TW201446245A - 醫藥組成物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明公開一種含有抗軟骨生成劑的組合之醫藥組成物。本發明亦提供一種藉由施予有效量的一或多種抗軟骨生成劑以減低鞏膜軟骨生成、減低一或多個眼部軟骨生成蛋白、減低誘發軟骨生成的炎症以及藉著投藥一或多種抗軟骨生成劑的有效量治療近視的方法也被提供。該醫藥組成物對治療近視是有用的。
Description
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2013年5月6日美國專利申請號61/819,79之效益,其全部內容以引用的方式併入做為參考。
本發明係關於用以治療近視、抑制眼部軟骨生成(chondrogenic)蛋白、鞏膜軟骨生成(scleral chondrogenesis)和誘發的軟骨生成的炎症之醫藥組成物和方法。
近視(myopia)是由於眼睛的逐步伸長和眼部組織的拉伸所導致。其為重要的公共健康問題,影響大約25%的美國人口,在一些亞洲國家影響高達80%人口。高度近視的黃斑病變(maculopathy)已經成為白內障(cataract)、青光眼(glaucoma)、視網膜剝離(retinal detachment)、近視性視網膜變性(myopic retinal degeneration)、視覺障礙(visual impairment)、以及無法治療的失明的主要原因。
光學性和雷射外科矯正技術已被用以改變近視眼睛的折射狀態。然而這些療法並不處理眼睛的異常伸長,因此無法治療高度近視病患的病理的變化。
對近視仍然需要更有效和安全治療。本發明解決此
需求。
本文提供包含兩種抗軟骨生成劑(anti-chondrogenesis agent)之醫藥組成物。該醫藥組成物在治療近視、降低一或多個軟骨生成蛋白及降低鞏膜軟骨生成是有效的。
提供用以治療近視的方法,該方法包含向需要其之個體投與有效量之非類固醇抗發炎藥(non-steridal anti-inflammatory drug,NSAID)以藉此治療近視。在一實施例中,用以治療近視的方法更進一步包含投予有效量之抗蕈毒鹼劑(anti-muscarinic agent)。
本文亦提供用以減少一或多個眼部軟骨生成蛋白的方法,該方法包含向需要其之個體投與有效量之一或多個抗軟骨生成劑以減少一或多個眼部軟骨生成蛋白。
本文亦提供用以減少鞏膜軟骨生成的方法,該方法包含向需要其之個體投予有效量之一或多個抗軟骨生成劑以減少鞏膜軟骨生成。
本文亦提供用以減少誘發軟骨生成之炎症的方法,該方法包含向需要其之個體投予有效量之一或多個抗軟骨生成劑以減緩在個體內誘發軟骨生成之炎症。
當與以下之附圖和詳細說明一同閱讀時,本發明將變得顯而易見。
第1圖係為示意地顯示近視的機制之圖。
第2圖係為顯示有或無轉形生長因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)治療之在鞏膜幹/祖細胞(scleral stem/progenitor cells,SSPCs)內以β-actin表現標準化之α平滑肌肌動蛋白(alpha smooth muscle actin,α-SMA)和II型膠原蛋白(collagen type 2,Col2)mRNA的量之長條圖圖示。數據如delta-delta Ct法測定的,以相對於控制組樣品的倍數變化表示。條帶,SD。*表示統計顯著。
第3圖係為顯示有形覺剝奪性近視(form-deprivation myopia,FDM)的小鼠的鞏膜內α-SMA和Col2的表現的圖像集合。區塊A為顯示在FDM眼睛裡鞏膜Col2和α-SMA的表現增加之西方墨點法(western blot)的照片。區塊B為密度測定分析的條狀圖,其顯示在在FDM眼睛內鞏膜Col2和鞏膜α-SMA的水平明顯高於控制組眼睛。
第4圖為顯示TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 mRNA表現在FDM眼睛的RPE-脈絡膜複合體(RPE-choroid complex)內的水平明顯高於控制組眼睛的條狀圖。
第5圖A區塊(西方墨點分析)和第5圖B區塊(條狀圖)顯示有或無阿托平(Atropin)、酮咯酸(Ketorolac)、雙氯芬酸(Diclofenac),以10ng/ml TGF-β2治療的人類SSPC內Col2和α-SMA的表現圖譜。
第6圖為顯示在以阿托平眼藥水及組合阿托平和酮咯酸眼藥水治療的11個近視個體內,近視加深的速率(每年屈光度)之條狀圖。
第7圖為顯示無任何治療的近視個體接著以酮咯酸治療三個月的
近視近展速率之條狀圖。
第8A圖為顯示在形覺剝奪性近視(FDM)的小鼠內的脈絡膜內,以GADPH表現標準化的介白素-6(interleukin 6,IL-6)mRNA的水平高於控制組小鼠之條狀圖。第8B圖為顯示在脈絡膜內的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)的水平在FDM小鼠內高於在控制組小鼠內的條狀圖。TNF-α表現被酮咯酸眼藥水抑制。
第9A圖為顯示阿托平(A)、酮咯酸(X1)和包含阿托平和酮咯酸的醫藥組成物於TGF-β2(T2)的存在下在SSPC內在α-SMA表現上的抑制效應之長條圖。包含阿托平和酮咯酸的醫藥組成物在α-SMA的抑制上有協同效應(synergistic effect)。第9B圖為顯示阿托平(A)、酮咯酸(X1)和包含阿托平和酮咯酸的醫藥組成物於在TGF-β2(T2)的存在下在SSPC內在Col2表現上的抑制效應之長條圖。包含阿托平和酮咯酸的醫藥組成物在Col2的抑制上有協同效應。
定義
當使用以上和整篇公開中時,除非另有說明,下列術語應當理解為具有下列含意。
如用於本文中,單數形式「一(a)」、「一(an)」、和「該(the)」包含複數指涉,除非上下文另有明確說明。
如用於本文中,「有效量」包含足以治療或改善至少一個近視的症狀、或降低一或多個眼部軟骨生成蛋白、鞏膜軟骨
生成或誘發軟骨生成的炎症之抗軟骨生成劑的劑量。
如用於本文中術語「治療(treating)」、「治療的(treated)」或「治療(treatment)」以指稱舒緩或結果,且/或減緩或抑制近視加深和/或近視飄移指數的發展。
術語「減少」或「減低」包含減緩眼部軟骨生成蛋白的形成、鞏膜軟骨生成、誘發軟骨生成或近視加深的炎症、或近視飄移、或拆解已經被形成的眼部軟骨生成蛋白。
本發明的治療劑的藥學上可接受的鹽包含衍生自合適的鹼基,像是鹼金屬(例如,鈉和鉀)、鹼土金屬(例如,鈣和鎂)、銨和NX4 +(其中X為C1-C4烷基)的鹽類。胺基的藥學上可接受的鹽包含有機羧酸鹽類,像是酒石酸、脂肪族(aliphatic)、環脂族(cycloaliphatic)、芳香族(aromatic)、雜環(heterocyclic)、羧酸(carboxylic)和磺酸類的有機酸,像是,舉例,甲酸(formic)、葡萄醣醛酸(glucuronic)、蘋果酸(malic)、順丁烯二酸(maleic)、延胡索酸(fumaric)、丙酮酸(pyruvic)、天門冬胺酸(aspartic)、麩胺酸(glutamic)、苯甲酸(benzoic)、鄰胺苯甲酸(anthranilic)、甲磺酸(mesylic)、水楊酸(salicylic)、羥基苯甲酸(hydroxybenzoic)、苯乙酸(phenylacetic)、杏仁酸(mandelic)、撲酸(embonic/pamoic)、甲磺酸(methanesulfonic)、乙磺酸(ethanesulfonic)、苯磺酸(benzenesulfonic)、泛酸(pantothenic)、甲苯磺酸(toluenesulfonic)、2-羥乙磺酸(2-hydroxyethanesulfonic)、磺胺酸(sulfanilic)、硬脂酸(stearic)、藻酸(algenic)、羥丁酸(hydroxybutyric)、環己胺磺酸(cyclochexylaminosulfonic)、半乳糖二酸(galactaric)和半乳糖醛酸(galacturonic acid)和其類似物,乳糖酸(lactobionic)、延胡索酸、和琥珀酸(succinic);有機磺酸,像是甲磺酸、乙磺酸、2-羥乙磺
酸(isothionic)、苯磺酸(benzenylesulfonic)、對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic);無機酸像是鹽酸(hydrochloric)、氫溴酸(hydrobromic)、氫碘酸(hydroiodic)、硝酸(nitric)、碳酸(carbonic)、硫酸(sulfuric)、磺胺酸(sulfamic)及磷酸(phosphoric)和其類似物。化合物的藥學上可接受的鹽類具有由所述化合物的陰離子與合適的陽離子像是Na+、NH4 +或NX4 +(其中X為例如,C1-C4烷基)Ca++、Li+、Mg++、或K+和鋅所組成之羥基,或由一級胺、二級胺和三級胺、環胺(cyclic amines)、N,N’-二苄基乙二胺(N,N’-dibenzylethylenediamine)、氯普羅卡因(chloroprocaine)、膽鹼(choline)、二乙醇胺(diethanolamine)、乙二胺(ethylenediamine)、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺(N-methylglucamine))和普羅卡因(procaine)及類似物製成的有機鹽類。所有這些鹽類可透過常規的方法從相應的化合物藉由,例如適當的酸或鹽與游離形式的化合物反應而製備。
術語「近視」如用於本文中指稱其中光線進入眼睛以在視網膜的前面而非直接在視網膜上聚焦之與一或多個眼睛的折射誤差關聯的情況。術語「近視」如用於本文中,包含各種程度(輕度近視,從0至-3屈光度;中度近視,從-3至-5屈光度;和高度近視,從-5或更低),和多種病因和原因的近視的類型和亞型,不論已知或未知,包含但不限於單純近視、變性近視、和形覺剝奪性近視。
術語「屈光度」如用於本文中包含校正鏡片需彎曲多少光線來聚光在視網膜上以正常化視覺的測量。可彎曲平行光線至1公尺的聚焦點的鏡片被稱為有1屈光度(1.00D)的力。2屈光度的鏡片能在離其0.5公尺的點聚焦光線。
術語「個體」如用於本文中典型地指稱承受上述方法的人或動物。應當被理解的是個體能是有已知或疑似近視病症的病患,但有未有已知或疑似近視病症的個體,像是研究個體,也被包含在術語「個體」的範疇裡。
所有的數目於此可被理解為以「約」來修飾。
醫藥組成物
在此提供治療近視、減低眼部軟骨生成蛋白、減低鞏膜軟骨生成或減少誘發軟骨生成的炎症之醫藥組成物。醫藥組成物包含兩種抗軟骨生成劑的組合,理想的係藉由該組合的優勢的協同作用。
sis mouse limbs,Toxicol Sci;131(1):234-41,2013))、菸鹼(nicotine)(Y鄧等人,〈菸鹼誘發透過IGF-1訊號路徑的調降的軟骨生成遲緩以抑制胎鼠內生長板軟骨細胞的基質合成〉,毒理學和應用藥理學期刊;269(1):25-33,2013年,(Y Deng et al.,Nicotine-induced retardation of chondrogenesis through down-regulation of IGF-1 signaling pathway to inhibit matrix synthesis of growth plate chondrocytes in fetal rats,Toxicol Appl Pharmacol;269(1):25-33,2013))、bGFG或副甲狀腺類肽(parathyroid hormone-like peptide,PTHrP)(S‧外斯等人,〈生長因子和PTHrP在人類間葉幹細胞的早期和晚期軟骨細胞分化上的衝擊〉,細胞生理學期刊;223(1):84-93,2010年(S Weiss et al.,Impact of growth factors and PTHrP on early and late chondrogenic differentiation of human mesenchymal stem cells,J Cell Physiol;223(1):84-93,2010)、限制白胺酸的藥劑(MS‧金,〈白胺
酸限制透過依賴和非依賴mTOR訊號的兩者機制抑制軟骨細胞增生和分化〉,生理美國期刊-內分泌學和代謝;296(6):E1374-82,2009年,(MS Kim,Leucine restriction inhibits chondrocyte proliferation and differentiation through mechanisms both dependent and independent of mTOR signaling,Am J Physiol Endocrinol Metab;296(6):E1374-82,2009))、17β-雌二醇(Estradiol)(S‧伏見等人,〈17β-雌二醇抑制在斑馬魚胚胎的顱骨發育內的軟骨生成〉,水產毒理學期刊;95(4):292-8,2009年(S.Fushimi et al.,17beta-Estradiol inhibits chondrogenesis in the skull development of zebrafish embryos,Aquat Toxicol;95(4):292-8,2009))、蛋白聚醣(versican)(Y‧楊等人,〈蛋白聚醣的G3結構域經由表皮的類生長因子模體抑制間葉的軟骨生成〉,生物化學期刊;273(49):33054-63,1998年(Y Yang et al.,The G3 domain of versican inhibits mesenchymal chondrogenesis via the epidermal growth factor-like motifs,J Biol Chem;273(49):33054-63,1998))、SB203580(p38MARK的特殊抑制劑,D‧金等人,〈在黏蛋白-7的時間表現和功能內的交替抑制試管外雛雞肢體間葉細胞軟骨生成期間的細胞移動和凝聚〉,細胞生理學期刊;221(1):161-70,2009年,(D Kim et al.,Alterations in the temporal expression and function of cadherin-7 inhibit cell migration and condensation during chondrogenesis of chick limb mesenchymal cells in vitro,J Cell Physiol;221(1):161-70,2009))、氯化鋰(LiCl)(GSK-3β的抑制劑,D‧金等人,2009年(D Kim et al.,2009))或其類似物。
在一實施例中,醫藥組成物包含至少一NSAID和至少一抗蕈毒鹼劑。
在特定的實施例,用在本發明內的NSAID可為非選擇性的環氧合酶(cyclooxygenase,COX)抑制劑、其衍生物、鹽類和結構性同功異構物,即,抑制COX-1和COX-2蛋白質兩者的化合物。非選擇性的COX抑制劑的非限制性範例包含水楊酸衍生物(例如,阿斯匹靈(aspirin)、水楊酸鈉(sodium salicylate)、三水楊酸膽鹼鎂(choline magnesium trisalicylate)、雙水楊脂(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)和奧沙拉嗪(olsalazine))、吲哚和茚乙酸類(例如,吲哚美辛(indomethacin)和舒林酸(sulindac))、雜芳基乙酸類(heteroaryl acetic acids)(例如,托美丁(tolmetin)、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸類(arylpropionic acid)(例如,伊布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、菲諾洛芬(fenoprofen)、奧莎普秦(oxaprozin))、鄰胺苯甲酸(芬那酸類(fenamates))(例如,甲芬那酸(mefenamic acid)和甲氯芬那酸(meclosfenamic acid))、烯醇酸類(enolic acid)(例如,席康類(oxicams)、吡羅席康(piroxicam)和美洛席康(meloxicam))以及烷酮類(例如,萘丁美酮(nabumetone))。
在特定實施例,用在本發明內的NSAID可為選擇性的COX-2抑制劑、其衍生物、鹽類和結構性同功異構物。選擇性的COX-2抑制劑的選擇性COX-的非限制性範例包含二芳香基取代的呋喃酮類(furanone)(例如,羅非昔布(rofecoxib))、二芳香基取代的吡唑類(pyrazoles)(例如,塞來席布(celecoxib)、吲哚乙酸類(indole acetic acids)(例如,依托度酸(etodolac))以及磺醯苯胺類(sulfonanilides)(例如,尼美舒利(nimesulide))。選擇性的COX-2抑制劑的更進一步範例被公開在U.S.Pat.No.6,440,963和WO
2004/054560,其全部內容以引用的方式併入做為參考。
用以本發明的優選NSAID包含,但不限於,酮咯酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、溴芬酸、奈帕芬胺、和氟比洛芬。
抗蕈毒鹼劑的範例包含,但不限於,阿托平、后馬托平(Homatropine)、莨菪鹼(Scopolamine)、其衍生物、鹽類、和結構性同功異構物。
抗蕈毒鹼劑可能造成視力模糊和畏光症的副作用。這些副作用可藉由施以較低劑量的抗蕈毒劑鹼,與一或多個抗軟骨生成劑結合以達到期望的治療功效。含有抗蕈毒鹼劑(例如,阿托平)和NSAID(例如,酮咯酸)組合的醫藥組成物的可觀察的協同作用可給予近視的有效治療,其中當各別的抗軟骨生成劑被使用在單藥治療(monotherapy)中時,一個或甚至全部的抗軟骨生成劑的較低劑量將不足以具有治療效果。
根據本文所提供的實施例的方法給藥的醫藥組成物能夠容易地與藥物上可接受的載體制定、製備、或給藥。這樣的製劑可由多種技術製備。這樣的技術包含將醫藥組成物的活性成分(像是NSAID或抗蕈毒劑鹼)和合適的載體結合。在一實施例,醫藥組成物藉由將醫藥組成物的活性成分與液體載體、與固體載體、或與兩者結合而製備。
醫藥組成物以水相懸液、乳化油、油包水乳液和水包油包水乳液,以及包含但不限於,霜劑、凝膠、脂質體(中性、陰離子或陽離子)、脂質奈米球或微球(lipid nanosphere or microsphere)、中性的、陰離子或陽離子聚合物奈米粒子或微粒子、定點乳劑(site-specific emulsions)、常駐乳劑(long-residence
emulsions)、黏乳劑(sticky-emulsion)、微乳劑(micro-emulsion)、奈米乳劑(nano-emulsion)、微球、奈米球、奈米粒子和微量泵(minipump),以及與允許包含陰離子、中性的或陽離子多醣和陰離子、中性的或陽離子聚合物或共聚物之醫藥組成物的持續釋放之多種天然或合成的聚合物之載體一起給藥,被植入在組成物輸出的附近的微量泵或聚合物是必要的。本文提供的醫藥組成物可選擇性地包含抗氧化物、緩衝劑、制菌劑、懸浮劑、增稠劑、防腐劑、共溶劑(co-solvent)和增黏劑(viscosity building agents)或其他治療成分。載體和其他治療成分必須在與其他組成的成分相容的意義上是可接受的,且不對其接受者有害。對眼科製劑合適的防腐劑包含:羥基氯苯胺(benzalkonium chloride)、硫柳汞(thimerosal)、氯丁醇(chlorobutanol)、對羥苯甲酸甲酯(methyl paraben)、對羥苯甲酸丙酯(propyl paraben)、苯乙醇(phenylethyl alcohol)、依地酸二鈉(edetate disodium)、山梨酸(sorbic acid)、Onamer M、或其他本領域技術人員已知的藥劑。在一實施例中,採用0.004%至0.02%水平的防腐劑。
為了以非水載體給藥,於此提供的醫藥組成物的活性成分與礦物油或是與中性油像是,但不限於,雙甘油酯(diglyceride)、三酸甘油酯(triglyceride)、磷脂(phospholipid)、脂質、油和其混合物乳化,其中油包含多不飽和以及飽和脂肪酸的適當混合。範例包含,但不限於,大豆油、菜籽油、棕櫚油、橄欖油和myglyol,其中脂肪酸碳的數目在12和22之間且其中該脂肪酸可為飽和或不飽和。或者,帶電脂質或磷脂懸浮在中性油內。合適的磷脂為,但不限於,磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine),其將巨噬細胞上的個體作為標的。此處提供的醫藥組成物為選擇
性地使用已知技術以水媒介製成或是製成為乳液。
醫藥組成物被以有效量給藥以降低眼部軟骨生成蛋白、減少鞏膜軟骨生成、減少誘發軟骨生成的癌症或給藥誘發包含近視的人類之動物內的治療反應。給藥的醫藥組成物的劑量將取決於被治療的狀況的嚴重性、特定配方、和其他臨床因素像是接受者的體重和一般情況以及給藥的規則而定。在一實施例中,給藥的醫藥組成物的量相應於約0.001%至約1%重量的阿托平。在另一實施例,給藥的醫藥組成物的量相應於約0.005%、0.01%、0.015%、0.02%、0.025%、0.03%、0.035%、0.04%、0.045%、0.05%、0.055%、0.06%、0.065%、0.07%、0.075%、0.08%、0.085%、0.09%、0.095%、0.1%重量的阿托平,或在0.001%和1%之間以0.001%增量之任何百分比。在另一實施例中,給藥的醫藥組成物的量相應於約0.05%至約1%重量的酮咯酸。在另一實施例中,給藥的醫藥組成物的量相應於約0.1%、0.2%、0.25%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%重量的酮咯酸,或在以0.01%的增量之任何百分比之間。在另一實施例中,給藥的醫藥組成物的量相應於約0.5%重量的酮咯酸。在另一實施例中,給藥的醫藥組成物的量相應於約0.01%、0.025%、0.05%、0.1%、0.15%至約0.2%重量的雙氯芬酸或在以0.01%增量之任何百分比之間。於此提供的醫藥組成物的有效劑量藉由在動物模式中比較其在體外活性和體內活性來決定。用以在小鼠和其他動物,至人內的有效劑量的外插法的方法在本領域為已知;例如,參閱U.S.Pat.No.4,938,949,其以引用的方式併入作為參考。
根據於此所提供的方法,醫藥組成物藉由任何包含
但不限於:注射(例如,皮下(subcutaneous)、肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內、皮內(intradermal)、(眼睛)玻璃體內(intravitreal));皮下(cutaneously);經過皮膚(dermally);透過皮膚(transdermal);口服(例如,錠、丸劑、藥水、可食用軟片條);植入式滲透泵(implanted osmotic pump);塞劑、氣溶膠噴霧、局部、關節內、眼睛、鼻吸入、肺吸入、壓印進入皮膚和電穿孔(electroporation)的多種路徑傳遞。在一實施例中,本發明的醫藥組成物可作為合適的眼科載具中之溶液給藥。
在用以局部的眼部給藥的醫藥組成物的形成中,該組合在水中,pH 4.5至8.0,例如,約6.9,包含0.001%至約0.005%重量的阿托平和0.1%至約0.5%重量的酮咯酸水溶液。建議溶液藉由一天一次放置一滴於患眼中局部施藥。
在整個適合於所治療的病症之時間週期中,醫藥組成物可以單一劑量治療或多劑量治療給藥。醫藥組成物可便於在合適的區間給藥,例如,於整個至少三個月、至少一年、或直到近視的症狀和跡像消除的週期中一天一次、一天兩次、一天三次、兩天一次、三天一次或每周一次。
用以減低鞏膜軟骨生成的方法
眼部軟骨生成蛋白和/或眼部發炎標誌物的調降降低鞏膜軟骨生成。
在一實施例中,一或多個抗軟骨生成劑或於此描述的醫藥組成物的有效量的使用可改變或降低在需要其的個體內一或多個眼部軟骨生成蛋白的量。
眼部軟骨生成蛋白之一實例為TGF-β。在一實施例
中,TGF-β係選自由TGF-β1、TGF-β2、和TGF-β3所組成的群組,其全部皆主要位在脈絡膜內。眼部軟骨生成蛋白的另一範例是α-SMA。眼部軟骨生成蛋白的另一範例為Col2。α-SMA和Col2主要位在鞏膜內。
在另一實施例中,本發明提供用以減低需要其之個體內誘發軟骨生成的炎症之一或多個抗軟骨生成劑或於此描述的醫藥組成物的有效量的使用。發炎標誌物負責誘發包含但不限於,IL-6和TNF-α之鞏膜軟骨生成。
在另一實施例中,本發明提供用以減低需要其之個體內鞏膜軟骨生成的一或多個抗軟骨生成劑或於此描述的醫藥組成物的有效量的使用在其需要的個體內。
抗軟骨生成劑可為伴隨地或非伴隨地給藥。
治療或減低近視的嚴重性的方法
沒有被任何特定理論束縛,相信眼睛發炎標誌物和眼部軟骨生成蛋白,像是TGF-β、α-SMA和Col2的表現圖譜,和鞏膜軟骨生成和近視相關聯。例如且非限制性,第1圖顯示近視發展的機制,其中在脈絡膜內增加TGF-β和發炎標誌物(像是IL-6和TNF-α)的水平導致在鞏膜內α-SMA和Col2的形成和鞏膜軟骨生成。鞏膜接著經歷重新塑模和延長,接著是近視的發育。
本發明提供用以治療或減低近視的嚴重性的方法,其係藉由給藥有效量之一或多個的抗軟骨生成劑於或於此描述的醫藥組成物予需要近視治療的近視個體。抗軟骨生成劑可被伴隨地或非伴隨地投藥。方法也包含研究方法和使用,包含治療抑制個體內近視進程的體外和體內方法。
在一實施例中,用以治療近視的方法包含鑑別對抗蕈毒鹼劑展現副作用的近視個體,並以有效量的NSAID治療所述個體,而無抗蕈毒鹼劑或以低劑量的抗蕈毒鹼劑(例如,阿托平的0.05%)。
本發明的實施例亦藉由下列範例說明,其以任何方式皆不被解釋為對其範疇施加限制。在下列範例所述的研究中,除非另有說明,否則遵循常規程序。某些程序以說明目的在下文中描述。
用在範例的材料和方法的描述
小鼠:在範例中使用雄野生型C57BL/6小鼠(傑克森(Jackson)實驗室)。所有的程序根據機構IACUC批准的協定以及動物於眼科和視覺研究的使用之ARVO聲明(Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Visual Research)執行。
鞏膜幹細胞/祖細胞(SSPCs)分離和培養:SSPCs被分離且培養如同先前CL‧蔡等人(CL Tsai et al)所描述的(〈在鼠類鞏膜多能幹細胞/祖細胞之鑑定〉,調查眼科及視覺科學期刊;52:5481-5487,2011年,(Identification of multipotent stem/progenitor cells in murine sclera.Invest Ophthalmol Vis Sci 52:5481-5487,2011))。簡言之,獲得來自小鼠的鞏膜且在解剖顯微鏡下將鞏膜小心地從緣(limbus)和視神經盤(optic disc)切開。在視網膜和脈絡膜組織被移除後,鞏膜組織被切成小塊且以1.5mg/ml第一型膠原酶(沃辛頓生化股份有限公司,萊克伍德,美國(Worthington Biochemical,Lakewood,USA))和2mg/ml的中性蛋白酶(dispase)(羅氏藥廠,巴賽爾,瑞士(Roche,Basel,
Switzerland))於PBS內於攝氏37℃下分解1小時以釋放個別細胞。個別細胞在α-MEM(Invitrogen公司,卡爾斯巴德,美國(Invitrogen,Carlsbad,USA))內,以20%多選的(lot-selected)FBS(艾可提,克爾維爾,美國(Equitech-Bio,Kerrville,USA))、麩醯胺酸、青黴素/鏈黴素和100mM 2-巰乙醇(Invitrogen公司)輔助下於5%的CO2在攝氏37℃下培養8至10天。
TGF-β處理:不同的TGF-β的濃度被加入SSPCs的12孔盤內。24小時之後,記錄SSPC的型態的圖像。萃取總RNA以更進一步分析。用於免疫螢光法測試的空室玻片(chamber slide)培養在相同的條件下被執行。
軟骨細胞分化的誘導:在半匯集,SSPCs被胰酶消化且計數以製造在2ml生長培養基內2×105個細胞的等分試樣,其在500g離心沉降10分鐘以獲得片狀沉澱物。片狀沉澱物在37℃,低於5%的CO2下培養。在12至24小時培養期間,細胞形成不依附試管壁之基本上為球形的集合體。培養基被加入10ng/ml TGF-β2和間隔2至3天置換培養基。在第4週收集片狀沉澱物。接著,該片狀沉澱物在PBS中洗滌兩次,並在4%的三聚甲醛內於室溫下固定3小時並準備以石蠟封埋。取得用於免疫組織化學法之8μm厚度的切片。
免疫組織化學和免疫螢光研究:執行免疫組織化學和免疫螢光法以證實α-SMA蛋白和Col2在軟骨生成期間的存在。在免疫組織化學,石蠟切片被以20%封閉山羊血清(blocking goat serum)處理30分鐘,接著以一級抗體在4℃培養整夜,一級抗體為以1:200稀釋之兔IgG anti-SMA mAb(阿伯肯公司,梅帝丘拉,加州(Abcam,Temecula,CA))和以1:100稀釋之小鼠IgG2a
抗第二型膠原蛋白(anti-type II collagen)mAbb(阿伯肯公司,梅帝丘拉,加州)。該切片接著以1:200之山葵過氧化酶(horseradish peroxidase,HRP)-接合的二級抗體(聖塔克魯茲生物科技公司,聖塔克魯茲,加州(Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA))處理1小時。接著使用DAB試劑(二胺基聯苯胺四鹽酸鹽(diaminobenzidine tetrahydrochloride))偵測免疫活性。對免疫螢光,以封閉血清處理低溫恆定切片(cryostat section)和再吸水石蠟切片,以一級抗體培養,和相應的螢光素異構硫氫酸鹽結合(fluorescein-isothiocyanate-conjugated)的二級抗體反應,並最後藉著螢光顯微鏡估量。
即時PCR:根據製造商的方案使用Trizol(Invitrogen 公司,卡爾斯巴德,加州)分離來自每個眼睛裡的SSPCs或脈絡膜組織的全部RNA。使用iScript One-Step RT-PCR kit with SYBR Green(伯樂,海力克士,美國(Bio-Rad,Hercules,USA))在ABI PRISM 7900 HT序列偵測系統(ABI PRISM 7900 HT sequence detection system)(應用生物系統公司,福斯特城,美國(Applied Biosystems,Foster City,USA))上,根據製造商的說明進行qRT-PCR分析。用以實驗的引子為:α-SMA(正向引子:5'-ATGCCTCTGGACGTACAACTG-3',反向引子:5'-CGGCAGTAGTCACGAAGGAAT-3'),Col2(正向引子:5'-GTCCTTCTGGCCCTAGAGGT-3',反向引子:5'-TGTTTCTCCTGAGCGTCCA-3'),β-actin(正向引子:5'-CATTGCTGACAGGATGCAGA-3',反向引子:5'-CTGATCCACATCTGCTGGAA-3'),和甘油醛3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)(正向引子:
5'-AACTTTGGCATTGTGGAAGG-3',反向引子:5'-ACACATTGGGGGTAGGAACA-3')。GADPH和β-actin作為控制組。控制組基因的Ct值從α-SMA和Col2的Ct值減去以提供半定量的分析,並且評估相對於無處理的倍數變化。
小鼠的剝奪性近視:在實驗當天(產後天數[P]21~24),C57BL/6J小鼠以克他明(ketamine)(90mg/kg)和甲苯噻嗪((10mg/kg)腹膜內注射而被麻醉,且擴散器眼罩(diffuser eye patch)被縫合在右眼周遭皮膚,而左眼作為控制組。半球型塑膠料的擴散器眼罩為由0.5mL PCR塑膠離心管的蓋子製成。小鼠在暖毯上恢復且被監測直到其為完全可移動的。剝奪性近視的小鼠被收容在透明的塑膠籠內,12小時亮光(200±15lux水平照度)和12小時黑暗21天。在形覺剝奪性近視誘發之前和之後,使用譜域光學相干斷層掃描(spectral-domain optical coherence tomography)以眼部生物計量測量。
西方墨點分析:藉著使用RIPA蛋白質萃取緩衝劑,從鞏膜萃取全部蛋白質。在鞏膜組織的均質化之後,離心樣品並收集上清液。使用BCATM蛋白質試驗套組(BCATM protein Assay Kit)(伯樂)測量各樣品的蛋白質濃度。標準化鞏膜蛋白質樣品且在10% SDS-PAGE凝膠上電泳,接著在21V轉印至聚偏二氟乙烯轉印膜(Immun-Blot® PVDF Membrane,伯樂)1小時。膜在室溫以5%奶粉於PBS內與0.1%土溫乳化劑(Tween)阻斷1小時,接著以一級抗體在4℃培養整夜。膜被洗滌且以結合至山葵過氫化酶的1:10,000山羊抗小鼠或抗兔IgG抗體(聖塔克魯茲生物科技公司(Santa Cruz))在室溫下培養1小時,並再次洗滌。膜藉由以試劑Lumigen TMA-6(GE醫療集團英國有限公司,白金漢郡,英國(GE
Healthcare UK limited,Buckinghamshire,UK))化學發光而顯影,且圖像以LAS-4000攝像系統(富士軟片,東京,日本(Fujifilm,Tokyo,Japan))捕捉。蛋白質亮帶使用ImageJ軟體量化。
統計分析
針對體外研究,統計顯著以ANOVA檢測與龐費洛尼事後比較檢定(Bonferroni post hoc test)計算。針對體內研究,統計顯著以方差的分析(配對樣本t檢定(the paired t-test))計算。統計顯著被定義為小於0.05之p值。
實施例
實施例1:TGF-β處理之後SSPC形態改變
執行TGF-β處理之後SSPC形態改變的體外研究。SSPC以TGF-β處理(0.1-10ng/ml)培養24小時,如同先前所述。顯微鏡研究顯示無TGF-β處理或低濃度(0.1ng/ml)的TGF-β處理,許多SSPCs有薄紡錘形狀並顯示加寬的表現型。另外,SSPCs的細胞骨架微絲不突出。在暴露在較高濃度(1至10ng/ml)的TGF-β2下,SSPCs變得廣並有突出的細胞骨架微絲。免疫螢光顯微鏡顯示在10ng/ml TGF-β2的處理之後,α-SMA正SSPCs(具有突出細胞內α-SMA微絲染色)的數目增加。
實施例2:在α-SMA和Col2表現上TGF-β處理的效果
使用SSPC和SSPC的3-D片狀沉澱物執行在α-SMA和Col2的表現上TGF-β處理的效果之體外研究。SSPC和SSPC的3-D片狀沉澱物以TGF-β2的多種濃度處理,如先前描述。
分析全部mRNA以決定在以0.1至10ng/ml之TGF-β2處理24小時之後,有無任何α-SMA和Col2基因表現的變化。第2圖顯示使用定量即時-PCR分析,經過TGF-β2處理之後,隨著不同劑量(分別p<0.0001及=0.011)在α-SMA和Col2基因表現有統計顯著的增加。
SSPC片狀沉澱物在控制組培養基內培養,且培養基含有10ng/ml的TGF-β2(TM-片狀沉澱物)4個星期。組織學分析顯示最多SSPC被定位在圍繞TM片狀沉澱物內的中間基質組織之中間周邊和周邊區域。免疫組織化學分析顯示Col2表現在局部,TM片狀沉澱物的中間周邊區域,然而在TM片狀沉澱物內α-SMA表現地更廣泛,特別是在中間周邊區域和周邊區域。相反地,Col2和α-SMA的表現在控制組較少。
實施例3:在FDM小鼠的鞏膜內Col2和α-SMA的表現
使用FDM小鼠以評定評估在鞏膜內Col2和α-SMA的表現之體內研究。FDM被引入小鼠的右眼內,如同先前描述,且左眼作為控制組。各個小鼠的兩眼之間在眼軸長度的差異在開始時並不顯著(p=0.378)。到21天,形覺剝奪的眼睛有著眼軸長3055±39μm的近視,其眼軸長顯著地長於對側的控制組眼睛(3015±40μm,p<0.001)。
第3圖顯示視覺剝奪的21天之後,使用西方墨點分析,FDM眼睛的鞏膜內,Col2和α-SMA的表現較高。第3圖A區塊及B區塊顯示在FDM眼睛內Col2和α-SMA的表現明顯地高於相同小鼠的對側控制組眼睛(對Col2 p=0.021且對α-SMA
p=0.042)。免疫染色顯示Col2表現在FDM眼睛內的鞏膜區域高於在控制組眼睛內,而相較於控制組眼睛。α-SMA表現在FDM眼睛的鞏膜區域(接近脈絡膜側)和脈絡膜區域較大。
實施例4:在FDM小鼠的脈絡膜內的TGF-β mRNA的表現
使用FDM小鼠執行評估在脈絡膜內的TGF-β表現的體內研究。FDM如先前描述地被引入小鼠。
FDM小鼠的脈絡膜內的TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 mRNA的相對表現明顯地高於對側控制組脈絡膜(2.98、4.44和3.86倍數變化,分別為p=0.042、0.045和0.041,第4圖)。
實施例5:在Col2和α-SMA表現上抗蕈毒鹼劑和NSAID的效果
使用人類SSPC執行檢測抗蕈毒鹼劑和NSAID在Col2和α-SMA表現上的效果之體內研究。SSPCs以1mM阿托平、5mM酮咯酸和1mM雙氯芬酸,在TGF-β2(10ng/ml)的存在下處理,如先前描述。
第5圖A區塊及第5圖B區塊顯示在TGF-β2的存在下,Col2和α-SMA的表現被阿托平、酮咯酸和雙氯芬酸抑制。
實施例6:以含有抗蕈毒鹼劑和NSAID的醫藥組成物治療近視個體
進行使用阿托平和包含阿托平及酮咯酸的醫藥組成物之11個近視病人的臨床研究。
11個近視病人以阿托平的劑量範圍從每單位劑量
(約0.05至0.5ml)0.005%至每單位劑量1%阿托平重量,接受阿托平治療至少一年。每個受影響的眼睛在夜晚被給予一滴(約0.05至0.5ml)阿托平眼藥水。在阿托平治療期間,這11個近視病人的平均近視加深速率為-0.9屈光度/年。
隨後,這11個近視病人接受含有阿托平和酮咯酸的醫藥組成物至少3個月。阿托平的劑量範圍從每單位劑量(約0.05至0.5ml)0.005%至每單位劑量1%阿托平重量且酮咯酸的劑量範圍從每單位劑量(0.5ml)0.25%至每單位劑量約0.5%酮咯酸重量。每個受影響的眼睛在夜晚被給予一滴(約0.05至0.5ml)阿托平和酮咯酸組合的眼藥水。在阿托平和酮咯酸組合的治療期間,這11個近視病人的平均近視加深速率降低至-0.38屈光度/年(第6圖)。
實施例7:以NSAID治療近視個體
近視病人可不忍受阿托平的副作用且被給予NSAID以治療他的近視。酮咯酸的劑量為每單位劑量(約0.05至0.5ml)約0.5%酮咯酸重量,且受影響的眼睛在夜晚被給予一滴(約0.05至0.5ml)的酮咯酸眼藥水。
這名病人的平均近視加深速率在無任何治療下,右眼為每年-0.78屈光度而左眼為每年-0.91屈光度。在NSAID治療三個月後,在兩眼皆無近視加深(第7圖)。
實施例8:FDM小鼠的脈絡膜內的發炎標誌物的表現
使用FDM小鼠評估評定在脈絡膜內的發炎標誌物的表現的體內研究。FDM如先前描述地被引入小鼠的右眼且左眼作為控制組。
第8A圖顯示藉著即時PCR,IL-6的水平在FDM眼睛的脈絡膜內高於控制組的眼睛。第8B圖顯示藉著即時PCR,TNF-α的水平在FDM眼睛的脈絡膜內高於在控制組的眼睛。TNF-α水平被一天一滴地給藥酮咯酸眼藥水予FDM眼睛而抑制。
實施例9:以含有阿托平和酮咯酸的醫藥組成物對SSPC的處理降低α-SMA和Col2
使用SSPCs執行含有阿托平和酮咯酸的醫藥組成物在α-SMA和Col2表現上的效果的體內研究。SSPCs以10ng/ml的TGF-β2處理,如先前描述。
第9A圖顯示在有TGF-β2(T2)的存在下,α-SMA的表現增加,但在有TGF-β2(T2)的存在下,具有0.5mM阿托平(A)、0.25mM的酮咯酸(X1)、和含有阿托平和酮咯酸的醫藥組成物,α-SMA的表現降低。
第9B圖顯示在有TGF-β2(T2)的存在下,Col2的表現增加,但在有TGF-β2(T2)的存在下,具有0.5mM阿托平(A)、0.25mM的酮咯酸(X1)、和含有阿托平和酮咯酸的醫藥組成物,Col2表現降低。
結果顯示含有阿托平和酮咯酸的醫藥組成物對α-SMA和Col2的降低有協同效應。
Claims (18)
- 一種醫藥組成物,其包含:兩種抗軟骨生成劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物,其中該兩種抗軟骨生成劑的其中之一為一抗蕈毒鹼劑。
- 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組成物,其中該抗蕈毒鹼劑為阿托平。
- 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組成物,其中該抗蕈毒鹼劑包含約0.001%至約1%重量的阿托平。
- 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組成物,其中該抗蕈毒鹼劑包含約0.005%至約0.05%重量的阿托平。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物,其中該兩種抗軟骨生成劑的其中之一為一非類固醇抗發炎藥(NSAID)。
- 如申請專利範圍第6項所述之該醫藥組成物,其中該非類固醇抗發炎藥為選自酮咯酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、溴芬酸、奈帕芬胺、氟比洛芬、或其組合。
- 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物,其中該非類固醇抗發炎藥包含約0.05%至約1%重量的酮咯酸。
- 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物,其中該非類固醇抗發炎藥包含約0.01%至約0.2%重量的雙氯芬酸。
- 一種包含一或多個抗軟骨生成劑的用途,其用於製造用以治療近視之藥劑。
- 如申請專利範圍第10項所述之用途,其中該抗軟骨生成劑是一非類固醇抗發炎藥。
- 如申請專利範圍第11項所述之用途,其中該非類固醇抗發炎藥為選自酮咯酸、雙芬氯酸、吲哚美辛、溴芬酸、奈帕芬胺、氟比洛芬、或其組合。
- 如申請專利範圍第11項所述之用途,其中該非類固醇抗發炎藥包含約0.05%至約1%重量的酮咯酸。
- 如申請專利範圍第11項所述之用途,其中該非類固醇抗發炎藥包含約0.01%至約0.2%重量的雙氯芬酸。
- 如申請專利範圍第10項所述之用途,其中該抗軟骨生成劑為一抗蕈 毒鹼劑。
- 如申請專利範圍第15項所述之用途,其中該抗蕈毒鹼劑為阿托平。
- 如申請專利範圍第15項所述之用途,其中該抗蕈毒鹼劑包含約0.001%至約1%重量的阿托平。
- 如申請專利範圍第15項所述之用途,其中該抗蕈毒鹼劑包含約0.005%至約0.05%重量的阿托平。
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