TW201544114A - Ｋ２組合物及其製備方法與應用 - Google Patents

Ｋ２組合物及其製備方法與應用 Download PDF

Info

Publication number
TW201544114A
TW201544114A TW104116013A TW104116013A TW201544114A TW 201544114 A TW201544114 A TW 201544114A TW 104116013 A TW104116013 A TW 104116013A TW 104116013 A TW104116013 A TW 104116013A TW 201544114 A TW201544114 A TW 201544114A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
mixture
extract
dehydroabietic
product
Prior art date
Application number
TW104116013A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI547284B (zh
Inventor
Hang-Ching Lin
Hsin-Wen Huang
Shih-Min Lu
Original Assignee
Sinphar Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sinphar Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sinphar Pharmaceutical Co Ltd
Publication of TW201544114A publication Critical patent/TW201544114A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI547284B publication Critical patent/TWI547284B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A61K36/07—Basidiomycota, e.g. Cryptococcus
    • A61K36/076—Poria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

一種提供具增量K2之茯苓萃取物的方法，其係包含如下步驟：(a)將茯苓與一溶劑混合，以提供一第一混合物；(b)鹼化該第一混合物，以獲得一第二混合物；(c)酸化該第二混合物，以獲得一第三混合物；(d)鹼化該第三混合物，以獲得一pH值大於7之第四混合物；以及(e)中和該第四混合物，其中，K2為土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、及3-表-去氫土莫酸之至少一者。

Description

K2組合物及其製備方法與應用
本發明係關於一種方法，可將原料中的茯苓酸及/或去氫茯苓酸有效轉化為土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C及/或3-表-去氫土莫酸，從而提供實質上不含茯苓酸及去氫茯苓酸之產物，該產物可進一步處理，以提供具增量土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C及/或3-表-去氫土莫酸的K2組合物。前述產物及K2組合物均可用以治療癌症，尤其是治療肺癌。
經研究證實，茯苓酸(pachymic acid)及去氫茯苓酸(dehydropachymic acid)、土莫酸(tumulosic acid)、去氫土莫酸(dehydrotumulosic acid)、豬苓酸C(polyporenic acid C)、以及3-表-去氫土莫酸(3-epi-dehydrotumulosic acid)等三萜類化合物(triterpenoids)，係具有利尿、抗氧化、抗癌症、抗發炎、抗高血糖、調節免疫等功效。僅管該等三萜類化合物於疾病治療具優異功效與潛力，但目前仍無法、且甚難透過人工方法合成上述該等三萜類化合物，故目前業界所使用的該等茯苓三萜類化合物主要取自茯苓及/或其代謝產物之萃取物(FU-LING(Poria cocos))，較難 自其他植物或真菌及其發酵產物中取得。
經研究證實，茯苓萃取物中之茯苓酸及去氫茯苓酸相對於其他茯苓三萜成分之水溶性較不佳，對於疾病治療的應用造成極大的不便。舉例言之，在將含茯苓酸及/或去氫茯苓酸之藥物或茯苓萃取物投予至一個體後，由於茯苓酸及去氫茯苓酸之水溶性不佳，不利於相關疾病之治療與控制，乃本領域亟待解決之一大課題。相關說明，可參見例如，Absorption and transport of pachymic acid in the human intestinal cell line Caco-2 monolayers.Journal of Chinese integrative medicine 6：704-710(2008)，該文獻之全文併於此處以供參考。
另，不同產地或批次之茯苓藥材會因生長環境、氣候、土壤等種植條件不同，導致其中之茯苓酸、去氫茯苓酸、土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、以及3-表-去氫土莫酸的含量不穩定或比例均不相同，故無法使用於醫療用途。因此，在使用上述三萜類化合物於疾病治療的應用層面上，如何使一個體在投藥後獲得一穩定量之有效成分，乃本領域亟待解決之另一大課題。
再，在製備上述三萜類化合物僅含土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、以及3-表-去氫土莫酸之藥物時，為符合成分一致性、再現性、定量、以及品質管制(Quality Control)之製藥要求，如使茯苓酸及去氫茯苓酸轉化成土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、以及3-表-去氫土莫酸，可達到成分一致性(經多次預實驗發現各 成分之比例可達到一致)，但是否仍能維持其療效，為本專利所探究課題之一。
在發明人為許津教授之專利(中國專利申請號00119304.X)中，其表示將茯苓經有機萃取、鹼化後可得到一含量大於70%三萜類萃取物；但，因本案發明人重複該專利中之實驗後，發現其中三萜類之實際含量至多僅約40%，因許津教授專利中之三萜類含量分析係使用齊墩果酸(oleanolic acid)顏色反應方法、導致分析結果錯誤；而本案發明人係使用茯苓三萜類標準品檢測方法，且上述萃取及鹼化處理無法使其中三萜類含量達到大於50%，因為茯苓係含有磷脂成分緣故，故本案發明人於有機萃取後，再進行皂化處理，以去除磷脂，使三萜類含量達到大於50%，可使用於醫療目的。
本發明即針對上述需求之研發成果。本案發明人研究發現一種方法，從而提供實質上不含K1之產物，該產物可進一步處理，以提供具增量K2的組合物，同時達到增量K2、符合成分一致性、再現性、定量、以及品質管制等製藥要求之目的，藉以有效解決前述之課題。其中，K1為茯苓酸及去氫茯苓酸之至少一者，K2為土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C及3-表-去氫土莫酸之至少一者。
因此，本發明之一目的，在於提供實質上不含K1的 方法，其係包含：(a)將一含K1的原料與一溶劑混合，以提供一第一混合物；(b)鹼化該第一混合物，以獲得一第二混合物；以及(c)酸化該第二混合物，以獲得一第三混合物，其中，K1為茯苓酸及去氫茯苓酸之至少一者，K2為土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、及3-表-去氫土莫酸之至少一者。視需要地，該方法更包含於進行步驟(c)之後，對該第三混合物進行一固液分離操作(例如：離心、傾析)，以移除液體，留下不溶物。
本發明之另一目的，在於提供一種具增量K2之茯苓萃取物的方法，其係包含：(a)將茯苓與一溶劑混合，以提供一第一混合物；(b)鹼化該第一混合物，以獲得一第二混合物；(c)酸化該第二混合物，以獲得一第三混合物；(d)鹼化該第三混合物，以獲得一pH值大於7之第四混合物；以及(e)中和該第四混合物，其中，K2為土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、及3-表-去氫土莫酸之至少一者。視需要地，該方法更包含於進行步驟(c)之後，對該第三混合物進行一固液分離操作(例如：離心、傾析)，以移除液體，且使用所留下之不溶物來進行步驟(d)。
本發明之又一目的，在於提供一種以上述方法所獲得之產物，較佳地，該產物係實質上不含茯苓酸及去氫茯苓酸。
本發明之再一目的，在於提供一種實質上不含茯苓酸及去氫茯苓酸的茯苓萃取物。
本發明之再一目的，在於提供一種使用上述產物或茯苓萃取物於製造一治療癌症之藥劑的用途。較佳地，該藥劑係用於治療肺癌。
本發明之再一目的，在於提供一種治療癌症的方法，其係對一有需要之個體投予一有效量之上述藥劑。該方法尤其係用於治療肺癌。
第1A圖所示為以液相層析/紫外光/質譜儀(LC/UV/MS)，於243奈米波長下，檢測一使用於根據本發明轉化方法之一具體實施態樣之原料的成分分析圖譜；第1B圖所示為以液相層析/紫外光/質譜儀(LC/UV/MS)，於210奈米波長下，檢測一使用於根據本發明轉化方法之一具體實施態樣之原料的成分分析圖譜；第2A圖所示為以液相層析/紫外光/質譜儀(LC/UV/MS)，於243奈米波長下，檢測由根據本發明轉化方法之一具體實施態樣所獲得產物之成分分析圖譜；第2B圖所示為以液相層析/紫外光/質譜儀(LC /UV/MS)，於210奈米波長下，檢測由根據本發明轉化方法之一具體實施態樣所獲得產物之成分分析圖譜；第3A圖所示為A549細胞經以本發明轉化方法所獲得之產物處理48小時後之細胞存活率的直條圖，縱軸代表各實驗組相對於控制組之細胞存活率(百分比)，橫軸代表所實驗的不同組別，包括僅以F12K細胞培養液處理之A549細胞(控制組)、以及使用不同濃度之以本發明轉化方法所提供產物(0.5、1、5、或10微克/毫升)處理的A549細胞(實驗組)；以及第3B圖所示為A549細胞經本發明具增量K2之茯苓萃取物處理48小時後之細胞存活率的曲線圖，縱軸代表A549細胞之細胞存活率(百分比)，橫軸代表本發明具增量K2之茯苓萃取物的濃度(微克/毫升)。
以下將描述根據本發明之部分具體實施態樣；惟，在不背離本發明精神下，本發明尚可以多種不同形式之態樣來實踐，不應將本發明保護範圍解釋為限於說明書所陳述者。此外，除非文中有另外說明，於本說明書中(尤其是在後述專利申請範圍中)所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式。另，本文所使用的「約」、「大約」或「近乎」等詞，係實質上代表與所述之數值相差在20%以內者，較佳在10%以內者，且更佳在5%以 內者。所謂「有效量」或「治療有效量」，係指投予至個體時，可有效至少部分改善懷疑個體之病情的用量；所謂「個體」係指哺乳動物，哺乳動物可為人類或非人動物。
本發明係提供一種實質上不含K1的製備方法，其中，K1係茯苓酸及去氫茯苓酸之至少一者，K2係土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、及3-表-去氫土莫酸之至少一者，該方法包含以下步驟：(a)將一含K1的原料與一溶劑混合，以提供一第一混合物；(b)鹼化該第一混合物，以獲得一第二混合物；以及(c)酸化該第二混合物，以獲得一第三混合物。
視需要地，於該酸化步驟(c)之後，可對該第三混合物進行一固液分離操作(例如：離心、傾析)，以移除液體，留下不溶物。
本發明方法可適用於任何合宜的含茯苓酸及/或去氫茯苓酸之原料。一般而言，該原料可為茯苓酸及/或去氫茯苓酸本身；或為其他含有茯苓酸及/或去氫茯苓酸之物料。於本發明一具體實施態樣中，係採用茯苓(FU-LING(Poria cocos))萃取物做為步驟(a)中的原料，該萃取物含有茯苓酸、去氫茯苓酸、土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、及3-表-去氫土莫酸。
於步驟(a)中，可直接將原料添加至裝有溶劑的容器中；或者將溶劑添加至裝有原料的容器中，並以攪拌方式分散均 勻以提供一第一混合物。其中，所採用之溶劑可以為水、C1-C4醇類、或水與C1-C4醇類的混合物。一般而言，溶劑的用量並無特殊限制，只要可使原料均勻分散即可。於本發明一具體實施態樣中，係使用水做為溶劑，並於步驟(a)中以體積比約1：10的原料：純水，將原料分散於水中。
於本發明中，所謂「鹼化」係指使物料之pH值升高。可於本發明轉化方法之步驟(b)中採用任何合宜之鹼性物質，以提高該第一混合物之pH值，進行所欲之鹼化反應，提供該第二混合物。舉例言之，該鹼性物質的例子包括，但不限於鹼金屬氧化物(例如：氫化鈉、氫化鉀)；鹼金屬氫氧化物(例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀)；鹼金屬烷氧化物(例如：甲氧鈉、甲氧鉀、乙氧鈉、乙氧鉀、三級丁氧鋰、三級丁氧鈉、三級丁氧鉀)；烷基鋰(例如：正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、正己基鋰)；鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鎂、氫氧化鈣)；碳酸鹽(例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫)；以及碳酸氫鹽(例如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨)。較佳地，係於步驟(b)中使用鹼金屬之氫氧化物、碳酸鹽及/或碳酸氫鹽，例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、及/或碳酸鈉。於本發明一具體實施態樣中，係使用氫氧化鈉以進行該鹼化步驟(b)。
一般而言，係於步驟(b)中將第一混合物之pH值提升到不小於約10；較佳是提升到不小於約11；最佳是提升到不 小於約12。於本發明一具體實施態樣中，係於步驟(b)添加其量為在第一混合物中的濃度達約1N的氫氧化鈉，以提升第一混合物的pH值到約12。
在提升第一混合物之pH值之後，視需要於升溫下進行鹼化反應。舉例言之，該鹼化反應係於不小於50℃的溫度下進行，較佳係於不小於60℃的溫度下進行。如後附實施例所示，可以於例如約60℃、約65℃、或約70℃的溫度下進行步驟(b)的鹼化反應，以提供第二混合物。
其後，進行步驟(c)之酸化反應，於第二混合物中添加酸，以降低第二混合物之pH值，提供第三混合物。
可於第二混合物中添加任何合宜的酸性物質，以調降第二混合物之pH值，進行所欲之酸化反應。舉例言之，該酸性物質的例子包括，但不限於無機酸(例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、硝酸、磷酸)；以及有機酸(例如：醋酸、三氟醋酸、甲酸)。較佳地，係於步驟(c)中使用無機酸。於本發明一具體實施態樣中，係於步驟(c)中使用鹽酸以調降第二混合物之pH值。
第二混合物之pH值的調降程度並無特殊的要求，只要該pH值有降低即可。一般而言，係將pH值調降至少約3.0，較佳係調降至少約4.0。於本發明一具體實施態樣中，係於步驟(c)調降第二混合物之pH值至約7，以進行酸化反應，提供第三混合物。
如後附實施例所示，以本發明方法於步驟(c)所提供之第三混合物係實質上不含茯苓酸及去氫茯苓酸，且所含的茯苓酸、去氫茯苓酸、土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C以及3-表-去氫土莫酸總量，明顯高於步驟(a)所使用之含茯苓酸及/或去氫茯苓酸的原料。
於本文中，所謂「實質上不含茯苓酸及去氫茯苓酸」係指以產物中之茯苓酸、去氫茯苓酸、土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C以及3-表-去氫土莫酸的總重量計，其中的茯苓酸及去氫茯苓酸係不超過約20重量%，較佳係不超過約10重量%，更佳係不超過約5重量%，尤其較佳係不超過約0.5重量%。於本發明一具體實施態樣中，以茯苓酸、去氫茯苓酸、土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C以及3-表-去氫土莫酸的總重量計，以本發明轉化方法所獲得產物所含茯苓酸及去氫茯苓酸的總量係小於0.5重量%，約為0重量%。
當於本發明使用茯苓萃取物為原料時，發明人發現，可以在步驟(c)之後，進行以下步驟，以進一步提高K2的含量：(d)鹼化該第三混合物，以獲得一pH值大於7之第四混合物；以及(e)中和該第四混合物。
可於步驟(d)中採用任何合宜之鹼性物質，以提高該第三混合物之pH值，進行所欲之鹼化反應，提供該第四混合物。 其中，該鹼性物質之適用例子係如前述步驟(b)所描述者，且可於步驟(d)中採用與步驟(b)相同或不同之鹼性物質。於本發明一具體實施態樣中，係於步驟(d)採用與步驟(b)相同之鹼性物質且使用氫氧化鈉以進行該鹼化操作。
一般而言，係於步驟(d)中將第三混合物的pH值提升到不小於約11.7；且較佳係提升到不小於約12.5。於本發明一具體實施態樣中，係於步驟(d)添加氫氧化鈉至第三混合物中以提升第三混合物的pH值到約11.7，以提供一第四混合物。
其後，進行步驟(e)之中和反應，於第四混合物中添加酸，以降低第四混合物之pH值，提供所欲產物。
可於第四混合物中添加任何合宜的酸性物質，以進行所欲之中和反應，調降pH值至約等於7。該酸性物質的適用例子係如前述步驟(c)所描述者，且可於步驟(e)中採用與步驟(c)相同或不同之酸性物質。於本發明一具體實施態樣中，係於步驟(e)中使用鹽酸以中和該第四混合物。
如後附實施例所示，以本發明方法於步驟(e)所提供之產物，係具有明顯提升之K2含量。因此，本發明亦提供一種具增量K2之茯苓萃取物的方法。
視需要地，可以在進行步驟(c)之後，先對步驟(c)所提供之第三混合物進行一固液分離操作，以移除液體，留下不溶物以進行步驟(d)。該固液分離操作可以為例如離心、傾析等。
本發明亦提供一種以本發明方法所獲得之產物，其係含有土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C及3-表-去氫土莫酸之至少一者，且較佳係實質上不含茯苓酸及去氫茯苓酸。所謂「實質上不含茯苓酸及去氫茯苓酸」係指以茯苓酸、去氫茯苓酸、土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C以及3-表-去氫土莫酸的總重量計，該轉化產物所含有的茯苓酸及去氫茯苓酸總量係不超過約20重量%，較佳不超過約10重量%，更佳不超過約5重量%，尤其較佳為不超過約0.5重量%。於本發明一具體實施態樣中，以茯苓酸、去氫茯苓酸、土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C以及3-表-去氫土莫酸的總重量計，根據本發明之轉化產物所含有的茯苓酸及去氫茯苓酸總量係小於0.5重量%，約為0重量%。
因此，當於本發明方法使用茯苓萃取物為原料，本發明可提供一種實質上不含茯苓酸及去氫茯苓酸的茯苓萃取物。
本發明亦提供一種使用以本發明方法所獲得之產物及本發明茯苓萃取物於製造一藥劑的用途，該藥劑係用於治療癌症，例如肺癌、前列腺癌、乳癌、胃癌、血癌等。於本發明一具體實施態樣中，該藥劑係用於治療肺癌。
該藥劑可視所欲之投藥形式而呈對應之合宜劑型。舉例言之，但不以此為限，該藥物可以口服或非經口服(例如皮下、靜脈內、肌肉、腹腔、或鼻腔)等投藥方式施用至有需要之個體上。視使用形式及用途而定，可選用合宜之載劑以提供該藥劑。
以適於口服投藥之劑型為例，本發明所提供之藥劑可含有任何不會不利影響該藥劑之所欲效益的醫藥上可接受之載劑，例如：溶劑(水、食鹽水、葡萄糖(dextrose)、甘油、乙醇或其類似物、及前述之組合)、油性溶劑、稀釋劑、安定劑、吸收延遲劑、崩散劑、乳化劑、抗氧化劑、黏合劑、結合劑、分散劑、懸浮化劑、潤滑劑、吸濕劑、固體載劑(例如澱粉、皂土(bentonite))等。可利用任何合宜之方法，以適於口服投藥的劑型提供該藥劑，例如：錠劑(例如糖衣錠)、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、乳劑、及酊劑等。
至於適於皮下、靜脈內、肌肉、或腹腔注射之注射劑型或點滴劑型，則可於本發明所提供之藥劑中含有一或多種，例如等張溶液、鹽類緩衝液(如磷酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液)、增溶劑、乳化劑、5%糖溶液、以及其他載劑等成分，以靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、乾粉注射劑、懸液注射劑、或乾粉懸液注射劑等劑型提供該藥劑。或者，將該藥劑製備成一注射前固體，以可溶於其他溶液或懸浮液中之劑型、或可乳化之劑型提供該注射前固體，並於投予至該有需要之個體前將該注射前固體溶於其他溶液或懸浮液中、或將其乳化，提供所欲之注射劑。另外，適於經鼻腔或經皮膚投予之外用劑型，則例如乳液、乳霜、凝膠(例如水凝膠)、膏狀物(例如分散膏、軟膏)、噴霧劑、或溶液(例如洗液、懸浮液)。
視需要地，可於本發明所提供之藥劑中另含有合宜用量之添加劑，例如可提高該藥劑於服用時的口適感及視覺感受之調味劑、調色劑、著色劑等，以及可改善該藥劑的穩定性及儲存性之緩衝劑、增黏劑、安定劑、保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等。此外，該藥劑可視需要另含一或多種其他活性成分或與含該一或多種其他活性成分之藥物併用，以進一步加強該藥劑之功效或增加製劑配方的運用靈活性與調配度，只要該其他活性成分對該藥劑之所欲效益沒有不利的影響即可。此外，本案發明人研究發現，本發明轉化方法所獲得之產物可有效抑制癌症細胞之生長，尤其可抑制肺癌細胞之生長。
因此，本發明亦提供一種治療癌症的方法，其係對一有需要之個體投予一有效量之活性成分，其中該活性成分係由本發明方法所獲得之產物、本發明茯苓萃取物、或使用該產物或萃取物所製造之藥劑而提供。於本發明一具體實施態樣中，該方法係用於治療肺癌。其中，有關該治療方法中所使用之產物或藥劑的施用型態等，均如上述之說明。
茲以下列實施例進一步例示說明本發明。其中該等實施例僅提供作為說明，而非用以限制本發明之保護範圍。本發明保護範圍係如後附申請專利範圍所示。
實施例 實施例1
準備一含茯苓酸及/或去氫茯苓酸的原料，供實施例2使用。首先，於室溫將700公斤的茯苓藥材(來源產地為雲南)以1：8(茯苓藥材：乙醇)的體積比浸泡於75%乙醇中，歷時12小時，然後煮沸並進行萃取(歷時3小時)。重複前述萃取步驟，共三次。合併三次萃取所得的萃取液並過濾以去除不溶物。接著，進行減壓濃縮以去除乙醇，再以噴霧乾燥機進行乾燥，獲得一萃取物。最後，以液相層析/紫外光/質譜儀(LC/UV/MS，liquid chromatography coupled to diode array UV detection and mass spectrometry)，分別於243奈米及210奈米波長下檢測該萃取物的成分，結果示於第1A、1B圖，再以高效能液相層析法定量該萃取物中各成分的含量，結果示於表1。
由第1A、1B圖及表1可知，該萃取物的成分係含有茯苓酸、去氫茯苓酸、土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、及3-表- 去氫土莫酸等三萜化合物。
實施例2
取3250公克實施例1所得之萃取物，以1：10(萃取物：純水)的體積比均勻分散於純水中。接著，加入氫氧化鈉使該混合物的鹼濃度為1N(即，提升該混合物的pH值到約12)，再倒入溫度維持於70℃的調製桶中且均勻攪拌直至反應完全。然後，以12N的濃鹽酸進行中和，使該混合物的pH值下降至7，再於室溫下以1000(rpm)進行離心(以平板式離心機)，歷時30分鐘，去除濾液，並以純水清洗剩餘之不溶物。將該不溶物烘乾並研磨成粉末後，以1：40(不溶物：95%乙醇)之體積比，使用95%乙醇進行萃取，重複該萃取步驟，共三次，合併三次萃取所得萃取液並進行減壓濃縮以去除乙醇，獲得2000公克產物。最後，以液相層析/紫外光/質譜儀，分別於243奈米及210奈米波長下檢測所得產物的成分，結果示於第2A、2B圖，該產物中各成分的含量，結果示於表2。
實施例3
取2000公克實施例2所得之產物，以1：20(萃取物：純水)的體積比均勻分散於純水中。加入氫氧化鈉以提升該混合物的pH值至少大於11.7。將該混合物於室溫下以平板離心機進行離心(1000rpm)，歷時30分鐘後，收集剩餘的不溶物，並將該不溶物以12N的濃鹽酸進行中和，使其pH值下降至7，再經過濾並去除濾液，以純水清洗剩餘之沉澱物，將該沉澱物烘乾並研磨成粉末，獲得500公克K2組合物。最後以高效能液相層析法定量該K2組合物中各成分的含量，結果示於表3。
實施例4
準備另一茯苓藥材(來源產地為雲南)，並進行實施例1之步驟以獲得另一含茯苓酸及/或去氫茯苓酸的原料，供實施例5、7、9、以及11使用。該萃取物以高效能液相層析法定量各成分的含量，結果示於表4。
實施例5
取10克實施例4所得之萃取物，以1：10(萃取物：純水)的體積比均勻分散於純水中。接著，加入氫氧化鈉使該混合物pH為12，再倒入溫度維持於60℃的圓底燒瓶中且均勻攪拌6小時。然後，以12N的濃鹽酸進行中和，使該混合物的pH值下降至7，再於室溫下以1000(rpm)進行離心(以平板式離心機)，歷時30分鐘，去除濾液，並以純水清洗剩餘之不溶物。將該不溶物烘乾並研磨成粉末後，以1：40(不溶物：95%乙醇)之體積比，使用95%乙醇進行萃取，重複該萃取步驟，共三次，合併三次萃取所得萃取液並進行減壓濃縮以去除乙醇，獲得6.50公克產物。最 後，再以高效能液相層析法定量該產物中各成分的含量，結果示於表5。
實施例6
取6.50公克實施例5所得之產物，以1：20(萃取物：純水)的體積比均勻分散於純水中。加入氫氧化鈉以提升該混合物的pH值至12.0。將該混合物於室溫下以平板離心機進行離心(1000rpm)，歷時30分鐘後，收集剩餘的不溶物，並將該不溶物以12N的濃鹽酸進行中和，使其pH值下降至7，再經過濾並去除濾液，以純水清洗剩餘之沉澱物，將該沉澱物烘乾並研磨成粉末，獲得2171.00毫克K2組合物。最後以高效能液相層析法定量該K2組合物中各成分的含量，結果示於表6。
實施例7
取10克實施例4所得之萃取物，以1：10(萃取物：純水)的體積比均勻分散於純水中。接著，加入氫氧化鈉使該混合物pH為12，再倒入溫度維持於65℃的圓底燒瓶中且均勻攪拌2小時。然後，以12N的濃鹽酸進行中和，使該混合物的pH值下降至7，再於室溫下以1000(rpm)進行離心(以平板式離心機)，歷時30分鐘，去除濾液，並以純水清洗剩餘之不溶物。將該不溶物烘乾並研磨成粉末後，以1：40(不溶物：95%乙醇)之體積比，使用95%乙醇進行萃取，重複該萃取步驟，共三次，合併三次萃取所得萃取液並進行減壓濃縮以去除乙醇，獲得6.20公克產物。最後，以液相層析/紫外光/質譜儀，分別於243奈米及210奈米波長下檢測所得產物的成分，該產物中各成分的含量，結果示於表7。
實施例8
取6.20公克實施例7所得之產物，以1：20(萃取物：純水)的體積比均勻分散於純水中。加入氫氧化鈉以提升該混合物的pH值至12.0。將該混合物於室溫下以平板離心機進行離心(1000rpm)，歷時30分鐘後，收集剩餘的不溶物，並將該不溶物以12N的濃鹽酸進行中和，使其pH值下降至7，再經過濾並去除濾液，以純水清洗剩餘之沉澱物，將該沉澱物烘乾並研磨成粉末，獲得2070.80毫克K2組合物。最後以高效能液相層析法定量該K2組合物中各成分的含量，結果示於表8。
實施例9
取10克實施例4所得之萃取物，以1：10(萃取物：純水)的體積比均勻分散於純水中。接著，加入氫氧化鈉使該混合物pH為12，再倒入溫度維持於65℃的圓底燒瓶中且均勻攪拌2.5小時。然後，以12N的濃鹽酸進行中和，使該混合物的pH值下降至7，再於室溫下以1000(rpm)進行離心(以平板式離心機)，歷時30分鐘，去除濾液，並以純水清洗剩餘之不溶物。將該不溶物烘乾並研磨成粉末後，以1：40(不溶物：95%乙醇)之體積比，使用95%乙醇進行萃取，重複該萃取步驟，共三次，合併三次萃取所得萃取液並進行減壓濃縮以去除乙醇，獲得6.10公克產物。最後，以液相層析/紫外光/質譜儀，分別於243奈米及210奈米波長下檢測所得產物的成分，該產物中各成分的含量，結果示於表9。
實施例10
取6.10公克實施例9所得之產物，以1：20(萃取物：純水)的體積比均勻分散於純水中。加入氫氧化鈉以提升該混合物的pH值至12.5。將該混合物於室溫下以平板離心機進行離心(1000rpm)，歷時30分鐘後，收集剩餘的不溶物，並將該不溶物以12N的濃鹽酸進行中和，使其pH值下降至7，再經過濾並去除濾液，以純水清洗剩餘之沉澱物，將該沉澱物烘乾並研磨成粉末，獲得1952.00毫克K2組合物。最後以高效能液相層析法定量該K2組合物中各成分的含量，結果示於表10。
實施例11
取10克實施例4所得之萃取物，以1：10(萃取物：純水)的體積比均勻分散於純水中。接著，加入氫氧化鈉使該混合物pH為12，再倒入溫度維持於65℃的圓底燒瓶中且均勻攪拌3小時。然後，以12N的濃鹽酸進行中和，使該混合物的pH值下降至7，再於室溫下以1000(rpm)進行離心(以平板式離心機)，歷 時30分鐘，去除濾液，並以純水清洗剩餘之不溶物。將該不溶物烘乾並研磨成粉末後，以1：40(不溶物：95%乙醇)之體積比，使用95%乙醇進行萃取，重複該萃取步驟，共三次，合併三次萃取所得萃取液並進行減壓濃縮以去除乙醇，獲得6.00公克產物。最後，以液相層析/紫外光/質譜儀，分別於243奈米及210奈米波長下檢測所得產物的成分，該產物中各成分的含量，結果示於表11。
實施例12
取6.00公克實施例11所得之產物，以1：20(萃取物：純水)的體積比均勻分散於純水中。加入氫氧化鈉以提升該混合物的pH值至13.0。將該混合物於室溫下以平板離心機進行離心(1000rpm)，歷時30分鐘後，收集剩餘的不溶物，並將該不溶物以12N的濃鹽酸進行中和，使其pH值下降至7，再經過濾並去除濾液，以純水清洗剩餘之沉澱物，將該沉澱物烘乾並研磨成粉末， 獲得1884.00毫克K2組合物。最後以高效能液相層析法定量該K2組合物中各成分的含量，結果示於表12。
由第2A、2B圖及表1、2、4、5、7、9、以及11可知，經本發明轉化方法後，茯苓酸及去氫茯苓酸之含量皆約降至0(即，不含茯苓酸及去氫茯苓酸)，而土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、以及3-表-去氫土莫酸的總量係分別由451.10公克增加到573.20公克、由1388.00毫克分別增加到1882.81毫克、1774.97毫克、1745.64毫克、以及1716.00毫克，且含量係分別由13.88%增加到28.66%、由13.88%增加到28.97%、28.63%、28.62%、以及28.60%；此顯示，本發明方法可將原料中的茯苓酸及去氫茯苓酸有效轉化為土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C及/或3-表-去氫土莫酸。又，由表1、3、4、6、8、10、以及12可知，土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、以及3-表-去氫土莫酸的含量分別由13.88%增加到69.88%、由13.88%增加到63.55%、62.02%、57.96%、以及56.00%； 此顯示，本發明方法可進一步大幅提升土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、以及3-表-去氫土莫酸的含量達至少45%以上。
實施例13：由本發明方法所獲得之產物及K2組合物於治療肺癌的功效
(13-1)樣本之製備
(13-1-1)樣本1
將實施例2所獲得之產物(以下簡稱「樣本1」)溶解於二甲亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)中，得到濃度為40毫克樣本1/毫升之樣本1儲存溶液(stock solution)。
取樣本1儲存溶液，先以二甲亞碸將該樣本1儲存溶液稀釋至試驗濃度的400倍，再加入適量不含血清的F12K細胞培養液稀釋至試驗濃度的2倍，提供濃度分別為1、2、10、及20微克樣本1/毫升之樣本1樣品溶液(sample solution)。
(13-1-2)樣本2
取實施例3所獲得之K2組合物(以下簡稱「樣本2」)溶解於二甲亞碸中，得到濃度為40毫克樣本2/毫升之樣本2儲存溶液。
使用該樣本2儲存溶液時，先以二甲亞碸將該樣本2儲存溶液序列稀釋至試驗濃度的400倍，再加入適量不含血清的F12K細胞培養液稀釋至試驗濃度的2倍，提供濃度分別為0.195、0.391、0.781、1.563、3.125、6.25、12.5、及25微克樣本2/毫升 之樣本2樣品溶液。
(13-2)細胞毒性試驗(cytotoxicity test)
於96孔培養盤中每孔加入100微升之含10%胎牛血清(購自HyClone)的F12K細胞培養液(購自Life Techologies)，並以每孔3-4 x 103的起始細胞數種入(seeding)A549細胞(即，人類肺癌細胞株，Human lung adenocarcinoma epithelial cell line)。接著，於各孔中分別加入100微升之上述(13-1-1)所提供之樣本1樣品溶液(1、2、10、及20微克樣本1/毫升)、(13-1-2)所提供之樣本2樣品溶液(0.195、0.391、0.781、1.563、3.125、6.25、12.5、及25微克樣本2/毫升)，以使各孔分別含有最終濃度為0.5、1、5、及10微克樣本1/毫升、或最終濃度為0.098、0.195、0.391、0.781、1.563、3.125、6.25、及12.5微克樣本2/毫升，或加入100微升之F12K細胞培養液做為控制組，並置於37℃、含有5%二氧化碳的培養箱中培養，歷時48小時。
然後，於各孔加入20微升之3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，簡稱MTT)分析試劑(濃度為5毫克/毫升)，並置於37℃、含有5%二氧化碳的培養箱中培養，歷時4小時。接著，移除各孔中的培養液，並於各孔加入150微升的二甲亞碸，以每分鐘600轉(600rpm)的轉速搖晃5分鐘。最後，於570奈米的吸收波長下，以微量培養盤讀取器紀錄各孔之 吸光值(OD570nm)。每個試驗濃度於單次試驗取得六重複試驗數值，將此六吸光值平均以獲得平均吸光值，並以控制組之平均吸光值為基準，計算其他各組的細胞相對存活率，上述試驗步驟進行二重複後，將二次試驗結果(相對存活率)取平均值，結果示於第3A、3B圖。由第3A圖可知，相較於控制組，經5及10微克/毫升之樣本1處理之A549細胞(即，人類肺癌細胞株)的細胞存活率係分別降低至77.05%及52.25%，顯示樣本1可用於肺癌的治療。由第3B圖可知，A549細胞的細胞存活率亦隨著樣本2的濃度升高而顯著降低，顯示K2組合物亦可用於肺癌的治療。
上述結果顯示，根據本發明所提供之實質上不含茯苓酸及去氫茯苓酸之產物及K2組合物均確實具有優異且無法預期之抑制肺癌細胞生長的功效(本發明之K2組合物之IC50約0.24微克/毫升)，可用以治療肺癌(自文獻資料之茯苓酸之IC50約40微克/毫升，豬苓酸C之IC50約15微克/毫升，相關說明，可參見例如，Pachymic acid inhibits cell growth and modulates arachidonic acid metabolism in nonsmall cell lung cancer A549 cells.Molecular Carcinogenesis Volume 49,Issue 3,pages 271-282,(March 2010)及Polyporenic acid C induces caspase-8-mediated apoptosis in human lung cancer A549 cells.Molecular Carcinogenesis Volume 48,Issue 6,pages 498-507,(June 2010)，該等文獻之全文併於此處以供參考。

Claims (16)

  1. 一種提供具增量K2之茯苓萃取物的方法，其係包含如下步驟：(a)將茯苓與一溶劑混合，以提供一第一混合物；(b)鹼化該第一混合物，以獲得一第二混合物；(c)酸化該第二混合物，以獲得一第三混合物；(d)鹼化該第三混合物，以獲得一pH值大於7之第四混合物；以及(e)中和該第四混合物，其中，K2為土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、及3-表-去氫土莫酸之至少一者。
  2. 一種將K1轉化為K2的方法，其係包含如下步驟：(a)將一含K1的原料與一溶劑混合，以提供一第一混合物；(b)鹼化該第一混合物，以獲得一第二混合物；以及(c)酸化該第二混合物，以獲得一第三混合物，其中，K1為茯苓酸及去氫茯苓酸之至少一者，且K2為土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、及3-表-去氫土莫酸之至少一者。
  3. 如請求項1或2之方法，其中係於不小於50℃之溫度下進行該步驟(b)。
  4. 如請求項1或2之方法，其中係於步驟(b)提升該第一混合 物之pH值至不小於約8。
  5. 如請求項1或2之方法，其中係於步驟(c)降低該第二混合物之pH值至少約3。
  6. 如請求項1或2之方法，更包含於進行步驟(c)之後，對該第三混合物進行一固液分離操作，以移除液體。
  7. 如請求項1之方法，其中該第四混合物之pH值係大於10。
  8. 一種以如請求項1至7中任一項之方法所獲得之產物。
  9. 如請求項8之產物，其係實質上不含茯苓酸及去氫茯苓酸。
  10. 如請求項9之產物，其中以茯苓酸、去氫茯苓酸、土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C以及3-表-去氫土莫酸的總重量計，茯苓酸及去氫茯苓酸係不超過約5重量%。
  11. 如請求項9之產物，其中土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、以及3-表-去氫土莫酸之含量係不小於45%。
  12. 一種實質上不含茯苓酸及去氫茯苓酸之茯苓萃取物。
  13. 如請求項12之茯苓萃取物，其中以茯苓酸、去氫茯苓酸、土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C以及3-表-去氫土莫酸的總重量計，茯苓酸及去氫茯苓酸係不超過約5重量%。
  14. 如請求項12之茯苓萃取物，其中土莫酸、去氫土莫酸、豬苓酸C、以及3-表-去氫土莫酸之含量係不小於45%。
  15. 一種使用如請求項8至11中任一項之產物或如請求項12至14中任一項之茯苓萃取物於製造一藥劑的用途，其中該藥劑 係用於治療癌症。
  16. 如請求項15之用途，其中該藥劑係用於治療肺癌。
TW104116013A 2014-05-21 2015-05-20 茯苓萃取物及其製備方法與應用 TWI547284B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462001328P 2014-05-21 2014-05-21
US201462001737P 2014-05-22 2014-05-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201544114A true TW201544114A (zh) 2015-12-01
TWI547284B TWI547284B (zh) 2016-09-01

Family

ID=54553437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104116013A TWI547284B (zh) 2014-05-21 2015-05-20 茯苓萃取物及其製備方法與應用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9370540B2 (zh)
EP (1) EP3146968B1 (zh)
JP (1) JP6401799B2 (zh)
KR (1) KR101928281B1 (zh)
CN (1) CN105085598B (zh)
AU (1) AU2015263645B2 (zh)
CA (1) CA2949569C (zh)
TW (1) TWI547284B (zh)
WO (1) WO2015176665A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10973863B2 (en) 2017-01-03 2021-04-13 Sinphar Pharmaceutical Co., Ltd. Method for regulating, preventing and/or treating pulmonary injury

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI701035B (zh) * 2016-04-14 2020-08-11 大陸商杏輝天力（杭州）藥業有限公司 茯苓萃取物及土莫酸於保護肌肉之用途
WO2018045946A1 (zh) * 2016-09-06 2018-03-15 杏辉天力（杭州）药业有限公司 茯苓发酵产物及其制法
KR102295786B1 (ko) * 2016-09-06 2021-09-01 신파 티엔리 파머슈티컬 컴퍼니 리미티드 (항저우) 스킨케어 및/또는 상처치유 촉진에 있어서 복령 추출물 및 이의 활성 성분의 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1008183B (zh) * 1988-01-12 1990-05-30 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种新型药物茯苓素的制造方法
JP3611638B2 (ja) * 1995-08-02 2005-01-19 カネボウ株式会社 ヒトコラゲナーゼ活性阻害剤
CN1163259C (zh) * 2000-06-27 2004-08-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 用于改善造血功能的茯苓提取物,含它们的药物组合物及制备方法
CN1977866B (zh) * 2005-12-05 2010-04-07 唐宗俭 茯苓减肥剂
TWI441640B (zh) * 2008-03-31 2014-06-21 Sinphar Pharmaceutical Co Ltd 促進營養素被吸收的醫藥組合物及茯苓萃取物
MY158979A (en) * 2008-06-24 2016-11-30 Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co Ltd (Hangzhou) Pharmaceutical composition and extract of poria for treating a disease induced from immune disorder
CN101874807B (zh) * 2009-05-02 2013-04-10 杏辉天力（杭州）药业有限公司 以羊毛固醇及茯苓萃取物治疗恶病质的用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10973863B2 (en) 2017-01-03 2021-04-13 Sinphar Pharmaceutical Co., Ltd. Method for regulating, preventing and/or treating pulmonary injury
TWI725276B (zh) * 2017-01-03 2021-04-21 杏輝藥品工業股份有限公司 茯苓萃取物及其活性成分於調節、預防及／或治療肺部損傷之用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015263645B2 (en) 2017-12-21
CA2949569C (en) 2018-09-11
TWI547284B (zh) 2016-09-01
AU2015263645A1 (en) 2016-12-08
EP3146968A1 (en) 2017-03-29
CA2949569A1 (en) 2015-11-26
CN105085598A (zh) 2015-11-25
KR20170007465A (ko) 2017-01-18
US20150335690A1 (en) 2015-11-26
KR101928281B1 (ko) 2019-02-26
JP2017519732A (ja) 2017-07-20
CN105085598B (zh) 2017-06-30
JP6401799B2 (ja) 2018-10-10
EP3146968B1 (en) 2023-12-06
WO2015176665A1 (zh) 2015-11-26
EP3146968A4 (en) 2018-01-24
US9370540B2 (en) 2016-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI547284B (zh) 茯苓萃取物及其製備方法與應用
CN103462025A (zh) 辅助降血脂的保健食品及其制备方法和应用
CN101491497A (zh) 可有效均匀分散在水中的托曲珠利混悬液制剂及其制备方法
CN110818812A (zh) 一种铁皮石斛精制多糖提取物及其应用
CN104274498A (zh) 一种高效抗肿瘤灵芝提取物及其制备方法
CN112724192B (zh) 一种采用娑罗子提取制备七叶皂苷钠的方法
CN102961443B (zh) 北豆根抗肿瘤提取物、制备方法及用途
CN107056959A (zh) 菊芋中抗hsv‑1、rsv、ev‑71成分及制备
CN104109128B (zh) 卡博替尼苹果酸盐及其制备方法
CN107929474B (zh) 一种治疗抑郁症的药物组合物
CN101829053B (zh) 一种醋酸棉酚静脉注射脂肪乳剂的制备方法
CN103304424A (zh) 一种二氯醋酸二异丙胺化合物及其复方药物组合物注射剂
CN106943605B (zh) 奥利司他包合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
KR102106943B1 (ko) Udca를 포함하는 신규한 고분자 화합물 및 그 용도
CN101161652B (zh) 具有抗菌活性的喹嗪类衍生物
CN107773530B (zh) 一种米铂药物组合物及其制备方法
CN103655466A (zh) 一种伊维菌素注射液及其制备方法
TWI635867B (zh) 中草藥組合物製備抑制腫瘤細胞轉移之藥物之用途
CN105106930A (zh) 一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂及应用
CN104257640A (zh) 一种紫檀芪组合物及其制备方法
TWI644678B (zh) 牛樟芝萃取物的用途
CN108992672A (zh) 一种治疗肿瘤病的汉黄芩素药物组合物
CN104911233A (zh) 一种酶法提取降血糖人参多糖及其在食品和药品中的应用
TW201420110A (zh) 金線連（蓮）經微生物發酵之混合物及其用途
TWI229600B (en) Pharmaceutical composition for parenteral administration for the treatment of hepatocellular carcinoma