TW201016645A - Amino acid derivatives - Google Patents

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Ko Nakamura
Hiroyoshi Nanba
Hiroyuki Yoshida
Yoshitaka Nakazawa
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co
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Description

201016645 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於胺基酸衍生物與其藥學上容許之鹽及水 合物，以及含有該化合物作為有效成分之醫藥。 【先前技術】 「疼痛」，根據病因分類時，可大致分為傷害損及身體 組織之強刺激（侵害刺激）所引起之侵害接受性疼痛 (nociceptive pain)(亦即，一般的「疼痛」），以及起因 ❹於中樞神經或末梢神經的損傷或功能異常之疾病性疼痛之 神經因性疼痛（神經障礙性疼痛）。該神經因性疼痛除了自 發性疼痛外，對於侵害性刺激之疼痛閾值降低而不引起痛 .覺過敏反應或通常疼痛之觸覺刺激所引起之激烈疼痛 (allodynia)的症狀，一旦病理性完成則成為慢性而為非常 難治性疼痛。 目前，對於一般「疼痛」，使用非類固醇性鎮痛藥 © iNSAIDS)、非麻藥性鎮痛藥、麻藥性鎮痛藥等，其治療法 幾乎確立。然而，關於神經因性疼痛，現狀為幾乎無可符 合使用之鎮痛藥。 … 心本發明者們對於各種疼痛顯示效果之化合物進行致力 研究的結果發現，本發明之胺基酸衍生物不僅對於侵害接 文性疼痛具有優異鎮痛作用，於神經因性疼痛模式動物中 亦具有優異鎮痛作用。胺基酸衍生物雖已揭示具有抗過敏 作用之化合物中間體N-肉桂醯基色胺酸（非專利文獻1)、 抑制非洲蜗牛的巨大神經細胞興奮性之N-肉桂醯基-L-色 321522 3 201016645
胺酸、N-肉桂醯基〜D 專利文獻2)、來自咖胺酸、N~3~氣肉桂醯基色胺酸（非 胺酸、咖啡醯基〜色t豆之單離物質之對—香豆醯基-L-色 丙烯醞基-L-色胺峻、酸（非專利文獻3)、共聚物單體之N-4)，但任-文獻中均N、丙烯醯基七白胺酸（非專利文獻 特別是未記載有用^揭示該等化合物有用於作為醫藥， 雖揭示由植物萃取U為鎮痛藥。再者，專利文獻1中， 飞反 卜香豆酿基-L-色胺酸、N-咖啡醢基 -L-色胺酸、對-香§納w 立職基~L-酪胺酸等，但未揭示該等化合 物具有鎮痛作用等。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻丨]國際公開W0 2008/009655號公報 [非專利文獻] [非專利文獻1]「Bi〇medical Problems」’第 58 卷， 9-38 頁（1999 年） [非專利文獻 2]「Comparative Biochemistry and Physiology」，第 75 卷，329-335 頁（1983 年） [非專利文獻 3]「Bioscience，Biotechnology and Biochemistry」，第 59 卷，第 10 號，1887-1890 頁（1995 年） [非專利文獻 4]「Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition」，第 10 卷’3569-3576 頁（1972 年） 【發明内容】 4 321522 201016645 [發明欲解決之課題] 本發明之目的係提供有用於作為鎮痛藥等之胺基酸衍 生物。 [解決課題之手段] . 本發明者們對於對各種疼痛顯示效果之化合物進行致 力研究的結果發現，下述構造式（r )表示之胺基酸衍生 •ί 物，於侵害接受性疼痛模式動物與神經因性疼痛模式動物 中具有優異鎮痛作用，有用於作為鎮痛藥等醫藥，而完成 本發明。 [發明的效果] 本發明之胺基酸衍生物為不僅對於侵害接受性模式動 . 物顯示優異鎮痛作用，對於神經因性疼痛模式動物亦顯示 . 優異鎮痛作用之新穎化合物，非常有用於作為鎮痛藥等醫 藥〇 【實施方式】 @ 本發明係關於下述通式（I)所示之新穎胺基酸衍生物 與其藥學上容許之鹽及水合物。
1 R5⑴ [式中，R!表示N位可經曱醯基、苯甲基或碳數1至6之烷 基取代之吲哚、經羥基或碳數1至4之烷氧基取代之苯基、 可經羧基、胺基、胍基、胺曱醯基或碳數1至4之烷基硫 5 321522 201016645 基（alkylsulfanyl)取代之碳數1至6之烷基或羥基，r2 表示氫、碳數1至4之烷基或氰基，R3表示氫或碳數1至4 之烷基’ R4表示氫、碳數1至4之烷基，或可經選自羥基、 鹵素、机基、二氣甲基、苯氧基、碳數1至6之燒基及碳 數1至4之烷氧基之1或2個取代基取代之苯基，R5表示 羥基或胺基，又R2與R4亦可鍵結形成苯并呋喃環或香豆素 環。限制條件為R2為氫，&為經羥基或氯取代之苯基、經 羥基與曱氧基取代之苯基、或無取代之苯基時，Ri表示除 了無取代之吲哚及羥基苯基以外之取代基；又，R2為氫， ❹ R4為經甲基取代之笨基時，1^表示除了經羥基或碳數1至4 之烷氧基取代之苯基以外之取代基；又，為氫，為經 羥基取代之苯基時，L表示除了羧基曱基以外之取代基； 又，R2及R4為氫時，匕表示除了無取代之烷基及無取代之 吲哚以外之取代基]。 · 又，本發明係關於含有下述通式（1，）所示之胺基酸衍 生物與其藥學上容許之鹽及水合物之至少一種作為有效成 分之鎮痛藥等醫藥。 ❹
[式中，ΚΓ表示N位可經甲醯基、笨甲基或碳數i至6之 烧基取代之’嗓、經經基或碳數丨至4之烷氧基取代之苯 基、可經羧基、胺基、胍基、胺曱醯基或碳數丨至4之烷 321522 6 201016645 基疏基取代之碳數〗$ fi夕拉;a： 4、、,_ u
亡述通式（I)及（I，）之取代基中，碳數丨至4之烷基較 佳表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第二丁基等直鏈狀或分支狀烷基。碳數1至6之烷 基較佳表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、 己基、異己基等直鏈狀或分支狀烷基。碳數1至4之烷氧 ，較佳表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基 等直鏈狀或分支狀烷氧基 。鹵素表示氟、氯、溴、埃等。 ® 式分別以 [化3 ] 另外’ R2與R4鍵結形成苯并呋喃環或香豆素環時的通 下式[化3]或[化4]表示（R2’與R4’鍵結時亦相同）
[化4] 7 321522 201016645
本發明化合物中，較佳化合物為下述者。 N -丙:fcip醯基-L-色胺酸[化合物1] Να-[3-(2-羥基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物2] Να-[3-(2-氟笨基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物3] Ν -[3-(3-氟苯基）丙稀酿基]-L-色胺酸[化合物4] [3-(4-氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物5] Να-[3-(3-羥基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物6] Νβ-[3-(4-羥基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物7] Να-(3-苯基丙烯醯基）-L-色胺酸[化合物8] N -[3-(2-氣基苯基）丙烤酿基]-L-色胺酸[化合物9] Να-[3-(2-三氟甲基苯基）丙烯醢基]-L-色胺酸[化合物1〇] V-[3~(2-曱氧基苯基）丙烯醯基；Κ-色胺酸[化合物11] Ν -[3~(2-亂苯基）丙稀酿基]-L-色胺酸[化合物12] Να-[3-(2, 6-二氟笨基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物13] Να-[3-(2,4-二氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物14] 『-[3-(2, 5-二氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物15] Να-{3-[3, 5-雙（三氟曱基）苯基]丙烯醯基卜L-色胺酸[化 合物16] Ν -[3-(3-氰基苯基）丙烯醢基]-L-色胺酸[化合物17] ^-[3-(4-苯氧基苯基）丙烯醯基]-!^-色胺酸[化合物18] 8 321522 201016645 N [3-(4-乱基苯基）丙稀隨基]-L-色胺酸[化合物19 ] N -(本并η夫喃-2-幾基）-L-色胺酸[化合物20] Να_(香豆素環-3-羰基）-L-色胺酸[化合物21] [2聚1基_3_(2~氣本基）丙稀酸基]-L-色胺酸[化合物 .22] • N 氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺醯胺[化合物23] Να_[3~(2-氟苯基）丙烯醯基]-D-色胺酸[化合物24] 鲁Ν —(2-氰基-3-苯基丙烯醯基）—l—色胺酸[化合物25] N 羥基苯基）丙烯醯基]_丨_甲基_L_色胺酸[化合物 26] Να~[3~(2~氟苯基）丙烯醯基]-1-曱基-L-色胺酸[化合物 • 27] • 氟苯基）丙烯醯基;甲基_L_色胺酸[化合物 28] 1-曱基-Na-(3-苯基丙烯醯基）-L-色胺酸[化合物29] ❿N、[3~(2〜氰基苯基）丙烯醯基]_卜甲基_L_色胺酸[化合物 30] N、[3-(2, 6-二氟苯基）丙烯醯基]-1-甲基-L-色胺酸[化合. 物31]
Na~[3-(2, 4-二氟苯基）丙烯醯基]-1-甲基-L-色胺酸[化合 物32]
Na-I：t(2, 5-二氟苯基）丙烯醯基]-1-甲基-L-色胺酸[化合 ’物 33] Να~[3-(3〜氰基苯基）丙烯醯基]-1-曱基-L-色胺酸[化合物 9 321522 201016645 34] 1-甲基-Να-[3-(4-苯氧基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合 物35] Γ-[3-(4-氰基苯基）丙烯醯基]-卜甲基-L-色胺酸[化合物 36] . Να-[2-氰基-3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-1-曱基-L-色胺酸 [化合物37] N-丙烯驢基-〇4_甲基-L_酷胺酸[化合物38] N一[3-(2-羥基苯基）丙烯醯基]-Ο4-曱基-L-酪胺酸[化合物 ❹ 39] N-[ 3-(2-氟笨基）丙烯酿基]-〇4_甲基-L-酷胺酸[化合物 40] · 1[3-(3-氟苯基）丙烯醯基]-〇4-曱基-1^-酷胺酸[化合物 . 41] N-[3-(4-氟苯基）丙烯醯基]-04-曱基-L-酷胺酸[化合物 42] Q N-[3-(3-羥基苯基）丙烯醯基]-04-曱基-L-赂胺酸[化合物 43] N-[3-(4-羥基苯基）丙烯醯基]-04-曱基-L-酿胺酸[化合物 44] 〇4-曱基-N-(3-苯基丙烯醯基）-L-酪胺酸[化合物45] N_[3-(2-氰基苯基）丙烯醯基]-04-曱基酷胺酸[化合物 46] 〇4-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基）丙烯醯基]一[一胳胺酸[化 321522 10 201016645 合物47] N-[3-(2-甲氧基苯基）丙烯醯基]-〇4-甲基-L-酪胺酸[化合 物48] N-[3-(2-氯苯基）丙烯醯基]-04-甲基-L-酪胺酸[化合物 • 49] N-[3-(2, 6-二氟苯基）丙烯醯基]-04-曱基-L-酪胺酸[化合 物50] N-[3-(2, 4-二氟苯基）丙烯醯基]-04-甲基-L-酪胺酸[化合 ❹物51] N-[3-(2, 5-二氟苯基）丙烯醯基]-04-甲基-L-酪胺酸[化合 物52] -N-{3-[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]丙烯醯基卜〇4—曱基-L-酪 . 胺酸[化合物53] N-[3-(3-氰基苯基）丙烯醯基]-04-甲基-L-酷胺酸[化合物 54] ❹04-甲基_N-[3-(4-苯氧基苯基丙烯醯基）]-L—酪胺酸[化合 物55] N 一 [3-(4-氰基苯基）丙烯醯基]-04-甲基吐-酪胺酸[化合物 56] N-(苯并呋喃_2_羰基）-〇4-甲基-L-酪胺酸[化合物57] N-(香豆素環-3-羰基）_〇4-甲基-L-酪胺酸[化合物58] N-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-白胺酸[化合物6〇] Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-離胺酸鹽酸鹽[化合物61] Ν-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-酪胺酸[化合物62] 321522 11 201016645 Να-[3-(2-氟笨基）丙烯醯基]-L-鳥胺酸鹽酸鹽[化合物63] Να~[3-(2-氟笨基）丙烯醯基]-L-精胺酸[化合物64] 『~[3-(2-氟苯基）丙稀酿基]-1-麵胺酸[化合物65] N-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-絲胺酸[化合物66] N-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-曱硫胺酸[化合物67] Να-[3-(2-氟笨基）丙烯醯基]_卜曱醯基-L-色胺酸[化合物 68] * 1-乙基-Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基;Κ-色胺酸[化合物 69] ❹ Να_[3_(2_氣苯基）丙稀酿基]_1_異丙基-L-色胺酸[化合物 70] 1-正丁基-Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物 . 71] 、 卜苯曱基-Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物 72] Να-[3-(2-曱基笨基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物73] ❹ 1^-[3-(3-甲基苯基）丙稀酿基]-11-色胺酸[化合物74] !^-[3-(4-甲基苯基）丙烯醯基]-1^-色胺酸[化合物75]
Na-[3-(4-正丁基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物76]
Na-[3-(4-異丙基苯基）丙稀酿基]-L-色胺酸[化合物77] 巴豆醯基-L-色胺酸[化合物78] Να_3-甲基巴豆酿基-L-色胺酸[化合物79] Να-惕各醯基-L-色胺酸[化合物80] Να-反式-2-己烯醯基-L-色胺酸[化合物81] 12 321522 201016645 IT-(2-曱基-3-苯基丙烯醯基）-L-色胺酸[化合物82] -又，上述化合物1至82中，化合物1、2、4至11、 ’ 13、14、38為鈉鹽，化合物60為二鈉鹽，分別於下述實 . 施例中合成。 、 以下揭示本發明化合物之一般製法。上述通式（I)所示 之本發明化合物可根據以下所揭示之（1)或（2)的方法而製 造（通式（I’）所示之本發明化合物亦相同）。又，下述雖顯 示本發明化合物胺基酸衍生物之L-體的製法，惟以同樣的 ® 路徑亦可合成立體異構物之D-體。 (1)匕為N位可經甲醯基、烷基或苯甲基取代之吲哚、 烷氧基苯基、羥基或可經羧基、胺基、胍基或烷基硫基取 . 代之烷基，R2為氫或烷基，R3為氫或烷基，R4為氫、烷基 或可經選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基、苯氧基、烷基 及烷氧基之1或2個取代基取代之苯基，R5為羥基，或R2 與R4鍵結形成苯并呋喃環或香豆素環時，依示於下述[化 5 ]的路徑合成。 [化5 ]
(〇) 13 321522 201016645 通式（A)化合物與通式（B )化合物的反應係於惰性溶媒 中，於三乙基胺、Ν,Μ-二異丙基乙基胺、嗎琳等有機驗的 存在下，使用適當縮合劑，於室溫下，通常使其反應1小 時至24小時，而可製得通式（C)化合物。又，作為惰性溶 媒，例如可列舉二氣曱烷、1，2-二氣乙烷、氯仿等鹵化烴 系溶媒，四氫呋喃（THF)、1，4-二噚烷、1，2-二曱氧基乙烷、 二乙基醚等醚系溶媒，苯、曱苯。二曱苯等芳香族烴系溶 媒等，再者，亦可使用二曱基曱醯胺（DMF)、二曱基亞砜 (DMS0)。作為縮合劑，可列舉水溶性碳二亞胺鹽酸鹽（WSC · © HC1)、二環己基碳二亞胺（DCC)、DCC · HOBt、羰基二咪唑 (CDI)等。 通式（C)化合物於曱醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶媒中， . 使用氫氧化納、氫氧化钟、氫氧化辦等無機驗的水溶液， 進行鹼水解反應，可製得通式（D)化合物。又，匕有保護基 時，以適合條件進行脫保護，可製得通式（D)化合物。例如， 保護基為第三丁氧基羰基時，可藉由無機酸處理，又，保 ◎ 護基為2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基時，可 使用有機酸脫保護。再者，作為無機酸，可列舉氯化氫-二噚烷、氣化氫-醋酸乙酯等，有機酸可列舉三氟醋酸等。 (2)匕為可經曱醯基、烷基或苯甲基取代之吲哚、經羥 基或烷氧基取代之苯基、或胺曱醯基烷基，匕為氫，R3為 氫或氰基，R4為可經選自鹵素或氰基之1或2個取代基取 代之苯基，匕為羥基或胺基時，依示於下述[化6]的路徑合 成。 14 321522 201016645 [化6]
通式（E)化合物的反應係於對反應為惰性之溶媒中，適 當縮合劑存在下，使用適當的活性化試劑，於室溫下，通 常使其反應1小時至24小時，而可製得活性酯體之通式（F) ® 化合物。通式（F)化合物與通式（G)化合物，於碳酸氫納、 碳酸氳钟、碳酸納、碳酸舒等無機驗的存在下，於惰性溶 媒中反應，於室溫下，通常使其反應1小時至30小時，而 _ 可製得通式（H)化合物。再者，作為惰性溶媒，例如可列舉 二氯曱院、1，2-二氣乙院、氯仿等鹵化烴系溶媒，THF、1，4-二噚烷、1, 2-二曱氧基乙烷、二乙基醚等醚系溶媒，苯、 甲苯、二曱苯等芳香族烴系溶媒等，亦可使用1，4-二噚烷 -水、THF-DMF之混合溶媒。又，作為縮合劑，可列舉WSC ·
G HC1、DCC、DCC · HOBt、CD I等；而作為活性化試劑，可列 舉羥基琥珀醯亞胺、酚、對-硝基酚等。 上述通式（I)及（Γ )所示之化合物，其藥學上容許之鹽 存在時，為包含該等各種鹽，例如可列舉與鹽酸、硫酸、 硝酸、溴化氫酸、磷酸、過氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、 醋酸、鹵醋酸、丙酸、乙醇酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、 葡糖酸、乳酸、丙二酸、富馬酸、胺茴酸、安息香酸、桂 皮酸、對-甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸等之酸加成鹽，或者 15 321522 201016645 與納、鉀等驗金屬，約、鎂等驗土族金屬或铭等金屬之鹽， 或者與氨、有機胺等鹼類之鹽。該等鹽經由習知方法，可 由游離之各化合物而製造，或可互相變換。再者，順式-反式異構物、光學異構物、配位異構物等立體異構物或水 合物等溶媒合物或以金屬錯化合物的狀態存在時，本發明 亦包含該等任一立體異構物、溶媒合物及錯化合物。 本發明化合物可與適當之醫藥用載體或稀釋劑組合作 為醫藥，亦可藉由一般的任何方法製劑化，可製劑化為錠 劑、膠囊劑、粉末劑、液劑等經口劑，或可製劑化為皮下、 肌肉内、直腸内、鼻腔内投予用之非經口劑。處方的情況 中，本發明化合物亦可以其藥學上容許之鹽的形式使用， 可單獨或適宜組合使用，又，亦可為與其他醫藥活性成分 之調配劑。 本發明化合物之期望投予量，雖根據投予對象、劑型、 投予方法、投予期間等而變化，惟為了得到所期望效果， 一般而言對於成人，本發明化合物0. 5至lOOOmg可為一日 1次至數次經口投予。非經口投予（例如注射劑）時，一曰 投予量，較佳為前述各投予量之3分之一至10分之一的用 量程度。 [實施例] 熔點以YAMAT0MP-21型熔點測定器測定，不進行溫度 計的校正。核磁共振質譜（1H-丽R)以Bruker ARX-500型核 磁共振裝置測定，使用TMS( (5=0)作為内標準物質。矽膠 管柱層析係使用BW-127ZH作為順相層析用矽膠，或使用胺 16 321522 201016645 基丙基結合型層析矽膠DM1020作為鹼性矽膠（任一者皆為 富士 Silysia化學公司製）。薄層層析係使用Silica gel F254(Merck，No. 5715)，使用UV燈及5%磷鉬酸-乙醇呈色 試劑檢測。試劑、溶媒類直接使用市售品。 . 實施例1 .N、丙烯醯基色胺酸曱基酯之製造 於L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（5. 〇g；)的氯仿（12〇mL)溶液 中’於冰冷下加入三乙基胺（14mL)，再加入丙烯酸（16 ❹mL)。其次’滴下D0C(4. 9g)之二氯曱烷（30mL)溶液。於室 溫攪拌混合24小時後，於減壓下蒸餾去除一半溶媒 ’加入 丙闕後於冰箱靜置一夜。濾除了三乙基胺鹽酸鹽與DC脲 後，於減壓下蒸餾去除濾液的溶媒後所得之殘質油狀物以 石夕膠管柱層析（BW-127ZH，氯仿：曱醇=19 : 1)精製，獲得 標題化合物（1. 5g，28%)呈油狀物。 實施例2 ❹ N -[3-(2-乙 醢氧基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸甲基酯之製 造 於L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（7. 3g)的二氯甲烷（丨8〇mL) 懸洋液中，於〇。(：加入三乙基胺（4. 8mL)，再加入2-乙醯氧 基桂皮酸（7. lg)及WSC · HC1(6. 6g)，於室溫攪拌混合20 小時。水洗反應混合物後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減 壓下蒸餾去除濾液的溶媒後所得之殘質油狀物以矽膠管柱 層析（BW-127ZH，氯仿：曱醇=1〇0: Π精製，獲得標題化合 物（8. 9g，76%)呈晶體。 17 321522 201016645 實施例3 Να-[3-(3-乙醯氧基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸曱基酯之製 造 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（3. Og)、三乙基胺（2. OmL)、 3- 乙醯氧基桂皮酸（2. 9g)、WSC · HCl(2.7g)及二氯甲烷 (80mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（4. 7g，98%) 呈非晶形固體。 實施例4 Να-[3-(4-乙醯氧基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸甲基酯之製 © 造 由L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（3. Og)、三乙基胺（2. OmL)、 4- 乙醯氧基桂皮酸（2.9g)、WSC · HCK2.7g)及二氯甲烷 . (80mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（4. 5g，93%) 呈油狀物。 實施例5 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸曱基酯之製造 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（5. Og)、三乙基胺（2. 9mL)、 2- 氟桂皮酸（3. 4g)、WSC · HC1(3. 9g)及二氣甲烷（130mL)， 與實施例2相同方式製得標題化合物（7. lg，99%)呈油狀 物。 實施例6 『-[3-(3-氟苯基）丙烯醯基]-：1-色胺酸曱基酯之製造 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（4. Og)、三乙基胺（2· 3mL)、 3- 氟桂皮酸（2. 97g)、WSOHCK3. 2g)及二氣曱烷（lOOmL)， 18 321522 201016645 與實施例2相同方式製得標題化合物（4. 2g，74%)呈油狀 物。 實施例7 Να-[3-(4-氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸曱基酯之製造 由L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（4. Og)、三乙基胺（4. 8mL)、 4-氟桂皮酸（2. 9g)、WSC· HCl(3.3g)及二氯甲烷（150mL)， 與實施例2相同方式製得標題化合物（4. 3g，74%)呈油狀 物。 ❿實施例8 Να-(3-苯基丙烯醯基）-L-色胺酸曱基酯之製造 由L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（4. Og)、三乙基胺（4. 8mL)、 . 桂皮酸（2.62)、界8011(：1(3.32)及二氣甲烷（15〇1111〇，與實 施例2相同方式製得標題化合物（3. 7g，67%)呈油狀物。 實施例f .Να-[3-(2-氰基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸甲基酯之製造 ^ 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（4. Og)、三乙基胺（2.0mL)、 2-氰基桂皮酸（3. 3g)、WSC · HC1(3. 6g)及二氯甲烷（100 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（5. 8g，99%)呈 油狀物。 實施例10 Να-[3-(2-三氟甲基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸甲基酯之製 造 由L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（3. 0g)、三乙基胺（2.0mL)、 2-三氟曱基桂皮酸（3. lg)、WSC· HC1(2. 7g)及二氯甲烷（80 19 321522 201016645 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（3. 4g，70%)呈 油狀物。 實施例11 Να-[3-(2-甲氧基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸曱基酯之製造 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（4. Og)、三乙基胺（4. 8mL)、 2-曱氧基桂皮酸（23. lg)、WSC · HC1(3. 3g)及二氯曱烷（150 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（5.2g，88°/。）呈 油狀物。 實施例12 ◎ Να-[3-(2-氯苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸曱基酯之製造 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（3. Og)、三乙基胺（2. OmL)、 2-氣桂皮酸（2.6g)、WSC· HCl(2.7g)及二氣曱烷（80mL)， . 與實施例2相同方式製得標題化合物（4. 5g，99%)呈油狀 物。 實施例13 IT-[3-(2, 6-二氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸曱基酯之製造 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（3. 0g)、三乙基胺（2. OmL)、 2, 6-二氟桂皮酸（2.6g)、WSC · HCl(2.7g)及二氣甲烷（80 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（3. 9g，85%)呈 油狀物。 實施例14 Να-[3-(2, 4-二氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸曱基酯之製造 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（3. 0g)、三乙基胺（2. OmL)、 2,4-二氟桂皮酸（2.62)、18〇11(：1(2.7§)及二氯曱烷（80 20 321522 201016645 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（4. 5g，99%)呈 油狀物。 實施例15 Να-[3-(2, 5-二氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸甲基酯之製造 . 由L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（3.0g)、三乙基胺（2.0mL)、 2,5-二氟桂皮酸（2.6§)、¥8〇11(：1(2.72)及二氯曱烷（80 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（4. lg，90%)呈 油狀物。 _實施例16 Να-{3-[3, 5-雙（三氟甲基）苯基]丙烯醯基卜L-色胺酸甲基 酯之製造 - 由L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（3. Og)、三乙基胺（2.0mL)、 .3,5-雙（三氟曱基）桂皮酸（4.0§)、？3〇}1(：1(2.7§)及二氯 甲烷（80mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（2. 6g， 64%)呈晶體。 @實施例17 Να-[3-(4-苯氧基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸甲基酯之製造 由L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（3. Og)、三乙基胺（2.0mL)、 4-苯氧基桂皮酸（3.4g)、WSC · HC1(2. 7g，14. lmmol)及二 氯甲烷（80mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（4. 9 g，94%)呈油狀物。 實施例18 Να-(苯并呋喃-2-羰基）-L-色胺酸曱基酯之製造 由L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（4. Og)、三乙基胺（2.2mL)、 21 321522 201016645 苯并呋喃-2-羧酸（3. lg)、WSC · HC1(3. 6g)及二氯曱烷（100 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（5. 6g，98%)呈 油狀物。 實施例19 Να-(香豆素環-3-羰基）-L-色胺酸曱基酯之製造 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（3. Og)、三乙基胺（2.0mL)、 香豆素環-3-羧酸（2.7g)、WSC · HCl(2.7g)及二氣甲烷（80 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（2. Og，43%)呈 油狀物。 © 實施例20 曱基-L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽之製造
0°C，於甲醇（150mL)滴下亞硫醯氣（16.7mL)後，於室 溫加入卜曱基-L-色胺酸（10. 0g)。將其直接攪拌混合20 小時後，加熱迴流6小時。於減壓下蒸餾去除溶媒所得之 殘質中加入二乙基醚，濾取析出之晶體而獲得標題化合物 (10. 7g，870/〇)。 實施例21 Να-[3-(2-乙醯氧基苯基）丙烯醯基]-卜曱基-L-色胺酸曱 基酯之製造 由實施例20所獲得之化合物（3. 0g)、三乙基胺（1. 7 mL)、2-乙醯氧基桂皮酸（2.5g)、WSC· HCl(2.4g)及二氯甲 烷（80mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（3. 9g，83%) 呈油狀物。 實施例22 22 321522 201016645 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-卜甲基-L-色胺酸甲基酯之 •製造 由實施例20所獲得之化合物（4. Og)、三乙基胺（2. 3 inL)、2-氟桂皮酸（2. 7g)、WSC · HC1(3. lg)及二氯甲烷（100 .. mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（3. lg，54%)呈 油狀物。 實施例23 Να-[3-(4-氟苯基）丙烯醯基]-卜曱基-L-色胺酸曱基酯之 ®製造 由實施例20所獲得之化合物（2. 0g)、三乙基胺（1.1 mL)、4-氟桂皮酸（1.4g)、WSC · HC1(1. 6g)及二氣甲烷（80 . mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（2. 7g，94«呈 油狀物。 實施例24 Να-[3-(2, 6-二氟苯基）丙烯醯基]-1-甲基-L-色胺酸甲基 ©酯之製造 由實施例20所獲得之化合物（1.4g)、三乙基胺（0.72 mL)、2, 6-二氟桂皮酸（1. 0g)、WSC · HC1(1. 0g)及二氯曱烷 (50mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（1. lg，51%) 呈油狀物。 實施例25 Να-[3-(2, 4-二氟苯基）丙烯醯基]-1-甲基-L-色胺酸曱基 酯之製造 由實施例20所獲得之化合物（1. 0g)、三乙基胺（0. 54 23 321522 201016645 mL)、2, 4-二氟桂皮酸（0. 72g)、WSC · HC1(0. 75g)及二氣曱 烷（40mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（0. 73g， 49%)呈油狀物。 實施例26 r-[3-(2, 5-二氟苯基）丙烯醯基]-1-甲基-L-色胺酸甲基 酯之製造 由實施例20所獲得之化合物（2. Og)、三乙基胺（1.1 mL)、2, 5-二氟桂皮酸（1. 5g)、WSC · HC1(1. 6g)及二氣甲烷 (80mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（2. 9g，98°/〇) 呈油狀物。 實施例27 卜曱基-IT-[3-(4-苯氧基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸甲基 酯之製造 由實施例20所獲得之化合物（1. 0g)、三乙基胺（0. 54 mL)、4-苯氧基桂皮酸（0. 94g)、WSC · HC1(0. 75g)及二氯曱 烷（40mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（0. 93g， 55%)呈油狀物。 實施例28 r-第三丁氧基羰基-1-曱醯基-L-色胺酸曱基酯之製造 碳酸鉀（6. 2g)之DMF(50mL)懸浮液中，於0°C滴下Να-第三丁氧基羰基-1-甲醯基-L-色胺酸（10. 0g)之DMF(70mL) 溶液後，於室溫攪拌混合1小時。其次，於〇°C滴下碘甲 烷（2. 8mL)之DMF(25mL)溶液後，於室溫攪拌混合20小時。 反應混合物注入至冰水中，以醋酸乙酯萃取。有機層以無 24 321522 201016645 水硫酸鋼乾燥後，減壓下蒸館去除溶媒所得之殘質以梦谬 管柱層析（BW-127ZH，正己烷：醋酸乙酯=7 : 3)精製而製得 標題化合物（9. Og，86%)呈晶體。 實施例2 9 - 甲酿基_L-色胺酸甲基g旨鹽酸鹽之製造 . 實施例28所獲得之化合物（8. 9g，25. 7mmol)之二氯甲 燒（200mL)溶液中，於室溫滴下4m〇1/L氯化氫_二嚀烷 (19mL)，將其直接攪拌混合15小時。濾取析出之晶體，以 ® 二乙基醚洗滌而製得標題化合物（7. 2g，99%)。 實施例30 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-i_甲醯基_l-色胺酸甲基酯 • 之製造 - 由實施例29所獲得之化合物（4. 〇g)、三乙基胺（2. 2 mL)、2-氟桂皮酸（2. 6g)、WSC · HC1(3. Og)及二氯曱烷（100 mL) ’與實施例2相同方式製得標題化合物（4.8g，86%)呈 ◎ 油狀物。 實施例31 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-D-色胺酸甲基酯之製造 由D-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（2. 5g)、三乙基胺（1. 6nlL)、 2-氟桂皮酸（2. 〇g)、WSC · HC1(2. 3g)及二氯甲烷（80mL) ’ 與實施例2相同方式製得標題化合物（3. lg，86%)裏油狀 物。 實施例32 第三丁氧基羰基_04_甲基_L_酪胺酸曱基酯之製造 321522 25 201016645 由N-第二丁氧基幾基-L-酷胺酸（50. 〇g)、蛾甲燒（28 mL)、碳酸鉀（62. Og)及DMF(500mL)，與實施例28相同方 式製得標題化合物（50. 7g，92%)呈油狀物。 實施例33 〇4-甲基-L-酪胺酸甲基酯鹽酸鹽之製造 由貫施例32所獲得之化合物（50. 6g)、4mol/L氯化氫 -二噚烷（123mL)及二氯甲烷（4〇〇mL)，與實施例29相同方 式製得標題化合物（33. 7g，84%)呈晶體。 實施例34 N-丙烯醯基-04-L-酪胺酸曱基酯之製造 由實施例33所獲得之化合物（3· 3g)、丙埽酸（l 1 mL)、DCC(3· 4g)、二乙基胺（9. 5mL，68. 2mmol)及氯仿（140 raL)，與實施例1相同方式製得標題化合物（2. lg，58%)呈 晶體。 實施例35 N-[3-(2-乙醯氧基苯基）丙烯醯基]—〇4_甲醯基—L_酪胺酸 甲基酯之製造 由貫施例33所獲得之化合物（8. 〇g) '三乙基胺（5 * mL)、2-乙醯氧基桂皮酸（8. lg)、wsc · HC1(7. 5g)及二氯甲 烷（200mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（8 ， 68%)呈晶體。 ’ 實施例36 N-[3-(3-乙醯氧基苯基）丙烯醯基]—〇4_甲醯基酪胺酸 曱基酯之製造 321522 26 201016645 由實施例33所獲得之化合物（2. Og)、三乙基胺（1.4 • mL)、3-乙醯氧基桂皮酸（2· Og)、WSC · HC1(1. 9g)及二氯甲 烷（60mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（3. 1 g，96%) .呈油狀物。 .. 實施例37 N-[3-(4-乙醢氧基苯基）丙烯醯基]-04-甲醯基-L-酪胺酸 甲基酯之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. Og)、三乙基胺（1.4 ❹ mL)、4-乙醯氧基桂皮酸（2. Og)、WSC· HC1(1. 9g)及二氯甲 烷（60mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（2. 6g，79%) 呈晶體。 . 實施例38 N-[3-(2-|L苯基）丙稀酸基]-04-曱酿基-L-酷胺酸甲基醋 之製造 由實施例33所獲得之化合物（4. 8g)、三乙基胺（3. 3 參 mL)、2-氟桂皮酸（3· 9g)、WSC · HC1(4. 5g)及二氯甲烷（150 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（6.0g，86°/〇呈 晶體。 實施例39 N-[3-(3-氟苯基）丙烯醯基]-04-曱醯基-L-酪胺酸甲基酯 之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. Og)、三乙基胺（1.4 mL)、3-氟桂皮酸（1. 6g)、WSC · HCK1. 9g)及二氯甲烷（60 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（2. 9g，99%)呈 27 321522 201016645 油狀物。 實施例40 N-[3-(4-氟苯基）丙烯醯基]_〇4_曱醯基_L—酪胺酸甲基酯 之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺（3. j mL)、4-氟桂皮酸（i.9g)、wsc. HCi(2. lg)及二氯甲烷（1〇〇 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（2 5g，69%)呈 非晶形固體。 實施例41 〇4-甲基-N-(3-苯基丙烯醯基）_L_酪胺酸甲基酯之製造 由貫施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺（53. 1 mL)、桂皮酸（1. 7g)、WSC· HC1(2. lg)及二氣曱烷（i〇〇mL)， 與貫施例2相同方式製得標題化合物（1 · ’ 29%)呈油狀 物。 實施例42 N-[3-(2-氰基苯基）丙烯醯基]—〇4-甲醯基_L-酪胺酸甲基 酯之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺d. 7 mL) ' 2-氰基桂皮酸（2. lg)、WSC · HC1(72. 3g)及二氯甲燒 (70mL) ’與實施例2相同方式製得標題化合物（3. 2g，86%) 呈晶體。 實施例43 04-曱基-N_[3-(2-三氟甲基苯基）丙烯醯基]_L_酪胺酸甲 基酯之製造 28 321522 201016645 由實施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺（1.7 mL)、2-三氟曱基桂皮酸（2. 6g)、WSC · HC1(2. 3g)及二氯甲 烷（7 0 m L )，與實施例2相同方式製得標題化合物（4. 1 g，9 9 % ) 呈非晶形固體。 . 實施例44 N-[3-(2-甲氧基苯基）丙烯醯基]-04-甲醯基-L-酪胺酸甲 基酯之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. lg)、三乙基胺（3. 1 ❿ mL)、2-甲氧基桂皮酸（2. Og)、WSC · HC1(2. lg)及二氯甲烷 (lOOmL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（2. 8g，76%) 呈非晶形固體。 實施例45 N-[3-(2-氯苯基）丙烯醯基]-04-曱醯基-L-酪胺酸曱基酯 之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺（1.7 ❿ mL)、2-氯桂皮酸（82. 2g)、WSC · HC1(2. 3g)及二氯甲烷（70 mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（2. 9g，76%)呈 晶體。 實施例46 N-[3-(2, 6-二氟苯基）丙烯醯基]-04-曱醯基-L-酪胺酸甲 基酯之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺（1.7 1^)、2,6-二氟桂皮酸（2.2§)、¥80 11(：1(2.3§)及二氯甲烷 (70mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（83. lg，82%) 29 321522 201016645 呈晶體。 實施例47 \-[3-（2,4-二氟苯基）丙烯醯基]_〇4-曱醯基_[-酪胺酸甲 基醋之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺（17 mL)、2, 4-二氟桂皮酸（2. 2g)、WSC · HC1(2. 3g)及二氯曱烷 (70mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（3. 〇g ’ 80%) 呈晶體。 實施例48 N-[3-(2,5-二氟苯基）丙烯醯基]_〇4_甲醯基_L-酪胺酸甲 基酯之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺（1.7 mL)、2, 5-二氟桂皮酸（2. 2g)、WSC· HCl(2.3g)及二氯曱烷 (70mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（2. 8g，74%) 呈晶體。 實施例49 1^-{3-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]丙烯醯基卜〇4_甲醯基_^_ 酪胺酸曱基酯之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺（1.7 mL)、3, 5-雙（三氟曱基）桂皮酸（3. 5g)、WSC · HC1(2. 3g) 及二氯甲烷（70mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物 (3.4g，70%)呈油狀物。 實施例50 0 -曱基-N-[ 3-(4-苯氧基苯基）丙浠醯基]一L-酷胺酸曱基 321522 30 201016645 酯之製造 • 由實施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺（1. 7 ‘ mL)、4-苯氧基桂皮酸（2. 9g)、WSC · HC1(2. 3g)及二氯曱烷 - (70mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（3. 3g，74%) 呈晶體。 實施例51 N-(苯并呋喃-2-羰基）-04-甲醯基-L-酪胺酸甲基酯之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺（1. 7 ❹ mL)、苯并呋喃-2-羧酸（2.0g)、WSC · HC1(2. 3g)及二氯甲 烷（70mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（3. 4g，96%) 呈油狀物。 . 實施例52 N-(香豆素環-3-羰基）-04-曱醯基-L-酪胺酸甲基酯之製造 由實施例33所獲得之化合物（2. 5g)、三乙基胺（1. 7 mL)、香豆素環-3-羧酸（2. 3g)、WSC · HC1(2. 3g)及二氯曱 ^ 烷（7〇mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（2. 8g，71%) 呈晶體。 實施例53 N-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-白胺酸曱基酯之製造 由L-白胺酸甲基酯鹽酸鹽（3. Og)、三乙基胺（2. 5mL)、 2-氟皮酸（3. Og)、WSC . HC1(3. 5g)及二氯甲烷（lOOmL)，與 實施例2相同方式製得標題化合物（4. 3g，88%)呈晶體。 實施例54 N-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-絲胺酸甲基酯之製造 31 321522 201016645 由L-絲胺酸曱基酯鹽酸鹽（2. 5g)'三乙基胺（2.4mL)、 2-氟桂皮酸（2.8g)、WSC· HCl(3.2g)及二氣甲烷（100mL) ’ 與實施例2相同方式製得標題化合物（4. 2g，98%)呈油狀 物。 實施例55 N-[3-(2-氟苯基）丙烯醢基]-L-曱硫胺酸甲基酯之製造 由L-甲硫胺酸曱基酯鹽酸鹽（2.5g)、三乙基胺（2.1 mL)、2-氟桂皮酸（2. 5g)、WSC · HC1(2. 9g，15. Ommol)及二 氯甲烷（80mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物（3. 7 Ο g，95%)呈油狀物。 實施例56 N-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-麩胺酸二乙基酯之製造 . 由L-麩胺酸二乙基酯（4. Og)、三乙基胺（5. 2mL)、2-氟桂皮酸（3. lg)、WSC· HCi(3.5g)及二氣曱烷（150mL)，與 實施例2相同方式製得標題化合物（4. Og，68%)呈非晶形固 體。 ◎ 實施例57
Na-[3-(2-氟苯基）丙烯醢基]-第三丁氧基獄基-L-鳥胺 酸曱基酯之製造 由Να-第三丁氧基羰基-L-鳥胺酸曱基酯鹽酸鹽（5.0 8)、三乙基胺（3.0乩）、2-氟桂皮酸（3.；^)、¥8〇11(：1(4.1§) 及二氣甲烷（lOOmL)，與實施例2相同方式製得標題化合物 (6. 9g，99%)呈油狀物。 實施例58 32 321522 201016645 Να-[3_(2 -默苯基）丙稀酿基]_Νε _第三丁氧基幾基-L_離胺 酸甲基酯之製造 由IT-第三丁氧羰基-L-離胺酸曱基酯鹽酸鹽（10.0 g)、三乙基胺（5. 6mL)、2-氟桂皮酸（6. 7g)、WSC.HCl(7. 7g) . 及二氯曱烷（200mL)，與實施例2相同方式製得標題化合物 (10.2g，74%)呈晶體。 實施例59 IT-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-Νω-(2, 2, 4, 6, 7-五甲基二氫 ® 苯并咬.喃_5_續酿基）-L-精胺酸甲基S旨之製造 由Νω-(2, 2, 4, 6, 7-五曱基二氫苯并呋喃-5-磺醯基） -L-精胺酸曱基酯鹽酸鹽（5. 0g)、三乙基胺（1. 8mL)、2-氟 - 桂皮酸（2. lg)、WSC· HCl(2.4g)及二氯甲烷C150mL)，與實 施例2相同方式製得標題化合物（6. lg，99%)呈非晶形固 體。 實施例60 ❿ Να-丙烯醯基-L-色胺酸鈉鹽[化合物1]之製造 於實施例1所獲得之化合物（1.0g，3. 7minol)之曱醇 (50mL)溶液中，於室溫加入lmol/L之氳氧化鈉水溶液 (5. 6mL)。將其直接攪拌混合2小時後，於減壓下蒸餾去除 溶媒所得之殘質中加入水，以聚苯乙烯結合型對-曱苯磺酸 珠粒（2. 8mmol/g)(2. 0g)調整 pH 為約 7。以 Mi 11 ipore 過 濾器濾除了珠粒後，濾液於減壓下蒸餾，以二乙基醚濾取 析出之晶體而製得標題化合物（0. 9g，87%)。 實施例61 33 321522 201016645 Να-[3-(2-經基笨基）丙烯醯基]_L_色胺酸鈉鹽[化合物2] 之製造 由實施例2所獲得之化合物（5 ()g)、lm〇1/L氫氧化鈉 水溶液（37mL)及甲醇（300mL)，與實施例6〇相同方式製得 標題化合物（4· 3g，94%)呈晶體。 實施例62
Na-[3-(3-羥基笨基）丙烯醯基]_l_色胺酸鈉鹽[化合物6] 之製造 由實施例3所獲得之化合物（4. 7g)、lmol/L氫氧化鈉 〇 水溶液（35mL)及甲醇（3〇〇mL)，與實施例60相同方式製得 標題化合物（2. 8g，65%)呈晶體。 實施例63
Na-[3-(4-羥基笨基）丙烯醯基]-L-色胺酸鈉鹽[化合物7] 之製造 由實施例4所獲得之化合物（4. 5g)、lmol/L氫氧化鈉 水溶液（33mL)及甲醇（3〇〇mL)，與實施例60相同方式製得 標題化合物（3. 7g，90%)呈晶體。 貫施例64 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸鈉鹽[化合物3]之 製造 於實施例5所獲得之化合物（7. lg)之甲醇（290mL)溶 液中’於室溫加入lm〇l/L之氫氧化納水溶液（29mL)。將其 直接攪拌混合29小時後，於減壓下蒸餾去除溶媒所得之殘 質中加入水。以稀鹽酸使成酸性後，濾取析出之晶體而製 34 321522 201016645 得標題化合物（5. 4g，79%)。 實施例65 Να-[3-(3-氟苯基）丙烯醯基]色胺酸鈉鹽[化合物4]之 製造 • 由實施例6所獲得之化合物（4. 2g)、lmol/L氫氧化鈉 _ 水溶液（17mL)及曱醇（i70mL)，與實施例60相同方式製得 標題化合物（3· 7g，86%)呈非晶形固體。 實施例66 ® Να-[3-(4-氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸鈉鹽[化合物5]之 製造 由實施例7所獲得之化合物（3. Og)、lmol/L氫氧化鈉 水溶液（35mL)及甲醇（l50mL)，與實施例60相同方式製得 標題化合物（3. Og，98%)呈晶體。 實施例67 Να-(3-苯基丙烯醯基）-L-色胺酸鈉鹽[化合物8]之製造 Q 由實施例8所獲得之化合物（3. 7g)、lmol/L氫氧化鈉 水溶液（32mL)及甲醇（150mL)，與實施例60相同方式製得 標題化合物（43. 7g，98%)呈晶體。 實施例6 8 N [ 2_乳基本基）丙稀酿基]-L-色胺酸納鹽[化合物9] 之製造 由實施例9所獲得之化合物（5. 8g)、lmol/L氫氧化納 水溶液（23mL)及甲醇（200mL)，與實施例60相同方式製得 標題化合物（4. 3g，73%)呈晶體。 321522 35 201016645 實施例69 Να-[3-(2-三氟甲基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸鈉鹽[化合 物10]之製造 由實施例10所獲得之化合物（3.4g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（12mL)及曱醇（120mL)，與實施例60相同方式製 得標題化合物（1. 6g，46%)呈晶體。 實施例70 Να-[3-(2-曱氧基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸鈉鹽[化合物 11]之製造 Ο 由實施例11所獲得之化合物（5.2g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（42mL)及曱醇（150mL)，與實施例60相同方式製 得標題化合物（2. 9g，55%)呈晶體。 . 實施例71
Na-[ 3-(2-氯笨基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物12]之製造 由實施例12所獲得之化合物（4.5g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（18mL)及甲醇（180mL)，與實施例64相同方式製
Q 得標題化合物（3. 7g，85%)呈晶體。 實施例72 Να-[3-(2, 6-二氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸鈉鹽[化合物 13]之製造 由實施例13所獲得之化合物（3. 9g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（15mL)及曱醇（150mL)，與實施例60相同方式製 得標題化合物（2. 7g，68%)呈非晶形固體。 實施例73 36 321522 201016645 Να-[3-(2, 4-二氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸鈉鹽[化合物 14]之製造 由實施例14所獲得之化合物（4· 5g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（18mL)及曱醇（180mL)，與實施例60相同方式製 . 得標題化合物（4. lg，89%)呈非晶形固體。 實施例74 Να-[3-(2, 5-二氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物15]之 製造 ® 由實施例15所獲得之化合物（4. lg)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（16mL)及曱醇（160mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（3. 9g，99%)呈晶體。 - 實施例75 Να-{3-[3, 5-雙（三氟曱基）苯基]丙烯醯基丨-L-色胺酸[化 合物16]之製造 由實施例16所獲得之化合物（2. 6g)、lmol/L氫氧化 φ 鈉水溶液（8. OmL)及甲醇（80mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（2. lg，83%)呈晶體。 實施例76 1^-[3-(4-苯氧基苯基）丙烯醯基]义-色胺酸[化合物18]之 製造 由實施例17所獲得之化合物（4. 9g)、lmol/L氫氧化 納水溶液（17mL)及甲醇（170mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（4. 2g，89%)呈晶體。 實施例77 37 321522 201016645 IT-(笨并呋喃-2-羰基）-L-色胺酸[化合物20]之製造 由實施例18所獲得之化合物（5.6g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（23mL)及曱醇（230mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（3. 7g，69%)呈晶體。 實施例78 Να-(香豆素環-3-羰基）-L-色胺酸[化合物21]之製造
由實施例19所獲得之化合物（2. Og)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（7. 7mL)及甲醇（80mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（1. 9g，99%)呈晶體。 實施例79
Na-[3-(2-羥基苯基）丙烯醯基]-卜曱基-L-色胺酸[化合物 26]之製造 由實施例21所獲得之化合物（3. 9g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（328mL)及曱醇（140mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（2. lg，62%)呈晶體。
實施例80 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-1-曱基-L-色胺酸[化合物27] 之製造 由實施例22所獲得之化合物（3. lg)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（12mL)及曱醇（120mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（2. 5g，85%)呈晶體。 實施例81 !^-[3-(4-氟苯基）丙烯醯基]-1-曱基-1-色胺酸[化合物28] 之製造 38 321522 201016645 由實施例23所獲得之化合物（2. 7g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（10.5mL)及甲醇（llOmL)，與實施例64相同方式 製得標題化合物（2. lg，80%)呈晶體。 實施例82 • Να-[3_(2, 6-二氟苯基）丙烯醯基]-1-甲基-L-色胺酸[化合 物31]之製造 由實施例24所獲得之化合物（1. lg)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（4. OmL)及甲醇（40mL)，與實施例64相同方式製 ® 得標題化合物（0. 76g，74%)呈晶體。 實施例83 Να-[3-(2, 4-二氟笨基）丙烯醯基]-卜曱基-L-色胺酸[化合 物32]之製造 - 由實施例25所獲得之化合物（〇. 73g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（2. 7inL)及曱醇（27mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（0. 54g，77%)呈晶體。 ❹實施例84 Να-[3-(2, 5-二氟苯基）丙烯醯基]-卜甲基-L-色胺酸[化合 物33]之製造 由實施例26所獲得之化合物（2. 9g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（15. OmL)及甲醇（i5〇mL)，與實施例64相同方式 製得標題化合物（2· lg，74%)呈晶體。 實施例85 卜甲基-Να-[3_(4-苯氧基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合 物35]之製造 39 321522 201016645 由實施例27所獲得之化合物（0. 93g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（3. lmL)及甲醇（30mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（〇. 81g，90%)呈晶體。 實施例86 N _ [ 3- ( 2_氣苯基）丙細酿基]-1-曱酿基-L-色胺酸[化合物 68]之製造 由實施例30所獲得之化合物（4. 8g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（16mL)及甲醇（160mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（3. 5g，75%)呈晶體。 ❹ 實施例87 N -[3-(2-氣苯基）丙稀酿基]-D-色胺酸[化合物24]之製造 由實施例31所獲得之化合物（3. lg)、lmol/L氫氧化 納水溶液（13mL)及曱醇（130mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（2. 8g，95%)呈晶體。 ' 實施例88 N-丙烯醯基-ο4-曱基-L-酪胺酸鈉鹽[化合物38]之製造 由實施例34所獲得之化合物（1. 9g)、lmol/L氩氧化 ® 鈉水溶液（llmL)及甲醇（70mL)，與實施例60相同方式製得 標題化合物（1. 9g，97%)呈晶體。 實施例89 N-[3-(2-羥基苯基）丙烯醯基]-04-曱基-L-酪胺酸[化合物 39]之製造 由實施例35所獲得之化合物（6. 0g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（38mL)及甲醇（300mL)，與實施例64相同方式製 40 321522 201016645 得標題化合物（4. 4g，85%)呈非晶形固體。 實施例9 〇 N-[3-(3-羥基苯基）丙烯醯基]-04-甲基-L-酪胺酸[化合物 43] 之製造 • 實施例36所獲得之化合物（3. lg)之甲醇（240mL)溶液 中，於室浪滴下lmol/L氫氧化鈉水溶液（24mL)，將其直接 攪拌混合17小時。於減壓下条館去除溶媒所得之殘質中加 入水，以稀鹽酸使成酸性後’以醋酸乙酯萃取。有機層以 ❹飽和食鹽水洗務後，以無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸館去 除溶媒製得標題化合物（L4S ’ 51%)呈非晶形固體。 實施例91 N-[ 3-(4-經基苯基）丙細酿基]_〇4~甲基-L-酿胺酸[化合物 44] 之製造 由實施例37所獲得之化合物（2.5g)、lmol/L氳氧化 鈉水溶液（19mL)及曱醇（190mL)，與實施例90相同方式製 ❹付標題化合物（1. 2g ’ 57%)呈非晶形固體。 實施例92 1[3-(2-氟苯基）丙稀醯基]-04-甲基,：：乙-酷胺酸[化合物40] 之製造 由實施例38所獲得之化合物（5. 8g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（24mL)及甲醇（200mL)，與實施例90相同方式製 得標題化合物（4. 2g，76%)呈晶體。 實施例93 IH3-(3-氟苯基）丙烯醯基]-04-甲基-L-酪胺酸[化合物41] 41 321522 201016645 之製造 由實施例39所獲得之化合物（2.9g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（12mL)及曱醇（120mL)，與實施例90相同方式製 得標題化合物（1. 7g，61%)呈晶體。 實施例94 N-[3-(4-氟苯基）丙烯醯基]-04-曱基-L-酪胺酸[化合物42] 之製造 由實施例40所獲得之化合物（2. 5g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（21mL)及曱醇（150mL)，與實施例90相同方式製 ◎ 得標題化合物（2. 2g，90%)呈晶體。 實施例95 04-曱基-N-(3-苯基丙烯醯基）-L-酪胺酸[化合物45]之製 . 造 由實施例41所獲得之化合物（3. 4g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（19mL)及曱醇（150mL)，與實施例90相同方式製 得標題化合物（2. 0g，62%)呈晶體。 _ 實施例96 N-[3-(2-氰基苯基）丙烯醯基]-04-甲基-L-酪胺酸[化合物 46]之製造 由實施例42所獲得之化合物（3. lg)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（13mL)及曱醇（130mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（2. 7g，89°/〇呈晶體。 實施例97 04-甲基-N-[3-(2-三氟甲基苯基）丙烯醯基]-L-酪胺酸[化 42 321522 201016645 合物47]之製造 由實施例43所獲得之化合物（4. lg)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（15mL)及曱醇（150mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（3. 3g，83%)呈非晶形固體。 . 實施例98 N-[3-(2-曱氧基苯基）丙烯醯基]-04-曱基-L-酪胺酸[化合 物48]之製造 由實施例44所獲得之化合物（1. 6g)、lmol/L氫氧化 ❹鈉水溶液（13mL)及曱醇（150mL)，與實施例90相同方式製 得標題化合物（1.2g，75%)呈晶體。 實施例99 . N-[3-(2-氯苯基）丙烯醯基]-04-曱基-L-酪胺酸[化合物49；] 之製造 由實施例45所獲得之化合物（2· 9g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（12mL)及曱醇（120mL)，與實施例64相同方式製 ^ 得標題化合物（2. 4g，79%)呈晶體。 實施例100 N-[3-(2, 6-二氟苯基）丙烯醯基]-04-甲基-L-酪胺酸[化合 物50]之製造 由實施例46所獲得之化合物（3. 〇g)、lmol/L氫氧化 納水溶液（12mL)及甲醇（i20mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（2. 8g，95%)呈晶體。 實施例101 N-[3~(2, 4_一氣本基）丙稀酿基]-04-甲基-L-酷胺酸[化合 43 321522 201016645 物51]之製造 由實施例47所獲得之化合物（2. 9g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（12mL)及曱醇（120mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（2. 7g，96%)呈晶體。 實施例102 , N-[3-(2, 5-二氟苯基）丙烯醯基]-04-甲基-L-酪胺酸[化合 物52]之製造 由實施例48所獲得之化合物（2. 8g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（llmL)及曱醇（UOmL)，與實施例64相同方式製 ❹ 得標題化合物（2. 4g，89%)呈晶體。 實施例103 N-{3-[3, 5-雙（三氟曱基）苯基]丙烯醯基}-04-曱基-L-酪 . 胺酸[4匕合物53]之製造 由實施例49所獲得之化合物（3. 4g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（llmL)及曱醇（llOmL)，與實施例90相同方式製 得標題化合物（2. 3g，71%)呈晶體。 0 實施例104 04-甲基-N-[3-(4-苯氧基苯基）丙烯醯基]-L-酪胺酸[化合 物55]之製造 由實施例50所獲得之化合物（3. 2g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（llmL)及曱醇（llOmL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（3. lg，99%)呈晶體。 實施例105 N-(苯并呋喃-2-羰基）-04-甲基-L-酪胺酸[化合物57]之製 44 321522 201016645 造 •由實施例51所獲得之化合物（3.4g)、lmol/L氫氧化 納水溶液（15mL)及曱醇（150mL)，與實施例64相同方式製 •得標題化合物（2. 6g，78%)呈晶體。 ' 實施例106 N-(香豆素環-3-羰基）-04-曱基-L-酪胺酸[化合物58]之製 造 由實施例52所獲得之化合物（2. 7g)、lmol/L氫氧化 ❹鈉水溶液（llmL)及甲醇（llOmL)，與實施例90相同方式製 得標題化合物（2. lg，80%)呈晶體。 實施例107 -N-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-白胺酸[化合物59]之製造 由實施例53所獲得之化合物（4. 0g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（21mL)及甲醇（200mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（3. 6g，93%)呈非晶形固體。 ❿實施例108 N-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-絲胺酸[化合物66]之製造 由實施例54所獲得之化合物（4. 2g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（39mL)及曱醇（390mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（2. 9g，73%)呈晶體。 實施例109 N-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-曱硫胺酸[化合物67]之製 造 由實施例55所獲得之化合物（3. 7g)、lmol/L氳氧化 45 321522 201016645 鈉水溶液（18mL)及甲醇（180mL)，與實施例64相同方式製 得標題化合物（3. Og，85%)呈晶體。 實施例110 N-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-麩酪胺酸二鈉鹽[化合物60] 之製造 由實施例56所獲得之化合物（4. 0g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（34mL)及甲醇（150mL)，與實施例60相同方式製 得標題化合物（2. 4g，62%)呈晶體。 實施例111 Να-[3-(2 -氟苯基）丙稀酿基]~ N5 -第三丁氧基幾基-L-鳥 胺酸之製造 實施例57所獲得之化合物（6.9g)之曱醇（260mL)中， 於室溫滴下lmol/L氫氧化納水溶液（26mL)，將其直接授拌 混合21小時。於減壓下蒸餾去除溶媒所得之殘質中加水， 以10%檸檬酸使成酸性。以醋酸乙酯萃取後，有機層以飽 和食鹽水洗蘇，以無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸顧去除溶 媒而獲得標題化合物（5. 4g，81%)呈油狀物。 實施例112 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-鳥胺酸鹽酸鹽[化合物63] 之製造 由實施例111所獲得之化合物（5. 4g)、4mol/L氯化氳 -二噚烷（llmL)及二氯甲烷（200mL)，與實施例29相同方 式製得標題化合物（4. lg，90%)呈晶體。 實施例113 46 321522 201016645 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-N5-第三丁氧基羰基-L-離 胺酸之製造 由實施例58所獲得之化合物（4. Og)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（186L)及曱醇（160mL)，與實施例111相同方式製 . 得標題化合物（3.8 g，98%)呈油狀物。 實施例114 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-離胺酸鹽酸鹽[化合物61] 之製造 ❹ 由實施例113所獲得之化合物（3. 8 g)、4mol/L氯化 氫-二噚烷（7. OmL)及二氯甲烷（80mL)，與實施例29相同 方式製得標題化合物（3. Og，92%)呈晶體。 . 實施例115 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-Νω-(2, 2,4, 6, 7-五甲基二 氫苯并咬喃-5-續醯基）-L-精胺酸之製造 由實施例59所獲得之化合物（3. 2 g)、lmol/L氫氧化 φ 鈉水溶液（8. OmL)及甲醇（80mL)，與實施例111相同方式製 得標題化合物（2. 8g，91%)呈油狀物。 實施例116
Na-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-精胺酸[化合物64]之製造 實施例115所獲得之化合物（2.8g)之二氯甲烷溶液 中，於室溫滴下三氟醋酸，將其直接攪拌混合24小時。於 減壓下蒸餾去除溶媒之殘質中加入二乙基醚，於室溫攪拌 混合24小時。濾取析出之晶體獲得標題化合物（1.4g， 68%)。 47 321522 201016645 實施例117 3-(3-氰基苯基）丙烯酸2, 5-二酮基吼咯啶-1-基酯之製造 氰基桂皮酸（9. 〇g)及N-經基琥站醯亞胺（9. Og)之二 氣曱烷（300mL)懸浮液中，於0°c加入wsc.HC1(15.0gh^， 於室溫攪拌混合6小時。反應混合物以水洗滌後，有機層 以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸餾去除溶媒所獲得之晶 - 體，以二乙基趟遽取而製得標題化合物（13. Og，93%)。 實施例118 3-(4-氰基笨基）丙烯酸2, 5-二酮基吡咯啶-1-基酯之製造 ❾ 由4-氰基桂皮酸（5. Og)、N-羥基琥珀醯亞胺（5. 〇g)、 WSC· HC1(8. 3g)及二氯曱烷（150mL) ’與實施例117相同方 式製得標題化合物（6. 2g ’ 79%)呈晶體。 實施例119 ' 2_氰基-3-苯基丙烯酸2, 5-二酮基吡咯啶-1-基酯之製造 α -氰基桂皮酸（10. Og)及N-經基琥珀醯亞胺（1〇· 〇g) 之二氣曱烷（300mL)懸浮液中，於0°C加入WSC_HC1(16. 後，於室溫攪拌混合22小時。反應混合物以水洗滌後，有 Ο 機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸餾去除溶媒所獲得之 殘質以矽膠管柱層析（氯仿）精製，製得標題化合物（6. 9g , 44%)呈晶體。 實施例120 2-氰基-3-(2-氟苯基）丙烯酸2, 5-二酮基吡咯啶-1·~基酿之 製造 由α-氰基-2-氟桂皮酸（12.0g)、Ν-經基破辑酿亞胺 321522 48 201016645 (10.8g)、WSC· HC1(18. lg)及二氯甲烷（300mL) ’ 與實施例 119相同方式製得標題化合物（8. Og，44%)呈晶體。 實施例121 Να-[3-(3-氰基苯基）丙烯酿基]色胺酸[化合物Π]之製 . 造 L-色胺酸（3. Og)之水（8〇®L)-一 1½燒（80inL)溶液中，於 0°C加入碳酸氫納（1. 3g) ’於室溫授拌混合30分鐘。其次， 於0T：加入實施例Π7所獲得之化合物（4. 2g)之二；燒 ❿（80mL)溶液，於室溫攪拌混合P小時。減壓下濃縮反應現 合物至1/3容積後，以丨0%檸檬酸水溶液使成酸性後，渡 取析出之晶體。晶體以水洗滌而獲得標題化合物（4. 6g， 87%)。 實施例122 Να-[3-(4-氰基苯基）丙烯醯基]-色胺酸[化合物19]之製 造 ⑩由L-色胺酸（2. Og)、碳酸氫鈉（〇· 9g)、實施例118所 獲得之化合物（3. 3g)、水（7〇mL)及二噚烷（160mL)，與實施 例121相同方式製得標題化合物（1. ，53%)呈晶體。 實施例123 Να-(2-氰基-3-苯基丙烯醯基）_L-色胺酸[化合物25]之製 造 由L-色胺酸（2. 5g)、碳酸氫鈉（1. lg)、實施例119所 獲得之化合物（3. 3g)、水（7GmL)及二喝烧（150mL)，_與實施 例121相同方式製得標題化合物（1. 3g，29%)呈晶體。 49 321522 201016645 實施例124 Να-[2-氰基-3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物22] 之製造 由L-色胺酸（3. Og)、碳酸氫鈉（1. 3g)、實施例120所 獲得之化合物（4. 2g)、水（80mL)及二卩f烷（160mL)，與實施 例121相同方式製得標題化合物（2. 5g，45%)呈晶體。 實施例125 Να-苯甲氧基羰基-L-色胺醯胺之製造 Να-苯甲氧基羰基-L-色胺酸-2, 5-二酮基吡咯啶-1-基 酯（5.0g)之THF(150mL)之溶液中，於0°C滴下30%氨水 (3. 3mL)後，於室溫攪拌混合2小時。濾除了晶體後，於減 壓下蒸餾去除濾液之溶媒所得之殘質中，加入石油醚及少 量的二乙基醚，濾取析出之晶體獲得標題化合物（3. 6g， 91%)。 實施例126 L-色胺醯胺之製造 實施例125所獲得之化合物（3.6g)之甲醇（300mL)溶 液中，於氬氛圍下加入5%把/碳（0. 36g)後，氫氛圍中，於 室溫攪拌混合16小時。濾除了觸媒，於減壓下蒸餾去除溶 媒而獲得標題化合物（2. lg，95%)呈油狀物。 實施例127 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺醯胺甲硫胺酸[化合 物23]之製造 3-(2-氟苯基）丙稀酸2，5-二S同基π比洛β定-1-基S旨（2. 7g) 50 321522 201016645 之THF(80mL)溶液中，於〇t：滴下化合物128(2. lg)之thf :(80mL)懸浮液後’於室溫授掉混合2小時。加入DMF(1〇mL) 後’再於室溫攪拌混合19小時。於減壓下蒸館去除溶媒所 •知之殘質中加入醋酸乙酯，水洗滌後，有機層以無水硫酸 .. 鈉乾燥。於減壓下蒸餾去除溶媒所得之殘質，以矽膠管柱 層析（BW-127ZH，氯仿：甲醇=40 : 1)精製，製得標題化合 物（1. ，43%)呈晶體。 實施例128 ❹卜甲基_Να-(3-苯基丙烯醯基）-l~色胺酸[化合物29]之製 造 由1-甲基-L-色胺酸（2. Og)、碳酸氫鈉（〇. 8g)、3-苯 基丙細酸2, 5-—網基0比洛咬-1-基醋（2. 3g)、水（60mL)及 二噚烷（140mL)，與實施例121相同方式製得標題化合物 (1· lg，33%)呈晶體。 實施例129 ❽1^-[3-(2-氰基苯基）丙烯酸基]-1-曱基-1^-色胺酸[化合物 30]之製造 1_曱基-L-色胺酸（2. lg)之水（6OmL)-二噚烷（6OmL)懸, 浮液中，於0°C加入碳酸氫鈉（0.8g)，於室溫攪拌混合30 分鐘。於0°C滴下3-(2-氰基苯基）丙烯酸2, 5-二酮基吡咯 啶-1-基酯（2. 5g，9. 2mmol)之二噚烷（80mL)溶液，於室溫 攪拌混合15小時。減壓下濃縮反應混合物至1/3容積後， 加入水，以二乙基鱗洗務。水層以10%梓核酸水溶液使成 酸性後，以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌後。 51 321522 201016645 以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸餾去除溶媒而獲得標題化 合物（0. 96g，27%)呈非晶形固體。 實施例130 Να-[3-(3-氰基苯基）丙烯醯基]-1-曱基-L-色胺酸[化合物 34]之製造 由1-甲基-L-色胺酸（2. 0g)、碳酸氫鈉（0. 8g)、實施 例117獲得之化合物（2. 5g)、水（60mL)及二噚烷（140mL)， 與實施例121相同方式製得標題化合物（3. lg，90%)呈晶 體。 實施例131 Να-[3(4-氰基笨基）丙烯醯基]-1-曱基-L-色胺酸[化合物 36]之製造 由1-甲基-L-色胺酸（2. lg)、碳酸氫鈉（0. 8g)、實施 例118獲得之化合物（2. 5g)、水（60mL)及二噚烷（140mL)， 與實施例129相同方式製得標題化合物（1. 8g，53%)呈非晶 形固體。 實施例132 Να-[2-氰基-3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-1-曱基-L-色胺酸 [化合物37]之製造 1-甲基-L-色胺酸（2. lg)之水（60mL)-二噚烷（60mL)懸 浮液中，於0°C加入碳酸氫鈉（〇.8g)，於室溫攪拌混合30 分鐘。於0°C滴下實施例120所獲得之化合物（2. 6g，9. 2 mmol)之二噚烷（80mL)溶液，於室溫攪拌混合21小時。減 壓下濃縮反應混合物至1/3容積後，加入水，以二乙基醚 52 321522 201016645 洗滌。水層以10%檸檬酸水溶液使成酸性後，以醋酸乙酯 萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌後。以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下蒸餾去除溶媒之殘質，以矽膠管柱層析 (BW-127ZH，氯仿：曱醇=50 : 1)精製，製得標題化合物 (0. 6g，17%)呈非晶形固體。 實施例133 N-[3-(3-氰基苯基）丙婦蕴基]-ο4—曱基-L-絡胺酸[化合物 54]之製造 由04-曱基-L-酪胺酸（2. 〇g)、碳酸氫鈉（〇. 9g)、實施 例117獲得之化合物（2. 8g)、水（60mL)及二噚烷（160mL)， 與實施例129相同方式製得標題化合物（1. 8g，50%)呈非晶 形固體。 實施例134 N_[3-(4-氰基苯基）丙烯醯基]_ 〇4_曱基_L-酪胺酸[化合物 56]之製造 由04-甲基-L-酪胺酸（2.〇g)、碳酸氫鈉（〇. 9g)、實施 例118獲得之化合物（2.8g)、水（60mL)及二卩琴烷（160mL)， 與實施例121相同方式製得標題化合物（16g，43%)呈晶 體。 實施例135 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]_L_麩胺酸[化合物65]之製造 由L-麩胺酸（2· 0g)、3-(2-氟笨基）丙烯酸2, 5-二酮基 吡咯啶-1-基酯（3. 6g)、碳酸氫鈉（1. 2g)、水（60mL)及二噚 烷（160mL)，與實施例129相同方式製得標題化合物（2.3 53 321522 201016645 g，58°/。）呈晶體。 實施例136 N-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-酪胺酸[化合物62]之製造 由L-酪胺酸（2. Og)、3-(2-氟苯基）丙烯酸2, 5-二酮基 σ比咯σ定-1-基酯（4. 6g)、碳酸氫納（1. 5g)、水（80mL)及二曙 烷（80mL)，與實施例132相同方式製得標題化合物（2. 2g， 41%)呈晶體。 實施例137 第三丁氧基羰基-1-曱基-L-色胺酸之製造 氫氧化鈉（4.6g)於氬氛圍下微粉末化後，加入二氯曱 烷（160mL)、1T-第三丁氧基羰基-L-色胺酸（10. Og)、碘乙 烧（13. 2niL)及四-正丁基硫酸鼠按（1. 1 g) ’於室溫擾摔混合 64小時。反應混合物以10%檸檬酸水溶液及飽和食鹽水洗 滌後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸餾去除溶媒 所得之殘質以矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=200 : 1 )精製，製 得標題化合物（5. 7g，52%)呈油狀物。 實施例138 IT-第三丁氧基羰基-1-異丙基-L-色胺酸之製造 由氫氧化鈉（2.8g)、二氯曱烷（100mL)、Νβ-第三丁氧 基幾基-L_色胺酸（6.0g)、2_埃丙烧（9. 8mL)及4-正丁基硫 酸氫銨（0.7g)，與實施例137相同方式製得標題化合物 (1. 6g，23%)呈油狀物。 實施例139 Να-第三丁氧基羰基-1-正丁基-L-色胺酸之製造 54 321522 201016645 由氫氧化鈉（4. 6g)、二氯甲烷（160mL)、Να-第三丁氧 基羰基-L-色胺酸（6. 〇g)、1-碘丁烷（19mL)及4-正丁基硫 酸氫銨（l.lg)，與實施例137相同方式製得標題化合物 (6. 2g，52%)呈油狀物。 實施例140 Γ-第三丁氧基羰基-1-乙基_L-色胺酸甲基酯之製造 實施例137所獲得之化合物（5.7g)之DMF(80mL)溶液 中，於0°C加入碳酸鉀（3. 6g)及碘甲烷（1. 6mL)，於室溫攪 ® 拌混合17小時。反應混合物注入至冰水中，以醋酸乙酯萃 取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶媒 所得之殘質以矽膠管柱層析（正己烷：醋酸乙酯=5 : 1)精 製，製得標題化合物（4. 8g，81%)呈油狀物。 實施例141 Να-第三丁氧基羰基-1-異丙基-L-色胺酸甲基酯之製造 由實施例138所獲得之化合物（1. 6g)、碳酸鉀 (0_94g)、碘曱烷（〇.42mL)及 DMF(40mL)，與實施例 140 相 ❿ 同方式製得標題化合物（1.4g，86%)呈油狀物。 實施例142 Να-第三丁氧基羰基-1-正丁基-L-色胺酸曱基醋之製造 由實施例139所獲得之化合物（6. 2g)、碳酸卸（3. 6 g)、蛾甲烧（1.6mL)及DMF(lOOmL)，與實施例140相同方 式製得標題化合物（4. 2g，65%)呈油狀物。 實施例143 1-乙基-L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽之製造 321522 55 201016645 貫施例140所獲得之化合物（4. 8g)之二氣甲烷（175mL) 溶液令’於室溫滴下4m〇1/L氣化氫_二噚烷溶液（17.5 mL) ’將其直接擾拌混合17小時。瀘、取析出晶體’以二乙 基醚洗滌而獲得標題化合物（2, 9g，74%)。 實施例144 1-異丙基-L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽之製造 由實施例141所獲得之化合物（1.4g)、4mol/L氯化氫 -二Df炫溶液（4. 8mL)及二氣甲烷（5〇mL)，與實施例ι43相 同方式製得標題化合物（〇 75g，66幻呈晶體。 實施例145 1-正丁基-L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽之製造 由實施例142所獲得之化合物（4. 2g)、4mol/L氣化氫 -二曙烧溶液（14.0mL)及二氣曱烷（14〇mL)，與實施例I" 相同方式製得標題化合物（2. 2g，63%)呈晶體。 實施例146 卜乙基-N -[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]—l—色胺酸甲基酯之 製造 實施例143所獲得之化合物（2. 8g)之二氯甲烷（70mL) 懸浮液中’於〇°C加入三乙基胺氟桂皮酸（18§) 及WSC . HC1(2. lg)，於室溫攪拌混合4小時。反應混合物 以水洗滌後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸餾去 除溶媒所得之殘質以矽膠管柱層析（氣仿）精製，製得標題 化合物（2· 7g，70%)呈晶體。 實施例147 56 321522 201016645 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醮基]-1-異丙基-L-色胺酸曱基酉旨 之製造 由實施例144所獲得之化合物（0. 7g)、三乙基胺（〇. 4 _ mL)、2-氟桂皮酸（0. 44g)、WSC· HC1(0. 50g)及二氣甲烷（20 ·. mL)，與實施例146相同方式製得標題化合物（0.9g，98°/〇) 呈油狀物。 實施例148 1_正丁基-Να-[3-(2-氟苯基）丙稀酿基]-L-色胺酸曱基酉旨 ❿之製造 由實施例145所獲得之化合物（2. 0g)、三乙基胺（1.0 mL)、2-氟桂皮酸（1.2g)、WSC · HCl(1.4g)及二氯曱烷（60 mL)，與實施例146相同方式製得標題化合物（2. lg，77%) 呈油狀物。 實施例149 I -乙基-Να-[3-(2 -氟苯基）丙稀蕴基]-L-色胺酸[化合物69] 鬱之製造 實施例146所獲得之化合物（2. 6g)之曱醇（100mL)溶 液中，於室溫滴下lmol/L氳氧化鈉水溶液（9.9mL)，將其 直接攪拌混合23小時。濃縮反應混合物至1/5容積後，加 入水以稀鹽酸使成酸性。濾取析出之晶體，以水洗滌而獲 得標題化合物（2. 3g，93%)。 實施例150 Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-卜異丙基-L-色胺酸[化合物 70]之製造 57 321522 201016645 由實施例147所獲得之化合物（0. 98g)、lmol/L氫氧 化納水溶液（3. 6mL)及甲醇（4OmL)，與實施例149相同方式 製得標題化合物（0. 67g，71%)呈晶體。 實施例151 卜正丁基-Να-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物 71]之製造 由實施例148所獲得之化合物（2. lg)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（7. 5mL)及甲醇（75mL)，與實施例149相同方式製 得標題化合物（1. 8g，87%)呈晶體。 實施例152 卜苯甲基-ΝΩ-第三丁氧基羰基-L-色胺酸苯甲基酯之製造 由氫氧化鈉（4. 6g)、二氯曱烷（160mL)、Να-第三丁氧 基羰基-L-色胺酸（10. Og)、苯曱基溴（20mL)及四正丁基硫 酸氫銨（1. lg)，與實施例137相同方式製得標題化合物 (12. 2g，77%)呈油狀物。 實施例153 卜苯甲基-L-色胺酸苯曱基酯鹽酸鹽之製造 由實施例152所獲得之化合物（12. 2g)、4mol/L氯化 氫-二噚烷溶液（31mL)及二氣甲烷（300mL)，與實施例143 相同方式製得標題化合物（8. 6g，81%)呈晶體。 實施例154 1-苯曱基-Na-[3-(2-氟苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸苯曱基 酯之製造 由實施例153所獲得之化合物（1. Og)、三乙基胺（0· 4 58 321522 201016645 mL)、2-氟桂皮酸（〇. 43g)、WSC · HC1(0. 50g)及二氯甲烷（5〇 ’ mL)，與實施例H6相同方式製得標題化合物（〇. 97g，了7%) 呈油狀物。 • 實施例155 ' 1_苯甲基氟苯基）丙烯醯基]色胺酸[化含物 72]之製造 由實施例154所獲得之化合物（〇· 97g)、lm〇1/L氫氧 化鈉水溶液（2. 7mL)及甲醇（27mL)，與實施例149相同方式 ❹製得標題化合物（〇.57g，71%)呈晶體。 實施例156 Να-[3-(2-曱基苯基）丙烯醯基卜L_色胺酸曱基酯之製造 由L_色胺酸甲基酯鹽酸鹽（3.0g)、三乙基胺（2.〇niL)、 2- 甲基桂皮酸（2. 3g)、wsc.HC1(2. 7g)及二氯甲烧（隐L) ’ 與實施例146相同方式製得標題化合物（4.⑪，98%)呈油狀 物。 ^ 實施例157 r-[3-(3-甲基苯基）丙雄醯基]_L_色胺酸甲基醋之製造 由L-色胺酸甲基酉旨鹽酸鹽（1叱)、三乙基胺仪舰）、 3— 曱基桂皮酸（2.32)、默._2.7§)及二氯甲烧（8_， 與實施例146相同方式製得標題化合物（42g，98%)呈油狀 物。 實施例158 Γ-[3-(4-甲基苯基）丙稀酿基]—L_色胺酸甲基醋之製造 由L—色胺酸甲基醋鹽酸鹽(3. 〇g)、三乙基胺（2. 0mL)、 321522 59 201016645 4-曱基桂皮酸（2. 3g)、WSC· HC1(2. 7g)及二氯曱烷（80mL)， 與實施例146相同方式製得標題化合物（4. 3g，99%)呈油狀 物。 實施例159 Να-[3-(4-正丁基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸甲基酯之製造 , 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（3. Og)、三乙基胺（2. OmL)、 4-正丁基桂皮酸（2. 9g)、WSC · HC1(2. 7g)及二氣曱烷（80 mL)，與實施例146相同方式製得標題化合物（4. 8g，99%) 呈油狀物。 © 實施例160
Na-[3-(4-異丙基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸甲基酯之製造 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（3. Og)、三乙基胺（2. OmL)、 . 4-異丙基桂皮酸（2. 7g)、WSC · HC1(2. 7g)及二氣曱烷（80 mL)，與實施例146相同方式製得標題化合物（4. 5g，98°/〇) 呈油狀物。 實施例161 ^ Να-巴豆醯基-L-色胺酸之製造 由L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（4. Og)、三乙基胺（2.6mL)、 巴豆酸（1.6g)、WSC· HCl(3.6g)及二氯甲烷（110mL)，與實 施例146相同方式製得標題化合物（4. 4g，98%)呈油狀物。 實施例162 Γ-3-曱基巴豆醯基-L-色胺酸曱基酯之製造 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（3. 0g)、三乙基胺（2. OmL)、 3-甲基巴豆酸（1.4g)、WSOHC1C2· 7g)及二氯甲烷（80mL)， 60 321522 201016645 與實施例146相同方式製得標題化舍物（2.7g’ 77%)呈晶 體。 實施例163 Γ-惕各醯基-L-'色胺酸甲基酯之製造 、 由L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（3. Og)、二乙基胺（2· 0mL)、 惕各酸（1.4g)、WSC · HCl(2.7g)及二氯曱烧（80mL)，與實 施例146相同方式製得標題化合物（3. 5g，99%)呈油狀物。 實施例164 ® Να _反式-2-己烯醒基-L-色胺酸甲基醋之製造 由L-色胺酸曱基酯鹽酸鹽（3. 〇g)、三乙基胺（2. OmL)、 反式-2-己烯酸（1.6g)、WSC · HCl(2.7g)及二氯甲烷（80 mL) ’與實施例146相同方式製得標題化合物（3. 7g，99%) 呈油狀物。 實施例165 Να-(2-甲基-3-苯基丙烯酿基）-L-色胺酸曱基醋之製造 φ 由L-色胺酸甲基酯鹽酸鹽（3. 〇幻、三乙基胺（2. 〇mL)、 α-甲基桂皮酸（2.3g)、WSC· HCl(2.7g)及二氯甲烷（80 mL)，與實施例146相同方式製得標題化合物（4. 〇g，94%) 呈油狀物。 實施例166 fT-[3-(2-甲基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物73]之製 造 由實施例156所獲得之化合物（4. 2g)、im〇i/L氫氧化 納水溶液（17mL)及曱醇（i70mL)，與實施例149相同方式製 61 321522 201016645 得標題化合物（3. 6g，88%)呈晶體。 實施例167 1^-[3-(3-曱基苯基）丙烯醯基]-1-色胺酸[化合物74]之製 造 由實施例157所獲得之化合物（4. 2g )、1 mo 1 /L氫氧化 . 鈉水溶液（17mL)及甲醇（170mL)，與實施例149相同方式製 得標題化合物（3. 7g，92%)呈晶體。 實施例168 Να-[3-(4-甲基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物75]之製 ❹ 造 由實施例158所獲得之化合物（4. 3g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（18mL)及曱醇（180mL)，與實施例149相同方式製 得標題化合物（3. 7g，89°/。）呈晶體。 實施例169 Να-[3-(4-正丁基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物76]之
Q 由實施例159所獲得之化合物（4. 8g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（18mL)及曱醇（180mL)，與實施例149相同方式製 得標題化合物（4. Og，87%)呈晶體。 實施例170 Να-[3-(4-異丙基苯基）丙烯醯基]-L-色胺酸[化合物77]之 製造 由實施例160所獲得之化合物（4. 5g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（17mL)及曱醇（170mL)，與實施例149相同方式製 62 321522 201016645 得標題化合物（3. 8g，87%)呈晶體。 實施例171 Να-巴豆醯基-L-色胺酸[化合物78]之製造 實施例161所獲得之化合物（4. 4g)之曱醇（230mL)溶 、 液中，加入lmol/L氫氧化鈉水溶液（23mL)，將其直接攪拌 混合2 0小時。於減壓下蒸德去除溶媒所得之殘質中加入 水’以10%檸檬酸水溶液使成酸性。反應混合物以醋酸乙 酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗務後，以無水硫酸納乾燥。 ® 於減壓下蒸餾去除溶媒’製得標題化合物（3· 0g，71%)呈非 晶形固體。 實施例172 Νβ-3-甲基巴豆醯基-L-色胺酸[化合物79]之製造 由實施例162所獲得之化合物（2. 5g)、lm〇1/L氫氧化 鈉水溶液（13mL)及甲醇（130mL)，與實施例HI相同方式製 得標題化合物（1. 9g，M%)呈非晶形固體。 實施例173 Να-惕各醯基-L-色胺酸[化合物go]之製造 由實施例163所獲得之化合物（3. 5g)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（18mL)及甲醇（i8〇mL)，與實施例m相同方式製 得標題化合物（2. 3g，7〇%)呈非晶形固體。 實施例174 Να-反式-2-己烯酿基〜色胺酸[化合物81]之製造 由只細*例164所獲得之化合物（3. 7g)、im〇i/L氫氧化 納水溶液（18mL)及甲醇（18〇mL)，與實施例ι71相同方式製 63 321522 201016645 得標題化合物（2. lg，58%)呈非晶形固體。 實施例175 Να-(2-曱基-3-笨基丙烯醯基）-L-色胺酸[化合物82]之製 造 由實施例165所獲得之化合物（4. Og)、lmol/L氫氧化 鈉水溶液（17mL)及曱醇（170mL)，與實施例149相同方式製 得標題化合物（3. 4g，89%)呈晶體。 上述製造所得之本發明化合物之物性數據示於表1至 表 1 〇。 Ο
64 321522 201016645 [表1]
化合物 編號 物性 熔點ΓΟ •HHW 質譜（tf, DMS(H<) 化合物1 150-151 3.04 (dd, ^=8.6, ί4.7Ηζ. 1Η). 3.21 (dd, ^5.0, 14.7 Hzf 1H). 4.52-4.56 ύη. 1H). 5.56 (dd. ^=2.0. 10.2 Hz, 1H), 6.05 (dd. ^=2.0. 17.0 Hz. 1H). 6.30 (dd. ^=10.2, 17.0 Hz, 1H). 6.95-6.98 (. 1H). 7.03-7.06 (at 1H). 7.11 <s. fH), 7·32 (A >8.0Hz. 7.53 <d, ^=8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, ^7.9 Hz. 1H). Ϊ0. 80 (s, 1H) 化合物2 172-173 3.05 (dd. ^=6.9. 14.5 Hz. 1H). 3.30 (dd. ^=4.5, 14.5 Hz. 1H), 4.34-4.38 (*, IH), 6.71-6.74 (μ. 2H). 6.88-6.90 <m, 1H). 6.94-6.98 (n. 2H). 7.09-7.10 Ob. 2H), 7.27 (d. «^8.0Hz. 1H). 7.40 (d, ^=7.2 Hz. 1H). 7.52 (d. ^=8.0 Hz. 1H), 7.61-7.64 («, 2H). 10.77 (s. 1H) 化合物3 104-105 3.08 (dd, ^8.9, 14.7 Hz. 1H), 3.24 (dd, J=5.0, 14.7 Hz. 1H), 4.6M.65 (μ, 1H). 6.84 (d. ^=16.0 Hz. 1H). 6.98-7.00 (μ. 1H). 7.04-7.06 (m. 1H). 7.16 (d. ^=1.9 Hz. 1H), 7.26-7.34 (. 3H). 7.45-7.48 Οι. 2H). 7.56 (d. ^=7.9 Hz, 1H). 7.63-7.65 (η. 1H). 8.52 (d, ^=7.9 Hz, m. 10.85 (β. 1H). 12.80-13.30 (br. 1H) 化合物4 一 3.07 (dd, ^=6.7. 14.5 Hz. 1H), 3.31 (dd. J4.Z. 14.5 Hz, 1H). 4.36-4.37 {β. 1H). 6.87-6.90 (. 2H). 6.97-7.00 {β, 1H). 7.10 (s. 1H)f 7.1&-7.17 (b. 1H), 7.27-7.42 Ob. 5H). 7.52 (d. ^7.8Hz. 1H), 7.83 (d. J=7.0 Hz. 1H). 10.80 (s, tH) 化合物5 140-141 3.06 (dd. ^=6.5. 14.6 Hz. tH). 3.30 (dd. 14.6 Hz, 1H). 4.31-4.34 (, 1H), 6.78 (d. ^=15.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, ^=7.3, 7. 5 Hz. 1H). 6.98 (dd, ^=7.6, 7.5 Hz, 1H). 7.08-7.09 0», tH), 7. »9-7.22 Ob, 2H>, 7.27 (d, ^8.0 Hz. JH). 7.33 (d, ^15.7 Hz. 1H). 7.51 (d. #8.0 Hz.冊，7.59-7.61 (nu 2H). 7.71 (d, 47.5 Hz. 1H). 10.77 (s. 1H) 化合物6 163-164 3.04 (dd. ^=7.0. 14.6 Hz. 1H), 3.30 (dd. J=A.6, 14.6 Hz, 1H). 4.36-4.38 On. 1H). 6.72 (d. ^=15.7 Hz. 1H). 6.77-8-6.78 (η. 1H), 6.78-6.92 (. 2H). 6.98-7.00 ύη, 2H). 7.09-7.14 Ob. 2H). 7.22-7.28 (¾ 2H), 7.53 (d. «Α7.9 Hz. 1H), 7.78 (β. 1H). 10.77 (8. 1H) 化合物7 158-159 3.05 (dd. ^=6.7. 14.5Hzr 1H). 3.27-3.31 (η. 1H). 4.36-4.38 (m. tH), 6.54 (d. ^=15.7 Hz. 1H). 6.79 (d. ^8.2 Hz. 2H), 6.88-6.90 (u 1H). 6.97-7.00 (k 1H), 7.09 (8. 1H). 7.22-7.28 <·加.7.34 (d. ^8.2Hz. 2H). 7.52 (d. JH.lHi. 1H). 7.60 (d. ^=6.0M2. 1H). 10.78 (8. 1H) 化合物8 165-166 3.05 (dd. ^=6.3. 14.5 Hz. 1H). 3.29 (dd. «Μ.7. 14.5 Hz, 1H), 4.27-4.30 (m. 1H). 6.82 (d. ^=15.7 Hz. IH), 6.87 (dd, ^=7.3, 7.5 Hz. 1H), 6-98 (dd, ^=7.5, 7.8Hz. 1H), 7.08 («, 1H). 7.27 (d, ^8.0 Hz, 1H), 7.31-7.39 (a. 4H). 7.50-7.55 (m. 3H). 7.67 (d. ^=7.5 Hz, 1H). 10.73 (8. tH) 65 321522 201016645[表2] 化合物 編號 熔點（·0 __也 ftiUMQ ΓΓΤβΛ 質譜 (δ, DHSO-4) 化合物9 124-125 3.09 (dd. ^=7.1. 14.5 Hz, 1H), 3.32 (dd. ^=4.6. 14.5 Hz. 1H) 4.41-4.45 (m, 1H), 6.90-6.92 (m. 1H). 6.98-7.01 (a. 1H) 7.07-7.12 (m, 2H>. 7.29 (d. ^8.1 Hz. IH). 7.52-7.60 On. 3H) 7.71-7.72 (». tH). 7.84-7.87 (n. 2H), 8.15 (d. ^=7.4 Hz. !H) 10.79 (s. IH)___ 化合物10 3.09 Cdd, ^8.1, 14.6 Hz, IH). 3.27 (dd, J=5.0. 14.6 Hz. ΪΗ) 4.5S-4.59 On. IH). 6.86 (d. ^15.5 Hz. IH). 6.95^.97 (η. IH) 7.03-7.Μ (b, IH), 7.t4 (d, ^=1.8Hz, IH). 7.32 (d, ^8.0Hz. IH) 7.54-7.58 (m. 2H). 7.66-7.82 (bi. 4H). 8.42 (d. ^7.5 Hz. tH) 化合物11 145-146 化合物12 109-110 化合物t3 10.82 Cs, tH)_ 3.04 (dd. ^=6.6. 14.6 Hz, IH). 3.27 (dd. ^4.7. 14.6 Hz. !H). 3.84 (8. 3H). 4.28-4.29 On. tH). 6.76 (d. ^=15.9 Hz. !H). 6.86-6.89 (β, IH), 6.93-7.00 (κ, 2H). 7.04 (d. ^8.2 Hz. IH). 7.06-7.07 (b. IH). 7.27 (d. ^=8.2 Hz. IH). 7.30-7.34 On. IH). 7.50·7.53〇ΐ·2Η).Ι60(<ί,·/Μ5.δΗζ，1Η),7.64Μ，>7.4Ηζ, IH). 10.71 (s, IH)_ 3.09 (dd. ^=8.7. 14.7H2. 1H). 3.25 (<fct ^=5.0. 14.7 Hz. IH). 4.61-4.66 On. IH). 6.81 (d. ^15.8 Hz. IH). 6.9»-€.99 Os. IH), 7.05-7.06 («, 1H), 7.16 (s. tH), 7.33 (d, ^8. t Hz. IH). 7.40-7.41 Ο*. 2H). 7.51-7.57 (b. 2H). 7.68-7.71 On, 2H), 8.52 (d. ^7.9Hz. IH). 10.87 (s. IH). 12.80-13.30 (br, IH)_ 3.02 (dd. ^7.9. 14.6 Hz. IH). 3.29 (dd. ^4.1. 14.6 Hz! tH). 4.43-4.44 (m, IH), 6.91-7.02 Or. 3H), 7.12 (β. IH). 7.15-7.19 2H). 7.29 (d, *A8.0Hz. IH), 7.37 (d. ^=16.1 Hz, IH). 7.43-7.44 0*. tH). 7.54 (d, ^7.8 Hz, IH), 7.72 (d. ^=7.8 Hz. tH). 10.78 化合物14 化合物15 10$-Ι07 化合物16 119-120 («. IH)_ 3.05 (dd. ^6.8. 14.5 Hz. 1H). 3.30 (dd, ^4.5. 14.5 Hz. IH). 4.344.35 (〇< 1H>, 6.85~«.的（η 2H). 6.88-6.89 0· IH). 7.09-7.11 On, 2H). 7.26-7.29 (m. 2H). 7.38 (d. ^=15.8 Hz. IH). 7.51 (d. ^=7.9 Hz. IH), 7.70-7.71 (b, IH). 7.87 (β, IH), 10.79 (s, IH) _ 3.09 (dd. ^8.9, 14.7 Hz, IH). 3.25 (dd, ^4.9. 14.7 Hz. IH). 4.61-4.66 On. IH). €.87 (d, ^16.0 Hz. IH). 6.97-7.06 0*. IH), 7.05-7.06 On. 1H). 7.16 (d, ^=2.1 Hz. IH), 7.28-7.35 On 3H). 7.41 (d. ^16.0Hz, IH), 7.49-7.SO (n. IH), 7.55 (d. ^7.9Hz. 1H).8.53 (d. «^7.8 Hz, IH). 10.86 (s, IH), 1Z.80-13.30 (br. IH? 3.11 (dd. ^8.1. 14.8 Hz. IH). 3.28 (dd. ^4.9. 14.8 Hz. IH). 4.6CM.64 (m. 1H). 6.94-6.98 (n. tH). 7.03-7.09 Or. m. 7.12 (s. IH). 7.32 (d, ·Α=8·1 Hz，110. 7.54-7.60 (¾ 2H). 8.08 (s. HO. 8.27-8.30 3H). 10.86 (s. IH) 66 321522 201016645 [表3]
化合物 編號 物性 熔點ΓΟ 1Η«質譜（3. DiSO-劣） 化合物Π 10ΜΪ0 3.10 (dd, Jfc8.5, 14.7 Hz. 1H>. 3.26 (dd. ^4.8, 14.7 Hz, 1H), 4.62-4.63 (. 1H). 6.87 (d, ^=15.9 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m. 1H), 7.04-7.06 Or. tH). 7.16 (s. 1H). 7.33 (d, ^8.0Hz, tH). 7.43 (d, ^15.9 Hz, 1H). 7.56 (d. ^=7.9 Hz, 1H), 7.61-7.63 (¾ 1H). 7.82 (d. ^=7.8 Hz. 1H). 7.89 (d, ^7.9 Hz. m . B.02 (β. 1H). 8.38 (d. ^=7.8 Hz. 1H). 10.86 (s. 1H). 化合物18 105-106 3.07 (dd, ^8.7. 14.6 Hz. 1H). 3.23 (dd. J^5.2. 14.6 Hz. 1H). 4.60-4.65 (m. 1H). 6.65 Cd. ^=15.8 Hz. 1H). 7.00-7.08 (m. 6H). 7.15-7.19 Ob. 2H). 7.32-7.42 (m, 4H). 7.55-7.57 On, 3H). 8.35 (d, ^8.0 Hz. 1H), 10.85 (s, 1H). 12.71 (s. tH) 化合物19 110-1Π 3·10 (dd, 4Β·4· 14.6 Hz. 1H). 3.27 (dd. 14.6 Hz, 1H). 4.61-4.65 (B. 1H). 6.8J-6.98 (κ 2H). 7.04-7.07 (μ, 1H). 7.15 (s. tH). 7.32 (d. «Α4.0ΗΖ. 1H). 7.45 (d. V=15.8Hz. 1H). 7.56 (d, ^7.8 Hz. 1H), 7.73 (d. ^8.0 Hz, 2H). 7.86 Cd. ^8.0 Hz. 2H). 8.44 (d. J=1J Hz. 1H), 10.84 (β. 1H). 化合物20 224-225 3.25-3.33 (m. 2H). 4.6M.73 (n, 1H). 6.97-6.98 (b. 1H). 7.04-7.05 (. 1H). 7.20 (s, 1H). 7.31-7.35 (η. 2H), 7.45-7.48 (λ 1H), 7.57-7.60 (π. 2H). 7.65 (d, ^8.4 Hz. 1H), 7.77 (d. ^=7.8 Hz. 1H). 8.76 (d. Jk7.9 Hz. 1H). 10.82 (s. 1H). 12.87 (s. 1H) 化合物21 130-131 3.29-3.25 (m. 2H), 4.77-4.80 (λ tH). 6.93-6.95 (nu 1H). 7.02-7.06 Ob. 1H), 7.17 (d. ^=2.1 Hz. 1H). 7.33 Cd. ^=8.1 Hz. 1H). 7.43-7.47 Ob. 1H), 7.50-7.53 On, 2H). 7.74-7.76 1H). 8.0t (d. ^7.9 Hr, 1H). 8.93 (β. 1H), 9.10 (d. ^=7.3 Hz. 1H), 10.93 (s, 1H). 12.80-13.30 (br. 1H) 化合物22 124-125 3.21-3.33 On. 2H). 4.57-4.61 (η. 1H). 6.98-7.00 1H). 7.05-7.08 1H). 7.20 (s. 1H). 7.34 (d. ^a.OHz. 1H). 7.40-7.44 On. 2H). 7.58 (d. ^=7.8Hz, tH). 7.65-7.67 (μ, 1H). 8.06-8.09 On, 1H). 8.20 (β. 1H), 8.74 (d. ^=7.6 Hz, tH), TO.88 (s. 110. 12.80-13.33 (br. 1H) 化合物23 200-201 2.99 (dd, 14.6 Hz, 1H). 3.18 (dd. ^4.7. 14.6 Hz, 1H), 4.64^4.68 Oa. 1H). 6.84 (d. ^16.0 Hz. 1H), 6.97-6.99 (r. 1H). 7.05-7.08 (η. 2H), 7.15 (d. ^1. t Hz, 1H). 7.25-7.32 (ι. 3H). 4.28-4.60 (η. 2H). 7.56-7.66 k 3H), 8.38 Cd. ^8.2 Hz. 1H). 10.79 (β, IH) 化合物24 104-105 3.08 (dd, ^8.8. 14.7 Hz. tH). 3.24 (dd. «Μ.9. 14.7 Hz. 1H). 4.6M.64 ύι. IH). 6.84 (d. ^16.0 Hz. IH). 6.98-7.00 (η. IH). 7.05-7.06 0». IH). 7.18 (d. ^1.4 Hz. IH). 7.25-7.34 (η. 3H). 7.42-7.48 ύβ, 2H). 7.54-7.57 (¾ IH). 7.63-7.65 (κ, 1H). 8.53 (d. ^7.9 Hz. 1H)t 10.85 (s. IH), 12.74 (s. IH) 67 321522 201016645 [表4] 化合物 編號 物性 熔點GC) ’H-HMR 質譜（6. DMS0-4) 化合物25 124-125 3.23 (dd, ^=9.1. 14.7 Hz. 1H). 3.32 (dd. ^4.7, 14.7 Hr. 1H)# 4.58-4.62 (η. 1H). 6.97-7-00 (u, 1H). 7.05-7.08 k tH). 7.20 (d. ^=2.1 Hz. 1H). 7.34 (d, ^=8.1 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m. 4H), 7.9(^7.91 (m. 2H). 8.10 (s. 1H), 8.59 (d. ^=7.7 Hz. 1H). 10.89 (8. 1H). 12.93 (8. 1H) 化合物26 95-96 3.07 (dd. «/=8.7, 14.7Hz, IH), 3.2t (dd.其.1, R7Hz. 3.72 (s. 3H), 4.5M.61 (b. 1H). 6.74 (d. ^=16.0 Hz, 1H). 6.81-6.82 〇. 1H>, S.87-6.的 Cm. 1H), 7.0W.03 (η* 1H). 7.17-7.19 (« 3H). 7.36-7.41 (m, 2H). 7.57-7.63 (λ 2H). 8.34 (d, ^=7.8¾. tH). 8.34 (d, ^=7.8 Hz, 1H), 12.80-13.00 (br, 1H) 化合物27 100-101 3.09 (ddr ^8.5. 14.6 Hz, 1H), 3.23 (dd, ^5.0. 14.6 Hz, 1H). 3.72 (β, 3H). 4.60-4.63 On. 1H). 6.84 (d. «^15.9 Hz. 1H), 7.02-7.13 (η, 1H). 7.11-7.13 (m. 2H). 7.26-7.29 (κ 2H). 7.36-7.37 (i·. !H), 7.42-7.49 (¾ 2H). 7.57 (d. U=7.8Hz, 1H). 7.63-7.65 0», 1H). 8.51 (d, ^=7.7 Hz. IK). 1Z7t (β. 1H) 化合物28 86-87 3.09 (dd, ^8.4, Ϊ4.6ΗΤ, 1H). 3.22 (dd. ^=5.2. 14.6Hz, 1H). 3.72 (*. 3H), 4.60-4.64 (m. 1H). 6.ββ (d. ^=15.8 Hz. 1H). 7.02-7.03 On, IH). 7.13-7.14 («, 2H). 7.23-7.27 On. 2H). 7.36-7.42 Cm. 2H). 7.56-7.63 (η. 3H). 8.37 Cd. ^=7.8 Hz, ΪΗ). 12.60-12.80 (br. 1H) 化合物29 100-101 3.08 (dd. ^=7.7. 14.5Hr. IH), 3.25 (dd. ^5.2. 14.5Hz, IH). 3.70 (s. 3H). 4.53-4.56 On. IH). 6.77 (d. ^15.8 Hz. 110. 6.96-6.99 (μ, IH). 7.08-7.10 (at 2H). 7.33-7.41 (η 5H). 7.54-7.58 te, 3H), 8.20 (d. ^7.6 Hz. 1H) 化合物30 — 3.11 (dd, ^B.3, 14.7Hz. IH), 3.24 (dd. ^=5.3. 14.7Hz, 1H)t 3.73 (s. 3H). 4.63-4.65 (η. IH). 6.96-7.02 (. 2H>, 7.13-7.14 Ob. 2H). 7.37 (d. ^8.2 Hz, 1H). 7.56-7.64 (λ. 3H), 7.76-7.77 im. IH). 7.83-7.84 (·. IH). 7.90 (d. ^=7.7 Hz. 1H). 8.61 (d. 8Hz. IH). 12.80 (s. tH) 化合物31 Θ9-100 3.07 (dd. ^8.8. 14.6Hz, IH). 3.23 (dd, ^4.8, 14.6Hi. IH). 3.72 (s. 3H). 4.60-4.64 (», IH), 6.86 (d, ^16.1 Hz, IH). 7.00-7.04 (η. IH). 7.12-7.21 0». 4H). 7.36-7.47 («. 3H). 7.57 (d, 9 Hz. IH). 8.70 (d. «^7.7 Hz. 1H), 12.73 (β, IH) 化合物32 99-100 3.08 (dd, ^8.5. 14.4Hr. IH). 3.22 (dd. ^=4.7. 14.4Hz. IH). 3.72 (s. 3H). 4.61-4.62 (β, IH). 6.80 (d. ^=15.9 Hz, IH), 7.00-7.03 On. IH). 7.13-7.18 Οι. 3H). 7.32-7.44 (η. 3H), 7.57 (d. ^=7.7 Hz. tH). 7.70 (d. ^=7.1 Hz. 1H). 8.51 (d, ^=7.4 Hz. IH), 12.74 (8, IH) 化合物33 75-76 3.09 (dtt β·5, tijfe IH), 3.23 (dd, R7lb, IH), 3·72 ($, 3H). 4.60-4.64 Ob. IH). 6.87 (d. ^16.0 H2, IH), 7.00-7.03 On. IH). 7.12-7.15 (¾ 2H), 7.34-7.43 4H). 7.48-7.50 IH). 7.57 (d. ^7.0 Hz. IH). 8.53 (d. J^7.8Hz, 1H). 12.50-12.80 (br. IH) 68 321522 201016645 [表5]
化合物 編號 物性 熔點（·0 質譜（5, WSO-<<) 化合物34 104-105 3.Π (dd, ^8.2. 14.6 Hz. JH). 3.25(dd, ^5.3. 14.6 Hz, 1H), 3.72 (8. 3H). 4.60-4.64 Οι. 1H). 6.87 (d, J=t5.8 Hz. 1H). 7.00-7.02 Ob. 1H). 7.Π-7.13(·, 2H). 7.36(d. ^8.2Hz. 1H). 7.44(d, ^15.8 Hz. 1H). 7·5&·7.63 (¾ 20, 7.82 (d, >7.6Ηζ, 1H). 7.的（d, «Α7.7 Hz, 1H). 8.02 (8. 1H>, 8.38 (d. ^=7.4 Hz. 1H) 化合物35 98-99 3·08 (dd. 5. R6Hz. tH), 3.22 (dd. >5-2. 14.6Hz. t«), 3.72 (s, 3H), 4.5^-4.63 (η. 1H). 6.65 (d, ^=15.8 Hz. 1H). 7.00-7.19 (. 8H). 7.36-7.44 (η, 4H). 7.56-7.58 Οι. 3H). 8.35 (s. M.THi, 1H). 12.72 (s, !H) 化合物36 一 3.10 (dd. 4^8.3, 14.7 Hz. 1H). 3.24 (dd. ^=5.2, 14.7 Hz, 1H). 3.72 (6. 3H). 4.61-4.66 (m. 1H). 6.89 (d. ^=15.9 Hz. 1H). 7.00-7.03 (m. tK). 7.11-7.14 On. 2H). 7.37 (d. ^8.2Hz. 1H). 7.47 (d. ^15.9 Hz, 1H). 7.57 (d. 8 Hz. 1H). 7.74 Cd. «Αβ.2Ηζ. 2H). 7.87 (d. ^=8.2 Hz. 2H), 8.49 (d. J=7.8 Hz. 1H). T2.60-12.80 (br. 1H) 化合物37 一 3.22 (dd. 14.7 Hz, TH), 3.30 (dd. ^4.8. 14.7 Hz, !H). 3.73 (s. 3H). 4.55-4.59 in, 1H). 7.01-7.04 Οι, 1H). 7.12-7.18 (η. 2H). 7.37-7.45 (. 3H). 7.60 (d. J=7.9 Hz. IH). 7.6fr-7.67 0». 1H). 8.0fr-8.08 On, 1H), 8.18 (s. 1H), 8.77 (d, J=1.T Hz, 1H). 12.94 (s. IH) 化合物38 90-91 2.83 (dd. J^.5, 13.7Hz. ΪΗ). 3.03 (dd, ^4.8. 13.7Hz, IH). 3.70 (s. 3H)f 4.31-4.35 (. IH). 5.53 (dd. ^=2.0. 10.3 Hz. IH). 6.02 (dd. «^2.0. 17.0 Hz. IH). 6.29 (dd. ^10.3. ΐ7.0 Hz. IH). 6.79 (d. «^8.5Hz. 2H). 7.10 (d. Jt8.5Hz. 2H). 8.07 Cd. Hz. IH) 化合物39 一 2.86 (dd. ^9.7. 13.8Hz. 1(0, 3.05 (dd. ^=4.8. 13.BHz. IH). 3.71 (8. 3H). 6.72 (d. ^=1S.9Hz. tH). 6.81-6.85 (n..3H>. 6.90 (d. ^8.1 Hz. IH), 7.17-7.19 («. 3H). 7.41 (d. ^7.5Hz. IH), 7.60 (d. ^=15.9 Hz. IH). 8.35 (d. ^8.1 Hz. IH). 10.05 (s. IH). 12.60-12.80 (br. tH) 化合物40 191-192 2^87 (dd. ^9.5. 13.9Hz. 1H)r 3.06 (dd. ^4 8. 13.9Hz. IH). 3.71 (8. IH). 4.52-4.54 On. IH). 6.8(Hi.84 (b. 3H), 7.17 (d. ^8.6 Hz. 2H). 7.25-7.30 C·. 2H>. 7.43-7.48 (η. 2H). 7.63-7.66 (a 1H). 8.52 (d. ^8.1 Hz. IH). 12.77 (s, IH) 化合物41 189-190 2.明（di 49.4, 1¾修Ht 掀,3.0Τ(*Γ·Μ；策 IH). 3.7T 8 (8. 3H). 4.51-4.55 (. 1H>. 6.76 (d. ^15.9 Hz. 1H), 6.84 (d. Λ8.4 te. 2H). 7.16-7.23 On. 3H). 7.38-7.47 Or, HO, 8.40 (d. ^8.0Hz. IH). 12.80 (8. IH) 化合物42 203-204 2.87 (dd, ^9.3. 13.9Hz. IH). 3.06 (dd, ^4.6. 13.9Hz. IH), 3.71 (s. 3H), 4.5(M.55 (r, IH). 6.S7 (d. ^15.8Hz. IH). 6.84 (d. ^8.3 Hz. 2H). 7.17 W, Λ1.3Ηζ, 2H), 7.23-7.27 (n 2H), 7.40 (d, ^15.8 Hz. IH). 7.61-7.63 Ob, 2H). 8.37 (d, ^=8.1 Hz. IH) 69 321522 201016645 [表6] 化合物 編號 物性 熔點 *IH_R 質譜（ff，DiS(H<) 化合物43 一 Z.8S (dd, ^9.6. 13.8Hz. 1H). 3.05 (dd, ^=4.8, 13.8Hz. 1H). 3.70 (s. 3H), 4.48-4. S3 (in. !H). 6.62 (d, ^15.8 Hz. 1H). 6.78 (d. ^8.1 Hz. 1H), 6.84 (d, 4 Hz. 2H). 6.92 (s, 1H). 6.96 (d. ^7.6 Hz. 1H), 7.16-7.22 (m, 3H). 7.28 (d, ^15.8 Hz. 1H). 8.39 (d. ^8.1 Hz. 1H). 9.58 (8, tH). 12.70-12.90 (br. 1H) 化合物44 一 2.86(dd. J=9.S, 13.8 Hz. 1H). 3.04(dd. ^4.7. 13.8 Hz. 1H). 3.70 (β. 3H). 4.48-4.52 {m, 1H). 6.49 (d. ^15.8 Hz, 1H). 6.79 (d, ΦΒ.4 Hz. 2H). 6.84 (d. ^8.4 Hz. 2H), 7.17 (d. ^8.4 Hz. 2H). 7.29 (d. ^15.8 Hzt 1H). 7.39 (d. M.AHz, 2H). 8.25 (d. ^8.1 Hz. 1H). 9.86 (β. 1H). 12.60-12.80 (br, 1H) 化合物45 170-171 2.89(dd. J^-Ί, 13.8Hz, tH). 3.10 (dd. ^4.5, 13.8Hz. IH). 3.69 (β, 3H). 4.45-4.49 d. 1H). 6.76H5.82 («. 3H). 7.15-7.17 (β. 2H). 7.3fr-7.42 {a. 4H). 7.55-7.56 (. 2H). 8.23 (d. ^8.0 Hz, tH) 化合物46 229-230 2.的（dd,滅.3, 13.8Hz. 1H). 3·08 (dd. ·Μ.7. 13.8Hz，IH). 3·71 (s. 3K). 4.53-4.57 (r. IK). 6.85 (d. ^8.4Hz. 2H). 6.95 (d. J^15.6 Hz, IH). 7.18 (d. 4 Hz, 2H). 7.57-7.63 (η. 2H), 7.76-7.79 (¾ IK), 7.85 (d. ^=8.4Hz. 1H), 8.63 (df ^7.9Hz, IH). 8.63 (d. ^7.9 Hz, IH), 12.80-13.00 (br, IH) 化合物47 79-80 2.89 (dd. ^9.3. 13.9Hz. IH). 3.07 (dd, ^4.9, 13.9Hz, IH). 3.71 (β. 3H), 4.SM.56 (r. IH). 6.80-6.86 (. 3H). 7.18 (d. ^=8.4Hz. 2H). 7.58-7.62 (n. 1H). 7.67 (d. ^=15.4 Hz. IH), 7.73-7.84 (, 3H), 8.57 (d. ^=8.0 Hz, tH). 12.70-12.90 (br. IH) 化合物48 145-146 2.86 (dd. ^=9.7. 13.9Hr. IH). 3.04 (ddf ^=4.7, !3.9Hz. IH). 3.70 (s. 3H). 3.85 (s, 3H). 4.48-4.52 (η, IH). S.72 (d. ^=15.9Hz. IH). 6.84 (d. ^8.6Hz. 2H). 6.97-7.00 (m. IH). 7.06-7.07 0«. IH). 7.16 (d. ^=8.SHz. IH). 7.35-7.38 〇«. 1H). 7.49-7.50 («. IH). 7.61 (d, ^=15.9 Hz. 1H). 8.36 (d. ^=7.8 Hz. 1HD 化合物49 189-1B0 2.88 (dd. ^9.5. 13.9Hz. IH). 3.06 (dd. ^=4.7. 13.9Hz. IH). 3.71 (e, m. 4.5M.S5 (μ, 1H), 6.78 (d. ^=15.7Hz. IH). 5.85 (d. «4«. 5 Hz. 2H). 7.17 (d, ^=8.5Hz, 2H), 7.40-7.42 0¾ 2H), 7.52-7.54 («, IH). 7.68-7.71 (ir. 2H). 8.52 (d, ^8.0 Hz. IH). 12.80 (s, IH) 化合物50 84-85 2.86 (dd. ^9.7. 13.9Hz. IH). 3.07 (dd. ^4.7, 13.9Hz. tH). 3.7t (β. 3H). 4.51-4.55 (m. IH). 6.85 (d. ^8.4Hz. 2H). 6.94 (d. ^16.1 Hz. IH). 7.17-7.22 (a. 4H). 7.41 (d. ^16.1 Hr. IH), 7.46-7.49 (Λ IH). 8.70 (d. ^8.0 Hz, IH). 12.79 (s, IH) 化合物51 197-196 2.87 (ddr ^9.6, 13.8Hz. IH), 3.06 (dd, ^=4.S. 13.8Hz. IH). 3.71 (s. 3H). 4.5(M.55 Οι. IH). 6.78 (d. ^=16.0Hz. IH). 6.85 (d. «^8.2 Hz, 2H). 7」6-7」8 0· 3». 7.33-7.37 (k 1H>. 7.41 (4 Α1β.Ο Hz. IH). 7.69-7.74 («· IH), 8.53 (d.用.0 Hz, IH). t2.6(H2·的 (br. tH) 70 321522 201016645 [表7]
化合物 編號 物性 熔點（'C】 叫4«質譜（匕DMSO-4) 化合物52 154-155 2.88 (dd. ^=9.7. 13.6 Hz. 1H). 3.07 (dd. J=4.3. ί3.6Ηζ. 1H). 3.71 (s. 3H). 4.51-4.55 (*, 1H), 6.84-6.86 〇«. 3H). 7.18 (d, ^8.0 Hz. 2H). 7.29-7.42 (m. 3H). 7.51-7.52 (b. 1H). 8.54 (d. ^=8.0Hz. 1H). 12.6&-12.80 (br. 1H) 化合物S3 91-92 2.的（dd. ·Α9.2. 13.9Hz, 1H). 3·08 (dd. A4.8, 13.9Hz, 1H), 3.71 (s. 3H). 4.54-4.58 («, 1H). 6.85 (d. a«.4Hz, 2H). 7.05 (d. ^15.9 Hz. 1H). 7.t7 (d. ^β.4Ηζ. 2H). 7.59 (d. ^=15.9 Hz. tH). 8.09 (s. 1H). 8.27 (8. 2H). 8.36 (d. ^=8.0 Hz. 1H). 12.85 (8. 1H) 化合物54 一 2.91 (dd. ^9.5. 14.0Hz. tH). 3.J1 (dd. ^=4.9. 14.0Hz. 1H). 3.72 (a. 3H). 4.57-4.62 (b. 1H). €.85-6.87 On, 3H). 7.19-7.21 〇ι. 2H). 7.47 (d, ^=15.9 Hz. 1H). 7.61-7.64 (b. 1H). 7.83 (d. ^=7.7 Hz. 1H). 7.91 «. ^=8.0 Hz. 1H). 8.03-8.04 (n, 1H). 8.45 Cd. ^=8.1 Hz, 1H). 12.70-12.90 (br. 1H) 化合物55 205-206 2.86 (dd. ^9.5. 13.8Hz. 1H). 3.04 (dd, ^4.8. t3.8Hz. 1H). 3.70 (s. 3H). 4.49-4.53 (a, 1H). 6.62 (d. <A15.8Hz. 1H). 6.84 (d. ^=8.6 Hz. 2H). 7.01 (d, Jte.7Hz, 2H). 7.07 (d. «^8.0 Hz. 2H). 7.15-7.18 (¾ 3H). 7.37 (d. ^15.8Hz. 1H). 7.41-7.44 (η. 2H). 7.57 (d. ^=8.7 Hz. 2H). 8.35 (d. ^8.1 Hz. 1H). 12.75 (s, 1H) 化合物56 212-213 2.88 (dd. ^9.3. 13.8Hz. 1H). 3.07 (dd. ^.8. 13.8Hz. 1H). 3.70 (s. 3H). 4.51-4.56 On. 1H), 6.83-6.88 (in. 3H). 7.16 (d. ^8.4 Hz. 2H). 7.45 (d, ^=15.9 Hz, tH). 7.74 (d. 1 Hz. 2H). 7.87 (d, ^=8.1 Hz. 2H). 8.48 (d. ^8.0 Hz. 1H) 化合物57 125-126 3.08 (dd. ^=10.4, 13.7 Hz. IH). 3.17 (dd. ^=3.9. 13.7 Hz. 1H), 3.69 (s. 3H). 4.61-4.66 (n. !H). 6.83 Cd, <^8.5 Hz, 2H). 7.23 (d. ^8.5Hz. 2H), 7.33-7.36 (. tH), 7.4&-7.4S (β. IH). 7.59 (β. IH). 7.68 (d. ^8.4 Hz. IH). 7.78 (d. ^=7.8 Hz. IH). 8.88 (d. ^8.2 Hz. IH). 12.60-13.0 (br. 1H) 化合物58 177-178 3.05 (dd. 13.9Hz, 1H), 3.13 (dd. ^=5.2, 13.9 Hz, IH), 3.71 (s. 1H). 4.71-4.74 1H). 6.84 (d. ^8.5Hz. 2H). 7.12 (d. ^8.5 Hz. 2H). 7.44-7.47 (. IH). 7.52 (d. ^8-3Hz. IH). 7.76-7.79 (n. IH). 8.01 (d. ^7.6Hz. 1H). 8.92 (s. IH), 9.02 (d. ^7.4Hz. 1H). 13.00-13.30 (br. IH) 化合物59 一 0.88 (d, ^β.4Ηζ, 3H). 0.92 (d. ^6.4Hz, 3H). 1.56-1.67 On. 3H). 4.36-4.38 (. IH). 6.84 (d. ^16.0 Hz. IH). 7.26-7.31 (. 2H). 7.44-7.45 Ok, 1H). 7.51 (d. ^=16.0 Hz. 1H), 7.65-7.68 Οι. IH). 8.50 (d. ^=7.9 Hz. IH). 12.50-12.70 (br. IH) 化合物60 11MI1 1.85-1.94 2H). 2.23-2.51 (. 2H). 4.26-4.32 (η. IH). 6.83 (d. ^15.9 Hz. IH). 7.25-7.30 On. 2H), 7.41-7.45 Ce. IH). 7.50 (d. ^15.9 Hz. tH). 7.67-7.70 (¾ IH). 8.27 (d. ^=7.7 Hz. IH) 化合物61 116-119 1.41-1.43 (¾ 2H), 1.56-1.78 άη. 4H). 2.75-2.78 2H). 4.2M.33 (a. IH). 6.91 (d, ^=16.0 Hz. IH). 7.26-7.31 2H). 7.43-7.47 (¾ IH), 7.51 (d« «/=16.0 Hz. 1H>. 7.65-7.明（« IH). 8.03 (8. 3H). 8.61 (d. ^=7.7 Hz. IH) 71 321522 201016645 [表8] 化合物 編號 物性 嫁點CC) 4HIR 質譜 U. DMS(H4) 化合物62 124-125 2>8f (dd, «Α9.6, 13·βΗζ·冊，3.00 (d. ·Α4.7，Ι3.βΗζ. fN). 4.47-4.51 (η. 1H), 6.66 (d, ^8.3 Hz. 2H). 6.81 (d, ^=16.0 Hz. 1H). 7.M (d, «Α8.3Hz. 2». 7.25-7.30 (¾ 2H), 7.42-7.47 (a, 2H). 7.63-7.66 (. 1H). 8.50 (d, ^=7.9 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H). 12.75 (e. tH> 化合物63 189-190 1.64-1.71 (η, 3H). 1.85-1.86 On, 1H). 7.79-2.80 (a. 2H). 4.35-4.37 ύ». 1H). 6.91 (d, ^=16.0 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m. 2H). 7.43-7.46 (b, 1H), 7.52 (d, ^=16.0 Hz, 1H). 7.65-7.68 (η. 1H). 8.05 (s, 3H). 8.68 (d. «^7.9 Hz. 1H) 化合物64 124-125 1.3»>1.55 (η, 2H). 1.64-1.68 (η, 1H). 1.79-1.82 (η. 1H). 3.12-3.13 {. 2H). 4.33M.38 Or. 1H). 6.87 (d. ^=15.9 Hz. 1H). 7.26-7.31 (m, 2H), 7.43-7.53 2H). 7.67-7.69 0». tH). 8.54 (d. ^=7.8, 1H) 化合物65 169-170 1.80-1.83 (η. 1H). 2.02-2.04 (η. 1H). 2.1S-2.19 (¾ 2H). 4.2M.33 On. 1H). 6.79-6.85 (λ, 2H). 7.26-7.31 (μ. 3H). 7.43-7.45 On, 1H), 7.51 (d, ^=16.0 Hz. 1H). 7.65-7.68 (λ. 1H). 8.52 (d. ^7.8 Hz. 1H)r 12.6S (s. 1H) 化合物66 177-178 3.68-3.71 Οι. 1H). 3.76-3.79 (hi. 1H). 4.42-4.46 On, 1H). 5.00-5.10 (br. 1H), 6.97 (d. ^=16.0 Hz, IH), 7.26-7.31 («. 2H). 7.43-7.46 (¾ 1H), 7.52 (d. cfc16.0Hz. 1H). 7.65-7.68 ύι, 1H), B.43 (d. ^8.0 Hz. 1H). 12.65-12.75 (br, 1H) 化合物67 138-139 t. 91-1.94 (m. 1H), 2.01-2.06 (m. 4H), 2.51-2.52 On. 2H). 4.43- 4.47 (k 1H). 6.83 (d. ^=16.0 Hz, 1H). 7.26-7.31 On. 2H). 7.43- 7.45 Οι. 1H). 7.51 (d. ^16.0 Hz. 1H), 7.66-7.67 0», 1H). 8.54 (d. ^=7.8 Hz, 1H). 12.60-12.80 (br. 1H) 化合物68 109Ί10 3. OB (dd. J^B.9, 14.5 Hz, 1H). 3.24 (dd, ^4.8, 14.5 Hz, 1H). 4.61-4.65 (. 1H). 6.84 (dd. ^=16.0 Hz. 1H). 6.97-6.99 (m, 1H). 7.04-7.06 (a. 110. 7.16 (β. 1H). 7.25-7.33 (*. 3H). 7.42-7.48 Ob. 2H). 7.55 (d. ^=7.9 Hz. 1H). 7.63-7.64 〇«. 1H), 8.51 (d. ^=7.8 Hr. 1H), 10.85 (a, 1H), 12.56-12.66 (br. 1H) 72 321522 201016645 [表9]
化合物 編號 物性 熔點（T 1 讲~_1 質譜（Λ. DBS0-4) 化合物69 92-83 t.30 (t. ^7.2 Hz. 3H). 3.08 (dd. ^β.6. 14.6 Hz. IH). 3.23 (dd. ^5-1, 14.6 Hz. 1H). 4.13 (q. ^=7.2 Hz. 2H), 4.61-4.65 (b, 1H), 6.84 (d. ^16.0 Hz, IH). 7.01-7.02 (. IH). 7.10-7.11 (j^ IH). 7.19 (s. 1H>, 7.26-7.30 (a, 2H). 7.40-7.49 0«. 3H). 7.56-7.58 (m. tH). 7.63-7.65 (. IH). 8.53 (d. ^=7.9 Hz. IH), 12.74 (β. IH) 化合物70 85>86 1.38-MI 〇·谢).3.08 (dd. </=8.8. M.6Hz. IH). 3.25 (dd.其.1. 14.6 It. IH). 4.61-4.69 On. 2H). 6.83 (d. ^16.1 Hz. IH). 7.00-7.02 On. IH), 7.09-7.11 (m, IH). 7.26-7.29 Oa. 3H). 7.43-7.49 Ob. 3H). 7.56 (d. ^7.9 Hz, ίΗ). 7.63-7.64 (η. iH). 8.52 (d, 4^7.9 Hz. IH). 12.75 (e, tH) 化合物71 71-72 0.79 (t. ^7.3 Hz. 3H). 1.14-1.19 Οι, 2H), 1.64-1.67 On. 2H), 3.05-3.08 On. IH), 3.22-3.25 (κ IH). 4.07-^4.11 (η. 2H>. 4.62-4.63 (Μ. IH). 6.82 (d. ^15.9 Hz. IH). 7.00-7.02 Ob. IH). 7.09-7.J1 (« IH). 7.16 («, IH). 7.26-7.29 ύι, 2H). 7.39-7.48 (k. 3H). 7.56 (d. ^7.9Hz. 1H)r 7.B1-7.63 (m. IH), 8.52 (d. ^=8.0 Hz. 1H), 12.76 ($, IH) 化合物72 83-84 3.08 (dd. ^9.1, 14.6 Hz, fH). 3.27 (dd. ^=5.0. 14.6 Hz. IH). 4.63-4.67 (μ, 1H). 5.35 (β. 2H), 6.82 (dr ^16.0 Hz. IH). 7.01-7.1» Ob. 7H). 7.26-7.31 Ob. 3H). 7.36-7.38 (η. IH). 7.45-7.49 (μ, 2H). 7.57-7.63 («, 2H). 8.S5 (d, ^7.9 Hz, IH), 12.77 Cet IH) 化合物73 236-237 Γ2.3δ (s, 3H>, 3.08 (dd. ^8.7, 14. 7 Hz. 1H). 3.24 (dd, ^5.1. t4.7 Hz. IH). 4.S2-4.66 (η, IH). 6.64 (d. ^15.7 Hz. IH). 6.98-7.00 On. IH). 7.05-7.07 (η. IH). 7.16 (d, ^2.0Hr. IH), 7.23-7.25 0«. 3H), 7.33 (d,·^8.1Hz. tH). 7.51 (d. *^=7.3Hz. IH). 7.56 (d, ^8. t Hz. IH). 7.62 (d. ^=15.7 Hz. 1H). 8.42 (d, ^7.9 Hz. 1H). 10.85 (8. IH). 12.50-12.85 (br. IH) 化合物74 237-238 2.32 (s. 3H). 3.08 (dd. ^8.8, 14.7 Hz. IH). 3.24 (dd. «^5.0 Hz. 14.7 Hr. m, 4.WM.65 On. 1H). 6.73 (d. ^15.9 Hz. 1H), fi. 98-7.00 Or, 1W, 7.05-7.06 Ob, tH). 7.16-7.20 Oa. 2H). 7.29-7.37 (. 5H). 7.56 W, ^=7.9Hz, IH), 8.35 (d. ^=7.9Hz. 1H). 10.85 (e, tH), 12.50-12.90 (br. IH) 化合物75 255>256 2.32 (8, 3H). 3.08 〇id. ^8.9. 14.7Hz. IH). 3.23 (dd. ΜΛ 14.7 Hz, IH), 4.6H4.邸紅 1H). 6.朗（d, #15·8Ηζ. IH), 6.96HLB9 (Μ. IH). 7.05-7.07 (μ, 1H). 7.16 (s. IH). 7.21-7.23 (m. 2H). 7.32-7.37 On. 2H). 7.43-7.44 (a 2H). 7.55 (d. «^：7.9Hz. IH). 8.34 (d. ^7.8 Hz. IH). 10.85 (s. IH). 12.71 (s. tH) 化合物76 214-215 0.89 (t. ^7.3Hz. 3H), 1.27-1.32 On. 2H), 1.52-1.56 (¾ 2H). 2.58 (t. ^7.6Hz. 2H>. 3.09 (dd. ^8.8. 14.7Hz. IH), 3.24 (dd. ^4.9. 14.7 Hz. 1H)f 4.61-4.64 (. IH). 6.70 (d. ^=15.8 Hz. IH). 6.97-7.00 (k IH). 7.05-7.08 (r. IH). 7.17 ($. IH). 7.22 (d, ^β.0 Hz, 2H). 7.33-7.38 (¾ 2H). 7.45 (d. ^8.0Ηζ, 2H). 7.56 (d, ^=7.9 Hz. IH). 8.35 (d. ^=7.8te. IH). 10.87 (β. IH). 12.25-12.95 (br, IH) 73 321522 201016645 [表 10] 化合物 编號 物性 熔點ΓΟ 1Η» 質譜（β. 0BS0~i<) 化合物77 209-210 1.20 (d. ^=7.0 Hz. 6H). 2.8» (dd. ^6.8, 13.7 Hz. 1H>. 3.08 (dd. ^=8.7, 13.7 Hz. IH), 3.21-3.25 0», 1H). 4.80-4.65 (η, 1H). 6.69 (d. 1H). 6.96~6.99 (««冊.7.W-7.07 (, 1H). 7.15 (s, IH). 7.28 (d, >7.9Hz. 2H), 7.32-7.38 to 2H), 7·46 (d, >7_ 9 H2, 2H), 7.55 (d, ^=7.9 Hi, IH), 8.34 (d, ^=7.9 Hz, IH), 10.84 (s. IH). 12.69 (s. IH) 化合物78 _ I. 76-1. 77 <*, 3H). 3.02 (dd. J^9.1. 14.6Hz, 1H>, 3.19 (dd. Φ4.Β. 14.6 Hz, IH). 4.52-4.56 IH). 5.9E (dd, «^1.3. 15.4 Hz. 1H>, 6.58 (dd. ^=7.1, 15.2 Hr, IH). 6.96-6.99 Ob. IH). 7.04-7.07 (. IH). 7.12 (d. ^=1.6Hz, IH). 7.33 (d. ««ί.0Ηζ, IH). 7.53 (d. ^=7.9 Hz. IH). 8.16 (d, ^=7.9 Hz. 1H). 10.82 (β, 1H), 12.61 (s, IH) 化合物79 一 l. 76 (8. 3H), 2.02 <8. 3H). 2.89 (ckl, t. R6Hz. IH). 3.17 (dd. ^4.9, 14.6 Hz, IH). 4.47-4.51 (. IH), 5.71 (d. ^0.9 Hz, m. 6.96HS.99 te. IH). 7.04-7.07 (>. IH). 7.13 (d. ^1.9Hz. IH). 7.33 (d. ^8.1 Hz. IH). 7.53 (d. ^7.9 H2. IH), 7.98 (d. «A：7.9 Hz,冊.t0.81 (β.冊.12.54 (β, IH) 化合物明 一 1.66-1.68 (m. 6H). 3.12 (dd. ^9.4. 14.5Hz. IH). 3.22 (dd. ^4.6. 14.5Hz. 1H). 4.47-4.51 (r. 1H). 6.28-6.30 (n, IH). 6.96-6.99 Oa. IH), 7.04-7.07 (a IH). 7.15 (β. IH). 7.33 (d. ^8.1 Hz. IH). 7.54 (d. ^7.9 Hz. IH). 7.76 (d. 8 Hz. IH). 10.81 (s, IK). 12.58 (β. 1H) 化合物81 — 0.87 (t, >7.2Hz. 3H). 1.38-t.« ύι, 2H). 2.08-2.0« (¾ 2H). 3.02 (dd, ^9.3, 14.4 Hz. IH). 3.18-3.21 (a IH). 4.53-4.55 (μ, 1H). 5.97 (d. ^=15.5 Hz. IH). 6.55-6.61 (m. IH), 6.96-6.99 On. 1H). 7.04-7.07 (k IH), 7.12 (β. IH). 7.33 (d. ^8.0Hz, 1H). 7.53 (d. t^7.8lte. 1H), 8.18 (d. ^=7.7 Hz. 1H). 10.82 (s, IH), 12.62 (b, 1H) 化合物82 95-86 1.95 (s. 3H). 3.15-3.20 te, 1f〇. 3.2^-3.M («. IH). 4.55-4.57 (m. IH), 6.98-7.00 (m. IH). 7.06-7.08 (n, IH), 7.15 (s. IH). 7.21 (e. 冊，7.32-7.43 (k 册).7.60 (d, >7·8Ηζ· IH). 8.丨3 (d. >7.7 Hz. IH).彳0.86 (s. tH), 1169 (s.冊 實施例17 6鎮痛效力試驗（1) 本發明化合物經口投予至小鼠，藉由醋酸扭體實驗 (acetic acid writhing test)進行鎮痛效力試驗（侵害接 受性疼痛模式動物）。預備飼養4週齡之雄性ddY系小鼠作 為實驗動物’實驗中使用8隻小鼠為1群。將本發明化合 物溶解或懸浮於〇.5%(w/v)CMC-Na水溶液中作為被驗物質 321522 74 201016645 而單次經口投予，再者，對照群為同樣地投予〇.5%(w/v) CMC-Na水溶液。投予25分鐘後，以10mL/kg腹腔内投予 0. 7%(v/v)醋酸/生理食鹽液，於投予後5分鐘至10分鐘期 • 間計測扭體次數，根據下述式而算出备個體之抑制率（平均 值±標準誤差）。 抑制率對照群之平均扭體次數-各個體之扭體次數）+ 對照群之平均扭體次數xl 00 又，顯著差異的檢定，對照群與被驗物質投予群之多 ® 群間的比較係進行Baltlett檢定，等分散時使用參數的 Dunnett多重檢定比較，不等分散時使用無參數的Dunnett 多重檢定比較。再者，用量依存性的檢定係使用Jockheere-_ Terpstra檢定。任一情況中皆以P〈0. 05作為顯著差異。 上述試驗結果之一例示於表11及表12。藉由醋酸扭 體法進行鎮痛效力試驗的結果，本發明化合物顯示優異之 鎮痛效果。 75 321522 201016645 [表 11] 被驗物質 被驗物質投予量（mg/kg) 抑制率（％) 化合物1 10 25 7 土 6. 3 氺 化合物2 10 41 • 8 + 4. 1 木 化合物3 3 36. 9 + 10. 6 * 化合物4 100 42. 4 + 8. 3 氺 化合物5 10 51. 3 土 10. 9 化合物6 100 39. 2 土 15. 4 t 化合物7 100 37. 3 土 11.8 氺 化合物8 10 67. 7 土 10. 3 * 化合物9 10 41. 0 土 12. 9 氺 化合物10 10 41 6 土 9. 6 氺 化合物11 100 60 9 土 5. 9 氺 化合物12 100 34. 9 土 11.5 t 化合物13 10 52 9 土 7. 7 氺 化合物14 10 43. 2 土 10. 9 氺 化合物15 100 61 3 土 9. 9 氺 化合物16 100 69 0 土 4. 9 氺 化合物17 10 54 7 土 6. 8 氺 化合物18 10 56 5 土 4. 2 氺 化合物19 100 52 2 土 6. 1 氺 化合物20 100 41 6 土 6. 0 氺 化合物21 10 38 3 土 6. 5 氺 化合物22 10 39 9 土 8. 6 氺 化合物23 100 48. 2 土 11.5 氺 化合物24 10 35 8 土 9. 3 氺 化合物25 10 41. 2 土 11.1 氺 化合物26 10 30 5 土 9. 2 氺 化合物27 3 45. 0 土 10. 0 氺 化合物28 10 56 5 + 5. 3 木 化合物29 10 56 8 土 6. 8 氺 * : P < 0· 05 (Dunnett多重比較檢定）
76 321522 201016645 [表 12]
被驗物質 被驗物質投予量（mg/kg) 抑制率（％) 化合物30 10 35. 8 土 9. 9 氺 化合物31 100 31. 5 土 9. 7 * 化合物34 10 45. 2 土 6. 3 * 化合物35 100 55. 2 ± 7. 4 * 化合物36 10 49. 7 土 11. 3 * 化合物37 10 37. 9 ± 7. 5 * 化合物38 100 52. 0 土 8. 2 * 化合物40 10 42· 3 土 7. 0 * 化合物41 100 47. 3 土 15. 7 * 化合物42 100 52. 7 土 8. 3 木 化合物43 10 45. 3 土 10. 8 * 化合物44 10 48. 0 土 10. 3 * 化合物46 100 38. 7 土 11. 3 * 化合物47 100 36. 2 土 11. 2 * 化合物48 10 43. 2 土 7. 3 * 化合物49 100 31. 8 土 7. 0 木 化合物50 100 35. 1 土 15. 4 * 化合物51 10 42. 2 土 9. 1 * 化合物52 3 50. 9 土 7. 4 * 化合物5 3 100 32. 0 ± 14. 6 * 化合物54 100 33. 3 土 10. 0 * 化合物56 100 48· 7 土 10. 1 * 化合物61 100 40. 5 i 7. 8 * 化合物62 10 39. 2 + 13. 5 * 化合物_63 10 41. 1 土 7· 8 * 化合物64 10 50. 6 土 7_ 5 * 化合物65 100 31. 6 土 13. 1 * 化合物66 100 56. 6 土 6. 9 * 化合物67 10 43· 5 土 6· 9 * 化合物68 100 55. 4 ± 9. 9 * * : P < 0· 05 (Dunnett多重比較檢定） 77 321522 201016645 實施例177鎮痛效力試驗（2) 使用神經因性疼痛模式動物之Chung模式大鼠，進行 鎮痛效力試驗。使用超過9週齡之Wistar系雄性大鼠作為 實驗動物，以Kim與Chung的方法（Pain, 50卷，355-363 頁，1992年）為基準，製作模式大鼠。亦即，於戊巴比妥 (35mg/kg，腹腔内投予）麻醉下，將大鼠左L5脊魏神經曝 露且以5-0絹絲強力地結紮L5後根神經節末梢側。將動物 放入底部為金屬網所成之透明壓克力籠。使用von Frey細 絲（North Coast Medical Inc.製造），根據 Chaplan 等人 ◎ (J. Neurosci. Method, 53 卷，55-63 頁，1994 年）及 Lee 等人（J. Neurophysiol·，81 卷，2226-2233 頁，1999 年） 之方法，藉由up-down法算出50%反應閾值，實施激烈疼 痛（allodynia)的測定。50°/。反應閾值係於脊髓神經損傷前 測定2次，閾值為基準外的動物則由脊髓神經損傷手術排 除了。脊髓神經損傷14曰後開始測定50%反應閾值，以顯 示閾値為lg以上且未達4g者作為實驗用動物，以各群之 a 〇 50%反應閾值的平均值幾乎一致的方式，構成1群7隻動物。 將本發明化合物溶解或懸浮於0.5%(w/v)CMC-Na水溶 液中作為被驗物質而單次經口投予，再者，神經損傷對照 群為同樣地投予0. 5%(w/v)CMC-Na水溶液。投予30分鐘 後，進行激烈疼痛的測定，算出50%反應閾值（平均值士標 準誤差）。又，顯著差異的檢定，神經損傷對照群與被驗物 質投予群之多群間的比較係進行Baltlett檢定’等分散時 使用參數的Dunnett多重檢定比較，不等分散時使用無參 78 321522 201016645 數的Dunnett多重檢定比較。再者，用量依存性的檢定係 使用Jockheere-Terpstra檢定。任一情況中皆以P<0. 05 作為顯著差異。 -試驗結果之一例示於表13及表14。使用神經因性疼 痛模式之Chung模式大鼠進行鎮痛效力試驗的結果，本發 明化合物顯示顯著優異之鎮痛效果。
79 321522 201016645 [表 13 ] 被驗物質 被驗物質 投予量 (mg/kg) 50%反應閾值（g) 神經損傷對照群 被驗物質投予群 投予前 投予30分鐘後 投予前 投予30分鐘後 化合物1 10 2. 74 ± 0. 06 2. 80 1 0. 16 2. 74 ± 0. 23 11. 18 i 1. 74* 化合物38 1 2. 69 + 0. 24 5. 44 + 0. 75* 化合物2 10 2. 42 + 0. 19 3. 10 ± 0. 42 2. 45 t 〇· 18 11. 64 j： 1. 81* 化合物39 10 2. 45 + 0. 23 11. 44 i 1.70木 化合物4 10 2. 69 i 0. 12 3. 83 + 0. 16 2. 71 + 0. 22 10. 73 土 1.59* 化合物5 10 2. 73 i 0. 20 6· 87 i 1. 28* 化合物8 10 2. 66 + 0. 25 8. 39 + 1. 30* 化合物9 1 2. 70 + 0.20 3. 54 土 0. 35 2. 69 + 0. 24 6. 28 i 0. 42* 化合物10 30 2. 73 4 0. 21 6. 73 i 1· 26木 化合物11 10 2. 75 + 0. 23 1 0. 55 + 1.50^ 化合物13 10 2. 72 + 0.09 3. 04 t 〇· 44 2. 74 + 0. 06 9· 94 i 1. 56木 化合物14 10 2. 74 i 0. 06 9. 38 i 1. 68* 化合物15 10 2. 74 ± 0. 17 9. 12 i 1. 55* 化合物16 10 2. 69 i 0· 12 2. 49 ± 0. 42 2. 74 + 0. 06 8. 38 ± 1. 07* 化合物17 10 2. 74 ± 0. 06 12. 99 i 1.53木 化合物1 8 10 2. 81 + 〇· 〇〇 11. 73 i 1.60木 化合物19 1 2. 69 ± 0. 12 2. 85 土 0. 17 2. 67 + 0. 14 5. 16 i 0_ 41* 化合物20 ] 2· 69 土 0, 12 6, 13 i 0. 75* 化合物21 1 2. 72 i 0. 09 3. 93 + 0. 16* 化合物22 10 2. 67 ± 0. 14 3. 02 ± 0. 23 2. 63 i 0. 18 11. 34 土 1.52* 化合物64 1 2. 71 + 0. 22 6. 21 ± 1. 04* 化合物23 10 2. 62 ± 0.23 2. 81 ± 0. 25 2. 61 + 0. 24 9. 37 + 1. 56^ 化合物29 10 2. 54 i 0. 19 6.45 + 1.39* 化合物67 1 2. 52 i 0_ 15 4·94 i 0.61* 氺：P < 0. 05 (Durmett多重比較檢定） 80 321522 201016645
G
[表 14]
木：P < 0·05 (Dunnett多重比較檢定） 實施例178大鼠血中動態試驗 將本發明化合物l〇mg，必要時 、 耷专以荨里的虱氧化鈉^ 適且的納鹽’分麟解於5mL水中。將該等本發明仏 321522 81 201016645 每5個化合物混合，而調製含各化合物各為0. 4mg/mL之混 合溶液，使用鼻餵管（sonde)單次經口投予至經禁食之6週 齡Wistar系SPF雄性大鼠（各化合物2mg/5mL/kg, n=5)。 投予後，於0. 25、0. 5、1、2、4、8小時的時間點，使用 添加有肝素之毛細管由尾靜脈採血約15 0 /z L，將該毛細管 離心分離而採得血漿。將血漿樣品去除了蛋白後，稀釋上 清液而調製各測定樣品液。使用LC-MS對各測定樣品液定 量本發明化合物的濃度，算出本發明化合物之Cmax (最高 血漿中濃度）及AUC(血中濃度曲線下面積，Ο-m小時）。 上述試驗結果之一例示於表15。本發明化合物於Cmax 及AUC均顯示高的値，確認經口投予時之大鼠血中移動性 優異。 82 321522 201016645 [表 15] 被驗物質 Craax ( // g/lllL ) AUC〇-~ { β g · hr/mL) 化合物1 7. 1 24. 2 化合物3 5. 8 26. 2 化合物4 4. 3 28. 7 化合物5 2. 3 14. 6 化合物8 5. 0 21. 9 化合物11 1. 7 10. 6 化合物13 7.4 46. 3 化合物14 4. 8 33. 9 化合物15 2. 8 19. 4 化合物20 3. 0 10. 2 化合物22 4. 0 11.4 化合物24 15. 0 148. 0 化合物25 1. 5 6. 8 化合物27 53. 3 403. 9 化合物28 37. 7 182. 8 化合物29 50. 6 237. 9 化合物30 3. 6 13.4 化合物34 3. 2 16. 5 化合物36 2. 3 11.4 化合物37 1. 5 6. 8 化合物38 2. 8 8. 5 化合物40 48. 7 61. 7 化合物42 18. 8 57. 7 化合物51 33. 0 115. 7 化合物52 18. 0 38. 2 化合物56 3. 5 7. 0 83 321522 201016645 r · [產業上可利用性] 脱或如上各種翻效果試驗解，本發明之胺基酸衍生 、:不僅對侵害接受性疼痛模式動物顯轉痛作用，對於 1經因性^痛模式動物亦顯示優異之鎮痛作用，且為經口 夺一有優異之血中移動性之化合物。因此，本發明化 5物非书有用於做為各種急性或慢性疼痛疾患’或非類固 醇性消炎鎮痛藥（NSAIDs)等鎮痛藥難有效果之反射性交感 神經性委縮（dystrophy)、帶狀疱疹後神經痛、糖尿病性神 k病變等神經因性疼痛疾患等治療用之藥劑。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 84 321522

Claims (1)

  1. 201016645 七 申請專利範圍： 镇胺 許之鹽及水合物， 不
    Rs⑴ % ❹ ❿ [式中，二衫縣m錢數 之烧基取代之啊、經減或碳數丨至4之 6 了、：經羧基、胺基、胍基、胺甲醯基或碳數= 代之碳數1至6之貌基、基1 Ί4之院基或氰基，R3表示氮或碳數1 至4之烷基，R4表示氫、碳 $ 自經基、函素、氰基 ，絲，或可經選 之统基及_至4之^^1、笨氧基、碳數1至6 苯基基麵基或2個取代基取代之 并咬喃環或香豆素環，PP 4 ^ h亦可鍵結形成本 或氯取代之笨基、經羥基二C氫，R4為經羥基 代之苯基時，R1表示除了^之苯基、或無取 之取代基；又，1為_ p 之吲咪及羥基笨基以外 表干除了經為經甲基取代之笨基時，h =一代之苯基以外 表示除了叛基甲基^卜之取H«取代之笨基時，R, R,表示除了無取代之产 ▲，又，匕及R4氫時， 之烷基及無取代之吲哚以外之取代 321522 85 201016645 基]。 2. 如申請專利範圍第丨項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物’其中，R3為氫。 合 3. 如申請專利範圍第2項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，匕為羥基。 谷 4. 如申請專利範圍第3項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物’其中，R2為氫。 谷 . 5. 如申請專利範圍第4項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物’其中，L為吲哚。 合 ❹ 6. 如申印專利範圍苐5項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，L為經氰基取代之苯基。 7. 如申請專利範圍第5項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，R4為經氟取代之苯基。 - 8. 如申請專利範圍第5項之胺基酸衍生物與其藥學上容 -序之鹽及水合物，其中，L為經羥基取代之苯基。 9. 如申請專利範圍第5項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其巾’ R4為絲氧絲狀苯基。 ❹ 10. 如申請專利範圍第5項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，匕為經碳數j至4之院氧基取 代之苯基。 11. 如申請專利範圍第4項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物’其中’ 經碳數丨至6之燒基 位取代之吲哚。 2.如申凊專利範圍第Π項之胺基酸衍生物與其藥學上容 321522 86 201016645 許之鹽及水合物，其中，r4為經氰基取代之苯基。 13. 如申請專利範圍第11項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，R4為經氟取代之苯基。 14. 如申請專利範圍第11項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，R4為經羥基取代之苯基。 15. 如申請專利範圍第11項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，R4為經苯氧基取代之苯基。 16. 如申請專利範圍第4項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，Ri為經碳數1至4之烧氧基取 代之苯基。 17. 如申請專利範圍第16項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，R4為經氰基取代之苯基。 18. 如申請專利範圍第16項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，R4為經氟取代之苯基。 19. 如申請專利範圍第16項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，R4為經羥基取代之苯基。 20. 如申請專利範圍第4項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，R!為經胺基或胍基取代之碳數 1至6之炫基。 21. 如申請專利範圍第4項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，Ri為經基。 22. 如申請專利範圍第3項之胺基酸衍生物與其藥學上容 許之鹽及水合物，其中，R2為氰基。 23. 如申請專利範圍第3項之胺基酸衍生物與其藥學上容 87 321522 201016645 及水合物，其中，&與_結形成苯并吱喃 24. 如申料利第2項之祕崎生物與其藥學上^ 許之鹽及水合物，其中’ R5為胺基，r2為氫。 合 25. =種醫藥，含有τ述通式（1’）所示之胺基酸衍生物或其 藥學上容許之鹽或水合物作為有效成分 〃
    [式中，R!，表示Ν位可經甲醯基、苯甲基或碳數工至6 之炫基取代H贿基或·丨至4找氧基取代 之苯基、可經竣基、胺基、胍基、胺甲醯基或碳數^ 至4之烷基硫基取代之碳數i至6之烷基、或羥基，只， 表示氫、碳數！至4之院基或氰基，R3，S示氨= 炭數】 至4之燒基’ r4’表示氫、碳數i至4之烧基，或可經 選自經基、鹵素、氰基、三氟甲基、苯氧基、碳數1 至6之烷基及碳數丨至4之烷氧基之丨或2個取代基取 代之苯基，R5,表示羥基或胺基，又匕’與R/亦可鍵結 形成苯并呋喃環或香豆素環]。 ° 26_如申請專利範圍第25項之醫藥，其係含有Ri，為吲哚之 胺基酸衍生物或其藥學上容許之鹽或水合物作為有效 成分。 27·如申請專利範圍第26項之醫藥，其係含有γ為經氰基 或氟取代之苯基之胺基酸衍生物或其藥學上容許之睡 321522 88 201016645 或水合物作為有效成分。 28.如申請專利範圍第25項之醫藥，其係含有Rr為經碳數 1至6之烷基於N位取代之吲哚之胺基酸衍生物或其藥 - 學上容許之鹽或水合物作為有效成分。 % 29.如申請專利範圍第28項之醫藥，其係含有R4’為經氰基 或氟取代之苯基之胺基酸衍生物或其藥學上容許之鹽 或水合物作為有效成分。 30.如申請專利範圍第25至29項中任一項之醫藥，其係鎮 ❹ 痛藥。 89 321522 201016645 四、指定代表圖：本案無圖式。 (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2 321522
TW098131323A 2008-09-18 2009-09-17 胺基酸衍生物 TWI447097B (zh)

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