TW200920826A - Novel lipid tripeptidic hydrogelling agent and hydrogel - Google Patents
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Description
200920826 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於新穎的脂質肽型水凝膠化劑，藉由該水凝 膠化劑之自聚集化所形成的纖維，以及由該水凝膠化劑或 纖維與水溶液或醇水溶液所構成的水凝膠。 本發明的水凝膠化劑係可適合利用於以化妝品、瓊脂 等的凝膠狀食料品或醫藥品製劑等爲首的各種凝膠狀基材 之製造。又，由該水凝膠化劑所得之水凝膠係適合作爲化 妝品、（軟性）隱形眼鏡、紙尿布、芳香劑等的日用品用 途'或乾燥地農業用途、層析術等的分析化學用途、醫療 •藥學用途、蛋白質的擔持體或細胞培養關聯基材、生物 反應器等的生化學領域用途等的各種機能性材料。 【先前技術】 水凝膠由於以水當作介質，故適用作爲生物體適合性 高的凝膠，使用於以紙尿布或化妝品、芳香劑等的曰用品 之用途爲首的廣泛領域。 作爲習知型水凝膠，可舉出在瓊脂糖等的天然高分子 凝膠或在丙烯醯胺凝膠等的高分子鏈間以化學共價鍵交聯 的合成高分子凝膠。 近年來，對水凝膠賦有物質保持性能或外部刺激反應 性能、及關懷環境的生物分解性能等各種機能的機能性凝 膠係受到注目，藉由使用共聚合反應等在前述天然或合成 高分子凝膠中倂入機能性分子，而進行各式各樣的機能展 -5- 200920826 現之嘗試。 爲了將如的此新機能賦予水凝膠，必須詳細地檢討凝 膠的奈米構造或其表面構造，惟在用上述共聚合反應倂入 機能性分子的方法中，存在機能性基的導入率之有限度或 精密分子設計困難的問題，再者有未反應的殘留物質之安 全性的問題，進而凝膠調製非常繁雜的各式各樣問題。 相對於如此以往的「由上至下型（top-down )」機能 性材料之開發，使物質的最少單位之原子或分子進行聚集 ，在該聚集體的超分子找到新機能的「由下至上（bottom-up 型」 之機 能性材 料的創 製硏究 係受到 注目。 於凝膠的領域中，由以低分子化合物的自聚集化所成 的非共價鍵性凝膠纖維（所謂「超分子聚合物」）來形成 新凝膠之開發係正在進展。所謂的「自聚集化」，就是指 於起初無規狀態的物質（分子）群中，分子在恰當的外部 條件下藉由分子間的非共價鍵性相互作用等而自發地締合 ，成長爲大機能性聚集體。 上述新凝膠由於理論上藉由單體的分子設計來控制分 子間相互作用或分子聚集體之弱的非共價鍵，在巨觀的凝 膠構造或機能控制爲可能之點係受到注目。 但是，關於如何控制低分子化合物之間的分子間相互 作用或非共價鍵，尙未找出明確的方法論，而且非共價鍵 性凝膠的硏究，因爲凝膠的形成比較容易，故在有機溶劑 中利用氫鍵的自聚集體之硏究係領先進行，水溶液中的自 聚集化化合物（即水凝膠化劑等）係停留在偶然發現的階 -6- 200920826 段。 目前已報告的形成非共價鍵性凝膠之水凝膠化劑係可 大致區分舉出以下3種類。 [1 .具有兩親媒性低分子當作骨架者] 可舉出以人造脂質脂當作模型，以四級銨鹽部當作親 水部，以烷基長鏈當作疏水部的界面活性劑型凝膠化劑， 連接有二種界面活性劑型分子的親水部之雙界面活性劑型 凝膠化劑等。 作爲如的凝膠化劑所成的水凝膠之一例，有提案關於 藉由在疏水部具有支鏈型烷基的陽離子性兩親媒性化合物 之分散水溶液中，添加分子量90以上的陰離子而形成的 分子組織性之水凝膠（專利文獻1 )。 [2.具有生物體內成分當作模體（motif)的骨架者] 可舉出利用肽二次構造骨架（α-螺旋構造或β-折疊構 造等）所致的分子聚集體間之締合的凝膠化劑。 例如，有提案關於具有α-螺旋構造者（非專利文獻1 )、具有β-折疊型構造者（非專利文獻2)。 [3.具有半人造型低分子當作骨架者] 可以稱爲由DNA鹼或肽鏈、糖類等的生物體內成分 (親水部）與烷基鏈（疏水部）等之組合所成、組合有先 前舉出的2種凝膠化劑之特徵的凝膠化劑。此處，DNΑ鹼 200920826 、肽鏈及糖類’係不僅提高親水性’而且擔任賦予氫鍵等 的分子間相互作用之任務。 例如，有提案由具有N -乙醯化的單糖類或二糖類的 苷構造之糖構造部位的苷胺基酸衍生物所成的水凝膠化劑 (專利文獻2)、由通式「RCO(NHCH2CO)mOH」所示 的肽脂質與過渡金屬所成的具有自聚集性而形成的微細中 空纖維（專利文獻3)等。 又，有揭示具有稱爲 < 疏水部-半胱胺酸殘基（網絡 形成時二硫絡鍵結形成）-甘油殘基（賦予柔軟性）-磷酸 絲胺酸殘基-細胞接著性肽 > 的構造之兩親媒性肽，以疏 水部當作核心，形成β-折疊型纖維網絡（非專利文獻3 ) 〇 而且，亦有報告使用化學書庫進行糖脂質型超分子水 凝膠的製作之事例（非專利文獻4 )。 專利文獻1 :特開2〇〇2_〇8 5 95 7號公報 專利文獻2 :特開2003 -3 27949號公報 專利文獻3 :特開2004-250797號公報 非專利文獻1 :派卡塔等人，科學，2 8 1、3 8 9 ( 1 9 9 8 )(W.A.Pekata et al., SCIENCE, 2 8 1, 3 8 9 ( 1 998 )) 非專利文獻2 : Α·阿幾也里等人，應用化學2003, 42, 5603-5606 ( A. Aggeli et al_, Angew, Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5603-5606 ) 非專利文獻3 :傑佛利D ·哈特林客，愛利阿本里阿 西，沙目也魯I.史塔卜，科學，294卷，1 684- 1 68 8頁（ 200920826 200 1 ) ( Jeffrey D. Hartgerink, Elia Beniash, Samuel I.
Stupp, SCIENCE, vol 294, 1 6 84- 1 6 8 8 ( 2 00 1 )) 非專利文獻4 :松本真治、濱地格、DOJIN NEWS No. 1 1 8, 1-16 頁（ 2006) 非專利文獻5:凱也魯特J.C.凡玻美特等人，應用 化學 2004，43，1663-1667 ( Kj eld J.C. Van Bommel et al·， Angew. Chem. Int. Ed. 2004，43，1 6 6 3 - 1 66 7 ) 【發明內容】 發明所欲解決的問題 於習知型水凝膠的情況，當形成其合成高分子凝膠時 ，且視需要將明膠（膠原）等的天然高分子凝膠化時，必 須使用具有醛基的交聯劑。 又，天然高分子凝膠自不待言，爲了將機能給予（合 成）高分子凝膠，必須對高分子鏈進行化學修飾，爲了倂 入機能分子，必須進行共聚合反應。 於如此的習知型水凝膠中，亦有凝膠的調製繁雜、未 反應的交聯劑或共聚合反應時的未反應物質殘留的問題。 另外，於迄今爲止已提案的上述形成非共價鍵性凝膠 的水凝膠化劑中，以前述兩親媒性低分子當作骨架（1.) 時，有由於介質的液性而無法達成凝膠的形成。即，於鹼 性範圍中形成微胞而成爲乳化液，另一方面，於酸性範圍 中雖然進行纖維狀自聚集而得到水凝膠，但幾乎沒有報告 說在生物體安全的中性範圍中進行水凝膠化之例。又，亦 -9- 200920826 有四級銨陽離子等（例如專利文獻1 )對於生物體環境的 安全性留下不安的問題。 又，於以生物體內成分當作模體的骨架（2.)之情況 ，有不適合大量製造的生產性之問題或凝膠形成能力依賴 於溫度或pH的課題。 而且，於具有半人造型低分子當作骨架者（3 .)的情 況，例如若參照專利文獻2記載的合成構成該水凝膠化劑 的苷胺基酸衍生物之反應方案（第1圖），載明使用毒性 高的疊氮化鈉，而且於專利文獻3的記載之中空纖維之自 聚集化時，過渡金屬（離子）的添加成爲必須等，在生物 體適合性或環境安全性方面係留下問題。 如此地，於迄今爲止已報告的各種非共價鍵性的水凝 膠及形成該凝膠的水凝膠化劑之情況，要求在凝膠形成能 力（凝膠構造保持能力）或對生物體環境的安全性等方面 進一步改善。 再者，從對生物體環境的安全性之觀點來看，對於藉 由更少量的添加量可以凝膠形成的水凝膠化劑係有潛在的 要求。 本發明係基於上述事情而爲者，其所要解決的問題爲 提供在從酸性至鹼性的廣液性範圍中，尤其即使在中性範 圍中，以極少量也可形成水凝膠之具有高的水凝膠化能力 之水凝膠化劑。 又’本發明提供在從酸性至鹼性的廣液性範圍中保持 安定的凝膠構造，且具有高的環境·生物體適合性及生分 -10- 200920826 解性之水凝膠。 解決問題的手段 本發明者爲了解決上述問題，進行專心致力的硏究， 結果發現及達成本發明。 即，第1觀點爲一種水凝膠化劑，其特徵爲由式（1 )所示之脂質肽或其藥學上可使用的鹽所成， 式（1 ): [化1]
Λ r2 Ο Η Ο (式中，R·1表示碳原子數9至21的脂肪族基’R2、 R3及R4各自獨立地表示氫原子、可有碳原子數1或2的 支鏈之碳原子數1至4的烷基、苯基甲基或_( CH2 ) η-Χ 基，且R2、R3或R4中的至少一個表示-(CH2 ) η-Χ基’ η 表示1至4之數，X表示胺基、胍基、-CONH2基、或可 有1至3個氮原子的5員環或6員環或由5員環與6員環 所構成的縮合雜環）。 第2觀點爲第1觀點記載的水凝膠化劑’其中前述R1 係可有1或2個不飽和鍵的碳原子數11至17之直鏈狀脂 肪族基。 第3觀點爲第1觀點或第2觀點記載的水凝膠化劑’ 其中前述R2、R3及R4各自獨立地表示氫原子、甲基、乙 -11 - 200920826 基、異丙基、異丁基、第二丁基、苯基甲基或- (CH2) n-X基，且R2、r3及r4中的一個或二個表示-(ch2 ) η-χ 基’η表示1至4之數，χ表示胺基、吡咯基、咪唑基、 吡唑基或吲哚基。 第4觀點爲第3觀點記載的水凝膠化劑，其中前述R2 、R3及R4各自獨立地表示氫原子、甲基、乙基、異丙基 、異丁基、第二丁基、苯基甲基、2 -胺基乙基、4 -胺基丁 基、4 -胺基-吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3 _吲哚甲 基，且R2、R3或R4中的—個或二個表示2-胺基乙基、4-胺基丁基、4 -胺基-吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3 -吲哚甲基。 第5觀點爲第4觀點記載的水凝膠化劑，其中前述R2 、R3及R4各自獨立地表示氫原子、甲基、異丙基、異丁 基、第二丁基、苯基甲基、4-胺基丁基、咪唑甲基或3-吲 哚甲基，且R2、R3或R4中的一個或二個表示4_胺基丁基 、咪唑甲基或3-吲哚甲基。 第6觀點爲第5觀點記載的水凝膠化劑’其中前述R2 、r3及R4各自獨立地表示氫原子、甲基、4-胺基丁基或 咪唑甲基，且r2、R3或R4中的一個或二個表示4-胺基丁 基或咪唑甲基。 第7觀點爲一種纖維’其係由第1觀點至第6觀點中 任一項之水凝膠化劑的自聚集化所形成。 第8觀點爲一種水凝膠’其係由第1觀點至第6觀點 中任一項記載的水凝膠化劑或第7觀點記載的纖維與水溶 -12- 200920826 液或醇水溶液所構成。 發明的效果 本發明的水凝膠化劑係不用習知型的水凝膠形成時所 必要的交聯劑等，而可使水溶液或醇水溶液進行凝膠化來 形成水凝膠，沒有未反應的交聯劑之殘留。又，本發明的 水凝膠化劑因爲係由低分子化合物所成’故不含有如習知 的水凝膠化劑爲了展現機能所倂入的機能性分子之未反應 物質，而可形成水凝膠。 又，本發明的水凝膠化劑係在從酸性範圍至鹼性範圍 的廣液性中可形成水凝膠。特別地，從細胞培養基材或醫 用材料等要求高安全性的觀點來看，即使在中性範圍也具 有凝膠形成能力的本發明之水凝膠化劑，係適用於上述用 途。 另外，本發明的水凝膠化劑係以些微〇. 1質量％的添 加量可形成水凝膠，納入環境或生物體內時負荷少。 再者，本發明的水凝膠化劑，即使在分散介質中含有 乙醇等的醇性溶劑到5 0體積％左右爲止，也可形成水凝膠 ’可適用作爲要求滅菌性的水凝膠用途。 又，本發明的水凝膠化劑由於不使用近年來因BSE感 染等而成爲問題的來自動物之材料（膠原、明膠、基質凝 膠等），而係僅由脂質與肽所構成的人工低分子所成的凝 膠化劑，故所得到的水凝膠不會發生由於感染等所致的問 題。而且，不使用疊氮化鈉等之反應性雖然高但有毒性的 -13- 200920826 試藥’可僅藉由脂質與肽的醯胺化反應來製造水凝膠化劑 ’係安全性高的凝膠化劑。 再者，構成本發明的水凝膠化劑之脂質肽，亦可用於 脫毛症之處置所適用的新穎肽、光損傷皮膚之處置用途（ 膠原合成促進）、化妝品的UGT誘導因子、螯合化劑、 醫用材料（含磷酸鈣的骨塡充用途）、口紅用組成物（色 改善等）、其它適合於化妝品的用途。 又，本發明的纖維，於前述水凝膠化劑進行自聚集化 時，由於肽部（胺基酸）係變成位在其最外側（即纖維表 面），故於納入生物體內時，與生物體細胞不易發生排斥 反應，細胞接著性亦優異。因此，可適用作爲醫療用的徐 放性載體或吸附劑、再生醫療用基礎材等。 除了上述用途，亦適合作爲食品工業、農林業、化妝 品領域、纖維工業的安定劑、分散劑、濕潤劑’於摻雜有 金屬或導電性物質的奈米零件之電子·資訊領域中’也可 適用作爲過濾器用材料或導電性材料。 而且，本發明的水凝膠，由於在從酸性範圍至鹼性範 圍的廣液性中，尤其即使在中性條件下’也可安定地保持 凝膠構造’故適合於細胞培養等的生化學之材料或醫用材 料用途。 另外，本發明的水凝膠’如上述地與以往相比’由於 係可藉由少量的水凝膠化劑之添加而得’故在生物體方面 •環境方面皆可說是安全性高的水凝膠。 再者，本發明的水凝膠’由於即使在分散介質中含有 -14- 200920826 乙醇等的醇性溶劑到50體積％左右爲止，也可保持安定的 凝膠構造，故可適用於需要滅菌性的用途。 再者如上述地，因爲由脂質肽型低分子化合物的水凝 膠化劑所得之水凝膠，於外部環境中，例如於土中使用時 ，能被土壤細菌等所容易分解，而且於生物體內使用時， 能被代謝酵素所容易分解，故對於環境·生物體的負荷少 【實施方式】 實施發明的最佳形態 [水凝膠化劑] 本發明的水凝膠化劑係具有下述式（1 )所示的構造 由具有脂溶性高的長鏈之脂質部（烷基羰基）與肽部（ 肽）所構成 [化2]
脂質部 肽部 ⑴ 上述式（1)中，脂質部所含有的Rl表示碳原子數9 至21的脂肪族基，較佳爲R1係可有1或2個不飽和鍵的 碳原子數11至17的直鏈狀脂肪族基。 作爲由R1及鄰接的羰基所構成的脂質部之特佳構造 的具體例，可舉出月桂醯基、十一基羰基、肉丑宼酸基、 -15- 200920826 十四基鑛基、棕櫚醯基、十七醯基、油醯基、反油醯基、 亞油醯基、硬脂醯基、異油醯基等，更佳爲月桂醯基、肉 丑蔻醯基、棕櫚醯基、十七醯基、反油醯基、硬脂酿基。 上述式（1 )中，肽部所含有的R2、R3及R4各自獨 立地表示氫原子、可有碳原子數1至2的支鏈之碳原子數 1至4的院基、苯基甲基、或_(CH2) η·χ基，且r2、r3 或R4中的至少一個，更佳一或二個表示 -(CH2 ) n-X 基。 上述-(CH2) η -基中，η表示1至4的數，X表示胺 基、胍基、-CONH2基、或可有i至3個氮原子的5員環 或6貝環或由5員環與6員環所構成的縮合雜環。 上述可有碳原子數1或2的支鏈之碳原子數1至4的 火兀基’較佳表τρ;甲基、乙基、異丙基、異丁基或第二丁基 等’更佳表示甲基、異丙基、異丁基或第二丁基，特佳表 示甲基。 上述-(CH2 ) n-X基中’ X較佳表示胺基、吡咯基、 咪唑基、吡唑基或吲哚基。 因此’上述- (CH2) n-X基較佳表示2-胺基乙基、4-胺基丁基、4-胺基-吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3_ 吲哚甲基’更佳表示4-胺基丁基、咪唑甲基或3_吲哚甲基 ，特佳表示4 -胺基丁基或咪唑甲基。 於上述式（1 )所示的化合物中，特別適合的化合物 係由以下的脂質部與肽部（胺基酸聚集部）所形成的化合 物。再者，胺基酸的簡稱表示組胺酸（Hi s )、甘胺酸（ -16- 200920826
Gly )、苯基丙胺酸（Phe )、纈胺酸（Val )、異亮胺酸 (lie )、丙胺酸（Ala)、亮胺酸（Lue )、離胺酸（Lys )、色胺酸（Trp) 月桂醯基-Gly-Gly-His、N-月桂醯 基-Gly-His-Gly、N-月桂醯基-His-Gly-Gly、N-月桂醯基-Gly-Gly-Lys、N-月桂醯基-Gly-Gly-Trp、N-月桂醯基-Gly-Ala-His、N-月桂醯基- Gly-Val-His、N-月桂醯基- Gly-Lue-His、N-月桂醯基-Gly-Ile-His、N-月桂醯基-Gly-Phe-His 、N-月桂醯基-Ala-Gly-His、N-肉豆蔻醯基-Gly-Gly-His、 N-肉豆蔻醯基- Gly-His-Gly、N-肉豆蔻醯基- His-Gly-Gly、 N-肉豆蔻醯基-Gly-Gly-Lys、N-肉豆蔻醯基-Gly-Gly-Trp 、N-肉豆蔻醯基-Gly-Ala-His、N-肉豆蔻醯基-Gly-Val-His 、N-肉豆蔻醯基-Gly-Lue-His、N-肉豆蔻醯基-Gly-Ile-His 、N-肉豆蔻醯基-Gly-Phe-His、N-肉豆蔻醯基-Ala-Gly-His 、N-棕櫚醯基-Gly-Gly-His、N-棕櫚醯基-Gly-His-Gly、N-棕櫚醯基-His-Gly-Gly、N-棕櫚醯基-Gly-Gly-Lys、N-棕 櫚醯基-Gly-Gly-Trp、N-棕櫚醯基-Gly-Ala-His、N-棕櫚醯 基-Gly-Val-His、N-棕櫚醯基-Gly-Lue-His、N-棕櫚醯基-Gly-Ile-His、N-棕櫚醯基-Gly-Phe-His、N-棕櫚醯基-Ala-Gly-His 、 N-十 七醯基 -Gly-Gly-His、 N-十 七醯基 -Gly-His-Gly、N-十七醯基-His-Gly-Gly、N-十七醯基-Gly-Gly-Lys 、N-十七醯基-Gly-Gly-Trp、N-十七醯基-Gly-Ala-His、N-十七醯基-Gly-Val-His、N-十七醯基-Gly-Lue-His、N-十七 酿基-Gly-Ile-His、N-十七酸基-Gly-Phe-His、N-十七薩 基-Ala-Gly-His、N-硬脂醯基-Gly-Gly-His、N-硬脂醯基- -17- 200920826
Gly-His-Gly、N-硬脂醯基-His-Gly-Gly、N-硬脂醯基-Gly-Gly-Lys、N-硬脂醯基- Gly-Gly-Trp、N-硬脂醯基- Gly-Ala-His、N-硬脂醯基-Gly-Val-His、N-硬脂醯基-Gly-Lue-His 、N-硬脂醯基-Gly-Ile，His、N-硬脂醯基-Gly-Phe-His、N-硬脂醯基- Ala-Gly-His、N -反油醯基- Gly-Gly-His、N -反油 醯基-Gly-His-Gly、N-反油醯基-His-Gly-Gly、N-反油醯 基-Gly-Gly-Lys、N-反油醯基-Gly-Gly-Trp、N-反油醯基-Gly-Ala-His、N-反油醯基-Gly-Val-His、N-反油醯基-Gly-Lue-His、N-反油醯基- Gly-Ile-His、N-反油醯基- Gly-Phe-His、N-反油醯基-Ala-Gly-His、N-花生醯基-Gly-Gly-His 、N-花生醯基-Gly-His-Gly、N-花生醯基-His-Gly-Gly、N-花生醯基- Gly-Gly-Lys、N-花生醯基- Gly-Gly-Trp、N-花 生醯基-Gly-Ala-His、N-花生醯基-Gly-Val-His、N-花生醯 基-Gly-Lue-His、N-花生醯基-Gly-Ile-His、N-花生醯基-Gly-Phe-His、N-花生醯基-Ala-Gly-His、N-山嵛醢基-Gly-Gly-His、N-山嵛醯基-Gly-His-Gly、N-山嵛醯基-His-Gly-Gly、N-山箭醯基- Gly-Gly-Lys、N-山高酸基- Gly-Gly-Trp 、N-山嵛醯基-Gly-Ala-His、N-山嵛醯基-Gly-Val-His、N-山嵛醯基-Gly-Lue-His、N-山嵛醯基-Gly-Ile-His、N-山嵛 酸基- Gly-Phe-His、N-山畜酸基- Ala-Gly-His、 於上述化合物之中，作爲更適合的脂質肽化合物，可 舉出 N-月桂醯基- Gly-Gly-His、N-月桂醯基- Gly-His-Gly 、N-月桂醯基-His-Gly-Gly、N-月桂醯基-Gly-Gly-Lys、 N-月桂醯基-Gly-Gly-Trp、N-月桂醯基-Gly-Ala-His、N-月 -18- 200920826 桂醯基-Gly-Val-His、N-月桂醯基-Gly-Lue-His、N-月桂醯 基-Gly-Ile-His、N-月桂醯基-Gly-Phe-His、N-肉豆蔻醯 基-Gly-Gly-His、N-肉豆蔻醯基-Gly-His-Gly、N-肉豆蔻醯 基-His-Gly-Gly、N-肉豆蔻醯基-Gly-Gly-Lys、N-肉豆蔻 醯基-Gly-Gly-Trp、N-肉豆蔻醯基-Gly-Ala-His、N-肉豆蔻 醯基-Gly-Val-His、N-肉豆蔻醯基-Gly-Lue-His、N-肉豆蔻 醯基-Gly-Ile-His、N-肉豆蔻醯基-Gly-Phe-His、N-棕櫚醯 基-Gly-Gly-His、N-棕櫚醯基-Gly-His-Gly、N-棕櫚醯基-His-Gly-Gly、N-棕櫚醯基-Gly-Gly-Lys、N-棕櫚醯基-Gly-Gly-Trp、N-棕櫚醯基-Gly-Ala-His、N-棕櫚醯基-Gly-Val-His 、 N-棕 櫚醯基 -Gly-Lue-His 、 N-棕 櫚醯基 -Gly-Ile-His 、N-棕櫚醯基-Gly-Phe-His、N-棕櫚醯基-Ala-Gly-His、N-十七酸基- Gly-Gly-His、N -十七醯基-Gly-His-Gly、N -十七 醯基-His-Gly-Gly、N-十七醯基-Gly-Gly-Lys、N·十七醯 基- Gly-Gly-Trp、N-十七醯基- Gly-Ala-His、N-十七酿基-Gly-Val-His、N-十七酿基- Gly-Lue-His、N-十七醯基- Gly-Ile-His、N-十七醯基-Gly-Phe-His、N-硬脂醯基-Gly-Gly-His、N -硬脂醯基- Gly-His-Gly、N -硬脂醯基-His-Gly-Gly 、N-硬脂醯基-Gly-Gly-Lys、N-硬脂醯基-Gly-Gly-Trp、 N-硬脂醯基-Gly-Ala-His、N-硬脂醯基-Gly-Val-His、N-硬 脂醯基- Gly-Lue-His、N-硬脂醯基- Gly-Ile-His、N-硬脂醯 基-Gly-Phe-His、N-反油醯基-Gly-Gly-His、N-反油醯基-Gly-His-Gly、N-反油醯基-His-Gly-Gly、N-反油醯基-Gly-Gly-Lys、N-反油醒基-Gly-Gly-Trp、N·反油醯基-Gly-Ala- -19- 200920826
His、N-反油醯基-Gly-Val-His、N-反油醯基-Gly-Lue-His 、N -反油醯基- Gly-Ile-His、N -反油醯基- Gly-Phe-His、N-花生醯基-Gly-Gly-His、N-花生醯基-Gly-His-Gly、N-花生 醯基-His-Gly-Gly、N-花生醯基-Gly-Gly-Lys、N-花生醯 基-Gly-Gly-Trp、N-花生醯基-Gly-Ala-His、N-花生醯基-Gly-Val-His、N-花生醯基-Gly-Lue-His、N-花生醯基-Gly-Ile-His、N-花生醯基-Gly-Phe-His、N-山嵛醯基-Gly-Gly-His、N-山嵛醯基-Gly-His-Gly、N-山嵛醯基-His-Gly-Gly 、N•山茶醯基-Gly-Gly-Lys、N-山寄醯基-Gly-Gly-Trp、 N-山嵛醯基-Gly-Ala-His、N-山嵛醯基-Gly-Val-His、N-山 嵛醯基-Gly-Lue-His、N-山嵛醯基-Gly-Ile-His、N-山嵛醯 基-Gly-Phe-His作爲最適合的化合物，可舉出N-棕櫚醯 基-Gly-Gly-His、N-棕櫚醯基-Gly-His-Gly、N-棕櫚醯基-His-Gly-Gly、N-棕櫚醯基- Gly-Gly-Lys、N-棕櫚醯基- Gly-Gly-Phe、N-月桂酿基- Gly-Gly-His。 [由水凝膠化劑所形成的纖維] 本發明的水凝膠化劑，若投入水溶液或醇水溶液中， 則式（1 )中的肽部係經由氫鍵而形成分子間非共價鍵， 另一方面，式（1)中的脂質部係以疏水堆積的方式而自 聚集化，形成筒狀的二次聚集體’即纖維。 作爲參考，第1圖顯示構成本發明的水凝膠化劑之脂 質肽的自聚集化及凝膠化的槪念圖之一例。該脂質肽分子 (a )係以疏水性部位的脂質部當作中心而進行聚集（b ) -20- 200920826 ，藉由自聚集化而形成纖維（C )。 [水凝膠] 上述纖維若在水溶液或醇水溶液中形成，則該纖維形 成三次兀網目構造（例如參照第1圖中的（d))，再者 藉由在纖維表面的親水性部分（肽部）與水性溶劑之間形 成非共價鍵而膨潤’水溶液或醇水溶液全體可凝膠化，而 形成水凝膠。 關於本發明的水凝膠形成時之詳細機構，雖然細節尙 未明確，但推測水凝膠化劑分子的荷電狀態參與。 本發明的水凝膠化劑係具有c末端的羧基與來自肽部 之側鏈-(c Η2 ) η -X基的胺基之兩離子性化合物。茲認爲 其離子狀態係在僅羧基爲陰離子化的狀態、僅胺基爲陽離 子化的狀態、雙性離子化的狀態、兩取代基皆沒有變成離 子的狀態之4形狀間平衡。 茲認爲若考慮胺基酸殘基的酸解離常數，則水凝膠化 劑分子在酸性範圍中來自肽部的-(CH ) η-χ基之末端胺 基係帶正電而陽離子化，在鹼性範圍中狀部C末端的末端 羧基係帶負電而陰離子化，於中性範圍中多以雙性離子化 狀態存在。 若成爲離子化狀態，則以增強肽部與水的親和性’疏 遠疏水部的長鏈部與水接觸之方式，進行自聚集化，而形 成奈米纖維。 於該情況下，若雙性離子狀態更多存在著，則在奈米 -21 - 200920826 纖維間形成陽離子與陰離子的離子鍵’成爲形成有交聯構 造的網目構造。茲認爲藉由該網目構造的形成’可納入更 多的水，故展現優異的水凝膠形成能力。 如以上地，藉由本發明的水凝膠化劑，即使在中性範 圍中也可形成安定的水凝膠。又，由於是低分子化合物的 脂質肽型水凝膠化劑，故水凝膠化劑及由其所得之水凝膠 在環境•生物體內可分解’可得到生物體適合性高的凝膠 化劑及水凝膠。 因此，本發明的水凝膠化劑及由其所得之水凝膠係可 使用於細胞培養基材、細胞或蛋白質等的生物體分子保存 材、外用基材、醫療用材料、生化學用材料、化妝品材料 、食品用材料、隱形眼鏡、紙尿布、人造致動器、乾燥地 農業用材等各式各樣的領域之材料。又，作爲酵素等的生 物反應器載體，可廣泛利用在硏究、醫療、分析、各種產 業。 而且，本發明的水凝膠因爲係由低分子化合物所形成 的凝膠，故藉由該化合物的設計’例如形成隨著外部刺激 反應而進行溶膠-凝膠轉換的凝膠等，不必要實施高分子 鏈的修飾或共聚合反應，也可容易地附加各式各樣的機能 實施例 以下舉出實施例來更詳細說明本發明，惟本發明不受 此等實施例所限定。 -22- 200920826 [實施例所用的縮寫符號] &下實施例所用的縮寫符號之意思如係下。 G1y :甘胺酸 His :組胺酸 Lys:離胺酸 Phe :苯基丙胺酸 HBTU : 2- ( 1H-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲 1翁-六氟磷酸鹽（渡邊化學工業（股）） H〇Bt : 1-羥基-苯并三唑（和光純藥工業（股）） DMF :二甲基甲醯胺 :二氯甲烷 DIEA : N，N-二異丙基乙基胺（東京化成工業（股）） TFA :三氟乙酸（渡邊化學工業（股））
TlS:三異丙基矽烷（渡邊化學工業（股）） [脂質肽的合成] 且曰質肽係依照以下所示的Fmoc固相肽合成法之程序 來" 。樹脂係主要使用胺基酸-Barlos Resin，合成規模 係以0 ^ .3 m m ο 1 進行。 [粵施例1: N_棕櫚醯基- Gly-Gly-His的合成〕 將約3 9 0毫克His-Barlos Resin (渡邊化學工業（股 )ί/D ^ίί τ) J Ρϋ-ΐο管柱中，以5毫升的DCM洗淨3次，接 -23- 200920826 著以5毫升的DMF洗淨3次。 其次，於上述管柱中添加約270毫克Fmoc-Gly-OH ( 渡邊化學工業（股））、2.1毫升的縮合劑溶液1(3.05 克HBTU、1.25克HOBt溶解在16毫升的DMF者）。 再者，添加2.1毫升的縮合劑溶液2(2.75毫升的 DIEA溶解在14.25毫升的DMF者）。 以振動器來攪拌此等3 0分鐘後，以5毫升的DMF洗 淨5次，接著以5毫升的D C Μ洗淨3次’再以5毫升的 D M F洗淨3次。 接著，添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液，攪拌1分 鐘，去除該溶液後，再添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液 ，攪拌45分鐘，以5毫升的DMF洗淨5次。 再者，添加270毫克Fmoc-Gly-OH、各2·1毫升的前 述縮合劑溶液1及前述縮合劑溶液2 ’以振動器攪拌2 0分 鐘後，以5毫升的D M F洗淨5次，接著以5毫升的D C Μ 洗淨3次，再以5毫升的DMF洗淨3次。 然後，添加5毫升的20%哌啶/DMF溶液’攪拌1分 鐘，去除該溶液後，再添加5毫升的20%哌陡/DMF溶液 ，攪拌45分鐘，以5毫升的DMF洗淨5次。 將約2 3 0毫克棕櫚酸（東京化成工業（股）製）加到 管柱中，添加各2. 1毫升的縮合劑溶液1及縮合劑溶液2 ，以振動器攪拌90分鐘。 反應後’以5毫升的DMF洗淨5次’接著以5暈升 的D C Μ洗淨5次，而且以5毫升的甲醇洗淨5次後’將 -24- 200920826 樹脂真空乾燥一夜。 乾燥後，將3.8毫升的TFA及0.1毫升的TIS加到管 柱中，攪拌1小時。 於所回收的混合溶液中添加水，析出固體後，進行_ 吸過濾，回收生成物。進行冷凍乾燥後，以4毫升的乙月青 進行3次洗淨，得到目的化合物。 FT-MS + m/z ： C26H46N505 [M + H] +的計算値 5 07.34207 ，實測値5 0 7 · 9 2 [實施例2 : N-棕櫚醯基-Gly-His-Gly的合成] 藉由與實施例1同樣的程序，即將342毫克Fmoc-Gly Resin (渡邊化學工業（股））裝入管柱，藉由Fmoc 法依順序使620毫克Fmoc-His ( Trt ) -OH (渡邊化學工業 (股））、293毫克Fmoc-Gly-OH縮合，最後使321毫克 棕櫚酸反應而得到5 3 . 3毫克目的化合物。 *H-NMR ( 5 00MHz DMSO-d6 (5 ppm ) ： 8.56 ( 1H，s ，C-2 His ) ，8.33 ( 1H，t，3J = 5.8Hz，NH Gly ) > 8.14 (1H，d，3J = 8.3Hz，NH His ) ，8.06 ( 1H - t，3 J-5.8Hz ，NH Gly) ，7.19 ( 1H，s，C-4 His ) ，4.57 ( 1H，m，
α-CH His ) ，3 · 82-3.67 ( 4H，m，a-CH Gly ) ，3.07 ( 1H ，m，p-CH2a His ) ，2_90 ( 1H，m，p-CH2b His ) ，2.11 (2H > t，J = 7.5Hz，CH2 Pal ) ，1.4 8- 1.4 5 ( 2H，m，CH2
Pal ) ，1.23 ( 24H，brs，CH2 Pal) ，0.85 ( 3H，t， J = 6.9Hz，CH3 Pal )； 25- 200920826 FT-MS+m/z: C26H46N505 [M + H] +的計算値 50 8.3 4990 ，實測値 508.34778 [實施例3 : N-棕櫚醯基-His-Gly-Gly的合成] 藉由與實施例1同樣的程序，即將171毫克Fmoc-Gly Resin裝入管柱，藉由 Fmoc法依順序使149毫克 Fmoc-Gly-OH、310 毫克 Fmoc-His ( Trt) -OH 縮合，最後 使160毫克棕櫚酸反應而得到27.8毫克目的化合物。 1 Η-N M R ( 5 0 0 MH z DM S Ο - d6 δ ppm ) : 8.53 ( 1H， brs，C - 2 His) ，8.38 ( 1 H > t，3 J = 5 . 5 Η z > N H Gly ) ’ 8_26 ( 1H，t，3J = 5.8Hz，NH Gly ) ，8.04 ( 1H，d， 3J = 8.0Hz，NH His ) ，7.20 ( 1H，s’ C-4 His ) ，4.55 ( 1 H，m，a - C Η H i s ) ，3 · 8 2 - 3 · 6 8 ( 4 H，m，a - C H G1 y )， 3.04 ( 1H，m，p-CH2a His ) ，2.88 ( 1H，m，p-CH2b His
)，2.09 ( 2H，t，J = 7.5Hz，CH2 Pal ) ，1.44- 1.3 9 ( 2H ，m ’ CH2 Pal ) ，1.24 ( 24H，brs，CH2 Pal) ’ 0.85 ( 3H，t ’ J = 7.0Hz ’ CH3 Pal )； FT-MS+m/z: C26H46N505[M + H] +的計算値 508.34990 ，實測値 5 0 8 · 3 4 7 6 3 [實施例4: N-棕櫚醯基_Gly-Gly-Lys的合成] 藉由與實施例1同樣的程序，即將394.7毫克Lys( Boc ) -Trt ( 2-C1 ) Resin (渡邊化學工業（股））裝入管 柱，藉由Fmoc法依順序使270毫克Fmoc-Gly-OH以及 -26- 200920826 2 70毫克Fmoc-Gly-OH縮合，最後使23 0毫克棕櫚酸反應 而得到目的化合物。 FT-MS f m/z ： C28H49N606[M + H] +的計算値 499.3 8 595 ，實測値4 9 9.3 5 7 8 [實施例5 : N-棕櫚醯基- Gly-Gly-Phe的合成] 藉由與實施例1同樣的程序，即將5 76.9毫克Phe ( Boc ) -Trt ( 2-C1 ) Resin (渡邊化學工業（股））裝入管 柱，藉由Fmoc法依順序使270毫克Fmoc-Gly-OH以及 270毫克Fmoc-Gly-OH縮合，最後使230毫克棕櫚酸反應 而得到目的化合物。 [實施例6 : N-月桂醯基-Gly-Gly-His的合成] 藉由與實施例1同樣的程序，即將3 90毫克Hi s-Barlos Resin裝入管柱，藉由Fmoc法依順序使270毫克 Fmoc-Gly-OH以及270毫克Fmoc-Gly-OH縮合，最後使 1 8 0毫克月桂酸反應而得到目的化合物。 [純水所致的脂質肽之水凝膠化的評價] 將實施例3所合成的脂質肽置入樣品管內，添加純水 (由日本M i 11 i p 〇 r e (股）製M i 11 i - Q系統所超純水化者） 以使成爲〇 · 5或〇 . 1質量。/。的脂質肽濃度之水溶液，加熱 到90°C以上以溶解脂質肽，然後放置冷卻。 將放置冷卻後，喪失溶液的流動性，即使把樣品管倒 -27- 200920826 置溶液也不會流下的狀態判定爲「凝膠化（〇）」，測定 室溫的pH値。 [表1 ]純水所致的脂質肽之7」 <凝膠化評價 0.5% (w/v) 0.1% (w/v) 凝膠化 pH 凝膠化 PH- 貫施例3 Ν-掠欄酿基-His-Gly-Gly 〇 7.0 〇 7.4 [酸性緩衝液所致的脂質肽之水凝膠化的評價] 將實施例1〜3所合成的脂質肽置入樣品管內，添加 磷酸緩衝液（PBS) (PH = 2.0)以使成爲0·5或0·1質量％ 的脂質肽濃度之水溶液後，加熱到90 t：以上以溶解脂質肽 ，然後放置冷卻。 將放置冷卻後，喪失溶液的流動性，即使把樣品管倒 置溶液也不會流下的狀態判定爲「凝膠化（〇）」，測定 室溫的pH値。 [表2]酸性緩衝液所致的脂質肽之水凝膠化評價 0.5% (w/v) 0.1% (w/v) 凝膠化 pH 凝膠化 PH 實施例1 N-棕櫚醯基-Gly-Gly-His 〇 — 〇 — 實施例2 N-棕櫚酿基-Gly-His-Gly 〇 1.8 〇 1.9 實施例3 N-棕櫚醯基-His-Gly-Gly 〇 1.8 〇 1.9 [中性緩衝液所致的脂質肽之水凝膠化的評價] 將實施例3所合成的脂質肽置入樣品管內，添加磷酸 緩衝液（PBS ) ( ρΗ = 7·5 )以使成爲0.5或0· 1質量％的脂 -28- 200920826 質肽濃度之水溶液後’加熱到90。(：以上以溶解脂質肽，然 後放置冷卻。 將放置冷卻後’喪失溶液的流動性，即使把樣品管倒 置溶液也不會流下的狀態判定爲「凝膠化（〇）」，測定 室溫的pH値。 [表3 ]中性緩衝液所致的脂晳狀夕氷凝g 寥化評價 0.5% (w/v) 0.1% (w/v) 凝膠化 pH 凝膠化 PH 實施例3 N-棕櫚醯基-His-Gly-Gly 〇 7.4 〇 7.3 如上述地，實施例3所合成的脂質肽（N-棕櫚醯基-His-Gly-Gly )在純水 '酸性緩衝液及中性緩衝液中皆以些 微0.1質量％的濃度凝膠化。 又，實施例1所合成的脂質肽（N-棕櫚醯基-Gly-Gly-His)、實施例2所合成的脂質肽（N-棕櫚醯基-Gly-His-Gly )亦在酸性緩衝液中以〇 · 1質量％濃度凝膠化。 產業上的利用可能性 本發明的水凝膠化劑及由其所得之水凝膠’由於在從 酸性範圍至鹼性範圍的廣液性中’尤其即使在中性條件下 也能安定地保持凝膠構造’生物體適合性非常筒’故適合 作爲各種機能性材料的用途。 例如，從上述適合廣液性的觀點來看’可適合於洗 '淨 劑（醫療用、生活用、工業用等）、溶膠•凝膠化劑（化 -29- 200920826 妝品、其它日用品用途）、色素安定用途的凝膠化劑、食 品用添加劑（酸性食品、鹼性食品、中性食品等）等的用 途。 $ ’於'中性範圍中可用作爲細胞培養基材或皮膚基材 等適合於生物.生化學的材料，於酸性範圍中可用作爲胃 ^劑I '腸溶性製劑、滿腹感的生分解性抗代謝劑等的 w m ρηΠ μ劑之基材，作爲製造含果膠等的酸性乳飲料時之 安定劑或添加劑’或用於鹼土壤的改良用途等。 再者’於驗性範圍中，可用作爲製造鹼性飲料 '乳飲 料時的安定劑或添加劑，作爲適合使用各種鹼性酵素（鹼 性蛋白酶、驗性蠟酶、鹼性澱粉酶'鹼性木糖酶、鹼性果 膠酸裂合酶等）的觸媒反應之用途，於好鹼性菌的產業利 用中作爲鹼性電池等所用的凝膠化劑，作爲酸性土壤的改 良劑用途’作爲其它生物反應器、洗劑.肥皂、化妝品、 創傷藥、分析檢査等的各種產業中所利用的基材、反應添 加劑、促進劑。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示水凝膠化劑分子的自聚集化及其後續的凝 膠化之槪念圖。 -30-
Claims (1)
- 200920826 十、申請專利範圍 1 · 一種水凝膠化劑，其特徵爲由式（η所示之脂質 肽或其藥學上可使用的鹽所成， 式（1 ): [化1](式中，R1表示碳原子數9至21的脂肪族基， R2、R3及R4各自獨立地表示氫原子、可有碳原子數 1或2的支鏈之碳原子數1至4的烷基、苯基甲基或-( CH2 ) n_X基，且R2、R3或r4中的至少一個表示-（CH2 )n-X 基， η表示1至4之數，X表示胺基、胍基、-CON H2基、 或可有1至3個氮原子的5員環或6員環或由5員環與6 員環所構成的縮合雜環）。 2. 如申請專利範圍第1項之水凝膠化劑，其中該R1 係可有1或2個不飽和鍵的碳原子數11至17之直鏈狀脂 肪族基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之水凝膠化劑，其中 該r2、R3及R4各自獨立地表示氫原子、甲基、乙基、異 丙基、異丁基、第二丁基、苯基甲基或_(CH2) η_χ基， 且r2、R3或R4中的一個或二個表示_ ( CH2) η_χ基，η 表示1至4之數’ X表示胺基、吡咯基、咪唑基、吡唑基 -31 . 200920826 或吲哚基。 4. 如申請專利範圍第3項之水凝膠化劑，其中該R2 、R3及R4各自獨立地表示氫原子、甲基、乙基、異丙基 、異丁基、第二丁基、苯基甲基、2_胺基乙基、4 -胺基丁 基、4 -胺基-吡咯甲基、咪唑甲基、吡唑甲基或3 _吲哚甲 基’且R2、R3或R4中的一個或二個表示2·胺基乙基、4_ f女基丁基、4 -爿女基_耻略甲基、味哩甲基、卩比哩甲基或3 _ 吲哚甲基。 5. 如申請專利範圍第4項之水凝膠化劑，其中該R2 、R3及R4各自獨立地表示氫原子、甲基、異丙基、異丁 基、第二丁基、苯基甲基、4 -胺基丁基、咪唑甲基或3 -吲 哚甲基’且R2、R3或R4中的一個或二個表示4-胺基丁基 、咪唑甲基或3-吲哚甲基。 6 ·如申請專利範圍第5項之水凝膠化劑，其中該r 2 、R3及R4各自獨立地表示氫原子、甲基、4-胺基丁基或 咪唑甲基，且R2、R3或R4中的一個或二個表示4-胺基丁 基或咪唑甲基。 7. 一種纖維，其係由申請專利範圍第1至6項中任 一項之水凝膠化劑的自聚集化所形成。 8 · —種水凝膠，其係由申請專利範圍第1至6項中 任一項之水凝膠化劑或申請專利範圍第7項之纖維與水溶 液或醇水溶液所成。 -32-
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