TW201402123A

TW201402123A - 新穎選擇性PI3Kδ抑制劑

Info

Publication number: TW201402123A
Application number: TW102123806A
Authority: TW
Inventors: Swaroop Kumar Venkata Satya Vakkalanka; Meyyappan Muthuppalaniappan; Dhanapalan Nagarathnam
Original assignee: Rhizen Pharmaceuticals Sa
Priority date: 2012-07-04
Filing date: 2013-07-03
Publication date: 2014-01-16
Also published as: MX357043B; US10570142B2; US10072013B2; AR091677A1; CY1119588T1; IL236351A0; RS58793B1; WO2014006572A1; US10981919B2; LT3260455T; KR102216606B1; BR112014033055A2; ES2647416T3; KR20150036083A; US20210403475A1; MX2014015946A; CA2876995A1; EA201492176A1; DK3260455T3; HK1209737A1

Abstract

本發明係關於PI3Kδ蛋白激酶之選擇性抑制劑、其製備方法、含有其之醫藥組合物及用其治療及/或預防激酶介導的疾病或病症之方法。

Description

新穎選擇性PI3Kδ抑制劑

【相關申請案之交叉引用】

本申請案主張2012年7月4日申請之印度專利申請案第CHE/2692/2012號及2012年7月4日申請之印度專利申請案第CHE/2693/2012號，以及2012年8月21日申請之美國臨時申請案第61/691,561號及2012年8月21日申請之美國臨時申請案第61/691,586號的權益，該等申請案各自以全文引用的方式併入本文中。

本發明係關於PI3Kδ蛋白激酶之選擇性抑制劑、其製備方法、含其之醫藥組合物及用其治療及/或預防激酶介導的疾病或病症之方法。

磷脂醯肌醇(下文縮寫為「PI」)為細胞膜中所見之許多磷脂中之一者。近年來，已變得明確的是PI在細胞內信號轉導中起到重要作用。經由3'-磷酸化磷酸肌醇進行細胞信號傳導已牽涉於多種細胞過程(例如惡性轉型、生長因子信號傳導、發炎及免疫性)中(Rameh等人，(1999)J.Biol Chem,274：8347-8350)。負責產生此等磷酸化信號傳導產物之酶，即磷脂醯肌醇3-激酶(亦稱為PI 3-激酶或PI3K)最初鑒別為與病毒性腫瘤蛋白及生長因子受體酪胺酸激酶(其使磷脂醯肌醇(PI)及其磷酸化衍生物在肌醇環之3'-羥基處磷酸化)相關之活性(Panayotou等人，(1992)Trends Cell Biol 2：358-60)。

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)為藉由產生磷酸肌醇第二信使分子來調控每一細胞類型中不同生物功能之酶家族。因為此等磷酸肌醇第二信使之活性係由其磷酸化狀態決定，所以用來修飾此等脂質之激酶及磷酸酶對於細胞內信號傳導事件之正確執行為重要的。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)使脂質在肌醇環之3-羥基殘基處磷酸化(Whitman等人，(1988)Nature,332：664) 以產生磷酸化磷脂(PIP3)，其充當具有脂質結合域(包括普列克受質蛋白同源(plekstrin homology；PH)區)之第二信使募集激酶，諸如Akt及磷酸肌醇依賴性激酶-1(PDK1)。Akt結合於膜PIP3引起Akt移位至質膜，使得Akt與負責活化Akt之PDK1接觸。腫瘤抑制因子磷酸酶PTEN使PIP3脫去磷酸，因此充當Akt活化之負調控劑。PI3激酶Akt及PDK1在調控許多細胞過程(包括細胞週期調控、增殖、存活、細胞凋亡及運動性)中為重要的，且為諸如癌症、糖尿病及免疫性發炎之疾病之分子機制的重要組分(Vivanco等人，(2002)Nature Rev.Cancer 2：489；Phillips等人，(1998)Cancer 83：41)。

PI3K之I類家族之成員為調控性及催化性次單元之二聚體。I類家族由四種同功異型體(由110kDa催化性次單元α、β、γ及δ決定)組成。Engelman JA,Nat Rev Genet 2006；7：606-19；Camero A,Curr Cancer Drug Targets 2008；8：187-98；Vanhaesebroeck B,Trends Biochem Sci 2005；30：194-204。I類可再分成兩個子類：Ia，其藉由組合p110α、β及δ與調控次單元(p85、p55或p50)形成，及Ib，其藉由p110γ及p101調控次單元形成。

存在可觀的證據表明Ia類PI3K酶有助於在多種人類癌症中直接或間接地致腫瘤(Vivanco及Sawyers,Nature Reviews Cancer,2002,2,489-501；Marone等人，Biochimica et Biophysica Acta 1784(2008)159-185)。特定言之，p110δ同功異型體已牽涉於關於免疫發炎性疾病之生物功能，包括自B細胞受體、T細胞受體信號傳導、肥大細胞及單核細胞/巨噬細胞之FcR信號傳導，及破骨細胞功能/RANKL信號傳導(Deane J及Fruman D A(2004)Annu Rev.Immunol.2004.22：563-98；Janas等人，The Journalof Immunology,2008,180：739-746；Marone R等人，Biochim.Biophy.Acta 2007,1784：159-185)。缺失PI3Kδ基因或選擇性引入PI3Kδ之催化非活性突變體引起幾乎完全消除B細胞增殖及信號傳導，以及損傷經由T細胞之信號傳導。

仍對用來調控及/或調節激酶(特定言之為PI3K)轉導以便治療與激酶介導的事件相關之疾病及病症的小分子激酶調節劑存在未滿足且迫切的需要。

國際公開案第WO 2011/055215號及美國專利公開案第2011/0118257號揭示作為PI3K激酶調節劑之某些2,3雙取代-4H-苯并哌喃-4-酮且出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。

本發明係關於PI3Kδ蛋白激酶之選擇性抑制劑。此等化合物適用於治療PI3K相關疾病、病症或病狀，例如增生性疾病，諸如癌症之醫藥組合物中。

在一個實施例中，PI3Kδ抑制劑為(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物A1)或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，PI3Kδ抑制劑為(R)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物A2)或其醫藥學上可接受之鹽。

在又一實施例中，PI3Kδ抑制劑為2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物B)或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦包括化合物B及其醫藥學上可接受之鹽，呈外消旋形式以及其立體異構物形式，即(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物B1)、(R)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物B2)，及其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，PI3Kδ抑制劑為(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮4-甲基苯磺酸鹽。在另一實施例中，PI3Kδ抑制劑為(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮硫酸鹽。在另一實施例中，PI3Kδ抑制劑為(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽。在另一實施例中，PI3Kδ抑制劑為(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1- 基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮苯磺酸鹽。在另一實施例中，PI3Kδ抑制劑為(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮順丁烯二酸鹽。在另一實施例中，PI3Kδ抑制劑為(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮樟腦磺酸鹽。

下文展示化合物A1、A2、B、B1及B2之化學結構。

在一個較佳實施例中，本發明係關於化合物(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物A1)或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一較佳實施例中，本發明係關於化合物(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物B1)或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明亦涵蓋此等化合物之前藥。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含一或多種本發明化合物(諸如化合物A1、A2、B、B1、B2、其醫藥學上可接受之鹽或其混合物)以及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可進一步包含一種或多種其他活性成分，諸如其他活性劑(諸如下文討論之抗癌劑及活性劑)。在一個實施例中，醫藥組合物包括治療有效量之一或多種本發明化合物。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含化合物A1以及醫藥學上可接受之載劑。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含化合物B以及醫藥學上可接受之載劑

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含化合物B1以及醫藥學上可接受之載劑。

在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含化合物A1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物A1之存在量超過化合物A2。

在另一實施例中，化合物A1實質上不含化合物A2。

在另一實施例中，化合物A1之存在量超過化合物A2且其鏡像異構物過量值(e.e.)為至少60%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。

在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含化合物B1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物B1之存在量超過化合物B2。

在另一實施例中，化合物B1實質上不含化合物B2。

在另一實施例中，化合物B1之存在量超過化合物B2且其鏡像異構物過量值(e.e.)為至少60%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。

另一實施例為一種製備化合物B或化合物B1之4-甲基苯磺酸鹽(PTSA)、硫酸鹽(SA)、鹽酸鹽(HCl)、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽或樟腦磺酸鹽之方法。該方法可包括將化合物B或B1或其鹽轉化為化合物B或化合物B1之4-甲基苯磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽或樟腦磺酸鹽。

另一實施例為化合物B或化合物B1之4-甲基苯磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽或樟腦磺酸鹽，其適用於治療PI3K相關疾病、病症或病狀，例如增生性疾病，諸如癌症之醫藥組合物中。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物B之4-甲基苯磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽或樟腦磺酸鹽以及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可進一步包含一種或多種其他活性成分，諸如其他活性劑(諸如下文討論之抗癌劑及活性劑)。在一個實施例中，醫藥組合物包括治療有效量之一或多種本發明化合物。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含化合物B之4-甲基苯磺酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽或樟腦磺酸鹽以及醫藥學上可接受之載劑。

在一個實施例中，化合物B或化合物B1之PTSA鹽的鏡像異構物過量值(e.e.)為至少60%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。

在一個實施例中，化合物B或化合物B1之SA鹽的鏡像異構物過量值(e.e.)為至少60%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。

在一個實施例中，化合物B或化合物B1之鹽酸鹽的鏡像異構物過量值(e.e.)為至少60%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。

在一個實施例中，化合物B或化合物B1之苯磺酸鹽的鏡像異構物過量值(e.e.)為至少60%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。

在一個實施例中，化合物B或化合物B1之順丁烯二酸鹽的鏡像異構物過量值(e.e.)為至少60%、75%、80%、85%、90%、90%、98%或99%。

在一個實施例中，化合物B或化合物B1之樟腦磺酸鹽的鏡像異構物過量值(e.e.)為至少60%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。

另一實施例為一種藉由向患者投與有效量之呈PTSA鹽形式的本發明化合物B或化合物B1在患者中抑制PI3Kδ之方法。

另一實施例為一種藉由向患者投與有效量之至少一種本發明化合物在患者中抑制PI3Kδ之方法。

又一實施例為一種藉由向患者投與有效量之至少一種本發明化合物在患者中治療、預防及/或抑制PI3K蛋白激酶介導的疾病、病症或病狀(諸如癌症或其他增生性疾病或病症)之方法。

又一實施例為一種藉由向患者投與有效量之至少一種本發明化合物在患者中治療PI3K相關疾病、病症或病狀之方法。在一個實施例中，化合物之投與量係足以藉由抑制PI3Kδ來治療PI3K相關疾病、病症或病狀。

本發明之又一實施例為一種藉由向需要此治療之患者投與有效量之至少一種本發明化合物來治療增生性疾病之方法。在一個實施例中，化合物之投與量係足以藉由抑制PI3Kδ來治療增生性疾病。

本發明之又一實施例為一種藉由向需要此治療之患者投與與至少一種其他抗癌劑組合(同時或依次)的有效量之至少一種本發明化合物來治療增生性疾病之方法。在一個實施例中，化合物之投與量係足以藉由抑制PI3Kδ來治療(或有助於治療)增生性疾病。

又一實施例為一種在患者中治療PI3K相關疾病、病症或病狀之方法，該方法包括向該患者投與一種醫藥組合物，其包含視情況與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑混合的化合物A1、B或B1或其醫藥學上可接受之鹽。在特定實施例中，組合物包含治療有效量之化合物A1、B或B1或其醫藥學上可接受之鹽的任何前述實施例之化合物以便治療PI3K相關疾病、病症或病狀。

特定實施例提供一種在患者中治療癌症之方法，該方法包括向該患者投與一種醫藥組合物，其包含視情況與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑混合的化合物A1、B或B1或其醫藥學上可接受之鹽。在特定實施例中，組合物包含治療有效量之化合物A1、B或B1或其醫藥學上可接受之鹽的任何前述實施例之化合物以便治療患者之癌症。

本發明化合物適用於治療多種癌症，該等癌症包括但不限於以下：˙癌，其包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、子宮癌、卵巢癌、睾丸癌、喉癌、口腔癌、胃腸道癌(例如食道癌、胃癌、胰腺癌)、腦癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、血癌及皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；˙淋巴系之造血系腫瘤，其包括白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤及伯克特淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；˙骨髓系之造血系腫瘤，其包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良綜合症及前髓細胞白血病；˙間葉細胞源之腫瘤，其包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； ˙中樞及末梢神經系統之腫瘤，其包括星形細胞瘤(astrocytoma)、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及˙其他腫瘤，其包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角膜眥疣(keratoctanthoma)、甲狀腺濾泡性癌症及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。

作為細胞凋亡調節劑之本發明化合物適用於治療、預防及抑制癌症(包括但不限於上文提及之彼等類型)。

本發明化合物適用於癌症之化學預防。化學預防涉及藉由阻斷起始性突變誘發事件、阻斷已遭受損傷之前惡性細胞之進展來抑制侵襲性癌症之發展，或抑制腫瘤復發。該等化合物亦可適用於抑制腫瘤血管生成及轉移。本發明之一個實施例為一種藉由投與有效量之一或多種本發明化合物在患者中抑制腫瘤血管生成或轉移之方法。

本發明之另一實施例為一種治療以下之方法：免疫系統相關疾病(例如自體免疫疾病)、涉及發炎之疾病或病症(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、類風濕性關節炎、發炎性腸病、絲球體腎炎、神經發炎性疾病、多發性硬化症、葡萄膜炎及免疫系統病症)、癌症或其他增生性疾病、肝疾病或病症或腎疾病或病症。方法包括投與有效量之一或多種本發明化合物。

可藉由本發明化合物治療之免疫病症之實例包括但不限於牛皮癬、類風濕性關節炎、血管炎、發炎性腸病、皮炎、骨關節炎、哮喘、發炎性肌肉疾病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、骨質疏鬆症、濕疹、同種異體或異種移植(器官、骨髓、幹細胞及其他細胞及組織)移植排斥、移植物抗宿主疾病、紅斑狼瘡、發炎性疾病、I型糖尿病、特發性肺纖維化(IPF)(或起因不明纖維性肺泡炎(CFA)或特發性纖維化間質性肺炎)、肺纖維化、皮肌炎、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、甲狀腺炎(例如橋本氏(Hashimoto's)及自體免疫甲狀腺炎)、重症肌無力、自體免疫性溶血性貧血、多發性硬化症、囊腫性纖維化、慢性復發性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎及異位性皮炎。

又一實施例為一種藉由投與治療有效量之本發明化合物來治療患者白血病之方法。舉例而言，本發明化合物有效治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性骨髓白血病(AML)、多發性骨髓瘤(MM)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)及慢性非霍奇金氏淋巴瘤(I-NHL)。

在上述治療方法中，一或多種其他活性劑可與本發明化合物一起投與。舉例而言，本發明化合物適用於與以下組合(一起投與或依次投與)：已知抗癌治療，諸如化學療法、放射療法、生物療法、骨髓移植、幹細胞移植或任何其他抗癌療法，或一或多種細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑或靶向療法(單獨或組合)，諸如但不限於例如DNA相互作用劑，諸如氟達拉濱(fludarabine)、順鉑(cisplatin)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、苯達莫司汀(bendamustine)或小紅莓(doxorubicin)；烷化劑，諸如環磷醯胺；拓撲異構酶II抑制劑，諸如依託泊苷(etoposide)；拓撲異構酶I抑制劑，諸如CPT-11或拓朴替康(topotecan)；微管蛋白相互作用劑，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)或埃博黴素(epothilone)(例如伊沙匹隆(ixabepilone))(天然存在的或合成的)；激素劑，諸如他莫昔芬(tamoxifen)；胸苷酸合酶抑制劑(thymidilate synthase inhibitor)，諸如5-氟尿嘧啶；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)；其他酪胺酸激酶抑制劑，諸如愛諾沙(Iressa)及OSI-774；血管生成抑制劑；EGF抑制劑；VEGF抑制劑；CDK抑制劑；SRC抑制劑；c-Kit抑制劑；Her1/2抑制劑及針對生長因子受體之單株抗體，諸如艾比特思(erbitux)(EGF)及赫賽汀(herceptin)(Her2)；CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗(rituximab)、由比克單抗(ublixtumab)(TGR-1101)、奧法單抗(ofatumumab)(HuMax；Intracel)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、GA101(阿托珠單抗(obinutuzumab)),AME-133v(LY2469298,Applied Molecular Evolution)、奧卡珠單抗(ocaratuzumab)(Mentrik Biotech)、PRO131921、托西莫單抗(tositumomab)、hA20(Immunomedics公司)，ibritumomab-tiuxetan,BLX-301(Biolex Therapeutics)、利地妥思(Reditux)(Dr.Reddy's Laboratories)及PRO70769(描述於WO2004/056312中)；其他B細胞靶向單株抗體，諸如貝利木單抗(belimumab)、阿塞西普(atacicept)或融合蛋白，諸如布里西莫(blisibimod)及BR3-Fc；其他單株抗體，諸如阿來珠單抗(alemtuzumab)；CHOP(環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼(vincristine)、潑尼松(prednisone))；R-CHOP(利妥昔單抗-CHOP)；超CV AD(超分割環磷醯胺、長春新鹼、小紅莓、地塞米松(dexamethasone)、甲胺喋呤、阿糖胞苷(cytarabine))；R-超CV AD(利妥昔單抗-超CV AD)；FCM(氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌(mitoxantrone))；R-FCM(利妥昔單抗、氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌)；硼替佐米(bortezomib)及利妥昔單抗；坦羅莫司(temsirolimus)及利妥昔單抗；坦羅莫司及Velcade^®；碘-131托西莫單抗(Bexxar^®)及CHOP-CVP(環磷醯胺、長春新鹼、潑尼松)；R-CVP(利妥昔單抗-CVP)；ICE(異環磷醯胺(iphosphamide)、卡波鉑(carboplatin)、依託泊苷)；R-ICE(利妥昔單抗-ICE)；FCR(氟達拉濱、環磷醯胺、利妥昔單抗)；FR(氟達拉濱、利妥昔單抗)；及D.T.PACE(地塞米松、沙利度胺(沙利度胺)、順鉑、阿黴素(adriamycin)、環磷醯胺、依託泊苷)；及其他蛋白激酶調節劑。

本發明化合物亦適用於與一或多種類固醇消炎藥物、非類固醇消炎藥物(NSAID)或免疫選擇性消炎衍生物(ImSAID)組合。

圖1為在原發性多發性骨髓瘤患者細胞中用化合物B1或對照物處理後，如根據分析6a量測之細胞凋亡細胞百分比之條形圖。

圖2A、2B及2C為展示在CLL細胞中所觀察到之如藉由分析8量測之細胞毒性(圖2A)及細胞凋亡(圖2B)誘導，及相應PAkt抑制(圖2C)的條形圖。

如本文所用，除非另外指示，否則以下定義應適用。

某些本文所述之化合物含有一或多個不對稱中心，且可因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式，其可就絕對立體化學而言定義為(R)-或(S)-。本發明之化學實體、醫藥組合物及方法意謂包括所有此等可能的異構物，其包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。舉例而言，中間物混合物可包括比率為10：90、13：87、17：83、20：80或22：78之異構物混合物。光學活性(R)-及(S)-異構物可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用已知技術拆分。

術語「前藥」係指一種化合物，其為化合物之在體內藉由正常代謝過程轉化為其活性形式之非活性前驅體。前藥設計一般討論於 Hardma等人，(編)，Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第11-16頁(1996)中。透徹討論提供於Higuchi等人，Prodrugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ASCD Symposium Series，及Roche(編)，Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中。說明而言，前藥可經由水解例如酯或醯胺鍵，藉此在所得產物上引入或暴露官能基來轉化為藥理學活性形式。前藥可設計來與內源性化合物反應以形成水溶性接合物，其進一步增強化合物之藥理學性質，例如使循環半衰期增加。或者，前藥可設計來用例如葡糖醛酸、硫酸鹽、麩胱甘肽、胺基酸或乙酸酯在官能基上受到共價修飾。所得接合物可經不活化且分泌於尿中，或使得比母體化合物更強力。高分子量接合物亦可分泌至膽汁中、進行酶促裂解且釋放回至循環中，藉此有效增加最初投與之化合物的生物半衰期。化合物B、B1及B2之前藥意欲覆蓋於本發明之範疇內。

另外，本發明亦包括不同之處僅在於以下之化合物：存在一或多個同位素增濃原子，例如用氘或氚置換氫，或由¹³C-或¹⁴C-增濃碳置換碳。

本發明化合物亦可在一或多個構成此等化合物之原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可用放射性同位素(諸如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C))進行放射性標記。本發明化合物之所有同位素變化形式無論具有放射性與否均涵蓋於本發明之範疇內。

本發明之醫藥學上可接受之成鹽部分包括衍生自無機鹼(諸如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn及Mn)之鹽；有機鹼(諸如N,N'-二乙醯基乙二胺、還原葡糖胺(glucamine)、三乙胺、膽鹼、氫氧化物、二環己胺、二甲雙胍、苯甲胺、三烷基胺及硫胺素)之鹽；對掌性鹼(諸如烷基苯胺、甘胺醇及苯基甘胺醇)之鹽；天然胺基酸(諸如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、正白胺酸、酪胺酸、胱胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、羥基脯胺酸、組胺酸、鳥胺酸(omithine)、離胺酸、精胺酸及絲胺酸)之鹽；本發明化合物與以下之四級銨鹽：烷基鹵化物、烷基硫酸鹽，諸如MeI及(Me)₂SO₄；非天然胺基酸(諸如D-異構物或經取代之胺基酸)之鹽；胍鹽；及經取代之胍的鹽，其中取代基係選自硝基、胺基、烷基、烯基、炔基、銨或經取代之銨鹽及鋁鹽。適當時鹽可包括酸加成鹽，其為硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物、乙酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoate)、甲烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽及酮戊二酸鹽。在一個實施例中，鹽為4-甲基苯磺酸鹽。在另一實施例中，鹽為硫酸鹽。在又一實施例中，鹽為鹽酸鹽。在又一實施例中，鹽為苯磺酸鹽。在又一實施例中，鹽為順丁烯二酸鹽。在又一實施例中，鹽為樟腦磺酸鹽。

當在本文中將範圍用於物理性質(諸如分子量)或化學性質(諸如化學式)時，意欲包括範圍之所有組合及子組合及其中之特定實施例。術語「約」當提及數值或數值範圍時意謂所提及之數值或數值範圍為在實驗變化性內(或在統計實驗誤差內)之近似值，因此該數值或數值範圍可例如在所述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise；comprises)」或「具有」或「包括」)包括彼等實施例，例如物質、組合物、方法或製程或其類似物之「由所述特徵組成」或「基本上由所述特徵組成」之任何組成的一個實施例。

以下縮寫及術語全部具有指定含義：PI3-K=磷酸肌醇3-激酶；PI=磷脂醯肌醇；DNA-PK=去氧核酶核酸依賴性蛋白激酶；PTEN=在染色體10上缺失之磷酸酶及張力蛋白同系物；AIDS=獲得性免疫缺乏症候群；HIV=人類免疫缺陷病毒；及MeI=碘甲烷。

除非另外指示，否則本文所用之縮寫具有其在化學及生物技術內習知之含義。

術語「細胞增殖」係指一種細胞數目因分裂而改變之現象。此術語亦涵蓋細胞生長，因此細胞形態已根據增殖信號而改變(例如尺寸增大)。

如本文所用，術語「共投與」、「組合投與」及其語法等效物涵蓋向動物投與兩種或兩種以上藥劑以便藥劑及/或其代謝物同時存在於動物體內。共投與包括在個別組合物中同時投與、在個別組合物中在不同時刻投與，或在存在有兩種藥劑之組合物中投與。

術語「有效量」或「治療有效劑量」係指本文所述之化合物的足以實現預定應用(包括但不限於疾病治療)之該量。治療有效劑量可視以下而變：預定應用(活體外或活體內)，或受試者及所治療之疾病狀況，例如受試者體重及年齡、疾病狀況之嚴重度、投藥方式及其類似因素，其可易於由一般技藝人士確定。該術語亦適用於將在目標細胞中誘導特定反應(例如減小血小板黏著性及/或細胞遷移)之劑量。特定劑量將視以下而變：所選特定化合物、欲遵循之給藥方案、其是否與其他化合物組合投與、投藥時間安排、其所投向之組織，及攜帶其之實體傳遞系統。

如本文所用，術語「治療」係指一種獲得有益或所需結果(包括但不限於治療益處及/或預防益處)之方法。治療益處意謂根除或改善所治療之下伏病症。又，如下達成治療益處：根除或改善一或多種與下伏病症相關之生理症狀，使得在患者中觀察到改良，但患者可能仍受該下伏病症折磨。對於預防益處，可向處於產生特定疾病之風險中的患者，或向報告疾病之一或多種生理症狀，即使可能尚未確診此疾病的患者投與組合物。

當術語「治療作用」用於本文中時涵蓋如上所述之治療益處及/或預防益處。預防作用包括延遲或消除疾病或病狀之出現、延遲或消除疾病或病狀之症狀發作、減緩、阻止或逆轉疾病或病狀之進展，或其任何組合。

術語「受試者」或「患者」係指動物，諸如哺乳動物，例如人類。本文所述之方法可適用於人類治療與獸醫應用兩者。在一些實施例中，患者為哺乳動物，且在一些實施例中，患者為人類。對於獸醫目的，術語「受試者」及「患者」包括但不限於家畜，包括奶牛、綿羊、豬、馬及山羊；伴侶動物，諸如狗及貓；外來動物及/或動物園動物；實驗室動物，包括小鼠、大鼠、兔、天竺鼠及倉鼠；及家禽，諸如雞、火雞、鴨及鵝。

「放射療法」係指使用從業者已知之方法及組合物使患者曝露於輻射發射體，諸如α粒子發射性放射性核種(例如錒及釷放射性核種)、低線性能量轉移(LET)輻射發射體(亦即β發射體)、變換電子發射體(例如鍶-89及釤-153-EDTMP)，或高能輻射，其包括不限於x射線、γ射線及中子。

「信號轉導」為一種過程，在此期間刺激性或抑制性信號經傳輸至細胞中及在細胞內傳輸以引發細胞內反應。信號轉導路徑之調節劑係指調節一或多種映射至相同特異性信號轉導路徑之細胞蛋白質之活性的化合物。調節劑可加強(激動劑)或抑制(拮抗劑)信號傳導分子之活性。

術語「選擇性抑制」當應用於生物活性劑時係指與脫靶信號傳導活性相比，藥劑經由直接或間接地與目標相互作用來選擇性減小目標信號傳導活性之能力。

如本文所用，術語「PI3激酶δ選擇性抑制劑」一般係指比PI3K家族之其他同功酶(α、β及γ)更有效地抑制PI3激酶δ同功酶之活性的化合物。舉例而言，PI3激酶δ選擇性抑制劑可指一種化合物，其關於δI型PI3激酶所顯示之50%抑制濃度(IC50)為關於其他I型PI3激酶(亦即α、β及γ)之其餘部分之抑制劑IC50的至多1/10倍、至多1/20倍、至多1/50倍、至多1/100倍或更低。

在治療各種病狀(例如特徵在於發炎反應之病狀，包括但不限於自體免疫性疾病、過敏性的疾病及關節炎疾病)中，PI3激酶δ之抑制可具有治療益處。重要的是，抑制PI3激酶δ功能並不顯得影響生物功能，諸如活力及繁殖力。

如本文使用之「發炎反應」的特徵在於發紅、發熱、腫脹及疼痛(亦即發炎)且通常涉及組織損傷或破壞。發炎反應通常為一種由組織損傷或破壞引發之局部保護反應，其用以破壞、稀釋或隔開(螯合)有害藥劑與受損組織。發炎反應顯著地與流入白血球及/或白血球(例如嗜中性球)趨化相關。發炎反應可由感染病原性生物體及病毒、非感染性方式(諸如創傷，或心肌梗塞或中風後之再灌注)、對外來抗原之免疫反應及自體免疫性疾病引起。受作用於用本發明之方法及化合物進行之治療的發炎反應涵蓋與特異性防禦系統之反應相關的病狀，以及與非特異性防禦系統之反應相關的病狀。

本發明之治療方法包括用於治療與發炎細胞活化相關之病狀的方法。「發炎細胞活化」係指在發炎細胞(包括但不限於單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、粒細胞(多形核白血球，包括嗜中性球、嗜鹼性球及嗜酸性球)肥大細胞、樹突細胞、蘭格罕氏細胞(Langerhans cell)及內皮細胞)中，由增殖細胞反應之刺激物(包括但不限於細胞激素、抗原或自體抗體)誘導、產生可溶性介體(包括但不限於細胞激素、氧自由基、酶、前列腺素類化合物或血管活性胺)，或細胞表面表現新的或增加數目之介體(包括但不限於主要組織相容性抗原或細胞黏著分子)。熟習此項技術者應瞭解，在此等細胞中此等表型之一者或組合之活化可有助於發炎性病狀之起始、延續或惡化。

如本文使用，「自體免疫疾病」係指病症之任何群，其中組織損傷係與對身體自身成分之體液或細胞介導的反應相關。

如本文所用，「移植排斥」係指針對移植組織(包括器官或細胞(例如骨髓)之免疫反應，其特徵在於失去移植組織及周圍組織之功能、疼痛、腫脹、白細胞增多及血小板減少。

如本文所用，「過敏性疾病」係指由過敏引起之任何症狀、組織損傷或失去組織功能。

如本文所用，「關節炎疾病」係指特徵在於可歸因於多種病因學之關節發炎病變之任何疾病。

如本文所用，「皮炎」係指特徵在於可歸因於多種病因學之皮膚發炎之一大家族皮膚疾病中任一者。

醫藥組合物

本發明提供一種醫藥組合物，其包含一或多種本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一個實施例中，醫藥組合物包括治療有效量之本發明化合物。醫藥組合物可包括一或多種如本文所述之其他活性成分。

醫藥載劑及/或賦形劑可選自稀釋劑、填充劑、鹽、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、控制釋放基質、著色劑、調味劑、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及其組合。

本發明之醫藥組合物可單獨投與或與一或多種其他活性劑組合投與。需要時，主題化合物與其他藥劑可混合成一種製劑，或兩種組分可調配成個別製劑以對其加以獨立或同時的組合使用。

本發明之化合物及醫藥組合物可藉由使化合物能夠傳遞至作用部位之任何途徑投與，諸如經口、鼻內、表面(例如經皮)、十二指腸內、非經腸(包括靜脈內、動脈內、肌肉內、血管內、腹膜內或藉由注射或輸注)、皮內、乳房內、鞘內、眼內、眼球後、肺內(例如氣溶膠化藥物)或皮下(包括用於長期釋放之儲槽投藥，例如包埋在脾囊下、腦部或在角膜中)、舌下、經肛門、經直腸、經陰道或藉由手術植入(例如包埋在脾囊下、腦部或在角膜中)。

組合物可以固體、半固體、液體或氣態形式投與，或可呈乾燥散劑，諸如凍乾形式。醫藥組合物可包裝為便於傳遞之形式，包括(例如)固體劑型，諸如膠囊、藥囊、扁囊劑、明膠、紙、錠劑、栓劑、集結粒、丸劑、片劑及口含錠。包裝類型一般將視所需投藥途徑而定。亦涵蓋可植入持續釋放調配物，以及經皮調配物。

欲投與之化合物之量取決於所治療之哺乳動物、病症或病狀之嚴重度、投藥速率、化合物配置及指定醫師之判斷。然而，有效劑量係在每公斤體重每日約0.001mg至約100mg，較佳每公斤每日約1mg至約35mg之範圍內，單次給藥或分次給藥。對於70kg人類，此將等於每日約0.05g至7g，較佳為每日約0.05g至約2.5g。有效量之本發明化合物可以單次劑量或多次劑量(例如一天兩次或三次)投與。

本發明化合物可與抗癌劑(例如化學治療劑)、治療抗體及輻射治療中一或多者組合使用。

本發明化合物可結合用以減輕發炎性病狀(諸如腦脊髓炎、哮喘及本文所述之其他疾病)之症狀的其他藥劑來調配或投與。此等藥劑包括非類固醇消炎藥物(NSAID)。

此項技術中已知各種醫藥組合物之製劑。參見例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G編，Handbook of Clinical Drug Data，第10版，McGraw-Hill,2002；Pratt及Taylor編，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston,New York,1990；Katzung編，Basic and Clinical Pharmacology，第9版，McGraw Hill,2003；Goodman及Gilman編， The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia，第32版(The Pharmaceutical Press,London,1999)，所有該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。

有效量之本發明化合物可以單次劑量或多次劑量，藉由效用類似之藥劑之任何公認投藥模式來投與，包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、表面或用吸入劑方式。

在一個實施例中，化合物A1或其醫藥學上可接受之鹽係以選擇為產生在約20ng/mL至5,000ng/mL之間的血液中化合物濃度，且在投藥之後約6小時至24小時之時期期間維持此濃度之劑量投與。在另一特定實施例中，劑量大小及頻率係選擇為達成在約50ng/mL至2,500ng/mL之間的血液中化合物濃度且自投藥之時起約6小時至24小時之時期期間維持該濃度。在一些實施例中，劑量大小及頻率係選擇為達成在投藥之後在約100ng/mL至1,500ng/mL之間的血液中化合物濃度。在一些實施例中，劑量大小及頻率係選擇為達成自投藥之時起約6小時至24小時之時期內在約100ng/mL至750ng/mL之間的血液中化合物濃度。在其他實施例中，劑量大小及頻率係選擇為達成化合物A1之血漿含量C_max至少為約300ng/mL且不超過約10,000ng/mL。

在一個實施例中，化合物B1或其醫藥學上可接受之鹽係以選擇為產生在約20ng/mL至5,000ng/mL之間的血液中化合物濃度，且在投藥之後約6小時至24小時之時期期間維持此濃度之劑量投與。在另一特定實施例中，劑量大小及頻率係選擇為達成在約50ng/mL至2,500ng/mL之間的血液中化合物濃度且自投藥之時起約6小時至24小時之時期期間維持該濃度。在一些實施例中，劑量大小及頻率係選擇為達成在投藥之後在約100ng/mL至1,500ng/mL之間的血液中化合物濃度。在一些實施例中，劑量大小及頻率係選擇為達成自投藥之時起約6小時至24小時之時期內在約100ng/mL至750ng/mL之間的血液中化合物濃度。在其他實施例中，劑量大小及頻率係選擇為達成化合物B1之血漿含量C_max至少為約300ng/mL 且不超過約10,000ng/mL。

治療方法

本發明亦提供使用本發明之化合物或醫藥組合物來治療疾病病狀(包括但不限於與一或多個類型之PI3激酶之功能障礙相關的疾病)之方法。由PI3δ激酶活性介導之病狀及病症之詳細描述闡述於WO 2001/81346、US 2005/043239、WO 2010/123931、WO 2010/011432及WO 2010/057048，所有該等專利均以全文引用的方式併入本文中以用於所有目的。

本文提供之治療方法包括向受試者投與治療有效量之本發明化合物。在一個實施例中，本發明提供一種在哺乳動物中治療發炎病症(包括自體免疫性疾病)之方法。該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物。

可用本文提供之化合物治療的病症、疾病或病狀包括但不限於￭發炎性或過敏性疾病，其包括全身過敏及過敏病症、異位性皮炎、蕁麻疹、藥物過敏、昆蟲蟄刺過敏、食物過敏(包括乳糜瀉及其類似疾病)、過敏症、血清病、藥物反應、昆蟲毒液過敏、過敏性肺炎、血管性水腫、多形性紅斑、史蒂文斯-約翰遜症候群(Stevens-Johnson syndrome)、異位性角膜結膜炎、性病性角膜結膜炎、巨乳頭性結膜炎及肥大細胞增多症；￭發炎腸病，其包括克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、回腸炎、腸炎及壞死性小腸結腸炎；￭血管炎及貝賽特氏症(Behcet's syndrome)；￭牛皮癬及發炎性皮膚病，其包括皮炎、濕疹、過敏性接觸性皮炎、病毒性皮膚病理(包括該來源於人類乳頭狀瘤病毒、HIV或RLV感染之病毒性皮膚病理)、細菌性、真菌性(flugal)及其他寄生蟲性皮膚病理，及皮膚紅斑狼瘡；￭哮喘及呼吸過敏性疾病，其包括過敏性哮喘、運動誘發性哮喘、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性肺病、慢性阻塞性肺病及其他呼吸問題；￭自體免疫性疾病及發炎性病狀，其包括但不限於紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症、多發性關節炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、痛風性關節炎、脊椎炎、反應性關節炎、慢性或急性絲球體腎炎、狼瘡腎炎、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、高安動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎(亦稱作「巨細胞性動脈炎」)、自體免疫性肺部發炎、自體免疫甲狀腺炎、自體免疫性發炎性眼病、白斑病及外陰疼痛。其他病症包括骨再吸收病症及血栓形成(thromobsis)；￭乳癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌及胃腸道癌(例如食道癌、胃癌、胰腺癌)、腦癌、甲狀腺癌、血癌及淋巴系統癌；及￭肺部病狀或呼吸道病狀，其包括但不限於哮喘、慢性支氣管炎、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、嚴重急性呼吸症候群(SARS)、慢性肺部發炎疾病(例如慢性阻塞性肺病)、矽肺病、肺類肉瘤病、胸膜炎、肺泡炎、血管炎、肺炎、支氣管擴張、遺傳性肺氣腫及肺型氧中毒。

在某些實施例中，可用本文提供之方法治療之癌症包括但不限於，￭白血病，其包括但不限於急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性髓細胞性白血病(諸如成髓細胞白血病、前髓細胞白血病、骨髓單核球白血病、單核細胞白血病、紅白血病性白血病)，及骨髓發育不良症候群或其症狀(諸如貧血、血小板減少症、嗜中性球減少症、兩系血細胞減少或全部血球減少症)、難治性貧血(RA)、RA伴環化含鐵胚血球(RARS)、RA伴胚細胞過多(RAEB)、轉型中之RAEB(RAEB-T)、白血病前期及慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)；￭慢性白血病，其包括但不限於慢性髓細胞(顆粒球性)白血病、慢性淋巴細胞白血病及毛細胞白血病；￭真性紅細胞增多症；￭淋巴瘤，其包括但不限於霍奇金氏病及非霍奇金氏病；￭多發性骨髓瘤，其包括但不限於鬱積型多發性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化型骨髓瘤、漿細胞性白血病、孤立性漿細胞瘤及髓外漿細胞瘤；￭瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；￭意義未定之單株丙球蛋白病；￭良性單株丙球蛋白病；￭重鏈病；￭骨及結締組織肉瘤，其包括但不限於骨肉瘤(bone sarcoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性巨細胞瘤、骨纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤(angiosarcoma；hemangiosarcoma)、纖維肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、轉移性癌症、神經鞘瘤、橫紋肌肉瘤及滑膜肉瘤；￭腦腫瘤，其包括但不限於神經膠質瘤、星形細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、非神經膠質瘤、聽神經瘤、顱咽管瘤、神經管母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、松果體細胞瘤、成松果體細胞瘤及原發性腦淋巴瘤；￭乳癌，其包括但不限於腺癌、小葉(小細胞)癌、管內癌、骨髓性乳癌、黏液乳癌、管狀乳癌、乳頭狀乳癌、原發癌、佩吉特氏病(Paget's disease)及發炎性乳癌；￭腎上腺癌，其包括但不限於嗜鉻細胞瘤及腎上腺皮質癌；￭甲狀腺癌，其包括但不限於乳頭狀或濾泡性甲狀腺癌、骨髓性甲狀腺癌及多形性甲狀腺癌；￭胰腺癌，其包括但不限於胰島素瘤、胃泌素瘤、升糖素瘤、vip瘤、生長抑素分泌性腫瘤及類癌瘤或胰島細胞瘤；￭垂體癌症，其包括但限於庫欣氏病(Cushing's disease)、泌乳素分泌性腫瘤、肢端肥大症及尿崩症；￭眼癌，其包括但不限於眼部黑素瘤，諸如虹膜黑素瘤、脈絡膜黑素瘤及睫狀體黑素瘤(cilliary body melanoma)及視網膜母細胞瘤；￭陰道癌，其包括但不限於鱗狀細胞癌、腺癌及黑素瘤；￭陰門癌，其包括但不限於鱗狀細胞癌、黑素瘤、腺癌、基底細胞癌、肉瘤及佩吉特氏病；￭子宮頸癌，其包括但不限於鱗狀細胞癌及腺癌；￭子宮癌，其包括但不限於子宮內膜癌瘤及子宮肉瘤；￭卵巢癌，其包括但不限於卵巢上皮癌、交界性腫瘤、生殖細胞腫瘤及基質腫瘤；￭食道癌，其包括但不限於鱗狀癌、腺癌、腺樣囊性癌症、黏液表皮樣癌、腺鱗癌、肉瘤、黑素瘤、漿細胞瘤、疣狀癌及燕麥細胞(小細胞)癌；￭胃癌，其包括但不限於腺癌、真菌樣生長(fungating)(息肉狀)、潰瘍、淺表性擴散、彌漫性擴散、惡性淋巴瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤及癌肉瘤；￭結腸癌；￭直腸癌；￭肝癌，其包括但不限於肝細胞癌及肝胚細胞瘤；￭膽囊癌，其包括但不限於腺癌；￭膽管癌，其包括但不限於乳突、結節及彌漫；￭肺癌，其包括但不限於非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌(表皮樣癌)、腺癌、大細胞癌及小細胞肺癌；￭睾丸癌症，其包括但不限於胚組織瘤(germinal tumor)、精原細胞瘤、多形性、經典(典型)生殖細胞瘤(spermatocytic)、非精原細胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤癌及絨毛膜癌(卵黃囊腫瘤)；￭前列腺癌，其包括但不限於腺癌、平滑肌肉瘤及橫紋肌肉瘤；￭腎盂癌(penal cancer)；￭口腔癌，其包括但不限於鱗狀細胞癌；￭基底癌；￭唾液腺癌症，其包括但不限於腺癌、黏液表皮樣癌及腺樣囊性癌；￭咽癌，其包括但不限於鱗狀細胞癌及疣；￭皮膚癌，其包括但不限於基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑素瘤、淺表擴散性黑素瘤、結節性黑素瘤、惡性雀斑痣樣黑素瘤(lentigo malignant melanoma)及肢端雀斑樣痣性黑素瘤(acral lentiginous melanoma)；￭腎癌，其包括但不限於腎細胞癌、腺癌；￭腎上腺樣瘤、纖維肉瘤及移行細胞癌(腎盂及/或尿管)；￭韋爾姆斯氏瘤(Wilms' tumor)；￭膀胱癌，其包括但不限於轉移細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌及癌肉瘤；及其他癌，其包括不限於黏液肉瘤、骨肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管-內皮肉瘤、間皮瘤、滑膜瘤、血管母細胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支氣管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌及乳頭狀腺癌參見Fishman等人，1985,Medicine，第2版，J.B.Lippincott Co.,Philadelphia及Murphy等人，1997,Informed Decisions：The Complete Book of Cancer Diagnosis,Treatment,and Recovery,Viking Penguin,Penguin Books U.S.A.公司，United States of America。

應瞭解，本發明之治療方法適用於人類醫藥及獸醫醫藥領域。因此，欲治療之個體可為哺乳動物，較佳為人類，或其他動物。對於獸醫目的，個體包括但不限於家畜，包括奶牛、綿羊、豬、馬及山羊；伴侶動物，諸如狗及貓；外來動物及/或動物園動物；實驗室動物，包括小鼠、大鼠、兔、天竺鼠及倉鼠；及家禽，諸如雞、火雞、鴨及鵝。

本發明亦關於一種在受試者中治療過度增生性病症之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中、該方法係關於治療癌症，諸如急性骨髓白血病、胸腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑素瘤、口腔癌及口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭癌、頸癌、腎癌(renal cancer)、腎癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、CNS、PNS、AIDS相關(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)或病毒誘發性癌。在一些實施例中，該方法係關於治療非癌性過度增生性病症，諸如良性皮膚增生(例如牛皮癬)、再狹窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))。

實例

下文提供之實例及製備進一步說明及例示製備本發明化合物之方法。應瞭解，本發明之範疇不以任何方式受限於以下實例及製備之範疇。在以下實例中，除非另作說明，否則具有單個對掌性中心之分子係以外消旋混合物形式存在。單個鏡像異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得。

除非另有提及，否則處理係指使反應混合物在水相與圓括號內指定之有機相之間分配、分離及經Na₂SO₄乾燥有機層，及蒸發溶劑以得到殘餘物。除非另有說明，否則純化意味使用矽膠作為固定相且使用石油醚(在60-80℃下沸騰)與乙酸乙酯或二氯甲烷與甲醇(具有適合極性)之混合物作為移動相的管柱層析。室溫係指環境溫度(25-28℃)。

中間物1

中間物1：6-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-羥乙基)-4H-苯并哌喃-4-酮：向2-(1-溴乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(15.0g，40.84mmol)於DMSO(150ml)中之溶液中添加正丁醇(7.5ml)，且加熱至120℃持續3小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(7.90g，64%)。¹H-NMR(δ ppm,CDCl₃,400MHz)：7.85(dd,J=8.1,3Hz,1H),7.54(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.15-6.98(m,3H),4.74(五重峰，J=6.8Hz,1H),2.23(d,J=7.4Hz,1H),1.54(d,J=6.6Hz,3H)。

中間物2

中間物2：2-乙醯基-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮：將DMSO(5.60ml，79.14mmol)添加至冷卻至-78℃之二氯甲烷(40ml)中，接著添加乙二醯氯(3.40ml，39.57mmol)。10分鐘之後，逐滴添加含中間物1(6.00g，19.78mmol)之二氯甲烷(54ml)且攪拌20分鐘。添加三乙胺(12ml)且攪拌1小時。反應混合物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.2g，71%)，其按原樣用於下一步驟中。

中間物3

中間物3：(S)-6-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-羥乙基)-4H-苯并哌喃-4-酮：向中間物3(2.00g，6.66mmol)中添加R-Alpine硼烷(0.5M於THF中，20ml)且加熱至60℃持續20小時。反應混合物用2N HCl水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.51g，75%)。鏡像異構物過量值：94.2%，如藉由chiralpak AD-H管柱HPLC測定，快速溶離之異構物(滯留時間：8.78分鐘)中增濃。

中間物4

中間物4：4-氯苯甲酸(R)-1-(6-氟-3-(3-氟苯基)-4-側氧基-4H-苯并哌喃-2-基)乙酯：向中間物3(1.45g，4.78mmol)於THF(15ml)中之溶液中添加4-氯苯甲酸(0.748g，4.78mmol)及三苯膦(1.88g，7.17mmol)且加熱至45℃，接著添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.4ml，7.17mmol)。1小時之後，濃縮反應混合物且藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.81g，86%)，未經純化便用於下一步驟中。

中間物5： 方法A

中間物5：(R)-6-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-羥乙基)-4H-苯并哌喃-4-酮：向含中間物4(1.75g，3.96mmol)之冷卻至10℃之甲醇(17ml)，添加碳酸鉀(0.273g，1.98mmol)且攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，用2N HCl溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.05g，87%)。鏡像異構物過量值：93.6%，如藉由chiralpak AD-H管柱HPLC測定，後溶離之異構物(滯留時間：11.12分鐘)中增濃。

方法B：

步驟1：(R)-2-(1-(苯甲氧基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮：向含1-(5-氟-2-羥苯基)-2-(3-氟苯基)乙酮(11.00g，44.31mmol)之二氯甲烷中添加HATU(33.7g，88.63mmol)及R-(+)2-苯甲氧基丙酸(9.58g，53.17mmol)且攪拌10分鐘。逐滴添加三乙胺(66.7ml，0.47mol)且在室溫下攪拌24小時。反應混合物用水淬滅，用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(10.5g，60%)。¹H-NMR(δ ppm,CDCl₃,400MHz)：7.85(dd,J=8.1,3Hz,1H),7.58(dd,J=9.1,4.1Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.28-7.20(m,3H),7.20-7.14(m,2H),7.16-7.07(m,1H),6.99-6.89(m,2H),4.50-4.31(m,3H),1.56(d,J=6.4Hz,3H)。

步驟2：向含(R)-2-(1-(苯甲氧基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(10.5g，26.69mmol)之冷卻至0℃之二氯甲烷(110ml)中逐份添加氯化鋁(5.35g，40.03mmol)且在室溫下攪拌6小時。反應混合物用2N HCl溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈黃色固體狀之中間物7(6.1g，76%)。鏡像異構物過量值：97.7%，如藉由chiralpak AD-H管柱HPLC測定，後溶離之異構物(滯留時間：11.12分鐘)中增濃。

中間物6

中間物6：(R)-2-(1-(苯甲氧基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮：向含2-(3-氟苯基)-1-(2-羥苯基)乙酮(10.0g，43.43mmol)之二氯甲烷(75ml)中添加HATU(33.0g，86.86mmol)及R-(+)2-苯甲氧基丙酸(9.39g，52.12mmol)且攪拌10分鐘。逐滴添加三乙胺(65.4ml，0.469mol)且在室溫下攪拌24小時。反應混合物用水淬滅，用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(9.0g，55%)。¹H-NMR(δ ppm,CDCl₃,400MHz)：8.23(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H), 7.43(t,J=7.2Hz,1H),7.37(q,J=7.2Hz,1H),7.29-7.15(m,5H),7.09(dt,J=8.6,1.7Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),4.51-4.35(m,3H),1.57(d,J=6.4Hz,3H)。

中間物7

中間物7：(R)-3-(3-氟苯基)-2-(1-羥乙基)-4H-苯并哌喃-4-酮：向含中間物6(5.0g，13.35mmol)之冷卻至-78℃之二氯甲烷(50ml)中逐滴添加三溴化硼(1M於二氯甲烷中，36.5ml，0.145mmol)且攪拌1小時。反應混合物用2N HCl溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之中間物II(3.05g，80%)。¹H-NMR(δ ppm,CDCl₃,400MHz)：8.24(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.73(m,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.44(m,2H),7.13-7.01(m,3H),4.71(q,J=6.6Hz,1H),1.56(d,J=6.5Hz,3H)。質量：284.9(M⁺)。純度：99.73%。[α]²⁵ _D-0.605(c=1,CHCl₃)。鏡像異構物過量值：95.2%，如藉由chiralpak AD-H管柱HPLC測定，後溶離之異構物(滯留時間：10.19分鐘)中增濃。

中間物7a及7b

中間物7a及7b：(S)-2-(1-溴乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮及(R)-2-(1-溴乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮：使用CO₂：MeOH使兩種鏡像異構純異構物藉由製備型SFC條件自2-(1-溴乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(10g)分離，且在使用水(10mM碳酸氫銨)：乙腈(梯度：5%-95%乙腈，在1.2分鐘內)作為移動相(流動速率為2.0ml/min)之XBridge C18管柱(50×4.6mm；3.5μm)上加以分析。

中間物7a：灰白色固體(3.80g)。e.e.100%。滯留時間：1.79分鐘。質量：348.9(M⁺+1)。

中間物7b：灰白色固體(3.8g)。e.e.100%。滯留時間：1.79分鐘。質量：348.9(M⁺+1)。

中間物8

中間物8：3-(3-氟苯基)-2-(1-羥乙基)-4H-苯并哌喃-4-酮：向2-(1-溴乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(30g，86.51mmol)於DMSO(300ml)中之溶液中添加正丁醇(15ml)且加熱至120℃持續3小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(16g，64%)，其按原樣用於下一步驟中。

中間物9

中間物9：2-乙醯基-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮：將DMSO(16.0ml，227mmol)添加至冷卻至-78℃之二氯甲烷(200ml)中，接著添加乙二醯氯(9.80ml，113.5mmol)。10分鐘之後，逐滴添加含中間物7(16.2g，56.79mmol)之二氯甲烷(54ml)且攪拌20分鐘。添加三乙胺(32ml)且攪拌1小時。反應混合物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(8.2g，51%)。¹H-NMR(δ ppm,CDCl₃,400MHz)： 8.26(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.79(m,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),7.50(dt,J=8.0,0.8Hz,1H),7.41(m,1H),7.15(m,1H),7.01(m,2H),2.37(s,3H)。

中間物10

中間物10：(S)-3-(3-氟苯基)-2-(1-羥乙基)-4H-苯并哌喃-4-酮：向含中間物8(1.00g，3.53mmol)之THF(2ml)中添加R-Alpine硼烷(0.5M於THF中，10ml)且加熱至60℃持續20小時。反應混合物用2N HCl水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.400g，40%)。鏡像異構物過量值：94.8%，如藉由chiralpak AD-H管柱HPLC測定，快速溶離之異構物(滯留時間：8.71分鐘)中增濃。

中間物11

中間物11：4-溴-2-氟-1-異丙氧基苯：向4-溴-3-氟苯酚(10g，52.35mmol)於THF(100ml)中之溶液中添加異丙醇(4.8ml，62.62mmol)及三苯膦(20.6g，78.52mmol)且加熱至45℃，接著添加偶氮二甲酸二異丙酯(15.4ml，78.52mmol)。回流混合物1小時，濃縮且藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化殘餘物以得到呈無色液體狀之標題化合物(13.1g，99%)，其未經純化便用於下一步驟中。

中間物12

中間物12：2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東：將乙酸鉀(10.52g，107.2mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(15g，58.96mmol)添加至中間物11(10.52g，107.2mmol)於二噁烷(125ml)中之溶液中，且使溶液脫氣30分鐘。在氮氣氛圍下添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II).CH₂Cl₂(4.4g，5.36mmol)且加熱至80℃。12小時之後，經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈黃色油狀之標題化合物(13.9g，99%)，其未經純化便用於下一步驟中。

中間物13

中間物13：3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺：向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(11.0g，42.14mmol)於DMF(110ml)、乙醇(55ml)及水(55ml)中之溶液中添加中間物7(23.4g，84.28mmol)及碳酸鈉(13.3g，126.42mmol)且脫氣30分鐘。在氮氣氛圍下添加肆(三苯膦)鈀(0)(2.4g，2.10mmol)且加熱至80℃。12小時之後，反應混合物經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物用乙醚濕磨，過濾且在真空下乾燥以得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(3.2g，26%產率)，其按原樣用於下一步驟中。

實例A 2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮

如國際公開案第WO 2011/055215號之實例158中所述來製備標題化合物。

實例A1 (S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮

向中間物13(3.35g，11.60mmol)於THF(2.0ml)中之溶液中添加中間物7(3.00g，10.55mmol)及三苯膦(5.57g，15.82mmol)且在室溫下攪拌5分鐘。添加偶氮二甲酸二異丙酯(3.2ml，15.82mmol)，加熱至45℃。2小時之後，反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.79g，48%)。MP：200-203℃。質量：554.3(M⁺+1)。鏡像異構物過量值：94.0%，如藉由chiralpak AD-H管柱HPLC測定，快速溶離之異構物(滯留時間=12.63分鐘)中增濃。

實例A2 方法1 (R)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮

向中間物13(0.039g，0.143mmol)中添加含氫氧化銫(0.013g，0.074mmol)之乙醇且回流30分鐘。濃縮溶劑且將殘餘物溶解於DMF(0.5ml)中。添加中間物7a(0.050g，0.143mmol)且在室溫下攪拌4小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用甲醇：二氯甲烷之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.025g，231%)。MP.205-207℃。質量：554.3(M⁺+1)。鏡像異構物過量值：74.0%，如藉由chiralpak AD-H管柱HPLC測定，後溶離之異構物(滯留時間=14.77分鐘)中增濃。

方法2 (R)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮

向中間物13(0.143g，0.527mmol)於THF(7.5ml)中之溶液中添加中間物10(0.150g，0.527mmol)及三苯膦(0.200g，0.791mmol)且在室溫下攪拌5分鐘。添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.15ml，0.791mmol)，加熱至45℃。3小時之後，反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.035g，12%)。MP：204-206℃。質量：554.3(M⁺+1)。鏡像異構物過量值：98.8%，如藉由chiralpak AD-H管柱HPLC測定，後溶離之異構物(滯留時間=14.77分鐘)中增濃。

實例B 2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮

向中間物13(0.080g，0.293mmol)於DMF(2ml)中之溶液中添加碳酸鉀(0.081g，0.587mmol)且在室溫下攪拌10分鐘。向此混合物中添加中間物2-(1-溴乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(0.215g， 0.587mmol)且攪拌12小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用甲醇：二氯甲烷之管柱層析純化以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.045g，270%)。MP.175-177℃。¹H-NMR(δ ppm,DMSO-D₆,400MHz)：δ 8.20(s,1H),7.85(dd,J=8^．1,3.0Hz,1H),7.48-7.33(m,5H),7.14(t,J=8.3Hz,1H),7.02(m,2H),6.90(m,1H),6.10(q,J=7.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.64(五重峰，J=6.0Hz,1H),1.99(d,J=7.1Hz,3H),1.42(d,J=6.1Hz,6H)。

實例B1 (S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮

向中間物13(0.134g，0.494mmol)於THF(2.0ml)中之溶液中添加中間物5(0.150g，0.494mmol)及三苯膦(0.194g，0.741mml)且在室溫下攪拌5分鐘。添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.15ml，0.749mmol)，加熱至45℃。2小時之後，反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.049g，20%)。MP：139-142℃。質量：571.7(M⁺)。¹H-NMR(δ ppm,CDCl_3,400MHz)：8.24(s,1H),7.85(dd,J=8.2,3.1Hz,1H),7.50-7.29(m,5H),7.14(t,J=8.4Hz,1H),7.02(m,2H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.11(q,J=7.1Hz,1H),5.40(s,2H),4.66(五重峰，J=6.1Hz,1H),2.00(d,J=7.1Hz,3H),1.42(d,J=6.1Hz,6H)。鏡像異構物過量值：89.8%，如藉由chiralpak AD-H管柱HPLC測定，快速溶離之異構物(滯留時間=10.64分鐘)中增濃。

實例B2 (R)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮

向中間物13(0.284g，0.989mmol)於THF(5.0ml)中之溶液中添加中間物3(0.250g，0.824mmol)及參(4-甲氧基)苯膦(0.435g，1.23mml)且在室溫下攪拌5分鐘。添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.25ml，1.23mmol)，在室溫下攪拌。12小時之後，反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由用乙酸乙酯：石油醚之管柱層析純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.105g，22%)。MP：145-148℃。質量：571.7(M⁺)。¹H-NMR(δ ppm,CDCl_3,400MHz)：8.23(s,1H),7.85(dd,J=8.1,3.0Hz,1H),7.50-7.29(m,5H),7.14(t,J=8.4Hz,1H),7.02(m,2H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.10(q,J=7.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.64(五重峰，J=6.1Hz,1H),1.99(d,J=7.2Hz,3H),1.42(d,J=6.0Hz,6H)。鏡像異構物過量值：95.4%，如藉由chiralpak AD-H管柱HPLC測定，後溶離之異構物(滯留時間=14.83分鐘)中增濃。

化合物B1之4-甲基苯磺酸鹽 (S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮4-甲基苯磺酸鹽

(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮4-甲基苯磺酸鹽：向含(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(22.7g，39.69mmol)之異丙醇(600ml)中添加對甲苯磺酸(8.30g，43.66mmol)且回流1小時。濃縮反應混合物，與石油醚共蒸餾且乾燥。向殘餘物中添加水(300ml)且攪拌30分鐘。過濾固體，用石油醚洗滌且在真空下乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(28.2g，95%)。MP：138-141℃。¹H-NMR(δ ppm,CDCl_3,400MHz)：8.11(s,1H),7.85(dd,J=8.0,3.0Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.51(dd,J=9.3,4.3Hz,1H),7.45(dd,J=7.5,3.1Hz,1H),7.42-7.31(m,3H),7.29(m,2H),7.22(d, J=8.0Hz,2H),7.16(t,J=8.3Hz,1H),7.08(dt,J=8.5,2.5Hz,1H),6.97(br s,1H),6.88(br s,1H),6.11(q,J=7.2Hz,1H),4.67(五重峰，J=6.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.03(d,J=7.1Hz,3H),1.43(d,J=6.0Hz,6H)。質量：572.4(M⁺+1-PTSA)。鏡像異構物過量值：93.4%，如藉由chiralpak AD-H管柱HPLC測定，快速溶離之異構物(滯留時間=12.35分鐘)中增濃。

化合物B1之硫酸鹽 (S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮硫酸鹽

(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮硫酸鹽：使含(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(15.0g，26.24mmol)之異丙醇(600ml)冷卻至0℃。向此添加硫酸(2.83g，28.86mmol)且在室溫下攪拌24小時。過濾反應物質且用石油醚洗滌且在真空下乾燥。向固體中添加水(150ml)且攪拌30分鐘。過濾固體，用石油醚洗滌且在真空下乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13.5g，76%)。MP：125-127℃。¹H-NMR(δ ppm,CDCl_3,400MHz)：8.11(s,1H),7.85(dd,J=8.0,3.0Hz,1H),7.51(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),7.45-7.31(m,3H),7.29(m,1H),7.15(t,J=8.3Hz,1H),7.08(dt,J=8.5,2.4Hz,1H),6.96(br s,1H),6.88(br s,1H),6.09(q,J=7.1Hz,1H),4.676(五重峰，J=6.1Hz,1H),2.01(d,J=7.1Hz,3H),1.42(d,J=6.1Hz,6H)。質量：572.2(M⁺+1-H₂SO₄)。鏡像異構物過量值：89.6%，如藉由chiralpak AD-H 管柱HPLC測定，快速溶離之異構物(滯留時間=12.08分鐘)中增濃。

如表1中所提供來製備化合物B1之各種其他酸加成鹽。

代謝穩定性

使用小鼠、大鼠及人類肝微粒體進行代謝穩定性研究。下文提供用於小鼠、大鼠及人類肝微粒體(所有均來自BD Gentest,USA)之研究方案。簡言之，將0.4mg蛋白質與2mM NADPH(輔因子)於磷酸鹽緩衝液(pH值約7.4)中在37℃下一起預培育15分鐘，接著添加1μM測試物品且一式三份地進一步培育60分鐘。用含有內標之甲醇終止反應混合物且進一步離心以藉由LC-MS/MS分析保留於上清液中之測試物品。與在0分鐘終止之類似樣本相比來計算保留之母體化合物的百分比。下表中提供結果。

下文資料驚人地顯示本發明之化合物A1的代謝穩定性顯著大於其鏡像異構物A2及外消旋化合物A。舉例而言，實例A1之化合物在人類肝微粒體中的代謝穩定性比實例A2之化合物要大幾乎5倍。由於其增強之代謝穩定性，因此目前主張之化合物具有優越的藥物動力學概況。

類似地，下文資料驚人地顯示本發明之化合物B1的代謝穩定性顯著大於其鏡像異構物B2及外消旋化合物B。舉例而言，實例B1之化合物在人類肝微粒體中的代謝穩定性比實例B2之化合物要大幾乎3倍。由於其增強之代謝穩定性，因此目前主張之化合物具有優越的藥物動力學概況。

藥物動力學

在大鼠中評價化合物B1(游離鹼)及其PTSA鹽之經口生物可用度。下文提供大鼠中之藥物動力學研究之方案。

使所有動物均禁食隔夜(12小時)，隨後給藥且持續直至投與測試物品之後4.0小時為止。在1% Tween 80及99%培養基(0.5%甲基纖維素，4000 cP，pH 2.2)中製備測試物品調配物。自眼竇收集血樣(150μl，來自各動物)，且將其置於含有EDTA二鈉作為抗凝劑之微離心管中。在4℃下以1000g之速度立即離心血樣10分鐘，且在-80℃以下冷凍分離之血漿樣本且儲存直至分析為止。藉由HPLC分析所有調配物中之測試物品濃度。藉由LC-MS/MS分析所有樣本中測試物品之血漿濃度。藉由使用WinNonlin軟體來估算藥物動力學參數，即C_max、AUC_0-t、T_max及t_½。

實例B1之化合物之PTSA鹽顯示的C_max為化合物B1之游離鹼的約兩倍，且曲線下面積(AUC)為化合物B1之游離鹼的幾乎三倍。

類似地，在狗中評價化合物B1(游離鹼)及其PTSA鹽之經口生物可用度。化合物B1之PTSA鹽顯示的C_max為化合物B1之游離鹼的兩倍以上，且曲線下面積(AUC)為化合物B1之游離鹼的約四倍。

生物分析 分析1：PI3K酶活性之螢光測定

同源時間解析螢光(HTRF)分析允許偵測因4,5-磷酸氫磷脂醯肌醇(PIP2)藉由PI3K同功異型體(諸如α、β、γ或δ)磷酸化而形成之3,4,5-三磷酸酯(PIP3)。

針對α、β、γ或δ之PI3K同功異型體活性係使用經修改之PI3K人類HTRF^TM分析套組(Millipore,Billerica,MA)來測定。所有培育均在室溫下進行。簡言之，將0.5μl 40X抑制劑(於100% DMSO中)或100% DMSO添加至含有14.5μl 1X反應緩衝液/PIP2(10mM MgCl₂、5mM DTT、1.38μM PIP2)(與或未與酶混合)之384孔黑色板(Greiner Bio-One,Monroe,NC)之各孔中且培育10分鐘。在初始培育之後，添加5微升/孔之400μM ATP且再培育30分鐘。藉由添加5微升/孔停止溶液(Millipore,Billerica,MA)來終止反應。接著將5微升偵測混合物(Millipore,Billerica,MA)添加至各孔中且在黑暗中培育6-18小時。在微板讀取器(BMG Labtech.,Germany)上在337nm之激發波長及665nm及620nm之發射波長下，用400微秒之積分時間來量測HRTF比。

結果展示如下。

化合物A及其個別異構物A1及A2之比較資料

化合物B及其個別異構物B1及B2之比較資料

分析2：白血病細胞株中之活體外細胞增殖分析

使用10% FBS補充型培養基來進行生長抑制分析。將細胞在5000-20,000個細胞/孔之濃度下接種於96孔板中。24小時之後，添加濃度範圍為0.01nM至10000nM之測試化合物。在0小時(在添加測試化合物之前)及在添加測試化合物之後48小時，使用溴化3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓(MTT)染料還原測試來評估生長。在Fluostar Optima(BMG Labtech,Germany)上在波長450nm下讀取吸光度。使用GraphPad Prism分析資料且因此計算與對照物相比的測試化合物所致之抑制百分比。

結果：儘管觀察到細胞活力有微小劑量依賴性減小，但歷經72小時培養期，化合物不顯示任何明顯的細胞毒性。

分析3：白血病細胞株中AKT磷酸化之抑制：

白血病細胞株中AKT磷酸化之抑制：將THP-1、HL-60、MOLT-4、RPMI-8226或DLBCL細胞與所需濃度之化合物一起培育48小時。溶解細胞且藉由西方墨點法(Western Blotting)測定pAKT。使用ImageJ定量頻帶且針對肌動蛋白校正。

結果：化合物A1及化合物B1當在1μM下測試時顯示50% 至90%抑制。

分析4：人類全血之嗜鹼性球中PI3Kδ信號傳導的抑制

藉由改變抗FcεR1誘導的CD63表現來顯現之嗜鹼性球中PI3Kδ信號傳導為一種適用的藥力學標記，其使用Flow2CAST®套組(Buhlmann Laboratories,Switzerland)所測定。簡言之，其涉及以下步驟：

˙藉由倒置靜脈穿刺管數次來混合抗凝固血樣

˙製備適於流式細胞量測之新鮮及無熱原質3.5ml聚丙烯或聚苯乙烯管

˙將49μl患者全血添加至各管中。

˙將1μl 10% DMSO(背景)或化合物(10% DMSO)添加至指定管中且溫和混合。在室溫下培育15分鐘

˙將50μl刺激緩衝液(背景)或抗FcεRI Ab移液至各管中

˙將100μl刺激緩衝液添加至各管中

˙溫和混合。將20μl染色試劑(FITC-CD63與PE-CCR3之1：1混合物)添加至各管中

˙溫和混合，將管蓋上蓋子且在水浴中在37℃下培育15分鐘。(使用培育箱因熱傳遞不太有效而將多用約10分鐘培育時間)

˙將2ml經預溫熱之(18-28℃)溶解試劑添加至各管中，溫和混合

˙在18-28℃下培育5-10分鐘

˙在500×g下離心該等管5分鐘

˙藉由使用吸墨紙來傾析上清液

˙用300-800μl洗滌緩衝液再懸浮細胞小球

˙溫和渦動且在同一日在流式細胞儀上獲得資料

˙在不同治療組中測定閘控嗜鹼性球群體內之CD63陽性細胞百分比，且針對媒劑對照物校正。

結果：化合物A1及化合物B1分別以100nM之EC50抑制人類全血嗜鹼性球中之抗FcεR1介導的CD63表現。

分析4a：針對PI3Kδ、α、β或γ同功異型體之抑制的基於細胞之化合物特異性

在IgM誘導之B細胞增殖分析中測定針對PI3Kδ之化合物特異性。將自健康受試者之血液分離之B細胞接種於96孔組織培養板中且與所需濃度之化合物一起培育30分鐘。用5μg/ml經純化之山羊抗人類IgM刺激細胞。使用溴化3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓(MTT)染料還原測試來評估生長。關於針對PI3Kα、β或γ同功異型體之選擇性，將NIH-3T3或RAW巨噬細胞接種於6孔組織培養板中且培育隔夜。次日用無血清培養基替換完全培養基，且添加所需濃度之化合物。15分鐘之後，添加20ng/ml PDGF、5μM LPA或50ng/ml c5a且再培育10分鐘。溶解細胞且藉由西方墨點法測定AKT磷酸化。使用ImageJ 1.42q(NIH,USA)測定頻帶強度且針對肌動蛋白(加載對照物)校正。

分析5：白血病細胞株中之細胞凋亡抑制

如下文所概述使用原位半胱天冬酶3套組(Millipore,US)來測定白血病細胞中之細胞凋亡：

˙將白血病細胞以1×10⁶個細胞/孔之密度接種於6孔板中

˙添加所需濃度之化合物/DMSO

˙在5% CO₂培育箱中在37℃下培育該板24小時

˙在2ml離心管中收集細胞

˙添加1.6μL新鮮製備之5X FLICA試劑且藉由輕彈該等管來混合細胞

˙在37℃下在5% CO₂下培育管1小時

˙將2ml 1X洗滌緩衝液添加至各管中且混合

˙在室溫下在<400×g下離心細胞5分鐘。

˙謹慎移除且棄置上清液，且溫和渦動細胞小球以干擾任何細胞與細胞結塊。

˙在300μl 1X洗滌緩衝液中再懸浮細胞小球

˙將100μL各細胞懸浮液置於黑色微量滴定板之兩個孔之每一者中。避免產生泡。

˙使用490nm之激發波長及520nm之發射波長讀取各微孔之吸光度

˙計算與對照物空白樣本相比的藉由螢光增加表現之半胱天冬酶-3活性增大之百分比。

結果：測試細胞株中之化合物A1及化合物B1劑量依賴性誘導之半胱天冬酶-3活性。

分析6：在人類原發性白血病細胞中針對抗癌活性進行篩選

6-I：使用磷脂結合蛋白V及7-AAD染色在化合物治療時AML患者骨髓白血病細胞中之細胞凋亡誘導之流式細胞量測分析：藉由菲科爾法(Ficoll method)提取單核細胞且接種於板中。由不同化合物處理細胞48小時，隨後其藉由流式細胞量測術加以分析。用PBS洗滌之後，藉由Annexin V-APC及7-AAD染色1×10⁵個細胞。磷脂結合蛋白V陽性染色量測總的凋亡細胞，包括早期及晚期凋亡細胞。對於磷脂結合蛋白V陽性細胞，7-AAD負信號反映早期凋亡細胞。

6-II：使用pAKT ELISA套組進行AML患者骨髓樣本之pAKT分析：藉由菲科爾法提取單核細胞且接種於板中。藉由不同化合物處理細胞48小時，隨後其藉由pAKT ELISA套組按照產品方案加以分析。簡言之，將1×10⁶個細胞轉移至ELISA套組孔中且用10μL 5×細胞溶解混合物(磷酸-AKT 1/2/3(Ser473)InstantOne^TM ELISA套組，eBioscience,85-86042)加以溶解。接著將細胞與50μl抗體混合物在室溫下在微板震盪器(約300rpm)上一起培育1小時。在與偵測試劑一起培育之後，使用設為450nm之SpectraMAX Plus微板分光光度計來量測結果。

6-III：使用MTS分析進行AML患者骨髓樣本之細胞增殖分析：藉由菲科爾法提取單核細胞且接種於板中。藉由不同化合物處理細胞48小時及72小時，隨後其藉由MTS分析按照產品說明書加以分析。簡言之，將20μL MTS溶液添加至含有100μL細胞懸浮液之各孔中，接著在存在5% CO₂之95%濕度中在37℃下培育4小時。使用SpectraMAX Plus微板分光光度計讀取490nm之吸光度(A490)。

結果：用化合物A1及化合物B1處理引起增殖及AKT磷酸化之劑量依賴性減小，伴隨凋亡細胞數目增大。

分析6a：在人類多發性骨髓瘤細胞中針對抗癌活性進行篩選

自兩個新診斷有II期IgGκ及III期IgGλ限制性疾病之患者取得樣本。此篩選係藉由使用據MTT分析確定之劑量及時間誘導細胞凋亡來進行。藉由離心收集1-5×10⁵個細胞。將細胞再懸浮於500μl 1X結合緩衝液中。添加5μl磷脂結合蛋白V-FITC及5μl碘化丙錠(propidium iodide)。在室溫下在黑暗中培育細胞5分鐘。

藉由流式細胞量測術之定量：磷脂結合蛋白V-FITC結合係藉由流式細胞量測術(Ex=488nm；Em=530nm)，使用FITC信號偵測器(通常為FL1)及PI染色，使用藻紅素發射信號偵測器(通常為FL2)加以分析。下文及圖1展示結果。

分析7：在各種白血病細胞株中針對抗癌活性進行篩選

代表各種適應症之永生化白血病細胞之增殖係藉由MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓)分析來測定。依據細胞倍增時間，將細胞與化合物B1一起培育不同時期(72-96小時)。

結果：總體上，大部分B、T及單核細胞細胞株在0.5-7.5μM化合物B1之間的濃度下達成50%生長抑制。資料顯示化合物B1抑制白血病細胞增殖之能力，但依據細胞類型具有不同效能。

分析8：在人類CLL細胞中針對抗癌活性進行篩選

將原發性CLL細胞與測試化合物(化合物B1)之連續稀釋物一起培育48小時，且藉由流式細胞量測術所量測之活化半胱天冬酶-3及7AAD染色來測試細胞凋亡。培育72小時之後，使用比色MTS試劑來評價CLL細胞之細胞毒性。在培育測試化合物1小時及與抗IgM或抗IgD一起培育10分鐘之後藉由流式細胞量測術量測磷酸化Akt(S473)。藉由中值螢光強度(MFI)定量Akt磷酸化。在實驗所用之七個CLL患者樣本中，五個具有突變型IGHV、五個具有13q缺失或正常細胞遺傳學(藉由螢光原位雜交測定)、三個為ZAP-70陰性，且七個為CD38陰性。IgM表現之範圍係在13%與90%之間，而IgD表現均勻提高。在0.1μM與25.6μM之間的濃度中，測試化合物以劑量依賴性方式顯著誘導細胞凋亡(半胱天冬酶-3+/7AAD+)及細胞毒性。與單獨之培養基相比，與抗表面免疫球蛋白一起培育顯著誘導Akt磷酸化，而添加測試化合物顯著取消此作用且使Akt磷酸化返回基線。

結果：測試化合物在CLL細胞中經由抑制pAKT來誘導細胞毒性及細胞凋亡。結果亦展示於圖2A、2B及2C中。

儘管本發明已參考特定實施例加以描述，但應瞭解此等實施例僅說明本發明之原理及應用。因此應瞭解，可對說明性實施例進行眾多修改且可在不脫離如上所述之本發明之精神及範疇的情況下設計其他安排。意欲使隨附申請專利範圍界定本發明之範疇且藉此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。

本申請案中引用之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用的方式併入本文中一般。

Claims

一種化合物，其選自2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮及其醫藥學上可接受之鹽(化合物-B)、(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物-B1)、(R)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物B2)，及其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其選自(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物-B1)及其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物係選自(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮4-甲基苯磺酸鹽；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮硫酸鹽；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮鹽酸鹽；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮苯磺酸鹽；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮順丁烯二酸鹽；及(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮樟腦磺酸鹽。
一種化合物，其選自：(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物 A1)、(R)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物A2)，及其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物為(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-苯并哌喃-4-酮(化合物A1)或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物的用途，其用於製造用於治療PI3K相關疾病或病症之藥劑，該用途包括向有需要之受試者投與有效量之如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物的步驟。
如申請專利範圍第7項之用途，其進一步包括向有需要之受試者同時或依次投與至少一種其他抗癌劑、消炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇消炎劑、抗組織胺、止痛劑或其混合物之步驟。
如申請專利範圍第7項之用途，其中該PI3K相關疾病、病症或病狀為免疫系統相關疾病、涉及發炎之疾病或病症、癌症或其他增生性疾病、肝疾病或病症或腎疾病或病症。
如申請專利範圍第7項之用途，其中該PI3K相關疾病、病症或病狀係選自慢性阻塞性肺病、哮喘、類風濕性關節炎、慢性支氣管炎、異位性皮炎、多發性硬化症、發炎性腸病、過敏性鼻炎、紅斑狼瘡及潰瘍性結腸炎。
如申請專利範圍第7項之用途，其中該PI3K相關疾病、病症或病狀係選自淋巴系造血系腫瘤、白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、毛狀細胞淋巴瘤及伯克特淋巴瘤、骨髓系造血系腫瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、前髓細胞白血病或包括鬱積型多發性骨髓瘤的多發性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化型骨髓瘤、漿細胞性白血病、孤立性漿細胞瘤及髓外漿細胞瘤。
如申請專利範圍第7項之用途，其中該PI3K相關疾病、病症或病狀係選自慢性淋巴細胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性骨髓白血病(AML)、多發性骨髓瘤(MM)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)及慢性非霍奇金氏淋巴瘤(I-NHL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldestrom's macroglobulinemia；WM)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。