TW201620929A - 促胰島素－胰島素結合物 - Google Patents

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約翰 菲利普 梅爾
大衛Ｌ 席邁里
劉發
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Abstract

本發明揭示與促胰島素結合之胰島素促效劑肽，其中該促胰島素-胰島素結合物在胰島素受體及對應促胰島素受體具有促效劑活性，且在投與該化合物之個體中刺激重量減輕。

Description

促胰島素-胰島素結合物 [相關申請案之交叉參考]
本申請案根據35 U.S.C.§119(e)主張2014年9月24日申請之美國臨時申請案第62/054,666號的優先權，該臨時申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。
以引用的方式併入以電子方式提交之材料
與本申請案同時提交且如下命名之電腦可讀核苷酸/胺基酸序列表以全文引用的方式併入本文中：命名為「242705_序列表_ST25.txt」的一個1014KB ACII(文本)文件，創建於2015年9月18日。
胰島素為一種經證實，用於治療幼年發作型糖尿病及晚期成人發作型糖尿病的療法。此肽經生物合成為低效能(約天然胰島素之2%至9%)之更大線性前驅物，稱為胰島素原。胰島素原經蛋白分解，藉由選擇性移除35殘基之連接肽(C肽)而轉化成胰島素。藉由胰島素「A鏈」(SEQ ID NO：1)與「B鏈」(SEQ ID NO：2)之間的二硫鍵形成，表示總共51個胺基酸之所得異雙螺旋對胰島素受體具有高效能(nM範圍)。相對於相關胰島素樣生長因子1受體，天然胰島素對胰島素受體之選擇性親和力為約一百倍，但證實對稱為A與B之兩種不同胰島素受體同功異型物幾乎無選擇性。
促胰島素為一組與各種生理功能，包括葡萄糖穩態、胰島素分 泌、胃排空及腸生長以及食物攝入之調控有關的腸胃激素。前升糖素原為一種158胺基酸之前驅多肽，其在不同組織中經加工，形成許多不同肽。促胰島素包括許多升糖素原衍生肽，包括升糖素(SEQ ID NO：701)、升糖素樣肽-1(GLP-1；胺基酸7-36提供為SEQ ID NO：703且胺基酸7-35提供為SEQ ID NO：704)、升糖素樣肽-2(GLP-2；SEQ ID NO：708)及調酸素(OXM；SEQ ID NO：706)。
升糖素為一種29胺基酸之肽，其對應於前升糖素原之胺基酸33至61，而GLP-1作為對應於前升糖素原之胺基酸72至108之37胺基酸肽產生。GLP-1(7-36)醯胺(SEQ ID NO：703；C端為精胺酸醯胺)或GLP-1(7-37)酸(SEQ ID NO：704；C端為甘胺酸)為GLP-1之生物有效形式，其證實在GLP-1受體基本上同等之活性。
升糖素為一種用於嚴重低血糖之急性治療的救命藥。已報導調酸素具有抑制食慾及降低體重之藥理能力。利用GLP-1受體促效劑或穩定之GLP-1類似物的臨床研究已證實此肽家族有效治療II型糖尿病。
另外，抑胃多肽(GIP)亦稱為葡萄糖依賴性促胰島素肽，且為激素之腸泌素家族的成員。GIP衍生自藉由GIP基因編碼之153胺基酸前蛋白，且呈生物活性42胺基酸肽(SEQ ID NO：707)循環。GIP基因在小腸以及唾液腺中表現且為胃酸分泌之弱抑制劑。除其在胃中之抑制作用外，在葡萄糖存在下，GIP在以生理劑量投與時增強胰臟β胰島細胞之胰島素釋放。咸信GIP充當刺激胰臟胰島素釋放且可能在維持葡萄糖穩態中起生理作用之腸因子。
如本文所揭示，結合物在胰島素肽與促胰島素，包括例如升糖素、GLP-1或GIP促效劑、GLP-1/GIP共促效劑、GLP-1/升糖素共促效劑或升糖素/GLP-1/GIP三促效劑之間形成，其中結合物在胰島素受體與對應促胰島素受體均具有促效劑活性。更明確而言，預期升糖素相 關肽(例如GIP、GLP-1或升糖素)之結合產生胰島素肽活性之有益改善。舉例而言，預期在升糖素受體具有促效劑活性之肽與胰島素肽連接增強結合物靶向肝，因為升糖素受體主要位於肝中。結合物靶向肝為合乎需要的，因為肝主要與葡萄糖產生而非利用有關。因此靶向肝可為一種比胰島素接觸其他組織，諸如肌肉或脂肪時所發生更安全的切斷葡萄糖產生之方法，其中除斷開葡萄糖產生之外，其亦刺激葡萄糖使用，引起更高之低血糖風險。此外，在胰臟α細胞上存在升糖素受體。複合物傳遞至α細胞可抑制額外升糖素產生或使α細胞對低血糖更敏感。申請者亦預期升糖素-胰島素結合物中升糖素之存在可充當偶合胰島素活性之緩衝劑以提供更多基線活性且因此避免血糖含量劇增。
類似地，預期胰島素肽與包括促胰島素GLP-1及GIP及在GLP-1及/或GIP受體具有活性之其他相關肽的其他升糖素相關肽之結合物將產生具有有益特性之結合物。舉例而言，GLP-胰島素結合物可靶向丘腦下部，以降低食慾以及降低血糖。或者或另外，GLP-胰島素結合物可靶向β細胞以驅動合成代謝反應(增加胰島β細胞之胰島素產生)。
促胰島素-胰島素肽結合物亦適合於進一步增強結構，預見其將經由使用前藥化學提高治療指數；藉由諸如白蛋白之血漿蛋白之連接，或其他修飾，包括聚乙二醇化及脂質化(例如添加C14-C30烷基或醯基)延長作用持續時間；且藉由糖基化增強物理穩定性。使用C-肽連接子製備單鏈胰島素類似物亦提供一種可成功採用此等化學修飾中之多者的新穎結構位置。本文所揭示之胰島素結合物之一個用途將為治療糖尿病，同時刺激重量減輕或預防重量增加。
提供一種胰島素促效劑/促胰島素結合物，其中該結合物在胰島素受體與對應促胰島素受體均具有促效劑活性。更明確而言，在一個 實施例中，提供一種胰島素促效劑/促胰島素結合物，其中該結合物在胰島素受體與GLP-1及/或GIP受體均具有促效劑活性。根據一個實施例，單一化合物呈胰島素蛋白質與促胰島素蛋白質之結合物提供，其中該結合物充當誘發重量減輕或預防重量增加之全效能胰島素促效劑。結合物之胰島素肽組分可為天然胰島素或在胰島素受體具有活性之任何已知之胰島素類似物，包括例如公開之國際申請案WO96/34882、WO 2010/080607、WO 2010/080609、WO 2011/159882、WO/2011/159895及美國專利第6,630,348號(其揭示內容以引用的方式併入本文中)中所揭示之任何胰島素肽。結合物之促胰島素組分可為如本文所揭示之任何促胰島素肽，包括例如天然升糖素、GLP-1、GIP或在一或多種促胰島素受體具有活性之任何已知之促胰島素或促胰島素肽。根據本發明適用之促胰島素肽包括例如公開之國際申請案WO 2009/155258、WO 2009/058734、WO 2011/094337、WO 2009/148089、WO 2011/163473及WO 2010/071807(其揭示內容全文明確併入本文中)中所揭示之任何促胰島素肽。
根據一個實施例，促胰島素肽經由式I之通用結構之連接部分連接於胰島素肽：
其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及C1 -C3 烷基組成之群；Y為C、S、Se或S=O；Z為C、S、Se、-S(C1 -C3 )(C5 -C6 芳基)-，或Z與Y組合為-C=C-、-O-N=或1,2,3三唑；n為0或1；且m為1、2或3，其限制條件為當Y為S=O時，Z為C。在一個實施例 中，連接部分為以下通式之二硫化物連接子：
其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及C1 -C3 烷基組成之群，n為0或1，且m為1、2或3。在一個實施例中，n為0，m為2，R4 為H且R1 、R2 及R3 獨立地選自由H及甲基組成之群。
根據一個實施例，提供藉由促胰島素肽經由式I或II之連接部分連接於胰島素肽所形成之結合物，當在正常及糖尿病模型小鼠中注射時其證實高效能、在結合物之相應受體平衡之活性、降低葡萄糖能力及增強之脂肪量損失。在一個實施例中，促胰島素肽之C端區經由式I或II之連接部分，經獨立地選自以下各者之位置共價連接於胰島素肽：選自A鏈之A9、A14或A15之位置、B鏈之位置B1、B2、B3、B10、B22、B28或B29的胺基酸之側鏈、B鏈之N端α胺、A或B鏈之羧基端及在連接單鏈胰島素類似物之A鏈與B鏈之連接部分的任何位置之胺基酸之側鏈。根據一個實施例，促胰島素肽之羧基端經由式II之二硫化物連接部分連接於胰島素肽之N端，視情況其中促胰島素肽之羧基端經由式II之二硫化物連接部分連接於雙鏈胰島素肽之B鏈之N端。
如本文所用，對促胰島素肽之C端區之提及意欲涵蓋升糖素、GLP-1或GIP肽之天然C端，或添加至升糖素、GLP-1或GIP類似物之天然C端的任何胺基酸，或相對於天然升糖素序列，分別已藉由C端胺基酸缺失而縮短之升糖素類似物的C端胺基酸。舉例而言，天然促胰島素肽之C端可延伸1至3個胺基酸，該1至3個胺基酸接著經C端區之胺基酸之側鏈或經C端羧基連接於胰島素肽。在一個實施例中，促胰島素肽之羧基端區共價連接於胰島素肽之B鏈之胺基端區。
在一個實施例中，結合物之胰島素肽為包含彼此經由二硫鍵連接之A鏈及B鏈的雙鏈胰島素類似物。在另一個實施例中，結合物包含雙鏈胰島素類似物，其中促胰島素肽在選自由B鏈胺基端、A鏈羧基端區及B鏈羧基端區組成之群的位置共價連接於胰島素肽。在一個實施例中，促胰島素肽經由以下通用結構之二硫化物結合部分連接於胰島素肽：
其中R1 、R2 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群；且n為0或1。
在一個實施例中，促胰島素肽係選自由天然升糖素、天然GLP-1及天然GIP組成之群。在一個實施例中，促胰島素肽為在選自升糖素受體、GLP-1受體或GIP受體之兩種或兩種以上促胰島素受體具有活性之升糖素類似物。在一個實施例中，結合物之促胰島素肽組分包含(i)胺基酸序列：其中具有1至3個胺基酸修飾之X1 -X2 -Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z(SEQ ID NO：839)，其中X1 及/或X2 為降低促胰島素肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性的非天然(相對於SEQ ID NO：701)胺基酸，Z係選自由-COOH、-Asn-COOH、Asn-Thr-COOH、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：78)及Y-COOH組成之群，其中Y為1至2個胺基酸，且此外其中(1)內醯胺橋連接位置i之胺基酸及位置i+4之胺基酸的側鏈，其中i為12、16、20或24或(2)該促胰島素肽之位置16、20、21及24的一個、兩個、三個或 所有胺基酸經α,α-二取代胺基酸取代；且該促胰島素肽具有升糖素促效劑活性；(ii)經修飾以包含至少一個選自由以下各者組成之群之胺基酸修飾的SEQ ID NO：701之胺基酸序列：位置28之Asn經帶電胺基酸取代；位置28之Asn經選自由Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群的帶電胺基酸取代；位置28上經Asn、Asp或Glu取代；位置28上經Asp取代；位置28上經Glu取代；位置29之Thr經帶電胺基酸取代；位置29之Thr經選自由Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群的帶電胺基酸取代；位置29上經Asp、Glu或Lys取代；位置29上經Glu取代；1-3個帶電胺基酸插入位置29之後；位置29之後插入Glu或Lys；位置29之後插入Gly-Lys或Lys-Lys；或其組合；及至少一個選自A組或B組或其組合之胺基酸修飾；其中A組為選自由位置15之Asp經Glu取代及位置16之Ser經Thr或AIB取代組成之群的胺基酸修飾；且其中B組為選自由以下各者組成之群的胺基酸修飾：位置1之His經降低促胰島素肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性的非天然胺基酸取代，位置2之Ser經降低促胰島素肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性的非天然胺基酸取代， 位置10之Tyr經Phe或Val取代；位置12之Lys經Arg取代；位置20之Gln經Ala或AIB取代；位置21之Asp經Glu取代；位置24之Gln經Ala或AIB取代；位置27之Met經Leu或Nle取代；位置27-19之胺基酸缺失；位置28-29之胺基酸缺失；位置29之胺基酸缺失；或其組合；且其中該促胰島素肽具有升糖素促效劑活性；(iii)經修飾以包含以下之SEQ ID NO：701之促胰島素肽：(a)賦予GIP促效劑活性之位置1之胺基酸修飾，(b)(1)位置i與i+4之胺基酸的側鏈之間或位置j與j+3之胺基酸的側鏈之間的內醯胺橋，其中i為12、13、16、17、20或24，且其中j為17，或(2)該類似物之位置16、20、21及24的一個、兩個、三個或所有胺基酸經α,α-二取代胺基酸取代，(c)位置27、28及29中之一者、兩者或所有的胺基酸修飾，及(d)1-6個其他胺基酸修飾，其中該類似物活化GIP受體之EC50為約10nM或更低；(iv)X1 X2 X3 GTFTSDX10 SX12 YLX15 X16 X17 X18 AX20 X21 FX23 X24 WLX27 X28 X29 (SEQ ID NO：1926)之序列，其中X1 係選自由His、D-His、(去胺基)His、羥基-His、乙醯基-His、高-His或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基His、α-甲基His及咪唑乙酸組成之群； X2 係選自由Ser、D-Ser、Ala、D-Ala、Val、Gly、N-甲基Ser、胺基異丁酸(Aib)及N-甲基Ala組成之群；X3 係選自由Gln、Glu、Orn及Nle組成之群；X10 係選自由Tyr、Val及Trp組成之群；X12 係選自由Ser、Lys及Arg組成之群；X15 係選自由Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群；X16 係選自由Ser、Gly、Glu、Gln、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群；X17 係選自由Arg、Gln、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸及乙醯基苯丙胺酸組成之群；X18 係選自由Arg、Ala、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸及乙醯基苯丙胺酸組成之群；X20 係選自由Gln、Lys、Arg、Orn及瓜胺酸組成之群；X21 係選自由Gln、Glu、Asp、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸及乙醯基苯丙胺酸組成之群；X23 係選自由Val及Ile組成之群；X24 係選自由Ala、Gln、Glu、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸及乙醯基苯丙胺酸組成之群；X27 係選自由Met、Val、Leu及Nle組成之群；X28 係選自由Asn、Lys及Asp組成之群；且X29 係選自由Thr、Gly、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸及乙醯基苯丙胺酸組成之群；或SEQ ID NO：1926之類似物，其中該類似物與SEQ ID NO：1926之不同之處為1、2或3個選自位置1、2、3、5、7、10、11、13、14、17、18、19、21、24、27、28及29之胺基酸修飾，其中該促胰島素肽顯示天然GLP-1在GLP-1受體之活性的至少20%； (v)與SEQ ID NO：701之不同之處在於不超過十個胺基酸修飾的胺基酸，其包含一或多個在位置16、20、21及/或24經AIB之胺基酸取代，及在位置1及/或2減少對二肽基肽酶IV裂解之敏感性的胺基酸修飾，其中該促胰島素肽顯示天然GLP-1在GLP-1受體之活性之至少20%。在一個實施例中，促胰島素肽包含(ii)至(v)任一者之肽，其中該肽進一步經修飾以包含GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：820)之C端延伸。
根據一個實施例，結合物之促胰島素組分包含序列X1 X2 X3 GTFX7 SDX10 SX12 YLX15 X16 X17 AAX20 X21 FVX24 WLLX28 X29 (SEQ ID NO：2029)，其中X1 為Tyr或His；X2 為Ser、D-絲胺酸、Ala、Val、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸(AIB)、N-甲基丙胺酸或D-丙胺酸，視情況X2 為Aib；X3 為Glu或Gln；X7 為Thr或Ile；X10 為Lys、Tyr或Val；X12 為Ser、Lys、Arg或Ile；X15 為Glu或Asp；X16 為Glu或Lys；X17 為Gln或Arg；X20 為Gln或Aib；X21 為Glu或Asp；X24 為Asn、Gln或Ala；X28 為Ala、Glu、Asp；且X29 為Ala或Gly。
在一個實施例中，結合物之促胰島素組分包含選自由SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：139及SEQ ID NO：140組成之群的序列或與SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：139或SEQ ID NO：140之不同之處在於1、2、3、4或5個胺基酸修飾的其類似物。在一個實施例中，結合物之促胰島素組分包含與SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：139或SEQ ID NO：140之不同之處在於1、2或3個胺基酸取代的序列。在一個實施例中，結合物之促胰島素組分包含選自由SEQ ID NO 1991-1995、2000、2001、2007、2008-2021及2024-2028組成之群的序列。在一個實施例中，結合物之促胰島素組分包含選自由SEQ ID NO：2019、SEQ ID NO：2021、SEQ ID NO：2027及SEQ ID NO：2028組成之群的序列或與SEQ ID NO：2019、SEQ ID NO：2021、SEQ ID NO：2027或SEQ ID NO：2028之不同之處在於1、2、3、4或5個胺基酸修飾的其類似物。在一個實施例中，結合物之促胰島素組分包含選自由SEQ ID NO：2019、2021及2024-2028組成之群的序列或與SEQ ID NO：2019、2021或SEQ ID NO：2024-2028之不同之處在於1、2或3個胺基酸取代的序列。在一個實施例中，結合物之促胰島素組分包含選自由SEQ ID NO：2019或2021組成之群的序列或與SEQ ID NO：2019、2021或SEQ ID NO：2024-2028之不同之處在於1、2或3個胺基酸修飾的序列。在一個實施例中，結合物之促胰島素組分包含選自由SEQ ID NO：2019或2021組成之群的序列或由其組成。在一個實施例中，結合物之促胰島素組分包含SEQ ID NO：2019之序列或由其組成。
在一個實施例中，結合物之胰島素肽包含A鏈及B鏈，其中該A鏈包含序列GIVX4 X5 CCX8 X9 X10 CX12 LX14 X15 LX17 X18 YCX21 -R13 (SEQ ID NO：19)，且該B鏈包含序列R22 -X25 LCGX29 X30 LVX33 X34 LYLVCGX41 X42 GFX45 (SEQ ID NO：20)，其中 X4 為麩胺酸或天冬胺酸；X5 為麩醯胺酸或麩胺酸X8 為組胺酸、蘇胺酸或苯丙胺酸；X9 為絲胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或丙胺酸；X10 為異白胺酸或絲胺酸；X12 為絲胺酸或天冬胺酸；X14 為酪胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或丙胺酸；X15 為麩醯胺酸、麩胺酸、精胺酸、丙胺酸、離胺酸、鳥胺酸或白胺酸；X17 為麩胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、離胺酸、鳥胺酸或麩醯胺酸；X18 為甲硫胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或蘇胺酸；X21 係選自由丙胺酸、甘胺酸、絲胺酸、纈胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、白胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、組胺酸、色胺酸、酪胺酸及甲硫胺酸組成之群；X25 為組胺酸或蘇胺酸；X29 係選自由丙胺酸、甘胺酸及絲胺酸組成之群；X30 係選自由組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半胱胺酸及氧化半胱胺酸組成之群；X33 係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；X34 係選自由丙胺酸及蘇胺酸組成之群；X41 係選自由麩胺酸、天冬胺酸或天冬醯胺組成之群；X42 係選自由丙胺酸、鳥胺酸、離胺酸及精胺酸組成之群；X45 為酪胺酸或苯丙胺酸；R22 係選自由AYRPSE(SEQ ID NO：14)、FVNQ(SEQ ID NO： 12)、FVKQ(SEQ ID NO：8)、PGPE(SEQ ID NO：11)、三肽甘胺酸-脯胺酸-麩胺酸、三肽纈胺酸-天冬醯胺-麩醯胺酸、二肽脯胺酸-麩胺酸、二肽天冬醯胺-麩醯胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸及N端胺組成之群；且R13 為COOH或CONH2 。
在一個實施例中，結合物之胰島素肽包含A鏈及B鏈，其中該A鏈包含SEQ ID NO：1之序列或與SEQ ID NO：1之不同之處在於一個、兩個或三個胺基酸取代的胺基酸序列，且該B鏈包含選自由以下組成之群的序列：
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT(SEQ ID NO：9)
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT(SEQ ID NO：5)
FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTEKT(SEQ ID NO：6)，或與SEQ ID NO：2、5、6或9之不同之處在於一個、兩個或三個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一個實施例中，結合物包含SEQ ID NO：2019、2021或SEQ ID NO：2024-2028之促胰島素肽，該促胰島素肽經由包含式IV之通用結構的連接子，經由其羧基端連接於包含SEQ ID NO：1之A鏈及序列2、5、6或9之B鏈的胰島素肽之胺基端：
其中R3 為H或CH3 。
在一個實施例中，促胰島素-胰島素結合物包含親水性部分，該親水性部分連接於B鏈之N端α胺，或選自由A鏈之A9、A14及A15組成之群的位置或B鏈之位置B1、B2、B10、B24、B28或B29之胺基酸之側鏈，或單鏈胰島素類似物中連接部分之胺基酸之側鏈。或者或另 外，親水性部分可在胺基酸位置16、20、23、24、27、30、32、43或C端區任一者連接於促胰島素肽。在一個實施例中，選自促胰島素肽之位置24、30或40或胰島素肽之位置B24、B28或B29的位置之一個或兩個胺基酸之側鏈連接於親水性部分。
在一個實施例中，親水性部分為聚乙烯鏈，且在另一個實施例中，當胰島素肽為單鏈胰島素類似物時，聚乙烯鏈共價結合於胰島素肽組分之連接部分之胺基酸的側鏈。在一個實施例中，胰島素肽為單鏈胰島素，其中接合B與A鏈之連接部分包含長度不超過17個胺基酸且包含序列GYGSSSRR(SEQ ID NO：61)、GAGSSSRR(SEQ ID NO：1925)或GYGSSSRRAPQT(SEQ ID NO：23)之胺基酸序列。在一個實施例中，親水性部分為聚乙二醇鏈。在一個實施例中，接合B與A鏈之肽連接子係選自由SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR(SEQ ID NO：1922)、SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK(SEQ ID NO：1923)組成之群。
醯化或烷基化可延長促胰島素-胰島素結合物肽之循環半衰期。醯化或烷基化可有利地延遲發作時間及/或延長在胰島素受體之作用持續時間。促胰島素-胰島素結合物肽可在連接親水性部分之相同胺基酸位置(包括例如在接合單鏈胰島素類似物之連接部分之位置8)或在不同胺基酸位置醯化或烷基化。根據一個實施例，本發明之結合物在促胰島素肽之位置10、16、20、30及40或在胰島素肽之位置B28或B29醯化。在一個實施例中，本發明之結合物在促胰島素肽之位置10或40或在胰島素肽之位置B29醯化，其中醯化部分尺寸足以結合血清中之白蛋白。
本發明亦涵蓋包含促胰島素-胰島素結合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。根據一個實施例，提供一種醫藥組合物，其包含較佳純度為至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%之本文所揭示之任一促胰島素-胰島素結合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。此類組合物可含有濃度為至少0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml或更高的如本文所揭示之單鏈胰島素促效劑肽。在一個實施例中，醫藥組合物包含經殺菌且視情況儲存在各種包裝容器內之水溶液。在其他實施例中，醫藥組合物包含凍乾粉末。醫藥組合物可進一步包裝為包括用於向患者投與組合物之拋棄式裝置之套組的一部分。容器或套組可進行標記，儲存在周圍室溫下或冷藏溫度下。
根據一個實施例，提供一種改良之調控胰島素依賴性患者中血糖含量，同時增加重量減輕或預防重量增加的方法。該方法包含以治療學上有效控制糖尿病之量向患者投與促胰島素-胰島素結合物的步驟，其中促胰島素之羧基端藉由具有式I、II或III之通用結構的間隔基連接於胰島素肽之胺基端。
圖1A及1B為證實GLP-1/胰島素融合物(GLP-DP8(HAEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVRGRG-GPEHLCGAHLVDALYLVCGDRGFYFNDRGAGSSSRRGIVDECCHRSCDLRRLENYCN；SEQ ID NO：700)；■，相對於未結合之胰島素類似物，包含在單鏈胰島素類似物之N端融合的GLP-1促效劑肽：DP25MGPEHLCGAHLVDALYLVCGDRGFYFNDRGAGSSSRRGIVDECCHRSCDLRRLENYCN；SEQ ID NO：145；▲)、DP30(▼)及DP31(◆)及天然胰島素()在胰島素亞型A(圖1A)及胰島素亞型B(圖1B)受體之活性的圖。融合肽在A受體具有約2.07奈莫耳之效能且在胰島素B受體具有 約9.9奈莫耳之效能。此等化合物之活性明顯低於天然胰島素(以及其他未結合之胰島素類似物)，天然胰島素在相應A及B受體具有約0.5及0.76之效能。
圖2提供適合用於接合促胰島素與胰島素肽以形成根據本發明之結合物的連接子之通用結構。各揭示之結構適合用於偶合任何本文所揭示之促胰島素與任何如本文所揭示之胰島素。如圖2中所指示，[0.0]結構亦稱為「半胱胺酸雙硫鍵」，且命名為[2,0]之結構亦稱為「青黴胺雙硫鍵」。
圖3提供可用於製備促胰島素-胰島素結合物之通用結構的額外連接子。
圖4A-4D提供一種用於合成促胰島素及胰島素融合肽之合成流程。
圖5A及5B為證實GLP-1/胰島素融合肽(IUB48，SEQ ID NO：1932；圖5A)及升糖素/胰島素融合肽(IUB496，SEQ ID NO：521；圖5B)在胰島素亞型B受體之活體外活性的圖。基於接合促胰島素與胰島素之間隔基，融合肽不同，且使用二硫化物連接子，包括半胱胺酸(●)、高半胱胺酸(▲)、青黴胺(▼)以及具有半胱胺酸連接子之desHis()製備。包括胰島素(■)以及IGF-1()。DesHIUB48C為藉由移除N端組胺酸胺基酸而修飾之促胰島素，消除促胰島素活性。發現所有促胰島素-胰島素融合物在胰島素受體均具有高效能，類似於天然胰島素。因此，連接子提供全部效能，無論融合GLP肽(圖5A)還是升糖素肽(圖5B)。
圖6A及6B為證實GLP-1/胰島素融合肽(IUB48，圖6A)及升糖素/胰島素融合肽(IUB496，圖6B)在相應GLP-1受體及升糖素受體之活體外活性的圖，其中GLP-1序列為HXEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1932)且升糖素序列為 HSQTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：521)且胰島素肽為天然胰島素。基於接合促胰島素與胰島素之間隔基，融合肽不同，且使用二硫化物連接子，包括半胱胺酸(●)、高半胱胺酸(▲)及青黴胺(▼)以及具有半胱胺酸連接子之desHis()製備。包括升糖素(■)以及IGF-1()。DesHiUB48C-胰島素為藉由移除N端組胺酸胺基酸而修飾之促胰島素，因此消除促胰島素活性。發現所有促胰島素-胰島素融合物在GLP-1與升糖素受體均具有高效能，除了DesHiUB48C-胰島素，其因缺失N端組胺酸殘基而預期在GLP-1及升糖素受體無活性。GLP-1-胰島素結合物亦展示在升糖素受體幾乎無活性，因為GLP-1在升糖素受體具有極小活性。因此，促胰島素-胰島素結合物證實促胰島素-胰島素結合物之GLP-1或升糖素促效劑組分在其相應受體之全部效能。
圖7證實促胰島素-胰島素結合物在血漿中之相對穩定性。將使用半胱胺酸或青黴胺連接子形成之促胰島素-胰島素結合物在血漿中培育72小時，未發生顯著降解且在所用兩個連接子之間未偵測到差異。
圖8為證實投與50nmol/kg劑量之促胰島素-胰島素結合物至正常小鼠之結果的圖。IUB-48為將血糖含量降低至約60mg/dL之GLP-1促效劑。當IUB-48經由半胱胺酸(◆)、青黴胺(●)或高半胱胺酸(■)連接於天然胰島素時，結合物均降低血糖含量至低於用IUB-48作為唯一活性劑所實現之含量的含量。
圖9A-9B提供在投與20nmol/kg劑量促胰島素-胰島素結合物之正常小鼠上進行之實驗的結果，其中促胰島素或胰島素組分已經修飾以消除GLP-1或胰島素肽活性。圖9A提供實驗程序之示意圖。CIU-001為GLP-1/胰島素結合物(其中GLP-1肽由SEQ ID NO：1932之序列組成且胰島素肽為天然胰島素)，CIU-004為經修飾以移除N端組胺酸之CIU-001(SEQ ID NO：1081)(破壞促胰島素受體結合活性)，且CIU- 014為CIU-001，其中B鏈之C端經由短鏈peg直接連接於A鏈之N端(破壞胰島素活性)。圖9B為呈現結果之圖，其中CIU-004及CIU-001(具有胰島素活性)完全有效地降低血糖至50mg/dL以下，其中缺乏胰島素活性之化合物僅僅可降低血糖至約60mg/dL活性，與GLP-1活性一致。因此，即使根據本發明融合在一起，結合物亦保留兩種肽之活性。
圖10A-10D：圖10A提供其中促胰島素-胰島素結合物[包含以下促胰島素：HXEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVRGGPSSGAPPPSXC(SEQ ID NO：2029)；HXEGTFTSDXSSYLEEQAAREFIAWLVRGGPSSGAPPPSC SEQ ID NO：2030)；HXEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVRGGPSSGAPPPSC(SEQ ID NO 2031)；及HXEGTFTSDXSSYLEEQAAREFIAWLVRGGPSSGAPPPSXC(SEQ ID NO：2032)，經由二硫化物連接子(-(S-S)-CH2 CH2 CH2 -)連接於天然胰島素(具有SEQ ID NO：1之A鏈及SEQ ID NO：2之B鏈)，其中連接子自添加至促胰島素之C端半胱胺酸延伸且共價結合於胰島素B鏈之N端胺]可經進一步修飾以連接醯基或烷基或聚乙烯鏈，從而延長基本促胰島素-胰島素結合物之作用持續時間的位置。圖10B及10C分別提供用於製備醯基或聚乙二醇化促胰島素-胰島素結合物之合成流程。圖10D提供醯化促胰島素-胰島素結合物在GLP-1、GIP及胰島素受體之活性，其中天然雙鏈胰島素連接於選自由以下各者組成之群的促胰島素：HXEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPSC(SEQ ID NO 2033)；HXEGTFTSDK(rEC16)SSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPSGC(SEQ ID NO：2034)及HXEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPSGK(rEC16)C(SEQ ID NO：2035)。
圖11A-11B提供在投與5、15或20nmol/kg劑量促胰島素-胰島素結合物(HXEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPSUC(SEQ ID NO：1927)-(S-S)-CH2 CH2 CH2 -B1胰島素(CIU-013))之糖尿病小鼠上進行之實驗的結果，其中促胰島素部分已在離胺酸胺基酸側鏈在位置40經醯化。詳言之，SEQ ID NO：1927之「U」表示經由γ麩胺酸連接子經C16醯基醯化之離胺酸(Lys(γ-Glu-C16))。圖11A提供實驗程序之示意圖。圖11B為呈現結果之圖，其中化合物之所有劑量均有效降低血糖。圖11C為量測初始血糖含量及在投與化合物之後血糖改變的圖。圖11B與11C證實脂質化促胰島素-胰島素結合物為極有效之化合物。
圖12A及12B提供在投與第一劑量之後6小時向餵養之糖尿病小鼠投與第二劑量促胰島素-胰島素結合物(HXEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPSUC(SEQ ID NO：1927)-(S-S)-CH2 CH2 CH2 -B1胰島素(CIU-013))之實驗的結果。圖12A提供實驗程序之示意圖。圖12B為呈現結果之圖，其中在6小時第二次投與結合物(CIU-13 10nmol/kg(×2))幫助降低24小時血糖且保持其在約100mg/dL，而未投與第二劑量之小鼠繼續經歷血糖含量增加。
圖13為證實促胰島素-胰島素結合物(HXEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPSUC(SEQ ID NO：1927)-(S-S)-CH2 CH2 CH2 -B1胰島素(CIU-013))遏制食物攝入之柱狀圖，其中聚乙二醇化胰島素無。因此，基於GLP-1之促胰島素-胰島素結合物具有降低血糖含量之活性以及降低食物攝入，因為其具有GLP-1與胰島素兩者活性。
圖14A-14D提供在四天過程中，在投與聚乙二醇化天然胰島素或促胰島素-胰島素結合物 (HXEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPSUC(SEQ ID NO：1927)-(S-S)-CH2 CH2 CH2 -B1胰島素(CIU-013))之糖尿病小鼠上進行之實驗的結果。醯化CIU-13結合物每天一次或一天投與兩次。圖14A提供實驗程序之示意圖。圖14B為呈現結果之圖，其中當每天一次或一天兩次投與時聚乙二醇化胰島素未能誘發重量減輕，但醯化CIU-13結合物顯著減輕重量。圖14C為證實醯化CIU-13結合物相對於聚乙二醇化胰島素類似物之投與，遏制食物攝入之圖。圖14D為顯示在投與醯化CIU-13結合物(每天一次或一天2次)或投與聚乙二醇化胰島素類似物(每天一次或一天2次)之後小鼠血糖的圖。醯化CIU-13結合物以聚乙二醇化胰島素劑量之五分之一投與，然而似乎不如胰島素有效。
圖15A-15C提供在投與四種不同醯化GLP-1/胰島素結合物之糖尿病小鼠上進行之實驗的結果。兩種化合物在位置10醯化(CIU-12，SEQ ID NO：1953；及CIU-21，SEQ ID NO：1958)且兩種化合物在位置40醯化(CIU-13，SEQ ID NO：1954；及CIU-22，SEQ ID NO：1959)。在化合物之間連接促胰島素於胰島素之間隔基亦不同，其中CIU-12及CIU-13為半胱胺酸雙硫鍵，且CIU-21及CIU-22為青黴胺雙硫鍵。圖15A提供實驗程序之示意圖。圖15B為呈現結果之圖，其中所有化合物均證實降低血糖含量之活性且證實相對於天然胰島素延長之作用持續時間。圖15C為呈現曲線下面積之柱狀圖。結果指示相對於在位置40醯化，在位置10醯化實現之作用持續時間更大。在半胱胺酸雙硫鍵與青黴胺雙硫鍵之間未看到顯著差異。
圖16A-16C提供在投與三個不同劑量(5、10或20nmol/kg)聚乙二醇化GLP-1/胰島素結合物(CIU-037)之糖尿病小鼠上進行之實驗的結果。CIU-037(SEQ ID NO：1966)經20K PEG在GLP-1部分之位置40聚乙二醇化。亦向動物投與20nmol/kg聚乙二醇化天然胰島素(20K PEG 連接於B29側鏈)。圖16A提供實驗程序之示意圖。圖16B為呈現劑量滴定之結果的圖，其中血糖含量與投與劑量成反比。與聚乙二醇化胰島素(CIU-26)相比，聚乙二醇化GLP-1/胰島素結合物更快速地降低血糖含量且具有更長作用持續時間。圖16C為指示含有GLP-1之聚乙二醇化結合物遏制食物攝入，而聚乙二醇化胰島素類似物不遏制的柱狀圖。
圖17A-17E提供在投與三個不同劑量(1、2.5或5nmol/kg)聚乙二醇化GLP-1/胰島素結合物(CIU-037)之糖尿病小鼠上進行之實驗的結果。CIU-037經20K PEG在GLP-1部分之位置40聚乙二醇化。亦向動物投與20nmol/kg聚乙二醇化天然胰島素(20K PEG連接於B29側鏈)。圖17A提供實驗程序之示意圖，其中在七天過程中監測動物。圖17B為呈現劑量滴定結果之圖，其中相對於聚乙二醇化胰島素且使用低於5%之劑量，實現血糖含量改善。圖17C為證實CIU-037遏制食物攝入之能力，而CIU-26(聚乙二醇化胰島素)不遏制的圖。圖17D為呈現證實CIU-037而非CIU-26誘發重量減輕之資料的圖。圖17E為指示CIU-037誘發之重量減輕來自脂肪量而非瘦肉之一系列柱狀圖。
圖18A-18C提供相對於GLP-1/胰島素結合物單體(CIU-037、CIU-056、CIU-057)，在投與GLP-1/胰島素結合物之三種不同均二聚體(CIU-070、CIU-071及CIU-072)之糖尿病小鼠上進行之實驗的結果。CIU-072結合物藉由二硫化物經由添加至GLP-促效劑中Lys40之側鏈的硫醇連接以形成二聚體。硫醇來源於胱胺(去胺基，Cys)，胱胺經由其羧基與離胺酸之胺形成醯胺鍵。CIU-070及CIU-071結合物藉由在兩個末端雙官能peg聚合物連接以形成二聚體。在側鏈離胺酸與peg聚合物之間經由N-羥基丁二醯亞胺介導之醯胺鍵形成，形成醯胺鍵。CIU-056及CIU-057肽為經兩個20kd Peg在GLP-1序列之相同位置K24及K40雙重聚乙二醇化的單體。CIU-037經20K PEG在GLP-1部分之位 置40聚乙二醇化。圖18A提供實驗程序之示意圖。圖18B為呈現各二聚體之相對葡萄糖降低之結果的圖。圖18C為如基於初始血糖至投與之後之血糖含量的改變所呈現，呈現各二聚體之相對葡萄糖降低之結果的圖。
圖19A-19C提供在投與胰島素前藥之兩種不同前藥形式(CIU-035及CIU-036)的糖尿病小鼠上進行之實驗的結果，其中自裂解二肽元件(Aib，N-Me-dLys，CIU-035；及Sar，α-MeLys，CIU-036)連接於CIU-035/CIU-036之N端。對於CIU-035，二肽元件經由式II之二硫化物連接子連接於胰島素之B1。對於CIU-036，二肽元件經由與B1胺氮之直接醯胺鍵而連接。二肽元件具有連接於二肽元件之離胺酸側鏈的C22或C18之醯基。圖19A提供實驗程序之示意圖，其中CIU-035及CIU-036以兩種不同劑量10及50nmol/kg投與。圖18B為呈現相對於天然胰島素，各前藥之相對葡萄糖降低之結果的圖。以50nmol/kg投與之胰島素前藥證實快速降低血糖且相對於胰島素，具有延長之作用持續時間。圖19C為呈現投與前藥之後的頭六個小時之圖。此圖更清楚地表示相對於胰島素，脂質化胰島素前藥之前藥形式延長作用持續時間。
圖20為展示促胰島素胰島素結合物CIU-079(天然胰島素、GIP-GLP共促效劑胰島素；參見表4)對食物攝入之劑量滴定的柱狀圖。CIU-079顯示在GIP、GLP-1及胰島素受體每一者之活性。
圖21為展示促胰島素胰島素結合物CIU-085(des-Di、GIP-GLP共促效劑胰島素；參見表4)對食物攝入之劑量滴定的柱狀圖。des-Di胰島素類似物為藉由經修飾之B鏈末端(B27及B29缺失)直接與A鏈之N端融合所形成的單鏈單鏈。此胰島素類似物在胰島素受體失活。CIU-085顯示在GIP及GLP-1受體每一者之活性，但在胰島素受體無活性。
圖22為展示促胰島素胰島素結合物CIU-093(天然胰島素、des-Tyr1、GIP-GLP共促效劑胰島素；參見表4)對食物攝入之劑量滴定的 柱狀圖。des-Tyr1升糖素類似物在GLP-1及GIP受體失活。CIU-085僅僅在胰島素受體顯示活性，且在GIP及GLP-1受體中之任一者無活性。此結合物無促胰島素活性且因此不遏制食物攝入。
圖23為展示促胰島素胰島素結合物CIU-079(天然胰島素、GIP-GLP共促效劑胰島素；參見表4)對血糖之劑量滴定的柱狀圖。
圖24為展示促胰島素胰島素結合物CIU-085(des-Di、GIP-GLP共促效劑胰島素；參見表4)對血糖之劑量滴定的柱狀圖。
圖25為展示促胰島素胰島素結合物CIU-093(天然胰島素、des-Tyr1、GIP-GLP共促效劑胰島素；參見表4)對血糖之劑量滴定的柱狀圖。在不具有促胰島素活性下，欲獲得如在CIU-079及CIU-085下所見到之相同葡萄糖降低，需要高得多的劑量。
圖26為在野生型小鼠上(實線)及在GPL-1受體敲出小鼠上(虛線)進行之葡萄糖耐受測試的圖。在葡萄糖挑戰前兩小時，向小鼠投與1nmol/kg或3nmol/kg劑量促胰島素胰島素結合物CIU-079。資料證實此等化合物具有促胰島素活性GLP-1與GIP活性，因為其在野生型中功能完整，且在GLP-1敲出小鼠中失去活性，但可藉由增加劑量來解決。
圖27為在野生型小鼠上(實線)及在GPL-1受體敲出小鼠上(虛線)進行之葡萄糖耐受測試的圖。在葡萄糖挑戰前兩小時，向小鼠投與1nmol/kg或3nmol/kg劑量促胰島素胰島素結合物CIU-085。資料證實此等化合物具有促胰島素活性GLP-1與GIP活性，因為其在野生型中功能完整，且在GLP-1敲出小鼠中失去活性，但可藉由增加劑量來解決。
圖28為證實當以3nmol/kg之劑量投與野生型小鼠或GPL-1受體敲出小鼠時各種促胰島素胰島素結合物(CIU-079、CIU-085及CIU-093)對食物攝入(FI，以公克量測)之作用的柱狀圖。食物攝入藉由GLP-1 調控，因此，在GLP-1敲出小鼠中，對於任一投與之化合物，未看到食物攝入減少，而在野生型小鼠中CIU-079及CIU-085遏制食物攝入，但CIU-093未遏制。
圖29為證實當以3nmol/kg之劑量投與野生型小鼠時各種促胰島素胰島素結合物(CIU-079、CIU-085及CIU-093)對血糖之作用的圖。
圖30為證實當以3nmol/kg劑量投與GPL-1受體敲出小鼠時各種促胰島素胰島素結合物(CIU-079、CIU-085及CIU-093)對血糖之作用的圖。
圖31為證實當以10nmol/kg之劑量投與野生型小鼠或GPL-1受體敲出小鼠時各種促胰島素胰島素結合物(CIU-079、CIU-085及CIU-093)對食物攝入(FI，以公克量測)之作用的柱狀圖。
圖32為證實當以10nmol/kg之劑量投與野生型小鼠時各種促胰島素胰島素結合物(CIU-079、CIU-085及CIU-093)對血糖之作用的圖。
圖33為證實當以10nmol/kg劑量投與GPL-1受體敲出小鼠時各種促胰島素胰島素結合物(CIU-079、CIU-085及CIU-093)對血糖之作用的圖。
圖34為證實當以3nmol/kg之劑量投與飲食誘發之肥胖(DIO)小鼠時各種促胰島素胰島素結合物(CIU-079、CIU-082、CIU 190、CIU 191、CIU 192及CIU-225)對血糖之作用的圖。
圖35A及35B為量測輸注葡萄糖(以驅動葡萄糖含量上升-僅僅在血糖升高下看到之GLP-1及GIP反應)且以兩種劑量之一(3nmol/kg或10nmol/kg)皮下投與CIU 085的猴中血糖含量(圖35A)及肽C含量(圖35B)的圖。缺乏胰島素活性之CIU 085能夠誘發C-肽產生(胰島素產生之一種標記物)，因此證實此等化合物在猴中具有促胰島素活性。
圖36為量測以3nmol/kg劑量皮下投與CIU 085或CIU079之正常小型豬中血糖含量的圖。此證實CIU-079具有胰島素活性且降低血糖， 而CIU-085降低血糖之能力最小，即使其具有GLP-1及GIP活性。
圖37為量測以3nmol/kg劑量皮下投與CIU 085或CIU079之正常小型豬中血液胰島素含量的圖。此證實CIU-079已清除，因為其在胰島素受體具有活性；而在胰島素受體無活性之CIU-085未清除且繼續誘發胰島素產生。
 定義
在描述及主張本發明時，將根據下文所闡述之定義使用以下術語。
如本文所用，術語「約」意謂比所述值或值範圍大或小10%，但不欲將任何值或值範圍指定為僅此較寬定義。前面有術語「約」之各值或值範圍亦意欲涵蓋所述絕對值或值範圍之實施例。
如本文所用，術語「胺基酸」涵蓋含有胺基與羧基官能基之任何分子，其中胺基及羧酸酯基附接於相同碳(α碳)。α碳視情況可具有一個或兩個其他有機取代基。出於本發明之目的，未指定其立體化學之胺基酸名稱意欲涵蓋胺基酸之L或D形式，或外消旋混合物。然而，在胺基酸由其三字母密碼命名且包括上標數字之情況下，藉由在三字母密碼及上標數字前包括小寫字母d來指定胺基酸之D形式(例如dLys-1 )，其中缺乏小寫字母d之名稱(例如Lys-1 )意欲指定胺基酸之天然L形式。在此命名法中，包括上標數字指明胰島素類似物序列中胺基酸之位置，其中位於胰島素類似物序列內之胺基酸藉由自N端連續編號之正上標數字指明。在N端或經由側鏈連接於胰島素類似物肽之額外胺基酸以0開始且以負整數值增加來編號，因為其自胰島素類似物序列進一步移除。
如本文所用，術語「羥基酸」係指已經修飾以用羥基置換α碳胺基之胺基酸。
如本文所用，術語「未編碼胺基酸」涵蓋不為以下20種胺基酸任一者之L-異構體的任何胺基酸：Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr。
「生物活性多肽」係指能夠在活體外及/或活體內發揮生物作用之多肽。
如本文所用，一般提及肽意欲涵蓋具有經修飾之胺基及羧基端的肽。舉例而言，指明標準胺基酸之胺基酸序列意欲涵蓋在N端及C端之標準胺基酸以及在N端之對應羥基酸及/或經修飾以包含醯胺基代替末端羧酸之對應C端胺基酸。
如本文所用，「醯化」胺基酸為包含對於天然存在之胺基酸為非天然的醯基(不管其以何種方式產生)的胺基酸。產生醯化胺基酸及醯化肽之例示性方法為此項技術中已知，且包括在包括在肽或肽合成中之前醯化胺基酸隨後化學醯化肽。在一些實施例中，醯基引起肽具有以下中之一或多者：(i)延長循環半衰期；(ii)延遲發作時間；(iii)延長作用持續時間；(iv)提高對諸如DPP-IV之蛋白酶之抗性；以及(v)增加在IGF及/或胰島素肽受體之效能。
如本文所用，「烷基化」胺基酸為包含對於天然存在之胺基酸為非天然的烷基(不管其以何種方式產生)的胺基酸。產生烷基化胺基酸及烷基化肽之例示性方法為此項技術中已知，且包括在包括在肽或肽合成中之前烷基化胺基酸隨後化學烷基化肽。在不拘泥於任何特定理論的情況下，咸信烷基化肽將實現與醯化肽類似(若不相同)之作用，例如延長循環半衰期、延遲發作時間、延長作用持續時間、提高對諸如DPP-IV之蛋白酶的抗性以及增加在IGF及/或胰島素受體的效能。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括任何標準醫藥載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水、乳液(諸如油/水或水/油乳 液)，及各種類型之濕潤劑。該術語亦涵蓋經美國聯邦政府管理機構(regulatory agency of the US Federal government)批准或美國藥典(US Pharmacopeia)中列出供動物(包括人類)使用之任何試劑。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持母體化合物之生物活性且在生物學上或其他方面未不合需要的化合物之鹽。許多本文所揭示之化合物藉助於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而能夠形成酸式鹽及/或鹼式鹽。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺之鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。
如本文所用，術語「親水性部分」係指易水溶或容易吸收水且在活體內為哺乳動物物種耐受而不具有毒性作用(亦即生物相容)之任何化合物。親水性部分之實例包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺、聚二甲基丙烯醯胺以及衍生之纖維素及澱粉，諸如羥基甲基纖維素、羥基甲基澱粉、羥基乙基澱粉或羥基乙基纖維素及其共聚物，以及天然聚合物，包括例如Fc、白蛋白及其他多肽、肝素及葡聚糖。
如本文所用，術語「治療」包括預防特定病症或病狀，或緩解 與特定病症或病狀相關之症狀及/或預防或消除該等症狀。舉例而言，如本文所用，術語「治療糖尿病」一般係指維持葡萄糖血液含量靠近正常含量且可包括增加或減少血糖含量，視既定情況而定。
如本文所用，胰島素類似物之「有效」量或「治療有效量」係指胰島素類似物無毒但足夠提供所需作用之量。舉例而言，一個所需作用將為預防或治療高血糖症。不同個體之間「有效」量將有所改變，視個體之年齡及一般狀況、投藥模式及其類似因素而定。因此，不會一直指定準確「有效量」。然而，在任何個別情況下之適當「有效」量可由一般技術者使用常規實驗來確定。
術語「非經腸」意謂不經消化道，而藉由一些其他途徑，諸如鼻內、吸入、皮下、肌肉內、脊柱內或靜脈內。
在整個申請案中，藉由字母及數字(例如位置A5)對特定胺基酸位置之所有提及係指相應天然人類胰島素A鏈(SEQ ID NO：1)或B鏈(SEQ ID NO：2)中在A鏈(例如位置A5)或B鏈(例如位置B5)之位置的胺基酸，或其任何類似物中之對應胺基酸位置。舉例而言，不存在進一步詳細描述的本文中對「位置B28」之提及將意謂其中SEQ ID NO：2之第一個胺基酸已缺失的胰島素類似物之B鏈之對應位置B27。類似地，添加至天然B鏈之N端的胺基酸以B0開始編號，接著為遞增負值之數字(例如B-1、B-2…)作為添加至N端之胺基酸。或者，任何對單鏈類似物之連接部分中胺基酸位置的提及均係提及IGF 1之天然C鏈(SEQ ID NO：23)。舉例而言，天然C鏈之位置9(或「位置C9」)具有丙胺酸殘基。
如本文所用，術語「天然胰島素肽」意欲指明包含SEQ ID NO：1之A鏈及SEQ ID NO：2之B鏈的51胺基酸異雙螺旋，以及包含SEQ ID NO：1及2之單鏈胰島素類似物。如本文所用，不存在進一步描述性語言之術語「胰島素肽」意欲涵蓋包含SEQ ID NO：1之A鏈及SEQ ID NO：2之B鏈的51胺基酸異雙螺旋，以及其單鏈胰島素類似物(包括例如揭示內容以引用的方式併入本文中的公開國際申請案WO96/34882及美國專利第6,630,348號中所揭示之彼等類似物)，包括包含天然A鏈及/或B鏈之經修飾類似物及其衍生物的異雙螺旋及單鏈類似物。此類經修飾之類似物包括位置A19、B16或B25之胺基酸修飾成4-胺基苯丙胺酸，或在選自A5、A8、A9、A10、A12、A14、A15、A17、A18、A21、B1、B2、B3、B4、B5、B9、B10、B13、B14、B17、B20、B21、B22、B23、B26、B27、B28、B29及B30之位置的一或多個胺基酸取代或位置B1-4及B26-30中任一者或所有之缺失。如本文所定義之胰島素肽亦可為藉由插入或取代非肽部分，例如反向片段(retroinverso fragment)，或併入非肽鍵，諸如氮雜肽鍵(CO經NH取代)或偽肽鍵(例如NH經CH2 取代)或酯鍵(例如縮肽，其中醯胺(-CONHR-)鍵中之一或多者經酯(COOR)鍵置換)而衍生自天然存在之胰島素的類似物。
「A19胰島素類似物」為在天然胰島素之A鏈位置19，具有4-胺基苯丙胺酸或4-甲氧基苯丙胺酸對天然酪胺酸殘基之取代的胰島素肽。
如本文所用，「IGFB16B17 類似物肽」為包含A鏈及B鏈異雙螺旋之通用術語，以及其單鏈胰島素類似物，其中A鏈包括SEQ ID NO：19之肽序列且B鏈包含SEQ ID NO：20之序列；以及彼等序列之類似物，其中A鏈及/或B鏈之類似物包含1-3個其他胺基酸取代，其限制條件為B鏈不包含SEQ ID NO：2之序列且包含位置B16之酪胺酸及位置B17之白胺酸。
「IGF YL類似物」為包含SEQ ID NO：19之IGF A鏈及SEQ ID NO：69之IGF B鏈的肽。
如本文所用，術語「單鏈胰島素類似物」涵蓋一組結構上相關 之蛋白質，其中胰島素或IGF A及B鏈或其類似物或衍生物彼此共價連接以形成線性多肽鏈。如本文所揭示，單鏈胰島素類似物包含B鏈羧基端與A鏈胺基端經由連接部分之共價連接。
如本文所用，不存在進一步描述性語言之術語「胰島素A鏈」意欲涵蓋SEQ ID NO：1之21胺基酸序列以及其功能類似物及衍生物，包括A19胰島素類似物及其他熟習此項技術者已知之類似物的A鏈，包括藉由在選自A4、A5、A8、A9、A10、A12、A14、A15、A17、A18、A21之位置之一或多個胺基酸插入、缺失或取代的SEQ ID NO：1之序列的修飾。
如本文所用，不存在進一步描述性語言之術語「胰島素B鏈」意欲涵蓋SEQ ID NO：2之30胺基酸序列以及天然B鏈之經修飾之功能類似物，包括位置B16或B25之胺基酸修飾成4-胺基苯丙胺酸或在選自B1、B2、B3、B4、B5、B9、B10、B13、B14、B17、B20、B21、B22、B23、B25、B26、B27、B28、B29及B30之位置之一或多個胺基酸插入、缺失或取代或位置B1-4及B26-30中之任一者或所有的缺失。
如本文所用，術語「一致性」係指兩個或兩個以上序列之間的類似性。藉由將一致殘基數目除以殘基總數且結果乘以100以實現百分比來量測一致性。因此，準確相同序列之兩個複本具有100%一致性，然而相對於彼此具有胺基酸缺失、添加或取代之兩個序列具有降低之一致性程度。熟習此項技術者將認識到若干電腦程式，諸如採用諸如BLAST(基本局部比對搜索工具，Altschul等人(1993)J.Mol.Biol.215：403-410)之演算法的電腦程式可用於測定序列一致性。
術語「升糖素相關肽」及「促胰島素肽」可互換使用且該等術語涵蓋在升糖素、GLP-1、GLP-2及GIP受體中之任一者或多者具有作為促效劑之生物活性，且胺基酸序列與天然升糖素、天然調酸素、天 然腸促胰島素類似物-4、天然GLP-1、天然GLP-2或天然GIP中之至少一者共享至少40%序列一致性(例如45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%)的肽。除非另有說明，否則任何對升糖素相關肽中胺基酸位置之提及(例如用於前藥部分、結合物部分、親水性聚合物、醯化或烷基化之連接)係指相對於天然升糖素胺基酸序列(SEQ ID NO：701)之位置。
如本文所用，對升糖素相關肽之C端區之提及意欲涵蓋升糖素肽之天然C端或分別相對於天然升糖素序列，藉由一或多個胺基酸添加在C端而延伸之升糖素類似物的C端延伸之任何胺基酸，或藉由缺失一或多個胺基酸而縮短之升糖素類似物的末端胺基酸。在升糖素相關肽之C端區結合之胰島素肽意欲包括連接於C端區之胺基酸之側鏈或經由C端羧酸部分連接。
術語「GLP-1促效劑」係指如使用證實之活體外模型分析，諸如2007年5月18日公開之公開國際申請案第WO 2007/056362號(其揭示內容在此以引用的方式明確併入本申請案)之實例13中所述之分析，藉由cAMP產生所量測，刺激GLP-1受體活性之化合物。
如本文所用，術語「天然升糖素」係指由SEQ ID NO：701之序列組成的肽，術語「天然GIP」係指由SEQ ID NO：707之序列組成的肽，且術語「天然GLP-1」為表示GLP-1(7-36)醯胺(由SEQ ID NO：703之序列組成)、GLP-1(7-37)酸(由SEQ ID NO：704之序列組成)或彼兩種化合物之混合物的通用術語。如本文所用，在缺乏任何進一步表示下一般對「升糖素」或「GIP」或「GLP-1」之提及意欲分別意謂天然升糖素或天然GIP或天然GLP-1。
如本文所用，術語「升糖素肽」為表示SEQ ID NO：701之天然升糖素肽以及相對於天然升糖素序列具有一或多個胺基酸修飾，視情況包括(但不限於)在胺基酸位置1、2、5、7、8、10、12、13、14、 16、17、18、24、28及29之取代的經修飾之衍生物的通用術語。一般而言，所有藉由數字(例如位置28)對特定胺基酸位置之提及係指在天然升糖素(SEQ ID NO：701)中之位置的胺基酸或其任何類似物中對應胺基酸位置。舉例而言，對「位置28」之提及將意謂其中SEQ ID NO：701之第一胺基酸已缺失之升糖素類似物的相應位置27。類似地，對「位置28」之提及將意謂其中在SEQ ID NO：701之N端已添加一個胺基酸之升糖素類似物的相應位置29。
如本文所用，術語「GLP-1肽」為表示天然GLP-1以及相對於天然GLP-1序列，具有一或多個胺基酸修飾之經修飾之衍生物的通用術語。
如本文所用，術語「衍生物」意欲涵蓋對化合物(例如胺基酸)之化學修飾，包括活體外化學修飾，例如在多肽一或多個位置中之側鏈中引入基團，例如酪胺酸殘基中之硝基，或酪胺酸殘基中之碘，或游離羧基轉化成酯基或醯胺基，或胺基藉由醯化轉化成醯胺，或藉由醯化羥基，產生酯，或藉由烷基化一級胺，產生二級胺，或親水性部分連接於胺基酸側鏈。藉由多肽中胺基酸殘基之側鏈氧化或還原獲得其他衍生物。
如本文所用，術語分子針對第一受體相對於第二受體之「選擇性」係指以下比率：分子針對第二受體之EC50 除以分子針對第一受體之EC50 。舉例而言，針對第一受體之EC50 為1nM且針對第二受體之EC50 為100nM之分子針對第一受體相對於第二受體之選擇性為100倍。
如本文所用，胺基酸「修飾」係指胺基酸取代，或藉由添加及/或移除化學基團至/自胺基酸之胺基酸衍生，且包括經在人類蛋白質中通常發現之20種胺基酸任一者取代，以及非典型或非天然存在之胺基酸。非典型胺基酸之商業來源包括Sigma-Aldrich(Milwaukee, WI)、ChemPep Inc.(Miami,FL)及Genzyme Pharmaceuticals(Cambridge,MA)。非典型胺基酸可購自商業供應商，重新合成，或經化學修飾或自天然存在之胺基酸衍生。
如本文所用，胺基酸「取代」係指一個胺基酸殘基經不同胺基酸殘基置換。
如本文所用，術語「保守胺基酸取代」在本文中定義為以下五組內之交換：
I.小型脂族、非極性或微極性殘基：Ala、Ser、Thr、Pro、Gly；
II.極性、帶負電殘基及其醯胺：Asp、Asn、Glu、Gln、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸；
III.極性、帶正電殘基：His、Arg、Lys；鳥胺酸(Orn)
IV.大型、脂族、非極性殘基：Met、Leu、Ile、Val、Cys、正白胺酸(Nle)、高半胱胺酸
V.大型、芳族殘基：Phe、Tyr、Trp、乙醯基苯丙胺酸
如本文所用，通用術語「聚乙二醇鏈」或「PEG鏈」係指由通式H(OCH2 CH2 )n OH表示之呈分支鏈或直鏈的環氧乙烷與水之縮合聚合物之混合物，其中n為至少2。「聚乙二醇鏈」或「PEG鏈」與數字後綴組合使用以表明其大致平均分子量。舉例而言，PEG-5,000係指具有約5,000道爾頓之總分子量平均值的聚乙二醇鏈。
如本文所用，術語「聚乙二醇化」及類似術語係指自天然狀態藉由聚乙二醇鏈連接於化合物而經修飾之化合物。「聚乙二醇化多肽」為具有共價結合於多肽之PEG鏈的多肽。
如本文所用，「連接子」為使兩個分開實體彼此結合的鍵、分子 或分子基團。連接子可向兩個實體提供最佳間隔或可進一步供應允許兩個實體彼此分離之不穩定連接。不穩定連接包括光可裂解基團、酸不穩定部分、鹼不穩定部分及酶可裂解基團。
如本文所用，「二聚體」為包含兩個經由連接子彼此共價結合之次單元的複合物。當不存在任何限定性語言使用時，術語二聚體涵蓋均二聚體與雜二聚體。均二聚體包含兩個一致次單元，而雜二聚體包含兩個不同次單元，不過兩個次單元彼此實質上類似。
如本文所用，術語「C1 -Cn 烷基」(其中n可為1至6)表示具有一至指定數目個碳原子之分支鏈或直鏈烷基。典型C1 -C6 烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團。
如本文所用，術語「C2 -Cn 烯基」(其中n可為2至6)表示具有2至指定數目個碳原子及至少一個雙鍵之烯烴不飽和分支鏈或直鏈基團。此類基團之實例包括(但不限於)1-丙烯基、2-丙烯基(-CH2 -CH=CH2 )、1,3-丁二烯基(-CH=CHCH=CH2 )、1-丁烯基(-CH=CHCH2 CH3 )、己烯基、戊烯基及其類似基團。
如本文所用，術語「C2 -Cn 炔基」(其中n可為2至6)表示具有2至n個碳原子及至少一個參鍵之不飽和分支鏈或直鏈基團。此類基團之實例包括(但不限於)1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基及其類似基團。
如本文所用，術語「芳基」係指具有一個或兩個芳環之單環或雙環碳環環系統，包括(但不限於)苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、茚基及其類似基團。芳環大小及取代基或連接基團之存在藉由指明存在碳之數目來指示。舉例而言，術語「(C1 -C3 烷基)(C6 -C10 芳基)」係指經由1至3員烷基鏈附接於母基團之5至10員芳基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有一個或兩個芳環且在芳 環中含有至少一個氮、氧或硫原子之單環或雙環環系統。雜芳基環大小及取代基或連接基團之存在藉由指明存在碳之數目來指示。舉例而言，術語「(C1 -Cn 烷基)(C5 -C6 雜芳基)」係指經由1至「n」員烷基鏈附接於母基團之5或6員雜芳基。
如本文所用，術語「鹵基」係指由氟、氯、溴及碘組成之群的一或多個成員。
如本文所用，無進一步指明之術語「患者」意欲涵蓋任何溫血脊椎動物家養動物(包括例如(但不限於)家畜、馬、貓、狗及其他寵物)及人類。
如本文所用之術語「分離」意謂已自其天然環境移除。在一些實施例中，類似物經由重組方法製備且類似物自宿主細胞分離。
如本文所用，術語「純化」係指分子或化合物呈實質上不含通常在天然或自然環境中與分子或化合物相關聯之污染物的形式分離，且意謂作為與原始組合物之其他組分分離的結果，純度已增加。術語「純化多肽」在本文中用以描述已與包括(但不限於)核酸分子、脂質及碳水化合物之化合物分離的多肽。
「肽模擬物」係指具有不同於現有肽之通用結構之結構，但以類似於現有肽之方式，例如藉由模擬肽之生物活性起作用的化合物。肽模擬物通常包含天然存在之胺基酸及/或非天然胺基酸，但亦可包含對肽主鏈之修飾。舉例而言，肽模擬物可包括具有非肽部分(例如反向片段)之插入或取代，或非肽鍵(諸如氮雜肽鍵(CO經NH取代)或偽肽鍵(例如NH經CH2 取代)或酯鍵(例如縮肽，其中醯胺(-CONHR-)鍵中之一或多者經酯(COOR)鍵置換)之併入的天然存在之胺基酸之序列。或者，肽模擬物可不含任何天然存在之胺基酸。
如本文所用，術語「帶電胺基酸」或「帶電殘基」係指包含在水溶液中在生理pH值下帶負電(亦即，去質子化)或帶正電(亦即，質 子化)之側鏈的胺基酸。舉例而言，帶負電胺基酸包括天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸、高氧化半胱胺酸及高麩胺酸，而帶正電胺基酸包括精胺酸、離胺酸及組胺酸。帶電胺基酸包括在人類蛋白質中通常發現之20種胺基酸中的帶電胺基酸，以及非典型或非天然存在之胺基酸。
如本文所用，術語「酸性胺基酸」係指包含包括例如側鏈羧酸或磺酸基之第二酸性部分(除胺基酸之α羧酸以外)之胺基酸。
如本文所用，無進一步指明之術語「患者」意欲涵蓋任何溫血脊椎動物家養動物(包括例如(但不限於)家畜、馬、貓、狗及其他寵物)、哺乳動物及人類。
縮寫：
胰島素類似物將如下縮寫：
胰島素A及B鏈將藉由大寫字母A針對A鏈及大寫字母B針對B鏈來表示。偏離天然胰島素及IGF序列之修飾在A或B鏈表示之後以括弧指示(例如[B1 (H5,H10,Y16,L17)：A1 (H8,N18,N21)])，其中單字母胺基酸縮寫指示取代且數字指示相應A或B鏈中取代之位置，使用天然胰島素編號。A與B鏈之間的冒號指示雙鏈胰島素，而虛線將指示共價鍵且因此為單鏈類似物。單鏈類似物中，連接部分將包括在A與B鏈之間，且名稱C1 係指天然IGF 1 C肽，SEQ ID NO：23。在提及連接部分時名稱「位置C8」表示位於對應於SEQ ID NO：23之第八個胺基酸之位置的胺基酸。
實施例
本文揭示胰島素肽與升糖素相關肽之結合物，其中結合物具有在患者中降低血糖含量以及誘發重量減輕之活性。促胰島素-胰島素結合物(胰島靈(increlin))可形成為肽融合物，其中促胰島素之羧基端連接於胰島素肽之B鏈。已發現此類化合物在胰島素與相應促胰島素 受體均顯示活性。然而，此類結合物在胰島素受體具有實質上降低之活性(參見圖1)。
申請者已發現使用非肽直鏈間隔基將促胰島素連接於胰島素產生在胰島素受體及胰島靈受體具有完整效能之結合物。詳言之，已在前面描述在GLP-1及升糖素受體或GLP-1及GIP受體顯示共促效劑活性或在升糖素、GLP-1及GIP受體顯示三重促效劑活性之升糖素類似物。升糖素類似物之此共促效及/或三重促效劑活性保留在本文中揭示之促胰島素-胰島素結合物中。有利地，本文所揭示之胰島靈能夠降低血糖且誘發重量減輕或防止體重增加。在一個實施例中，本發明之促胰島素-胰島素結合物在胰島素受體、更尤其在胰島素亞型B受體具有天然胰島素之活性的至少10%至200%、50%至150%或70%至100%。根據一個實施例，促胰島素之羧基端經由間隔基連接於1)A鏈之位置A14或A15之胺基酸的側鏈，2)B鏈之胺基N端，3)B鏈之位置B1、B3、B10、B22、B28或B29之胺基酸的側鏈，或4)單鏈胰島素類似物之連接部分之任何位置的胺基酸側鏈。根據一個實施例，促胰島素之羧基端經由間隔基連接於胰島素肽之B鏈之胺基N端或B28或B29胺基酸之側鏈。根據一個實施例，促胰島素肽之羧基端經由間隔基連接於胰島素肽之B鏈之N端胺。
根據一個實施例，提供一種促胰島素-胰島素結合物，其包含通用結構W -Y -Z ，其中W 為促胰島素，Z 為胰島素肽且Y 為共價連接W 於Z 之間隔基。促胰島素肽可為已知促胰島素中任一者，包括例如天然升糖素、GLP-1或GIP，或升糖素、GLP-1或GIP之促效劑類似物，包括升糖素/GLP-1共促效劑、GIP/GLP-1共促效劑以及升糖素/GIP/GLP-1三重促效劑。胰島素肽可為任何已知之胰島素或胰島素類似物，包括雙鏈與單鏈胰島素類似物。連接促胰島素與胰島素肽之間隔基可選自與將肽彼此連接相容之任一已知連接子。在一個實施例 中，間隔基在連接子鏈之主鏈內包含選自由以下各者組成之群的部分：胺基、醚、硫醚、順丁烯二醯亞胺基、二硫化物、硒醚、二硒、醯胺、酯、硫酯、烯烴、環烯、炔、三唑基、胺基甲酸酯、碳酸酯、組織蛋白酶B可裂解、肟及腙。
在一些實施例中，間隔基(Y )包含長度為3至50、3至25、5至10或6至8個原子之鏈。在一些實施例中，連接子主鏈中之鏈原子係選自由C、O、N及S組成之群。鏈原子及連接子可根據其預期溶解性(親水性)選擇以便提供更可溶之結合物。在一些實施例中，Y 提供藉由酶或其他催化劑或目標組織或器官或細胞中存在之水解條件進行裂解的官能基。
在一些實施例中，Y 在活體內可水解。在此等實施例中，Y 包含能夠在活體內進行水解之官能基。能夠在活體內進行水解之官能基的非限制性實例包括酯、酸酐及硫酯。在一些實施例中，間隔基在活體內為亞穩定的。在此等實施例中，間隔基包含視情況在一段時間內能夠在活體內化學或酶裂解之官能基(例如酸不穩定、還原不穩定或酶不穩定之官能基)。舉例而言，Y 可經選擇以在血清中穩定至少10或20或25或30或60或90或120分鐘，或3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18或24小時。在此等實施例中，Y 可包含例如腙部分、二硫化物部分或組織蛋白酶可裂解部分。當Y 為亞穩定時且不意欲受任何特定理論束縛，W -Y -Z 結合物在細胞外環境中為穩定的，例如在血清中穩定上述時間段，但在胞內環境或模擬胞內環境之條件中不穩定，使得其在進入細胞後裂解。在一些實施例中，當Y 為亞穩定時，Y 在血清中穩定至少約24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、42或48小時，或約24-48、48-72、24-60、36-48、36-72或48-72小時。
根據一個實施例，間隔基Y 為具有6至8個原子之直鏈，其在間隔 基直鏈之主鏈內包含二硫化物、硫醚、硒醚、二硒、硫醚亞碸、肟、腙、三唑、烷基或烯烴鍵。根據一個實施例，間隔基Y 為具有6至8個原子之直鏈，其在間隔基直鏈之主鏈內包含二硫化物、硫醚、硒醚、二硒或肟鍵。根據一個實施例，間隔基Y 為具有6至8個原子之直鏈，其在間隔基直鏈之主鏈內包含二硫化物、硫醚、硒醚或二硒鍵。根據一個實施例，間隔基具有以下通用結構：
其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及C1 -C3 烷基組成之群；Y為C、S、Se或S=O；Z為C、S、Se、-S(C1 -C3 )(C5 -C6 芳基)-，或Z與Y組合為-C=C-、-O-N=、-N-N=或1,2,3三唑n為0或1；且m為1、2或3，其中當Y為S=O時，Z為C。在一個實施例中，間隔基具有如下式I之通式結構，其中Y為C、S或Se且Z為C、S或Se，或Z與Y組合為-O-N=或1,2,3-三唑，其限制條件為Y與Z均不為C。在一個實施例中，間隔基具有如下式I之通式結構，其中Y為C、S=O或Se且Z為C，或Z與Y組合為-O-N=或1,2,3-三唑。在一個實施例中，間隔基具有如下式I之通式結構，其中Y為S或Se且Z為C、S或Se，或Z與Y組合為-O-N=或1,2,3-三唑。在一個實施例中，間隔基具有如下式I之通式結構，其中Z與Y組合為-O-N=或1,2,3-三唑。在一個實施例中，間隔基具有如下式I之通式結構，其中Z與Y組合形成肟或腙。在一個實施例中，間隔基具有如下式I之通式結構，其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH組成之群；Y為C、S或Se，Z為Se或S；n為0或1；且m為1、2或3。在一個實施例中，間隔基具有如下式I之通式結構，其中 R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH組成之群；Y及Z係獨立地選自S及Se；n為0或1；且m為1、2或3。
根據一個實施例，間隔基具有如下式I之通式結構，其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地由H及C1 -C2 烷基組成之群，Y為S或S=O，Z為C或S，n為0或1；且m為1、2或3，其限制條件為當Y為S=O時，Z為C。根據一個實施例，間隔基具有如下式I之通式結構，其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群，Y為S，Z為C或S，n為0或1；且m為1、2或3。在一個實施例中，間隔基包含式II之通用結構：
其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地由H及C1 -C2 烷基組成之群，n為0或1，且m為1、2或3。在一個實施例中，間隔基之(CH2 )n CR1 R2 S部分表示促胰島素之C端胺基酸之側鏈，且在一個實施例中(其中n為0且R1 及R2 各為H)，C端胺基酸為半胱胺酸。此外，在一個實施例中，間隔基之-SCR1 R2 (CH2 )m 部分表示胰島素B鏈之N端或胺基酸側鏈之硫醇衍生物。雙硫鍵之形成將衍生之胰島素連接於促胰島素以形成胰島靈。
在一個實施例中，間隔基包含式II之通用結構，其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群，n為0或1，且m為1、2或3。在一個實施例中，間隔基包含式II之通用結構，其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群，n為0，且m為1、2或3。在一個實施例中，間隔基包含式II之通用結構，其中R2 及R3 均為H，R1 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群，n為0或1，且m為1、2或3。在一個實施例中，間隔基包含式II之通用結構，其中R2 、R3 及R4 各為H，R1 為H或CH3 ，n為0或1，且m為1或2。在一個實施例中，間隔基包含式II之通用結構，其中R3 及R4 各為H，R1 及R2 獨立地為H或CH3 ，n為0，且m為 2。在一個實施例中，間隔基包含式II之通用結構，其中R2 、R3 及R4 各為H，R1 為H或CH3 ，n為0，且m為2。
在一個實施例中，間隔基包含式III之通用結構：
其中R1 為H或CH3 ，Y為S、Se或S=O，Z為C、Se或S，其中當Y為S=O時，Z為C。在一個實施例中，間隔基包含式III之通用結構，其中R1 為H或CH3 ，Y為S且Z為S。在一個實施例中，促胰島素-胰島素結合物包含以下結構：
其中R3 為H或CH3 。
在一個實施例中，促胰島素-胰島素結合物包含促胰島素肽之羧基端與胰島素A鏈或B鏈之胺基或羧基端經由通式I、II、III或IV之間隔基的共價連接。在另一個實施例中，胰島素肽之N端或C端經由式I、II、III或IV之間隔基共價連接於選自10、20、24、28及29之位置的促胰島素肽之胺基酸之側鏈。
在另一個實施例中，一個或兩個促胰島素肽經由獨立地選自B鏈之N端α胺、B鏈之羧基端或在連接單鏈胰島素類似物之A鏈及B鏈之連接部分的任何位置之位置，包括例如位置C8共價連接於胰島素肽。在一個實施例中，促胰島素肽之羧基端區域共價連接於胰島素肽之B鏈之N端α胺。在一個實施例中，促胰島素肽之羧基端共價連接於雙鏈或單鏈胰島素肽類似物之B鏈的N端α胺。
根據一個實施例，胰島素肽為雙鏈胰島素，其中A鏈及B鏈彼此經由二硫鍵連接。在一個實施例中，結合物包含雙鏈胰島素肽，其中 促胰島素肽之羧基端區共價連接於胰島素肽之A鏈之胺基端。在一個實施例中，結合物包含雙鏈胰島素肽，其中胰島素肽之A鏈或B鏈之羧基端共價連接於促胰島素肽之胺基端。在一個實施例中，結合物包含雙鏈胰島素肽，其中促胰島素肽之羧基端區共價連接於胰島素肽之B鏈之N端胺。在一個實施例中，結合物包含雙鏈胰島素肽，其中促胰島素肽之B鏈之羧基端共價連接於胰島素肽之胺基端。在此等實施例每一者中，促胰島素肽與胰島素肽之間的連接係經由通式I、II、III或IV之間隔基，其中當使用連接子IV時C端半胱胺酸添加至促胰島素肽。
在另一個實施例中，結合物包含雙鏈胰島素類似物及第一及第二促胰島素肽，其中各促胰島素肽在選自由以下各者組成之群的位置獨立地共價連接於胰島素肽：B鏈之胺基端、A鏈之羧基端及B鏈之羧基端。在一個實施例中，結合物包含雙鏈胰島素肽，其中第一促胰島素肽之羧基端區共價連接於胰島素肽之B鏈之胺基端且胰島素肽之B鏈之羧基端共價連接於第二促胰島素肽之胺基端。在一個實施例中，第一及第二促胰島素肽不同且在選自由升糖素、GLP-1及GIP受體組成之群的兩種不同受體具有活性。在一個實施例中，第一促胰島素肽在升糖素受體具有活性且第二促胰島素肽在GLP-1受體具有活性。在一個實施例中，第一及/或第二促胰島素肽為在選自由升糖素、GLP-1及GIP受體組成之群的兩個受體具有活性之共促效劑。在此等實施例每一者中，促胰島素肽與胰島素肽之間的連接係經由通式I、II、III或IV之間隔基。
在一些或任何實施例中，本發明揭示之結合物之胰島素肽為包含SEQ ID NO：1之A鏈及SEQ ID NO：2之B鏈的天然胰島素，或包括例如包含SEQ ID NO：1及2之單鏈胰島素類似物的天然胰島素類似物。在一個實施例中，胰島素肽為IGFB16B17 類似肽。根據本發明，胰 島素之類似物涵蓋包含A鏈及B鏈之多肽，其中胰島素類似物與天然胰島素之不同之處為在選自A5、A8、A9、A10、A12、A14、A15、A17、A18、A21、B1、B2、B3、B4、B5、B9、B10、B13、B14、B17、B20、B21、B22、B23、B26、B27、B28、B29及B30之位置的一個、兩個或三個或更多個胺基酸取代，或位置B1-4及B26-30中任一者或所有之缺失。
在一個實施例中，結合物之促胰島素肽組分為選自由天然升糖素(SEQ ID NO：701)、天然GLP-1(SEQ ID NO：703)及天然GIP(SEQ ID NO：707)組成之群的肽。在一個實施例中，促胰島素肽包含C端延伸，該C端延伸包含序列GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：820)、KRNRNNIA(SEQ ID NO：821)或KRNR(SEQ ID NO：822)連接於促胰島素肽之羧基端胺基酸。在一個實施例中，C端延伸為GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：820)。在另一個實施例中，促胰島素肽包含位置2之胺基異丁酸、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：820)之C端延伸及位置10使用C10 至C16 烷基或醯基之視情況存在之烷基化或醯化，以及添加至促胰島素肽之C端的胺基酸(例如相對於天然升糖素序列在位置40)側鏈之進一步視情況存在之聚乙二醇化。在一個實施例中，促胰島素肽在位置24與40之胺基酸側鏈聚乙二醇化。在一個實施例中，促胰島素肽為升糖素肽或GLP-1肽。在一個實施例中，促胰島素肽為選自由以下各者組成之群的肽：Y(aib)EGTFTSDYSIYLDKQAA(aib)EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：756)，H(aib)QGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1931)，H(aib)EGTFTSDVSSYLEEQAA K EFIAWLVKGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1932)， HSQGTFTSDYSKYLDSRRA Q DFVQWLMNTGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1933)，及YaibEGTFISDYSIYLDRQAA(aib)EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1934)，或與SEQ ID NO：756、1931、1932、1933或1934之不同之處在於1、2或3個胺基酸取代或添加，包括例如位置10視情況經離胺酸之取代及/或位置40添加胺基酸的肽。在另一個實施例中，位置10之離胺酸醯化及/或位置40添加之胺基酸聚乙二醇化。在一個實施例中，促胰島素肽為選自由以下各者組成之群的肽：Y(aib)EGTFTSDYSIYLDKQAA(aib)EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：756)，H(aib)QGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1931)，及H(aib)EGTFTSDVSSYLEEQAA K EFIAWLVKGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1932)。在一個實施例中，促胰島素肽為Y(aib)EGTFTSDYSIYLDKQAA(aib)EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：756)，或H(aib)QGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1931)。在一個實施例中，促胰島素肽為Y(aib)EGTFTSDYSIYLDKQAA(aib)EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：756)，或與SEQ ID NO：756之不同之處在於1、2或3個胺基酸取代或添加，包括例如位置10視情況經離胺酸之取代及/或位置40添加胺基酸的肽。在另一個實施例中，位置10之離胺酸醯化及/或位置40添加之胺基酸聚乙二醇化。在一個實施例中，促胰島素肽為H(aib)QGTFTSDYSKYLDERAA Q DFVQWLLDGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1931)，或與SEQ ID NO：1931之不同之處在於1、2或3個胺基酸取代或添加，包括例如位置10視情況經離胺酸之取代及/或位 置40添加胺基酸的肽。在另一個實施例中，位置10之離胺酸醯化及/或位置40添加之胺基酸聚乙二醇化。
在一些實施例中，本發明之結合物之促胰島素肽為天然人類升糖素(SEQ ID NO：701)之類似物，其胺基酸序列係基於SEQ ID NO：701之胺基酸序列，但與SEQ ID NO：701之不同之處在於一或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15)，且在一些情況下16或更多個(例如17、18、19、20、21、22、23、24、25等)指定或視情況存在之胺基酸修飾。在一些或任何實施例中，本發明之肽相對於天然人類升糖素序列(SEQ ID NO：701)包含總共1個、多達2個、多達3個、多達4個、多達5個、多達6個、多達7個、多達8個、多達9個或多達10個額外胺基酸修飾(例如除指定胺基酸修飾之外)。舉例而言，在一個實施例中，升糖素(SEQ ID NO：701)之類似物包含(a)位置1包含咪唑側鏈之胺基酸；(b)位置2 DPP-IV保護性胺基酸；(c)位置9、10、12、16、20或37-43任一者之醯化胺基酸或烷基化胺基酸；(d)位置16、17、18、19、20及21中之一或多者的α螺旋穩定化胺基酸；及(e)相對於SEQ ID NO：701多達十個額外胺基酸修飾。在一個實施例中，本發明提供一種升糖素類似物，其包含(a)-(d)以及除(a)-(d)中指定之胺基酸修飾之外的多達10個額外胺基酸修飾。在一些或任何實施例中，該等修飾為本文所述修飾中之任一者，例如醯化、烷基化、聚乙二醇化、C端截短、在位置1、2、3、7、10、12、15、16、17、18、19、20、21、23、24、27、28及29中之一或多個位置進行之胺基酸取代。
根據一個實施例，提供一種胰島素促效劑/促胰島素結合物，其包含促胰島素肽及胰島素肽，其中促胰島素肽經由5至10個原子之直鏈間隔基連接於胰島素肽，其中間隔基在間隔基直鏈之主鏈內包含二硫化物、硫醚、硫醚亞碸、烷基、烯烴鍵。在一個實施例中，促胰島 素肽之C端區經由獨立地選自B鏈之位置B3、B28或B29之胺基酸側鏈及B鏈之N端α胺的位置共價連接於胰島素肽。在一個實施例中，結合物之胰島素肽包含GIVEQCCX8 SICSLYQLENYCX21 (SEQ ID NO：3)之A鏈序列或在選自A5、A9、A10、A12、A14、A15、A17、A18之位置具有1或2個胺基酸取代的其類似物，以及R22 -HLCGSHLVEALYLVCGERGFX45 (SEQ ID NO：15)之B鏈序列或在選自B5、B9、B10、B13、B14、B17、B20、B21、B22及B23之位置具有1或2個胺基酸取代的其類似物(位置相對於天然胰島素)，其中B鏈經由二硫鍵連接於A鏈；且R22 為胺，或選自由FVNQ(SEQ ID NO：12)、FVKQ(SEQ ID NO：8)、VNQ、NQ及Q組成之群的1至4個胺基酸序列；X8 係選自由蘇胺酸及組胺酸組成之群；X21 係選自由天冬醯胺、離胺酸、甘胺酸、丙胺酸組成之群；且X45 為組胺酸、酪胺酸或苯丙胺酸。在一個實施例中，胰島素經由通式I(如本文所定義)之間隔基連接於促胰島素，其中促胰島素肽包含序列X80 X81 X82 GTFTSDX95 SX83 YLX84 X85 X86 X87 AX88 X89 FX90 X91 WLX92 X93 X94 -Z(SEQ ID NO：1928)，其中X80 為His、Tyr、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸；X81 為Ser、D-絲胺酸、Ala、Val、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸(AIB)、N-甲基丙胺酸或D-丙胺酸；X82 為Gln或Glu；X83 為Lys或Ile；X84 為Asp或Glu；X85 為Lys、Arg、Ser或Glu；X86 為Arg或Gln；X87 為Ala或Arg；X88 為Aib、Gln或Lys；X89 為Asp或Glu；X90 為Val或Ile；X91 為Asn、Gln或Ala；X92 為Leu、Val或Met；X93 為Asp、Lys、Asn或Ala；X94 為Gly或Thr；且Z係選自由-COOH、-CONH2 及GPSSGAPPPS-CONH2 (SEQ ID NO：823)組成之群且X95 為Tyr。在一個 實施例中，X80 為His或Tyr且X86 為aib。
在一個實施例中，提供一種促胰島素-胰島素結合物，其中促胰島素肽之C端胺基酸經由直鏈間隔基在獨立地選自以下之位置共價連接於胰島素肽：B鏈之B3、B28或B29之胺基酸的側鏈，及B鏈之N端α胺。在一個實施例中，促胰島素肽之C端胺基酸經由直鏈間隔基在B鏈之N端α胺共價連接於胰島素肽。根據一個實施例，胰島素肽包含GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R13 (SEQ ID NO：1)之A鏈序列及FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)之B鏈序列，或與SEQ ID NO：1及/或SEQ ID NO：2之不同之處在於1、2或3個胺基酸取代之A鏈及/或B鏈，其中B鏈經由二硫鍵連接於A鏈；包含式II之通用結構的直鏈間隔基：
其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群，n為0或1，m為1、2或3，Y為S、Se或C且Z為S或Se；或式IV之連接子：
其中R3 為H或CH3 ；且促胰島素肽包含序列X80 X81 X82 GTFTSDX79 SX83 YLX84 X85 X86 X87 AX88 X89 FX90 X91 WLX92 X93 X94 -Z1 (SEQ ID NO：1928)，其中X79 為共價連接於C12至C18醯基或烷基之胺基酸；X80 為His、Tyr、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸； X81 為Ser、D-絲胺酸、Ala、Val、甘胺酸、N-甲基絲胺酸或胺基異丁酸(AIB)、N-甲基丙胺酸及D-丙胺酸；X82 為Gln或Glu；X83 為Lys或Ile；X84 為Asp或Glu；X85 為Lys、Arg、Ser或Glu；X86 為Arg或Gln；X87 為Ala或Arg；X88 為胺基異丁酸、Gln或Lys；X89 為Asp或Glu；X90 為Val或Ile；X91 為Asn、Gln或Ala；X92 為Leu、Val或Met；X93 為Asp、Lys、Asn或Ala；X94 為Gly或Thr；X95 為一鍵或Gly，且Z1 係選自由-COOH、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：820)、KRNRNNIA(SEQ ID NO：821)及KRNR(SEQ ID NO：822)組成之群。在一個實施例中，促胰島素肽包含序列X80 X81 X82 GTFTSDX79 SX83 YLX84 X85 X86 X87 AX88 X89 FX90 X91 WLX92 X93 X94 -Z1 (SEQ ID NO：1928)，其中X79 為共價連接於C12至C18醯基或烷基之胺基酸，視情況離胺酸或；X80 為His或Tyr、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸；X81 為D-絲胺酸或胺基異丁酸(AIB)；X82 為Gln或Glu；X83 為Lys或Ile；X84 為Asp或Glu；X85 為Lys、Arg、Ser或Glu；X86 為Arg或Gln；X87 為Ala或Arg；X88 為胺基異丁酸、Gln 或Lys；X89 為Asp或Glu；X90 為Val或Ile；X91 為Asn、Gln或Ala；X92 為Leu、Val或Met；X93 為Ala、Asp、Lys、Asn或Ala；X94 為Gly或Thr；且Z1 係選自由-COOH、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：820)、KRNRNNIA(SEQ ID NO：821)及KRNR(SEQ ID NO：822)組成之群。在一個實施例中，Z1 為SEQ ID NO：820(GPSSGAPPPS)。
根據一個實施例，胰島素肽包含GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R13 (SEQ ID NO：1)之A鏈序列及FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)之B鏈序列，或與SEQ ID NO：1及/或SEQ ID NO：2之不同之處在於1、2或3個胺基酸取代之A鏈及/或B鏈，其中B鏈經由二硫鍵連接於A鏈；包含式II之通用結構的直鏈間隔基：
其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群，n為0或1，m為1、2或3，Y為S、Se或C且Z為S或Se；或式IV之連接子：
其中R3 為H或CH3 ；且促胰島素肽包含序列X80 X81 X82 GTFTSDX79 SKYLX84 X85 X86 AAX88 X89 FVQWLX90 X91 X92 X93 X94 GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1929)
其中：X79 為共價連接於C12至C18醯基或烷基之胺基酸；X80 為Tyr、His、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯 基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸；X81 為DPP-IV保護性胺基酸，視情況α,α-二取代胺基酸(例如AIB)；X82 係選自由Glu、Ala、Leu、Ile、Nle、Val、NorVal、高絲胺酸、Met、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸碸、乙醯基-Orn、乙醯基-二胺基丁酸及乙醯基-Lys組成之群；X84 為酸性胺基酸，視情況Glu或Asp；X85 為Glu、Ala、α,α-二取代胺基酸(例如AIB)、His、Lys；X86 為Arg、His或Gln；X88 係選自由α,α-二取代胺基酸(例如AIB)或Gln或His、Lys或Ala組成之群；X89 為酸性胺基酸，視情況Asp或Glu；X90 為Leu、Ala或Nle；X91 為Ala、Lys或酸性胺基酸(視情況Asp或Glu)；X92 為脂族，例如Ala或Gly或AIB或Val；X93 為小型脂族胺基酸，例如Ala或Gly；X94 為Ala或鹼性胺基酸(視情況Arg或Lys)。
在另一個實施例中，促胰島素肽為選自由以下各者組成之群的肽：Y(aib)EGTFTSDYSIYLDKQAA(aib)EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：756)，H(aib)QGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1931)，H(aib)EGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1932)，HSQGTFTSDYSKYLDSRRA Q DFVQWLMNTGPSSGAPPPS-醯胺 (SEQ ID NO：1933)，及YaibEGTFISDYSIYLDRQAAaibEFVNWLLAGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1934)，或視情況存在之剛剛上述序列之修飾，其經修飾以包含在位置10或40共價連接於C12至C18醯基或烷基之胺基酸；且接合促胰島素與胰島素肽之間隔基包含式II之通用結構：
其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地由H及C1 -C2 烷基組成之群，n為0或1，且m為1、2或3。在一個實施例中，間隔基包含式II之通用結構，其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群，n為1，且m為2。在一個實施例中，連接子包含式IV之結構：
其中R3 為H或CH3 且視情況R3 為H。在一個實施例中，連接子由以下結構組成：
在一個實施例中，胰島素促效劑/促胰島素結合物之胰島素肽包含GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R13 (SEQ ID NO：1)之A鏈序列，及選自由以下各者組成之群的B鏈序列：
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT(SEQ ID NO：9)
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT(SEQ ID NO：5)
FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTEKT(SEQ ID NO：6)。
在另一個實施例中，提供一種胰島素促效劑/促胰島素結合物，其包含通用結構X-Y-Z，其中X為具有以下序列之促胰島素肽：Y(aib)EGTFTSDYSIYLDKQAA(aib)EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：756)，或H(aib)QGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-醯胺(SEQ ID NO：1931)，X為接合促胰島素與胰島素肽之間隔基，且包含式II之通用結構：
其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群，n為0或1，且m為1、2或3；或式IV之連接子：
其中R3 為H或CH3 且視情況R3 為H；且Z為包含GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R13 (SEQ ID NO：1)之A鏈序列及選自由以下各者組成之群之B鏈序列的胰島素肽：FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT(SEQ ID NO：9)、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT(SEQ ID NO：5)、FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTEKT(SEQ ID NO：6)。
根據一個實施例，促胰島素-胰島素結合物在該結合物之胺基酸之側鏈脂質化(例如添加非天然醯基或烷基)或聚乙二醇化(添加聚乙二醇鏈)。在一個實施例中，脂質化發生在選自促胰島素肽之位置10、16、20、30或40之位置(其中位置30及40表示相對於天然升糖素序 列，添加至促胰島素肽之C端延伸)及/或胰島素肽之位置B28或B29。在一個實施例中，選自促胰島素肽之位置10、16、20、30或40及胰島素肽之位置B28或B29的兩個位點脂質化。在一個實施例中，選自促胰島素肽之位置10、16、20、30或40的一個或兩個位點脂質化。在一個實施例中，選自促胰島素肽之位置10及40之一個或兩個位點視情況用醯基在彼等位置之一個或兩個脂質化。在一個實施例中，促胰島素肽在位置10用C14-C18醯基醯化。在一個實施例中，促胰島素肽包含C14至C30或C14至C20或C16至C20之非天然醯基或烷基在促胰島素肽之位置10或40(基於天然升糖素之編號)共價連接於側鏈。在一個實施例中，C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20醯基或烷基在位置10或40，視情況經由諸如γ麩胺酸之連接子連接於胺基酸之側鏈。
在一個實施例中，促胰島素-胰島素結合物在選自促胰島素肽之位置24、30或40之位置(其中位置30及40表示相對於天然升糖素序列，添加至促胰島素肽之C端延伸)及/或胰島素肽之位置B28或B29聚乙二醇化。在一個實施例中，選自促胰島素肽之位置24、30或40及胰島素肽之位置B28或B29的兩個位點聚乙二醇化。在一個實施例中，選自促胰島素肽之位置24、30或40之兩個位點聚乙二醇化。在一個實施例中，促胰島素-胰島素結合物在促胰島素肽之位置24及40聚乙二醇化。在一個實施例中，促胰島素-胰島素結合物僅僅在促胰島素肽之位置40聚乙二醇化。
在一個實施例中，促胰島素-胰島素結合物包含脂質化與聚乙二醇化，其中促胰島素-胰島素結合物在選自促胰島素肽之10、16、20、30或40之位置或胰島素肽之位置B28或B29脂質化且在選自促胰島素肽之位置24、30或40之位置或胰島素肽之位置B28或B29聚乙二醇化，其限制條件為聚乙二醇化及脂質化發生在不同位置。在一個實 施例中，促胰島素-胰島素結合物包含脂質化與聚乙二醇化，其中促胰島素-胰島素結合物在位置10脂質化且在位置40聚乙二醇化。
在一個實施例中，提供一種促胰島素-胰島素結合物，其包含：促胰島素肽，選自由以下各者組成之群：X1 X2 EGTFTSDX10 SIYLDKQAAX20 EFVNWLLAGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：2037)及X1 X2 EGTFTSDVSIYLDKQAAX20 EFVNWLLAGGPSSGAPPPSX40 (SEQ ID NO：2038)，其中X1 為His或Tyr；X2 為胺基異丁酸；X10 為視情況經由γGlu連接子經C16至C20烷基醯化之Lys；X20 為胺基異丁酸；且X40 為視情況經由γGlu連接子經C16至C20烷基醯化之Lys；胰島素肽，其包含GIVEQCCX8 SICSLYQLENYCX21 (SEQ ID NO：3)之A鏈序列；及R22 -HLCGSHLVEALYLVCGERGFX45 (SEQ ID NO：15)之B鏈序列，其中B鏈經由二硫鍵連接於A鏈；且R22 為一鍵，或選自由FVNQ(SEQ ID NO：12)、FVKQ(SEQ ID NO：8)、VNQ、NQ及Q組成之群的1至4個胺基酸序列；X8 係選自由蘇胺酸及組胺酸組成之群；X21 係選自由天冬醯胺，離胺酸、甘胺酸、丙胺酸組成之群；且X45 為組胺酸、酪胺酸或苯丙胺酸；及接合促胰島素與胰島素肽之直鏈間隔基，其中間隔基包含以下通用結構：
其中直鏈間隔基之半胱胺酸胺基酸經由醯胺鍵連接於促胰島素 之羧基端且Q1 為胰島素B鏈之N端。在另一個實施例中，胰島素肽包含GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R13 (SEQ ID NO：1)之A鏈序列；及選自由以下各者組成之群的B鏈序列：FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT(SEQ ID NO：9)、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT(SEQ ID NO：5)及FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTEKT(SEQ ID NO：6)。在一個實施例中，胰島素組分為雙鏈胰島素。
胰島素肽
本發明之結合物之胰島素肽組分可包含人類胰島素之天然B及A鏈序列(分別為SEQ ID NO：1及2)或當呈異雙螺旋彼此連接時顯示胰島素促效劑活性之其已知類似物或衍生物任一者。此類類似物包括例如具有與人類胰島素之A鏈及B鏈之不同之處在於具有不破壞胰島素類似物之胰島素活性的一或多個胺基酸缺失、一或多個胺基酸取代及/或一或多個胺基酸插入之A鏈及B鏈的蛋白質。結合物之胰島素肽組分可包括例如公開國際申請案WO96/34882、WO 2010/080607、WO 2010/080609、WO 2011/159882、WO/2011/159895及美國專利第6,630,348號(其揭示內容以引用的方式併入本文中)中所揭示之任何胰島素肽。
在一個實施例中，胰島素肽為如下胰島素類似物，其中：(a)位置B28之胺基酸殘基經Asp、Lys、Leu、Val或Ala取代，且位置B29之胺基醯基殘基為Lys或Pro；(b)位置B27、B28、B29及B30中任一者之胺基酸殘基缺失或經非天然胺基酸取代。在一個實施例中，提供一種胰島素類似物，其包含在位置B28經取代之Asp或在位置28經取代之Lys及在位置B29經取代 之脯胺酸。額外胰島素類似物揭示於Chance等人之美國專利第5,514,646號；Chance等人美國專利申請案第08/255,297號；Brems等人，Protein Engineering,5：527-533(1992)；Brange等人，EPO公開案第214,826號(1987年3月18日公開)；及Brange等人，Current Opinion in Structural Biology,1：934-940(1991)中。揭示內容以引用的方式明確併入本文中。
胰島素類似物亦可具有醯胺化胺基酸經酸性形式之置換。舉例而言，Asn可經Asp或Glu置換。同樣，Gln可經Asp或Glu置換。詳言之，Asn(A18)、Asn(A21)或Asp(B3)或彼等殘基之任何組合可經Asp或Glu置換。此外，Gln(A15)或Gln(B4)或兩者可經Asp或Glu置換。
如本文所揭示，提供單鏈胰島素促效劑，其包含人類胰島素之B鏈及A鏈或其類似物或衍生物，其中B鏈之羧基端經由連接部分連接於A鏈之胺基端。在一個實施例中，鏈為選自由GIVEQCCTSICSLYQLENYCN(SEQ ID NO：1)、GIVDECCFRSCDLRRLEMYCA(SEQ ID NO：68)或GIVEECCFRSCDLALLETYCA(SEQ ID NO：70)組成之群的胺基酸序列，且B鏈包含序列FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)、GPETLCGAELVDALYLVCGDRGFYFNKPT(SEQ ID NO：69)或AYRPSETLCGGELVDTLYLVCGDRGFYFSRPA(SEQ ID NO：71)或缺失1至5個對應於B26、B27、B28、B29及B30之胺基酸的其羧基縮短序列，及彼等序列之類似物，其中各序列經修飾以在對應於選自A5、A8、A9、A10、A14、A15、A17、A18、A21、B1、B2、B3、B4、B5、B9、B10、B13、B14、B20、B22、B23、B26、B27、B28、B29及B30之天然胰島素位置(參見圖1中展示之肽比對)之位置包含1至5個胺基酸取代。在一個實施例中胺基酸取代為保守胺基酸取代。不會不利地影響胰島素所需活性的此等位置之適合胺基酸取代為 熟習此項技術者已知，如例如Mayer等人，Insulin Structure and Function,Biopolymers.2007；88(5)：687-713中證實，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
額外胺基酸序列可添加至本發明之單鏈胰島素促效劑的B鏈之胺基端或A鏈之羧基端。舉例而言，一系列帶負電胺基酸可添加至B鏈之胺基端，包括例如長度為1至12、1至10、1至8或1至6個胺基酸且包含一或多個帶負電胺基酸，包括例如麩胺酸及天冬胺酸之肽。在一個實施例中，B鏈胺基末端延伸包含1至6個帶電胺基酸。根據一個實施例，本文所揭示之促胰島素-胰島素結合物在A鏈上包含C端醯胺或酯代替C端羧酸酯。
高效能促胰島素-胰島素結合物亦可基於使用公開國際申請案第WO2010/080607號(其揭示內容以引用的方式明確併入本文中)中所述之經修飾之IGF I及IGF II序列作為胰島素肽組分來製備。更特定言之，在對應於天然胰島素之B16及B17之位置包含酪胺酸白胺酸二肽對天然IGF胺基酸之取代的IGF I及IGF II之類似物在胰島素受體之效能增加十倍。
根據一個實施例，用於本發明之胰島素肽包含R22 -X25 LCGX29 X30 LVX33 X34 LYLVCGX41 X42 GFX45 (SEQ ID NO：20)之B鏈序列及GIVX4 X5 CCX8 X9 X10 CX12 LX14 X15 LX17 X18 YCX21 -R44 (SEQ ID NO：19)之A鏈序列，其中X4 為麩胺酸或天冬胺酸；X5 為麩醯胺酸或麩胺酸；X8 為組胺酸、蘇胺酸或苯丙胺酸；X9 為絲胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或丙胺酸；X10 為異白胺酸或絲胺酸；X12 為絲胺酸或天冬胺酸； X14 為酪胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或丙胺酸；X15 為麩醯胺酸、麩胺酸、精胺酸、丙胺酸、離胺酸、鳥胺酸或白胺酸；X17 為麩醯胺酸、麩胺酸、精胺酸、天冬胺酸或離胺酸、鳥胺酸；X18 為甲硫胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或蘇胺酸；X21 係選自由丙胺酸、甘胺酸、絲胺酸、纈胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、白胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、組胺酸、色胺酸、酪胺酸及甲硫胺酸組成之群；X25 為組胺酸或蘇胺酸；X29 係選自由丙胺酸、甘胺酸及絲胺酸組成之群；X30 係選自由組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半胱胺酸及氧化半胱胺酸組成之群；X33 係選自由天冬胺酸、麩醯胺酸及麩胺酸組成之群；X34 係選自由丙胺酸及蘇胺酸組成之群；X41 係選自由麩胺酸、天冬胺酸或天冬醯胺組成之群；X42 係選自由丙胺酸、離胺酸、鳥胺酸及精胺酸組成之群；X45 為酪胺酸、組胺酸、天冬醯胺或苯丙胺酸；R22 係選自由AYRPSE(SEQ ID NO：14)、FVNQ(SEQ ID NO：12)、PGPE(SEQ ID NO：11)、三肽甘胺酸-脯胺酸-麩胺酸、三肽纈胺酸-天冬醯胺-麩醯胺酸、二肽脯胺酸-麩胺酸、二肽天冬醯胺-麩醯胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸及一鍵組成之群；且R13 為COOH或CONH2 。在一個實施例中，A鏈及B鏈藉由二硫鍵，包括在天然胰島素之A與B鏈之間形成之二硫鍵彼此連接。在一替代實施例中，A及B鏈一起連接為線性單鏈-胰島素肽。
根據一個實施例，提供一種胰島素類似物，其中胰島素肽之A鏈包含序列GIVEQCCX8 SICSLYQLENYCX21 R13 (SEQ ID NO：3)或在選自A5、A9、A10、A12、A14、A15、A17、A18之位置具有1或2個胺基酸取代之其類似物，及包含序列R22 -X25 LCGX29 X30 LVX33 X34 LYLVCGX41 X42 GFX45 YT-Z1 -B1 (SEQ ID NO：67)之B鏈，其中X8 係選自由蘇胺酸及組胺酸組成之群；X21 為天冬醯胺或甘胺酸；X25 為組胺酸或蘇胺酸；X29 係選自由丙胺酸、甘胺酸及絲胺酸組成之群；X30 係選自由組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半胱胺酸及氧化半胱胺酸組成之群；X33 係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；X34 係選自由丙胺酸及蘇胺酸組成之群；X41 係選自由麩胺酸、天冬胺酸或天冬醯胺組成之群；X42 係選自由丙胺酸、鳥胺酸、離胺酸及精胺酸組成之群；X45 為酪胺酸或苯丙胺酸；R22 係選自由FVNQ(SEQ ID NO：12)、三肽纈胺酸-天冬醯胺-麩醯胺酸、二肽天冬醯胺-麩醯胺酸、麩醯胺酸及N端胺組成之群；Z1 為選自由天冬胺酸-離胺酸、離胺酸-脯胺酸及脯胺酸-離胺酸組成之群的二肽；且B1 係選自由蘇胺酸、丙胺酸或蘇胺酸-精胺酸-精胺酸三肽組成之群。
單鏈胰島素肽促效劑
如本文所揭示，連接部分可用於連接人類胰島素A及B鏈或其類似物或衍生物，其中B鏈之B25胺基酸之羧基端直接連接於連接部分 之第一末端，其中連接部分之第二末端經由插入之連接部分直接連接於A鏈之A1胺基酸之胺基端。
根據一個實施例，胰島素肽為包含通用結構B-LM-A之單鏈胰島素促效劑，其中B表示胰島素B鏈，A表示胰島素A鏈，且LM表示連接B鏈之羧基端於A鏈之胺基端的連接部分。適合於接合B鏈於A鏈之連接部分在本文中揭示於標題單鏈胰島素類似物之連接部分及相應子標題「肽連接子」及「非肽連接子」下。在一個實施例中，連接部分包含連接肽，且更特定言之，在一個實施例中，肽表示IGF-1 C肽之類似物。連接部分之胺基酸位置基於IGF 1之天然C鏈(SEQ ID NO：17)中之對應位置表示。在另一個實施例中，肽連接部分包含與SSSSX50 APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX51 (SEQ ID NO：1924)具有超過70%、80%、90%序列一致性之29相鄰胺基酸序列，其中X50 及X51 獨立地選自精胺酸及離胺酸。在一個實施例中，連接部分為包含接近8-16胺基酸序列長度之相對較短雙官能非肽聚合物連接子的非肽連接子。在一個實施例中，非肽連接子具有以下結構：；其中m為在10至14範圍內之整數且連接部分直接連 接於B鏈之B25胺基酸。根據一個實施例，非肽連接部分為約4至20、8至18、8至16、8至14、8至12、10至14、10至12或11至13個單體之聚乙二醇連接子。
在一個實施例中，提供一種促胰島素-胰島素結合物，其包含具有以下結構之胰島素肽：IB-LM-IA，其中IB包含序列R22 -X25 LCGX29 X30 LVX33 X34 LYLVCGX41 X42 GFX45 (SEQ ID NO：20)，LM為如本文所揭示之共價連接IB於IA之連接部分，且IA包含序列GIVX4 X5 CCX8 X9 X10 CX12 LX14 X15 LX17 X18 YCX21 -R44 (SEQ ID NO：19)，其中 X4 為麩胺酸或天冬胺酸；X5 為麩醯胺酸或麩胺酸；X8 為組胺酸或苯丙胺酸；X9 係選自精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或丙胺酸；X10 為異白胺酸或絲胺酸；X12 為絲胺酸或天冬胺酸；X14 為酪胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或丙胺酸；X15 為精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或白胺酸；X17 為麩胺酸或麩醯胺酸；X18 為甲硫胺酸、天冬醯胺或蘇胺酸；X21 為丙胺酸、甘胺酸或天冬醯胺；X25 係選自由組胺酸及蘇胺酸組成之群；X29 係選自由丙胺酸、甘胺酸及絲胺酸組成之群；X30 係選自由組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半胱胺酸及氧化半胱胺酸組成之群；X33 係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；X34 係選自由丙胺酸及蘇胺酸組成之群；X41 係選自由麩胺酸、天冬胺酸或天冬醯胺組成之群；X42 係選自由丙胺酸、離胺酸、鳥胺酸及精胺酸組成之群；R22 係選自由AYRPSE(SEQ ID NO：14)、FVNQ(SEQ ID NO：12)、PGPE(SEQ ID NO：11)、三肽甘胺酸-脯胺酸-麩胺酸、三肽纈胺酸-天冬醯胺-麩醯胺酸、二肽脯胺酸-麩胺酸、二肽天冬醯胺-麩醯胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸及N端胺組成之群；且R13 為COOH或CONH2 ，進一步其中名稱X45 之胺基酸直接結合於連接部分LM(亦即如本文所用，名稱IB-LM-IA意欲表示B鏈羧基端及A鏈胺基端在無任何其他插入胺基酸下直接連接於連接部分LM)。
在一個實施例中，連接部分(LM)包含長度不超過17個胺基酸之胺基酸序列。在一個實施例中，連接部分包含序列GYGSSSRR(SEQ ID NO：61)、GYGSSSRRAPQT(SEQ ID NO：23)或GAGSSSRRAPQT(SEQ ID NO：64)。
在另一個實施例中，連接部分包含29相鄰胺基酸序列，直接連接於B鏈之羧基端胺基酸，其中該29相鄰胺基酸序列與SSSSX50 APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX51 (SEQ ID NO：1924)具有超過70%、80%、90%序列一致性，其中X50 及X51 獨立地選自精胺酸及離胺酸。在一個實施例中，連接肽包含總共29至158或29至58個胺基酸且包含SEQ ID NO：68之序列。在另一個實施例中，連接部分包含29相鄰胺基酸序列，直接連接於B鏈之羧基端胺基酸，其中該29相鄰胺基酸序列與SSSSX50 APPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQX51 (SEQ ID NO：1924)具有超過90%序列一致性，其中X50 及X51 獨立地選自精胺酸及離胺酸。在一個實施例中，連接部分包含視情況具有一或兩個胺基酸取代之序列SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK(SEQ ID NO：1923)或SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR(SEQ ID NO：1922)。
根據一個實施例，提供一種單鏈胰島素促效劑多肽，其包含人類胰島素之B鏈及A鏈或其類似物或衍生物，其中天然B鏈之最後五個羧基胺基酸缺失(亦即B26-B30)，且胺基酸B25經由插入連接部分連接於A鏈之胺基酸A1。在一個實施例中，連接部分包含以下結構：；其中m為在10至14範圍內之整數且連接部分直接連 接於B鏈之B25胺基酸。
在一個實施例中，提供一種促胰島素-胰島素結合物，其包含具有通式IB-LM-IA之胰島素肽，其中IB包含序列X25 LCGX29 X30 LVX33 X34 LYLVCGX41 X42 GFX45 (SEQ ID NO：20)； LM包含序列SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK(SEQ ID NO：1923)、SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR(SEQ ID NO：1922)、GYGSSSRR(SEQ ID NO：61)或GAGSSSRR(SEQ ID NO：1925)；且IA包含序列GIVX4 X5 CCX8 X9 X10 CX12 LX14 X15 LX17 X18 YCX21 -R44 (SEQ ID NO：19)，其中X4 為麩胺酸或天冬胺酸；X5 為麩醯胺酸或麩胺酸X8 為組胺酸、蘇胺酸或苯丙胺酸；X9 為絲胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或丙胺酸；X10 為異白胺酸或絲胺酸；X12 為絲胺酸或天冬胺酸；X14 為酪胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或丙胺酸；X15 為麩醯胺酸、麩胺酸、精胺酸、丙胺酸、離胺酸、鳥胺酸或白胺酸；X17 為麩胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、離胺酸、鳥胺酸或麩醯胺酸；X18 為甲硫胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或蘇胺酸；X21 係選自由丙胺酸、甘胺酸、絲胺酸、纈胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、白胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、組胺酸、色胺酸、酪胺酸及甲硫胺酸組成之群；X25 為組胺酸或蘇胺酸；X29 係選自由丙胺酸、甘胺酸及絲胺酸組成之群；X30 係選自由組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半胱胺酸及氧化半胱胺酸組成之群； X33 係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；X34 係選自由丙胺酸及蘇胺酸組成之群；X41 係選自由麩胺酸、天冬胺酸或天冬醯胺組成之群；X42 係選自由丙胺酸、鳥胺酸、離胺酸及精胺酸組成之群；X45 為酪胺酸或苯丙胺酸；R22 係選自由AYRPSE(SEQ ID NO：14)、FVNQ(SEQ ID NO：12)、FVKQ(SEQ ID NO：8)、PGPE(SEQ ID NO：11)、三肽甘胺酸-脯胺酸-麩胺酸、三肽纈胺酸-天冬醯胺-麩醯胺酸、二肽脯胺酸-麩胺酸、二肽天冬醯胺-麩醯胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸及N端胺組成之群；且R44 為COOH或CONH2 。
糖基化
在新生活體內蛋白質產生期間，包含糖基化位點之胰島素類似物可進行進一步加工，稱為轉譯後修飾，其中糖(糖基)殘基可在稱為糖基化之過程中以酶促方式添加。所得載有共價連接之寡醣側鏈之蛋白質稱為糖基化蛋白質或醣蛋白。因此，載有糖基化位點之蛋白質不一定糖基化。根據一個實施例，提供胰島素促效劑類似物，其經修飾以包含當在真核表現系統中表現時易於高糖基化之肽序列。
非天然及天然糖基化序列為熟習此項技術者已知且包括N連接之糖基化位點及O連接之糖基化位點。N連接之糖基化位點為充當用於碳水化合物部分經酶附接於天冬醯胺殘基之側鏈之識別位點的肽序列。三肽O連接之糖基化序列包括天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸，其中X為除脯胺酸外之任何胺基酸。因此，在多肽中此等三肽序列中之任一者的存在產生潛在糖基化位點。O連接之糖基化為充當用於碳水化合物部分經酶附接於羥基胺基酸之側鏈之識別位點的肽序列，最常為絲胺酸或蘇胺酸，不過亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。在一個實施例中，O連接之糖基化糖為N-乙醯半乳糖胺、半 乳糖或木糖。許多O連接之糖基化位點為此項技術中已知且已在文獻中報導。參見例如Ten Hagen等人(11029)J.Biol.Chem.274(39)：27867-74；Hanisch等人(2001)Glycobiology 11：731-740；Ten Hagen等人(2003)Glycobiology 13：1R-16R。
根據一個實施例，提供一種產生高糖基化胰島素類似物之方法。該方法包含提供一種真核宿主細胞，其包含編碼胰島素類似物之基因，該基因已經修飾以包括非天然糖基化位點(例如CTP肽序列)，且在允許胰島素類似物基因表現之條件下培養該細胞。在一個實施例中，宿主細胞表現人類糖基化酶，使得在宿主細胞中產生之糖基化蛋白質(醣蛋白)顯示與人類細胞一致之蛋白質糖基化(參見美國專利申請公開案第2004/0018590號及第2002/0137134號，其揭示內容以引用的方式併入本文中)。根據一個實施例，真核宿主細胞係選自酵母(例如甲醇酵母(Pichia pastoris ))或哺乳動物(CHO或HEK293)細胞。
在一個實施例中，藉由添加胺基酸序列至鹼基胰島素類似物引入糖基化位點。更特定言之，申請者已發現名為C端肽(CTP：SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR；SEQ ID NO：1922)，當蛋白質在真核細胞表現系統中表現時易於O連接之高糖基化的肽序列可在不破壞胰島素類似物之固有活體外活性下共價連接於胰島素類似物。
根據一個實施例，提供一種包含A鏈及B鏈及CTP肽之胰島素類似物，其中CTP肽為與(SEQ ID NO：1922)具有至少60%、70%、80%、85%、90%或95%序列一致性的肽。在一個實施例中，CTP肽為包含與(SEQ ID NO：1922)之18至29胺基酸區共享至少80%、82%、84%、86%、88%、90%、92%、94%、96%或98%序列一致性之18至29胺基酸序列的肽。在一個實施例中，CTP肽包含(SEQ ID NO：1922)之類似物，其中該類似物與(SEQ ID NO：1922)之不同之處在於1、1至2、3至4、4至6或多達8個胺基酸取代。在一個實施例中，胺基酸取 代在選自(SEQ ID NO：1922)之1-4、7-15、18、20、21、24及27的一或多個位置。在一個實施例中，胺基酸取代在選自(SEQ ID NO：1922)之1、2、3、4、10、13、15及21之一或多個位置。在一個實施例中，胺基酸取代在選自(SEQ ID NO：1922)之7、8、9、12、14、18、20、24及27之一或多個位置。在一個實施例中，CTP肽包含與SEQ ID NO：1922之不同之處在於1至2個胺基酸取代的29胺基酸序列。在另一個實施例中，CTP肽包含SEQ ID NO：1922之片段，其中該片段表示與SEQ ID NO：1922內含有之胺基酸序列一致的18至28相鄰胺基酸序列。
胰島素肽之聚乙二醇化
申請者已發現親水性部分與本文所揭示之促胰島素-胰島素結合物之肽或促胰島素的共價連接提供具有更緩慢起效、延長持續時間之類似物且顯示活性基本型態。在一個實施例中，本文所揭示之促胰島素-胰島素結合物經進一步修飾以包含共價連接於選自由促胰島素肽之24、30或40及/或A鏈之位置A9、A14及A15組成之群的位置之胺基酸側鏈、B鏈之N端α胺或B鏈之位置B1、B2、B3、B10、B22、B28或B29的胺基酸側鏈，或在胰島素單鏈類似物中連接A鏈與B鏈之連接部分的任何位置或其任何組合之親水性部分。在示例性實施例中，此親水性部分在任一此等位置共價連接於Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基-苯丙胺酸殘基。在一個實施例中，胰島素肽為單鏈類似物且親水性部分共價連接於接合A與B鏈之連接部分之胺基酸的側鏈。
例示性親水性部分包括聚乙二醇(PEG)，例如分子量為約1,000道爾頓(Dalton)至約40,000道爾頓或約20,000道爾頓至約40,000道爾頓。其他適合親水性部分包括聚丙二醇、聚氧乙基化多元醇(例如POG)、聚氧乙基化山梨糖醇、聚氧乙基化葡萄糖、聚氧乙基化丙三醇(POG)、聚環氧烷、聚乙二醇丙醛、乙二醇/丙二醇之共聚物、單甲氧 基-聚乙二醇、單-(C1-C10)烷氧基-聚乙二醇或單-(C1-C10)芳氧基-聚乙二醇、羧甲基纖維素、聚縮醛、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚(β-胺基酸)(均聚物或無規共聚物)、聚(N-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物(PPG)及其他聚環氧烷、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、結腸酸(colonic acid)或其他多醣聚合物、Ficoll或葡聚糖及其混合物。
根據一些實施例之親水性部分(例如聚乙二醇鏈)具有選自約500道爾頓至約40,000道爾頓之範圍的分子量。在一個實施例中，例如PEG之親水性部分具有選自約500至約5,000道爾頓或約1,000至約5,000道爾頓之範圍的分子量。在另一個實施例中，例如PEG之親水性部分具有約10,000至約20,000道爾頓之分子量。在其他例示性實施例中，例如PEG之親水性部分具有約20,000道爾頓至約40,000道爾頓之分子量。在一個實施例中，例如PEG之親水性部分具有約20,000道爾頓之分子量。在一個實施例中，提供一種胰島素肽，其中類似物之一或多個胺基酸聚乙二醇化，且共價連接之PEG鏈的組合分子量為約20,000道爾頓。
在一個實施例中，葡聚糖用作親水性部分。葡聚糖為主要由α1-6鍵連接的葡萄糖次單元之多醣聚合物。葡聚糖可以多個分子量範圍獲得，例如約1kD至約100kD，或約5kD、10kD、15kD或20kD至約20kD、30kD、40kD、50kD、60kD、70kD、80kD或90kD。
涵蓋線性或分支聚合物。所得結合物製劑基本上可為單分散或多分散的，且每個肽可具有約0.5、0.7、1、1.2、1.5或2個聚合物部分。
在一個實施例中，親水性部分為連接於選自由促胰島素肽之24、30或40組成之群的位置之胺基酸之側鏈，及/或B鏈之位置B28或 B29之胺基酸側鏈，或胰島素單鏈類似物中連接A鏈與B鏈之連接部分的任何位置或其任何組合之聚乙二醇(PEG)鏈。在一個實施例中，促胰島素-胰島素結合物在選自由促胰島素肽之24、30或40組成之群的位置之一個、兩個或兩個以上胺基酸，或B鏈之位置B1、B2、B3、B10、B22、B28或B29的胺基酸之側鏈或其任何組合聚乙二醇化。在一個實施例中，共價連接之PEG鏈之總分子量為約20,000道爾頓。
諸如聚乙二醇之親水性部分可在任何適合用於使蛋白質與活化聚合物分子反應之條件下附接於促胰島素-胰島素結合物。可使用此項技術中已知之任何方式，包括經由醯化、還原性烷基化、邁克爾加成(Michael addition)、硫醇烷基化或經由PEG部分上之反應性基團(例如醛、胺基、酯、硫醇、α-鹵乙醯基、順丁烯二醯亞胺基或肼基)與目標化合物上之反應性基團(例如醛、胺基、酯、硫醇、α-鹵乙醯基、順丁烯二醯亞胺基或肼基)的其他化學選擇性結合/接合方法。可用於連接水溶性聚合物與一或多個蛋白質之活化基團包括(不限於)碸、順丁烯二醯亞胺、硫氫基、硫醇、三氟甲磺酸酯基、三氟乙磺酸酯基、氮丙啶、環氧乙烷及5-吡啶基。若藉由還原性烷基化附接於肽，則所選聚合物應具有單一反應性醛以便控制聚合度。參見例如Kinstler等人，Adv.Drug.Delivery Rev. 54：477-485(2002)；Roberts等人，Adv.Drug Delivery Rev. 54：459-476(2002)；及Zalipsky等人，Adv.Drug Delivery Rev. 16：157-182(1995)。
醯化
在一些實施例中，促胰島素-胰島素結合物之胰島素肽或促胰島素經修飾以包含醯基。醯基可直接共價連接於促胰島素-胰島素結合物之胺基酸，或經由間隔基間接連接於促胰島素-胰島素結合物之胺基酸，其中間隔基安置於促胰島素-胰島素結合物之胺基酸與醯基之間。促胰島素-胰島素結合物可在其中連接親水性部分之相同胺基酸 位置或在不同胺基酸位置醯化。舉例而言，醯化可在包括促胰島素肽之位置10、16、30或40任一者或A或B鏈之任何胺基酸以及連接部分內之位置的任何位置進行，其限制條件為藉由非醯化促胰島素-胰島素結合物顯示之活性在醯化時保留。非限制性實例包括在A鏈之位置A14及A15或B鏈之位置B1、B10、B22、B28或B29或在連接部分之任何位置醯化。其他非限制性實例包括在位置10、16及20以及C端延長促胰島素肽之30或40醯化。
根據一個實施例，促胰島素-胰島素結合物之促胰島素包含在位置10天然胺基酸Tyr經式Ia之胺基酸取代：
其中n=1至4，其包含共價連接於醯基或烷基之側鏈。在一個實施例中，n為4。
在本發明之一個特定態樣中，胰島素類似物藉由促胰島素-胰島素結合物之胺基酸的側鏈之胺、羥基或硫醇直接醯化而經修飾以包含醯基。在一些實施例中，胰島素類似物經由胺基酸之側鏈胺、羥基或硫醇直接醯化。在一些實施例中，醯化在位置B28或B29(根據天然胰島素A及B鏈序列之胺基酸編號)。就此而言，可提供已藉由A或B鏈序列中，包括例如在位置A14、A15、B1、B2、B10、B22、B28或B29(根據天然胰島素A及B鏈序列之胺基酸編號)或在具有包含側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸的連接部分之任何位置一或多個胺基酸取代而經修飾之胰島素類似物。在本發明之一些特定實施例中，胰島素肽之直接醯化經由在位置B28或B29(根據天然胰島素A及B鏈序列之胺基酸編號)胺基酸之側鏈胺、羥基或硫醇發生。
根據一個實施例，醯化胰島素類似物包含肽與醯基之間的間隔 基。在一些實施例中，促胰島素-胰島素結合物共價結合於間隔基，間隔基共價結合於醯基。在一些示例性實施例中，胰島素肽藉由間隔基之胺、羥基或硫醇之醯化而經修飾以包含醯基，該間隔基附接於位置B28或B29(根據天然胰島素之A或B鏈之胺基酸編號)之胺基酸之側鏈或間隔基部分之任何位置。間隔基附接之促胰島素-胰島素結合物的胺基酸可為包含允許連接於間隔基之部分的任何胺基酸。舉例而言，包含側鏈NH2 、-OH或-COOH之胺基酸(例如Lys、Orn、Ser、Asp或Glu)為適合的。
在一些實施例中，促胰島素-胰島素結合物與醯基之間的間隔基為包含側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸(或含有包含側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸的二肽或三肽)。在一些實施例中，間隔基包含親水性雙官能間隔基。在一特定實施例中，間隔基包含胺基聚(烷氧基)羧酸酯基。就此而言，間隔基可包含例如NH2 (CH2 CH2 O)n (CH2 )m COOH，其中m為1至6之任何整數且n為2至12之任何整數，諸如8-胺基-3,6-二氧雜辛酸，其可購自Peptides International,Inc.(Louisville,KY)。在一個實施例中，親水性雙官能間隔基包含兩個或兩個以上反應基，例如胺、羥基、硫醇及羧基或其任何組合。在某些實施例中，親水性雙官能間隔基包含羥基及羧酸酯基。在其他實施例中，親水性雙官能間隔基包含胺基及羧酸酯基。在其他實施例中，親水性雙官能間隔基包含硫醇基及羧酸酯基。
在一些實施例中，肽促胰島素-胰島素結合物與醯基之間的間隔基為疏水性雙官能間隔基。疏水性雙官能間隔基為此項技術中已知。參見例如Bioconjugate Techniques,G.T.Hermanson(Academic Press,San Diego,CA,1996)，其以全文引用的方式併入本文中。根據某些實施例，雙官能間隔基可為包含長度為3至10個原子之胺基酸主鏈的合成或天然存在之胺基酸(例如6-胺基己酸、5-胺基戊酸、7-胺基庚酸及 8-胺基辛酸)。或者，間隔基可為具有長度為3至10個原子(例如6至10個原子)之肽主鏈的二肽或三肽間隔基。附接於促胰島素-胰島素結合物之二肽或三肽間隔基的各胺基酸可獨立地選自由以下各基組成之群：天然存在及/或非天然存在之胺基酸，包括例如天然存在之胺基酸之D或L異構體任一者(Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr)，或選自由以下各者組成之群的非天然存在之胺基酸之任何D或L異構體：β-丙胺酸(β-Ala)、N-α-甲基-丙胺酸(Me-Ala)、胺基丁酸(Abu)、α-胺基丁酸(γ-Abu)、胺基己酸(ε-Ahx)、胺基異丁酸(Aib)、胺基甲基吡咯甲酸、胺基哌啶甲酸、胺基絲胺酸(Ams)、胺基四氫哌喃-4-甲酸、精胺酸N-甲氧基-N-甲基醯胺、β-天冬胺酸(β-Asp)、氮雜環丁烷甲酸、3-(2-苯并噻唑基)丙胺酸、α-第三丁基甘胺酸、2-胺基-5-脲基-正戊酸(瓜胺酸、Cit)、β-環己基丙胺酸(Cha)、乙醯胺基甲基-半胱胺酸、二胺基丁酸(Dab)、二胺基丙酸(Dpr)、二羥基苯丙胺酸(DOPA)、二甲基噻唑啶(DMTA)、γ-麩胺酸(γ-Glu)、高絲胺酸(Hse)、羥基脯胺酸(Hyp)、異白胺酸N-甲氧基-N-甲基醯胺、甲基-異白胺酸(MeIle)、六氫異菸酸(Isn)、甲基-白胺酸(MeLeu)、甲基-離胺酸、二甲基-離胺酸、三甲基-離胺酸、甲橋脯胺酸、甲硫胺酸-亞碸(Met(O))、甲硫胺酸-碸(Met(O2))、正白胺酸(Nle)、甲基-正白胺酸(Me-Nle)、正纈胺酸(Nva)、鳥胺酸(Orn)、對胺基苯甲酸(PABA)、青黴胺(Pen)、甲基苯丙胺酸(MePhe)、4-氯苯丙胺酸(Phe(4-Cl))、4-氟苯丙胺酸(Phe(4-F))、4-硝基苯丙胺酸(Phe(4-NO2))、4-氰基苯丙胺酸((Phe(4-CN))、苯基甘胺酸(Phg)、哌啶基丙胺酸、哌啶基甘胺酸、3,4-去氫脯胺酸、吡咯啶基丙胺酸、肌胺酸(Sar)、硒代半胱胺酸(Sec)、U-苯甲基-磷醯基絲胺酸、4-胺基-3-羥基-6-甲基庚酸(Sta)、4-胺基-5-環己基-3-羥基戊酸(ACHPA)、4-胺基-3-羥基-5-苯基戊酸(AHPPA)、1,2,3,4,-四氫-異喹啉 -3-甲酸(Tic)、四氫哌喃甘胺酸、噻吩基丙胺酸(Thi)、U-苯甲基-磷醯基酪胺酸、O-磷醯基酪胺酸、甲氧基酪胺酸、乙氧基酪胺酸、O-(雙-二甲基胺基-膦醯基)-酪胺酸、酪胺酸硫酸鹽四丁基胺、甲基-纈胺酸(MeVal)、1-胺基-1-環己烷甲酸(Acx)、胺基戊酸、β-環丙基-丙胺酸(Cpa)、炔丙基甘胺酸(Prg)、烯丙基甘胺酸(Alg)、2-胺基-2-環己基-丙酸(2-Cha)、四丁基甘胺酸(Tbg)、乙烯基甘胺酸(Vg)、1-胺基-1-環丙烷甲酸(Acp)、1-胺基-1-環戊烷甲酸(Acpe)、烷基化3-巰基丙酸、1-胺基-1-環丁烷甲酸(Acb)。在一些實施例中，二肽間隔基係選自由以下各基組成之群：Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Leu-Leu、Pro-Pro、γ-胺基丁酸-γ-胺基丁酸及γ-Glu-γ-Glu。
肽促胰島素-胰島素結合物可藉由醯化任何尺寸之長鏈烷烴而經修飾以包含醯基且可包含任何長度之碳鏈。長鏈烷烴可為直鏈或分支鏈。在某些態樣中，長鏈烷烴為C4 至C30 烷烴。舉例而言，長鏈烷烴可為C4 烷烴、C6 烷烴、C8 烷烴、C10 烷烴、C12 烷烴、C14 烷烴、C16 烷烴、C18 烷烴、C20 烷烴、C22 烷烴、C24 烷烴、C26 烷烴、C28 烷烴或C30 烷烴中之任一者。在一些實施例中，長鏈烷烴包含C8 至C20 烷烴，例如C14 烷烴、C16 烷烴或C18 烷烴。
在一些實施例中，促胰島素-胰島素結合物之胺、羥基或硫醇基經膽固醇酸醯化。在一具體實施例中，肽經由烷基化之去胺基Cys間隔基，亦即烷基化之3-巰基丙酸間隔基連接於膽固醇酸。經由胺、羥基及硫醇進行肽醯化之適合方法為此項技術中已知。參見例如Miller,Biochem Biophys Res Commun 218：377-382(1996)；Shimohigashi及Stammer,Int J Pept Protein Res 19：54-62(1982)；及Previero等人，Biochim Biophys Acta 263：7-13(1972)(關於經由羥基醯化之方法)；及San及Silvius,J Pept Res 66：169-180(2005)(關於經由硫醇醯化之方法)；Bioconjugate Chem.「Chemical Modifications of Proteins： History and Applications」第1頁，2-12(1990)；Hashimoto等人，Pharmacuetical Res.「Synthesis of Palmitoyl Derivatives of Insulin and their Biological Activity」第6卷，第2期 第171-176頁(1989)。
醯化肽促胰島素-胰島素結合物之醯基可具有任何尺寸，例如任何長度碳鏈，且可為直鏈或分支鏈。在本發明之一些特定實施例中，醯基為C4 至C30 脂肪酸。舉例而言，醯基可為C4 脂肪酸、C6 脂肪酸、C8 脂肪酸、C10 脂肪酸、C12 脂肪酸、C14 脂肪酸、C16 脂肪酸、C18 脂肪酸、C20 脂肪酸、C22 脂肪酸、C24 脂肪酸、C26 脂肪酸、C28 脂肪酸或C30 脂肪酸中之任一者。在一些實施例中，醯基為C8 至C20 脂肪酸，例如C14 脂肪酸或C16 脂肪酸。
在一替代實施例中，醯基為膽汁酸。膽汁酸可為任何適合之膽汁酸，包括(但不限於)膽酸(cholic acid)、鵝去氧膽酸、去氧膽酸、石膽酸、牛膽酸、甘膽酸及膽固醇酸。
烷基化
在一些實施例中，促胰島素-胰島素結合物經修飾以包含烷基。烷基可直接共價連接於胰島素肽或促胰島素肽之胺基酸，或經由間隔基間接連接於促胰島素-胰島素結合物之胺基酸，其中間隔基安置於促胰島素-胰島素結合物之胺基酸與烷基之間。烷基可經由醚、硫醚或胺基鍵附接於促胰島素-胰島素結合物。舉例而言，促胰島素-胰島素結合物可在其中連接親水性部分之相同胺基酸位置或在不同胺基酸位置醯化。
烷基化可在促胰島素-胰島素結合物內之任何位置，包括例如在促胰島素肽之位置10、16、30或40或B鏈之C端區或在連接部分中之位置進行，其限制條件為保留胰島素活性。在本發明之一特定態樣中，促胰島素-胰島素結合物藉由促胰島素-胰島素結合物之胺基酸側鏈的胺、羥基或硫醇之直接烷基化而經修飾以包含烷基。在一些實施 例中，促胰島素-胰島素結合物經由胺基酸之側鏈胺、羥基或硫醇直接烷基化。在本發明之一些特定實施例中，促胰島素-胰島素結合物之直接烷基化經由在位置A14、A15、B1(對於基於胰島素之B鏈)、B2(對於基於IGF-1之B鏈)、B10、B22、B28或B29(根據天然胰島素之A及B鏈之胺基酸編號)的胺基酸之側鏈胺、羥基或硫醇發生。非限制性實例包括在A鏈之位置A14及A15或B鏈之位置B1、B10、B22、B28或B29或在連接部分之任何位置烷基化。其他非限制性實例包括在位置10、16及20以及C端延長促胰島素肽之30或40烷基化。
在本發明之一些實施例中，促胰島素-胰島素結合物包含肽與烷基之間的間隔基。在一些實施例中，促胰島素-胰島素結合物共價結合於間隔基，間隔基共價結合於烷基。在一些例示性實施例中，促胰島素-胰島素結合物藉由結合物之胺、羥基或硫醇之烷基化而經修飾以包含烷基，其中間隔基附接於在位置A14、A15、B1(對於基於胰島素之B鏈)、B2(對於基於IGF-1之B鏈)、B10、B22、B28或B29(根據天然胰島素之A及B鏈之胺基酸編號)或在促胰島素肽之位置10、16、30或40的胺基酸之側鏈。間隔基附接於之促胰島素-胰島素結合物的胺基酸可為包含允許連接於間隔基之部分的任何胺基酸(例如單個α取代之胺基酸或α,α-二取代胺基酸)。包含側鏈-NH2 、-OH或-COOH(例如Lys、Orn、Ser、Asp或Glu)之促胰島素-胰島素結合物之胺基酸為適合的。在一些實施例中，促胰島素-胰島素結合物與烷基之間的間隔基為包含側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸或含有包含側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸的二肽或三肽。
在α胺經烷基化之情況下，間隔基胺基酸可為任何胺基酸。舉例而言，間隔基胺基酸可為疏水性胺基酸，例如Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Trp、Met、Phe、Tyr。或者，間隔基胺基酸可為酸性殘基，例如Asp及Glu。在示例性實施例中，間隔基胺基酸可為疏水性胺基酸，例 如Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Trp、Met、Phe、Tyr、6-胺基己酸、5-胺基戊酸、7-胺基庚酸及8-胺基辛酸。或者，間隔基胺基酸可為酸性殘基，例如Asp及Glu，其限制條件為烷基化發生在酸性殘基之α胺上。在胺基酸間隔基之側鏈胺烷基化之情況下，間隔基胺基酸為包含側鏈胺之胺基酸，例如式Ia之胺基酸(例如Lys或Orn)。在此情況下，間隔基胺基酸之α胺與側鏈胺可經烷基化，使得肽經二烷基化。本發明之實施例包括此類二烷基化分子。
在一些實施例中，間隔基包含親水性雙官能間隔基。在一特定實施例中，間隔基包含胺基聚(烷氧基)羧酸酯基。就此而言，間隔基可包含例如NH2 (CH2 CH2 O)n (CH2 )m COOH，其中m為1至6之任何整數且n為2至12之任何整數，諸如8-胺基-3,6-二氧雜辛酸，其可購自Peptides International,Inc.(Louisville,KY)。在一些實施例中，肽促胰島素-胰島素結合物與烷基之間的間隔基為親水性雙官能間隔基。在某些實施例中，親水性雙官能間隔基包含兩個或兩個以上反應基，例如胺、羥基、硫醇及羧基或其任何組合。在某些實施例中，親水性雙官能間隔基包含羥基及羧酸酯基。在其他實施例中，親水性雙官能間隔基包含胺基及羧酸酯基。在其他實施例中，親水性雙官能間隔基包含硫醇基及羧酸酯基。
間隔基(例如胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間隔基或疏水性雙官能間隔基)長度為3至10個原子(例如6至10個原子(例如6、7、8、9或10個原子))。在更特定實施例中，間隔基長度為約3至10個原子(例如6至10個原子)且烷基為C12 至C18 烷基，例如C14 烷基、C16 烷基，使得間隔基與烷基之總長度為14至28個原子，例如約14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28個原子。在一些實施例中，間隔基與烷基之長度為17至28個(例如19至26個、19至21個)原子。
根據一個實施例，雙官能間隔基為包含長度為3至10個原子之胺基酸主鏈的合成或非天然存在之胺基酸(例如6-胺基己酸、5-胺基戊酸、7-胺基庚酸及8-胺基辛酸)。或者，間隔基可為具有長度為3至10個原子(例如6至10個原子)之肽主鏈的二肽或三肽間隔基。附接於促胰島素-胰島素結合物之二肽或三肽間隔基可由天然存在及/或非天然存在之胺基酸構成，包括例如本文中教示之任一胺基酸。在一些實施例中，間隔基包含整體負電荷，例如包含一或兩個帶負電之胺基酸。在一些實施例中，二肽間隔基係選自由以下各基組成之群：Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Leu-Leu、Pro-Pro、γ-胺基丁酸-γ-胺基丁酸及γ-Glu-γ-Glu。在一個實施例中，二肽間隔基為γ-Glu-γ-Glu。
經由胺、羥基及硫醇進行肽烷基化之適合方法為此項技術中已知。舉例而言，威廉森醚合成(Williamson ether synthesis)可用於在胰島素肽與烷基之間形成醚鍵。此外，肽與烷基鹵化物之親核取代反應可產生醚、硫醚或胺基鍵中之任一者。烷基化肽促胰島素-胰島素結合物之烷基可具有任何尺寸，例如任何長度碳鏈，且可為直鏈或分支鏈。在本發明之一些實施例中，烷基為C4 至C30 烷基。舉例而言，烷基可為C4 烷基、C6 烷基、C8 烷基、C10 烷基、C12 烷基、C14 烷基、C16 烷基、C18 烷基、C20 烷基、C22 烷基、C24 烷基、C26 烷基、C28 烷基或C30 烷基中之任一者。在一些實施例中，烷基為C8 至C20 烷基，例如C14 烷基或C16 烷基。
在一些特定實施例中，烷基包含膽汁酸，例如膽酸、鵝去氧膽酸、去氧膽酸、石膽酸、牛膽酸、甘膽酸及膽固醇酸之類固醇部分。
當藉由促胰島素-胰島素結合物或間隔基將長鏈烷烴烷基化時，長鏈烷烴可具有任何尺寸且可包含任何長度之碳鏈。長鏈烷烴可為直鏈或分支鏈。在某些態樣中，長鏈烷烴為C4 至C30 烷烴。舉例而言，長鏈烷烴可為C4 烷烴、C6 烷烴、C8 烷烴、C10 烷烴、C12 烷烴、C14 烷 烴、C16 烷烴、C18 烷烴、C20 烷烴、C22 烷烴、C24 烷烴、C26 烷烴、C28 烷烴或C30 烷烴中之任一者。在一些實施例中，長鏈烷烴包含C8 至C20 烷烴，例如C14 烷烴、C16 烷烴或C18 烷烴。
此外，在一些實施例中，烷基化可發生在胰島素類似物與膽固醇部分之間。舉例而言，膽固醇之羥基可置換長鏈烷烴上之離去基以形成膽固醇-胰島素肽產物。
控制釋放調配物
或者，可將本文所述之促胰島素-胰島素結合物修飾成儲槽形式，使得本發明之結合物釋放至所投與之身體內的方式根據在體內之時間及位置進行控制(參見例如美國專利第4,450,150號)。本發明結合物之儲槽形式可為例如包含本發明結合物及多孔或無孔材料(例如聚合物)的可植入組合物，其中本發明結合物由材料及/或無孔材料之降解囊封或在整個材料及/或無孔材料之降解中擴散。隨後將儲槽植入至體內所需位置且本發明之結合物以預定速率自植入物中釋放。
或者，大型儲槽式聚合物可連接於共價結合於如本文所述之結合物的自身裂解之二肽元件。在此實施例中，儲槽式聚合物有效地將促胰島素-胰島素結合物螯合在其投與位點，直至其隨後經由非酶促反應以預定速率自單鏈類似物裂解。使用自身裂解之二肽的胰島素類似物之儲槽式調配物已描述於公開之國際申請案第WO 2010/080607號(其揭示內容併入本文中)中。在一個實施例中，提供一種促胰島素-胰島素結合物，其包含二肽前藥元件，其中二肽前藥元件連接於大型聚合物，諸如PEG或葡聚糖。在一個實施例中，包含大型儲槽式聚合物(包括例如PEG)的自身裂解之二肽元件連接於連接部分之胺基酸(包括例如連接部分之位置C8的胺基酸)的側鏈。
可製備包含單鏈類似物且經調配以具有所需活體內釋放型態之醫藥組合物。在一些態樣中，醫藥組合物為立即釋放、控制釋放、持 續釋放、延長釋放、延遲釋放或兩相釋放調配物。調配肽或結合物以控制釋放之方法為此項技術中已知。參見例如J Pharm 374：46-52(2009)及國際專利申請公開案第WO 2008/130158號、第WO2004/033036號、第WO2000/032218號及第WO 1999/040942號。本發明之組合物可進一步包含例如膠束或脂質體，或一些其他囊封形式，或可以延長釋放形式投與以提供延長儲存及/或傳遞作用。可根據任何方案投與所揭示之醫藥調配物，包括例如每日(每日1次、每日2次、每日3次、每日4次、每日5次、每日6次)、每兩日、每三日、每四日、每五日、每六日、每週、每兩週、每三週、每月或每兩月。
根據一個實施例，儲槽式聚合物係選自熟習此項技術者已知之生物相容性聚合物。儲槽式聚合物通常具有選自約20,000至120,000道爾頓之範圍的尺寸。在一個實施例中，儲槽式聚合物具有約40,000至100,000或約40,000至80,000道爾頓之範圍的尺寸。在一個實施例中，儲槽式聚合物具有約40,000、50,000、60,000、70,000或80,000道爾頓之尺寸。適合儲槽式聚合物包括(但不限於)葡聚糖、聚丙交脂、聚乙交酯、己內酯類聚合物、聚(己內酯)、聚酸酐、多元胺、聚酯醯胺、聚原酸酯、聚二氧環己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚對苯二甲酸伸丁酯、聚原碳酸酯、聚磷氮烯、丁二酸酯、聚(蘋果酸)、聚(胺基酸)、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、多醣、幾丁質、聚葡萄胺糖、玻尿酸及其共聚物、三元共聚物及其混合物，及生物可降解聚合物及其共聚物，包括己內酯類聚合物、聚己內酯及包括聚對苯二甲酸伸丁酯之共聚物。在一個實施例中，儲槽式聚合物係選自由聚乙二醇、葡聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸及乳酸與乙醇酸之共聚物組成之群，且在一個特定實施例中，儲槽式聚合物為聚乙二醇。在一個實施例中，儲槽式聚合物為聚乙二醇且連接於二肽元件的儲槽式聚合物之組合分子量為約40,000至80,000道爾頓。
根據一個實施例，提供自身裂解之二肽元件，其包含結構U-J，其中U為胺基酸或羥基酸且J為N-烷基化胺基酸。在一個實施例中，一或多個二肽元件經由經一或多個選自以下各者之胺基形成之醯胺鍵連接於促胰島素-胰島素結合物：胰島素組分之B鏈之N端胺基、促胰島素肽組分之N端或結合物中存在之胺基酸的側鏈胺基。根據一個實施例，一或多個二肽元件在選自以下各者之胺基連接於促胰島素-胰島素結合物：結合物之N端胺基，或在對應於天然胰島素之位置A19、B16或B25之位置存在的4-胺基-苯丙胺酸殘基之芳族胺之側鏈胺基，或單鏈胰島素類似物之連接部分之胺基酸的側鏈，或結合物之促胰島素肽或胰島素肽組分之N端。
在一個實施例中，二肽前藥元件包含式X之通用結構：
其中R1 、R2 、R4 及R8 獨立地選自由H、C1 -C18 烷基、C2 -C18 烯基、(C1 -C18 烷基)OH、(C1 -C18 烷基)SH、(C2 -C3 烷基)SCH3 、(C1 -C4 烷基)CONH2 、(C1 -C4 烷基)COOH、(C1 -C4 烷基)NH2 、(C1 -C4 烷基)NHC(NH2 + )NH2 、(C0 -C4 烷基)(C3 -C6 環烷基)、(C0 -C4 烷基)(C2 -C5 雜環基)、(C0 -C4 烷基)(C6 -C10 芳基)R7 、(C1 -C4 烷基)(C3 -C9 雜芳基)及C1 -C12 烷基(W)C1 -C12 烷基組成之群，其中W為選自由N、S及O組成之群的雜原子，或R1 及R2 連同其附接之原子一起形成C3 -C12 環烷基或芳基；或R4 及R8 連同其附接之原子一起形成C3 -C6 環烷基；R3 係選自由C1 -C18 烷基、(C1 -C18 烷基)OH、(C1 -C18 烷基)NH2 、(C1 -C18 烷基)SH、(C0 -C4 烷基)(C3 -C6 )環烷基、(C0 -C4 烷基)(C2 -C5 雜環基)、(C0 -C4 烷基)(C6 -C10 芳基)R7 及(C1 -C4 烷基)(C3 -C9 雜芳基)組成之群 或R4 及R3 連同其附接之原子一起形成4、5或6員雜環；R5 為NHR6 或OH；R6 為H、C1 -C8 烷基或R6 及R2 連同其附接之原子一起形成4、5或6員雜環；且R7 係選自由H及OH組成之群。在一個實施例中，當前藥元件連接於促胰島素-胰島素結合物之N端胺且R4 及R3 連同其附接之原子一起形成4、5或6員雜環時，R1 及R2 中之至少一者不為H。
根據一個實施例，提供一種促胰島素/胰島素結合物前藥，其包含結構：A-B-C-Q；其中Q為如本文所揭示之促胰島素/胰島素結合物；A為包含側鏈、視情況(C1 -C8 烷基)NH2 之胺基酸或羥基酸，其中A之側鏈共價連接於不可逆結合哺乳動物血漿蛋白，包括例如哺乳動物血清白蛋白之部分。在一個實施例中，A之側鏈共價連接於醯基或烷基，包括脂肪酸、膽酸、膽汁鹽或膽汁酸之類固醇部分，長度較佳為至少18、19、20、21或22個碳。在一個實施例中，A之側鏈共價連接於C16 -C30 醯基或C16 -C30 烷基；B為N烷基化之胺基酸；且C為醯胺鍵、X70 或X70 X71 ，其中X70 及X71 為獨立地選自由甘胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸、高氧化半胱胺酸、高麩胺酸、精胺酸、離胺酸及組胺酸組成之群的胺基酸，其中A-B-C經由經Q之脂族胺基之醯胺鍵連接於Q。
視情況，A之側鏈與醯基或烷基之間的鍵係經由間隔基，其中間隔基包含一個或兩個帶電胺基酸。根據一個實施例，結構A-B-C經由在選自以下各者之脂族胺基之醯胺鍵連接於Q：促胰島素肽、A鏈或B鏈之N端胺基酸上之α胺基，或胰島素肽之B3、B28或B29胺基酸之側鏈上的脂族胺基。根據一個實施例，B為經C1 -C18 烷基、C3 -C18 烯基、 (C0 -C4 烷基)(C4 -C6 環烷基)、(C0 -C4 烷基)(C3 -C5 雜環基)或(C0 -C4 烷基)(C6 -C10 芳基)進行N烷基化之胺基酸。
在另一個實施例中，A-B-C包含以下結構：、或其中 R1 為(C1 -C6 烷基)NH-R9 或(C1 -C6 烷基)NH-S1 -R9 ；R2 為H或C1 -C6 烷基；R3 係選自由C2 -C4 烷基、C3 -C8 烯基、(C0 -C4 烷基)(C4 -C6 環烷基)、(C0 -C4 烷基)(C3 -C5 雜環基)、(C0 -C4 烷基)(C6 -C10 芳基)及(C1 -C4 烷基)(C6 -C10 雜芳基)組成之群，或R4 及R3 連同其附接之原子一起形成4、5或6員雜環；R4 及R8 獨立地選自由H、C1 -C18 烷基、C2 -C18 烯基、(C1 -C18 烷基)OH、(C1 -C18 烷基)SH、(C2 -C3 烷基)SCH3 、(C1 -C4 烷基)CONH2 、(C1 -C4 烷基)COOH、(C1 -C4 烷基)NH2 、(C1 -C4 烷基)NHC(NH2 + )NH2 、(C0 -C4 烷基)(C3 -C6 環烷基)、(C0 -C4 烷基)(C2 -C5 雜環基)、(C0 -C4 烷基)(C6 -C10 芳基)R7 、(C1 -C4 烷基)(C3 -C9 雜芳基)及C1 -C12 烷基(W1 )C1 -C12 烷基組成之群，其中W1 為選自由N、S及O組成之群的雜原子，或R4 及R8 連同其附接之原子一起形成C3 -C6 環烷基；R5 為NHR6 或OH；R6 為H或C1 -C8 烷基；R7 係選自由H、OH、C1 -C18 烷基、C2 -C18 烯基、(C0 -C4 烷基)NH2 及(C0 -C4 烷基)OH組成之群；R9 係選自由C18 -C30 醯基組成之群；R10 、R11 、R12 及R13 獨立地選自由H、CH2 、CHOH、CH2 SH、(C1 -C4 烷基)COOH、(C1 -C4 烷基)NH2 、(C1 -C4 烷基)NHC(NH2 + )NH2 及 CH2 (C3 -N2 雜環基)組成之群；且S1 為由一或兩個選自由天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸、高氧化半胱胺酸、高麩胺酸、精胺酸、離胺酸及組胺酸組成之群的帶電胺基酸組成之間隔基，其中A-B-C經由經Q之脂族胺基之醯胺鍵連接於Q。在一個實施例中，R1 為(C1 -C6 烷基)NH-S1 -R9 ；R3 係選自由C2 -C4 烷基組成之群；R2 、R4 、R11 及R13 各為H；R5 為NH2 ；R8 為H或C1 -C8 烷基；R9 為C18 -C30 醯基；R10 及R12 獨立地選自由(C1 -C4 烷基)COOH、(C1 -C4 烷基)NH2 及(C1 -C4 烷基)NHC(NH2 + )NH2 組成之群；且S1 為包含一或兩個選自由天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸、高氧化半胱胺酸、高麩胺酸、精胺酸、離胺酸及組胺酸組成之群的帶電胺基酸之間隔基。
在另一個實施例中，如剛剛上面段落中揭示之肽前藥元件A-B-C進一步經修飾以防止肽前藥元件在儲存期間及投與患者前裂解。在一個實施例中，肽前藥元件之N端胺連接於保持結合於N端之部分直至投與患者。在一個實施例中，式A-B-C-Q之胰島素前藥進一步包含經由A之N端胺連接於A的血清酶可裂解部分。在一個實施例中，酶可裂解部分為藉由二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之肽，包括例如Arg-Pro、Lys-Pro或Glu-Pro。
升糖素相關肽
申請者已發現在升糖素、GLP1及GIP受體具有改變活性之升糖素類似物。任一此等類似物(一般稱為促胰島素)可用作本文中所述之結合物中的升糖素相關肽。更特定言之，升糖素相關肽可為本文中所述之類別1、類別2或類別3升糖素肽任一者。
類別1升糖素相關肽
在某些實施例中，升糖素相關肽為類別1升糖素相關肽，其描述於本文中及國際專利申請案第PCT US2009/47437號(2009年6月16日申 請)及2008年7月17日公開之國際專利申請公開案第WO 2008/086086號(其內含物以全文引用之方式併入)中。
在以下章節所提及之與類別1升糖素相關肽相關之生物序列(SEQ ID NO：801-915)對應於國際專利申請案第PCT US2009/47437號中之SEQ ID NO：1-115。
活性
類別1升糖素相關肽相對於天然升糖素肽(SEQ ID NO：801)保留升糖素受體活性。舉例而言，升糖素相關肽可保留天然升糖素之至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%活性、80%活性、85%活性或90%活性(計算為升糖素相關肽相對於升糖素之EC50的反比，例如如使用一般描述於實例7中之分析藉由cAMP產生所量測)。在一些實施例中，類別1升糖素相關肽具有與升糖素相同或更大之活性(與本文中術語「效能」同義使用)。在一些實施例中，本文中所述之升糖素相關肽顯示不超過天然升糖素肽活性之約100%、1000%、10,000%、100,000%或1,000,000%。
提高之溶解性
天然升糖素顯示在水溶液中，尤其在生理pH值下不良之溶解性，傾向於隨時間推移而聚集及沈澱。相比之下，在一些實施例中，在6與8之間或6與9之間的pH值下，例如在pH 7下，在25℃下24小時之後類別1升糖素相關肽與天然升糖素相比顯示至少2倍、5倍或甚至更高之溶解性。
因此，在一些實施例中，類別1升糖素相關肽相對於His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(SEQ ID NO：801)之野生型肽經修飾，以提高肽在水溶液中，尤其在約5.5至約8.0範圍內之pH值下的溶解性，同時保留天然肽之生物活性。
舉例而言，本文中所述之任一類別1升糖素相關肽的溶解性可藉由親水性部分附接於肽而進一步提高。此類基團之引入亦增加作用持續時間，例如如藉由延長循環半衰期所量測。本文中進一步描述親水性部分。
經帶電殘基修飾
在一些實施例中，藉由天然不帶電胺基酸經選自由離胺酸、精胺酸、組胺酸、天冬胺酸及麩胺酸組成之群的帶電胺基酸取代，添加電荷至類別1升糖素相關肽，或藉由添加帶電胺基酸至肽之胺基或羧基端，來提高溶解性。
根據一些實施例，類別1升糖素相關肽具有提高之溶解性，因為肽藉由引入帶電胺基酸至肽之C端部分及在一些實施例中SEQ ID NO：801之位置27 C端位置的胺基酸取代及/或添加而經修飾。視情況，一個、兩個或三個帶電胺基酸可引入C端部分內，且在一些實施例中，位置27 C端。根據一些實施例，在位置28及/或29之天然胺基酸經帶電胺基酸取代，及/或1至3個帶電胺基酸添加至肽之C端，例如在位置27、28或29之後。在示例性實施例中，帶電胺基酸中之一個、兩個、三個或所有帶負電。在其他實施例中，帶電胺基酸中之一個、兩個、三個或所有帶正電。
在特定示例性實施例中，類別1升糖素相關肽可包含以下修飾中之任一個或兩個：N28經E取代；N28經D取代；T29經D取代；T29經E取代；E插入在位置27、28或29之後；D插入在位置27、28或29之後。舉例而言，D28E29、E28E29、E29E30、E28E30、D28E30。
根據一個示例性實施例，類別1升糖素相關肽包含SEQ ID NO：811之胺基酸序列，或相對於天然升糖素含有1至3其他胺基酸修飾(本文中關於升糖素促效劑所述)之其類似物，或其升糖素促效劑類似物。SEQ ID NO：811表示經修飾之類別1升糖素相關肽，其中在天然 蛋白質之位置28的天冬醯胺殘基已經天冬胺酸取代。在另一示例性實施例中，類別1升糖素相關肽包含SEQ ID NO：838之胺基酸序列，其中在天然蛋白質之位置28的天冬醯胺殘基已經麩胺酸取代。其他示例性實施例包括SEQ ID NO：824、825、826、833、835、836及837之類別1升糖素相關肽。
提高之穩定性
任一類別1升糖素相關肽可另外顯示提高之穩定性及/或減少之降解，例如在25℃下24小時之後保留原始肽之至少95%。類別1升糖素相關肽可包括改變其醫藥特性，例如增加效能、延長循環半衰期、增加存放期、減少沈澱或聚集及/或減少降解，例如減少儲存之後發生裂解或化學改質的額外修飾。
在其他示例性實施例中，任一以上類別1升糖素相關肽可藉由在SEQ ID NO：801之位置15修飾胺基酸，減少肽尤其在酸性或鹼性緩衝液中隨時間推移之降解而經進一步修飾以提高穩定性。在示例性實施例中，位置15之Asp經Glu、高Glu、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸取代。
或者，任一本文中所述之類別1升糖素相關肽可藉由在SEQ ID NO：801之位置16修飾胺基酸而經進一步修飾以提高穩定性。在示例性實施例中，位置16之Ser經Thr或AIB取代，或本文中關於類別1升糖素相關肽所述之增強在升糖素受體之效能的任一胺基酸取代。此類修飾減少Asp15-Ser16之間的肽鍵之裂解。
在一些實施例中，任一本文中所述之類別1升糖素相關肽可藉由修飾位置20、21、24或27中之任一個、兩個、三個或所有四個而經進一步修飾以減少降解。示例性實施例包括位置20之Gln經Ser、Thr、Ala或AIB取代、位置21之Asp經Glu取代、位置24之Gln經Ala或AIB取代、位置27之Met經Leu或Nle取代。甲硫胺酸之移除或取代因甲硫胺 酸之氧化而減少降解。Gln或Asn之移除或取代減少因Gln或Asn之去醯胺而產生之降解。Asp之移除或取代減少經由Asp脫水形成環狀丁二醯亞胺中間物，接著異構化成異天冬胺酸酯發生的降解。
增強之效能
根據另一實施例，提供類別1升糖素相關肽，其在升糖素受體具有增強之效能，其中肽包含在天然升糖素(SEQ ID NO：801)之位置16的胺基酸修飾。藉助於非限制性實例，此類增強之效能可由位置16之天然存在之絲胺酸經麩胺酸取代或經具有長度為4個原子之側鏈之另一帶負電胺基酸取代或者經麩醯胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸或具有含有至少一個雜原子(例如N、O、S、P)且側鏈長度為約4(或3-5)個原子之側鏈的帶電胺基酸中的任一者取代來提供。位置16之絲胺酸經麩胺酸取代增強在升糖素受體之升糖素活性至少2倍、4倍、5倍及高達10倍。在一些實施例中，類別1升糖素相關肽保留相對於GLP-1受體對升糖素受體的選擇性，例如至少5倍、10倍或15倍選擇性。
DPP-IV抗性
在一些實施例中，本文所揭示之類別1升糖素相關肽在位置1或2經進一步修飾以減少對二肽基肽酶IV裂解之敏感性。更特定言之，在一些實施例中，類別1升糖素相關肽之位置1及/或位置2經本文中所述之DPP-IV抗性胺基酸取代。在一些實施例中，類似物肽之位置2經胺基異丁酸取代。在一些實施例中，類似物肽之位置2經選自由D-絲胺酸、D-丙胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸及ε-胺基丁酸組成之群的胺基酸取代。在另一個實施例中，類別1升糖素相關肽之位置2經選自由D-絲胺酸、甘胺酸及胺基異丁酸組成之群的胺基酸取代。在一些實施例中，位置2之胺基酸不為D-絲胺酸。
在升糖素相關肽之位置1及/或位置2的胺基酸修飾時升糖素活性之減少可藉由將升糖素相關肽之C端部分(胺基酸12-29周圍)中α-螺旋 結構穩定化來恢復。α螺旋結構可藉由例如形成共價或非共價分子內橋(例如在位置「i」與「i+4」之胺基酸之側鏈之間的內醯胺橋，其中i為12至25之整數)、位置12-29周圍之胺基酸經α螺旋穩定化胺基酸(例如α,α-二取代胺基酸)取代及/或插入來穩定化，如本文中進一步描述。
位置3之修飾
升糖素受體活性可藉由位置3(根據野生型升糖素之胺基酸編號)之胺基酸修飾，例如位置3之天然存在之麩醯胺酸經酸性、鹼性或疏水性胺基酸取代來減少。舉例而言，位置3上經麩胺酸、鳥胺酸或正白胺酸之取代實質上降低或破壞升糖素受體活性。
在升糖素受體之維持或增強活性可藉由用如本文所述之麩醯胺酸類似物修飾位置3之Gln來實現。舉例而言，升糖素促效劑可包含SEQ ID NO：863、SEQ ID NO：869、SEQ ID NO：870、SEQ ID NO：871、SEQ ID NO：872、SEQ ID NO：873及SEQ ID NO：874之胺基酸序列。
用C端醯胺及酯增強GLP-1活性
在GLP-1受體之增強活性藉由C端胺基酸之羧酸經諸如醯胺或酯之電荷中性基團置換來提供。相反，在肽之C端保留天然羧酸維持類別1升糖素相關肽對升糖素受體相對於GLP-1受體之相對較大選擇性(例如超過約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20倍)。
其他修飾及組合
可對類別1升糖素相關肽進行其他修飾，可進一步增加溶解性及/或穩定性及/或升糖素活性。或者類別1升糖素相關肽可包含實質上不影響溶解性或穩定性且實質上不降低升糖素活性之其他修飾。在示例性實施例中，類別1升糖素相關肽可包含相對於天然升糖素序列總共 多達11個或多達12個或多達13個或多達14個胺基酸修飾。舉例而言，保守或非保守取代、添加或缺失可在位置2、5、7、10、11、12、13、14、17、18、19、20、21、24、27、28或29中之任一者進行。
類別1升糖素相關肽之例示性修飾包括(但不限於)：(a)非保守取代、保守取代、添加或缺失，同時保留至少部分升糖素促效劑活性，例如位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28或29中之一或多者的保守取代、位置10之Tyr經Val或Phe取代、位置12之Lys經Arg取代、此等位置中之一或多者經Ala取代；(b)位置29及/或28及視情況位置27之胺基酸缺失，同時保留至少部分升糖素促效劑活性；(c)位置15之天冬胺酸的修飾，例如經麩胺酸、高麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸取代，可減少降解；或位置16之絲胺酸的修飾，例如蘇胺酸、AIB、麩胺酸或經另一具有長度為4個原子之側鏈的帶負電胺基酸或者經麩醯胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸任一者取代，其同樣可減少因Asp15-Ser16鍵之裂解而引起之降解；(d)如本文所述，諸如水溶性聚合物聚乙二醇之親水性部分添加在例如位置16、17、20、21、24、29、40或在C端胺基酸，可增加溶解性及/或半衰期；(e)位置27之甲硫胺酸的修飾，例如經白胺酸或正白胺酸取代，減少氧化性降解；(f)位置20或24之Gln的修飾，例如經Ser、Thr、Ala或AIB取代，減少經由Gln去醯胺發生的降解；(g)位置21之Asp的修飾，例如經Glu取代，減少經由Asp脫水形成環狀丁二醯亞胺中間物，接著異構化成異天冬胺酸酯發生的降解；(h)如本文所述在位置1或2之修飾，其提高對DPP-IV裂解之抗 性，視情況與諸如位置「i」與「i+4」之間的內醯胺橋的分子內橋組合，其中i為12至25之整數，例如12、16、20、24；(i)如本文所述，將升糖素相關肽醯化或烷基化，可增加在升糖素受體及/或GLP-1受體之活性，增加循環半衰期及/或延長作用持續時間及/或延緩發作時間，視情況與添加親水性部分組合，或者或另外，視情況與選擇性地減少在GLP-1肽之活性的修飾組合：例如位置7之Thr之修飾，諸如位置7之Thr經缺乏羥基之胺基酸(例如Abu或Ile)取代；位置27之胺基酸的C端胺基酸缺失(例如位置28及29之胺基酸中的一者或兩者缺失，產生長度為27或28個胺基酸之肽)；(j)如本文所述，C端延伸；(k)如本文所述，均二聚或雜二聚；以及(a)至(k)之組合。
在一些實施例中，類別1升糖素相關肽之示例性修飾包括選自組A之至少一個胺基酸修飾及選自組B及/或組C之一或多個胺基酸修飾，其中組A為：位置28之Asn經帶電胺基酸取代；位置28之Asn經選自由Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群的帶電胺基酸取代；位置28上經Asn、Asp或Glu取代；位置28上經Asp取代；位置28上經Glu取代；位置29之Thr經帶電胺基酸取代；位置29之Thr經選自由Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群的帶電胺基酸取代；位置29上經Asp、Glu或Lys取代；位置29上經Glu取代； 1-3個帶電胺基酸插入位置29之後；位置29之後插入Glu或Lys；位置29之後插入Gly-Lys或Lys-Lys；或其組合；其中B組為：位置15之Asp經Glu取代；位置16之Ser經Thr或AIB取代；且其中組C為：位置1之His經降低升糖素相關肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性的非天然胺基酸取代；位置2之Ser經降低升糖素相關肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性的非天然胺基酸取代；位置12之Lys經Arg取代；位置20之Gln經Ser、Thr、Ala或AIB取代；位置21之Asp經Glu取代；位置24之Gln經Ser、Thr、Ala或AIB取代；位置27之Met經Leu或Nle取代；位置27-29之胺基酸缺失；位置28-29之胺基酸缺失；位置29之胺基酸缺失；或其組合。
在示例性實施例中，位置12之Lys經Arg取代。在其他示例性實施例中，位置29及/或28及視情況位置27之胺基酸缺失。
在一些特定實施例中，升糖素相關肽包含(a)位置1及/或2之賦予DPP-IV抗性之胺基酸修飾，例如位置1經DMIA或位置2經AIB取代；(b)位置12-29內，例如在位置16及20之分子內橋，或位置16、20、21 及24之胺基酸經α,α二取代胺基酸之一或多個取代；視情況(c)連接於親水性部分，諸如PEG，例如經由位置24、29或C端胺基酸之Cys；視情況(d)位置27之胺基酸修飾，其將Met用例如Nle取代：視情況(e)位置20、21及24之減少降解之胺基酸修飾；及視情況(f)連接於SEQ ID NO：820。當升糖素相關肽連接於SEQ ID NO：820時，在某些實施例中位置29之胺基酸為Thr或Gly。在其他特定實施例中，升糖素相關肽包含(a)Asp28Glu29或Glu28Glu29或Glu29Glu30或Glu28Glu30或Asp28Glu30；及視情況(b)位置16之用例如Thr或AIB取代Ser之胺基酸修飾；及視情況(c)位置27之用例如Nle取代Met之胺基酸修飾；及視情況(d)位置20、21及24之減少降解之胺基酸修飾。在一特定實施例中，升糖素相關肽為T16、A20、E21、A24、Nle27、D28、E29。
在一些實施例中，類別1升糖素相關肽包含胺基酸序列：具有1至3個胺基酸修飾之X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z1 (SEQ ID NO：839)，其中X1及/或X2為降低升糖素相關肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性(或增加對其抗性)的非天然胺基酸，其中Z1 係選自由-COOH(天然存在之C端羧酸酯基)、-Asn-COOH、Asn-Thr-COOH及Y-COOH組成之群，其中Y為1至2個胺基酸，且其中分子內橋、較佳共價鍵連接位置i之胺基酸與位置i+4之胺基酸的側鏈，其中i為12、16、20或24。
在一些實施例中，分子內橋為內醯胺橋。在一些實施例中，SEQ ID NO：839之位置i及i+4之胺基酸為Lys及Glu，例如Glu16及Lys20。在一些實施例中，X1係選自由以下各者組成之群：D-His、N-甲基-His、α-甲基-His、咪唑乙酸、去胺基-His、羥基-His、乙醯基-His、高-His及α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)。在其他實施例中，X2係選自由 以下各者組成之群：D-Ser、D-Ala、Gly、N-甲基-Ser、Val及α，胺基異丁酸(AIB)。在一些實施例中，升糖素相關肽在胺基酸位置16、17、20、21、24、29、40中之任一者、C端延伸內或C端胺基酸共價連接於親水性部分。在示例性實施例中，此親水性部分在任一此等位置共價連接於Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基-苯丙胺酸殘基。示例性親水性部分包括聚乙二醇(PEG)，例如分子量為約1,000道爾頓至約40,000道爾頓或約20,000道爾頓至約40,000道爾頓。
在其他實施例中，類別I升糖素相關肽包含胺基酸序列：X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z1 (SEQ ID NO：839)，其中X1及/或X2為降低升糖素相關肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性(或增加對其抗性)的非天然胺基酸，其中升糖素相關肽之位置16、20、21及24中之一者、兩者、三者、四者或四者以上經α,α-二取代胺基酸取代，且其中Z1 係選自由-COOH(天然存在之C端羧酸酯基)、-Asn-COOH、Asn-Thr-COOH及Y-COOH組成之群，其中Y為1至2個胺基酸。
以上類別1升糖素相關肽或類似物之示例性其他胺基酸修飾包括位置7之Thr經缺乏羥基之胺基酸(例如胺基丁酸(Abu)、Ile)取代，視情況與以下組合：包含共價附接(視情況經由間隔基)魚醯基或烷基之側鏈之胺基酸的取代或添加，該醯基或烷基為天然存在之胺基酸非天然的；位置12之Lys經Arg取代；位置15之Asp經Glu取代；位置16之Ser經Thr或AIB取代；位置20之Gln經Ser、Thr、Ala或AIB取代；位置21之Asp經Glu取代；位置24之Gln經Ser、Thr、Ala或AIB取代；位置27之Met經Leu或Nle取代；位置28之Asn經帶電胺基酸取代；位置28之Asn經選自由Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及及高氧化半胱胺酸組成之群的帶電胺基酸取代；位置28上經Asn、Asp或Glu取 代；位置28上經Asp取代；位置28上經Glu取代；位置29之Thr經帶電胺基酸取代；位置29之Thr經選自由Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群的帶電胺基酸取代；位置29上經Asp、Glu或Lys取代；位置29上經Glu取代；1-3個帶電胺基酸插入位置29之後；位置30上插入(亦即在位置29之後)Glu或Lys；視情況在位置31插入Lys；添加SEQ ID NO：820至C端，視情況其中位置29之胺基酸為Thr或Gly；共價附接於親水性部分之胺基酸的取代或添加；或其組合。
以上提及類別1升糖素促效劑時所述之增加升糖素受體活性、保留部分升糖素受體活性、提高溶解性、增加穩定性或減少降解之任一修飾可個別或組合應用於類別1升糖素相關肽。
類別1升糖素相關肽之實施例之實例
根據一些實施例，SEQ ID NO：801之天然升糖素肽藉由位置28及/或29之天然胺基酸經帶負電胺基酸(例如天冬胺酸或麩胺酸)取代及視情況添加帶負電胺基酸(例如天冬胺酸或麩胺酸)至肽之羧基端而經修飾。在一替代實施例中，SEQ ID NO：801之天然升糖素肽藉由位置29之天然胺基酸經帶正電胺基酸(例如離胺酸、精胺酸或組胺酸)取代及視情況添加一或兩個帶正電胺基酸(例如離胺酸、精胺酸或組胺酸)至肽之羧基端而經修飾。根據一些實施例，提供具有提高之溶解性及穩定性的升糖素類似物，其中該類似物包含SEQ ID NO：834之胺基酸序列，其限制條件為位置28或29之至少一個胺基酸經酸性胺基酸取代及/或額外酸性胺基酸添加在SEQ ID NO：834之羧基端。在一些實施例中，酸性胺基酸獨立地選自由Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群。
根據一些實施例，提供具有提高之溶解性及穩定性的升糖素促效劑，其中該促效劑包含SEQ ID NO：833之胺基酸序列，其中位置 27、28或29之胺基酸中之至少一者經非天然胺基酸殘基取代(亦即存在於類似物之位置27、28或29的至少一個胺基酸為不同於存在於SEQ ID NO：801中之對應位置之胺基酸的酸性胺基酸)。根據一些實施例，提供一種升糖素促效劑，其包含SEQ ID NO：833之序列，其限制條件為當位置28之胺基酸為天冬醯胺且位置29之胺基酸為蘇胺酸時，肽進一步包含一至兩個獨立地選自由離胺酸、Arg、His、Asp或Glu組成之群的胺基酸添加至升糖素相關肽之羧基端。根據一些實施例，存在於天然肽之位置27的甲硫胺酸殘基變成白胺酸或正白胺酸以防止肽之氧化性降解。
在一些實施例中，提供SEQ ID NO：833之升糖素類似物，其中1至6個選自類似物之位置1、2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21或24的胺基酸不同於SEQ ID NO：801之對應胺基酸。根據另一實施例，提供SEQ ID NO：833之升糖素類似物，其中1至3個選自類似物之位置1、2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21或24的胺基酸不同於SEQ ID NO：801之對應胺基酸。在另一個實施例中，提供SEQ ID NO：807、SEQ ID NO：808或SEQ ID NO：834之升糖素類似物，其中1至2個選自類似物之位置1、2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21或24的胺基酸不同於SEQ ID NO：801之對應胺基酸，且在另一個實施例中，彼等一至兩個不同胺基酸表示相對於天然序列(SEQ ID NO：801)中存在之胺基酸的保守胺基酸取代。在一些實施例中，提供SEQ ID NO：811或SEQ ID NO：813之升糖素相關肽，其中升糖素相關肽進一步在選自位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27或29之位置包含一個、兩個或三個胺基酸取代。在一些實施例中，位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、27或29之取代為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供一種升糖素促效劑，其包含SEQ ID NO：801之類似物肽，其中該類似物與SEQ ID NO：801之不同之處在於在位置2具有除絲胺酸外之胺基酸及酸性胺基酸取代位置28或29之天然胺基酸或酸性胺基酸添加至SEQ ID NO：801之肽的羧基端。在一些實施例中，酸性胺基酸為天冬胺酸或麩胺酸。在一些實施例中，提供一種SEQ ID NO：809、SEQ ID NO：812、SEQ ID NO：813或SEQ ID NO：832之升糖素類似物，其中該類似物與母分子之不同之處在於位置2之取代。更特定言之，類似物肽之位置2經選自由D-絲胺酸、丙胺酸、D-丙胺酸、甘胺酸、正甲基絲胺酸及胺基異丁酸組成之群的胺基酸取代。
在另一個實施例中，提供一種升糖素促效劑，其包含SEQ ID NO：801之類似物肽，其中該類似物與SEQ ID NO：801之不同之處在於在位置1具有除組胺酸外的胺基酸及酸性胺基酸取代位置28或29之天然胺基酸或酸性胺基酸添加至SEQ ID NO：801之肽的羧基端。在一些實施例中，酸性胺基酸為天冬胺酸或麩胺酸。在一些實施例中，提供一種SEQ ID NO：809、SEQ ID NO：812、SEQ ID NO：813或SEQ ID NO：832之升糖素類似物，其中該類似物與母分子之不同之處在於位置1之取代。更特定言之，類似物肽之位置1經選自由DMIA、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸及高組胺酸組成之群的胺基酸取代。
根據一些實施例，經修飾之升糖素相關肽包含選自由SEQ ID NO：809、SEQ ID NO：812、SEQ ID NO：813及SEQ ID NO：832組成之群的序列。在另一個實施例中，提供一種升糖素相關肽，其包含進一步包含一至兩個胺基酸添加至SEQ ID NO：809、SEQ ID NO：812、SEQ ID NO：813或SEQ ID NO：832之C端的SEQ ID NO：809、SEQ ID NO：812、SEQ ID NO：813或SEQ ID NO：832之序列，其中額外胺基 酸獨立地選自由Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸組成之群。在一些實施例中，添加至羧基端之額外胺基酸係選自由Lys、Arg、His、Asp或Glu組成之群，或在另一個實施例中，額外胺基酸為Asp或Glu。
在另一個實施例中，升糖素相關肽包含SEQ ID NO：7之序列或其升糖素促效劑類似物。在一些實施例中，肽包含選自由SEQ ID NO：808、SEQ ID NO：810、SEQ ID NO：811、SEQ ID NO：812及SEQ ID NO：813組成之群的序列。在另一個實施例中，肽包含選自由SEQ ID NO：808、SEQ ID NO：810及SEQ ID NO：811組成之群的序列。在一些實施例中，升糖素相關肽包含進一步包含選自由Asp及Glu組成之群的額外胺基酸添加至升糖素相關肽之C端的SEQ ID NO：808、SEQ ID NO：810及SEQ ID NO：811之序列。在一些實施例中，升糖素相關肽包含SEQ ID NO：811或SEQ ID NO：813之序列，且在另一個實施例中，升糖素相關肽包含SEQ ID NO：811之序列。
根據一些實施例，提供一種升糖素促效劑，其包含選自由以下各者組成之群的經修飾之升糖素相關肽：NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Xaa-Xaa-R(SEQ ID NO：834)，NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asp-Thr-R(SEQ ID NO：811)及NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asp-Thr-R(SEQ ID NO：813)，其中位置15之Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧 化半胱胺酸，位置28之Xaa為Asn或酸性胺基酸，且位置29之Xaa為Thr或酸性胺基酸，且R為酸性胺基酸、COOH或CONH2 ，其限制條件為酸性酸殘基存在於位置28、29或30之一。在一些實施例中，R為COOH，且在另一個實施例中，R為CONH2 。
本發明亦涵蓋升糖素融合肽，其中第二肽已與升糖素相關肽之C端融合以增強升糖素相關肽之穩定性及溶解性。更特定言之，融合升糖素相關肽可包含含有升糖素相關肽NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Xaa-Xaa-R(SEQ ID NO：834)之升糖素促效劑類似物，其中R為連接於升糖素相關肽之羧基端胺基酸的酸性胺基酸或一鍵及SEQ ID NO：820(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO：821(KRNRNNIA)或SEQ ID NO：822(KRNR)之胺基酸序列。在一些實施例中，升糖素相關肽係選自由SEQ ID NO：833、SEQ ID NO：807或SEQ ID NO：808組成之群，其進一步包含連接於升糖素相關肽之羧基端胺基酸的SEQ ID NO：820(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO：821(KRNRNNIA)或SEQ ID NO：822(KRNR)之胺基酸序列。在一些實施例中，升糖素融合肽包含SEQ ID NO：802、SEQ ID NO：803、SEQ ID NO：804、SEQ ID NO：805及SEQ ID NO：806或其升糖素促效劑類似物，其進一步包含連接於升糖素相關肽之胺基酸29的SEQ ID NO：820(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO：821(KRNRNNIA)或SEQ ID NO：822(KRNR)之胺基酸序列。根據一些實施例，融合肽進一步包含連接於位置16、17、21、24、29之胺基酸、C端延伸內或C端胺基酸的PEG鏈，其中PEG鏈係選自500至40,000道爾頓之範圍。在一些實施例中，SEQ ID NO：820(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO：821(KRNRNNIA)或SEQ ID NO：822(KRNR)之胺基酸序列經由肽鍵結合於升糖素相關肽之胺基酸29。在一些實施例中，升糖素融合肽之升糖素相關肽部分 包含選自由SEQ ID NO：810、SEQ ID NO：811及SEQ ID NO：813組成之群的序列。在一些實施例中，升糖素融合肽之升糖素相關肽部分包含SEQ ID NO：811或SEQ ID NO：813之序列，其中PEG鏈分別連接在位置21、24、29、C端延伸內或C端胺基酸。
在另一個實施例中，融合肽之升糖素相關肽序列包含SEQ ID NO：811之序列，其進一步包含連接於升糖素相關肽之胺基酸29的SEQ ID NO：820(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO：821(KRNRNNIA)或SEQ ID NO：822(KRNR)之胺基酸序列。在一些實施例中，升糖素融合肽包含選自由SEQ ID NO：824、SEQ ID NO：825及SEQ ID NO：826組成之群的序列。通常本發明之融合肽將具有含有標準羧酸基之C端胺基酸。然而，亦涵蓋其中C端胺基酸中醯胺取代羧酸之彼等序列類似物作為實施例。根據一些實施例，融合升糖素相關肽包含選自由SEQ ID NO：810、SEQ ID NO：811及SEQ ID NO：813組成之群的升糖素促效劑類似物，其進一步包含連接於升糖素相關肽之胺基酸29的SEQ ID NO：823(GPSSGAPPPS-CONH2 )之胺基酸序列。
本發明之升糖素促效劑可經進一步修飾以提高肽在水溶液中之溶解性及穩定性，同時保留升糖素相關肽之生物活性。根據一些實施例，預期親水性基團引入選自SEQ ID NO：811之肽或其升糖素促效劑類似物之位置16、17、20、21、24及29的一或多個位置提高pH值穩定之升糖素類似物的溶解性及穩定性。更特定言之，在一些實施例中，SEQ ID NO：810、SEQ ID NO：811、SEQ ID NO：813或SEQ ID NO：832之升糖素相關肽經修飾以包含一或多個共價連接於存在於升糖素相關肽之位置21及24的胺基酸側鏈之親水性基團。
根據一些實施例，SEQ ID NO：811之升糖素相關肽經修飾以在位置16、17、20、21、24及/或29含有一或多個胺基酸取代，其中天然胺基酸經具有適合於與包括例如PEG之親水性部分交聯之側鏈的胺基 酸取代。天然肽可經天然存在之胺基酸或合成(非天然存在之)胺基酸取代。合成或非天然存在之胺基酸係指不天然存在於活體內但可併入本文所述之肽結構中的胺基酸。
在一些實施例中，提供SEQ ID NO：810、SEQ ID NO：811或SEQ ID NO：813之升糖素促效劑，其中該天然升糖素肽序列已經修飾以在位置16、17、21、24、29中之至少一者中、C端延伸內或天然序列之C端胺基酸含有天然存在或合成胺基酸，其中胺基酸取代進一步包含親水性部分。在一些實施例中，取代在位置21或24，且在另一個實施例中，親水性部分為PEG鏈。在一些實施例中，SEQ ID NO：811之升糖素相關肽經至少一個半胱胺酸殘基取代，其中半胱胺酸殘基之側鏈經硫醇反應性試劑，包括例如順丁烯二醯亞胺基、乙烯基碸、2-吡啶基硫基、鹵基烷基及鹵醯基進一步修飾。此等硫醇反應性試劑可含有羧基、酮基、羥基及醚基以及其他親水性部分，諸如聚乙二醇單元。在一替代實施例中，天然升糖素肽經離胺酸取代，且取代離胺酸殘基之側鏈使用胺反應性試劑，諸如羧酸之活性酯(丁二醯亞胺醯基、酸酐等)或諸如聚乙二醇之親水性部分之醛進一步修飾。在一些實施例中，升糖素相關肽係選自由SEQ ID NO：814、SEQ ID NO：815、SEQ ID NO：816、SEQ ID NO：817、SEQ ID NO：818及SEQ ID NO：819組成之群。
根據一些實施例，聚乙二醇化升糖素相關肽包含兩個或兩個以上共價結合於升糖素相關肽之聚乙二醇鏈，其中升糖素鏈之總分子量為約1,000至約5,000道爾頓。在一些實施例中，聚乙二醇化升糖素促效劑包含SEQ ID NO：806之肽，其中PEG鏈共價連接於位置21及位置24之胺基酸殘基，且其中兩個PEG鏈之組合分子量為約1,000至約5,000道爾頓。在另一個實施例中，聚乙二醇化升糖素促效劑包含SEQ ID NO：806之肽，其中PEG鏈共價連接於位置21及位置24之胺基 酸殘基，且兩個PEG鏈之組合分子量為約5,000至約20,000道爾頓。
聚乙二醇鏈可呈直鏈形式或其可為分支鏈。根據一些實施例，聚乙二醇鏈具有選自約500道爾頓至約40,000道爾頓範圍之平均分子量。在一些實施例中，聚乙二醇鏈具有選自約500至約5,000道爾頓範圍之分子量。在另一個實施例中，聚乙二醇鏈具有約20,000至約40,000道爾頓之分子量。
任一上述升糖素相關肽可經進一步修飾以在升糖素相關肽之C端部分內(胺基酸位置12-29)包括共價或非共價分子內橋或α螺旋穩定化胺基酸。根據一些實施例，除位置16、20、21或24(或其組合)上經α,α-二取代胺基酸(例如AIB)之胺基酸取代之外，升糖素相關肽包含如上文所述之任一或多個修飾。根據另一實施例，除升糖素相關肽之位置16與20之胺基酸側鏈之間的分子內橋，例如內醯胺之外，升糖素相關肽亦包含上文所述之任一或多個修飾。
根據一些實施例，升糖素相關肽包含SEQ ID NO：877之胺基酸序列，其中位置3之Xaa為包含結構I、II或III之側鏈的胺基酸：
其中R1 為C0-3 烷基或C0-3 雜烷基；R2 為NHR4 或C1-3 烷基；R3 為C1-3 烷基；R4 為H或C1-3 烷基；X為NH、O或S；且Y為NHR4 、SR3 或OR3 。在一些實施例中，X為NH或Y為NHR4 。在一些實施例中，R1 為C0-2 烷基或C1 雜烷基。在一些實施例中，R2 為NHR4 或C1 烷基。在一些實施 例中，R4 為H或C1 烷基。在示例性實施例中，提供包含結構I之側鏈的胺基酸，其中R1 為CH2 -S，X為NH，且R2 為CH3 (乙醯胺基甲基-半胱胺酸，C(Acm))；R1 為CH2 ，X為NH，且R2 為CH3 (乙醯基二胺基丁酸，Dab(Ac))；R1 為C0 烷基，X為NH，2 為NHR4 ，且R4 為H(胺甲醯基二胺基丙酸，Dap(脲))；或R1 為CH2 -CH2 ，X為NH，且R2 為CH3 (提供乙醯基鳥胺酸，Orn(Ac))。在示例性實施例中，提供包含結構II之側鏈的胺基酸，其中R1 為CH2 ，Y為NHR4 ，且R4 為CH3 (甲基麩醯胺酸，Q(Me))；在示例性實施例中，提供包含結構III之側鏈的胺基酸，其中R1 為CH2 且R4 為H(甲硫胺酸-亞碸，M(O))；在特定實施例中，位置3之胺基酸經Dab(Ac)取代。舉例而言，升糖素促效劑可包含SEQ ID NO：863、SEQ ID NO：869、SEQ ID NO：871、SEQ ID NO：872、SEQ ID NO：873及SEQ ID NO：874之胺基酸序列。
在某些實施例中，升糖素相關肽為SEQ ID NO：877之升糖素相關肽之類似物。在特定態樣中，類似物包含任一本文中所述之胺基酸修飾，包括(但不限於)：位置28之Asn經帶電胺基酸取代；位置28之Asn經選自由Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群的帶電胺基酸取代；位置28上經Asn、Asp或Glu取代；位置28上經Asp取代；位置28上經Glu取代；位置29之Thr經帶電胺基酸取代；位置29之Thr經選自由Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群的帶電胺基酸取代；位置29上經Asp、Glu或Lys取代；位置29上經Glu取代；1-3個帶電胺基酸插入位置29之後；位置29之後插入Glu或Lys；位置29之後插入Gly-Lys或Lys-Lys；以及其組合。
在某些實施例中，SEQ ID NO：877之升糖素相關肽之類似物在位置16、20、21及24中之一者、兩者、三者或所有包含α,α-二取代胺基酸，諸如AIB。在某些實施例中，SEQ ID NO：877之升糖素相關肽之 類似物包含以下中之一或多者：位置1之His經降低升糖素相關肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性的非天然胺基酸取代；位置2之Ser經降低升糖素相關肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性的非天然胺基酸取代；位置7之Thr經缺乏羥基之胺基酸(例如Abu或Ile)取代；位置10之Tyr經Phe或Val取代；位置12之Lys經Arg取代；位置15之Asp經Glu取代；位置16之Ser經Thr或AIB取代；位置20之Gln經Ala或AIB取代；位置21之Asp經Glu取代；位置24之Gln經Ala或AIB取代；位置27之Met經Leu或Nle取代；位置27-19之胺基酸缺失；位置28-29之胺基酸缺失；位置29之胺基酸缺失；添加SEQ ID NO：820之胺基酸序列至C端，其中位置29之胺基酸為Thr或Gly，或其組合。
根據特定實施例，升糖素相關肽包含SEQ ID NO：862-867及869-874任一者之胺基酸序列。在某些實施例中，包含SEQ ID NO：877之升糖素相關肽之類似物包含共價連接於位置16、17、20、21、24及29任一者之胺基酸或C端胺基酸的親水性部分，例如PEG。
在某些實施例中，包含SEQ ID NO：877之升糖素相關肽之類似物包含含有視情況經由間隔基共價附接於醯基或烷基之側鏈的胺基酸，該醯基或烷基對於天然存在之胺基酸而言非天然。在一些實施例中，醯基為C4至C30脂肪醯基。在其他實施例中，烷基為C4至C30烷基。在特定態樣中，醯基或烷基共價連接於位置10之胺基酸之側鏈。在一些實施例中，位置7之胺基酸為Ile或Abu。
升糖素促效劑可為包含SEQ ID NO：801-919中任一者之胺基酸序列，視情況具有多達1、2、3、4或5個保留升糖素促效劑活性之其他修飾的肽。在某些實施例中，升糖素促效劑包含SEQ ID NO：859-919中任一者之胺基酸。
類別2升糖素相關肽
在某些實施例中，升糖素相關肽為描述於本文中及國際專利申 請案第PCT US2009/47447號(2009年6月16日申請)、美國臨時申請案第61/090,448號及美國申請案第61/151,349號(其內容以全文引用的方式併入)中之類別2升糖素相關肽。在以下章節所提及之與類別2升糖素相關肽相關之生物序列(SEQ ID NO：1001-1262)對應於國際專利申請案第PCT US2009/47447號中之SEQ ID NO：1-262。
活性
天然升糖素不活化GIP受體，且通常具有天然-GLP-1在GLP-1受體之活性的約1%。對本文中所述之天然升糖素序列的修飾產生可顯示同等於或優於天然升糖素(SEQ ID NO：1001)之活性的有效升糖素活性、同等於或優於天然GIP(SEQ ID NO：1004)之活性的有效GIP活性及/或同等於或優於天然GLP-1之活性的有效GLP-1活性之類別2升糖素相關肽。就此而言，類別2升糖素相關肽可為升糖素/GIP共促效劑、升糖素/GIP/GLP-1三重促效劑、GIP/GLP-1共促效劑或GIP促效劑升糖素相關肽之一，如本文中進一步所述。
在一些實施例中，本文中所述之類別2升糖素相關肽顯示約100nM或更低或約75、50、25、10、8、6、5、4、3、2或1nM或更低的對GIP受體活化活性之EC50。在一些實施例中，類別2升糖素相關肽顯示約100nM或更低或約75、50、25、10、8、6、5、4、3、2或1nM或更低的對升糖素受體活化之EC50。在一些實施例中，類別2升糖素相關肽顯示約100nM或更低或約75、50、25、10、8、6、5、4、3、2或1nM或更低的對GLP-1受體活化之EC50。受體活化可藉由量測過度表現受體之HEK293細胞中cAMP誘發之活體外分析，例如分析與編碼受體之DNA及連接於cAMP反應元件之螢光素酶基因共轉染的HEK293細胞來量測，如實例7中所述。
在一些實施例中，類別2升糖素相關肽顯示在升糖素受體與GIP受體之活性(「升糖素/GIP共促效劑」)。與GIP受體相比，此等類別2 升糖素相關肽已喪失天然升糖素對升糖素受體之選擇性。在一些實施例中，類別2升糖素相關肽在GIP受體之EC50與其在升糖素受體之EC50相差不到約50倍、40倍、30倍或20倍(更高或更低)。在一些實施例中，類別2升糖素相關肽之GIP效能與其升糖素效能相差不到約500、450、400、350、300、250、200、150、100、75、50、25、20、15、10或5倍(更高或更低)。在一些實施例中，類別2升糖素相關肽在GIP受體之EC50除以類別2升糖素相關肽在升糖素受體之EC50的比率少於約100、75、60、50、40、30、20、15、10或5。在一些實施例中，GLP-1活性例如藉由位置7之胺基酸修飾、位置27或28之胺基酸之C端的胺基酸缺失，產生27或28胺基酸肽或其組合而明顯降低或破壞。
在另一個態樣中，類別2升糖素相關肽顯示在升糖素、GIP及GLP-1受體之活性(「升糖素/GIP/GLP-1三重促效劑」)。與GLP-1與GIP受體相比，此等類別2升糖素相關肽已喪失天然升糖素對升糖素受體之選擇性。在一些實施例中，類別2升糖素相關肽在GIP受體之EC50與其在升糖素及GLP-1受體之相應EC50相差不到約50倍、40倍、30倍或20倍(更高或更低)。在一些實施例中，類別2升糖素相關肽之GIP效能與其升糖素及GLP-1效能相差不到約500、450、400、350、300、250、200、150、100、75、50、25、20、15、10或5倍(更高或更低)。在一些實施例中，三重促效劑在GIP受體之EC50除以三重促效劑在GLP-1受體之EC50的比率小於約100、75、60、50、40、30、20、15、10或5。
在又一態樣中，類別2升糖素相關肽顯示在GLP-1及GIP受體之活性，但其中升糖素活性例如藉由位置3之胺基酸修飾而明顯降低或破壞(「GIP/GLP-1共促效劑」)。舉例而言，此位置上經酸性、鹼性或疏水性胺基酸(麩胺酸、鳥胺酸、正白胺酸)取代降低升糖素活性。在 一些實施例中，升糖素相關肽在GIP受體之EC50與其在GLP-1受體之EC50相差不到約50倍、40倍、30倍或20倍(更高或更低)。在一些實施例中，類別2升糖素相關肽之GIP效能與其GLP-1效能相差不到約25、20、15、10或5倍(更高或更低)。在一些實施例中，此等類別2升糖素相關肽具有天然升糖素在升糖素受體之活性的約10%或更低，例如約1-10%或約0.1-10%或大於約0.1%但小於約10%。在一些實施例中，類別2升糖素相關肽在GIP受體之EC50除以類別2升糖素相關肽在GLP-1受體之EC50的比率小於約100、75、60、50、40、30、20、15、10或5且不低於1。在一些實施例中，類別2升糖素相關肽之GIP效能與類別2升糖素相關肽之GLP-1效能相比的比率小於約100、75、60、50、40、30、20、15、10或5且不低於1。
在另一態樣中，類別2升糖素相關肽在GIP受體顯示活性，其中升糖素及GLP-1活性例如藉由位置3上經麩胺酸及位置7上經Ile之胺基酸修飾而明顯降低或破壞(「GIP促效劑升糖素肽」)。在一些實施例中，此等類別2升糖素相關肽具有天然升糖素在升糖素受體之活性的約10%或更低，例如約1-10%或約0.1-10%或大於約0.1%、0.5%或1%但小於約1%、5%或10%。在一些實施例中，此等類別2升糖素相關肽亦具有天然GLP-1在GLP-1受體之活性的約10%或更低，例如約1-10%或約0.1-10%或大於約0.1%、0.5%或1%但小於約1%、5%或10%。
修飾
本文關於類別2升糖素相關肽所揭示之修飾允許操作升糖素(SEQ ID NO：1001)以產生顯示增加之GIP活性、升糖素活性及/或GLP-1活性之升糖素相關肽。
影響GIP活性之修飾
在GIP受體之增強活性由位置1之胺基酸修飾提供。舉例而言，位置1之His經大型芳族胺基酸、視情況Tyr、Phe、Trp、胺基-Phe、硝 基-Phe、氯-Phe、磺酸基-Phe、4-吡啶基-Ala、甲基-Tyr或3-胺基Tyr取代。位置1上Tyr與對應於胺基酸12-29之區域內α螺旋之穩定化的組合提供活化GIP受體以及GLP-1受體及升糖素受體之類別2升糖素相關肽。α螺旋結構可藉由例如形成共價或非共價分子內橋，或在位置12-29周圍之胺基酸經α螺旋穩定化胺基酸(例如α,α-二取代胺基酸)取代及/或插入而穩定化。
在GIP受體之增強活性亦由位置27及/或28及視情況位置29之胺基酸修飾提供。舉例而言，位置27之Met經大型脂族胺基酸、視情況Leu取代。位置28之Asn經小型脂族胺基酸、視情況Ala取代，且位置29之Thr經小型脂族胺基酸、視情況Gly取代。位置27-29經LAG取代相對於彼等位置之天然MNT序列，增加GIP活性。
在GIP受體之增強活性亦由位置12之胺基酸修飾提供。舉例而言，位置12經大型脂族非極性胺基酸、視情況Ile取代。在GIP受體之增強活性亦由位置17及/或18之胺基酸修飾提供。舉例而言，位置17經極性殘基、視情況Gln取代，且位置18經小型脂族胺基酸、視情況Ala取代。位置17及18經QA取代相對於彼等位置之天然RR序列，增加GIP活性。
GIP受體之增加活性由允許在12至29之位置的胺基酸側鏈之間形成分子內橋之修飾提供。舉例而言，分子內橋可藉由位置i與i+4之兩個胺基酸之側鏈之間或位置j與j+3之間或位置k與k+7之間的共價鍵形成。在示例性實施例中，橋在位置12與16、16與20、20與24、24與28或17與20之間。在其他實施例中，諸如鹽橋之非共價相互作用可在此等位置之帶正電與帶負電胺基酸之間形成。
增加GIP受體活性之任一上述修飾可個別或組合應用。增加GIP受體活性之修飾的組合一般提供比單獨進行之任一此類修飾更高的GIP活性。
影響升糖素活性之修飾
在一些實施例中，增強之升糖素效能藉由天然升糖素(SEQ ID NO：1001)之位置16的胺基酸修飾提供。藉助於非限制性實例，此類增強之效能可藉由位置16之天然存在之絲胺酸經麩胺酸取代或經具有長度為4個原子之側鏈之另一帶負電胺基酸取代或者經麩醯胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸或具有含有至少一個雜原子(例如N、O、S、P)且側鏈長度為約4(或3-5)個原子之側鏈的帶電胺基酸中之任一者取代來提供。在一些實施例中，升糖素相關肽保留其對升糖素受體相對於GLP-1受體之原始選擇性。
升糖素受體活性可藉由位置3之胺基酸修飾，例如位置3之天然存在之麩醯胺酸經酸性、鹼性或疏水性胺基酸取代降低。舉例而言，位置3上經麩胺酸、鳥胺酸或正白胺酸之取代實質上降低或破壞升糖素受體活性。
在升糖素受體之維持或增強活性可藉由用如本文所述之麩醯胺酸類似物修飾位置3之Gln來實現。舉例而言，升糖素促效劑可包含SEQ ID NO：1243-1248、1250、1251及1253-1256中任一者之胺基酸序列。
恢復已藉由位置1及2之胺基酸修飾降低的升糖素活性藉由穩定化升糖素相關肽或其類似物之C端部分(胺基酸12-29)之α螺旋結構的修飾來提供。舉例而言，分子內橋可藉由位置i與i+4之兩個胺基酸之側鏈之間或位置j與j+3之間或位置k與k+7之間的共價鍵形成。在其他實施例中，諸如鹽橋之非共價相互作用可在此等位置帶正電與帶負電胺基酸之間形成。在其他實施例中，一或多個α,α-二取代胺基酸插入或取代至此C端部分(胺基酸12-29)保留所需活性之位置。舉例而言，位置16、20、21或24中之一者、兩者、三者或所有經α,α-二取代胺基酸，例如AIB取代。
影響GLP-1活性之修飾
在GLP-1受體之增強活性藉由C端胺基酸之羧酸經諸如醯胺或酯之電荷中性基團置換來提供。
在GLP-1受體之增強活性亦藉由例如經由在兩個胺基酸之側鏈之間形成分子內橋，或位置12-29周圍之胺基酸經α螺旋穩定化胺基酸(例如α,α-二取代胺基酸)取代及/或插入而將升糖素之C端部分中之α螺旋結構(胺基酸12-29周圍)穩定化來提高，如本文中進一步所述。在示例性實施例中，胺基酸對12及16、13及17、16及20、17及21、20及24或24及28(其中i=12、16、20或24之胺基酸對)之側鏈彼此連接且因此穩定化升糖素α螺旋。在一些實施例中，橋或連接子長度為約8(或約7-9)個原子，尤其當橋在位置i與i+4之間時。在一些實施例中，橋或連接子長度為約6(或約5-7)個原子，尤其當橋在位置j與j+3之間時。
在一些實施例中，分子內橋藉由以下形成：(a)位置16之天然存在之絲胺酸經麩胺酸或經具有長度為4個原子之側鏈的另一帶負電胺基酸或者經麩醯胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸或具有含有至少一個雜原子(例如N、O、S、P)之側鏈且具有長度為約4(或3-5)個原子之側鏈的帶電胺基酸中之任一者取代；及(b)位置20之天然存在之麩醯胺酸經具有帶電或能夠形成氫鍵且長度為至少約5(或約4-6)個原子之側鏈的另一親水性胺基酸(例如離胺酸、瓜胺酸、精胺酸或鳥胺酸)取代。位置16及20之此類胺基酸的側鏈可形成鹽橋或可共價連接。在一些實施例中，兩個胺基酸彼此結合以形成內醯胺環。
在一些實施例中，升糖素相關肽之C端部分中α螺旋結構之穩定化經由形成除內醯胺橋外之分子內橋來實現。舉例而言，適合共價鍵結方法包括烯烴複分解、基於羊毛硫胺酸之環化、二硫橋鍵或經修飾之含硫橋形成、使用α,ω-二胺基烷烴連接子、形成金屬-原子橋中之任一或多者，且肽環化之其他方式用於穩定化α螺旋。
在其他實施例中，一或多個α,α-二取代胺基酸插入或取代至此C端部分(胺基酸12-29)保留所需活性之位置。舉例而言，位置16、20、21或24中之一者、兩者、三者或所有經α,α-二取代胺基酸，例如AIB取代。在GLP-1受體之增加活性藉由如本文所述之位置20之胺基酸修飾提供。在GLP-1受體之增加活性亦藉由添加GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1095)或XGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1096)至C端來提供。此類類似物中GLP-1活性可藉由如本文所述，對位置18、28或29或者位置18及29之胺基酸修飾來進一步增加。GLP-1效能之另一適度增加藉由將位置10之胺基酸修飾成大型芳族胺基酸殘基、視情況Trp來提供。在GLP-1受體之效能可藉由位置18上天然精胺酸之丙胺酸取代而進一步增強。
在GLP-1受體之降低活性例如藉由如本文所述，位置7之胺基酸修飾來提供。
上文關於類別2升糖素相關肽所述之增加GLP-1受體活性的任一修飾可個別或組合應用。增加GIP受體活性之修飾的組合一般提供比單獨進行之任一此類修飾更高的GIP活性。舉例而言，本發明提供包含位置16、位置20及C端羧酸基之修飾，視情況在位置16與20之胺基酸之間具有共價鍵的升糖素相關肽；包含位置16及C端羧酸基之修飾的升糖素相關肽；包含位置16及20之修飾，視情況在位置16與20之胺基酸之間具有共價鍵的升糖素相關肽；以及包含位置20及C端羧酸基之修飾的升糖素相關肽。
提高DPP-IV抗性之修飾
位置1及/或2之修飾可增加肽對二肽基肽酶IV(DPP IV)裂解之抗性。舉例而言，位置1及/或位置2可經如本文所述之DPP-IV抗性胺基酸取代。在一些實施例中，位置2之胺基酸經N-甲基丙胺酸取代。
觀測到位置2之修飾(例如位置2之AIB)及在一些情況下位置1之修 飾(例如位置1之DMIA)可降低升糖素活性，有時明顯降低；意外地，此升糖素活性之降低可藉由例如經由在兩個胺基酸之側鏈之間形成共價鍵將升糖素之C端部分中之α螺旋結構(胺基酸12-29周圍)穩定化來恢復，如本文所述。在一些實施例中，共價鍵在位置「i」與「i+4」或位置「j」與「j+3」之胺基酸之間，例如位置12與16、16與20、20與24、24與28或17與20之間。在示例性實施例中，此共價鍵為位置16之麩胺酸與位置20之離胺酸之間的內醯胺橋。在一些實施例中，此共價鍵為除內醯胺橋外之分子內橋，如本文所述。
減少降解之修飾
在其他示例性實施例中，任一類別2升糖素相關肽可藉由在SEQ ID NO：1001之位置15及/或16修飾胺基酸，減少肽尤其在酸性或鹼性緩衝液中隨時間推移之降解而經進一步修飾以提高穩定性。此類修飾減少Asp15-Ser16肽鍵之裂解。在示例性實施例中，位置15之胺基酸修飾為Asp之缺失或經麩胺酸、高麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸取代。在其他示例性實施例中，位置16之胺基酸修飾為Ser缺失或經Thr或AIB取代。在其他示例性實施例中，位置16之Ser經麩胺酸或經具有長度為4個原子之側鏈的另一帶負電胺基酸或者經麩醯胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸中之任一者取代。
在一些實施例中，存在於天然肽之位置27的甲硫胺酸殘基例如藉由缺失或取代而經修飾。此類修飾可防止肽氧化性降解。在一些實施例中，位置27之Met經白胺酸、異白胺酸或正白胺酸取代。在一些特定實施例中，位置27之Met經白胺酸或正白胺酸取代。
在一些實施例中，位置20及/或24之Gln例如藉由缺失或取代而經修飾。此類修飾可減少經由Gln去醯胺發生之降解。在一些實施例中，位置20及/或24之Gln經Ser、Thr、Ala或AIB取代。在一些實施例中，位置20及/或24之Gln經Lys、Arg、Orn或瓜胺酸取代。
在一些實施例中，位置21之Asp例如藉由缺失或取代而經修飾。此類修飾可經由Asp脫水形成環狀丁二醯亞胺中間物，接著異構化成異天冬胺酸酯發生的降解。在一些實施例中，位置21經Glu、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸取代。在一些特定實施例中，位置21經Glu取代。
α螺旋結構之穩定化
類別2升糖素相關肽之C端部分中(胺基酸12-29周圍)α-螺旋結構之穩定化提供增強之GLP-1及/或GIP活性且恢復已藉由位置1及/或2之胺基酸修飾降低的升糖素活性。α螺旋結構可藉由例如形成共價或非共價分子內橋，或在位置12-29周圍之胺基酸經α螺旋穩定化胺基酸(例如α,α-二取代胺基酸)取代及/或插入而穩定化。GIP促效劑之α-螺旋結構之穩定化可如本文所述實現。
示例性實施例
根據本發明之一些實施例，具有GIP促效劑活性之升糖素(SEQ ID NO：1001)之類似物包含具有以下之SEQ ID NO：1001：(a)位置1之賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾；(b)穩定化類似物之C端部分(胺基酸12-29)之α螺旋結構的修飾；及(c)視情況，1至10(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)個其他胺基酸修飾。在一些實施例中，類似物顯示天然GIP在GIP受體之至少約1%活性或本文中所述之在GIP受體之任何其他活性水準。
在某些實施例中，穩定化α螺旋結構之修飾為提供或引入分子內橋，包括例如共價分子內橋，諸如本文中所述之彼等分子內橋任一者的修飾。在一些實施例中，共價分子內橋為內醯胺橋。此等實施例之類似物之內醯胺橋可為如本文所述之內醯胺橋。參見例如章節「α螺旋結構之穩定化」下內醯胺橋之教示。舉例而言，內醯胺橋可為位置i與i+4之胺基酸之側鏈之間或位置j與j+3之胺基酸之側鏈之間的內醯 胺橋，其中i為12、13、16、17、20或24，且其中j為17。在某些實施例中，內醯胺橋可在位置16與20之胺基酸之間，其中位置16及20之胺基酸之一經Glu取代且位置16及20之胺基酸另一者經Lys取代。
在替代實施例中，穩定化α螺旋結構之修飾為在類似物之位置16、20、21及24引入一個、兩個、三個或四個α,α-二取代胺基酸。在一些實施例中，α,α-二取代胺基酸為AIB。在某些態樣中，α,α-二取代胺基酸(例如AIB)在位置20且位置16之胺基酸經本文中所述之帶正電胺基酸，諸如式IV胺基酸取代。式IV之胺基酸可為高Lys、Lys、Orn或2,4-二胺基丁酸(Dab)。
在本發明之特定態樣中，位置1之胺基酸修飾為His經缺乏咪唑側鏈之胺基酸，例如大型芳族胺基酸(例如Tyr)取代。
在某些態樣中，升糖素類似物包含位置27、28及29中之一者、兩者或所有的胺基酸修飾。舉例而言，位置27之Met可經大型脂族胺基酸、視情況Leu取代，位置28之Asn可經小型脂族胺基酸、視情況Ala取代，位置29之Thr可經小型脂族胺基酸、視情況Gly取代，或以上兩者或三者之組合。在特定實施例中，升糖素之類似物包含位置27之Leu、位置28之Ala及位置29之Gly或Thr。
在本發明之某些實施例中，升糖素之類似物包含位置29之胺基酸C端的1至21個胺基酸之延伸。該延伸可包含例如SEQ ID NO：1095或1096之胺基酸序列。或者或另外，升糖素之類似物可包含延伸之1-6個胺基酸為帶正電胺基酸之延伸。帶正電胺基酸可為式IV胺基酸，包括(但不限於)Lys、高Lys、Orn及Dab。
在一些實施例中，升糖素之類似物如本文所述醯化或烷基化。舉例而言，醯基或烷基可在有或無間隔基下在類似物之位置10或40附接於升糖素之類似物，如本文中進一步所述。或者或另外，類似物可經修飾以包含如本文中進一步所述之親水性部分。此外，在一些實施 例中，類似物包含以下修飾之任一者或組合：(a)位置2之Ser經D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基-Ser、AIB、Val或α-胺基-N-丁酸取代；(b)位置10之Tyr經Trp、Lys、Orn、Glu、Phe或Val取代；(c)醯基連接於位置10之Lys；(d)位置12之Lys經Arg或Ile取代；(e)位置16之Ser經Glu、Gln、高麩胺酸、高氧化半胱胺酸、Thr、Gly或AIB取代；(f)位置17之Arg經Gln取代；(g)位置18之Arg經Ala、Ser、Thr或Gly取代；(h)位置20之Gln經Ser、Thr、Ala、Lys、瓜胺酸、Arg、Orn或AIB取代；(i)位置21之Asp經Glu、高麩胺酸、高氧化半胱胺酸取代；(j)位置23之Val經Ile取代；(k)位置24之Gln經Asn、Ser、Thr、Ala或AIB取代；(l)及位置2、5、9、10、11、12.13、14、15、16、8、19、20、21、24、27、28及29中之任一者之保守取代。
在示例性實施例中，具有GIP促效劑活性之升糖素(SEQ ID NO：1001)之類似物包含以下修飾：(a)位置1之賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾，(b)位置i與i+4之胺基酸側鏈之間或位置j與j+3之胺基酸之側鏈之間的內醯胺橋，其中i為12、13、16、17、20或24，且其中j為17，(c)位置27、28及29中之一者、兩者或所有的胺基酸修飾，例如位置27及/或28之胺基酸修飾，及(d)1-9或1-6個其他胺基酸修飾，例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個其他胺基酸修飾， 且類似物活化GIP受體之EC50為約10nM或更低。
此等實施例之類似物之內醯胺橋可為如本文所述之內醯胺橋。舉例而言，內醯胺橋可在位置16與20之胺基酸之間，其中位置16及20之胺基酸之一經Glu取代且位置16及20之胺基酸另一者經Lys取代。根據此等實施例，類似物可包含例如SEQ ID NO：1005-1094中之任一者之胺基酸序列。
在其他示例性實施例中，具有GIP促效劑活性之升糖素(SEQ ID NO：1001)之類似物包含以下修飾：(a)賦予GIP促效劑活性之位置1之胺基酸修飾，(b)類似物之位置16、20、21及24的一個、兩個、三個或所有胺基酸經α,α-二取代胺基酸取代，(c)位置27、28及29中之一者、兩者或所有的胺基酸修飾，例如位置27及/或28之胺基酸修飾，及(d)1-9或1-6個其他胺基酸修飾，例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個其他胺基酸修飾，且類似物活化GIP受體之EC50為約10nM或更低。
此等實施例之類似物之α,α-二取代胺基酸可為任何α,α-二取代胺基酸，包括(但不限於)胺基異丁酸(AIB)、經選自甲基、乙基、丙基及正丁基之相同或不同基團或經環辛烷或環庚烷(例如1-胺基環辛烷-1-甲酸)二取代之胺基酸。在某些實施例中，α,α-二取代胺基酸為AIB。在某些實施例中，位置20之胺基酸經α,α-二取代胺基酸，例如AIB取代。根據此等實施例，類似物可包含例如SEQ ID NO：1099-1141、1144-1164、1166-1169及1173-1178中之任一者之胺基酸序列。
在其他示例性實施例中，具有GIP促效劑活性之升糖素(SEQ ID NO：1001)之類似物包含以下修飾：(a)位置1之賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾， (b)位置16之絲胺酸經式IV之胺基酸的胺基酸取代： 其中n為1至16或1至10或1至7或1至6或2至6，R1 及R2 每一者獨立地選自由H、C1 -C18 烷基、(C1 -C18 烷基)OH、(C1 -C18 烷基)NH2 、(C1 -C18 烷基)SH、(C0 -C4 烷基)(C3 -C6 )環烷基、(C0 -C4 烷基)(C2 -C5 雜環基)、(C0 -C4 烷基)(C6 -C10 芳基)R7 及(C1 -C4 烷基)(C3 -C9 雜芳基)組成之群，其中R7 為H或OH，且式IV之胺基酸之側鏈包含游離胺基，(c)位置20之Gln經α,α-二取代胺基酸之胺基酸取代，(d)位置27、28及29中之一者、兩者或所有的胺基酸修飾，例如位置27及/或28之胺基酸修飾，及(e)1-9或1-6個其他胺基酸修飾，例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個其他胺基酸修飾，且類似物活化GIP受體之EC50為約10nM或更低。
此等實施例之類似物之式IV胺基酸可為任何胺基酸，諸如式IV胺基酸，其中n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。在某些實施例中，n為2、3、4或5，在此情況下胺基酸分別為Dab、Orn、Lys或高Lys。
此等實施例之類似物之α,α-二取代胺基酸可為任何α,α-二取代胺基酸，包括(但不限於)胺基異丁酸(AIB)、經選自甲基、乙基、丙基及正丁基之相同或不同基團或經環辛烷或環庚烷(例如1-胺基環辛烷-1-甲酸)二取代之胺基酸。在某些實施例中，α,α-二取代胺基酸為AIB。根據此等實施例，類似物可包含例如SEQ ID NO：1099-1165中之任一 者之胺基酸序列。
在其他示例性實施例中，具有GIP促效劑活性之升糖素(SEQ ID NO：1001)之類似物包含：(a)位置1之賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾，及(b)位置29之胺基酸C端約1至約21個胺基酸之延伸，其中延伸之胺基酸中之至少一者經醯化或烷基化，其中該類似物活化GIP受體之EC50為約10nM或更低。
在一些實施例中，醯化或烷基化胺基酸為式I、II或III之胺基酸。在更特定實施例中，式I胺基酸為Dab、Orn、Lys或高Lys。此外，在一些實施例中，約1至約21個胺基酸之延伸包含GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1095)或XGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1096)(其中X為任何胺基酸)或GPSSGAPPPK(SEQ ID NO：1170)或XGPSSGAPPPK(SEQ ID NO：1171)或XGPSSGAPPPSK(SEQ ID NO：1172)(其中X為Gly或小型脂族或非極性或微極性胺基酸)之胺基酸序列。在一些實施例中，約1至約21個胺基酸可包含相對於SEQ ID NO：1095、1096、1170、1171或1172含有一或多個保守取代之序列。在一些實施例中，醯化或烷基化胺基酸位於C端延伸類似物之位置37、38、39、40、41、42或43。在某些實施例中，醯化或烷基化胺基酸位於C端延伸類似物之位置40。
在一些實施例中，具有GIP促效劑活性之類似物在位置27、28及29中之一者、兩者或所有進一步包含胺基酸修飾，例如位置27及/或28之胺基酸修飾。
在任一以上示例性實施例中，位置1之賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾可為His經缺乏咪唑側鏈之胺基酸取代。位置1之胺基酸修飾可例如為His經大型芳族胺基酸取代。在一些實施例中，大型芳族胺基酸為任一本文中所述之胺基酸，包括例如Tyr。
此外，關於以上示例性實施例，在位置27、28及29中之一者、兩者或所有的胺基酸修飾可為本文中所述之此等位置的任一修飾。舉例而言，位置27之Met可經大型脂族胺基酸、視情況Leu取代，位置28之Asn可經小型脂族胺基酸、視情況Ala取代，及/或位置29之Thr可經小型脂族胺基酸、視情況Gly取代。或者，類似物可包含位置27及/或28之此類胺基酸修飾。
以上示例性實施例之類似物可進一步包含1-9或1-6個其他額外胺基酸修飾，例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個其他胺基酸修飾，諸如任一本文中所述之修飾，其增加或降低在GIP、GLP-1及升糖素受體中之任一者的活性，提高溶解性，改良作用持續時間或循環半衰期，延遲發作時間，或增加穩定性。類似物可進一步包含例如位置12之胺基酸修飾，視情況經Ile取代，及/或位置17及18之胺基酸修飾，視情況位置17經Q取代及位置18經A取代，及/或添加GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1095)或XGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1096)，或針對C端，相對於SEQ ID NO：1095或1096含有一或多個保守取代之序列。類似物可包含以下修飾中之一或多者：(i)位置2之Ser經D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基-Ser、AIB、Val或α-胺基-N-丁酸取代；(ii)位置10之Tyr經Trp、Lys、Orn、Glu、Phe或Val取代；(iii)醯基連接於位置10之Lys；(iv)位置12之Lys經Arg取代；(v)位置16之Ser經Glu、Gln、高麩胺酸、高氧化半胱胺酸、Thr、Gly或AIB取代；(vi)位置17之Arg經Gln取代；(vii)位置18之Arg經Ala、Ser、Thr或Gly取代；(viii)位置20之Gln經取代Ala、Ser、Thr、Lys、瓜胺酸、Arg、 Orn或AIB；(ix)位置21之Asp經Glu、高麩胺酸、高氧化半胱胺酸取代；(x)位置23之Val經Ile取代；(xi)位置24之Gln經Asn、Ala、Ser、Thr或AIB取代；及(xii)位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28及29中之任一者之保守取代。
在一些實施例中，類似物包含修飾(i)至(xii)之組合。或者或另外，類似物可包含位置3之胺基酸修飾(例如Gln經Glu之胺基酸取代)，其中類似物具有升糖素在升糖素受體之活性的少於1%。或者或另外，類似物可包含位置7之胺基酸修飾(例如Thr經缺乏羥基之胺基酸、例如Abu或Ile之胺基酸取代)，其中類似物具有GLP-1在GLP-1受體之活性的少於約10%。
關於示例性實施例，類似物可共價連接於親水性部分。在一些實施例中，類似物在胺基酸位置16、17、20、21、24、29、40或C端中之任一者共價連接於親水性部分。在某些實施例中，類似物包含C端延伸(例如SEQ ID NO：1095之胺基酸序列)及添加包含親水性部分之胺基酸，使得親水性部分在位置40共價連接於類似物。
在其他示例性實施例中，具有GIP促效劑活性之升糖素的類似物包含進一步包含以下修飾的根據SEQ ID NO：1227、1228、1229或1230中之任一者的胺基酸序列：(a)視情況位置1之賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾，(b)位置29之胺基酸C端約1至約21個胺基酸之延伸，其中延伸之胺基酸中之至少一者經醯化或烷基化，及(d)多達6個其他胺基酸修飾，其中該類似物活化GIP受體之EC50為約10nM或更低。在一些態樣中，醯化或烷基化胺基酸為式I、II或III之胺基酸。在更特定實施 例中，式I胺基酸為Dab、Orn、Lys或高Lys。此外，在一些實施例中，約1至約21個胺基酸包含GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1095)或XGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1096)(其中X為任何胺基酸)或GPSSGAPPPK(SEQ ID NO：1170)或XGPSSGAPPPK(SEQ ID NO：1171)或XGPSSGAPPPSK(SEQ ID NO：1172)(其中X為Gly或小型脂族或非極性或微極性胺基酸)之胺基酸序列。在一些實施例中，約1至約21個胺基酸可包含相對於SEQ ID NO：1095、1096、1170、1171或1172含有一或多個保守取代之序列。在一些實施例中，醯化或烷基化胺基酸位於C端延伸類似物之位置37、38、39、40、41、42或43。在某些實施例中，醯化或烷基化胺基酸位於C端延伸類似物之位置40。在任一以上示例性實施例中，賦予GIP促效劑活性之位置1之胺基酸可為缺乏咪唑側鏈之胺基酸。
以上示例性實施例之類似物可進一步包含1-6個其他胺基酸修飾，諸如任一本文中所述之修飾，其增加或降低在GIP、GLP-1及升糖素受體中之任一者的活性，提高溶解性，改良作用持續時間或循環半衰期，延遲發作時間或增加穩定性。
在某些態樣中，以上示例性實施例中所述之升糖素類似物在位置27、28及29中之一者、兩者或所有包含其他胺基酸修飾。此等位置之修飾可為相對於此等位置之任一本文中所述之修飾。舉例而言，相對於SEQ ID NO：1227、1228、1229或1230，位置27可經大型脂族胺基酸(例如Leu、Ile或正白胺酸)或Met取代，位置28可經另一小型脂族胺基酸(例如Gly或Ala)或Asn取代，及/或位置29可經另一小型脂族胺基酸(例如Ala或Gly)或Thr取代。或者，類似物可包含位置27及/或28之此類胺基酸修飾。
類似物可進一步包含以下額外修飾中之一或多者：(i)位置2之胺基酸為D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基-Ser、 AIB、Val或α-胺基-N-丁酸中之任一者；(ii)位置10之胺基酸為Tyr、Trp、Lys、Orn、Glu、Phe或Val；(iii)醯基連接於位置10之Lys；(iv)位置12之胺基酸為Ile、Lys或Arg；(v)位置16之胺基酸為Ser、Glu、Gln、高麩胺酸、高氧化半胱胺酸、Thr、Gly或AIB中之任一者；(vi)位置17之胺基酸為Gln或Arg；(vii)位置18之胺基酸為Ala、Arg、Ser、Thr或Gly中之任一者；(viii)位置20之胺基酸為Ala、Ser、Thr、Lys、瓜胺酸、Arg、Orn或AIB或另一α,α-二取代胺基酸中之任一者；(ix)位置21之胺基酸為Glu、Asp、高麩胺酸、高氧化半胱胺酸中之任一者；(x)位置23之胺基酸為Val或Ile；(xi)位置24之胺基酸為Gln、Asn、Ala、Ser、Thr或AIB中之任一者；且(xii)位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28及29中之任一者的一或多個保守取代。
在一些實施例中，類似物包含修飾(i)至(xii)之組合。或者或另外，類似物可包含位置3之胺基酸修飾(例如Gln經Glu之胺基酸取代)，其中類似物具有升糖素在升糖素受體之活性的少於1%。或者或另外，類似物可包含位置7之胺基酸修飾(例如Thr經缺乏羥基之胺基酸、例如Abu或Ile之胺基酸取代)，其中類似物具有GLP-1在GLP-1受體之活性的少於約10%。
在上述示例性實施例中，其中類似物包含醯基或烷基，類似物可如本文所述，經由間隔基附接於醯基或烷基。間隔基例如可為3至10個原子長且可為例如胺基酸(例如6-胺基己酸、本文中所述之任何 胺基酸)、二肽(例如Ala-Ala、βAla-βAla、Leu-Leu、Pro-Pro、γGlu-γGlu)、三肽或親水性或疏水性雙官能間隔基。在某些態樣中，間隔基及醯基或烷基之總長度為約14至約28個原子。在一些實施例中，胺基酸間隔基不為γ-Glu。在一個實施例中，二肽間隔基不為γ-Glu-γ-Glu。
在一些非常特定實施例中，本發明之類似物包含選自由SEQ ID NO：1099-1141、1144-1164、1166、1192-1207、1209-1221及1223組成之群或選自由SEQ ID NO：1167-1169、1173-1178及1225組成之群的胺基酸序列。
在其他示例性實施例中，具有GIP促效劑活性之升糖素的類似物包含醯基或烷基(例如對天然存在之胺基酸而言非天然的醯基或烷基)，其中醯基或烷基附接於間隔基，其中(i)間隔基附接於類似物之位置10的胺基酸之側鏈；或(ii)相對於SEQ ID NO：1001，類似物在位置29之胺基酸C端包含1至21個胺基酸之延伸且間隔基附接於對應於位置37-43之一的胺基酸之側鏈，其中類似物對活化GIP受體之EC50為約10nM或更低。
在此類實施例中，類似物可包含SEQ ID NO：1001之胺基酸序列，具有(i)位置1之賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾，(ii)位置27、28及29中之一者、兩者或所有的胺基酸修飾，(iii)以下中之至少一者：(A)類似物包含位置i與i+4之胺基酸側鏈之間或位置j與j+3之胺基酸之側鏈之間的內醯胺橋，其中i為12、13、16、17、20或24，且其中j為17；(B)該類似物之位置16、20、21及24的一個、兩個、三個或所有胺基酸經α,α-二取代胺基酸取代；或(C)類似物包含(i)位置16之Ser經式IV胺基酸之胺基酸取代： 其中n為1至7，其中R1及R2每一者獨立地選自由H、C1 -C18 烷基、(C1 -C18 烷基)OH、(C1 -C18 烷基)NH2 、(C1 -C18 烷基)SH、(C0 -C4 烷基)(C3 -C6 )環烷基、(C0 -C4 烷基)(C2 -C5 雜環基)、(C0 -C4 烷基)(C6 -C10 芳基)R7 及(C1 -C4 烷基)(C3 -C9 雜芳基)組成之群，其中R7 為H或OH，且式IV之胺基酸之側鏈包含游離胺基；及(ii)位置20之Gln經α,α-二取代胺基酸的胺基酸取代，及(iv)多達6個進一步胺基酸修飾。
此等實施例之類似物之α,α-二取代胺基酸可為任何α,α-二取代胺基酸，包括(但不限於)胺基異丁酸(AIB)、經選自甲基、乙基、丙基及正丁基之相同或不同基團或經環辛烷或環庚烷(例如1-胺基環辛烷-1-甲酸)二取代之胺基酸。在某些實施例中，α,α-二取代胺基酸為AIB。
此等實施例之類似物的式IV胺基酸可為任何胺基酸，諸如式IV胺基酸，其中n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。在某些實施例中，n為2、3、4或5，在此情況下，胺基酸分別為Dab、Orn、Lys或高Lys。在任一以上示例性實施例中，位置1之賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾可為His經缺乏咪唑側鏈之胺基酸取代。
此外，關於以上示例性實施例，在位置27、28及29中之一者、兩者或所有的胺基酸修飾可為本文中所述之此等位置的任一修飾。舉例而言，位置27之Met可經大型脂族胺基酸、視情況Leu取代，位置28之Asn可經小型脂族胺基酸、視情況Ala取代，及/或位置29之Thr可經小型脂族胺基酸、視情況Gly取代。或者，類似物可包含位置27及/ 或28之此類胺基酸修飾。
類似物可進一步包含例如位置12之胺基酸修飾，視情況經Ile取代，及/或位置17及18之胺基酸修飾，視情況位置17經Q取代及位置18經A取代，及/或添加GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1095)或XGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1096)，或相對於SEQ ID NO：1095或1096含有一或多個保守取代之序列至C端。類似物可包含以下修飾中之一或多者：(i)位置2之Ser經D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基-Ser、AIB、Val或α-胺基-N-丁酸取代；(ii)位置10之Tyr經Trp、Lys、Orn、Glu、Phe或Val取代；(iii)醯基連接於位置10之Lys；(iv)位置12之Lys經Arg取代；(v)位置16之Ser經Glu、Gln、高麩胺酸、高氧化半胱胺酸、Thr、Gly、Lys或AIB取代；(vi)位置17之Arg經Gln取代；(vii)位置18之Arg經Ala、Ser、Thr或Gly取代；(viii)位置20之Gln經Ala、Ser、Thr、Lys、瓜胺酸、Arg、Orn或AIB取代；(ix)位置21之Asp經Glu、高麩胺酸、高氧化半胱胺酸取代；(x)位置23之Val經Ile取代；(xi)位置24之Gln經Asn、Ala、Ser、Thr或AIB取代；及(xii)位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28及29中之任一者之保守取代。
在一些實施例中，類似物包含修飾(i)至(xii)之組合。或者或另外，類似物可包含位置3之胺基酸修飾(例如Gln經Glu之胺基酸取代)，其中類似物具有升糖素在升糖素受體之活性的少於1%。或者或 另外，類似物可包含位置7之胺基酸修飾(例如Thr經缺乏羥基之胺基酸、例如Abu或Ile之胺基酸取代)，位置27或28之胺基酸C端的胺基酸缺失，產生27或28胺基酸肽，或其組合，其中類似物具有GLP-1在GLP-1受體之活性的少於約10%。
關於示例性實施例，類似物可共價連接於親水性部分。在一些實施例中，類似物在胺基酸位置16、17、20、21、24、29、40或C端中之任一者共價連接於親水性部分。在某些實施例中，類似物包含C端延伸(例如SEQ ID NO：1095之胺基酸序列)及添加包含親水性部分之胺基酸，使得親水性部分在位置40共價連接於類似物。
在一些實施例中，親水性部分共價連接於類似物之Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基-苯丙胺酸。Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基-苯丙胺酸可為升糖素序列(SEQ ID NO：1001)天然之胺基酸或其可為置換SEQ ID NO：1001之天然胺基酸的胺基酸。在一些實施例中，其中親水性部分附接於Cys，與親水性部分之連接可包含結構
關於包含親水性部分之類似物，親水性部分可為任一本文中所述之親水性部分。參見例如章節「親水性部分之連接」下之教示。在一個實施例中，親水性部分為聚乙二醇(PEG)。在某些實施例中，PEG具有約1,000道爾頓至約40,000道爾頓，例如約20,000道爾頓至約40,000道爾頓之分子量。
在上述示例性實施例中，其中類似物包含醯基或烷基，其可經由間隔基附接於類似物，間隔基可為如本文所述之任何間隔基。間隔 基例如可為3至10個原子長且可為例如胺基酸(例如6-胺基己酸、本文中所述之任何胺基酸)、二肽(例如Ala-Ala、βAla-βAla、Leu-Leu、Pro-Pro、γGlu-γGlu)、三肽或親水性或疏水性雙官能間隔基。在某些態樣中，間隔基及醯基或烷基之總長度為約14至約28個原子。在一些實施例中，胺基酸間隔基不為γ-Glu。在一個實施例中，二肽間隔基不為γ-Glu-γ-Glu。
醯基或烷基為如本文所述之任何醯基或烷基，諸如天然存在之胺基酸非天然的醯基或烷基。在一些實施例中，醯基或烷基為C4-C30脂肪醯基，諸如C10脂肪醯基或烷基、C12脂肪醯基或烷基、C14脂肪醯基或烷基、C16脂肪醯基或烷基、C18脂肪醯基或烷基、C20醯基或烷基或C22醯基或烷基或C4至C30烷基。在特定實施例中，醯基為C12至C18脂肪醯基(例如C14或C16脂肪醯基)。
在一些實施例中，類似物之位置29之胺基酸C端的約1至約21個胺基酸之延伸包含GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1095)或XGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1096)(其中X為任何胺基酸)或GPSSGAPPPK(SEQ ID NO：1170)或XGPSSGAPPPK(SEQ ID NO：1171)或XGPSSGAPPPSK(SEQ ID NO：1172)(其中X為Gly或小型脂族或非極性或微極性胺基酸)之胺基酸序列。在一些實施例中，約1至約21個胺基酸可包含相對於SEQ ID NO：1095、1096、1170、1171或1172含有一或多個保守取代之序列。在一些實施例中，醯化或烷基化胺基酸位於C端延伸類似物的位置37、38、39、40、41、42或43。在某些實施例中，醯化或烷基化胺基酸位於C端延伸類似物之位置40。在某些實施例中，醯基或烷基共價連接於SEQ ID NO：1001、1227、1228、1229或1230天然之胺基酸或其可連接於經取代之胺基酸。在某些實施例中，醯基或烷基共價連接於SEQ ID NO：1095、1096、1171或1172天然之胺基酸。
GIP促效劑可為例如SEQ ID NO：1005-1094之胺基酸序列任一者的胺基酸序列，視情況具有多達1、2、3、4或5個保留GIP促效劑活性之其他修飾。在某些實施例中，GIP促效劑包含SEQ ID NO：1099-1262中之任一者之胺基酸。
類別3升糖素相關肽
在某些實施例中，升糖素相關肽為本文中及國際專利申請案第PCT/US2009/47438號(2009年6月16日申請)、2008年8月21日公開之國際專利申請公開案第WO 2008/101017號及美國臨時申請案第61/090,412號及美國申請案第61/177,476號(內含物以全文引用之方式併入)中描述之類別3升糖素相關肽。
一些在以下章節提及之與類別3升糖素相關肽相關之生物序列(SEQ ID NO：89-108、114-128及146-656)對應於國際專利申請案第PCT/US2009/47438號中之SEQ ID NO：89-108、114-128及146-656。
活性
類別3升糖素相關肽可為顯示增加之在升糖素受體之活性且在其他實施例中顯示增強之生物物理穩定性及/或水溶性的肽。另外，在一些實施例中，類別3升糖素相關肽已喪失天然升糖素對升糖素受體相較於GLP-1受體之選擇性，且因此表示彼兩種受體之共促效劑。類別3升糖素相關肽內之所選胺基酸修飾可控制肽在GLP-1受體對比升糖素受體之相對活性。因此，類別3升糖素相關肽可為在升糖素受體之活性高於GLP-1受體之升糖素/GLP-1共促效劑、在兩種受體之活性近似同等之升糖素/GLP-1共促效劑或在GLP-1受體之活性高於升糖素受體之升糖素/GLP-1共促效劑。共促效劑之後一類別可經工程改造以在升糖素受體幾乎不顯示活性，而保留活化GLP-1受體之能力，效能與天然GLP-1相同或更佳。此等共促效劑任一者亦可包括賦予增強之生物物理穩定性及/或水溶性的修飾。
可對類別3升糖素相關肽進行修飾以產生相對於天然GLP-1具有至少約1%(包括至少約1.5%、2%、5%、7%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、75%、100%、125%、150%、175%)至約200%或更高的在GLP-1受體之活性及相對於天然升糖素至少約1%(包括約1.5%、2%、5%、7%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、350%、400%、450%)至約500%或更高的在升糖素受體之活性升糖素相關肽。天然升糖素之胺基酸序列為SEQ ID NO：701，GLP-1(7-36)醯胺之胺基酸序列為SEQ ID NO：703，且GLP-1(7-37)酸之胺基酸序列為SEQ ID NO：704。
類別3升糖素相關肽可為在升糖素受體或GLP-1受體或兩者之活性增加或減少的升糖素相關肽。類別3升糖素相關肽可為具有改變之升糖素受體對比GLP-1受體之選擇性的升糖素相關肽。如本文所揭示，提供亦顯示提高之溶解性及/或穩定性的高效能類別3升糖素相關肽。
影響升糖素活性之修飾
增加之在升糖素受體之活性藉由天然升糖素(SEQ ID NO：701)位置16的胺基酸修飾提供。在一些實施例中，類別3升糖素相關肽為相對於His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(SEQ ID NO：701)之野生型肽已經修飾以增強肽在升糖素受體之效能的升糖素促效劑。天然升糖素(SEQ ID NO：701)位置16之天然存在之絲胺酸可經所選酸性胺基酸取代以在證實之活體外模型分析中其刺激cAMP合成之能力方面增強升糖素之效能(參見實例7)。更特定言之，此取代增強類似物在升糖素受體之效能至少2倍、4倍、5倍及多達10倍。此取代亦相對於天然升糖素，增強類似物在GLP-1受體之活性至少5 倍、10倍或15倍，但維持對升糖素受體相比於GLP-1受體之選擇性。
藉助於非限制性實例，此類增強之效能可藉由位置16之天然存在之絲胺酸經麩胺酸取代或經具有長度為4個原子之側鏈之另一帶負電胺基酸取代或者經麩醯胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸或具有含有至少一個雜原子(例如N、O、S、P)且側鏈長度為約4(或3-5)個原子之側鏈的帶電胺基酸中之任一者取代來提供。根據一些實施例，天然升糖素位置16之絲胺酸殘基經選自由麩胺酸、麩醯胺酸、高麩胺酸、高氧化半胱胺酸、蘇胺酸或甘胺酸組成之群的胺基酸取代。根據一些實施例，天然升糖素位置16之絲胺酸殘基經選自由麩胺酸、麩醯胺酸、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群的胺基酸取代，且在一些實施例中，絲胺酸殘基經麩胺酸取代。
在一些實施例中，增強之效能類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：90、SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95之肽，或SEQ ID NO：93之升糖素促效劑類似物。根據一些實施例，提供在升糖素受體之效能相對於野生型升糖素增強的類別3升糖素相關肽，其中肽包含SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97或SEQ ID NO：98之序列，其中升糖素相關肽保留其對升糖素受體相對於GLP-1受體之選擇性。在一些實施例中，對升糖素受體之特異性增強的類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98之肽或其升糖素促效劑類似物，其中羧基端胺基酸保留其天然羧酸基。根據一些實施例，類別3升糖素相關肽包含NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH(SEQ ID NO：98)之序列，其中肽顯示相對於天然升糖素，在升糖素受體大約五倍之增強效能，如藉由實例7之活體外cAMP分析所量測。
升糖素受體活性可藉由位置3之胺基酸修飾，例如位置3之天然存在之麩醯胺酸的取代來降低、維持或增強。在一些實施例中，位置3之胺基酸經酸性、鹼性或疏水性胺基酸(麩胺酸、鳥胺酸、正白胺酸)之取代已展示實質上降低或破壞升糖素受體活性。經例如麩胺酸、鳥胺酸或正白胺酸取代之類似物具有天然升糖素在升糖素受體之活性的約10%或更低，例如約1-10%或約0.1-10%，或大於約0.1%但少於約10%，同時顯示GLP-1在GLP-1受體之活性的至少20%。舉例而言，本文中所述之示例性類似物具有天然升糖素之活性的約0.5%、約1%或約7%，同時顯示GLP-1在GLP-1受體之活性的至少20%。詳言之，本文中所述之類別3升糖素相關肽之任一者，包括升糖素類似物、升糖素促效劑類似物、升糖素共促效劑及升糖素/GLP-1共促效劑分子可經修飾以在位置3含有修飾，例如Gln經Glu取代，產生與對升糖素受體之選擇性相比，對GLP-1受體具有高選擇性，例如十倍選擇性之肽。
在另一個實施例中，類別3升糖素相關肽任一者的位置3之天然存在之麩醯胺酸可經麩醯胺酸類似物取代，實質上不喪失在升糖素受體之活性且在一些情況下升糖素受體活性增強，如本文所述。在特定實施例中，位置3之胺基酸經Dab(Ac)取代。舉例而言，升糖素促效劑可包含SEQ ID NO：595、SEQ ID NO：601、SEQ ID NO：603、SEQ ID NO：604、SEQ ID NO：605及SEQ ID NO：606之胺基酸序列。
觀測到位置2之修飾(例如位置2之AIB)及在一些情況下位置1之修飾可降低升糖素活性。此升糖素活性之降低可藉由例如經由本文中所述之方式，例如經由位置「i」與「i+4」，例如12與16、16與20或20與24之胺基酸之側鏈之間的共價鍵，將升糖素之C端部分中α-螺旋穩定化來恢復。在一些實施例中，此共價鍵為位置16之麩胺酸與位置20之離胺酸之間的內醯胺橋。在一些實施例中，此共價鍵為除內醯胺橋 外之分子內橋。舉例而言，適合共價鍵結方法包括烯烴複分解、基於羊毛硫胺酸之環化、二硫橋鍵或經修飾之含硫橋形成、使用α,ω-二胺基烷烴連接子、形成金屬-原子橋及肽環化之其他方式中之任一或多者。
影響GLP-1活性之修飾
在GLP-1受體之增強活性藉由C端胺基酸之羧酸經諸如醯胺或酯之電荷中性基團置換來提供。在一些實施例中，此等類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：108之序列，其中羧基端胺基酸具有醯胺基代替在天然胺基酸上發現之羧酸基。此等類別3升糖素相關肽在升糖素與GLP-1受體均具有強活性且因此用作兩種受體之共促效劑。根據一些實施例，類別3升糖素相關肽為升糖素及GLP-1受體共促效劑，其中肽包含SEQ ID NO：108之序列，其中位置28之胺基酸為Asn或Lys且位置29之胺基酸為Thr-醯胺。
增加之在GLP-1受體之活性藉由穩定化升糖素之C端部分中之α螺旋(例如殘基12-29周圍)之修飾來提供。在一些實施例中，此類修飾允許在藉由三個插入胺基酸分離的兩個胺基酸(亦即位置「i」之胺基酸與位置「i+4」之胺基酸，其中i為12與25之間的任何整數)，由兩個插入胺基酸分離的兩個胺基酸(亦即位置「j」之胺基酸與位置「j+3」之胺基酸，其中j為12與27之間的任何整數)，或由六個插入胺基酸分離的兩個胺基酸(亦即位置「k」之胺基酸與位置「k+7」之胺基酸，其中k為12與22之間的任何整數)之側鏈之間形成分子內橋。在示例性實施例中，橋或連接子為約8(或約7-9)個原子長且在位置12及16或位置16及20或位置20及24或位置24及28之胺基酸之側鏈之間形成。兩個胺基酸側鏈可彼此經由非共價鍵，例如氫鍵結、離子相互作用(諸如形成鹽橋)或藉由共價鍵連接。
根據一些實施例，類別3升糖素相關肽顯示升糖素/GLP-1受體共 促效劑活性且包含選自由SEQ ID NO：99、101、102及103組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中，側鏈彼此共價結合，且在一些實施例中，兩個胺基酸彼此結合以形成內醯胺環。
在一些實施例中，類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：108之升糖素相關肽類似物，其中肽在胺基酸位置12與16之間或胺基酸位置16與20之間包含分子內內醯胺橋。在一些實施例中，類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：108之序列，其中分子內內醯胺橋在胺基酸位置12與16之間、胺基酸位置16與20之間或胺基酸位置20與24之間形成，且位置29之胺基酸為甘胺酸，其中SEQ ID NO：29之序列連接於SEQ ID NO：108之C端胺基酸。在另一個實施例中，位置28之胺基酸為天冬胺酸。
在一些特定實施例中，類別3升糖素相關肽之C端部分中α螺旋結構之穩定化經由形成除內醯胺橋外之分子內橋實現。舉例而言，適合共價鍵結方法包括烯烴複分解、基於羊毛硫胺酸之環化、二硫橋鍵或經修飾之含硫橋形成、使用α,ω-二胺基烷烴連接子、形成金屬-原子橋中之任一或多者，且肽環化之其他方式用於穩定化α螺旋。
此外，增強之在GLP-1受體之活性可藉由經由在保留所需活性之位置有意引入一或多個α,α-二取代胺基酸將升糖素相關肽之C端部分中之α-螺旋結構(胺基酸12-29周圍)穩定化來實現。此類肽在本文中可視為缺乏分子內橋之肽。在一些態樣中，在不引入諸如鹽橋或共價鍵之分子內橋下以此方式實現α-螺旋之穩定化。在一些實施例中，升糖素相關肽之位置16、17、18、19、20、21、24或29中之一個、兩個、三個、四個或四個以上經α,α-二取代胺基酸取代。舉例而言，在鹽橋或內醯胺不存在下類別3升糖素相關肽之位置16經胺基異丁酸(AIB)之取代增強GLP-1活性。在一些實施例中，位置16、20、21或24中之一個、兩個、三個或三個以上經AIB取代。
增強之在GLP-1受體之活性可藉由位置20之胺基酸修飾實現。在一些實施例中，位置20之麩醯胺酸經具有帶電或能夠形成氫鍵且長度為至少約5(或約4-6)個原子之側鏈的另一親水性胺基酸(例如離胺酸、瓜胺酸、精胺酸或鳥胺酸)置換。
在包含SEQ ID NO：78之C端延伸的類別3升糖素相關肽中證實增加之在GLP-1受體之活性。包含SEQ ID NO：78之此類類別3升糖素相關肽中之GLP-1活性可藉由修飾位置18、28或29或位置18及29的胺基酸進一步增加，如本文所述。GLP-1效能之另一適度增加可藉由將位置10之胺基酸修飾成Trp來實現。
增加GLP-1受體活性之修飾的組合可提供比單獨進行之任一此類修飾更高的GLP-1活性。舉例而言，類別3升糖素相關肽可包含位置16、位置20及C端羧酸基之修飾，視情況在位置16及20之胺基酸之間具有共價鍵；可包含位置16及C端羧酸基之修飾；可包含位置16及20之修飾，視情況在位置16及20之胺基酸之間具有共價鍵；或可包含位置20及C端羧酸基之修飾；視情況其限制條件為位置12之胺基酸不為Arg；或視情況其限制條件為位置9之胺基酸不為Glu。
影響溶解性之修飾 添加親水性部分
類別3升糖素相關肽可經進一步修飾以提高肽在水溶液中在生理pH值下之溶解性及穩定性，同時相對於天然升糖素保留高生物活性。如本文中所論述之親水性部分可如本文中進一步論述，附接於類別3升糖素相關肽。根據一些實施例，預期在包含SEQ ID NO：97或SEQ ID NO：98之類別3升糖素相關肽之位置17、21及24引入親水性基團以提高高效能升糖素類似物在具有生理pH值之溶液中的溶解性及穩定性。此類基團之引入亦增加作用持續時間，例如如藉由延長循環半衰期所量測。
在一些實施例中，類別3升糖素相關肽包含選自由SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106及SEQ ID NO：107組成之群的序列，其中該類別3升糖素相關肽之位置16、17、21或24之一的胺基酸殘基之側鏈進一步包含具有選自約500至約40,000道爾頓範圍之分子量的聚乙二醇鏈。在一些實施例中，聚乙二醇鏈具有選自約500至約5,000道爾頓範圍之分子量。在另一個實施例中，聚乙二醇鏈具有約10,000至約20,000道爾頓之分子量。在其他實施例中，聚乙二醇鏈具有約20,000至約40,000道爾頓之分子量。根據一些實施例，親水性基團包含聚乙二醇(PEG)鏈。更特定言之，在一些實施例中，類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：94或SEQ ID NO：95之序列，其中PEG鏈共價連接於存在於類別3升糖素相關肽之位置21及24的胺基酸之側鏈，且類別3升糖素相關肽之羧基端胺基酸具有羧酸基。根據一些實施例，聚乙二醇鏈具有選自約500道爾頓至約10,000道爾頓範圍之平均分子量。
根據一些實施例，聚乙二醇化類別3升糖素相關肽包含兩個或兩個以上共價結合於類別3升糖素相關肽之聚乙二醇鏈，其中升糖素鏈之總分子量為約1,000至約5,000道爾頓。在一些實施例中，聚乙二醇化升糖素促效劑包含由SEQ ID NO：93組成之肽或SEQ ID NO：93之升糖素促效劑類似物，其中PEG鏈在位置21及位置24共價連接於胺基酸殘基，且其中兩個PEG鏈之組合分子量為約1,000至約5,000道爾頓。
帶電C端
包含SEQ ID NO：20之類別3升糖素相關肽的溶解性可例如藉由將一個、兩個、三個或三個以上帶電胺基酸引入SEQ ID NO：108之升糖素相關肽之C端部分，較佳位置27 C端之位置來進一步提高。此類帶電胺基酸可藉由例如在位置28或29，天然胺基酸經帶電胺基酸取代， 或者藉由例如在位置27、28或29之後添加帶電胺基酸來引入。在示例性實施例中，帶電胺基酸中之一個、兩個、三個或所有帶負電。可對類別3升糖素相關肽進行額外修飾，例如保守取代，允許其保留升糖素活性。在一些實施例中，提供SEQ ID NO：108之類別3升糖素相關肽之類似物，其中類似物與SEQ ID NO：108之不同之處在於位置17-26之1至2個胺基酸取代，且在一些實施例中，類似物與SEQ ID NO：108之不同之處在於位置20之胺基酸取代。
醯化/烷基化
根據一些實施例，升糖素相關肽經修飾以包含醯基或烷基，例如C4至C30醯基或烷基。在一些實施例中，本發明提供一種類別3升糖素相關肽，其經修飾以包含共價連接於升糖素相關肽之位置10之胺基酸的醯基或烷基。升糖素相關肽可在類別3升糖素相關肽之位置10之胺基酸與醯基或烷基之間進一步包含間隔基。以上類別3升糖素相關肽中之任一者可包含兩個醯基或兩個烷基或其組合。在本發明之一特定態樣中，醯化類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：534-544及546-549任一者之胺基酸序列。
C端截短
在一些實施例中，本文中所述之類別3升糖素相關肽藉由在不影響在升糖素及GLP-1受體之活性及/或效能下升糖素肽之C端之一個或兩個胺基酸截短或缺失(亦即位置29及/或28)經進一步修飾。就此而言，類別3升糖素相關肽可包含天然升糖素肽(SEQ ID NO：1)之胺基酸1-27或1-28，視情況具有一或多個本文中所述之修飾。在一些實施例中，截短類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：550或SEQ ID NO：551。在另一個實施例中，截短升糖素促效劑肽包含SEQ ID NO：552或SEQ ID NO：553。
C端延伸
根據一些實施例，本文所揭示之類別3升糖素相關肽藉由添加第二肽至升糖素相關肽之羧基端來修飾，例如SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118。在一些實施例中，具有選自由SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111及SEQ ID NO：69組成之群之序列的類別3升糖素相關肽經由肽鍵共價結合於第二肽，其中第二肽包含選自由SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：117及SEQ ID NO：118組成之群的序列。在另一個實施例中，在包含C端延伸之類別3升糖素相關肽中，天然升糖素相關肽之位置29的蘇胺酸經甘胺酸置換。在位置29甘胺酸取代蘇胺酸且包含SEQ ID NO：78之羧基端延伸的類別3升糖素相關肽在GLP-1受體之效能為經修飾以包含SEQ ID NO：78之羧基端延伸的天然升糖素之四倍。在GLP-1受體之效能可藉由丙胺酸取代位置18之天然精胺酸進一步增強。
因此，類別3升糖素相關肽可具有SEQ ID NO：117(KRNRNNIA)或SEQ ID NO：118之羧基端延伸。根據一些實施例，包含SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：108之類別3升糖素相關肽進一步包含連接於升糖素相關肽之胺基酸29的SEQ ID NO：117(KRNRNNIA)或SEQ ID NO：118之胺基酸序列。更特定言之，類別3升糖素相關肽包含選自由SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102及SEQ ID NO：103組成之群的序列，其進一步包含連接於升糖素相關肽之胺基酸29的SEQ ID NO：117(KRNRNNIA)或SEQ ID NO：118之胺基酸序列。更特定言之，升糖素相關肽包含選自由SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：109、 SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：72及SEQ ID NO：120組成之群的序列，其進一步包含連接於類別3升糖素相關肽之胺基酸29的SEQ ID NO：78(GPSSGAPPPS)或SEQ ID NO：79之胺基酸序列。在一些實施例中，類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：121之序列。
以上關於類別3升糖素相關肽描述之增加或降低升糖素受體活性且增加GLP-1受體活性之任一修飾可個別或組合應用。示例性修飾包括(但不限於)：
(A)例如藉由將一個、兩個、三個或三個以上帶電胺基酸引入天然升糖素之C端部分，較佳位置27 C端之位置，提高溶解性。此類帶電胺基酸可藉由例如在位置28或29，天然胺基酸經帶電胺基酸取代，或者藉由例如在位置27、28或29之後添加帶電胺基酸來引入。在示例性實施例中，帶電胺基酸中之一個、兩個、三個或所有帶負電。在其他實施例中，帶電胺基酸中之一個、兩個、三個或所有帶正電。此類修飾增加溶解性，例如在約5.5與8之間的既定pH值下，例如在pH 7下，當在25℃下24小時之後量測時，相對於天然升糖素，溶解性為至少2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、30倍或更大。
(B)藉由如本文所述，例如在肽之位置16、17、20、21、24或29或在肽之C端胺基酸添加諸如聚乙二醇鏈之親水性部分，增加溶解性及作用持續時間或循環半衰期。
(C)例如藉由缺失或經麩胺酸、高麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸取代，修飾位置15之天冬胺酸來增加穩定性。此類修飾可減少在5.5至8之範圍內的pH值下，尤其在酸性或鹼性緩衝液中之降解或裂解，例如在25℃下24小時之後保留原始肽之至少75%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。
(D)藉由位置27之甲硫胺酸的修飾，例如藉由經白胺酸或正白胺 酸取代，增加穩定性。此類修飾可降低氧化性降解。穩定性亦可藉由位置20或24之Gln之修飾，例如藉由經Ser、Thr、Ala或AIB取代來增加。此類修飾可減少經由Gln去醯胺發生之降解。穩定性可藉由位置21之Asp之修飾，例如藉由經Glu取代來增加。此類修飾可經由Asp脫水形成環狀丁二醯亞胺中間物，接著異構化成異天冬胺酸酯發生的降解。
(E)藉由用本文中所述之DPP-IV抗性胺基酸修飾位置1或2之胺基酸且包括用N-甲基-丙胺酸修飾位置2之胺基酸，來增加對二肽基肽酶IV(DPP IV)裂解之抗性。
(F)不影響活性之保守或非保守取代、添加或缺失，例如在位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28或29中之一或多者的保守取代；在位置27、28或29中之一或多者的缺失；或胺基酸29之缺失，視情況與C端醯胺或酯代替C端羧酸基組合；
(G)如本文所述，添加C端延伸；
(H)例如經由如本文所述，升糖素相關肽之醯化或烷基化，增加循環半衰期及/或延長作用持續時間及/或延遲發作時間；
(I)如本文所述，均二聚或雜二聚。
其他修飾包括位置1之His經大型芳族胺基酸(例如Tyr、Phe、Trp或胺基-Phe)取代；位置2之Ser經Ala取代；位置10之Tyr經Val或Phe取代；位置12之Lys經Arg取代；位置15之Asp經Glu取代；位置16之Ser經Thr或AIB取代。
位置1之His經大型芳族胺基酸(例如Tyr)非保守取代的具有GLP-1活性之類別3升糖素相關肽可保留GLP-1活性，其限制條件為α-螺旋經由分子內橋，例如諸如本文中所述之彼等橋任一者來穩定化。
結合物及融合物
類別3升糖素相關肽可視情況經由共價鍵且視情況經由連接子連接於結合物部分。類別3升糖素相關肽亦可為融合肽或蛋白質之一部分，其中第二肽或多肽已與類別3升糖素相關肽之末端，例如羧基端融合。更特定言之，融合類別3升糖素相關肽可包含選自由SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：97或SEQ ID NO：98之升糖素促效劑，其進一步包含連接於升糖素相關肽之胺基酸29的SEQ ID NO：78(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO：117(KRNRNNIA)或SEQ ID NO：118(KRNR)之胺基酸序列。在一些實施例中，SEQ ID NO：78(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO：117(KRNRNNIA)或SEQ ID NO：118(KRNR)之胺基酸序列經由肽鍵結合於類別3升糖素相關肽之胺基酸29。申請者已發現，在包含腸促胰島素類似物-4(例如SEQ ID NO：78或SEQ ID NO：79)之C端延伸肽的類別3升糖素相關肽融合肽中，位置29之天然蘇胺酸殘基經甘胺酸取代顯著增加GLP-1受體活性。此胺基酸取代可結合本文關於類別3升糖素相關肽所揭示之其他修飾使用以增強升糖素類似物對GLP-1受體之親和力。舉例而言，T29G取代可與S16E及N20K胺基酸取代組合，視情況與胺基酸16與20之間的內醯胺橋組合，且視情況與添加如本文所述之PEG鏈組合。
在一些實施例中，類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：121之序列。在一些實施例中，升糖素融合肽之類別3升糖素相關肽部分係選自由SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：90、SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：92及SEQ ID NO：93組成之群，其中當存在於位置17、21、24或C端胺基酸或21與24時PEG鏈係選自500至40,000道爾頓之範圍。更特定言之，在一些實施例中，類別3升糖素相關肽區段係選自由SEQ ID NO：95、SEQ ID NO：96及SEQ ID NO：122組成之群，其中PEG鏈係選自500至5,000之範圍。在一些實施例中，類別3升糖素相關肽為包含SEQ ID NO：72及SEQ ID NO：80之序列的融合肽，其中SEQ ID NO： 80之肽連接於SEQ ID NO：72之羧基端。
根據一些實施例，SEQ ID NO：98之類別3升糖素相關肽之額外化學修飾增加GLP-1受體效能至在升糖素及GLP-1受體之相對活性實際上同等的點。因此，在一些實施例中，類別3升糖素相關肽包含含有醯胺基代替天然胺基酸上存在之羧酸基的末端胺基酸。類別3升糖素相關肽在相應升糖素及GLP-1受體之相對活性可藉由類別3升糖素相關肽之進一步修飾來調整以產生證實天然升糖素在升糖素受體之活性的約40%至約500%或更多及天然GLP-1在GLP-1受體之活性的約20%至約200%或更多，例如相對於升糖素在GLP-1受體之正常活性增加50倍、100倍或更多的類似物。
示例性實施例
根據一些實施例，提供一種升糖素類似物，其包含SEQ ID NO：72之序列，其中該類似物與SEQ ID NO：72之不同之處在於選自位置1、2、3、5、7、10、11、13、14、17、18、19、21、24、27、28及29之1至3個胺基酸，其中該升糖素相關肽顯示天然GLP-1在GLP-1受體之活性的至少20%。
根據一些實施例，提供一種升糖素/GLP-1受體共促效劑，其包含以下序列：NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R(SEQ ID NO：81)，其中位置15之Xaa係選自由Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸組成之胺基酸之群，位置16之Xaa係選自由Ser、Glu、Gln、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸組成之胺基酸之群，位置20之Xaa為Gln或Lys，位置24之Xaa為Gln或Glu，位置28之Xaa為Asn、Lys或酸性胺基酸，位置29之Xaa為Thr、Gly或酸性胺基酸，且R為COOH或CONH2，其限制條件為當位置16為絲胺酸時位置 20為Lys，或者當位置16為絲胺酸時位置24為Glu且位置20或位置28為Lys。在一些實施例中，升糖素/GLP-1受體共促效劑包含SEQ ID NO：81之序列，其中位置28之胺基酸為天冬胺酸且位置29之胺基酸為麩胺酸。在另一個實施例中，位置28之胺基酸為天然天冬醯胺，位置29之胺基酸為甘胺酸且SEQ ID NO：79或SEQ ID NO：80之胺基酸序列共價連接於SEQ ID NO：81之羧基端。
在一些實施例中，提供包含SEQ ID NO：81之序列的共促效劑，其中額外酸性胺基酸添加至肽之羧基端。在另一個實施例中，升糖素類似物之羧基端胺基酸具有醯胺代替天然胺基酸之羧酸基。在一些實施例中，升糖素類似物包含選自由SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87及SEQ ID NO：88組成之群的序列。
根據一些實施例，提供SEQ ID NO：81之升糖素相關肽類似物，其中該類似物與SEQ ID NO：81之不同之處在於選自位置1、2、3、5、7、10、11、13、14、17、18、19、21及27之1至3個胺基酸，其限制條件為當位置16之胺基酸為絲胺酸時位置20為離胺酸或在位置24之胺基酸與位置20或位置28之胺基酸之間形成內醯胺橋。根據一些實施例，類似物與SEQ ID NO：81之不同之處在於選自位置1、2、3、21及27之1至3個胺基酸。在一些實施例中，SEQ ID NO：81之升糖素肽類似物與該序列之不同之處在於1至2個胺基酸，或在一些實施例中，在於選自位置1、2、3、5、7、10、11、13、14、17、18、19、21及27之單一胺基酸，其限制條件為當位置16之胺基酸為絲胺酸時，位置20為離胺酸或在位置24之胺基酸與位置20或位置28之胺基酸之間形成內醯胺橋。
根據另一實施例，提供一種相對選擇性GLP-1受體促效劑，其包含序列NH2-His-Ser-Xaa-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa- Xaa-R(SEQ ID NO：83)，其中位置3之Xaa係選自由Glu、Orn或Nle組成之胺基酸之群，位置15之Xaa係選自由Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸組成之胺基酸之群，位置16之Xaa係選自由Ser、Glu、Gln、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸組成之胺基酸之群，位置20之Xaa為Gln或Lys，位置24之Xaa為Gln或Glu，位置28之Xaa為Asn、Lys或酸性胺基酸，位置29之Xaa為Thr、Gly或酸性胺基酸，且R為COOH、CONH2、SEQ ID NO：78或SEQ ID NO：79，其限制條件為當位置16為絲胺酸時，位置20為Lys，或者當位置16為絲胺酸時，位置24為Glu且位置20或位置28為Lys。在一些實施例中，位置3之胺基酸為麩胺酸。在一些實施例中，在位置28及/或29取代之酸性胺基酸為天冬胺酸或麩胺酸。
在一些實施例中，升糖素相關肽，包括共促效劑肽，包含SEQ ID NO：81之序列，其進一步包含添加至肽之羧基端的額外酸性胺基酸。在另一個實施例中，升糖素類似物之羧基端胺基酸具有醯胺代替天然胺基酸之羧酸基。
根據一些實施例，提供一種升糖素/GLP-1受體共促效劑，其包含選自由以下各者組成之群的經修飾之升糖素相關肽：NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R(SEQ ID NO：81)，其中位置15之Xaa係選自由Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸組成之胺基酸之群，位置16之Xaa係選自由Ser、Glu、Gln、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸組成之胺基酸之群，位置20之Xaa為Gln或Lys，位置24之Xaa為Gln或Glu，且位置28之Xaa為Asn、Asp或Lys，R為COOH或CONH2，位置29之Xaa為Thr或Gly，且R為COOH、CONH2、SEQ ID NO：78或SEQ ID NO：79，其限制條件為當位置16為絲胺酸時位置20為Lys，或者當位置16為絲胺酸 時位置24為Glu且位置20或位置28為Lys。在一些實施例中，R為CONH2，位置15之Xaa為Asp，位置16之Xaa係選自由Glu、Gln、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸組成之胺基酸之群，位置20及24之Xaa各為Gln，位置28之Xaa為Asn或Asp，且位置29之Xaa為Thr。在一些實施例中，位置15及16之Xaa各為Glu，位置20及24之Xaa各為Gln，位置28之Xaa為Asn或Asp，位置29之Xaa為Thr且R為CONH2。
已報導天然升糖素肽之某些位置可經修飾，同時保留母體肽之至少一些活性。因此，申請者預期位於SEQ ID NO：99之肽之位置2、5、7、10、11、12、13、14、17、18、19、20、21、24、27、28或29的一或多個胺基酸可經不同於天然升糖素肽中存在之胺基酸取代且仍然保留在升糖素受體之活性。在一些實施例中，在天然肽之位置27存在的甲硫胺酸殘基變成白胺酸或正白胺酸以防止肽之氧化性降解。在另一個實施例中，位置20之胺基酸經Lys、Arg、Orn或瓜胺酸取代，及/或位置21經Glu、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸取代。
在一些實施例中，提供SEQ ID NO：108之升糖素類似物，其中選自類似物之位置1、2、5、7、10、11、13、14、17、18、19、21、27、28或29的1至6個胺基酸不同於SEQ ID NO：701之對應胺基酸，其限制條件為當位置16之胺基酸為絲胺酸時，位置20為Lys，或者當位置16為絲胺酸時，位置24為Glu且位置20或位置28為Lys。根據另一實施例，提供SEQ ID NO：108之升糖素類似物，其中1至3個選自類似物之位置1、2、5、7、10、11、13、14、17、18、19、20、21、27、28或29的胺基酸不同於SEQ ID NO：701之對應胺基酸。在另一個實施例中，提供SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97或SEQ ID NO：99之升糖素類似物，其中1至2個選自類似物之位置1、2、5、7、10、11、13、14、17、18、19、20或21的胺基酸不同於SEQ ID NO：701之對應胺基酸，且在另一個實施例中，一至兩個不同胺基酸表示相對於天然升糖 素序列(SEQ ID NO：701)中存在之胺基酸的保守胺基酸取代。在一些實施例中，提供SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102或SEQ ID NO：103之升糖素肽，其中升糖素肽在選自位置2、5、7、10、11、13、14、17、18、19、20、21、27或29之位置進一步包含一個、兩個或三個胺基酸取代。在一些實施例中，在位置2、5、7、10、11、13、14、16、17、18、19、20、21、27或29之取代為保守胺基酸取代。
根據一些實施例，提供升糖素/GLP-1受體共促效劑，其包含SEQ ID NO 81之序列之變異體，其中變異體之1至10個分別選自位置16、17、18、20、21、23、24、27、28及29的胺基酸不同於SEQ ID NO：701之對應胺基酸。根據一些實施例，提供SEQ ID NO 81之序列之變異體，其中變異體與SEQ ID NO：81之不同之處在於選自由Gln17、Ala18、Glu21、Ile23、Ala24、Val27及Gly29組成之群的一或多個胺基酸取代。根據一些實施例，提供一種升糖素/GLP-1受體共促效劑，其包含SEQ ID NO 81之序列之變異體，其中1至2個選自變異體之位置17-26之胺基酸不同於SEQ ID NO：701之對應胺基酸。根據一些實施例，提供SEQ ID NO 81之序列之變異體，其中變異體與SEQ ID NO：81之不同之處在於選自由Gln17、Ala18、Glu21、Ile23及Ala24組成之群的胺基酸取代。根據一些實施例，提供SEQ ID NO 81之序列之變異體，其中變異體與SEQ ID NO：81之不同之處在於在位置18之胺基酸取代，其中經取代之胺基酸係選自由Ala、Ser、Thr及Gly組成之群。根據一些實施例，提供SEQ ID NO 81之序列之變異體，其中變異體與SEQ ID NO：81之不同之處在於在位置18之Ala之胺基酸取代。SEQ ID NO：72涵蓋此類變異。在另一個實施例中，提供一種升糖素/GLP-1受體共促效劑，其包含SEQ ID NO 81之序列之變異體，其中1至2個選自變異體之位置17-22之胺基酸不同於SEQ ID NO：701 之對應胺基酸，且在另一個實施例中，提供SEQ ID NO 81之變異體，其中變異體與SEQ ID NO：81之不同之處在於位置20及21之1或2個胺基酸取代。
根據一些實施例，提供一種升糖素/GLP-1受體共促效劑，其包含以下序列：NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Xaa-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R(SEQ ID NO：123)，其中位置15之Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸，位置16之Xaa為Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸，位置20之Xaa為Gln、Lys、Arg、Orn或瓜胺酸，位置21之Xaa為Asp、Glu、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸，位置24之Xaa為Gln或Glu，位置28之Xaa為Asn、Lys或酸性胺基酸，位置29之Xaa為Thr或酸性胺基酸，且R為COOH或CONH2 。在一些實施例中，R為CONH2 。根據一些實施例，提供一種升糖素/GLP-1受體共促效劑，其包含SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：115或SEQ ID NO：116之變異體，其中變異體與該序列之不同之處在於位置20之胺基酸取代。在一些實施例中，位置20之胺基酸取代選自由Lys、Arg、Orn或瓜胺酸組成之群。
在一些實施例中，提供一種升糖素促效劑，其包含SEQ ID NO：82之類似物肽，其中該類似物與SEQ ID NO：82之不同之處在於在位置2具有除絲胺酸外之胺基酸。在一些實施例中，絲胺酸殘基經胺基異丁酸、D-丙胺酸取代，且在一些實施例中，絲胺酸殘基經胺基異丁酸取代。此類修飾抑制二肽基肽酶IV裂解，同時保留母體化合物之固有效能(例如母體化合物效能之至少75、80、85、90、95%或更多)。在一些實施例中，例如藉由將一個、兩個、三個或三個以上帶電胺基 酸引入天然升糖素之C端部分，較佳位置27 C端之位置，來增加類似物之溶解性。在示例性實施例中，帶電胺基酸中之一個、兩個、三個或所有帶負電。在另一個實施例中，類似物進一步包含取代位置28或29之天然胺基酸的酸性胺基酸或添加至SEQ ID NO：82之肽之羧基端的酸性胺基酸。
在一些實施例中，本文所揭示之升糖素類似物在位置1或2經進一步修飾以降低對二肽基肽酶IV裂解之敏感性。在一些實施例中，提供SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102或SEQ ID NO：103之升糖素類似物，其中該類似物與母分子之不同之處在於位置2之取代且顯示降低之對二肽基肽酶IV裂解之敏感性(亦即抗性)。更特定言之，在一些實施例中，類似物肽之位置2經選自由D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸及胺基異丁酸組成之群的胺基酸取代。在一些實施例中，類似物肽之位置2經選自由D-絲胺酸、D-丙胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸及胺基異丁酸組成之群的胺基酸取代。在另一個實施例中，類似物肽之位置2經選自由D-絲胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸及胺基異丁酸組成之群的胺基酸取代。在一些實施例中，位置2之胺基酸不為D-絲胺酸。在一些實施例中，升糖素相關肽包含SEQ ID NO：127或SEQ ID NO：128之序列。
在一些實施例中，提供SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102或SEQ ID NO：103之升糖素類似物，其中該類似物與母分子之不同之處在於位置1之取代且顯示降低之對二肽基肽酶IV裂解之敏感性(亦即抗性)。更特定言之，類似物肽之位置1經選自由D-組胺酸、α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸、咪唑乙酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸及高組胺酸組成之群的胺基酸取 代。在另一個實施例中，提供一種升糖素促效劑，其包含SEQ ID NO：82之類似物肽，其中類似物與SEQ ID NO：82之不同之處在於在位置1具有除組胺酸外之胺基酸。在一些實施例中，類似物之溶解性例如藉由引入一個、兩個、三個或三個以上帶電胺基酸至天然升糖素之C端部分，較佳位置27 C端之位置來增加。在示例性實施例中，帶電胺基酸中之一個、兩個、三個或所有帶負電。在另一個實施例中，類似物進一步包含取代位置28或29之天然胺基酸的酸性胺基酸或添加至SEQ ID NO：82之肽之羧基端的酸性胺基酸。在一些實施例中，酸性胺基酸為天冬胺酸或麩胺酸。
在一些實施例中，升糖素/GLP-1受體共促效劑包含進一步包含一個胺基酸之額外羧基端延伸或選自由SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：117及SEQ ID NO：118組成之群之肽的SEQ ID NO：108之序列。在其中單一胺基酸添加至SEQ ID NO：108之羧基端的實施例中，胺基酸通常選自20種常見胺基酸之一，且在一些實施例中，額外羧基端胺基酸具有醯胺基代替天然胺基酸之羧酸。在一些實施例中，額外胺基酸係選自由麩胺酸、天冬胺酸及甘胺酸組成之群。
在一替代實施例中，提供一種升糖素/GLP-1受體共促效劑，其中該肽包含至少一個在麩胺酸殘基與離胺酸殘基之側鏈之間形成的內醯胺環，其中麩胺酸殘基與離胺酸殘基由三個胺基酸分離。在一些實施例中，載有內醯胺之升糖素肽之羧基端胺基酸具有醯胺基代替天然胺基酸之羧酸。更特定言之，在一些實施例中，提供一種升糖素及GLP-1共促效劑，其包含選自由以下各者組成之群的經修飾之升糖素肽：
NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R(SEQ ID NO：109)
NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R(SEQ ID NO：110)
NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R(SEQ ID NO：111)
NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Xaa-R(SEQ ID NO：112)
NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-R(SEQ ID NO：104)
NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Thr-R(SEQ ID NO：105)
NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Thr-R(SEQ ID NO：106)
其中位置28之Xaa=Asp或Asn，位置29之Xaa為Thr或Gly，R係選自由COOH、CONH2 、麩胺酸、天冬胺酸、甘胺酸、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：117及SEQ ID NO：118組成之群，且對於SEQ ID NO：109，在位置12之離胺酸與位置16之Glu之間形成內醯胺橋，對於SEQ ID NO：110，在位置16之Glu與位置20之Lys之間形成內醯胺橋，對於SEQ ID NO：111，在位置20之Lys與位置24之Glu之間形成內醯胺橋，對於SEQ ID NO：112，在位置24之Glu與位置28之Lys之間形成內醯胺橋，對於SEQ ID NO：104，在位置12之Lys與位置16之Glu之間及位置 20之Lys與位置24之Glu之間形成內醯胺橋，對於SEQ ID NO：105，在位置12之Lys與位置16之Glu之間及位置24之Glu與位置28之Lys之間形成內醯胺橋，且對於SEQ ID NO：106，在位置16之Glu與位置20之Lys之間及位置24之Glu與位置28之Lys之間形成內醯胺橋。在一些實施例中，R係選自由COOH、CONH2 、麩胺酸、天冬胺酸、甘胺酸組成之群，位置28之胺基酸為Asn，且位置29之胺基酸為蘇胺酸。在一些實施例中，R為CONH2 ，位置28之胺基酸為Asn且位置29之胺基酸為蘇胺酸。在另一個實施例中，R係選自由SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79及SEQ ID NO：80組成之群且位置29之胺基酸為甘胺酸。
在另一個實施例中，升糖素/GLP-1受體共促效劑係選自由SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105及SEQ ID NO：106組成之群，其中肽進一步包含一個胺基酸之額外羧基端延伸或選自由SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：117及SEQ ID NO：118組成之群的肽。在一些實施例中，末端延伸包含SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79或SEQ ID NO：80之序列且升糖素相關肽包含SEQ ID NO：72之序列。在一些實施例中，升糖素/GLP-1受體共促效劑包含SEQ ID NO：81之序列，其中位置16之胺基酸為麩胺酸，位置20之胺基酸為離胺酸，位置28之胺基酸為天冬醯胺且SEQ ID NO：78或SEQ ID NO：79之胺基酸序列連接於SEQ ID NO：81之羧基端。
在單一胺基酸添加至SEQ ID NO：108之羧基端的實施例中，胺基酸通常選自20種常見胺基酸之一，且在一些實施例中，胺基酸具有醯胺基代替天然胺基酸之羧酸。在一些實施例中，額外胺基酸係選自由麩胺酸及天冬胺酸及甘胺酸組成之群。在升糖素促效劑類似物進一步包含羧基端延伸之實施例中，延伸之羧基端胺基酸在一些實施例中以醯胺基或酯基結束而非羧酸。
在另一個實施例中，升糖素/GLP-1受體共促效劑包含序列：NH2 -His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Xaa-CONH2 (SEQ ID NO：107)，其中位置30之Xaa表示任何胺基酸。在一些實施例中，Xaa係選自20種常見胺基酸之一，且在一些實施例中，胺基酸為麩胺酸、天冬胺酸或甘胺酸。此肽之溶解性可藉由將PEG鏈共價連接於SEQ ID NO：107之位置17、21、24或30的胺基酸之側鏈來進一步提高。在另一個實施例中，肽包含選自由以下各者組成之群的肽之額外羧基端延伸：SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：117及SEQ ID NO：118。根據一些實施例，升糖素/GLP-1受體共促效劑包含SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130及SEQ ID NO：131之序列。
可進行SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107及SEQ ID NO：121之升糖素序列內部的額外位點特定修飾，以產生具有可變程度之GLP-1促效作用的一組升糖素促效劑。因此，已製備及表徵在各受體具有實際上相同活體外效能之肽。類似地，已鑑別及表徵在兩個受體每一者具有十倍選擇性增強之效能的肽。如上所述，位置16之絲胺酸殘基經麩胺酸取代增強天然升糖素在升糖素與GLP-1受體之效能，但維持對升糖素受體大約十倍之選擇性。另外，藉由用麩胺酸(SEQ ID NO：128)取代位置3之天然麩醯胺酸，產生顯示對GLP-1受體大約十倍選擇性之升糖素類似物。
藉由親水性基團引入肽之位置16、17、21及24，或藉由在升糖素/GLP-1共促效劑肽之羧基端添加單一經修飾之胺基酸(亦即經修飾以包含親水性基團之胺基酸)，可進一步增強在水溶液中在生理pH值下升糖素/GLP-1共促效劑肽之溶解性，同時相對於天然升糖素保留高 度生物活性。根據一些實施例，親水性基團包含聚乙二醇(PEG)鏈。更特定言之，在一些實施例中，升糖素肽包含SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105或SEQ ID NO：106之序列，其中PEG鏈在升糖素肽之位置16、17、21、24、29或C端胺基酸共價連接於胺基酸之側鏈，其限制條件為當肽包含SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：101時，聚乙二醇鏈共價結合於位置17、21或24之胺基酸殘基，當肽包含SEQ ID NO：102或SEQ ID NO：103時，聚乙二醇鏈共價結合於位置16、17或21之胺基酸殘基，且當肽包含SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105或SEQ ID NO：106時，聚乙二醇鏈共價結合於位置17或21之胺基酸殘基。
在一些實施例中，升糖素肽包含SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：101之序列，其中PEG鏈共價連接於位置17、21、24之胺基酸之側鏈，或升糖素肽之C端胺基酸，且肽之羧基端胺基酸具有醯胺基代替天然胺基酸之羧酸基。在一些實施例中，升糖素/GLP-1受體共促效劑肽包含選自由SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106及SEQ ID NO：107組成之群的序列，其中PEG鏈共價連接於升糖素肽之SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101及SEQ ID NO：107之位置17、21或24，或SEQ ID NO：102及SEQ ID NO：103之位置16、17或21或SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105及SEQ ID NO：106之位置17或21之胺基酸的側鏈。在另一個實施例中，升糖素/GLP-1受體共促效劑肽包含SEQ ID NO：99或SEQ ID NO：107之序列，其中PEG鏈共價連接於升糖素肽之位置17、21或24之胺基酸的側鏈或C端胺基酸。
在一些實施例中，選自由SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102、SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105、SEQ ID NO：106及SEQ ID NO：107組成之群的升糖素肽經進一步修飾以包含共價連接於升糖素肽之位置17或21之胺基酸的側鏈之PEG鏈。在一些實施例中，聚乙二醇化升糖素/GLP-1受體共促效劑進一步包含SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：79之序列。
在另一個實施例中，升糖素相關肽包含SEQ ID NO：72或SEQ ID NO：120之序列，其進一步包含連接於SEQ ID NO：72或SEQ ID NO：120之C端胺基酸的SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79或SEQ ID NO：80之C端延伸，且視情況進一步包含共價連接於肽之位置17、18、21、24或29之胺基酸的側鏈或C端胺基酸之PEG鏈。在另一個實施例中，升糖素相關肽包含SEQ ID NO：72或SEQ ID NO：120之序列，其中PEG鏈共價連接於升糖素相關肽之位置21或24之胺基酸的側鏈且肽進一步包含SEQ ID NO：78或SEQ ID NO：79之C端延伸。
在另一個實施例中，升糖素相關肽包含SEQ ID NO：72或SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：82之序列，其中額外胺基酸添加至SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：82之羧基端，且PEG鏈共價連接於所添加胺基酸之側鏈。在另一個實施例中，聚乙二醇化升糖素類似物進一步包含連接於SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：82之C端胺基酸的SEQ ID NO：78或SEQ ID NO：79之C端延伸。在另一個實施例中，升糖素相關肽包含SEQ ID NO：107之序列，其中PEG鏈共價連接於升糖素相關肽之位置30之胺基酸的側鏈且肽進一步包含連接於SEQ ID NO：107之C端胺基酸的SEQ ID NO：78或SEQ ID NO：79之C端延伸。
聚乙二醇鏈可呈直鏈形式或其可為分支鏈。根據一些實施例，聚乙二醇鏈具有選自約500道爾頓至約10,000道爾頓範圍之平均分子量。在一些實施例中，聚乙二醇鏈具有選自約1,000至約5,000道爾頓 範圍之平均分子量。在替代實施例中，聚乙二醇鏈具有選自約10,000道爾頓至約20,000道爾頓範圍之平均分子量。根據一些實施例，聚乙二醇化升糖素相關肽包含兩個或兩個以上共價結合於升糖素相關肽之聚乙二醇鏈，其中升糖素鏈之總分子量為約1,000至約5,000道爾頓。在一些實施例中，聚乙二醇化升糖素促效劑包含由SEQ ID NO：93組成之肽或SEQ ID NO：93之升糖素促效劑類似物，其中PEG鏈在位置21及位置24共價連接於胺基酸殘基，且其中兩個PEG鏈之組合分子量為約1,000至約5,000道爾頓。
在某些示例性實施例中，升糖素肽包含SEQ ID NO：701之胺基酸序列與多達十個胺基酸修飾且包含經醯化或烷基化之位置10之胺基酸。在一些實施例中，位置10之胺基酸經C4至C30脂肪酸醯化或烷基化。在某些態樣中，位置10之胺基酸包含天然存在之胺基酸非天然之醯基或烷基。
在某些實施例中，包含經醯化或烷基化之位置10之胺基酸的升糖素肽包含穩定化之α螺旋。因此，在某些態樣中，升糖素肽包含如本文所述之醯基或烷基及位置i之胺基酸與位置i+4之胺基酸之間的分子內橋，例如共價分子內橋(例如內醯胺橋)，其中i為12、16、20或24。或者或另外，升糖素肽包含如本文所述之醯基或烷基且升糖素肽之位置16、20、21及/或24中之一個、兩個、三個或三個以上經α,α-二取代胺基酸，例如AIB取代。在一些情況下，非天然升糖素肽包含位置16之Glu及位置20之Lys，其中視情況內醯胺橋連接Glu及Lys，且視情況升糖素肽進一步包含一或多個選自由以下各者組成之群的修飾：位置17之Gln、位置18之Ala、位置21之Glu、位置23之Ile及位置24之Ala。
此外，在任一實施例中，其中升糖素相關肽包含經醯化或烷基化之位置10之胺基酸，升糖素相關肽可進一步包含C端醯胺代替C端α 羧酸酯基。
在一些實施例中，包含如本文所述之醯基或烷基的升糖素相關肽進一步包含位置1、位置2或位置1及2之胺基酸取代，其中胺基酸取代實現DPP-IV蛋白酶抗性。在某些特定實施例中，升糖素相關肽為包含SEQ ID NO：72且如本文所述位置10之胺基酸經醯化或烷基化的肽。此等實施例之醯基或烷基可為本文中所述之任何醯基或烷基。舉例而言，醯基可為C4至C30(例如C8至C24)脂肪醯基且烷基可為C4至C30(例如C8至C24)烷基。
醯基或烷基附接之胺基酸可為本文中所述之任一胺基酸，例如式I(如Lys)、式II及式III中之任一者之胺基酸。
在一些實施例中，醯基或烷基直接附接於位置10之胺基酸。在一些實施例中，醯基或烷基經由間隔基，諸如長度為3至10個原子之間隔基，例如胺基酸或二肽附接於位置10之胺基酸。本文中描述出於附接醯基或烷基之目的之適合間隔基。
在某些態樣中，升糖素類似物包含至少一個胺基酸修飾及至多15個胺基酸修飾(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個胺基酸修飾)或至多10個胺基酸修飾。在某些實施例中，包含至少一個胺基酸修飾及至多10個胺基酸修飾之類似物表示保守胺基酸修飾。本文中描述保守胺基酸修飾。
因此，在一些態樣中，升糖素類似物包含SEQ ID NO：701之胺基酸序列與以下中之一或多者：位置17之Gln、位置18之Ala、位置21之Glu、位置23之Ile及位置24之Ala或Cys或其保守胺基酸取代。在一些態樣中，類似物包含C端醯胺代替C端α羧酸酯基。在某些實施例中，類似物包含位置1、位置2或位置1及2之胺基酸取代，該(等)取代實現DPP-IV蛋白酶抗性。本文中描述適合胺基酸取代。舉例而言，位置1之DMIA及/或位置2之d-Ser或AIB。在一些實施例中，位置2之胺基酸 不為D-絲胺酸。
或者或另外，類似物可包含以下之一或其組合：(a)位置2之Ser經Ala取代；(b)位置3之Gln經Glu或麩醯胺酸類似物取代；(c)位置7之Thr經Ile取代；(d)位置10之Tyr經Trp或包含天然存在之胺基酸非天然的醯基或烷基之胺基酸取代；(e)位置12之Lys經Ile取代；(f)位置15之Asp經Glu取代；(g)位置16之Ser經Glu取代；(h)位置20之Gln經Ser、Thr、Ala、AIB取代；(i)位置24之Gln經Ser、Thr、Ala、AIB取代；(j)位置27之Met經Leu或Nle取代；(k)位置29之Asn經帶電胺基酸、視情況Asp或Glu取代；以及(l)位置29之Thr經Gly或帶電胺基酸、視情況Asp或Glu取代。在某些態樣中，類似物包含SEQ ID NO：657-669中之任一者之胺基酸序列。
關於顯示在GIP受體之促效劑活性的類似物，類似物包含1-21個胺基酸(例如5-19、7-15、9-12個胺基酸)之延伸。類似物之延伸可包含任何胺基酸序列，其限制條件為延伸為1至21個胺基酸。在一些態樣中，延伸為7至15個胺基酸，且在其他態樣中，延伸為9至12個胺基酸。在一些實施例中，延伸包含(i)SEQ ID NO：78或674之胺基酸序列，(ii)與SEQ ID NO：78或674之胺基酸序列具有高度序列一致性(例如至少80%、85%、90%、95%、98%、99%)的胺基酸序列，或(iii)具有一或多個保守胺基酸修飾的(i)或(ii)之胺基酸序列。
在一些實施例中，延伸之至少一個胺基酸經醯化或烷基化。包含醯基或烷基之胺基酸可位於類似物之延伸之任何位置。在某些實施例中，延伸之醯化或烷基化胺基酸位於類似物之位置37、38、39、40、41或42(根據SEQ ID NO：701之編號)之一。在某些實施例中，醯化或烷基化胺基酸位於類似物之位置40。
在示例性實施例中，醯基或烷基為天然存在之胺基酸非天然的醯基或烷基。舉例而言，醯基或烷基可為C4至C30(例如C12至C18)脂 肪醯基或C4至C30(例如C12至C18)烷基。醯基或烷基可為本文中論述之彼等任一者。
在一些實施例中，醯基或烷基例如經由胺基酸之側鏈直接附接於胺基酸。在其他實施例中，醯基或烷基經由間隔基(例如胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間隔基、疏水性雙官能間隔基)附接於胺基酸。在某些態樣中，間隔基長度為3至10個原子。在一些實施例中，胺基酸間隔基不為γ-Glu。在一個實施例中，二肽間隔基不為γ-Glu-γ-Glu。
此外，在示例性實施例中，醯基或烷基附接之胺基酸可為本文中描述之彼等任一者，包括例如式I、II或III之胺基酸。醯化或烷基化之胺基酸可例如為Lys。包含醯基或烷基之適合胺基酸以及適合醯基及烷基在本文中描述。參見例如標題為醯化 及烷基化 之章節下的教示。
在其他實施例中，延伸之1-6個胺基酸(例如1-2、1-3、1-4、1-5個胺基酸)為帶正電胺基酸，例如式IV胺基酸，諸如Lys。如本文所用，術語「帶正電胺基酸」係指在生理pH值下在側鏈之原子上包含正電荷之天然存在或非天然存在之任何胺基酸。在某些態樣中，帶正電胺基酸位於位置37、38、39、40、41、42及43中之任一者。在特定實施例中，帶正電胺基酸位於位置40。在其他情況下，延伸為如本文所述之醯化或烷基化且包含1-6個如本文所述之帶正電胺基酸。
在其他實施例中，顯示在GIP受體之促效劑活性的類似物包含(i)具有至少一個胺基酸修飾之SEQ ID NO：701，(ii)類似物之位置29之胺基酸C端的1至21個胺基酸(例如5至18、7至15、9至12個胺基酸)之延伸，及(iii)包含天然存在之胺基酸非天然的醯基或烷基之胺基酸，位於C端延伸之外部(例如位置1-29任一者)。在一些實施例中，類似物包含位置10之醯化或烷基化胺基酸。在特定態樣中，醯基或烷基為 C4至C30脂肪醯基或C4至C30烷基。在一些實施例中，醯基或烷基經由間隔基，例如胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間隔基、疏水性雙官能間隔基附接。在某些態樣中，類似物包含使α螺旋穩定的胺基酸修飾，諸如位置16之Glu與位置20之Lys之間的鹽橋，或位置16、20、21及24中之任一者、兩者、三者或更多者的α,α-二取代胺基酸。在特定態樣中，類似物另外包含賦予DPP-IV蛋白酶抗性，例如位置1之DMIA、位置2之AIB的胺基酸修飾。本文中涵蓋包含其他胺基酸修飾之類似物。在一個實施例中，類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：657-669中任一者之結構。
根據一些實施例，類別3升糖素相關肽包含含有以下修飾之天然升糖素(SEQ ID NO：701)之胺基酸序列：位置2之AIB、位置3之Glu、位置10之Lys、位置16之Glu、位置17之Gln、位置18之Ala、位置20之Lys、位置21之Glu、位置23之Ile、位置24之Ala；其中位置10之Lys經C14或C16脂肪酸醯化，且其中C端羧酸酯基經醯胺置換。在一特定實施例中，此類別3升糖素相關肽經由其N端胺基酸附接於二肽D-Lys-肌胺酸。
根據一些實施例，類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：514、517-534或554中之任一者之胺基酸序列、基本上由其組成或由其組成，視情況具有多達1、2、3、4或5個保留GLP-1促效劑及/或升糖素促效劑活性之其他修飾。在某些實施例中，類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：562-684及1701-1776中之任一者之胺基酸。在一些實施例中，類別3升糖素相關肽包含SEQ ID NO：1801-1908中之任一者之胺基酸序列。
咸信本發明之促胰島素-胰島素肽結合物適合於先前針對胰島素肽或升糖素相關肽描述之任何用途，包括減輕重量或防止重量增加之用途。因此，本文中描述之促胰島素-胰島素結合物可用於治療高血 糖症，或治療由高血糖含量引起之其他代謝疾病。因此，本發明涵蓋包含如本文所揭示之促胰島素-胰島素結合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其用於治療罹患高血糖含量之患者。根據一個實施例，待使用本文所揭示之促胰島素-胰島素結合物治療的患者為家養動物，且在另一個實施例中，待治療之患者為人類。
一種根據本發明治療高血糖症之方法包含使用任何標準投與途徑，包括非經腸，諸如經靜脈內、腹膜內、皮下或肌肉內、鞘內、經皮、經直腸、經口、經鼻或藉由吸入，向患者投與本發明之促胰島素-胰島素結合物步驟。在一個實施例中，組合物皮下或肌肉內投與。在一個實施例中，組合物非經腸投與且促胰島素-胰島素結合物預先包裝在注射器中。
本文所揭示之促胰島素-胰島素結合物可單獨或與其他抗糖尿病劑組合投與。此項技術中已知或研究之抗糖尿病劑包括天然胰島素、天然升糖素及其功能類似物、磺醯脲，諸如甲苯磺丁尿(tolbutamide)(Orinase)、醋磺環已脲(acetohexamide)(Dymelor)、甲磺氮卓脲(tolazamide)(Tolinase)、氯磺丙脲(chlorpropamide)(Diabinese)、格列吡嗪(glipizide)(Glucotrol)、格列本脲(Diabeta、Micronase、Glynase)、格列美脲(glimepiride)(Amaryl)或格列齊特(gliclazide)(Diamicron)；美格替耐(meglitinides)，諸如瑞格列奈(repaglinide)(Prandin)或那格列奈(nateglinide)(Starlix)；雙胍，諸如二甲雙胍(metformin)(Glucophage)或苯乙雙胍(phenformin)；噻唑啶二酮，諸如羅格列酮(rosiglitazone)(Avandia)、吡格列酮(pioglitazone)(Actos)或曲格列酮(troglitazone)(Rezulin)或其他PPARγ抑制劑；抑制碳水化合物消化之α葡糖苷酶抑制劑，諸如米格列醇(miglitol)(Glyset)、阿卡波糖(acarbose)(Precose/Glucobay)；艾塞那肽(exenatide)(Byetta)或普蘭林肽(pramlintide)；二肽基肽酶-4(DPP-4)抑 制劑，諸如維格列汀(vildagliptin)或西他列汀(sitagliptin)；SGLT(鈉依賴性葡萄糖輸送體1)抑制劑；或FBP酶(果糖1,6-二磷酸酶)抑制劑。
包含本文所揭示之促胰島素-胰島素結合物的醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之醫藥學上可接受之載劑及投與途徑調配及投與患者。因此，本發明亦涵蓋包含一或多種本文所揭示之促胰島素-胰島素結合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑組合的醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含於磷酸鹽緩衝劑系統中約4.0至約7.0之pH值下1mg/ml濃度之促胰島素-胰島素結合物。醫藥組合物可包含促胰島素-胰島素結合物作為唯一醫藥活性組分，或促胰島素-胰島素結合物肽可與一或多種額外活性劑組合。
本文中描述之所有治療方法、醫藥組合物、套組及其他類似實施例涵蓋促胰島素-胰島素結合物肽包括其所有醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，套組具備用於向患者投與促胰島素-胰島素結合物之裝置。套組可進一步包括多種容器，例如小瓶、導管、瓶子及其類似物。較佳地，套組亦將包括使用說明書。根據一個實施例，套組之裝置為氣霧劑分配裝置，其中組合物預先包裝在氣霧劑裝置內。在另一實施例中，套組包含注射器及針，且在一個實施例中促胰島素-胰島素結合物組合物預先包裝在注射器內。
本發明之化合物可藉由標準合成方法、重組DNA技術或製備肽及融合蛋白之任何其他方法製備。雖然某些非天然胺基酸無法藉由標準重組DNA技術表現，但其製備技術為此項技術中已知。涵蓋非肽部分之本發明之化合物適當時可藉由除標準肽化學反應之外的標準有機化學反應合成。
增加或降低促胰島素或胰島素受體活性的對如上所述之促胰島素肽或胰島素肽的任一修飾可個別或組合應用。另外，本文所揭示之 本發明直鏈間隔基每一者可與任何促胰島素或胰島素組合使用以形成根據本發明之胰島靈。任一上述修飾亦可與賦予其他所需特性，諸如增加之溶解性及/或穩定性及/或作用持續時間的其他修飾組合。
實例1 合成胰島素A及B鏈
胰島素A及B鏈在4-甲基二苯甲基胺(MBHA)樹脂或4-羥基甲基-苯基乙醯胺基甲基(PAM)樹脂上使用Boc化學合成。使用HF/對甲酚95：5，在0℃下，肽自樹脂裂解1小時。HF移除及醚沈澱後，肽溶解於50%乙酸水溶液中且凍乾。或者，使用Fmoc化學合成肽。在室溫下，使用三氟乙酸(TFA)/三異丙基矽烷(TIS)/H2 O(95：2.5：2.5)，肽自樹脂裂解2小時。肽經由添加過量二乙醚沈澱且集結粒溶解在酸性緩衝液水溶液中。肽之品質藉由RP-HPLC監測且藉由質譜分析(ESI或MALDI)證實。
合成在胺基酸7具有單一游離半胱胺酸且所有其他半胱胺酸經保護為乙醯胺基甲基的胰島素A鏈A-(SH)7 (Acm)6,11,20 。合成在胺基酸7具有單一游離半胱胺酸且其他半胱胺酸經保護為乙醯胺基甲基的胰島素B鏈B-(SH)7 (Acm)19 。粗肽藉由習知RP-HPLC來純化。
合成之A及B鏈經由其天然雙硫鍵彼此連接，如揭示內容以引用的方式併入本文中之先前US-2011-0257076中所揭示。相應B鏈經由溶解在DMF或DMSO中而活化成Cys7 -Npys衍生物且與2,2'-二硫基雙(5-硝基吡啶)(Npys)以1：1莫耳比在室溫下反應。活化藉由RP-HPLC監測且產物藉由ESI-MS證實。
藉由相應A-(SH)7 (Acm)6,11,20 及B-(Npys)7 (Acm)19 以1：1莫耳比溶解至10mg/ml之全部肽濃度來形成第一B7-A7雙硫鍵。當鏈組合反應完成時，混合物稀釋至50%乙酸水溶液之濃度。同時經由添加碘，形成最後兩個二硫鍵。將40倍莫耳過量之碘添加至溶液且在室溫下又攪拌 混合物一小時。反應藉由添加抗壞血酸水溶液終止。混合物藉由RP-HPLC來純化且最終化合物藉由MALDI-MS證實。如表1中資料中所示，根據此程序製備之合成胰島素與純化之胰島素對胰島素受體之結合相當。
包含經修飾之胺基酸(諸如位置A19之4-胺基苯丙胺酸)之胰島素肽亦可使用允許將非編碼胺基酸併入蛋白質中之系統，包括例如美國專利第7,045,337號及第7,083,970號中教示之系統活體內合成。
實例2 藉由還原烷基化之胺基(N端及離胺酸)聚乙二醇化 a.合成
胰島素(或胰島素類似物)、mPEG20k-醛及NaBH3 CN以1：2：30之莫耳比溶解於4.1-4.4之pH值下乙酸緩衝液中。反應溶液由0.1N NaCl、0.2N乙酸及0.1N Na2 CO3 構成。胰島素肽濃度大約為0.5mg/ml。反應在室溫下進行六小時。反應程度藉由RP-HPLC監測且反應產率大約為50%。
b.純化
將反應混合物用0.1% TFA稀釋2-5倍且施加至製備型RP-HPLC管柱。HPLC條件：C4管柱；流速10ml/min；A緩衝液10% ACN及含0.1% TFA之水；B緩衝液含0.1% TFA之ACN；0-40%之線性梯度B%(0-80min)；PEG-胰島素或類似物在大約35%緩衝液B下溶離。在經由亞硫酸分解之化學修飾或胰蛋白酶降解後所需化合物藉由MALDI-TOF檢驗。
藉由N-羥基丁二醯亞胺醯化之胺基(N端及離胺酸)聚乙二醇化 a.合成
胰島素(或胰島素類似物)以及mPEG20k-NHS以1：1之莫耳比溶解於0.1N二甘胺酸緩衝液(pH 8.0)中。胰島素肽濃度為大約0.5mg/ml。藉由HPLC監測反應進展。在室溫下2小時之後反應產率大約為90%。
b.純化
反應混合物稀釋2-5倍且負載至RP-HPLC。
HPLC條件：C4管柱；流速10ml/min；A緩衝液10% ACN及含0.1% TFA之水；B緩衝液含0.1% TFA之ACN；0-40%之線性梯度B%(0-80min)；PEG-胰島素或類似物在大約35% B下收集。在經由亞硫酸分解之化學修飾或胰蛋白酶降解後所需化合物藉由MALDI-TOF檢驗。
苯丙胺酸之芳環上乙醯基之還原胺化聚乙二醇化 a.合成
1：2：20之莫耳比的胰島素(或胰島素類似物)、mPEG20k-醯肼及NaBH3 CN溶解於乙酸緩衝液(4.1至4.4之pH值)中。反應溶液由0.1N NaCl、0.2N乙酸及0.1N Na2 CO3 構成。在室溫下24小時，胰島素或胰島素類似物濃度大約為0.5mg/ml。藉由HPLC監測反應過程。反應轉化率大約為50%。(藉由HPLC計算)
b.純化
反應混合物稀釋2-5倍且負載至RP-HPLC。
HPLC條件：C4管柱；流速10ml/min；A緩衝液10% ACN及含0.1% TFA之水；B緩衝液含0.1% TFA之ACN；0-40%之線性梯度B%(0-80min)；PEG-胰島素或PEG-胰島素類似物在大約35% B下收集。在經由亞硫酸分解之化學修飾或胰蛋白酶降解後所需化合物藉由MALDI-TOF檢驗。
實例3 促胰島素一般合成方案：
使用HBTU活化之「快速Boc」單一偶合，以0.2mmol Boc Thr(OBzl)Pam樹脂為起始物在經修改之Applied Biosystem 430 A肽合成器上合成升糖素類似物。Boc胺基酸及HBTU自Midwest Biotech(Fishers,IN)獲得。所用側鏈保護基為：Arg(Tos)、Asn(Xan)、Asp(OcHex)、Cys(pMeBzl)、His(Bom)、Lys(2Cl-Z)、Ser(OBzl)、Thr(OBzl)、Tyr(2Br-Z)及Trp(CHO)。N端His上之側鏈保護基為Boc。
各完成之肽基樹脂用20%哌啶於二甲基甲醯胺中之溶液處理以自色胺酸移除甲醯基。液體氟化氫裂解在對甲酚及二甲硫存在下進行。使用HF設備(Penninsula Labs)，裂解在冰浴中進行1小時。在HF蒸發之後，殘餘物懸浮於二乙醚中且過濾固體物質。各肽萃取至30-70ml乙酸水溶液且藉由HPLC[Beckman System Gold，0.46×5cm Zorbax C8，1ml/min，45C，214nm，A緩衝液=0.1% TFA，B=0.1% TFA/90%乙腈，經10分鐘10%至80% B梯度]分析稀釋之等分試樣。
純化在FPLC上在2.2×25cm Kromasil C18管柱上進行，同時在214nm下監測UV且收集5分鐘溶離份。將均質溶離份合併且凍乾，得到產物純度>95%。使用MALDI-質譜分析證實正確分子量及純度。
實例4 一般促胰島素聚乙二醇化方案：(Cys-順丁烯二醯亞胺基)
通常，升糖素Cys類似物溶解於磷酸鹽緩衝鹽水(5-10mg/ml)中且添加0.01M乙二胺四乙酸(總體積之10-15%)。添加過量(2倍)順丁烯二醯亞胺基甲氧基PEG試劑(Nektar)且在室溫下攪拌反應，同時藉由HPLC監測反應進展。在8-24小時之後，將反應混合物酸化且負載至製備型反相管柱上，使用0.1% TFA/乙腈梯度純化。將適當溶離份合併且凍乾，得到所需聚乙二醇化類似物。
實例5 合成升糖素-Cex及其他C端延伸類似物
將285mg(0.2mmol)甲氧基二苯甲基胺樹脂(Midwest Biotech)置於60ml反應容器中且以下序列進入且在經修改之Applied Biosystems 430A肽合成器上使用FastBoc HBTU活化之單一偶合操作。
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1948)
使用以下側鏈保護基：Arg(Tos)、Asp(OcHex)、Asn(Xan)、Cys(pMeBzl)、Glu(OcHex)、His(Boc)、Lys(2Cl-Z)、Ser(Bzl)、Thr(Bzl)、Trp(CHO)及Tyr(Br-Z)。將完成之肽基樹脂用20%哌啶/二甲基甲醯胺處理以移除Trp甲醯基保護，接著轉移至HF反應容器且真空乾燥。添加1.0ml對甲酚及0.5ml二甲硫以及磁性攪拌棒。將容器附接於HF設備(Pennisula Labs)，在乾冰/甲醇浴中冷卻，抽空且約10ml液體氟化氫濃縮。反應物在冰浴中攪拌1小時，接著HF在真空中移除。殘餘物懸浮於乙醚中；過濾固體，用乙醚洗滌且肽萃取至50ml乙酸水溶液中。分析型HPLC[0.46×5cm Zorbax C8，1ml/min，45C，214nm，0.1% TFA之A緩衝液，0.1% TFA/90% ACN之B緩衝液，梯度=經10分鐘10% B至80% B]在裂解萃取物之等分試樣上進行。萃取物負載至2.2×25cm Kromasil C18製備型反相管柱上且使用Pharmacia FPLC系統操作乙腈梯度進行溶離。收集5min溶離份同時在214nm(2.0A)下監測UV。A=0.1% TFA，B=0.1% TFA/50%乙腈。梯度=經450分鐘30% B至100% B。將溶離份58-65合併，冷凍且凍乾，得到198.1mg。
產物之HPLC分析展示超過95%之純度。MALDI質譜分析展示存在4316.7之所需理論質量，其中產物為C端醯胺。以適當負載之PAM-樹脂為起始物質，調酸素及調酸素-KRNR類似地製備為C端羧酸。
實例6 合成升糖素內醯胺
將285mg(0.2毫莫耳)甲氧基二苯甲基胺樹脂(Midwest Biotech)添加至60mL反應容器中且使用Boc DEPBT活化之單一偶合將以下序列組裝在經修改之Applied Biosystems 430A肽合成器上。
HSQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNT-NH2(12-16內醯胺；SEQ ID NO：100)。
使用以下側鏈保護基：Arg(Tos)、Asp(OcHx)、Asn(Xan)、Glu(OFm)、His(BOM)、Lys(Fmoc)、Ser(Bzl)、Thr(Bzl)、Trp(CHO)、Tyr(Br-Z)。若自16-20、20-24或24-28構築內醯胺，則在位置12使用Lys(Cl-Z)。將完成之肽基樹脂在旋轉下用20%哌啶/二甲基甲醯胺處理一小時，自Lys12及Glu16移除Trp甲醯基以及Fmoc及OFm保護。在藉由陽性茚三酮測試證實移除後，將樹脂先後用二甲基甲醯胺及二氯甲烷洗滌，且接著再用二甲基甲醯胺洗滌。將樹脂用含520mg(1mmol)六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鏻(PyBOP)之二甲基甲醯胺及二異丙基乙胺(DIEA)處理。反應進行8-10小時且藉由陰性茚三酮反應證實環化。將樹脂先後用二甲基甲醯胺及二氯甲烷洗滌，且隨後用三氟乙酸處理10分鐘。Boc基團之移除藉由陽性茚三酮反應證實。將樹脂用二甲基甲醯胺及二氯甲烷洗滌，且在轉移至氫氟酸(HF)反應容器前乾燥。500μL對甲酚連同磁性攪拌棒一起添加。容器附接於HF設備(Peninsula Labs)，在乾冰/甲醇浴中冷卻，抽空，且大約10mL液體氫氟酸濃縮至容器。將反應物在冰浴中攪拌1小時且隨後在真空中移除HF。殘餘物懸浮於乙醚中；過濾固體，用乙醚洗滌，且肽用150mL 20%乙腈/1%乙酸溶解。
粗溶解肽之分析型HPLC分析在以下條件[4.6×30mm Xterra C8，1.50mL/min，220nm，A緩衝液0.1% TFA/10% ACN，B緩衝液0.1% TFA/100% ACN，經15分鐘梯度5-95% B]下進行。用水將萃取物稀釋兩倍且裝載於2.2×25cm Vydac C4製備型反相管柱上且利用Waters HPLC系統使用乙腈梯度進行溶離(A緩衝液為0.1% TFA/10% ACN，B緩衝液為0.1% TFA/10% CAN且梯度為0-100% B(經120分鐘)，流速為15.00ml/min)。經純化肽之HPLC分析顯示純度大於95%且電噴霧離子化質譜分析證實12-16內醯胺之3506Da之質量。類似地製備16-20、20-24及24-28之內醯胺。
實例7 醯化及/或聚乙二醇化肽之製備
如下製備醯化及/或聚乙二醇化肽。使用CS Bio 4886肽合成器或Applied Biosystems 430A肽合成器於固體支撐樹脂上合成肽。如Schnolzer等人，Int.J.Peptide Protein Res. 40：180-193(1992)所述使用當場中和化學。對於醯化肽，待醯化(例如位置十)之目標胺基酸殘基經Nε-FMOC離胺酸殘基取代。用含20%哌啶之DMF處理完成之N端BOC保護肽30分鐘，移除FMOC/甲醯基。藉由使10倍莫耳過量之經FMOC保護之間隔基胺基酸(例如FMOC-(N-BOC)-色胺酸-OH)或醯基鏈(例如C17-COOH)與PyBOP或DEPBT偶合試劑於DMF/DIEA中偶合來達成與游離ε-胺基Lys殘基之偶合。隨後移除間隔基胺基酸之FMOC基團，接著重複與醯基鏈之偶合。用100% TFA最終處理，移除任何側鏈保護基及N端BOC基團。將肽樹脂用5% DIEA/DMF中和，乾燥，隨後在0℃下使用95：5 HF/對甲酚自支撐物裂解一小時。在乙醚萃取後，使用5% HOAc溶液將粗肽溶劑化。接著藉由ESI-MS檢驗溶液之樣品以含有正確分子量肽。藉由RP-HPLC，使用100% CH3CN中10% CH3CN/0.1% TFA至0.1% TFA之線性梯度來純化正確肽。使用Vydac C18 22mm×250mm蛋白質管柱進行純化。利用20：80之緩衝液比率，醯化肽類似物一般完全溶離。將各部分彙集在一起且利用分析型RP- HPLC檢查純度。將純溶離份凍乾，得到白色固體肽。
若肽包含內醯胺橋及待醯化之目標殘基，則在向肽主鏈添加彼胺基酸時如上所述進行醯化。
對於肽聚乙二醇化，使40kDa甲氧基聚(乙二醇)順丁烯二醯亞胺基-丙醯胺(Chirotech Technology Ltd.)與莫耳當量之肽在7M尿素、50mM Tris-HCl緩衝液中反應，使用溶解肽與PEG成澄清溶液所需之最低量之溶劑(對於使用2-3mg肽之反應，一般少於2mL)。在室溫下強力攪拌4-6小時且藉由分析型RP-HPLC分析反應。隨著滯留時間減少，聚乙二醇化產物顯得與起始物質顯著不同。利用Vydac C4管柱在與初始肽純化所用條件類似之條件下進行純化。通常在緩衝液比率為50：50附近發生溶離。收集純聚乙二醇化肽之溶離份且將其凍乾。
如上在實例16中所述，分析肽之生物活性。醯化肽可顯示在GLP-1受體之效能增加。包括色胺酸間隔基可提供在升糖素受體之更好效能。
雖然醯化可延長肽之半衰期至數小時或更長，但具有在幾十kDa範圍內之重複序列的聚乙二醇化可延長更多。製備包含兩種類型之修飾的肽。預期此等肽顯示延長之循環半衰期以及對DPP-IV及其他蛋白酶之抗性。
實例8 升糖素受體結合分析
利用閃爍近接分析技術在競爭結合分析中量測肽與升糖素受體之親和力。將於閃爍近接分析緩衝液(0.05M Tris-HCl(pH 7.5)、0.15M NaCl、0.1% w/v牛血清白蛋白)中製備的肽之連續3倍稀釋液與0.05nM(3-[125 I]-碘酪胺醯基)Tyr10升糖素(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)、每孔1-6微克由過度表現人類升糖素受體之細胞製備的質膜片段及1毫克/孔經聚乙二亞胺處理之麥胚芽凝集素A型閃爍近 接分析珠粒(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)一起混合於白色/透明底96孔盤(Corning Inc.,Acton,MA)中。利用旋轉震盪器在800rpm下震盪5分鐘後，培養盤在室溫下培育12小時且隨後利用MicroBeta1450液體閃爍計數器(Perkin-Elmer,Wellesley,MA)讀取。在具有濃度達到測試樣品中最高濃度之4倍的「冷」天然配位體的孔中量測非特異性結合(NSB)放射性，且在不具有競爭劑之孔中偵測總結合放射性。特異性結合百分比計算如下：特異性結合百分比=((結合-NSB)/(總結合-NSB))×100。藉由使用Origin軟體(OriginLab,Northampton,MA)測定IC50 值。
實例9 功能分析-cAMP合成
在基於螢火蟲螢光素酶之報導體分析中量測升糖素類似物誘導cAMP之能力。藉由在補充有0.25%牛生長血清(Bovine Growth Serum)(HyClone,Logan,UT)之DMEM(Invitrogen,Carlsbad,CA)中培養16小時將用受體(升糖素受體、GLP-1受體或GIP受體)與連接於cAMP反應元件之螢光素酶基因共轉染之HEK293細胞進行血清去除且隨後在37℃、5% CO2 下於塗有聚-D-離胺酸之96孔「Biocoat」盤(BD Biosciences,San Jose,CA)中與升糖素、GLP-1、GIP或新穎升糖素類似物之連續稀釋液一起培育5小時。在培育結束時，將100微升LucLite發光受質試劑(Perkin-Elmer,Wellesley,MA)添加至各孔中。短暫地震盪培養盤，在黑暗中培育10分鐘，且利用MicroBeta-1450液體閃爍計數器(Perkin-Elmer,Wellesley,MA)量測光輸出。藉由使用Origin軟體(OriginLab,Northampton,MA)來計算有效50%濃度。
實例10 胰島素受體結合分析：
利用閃爍近接技術在競爭結合分析中量測各肽對胰島素或IGF-1 受體之親和力。於Tris-Cl緩衝液(0.05M Tris-HCl(pH 7.5)、0.15M NaCl、0.1% w/v牛血清白蛋白)中製備肽之連續3倍稀釋液，且與0.05nM(3-[125 I]-碘酪胺醯基)A TyrA14胰島素或(3-[125 I]-碘酪胺醯基)IGF-1(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)混合在96孔盤(Corning Inc.,Acton,MA)中。自過度表現人類胰島素或IGF-1受體之細胞製備的1-6微克質膜片段之等分試樣存在於各孔中且添加0.25毫克/孔聚乙烯亞胺處理之麥胚凝集素類型A閃爍近接分析珠粒(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)。在800rpm下震盪五分鐘之後，將培養盤在室溫下培育12小時，且用MicroBeta1450液體閃爍計數器(Perkin-Elmer,Wellesley,MA)量測放射能。在具有濃度達到測試樣品中最高濃度之4倍的「冷」天然配位體的孔中量測非特異性結合(NSB)放射性。在不具有競爭劑之孔中偵測總結合放射能。特異性結合百分比計算如下：特異性結合百分比=((結合-NSB)/(總結合-NSB))×100。藉由使用Origin軟體(OriginLab,Northampton,MA)測定IC50 值。
實例11 胰島素受體磷酸化分析：
為量測胰島素或胰島素類似物之受體磷酸化，將經受體轉染之HEK293細胞塗鋪在96孔組織培養盤(Costar #3596,Cambridge,MA)中，且在補充有100IU/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素、10mM HEPES及0.25%牛生長血清(HyClone SH30541,Logan,UT)之達爾伯克氏改良伊格爾培養基(DMEM)中在37℃、5% CO2 及90%濕度下培養16-20小時。在補充有0.5%牛血清白蛋白之DMEM(Roche Applied Science #100350,Indianapolis,IN)中製備胰島素或胰島素類似物之連續稀釋液且添加至具有黏著細胞之孔。在37℃下在具有5% CO2 之潮濕氛圍中培育15分鐘之後，將細胞在室溫下用5%多聚甲醛固定20分鐘，用pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水洗滌兩次且用含2%牛血清白蛋白之PBS阻斷1小 時。接著將培養盤洗滌三次且填充針對磷酸酪胺酸之辣根過氧化酶結合之抗體(Upstate biotechnology #16-105,Temecula,CA)，根據製造商建議，該抗體在具有2%牛血清白蛋白之PBS中復原。在室溫下培育3小時之後，培養盤洗滌4次，且將0.1ml TMB單一溶液受質(Invitrogen,#00-2023,Carlbad,CA)添加至各孔。5分鐘後，藉由添加0.05ml 1N HCl，中止顯色。在Titertek Multiscan MCC340(ThermoFisher,Pittsburgh,PA)上量測450nm下吸光度。繪製吸光度相對於肽濃度之劑量反應曲線且藉由使用Origin軟體(OriginLab,Northampton,MA)確定EC50 值。
實例12 促胰島素-胰島素融合物(胰島靈)之合成程序
如圖4A中所示之流程1提供合成醛連接子之程序。反應涉及三苯基甲基硫醇至丙烯醛之單步驟邁克爾加成(參見Org.Biomol.Chem.2011,9,3825)。反應以85%-90%產率進行，產物藉由溶劑蒸發回收，接著用己烷濕磨。接著物質自乙酸乙酯/己烷再結晶且在室溫下穩定儲存。
使用連接子對B鏈N端之區域選擇性修飾(Chem.Biol.Drug.Des.2007.69.132)在酸性條件下在pH 4.0之乙酸鈉緩衝液中進行，胰島素之濃度為1mg/ml，不過其可在高得多之濃度下進行(方案2；圖4B)。還原胺化使用1.5-2.0倍過量之醛及30倍莫耳過量之氰基硼氫化鈉。反應物攪拌隔夜且藉由HPLC監測。藉由添加甘胺酸消耗過量醛來中止反應。藉由製備型HPLC回收產物，所需異構體產率為60%。
流程3中展示之去三苯甲基(圖4C)藉由將來自流程2之產物溶解在含有2%三異丙基矽烷、2% H2 O之純TFA中以5-10mg/ml濃度之胰島素衍生物實現。藉由乙醚沈澱及離心來回收去三苯甲基之物質，產率>95%。
藉由合併兩個固體且共溶解於6M胍pH 6.0緩衝液中來實現與2-硫基吡啶基活化促胰島素(GLP-1、GIP或共促效劑)之結合，總肽濃度為20mg/ml。反應在30-60分鐘內完成，且藉由製備型HPLC回收產物(流程4；圖4D)。
合成程序 合成Trt-S-(CH 2 ) 2 CHO(S-三苯甲基-3-硫基丙醛) 1
將2.0mmol三苯基甲烷硫醇(Trt-SH)(553mg)溶解於4.0ml無水二氯甲烷中，添加3.0mmol(418μL)三乙胺以及2.0mmol(134μl)丙烯醛，且在室溫下攪拌反應物2小時。藉由薄層層析(矽膠、正己烷/二氯甲烷3：1)監測反應，指示此時反應完成。在減壓下移除溶劑且殘餘物用正己烷濕磨。粗固體自乙酸乙酯/己烷之混合物再結晶以獲得530mg，80%產率。
合成HS-(CH 2 ) 3 -PheB1-人類胰島素 2
將41.3μmol(240mg)人類胰島素(Sigma)溶解於調整至pH 4.0之含有20mM NaOAc、200mM NaCl緩衝液之緩衝液中。將含100μmol(33mg)S-三苯甲基-3-硫基丙醛之1.0ml NMP連同1.2微莫耳(75mg)NaCNBH3一起添加至溶液。在室溫下攪拌反應物。在6.0小時之後添加含額外40μmol醛之0.4ml NMP且使反應進行隔夜。LC/MS分析指示僅僅少量(<5%)未經修飾之胰島素剩餘。將反應混合物離心，集結粒溶解於乙腈/H2 O中且吸附至Luna C8(2)250mm×21.2mm製備型HPLC管柱上且用經90分鐘線性10-55%梯度溶離。緩衝液A：10% ACN/0.1% TFA，緩衝液B：ACN/0.1% TFA，流速：15ml/min，在220nm下監測。將所選溶離份彙集且凍乾，產生144mg約60% Trt-S-(CH2 )3 -PheB1-人類胰島素。藉由用含有2%三異丙基矽烷、2%水之20ml TFA處理100mg經保護之衍生物20分鐘來移除三苯甲基，接著用二乙醚沈澱且凍乾，得到HS-(CH2 )3 -PheB1-人類胰島素，產率為 95%。
合成GLP-1/GIP/GLCG肽(促胰島素組分)
促胰島素肽使用標準Fmoc/tBu方法，以0.1mmol規模，在Applied Biosystems 433A合成器上，以Rink ChemMatrix(來源)樹脂為起始物質，利用十倍過量之胺基酸及DIC/6-Cl-HOBt活化來合成。利用以下側鏈保護基方案：Arg(Pbf)、Asp(OtBu)、Asn(Trt)、Cys(Trt)、Gln(Trt)、Glu(OtBu)、His(Trt)、Lys(Boc)、Ser(tBu)、Thr(tBut)、Tyr(tBu)。藉由在5.0ml DMF中用十倍過量之FmocHis(Trt)-OH、DEPBT及二十倍過量之DIEA處理肽基樹脂90分鐘來實現N端His偶合。藉由含20%哌啶之DMF的兩個20分鐘處理移除N端Fmoc基團。自樹脂裂解及同時轉化成活化2-二硫基吡啶基活化形式藉由將樹脂懸浮在含有100μl三異丙基矽烷、100μl水及20當量2-Aldrithiol試劑之5ml TFA中(歷時2.0小時)來實現。裂解肽沈澱且用二乙醚洗滌且溶解於含有1%乙酸之20%乙腈水溶液中且藉由製備層析法來純化。藉由電噴霧電離或MALDI-TOF質譜分析證實肽分子量且直接凍乾或藉由反相色譜法來純化。
GLP-1/GIP/GLCG肽及HS-(CH 2 ) 3 -PheB1-人類胰島素之接合
將3.0μmol(17.7mg)HS-(CH2 )3 -PheB1-人類胰島素及3.0μmol(13.5mg)2-硫基吡啶基促胰島素置於小瓶中，且溶解於1.5ml調整至pH 6.0之6.0M胍緩衝液中。反應物攪拌1小時，用2% AcOH水溶液稀釋且藉由製備型HPLC純化，在凍乾後得到50%接合物質。HPLC條件：Luna C8(2)250mm×21.2mm製備型HPLC管柱且用經90分鐘線性10-55%梯度溶離。緩衝液A：10% ACN/0.1% TFA，緩衝液B：ACN/0.1% TFA，流速：15ml/min，在220nm下監測。
實例13
根據本發明之促胰島素-胰島素結合物(胰島靈)基本上如實例1-7 及12中所述合成，且基本上如實例8-11中所述，活體外測試在GLP-1受體、GIP及胰島素受體每一者之促效劑活性。B鏈之N端衍生化以包含烷基硫醇基且促胰島素具有經添加以允許雙硫鍵連接兩個肽之半胱胺酸胺基酸。縮寫C(S-S)-CH2CH2CH2-B1胰島素表示已在B鏈N端經烷基硫醇基衍生化之天然雙鏈人類胰島素。縮寫C(S-S)-CH2 CH2 CH2 -B1 Desdi表示已在B鏈N端經烷基硫醇基衍生化且殘基B28及B30缺失且B29經由醯胺鍵直接連接於A鏈N端的天然人類胰島素(此單鏈類似物在胰島素受體失活，但B29 Lys醯胺鍵容易藉由胰蛋白酶或Lys C裂解而裂解，恢復雙鏈結構及全部胰島素活性)。因此缺乏酶活性，包含Desdi胰島素類似物之胰島靈將僅僅顯示相關促胰島素活性且在胰島素受體無活性。
在GLP-1受體(GLP-1R)、GIP受體(GIPR)及胰島素受體(IR-B)之EC50提供於表4中。與表4中表示之縮寫脂質化基團相關之結構如下：
實例14 測定模型二肽裂解速率(在PBS中)
特定六肽(HSRGTF-NH2 ；SEQ ID NO：2036)用作模型肽，可研究二肽N端延伸之裂解速率。製備二肽延伸之模型肽，連續添加Boc保護之肌胺酸及離胺酸至模型肽結合之樹脂，產生肽A (Lys-Sar-HSRGTF-NH2 ；SEQ ID NO：2036)。肽A 藉由HF裂解且藉由製備型HPLC純化。
針對各別前肽確定裂解速率。前肽及模型母體肽之濃度藉由其相應峰值面積確定。藉由繪製在各種時間間隔下前藥濃度之對數來測定前藥之一級解離速率常數。此曲線之斜率得到速率常數『k』。藉由使用式t1/2 =.693/k計算各種前藥裂解之半衰期。測得此模型肽HSRGTF-NH2 (SEQ ID NO：2036)之Lys-Sar延伸的半衰期為14.0h。
實例15 如在所有d-同功異型物模型肽下確定，在血漿中二肽裂解半衰期之速率
額外模型六肽(dHdTdRGdTdF-NH2 SEQIDNO：21)用於測定在血漿中二肽裂解之速率。除前藥延伸之外，各胺基酸之d-異構體用於防止模型肽之酶裂解。此模型d-異構體六肽以類似於l-異構體之方式合成。如先前針對肽A報導，肌胺酸及離胺酸連續添加至N端，以製備肽B(dLys-dSar-dHdTdRGdTdF-NH2 SEQ ID NO：59)。
針對各別前肽確定裂解速率。前肽及模型母體肽之濃度藉由其相應峰值面積確定。藉由繪製在各種時間間隔下前藥濃度之對數來測定前藥之一級解離速率常數。此曲線之斜率得到速率常數『k』。測得此模型肽dHdTdRGdTdF-NH2 (SEQ ID NO：21)之Lys-Sar延伸的半衰期為18.6h。
實例16
使用實例5中所述之程序，測定連接於模型六肽(HSRGTF-NH2 ； SEQ ID NO：2036)之額外二肽的裂解速率。此等實驗中產生之結果呈現在表2及3中。
另外，已製備IGF1YL胰島素類似物之各種前藥衍生物，其中二肽元件已經由經存在於IGF1YL A19之4-胺基-苯丙胺酸殘基的醯胺鍵連接。使用實例5之程序的此等化合物之活體外分析顯示此等化合物之活性隨著在PBS緩衝液中或在20%血漿中培育之時間而增加。另外，量測隨在20%血漿中培育之時間推移(1小時、3小時、6小時、9 小時及10.5小時)，IGF類似物前藥MIU30：A1(aF19-dLys(Ac),Sar)(經由A19 4-胺基Phe及與其之醯胺鍵連接的二肽)之活體外活性相對於天然胰島素與胰島素受體之結合。表3A比較隨在20%血漿/PBS中在37℃下培育之時間推移相對胰島素受體之結合。如藉由活體外結合分析(參見表3A)及活體外磷酸化分析(參見表3B)中呈現之資料所指示，隨時間推移，自A19 IGF前藥衍生物樣品恢復增加之活性，因為前藥形式轉變成活性IGF1YL肽。
使用C57/Blk小鼠之活體內葡萄糖耐受測試投與胰島素類似物MIU-30a：B1 (Y16,L17,Y25)29a：A1 (dLys(Ac),Sar-aF19)(經由A19 4-胺基Phe及與其之醯胺鍵連接的二肽)，MIU 30溶解於具有20%血漿之PBS(pH 7.4)中且在37℃下培育48小時(產生「MIU-30c」)。抽取培育0hr(MIU 30a)及48hr(MIU 30c)之樣品且以90nmol/kg及270nmol/kg注射至C57黑色小鼠以量測葡萄糖降低(胰島素耐受測試)。在圖8A中，展示在至8hr之各個時間MIU 30a及MIU 30c之葡萄糖降低型態。母體化合物具有較低效能，但在20%血漿中培育48小時之後(產生「MIU-30c」)，效能增加(參見圖8A)。在圖8B中，與媒劑相比之MIU 30a及MIU 30c之總血糖報導為差異曲線下面積(AUC)。在90nmol/kg下，MIU 30a指示葡萄糖幾乎未改變，而MIU 30c引起相當大之降低。在 270nmol/kg下，MIU 30a與MIU 30c證實葡萄糖降低，但後一樣品具有明顯更多低血糖效能。概言之，當注射時在生理條件下離體轉化成母體胰島素類似物前胰島素類似物MIU30之前藥形式展示明顯更小之葡萄糖降低效能。此等活體內結果與活體外分析一致。前藥之半衰期估計為大約20小時。
實例17 自IGFB16B17衍生物肽之前藥形式的二肽裂解
量測(pNH2-Phe)醯胺連接之二肽AibPro自各種IGF-1肽之裂解以確定肽序列或異雙螺旋對二肽裂解之影響。測試肽之結果展示在表11中且資料顯示單獨IGF1-A鏈代表IGF1 B：A(YL)B16,17 肽之前藥半衰期研究的優良模型。
IGF A-鏈之前藥衍生物相對於二硫化物結合之A鏈及B鏈構築體(IGF1 A：B(YB16 LB17 ))的比較顯示兩種化合物之前藥形式具有類似半衰期。因此，確定單獨IGF1A鏈為IGF1 B：A(YB16 LB17 )上前藥半衰期研究之優良模型。注意，AibAla衍生物不裂解且因此不為前藥，但用以展示修飾可使胰島素類似物IGF1 A：B(YB16 LB17 )(p-NH2 -F)A19 醯胺不活化。為簡單起見，在B鏈不存在下僅僅使用IGF1 A鏈確定前藥半衰期。各前肽之半衰期如實例5中所述來確定。資料呈現在表12中：
資料展示藉由改變二肽前藥元件上之取代基，前藥之半衰期可在2小時至>100小時變化。
使用IGF1-A(pNH2-F)19 基肽且改變經由位置A19之4-胺基苯丙胺酸連接的二肽前藥元件之胺基酸組合物，製備額外前藥衍生物肽。量測不同構築體在PBS中及20%血漿/PBS(亦即在存在血清酶下)中之二肽半衰期。結果提供於表13中。結果指示四種測試肽中之三者不受血清酶影響。
實例18 單鏈胰島素類似物之生物合成及純化
包含經由IGF-IC鏈(B0 -C1 -A0 )連接之天然胰島素B及A鏈的胰島素-IGF-I袖珍基因選殖至表現載體pGAPZα A(購自Invitrogen)GAP啟動子(甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)之啟動子)下以在酵母甲醇酵母中組成性表現及純化重組蛋白質。袖珍基因與編碼釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae )α-匹配因子前導信號之N端肽融合以將重組蛋白質分泌至培養基。袖珍基因與前導α匹配因子序列之間的Kex2裂解位點用於裂解前導序列以分泌具有天然胺基末端之袖珍基因。將單位點丙胺酸突變引入C肽中B0 -C1 -A0 袖珍基因之位置1(G1A)、2(Y2A)、3(G3A)、4(S4A)、5(S5A)、6(S6A)、7(R7A)、8(R8A)、10(P10A)、11(Q11A)及12(T12A)。
包括B0 -C1 -A0 之袖珍基因、十一種丙胺酸突變體及其他所選衍生物藉由電穿孔轉型至酵母甲醇酵母中。陽性轉型體在最低甲醇盤上選擇且進行各畢赤酵母分離株之基因組製備且藉由PCR證實構築體整合至酵母基因組中。在瓊脂糖DNA凝膠上目測833鹼基對PCR產物。藉由對應酵母株系之醱酵產生胰島素類似物。藉由在500ml Beckman離 心管中在5K下離心20分鐘將酵母細胞粒化且保存培養基用於隨後蛋白質純化。
生長培養基上清液經由0.2μm Millipore過濾器過濾。乙腈(ACN)添加至上清液，達20%之最終體積。上清液經來自Sigma之經20% ACN水溶液預平衡之Amberlite XAD7HP樹脂純化。接著將樹脂用30ml 20% ACN水溶液沖洗兩次且用含有0.1% TFA之30% ACN水溶液移除污染物。部分純化之胰島素類似物利用含有0.1% TFA之54% ACN水溶液自管柱溶離且凍乾。凍乾樣品再懸浮於0.025M NH3 HCO3 pH 8中且在Luna C18管柱(10μm粒徑，300A°孔徑)上純化。使用20%-60% ACN水溶液之線性梯度，自管柱溶離蛋白質。彙集MALDI-MS陽性溶離份且轉移至拋棄式閃爍瓶，用於隨後凍乾。接著凍乾樣品再懸浮於含有0.1% TFA之20% ACN水溶液中且在Luna C18管柱(10μm粒徑，300A°孔徑)上純化。使用具有0.1% TFA之18-54% ACN水溶液之線性梯度，自管柱溶離蛋白質。在吸光度280nm下監測蛋白質溶離。經由C8分析型管柱分析MALDI-TOF MS陽性溶離份以確保純度。
B0 -C1 -A0 類似物證實在胰島素受體同功異型物與IGF-1受體同等有效之效能。位置2之酪胺酸突變成丙胺酸或C肽經由C9-12缺失而縮短成八個胺基酸藉由顯著降低IGF-1受體活性，選擇性地增強胰島素作用之特異性。參見表14A及14B中提供之資料：
最具胰島素選擇性類似物為缺少C肽之最後四個殘基，在C肽之位置二具有丙胺酸突變或兩個改變之組合的類似物。
實例19 胰島素耐受測試 單一投與
六至八週齡雄性C57BL/6小鼠維持在23℃、恆定濕度及12h光-暗週期下。藉由皮下注射溶解在生理緩衝生理食鹽水中之肽或媒劑對照至正常或糖尿病小鼠來評估所選肽之急性活體內作用。在投與肽後24小時時期過程中各時間點量測血糖。各組小鼠每組含有8隻動物。平均體重為約25g。藉由投與鏈佐黴素使小鼠患上糖尿病。
連續投與
向小鼠每天重複皮下投與肽或媒劑對照，歷時五天至兩週。給與肥胖小鼠致糖尿病飲食。小鼠自由飲用水且以包含58%來自脂肪之卡路里的高脂肪飲食(HFD)(D12331；Research Diets,New Brunswick,NJ)隨意餵養且各組小鼠每組含有8隻動物。平均體重為約50g且小鼠為約6月齡雄性小鼠。在向小鼠投與肽或媒劑對照當天量測體重及食物攝入。重複量測空腹血糖含量。
實例20 食蟹獼猴中分組葡萄糖輸注之程序
十二隻非未處理之雄性猴選自一個群落，單個圈養，維持在22℃標準12：12小時光-暗週期下，對標準飲食(Harlan)及水自由取用，且根據匹配體重(4kg)分成三個不同處理組(n=4)。在分組右旋糖輸注前二十四小時，經由單一皮下注射向猴投與生理食鹽水或肽。在開始分組右旋糖輸注前來自所有測試組之猴禁食16小時。在右旋糖輸注前三十分鐘，猴用特拉唑(Telazol)(肌肉內，7mg/kg)鎮靜，且將用於輸注右旋糖之靜脈內導管置於頭靜脈。在輸注右旋糖前20、10及0min自 股動脈或靜脈獲得基線血液樣品。在0min，開始以每分鐘5mg/kg輸注右旋糖溶液，且在10及20min之後收集血液。僅在收集20分鐘血液樣品之後，右旋糖輸注速率增加至每分鐘10mg/kg，且在以此速率輸注10及20min之後再次收集血液樣品。僅在收集40min血液樣品之後，增加右旋糖輸注速率至每分鐘25mg/kg，且在以此速率輸注10及20min之後收集血液。
血液收集在含EDTA及抑肽酶(250激肽釋放素抑制單位/毫升)之導管中。量測血漿中葡萄糖、胰島素及C肽，血漿自每一上述血液樣品製備。血漿樣品提供給Millipore以量測化合物濃度。藉由順磁粒子化學發光免疫分析(Beckman Coulter Access 2)量測胰島素，且藉由已糖激酶方法(Roche Hitachi 917)量測葡萄糖。實驗結果提供在圖35A及35B中。
用於豬研究之程序
在研究前動物禁食12小時。在進入端口之後，用手持型血糖儀量測血糖。對所有動物使用相同血糖儀，獲取兩個讀數以確保值恆定。藉由葡萄糖含量將動物隨機化以實現組間平衡分佈。在各指定時間點，將約3mL全血收集至含有K3EDTA作為抗凝血劑及100μg/mL抑肽酶之血液收集導管中且緊隨收集，置於冰浴。全血樣品在收集30分鐘內離心且獲得至少0.5mL血漿且儲存用於將來分析，包括胰島素PK(基於ELISA之分析)。少部分3mL全血樣品(在置於血液收集導管前)用於在收集之後立即使用手持式血糖儀檢查血糖。實驗結果提供在圖36及37中。
<110> 美商印第安納大學科技研究公司理查 D 迪瑪奇 約翰 菲利普 梅爾 大衛 席邁里
<120> 胰島素-促胰島素結合物
<130> 32993-231465
<160> 2038
<170> PatentIn version 3.5
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<223> 胰島素B鏈之類似物
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<223> 升糖素類似物
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<223> 位置3之Xaa為d-精胺酸
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<223> 位置5之Xaa為d-蘇胺酸
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<223> 位置6之Xaa為d-苯丙胺酸
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 32
<210> 33
<211> 51
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 單鏈人類胰島素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (49)..(49)
<223> 位置49之Xaa為4-胺基苯丙胺酸或4-甲氧基苯丙胺酸
<400> 33
<210> 34
<211> 63
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 單鏈人類胰島素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (61)..(61)
<223> 位置61之Xaa為4-胺基苯丙胺酸或4-甲氧基苯丙胺酸
<400> 34
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 35
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 36
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 37
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 38
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 39
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 40
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 41
<210> 42
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 42
<210> 43
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 43
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 44
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 45
<210> 46
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 46
<210> 47
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 47
<210> 48
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 48
<210> 49
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 49
<210> 50
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 50
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 51
<210> 52
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 52
<210> 53
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 53
<210> 54
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 54
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 55
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 56
<210> 57
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 57
<210> 58
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽連接子
<400> 58
<210> 59
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa為d-離胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為d-肌胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 位置3之Xaa為d-組胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> 位置4之Xaa為d-蘇胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 位置5之Xaa為d-精胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 位置7之Xaa為d-蘇胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> d-苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 位置8之Xaa為d-苯丙胺酸
<400> 59
<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 60
<210> 61
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 61
<210> 62
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 62
<210> 63
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 位置7之Xaa為鳥胺酸
<400> 63
<210> 64
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 64
<210> 65
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素B鏈之類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa為組胺酸或蘇胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 位置6之Xaa為組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半胱胺酸或氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> 位置18之Xaa為丙胺酸、鳥胺酸或精胺酸
<400> 65
<210> 66
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 66
<210> 67
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素B鏈之類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa為組胺酸或蘇胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 位置5之Xaa為丙胺酸、甘胺酸或絲胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 位置6之Xaa為組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半胱胺酸或氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 位置9之Xaa為組胺酸、天冬胺酸或麩胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 位置10之Xaa為丙胺酸或蘇胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> 位置17之Xaa為麩胺酸、天冬胺酸或天冬醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> 位置18之Xaa為丙胺酸、鳥胺酸、離胺酸或精胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa為酪胺酸或苯丙胺酸
<400> 67
<210> 68
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 68
<210> 69
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 69
<210> 70
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 70
<210> 71
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<400> 71
<210> 72
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa=His、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa=Ser、D-絲胺酸、Ala、D-丙胺酸、Val、甘胺 酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸(AIB)或N-甲基丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 位置3之Xaa為Gln、Glu、Orn或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 位置10之Xaa=Tyr、Val或Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> 位置12之Xaa=Ser、Lys或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa=Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Gly、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> 位置17之Xaa=Arg、Gln、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> 位置18之Xaa=Arg、Ala、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=Gln、Lys、精胺酸、鳥胺酸或瓜胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa=Gln、Glu、Asp、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> 位置23之Xaa為Val或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Ala、Gln、Glu、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa=Met、Leu、Val或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Asn、Lys或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為Thr、Gly、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<400> 72
<210> 73
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素A鏈之類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 位置8之Xaa為蘇胺酸或組胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 位置9之Xaa為纈胺酸或酪胺酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa為天冬醯胺或甘胺酸
<400> 73
<210> 74
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素A鏈之類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> 位置8之Xaa為組胺酸或苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 位置9之Xaa為精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> 位置19之Xaa為酪胺酸、4-甲氧基苯丙胺酸或4-胺基-苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa為丙胺酸、甘胺酸或天冬醯胺
<400> 74
<210> 75
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素B鏈之類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa為組胺酸或蘇胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 位置6之Xaa為組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半胱胺酸或氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> 位置18之Xaa為丙胺酸、鳥胺酸、離胺酸或精胺酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<400> 75
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IGF-1 C肽之類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(8)
<223> 位置7及8之Xaa獨立地為精胺酸、離胺酸或鳥胺酸
<400> 76
<210> 77
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IGF-1 C肽之類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(8)
<223> 位置7及8之Xaa獨立地為精胺酸、離胺酸或鳥胺酸
<400> 77
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸之肽片段
<400> 78
<210> 79
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸之肽片段
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 醯胺化
<400> 79
<210> 80
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸之肽片段
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> 聚乙二醇化
<400> 80
<210> 81
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa=Asp、Glu、高麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=Gln或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Gln或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Asn、Lys或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa=Thr、Gly或酸性胺基酸
<400> 81
<210> 82
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa=Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Gly、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=Gln或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Gln或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Asn、Asp或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa=Thr或Gly
<400> 82
<210> 83
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 位置3之Xaa=Glu、Orn或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa=Asp、Glu、高麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧 化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=Gln或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Gln或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Asn、Lys或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa=Thr或酸性胺基酸
<400> 83
<210> 84
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 84
<210> 85
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在Lys 12與Glu 16之側鏈之間形成的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 85
<210> 86
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在Glu 16與Lys 20之側鏈之間形成的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 86
<210> 87
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(24)
<223> 在Lys 20與Glu 24之側鏈之間形成的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 87
<210> 88
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(28)
<223> 在Glu 24與Lys 28之側鏈之間形成的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為Glu或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 88
<210> 89
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 89
<210> 90
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Arg、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 90
<210> 91
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Arg、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 91
<210> 92
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Gln、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 92
<210> 93
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Asp、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Gln、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 93
<210> 94
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Asp、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 94
<210> 95
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa為Gln、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa=Met、Leu或Nle
<400> 95
<210> 96
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa為Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<400> 96
<210> 97
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa=Met、Leu或Nle
<400> 97
<210> 98
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 98
<210> 99
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 99
<210> 100
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在Lys 12與Glu 16之側鏈之間形成的內醯胺環
<400> 100
<210> 101
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在Glu 16與Lys 20之側鏈之間形成的內醯胺環
<400> 101
<210> 102
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(24)
<223> 在Lys 20與Glu 24之側鏈之間形成的內醯胺環
<400> 102
<210> 103
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(28)
<223> 在Glu 24與Lys 28之側鏈之間形成的內醯胺環
<400> 103
<210> 104
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在Lys 12與Glu 16之側鏈之間形成的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(24)
<223> 在Lys 20與Glu 24之側鏈之間形成的內醯胺環
<400> 104
<210> 105
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在Lys 12與Glu 16之側鏈之間形成的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(28)
<223> 在Glu 24與Lys 28之側鏈之間形成的內醯胺環
<400> 105
<210> 106
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在Glu 16與Lys 20之側鏈之間形成的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(28)
<223> 在Glu 24與Lys 28之側鏈之間形成的內醯胺環
<400> 106
<210> 107
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa=任何胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 醯胺化
<400> 107
<210> 108
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=麩醯胺酸、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸或瓜胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Gln或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Asn、Asp或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為Thr或Gly
<400> 108
<210> 109
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在Lys 12與Glu 16之側鏈之間形成的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa為Asp或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為Asp或Asn
<400> 109
<210> 110
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在Glu 16與Lys 20之側鏈之間形成的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa為Asp或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為Thr或Gly
<400> 110
<210> 111
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(24)
<223> 在Lys 20與Glu 24之側鏈之間形成的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa為Asp或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為Thr或Gly
<400> 111
<210> 112
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(28)
<223> 在Glu 24與Lys 28之側鏈之間形成的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為Thr或Gly
<400> 112
<210> 113
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=麩醯胺酸、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸或瓜胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Gln或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Asn、Asp或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa=Thr或Gly
<400> 113
<210> 114
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 114
<210> 115
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 115
<210> 116
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 116
<210> 117
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表示調酸素之羧基端8個胺基酸之肽片段
<400> 117
<210> 118
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表示SEQ ID NO：27之調酸素羧基端之胺基4個胺基酸的肽片段
<400> 118
<210> 119
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 119
<210> 120
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa=His、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa=Ser、D-絲胺酸、Ala、D-丙胺酸、Val、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸(AIB)或N-甲基丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 位置3之Xaa為Gln、Glu、Orn或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa=Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=Gln、Lys、精胺酸、鳥胺酸或瓜胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa=Gln、Glu、Asp、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> 位置23之Xaa為Val或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Ala、Gln、Glu、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa=Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Asn、Lys或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為Thr、Gly、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<400> 120
<210> 121
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa=Asp、Glu、高麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=Gln或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Gln或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Asn、Lys或Asp
<400> 121
<210> 122
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=Gln或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa=Asp、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基 苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Gln、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa=Met、Leu或Nle
<400> 122
<210> 123
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa=Asp、Glu、高麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=Gln、Lys、Arg、Orn或瓜胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa=Asp、Glu、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Gln或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Asn、Lys或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa=Thr、Gly或酸性胺基酸
<400> 123
<210> 124
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 124
<210> 125
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 125
<210> 126
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 126
<210> 127
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-絲胺酸、丙胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸及胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 127
<210> 128
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 128
<210> 129
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 129
<210> 130
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 130
<210> 131
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 131
<210> 132
<211> 88
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素結合物
<400> 132
<210> 133
<211> 88
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素結合物
<400> 133
<210> 134
<211> 88
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素結合物
<400> 134
<210> 135
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素結合物
<400> 135
<210> 136
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素結合物
<400> 136
<210> 137
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素結合物
<400> 137
<210> 138
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素結合物
<400> 138
<210> 139
<211> 90
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GLP-1與胰島素之結合物
<400> 139
<210> 140
<211> 88
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素與胰島素之結合物
<400> 140
<210> 141
<211> 35
<212> PRT
<213> 智人
<400> 141
<210> 142
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素B鏈之類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa為組胺酸或蘇胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 位置5之Xaa為丙胺酸、甘胺酸或絲胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 位置6之Xaa為組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半胱胺酸或氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 位置9之Xaa為天冬胺酸、麩醯胺酸或麩胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 位置10之Xaa為丙胺酸或蘇胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> 位置12之Xaa為麩胺酸、天冬胺酸或天冬醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> 位置18之Xaa為丙胺酸、鳥胺酸、離胺酸或精胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa為酪胺酸或4-胺基-苯丙胺酸
<400> 142
<210> 143
<211> 59
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 單鏈胰島素類似物
<400> 143
<210> 144
<211> 57
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 單鏈胰島素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> 位置4之Xaa為組胺酸或蘇胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 位置9之Xaa為組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半 胱胺酸或氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa為丙胺酸、鳥胺酸或精胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置21之Xaa為離胺酸或天冬胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置21之Xaa為脯胺酸、鳥胺酸或精胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (44)..(44)
<223> 位置21之Xaa為苯丙胺酸或組胺酸
<400> 144
<210> 145
<211> 57
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 單鏈胰島素類似物
<400> 145
<210> 146
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 146
<210> 147
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 147
<210> 148
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 148
<210> 149
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 149
<210> 150
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 150
<210> 151
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 151
<210> 152
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 152
<210> 153
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 153
<210> 154
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 154
<210> 155
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<400> 155
<210> 156
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<400> 156
<210> 157
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 157
<210> 158
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 158
<210> 159
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 159
<210> 160
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 160
<210> 161
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<400> 161
<210> 162
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 162
<210> 163
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 163
<210> 164
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 164
<210> 165
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 165
<210> 166
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<400> 166
<210> 167
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 167
<210> 168
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 168
<210> 169
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<400> 169
<210> 170
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 170
<210> 171
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 171
<210> 172
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<400> 172
<210> 173
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<400> 173
<210> 174
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 174
<210> 175
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 175
<210> 176
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 176
<210> 177
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 177
<210> 178
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<400> 178
<210> 179
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 179
<210> 180
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 180
<210> 181
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 181
<210> 182
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 182
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<212> PRT
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<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
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<400> 199
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<211> 29
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<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 202
<210> 203
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<400> 206
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
<400> 209
<210> 210
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<210> 211
<211> 29
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<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
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<210> 212
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
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<210> 213
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
<400> 214
<210> 215
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 215
<210> 216
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
<400> 216
<210> 217
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
<400> 217
<210> 218
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 218
<210> 219
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 219
<210> 220
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 220
<210> 221
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 221
<210> 222
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 222
<210> 223
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 223
<210> 224
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 224
<210> 225
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 225
<210> 226
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
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<221> MOD_RES
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<220>
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<221> MOD_RES
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<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
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<220>
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
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<210> 259
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化；位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 261
<210> 262
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 262
<210> 263
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 263
<210> 264
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
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<211> 29
<212> PRT
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 29
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 377
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 378
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 379
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化；位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 381
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
> 220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 382
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 383
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 384
<210> 385
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 385
<210> 386
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 386
<210> 387
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 387
<210> 388
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<400> 388
<210> 389
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<400> 389
<210> 390
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 390
<210> 391
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 391
<210> 392
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<400> 392
<210> 393
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 434
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<223> 合成肽
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 440
<210> 441
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 441
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<400> 471
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
<223> 合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 476
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 477
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<221> MISC_FEATURE
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<400> 483
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 484
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<223> D-Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 485
<210> 486
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
<400> 487
<210> 488
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Cys-PEG
<400> 488
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<212> PRT
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 39
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成肽
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MOD_RES
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成肽
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<220>
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<213> 人工序列
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
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<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> α,α-二甲基咪唑乙酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<223> α,α-二甲基咪唑乙酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Cys-PEG
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> α,α-二甲基咪唑乙酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Cys-PEG
<400> 520
<210> 521
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 521
<210> 522
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 522
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 523
<210> 524
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 524
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 525
<210> 526
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 526
<210> 527
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 527
<210> 528
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 528
<210> 529
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> α,α-二甲基咪唑乙酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 529
<210> 530
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> α,α-二甲基咪唑乙酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 530
<210> 531
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Cys-PEG
<400> 531
<210> 532
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (41)..(41)
<223> Cys-PEG
<400> 532
<210> 533
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> c端醯胺化
<400> 533
<210> 534
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 嵌合體2 AIB2 K10-C8 Cys 24-40K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C8脂肪酸醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 534
<210> 535
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 嵌合體2 AIB2 K10-C14 Cys 24-40K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C14脂肪酸醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 535
<210> 536
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 嵌合體2 AIB2 K10-C16 Cys24-40K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C16脂肪酸醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 536
<210> 537
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 嵌合體2 AIB2 K10-C18 Cys24-40K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C18脂肪酸醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 537
<210> 538
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 嵌合體2 K10-C18 Cys24-40K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C18脂肪酸醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 538
<210> 539
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素E16 K20 K10-C18 Cys24-40K
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C18脂肪酸醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 539
<210> 540
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素E16 K20 K10-W-C18
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於包含C18脂肪酸之Trp殘基
<400> 540
<210> 541
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素E16 K20 K10-W-C16 Cys24-40K
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於包含C16脂肪酸之Trp殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 541
<210> 542
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素E16 K20 K10-C16
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C16脂肪酸
<400> 542
<210> 543
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素E16 K20 K10-C16
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於包含C16脂肪酸之Trp殘基
<400> 543
<210> 544
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素E16 K20 K10-C18
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C18脂肪酸
<400> 544
<210> 545
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素E16 K20
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 545
<210> 546
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素E16 K20 K10-W-C16 Cys24-40K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於包含C16脂肪酸之Trp殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 546
<210> 547
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素E16 K20 K10-C18 Cys24-40K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C18脂肪酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 547
<210> 548
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素E16 K20 K10-C18 Cys24-40K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於包含C18脂肪酸之Trp殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 548
<210> 549
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素E16 K20 K10-C16醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於包含C16脂肪酸之Glu殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 549
<210> 550
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 截短一個胺基酸之嵌合體2
<400> 550
<210> 551
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 截短兩個胺基酸之嵌合體2
<400> 551
<210> 552
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> aa 1-28之E16 K20 C端醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 552
<210> 553
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> aa 1-27之E16 K20 C端醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 553
<210> 554
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> 正白胺酸
<400> 554
<210> 555
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 橋連位置16與20之側鏈的內醯胺
<400> 555
<210> 556
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 在16具有AIB之嵌合體2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 556
<210> 557
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 557
<210> 558
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於包含C16脂肪酸之Trp殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 558
<210> 559
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於包含C16脂肪酸之Trp殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 559
<210> 560
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於包含C16脂肪酸之Trp殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 560
<210> 561
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於包含C16脂肪酸之Trp殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 胺基異丁酸
<400> 561
<210> 562
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 562
<210> 563
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 563
<210> 564
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 564
<210> 565
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 565
<210> 566
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由β-Ala-β-Ala間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 566
<210> 567
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由6-胺基己酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 567
<210> 568
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Leu-Leu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 568
<210> 569
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Pro-Pro間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 569
<210> 570
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 570
<210> 571
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 571
<210> 572
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 572
<210> 573
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 573
<210> 574
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 574
<210> 575
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 575
<210> 576
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 576
<210> 577
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<400> 577
<210> 578
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 578
<210> 579
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> AA-C16升糖素醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 579
<210> 580
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 嵌合體2，AIB2，Lys10，Cys24-PEG
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 580
<210> 581
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 肽dS2E16K20K30-C14 Gluc醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 經C14脂肪醯基醯化
<400> 581
<210> 582
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 肽dS2K10(C14)E16K20-Gluc醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C14脂肪醯基醯化
<400> 582
<210> 583
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 肽dS2E16K20K30-C16 Gluc醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<400> 583
<210> 584
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 肽dS2K10(C16)E16K20-Gluc醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<400> 584
<210> 585
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 肽嵌合體2-AIB2-K10醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C18脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 585
<210> 586
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 肽嵌合體2-AIB2-K30醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 經C18脂肪醯基醯化
<400> 586
<210> 587
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> DMIA
<400> 587
<210> 588
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> DMIA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<400> 588
<210> 589
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<400> 589
<210> 590
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 590
<210> 591
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為麩醯胺酸類似物
<220>
<221> MOD_RES
<400> 591
<210> 592
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為麩醯胺酸類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 592
<210> 593
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為正白胺酸
<400> 593
<210> 594
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯胺基甲基-半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為正白胺酸
<400> 594
<210> 595
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為正白胺酸
<400> 595
<210> 596
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為胺甲醯基二胺基丙酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為正白胺酸
<400> 596
<210> 597
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為甲基麩醯胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為正白胺酸
<400> 597
<210> 598
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為甲硫胺酸亞碸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為正白胺酸
<400> 598
<210> 599
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 乙醯基鳥胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為正白胺酸
<400> 599
<210> 600
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 600
<210> 601
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 601
<210> 602
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為甲基麩醯胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 602
<210> 603
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 603
<210> 604
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 604
<210> 605
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 605
<210> 606
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 606
<210> 607
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<400> 607
<210> 608
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> DMIA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C16脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<400> 608
<210> 609
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> DMIA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C18脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<400> 609
<210> 610
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 610
<210> 611
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C16脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 611
<210> 612
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C18脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 612
<210> 613
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C14脂肪醯基
<400> 613
<210> 614
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C16脂肪醯基
<400> 614
<210> 615
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C18脂肪醯基
<400> 615
<210> 616
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 616
<210> 617
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 617
<210> 618
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 618
<210> 619
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基共價結合於C16脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 619
<210> 620
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基共價結合於C16脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 620
<210> 621
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C16脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 621
<210> 622
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C16脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 622
<210> 623
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> β-Ala-β-Ala-C16升糖素醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 經由β-Ala-β-Ala間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 623
<210> 624
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 嵌合體-2 Aib2C24Mal40KPEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 藉由肽與經順丁烯二醯亞胺活化之PEG的反應，經由硫醚共價
結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 624
<210> 625
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 嵌合體-2 Aib2E16K20內醯胺C24Mal40KPEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 藉由肽與經順丁烯二醯亞胺活化之PEG的反應，經由硫醚共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 625
<210> 626
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素Aib2E16K20內醯胺C24醯胺Mal40KPEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 藉由肽與經順丁烯二醯亞胺活化之PEG的反應，經由硫醚共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 626
<210> 627
<400> 627 000
<210> 628
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素Dmia1E16K20內醯胺C24Mal40KPEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 藉由肽與經順丁烯二醯亞胺活化之PEG的反應，經由硫醚共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 628
<210> 629
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素Dmia1E16K20內醯胺C24Mal40KPEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 藉由肽與經順丁烯二醯亞胺活化之PEG的反應，經由硫醚共價 結合於40kDa PEG
<400> 629
<210> 630
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素Dmia1E16K20內醯胺C24硫醚40KPEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 藉由肽與經鹵乙醯基活化之PEG的反應，經由硫醚共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 630
<210> 631
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 嵌合體2 Aib2E3C24-硫醚40K PEG(NOF)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 藉由肽與經鹵乙醯基活化之PEG的反應，經由硫醚共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 631
<210> 632
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 632
<210> 633
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素Aib2Aib16C24K10(rErE-C16)C24PEG40K醯胺
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 藉由肽與經鹵乙醯基活化之PEG的反應，經由硫醚共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 633
<210> 634
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素Aib2Aib16K10(AA-C14)C24PEG40K TE醯胺
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 藉由肽與經順丁烯二醯亞胺活化之PEG的反應，經由硫醚共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 634
<210> 635
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素Aib2Aib16K10(AA-C16)醯胺
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基共價結合於C16脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 635
<210> 636
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素Aib2Aib16K10(rErE-C16)醯胺
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基共價結合於C16脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 636
<210> 637
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 637
<210> 638
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成引子
<400> 638
<210> 639
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成引子
<400> 639
<210> 640
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成引子
<400> 640
<210> 641
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成引子
<400> 641
<210> 642
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 642
<210> 643
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 643
<210> 644
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基共價結合於C16脂肪醯基
<400> 644
<210> 645
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 645
<210> 646
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 646
<210> 647
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<400> 647
<210> 648
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 648
<210> 649
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 649
<210> 650
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 650
<210> 651
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<400> 651
<210> 652
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<400> 652
<210> 653
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 經由γ-Glu-間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 653
<210> 654
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 654
<210> 655
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 655
<210> 656
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu-間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 656
<210> 657
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 657
<210> 658
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 658
<210> 659
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 659
<210> 660
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 660
<210> 661
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 661
<210> 662
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 肽dS2E16K20K30-C14 Gluc醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 經C14脂肪醯基醯化
<400> 662
<210> 663
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 肽dS2K10(C14)E16K20-Gluc醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C14脂肪醯基醯化
<400> 663
<210> 664
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 肽dS2E16K20K30-C16 Gluc醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2) <223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<400> 664
<210> 665
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 肽dS2K10(C16)E16K20-Gluc醯胺
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<400> 665
<210> 666
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C14脂肪醯基
<400> 666
<210> 667
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C16脂肪醯基
<400> 667
<210> 668
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C18脂肪醯基
<400> 668
<210> 669
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<400> 669
<210> 670
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素Aib2Aib16C24K10(rErE-C16)C24PEG40K醯胺
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 藉由肽與經鹵乙醯基活化之PEG的反應，經由硫醚共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 670
<210> 671
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素Aib2Aib16K10(rErE-C16)醯胺
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基共價結合於C16脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 671
<210> 672
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 672
<210> 673
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 673
<210> 674
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 674
<210> 675
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 675
<210> 676
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 676
<210> 677
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 677
<210> 678
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 678
<210> 679
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<330>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<400> 679
<210> 680
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<400> 680
<210> 681
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 681
<210> 682
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 682
<210> 683
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 683
<210> 684
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 684
<210> 685
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 685
<210> 686
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 686
<210> 687
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 687
<210> 688
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> c端醯胺化
<400> 688
<210> 689
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 689
<210> 690
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 690
<210> 691
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 691
<210> 692
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 在位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 692
<210> 693
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 在位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 693
<210> 694
<400> 694 000
<210> 695
<400> 695 000
<210> 696
<400> 696 000
<210> 697
<400> 697 000
<210> 698
<400> 698 000
<210> 699
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 699
<210> 700
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> GLP-1類似物
<400> 700
<210> 701
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 701
<210> 702
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<400> 702
<210> 703
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
<400> 703
<210> 704
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 醯胺化
<400> 704
<210> 705
<211> 28
<212> PRT
<213> 智人
<400> 705
<210> 706
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人
<400> 706
<210> 707
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人
<400> 707
<210> 708
<211> 33
<212> PRT
<213> 智人
<400> 708
<210> 709
<211> 49
<212> PRT
<213> 智人
<400> 709
<210> 710
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸之肽片段
<400> 710
<210> 711
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸之肽片段
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 醯胺化
<400> 711
<210> 712
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸之肽片段
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 聚乙二醇化
<400> 712
<210> 713
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表示GIP肽之羧基端13個胺基酸之肽片段
<400> 713
<210> 714
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表示調酸素之羧基端8個胺基酸之肽片段
<400> 714
<210> 715
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> C端醯胺
<400> 715
<210> 716
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-組胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-蘇胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> d-精胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> d-蘇胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> d-苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> C-端醯胺化
<400> 716
<210> 717
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 717
<210> 718
<211> 39
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 718
<210> 719
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 719
<210> 720
<211> 28
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 醯胺化
<400> 720
<210> 721
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人
<400> 721
<210> 722
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> 醯胺化
<400> 722
<210> 723
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> 醯胺化
<400> 723
<210> 724
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經由順丁烯二醯亞胺連接於40kDa PEG之Cys殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> C-端醯胺化
<400> 724
<210> 725
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 經由硫醚共價結合於40K PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 725
<210> 726
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-離胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 肌胺酸(N-甲基甘胺酸)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經由硫醚共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> 醯胺化
<400> 726
<210> 727
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-離胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-己基-甘胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經由順丁烯二醯亞胺共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> 醯胺化
<400> 727
<210> 728
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-離胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-甲基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經由硫醚共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> 醯胺化
<400> 728
<210> 729
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經由順丁烯二醯亞胺共價結合於40kDa PEG
<400> 729
<210> 730
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為DMIA
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經由順丁烯二醯亞胺共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 730
<210> 731
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> C-端醯胺化
<400> 731
<210> 732
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Phe、羥基-Phe、Gly、羥基-Gly、Ala、Cys、Ser、Lys、Glu、去氫-Val、Pro、d-Pro、AIB、1-胺基環己烷甲酸、1-胺基環丙烷甲酸、N-Me-AIB、α-α-二乙基-Gly、羥基-AIB或d-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Pro、d-Pro、N-甲基-Gly、N-己基-Gly、氮雜環丁烷-2-甲酸、 N-甲基-Ala或N-甲基-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為His、d-His、Ala或N-甲基-His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> C-端醯胺化
<400> 732
<210> 733
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 經由40kDa順丁烯二醯亞胺共價結合於PEG
<400> 733
<210> 734
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 經由順丁烯二醯亞胺連接於40kDa PEG之Cys殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> C-端醯胺化
<400> 734
<210> 735
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為DMIA
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(22)
<223> 胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 經由順丁烯二醯亞胺共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 735
<210> 736
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-己基-Gly
<220>
<221> MOD-RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> 經由硫醚共價結合於40K PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> 醯胺化
<400> 736
<210> 737
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-己基-Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 經由順丁烯二醯亞胺連接於40kDa PEG之Cys殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> C-端醯胺化
<400> 737
<210> 738
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-己基-Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為DMIA
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(22)
<223> 胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 經由順丁烯二醯亞胺共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 738
<210> 739
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-甲基-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 經由順丁烯二醯亞胺共價結合於40kDa PEG
<400> 739
<210> 740
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-甲基-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 經由順丁烯二醯亞胺連接於40kDa PEG之Cys殘基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> C-端醯胺化
<400> 740
<210> 741
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> d-Lys
<220>
<221> MOD-_RES
<222> (2)..(2)
<223> N-甲基-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為DMIA
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(22)
<223> 胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 經由順丁烯二醯亞胺共價結合於40kDa PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 741
<210> 742
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 742
<210> 743
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 743
<210> 744
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 744
<210> 745
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Dmia
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 745
<210> 746
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 746
<210> 747
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 747
<210> 748
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 748
<210> 749
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 749
<210> 750
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 750
<210> 751
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 751
<210> 752
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 752
<210> 753
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 753
<210> 754
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 754
<210> 755
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 755
<210> 756
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 756
<210> 757
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-端醯胺化
<400> 757
<210> 758
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-端醯胺化
<400> 758
<210> 759
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 759
<210> 760
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 760
<210> 761
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之胺基酸側鏈之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 761
<210> 762
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 762
<210> 763
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 763
<210> 764
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 764
<210> 765
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 765
<210> 766
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 766
<210> 767
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 767
<210> 768
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 768
<210> 769
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為AIB、d-Lys、d-Cys、d-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Gly(N-己基)、Gly(N-甲基)、Phe(N-甲基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 769
<210> 770
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為AIB、d-Lys、d-Cys、d-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Gly(N-己基)、Gly(N-甲基)、Phe(N-甲基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(22)
<223> 位置18與22之胺基酸側鏈之間的內醯胺環
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<223> 合成肽
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<210> 777
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<220>
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<223> C-端醯胺化
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<210> 778
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為AIB、d-Lys、d-Cys、d-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 經由二肽間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 778
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<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 經由二肽間隔基經脂肪醯基醯化
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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<223> C-端醯胺化
<400> 780
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 經由酸性胺基酸間隔基經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<223> 合成多肽
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 經由二肽間隔基經脂肪醯基醯化
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<223> C-端醯胺化
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<210> 787
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(22)
<223> 位置18與22之胺基酸側鏈之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> C-端醯胺化
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (42)..(42)
<223> C-端醯胺化
<400> 788
<210> 789
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (42)..(42)
<223> C-端醯胺化
<400> 789
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<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為AIB、d-Lys、d-Cys、d-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
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<221> MOD_RES
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<223> 經脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
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<223> C-端醯胺化
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<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
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<223> C-端醯胺化
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為AIB、d-Lys、d-Cys、d-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Gly(N-己基)、Gly(N-甲基)、Phe(N-甲基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (42)..(42)
<223> C-端醯胺化
<400> 792
<210> 793
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為AIB、d-Lys、d-Cys、d-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Gly(N-己基)、Gly(N-甲基)、Phe(N-甲基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 793
<210> 794
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為AIB、d-Lys、d-Cys、d-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Gly(N-己基)、Gly(N-甲基)、Phe(N-甲基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 794
<210> 795
<400> 795 000
<210> 796
<400> 796 000
<210> 797
<400> 797 000
<210> 798
<400> 798 000
<210> 799
<400> 799 000
<210> 800
<400> 800 000
<210> 801
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 801
<210> 802
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Ser、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 802
<210> 803
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Xaa為Arg、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 803
<210> 804
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Asp、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 804
<210> 805
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Gln、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 805
<210> 806
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Asp、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Gln、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 806
<210> 807
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Thr、Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<400> 807
<210> 808
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Thr、Asp或Glu
<400> 808
<210> 809
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Asp或Glu
<400> 809
<210> 810
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 810
<210> 811
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 811
<210> 812
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Lys、Arg或His
<400> 812
<210> 813
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 813
<210> 814
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 814
<210> 815
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 815
<210> 816
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 816
<210> 817
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 817
<210> 818
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 818
<210> 819
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 819
<210> 820
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸之肽片段
<400> 820
<210> 821
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示調酸素之羧基端8個胺基酸之肽片段
<400> 821
<210> 822
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示SEQ ID NO：21之調酸素羧基端之胺基4個胺基酸的肽片段
<400> 822
<210> 823
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸之肽片段
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 醯胺化
<400> 823
<210> 824
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 824
<210> 825
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 825
<210> 826
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 826
<210> 827
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 827
<210> 828
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 828
<210> 829
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經由Cys硫醇基結合之2-丁內酯
<400> 829
<210> 830
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經由Cys硫醇基結合之羧甲基
<400> 830
<210> 831
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 831
<210> 832
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> Xaa為Asp、Glu、Lys、Arg或His
<400> 832
<210> 833
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Asn、Lys、Arg、His、Asp或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Thr、Lys、Arg、His、Asp或Glu
<400> 833
<210> 834
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Asn或酸性胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Thr或酸性胺基酸
<400> 834
<210> 835
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 835
<210> 836
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 836
<210> 837
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 837
<210> 838
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 838
<210> 839
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為降低促胰島素肽對藉由二肽基肽酶IV裂解之敏感性的胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為降低促胰島素肽對藉由二肽基肽酶IV裂解之敏感性的胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Met包含Z
<400> 839
<210> 840
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 840
<210> 841
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 麩醯胺酸至丙胺酸突變
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 聚乙二醇化
<400> 841
<210> 842
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle或Leu
<400> 842
<210> 843
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 麩醯胺酸至丙胺酸突變
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle或Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 聚乙二醇化
<400> 843
<210> 844
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Ala 20、Ala 24、Nle 27及Asp 28之SEQ ID NO：1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 844
<210> 845
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Ala 20、Ala 24、Nle27、Asp 28及Glu 29之SEQ ID NO：1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 845
<210> 846
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Ala 20、Ala 24、Nle 27、Asp 28及Glu 30之SEQ ID NO：1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 846
<210> 847
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Ala 20、Ala 24、Nle 27、Glu 28及Glu 29之SEQ ID NO：1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 847
<210> 848
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Ala 20、Ala 24、Nle 27、Glu 28及Glu 30之SEQ ID NO：1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 848
<210> 849
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 具有Ala 20、Ala 24、Nle 27、Glu 29及Glu 30之SEQ ID NO：1
<400> 849
<210> 850
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27及Asp 28之SEQ ID NO：1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 850
<210> 851
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Asp 28及Glu 29之SEQ ID NO：1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 851
<210> 852
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Asp 28及Glu 30之SEQ ID NO：1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 852
<210> 853
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Glu 28及Glu 29之SEQ ID NO：1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 853
<210> 854
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Glu 28及Glu 30之SEQ ID NO：1
<400> 854
<210> 855
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Glu 29及Glu 30之SEQ ID NO：1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 855
<210> 856
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 具有Thr 16、Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Asp 28及Glu29之
SEQ ID NO：1
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 856
<210> 857
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
<400> 857
<210> 858
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 醯胺化
<400> 858
<210> 859
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為麩醯胺酸類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 859
<210> 860
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為麩醯胺酸類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 860
<210> 861
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 861
<210> 862
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯胺基甲基-半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 862
<210> 863
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 863
<210> 864
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為胺甲醯基二胺基丙酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 864
<210> 865
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為甲基麩醯胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 865
<210> 866
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為甲硫胺酸亞碸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 866
<210> 867
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基鳥胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 867
<210> 868
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 868
<210> 869
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 869
<210> 870
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為甲基麩醯胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 870
<210> 871
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30..(30
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 871
<210> 872
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 醯胺化
<400> 872
<210> 873
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 873
<210> 874
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 874
<210> 875
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 875
<210> 876
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 876
<210> 877
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<400> 877
<210> 878
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 878
<210> 879
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 醯胺化
<400> 879
<210> 880
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 880
<210> 881
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 醯胺化
<400> 881
<210> 882
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 882
<210> 883
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C18脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 883
<210> 884
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 經C18脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 醯胺化
<400> 884
<210> 885
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Ser或α,α-二取代之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Gln或α,α-二取代之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Asp或α,α-二取代之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Gln或1α,α-二取代之胺基酸
<400> 885
<210> 886
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 886
<210> 887
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Aib
<400> 887
<210> 888
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<400> 888
<210> 889
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> Xaa為Aib
<400> 889
<210> 890
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Aib
<400> 890
<210> 891
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<400> 891
<210> 892
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Aib
<400> 892
<210> 893
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Aib
<400> 893
<210> 894
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Aib
<400> 894
<210> 895
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 895
<210> 896
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 896
<210> 897
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 897
<210> 898
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 898
<210> 899
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 899
<210> 900
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由β-Ala-β-Ala間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 900
<210> 901
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由6-胺基己酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 901
<210> 902
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Leu-Leu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 902
<210> 903
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Pro-Pro間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 903
<210> 904
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 904
<210> 905
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 905
<210> 906
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 906
<210> 907
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 907
<210> 908
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 908
<210> 909
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 909
<210> 910
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 910
<210> 911
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 911
<210> 912
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 912
<210> 913
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基共價結合於C14脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 913
<210> 914
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基共價結合於C16脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 914
<210> 915
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由Ala-Ala間隔基共價結合於C16脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 915
<210> 916
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 醯胺化
<400> 916
<210> 917
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 917
<210> 918
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 醯胺化
<400> 918
<210> 919
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 醯胺化
<400> 919
<210> 920
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 920
<210> 921
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 921
<210> 922
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<400> 922
<210> 923
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 923
<210> 924
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 924
<210> 925
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> c端醯胺化
<400> 925
<210> 926
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 926
<210> 927
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 927
<210> 928
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 928
<210> 929
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 929
<210> 930
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 930
<210> 931
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<400> 931
<210> 932
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 932
<210> 933
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 933
<210> 934
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 934
<210> 935
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 935
<210> 936
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<400> 936
<210> 937
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 937
<210> 938
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 938
<210> 939
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<400> 939
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 940
<210> 941
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
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<223> 升糖素類似物
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 946
<210> 947
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
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<400> 947
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-Ala
<400> 948
<210> 949
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<212> PRT
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<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 951
<210> 952
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 952
<210> 953
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
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<400> 955
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 958
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 959
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<400> 960
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
<400> 961
<210> 962
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 位置12與16之側鏈之間的內醯胺環
<400> 962
<210> 963
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<400> 963
<210> 964
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> c端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16與20之側鏈之間的內醯胺環
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<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 野生型升糖素
<400> 1001
<210> 1002
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(30)
<223> GLP-1(7-36)醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> C-端醯胺化
<400> 1003
<210> 1004
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> mat_peptide
<222> (1)..(42)
<223> 抑胃多肽
<400> 1004
<210> 1005
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物61
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1005
<210> 1006
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物62
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1006
<210> 1007
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物63
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 殘基12與16之間的內醯胺橋
<400> 1007
<210> 1008
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物66
<400> 1008
<210> 1009
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物68
<400> 1009
<210> 1010
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物69
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1010
<210> 1011
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物84
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1011
<210> 1012
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物85
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價附接於半胱胺酸之PEG(20kDa)
<400> 1012
<210> 1013
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物92
<400> 1013
<210> 1014
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物93
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(21)
<223> 殘基17與21之間的內醯胺橋
<400> 1014
<210> 1015
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物95
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1015
<210> 1016
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物96
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1016
<210> 1017
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物97
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1017
<210> 1018
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物98
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1018
<210> 1019
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物99
<400> 1019
<210> 1020
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物100
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<400> 1020
<210> 1021
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物101
<400> 1021
<210> 1022
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物102
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<400> 1022
<210> 1023
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物104
<400> 1023
<210> 1024
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物105
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 附接於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1024
<210> 1025
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物106
<400> 1025
<210> 1026
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物107
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1026
<210> 1027
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物108
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1027
<210> 1028
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物109
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1028
<210> 1029
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物110
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1029
<210> 1030
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物111
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1030
<210> 1031
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物113
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為3-苯基乳酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 殘基11與15之間的內醯胺橋
<400> 1031
<210> 1032
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物114
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為3-苯基乳酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 殘基11與15之間的內醯胺橋
<400> 1032
<210> 1033
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物115
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1033
<210> 1034
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物116
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1034
<210> 1035
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物118
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1035
<210> 1036
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物120
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1036
<210> 1037
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物124
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1037
<210> 1038
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物125
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1038
<210> 1039
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物127
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1039
<210> 1040
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物128
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1040
<210> 1041
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物129
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1041
<210> 1042
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物139
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1042
<210> 1043
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物140
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1043
<210> 1044
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物141
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1044
<210> 1045
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物142
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1045
<210> 1046
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物143
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1046
<210> 1047
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物144
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1047
<210> 1048
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物145
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1048
<210> 1049
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物146
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1049
<210> 1050
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物147
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1050
<210> 1051
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物148
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1051
<210> 1052
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物149
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1052
<210> 1053
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物150
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1053
<210> 1054
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物151
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1054
<210> 1055
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物152
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1055
<210> 1056
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物154
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為馬尿酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1056
<210> 1057
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物155
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(16)
<223> 殘基12與16之間的內醯胺橋
<400> 1057
<210> 1058
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物156
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(24)
<223> 殘基20與24之間的內醯胺橋
<400> 1058
<210> 1059
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物157
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(28)
<223> 殘基24與28之間的內醯胺橋
<400> 1059
<210> 1060
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物158
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1060
<210> 1061
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物162
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1061
<210> 1062
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物163
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1062
<210> 1063
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物164
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1063
<210> 1064
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物165
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1064
<210> 1065
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物166
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1065
<210> 1066
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物167
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(20)
<223> 殘基17與20之間的內醯胺橋
<400> 1066
<210> 1067
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物168
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(21)
<223> 殘基18與21之間的內醯胺橋
<400> 1067
<210> 1068
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物169
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1068
<210> 1069
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物170
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1069
<210> 1070
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物172
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1070
<210> 1071
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物174
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1071
<210> 1072
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物175
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1072
<210> 1073
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物176
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1073
<210> 1074
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物177
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1074
<210> 1075
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物178
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1075
<210> 1076
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物179
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1076
<210> 1077
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物182
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1077
<210> 1078
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物186
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1078
<210> 1079
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物191
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<400> 1079
<210> 1080
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物192
<400> 1080
<210> 1081
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物194
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Aib
<400> 1081
<210> 1082
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物197
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(17)
<223> 殘基13與17之間的內醯胺橋
<400> 1082
<210> 1083
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物198
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 殘基15與19之間的內醯胺橋
<400> 1083
<210> 1084
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物199
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1084
<210> 1085
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物200
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 1085
<210> 1086
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物201
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<400> 1086
<210> 1087
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<222>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物202
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1087
<210> 1088
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物203
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1088
<210> 1089
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物204
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1089
<210> 1090
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物205
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1090
<210> 1091
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物206
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1091
<210> 1092
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物207
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1092
<210> 1093
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物208
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (43)..(43)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1093
<210> 1094
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 類似物209
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(12)
<223> 殘基9與12之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<400> 1094
<210> 1095
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> CEX
<400> 1095
<210> 1096
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為任何胺基酸
<400> 1096
<210> 1097
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1097
<210> 1098
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1098
<210> 1099
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1099
<210> 1100
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1100
<210> 1101
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之16碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1101
<210> 1102
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1102
<210> 1103
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之18碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1103
<210> 1104
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1104
<210> 1105
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之16碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1105
<210> 1106
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之18碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1106
<210> 1107
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1107
<210> 1108
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 附接於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1108
<210> 1109
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1109
<210> 1110
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
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<223> 合成多肽
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Xaa為Aib
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<221> MISC_FEATURE
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<223> 合成多肽
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<223> 合成多肽
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1134
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<211> 40
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<223> 合成多肽
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之16碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1143
<210> 1144
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)...(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1144
<210> 1145
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之18碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1145
<210> 1146
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1146
<210> 1147
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之3-SH-丙醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1147
<210> 1148
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之8碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1148
<210> 1149
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1149
<210> 1150
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為2-胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1150
<210> 1151
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之8碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1151
<210> 1152
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之8碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1152
<210> 1153
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1153
<210> 1154
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa為d-離胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於d-離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1154
<210> 1155
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa為d-離胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1155
<210> 1156
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Xaa為d-離胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1156
<210> 1157
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa為d-離胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1157
<210> 1158
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 共價附接於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1158
<210> 1159
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1159
<210> 1160
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> C-端醯胺化
<400> 1160
<210> 1161
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> C-端醯胺化
<400> 1161
<210> 1162
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 共價附接於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> C-端醯胺化
<400> 1162
<210> 1163
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> C-端醯胺化
<400> 1163
<210> 1164
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> C-端醯胺化
<400> 1164
<210> 1165
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1165
<210> 1166
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價附接於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1166
<210> 1167
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1167
<210> 1168
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1168
<210> 1169
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(16)
<223> 殘基12與16之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1169
<210> 1170
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1170
<210> 1171
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Gly或小、脂族或非極性或微極性胺基酸
<400> 1171
<210> 1172
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為Gly或小、脂族或非極性或微極性胺基酸
<400> 1172
<210> 1173
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1173
<210> 1174
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1174
<210> 1175
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1175
<210> 1176
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1176
<210> 1177
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1177
<210> 1178
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> C-端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<400> 1178
<210> 1179
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(40kDa)
<400> 1179
<210> 1180
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1180
<210> 1181
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1181
<210> 1182
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<400> 1182
<210> 1183
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1183
<210> 1184
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1184
<210> 1185
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1185
<210> 1186
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1186
<210> 1187
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1187
<210> 1188
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1188
<210> 1189
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1189
<210> 1190
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1190
<210> 1191
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 殘基16與20之間的內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (43)..(43)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1191
<210> 1192
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1192
<210> 1193
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1193
<210> 1194
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1194
<210> 1195
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1195
<210> 1196
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1196
<210> 1197
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> C-端醯胺化
<400> 1197
<210> 1198
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> C-端醯胺化
<400> 1198
<210> 1199
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1199
<210> 1200
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1200
<210> 1201
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1201
<210> 1202
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1202
<210> 1203
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1203
<210> 1204
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1204
<210> 1205
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1205
<210> 1206
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1206
<210> 1207
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1207
<210> 1208
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1208
<210> 1209
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1209
<210> 1210
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1210
<210> 1211
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1211
<210> 1212
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1212
<210> 1213
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1213
<210> 1214
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1214
<210> 1215
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1215
<210> 1216
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1216
<210> 1217
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1217
<210> 1218
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> C-端醯胺化
<400> 1218
<210> 1219
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> C-端醯胺化
<400> 1219
<210> 1220
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> C-端醯胺化
<400> 1220
<210> 1221
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> C-端醯胺化
<400> 1221
<210> 1222
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1222
<210> 1223
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於醯基或烷基之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1223
<210> 1224
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1224
<210> 1225
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1225
<210> 1226
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 共價連接於親水性基團之經取代之胺基酸
<400> 1226
<210> 1227
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1227
<210> 1228
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為D-Ser、D-Ala、Val、Gly、N-甲基Ser、N-甲基Ala或Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Lys、Glu、Ser、Orn、Dab、Aib或任何α,α-二取代之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為任何α,α-二取代之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Ile、Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Ala或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> xaa為Thr、Ala或Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1228
<210> 1229
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1229
<210> 1230
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為D-Ser、DAla、Val、Gly、N-甲基Ser、N-甲基Ala或Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Lys、Glu、Ser、Orn、Dab、Aib或任何α,α-二取代之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為任何α,α-二取代之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Ile、Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Xaa為Ala或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Xaa為Thr、Ala或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1230
<210> 1231
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 同二聚體
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<220>
<221> DISULFID
<222> (41)..(41)
<223> 與具有相同結構之第二肽之Cys殘基形成之二硫鍵
<400> 1231
<210> 1232
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1232
<210> 1233
<2I1> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1233
<210> 1234
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於離胺酸之16碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1234
<210> 1235
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 經由二肽間隔基共價結合於離胺酸之16碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1235
<210> 1236
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 經由二肽間隔基共價結合於離胺酸之16碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1236
<210> 1237
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基共價結合於離胺酸之16碳脂肪醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> C-端醯胺化
<400> 1237
<210> 1238
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 同二聚體
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> C-端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> 共價附接於20kDa PEG之Cys殘基，該20kDa PEG又共價附接於具有相同結構之第二肽之Cys殘基
<400> 1238
<210> 1239
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 同二聚體
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 共價結合於離胺酸之14碳脂肪醯基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> 共價結合於半胱胺酸之PEG(5kDa)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> C-端醯胺化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> 共價附接於5kDa PEG之Cys殘基，該5kDa PEG又共價附接於具有相同結構之第二肽之Cys殘基
<400> 1239
<210> 1240
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為麩醯胺酸類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 1240
<210> 1241
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為麩醯胺酸類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 1241
<210> 1242
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 1242
<210> 1243
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯胺基甲基-半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 1243
<210> 1244
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 1244
<210> 1245
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為胺甲醯基二胺基丙酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 1245
<210> 1246
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為甲基麩醯胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 1246
<210> 1247
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為甲硫胺酸亞碸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 1247
<210> 1248
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基鳥胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle
<400> 1248
<210> 1249
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 1249
<210> 1250
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 1250
<210> 1251
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為甲基麩醯胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 1251
<210> 1252
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1252
<210> 1253
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 1253
<210> 1254
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> C-端醯胺化
<400> 1254
<210> 1255
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 1255
<210> 1256
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Aib
<400> 1256
<210> 1257
<400> 1257 000
<210> 1258
<400> 1258 000
<210> 1259
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 內醯胺橋連接Glu16與Lys20
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Lys之ε胺附接於Ala-Ac-Cys(PEG)，其中Ac-Cvs(PEG)為包含α胺 基，經乙醯基(CH3CO)封端且包含共價附接於其側鏈之40kDa PEG之Cys殘基
<400> 1259
<210> 1260
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 內醯胺橋連接Glu16與Lys20
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> Lvs之ε胺附接於Arg-Ac-Cys(PEG)，其中Ac-Cys(PEG)為包含α胺基，經乙醯基(CH3CO)封端且包含共價附接於其側鏈之40kDa PEG之Cys殘基
<400> 1260
<210> 1261
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 內醯胺橋連接Glu16與Lys20
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 經由硫醚鍵共價連接之Cys-PEG
<400> 1261
<210> 1262
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Aib
<400> 1262
<210> 1263
<400> 1263 000
<210> 1264
<400> 1264 000
<210> 1265
<400> 1265 000
<210> 1266
<400> 1266 000
<210> 1267
<400> 1267 000
<210> 1268
<400> 1268 000
<210> 1269
<400> 1269 000
<210> 1270
<400> 1270 000
<210> 1271
<400> 1271 000
<210> 1272
<400> 1272 000
<210> 1273
<400> 1273 000
<210> 1274
<400> 1274 000
<210> 1275
<400> 1275 000
<210> 1276
<400> 1276 000
<210> 1277
<400> 1277 000
<210> 1278
<400> 1278 000
<210> 1279
<400> 1279 000
<210> 1280
<400> 1280 000
<210> 1281
<400> 1281 000
<210> 1282
<400> 1282 000
<210> 1283
<400> 1283 000
<210> 1284
<400> 1284 000
<210> 1285
<400> 1285 000
<210> 1286
<400> 1286 000
<210> 1287
<400> 1287 000
<210> 1288
<400> 1288 000
<210> 1289
<400> 1289 000
<210> 1290
<400> 1290 000
<210> 1291
<400> 1291 000
<210> 1292
<400> 1292 000
<210> 1293
<400> 1293 000
<210> 1294
<400> 1294 000
<210> 1295
<400> 1295 000
<210> 1296
<400> 1296 000
<210> 1297
<400> 1297 000
<210> 1298
<400> 1298 000
<210> 1299
<400> 1299 000
<210> 1300
<400> 1300 000
<210> 1301
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1301
<210> 1302
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<400> 1302
<210> 1303
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<400> 1303
<210> 1304
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<400> 1304
<210> 1305
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<400> 1305
<210> 1306
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> 位置22之Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1306
<210> 1307
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1307
<210> 1308
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1308
<210> 1309
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Lys或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1309
<210> 1310
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Lys或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1310
<210> 1311
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Lys或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1311
<210> 1312
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Lys或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1312
<210> 1313
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1313
<210> 1314
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1314
<210> 1315
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 1315
<210> 1316
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1316
<210> 1317
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1317
<210> 1318
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1318
<210> 1319
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸之肽片段
<400> 1319
<210> 1320
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示調酸素之羧基端8個胺基酸之肽片段
<400> 1320
<210> 1321
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示調酸素羧基端之羧基4個胺基酸的肽片段
<400> 1321
<210> 1322
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Lys或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<400> 1322
<210> 1323
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
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<400> 1323
<210> 1324
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<210> 1325
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1326
<210> 1327
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<210> 1328
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1328
<210> 1329
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1329
<210> 1330
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1330
<210> 1331
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1331
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<400> 1332
<210> 1333
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<400> 1333
<210> 1334
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經由半胱胺酸之硫醇基結合之2-丁內酯
<400> 1334
<210> 1335
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經由半胱胺酸之硫醇基結合之羧甲基
<400> 1335
<210> 1336
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1336
<210> 1337
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1337
<210> 1338
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1338
<210> 1339
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
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<400> 1339
<210> 1340
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr或酸性胺基酸
<400> 1340
<210> 1341
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr、glu或Asp
<400> 1341
<210> 1342
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr或酸性胺基酸
<400> 1342
<210> 1343
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 附接於位置11之Xaa的20kDa PEG基團
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr或酸性胺基酸
<400> 1343
<210> 1344
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 附接於位置16之Xaa的20kDa PEG基團
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr或酸性胺基酸
<400> 1344
<210> 1345
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr或酸性胺基酸
<400> 1345
<210> 1346
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa為Thr或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> 聚乙二醇化
<400> 1346
<210> 1347
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 聚乙二醇化
<400> 1347
<210> 1348
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<400> 1348
<210> 1349
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 聚乙二醇化
<400> 1349
<210> 1350
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<400> 1350
<210> 1351
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<400> 1351
<210> 1352
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為高氧化半胱胺酸
<400> 1352
<210> 1353
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸之肽片段
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<400> 1353
<210> 1354
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1354
<210> 1355
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1355
<210> 1356
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1356
<210> 1357
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1357
<210> 1358
<211> 2
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1358
<210> 1359
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由His、D-組胺酸、α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸、咪唑乙酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸及組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa係選自由Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、Val、Gly、N-甲基絲胺酸、N-甲基丙胺酸及胺基異丁酸(AIB)組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa係選自由Glu或Gln組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1359
<210> 1360
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、Val、Gly、N-甲基絲胺酸、N-甲基丙胺酸及胺基異丁酸(AIB)組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由Glu及Gln組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為苯基乳酸
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(5)
<223> 位置4之蘇胺酸與位置5之苯基乳酸經由酯鍵連接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為苯基乳酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 視情況經醯胺置換之C端α羧酸酯
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(6)
<223> 位置5之蘇胺酸與位置6之苯基乳酸經由酯鍵連接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa為苯基乳酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 視情況經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1365
<210> 1366
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 1366
<210> 1367
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<400> 1367
<210> 1368
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由His、D-組胺酸、α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸、咪唑乙酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸及組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa係選自由Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、Val、Gly、N-甲基絲胺酸、N-甲基丙胺酸及胺基異丁酸(AIB)組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa係選自由Glu或Gln組成之群
<400> 1368
<210> 1369
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、Val、Gly、N-甲基絲胺酸、N-甲基丙胺酸及胺基異丁酸(AIB)組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa係選自由Glu或Gln組成之群
<400> 1369
<210> 1370
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由Glu或Gln組成之群
<400> 1370
<210> 1371
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 視情況經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1371
<210> 1372
<400> 1372 000
<210> 1373
<400> 1373 000
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<400> 1400 000
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<212> PRT
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<400> 1401
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<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<400> 1402
<210> 1403
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
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<212> PRT
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<400> 1404
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<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<400> 1405
<210> 1406
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<400> 1406
<210> 1407
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Glu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Glu
<400> 1408
<210> 1409
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 位置7之Xaa為Lys或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、高麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ala、Ser、Glu、Lys、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Gln、Glu或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Ala、Gln、Lys或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Lys或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr或酸性胺基酸
<400> 1409
<210> 1410
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ala、Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Gln或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Ala、Gln或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Lys或酸性胺基酸
<400> 1410
<210> 1411
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ala、Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Gln或Lys
<400> 1411
<210> 1412
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Lys或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Lys或Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1412
<210> 1413
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Lys或Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1413
<210> 1414
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Lys或Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1414
<210> 1415
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ala、Ser、Glu、Lys、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Arg、Gln、Glu或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Ala、Gln、Lys或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Lys或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr或酸性胺基酸
<400> 1415
<210> 1416
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Asp或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1416
<210> 1417
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1417
<210> 1418
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 連接殘基15與19之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Asp或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1418
<210> 1419
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ser或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(23)
<223> 連接殘基19與23之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1419
<210> 1420
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Lys或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ala、Ser、Glu、Lys、Gln、高麩胺酸或高半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Arg、Gln、Glu或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Ala、Gln、Lys或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Lys、Asp、Glu、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸
<400> 1420
<210> 1421
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸之肽片段
<400> 1421
<210> 1422
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1422
<210> 1423
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1423
<210> 1424
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 連接殘基15與19之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1424
<210> 1425
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(24)
<223> 連接殘基19與24之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<400> 1425
<210> 1426
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示調酸素之羧基端8個胺基酸之肽片段
<400> 1426
<210> 1427
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示調酸素羧基端之羧基4個胺基酸的肽片段
<400> 1427
<210> 1428
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<400> 1428
<210> 1429
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<400> 1429
<210> 1430
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<400> 1430
<210> 1431
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<400> 1431
<210> 1432
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<400> 1432
<210> 1433
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<400> 1433
<210> 1434
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<400> 1434
<210> 1435
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<400> 1435
<210> 1436
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<400> 1436
<210> 1437
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<400> 1437
<210> 1438
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1438
<210> 1439
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1439
<210> 1440
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<400> 1440
<210> 1441
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<400> 1441
<210> 1442
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經由半胱胺酸之硫醇基結合之2-丁內酯
<400> 1442
<210> 1443
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 經由半胱胺酸之硫醇基結合之羧甲基
<400> 1443
<210> 1444
<211> 39
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1444
<210> 1445
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Lys、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa為Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> 聚乙二醇化
<400> 1445
<210> 1446
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Lys、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> Xaa為Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 聚乙二醇化
<400> 1446
<210> 1447
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為麩胺酸、高麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Glu或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Asp或Glu
<400> 1447
<210> 1448
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為麩胺酸、高麩胺酸、氧化半胱胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Asp或Glu
<400> 1448
<210> 1449
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<400> 1449
<210> 1450
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸加一個額外胺基酸之肽片段
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa係選自由Cys、Orn、Lys、高半胱胺酸及乙醯基苯丙胺酸組成之群
<400> 1450
<210> 1451
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa為Lys或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為Ala、Ser、Glu、Lys、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為Arg、Gln、Glu或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa為Ala、Gln、Lys或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa為Met、Leu或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa為Asn、Lys或酸性胺基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Thr、Gly或酸性胺基酸
<400> 1451
<210> 1452
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1452
<210> 1453
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1453
<210> 1454
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1454
<210> 1455
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1455
<210> 1456
<211> 2
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1456
<210> 1457
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由His、D-組胺酸、α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸、咪唑乙酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸及組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2) <223> Xaa係選自由Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、Val、Gly、N-甲基絲胺酸、N-甲基丙胺酸及胺基異丁酸(AIB)組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa係選自由Glu或Gln組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<400> 1457
<210> 1458
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、Val、Gly、N-甲基絲胺酸、N-甲基丙胺酸及胺基異丁酸(AIB)組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa係選自由Glu或Gln組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1458
<210> 1459
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由Glu或Gln組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa為苯基乳酸
<400> 1459
<210> 1460
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1460
<210> 1461
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1461
<210> 1462
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(7)
<223> 連接殘基4與7之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1462
<210> 1463
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 連接殘基15與19之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1463
<210> 1464
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(5)
<223> 位置4之蘇胺酸與位置5之苯基乳酸經由酯鍵連接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為苯基乳酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 連接殘基15與19之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1464
<210> 1465
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 連接殘基15與19之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1465
<210> 1466
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(5)
<223> 位置4之蘇胺酸與位置5之苯基乳酸經由酯鍵連接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為苯基乳酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 連接殘基15與19之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1466
<210> 1467
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 共價連接於膽甾醇酸部分
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1467
<210> 1468
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> 共價連接於膽甾醇酸部分
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1468
<210> 1469
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> 共價連接於膽甾醇酸部分
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1469
<210> 1470
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(5)
<223> 位置4之蘇胺酸與位置5之苯基乳酸經由酯鍵連接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為苯基乳酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 連接殘基15與19之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1470
<210> 1471
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1471
<210> 1472
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1472
<210> 1473
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1473
<210> 1474
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1474
<210> 1475
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1475
<210> 1476
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1476
<210> 1477
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 連接殘基15與19之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1477
<210> 1478
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(23)
<223> 連接殘基19與23之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1478
<210> 1479
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1479
<210> 1480
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1480
<210> 1481
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 連接殘基15與19之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1481
<210> 1482
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 連接殘基15與19之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1482
<210> 1483
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 連接殘基16與20之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1483
<210> 1484
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 連接殘基16與20之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1484
<210> 1485
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(17)
<223> 連接殘基13與17之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1485
<210> 1486
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(6)
<223> 位置5之蘇胺酸與位置6之苯基乳酸經由酯鍵連接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(19)
<223> 連接殘基15與19之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1486
<210> 1487
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(6)
<223> 位置5之蘇胺酸與位置6之苯基乳酸經由酯鍵連接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa為苯基乳酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 連接殘基16與20之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1487
<210> 1488
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1488
<210> 1489
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(11)
<223> 連接殘基7與11之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1489
<210> 1490
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1490
<210> 1491
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1491
<210> 1492
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 共價附接於C16脂肪酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1492
<210> 1493
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 經由Glu殘基連接於C16脂肪酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 經由Glu殘基連接於C16脂肪酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1493
<210> 1494
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 經由Glu殘基連接於C16脂肪酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1494
<210> 1495
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> 經由Glu殘基連接於C16脂肪酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1495
<210> 1496
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 經由Glu殘基連接於C16脂肪酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1496
<210> 1497
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1497
<210> 1498
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa為α異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1498
<210> 1499
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1499
<210> 1500
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1500
<210> 1501
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(7)
<223> 連接殘基4與7之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為α異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端羧酸酯
<400> 1501
<210> 1502
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(7)
<223> 連接殘基4與7之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa為α異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端羧酸酯
<400> 1502
<210> 1503
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1503
<210> 1504
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1504
<210> 1505
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1505
<210> 1506
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 經由Glu殘基連接於C16脂肪酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 經由Glu殘基連接於C16脂肪酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端羧酸酯
<400> 1506
<210> 1507
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa1係選自由His、D-組胺酸、α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸、咪唑乙酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸及組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa係選自由Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸及胺基異丁酸(AIB)組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa係選自由Glu或Gln組成之群
<400> 1507
<210> 1508
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸及胺基異丁酸(AIB)組成之群
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa係選自由Glu或Gln組成之群
<400> 1508
<210> 1509
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由Glu或Gln組成之群
<400> 1509
<210> 1510
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1510
<210> 1511
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1511
<210> 1512
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(5)
<223> 位置4之蘇胺酸與位置5之苯基乳酸經由酯鍵連接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa為苯基乳酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1512
<210> 1513
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(6)
<223> 位置5之蘇胺酸與位置6之苯基乳酸經由酯鍵連接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa為苯基乳酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1513
<210> 1514
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1514
<210> 1515
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> 經由間隔基聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1515
<210> 1516
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> 經由剛性間隔基聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1516
<210> 1517
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
<400> 1517
<210> 1518
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 經羥基置換之N端胺基
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(15)
<223> 連接殘基11與15之內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 經醯胺置換之C端α羧酸酯
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<211> 29
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<213> 人工序列
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Xaa為AIB
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1701
<210> 1702
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1702
<210> 1703
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C14脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1703
<210> 1704
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C18脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1704
<210> 1705
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1705
<210> 1706
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<400> 1706
<210> 1707
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1707
<210> 1708
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1708
<210> 1709
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1709
<210> 1710
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1710
<210> 1711
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由二肽間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1711
<210> 1712
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1712
<210> 1713
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1713
<210> 1714
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1714
<210> 1715
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> C-端醯胺化
<400> 1715
<210> 1716
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1716
<210> 1717
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1717
<210> 1718
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1718
<210> 1719
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1719
<210> 1720
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<400> 1720
<210> 1721
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1721
<210> 1722
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 1722
<210> 1723
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1723
<210> 1724
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> C-端醯胺化
<400> 1724
<210> 1725
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> C-端醯胺化
<400> 1725
<210> 1726
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 1726
<210> 1727
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為DMIA
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1727
<210> 1728
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 去胺基-His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1728
<210> 1729
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Ac-His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1729
<210> 1730
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1730
<210> 1731
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1731
<210> 1732
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1732
<210> 1733
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1733
<210> 1734
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1734
<210> 1735
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1735
<210> 1736
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1736
<210> 1737
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1737
<210> 1738
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1738
<210> 1739
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1739
<210> 1740
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(21)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1740
<210> 1741
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(21)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1741
<210> 1742
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> d-Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 鹽橋
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<220>
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 聚乙二醇化
<220>
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<223> C-端醯胺化
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
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<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<400> 1764
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為DMIA
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1765
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1766
<210> 1767
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Ac-His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1768
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
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<221> MOD_RES
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成肽
<220>
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<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
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<222> (29)..(29)
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(21)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1773
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(21)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 聚乙二醇化
<220>
<221> MOD_RES
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<223> C-端醯胺化
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(21)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1775
<210> 1776
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
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<223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 經由酸性胺基酸間隔基經C16脂肪醯基醯化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(20)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Xaa為AIB
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(21)
<223> 鹽橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
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<223> OXM類似物
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<220>
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<213> 人工序列
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<220>
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<223> C-端醯胺化
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<212> PRT
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<223> OXM類似物
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> OXM類似物
<220>
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<221> MOD_RES
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<223> C-端醯胺化
<400> 1810
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<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1811
<210> 1812
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1812
<210> 1813
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1813
<210> 1814
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1814
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1815
<210> 1816
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1816
<210> 1817
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1817
<210> 1818
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1818
<210> 1819
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1819
<210> 1820
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1820
<210> 1821
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基內基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1821
<210> 1822
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=甲硫胺酸亞碸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1822
<210> 1823
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Xaa=Cys(mPEG)240kDa
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=甲硫胺酸亞碸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1823
<210> 1824
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=Lys(十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1824
<210> 1825
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1825
<210> 1826
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=O-甲基-L-高絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1826
<210> 1827
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=Cys({[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}乙酸膽甾-5-烯-3-基酯)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1827
<210> 1828
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=O-甲基-L-高絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=Cys({[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}乙酸膽甾-5-烯-3-基酯)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1828
<210> 1829
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1829
<210> 1830
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1830
<210> 1831
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=甲硫胺酸亞碸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1831
<210> 1832
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=甲硫胺酸亞碸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=Cys(CH2CONH2)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1832
<210> 1833
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=1-胺基-1-環己烷甲酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1833
<210> 1834
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Abu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1834
<210> 1835
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-abu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1835
<210> 1836
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Nva(胺基戊酸)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1836
<210> 1837
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=β-環丙基-丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1837
<210> 1838
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=炔丙基甘胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1838
<210> 1839
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=烯丙基甘胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1839
<210> 1840
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=2-胺基-2-環己基-丙酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1840
<210> 1841
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-第三丁基甘胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1841
<210> 1842
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=乙烯基甘胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1842
<210> 1843
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=1-胺基-1-環丙烷甲酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1843
<210> 1844
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=1-胺基-1-環丁烷甲酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1844
<210> 1845
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=1-胺基-1-環戊烷甲酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> C-端醯胺化
<400> 1845
<210> 1846
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1846
<210> 1847
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1847
<210> 1848
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1848
<210> 1849
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1849
<210> 1850
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1850
<210> 1851
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> C-端醯胺化
<400> 1851
<210> 1852
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1852
<210> 1853
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1853
<210> 1854
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,912,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1854
<210> 1855
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1855
<210> 1856
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=Lys(十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1856
<210> 1857
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=Lys(十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1857
<210> 1858
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=Ttds
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Xaa=Lys(十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> C-端醯胺化
<400> 1858
<210> 1859
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=Ttds
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Xaa=Lys(十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> C-端醯胺化
<400> 1859
<210> 1860
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Xaa=Cys({[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}乙酸膽甾-5-烯-3-基酯)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> C-端醯胺化
<400> 1860
<210> 1861
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Xaa=Cys({[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}乙酸膽甾-5-烯-3-基酯)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> C-端醯胺化
<400> 1861
<210> 1862
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1862
<210> 1863
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Xaa=Cys({[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}乙酸膽甾-5-烯-3-基酯)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-端醯胺化
<400> 1863
<210> 1864
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> C-端醯胺化
<400> 1864
<210> 1865
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<400> 1865
<210> 1866
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1866
<210> 1867
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Xaa=Cys({[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}乙酸膽甾-5-烯-3-基酯)
<400> 1867
<210> 1868
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Xaa=Lys(十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-端醯胺化
<400> 1868
<210> 1869
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> C-端醯胺化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=Cys({[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}乙酸膽甾-5-烯-3-基酯)
<400> 1869
<210> 1870
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Xaa=Cys(1{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}乙酸膽甾-5-烯-3-基酯)
<400> 1870
<210> 1871
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Xaa=Cys(1{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}乙酸膽甾-5-烯-3-基酯)
<400> 1871
<210> 1872
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<400> 1873
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
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<220>
<223> OXM類似物
<220>
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<400> 1876
<210> 1877
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=S-{1-[46-(膽甾-5-烯-3-基氧基-3,43,46-三側氧基-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-十二氧雜-4,44-二氮雜四十六碳-1-基]-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基}-L-半胱胺酸或Cys(mal-氧雜12-膽甾醇)
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<210> 1878
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<400> 1878
<210> 1879
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=1-胺基-1-環丁烷甲酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=Cys(1-{[(2R)-3-胺基-2-(胺基)-3-側氧基丙基]硫基}-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八-18-烷酸膽甾-5-烯-3-基酯])或Cys(氧雜4-膽甾醇))
<400> 1879
<210> 1880
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 側鏈之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=S-[42-(膽甾-5-烯-3-基氧基)-2,42-二側氧基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-十二氧雜-3-氮雜四十二-1-基]L-半胱胺酸或Cys(氧雜12-膽甾醇)
<400> 1880
<210> 1881
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 側鏈之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=S-[42-(膽甾-5-烯-3-基氧基)-2,42-二側氧基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-十二氧雜-3-氮雜四十二-1-基]L-半胱胺酸或Cys(氧雜12-膽甾醇)
<400> 1881
<210> 1882
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=1-胺基-1-環丁烷甲酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 側鏈之間的內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=S-[42-(膽甾-5-烯-3-基氧基)-2,42-二側氧基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-十二氧雜-3-氮雜四十二-1-基]-L-半胱胺酸或Cys(氧雜12-膽甾醇)
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<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=S-[42-(膽甾-5-烯-3-基氧基)-2,42-二側氧基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-十二氧雜-3-氮雜四十二-1-基]L-半胱胺酸或Cys(氧雜12-膽甾醇)
<400> 1883
<210> 1884
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=S-[42-(膽甾-5-烯-3-基氧基)-2,42-二側氧基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-十二氧雜-3-氮雜四十二-1-基]L-半胱胺酸或Cys(氧雜12-膽甾醇)
<400> 1884
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<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=1-胺基-1-環丁烷甲酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=S-[42-(膽甾-5-烯-3-基氧基)-2,42-二側氧基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-十二氧雜-3-氮雜四十二-1-基]L-半胱胺酸或Cys(氧雜12-膽甾醇)
<400> 1885
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<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> C-端醯胺化
<400> 1886
<210> 1887
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=S-[42-(膽甾-5-烯-3-基氧基)-2,42-二側氧基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-十二氧雜-3-氮雜四十二-1-基]L-半胱胺酸或Cys(氧雜12-膽甾醇)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> C-端醯胺化
<400> 1887
<210> 1888
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> C-端醯胺化
<400> 1888
<210> 1889
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1889
<210> 1890
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> C-端醯胺化
<400> 1890
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> C-端醯胺化
<400> 1891
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> C-端醯胺化
<400> 1892
<210> 1893
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=S-[78-(膽甾-5-烯-3-基氧基)-2,78-二側氧基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75-二十四氧雜-3-氮雜七十八-1-基]-L-半胱胺酸或Cys(氧雜24-膽甾醇)
<400> 1893
<210> 1894
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Xaa=Lys(DOTA)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=S-[42-(膽甾-5-烯-3-基氧基)-2,42-二側氧基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-十二氧雜-3-氮雜四十二-1-基]L-半胱胺酸或Cys(氧雜12-膽甾醇)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> C-端醯胺化
<400> 1894
<210> 1895
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1895
<210> 1896
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> C-端醯胺化
<400> 1896
<210> 1897
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> C-端醯胺化
<400> 1897
<210> 1898
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=acb
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> C-端醯胺化
<400> 1898
<210> 1899
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1899
<210> 1900
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=Lys(γ麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> C-端醯胺化
<400> 1900
<210> 1901
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=acb
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=Lys(γ麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> C-端醯胺化
<400> 1901
<210> 1902
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(32)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> Xaa=S-[38-(膽甾-5-烯-3-基氧基)-2-側氧基-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-十一氧雜-3-氮雜三十八-1-基]-L-半胱胺酸或Cys(氧雜12-O-膽甾醇)
<400> 1902
<210> 1903
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸或Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa=Arg或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (18)..(18)
<223> Xaa=Arg或Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=甲硫胺酸、正白胺酸或O-甲基-L-高絲胺酸
<400> 1903
<210> 1904
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM肽
<400> 1904
<210> 1905
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸；Aib；Acb；1-胺基-1-環己烷甲酸(Acx)；α-胺基丁酸(Abu)；D-α-胺基丁酸(D-Abu)；胺基戊酸(Nva)；β-環丙基-丙胺酸(Cpa)；炔丙基甘胺酸(Prg)；烯丙基甘胺酸(Alg)
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa=Arg或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (18)..(18)
<223> Xaa=Arg或Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=甲硫胺酸(M)、正白胺酸(Nle)、甲硫胺酸亞碸(m)或O-甲基-L-高絲胺酸(o)
<400> 1905
<210> 1906
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Ser、Aib、Acb、Acx、Abu、D-Abu、胺基戊酸(Nva)、Cpa、Prg、Alg、2-Cha、D-tbg、Vg、Acp或Acpe
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> Xaa=Ser或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=Ser或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa=Arg或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (18)..(18)
<223> Xaa=Arg或Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa=Gln或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=甲硫胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸或O-甲基-L-高絲胺酸
<400> 1906
<210> 1907
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Ser、Aib、Acb、Acx、Abu、D-Abu、胺基戊酸(Nva)、Cpa、Prg、Alg、2-Cha、D-tbg、Vg、Acp或Acpe
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Tyr或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> Xaa=Ser或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=Ser或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa=Arg或Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (18)..(18)
<223> Xaa=Arg或Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa=Gln或Lys
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=甲硫胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸或O-甲基-L-高絲胺酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=視情況存在的，但當存在時，為一或多個γ麩胺酸殘基
<400> 1907
<210> 1908
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-Ser、Aib、Acb、Acx、Abu、D-Abu、胺基戊酸(Nva)、Cpa、Prg、Alg、2-Cha、D-tbg、Vg、Acp或Acpe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Tyr或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Xaa=Ser或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=Ser或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Xaa=Arg或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Xaa=Arg或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa=Gln或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=甲硫胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸或O-甲基-L-高絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> 視情況存在的，但當存在時，為一或多個γ麩胺酸殘基
<400> 1908
<210> 1909
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<400> 1909
<210> 1910
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸、Aib、Acb、Acx、Abu、D-Abu、胺基戊酸(Nva)、Cpa、Prg、Alg、2-Cha、D-tbg、Vg、Acp或Acpe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Tyr或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Xaa=Ser或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=Ser、aib或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Xaa=Arg或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Xaa=Arg或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa=Glu或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=Met、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸或O-甲基-L-高絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ-麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> Xaa=為視情況存在的，但當存在時，其為γ-麩胺酸
<400> 1910
<210> 1911
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1911
<210> 1912
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> Xaa=D-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1912
<210> 1913
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ-麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1913
<210> 1914
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ-D-麩胺酸
<400> 1914
<210> 1915
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(麩胺酸-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1915
<210> 1916
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(Arg-Arg-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1916
<210> 1917
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(高氧化半胱胺酸-高氧化半胱胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ-麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1917
<210> 1918
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(D-麩胺酸-D-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ-麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1918
<210> 1919
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十四醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ-麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1919
<210> 1920
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十六醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ-麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1920
<210> 1921
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OXM類似物
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=D-絲胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Lys(γ-麩胺酸-γ-麩胺酸-十八醯基)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Xaa=γ-麩胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> C-端醯胺化
<400> 1921
<210> 1922
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1922
<210> 1923
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1923
<210> 1924
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 位置5之Xaa為離胺酸或精胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為離胺酸或精胺酸
<400> 1924
<210> 1925
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1925
<210> 1926
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa=His、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa=Ser、D-絲胺酸、Ala、D-丙胺酸、Val、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸(AIB)或N-甲基丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 位置3之Xaa為Gln、Glu、Orn或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 位置10之Xaa=Tyr、Val或Trp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> 位置12之Xaa=Ser、Lys或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa=Asp、Glu、氧化半胱胺酸、高麩胺酸及高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Glu、Gln、高麩胺酸或高氧化半胱胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> 位置17之Xaa=Arg、Gln、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> 位置18之Xaa=Arg、Ala、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=Gln、Lys、精胺酸、鳥胺酸或瓜胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa=Gln、Glu、Asp、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> 位置23之Xaa為Val或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Ala、Gln、Glu、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa=Met、Leu、Val或Nle
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Asn、Lys或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為Thr、Gly、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
<400> 1926
<210> 1927
<211> 41
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> 位置40之Xaa為經由γ麩胺酸連接子經C16醯基醯化之離胺酸
<400> 1927
<210> 1928
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa=His、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa=Ser、D-絲胺酸、Ala、D-丙胺酸、Val、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸(AIB)或N-甲基丙胺酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 位置3之Xaa為Gln或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 位置10之Xaa為共價附接於C12至C18醯基或烷基之胺基酸，例如Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> 位置12之Xaa=Ile或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa=Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、Lys、Arg或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> 位置17之Xaa=Arg或Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> 位置18之Xaa=Arg或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=Gln、Aib或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa=Glu或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> 位置23之Xaa為Val或Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> 位置24之Xaa=Ala、Gln或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa=Met、Leu或Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Ala、Asn、Lys或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為Thr或Gly
<400> 1928
<210> 1929
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa=His、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa=胺基異丁酸(AIB)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> 位置3之Xaa為Glu、Ala、Leu、Ile、Nle、Val、NorVal、高絲胺酸、Met、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸碸、乙醯基-Orn、乙醯基-二胺基丁酸或乙醯基-Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 位置10之Xaa為共價附接於C12至C18醯基或烷基之胺基酸，例如Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> 位置15之Xaa=Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 位置16之Xaa=Ser、His、Aib、Ala、Lys或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> 位置17之Xaa=Arg、His或Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=Gln、Ala、His、Aib或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> 位置21之Xaa=Glu或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> 位置27之Xaa=Nle、Leu或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> 位置28之Xaa=Ala、Lys、Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> 位置29之Xaa為Ala、Aib、Val或Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> 位置30之Xaa為Ala或Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> 位置31之Xaa為Ala、Arg或Lys
<400> 1929
<210> 1930
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa=胺基異丁酸(AIB)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=胺基異丁酸(AIB)
<400> 1930
<210> 1931
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa=胺基異丁酸(AIB)
<400> 1931
<210> 1932
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa=胺基異丁酸(AIB)
<400> 1932
<210> 1933
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 1933
<210> 1934
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa=胺基異丁酸(AIB)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa=胺基異丁酸(AIB)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (39)..(39)
<223> C端醯胺
<400> 1934
<210> 1935
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 表示腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸加包括位置13經C16基團醯化之Lys之C端延伸的肽片段
<400> 1935
<210> 1936
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為His、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ser、D-絲胺酸、Ala、Val、甘胺酸、N-甲基絲胺酸或胺基異丁酸(AIB)、N-甲基丙胺酸或D-丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa為經C16醯基醯化之纈胺酸、酪胺酸或Lys(K(rEC16)C)
<400> 1936
<210> 1937
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa為His、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為Ser、D-絲胺酸、Ala、Val、甘胺酸、N-甲基絲胺酸或胺基異丁酸(AIB)、N-甲基丙胺酸或D-丙胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Xaa為Ala或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Xaa為Ala、Gln或Cys-PEG
<400> 1937
<210> 1938
<211> 39
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> C-端醯胺化
<400> 1938
<210> 1939
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為d-絲胺酸、丙胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸及胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 40之Xaa為經C16醯基醯化之Lys
<400> 1939
<210> 1940
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa為胺基異丁酸
<400> 1940
<210> 1941
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 1941
<210> 1942
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1942
<210> 1943
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1943
<210> 1944
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1944
<210> 1945
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1945
<210> 1946
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1946
<210> 1947
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1947
<210> 1948
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 1948
<210> 1949
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1949
<210> 1950
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<400> 1950
<210> 1951
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1951
<210> 1952
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1952
<210> 1953
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 1953
<210> 1954
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (41)..(41)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 1954
<210> 1955
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1955
<210> 1956
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1956
<210> 1957
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 1957
<210> 1958
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 1958
<210> 1959
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 1959
<210> 1960
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1960
<210> 1961
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1961
<210> 1962
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> 經20K PEG聚乙二醇化之Lys
<400> 1962
<210> 1963
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 1963
<210> 1964
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 1964
<210> 1965
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
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<221> misc_feature
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<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
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<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
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<223> 位置20之Xaa為胺基異丁酸
<400> 2009
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 升糖素類似物
<220>
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<222> (2)..(2)
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<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
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<400> 2010
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<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
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<222> (10)..(10)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
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<222> (20)..(20)
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<400> 2011
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 升糖素類似物
<220>
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<222> (2)..(2)
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<223> 升糖素類似物
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<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
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<220>
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<222> (20)..(20)
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<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
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<223> 經由γ-Glu間隔基經C18脂肪醯基醯化之Lys
<220>
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<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa為胺基異丁酸
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<212> PRT
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<223> 升糖素類似物
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<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C20脂肪醯基醯化之Lys
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<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
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<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
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<223> 位置20之Xaa為胺基異丁酸
<220>
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<222> (40)..(40)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C20脂肪醯基醯化之Lys
<400> 2021
<210> 2022
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 2022
<210> 2023
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 經(微型PEG)γGlu-C18二酸醯化之Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> 位置19之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 2023
<210> 2024
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 2024
<210> 2025
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 2025
<210> 2026
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 2026
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<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素結合物
<400> 2027
<210> 2028
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素結合物
<400> 2028
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<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
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<222> (40)..(40)
<223> 位置40之Xaa可經聚乙二醇化(10或20kd)，或經由γ glu連接子經C16醯化
<400> 2029
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<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 位置40之Xaa可經聚乙二醇化(10或20kd)，或經由γ glu連接子經C16醯化
<400> 2030
<210> 2031
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<400> 2031
<210> 2032
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 位置10之Xaa可經聚乙二醇化(10或20kd)，或經由γglu連接子經C16醯化
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> 位置40之Xaa可經聚乙二醇化(10或20kd)，或經由γ glu連接子經C16醯化
<400> 2032
<210> 2033
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸
<400> 2033
<210> 2034
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 2034
<210> 2035
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (41)..(41)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16脂肪醯基醯化之Lys
<400> 2035
<210> 2036
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 模型合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 醯胺化
<400> 2036
<210> 2037
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa為His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16-C20脂肪醯基醯化之Lys
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa為胺基異丁酸
<400> 2037
<210> 2038
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 升糖素類似物
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> 位置1之Xaa為His或Tyr
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> 位置2之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> 位置20之Xaa為胺基異丁酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> 經由γ-Glu間隔基經C16-C20脂肪醯基醯化之Lys
<400> 2038

Claims (44)

  1. 一種胰島素-促胰島素結合物，其包含促胰島素肽；及胰島素促效劑肽，其中該促胰島素肽經由5至10個原子之直鏈間隔基連接於該胰島素肽，其中該間隔基在該間隔基直鏈之主鏈內包含二硫化物、硫醚、硫醚亞碸、肟、腙、硒、二硒、烷基、烯烴鍵，該直鏈間隔基接合該促胰島素肽之羧基端與B鏈之位置B1、B2、B3、B22、B28或B29的胺基酸之側鏈、該B鏈之N端α胺或連接單鏈胰島素類似物之A鏈與B鏈的連接部分之任何位置的胺基酸之側鏈。
  2. 如請求項1之結合物，其中該促胰島素肽之羧基端共價連接於該胰島素肽之該B鏈之胺基端。
  3. 如請求項1之結合物，其中該直鏈間隔基包含式I之通用結構： 其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及C1 -C3 烷基組成之群；Y為C、S、Se或S=O；Z為C、Se、S、S(C1 -C3 )(C5 -C6 芳基)，或Z與Y組合為-O-N=或1,2,3-三唑；n為0或1；且m為1、2或3，其限制條件為當Y為S=O時，Z為C。
  4. 如請求項3之結合物，其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH組成之群；Y為C、S或Se； Z為Se或S；n為0或1；且m為1、2或3。
  5. 如請求項4之結合物，其中該直鏈間隔基包含式II之通用結構： 其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群，n為0或1，且m為1、2或3。
  6. 如請求項5之結合物，其中R2 及R3 為H；R1 及R4 獨立地為H或CH3 ；n為0或1；且m為1或2。
  7. 如請求項2之結合物，其中該直鏈間隔基包含式IV之通用結構： 其中R3 為H或CH3 。
  8. 如請求項7之結合物，其中R3 為H。
  9. 如請求項1至8中任一項之結合物，其中該胰島素肽為包含B鏈及A鏈之雙鏈胰島素類似物，其中該B鏈經由二硫鍵連接於該A鏈。
  10. 如請求項1至8中任一項之結合物，其中該胰島素肽為單鏈胰島素類似物。
  11. 如請求項1至8中任一項之結合物，其中該促胰島素肽係選自由以下各者組成之群：X1 X2 EGTFTSDX10 SIYLDKQAAX20 EFVNWLLAGGPSSGAPPPS (SEQ ID NO：2037)及X1 X2 EGTFTSDVSIYLDKQAAX20 EFVNWLLAGGPSSGAPPPSX40 (SEQ ID NO：2038)，其中X1 為His或Tyr；X2 為胺基異丁酸；X10 為視情況經由γGlu連接子經C16至C20烷基醯化之Lys；X20 為胺基異丁酸；且X40 為視情況經由γGlu連接子經C16至C20烷基醯化之Lys。
  12. 如請求項1至8中任一項之結合物，其中該促胰島素肽包含(i)胺基酸序列：其中具有1至3個胺基酸修飾之X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z1 (SEQ ID NO：839)，其中X1及/或X2為降低該促胰島素肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性的非天然(相對於SEQ ID NO：701)胺基酸，Z1 係選自由Asn-Thr-COOH及Y-COOH組成之群，其中Y為1至2個胺基酸，且此外其中(1)內醯胺橋連接位置i之胺基酸與位置i+4之胺基酸的側鏈，其中i為12、16、20或24或(2)該促胰島素肽之位置16、20、21及24的一個、兩個、三個或所有胺基酸經α,α-二取代胺基酸取代；且該促胰島素肽具有升糖素促效劑活性；(ii)經修飾以包含至少一個選自由以下各者組成之群之胺基酸修飾的SEQ ID NO：701之胺基酸序列：位置28之Asn經帶電胺基酸取代； 位置28之Asn經選自由Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群的帶電胺基酸取代；位置28上經Asn、Asp或Glu取代；位置28上經Glu取代；位置29之Thr經帶電胺基酸取代；位置29之Thr經選自由Lys、Arg、His、Asp、Glu、氧化半胱胺酸及高氧化半胱胺酸組成之群的帶電胺基酸取代；位置29上經Asp、Glu或Lys取代；位置29上經Glu取代；1-3個帶電胺基酸插入位置29之後；位置29之後插入Glu或Lys；位置29之後插入Gly-Lys或Lys-Lys；或其組合；及至少一個選自A組或B組之胺基酸修飾或其組合；其中A組為選自由位置16之Ser經Thr或AIB取代組成之群的胺基酸修飾；且其中B組為選自由以下各者組成之群的胺基酸修飾：位置1之His經降低該促胰島素肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性的非天然胺基酸取代，位置2之Ser經降低該促胰島素肽對二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解之敏感性的非天然胺基酸取代，位置10之Tyr經Phe或Val取代；位置12之Lys經Arg取代；位置20之Gln經Ala或AIB取代；位置21之Asp經Glu取代；位置24之Gln經Ala或AIB取代；位置27之Met經Leu或Nle取代； 或其組合；且其中該促胰島素肽具有升糖素促效劑活性；(iii)經修飾以包含以下之SEQ ID NO：701之促胰島素肽：(a)賦予GIP促效劑活性之位置1之胺基酸修飾，(b)(1)位置i與i+4之胺基酸的側鏈之間或位置j與j+3之胺基酸的側鏈之間的內醯胺橋，其中i為12、13、16、17、20或24，且其中j為17，或(2)該類似物之位置16、20、21及24的一個、兩個、三個或所有胺基酸經α,α-二取代胺基酸取代，(c)位置27、28及29中之一者、兩者或所有的胺基酸修飾，及(d)1-6個其他胺基酸修飾，其中該類似物活化GIP受體之EC50為約10nM或更低；(iv)具有以下之SEQ ID NO：1之序列：(i)經C4至C30脂肪酸醯化或烷基化之位置10之胺基酸，及(ii)位置16之AIB；(v)與SEQ ID NO：701之不同之處在於不超過十個胺基酸修飾的胺基酸，其包含一或多個在位置16、20、21及/或24經AIB之胺基酸取代，及在位置1及/或2減少對二肽基肽酶IV裂解之敏感性的胺基酸修飾，其中該促胰島素肽顯示天然GLP-1在GLP-1受體之活性之至少20%；(vi)如請求項(i)-(v)中任一項之類似物，其進一步包含位置29之胺基酸C端的GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：95)或XGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：96)之胺基酸序列，其中X為任何胺基酸，視情況為甘胺酸；以及(vii)具有以下胺基酸修飾之SEQ ID NO：1之胺基酸：位置1之 Tyr、位置2之AIB、位置10之Lys(其中該Lys經由γ-Glu-γ-Glu二肽間隔基共價結合於C16脂肪醯基)、位置12之Ile、位置16之Lys、位置17之Gln、位置18之Ala、位置20之AIB、位置21之Glu、位置24之Asn、位置27之Leu、位置28之Ala、位置29之Gly，接著為位置29之胺基酸C端的SEQ ID NO：95之胺基酸及C端醯胺代替C端α羧酸酯基。
  13. 如請求項12之結合物，其中該胰島素肽包含A鏈及B鏈，其中該A鏈包含序列GIVX4 X5 CCX8 X9 X10 CX12 LX14 X15 LX17 X18 YCX21 -R13 (SEQ ID NO：19)，且該B鏈包含序列R22 -X25 LCGX29 X30 LVX33 X34 LYLVCGX41 X42 GFX45 (SEQ ID NO：20)，其中X4 為麩胺酸或天冬胺酸；X5 為麩醯胺酸或麩胺酸；X8 為組胺酸、蘇胺酸或苯丙胺酸；X9 為絲胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或丙胺酸；X10 為異白胺酸或絲胺酸；X12 為絲胺酸或天冬胺酸；X14 為酪胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸或丙胺酸；X15 為麩醯胺酸、麩胺酸、精胺酸、丙胺酸、離胺酸、鳥胺酸或白胺酸；X17 為麩胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、離胺酸、鳥胺酸或麩醯胺酸；X18 為甲硫胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或蘇胺酸；X21 係選自由丙胺酸、甘胺酸、絲胺酸、纈胺酸、蘇胺酸、異白胺酸、白胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、 組胺酸、色胺酸、酪胺酸及甲硫胺酸組成之群；X25 為組胺酸或蘇胺酸；X29 係選自由丙胺酸、甘胺酸及絲胺酸組成之群；X30 係選自由組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半胱胺酸及氧化半胱胺酸組成之群；X33 係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；X34 係選自由丙胺酸及蘇胺酸組成之群；X41 係選自由麩胺酸、天冬胺酸或天冬醯胺組成之群；X42 係選自由丙胺酸、鳥胺酸、離胺酸及精胺酸組成之群；X45 為酪胺酸或苯丙胺酸；R22 係選自由AYRPSE(SEQ ID NO：14)、FVNQ(SEQ ID NO：12)、FVKQ(SEQ ID NO：8)、PGPE(SEQ ID NO：11)、三肽甘胺酸-脯胺酸-麩胺酸、三肽纈胺酸-天冬醯胺-麩醯胺酸、二肽脯胺酸-麩胺酸、二肽天冬醯胺-麩醯胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸及N端胺組成之群；且R13 為COOH或CONH2 。
  14. 如請求項13之結合物，其中該A鏈包含序列GIVEQCCX8 X9 ICSLYQLENYCX21 -R13 (SEQ ID NO：73)，該B鏈包含序列R22 -X25 LCGX29 X30 LVX33 X34 LYLVCGX41 X42 GFX45 (SEQ ID NO：20)X8 為組胺酸或蘇胺酸；X9 為絲胺酸、離胺酸或丙胺酸；X21 為丙胺酸、甘胺酸或天冬醯胺；X25 為組胺酸或蘇胺酸；X29 係選自由丙胺酸、甘胺酸及絲胺酸組成之群；X30 係選自由組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、高氧化半胱胺酸及 氧化半胱胺酸組成之群；X33 係選自由天冬胺酸及麩胺酸組成之群；X34 係選自由丙胺酸及蘇胺酸組成之群；X41 係選自由麩胺酸、天冬胺酸或天冬醯胺組成之群；X42 係選自由丙胺酸、鳥胺酸、離胺酸及精胺酸組成之群；X45 為酪胺酸或苯丙胺酸；R22 係選自由FVNQ(SEQ ID NO：12)、FVKQ(SEQ ID NO：8)、三肽纈胺酸-天冬醯胺-麩醯胺酸、二肽天冬醯胺-麩醯胺酸、麩醯胺酸及N端胺組成之群；且R13 為COOH或CONH2 。
  15. 如請求項13之結合物，其中該B鏈包含序列R22 -X25 LCGX29 X30 LVX33 X34 LYLVCGX41 X42 GFX45 YT-Z1 -B1 (SEQ ID NO：142)，其中Z1 為選自由天冬胺酸-離胺酸、離胺酸-脯胺酸及脯胺酸-離胺酸組成之群的二肽；且B1 係選自由蘇胺酸、丙胺酸或蘇胺酸-精胺酸-精胺酸三肽組成之群。
  16. 如請求項11之結合物，其中該胰島素肽包含GIVEQCCX8 SICSLYQLENYCX21 (SEQ ID NO：3)之A鏈序列；及R22 -HLCGSHLVEALYLVCGERGFX45 (SEQ ID NO：15)之B鏈序列，其中該B鏈經由二硫鍵連接於該A鏈；且R22 為一鍵，或選自由FVNQ(SEQ ID NO：12)、FVKQ(SEQ ID NO：8)、VNQ、NQ及Q組成之群的1至4個胺基酸序列；X8 係選自由蘇胺酸及組胺酸組成之群；X21 係選自由天冬醯胺、離胺酸、甘胺酸、丙胺酸組成之群；且X45 為組胺酸、酪胺酸或苯丙胺酸。
  17. 如請求項16之結合物，其中接合該促胰島素與該胰島素肽之該直鏈間隔基包含以下通用結構： 其中該直鏈間隔基之半胱胺酸胺基酸經由醯胺鍵連接於該促胰島素之羧基端且Z1 為該胰島素B鏈之N端。
  18. 如請求項17之結合物，其中該胰島素肽包含GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R13 (SEQ ID NO：1)之A鏈序列；及選自由以下各者組成之群的B鏈序列：FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT(SEQ ID NO：9)FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT(SEQ ID NO：5)及FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTEKT(SEQ ID NO：6)。
  19. 如請求項1至8中任一項之結合物，其中該促胰島素肽之C端胺基酸經由該直鏈間隔基在該B鏈之N端α胺共價連接於該胰島素肽；該胰島素肽包含GIVEQCCX8 SICSLYQLENYCX21 (SEQ ID NO：3)之A鏈序列；及R22 -HLCGSHLVEALYLVCGERGFX45 (SEQ ID NO：15)之B鏈序列，其中該B鏈經由二硫鍵連接於該A鏈；且R22 為一鍵，或選自由FVNQ(SEQ ID NO：12)、FVKQ(SEQ ID NO：8)、VNQ、NQ及Q組成之群的1至4個胺基酸序列；X8 係選自由蘇胺酸及組胺酸組成之群； X21 係選自由天冬醯胺、離胺酸、甘胺酸、丙胺酸組成之群；且X45 為組胺酸、酪胺酸或苯丙胺酸；且該促胰島素肽包含序列X80 X81 X82 GTFTSDYSX83 YLX84 X85 X86 X87 AX88 X89 FX90 X91 WLX92 X93 X94 -Z1 (SEQ ID NO：1928)，其中X80 為His、Tyr、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸；X81 為Ser、D-絲胺酸、Ala、Val、甘胺酸、N-甲基絲胺酸或胺基異丁酸(AIB)、N-甲基丙胺酸及D-丙胺酸；X82 為Gln或Glu；X83 為Lys或Ile；X84 為Asp或Glu；X85 為Lys、Arg、Ser或Glu；X86 為Arg或Gln；X87 為Ala或Arg；X88 為胺基異丁酸、Gln或Lys；X89 為Asp或Glu；X90 為Val或Ile；X91 為Asn、Gln或Ala；X92 為Leu、Val或Met；X93 為Ala、Asp、Lys、Asn或Ala；X94 為Gly或Thr；且Z1 係選自由-COOH、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：820)、KRNRNNIA(SEQ ID NO：821)及KRNR(SEQ ID NO：822)組成之群。
  20. 如請求項19之結合物，其中X80 為His或Tyr；X86 為胺基異丁酸；且Z1 為GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：820)。
  21. 如請求項19之結合物，其中該促胰島素肽為選自由以下各者組成之群的肽：Y(aib)EGTFTSDYSIYLDKQAA(aib)EFVNWLLAGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：756)，H(aib)QGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1931)，H(aib)EGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1932)，HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1933)，及YaibEGTFISDYSIYLDRQAAaibEFVNWLLAGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1934)；接合該促胰島素與該胰島素肽之該直鏈間隔基包含式II之通用結構： 其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群，n為0或1，且m為1、2或3；且該胰島素肽包含GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R13 (SEQ ID NO：1)之A鏈序列及選自由以下各者組成之群的B鏈序列： FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT(SEQ ID NO：9)、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT(SEQ ID NO：5)、FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTEKT(SEQ ID NO：6)。
  22. 如請求項21之結合物，其中接合該促胰島素與該胰島素肽之該直鏈間隔基包含式II之通用結構： 其中R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自由H及CH3 組成之群，n為0，且m為2。
  23. 如請求項1至8中任一項之結合物，其中該促胰島素肽包含序列Y(aib)EGTFTSDYSIYLDKQAA(aib)EFVNWLLAGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：756)，或H(aib)QGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1931)；且該胰島素肽包含GIVEQCCTSICSLYQLENYCN-R13 (SEQ ID NO：1)之A鏈序列及選自由以下各者組成之群的B鏈序列：FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)、FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT(SEQ ID NO：9)，FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT(SEQ ID NO：5)及FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTEKT(SEQ ID NO：6)。
  24. 如請求項19之結合物，其中 i)選自該促胰島素肽之位置10、16、20、30及40或該胰島素肽之位置B24、B28或B29的位置之一個或兩個胺基酸之側鏈進一步包含非天然烷基或醯基；或ii)選自該促胰島素肽之位置24、30或40或該胰島素肽之位置B24、B28或B29的位置之一個或兩個胺基酸之側鏈連接於親水性部分，視情況該親水性部分為聚乙二醇；或iii)i)與ii)之組合。
  25. 如請求項24之結合物，其中i)胺基酸位置10或40之側鏈進一步包含非天然烷基或醯基；或ii)該促胰島素肽之位置24或40或該胰島素肽之位置B28或B29的胺基酸之側鏈連接於親水性部分，視情況該親水性部分為聚乙二醇；或iii)i)與ii)之組合。
  26. 如請求項25之結合物，其中醯基或烷基連接於該促胰島素肽之位置10之胺基酸的側鏈。
  27. 如請求項26之結合物，其中該促胰島素肽包含位置10經式I胺基酸之胺基酸取代： 其中n=1至4，其中該式I胺基酸之側鏈共價連接於醯基或烷基。
  28. 一種如請求項19之結合物之前藥衍生物，其中具有以下結構之通用結構的前藥肽元件： 連接於該胰島素A鏈之N端胺，其中R1 為(C1 -C6 烷基)NH-R9 或(C1 -C6 烷基)NH-S1 -R9 ；R2 為H或C1 -C6 烷基；R3 係選自由C1 -C4 烷基、C3 -C8 烯基、(C0 -C4 烷基)(C4 -C6 環烷基)、(C0 -C4 烷基)(C3 -C5 雜環基)、(C0 -C4 烷基)(C6 -C10 芳基)組成之群或R4 及R3 連同其附接之原子一起形成4、5或6員雜環；R4 及R8 獨立地選自由H、C1 -C18 烷基、C2 -C18 烯基、(C1 -C18 烷基)OH、(C1 -C18 烷基)SH、(C2 -C3 烷基)SCH3 、(C1 -C4 烷基)CONH2 、(C1 -C4 烷基)COOH、(C1 -C4 烷基)NH2 、(C1 -C4 烷基)NHC(NH2 + )NH2 、(C0 -C4 烷基)(C3 -C6 環烷基)、(C0 -C4 烷基)(C2 -C5 雜環基)、(C0 -C4 烷基)(C6 -C10 芳基)R7 、(C1 -C4 烷基)(C3 -C9 雜芳基)及C1 -C12 烷基(W1 )C1 -C12 烷基組成之群，其中W1 為選自由N、S及O組成之群的雜原子，或R4 及R8 連同其附接之原子一起形成C3 -C6 環烷基；R10 、R11 、R12 及R13 獨立地選自由H、CH3 、(C1 -C4 烷基)COOH、(C1 -C4 烷基)NH2 、(C1 -C4 烷基)NHC(NH2 + )NH2 及CH2 (C3 -N2 雜環基)組成之群；R5 為NHR6 或OH；R6 為H或C1 -C8 烷基；R7 係選自由H、OH、C1 -C18 烷基、C2 -C18 烯基、(C0 -C4 烷基)NH2 及(C0 -C4 烷基)OH組成之群；R9 係選自由C20 -C30 醯基組成之群；且S1 為一鍵或由一至六個胺基酸組成之間隔基，其中該間隔 基包含一或多個選自由天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸、精胺酸及離胺酸組成之群的帶電胺基酸。
  29. 如請求項19之結合物，其中該胰島素肽為單鏈胰島素且接合該B與A鏈之該肽連接子係選自由以下各者組成之群：SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQR(SEQ ID NO：1922)、SSSSRAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQK(SEQ ID NO：1923)、GAGSSSX57 X58 (SEQ ID NO：76)、GYGSSSRR(SEQ ID NO：61)及GYGSSSX57 X58 APQT(SEQ ID NO：77)，其中X57 及X58 獨立地為精胺酸、離胺酸或鳥胺酸。
  30. 如請求項29之結合物，其中該肽連接子係選自由GYGSSSRR(SEQ ID NO：61)及GAGSSSRR(SEQ ID NO：1925)組成之群。
  31. 如請求項1至8中任一項之結合物，其中該促胰島素肽包含序列X1 X2 EGTFTSDX6 SSYLEEQAAKEFIAWLVK-R4 (SEQ ID NO：1936)，或X1 X2 QGTFTSDYSKYLDERX5 AKDFVX3 WLMN-R4 (SEQ ID NO：1937)，其中X1 =His、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸或咪唑乙酸，X2 =Ser、D-絲胺酸、Ala、Val、甘胺酸、N-甲基絲胺酸或胺基異丁酸(AIB)、N-甲基丙胺酸或D-丙胺酸；X3 =Ala、Gln或Cys-PEG；R4 =Thr-CONH2或Cys-PEG或GGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：515)、GGPSSGAPPPSC-PEG(SEQ ID NO：516)或GGPSSGAPPPSCK(rEC16)C(SEQ ID NO：1935)X5 =Ala或Arg且X6 =纈胺酸、酪胺酸或K(rEC16)C 其中當X3為Cys-PEG時，X4不為Cys-PEG或GGPSSGAPPPSC-PEG(SEQ ID NO：516)，且當X2=Ser時，X1不為His。
  32. 如請求項31之結合物，其進一步包含選自由SEQ ID NO：78、79及80組成之群的連接於該促胰島素肽之羧基端的肽。
  33. 如請求項1至8中任一項之結合物，其中該促胰島素肽包含具有GIP促效劑活性之升糖素(SEQ ID NO：701)之類似物，該類似物包含一或多個以下修飾：(a)賦予GIP促效劑活性之位置1之胺基酸修飾，視情況其中位置1之胺基酸為缺乏咪唑側鏈之胺基酸；(b)位置16之Ser經式IV胺基酸之胺基酸取代： 其中n為1至7，其中R1及R2每一者獨立地選自由H、C1 -C18 烷基、(C1 -C18 烷基)OH、(C1 -C18 烷基)NH2 、(C1 -C18 烷基)SH、(C0 -C4 烷基)(C3 -C6 )環烷基、(C0 -C4 烷基)(C2 -C5 雜環基)、(C0 -C4 烷基)(C6 -C10 芳基)R7 及(C1 -C4 烷基)(C3 -C9 雜芳基)組成之群，其中R7 為H或OH，且該式IV胺基酸之側鏈包含游離胺基，該式IV胺基酸視情況為高Lys、Lys、Orn或2,4-二胺基丁酸(Dab)，(c)該類似物之位置16、20、21及24的一個、兩個、三個或所有胺基酸經α,α-二取代胺基酸取代，(d)位置27、28及29中之一者、兩者或所有的胺基酸修飾，及(e)相對於該升糖素序列(SEQ ID NO：701)，1-9個其他胺基酸修飾， 其中該類似物活化GIP受體之EC50為約10nM或更低。
  34. 如請求項33之結合物，其中該促胰島素肽包含以下修飾：(a)位置1之胺基酸為大型芳族胺基酸，視情況為Tyr，且(b)其中(i)位置27之Met經大型脂族胺基酸、視情況Leu取代，(ii)位置28之Asn經小型脂族胺基酸、視情況Ala取代，或(iii)位置29之Thr經小型脂族胺基酸、視情況Gly取代，或其中該類似物包含(i)、(ii)及(iii)之組合。
  35. 如請求項34之結合物，其中該促胰島素肽進一步包含在位於位置29胺基酸C端之位置連接於該肽的GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：820)或XGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：96)之胺基酸序列，其中X為任何胺基酸，視情況為Gly。
  36. 如請求項35之結合物，其中該促胰島素肽進一步包含一或多個以下修飾：(a)位置2之Ser經D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基-Ser、AIB、Val或α-胺基-N-丁酸取代；(b)位置3之Gln經Glu取代；(c)位置10之胺基酸Tyr經包含共價連接於醯基或烷基之側鏈的胺基酸、視情況式I胺基酸取代： 其中n=1至4；(d)在該類似物之C端胺基酸添加包含共價連接於醯基或烷基之側鏈的胺基酸、視情況式I胺基酸；(e)位置12之Lys經Ile取代；(f)位置17之Arg經Gln取代； (g)位置18之Arg經Ala取代；(h)位置21之Asp經Glu取代；(i)位置24之Gln經Asn取代；及(j)該C端胺基酸之羧酸經電荷中性基團、視情況醯胺置換。
  37. 如請求項19之結合物，其中該促胰島素肽包含HAEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVRGRG(SEQ ID NO：700)、HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO：703)、HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGR(SEQ ID NO：717)HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT(SEQID NO：701)或HSQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNT(SEQ ID NO：699)之序列，視情況(SEQ ID NO：703)、(SEQ ID NO：717)、(SEQID NO：701)或(SEQ ID NO：699)中之任一者進一步包含GPSSGAPPPS(SEQ ID NO：820)或GGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1096)之胺基酸序列之末端延伸。
  38. 一種如請求項19之結合物之衍生物，其進一步包含結構U-J，其中U為胺基酸或羥基酸；J為經由J之羧基部分與該結合物之胺之間的醯胺鍵連接於該結合物之N-烷基化胺基酸，其中來自該結合物之U-J之化學裂解半衰期(t1/2 )在生理條件下在PBS中為至少約1小時至約1週。
  39. 如請求項38之衍生物，其進一步包含共價連接於U-J之胺基酸側鏈的醯基或烷基。
  40. 如請求項39之衍生物，其中該醯基或烷基共價連接於對應於天然升糖素(SEQ ID NO：701)之位置10的該促胰島素肽之位置或選自該胰島素肽之B1、B3、B28或B29之一或多個位置或該結構U-J之胺基酸之側鏈。
  41. 一種在兩個促胰島素-胰島素結合物之間形成的二聚體，其中該 第一及第二促胰島素-胰島素結合物獨立地選自如請求項1至27及29至37中任一項之結合物。
  42. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至27及29至37中任一項之結合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  43. 一種用於向有需要之患者投與胰島素促效劑/促胰島素結合物的套組，該套組包含如請求項42之醫藥組合物；及用於向患者投與該組合物之裝置。
  44. 一種如請求項1之結合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療糖尿病之藥劑。
TW104131643A 2014-09-24 2015-09-24 促胰島素－胰島素結合物 TW201620929A (zh)

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US (1) US10232020B2 (zh)
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ES (1) ES2822994T3 (zh)
TW (1) TW201620929A (zh)
WO (1) WO2016049190A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI644920B (zh) * 2012-06-21 2018-12-21 美商印第安納大學科技研究公司 展現ｇｉｐ受體活性之胰高血糖素類似物
PE20230304A1 (es) 2014-12-30 2023-02-13 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Derivados de glucagon como agentes hipoglucemicos y antiobesidad
DK3322437T3 (da) 2015-06-30 2024-03-25 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Glukagonderivat og en sammensætning omfattende et langtidsvirkende konjugat af samme
US10793615B2 (en) * 2015-10-27 2020-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Long-acting co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors
AU2016382394B2 (en) 2015-12-31 2019-07-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist
EP3448417A4 (en) 2016-04-26 2019-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. SOUND CONJUGATES OF INSULIN-INCRETIN
WO2017210168A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Indiana University Research And Technology Corporation Aqueously soluble and chemically stable depsi glucagon agonists
JP7208020B2 (ja) 2016-06-29 2023-01-18 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド グルカゴン誘導体、その結合体、及びそれを含む組成物、並びにその治療的用途
EP3624828B1 (en) 2017-05-18 2024-08-07 Merck Sharp & Dohme LLC Pharmaceutical formulation comprising incretin-insulin conjugates
WO2019035672A1 (ko) * 2017-08-16 2019-02-21 동아에스티 주식회사 아실화 옥신토모듈린 펩타이드 유사체
HRP20240371T1 (hr) * 2017-08-16 2024-06-07 Dong-A St Co., Ltd Peptidni analog aciliranog oksintomodulina
EP3668892A1 (en) 2017-08-17 2020-06-24 Novo Nordisk A/S Novel acylated insulin analogues and uses thereof
CN115109166A (zh) * 2017-11-24 2022-09-27 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的多结构域活性蛋白
MX2021004875A (es) * 2018-10-30 2021-08-11 Jianning Liu Polipeptido de peptido tipo glucagon (glp-1) que tiene actividad agonista de receptor del glp-1 y uso del mismo.
CN111171135B (zh) * 2018-11-12 2023-04-07 天津药物研究院有限公司 具有双重受体激动作用的胰高血糖素衍生肽及其用途
CN111944055B (zh) * 2019-05-16 2022-08-02 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的融合蛋白
US20220306722A1 (en) * 2019-08-05 2022-09-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Peptides that block presentation of antigenic islet peptides by hla-dq8 and methods for treating type-1 diabetes
CN113278060B (zh) * 2020-05-29 2022-03-25 东莞云璟生物技术有限公司 Glp-1/胰高血糖素双重激动剂融合蛋白
US20230399373A1 (en) * 2020-10-22 2023-12-14 The Trustees Of Indiana University Molecular designs of glucose-responsive and glucose-cleavable insulin analogues
CN114621327B (zh) * 2020-12-10 2023-08-18 江苏中新医药有限公司 GLP-1、GIP和Gcg多重受体激动蛋白质
KR102691149B1 (ko) 2021-01-20 2024-08-05 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 대사 및 간 질환 치료를 위한 조성물 및 방법
CA3210657A1 (en) * 2021-02-16 2022-08-25 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon-like peptide-1 receptor antagonists
CN114621340B (zh) * 2022-03-11 2022-09-23 北京惠之衡生物科技有限公司 一种酰化的长效glp-1衍生物
CN115716877B (zh) * 2022-07-04 2023-09-01 北京惠之衡生物科技有限公司 一种表达glp-1和胰岛素缀合物多肽的重组工程菌

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740385A (en) 1970-05-07 1973-06-19 M Ondetti N-terminal derivatives of secretin
US4450150A (en) 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US4275152A (en) 1977-02-03 1981-06-23 Eastman Kodak Company Hydrolysis of protein-bound cholesterol esters
DK119785D0 (da) 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
PT83613B (en) 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
US4741897A (en) 1986-07-08 1988-05-03 Baxter Travenol Thyroxine analogs and reagents for thyroid hormone assays
US4876242A (en) 1987-09-21 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Human insulin-like growth factor analoges with reduced binding to serum carrier proteins and their production in yeast
GB8728561D0 (en) 1987-12-07 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
JPH04504416A (ja) 1989-02-17 1992-08-06 コセルコ・ミモトープス・ピィ・ティ・ワイ．エル・ティ・ディ． ペプチドの使用方法と合成方法
US6225449B1 (en) 1991-10-04 2001-05-01 Washington University Hormone analogs with multiple CTP extensions
HU210142B (en) 1989-04-20 1995-02-28 Sinai School Medicine Process for producing hepatospecific insulin-analogues and pharmaceutical compositions containing them
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
US5510459A (en) 1991-01-17 1996-04-23 Zymogenetics, Inc. Glucagon antagonists
US5268453A (en) 1991-08-08 1993-12-07 Scios Inc. Tissue-selective insulin analogs
CA2157767A1 (en) 1993-03-09 1994-09-15 Elaine M. Brate Genetically engineered enzymes and their conjugates for diagnostic assays
US5359030A (en) 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5480867A (en) 1993-12-29 1996-01-02 The Rockefeller University Glucagon analogs with serine replacements
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
US6476290B1 (en) 1995-04-19 2002-11-05 Dalhousie University Transgenic tilapia comprising a humanized insulin gene
IL118127A0 (en) 1995-05-05 1996-09-12 Lilly Co Eli Single chain insulin with high bioactivity
US6180767B1 (en) 1996-01-11 2001-01-30 Thomas Jefferson University Peptide nucleic acid conjugates
NZ334595A (en) 1996-09-09 2000-08-25 Zealand Pharmaceuticals As Peptide prodrugs containing an alpha-hydroxyacid linker that have increased stability against enzymatic cleavage
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
AU2546399A (en) 1998-02-10 1999-08-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparations with controlled release
HUP0100928A3 (en) 1998-02-23 2001-11-28 Neurocrine Biosciences Inc San Methods for treatment of diabetes using peptide analogues of insulin
WO1999046283A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Zealand Pharmaceuticals A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
US6875741B2 (en) 1998-09-02 2005-04-05 Renuka Pillutla Insulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists
US20030236190A1 (en) 1998-09-02 2003-12-25 Renuka Pillutla Isulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists
GB2344287A (en) 1998-12-03 2000-06-07 Ferring Bv Controlled release pharmaceutical formulation
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
ES2225107T3 (es) 1999-03-29 2005-03-16 Uutech Limited Analogos del peptido inhibidor gastrico y su uso para el tratamiento de la diabetes.
CA2501421A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem Inc. Long lasting exendin-4
US6746853B1 (en) 1999-05-19 2004-06-08 Xencor, Inc. Proteins with insulin-like activity useful in the treatment of diabetes
AUPQ661800A0 (en) 2000-03-31 2000-05-04 Metabolic Pharmaceuticals Limited Insulin-potentiating compounds
US6677136B2 (en) 2000-05-03 2004-01-13 Amgen Inc. Glucagon antagonists
US20030021795A1 (en) 2000-06-14 2003-01-30 Houston Michael E. Use of coiled-coil structural scaffold to generate structure-specific peptides
US7449308B2 (en) 2000-06-28 2008-11-11 Glycofi, Inc. Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes
EP1297172B1 (en) 2000-06-28 2005-11-09 Glycofi, Inc. Methods for producing modified glycoproteins
EP1305338A2 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Theratechnologies Inc. Modified peptides with increased potency
GB2382346B (en) 2000-08-04 2004-08-11 Dmi Biosciences Inc Method of synthesizing diketopiperazines
US7052686B2 (en) 2000-09-29 2006-05-30 Schering Corporation Pegylated interleukin-10
KR100449454B1 (ko) 2000-10-02 2004-09-21 이현철 단일사슬 인슐린 유도체의 유전자를 포함하는 당뇨병치료용 벡터
KR101229995B1 (ko) 2000-12-11 2013-02-06 씨제이 주식회사 생체내 에리스로포이에틴 활성이 증진된 융합단백질
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
MXPA03009566A (es) 2001-04-19 2004-12-06 Scripps Research Inst Metodos y composicion para la produccion de pares trna-aminoaciltrna sintetasa ortogonales.
EP1572885A2 (en) 2001-08-08 2005-09-14 Genzyme Corporation Methods for treating diabetes and other blood sugar disorders
MXPA04001560A (es) 2001-08-28 2004-05-17 Lilly Co Eli Premezclas de glp-1 e insulina basal.
US7049286B2 (en) * 2001-08-30 2006-05-23 Diatos, S.A. Insulin conjugates and methods of use thereof
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
AR036711A1 (es) 2001-10-05 2004-09-29 Bayer Corp Peptidos que actuan como agonistas del receptor del glp-1 y como antagonistas del receptor del glucagon y sus metodos de uso farmacologico
US7041646B2 (en) 2001-10-05 2006-05-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists
RU2353625C2 (ru) 2001-10-18 2009-04-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Миметики человеческого глюканоподобного пептида-1 и их применение в лечении диабета и родственных состояний
US20050014679A1 (en) 2001-12-20 2005-01-20 Beals John Michael Insulin molecule having protracted time action
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
US20060252916A1 (en) 2002-06-04 2006-11-09 Eli Lilly And Company Modified glucagon-like peptide-1 analogs
FR2842209B1 (fr) 2002-07-09 2007-11-23 Nouvelle protease aspartique dite saspase et son utilisation dans le domaine cosmetique et therapeutique
EP1551505B1 (en) 2002-10-04 2010-02-24 Microchips, Inc. Medical device for controlled drug delivery and cardiac monitoring and/or stimulation
US7192922B2 (en) 2002-11-19 2007-03-20 Allegheny-Singer Research Institute Method of treating left ventricular dysfunction
US20050059605A1 (en) 2003-01-31 2005-03-17 Krishna Peri Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
WO2004078777A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Biorexis Pharmaceutical Corporation Dipeptidyl-peptidase protected proteins
JP2006520818A (ja) 2003-03-19 2006-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー ポリエチレングリコール結合ｇｌｐ−１化合物
ES2512499T3 (es) 2003-04-08 2014-10-24 Yeda Research And Development Co., Ltd. Fármacos pegilados reversibles
CN1802386B (zh) 2003-06-12 2010-12-15 伊莱利利公司 Glp-1类似物融合蛋白质
WO2004111078A2 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Theratechnologies Inc. Compounds that modulate the glucagon response and uses thereof
BRPI0414539B8 (pt) 2003-09-19 2021-05-25 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2005035003A2 (en) 2003-09-22 2005-04-21 Dihedron Corporation Compositions and methods for increasing drug efficiency
MXPA06004698A (es) * 2003-10-27 2006-07-05 Innodia Inc Metodos y composiciones para utilizarse en el tratamiento de la diabetes.
US7364875B2 (en) 2003-10-30 2008-04-29 Cresent Innovations, Inc. Method for producing medical and commercial grade poly-gamma-glutamic acid of high molecular weight
CN1906209A (zh) 2003-11-05 2007-01-31 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 稳定的α螺旋肽及其用途
ATE517119T1 (de) 2003-12-03 2011-08-15 Novo Nordisk As Einzelketteninsulin
BRPI0417717A (pt) 2003-12-18 2007-04-03 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
US20080318837A1 (en) 2003-12-26 2008-12-25 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pharmaceutical Formation For Increased Epithelial Permeability of Glucose-Regulating Peptide
US7442682B2 (en) 2004-10-19 2008-10-28 Nitto Denko Corporation Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities
JP2008517917A (ja) 2004-10-21 2008-05-29 アイジーエフ オンコロジー エルエルシー 癌を治療するための毒素および放射性核種結合ｉｇｆ−１受容体リガンド
SG159551A1 (en) 2005-02-11 2010-03-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
US20090062192A1 (en) 2005-03-18 2009-03-05 Novo Nordisk A/S Dimeric Peptide Agonists of the Glp-1 Receptor
JP2008533100A (ja) 2005-03-18 2008-08-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｐｅｇ化された単鎖インスリン
US7521211B2 (en) 2005-04-05 2009-04-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc IGF-1 and IGF-2 chimeric polypeptides and therapeutic uses thereof
US20090209453A1 (en) 2005-04-13 2009-08-20 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Glycoprotein Hormone Analogs
US20090047447A1 (en) 2005-08-02 2009-02-19 Sawin Herbert H Method for removing surface deposits and passivating interior surfaces of the interior of a chemical vapor deposition reactor
ES2572952T3 (es) 2005-11-07 2016-06-03 Indiana University Research And Technology Corporation Análogos de glucagón que muestran solubilidad y estabilidad fisiológicas
US8304386B2 (en) 2006-02-03 2012-11-06 Prolor Biotech, Inc. Long-acting growth hormone and methods of producing same
JP2009527526A (ja) 2006-02-21 2009-07-30 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 単鎖インスリンのアナログとその製薬的製剤
WO2007104786A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Novo Nordisk A/S Mixtures of amylin and insulin
WO2007109354A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
EP2054437A2 (en) 2006-08-07 2009-05-06 Teva Biopharmaceuticals USA, Inc. Albumin-insulin fusion proteins
JP5399244B2 (ja) 2006-08-17 2014-01-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 選択可能な特性を持つｄｐｐ−ｉｖ耐性ｇｉｐハイブリッドポリペプチド
CL2007002502A1 (es) 2006-08-31 2008-05-30 Hoffmann La Roche Variantes del factor de crecimiento similar a insulina-1 humano (igf-1) pegilados en lisina; metodo de produccion; proteina de fusion que la comprende; y su uso para tratar la enfermedad de alzheimer.
EP2069396B1 (en) 2006-09-08 2015-10-21 Ambrx, Inc. Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their uses
US20090098130A1 (en) 2007-01-05 2009-04-16 Bradshaw Curt W Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds
WO2008086086A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers
CA2677932A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
AU2008223431B2 (en) * 2007-03-05 2013-06-13 Syracuse University A conjugate of insulin and vitamin B12 for oral delivery
WO2008130158A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Dong-A Pharmaceutical. Co., Ltd A biodegradable microsphere composition suitable for the controlled release of glucose controlling peptide and formulation thereof
US7829664B2 (en) 2007-06-01 2010-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified nucleotide sequence encoding glucagon-like peptide-1 (GLP-1), nucleic acid construct comprising same for production of glucagon-like peptide-1 (GLP-1), human cells comprising said construct and insulin-producing constructs, and methods of use thereof
DK2158214T3 (da) 2007-06-15 2011-12-05 Zealand Pharma As Glukagonanaloger
EP2036923A1 (en) 2007-09-11 2009-03-18 Novo Nordisk A/S Improved derivates of amylin
EP2036539A1 (en) 2007-09-11 2009-03-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of amylin and its analogues
MX2010004298A (es) 2007-10-30 2010-05-03 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos que exhiben actividad antagonista de glucagon y agonista de glp-1.
MX338336B (es) 2007-11-20 2016-04-07 Ambrx Inc Polipeptidos de insulina modificados y sus usos.
WO2009099763A1 (en) 2008-01-30 2009-08-13 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based peptide prodrugs
US8906847B2 (en) 2008-02-01 2014-12-09 Ascendis Pharma A/S Prodrug comprising a drug linker conjugate
DE112009001414T5 (de) 2008-06-05 2011-04-21 Toshiba Kikai K.K. Bearbeitungssystem, Steuerungseinrichtung, Steuerungsverfahren und Programm
PE20100255A1 (es) * 2008-06-17 2010-04-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1
US8450270B2 (en) 2008-06-17 2013-05-28 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological pH buffers
CN102105159B (zh) * 2008-06-17 2015-07-08 印第安纳大学研究及科技有限公司 基于gip的混合激动剂用于治疗代谢紊乱和肥胖症
EP4074327A1 (en) 2008-06-27 2022-10-19 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
EP2356139A4 (en) 2008-07-23 2013-01-09 Harvard College LIGATURE OF STAPLED POLYPEPTIDES
DK2349324T3 (en) * 2008-10-17 2017-12-11 Sanofi Aventis Deutschland COMBINATION OF AN INSULIN AND A GLP-1 AGONIST
EP2376521B1 (en) * 2008-12-19 2016-04-13 Indiana University Research and Technology Corporation Amide-based insulin prodrugs
EP2376099A4 (en) 2008-12-19 2012-04-25 Univ Indiana Res & Tech Corp YL-BASED INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS EXPRESSING HIGH ACTIVITY AT THE INSULIN RECEPTOR
AU2009335711A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation Dipeptide linked medicinal agents
BRPI0922969A2 (pt) 2008-12-19 2019-09-24 Univ Indiana Res & Tech Corp pró-farmaco de amida baseado na superfamília de glucagon peptídeo.
CN102256992B (zh) 2008-12-19 2015-04-22 印第安纳大学研究及科技有限公司 胰岛素类似物
EP2408470A4 (en) 2009-03-20 2012-08-29 Smartcells Inc SOLUBLE NONDEPOT INSULIN CONJUGATE AND ITS USE
JP5738291B2 (ja) 2009-07-31 2015-06-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インスリンリンカー複合体を含むプロドラッグ
MX2012008603A (es) 2010-01-27 2013-01-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Conjugados de antagonista de glucagon-agonista de gip y composiciones para el tratamiento de desordenes metabolicos y obesidad.
WO2011159895A2 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Indiana University Research And Technology Corporation Single chain insulin agonists exhibiting high activity at the insulin receptor
WO2011159882A2 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Indiana University Research And Technology Corporation Novel stabilized insulin agonists
RU2580317C2 (ru) 2010-06-24 2016-04-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Пептидные пролекарства, принадлежащие к суперсемейству амид-содержащих глюкагонов
JP5912112B2 (ja) 2010-06-24 2016-04-27 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ アミド系インスリンプロドラッグ
WO2011163460A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Yl-based insulin-like growth factors exhibiting high activity at the insulin receptor
WO2011163473A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological ph buffers
AU2012208349A1 (en) 2011-01-20 2013-07-18 Zealand Pharma A/S Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues
EP2694095B1 (en) * 2011-04-05 2018-03-07 Longevity Biotech, Inc. Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same
UA113626C2 (xx) * 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
EP2793932B1 (en) 2011-12-20 2018-10-03 Indiana University Research and Technology Corporation Ctp-based insulin analogs for treatment of diabetes
TWI599575B (zh) * 2012-06-21 2017-09-21 印第安納大學科技研究公司 表現ｇｉｐ受體活性之胰高血糖素類似物
JP6538645B2 (ja) * 2013-03-14 2019-07-03 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ インスリン‐インクレチン複合物

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