201010699 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關藥劑之臭味抑制方法。 【先前技術】 醫藥品之中，已知藥劑之品質本身雖全無問題’但也 有具有不快臭味之藥劑。這些藥劑爲改善服用者之順服性 ，要求減低臭味之製劑。 於以往技術雖作爲例如糖衣錠可將臭味遮蔽，但於糖 Ο 衣錠有錠劑大型化而難服用之缺點。又知以配合羥丙基甲 . 基纖維素（特開2003-300883號公報）或羧甲基纖維素鈉（國 _ 際公開第2006/123765號小冊）之膜層被覆之覆膜錠來減低 處方之臭味，但覆膜製劑於錠劑之分割性、溶出性、安定 性之觀點，而有不適宜之情況存在。又以於分子内具有（5-甲基-2-氧-1，3-二噚茂烷-4-基）甲基（以下稱「甲氧米甲基 (Me doxomil)」）之特定化合物爲有效成分之醫藥組成物配合 0 環糊精來減低臭味之技術從未知悉。 先行技術文獻 (專利文獻） (專利文獻1)特開2003-300883號公報 (專利文獻2)國際公開第2006/123765號小冊 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 本發明之目的爲提供不施行覆膜也能減低藥劑具有臭 味之製劑 201010699 (解決課題之手段） 本發明者等爲達成前述目的致力檢討之結果，驚人地 發現，配合作爲添加劑之環糊精，則可減低處方中之臭味 ，尤其不快臭，終於完成本發明。 即本發明提供： (1) 一種醫藥組成物，其特徵爲含有具有甲氧米甲基 (Medoxomil)之藥物爲有效成分，以及含有環糊精爲添加劑 〇 ® (2)如（1)記載之醫藥組成物，其中具有甲氧米甲基之藥物爲 . 奧美沙坦甲氧米甲醋（Olmesartan Medoxomil)。 (3) 如（1)或（2)記載之醫藥組成物，其中環糊精爲1種或2 種以上選自環糊精、/3-環糊精、r-環糊精及化學修飾 之環糊精之化合物。 (4) 如（1)或（2)記載之醫藥組成物，其中環糊精爲1種或2 種以上選自環糊精及化學修飾之環糊精之化合物。 φ (5)如（1)或（2)記載之醫藥組成物，其中環糊精爲-環糊精 〇 (6) 如（1)至（5)中任一項記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物 爲固形製劑。 (7) 如（6)記載之醫藥組成物，其中固形製劑爲散劑、細粒劑 、顆粒劑、膠囊劑或錠劑。 (8) 如（6)記載之醫藥組成物，其中固形製劑爲錠劑。 (9) 如（8)記載之醫藥組成物，其中錠劑爲設有1種或2種以 上覆膜之覆膜錠。 201010699 (10) 如（1)至（9)中任一項記載之醫藥組成物’其中環糊精之· 處方重量比爲奧美沙坦甲氧米甲酯與環糊精之處 99 : 1以上。 (11) 如（9)記載之醫藥組成物，其中添加之環糊精爲作胃胃 膜中成分含於覆膜錠。 (12) 如（11)記載之醫藥組成物，其中環糊精之處方重量比爲 奧美沙坦甲氧米甲酯與環糊精之處方重量比99: 1以上。 (13) 如（1)至（12)中任一項記載之醫藥組成物，其中更含其他 ® 藥劑1種或2種以上作爲有效成分。 _ (14)如（13)記載之醫藥組成物，其中其他藥劑爲1種或2種 以上選自脈優（amlodipine)(包括节磺酸鹽）、阿折地平 (Azelnidipine)及氫氯噻哄（hydrochlorothiazide)之化合物。 (15) 如（1)至（14)中任一項記載之醫藥組成物，其係用於高血 壓症治療或預防。 (16) 如（1)至（15)中任一項記載之醫藥組成物，其已減低臭味 Q ^ ^ ^ ° (17) 如（16)記載之醫藥組成物，其中減低發生之臭味爲不快 臭味。 (18) —種臭味發生之減低方法，其係經由如（1)至（15)記載之 醫藥組成物。 (19) 一種不快臭發生之減低方法，其係經由如（1)至（15)記載 之醫藥組成物。 (20) —種如（1)至（15)記載之醫藥組成物之製造方法，其係將 臭味發生減低化。 201010699 (21) —種如（1)至（15)記載之醫藥組成物之製造方法，其係將 不快臭發生減低化。 (22) —種環糊精之使用’其係用以製造含有奧美沙坦甲氧 米甲酯之製劑。 (2 3)—種環糊精之使用’其係用以製造含有奧美沙坦甲氧 米甲酯而使臭味減低化。 (發明之效果） 依本發明可提供實質上無不快臭、商品性優異之醫藥 ®組成物。 _ 【實施方式】 本發明中醫藥組成物之臭味，只要於具有甲氧米甲基 之藥物，例如於奧美沙坦甲氧米甲酯配合環糊精則可得充 分臭味減低效果。環糊精除α、沒、r之外，也可爲化學 修飾者。化學修飾之環糊精可爲例如甲基化、乙醯基化、 羥丙基化、一氯三偶氮基化、磺酸丁基化等環糊精。又也 A 可將複數之環糊精組合。環糊精之添加量越多其效果越大 響 ，但比較少量也可發揮效果。其他也可添加一般於製劑所 添加之添加劑。以乙醇等溶劑來造粒或調製料漿也可不影 響其效果。又以打錠機等加壓成型也可不影響其效果。環 糊精也可於醫藥組成物全體均勻含有，也可於醫藥組成物 之一部分含有。若設膜被覆層時，可含於膜被覆層中。 醫藥組成物中之環糊精含有比通常下限只要爲奧美沙 坦甲氧米甲酯：環糊精= 99: 1以上即可，奧美沙坦甲氧米 甲酯：環糊精=9: 1以上也可，奧美沙坦甲氧米甲酯：環 201010699 糊精=4: 1以上也可，奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=2: 1 以上也可。宜爲奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=1: i以上 ，尤宜奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=1: 2以上，更宜爲 奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=1: 9以上，上限由臭味減 低效果之觀點雖無限制，但由製劑化之觀點以奧美沙jt旦φ 氧米甲酯：環糊精=1: 19以下較佳。又作爲覆膜中成分含 有環糊精之場合之環糊精含有比通常下限爲奧美沙坦甲氧 米甲酯：環糊精=999 : 1以上即可，奧美沙坦甲氧米甲酯： β 環糊精=99: 1以上也可，奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=19 、 :1以上也可，奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=8: 1以上也 可。宜爲奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=4: 1以上，尤宜 奧美沙坦甲氧米甲酯：環糊精=2: 1以上，更宜爲奧美沙 坦甲氧米甲酯：環糊精=1: 1以上，上限爲臭味減低效果 之觀點雖無限制，但由製劑化之觀點以奧美沙坦甲氧米甲 酯：環糊精=1: 2以下較佳。 ^ 本發明有臭味醫藥組成物所含有效成分只要爲具有臭 ❿ 味之藥物則不受其構造、程度、機構等限定，例如奧美沙 坦甲氧米甲酯、2-胺基-5-異丁基-4-{2-[5-(Ν，Ν_-雙（（S)-l-乙 氧羰基）乙基）磺醯胺基]呋喃基丨噻唑、（5R，6S)-6-[(R)-l-羥 乙基]-2-[(R)-2 -四氫呋喃基]配念-3-羧酸（5 -甲基-2-氧-1,3-二噚茂烷-4-基）甲酯、2·乙氧基-l-{[2’-(5-氧-4,5-二氫 -1，2，4-噚二唑-3-基）聯苯-4·基]甲基}-1Η-苯并咪唑-7-羧酸 (5-甲基-2-氧-1,3-二噚茂-4-基）甲酯或其鹽（以下有時稱「阿 吉沙坦甲氧米甲酯」）、2-乙氧基-1-([2’-(5-氧-2,5-二氫 201010699 •1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基}-1Η-苯幷咪哩·7_羧酸 (5-甲基-2-氧-1，3-二噚茂-4-基）甲酯或其鹽（以下有時稱「阿 吉沙坦卡甲氧米甲酯」）、2-環丙基-1-{[2’-(5_氧_45_二氫 -1，2,4 -噚—哩-3-基）聯苯-4-基]甲基}-1Η-苯并咪哩竣酸 (5-甲基-2-氧-1，3-二啤茂-4-基）甲酯或其鹽、2_環丙基 -l-{[2’-(5-氧-2,5-二氫 _1，2,4-噚二哩-3-基）聯苯 _4_基]甲基 }-1 H-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧-1,3-二噚茂_4_基）甲酯 或其鹽等。宜爲奧美沙坦甲氧米甲酯、2-胺基_5_異丁基 ❹ -4-{2-[5-(N，N\雙（（S)-l-乙氧羰基）乙基）磺醯胺基]呋喃基} - 噻唑或（5R，6S)-6-[(R)-l-羥乙基]-2-[(R)-2 -四氫呋喃基]配 念-3-殘酸（5-甲基-2-氧-1,3-二曙茂院-4-基）甲醋，尤其宜爲 奧美沙坦甲氧米甲酯。又奧美沙坦甲氧米甲酯對高血壓症 或高血壓症由來之疾病（更具體而言，高血壓症、心臓疾病 [狹心症、心肌梗塞、心律不整、心衰竭或心肥大]、腎臓 疾病[糖尿病性腎症、腎小球腎炎或腎硬化症]或腦血管性 φ 疾病[腦梗塞或腦出血])之預防或治療有效，可依專利第 2082519號公報（美國專利第5,616，599號公報）等記載之方 法容易製造。2-胺基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N'-雙（（S)-l-乙氧 羰基）乙基）磺醯胺基]呋喃基}噻唑對糖尿病、高血糖症、耐 糖能不全、肥胖症、糖尿病倂發症等之預防或治療有效（宜 爲糖尿病之預防或治療），可依國際公開第200 1 /047935號 小冊等記載之方法容易製造。又（5R，6S)-6-[(R)-l-羥乙基 ]-2-[(R)-2-四氫呋喃基]配念-3-羧酸（5-甲基-2-氧-1,3-二噚 茂烷-4-基）甲酯爲作爲抗菌劑受期待之配念化合物，可依國 201010699 際公開第1 992/003442號小冊等記載之方法容易製造。且阿 吉沙坦甲氧米甲酯、阿吉沙坦卡甲氧米甲酯、2 -環丙基 -1-{[2’-(5-氧-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基 }-1Η-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧-1，3-二噚茂-4-基）甲酯 或其鹽及2-環丙基-1-{[2’-(5-氧- 2,5-二氫-1，2,4-噚二唑- 3· 基）聯苯-4-基]甲基丨-1H-苯并咪唑-7-羧酸（5·甲基-2-氧-1，3-二噚茂-4-基）甲酯或其鹽有望作爲高血壓症等之治療藥，可 依於國際公開第 2005/080384號小冊或國際公開第 ® 200 6/1 07 062號小冊等掲示之方法或仿其之方法等製造。 . 又於分子内具有甲氧米甲基之化合物，例如高血壓症 治療藥之奧美沙坦甲氧米甲酯爲甲氧米酯徐徐被切斷而變 化成活性本體，來發生低分子之2,3-丁二酮（以下稱「二乙 醯基」）之化合物。其二乙醯基本身已知爲特異臭氣之原因 物質，認爲含有甲氧米甲基之醫藥組成物之臭味原因物質 。但於分子内具有甲氧米甲基之化合物爲有效成分之醫藥 φ 組成物處方中加環糊精則可減低臭味之技術仍爲未知。 又本發明中醫藥組成物爲應必要而也可含有其他有效 成分。該有效成分可爲例如三氯甲噻畊 (Trichloromethiazide)、氫氯噻畊（Hydrochlorothiazide)、节 基氫氯噻阱（Benzylhydrochlorothiazide)等利尿劑；阿折地 平（Azelnidipine)、脈優（Amlodipine)(包括节擴酸鹽）、节地 平（Benidipine)、尼多連地平（Nitrendipine)、馬尼地平 (Manidipine)、尼卡地平（Nicardipine)、尼費地平（Nifedipine) 、西路尼地平（Cilnidipine)、依福地平（Efonidipine)、巴尼 201010699 地平（Barnidipine)、非洛地平（Felodipine)等耗洁抗劑；匹歐 克力達宗（Pioglitazone)、羅西克力達宗（Rosiglitazone)、利 博克力達宗（Rivoglitazone)、MCC-5 5 5 、NN-2344、 BMS-298585、AZ-242、LY-5 1 98 1 8、TAK-559 等胰島素抵抗 性改善劑；普拉巴史達汀（Pravastatin)、辛巴史達汀 (Simvastatin)、阿多路巴史達汀（Atorvastatin)、羅斯巴史達 汀（Rosuvastatin)、世利巴史達汀（Cerivastatin)、比大史達 汀（Pitavastatin)、氟巴史達汀（Fluvastatin)等 HMG-CoA 還原 ® 酶抑制劑；SMP-797、帕替麥必（Pactimibe)等ACAT抑制劑 . 等，但不受這些限定。這些有效成分之量尤其不受限定， 只要使用通常製劑之用量即可。 本發明之醫藥組成物更應必要而也可含有適宜之藥理 容許之賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩壞劑、乳化劑、安定 劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑。 使用之「賦形劑」可爲例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘 _ 露糖醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、 α-澱粉或糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物 :阿拉伯膠；葡聚糖；或三聚葡糖等有機系賦形劑；或輕 質矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽 衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽：碳酸鈣等碳酸鹽；或硫酸鈣 等硫酸鹽等之無機系賦形劑。 使用之「潤滑劑」可爲例如硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂 酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂蠟或鯨蠟等蠟 類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸； -10- 201010699 富馬酸硬脂醯鈉：苯甲酸鈉；D，L-白胺酸；十二基硫酸鈉 或十二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酸酐或矽酸水合物等 矽酸類；或上述澱粉衍生物。 使用之「結合劑」可爲例如羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、或與前述賦形劑 同樣之化合物。 使用之「崩壞劑」可爲例如低取代度羥丙基纖維素、 羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或内部交聯羧甲基纖維素 ® 鈉等纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；或羧甲基澱粉 . 或羧甲基澱粉鈉等化學修飾之澱粉·纖維素類。 使用之「乳化劑」可爲例如皂土或矽酸鎂鋁等膠狀性 粘土；氫氧化鎂或氫氧化鋁等金屬氫氧化物；十二基硫酸 鈉或硬脂酸鈣等陰離子界面活性劑；苄烷氯化銨等陽離子 界面活性劑；或聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸 酯或蔗糖脂肪酸酯等非離子界面活性劑。 A 使用之「安定劑j可爲例如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯
G 甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇或苯乙醇等醇 類；苄烷氯化銨；苯酚或甲酚等酚類；硫柳汞；脫氫乙酸 :或山梨酸。 使用之「矯味矯臭劑」可爲例如糖精鈉或斯巴甜等甘 味料；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等酸味料；或薄荷腦、檸 檬或柑桔等香料。 使用之「稀釋劑」可爲例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖 、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣、羥丙基纖維素、微結晶性纖維 -11- 201010699 素、水、乙醇、聚乙烯乙二醇、丙烯乙二醇、甘油、澱粉 、聚乙烯吡咯啶酮、偏矽酸鋁酸鎂或這些之混合物。 本發明中醫藥組成物宜爲固形製劑，例如錠劑（包括舌 下錠、口腔内崩壞錠）、膠囊劑（包括軟膠囊、微膠囊）、顆 粒劑、細粒劑、散劑、九劑，可嚼劑、舌片劑等，宜爲散 劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑，尤宜爲錠劑，更宜 爲奧美沙坦甲氧米甲酯及環糊精均勻地配合之錠劑。 本發明中製劑之製造方法可依The Theory and Practice ❹ of Industrial Pharmacy (第三版）（Leon Lachman 等：LEA & FEBIGER 1 9 86，3-99 頁，293 -37 3 頁）、於 Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets volume 1(第二版 KHerbert A.Lieberman 等：MARCEL DEKKER INC. 1 989，1 3 1 -284 頁） 等刊物記載之一般方法製造，無特別限制》 本發明之錠劑可例如依本身公知之方法將主藥與賦形 劑、結合劑、崩壞劑等一起造粒、乾燥、整粒、加潤滑劑 _ 等混合、製錠而得錠劑。於此造粒可依濕式造粒法、乾式 造粒法或加熱造粒法之任何方法皆可施行，具體而言，用 高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、擠壓造粒機、輥壓壓 等施行。又造粒之後，必要時也可施行乾燥、整粒等操作 。也可將主藥與賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑等之混 合物直接打錠。又於本發明之錠劑也可設至少1層膜被覆 被覆可用例如膜被覆裝置來施行，膜被覆基劑可爲例 如糖衣基劑、水溶性膜被覆基劑、腸溶性膜被覆基劑、徐 -12- 201010699 放性膜被覆基劑等。 糖衣基劑可用白糖，更可將由滑石、沈澱碳酸鈣、磷 酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、三聚 葡糖等選出之1種或2種以上組合使用。 水溶性膜被覆基劑可爲例如羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖 維素鈉等之纖維素衍生物；聚乙烯乙縮醛二乙酸乙胺酯、 甲基丙烯酸胺烷酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、 ® 聚乙烯醇共聚物等合成高分子；三聚葡糖等多糖類等。 腸溶性膜被覆基劑可爲例如羥丙基甲基纖維素酞酸酯 、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、羧甲基乙基纖維素' 乙酸酞酸纖維素等纖維素衍生物；甲基丙烯酸共聚物L、 甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等丙烯酸衍生 物；蟲膠等天然物等。 徐放性膜被覆基劑可爲例如乙基纖維素等纖維素衍生 φ 物；甲基丙烯酸胺烷酯共聚物RS、丙烯酸乙酯.甲基丙烯 酸甲酯·共聚物乳懸浮液等丙烯酸衍生物等。 上述被覆基劑也可將2種以上以適宜之比例混合使用 。又更應必要而可含有適宜之藥理容許之可塑劑、賦形劑 、潤滑劑、隠蔽劑、著色劑、防腐劑等添加劑。 如此所得本發明之醫藥組成物可與通常之製劑同樣投 與。 [實施例] -13- 201010699 以下舉實施例等更詳細説明本發明，但本發明不受此 限定。 (實施例1) 奧美沙坦甲氧米甲酯與環糊精（α -環糊精（林原生物化 學硏究所公司）、環糊精（和光純藥工業公司）、7-環糊 精（和光純藥工業公司）、及羥丙基環糊精（日本火 箭公司）以某比率（奧美沙坦甲氧米甲酯/環糊精=19/1-1/19) 於乳鉢混合，得10g之混合粉末。 所得混合粉末中約5g用適量之乙醇來捏合，而調製糊 劑。將本糊劑於80°C乾燥1小時後，過篩（篩孔：850 /Z m) ，得處理粉末。 將混合粉末、處理粉末以¢7.5 mm之臼杵lOMPa加壓， 得錠劑（油壓泵浦（理硏精器））。 (比較例1) 無處理奧美沙坦甲氧米甲醋原藥 (試驗例1) 於玻璃瓶’將無處理奧美沙坦甲氧米甲酯原藥（比較例 1)或於實施例1製造之混合粉末、處理粉末作爲奧美沙坦 甲氧米甲酯投入100 mg ’密栓後，於40°c保存30分。其 後，將玻璃瓶開栓，由被驗者6人（A〜F)依下述評價基準實 施臭味之官能試驗。結果如表1。 14- 201010699 (官能評價基準（表1、2)) <評點〉 < 内容〉 〇 : 不臭 1 : 稍臭 2 : 臭 甚臭
(表1)混合粉末、處理粉末之臭味評價 CD OM* a-CD 冷-CD r -CD HP-冷 琴CD 比率 (OM/CD) 2/1 19/1 9/1 4/1 2/1 1/9 1/19 2/1 2/1 理 被驗者\ \ a b a b a b a b a b a b a b a b a b A 3 0 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 B 3 2 2 2 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 2 1 2 0 C 3 3 2 3 1 1 1 1 1 2 0 0 0 0 0 2 3 1 2 D 3 1 1 1 0 1 0 1 0 2 1 0 0 0 0 1 1 0 0 E 3 0 2 0 2 1 2 2 0 1 2 0 0 0 0 1 2 1 2 F 合計 3 1 1 2 2 1 1 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 2 18 7 9 9 7 5 4 6 1 5 4 0 0 0 0 6 9 5 7 CD:環糊精、OM:奧美沙坦甲氧米甲酯、a:混合粉末、b :處理粉末 *無處理奧美沙坦甲氧米甲酯原藥 (試驗例2) -15- 201010699 於玻璃瓶，將無處理奧美沙坦甲氧米甲酯原藥（比較例 1)或實施例1製造之混合粉末、處理粉末、錠劑作爲奧美 沙坦甲氧米甲酯投入100 mg，密栓後，於40°C保存30分 鐘。其後將玻璃瓶開栓，由被驗者6人（A~F)依前述評價基 準實施臭味之官能試驗。結果如表2。 (表2)混合粉末、處理粉末、錠劑之臭味評價 CD OM* 冷-CD 比率 (OM/CD) 2/1 2/1 1/2 1/2 被驗者\ \ a C b d a C b d A 3 1 1 0 2 1 1 1 1 B 3 0 1 0 0 1 0 0 0 C 3 1 1 1 1 0 0 1 2 D 3 0 1 0 1 0 0 0 1 E 3 0 1 0 1 0 0 0 0 F 3 2 0 0 0 0 1 0 0 合計 18 4 5 1 5 2 2 2 4 CD:環糊精、〇M:奧美沙坦甲氧米甲酯、 a:混合粉末、b:處理粉末、c:混合粉末錠、d:處理粉 末錠 *無處理奧美沙坦甲氧米甲酯原藥 (試驗例3) 於氣體層析用之小瓶（20 mL)，將無處理奧美沙坦甲氧 -16 - 201010699 米甲酯原藥（比較例1)或實施例1調製之混合粉末作爲奧美 沙坦甲氧米甲酯投入500 mg，密栓後，於40°C /75 %RH保 存4日。其後，將頭部空間氣體注射於氣體層析，測定檢 出之氣體成分（二乙醯基）之濃度。結果如表3。又氣體層析 之測定條件如下。 〔氣體層析之測定條件〕 裝置：氣體層析島津GC-2014(島津製作所公司） 檢出器：氫炎離子化檢出器 〇 分析柱：DB_WAX(阿吉連多科技公司，0.53 mm Kd. x30 m . ，膜厚：1 ·00 # m)
柱溫度：50°C 載體氣體：氦 流量：5.0 mL/min 注入口溫度：200°C 檢出器溫度：230°C a 注入量：1.0 m L
CD :環糊精，OM :奧美沙坦甲氧米甲醋 -17- 201010699 (實施例2) (實施例3) 以表4所示處方’依以下之方法作成錠劑。將奧美沙坦 甲氧米甲酯、点-環糊精（日本食品化工公司）、乳糖（乳糖化學 公司）、低取代度羥丙基纖維素（信越化學工業公司）、羥丙基 纖維素（日本曹達公司）以高速攪拌造粒機（VG-10, Powrex公 司）混合5分後，適量添加精製水來造粒3分。所得造粒物以 流動層乾燥機（FL0-5M，弗氏産業公司）乾燥。將此乾燥品以 ® 付有飾孔約1 mm篩之濕式乾式整粒機（Powrex公司）整粒， . 添加結晶纖維素（旭化成藥品公司）、硬脂酸鎂，於V型混合 機（德壽製作所公司）混合5分鐘。將混合顆粒以旋轉式打錠 機（菊水製作所公司）打錠，得錠徑8 mm之錠劑（打錠壓：1 噸）。所得錠劑以Press Through Package(以下PTP)包裝機作 成10錠1片之PTP包裝（材質爲無延伸聚丙烯，以下稱CPP) (表4) 實施例2及實施例3處方 (mg/錠） 實施例2 實施例3 奧美沙坦甲氧米甲酯 20 20 β-mmm 20 90 乳糖 86 16 低取代度羥丙基纖維素 20 20 羥丙基賺素 3 3 結晶讎素 10 10 mmm 1 1 合計 160 160 -18- 201010699 (比較例2) 以表5所示處方，依以下之方法作成錠劑。將奧美沙 坦甲氧米甲酯、乳糖（乳糖化學公司）、低取代度羥丙基纖 維素（信越化學工業公司）、羥丙基纖維素（日本曹達公司） 以高速攪拌造粒機（VG-10, Powrex公司）混合5分鐘後，適 量添加精製水而造粒3分鐘。所得造粒物以流動層乾燥機 (FL0-5M ’弗氏産業公司）乾燥。將此乾燥品以附有篩孔約 1 mm篩之濕式乾式整粒機 （powrex公司）來整粒，添加結 ® 晶纖維素（旭化成藥品公司）、硬脂酸鎂，以V型混合機（德 . 壽製作所公司）混合5分鐘。將混合顆粒以旋轉式打錠機（ 菊水製作所公司）打錠，得錠徑8 mm之錠劑（打錠壓：1噸） 。將所得錠劑以PTP包裝機作成1〇錠1片之PTP包裝（材 質爲CPP)。 (表5)比較例2處方 （rag /錠） 比較例2 奧美沙坦甲氧米甲酯 20 乳糖 106 低取代度羥丙基纖維素 20 羥丙基纖維素 3 結晶_素 10 硬脂隨 1 合計 160 (試驗例4) 將實施例2、實施例3及比較例2調製之錠劑（PTP包 -19- 201010699 裝品）於25°C/75%RH保存1，2,3個月。將保存之PTP包裝 品1錠份由ΡΤΡ片切取，投入氣體層析之小瓶（約20 mL) 而密栓。用針將錠劑由PTP片取出，將蓄溜於PTP袋内之 氣體於小瓶内均勻擴散。將其後之頭部空間氣體注射於氣 體層析，測定所檢出之氣體成分（二乙醯基）之濃度。氣體 層析之測定條件同試驗例3。結果如表6。 (表 6 )二乙醯基濃度（25°C /75%RH ) ( ng/mL ) 冷-CD量（mg/鍊） 1個月 2個月 3個月 實施例2 20 1.9 2.4 3.6 實施例3 90 0.9 ND ND 比較例2 0 18.5 42.7 63.2 ND :未檢出 CD :環糊精 (試驗例5) 將實施例2、實施例3及比較例2調製之錠劑（PTP包 φ 裝品）於40°C /75%RH保存1個月。將保存之PTP包裝品i 錠份依每PTP片切取，投入氣體層析之小瓶（約20 mL)而密 栓。用針將錠劑由PTP片取出，將蓄溜於PTP袋内之氣體 於小瓶内均勻地擴散。將其後之頭部空間氣體注射於氣體 層析’測定所檢出之氣體成分之濃度（二乙醢基）。氣體層 析之測定條件同試驗例3。結果如表7。 -20- 201010699 (表 7) 二乙醯基濃度（40°C/7 5%RH) ( ng/mL) /3 -CD 量（mg/淀） 1個月 實施例2 20 4.4 實施例3 90 ND 比較例2 0 50.9 ND :未檢出 CD :環糊精 (實施例4) ❹ (實施例5) (實施例6) 依比較例2之處方 '製法調製未包被錠（杵使用錠徑7.5 mm之R杵）’將含有A -環糊精（日本食品化工公司）之被覆 液以被覆裝置（Hycoater-mini，弗氏産業公司）被覆按固形分 10 mg或20 mg。處方如表8。又被覆液爲於々-環糊精水 溶液，將由羥丙基甲基繊維素、氧化酞、滑石而成之Opadry φ 0Y-S-9 607(日本卡拉控公司）或由聚乙烯醇、氧化酞、滑石 、聚乙二醇而成之Opadryll 85F480 1 1 (日本卡拉控公司）懸 浮來調製》 -21- .201010699 (表8)實施例4、實施例5及實施例6處方_以1/錠） 實施例4 實施例5 實施例6 奧美沙坦甲氧米甲酯 20 20 20 乳糖 106 106 106 低取代度羥丙纖維素 20 20 20 經丙基纖維素 3 3 3 結晶纖維素 10 10 10 硬脂酸鎂 1 1 1 未包被旋 160 160 160 臟 10 10 20 (沒-環糊精） (2.5) (2.5) (5) (Opadry OY-S-9607) (7.5) - - (Opadryll 85F48011) (7.5) (15) 合計 170 170 180 (比較例3) (比較例4) 依比較例2之處方、製法調製未包被錠（杵使用錠徑7.5 mm之R杵），將不含 環糊精之被覆液以被覆裝置 (Hycoater-mini、弗氏産業公司）被覆按固形分l〇mg或20mg 。處方如表9。又被覆液爲於精製水將由羥丙基甲基繊維 素、氧化酞、滑石而成之Opadry0Y-S-9607(日本卡拉控公 司）或由聚乙烯醇、氧化酞、滑石、聚乙二醇而成之Opadryll 85F4801 1(日本卡拉控公司）懸浮來調製。 -22- 201010699 (表9)比較例3及比較例 4處方 (mg/銳） 比較例3 比較例4 奧美沙坦甲氧米甲酯 20 20 乳糖 106 106 低取代度羥丙基纖維素 20 20 羥丙基纖維素 3 3 結晶纖維素 10 10 硬脂_ 1 1 未包被錠 160 160 覆膜 10 20 (Opadry 0Y-S-9607) (10) - (Opadryll 85F48011) (20) 合計 170 180 (試驗例6) 於氣體層析用之小瓶（20 mL)，投入實施例4、5、6、 φ 比較例2、3、4調製之錠劑各3錠，密栓後於40°(：/75%1^ 保存3日。將其後之頭部空間氣體注射於氣體層析，測定 所檢出之氣體成分（二乙醯基）之濃度。氣體層析之測定條 件同試驗例3。結果如表10。 -23- .201010699 (表10)二乙醯基濃度 （ng/mL) 實施例4 ND 實施例5 10.2 實施例6 ND 比較例2 45.3 比較例3 60.7 比較例4 16.9 ND :未檢出 [産業上之利用可能性] . 依本發明，可得實質上無不快臭之商品性優異之醫藥 _ 組成物。 【圖式簡單說明】 姐。 /\\\ 【主要元件符號說明】 無。 ❿ -24-