TW201029667A - Novel method for the preparation of granulates of active constituents, and granulates as obtained - Google Patents

Description

201029667 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於製備活性組份顆粒之新穎方法，及 製得之顆粒。 【先前技術】 數種活性組份具有藥物動力性質，其含括降低其效力 ® ，例如，在半衰期短和/或高血漿濃度峰和/或迅速消除 和/或低生物利用性的情況中。 此藥物動力性質含括大的每日用量之管理和/或鎭曰 重覆的隨附管理，和因爲血漿濃度的大幅改變而導致的有 限效力，及因爲這些相同的變化而導致的耐受風險。此外 ，此不利於治療觀察。 因此，目前對於藉由使得數種活性組份倂於相同單元 中，而發展出改良該性質及減少藥物施用次數的藥劑形式 i 有需求存在。 本發明之目的係提出製備新穎藥劑形式以避免前述缺 點之方法。 【發明內容】 因此，本發明之目的係提出新穎藥劑形式，其藉由提 高活性組份的表觀半衰期和生物利用性，得以減少每曰用 量和每日施用次數。 因此’本發明的目的係提出新穎藥劑形式，其藉降低 -5- 201029667 使用的血漿濃度而降低或抑制副作用。 因此，本發明之目的係提出新穎藥劑形式，其藉降低 每曰的施用次數而改良病患的舒適感及追蹤治療。 因此，本發明之目的係提出新穎藥劑形式，其藉安定 的藥劑形式而改良產品的安全性。 本發明係關於一種用於製備至少雨種活性組份顆粒之 方法，其包含藉由粉化成固態微粒載體而施用活性組份之 步驟，其特徵在於該活性組份並非植物萃出物。 參 【實施方式】 所謂“顆粒”是指由無水固態粒子所構成的製劑，該無 水固態粒子各者形成粉末粒子的集合體，該集合體具有足 夠的固性以進行各種操作。 通常，該顆粒爲尺寸實質上均勻且角形不規則的小晶 粒。根據本發明之顆粒之特徵在於他們具有的形狀爲相當 規則、似球狀且相當平滑。 ® 由物理觀點，該顆粒係多種晶狀或非晶狀粉末粒子的 集合體。 本發明之顆粒欲用於經口施用且它們更特別欲以其形 式被吞嚇。 因此，本發明之方法含括在作爲載體的固態粒子存在 下’混合粉末形式的活性組份。因此，所用之載體的該固 態粒子形成核，活性成份粒子澱積於核上。 因此’實施本發明之方法能夠得到具有核-殼結構的 -6- 201029667 顆粒。 使用粒化法中慣用之各式各樣的賦形劑，藉直接粒化 法，進行用以製備顆粒的比較試驗，發現關於顆粒本身所 得的結果之外觀、易碎性和溶解性令人滿意。但是，藉此 方法得到的顆粒的比表面積非常大，根據慣用技巧塗佈時 ，須要大量的聚合物。 因此，本發明的顆粒之特徵在於它們具有較小的比表 ®面積。此外，外觀上，它們相對平滑且具有相當規則的形 狀。 活性組份中，特別可提及的是antipaludial、抗生素 、抗高血壓劑、抗病毒劑（和抗逆轉錄病毒劑（ antiretrovirals ))、抗癲癇劑、用於腸胃病的活性組份 、用於皮膚醫學的活性組份、抗癌劑（特別是順鉑（ cisplatin)型或 5-氟脲喃卩定（flurouracil))，及降血脂 〇 ❿ 根據特別有利的體系，本發明之顆粒的核並非由具有 中性核或糖球的粒子所構成。較佳地，本發明之顆粒的實 心核並非中性核。 所謂的“中性核”或“糖球”是指具有均勻表面狀態的球 狀實心載體。本發明之文中，這些載體非有利者，此因爲 一方面’它們引發溶解問題（溶解過慢）和，另一方面， 由於它們的過度規則性，它們無法得到均勻（粒狀）的最 終產物。 由於顆粒的體積大及接受度及伴隨的治療觀察方面的 201029667 因素，吸收必須迅速且容易並因此而類似於液體形式/安 瓶。因此，已測試各種載體類型。 測試的球狀載體（例如，蔗糖的糖球和澱粉）未能提 供關於該形式之最終溶解性之令人滿意的結果。此外，它 們的球狀表面過於規則，此代表塗佈優點但在本情況中無 法使得輔助劑（調味劑'甜味劑）的小粒子黏附並因此最 終不利於良好均勻度。 嫻於此技藝者已經知道因爲每一粉未具有其自身的物 ® 理一化學特性，所以非常難得到粉末的均勻混合物。此外 ，最終形式採用本身具有不同粒子尺寸之各式各樣的輔助 劑。 欲克服此問題，觀察發現，藉由混合所有的各式各樣 粉末及藉由進行粉碎操作，得到定義粒子尺寸之更均勻的 混合物。 然後，在連續層的粉化操作期間內，該混合物可以依 禮 附在載體晶粒的曲折中並因此而使得晶粒變圓。 各式各樣的連續粉碎和粉化操作爲得到得以同時回應 前列的各式各樣要求之標的粒子尺寸分散體不可或缺者。 本發明中使用的載體（並非糖球）之優點在於，其所 具有的表面狀態並非非常均勻而是具有曲折而使得各式各 樣的活性組份經能夠以粉末形式固著。在儘管至少兩種粉 末之混合物具有不同的粒子尺寸的情況下，仍能夠得到均 勻的最終產物，此選擇具有重要性。 較佳地，本發明之顆粒的實心核由平均直徑由300微 -8 - 201029667 子所構成。 級，爲較佳 (低於100 甘露糖醇混 米的均勻顆 :20%粒子 500微米且 亦可包含噴 佳。 黏合劑的步 上之良好黏 藉由改變溶 式的活性組 米至650微米，以400至600微米爲佳’的粒 粒化的甘露糖醇載體，更特別是400-500 者，此因爲載體的尺寸夠大以使得較小的粒子 微米）固定至彼之故。 藉此證實，藉由使各式各樣的活性組份與 合及藉由粉碎整體，得到均勻混合物。 因此，最後，得到粒子尺寸中心約500微 粒。 更特別地，此顆粒具有下列粒子尺寸分佈 之直徑低於710微米，70%粒子之直徑低於 25%粒子之直徑低於315微米。 製備本發明之顆粒的方法之前述粉化步驟 灑黏合劑的水性、醇性或水醇性溶液的步驟。 這些噴灑和粉化步驟以同時或交替進行爲 較佳地，前述粉化步驟與噴灑溶液形式的 驟相伴進行。 這些步驟之組合提供活性組份在顆粒的核 著性。 因此，本發明之方法的有利實施方式含括 液形式的黏合劑之噴灑順序的方式，將粉末形 份施用至前述微粒載體（或顆粒的核）。 可以使用提供黏稠溶液之大多數的親水性賦形劑作爲 黏合劑：阿拉伯膠和特拉加康斯膠、甲基纖維素和羧甲基 纖維素、白明膠、澱粉、麥芽糊精、PEG 4000和6000於 201029667 醇性溶液中、聚乙烯基吡咯啉酮於水性或醇性溶液中及蔗 糖、葡萄糖或山梨糖醇溶液。 根據特別的體系，前述方法亦包含，在粉化步驟之後 ，塗佈顆粒的步驟，特別是藉層壓方式將膜形式的塗佈劑 澱積在顆粒上。 因此，此塗佈步驟使得所得顆粒能夠固結及可能確保 活性組份的味道被遮掩。 本發明之顆粒的小比表面積因此而得以在塗佈情況中 ® ，減少塗佈劑的用量並因此而降低活性組份在經塗佈的顆 粒中之稀釋。 本發明之方法的較佳體系之方法中包含，在塗佈步驟 之後，與潤滑劑和/或調味劑和/或甜味劑和/或著色劑 混合的步驟。 有須要時，前述方法亦可包含，在粉化步驟之前，在 稀釋劑存在下，粉碎活性組份的步驟。 因此，根據較佳體系，用以製備本發明之顆粒的方法 ® 包含下列步驟： - 藉由粉化成固態微粒載體而施用活性組份的步驟 ，其與噴灑黏合劑的水性、醇性或水醇性溶液的 步驟合倂，以得到顆粒，該顆粒由對應於前述載 體的核及澱積在核上的活性組份所構成； - 藉層壓而澱積塗膜的方式，塗佈先前步驟得到的 顆粒，以得到經塗佈的顆粒的一或多個步驟；和 - 與潤滑劑和/或調味劑和/或甜味劑和/或著色 • 10- 201029667 劑混合的任意步驟。 根據本發明之特別有利的方法中，固態微粒載體選自 多元醇（如，甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或木糖醇） 、乳糖、磷酸二鈣、碳酸鹽（如，碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸 鎂或碳酸鈉）'葡萄糖酸鹽、矽酸鹽、糖晶、蔗糖和矽石 衍生物。 較佳地，該固態微粒載體不包含纖維素化合物。較佳 ®地，該固態微粒載體並非糖球。 根據本發明之方法之特別佳的體系，該固態微粒載體 由甘露糖醇所組成。藉此而得的顆粒由甘露糖醇顆粒構成 的核和澱積在核上的活性組份粒子所構成。 較佳地，本發明之方法之實行中，該黏合劑選自聚乙 稀基批咯琳酮（PVP或polyvidone)、經丙基甲基纖維素 (HPMC ) '蟲膠、羥丙基纖維素（HPC )、纖維素、多 B 元醇、藻酸鹽、聚二醇化的甘油酯（Gelucire® )或聚乙 二醇甘油酯（macrogolglyceride)(特別是硬脂酸聚乙二 醇甘油酯），及它們的混合物。 多元醇中，特別可爲甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇 或木糖醇。 根據特別的體系，根據本發明之方法中使用的黏合劑 並非纖維素化合物。因此，較佳地，它們選自聚乙烯基吡 咯啉酮、蟲膠、多元醇和藻酸鹽、聚二醇化的甘油酯或聚 乙二醇甘油酯（macrogolglyceride)(特別是硬脂酸聚乙 二醇甘油酯），及它們的混合物。 -11 - 201029667 本發明之方法中使用的塗佈劑中，較佳地，使用的塗 佈劑選自蟲膠、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇、纖維素衍 生物（如，HPMC或HPC)、蔗糖、藻酸鹽、甲基丙烯酸 系共聚物和脂肪酸的甘油酯，或任何其他藥用可接受的塗 佈聚合物。 本發明亦係關於製備包含腸溶塗層的顆粒之方法，此 方法之步驟包含施用由HPMCP (羥丙基甲基纖維素酞酸 醋-hypromellose phthalate)或甲基丙烯酸系聚合物（特參 別是Eudragit® L30D)或蟲膠所構成之塗佈劑。 此腸溶塗層之存在使得活性組份的生物利用性提高， 防止它們在酸性環境中分解。 本發明亦係關於製備包含一用於延長釋出之塗層的顆 粒之方法，該方法包含施用由甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯之 共聚物Eudragit®RL、Eudragit®L100、蟲膠、纖維素衍生 物（特別是乙基纖維素）和丙烯酸系衍生物所構成的塗佈 劑的一或多個步驟。 ® 所得的顆粒使得活性成份以經修飾或延遲的方式釋出 (釋出方式經修飾的顆粒）。 此用於修飾釋出的塗層之存在使其能夠，特別是，提 高活性組份的表觀半衰期。 本發明亦係關於根據前文定義之方法可得的顆粒。 本發明亦係關於至少兩種活性組份之粒化，其特徵在 於其包含其上載有活性組份的實心核，及在於該活性組份 並非植物萃出物。 -12- 201029667 本發明之顆粒具有核-殼型特徵構造，該核的本質與 形成殼的活性構份的本質不同。 因此，這些顆粒具有多層結構。該活性組份澱積在核 上並因此而形成層（或殼）以環繞核（或載體）的方式澱 積。 顆粒的核亦可被視爲活性組份粒子將固定於其上的載

Bob 體。 該核由實心粒子和經核負載且亦爲實心形式的活性組 份所構成。 因此，本發明係基於發展新穎的多重粒子口服形式。 因此，此處所示形式的原始本質在於口服施用的顆粒 ，其使得至少兩種並非植物萃出物的活性成份以夠高的劑 量施用至每日僅須一或二次投藥，本發明之顆粒的活性組 份經闻度濃縮。 本發明之顆粒具有降低每日投藥次數的優點。因此’ 本發明之顆粒爲高劑量，單次投藥的活性成份量（即，每 一個別容器含有顆粒，特別是塑膠安瓶）以高於或等於 5 00毫克爲佳，有利地高於或等於1克，且高於或等於 1 - 5克更佳。 本發明之顆粒具有減少病患每日投藥次數的優點。 根據較佳體系，本發明之顆粒的核由選自多元醇（如 ，甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或木糖醇）、乳糖、磷 酸二鈣、碳酸鹽（如，碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂或碳酸鈉 )、葡萄糖酸鹽、矽酸鹽（特別是胺矽酸鎂（Neusilin® -13- 201029667 ))、糖晶或蔗糖之化合物的粒子所構成。 根據特別佳的體系，本發明之顆粒的核由甘露糖醇所 構成。 較佳地，因此，本發明係關於顆粒，其包含活性組份 粒子澱積在由甘露糖醇粒子構成的核上。 根據本發明之顆粒亦可包含黏合劑。 黏合劑的角色係使粒子彼此黏合，即，使得顆粒完美 黏著。因此，該黏合劑提供顆粒中的活性組份和核之良好 黏著及使得顆粒圓化。 因此，黏合劑，類似於活性組份，以環繞顆粒的核的 方式澱積。 較佳地，本發明之顆粒的黏合劑選自澱粉、蔗糖、阿 拉伯膠、聚乙稀基卩比格啉酮（PVP或polyvidone)、經丙 基甲基纖維素（HPMC)、蟲膠、羥丙基纖維素（HPC) 、纖維素、多元醇或藻酸鹽、聚二醇化的甘油酯（ Gelucire®)或聚乙二醇甘油酯（macrogolglyceride)(特 別是硬脂酸聚乙二醇甘油酯），及它們的混合物。 根據特別的體系，本發明之顆粒中使用的黏合劑並非 纖維素化合物。 根據特別的體系，本發明之顆粒經塗佈。 該經塗佈的顆粒由經各式各樣的賦形劑之混合物的一 或多層塗佈的晶粒所構成。 因此，根據本發明之較佳之塗佈顆粒包含活性組份澱 積在由甘露糖醇粒子所構成的核上，及由塗佈劑所構成的 -14- 201029667 額外層。 根據較佳體系，本發明之顆粒具有多層結構且係由核 (以甘露糖醇爲基礎者爲佳）、澱積在核上的活性組份和 黏合劑，且後者本身經一或多層塗佈劑塗佈，所構成。 本發明之顆粒以經一或多種塗佈劑塗佈爲佳，該塗佈 劑選自蟲膠、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇（PEG )、纖 維素衍生物（如HPMC或HPC )、蔗糖、藻酸鹽和脂肪酸 ®的甘油酯。 根據特別佳的體系，本發明之顆粒經蟲膠塗佈。 本發明之顆粒亦可經加有一或多種賦形劑（如潤滑劑 、著色劑或甜味劑）的一或多種塗膜塗佈。 本發明之顆粒亦可含有一或多種塑化劑，如嫻於此技 藝之人士慣用者。 本發明之顆粒亦可包含用於胃部保護的腸溶塗層。因 此，此顆粒耐胃酸。 此塗層係以特別由HP M CP (羥丙基甲基纖維素酞酸 酯-hypromellose phthalate)或甲基丙烧酸系聚合物（特 別是Eudragit® L30D)或蟲膠所構成的塗佈劑得到。 本發明之顆粒亦可包含延長釋出的塗層。 此顆粒使得活性組份經修飾或延緩釋出（經修飾的釋 出顆粒）。 以塗佈劑得到此塗層，該塗佈劑特別由甲基丙烯酸酯 和丙嫌酸醋之共聚物Eudragit®RL、Eudragit®Ll〇〇、蟲膠 、纖維素衍生物（特別是乙基纖維素）和丙烯酸系衍生物 -15- 201029667 所構成。 根據本發明之顆粒亦可包含潤滑劑和/或調味劑和/ 或甜味劑和/或著色劑。 可存在於本發明之顆粒中的潤滑劑、調味劑、甜味劑 和著色劑特別如前文定義者。 特別佳地，根據本發明之顆粒之特徵在於相對於顆粒 總重，核佔10重量％至70重量％，以25重量％至55重 量％爲佳。 ® 較佳地，根據本發明之顆粒包含至少20重量％的活 性組份，且特別是由約30重量％至約60重量％。 本發明之顆粒以包含低於2重量％的調味劑爲佳。 較佳地，本發明之顆粒包含低於1.5重量％的著色劑 〇 較佳地，本發明之顆粒包含低於2重量％的甜味劑。 較佳地，本發明之顆粒包含低於4重量％的潤滑劑。 實例 用以製備顆粒之較佳體細之詳述 組份——稱重，然後將活性組份引至立方形混合機（ CMS型）。稀釋劑（mannitol 160)稱重並引至混合機中 。然後將混合機設定至操作狀態。1 〇分鐘之後’得到的 混合物（A)令人滿意。 然後，將此混合物引至Forpl ex FLO硏磨機且所有的 混合物以此方式粉碎以降低整體（活性組份+稀釋劑）的 -16- 201029667 粒子尺寸。此使其能夠提高甘露糖醇（載體）粒子尺寸（ 約300微米）與粉碎的混合物尺寸（低於100微米並以 2 5微米爲佳）之間的差異。 該方法的後續步驟係粉化步驟，其中使用的設備係慣 用的渦輪。 因此，作爲載體之用的甘露糖醇引至槽中’然後使後 者旋轉（約20 rpm)且混合物A藉後續粉化而澱積在甘 ®露糖醇載體上，此與噴灑黏合劑溶液（ pvp/hpmc/oh/h2〇 )的步驟交替進行。 之後進行此步驟以使得顆粒蒸發和乾燥。 粉化步驟終了時，進行乾燥步驟以使得約40 °c的熱 空氣在顆粒群上循環約1 4小時。 乾燥步驟終了時，產物過篩以選擇得到的顆粒。然後 將混合物送回槽。 i 接續步驟係塗佈步驟。含有塗佈劑的溶液（或懸浮液 )連續置於振動的低壓槽。然後，將得到的顆粒群置於流 化空氣床的槽中且然後將塗佈溶液以連續方式噴灑在顆粒 上。亦可進行乾燥/塗佈步驟。 較佳地，流化床型設備（或類似技術）用於塗佈步驟 ，此因其蒸發效能高而能夠大幅降低塗佈時間之故。 亦可製得不同的塗層類型，其各者扮演特別的角色， 即：固結作用、製造疏水層、著色、脆化、活性組份釋出 之修飾。 之後，可將添加劑（如，甜味劑、潤滑劑、調味劑和 -17- 201029667 著色劑）加至混合機中的顆粒。 最後步驟在於將顆粒裝入個別包裝，如，塑膠安瓶或 包。 以下表格描述在本發明範圍內得到的顆粒例。 格列齊特（gliclazide) / 二甲雙胍（metformin)之 組合 (治療糖尿病時使用的活性組份） 調合! 勿1 毫克 % 格列齊特 60.00 2.61 二甲雙胍 850.00 36.96 甘露糖醇(載體） 714.75 31.08 碳酸鈣(載體） 225.00 9.78 PVP/GLDB 170.25 7.40 GLDB (蟲膠） 140.00 6.09 滑石 140.00 6.09 理論質量 2300.00 100.00 理論含量 395.65 調合物2 毫克 % 格列齊特 60.00 2.61 二甲雙胍 850.00 36.96 甘露糖醇(載體） 973.50 42.33 PVP/GLDB 136.50 5.93 GLDB 140.00 6.09 滑石 140.00 6.09 理論質量 2300.00 100.00 理論含量 395.65 201029667

調合: 吻3 毫克 % 格列齊特 60.00 2.61 二甲雙胍 850.00 36.96 Neurtals 425-500(載 體） 714.75 31.08 碳酸鈣(載體） 225.00 9.78 PVP/GLDB 170.25 7.40 GLDB 140.00 6.09 滑石 140.00 6.09 理論質量 2300.00 100.00 理論含量 395.65 調合物4 毫克 % 格列齊特 60.00 2.61 二甲雙胍 850.00 36.96 Neurtals 425-500 (載體） 973.50 42.33 PVP/GLDB 136.50 5.93 GLDB 140.00 6.09 滑石 140.00 6.09 理論質量 2300.00 100.00 理論含量 395.65 19- 201029667 卡巴麥齊平 （carbamazipine ) / 帝拔癲 （sodium valproate) (作爲抗癲癇劑的活性組份） 調合3 勿5 毫克 % 卡巴麥齊平 400.00 26.67 帝拔癲 200.00 13.33 甘露糖醇(載體） 336.51 22.43 碳酸鈣(載體） 168.25 11.22 PVP/GLDB 115.24 7.68 GLDB 140.00 9.33 滑石 140.00 9.33 理論質量 1500.00 100.00 理論含量 400.00 調合物6 毫克 % 卡巴麥齊平 400.00 26.67 帝拔癲 200.00 13.33 甘露糖醇(載體） 530.00 35.33 PVP/GLDB 90.00 6.00 GLDB 140.00 9.33 滑石 140.00 9.33 理論質量 1500.00 100.00 理論含量 400.00 201029667

調合£ 勿7 毫克 % 卡巴麥齊平 400.00 26.67 帝拔癲 200.00 13.33 Neurtals 425-500(載 體） 336.51 22.43 碳酸鈣(載體） 168.25 11.22 PVP/GLDB 115.24 7.68 GLDB 140.00 9.33 滑石 140.00 9.33 理論質量 1500.00 100.00 理論含量 400.00 調合物8 毫克 % 卡巴麥齊平 400.00 26.67 帝拔癲 200.00 13.33 Neurtals 425-500 (載體） 530.00 35.33 PVP/GLDB 90.00 6.00 GLDB 140.00 9.33 滑石 140.00 9.33 理論質量 1500.00 100.00 理論含量 400.00 201029667 辛伐他汀（simvastatin) /阿斯匹靈之組合 (用於高血脂症） 調合: 勿9 毫克 % 辛伐他汀 40.00 4.44 阿斯匹靈 160.00 17.78 甘露糖醇(載體） 403.11 44.79 碳酸_檬酸 抗壞血酸(載體） 201.56 22.39 PVP/GLDB 60.23 6.69 HPMC 17.55 1.95 滑石 17.55 1.95 理論質量 900.00 100.00 理論含量 222.22 調合物10 毫克 % 辛伐他汀 40.00 4.44 阿斯匹靈 160.00 17.78 甘露糖醇(載體） 634.89 70.54 碳酸_檬酸和喊抗壞 血酸(載體） 0.00 PVP/GLDB 30.00 3.33 HPMC 17.55 1.95 滑石 17.55 1.95 理論質量 900.00 100.00 理論含量 222.22

-22- 201029667 ❿ 調合物11 毫克 % 辛伐他汀 40.00 4.44 阿斯匹靈 160.00 17.78 Neurtals 425-500(載 體） 403.11 44.79 碳酸_檬酸和^ 抗壞血酸(載體)碳酸 鈣(載體） 201.56 22.39 PVP/GLDB 60.23 6.69 HPMC 17.55 1.95 滑石 17.55 1.95 理論質量 900.00 100.00 理論含量 222.22 調合物12 毫克 % 辛伐他汀 40.00 4.44 阿斯匹靈 160.00 17.78 Neurtals 425-500 (載體） 634.89 70.54 碳酸_檬酸^}^抗壞 血酸(載體） 0.00 PVP/GLDB 30.00 3.33 HPMC 17.55 1.95 滑石 .17.55 1.95 理論質量 900.00 100.00 理論含量 222.22 -23- 201029667 氯耻多(clopidogre 1 ) /阿斯匹靈之組合 調合物13 毫克 % 氯吡多硫酸氫鹽 75.00 7.50 阿斯匹靈 160.00 16.00 甘露糖醇(載體） 441.05 44.10 碳酸鈣(載體） 220.52 22.05 PVP/GLDB 68.33 6.83 HPMC 17.55 1.76 滑石 17.55 1.76 理論質量 1000.00 100.00 理論含量 235.00 調合物14 毫克 % 氯吡多硫酸氫鹽 75.00 7.50 阿斯匹靈 160.00 16.00 甘露糖醇(載體） 694.64 69.46 碳酸鈣(載體） 0.00 PVP/GLDB 35.25 3.53 HPMC 17.55 1.76 滑石 17.55 1.76 理論質量 1000.00 100.00 理論含量 235.00 調合物15 毫克 % 氯吡多硫酸氫鹽 75.00 7.50 阿斯匹靈 160.00 16.00 Neurtals 425-500(載 體） 441.05 44.10 碳酸鈣(載體） 220.52 22.05 PVP/GLDB 68.33 6.83 HPMC 17.55 1.76 滑石 17.55 1.76 理論質量 1000.00 100.00 理論含量 235.00 調合物16 毫克 % 氯吡多硫酸氫鹽 75.00 7.50 阿斯匹靈 160.00 16.00 Neurtals 425-500 (載體） 694.64 69.46 碳酸鈣(載體） 0.00 PVP/GLDB 35.25 3.53 HPMC 17.55 1.76 猾石 17.55 1.76 理論質量 1000.00 100.00 理論含量 235.00 -24-

Claims (1)

1. 201029667 七、申請專利範圍： 1. 一種用於製備至少兩種活性組份顆粒之方法’其 包含藉由粉化成固態微粒載體而施用活性組份之步驟，該 活性組份並非植物萃出物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該粉化步驟 包含噴灑黏合劑的水性、醇性或水醇性溶液。 3-如申請專利範圍第1或2項之方法，其包含在該 ®粉化步驟之後，塗佈顆粒的步驟，特別係藉層壓法而使塗 佈劑以膜形式澱積在顆粒上，適當時，隨後爲與潤滑劑和 /或調味劑和/或甜味劑和/或著色劑混合的步驟。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其 中該載體選自多元醇（如，甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖 醇或木糖醇）、乳糖、磷酸二鈣、碳酸鹽（如，碳酸鈣、 碳酸鉀、碳酸鎂或碳酸鈉）、葡萄糖酸鹽、矽酸鹽、糖晶 、蔗糖和矽石衍生物。 Φ 5-如申請專利範圍第2至4項中任一項之方法，其 中該黏合劑選自澱粉、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯啉 酮、羥丙基甲基纖維素、蟲膠、羥丙基纖維素、纖維素、 多元醇、藻酸鹽、聚二醇化的甘油酯或聚乙二醇甘油酯（ macrogolglyceride )(特別是硬脂酸聚乙二醇甘油醋）。 6. —種顆粒，其可得自如申請專利範圍第1至5項 中任一項之方法。 7. —種至少兩種活性組份顆粒，該活性組份並非植 物萃出物，其特徵在於其包含其上載有活性組份的實心核 -25- 201029667 ，該核以選自多元醇（如，甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖 醇或木糖醇）、乳糖、磷酸二鈣、碳酸鹽（如’碳酸鈣、 碳酸鉀、碳酸鎂或碳酸鈉）、葡萄糖酸鹽、矽酸鹽、糖晶 、蔗糖和矽石衍生物爲佳。 8.如申請專利範圍第7項之顆粒，其中該實心核並 非中性核。 9-如申請專利範圍第8項之顆粒，其包含黏合劑， 特別是選自澱粉、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯基吡略啉酮、® 羥丙基甲基纖維素、蟲膠、羥丙基纖維素、纖維素、多元 醇、藻酸鹽、聚二醇化的甘油酯或聚乙二醇甘油酯（特別 是硬脂酸聚乙二醇甘油酯）之黏合劑。 1 〇.如申請專利範圍第8或9項之顆粒，其經塗佈， 特別是以選自蟲膠、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇、纖維 素衍生物（如’ HPMC或HPC )、蔗糖、藻酸鹽、脂肪酸 的甘油酯和甲基丙烯酸系聚合物之塗佈劑塗佈。 1 1 .如申請專利範圍第8至1 0項中任一項之顆粒， ® 其中相對於顆粒總重’核佔10重量％至70重量％，以 25重量％至55重量％爲佳。 -26- 201029667 四、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圈為：無 (二） 、本代表圖之元件符號簡單說明：無 201029667 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無

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