MX2011008633A - Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso como inhibidores de transportador 1 de la glicina. - Google Patents

Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso como inhibidores de transportador 1 de la glicina.

Info

Publication number
MX2011008633A
MX2011008633A MX2011008633A MX2011008633A MX2011008633A MX 2011008633 A MX2011008633 A MX 2011008633A MX 2011008633 A MX2011008633 A MX 2011008633A MX 2011008633 A MX2011008633 A MX 2011008633A MX 2011008633 A MX2011008633 A MX 2011008633A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
optionally substituted
hydrogen
alkylene
Prior art date
Application number
MX2011008633A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Hornberger
Wilhelm Amberg
Udo Lange
Michael Ochse
Mario Mezler
Berthold Behl
Andreas Heutling
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of MX2011008633A publication Critical patent/MX2011008633A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos de fórmula (I) o a sales fisiológicamente aceptables de lo mismo. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos heterocíclicos, y el uso de tales compuestos heterocíclicos para la elaboración de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GIyT1.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN, Y SU USO COMO INHIBIDORES DE TRANSPORTADOR 1 DE LA GLICINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos tales como tetrahidropiridinas fusionadas, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos heterocíclicos, y el uso de tales compuestos heterocíclicos con propósitos terapéuticos.
Antecedentes de la Invención La disfunción de las vías glutamatérgicas ha sido implicada en un número de estados de enfermedad en el sistema nervioso central humano (SNC) incluyendo a modo de ejemplo ilustrativo, esquizofrenia, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar. Un gran número de estudios en modelos animales apoyan la hipótesis de hipofunción de NMDA en la esquizofrenia.
La función del receptor de NMDA se puede modular por alteración de la disponibilidad de la coagonista glicina. Esta estrategia tiene la ventaja crítica de mantener la activación dependiente de actividad del receptor de NMDA debido a que un aumento en la concentración sináptica de glicina no provocará una activación de los receptores de NMDA en ausencia de glutamato. Debido a que los niveles de glutamato sináptico se mantienen muy estrechos por mecanismos de transportador de alta afinidad, una activación aumentada del sitio de glicina sólo potenciará el componente NMDA de las sinapsis activadas.
Se han identificado dos transportadores de glicina específicos, GlyT1 y GlyT2 y muestran que pertenecen a la familia de transportadores de neurotransmisores dependientes de Na/CI que incluyen taurina, ácido gamma-aminobutírico (GABA), prolina, monoaminas y transportadores huérfanos. GlyT1 y GlyT2 han sido aislados de diferentes especies y muestran que tienen sólo 50% de identidad a nivel de aminoácidos. También tienen un patrón diferente de expresión en el sistema nervioso central de mamíferos, con GlyT2 siendo expresado en la médula espinal, tronco cerebral y cerebelo y GlyT1 presente en estas regiones así como en áreas frontales del cerebro tales como corteza, hipocampo, septum y tálamo. A nivel celular, se ha informado que GlyT2 se expresa en las terminales nerviosas glicínérgicas en la médula espinal de rata en tanto que GlyT1 pareciera que se expresa preferencialmente en células glía. Estos estudios de expresión han conducido a la sugerencia de que GlyT2 es predominantemente responsable del ingreso de glicina en las sinapsis glicínérgicas mientras que GlyT1 está involucrado en el monitoreo de la concentración de glicina en las cercanías de las sinapsis que expresan receptor de NMDA. En estudios funcionales recientes en rata se ha mostrado que el bloqueo de GlyT1 con el potente inhibidor (N-[3-(4'-fluorofenil)-3-(4'-fenilfenoxi)propil])- sarcosina (NFPS) potencia la actividad del receptor de NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor de NMDA en rata .
El clonado molecular además reveló la existencia de tres variantes de GlyTI, llamados GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c, cada uno de los cuales muestra una distribución única en el cerebro y tejidos periféricos. Las variantes surgen por corte y empalme diferencial y uso de exones, y difieren en sus regiones N-terminal.
Los efectos fisiológicos de GlyTI en las regiones frontales del cerebro con informes clínicos que muestran los efectos beneficiosos del inhibidor GlyTI sarcosina en el mejoramiento de los síntomas de pacientes con esquizofrenia sugieren que los inhibidores selectivos de GlyTI representan una nueva clase de fármacos antipsicóticas.
Los inhibidores de transportador de glicina ya son conocidos en la técnica, por ejemplo: 5570 15 20 25 25 (ver también Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43-53; Harsing L.G. y colaboradores, Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044; Javitt D.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W. y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W. y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883-1896).
Fue un objeto de la presente invención para proporcionar inhibidores del transportador de glicina adicionales.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos heterociclicos de fórmula (I) en donde A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R es R1-W-A -Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo alcoxialquilo, a m i h o a I q u i I o , alquilaminoalquilo dialquilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquiloxicarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilaminoalquilo, dialquilaminocarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, (arilalquilo sustituido. opcionalmente)aminoalquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo halogenado, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alquilo halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilcarbonilaminoalcoxi, arilcarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalcoxi, arilalcoxi, alquilsulfonilaminoalcoxi, (alquilo halogenado)sulfonilaminoalcoxi, arilsulfonilaminoalcoxi, (arilalquil)sulfonilaminoalcoxi, heterociclilsulfonilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alquiltio, alquiltio halogenado, alquilamino, (alquilo halogenado)amino, dialquilamino, di-(alquilo halogenado)amino, alquilcarbonilamino, (alquilo halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, (alquilo halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino o heterociclo sustituido opcionalmente; w es -NR8- o un enlace; A1 se sustituye opcionalmente alquileno o un enlace; Q es -S(0)2-, -C(O) o un enlace; Y es -NR9- o un enlace; A2 se sustituye opcionalmente alquileno, alquileno-CO- -CO-alquileno, alquileno-O-alquileno, a Iq u ilen o-N R °-a Iq u ileno, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente, arileno sustituido opcionalmente, heteroarileno sustituido opcionalmente o un enlace; X1 es -O-, -NR 1-, -S-, alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente o un enlace; con la condición de que si Q es un enlace, W es -NR8- o Y es -NR9-; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, -CN, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alcoxicarbonilo, alqueniloxi, arilalcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, nitro o heterociclo sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, o heterociclilo; X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR 2 o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13 o un enlace; R5 es a rilo sustituye opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o heterociclo sustituido opcionalmente; n es 0, 1 , 2; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente o heterociclilo; o R9, R1 juntos son alquileno; o R9 es alquileno que es un enlace a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno; R10 es hidrógeno, alquilo o alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno o alquilo, o R9, R11 juntos son alquileno, R 2a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalqüilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R1 b es hidrógeno o alquilo, o D 12a D 12b juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, en donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR14-; R13a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R13b es hidrógeno o alquilo, o juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, en donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR15-; R14 es hidrógeno o alquilo; R15 es hidrógeno o alquilo; y o una sal aceptable fisiológicamente del mismo.
De este modo, la presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos de fórmula (la) en donde A, R 1 , W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4, X2, X3, R5, n son como se definen en el presente documento.
Además, la presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos de fórmula (I) en donde R es -CN, por ejemplo compuestos heterocíclicos de fórmula (Ib). en donde A, R2, R3, R4, X2, X3, R5, n son como se definen en el presente documento.
Por lo tanto, el término compuesto heterocíclico se usa en el presente documento para indicar en particular tetrahidropiridinas (n = 1) fusionadas en un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros así como compuestos bicíclicos homólogos en donde n es 0 ó 2.
Tales compuestos de fórmula (I), es decir, los compuestos heterocíclicos de fórmula (I) y sus sales de adición ácida fisiológicamente toleradas, sin inhibidores del transportador de glicina y por lo tanto útiles como farmacéuticos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para el uso en terapia.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y un compuesto de fórmula (I).
En particular, tales compuestos, es decir, los compuestos heterocíclicos y sus sales de adición ácida fisiológicamente aceptables, son inhibidores del transportador de glicina GlyT1.
La presente invención por lo tanto también se refiere a los compuestos de fórmula (I) para el uso en la inhibición del transportador de glicina.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la inhibición del transportador de glicina GlyT1 y los métodos correspondientes de inhibición del transportador de glicina GlyT1.
Se sabe que los inhibidores del transportador de glicina y en particular inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico.
La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de un dolor.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico y los métodos correspondientes para el tratamiento de tales trastornos. La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor y los métodos correspondientes para el tratamiento del dolor.
Descripción Detallada de la Invención Siempre que los compuestos heterocíclicos de fórmula (I) o (II) de una determinada constitución puedan existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uñó o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o dobles enlaces, o como diferentes tautómeros, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, preferiblemente, sin embargo, los respectivos enantiómeros, diastereómeros y tautómeros esencialmente puros de los compuestos de fórmula (I) o (II) y/o sus sales.
De acuerdo a una forma de modalidad, un enantiómero de los compuestos heterocíclicos de la presente invención tiene la siguiente fórmula: en donde A, R, R2, R3, X2, X3, R4, R5 y n son como se definen en la presente.
De acuerdo con otra forma de modalidad, un enantiómero de los compuestos heterocíclicos de la presente invención tiene la siguiente fórmula: en donde A, R, R2, R3,, X2, X3, R4, R5, y n son como se definen en el presente documento.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos heterocíclicos de fórmula (I) son especialmente sales de adición ácida con ácidos fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados fisiológicamente aceptables son ácido clorhídrico, ácido bromhídríco, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquiisulfónicos de 1 a 4 átomos de carbono, tales como ácido metanosulfónico, ácidos cicloalifáticos sulfónicos, tales como ácido S-( + )-10-camfer sulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencensulfónico y toluensulfónico, ácidos di y tricarboxílícos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen entre 2 y 10 átomos de carbono, tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Avances en la investigación del fármacos], Volumen 10, páginas 224 y siguientes, Birkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.
La presente invención además se refiere a compuestos de fórmula (I) como se define en el presente documento, en donde al menos uno de los átomos ha sido reemplazado por su isótopo estable, no radiactivo (por ejemplo, hidrógeno por deuterío, 12C por 13C, 1 N por 15N, 160 por 1sO) y preferiblemente en donde al menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de deuterio.
Por supuesto, tales compuestos contienen más del respectivo isótopo que lo de ocurrencia natural y por lo tanto se encuentra presente de todos modos en los compuestos (I).
Los isótopos estables (por ejemplo, deuterio, 13C, 15N, 180) son isótopos no radiactivos que contienen uno o más neutrones adicionales que el isótopo normalmente abundante del átomo respectivo. Los compuestos deuterados han sido usados en la investigación farmacéutica para investigar in vivo el destino metabólico de los compuestos por evaluación de los mecanismos de acción de vías metabólicas del compuesto parental no deuterado (Blake y colaboradores J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño del fármacos seguras, eficaces, debido a que se probó que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o que los metabolitos producidos del compuesto parental son tóxicos o carcinogénicos (Foster y colaboradores, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato y colaboradores, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. , 36(10):927-932 (1995); Kushner y colaboradores, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
La incorporación de un átomo pesado en particular la sustitución de hidrógeno por deuterio, puede dar lugar a un efecto isótopo que puede alterar la farmacocinética del fármaco. Este efecto generalmente no es significativo si la marca se coloca en una posición metabólicamente inerte de la molécula.
El mareaje con isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tales como pKa y solubilidad en lípidos. Estos cambios pueden influir en el destino del fármaco en diferentes etapas a lo largo de su pasaje a través del cuerpo. Puede cambiar su absorción, distribución, metabolismo o excreción. La absorción y distribución son procesos que dependen principalmente del tamaño molecular y de la lipofilicidad de la sustancia. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacocinética de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción ligando-receptor.
El metabolismo del fármaco puede dar origen a grandes efectos isotópicos si la ruptura de un enlace químico a un átomo de deuterio es la etapa limitante de la velocidad en el proceso. A pesar que algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquellas de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la masa aumentada del isótopo pesado, cualquier enlace que involucra el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo liviano y aquél átomo. En cualquier reacción en la cual la ruptura de este enlace es la etapa limitante de la velocidad, la reacción procederá más despacio para la molécula con el isótopo pesado debido al "efecto isotópico cinético". Una reacción que involucra la ruptura de un enlace C--D puede ser realizada hasta 700 por ciento más lenta que una reacción similar que involucra un enlace C--H. Si el enlace C--D no está involucrado en cualquiera de estas etapas que llevan al metabolito, puede no haber ningún efecto que altere el comportamiento del fármaco. Si un deuterio es colocado en un sitio involucrado en el metabolismo de un fármaco, se observará un efecto isotópico sólo si la ruptura del enlace C--D es la etapa limitante de la velocidad. Existe evidencia que sugiere que en cualquier momento que ocurra un enlace C--H alifático, usualmente catalizada por oxidación por una función oxidasa mezclada, el reemplazo del hidrógeno por deuterio producirá un efecto isotópico observable. También es importante entender que la incorporación de deuterio en el sitio de metabolismo disminuye la velocidad al punto en donde otro metabolito producido por ataque a un átomo de carbono no sustituido por deuterio se vuelve la vía principal, un proceso llamado "cambio metabólico".
Los marcadores de deuterio, tales como fármacos y dosis marcadas con deuterio, en algunos casos repetidamente, de miles de miligramos de agua deuterada, también son usadas en humanos sanos de todas las edades, incluyendo neonatos y mujeres embarazadas, sin incidente informados (por ejemplo Pons G y Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A y colaboradores, Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Triáis 1984 5(4 Supl): 573; Rodewald L E y colaborádores, J.
Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F y colaboradores Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H y colaboradores Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948). Por lo tanto, es claro que cualquier deuterio liberado, por ejemplo, durante el metabolismo de compuestos de esta invención no posee ningún riesgo.
El porcentaje en peso de hidrógeno en un mamífero (aproximadamente 9%) y la abundancia natural de deuterio (aproximadamente 0.015%) indica que un humano de 70 kg normalmente contiene cerca de un gramo de deuterio. Además, el reemplazo de hasta aproximadamente 15% de hidrógeno normal con deuterio ha sido realizado y mantenido durante un período de días hasta semanas en mamíferos, que incluye roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, ?pp. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M y colaboradores, Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Concentraciones más altas de deuterio, usualmente en exceso de 20%, pueden ser tóxicas en animales. Sin embargo, el reemplazo agudo de hasta tan alto como entre 15% y 23% del hidrógeno en fluidos de humanos con deuterio se ha encontrado que no produce toxicidad (Blagojevic N y colaboradores in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El aumento de la cantidad de deuterio presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se lo llama enriquecimiento o enriquecimiento de deuterio. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen aquellos de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100 mol %.
Los hidrógenos presentes en un compuesto orgánico particular tienen diferentes capacidades para intercambio con deuterio. Ciertos átomos de hidrógeno son fácilmente intercambiables bajo condiciones fisiológicas y, si son reemplazados por átomos de deuterio, se espera que sean intercambiados fácilmente por protones luego de la administración a un paciente. Ciertos átomos de hidrógeno pueden ser intercambiados por átomos de deuterio por la acción de un ácido deuterado tal como D2S0 /D20. Alternativamente, los átomos de deuterio se pueden incorporar en diferentes combinaciones durante la síntesis de compuestos de la invención. Ciertos átomos de hidrógeno no son fácilmente intercambiables por átomos de deuterio. Sin embargo, los átomos de deuterio en las posiciones remanentes pueden ser incorporados por el uso de materia prima o intermediarios deuterados durante la construcción de compuestos de la invención.
Los compuestos deuterados o enriquecidos en deuterio de la invención se pueden preparar usando métodos conocidos descritos en la literatura. Tales métodos se pueden realizar utilizando los reactivos y/o intermediarios correspondientes deuterados y opcionalmente, otros que contengan isótopos para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento, o invocando protocolos sintéticos estándares conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química. Los procedimientos relevantes e intermediarios se describen, por ejemplo en Lizondo, J y colaboradores, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J y colaboradores, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B y colaboradores, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT W01997010223, WO2005099353, WO1995007271 , WO2006008754; Patentes de los EE.UU. Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471, cuyos métodos se incorporan a modo de referencia a la presente documentación.
Las porciones orgánicas mencionados en las definiciones anteriores de las variables son -como el término halógeno-términos colectivos para listas individuales de los miembros de grupo individuales. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
Al menos que se indique de otro modo, el término "sustituido" significa que un radical se sustituye con 1, 2 ó 3, especialmente 1, sustituyentes los cuales se seleccionan en particular a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, 0-CF3, COOH, 0-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, a I q u i I ti o de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02N H-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, S02N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH2, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, N H-(alq u ¡lo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 12 átomos de carbono), NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N H-S02-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, O-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, 0-CH2-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, S02NH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, S02NH-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, S02-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-S02-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-CO-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-S02-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, NH-CO-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, en donde arilo y heterociclilo a su vez pueden no sustituirse o sustituirse con 1, 2 0 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro.
Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono tal como etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o rere-butilo. Alquilo de 1 a 2 átomos de carbono es metilo o etilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es adicionalmente n-propilo o isopropilo.
Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono como se menciona aquí y también pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 , 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1 , 3-d i meti I butilo , 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 , 1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y -etil-2-metilpropilo.
Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 ó un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como un halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, (R)-1 -halogenoetilo, (S)-1-halogenoetilo, 2-halogenoetilo, 1 ,1 -dihalogenoetilo, 2,2-dihalogenoetilo, 2,2,2-trihalogenoetilo, (R)-1 -halogenopropilo, (S)-1 -halogenopropilo, 2-halogenopropilo, 3-halogenopropilo, 1,1-dihalogenopropilo, 2,2-dihalogeno-propilo, 3,3-dihalogenopropilo, 3,3,3-trihalogenopropilo, (R)-2-halogeno-1 -metiletilo, (S)-2-halogen o- 1-met Metilo, (R)-2,2-dihalogeno-1 - metiletilo, (S)-2,2-dihalogeno-1 - metiletilo, (R)-1,2-dihalogeno-1 - metiletilo, (S)-1 ,2-dihalogeno-1 - metiletilo, (R)-2, 2, 2 -trihalogeno-1 - metiletilo, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, 2-halogeno-1-(halogenometil)etilo, 1-(dihalogenometil)-2,2-dihalogenoetilo, (R)-l-halogenobutilo, (S)-1 -halogenobutilo, 2-halogenobutilo, 3-halogenobutilo, 4-halogeno-butilo, 1 , 1 -d i h alogenobutilo , 2,2-dihalogenobutilo, 3,3-dihalogenobutilo, 4, 4-d ¡halogenobutilo, 4,4,4-trihalogenobutilo, etc. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fluorados, tales como trifluorometilo.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 ó dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como en el bencilo.
Hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con uno o dos grupos hidroxilo, tal como en el hidroximetilo, (R)-1 -hidroxietilo, (S)-1-hidroxietilo, 2-h id roxieti lo , (R)-1 -hidroxipropilo, (S)-1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-1 -metiletilo, (S)-2-hidroxi-1 -metiletilo, 2-hidroxi-1 -(hidroxi-meti I )et i I o , (R)-1 -hidroxibutilo, (S)-1 -hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con uno o dos grupos alcoxi que tiene entre 1 y 6, preferiblemente 1 a 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono, tal como en el metoximetilo, (R)-1 -metoxietilo, (S)-1 -metoxietilo, 2-metoxietilo, (R)- -metoxipropilo, (S)-1 -metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, (R)-2-metoxi- 1 -metiletilo, (S)-2- metoxi-1 -metiletilo, 2-metoxi-1 -(metoximetil)etilo, (R)-1-metoxibutilo, (S)-1 -metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo , 4-metoxibutilo, etoximetilo, (R)-1 -etoxietilo, (S)-1 -etoxietilo, 2-etoxietilo, (R)-1 -etoxipropilo, (S)-1 -etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, (R)-2-etoxi-1 -metiletilo, (S)-2-etoxi-1 -metiletilo, 2-etoxi-1 -(etoximetil)etilo, (R)-1 -etoxibutilo, (S)-1 -etoxibutilo, 2-etoxibutilo, 3-etoxibutilo, 4-etoxibutilo.
Amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 ó dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino, tal como en el aminometilo, 2-aminoetilo.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-amino -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 ó dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal cómo en el metilaminometilo, etilaminometilo, n-propilaminometilo, iso-propilaminometilo, n-butilaminometilo, 2-butilaminometilo, iso-butilamino-metilo o íerc-butilaminometilo.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 ó dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en el dimetilaminometilo.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 ó dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en el metilcarbonilaminometilo, etilcarbonilaminometilo, n-propilcarbonilaminometilo, iso-propilcarbonilaminometilo, n-butilcarbonilamino-metilo, 2-butilcarbonilaminometilo, iso-butilcarbonilaminometilo o ferc-butilcarbonilaminometilo.
Alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 ó dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en el metilaminocarbonilaminometilo, etilaminocarbonilaminometilo, n-propilaminocarbonilaminometilo, ¡so-propilaminocarbonilaminometilo, n-butilaminocarbonilamino-metilo, 2-butilaminocarbonilaminometilo, ¡so-butilaminocarbonilaminometilo o terc-butilaminocarbonilaminometilo.
Di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 ó dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en el dimetilaminocarbonilaminometilo, dimetilaminocarbonilaminoetilo, dimetilaminocarbonilamino-n-propilo.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 ó dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquiisulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en el metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo, n-propilsulfonilaminometilo, iso-propilsulfonilaminometilo, n-butilsulfonilamino-metilo, 2-butilsulfonilaminometilo, iso-butilsulfonilaminometilo o ferc-butilsulfonilaminometilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 ó dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, en particular un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)amino, tal como en el bencilaminometilo.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 ó dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como en el N-pirrolidinilmetilo, N-piperidinilmetilo, N-morfolinilmetilo.
Cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical cicloalifático que tiene entre 3 y 12 átomos de carbono. En particular, entre 3 y 6 átomos de carbono en forma de estructura cíclica, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La estructura cíclica puede no sustituirse o llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente uno o más radicales metilo.
Carbonilo es >C = 0.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo, n-butirilo, 2-metilpropionilo, pivaloilo.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define aquí, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos lós átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 ó un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes. Los ejemplos incluyen fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo. Ejemplos adicionales son 1,1,1 - 1 r i f l u o r o e t-2-¡lcarbonilo, 1 , 1 , 1 - trifluoroprop-3-ilcarbonilo.
Arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen benzoilo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilo y rerc-butiloxicarbonilo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define aquí, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 ó un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, en donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen fenoxicarbonilo.
Ciano es -C=N.
Aminocarbonilo es NH2C(0)-.
Alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metilaminocarbonilo. (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)aminocarbonilo es un alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define aquí, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 ó un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, en donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen fenilaminocarbonilo.
Alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalil(2-metilprop-2-en-1 -ilo) y similares. Alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, 3-buten-1 -ilo, metalilo, 2-penten- -ilo, 3-penten-1 -ilo, 4-penten-1 -ilo, 1 -metilbut-2-en-1 -ilo ó 2-etilprop-2-en-1 -ilo.
Alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-propi n- 1 -i lo , 1 -propin-1 -ilo, 2-propin-2-ilo y similares. Alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, 2-propin-1 -ilo, 2-butin-1 -ilo, 3-butin-1 -ilo, 2-pentin-1 -ilo, 3-pentin-1 -ilo, 4-pentin-1 -ilo.
Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metileno y etileno. Un ejemplo adicional es propileno.
Alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 4 átomos de carbono.
Alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquinileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen propinileno.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical cíclico aromático de 6 a 12 miembros, en particular de 6 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
Arileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical arilo. Los ejemplos incluyen fen-1 ,4-ileno y fen-1 ,3-ileno.
Hidroxi es -OH.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, en donde R es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butox¡, 2-butoxi, iso-butoxi (2-metilpropoxi), terc-butoxi pentiloxi, 1 -metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1 -etilpropoxi, hexiloxi, 1 , 1 -dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1 -metilpenti loxi , 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1 , 1 -dimetilbutiloxi , 1 ,2-dimetilbutiloxi, 1,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1 -etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1 , 1 ,2-trimetilpropoxi , 1 ,2 ,2-trimetilpropox¡ , 1 -etil-1 -metilpropoxi y 1 -etil-2-metilpropoxi.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 ó un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como en el halogenometoxi, dihalogenometoxi, trihalogenometoxi, (R)-1 -halogenoetoxi, (S)-1 -halogenoetoxi, 2-halogenoetoxi, 1 ,1 -dihalogenoetoxi, 2,2-dihalogeno-etoxi, 2,2,2-trihalogenoetoxi, (R)-1 -halogenopropoxi, (S)-1 -halogenopropoxi, 2-halogenopropoxi, 3-halogenopropoxi , 1 , 1 -dihalogenopropoxi, 2,2-dihalogeno-propoxi, 3,3-dihalogenopropoxi, 3,3,3-trihalogenopropoxi, (R)-2-halogeno-1-metiletoxi, (S)-2-halogeno-1-metiletoxi, (R)-2,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (S)-1,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (R)-2,2,2-trihalogeno-1 - metiletoxi, (S)-2 ,2,2-tri-halogeno-1 -metiletoxi, 2-halogeno-1 -(halogenometil)etoxi, 1-(dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetoxi, (R)-l-halogenobutoxi, (S)-1-halogenobutoxi, 2-halogenobutoxi, 3-halogenobutoxi, 4-halogenobutoxi, , 1 -dihalogenobutoxi, 2,2-dihalogenobutoxi, 3,3-dihalogenobutoxi, 4,4-dihalogenobutoxi, 4,4,4-trihalogenobutoxi, etc. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tales como trifluorometoxi.
Hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí, en donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con hidroxi. Los ejemplos incluyen 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-h id roxipropoxi , 1-metil-2-hidroxietoxi y similares.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aqui, en donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con. uno o dos radicales alcoxi que tienen entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metoximetoxi , 2-metoxietoxi , 1 -metoxietoxi, 3-metoxipropoxi , 2-metoxipropox¡, 1 -metil-1 -metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi , 1 -etoxietoxi , 3-etoxipropoxi , 2-etoxipropoxi , 1 -metil-1 -etoxietoxi y similares.
Amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aqui, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino. Los ejemplos incluyen 2-aminoetoxi.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilamino que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metilaminometoxi, etilaminometoxi, n-propilaminometoxi, iso-propilaminometoxi, n-butilaminometoxi, 2-butilaminometoxi, iso-butilaminometoxi, ferc-butilaminometoxi, 2-(metilamino)etoxi , 2-(etilamino)etoxi, 2-(n-propilamino)etoxi, 2-(iso-propilamino)-etoxi, 2-(n-butilamino)etoxi, 2-(2-butilamino)etoxi, 2-(iso-butilamino)etoxi, 2-(ierc-butilamino)etoxi.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo dialquilamino que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen dimetilaminometoxi, dietilaminometoxi, N-metil-N-etilamino)etox¡, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 2-(N-metil-N-etilamino)etoxi.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilcarbonilamino en donde el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metilcarbonilaminometoxi, etilcarbonilaminometoxi, n-propilcarbonilaminometoxi, iso-propilcarbonilaminometoxi, n-butilcarbonilaminometoxi, 2-butilcarbonilaminometoxi , ¡so-butilcarbonilaminometoxi, tere- butilcarbon ilaminometoxi , 2-(metilcarbonilamino)etoxi, 2- (etilcarbonilamino)etoxi, 2-(n-propilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propilcarbonilamino)etoxi, 2-(n-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(2-but¡lcarbonilam¡no)etox¡, 2-(¡so-butilcarbon¡lamino)etox¡, 2-(terc-butilcarbonilamino)etoxi.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen 2-(benzoilamino)etoxi.
Alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alcoxicarbonilamino en donde el grupo alcoxi tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilaminometoxi, etoxicarbonilaminometoxi, n-propoxicarbonilaminometoxi, iso-propoxicarbonilaminometoxi , n-butoxicarbonilaminometoxi, 2-butoxicarbonilaminometoxi, iso-butoxicarbonilaminometoxi, terc-butoxicarbonilaminometoxi, 2-(metoxicarbonilamino)etox¡, 2-(etoxicar onilamino)etoxi, 2-(n-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(¡so-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-butox¡carbonilamino)etoxi, 2-(2-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butoxicarbonilamino)etox¡, 2- (fe re- butoxicarbonilamino)etox¡.
Alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, en donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 6, en particular entre 2 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen viniloxi, aliloxi (2-propen-1 -iloxi), 1 -propen-1 -iloxi, 2-propen-2-iloxi, metaliloxi (2-metilprop-2-en- 1 -iloxi) y similares. Alqueniloxi de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, aliloxi, 1 -metilprop-2-en-1 -iloxi, 2-buten-1 -iloxi, 3-buten-1 -iloxi, metaliloxi, 2-penten-1 -iloxi, 3-penten-1 -iloxi, 4-penten-1 -iloxi, 1 -metilbut-2-en-1 -iloxi o 2-etilprop-2-en-1 -iloxi.
Aril de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen benciloxi.
Alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquiisulfonilamino que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen 2-(metilsulfonilamino)etoxi, 2-(etilsulfonilamino)etoxi, 2-[(2-metilpropil)sulfonilamino]etoxi.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilsulfonilamino que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí, en donde el grupo alquilo es halogenado. Los ejemplos incluyen 2-(trifluorometilsulfonilamino)etoxi.
Arílsulfonílamino de 6 a 12 átomos de ca rbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen 2-(fenilsulfonílamino)etoxi, 2-(naftilsulfonilamino)etoxi.
(Arílo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino, preferiblemente con un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)sulfonilamino. Los ejemplos incluyen 2-(bencilsulfonilamino)etoxi.
Heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen 2-(piridin-3-il-sulfon¡lamino)etoxi.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen 2-(N-pirrolidinil)etoxi, 2-(N-morfólinil)etoxi y 2-(N-imídazolil)etoxi.
Alquilendioxo de 1 a 2 átomos de carbono es un radical de fórmula -O-R-O-, en donde R es a grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene 1 ó 2 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metilendioxo.
Ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, en donde R es un grupo arilo que tiene entre 6 y 12, en particular 6 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen fenoxi.
Heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, en donde R es un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene entre 3 y 12, en particular entre 3 y 7 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen p i r ¡ d i n - 2 - i I o x i .
Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1 -metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltío, 2,2-dimetilpropiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, 1 , 1 -dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1 - me ti I pe n t i 11 i o , 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpenti Itio, 1 , 1 -dimetilbutiltio, 1 ,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2 ,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1 -etilbutiltio, 2-etilbuti Itio , 1 ,1 ,2-trimetilpropiltio, 1 ,2 ,2-trimetilpropiltio, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo.
Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un radical de fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo halogenado que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen halogenometiltio, dihalogenometiltio, trihalogenometiltio, (R)-1-halogenoetiltio, (S)-1 -halogenoetiltio, 2-halogeno-etiltio, 1,1-dihalogenoetiltío, 2, 2-d ¡halogenoetiltio, 2,2,2-trihalogeno-etiltio, (R)-1 -halogenopropiltio, (S)-1 -halogenopropiltio, 2-halogeno-propiltio, 3-halogenopropiltio, 1 , 1 -dihalogenopropiltio, 2,2-dihalogeno-propiltio, 3,3-di-halogenopropiltio, 3,3,3-trihalogenopropiltio, (R)-2-halogeno-1-metiletiltio, (S)-2^halogeno-1 -metiletiltio, ( R)-2 ,2-dihalogeno- 1 -metí letiltio , (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (R)-1,2-dihalogeno-1 - metiletiltio, (S)- 1,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (R)-2,2,2-trihalogeno-1-métiletilt¡o, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletiltio, 2-halogeno-1-(halogenometil)etiltio, 1-(dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetiltio, (R)-l-halogenobutiltio, (S)-l-halogenobutiltio, 2-halogenobutiltio, 3-halogenobutiltio, 4-halogenobutiltio, 1,1-dihalogeno-butiltio, 2,2-dihalogenobutiltio, 3,3-dihalogenobutiltio, 4,4-dihalogeno-butiltio, 4,4,4-trihalogenobutiltio, etc. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tal como trifluorometiltio.
Alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1 -metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1 , 1 -dimetilpropilsulfinilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1,1-dimetilbutilsulfinilo, 1 ,2-dimetilbutilsulfinilo, 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1 -etilbutilsülfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1 , 1 ,2-trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; Alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, en donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propílsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1 -metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1 -etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentiísulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1 ,1 -dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1 ,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1 -etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo, 1 ,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; (Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilo es un alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define aquí, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 ó un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, en donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)sulfonilo es un radical de fórmula R-S(0)2-, en donde R es un radical arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular un radical arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o como se define aquí. Los ejemplos incluyen bencilsulfonilo.
Heterociclilsulfonilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, en donde R es heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define aquí.
Aminosulfonilo es NH2-S(0)2-.
Alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(0)2- en donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, iso-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, 2-butilaminosulfonilo, ¡so-butilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo.
Di-alquilaminsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR'N-S(0)2- en donde R y R' son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo.
Arilaminosulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(0)2- en donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12, preferiblemente 6 átomos de carbono como se define aquí.
Amino es ??2· Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH- en donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, 2-butilamino, iso-butilamino, terc-butilamino. (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define aquí, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1 , 2, 3, 4 ó un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR'N- en donde R y R' son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino.
Di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define aquí, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 ó un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(0)-NH-, en donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos dé carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen acetamida (metilcarbonilamino), propionamida, n-butilamino, 2-metilpropionamido (isopropilcarbonilamino), 2,2-dimetilpropionamido y similares. (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino es un alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define aquí, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 ó un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(0)-NH-, en donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen fenilcarbonilamino.
Alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-, en donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 6, en particular 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilamino, alilamina (2-propen-1 -¡lamino), 1 -propen-1 -ilamino, 2-propen-2-ilamino, metalilamino (2-metilprop-2-en-1 -ilamino) y similares. Alquenilamino de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilamina, 1 -metilprop-2-en-1 -ilamino, 2-buten-1 -ilamino, 3-buten-1-ilamino, metalilamino, 2-penten-1 -ilamino, 3-penten-1 -ilamino, 4-penten-1 -ilamino, 1 -metilbut-2-en-1 -ilamino ó 2-etilprop-2-en-1 -ilamino.
Alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-NH-, en donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfon¡lamino, ¡so-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, 2-butilsulfonilamino, iso-butilsulfonilamino, ferc-butilsulfoni lamino.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino es un alquilosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define aquí, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 ó un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-NH-, en donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define aquí. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilamino.
Nitro es -N02.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical heterocíclico de 3 a 12 miembros que incluye un radical heterocíclico, el cual generalmente tiene 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos que forman el anillo (miembros del anillo), un radical heterocíclico no aromático no saturado, el cual generalmente tiene 5, 6 ó 7 átomos que forman el anillo, y un radical heteroaromático (hetarilo), el cual generalmente tiene 5, 6 ó 7 átomos que forman el anillo. Los radicales heterocíclicos se pueden enlazar po,r medio de un átomo de carbono (enlazado por medio de C) o un átomo de nitrógeno (enlazado por medio de N). Los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre O, S y N. De modo similar los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, el cual se selecciona entre O, S y N, y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo.
Los ejemplos de heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono incluyen : Anillos saturado de 3 ó 4 miembros enlazados por medio de C ó N , tales como 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3-tietanilo, 1 -azetidinilo, 2-azetidinilo, 3-azetidinilo; Anillos saturados de 5 miembros enlazados por medio de C, tales como tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2 - i lo , tetrahidro-tien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pkazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1 ,2-oxa-tiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol-4- ilo, tetrah idro-isotiazol-5-ilo , 1 ,2-ditiolan-3-ilo, 1 ,2-ditioian-4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxa-tiolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-5-ilo, 1 ,3-ditiolan-2-ilo, 1 ,3-ditiolan-4-ilo, 1 ,3,2-dioxatiolan-4-ilo; Anillos saturados de 6 miembros enlazados por medio de C, tales como tetrah idropi ra ?-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrah id rotiopi ra ?-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4- i I o , 1 ,3-dioxan-2-ilo, 1 ,3-dioxan-4-ilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1 , 3-d itian-2-ilo , 1 , 3-ditia ?-4-i lo , 1 , 3 -d it i a n - 5- i I o , 1,4-ditian-2-ilo, 1 ,3-oxatian-2-ilo, 1 ,3-oxatian-4-ilo, 1 ,3-oxatian-5-ilo, 1 ,3-oxatian-6-ilo, 1 ,4-oxatian-2-ilo, 1 ,4-oxatian-3-ilo, 1 ,2-ditian-3-ilo, 1 , 2 -d i-tia n -4- i lo , hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4- i I o , hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1, 3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1 ,3 -oxazin-ß-???, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1, 3-tiazi n -5-i lo , tetrahidro-1 ,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-3-ilo, tetrah¡dro-1,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1, 2-oxazin-4-ilo, tetrahidro- 1,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-¡lo; Anillos saturados de 5 miembros enlazados por medio de N, tales como tetrahidropirrol-1-ilo (pirrolidin-1-ilo), tetrahidropirazol-1-ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1-ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetra hidrotiazol-3-ilo; Anillos saturados de 6 miembros enlazados por medio de N, tales como piperidin-1 -ilo, hexahidropirimidin-1 -ilo, hexahidropirazin-1 -ilo (piperazin-1 -ilo) , hexahidro-piridazin-1 -ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1, 3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-4-ilo (morfolin-1 - ilo), tetrahidro-1,2-oxazin-2-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados por medio de C, tales como 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-di-hidrofuran-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidro-tien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-p¡rrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-di-hidro-5H-pirrol-3-ilo, 4 , 5-d i h id ro- 1 H-pirazol-3-ilo, 4,5- d¡h¡dro-1H-p¡razol-4-¡lo, 4,5-dihidro-1H-p¡razol-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ilo, 4,5-dihidro-isoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5-dihidro-isoxazol-3-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidro-isotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro-1H-¡midazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-5-ilo, 2 , 5-d i h id ro- 1 H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-¡midazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-¡midazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidro-oxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidro-oxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidro-tiazol-4-ilo, 4 , 5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidro-tiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidro-tiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxol-2-ilo, 1 , 3-d ioxol-4-ilo, 1 ,3-ditiol-2-ilo, 1 ,3-ditiol-4-ilo, 1 ,3-oxatiol-2-ilo, 1 , 3-oxatiol-4-ilo, 1 ,3-oxa-tiol-5-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados por medio de C, tales como 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-d¡h¡dropiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-2-¡lo, 2H-3,4-dih¡drotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-d¡hidrot¡opiran-5-ilo, 2H-3,4-dih¡drot¡opiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiop¡ran-3-ilo, 2H-3.4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-¡lo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrop¡ridin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrop¡ridin-2-¡lo, 2H-5.6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-di idrop¡ran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrop¡ran-5-¡lo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiop¡ran-3-¡lo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrot¡opiran-5-¡lo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropirid¡n-2-ilo, 1 ,2, 5, 6 -tetrahidropiridin-S-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-il-, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1 ,4-dihidropiridin-3-ilo, 1 ,4-dihidropiridin-4-ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-t¡opiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 1,2-dihidropiridin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-5-ilo, 1 ,2-dihidro-piridin-6-ilo, 3,4-dih¡dropiridin-2-ilo, 3,4-di- hidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidro-piridin-4-ilo, 3,4-dihidropir¡din-5-¡lo, 3,4-dih¡dro-pirid¡n-6-ilo, 2,5-dihidrop¡ridin-2-¡lo, 2,5-dihidropiridin-3-¡ lo , 2,5-dih¡dro-pir¡d¡n-4-ilo, 2,5-dihidropir¡d¡n-5-¡lo, 2,5-dihidropir¡d¡n-6-¡lo, 2,3-dihidro-pirid¡n-2-¡lo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dih¡dropir¡din-4-ilo, 2,3-dih¡dro-piridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dih¡dro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-d¡hidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-¡lo, 2H-5,6-dih¡dro-1,2-tiaz¡n-5-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-t¡azin-6-¡lo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 4H-5.6-dihidro-1,2-oxazin-4-¡lo, 4H-5,6-di-h¡dro-1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 , 2 -t i a z i n -3- i I o , 4H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dih¡dro-1,2-oxazin-3-¡lo, 2H-3,6-di-hidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-3.6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-3-¡lo, 2H-3.6-d i hidro-1 ,2-tiazi ?-4-i lo , 2H-3,6-dihidro-1 , 2 -ti azi n -5- i lo, 2H-3.6-d i hidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro- , 2-oxazin-3-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 , 2 -t i az i n -4- i I o , 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3.4-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilp, 1,2,5,6- tetrahidropiridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetra-h¡dropiridaz¡n-5-ilo> 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidro-pir¡dazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dih¡dro- ,3-oxaz¡n-2-ilo, 4H-5.6-d¡hidro-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-d¡hidro-1,3-oxaz¡n-5-¡lo, 4H-5.6-dihidro- ,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-d¡hidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,3-t¡azin-4-ilo, 4H-5,6-d¡h¡dro-1 , 3-tiazin-5-i lo , 4H-5.6-dihidro-1 ,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidrop¡rimidin-2-¡lo, 3,4,5,6-tetrah¡drop¡r¡mid¡n-4-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropir¡m¡d¡n-5-ilo, 3,4,5,6-tetra idropirimidin-6-¡lo, 1,2,3,4-tetrah¡dropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetra idro-p¡rim¡d¡n-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrah¡dropirim¡d¡n-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dih¡dro-1 ,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dih¡dro-1,4-tiazin-5-¡lo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-6-¡lo, 2H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,3-oxaz¡n-4-ilo, 2H-1.S-oxazin-S-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 2H-1 , 3-t¡az¡ ?-2-ilo , 2H-1 ,3-tiaz¡n-4-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-5-ilo, 2H-1 , 3-tiazi ?-6-ilo, 4H-1 ,3-oxaz¡n-2-¡lo, 4H- 1.3- oxazin-4-¡lo, 4H-1 ,3-oxaz¡n-5-¡lo, 4H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 4H-1.3-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-4-ilo, 4H-1 , 3-tiazi ?-5-i lo , 4H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxaz¡n-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 6H-1 , 3-tiazi ?-2-i I o , 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 , 3-ti azi ?-6-i lo , 2H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 2H- 1.4- oxazin-3-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-6-ilo, 2H-1.4-tiazin-2-ilo, 2H-1 , 4-t i az i ?-3-i lo , 2H-1 ,4-t¡azin-5-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-6-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 4H-1 ,4-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,4-tiazi ?-3-i lo , 1 ,4-dih¡dropir¡dazin-3-ilo, 1 ,4-dihidropiridazin- 4-¡lo, 1 ,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1 ,4-dih¡dropir¡dazin-6-ilo, 1,4-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidrop¡razin-2-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-3-¡lo, 1 ,2-dihidropirazin-5-ilo, 1 ,2-d¡h¡drop¡raz¡n-6-¡lo, 1,4-d¡hidrop¡rim¡d¡n-2-¡lo, 1 ,4-d¡hidrop¡rim¡din-4-¡lo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1 ,4-dihidrop¡rimidin-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidrop¡rimid¡n-4-¡lo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo ó 3,4-dihidropirim¡din-6-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados por medio de N, tales como 2,3-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, 2 , 5-d i h i d ro- 1 H-pirrol-1 -ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados por medio de N, tales como 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-1 - ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-1 - ilo, 1,4-dihidro-piridin-l-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6-dihidro- 1,2-o xazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro- 1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 , 2-tiazi ?-2-i lo , 2H-3,4-dihidro- 1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 , 2 - 1 iaz i n -2 - i I o , 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6- tetrahidropirimidin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropir¡midin-3-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-t¡azin-4-ilo, 2H-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,2-tiaz¡n-2-¡lo, 4H-1,4-oxaz¡n-4-¡lo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1 ,4-dih¡drop¡razin-1 -ilo, 1 ,2-dihidro-pirazin-1 -ilo, 1,4-dihidropirimidin-1 -ilo ó 3,4-dihidropir¡mid¡n-3-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por medio de C, tales como 2-furilo, 3-f u rilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, p i|r r o I - 3 - i I o , pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5 - i I o , isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo , imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiázol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-¡lo, 1 ,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-óxadiazol- 2- ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1 ,2 ,3-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 , 3 , 4 -t i a d i az o I i I -2 - i I o , 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 6 miembros enlazados por medio de C, tales como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo (4-piridilo), piridazin- 3- ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 , 2 , 4-t ria zi n -3-i I o , 1 ,2,4-triazin-5-ilo, 1 ,2,4-triazin-6-ilo, 1 ,2,4,5-tetrazin-3-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por medio de N, tales como pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, 1 , 2 , 3-t riazol- 1 -i lo , 1,2,4-triazol-1-¡lo, tetrazol-1-ilo.
Heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos, los cuales comprenden uno de los anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros descritos y un carbociclo anhelado, saturado, insaturado o aromático adicional, tal como un anillo benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros anhelado adicional, siendo este anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático. Estos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benztienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo y bencimidazolilo. Los ejemplos de compuestos heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprenden un anillo cicloalquileno anhelado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
Heteroarileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical heteroarilo. Los ejemplos incluyen pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno.
Con respecto a la capacidad de los compuestos de inhibir el transportador 1 de glicina, las variables A, R, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4, X2, X3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R 11 , R 2, R13, R1\ R15, R16, n preferiblemente tienen los siguientes significados los cuales, cuando se toman solos o en combinación, representan modalidades particulares de los compuestos heterocíclicos de fórmula (I) o cualquier otra fórmula descrita en el presente documento.
En tal fórmula (I), puede haber uno o más de un sustituyente R, R2 y/o R3. Más particularmente, puede haber hasta 3 sustituyentes R2, y hasta 5 sustituyentes R3. Preferiblemente hay un sustituyente R y 1, 2 ó 3 sustituyentes R2. La fórmula (I) por lo tanto se puede ilustrar de la siguiente manera: en donde a es 1 , 2 ó 3, b es 1 , 2 , 3, 4 ó 5 y c es 1. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. Si hay más de un radical R3, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que incluye dos átomos de carbono de la porción cíclica a la cual A se encuentra fusionado. El anillo puede ser saturado, no saturado no aromático o aromático. Como anillo heterocíclico, A puede incluir 1, 2 ó 3 heteroátomos como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre N, S y O. Los anillos heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre O, S y N. De manera similar los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como átomo miembro del anillo, el cual se selecciona entre O, S y N, y opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno adicionales como átomos miembros del anillo. De acuerdo a una modalidad particular, A es un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros: En tales fórmulas, los átomos de hidrógeno no se ilustran. Esto pretende ilustrar que la valencia libre de un átomo de carbono o nitrógeno puede enlazarse a un átomo de hidrógeno, a R ó bien a R2. De manera acorde, R y R2 se pueden enlazar por medio de C- o N en cualquier posición del anillo A.
La persona experto apreciará que algunos de los anillos ilustrados precedentemente se pueden representar con una estructura diferente, por ejemplo con átomos de hidrógeno en otras posiciones que las que se muestran precedentemente, por ejemplo como se muestra en las siguientes estructuras: Preferiblemente, A es un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros: De acuerdo a una modalidad particular adicional, A es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros: De acuerdo a una forma de modalidad preferida, A es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros: Si el anillo A es un anillo heterocíclico de 5 miembros es preferible cuando R se enlaza a G1 ó G2, en particular G2: En tal formula, G1, G2 y G3 independientemente son -CH = , -CH2-, -N = , -NH-, S u O, la línea punteada representa un enlace simple o doble y R3, R4, X2, X3, R5 son como se definen aquí.
Si el anillo A es un anillo heterocíclico de 6 miembros es preferible cuando R se enlaza a G1 o G2, en particular G2: En tal fórmula, G1, G2, G3 y G4 independientemente son -CH = , -CH2-, -N = , -NH-, S u O, la línea punteada representa un enlace simple o doble y R3, R4, X2, X3, R5 son como se definen aquí.
Se prefieren los compuestos heterocíclicos que tienen las siguientes estructuras parciales: ?? En tales fórmulas, R y R2 son como se definen aquí- Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
De acuerdo a una modalidad particular, las estructuras parciales ¡lustradas anteriormente se fusionan con una porción tetrahidropiridina (es decir, n es 1). Lo mismo se aplica a las modalidades preferidas y particulares que se describen para el anillo A.
De acuerdo a una modalidad, R es NC-A1-X1-, en particular ciano (es decir A1 y X1 son ambos un enlace).
Preferiblemente, R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-, y A, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R X2, X3, R5 son como se definen aquí.
R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, o n-butilo, siendo isopropilo o sec-butilo ejemplos adicionales), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 - i I o , ) , hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiíoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclobutilo) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)aminocarbonilo halogenado, arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo), hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, di- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i -{ a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquilosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, ó 1 -metil,3-diazol-4-ilo, siendo 2-piridilo ó 4-piridilo ejemplos adicionales).
Preferiblemente, R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o n-butilo, siendo isopropilo o sec-butilo ejemplos adicionales), cicloalquiío de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiío de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclobutilo), alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo.de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo), hidroxi, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, ó 1 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo, siendo 2 - p i r i d i I o o 4-piridilo ejemplos adicionales).
En particular, R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, o n-butilo, siendo isopropilo o sec-butilo ejemplos adicionales), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo) , cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclo buti I o) , arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo), 0 heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo ó 1-metil-1 ,3-diazol-4-ilo, siendo 2 - p i r id i I o ó 4-piridilo ejemplos adicionales).
En relación con R1, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, morfolino y piperidinilo. Lo mismo se aplica a arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
En relación con R1, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como piridilo, tienilo, diazolilo, quinolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo). Lo mismo se aplica a heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
De acuerdo a una modalidad, W es -NR8- e Y es un enlace. De acuerdo a una modalidad alternativa, W es un enlace e Y es -NR9-. De acuerdo a una modalidad alternativa adicional, W es un enlace e Y es un enlace, especialmente si R es un radical unido a nitrógeno, por ejemplo heterociclilo unido a nitrógeno tal como piperazinilo o morfolinilo.
De acuerdo a una modalidad, Q es -S(0)2- De acuerdo a una modalidad alternativa, Q es -C(O)-. Si Q es un enlace, al menos uno de W y Y no es un enlace, por ejemplo, W es un enlace e Y es -N 9-.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -W-A1-Q-Y- es -W-A1-S(0)2-NR9-, -NR8-S(0)2-, -A1-S(0)2- ó -S(0)2-. De acuerdo a una modalidad particular adicional, -W-A1-Q-Y- es -W-A1-CO-NR9- o -NR8-CO-.
A1 se sustituye opcionalmente alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o un enlace. En relación con A1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Preferiblemente, A1 es un enlace. Si A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, W es preferiblemente -NR8-.
A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno o 1,2-etileno, siendo 1,3-propileno un ejemplo adicional), alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-CO-, -CO-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NR 0-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace. Adicionalmente, A2 puede ser alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente. Preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno ó 1,2-etileno, siendo 1 ,3-propileno un ejemplo adicional). Más preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno ó 1,2-etileno, siendo 1 ,3-propileno un ejemplo adicional). De manera alternativa, es preferible cuando A2 es arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular arileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado entre el grupo que consiste en fen-1,4-ileno y fen-1 ,3-ileno, o heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado entre el grupo que consiste en pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno. Si A2 es un enlace, X1 es preferiblemente alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente. De forma alternativa, si A2 es una unión, X1 es en particular alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con A2, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, arileno de 6 a' 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo) .
En relación con A2, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
X1 es -O-, -NR11-, -S- o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo -CH2-, o un enlace. En relación con X1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Adicionalmente, X1 puede ser alquenileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, propinileno). En relación con X1, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Más preferiblemente, X1 es -0--NR11, o -S-, en particular O-. De acuerdo a otra modalidad adicional, X1 es un enlace. De forma alternativa, es preferible si X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, -CH2-, 1 ,2-etileno y 1 ,3-propileno) .
De acuerdo a una modalidad particular, A2 es un enlace y X1 se sustituye opcionalmente alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
De acuerdo a una modalidad particular, el elemento estructural -Y-A2-X1- comprende al menos 2, 3 ó 4 átomos en la cadena principal. De acuerdo a modalidades particulares adicionales, el elemento estructural -Y-A2-X1- posee hasta 4, 5 ó 6 átomos en la cadena principal, tal como 2 a 6, 2 a 5 ó 2 a 4 átomos en la cadena principal, especialmente 2, 3 ó 4 átomos en la cadena principal.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R1-W-A1-Q-Y-A2-X1- es R -S(0)2-NH-A2-X1-, R -N H-S(0)2-A2-X - , R -C(0)-NH-A2-X1-, R -NH-C(0)-A -X - ó R1-NH-A -X1-.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O- ó -N R9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-, con -Y-A2-X1- preferiblemente que tiene entre 2 y 6, entre 3 y 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. Algunos ejemplos particulares de -Y-A -X1-¡ncluyen -(CH2)3-0- y -NR9-(CH2)2-0-. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y preferiblemente R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo) , o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está unido a un átomo de carbono en A2 que es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -NR9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -NH-CH2-, siendo ejemplos adicionales -NH-(CH2)2- o - H-(CH2)3-) , con -Y-A2-X1- preferiblemente tienen 2 a 6, 3 a 5, y especialmente 2, 3 ó 4 átomos en la cadena principal. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y preferiblemente R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, 3-azetidinilo); o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a un átomo de carbono en A2 que es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -NR9-C2-C4- alquenileno- o -NR9-alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -NH-CH2-C=C-), con -Y-A2-X1-preferiblemente tienen 2 a 6, 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y preferiblemente es R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A -X1-es -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -(CH2)2-), con -Y-A2-X1- preferiblemente tienen 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 y especialmente 2 átomos en la cadena principal. Si A es un anillo heterociclico, esta modalidad de -Y-A2-X1- es particularmente adecuada .
De acuerdo a una modalidad particular adicional, el motivo estructural -Y-A2-X1 como se describe en la presente depende de que Q sea -S(0)2- ó -C(O)-. Los ejemplos particulares para esta modalidad incluyen compuestos heterocíclicos de la invención en donde R es R1-S(0)2-Y-A2-X1 o R -C(0)-Y-A2-X1.
El radical R y en particular el radical R'-W-A'-Q-Y-A^X -puede, en principio, enlazarse en cualquier posición del anillo heterocíclico A. Los ejemplos particulares incluyen: Los ejemplos particulares adicionales incluyen: En tales fórmulas, R\ W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4, X2, X3, R5, n son como se definen aquí.
Los ejemplos particulares adicionales incluyen compuestos heterocíclicos de las fórmulas anteriores en donde el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1- se reemplaza por el radical -CN.
Además del radical R1-W-A -Q-Y-A2-X los compuestos heterocíclicos de la invención pueden tener uno o más que un sustituyente adicional enlazados al anillo heterocíclico A. En estas posiciones, el esqueleto de los compuestos heterocíclicos puede por lo tanto sustituirse con uno o más de un radical R2 Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente.
En relación con R2, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
En relación con R2, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente que se forma a partir de dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A a los cuales está unido es por ejemplo, un anillo de benceno.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R2 es hidrógeno.
En la posición 1, 2, 3, 4 y/o 5 (si n es 2), los compuestos heterocíclicos de la invención se pueden sustituir con uno o más de un radical R3. Si hay más de un radical R3, estos pueden ser radicales ¡guales o diferentes. Los compuestos heterocíclicos de la invención pueden por lo tanto representarse mediante la siguiente fórmula: en donde R3a, R3 , R3c, R3d, R3e, independientemente tienen uno de los significados que se dan para R3, y A, R, R2, R3, R4, X2, X3, R5, n son como se definen aquí.
De acuerdo a una modalidad particular, los compuestos heterocíclicos de la invención tienen una de las siguientes fórmulas: en donde R3a, R3 , R independientemente tienen el significado de R3 y A, R, R2, R3, R4, X2, X3, R5, n son como se definen aquí.
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo.
Preferiblemente, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R3 es hidrógeno.
R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo butiloxicarbonilo), arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo butiloxicarbonilo), -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR 2b o un enlace. Preferiblemente, X2 es >CR12aR 2b.
X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aRl3D o un enlace. Preferiblemente, X3 es un enlace.
Por lo tanto, es preferible si X2 es >CR12aR1 b y X3 es un enlace.
R12a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. En particular, R12a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
R 3a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. En particular, R13a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En relación con R12a y R13a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y amino.
En relación con R12a y R13a, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R1 b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo a una modalidad particular, R12b es hidrógeno.
R13b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo a una modalidad particular, R 3 es hidrógeno.
De manera alternativa, R12a y R12b, ó R13a y R13 , juntos son carbonilo o, preferiblemente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1 , 3-propileno) , en donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR14-.
En relación con R12a y R12 , ó R 3a y R13b, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular, R12a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R 2b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R13a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R13bes hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, es hidrógeno y R12b es hidrógeno, o R13a es hidrógeno y R13b es hidrógeno.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R12a y R 2b juntos son 1 ,3-propileno sustituido opcionalmente, o R13a y R13b juntos son 1 ,3-propileno sustituido opcionalmente.
R5 se sustituye opcionalmente arilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 4-diclorofenilo, siendo fenilo ejemplo adicional), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con R5, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como ciclopropilo o ciclohexilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo F, Cl, Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo trifluorometilo) , CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular es heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, R5 se sustituye opcionalmente arilo de 6 a 12 átomos de carbono, en particular como en los compuestos heterocíclicos de fórmula: en donde A, R, R2, R3, R4, X2, X3, n son como se definen aquí, y pisa ? 5? R15c R 5d R15e R 5f independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo cloro), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbonOj amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, la invención se refiere con compuestos heterocíclicos de fórmula: en donde A, R, R2, R3, R4, R5, n son como se definen en la presente, en donde R5 preferiblemente es arilo sustituido opcionalmente y en particular es fenilo sustituido opcionalmente como se describe en la presente.
En relación con R5 ó R15a, R15 , R15c, R15d, R15e, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo morfolinilo o piperidinilo).
De acuerdo a una modalidad particular, R15a, R15b, R15d, R15e son hidrógeno y R 5c es diferente de hidrógeno (sustitución para-mono).
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R15a, R15c, R i 5d Ri 5e SQn hidrógeno y R15b es diferente de hidrógeno (sustitución meta-mono).
En relación con R 5a, R15b, R 5c, R15d, R15e, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular incluye morfolinilo, imidazolilo y pirazolilo.
El índice n es 0, 1 ó 2. De acuerdo a una modalidad particular, n es 1.
R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R6 es hidrógeno.
R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R7 es hidrógeno.
R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R8 es hidrógeno.
R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-azetidinilo) sustituido opcionalmente. Preferiblemente, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular, R9 y R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-propileno) de manera tal que R9 y R1 junto con el átomo en Q el cual se enlaza R1 y el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que tiene, en particular, 4, 5 ó 6 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno y Q). Siendo W y A1 ambos un enlace, tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial: en donde Q es como se define aquí (por ejemplo S(0)2) y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4 De acuerdo a una modalidad particular adicional, R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1 ,3-propileno) que se enlaza a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de modo que R9 y al menos parte de A2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, 4, 5, 6 ó 7 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial: en donde R1, W, A1, Q y X1 son como se definen aquí, p es 1 ó 2, r es 0, 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2. En esta modalidad particular, X1 preferiblemente es -0-. Las combinaciones particulares de p, r y q incluyen p = 1 , r = 0, q = 1 ; y p = 1 , r = 0, q = 0. De forma alternativa, p es 0, r es 3 y q es 1 , donde X1 preferiblemente es -O-.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1 ,3-propileno) que se enlaza a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de modo que R9 y al menos parte de X1 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, 4, 5, 6 ó 7 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Siendo A2 un enlace, tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial: en donde R1, W, A1, Q y X1 son como se definen aquí, p es 1 ó 2, r es 0, 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2. Las combinaciones particulares de p, r y q incluyen p = 1 , r = 0, q = 0.
R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R10 es hidrógeno.
R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R11 es hidrógeno.
De manera alternativa, R9, R11 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R14 es hidrógeno.
R 5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R15 es hidrógeno.
Resultan modalidades particulares de compuestos heterocíclicos de la invención si; A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1- ó NC-A1-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a, 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)aminocarbonilo halogenado, arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i - ( a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquilosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es -NR8- o un enlace; A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace; Q es -S(0)2-, -C(O)- o un enlace; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-CO-, -CO-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NR 0-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace; con la condición de que si Q es un enlace, W es -NR8- o Y es -NR9-; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, a I q u i it i o de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A al cual se encuentran enlazados forman un anillo sustituido opcionalmente de 5 ó 6 miembros; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12 o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR 3aR13 o un enlace; R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionaimente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionaimente o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionaimente; n es 0, , 2; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de. carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionaimente; o R9, R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que se enlaza a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R 0 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9, R11 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R12a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR14-; R13a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R13b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR15-; R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o si una o más de tales variables A, R, R , W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R\ X2, X3, R5, R6, R7, R8, R9, R 0, R1 , R12, R13, R 4, R15, n se definen con mayor precisión, como se describe en la presente.
Resultan modalidades particulares adicionales de compuestos heterocíclicos de la invención si A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros: R es R'-W-A'-Q-Y-A^X1-, R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclobutilo), arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1-metil-1,3-diazol-4-ilo); W es un enlace; A1 es un en lace; Q es -S(0)2-, -C(O)- o un enlace; Y es -NR9- o un enlace; con la condición de que si Q es un enlace, Y es -NR9-; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno, 1,2-etileno, 1 ,3-propileno); X1 es un enlace; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo butiloxicarbonilo); X2 es >CR 2aRl2 ; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, o 4-clorofenilo, R9 es hidrógeno o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-azetidinilo); y R12a es hidrógeno; R12b es hidrógeno; o. juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-propileno) sustituido opcionalmente.
Las modalidades particulares adicionales de compuestos heterocíclicos de la invención resultan si A es un anillo seleccionado del grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros: R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, o n-butilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclobutilo) , arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo), 0 heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, o 1 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo); W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-, -C(O)- o un enlace; Y es -NR9- o un enlace; con la condición de que si Q es un enlace, Y es -NR9-; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 2-etileno); X1 es un enlace; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo butiloxicarbonilo) ; X2 es >CR 2aR1 b; X3 es un enlace; R5 se sustituye opcionalmente fenilo (por ejemplo 4-clorofen ¡lo) ; R9 es hidrógeno; y juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1 , 3-propileno) sustituido opcionalmente; Los compuestos heterocíclicos descritos en los ejemplos de preparación y las sales de adición ácida fisiológicamente aceptables de los mismos son los compuestos particulares de la presente invención. Estos incluyen para cada ejemplo de preparación el compuesto ejemplificativo así como la correspondiente base libre y cualquier otra sal de adición ácida de la base libre fisiológicamente tolerada (si el compuesto ejemplificativo es una sal), o cualquier sal de adición acida de la base libre fisiológicamente tolerada (si el compuesto ejemplificativo es una base libre). Estos además incluyen enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros y cualquier otra forma isoméricas de tales compuestos, que se describen explícita o implícitamente.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por analogía con los métodos que son bien conocidos en la técnica. Los métodos adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (I) se describen en los siguientes Esquemas de Reacción Los procesos que se muestran en los Esquemas de Reacción 1 y 2 son útiles para obtener píperidína-3-onas sustituidas en la posición 2 que luego se pueden convertir en 4-((dimetil)metileno)-3-oxop¡per¡d¡nas sustituidas en la posición 2 de acuerdo con el proceso que se muestra en el Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 1: Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, el compuesto de fórmula general 1 sufre fácilmente alquilación en enamina para dar el compuesto de fórmula general 2.
Esquema de Reacción 2: Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, el compuesto con la fórmula general 3 sufre fácilmente una condensación catalizada por ácidos con el compuesto con la fórmula general 4 en presencia de acetato de amonio, para dar el compuesto con la fórmula general 5. El compuesto con la fórmula general 5 se puede seguir funcionalizando mediante transformaciones estándar (por ejemplo reducción de amidas, reacción de Nef) para dar el compuesto con la fórmula general 2.
Esquema de Reacción 3: Como se muestra en el Esquema de Reacción 3, el compuesto con la fórmula general 2 sufre fácilmente una condensación con dimetilformamida dimetil acetal para dar el compuesto con la fórmula general 6.
El proceso que se muestra en el Esquema de Reacción 4 es útil para obtener las 4,5-dihidro-pirazolo[3,4-c]piridinas de la presente invención.
Esquema de Reacción 4: Como se muestra en el Esquema de Reacción intermediario de fórmula general 6 se puede hacer reaccionar con diversos nucleófilos de fórmula general H2N-NH-R en un solvente alcohólico, preferiblemente metanol o etanol, a una temperatura de entre aproximadamente 20° y 80°C para obtener los compuestos con las fórmulas generales 7 y 8. En el caso de hidracinas monosustituidos, se forman productos regioisoméricos.
El proceso que se muestra en el Esquema de Reacción 5 es útil para obtener las 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[3,4-c]piridinas de la presente invención.
Esquema de Reacción 5: Como se muestra en el Esquema de Reacción 5, el intermediario de fórmula general 6 se puede hacer reaccionar con hidroxilamina en condiciones apropiadas para obtener el compuesto de fórmula general 9.
El proceso que se muestra < en el Esquema de Reacción 6 es útil para obtener las 5,6,7,8- tetrahidro-1 ,7-naftiridinas de la presente invención.
Esquema de Reacción 6: R2 = -C02Me, -C02Et, -CN, N02 etc.
Como se muestra en el Esquema de Reacción 6, la condensación del compuesto con la fórmula general 6 con el reactivo de fórmula general 10 y acetato de amonio en un reflujo con ácido acético da el compuesto con la fórmula general 11. R2 es -C02Me, -C02Et, -CN, N02, u otro similar.
El proceso que se muestra en el Esquema de Reacción 7 es útil para obtener las 5,6,7,8-tetrahidro[3,4-d]pirimidinas de la presente invención.
Esquema de Reacción 7: Como se muestra en el Esquema de Reacción 7, la ciclocondensación del intermediario de fórmula general 6 con los 1 ,3-nucleófilos de fórmula general 12 en presencia de bases orgánicas o inorgánicas apropiadas tales como KOH, NaOH, NaHC03, etóxido de sodio, metóxido de sodio, trietil amina y diisopropil etil amina en un solvente alcohólico, preferiblemente etanol o metanol, a una temperatura de entre aproximadamente 20° y 80°C da el compuesto con la fórmula general 13.
El proceso que se muestra en el Esquema de Reacción 8 es útil para obtener las 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]pirid¡nas y 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridinas de la presente invención.
Esquema de Reacción 8: Como se muestra en el Esquema de Reacción 8, la reacción del compuesto con la fórmula general 2 con agentes estándar, por ejemplo hidroxil(tosiloxi)yodobenceno, da el compuesto de fórmula 14 donde Lg es un grupo saliente (por ejemplo tosilato, bromuro, etc.). La reacción del compuesto con la fórmula general 14 con 1 ,3-n ucleófilos en condiciones apropiadas da el compuesto con la fórmula general 15. Y es S o N.
El proceso que se muestra en el Esquema de Reacción 9 es útil para obtener las 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridinas de la presente invención.
Esquema de Reacción 9: Como se muestra en el Esquema de Reacción 9, la reacción del intermediario de fórmula general 2 con un aldehido sustituido opcionalmente en presencia de una base apropiada tal como alquil litio, LDA, LHMDS da el intermediario de fórmula general 16. El intermediario de fórmula general 16 se puede ciclizar para dar el derivado de fórmula general 17 en las condiciones ácidas apropiadas. El derivado de fórmula general 17 se puede seguir funcionalizando para dar el compuesto de fórmula general 18 sustituido opcionalmente usando transformaciones químicas convencionales.
El proceso que se muestra en el Esquema de Reacción 10 es útil para obtener las 4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridinas y 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinas de la presente invención.
Esquema de Reacción 10: Como se muestra en el Esquema de Reacción 10, la reacción del intermediario de fórmula general 19 con un ácido sustituido opcionalmente en presencia de un reactivo acoplante estándar (por ejemplo DCC, EDC, HATU, etc.) da el intermediario de fórmula general 20. El intermediario de fórmula general 20 se puede ciclizar para dar el derivado de fórmula general 21 en condiciones apropiadas usando metodología estándar (reactivo de Lawesson, trifosgeno). X es O o S.
El proceso que se muestra en el Esquema de Reacción 11 es útil para obtener las 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-b]pirazinas de la presente invención.
Esquema de Reacción 11: W= CH; Z = N W = N; Z = CH Como se muestra en el Esquema de Reacción 11, la reacción de la naftiridina de fórmula general 22 con un estannano sustituido opcionalmente en presencia de cloroformiato de etilo da la dihidronaftiridina de fórmula general 23. La reducción de la olefina usando métodos convencionales de hidrogenación y eliminación del grupo protector da el compuesto con la fórmula general 24 (ver Tetrahedron 2000, 41, 8053). W es C H y Z es N , o W es N y Z es CH.
El proceso que se muestra en el Esquema de Reacción 12 es útil para obtener las 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridinas de la presente invención.
Esquema de Reacción 12: Como se muestra en el Esquema de Reacción 12, la reacción de la cetona de fórmula general 25 con dinitrilo del ácido malónico en presencia de azufre y una base apropiada da los tiofenos de fórmula general 26. Conversión del 5 grupo amino por métodos de reacción convencionales lleva a los tiofenos de fórmula general 27. Los tiofenos dé fórmula general 27 se pueden seguir funcionalizando para dar compuestos sustituido opcionalmente, usando transformaciones químicas convencionales. io Los procesos que se muestran en los Esquemas de Reacción 13 y 14 son útiles para obtener las 5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[4,5-c]pirazinas de la presente invención .
Esquema de Reacción 13: Como se muestra en el Esquema de Reacción 13 la síntesis del esqueleto principal con la estructura general 33 se puede 25 realizar comenzando a partir del éster ferc-butílico del ácido 3- oxo-piperidina-1 -carboxílico que se puede obtener comercialmente. 28 se puede condensar con pirrolidina calentando en tolueno para dar la enamina 29. La enamina cruda 29 se puede hacer reaccionar con diversos 5 bromuros de bencilo para dar los compuestos de estructura general 30. El esqueleto principal 30 se puede bromar simplemente agitando en cloroformo, en presencia de bromo, para dar el producto deseado 31. Los compuestos 31 se pueden utilizar directamente en la próxima etapa. La io condensación con tioamidas apropiadas, seguido de desprotección en medio ácido permite llegar al esqueleto principal 33.
Esquema de Reacción 14: El esqueleto principal 33 se puede modificar fácilmente siguiendo la reacción delineada en el Esquema de Reacción 20 14. Mediante procedimientos estándar como acilación o aminación reductiva usando protocolos de reacción estándar, se llega al esqueleto principal de estructura general 34 y 35.
En los Esquemas de Reacción 1 a 14, las variables R, R2, 25 R4, X2, X3 y R5 son según se definieron aquí o representan a un grupo que se puede convertir en el grupo deseado, como se muestra en los siguientes Esquemas de Reacción 15 a 17.
Esquema de Reacción 15: X = F, Br, Cl, -S02Me Y = CH, N Y = CH, N Como se muestra en el Esquema de Reacción 15, la reacción de compuestos de fórmula general 36 con un nucleófilo sustituido apropiado da el compuesto con la fórmula general 37.
Esquema de Reacción 16: Como se muestra en el Esquema de Reacción 16, en condiciones estándar de acoplamiento cruzado con Pd los compuestos de fórmula general 38 dan compuestos de fórmula general 38 y 40. Los nitrilos de fórmula general 40 dan compuestos de fórmula general 41 usando métodos de reducción estándar.
Esquema de Reacción 17: Como se muestra en el Esquema de Reacción 17, los intermediarios de estructura general 44 dan compuestos de estructura general 46 por introducción de un grupo saliente (halógeno, tosilato, etc.) seguido de reemplazo nucleofílico. La reducción de los intermediarios de estructura general 46 y 48 da compuestos de estructura general 47. El derivado de fórmula general 47 se puede seguir funcionalizando para dar el compuesto de fórmula general 49 sustituido opcionalmente usando transformaciones químicas convencionales.
Las sales de adición ácida de los compuestos heterocíclicos de fórmula (I) se preparan de la manera acostumbrada, mezclando la base libre con un ácido correspondiente, opcionalmente en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, como por ejemplo metanol, etanol o propanol, un éter, como por ejemplo metil ferc-butil éter o diisopropil éter, una cetona, como por ejemplo acetona o metil etil cetona, o un éster, como por ejemplo acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de inhibir la actividad del transportador de glicina, en particular el transportador 1 de glicina (GlyT1).
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como inhibidores de la actividad del transportador de glicina, en particular la actividad de GlyT1 , se puede demostrar por metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, se pueden usar células recombinantes hGlyTI c_5_CHO que expresan GlyTIc humano para medir la captura de glicina y su inhibición (IC50) por un compuesto de fórmula (I).
Entre los compuestos de fórmula (I) aquellos que se prefieren son los que logran una inhibición eficaz a bajas concentraciones. En particular, se prefieren los compuestos de fórmula (I) que inhiben el transportador 1 de glicina (GlyT1) a un nivel de IC50 < 1 µ???, más preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.5 µ ??, en particular preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.2 µ??? y más preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.1 µ???.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la presente invención son por lo tanto útiles como fármacos.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte y un compuesto de fórmula (I).
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyTI, y los métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GlyTI.
El receptor de N DA es central en un amplio intervalo de procesos del SNC, y ha sido descrito su rol en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. Los inhibidores de GlyTI retrasan la eliminación de glicina de las sinapsis, provocando que aumente el nivel de glicina sináptica. Esto por el contrario aumenta la ocupación del sitio de enlace de glicina en el receptor de NMDA, que aumenta la activación del receptor de NMDA seguido a la liberación de glutamato de la terminal presináptica. Los inhibidores del transportador de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyTI son por lo tanto conocidos como útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Además, los receptores de glicina A desempeña un papel en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. El aumento de las concentraciones extracelulares de glicina por inhibición del transportador de glicina puede incrementar la actividad de los receptores de glicina A. De esa manera, los inhibidores del transportador de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
La presente invención por lo tanto además se refiere con el uso de los compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico, y con los métodos correspondientes para el tratamiento de tales trastornos.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, el trastorno está asociado con la disfunción de neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
De acuerdo a otra forma de modalidad particular, el trastorno es uno o más de las siguientes condiciones o enfermedades: esquizofrenia o un trastorno psicótico que incluye esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada), trastorno esquizofrénico, trastorno esquizoafectivo, trastorno ilusorio, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye ambos síntomas positivo y negativo de esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos que incluye demencia (asociado con enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multi-infarto, trauma, problemas vasculares o ataque al corazón, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deficiencia cognitiva que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad; trastornos de ansiedad que incluye trastorno por estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno por estrés post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debida a una condición médica general; trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (que incluyen delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias que incluyen alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); obesidad, bulimia nerviosa y trastornos alimenticios compulsivos; trastornos bipolares, trastornos del humor que incluyen trastornos depresivos; depresión que incluye depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (PEM) y trastorno disfórico premenstrual (PDD), trastornos del humor debido a una condición médica general, y trastornos del humor inducidos por sustancias; trastornos de aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluyen trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y trastorno de conducta; trastornos de movimiento, que incluyen aquinesias y síndromes aquinéticos-rigidos (que incluyen enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, complejo de demencia parkinsonismo-ALS y calcificación de ganglios básales), parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación), síndrome de Gilíes de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad que incluye tremores; disquinesias [que incluyen tremor (tal como tremor por reposo, tremor postural y tremor intencional), corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclonia (que incluye mioclonia generalizada y mioclonia focal), tics (que incluye tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), y distonía (que incluye distonía generalizada tal como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroximal, y distonía focal tal como blefarúespasmo, distonía oromandibular, disfonia espasmódica, tortícolís espasmódica, distonía axial, distonía por calambre distónico de escritor y hemiplégica)]; incontinencia urinaria; daño neuronal que incluye daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnitus, deterioro y pérdida auditiva, y edema cerebral; emesis; y trastornos del sueño que incluyen insomnio y narcolepsia.
De acuerdo a otra forma de modalidad particular, el trastorno es dolor, en particular de dolor crónico y especialmente dolor neuropático.
El dolor se puede clasificar como dolor agudo y crónico. El dolor agudo y dolor crónico difieren en su etiología, patofisiolog ía , diagnóstico y tratamiento.
El dolor agudo, el cual ocurre luego de una lesión de tejido, es autolimitante, sirve como una alerta para el tejido que se está dañando y que luego de la reparación del tejido generalmente disminuye. Hay síntomas psicológicos mínimos asociados con el dolor agudo excepto de la ansiedad leve. El dolor agudo es de naturaleza nociceptiva y se produce luego de la estimulación química, mecánica y térmica de receptores de dolor A-delta y C-polimodal.
El dolor crónico, por otra parte, no tiene función biológica protectora. En lugar de ser el síntoma del daño del tejido es una enfermedad en sí mismo. El dolor crónico es imparable y no se autolimita y puede persistir durante años, quizás décadas luego de la lesión inicial. El dolor crónico puede ser refractario a muchos regímenes de tratamiento. Los síntomas psicológicos asociados con el dolor crónico incluyen ansiedad crónica, miedo, depresión, insomnio y deterioro de la interacción social. El dolor crónico no maligno es predominantemente de naturaleza neuropática e involucra daño al sistema nervioso periférico o central .
El dolor agudo y el dolor crónico son causados por diferentes procesos neuro-fisiológicos y por lo tanto tienden a responder a diferentes tipos de tratamiento. El dolor agudo puede ser de naturaleza somática o visceral. El dolor somático tiende a ser bien localizado, dolor constante y se describe como punzante, doloroso, pulsante o permanente. El dolor visceral, por otra parte, tiende a ser vago en su distribución, de naturaleza paroxística y usualmente se describe como profundo, doloroso, de naturaleza opresora o que produce cólicos. Los ejemplos de dolor agudo incluyen dolor post-operación , dolor asociado con trauma y el dolor de artritis. El dolor agudo generalmente responde al tratamiento con opioides o fármacos anti-inflamatorias no esferoides.
El dolor crónico, a diferencia del dolor agudo, se describe como ardiente, eléctrico, con hormigueo y de naturaleza punzante. Puede ser de presentación continuo o paroxistico. Lo característico del dolor crónico son alodinia e hiperalgesia. La alodinia es dolor que resulta de un estímulo que normalmente no produce una respuesta dolorosa, tal como un toque suave. La hiperalgesia es una sensibilidad aumentada a un estímulo normalmente doloroso. La hiperalgesia principalmente ocurre inmediatamente en el área de la lesión. Secundariamente la hiperalgesia ocurre en el área no dañada circundante a la lesión. Los ejemplos de dolor crónico incluyen síndrome de dolor regional complejo, dolor con origen de neuropatías periféricas, dolor postoperación, dolor de síndrome de fatiga crónica, dolor de cabeza del tipo tensión, dolor con origen en lesión de nervio mecánico y dolor severo asociado con enfermedades tales como cáncer, enfermedades metabólicas, enfermedad viral neurotrópica, neurotoxicidad, inflamación, esclerosis múltiple o cualquier dolor con origen como consecuencia de o asociado a estrés o enfermedad depresiva.
A pesar que los opioides son baratos y eficaces, durante su uso se producen efectos secundarios que potencialmente amenazan la vida, más notablemente depresión respiratoria y rigidez muscular. Adicionalmente, las dosis de opioides que se pueden administrar están limitadas por náuseas, emesis, constipación, prurito y retención urinaria, que generalmente da como resultado que los pacientes elijan recibir un control del dolor subóptimo en lugar de sufrir estos efectos secundarios angustiantes. Adicionalmente, estos efectos secundarios generalmente dan como resultado que los pacientes requieran hospitalización extendida. Los opioides son altamente adictivos y son fármacos reglamentadas en muchos territorios.
Los compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión que incluyen depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (SPM) y trastorno disfórico premenstrual (TDP), trastornos del aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluye trastorno de déficit de atención e hiperactividad , trastornos de tic que incluyen trastorno de Tourette, trastornos de ansiedad que incluyen fobia y trastorno de estrés post-traumático, trastornos cognitivos asociados con demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, espasticidad , mioclonía, espasmo muscular, tinnitus y deterioro y pérdida auditiva son de particular importancia.
Los trastornos cognitivos particulares son demencia, delirio, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Los trastornos de ansiedad particulares son trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico.
La esquizofrenia o patologías de psicosis particulares son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y desórdenes psicóticos inducidos por sustancias.
Los desórdenes neurológicos particulares que se pueden tratar con los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno cognitivo tal como demencia, deterioro cognitivo, trastorno de déficit de atención e hiperactividad .
Los trastornos psiquiátricos particulares que se pueden tratar con los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno de ansiedad, un trastorno del humor tal como depresión o un trastorno bipolar, esquizofrenia, un trastorno psicótico.
En el contexto del tratamiento, el uso de acuerdo a la invención de los compuestos de fórmula (I) involucra un método. En este método, se administra una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), en general formulado de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo a ser tratado, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano. Que tal tratamiento sea indicado, y en qué forma se realice, depende del caso individual y es asunto de evaluación médica (diagnóstico) que tiene en cuenta los signos, síntomas y/o anomalías que estén presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o anomalías particulares, y otros factores.
En general, el tratamiento se lleva a cabo por medio de la administración única o repetida diariamente, cuando sea apropiado junto, o alternando, con otras fármacos o preparaciones que contienen fármacos.
La invención también se refiere a la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) se administran habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte (por ejemplo un excipiente farmacéuticamente aceptable) junto con al menos un compuesto de acuerdo a la invención y, cuando resulta apropiado, otras fármacos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, ser administradas oralmente, rectalmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente.
Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tal como polvos, gránulos, tabletas, en particular tabletas recubiertas, grajeas, , bolsitas, caché, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, tal como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tal como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tal como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyecciones y preparaciones para infusión, y gotas para los ojos y gotas para los oídos. También se pueden usar dispositivos de liberación implantados para la administración de inhibidores de acuerdo a la invención. Adicionalmente, también es posible usar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo a la invención opcionalmente se mezclan o diluyen con uno o más transportadores (excipientes). Los transportadores (excipientes) pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, transportadores o medio para el compuesto activo.
Los transportadores adecuados (excipientes) se listan en las monografías medicinales de especialistas. Adicionalmente, las formulaciones pueden comprender sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de humectación; agentes emulsificantes y de suspensión; preservantes; antioxidantes; antiírritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizantes de emulsión; formadores de películas; formadores de gel; agentes enmascaramiento de olor; correctores de sabor; resina; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes que permiten a la piel recuperar/conservar su contenido graso; materiales en crudo para ungüentos, cremas o aceites; derivados de siliconas; auxiliares para esparcir; estabilizantes; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares de tabletas, tal como aglutinantes, rellenos, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agentes de secado; opacificantes; espesantes; ceras; plastizantes y aceites minerales blancos. Una formulación respecto a esto está basada en el conocimiento especializado como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de sustancias auxiliares para farmacia, cosméticos y campos relacionados], 4ta edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag , 1996.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser adecuados para combinar con otros agentes terapéuticos.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona: i) una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con uno o más agentes terapéuticos adicionales; ii) una composición farmacéutica que comprende un producto combinado según se definió anteriormente en i) y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente; iii) el uso de una combinación según sé definió anteriormente en i) en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron aquí; ¡v) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en el tratamiento o la prevención de un trastorno, enfermedad o condición según se definieron aquí; v) un conjunto de elementos para utilizar en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o condición según se definieron aquí, que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula (I) y una o más formas de dosificación adicionales, cada una de las cuales comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales para una administración terapéutica simultánea, vi) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en terapia; v¡¡) un método para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron aquí que comprende administrar una cantidad efectiva de una combinación según se definió anteriormente en i); viii) una combinación según se definió anteriormente en i) para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron aquí.
Las terapias de combinación de la invención se pueden administrar como coadyuvantes. "Administración como coadyuvantes" significa la administración simultánea o superpuesta de cada uno de los componentes en la forma de composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. En general, aquellos expertos en la técnica y aquí se hace referencia a este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos como una administración terapéutica de coadyuvantes; y también se lo conoce como administración terapéutica complementaria (add-on). Cualquiera de los regímenes de tratamiento en los cuales un paciente recibe una administración terapéutica por separado pero simultánea o superpuesta de los compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente terapéutico adicional, y todos ellos, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una forma de modalidad de administración terapéutica de coadyuvantes tales como se describe aquí, típicamente se estabiliza a un paciente con la administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un período de tiempo y luego este recibe una administración de otro componente.
Las terapias de combinación de la invención también se pueden administrar de manera simultánea. "Administración simultánea" significa un régimen de tratamiento donde los componentes individuales se administran juntos, ya sea en la forma de una única composición farmacéutica o un único dispositivo que comprende o que contiene ambos componentes, o como composiciones o dispositivos por separado, cada uno de los cuales comprende a uno de los componentes, administrados de manera simultánea. Tales combinaciones de componentes individuales separados para la administración simultánea de una combinación se pueden proporcionar en la forma de un conjunto de elementos.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente antipsicótico a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona por lo menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psicótico.
En otros aspectos adicionales, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica simultánea de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco, una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco, el uso de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno psicótíco, y una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco para utilizar en el tratamiento de un trastorno psicótico.
Los agentes antipsicóticos incluyen fármacos antipsicótico tanto típicos como atípicos. Los ejemplos del fármacos antipsicóticos que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: butirofenonas, como por ejemplo haloperidol, pimozida, y droperidol; fenotiazinas, como por ejemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trífluoperazína, perfenazina, flufenazina, thiflupromazina, proclorperazina, y acetofenazina; tioxantenos, como por ejemplo tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazols; dibenzotiazepinas; imidazolidinonas; benziso-tiazolil-piperazinas; triazinas tales como lamotrigina; dibenzoxazepinas, como por ejemplo loxapína; dihidroindolonas, como por ejemplo molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que poseen actividad antipsicótica.
Los ejemplos de marcas comerciales y proporcionadores de las fármacos antipsicóticas seleccionadas son los siguientes: clozapina (que se puede obtener con la marca comercial CLOZARIL®, de Milán, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (que se puede obtener con la marca comercial ZYPREX®, de Lilly); ziprasidona (que se puede obtener con la marca comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (que se puede obtener con la marca comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (que se puede obtener con la marca comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca); haloperidol (que se puede obtener con la marca comercial HALDOL®, de Ortho-McNeil); clorpromazina (que se puede obtener con la marca comercial THORAZINE®, de SmithKIine Beecham (GSK)); flufenazina (que se puede obtener con la marca comercial PROLIXIN®, de Apothecon, Copley, Scheríng, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); tiotixeno (que se puede obtener con la marca comercial NAVANE®, de Pfizer); trifluoperazina (10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina como diclorhidrato, que se puede obtener con la marca comercial STELAZINA®, de Smith Klein Beckman); perfenazina (que se puede obtener con la marca comercial TRILAFON®; de Scheríng); tioridazina (que se puede obtener con la marca comercial MELLARIL®; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva, y Alfarma); molindona (que se puede obtener con la marca comercial MOBAN®, de Endo); y loxapina (que se puede obtener con la marca comercial LOXITANE(D; from Watson). Además, se pueden utilizar benperidol (Glianimon®)t perazina (Taxilan®) o melperona (Eenlazarpan®) . Otras fármacos antipsicóticas incluyen promazina (que se puede obtener con la marca comercial SPARINE®), triflurpromazina (que se puede obtener con la marca comercial VESPRI N®), clorprotixeno (que se puede obtener con la marca comercial TARACTAN®), droperidol (que se puede obtener con la marca comercial INAPSINE®), acetofenazina (que se puede obtener con la marca comercial TINDAL®), proclorperazina (que se puede obtener con la marca comercial COMPAZINE®), metotrimeprazina (que se puede obtener con la marca comercial NOZINAN®), pipotiazina (que se puede obtener con la marca comercial PIPOTRIL®), ziprasidona, y hoperidona.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional, la invención proporciona Un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerati o tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerati o tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: inhibidores de colinesterasá, agentes dirigidos hacia receptores nicotínicos o muscarínicos de acetilcolina, receptores de NMDA, formación de amiloides, disfunciones mitocondriales, actividad de calpaína asociada con enfermedad, inflamación neurológica, receptores del factor de necrosis tumoral, NF-kappaB, receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma, variante 4 de Apolipoproteína E (ApoE4), aumento de actividad del eje HPA asociado con enfermedad, descargas epilépticas, disfunción vascular, factores de riesgo vascular, y estrés oxidativo.
Los inhibidores de colinesterasa adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo tacrina, donepezilo, galantamina y rivastigmina.
Los agentes dirigidos hacia los receptores de NMDA adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo memantina.
Los agentes que afectan el aumento de actividad del eje HPA adecuados que se puede utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo antagonistas de CRF1 o antagonistas de V1b.
Por lo tanto, en un aspecto adicional la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de dolor que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: NSAIDs (fármacos antiinflamatorias no esteroides), fármacos anticonvulsivas tales como carbamazepina y gabapentina, bloqueantes del canal de sodio, fármacos antidepresivas, cannabinoides y anestésicos locales.
Los agentes adecuados para utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, paracetamol, tramadol, metadona, venlafaxina, imipramina, duloxetina, bupropion, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, fentanilo, parecoxib, nefopam, remifentanilo, petidina, diclofenac, rofecoxib, nalbufina, sufentanilo, petidina, diamorfina y butorfanol.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar de manera ventajosa en conjunto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, agentes antidepresivos tales como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos triciclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1 B, antagonistas de 5HT1 D, agonistas de D1, agonistas de M 1 y/o agentes anticonvulsivos, así como mejoradores de la cognición.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo ondansetron, granisetron, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptan, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRIs adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRIs adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropion y aminaptina.
Los agentes anticonvulsivos adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo divalproex, carbamazepina y diazepam.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.
Los compuestos se caracterizaron por espectroscopia de masa, generalmente registrado por medio de HPLC-ÉM en un gradiente rápido sobre material C18 (modo de ionización por electropulverización (ESI)).
Ejemplos de la Preparación Intermediarios Intermediario 1 : 1-(4-clorofenil)ciclobutanocarbaldehído Fórmula química: C H^CIO Masa exacta: 194.05 A una solución de 1 -(4-clorofenil)ciclobutanocarbonitr¡lo (36.2 g; 190 moles) en tolueno (500 mi) se le agregó Di BAL-H (230 mi; 1 M; 1.2 eq) a -78°C. Se agitó la mezcla a -78°C durante 2 horas. Se agregó la mezcla fría con agitación vigorosa a HCI (2 M; 400 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con HCI (2 M), agua, salmuera, se secó sobre MgS0 y se evaporó. El producto crudo (34 g; 175 moles; 92%) se utilizó sin mayor pu rificación .
Intermediario 2: 6-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-5-nitropiperidin-2-ona Fórmula química: C15H17CIN203 Masa exacta: 308.09 Una mezcla de intermediario 1 (30 g; 154 moles), 4-nitrobutirato de metilo (1 eq; 154 moles; 19 mi) y acetato de amonio (2 eq; 300 moles; 24 g) en etanol (65 mi) se calentó en el horno de microondas durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secó sobre gS0 y se evaporó. El residuo se enjuagó con n-heptano para dar un sólido amarillo pálido. El producto (29 g; 64 %) se utilizó sin mayor purificación.
ESI-EM [M + H + ] = 309 Calculado para Ci5H17CIN203 = 308 Intermediario 3: 2-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3-nitropiperidina Fórmula química: 015?19???2?2 Masa exacta: 294.11 Se calentó bajo reflujo una mezcla de intermediario 2 (30 g; 97 moles) y complejo dimetiisulfuro-borano (1.6 eq; 15 mi) en THF durante 48 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se detuvo por agregado de solución acuosa de NaOH. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH acuoso, agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto crudo (25 g; 87 %) se utilizó sin mayor purificación.
ESI-EM [M + H + ] = 295 Calculado para C15H19CIN202 = 294 Intermediario 4: 2-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)piperidin-3-ona Fórmula química: Ci5H18CINO Masa exacta: 263.11 Se calentó durante 30 min a 40°C una mezcla de intermediario 3 (10 g; 35 moles) y KOH (15 g; 280 moles; 8 eq) en etanol/agua (100 mi; 1/1). A esta solución se le agregó una solución de T¡CI3 (10% en HCI; 170 moles; 5 eq) y acetato de amonio (40 g; 500 moles; 15 eq) en agua a 40°C. Se agitó la mezcla durante otras 2 horas adicionales a 40°C. La mezcla enfriada se particionó entre EtOAc y HCI. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secó sobre MgS0 y se evaporó. El intermediario crudo (9.5 g; 106 %) se utilizó para la próxima etapa sin mayor purificación.
Intermediario 5: 2-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3-oxopiperidina-1-carboxilato de íerc-butilo Fórmula química: C20H26CINO3 Masa exacta: 263.16 Se agitó una mezcla de intermediario 4 (10.5 g; 40 moles), diisopropil etilamina (1.2 eq; 8 mi) y Boc20 (1.1 eq; 9 g) en acetonitrilo a 65°C durante 5 horas. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI, agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto (8.8 g; 61 %) como un aceite incoloro.
ESI-EM [M + Na+] = 386 Calculado para C22H25CINaN03 = 386 Intermediario 6: (E) 2-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-4-((dimet¡lamino)met¡leno)-3-oxopiperidina-1 -carboxilato de íerc-butilo Fórmula química: C23H31CIN203 Masa exacta: 418.2 Se agitó a 120°C una mezcla de intermediario 5 (3.24 g; 8.9 moles) y reactivo de Bredereck (1.25 eq; 2.3 mi; 11 moles) en tolueno (90 mi) en el microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc/heptano (1/1) para dar el producto (2.95 g; 79 %) como una espuma de color amarillo pálido.
ESI-EM [ + H + ] = 419 Calculado para = 418 Intermediario 7: Clorhidrato de 8-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina Fórmula química: C17H18CIN03 Masa exacta: 299.12 7.1 Etapa A Se disolvieron el intermediario 6 (100 mg; 0.275 moles) y acetato de formamidina (86 mg; 3 eq) en tolueno y se calentó a 100°C hasta su completa conversión. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc y H20. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por PTLC para dar el producto (32 mg; 29 %) como un aceite incoloro. 7.2 Etapa B El producto de la etapa A se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 5 N en ¡sopropanol (1 mi) y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se evaporaron los solventes y el producto se secó al vacío.
ESI-EM [M + H+] = 300 Calculado para C17H18CIN3 = 299 Intermediario 8: 7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-1-(2-hidroxietil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de ferc-butiló Fórmula química: C23H3oCIN303 Masa exacta: 431.2 Se agitó a 80°C una mezcla de intermediario 6 (0.78 g; 2.15 moles) y 2-hidraziniletanol (1.25 eq; 0.2 g) en etanol (2.5 mi) durante 1 hora. Se evaporó el etanol bajo presión reducida y el residuo se particionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua, solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano (2/1) a EtOAc) para dar a mezcla de productos regioisoméricos como aceites incoloros. Rendimiento (165 mg; 17%) ESI-EM [M + H+] = 432 Calculado para C23H3oCIN303 = 431 Intermediario 9: 7-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-2-(2-hidroxietil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de íerc-butilo Fórmula química: C23H30CIN3O3 Masa exacta.431.2 El producto más polar de la anterior reacción sé identificó 7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-2-(2-hidroxietil)-4,5-dihidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de ferc-butilo.
Rendimiento (401 mg; 43 %) ESI-E [M + H + ] = 432 Calculado para C23H30CIN3O3 = 431 Intermediario 10: 1 -(2-aminoetil)-7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de ferc-butilo Fórmula química: C23H31CIN 02 Masa exacta: 430.21 10.1 Etapa A El intermediario 8 (165 mg; 0.38 moles) se disolvió en diclorometano y se trató con trietilamina (0.08 mi; 1.5 eq) y cloruro de mesilo (0.04 mi; 1.25) a 0°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con HCI diluido, solución saturada de NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto crudo se utilizó sin mayor purificación para la próxima etapa. 10.2 Etapa B Se agitó durante 90 min a 85°C una solución del producto de la etapa A y NaN3 (0.04 g; 1.5 eq) en DMF (1 mi). La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto crudo se utilizó sin mayor purificación para la próxima etapa. 10.3 Etapa C Se agitó una solución del producto de la etapa B y PPh3 (150 mg; 1.5 eq) en THF/agua (1 mi; 20/1) a 65°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DC => DCM/MeOH 10/1) para dar el producto (0.98 g) como un aceite incoloro.
ESI-EM [M + H + ] = 431 Calculado para C23H31CI 4O2 = 430 Intermediario 11 : 2-(2-aminoetil)-7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de íerc-butilo Fórmula química: C23H31CIN402 Masa exacta: 430.21 El compuesto se preparó de manera análoga al intermediario 10 a partir de 7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-2-(2-hídroxietil)-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de tere- butilo (intermediario 9).
ESI-EM [M + H+] = 431 Calculado para C23H3iCIN402 = 430 Intermediario 12: 8-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,7-naftirídina-3-carboxilato de etilo, como diclorhidrato Fórmula química: C22H25CIN2O2 Masa exacta: 384.16 12.1 Etapa A Se agitó a 100°C durante 1 hora una mezcla de intermediario 6 (200 mg; 0.48 moles), acetoacetato de etilo (0.07 mi; 1.1 eq; 0.525 moles) y acetato de amonio (300 mg; 8 eq) en ácido acético (5 mi). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua (2x), solución saturada de NaHC03, salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto (123 mg; 53 %) como un aceite incoloro. 12.2 Etapa B El producto de la etapa A (20.0 mg) se disolvió en solución de ácido clorhídrico 5 N en isopropanol (1 mi) y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se evaporaron los solventes y el producto (16.9 mg; 97 %) se secó al vacío.
ESI-EM [M + H+] = 385 Calculado para C22H25CIN202 = 384 Intermediario 13: 2-(aminometil)-8-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo Fórmula química: C23H29CIN4O2 Masa exacta: 428.2 Se agitó a 85°C durante 4 horas una solución de intermediario 6 (0.5 g; 1.2 moles), dibromuro de aminoacetamidina (0.35 g; 1.2 eq) y etóxido de sodio recién preparado (0.14 g sodio; (5 eq) en 5 mi de etanol) en etanol (5 mi). Se eliminó el solvente a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y agua. Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto (0.153 g; 30 %) como un aceite marrón .
ESI-EM [M + H+] = 429 Calculado para C18H21CIN4 = 428 Intermediario 14 4-bromo-2-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3-oxopiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo Fórmula química: C2oH25BrCIN03 Masa exacta: 441.07 Se disolvió el intermediario 9 (2 g, 1.0 eq) en THF y se agregó perbromuro de pirídinio (2.15 g, 1.1 eq). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente hasta su completa conversión. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con tiosulfito de sodio saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto (1.6 g, 66 %) como un aceite amarillo.
ESI-EM [M + H+] = 492 Calculado para C24H34CIN5O2S = 491 Intermediario 15 4-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-2-(cianometil)-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de rere-butilo Fórmula química: C23H26CI 3O2S Masa exacta: 443.14 Se disolvieron el intermediario 14 (500 mg, 1 eq) y 2-Cianotioacetamida (136 mg, 1.2 eq) en DEMO y se calentó a 65°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se disolvió con acetato de etilo y se lavó con agua (3x) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto (236 mg, 46 %) como un aceite amarillo.
ESI-EM [M + H+] = 492 Calculado para C24H34CIN5O2S = 491 Intermediario 16 2-(2-aminoetil)-4-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-6,7-dihidrotiazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de ferc-butilo Fórmula química: C23H30CIN3O2S Masa exacta: 447.17 Se agregó níquel de Raney (10 mg, 10 % en peso) a una solución del intermediario 15 (100 mg) en etanol. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre un amortiguador de Celite, se concentró y se utilizó para la próxima etapa sin mayor purificación.
ESI-E [M + H+] = 448 Calculado para C23H30CIN3O2S = 447 Ejemplo 1 : Cloruro de 7-(1 -fenilciclobutil)-2-(2-(propilsulfonamido)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-io Fórmula química: C21H30N O2S Masa exacta: 402.21 ESI-EM [M + hT] = 403 Calculado para C2i H30CIN4O2S = 402 Etapa A El intermediario 11 se disolvió en diclorometano. DMAP (1.5 eq) y se agregó cloruro de n-propil sulfonilo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Luego de una conversión completa, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCI (0.1 N), agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC para dar la n-propil sulfonilamida deseada.
Etapa B El producto de la etapa anterior se disolvió en MeOH y se agregaron Pd/C (10 % en peso) y formiato de amonio (25 eq). La mezcla de reacción que se obtuvo como resultado se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (3 x). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se evaporó y se utilizó directamente para la próxima etapa.
Etapa C El producto de la etapa anterior se trató con HCI en isopropanol (5 N). Luego de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente, la reacción estuvo completa. Se evaporaron los solventes y el producto se secó al vacio.
Ejemplo 2: Diclorhidrato de N-(azetidin-3-il)-N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)propano-1 -sulfonamida Fórmula química: C24H34CIN5O2S Masa exacta: 491.21 Se preparó diclorhidrato de N-(azetidin-3-il)-N-(2-(7-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)propano-1 -sulfonamida de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 10, usando 1 -Boc-3-yodo-azetidina.
ESI-EM [M + H+] = 492 Calculado para = 491 Ejemplo 3: Clorhidrato de 8-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina-2-carbonitrilo Fórmula química: C18H17CIN4 Masa exacta: 324.11 Etapa A Se agitó a 90°C durante 4 horas una solución de intermediario 6 (100 mg; 0.24 moles), sulfato de 2-metil 2-tiopseudourea (86 mg; 1.3 eq; 0.312 moles) y etóxido de sodio (recién preparado; 1.5 eq) en etanol (1 mi). Se eliminó él solvente a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y agua. Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto (63 mg; 59 %) como un aceite incoloro.
Etapa B A una solución del producto (50 mg; 0.112 moles) de la etapa A agitada y enfriada (0°C) en diclorometano (1 mi) se le agregó m-CPBA (77 mg; 4 eq) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con Na2S03 acuoso al 10 %, solución saturada de NaHC03, salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC usando EtOAc/heptano (3/2) para dar el producto (25 mg; 47%) como un aceite incoloro. Etapa C Se agitó a 110°C durante 90 min una mezcla del producto (50 mg; 0.105 moles) de la etapa B y NaCN (8 mg; 1.5 eq) en DMF (1 mi). La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO„ y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC para dar el producto (18 mg; 40 %) como un aceite incoloro.
Etapa D El producto de la etapa C se diluyó en diclorometano y se le agregó HCI 3 N en dioxano anhidro. Se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHC03, y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC para dar el producto como un aceite incoloro.
ESI-EM [? + ?-G] = 325 Calculado para C22H25CIN202 = 324 Ejemplo 4: Diclorhidrato de (8-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)metanamina Fórmula química: C18H2iCIN Masa exacta: 328.15 Se disolvió el intermediario 13 en una solución de ácido clorhídrico 5 N en isopropanol (1 mi) y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se evaporaron los solventes y el producto se secó al vacío.
ESI-EM [M + H + ] = 329 Calculado para C18H2iCIN4 = 328 Ejemplo 5: Diclorhidrato de 2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]pirid¡n-1 - il)etanamina Fórmula química: Ci8H23CIN4 Masa exacta: 330.16 El intermediario 10 se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 5 N en isopropanol (1 mi) y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se evaporaron los solventes y el producto se secó al vacío.
ESI-EM [M + H + ] = 431 Calculado para Ci8H23CI 4 = 430 Ejemplo 6: Diclorhidrato de 2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etanamina Fórmula química: C18H23CIN4 Masa exacta: 330.16 El intermediario 11 se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 5 N en isopropanol (1 mi) y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se evaporaron los solventes y el producto se secó al vacío.
ESI-EM [M + H + ] = 331 Calculado para C18H23CIN4 = 330 Ejemplo 7: Procedimiento general Etapa A El intermediario 10 se disolvió en diclorometano. DMAP (1.5 eq) y se agregó el cloruro de sulfonilo apropiado. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Luego de una conversión completa, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCI (0.1 N), agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC para dar la sulfonilamida deseada.
Etapa B El producto de la etapa A se trató con HCI en isopropanol (5 N). Luego de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente la reacción estuvo completa. Se evaporaron los solventes y el producto se secó al vacío.
Ejem pío 7.1: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)etil)propano-1-sulfonamida Fórmula química: C2,H29CI 4OzS Masa exacta: 436.17 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro- H-pirazolo[3,4-c]ptridin-1-il)etil)propáno-1-sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 7 usando cloruro de propano-1 -sulfonilo.
ESI-EM [M + H+] = 437 Calculado para C21H29CIN402S = 436 Ejemplo 7.2: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)c¡clobutil)-4,5,6,7-tet ra hid ro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)etil)-1 - metil-1 H-pirazol-4-sulfonamida Fórmula química: C22H27CIN13O2S Masa exacta: 474.16 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-Clorofenil)ciclobutil)-4, 5, 6, 7 -tetra hid ro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 - il)etil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 7 usando cloruro de 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonilo.
ESI-EM [M + H+] = 475 Calculado para C22H27CIN602S = 474 Ejemplo 7.3: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetra hid ro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)etil)-3-f luoropropano-1 -sulfonamida Fórmula química: C21H28CIFN4 Masa exacta: 454.16 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)etil)-3- fluoropropano-1 -sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 7 usando cloruro de 3-fluoropropano-1 -sulfonilo.
ESI-EM [M + H+] = 455 Calculado para C2i H28CIFN4O2S = 455 Ejemplo 7.4: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)etil)-1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida Fórmula química: C22H27CIN602S Masa exacta: 474.16 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 H-pirazolo[3,4-c]pirid¡n-1 - il)etil)-1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 7 usando cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo.
ESI-EM [M + H + ] = 475 Calculado para C22H27CIN602S = 474 Ejemplo 8: Procedimiento general Etapa A Se disolvió el Intermediario 13 en diclorometano. Se agregaron DMAP (1.5 eq) y cloruro de sulfonilo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Luego de una conversión completa, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCI (0.1 N), agua y salmuera, se secó sobre gS04 y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC para dar la sulfonilamida deseada .
Etapa B El producto de la etapa A se trató con HCI en isopropanol (5 N). Luego de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente la reacción estuvo completa. Se evaporaron los solventes y el producto se secó al vacío.
Ejem pío 8.1: Clorhidrato de N-((8-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-5, 6,7,8-tetrahidro irido[3,4-d] irimidin-2-il)metil)propano-1 -sulfonamida.
Fórmula química: C21H27CIN4O2S Masa exacta: 434.15 Se preparó clorhidrato de N-((8-( 1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)metil)propano-1-sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 8 usando cloruro de propano-1 -sulfonilo.
ESI-EM [M + H + ] = 435 Calculado para C2i H27CIN4O2S = 434 Ejemplo 8.2: Clorhidrato de N-((8-(1 -(4-clorof enil)ciclobutil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida Fórmula química: C21H27CIN4O2S Masa exacta: 446.15 Se preparó clorhidrato de N-((8-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 8 usando cloruro de 1-ciclopropilmetanosu Ifonilo.
ESI-EM [M + H + ] = 447 Calculado para C22H25CIN402S = 446 Ejemplo 8.3: Clorhidrato de N-((8-(1 -(4-clorofen¡l)ciclobut¡()-5,6,7,8-te t ra hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)metil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonamida Fórmula química: C22H25CI 602S Masa exacta: 472.14 Se preparó clorhidrato de N-((8-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-5,6 ,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡rimid¡n-2-il)metil)-1 -metí 1-1 H-pirazol-4-sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 8 usando cloruro de 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonilo.
ESI-EM [ + H+] - 473 Calculado para C22H25CIN6O2S = 472 Ejemplo 8.4: Clorhidrato de N-((8-(1 -(4-clorofenil)ciclobut¡l)-5,6,7,8-tet ra hidropirido [3, 4-d]pirimidin-2-il)metil)-1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida Fórmula química: C22H25CI 6O2S Masa exacta: 472.14 Se preparó clorhidrato de N-((8-( 1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)metil)-1 - meti I H-imidazol-4-sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 8 usando cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo.
ESI-EM [M + H+] = 473 Calculado para C22H25CIN602S = 472 Ejemplo 8.5: Clorhidrato de N-((8-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)metil)-3-fluoropropano-1-sulfonamida Fórmula química: C2H26CIFN,,02S Masa exacta: 452.14 Se preparó clorhidrato de N-((8-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)metil)-3-fluoropropano-1 -sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 8 usando cloruro de 3-fluoropropano-1 -sulfonilo.
ESI-EM [ + H+] = 453 Calculado para C21 H26CIN402S = 452 Ejemplo 9: Procedimiento general Etapa A Se disolvió el intermediario 11 en diclorometano. Se agregaron DMAP (1.5 eq) y cloruro de sulfonilo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Luego de una conversión completa, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCI (0.1 N), agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC para dar la sulfonilamida deseada.
Etapa B El producto de la etapa A se trató con HCI en isopropanol (5 N). Luego de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente la reacción estuvo completa. Se evaporaron los solventes y el producto se secó al vacío.
Ejemplo 9.1 : Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobut¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)propano-1 -sulfonamida Fórmula química: C21H29CIN4O2S Masa exacta: 436.17 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-Clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)propano-1-sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de propano-1 -sulfonilo.
ESI-EM [M + H+] = 437 Calculado para C21H29CIN402S = 436 Ejemplo 9.2: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)etanosulfonamida Fórmula química: C2oH27CI 402S Masa exacta: 422.15 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2- il)etil)etanosulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de etanosulfonilo. 5 ESI-EM [ + H+] = 423 Calculado para C20H27CIN4O2S = 422 Ejemplo 9.3: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2- il)etil)metanosulfonamida Fórmula química: C19H25CIN4O2S Masa exacta: 408.14 I5 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-Clorofenil)ciclobutil)- 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2- il)etil)metanosulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de 20 metanosulfonilo.
ESI-EM [ + H+] = 409 Calculado para Ci9H25CIN402S = 408 Ejemplo 9.4: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-25 il)etil)bencenosulfonamida Fórmula química: C24H27CIN4O2S Masa exacta: 470.15 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)bencenosulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de bencenosulfonilo.
ESI-EM [M + H+] = 471 Calculado para C24H27CIN4O2S = 470 Ejemplo 9.5: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)butano-1-sulfonamida Fórmula química: C22H31CI 4 Masa exacta: 45019 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-( 1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)butano-1-sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de butano-1 -sulfonilo.
ESI-EM [M + H+] = 451 Calculado para C22H3i CIN402S = 450 Ejemplo 9.6: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4, 5,6,7- tetrah id ro-2H-pirazolo[3,4-c]pirid¡n-2-il)etil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonamida Fórmula química: C22H27CI 602S Masa exacta: 474.16 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonilo.
ESI-EM [M + H + ] = 475 Calculado para C22H27CIN602S = 474 Ejemplo 9.7: Clorhidrato N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)c¡clobutil)-4,5,6,7-tetrahid ro-2H-pirazolo[3,4-c]pirid i n -2 - i I )et i I ) -1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida Fórmula química: C22H27CIN602S Masa exacta: 474.16 Se preparó clorhidrato N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo.
ESI-E [ + H + ] = 475 Calculado para C22H27CIN602S = 474 Ejemplo 9.8: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofen¡l)c¡clobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)-3-f I uoropropano-1 -sulfonamida Fórmula química: C21H28CIFN4O2S Masa exacta: 454.16 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-Clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-p¡razolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)-3-fluoropropano-1 -sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de 3-fluoropropano-1 -sulfonilo.
ESI-EM [M + H+] = 455 Calculado para C21H28CIN402S = 454 Ejemplo 9.9: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)ciclobutanosulfonamida Fórmula química: C22H29CIN402S Masa exacta: 448.17 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)ciclobutanosulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de ciclobutanosulfonilo.
ESI-EM [M + H+] = 449 Calculado para C22H2gCIN402S = 448 Ejemplo 9.10: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofen¡l)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)-1 -ciclopropilmetanosulfonamida Fórmula química: C22H29CIN4O2S Masa exacta: 448.17 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6, 7-tetrah id ro-2 H-pirazolo[3,4-c]pirid¡ n-2-il)eti I)- 1 -ciclopropilmetanosulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de 1-ciclopropilmetanosulfonilo.
ESI-EM [M + H + ] = 449 Calculado para C22H29CIN402S = 448 Ejemplo 9.11: Fórmula química: C22H31CI 402S Masa exacta: 450.19 Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)-2-metilpropano-1 -sulfonamida de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de 2-met¡lpropano-1 -sulfonilo.
ESI-E [M + H + ] = 451 Calculado para C22H3iCIN402S = 450 Ejemplo 9.12: Diclorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)piridina-3-sulfonamida Fórmula química: C23H26CIN5O2S Masa exacta: 471.15 Se preparó diclorhidrato de N-(2-(7-( 1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)piridina-3-sulfonamida de acuerdo con e procedimiento general del ejemplo 9 usando cloruro de piridina-3' sulfonilo.
ESI-EM [M + H+] = 472 Calculado para C23H26CIN502S = 471 Ejemplo 10: Clorhidrato de N-(2-(7-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7 tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)etil)-N-metilpropano-1- su Ifon amida Fórmula química: C22H3CIN402S Masa exacta: 450.19 Etapa A Se calentó durante 2 horas una mezcla del producto de Ejemplo 9.1, etapa A, yoduro de metilo y CsC03 en acetonitrilo a 100°C en el microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre gS04 y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC para dar el producto deseado.
Etapa B El producto de la etapa A se trató con HCI en isopropanol (5 N). Luego de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente la reacción estuvo completa. Se evaporaron los solventes y el producto se secó al vacío.
ESI-EM [M + H+] = 451 Calculado para C22H31CIN4O2S = 450 Ejem pío 11: N-(2-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-9H-b-carbolin-9-il}etil)propano-1-sulfonamida 11.1 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-b-carbolina Se disolvieron 1 -(4-clorofenil)ciclobutanocarbaldehído (30 mg, 0.154 moles) y 2-(1 H-indol-3-il)etanamina (27.7 mg, 0.17 moles) en diclorometano (3 mi). Se agregó ácido trifluoroacético (88 mg, 0.771 moles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó una solución de NaHC03 al 5%. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con solución de NaHC03 al 5% y solución saturada de cloruro de de sodio, se secó (MgSO„) y se concentró al vacío. Rendimiento: 36 mg (aceite, 0.107 moles, 69%).
ESI-EM [M + H + ] = 337 Calculado para C2iH21CIN2 = 336. 11.2 1-[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-b-carbolina-2-carboxilato de ferc-butilo Se disolvió 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-2,3,4,9-tetrahidro- -carbolina (2.5 g, 7.42 moles) en tetrahidrofurano (30 mi). Se le agregó trietilamina (2.253 g, 22.26 moles) seguida de dicarbonato de d¡-íerc-butilo (1.944 g, 8.91 moles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó al vacío. Se le agregó diclorometano (50 mi) y la fase orgánica se lavó sucesivamente con solución saturada de cloruro de amonio (2 x 40 mi) y agua (40 mi). La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El producto crudo se utilizó para la próxima etapa sin mayor purificación .
Rendimiento: 3.1 g (sólido de color beige, 96%).
ESI-EM [M + H + ] = 437 Calculado para C26H29CIN202 = 436. 11.3 1 -[1 -(4-clorofen¡l)ciclobutil]-9-(cianometil)-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-b-carbolina-2-carboxilato de íerc-butilo Se agitó una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (0.412 g, 10.3 moles) en d imetilformamida seca (25 mi) a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-b-carbolina-2-carboxilato de rere-butilo (3.0 g, 6.87 moles) en pequeñas porciones. Luego de 30 min de agitar a la temperatura ambiente, se agregó gota a gota 2-bromoacetonitrilo (1.235 g, 10.3 moles) en dimetilformamida (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante dos días. Se agregó agua (1 mi). La mezcla de reacción se concentró al vacío, se agregó diclorometano (100 mi) y la solución orgánica se lavó sucesivamente con agua (50 mi), solución saturada de NaHC03 (30 mi) y agua (30 mi). La fase orgánica se secó ( gS04) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, diclorometano) .
Rendimiento: 2.7 g (83%).
ESI-EM [M + -isobuteno + H + ] = 420 Calculado para C28H30CIN3O2 = 475. 11.4 9-(2-aminoetil)-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-b-carbolina-2-carboxilato de ferc-butilo Se suspendió hidruro de aluminio y litio (0.281 g, 7.41 moles) en dietil éter (40 mi). La suspensión se enfrió a -5°C y se le agregó 1-[1-(4-cloro fe nil)ciclobutil]-9-(cianometil)-1, 3,4,9-tetrahidro-2H-b-carbolina-2-carboxilato de rere-butilo (2.35 g, 4.94 moles) en pequeñas porciones. Luego de agitar a -5°C durante 1 hora, se agregó gota a gota una solución 2 N de hidróxido de sodio (15 mi). Luego de 10 min se agregó más solución 2 N de hidróxido de sodio (60 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mi), se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol).
Rendimiento: 0.16 g (7%).
ESI-EM [M + H + ] = 480 Calculado para = 479. 11.5 N-(2-{1 -[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-9H-b-carbolin-9-il}etil)propano-1-sulfonamida Se disolvió 9-(2-aminoetil)-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]- 1 ,3,4,9-tetrahidro-2H-b-carbolina-2-carboxilato de rere-butilo (90 mg, 0.187 moles) en piridina (2 mi). Se agregó trietilamina (38 mg, 0.375 moles) seguida .de cloruro de propano-1 -sulfonilo (40 mg, 0.280 moles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. El solvente se evaporó al vacío. El residuo se trató con diclorometano (10 mi) y se lavó sucesivamente con solución saturada de cloruro de amonio (2 x 10 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El intermediario crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol). El compuesto que se obtuvo (58 mg, 0.099 moles) se disolvió en diclorometano (2 mi) y se agregó un exceso de ácido clorhídrico 5M en isopropanol. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío.
Rendimiento: 35 mg (0.067 moles, 68%).
ESI-EM [M + H+] = 486 Calculado para C26H32CIN3O2S = 485. Ejemplo 12: Clorhidrato de N-(2-(4-(1 -(4-clorofenil)ciclobut¡|)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)propano-1-sulfonamida Fórmula química: C21H28CIN3O2S2 Masa exacta: 453.13 Etapa A El intermediario crudo 16 (30 mg) se disolvió en diclorometano. Se agregaron DMAP (14 mg, 1.5 eq) y cloruro de sulfonilo (7 µ?, 1.1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Luego de una conversión completa, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCI (0.1 N), agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC para dar la sulfonilamida deseada.
Etapa B El producto de la etapa anterior se trató con HCI en isopropanol (1 mi, 5 N). Luego de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente la reacción estuvo completa. Se evaporaron los solventes y el producto (2.1 mg, 6 % para 2 etapas) se secó al vacío.
ESI-EM [M + H+] = 454 Calculado para C21H28CIN3O2S2 = 455 Ejemplo 13: Clorhidrato de N-(2-(4-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4, 5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)-1 - metil-1H-pirazol-4-sulfonamida Fórmula química: C22H26CI 5O2S2 Masa exacta: 491.12 Se preparó clorhidrato de N-(2-(4-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-¡l)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida de manera análoga a la del ejemplo 12 usando cloruro de 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonilo.
ESI-EM [M + H+] = 492 Calculado para C22H26CIN502S2 = 491 Ejem pío 14: Clorhidrato de N-(2-(4-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida Fórmula química: C22H26CIN5O2S2 Masa exacta: 491.12 Se preparó clorhidrato de N-(2-(4-(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-4, 5,6, 7-tetrah id rotiazolo[4,5-c]piridin-2-il)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida de manera análoga a la del ejemplo 12 usando cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo.
ESI-EM [M + H + ] = 492 Calculado para C22H26CIN502S2 = 491 Ejem pío 15 n = 0, 1 Procedimiento general Etapa A Preparación de éster íerc-butílico del ácido 5-pirrolidin-1 -il-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico A una solución agitada de éster ferc-butílico del ácido 3-oxo-piperidina-1 -carboxílico (50, 0.25 mol) en tolueno anhidro (500 mi) se le agregó pirrolidina (26.6 g, 0.375 mol) en un balón equipado con una trampa de Dean-Stark. Luego de reflujo durante 4 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un aceite de color anaranjado, que se utilizó directamente en próximo etapa.
Etapa B Preparación de éster rerc-butílico del ácido 2-bencil-3-oxo-piperidina-1 -carboxílico A una solución de éster ferc-butílico del ácido 5-pi rro I id i n- 1 -il-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico crudo (0.25 mol) en CH3CN anhidro (500 mi) se le agregó bromuro de bencilo (33 mi, 0.275 mol) a 25°C. Luego de reflujo durante 16 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida, y luego se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (3 * 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se concentró y se siguió purificando por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 15:1-8:1) para dar éster ferc-butílico del ácido 2-bencil-3-oxo-piperidina-1 -carboxílico (42 g, rendimiento 58%, 2 etapas) como un sólido blanco.
Etapa C Preparación de éster ferc-butílico del ácido 2-bencil-4- b romo-3-oxo-piperid ¡na- 1 -carboxílico A una solución de éster rerc-butílico del ácido 2-bencil-3-oxo-piperidina-1 -carboxílico (25.9 g, 0.09 mol) en CHCI3 (200 mi) se le agregó Br2 (15.8 g, 0.099 mol, disuelto en 80 mi de CHCI3) gota a gota a 0°C. Luego del agregado, se agitó la mezcla a 25°C durante 2 horas, y luego se filtró. El filtrado se lavó con NaHS03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para dar el éster ferc-butílico del ácido 2-bencil-4-bromo-3-oxo-piperidina-1 -carboxílico crudo (18 g) como un aceite marrón, que se utilizó directamente en la próxima etapa. Etapa D Preparación de ésteres rerc-butílicos del ácido 4-bencil-2-etil-6,7-d¡hidro-4H-tiazolo[4,5-c]pir¡d¡na-5-carboxílico A una solución de éster ferc-butílico del ácido 2-bencil-3-oxo-piperídina-1 -carboxílico en EtOH se le agregó la tioamida 40 A ó 40 B a 25°C. Luego de reflujo durante 2 horas, la TLC indicó la conversión completa de la materia prima. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, que se utilizó directamente en la próxima etapa.
Etapa E El grupo protector se eliminó siguiendo un protocolo estándar usando una cantidad catalítica de paladio y un exceso de trietil silano en presencia de trietil amina en dicloro metano a la temperatura ambiente, para dar el producto deseado 42 A ó 42 B con un rendimiento del 84 %.
Etapa F Se disolvió 1 equivalente de amina 42 A ó 42 B en CH2CI2 y a esto, se agregaron 2 equivalentes de DIEA en CH2CI2 seguido de 1 equivalente de cloruro de sulfonilo en CH2CI2. La reacción se sacudió a la temperatura ambiente hasta que estuvo completa. Todo el cloruro de sulfonilo sin reaccionar se puede secuestrar usando un cartucho de Si-amina (de SiliCycle). La reacción se secó y el producto crudo se purificó por RP-HPLC.
El producto de la etapa anterior se trató con HCI en isopropanol (1 mi, 5 N). Luego de agitar durante 2 horas a la temperatura ambiente la reacción estuvo completa. Se evaporaron los solventes y el producto se secó al vacío.
Los siguientes compuestos se obtuvieron o se pueden 5 obtener usando el procedimiento descrito anteriormente. 25 ?? Ejem pío 16 Otros compuestos adicionales de la invención que se obtuvieron o se pueden obtener usando los procedimientos que se describen aquí incluyen los siguientes: Ensayo Biológico 1 Captura de [3H]-glicina en células CHO recombinantes que expresan GlyT1 humano: Se plaquearon células hGlyTI c_5_CHO recombinantes que expresan GlyTIc humano a 20,000 células por pocilio en microplacas de centelleo de 96 pocilios Cytostar-T (Amersham Biosciences) y se cultivaron hasta subconfluencia durante 24 horas. Para los ensayos de captura de glicina, se aspiró el medio de cultivo y se lavaron las células una vez con 100 µ? de HBSS (Gibco BRL, #14025-050) con L-alanina 5 mM (Merck #1007). Se agregaron 80 µ? de amortiguador HBSS, seguido por 10 µ? de inhibidor o vehículo (DEMO 10%) y 10 µ? de [3H]-glicina (TRK71, Amersham Biosciences) hasta una concentración final de 200 nM para el inicio de la captura de glicina. Las placas se colocaron en un Wallac Microbeta (PerkinElmer) y se contaron continuamente por espectrometría de centelleo en fase sólida durante 3 horas. La captura inespecífica se determinó en presencia de Org24598 10 µ?. Los cálculos de IC50 se hicieron por análisis de regresión logístico no lineal de cuatro parámetros (GraphPad Prism) usando determinaciones en el intervalo de aumento lineal de la incorporación de [3H]-glicina entre 60 y 120 minutos. 2. Ensayos de unión de radioligando usando membranas de células CHO recombinantes que expresan GlyT1 humano: La unión de radioligando a membranas que expresan el transportador GlyTIc humano se llevó a cabo como se describe en Mezler y colaboradores, Molecular Pharmacology 74:1705-1715, 2008.
Se obtuvieron los siguientes resultados con los compuestos descritos en los ejemplos: Ejem pío Unión de radioligando Kiapp [µ????] 6 = 10 7.1 = 1 7.2 < 10 7.3 < -| 7.4 < 1 8.1 1 8.2 < 1 8.3 < 1 8.4 < 1 8.5 < 1 9.1 < - 9.2 = 10 9.3 = 1 9.4 < 1 9.5 < i 9.6 = 1 9.7 < -| 9.8 < 1 Ejem pío Unión de radioligando Kiapp [µp???] 9.9 = 1 9.10 < 1 9.11 < 1 9.12 < 1 10 = 1 11 = 1

Claims (42)

REIVINDICACIONES:
1. Compuestos heterocíclicos con la fórmula (I) en donde A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)aminocarbon¡lo, arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i - (a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquilosulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfon¡lamino, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es -NR8- o un enlace; A1 se sustituye opcionalmente alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o un enlace; Q es -S(0)2-, -C(0)- o un enlace; Y es -NR9- o un enlace; A2 se sustituye opcionalmente alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-CO-, -CO-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NR10-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o un enlace; con la condición de que si Q es un enlace, W es -NR8- ó Y es -NR9-; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenadó, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenadó, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos dé carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12 o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13 o un enlace; R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; n es 0, 1 , 2; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R9, R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que se enlaza a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R 0 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9, R 11 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R12a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR14-; R13a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos dé carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R 3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR15-; R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y o una sal aceptable fisiológicamente del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros:
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde -Y-A2-X1- comprende al menos 2, 3 ó 4 átomos en la cadena principal.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde W es -NR8- e Y es un enlace, W es un enlace e Y es -NR9-;o W es un enlace, Q es un enlace e Y es -NR9.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde A1 es un enlace.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, y W es -NR8-.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde A2 es arileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado entre el grupo que consiste en fen-1,4-ileno y fen-1 ,3-ileno, o heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado entre el grupo que consiste en pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde X1 es -O- o -NR11, o X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente y A2 es un enlace.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde X1 es un enlace.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde -Y-A2-X1- es -N 9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R1-W-A1-Q-Y-A2-X1- es R1-S(0)2-NH-A -X1-, R -NH-S(0)2-A2-X1-, R1-C(0)-NH-A2-X1-, R1-NH-C(0)-A2-X1- o R1-NH-A2-X1.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que tiene una de las fórmulas; R1— W— A1— Q— Y— A— X en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4, X2, X3, R5, n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que tiene la fórmula en donde Ria , R , R , R , R3e independientemente tienen el significado de R3, y A, R, R2, R3, R4, X2, X3, R5, n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17;
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, a lcoxica rbo n i lo de 1 a 4 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde X2 es >CR12aR12 .
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde X3 es un enlace.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde R12a es hidrógeno y R12 es hidrógeno.
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde R12a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R12b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde R12a, R son juntos un alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, en donde el alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente es un 1 ,3-propileno sustituido opcionalmente.
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde R5 es un arilo sustituido opcionalmente.
27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, que tiene la fórmula; en donde A, R, R2, R3, R4, X2, X3, n son según se los definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26; y R 5a R 5b R 5c R 5d R 5e R15f son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde R9 es hidrógeno.
29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en donde n es 1.
30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde; A es un anillo que se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros: R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente , o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-, -C(O)- o un enlace; Y es -NR9- o un enlace; con la condición de que si Q es un enlace, Y es -NR9-; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; X1 es un enlace; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; X2 es >CR12aR12 ; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente; R9 es hidrógeno y son juntos un alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente
31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es un anillo que se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros: R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-, -C(O)- o un enlace; Y es -NR9- o un enlace; con la condición de que si Q es un enlace, Y es -NR -; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; X1 es un enlace; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; X2 es >CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente; R9 es hidrógeno o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; y R 2a es hidrógeno; R12b es hidrógeno, o son juntos alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, para uso en terapia.
33. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
34. Un método para inhibir el transportador de glicina GlyT1 en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
35. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la elaboración de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1.
36. Un método para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor en un paciente mamífero que lo necesita que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
37. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor.
38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, para uso en un método para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor.
39. El método, el uso o un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 38, en donde el trastorno está asociado con una disfunción de la neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
40. El método, el uso o un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 38, en donde el trastorno neurológico es un trastorno cognitivo tal como demencia, trastorno cognitivo, o un trastorno por déficit de la atención.
41. El método, uso o compuesto de conformidad con la reivindicación 40, en donde el trastorno por déficit de la atención es un trastorno por déficit de la atención con hiperactividad.
42. El método, uso o un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 38, en donde el trastorno psiquiátrico un trastorno de ansiedad, un trastorno del estado anímico tal como depresión, un trastorno bipolar, esquizofrenia, o un trastorno psicótico.
MX2011008633A 2009-02-16 2010-02-16 Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso como inhibidores de transportador 1 de la glicina. MX2011008633A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15282209P 2009-02-16 2009-02-16
PCT/EP2010/051907 WO2010092181A1 (en) 2009-02-16 2010-02-16 Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use as inhibitors of the glycine transporter 1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011008633A true MX2011008633A (es) 2011-11-18

Family

ID=42104474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011008633A MX2011008633A (es) 2009-02-16 2010-02-16 Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso como inhibidores de transportador 1 de la glicina.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8642587B2 (es)
EP (1) EP2396323A1 (es)
JP (1) JP2012517984A (es)
KR (1) KR20110120326A (es)
CN (1) CN102395588A (es)
AU (1) AU2010212763A1 (es)
BR (1) BRPI1008878A2 (es)
CA (1) CA2750913A1 (es)
IL (1) IL214236A0 (es)
MX (1) MX2011008633A (es)
NZ (1) NZ594930A (es)
RU (1) RU2011138007A (es)
SG (1) SG173088A1 (es)
TW (1) TW201038569A (es)
WO (1) WO2010092181A1 (es)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
JP5679538B2 (ja) 2008-03-24 2015-03-04 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド ピリド［３，４−ｂ］インドールおよびその使用
CA2720004A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Wilhelm Amberg Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
WO2011038162A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Medivation Technologies, Inc. Pyrido(3,4-b)indoles and methods of use
PT2507245T (pt) 2009-12-04 2017-05-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compostos multicíclicos e métodos de utilização dos mesmos
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
EP3238722B1 (en) 2011-01-10 2019-03-13 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2012284091B2 (en) 2011-07-19 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201319049A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 Abbott Gmbh & Co Kg 胺基□唍、胺基硫□唍及胺基－１，２，３，４－四氫喹啉衍生物，包含彼等之醫藥組合物及彼等於治療之用途
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8846741B2 (en) 2011-11-18 2014-09-30 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) * 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
SG11201408238WA (en) 2012-06-13 2015-01-29 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
TR201812261T4 (tr) 2012-11-01 2018-11-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Pi3 ki̇naz i̇zoform modülatörleri̇ i̇le kanser tedavi̇si̇
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CN109776525B (zh) 2013-04-19 2022-01-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
CN105764895A (zh) 2013-10-17 2016-07-13 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
MX2016004936A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, aminotiocromano y amino-1,2,3,4-tetrahi droquinilina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US20150186850A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-02 Microsoft Corporation Smart Meeting Creation and Management
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN104530088A (zh) * 2014-12-08 2015-04-22 苏州施亚生物科技有限公司 2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物,以及它们的合成方法
MX392538B (es) 2015-02-02 2025-03-24 Forma Therapeutics Inc Acidos 3-alquil-4-amido-biciclico [4,5,0] hidroxamicos como inhibidores de histona desacetilasas (hdac)
WO2016126726A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as hdac6 inhibitors
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10555935B2 (en) 2016-06-17 2020-02-11 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN116283877A (zh) 2016-07-29 2023-06-23 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
BR112019001407A2 (pt) 2016-07-29 2019-07-09 Pgi Drug Discovery Llc compostos e composições e usos dos mesmos
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
WO2018151861A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Sunovion Pharamaceuticials Inc. Methods of treating schizophrenia
PT3483164T (pt) 2017-03-20 2020-05-14 Forma Therapeutics Inc Composições de pirrolopirrole como ativadores de piruvato quinase (pkr)
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EA202090414A1 (ru) 2017-08-02 2020-05-28 Суновион Фармасьютикалз Инк. Соединения и их применение
EP3752508A1 (en) 2018-02-16 2020-12-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
AU2019223182B2 (en) 2018-02-26 2021-08-19 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as HBV replication inhibitors
EP3788047B1 (en) 2018-05-04 2024-09-04 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
US10895964B1 (en) 2018-09-25 2021-01-19 Snap Inc. Interface to display shared user groups
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
AU2020236225A1 (en) 2019-03-14 2021-09-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3151612A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 George P. Luke Pyruvate kinase r (pkr) activating compositions
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3157361A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
US11169658B2 (en) 2019-12-31 2021-11-09 Snap Inc. Combined map icon with action indicator
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115734785A (zh) 2020-04-14 2023-03-03 桑诺维恩药品公司 (S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺用于治疗神经和精神方面的病症
CA3205986A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds as kinase inhibitors
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023212795A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Richard Bergeron Use of glycine transporter- 1 antagonists as vascular dementia and/or stroke prophylactic/treatment agents

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4104257A1 (de) * 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
DE69433379T2 (de) * 1993-04-08 2004-10-14 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Verfahren zur Herstellung von 4- und/oder 5-(di)substituierten 2-Aminoimidazolen aus 2-Aminoimidazolen und Aldehyden
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
EP0749313A4 (en) * 1994-03-11 2001-10-24 Lilly Co Eli METHOD OF TREATING CONDITIONS ASSOCIATED WITH THE 5HT 2B RECEPTOR
ES2214546T3 (es) 1995-09-15 2004-09-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY N-oxidos de aminoariloxazolidinona.
JP2001518468A (ja) * 1997-09-30 2001-10-16 モレキュラー デザインズ インターナショナル，インコーポレイテッド β３アドレナリン受容体拮抗薬、拮抗薬合成物およびこれらの応用方法
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6426364B1 (en) 1999-11-01 2002-07-30 Nps Allelix Corp. Diaryl-enynes
JP4850332B2 (ja) 2000-10-18 2012-01-11 東京エレクトロン株式会社 デュアルダマシン構造のエッチング方法
DE60206454T2 (de) 2001-08-16 2006-06-29 Pfizer Products Inc., Groton Difluormethylen aromatische Ether und ihre Verwendung als Inhibitoren des Glycin-Typ-1-Transporters
DE10149370A1 (de) 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CN100457738C (zh) 2001-12-20 2009-02-04 H·隆德贝克有限公司 芳氧基苯基和芳硫基苯基衍生物
GB0130696D0 (en) 2001-12-21 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Chemical Compounds
DE10210779A1 (de) 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
FR2838739B1 (fr) 2002-04-19 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl)benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1554256B1 (en) * 2002-07-15 2009-12-09 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
FR2842805A1 (fr) 2002-07-29 2004-01-30 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide,leur preparation et leur application et therapeutique
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US20040152741A1 (en) 2002-09-09 2004-08-05 Nps Allelix Corporation Arylglycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
US7084154B2 (en) * 2003-02-11 2006-08-01 Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. 2-(aminomethyl) arylamide analgesics
BRPI0407543A (pt) 2003-02-17 2006-02-14 Hoffmann La Roche derivados de piperidina-benzenossulfonamida
CN100439330C (zh) 2003-04-30 2008-12-03 H.隆德贝克有限公司 芳族羟苯基和芳族硫基苯基衍生物
GB0314478D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0314476D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0314479D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
EA009986B1 (ru) 2003-08-11 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1
DE602004009323T2 (de) 2003-09-09 2008-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(2-amino-benzoyl)-piperazin-derivate als glycin-aufnahmehemmer zur behandlung von psychosen
EP1703909B1 (en) 2003-09-09 2009-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
FR2861074B1 (fr) 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2861076B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861070B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide et n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861073B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2543308C (en) 2003-10-23 2012-03-06 F. Hoffman-La Roche Ag Triaza-spiropiperidine derivatives for use as glyt-1 inhibitors in the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
JP2007512251A (ja) 2003-11-12 2007-05-17 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ４−フェニルピペリジンスルホニルグリシン輸送体インヒビター
GB0326840D0 (en) 2003-11-18 2003-12-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005058885A2 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives and their use as glycine transporter inhibitors
GB0329362D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005058317A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Glaxo Group Limited Glycine transporter-1 inhibirors
ES2294494T3 (es) 2004-04-19 2008-04-01 Symed Labs Limited Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados.
US7429661B2 (en) 2004-07-20 2008-09-30 Symed Labs Limited Intermediates for linezolid and related compounds
EP1804823A4 (en) 2004-09-29 2010-06-09 Amr Technology Inc NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
CA2590316A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter i (glyt-1) inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP4647670B2 (ja) * 2005-02-07 2011-03-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グリシントランスポーター１の阻害剤としてのヘテロシクリル置換フェニルメタノン
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
CA2632227A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. 5-(arylsulfonyl)-pyrazolopiperidines
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
JP5130305B2 (ja) 2007-02-15 2013-01-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒ１リガンドとしての２−アミノオキサゾリン
WO2008131259A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
EP2209774A1 (en) 2007-10-02 2010-07-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
CA2703591C (en) 2007-10-26 2013-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
CA2720004A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Wilhelm Amberg Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
CN102395588A (zh) 2012-03-28
AU2010212763A1 (en) 2011-09-01
SG173088A1 (en) 2011-08-29
CA2750913A1 (en) 2010-08-19
TW201038569A (en) 2010-11-01
BRPI1008878A2 (pt) 2019-09-24
WO2010092181A1 (en) 2010-08-19
KR20110120326A (ko) 2011-11-03
EP2396323A1 (en) 2011-12-21
US20110009378A1 (en) 2011-01-13
RU2011138007A (ru) 2013-03-27
IL214236A0 (en) 2011-09-27
US8642587B2 (en) 2014-02-04
JP2012517984A (ja) 2012-08-09
NZ594930A (en) 2013-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8642587B2 (en) Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
ES2584002T3 (es) Derivados de aminotetralina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia
ES2526074T3 (es) Derivados de aminoindano, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en terapia
US9045459B2 (en) Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2013001786A (es) Derivados de tetralina e indano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US9586945B2 (en) Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2013013223A (es) Derivados de benzazepina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso de terapia.
JP2015506969A (ja) イソインドリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
WO2013072520A1 (en) N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2013001785A (es) Derivados de fenalquilamina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights

Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO. KG

FG Grant or registration