TW201038569A - Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy - Google Patents

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Andreas Heutling
Wilhelm Amberg
Michael Ochse
Berthold Behl
Wilfried Hornberger
Mario Mezler
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Abbott Gmbh & Co Kg
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Description

201038569 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雜環化合物， 此種雜環化合物之醫藥組合物 目的之用途。 【先前技術】 譬如稠合之四氫吡啶，包含 ’及此種雜環化合物供治療 麵胺酸能途徑之機能障礙係牵連人類中樞神經系統 (CNS)中之多種疾病狀態，包括但不限於精神分裂症、認 知力不足'm巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病及兩 極病症。在動物模式中之大多數研究係給與精神分裂症之 NMDA機能不足假說之支持。 體功能可藉由改變共催動劑甘胺酸之利用性而 被調制。此途徑具有保持NMDA受體之活性依賴活化作用 之重要優點，因為在甘胺酸之胞突接合濃度上之增加不會 於麩胺酸酯不存在下產生NMDA受體之活化作用。由於胞 突接合麵胺酸自旨含量係、緊密地藉由高親和力輸送機制保持 ，故甘胺酸位置之增加活化作用僅會增強經活化突觸之 NMDA成份。 兩種特定甘胺酸輸送子GlyT1與GlyT2已被確認，且經証 貫係歸屬於神經遞質輸送子之Na/C1依賴性族群，其包括 牛石頁酸、T-胺基丁酸（GABA)、脯胺酸、單胺類及孤兒輸送 子。GlyTl與GlyT2已被單離自不同物種，且經証實在胺基 酸層次下僅具有50%同一性。其在哺乳動物中樞神經系統 中亦具有不同表現型式，其中GlyT2係被表現於脊韃、腦 146295 201038569 幹及小腦巾，而GlyT1 ^系存在於此等區域以及前腦區域中， 譬如皮質、海馬 '中隔及丘腦。在細胞層次下，哪已 經報告係於大白鼠脊髓中藉由甘胺酸能神經末梢表現，然 . 而G~T1顯示係優先地藉由神經膠質細胞表現。此等表現 、 研究已導致以τ建議’ GlyT2係、主要負責在甘胺酸能突觸 上之甘胺酸攝#，^GlyT1係涉及監控會表？見突觸之 _受體附近之甘胺酸滚度。在大白鼠中之最近功能性 〇 研究已証實哪1以有效抑制劑师-(4噙苯基）各(4i-苯基苯 氧基）丙基])-肌胺酸（NFPS)之阻抑，會在大白鼠中強化 NMDA受體活性舆^^八受體依賴性長期增強作用。 分子無性繁殖已進一步顯現出GlyT1之三個變種之存在， 稱為GlyT la GlyT-lb及GlyT-lc，其^:一個均顯示在腦部與 末梢組織中之獨特分佈。此等變種係藉由差別疊接與表現 序列使用法產生，且在其N_末端區域上為不同。
GlyTi在前腦區域中之生理作用，以及顯示GiyTi抑制劑 Q w k在和神分裂症病患中改善病徵之有利作用之臨床報 σ係扣出選擇性GlyT1抑制劑代表新穎抗精神病藥物種 類。 甘胺酸輪送子抑制劑係為此項技藝中
已知，例如： US 200426364 146295 201038569
US 2002169197 EP 1 284 257
WO 2003053942
WO 2004096761 WO 2003031435 146295 -6 - 201038569
WO 2003055478 WO 2004113280 WO 2004112787 WO 2004113301 WO 2005049023 146295 201038569
WO 2003089411 WO 2004013100 WO 2004013101 WO 2005037783 146295 201038569
# WO 2005037782 WO 2005037792 WO 2005037781 WO 2005037785 146295 201038569
WO 2004072034
WO 2005014563
146295 -10- 201038569
WO 2005023261
WO 2005040166 WO 2005058882 WO 2005058885 146295 201038569
WO 2003087086
Ο
ο WO 2003076420 146295 -12- 201038569 WO 2004022528
(亦參閱Hashimoto K.，關於CNS藥物發現之最近專利，2006, 1， 43-53 ; Harsing L.G.等人，現代醫藥化學，2006, 13, 1017-1044 ; Javitt D.C.，分子精神病學（2004) 9, 984-997 ; Lindsley, C.W.等人, 醫藥化學上之現行論題，2006, 6, 771-785 ; Lindsley, C.W.等人, 醫藥化學上之現行論題，2006, 6, 1883-1896)。 本發明之一項目的係為提供其他甘胺酸輸送子抑制劑。 【發明内容】 本發明係關於式⑴雜環化合物
其中 A 為5-或6-員雜環； R 為 R1 -W-A1 -Q-Y-A2 -X1 -; R1 為氮、烧基、環烧基烧基、鹵化烧基、輕烧基、烧氧 烧基、胺基烧基、烧胺基院基、二烧胺基烧基、烧獄 基胺基烧基、烧氧幾基胺基烧基、烧胺基幾基胺基烧 基、二烧胺基幾基胺基烧基、烧基績酸基胺基烧基、 146295 -13- 201038569 (視情況經取代之芳烷基）胺基烷基、視情況經取代之 芳烷基、視情況經取代之雜環基烷基、環烷基、烷羰 基、烷氧羰基、鹵化烷氧羰基、芳氧基羰基、胺基羰 基、烷胺基羰基、（鹵化烷基）胺基羰基、芳胺基羰 基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、羥基、烷氧 基、ii化院氧基、羥烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷 氧基' 烷胺基烷氧基、二烷胺基烷氧基、烷羰基胺基 烧氧基、芳基羰基胺基烷氧基、烷氧羰基胺基烷氧 基、芳基烧氧基、烷基磺醯基胺基烷氧基、（齒化烷 基）磺醯基胺基烷氧基、芳基磺醯基胺基烷氧基、（芳 烧基）確醯基胺基烷氧基、雜環基磺醯基胺基烷氧 基、雜環基烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、烷硫基、 鹵化烧硫基、烧胺基、化烧基）胺基、二烧胺基、 二-(i化烷基）胺基 '烷羰基胺基、（鹵化烷基）羰基胺 基、芳基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、（鹵化烷基）磺 酿基胺基、芳基磺醯基胺基或視情況經取代之雜環 基； w A1 Q Y A2 為-NR8-或鍵結； 為視情況經取代之伸烷基或鍵結； 為-S(0)2 -、-C(0)-或鍵結； 為-NR9-或鍵結； 為視情況經取代之伸烷基、伸烷基-CO-、-CO-伸燒 基、伸烷基-0-伸烷基、伸烷基-NR1G-伸烷基、視情況 經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基、視情況經 201038569 :代之伸芳基、視情況經取代之伸雜芳基或鍵結； 撕U-、-s—、視情況經取代之伸烧基、視情 ^經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基或鍵結 • r、2寸帶條件是，若Q為鍵結，則〜為捕8_或丫為撕9_; . R為氫、齒素、炫基、齒化燒基、經燒基、_CN、婦基 、块基、視情況經取代之芳基'經基、烧氧基、：化 烷氧基、烷氧羰基、烯氧基'芳基烷氧基、烷幾基氧 〇 基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯 基、胺基、烷胺基、烯基胺基、硝基或視情況經取代 之雜環基，或兩個基團R2與彼等所結合之A之環原子 一起形成視情況經取代之5-或6-員環； R3 ^ ^ 為氫、鹵素、烷基或烷氧基，或兩個基團R3與彼等所 連接之碳原子一起形成羰基； R 為氫、烷基、化烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺基烷 基、CH^CN、-CHO、烧獄基、（鹵化燒基）裁基、院氧 ❹ 緩基、方基数基、烧胺基数基、稀基、、 C(=NH)NHCN、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基或雜 環基； X2 為-Ο-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或鍵結； X3 為-Ο-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或鍵結； R5 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基或視 情況經取代之雜環基； n 為 0,1，2 ; R6 為氫或烷基； 146295 -15- 201038569 R7為氫或炫基； R8為氫或烧基； R9 為氫、烷基、環烷基、胺基烷基、視情況經取代之芳 烷基或雜環基；或 r9,r} 一起為伸烷基；或 R9 為伸烧基，其係被結合至A2中之碳原子，且A2為伸院 基’或結合至X1中之碳原子，且X1為伸烷基；
Rl〇為氫、烧基或烧基續醯基； R11為氫或烧基，或 R9，R11 一起為伸烧基， R12a為氫、視情況經取代之烷基、烷胺基烷基、二烷胺基 垸基、雜環基烧基、視情況經取代之芳基或經基； R12b為氫或烷基，或 Rl2a，R12b 一起為羰基或視情況經取代之伸烷基，其中伸烷基之 —個-CH：2 _可被氧原子或_NRi4 _置換； R13a為氫、視情況經取代之烷基、烷胺基烷基、二烷胺基 烧基、雜環基烧基、視情況經取代之芳基或經.基； R13b為氫或烧基，或 R13a,Ri3b —起為幾基或視情況經取代之伸烷基，其中伸烷基之 —個-CH2·可被氧原子或·NRl、置換； 146295 -16- 201038569
Rl4為氫或烷基；
Rl5為氫或烷基；及 或其生理學上容許之鹽。 <雜環化合物 因此，本發明係關於具有式 R—W—A—Q—Y、A?_
(la) ❹ 其中'R'W’A^Q，Y，A2，Xi R2 3 定義。 ’ 再者，本發明係關於式（1)雜環化 意即具有式（lb)之雜環化合物 σ 八 為_CN，
NC
^μ-R3NV (lb) x2\' 〇 其中 A，R2，R3，R4a，R4b，x2 R ’n均如本文定義。 因此，雜環化合物_詞倍 5 5 -V /ζ ° Λ*. » ；文中用以特別表示經稠合 至孓或6-貝雜環之四氫吡 们 其中η為〇或2。 也D’以及同系性雙環化合物， 該化合物，意即雜擇/ 越，, 、 口句及其生理學上容許之酸加成 % ，且因此可作為醫藥使用。 本發明因此進一步題 4, ^ ge . „ _ gft ;式①化合物，供使用於治療上。 本心明亦關於醫藥紐合物， 物其包含载劑與式（I)化合物。 146295 •17· 201038569 特疋§之，該化合物，思即雜環化合物及其生理學上容 許之酸加成鹽’係為甘胺酸輪送子GlyT1之抑制劑。 因此，本發明係進一步關於式（I)化合物，用於抑制甘胺 酸輸送子。 本發明亦關於式（I)化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑 係用於抑制甘胺酸輸送子GlyTl，與抑制甘胺酸輸送^ GlyTl之相應方法。 已知甘胺酸輸送抑制劑，且特別是甘胺酸輸送子GiyTi 之抑制劑，可用於治療多種神經病與精神病學病症。 '因此，本發明係進-步關於式（1)化合物，供使用於治療 神經病或精神病學病症。 本發明係進-步關於式(1)化合物，供使用於治療疼痛。 本發明亦關於式(I)化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑 係用於治療神經病或精神病學病症，與治療該病症之相應 :法本發明亦關於式(1)化合物於藥劑製造上之用途，該 藥劑係用於治療疼痛，與治療疼痛之相應方法。 以 發明詳述 故Μ定結構之式①雜環化合物可以不同空間排列存名 ’例如若其具有一或多個不對稱中心、多取代之環或* 二？為不同互變異構物，則亦可使用對掌異構混合物: =疋外消旋物、非對映異構混合物及互變異構混合物， 仁疋，較佳為式（I)化人^t β /斗、# 里 Q物及/或其鹽之個別基本上純對調 /、構物、非對映異構物及互變異構物。 根據員具體實施例，本發明雜環化合物之對掌異構^ J46295 -18- 201038569 具有下式：
其中A，R，R2，R3，X2, X3, R4，R5及η均如本文定義。 根據另—項具體實施例’本發明雜環化合物之對掌異構 物具有下式：
其中八’尺^^”/^义及^均如本文定義。 式（I)雜環化合物之生理學上容許之鹽係尤其是與生理學 上容許酸類之酸加成鹽。適當生理學上容許之有機與無機 酸類之實例為鹽酸、氫溴酸、麟酸、硫酸，q -C4 -烧基石黃 酸類’譬如曱烷磺酸，環脂族磺酸類，譬如5^+)_1〇_掉腦項 酸，芳族磺酸類，譬如苯磺酸與曱苯磺酸，二-與三叛酸 類’及具有2至10個碳原子之經基叛酸類，譬如草酸、丙 一酸、順丁烯二酸、反丁稀二酸、乳酸、酒石酸、檸檬 酸、乙醇酸、己二酸及笨曱酸。其他可利用之酸類係描述 於例如 Fortschritte der Arzneimittelforschung [在藥物研究上之進 展]，第10卷，第224頁及其後文，BirkMuser Verlag，Basel與 Stuttgart，1%6 中。 146295 -19- 201038569 再者，本發明係關於如本文定義之式丨或n化合物，其 中至少一個原子已被其安定、非放射性同位素（例如氫被 氘’ 12c被13c，1%被151^，16◦被18〇)置換，且較佳為其 中至少一個氫原子已被氘原子置換。 當然，此種化合物含有比天然生成者較多之個別同位 素’且因此係以任何方式存在於化合物I中。 安定同位素（例如氘、、180)為非放射性同位 素，其含有一或多個其他中子，相較於個別原子之正常大 里同位素。經氘化之化合物已被使用於醫藥研究中，以藉 由評估未經氘化母體化合物之作用機制與代謝途徑，探查 化合物之活體内代謝命運（Blake等人，J 如64,3,367_ 391 (1975)) 〇此種代謝研究在安全、有效治療藥物之設計上 係為重要的，因對病患所投予之活體内活性化合物，或因 產生自母體化合物之新陳代謝產物係証實為有毒性或致癌 性（F〇Ster等人，在藥物研究上之進展第14卷，第2-36頁，大學 出版社，London，1985 ; Kat〇等人，j. 仙加咖麵咖， 36(10)，927-932 (1995) ; Kushner 等人，洲圆腳/.，77, 79-88 (1999)。 重原子之併入，特別是以氘取代氫，可引起同位素效應， 其可改變藥物之藥物動力學。若標識物係被放置在分子之 代4t上h性位置處，則此效應係經常為不顯著。 藥物之安定同位素標識可改變其物理_化學性質，譬如 PKa與脂質溶解度。此等改變可在不同步驟下，沿著藥物 通過身體之通路而影響其命運。吸收、分佈、新陳代謝作 146295 -20- 201038569 用或排泄可被改變。吸收與分佈為主要依賴物質之分子大 小與親脂性之過程。若同位素取代會影響涉及配位體_受 體父互作用之區域，則此等作用與改變可影響藥物分子之 . 藥效回應。 • 右對氣原子之化學鍵之斷裂為此過程中之限速步驟，則 某物代謝作用可導致大的同位素效應。雖然安定同位素標 識刀子之些物理性質係與未經標識者不同，但化學與生 0 4勿子性質為相同’只有一個重要例外：由於重同位素增加 之貝量故涉及重同位素與另一個原子之任何鍵結將比輕 同位素與该原子間之相同鍵結較強。在其中此鍵結之斷裂 為限速步驟之任何反應中，該反應對於具有重同位素之分 子將進行得較緩慢’此係由於”動力學同位素效應”所致。 涉及使C--D鍵結斷裂之反應可比涉及使C__H鍵結斷裂之類 似反應較緩慢，至高達7〇〇百分比。若C__D鍵結並未涉及 任何導致新陳代謝產物之步驟，則可能不會有任何效應以 Ο 改變藥物之行為。若氘係被放置在涉及藥物新陳代謝作用 之位置處，則同位素效應只有在C__D鍵結之斷裂為限速步 驟％才會被發現。有言正據指出無論何時發生脂族c__h鍵結 . 之为裂，其係經常藉由被混合功能氧化酶所催化之氧化作 • 用，氫被氘之置換將導致可觀察之同位素效應。亦重要的 是瞭解氣在新陳代謝作用位置上之併入會減緩其達到以下 點之速率，在該點中於未被氘取代之碳原子上，藉由攻擊 所產生之另一種新陳代謝產物係變成主要途裎，一種稱為 "代謝轉換”之過程。 ' 146295 -21 - 201038569 氘示蹤劑，譬如氘標識之藥物與劑量，重複地在數千毫 克氘化水之一些情況中，亦被使用於所有年齡之健康人類 中，包括新生兒與懷孕婦女，無經報告之意外事件（例如 Pons G 與 Rey E, Pediatrics 1999 104 : 633 ; Coward W A 等人，Lancet 1979 7 : 13 ; Schwarcz Η P，Control. Clin. Trials 1984 5(4 補充）：573 ; Rodewald L E 等人，J. Pediatr. 1989 114 : 885 ; Butte N F 等人，Br. J. Nutr. 1991 65 : 3 ; MacLennan A H 等人，Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139 : 948)。因此，得以顯見，例如在本發明化合物之新陳 代謝作用期間所釋出之任何氘未呈現健康危險。 氫在哺乳動物中之重量百分比（大約9%)與氘之天然豐度 (大約0.015%)係表示70公斤人類於正常情況下含有接近1克 之氘。再者，於哺乳動物中，包括齧齒動物與狗，已達成 至高約15%正常氫以氘之置換，且保持數天至數週期間， 具有最少所發現之不利作用（Czajka D Μ與Finkel A J，Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84 "· 770 ； Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84 : 736 ; Czakja D M 等人，Am. J. Physiol. 1961 201 : 357)。較高 氘濃度，經常超過20%，在動物中可為有毒的。但是，已 發現於人類流體中高達15%-23%氫以氘之急性置換不會造 成毒性（Blagojevic N等人在”關於中子捕獲療法之計量測定 法與治療計劃”，Zamenhof R, Solares G及Harling Ο編著1994.先進 醫學出版，Madison Wis.第 125-134 頁；Diabetes Metab. 23 : 251 (1997))。 增加存在於化合物中之氘量高於其天然豐度係被稱為富 含或氘富含。富含量之實例包括約0.5, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 146295 -22- 201038569 12, 16, 21，25, 29, 33, 37, 42,46, 50, 54, 58, 63, 67, 71，75, 79, 84, 88, 92, 96 至約100莫耳％。 存在於特定有機化合物上之氫具有與氘交換之不同能力 。某些氫原子在生理學條件下可容易地交換，且若被氘原 子置換，則預期其在投予病患後會立即地交換質子。某些 氫原子可藉由氘酸（譬如D2S04/D20)之作用而交換氘原子。 或者，氘原子可在本發明化合物之合成期間被併入各種組 合中。某些氫原子不可容易地交換氘原子。但是，在其餘 位置上之氘原子可於本發明化合物之建構期間，利用經氘 化之起始物質或中間物併入。 經氘化與氘富含之本發明化合物可利用文獻中所述之已 知方法製成。此種方法可利用相應經氘化與視情況選用之 其他含同位素之試劑及/或中間物進行，以合成本文中所 記述之化合物，或訴諸此項技藝中已知之標準合成擬案， 以引進同位素原子至化學結構。有關聯之程序與中間物係 揭示於例如 Lizondo, J 等人，21(11)，1116 (1996) ; Brickner， S J 等人，/ Med C/iem，39(3)，673 (1996) ; Mallesham，B 等人，Og kii， 5(7)，963 (2003) ; PCT 公報 WO1997010223、W02005099353、 WO1995007271、W02006008754 ;美國專利案號 7538189 ; 7534814 ; 7531685 ; 7528131 ; 7521421 ; 7514068 ; 7511013 ;及美 國專利申請案公報案號20090137457 ; 20090131485 ; 20090131363 ； 20090118238 ； 20090111840 ； 20090105338 ； 20090105307 ； 20090105147 ； 20090093422 ； 20090088416 ； 20090082471中，此等方法均據此併入供參考。 146295 •23- 201038569 在上文變數定義中所指出之有機部份基團係為-就像鹵 $術語一樣-關於個別基團成員之個別清單之集合術語。 字首Cn-CmK各情況中係表示在該基團中之可能碳原子 數。 除非另有指明，否則，，經取代”一詞係意謂一個基團係被 1’ 2或3個，尤其是丨個取代基取代，取代基係特別選自下 列組成之組群：鹵素、Ci_C4·烷基、羥基_Ci_C4_烷基、q· c! 2雜環基-烷基、Ci _C4 _烷氧基_c厂q _烷基、胺基—_烷 基、Q-C4-烯基、OH、SH、CN、C]p3、〇偶、c〇〇H、〇 CHrCOOH、Q-Q-烧氧基、Cl_C6_烧硫基、C3_C7環烷基、 COO-q-Q-烷基、C0Nh2、c〇NH_c _c6 烷基、s〇2NHCi C6 烧基 CON-%-C6-烧基）2、SC^N-A-C6-烧基）2、NH2、NH_ c】-c6 -燒基、N_(Ci _C6_烧基)2、NH_(Ci _c4_烧基 &_c『芳基）、 NH-CO-Cl-C6-烷基、NH-S02-Cl-C6-烷基、S02-Cl-C6-烷基、 c6-c12-芳基、0_c6_Ci2_芳基、0_CH2_c6_Ci2 芳基、c〇NHC6 C12 芳基、S02NH-C6-C12-芳基、CONH-C3-C12-雜環基、 S02 NH-C3 2 -雜環基、s〇2 -C6 -C〗2 -芳基、NH-S02 -C6 -C丨 2 -芳 基、nh-co-c6-c12-芳基、nh-so2-c3-c】2-雜環基、nh_co_c3_
Ci 2 -雜環基及-C】2 -雜環基’其中芳基與雜環基依次可為 未經取代或被1，2或3個取代基取代，取代基選自下列組成 之組群：_素、Q -C4 -烧基、Ci -C4 -鹵烧基、Ci _c4 _烧氧基 及C1-C4-鹵烷氧基。 函素一詞於各情況中係表示氟、溴、氯或碘，特別是氟 或氯。 146295 -24- 201038569 Q -Cr烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分枝狀烷基。 烷基之實例為曱基，C2_C4-烷基，譬如乙基、正-丙基、異 丙基、正-丁基、2-丁基 '異丁基或第三_丁基。Cl-c2-烷基 為甲基或乙基’ Cl -〇3 -院基係另外為正_丙基或異丙基。 Q-C6-烧基為具有1至6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基。 實例包括甲基、如本文中指出之c2_c4_烷基，以及戊基、 1-甲基丁基、2-曱基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-0 乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1，2_二曱基丙基、1甲 基戊基、2-曱基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1_二甲 基丁基、1,2-二甲基丁基、ι，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁 基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、μ乙基丁基、2_乙基 丁基、1，1，2-三甲基丙基、ι，2,2-三曱基丙基、ι_乙基小曱基 丙基及1-乙基-2-甲基丙基。 鹵化C! -C：4 -烧基為直鏈或分枝狀烧基，具有1至4個碳原 子’較佳為1至3個碳原子，更佳為1或2個碳原子，其中 〇 至少一個’例如i，2,3,4個，或全部氫原子，係被1，2,3,4個 或相應數目之相同或不同鹵原子置換，譬如在鹵基甲基、 一鹵素曱基、三鹵基曱基、（R)_l_鹵基乙基、⑸小鹵基乙 -基、2-南基乙基、1，1_二鹵素乙基、2,2_二鹵素乙基、2,2 2_三 - il基乙基、（R)-l-鹵基丙基、⑸-1-鹵基丙基、2_鹵基丙基、 3-i基丙基' U-二鹵素丙基、2,2_二鹵素丙基、3,3二鹵素 丙基、3,3,3-三鹵基丙基、（R)_2-i|基_1_曱基乙基、⑸_2_鹵基_ 1-甲基乙基、（R)-2,2-二鹵素-1-曱基乙基、⑸_2 2_二鹵素小甲 基乙基、⑻-1，2-二鹵素-1-曱基乙基、鹵素小曱基乙 146295 •25- 201038569 基' (R)-2,2,2-三齒基-1-曱基乙基、⑸切三^基+甲基乙 基、2-_基小⑽基甲基）乙基、1仁_素甲基)_2,2二齒素乙 基、__齒基丁基、⑸基丁基、2鹵基丁基、3_齒基 丁基、4-_基丁基、u_二鹵素丁基、22_二_素丁基' 二齒素丁基、4,4-二i素丁基、4,4,4_三_基丁基等之中。 特定實例包括如所定義之氟化。々烷基，擧如三 基。 C6_CU-芳基-Cl_C4_烷基為直鏈或分枝狀烷基，具有工至斗 個碳原子，較佳為⑴個碳原+，更佳為M2個碳原子， 特別是！或兩個石炭原子，其中一個氣原子係被C6_Ci2-芳基 置換’譬如在芊基中。 羥基-q-cv烧基為直鏈或分枝狀烧基，具有個碳原 子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原子，其中 一或兩個氫原子係被一或兩個羥基置換，譬如在羥甲基、 (R) -i-經乙基、⑸-i•經乙基、2_經乙基、（r) i經丙基、⑸小 羥丙基、2-羥丙基、3_羥丙基、(R)_2_羥基小甲基乙基、⑸_ 2-經基-1-甲基乙基、2_經基小(經曱基）乙基、⑻小經丁基、 (S) -l-羥丁基、2_羥丁基、3_羥丁基、4羥丁基中。
Ci -Q-烷氧基-C! -Q-烷基為直鏈或分枝狀烷基，具有1至 4個碳原子，較佳為⑴個碳原子，更佳為“戈2個碳原子， 其中或兩個氫原子係被—或兩個絲基置換，該烧氧基 八有1至6個’較佳為工至4個，特別是}或2個碳原子，孽 如！甲氧基甲基、(R)小甲氧基乙基 '⑸小甲氧基乙基' : 甲氧基乙基、（RH_甲氧基丙基 '⑸小甲氧基丙基、甲氧 146295 -26- 201038569 基丙基、3-甲氧基丙基、（R)_2_甲氧基小甲基乙基、⑶甲 氧基小甲基乙基' 2-甲氧基小(曱氧基曱基）乙基、（RH甲氧 基丁基、（s)-i-甲氧基丁基、2_曱氧基丁基、3_甲氧基丁基、 4_甲氧基丁基、乙氧基甲基、（R)-l-乙氧基乙基、（S)-i-乙氧 基乙基、2_乙氧基乙基、（RH-乙氧基丙基、（SH-乙氧基丙 基、2-乙氧基丙基、3_乙氧基丙基、(R)2乙氧基心甲基乙 基、（S)-2-乙氧基小曱基乙基、2_乙氧基小(乙氧基曱基）乙 0 基、（R>1-乙氧基丁基、⑸小乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、 3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基中。 胺基-q-c：4-烷基為直鏈或分枝狀烷基，具有丨至4個碳原 子，杈佳為1至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原子，特別 是1或兩個碳原子，其中一個氫原子係被胺基置換，譬如 在胺基甲基、2-胺基乙基中。
Ci-Cf烷胺基_Cl_C4_烷基為直鏈或分枝狀烷基，具有1至 4個兔原子，較佳為！至3個碳原子，更佳為！或2個碳原子， Ο 特別是1或兩個碳原子，其中一個氩原子係被（：1-(：6-烷胺 基，特別疋被C! -C：4 -院胺基置換，譬如在曱胺基曱基、乙 胺基甲基、正-丙基胺基曱基 '異丙胺基曱基、正-丁基胺 基甲基、2-丁基胺基甲基、異丁基胺基甲基或第三-丁基胺 基甲基中。 一 _ci -C6 -烷胺基-c! -C4 -烷基為直鏈或分枝狀烷基，具有J 至4個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原 子，特別是1或兩個碳原子，其中一個氫原子係被二 c0-烷胺基，特別是被二_Ci_C4_烷胺基置換，譬如在二甲胺 146295 -27- 201038569 基甲基中。 q -cv烷羰基胺基-Ci 烷基為直鏈或分枝狀烷基，具 有1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為丨或2個 碳原子，特別是1或兩個碳原子，其中一個氫原子係被θα-烷羰 基胺基 ，特 別是被 (^七^烷 羰基胺 基置換 ，譬 如在 甲基羰基胺基甲基、乙基羰基胺基甲基、正_丙基羰基胺 基甲基、異丙基羰基胺基甲基、正-丁基羰基胺基甲基、2_ 丁基羰基胺基曱基、異丁基羰基胺基甲基或第三丁基羰 基胺基甲基中。 C〗-C：6-烷胺基羰基胺基-Ci _C4_烷基為直鏈或分枝狀烷基， 具有1至4個碳原子，較佳為i至3個碳原子，更佳為丨或2 個石反原子，特別是1或兩個碳原子，其中一個氫原子係被 q-c：6-烷胺基羰基胺基，特別是被Ci—C4烷胺基羰基胺基置 換，譬如在甲胺基羰基胺基甲基、乙胺基羰基胺基甲基、 正-丙基胺基羰基胺基曱基、異丙胺基羰基胺基曱基、正_ 丁基胺基羰基胺基甲基、2-丁基胺基羰基胺基甲基、異丁 基胺基羰基胺基甲基或第三—丁基胺基羰基胺基甲基中。 二-C! -C6_烷胺基羰基胺基-c4-烷基為直鏈或分枝狀烷 基，具有1至4個碳原子，較佳為i至3個碳原子，更佳為i 或2個碳原子，特別是1或兩個;5炭原子，其中一個氫原子 係被二-C! -Cr烷胺基羰基胺基，特別是被二_Ci _c4烷胺基 羰基胺基置換’譬如在二曱胺基羰基胺基甲基、二曱胺基 幾基胺基乙基、二曱胺基数基胺基正_丙基中。 q-C6-烷基磺醯基胺基-CrCt-烷基為直鏈或分枝狀烷 146295 -28- 201038569 基’具有1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為1 或2個碳原子’特別是1或兩個碳原子，其中一個氫原子 係被Q-C：6-烷基磺醯基胺基，特別是被Ci_Q_烷基磺醯基胺 基置換，譬如在甲磺醯基胺基甲基、乙磺醯胺基甲基、 正-丙基磺醯基胺基甲基、異丙基磺醯基胺基甲基、正-丁 基磺醢基胺基甲基、2_丁基磺醯基胺基甲基、異丁基磺醯 基胺基甲基或第三-丁基磺醯基胺基甲基中。
(QΆ 2-芳基-Cl _(：6_烷基）胺基烷基為直鏈或分枝狀 烷基，具有1至4個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳 為1或2個碳原子，特別或兩個碳原子，其中一個氫原 子係被芳基_Cl_C6_炫基）胺基，特別是（c6_Ci2芳基_ ci -C2 -烷基）胺基置換，譬如在苄胺基甲基中。 3 1 2雜環基-Ci -C：4 -烧基為直鏈或分枝狀烧基，具有工 至4個碳原子’較佳為⑴個碳原子，更佳為bp個碳原 子，特別是1或兩個碳原子，其中一個氫原子係被C3-Cl2- 雜環基置換，譬如在N_四氫㈣基^、ν_六氫㈣基甲 基、N-嗎福琳基甲基中。 C：3 2 -環烷基為具有3至 ^ _ 個碳原子之環脂族基團。特 定言之’ 3至6個碳原子孫花j 士 火7于係开/成環狀結構，譬如環丙基、 環丁基、環戊基及環己基。 册 土裱狀結構可為未經取代，或可 可有⑴或4個Μ烧基，較佳為-或多個甲基。 羰基為>C=〇。 Μ y/入必， 烷基’具有1至6個，較佳為丄 中R為如本文定義之 ’特別是1或2個碳原 146295 -29. 201038569 正-丁醯基、2_曱基丙醯 子。實例包括乙醯基、丙醯基 基、三甲基乙醯基。 函化Q-cvm基為如本文定義之Ci<v燒幾基，其中至 少-個，例如UA4個，或全部氫原子係被⑴〆個或相 應數目之相同或不同㈣子置換。實例包括氟基甲基幾 基、二氟甲基m基、三氟甲基μ基。其他實例為UJ_三氣 乙-2-基羰基、ι，ι，ι_三氟丙_3_基羰基。 CVk-芳基叛基為式R_c(〇)_基團’其中r為如本文定義 之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯曱醯基。 C! -CV院氧碳基為式R_0_c(0)·基團’其中R為如本文定義 之烧基，具有U6個，較佳為⑴個，特別是_㈣ 原子。實例包括甲氧羰基與第三-丁氡羰基。 _化q-cv烧氧幾基為如本文定義之Ci_C6_垸氧幾基，其 中至少一個，例如l52,3,4個，或全部氫原子係被以^個 或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 广C:芳氧基魏基為式R-〇-C(0)_基團’其中以如本文 定義之芳基’具有6至12個之碳原子。實例包括笨氧基羰 基0 乱基為-C = N 〇 胺基羰基為NH2C(0)-。 c] -CV烷胺基羰基為式R-NH-C(O)-基團 為如本文 定義之烷基，具有1至6個’較佳為1至4個，炷w β 4 付別是1或2 個碳原子。實例包括甲胺基羰基。 (鹵化q -C4 -烧基）胺基数基為如本文定義之c 〇 ~c4 -烧胺基 146295 -30- 201038569 幾基’其中至少一個，例如個，或全部氫原子，係 被1，2，3，4個或相應數目之相同或不同氫原子置換。 C6-C12-芳胺基幾基為式R姻（叫基團，其中^如本文 定義之芳具有6至12個碳原子。實例包括苯基胺基数 基。 〇 〇 Q-CV缚基為具有2, 3, 4, 5或6個碳原子之單一不飽和烴基 圏，例如乙烯基、烯丙基㈣烯+基）、i丙稀巧基、2_丙 歸从、甲基烯丙基(2_甲基丙_2_稀巧基）等。ca·稀基係 特別是稀丙基、i-甲基基、2_丁烯+基、3_丁稀小 基、甲基烯丙基、2-戊烯小基、Mm、4戊烯小基、 1甲基丁 -2-浠-1-基或2-乙基丙-2-稀小基。 炔基為具有2, 3, 4, 5或6個碳原子之單一不飽和烴基 團’例如乙炔基、2_丙快4_基、i丙快i基、2丙快^基 4 ° C3_C5_块基係特別是2·丙炔小基、2-丁炔小基、3_丁炔_ K基、2-戊炔4•基、3_戊炔基、4戍炔小基。
Ci -伸烷基為具有！至4個碳原子之直鏈或分枝狀伸烷 基。實例包括亞甲基與伸乙基。其他實例為伸丙基。 G-CV伸烯基為具有2至4個碳原子之直鏈或分枝狀伸烯 基。 C2-Q'伸炔基為具有2至4個碳原子之直鏈或分枝狀伸炔 基。實例包括伸丙炔基。 Q-Cu-芳基為6_至12項，特別是6_至1〇員芳族環狀基 團。實例包括笨基與莕基。 C3-C12-伸方基為芳基雙基。實例包括伸苯以基與伸笨 146295 -31 201038569 1，3-基。 羥基為-OH。 1-6氧基為式κ·α基團，其中R為直鏈或分枝狀烧基 ，具有1至6個，特別是1至4個碳原子。實例包括甲氧基、 乙乳基、正-丙氧基 '異丙氧基、正-丁氧基、2-丁氧基、 異丁氧基(2-甲基丙氧基）、第三·丁氧基戊氧基、"基丁 氧基、2-甲基丁氧基、3_甲基丁氧基、2,2二甲基丙氧基、 乙基丙氧基、己氧基、U_二甲基丙氧基、以二甲基丙 氧基1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3_甲基戍氧基、4甲 基戊氧基、U-二甲基丁氧基、u_二甲基丁氧基、u_二甲 基丁氧基' 2,2-二曱基丁氧基、2,3·二甲基丁氧基、3,3二甲 基丁氧基、1-乙基丁氧基' 2_乙基丁氧基、u，2_三曱基丙 氧基、1，2,2-三甲基丙氧基' μ乙基小曱基丙氧基及^乙基冬 甲基丙氧基。 鹵化q -C：6·烷氧基為直鏈或分枝狀烷氧基，具有丨至6 個’較佳為1至4個，特別是1或2個碳原子，其中至少一 個’例如1，2,3, 4個，或全部氫原子，係被12,3,4個或相應 數目之相同或不同鹵原子置換，譬如在鹵基甲氧基、二鹵 基甲氧基、三鹵基甲氧基、（r)_1_鹵基乙氧基、齒基乙 氧基、2-鹵基乙氧基、1,1-二鹵基乙氧基、2,2-二鹵基乙氧 基、2,2,2-三鹵基乙氧基、（R)-l-鹵基丙氧基、⑸-1—鹵基丙氧 基、2-鹵基丙氧基、3-鹵基丙氧基、i，l-二_基丙氧基、2,2-一鹵基丙氧基、3,3-二鹵基丙氧基、3,3,3-三基鹵丙氧基、 (R)-2-iS基-1-曱基乙氧基、⑸_2-ii基-1-甲基乙氧基、（R)-2,2- 146295 -32- 201038569 二鹵基-1-甲基乙氧基、（S)-2,2-二鹵基-1-甲基乙氧基、⑻_ι，2_ 一·鹵基小甲基乙乳基、（S)-l，2-二齒基-1-甲基乙氧基、（r)_ 2,2,2-三鹵基-1-甲基乙氧基、（s)-2,2,2-三鹵基-1-甲基乙氧基、 2-齒基-1-(鹵基甲基）乙乳基、]__(二鹵基曱基）_2,2-二_基乙氧 基、（R)-l-鹵基丁氧基、（S)-l-_基丁氧基、2-||基丁氧基、 3-鹵基丁氧基、4-鹵基丁氧基、1，1_二鹵基丁氧基、2,2—二處 基丁氧基、3,3-一鹵基丁氧基、4,4-二鹵基丁氧基、4,4,4-三 0 鹵基丁氧基等之中。特定實例包括如所定義之氟化q % 烷氧基，譬如三氟甲氧基。 Q-c：6-羥烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至6個， 較佳為1至4個碳原子，其中一或兩個氫原子係被羥基置 換。貫例包括2-羥乙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥基丙氧基、 1-曱基-2-羥乙氧基等。 q-C6-烷氧基-Cl_C4_烷氧基為如本文定義之烷氧基，具 有1至4個碳原子，較佳為個碳原子，其中一或兩個 〇 風原子係被一或兩個如本文定義之烷氧基置換，該烷氧基 八有1至6個，較佳為i至4個碳原子。實例包括曱氧基曱 氧基、2-曱氧基乙氧基、μ曱氧基乙氧基、甲氧基丙氧 基、2-曱氧基丙氧基、u曱基小曱氧基乙氧基、乙氧基曱 • ^基、2_乙氡基乙氧基、乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧 基、2_乙氧基丙氡基、曱基-1-乙氧基乙氧基等。 胺基A-ca氧基為如本文定義之烧氧基，具有個， 車:佳為⑴個碳原子，其中一個氫原子係被胺基置換。 實例包括2-胺基乙氧基。 146295 •33· 201038569 q-c：6-烷胺基_Cl_C4_烷氧基為如本文定義之烷氧基，具 有1至4個’較佳為丨或2個碳原子，其中一個氣原子係被 如本文定義之烷胺基置換，該烷胺基具有丨至6個，較佳 為1至4個碳原子。實例包括甲胺基甲氧基、乙胺基甲氧 基、正-丙基-胺基甲氧基、異丙胺基甲氧基、正丁基胺基 甲氧基'2-丁基胺基曱氧基、異丁基胺基曱氧基、第三-丁 基胺基曱氧基、2-(曱胺基）乙氧基、2_(乙胺基）乙氧基、2_ (正-丙基胺基）乙氧基、2-(異丙胺基）乙氧基、2_(正_丁基胺 基）乙氧基、2-(2-丁基胺基）乙氧基、2—(異丁基胺基）乙氧 基、2-(第三-丁基胺基）乙氧基。 一 -ci -烧胺基-C! -C4 -烧氧基為如本文定義之烧氧基， 具有1至4個’較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子係 被如本文定義之二-烷胺基置換，該二_烷胺基具有丨至6 個，較佳為1至4個碳原子。實例包括二甲胺基曱氧基、 二乙胺基曱氧基、N-甲基-N-乙胺基）乙氧基、2-(二曱胺基） 乙氧基、2-(二乙胺基）乙氧基、2-(N-甲基-N-乙胺基）乙氧 基。 c】-C6 -烧叛基胺基-C] -C4 -烧氧基為如本文定義之烧氧基， 具有1至4個，較佳為1或2個破原子，其中一個氫原子係 被烷羰基胺基置換，其中烷基具有1至6個，較佳為1至4 個碳原子，如本文定義。實例包括甲基羰基胺基曱氧基、 乙基羰基胺基曱氧基、正-丙基羰基胺基曱氧基、異丙基 魏基胺基甲氧基、正-丁基叛基胺基曱氧基、2-丁基幾基胺 基甲氧基、異丁基羰基胺基曱氧基、第三-丁基羰基-胺基 146295 -34- 201038569 甲氧基、2-(曱基羰基胺基）乙氧基、2-(乙基羰基胺基）乙氧 基、2-(正-丙基羰基胺基）乙氧基、2_(異丙基羰基胺基）乙氧 基、2-(正-丁基羰基胺基）乙氧基、2-(2-丁基羰基胺基）乙氧 基、2-(異丁基羰基胺基）乙氧基、2-(第三_丁基幾基胺基）乙 氧基。
CfCu-芳基羰基胺基-CVC4-烷氧基為如本文定義之烷氧 基，具有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原 0 子係被如本文定義之C6 -Cl 2-芳基羰基胺基置換。實例包括 2-(苯甲醯胺基）乙氧基。 Q -Cf烷氧羰基胺基_C4_烷氧基為如本文定義之烷氧 基具有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氳原 子係被烷氧羰基胺基置換，其中烷氧基具有丨至6個，較 佳為1至4個碳原子，如本文定義。實例包括甲氧幾基胺 基甲氧基、乙氧幾基絲甲氧基、正_丙氧基幾基胺基甲 氧基、異丙氧幾基胺基甲氧基、正丁氧基幾基胺基甲氧 〇 [ 2-丁氧羰基胺基甲氧基、異丁氧羰基胺基甲氧基、第 丁氧羰基胺基甲氧基、2_(甲氧羰基胺基）乙氧基、孓(乙 氧羰基-胺基）乙氧基、2_(正_丙氧基羰基胺基）乙氧基、孓(異 丙氧幾基胺基）乙氧基、2_(正·丁氧基幾基胺基）乙氧基、/2_ (2-丁氧羰基胺基)乙氧基、2_(異丁氧羰基胺基)乙氧基、2_ (第二-丁氧幾基胺基）乙氧基。 C2-C6-婦氧基為式祕基團，其中r為直鏈或分枝狀稀 基’具有2至6個，特別是2至4個碳原子。實例包括乙烯 基乳基、烯丙氧基(2·丙烯小基氧基）、丙料基氧基、2_ 146295 -35- 201038569 丙稀絲氧基、甲基烯丙基氧基(2_甲基丙_2烯小基氧基) 等。c3-c5-烯氧基係特別是稀丙氧基、甲基丙_2_稀小基氧 基、2-丁烯-基氧基、3_丁烯小基氧基、甲基烯丙基氧 基、2-戊烯-1-基氧基、3_戊烯+基氧基、4·戊稀+基氧基、 1-甲基丁 -2-烯-1-基氧基或2_乙基丙_2_烯丨基氧基。 Q-C!2-芳基-q-C4-烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有 Ϊ至4個，較佳為！或2個碳原子，其中一個氯原子係被如 本文定義之2-芳基置換。實例包括苄氧基。 C】-C6-烷基磺醯基胺基_Ci_Q_烷氧基為如本文定義之烷 氧基，具有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫 原子係被烷基磺醯基胺基置換，該烷基磺醯基胺基具有工 至6個，較佳為1至4個碳原子，如本文定義。實例包括孓 (甲磺醯基胺基）乙氧基、2_(乙磺醯胺基）乙氧基、2_[(2曱基 丙基）磺醯基胺基]乙氧基。 (鹵化c] -Cf烷基）磺醯基胺基-Ci _C4_烷氧基為如本文定義 之烷氧基，具有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一 個氫原子係被烷基磺醯基胺基置換，該烷基磺醯基胺基具 有1至6個，較佳為1至4個碳原子，如本文定義，其中烷 基係經函化。實例包括2-(三氟甲基磺醯基胺基）乙氧基。 C6-cia-芳基磺醯基胺基-Ci_C4_烷氧基為如本文定義之烷 氧基，具有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫 原子係被如本文定義之C^-Ci 2-芳基磺醯基胺基置換。實例 包括2-(苯磺醯胺基）乙氧基' 2_(莕基磺醯基胺基）乙氧基。 (CfC!2·芳基-C! -C6-烷基）磺醯基胺基-C4 -烷氧基為如本 146295 -36- 201038569 文定義之烷氧基’具有…個，較佳為⑷個碳原子， 其中-個氫原子係被(c6-Cl2_芳基_Ci_Cd基)石黃醯基胺 基，較佳係被（C6-Cl2_芳基_Cl_C2_烧基）碍酿基⑮基置換。 貫例包括2-(苄基續醯基胺基）乙氧基。 • ㈣2·雜環基磺醯基胺基-Q-Q-烷氧基為如本文定義之 烧氧基，具有1至4個’較佳為142個碳原子，其中一個 ^原子係被如本文定義之C3_Cir雜環基磺醯基胺基置換。 ❹ κ例包括2七比α定-3-基-績醯基胺基）乙氧基。 C3-Cl2·雜環基_Ci_C4_烷氧基為如本文定義之烷氧基，具 有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫原子係被 如本文定義Q-Cp-雜環基置換。實例包括2_(N_四氫吡咯基） 乙氧基、2-(N-嗎福啉基）乙氧基及2_(N_咪唑基）乙氧基。
Ci Ά-伸烷基二酮基為式_〇_R〇基團其中尺為如本文 定義之直鏈或分枝狀伸烷基，具有丨或2個碳原子。實例 包括亞甲基二酮基。 Q C6_Cl2-芳氧基為式R-〇-基團，其中R為如本文定義之芳 基，具有6至12個，特別是6個碳原子。實例包括苯氧 基。 C3_C]2_雜環基氧基為式R_〇_基團，其中r為如本文定義 之Q-Cu-雜環基，具有3至12個，特別是3至7個碳原子。 實例包括吡啶-2-基氧基。 -C6-烧硫基為式R_S_基團，其中R為如本文定義之烷基 ，具有1至6個’較佳為丨至4個碳原子。實例包括曱硫 基、乙硫基、丙硫基、丁硫基 '戊硫基、μ甲基丁硫基、 146295 -37- 201038569 2-甲基丁硫基、3-曱基丁硫基、2,2-二曱基丙硫基、乙基 丙硫基、己硫基、1，1_二甲基丙硫基、丨，2_二甲基丙硫基、 1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基' 3-甲基戊硫基' 4_甲基戍硫 基、U-二曱基丁硫基、1,2—二甲基丁硫基、ι，3_二甲基丁硫 基' 2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫 基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、ij，2_三甲基丙硫基、 H2-二曱基丙硫基、1-乙基-1-曱基丙基及1_乙基_2_甲基丙 基。 鹵化C] -C6 -烧硫基為式R-S-基團，其中r為如本文定義之 鹵化烧基，具有1至6個，較佳為1至4個破原子。實例包 括鹵基甲硫基、二鹵基甲硫基、三鹵基曱硫基、（r)_1_鹵基 乙硫基、（S)-l-鹵基乙硫基、2-鹵基-乙硫基、1,1-二鹵基乙 硫基、2,2-二鹵基乙硫基、2,2,2-三鹵基乙硫基、（R)-l-鹵基 丙硫基、（S)-l-鹵基丙硫基、2-鹵基丙硫基、3-_基丙硫基、 U-二i基丙硫基、2,2-二_基丙硫基、3,3-二_基丙硫基、 3,3,3-三鹵基丙硫基、（11)-2-鹵基-1-曱基乙硫基、（5)-2-鹵基-1-曱基乙硫基、（R)-2,2-二鹵基-1-曱基乙硫基、（S)-2,2-二鹵基-1-甲基乙硫基、（R)-l，2-二鹵基-1-曱基乙硫基、（S)-l，2-二鹵基-1-甲基乙硫基、（R)-2,2,2-三鹵基-1-曱基乙硫基、（S)-2,2,2-三鹵 基-1-甲基乙硫基、2-鹵基-1-(鹵基曱基）乙硫基、1-(二鹵基曱 基）-2,2-二_基乙硫基、（RH-鹵基丁硫基、⑸-1- _基丁硫 基、2-鹵基丁硫基、3-鹵基丁硫基、4-鹵基丁硫基、1，1_*一 鹵基丁硫基、2,2-二鹵基丁硫基、3,3-二鹵基丁硫基、4,4_二 鹵基丁硫基、4,4,4-三鹵基丁硫基等。特定實例包括如所定 146295 •38- 201038569 義之氟化q -c4烷硫基，譬如三氟曱基硫基。 G -C：6 -院基亞磺醯基為式R_S(〇)_基團’其中R為如本文定 義之烧基’具有1至6個，較佳為1至4個碳原子。實例包 括甲基亞績醯基、乙基亞績醯基、丙基亞績醯基、丁基亞 磺醯基、戊基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2_甲基丁 基亞磺醯基、3-曱基丁基亞磺醯基、2,2_二曱基丙基亞磺醯 基、1-乙基丙基亞磺醯基、已基亞磺醯基、-二甲基丙基 亞磺醯基、1，2-二甲基丙基亞磺醯基、^甲基戊基亞磺醯 基、2-甲基戊基亞確醯基、3-甲基戊基亞項醢基、4_甲基戊 基亞磺醯基、1,1-二甲基丁基亞磺醯基、1，2_二甲基丁基亞 石頁S&基、1，3-一曱基丁基亞石黃醯基、2,2-二甲基丁基亞績醯 基、2,3-二甲基丁基亞確醯基、3,3-二甲基丁基亞績醯基、 乙基丁基亞％酿基、2-乙基丁基亞績酿基、ι，ι，2-三曱基 丙基亞磺醢基、1，2,2-三曱基丙基亞磺醯基、l乙基小甲基 丙基及1-乙基-2-曱基丙基。 q -C：6-烷基磺醯基為式R-S(〇)2·基團，其中r為如本文定 義之烷基’具有1至6個’較佳為1至4個碳原子。實例包 括甲基項酸基、乙基績醯基、丙基確醯基、丁基續醯基、 戊基石黃醯基、1-曱基丁基績酿基、2-曱基丁基石黃醯基、3_曱 基丁基績醯基、2,2-二曱基丙基績醯基、ι_乙基丙基石黃醯 基、己基績醢基、1,1-二甲基丙基石黃醢基、1，2_二甲基丙基 石黃醯基、1-曱基戊基石黃醯基、2-甲基戊基石黃醢基、3-甲基戊 基石黃醯基、4-甲基戊基確醯基、1，1_二甲基丁基續醯基、 1，2-—曱基丁基石頁酿基、1,3-二曱基丁基項醯基、2,2-二甲基 146295 -39- 201038569 丁基石黃醯基、2,3·二甲基丁基績醯基' 3,3_二甲基丁基石黃酿 基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基、u,2_三甲基 丙基石黃ϋ基、U，2-三曱基丙基磺醯基、^乙基小甲基丙基 及1-乙基-2-甲基丙基。 (_化^-仏-烷基）磺醯基為如本文定義之〇厂c6_烷基磺醯 基，其中至少一個’例W，2,3,4個，或全部氫原子，係被 1’ 2, 3, 4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 cvcu-芳基磺醯基為式R_s(0)2_基團，其中R為如本文定 義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯磺醯基。 (Q-C^-芳基_Cl_(：4_烧基）項醯基為式R_s(〇)2基團，其中 R為Q-c!2·芳基-Cl_cv烧基，特別是qcir芳基_c「C2烧 基’如本文定義。實例包括芊基磺醯基。
Cg-C!2-雜環基磺醯基為式R_s(〇)2基團，其中尺為如本文 定義之c3-c12-雜環基。 胺基磺醯基為nh2 -s(o)2 -。 q-cv烷胺基磺醯基為式R_NH_s(〇)2基團，其中R為如本 文定義之烷基，具有1至6個，較佳為丨至4個碳原子。實 例包括曱胺基磺醯基、乙胺基磺醯基、正_丙胺基磺醯 基、異丙胺基磺醯基、正-丁基胺基磺醢基、2_丁基胺基磺 醯基、異丁基胺基磺醯基、第三_丁基胺基磺醯基。 二-q-Q-烷胺基磺醯基為式RR，N_S(0)2_基團，其中R與R， 係互相獨立為如本文定義之烷基，具有i至6個，較佳為i 至4個碳原子。實例包括二甲胺基磺醯基、二乙胺基磺醯 基' N-甲基_N_乙胺基磺醯基。 146295 -40- 201038569 (VC^-芳胺基磺醯基為式R_NH-S(0)2-基團，其中R為如 本文疋義之方基，具有6至12個’較佳為6個；ε炭原子。 胺基為NH2。 - C1_C6 -烧胺基為式R-NH-基團，其中R為如本文定義之烧 、基，具有1至6個，特別是1至4個礙原子。實例包括甲胺 基 '乙胺基、正-丙基胺基、異丙胺基、正_丁基胺基、2_ 丁基胺基、異丁基胺基、第三-丁基胺基。 0 ⑽化Ci-C6-院基）胺基為如本文定義之q-Q-烧胺基，其 中至少一個，例如1，2, 3, 4個，或全部氫原子，係被丨，2, 3, 4 個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 二-C：6 -烷胺基為式RR’N-基團’其中r與R，係互相獨立 為如本文定義之烷基，具有1至6個，特別是丨至4個碳原 子。實例包括二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基。 --(鹵化Q -Q-烧基）胺基為如本文定義之二（丨院胺 基，其中至少一個，例如1，2, 3, 4個，或全部氫原子，係被 〇 1’ 2, 3,4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 C! -C6_烧幾基胺基為式R-C(〇)-NH-基團，其中r為如本文 定義之烷基，具有1至6個，特別是1至4個碳原子。實例 包括乙醯胺基（曱基羰基胺基）、丙醯胺基、N_丁醯胺基、 甲基丙醯胺基（異丙基羰基胺基）、2,2-二甲基丙醯胺基 等。 (鹵化C! 基）叛基胺基為如本文定義之^ _C6_燒裁基 胺基’其中至少一個，例如1，2,3,4個，或全部氫原子，係 被1, 2, 3,4個或相應數目之相同或不同_原子置換。 146295 •41， 201038569 C6 -C! 2 -芳基羰基胺基為式R-C(〇)-NH-基團，其中r為如本 文定義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括笨基幾基 胺基。 CVCV稀基胺基為式R-NH-基團，其中r為直鏈或分枝狀 烯基’具有2至6個’特別是2至4個碳原子。實例包括乙 烯基胺基、烯丙基胺基（2-丙烯-1-基胺基）、μ丙稀小基胺 基、2-丙烯-2-基胺基、曱基烯丙基胺基（2_曱基丙_2烯小基 胺基）等。C3 -C5 -烯基胺基係特別是烯丙基胺基、l曱基丙_ 2-烯-1-基胺基、2-丁烯-1-基胺基、3_丁烯_丨_基胺基、曱基稀 丙基胺基、2-戊烯-1-基胺基、3-戊烯-1-基胺基' 4_戊烯_丨_基 胺基、1-曱基丁 -2-稀-1-基胺基或2-乙基丙_2_烯_1_基胺基。
Ci -Ce-烷基磺醯基胺基為式r_s(〇)2_NH_基團，其中R為如 本文定義之烷基’具有1至6個’特別是1至4個碳原子。 實例包括曱磺醯基胺基、乙磺醯胺基、正_丙基確醯基胺 基、異丙基磺醯基胺基、正-丁基磺醯基胺基、2_丁基績酿 基胺基、異丁基磺醯基胺基 '第三-丁基磺醯基胺基。 (鹵化Ci -C6烧基）確醯基胺基為如本文定義之_c6 _烧其 續si基胺基’其中至少一個’例如丨，2, 3, 4個，或全部氮原 子’係被1，2, 3, 4個或相應數目之相同或不同函原子置換。 Q-Ci2-芳基磺醯基胺基為式R-S(〇)2_NH-基團，其中R為 如本文定義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯磺 醯胺基。 硝基為-N02。 q-Cu-雜環基為3-至12-員雜環基，包括飽和雜環基，其 146295 -42- 201038569 m 4, 5, 6或7個可形成環之 芳族雜環基，盆一般且h “ (衣貝）不飽和非 方族基團（雜芳基），其雜 。雜浐；阑 I、有5,6或7個可形成環之原子 雜％族基團可經由碳 合。較佳雜严竑其園—入或氮原子（N-結合）結 平乂 1主濰ί衣族基團包令Η面备店 愔、、"田 L31個虱原子作為環員原子，及視 滑况選用之1，2或3個其他雜庳；於力 地選白n c 具他雜原子作為環員，其係互相獨立 也選自Ο、S及N。同樣地，較佳雜 ❹ Ο 子作A护η ^ f雜衣族基團包含1個雜原 作為每貝，其係選自Ο、S及N，月相卜主、 3^^ 及視情況選用之1，2或 個其他氮原子作為環員。 ^力广雜環基之實例包括·· C或N-結合之3冬員飽和環，譬如 2- 氮丙啶 3- 一氮四 2_環氧乙烷基、2-環氧丙烷基、3_環氧丙烷基 基、3-硫乙烧基、i 一氮四園基、2一氮四園 圜基； C t合之5-員飽和環，譬如 四氫p塞吩 四氫唉喃-2-基、四氫基、四H分_2_基、 3:基、四氫…-基、四氫…_基、四氫吨嗤四 ^比唾冰基、四氫異十坐各基、四氣異十坐冰基、四氮異 气啥-5-基、U-氧硫伍圜各基、U•氧硫伍園冰基、u_氧硫 伍園'5-基、四氫異遠嗤_3_基、四氫異嘆嗤_4·基、四氮異嘍 唑-5-基、U-二硫伍園各基、U_二硫伍圜冰基、四氫咪〇坐_ 2-基、四氩咪唑斗基、四氬噚唑基、四氫噚唑斗基、四 氫号唾-5-基、四氫嚷吐-2-基、四氫嚷唾_4_基、四氮心各 基、U-二氧伍園-2_基、U_二氡伍園_4_基、以氧硫伍園冬 U6295 •43- 201038569 基、1，3-氧硫伍園-4-基、ι，3-氧硫伍圜_5_基、i，3_:硫伍園_2 基、1,3-二硫伍圜-4-基、ι，3,2-二氧硫伍圜_4-基； C-結合之6-員飽和環，譬如 1,4-二氧陸 1，3-二硫陸 1，3_氧硫陸 1，4-氧硫陸 1,2-二硫陸 四氫略喃·2,基、四氫“ _3_基、四氫㈣_4•基、六氯峨咬 2-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶斗基、四氫硫代哌喃2 基、四氫硫代哌喃-3·基、四氫硫代哌喃斗基、u-二氧陸 圜-2-基、1，3-二氧陸園_4-基、1，3_二氧陸園_5_基 圜-2-基 圜-5-基 圜-4-基 圜-2-基 圜-4-基 1,3-二硫陸園基 M-二硫陸圜-2-基 1，3-氧硫陸圜-5-基 1，4-氧硫陸圜-3-基 U-二硫陸園_4•基 13-氧硫陸園-2-基 氧硫陸園-6-基 1’2-二硫陸圜各基 八氣嘴咬-2-基、六I^ # 卜 钍嘴啶斗基、六氫嘧啶-5-基、 六氫吡畊-2-基、六氫„乂畊_3_其 四 飞0开3基、六氧嗒畊-4-基、四氫-1,3 σ亏口井-2-基、四氫-^，号畊斗基 ^ 四虱-1，3-3 17井-5-基、四虱 i，3』号畊各基、四氫-1,3-卩塞畊—2-Α ^ 长、 土、四虱-1，3-口塞口井-4-基、四 氫-1，3-嘧畊-5-基 '四氫_丨3·α塞啡 签寸卜基、四氫4,4-噻畊-2-基、 四氫-1,4-嘍畊各基、四氫4_ 可井-2-基、四氫-1,4-口咢11井-3 基、四氫-I，2-噚畊各基、四氫〈 L丄，2可11井-4-基、四氫-l，2-哼畊 5-基、四氫-^噚畊_6•基； N-結合之5_員飽和環’譬如 四氫口比口各-1-基（P比略咬小基）、 ) 四虱？比π坐-1-基 '四氫異崎吐 2_基、四氫異嘍唑_2_基、四氫呼 ^ 米坐-1-基、四氫υ号0坐各基、 四氫噻唑-3-基； Ν-結合之6-員飽和環，譬如 146295 201038569 六氫外b咬-1-基、六氫嘲咬-1-基、六氫p比p井-1-基（p辰p井-1-基）、六氫塔啡-1-基、四氫-1,3-17号ρ井-3-基、四氫-1，3-卩塞呼-3-基、四氫-1，4-?塞_ -4-基、四氫-1，4-崎_ -4-基（嗎福琳-1-基）、 四氫-1,2-σ号畊-2-基； C-結合之5-員部份不飽和環，譬如 2.3- 二氫咬喃-2-基、2,3-二氫咬喃-3-基、2,5-二氫咬喃-2-基、 2.5- 二-氫咬σ南-3-基、4,5-二氫ρ夫喃-2-基、4,5-二氫咬喃-3-基、 2.3- 二鼠-ρ塞吩-2-基、2,3-二氮ρ塞吩-3-基、2,5-二氮ρ塞吩-2-基、 2.5- 二鼠ρ塞吩-3-基、4,5-二氮ρ塞吩-2-基、4,5-二氯ρ塞吩-3-基、 2.3- 二氫-1Η-吡咯-2-基、2,3-二氫-1Η-吡咯-3-基、2,5-二氫-1Η-吡咯-2-基、2,5-二氫-1Η-吡咯-3-基、4,5-二氫-1Η-吡咯-2-基、 4.5- 二氫-1：«-吡咯-3-基、3,4-二氫-211-吡咯-2-基、3,4-二氫-2沁 比略-3-基、3,4-二鼠-5Η-ρ比略-2-基、3,4-二氮-5Η-ρ比略-3-基、 4.5- 二氫-1Η-吡唑-3-基、4,5-二氫-1Η-吡唑-4-基、4,5-二氫-1Η-吡唑-5-基、2,5-二氫-1Η-吡唑-3-基、2,5-二氫-1Η-吡唑-4-基、 2.5- 二氫-1Η-吡唑-5-基、4,5-二氫異哼唑-3-基、4,5-二氫異哼 唑-4-基、4,5-二氫異噚唑-5-基、2,5-二氫異呤唑-3-基、2,5-二 氫異崎唑-4-基、2,5-二氫異哼唑-5-基、2,3-二氫異哼唑-3-基、2,3-二氫異噚唑-4-基、2,3-二氫異哼唑-5-基、4,5-二氫異 嘧唑-3-基、4,5-二氫異嘧唑-4-基、4,5-二氫異噻唑-5-基、2,5-二氫異嘧唑-3-基、2,5-二氫異嘧唑-4-基、2,5-二氫異嘧唑-5-基、2,3-二氫異嘧唑-3-基、2,3-二氫異嘧唑-4-基、2,3-二氫異 口塞唑-5-基、4,5-二氫-1Η-咪哇-2-基、4,5-二氫-1Η-咪唑-4-基、 4.5- 二氫-1Η-咪唑-5-基、2,5-二氫-1Η-咪唑-2-基、2,5-二氫-1Η- 146295 -45- 201038569 啤。全-4-基、2,5_二氫 _1H 2,3-二氫-1H-味唾 _4-基、 基、4,5-—氧p号。坐_5_基 基、2,5-—氫p号唾_5-基 基、2,3-—氧1»号〇坐-5-基 基、4,5·二氫嘍唑_5_基 基、2,5-—氫p塞。坐-5-基 基、2,3-二氫嘍唑_5_基 烯-4-基' 1，3-二硫伍園 .喃唾-5-基、2,3_二氫·咪唑冬基、 4,5-二氫4唑：基、4,5_二氫噚唑_4_ ' 2,5-二氫呤唑_2_基、2,5_二氫噚唑斗 、2,3-二氫呼唑冬基、2,3_二氫呤唑斗 、4,5-二氫噻唑_2·基、4,5_二氫嘍唑斗 、2’5-二氫噻唑_2_基、2,5-二氫噻唑斗 、2,3-二氫嘍唑丨基、2,3_二氫-隹唑斗 、1’3-二氧伍圜烯_2_基、u二氧伍圜 冬基、1，3-二硫伍圜斗基、13_氧硫伍 圜-2-基、1，3_氧硫伍圜斗基、丨义氧硫伍圜_5_基； C-結合之6-員部份不飽和環，譬如 2Η-3,4-二氫哌喃各基、脱，4_二氫哌喃_5_基、邮，4_二氫哌 喃-4-基、2Η_3,4_二氫哌喃冬基、识_3,4_二氫哌喃么基、況_ 3,4-二氫硫代哌喃各基、2Η_3,4_二氫硫代哌喃_5基、 二氫硫代哌喃斗基、2Η_3,4_二氫硫代哌喃各基、2η_3,4_二氫 硫代哌喃基、丨，2,3,4—四氫吡啶'6-基、1，2,3,4-四氫吡啶_5_ 基、1’2’3,4-四氫吡啶_4_基、1，2,3,4-四氫吡啶_3-基、u,3,4_ra 氫吡啶-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-2-基、2H-5,6-二氫哌喃冬基、 2H-5,6-二氫味喃 _4-基、2H_5,6-二氫旅喃 _5_基 ' 2H-5,6-二氕旅 喃-6-基、2私5,6-二氫硫代哌喃-2-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃各 基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-4-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃_5_基、 2H-5,6-二氫硫代旅喃_6-基、1，2,5,6-四氫吡。定-2-基、6_四 氫吡啶-3-基、ι，2,5,6-四氫吡啶斗基、1,2,5,6-四氫吡咬·5_基、 U，5,6-四氫吡啶·6_基、2,3,4,5-四氫吡啶_2_基' 2,3,4,5-四氫说 146295 -46- 201038569 Ο 〇 疋3基2,3,4,5-四氫峨咬_4基、2,3，仏四氮说咬基、 2,3,4,5—四氮^6-基、抓底务-2-基、4H+南各基…亂底 南4基4H石瓜代嗓喊_2_基、4H_硫代喊啥基、4H_硫代吸 喃-4-基、M-二氫心_2_基、M•二氣吨咬各基、认二氣吨 。定-4-基、2Η·“絲、2H♦南叫、财喃_4_基、取唆 2H-硫代哌喃_2_基、2H_硫代哌喃j 2H-硫代jr底喃！基 1，2_—氧-p比咬·3_基 1，2-二氫-ρ比。定_6_基 3’4-二氫比咬_4_基 2.5- —氫Ρ比α定_2_基 2.5- 二氫υ比。定_5_基 2.3- 二氢ρ比。定_3_基 2.3- 一氫峨。定_6_基 呤畊各基、2Η-5,6-二氫-U_，号畊|基、2η_5,6_二氫-^-噚畊_5 基、2財，6-二氫-1，2十井_6_基、2財，6-二氮_1，2_11塞11井_3_基、 纽-5,6-二氫 _U_^ ,井 4-基、2Η·5,6_二氣 _u_pg p井 _5_基、π% 二氫-U+井各基、4H-5,6-二氣十井各基、4Η·5,6_二氮_ U十井-4-基、4Η-5,6_二氫-U十井_5_基、4Η_5,6二氮❿号 喷各基、4Η-5,6_二氫_U十井_3_基、4Η_5,6_二氮-u-遠口井冰 基、低5,6_m井_5_基、4H你二氯丄2令井各基、 二氫-U十井-5-基、戰6_二氫心十井各基、2h_3,6_二氫_ 1，2-嗔呼_3_基、2H_3,6_二氫仏塞以基、2邮_二氫仏塞 °南-5-基、2H-p辰喃基 基、2H-硫代味喃_4_基 1，2-二氫吡啶-2-基 1，2-二氫吡啶_5_基 3.4- 二氫u比n定_3_基 3.4- 二氫ρ比咬-6-基 2.5- 二氫Ρ比唆_4_基 2,3_—風峨。定-2-基 2,3_—鼠”比。定-5-基 基 基 基 基 基 基 基 2Η-硫代11辰喃_6_ 1.2- 二氫ν比咬_4_ 3.4- 二氫？比咬_2_ 3.4- 二氫？比咬_5_ 2.5- 二氫ρ比咬_3- 2.5- 二氫 ρ比。定-6- 2.3- 二氫ν比唆_4-2Η-5,6-二氫-1,2_ 146295 -47- 201038569 畊-5-基、2H-3,6-二氫-1，2-嘧畊-6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噚畊-3- 基、2H-3,4-二氫-U_噚畊 _4_基、2h_3,4_二氫 畊 _5_基' 2H-3,4-二氫吟，井 _6-基、2H-3,4-二氫-1，2-,塞 P井·3_基、2h_3,4_ 二氫-l，2-4_ -4-基、2H-3,4-二氫-1，2-魂唯-5_基、2Η·3,4_二氫 _ 1’2-嘧畊-6-基、2,3,4,5-四氫嗒畊-3-基、2,3,4,5-四氫嗒畊-4-基、 2,3,4,5-四氫嗒畊_5_基、2,3,4,5_四氫嗒畊各基、3,4,5,6_四氫嗒 畊-3-基、3,4,5,6-四氫嗒畊-4-基、ι，2,5,6-四氫嗒畊冬基、 1，2,5,6-四氫嗒畊_4_基、丨’2,5,6-四氫嗒畊_5_基、u，5,6_四氫嗒 畊-6-基、1，2,3,6-四氫嗒畊各基、u，3异四氫嗒畊冰基、4H_ 5,6-二氫-1，3-十井 _2-基、4H-5,6-二氫-l，3-十井-4-基、4H-5,6-二 氫-1,3-% 畊-5-基、4H-5,6-二氫-1，3-崎畊-6-基、4H-5,6-二氫-1,3-p塞井-2-基、4H-5,6-一氫-l，3-p塞口井-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-4 p井-5_ 基、4Η-5,6-一風-1，3-ρ塞畊-6-基、3,4,5-6-四氫嘴咬-2-基、3,4,5,6- 四氫嘴。定-4-基、3,4,5,6-四氫嘧啶·5_基、3,4,5,6_四氫嘧啶各 基、1，2,3,4-四氫吡呼-2-基' l，2,3,4-四氫吡畊-5-基、ι,2,3,4-四 氫唯°疋-2-基、1，2,3,4-四氳嗔η定_4-基、ι，2,3,4-四氫嘴。定_5-基、 1，2,3,4-四氫嘧啶-6-基、2,3-二氫-l，4-嘍畊-2-基、2,3-二氫-1,4-喧 呼-3-基、2,3-二氫-1，4-,塞畊-5-基、2,3-二氫-1，4-,塞畊-6-基'2凡 1,3-嘮畊-2-基、2Η-1，3-哼畊-4-基、2Η-1，3-噚畊-5-基 ' 2Η-1,3-噚 p井-6-基、2Η-1，3-心井-2-基、2Η-1，3-ρ塞 _ -4-基、2Η-1，3-峰畊-5-基、2Η-1，3-ρ塞 _ -6-基、4H-l，3-g ρ井-2-基、4Η-1，3-号 ρ井-4-基、 4Η-1，3-十井-5-基、4H-l，3-t井-6-基、4Η-1，3-ρ塞畔-2-基、4H-U-11井-4-基、4Η-1，3-ρΐ。井-5-基、4H-l，3-p塞1^ -6-基、6Η-1,3-^ p井_ 2-基、611-1,3-11 号畊-4-基、6H-1，3』号畊-5-基、6H-1,3』号畊-6-基、 146295 -48- 201038569 6H-1，3-»塞口井-2-基、6H-1，3-十井 _4-基、6H-1，3-十井-5-基、6H-1，3- 口塞畊-6-基、2H-1，4-十井冬基、2H4,4_十井各基、沉认十井_ 5-基、2H-1，4』亏口井-6-基、2Η-1，4-4_-2-基、2Η-1，4-4_-3-基、 ' 2H_1’4_P塞 °井 _5'基、扭-…塞11 井-6-基、4H-1，4-十井·2-基、4H-1，4- .十井-3-基、4H-1，4-H2-基、4Η-1，4-,塞呼-3-基、1，4-二氫嗒 井-3-基、1,4-二氫嗒畊_4_基、^冬二氫嗒畊_5_基、Μ—二氫嗒 井-6-基、1，4-二氫吡畊_2_基、以—二氫吡畊_2_基、以―二氫吡 〇 井-3-基、1,2·二氫吡畊-5-基、U-二氫吡畊-6-基、1,4-二氫嘧 定-2-基、1’4-二氫嘧啶斗基、丨，4二氫嘧啶_5基、丨，4二氫嘧 基 3’4 —氫°密咬-2-基、3,4-二氫嘲咬-4-基、3,4-二氫鳴 °疋·5_基或3,4·二氫嘧啶-6-基； Ν結合之5—員部份不飽和環，譬如 ，—氣-1Η'^ 洛-1·基、2,5-二氫-1Η-吡咯-1-基、4,5-二氫-1Η- 叶匕唾·1_基、？& A—虱-1H-吡唑-1-基、2,3-二氫-1H-吡唑-1-基、 2,5·二氫異呤唑冬基、2,3-二氫異咩唑_2_基、2,5_二氫異嘍唑_ ❹ > 土 2,3 一氫異0号唑-2-基、4,5-二氫-1Η-咪唑-1-基、2,5-二 氧 '1Η-口米吨-1 Λ 卷、2,3-二虱-1Η-咪唑小基、2,3-二氫崎唑各基、 2,3-二氫Ρ塞唑、3、基； Ν、、、。口之6-員部份不飽和環，譬如 1’2’3,4-四氣口比„令 疋基、1，2,5,6-四氫ρ比。定小基、1,4-二氫-Ρ比。定- 二、1,2_—氣 11 比啶-1-基、況-5,6-二氫-I，2-噚畊-2-基、2Η-5,6- 氯1’2 Ρ塞 ％ ~2、基、2Η-3,6-二氫-1,2-十井-2-基、2Η-3,6-二氫-1，2-1»塞_-2-美 Λ 土、2Η-3,4-二氫-1，2-哼畊-2-基、2Η-3,4-二氫-1,2-噻 Ρ井-2-基、2 λ 4 ’3’4,5~四氫嗒畊·2_基、ι，2,5,6-四氫嗒畊-1-基、 146295 •49- 201038569 1，2,5,6_四虱。备喷_2_基、u，3,6_四氫塔呼小基 ' 认5,6-四氫嘧 咬私、U，3,4,氫^井小基、U，3,4-四氫^定小基' u,3,4_ 四氫在咬-3-基、2,3-二氫-i，4-P塞呼_4_基、职，2』号吨_2_基、 抓井-2-基、術，4十井+基、.井_4_基、以二 虱哙畊-1-基' 1，4_二氫吡畊基、u_二氫吡畊小基、】，冬二 氫嘧啶-1-基或3,4-二氫嘧啶_3_基； C-結合之5-員雜芳族環，譬如 外南基、3+南基、2初基、^塞吩基”比口各_2·基”比 咯冬基、峨唾_3-基、峨。全-4·基、異十坐各基、異气唾斗 基、異口号唾，5*基、里*也。_y_ 吳1坐各基、異噻唑-4-基、異嘧唑-5- 基米圭-2-基、咪哇冰基”号嗤絲“号唾冬基“号唾各 基魂全-2-基、遠唾_4_基、咬嗤_5_基号二。圭冰基、 _5_基、咖…基、制二 13，Ρ…·2_基、红唾斗基、塞二哇-5-基' 1，2,4-嘍二唑 _3_基 ,’-嚜一唑_5·基、1，3,4-嘍二唑基-2-基、 ，，-三唑斗基' 1，2,4-三唑各基、四唑_5_基； C-結合之6-員雜芳族環，譬如 土 口比°疋-2-基、Ϊ?比吩q甘 塔以基、_2·其比。^基(4_心基）、塔#基、 达疋-2-基、嘧啶斗基、 U，5-三 _-2-基、u …基 ”"-2-基、 ，4-二啡-3-基、ι，2,4_三啡 _n τ _ 6-基、1，2,4,5-四畊 _3_基，· 土、，’ -二啡_ N-結合之5-員雜芳族環’，譬如 17比11 各-1-基、吨唾、】 唾-1-基、四唾+基。土 m m1-基、以三 146295 -50· 201038569 ”裒土亦包括雙環狀雜環’其包括以下之一，所述戋 6:貝雜裱狀環，及其他經稠合之飽和或不飽和或芳族碳 :’譬如笨二m己烷、環己烯或環己二烯環，或其他經： 0之5_或6-員雜環，此雜環為飽和或不飽和或芳族。其包 括奎：基、異喳啉基、吲哚基、吲畊基、異吲哚基、吲唑 Ϊ^开口夫喃基、苯并4吩基、苯并_嗤基、苯并吟唾 基、本弁口塞口φ其爲& Ο ❹ 土及本开咪唑基。包含經稠合環烯基環之5_ 或6-貝雜芳族化人 A _ 、 s物之貫例係包括二氫吲哚基、二氫吲畊 基、一風異㈤. 及咣基。 土、二虱喳啉基、二氫異喳啉基、吭烯基 C3-Cu-伸雜芳其氣 與伸峨咬-2’4邊。 基雙基。實例包括伸吨咬-2,5-基 關於化合物抑制甘 AWYi χ1 R2 R3輸送子1之能力，變數A，R，R1，W，
Rl3，Rl4，R'n 較佳係:，=，心，二，^ 時，係表示式(i)雜環、“義’ “早獨採用或併用 在該式①中，可以 物之特定具體實施例。 /或R3。更特定M有—個或一個以上之取代基R、R2及 取代基R3。較俨、可以有至高3個取代基R2及至高5個 因此，式⑴可^為有—個取代基R及丨，2或3個取代基R2。 J、！描繪如下： :4
146295 -51 . (I) 201038569 其中…’2或3’b^，2,3,45l5，且…。若有—個以上 ::團R2,則此等可為相同或不同基團。若有一個以上之 土 R則此專可為相同或不同基團。 二：：或6_員雜環，纟包含兩個碳原子，來“所稠合 作為衣=份基團。„可絲和、不飽和非芳族或芳族。 :…衣A可包含1’2或3個雜原子作為環員原子，其係 二二選自N、S及〇。較佳雜環狀環包含h@氮原子 原子，及視情《用之…個其他雜原子作為 =’其係互相獨立地選自〇、UN。同樣地，較 :域團包含“固雜原子作為環員原子，其係選自〇1及 據特及 =“選狀⑴個其減料㈣㈣原子。根 、疋具體實施例，A為選自下列5_或 ' 成組群之雜環： 貞雜％狀環所組
N
ΝΟί N >、
N
N <3: Ν' N、/ N- X^· Ν' (/Ν S' Λ Ν'
S Ν- <Χ <1: Ν> 0、 ο- Ν' ο Ν* 146295 / Ο 、 、、 -52· 201038569
N N、
及 在該式中，氫原子並未經描繪。此係意欲說明碳或氮原 子之自由價鍵可被結合至氫原子、至R或至R2。因此，R 與R2可在環A之任何位置上經C-或N-結合。 〇 熟練人員將明瞭的是，上文所描繪之一些環可以不同結 構表示，例如其中氫原子具有上文所示者以外之位置，例 如在下列結構中所示者： N-
N
N N、 N· N· M· A較佳為選自下列5-或6-員雜環狀環所組成組群之雜 環：
146295 -53- 201038569 Ν、 N- N- Ν' Ν' S,、' 根據另一項特定具體實施例 環狀環所組成組群之雜環： 、NJ、、'
<1 .N、
A為選自下列5-或6-員雜 N N
NT Ν'
N, N、V N〆 Ο ο S^' Ν 卜，’ rr s-
Ν' s
及
s- 根據一項較佳具體實施例，Α為選自下列5-或6-員雜環 狀環所組成組群之雜環：
N N· 及 Ο： 特別 若環A為5-員雜環，則R較佳係被結合至G1或G2 是G2 :
R -N. G2
FT G'
XIR 146295 -54- 201038569 在該式中，G〖、G2及G3係獨立為-CH=、_ch,_、_κτ 2 '丄、一 js[H- 如本文 、S或ο ’虛線表示單或雙鍵，且R3，R4，χ2 χ3 R5约 定義。 若環A為6-員雜環，則R較佳係被結合至Gl或G2 是G2 : / ’特別 G； G'. ,G: 、G1 入/N、
R3 R4
G 在該式中mG3及 、-NH-、S或〇,虛線表 為_『=、，、， % 如本文定義。 且圮，圮，於，幻，於
' R 為特佳
R N
R
•N. ,Ν、 〆、、 N. R\
R
R~N
NT
-N R-NγΛ B2
N .Ν〜〆
R R\
R
R
R N〜’ N R ^
R2 146295 •55- 201038569
R
在該式中，R與R2均如本文定義。若有一個以上之基團 R2，則此等可為相同或不同基團。 根據一項具體實施例，R為NC_Al _χ1 _，特別是氰基（意 即Α1與X1均為鍵結）。 R 較佳為 R1 -W-A1 -Q-Y-A2 -X1 -，其中 a, R1，W，A1, Q, Y，A2，X1， R2 ’ R3，R4，X2，χ3，r5均如本文定義。
Rl為氫、Ci七6·烷基（例如甲基、乙基、正-丙基或正-丁 基，其他實例為異丙基或第二-丁基）、C3-C12-環烷基_C「 C：4·烷基（例如環丙基曱基）、_ KCi_c6烷基（例如3_氟基丙_ 1-基）、羥基-CVC4-烷基、C厂c6_烷氧基_Cl_c4_烷基、胺基_ Q-统基、CVCV烧裁基胺基_Ci_c4_烧基、Ci_c6_烧氧碳基胺 基-Cl-C4_烧基、ci-c6-烷胺基羰基胺基-(να-烷基、二_Cl_ (：6_烷胺基羰基胺基-Cl_c4_烷基、Ci_c6_烷基磺醯基胺基-Cr Cr烷基、（視情況經取代之c6_Ci 2_芳基_Ci _c6_烷基）胺基_c「 烷基、視情況經取代之C6_Ci2_芳基_c]_c4_烷基、視情況 經取代之C3-Clr雜環基-C1-C4-烷基、c3-c12-環烷基（例如環 丁基）、q-Q-烷羰基、Ci_c6_烷氧羰基、_tCi_c6_烷氧羰 基、C6_Cl2-芳氧基羰基、胺基羰基、Q-C6-烷胺基羰基、 (鹵化CVCV烷基）胺基羰基、Q_Ci2_芳胺基羰基、C2_C6_烯 基、c^-c：6-块基、視情況經取代之C6_Ci2_芳基（例如笨基）、 红基 Ci C6-烧氧基、函化q_c6-烧氧基、（^-C6H烧氧 146295 -56- 201038569 基、C〗-C6_炫•氧基-CrC4-院氧基、胺基-CpQ-；)：完氧基、Cr (^-烧胺基-(1!1-(1!4-烧乳基、二-(^1-(1!6-烧胺基_(21-(^4-烧氧基、 (^-(^-烷羰基胺基-^^-仏-烷氧基〜仏-匚^-芳基獄基胺基々- C4-烧氧基、C^-C6-烧氧幾基胺基-C^-C4·貌氧基、c6-C12-芳 基-C^-Cr烧氧基、C^-CV院基續醢基胺基^^ —炫氧基、 (鹵化G -Q -烧基）續醯基胺基-C! -Q -烧氧基、c6 2 -芳基石黃 醯基胺基-Ci-C4·烷氧基、（C^-C^2-芳基-Cj-Cp烷基)磺醯基胺 ◎ 基-Ci-C4-烧氧基、CVC!2·雜環基續醯基胺基烧氧 基、c3-c12-雜環基-Ci-CV烷氧基、c6-C12•芳氧基、c3-C12- 雜環基氧基、q-C6·烷硫基、_化(^-〇：6-烷硫基、q-Cf烷 胺基、（鹵化C! -C6 -燒基）胺基、二-Ci -C6胺基、二_(鹵化 <：!1<6-烧基）胺基、0：1-(：6-烷羰基胺基、（_化（：：1_(：：6_烧基）羰 基胺基、Ce-Ci2-芳基羰基胺基、Ci_c6_烷基磺醯基胺基、 (鹵化cvcv烷基）磺醯基胺基、c6_Ci2_芳基磺醯基胺基或視 隋況經取代之C：3 2 -雜環基（例如3_p比咬基、μ甲基_1，2_二 ❹ 唑斗基或1-曱基-1，3-二唑斗基，其他實例為2_吡啶基或冬吡 啶基）。 R1較佳為氫、（Vcv烷基（例如曱基、乙基、正丙基或 正-丁基，其他實例為異丙基或第二丁基）、c3_Ci2環烷 ’基-q-cv烷基（例如環丙基甲基）、鹵化Ci_C6烷基（例如& 氣基丙-1-基）'q-cv燒氧基_Ci_Q_烧基、胺基_Ci_C4烧基、 C1-C6-燒胺基-q-CV燒基、二·Ci_c6烧胺基_Ci_c4烧基、C1_ 烷氧羰基胺基烷基、Cl_c6_烷胺基羰基胺基_Ci 烷基、C6-Cn-芳基_Ci_C4_烷基、Q Cn-環烷基（例如環 146295 -57- 201038569 丁基）、、_ C2-C6-稀基、視情況經取代之Q-c]2-芳基（例如笨 基）、經基、CVC6-烧胺基、（鹵化Ci_C6_院基）胺基 '二c「 C6_烧胺基或視情況經取代之Μ12•雜環基（例如3_P比咬 基、1H1，2_K基或！-甲基„u_:唾斗基，其他實例 為2-p比σ定基或4-P比咬基）。 特定言之’ Ri為氫、Ci_C6_烷基(例如甲基、乙基、正_ :基或正-丁基’其他實例為異丙基或第二·丁基卜Μ。— 環烧基-Cl -c4 _烧基（例如環丙基甲基）、齒化_烧基（例 如3-氣基丙+基）、c3_Ci2舰基（例如環丁基）、視情況經 取代之c6m(例如苯基)或視冑況經取代之糾2-雜 環基(例如3-吡啶基Ί•甲基姑二唑斗基或i甲基—Μ二唑_ 4-基，其他實例為2-吡啶基或4_吡啶基）。 關於，經取代之C6_Cl2_芳基係特別包括C6_Ci2_芳基， 譬如苯基或莕基，被1，2或3個取代基取代，取代基選自下 列組成之組群H、Cl_c4_烷基、C]_C4_函烷基、氰基、 cvc4-烧氧基、ClH虎氧基、胺基' 胺基、 C4-二烧胺基 '嗎福啦基及六氫切基。㈣情況係適用 於經取代之CVCu-芳基-Ci-C：4-烷基中之經取代之c6_Cir芳 基。 關於R1，經取代之(VCu-雜環基係特別包括c3_Ci2_雜環 基，譬如吡啶基、嘧吩基、二唑基、喳啉基、六氫吡啶 基、六氫吡畊基或嗎福啉基，被i，2或3個取代基取代，取 代基選自下列組成之組群：_素、Ci_c4_烷基、Ci_C4_鹵烷 基、Cl-Q-烷氧羰基、氰基、C1<v烷氧基、Ci_Q碥烷氧 146295 -58- 201038569 :其Q-Q-燒基碍醯基、胺基、Ci_C4_烧胺基Κ # 土 A 胺基及C3'C12-雜環基（例如嗎福ρ林義二 虱ρ比咬基）。相同愔、、兄在、奋 土或六 匱況係適用於經取代之c3_c C4-烧基中之經取代之c3-c12_雜芳基。 ’基 根據-項W實施例，w為挪·，且γ為料 代具體實施例，w域結，且Υ為。根據另—項= 具體實施例，w @ 另項替代 w W為鍵結，且γ為鍵結，尤其是若RI為氮結
〇之基團’例如氮結合之雜 座上卜 淋基時。 之雜¥基’譬如六氫咐唯基或嗎福 根據一項具體實施例’ Q為翁。根據替代具體實施 例’ Q為-C(O)-。若q為鍵結，則之至少—個係不為 鍵結，例如W為鍵結，而γ為_NR9_。 根據特定具體實施例，_w_Al_Q_Y_為^_8(〇)2_^9_、_ NR8-S(0)2_、_Al _s(〇)2_或_s(〇)2_。根據另一項特定具體實施 例 ’ -W-V-Q-Y-為 _w_Ai_caNR9-或 _nr8 C0_。 A1為視情況經取代之Cl_C4_伸烷基或鍵結。關於Al，經 取代之q-Ct-伸烷基係特別包括Ci_C4_伸烷基，被丨，2或3個 取代基取代’取代基選自下列組成之組群：鹵素、Ci_c4_ 烷基及氰基。A1較佳為鍵結。若A1為伸烷基，則W 較佳為-NR8-。 A2為視情況經取代之（^-(：4-伸烷基（例如亞曱基或1，2-伸 乙基’其他實例為1，3-伸丙基）、q-cv伸烷基-CO-、-CO-CV C4-伸烷基、q-CV伸烷基-O-CVCr伸烷基、CVQ-伸烷基-^^1()-4-(：4-伸烷基、視情況經取代之（：6-(：12-伸芳基、視情 146295 •59· 201038569 此外’ A2可為視情況 況經取代之even-伸雜芳基或鍵結 經取代之cvcv伸烯基或視情況經取代之伸炔基。八2 較佳為視情況經取代之ckC4_伸烷基（例如亞甲基-伸 乙基，其他實例為1，3-伸丙基）。A2更佳為Ci_C4_伸烧基（例 如亞曱基或1，2-伸乙基，其他實例為丨，3，丙基）。或者，Μ 較佳為視情況經取代之C6_Cl2_伸芳基，特別是選自伸苯_ 1’4-基與伸笨_U_基所組成組群之C6_Ci 2_伸芳基，或視情況 經取代之cvc^-伸雜芳基，特別是選自伸吡啶_2,5_基與伸 m，4_基所組成組群之〔6(12_伸雜芳基。若八2為鍵結， 則X1較佳為視情況經取代之Ci_C4_伸烷基。或者，若八2為 鍵結’則XI係特別是視情況經取代之基或視情 況經取代之C2_C4_伸炔基。 關於A2，經取代之Cl-C4_伸烷基係特別包括Ci_C4_伸烷 基，破1，2或3個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群.鹵素、C〗-C4 -烷基、c] -C4 - _烷基及氰基。 關於y，經取代之Q-cv伸烯基或經取代之c2_c4_伸炔基 係特別包括cvcv伸稀基或CVC4—伸块基，被^或〗個取代 基取代，取代基選自下列組成之組群··齒素、Ci_C4_烷 基' Ci -C4 - _烧基及氰基。 關於A2，經取代之q-c〗2_伸芳基係特別包括C6_C12_伸芳 基’被1，2或3個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群Cl'c4-烷基、Ci-CV鹵烷基、q-CV烷氧羰基、氰基、 戈氧基、CVCV鹵烷氧基、Ci_C4道基磺醯基、胺 C1-C4-烷胺基、q-CV二烷胺基、c6_Ci2_芳胺基及^ 146295 -60- 201038569
Ci2雜基（例如嗎福p林基或六氫峨β定基）。 關於A2，經取代之Μ】2·伸雜芳基係特別包括Μη-伸 雜芳基，被1，2或3個取代基取代，取代基選自下列組成之 - 組群：Cl_C4·烧基、ci-C4-_院基、q-cv炫氧羰基、氰 基、q-CV烧氧基、Cl_C4_鹵院氧基、Ci<v烧基績酿基、 胺基、㈣基、Cln胺基、q胺基及^ C! 2 -雜環基（例如嗎福啉基或六氫吡啶基）。 Ο Xl為办、-NRl1·、-S_、視情況經取代之q-Q-伸烷基 (例如-ch2_)或鍵結。關於χ1，經取代之Ci_Q_伸院基係特 別包括q-C：4-伸烷基，被丨，2或3個取代基取代，取代基選 自下列組成之組群：齒素、Cl_C4_烷基、Ci_C4峭烷基及氰 基。此外，Χΐ可為視情況經取代之Cl_C4_伸烯基或視情況 經取代之CVC4-伸炔基（例如伸丙炔基）。關於χ1，經取代 之CrCV伸烯基或經取代之C2_Q_伸炔基係特別包括c2_c4_ 伸烯基或C：2 -C4 -伸炔基’被1，2或3個取代基取代，取代基 © 選自下列組成之組群：囊素、Ci-cv烷基、Cl_C4__烷基及 氰基。根據一項具體實施例，X1為-0_、-NR11或_s_，特別 是-〇-。根據另一項具體實施例，X1為鍵結。或者，若χι 為視情況經取代之伸烷基（例如-CH2-、U-伸乙基及 1，3-伸丙基），則為較佳。 根據特定具體實施例，A2為鍵結，且X1為視情況經取代 之Q -C4-伸烷基或視情況經取代之C2-C4-伸炔基。 根據特定具體實施例，結構元素-Y-A2 -X1 -包含至少2，3 或4個原子在其主鏈中。根據進一步特定具體實施例，結 146295 201038569 構元素-Υ-Α2 -X1 -具有 令主间4’ 5或6個原子在其主鏈中，譬如 2至6個、3至5個或4個原子在其主鏈中。 根據特定具體實施例，Rl _w_Al _Q_γ_Α2 ·χ1為r1 ⑼2 _丽_ A2-X^- ^^-NH-SCOVA^X^ . R^c^-NH-A^X^ , Rl .NH-C(0)-A2 -X1 -或 R1 -NH-A2 -X1 -。 根據另一項特定具體實施例’ _γ_Α2_χΐ_為_Ci_C4_伸烷基_ 〇-或-N’Cl (4_伸烷基_〇_ ’其卜γ_Α2 χ,較佳係具有2至6 個3至5個，及尤其是4個原子在其主鏈中。_γ_Α2 _χ1 _之 特定實例包括-(CHA-O-與 _nr9-(ch2)2-o-。 —根據另—項特定具體實施例，-Y_A2-X】-為_Nr9_Ci _C4_伸 烷基-(例如-NH-CH2 -，其他實例為 _nh_(Ch2 )2 _ 或 _nh_(Ch2 )3 _) ，其中-Υ-Α'χ1-較佳係具有2至6個，3至5個，及尤其是2 ^或4個原子在其主鏈巾。在此項特定具體實施例中，R9 二本文疋義，且R9較佳為氫、c! -C：6 -烷基（例如曱基）或 C3-Cl2_雜環基（例如3-—氮四圜基）；或R9為c] -c4-伸烷基， 其係被結合至Ci_C4_伸烷基之A2中之碳原子。 、根據另—項特定具體實施例，mx1 -為-NR9_C2_C4_伸 炔基-(例如-NH-O^CeC—)，其中_γ_Α2_χ1 _較佳係具有/至6 個’ 3—至5個，及尤其是4個原子在其主鏈中。在此項特定 具體實施例中’ R9係如本文定義，且R9較佳為氫、Ci_c: 、_ (例如曱基或乙基）或C：3 -Ci 2 -環烧基（例如環丙基或产 二若八為雜環’則-Y-Alx1-之此項具體實施例係為特 根據另 —項特定具體實施例’如本文中所揭示之結構主 146295 -62- 201038569 體-Υ-Α2 -X1係被結合至作為_s(〇)2 -或_c(〇)_之q。關於此具 體實施例之特定貫例包括本發明之雜環化合物，其中R為 R1 -S(0)2 -Y-A2 -X1 或 R1 -C(0)-Y-A2 -X1 〇
基團R，且特別是基團Ri _W_Al _q_y_a2_xi _，原則上可被 結合至雜環A之任何位置。特定實例包括： m2
ί：
R2
R5 其他特定實例包括： 146295 -63· 201038569 R1~~~W—A—Q—γ—Α2__χ1 S、 N- -N、 R4 、X3 o 在 '亥式中，R1，W，Ai，Q，γ，A2，x1r2，r3，r4，x2，x3，r5，_ 如本文定義。 ’ 其他特定實例包括上式雜環化合物，其中基團…專^· Q-Y-A2-X1 -係被基團_CN置換。 ^ 土團R W-A -Q-Y-A2-X·以外，本發明之雜環化合物 可具有自或-個以上經結合至雜環A之其他取代基。在 此等位置上，雜環化合物之骨架可因此被一個或一個以上 之基團R2取代。若有一個以上之基團圮’則此等可為相同 或不同基團。 R2為氫、i素、q-Q-烷基 '函化CiA_烷基、羥基々_ CV烧基、‘CN、cvcv烯基、C2_C6•炔基、視情況經取代之 c6-c12-芳基、經基、Ci_C6_燒氧基、^C1_C6_烧氧基' ^ Q-烷氧幾基、C2_C6_烯氧基、q_Ci2_芳基_c]々烷氧基、 ^6姻基氧基、Ci_c6_燒硫基、Crca基亞續酿基、 W-燒基確醯基、胺基確醜基、胺基、c々烧胺基、 CVC6-烯基胺基、石肖基或視情況經取代之雜環基， 或兩個基團㈣彼等所結合之A之環原子—起形成視情況 經取代之5-或6-員環。 關於R2’經取代之…芳基係特別包括C6-C12-芳基， 譬如苯基，被U或3個取代基取代，取代基選自下列組成 146295 •64- 201038569 之組群：齒素與ci-c4-烷基、q-Q-i烷基、氰基、Ci_C4_ 炫氧基及Q -C4 -函烧氧基。 關於R2，經取代之C3_Cl2_雜環基係特別包括C3_Ci2_雜環 ' 基，譬如嗎福啉基、四氫吡咯基及六氫吡啶基，被〗，2或3 個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：_素、 烷基、q-Cri烷基、氰基、Cl_C4_烷氧基及Ci_C4_鹵烷 氧基。 〇 ★視情況經取代之5_或6_員環，其係藉由兩個基團R2與彼 等所結合之A之環原子一起形成，係例如為苯環。 R2較佳為氫、鹵素或Cl_c：6_烷氡基。特定言之，R2 氫。 ”'、 在i-’ 3-’ 4-及/或5-(若n為2)位置上，本發明之雜環化合 物可被一個或一個以上之基團r3取代。若有一個以上之基 團R3，則此等可為相同或不同基團。本發明之雜環化合物 可因此以下式表示：
^中R3a，圮' R3% R3、Rk係獨立具有關於圮所予意義之 —’且人11，尺2，尺3，尺4，：^2，又3，尺5，11均如本文定義。 根據特定具體實施例，本發明之雜環化合物具有下式之 146295 -65- 201038569
R
二中R a、R3b、R3e係獨立具有R3之意義，且A，R，r2, R3, R4, X ’X，R5，n均如本文定義。 3R為氯、鹵素、C1-C6-烷基' CVC6-烷氧基，或雨個基團 R與3彼等所連接之碳原子一起形成羰基。 R3較佳為氫或Ci_c6_烷基。特定言之，R3為氫。 R為氫、(^-(：6戈基、鹵化Ci_c4_烧基、羥基_Ci_c4_炫基、 i'c6-烧氧基-CpC^-烧基、胺基-q-Ct-烧基、CH2CN、-CHO Cl-C4_烧幾基、（ii化CVC4-烷基）羰基、q-cv烷氧羰基 士第一丁氧幾基）、C6-C12-芳基数基、cvcv燒胺基幾 土、C2-C6-稀基、_C(=NH)NH2、_C(=NH)NHCN、Ci_c6_烷基磺 Λ- \ C' 4 16七12-万基磺醯基、胺基或C3-C12-雜環基。 146295 -66 - 201038569 R較佳為氫、Q -C6-烧基、鹵化q -C4-烧基、胺基七七4 烷基、CH2CN、cvcv烧羰基、（鹵tCVQ-烧基）叛基、Ci_ C々-烧氡羰基（例如第三-丁氧羰基）、-C(=NH)NH2、_c(=；nh)_ NHCN、Cl_C6_烷基磺醯基、胺基或c3_ci2_雜環基。 X2 為-0-、-nr6-、-S-、>CR12aR12b或鍵結 β X2 較佳為 >CR12aR!2b 0 X3 為-0-、-NR7-、-S-、>CR13aRi3b 或鍵結。χ3 較佳為鍵 結。 ◎ 因此’若父2為>〇1123111213 ’且X3為鍵結，則為較佳。
Rl 2a為氫、視情況經取代之Ci -C：6·烷基、Ci _c6_烧胺基_ Ci-cv烷基、二_Ci_c6_烷胺基_Cl_c4_烷基、c3_c]厂雜環基_ Ci-cv燒基、視情況經取代之C6_Ci2_芳基或羥基。特定言 之’ R12a為氫或Cl_C6_院基。 R13a為氫、視情況經取代之q-Q-烷基、Ci_c6_院胺基_ 匸1-(1：4-燒基、二_(^1_(36-烧胺基-(：1-(^4-烧基、（2：3七12-雜環基_ ❹ Cl-Cr烷基、視情況經取代之Ce-Ci2-芳基或羥基。特定言 之’ R13a為氩或Cl_C6_烷基。 關於Rih與Rih，經取代2Cl_C：6_烷基係特別包括Ci_C6_ •烷基，被1，2或3個取代基取代，取代基選自下列組成之組 • 群：鹵素、羥基、Cl -C4-烷氧基及胺基。 關於Rih與Rih，經取代之C6_Cl2_芳基係特別包括A — C^-芳基，譬如苯基，被丨，2或3個取代基取代，取代基選 自下列組成之組群：Ci基、貌基、氰基、 Q-Cr烷氧基&Ci_C4__烷氧基。 146295 • 67- 201038569 R為氫或ci A-烷基。根據特定具體實施例，Ri以為 氫。 R為氫或ci_C6_烷基。根據特定具體實施例，Riπ為 氫。 ‘、'、 或者，❿與心或…與——起為数基’或較佳為 視情況經取代之〇1-(：4_伸烷基（例如u_伸丙基），其中 伸烷基之一個_CH2_可被氧原子或_nrM_置換。 關於^與^或^與^’經取代之^^申烷基係 特別包括心-仏-伸烷基，被i，2或3個取代基取代，取代基 選自下列組成之組群：_素、（：1<ν烷基、Ci_Q__烷基、 氰基' Q-cv燒氧基&Cl_C4碥烷氡基。 根據特定具體實施例，Rih為Ci_C6_烷基，且RUb為氫或 q-cv烷基，或尺133為〇1_〇6_烷基，且Rl3b為氫或c】_C6-烷 基。 根據另一項特定具體實施例，R12a為氫，且R1 2b為氫， 或R13a為氫，且Rl3b為氫。 根據另一項特定具體實施例，一起為視情況 經取代之1，3-伸丙基，或Rih與一起為視情況經取代之 13-伸丙基。 R5為視情況經取代之even-芳基（例如4_氣苯基，其他實 例為苯基）、視情況經取代之C3_Cl2_環烷基或視情況經取 代之c3-c12-雜環基。 二 關於R5，經取代之CVCn-環烷基係特別包括QCu-環烷 基，譬如環丙基或環己基，被1，2或3個取代基取代，取^ U6295 -68- 201038569 視情況經取代之c】-c6 -烷 ' ci-c6-烷氧基、鹵化CV 、二-q-Q-烷胺基及c3- 基選自下列組成之組群：南素、 基、i化Ci-C：6-烧基、CN、羥基 烷氧基 '胺基、Ci_Q—烷胺基
Cl 2 β雜環基。 Ο Ο 后關㈣，經取代之C6m係特別包括以2_芳基， 譬如本基’被u或3個取代基取代，取代基選自下列組成 之組群：齒素（例如F、cl、Br)、視情況經取代之以_烧 基（例如曱基）、鹵化Cl-C6_燒基（例如三氣甲基）、cn、經 基、Cl-C6-燒氧基(例如甲氧基）、齒化以烧氧基、胺 基、C】-C6-燒胺基、二_Ci_C6_烧胺基雜環基。 關於R5 ’經取代之C3_C12雀環基係特別包括C3_Ci2_雜環 基’被1’ 2或3個取代基取代，取代基選自m组成之組 群：鹵素、視情況經取代之Cl-c6_炫基、函化Ci_C6_烧基、 CN、羥基、Cl_C6_烧氧基、鹵化Ci_C6_燒氧基、胺基、c「 cv烷胺基、二-Crcv烷胺基及c3-c12-雜環基。 關於R5，CpCi2-雜環基係特別是CrCi2-雜芳基。 R5較佳為視情況經取代之CVCp-芳基，特別是如在下式 雜環化合物中：
K 146295 •69· 201038569 p^l5a pi5b pl5c ol5d Rl5e v> \ 5 i xs. ^ u, ^ ，K ，R ，R ,R ，Rl5f係獨立為氫、齒素（例如氯 基）、視情況經取代之q 基、_化q _c6-烧基、CN、 罗二基Ci -C6-烧氧基、胺基、C! -C6-烧胺基、二4 _c6-烧胺 基或C3-C12-雜環基。 1據特定具體實施例，本發明係關於下式雜環化合物：
R
,Ν、 R5^
R RJ R4
R
N、 4 或（A R R R4 R5八 R5/ 取代之芳基，且特別是如本文中所揭示之視情況經取代苯 基。 關於R5或尺15'；^51)，尺15£：，1115(1，：^“，經取代之&_^_烷基 係特別包括Cl-C6-烷基，尤其是〇1_(：4_烷基，被1，2或3個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：羥基' Ci_Cy烧 私:基、Ci-C6-烧胺基、二-C6-烧胺基及c32-雜環 基（例如嗎福B林基或六氫p比咬基）。 根據特定具體實施例，R15a，R】5b，R15d，R]5e為 pi 5 c -t- ^ ^ 且 不為IL (對位_單_取代）。 R"' Rl5c，Rl5d，R1 cvcu-雜環基係特別包 根據另一項特定具體實施例 氫’且Rl 5 b不為氫（間位-單-取代） 關於 Rba，Rl5b，ri5c，Rl5d，Rl5e 括嗎福啉基、咪唑基及吡唑基。 私數η為〇, ；ι或2。根據特定具體實施例，n為i。 146295 -70- 201038569 燒基。R6較佳為氯。 1為氫或cvcv絲。R7較佳為氯。 或cvc6•燒基。r8較佳為氫。 :氫C〗-C6_貌基、C3-C12-環烷基、胺基-Q-C6-烧基、 視情況經取代之r r ^. 丄〇匕 6_Cl2-方基~C1_C4-烷基或C3-C12-雜環基（例 如3 一氮四園基)。把較佳為氫或Cl-C6-院基。 Ο Ο 根據特定具體實施例，r9#r1—起為伸院基（例如 广伸丙基），以致作心以結合之”之原子及妒所 合之虱原子—起形成雜環，具有特別是4,5或6個環員原 子(包括氮原子與Q)。關於W與A1兩者均為鍵結，此種環 可以下列部份結構表示： ?1，α2、χ1〆 *—(CH2)n 其中Q係如本文定義（例如s(〇)2)，且η為〇ι，2,3或4 根據另-項特定具體實施例’ r、Ci_C4_伸烷基(例如亞 曱基或1，3-伸丙基）’其係被結合至八2中之碳原子，且^為 q-cv伸烧基，以致r%a2之至少_部份和r9所結合之氮 原子-起形成含N雜環’具有特別是4,5,6或7個環員原子 (包括氮原子）。此種環可以下列部份結構表示··、’、 '(CH2)r 其中R1，W，< qw均如本文定義，卩為…，『為^或 2，且q為〇, 1或2。在此特定具體實施例中，χ 。？”及9之特定組合包括爿，㈣，㈣；與p=1佳=〇α 146295 -71 · 201038569 q=〇 °或者，p為〇，Γ為3，且q為i，其中χ1較佳為_〇_。 根據另一項特定具體實施例，R9為CVC4-伸烷基（例如亞 甲基或1,3-伸丙基），其係被結合至χ1中之碳原子，且χ1為 伸烷基，以致r9與χ1之至少一部份和r9所結合之氮 原子一起形成含Ν雜環，具有特別是4, 5, 6或7個環員原子 (包括氮原子）。關於Α2為鍵結’此種環可以下列部份結構 表示：
-(CH2)r 其中R1，W，A1，QaXl均如本文定義，p為⑷，… 2，且q為0,1或2。ρ、Γ及q之特定組合包括片H q=0 ° 氫 R為氫q-cv烧基或Ci_C6_炫基確醯基。ri〇較佳為 R11為氫或q 烷基。Ru較佳為氣。 或者’ r9，r"-起為Ci_c4_伸烷基。 R14為氫或q-C：6-烷基。Ru較佳為氫。 R15為氫或Q-CV烷基。Rl5較佳為^。 右為以下情況，則本發明夕秘 例形成 ⑽展化合物之特定具體實 A 為5-或6-員雜環；
Rl 為氫、CrC6-烷基、I ^ w 3 Ll2-% 烷基 _Ci_c4 —烷基、 q-cv烷基、羥基_c c '' 1 4垸基、Ci_c6_烷氧基 146295 -72- 201038569 基、胺基-C1'C4-烷基、CKC6-烷胺基-q-CV烷基、二-匚1-(:6-炫胺基-(:1-(:4-烷基、（^-(:6-烷羰基胺基_(:1_(::4_烷 基、CVC6-烧氧幾基胺基_Cl_c4-烧基、Cl_c6_燒胺基羰 . 基胺基心七4-烷基、二A-Q-烷胺基羰基胺基_Cl_c4_ • 院基、C1—C6_烷基磺醯基胺基-Ci-cv烷基、（視情況經 取代之cvc丨2_芳基_Cl_C6_烷基）胺基-Ci_C4_烷基、視情 /兄經取代之c；6-q 2 -芳基-Ci -C4-院基、視情況經取代之 ❹ C3-C12-雜環基-CVCr烷基、C3-C12-環烷基、CVQ-烷羰 基、CVCV烷氧羰基、函化CrQ-烧氧羰基、C6-C12-芳 氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基 ' (鹵化Cl_ CV烧基）胺基羰基、C6_Cl2_芳胺基羰基、C2_C6_烯基、 cvc：6-炔基、視情況經取代之C6_Ci2_芳基、羥基、Cl_ 烧氧基、烷氧基、q-cv羥烷氧基、q-c6-烷氧基-Ci-CV烷氧基、胺基-CVC4-烷氧基、CVCV 烧胺基-q-cv烧氧基、二-q-cv烧胺基-q-cv烷氧 〇 基、ci_c6-院羰基胺基-CVCV烧氧基、c6-c12-芳基羰基 胺基-CVCV烷氧基、Cl_c6_烷氧羰基胺基_Cl_C4_烷氧 基、c6-c12-芳基-q-cv烷氧基、q-cv烷基磺醯基胺 ' 基_ci-c4-烷氧基、（鹵化^-仏-烷基）磺醯基胺基-q-cv 烷氧基、c6-c12-芳基磺醯基胺基-q-cv烷氧基、（c6-
Cu-芳基-q-cv烷基）磺醯基胺基-q-cv烷氧基、c3-c12-雜環基磺醯基胺基烷氧基、C3-C12-雜環基-CVC4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、Cs-Cu-雜環基氧基、 Q-cv烷硫基、函化^-仏-烷硫基、cvcv烷胺基、（鹵 146295 -73· 201038569 化(：1-(：6-烷基）胺基、二-(：1-(：：6-烷胺基、二-(||化(：1-(：6-烷基）胺基' q-Cf烷羰基胺基、（ii化(^-(：6-烷基）羰基 胺基、c6-c12-芳基羰基胺基、Ci-C6-烷基磺醯基胺 基、（鹵化Cl -C6 _烧基)石頁敵基胺基、匸6 Ά 2 _芳基續酿基 胺基或視情況經取代之C3 -Ci 2 -雜環基；
W A1 Q γ A2 X1 R2 為-NR8-或鍵結； 為視情況經取代之q -C4-伸烷基或鍵結； 為-S(0)2-、-C(O)-或鍵結； 為-NR9 -或鍵結； 為視情況經取代之Ci -CV伸烷基、q -c4-伸烷基-CO-、. ^◦-(^-(^-伸烧基〜^-心-伸烧基-^匚丨^^-伸院基、^- 匸4 -伸烧基-NR10 -Q -伸烧基、視情況經取代之c6 2. 伸芳基、視情況經取代之q-C!2-伸雜芳基或鍵結； 為-〇-、-NR11-、-S-、視情況經取代之Ci_c4_伸烷基或 鍵結，其附帶條件是，若Q為鍵結’則w為-nr8_4Y 為-NR9 -; 國化ι】七4 -院基、經基 马虱、鹵素、q-cv ^院基、-CN、c2_C6_烯基、C2_C6•炔基、視情況經耳 代之c6-c12_芳基、羥基、Ci_Q_烷氧基、齒化以 羊飞基、Cl_C6_烧氧幾基、c2_c6_稀氧基、c6_c『芳基 氧基'Cl-C6_烧幾基氧基、Ci_c6_烧硫基、Ci 6-燒基亞《基、基料基、絲續酿基、 = 姻基、C2<V稀基胺基1基或視情分 、代之c3-Cl2-雜環基，或兩個基團妒與彼等賴 146295 -74- 201038569 之A之每原子一起形成視情況經取代之5-或6-員環； R 為氣' _素、Ci-CV烷基或CVQ-烷氧基，或兩個基團 4 R與彼等所連接之碳原子一起形成羰基； 為氣、C1_C6-烧基 '鹵化Q-CV烧基、羥基-CVQ-炫基
' C1-C6-：^ 氧基-Cl_c4_院基、胺基_Ci_c4_烧基、CH2CN 、'CH0、C1-C4-院羰基、（i 化 CVCr烧基）数基、CVQ- 埃氧幾基、C6-C12-芳基羰基、Q-CV烧胺基羰基、C2- 〇 C6-稀基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、CVQ-烷基磺醯 基、G-Q2-芳基磺醯基、胺基或C3-C12-雜環基； X2 % ^ 兩-0-、-NR6-、-s-、>CR12aR12b*鍵結； X 為-〇-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b4 鍵結； R5 盔、 馬現情況經取代之C6-C12-芳基、視情況經取代之c3_ C1 2~環烷基或視情況經取代之C3-C! 2-雜環基； n 為 〇，1，2; R6 為氫或CVCV烷基； 〇 R為氫或Ci _c6 -炫基； R8 為氫或CVQ-烷基； D9 ^ 為氫、（VQ-烧基、C3-C12-環烷基、胺基_Ci_c6_烧基、 梘情況經取代2C6-C12-芳基-CVCr烧基；或 • R'r1 —起為q-Cr伸烷基；或 R9 為C^C4-伸烷基，其係被結合至A2中之嚷原子，且八2 為（^-(：4-伸烷基，或結合至X1中之碳原子，且力為〇 C4 -伸烷基； 1 146295 -75- 201038569 R為氫、ci_C6-烷基或q-cv烷基磺醯基；
Rl1為氫或q-cv燒基，或 R9，RU 一起為q-cv伸烷基， 為氫、視情况經取代之Ci _(：6_烷基、Cl _C6_烷胺基_Ci _ 4烧基一'C1-C6-烧胺基-Ci-C4-^基、c3-C12-雜環基_ 烷基、視情況經取代之C6-Cl2_芳基或羥基； 為氫或q-cv烷基，或 R13 R!3b H!3a —起為m基m兄經取代之Ci_C4•伸烧基，其中c「 伸烷基之一個_CH2_可被氧原子或_nr14_置換； 2氫 '視情況經取代am、Ci_Q_院胺基_Ci_ 4烷基一-Cl-C：6_烷胺基_C1_C4-烷基、C3-C12-雜環基_ C1<V烧基、視情況經取代之芳基或羥基； 為氫或Q-C6-烷基，或 ,R!3b 〜起為羰基或視情況經取代之〇1七4_伸烷基，其中C C4 -伸燒基之-個偶_可被氧原子或_NRl 5 為氫或CrQ-烷基； 、’ 為氫或Cl-c6-烷基 ‘為以下情況，則本發明之雜環化合物之進 八戰知例形成 〜 為選自下列5_或6_員雜環狀環所組成組群之環： u6295 -76- 201038569 N-^r ^ S， N· 及 <x R R1 〇 〇 為 R1 -W-A1 -Q-Y-A2-X1 _ ; 為氫、Ci -C6-烷基（例如甲基；乙基；正-丙基；異丙 基、正-丁基 '第二-丁基）、C3_Ci2_環烷基_Ci_C4烷基 (例如環丙基曱基）、_化Ci 烷基（例如3_氟基丙 基）、Cg-C! 2_環烷基（例如環丁基）、視情況經取代之 C6 2 -芳基（例如苯基）或視情況經取代之Q _Q 2雜環 基（例如2-峨啶基、3-峨啶基、4_p比啶基、μ甲基_u•二 嗤-4_基、1-甲基-1,3-二唑-4-基）； 為鍵結； 為鍵結； 為-s(0)2_、_c(〇)_ 或鍵結； 為-NR9-或鍵結； 其。附帶條件是’若Q為鍵結，則Y為撕9_; ‘°為^4-伸烧基（例如亞甲基；u伸乙基、^伸丙 基）； 為鍵結； 為氫； 為氫； 為氫或Ci -C4-烷氧羰基（例如第 W A1 Q γ M. A2 X1 R2 R3 R4 X2 -丁氧羰基）； 146295 -77- 201038569 χ3 為鍵結； R5為視情況經取代之苯基（例如苯基或4-氣苯基）； R9為氫或C3 2 -雜環基（例如3-—氮四圜基）；且 R12a為氫； R12b為氫，或 R12a，Ri2b 一起為視情況經取代之C! -C4-伸烷基（例如1，3-伸丙 基）。 若為以下情況，則本發明之雜環化合物之進一步特定具 體實施例形成 A 為選自下列5-或6-員雜環狀環所組成組群之環：
R 為 R1 -W-A1 -Q-Y-A2 -X1 -; R1為氫、q-cv烷基（例如曱基、乙基、正丙基或正丁 基）' C：3 -Ci2 -環烷基-C4 -烧基（例如環丙基曱基）、鹵 化C! -C：6-烷基（例如3-氟基丙-1-基）、q 4 2 _環烷基（例 如環丁基）、視情況經取代之cvcu-芳基（例如苯基） 或視情況經取代之C3-Cl2_雜環基（例如3_吡啶基、^甲 基~1，2-二吐-4-基或1-曱基-1，3-二唆-4-基）； W 為鍵結； A1為鍵結； Q 為-S(0)2 -、-C(O)-或鍵結； γ 為-NR9-或鍵結； 146295 -78- 201038569 其附1^條件是，若Q為鍵結，則γ為_NR9_ ; A2為Cl<V伸烷基（例如亞甲基或！，2-伸乙基），· X1為鍵結； R2為氫； R3為氫； 為氫或C! -q-烷氧羰基（例如第三_丁氧羰基）； X2 為〉CR12aR12b ; Ο
X3為鍵結； R5為視情況經取代之苯基（例如4_氣苯基）； R9為氫；且 Rl2a，Ri2b -起為視情況經取代之Ci_C4_伸院基(例如u伸丙 基）。 ^發明之特定化合物為製備實例中所揭示之雜環化合物 、生理學上容許之酸加成鹽。其對於各製備㈣係包# 牛対之化合物以及其相應之自由態驗，及該自由態驗之任 二其他生理學上容許之酸加成鹽(若舉例之化合物為鹽 ’或該自由態驗之任何生理學上容許之酸加成鹽（若兴 例之，合物為自由態㈣）。此等係、進—步包括該化合: ^對旱異構物、非對映異構物、互變異構物及任何其他異 冓形式，其係明破地或隱含地經揭示。 、 式(I)化合物可藉由類似此項技藝中所習知之方 關於製備式①化合物之適當方法係概述於下文圖式；成。 在圖式1與2中所描緣之方法可用於獲得2-取：之六氯峨 U6295 -79- 201038569 被轉化成 啶-3-酮，其可接著根據圖式3中所描繪之方法 2-取代之4-((二曱基）亞甲基）各酮基六氫？比咬。 圖式1 :
CT
2 XI X3 化::式=:=化合物…地一_ 圖式2 : r-° X'x= 3 -
如圖式2中所示，通式3化合物係立即地與通^化合物 ，於醋酸銨存在下進行酸催化之縮合作用，而得通式5化 合物。通式5化合物可使用標準轉變（例如酿胺還原作用、
Nef反應）被進一步官能基化 圖式3 : 而產生通式2化合物。
2 X? X3 R5
如圖式3中所示’通式2化合物係容易地與二甲基甲酿 胺二曱基祕進行縮合作用，而得通式6化合物。 在圖式4中所描繪之方法可用於獲得本發明之4,二氫 峨唾并[3,4-c]p比咬類。 146295 -80- 201038569 圖式4 : Ο ΝΜθ2
〇’ 丫，'R4 χ?‘ 6
'R4 X? X3 R5
R-N
、R4 X? X3 R5 X3 R5 如圖式4中所示，通式6 鍤雜仿亦丨 τ間物可與通式H2N-NH-R之各 種親核劑，在醇性溶劑 至貌之溫度下反麻，…佳為甲醇或乙醇’於約20° 代月并卜X 心' α獲得通式7與8化合物。在經單取 代胼之情況下’係形成區域異構性產物。 在圖式5中所描繪之方 田„ ,」 用於獲得本發明之4,5,6,7-四氫 異呵唑并[3,4-c]吡啶類。 圖式5 : NMe〇
•R4 6 X'^ R5
n'r4 9 R5 如圖式5中所不，通式6中間物可與羥胺，在適當條件 下反應’以獲得通式9化合物。 ❹ 在圖式6中所描繪之方法可用於獲得本發明之5 6,7 8四 氫-1,7-峰咬類。 圖式6 ·· NMe2
〇7 丫 V XV R5
、R4 X?
X 10 11 R2 = -C02Me，-C〇2Et, -CN, N〇2 等 如圖式6中所示，通式6化合物與通式10試劑及醋酸氨 在回流醋酸中之縮合作用，係獲得通式11化合物。R2為_ 146295 -81， 201038569 C02Me、-C02Et ' 在圖式7中所描 [3,4-d]嘧啶類。 _CN、N〇2或其類似基團。 繪之方法可用於獲得本發明 之 5,6,7,8-四
圖式7 : NMe2
X?. 6 X3 R5
'R4 X? 13 NH2 Λ 12 X3 R5 士:式7中所不，通式6中間物與通式u之认親核劑， 適4機或無機时在下，譬如刪、讀 '麵C〇3、 =醇鈉、甲醇鈉、三乙胺及二異丙基乙胺，在醇性溶劑 ’較佳為乙醇或甲醇’於約2〇。至8(TC溫度下之環縮合作 用’係產生通式13化合物。 在圖式8中所描緣之方法可用於獲得本發明之4,5,6,7-四氫 十坐并[4,5姊比。定類與4,5,6,7_四氫口塞唾并[4,5_c风咬類。 圖式8 :
如圖式8中所示，通式2化合物與標準劑例如羥基（甲苯 磺醯基氧基）碘苯之反應，係獲得式14化合物，其中砧為 脫離基（例如甲苯磺酸鹽、溴化物等）。通式14化合物與 u-親核劑，在適當條件下之反應，係產生通式15化合物。 Y為S或N。 在圖式9中所描繪之方法可用於獲得本發明之4,5,6,7_四 氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶類。 146295 -82· 201038569 圖式9 :
X3 R5
如圖式9中所示’通式2中間物與視情況經取代之醛， • 於適當驗譬如烧基链、LDA、LHMDS存在下之反應，係獲 得通式16中間物。通式16中間物可在適當酸性條件下被環 化成通式17衍生物。通式π衍生物可使用習用化學轉變被 〇 進一步官能基化’而得視情況經取代之通式18化合物。 在圖式10中所描繪之方法可用於獲得本發明之4,5,6,7_四 氫咩。坐并[5,4-c]吡啶類與4,5,6,7-四氫嘍唑并[5,4_幻吡啶類。 圖式10 :
如圖式10中所示，通式19中間物與視情況經取代之酸， Q 於標準偶合試劑（例如DCC、EDC、HATU等）存在下之反 應，係產生通式20中間物。通式20中間物可在適當條件 下’使用標準操作法（Lawesson氏試劑、三光氣），被環化 成通式21衍生物。X為〇或S。 • 在圖式11中所描繪之方法可用於獲得本發明之5,6,7,8四 氫吡啶并[4,3七]吡畊類。 146295 -83· 201038569 圖式11 :
24 X? X3 R5 如圖式11中所示，通式22嗉啶與視情況經取代之錫烷， 於氣甲酸乙自旨存在下之反應，係獲得通式23二氫^定。稀 烴使用習用氫化作用方法之還原作用，及保護基之移除， 係獲得通式24化合物（參閱Tetrahedr〇n 2〇〇〇, 41, 8〇53)。w為 CH，且Z為N，或w為N，且Z為CH。 〆在圖式12中所描繪之方法可用於獲得本發明之4,5,6,7四 氲4吩并[2,3-C]P比σ定類。 圖式12
25 X? X3 R5
如圖式12中所示，通式25酮與丙二酸二腈，於硫、適當 双存在下之反應，係獲得通式26 ρ塞吩。胺基藉習用反應方 去之轉化會導致通式27 ν塞吩。通式27嘧吩可使用習用化學 轉變被進一步官能基化，而得視情況經取代之化合物。 在圖式13與14中所描繪之方法可用於獲得本發明之 5,6,7,8-四氫口塞口坐并[4,5-c]p比口井類。 146295 -84 - 201038569 圖式13
Br2/CHCI3 Ri
Ο 丫0
s ϊ Rj ΝΗ2 EtOH,回流
如圖式13中所示，可達成一般結構33骨架之合成，自市 購可得之3-酮基·六氫吡啶-1-羧酸第三-丁醋開始。28可藉 由在曱苯中加熱而與四氫吡咯縮合，以產生烯胺29。粗製 烯胺29可與各種苄基溴化物反應，而產生一般結構3〇之化 合物。骨架30可藉由於溴存在下，在氣仿中簡單攪拌而被 溴化，以產生所要之產物31。化合物31可直接使用於下一 v驟中。與適當硫醯胺之縮合作用，接著為酸性去除保 護’係獲得骨架33。
圖式U
骨架33可容易地按照圖式14中所概述之反應被改質。標 =程序、，例如醢化作用或還原胺化作用，€用標準反應擬 >、，會導致一般結構34與35之骨架。
在圖式U14 中，變數 r，r2，r4，x2，x^，4M 中或表示可被轉化成所要基團之基團，如下文圖式Μ Α /中所示。 U6295 -85· 201038569 圖式15 :
X = F, Br, Cl, -S02Me Y = CH, N
X3 R5 如圖式15中所示，通式36化合物與適當經取代親核劑之 反應，係獲得通式37化合物。 圖式16 :
如圖式16中所示，通式38化合物係在標準Pd_交又偶合 條件下獲得通式38與40化合物。通式40腈類係使用標準還 原方法獲得通式41化合物。 146295 86- 201038569 圖式17 : o
42 XV L = OH, OR 等 R5
-A2X1-(a^ 46 fH>R3 Vnr4 x?x3 R6
L2 l2 = cn,n3
如圖式17中所示，一般結構44之中間物係經由脫離基
(鹵素、甲苯磺酸鹽等）之引進’接著為親核性置換，獲得 一般結構46之化合物。一般結構46與48中間物之還原作用 係獲得一般結構47之化合物。通式47衍生物可使用習用化 學轉變被進一步官能基化，而得視情況經取代之通式49化 合物。 式⑴雜環化合物 ㈡A衮欣，具方式 是將自由態鹼與相應酸混合，視情況在溶液中，於有機、、容 劑中，例如低碳醇，譬如曱醇、乙醇或丙醇，醚，譬如= 基第三-丁基醚或二異丙基醚，酮，譬如丙酮或 签' 基 146295 -87- 201038569 酮，或酯’譬如醋酸乙酯。 式（I)化合物係能夠抑制甘胺酸輸送子之活性，特別是甘 胺酸輸送子1 (GlyTl)。 根據本發明之化合物作為抑制甘胺酸輸送子活性（特別 是GlyTl活性）之利用性，可藉由此項技藝中已知之操作法 証實。例如，會表現重組hGlyT1C-5_CH〇細胞之人類dyTic 可用於度量甘胺酸攝取及其藉由式①化合物之抑制。 在式①化合物中，會在低濃度下達成有效抑制者為較 佳。特定言之，式（I)化合物係為較佳，其係在i微莫 耳之3里下，更佳.為在iC5〇< 0.5微莫耳之含量下，特佳為 在IC5〇<〇.2微莫耳之含量下，而最佳為在^^〈…微莫耳之 含量下抑制甘胺酸輸送子丨（GlyT1)。 根據本發明之式（I)化合物因此可作為醫藥使用。 因此’本發明亦關於醫藥組合物，其包含惰性載劑與式 (I)化合物。 本發明亦關於式（I)化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑 係用於抑制甘胺酸輸送子GlyTl，與抑制甘胺酸輸送子 GlyTl之相應方法。 NMDA受體為廣範圍之CNS過程之中心，且其在人類或 其他物種中，於多種疾病上之角色已被描述。GlyT1抑制 劑會減緩甘胺酸自突觸之移除，造成胞突接合甘胺酸之含 量上升*此係依次增加NMDA受體上之甘胺酸結合位置之 佔領’其會在自突觸前末端之麩胺酸酯釋出後增加nmda 受體之活化作用。因此，已知甘胺酸輸送抑制劑，且特別 146295 -88- 201038569 可用於治療多種神經病 是甘胺酸輸送子GlyT1i抑制劑 與精神病學病症。 此’本發明係進-步關於式①化合物於藥劑製造上之 〇 用於㈣神經病或精神病學病症，與治療 该病症之相應方法。 ’、 該病症係與甘胺酸能或麩胺酸能 根據特定具體實施例， 神經傳遞機能障礙有關聯
«另—項料具體實施例，該病症為—或多種下列症 病.精神分裂症或精神病症，包括精神分裂症(類 偏狂奶亂、緊張性或未#別）、精神分裂病樣病症、情 感分裂病症、妄想病症、短暫精神病症、共有型精神病 症’由於-般醫療症狀所致之精神病症及物f所引致之精 神病症’包括精神分裂症及其他精神病之陽性與陰性病徵 兩者；認知病/症，包括癡呆症(與阿耳滋海默氏疾病、絕 血、多梗塞癡呆症、創傷、血管問題或中風、㈣疾病、 巴金生氏病、亨丁頓氏病、Pick氏病、Creutzfeldt_Jacob疾病 、出生前後缺氧、其他一般醫療症狀或物質濫用有關 聯），妄想、健忘病症或認知力減弱，包括與老化有關聯 之認知力衰退’·焦慮病,症，包括急性壓力病症、空室恐怖 症、一般性焦慮病症、強迫觀念與強迫行為病症、恐懼發 作、恐懼病症、創傷後壓力病症、分離焦慮病症、社會恐 怖症、特定恐怖症、物質所引致之焦慮病症及由於—般醫 療症狀所致之焦慮；物質相關病症與易於上癮行為（包括 物質所引致之妄想、持續癡呆症、持續健忘病症、精神病 146295 -89- 201038569 症或焦慮病症；對物質之耐藥性、賴藥性或斷除，包括酒 精、安非他命、大麻屬、古柯驗、致幻藥、吸藥H II ^ ^ (phencyclidine) . # t , ^ a, M ^ 慮劑）；肥胖、貪食神經質及強迫進食病纟；兩極病症，、 心情病症’包括抑鬱病纟；抑·，包括單極抑.、季節性 抑f及分娩後抑鬱’月經前徵候鎮陶與月經前不安病 症剛、由於-般醫療症狀所致之心情病症及物質所引 致之心情病症；學習病^症，廣泛性發展病症，包括孤_ 病症，注意力不足病症，句托、、t立士 T 〇 a括注忍力不足活動過度病症 (ADHD) ’及行為病症；移動病症，包括運動不能與運動不 能-僵硬徵候簇(包括巴金生氏病、藥物所引致之巴全生氏 徵候簇、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上麻痺 '多發 性系統萎縮、腎上腺基底變性、巴金生氏彳mALS癡呆 症複徵及基底神經節鈣化作用）、藥物所引致之巴金生氏 徵候簇（譬如致類神經病症狀所引致之巴金生氏徵候鎮、 致類神經病症狀惡性徵候蔟、致類神經病症狀所引致之急 性肌緊張不足、致類神經病症狀所引致之急性靜坐不能: 致類神經病症狀所引致之遲發運動困難及藥物所引致:姿 勢震顫）、GmesdelaTouretteK徵候簇 '癲癎、肌肉痙攣及 與肌肉痙攣狀態或虛弱有關聯之病症，包括震顫；運動困 難[包括震顫（譬如靜止性震顫、姿勢震顫及意圖震顏）、 舞蹈病(譬如Sydenham氏舞蹈病、亨丁頓氏病、良性遺傳性 舞蹈病、神經棘細胞症、徵狀型舞蹈病 '藥物所引致之舞 蹈病及單側跳躍）、肌陣攣病（包括全身性肌陣攣病與局部 146295 -90· 201038569 Ο ❹ 肌陣攣病）、抽搐（包括單純抽搐、複雜抽搐及徵狀型抽 搐）及肌緊張不足（包括全身性肌緊張不足，譬如原發性肌 緊張不足、藥物所引致之肌緊張不足、徵狀型肌緊張不足 及陣發性肌緊張不足，與局部肌緊張不足，譬如瞼痙攣、 下頷肌緊張不足、痙攣性發音障礙、痙攣性斜頸、軸向肌 緊張不足、肌緊張不足型寫字痙攣症及偏癱之肌緊張不 足)];尿失禁"申經元傷害，包括眼睛傷害、視網膜病或 眼睛之斑點變性，耳鳴、聽力減弱與喪失及腦水腫一區 吐，及睡眠病症’包括失眠症與發作性睡病。 根據另-項特定具體實施例，該病症為疼痛，特別是慢 1"生疼痛’及尤其是神經病原性疼痛。 疼痛可被分類為急性與慢性疼痛。急性疼痛與慢性疼痛 係在其病因學、病理生理學、診斷及治療上為不同。 急：疼痛’其係發生在組織傷害之後，係為自動限制 ’卜係充作進行中組織傷害及其經t會消退之組織修復後 之警告。…和焦慮之外，有與急性疼痛有關聯之最少 二里學病徵。急性疼痛在本質上為感受傷害 ⑽學形態疼痛受體之化學、機械及熱刺激之後。、- 不^方面k性疼痛並未提供保護性生物學功能。其 -組織傷害之賴，而是本身就 ： 情與非自動限制性，且可於…度 Μ疼痛為無 數十m 損叙後持續數年，或許 Ί射對多㈣療服用法為反&。i慢性疼 痛有關聯之心理學症竹今kα /、Γ又f生疼 著及… 予病徵包括技性焦慮、畏懼、抑鬱、睡不 θ 乂互作用之減弱。慢性非惡性疼痛在本質上主要 J46295 -91 - 201038569 為神經病原性，且係涉及對末梢或中樞神經系統之傷害。 急性疼痛與慢性疼痛係因不同神經-生理過程所造成， 因此傾向於對不同類型之治療有回應。急性疼痛在本質上 可為軀體或内臟。軀體疼痛係傾向於為經良好定位之固定 疼痛，且係被描述為鮮明、疼痛、跳動或持續之疼痛。= 方面，内臟疼痛係傾向於分佈上為不清楚，在本質上為 陣發性，且在本質上係經常被描述為深層、疼痛、播壓或 絞痛。急性疼痛之實例包括手術後疼痛、與創傷有關聯之 疼痛及關即炎之疼痛。急性疼痛係經常對以類阿片或非類 固醇消炎藥物之治療有回應。 慢性財帛’與急性疼痛㈣比，在本f ±純描述為* =、，、刺痛及劇痛。其在呈現形式上可為連續或陣系 覺異：：：痛之正字標記為慢性感覺異常與痛覺過敏。感 痛 '链、：’由於通*不會m痛回應之刺激所造成之病 敏感：如：微接觸。痛覺過敏係為對正常疼痛刺激之增加 "'、發性痛覺過敏係立即發生在損傷之巴戏内靖 2痛^破係發生於損傷周圍之未受傷害區域中。慢性 雨之貫例包括複合區域性 而發生之疼痛 '手術後疼:广肩徵候族、由於末梢神經病 型頭痛i ;诵慢性疲勞徵候簇疼痛、緊張 =重:;機:神經損傷而發生之疼痛，及與疾病有關 疾病之結果所發生或與其有關聯之任何疼痛。變 雖然類阿片為便宜且有效’但嚴重且潛在地威脅生命之 146295 -92、 201038569 副作用係隨著其传 ' 免生，最顯著的是呼吸抑鬱與肌肉 k硬。此外，可投予 于之類阿片劑量係受到噁心、嘔吐、便 秘、搔癢及尿滯留m防 _ … （制，經常造成病患選擇接受亞最適 且疼痛控制’而非遭香士卜楚广^ 此4痛古之副作用。再者，此等副 作用！吊會造成病患需 〜而要長期住院。類阿片為高度地易於 上瘾’且在許多領域為計劃藥物。 式(I)化合物係特別可用於治療精神分裂症、兩極病症， Ο
Q /鬱。括單極抑鬱、季節性抑鬱及分娩後抑鬱，月經前 徵候族(PMS)與月經前不安病症卿卜學習病症，廣泛性 發展病症包括孤獨癖病症，注意力不足病症，包括注意 足活動過度病症’抽搐病/症，包括杜萊德(丁。肌㈣氏 ； “、、慮病症包括恐怖症與創傷後壓力病症，與癡呆 症有關聯之⑽知病症、aids癡呆症、阿耳滋海默氏病、巴 金生氏病、了丁頓氏病、痙攣狀態、肌陣攣病、肌肉痙 攣、耳鳴及聽力減弱與喪失，係具有特別重要性。 特定認知病症為癡呆症、妄想、健忘病症及認知力減 弱，包括與年齡有關聯之認知力衰退。 特定焦慮病症為-般性焦慮病症、強迫觀念與強迫行為 病症及恐懼發作。 特疋精神分裂症或精神病理學疾病為類偏狂、混亂、緊 張性或未鑒別精神分裂症及物質所引致之精神病症。 可以式（I)化合物治療之特定神經病症係特別包括認知病 症’譬如療呆症、認知力減弱、注意力不足活動過度病 症。 146295 -93· 201038569 产：式(1)化°物治療之特定精神病學病症係特別包括隹 慮病症，心情病症，譬如抑 I括焦 症'精神病症。 …戈兩極病症、精神分裂 在治療之環境内，根據本發 -種方法。於此方法中，俜將、/:):5物之用途係涉及 調配之-❹種w人 ⑼據㈣與獸醫實務所 r，車“勿之有效量，投予欲被治療之個 二:“哺乳動物，特別是人類。此種治療是否需要，
何種形式進行，係依個別情況而定，且俜接“ 療評估（診斷），兑俜將所卢+ 係接又W 礙m〜 所存^_、病徵及/或功能障 展特定徵候、病徵及/或功能障礙之 因素納入考量。 及具他 隨常利用單—或重複每曰投藥，在適當情況下伴 3又使用其他藥物或含藥物之製劑達成。 月亦關於醫藥組合物之製造，以治療個體，較佳 “礼動物’特別是人類。因&，式①化合物習用上係以： 樂組合物之形式投藥，該組合物包含情性載劑（例如筚I =受之賦形劑)，伴隨著至少一種根據本發明之二 4况下包含其他藥物。此等組合物可例如以 4、…直腸方式、經皮方式、皮下方式、靜脈内方 ^肌内方式或鼻内方式投藥。 ，適當醫藥配方之實例為固體醫藥形 <，譬如粉末、 片齊卜特別是薄膜片劑’錠劑、小藥囊、扁 塗覆片劑’膠囊，譬如硬明膠膠囊與軟明膠勝囊，二糖 或陰道醫筚形、 知劑’ 式，半固體醫藥形式，譬如軟膏、乳膏、水 146295 -94- 201038569 凝膠、糊劑或石膏，以及液 液’特別是油在水中型乳 \式，言如溶液、乳化 製劑及灌注製劑，及之’懸浮液’例如洗劑、注射 h及眼樂水與滴耳液 可用於投予根揸太植入之釋出裝置亦 或微球體。 j此外，亦可使用微脂粒 #製造此等組合物時 -或多種心⑴ 明之化合物係視情況以 次夕種栽劑（賦形劑）混合或豨經^ Ο 〇 栌、主Ιϋ雕★ 稀釋載劑（賦形劑）可為固 體、丰固體或液體物質，苴 勹u 劑或媒質。 4充作活性化合物之媒劑、載 適，載劑（賦形劑）係列示於專業醫藥專題論文中。此 〆配方可包含藥學上可接受之辅助物質，譬如濁渴 劑；乳化與懸浮劑；防腐劍.p , … j防腐劑，抗乳化劑；抗刺激劑；螯合 劑；塗覆輔助劑；乳化安定劑；薄膜形成劑高形成 劑，氧味屏蔽劑；端味劑；樹脂；水膠體·，溶劑；择溶 劑；中和劑；擴散加速劑；色素；四級錢化合物；再加脂 肪與過度脂肪劑；軟膏、乳膏或油類之原料；聚石夕氧衍生 物；塗抹辅助劑；安定劑；殺菌劑；栓劑基料；片劑辅助 劑’譬如黏合劑、填料、助流劑、崩解劑或塗料；推進 劑；乾燥劑；ϋ光劑；增稠劑；峨類；肖塑劑及白色礦 油。關於此點之配方係以例如在Fiedler，H p，Uxikon如
Hilfsstoffe fiir Phamazie’ Kosmetik und angrenzende Gebiete [製藥學、 化粧品及相關領域之輔助物質百科全書]，第4版，Aulend〇rf: ECV-Editio-Cantor-Verlag，1996中所述之專業知識為基礎。 【實施方式】 146295 -95- 201038569 下述實例係用以解釋本發明，而非限制之。 般係經由 霧離子化 化合物係藉由質量光譜法作特徵鑒定，一 HPLC-MS，在快速梯度液中，於C18_物質（電喷 (ESI)模式）上記錄。 、 製備實例 中間物 中間物1 : 1-(4-氣苯基）環丁烷羧曱醛 化學式：CrHuCIO 正確質量：194,05 於1-(4-氣苯基）環丁烷甲腈（36.2克；190毫莫耳）在甲苯 (500毫升）中之溶液内’在-78t下，添加DiBAL-H(230毫升； 1M ; 1.2當量）。將混合物於-78°C下攪拌2小時。將冷卻混 合物在激烈攪拌下添加至HC1 (2M ; 400毫升）中。分離有機 相，以HC1 (2M)、水、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及蒸 發。使用粗產物（34克；175毫莫耳；92%)，無需進一步純 化。 中間物2 : 6-(1-(4-氯苯基）環丁基>5-硝基六氫吡啶-2-酮
化學式：C15H17CIN2O3 正確質量：308,09 將中間物1 (30克；154毫莫耳）、4-硝基丁酸甲酯（1當 146295 -96- 201038569 量；154毫莫耳；19毫升）及醋酸銨（2當量；300毫莫耳； 24克）在乙醇（65毫升）中之混合物於微波中加熱2小時。將 混合物以EtOAc稀釋，並以飽和NaHC03溶液、水及鹽水洗 滌，以MgS04脫水乾燥，及蒸發。將殘留物以正-庚烷沖洗 ，而產生淡黃色固體。使用產物（29克；64%)，無需進一 步純化。 ESI-MS [M+H+ ] = 309 對 C〗5 7 C1N2 03 之計算值=308 中間物3 ’·
2-(1-(4-氣苯基）ί哀丁基）-3-頌基六氮p比α定
化學式：（ϋ·)5Ηΐ9〇ΙΝ2〇2 正確質量：294,11
將中間物2 (30克；97毫莫耳）與硼烷硫化二曱烷複合物 (1.6當量；15毫升）在THF中之混合物於回流下加熱48小 時。使反應物冷卻至室溫，並藉由添加NaOH水溶液使反 應淬滅。分離液相，且將有機層以NaOH水溶液、水及鹽 水洗滌，以MgS04脫水乾燥，並蒸發。使用粗產物（25克； 87%)，無需進一步純化。 ESI-MS [M+H+ ] = 295 對 Q 5 9 C1N2 02 之計算值=294 中間物4 : 2-(1-(4-氣苯基）環丁基）六氫吡啶-3-酮
化學式：c15h18cino 正確質量：263,11 146295 -97- 201038569 將中間物3 (10克；35毫莫耳）與KOH (15克；280毫莫耳； 8田量）在乙醇/水（1〇〇毫升；1八）中之混合物於4〇艽下加熱 30分鐘。在40°C下，於此溶液中，添加Ticl3(1〇%，在Ησ 中，170毫莫耳；5當量）與醋酸銨（4〇克；5〇〇毫莫耳；15 當量）在水中之溶液。將混合物在4(rc下再攪拌2小時。使 已冷卻之混合物於EtOAc與HC1之間作分液處理。分離液 相，並以EtOAc萃取水層。將合併之有機層以飽和NaHC〇3 溶液、水及鹽水洗滌，以MgSCU脫水乾燥，並蒸發。將粗 製中間物（9.5克；106%)使用於下—步驟，無需進一步純 化。 中間物5 : 2樹苯基)環丁卿h六氮一酸第三丁酿 〇<ii^NBoc 化學式：c20h26cino3 正確質量：363,16 將中間物4 (10.5克；40毫莫耳）、二異丙基乙胺（12當量； 8毫升）及BoqO (1.1當量；9克）在乙腈中之混合物於6^c下 攪拌5小時。將已冷卻之混合物以EtOAc稀釋，且以HQ、 水及鹽水洗務，以MgS〇4脫水乾燥，並蒸發。使殘留物藉 矽膠管柱層析純化，而得產物（8.8克；61%)，為無色油。 ESI-MS [M+Na+ ] = 386 對 C2 2 H2 5 ClNaN03 之計算值=386 中間物6 : (E)-2-(l-(4-氯苯基）環丁基）-4-((二甲胺基）亞曱基）_3•酮基六氣 吡啶-1-羧酸第三-丁酯 146295 -98- 201038569
化學式：〇23日31〇丨问2〇3 正確質量：418,2 將中間物5 (3.24克；8.9毫莫耳）與Bredereck氏試劑（1.25當 ‘量；2.3毫升；11毫莫耳）在甲苯（90毫升）中之混合物，於 120°C下，在微波中攪拌。將混合物以EtOAc稀釋，並以水 與鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及蒸發。將殘留物藉矽 〇 膠管柱層析，使用EtOAc/庚烷（1八）純化，而得產物（2.95 克；79%)，為淡黃色泡沫物。 ESI-MS [M+H+ ] = 419 對 C2 3 H3! C1N2 03 之計算值=418 中間物7 : 8-(1-(4-氯苯基）環丁基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽
化學式：C17H18CIN3 正確質量：299,12
7.1 步驟A 使中間物6 (100毫克；0.275毫莫耳）與甲脒醋酸鹽（86毫 克；3當量）溶於甲苯中，並在100°C下加熱，直到完全轉 化為止。濃縮混合物，且使殘留物溶於EtOAc與Η2 Ο中。 將有機層以飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾 燥，及濃縮。使殘留物藉PTLC純化，而得產物（32毫克； 29%)，為無色油。
7.2 步驟B 146295 -99- 201038569 使步驟A之產物溶於5N異丙醇性鹽酸（1毫升）中，並在 室溫下授拌2小日夺。蒸聽劑，幻吏產物於真空中乾燥\ ESI-MS [Μ+ίΤ] = 300 對 Cl 7Hi 8C1N3 之計算值=299 中間物8 : 7-(1-(4-氯苯基）環丁基）-1-(2-羥乙基）_4 5_ —气 、方工u签—虱-lH-p比峻并[3,4-c] p比啶-6C7H)-叛酸第三-丁酯
NBoc
HO
Cl 化學式：c23h30cin3o3 正確質量：431,2 將中間物6(0.78克；2.15毫莫耳）與2_胼基乙醇（125當量； 0.2克）在乙醇（2.5毫升）中之混合物於贼下擾掉丄小時。在 減壓下蒸發乙醇，並使殘留物於騰㉔水之間作分液處 理。將有機層以水、飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌，以 MgS04脫水乾燥，並蒸發。使殘留物藉石夕膠管柱層析純化 (EtOAc/庚烷（2/1)至Et〇Ac)，而得區域異構性產物之混合 物’為無色油。產量（165毫克；17%) ESI MS [M+H ]=奶2 對 c2 3 H3 〇 C1N3 03 之計算值=431 中間物9 : 7-(1-(4-氣苯基）環丁基）_2_(2·羥乙基M，5二氫-2H吡唑并[3,4 c] 比咬-6(7H)-竣酸第三_丁商旨 ,NBoc
CI 化學式：C23H30aN3O3 正確質量：431,2 丁 上述反應之較具極性產物係經確認為7-(1-(4-氣苯基）環 146295 201038569 基）-2-(2-羥乙基）_4,5_二氫-2H-吡唑并P，4-c]吡啶-6(7H)-綾峻第 三-丁酯。產量（4〇1毫克；43%) ESI-MS [M+H+ ] = 432 對 C2 3 H3 〇 C1N3 03 之計算值=431 中間物10 : 1-(2-胺基乙基）-7-(1-(4-氯苯基）環丁基）-4,5-二氫-1H-吡唑并[3 4 比咬-6C7H)-缓酸第三_丁酯 n^^NBoc
化學式：C23H31CIN4〇2 正確質量：430,21
10·1 步驟A 使中間物8 (165毫克；0.38毫莫耳）溶於二氯曱烷中，並 以二乙胺（0.08毫升；1.5當量）與氣化曱烷磺醯（〇 〇4毫升·， 1.25)在0 C下處理2小時。將混合物以二氣曱烷稀釋，且以 稀HC1、飽和NaHC〇3溶液、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 及蒸發。將此粗產物使用於下一步驟，無需進一步純化。
10.2 步驟B 將步驟A之產物與NaN3(0.04克；15當量）在〇1^ (1毫升） 中之溶液於85°C下攪拌90分鐘。將混合物以Et〇Ac稀釋， 並以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發。將此粗 產物使用於下一步驟’無需進一步純化。
10.3 步驟C 將步驟B之產物與叫⑽毫克；u當量）在丽水（1毫 升；20/1)中之溶液於机下攪拌2小時。使混合物冷卻至 室溫，並以EtOAc稀釋。將有機層以水、鹽水洗滌，以 146295 101 · 201038569
MgS〇4脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉石夕膠管柱層析純化 (DCM => DCM/MeOH 10/1) ’ 獲得產物（0.98 克），為無色油。 ESI-MS [M+H+ ] = 431 對 C2 3 H3 丨 C1N4 02 之計算值=430 中間物11 : 2-(2-胺基乙基）-7-(1-(4-氣苯基）環丁基）_4,5_二氫_班_吡唑并[3,4_ c]吡啶-6(7H)-羧酸第三-丁酯
化學式：C23H31CIN402 正確質量：430,21 此化合物係類似中間物1〇製自7_(1-(4_氯苯基）環丁基 羥乙基）-4,5-二氫-2Η-Ρ比唑并[3,4-φ比啶-6(7Η)-羧酸第三_丁醋 (中間物9)。 ESI-MS [Μ+Η+ ] = 431 對 Q 3 i CIN4 (¾ 之計算值=43〇 中間物12 : 8-(1-(4-氯苯基）環丁基）-2-甲基-5,6,7,8-四氫-1,7-喑交_3叛酸乙 酯二鹽酸鹽
化學式：C22H25CIN202 正確質量：384,16
12.1 步驟A 將中間物6 (200毫克；0.48毫莫耳）、乙醯醋酸乙酯（〇〇7 毫升；U當量；0.525毫莫耳）及醋酸銨（3〇〇毫克；8杳量） 在醋酸（5毫升）中之混合物於l〇〇°C下攪拌丨小時。使混合 146295 -102- 201038569 物冷卻至室溫，並以醋酸乙酯稀釋。將混合物以水（2χ)、 飽和NaHC〇3溶液、鹽水洗滌，並以無水MgS〇4脫水乾燥， 及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得產物（123毫 克；53%)，為無色油。
12.2步驟B 使步驟A之產物（2〇.〇毫克）溶於5N異丙醇性鹽酸（1毫升）
中，並在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，且使產物（16.9毫 克；97%)於真空中乾燥。 ESI-MS [M+H+ ] = 385 對 Q ζ Η2 5 〇2 之計算值=384 中間物13 : 2-(胺基曱基）-8-(1-(4-氣苯基）環丁基）_5 6_二氫吡啶并[3,4 d]嘧 啶-7(8H)-羧酸第三-丁酯
將中間物6 (0.5克；1.2毫莫耳）、二溴化胺基乙脒（〇 35 克；1.2當量）及剛製成之乙醇鈉（〇14克鈉；（5當量）於5毫 升乙醇中）在乙醇（5毫升）中之溶液，於85它下攪拌4小 時在減壓下移除浴劑，並將殘留物以EtO Ac與水稀釋。 分離液層，且將有機層以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，及蒸發。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，而得產物 (0.153克，30%)，為褐色油。 ESI-MS [M+H+ ] = 429 對 C! 8 H2 丨 C1N4 之計算值=428 實例1 : 146295 •103- 201038569 氣化7-(1-苯基環丁基）-2-(2-(丙基確醯胺基）乙基）_4,5,6,7-四氫-2H-p比唾并[3,4-c]-6-p比錢
化學式：C21H30N4O2S 正確質量：402,21 ESI-MS [M+H+ ] = 403 對 C2 i Hs 〇 C1N4 02 S 之計算值=402
步驟A 使中間物11溶於二氣甲烷中。添加DMAP (15當量）與氣 化正-丙基磺醯。將反應物在室溫下攪拌3小時。於完全轉 化後，將反應物以二氯甲烷稀釋，並以HC1 (〇.1N)、水及鹽 水洗條’以MgS〇4脫水乾燥’且蒸發。使殘留物藉pTLC純 化’而得所要之正-丙基續酿胺。
步驟B 使上述步驟之產物溶於MeOH中，並添加pd/c (10重量％) 與曱心知（25當f )。將所形成之反應混合物在室溫下攪拌 過夜。過濾反應混合物，以Et0Ac稀釋，及以水洗滌（3χ)。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，蒸發，且直接使用於下一步 驟。
步驟C 將上述步驟之產物以異丙醇中之Ηα (5N)處理。於室溫 下攪拌2小時後，反應已完成。蒸發溶劑，並使產物在真 空中乾燥。 實例2 : N-(-氮四園-3-基）-N-(2-(7-(l-(4_氣苯基）環丁基）_4,5,6,7_四氫姻 146295 •104- 201038569 此β坐并[3,4-c]p比淀-2-基）乙基）丙烧-1-續醯胺二鹽酸鹽
化學式：C24H34CIN502S 正確質量：491,21 N-(—氮四圜各基）善(2_(7_(1_(4_氯苯基）環丁基）_4,5,6,7四氫 2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基）乙基）丙烷小磺醯胺二鹽酸鹽係根 據貝例10之程序’使用Uoc-3-峨-一氮四園製成。 ESI-MS [M+H+ ] =： 492 對 C24H3 4 C1N5 02S 之計算值=49ι 實例3 : 8-(1-(4-氯苯基）環丁基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4 d]嘧啶冬曱腈鹽
化學式：c18h17cin4 正確質量：324,11
步驟A Ο 將中間物6 (100毫克；0.24毫莫耳）、2-曱基2-硫基異脲硫 酸鹽（86毫克；1.3當量；0.312毫莫耳）及乙醇鈉（剛製成； 1.5當量）在乙醇（1毫升）中之溶液，於9(rc下攪拌4小時。 在減壓下移除溶劑，並以Et0Ac與水稀釋殘留物。分離液 層，且將有機層以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及 蒸發。使殘留物藉矽勝管柱層析純化，而得產物⑹毫 克；59%)，為無色油。
步驟B 於步驟A之產物（5〇毫克；0.112毫莫耳）在二氣曱烷。毫 146295 -105- 201038569 升）中之經攪拌及冷卻（0°C )溶液内，添加m-CPBA (77毫克； 4當量），並將混合物在相同溫度下攪拌2小時。將混合物 以二.氣甲烧稀釋’且以10% Nil〗S〇3水溶液、飽和NaHC〇3溶 液、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及蒸發。將殘留物藉 PTLC使用EtOAc/庚烷（3/2)純化，而得產物（25毫克；47%)， 為無色油。
步驟C 將步驟B之產物（50毫克；0.105毫莫耳）與NaCN (8毫克； 1.5當量）在DMF (1毫升）中之混合物於110°C下攪拌90分 鐘。將混合物以EtOAc稀釋，並以水、鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉PTLC純化，而得產物（18 毫克；40%)，為無色油。
步驟D 將步驟C之產物在二氯甲烷中稀釋，並添加二氧陸圜中 之無水3N HC1。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。將混合物 以EtOAc稀釋，並以飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，脫水乾 燥，及蒸發。使殘留物藉PTLC純化，而得產物，為無色 油。 ESI-MS [M+H+] = 325 對 C2 2 H2 5 C1N2 02 之計算值=324 實例4 : (8-(1-(4-氯苯基）環丁基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基）曱 胺二鹽酸鹽 146295 -106- 201038569 h2n
NH 2HCI
化學式：c18h21cin4 正確質量：328,15 使中間物13溶於5N異丙醇性鹽酸（1毫升）中，並在室溫 下攪拌2小時。蒸發溶劑，且使產物於真空中乾燥。 ESI-MS [M+H+ ] = 329 對 q 8 H2! C1N4 之計算值=328 實例5 :
2-(7-(1-(4-氣苯基）環丁基）_4,5,6,7•四氫_m_吡唑并[3,4 c]吡啶 基）乙胺二鹽酸鹽
化學式：c18h23cin4 正確質量：330,16 使中間物10溶於5N異丙醇性鹽酸（1毫升）中，並在室溫 下攪拌2小時。蒸發溶劑，且使產物於真空中乾燥。 Ο ESI-MS [M+H+ ] = 431 對 q 8 H2 3 C1N4 之計算值=430 實例6 : 2-(7-(1-(4-氯本基）環丁基）·4,5,6,7-四氫-2H-p比嗤并[3,4-c]?比唆 _2_ 基）乙胺二鹽酸鹽
化學式：c18h23cin4 正確質量：330,16 使中間物11溶於5N異丙醇性鹽酸（1毫升）中，並在室溫 下授拌2小時。蒸發溶劑，且使產物於真空中乾燥。 ESI-MS [M+H+ ] = 331 對 C〗8 H2 3 C1N4 之計算值=330 146295 •107- 201038569 實例7 : 一般程序
步驟A 使中間物10溶於二氣曱烷中。添加DMAP (1.5當量）與適 當虱化續酿。將反應物在室溫下授拌3小時。於完全轉化 後’將反應物以二氣曱烷稀釋，並以HC1 (01N)、水及鹽水 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥’且蒸發。使殘留物藉pTLC純 化，而得所要之磺醯胺。
步驟B 將步驟A之產物以異丙醇中之HC1 (5N)處理。於室溫下授 拌2小時後，反應已完成。蒸發溶劑，並使產物在真空中 乾燥。 實例7.1 : N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫-1沁吡唑并[3,4<111比11定 1-基）乙基）丙烧-1-續si胺鹽酸鹽
化學式：c21h29cin4o2s 正確質量：436,17 N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫-出-吡唑并[34姊比 啶-1-基）乙基）丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽係根據實例7之—* , 〜 力又程 序，使用氣化丙烷-1-磺醯製成。 146295 -108- 201038569 ESI-MS [M+H+ ] = 437 對 C2 i H2 9 C1N4 〇2 S 之計算值=436 實例7.2 : N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氳 _lH-p比唾并[3,4_c]p比咬 1-基）乙基）-1-曱基-1H-吡唑-4-續醯胺鹽酸鹽
化學式：C22H27CIN602S 正確質量：474,16 0 N_(2_(7-(H4-氣笨基）環丁基H，5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4_φ比 啶-1-基）乙基Η-曱基-1Η-吡唑-4-磺醯胺鹽酸鹽係根據實例7 之一般程序’使用氣化1-曱基-1Η-吡唑-4-績醯製成。 ESI-MS [Μ+Η+ ] = 475 對 C2 2 H2 7 C1N6 02 S 之計算值=474 實例7.3 : N-(2-(7-(l-(4·氣苯基）環丁基）_4,5,6,7-四氫-111-吡唑并[3,4-(^比11定. 1-基）乙基）-3-氟基丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 nA^nh hci ❹ p—^ οι 化學式：c21h28cifn4o2s 正確質量：454,16 1^-(2-(7-(1-(4-氯苯基）環丁基）_4,5,6,7-四氫-1如比唑并[3,4姊比 啶-1-基）乙基）-3-氟基丙烷-i_磺醯胺鹽酸鹽係根據實例7之一 般程序’使用氯化3-氟基丙烷-μ項醢製成。 ESI-MS [M+H+ ]= 455 對 C2 丨 H2 8 C1FN4 02 S 之計算值=455 實例7.4 : N-(2-(7-(l-(4-氣苯基）環丁基）_4,5,6,7_四氫-1H-吡唑并[3,4_c]p比。定 146295 -109- 201038569 1-基）乙基Η-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺鹽酸鹽
化學式：C22H27CIN6〇2S 正確質量：474,16 N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）_4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]峨 啶-1-基）乙基）-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺鹽酸鹽係根據實例7 之一般程序，使用氣化曱基_1H_咪唑_4_磺醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 475 對 C2 2 % 7 C1N6 〇2 s 之計算值=474 實例8 : 一般程序
步驟A 使中間物13溶於二氣甲烷中。添加DMAp (1 5當量）與氯 化磺醯。將反應物在室溫下攪拌3小時。於完全轉化後， 將反應物以二氣甲烷稀釋’並以HC1 (01N)、水及鹽水洗 滌，以MgSCU脫水乾燥’且蒸發。使殘留物 藉PTLC純化， 而得所要之續醯胺。
步驟B 將步驟A之產物以異丙醇中之Ηα (5N)處理。於室溫下攪 拌2小時後，反應已完成。蒸發溶劑，並使產物在真空中 乾燥。 實例8.1 : 146295 201038569 2-基） N-((8-(l-(4-氯苯基）環丁基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嗜咬 甲基）丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
正確質量：434,15 队⑼心-⑷氯苯基博丁基户幻芥四氫吡啶并^切喷 基）甲基）丙烷-1-確醯胺鹽酸鹽係根據實例8之一般程序 啶-2-，使 用鼠化丙炫> -1-石黃酸製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 435 對 C2 丨 H2 7 C1N4 02 S 之計算值=434 實例8.2 : 2-基） N-((8-(l-(4-氯苯基）環丁基）-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]〇t。定 甲基）-1-環丙基曱烷磺醯胺鹽酸鹽
化學式：c22h27cin4o2s 正確質量：446,15 啶-2-般程 Q N-((8-(l-(4-氯苯基）環丁基^似芥四氫吡啶并似^喷 基）曱基）-1-環丙基甲烷磺醯胺鹽酸鹽係根據實例8之_ 序，使用氯化1-環丙基曱烷磺醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 447 對 C2 2 H2 5 C1N4 02 S 之計算值= 實例8.3 : 2-基） 队((8-(1-(4-氯苯基）環丁基）_5,6,7,8-四氫？比咬并[3,4-(1]喷11定 甲基）-1-甲基-1H-P比唾-4-石黃酿胺鹽酸鹽 146295 -111 - 201038569
化學式：C22H25CIN602S 正確質量：472,14 N-((8-(l-(4-氣苯基）環丁基^^芥四氫吡啶并^+印密咬^ 基）曱基H-曱基-ΙΗ-ι^Ι： °坐-4-績醯胺鹽酸鹽係根據實例8之— 般程序，使用氯化1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 473 對 C2 2 H2 5 C1N6 02 S 之計算值=472 實例8.4 : N-((8-(l-(4-氯苯基）環丁基^匕入卜四氫吡啶并卩斗幻嘧^義） 曱基）-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺鹽酸鹽
化學弍：C22H25CIN6O2S 正確質量：472,14 Ν-((8-(1-(4-氯苯基）環丁基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4_d]嘧啶 基）甲基Η-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺鹽酸鹽係根據實例8之_ 般程序’使用氣化1-曱基-1Η_咪唑_4_磺醯製成。 ESI-MS [Μ+Η+ ] = 473 對 C2 2 Η2 5 C1N6 02 S 之計算值=472 實例8.5 : N-((8-(l-(4-氣笨基）環丁基）_5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4_d],啶务基） 曱基）-3-氟基丙烧_ι_續醯胺鹽酸鹽
化學式：C21H26aFN402S 正確質董：452,14 N-((8-(l-(4-氯笨基）環丁基）_5,6,7,8_四氫峨σ定并[3,4部密n 146295 -112- 201038569 基）甲基>3-氟基丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽係根據實例8之一般程 序’使用氣化3-氣基丙烧-1-石黃酿製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 453 對 C21H2 6 C1N4 〇2 S 之計算值=452 實例9 :
一般程序
步驟A 使中間物11溶於二氯甲烷中。添加DMAP (15當量）與氯 化％醯。將反應物在室溫下攪拌3小時。於完全轉化後， 將反應物以二氣甲烷稀釋，並以HQ (〇1N)、水及鹽水洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥，且蒸發。使殘留物藉pTLC純化， 而付所要之石黃酿胺。
步驟B 將步驟A之產物以異丙醇中之Ηα (5N)處理。於室溫下攪 〇 拌2小時後，反應已完成。蒸發溶劑，並使產物在真空中 乾燥。 實例9.1 : N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）_4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-印比咬 • 2-基）乙基）丙院-l-石黃醯胺鹽酸鹽
化學式：c21h29cin4o2s 正確質量：436,17 N-(2-(7-(l-(4-氯苯基)環丁基）_4 5,6,7_四氮_2H_卩比唾并[3,4姊比 146295 -113- 201038569 啶-2-基）乙基）丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽係根據實例9之—般程 序，使用氣化丙烷-1-續醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 437 對 C2 丨 H2 9 C1N4 02 S 之計算值=436 實例9.2 : N-(2-(7-(l-(4-氣苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4_cM 咬 2-基）乙基）乙烷磺醯胺鹽酸鹽
化學式：c20h27cin4o2s 正確質量：422,15 N-(2-(7-(l-(4-氣苯基）環丁基 >4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4_c>比 啶-2-基）乙基）乙烷磺醯胺鹽酸鹽係根據實例9之一般程序， 使用氣化乙烧續醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 423 對 C2 〇 H2 7 C1N4 02 S 之計算值=422 實例9.3 : N-(2-(7-(l-(4-氣苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4_c]p比咬 2-基）乙基）曱烷磺醯胺鹽酸鹽
化學式：C19H25CIN4〇2S 正確質t :408,14 N-(2-(7-(l-(4-氣本基）環丁基）_4,5,6,7-四氫-2H-P比唆并[3,4-c]p比 啶-2-基）乙基）甲烷磺醢胺鹽酸鹽係根據實例9之一般程序， 使用氯化甲烷磺醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 409 對 q 9 H2 5 C1N4 02 S 之計算值=鄕 實例9.4 : 146295 -114- 201038569 N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）_4,5,6,7_四氫_2H_吡唑并[3，木c]咐咬 2-基）乙基）苯確酿胺鹽酸鹽
化學式：c24h27cin4o2s 正確質量：470,15 N-(2-(7-(l-(4-氣苯基）環丁基）_4,5,6,7_四氫_2H吡唑并[3,4·咖比 啶-2-基）乙基）苯磺醯胺鹽酸鹽係根據實例9之—般程序，使 用氯化苯磺醯製成。 ESI-MS [M+H+] = 471 對 C24H27C1N402S 之計算值二耵❽ 實例9.5 : N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）_4,5,6,7_四氫_班_吡唑并[3,4 c]吡啶 2-基）乙基）丁炫-1-續醯胺鹽酸鹽
化學式：c22h31cin4o2s 正確質量：450,19 Ο Ν-(2·(7-(1_(4_氯笨基）環丁基）-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4姊比 啶-2-基）乙基）丁烷-ΐ_磺醯胺鹽酸鹽係根據實例9之一般程 序，使用氯化丁烷-1-績醯製成。 ESI-MS [Μ+Η+] = 451 對 c22H3 iClN^S 之計算值=45〇 .實例9.6 : N-(2-(7-(l-(4-氣苯基）環丁基）_4,5,6,7_四氫|吡唑并[3,4_c]吡啶 2-基）乙基）-1-甲基-lH-p比唾_4_續醯胺鹽酸鹽 146295 201038569
化學式：C22H27CIN602S 正確質量：474,16 。定-2-基）乙基）-1-曱基-1H-吡唆-4-續醯胺鹽酸鹽係根據實例9 之一般程序’使用氣化1-甲基-1H-吡唑4-磺醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 475 對 C2 2 H2 7 C1N6 02 S 之計算值=474 實例9.7 : N-(2-(7-(l-(4-氣苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫-211-吡。坐并[3,4-印比。定 2-基）乙基）-1-曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺鹽酸鹽
化學式：C22H27aN602S 正確質量：474,16 N-(2-(7-(l-(4-氣苯基）環丁基^^//-四氫如-吡唑并^-小比 咬-2-基）乙基）-1-曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺鹽酸鹽係根據實例9 之一般程序’使用氣化1-甲基-1H-咪唑-4-項酿製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 475 對 C2 2 H2 7 C1N6 02 S 之計算值=474 實例9.8 : N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）_4,5,6,7_四氫-2H-吡唑并[3,4_cM d定 2-基）乙基）-3-氟基丙烧-1·項酿胺鹽酸鹽
化學式：C21H28CIFN402S 正確質量：454,16 队(2-(7-(1-(4-氯苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫|吡唑并[3,4_(：]外匕 146295 -116- 201038569 咬-2-基）乙基）-3-氟基丙烷_；!_續醯胺鹽酸鹽係根據實例9之— 般程序’使用氯化3-氟基丙烷_1_磺醯製成。 ESI-MS [Μ+Η+] = 455 對 C2 丨 H2 8 C1N4 02 S 之計算值=454 實例9.9 : N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）_4,5,6,7_四氫 _2H_吡唑并[3,4_c]吨咬 2-基）乙基）環丁燒項醯胺鹽酸鹽
化學式：C22H2eClN402S 正確質量：448,17 Ο 1^-(2-(7-(1-(4-氯本基）5衣丁基）_4,5,6,7-四氫-211-?比唾并[3,4-印比
丁烷磺醯胺鹽酸鹽係根據實例9之 一般程 序，使用氯化環丁烷磺醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 449 對 C2 2 H2 9 C1N4 02 S 之計算值=448 實例9.10 : N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）_4,5,6,7-四氫-2Η-ρ比唾并[3,4^]^ ^定
2-基）乙基)-1-環丙基曱烷磺醯胺鹽酸鹽
化犖式：C22H29CIN402S 正確質量：448,17 N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫-2H-卩比唾并p 4咖比 啶-2-基）乙基）-1-環丙基曱烷磺醯胺鹽酸鹽係根據實例9之一 般程序，使用氣化1-環丙基曱烷磺醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 449 對 C2 2 H2 9 C1N4 02 S 之計算值=私8 實例9.11 : 146295 201038569
化學式：C22H31aN402S 正確質量：450,19 N-(2-(7-(l-(4-氣苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-0^ 啶-2-基）乙基）-2-甲基丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽係根據實例9之— 般程序，使用氯化2-曱基丙烷-1-磺醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 451 對 C2 2 H3 丨 C1N4 02 S 之計算值=450 實例9.12 : N-(2-(7-(l-(4-氣苯基）環丁基）_4,5,6,7_四氫 _211_吡唑并[3,4_c]峨咬 2-基）乙基）峨。定-3-績酿胺二鹽酸鹽
化學式：C23H2eCIN502S 正確質量：471,15 N-(2-(7-(l-(4-氯苯基）環丁基）_4,5,6 7_四氫_2印吡唑并[3,4 c]口比 啶-2-基）乙基）吡啶_3_磺醯胺二鹽酸鹽係根據實例9之一般程 序，使用氣化吡啶-3-磺醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 472 對 C2 3 H2 6 C1N5 02 S 之計算值=47 丄 實例10 : 2-基）乙基）-N-甲基丙烷小磺醯胺鹽酸鹽 N-(2-(7-a♦氣苯基）環了基)_4,5,6,7_四氫.❹并[3,4姊比咬
步驟A
化學式：C22H31aN402S 正確質董：450,19 146295 201038569 將實例9.1步驟A之產物、碘化甲烷及CsC〇3在乙腈中之 混合物，於10(TC下，在微波中加熱2小時。將混合物以 a〇Ac稀釋 > 並以水與鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及蒸 發。使殘留物藉PTLC純化，而產生所要之產物。
步驟B 將步驟A之產物以異丙醇中之HC1 (5N)處理。於室溫下搜 拌2小時後，反應已完成。蒸發溶劑，並使產物在真空中 乾燥。 ESI-MS [M+H+ ] = 451 對 C2 2 H3 丨 C1N4 02 S 之計算值=450 實例11 : Ν-(2-{1-[1-(4-氣苯基）環 丁基]-l，2,3,4-四氫-9H-b-咔啉-9-基}乙基） 丙燒* -1-確醒胺 11.1 1-[1-(4-氣苯基）環 丁基]-2,3,4,9-四氫-lH-b-叶淋
使1-(4-氯笨基）環丁院羧甲搭（3〇毫克，〇 154毫莫耳）與2_ (1H冽哚-3-基）乙胺（27‘7毫克，0.17毫莫耳）溶於二氯甲烷（3 宅升）中。在oc下添加三氟醋酸（88毫克，0771毫莫耳）， 並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加5% NaHC〇3溶 液。以二氣曱烷萃取水層。將合併之有機層以5% NaHC〇s 溶液與飽和氣化鈉溶液連續洗滌，脫水乾燥，及 146295 -119· 201038569 在真空中濃縮。產量：36毫克（油狀物，0.107毫莫耳， 69%)。 ESI-MS [M+H+ ] = 337 對 C21H2 丨 C1N2 之計算值=336。 11.2 1-[1-(4-氯苯基）環丁基]-1，3,4,9-四氫-2H-b-咔啉-2-羧酸第 三-丁酯
使1-[1-(4-氯苯基）環丁基]-2,3,4,9-四氫411-1)-叶啉（2.5克，7.42 毫莫耳）溶於四氫呋喃（30毫升）中。添加三乙胺（2.253克， 22.26毫莫耳），接著為二碳酸二_第三_丁酯944克，8.91毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於真空中蒸發 溶劑。添加二氣曱烷（50毫升），並將有機層以飽和氯化銨 浴液（2x 40毫升）與水(40毫升）連續洗滌。使有機相脫水乾 燥（MgS〇4 )，及在真空中濃縮。將此粗產物使用於下一步 驟’無需進一步純化。產量：3J克（米黃色固體，％%)。 ESI-MS [M+H+ ] = 437 對 C2 6 H2 9 C1N2 〇2 之計算值=436。 11.3 1-[1-(4-氣苯基）環丁基]_9_(氰基曱基）13,4 9·四 氫-2H-b-咔 啉-2-羧酸第三-丁酯 146295 -120· 201038569
將無水二曱基甲醯胺（25毫升）内之礦油中之60%氫化納 懸浮液（0.412克’ 10.3毫莫耳）於室溫及氮大氣下授拌。以 少量分次添加1-[1-(4-氯苯基）環丁基]-1，3,4,9-四氫-211七-吟淋-2-〇 羧酸第三-丁酯（3.0克’ 6.87毫莫耳）。在室溫下攪拌3〇分鐘 後，逐滴添加二甲基甲醯胺（5毫升）中之2-溴基乙腈（1 235 克，10.3毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌兩天。添加 水（1毫升）。在真空中濃縮反應混合物，添加二氯曱烧（100 毫升）’並將有機溶液以水（50毫升）、飽和NaHC03溶液（30 毫升）及水（30毫升）連續洗滌。使有機層脫水乾燥（Mgs〇4) ，並在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（矽膠， 二氯曱烷）。產量：2.7克（83%)。 〇 ESI-MS [M+-異丁烯 +H+ ] = 420 對 C2 8 H3 〇 C1N3 02 之計算值=475。 11.4 9-(2-胺基乙基）-1-[1-(4-氣笨基）環丁基]_1,3,4,9-四氫-211-1> 咔p林-2-鍵酸第三-丁酯
使氫化鋰鋁（0.281克’ 7.41亳莫耳）懸浮於乙醚（4〇毫升） 146295 -121 - 201038569 中。使漿液冷卻至说，並以少量分次添加HH4-氯苯基） 環丁基]-9-(氰基甲基H，3,4,9_四氫遍卡琳錢酸第三-丁醋 (2.35克，4.94毫莫耳）。在_5t下攪拌i小時後，逐滴添加 2N氫氧化納溶液（15毫升）。10分鐘後，添加另外之2n氮氧 化鈉溶液（60毫升）。將水層以醋酸乙酯（3χ4〇毫升）萃取。 將合併之有機層以水(30毫升）洗蘇，脫水乾燥（順〇4)，及 在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，二氣 甲烷，曱醇）。產量：0.16克(7%)。 ESI-MS[M+H+] = 480 對 C2 8 H3 4 C1N3 〇2 之計算值=4?9。 乙基）丙烧-1-石黃醢胺
11.5 N-(2-{1-[H4-氣苯基）環丁基 H，2,3,4，氫 _9H外林 _9 基} 使9-(2-胺基乙基）_H1_(4_氯苯基）環了基]13,4,9_四氫删 十林领酸第三·丁 s旨㈣克，αΐ87毫莫耳）溶於峨。定（2毫 升）中。添加三乙胺（38毫克，0.375毫莫耳），接著為氣化 毫克’ 0.280毫莫耳）。將反應混合物授拌過 夜。在真空中蒸發溶劑。將殘留物以二氯甲院（ι〇毫升）處 理，並以飽和氯化銨溶液（2χ 10毫升）與水（1〇毫升）連續洗 蘇。使有機層脫水乾燥卿⑹，及在真空中濃縮。使粗 146295 •122、 201038569 製中間物藉急驟式層析純化（砂踢，二氣曱烧，曱醇）。使 所獲得之化合物（58毫克，0.099毫莫耳）溶於二氯甲烷（2毫 升）中，並添加過量5M異丙醇性鹽酸。將反應混合物於室 溫下攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑。產量：35毫克（〇 〇67 毫莫耳，68%)。 ESI-MS [M+H+ ] = 486 對 C2 6 H3 2 C1N3 〇2 S 之計算值=485。 中間物14 4-漠、基-2-(1-(4-氯本基）環丁基）_3·酮基六氫p比咬小缓酸第三_ 丁酯 化學式：c20h25b「cino3 正確質量：441,07 使中間物9 (2克’ 1.0當量）溶於thf中，並添加過溴化溴 化吡旋（2.15克’ 1.1當量）。將所形成之混合物在室溫下授 拌2小時，直到完全轉化為止。將反應混合物以醋酸乙酯 稀釋，並以飽和硫代亞硫酸鈉、水及鹽水洗滌。使有機層 以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠管 柱層析純化’而得產物（1，6克，66%)，為黃色油。 ESI-MS [M+H+ ] = 492 對 C2 4 H3 4 C1N5 02 S 之計算值=491 中間物15 4-(1-(4-亂本基）ί展丁基）_2_(亂基甲基）-6,7->一風遠唆并[4,5-c]p比 啶-5(4H)-羧酸第三-丁酯 146295 •123· 201038569
化學式：C23H26CIN3〇2S 正確質量：443,14 使中間物14 (500毫克，1當量）與2-氰基硫基乙醯胺（136毫 克，1.2當量）溶於DMSO中，並加熱至65°C，歷經5小時。 使反應混合物與醋酸乙酯一起溶解，並以水（3x)與鹽水洗 蘇。將有機層以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘 留物藉矽膠管柱層析純化，而得產物（236毫克，46%)，為 黃色油。 ESI-MS [M+H+ ] = 492 對 C2 4 H3 4 C1N5 02 S 之計算值=491 中間物16 2-(2-胺基乙基）-4-(1-(4-氣苯基）環丁基）-6,7-二氫嘧唑并[4,5-c]吡 啶-5(4H)-羧酸第三-丁酯
化學式：C23H30CIN3〇2S 正確質量：447,17 將阮尼鎳（10‘毫克，10重量％)添加至中間物15 (100毫克） 在乙醇中之溶液内。將反應混合物於氫大氣及室溫下攪拌 過夜。在矽藻土填充柱上過濾反應混合物，濃縮，且使用 於下一步驟，無需進一步純化。 ESI-MS [M+H+ ] = 448 對 C2 3 H3 〇 C1N3 02 S 之計算值=447 實例12 : 斗(2-(4-(1-(4-氯苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫嘧唑并[4,5-(：]吡啶-2-基）乙基）丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 146295 -124- 201038569
化學式：C21H28CIN3〇2S2 正確質量：453,13
步驟A 使粗製中間物16 (30毫克）溶於二氣曱烷中。添加DMAp (14毫克’ 1.5當量）與氯化磺醯(7微升，L1當量）。將反應 物在室溫下攪拌3小時。於完全轉化後，將反應物以二氣 曱烧稀釋’並以HC1 (0.1N)、水及鹽水洗滌，以MgS04脫水 乾燥’且蒸發。使殘留物藉PTLC純化，而得所要之磺醯 胺0
步驟B 將上述步驟之產物以異丙醇中之HC1 (1毫升，5N)處理。 於室溫下攪拌2小時後，反應已完成。蒸發溶劑，並使產 物（2.1毫克’ 6%，歷經2個步驟）在真空中乾燥。 ESI-MS [M+H+ ] = 454 對 C2! H2 8 C1N3 02 S2 之計算值=455
义⑵⑷屮⑷氣苯基丨環丁基^以九了-四氫嘧唑并^^-小比啶冬 基）乙基H-曱基-lH-p比嗤-4-續醢胺鹽酸鹽
化學式：C22H26CIN5O2S2 正確質量：491,12 N-(2-(4-(l-(4-氣苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫，塞唑并[4,5-c]吡啶-2-基）乙基H-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺鹽酸鹽係類似實例12，使 用氯化1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯製成。 146295 -125- 201038569 ESI-MS [M+H+ ] = 492 對 C2 2 H2 6 C1N5 02 S2 之計算值=491 實例14 : 1^-(2-(4-(1-(4-氯苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫嘧唑并[4,5-(：]吡啶、2_ 基）乙基）-1-曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺鹽酸鹽
化學式：C22H26CIN5O2S2 正確質量：491,12 N-(2-(4-(l-(4-氣苯基）環丁基）-4,5,6,7-四氫嘧唑并[4,5-c]吡啶_2-基）乙基H-甲基-1H-咪唑-4-磺醢胺鹽酸鹽係類似實例12，使 用氣化1-曱基-1H-咪唑-4-磺醯製成。 ESI-MS [M+H+ ] = 492 對 C2 2 H2 6 C1N5 02 S2 之計算值=491 實例15
η = 0, 1
一般程序 步驟A 5-四鼠ρ比洛-1-基-3,4-二風-2Η-^咬-1-叛酸第三-丁醋之製備
在裝有Dean-Stark集氣瓶之圓底燒瓶中，於3_g同基_六氮叶匕 。定-1-叛酸第三-丁酯（50克’ 〇·25莫耳）在無水甲苯（5〇〇毫升） 146295 -126- 201038569 中之經授拌溶液内，添加四氫p比ρ各（26.6克，0.375莫耳）。 於回流4小時後’使混合物在減壓下濃縮，而得橘色油， 將其直接使用於下一步驟。 步驟Β 2-苄基-3-_基-六氫?比咬_丨_羧酸第三_丁酯之製備
於粗製5-四氫吡咯小基_3,4_二氫_2Η_ρ比啶羧酸第三_丁酯 (0·25莫耳）在無水CH3CN(5〇〇毫升）中之溶液内，在25。匸下， 添加溴化芊（33毫升，〇.275莫耳^於回流16小時後，使混 δ物在減壓下濃縮，然後以水稀釋，以Et〇Ac ⑻毫升） 萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 濃縮，及在矽膠上藉管柱層析進一步純κ(ΡΕ:Εί〇Αε = ΐ5:ι— 8.1) ’而彳寸2-卞基-3-酮基-六氫吡啶羧酸第三-丁酯（42克， 產率58% ’ 2個步驟），為白色固體。
步驟C 厶卞基-4-溴基-3-酮基-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯 Br、a
於2-芊基-3-酮基-六氫吡啶+羧酸第三-丁醋（25 9克，〇 〇9 莫耳)在吗_毫升)中之溶液内，在叱下，逐滴添加 Br2(15.8克，0.099莫耳，已溶於8〇毫升咖13中）。於添加後 ，將混合物在坑下搜拌2小時，然後，將其過遽。將渡 液以飽和細〇3與鹽水洗務，錢现脫水㈣，及在減 146295 -127- 201038569
壓下濃縮，而得粗製2-芊基-4-溴基-3-酮基-六氫吡啶小缓酸 第三-丁酯（18克），為褐色油，將其直接使用於下一步驟。 步驟D
4-卞基-2-乙基-6,7-二鼠-4Η-ρ塞β坐弁[4,5-c]p比咬-5-叛酸第三_丁酉旨 之製備
於2-苄基-3-酮基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯在Et〇H中之 溶液内，在25°C下’添加硫醯胺40 A或40 B。於回流2小時 後，TLC顯示起始物質之完全轉化。使混合物在減壓下濃 縮，獲得殘留物，將其直接使用於下一步驟。
步驟E
保護基係按照標準擬案’使用催化量纪與過量三乙基石夕 院’於三乙胺存在下，在二氯曱烷中，於室溫下移除，產 生所要之產物42 A或42 B，84%產率。
步驟F
使1當量胺42 A或42 B溶於CH2C12中，並於其中添加2當 量在CH2%中之DIEA，接著為i當量在中之氣化磺 146295 -128· 201038569 驢。使反應物在室溫下振盪，直到完成為止。任何未反應 之氯化磺醯可利用Si-胺藥筒（得自SiliCyde)清除。使反應物 乾燥，且使粗產物藉RP_HpLC純化。 將上述步驟之產物以異丙醇中2Ηα(1亳升，5N)處理。 於室溫下攪拌2小時後，反應已完成。蒸發溶劑，並使產 物在真空中乾燥。 下列化合物係已獲得或可使用上文所述之程序獲得。
146295 -129· 201038569
146295 -130- 201038569
實例16 已獲得或可使用本文中所揭示之程序獲得之其他本發明 化合物，係包括下列： 146295 -131 - 201038569
146295 -132* 201038569
Ο 生物學測試 Ο 1. [3Η]-甘胺酸攝取至會表現人類GlyTl之重組CHO細胞中： 將會表現重組hGlyTlc_5_CHO細胞之人類GlyTlc在每井 20,000個細胞下，覆蓋於96井Cytostar-T閃爍微板（Amersham Biosciences)中，並培養至亞匯合，歷經24小時。關於甘胺 酸攝取檢測，係將培養基吸出，並將細胞以具有5 mM L-丙 胺酸（Merck# 1007)之 100 微升 HBSS (Gibco BRL，#14025-050)洗 滌一次。添加80微升HBSS緩衝劑，接著為10微升抑制劑 或媒劑（10% DMSO)與 10 微升[3H]-甘胺酸（TRK71，Amersham Biosciences)，達最後濃度為200 nM，用於甘胺酸攝取之起 始。將板放置在Wallac Microbeta (PerkinElmer)上，並在至高3 小時期間連續地藉由固相閃爍光譜測定法計數。非專一性 攝取係於10 /zM Org24598存在下測定。IC5 0計算係藉由四參 數符號邏輯學非線性回歸分析（GraphPad Prism)施行，使用在 60與120分鐘間之[3H]-甘胺酸併入之線性增加範圍内之測 定0 146295 -133· 201038569 2.放射配位體結合檢測’使用會表現人類GlyTl之重組 CHO細胞膜： 放射配位體結合炱人類G1yTlc輸送子表現細胞膜係如 Mezler等人，分子藥理學74 : 1705-1715,2008中所述進行。 下列結果係以實例中所揭示之化合物獲得·· 實例 __------ 放射配位體結合Kiapp [微莫耳] 6 ______ >10 7.1 ___------ <1 Ί2 <10 "^^7.3 <1 一一ΊΑ <1 --ίί <1 一^.2 ------- <1 8.3 ---------- <1 8.4 <1 ^8.5 <1 一9.1 <1 "^^9.2 <10 9.3 <1 9.4 _______________ <1 9.5 ______________ <1 9.6 -----— <1 9-7 ____-------- <1 9.B __________- <1 9.9 <1 一^.10 ____________ <1 9.11 <1 9.12 <1 ---------- <1 11 <1 146295 •134-

Claims (1)

  1. 201038569 七、申請專利範圍： L種式（1)雜環化合物
    X3 R5 其中 A 為5-或6-員雜環； R 為 R1 -W-A1 -Q-Y-a2 -X1 -; Rl 為氫、Q-C6-烷基、C3-C12-環烷基-Ci-CV烷基、鹵化 C1-C6-烷基、羥基_Cl_C4_烷基、Cl_c6_烷氧基_Cl_c4_烷 基胺基-C! -C4 -烧基、Ci -(¾_烧胺基_Ci -C4 -烧基、二_ C1-C6-烷胺基_Cl_c4_烷基、Cl_c6_烷羰基胺基_Ci_c4-烷 基、Q-c6-烷氧羰基胺基_Cl-c4-烷基、CVCV烷胺基羰 基胺基-q-cv烷基、二-CVCV烷胺基羰基胺基-cvc4-Q 炫*基、ci_C6-烷基磺醯基胺基-(VQ-烷基、（視情況經 取代之cvc12-芳基—q-cv烷基）胺基-(VC4-烷基、視情 况經取代之c6-c12-芳基-Ci-q-烷基、視情況經取代之 • C3-C12-雜環基-q-CV烷基、C3-C12-環烷基、Ci-CV烷 .羰基'CVCV烧氧羰基、WbCrQ-院氧羰基、c6_Ci2_ 方氧基&基、胺基幾基、Cl -C6-烧胺基数基、（鹵化 CVC4-烷基）胺基羰基、c6-C12-芳胺基羰基、c2-c6-烯 基、Cz-iV炔基、視情況經取代之C6_Cl2_芳基、經 基、q-C6·烧氧基、_tCi_C6_^氧基、Ci_C6_經烷氣 146295 201038569 基、Ci -C6 -烧氧基-Ci -C4 -烧氧基、胺基-Ci -C4 -院氧 基、Ci -Cg -烧;胺基-Ci -C4 -炫》氧基、二-Ci -C6 -烧胺基_c!-C4 -炫》氧基、Ci -Cg -烧叛基胺基-C〗-C4 _烧乳基、〔6 _C] 2 _ 芳基羰基胺基烷氧基、q-c^-烷氧羰基胺基-c「c4-烷氧基、c6-c12-芳基-q-cv烧氧基、（VC6-烷基 磺醢基胺基-CKC4-烷氧基、（鹵化(^-(：6-烷基）磺醯基 胺基-Cl-C4-统氧基、C6-Cl 2 _芳基績酿基胺基-C〗<4-烧 氧基、（C6-C12-芳基-q-CV烷基）續醯基胺基-Q-CV烷 氧基、C3-C12-雜環基磺醯基胺基-q-CV烷氧基、c3-C12-雜環基-q-cv烷氧基、c6-c丨2-芳氧基、c3-c12-雜 %•基氧基、Ci -C6 -烧硫基、齒化Ci -Cg -烧硫基、Ci -Ce -烧胺基、（鹵化Ci -Ce -院基）胺基、二-Ci -〇6 -炫1胺基、 二-(_化q-cv烷基）胺基、q-cv烷羰基胺基、（鹵化 q-cv烷基）羰基胺基、C6-C12-芳基羰基胺基、cvcv 烷基磺醯基胺基、（鹵化（^-(：6-烷基）磺醯基胺基、c6-c12-芳基磺醯基胺基或視情況經取代之c3-c12-雜環 基； w A1 Q Y A2 為-NR8-或鍵結； 為視情況經取代之q -C4 -伸烷基或鍵結； 為-S(0)2-、-c(0)-或鍵結； 為-NR9 -或鍵結； 為視情況經取代之q -C4-伸烷基、C! -C4-伸烷基_co_ 、-co-c! -c4-伸烷基、Ci -c4-伸烷基-o-q -c4-伸烷基、 C】-C4-伸烷基-NR1 G-q -C4-伸烷基、視情況經取代之c2_ 146295 201038569 X1 1 1 Q-伸稀基、視情況經取代之C2_C4_伸块基、視情況 經取代之C6-C12-伸芳基、視情況經取代之伸 雜芳基或鍵結； 為办、捕11_、各、視情況經取代之以4_伸烷基、 視情況經取代之eve4·伸烯基、視情況經取代之& c4-伸炔基或鍵結， 其附帶條件是，若Q為鍵結，則w為_NRS__或Y為_NR9 R2 〇 為氮、ii素、q-cv烧基、齒化CA·燒基、經基％ c4-烧基、-cn、c2_C6_烯基、C2_C6_块基 '視情況經 取代之c6-c12-芳基、羥基、Ci<v烷氧基、函化 〇 Q-院氧基、Cl-C6_炫氧幾基、C2_C6_婦氧基、kb 芳基A-cv烷氧基、Ci_C6_烷羰基氧基ϋ烷硫 基、q-Q-炫基亞續醯基、Ci_c6_院基確醯基 '胺基 績酿基、胺基、Cl-C6-烧胺基44稀基胺基、石肖 基或視情況經取代之c3-Cl2_雜環基，或兩個基團R2 與彼等所結合之A之環原子—起形成視情況經取代 之5-或6-員環； R3 為氫、南素、Cl-c6-烧基或Ci_C6_燒氧基，或兩個基 團:3與彼等所連接之碳原子一起形成羰基； R4 為氫、CVCV烧基、南化Ci_c4_统基、經基_C「C4_烧 基、q-cv烧氧基_Cl_c4_烧基、胺基_Ci_C4_院基、 H2CN _CH〇、CA-貌羰基、（齒化Ci_c4烧基）幾 基:Cl_cv烧氧幾基、c6-c12-芳基幾基、Cl-C6_烧胺 基紅基、（：2-(：6-烯基、c(=NH)NH2、_c(=NH)NHCN、（V 146295 201038569 c6-烷基磺醯基、C6-C12-芳基磺醯基、胺基或c3-C12-雜環基； X2 為-0-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b 或鍵結； X3 為-〇-、-NR7 -、-S-、sCR13 a R13 b 或鍵結； R5為視情況經取代之C6_C12-芳基、視情況經取代之c3_ c】2-環烷基或視情況經取代之C3_Ci2_雜環基； n 為 〇，1，2; r6為氫或q-cv烷基； R7為氫或q-CV烷基； r8為氫或q-cv烧基； R 為鐵i、f"1 p Ll-C6-烷基、c3-c12-環烷基 '胺基_Cl_c6-烷 基L视情況經取代之C6_C]2_芳基_C1_Q -烧基或¢3-(^ 2. 雜環基；或 r9,r! R9 起為q-cv伸烷基；或 為c]~c4-伸烷基 為C1-C4-伸烷基 伸烧基； 其係被結合至A2中之碳原子，且A2 或結合至X1中之碳原子，且χι為 R9，Ri q-C6-烷基或Ci 為氧或Ci-cv烷基 P9 pi, 一兄 起為C1_C4-伸烷基， R a兔与 马氧、視情況經取代之c r p | ^ ^ r 代之ci-c6-烷基、q-cv烷胺基 4 硬》基、-C1 p 一广6-烷胺基-q-cv烷基、c3-c12-雜環 146295 201038569 基-Ci -Q-烷基、視情況經取代之Ce-Ci2-芳基或羥基； R 為氧或c〗-C6 -烧基，或 R!2a，R12b —起為羰基或視情況經取代之q -C4-伸烷基，其中 ci -CV伸烷基之一個-CH2-可被氧原子或-NR14-置換； Rl3a為氫、視情況經取代之CVQ-烷基、Ci-Q-烧胺基-Cr C4-烧基、一 -C!-C6-烧胺基-Ci-C4-燒基、（^-Ci2-雜環 基-C! -C：6 -烧基、視情況經取代之C0 -C】2 -芳基或超基； Rl3b為氫或CVCV烷基，或 R13a,Rl3b 一起為羰基或視情況經取代之Cpq-伸烷基，其中 C1-C：4-伸烷基之一個-CH2·可被氧原子或-NR15 -置換； Rl4為氫或CVQ-烷基； R15為氫或Ci_c6_烷基；及 或其生理學上容許之鹽。 〇 2.如請求項1之化合物，其中A為選自下列5_或6_員雜環狀 環所組成組群之環：
    146295 201038569 Ν〆'、
    Ν 及
    〆、、、
    Ν ·* ο 包含至少2, 3或4 3. 如請求項1或2之化合物，其中_γ_Α2_χ1 個原子在其主鏈中。 4. 如请求項1至3中任一項之化合物’其中R1為氫、Ci _c6 _烧 基、c3-c12_環烷基_Ci_C4-烷基、_kCi_C6_烷基、Cl。烧 氧基Cl'C4'烧基、胺基_C1_C4_烧基、胺基 Ci -Q -燒胺基-C! -C4 -烧基、q -C6 -烧氣幾基胺基_ C4烧基、C】_C6_烧胺基羰基胺基烧基、C6—Ci2_芳基― 4、元基' c3-c12-環烷基' c2-C6-稀基、視情況經取代 6 一 1 2芳基' 羥基、Cl _c6_烷胺基、（鹵化c】_C6_烷基）胺 基'一-q-Q-烷胺基或視情況經取代之 5. 如請求項1至4中杯_ tS 項之化合物’其中W為-NR8 -，且Y 為鍵結；W為鍵結，且γ盔 9 · > ^ 且Υ為-NR -，或W為鍵結，Q為鍵 結，且YtNR9… 6. 如請求項1至5中任— 7 , ^ 項之化合物，其中A]為鍵結。 7. 如明求項}至5中任— 項之化合物，其中Αι為Cl -C4-伸烷 146295 201038569 基’且W為_NR8 -。 其中A2為视情況經取 其中A2為cvcv伸垸 8. 如請求項1至7中任一項之化合物 代之Ci-C4-伸烷基。 9. 如請求項1至7中任一項之化合物 基。 1〇·如清求項i至7中任一項之化合物，其中Μ為選自伸笨 M-基與伸苯_丨，3_基所組成組群之Q Ci 2伸芳基本 吡噔9 w β €自伸
    疋2,5-基與伸吡啶_2,4_基所組成組群 美。 τ % M2-伸雜芳 U.如凊求項1至10中任一項之化合物，其中X1為-〇-或_NR1! ’或X1為視情況經取代之q-CV伸烷基，且a2為鍵結。 12. 如睛求項1至1〇中任一項之化合物，其中X1為鍵結。 13. 如§月求項12之化合物’其中_Y_a2_xi_為-服9々七4_伸烧 基-0 14. 如請求項i至13中任一項之化合物，其中Q Y ❹ X1 -為 R] -S(〇)2 -NH-A^X1- > R^NH-S^-A^X1- λ R1-C(〇)-NH-A2 -、R1 -NH-C(0)-A2 -X1 -或 R1 -NH-A2 -X1 -。 15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其具有下式之一 146295 02201038569
    R5
    x3 R1—W—A1—Q——Y R2
    R5 146295
    R5 3 201038569 -中 R，W，A\Q，Y’A^XhR2,^’!^，^ χ3 5 1 5 IS-^ ，n均如請灰馆 至15之任一項中所定義。 长項 其中R2為4、鹵素或 其中R3為氫或cvc6. 16·如5月求項1至15中任一項之化合物， C「C6-燒氧基。 17.如請求項1至16中任一項之化合物 烧基0 F
    Ο 其中R'R3'R'R'R3e係獨立具有R3之意義，且 〇 ^，^，^均如請求項咖之任一項中所定義’。’ 19.如5月求項！至18中任—項之化合物，其㈣為氫、Μ-烷基、南化(VQ-烧基、胺基_Ci_C4_院基、Ch2cn、 烷羰基、（鹵化c】-Ct-烷基）羰基、Cl_C4_烷氧羰基、 NH2、-c(=NH)NHCN、Ci (v烧基磺醯基、胺基或C3 C12·雜 環基。 0. 士》月求項1至19中任一項之化合物，其中X2為〉CRl 2aR】2b。 21.如請求項1至2〇中任一項之化合物，其中$為鍵結。 .士明求項1至21申任一項之化合物，其中Rl 2 a為氫，且 R12b為氫。 23.如請求項i至21中任一項之化合物，其中Rl2a 基，且㈣為氣或CW 1 6_说 146295 201038569 起為 24.如請求項1至21中任一項之化合物，其中— 視情況經取代之q -C4-伸烷基。 %如請求項24之化合物’其中視情況經取代之^^伸規基 為視情況經取代之1,3-伸丙基。 %·如請求項1至25中任一項之化合 朴 〒R為硯情況經取 代之方基。 27·如請求項26之化合物，其具有下式 15a
    ^“，^，《，^均如請求項^之任 所定義；且 τ "；Rl"R^Rl5d-15e-15f^ 〜取代之Cl-(V烷基' 烷基、CN、羥基、c「 C6-烷氧基、胺基、Cl_C6-烷胺基、二 * Cu-雜環基。 -1-。6-烷私基或C3- :如項丨至27中任一項之化合物，其中r9為氫。 3q 7求項1至28中任—項之化合物，其中…。 .如凊求項1之化合物，其中 A為選自下列5_或6·員雜環狀環所組成組群之環： 146295 -10- 201038569
    及
    R R1 W 為 Rkw-ALQ-Y-ALX1-; 為氫、q-C：6-烷基、C^-C^2-環烷基_Ci_c厂烷基、鹵化 cvcv烷基、cvcu-環烷基、視情況經取代之C6_Ci2_ 芳基或視情況經取代之C3-C12_雜環基 為鍵結； A1 為鍵結；
    Q 為-S(0)2 -、-C(O)-或鍵結； Y 為-NR9 -或鍵結； 其附帶條件是’若Q為鍵結為视9 Α2 為C! -C4 -伸烧基； X1為鍵結； R2 為氣， R3 為虱， R4 為氫或q-Cr烷氧羰基 X2 為〉CRUaRUb ; X3 為鍵結； R5 為視情況經取代之苯笑 R9 為氫；且 R12i 、RI2b —起為視情況經取 , ^ .. s 代之Cl-C4-伸烷基。 31·如明求項1之化合物，其中 A為選自下列5-或^員 貝雜％狀環所組成組群之環： 146295 201038569
    4J1 Ν’、、 ， R 為 RkW-ALQ-Y-ALX1-; R1 為氫、（VQ-烷基、C3-C12-環烷基-CVCV烷基、鹵化 cvcv烷基、c3-c12-環烷基、視情況經取代之c6-c12 芳基或視情況經取代之Cs-q 2-雜環基； W 為鍵結； 為鍵結， Q 為-S(0)2-、-C(O)-或鍵結； Y 為-NR9-或鍵結； 其附帶條件是，若Q為鍵結，則Y為-NR9-; A2 為q-cv伸烷基； X1 為 鍵結， R2 為 氫； R3 為 氫； R4 為 氫或烷氧羰基； X2 為 >CR12aR12b ； X3 為 鍵結； R5 為視情況經取代之苯基； R9 為 鼠或C3 -Ci 2 _雜壤基，且 R12a 為 氫； R12b 為 氫，或 146295 -12- 201038569 R12a，Ri2b 一起為視情況經取代之Cl_c4_伸烷基β 32.如請求们至对任―項之化合物，其#'供制於治療 上0 ，33.-種醫藥組合物’其包含載劑與如請求項^中任一項 之化合物。 34·、「種在有需要之哺乳動物中抑制甘胺酸輸送子GlyTl之方 〇 4 ’其包括投予有效量之如請求項1至31中任一項之化合 物。 種如：求項1至31中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於抑制甘胺酸輸送子GlyTi。 36.-種在有需要之哺乳動物病患中治療神經病或精神病學 病症或疼痛之方法’其包括對該病患投予治療上有效量 2如請求項1至％中任一項之化合物或其生理學上容許之 0 種如吻求項U31中任—項之化合物於藥劑製造上之用 ‘’該藥劑係用於治療神經病或精神病學 38.如請求項1至31中任一頊之朴人1 兩 ：化合物’其係供使用於治療神 4病或精神病學病症或疼痛之方法中。 39·如請求項34至38中任一項之方吐 m 峭之方法、用途或化合物，豆中 病症係與甘胺酸能或麵胺酴 八 聯。 麩^馱此神經傳遞機能障礙有關 40.如請求項34至38中任一項夕古i 項之方法、用途或化合物，豆中 砷經病症為認知病症，嬖如癍 八 礙呆症、認知力減弱、注意 146295 -13- 201038569 力不足病症。 41. 如§青求項40之方法、用途或化合物，其中注意力不足广 症為伴隨著活動過度之注意力不足病症。 42. 如請求項34至38中任一項之方法、用途或化合物，其中 精神病學病症為焦慮病症，心情病症，譬如 、，兩極 病症、精神分裂症或精神病症。 146295 -14- 201038569 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
    146295
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