TW200930397A - Glycosylated glycopeptide antibiotic derivatives - Google Patents

Description

200930397 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關糖肽抗生素糖苷化衍生物、其製法及製造中 間體。 【先前技術】 糖肽抗生素爲具有由種種微生物產生之複雜多環胜肽構 造之抗生素，對大部分之革蘭陽性菌提供有效抗菌劑。近 年出現對青黴素、頭孢菌素（Cephalosporin)等耐性之細菌 ，由多劑耐性菌及甲氧西林（methicillin)耐性葡萄球菌 (MRS A)之感染於醫療現場引起重要問題。如萬古黴素等糖 肽系抗生素爲典型對此等微生物有效，萬古黴素成爲對 MRS A及其他耐性菌感染之最後手段藥物。但萬古黴素耐 性腸球菌（VRE)等特定之微生物對萬古黴素開始出現耐性 。最近也發現獲得VRE耐性之黄色葡萄球菌（VRSA)。 萬古黴素具有如下式構造：

，更具體而言爲 200930397

Ο

’由Ν末端第2及第6之胺基酸殘基之芳香環 取代。萬古黴素衍生物雖一般也稱糖肽抗生素 術上提出與七肽構造結合之D-丙胺醯基-D-丙胺 由來之大巴七狀（dalbaheptide)之總稱。大巴七 含有芳香族胺基酸7個胺基酸而成之胜狀鏈爲 本骨架。 以往就萬古黴素或以此共同之胜肽鏈爲基本骨 糖肽抗生素施行種種修飾。已知具有如下構造之 幾新B(Chloroorienticin B)(專利文獻1 :特開平 或其衍生物（專利文獻2 :特開2001-163898)。 被氯原子 ，唯更學 酸抗生素 肽爲以由 共同之基 架之其他 氯歐里言 1-240196) 200930397

OH

R1

(式中R5爲氫、葡糖基、（4-表一萬古糖胺基）-0-葡糖基）) 又其他糖肽抗生素已知如下化合物。 200930397 <ch2>6ch(ch3>2 H〇 丫、瓦 OH HO iNHAc nh2

HO/ HO、 替考拉寧 (Teicoplanin)

(Telavancin) (Oritavancin) 又修飾萬古黴素之胺基糖之糖肽化合物也已知（例：專利 文獻18)。 但殷望開發更改善對耐性菌之藥效、水溶性、體內動態 Q 、安全性等之新穎構造之抗菌劑。 他方面作爲糖肽抗生素之化學修飾法，已報告有種種使 用糖苷化酵素之方法（例：專利文獻3、非專利文獻1〜5)。 又已知於1或2個糖類而成之糖側鏈結合胺基亞甲基型 之取代基之糖側鏈、結合於糖肽抗生素之第4之胺基酸殘 基之芳香環部分之糖狀化合物（例：專利文獻4〜17、非專 利文獻5 ~ 1 7)。 這些中於非專利文獻 ll(Angewandte Chemie, International 200930397

Edition (2003)，42(38)，4657-4660)，記載於糖鏈末端之半 乳糖結合-CH2NH2之萬古黴素衍生物，唯無記載該胺基進 一步經化學修飾之化合物。 又有最近之糖肽化合物之硏究動向之報告（例··非專利& 獻18)

專利文獻1 :特開平1 -240 196 專利文獻2 :特開200 1 - 1 63898 專利文獻 3 : W02006003456 專利文獻 4 : US2005239689A1 專利文獻 5 : US2003068669A1 專利文獻 6: US.2004259228A1 專利文獻 7 : US2005266523A1 專利文獻 8 : W020040I9970 專利文獻 9 : W02001081 373 專利文獻 10 : W02001081 372 專利文獻 11 : W02000069893 專利文獻 12: W02000059528 專利文獻 13: W02000042067 專利文獻 14: W02000004044 專利文獻15 : W09303060 專利文獻 16 : EP301785A1 專利文獻 17 : EP273727A1 專利文獻 18: W02006057303 非專利文獻 1 : Journal of the American Chemical Society 200930397 (2005), 127(30), 10747-10752 非專利文獻 2: Proceedings of. the National Academy of Sciences of the United States of America (2004), 1 01 (1 3), 4390-4395 非專利文獻 3 : Chemistry - An Asian Journal (2006)，1， 445-452 非專利文獻 4: Current Opinion in Biotechnology 2005, 16 : 622-630

非專利文獻 5 : Nature Biotechnology (2003)， 21(12)， 1467-1469 非專利文獻 6 : ACS Chemical Biology (2006)，1(8)，499- 504 非專利文獻 7 : Antiviral Research (2006)，72(1)，20-33 非專利文獻 8 : Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 1 5( 1 6), 3 80 1 -3 805 非專利文獻 9 : Organic Letters (2005)，7(8), 1513-1515 非專利文獻 10 : Chemistry & Biology (2005), 1 2(1 ), 1 3 1 - 140 非專利文獻 11 : Angewandte Chemie, International Edition (2003), 42(38), 4657-4660 非專利文獻 12 : Journal of Medicinal Chemistry (2003)， 46(13), 2755-2764 非專利文獻 13 : Tetrahedron (2002)，58(32), 6585-6594 非專利文獻 14 : Bioorganic & Medicinal Chemistry 200930397

Letters (2002), 12(6), 849-852 非專利文獻 15 : Chemistry--A European Journal (2001)， 7(17), 3798-3823 非專利文獻 16 : Journal of the American Chemical Society (2000), 122(50), 12608-12609 非專利文獻 17: Journal of Antibiotics (1998)，51(5)， 525-527 非專利文獻 18: Expert Opinion on Therapeutic Patents o (2004) 14(2), 141-173 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 本發明提供具有抗菌活性之新穎糖肽化合物。宜爲對耐 性菌（例：VRSA，VRE)也有效，更宜爲提供於水溶性、體內 動態、安全面等也優異之糖肽化合物。又提供利用糖轉移 酵素之糖肽抗生素之糖苷化方法及利用其之糖肽化合物之 Q 製法，其中間體。 (解決課題之手段） 本發明者等致力檢討之結果，對於氯歐里言幾新B等糖 肽抗生素之第4之胺基酸殘基之芳香環結合糖，施行酵素 反應而成功更糖苷化。更糖苷化之糖鏈末端之羥亞甲基由 酵素反應等氧化爲醛，對此醛基施行化學修飾而位置選擇 地成功導入胺基側鏈。 本發明之糖肽化合物之最大之特徴爲具有包含糖肽抗生 -10- 200930397 素之第4之胺基酸殘基之芳香環之部分構造，且於該芳香 環連結2個以上之糖介由醚鍵來結合。 本發明之糖肽化合物中，宜爲2個以上連結之糖之内， 於糖肽抗生素之配糖基結合之糖爲沒-D-葡糖基，更宜爲 末端之糖爲沒-D-半乳糖基。 本發明之糖肽化合物中，宜爲於上述末端之糖結合-CH2〇H或-COH，更宜爲結合彼等化學修飾而形成之可被取 代之胺基亞甲基。 故依本發明提供，於糖肽抗生素之第4之胺基酸殘基之 芳香環含有上述糖苷化糖之側鏈介由醚鍵來結合之種種糖 肽化合物。 ’ 本發明提供具體如下示化合物。 (1)一種糖肽化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物， 其特徴爲如下式（I)糖殘基結合於糖肽骨架内之第4之胺基 酸殘基之芳香環

(式中 η爲1~5之整數；

Sug各自獨立爲單糖、（Sug)n爲相同或不同之1~5個單 -11- 200930397 糖結合所形成之2價糖殘基； RA1爲可有取代之低院基、可有取代之低烯基、或可有取 代之環烷基； 1^爲OH或NHAc(Ac爲乙醯基））。 更詳細爲提供如下（2)~(32)所示化合物。 (2) 如前述（1)記載之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或彼等 之溶劑合物，其中單糖爲葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖 、甘露糖、鼠李糖、半乳糖胺、葡糖胺、N-乙醯基半乳糖 〇 胺、N -乙醯基葡糖胺、萬古糖胺、表萬古糖胺、葡糖醛酸 、唾液酸、脫氧葡萄糖、脫氧半乳糖而成之群選擇。 (3) 如前述（1)記載之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或彼等 之溶劑合物，其中單糖爲葡萄糖。 (4) 如前述（1)~(3)中任一項記載之糖肽化合物、其製藥容許 鹽、或彼等之溶劑合物，其中η爲1或2。 (5) 如前述（1)記載之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或彼等 之溶劑合物，其中單糖爲葡萄糖；η爲1或2。 Ο (6)如前述（1)記載之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或彼等 之溶劑合物，其中糖殘基（I)爲如下式糖殘基（1-0):

200930397 (式中 m爲0~4之整數； RA1& RE爲各與前述（1)者同意義）。 (7)如前述（1)記載之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或彼等 之溶劑合物，其中糖殘基（I)爲如下式糖殘基（1-1):

Ο (式中 m爲〇〜4之整數； RA1& RE爲各與前述（1)者同意義）。

(8)前述（1)記載之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或彼等之 溶劑合物，其中糖殘基（I)爲如下式糖殘基（〗·2):

(式中 13- 200930397 m爲〇~4之整數； 11〃及RE爲各與前述（1)者同意義）。 (9)如前述（1)〜（8)中任一項記載之糖肽化合物 '其製藥容許 鹽、或彼等之溶劑合物，其中具有如下式部分構造（II):

(式中環2、環4及環6各爲糖肽抗生素之第2、第4、及 第6之胺基酸殘基之芳香環；XA& XB各自獨立爲氫或鹵 素；*乃示與糖殘基之結合位置）。 等

(10)如前述（1)記載之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或彼 之溶劑合物，其中具有如下式部分構造（III):

(式中環2、環4及環6各爲糖肽抗生素之第2、第4、及 第6之胺基酸殘基之芳香環·，ΧΑ及f各自獨立爲氫或鹵 素；其他符號各與前述（1)者同意義）。 (11)如前述（10)記載之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或彼 等之溶劑合物，其中部分構造（III)爲如下式部分構造（ΙΠ. 〇): -14 - 200930397

OH

(式中環2、環4及環6各爲糖肽抗生素之第2、第4、及 第6之胺基酸殘基之芳香環；ΧΑ及ΧΒ各自獨立爲氫或鹵 素；m爲0〜4之整數；11〃及RE爲各與前述（1)者同意義）。 (12)如前述（10)記載之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或彼 等之溶劑合物，其中部分構造（III)爲如下式部分構造（III-1):

OH

-15- 200930397 (式中環2、環4及環6各爲糖肽抗生素之第2、第4、及 第6之胺基酸殘基之芳香環；“及χΒ各自獨立爲氫或鹵 素；〇~4之整數；RA1& RE爲各與前述（1)者同意義）。 (13)如前述（1〇)記載之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或彼 等之溶劑合物’其中部分構造（III)爲如下式部分構造（ιιι_ 2):

OH

(式中環2、環4及環6各爲糖肽抗生素之第2、第4、及 第6之胺基酸殘基之芳香環；XA及XB各自獨立爲氫或_ 素；m爲0〜4之整數；RA1& RE爲各與前述（1)者同意義）。 (14) 如前述（1)〜（13)中任一項記載之化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物’其中糖肽化合物爲氯歐里言幾新 B(ChloroorienticinB)衍生物或萬古黴素衍生物。 (15) 如前述（1)記載之化合物，其係如下式化合物、其製藥 -16- 200930397 谷許鹽、或彼等之溶劑合物， ΟΗ

Ο (式中 。爲氫或糖殘基； RB爲- OH、-NR5R5’ （R5及R5’各自獨立爲氫、可有取代 之低烷基、可有取代之低烷氧基、可有取代之胺基或胺基 糖殘基）或-OR6〔R6爲可有取代之低烷基（於低烷基部分可 有雜原子基存在）〕：

Rc爲氫或可有取代之低烷基（於低烷基部分可有雜原子基 存在）； RD爲氫或低烷基；及 其他符號各與前述（1)同意義）。 (16)如前述（15)記載之化合物，其係如下式化合物、其製 藥容許鹽、或彼等之溶劑合物， -17- 200930397 ο OH HO、丄.Re N Η RA1

CR 數 整 之 4 ~ ο 中爲 式 m 其他符號各與前述（15)同意義）。 (17)如前述（16)記載之化合物，其係如下式化合物、其製 〇 藥容許鹽、或彼等之溶劑合物， -18- 200930397

OH

Rc (式中各符號各與前述（16)同意義）。 (1 8)如前述（1 6)記載之化合物，其係如下式化合物、其製 藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，

-19- 200930397

QH

(IV-2) (式中各符號各與前述（16)同意義）。 製藥 (19)如前述（1)記載之化合物，其係如下式化合物、 容許鹽、或彼等之溶劑合物，

OH

(式中 -20- 200930397 RA2爲氫或可有取代之低烷基； 1^爲-011、屮115115’ （R5及R5’各自獨立爲氫、可有取代 之低烷基、可有取代之低烷氧基、可有取代之胺基或胺基 糖殘基）或-OR6〔 R6爲可有取代之低烷基（於低烷基部分可 有雜原子基存在）〕；

Re爲氫或可有取代之低烷基（於低烷基部分可有雜原子基 存在）： 1^爲氫或低烷基； O XA&XB各自獨立爲氫或鹵素；及 其他符號各與前述（1)同意義）。 . (20)如前述（19)記載之化合物，其係如下式化合物、其製 藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，

-21 - 200930397 (式中 m爲〇~4之整數； 其他符號各與前述（19)同意義）。 (21)如前述（2〇)記載之化合物，其係如下式化口物、其製 藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，

Ο

(式中各符號各與前述（20)同意義）。 (22)如前述（20)記載之化合物，其係如下式化合物、其製 藥容許鹽、或彼等之溶劑合物， -22- 200930397

QH

(V-2) (式中各符號各與前述（20)同意義）。

(23)如前述（1)記載之化合物，其係如下式化合物、其製藥 容許鹽、或彼等之溶劑合物：

(式中 -23- 200930397 RB爲-OH、_NR5R5，（1^5及R5，各自獨立爲氫、可有取代 之低烷基、可有取代之低烷氧基、可有取代之胺基或胺基 糖殘基）或-OR6〔 R6爲可有取代之低烷基（於低烷基部分可 有雜原子基存在）〕；

Rc爲氫或可有取代之低烷基（於低烷基部分可有雜原子基 存在）； RD爲氫或低烷基； XA及XB各自獨立爲氫或鹵素；及 Ο 其他符號各與前述U)同意義）° (24)如前述（23)記載之化合物’其係如下式化合物、其製 藥容許鹽、或彼，等之溶劑合物：

OH

-24- 200930397 m爲〇~4之整數’ 其他符號各與前述（23)同意義）° 其製 (25)如前述（24)記載之化合物’其係如下式化口物 藥容許鹽、或彼等之溶劑合物：

(VI-1) (式中各符號各與前述（24)同意義）° 其製 /系如下式化合物 〇 (26)如前述（24)記載之化合物，其係Μ ° 藥容許鹽、或彼等之溶劑合物： -25- 200930397

Rc (式中各符號各與前述（24)同意義）。 ,ΟΗ (VI-2) ’ΝΗ Rd 九丫、、'NMe

V (27) 如前述（6)〜（8) 、 （11)~(13) 、 （16)~(18) 、 （20)~(22)或 (24)~(26)中任一項之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶 劑合物，其中m爲〇或1。 (28) 如前述（1)~(27)中任一項之化合物、其製藥容許鹽、或 Q 彼等之溶劑合物，其中RE爲0H。 (29) 如前述（1)〜（28)中任一項之化合物、其製藥容許鹽、或 彼等之溶劑合物，其中RA1之可有取代之低烷基、可有取 代之低烯基、或可有取代之環烷基中各取代基爲由以下之 取代基群A選擇（取代基群A:可有取代之芳基、可有取代 之雜芳基、可有取代之雜環、可有取代之芳烷硫基、可有 取代之雜芳烷硫基、可有取代之環烷基、可有取代之低烷 氧基、可有取代之芳烷氧基、可有取代之芳氧基、可有取 代之芳磺醯胺基、及可有取代之胺基）。 -26- 200930397 (30)前述（29)之取代基群A中「可有取代」之各取代基爲 以下之取代基群B選擇之前述（29)記載之化合物、其製藥 容許鹽、或彼等之溶劑合物（取代基群B:可有取代之芳胺 裁胺基、可有取代之芳裁胺基、氧基、國素、可有取代之 芳基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代 之芳磺醯基、可有取代之低烷基、可有取代之芳烷基、可 有取代之胺基、可有取代之芳烷羰胺基、可有取代之芳烷 胺羰基、可有取代之芳烷亞磺醯基、可有取代之芳磺醯胺 基、可有取代之芳院硫基、園低院基、議低院氧基、可有 取代之雜芳基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之芳低烯 基）。 ,. (3(T)前述（29)之取代基群A中「可有取代」之各取代基爲 以下之取代基群B選擇之前述（29)記載之化合物、其製藥 容許鹽、或彼等之溶劑合物（取代基群B :可有取代之芳胺 羰胺基、可有取代之芳胺羰基、可有取代之芳羰基、可有 取代之芳羰胺基、可有取代之芳羰胺烷基、氧基、鹵素、 可有取代之芳基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基 、可有取代之芳胺基、可有取代之芳胺烷基、可有取代之 芳胺羰烷基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之低烷基、 可有取代之芳烷基、可有取代之胺基、可有取代之芳烷羰 胺基、可有取代之芳烷胺基、可有取代之芳烷胺羰基、可 有取代之芳烷亞磺醯基、可有取代之芳磺醯胺基、可有取 代之芳胺磺醯基、可有取代之芳烷硫基、鹵低烷基、低烷 氧基、低烷胺基、鹵低烷氧基、可有取代之雜芳基、可有 -27- 200930397 取代之雜芳烷基、可有取代之雜芳羰基、可有取代之雜芳 氧基、可有取代之雜芳硫基、可有取代之芳低烯基、可有 取代之雜芳低烯基、可有取代之環烷基、可有取代之環烷 氧基、可有取代之環烷硫基、可有取代之環烷胺羰基、可 有取代之環烷低烯基、可有取代之環烷磺醯基、可有取代 之環院胺裁胺基、可有取代之環院胺院基、可有取代之環 烷低烷胺基、可有取代之環烷胺基、可有取代之環烷低烷 基、可有取代之環烷羰基、可有取代之環烷低烷羰胺基、 〇 可有取代之環烷羰胺基、可有取代之環烷羰胺烷基、可有 取代之環烷低烷胺羰基、可有取代之環烷磺醯胺基、可有 取代之環烷胺羰烷基、可有取代之環烷胺磺醯基）。 (31)前述（30)或（30’ ）之取代基群B中「可有取代」之各取 代基爲由如下取代基群C選擇之前述（30)或（30’ ）記載之 化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物（取代基群C: 低烷基、低烷氧基、低烷磺醯基、硝基、芳烷氧基、鹵素 、氰基、鹵低烷基、鹵低烷氧基、二低烷胺基）。 Ο (32)RB 爲 OH ; Rc爲 Η ; RD 爲 Η 之前述（15)〜（31)及（30，）中 任一項記載之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物 〇 又本發明也提供如下（33)~(38)所示前述（1)~(32)及（30’ ） 記載之化合物之製法。 (33)—種如前述（6)記載之糖肽化合物、其製藥容許鹽或彼 等之溶劑合物之製法，包括如下工程： (工程1)將糖狀抗生素之第4之胺基酸殘基之芳香環以如 -28- 200930397 下式糖殘基（VI)取代之糖肽化合物、其鹽、或彼等之溶劑 合物： ΗΟ

(VI) Ο ο 當作原料，於糖轉移酵素及糖供體之存在下施行糖苷化反 應l + rn(m爲0~2之整數）回，使該糖殘基（VI)變換爲如下式 基（VII):

OH

(VII) (式中RE爲OH或NHAc ; m爲0〜2之整數）； (I程2)將式基（VII)之末端之糖中羥亞甲基部分予以氧化 反應’而變換爲如下式基（VIII): -29- 200930397

(式中各符號與前述同意義）；及 Ο (工程3)將式基（VIII)之醛基予以與如式：RAlNH2所示之化 合物（A)之還原性胺基化反應，而變換爲如下式糖殘基（1_0)

(式中各符號與前述同意義）。 (34)—種如前述（16)記載之化合物（ιν_〇)、其製藥容許鹽或 彼等之溶劑合物之製法，其特徵爲包括如下工程： (工程1)以如下式化合物（VII-1)爲原料： -30- 200930397 Η

Ho ο

(式中各符號與前述（15)同意義），於糖轉移酵素及糖供體 之存在下施行糖苷化反應l + m(m爲0~2之整數）回，而得 如下式化合物（VIII-1)、其鹽或彼等之溶劑合物： 0H

-31 - 200930397 (式中RE爲OH或NHAc ;其他符號與前述同意義）； (工程2)將化合物（VIII-1)、其鹽或彼等之溶劑合物予以氧 化反應，而得如下式化合物（IX-1)、其鹽或彼等之溶劑合 物：

OH

、（工程3)將化合物（ιχ_1}、其鹽或彼等之溶劑合物與式： RA1NH2所示之化合物（Α)予以還原性胺基化反應，而得如 下式（IV-0)化合物、其製藥容許鹽或彼等之溶劑合物： -32- 200930397

OH

(式中各符號與前述同意義）。 (3 5)—種如前述（17)記載之化合物（IV-1)、其製藥容許鹽或 彼等之溶劑合物之製法，其特徵爲包括如下工程：

(工程1)以如下式（VII-1)化合物爲原料： OH

-33- 200930397 (式中各符號與前述（15)同意義）， 於糖轉移酵素及糖供體之存在下施行糖苷化反應l+m(m爲 0~2之整數）回，而得如下式（VIII_2)化合物、其鹽或彼等 之溶劑合物： ΟΗ

(式中RE爲ΟΗ或NHAc ;其他符號與前述同意義）； (工程2)將化合物（VIII-2)、其鹽或彼等之溶劑合物予以氧 化反應，而得如下（IX-2)化合物、其鹽或彼等之溶劑合物 -34- 200930397

OH

Rc (式中各符號與前述同意義）；及 (工程3)將如下式（IX-2)化合物、其鹽或彼等之溶劑合物與 式：RA1NH2所示之化合物（A)予以還原性胺基化反應；而 得如下式（IV-1)化合物、其製藥容許鹽或彼等之溶劑合物 ❹ -35- 200930397

RA1HN

(式中各符號與前述同意義）。 (36)—種如前述（18)記載之化合物（IV-2)、其製藥容許鹽或 彼等之溶劑合物之製法，其特徵包括如下工程： (工程1)用如下式（VII-2)化合物爲原料：

(式中各符號與前述（15)同意義） -36- 200930397 ，於糖轉移酵素及糖供體之存在下施行糖苷化反應 爲0〜2之整數）回而得如下式（VIII-3)化合物、其鹽 之溶劑合物： 1 +m (m 或彼等

OH

(VIII-3) (式中RE爲OH或NHAc ;其他符號與前述同意義） (工程2)將如下式（VIII-3)化合物、其鹽或彼等之溶 ❹ 予以氧化反應，而得如下式（IX-3)化合物、其鹽或 溶劑合物： 劑合物 彼等之 -37-

200930397

(式中各符號與前述同意義）；及 (工程3)將化合物（IX-3)、其鹽或彼等之溶劑合物 RA1NH2所示之化合物（A)予以還原性胺基化反應； 而得如下式（IV-2)化合物、其製藥容許鹽或彼等之 物： (IX-3) 式： 劑合

-38- 200930397

(式中各符號與前述同意義）。 (37) 如前述（33)~(36)中任一項記載之製法，其中於工程1 之糖轉移酵素爲由半乳糖基轉移酶，糖供體之糖爲葡萄糖 、半乳糖、N-乙醯基半乳糖胺、脫氧葡萄糖、及脫氧半乳 糖選擇之相同或不同之1〜3個糖，於工程2中氧化反應爲 〇 由半乳糖氧化酶施行。 (38) 如前述（33)~(36)中任一項記載之製法，其中工程1之 糖轉移酵素爲半乳糖基轉移酶，依所望由第1回之糖苷化 反應而附加葡萄糖後，由第2回之糖苷化反應而進一步附 加半乳糖，於工程2氧化反應由半乳糖氧化酶施行。 本發明更提供作爲製造前述（1)〜（32)、及（30’ ）中任一項 記載之化合物之中間體有用之如下（39)、（40)之化合物。 (39) —種如前述（34)記載之化合物（VIII-1)、其鹽或彼等之 溶劑合物。 -39- 200930397 (40) —種如前述（34)記載之化合物（ΐχ-i)、其鹽或彼等之溶 劑合物。 本發明更提供如下示側鏈末端之糖之脫水體。 (41) 一種如下式化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合 物，

(式中各符號各與前述（16)同意義）。 (4 2)—種如下式化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合 物， -40- 200930397 ο

OH

CR義 意 同 述 前 與 號 符 各 中 式 (43) —種醫藥組成物，內含上述（1卜（32)、（30 ’ ）及 (3 9)~ (42)中任一項記載之化合物或製藥容許鹽或彼等之溶 劑合物。 (發明之效果） Ο 本發明之糖肽抗生素衍生物、其製藥容許鹽、或彼等之 溶劑合物對包括MRS Α之葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、 腸炎球菌等種種細菌於活體外及/或活體內試驗中呈示抗菌 活性。尤其本化合物對彼等由來之萬古黴素耐性型菌也有 效，尤其對萬古黴素耐性型腸炎球菌（VRE)或萬古黴素耐 性型黄色葡萄球菌（VRSA)也有效。故作爲複雜性皮膚及皮 膚組織感染症、髓膜炎、敗血症、肺炎、關節炎、腹膜炎 、氣管支炎、膿胸、心內膜炎、導管血流感染症等、種種 細菌感染症之治療或預防有用。又更適宜之本發明化合物 -41 - 200930397 爲水溶性高、體内動態良好、及/或毒性面（腎毒性、肝毒 性、組織胺游離作用、hERG管道阻礙、抗原性等）也安全 【實施方式】 (實施發明之最佳形態） 本說明書中，「糖肽抗生素」乃指由萬古黴素或氯歐里 言幾新類所代表之以含有芳香族胺基酸7個胺基酸而成之 胜肽鏈爲共同之基本骨架具有之任意糖肽化合物及其衍生 〇 物。又「糖肽骨架」乃指由糖肽抗生素共同具有之該胜肽 鏈而成之環狀基本構造。公知之糖肽抗生素可爲例如特開 昭 61-25 1 699公報、特開平7,258289公報、國際公開 W096/30401小冊、國際公開 WOOO/391 56小冊、特開 2000-302687公報、國際公開WO2004/44222小冊；美國專 利第 4,639,43 3 號；同第 4,643,987 號；同第 4,497,802 號 :同第 4,698,327 號；同第 5,591，714 號；同第 5,840,684 號；及同第 5,843,889 號；EP0802199 ; EP0801075 ; ◎ EP0667353 ; W097/28812 ； WO97/38702 ; W098/52589 ； W098/52592 ;及 J.Am.Chem.Soc.，1996， 1 1 8，1 3 107~ 1 3 108 ; J.A m.C hem. Soc., 19 97,1 19,12041-12047 ； 及 J.Am.Chem.Soc·,1994,1 16,4573~ 4590 等掲示者。 糖肽抗生素之更具體之例可爲例如萬古黴素（Vancomycin) 、替考拉寧（Teicoplanin)、瑞斯托黴素（Ristomycin)、瑞斯 托西金（Ristocetin)、放線拉寧（Actinoplanin)、放線暗症 (Actinoidin)、阿達新（ardacin)、阿伏黴素（avoparcin)、奧 -42- 200930397

列歐黴素（Azureomycin)、巴比黴素（Balhimycin)、氯歐里言 幾新 A(ChloroorienticinA)、 氯歐里言幾新 B(ChloroorienticinB)、氯聚孢素（Chloropolysporin)，得卡 拉寧（Decaplanin)、N-脫甲基萬古黴素（demethylvancomycin) 、艾列莫黴素（Eremomycin)、琉拉卡陡（Galacardin)、黑別 卡陡（Helvecardin)、伊如肽（Izupeptin)、奇布得.林 (Kibdelin)、甘露肽（Mannopeptin)、歐里言機辛（Orienticin) 、帕伯地辛（Parvodicin)、心莫尼辛（Synmonicin)、歐里得 板辛（Oritavancin)，得拉板辛（Telavancin、TD-6424)、大巴 板辛（Dalbavancin)、A-40926 等。 本發明中「糖肽骨架」作爲配糖基部分宜具有以下之部 分構造（II):

xB

(Π) (式中環2、環4及環6各爲糖肽抗生素之第2、第4、及 第6之胺基酸殘基之芳香環；XA及XB各自獨立爲氫或鹵 素；*乃示與糖殘基之結合位置）、 XA及XB宜皆爲鹵素，更宜爲C1。 更宜具有以下之部分構造（11-0):

(11-0) (式中環4爲糖肽抗生素之第4胺基酸殘基之芳香環；*乃 -43- 200930397 示與糖殘基之結合位置）、 更宜具有以下之部分構造（II-1): ❹

*

(ΙΙ-1) (式中環2、4、5、6及7各爲糖狀抗生素之第2、4、5、6 及7之胺基酸殘基中芳香環；ΧΑ& ΧΒ各自獨立爲氫或鹵 素；*乃示與糖殘基之結合位置）， 更宜爲具有以下之部分構造（ΙΙ-2):

(式中各符號與前述同意義）。 上述配糖基部分可有業者周知或合成可能之取代 -44 - 200930397 取代。例如萬古黴素衍生物、替考拉寧衍生物、氯歐里言 幾新B衍生物等中，C末端、N末端、間苯二酚部分等可 適宜化學修飾。又於*所示碳以外之部分也可有糖結合。 更宜爲具有如下部分構造（IV’ ）：

RB爲-OH、-NR5R5’ （R5及R5’各自獨立爲氫、可有取代 之低烷基、可有取代之低烷氧基、可有取代之胺基或胺基 糖殘基）或-OR6〔 R6爲可有取代之低烷基（於低烷基部分可 有雜原子基介在）〕；

Re爲氫或可有取代之低烷基（於低烷基部分可有雜原子基 介在）： RD爲氫或低烷基； 其他符號與上述同意義） RF宜爲糖殘基，尤宜爲式：

(式中RA2爲氫或可有取代之低烷基） -45- 200930397 所示之糖殘基’更宜爲式：

(式中各符號與上述同意義） 所示之糖殘基。

RA2爲宜爲氫；或可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、 可有取代之雜環或可有羥基取代之低烷基。該「可有取代 之芳基」、「可有取代之雜芳基」、「可有取代之雜環」 之取代基以可有鹵低烷氧基取代之芳羰胺基較佳。RA2尤 宜爲氯。 宜爲OH、或-NHR5(R5爲可有羥基或二烷胺基取代之低 院基、可有低烷氧基取代之低烷氧基、或低烷胺基）。尤宜 爲OH。 爲可有氫或可有取代之胺基取代之低烷基。該「可 有取代之胺基」之取代基以可有SCbH、羥基、或三低烷基 _取代之低烷基；或以雜芳烷基較佳。Rc爲尤宜爲氫。 RD宜爲氫。 更宜爲具有以下之部分構造（IV”）： -46- (IV”) 200930397

Rc (式中各符號與上述同意義） Ο 本發明化合物具有前述部分構造所示之配糖基。更於前 述糖肽骨架內之第4胺基酸殘基之芳香環結合種種糖殘基 之糖肽北合物。該糖殘基乃示如下構造：

(式中 〇 η爲1~5之整數；

Sug各自獨立爲單糖、（Sug)n爲相同或不同之1~5個單糖 結合所形成之2價糖殘基； RAl爲可有取代之低烷基、可有取代之低烯基、或可有取 代之環烷基； RE爲OH或NHAc(Ac爲乙醯基））， η爲宜爲1或2。

Sug宜爲葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、鼠 -47- 200930397 李糖、半乳糖胺、葡糖胺、N-乙醯基半乳糖胺、N-乙醯基 葡糖胺、萬古糖胺、表萬古糖胺、葡糖醛酸、唾液酸、脫 氧葡萄糖、脫氧半乳糖。尤宜爲葡萄糖（例：-D-葡萄糖） 或半乳糖（例：冷-D-半乳糖）。 η爲1時，Sug以葡萄糖（例：/3 -D-葡萄糖）更適宜。 η爲2時，Sug以2個同時爲葡萄糖（例：万-D-葡萄糖）特 別適宜。 RAI宜爲可有取代之低烷基或可有取代之環烷基，尤宜爲 〇 可有取代之低烷基。 RE宜爲OH。 上述糖殘基（I)宜爲以下之糖殘基（1-0)。

(式中 m爲〇~4之整數； RA1及RE各與上述同意義）。 上述式（1-0)中，末端糖以外之各單糖所結合之2個羥基 之位置無特限，宜爲於1個單糖之2位及3位各結合1個 羥基。2個鄰接單糖之結合樣式無特限，宜於1位和4位 結合。又與配糖基部分結合之糖之結合位也無特限，宜於 48 - 200930397 單糖之1位形成配糖基與配糖鍵 m宜爲0或 上述糖殘基（1-0)宜爲以下之糖殘基（1-1):

(1-1) 〇 (式中各符號與上述同意義）。 ，， 於配糖基鄰接之單糖宜爲葡萄糖（例：yS-D-葡萄糖）。 位置於末端之單糖宜爲半乳糖或N-乙醯基半乳糖胺之6 位羥基被可有取代之胺基取代之單糖。尤宜爲半乳糖（例： -D-半乳糖）之6位羥基被可有取代之胺基取代之單糖。 構成其以外之糖殘基之單糖宜爲葡萄糖或半乳糖，尤宜 Ο 爲葡萄糖（例：/3 -D-葡萄糖）。 上述糖殘基（1-1)宜爲以下之糖殘基（1-2):

QH

H〇、、、、八〆、〇 -49- 200930397 (式中各符號與上述同意義）。 本發明之糖肽化合物中，於前述任一所例示之配糖基之* 所示之碳結合前述任一所例示之糖殘基。

本發明化合物宜爲具有如下示部分構造（III):

(式中各符號與上述同意義）

部分構造（III)宜爲如下示部分構造（Ill-ο): OH

(ΙΙΙ-0) (式中各符號與上述同意義）。 部分構造（m-ο)宜爲如下示部分構造（ΙΠ-1): -50- 200930397

OH

(式中各符號與上述同意義）。

部分_造（III-1)宜爲如下示部分構造（ΙΠ-2); 9H

(式中各符號與上述同意義）。 上述化合物（X-1)宜爲如下示化合物（X-2)= -51- 200930397

OH

(式中各符號與上述同意義）。 更宜爲如下式化合物（X-3):

OH

(式中各符號與上述同意義）。 上述化合物（XI-1)宜爲如下示化合物（XI-2)= -52- 200930397

更宜爲如下式化合物（Χ-3):

OH

(XI-3) 〇 (式中各符號與上述同意義）。 本發明化合物更宜爲於前述部分構造（ll-ο)包含前述糖殘 -53- 200930397 基⑴、（1-0)、（I-l)、或（1-2)結合而成之構造。 本發明化合物更宜爲於前述部分構造（II-1)包含前述糖殘 基（I)、（1-0)、（1-1)、或（1-2)結合而成之構造。 本發明化合物更宜包含於前述部分構造（Π-2)有前述糖殘 基（I)、（1-0)、（1-1)、或（1-2)結合而成之構造。 本發明化合物更宜包含於前述部分構造（IV’ ）有前述糖 殘基（I)、（1-0)、（1-1)、或（1_2)結合而成之構造。 本發明化合物更宜包含於前述部分構造（IV’ ’）有前述 Ο 糖殘基（I)、（1-0)、（1-1)、或（1-2)結合而成之構造。 更可前述化合物（IV_〇)及（X-1)、前述化合物（IV-1)及（χ_2) 、前述化合物（IV-2)及（X-3)、前述化合物（IX-1)及〇(1_丨）、 前述化合物（IX-2)及（XI-2)、及前述化合物（IX-3)及（XI-3)各 爲混合物而成之組成物。 本說明書中，「糖殘基」乃指由單糖或可相同或不同之 複數之單糖呈直鏈狀或分枝狀連結之多糖去除1個〇H時 之殘餘部分。 〇 本說明書中’ 「單糖」以葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻 糖、甘露糖、鼠李糖、半乳糖胺、葡糖胺、N-乙醯基半乳 糖胺、N-乙醯基葡糖胺、萬古糖胺、表萬古糖胺、葡糖醛 酸、唾液酸、脫氧葡萄糖、脫氧半乳糖較佳。於糖肽骨架 之第4胺基酸殘基之芳香環結合之糖殘基之根元部分所構 成之單糖以葡萄糖（例：/3 -D-葡萄糖）特別適宜。於糖肽骨 架之第4胺基酸殘基之芳香環結合之糖殘基之末端部分所 構成之單糖以半乳糖或N-乙醯基半乳糖胺更適宜。特以半 -54 - 200930397 乳糖（例：召-D-半乳糖）較佳。 本說明書中，「胺基糖殘基」爲具有胺基或取代胺基之前 述「糖殘基」。代表性胺基糖殘基可爲L-萬古糖胺基、3-脫甲基-萬古糖胺基、3-表萬古糖胺基、4-表萬古糖胺基、 4-酮-萬古糖胺基、阿可糖胺基、放線糖胺基、陶喏糖胺基 、3-表陶喏糖胺基、瑞斯托糖胺基、N-甲基-D-葡胺基、N-乙醯基-D-葡糖胺基、或N-醯基-D-葡糖胺基等。以放線糖 胺基、阿可糖胺基、4-表萬古糖胺基、4-酮-萬古糖胺基、 Ο 瑞斯托糖胺基、或萬古糖胺基較佳。特以L-4-表萬古糖胺 基較佳。 本說明書中，單獨或與其他用語組合使用之「低烷基」 之用語可包含1〜15個，宜1~10個碳原子之直鏈或分枝鏈 之1價烴基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊 基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等。尤宜爲C1_C6 烷基。更宜爲C1-C3烷基。 〇 w 本說明書中，單獨或與其他用語組合使用之「低烯基」 包含碳原子數2~15個，宜2~10個，而有1個或2個以上 雙鍵之直鏈或分枝鏈之1價烴基。例如乙烯基、烯丙基、 1-丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、異戊烯基、種種丁烯基異 構物等。宜爲C2〜C6烯基。宜爲雙鍵於1位和2位之碳原 子間存在。更宜爲C2〜C4烯基。 本說明書中，「低烷氧基」可爲甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第 -55- 200930397 三丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。宜爲C1~C6烷氧基。 更宜爲C1~C3烷氧基。 本說明書中，單獨或與其他用語組合使用之「環烷基」 包含碳原子數3~8個之環烷基。例如環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基、環辛基。宜爲C3-C6環烷基。這 些可於構成環之不鄰接之2個碳原子間介由1〜3個碳原子 而架橋。 RA1中環烷基以環丙基、環戊基特別適宜。

取代基群A中環烷基以架橋之環己基較佳。 本說明書中，單獨或與其他用語組合使用之「芳基」包 含碳數6~14個之單環狀或稠合環狀芳香族烴基。例如苯 基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。宜爲苯基、1-萘基、2-萘 基。更宜爲苯基、2-萘基。 本說明書中，單獨或與其他用語組合使用之「雜芳基」 乃指環內含有由例如氮原子、硫原子及氧原子選擇之雜原 子之單環芳香族雜環式基及稠合芳香族雜環式基。單環芳 香族雜環式基爲由環內可含1~4個氧原子、硫原子、及/或 氮原子之5〜8員芳香環衍生，而可於取代可能之任意位置 有鍵結之基。稠合芳香族雜環式基爲環內可含1~4個氧原 子、硫原子、及/或氮原子之5〜8員芳香環，與1~4個5~8 員芳香族碳環或其他5 ~8員芳香族雜環稠合，而可於取代 可能之任意位置有鍵結之基。 具體之「雜芳基」可爲例如呋喃基（例如2-呋喃基、3-呋 喃基）、噻吩基（例如2-噻吩基、3-噻吩基）、吡咯基（例如 -56- 200930397 1- 吡咯基、2-吡略基、3-吡咯基）、咪唑基（例如1-咪唑基 、2-咪唑基、4-咪唑基）、吡唑基（例如1-吡唑基、3-吡唑 基、4-吡唑基）、三唑基（例如1，2,4-三唑-1·基、1，2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基）、四唑基（例如1-四唑基、2-四唑基

〇 、5-四唑基）、噚唑基（例如2-噚唑基、4-噚唑基、5-噚唑 基）、異噚唑基（例如3-異噚唑基、4-異噚唑基、5-異噚唑 基）、噻唑基（例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基）、噻二 唑基、異噻唑基（例如3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑 基）、吡啶基（例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、嗒阱 基（例如3-嗒阱基、4-嗒阱基）、嘧啶基（例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基）、呋吖基（例如3-呋吖基）、吡阱基，（例 如2-吡阱基）、噚二唑基（例如1，3,4-噚二唑-2-基）、苯并呋 喃基（例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b] 呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7·苯并[b]呋 喃基）、苯并噻吩基（例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩 基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基 、7-苯并[b]噻吩基）、苯并咪唑基（例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基）、二苯并呋喃 基、苯并啤唑基、喹喏啉基（例如2-喹喏啉基、5 -喹喏啉基 、6-喹喏啉基）、哮啉基（例如3-哮啉基、4-哮啉基、5-哮 啉基、6-哞啉基、7-哮啉基、8-哮啉基）、喹唑啉基（例如 2- 喹唑啉基、4·喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹 唑啉基、8 -喹唑啉基）、喹啉基（例如2 -嗤啉基、3 -喹啉基 、4-喹啉基、5-喹啉基、6-唾啉基、7-喹啉基、8-喹啉基） -57- 200930397 、呔哄基（例如1-呔畊基、5-呔畊基、6-呔畊基）、異喹啉 基（例如1-異嗤啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉 基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基）、嘌呤基、喋 陡基（例如2-喋啶基' 4-喋啶基、6-喋啶基、7-喋啶基）、 味唑基、啡啶基、吖啶基（例如丨_吖啶基、2-吖啶基、3-吖 陡基、4-吖啶基、9-吖啶基）、吲哚基（例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲 哚基）、異吲哚基、啡阱基（例如卜啡畊基、2 -啡阱基）或啡 噻阱基（例如1-啡噻阱基、2 -啡噻阱基、3 -啡噻阱基、4 -啡 噻畊基）等。 取代基群A中「雜芳基」以„ 5或6員環（例··噻吩基、呋 喃基、嗶唑基、異噚唑基、噻唑基、噚二唑基、吡啶基、 嘧啶基、嗒哄基、吡畊基、吲哚基）較佳。 取代基群B中「雜芳基」以5或6員環（例：噻吩基、吡 咯基、吡啶基）較佳。 RA2中作爲「可有取代之低烷基」之取代基之「雜芳基」 以5或6員環（例：咪唑基、吡啶基）較佳。 本說明書中’ 「雜環」乃指環內含有由例如氮原子、硫 原子及氧原子選擇之雜原子之單環非芳香族雜環式基及稠 合非芳香族雜環式基。單環非芳香族雜環式基乃指由環內 可含1~4個氧原子、硫原子、及/或氮原子之5~8員非芳香 環衍生，而可於取代可能之任意位置有鍵結之基。稠合非 芳香族雜環式基乃指由環內可含1~4個氧原子、硫原子、 及/或氮原子之5~8員非芳香環，與1〜4個5~8員芳香族碳 -58- 200930397 環、5~8員芳香族雜環、5~8員非芳香族碳環、或其他5~8 員非芳香族雜環稠合’而可於取代可能之任意位置有鍵結 之基。 具體之「雜環j可爲例如吡咯啶基（例如1 -吡咯啶基、2- 吡咯啶基）、吡咯啉基（例如3 -吡咯啉基）、咪唑啶基（例如 2-咪唑啶基）、咪唑啉基（例如咪唑啉基）、吡唑啶基（例如 1-吡唑啶基、2-吡唑啶基）、吡唑啉基（例如吡唑啉基）、哌 啶基（例如N-哌啶基、2-哌啶基）、哌哄基（例如1-哌阱基） ❹ 、吲哚啉基（例如1 -吲哚啉基）、異吲哚啉基（例如異吲哚啉 基）、嗎啉基（例如N-嗎啉基、3-嗎啉基）、二氫吡啶基、四 氫吡睥基、四氫喹啉基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫 啦喃基、1,3-苯并二噚茂烷基、l，4-苯并二噚烷基、1-苯并 曙茂烷基、噚丁環基、吖丁啶基、二吖丁啶基、色烷基等 〇 取代基群A中「雜環」以5或6員環（例：哌啶基、哌哄 基、嗎啉基）較佳。

Q RA2中作爲「可有取代之低烷基」之取代基之「雜環」以 5或6員環（例：嗎啉基）較佳。 本說明書中’ 「芳氧基」可爲苯氧基、萘氧基等。宜爲 苯氧基。 本說明書中’ 「芳磺醯胺基」可爲苯磺酿胺基、萘磺醯 胺基等。宜爲萘磺醯胺基。 本說明書中’ 「芳羰胺基」可爲苄醯胺基、萘羰胺基等 。宜爲苄醯胺基。 -59- 200930397 本說明書中’ 「芳胺羰胺基」可爲苯胺羰胺基'萘胺羰 胺基等。宜爲苯胺羰胺基。 本說明書中’ 「雜芳氧基」可爲吡啶氧基、呋喃氧基、 啦略氧基、噻吩氧基等。宜爲呖陡氧基。 本說明書中，「芳胺羰基」可爲苯胺羰基、萘胺羰基等 。宜爲苯胺羰基。 本說明書中，「芳羰基」可爲苯羰基、萘羰基等。宜爲 苯羰基。 本說明書中，「芳硫基」可爲苯硫基、萘硫基等。宜爲 苯硫基。 本說明書中，「芳胺基」可爲苯胺基、萘胺基、苯甲胺 基等。宜爲苯胺基。 本說明書中，「芳胺烷基」可爲苯胺低烷基、萘胺低烷 基、苯甲胺低烷基等。宜爲苯胺低烷基。 本說明書中，「芳磺醯基」可爲苯磺醯基、萘磺醯基等 。宜爲苯磺醯基。 本說明書中，「芳胺磺醯基」可爲苯胺磺醯基、萘胺磺 醯基等。宜爲苯胺磺醯基。 本說明書中，「雜芳烷基」可爲吡啶低烷基、呋喃低烷 基、吡咯低烷基、噻吩低烷基等。宜爲吡啶低烷基、噻吩 低烷基。 本說明書中，「雜芳羰基」可爲吡啶羰基、呋喃羰基、 吡咯羰基、噻吩羰基等。宜爲吡啶羰基、噻吩羰基。 本說明書中，「雜芳硫基」可爲吡啶硫基等。 -60- 200930397 本說明書中’單獨或與其他用語組合使用之「芳烷基」 爲於前述「低院基」有前述「芳基」1或其以上取代者、 這些可於所有可能之位置取代。例如苄基、苯乙基（例如 2 -苯乙基等）、苯丙基（例如3 -苯丙基等）、萘甲基（例如1_ 萘甲基、2-萘甲基等）、蒽甲基（例如9_蒽甲基等）、聯苯甲 基（例如4-聯苯甲基等）等。宜爲苄基、苯乙基。尤宜爲苄 基。 本說明書中，單獨或與其他用語組合使用之「雜芳烷基 」爲於前述「低烷基」之任意位置有前述「雜芳基」1或 2以上取代者、這些可於所有可能之位置取代。例如噚唑 f 甲基（例如2-噚唑甲基、4-噚唑甲基）、噻唑甲基（例如„2-噻 哩甲基、4-噻唑甲基）、噚唑乙基（例如5_噚唑基_2_乙基）、 噻哩乙基（例如 5-噻唑基-2-乙基）、苯并噚唑甲基（例如苯 并Df nf -2-基甲基）、苯并噻唑甲基（例如苯并噻唑-2_基甲基 )、Π引哚甲基（例如吲哚-3_基甲基）、咪唑甲基（例如4_咪唑 甲基）、吲唑甲基（例如丨_吲唑甲基）、苯并三唑甲基（例如 1-苯并三哩甲基）、苯并喹啉甲基（例如2_苯并喹啉甲基）、 苯并咪哩甲基（例如苯并咪唑-2-甲基）、吡啶甲基（例如4-口比陡甲基）、呋喃甲基（例如呋喃-2-基甲基）、噻吩甲基（例 如噻吩-2-基甲基）等。 RC中「可有取代之低烷基」之取代基宜爲「可有取代之 月安°該「可有取代之胺基」之取代基宜爲雜芳烷基（例 :吡啶基乙基）。 本說明書中，「芳烷氧基」可爲苯基C1〜C3烷氧基、萘 -61 - 200930397 基C1~C3烷氧基等。宜爲苄氧基。 本說明書中，「芳烷硫基」可爲苯基C1-C3烷硫基、萘 基C1~C3烷硫基等。宜爲苄硫基。 本說明書中’ 「芳烷胺基」可爲苯基C1~C 3烷胺基、萘 基C1~C3烷胺基等》宜爲苄胺基。 本說明書中，「芳烷羰胺基」可爲苯基C1-C3烷羰胺基 、蔡基C1~C3焼擬胺基等。宜爲节裁胺基。 本說明書中，「芳烷胺羰基」可爲苯基C1~C3烷胺羰基 、蔡基C1~C3院胺滕基等。宜爲节胺擬基。 本說明書中，「芳烷亞磺醯基」可爲苯基C1~C3烷亞磺 醯基、萘基C1~C3烷亞磺醯基等。宜爲苄亞磺醯基。 本說明書中，「雜芳烷硫基」可爲吡啶基C1~C3烷硫基 、呋喃基C1~C3烷硫基、吡咯基C1~C3烷硫基、噻吩基 C1~C3烷硫基等。宜爲呋喃基甲硫基。 本說明書中，「芳低烯基」可爲苯基C2~C4烯基、萘基 C2~C4烯基等。宜爲2-苯乙烯基。 W 本說明書中，「鹵素」爲氟、氯、溴、及碘。宜爲氟、 氯及溴。 本說明書中，單獨或與其他用語組合使用之「鹵低烷基 」之用語包含由前述「鹵素」於1~8處，宜爲1~5處取代 之前述「低烷基」。例如三氟甲基、三氯甲基、二氟乙基 、三氟乙基、二氯乙基、三氯乙基等。宜爲以前述「鹵素 」於1〜5處取代之C1~C3烷基。特宜爲三氟甲基。 本說明書中，「鹵低烷氧基」可爲以前述「鹵素」於1~5 -62- 200930397 處取代之Cl〜C3烷氧基較佳。特宜爲三氟甲氧基。 本說明書中’ 「二低烷胺基」可爲二甲胺基'二乙胺基 、一正丙胺基、二異丙胺基、乙基甲胺基、甲基正丙胺基 、甲基異丙胺基、乙基正丙胺基、乙基異丙胺基等。宜爲 二甲胺基。 「可有取代之低烷基」' 「可有取代之烯基」、「可有 取代之芳基」、「可有取代之雜芳基」、「可有取代之環 院基」、「可有取代之雜環」、「可有取代之芳烷基」、 「可有取代之芳烷硫基」、「可有取代之雜芳烷硫基」、 「可有取代之低烷氧基」、「可有取代之芳烷氧基」、「 可眘取代之芳氧基」、「可有取代之芳磺醯胺基」、「可 有取代之芳胺羰胺基」、「可有取代之芳羰胺基」、「可 有取代之芳烷羰胺基」、「可有取代之芳烷胺羰基」、「 可有取代之芳烷亞磺醯基」、「可有取代之雜芳氧基」、 「可有取代之芳胺羰基」、「可有取代之芳羰基」、「可 有取代之芳硫基」、「可有取代之芳胺基」、「可有取代 之芳胺烷基」、「可有取代之芳磺醯基」、「可有取代之 芳烷胺基」、「可有取代之芳胺磺醯基」、「可有取代之 雜芳烷基」、「可有取代之雜芳羰基」、「可有取代之雜 芳硫基」、「可有取代之芳低烯基」 '及「可有取代之胺 基」之取代基可爲例如羥基、羧基、鹵素（F、Cl、Br、I) 、鹵低烷基（例如CF3、CH2CF3、CH2CCh)、C1-C6烷基（例 如甲基、乙基、異丙基、第三丁基）、C2-C6烯基（例如乙 烯基）、C3-C6炔基（例如乙炔基）、環烷基（例如環丙基、環 -63- 200930397 丁基、環戊基、環己基）、環烯基（例如環丙烯基）、烷氧基 (例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基）、烯氧基（例如乙 烯氧基、烯丙氧基等）、烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙氧羰 基、第三丁氧羰基等）、硝基、亞硝基、可有取代之胺基（ 例如胺基、低烷胺基（例如甲胺基、乙胺基、二甲胺基）、 醯胺基（例如乙醯胺基、苄醯胺基）、芳烷胺基（例如苄胺基 、三苯甲胺基）、羥胺基）、疊氮基、芳基（例如苯基）、芳 院基（例如节基）、氰基、異氰基、異氰氧基、硫氰氧基、 異硫氰氧基、氫硫基、低院硫基（例如甲硫基）、低院擴醯 基（例如甲磺醯基、乙磺醯基）、可有取代之胺甲醯基（例如 低烷基胺甲醯基（例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲 基胺甲醯基））、胺擴酿基、酿基（例如甲醯基、乙醯基）、 甲醯基氧基、鹵甲醯基、酸草醯基、硫甲醯基、硫羧基、 二硫羧基、硫胺甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、 肼基、疊氮基、脲基、甲脒基、胍基、酞醯亞胺基、氧基 、可有取代之芳基（例如苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4_氯 苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基 苯基、3-甲氧基苯基、4·甲氧基苯基、2-胺基苯基、3·胺 基苯基、4-胺基苯基、1-萘基、2_萘基）、可有取代之雜芳 基（例如毗啶基-2-基、吡啶基-3-基、吡啶基I基、暗啶 基-2-基、嘧陡基-4 -基、嘧陡基-5-基、異曙唆基、異曙 唑-5-基、吡咯基-2-基、吡唑基_3_基、呋喃-2-基、呋喃_3-基、噻吩-2-基、噻吩·3·基、咪唑_2-基、曙唑基、噻唑-2-基）等。 -64 - 200930397 「可有取代之芳基」、「可有取代之雜芳基」、「可有 取代之環烷基」、「可有取代之雜環」、「可有取代之芳 烷基」、「可有取代之芳烷硫基」、「可有取代之雜芳烷 硫基」、「可有取代之芳烷氧基」、「可有取代之芳氧基 」、「可有取代之芳磺醯胺基」、「可有取代之芳胺羰胺 基」、「可有取代之芳羰胺基」、「可有取代之芳烷羰胺 基」、「可有取代之芳烷胺羰基」、「可有取代之芳烷亞 磺醯基」、「可有取代之雜芳氧基」、「可有取代之芳胺 〇 羰基」、「可有取代之芳羰基」、「可有取代之芳硫基」 、「可有取代之芳胺基」、「可有取代之芳胺烷基」、「 可有取代之芳磺醯基」、「可有取代之芳烷胺基」、,，「可 有取代之芳胺磺醯基」、「可有取代之雜芳烷基」、「可 有取代之雜芳羰基」、「可有取代之雜芳硫基」、「可有 取代之芳低烯基」、及單獨或與其他用語組合成「可有取 代之環烷基」之取代基可爲如上例示之取代基。該芳基， 該雜芳基，該環烷基、及該雜環可於取代可能之任意位置 U 由這些取代基取代，其數爲1~3個。 RA1宜爲種種脂溶性基。尤宜爲可有取代之低烷基、可有 取代之低烯基、或可有取代之環烷基。更宜爲可有取代之 低烷基或可有取代之環烷基。特宜爲可有取代之低烷基。 「可有取代」之取代基爲由取代基群A選擇之1或其以上 之相同或不同之取代基。 取代基群A:可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可 有取代之雜環、可有取代之芳烷硫基、可有取代之雜芳烷 -65- 200930397 硫基、可有取代之環烷基、可有取代之低烷氧基、可有取 代之芳院氧基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳磺醯胺 基、可有取代之胺基。 取代基群A中「可有取代」之取代基爲由取代基群b選 擇之1或其以上之相同或不同之取代基。 取代基群B:可有取代之芳胺羰胺基、可有取代之芳胺 幾基、可有取代之芳羰基、可有取代之芳羰胺基、可有取 代之芳羰胺烷基、氧基、鹵素、可有取代之芳基、可有取 代之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代之芳胺基、可 有取代之芳胺烷基、可有取代之芳胺羰烷基、可有取代之 芳磺醯基、可有取代之低烷基、可有取代之芳烷基、可有 取代之胺基、可有取代之芳烷羰胺基、可有取代之芳烷胺 基、可有取代之芳烷胺羰基、可有取代之芳烷亞磺醯基、 可有取代之芳磺醯胺基、可有取代之芳胺磺醯基、可有取 代之芳烷硫基、鹵低烷基、低烷氧基、低烷胺基、鹵低烷 氧基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜芳烷基、可有取 代之雜芳羰基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之雜芳硫 基、可有取代之芳低烯基、可有取代之雜芳低烯基、可有 取代之環烷基、可有取代之環烷氧基、可有取代之環烷硫 基、可有取代之環烷胺羰基、可有取代之環烷低烯基、可 有取代之環烷磺醯基、可有取代之環烷胺羰胺基 '可有取 代之環烷胺烷基、可有取代之環烷低烷胺基、可有取代之 環烷胺基、可有取代之環烷低烷基、可有取代之環烷羰基 、可有取代之環烷低烷羰胺基、可有取代之環烷羰胺基、 -66- 200930397 可有取代之環烷羰胺烷基、可有取代之環烷低烷胺羰基、 可有取代之環烷磺醯胺基、可有取代之環烷胺羰烷基、可 有取代之環烷胺磺醯基。 取代基群B中「可有取代」之取代基爲由取代基群C選 擇之1或其以上之相同或不同之取代基。 取代基群C:低烷基、低烷氧基、低烷磺醯基、硝基、 方燒氧基、鹵素、氰基、鹵低烷基、鹵低烷氧基、二低烷 胺基。 之適宜態樣包含如下示基： (1'1)-CH2·(取代）Ph_c〇NR-(取代）ph (1-2)-CH2-(取代）ph-NRC〇_(取代）ph (1'3)_CH2·(取代）Ph-CH2-CONR-(取代）Ph (1~4)_CH2__R)Ph-CH2-NRCO-(MK)Ph (1-5)-CH2-(取代）ph_X-C〇NR·(取代）ph (1'6)-〔112-(取代）1)11^11(：〇_(取代）外 (1~7)-CH2-(取代）Het-CONR-(取代）Ph (1'8)-CH2-(取代）Het-NRCO-(取代）Ph (1-9)-CH2-(取代）ph CC)NR-CH2•(取代）ph U 1〇)_CH2'(取代）Ph_NRC0-CH2-(取代）ph (1'U)_CH2'(取代）Ph-CH2-CONR-CH2-(取代）Ph 1'12)_CH2'(取代）Ph-CH2-NRCO-CH2-(取代）ph |M3)-CH2-(取代）Ph-X-C0NR_CH2_(取代）ph

v1 ' 1 4\ pH · 2~(取代）Ph-X_NRC0-CH2-(取代 u'l5)-CH2、d上 (取代）Het-CONR-CH2-(取代）ph -67- 200930397 (1-16)-CH2-(取代）Het-NRCO-CH2-(取代）ph (l-17)-(CH〇m•(取代）ph_c〇NR·(取代心 (1-18)_(CH2)m'(取代）Ph-NRCO-(取代）ph (1-19MCH〇m'(取代）Ph-CH2-C0NR_(取代）ph U _2〇)_(CH2)m'(取代）Ph-dNRCCu(取代）ph (1_21MCH2)m'(取代）Ph-X-CONR-(取代）ph Ο

(1-22MCH2)m_(取代）Ph-X-NRCO-(取代）ph (l-23)-(CH2)rn.(取代）Het_c〇NR (取代）ph (1-24)-(CH2)m.(取代）Het_NRc〇_(取代奶 (1 _25MCH2)m-(取代）Het-X-C〇NM取代）ph (1-26MCH2)m-(取代）Het-x-NRC〇.(取代）Ph (l-27)-(CH〇m-S_CH2_^R)ph (l-28)-CH2·(取代）Het_(取代）ph (l-29)-CH2-CH[(取代）ph]2 (1-30)-(取代）cAlk_X CH2 (取代奶 (1-31)-CH2-(取代）cAlk (l-32)-(CH2)m.x.(CH2)mH (l-33)-(CH2)m-X·(取代）ph (l-34)-CH2-(取代）卩匕 (l-35)-CH2-(取代）Het_CH2_(取代奶 (l-36)-CH2-(取代）ph-(取代）外 (l-37)-(CH2)m-S_CH2.(取代）細 (l-38)-CH2-(取代）Ph_x_(取代奶 (1-39)-(叫m-(取代）Het_CH2_(取代奶 -68- 200930397 (1-40)孤(取代)ph-x·(取代)Het (1-41)-CH2(取代）ph·(取代 取代）Het (1-43)-CI-(取代奶-S〇-CH2_(取代）ph (1-44)-(取代）cAlk (取代奶

(1-45) CH2-(取代）ph_s_d(取代奶 (l-46)-CH2-(取代川仏（取代）Het (1-47)-CH2•(取代）ph-C〇_(取代 μ (l-48)-CH2-(取代）Het_c〇_(取代） (1_49)-CH2-(取代）Het-CH = CH-(取代）Ph (l-50)-CH2-(取代）Het_X CH2·(取代）ph (1-51 )-CH2-(取代）Het_CH2_x_(取代）ph (1-52 )-CH2'(取代）Het-S〇2-(取代）Ph (1-53 )-CH2-(取代）Het_x_(取代）ph (l-54)-CH2-CH = CH-(取代）Het-(取代）Ph [上述式中Ph爲苯基；x爲〇、3或nr; R爲氫或低烷基 ;Het爲可有稠合之雜芳基或雜環（宜爲$或6員）；cAlk 爲環院基（宜爲3~6員）；m爲2或3;(取代）爲可有取代] 上述中RA1之特別適宜之態樣爲（1_28)。 RB、Re、RD中化學修飾可爲例如特開2〇〇1_ 1 63898號記 載之取代基。具體而言如下例示： RB爲由以下之（2-1)~(2-7)而成之群選擇·· (2-1)羥基： -69- 200930397 (2-2)可有取代基之單或二烷胺基（但（2_4)除外），於此2個 烷基可結合形成環，該取代基爲胺基、單烷胺基、二烷胺 基、三烷基銨、羥基、胍基、羧基、烷氧羰基、可有氰基 取代之胺甲醯基、單或二烷基胺甲醯基、單或二芳基胺甲 醯基、芳基、烷醯胺基或芳醯胺基、烷脲基或芳脲基、

-(C = 0)N -N+(Rx)3、-N+(Rx)2(CH2)mC〇ORY、-N+(Rx)2(CH2)mN+(Rx)3 、-S〇2-〇RY(於此m爲1〜3、Rx爲Cl〜C3烷基，而RY爲氫或 C1〜C3烷基）、或-P = 〇(〇RY)2(於此RY爲氫或C1〜C3烷基）、 或其組合，於此該取代基中之烷基更可被可有烷氧羰基或 芳氧羰基取代之胺基取代，該取代基中之芳基環更可有鹵 素、硝基、胺基、羥基、羧，基、烷氧羰基、可有胺基取代 之烷基、或可被醯基化之羥烷基或硫烷基、或其組合取代 (2-3)可有胺基或羥基取代之環烷胺基； (2-4)二取代甲胺基-NHCHR6R7，於此R6爲由羧基、可有取 代基之烷氧羰基、胺甲醯基、或可有取代基之單烷基胺甲 醯基、或可有取代基之環烷基胺甲醯基選擇，於此該取代 基爲可有胺基、單烷胺基、二烷胺基、三烷基銨、羧基、 羥基、-(C = 0)N -N + (Rx)3、-(CH2)mC〇〇Rx(於此 m 爲 1~3，Rx 爲C1~C3烷基）取代之芳基、-N + (RxMCH2)mCOORY(於此Ry 爲氫或Cl〜C3烷基）、或-N + (Rx)2(CH2)mN + (Rx)3、或其組合 ，R7爲氮可有C1~C3烷基取代之吲哚或硫吲哚、或咪唑基 (2-5)三胜狀R-A'A^A3-:於此A1、A2、及A3爲各任意之 -70- 200930397 胺基酸單位，R爲該三胜肽之羧基末端之羥基、胺基或可 有取代基之單或二烷胺基，該取代基爲胺基、單烷胺基、 二烷胺基、三烷基銨、胍基、或芳基； (2-6)可有取代基之肼基或異羥肟酸，該取代基爲烷基、或 更可有烷基取代之芳烷基；及 (2-7)可有取代基之烷氧基，該取代基爲更可有硝基、異羥 肟酸、或烷基取代之芳羰基； 但（2-2)~(2-7)中，所存在之芳環可含有雜原子，而所存在 之碳-碳單鍵也可由雜原子、或-〇(P = 〇)(〇RF)〇_ (於此RF爲 氫、烷氧羰基或芳氧羰基）、及亞胺基選擇之雜基中斷； R’B宜爲-OH、-NHR5、或-NR5R5’ （R5及R5’爲氫、可有取 代之低烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-Ο-R(各 R 各獨立爲氫或可有取代之低烷基）、或胺基糖殘基）。宜爲 R5、R5’之任一方爲氫。尤宜爲-OH或-NHR5(R5爲可有取 代之低烷基、或可有取代之低烷氧基）。 可有取代之低烷基及可有取代之低烷氧基之取代基宜爲 親水性之取代基，可例示例如由胺基、單或二低烷胺基、 三低烷胺、胺低烷胺基、羥低烷胺基、羥基 '羧基、低烷 氧羰基、SChH、P〇3H2、可有取代之胺甲醢基、4級敍基（ 例：三低烷胺基（例：-N + (CH3)3))、可有取代之雜環基（雜 環或雜芳基）、可有取代之雜環硫基、胍基、NHS〇2NH2、 羥低烷氧基選擇之相同或不同之1〜10個，宜爲1〜6個取 代基。雜環內之N原子部分可形成4級化之鹽。可有取代 之雜環之取代基可例示羥基、胺基、羧基、胺低烷基、4 -71- 200930397 級銨低烷基。4級銨基上之低烷基更可有取代低烷基（取代 基：羧基、羥基、4級銨基）取代。尤宜爲可有取代之低胺 基、羥基、或低烷氧基。

Re爲由以下之（3-1)~(3-4)而成之群選擇： (3-1)氫； (3-2)可有烷基、環烷基或伸烷基取代之胺甲基，該烷基、 環烷基及伸烷基各可有取代基，該取代基爲可有烷氧羰基 或芳氧羰基取代之胺基、可有單烷胺基、二烷胺基、三烷 Ο 基銨、環烷基取代之芳基、吡啶基、羥基、狐基、-0-(Ρ = 0)(0Η)2、羧基、SChH、-N + (Rx)2(CH2)mN + (Rx)3、或-(C = 0)-N_-N + (Rx)3(於此m爲1〜3，Rx爲Cl〜C3烷基）、或其 組合，於此該單烷胺基或二烷胺基取代基中之烷基更可有 胺基取代； (3-3)可有取代基之炔基，該取代基爲可有烷氧羰基或芳氧 羰基取代之胺基、或芳基；及 (3-4)鹵素； Ο 但（3-2)及（3-3)中，所存在之芳基環可含有雜原子，而所 存在之碳·碳單鍵可以由雜原子、或-O(P = 0)(0V)0-(於此 V爲氫、烷氧羰基或芳氧羰基）、醯胺基、及亞胺基選擇 之雜基中斷。 宜爲氫或可有取代之低烷基。該可有取代之低烷基之 取代基宜爲前述·NHR5、或R5中可有取代之低烷基之取代 基例示。尤宜爲前述-NHR5。其中R5宜爲可有取代之芳烷 基、可有取代之雜芳烷基、或可有取代之低烷基。該可有 -72- 200930397 取代之芳烷基、可有取代之雜芳烷基、或可有取代之低烷 基之取代基宜爲-NHa、-SChH、或-OH。 1^與Rc之適宜之組合可例示1^爲-(^、-NHR5(R5爲單或 二低烷胺低烷基、三低烷基銨低烷基、或胺基糖殘基）、-NR5R5’（R5 及 R5 皆爲羥低烷基）、或-NHCH2CON_N + (Me)3、 爲氫、單或二取代胺低烷基（取代基之例：低烷基、單 或二低烷胺低烷基、三低烷基銨低烷基、羥低烷基、羥低 烷氧基低烷基、-CH2CONN + (Me)3、有1〜6個羥基取代之低 〇 烷基、及可有羧基、羥基、氧基、可有取代之胺甲醯基、 鳥嘌呤核苷、磺酸基、磷酸基、NHSChNH2及/或胺基取代 之低烷基、可有取代之雜環低稼基（取代基：胺低烷基）、 可有取代之4級銨低烷基（取代基：羧基、羥基、4級銨基 ))之情形。具體而言，後述表6〜表8之情形。 RB與Re之特別適宜之組合爲RB爲-OH、Re爲氫。 RD爲由以下之（4-1)~(4_6)而成之群選擇： (4-1)氫； 〇 w (4-2)可有取代基之烷基，該取代基爲烷氧羰基、胺基、可 烷基化之芳基、芳羰基、胺甲醯基、單或二烷基胺甲醯基 或單或二芳烷基胺甲醯基或其組合，於此該取代基中之烷 基或芳基更可有烷氧羰基或芳氧羰基取代之胺基、或羥基 取代； (4-3)可有取代基之烷氧羰基，該取代基爲可烷基化之芳基 1 (4-4)芳醯胺基或芳硫醯胺基； -73- 200930397 (4-5)可烷基化之胺基或甲脒基；及 (4-6)亞硝基；但（4-2)〜（4-5)中，所存在之芳基環可含有雜 原子，而所存在之碳-碳單鍵也有可被雜原子中斷。 以宜爲氫或可有取代基之低烷基。特宜爲氫。 又可仿文獻（例：Expert Opin. Ther.Patents(2004)14，141〜 173頁）記載之方法，將N末端部分予以脫白胺酸化而變換 成-NH2，也可更將其醯基化。 Ο RF爲氫或糖殘基。宜爲糖殘基。尤宜爲胺基糖殘基。更 宜爲如下式胺基糖殘基：

(式中RA2爲氫或可有取代之低烷基）。 特宜爲如下式之胺基糖殘基：

(式中RA2與前述同意義）。 RA2中可有取代之低烷基之取代基可爲例如羥基、羧基、 鹵素（F、Cl、Br、I)、鹵低烷基（例如 CF3、CHUCF3、 CH2CC13)、可有羥基取代之C1-C6烷基（例如甲基、乙基、 異丙基、第三丁基）、C2-C6烯基（例如乙烯基）' C3-C6炔 基（例如乙炔基）、環烷基（例如環丙基、環丁基、環戊基、 環己基）、環烯基（例如環丙烯基）、烷氧基（例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基）、烯氧基（例如乙烯氧基、烯丙 氧基等）、烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧 -74- 200930397 羰基等）、硝基、亞硝基、可有取代之胺基（例如胺基、低 烷胺基（例如甲胺基、乙胺基、二甲胺基）、醯胺基（例如乙 醯胺基、苄醯胺基）、芳烷胺基（例如苄胺基、三苯甲胺基） 、羥胺基）、疊氮基、芳基（例如苯基）、芳烷基（例如苄基） 、氰基、異氰基、異氰氧基、硫氰氧基、異硫氰氧基、氫 硫基、低烷硫基（例如甲硫基）、低烷磺醯基（例如甲磺醯基 、乙磺醯基）、可有取代之胺甲醯基（例如低烷基胺甲醯基（ 例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基））、 ❹ 胺磺醯基、醯基（例如甲醯基、乙醯基）、甲醯基氧基、鹵 甲醯基、酸草醯基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺 甲、醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、肼基、疊氮基、 脲基、甲脒基、胍基、酞醯亞胺基、氧基、可有取代之芳 基（例如苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯 基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基 苯基、4 -甲氧基苯基、2-胺基苯基、3-胺基苯基、4-胺基 苯基、1-萘基、2-萘基）、可有取代之雜芳基（例如吡啶-2- 〇 W 基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、異曙唑-3-基、異噚唑-5-基、吡咯基-2·基、吡唑基· 3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、咪 唑-2-基、噚唑-2-基、噻唑-2-基）、可有取代之雜環（例如 1·吡咯啶基、2 -吡咯啶基、3-吡咯啉基、2 -咪唑啶基、咪 唑啉基、1-吡唑啶基、2 -吡唑啶基、吡唑啉基、N -哌啶基 、2-哌啶基、1-哌阱基、N-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃 基、四氫吡喃基）等。宜爲羥基、可有取代之芳基、可有取 -75- 200930397 代之雜芳基、可有取代之雜環。尤宜爲羥基、吡啶-3-基、 咪唑-2-基、Ν-嗎琳基、或3-(3-三氟甲氧基苄醯胺基）苯基 〇 RA2之特別適宜之態樣爲氫。 本發明之適宜化合物可分類爲如下之項： 式（IV-2):

QH

(式中各符號與前述同意義） 所示之化合物中： 1) RA1爲可有取代之低烷基之化合物、其製藥容許鹽、或彼 等之溶劑合物， 2) RA1爲可有由下述取代基群a選擇之取代基取代之低烷 基之1)之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物； 取代基群A:可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有 代之雜環、可有取代之芳烷硫基、可有取代之雜芳烷硫 -76- 200930397 基、可有取代之環院基、可有取代之低烷氧基、可有取代 之芳院氧基、可有取代之芳氧棊、可有取代之芳磺醯胺基 可有取代之胺基， 3)2)之取代基群a中「可有取代」之取代基爲由下述取代 基群B、選擇之2)之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑 合物； 取代基群B:可有取代之芳胺羰胺基、可有取代之芳胺羰 基、可有取代之芳羰基、可有取代之芳羰胺基、可有取代 之芳羯胺烷基、氧基、鹵素 '可有取代之芳基、可有取代 之芳氧基、可有取代之芳硫基、可有取代之芳胺基、可有 取代之芳胺烷基、可有取代之芳胺羰烷基、可有取代之芳 磺醯基、可有取代之低烷基、可有取代之芳烷基、可有取 代之胺基、可有取代之芳烷羰胺基、可有取代之芳烷胺基 、可有取代之芳烷胺羰基、可有取代之芳烷亞磺醯基、可 有取代之芳磺醯胺基、可有取代之芳胺磺醯基、可有取代 之芳烷硫基、鹵低烷基、低烷氧基、低烷胺基、鹵低烷氧 基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜芳烷基、可有取代 之雜芳羰基、可有取代之雜芳氧基、可有取代之雜芳硫基 、可有取代之芳低烯基、可有取代之雜芳低烯基、可有取 代之環烷基、可有取代之環烷氧基、可有取代之環烷硫基 、可有取代之環烷胺羰基、可有取代之環烷低烯基、可有 取代之環烷磺醯基、可有取代之環烷胺羰胺基、可有取代 之環烷胺烷基、可有取代之環烷低烷胺基 '可有取代之環 烷胺基、可有取代之環烷低烷基、可有取代之環烷羰基、 -77- 200930397 可有取代之環烷低烷羰胺基、可有取代之環烷羰胺基、可 有取代之環烷羰胺烷基、可有取代之環烷低烷胺羰基、可 有取代之環烷磺醯胺基、可有取代之環烷胺羰烷基、可有 取代之環烷胺磺醯基， 4) 3)之取代基群B中「可有取代」之取代基爲由下述取代 基群C選擇之3)之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑 合物； 取代基群C:低烷基、低烷氧基、低烷磺醯基、硝基、芳 〇 烷氧基、鹵素、氰基、鹵低烷基、鹵低烷氧基、二低烷胺 基， 5) RB 爲-〇H、-NHR5、或-N，R5R5’ （R5 及 R5’ 爲氫、可有取 代之低烷基、-NH-R、-NH-COR、-NH-CONHR、-0-R(各 R 獨立爲氫或可有取代之低烷基）、或胺基糖殘基）之化合物 、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物， 6) 1^爲-〇11或·NHR5(R5爲可有由下述取代基群D選擇之相 Ο 同或不同之1~6個取代基取代之低烷基、或可有由下述取 代基群D選擇之相同或不同之1~6個取代基取代之低烷氧 基\ > 取代基群D :胺基、單或二低烷胺基、三低烷胺、胺低烷 胺基、羥低烷胺基、羥基、羧基、低烷氧羰基、SChH、 P〇3H2、可有取代之胺甲醯基、4級銨基、可有取代之雜環 基、可有取代之雜環硫基、胍基、NHS〇2NH2、羥低烷氧基 )之5)之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物， 7)Re爲氫或可有取代之低烷基之化合物、其製藥容許鹽、 -78- 200930397 或彼等之溶劑合物， 8) Re爲氫或可有由下述取代基群Ε選擇之取代基取代之胺 基取代之低烷基之7)之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之 溶劑合物； 取代基群E:可有-NH2、-S〇3H、或-OH取代之芳烷基；.可 有-NH2、-SChH、或-OH取代之雜芳烷基；或可有-NH2、-SChH、或-OH取代之低烷基，

9) RD爲氫或可有取代基之低烷基之化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物， 10) RD爲氫之9)之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑 合物， 11 )RF爲氫或糖殘基之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之 溶劑合物， 12)如11)之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物’ 其中RF爲如下式胺基糖殘基：

〇 (式中RA2爲氫或可有取代之低烷基）。 13)如12)之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物， 其中RF爲如下式胺基糖殘基：

(式中RA2爲氫或、羥基、吡啶-3-基、咪唑-2-基、N-嗎啉 基、或3_(3-三氟甲氧基苄醯胺基）苯基可有取氏& -79- 200930397 基）。 14) XA及XB皆爲Cl之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶 劑合物， 15) 1^爲-01^之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物 16) RE爲-NHAc之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合 物，

17) m爲0或1之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合 物。 上述1)-17)之各項可以任意2或其以上之組合構成化合 物。 RB、RC及RD之組合可例示RB爲羥基、-NHR5(R5爲單或 二低烷胺低烷基、三低烷基銨低烷基、或胺基糖殘基）、- NR5R5’ （R5 及 R5’ 皆爲羥低烷基）、或-NHCH2CON N + (Me)3 ，Re爲氫、單或二取代胺低烷基（取代基之例：低烷基、 •« 單或二低烷胺低烷基、三低烷基銨低烷基、羥低烷基、羥 低烷氧基低烷基、-CH2CON_N + (Me)3、有1~6個羥基取代之 低烷基、及羧基、羥基、氧基、可有取代之胺甲醯基、鳥 嘌呤核苷、磺酸基、磷酸基、有NH SO 2NH 2及/或胺基取代 之低烷基 '可有取代之雜環低烷基（取代基：胺低烷基）、 可有取代之4級銨低烷基（取代基：羧基、羥基、4級銨基 ))，RD爲氫之情形。具體而言表1〜8之情形。 【表1】 -80- 200930397

rb Rc R° -NH(CH2)2NMe2 H H -NH(CH2)2N+Me3 H H -NH(CH2)3NMe2 H H -NH(CH2)3N+Me3 H H -NH(CH2)2NH(CH2)2NH2 H H

-81 - 200930397【表2】

rb Rc rd -NH(CH2)2NH(CH2)2OH H H -n[(ch2)2oh]2 H H -nhch2co2h H H -NH(CH2)2C02H H H -nh(ch2)2so3h H H -NH(CH2)2P03H2 H H H H H 人」< H H vn"<：nCY〇' H H H H H ④+〜nh2 H H -82- 200930397 【表3】

rb Rc rD NH h 人 mh2 H H H X'N H H 1 ώΗ SH 1/N^v^^〇h OH OH H H H 〇H γ 咏々^^、、、、。H HO丄人0H H H H nh2 H H Η NH i/n'^^^n^nh2 co2h h H H vn^ty"> co2h ^-nh H H H 1<n^^conh2 co2h H H H 1<N^^C02H co2h H H OH -CH2NHMe H OH -CH2NH(CH2)2NH2 H -83- 200930397 【表4】

R8 Rc rd OH -CH2NH(CH2)2NMe2 H OH -CH2NH(CH2)2N+Me3 H OH -CH2N[(CH2)2OH]2 H OH -ch2nhch2co2h H OH -CH2NH(CHz)2C02H H OH -〇h2nh(ch2)2so3h H OH -ch2nhch2po3h2 H OH rX\/N^AN.N< H OH c H 0 H OH H OH r H H -84- 200930397【表5】

R8 Rc rD OH NH 心X人H2 H OH d0X> H OH \^^N、 H OH | QrH r^N^V^Y^〇H "OH OH H OH H〇2C)，㉝ ϋΗ OH H OH M OH _QH co2hoh H OH H 〇H A^nOH HO 义 H OH H nh2 H OH Η NH ^\^n^^^nANH2 co2h h H OH rJ^Nl^YN"> C02H ^NH H OH J H r Vs^/N'^/v"'CONH2 co2h H -85- 200930397【表6】

rb Rc rd -NH(CH2)3NMe2 -CH2NH(CH2)2N+Me3 H -NH(CH2)3NMe2 -CH2N[(CH2)2OH]2 H -NH(CH2)3NMe2 Λ H -NH(CH2)3NMe2 1 -QH ^QH "ϋΗ OH H -NH(CH2)3NMe2 H nh2 H -NH(CH2)2N+Me3 -CH2NH(CH2)2N+Me3 H -NH(CH2)2N+Me3 -CH2N[(CH2)2OH]2 H -NH(CH2)2N+Me3 ^\/N^An.n< H -NH(CH2)2N+Me3 f | £H OH H -NH(CH2)2N+Me3 H nh2 H -N[(CH2)2OH]2 -CH2NH(CHZ)2N+Me3 H -86- 200930397 【表7】

rb Rc rd -N[(CH2)2OH]2 -ch2n[(ch2)2oh]2 H -n[(ch2)2oh]2 H -n[(ch2)2oh]2 1 w ϋΗ OH H -N[(CH2)2OH]2 r H f^v^N's^\/v^C02H nh2 H -nh(ch2)2co2h -CH2NH(CH2)2N+Me3 H -NH(CH2)2C02H -CH2N[(CH2)2OH]2 H -nh(ch2)2co2h ^^n^An.n< H -NH(CH2)2C02H OH H -NH(CH2)2C02H r H r'V/N's^\^v^C02H nh2 H -CH2NH(CH2)2N+Me3 H -CH2N[(CH2)2OH]2 H -87- 200930397 【表8】

Rb Rc Rd irN^AN.J< ^\/N^An.n< Η 1 QrH γ\/Ν^Λ^Λ^〇η "ΟΗ ΟΗ Η Γ Η νη2 Η Η 〇H !^Ν/γ^γ、〇Η ΗΑΛ-〇η -CH2NH(CH2)2N+Me3 Η Η ΟΗ :〇丄人0Η -CH2N[(CH2)2OH]2 Η Η 0Η :〇丄人0Η Η Η 0Η ηΑΛ-〇η 1 γ\^ν^Λ^Λ^〇η ϋΗ ΟΗ Η Η 0Η ΗΟ 上 0^^〇Η r Η νη2 Η ΟΗ Η Η 更具體之本發明化合物例示如下。下述表9及表 RB、RC及RD之各組合中，將ra1展開之例。 -88- 200930397 【表9】

構造式 rb Rc R° OH HO/yA^OH R--HN、、、丄。;ά〇η HO、、人〇人〇 :¾¾0 X ο〇χ Η〇-γ^ΟΗ〇Η Rc OH Η Η

ra, Cl F3COv[j^]^ prV^ f3c° 〇 nAn八^ CF3 CF3 ^ 0ύ^ 〇 ^nan·^ Η H CnOu Cli^ Fja0^ "Χ^Γ^· F HC j〇t^· F ζΗ^· A〇^ cv, CI々K^A c,O^Mp^A \。 1令' (^ζ\^χ a-xy~jQ[^：r^K -89- 200930397

【表1 〇】 構造式 rb Rc Rd OH ra,_hn ^XQJ^l〇f'〇H H0\〆^^人 h〇H2V ° ? c« RB^)° x 0〇"xJ： Rc OH H H rA1 c 丨 Cl F3C，〇'|^AJ：jO'^ f3c° O N^N*^^· cf3 CF3 〇Ί〇ιΑ〇 Η H 〇Ntx^ cijO^ fj〇t〇O^ F h3coJ〇^ tpr^^ F ςΗ^ 〇,J〇^ C，^x. A〇^, cv, ο'Ό-Τ^λ HN1^X CrV^^ -90- 200930397 本發明包含上述化合物、其製藥容許鹽及彼等之溶劑合 物。本發明化合物之理論上可能之所有互變異構物、幾何 異構物等也在本發明之範圍內。 「製藥可容許」乃指於預防上或治療上無害。 本發明化合物之製藥容許鹽可爲鹼性鹽例如鈉鹽、鉀鹽 等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；銨鹽；三甲胺 鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三 乙醇胺鹽、普羅卡因鹽、葡甲胺鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺 鹽等脂肪族胺鹽；N，N -二节基乙二胺、苯明（benethamine) 鹽等芳烷胺鹽；吡啶鹽；甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異唾啉鹽 ，等雜環芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲 基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基 銨鹽、四丁基銨鹽等第4級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等 鹼性胺基酸鹽等。酸性鹽可爲例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸 鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽； 乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸 ^ 鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲磺 酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽 ;天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸等。 本發明化合物之溶劑合物中，各種溶劑合物也在本發明 之範圍內，例如一溶劑合物、二溶劑合物、一水合物、二 水合物等。 一躲製浩法 以下記述本發明化合物之代表性製造法，但不受這些製 -91- 200930397 造法限定。 本發明之出發物質爲可將氯歐里言幾新B或其公知之衍 生物之於糖肽骨架之第6胺基酸殘基結合胺基糖之胺基部 分（RA2)、或氯歐里言幾新B、萬古黴素或彼等公知之衍生 物之C末端部分（RB)、間苯二酚部分（Re)、或N末端部分 之甲胺基部分（RD)等予以種種化學修飾來調製。又也可將 結合於糖肽骨架之第4胺基酸殘基之芳香環之糖側鏈一旦 脫離所得之配糖基作爲原料使用。或也可作爲出發物質將 Ο 氯歐里言幾新B、萬古黴素或彼等公知之衍生物不予以化 學修飾而使用。 該化學修飾可例如仿構成本說明書之一部分之國際公開 W02006/057303小冊等記載之方法施行。具體而言如下： 1)RA2部分之修飾 代表上爲將氯歐里言幾新B作爲原料使用，於胺基糖之 胺基部分，將對應之種種醛依所望而於酸或鹼之存在下反 應，而形成中間體許夫鹼，可將此繼續還原來N-烷基化， ^ 而形成目的之2級胺。 詳細而言，許夫鹼之形成反應可依所望而於氮或氬等不 活性大氣下，於二甲亞砸、二甲基甲醯胺、甲醇、乙腈或 水等極性溶劑或彼等混合溶劑中，依所望而於酸或鹼之存 在下，於約〇°C〜約100°C之溫度實施。宜爲約20°C ~約40 °C之溫度、施行約1分鐘〜2小時。使用之鹼可例示烷胺（ 例：二異丙基乙胺）等。此時原料化合物中若有妨礙本反應 之取代基時，可依 Protective Groups in Organic Synthesis, -92- 200930397

Theodora W Green (John Wiley & Sons)等記載之方法預先 保護，而於所望階段去除其保護基。

次將中間體之許夫鹼，宜不單離，可以氫化金屬錯體來還 原或接觸還原。氫化金屬錯體可使用硼氫化鈉或氰基硼氫 化鈉等硼氫化金屬。接觸還原可於 Crabtree觸媒、 Wilkinson觸媒、鈀碳、鈾碳或铑碳等均勻系或不均勻系觸 媒之存在下，使用氫來施行。還原反應爲約01~約100°C之 溫度施行約1分鐘~24小時。宜用氰基硼氫化鈉之過剩量（ 例：3〜5莫耳當量），於上述溶劑中約20°C ~約40°C實施。 許夫鹼之形成反應及還原反應也可同時施行，或於還原 劑之存在下許夫鹼之形成反應來施行，而得目的化合物。 2) RB部分之修飾 代表上，以氯歐里言幾新B、萬古黴素等爲原料，可將C 末端羧酸部分依常法來醯胺基化，而變換RB = -NR5R5’之 各種醯胺基衍生物。 3) Re部分之修飾 代表上，以氯歐里言幾新B、萬古黴素等爲原料，可將 間苯二酚部分依常法來烷基化。 4) RD部分之修飾 代表上，以氯歐里言幾新B、.萬古黴素等爲原料，可將N 末端部分之甲胺部分依常法予以例如N-烷基化。 5) 配糖基之調製 代表上，可以氯歐里言幾新B、萬古黴素等爲原料、可 依酸加水分解等公知之方法來脫糖基化。具體而言，可依 -93- 200930397 J. Med. Chem. ( 1 965), 8, 1 8-22 ' J. Chem. Soc., Chem.

Commun. (1988), 1306-1307 ' Biochemistry (2001 ), 40(1 5), 4745-4755等記載之方法調製。 本發明化合物宜於依上述方法調製之出發物質之糖肽骨 架之第4胺基酸殘基之芳香環之OH部分，或與其結合之 糖殘基，使用糖轉移酵素等來結合單糖，將糖鏈伸長後， 將末端糖殘基之羥甲基氧化爲醛基，將與RA1對應之胺依 所望而於酸或鹼之存在下反應，而形成中間體許夫鹼，可 Ο 將此繼續還原來N-烷基化，而形成目的之2級胺來合成。 具體而言如下。 6)糖鏈之伸長 „ 就代表性化合物，列示糖鏈之伸長方法如下： (Sug)n1

(例：NDP-(Sug)n；^) mmmm (例：0 - 1，4-半乳糖轉移酵 素等） (Sug)n_、 緩衝液 (例：Tris-HCl緩衝液等)

(式中nl爲0~5之整數；ιι2爲1~6之整數 -94- 200930397 η’爲nl+n2(但η’爲6以下）； RB、Re、RD、RF、ΧΑ、ΧΒ、及 Sug 與前述同意義； NDP爲核苷酸-2磷酸； 但 nl 爲 0 時，（Sug)nl 爲 H)。 對依上述1)~5)之任一，或彼等組合之方法調製之出發物 質，可施行糖鏈修飾而形成前述糖殘基（I)。該糖鏈修飾宜 以酵素反應施行。例如酵素反應依所望而於緩衝液中，有 糖轉移酵素之存在下與糖供體反應來伸長糖鏈。將糖鏈伸 〇 長2單糖分以上之情形，也可將該反應重複複數回，或也 可如後述使用將預先複數之單糖連結之糖供體。 • 緩衝液可例示Tris等有機鹼之鹽與酸組合之緩衝液（例如 Tris-HCl緩衝液、HEPES緩衝液、MES緩衝液等）、硼酸緩 衝液、檸檬酸緩衝液、乙酸緩衝液、碳酸緩衝液等緩衝液 ，宜爲Tris-HCl緩衝液、MES緩衝液。 糖轉移酵素可例示 0-1,4-半乳糖基轉移酶、α-1，3-半乳 糖基轉移酶、万-1,3-半乳糖基轉移酶、/3-1,6-半乳糖基轉 Ο 移酶、α-2,6-唾液酸基轉移酶、α-1,4-半乳糖基轉移酶、 神經醯胺半乳糖基轉移酶、α-1，2·岩藻糖基轉移酶、α-1，3-岩藻糖基轉移酶、α:-1，4-岩藻糖基轉移酶、α-1,6-岩 醯 乙 I Ν 酶 移 基 la轉 基 糖 乳 1,3半 -1基 α胺 、基 酶醯 移乙 轉Ν-基 6 糖 1 0 a 轉 基 糖 乳 半 基 胺

乙 I Ν I 4 1 I 、 胺 酶基 移醯 轉 基 糖 乳 半 基

乙 I N 基 糖 萄 葡 基 醯轉 、 胺酶 酶基移 移醯轉 轉乙基 基N糖 糖.2-，萄 乳-1葡 半 Θ基 基、胺 胺酶基 基移醯 醯轉乙 -Z基N-N 糖3-肽萄-1 多葡 Θ 、 基 、 酶胺酶 移基移 -95- 200930397 Ο

、冷-1，6-Ν-乙醯基胺基葡萄糖基轉移酶、α-1，4-Ν-乙醯基 胺基葡萄糖基轉移酶、/31，4-甘露糖基轉移酶、α-1,2-甘 露糖基轉移酶、α-1，3-甘露糖基轉移酶、α-1，4-甘露糖基 轉移酶、α-1，6-甘露糖基轉移酶、α-1，2-葡糖基轉移酿、 α -1，3 -葡糖基轉移酶、α -2,3 -唾液酸基轉移酶、α -2,8 -唾 液酸基轉移酶、6-胺基葡萄糖基轉移酶、〇: 1,6-木糖 基轉移酶、沒-木糖基轉移酶（蛋白多糖核心構造合成酵素） 、/S -1,3-葡糖醛酸基轉移酶、玻尿酸合成酵素、Am. Chem. Soc. (2005), 127(30), 10747-10752 ' Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2004), 101 (13), 4390-4395 ' Chem. Asian J. (2006)，1，445-452等記載之糖基轉移酶GtfA~E、國際公開 W02006/003456小冊等記載之大環內酯糖轉移酶等，宜爲 万-1,4-半乳糖基轉移酶。 糖供體除蔗糖、澱粉等寡糖、多糖類之外，可使用尿苷-2磷酸（UDP)、胸苷-2磷酸（TDP)等種種核苷酸2磷酸，與 由半乳糖、葡萄糖、果糖、岩藻糖、半乳糖胺、葡糖胺、 N-乙醯基半乳糖胺、N-乙醯基葡糖胺、萬古糖胺、表萬古 糖胺、葡糖醛酸、唾液酸等單糖類、或彼等任意選擇之 2~5個相同或不同之單糖以直鏈狀或分枝狀連結之糖鏈結 合之化合物（NDP-Sugar)。宜爲UDP-半乳糖、UDP-N-乙醯 基半乳糖胺、UDP-葡萄糖。欲伸長目的化合物之成爲糖鏈 之末端之部分之情形，以末端爲半乳糖之糖供體特別適宜 依所望也可添加金屬（例如Mg、Mn、Ca、Co、Zn、Cu等 -96 - 200930397 )與無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸等）之 鹽。金屬鹽宜爲MnCl2等。 更也可依所望而將乳白蛋白等提高酵素活性之添加物、 鹼磷酸酶等分解處理副生物之添加物、Triton-X等界面活 性劑等提高反應效率之添加物共存。 反應溫度與糖轉移酵素之至適溫度調合即可。通常爲 0〜80°C，宜爲10〜50°C，尤宜爲20〜40°C。 反應時間通常爲1〜100小時，宜爲2〜60小時，尤宜爲 〇 3〜4 8小時。 緩衝液之pH與糖轉移酵素之至適pH調合即可。宜爲 2.0-12.0 ，尤宜爲 pH5.0〜9.0，更宜爲 ρΗ5.0~6.Ό。 糖殘基（Sug)n’中，基本側之糖宜爲葡萄糖（例：占-D-葡 萄糖）。末端側之糖宜爲半乳糖或N-乙醯基半乳糖胺，尤 宜爲半乳糖（例：冷-D-半乳糖）。

糖殘基（Sug)n’宜爲如下式糖殘基： OH

(式中1^爲-(^或-NHAc(Ac爲乙醯基））。尤宜爲如下式糖 殘基： -97- 200930397

OH

HO

O

(式中m爲0〜4之整數；RE與前述同意義）。更宜爲如下式 糖殘基：

OH

(式中各符號與前述同意義）。 7)羥甲基之氧化 -98- 200930397

(式中各符號與前述同意義）

只要爲將1級羥基氧化爲醛之方法，則可依有機試藥之 氧化，也可依酵素之氧化，唯宜爲下述依氧化酵素之氧化 方法。依該氧化法，可將目的之羥基選擇氧化。 於上述6)伸長糖鏈之中間體，依所望而於緩衝液中有氧 化酵素之存在下將羥甲基予以氧化，得目的醛中間體。 緩衝液可例示磷酸緩衝液、硼酸緩衝液、檸檬酸緩衝液 、乙酸緩衝液、碳酸緩衝液等，宜爲磷酸緩衝液。 氧化酵素可例示半乳糖氧化酶等。 依所望而可將過氧化氫酶等分解處理副生物之添加物等 -99- 200930397 提高反應效率之添加物共存。 反應溫度與氧化酵素之至適溫度調合即可。通常爲0~80 。(：，宜爲 10〜50°C，尤宜爲 20~40°C。 反應時間通常爲1~1〇〇小時，宜爲2〜96小時，尤宜爲 2〜3 0小時。 緩衝液之pH與氧化酵素之至適pH調合即可。宜爲 pH2.0-12.0 -尤宜爲 ρΗ5.0~9·0，更宜爲 pH5.0~7.0。

8)RA1部分之修飾

1) RA1NH2

H〇-^sr'OH〇H 2)氫化金屬錯合物 (例：NaBH3CN 等) 或接觸還原 (例：Pd/C，H；^) (式中各符號與前述同意義） 將上述7)所得醛中間體，與目的之RA1對應之胺RA1NH2 -100- 200930397 ’宜與上述1)之RA2部分之修飾同樣之方法反應而得目的 化合物。胺試藥（RA1NH2)爲市售品、或可依國際公開 W02006/05 7 3 03號等之方法合成。 仿上述方法同樣形成前述糖殘基（1_〇)、（1_1)、及（1_2)。 前述化合物（X-l)、（X-2)或（X-3)有於上述8)所得生成物 作爲副生成物混在之情形，經所望之精製工程（例如層析） 可將前述化合物（IV-0)及（X-1)、前述化合物（IV-1)及（X-2) 或前述化合物（IV-2)及（X-3)各分離而單離。 〇 9)脫水體之製造 前述化合物（X-l)、（X-2)或（X-3)也可依下述之方法製造。 將糖末端爲醛之前述化合物（IX-1)、（IX-2)或（IX-3)於水 或有機溶劑之存在下或這些混合溶劑之存在下，加鹼而反 應，則生成糖末端爲脫水體之醛化合物（XI-1)、（XI-2)或 (XI-3)。 鹼可爲二異丙基乙胺、三乙胺、4-二甲胺基吡啶基等。 反應溫度爲〇°C~80°C，宜爲10°C~60°C，尤宜爲15°C〜40 〇 X：。 反應時間通常爲1~1〇〇小時，宜爲1〜24小時，尤宜爲 3〜1 2小時。 於生成之糖末端爲脫水體之醛化合物（XI-1)、（XI-2)或 (XI-3)，可仿上述8)之方法施行RA1部分之修飾，得目的 化合物（X-l)、（X-2)或（X-3)。 醫藥組成物 本發明也包括含有本發明之新穎糖肽衍生物之醫藥組成 -101 - 200930397 物。故宜爲製藥容許鹽形態之糖肽化合物可爲細菌感染之 治療處置及預防處置之經口或非經口投與用處方。 經口投與之情形，本發明化合物也可以通常之製劑，例 如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等固形劑；水劑；油性懸 浮劑；或糖漿劑或酏劑等液劑之任一劑形使用。依非經口 投與之情形，本發明化合物可作爲水性或油性懸浮注射劑 、點鼻液使用。其調製時，可將慣用之賦形劑、結合劑、 滑澤劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、懸浮化劑、保存 〇 劑、安定劑等任意使用。抗菌藥特以經口劑、靜脈注射劑 等較佳。 , 本發明之製劑可將治療有效量之本發明化合物與製藥容 許之載體或稀釋劑一起組合（例如混合）來製造。本發明化 合物之製劑可用周知之容易取得之成分依既知之方法製造 〇 製造本發明化合物之醫藥組成物時，活性成分與載體混 合或以載體稀釋、投入膠囊、膠包、紙、或呈其他容器之 Ο 形態之載體中。若載體呈稀釋劑效用時，載體以作爲媒體 效用之固體、半固體、或液體之材料、彼等以錠劑、九劑 、粉末劑、口中劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿 劑、氣溶膠劑（液體媒質中之固體）、軟膏，例如含有至10% 之活性化合物。本發明化合物以投與前先製劑化者較佳。 業者可將公知之適當載體皆使用於此製劑。於此等製劑 、載體爲固體、液體、或固體與液體之混合物。例如將靜 脈注射之本發明化合物溶解於4 %葡萄糖/0.5 %檸檬酸鈉水 -102- 200930397 溶液中。固形製劑包含粉末、錠劑及膠囊。固形載體爲香 料、滑澤劑、溶解劑、懸浮劑、結合劑、錠劑崩壊劑、膠 囊劑之材料也有用之1或其以上之物質。經口投與之錠劑 含有玉米澱粉、褐藻酸等崩壊劑、及/或明膠、阿拉伯膠等 結合劑、及硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石等滑澤劑一起碳酸鈣 、碳酸鈉、乳酸、磷酸鈣等適當賦形劑。 於粉末劑、載體爲與細碎之活性成分混合之細碎固體。 於錠劑中活性成分爲以適當比率與具有必要之結合性之載 〇 體混合、固定成所望之形和大小。粉末劑及錠劑爲含有約 1〜約99重量％本發明新穎化合物之活性成分。適當之固形 載體爲碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、砂糖、乳酸、果膠、糊 精、澱粉、明膠、黄蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉 、低熔點蠟、可可脂。 液體製劑包括懸浮劑、乳劑、糖漿劑、及酏劑。活性成 分溶解或懸浮於滅菌水、滅菌有機溶劑、或兩者之混合物 等製藥容許之載體。活性成分常可溶解於適切有機溶劑、 〇 例如丙二醇水溶液中。於水性澱粉、羧甲基纖維素鈉溶液 、或適切油中散布細碎之活性成分也可製造其他組成物。 本發明化合物之投與量依投與方法、患者之年齡、體重 、狀態及疾病之種類而異，通常經口投與之情形，成人每 日投與約0.1mg~7000mg，宜爲約0.5mg~2000mg，必要時 分割投與。非經口投與之情形，成人每曰投與約 O.lmg 〜lOOOmg，宜爲約 0.5mg~500mgo 以下舉實施例及試驗例更詳細說明本發明，但本發明不 -103- 200930397 受這些限定。 實施例中，使用如下簡稱。

Me :甲基、

Et :乙基、

Ph :苯基、

Ms :甲磺醯基、 DMF:二甲基甲醯胺、 DMSO :二甲亞碾、 0 THF :四氫呋喃、 DIPEA :二異丙基乙胺、 TFA :三氟乙酸、 ，， EDCI : N-乙基-Ν’ -(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺、

GalT: /5-1,4-半乳糖基轉移酶 製造表11〜表51記載之化合物。 ❹ -104- 200930397[表 1 1 3 實施 例 構造 mm 分析 元素分析

[M+l]fN =1939 [Μ 十 1]+H = 1610 [Μ+1]+ = 1983 計算値. C86H103CI2F 3N14030* 13.2H20. 4HC1 C: 44.44%, H: 5.78¾. 8.織 CI; 9.15%, F:2.45« 實測値： :44.35¾. H: 5.59V N: 8.53¾. Cl: 9.17¾. F:2.53* 計算値. C72H85C12N9 029 · 2.1HC1 · 13.8H20 C: 44.65¾. 97¾. N: 6.51¾. Cl: 7.51¾ 實測値： 44.60L 5.77¾. 6.68¾. Cl: 7.48¾ 計算値. C94H104C12N 12032 · 3.5HC1 · 14.9Η20 C: 47.42¾. 5.81¾. 7.06¾. Cl: 8.19¾ 實測値： C: 47.33SK， H: 5.57¾. N: 7-31L Cl: 8.20¾ -105- 200930397【表1 2】

實施 例 構造 MM 分析 元素分析 4 QH 掌性 1 h〇H2V Η〇-λ〇Λ α ό 術。Τ。Υ h〇AJL〇h〇h [mV = 1938 計簠値 C94H105C12N 11030 · 3.3HCI · L4H20 C: 48.83¾. H; 5.94¾. N： 6.66¾. Cl: 8.13¾ 實測値： C: 48. 59«, H: 5.74¾. N: 6.90*, C]： 8.09¾ 5 QH 掌性 〇 HCV^Y»OH c>y^^,XX.r^X0X0 ?voh τ :乂 H。、又又 α α 力 ν〇^Γφγ:。i 输。Y。Υ ηο^\^\〇η〇η [M+i]+ = 1886 計算値. C86H95C14N1 1029 · 3.4HC1 · 13.6H20 C: 45.39%, H: 5.65¾. N: 6.77¾. Cl: 11.53¾ 實測値： C: 45.33¾. H: 5.24%. N: 6.84¾. Cl: 11.45¾ 6 QH 掌性 ο Ηα-τ^γ»ΟΗ ^〇Υ^,ΧΧ/^,Χ0Χ0 ?ν〇Η F U :乂 C， 力供奋知1 漱。X。Y ho^^^ohOH [Μ+ΐΓ = 1902 計算値. C87H96C12F3 N11030 · 3HC1 · 12.9H20 C: 46.54%, II: 5.60%. N: 6.86¾. Cl: 7.89%, F: .2.54¾ 實測値： C: 46.45¾. Η: 5.M. N: 6.96¾. Cl: 7.85¾. F; 2.48¾ -106- 200930397【表1 3】

〇 實施 例 構造 質量 分析 元素分析 7 ?Η 掌性 iF 1 HHa/，CT〇H 〇h 人。人。"rVH 漱。亡 Y ηο^^οηΟΗ m\V = 1929 計算値. C89H10IC12F 3N12029 · 3.4HC] · 15.9H20 C: 45.66^, H: 5.86¾. N: 7.18¾. cm, F: 2.43% 實測値： C: 45.69*, H: 5.72¾. N: 7.27^ Cl: 8.2U, F: 2.26¾ 8 ?Η 掌性 ΗΟ/λ, >^>〇Η Η ^·Χ " ： X 〇 X F 力 >0〇φ〇ό^。i 规。。ι!。Υ ΗΟ^^^ΟΗ08 [m\y = 1903 計算値. C87H95C12F3 N10031 · 2.4HC1 · 16H20 C: 45.82^, H: 5.72¾. N: 6.14¾. Cl: 6.84SK, F: 2.50¾ 實測値： C: 45.85%, H: 5.64¾. N: 6.00¾. Ci: 6.91¾. F: 2.48¾ 9 OH Η0々,, ^\^〇Η 。HC>\ 人上?H ί/θ :x :XC、 ：r 力.说女么:。丨 输。。i!。Y ho^^/\oh〇h [M+l]{ = 2064 計算値. C93H106C12F 3N11035 · 3.4HCI · 18.4H20 C: 44.30¾. H: 5.84¾. X: 6.11¾. Cl: 7.59¾. F: 2.26¾ 實測値： C: 44.27¾. H: 5.72¾. N: 6.14¾. Cl: 7.53%, F: 2.33¾ -107- 200930397【表1 4】

實施 例 構造 貨量 分析 元素分析 10 QH 掌性 〔。工 Τ 〇 H2V Η。、工。乂。 〇, Yf 。！ ho^\^\oh〇h [M+l]f = 1903 計算値. C86H95C12F3 N12030 · 12.4H20 · 4.1HC1 C: 45.35¾. H: 5.48¾. N: 7.38¾. Cl: 9.501 F: 2.50¾ 實測値： C: 45.33V H; 5.45¾. N: 7.46%， Ci: 9.57¾. F: 2.63¾ 11 QH 掌性 以 乂:乂 'XX α °A"h rS ° °t 0 τ ΗΟ ΝΗ2 1 η〇-^\^\〇η〇Η [M+l]+ = 1934 計算値. C86H96C12F3 N1303I · 12.8H20 · 3.6HC1 C: 44.96¾. II: 5.49¾. N: 7.93¾. Cl: 8.64¾. F: 2.48¾ 實測値： C: 44.78¾. H: 5.33¾. N: 8.33¾. Cl: 8.67«, F: 2.82¾ 12 QH 掌性 Cl ηο'^Λ^οη ^s^AXJVoh H2N I h〇AAoh〇h _]· = 1827 計算M. C81H94C14N1 0028S · 11.2H20 * 3.2HCI C: 45.29¾. H: 5.61¾. N: 6.52V Cl: 11.88¾. S: 1.49¾ 實測値： C: 45.29¾. H: 5.S9L N: 6.65¾. Cl: 11.83¾. S: 1.5U -108- 200930397【表1 5】 _實施 例 掌性 WW 分析 元素分析 13

QH

mr 1815 計算値. C83H93CI3N1 0028S · 11.1H20· 2.8HC1 47.04¾. H: 5.61¾. 1.61¾. C1: 9.70%, .51¾ 實測値： 46.99¾. 5,57¾. 6.70¾. Cl: 9.68^ .35¾

14 掌性

[M+1]4 1789 計算値. C86H98CI2N1 0028 48.98V 5.96¾. 6.64¾. Cl: 8.07¾ 實測値： 48.971 5.81¾. 6.711 Cl: 8.01¾ 15 掌性

NH

[M+l]； = 1783 計算値. C84H100CI2N 10029 · 10.7H20 · 3.3IIC1 C: 48.09¾. 5.99¾. 6.68%, Cl: 8.96¾ 實測値： C: 48.09¾. H: ().10¾. N: 6.78¾. Cl: 8.93¾ -109- 200930397【表1 6】 〇

構造 質量 分析 元素分析 16 掌性

[M+l]+H = 1745 計算値. C82H102CI2N 10028 12.1H20 · 2.8HC1 C: 47.65¾. 6.29¾. 6. 78«, Cl: 8.23¾ 實測値： C: 47.63¾. H： 6.17¾. 6.90¾. Cl: 8.21¾ mr :1723 實測値： 46.46¾. 6.13¾. 6.99¾. Cl: 8.41¾ 計算値. C83H101C12N 11028 · 1I.9H20 · 3.4HC1 寘_ : C: 47.22¾. H: 6.07¾. N: l.U%, Cl: 9.03¾ 掌性

% . ，％ 5 % % 7 2 2 0 ο .13 · 一— · · 9 4 6 7 c Η N C [Μ=Ι 計算値. C79H100C12N 10029 · 11.9H20 _ 2.8HC1 C: 46.49«, Η; 6.25%. N: 6.861 Cl: 8.34¾ -110- 200930397 【表17】

〇

If nW 分析 元素分析 19 20 21 掌性

ΌΗ _]+ = 1767 計算値. C79H90C14N1 0028 · .8H20 · 3.9HC1 C: 45.441 5.48¾. N: 6.71%, Cl: 13.41¾ 實測値： C: 45.42¾. 5.52¾. N: 6.89¾. Cl: 13.41¾ gH 掌性

掌性

計算値. C84H101C12N 11029 * 12.9H20 · 4.2HC1 C: 46· m, [Μ+1]Ή: 6.04¾. = 1798 N: 7.05¾. Ci: 10.06¾ 實c H Ncl 測値： 46. m， 5.99¾. 7.15¾. :10.00¾ 则， = 1986 計算値. C92H108C12F 3Ν13029 · 10.8Η20 * 4HCI C: 47.46¾. H: 5.78¾. N: 7.82¾. Cl: 9.14¾. F: 2.45¾ |«測値： 47.46¾. 5.75¾. 7.87L Cl： 9.18¾. F: 2.37¾ 111 200930397【表1 8】

實施 例 構造 賛畺 分析 元素分析 22 9H 掌性 ^〇υ^ηΧΛ^^,Χ0λ0 ?vOH F u ^ Ά ηο/^^χοηΟΗ / = 1975 計算値. C90H103C12F 3N12031 · 10.9H20 · 3HCI C: 47.36¾. H: 5.64¾. N: 7.36¾. C1: 7.771 F: 2.50¾ 實測値： C: 47. 37%， H: 5.58¾. N: 7.37«, Cl: 7.80SK, F: 2.42¾ 23 QH 掌性 Ο Ηα,^,ΟΗ Η〇 \{ Η〇、、、人〇」、〇 Cl 1^-¾° °x 0 V ho^^^oh〇H [Μ+ΐΓ = 1944 計算値. C89H102CI2F 3N13029 · 11.7H20 · 3.3HC1 C: 46.95¾. H: 5.70¾. N: 8.00¾. Cl: 8.25¾. F: 2.50¾ 實測値： C: 46.93¾. H: 5.54¾. N: 8.03¾. Cl: 8.3U, F: 2.45¾ 24 ?H 掌性 HO/ H〇\、、'人〇」、〇 Cl , H〇/y^OH〇H 、/\/0H ^OH [M+l]f = 2019 計算値. C92H107LT/F 3N12032 · 13.9H20 · 3.5HCI C: 46.06¾. H: 5.81¾. N: 7.01¾. C1: 8. m, F: 2.38¾ 實測値： C: 46.04¾. il: 5.73¾. N: 7.14¾. Cl: 8.08¾. F: 2.30¾ -112- 200930397【表1 9】 ❹ 〇 實施 例 25 26 27 構造 "ST 分析 元素分析

[M+l]4 =2036 計算値. C95H106C12F 3N13030 -14.4H20 · 4.3HC] C: 46.5¾. H: 5.71¾. N: 7.42¾. Cl: 9.101 F: 2.32¾ 實測値： C: 46.44¾. H: 5.55¾. N: 7.48^ Cl: 9.06¾. F: 2.26¾ 掌性

OH HO々,

:1989 計算値. C91H105C12F 3N12031 · 11.9H20 · 2.7HCI C: 47.45¾. H: 5.75¾. N: 7.30¾. Cl: 7.23%， F: 2.47¾ •. 4 % 5 % [4 4 4 2 8 . 7 4 . 2 7 . . 7 . 則 4 5 7 2 實

c π N c F 掌性 F^\

QH

c'+cr[c]+ =2017 計算値. C93H11IC12F 3N13030 * Cl * 13.9H20 * 3.6HC1 C: 45.85%， H: 5.89¾. N: 7.47¾^ Cl: 9.61¾. F: 2.34¾實測値： C: 45.84¾. H: 5.58¾. N:7.43t Cl: 9.55¾. F: 2.77¾ -113- 200930397[表2 0]

寅施 m 28 29

質量 分析 [M+1] =2039 元素分析 計算値. C90HI03CI2F 3N12033S * 13.5H20 · 2.7HCI C: 45. 37%, H: 5.611 N: 7.051 □ : 6. 9⑽， F: 2.39¾. S: 1.35¾ 實測値： C: 45.33%, H: 5.47¾. N: 7.02¾. Cl: 6.99¾. F: 2.37¾. S: 1.36¾ [M+l]fN =2014 計算値. C90H100CI2F 3N15031 · 13.7H20 * 4.2HC1 44.75¾. 5.49¾. 8.70¾. C1: 9.10%, F: 2.36¾ 實測値： 44. 70¾. 5.55¾. 8.89%, Cl: 9.10¾. F: 2.25¾

[MH] + = 1982 計算値. C9IH100CI2F 3N13030 · 13·1H20 · 3.7HCI C: 46.42¾. H: 5.56¾. N: 7.73«,cm， F: 2.42¾ 實測値： C: 46.4U, H: 5.58¾. N: 7.81¾. Cl: 8.54^ F: 2.29¾ -114- 200930397【表2 1】

實施 例 構造 貧畺 分析 元素分析 31 ο 1^1 掌性 V^trNr^HVrSVH 说。Y。Υ hoJULoh〇h [M+l] + = 1993 計算値. C93H101C12F 3N12030 12.2H20 · 3.2HC] C: 47.911 H: 5.56¾. Ν: 7.2U, Cl: 7.9U, F: 2.44¾ 實測値： C: 47.92¾. H: 5.54¾. Ν: 7.33¾. Cl: 7.95¾. F: 2.31¾ 32 9 QH 掌性 o N人 n^h^.^v^h 〆 H。、灯。α …〔’&ν〇0^〇φγ' ! oV)trNVVy 丫 s、， 说。y。γ h〇JUL〇h〇h _v =2025 計算値. C92HI01C12F 3N14031 · 13.2H20 _ 3.51IC1 C: 46.19¾. Η: 5.52¾. Ν: 8.20%， Cl: 8.15¾. F: 2.38¾ 實測値： C: 46.15¾. H: 5.53¾. Ν: 8.47%， Cl: 8.15¾. F: 2.40% 33 〇 QH 掌性 0 Ν 人 N^Va'..^>OH h1_CoX9V〇h Λ; rPX Η°^χ V y )Tr Νύλμ jy ΤΎ 说。Υ。Υ h〇-^J-〇hoh _] + = 2047 計算値. C92H丨07C12F 3N14032 · 12.7H20 · 3.7IIC1 C: 45.80¾. H: 5.69¾. N: 8. m， Cl: 8.38¾. F: 2.36¾ 實測値： C: 45.77¾. H: 5.72¾. N: 8.27%, Cl: 8.36¾. F: 2.33¾ -115- 200930397【表22】

實施 例 構造 貧畺 分析 元素分析 34 Oj^l 9H 掌性 九\ H0/tY0H 〇H IJ 旧、人人ο^Λ^οη F θ众开女心。！ 。〜 ηοΛΑοη〇η mv = 2015 計算値. C93HI07C12F 3N12031 · 11H20 · 3.3HCI C: 47.83¾. H: 5.71¾. Ν: 7.201 Cl: 8.05¾. F: 2.44¾ 實測値： C: 47.83%， H: 5.84¾. Ν: 7.241 Cl: 8.04¾. F: 2.29¾ 35 Ο OH 掌性 1J0N^ h〇/，' fr〇H oh 七 。| ’ Η。於力、! 〇Y^NfrRY^N 又^工n'.、、nh ^rv ° H V hoXAoh〇h 则+ =2052 計算値. C91H106C12F 3Ν13034 · 11.8Η20 · 2.9HC1 C: 46.08¾. Η: 5.63¾. Ν: 7.68%， Cl: 7.32¾. F: 2.40¾ 實測値： C: 45.91¾. H: 5.58¾. Ν: 8.581 Cl: 7.30¾. F: 2.50¾ 36 〇 〇 ?H 掌性 e^^CCX% 、、、、'〇/ V^h。H。、、'工。工。α F H。於力、产承々 ^rv ° H V ho^^^ohoh [M+l]1 = 2020 計算値. C92H106C12F 3N11033 · 11.8H20 · 3.2HC1 C: 47.00¾. H: 5.69¾. Ν: 6.551 Cl: 7.84¾. F: 2.42¾ 實測値： C: 46.99%， H: 5.63¾. Ν: 6.62¾. Cl: 7.84%， F: 2.28¾ -116- 200930397【表2 3】

實施 例 構造 賛畺 分析 元素分析 37 HO 掌性 ΗΟ/,,^Λ^ΟΗ Id 1 1 QH 丫 ：X Cl hoJLaoh〇h [Μ+134 = 1849 計算値. C83H92C14N1 0028S. 19.4H20-4.1HC1 C; 42.41¾. II: 5.78¾. N: 5.96¾. Cl: 12.22¾. 8:1.36¾ 實測値： C: 42.381 H: 5.35¾. N: 6.151 Cl: 12.24^, s：\.m 38 QH 掌性 HO々, ci” ：χ Ά c, ΗΟΧΧ〇Ηό mv = 1849 計算値. C83H92CI4N1 0028S· 20.9H20· 4.4HC1 C: 41.74%, H: 5.83¾. N: 5.86¾. Cl:丨2.47¾. 5:1.34¾ 實測値： C： 41.68¾^ H: 5.26¾. N: 6.04¾. Cl: 12.36%, s:i/m 39 OH 掌性 -X 1 ηοΛΑ〇ηΪ [Μ+Π* = 1799 計算値. C83H93C12FN 10028S* 14.1H20* 3.6HCI C: 45.60%， H: 5.75¾. N: 6.41%, Cl: 9.08V F:0.871 S:1.47X 實測値： C: 45. 6U, H: 5.82¾. N: 6.49¾. Cl: 9.06¾. F:0.94¾. 5:1.44¾ -117- 200930397【表24]

質量 分析 [M+1] = 1849 [M+l]+ = 1865 = 1824 元素分析 計算値. C84H93C12F3 N10028S· 20.4H20* 4.5HCI C: 42.351 H: 5.85¾. n: 5.m, Cl: 9.671 F:2.39L 8:1.35¾ 實測値： 42.31¾. 5.58¾. 5.991 Cl: 9.63¾. F:2.23L S:1.2f^ 計算値. C84H93C12F3 N10029S· 13.7H20* 2HCI 44.5Π, 5.54¾.6. m, Cl: 9.70%， F:2.5U, S:\A\% mm.-- 44,55¾. 5,47¾. 6.27^ Cl: 9.63¾. F:2.233S, S:1.26«

計算値. C85H99CI2N1 I028S* 15.2H20* 5.1HC1 C: 44. 67¾. H: 5.93¾. N: 6.74X, Cl: 11.01¾. S:l.· 實測値： C: 44.58¾. H: 5.43¾. N: 6.90«, Cl: 11.00¾. S:1.30X -118- 200930397 【表2 5】 質量 分析 [Μ+1]+ = 1799 元素分析

..6 % % 8 劣 2 2 3 5 6 % 直 ♦ 1 6 · 9 9 相 7 . · 8 · 4 甜 4 5 6 ο . 實c:i ,CF-S C Η [M+l]+N = 1825 [M+l] = 1810 計算値. C83H93CI2FN 10028S* 10.7Η20. 3.1HC1 C: 47.33¾. H： 5.62¾. N: 6.651 C1:8.58L F: 0.90¾. 3:1.52¾

計算値. C85H98CI2N1 0029S· 10Η20. 3.2HC1 48.08¾. 5.75¾. 6.6〇t , Cl: 8.68¾. S:1,5U 實測値： C： 48.03*, H: 5.68¾. N: 6.8】劣， Cl: 8.64¾.s：\.m 計算値. C84H94C13NI 1028* 13.3H20-2.6HC1 C: 47.00¾. H: 5.79¾. N: 7.18¾. Cl: 9.25¾ 實測値： C: 46.95¾. H: 5.54¾. N: 7.31¾. Cl: 9.23¾ -119- 200930397[表 26]

實施 例 構造 貲畺 分桁 元素分析 46 掌性 ηο^，γΑ^〇η nHV H〇、、工。工。 c, Η〇-Α-λ〇Η° _]+ = 1809 計算値. C85H95C13N1 0028* 12.4H20- 2.6HC1 C: 47.951 H: 5.79¾. Ν: 6.58^, Cl: 9.32¾ 實測値： C: 47.89%, Η: 5.62¾. Ν： 6.73¾. Cl: 9.33¾ 47 OH 掌性 〇 HO,,„ ? △〜‘， 1 ΧΤ^Κ人^ H。、、工人 ci / 么。yOC^Y。！ 、广Y ° Y h〇J^ohoh mr =2018 計算値. C91H108C12F 3Ν15030 · 12.7Η20 · 4.3HC1 C: 45.4η, Η: 5.77¾. Ν: 8.73«, C1: 9.291 F: 2.37¾ 實測値： C: 45.42¾. Η: 5.55¾. Ν: 8.77*， Cl: 9.32¾. F: 2.30¾ 48 OH 掌性 0 ηο,,.^^οη 1 Xj h〇H2V Η°\ΛΛ。 a F F。/ 办yOC^O^' 丨 H〇^-〇HOH _]♦ = 1976 計算値. C88H102C12F 3Ν15030 * 10.2Η20 · 3.3HC1 C: 46.32%, Η: 5.55¾. Ν: 9.21¾. C1: 8.2；^, F: 2.50¾ 麵値： C: 46.32¾. Η: 5.48¾. Ν: 9.32¾. Cl: 8.22¾. F: 2.40¾ -120- 200930397【表27]

實施 例 構造 貲量 分析 元素分析 49 HQ 掌性 ΗΟ//# Η：ν ^ΛΛ 〇, 0ίγ^、Ίν「Νγ^Ν·ί^>Νγ、Ν^.、、、ΝΗ h〇J-A〇hoh _] + = 1749 計算値. C79H94CI2N1 0029S · 14.0H20 · 3.IHC1 C： 44.84«, H: 5.96¾. N: 6.62¾. Cl: 8.55^, S: 1.52¾ 實測値： cm H: 5.91¾. N: 6.77¾. Cl: 8.59«, S:丨.45¾ 50 OH 掌性 :乂 'χχ ci H。^)。Y。Y ηο^^^οηοη _Γ = 1809 計算値. C85II95C12FN 10029 12.3H20 · 3,1HCI C: 47.59L H: 5.77¾. N: 6.53V Cl: 8.43^ F: 0.89¾ 實測値_· C: 47.58V H: 5.78¾. 12%, Cl: 8.43%. F: 0.98¾ 51 QH 掌性 ο HO//vr^S>〇H 〇 V 人 丄。工/〇V^V*〇H X fj h〇HzV Ί' c F F。/ 为.'i :、^)。X。γ ΗΟ^^ΟΗ°^£^Ν Η [mV =2068 計算値. C94H106C12F 3N1S031 · I6.2H20 5.6HC1 C: 44.01)¾. H: 5.66¾. N: 8.19¾. Cl: 10.50¾. F: 2.22¾ 實測値： C: 43.97¾. II: 5.67¾. N:8.32X. 01:10.45¾. F: 2.13¾ -121- 200930397[表 28]

實施 例 構造 賛M 分析 元素分析 52 OH 掌性 〇 hcv.^^oh 9 人 〔。又ΟΗ X 人^ :2乂 Η。、工。工。-FF0 HO h2n I HO^Y^OH0^ Cl. H M= c'+cr [C]' = 2048 計算値. C92H111C12F 3N15031 · cr · 15.3H20 * 5.2HC1 C: 43.·， H: 5.92¾. N: 8.35¾. ci: ίο. m, F: 2.26¾ 實測値： C: 43.88¾. H: 5.86¾. N:8.42%, ci： ίο.m. F: 2.16¾ 53 QH 掌性 〇 ho'^^oh ϊ Ϊ人?〜吣，〔。工。v^VOH X JCT^〆：乂 '工又 ci 、。 1 · j^j 0 〇Y^ 0 V" HO f^Vr^ NHs Η〇^γ^〇ΗΟΗ OH ~^OH [M十l]+ =2051 計算値. C91H107CI2F 3N14033 · 16.0H20 4.0HC1 C: 43. 95L H: 5.80¾. N: 7.89¾. Cl: 8.55*, F: 2.29¾ 賓測値： C: 43.79SK, H: 5.49¾. N:8H Cl: 8.61%， F: 2. 10¾ 54 QH 掌性 0 ΗΟ,,,^^ΡΗ f rjj 人丫〜S\，〔。工Ί^ΟΗ Λ〇^κ -X X F 众^：奋為' ! VvcTfvS^rVS^H j^S0 ^ 0 HO ^\Ύ^γ}} NH2 1 HO^Y^〇H〇H〇 、〜卜 [Μ+1Γ =2071 計算値. C89H103C12F 3N14034S · I7.8H20 · 2.8HC1 C: 42.83¾. 1.1: 5. 7U. N: 7.86¾. Cl: 6.82¾. F: 2.28¾. S: 1.28¾ 實測値： C: 42.77«, H: 5.59¾. N :8.4.^, Cl: 6.75¾. F: 2.24¾. s： \.'in -122- 200930397【表2 9】

實施 例 構造 mm 分析 元素分析 55 QH 掌性 F I 1 Η I OH F :乂 H。、工。工。C, Ογ^、，丫〜γ^Ν^γΝ丫Ά.、、、νη Η〇ΧΧί [Μ+1Γ = 1783 計算値. C80H91C12F3 N10029 · 16.0H20 · 2.9HC1 C: 44. 1U, H: 5.83¾. N: 6.431 Cl: 7.97¾. F: 2.62¾ 實測値： C; 44.08%, H: 5.66¾. N:6.5U, Cl: 7.93¾. F: 2.70¾ 56 QH 雜 ΗΟ々-.(^\1>ΟΗ Η Γ Τ OH 〇 〇 〜N、、、'人。人〇νΛ^〇Η ^ :χ Ά ? 众私女知 °tSit丫 svSWS^.'、、NH ho^^l 〇 〇 ° NH2 丨 H〇-^^OH〇H [mV = 1811 計算値. C85H104C12N 1 2028 17.8H20 · 4.5HCI C: 44.44¾. H: 6.32¾. N: 7.32¾. Cl: 10.03¾. 實測値： C: 44.43%. H: 6.23¾. N:7.43«, Ci: 9.98¾ 57 QH 掌性 ΗΟ/λ.^Λ^ΟΗ Η Γ Τ ΟΗ X〇Y^s^^N、、人 丄入、、NH ^rY 1 H V HO\)H〇H _r = 1806 計算値. C82H101C12N I1029S · 15.01120 · 4.3HC] C: 44.07¾. H: 6.10¾. N: 6.89¾. Cl: 9.99¾. S: 1.43¾ 實測値： C: 44.09%, H: 6.00¾. N:6.99X, Cl: 9.96¾. S: 1.32¾ -123- 200930397[表 30]

實施 例 構造 賛量 分析 元素分析 58 OH 掌性 、人 人 〇」、〇V^^OH H〇//:X Η。、’’。y 叉 众及办:如。i H。。^)。Y。h v ho^^ohoh [Mfl]+ = 1792 計算値. C84H95C12N1 1029 · 14.1Η20· 3.3HCI C: 46.5找， H: 5.88¾. N: 7. m, Cl: 8.67¾ 實測値： C: 46.49¾. H: 5.78¾. N:7.23t C]： 8.65¾ 59 OH 掌性 HH〇/"r^V〇H HQ 厂 N入'、、人。人'Ον^Λ^ΟΗ ° -v -XX x i 众i oV、f?rS^rV、々H H〇>^[ fj 1 0 nh2 丨 ho^^^vohOH [MH] + = 1764 計算値. C83H95C12N1 1028 · 15.1H20 · 3.4HC1 C: 46.12«, H: 6.00¾. N: 7.13¾. Cl: 8.86¾ 實測値： C： 46.13«, H: 6.00¾. N:7.28!«, Cl: 8.86¾ 60 OH 掌性 αχχχχοίς^ :乂 H〇-W〇 c, ν、ΗιγΝγ^^γννχ、ΝΗ ηο^^^οηΟΗ m\y -1825 計算値. C85H95C13N1 0029 · 14.0H20 3.4HC1 C: 46.34*, 11: 5.78¾. N: 6.36«, Cl: 10.30¾ 實測値： C: 46.35¾. 11: 5.67¾. N:6.45X, Cl: 10.29¾ -124- 200930397【表3 1】

實施 例 構造 mm 分析 元素分析 61 OH Η2Ν、、，阳\、'、'.、0人0 Η〇Χ Η X 〇 V 〇 - V ηο^Η^οη [m\V = 1766 計算値. C82H93C12NM 1029 · 3.2HC1 · 10.9H20 C: 47.34¾. H: 5.72¾. Ν: 1Λ\%, Cl: 8.86¾ 實測値： C: 47.32¾. Η: 5.62¾. Ν: 7.601 Cl: 8.81¾ 62 ΟΗ ^x^cCx°H -掌性 ν ν \、、 ο 〇ν^-\>〇Η Η2Ν、， Η〇\、、人。人。 。γXN又τ^V^N^^γHv^NH ΗΟ^ Η 入 〇 Ί、、Ν、 w - V [Μ+ΐΓ =1783 計算値. C801191C12F3 Ν10029 · 3.1HCI · 10.6Η20 C: 46.01¾. Η: 5.56¾. Ν: 6.71¾. Cl: 8.66¾. Ρ: 2.73¾ 實測値： C: 45.941 Η: 5.44¾. Ν: 6.87%, Cl: 8.60¾. F: 3.35¾ 63 OH H0^./\>0H 掌性 JJ f J OH 、、人。人。yVoh f Ο Η T Ο Η I Ύ'ΥΥ^^^Τ Η 5χ<? - V η〇·^Χόη [M+l]4 =1810 計算値. C86H105C12N 11028 · 3.8HC1 · 12.6Η20 C: 47.44¾. Η: 6.201 Ν: 7.08%, Cl: 9.44¾ 實測値： C: 47.39¾. Η: 6.03¾. Ν: 7.21%, Cl: 9.34¾ -125- 200930397[表 32] 構造

質量 分析 _r = 1743 [Mil] :1764 [M+1] :1732 元素分析 計算値. C81H96CI2NI 0029 · 2.8HC1 · 10.5H20 47.79¾. 5.93¾. 6.88¾. Cl: 8.36¾ 實測値： 47.82¾. 5.83¾. 6.74^ Cl: 8.30¾ 計算値. C83H95C12N1 1028 · -1HC1 · 11.2H20 C: 47.92¾. 5.84¾. 7.4U, Cl: 8.69¾ 實測値： C: 47.94¾. 5.85¾. N: 7.64¾. Ci: 8.66¾ 計算値. C79H95CI2N1 1029 * 2.6HCI · 11.81120 C: 46.491 H: 5.99¾. N: 7.551 Cl: 7.99¾

*'C:1I:N C % · ，％ . 8 % 9 L 4 3 ο 9値6967 -126- 200930397【表3 3】

實施 例 構造 貿Μ 分析 元素分析 67 Η ?Η H0/vr^T>0H 掌性 工。H ci 1 [ ΗίΧ/χ。令。、训 4 H 入。V。X A x V HO^^OH [M+l]+ = 1900 計算値. C87H97C14N1 1029 · 2.8HCI · 12.0H20 C: 47.05¾. H: 5.62¾. Ν: 6.9Λ Cl: 10.86¾ 實測値： C: 47.03¾. H: 5.57¾. N: 7.221 Cl: 10.79¾ 6S OH xm r.cVH -掌性 〇人> 人 〇人/〇^^^ H2N， H〇\，k〇J." 〇γΧΝ^γΝ^^ΝΛ^Ν^ΧΝΗ 4ΗΛ〇 V 〇〇及、又 x V _Γ = 1825 計算値. C85H95CI3N1 0029 · 2.7HC1 · 12.31120 C: 47.55¾. H: 5.74¾. N: 6.52¾. Cl: 9.41¾ 實測値： C: 47.51¾. H: 5.65¾. N: 6.591 Cl: 9.44¾ 69 0 OH nr^Yx ΓΐΓΤ0Η 〇H 掌性 Cl 人、^^N、、、'人 〇人、^^ H2N ^ HO、、、人 〇人9 η〇η|Κ Η J\ ° 〇〇'.、'、、 0¾¾ - V hct^/Ndh [M+l]‘ = 1900 計算値. C871I97CI4NI 1029 · 3.1HC1 · 11.7H20 C: 46.93%, H: 5.59¾. N: 6.92¾. Cl: 11.31¾ 實測値： C: 46.91¾. H: 5.51¾. N： 6.99¾. Cl: 11.28¾ -127- 200930397【表34】

寅施 例 構造 餐量 分析 元素分析 70 OH jCI r.cVH -掌性 丫 / H2N， H〇\、、丄〇丄9 (γΧ,丫Κ^ΧνΛ^^Χνη 阳沿。Ηι!。气 [Μ+ΐΓ = 1921 計算値. C87H97CI2F3 N10030S · 3.1HCI · 12.2H20 C: 46.331 H： 5.56¾. N: 6.21¾. C1: 8.02%， F: 2. 53%， S:1.42S； 實測値： C: 46.34%, H: 5.47¾. N: 6.29^, Cl: 7.96¾. F: 2.39¾. S:1.38* 71 OH HO// ^OH MU, fiIr μ ΓΤ 〇H 掌性 Wy^ ^χ〇Λ//°γγ〇^ H2N 々 HO、、、人 〇人〇 〇γΧΝ^γΝν^Ν/^ΝνΧΝΗ - V ΗΟ^^^ΟΗ [Μ+ΐΓ = 1752 計算値. C82H95CI2N1 1028 · 3.2HCI · 11.2H20 C: 47.53¾. H: 5.87¾. N: 7.441 Cl: 8.90¾ 賓測値： cut H: 5.95¾. N: 7.56%, Cl: 8.84¾ 72 ΟΗ ι η η rcV〇H 〇η 掌性 / 人。人。 \ H〇?V H〇-'V-〇 α 〇γΧΝ^γΝνΧΝ^/Ν^ΧΝΗ 桃r2 \ HO^^OH [M+ir = 1927 計算値. C89H108C12N 12030S 4.4HC1 · 11.2H20 C: 46.66^, H: 5.93¾. N: 7.34¾. Cl: 9.90¾. 實測値： C: 46.61¾. H: 6.00¾. N: 7.59¾. Cl: 9.98¾. 8:2.07¾ -128- 200930397[表 3 5 ]

寅施 例 構造 質畺 分析 元素分析 73 OH 〇l r^cy0H 〇h 掌性 人、人。人 翁ί。弋 [M+iV = 1725 計算値. C81H94C12N1 0028 · 3. iHCi _ 12.8H20 C: 46.991 H: 5.97V N: 6.77¾. Cl: 8.73¾ 實測値： C: 46.971 H: 5.90¾. N: 6.88%, Cl: 8.79¾ 74 OH FT^ Η，χ :〇； γΧΝ 又/;Cn^yH>Xnh hobS° X 〇〇Χ： HCT^^OH [M+l]+ = 1905 計算値. C87H97C12F3 _029 · 3.1HC1 · 11.3H20 C: 47.00¾. H: 5.56¾. N: 6.30«, ci: 8. m， F:2.56«, 5:1.44¾ 實測値： C: 47.05¾. H: 5.49¾. N: 6.33¾. Cl: 8.06ΪΚ， F:2.46V S:1.37% 75 9Η 掌性 、、、‘.〔。工^Λ^οη h2n、、 HO、、'、‘、〇 人。 H》v^r:^V ^ rV v 〇々、 foV NH2 v HO UM [Mfl]+ = 1787 計算値. C81H92C12N1 0028S2· 12.81120· 2.6HCI cm H: 5.73¾. N: 6.631 Cl: 7.71¾. S: 3.03¾ 實測値： cm H: 5.58¾. N: 6.761 Cl: 7.71^, S: 2.94¾ -129- 200930397【表3 6 ]

實施 例 構造 貲羞 分析 元素分析 76 OH 掌性 厂 S ΗΟλ,.^^ΟΗ 々 H、XX。C| 〇Y^N 人〆Y^N 又^丫、H -¾¾0 X 0〇^ H〇/ 〇H [Μ+ΐΓ = 1788 計算値. C80H91C12N1 1028S2* 12.1H20* 3.1HC1 C: 45.3U， H: 5.62¾. N: 7.27¾. cm， S: 3.02¾ 實測値： C: 45.27¾. H: 5.35¾. N: 7.39¾. Cl: 8.47劣， S: 3.16¾ 77 9H 掌性 Η〇"·Λ]>〇Η ?H ν^^/ΐ_^Τ^Ν-^''^ο^/〇γΛγ〇Η h2、'、、、 H0、''、人 vk人〆丫^人^丫L ho/^^'oh _Γ = 1782 計算値. C82H93CI2N1 1028S· 12.9H20. 2.8HCI C: 46.50%， H: 5.79¾. N: 7.27%， ci: 8.tm， S; 1.51¾ 實測値： C: 46.48¾. H: 5.70¾. N: 7.40¾. Cl: 8.03¾. S: 1.48¾ 78 OH 掌性 S Ha"fY〇H QH ^N/\J^^N-^'k〇^/〇Y^>OH H2N vN H〇、'、'，、〇」v"〇 〇tV丫ΗνΥ^^/ύ\ H HO^ 〇V 〇々、 fccx NH2 V hc/^^oh [M+l]1 = 1782 計算値. C82H93C12N1 1028S* 14.3H20. 3.5HC1 C: 45.4U, H: 5.81¾. N: 7.10¾. Cl: 8.99«, S: 1.48¾ 實測値： C: 45.33¾. H: 5.60¾. N: 7.19¾. Cl: 9.01¾. S: 1.43¾ -130- 200930397[表 37]

實施 例 構造 貧量 分析 元素分析 79 Η2Ν、、、、 Η〇、、'、、、〇人。 叩人入。Η 〇Η [Μ+1Γ = 1806 計算値. C84H93C12N1 1028S* (H20)12.4* (HCD2.3 C: 47.70¾. H: 5.72¾. N: 7.29¾. 01:7.21¾. S: 1.52¾ 實測値： C: 47.71^, H: 5.59¾. N: 7.35¾. Cl; 7.23¾. S: 1.37¾ 80 ^xr^Jxr 雜 H2N、◊、、 H〇\'、、’ 祐。。乂。气 He/ 0H [Μ十1]+ = 1797 計算値. C83H91C13N1 0027S. (H20)10- (HCD3.2 C: 47.56¾. H: 5.49¾. N: 6.68¾. Cl： 10.49¾. S: 1.53¾ 實測値： C: 47.55¾. H: 5.40V N: 6.81¾. Cl: 10.51¾. S: 1.39¾ 81 F、 Γ\ ?H 掌性 h2n、、、、 H0、、、人。人。 〇丫^、人^丫^义？ 丫、Η 谨。 Η〇人入OH °Η [m\V = 1817 計算値. C83II92C12F2 M0028S· (Η20)12· (I1CD3.2 C: 46.33¾. H: 5.58V N: 6.51¾. Cl: 8,57%， F: 1.77«, S: 1.49¾ 實測値： C: 46.30%. H: 5.43¾. N: 6.62¾. Cl: 8.50¾. I:: 1,74¾. S: 1.42¾ -131- 200930397【表38】

S施 例 構造 Μ量 分析 元素分析 82 \ f~\ °H 掌性 η2ν、、、、、 Η0\\、、人。人，0 VvVyVVv^ H "份。乂。乂 HO人入0H 〇H _]+ = 1817 計算値. C83H92CI2F2 N10028S* (Η20)9.9· (HCD3.3 C: 47.08¾. H: 5.48¾. Ν： 6.621 Cl: 8.87¾. F: 1.791 S: 1.51¾ 實測値： C:47. m, H: 5.49¾. N: 6.85«, Cl: 8.82¾. F: 1.79¾. S: 1.42¾ 83 H2N、、 H〇\、人 〇人〇 > Ηθ^ 〇。乂。乂 HO入15人0Η〇Η mv = 1811 計算値. C84H96CI2N1 0029S· (H20)11.2* (HCD3.0 C: 47.50¾. H: 5.76¾. N: 6.60¾. Cl: 8.35¾. S: 1.51¾ 實測値： C: 47.49¾. H: 5.67¾. N: 6.61¾. Cl: S.353S, S: 1.44¾ 84 vCt^Vx^h ?η 掌性 HN、、人 〇」/〇ν^γ^ΟΗ H2N、' H〇、'、、九。人。 -¾¾0 °χ ο〇χς： h〇A^\dh〇H [Μ+ΐΓ = 1859 計算値. C84H96C12N1 0030S2· (Η20)12.4· (IICD3.2 C: 45.84¾. H; 5.68¾. N: 6.36¾. Cl: 8.38¾. S: 2.91¾ 實測値： C: 45.82¾. H: 5.57¾. N: 6.53¾. Cl: 8.4()¾. S: 2.70¾ -132- 200930397 【表39]

元素分析 計算値. C83H93C12N1 I030S· (Η20)11.3· (HCD2.4 C: 47.05%， Η: 5.61¾. Ν: 7.27¾. Cl: 7.36L S: 1.51¾

% · ，％ go 3 2 3 ο • 5 4 · 4 7 . · 7 . 4 5 7 1 ^ C Η Ν c S 計算値. C84H96C12N1 0028S· (Η20)12.4· (HCD2.8 C: 47.54%, H: 5.87¾. N: 6.60%, Cl: 8.02¾. S: 1.51¾ 實測値： C: 47.51¾. II: 5.62¾. N: 6.65¾. Cl: 7.98¾. S: 1.42¾ 計算値. C84H93CI4NI 1028· (Η20)17· (HC1)2.9 C: 44.67^ H: 5.80¾. N: 6.82¾. Cl: 10.83¾ 實測値： C: 44.69V H: 5.87¾. N： 6.89«, Cl: 10.82¾ -133- 200930397 【表40】

質量 分析 mv = 1812 :1860 [Mil] = 1804 元素分析 計算値. C84H93CI2F2 N11028· (Η20)16.5· (HCD2.fi C: 45.74%， H: 5.88¾. N: 6.99¾. Cl: 7.39¾. F: 1.72¾ _測値： C: 45.73«, H: 5.82¾. N: 7.051 Cl: 7.36X, F: 1.62¾ 計算値. C85H94CI2F3 N11029* (H20H7.4· (HC1)4 C: 43.99%, H: 5.77¾. 6.64¾. Cl: 9.17«, F: 2.46¾ 實測値： C: 43.96¾. H: 5.69¾. N: 6.80«, Cl: 9.16¾^ F: 2.38¾ 計算値. CB6H99C12N1 1028· (Η20)15.4· (HCD4.2 C: 46. 19^ 6.04¾. 6.89¾. Cl: 9.83¾ % . ' X • . o % % 6 -_,2387 直.8 9 . 6 . · 9 0456 : -134- 200930397【表4 1]

★施 例 構造 質量 分析 元素分析 91 OH 三 鲎性 N^〇 手丨土 :乂 'X。工。 1 ' h〇>ot nh! HO’ 、OH mr = 1785 計算値. C81II91C12FN 12029· (Η20)15· (HCD2.6 C: 45. 22¾. Η: 5.79¾. Ν: 7.811 Cl: 7.58%, F: 0.88¾ 實測値： C: 45.233!, H: 5.87¾. Ν: 7.80^ Cl: 7.611 F: 0.87¾ 92 ΗΟ'^Λ^ΟΗ 掌性 -〔。^ :y H〇、、'丄入 c丨 h〇/^v^^〇h〇H _Γ = 1828 計算値. C84H93C13FN 11028-(H20)13.3* (IICD3 C: 46.30¾. H: 5.67¾. N: 7.07¾. Cl: 9.76¾. F: 0.87¾ 實測値： C: 46.27%, H: 5.63¾. N: 7.21¾. Cl: 9.69¾. F: 0.77¾ 93 OH fxw>c6:h iH 掌性 N^=/ 〇V^\>〇H :乂 '工。X。 V [M+l] = 1820 計算値. C86H96C12FN 11028· (Η20)14.6· (HCD2.7 C: 47.31%. II: 5.91¾. N: 7.06¾. Cl: 7.63V F: 0.87¾ 賓測値： C: 47.26¾. H: 5.83¾. N： 7. 17¾. U: F: ().77¾ -135- 200930397 【表42】 ^1" 例 質量 分析 元素分析

4 9 ο

[M+l]( =1842 計算値. C84H94CI3N1 1028S* (Η20)14.4· (HCD2.6 C: 45_8戕， Fi: 5.75¾. N: 7.0U, Cl: 9.03%, S: 1.46¾ 實測値： 45.84¾. 5.63¾. 7. 14«, Cl: 9.051 S: 1.51¾ 5 9

[ΜΗ]. = 1874 計算値. C84H94C13N1 1030S· (Η20)14.5· (HCD3.2 C: 44.76¾. 5.64¾. 6. 84¾. Cl: 9.75¾. S: 1.42¾ 實測値： 44.69¾. 5.5U. 6.97¾. Cl: 9.69¾. S: 1.43¾

_] = 1860 計算倘. C84H93C14N1 1029- (Η20)Π.5· (HC1)3 C: 45.55%, 5.60¾. N: 6.96¾. Cl: 11.20¾

JI 實測値： 45.53¾. 5. m. 7. d :II.14¾

Cl -136- 200930397 【表4 3】

實施 例 構造 餐畺 分析 元素分析 97 F+€K^ccrH - 〇 〇ν^\γ>〇Η h〇HV Η0-ΛΧ0 c, 力'。1 。y h〇X^C〇h〇h 则+ = 1835 計算値. C82H9ICI2F3 Ν12029* (Η20)13.7· (HCD2.9 C: 44.99%, H: 5.59¾. N: 7.68¾. Cl: 7.94¾. F: 2.60¾ 實測値： C: 45. 131 H:5‘69*. N: 7.71¾. Cl: 7.99¾. F: 2.30¾ 98 ^°xij：：cr, 機 ' ，//〇vr^>OH H2V 'ΛΛ〇 Cl 力V〇c熱、 卷^ A h〇-^\^\〇hoh [Μ+1]1 = 1826 計算値. C84H94C13N1 1029· (H20)14.3* (HCD3.7 C: 45.43¾. H: 5.73¾. N: 6.94«, Cl: 10.70¾ 實測値： C: 45.34L H: 5.68¾. N: 7·15¾. Cl: 10.75¾ 99 ^°XXx^CfH 〇H 雜 0 °vr^>0H h:M H。、义。又。Cl 力、| 丫、X Η〇-^\ί^\〇Η〇Η [Μ+ΙΓ = 1828 計算値. C84H93C12F2 N11029· (Η2)13.5· QICD3.3 C: 46.00¾. H: 5.67¾. N: 7.03%. Cl: 8.57¾. F; 1.73¾ 實測値： C: 45.98¾. H: 5.62V N: 7.13¾. Cl: 8.59¾. F: 1.49¾ -137- 200930397 [表4 4】 Ο ❹ 實施例 100 分析 元素分析

Cl

则* :1810 計算値. C84H94C13N1 1028-(刪 14· (HCD3.5 C: 46.031 H: 5.77¾. N: 7.031 Cl: 10.51¾

實 c Η N C 測値： 45.96«, 5.53¾. 7. 12¾. :10.47¾

_] + = 1831 計算値. C87H96C12N1 0028S 21.7CH20)· 3.5(HCI) C: 44.50¾. H: 6.15¾. N: 5.701 C]: 8.30%， S: 1.30¾實測値： C: 44.風 H: 6.13¾. N: 5.96¾. Cl: 8.29¾. S: 1.36¾ 掌性

_] + = 1799 NH 計算値. C83H93CHN1 0029· 18.4(1120)* 3.4(HCI) C: 44.371 H; 5.87¾. N: 5.91¾. Cl: 10.1¾實測値： C： 44.1¾¾. H: 5.95¾. N: 6.2a, Cl: 10.06% -138- 200930397 【表4 5】

實施 例 構造 貲羞 分析 元素分析 103 C'V^| gn 掌性 η^'Γ^Υ0" OH ^N\、、人。人。<^^ -:X '工◦工？ C| 〇H = 1811 計算値. C83H93CI3N1 2028· 19.0(Η20)· 2.8(HC1) C: 44.261 H: 5.98¾. N: 7.16¾. Cl: 9.15¾ 實測値： C: 44.16¾. H: 5.97¾. N: 7.45%， Cl: 9.11¾ 104 )=\ \_J ?H 掌性 Cx qh 二乂'工。工？ c 力 '兵介知" Η〇-^^ί^ν〇Η〇Η [M+l]4 = 1816 計算値. C82H92CI3NI 1028S · 19.6(H20)* 3.4(HC1) C: 42.96¾. H: 6.06¾. N: 6.56¾. Cl: 9.88¾. S:1.49^ 實測値： C: 42.91%, U: 5.9U, N: 6.71¾. Cl: 9.89¾. S:1.40« 105 》 η〇Ά〇Η 掌性 η2ν 乂、、Η0、、丄 〇义？ C| H。力 Άφ^τ Η(Λ^〇Η〇Η [Μ+1Γ = 1800 139- 200930397 【表4 6】

實施 例 構造 M量 分析 元素分析 106 "XV, ηο,^οη 雜 η2ν 乂、、吹、工〇工'？ 1 ζΧΝΗ HcA^OH〇H [m\V =1811 107 ^〇L HH〇vrA^>OH 掌性 〔 X r s 〇 0V^\>0H H\e '工。工9 C( ’ >^。。乂。Y my = 1815 計算値. C83H93CJ3N1 0028S. (H20)丨3. 1· (HCD3.0 C: 46. 10¾. H: 5,70¾. N: 6,481 Cl :9. 84¾. S: 1.48¾ 實測値： C: 46.06¾. H: 5.70¾. N: 6.56¾. Cl: 9.88%, S: 1.41¾ 108 OH ηΗ0^,^\^ΟΗ 掌性 、、、.. C，" h〇HV H〇-X〇X〇 c, 丫^々丫S〜NH [M+l]+ = 1811 計算値. C84I194Cl；iNI 1028* (H2())15.2· (IICD3.fi C: 45. 50¾. H; 5.82¾. N: 6.95^ Cl:10.55% 實測値： C: 45.48%. H: 5.82V N: 7.06¾. Cl: 10.59¾ -140- 200930397 【表47]

寅施 例 構造 nm 分析 元素分析 109 Η Η -Η 掌性 ^T^CXr〇H H2V H〇^A〇Xp C, HO^ OH _]+ = 1896 計算値. C85H99C12F3 N12030· (Η20)13.6· (HCD2.9 C: 45.43¾. H: 5.79¾. N: 7.48*, CI:7.73«, F: 2.54¾ 實測値： C: 45.38¾. H: 5.72¾. N： 7.921 Cl: 7.76¾. F: 2.96¾

-141 - 200930397【表48】

例 構造 質量 分析 元素分析 110 CIV=\ ?H 掌性 n"0 CT〇H 〇h r 力々。令y' ! 0 H V ho^Aoh oh [Μ+1Γ =1847 計算値. C83H93C13 N10028S2* (Η20)15.4· (HCD2.6· (CH3CN)0.7 C: 45.05¾. H: 5.76¾. Ν: 6.66%, Cl: 8.82¾. S: 2.85¾ 賓測値： C: 45.08¾. H: 5.54¾. Ν: 6.80¾. Cl: 8.80¾. S: 2.57¾ 111 CIV^\ ?H 掌性 s'0"(ΓΤ〇Η 〇h '/ HO^X J ，綠V HO 〇H [Mll]+ =1831 計算値. C83H93CI3 N10029S* (H20)14. 1* (HCD2.7 C: 45.61%， Η: 5.71¾. N: 6.41¾. Cl: 9.25%， S:丨·47¾ 實測値： C: 45.61¾. H: 5.52%， N: 6.52¾. Cl: 9.18¾. S: 1.26¾ 112 C'\^ QH 掌性 1 Qs/tf\ ijH0 CT0H 〇h 0 ,：X H0-W r 力户&灰人1 H。人λ〇Η册 _] + =1879 計算値. C83H93C13 N10030S2· (Η20)15.8· (HCD2.8 C: 43.96^ H: 5.66¾. N: 6.181 Cl :9. 071 S: 2.83¾ 實測値： C: 43. 95¾. H: 5.37%， N: 6.欧 Cl: 9.09X, S: 2.61¾ -142- 200930397【表4 9】

她 例 構造 質量 分析 元素分析 113 QH 掌性 Η0-·.^ν^0Η V 热 TXnVtJ: ΗΟ^-λ〇Η 〇Η 则+ =1821 計算値. C86H98C12 N10028S* (Η20)15.5· (HCD2.9 C: 46.79¾. H: 6.02¾. N: 6.34¾. Cl: 7.87%, S: 1.45¾ 實測値： C: 46.74¾. H: 5.75¾. Ν: 6.27X, Cl: 7.80¾. S: 1.37¾ 114 OH 掌性 u HO,., Α.0Η d^KA，XX 士 H0,,.:X Η、'Ί] r 众i Η ν ΗΟ^^^ΟΗ 〇Η _] + =1858 計算値. C84H94C13 N11029S* (H20)18.3_ (HCD3.3* (CH3CN)0.6 C: 43.83%, H: 5.86¾. N: 6.96%, Cl: 9.57¾. S: 1.37¾ 實測値： C: 43.76¾. H: 5.59¾. N: 7.03«, Cl: 9.59%， S: 1.32¾ 115 ?Η 掌性 _ ^ Η0·...^ν>Η Η〇：Χ ^ο1} Γ 众ΆV。i :¾ [m\V =1841 計算値. C85H95C13 N10O28S-(H20) 20.1· (HCD4.8· (CH3CN)0.6 C: 43.05¾. H: 5.94¾. N: 6. m， Cl: 11.50¾. S: .1.33¾ 實測値： C: 42.76¾. H: 5.64%， N: 6.33¾. Cl: 11.49^ S: 1.31¾ -143- 200930397【表50】

寅施 例 構造 質量 分析 元素分析 116 QH 掌性 冊、'.人。人。C丨 ΗΟ^^λοΗ 〇Η [M+l]+ =1688 計算値. C80H83CI2 N9026S· (Η20)13.6· (HCD2.1 C: 47.78¾. Η: 5.63Χ, Ν: 6.27Χ, Cl: 7.23», S: 1.59Χ 實測値: C: 47.77¾. H: 5.58¾. Ν: 6.39¾. ci: 7.m， S: 1.53ϋ! 117 QH 堂 φφ H〇,^V〇H 旱汪 Η ί J 〇H '入。入。丫 Η。、丄入 Cl 、 Cl Η°γ^〇φ?άγ' f h〇-^A〇hoh [Μ+1]+ =1672 計算値. C76H80C13 N9026S· (Η20)11.6· (HCD1.4 C: 47.20», Η: 5.45X, N: 6.52X, Cl: 8.07¾. s： \,m 實測値： C: 47.13¾. Η: 5.36X, N: 6.59X， ci: 8.m， S: 1.62X 118 ?H 掌性 ΗΟ··..,>^ΟΗ X Λ °Η "、rYH VN Η〇'、、...'ν...,。 c ΗΟ-^ΟΗ 〇Η [Μ+1]+ =1673 計算値. C75H79C13 N10026S· (Η20)11.2· (HCD1.9 C: 46.29¾. Η: 5.35X, N: 7.2*， Cl: 8.93¾. S: 1.65X 實測値： C: 46.07¾. H: 5.20¾. N: 7.27X, Cl: 8.84¾. S: 1.46% -144- 200930397 【表5 1】

實施 例 構造 賛量 分析 元素分析 119 QH 掌性 Η ί I 〇H On h〇^'-s>'-〇 c, c'^" C^c^a^hx 1 〇^··，Ν4ΓγΝγ\Α^«γ··^ΝΑ,,ΝΗ :¾ ° VΊ H V HO-^OH 〇H [mV =1668 計算値. C76H80C13 N11026. (H2O)10.2* (HCD2.6 C: 46.85¾. H: 5.33¾. N: 7.91¾. Cl: 10.19¾ 實測値： C: 46.81¾. H: 5.33«, N: 8.27«, Cl: 10.16¾ 120 QH 掌性 ^ ..C X ?H /心 0 YY0H V // H0、、人。人,。 c. HO-^OH 〇H [Μ+ΐΓ =1668 計算値. C76H80C13 N11026-(Η20)13.1· (HCD1.8 C: 46.30¾. H: 5.52¾. n： 7.m, Cl: 8.63¾ 實測値： C: 46.27%, H: 5.4U, N: 7.88¾. Cl; 8.66¾ 121 〇、 掌性 H。,,.人 h -X r οη [M+l] + =1856 計算値.· C85H96C13 N11028S· (Η20)18.7· (HCD3.1 C: 44.23«, H: 5.96¾. N: 6.68«, Cl: 9.37¾. S: 1.39¾ 實測値： C； 44.22¾. H: 5.76¾. N: 6.59¾. Cl: 9.32«, S: 1.34¾ -145- 200930397 作爲這些化合物之製法之典型例’例示實施例13、實施 例30、實施例80、實施例117及實施例121之化合物之製 法如下》 其他實施例化合物也可與這些同樣之方法製造。 實施例13 第1工程：中間體化合物2之製造

OH

將氯歐里言幾新B(化合物1) 100mg(0.069mmol)溶解於 含有 25mM 之 MnC12 之 50mM Tris. HC1 緩衝液（pH7.4) 5mL。順序加鹼磷酸酶（Σ公司製P6774)30U、α -乳白蛋白 3mg、UDP-半乳糖63mg (O.lmmol)、牛乳由來之/31,4半乳 糖基轉移酶（Σ公司製G55 07) 3U，於30°C攪拌15小時。 反應混合液以逆相柱層析精製，得90mg(產率81%)無色固 體之化合物2。 -146- 200930397

第2工程：中間體化合物3之製造 OH

將30mg(0.019mmol)第1工程所得化合物2溶解於50mM KH2P〇4-K2HP〇4緩衝液（pH6.5) 3mL。順序加過氧化氫酶 3000U (Σ 公司製 C30)、樹狀指孢黴（Dactylium dendroides )由來之半乳糖氧化酶 300U(MP生技醫藥公司製1 5996) ，於3CTC攪拌24小時。將反應混合液以逆相柱層析精製 ，得25mg(產率83%)白色粉末之化合物3。 第3工程··目的化合物4之製造 -147- 200930397

〇 將（5-(4-¾苯基）噻吩-2-基）甲胺鹽酸鹽359mg ( 1.4mmol) 溶解於二甲基甲醯胺30mL與甲醇30mL之混合溶劑。添加 15 0mg ( 0.093mmol)第2工程所得化合物3，於室溫攪拌 2小時。添加氣基硼氫化鈉29mg(0.46mmol)，於70°C攪拌 2小時。將反應溶液注加於乙醚中，濾集生成之沈澱物， 所得粗固體以5%食鹽水洗淨而去除未反應之氰基硼氫化 鈉。所得粗固體以逆相柱層析精製，得78mg (產率46%)無 色固體之化合物4。 實施例30 第1工程：中間體化合物5之製造 -148- 200930397

Et3N(leq.) /DMF:DMSO=1.5:l,r.t. 1;氯歐里言幾新B

ΗΟ^^ΟΗ ΗΟ、、\Χ·〇-Χ〇

^〇r°

O 於氮氣流下，將氯歐里言幾新B(化合物l)20g(12,4 mmol)溶解於二甲基甲醯胺150mL與二甲亞颯100mL之混 合溶劑。於室溫滴下三乙胺1.8mL(12.9mmol)後，添加硫代 碳酸（4,6-二甲基-嘧啶-2-基）酯（4-甲氧苄基）酯 3.9 3g(12.9mmol)，於室溫攪拌45小時。將反應液減壓濃縮 ，殘液注加於冷却之5%食鹽水1L中。加1N鹽酸來調整 爲pH=3後，於冰冷下攪拌1小時。濾集生成之沈澱物而 乾燥後，再度溶解於二甲亞颯100mL，注加於冷却之5%食 鹽水1L中。力卩1N鹽酸來調整爲PH = 3後，冰冷下攪拌1 小時。濾集生成之沈澱物而以蒸餾水洗淨後，於室溫乾燥 3日。所得粗固體懸浮於乙酸乙酯400mL中，於室溫攪拌 .2小時後，濾集沈澱物而乾燥，得淡肌色固體之化合物5 22.8g(HPLC 純度 89%)。 第2工程：中間體化合物6之製造 -149- 200930397

Ο ο 將lg(0.62mmol)第1工程所得化合物5溶解於二甲基甲 醯胺31mL與甲醇31mL之混合溶劑。順序加4-甲醯基咪 哩 596mg(6.2mmol)、二異丙基乙胺 0.22mL(1.24mmol)，於 70°C攪拌2小時。反應混合液冷却至室溫後，添加氰基硼 氫化鈉156mg(2.5mmol)，於70°C攪拌3小時。減壓蒸除反 應溶液之甲醇，殘液注加於冷却之10%食鹽水中。濾集生 成之沈澱物，所得粗固體以5%食鹽水洗淨而去除未反應 之氰基硼氫化鈉。將洗淨固體乾燥，得化合物6之粗固體 869mg(HPLC 純度 73%、產率 60%)。 第3工程：中間體化合物7之製造 -150- 200930397

將第2工程所得化合物6之粗固體869mg ( HPLC純度 73%、0.37 5mmol )溶解於二氯甲烷26mL，冷却至冰冷。 順序滴下甲氧苯1.4mL、三氟乙酸i.26mL，冰冷下攪拌2 小時。反應溶液注加於乙酸乙酯中，濾集生成之沈澱物， 所得粗固體更以乙酸乙酯洗淨。洗淨固體以逆相柱層析精 製’得556mg(產率97%)無色固體之化合物7。 第4工程：中間體化合物8之製造 〇 -151- 200930397

8 Ο

將556mg(0.363mmol)第3工程所得化合物7溶解於含有 10mM 之 MnC12 之 50mM Tris · HC1 緩衝液（pH7.4)37 mL 。順序加鹼磷酸酶（Σ公司製P6774)1 80U、α -乳白蛋白 18mg、UDP-半乳糖 44 3mg (0.73mmol)、人由來之々1，4 半 乳糖基轉移酶（東洋紡製 BGT401)18U，於30°C攪拌24小 時。反應混合液通入於充塡DiaionHP-20之柱，柱以蒸餾 水洗淨後，以含有0.1 %三氟乙酸之50%乙腈水溶液溶出。 將溶出液減壓濃縮後，將殘留之水溶液凍乾，得541 mg(產 率88%)無色固體之化合物8。 第5工程：中間體化合物9之製造 -152- 200930397

OH

Ο 將541mg(0.32mmol)第4工程所得化合物8溶解於50mM KH2P04-K2HP04緩衝液（pH6.5) 95mL。順序加過氧化氫酶 500KU (Σ 公司製 C30)、Dactylium dendroides 由來之半乳 糖氧化酶5KU (MP生技醫藥公司製1 5996)，於25°C攪拌 48小時。反應混合液注入於充塡DiaionHP-20之柱，柱以 〇 蒸餾水洗淨後，以含有0.1%之三氟乙酸之30%乙腈水溶液 。溶出液減壓濃縮後，將殘留之水溶液凍乾，得470mg(產 率87%)無色固體之化合物9。 第6工程：中間體化合物11之製造

將3-三氟甲氧基苯甲酸（化合物1〇) 3.58g(17.4mmol)、 -153- 200930397 3-胺苄醇2.14g(17.4mmol)溶解於二甲基甲醯胺87mL。添 加N-乙基-Ν’ -(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 4g(20.9mmol)，於室溫攪拌3小時。反應混合液注入精製 水，以乙酸乙酯萃取，萃取液以2N鹽酸水、飽和碳酸氫 鈉水、飽和食鹽水順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濾除 乾燥劑後，減壓蒸除濾液，得3.94g(產率73%)無色固體之 化合物11。 第7工程：中間體化合物12之製造

11 1) MsCl (1.2eq.), Et3N (1.2eq.)

2)NaN3(1.3eq.),DMF

n3

將3.94g(12.7mmol)第6工程所得化合物11溶解於四氫 呋喃64mL。順序滴下三乙胺2.13mL(15.2mmol)、甲磺醯氯 1.18mL(15.2mmol)，於室溫攪拌2小時。反應混合液注入 精製水，以乙酸乙酯萃取、萃取液以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後，減壓蒸除濾液，所得 固體溶解於二甲基甲醯胺 64mL。添加疊氮化鈉 1.07g(16.5mmol)而於40°C攪拌4小時。反應混合液注入精 製水，順序以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無 水硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後，減壓蒸除濾液，得無色固 體之化合物12 4.lg (產率96%)。 第8工程：中間體化合物13之製造 f3co

12 PPh3 (1.2eq.), THF, H20

13 -154- 200930397 將4. lg(12.2mmol)第7工程所得化合物12溶解於四氫呋 喃 45mL和精製水 15mL之混合溶劑。添加三苯膦 3.85g(14.6mmol)，於室溫攪拌5小時。反應混合液注入4N 鹽酸水，水溶液以乙酸乙酯洗淨後，以2N氫氧化鈉水溶 液調整爲PH12。水溶液以乙酸乙酯萃取，萃取液以無水硫 酸鎂乾燥。濾除乾燥劑後，減壓蒸除濾液，得2.89g (產率 76%)無色固體之化合物13。 第9工程：目的化合物14之製造

OH

Ο 將435mg ( 1.4mmol)第8工程所得化合物13溶解於二 甲基甲醯胺20mL與甲醇60mL之混合溶劑。添加第5工程 所得化合物9 241mg ( 0.14mmol) ’於室溫攪拌3小時。 添加氰基硼氫化鈉45mg(0.72mmol)，於70°C攪拌3小時。 -155- 200930397 反應溶液注入乙醚中，濾集生成之沈澱物，所得粗固體以 5%食鹽水洗淨而去除未反應之氰基硼氫化鈉。所得粗固 體以逆相柱層析精製，得52mg (產率18%)無色固體之化 合物14。 實施例80 第1工程：中間體化合物15之製造

1. DMS0/H20 RP-HPLC

2. DIPEA RP-HPLC 將547mg (0.34mmol)依實施例13合成之化合物3溶解於 二甲亞颯3mL和水lmL之混合溶劑而靜置48小時後，以 逆相柱層析精製，得粗精製化合物15及未反應之化合物3 。繼將未反應之化合物3溶解於水3mL，添加二異丙基乙 胺0.3mL而靜置8小時後，以逆相柱層析精製，得粗精製 化合物15。合倂所得粗精製化合物1 5，以逆相柱層析再 精製，得189mg (產率35%)白色粉末之化合物15。 第2工程：目的化合物16之製造 -156- 200930397

OH

16 Ο

將248mg (0.156mmol)化合物15溶解於二甲亞楓7.2mL 及甲醇7.2mL之混合溶劑，添加（5-(4-氯苯基）噻吩-2-基 )甲胺鹽酸鹽 273mg (1.05mmol)及二異丙胺（1.05mmol)， 於室溫攪拌 1.5小時a次添加氰基硼氫化鈉 94mg (1.50mmol)，於70°C攪拌2小時。反應溶液回復室溫，注 入乙酸乙酯中。濾集生成之沈澱物，所得粗固體以飽和食 鹽水洗淨。所得粗固體以逆相柱層析精製，得1 3mg (產率 5%)白色粉末之化合物16。 實施例117 第1工程：中間體化合物17之製造 -157- 200930397

將萬古黴素鹽酸鹽50g( 33.7mmol )溶解於乙腈100 mL與蒸餾水750mL之混合溶劑。添加濃鹽酸250mL，於 45°C攪拌1小時。將析出之固體以HP20SS逆相柱層析精 製，得16.5g (產率37.5%)無色固體之化合物17。 第2工程：中間體化合物18之製造

-158- 200930397

將40mg (0.031mmol)化合物17仿實施例13反應，得 25mg (產率55.6%)無色固體之化合物18。 第3工程：中間體化合物19之製造

-159- 200930397

19

將 300mg(0.204mmol)化合物 18 溶解於 50mM KH2P 〇4-K2HP〇4緩衝液（ρΗ5·2) 90mL。順序加過氧化氫酶、 Dactylium dendroides由來之半乳糖氧化酶，於30°C攪拌 24小時。反應混合液以HP20SS精製，得262mg (產率 87%)白色粉末之化合物19。 第4工程：目的化合物20之製造 -160- 200930397

DIPEA, DMSO, MeOH

Ο 將350mg ( 0.24mmol )化合物19溶解於二甲亞碾l〇mL 與甲醇10mL之混合溶劑。於此溶液添加（5-(4-氯苯基）噻 吩-3-基）甲胺鹽酸鹽435mg(1.7mmol)、二異丙基乙胺 0.29mL ( 1.7mmol)。於室溫攪拌2小時後，注入氰基硼氫 化鈉167mg (2.4mmol)，於70°C攪拌1小時。減壓蒸除反 應溶液中之甲醇後，殘液注入乙酸乙酯中，濾集生成之沈 澱物，所得粗固體以10%食鹽水洗淨。所得粗固體以逆相 柱層析精製，得115mg (產率29%)無色固體之化合物20。 實施例12 1之合成 第1工程：中間體化合物21之製造 -161- 200930397

仿實施例13合成，由600mg (0.41 mmol)原料化合物1， 得含有化合物21及未反應之化合物1之混合物 592mg (HPLC 純度 65%、產率 56%)。 第2工程：目的化合物22之合成

OH

OH

仿實施例13合成，由含有原料化合物21之混合物 -162- 200930397 3 0 0 m g (HPLC 純度 65%、0.118mmol)，得 80.2mg (0.043mmol、產率36%)白色粉末之化合物22。 試驗例1 抗菌活性之活體外測定 (試驗方法） 依使用業者周知之陽離子調整Mueller-Hinton液體培養 基之微量液體稀釋法，就若干本發明化合物測定最低生長 抑制濃度（MIC)。 〇 (結果） 本發明之化合物對包括萬古黴素耐性菌之種種細菌呈示 強力抗菌活性。尤其實施例1、，5、6、10、11、13、30、 31、43、45、50、65、69、75、82、83、85、及 88 之化合 物對萬古黴素耐性型腸炎球菌（VRE VaiiA)之糞腸球菌 (E.faecalis SR7914、MIC : 2~4 μ g/ml，對糞腸球菌 SR7940、MIC: l~4/zg/ml(萬古黴素爲 >64//g/ml)，比既存 藥呈示顯著強力活性。 〇 製劑例 如下示製劑例1 ~8只爲例示，對發明之範圍無任何限定 之意圖。「活性成分」之用語乃指本發明化合物、其互變 異構物、彼等前藥、彼等製藥容許鹽或彼等溶劑合物。 製劑例1 -163- 200930397 用如下成分製造硬質明膠之膠囊： 用量（mg/膠囊） 活性成分 250 澱粉（乾燥） 200 硬脂酸鎂 10 合計 製劑例2 460mg 用如下成分製造錠劑： 用量（mg/錠劑 活性成分 250 纖維素（微結晶） 400 二氧化矽（濕） 10 硬脂酸 5 合計 665mg

Ο 將成分混合’壓縮成各重量66 5 mg之錠劑。 製劑例3 製造含有如下成分之氣溶膠溶液： 重量 活性成分 0.25 乙醇 25.75 推進劑22(氯二 二氟甲烷）74.00 合計 100.00 混合活性成分與乙醇’將此混合物加入推進劑22之一部 分，冷却爲-30°C，移入充塡裝置。次將必要量供給不鏽鋼 -164 - 200930397 容器，以剩餘之推進劑稀釋。於容器裝閥。 製劑例4 製造含有活性成分60mg之錠劑·· 活性成分 60mg 源粉 4 5 m g 微結晶性纖維素 3 5 mg 聚乙烯吡咯啶酮（水中10%溶液）4mg 羧甲基澱粉鈉 4.5mg

硬脂酸鎂 0.5mg 滑石 1 m g 合計 1 5 0 m g 令活性成分、澱粉、及纖維素通過No.45篩孔U.S.之篩 ，而充分混合。所得粉末與含有聚乙烯吡咯啶酮之水溶液 混合，次令混合物通過No.14篩孔U.S.篩。如此所得顆粒 於50°C乾燥而通過No.18篩孔U.S.篩。預先通過No.60篩 孔U.S.篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、及滑石加在此顆粒 而混合後，以打錠機壓縮得各重量150mg之錠劑。 製劑例5 製造含有活性成分80mg之膠囊劑： 活性成分 80mg 澱粉 5 9mg 微結晶性纖維素 59mg 硬脂酸鎂 2mg 合計 200mg -165- 200930397 混合活性成分、澱粉、纖維素、及硬脂酸鎂，通過No.45 篩孔U.S.之篩而於硬質明膠膠囊各充塡200mg。 製劑例6 製造含有活性成分225mg之栓劑： 活性成分 225mg 飽和脂肪酸甘油酯 2000mg 合計 2225mg 活性成分通過No.60篩孔U.S.之篩，懸浮於預先以必要 〇 之最低限加熱來熔解之飽和脂肪酸甘油酯。次令此混合物 投入2g之模來冷却。 製劑例7 製造含有活性成分50mg之懸浮劑： 活性成分 50mg 竣甲基纖維素鈉 50mg 糖漿 1.25ml 苯甲酸溶液 0.10ml 〇 香料 適量 色素 適量 加精製水爲合計 5 m 1 活性成分通過No.45篩孔U.S.之篩，與羧甲基纖維素鈉 及糖漿混合成潤滑之膏劑。於苯甲酸溶液及香料加水之一 部分來稀釋而攪拌。次加充分量水作成必要之體積。 製劑例8 製造靜脈用製劑如下： -166 - 200930397 活性成分 l〇〇mg 飽和脂肪酸甘油酯 1000ml 上述成分之溶液通常以1分lml之速度於患者靜脈內投 與。 (產業上之利用可能性） 本發明之糖肽衍生物，其製藥容許鹽及彼等溶劑合物於 醫療處置中有用，呈示包括抗菌活性之藥理活性。本發明 之化合物對處置由宜爲革蘭陽性菌，尤其甲氧西林 〇 (methicillin)耐性黄色葡萄球菌引起之感染有用。又此化合 物對處置由包括萬古黴素耐性腸球菌（VRE)之腸球菌之感 染有用。於此等疾病之例有重篤之葡萄球菌性之感染，例 如葡萄球菌心內膜炎及葡萄球菌敗血症。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 ❹ -167-

Claims (1)

1. 200930397 十、申請專利範圍： 1. 一種糖肽化合物' 其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，其 特徵爲如下式（I)糖殘基結合於糖肽骨架內之第4之胺基酸 殘基之芳香環 OH

   η爲1~5之整數； Sug各自獨立爲單糖、（Sug)n爲相同或不同之1〜5個單糖 結合所形成之2價糖殘基； RA1爲可有取代之低烷基、可有取代之低烯基、或可有取 代之環烷基； 1^爲OH或NHAc(Ac爲乙醯基））。 2. 如申請專利範圍第1項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或 彼等之溶劑合物，其中單糖爲選自葡萄糖、半乳糖、果糖 、岩藻糖、甘露糖、鼠李糖、半乳糖胺、葡糖胺、N-乙醯 基半乳糖胺、N-乙醯基葡糖胺、萬古糖胺、表萬古糖胺、 葡糖醛酸、唾液酸、脫氧葡萄糖、脫氧半乳糖而成之群。 3. 如申請專利範圍第1項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或 彼等之溶劑合物，其中單糖爲葡萄糖。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之糖肽化合物 '其製 藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，其中η爲1或2。 5. 如申請專利範圍第1項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或 -168 - 200930397 彼等之溶劑合物，其中單糖爲葡荀糖；！1爲1或2。 6.如申請專利範圍第1項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或 彼等之溶劑合物，其中糖殘基（I)爲如下式糖殘基（1-0):

   OH

   (1-〇) (式中 m爲0~4之整數； RA1及。爲各與申請專利範圍第1項者同意義）。 7.如申請專利範圍第1項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、或 彼等之溶劑合物，其中糖殘基⑴爲如下式糖殘基d·1):

   OH

   (式中 m爲0~4之整數； RA1& RE爲各與申請專利範圍第1項者同意義）。 -169- 200930397 或

   8.如申請專利範圍第1項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 彼等之溶劑合物，其中糖殘基（I)爲如下式糖殘基（1_2):

   (式中 m爲0~4之整數； RA1及…爲各與申請專利範圍第1項者同意義）。 9.如申請專利範圍第1至8項中任一項之糖肽化合物、其製 藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，其中具有如下式部分構造 〇

   (式中環2、環4及環6各爲糖肽抗生素之第2、第4、及 第6之胺基酸殘基之芳香環；乂4及XB各自獨立爲氫或鹵 素；*乃示與糖殘基之結合位置）。 10.如申請專利範圍第1項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其中具有如下式部分構造（ΠΙ): -170- (III) 200930397 OH

   (式中環2、環4及環6各爲糖狀抗生素之第2、第4、及 第6之胺基酸殘基之芳香環；XA& XB各自獨立爲氫或鹵 素；其他符號各與申請專利範圍第1項者同意義）。 11.如申請專利範圍第10項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其中部分構造（III)爲如下式部分構 造（ΙΙΙ-0):

   OH RA1HN

   (III-O) (式中環2、環4及環6各爲糖肽抗生素之第2、第4、及 第6之胺基酸殘基之芳香環；XA& XB各自獨立爲氫或鹵 素；m爲0〜4之整數；RA1及RE爲各與申Iff專利範圍第1 項者同意義）。 -171 - 200930397 12.如申請專利範圍第10項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其中部分構造（ΠΙ)爲如下式部分構 造（III-1):

   〇 (式中環2、環4及環6各爲糖狀抗生素之第2、第4、及 第6之胺基酸殘基之芳香環；乂4及XB各自獨立爲氫或鹵 素；m爲0〜4之整數；RA1及RE爲各與申請專利範圍第1 項者同意義）。 Q 13.如申請專利範圍第1〇項之糖狀化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其中部分構造（III)爲如下式部分構 造（III-2): -172- 200930397

   (式中環2、環4及環6各爲糖肽抗生素之第2、第4、及 第6之胺基酸殘基之芳香環；“及χΒ各自獨立爲氫或鹵 素；m爲0~4之整數；RAl及RE爲各與申請專利範圍第1 項者同意義）。 14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之糖肽化合物、其 製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，其中糖肽化合物爲氯 歐里言幾新 B(Chloroorienticin B)衍生物或萬古黴素（ Vancomycin)衍生物。 15. 如申請專利範圍第1項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物， -173- 200930397

   (式中 1^爲氫或糖殘基； RB爲-OH、-NR5R5’ （R5及R5’各自獨立爲氫、可有取代 之低烷基、可有取代之低烷氧基、可有取代之胺基或胺 基糖殘基）或-OR6〔 R6爲可有取代之低烷基（於低烷基部分 可有雜原子基存在）〕； Re爲氫或可有取代之低烷基（於低烷基部分可有雜原子基 存在）； 11°爲氫或低烷基；及 其他符號各與申請專利範圍第1項同意義）。 16.如申請專利範圍第15項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物， -174- 200930397

   (式中 m爲0~4之整數； 其他符號各與申請專利範圍第1 5項同意義）。 17.如申請專利範圍第16項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 〇 或彼等之溶劑合物，其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物， -175- 200930397

   (式中各符號各與申請專利範圍第16項同意義）。 18.如申請專利範圍第16項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物， ❹ -176- 200930397

   (式中各符號各與申請專利範圍第16項同意義）。 1 9 .如申請專利範圍第1項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物， OH

   RA1HN

   -177- 200930397 (式中 RA2爲氫或可有取代之低烷基； RB爲-OH、-NR5R5，（…及各自獨立爲氫、可有取代 之低烷基、可有取代之低烷氧基、可有取代之胺基或胺 基糖殘基）或-OR6〔 R6爲可有取代之低院基（於低院基部分 可有雜原子基存在）〕； 爲氫或可有取代之低烷基（於低烷基部分可有雜原子基 存在）； 0 11°爲氫或低烷基； XA& XB各自獨立爲氫或鹵素；及 其他符號各與申請專利範圍第1項同意義）。 > 20.如申請專利範圍第19項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物’其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物’

   -178- 200930397 OH

   (式中 m爲0〜4之整數； 其他符號各與申請專利範圍第1 9項同意義）。 2 1.如申請專利範圍第20項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 〇 或彼等之溶劑合物，其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物、 -179- 200930397

   OH

   (式中各符號各與申請專利範圍第20項同意義）。 22.如申請專利範圍第20項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物，

   -180- 200930397

   (V-2) (式中各符號各與申請專利範圍第20項同意義）。 23.如申請專利範圍第1項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物：

   (VI) -181 200930397 (式中 R爲-OH、-NR5R5’ cr5好·ρ5，么白饱山比 (κ及R 各自獨此爲氫、可有取代 之低烷基、可有取代之低烷氧基、可有取代之胺基或胺 基糖殘基）或_〇R6〔 R6爲可有取代之低烷基（於低烷基部分 可有雜原子基存在）〕； Re爲氫或可有取代之低烷基（於低烷基部分可有雜原子基 存在）； RD爲氫或低烷基； 〇 XA及又8各自獨立爲氫或鹵素；及 其他符號各與申請專利範圍第1項同意義）。 24.如申請專利範圍第23項之糖肽化合物 '其製藥容許’鹽、 或彼等之溶劑合物’其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物：

   -182- 200930397 OH HO、人 /Re 、0.

   Ra1HN' OH ' 、。^Γ Η〇^〇^ OH

   其他符號各與申請專利範圍第23項同意義）。 25.如申請專利範圍第24項之糖狀化合物、其製藥容許鹽、 〇 或彼等之溶劑合物，其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物： -183- 200930397

   (式中各符號各與申請專利範圍第24項同意義）。 26.如申請專利範圍第24項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其係如下式化合物、其製藥容許鹽 、或彼等之溶劑合物：

   -184- 200930397

   (式中各符號各與申請專利範圍第24項同意義）。 27.如申請專利範圍第6至8、11至13、16至18、20至22 或24至26項中任一項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其中m爲0或1。 28. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之糖肽化合物、其 製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，其中1^爲〇H。 29. 如申請專利範圍第1至28項中任一項之糖肽化合物、其 製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，其中rai之可有取代之 低烷基、可有取代之低烯基、或可有取代之環烷基中各 取代基爲由以下之取代基群A選擇（取代基群A:可有取 代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取代之雜環、可有 取代之芳院硫基 '可有取代之雜芳烷硫基、可有取代之 環院基、可有取代之低烷氧基、可有取代之芳烷氧基、 可有取代之芳氧基、可有取代之芳磺醯胺基、及可有取 -185- 200930397 代之胺基）。 30.如申請專利範圍第29項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物、其取代基群A中「可有取代」之各 取代基爲由以下之取代基群B可有取代之芳胺羰胺基、 可有取代之芳胺羰基、可有取代之芳羰基、可有取代之 芳羰胺基、可有取代之芳羰胺烷基、氧基、鹵素、可有 取代之芳基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳硫基、 可有取代之芳胺基、可有取代之芳胺烷基、可有取代之 〇 芳胺羰烷基、可有取代之芳磺醯基、可有取代之低烷基 、可有取代之芳烷基、可有取代之胺基、可有取代之芳 烷羰胺基、可有取代之芳烷胺基、可有取代之芳烷胺羰 基、可有取代之芳烷亞磺醯基、可有取代之芳磺醯胺基 、可有取代之芳胺磺醯基、可有取代之芳烷硫基、鹵低 烷基、低烷氧基、低烷胺基、鹵低烷氧基、可有取代之 雜芳基、可有取代之雜芳烷基、可有取代之雜芳羰基、 可有取代之雜芳氧基、可有取代之雜芳硫基、可有取代 ο 之芳低烯基、可有取代之雜芳低烯基、可有取代之環烷 基、可有取代之環烷氧基、可有取代之環烷硫基、可有 取代之環烷胺羰基、可有取代之環烷低烯基、可有取代 之環烷磺醯基、可有取代之環烷胺羰胺基、可有取代之 環烷胺烷基、可有取代之環烷低烷胺基、可有取代之環 烷胺基、可有取代之環烷低烷基、可有取代之環烷羰基 、可有取代之環烷低烷羰胺基、可有取代之環烷羰胺基 、可有取代之環烷羰胺烷基、可有取代之環烷低烷胺羰 -186- 200930397 基、可有取代之環烷磺醯胺基、可有取代之環烷胺羰烷 基、可有取代之環院胺磺醯基）。 31. 如申請專利範圍第30項之糖肽化合物、其製藥容許鹽、 或彼等之溶劑合物，其中取代基群B中「可有取代」之 各取代基爲選自如下取代基群C(取代基群C:低烷基、 低烷氧基、低烷磺醯基、硝基、芳烷氧基、鹵素、氰基 、鹵低烷基、鹵低烷氧基、二低烷胺基）。 32. 如申請專利範圍第15至31項中任一項之糖肽化合物、 〇 其製藥容許鹽、或彼等之溶劑合物，其中RB爲OH;Rc 爲Η ; RD爲Η。 33·—種如申請專利範圍第6,,項之糖肽化合物、其製藥容許 鹽或彼等之溶劑合物之製法，包括如下工程： (工程1)使用糖肽抗生素之第4個胺基酸殘基之芳香環 以如下式糖殘基（VI)取代之糖肽化合物、其鹽、或彼等之 溶劑合物作爲原料：

   於糖轉移酵素及糖供體之存在下施行糖苷化反應1+m(m 爲〇〜2之整數）回，使該糖殘基（VI)變換爲如下式基（νπ) -187- 200930397

   (式中1^爲OH或NHAc; m爲0〜2之整數）； (工程2)將式基（VII)之末端之糖中羥亞甲基部分予以氧化 反應，而變換爲如下式基（VIII):

   (式中各符號與前述同意義）；及 (工程3)將式基（VIII)之醛基予以與如式：RA1NH2所示之 化合物（A)之還原性胺基化反應，而變換爲如下式糖殘基 (1-0): -188- 200930397

   Ο (式中各符號與前述同意義）。 34.—種如申請專利範圍第16項之化合物（IV-0)、其製藥容 許鹽或彼等之溶劑合物之製法，其特徵爲包括如下工程 (工程1)以如下式化合物（VII-1)爲原料：

   ΗΟ

   (式中各符號與申請專利範圍第15項同意義），於糖轉移 -189- 200930397 酵素及糖供體之存在下施行糖苷化反應l+m(m爲0〜2之 整數）回，而得如下式化合物（VIII-1)、其鹽或彼等之溶劑 合物： 0Η

   (式中RE爲0Η或NHAc ;其他符號與前述同意義）； 〇 (工程2)將化合物（VIII-1)、其鹽或彼等之溶劑合物予以氧 化反應，而得如下式化合物（IX-1)、其鹽或彼等之溶劑合 物： -190- 200930397

   OH

   Rc (式中各符號與前述同意義）；及 (工程3)將化合物（IX-1)、其鹽或彼等之溶劑合物與式： RA1NH2所示之化合物（A)予以還原性胺基化反應，而得如 下式（IV-0)化合物、其製藥容許鹽或彼等之溶劑合物：

   -191 - 200930397 OH

   (式中各符號與前述同意義）。 35.—種如申請專利範圍第17項之化合物（IV-1)、其製藥容 許鹽或彼等之溶劑合物之製法，其特徵爲包括如下工程 ❹ (工程1)以如下式（VII-1)化合物爲原料 -192- 200930397 OH

   (VII-1) Ο (式中各符號與申請專利範圍第15項同意義），於糖轉移 酵素及糖供體之存在下施行糖苷化反應l + m(m爲0~2之 整數）回，而得如下式（VIII-2)化合物、其鹽或彼等之溶劑 合物：

   OH

   Rc (式中RE爲OH或NHAc ;其他符號與上述同意義）； -193- 200930397 (工程2)將化合物（VIII-2)、其鹽或彼等之溶劑合物予以氧 化反應，而得如下（ΙΧ-2)化合物、其鹽或彼等之溶劑合物 ΟΗ

   (式中各符號與前述同意義）；及 Q (工程3)將如下式（ΙΧ-2)化合物、其鹽或彼等之溶劑合物 與式：RA1NH2所示之化合物（Α)予以還原性胺基化反應； 而得如下式（IV-1)化合物、其製藥容許鹽或彼等之溶劑合 物： -194- 200930397

   (式中各符號與前述同意義）。 36.—種如申請專利範圍第18項之化合物（IV-2)、其製藥容 許鹽或彼等之溶劑合物之製法，其特徵包括如下工程： (工程1)用如下式（VII-2)化合物爲原料：

   (式中各符號與申請專利範圍第1 5項同意義） -195- 200930397 ，於糖轉移酵素及糖供體之存在下施行糖苷化反應 l+m(m爲0~2之整數）回而得如下式（VIII-3)化合物、其鹽 或彼等之溶劑合物：

   Ο (式中RE爲OH或NHAc ;其他符號與上述同意義）； Ο (工程2)將如下式（VIII-3)化合物、其鹽或彼等之溶劑合物 予以氧化反應’而得如下式（IX_3)化合物、其鹽或彼等之 溶劑合物： -196- 200930397 OH

   (式中各符號與上述同意義）；及 (工程3)將化合物（IX-3)、其鹽或彼等之溶劑合: :RA1NH2所示之化合物（A)予以還原性胺基化反應； 而得如下式（IV-2)化合物、其製藥容許鹽或彼等 合物： 〇 (IX-3) 物與式 之溶劑 -197- 200930397

   (式中各符號與上述同意義）° 37. 如申請專利範圍第33至36項中任一項之製法，其中於 工程1之糖轉移酵素爲由半乳糖基轉移酶，糖供體之糖 爲葡萄糖、半乳糖、乙醯基半乳糖胺、脫氧葡萄糖、 及脫氧半乳糖選擇之相同或不同之1~3個糖，於工程2 Q 中氧化反應爲由半乳糖氧化酶施行。 38. 如申請專利範圍第33至36項中任一項之製法，其中工 程1之糖轉移酵素爲半乳糖基轉移酶，依所望由第丨回 之糖苷化反應而附加葡萄糖後，由第2回之糖苷化反應 而進一步附加半乳糖，於工程2氧化反應由半乳糖氧化 酶施行。 39. —種如申請專利範圍第34項記載之化合物（VIII-1)、其鹽 或彼等之溶劑合物。 40. —種如申請專利範圍第34項記載之化合物（IX-1)、其鹽 -198 - i 200930397 或彼等之溶劑合物。 41.一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至32、39 及40項中任一項之化合物、其製藥容許鹽、或彼等之溶 劑合物。

   199- 200930397 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：