CN105555363B - 医药组成物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种含有抗软骨生成剂的组合的医药组成物。本发明亦提供一种借由施予有效量的一或多种抗软骨生成剂以减低巩膜软骨生成、减低一或多个眼部软骨生成蛋白、减低诱发软骨生成的炎症以及借着投药一或多种抗软骨生成剂的有效量治疗近视的方法也被提供。该医药组成物对治疗近视是有用的。
Description
本申请案主张于2013年5月6日美国专利申请号61/819,709的效益,其全部内容以引用的方式并入作为参考。
技术领域
本发明是关于用以治疗近视、抑制眼部软骨生成(chondrogenic)蛋白、巩膜软骨生成(scleral chondrogenesis)和诱发的软骨生成的炎症的医药组成物和方法。
背景技术
近视(myopia)是由于眼睛的逐步伸长和眼部组织的拉伸所导致。其为重要的公共健康问题,影响大约25%的美国人口,在一些亚洲国家影响高达80%人口。高度近视的黄斑病变(maculopathy)已经成为白内障(cataract)、青光眼(glaucoma)、视网膜剥离(retinaldetachment)、近视性视网膜变性(myopic retinal degeneration)、视觉障碍(visualimpairment)、以及无法治疗的失明的主要原因。
光学性和雷射外科矫正技术已被用以改变近视眼睛的折射状态。然而该多个疗法并不处理眼睛的异常伸长,因此无法治疗高度近视病患的病理的变化。
对近视仍然需要更有效和安全治疗。本发明解决此需求。
发明内容
本文提供包含两种抗软骨生成剂(anti-chondrogenesis agent)的医药组成物。该医药组成物在治疗近视、降低一或多个软骨生成蛋白及降低巩膜软骨生成是有效的。
提供用以治疗近视的方法,该方法包含向需要其的个体投与有效量的非类固醇抗发炎药(non-steridal anti-inflammatory drug,NSAID)以借此治疗近视。在一实施例中,用以治疗近视的方法更进一步包含投予有效量的抗蕈毒碱剂(anti-muscarinic agent)。
本文亦提供用以减少一或多个眼部软骨生成蛋白的方法,该方法包含向需要其的个体投与有效量的一或多个抗软骨生成剂以减少一或多个眼部软骨生成蛋白。
本文亦提供用以减少巩膜软骨生成的方法,该方法包含向需要其的个体投予有效量的一或多个抗软骨生成剂以减少巩膜软骨生成。
本文亦提供用以减少诱发软骨生成的炎症的方法,该方法包含向需要其的个体投予有效量的一或多个抗软骨生成剂以减缓在个体内诱发软骨生成的炎症。
当与以下的附图和详细说明一同阅读时,本发明将变得显而易见。
附图说明
图1是为示意地显示近视的机制的图。
图2是为显示有或无转形生长因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)治疗的在巩膜干/祖细胞(scleral stem/progenitor cells,SSPCs)内以β-actin表现标准化的α平滑肌肌动蛋白(alpha smooth muscle actin,α-SMA)和II型胶原蛋白(collagentype 2,Col2)mRNA的量的长条图图示。数据如delta-delta Ct法测定的,以相对于控制组样品的倍数变化表示。条带,SD。*表示统计显著。
图3是为显示有形觉剥夺性近视(form-deprivation myopia,FDM)的小鼠的巩膜内α-SMA和Col2的表现的图像集合。区块A为显示在FDM眼睛里巩膜Col2和α-SMA的表现增加的西方墨点法(western blot)的照片。区块B为密度测定分析的条状图,其显示在在FDM眼睛内巩膜Col2和巩膜α-SMA的水平明显高于控制组眼睛。
图4为显示TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3mRNA表现在FDM眼睛的RPE-脉络膜复合体(RPE-choroid complex)内的水平明显高于控制组眼睛的条状图。
图5A区块(西方墨点分析)和图5B区块(条状图)显示有或无阿托平(Atropin)、酮咯酸(Ketorolac)、双氯芬酸(Diclofenac),以10ng/ml TGF-β2治疗的人类SSPC内Col2和α-SMA的表现图谱。
图6为显示在以阿托平眼药水及组合阿托平和酮咯酸眼药水治疗的11个近视个体内,近视加深的速率(每年屈光度)的条状图。
图7为显示无任何治疗的近视个体接着以酮咯酸治疗三个月的近视近展速率的条状图。
图8A为显示在形觉剥夺性近视(FDM)的小鼠内的脉络膜内,以GADPH表现标准化的介白素-6(interleukin 6,IL-6)mRNA的水平高于控制组小鼠的条状图。图8B为显示在脉络膜内的肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)的水平在FDM小鼠内高于在控制组小鼠内的条状图。TNF-α表现被酮咯酸眼药水抑制。
图9A为显示阿托平(A)、酮咯酸(X1)和包含阿托平和酮咯酸的医药组成物于TGF-β2(T2)的存在下在SSPC内在α-SMA表现上的抑制效应的长条图。包含阿托平和酮咯酸的医药组成物在α-SMA的抑制上有协同效应(synergistic effect)。图9B为显示阿托平(A)、酮咯酸(X1)和包含阿托平和酮咯酸的医药组成物于在TGF-β2(T2)的存在下在SSPC内在Col2表现上的抑制效应的长条图。包含阿托平和酮咯酸的医药组成物在Col2的抑制上有协同效应。
具体实施方式
定义
当使用以上和整篇公开中时,除非另有说明,下列术语应当理解为具有下列含意。
如用于本文中,单数形式“一(a)”、“一(an)”、和“该(the)”包含复数指涉,除非上下文另有明确说明。
如用于本文中,“有效量”包含足以治疗或改善至少一个近视的症状、或降低一或多个眼部软骨生成蛋白、巩膜软骨生成或诱发软骨生成的炎症的抗软骨生成剂的剂量。
如用于本文中术语“治疗(treating)”、“治疗的(treated)”或“治疗(treatment)”以指称舒缓或结果,且/或减缓或抑制近视加深和/或近视飘移指数的发展。
术语“减少”或“减低”包含减缓眼部软骨生成蛋白的形成、巩膜软骨生成、诱发软骨生成或近视加深的炎症、或近视飘移、或拆解已经被形成的眼部软骨生成蛋白。
本发明的治疗剂的药学上可接受的盐包含衍生自合适的碱基,像是碱金属(例如,钠和钾)、碱土金属(例如,钙和镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-C4烷基)的盐类。胺基的药学上可接受的盐包含有机羧酸盐类,像是酒石酸、脂肪族(aliphatic)、环脂族(cycloaliphatic)、芳香族(aromatic)、杂环(heterocyclic)、羧酸(carboxylic)和磺酸类的有机酸,像是,举例,甲酸(formic)、葡萄糖醛酸(glucuronic)、苹果酸(malic)、顺丁烯二酸(maleic)、延胡索酸(fumaric)、丙酮酸(pyruvic)、天门冬胺酸(aspartic)、谷氨酸(glutamic)、苯甲酸(benzoic)、邻胺苯甲酸(anthranilic)、甲磺酸(mesylic)、水杨酸(salicylic)、羟基苯甲酸(hydroxybenzoic)、苯乙酸(phenylacetic)、杏仁酸(mandelic)、扑酸(embonic/pamoic)、甲磺酸(methanesulfonic)、乙磺酸(ethanesulfonic)、苯磺酸(benzenesulfonic)、泛酸(pantothenic)、甲苯磺酸(toluenesulfonic)、2-羟乙磺酸(2-hydroxyethanesulfonic)、磺胺酸(sulfanilic)、硬脂酸(stearic)、藻酸(algenic)、羟丁酸(hydroxybutyric)、环己胺磺酸(cyclochexylaminosulfonic)、半乳糖二酸(galactaric)和半乳糖醛酸(galacturonic acid)和其类似物,乳糖酸(lactobionic)、延胡索酸、和琥珀酸(succinic);有机磺酸,像是甲磺酸、乙磺酸、2-羟乙磺酸(isothionic)、苯磺酸(benzenylesulfonic)、对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic);无机酸像是盐酸(hydrochloric)、氢溴酸(hydrobromic)、氢碘酸(hydroiodic)、硝酸(nitric)、碳酸(carbonic)、硫酸(sulfuric)、磺胺酸(sulfamic)及磷酸(phosphoric)和其类似物。化合物的药学上可接受的盐类具有由所述化合物的阴离子与合适的阳离子像是Na+、NH4 +或NX4 +(其中X为例如,C1-C4烷基)Ca++、Li+、Mg++、或K+和锌所组成的羟基,或由一级胺、二级胺和三级胺、环胺(cyclic amines)、N,N’-二苄基乙二胺(N,N’-dibenzylethylenediamine)、氯普罗卡因(chloroprocaine)、胆碱(choline)、二乙醇胺(diethanolamine)、乙二胺(ethylenediamine)、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺(N-methylglucamine))和普罗卡因(procaine)及类似物制成的有机盐类。所有该多个盐类可透过常规的方法从相应的化合物借由,例如适当的酸或盐与游离形式的化合物反应而制备。
术语“近视”如用于本文中指称其中光线进入眼睛以在视网膜的前面而非直接在视网膜上聚焦的与一或多个眼睛的折射误差关联的情况。术语“近视”如用于本文中,包含各种程度(轻度近视,从0至-3屈光度;中度近视,从-3至-5屈光度;和高度近视,从-5或更低),和多种病因和原因的近视的类型和亚型,不论已知或未知,包含但不限于单纯近视、变性近视、和形觉剥夺性近视。
术语“屈光度”如用于本文中包含校正镜片需弯曲多少光线来聚光在视网膜上以正常化视觉的测量。可弯曲平行光线至1公尺的聚焦点的镜片被称为有1屈光度(1.00D)的力。2屈光度的镜片能在离其0.5公尺的点聚焦光线。
术语“个体”如用于本文中典型地指称承受上述方法的人或动物。应当被理解的是个体能是有已知或疑似近视病症的病患,但有未有已知或疑似近视病症的个体,像是研究个体,也被包含在术语“个体”的范畴里。
所有的数目于此可被理解为以“约”来修饰。
医药组成物
在此提供治疗近视、减低眼部软骨生成蛋白、减低巩膜软骨生成或减少诱发软骨生成的炎症的医药组成物。医药组成物包含两种抗软骨生成剂的组合,理想的是借由该组合的优势的协同作用。
sis mouse limbs,Toxicol Sci;131(1):234-41,2013))、烟碱(nicotine)(Y邓等人,〈烟碱诱发透过IGF-1讯号路径的调降的软骨生成迟缓以抑制胎鼠内生长板软骨细胞的基质合成〉,毒理学和应用药理学期刊;269(1):25-33,2013年,(Y Deng et al.,Nicotine-induced retardation of chondrogenesis through down-regulation of IGF-1signaling pathway to inhibit matrix synthesis of growth plate chondrocytesin fetal rats,Toxicol Appl Pharmacol;269(1):25-33,2013))、bGFG或副甲状腺类肽(parathyroid hormone-like peptide,PTHrP)(S·外斯等人,〈生长因子和PTHrP在人类间叶干细胞的早期和晚期软骨细胞分化上的冲击〉,细胞生理学期刊;223(1):84-93,2010年(S Weiss et al.,Impact of growth factors and PTHrP on early and latechondrogenic differentiation of human mesenchymal stem cells,J Cell Physiol;223(1):84-93,2010)、限制亮氨酸的药剂(MS·金,〈亮氨酸限制透过依赖和非依赖mTOR讯号的两者机制抑制软骨细胞增生和分化〉,生理美国期刊—内分泌学和代谢;296(6):E1374-82,2009年,(MS Kim,Leucine restriction inhibits chondrocyteproliferation and differentiation through mechanisms both dependent andindependent of mTOR signaling,Am J Physiol Endocrinol Metab;296(6):E1374-82,2009))、17β-雌二醇(Estradiol)(S·伏见等人,〈17β-雌二醇抑制在斑马鱼胚胎的颅骨发育内的软骨生成〉,水产毒理学期刊;95(4):292-8,2009年(S.Fushimi et al.,17beta-Estradiol inhibits chondrogenesis in the skull development of zebrafishembryos,Aquat Toxicol;95(4):292-8,2009))、蛋白聚糖(versican)(Y·杨等人,〈蛋白聚糖的G3结构域经由表皮的类生长因子模体抑制间叶的软骨生成〉,生物化学期刊;273(49):33054-63,1998年(Y Yang et al.,The G3domain of versican inhibits mesenchymalchondrogenesis via the epidermal growth factor-like motifs,J Biol Chem;273(49):33054-63,1998))、SB203580(p38MARK的特殊抑制剂,D·金等人,〈在粘蛋白-7的时间表现和功能内的交替抑制试管外雏鸡肢体间叶细胞软骨生成期间的细胞移动和凝聚〉,细胞生理学期刊;221(1):161-70,2009年,(D Kim et al.,Alterations in the temporalexpression and function of cadherin-7inhibit cell migration and condensationduring chondrogenesis of chick limb mesenchymal cells in vitro,J CellPhysiol;221(1):161-70,2009))、氯化锂(LiCl)(GSK-3β的抑制剂,D·金等人,2009年(DKim et al.,2009))或其类似物。
在一实施例中,医药组成物包含至少一NSAID和至少一抗蕈毒碱剂。
在特定的实施例,用在本发明内的NSAID可为非选择性的环氧合酶(cyclooxygenase,COX)抑制剂、其衍生物、盐类和结构性同功异构物,即,抑制COX-1和COX-2蛋白质两者的化合物。非选择性的COX抑制剂的非限制性范例包含水杨酸衍生物(例如,阿司匹林(aspirin)、水杨酸钠(sodium salicylate)、三水杨酸胆碱镁(choline magnesiumtrisalicylate)、双水杨脂(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)和奥色拉嗪(olsalazine))、吲哚和茚乙酸类(例如,吲哚美辛(indomethacin)和舒林酸(sulindac))、杂芳基乙酸类(heteroaryl acetic acids)(例如,托美丁(tolmetin)、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸类(arylpropionic acid)(例如,伊布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、菲诺洛芬(fenoprofen)、奥莎普秦(oxaprozin))、邻胺苯甲酸(芬那酸类(fenamates))(例如,甲芬那酸(mefenamic acid)和甲氯芬那酸(meclosfenamic acid))、烯醇酸类(enolic acid)(例如,席康类(oxicams)、吡罗席康(piroxicam)和美洛席康(meloxicam))以及烷酮类(例如,萘丁美酮(nabumetone))。
在特定实施例,用在本发明内的NSAID可为选择性的COX-2抑制剂、其衍生物、盐类和结构性同功异构物。选择性的COX-2抑制剂的选择性COX-的非限制性范例包含二芳香基取代的呋喃酮类(furanone)(例如,罗非昔布(rofecoxib))、二芳香基取代的吡唑类(pyrazoles)(例如,塞来席布(celecoxib)、吲哚乙酸类(indole acetic acids)(例如,依托度酸(etodolac))以及磺酰苯胺类(sulfonanilides)(例如,尼美舒利(nimesulide))。选择性的COX-2抑制剂的更进一步范例被公开在U.S.Pat.No.6,440,963和WO 2004/054560,其全部内容以引用的方式并入作为参考。
用以本发明的优选NSAID包含,但不限于,酮咯酸、双氯芬酸、吲哚美辛、溴芬酸、奈帕芬胺、和氟比洛芬。
抗蕈毒碱剂的范例包含,但不限于,阿托平、后马托平(Homatropine)、莨菪碱(Scopolamine)、其衍生物、盐类、和结构性同功异构物。
抗蕈毒碱剂可能造成视力模糊和畏光症的副作用。该多个副作用可借由施以较低剂量的抗蕈毒剂碱,与一或多个抗软骨生成剂结合以达到期望的治疗功效。含有抗蕈毒碱剂(例如,阿托平)和NSAID(例如,酮咯酸)组合的医药组成物的可观察的协同作用可给予近视的有效治疗,其中当各别的抗软骨生成剂被使用在单药治疗(monotherapy)中时,一个或甚至全部的抗软骨生成剂的较低剂量将不足以具有治疗效果。
根据本文所提供的实施例的方法给药的医药组成物能够容易地与药物上可接受的载体制定、制备、或给药。这样的制剂可由多种技术制备。这样的技术包含将医药组成物的活性成分(像是NSAID或抗蕈毒剂碱)和合适的载体结合。在一实施例,医药组成物借由将医药组成物的活性成分与液体载体、与固体载体、或与两者结合而制备。
医药组成物以水相悬液、乳化油、油包水乳液和水包油包水乳液,以及包含但不限于,霜剂、凝胶、脂质体(中性、阴离子或阳离子)、脂质纳米球或微球(lipid nanosphere ormicrosphere)、中性的、阴离子或阳离子聚合物纳米粒子或微粒子、定点乳剂(site-specific emulsions)、常驻乳剂(long-residence emulsions)、粘乳剂(sticky-emulsion)、微乳剂(micro-emulsion)、纳米乳剂(nano-emulsion)、微球、纳米球、纳米粒子和微量泵(minipump),以及与允许包含阴离子、中性的或阳离子多糖和阴离子、中性的或阳离子聚合物或共聚物的医药组成物的持续释放的多种天然或合成的聚合物的载体一起给药,被植入在组成物输出的附近的微量泵或聚合物是必要的。本文提供的医药组成物可选择性地包含抗氧化物、缓冲剂、制菌剂、悬浮剂、增稠剂、防腐剂、共溶剂(co-solvent)和增粘剂(viscosity building agents)或其它治疗成分。载体和其它治疗成分必须在与其它组成的成分兼容的意义上是可接受的,且不对其接受者有害。对眼科制剂合适的防腐剂包含:羟基氯苯胺(benzalkonium chloride)、硫柳汞(thimerosal)、氯丁醇(chlorobutanol)、对羟苯甲酸甲酯(methyl paraben)、对羟苯甲酸丙酯(propylparaben)、苯乙醇(phenylethyl alcohol)、依地酸二钠(edetate disodium)、山梨酸(sorbic acid)、Onamer M、或其它本领域技术人员已知的药剂。在一实施例中,采用0.004%至0.02%水平的防腐剂。
为了以非水载体给药,于此提供的医药组成物的活性成分与矿物油或是与中性油像是,但不限于,双甘油酯(diglyceride)、三酸甘油酯(triglyceride)、磷脂(phospholipid)、脂质、油和其混合物乳化,其中油包含多不饱和以及饱和脂肪酸的适当混合。范例包含,但不限于,大豆油、菜籽油、棕榈油、橄榄油和myglyol,其中脂肪酸碳的数目在12和22之间且其中该脂肪酸可为饱和或不饱和。或者,带电脂质或磷脂悬浮在中性油内。合适的磷脂为,但不限于,磷脂酰丝胺酸(phosphatidylserine),其将巨噬细胞上的个体作为标的。此处提供的医药组成物为选择性地使用已知技术以水媒介制成或是制成为乳液。
医药组成物被以有效量给药以降低眼部软骨生成蛋白、减少巩膜软骨生成、减少诱发软骨生成的癌症或给药诱发包含近视的人类的动物内的治疗反应。给药的医药组成物的剂量将取决于被治疗的状况的严重性、特定配方、和其它临床因素像是接受者的体重和一般情况以及给药的规则而定。在一实施例中,给药的医药组成物的量相应于约0.001%至约1%重量的阿托平。在另一实施例,给药的医药组成物的量相应于约0.005%、0.01%、0.015%、0.02%、0.025%、0.03%、0.035%、0.04%、0.045%、0.05%、0.055%、0.06%、0.065%、0.07%、0.075%、0.08%、0.085%、0.09%、0.095%、0.1%重量的阿托平,或在0.001%和1%之间以0.001%增量的任何百分比。在另一实施例中,给药的医药组成物的量相应于约0.05%至约1%重量的酮咯酸。在另一实施例中,给药的医药组成物的量相应于约0.1%、0.2%、0.25%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95%重量的酮咯酸,或在以0.01%的增量的任何百分比之间。在另一实施例中,给药的医药组成物的量相应于约0.5%重量的酮咯酸。在另一实施例中,给药的医药组成物的量相应于约0.01%、0.025%、0.05%、0.1%、0.15%至约0.2%重量的双氯芬酸或在以0.01%增量的任何百分比之间。于此提供的医药组成物的有效剂量借由在动物模式中比较其在体外活性和体内活性来决定。用以在小鼠和其它动物,至人内的有效剂量的外插法的方法在本领域为已知;例如,参阅U.S.Pat.No.4,938,949,其以引用的方式并入作为参考。
根据于此所提供的方法,医药组成物借由任何包含但不限于:注射(例如,皮下(subcutaneous)、肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、皮内(intradermal)、(眼睛)玻璃体内(intravitreal));皮下(cutaneously);经过皮肤(dermally);透过皮肤(transdermal);口服(例如,锭、丸剂、药水、可食用胶卷条);植入式渗透泵(implanted osmotic pump);塞剂、气溶胶喷雾、局部、关节内、眼睛、鼻吸入、肺吸入、压印进入皮肤和电穿孔(electroporation)的多种路径传递。在一实施例中,本发明的医药组成物可作为合适的眼科载具中的溶液给药。
在用以局部的眼部给药的医药组成物的形成中,该组合在水中,pH4.5至8.0,例如,约6.9,包含0.001%至约0.005%重量的阿托平和0.1%至约0.5%重量的酮咯酸水溶液。建议溶液借由一天一次放置一滴于患眼中局部施药。
在整个适合于所治疗的病症的时间周期中,医药组成物可以单一剂量治疗或多剂量治疗给药。医药组成物可便于在合适的区间给药,例如,于整个至少三个月、至少一年、或直到近视的症状和迹像消除的周期中一天一次、一天两次、一天三次、两天一次、三天一次或每周一次。
用以减低巩膜软骨生成的方法
眼部软骨生成蛋白和/或眼部发炎标志物的调降降低巩膜软骨生成。
在一实施例中,一或多个抗软骨生成剂或于此描述的医药组成物的有效量的使用可改变或降低在需要其的个体内一或多个眼部软骨生成蛋白的量。
眼部软骨生成蛋白的一实例为TGF-β。在一实施例中,TGF-β是选自由TGF-β1、TGF-β2、和TGF-β3所组成的群组,其全部皆主要位在脉络膜内。眼部软骨生成蛋白的另一范例是α-SMA。眼部软骨生成蛋白的另一范例为Col2。α-SMA和Col2主要位在巩膜内。
在另一实施例中,本发明提供用以减低需要其的个体内诱发软骨生成的炎症的一或多个抗软骨生成剂或于此描述的医药组成物的有效量的使用。发炎标志物负责诱发包含但不限于,IL-6和TNF-α的巩膜软骨生成。
在另一实施例中,本发明提供用以减低需要其的个体内巩膜软骨生成的一或多个抗软骨生成剂或于此描述的医药组成物的有效量的使用在其需要的个体内。
抗软骨生成剂可为伴随地或非伴随地给药。
治疗或减低近视的严重性的方法
没有被任何特定理论束缚,相信眼睛发炎标志物和眼部软骨生成蛋白,像是TGF-β、α-SMA和Col2的表现图谱,和巩膜软骨生成和近视相关联。例如且非限制性,图1显示近视发展的机制,其中在脉络膜内增加TGF-β和发炎标志物(像是IL-6和TNF-α)的水平导致在巩膜内α-SMA和Col2的形成和巩膜软骨生成。巩膜接着经历重新塑模和延长,接着是近视的发育。
本发明提供用以治疗或减低近视的严重性的方法,其是借由给药有效量的一或多个的抗软骨生成剂于或于此描述的医药组成物予需要近视治疗的近视个体。抗软骨生成剂可被伴随地或非伴随地投药。方法也包含研究方法和使用,包含治疗抑制个体内近视进程的体外和体内方法。
在一实施例中,用以治疗近视的方法包含鉴别对抗蕈毒碱剂展现副作用的近视个体,并以有效量的NSAID治疗所述个体,而无抗蕈毒碱剂或以低剂量的抗蕈毒碱剂(例如,阿托平的0.05%)。
本发明的实施例亦借由下列范例说明,其以任何方式皆不被解释为对其范畴施加限制。在下列范例所述的研究中,除非另有说明,否则遵循常规程序。某些程序以说明目的在下文中描述。
用在范例的材料和方法的描述
小鼠:在范例中使用雄野生型C57BL/6小鼠(杰克森(Jackson)实验室)。所有的程序根据机构IACUC批准的协议以及动物于眼科和视觉研究的使用的ARVO声明(Statementfor the Use of Animals in Ophthalmic and Visual Research)执行。
巩膜干细胞/祖细胞(SSPCs)分离和培养:SSPCs被分离且培养如同先前CL·蔡等人(CL Tsai et al)所描述的(〈在鼠类巩膜多能干细胞/祖细胞的鉴定〉,调查眼科及视觉科学期刊;52:5481-5487,2011年,(Identification of multipotent stem/progenitorcells in murine sclera.Invest Ophthalmol Vis Sci 52:5481-5487,2011))。简言之,获得来自小鼠的巩膜且在解剖显微镜下将巩膜小心地从缘(limbus)和视神经盘(opticdisc)切开。在视网膜和脉络膜组织被移除后,巩膜组织被切成小块且以1.5mg/ml第一型胶原酶(沃辛顿生化股份有限公司,莱克伍德,美国(Worthington Biochemical,Lakewood,USA))和2mg/ml的中性蛋白酶(dispase)(罗氏药厂,巴赛尔,瑞士(Roche,Basel,Switzerland))于PBS内于摄氏37℃下分解1小时以释放个别细胞。个别细胞在α-MEM(Invitrogen公司,卡尔斯巴德,美国(Invitrogen,Carlsbad,USA))内,以20%多选的(lot-selected)FBS(艾可提,克尔维尔,美国(Equitech-Bio,Kerrville,USA))、谷酰氨酸、青霉素/链霉素和100mM 2-巯乙醇(Invitrogen公司)辅助下于5%的CO2在摄氏37℃下培养8至10天。
TGF-β处理:不同的TGF-β的浓度被加入SSPCs的12孔盘内。24小时之后,记录SSPC的型态的图像。萃取总RNA以更进一步分析。用于免疫荧光法测试的空室玻片(chamberslide)培养在相同的条件下被执行。
软骨细胞分化的诱导:在半汇集,SSPCs被胰酶消化且计数以制造在2ml生长培养基内2×105个细胞的等分试样,其在500g离心沉降10分钟以获得片状沉淀物。片状沉淀物在37℃,低于5%的CO2下培养。在12至24小时培养期间,细胞形成不依附试管壁的基本上为球形的集合体。培养基被加入10ng/ml TGF-β2和间隔2至3天置换培养基。在第4周收集片状沉淀物。接着,该片状沉淀物在PBS中洗涤两次,并在4%的三聚甲醛内于室温下固定3小时并准备以石蜡封埋。取得用于免疫组织化学法的8μm厚度的切片。
免疫组织化学和免疫荧光研究:执行免疫组织化学和免疫荧光法以证实α-SMA蛋白和Col2在软骨生成期间的存在。在免疫组织化学,石蜡切片被以20%封闭山羊血清(blocking goat serum)处理30分钟,接着以一级抗体在4℃培养整夜,一级抗体为以1:200稀释的兔IgG anti-SMA mAb(阿伯肯公司,梅帝丘拉,加州(Abcam,Temecula,CA))和以1:100稀释的小鼠IgG2a抗第二型胶原蛋白(anti-type II collagen)mAbb(阿伯肯公司,梅帝丘拉,加州)。该切片接着以1:200的山葵过氧化酶(horseradish peroxidase,HRP)-接合的二级抗体(圣塔克鲁兹生物科技公司,圣塔克鲁兹,加州(Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA))处理1小时。接着使用DAB试剂(二胺基联苯胺四盐酸盐(diaminobenzidine tetrahydrochloride))检测免疫活性。对免疫荧光,以封闭血清处理低温恒定切片(cryostat section)和再吸水石蜡切片,以一级抗体培养,和相应的荧光素异构硫氢酸盐结合(fluorescein-isothiocyanate-conjugated)的二级抗体反应,并最后借着荧光显微镜估量。
实时PCR:根据制造商的方案使用Trizol(Invitrogen公司,卡尔斯巴德,加州)分离来自每个眼睛里的SSPCs或脉络膜组织的全部RNA。使用iScript One-Step RT-PCR kitwith SYBR Green(伯乐,海力克士,美国(Bio-Rad,Hercules,USA))在ABI PRISM 7900HT序列检测系统(ABI PRISM 7900HT sequence detection system)(应用生物系统公司,福斯特城,美国(Applied Biosystems,Foster City,USA))上,根据制造商的说明进行qRT-PCR分析。用以实验的引子为:α-SMA(正向引子:5′-ATGCCTCTGGACGTACAACTG-3′,反向引子:5′-CGGCAGTAGTCACGAAGGAAT-3′),Col2(正向引子:5′-GTCCTTCTGGCCCTAGAGGT-3′,反向引子:5′-TGTTTCTCCTGAGCGTCCA-3′),β-actin(正向引子:5′-CATTGCTGACAGGATGCAGA-3′,反向引子:5′-CTGATCCACATCTGCTGGAA-3′),和甘油醛3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)(正向引子:5′-AACTTTGGCATTGTGGAAGG-3′,反向引子:5′-ACACATTGGGGGTAGGAACA-3′)。GADPH和β-actin作为控制组。控制组基因的Ct值从α-SMA和Col2的Ct值减去以提供半定量的分析,并且评估相对于无处理的倍数变化。
小鼠的剥夺性近视:在实验当天(产后天数[P]21~24),C57BL/6J小鼠以克他明(ketamine)(90mg/kg)和甲苯噻嗪((10mg/kg)腹膜内注射而被麻醉,且扩散器眼罩(diffuser eye patch)被缝合在右眼周遭皮肤,而左眼作为控制组。半球型塑料料的扩散器眼罩为由0.5mL PCR塑料离心管的盖子制成。小鼠在暖毯上恢复且被监测直到其为完全可移动的。剥夺性近视的小鼠被收容在透明的塑料笼内,12小时亮光(200±15lux水平照度)和12小时黑暗21天。在形觉剥夺性近视诱发之前和之后,使用谱域光学相干断层扫描(spectral-domain optical coherence tomography)以眼部生物计量测量。
西方墨点分析:借着使用RIPA蛋白质萃取缓冲剂,从巩膜萃取全部蛋白质。在巩膜组织的均质化之后,离心样品并收集上清液。使用BCATM蛋白质试验套组(BCATM proteinAssay Kit)(伯乐)测量各样品的蛋白质浓度。标准化巩膜蛋白质样品且在10%SDS-PAGE凝胶上电泳,接着在21V转印至聚偏二氟乙烯转印膜(PVDF Membrane,伯乐)1小时。膜在室温以5%奶粉于PBS内与0.1%土温乳化剂(Tween)阻断1小时,接着以一级抗体在4℃培养整夜。膜被洗涤且以结合至山葵过氢化酶的1:10,000山羊抗小鼠或抗兔IgG抗体(圣塔克鲁兹生物科技公司(Santa Cruz))在室温下培养1小时,并再次洗涤。膜借由以试剂Lumigen TMA-6(GE医疗集团英国有限公司,白金汉郡,英国(GE Healthcare UKlimited,Buckinghamshire,UK))化学发光而显影,且图像以LAS-4000摄像系统(富士胶卷,东京,日本(Fujifilm,Tokyo,Japan))捕捉。蛋白质亮带使用ImageJ软件量化。
统计分析
针对体外研究,统计显著以ANOVA检测与庞费洛尼事后比较检定(Bonferronipost hoc test)计算。针对体内研究,统计显著以方差的分析(配对样本t检定(the pairedt-test))计算。统计显著被定义为小于0.05的p值。
实施例
实施例1:TGF-β处理之后SSPC形态改变
执行TGF-β处理之后SSPC形态改变的体外研究。SSPC以TGF-β处理(0.1-10ng/ml)培养24小时,如同先前所述。显微镜研究显示无TGF-β处理或低浓度(0.1ng/ml)的TGF-β处理,许多SSPCs有薄纺锤形状并显示加宽的表现型。另外,SSPCs的细胞骨架微丝不突出。在暴露在较高浓度(1至10ng/ml)的TGF-β2下,SSPCs变得广并有突出的细胞骨架微丝。免疫荧光显微镜显示在10ng/ml TGF-β2的处理之后,α-SMA正SSPCs(具有突出细胞内α-SMA微丝染色)的数目增加。
实施例2:在α-SMA和Col2表现上TGF-β处理的效果
使用SSPC和SSPC的3-D片状沉淀物执行在α-SMA和Col2的表现上TGF-β处理的效果的体外研究。SSPC和SSPC的3-D片状沉淀物以TGF-β2的多种浓度处理,如先前描述。
分析全部mRNA以决定在以0.1至10ng/ml的TGF-β2处理24小时之后,有无任何α-SMA和Col2基因表现的变化。图2显示使用定量实时-PCR分析,经过TGF-β2处理之后,随着不同剂量(分别p<0.0001及=0.011)在α-SMA和Col2基因表现有统计显著的增加。
SSPC片状沉淀物在控制组培养基内培养,且培养基含有10ng/ml的TGF-β2(TM-片状沉淀物)4个星期。组织学分析显示最多SSPC被定位在围绕TM片状沉淀物内的中间基质组织的中间周边和周边区域。免疫组织化学分析显示Col2表现在局部,TM片状沉淀物的中间周边区域,然而在TM片状沉淀物内α-SMA表现地更广泛,特别是在中间周边区域和周边区域。相反地,Col2和α-SMA的表现在控制组较少。
实施例3:在FDM小鼠的巩膜内Col2和α-SMA的表现
使用FDM小鼠以评定评估在巩膜内Col2和α-SMA的表现的体内研究。FDM被引入小鼠的右眼内,如同先前描述,且左眼作为控制组。各个小鼠的两眼之间在眼轴长度的差异在开始时并不显著(p=0.378)。到21天,形觉剥夺的眼睛有着眼轴长3055±39μm的近视,其眼轴长显著地长于对侧的控制组眼睛(3015±40μm,p<0.001)。
图3显示视觉剥夺的21天之后,使用西方墨点分析,FDM眼睛的巩膜内,Col2和α-SMA的表现较高。图3A区块及B区块显示在FDM眼睛内Col2和α-SMA的表现明显地高于相同小鼠的对侧控制组眼睛(对Col2p=0.021且对α-SMA p=0.042)。免疫染色显示Col2表现在FDM眼睛内的巩膜区域高于在控制组眼睛内,而相较于控制组眼睛。α-SMA表现在FDM眼睛的巩膜区域(接近脉络膜侧)和脉络膜区域较大。
实施例4:在FDM小鼠的脉络膜内的TGF-βmRNA的表现
使用FDM小鼠执行评估在脉络膜内的TGF-β表现的体内研究。FDM如先前描述地被引入小鼠。
FDM小鼠的脉络膜内的TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3mRNA的相对表现明显地高于对侧控制组脉络膜(2.98、4.44和3.86倍数变化,分别为p=0.042、0.045和0.041,图4)。
实施例5:在Col2和α-SMA表现上抗蕈毒碱剂和NSAID的效果
使用人类SSPC执行检测抗蕈毒碱剂和NSAID在Col2和α-SMA表现上的效果的体内研究。SSPCs以1mM阿托平、5mM酮咯酸和1mM双氯芬酸,在TGF-β2(10ng/ml)的存在下处理,如先前描述。
图5A区块及图5B区块显示在TGF-β2的存在下,Col2和α-SMA的表现被阿托平、酮咯酸和双氯芬酸抑制。
实施例6:以含有抗蕈毒碱剂和NSAID的医药组成物治疗近视个体
进行使用阿托平和包含阿托平及酮咯酸的医药组成物的11个近视病人的临床研究。
11个近视病人以阿托平的剂量范围从每单位剂量(约0.05至0.5ml)0.005%至每单位剂量1%阿托平重量,接受阿托平治疗至少一年。每个受影响的眼睛在夜晚被给予一滴(约0.05至0.5ml)阿托平眼药水。在阿托平治疗期间,这11个近视病人的平均近视加深速率为-0.9屈光度/年。
随后,这11个近视病人接受含有阿托平和酮咯酸的医药组成物至少3个月。阿托平的剂量范围从每单位剂量(约0.05至0.5ml)0.005%至每单位剂量1%阿托平重量且酮咯酸的剂量范围从每单位剂量(0.5ml)0.25%至每单位剂量约0.5%酮咯酸重量。每个受影响的眼睛在夜晚被给予一滴(约0.05至0.5ml)阿托平和酮咯酸组合的眼药水。在阿托平和酮咯酸组合的治疗期间,这11个近视病人的平均近视加深速率降低至-0.38屈光度/年(图6)。
实施例7:以NSAID治疗近视个体
近视病人可不忍受阿托平的副作用且被给予NSAID以治疗他的近视。酮咯酸的剂量为每单位剂量(约0.05至0.5ml)约0.5%酮咯酸重量,且受影响的眼睛在夜晚被给予一滴(约0.05至0.5ml)的酮咯酸眼药水。
这名病人的平均近视加深速率在无任何治疗下,右眼为每年-0.78屈光度而左眼为每年-0.91屈光度。在NSAID治疗三个月后,在两眼皆无近视加深(图7)。
实施例8:FDM小鼠的脉络膜内的发炎标志物的表现
使用FDM小鼠评估评定在脉络膜内的发炎标志物的表现的体内研究。FDM如先前描述地被引入小鼠的右眼且左眼作为控制组。
图8A显示借着实时PCR,IL-6的水平在FDM眼睛的脉络膜内高于控制组的眼睛。图8B显示借着实时PCR,TNF-α的水平在FDM眼睛的脉络膜内高于在控制组的眼睛。TNF-α水平被一天一滴地给药酮咯酸眼药水予FDM眼睛而抑制。
实施例9:以含有阿托平和酮咯酸的医药组成物对SSPC的处理降低α-SMA和Col2
使用SSPCs执行含有阿托平和酮咯酸的医药组成物在α-SMA和Col2表现上的效果的体内研究。SSPCs以10ng/ml的TGF-β2处理,如先前描述。
图9A显示在有TGF-β2(T2)的存在下,α-SMA的表现增加,但在有TGF-β2(T2)的存在下,具有0.5mM阿托平(A)、0.25mM的酮咯酸(X1)、和含有阿托平和酮咯酸的医药组成物,α-SMA的表现降低。
图9B显示在有TGF-β2(T2)的存在下,Col2的表现增加,但在有TGF-β2(T2)的存在下,具有0.5mM阿托平(A)、0.25mM的酮咯酸(X1)、和含有阿托平和酮咯酸的医药组成物,Col2表现降低。
结果显示含有阿托平和酮咯酸的医药组成物对α-SMA和Col2的降低有协同效应。
Claims (8)
1.一种治疗近视的医药组成物,其包含:
(a)非类固醇抗发炎药(NSAID),选自酮咯酸、双氯芬酸、吲哚美辛、溴芬酸、奈帕芬胺、氟比洛芬、或其组合;和
(b)0.001%至1%重量的阿托平。
2.如权利要求1所述的医药组成物,其特征在于,该医药组成物包含0.005%至0.05%重量的阿托平。
3.如权利要求1所述的医药组成物,其特征在于,该非类固醇抗发炎药包含0.05%至1%重量的酮咯酸。
4.如权利要求1所述的医药组成物,其特征在于,该非类固醇抗发炎药包含0.01%至0.2%重量的双氯芬酸。
5.非类固醇抗发炎药组合阿托平用于制造用以治疗近视的药剂的用途,该非类固醇抗发炎药为酮咯酸、双芬氯酸、吲哚美辛、溴芬酸、奈帕芬胺、氟比洛芬、或其组合,该阿托平为0.001%至1%重量。
6.如权利要求5所述的用途,其特征在于,该非类固醇抗发炎药为0.05%至1%重量的酮咯酸。
7.如权利要求5所述的用途,其特征在于,该非类固醇抗发炎药为0.01%至0.2%重量的双氯芬酸。
8.如权利要求5所述的用途,其特征在于,阿托平为0.005%至0.05%重量。
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