MX2014015946A - Inhibidores selectivos de pi3k delta. - Google Patents

Inhibidores selectivos de pi3k delta.

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Meyyappan Muthuppalaniappan
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Dhanapalan Nagarathnam
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Abstract

La presente invención se refiere a inhibidores selectivos de proteína cinasas PI3K delta que tienen un sistema de anillo de 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, métodos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos mediados por cinasa con los mismos.

Description

I NHIBIDORES SELECTIVOS DE PI3K DELTA La presente solicitud reclama el beneficio de las solicitudes de patente I ndias Nos. 2692/CHE/2012, presentada el 4 de julio de 2012 y 2693/CHE/2012, presentada el 4 de julio de 2012, y de las solicitudes provisionales estadounidenses Nos. 61 /691 .561 , presentada el 21 de agosto de 2012 y 61 /691 .586, presentada el 21 de agosto de 2012, las cuales se incorporan al presente por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores selectivos de proteína cinasas delta PI3K, a los métodos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a los métodos de tratamiento y/o prevención de las enfermedades o trastornos mediados por cinasas con estos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El fosfatidilinositol (se abrevia en lo sucesivo "Pl") es uno de varios fosfol ípidos presentes en las membranas celulares. En los últimos años se ha descubierto que el Pl cumple una función importante en la transducción de señales intracelulares. Se ha vinculado la señalización celular a través de fosfomositidas 3'- fosforiladas con diversos procesos celulares, por ejemplo, la transformación maligna, la señalización de factores de crecimiento, la inflamación y la inmunidad (Rameh et al. (1999) J. Biol Chem , 274:8347-8350). La enzima responsable de generar estos productos de señalización fosforilados, fosfatidilinositol 3-cinasa (tambien denominado Pl 3-cinasa o PI3K), fue identificada originalmente como una actividad asociada con las oncoproteínas virales y las tirosina cinasas receptoras del factor de crecimiento que fosforilan al fosfatidilinositol (Pl) y a sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol 2: 358-60).
Las fosfomositida 3-cinasas (PI 3K) son una familia de enzimas que regulan diversas funciones biológicas en todos los tipos de células mediante la generación de moléculas mensajeras secundarias de fosfoinositida. Como la actividad de estos mensajeros secundarios de fosfoinositida es determinada por su estado de fosforilación, las cinasas y fosfatisas que actúan para modificar estos l ípidos son fundamentales para la correcta ejecución de los eventos de señalización intracelular. Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) fosforilan a los lípidos en el residuo 3-hidroxilo de un anillo de inositol (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664) para generar fosfolípidos fosforilados (PI P3) que actúan como mensajeros secundarios que captan cinasas con dominios de unión a lípidos (incluido regiones de homología de plekstrin (PH)), como Akt y cinasa-1 dependiente de fosfoinositidas (PDK1 ). La unión de Akt a los PIP3 de la membrana provoca la translocación de Akt a la membrana plasmática, poniendo a Akt en contacto con PDK1 , que es responsable de la activación de Akt. La fosfatasa supresora de tumores, PTEN, desfosforila a PI P3 y, por lo tanto, actúa como un regulador negativo de la activación de Akt. La PI3-cinasas PDK1 y Akt son importantes en la regulación de muchos procesos celulares, incluido la regulación del ciclo celular, la proliferación, la supervivencia, la apoptosis y la motilidad, y son componentes importantes de los mecanismos moleculares de las enfermedades como el cáncer, la diabetes y la inflamación inmune (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cáncer 2:489; Phillips et al. (1998) Cáncer 83:41 ).
Los miembros de la familia de clase I de PI3K son dímeros de una subunidad regulatoria y una subunidad catalítica. La familia de clase I consiste en cuatro isoformas determinadas por las subunidades catalíticas de 1 10 kDa a, b, y y ó. Engelman JA, Nat Rev Genet 2006; 7:606-19; Carnero A, Curr Cáncer Drug Targets 2008;8: 187-98; Vanhaesebroeck B, Trends Biochem Sci 2005; 30: 194-204. La clase I se puede subdividir en dos subclases: la, formada por la combinación de p 1 10 a, b y d y una subunidad regulatoria (p85, p55 o p50) y Ib, formada por p 1 10 g y las subunidades regulatorias de p 101 .
Hay pruebas contundentes que indican que las enzimas PI3K de clase la contribuyen con la tumorigénesis en varios cánceres humanos, ya sea directa o indirectamente (Vivanco y Sawyers, Nature Reviews Cáncer, 2002, 2, 489-501 ; Marone et al . , Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185). En particular, la isoforma p 1 10 delta se ha vinculado con las funciones biológicas relacionadas con las enfermedades inflamatorias mediadas por mecanismos inmunes, incl uido la señalización del receptor de celulas B, el receptor de células T, la señalización de FcR de mastocitos y monocito/macrófago, y la función de los osteoclastos/señalización RANKL (Deane J y Fruman D A (2004) Annu Rev. Immunol. 2004. 22:563-98; Janas et al. , The 10urnal of Immunology, 2008, 180: 739-746; Marone R et al. , Biochim. Biophy. Acta 2007, 1784: 1 59-185). La eliminación del gen PI3K delta o la introducción selectiva de un mutante catalíticamente inactivo de PI3K delta provoca una ablación casi completa de la proliferación y la señalización de las células B y también un deterioro de la señalización a través de las células T.
Todavía existe una necesidad insatisfecha e imperiosa de moduladores de cinasas de molécula pequeña para regular y/o modular la transducción de las cinasas, especialmente PI3K, para el tratamiento de las enfermedades y los trastornos asociados con los eventos mediados por cinasas.
La publicación internacional No. WO 201 1 /055215 y la publicación de patente estadounidense No. 201 1 /01 18257 describen una 2, 3 disustitu¡da-4H-cromen-4-ona como moduladores de la cinasa PI3K, que se incorporan al presente por referencia en su totalidad a todos los efectos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores selectivos de proteína cinasas PI3K delta. Estos compuestos son adecuados para utilizar en una composición farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada a PI3K, por ejemplo, una enfermedad proliferativa como el cáncer.
En una modalidad, el inhibidor de PI3K delta es (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (compuesto-A1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En otra modalidad, el inhibidor de PI3K delta es (R)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (compuesto-A2) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
En otra modalidad, el inhibidor de PI3K delta es 2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (compuesto-B) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. La presente invención también incluye al compuesto-B, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma racémica, así como sus estereoisómeros, (S)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (compuesto-B 1 ), (R)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (compuesto-B2) y las sales farmacéuticamente aceptables de estas.
En una modalidad, el inhibidor de PI3K delta es 4-metilbencensulfonato de (S)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona. En otra modalidad, el inhibidor de PI3K delta es sulfato de (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona. En otra modalidad, el inhibidor de PI3K delta es clorhidrato de (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona. En otra modalidad, el inhibidor de PI3K delta es bencensulfonato de (S)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona. En otra modalidad, el inhibidor de PI3K delta es maleato de (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona. En otra modalidad, el inhibidor de PI3K delta es sulfonato de alcanfor de (S)-2-(1 - (4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-1 - il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona.
Las estructuras químicas de los compuestos A1 , A2, B, B 1 y B2 se muestran a continuación.
(A1 ) ( A2) (B) (B1 ) (B2) En una modalidad preferida, la presente invención se refiere al compuesto (S)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (compuesto-A1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere al compuesto (S)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (compuesto-B 1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
La presente invención también comprende los profármacos de estos compuestos.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención (como el compuesto A1 , A2, B, B1 , B2, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus mezclas) junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica también puede comprender uno o más ingredientes activos adicionales, así como otros agentes activos (como agentes contra el cáncer y los agentes activos mencionados a continuación). En una modalidad, ia composición farmaceutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto A1 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto B junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto B1 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende el compuesto A1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el compuesto A1 está presente en mayor medida que el compuesto A2.
En otra modalidad, el compuesto A1 está sustancialmente libre del compuesto A2.
En otra modalidad, el compuesto A1 está presente en mayor medida que el compuesto A2 y tiene un exceso enantiomérico (e.e.) de al menos aproximadamente el 60 % , el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 98 % o el 99 %.
En otra modalidad, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende el compuesto B1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el compuesto B1 está presente en mayor medida que el compuesto B2.
En otra modalidad, el compuesto B1 está sustancialmente libre del compuesto B2.
En otra modalidad, el compuesto B1 está presente en mayor medida que el compuesto B2 y tiene un exceso enantiomerico (e.e.) de al menos aproximadamente el 60 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 % , el 98 % o el 99 %.
Otra modalidad es un método para preparar la sal 4-metilbencensulfonato (PTSA), sulfato (SA) , clorhidrato (HCI), bencensulfonato, maleato o sulfonato de alcanfor del compuesto B o del compuesto B1 . El método puede incluir convertir el compuesto B o B1 , o una sal de estos (diferente de la sal deseada), a una sal 4-metilbencensulfonato, sulfato, clorhidrato, bencensulfonato, maleato o sulfonato de alcanfor del compuesto B o del compuesto B1 .
Otra modalidad es una sal 4-metilbencensulfonato, sulfato, clorhidrato, bencensulfonato, maleato o sulfonato de alcanfor del compuesto B o del compuesto B1 adecuada para utilizar en una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada a PI3K, por ejemplo, una enfermedad proliferativa como el cáncer.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una sal 4-metilbencensulfonato, sulfato, clorhidrato, bencensulfonato, maleato o sulfonato de alcanfor del compuesto B de la presente invención junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica también puede comprender uno o más ingredientes activos adicionales, así como otros agentes activos (como agentes contra el cáncer y los agentes activos mencionados a continuación). En una modalidad, la composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una sal 4-metilbencensulfonato, sulfato, clorhidrato, bencensulfonato, maleato o sulfonato de alcanfor del compuesto B junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la sal PTSA del compuesto B o del compuesto B1 tiene un exceso enantiomérico (e.e.) de al menos aproximadamente el 60 % , el 75 % , el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 98 % o el 99 %.
En una modalidad , la sal SA del compuesto B o del compuesto B 1 tiene un exceso enantiomérico (e. e.) de al menos aproximadamente el 60 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 98 % o el 99 %.
En una modalidad, la sal HCI del compuesto B o del compuesto B 1 tiene un exceso enantiomérico (e.e.) de al menos aproximadamente el 60 %, el 75 % , el 80 %, el 85 % , el 90 %, el 95 %, el 98 % o el 99 %.
En una modalidad, la sal bencensulfonato del compuesto B o del compuesto B 1 tiene un exceso enantiomérico (e.e.) de al menos aproximadamente el 60 % , el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 98 % o el 99 %.
En una modalidad, la sal maleato del compuesto B o del compuesto B1 tiene un exceso enantiomerico (e.e.) de al menos aproximadamente el 60 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 % , el 98 % o el 99 %.
En una modalidad, la sal sulfonato de alcanfor del compuesto B o del compuesto B 1 tiene un exceso enantiomérico (e.e. ) de al menos aproximadamente el 60 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 98 % o el 99 % .
Otra modalidad es un método para inhibir PI3K delta en un paciente mediante la administración a un paciente de una cantidad eficaz del compuesto B o del compuesto B1 de la presente invención como una sal PTSA.
Otra modalidad es un método para inhibir PI 3K delta en un paciente mediante la administración a un paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención.
Otra modalidad es un método para tratar, prevenir y/o inhibir una enfermedad, trastorno o afección mediada por la proteína cinasa PI3K (como el cáncer u otras enfermedades o trastornos proliferativos) en un paciente mediante la administración ai paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención.
Otra modalidad es un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada a PI3K en un paciente mediante la administración al paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención. En una modalidad, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada a PI3K mediante la inhibición de PI3K delta.
Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar una enfermedad proliferativa mediante la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención. En una modalidad, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para tratar la enfermedad proliferativa mediante la inhibición de PI3K delta.
Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar una enfermedad proliferativa mediante la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención, en combinación (en forma simultánea o secuencial) con al menos otro agente contra el cáncer. En una modalidad, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para tratar (o facilitar el tratamiento de) la enfermedad proliferativa mediante la inhibición de PI3K delta.
Otra modalidad es un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada a PI3K en un paciente que comprende administrarle al paciente una composición farmacéutica que comprende el compuesto A1 , B o B1 o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, mezclado opcionalmente con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En modalidades específicas, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las modalidades anteriores del compuesto A1 , B o B 1 o una sal farmaceuticamente aceptable de estos, para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada a PI3K.
Modalidades específicas proporcionan un método para tratar el cáncer en un paciente que comprende administrarle al paciente una composición farmacéutica que comprende el compuesto A1 , B o B 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, mezclado opcionalmente con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En modalidades específicas, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las modalidades anteriores del compuesto A1 , B o B1 o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para el tratamiento del cáncer en un paciente.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de diversos cánceres, incluido, entre otros, los siguientes: • carcinoma, incluido carcinoma de vejiga, mama, colon, riñón, h ígado, pulmón (incluido cáncer de células pequeñas de pulmón), esófago, vesícula biliar, útero, ovario, testículos, laringe, cavidad oral, tracto gastromtestinal (por ejemplo, esófago, estómago, páncreas), cerebro, cuello uterino, tiroides, próstata, sangre y piel (incluido carcinoma de células escamosas) ; • tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluido leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; • tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluido leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; • tumores de origen mesenquimal, incluido fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; • tumores del sistema nervioso central y periférico, incluido astrocitoma, neuroblastoma, glioma y Schwannomas; y • otros tumores, incluido melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer de tiroides folicular y sarcoma de Kaposi.
Los compuestos de la presente invención como moduladores de la apoptosis son útiles en el tratamiento, prevención e inhibición del cáncer (incluido, entre otros, los tipos de cáncer mencionados anteriormente).
Los compuestos de la presente invención son útiles para la quimio-prevención del cáncer. La quimio-prevención comprende la inhibición del desarrollo del cáncer invasivo bloqueando el evento mutagénico de inicio, bloqueando el avance de las células premalignas que ya han sufrido un daño o inhibiendo la recaída del tumor. Los compuestos también son útiles para inhibir la angiogénesis tumoral y la metástasis. Una modalidad de la invención es un método de inhibir la angiogénesis tumoral o la metástasis en un paciente mediante la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención.
Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar una enfermedad relacionada con el sistema inmunológico (por ejemplo, una enfermedad autommunitaria), una enfermedad o trastorno que comprende la inflamación (por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias, esclerosis múltiple, uveítis y trastornos del sistema inmunológico), cáncer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o trastorno hepático o una enfermedad o trastorno renal. El método incluye la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención.
Ejemplos de trastornos inmunitarios que pueden ser tratados utilizando los compuestos de la presente invención son, entre otros, psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, osteoartritis, asma, enfermedad inflamatoria muscular, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, rechazo del injerto de trasplante alogeneico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre y otras células y tejidos), enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes tipo I , fibrosis pulmonar idiopática (I PF) (o alveolitis fibrosante criptogénica (CFA) o neumonía intersticial fibrosante idiopática) , fibrosis pulmonar, dermatomiositis, síndrome de Sjógren, tiroiditis (por ejemplo, tiroiditis de Hashimoto y autoinmune), miastenia grave, anemia hemol ítica autoinmune, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis crónica recurrente, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica.
Otra modalidad es un método para tratar la leucemia en un paciente mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son eficaces para tratar la leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma no Hodgkin (NHL), leucemia mieloide aguda (AML), mieloma múltiple (MM), linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL) y linfoma no Hodgkin indolente (l-NH L).
En los métodos de tratamiento anteriores, se pueden administrar uno o más agentes activos adicionales con los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con tratamientos contra el cáncer conocidos como la quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, trasplante de médula ósea, trasplante de células madre o cualquier otra terapia contra el cáncer o con uno o más agentes citostáticos, citotóxicos o contra el cáncer o terapia localizada sola o combinada, por ejemplo, entre otros, agentes que interactúan con el ADN, como fludarabina, cisplatina, clorambucil, bendamustina o doxorubicina; agentes alquilantes, como ciclofosfamida; inhibidores de topoisomerasa I I , como etopósido; inhibidores de topoisomerasa I , como CPT-1 1 o topotecan; agentes que interactúan con la tubulina, como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas (por ejemplo ixabepilona), naturales o sintéticas; agentes hormonales, como tamoxifen; inhibidores de la timidilato sintasa, como 5-fluorouracilo; anti-metabolitos, como metotrexato; otros inhibidores de tirosina cinasas como Iressa y OSI-774; inhibidores de angiogénesis; inhibidores de EGF; inhibidores de VEGF; inhibidores de CDK; inhibidores de SRC; inhibidores de c-Kit; inhibidores de Her1 /2 y anticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores del factor de crecimiento como erbitux (EGF) y herceptina (Her2); anticuerpos monoclonales CD20 como rituximab, ublixtumab (TGR-1 101 ), ofatumumab (HuMax; I ntracel), ocrelizumab, veltuzumab, GA101 (obinutuzumab), AME-133v (LY2469298, Applied Molecular Evolution), ocaratuzumab (Mentrik Biotech), PR0131921 , tositumomab, hA20 (Immunomedics, Inc.), ibritumomab-tiuxetan, BLX-301 (Biolex Therapeutics) , Reditux (Dr. Reddy’s Laboratories) y PRO70769 (descrito en W02004/0563 12) ; otros anticuerpos monoclonales que tienen como diana a las células B como belimumab, atacicept o proteínas de fusión como blisibimod y BR3-Fc; otros anticuerpos monoclonales como alemtuzumab; CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona); R-CHOP (rituximab-CHOP); hyperCV AD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina); R-hyperCV AD (rituximab-hyperCV AD); FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); R-FCM (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); bortezomib y rituximab; temsirolimus y rituximab; temsirolimus y Velcade®; lodine-131 tositumomab (Bexxar®) y CHOP-CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona); R-CVP (rituximab-CVP); ICE (ifosfamida, carboplatina, etopósido); R-ICE (rituximab-ICE); FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab); FR (fludarabina, rituximab); y D.T. PACE (dexametasona, talidomida, cispl atina, adriamicina, ciclofosfamida, etopósido); y otros moduladores de proteínas cinasas.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con uno o más fármacos anti-inflamatorios esferoidales, fármacos anti inflamatorios no esferoidales (AI NES) o derivados anti-inflamatorios inmunoselectivos (I mSAI D).
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica de barras de las células apoptóticas porcentuales después del tratamiento con el compuesto B1 o con el control en células de pacientes con mieloma múltiple primario según lo medido de acuerdo con el ensayo 6a.
Las figuras 2A, 2B y 2C son gráficas de barras que muestran la inducción observada de la citotoxicidad (Figura 2A) y la apoptosis (Figura 2B) en células de CLL y la inhibición correspondiente de PAkt (Figura 2C) , según lo medido por el ensayo 8.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se aplicarán las siguientes definiciones según se emplean aquí, a menos que se indique lo contrario.
Algunos de los compuestos descritos en el presente contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar origen a enantiómeros, diaestereómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. Las presentes entidades químicas, las composiciones farmacéuticas y los métodos implican incluir todos los isómeros posibles, incluso mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Por ejemplo, las mezclas intermedias pueden incluir una mezcla de isómeros en una proporción de aproximadamente 10:90, 13:87, 17: 83, 20:80 o 22: 78. Los isómeros ópticamente activos (R)- y (S)- se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolver utilizando téenicas conocidas.
El término “profármaco” se refiere a un compuesto, que es un precursor inactivo de un compuesto, convertido en su forma activa en el cuerpo por procesos metabólicos normales. El diseño de profármacos es plantea generalmente en Hardma, et al . (Eds.), The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman , 9o ed. , pp. 1 1 -16 (1996). Un planteamiento completo se proporciona en Higuchi, et al. , Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14, ASCD Symposium Series, y en Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press ( 1987). A modo ilustrativo, los profármacos se pueden convertir en una forma farmacológicamente activa a través de hidrólisis de, por ejemplo, un enlace éster o amida, de manera que se introduce o se expone un grupo funcional del producto resultante. Los profármacos se pueden diseñar para reaccionar con un compuesto endógeno para formar un conjugado soluble en agua que mejora adicionalmente las propiedades farmacológicas del compuesto, por ejemplo, mayor vida media circulatoria. De manera alternativa, los profármacos pueden ser diseñados para someterse a modificación covalente en un grupo funcional con, por ejemplo, ácido glucurónico, sulfato, glutationa, aminoácidos o acetato. El conjugado resultante se puede inactivar y secretar en la orina, o se puede volver más potente que el compuesto original. Los conjugados de alto peso molecular también se pueden excretar a la bilis, someter a escisión enzimática y volver a ponerse en circulación, aumentando así de forma eficaz la vida media biológica del compuesto administrado originalmente. Se pretende que los profármacos de los compuestos A1 , B, B1 y B2 estén cubiertos dentro del alcance de la presente invención.
Además, la presente invención también incluye los compuestos que difieren únicamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente, por ejemplo, el reemplazo de hidrógeno con deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido 1 3C o 14C.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos radioactivos, tal como por ejemplo tritio ( 3 H ) , yodo 125 (125l) o carbono 14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, están comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de la presente invención incluyen sales derivadas de bases inorgánicas, por ejemplo Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn y Mn; sales de bases orgánicas, por ejemplo N , N'-diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina; sales de bases quirales, por ejemplo alquilfenilamina, glicinol y fenilglicinol; sales de aminoácidos naturales, por ejemplo glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisterna, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo, sulfatos de alquilo, por ejemplo Mel y (Me)2SO4; sales de aminoácidos no naturales, por ejemplo D-isómeros o aminoácidos sustituidos; sales de guanidina; y sales de guanidina sustituida en donde los sustituyentes se seleccionan de nitro, amino, alquilo, alquenilo, alqumilo, amonio o sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden incluir sales de adición de ácidos, en su caso, que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metansulfonatos, benzoatos, salicilatos, bencensulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos. En una modalidad, la sal es 4-metilbencensulfonato. En otra modalidad, la sal es sulfato. En otra modalidad, la sal es clorhidrato. En otra modalidad, la sal es bencensulfonato. En otra modalidad, la sal es maleato. En otra modalidad, la sal es sulfonato de alcanfor.
Cuando en el presente se utilizan intervalos para conocer las propiedades físicas, por ejemplo el peso molecular o propiedades químicas, por ejemplo las fórmulas químicas, se pretende que todas las combinaciones y sub-combinaciones de los intervalos y las modalidades específicas en ellos estén incluidas. El término “aproximadamente”, cuando se refiere a un número o a un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que se refiere es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error estadístico experimental) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar, por ejemplo, entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico establecido.
La frase “que comprende” (y los términos relacionados, por ejemplo “comprende”, “que tiene” o “que incluye”) incluye, entre otras, las modalidades, por ejemplo, una modalidad de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, que “consisten en” o “consisten esencialmente en” las características descritas.
Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en: PI3-K = fosfomositida 3-cinasa; Pl = fosfatidilinositol; DNA-PK = proteína cinasa dependiente de ácido desoxirribonucleico; PTEN = fosfatase y homólogo tensina eliminados en el cromosoma diez; SI DA = síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VI H = virus de inmunodeficiencia humana; y Mel = yoduro de metilo.
Las abreviaturas utilizadas en el presente tienen su significado convencional dentro de las áreas químicas y biológicas, a menos que se indique lo contrario.
El término “proliferación de células” se refiere a un fenómeno por el cual el número de células ha cambiado como resultado de una división. Este término también comprende el crecimiento celular por el cual la morfología celular ha cambiado (por ejemplo, aumentó en tamaño) concordante con una señal proliferativa.
El término “co-administración”, “administrado en combinación con” y sus equivalentes gramaticales, según se emplean aquí, comprenden la administración de dos o más agentes a un animal de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos están presentes en el animal el mismo tiempo. La co-administración incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en momentos diferentes en composiciones separadas o la administración en una composición en la cual ambos agentes están presentes.
El término “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto descrito en el presente que es suficiente para afectar la aplicación pretendida, incluso, entre otros, el tratamiento de la enfermedad. La cantidad terapeuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicación pretendida ( in vitro o in vivo) o del sujeto y la condición patológica que se está tratando, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la condición patológica, la forma de administración y similares, que un entendido en la téenica puede determinar fácilmente. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células objetivo, por ejemplo, la reducción de la adhesión plaquetaria y/o la migración celular. La dosis específica variará dependiendo de los compuestos particulares elegidos, el régimen de dosificación a seguir, si se administra en combinación con otros compuestos, el momento de administración, el tejido al que se administra y el sistema de administración físico en el cual se transporta.
Según se emplean aquí, los términos “tratamiento” y “que trata” se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, entre otros, beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Beneficio terapéutico se refiere a la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Un beneficio terapéutico también se logra con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de modo que se observa una mejora en el paciente, aun cuando el paciente todavía puede sufrir el trastorno subyacente. Para lograr un beneficio profiláctico, las composiciones se pueden adm inistrar a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que presenta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.
Un “efecto terapeutico”, según se emplea aquí, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se describió anteriormente. Un efecto profiláctico incluye demorar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, demorar o eliminar el inicio de los síntomas de una enfermedad o afección, ralentizar, detener o revertir la evolución de una enfermedad o afección o una combinación de estos.
El término “sujeto” o “paciente” se refiere a un animal, como un mamífero, por ejemplo un ser humano. Los métodos descritos en el presente pueden ser útiles en aplicaciones terapéuticas en seres humanos y en aplicaciones veterinarias. En algunas modalidades, el paciente es un mam ífero y en algunas modalidades el paciente es ser humano. Para propósitos veterinarios, los términos “sujeto” y “paciente” incluyen, entre otros, animales de granja, por ejemplo vacas, oveja, cerdos, caballos y cabras; mascotas, por ejemplo, perros y gatos; animales exóticos o de zoológico; animales de laboratorio, incluso ratones, ratas, conejos, cobayos y hámsteres y aves, por ejemplo, pollos, pavos, patos y gansos.
“Radioterapia” se refiere a exponer un paciente, utilizando métodos y composiciones conocidos por el entendido, a los emisores de radiación, por ejemplo radionúclidos emisores de partículas alfa (por ejemplo, radionúclidos de actinio y torio), emisores de radiación con baja transferencia lineal de energía (LET, por sus siglas en inglés) (es decir, em ¡sores beta), em ¡sores de electrones de conversión (por ejemplo, estroncio-89 y samario-153-EDTMP), o radiación de alta energ ía, incluso, sin limitación, rayos x, rayos gamma y neutrones.
“Transducción de señales” es un proceso durante el cual se transmiten señales estimulantes o inhibitorias hacia y dentro de una célula para producir una respuesta intracelular. Un modulador de la vía de transducción de señal se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas a la misma vía de transducción de señal específica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula de señalización.
El término "inhibición selectiva" o "inhibir selectivamente" como se aplica a un agente biológicamente activo se refiere a la capacidad de un agente de reducir selectivamente la actividad de señalización específica en comparación con la actividad de señalización inespecífica, mediante interacción directa o indirecta con la objetivo.
Según se emplea aquí, el término “inhibidor selectivo de PI3-cinasa d” generalmente se refiere a un compuesto que inhibe la actividad de la isoenzima PI3-cinasa d de manera más eficaz que otras isoenzimas de la familia PI3K (alfa, beta y gamma). Por ejemplo, el inhibidor selectivo de PI3-cinasa d puede referirse a un compuesto que presenta un 50 % de concentración inhibitoria (IC50) con respecto a la PI3-cinasa delta tipo I que es al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces o menor que la IC50 del inhibidor con respecto al resto de las otras P 13— cinasas tipo I (es decir, alfa, beta y gamma) .
La inhibición de PI3-cinasa d puede ser de beneficio terapéutico en el tratamiento de diversas afecciones, por ejemplo, afecciones caracterizadas por una respuesta inflamatoria, incluso, entre otros, enfermedades autommunitarias, enfermedades alérgicas y enfermedades artríticas. Es importante destacar que la inhibición de la función de PI3-cinasa d parece no afectar las funciones biológicas, por ejemplo viabilidad y fertilidad.
“Respuesta inflamatoria”, según se emplea aquí, se caracteriza por enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor (es decir, inflamación) y típicamente implica destrucción o lesión tisular. Una respuesta inflamatoria es normalmente una respuesta preventiva localizada provocada por lesión o destrucción tisular, que sirve para destruir, diluir o separar (secuestrar) el agente perjudicial y el tejido lesionado. Las respuestas inflamatorias se asocian en gran medida al influjo de leucocitos y/o quimiotaxis de leucocitos (por ejemplo, neutrófilos). Las respuestas inflamatorias pueden ser resultado de una infección con virus y organismos patogénicos, medios no infecciosos tales como traumatismo o reperfusión luego de un infarto de miocardio o apoplejía, respuestas inmunitarias a antígenos extraños y enfermedades autoinmunitarias. Las respuestas inflamatorias susceptibles de tratamiento con los métodos y compuestos de acuerdo con la invención comprenden afecciones asociadas con reacciones del sistema de defensa específico así como condiciones asociadas con reacciones del sistema de defensa no específico.
Los metodos terapéuticos de la invención incluyen métodos para el tratamiento de afecciones asociadas con la activación de células inflamatorias. “Activación de células inflamatorias” se refiere a la inducción por un estímulo (incluso, entre otros, citocinas, antígenos o auto-anticuerpos) de una respuesta celular proliferativa, la producción de mediadores solubles (incluso, entre otros, citocinas, radicales de oxígeno, enzimas, prostanoides o aminas vasoactivas), o la expresión en la superficie celular de nuevos o mayor cantidad de mediadores (incluso, entre otros, antígenos mayores de histocompatibilidad o moléculas de adhesión celular) en células inflamatorias (incluso, entre otros, monocitos, macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos (leucocitos polimorfonucleares que incluyen neutrófilos, basófilos y eosinófilos) , mastocitos, células dendríticas, células de Langerhans y células endoteliales). Los expertos en la téenica apreciarán que la actividad de uno o una combinación de estos fenotipos en estas células puede contribuir al inicio, perpetuación o exacerbación de una afección inflamatoria.
"Enfermedad autommunitaria" tal como se usa en la presente se refiere a cualquier grupo de trastornos donde la lesión tisular se asocia con respuestas humorales o mediadas por células a los componentes del propio cuerpo.
“Rechazo a un trasplante”, según se emplea aquí, se refiere a una respuesta inmunitaria dirigida contra tejido injertado (incluso, órganos o celulas (por ejemplo, médula ósea) , caracterizada por una pérdida de función de los tejidos injertados y circundantes, dolor, hinchazón, leucocitosis y trombocitopenia).
“Enfermedad alérgica”, según se emplea aquí, se refiere a cualquier síntoma, daño a los tejidos o pérdida de la función de los tejidos resultado de la alergia.
"Enfermedad artrítica" tal como se usa en la presente se refiere a cualquier enfermedad que se caracteriza por lesiones inflamatorias de las articulaciones que se atribuyen a una variedad de etiologías.
"Dermatitis" tal como se usa en la presente se refiere a cualquiera de una gran familia de enfermedades de la piel que se caracterizan por la inflamación de la piel y que se atribuye a una variedad de etiologías.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a través de los métodos descritos en la publicación internacional No. WO 201 1 /055215 y en la solicitud PCT No. PCT/I B201 3/053544, presentada el 3 de mayo de 201 3, las cuales se incorporan al presente por referencia. Se puede preparar el compuesto A como se describe en el ejemplo 158 de la publicación internacional No. WO 201 1 /055215.
Composiciones Farmaceuticas La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la composición farmacéutica incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición farmacéutica puede incluir uno o más ingredientes activos adicionales tal como se describe en la presente.
Los portadores y/o excipientes farmacéuticos se pueden seleccionar de diluyentes, rellenos, sales, agentes de desintegración, aglutinantes, lubricantes, emolientes, agentes de humectación, matrices de liberación controlada, colorantes, saborizantes, reguladores de pH, estabilizantes, solubilizantes y combinaciones de estos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar solas o en combinación con uno o más agentes activos diferentes. Cuando se desea, estos compuestos y el o los otros agentes se pueden mezclar en una preparación o ambos componentes se pueden formular en preparaciones separadas para ser utilizadas en combinación de forma separada o al mismo tiempo.
Los compuestos y composiciones farmacéuticos de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía que permita la administración de los compuestos al sitio de acción, tal como oral, intranasal, tópica (por ejemplo, transdérmica) , intraduodenal, parenteral (que incluye intravenosa, intraarterial, intramuscular, intra vascular, intraperitoneal o por inyección o infusión), intradérmica, intramamaria, intratecal, intraocular, retrobulbar, intrapulmonar (por ejemplo, fármacos en aerosol) o subcutánea (que incluye administración de depósito para la liberación a largo plazo por ejemplo, incrustada en la cápsula esplénica, cerebro o la córnea), sublingual, anal, rectal, vaginal, o por implante quirúrgico (por ejemplo, incrustado en la cápsula esplénica, cerebro o la córnea).
Las composiciones se pueden administrar en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, o pueden estar en forma de polvo seco, tal como en forma liofilizada. Las composiciones farmacéuticas se pueden envasar en formas convenientes para su administración, que incluyen, por ejemplo, formas de dosificación sólida tales como cápsulas, bolsas, gelatinas, papeles, comprimidos, supositorios, sedimentos, píldoras, tabletas y pastillas. El tipo de envasado dependerá generalmente de la vía de administración deseada. Las formulaciones de liberación sostenida implantables también se contemplan, así como las formulaciones transdérmicas.
La cantidad del compuesto que se administrará depende del mamífero que se está tratando, la gravedad del trastorno o afección, la velocidad de administración , la disposición del compuesto y la discreción del médico. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo de entre aproximadamente 0, 001 y aproximadamente 100 mg por peso corporal por día, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto sería entre aproximadamente 0,05 y 7 g/d ía, preferentemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 2, 5 g/día. Una cantidad eficaz de un compuesto de la invención se puede administrar ya sea en dosis única o dosis múltiples (por ejemplo, dos o tres veces al día).
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes contra el cáncer (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos), anticuerpo terapéuticos y tratamiento de radiación.
Los compuestos de la invención se pueden formular o administrar junto con otros agentes que actúan para aliviar los síntomas de afecciones inflamatorias tales como encefalomielitis, asma y las otras enfermedades descritas en la presente. Estos agentes incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAI D).
En la téenica se conocen las preparaciones de diversas composiciones farmacéuticas. Véase, por ejemplo, Anderson, Philip O. ; Knoben, James E. ; Troutman, William G, eds. , Handbook of Clinical Drug Data, Décima Edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt y Taylor, eds. , Principies of Drug Action, Tercera Edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed. , Basic and Clinical Pharmacology, Novena Edición, McGraw Hill, 2003; Goodman y Gilman, eds. , The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edición, McGraw Hill, 2001 ; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a Ed. , Lippincott Williams & Wilkins. , 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Trigésima Segunda Edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999), todas las cuales se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la invención se puede administrar ya sea en dosis única o dosis múltiples mediante cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen funciones similares, incluso vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como un inhalante.
En una modalidad, el compuesto A1 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se administra en una dosis seleccionada para producir una concentración del compuesto en la sangre de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 5.000 ng/ml y manteniendo dicha concentración durante un periodo de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 24 horas después de la administración. En otra modalidad particular, se selecciona el tamaño y la frecuencia de la dosis para lograr una concentración del compuesto en la sangre que es de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 2.500 ng/ml y mantener esa concentración durante un periodo de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 24 horas desde el momento de administración. En algunas modalidades, se selecciona el tamaño y la frecuencia de la dosis para lograr una concentración del compuesto en la sangre que es de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1 .500 ng/ml despues de la adm inistración. En algunas modalidades, se selecciona el tamaño y la frecuencia de la dosis para lograr una concentración del compuesto en la sangre que es de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 750 ng/ml durante un periodo de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 24 horas desde el momento de administración. En otras modalidades, se selecciona el tamaño y frecuencia de la dosis para lograr una Cmax, nivel plasmático del compuesto A1 que es al menos aproximadamente 300 ng/ml y no supera aproximadamente 10.000 ng/ml.
En una modalidad, el compuesto B 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una dosis seleccionada para producir una concentración del compuesto en la sangre de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 5.000 ng/ml y manteniendo dicha concentración durante un periodo de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 24 horas después de la administración. En otra modalidad particular, se selecciona el tamaño y la frecuencia de la dosis para lograr una concentración del compuesto en la sangre que es de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 2.500 ng/ml y mantener esa concentración durante un periodo de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 24 horas desde el momento de administración . En algunas modalidades, se selecciona el tamaño y la frecuencia de la dosis para lograr una concentración del compuesto en la sangre que es de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1 .500 ng/ml después de la administración. En algunas modalidades, se selecciona el tamaño y la frecuencia de la dosis para lograr una concentración del compuesto en la sangre que es de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 750 ng/ml durante un periodo de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 24 horas desde el momento de administración. En otras modalidades, se selecciona el tamaño y frecuencia de la dosis para lograr una Cmax, nivel plasmático del compuesto B1 que es al menos aproximadamente 300 ng/ml y no supera aproximadamente 10.000 ng/ml .
Método de Tratamiento La invención también proporciona método para utilizar los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar condiciones patológicas, incluso, entre otros, enfermedades asociadas con mal funcionamiento de uno o más tipos de PI3 cinasa. Una descripción detallada de las afecciones y trastornos mediados por la actividad de PI3 cinasa d se presenta en WO 2001 /81346, US 2005/043239, WO 2010/123931 , WO 2010/1 1 1432 y WO 2010/057048, todos los cuales se incorporan en el presente por referencia en sus totalidades para todos los efectos.
Los métodos de tratamiento proporcionados en el presente comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno de inflamación, incluso enfermedades autommunitarias en un mam ífero.
El método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Los trastornos, enfermedades o afecciones tratables con un compuesto proporcionado en el presente, incluyen, entre otros, enfermedades inflamatorias o alérgicas, incluyendo anafilaxis sistémica y trastornos por hipersensibilidad, dermatitis atópica, urticaria, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, alergias a alimentos (incluyendo la enfermedad celíaca y similares) , anafilaxis, enfermedad del suero, reacciones a fármacos, alergias al veneno de insectos, neumonitis por hipersensibilidad, angioedema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, queratoconjuntivitis atópica, queratoconjuntivitis venérea, conjuntivitis papilar gigante y mastocitosis; enfermedades inflamatorias intestinales, incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ileítis, enteritis y enterocolitis necrosante; vasculitis y síndrome de Behcet; psoriasis y dermatosis inflamatorias, incluso dermatitis, eccema, dermatitis de contacto alérgica, patolog ías cutáneas vírales que incluyen las derivadas del papiloma humano, VI H o infección RLV, bacteriana, flugal y otras patologías cutáneas parasitarias y lupus eritematoso cutáneo; asma y enfermedades respiratorias alérgicas, incluso asma alérgica, asma inducida por el ejercicio, rinitis alérgica, otitis media, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otros problemas respiratorios; enfermedades autommunitarias y afecciones inflamatorias, incluso, entre otros, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistemico (SLE), esclerosis múltiple, poliartritis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis gotosa, espondilitis, artritis reactiva, glomerulonefritis crónica o aguda, nefritis lúpica, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (también conocida como “arteritis de células gigantes”), inflamación pulmonar autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedad ocular inflamatoria autoinmune, vitÍligo y vulvodinia. Otros trastornos incluyen trastornos de resorción ósea y trombosis; cánceres de mama, piel, próstata, cuello uterino, útero, ovario, testículos, vejiga, pulmón, hígado, laringe, cavidad oral, colon y tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, estómago, páncreas), cerebro, tiroides, sangre y sistema linfático; y afecciones pulmonares o respiratorias que incluyen, entre otros, asma, bronquitis crónica, rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), síndrome respiratorio agudo severo (SARS), enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), silicosis, sarcoidosis pulmonar, pleuresía, alveolitis, vasculitis, neumonía, bronquiectasias, enfisema hereditario y toxicidad pulmonar por oxígeno.
En determinadas modalidades, el cáncer o cánceres tratables con los métodos proporcionados en el presente incluyen, entre otros, leucemias, incluso, entre otros, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemias mielocíticas agudas, por ejemplo mieloblastos, promielocito, leucemias mielomonocítica, monocítica, leucemias eritroleucemia y síndrome mielodisplásico o un síntoma de estos (por ejemplo anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia), anemia refractaria (RA), RA con sideroblastos en anillo (RARS), RA con exceso de blastos (RAEB), RAEB en transformación (RAEB-T), preleucemia y leucemia mielomonocítica crónica (CMML); leucemias crónicas, incluyendo, de modo no taxativo, leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia linfocítica crónica y leucemia de células pilosas; policitemia vera; linfomas, incluso, entre otros, enfermedad de Hodgkin y enfermedad no Hodgkin; mielomas múltiples, incluso, entre otros, mieloma múltiple quiescente, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmocitoma solitario y plasmocitoma extramedular; macroglobulinemia de Waldenstrom ; gamopatía monoclonal de significado incierto; gamopatía monoclonal benigna; enfermedad de cadena pesada; sarcomas óseo y del tejido conectivo, incluso, entre otros, sarcoma óseo, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de células gigantes, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tejido blando, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cánceres metastásicos, neurilemmoma, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial; tumores de cerebro, incluso, entre otros, glioma, astrocitoma, glioma del tronco encefálico, ependimoma, oligodendroglioma, tumor nonglial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma y linfoma de cerebro primario; cáncer de mama, incluso, entre otros, adenocarcinoma, carcinoma lobular (de células pequeñas) , carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer papilar de mama, cánceres primarios, enfermedad de Paget y cáncer de mama inflamatorio; cáncer adrenal, incluso, entre otros, feocromocitoma y carcinoma adrenocortical; cáncer de tiroides, incluso, entre otros, cáncer de tiroides papilar o folicular, cáncer medular de tiroides y cáncer de tiroides anaplásico; cáncer de páncreas, incluso, entre otros, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina y tumor de células de los islotes o carcinoide; cáncer de pituitaria, incluso, entre otros, enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida; cáncer de ojo, incluso, entre otros, melanoma ocular, por ejemplo melanoma de iris, melanoma de coroides y melanoma del cuerpo ciliar y retinoblastoma; cáncer vaginal, incluso, entre otros, carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma y melanoma; cáncer vulvar, incluso, entre otros, carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células básales, sarcoma y enfermedad de Paget; canceres cervicales, incluso, entre otros, carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; cáncer de útero, incluso, entre otros, carcinoma de endometrio y sarcoma uterino; cáncer de ovario, incluso, entre otros, carcinoma epitelial de ovario, tumor ovárico borderline, tumor de células germinales y tumor estromal; cáncer esofágico, incluso, entre otros, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmocitoma, carcinoma verrugoso y carcinoma de células de avena (células pequeñas) ; cáncer de estómago, incluso, entre otros, adenocarcinoma, fungoide (polipoide), ulcerosas, diseminación superficial, propagación difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma; cáncer de colon; cáncer rectal; cáncer de hígado, incluso, entre otros, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma; cáncer de vesícula biliar, incluso, entre otros, adenocarcinoma; colangiocarcinomas, incluso, entre otros, papilar, nodular y difuso; cáncer de pulmón, incluso, entre otros, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de células pequeñas de pulmón; cáncer testicular, incluso, entre otros, tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico, no seminoma, carcinoma embrionario, carcinoma teratoma y coriocarcinoma (tumor del saco vitelino); cáncer de próstata, incluso, entre otros, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma; cáncer de pene; cáncer oral, incluso, entre otros, carcinoma de células escamosas; cáncer basal ; cáncer de glándula salival, incluso, entre otros, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma quístico adenoide; cáncer de faringe, incluso, entre otros, cáncer de celulas escamosas y verrugoso; cáncer de piel, incluso, entre otros, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno y melanoma acral lentiginoso; cáncer de riñón, incluso, entre otros, cáncer celular renal, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma y cáncer de células transicionales (pelvis renal y/o uréter); tumor de Wilms; cáncer de vejiga, incluso, entre otros, carcinoma de células de transición, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma y carcinosarcoma; y otro cáncer, incluso, entre otros, mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangioleiomiomatosis-endoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares.
Véase Fishman et al. , 1985, Medicine, 2a Ed. , J. B. Lippincott Co. , Filadelfia y Murphy et al. , 1997, I nformed Decisions: The Complete Book of Cáncer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Pengum, Penguin Books U .S.A. , I n c . , Estados Unidos de América.
Se apreciará que los métodos del tratamiento de la invención son útiles en los campos de la medicina humana y la medicina veterinaria. Por lo tanto, el individuo que se tratará puede ser un mamífero, preferentemente ser humano u otros animales. Para propósitos veterinarios, los individuos incluyen, entre otros, animales de granja, por ejemplo vacas, oveja, cerdos, caballos y cabras; mascotas, por ejemplo, perros y gatos; animales exóticos o de zoológico; animales de laboratorio, incluso ratones, ratas, conejos, cobayos y hámsteres y aves, por ejemplo, pollos, pavos, patos y gansos.
La invención también se refiere a un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un sujeto que comprende administrar a dicho mam ífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, dicho método se refiere al tratamiento de cáncer, por ejemplo leucemia mieloide aguda, de timo, de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de piel, de ojos, de retinoblastoma, de melanoma intraocular, de cavidad oral y orofaríngeo, de vejiga, gástrico, de estómago, de páncreas, de vejiga, de mama, cervical, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, de hígado, de ovario, de próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico, de tiroides, relacionado a SNC, SNP, SI DA (por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi) o inducido por virus. En algunas modalidades, dicho método se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, por ejemplo hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
EJ EMPLOS Los ejemplos y las preparaciones proporcionadas a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los métodos de preparación de los compuestos de la invención. Se entenderá que el alcance de la presente invención no se limita de forma alguna al alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, salvo que se exprese de otra manera, existen como una mezcla racémica. Se pueden obtener enantiómeros únicos a través de los métodos conocidos por los entendidos en la téenica.
A menos que se indique lo contrario, el tratamiento final se refiere a la distribución de la mezcla de reacción entre las fases acuosa y orgánica indicadas entre paréntesis, la separación y el secado sobre Na2SO4 de la fase orgánica y la evaporación del disolvente para dar un residuo. A menos que se indique lo contrario, la purificación implica la cromatografía en columna utilizando gel de sílice como la fase estacionaria y una mezcla de éter de petróleo (hervor a 60-80°C) y acetato de etilo o diclorometano y metanol de polaridad adecuada como las fases móviles. RT se refiere a la temperatura ambiente (25-28°C).
Intermediario 1 Intermediario 1 : 6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: A una solución de 2-(1 -bromoetil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona ( 15,0 g, 40,84 mmoles) en DMSO ( 150 mi), se le añadió n-butanol (7, 5 mi) y se calentó a 120°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a RT, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: eter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (7, 90 g , 64%). 1H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 7, 85 (dd, J = 8, 1 , 3 Hz, 1 H) , 7,54 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1 H), 7.47-7,37 (m , 2H), 7, 15-6,98 (m , 3H), 4,74 (qumteto, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,23 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 1 ,54 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Intermediario 2 I ntermediario 2: 2-acetil-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Se añadió DMSO (5, 60 mi, 79, 14 mmoles) a diclorometano (40 mi) enfriado a -78°C, seguido de cloruro de oxalilo (3,40 mi, 39,57 mmoles). Despues de 10 min, se añadió por goteo el intermediario 1 (6,00 g , 19, 78 mmoles) en diclorometano (54 mi) y se agitó durante 20 min. Se añadió trietilamina ( 12 mi) y se agitó durante 1 hora. Se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,2 g , 71 %) que se utilizó así en la siguiente etapa.
Intermediario 3 Intermediario 3: (S)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-(1 -h id roxietil)-4H-cromen-4-ona: Al intermediario 2 (2,00 g , 6,66 mmoles), se le añadió R-Alpine borano (0, 5 M en THF, 20 mi) y se calentó a 60°C durante 20 horas. Se desactivó la mezcla de reacción con solución acuosa de HCI 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco ( 1 ,51 g , 75%). Exceso enantiomérico: 94,2%, enriquecido en el isómero de elución rápida (tiempo de retención: 8, 78 min) según lo determinado por HPLC en una columna chiralpak AD-H .
Intermediario 4 Intermediario 4: 4-clorobenzoato de (R)-1 -(6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etilo: A una solución del intermediario 3 (1 ,45 g , 4,78 mmoles) en THF (15 mi) , se le añadió ácido 4-clorobenzoico (0,748 g, 4,78 mmoles) y trifenilfosfina (1 ,88 g , 7, 17 mmoles) y se calentó a 45°C seguido de diisopropilazodicarboxilato ( 1 ,4 mi , 7, 17 mmoles). Después de 1 hora, se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (1 ,81 g, 86 %), que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa.
Intermediario 5 Metodo A Intermediario 5: (R)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-( 1 - hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: Al intermediario 4 (1 ,75 g , 3,96 mmoles) en metanol ( 17 i) enfriado a 10°C, se le añadió carbonato de potasio (0,273 g, 1 ,98 mmoles) y se agitó durante 30 min. Se concentró la mezcla de reacción, se acidificó con solución de HCI 2 N, se extrajo con acetato de etilo, se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de et M o : éte r de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo ( 1 ,05 g, 87%). Exceso enantiomérico: 93,6%, enriquecido en el isómero de elución tardía (tiempo de retención : 1 1 , 12 min) según lo determinado por HPLC en una columna chiralpak AD-H .
Método B: Etapa 1 : (R)-2-(1 - (benciloxi)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-(3-fluorofenil)etanona ( 1 1 ,00 g , 44,31 mmoles) en diclorometano, se le añadió HATU (33,7 g , 88,63 mmoles) y ácido R-(+)2-benciloxipropiónico (9,58 g, 53, 17 mmoles) y se agitó durante 10 min. Se añadió trietilamina (66,7 mi, 0,47 mol) por goteo y se agitó a RT durante 24 horas. Se desactivó la mezcla de reacción con agua, se extrajo con diclorometano, se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:eter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (10,5 g, 60%). 1H-NMR (d ppm, CDC , 400 MHz): 7,85 (dd, 5 = 8,1, 3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,1, 4,1 Hz, 1 H), 7,47-7,39 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,16-7,07 (m, 1H), 6,99-6,89 (m, 2H), 4,50-4,31 (m, 3H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 2: A (R)-2-(1-(benciloxi)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (10,5 g, 26,69 mmoles) en diclorometano (110 mi) enfriada a 0°C, se le añadió cloruro de aluminio (5,35 g, 40,03 mmoles) en porciones y se agitó a RT durante 6 horas. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de HCI 2 N, se extrajo con diclorometano, se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:éter de petróleo para proporcionar el intermediario deseado como un sólido amarillo (6,1 g, 76%). Exceso enantiomérico: 97,7%, enriquecido en el isómero de elución tardía (tiempo de retención: 11,12 min) según lo determinado por HPLC en una columna chiralpak AD-H.
Intermediario 6 Intermediario 6: (R)-2-(1 - (benciloxi)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A 2-(3-fluorofenil)-1 -(2-hidroxifenil)etanona (10,0 g, 43,43 mmoles) en diclorometano (75 mi), se le añadió HATU (33,0 g, 86,86 mmoles) y ácido R-( + )2-benciloxipropiónico (9,39 g, 52,12 mmoles) y se agitó durante 10 min. Se añadió trietilamina (65,4 mi, 0,469 mol) por goteo y se agitó a RT durante 24 horas. Se desactivó la mezcla de reacción con agua, se extrajo con diclorometano, se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo:eter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (9,0 g, 55 %). 1H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,23 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,29-7,15 (m, 5H), 7,09 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 4,51-4,35 (m, 3H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Intermediario 7 Intermediario 7: (R)-3-(3-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: Al intermediario 6 (5,0 g, 13,35 mmoles) en diclorometano (50 mi) enfriado a -78°C, se le añadió por goteo tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 36,5 mi, 0,145 mmoles) y se agitó durante 1 hora. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de HCI 2 N, se extrajo con diclorometano, se secó en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: eter de petróleo para dar el intermediario II como un sólido blancuzco (3,05 g, 80 %). 1 H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,24 (dd, 5 = 7, 9, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,13-7,01 (m, 3H), 4,71 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,56 (d, J =6,5 Hz, 3H) . Masa: 284,9 (M + ). Pureza: 99,73%. [a]25D -0,605 (c = 1, CHCI3). Exceso enantiomérico: 95,2%, enriquecido en el isómero de elución tardía (tiempo de retención: 10,19 min) según lo determinado por HPLC en una columna chiralpak AD-H.
Intermediarios 7a y 7b Intermediarios 7a y 7b: (S)-2-(1 -bromoetil)-3-(3-fluorofenil) 4H-cromen-4-ona y (R)-2-(1 -bromoetil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4 ona: Se separaron los dos isómeros enantioméricamente puros mediante condiciones de SFC preparativa de 2-( 1 -bromoetil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (10 g) utilizando CO2:MeOH y se analizaron en una columna XBridge C 18 (50 x 4,6 mm ; 3,5 pm) utilizando agua (10 mM de bicarbonato de amonio): acetonitrilo (gradiente: 5 %-95 % acetonitrilo en 1 ,2 min) como la fase móvil a una velocidad de flujo de 2,0 ml/min.
Intermediario 7a: sólido blancuzco (3, 80 g). e.e. 100 %. Rt: 1 , 79 min. Masa: 348, 9 (M + + 1 ).
Intermediario 7b: sólido blancuzco (3,8 g). e.e. 100 %. Rt: 1 ,79 min. Masa: 348,9 (M + + 1 ).
Intermediario 8 I ntermediario 8: 3-(3-fluorofenil)-2-(1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: A una solución de 2-(1 -bromoetil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (30 g , 86,51 mmoles) en DMSO (300 mi) , se le añadió n-butanol ( 15 mi) y se calentó a 120°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a RT, se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco ( 16 g , 64 %) que se utilizó así en la siguiente etapa.
Intermediario 9 Intermediario 9: 2-acetil-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: Se añadió DMSO (16,0 mi, 227 mmoles) a diclorometano (200 mi) enfriado a -78°C, seguido de cloruro de oxalilo (9,80 mi, 1 13,5 mmoles). Después de 10 min, se añadió por goteo el intermediario 8 ( 16,2 g, 56, 79 mmoles) en diclorometano (54 mi) y se agitó durante 20 min. Se añadió trietilamina (32 mi) y se agitó durante 1 hora. Se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (8,2 g, 51 %). 1 H-NMR (d ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,26 (dd, 5 = 8, 0, 1 , 5 Hz, 1 H), 7,79 (m , 1 H), 7, 58 (d, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7, 50 (dt, J = 8, 0, 0, 8 Hz, 1 H) , 7,41 (m , 1 H), 7, 15 (m , 1 H), 7,01 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
Intermediario 10 I ntermediario 10: (S)-3-(3-fluorofenil)-2-( 1 -hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: Al intermediario 8 ( 1 ,00 g , 3, 53 mmoles) en THF (2 mi), se le añadió R-Alpine borano (0,5 M en THF, 10 mi) y se calentó a 60°C durante 20 horas. Se desactivó la mezcla de reacción con solución acuosa de HCI 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: eter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,400 g, 40 %). Exceso enantiomérico: 94,8%, enriquecido en el isómero de elución rápida (tiempo de retención: 8, 71 min) según lo determinado por H PLC en una columna chíralpak AD-H.
Intermediario 11 Intermediario 1 1 : 4-bromo-2-fluoro-1 -isopropoxibenceno: A una solución de 4-bromo-2-fluorofenol (10 g , 52, 35 mmoles) en THF ( 100 mi), se le añadió alcohol isopropílico (4, 8 mi, 62,62 mmoles) y trifenilfosfina (20,6 g , 78,52 mmoles) y se calentó a 45°C y luego se le añadió diisopropilazodicarboxilato (15,4 mi , 78, 52 mmoles). Se sometió a reflujo la mezcla durante 1 hora, se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: eter de petróleo para dar el compuesto del título como un líquido incoloro (13, 1 g, 99 %), que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa.
Intermediario 12 Intermediario 12: 2-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano: Se añadió acetato de potasio (10, 52 g, 107,2 mmoles) y bis(pinacolato)diboro (15 g , 58,96 mmoles) a una solución del intermediario 1 1 (10,52 g, 107, 2 mmoles) en dioxano (125 mi) y se desgasificó la solución durante 30 min. Se añadió [1 , 1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio(l l). CH2CI2 (4,4 g, 5,36 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80°C. Después de 12 horas, se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (13, 9 g, 99 %) que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa.
Intermediario 13 Intermediario 13: 3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: A una solución de 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1 1 , 0 g, 42, 14 mmoles) en DMF (1 10 mi), etanol (55 mi) y agua (55 mi), se le añadió intermediario 12 (23,4 g, 84,28 mmoles) y carbonato de sodio (13,3 g, 126,42 mmoles) y se desgasificó durante 30 min. Se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,4 g , 2, 10 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80°C. Después de 12 horas, se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se trituró el producto bruto con éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (3,2 g, 26 % de rendimiento) que se utilizó así para la siguiente etapa.
Ejemplo A 2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona Se preparó el compuesto del título como se describe en el ejemplo 158 de la publicación internacional No. WO 201 1 /055215.
Ejemplo A1 (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona A una solución del intermediario 13 (3,35 g , 1 1 ,60 mmoles) en THF (2,0 mi), se le añadió el intermediario 7 (3,00 g , 10, 55 mmoles) y trifenilfosfina (5,57 g, 1 5,82 mmoles) y se agitó a RT durante 5 min. Se añadió diisopropilazodicarboxilato (3,2 mi, 1 5,82 mmoles) y se calentó a 45°C. Después de 2 horas, se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: eter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (2,79 g, 48%). MP: 200-203°C. Masa: 554, 3 (M + + 1 ). Exceso enantiomérico: 94,0 % según lo determinado por HPLC en una columna chiralpak AD-H , enriquecido en el isómero de elución rápida (tiempo de retención: 12,63 min).
Ejemplo A2 Método 1 (R)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fl uorofenil)- H-cromen-4-ona Al intermediario 13 (0, 039 g, 0, 143 mmoles), se le añadió hidróxido de cesio (0,013 g , 0,074 mmoles) en etanol y se sometió a reflujo durante 30 min. Se concentró el disolvente y se disolvió el residuo en DMF (0, 5 mi). Se añadió el intermediario 7a (0,050 g, 0, 143 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con metanol : diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0, 025 g, 231 %). MP: 205-207°C. Masa: 554, 3 (M + + 1 ). Exceso enantiomérico: 74,0% según lo determinado por H PLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecido en el isómero de elución tardía (tiempo de retención: 14,77 min).
Metodo 2 (R)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona A una solución del intermediario 13 (0, 143 g, 0,527 mmoles) en THF (7, 5 mi), se le añadió el intermediario 10 (0, 150 g , 0,527 mmoles) y trifenilfosfina (0,200 g, 0,791 mmoles) y se agitó a RT durante 5 min. Se añadió diisopropilazodicarboxilato (0, 1 5 mi, 0,791 mmoles) y se calentó a 45°C. Después de 3 horas, se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0, 035 g, 12 %). MP: 204-206°C. Masa: 554,3 (M + + 1 ). Exceso enantiomérico: 98,8% según lo determinado por HPLC en una columna chiralpak AD-H , enriquecido en el isómero de elución tardía (tiempo de retención: 14,77 min).
Ejemplo B 2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1 - il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona A una solución del intermediario 13 (0,080 g , 0,293 mmoles) en DMF (2 mi), se le añadió carbonato de potasio (0,081 g, 0, 587 mmoles) y se agitó a RT durante 10 min. A esta mezcla, se le añadió el intermediario 2-( 1 -bromoetil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (0,215 g, 0,587 mmoles) y se agitó durante 12 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con metanol: diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,045 g , 270 %) MP: 1 75-177°C. 1 H-NMR (d ppm, DMSO-D6, 400 MHz): d 8,20 (s, 1 H), 7,85 (dd, 5 = 8 1 , 3,0 Hz, 1 H) , 7,48-7, 33 (m , 5H), 7, 14 (t, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7,02 (m, 2 H) , 6,90 (m , 1 H), 6, 10 (q, J = 7, 1 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2H), 4,64 (qumteto, J = 6,0 Hz, 1 H), 1 , 99 (d, J = 7, 1 Hz, 3H), 1 ,42 (d, J = 6, 1 Hz, 6H) .
Ejemplo B1 (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona A una solución del intermediario 13 (0, 134 g , 0,494 mmoles) en THF (2,0 mi), se le añadió el intermediario 5 (0, 150 g, 0,494 mmoles) y trifenilfosfina (0, 194 g, 0,741 mmoles) y se agitó a RT durante 5 min. Se añadió diisopropilazodicarboxilato (0, 15 mi, 0,749 mmoles) y se calentó a 45°C. Después de 2 horas, se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,049 g, 20 %). MP: 139- 142°C . Masa: 571,7 (M + ). 1 H-NMR (d ppm, CDCI3 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2,3, 1 Hz, 1H), 7,50-7,29 (m, 5H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,02 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,11 (q, J = 7,1 Hz, 1 H) , 5,40 (s, 2H), 4,66 (qumteto, J = 6,1 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 7,1Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Exceso enantiomérico: 89,8% según lo determinado por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecido en el isómero de elución rápida (tiempo de retención: 10,64 min).
Ejemplo B2 (R)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona A una solución del intermediario 13 (0,284 g, 0,989 mmoles) en THF (5,0 mi), se le añadió el intermediario 3 (0,250 g, 0,824 mmoles) y tris(4-metoxi)fenilfosfina (0,435 g, 1,23 mml) y se agitó a RT durante 5 min. Se le añadió diisopropilazodicarboxilato (0,25 mi, 1,23 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 12 horas, se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica en sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna con acetato de etilo: éter de petróleo para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,105 g, 22 %). MP: 145-148°C. Masa: 571,7 (M + ). 1H-NMR (d ppm, CDCI3 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8, 1,3,0 Hz, 1 H) , 7,50-7,29 (m, 5H), 7, 14 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6, 10 (q , J = 7, 1 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2H), 4,64 (qumteto, J = 6, 1 Hz, 1 H), 1 ,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 1 ,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Exceso enantiomérico: 95,4% como se determinó por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecida en el isómero que eluyó último (tiempo de retención= 14,83 min.).
Sal 4-metilbencensulfonato del compuesto B1 4-metilbencensulfonato de (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4- isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3- (3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona 4-metilbencensulfonato de (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: A (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (22, 7 g, 39,69 mmoles) en isopropanol (600 mi), se le añadió ácido p-toluensulfónico (8,30 g , 43,66 mmoles) y se sometió a reflujo durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción, se co-destiló con éter de petróleo y se secó. Se añadió el agua residual (300 mi) y se agitó durante 30 min. Se filtró el sólido, se lavó con éter de petróleo y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (28,2 g, 95%). MP: 138-141 °C. 1 H-NMR (d ppm, CDCI3 400 MHz): 8,11 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8, 0,3,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, 5 = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 9, 3, 4, 3 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 7,5,3, 1 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,29 (m. 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 8, 5, 2, 5 Hz, 1 H), 6,97 (br s, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,11 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 4,67 (qumteto, J = 6,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,03 (d, J = 7,1Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Masa: 572,4 (M+ + 1-PTSA). Exceso enantiomérico: 93,4% según lo determinado por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecido en el isómero de elución rápida (tiempo de retención: 12,35 min).
Sal sulfato del compuesto B1 Sulfato de (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H- cromen-4-ona Sulfato de (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡rimid¡n-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona: (S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo- [3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona (15,0 g, 26,24 mmoles) en ¡sopropanol (600 mi) se enfrió a 0°C. A este compuesto se le añadió ácido sulfúrico (2,83 g, 28,86 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hors. Se filtró la masa de reacción, se lavó con eter de petróleo y se secó al vacío. Al sólido, se le añadió agua (150 mi) y se agitó durante 30 min. Se filtró el sólido, se lavó con éter de petróleo y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (13,5 g, 76%). MP: 125-127°C. 1 H-NMR (d ppm, CDCI3 400 MHz): 8,11 (s, 1H), 7,85 (dd, 5 = 8,0 ,3,0 Hz, 1 H) , 7,51 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 7,45-7,31 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,96 (br s, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,09 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,676 (qumteto, J = 6,1 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Masa: 572,2 (M+ + 1-H2SO4). Exceso enantiomérico: 89,6% según lo determinado por HPLC en una columna chiralpak AD-H, enriquecido en el isómero de elución rápida (tiempo de retención: 12,08 min).
Se prepararon otras sales de adición de ácidos del compuesto B1 según se proporciona en el cuadro 1.
Cuadro 1 ESTABILIDAD METABOLICA Se realizaron estudios de estabilidad metabólica utilizando ratón, rata y microsomas hepáticos humanos. A continuación se proporciona el protocolo para los estudios con ratón, rata y microsomas hepáticos humanos (todos de BD Gentest, EUA). En resumen, se pre-incubaron 0,4 mg de proteína con NADPH 2 mM (cofactor) en tampón fosfato (pH~7,4) durante 15 minutos a 37°C y luego se le añadió el elemento de prueba 1 mM y se incubó adicionalmente durante 60 minutos por triplicado. La mezcla de reacción se terminó con metanol que contenía un estándar interno y se centrifugó adicionalmente para analizar el elemento de prueba restante en el sobrenadante por LC-MS/MS. Se calculó el porcentaje de compuesto base restante en comparación con muestras similares terminadas en 0 minutos. A continuación se proporcionan los resultados en los cuadros.
Los siguientes datos muestran sorprendentemente que el compuesto A1 de la presente invención tiene estabilidad metabólica significativamente mayor en microsomas hepáticos humanos sobre su enantiómero A2 y compuesto racemico A. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo A1 tiene una estabilidad metabólica al menos 5 veces mayor en los microsomas hepáticos humanos que el del ejemplo A2. Debido a su mayor estabilidad metabólica, los compuestos reclamados en la actualidad tienen un perfil farmacocinético superior.
De forma similar, los siguientes datos muestran sorprendentemente que el compuesto B1 de la presente invención tiene estabilidad metabólica significativamente mayor en microsomas hepáticos humanos sobre su enantiómero B2 y compuesto racémico B. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo B1 tiene una estabilidad metabólica al menos 3 veces mayor en los microsomas hepáticos humanos que el del ejemplo B2. Debido a su mayor estabilidad metabólica, los compuestos reclamados en la actualidad tienen un perfil farmacocinetico superior.
FARMACOCINETICA Se evaluaron la bíodisponibilidad oral del compuesto B1 (base libre) y su sal PTSA en ratas. A continuación se proporciona el protocolo para los estudios farmacocinéticos en rata.
Todos los animales se sometieron a ayuno durante la noche ( 12 horas) antes de la dosificación y continuaron hasta 4,0 horas después de la administración del elemento de prueba. Se prepararon las formulaciones del elemento de prueba en Tween 80 al 1 % y medio al 99 % (metilcelulosa al 0,5 %, 4000 cP, pH 2,2). Se recolectaron las muestras de sangre ( 150 ml de cada animal) del seno orbital y se colocaron en un micro tubo de centrífuga que contenía EDTA disódico como un anticoagulante. Las muestras de sangre se centrifugaron inmediatamente con una velocidad de 1000 g durante 10 min a 4°C y las muestras de plasma separadas se congelaron a menos de -80°C y se almacenaron hasta el análisis. Las concentraciones del elemento de prueba en toda la formulación se analizaron por HPLC. Las concentraciones de plasma del elemento de prueba en todas las muestras se analizaron por LC-MS/MS . Se calcularon los parámetros farmacocineticos, a saber, Cmax, AUC0-t, T max y t½ utilizando el software WinNonlin.
La sal PTSA del compuesto del ejemplo B 1 presentó una Cmax que es aproximadamente el doble y un área bajo la curva (AUC) que es aproximadamente tres veces la de la base libre del compuesto B1.
De forma similar, se evaluaron la biodisponibilidad oral del compuesto B1 (base libre) y su sal PTSA en perros. La sal PTSA del compuesto presentó una Cmax que es más del doble que la de la base libre del compuesto B 1 y un área bajo la curva (AUC) que es aproximadamente cuatro veces la de la base libre del compuesto B1 .
ENSAYO BIOLOGICO Ensayo 1 : determinación fluorescente de la actividad de la enzima PI3K El ensayo de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF) permite la detección de 3,4,5-trifosfato (PI P3) formado como resultado de la fosforilación de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PI P2) por las isoformas de PI3K, por ejemplo a, b, g o d.
Se determinó la actividad de la isoforma de PI3K para a, b, y o d utilizando un kit de ensayo de HTRF™ para PI3K humana (Millipore, Billerica, MA) con modificaciones. Todas las incubaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente. En resumen, se añadió 0, 5 mI de inhibidor 40X (en DMSO al 100 %) o DMSO al 100 % a cada cavidad de una placa de 384 cavidades negra (Greiner Bio-One, Monroe, NC) que contenía 14,5 mI de 1 X tampón de reacción/PI P2 (MgCI2 10 mM, DTT 5 mM , PI P2 1 ,38 mM), se mezcló con o sin enzima y se incubó durante 10 min. Después de la incubación inicial, se añadieron 5 mI/cavidad de ATP 400 mM y se incubó durante otros 30 minutos. La reacción se terminó agregando 5 mI/cavidad de solución de detención (Millipore, Billerica, MA). Se añadieron cinco microlitros de mezcla de detección (Millipore, Billerica, MA) a cada cavidad y se incubó durante 6-18 horas en la oscuridad. Se midió la proporción de H RTF en un lector de microplacas (BMG Labtech. , Alemania) con una longitud de onda de excitación de 337 nm y longitudes de onda de emisión de 665 y 620 nm con un tiempo de integración de 400 pseg .
Los resultados se muestran a continuación.
Datos comparativos para el compuesto A y sus isómeros individuales A1 y A2 Datos comparativos para el compuesto B y sus isómeros individuales B1 y B2 Ensayo 2: ensayo de proliferación celular in vitro en líneas celulares de leucemia Se realizaron ensayos de inhibición del crecimiento utilizando medio FBS complementado al 10 %. Las células se sembraron a una concentración de 5000 - 20.000 células/cavidad en una placa de 96 cavidades. Se añadió compuesto de prueba a un intervalo de concentración de entre 0,01 y 10000 nM después de 24 horas. Se evaluó el crecimiento utilizando la prueba de reducción de tinta de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio ( MTT ) 0 horas (antes del añadido del compuesto de prueba) y 48 horas despues del añadido del compuesto de prueba. Se lcyó la absorbancia en un Fluostar Optima (BMG Labtech, Alemania) a una longitud de onda de 450 nm. Se analizaron los datos utilizando GraphPad Prism y se calculó el porcentaje de inhibición debido al compuesto de prueba en comparación con el control.
Resultados: aunque se observó una leve reducción dependiente de la dosis en la viabilidad celular, los compuestos no presentaron ninguna citotoxicidad evidente durante el período de incubación de 72 horas.
Ensayo 3: inhibición de la fosforilación de AKT en líneas celulares de leucemia: Inhibición de la fosforilación de AKT en líneas celulares de leucemia: se incubaron células THP-1 , HL-60, MOLT-4, RPM I-8226 o DLBCL con concentraciones deseadas de compuesto durante 48 horas. Se Usaron las células y se determinó el pAKT mediante análisis de transferencia Western. Se cuantificaron las bandas utilizando ImageJ y se normalizaron a actina.
Resultados: cuando se evaluaron el compuesto A1 y el compuesto B1 a 1 mM , presentaron 50 a 90 % de inhibición.
Ensayo 4: inhibición de la señalización de PI3K5 en basófilos de sangre completa humana La señalización de PI3KÓ en basófilos manifestada a través de una alteración de la expresión de CD63 inducida por anti-Fc8R1 es un marcador farmacodinámico útil determinado utilizando el kit Flow2CAST® (Buhlmann Laboratories, Suiza). En resumen, comprende las siguientes etapas: • Mezclar la muestra de sangre anticoagulada mediante la inversión del tubo de venopunción varias veces • Preparar tubos de polipropileno o poliestireno de 3, 5 mi nuevos y sin pirógenos adecuados para realizar mediciones de citometría de flujo • Añadir 49 ml de sangre completa del paciente a cada tubo • Añadir 1 pl de 10% de DMSO (antecedente) o compuesto (10% de DMSO) a los tubos asignados y mezclar suavemente. Incubar a temperatura ambiente durante 15 min • Pipetear 50 mI del regulador de pH de estimulación (base) o Ab anti- FceRI a cada tubo • Añadir 100 mI de Regulador de pH de estimulación a cada tubo • Mezclar suavemente. Añadir 20 mI de reactivo de tinción (mezcla 1 : 1 de FITC-CD63 y PE-CCR3) a cada tubo • Mezclar suavemente, cubrir los tubos e incubar durante 15 minutos a 37°C en un baño de agua (utilizando una incubadora el tiempo de incubación durará aproximadamente 10 minutos más debido a la transferencia de calor menos eficiente) • Añadir 2 mi de reactivo de lisado precalentado (18-28°C) a cada tubo, mezclar suavemente • Incubar durante 5 a 10 minutos a 18-28°C • Centrifugar los tubos durante 5 minutos a 500 x g • Decantar el sobrenadante utilizando papel secante • Suspender nuevamente el sedimento de células con 300-800 ml de tampón de lavado • Agitar suavemente en un vórtex y obtener los datos del citómetro de flujo el mismo día • El porcentaje de células positivas para CD63 dentro de la población de basófilos regulada se determinará en grupos de tratamiento diferentes y se normalizará al control de vehículo Resultados: el compuesto A1 y el compuesto B 1 inhibieron la expresión de CD63 mediada por anti-FceR1 en los basófilos de sangre completa humana con una EC50 de £ 100 nM respectivamente.
Ensayo 4a: Especificidad del compuesto basada en células hacia la inhibición de las isoformas d, a, b o g de PI3K Se determinó la especificidad del compuesto hacia PI3K5 en un ensayo de proliferación de células B inducido por IgM. Se sembraron células B aisladas de sangre de sujetos sanos en una placa de cultivo de tejido de 96 cavidades y se incubaron con concentraciones deseadas de compuesto durante 30 min. Se estimularon las células con 5 mg/ml de IgM anti-humana de cabra purificada. Se evaluó el crecimiento utilizando la prueba de reducción de tinta de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5- difeniltetrazolio (MTT). Para la selectividad contra las isoformas a, b o g de PI3K, se sembraron macrófagos RAW o N I H-3T3 en una placa de cultivo de tejido de 6 cavidades y se incubaron durante la noche. Se reemplazó el medio completo por medio sin suero al día siguiente y se añadió el compuesto a las concentraciones deseadas. Despues de 15 minutos, se añadió PDGF 20 ng/ml, LPA 5 mM o c5a 50 ng/ml y se incubó durante 10 minutos adicionales. Se lisaron las células y se determinó la fosforilación de AKT mediante análisis de transferencia Western. Se determinó la intensidad de las bandas utilizando ImageJ 1 ,42 q (N 1H, EUA) y se normalizó a actina (control de carga).
Ensayo 5: inhibición de la apoptosis en líneas celulares de leucemia Se determinó la apoptosis en células de leucemia utilizando un kit de caspasa 3 in situ (Millipore, EUA) como se describe a continuación: • Sembrar las células de leucemia a una densidad de 1 x 106 células/cavidad en una placa de 6 cavidades • Añadir el compuesto de prueba/DMSO a las concentraciones deseadas • Incubar la placa durante 24 horas a 37°C en una incubadora con CO2 al 5 % • Recoger las células en un tubo de centrífuga de 2 mi • Añadir 1 ,6 mI de reactivo FLICA 5X recién preparado y mezclar las células dando golpecitos suaves a los tubos • Incubar los tubos durante 1 hora a 37°C con C02 al 5 % • Agregar 2 mi de regulador de pH de lavado 1 X a cada tubo y mezclar • Centrifugar las células a <400 x g durante 5 minutos a temperatura ambiente • Retirar cuidadosamente el sobrenadante y desechar, y agitar en vórtex suavemente el sedimento celular para interrumpir cualquier acumulación de células • Re-suspender el sedimento celular en 300 ul de regulador de pH de lavado 1 X • Colocar 100 mI de cada suspensión celular en cada uno de las dos cavidades de una placa negra de microtitulación. Evitar la creación de burbujas • Leer la absorbancia de cada micro-cavidad usando una longitud de onda de excitación de 490 nm y una longitud de onda de emisión de 520 nm • Se calculará el porcentaje de aumento de la actividad de caspasa-3 manifestado por un aumento en la fluorescencia en comparación con el blanco de control Resultados: actividad de caspasa-3 inducida dependiente de la dosis del compuesto A1 y del compuesto B1 en las líneas celulares evaluadas.
Ensayo 6: Detección de actividad contra el cáncer en celulas humanas de leucemia primarias 6-I : análisis de citometría de flujo de inducción apoptótica en células de leucemia de médula ósea de paciente de AML luego de tratamiento con el compuesto utilizando anexina V y tinción con 7-AAD: se extrajeron células mononucleares a través del método de Ficoll y se sembraron en placas. Se trataron las células con diferentes compuestos durante 48 horas antes de ser analizadas por citometría de flujo. Después de lavarlas con PBS, se tiñeron 1 x105 células con anexina V-APC y 7-AAD. La tinción positiva con anexina V mide las células apoptóticas totales, incluido las células apoptóticas tempranas y tardías. Para las células positivas con anexina V, la señal negativa de 7-AAD refleja las células apoptóticas tempranas. 6-I I : análisis de pAKT de muestra de médula ósea de paciente de AML utilizando un kit ELI SA pAKT: se extrajeron células mononucleares a través del método de Ficoll y se sembraron en placas. Se trataron las células con diferentes compuestos durante 48 h antes de ser analizadas por kit ELI SA pAKT siguiendo el protocolo del producto. En resumen, se transfirieron 1 x106 células a un cavidad de kit ELI SA y se lisaron con 10 mL de mezcla de lisis celular 5x (Kit ELI SA fosfo-AKT 1 /2/3 (Ser473) InstantOne™, eBioscience, 85-86042). Se incubaron las células con 50 ml de un combinado de anticuerpos durante 1 hora a temperatura ambiente en un agitador de microplacas (~300 rpm) . Después de la incubación con reactivo de detección, se midió el resultado utilizando un espectrofotómetro de microplacas SpectraMAX Plus a 450 nm . 6-I I I : análisis de proliferación celular de muestra de médula ósea de paciente de AML utilizando un ensayo MTS: se extrajeron células mononucleares a través del método de Ficoll y se sembraron en placas. Se trataron las células con diferentes compuestos durante 48 horas y 72 horas antes de ser analizadas por ensayo MTS siguiendo las instrucciones del producto. En resumen, se añadieron 20 pL de la solución de MTS a cada cavidad que contenía 100 p L de suspensión celular, seguido de incubación durante 4 horas a 37°C, con 95 % de humedad y presencia de CO2 al 5 % . Se lcyó la absorbancia de 490 nm (A490) utilizando un espectrofotómetro de microplacas SpectraMAX Plus.
Resultados: el tratamiento con el compuesto A1 y el compuesto B 1 provocó una reducción dependiente de la dosis de la proliferación y la fosforilación de AKT, con un aumento concomitante de la cantidad de células apoptóticas.
Ensayo 6a: Detección de actividad contra el cáncer en celulas humanas de mieloma múltiple Las muestras se tomaron de dos pacientes con enfermedad restringida IgG Kappa etapa I I e IgG Lambda etapa I I I recién diagnosticada. Esta detección se realizó mediante la inducción de la utilizando dosis y tiempos determinados del ensayo de MTT. Se recogieron 1 -5 x 105 células por centrifugación. Se suspendieron nuevamente las células en 500 mI de tampón de unión 1 X. Se añadieron 5 mI de anexina V-FITC y 5 mI de yoduro de propidio. Se incubaron las células a temperatura ambiente durante 5 minutos en la oscuridad.
Cuantificación por citometría de flujo: se analizó la unión a anexina V-FITC por citometría de flujo (Ex = 488 nm; Em = 530 nm) utilizando un detector de señales FITC (generalmente FL1 ) y tinción de Pl utilizando un detector de señales de emisión de ficoeritrina (generalmente FL2). Los resultados se muestran a continuación y en la figura 1 . >75 % de inhibición de PAKT con 3,0 mM; aumento de ~ 1,5 veces en la apoptosis con 3 mM y reducción dependiente de la dosis de la viabilidad celular.
Ensayo 7: detección de actividad contra el cáncer en líneas celulares de leucemia diversas La proliferación de células de leucemia inmortalizadas representativa de diversas indicaciones fue determinada por un ensayo de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio). Se incubaron las células con el compuesto B 1 durante períodos diferentes (72-96 horas) según su tiempo de duplicación.
Resultados: En general , se logró una inhibición del crecimiento del 50 % para la mayor parte de las l íneas celulares B, T y monocíticas con una concentración de entre 0, 5-7, 5 mM del compuesto B 1. Los datos demostraron la capacidad del compuesto B 1 de inhibir la proliferación de las células de leucemia aunque con diferentes potencias según el tipo de célula.
Ensayo 8: detección de actividad contra el cáncer en células humanas de CLL Se incubaron células de CLL primarias con diluciones seriadas del compuesto de prueba (compuesto B 1 ) durante 48 horas y se evaluaron en cuanto a la apoptosis mediante caspasa-3 activada y tinción con 7AAD medida por citometría de flujo. Después de 72 horas de incubación, se evaluaron las células de CLL en cuanto a la citotoxicidad utilizando el reactivo MTS colorimétrico. Se midió el Akt fosforilado (S473) mediante citometría de flujo después de una hora de incubación del compuesto de prueba y diez minutos de incubación con antl-lgM o anti-IgD. Se cuantificó la fosforilación de Akt utilizando la intensidad de fluorescencia media (MFI). De las siete muestras de pacientes de CLL utilizadas para los experimentos, cinco tenían IGHV mutado, cinco tenían eliminación de 13q o una citogenética normal determinada por hibridación fluorescente in situ, tres fueron negativas para ZAP-70 y siete fueron negativas para CD38. La expresión de IgM osciló entre el 13 % y el 90 % , mientras que la expresión de IgD fue elevada de forma uniforme. El compuesto de prueba indujo significativamente la apoptosis (caspasa-3 + /7AAD + ) y la citotoxicidad de una forma dependiente de la dosis con concentraciones de entre 0, 1 y 25,6 mM. La incubación con inmunoglobulina anti-superficie indujo significativamente la fosforilación de Akt en comparación con el medio solo, mientras que el añadido del compuesto de prueba anuló significativamente este efecto y llevó la fosforilación de Akt al valor de referencia.
Resultados: el compuesto de prueba induce la citotoxicidad y la apoptosis en las células de CLL mediante la inhibición de pAKT. Los resultados también se muestran en las figuras 2A, 2B y 2C.
Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a modalidades específicas, se entenderá que estas modalidades son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto, se entenderá que se pueden realizar numerosas modificaciones a las modalidades ilustrativas y que se pueden diseñar otras disposiciones sin apartarse del espíritu y el alcance de la presente invención según lo descrito anteriormente. Se pretende que las reivindicaciones adjuntas definan el alcance de la invención y que se contemplen así los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente solicitud se incorporan por referencia en la misma medida en que se incorporarían si se indicara que cada publicación, patente o solicitud de patente se incorpora específicamente al presente por referencia.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto seleccionado de 2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona y sus sales farmaceuticamente aceptables.
2. Un compuesto seleccionado de (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto está sustancialmente libre de (R)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona y sus sales farmacéuticas aceptables.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es 4-metilbencensulfonato de (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de Sulfato de (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; Clorhidrato de (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H- cromen-4-ona; Bencensulfonato de (S)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; Maleato de (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona; y Sulfonato de alcanfor de (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona.
6. Un compuesto seleccionado de (S)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo- [3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona, (R)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo- [3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto es (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto está sustancialmente libre de (R)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1 -il)etil)-3-(3-fluorofenil)-4H-cromen-4-ona y sus sales farmacéuticas aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
10. Un método para inhibir una actividad catalítica de una PI3 cinasa d presente en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8.
1 1. El método de la reivindicación 10, en donde la inhibición se lleva a cabo en un sujeto que sufre una enfermedad o trastorno que es cáncer, trastorno óseo, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmunitaria, enfermedad del sistema nervioso, enfermedad metabólica, enfermedad respiratoria, trombosis o enfermedad cardíaca.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que se beneficiaría de la inhibición de la actividad catalítica de una PI3 cinasa d.
1 3. Un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a PI3K, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, que además comprende la etapa de administrar en forma simultánea o secuencial a un sujeto que lo necesita al menos otro contra el cáncer, agente anti-inflamatorio, agente inmunosupresor, esteroide, agente anti-inflamatorio no esferoidal, antihistamina, analgésico o una mezcla de estos.
15. El método de la reivindicación 13, en donde la enfermedad, trastorno o afección asociada a PI3K es una enfermedad relacionada con el sistema inmunológico, una enfermedad o trastorno que comprende la inflamación, cáncer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o trastorno hepático o una enfermedad o trastorno renal.
16. En método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad, trastorno o afección asociada a PI 3K se selecciona de inflamación, glomerulonefritis, uveítis, enfermedades o trastornos hepáticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, dermatitis, osteoartritis, enfermedad inflamatoria muscular, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, rechazo del injerto de trasplante alogeneico o xenogénico, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autommune, fibrosis quística, hepatitis crónica recurrente, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica, hepatitis, dermatitis atópica, asma, síndrome de Sjógren, rechazo al trasplante de órganos, esclerosis múltiple, Guillain-Barre, uveítis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome antifosfolípidos, vasculitis, por ejemplo granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, psoriasis, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitÍligo, enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autommune, diabetes mellitus tipo 1 o inmune mediada, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmune, trastorno autoinmune de las glándulas suprarrenales, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, rechazo a un trasplante, rechazo del injerto de piel, artritis, enfermedad ósea asociada al aumento de la resorción ósea, ileítis, síndrome de Barrett, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, oftalmitis simpática, endoftalmitis; gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepra; complicaciones urémicas, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, enfermedades desm ielinizantes crónicas del sistema nervioso, neurodegeneración asociada a SI DA, mal de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis viral o autoinmune; trastornos autoinmunes, vasculitis por complejos inmunes, lupus sistémico y eritematoso; lupus eritematoso sistémico (SLE) ; cardiomiopatía, enfermedad isquémica del corazón, hipercolesterolemia, aterosclerosis, preclampsia; insuficiencia hepática crónica, trauma del cerebro y la médula espinal y cáncer.
17. En método de la reivindicación 1 3, en donde la enfermedad, trastorno o afección asociada a PI3K se selecciona de tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, leucemias mielógenas agudas, leucemias mielógenas crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica; carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de riñón, carcinoma de hígado, carcinoma de pulmón, cáncer de células pequeñas de pulmón, cáncer esofágico, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer cervical, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas; tumores de origen mesenquimal, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer de tiroides folicular y sarcoma de Kaposi.
18. En método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad, trastorno o afección asociada a PI3K se selecciona de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, artritis reumatoide, bronquitis crónica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, rinitis alérgica, lupus eritematoso y colitis ulcerosa.
19. En método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad, trastorno o afección asociada a PI3K se selecciona de tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, leucemias mielógenas agudas, leucemias mielógenas crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica o mielomas múltiples que incluyen mieloma múltiple quiescente, mieloma no secretor, mieloma osteoesclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmocitoma solitario y plasmocitoma extramedular.
20. En método de la reivindicación 13, en donde la enfermedad, trastorno o afección asociada a PI3K se selecciona de leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma no Hodgkin (NHL), leucemia mieloide aguda (AML), mieloma múltiple (MM), linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL), linfoma no Hodgkin indolente (l-NHL), leucemia linfocítica aguda (ALL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulínemia de Waldestrom (WM), linfoma de células T, linfoma de células B y linfoma difuso de células B grande (DLBCL).
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