TW201029667A - Novel method for the preparation of granulates of active constituents, and granulates as obtained - Google Patents
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Description
201029667 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於製備活性組份顆粒之新穎方法,及 製得之顆粒。 【先前技術】 數種活性組份具有藥物動力性質,其含括降低其效力 ® ,例如,在半衰期短和/或高血漿濃度峰和/或迅速消除 和/或低生物利用性的情況中。 此藥物動力性質含括大的每日用量之管理和/或鎭曰 重覆的隨附管理,和因爲血漿濃度的大幅改變而導致的有 限效力,及因爲這些相同的變化而導致的耐受風險。此外 ,此不利於治療觀察。 因此,目前對於藉由使得數種活性組份倂於相同單元 中,而發展出改良該性質及減少藥物施用次數的藥劑形式 i 有需求存在。 本發明之目的係提出製備新穎藥劑形式以避免前述缺 點之方法。 【發明內容】 因此,本發明之目的係提出新穎藥劑形式,其藉由提 高活性組份的表觀半衰期和生物利用性,得以減少每曰用 量和每日施用次數。 因此’本發明的目的係提出新穎藥劑形式,其藉降低 -5- 201029667 使用的血漿濃度而降低或抑制副作用。 因此,本發明之目的係提出新穎藥劑形式,其藉降低 每曰的施用次數而改良病患的舒適感及追蹤治療。 因此,本發明之目的係提出新穎藥劑形式,其藉安定 的藥劑形式而改良產品的安全性。 本發明係關於一種用於製備至少雨種活性組份顆粒之 方法,其包含藉由粉化成固態微粒載體而施用活性組份之 步驟,其特徵在於該活性組份並非植物萃出物。 參 【實施方式】 所謂“顆粒”是指由無水固態粒子所構成的製劑,該無 水固態粒子各者形成粉末粒子的集合體,該集合體具有足 夠的固性以進行各種操作。 通常,該顆粒爲尺寸實質上均勻且角形不規則的小晶 粒。根據本發明之顆粒之特徵在於他們具有的形狀爲相當 規則、似球狀且相當平滑。 ® 由物理觀點,該顆粒係多種晶狀或非晶狀粉末粒子的 集合體。 本發明之顆粒欲用於經口施用且它們更特別欲以其形 式被吞嚇。 因此,本發明之方法含括在作爲載體的固態粒子存在 下’混合粉末形式的活性組份。因此,所用之載體的該固 態粒子形成核,活性成份粒子澱積於核上。 因此’實施本發明之方法能夠得到具有核-殼結構的 -6- 201029667 顆粒。 使用粒化法中慣用之各式各樣的賦形劑,藉直接粒化 法,進行用以製備顆粒的比較試驗,發現關於顆粒本身所 得的結果之外觀、易碎性和溶解性令人滿意。但是,藉此 方法得到的顆粒的比表面積非常大,根據慣用技巧塗佈時 ,須要大量的聚合物。 因此,本發明的顆粒之特徵在於它們具有較小的比表 ®面積。此外,外觀上,它們相對平滑且具有相當規則的形 狀。 活性組份中,特別可提及的是antipaludial、抗生素 、抗高血壓劑、抗病毒劑(和抗逆轉錄病毒劑( antiretrovirals ))、抗癲癇劑、用於腸胃病的活性組份 、用於皮膚醫學的活性組份、抗癌劑(特別是順鉑( cisplatin)型或 5-氟脲喃卩定(flurouracil)),及降血脂 〇 ❿ 根據特別有利的體系,本發明之顆粒的核並非由具有 中性核或糖球的粒子所構成。較佳地,本發明之顆粒的實 心核並非中性核。 所謂的“中性核”或“糖球”是指具有均勻表面狀態的球 狀實心載體。本發明之文中,這些載體非有利者,此因爲 一方面’它們引發溶解問題(溶解過慢)和,另一方面, 由於它們的過度規則性,它們無法得到均勻(粒狀)的最 終產物。 由於顆粒的體積大及接受度及伴隨的治療觀察方面的 201029667 因素,吸收必須迅速且容易並因此而類似於液體形式/安 瓶。因此,已測試各種載體類型。 測試的球狀載體(例如,蔗糖的糖球和澱粉)未能提 供關於該形式之最終溶解性之令人滿意的結果。此外,它 們的球狀表面過於規則,此代表塗佈優點但在本情況中無 法使得輔助劑(調味劑'甜味劑)的小粒子黏附並因此最 終不利於良好均勻度。 嫻於此技藝者已經知道因爲每一粉未具有其自身的物 ® 理一化學特性,所以非常難得到粉末的均勻混合物。此外 ,最終形式採用本身具有不同粒子尺寸之各式各樣的輔助 劑。 欲克服此問題,觀察發現,藉由混合所有的各式各樣 粉末及藉由進行粉碎操作,得到定義粒子尺寸之更均勻的 混合物。 然後,在連續層的粉化操作期間內,該混合物可以依 禮 附在載體晶粒的曲折中並因此而使得晶粒變圓。 各式各樣的連續粉碎和粉化操作爲得到得以同時回應 前列的各式各樣要求之標的粒子尺寸分散體不可或缺者。 本發明中使用的載體(並非糖球)之優點在於,其所 具有的表面狀態並非非常均勻而是具有曲折而使得各式各 樣的活性組份經能夠以粉末形式固著。在儘管至少兩種粉 末之混合物具有不同的粒子尺寸的情況下,仍能夠得到均 勻的最終產物,此選擇具有重要性。 較佳地,本發明之顆粒的實心核由平均直徑由300微 -8 - 201029667 子所構成。 級,爲較佳 (低於100 甘露糖醇混 米的均勻顆 :20%粒子 500微米且 亦可包含噴 佳。 黏合劑的步 上之良好黏 藉由改變溶 式的活性組 米至650微米,以400至600微米爲佳’的粒 粒化的甘露糖醇載體,更特別是400-500 者,此因爲載體的尺寸夠大以使得較小的粒子 微米)固定至彼之故。 藉此證實,藉由使各式各樣的活性組份與 合及藉由粉碎整體,得到均勻混合物。 因此,最後,得到粒子尺寸中心約500微 粒。 更特別地,此顆粒具有下列粒子尺寸分佈 之直徑低於710微米,70%粒子之直徑低於 25%粒子之直徑低於315微米。 製備本發明之顆粒的方法之前述粉化步驟 灑黏合劑的水性、醇性或水醇性溶液的步驟。 這些噴灑和粉化步驟以同時或交替進行爲 較佳地,前述粉化步驟與噴灑溶液形式的 驟相伴進行。 這些步驟之組合提供活性組份在顆粒的核 著性。 因此,本發明之方法的有利實施方式含括 液形式的黏合劑之噴灑順序的方式,將粉末形 份施用至前述微粒載體(或顆粒的核)。 可以使用提供黏稠溶液之大多數的親水性賦形劑作爲 黏合劑:阿拉伯膠和特拉加康斯膠、甲基纖維素和羧甲基 纖維素、白明膠、澱粉、麥芽糊精、PEG 4000和6000於 201029667 醇性溶液中、聚乙烯基吡咯啉酮於水性或醇性溶液中及蔗 糖、葡萄糖或山梨糖醇溶液。 根據特別的體系,前述方法亦包含,在粉化步驟之後 ,塗佈顆粒的步驟,特別是藉層壓方式將膜形式的塗佈劑 澱積在顆粒上。 因此,此塗佈步驟使得所得顆粒能夠固結及可能確保 活性組份的味道被遮掩。 本發明之顆粒的小比表面積因此而得以在塗佈情況中 ® ,減少塗佈劑的用量並因此而降低活性組份在經塗佈的顆 粒中之稀釋。 本發明之方法的較佳體系之方法中包含,在塗佈步驟 之後,與潤滑劑和/或調味劑和/或甜味劑和/或著色劑 混合的步驟。 有須要時,前述方法亦可包含,在粉化步驟之前,在 稀釋劑存在下,粉碎活性組份的步驟。 因此,根據較佳體系,用以製備本發明之顆粒的方法 ® 包含下列步驟: - 藉由粉化成固態微粒載體而施用活性組份的步驟 ,其與噴灑黏合劑的水性、醇性或水醇性溶液的 步驟合倂,以得到顆粒,該顆粒由對應於前述載 體的核及澱積在核上的活性組份所構成; - 藉層壓而澱積塗膜的方式,塗佈先前步驟得到的 顆粒,以得到經塗佈的顆粒的一或多個步驟;和 - 與潤滑劑和/或調味劑和/或甜味劑和/或著色 • 10- 201029667 劑混合的任意步驟。 根據本發明之特別有利的方法中,固態微粒載體選自 多元醇(如,甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或木糖醇) 、乳糖、磷酸二鈣、碳酸鹽(如,碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸 鎂或碳酸鈉)'葡萄糖酸鹽、矽酸鹽、糖晶、蔗糖和矽石 衍生物。 較佳地,該固態微粒載體不包含纖維素化合物。較佳 ®地,該固態微粒載體並非糖球。 根據本發明之方法之特別佳的體系,該固態微粒載體 由甘露糖醇所組成。藉此而得的顆粒由甘露糖醇顆粒構成 的核和澱積在核上的活性組份粒子所構成。 較佳地,本發明之方法之實行中,該黏合劑選自聚乙 稀基批咯琳酮(PVP或polyvidone)、經丙基甲基纖維素 (HPMC ) '蟲膠、羥丙基纖維素(HPC )、纖維素、多 B 元醇、藻酸鹽、聚二醇化的甘油酯(Gelucire® )或聚乙 二醇甘油酯(macrogolglyceride)(特別是硬脂酸聚乙二 醇甘油酯),及它們的混合物。 多元醇中,特別可爲甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇 或木糖醇。 根據特別的體系,根據本發明之方法中使用的黏合劑 並非纖維素化合物。因此,較佳地,它們選自聚乙烯基吡 咯啉酮、蟲膠、多元醇和藻酸鹽、聚二醇化的甘油酯或聚 乙二醇甘油酯(macrogolglyceride)(特別是硬脂酸聚乙 二醇甘油酯),及它們的混合物。 -11 - 201029667 本發明之方法中使用的塗佈劑中,較佳地,使用的塗 佈劑選自蟲膠、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇、纖維素衍 生物(如,HPMC或HPC)、蔗糖、藻酸鹽、甲基丙烯酸 系共聚物和脂肪酸的甘油酯,或任何其他藥用可接受的塗 佈聚合物。 本發明亦係關於製備包含腸溶塗層的顆粒之方法,此 方法之步驟包含施用由HPMCP (羥丙基甲基纖維素酞酸 醋-hypromellose phthalate)或甲基丙烯酸系聚合物(特參 別是Eudragit® L30D)或蟲膠所構成之塗佈劑。 此腸溶塗層之存在使得活性組份的生物利用性提高, 防止它們在酸性環境中分解。 本發明亦係關於製備包含一用於延長釋出之塗層的顆 粒之方法,該方法包含施用由甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯之 共聚物Eudragit®RL、Eudragit®L100、蟲膠、纖維素衍生 物(特別是乙基纖維素)和丙烯酸系衍生物所構成的塗佈 劑的一或多個步驟。 ® 所得的顆粒使得活性成份以經修飾或延遲的方式釋出 (釋出方式經修飾的顆粒)。 此用於修飾釋出的塗層之存在使其能夠,特別是,提 高活性組份的表觀半衰期。 本發明亦係關於根據前文定義之方法可得的顆粒。 本發明亦係關於至少兩種活性組份之粒化,其特徵在 於其包含其上載有活性組份的實心核,及在於該活性組份 並非植物萃出物。 -12- 201029667 本發明之顆粒具有核-殼型特徵構造,該核的本質與 形成殼的活性構份的本質不同。 因此,這些顆粒具有多層結構。該活性組份澱積在核 上並因此而形成層(或殼)以環繞核(或載體)的方式澱 積。 顆粒的核亦可被視爲活性組份粒子將固定於其上的載
Bob 體。 該核由實心粒子和經核負載且亦爲實心形式的活性組 份所構成。 因此,本發明係基於發展新穎的多重粒子口服形式。 因此,此處所示形式的原始本質在於口服施用的顆粒 ,其使得至少兩種並非植物萃出物的活性成份以夠高的劑 量施用至每日僅須一或二次投藥,本發明之顆粒的活性組 份經闻度濃縮。 本發明之顆粒具有降低每日投藥次數的優點。因此’ 本發明之顆粒爲高劑量,單次投藥的活性成份量(即,每 一個別容器含有顆粒,特別是塑膠安瓶)以高於或等於 5 00毫克爲佳,有利地高於或等於1克,且高於或等於 1 - 5克更佳。 本發明之顆粒具有減少病患每日投藥次數的優點。 根據較佳體系,本發明之顆粒的核由選自多元醇(如 ,甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或木糖醇)、乳糖、磷 酸二鈣、碳酸鹽(如,碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂或碳酸鈉 )、葡萄糖酸鹽、矽酸鹽(特別是胺矽酸鎂(Neusilin® -13- 201029667 ))、糖晶或蔗糖之化合物的粒子所構成。 根據特別佳的體系,本發明之顆粒的核由甘露糖醇所 構成。 較佳地,因此,本發明係關於顆粒,其包含活性組份 粒子澱積在由甘露糖醇粒子構成的核上。 根據本發明之顆粒亦可包含黏合劑。 黏合劑的角色係使粒子彼此黏合,即,使得顆粒完美 黏著。因此,該黏合劑提供顆粒中的活性組份和核之良好 黏著及使得顆粒圓化。 因此,黏合劑,類似於活性組份,以環繞顆粒的核的 方式澱積。 較佳地,本發明之顆粒的黏合劑選自澱粉、蔗糖、阿 拉伯膠、聚乙稀基卩比格啉酮(PVP或polyvidone)、經丙 基甲基纖維素(HPMC)、蟲膠、羥丙基纖維素(HPC) 、纖維素、多元醇或藻酸鹽、聚二醇化的甘油酯( Gelucire®)或聚乙二醇甘油酯(macrogolglyceride)(特 別是硬脂酸聚乙二醇甘油酯),及它們的混合物。 根據特別的體系,本發明之顆粒中使用的黏合劑並非 纖維素化合物。 根據特別的體系,本發明之顆粒經塗佈。 該經塗佈的顆粒由經各式各樣的賦形劑之混合物的一 或多層塗佈的晶粒所構成。 因此,根據本發明之較佳之塗佈顆粒包含活性組份澱 積在由甘露糖醇粒子所構成的核上,及由塗佈劑所構成的 -14- 201029667 額外層。 根據較佳體系,本發明之顆粒具有多層結構且係由核 (以甘露糖醇爲基礎者爲佳)、澱積在核上的活性組份和 黏合劑,且後者本身經一或多層塗佈劑塗佈,所構成。 本發明之顆粒以經一或多種塗佈劑塗佈爲佳,該塗佈 劑選自蟲膠、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇(PEG )、纖 維素衍生物(如HPMC或HPC )、蔗糖、藻酸鹽和脂肪酸 ®的甘油酯。 根據特別佳的體系,本發明之顆粒經蟲膠塗佈。 本發明之顆粒亦可經加有一或多種賦形劑(如潤滑劑 、著色劑或甜味劑)的一或多種塗膜塗佈。 本發明之顆粒亦可含有一或多種塑化劑,如嫻於此技 藝之人士慣用者。 本發明之顆粒亦可包含用於胃部保護的腸溶塗層。因 此,此顆粒耐胃酸。 此塗層係以特別由HP M CP (羥丙基甲基纖維素酞酸 酯-hypromellose phthalate)或甲基丙烧酸系聚合物(特 別是Eudragit® L30D)或蟲膠所構成的塗佈劑得到。 本發明之顆粒亦可包含延長釋出的塗層。 此顆粒使得活性組份經修飾或延緩釋出(經修飾的釋 出顆粒)。 以塗佈劑得到此塗層,該塗佈劑特別由甲基丙烯酸酯 和丙嫌酸醋之共聚物Eudragit®RL、Eudragit®Ll〇〇、蟲膠 、纖維素衍生物(特別是乙基纖維素)和丙烯酸系衍生物 -15- 201029667 所構成。 根據本發明之顆粒亦可包含潤滑劑和/或調味劑和/ 或甜味劑和/或著色劑。 可存在於本發明之顆粒中的潤滑劑、調味劑、甜味劑 和著色劑特別如前文定義者。 特別佳地,根據本發明之顆粒之特徵在於相對於顆粒 總重,核佔10重量%至70重量%,以25重量%至55重 量%爲佳。 ® 較佳地,根據本發明之顆粒包含至少20重量%的活 性組份,且特別是由約30重量%至約60重量%。 本發明之顆粒以包含低於2重量%的調味劑爲佳。 較佳地,本發明之顆粒包含低於1.5重量%的著色劑 〇 較佳地,本發明之顆粒包含低於2重量%的甜味劑。 較佳地,本發明之顆粒包含低於4重量%的潤滑劑。 實例 用以製備顆粒之較佳體細之詳述 組份——稱重,然後將活性組份引至立方形混合機( CMS型)。稀釋劑(mannitol 160)稱重並引至混合機中 。然後將混合機設定至操作狀態。1 〇分鐘之後’得到的 混合物(A)令人滿意。 然後,將此混合物引至Forpl ex FLO硏磨機且所有的 混合物以此方式粉碎以降低整體(活性組份+稀釋劑)的 -16- 201029667 粒子尺寸。此使其能夠提高甘露糖醇(載體)粒子尺寸( 約300微米)與粉碎的混合物尺寸(低於100微米並以 2 5微米爲佳)之間的差異。 該方法的後續步驟係粉化步驟,其中使用的設備係慣 用的渦輪。 因此,作爲載體之用的甘露糖醇引至槽中’然後使後 者旋轉(約20 rpm)且混合物A藉後續粉化而澱積在甘 ®露糖醇載體上,此與噴灑黏合劑溶液( pvp/hpmc/oh/h2〇 )的步驟交替進行。 之後進行此步驟以使得顆粒蒸發和乾燥。 粉化步驟終了時,進行乾燥步驟以使得約40 °c的熱 空氣在顆粒群上循環約1 4小時。 乾燥步驟終了時,產物過篩以選擇得到的顆粒。然後 將混合物送回槽。 i 接續步驟係塗佈步驟。含有塗佈劑的溶液(或懸浮液 )連續置於振動的低壓槽。然後,將得到的顆粒群置於流 化空氣床的槽中且然後將塗佈溶液以連續方式噴灑在顆粒 上。亦可進行乾燥/塗佈步驟。 較佳地,流化床型設備(或類似技術)用於塗佈步驟 ,此因其蒸發效能高而能夠大幅降低塗佈時間之故。 亦可製得不同的塗層類型,其各者扮演特別的角色, 即:固結作用、製造疏水層、著色、脆化、活性組份釋出 之修飾。 之後,可將添加劑(如,甜味劑、潤滑劑、調味劑和 -17- 201029667 著色劑)加至混合機中的顆粒。 最後步驟在於將顆粒裝入個別包裝,如,塑膠安瓶或 包。 以下表格描述在本發明範圍內得到的顆粒例。 格列齊特(gliclazide) / 二甲雙胍(metformin)之 組合 (治療糖尿病時使用的活性組份) 調合! 勿1 毫克 % 格列齊特 60.00 2.61 二甲雙胍 850.00 36.96 甘露糖醇(載體) 714.75 31.08 碳酸鈣(載體) 225.00 9.78 PVP/GLDB 170.25 7.40 GLDB (蟲膠) 140.00 6.09 滑石 140.00 6.09 理論質量 2300.00 100.00 理論含量 395.65 調合物2 毫克 % 格列齊特 60.00 2.61 二甲雙胍 850.00 36.96 甘露糖醇(載體) 973.50 42.33 PVP/GLDB 136.50 5.93 GLDB 140.00 6.09 滑石 140.00 6.09 理論質量 2300.00 100.00 理論含量 395.65 201029667
調合: 吻3 毫克 % 格列齊特 60.00 2.61 二甲雙胍 850.00 36.96 Neurtals 425-500(載 體) 714.75 31.08 碳酸鈣(載體) 225.00 9.78 PVP/GLDB 170.25 7.40 GLDB 140.00 6.09 滑石 140.00 6.09 理論質量 2300.00 100.00 理論含量 395.65 調合物4 毫克 % 格列齊特 60.00 2.61 二甲雙胍 850.00 36.96 Neurtals 425-500 (載體) 973.50 42.33 PVP/GLDB 136.50 5.93 GLDB 140.00 6.09 滑石 140.00 6.09 理論質量 2300.00 100.00 理論含量 395.65 19- 201029667 卡巴麥齊平 (carbamazipine ) / 帝拔癲 (sodium valproate) (作爲抗癲癇劑的活性組份) 調合3 勿5 毫克 % 卡巴麥齊平 400.00 26.67 帝拔癲 200.00 13.33 甘露糖醇(載體) 336.51 22.43 碳酸鈣(載體) 168.25 11.22 PVP/GLDB 115.24 7.68 GLDB 140.00 9.33 滑石 140.00 9.33 理論質量 1500.00 100.00 理論含量 400.00 調合物6 毫克 % 卡巴麥齊平 400.00 26.67 帝拔癲 200.00 13.33 甘露糖醇(載體) 530.00 35.33 PVP/GLDB 90.00 6.00 GLDB 140.00 9.33 滑石 140.00 9.33 理論質量 1500.00 100.00 理論含量 400.00 201029667
調合£ 勿7 毫克 % 卡巴麥齊平 400.00 26.67 帝拔癲 200.00 13.33 Neurtals 425-500(載 體) 336.51 22.43 碳酸鈣(載體) 168.25 11.22 PVP/GLDB 115.24 7.68 GLDB 140.00 9.33 滑石 140.00 9.33 理論質量 1500.00 100.00 理論含量 400.00 調合物8 毫克 % 卡巴麥齊平 400.00 26.67 帝拔癲 200.00 13.33 Neurtals 425-500 (載體) 530.00 35.33 PVP/GLDB 90.00 6.00 GLDB 140.00 9.33 滑石 140.00 9.33 理論質量 1500.00 100.00 理論含量 400.00 201029667 辛伐他汀(simvastatin) /阿斯匹靈之組合 (用於高血脂症) 調合: 勿9 毫克 % 辛伐他汀 40.00 4.44 阿斯匹靈 160.00 17.78 甘露糖醇(載體) 403.11 44.79 碳酸_檬酸 抗壞血酸(載體) 201.56 22.39 PVP/GLDB 60.23 6.69 HPMC 17.55 1.95 滑石 17.55 1.95 理論質量 900.00 100.00 理論含量 222.22 調合物10 毫克 % 辛伐他汀 40.00 4.44 阿斯匹靈 160.00 17.78 甘露糖醇(載體) 634.89 70.54 碳酸_檬酸和喊抗壞 血酸(載體) 0.00 PVP/GLDB 30.00 3.33 HPMC 17.55 1.95 滑石 17.55 1.95 理論質量 900.00 100.00 理論含量 222.22
-22- 201029667 ❿ 調合物11 毫克 % 辛伐他汀 40.00 4.44 阿斯匹靈 160.00 17.78 Neurtals 425-500(載 體) 403.11 44.79 碳酸_檬酸和^ 抗壞血酸(載體)碳酸 鈣(載體) 201.56 22.39 PVP/GLDB 60.23 6.69 HPMC 17.55 1.95 滑石 17.55 1.95 理論質量 900.00 100.00 理論含量 222.22 調合物12 毫克 % 辛伐他汀 40.00 4.44 阿斯匹靈 160.00 17.78 Neurtals 425-500 (載體) 634.89 70.54 碳酸_檬酸^}^抗壞 血酸(載體) 0.00 PVP/GLDB 30.00 3.33 HPMC 17.55 1.95 滑石 .17.55 1.95 理論質量 900.00 100.00 理論含量 222.22 -23- 201029667 氯耻多(clopidogre 1 ) /阿斯匹靈之組合 調合物13 毫克 % 氯吡多硫酸氫鹽 75.00 7.50 阿斯匹靈 160.00 16.00 甘露糖醇(載體) 441.05 44.10 碳酸鈣(載體) 220.52 22.05 PVP/GLDB 68.33 6.83 HPMC 17.55 1.76 滑石 17.55 1.76 理論質量 1000.00 100.00 理論含量 235.00 調合物14 毫克 % 氯吡多硫酸氫鹽 75.00 7.50 阿斯匹靈 160.00 16.00 甘露糖醇(載體) 694.64 69.46 碳酸鈣(載體) 0.00 PVP/GLDB 35.25 3.53 HPMC 17.55 1.76 滑石 17.55 1.76 理論質量 1000.00 100.00 理論含量 235.00 調合物15 毫克 % 氯吡多硫酸氫鹽 75.00 7.50 阿斯匹靈 160.00 16.00 Neurtals 425-500(載 體) 441.05 44.10 碳酸鈣(載體) 220.52 22.05 PVP/GLDB 68.33 6.83 HPMC 17.55 1.76 滑石 17.55 1.76 理論質量 1000.00 100.00 理論含量 235.00 調合物16 毫克 % 氯吡多硫酸氫鹽 75.00 7.50 阿斯匹靈 160.00 16.00 Neurtals 425-500 (載體) 694.64 69.46 碳酸鈣(載體) 0.00 PVP/GLDB 35.25 3.53 HPMC 17.55 1.76 猾石 17.55 1.76 理論質量 1000.00 100.00 理論含量 235.00 -24-
Claims (1)
- 201029667 七、申請專利範圍: 1. 一種用於製備至少兩種活性組份顆粒之方法’其 包含藉由粉化成固態微粒載體而施用活性組份之步驟,該 活性組份並非植物萃出物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法,其中該粉化步驟 包含噴灑黏合劑的水性、醇性或水醇性溶液。 3-如申請專利範圍第1或2項之方法,其包含在該 ®粉化步驟之後,塗佈顆粒的步驟,特別係藉層壓法而使塗 佈劑以膜形式澱積在顆粒上,適當時,隨後爲與潤滑劑和 /或調味劑和/或甜味劑和/或著色劑混合的步驟。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其 中該載體選自多元醇(如,甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖 醇或木糖醇)、乳糖、磷酸二鈣、碳酸鹽(如,碳酸鈣、 碳酸鉀、碳酸鎂或碳酸鈉)、葡萄糖酸鹽、矽酸鹽、糖晶 、蔗糖和矽石衍生物。 Φ 5-如申請專利範圍第2至4項中任一項之方法,其 中該黏合劑選自澱粉、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯啉 酮、羥丙基甲基纖維素、蟲膠、羥丙基纖維素、纖維素、 多元醇、藻酸鹽、聚二醇化的甘油酯或聚乙二醇甘油酯( macrogolglyceride )(特別是硬脂酸聚乙二醇甘油醋)。 6. —種顆粒,其可得自如申請專利範圍第1至5項 中任一項之方法。 7. —種至少兩種活性組份顆粒,該活性組份並非植 物萃出物,其特徵在於其包含其上載有活性組份的實心核 -25- 201029667 ,該核以選自多元醇(如,甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖 醇或木糖醇)、乳糖、磷酸二鈣、碳酸鹽(如’碳酸鈣、 碳酸鉀、碳酸鎂或碳酸鈉)、葡萄糖酸鹽、矽酸鹽、糖晶 、蔗糖和矽石衍生物爲佳。 8.如申請專利範圍第7項之顆粒,其中該實心核並 非中性核。 9-如申請專利範圍第8項之顆粒,其包含黏合劑, 特別是選自澱粉、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯基吡略啉酮、® 羥丙基甲基纖維素、蟲膠、羥丙基纖維素、纖維素、多元 醇、藻酸鹽、聚二醇化的甘油酯或聚乙二醇甘油酯(特別 是硬脂酸聚乙二醇甘油酯)之黏合劑。 1 〇.如申請專利範圍第8或9項之顆粒,其經塗佈, 特別是以選自蟲膠、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇、纖維 素衍生物(如’ HPMC或HPC )、蔗糖、藻酸鹽、脂肪酸 的甘油酯和甲基丙烯酸系聚合物之塗佈劑塗佈。 1 1 .如申請專利範圍第8至1 0項中任一項之顆粒, ® 其中相對於顆粒總重’核佔10重量%至70重量%,以 25重量%至55重量%爲佳。 -26- 201029667 四、指定代表圖: (一) 、本案指定代表圈為:無 (二) 、本代表圖之元件符號簡單說明:無 201029667 五 本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 式:無-4-
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