TW200914406A - Process for the preparation of benzyl pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate - Google Patents

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Bernd Junker
Theodor Andreas Wollmann
Javier Manero
Andreas Haubrich
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Sanofi Aventis Deutschland
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Description

200914406 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備五羥基己基胺曱醯基十一酸苯 甲酉旨之較佳方法。 【先前技術】
五羥基己基胺曱醯基十一酸苯曱酯具有式I
oe 此化合物係一製備式II化合物之中間物，
HO
OHOH H OH OH Π ]〇 其又係一 US 7,205,290中所述合成式III化合物的中
III 5 200914406 式III化合物可用作（例如）降膽固醇藥物。 US 7,067,689描述一種製備式I之五經基己基胺曱酿 基十一酸苯甲酯之方法，其中在第一步驟中根據文獻(Prata 等人，J· Am. Chem，Soc. 126, 12196-12197(2004))所述方法 由十'一烧'一酸製備十二院二酸单苯曱S旨’然後在另一步驟 中藉由1-羥基苯并三唑（H0BT)及N-(3-二曱基胺基丙 基)-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(E D C)活化使此酯與D -還原 匍糖胺反應以獲得式I化合物。 該方法具有下列缺點： a) 必須藉助於管柱色層分析法純化十二烷二酸單笨甲 6旨。 b) 使用1-羥基苯并三唑(HOBt)作為試劑且HOBt已知為 潛在爆炸性物質。 c) 使用N-(3-二曱基胺基丙基)乙基碳二醯亞胺鹽酸 鹽(EDC)，其已知係敏感的且為過敏之觸發劑。 d) 個別步驟之成本及試劑之可利用性將明顯阻礙工業規 模之經濟生產。 【發明内容】 然後，本發明目的係提供一種不具上述缺點之製備式 I化合物之較佳方法。具體言之，該較佳方法亦應容許以 工業規模之製造方法製造式I化合物。對此，該方法應可 在可能最經濟的條件下，即具成本效益之條件下進行。 6 200914406 該目的係藉由製備方法A)達到 〇 ΐΊ 〇 J1 〜〜-〜^、八_Λ〇η + Mar八 R1
其中 a) 式IV之十二烷二酸單苯曱酯係與式VI化合物反應而 獲得式V化合物，其中R1係具有1至18個碳原子之 5 烧基’ 其中該烷基之一或多個CH2基可以-0-、-C0-、 -CH=CH-、_C三C-或芳基置換且該烷基可經F、 a、Br或I取代一或多次，然後另外 b) 式V化合物與D-還原葡糖胺反應以獲得式I化合物。 10 較佳式VI化合物係烷基酸鹵化物及鹵曱酸之烷基 酯，特佳係氯曱酸異丁酯。 據理解烷基意味一具有1至8個碳之直鏈或經分支烴 7 200914406 鏈，如（例如基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 三丁基、己基、庚基、辛基。 據理解Hal意味鹵素基團，其可具Br、ci或I之意。 據理解芳基意味一或多個CH基可經〇、n或S取代 之苯基、萘基或聯苯基。 該等芳基可經適合基團，如（例如）下列各基團取代一 或多次：F、Q、Br、I、CF3、N02、CN、C00(C]_C6)烧 基、CON[(CrC6)烧基]2、環烧基、（Ci_c】〇)_烧基、（c2_C6)_ 稀基、（c2-c6>块基、0_(CrC6)_烷基、〇_(C2_C6)_烯基、 0-(C2-C6)-块基、〇_c〇-(crC6)-烧基、O.COJQ-Cg)-芳基、 o-co-(crc6)-雜環、s〇2N[(CrC6)烧基]2、s_(Ci_C6)烧基、 N((CVC6)烧基)2。 在步驟a)中，十二烧二酸單苯甲酯係在適合驗的存在 = -30°C至+70。(：，較佳在_i(TC至+4〇〇c下，特佳在_5。〇至 oc下溶於一適合溶劑中並以30_15〇分鐘之時間，較佳 60-120分鐘之時間計量送入已驟冷至-lOt至30〇C ,較佳 -l〇°C至0°C之化合物VI(特佳係氣曱酸異丁酯）之溶液中。 或者，起初將已驟冷至_1〇它至3〇〇c，較佳―⑺^至0^ 之化合物VI(較佳係氯甲酸丁酯）溶於適合溶劑之溶液導 入，然後可在-30。(：至+70〇C，較佳在_1(rc至+4(rc下，特 佳，-5。。至0。。下以3(M5()分鐘之時間，較佳6。分鐘 之時間計量送入溶於一適合溶劑之十二烷二酸單苯曱酯 及適合驗。 8 200914406 該反應混合物在-10°c至40°c，較佳在-10°C至o°c下 攪拌15至150分鐘，較佳30-120分鐘。現可將反應混合 物直接用於下一反應中或分離出形成產物。較佳係直接使 用該反應混合物。為分離式V化合物，在真空中蒸掉溶劑。 視情況在蒸掉溶劑之前’以水清洗反應混合物。 適合鹼係（例如）三級胺，如（例如）三乙基胺、乙基二甲 基胺、乙基二異丙基胺、三丁基胺、N_乙基嗎福咁、四甲 基伸乙二胺、脈或烧基脈，特佳係三乙基胺或乙基二異丙 基胺。 土 /、 適合溶劑係（例如）慣用非質子有機溶劑，如（例如）甲 苯、氯苯、二氯曱烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二異丁基醚、 二異丙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲基曱醯胺、 N-曱基吡咯啶酮或曱基乙基酮，特佳係乙酸乙酯或乙酸丁 酉旨。 在步驟b)中，以5至60分鐘之時間，較佳15_3〇分鐘 之時間將D-還原葡糖胺分次加入產物v(上述所製得；直 接使用反應溶液或使分離產物溶於適合溶劑中）:溶液中 並視情況在-1(TC至4(TC，較佳係_5它至〇ΐ下加入溶於適 合溶劑之適合驗中。 適合鹼為（例如）三級胺，如（例如）三乙基胺、乙基二曱 基胺、乙基二異丙基胺、三丁基胺、Ν_乙基^^林^μ)、 四甲基伸乙二胺、胍或烷基胍，特佳係三乙基胺或乙基二 異丙基胺(Hiinig驗）。 9 200914406 適合溶劑係（例如）慣用非質子有機溶劑，如（例如）甲 苯、氯苯、二氣曱烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二異丁基醚、 二異丙基醚、四氫吱喃、2-曱基四氫吱喃、二曱基曱酸胺、 N-曱基11比嘻σ定酮或曱基乙基酮，特佳係乙酸乙酯或乙酸丁 5 酉| σ 該反應混合物在-l〇°C至40°c下，較佳係在-5°c至〇°C 下後攪拌5至120分鐘，較佳係30至60分鐘，然後在0°C 至30°C下，較佳係在15°C至20°C下另外攪拌5至20小時， 較佳係12小時，然後在10°C-80°C下，較佳係在50°C-70°C ίο 下以水清洗萃取之。在後續冷卻至20°C期間，使式I產物 本發明另一態樣係一替代製備方法B)
OH OH N 八丫^丫^。" H OH OH 10 200914406 其中 a) 式IV之十二烷二酸單苯甲酯係與式VI化合物反應而 獲得式V化合物，其中R1係具有1至18個碳原子之 烧基， 5 其中該烷基之一或多個CH2基可以-0-、-CO-、 -CH=CH_、-C三C-或芳基置換且該烷基可經F、Q、 Br或I取代一或多次，然後另外 b) 式V化合物與另一式IV之十二烷二酸單苯甲酯反應以 獲得式VIII化合物，且然後 10 c)式VIII化合物與D-還原葡糖胺反應以獲得式I化合物。 在步驟a)中，十二烷二酸單苯曱酯係在適合鹼的存在 下-30°C至+70°C，較佳在-l〇°C至+40°C下，特佳在-5°C至 〇°C下溶於一適合溶劑中並以30-150分鐘之時間，較佳 60-120分鐘之時間計量送入已驟冷至-10°C至30°C，較佳 15 -l〇°C至〇°C之化合物VI(特佳係氯曱酸異丁酯）之溶液中。 或者，起初亦可導入已驟冷至-l〇°C至30°C，較佳-l〇°C 至0°C之化合物VI(較佳係氯曱酸丁酯）溶於適合溶劑之溶 液，然後可在-30°C至+70°C，較佳在-10°C至+40°C下，特 佳在-5°C至〇°C下以30-150分鐘之時間，較佳60-120分鐘 20 之時間計量送入溶於一適合溶劑之十二烷二酸單苯曱酯 及適合驗。 該反應混合物在-10°C至40°c，較佳在-10°c至〇°C下 攪拌15至150分鐘，較佳30-120分鐘。然後將反應混合 11 200914406 物直接用於下一反應中或分離出形成產物。較佳係直接使 用該反應混合物。為分離式v化合物，在真空中蒸掉溶劑。 視情況在蒸掉溶劑之前，以水清洗反應混合物。 適合驗係（例如）三級胺，如（例如）三乙基胺、乙基二曱 5 基胺、乙基二異丙基胺、二丁基胺、N-乙基嗎福13林、四甲 基伸乙二胺、胍或烷基胍，特佳係三乙基胺或乙基二異丙 基胺。 適合溶劑係（例如）慣用非質子有機溶劑，如（例如）曱 苯、氯苯、二氯曱烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二異丁基醚、 10 二異丙基_、四氫呋喃、2-曱基四氫吱喃、二曱基曱醯胺、 N-曱基吡咯啶酮或曱基乙基酮，特佳係乙酸乙酯或乙酸丁 醋0 在步驟b)中，以5至60分鐘之時間，較佳15-30分鐘 之時間，將式IV之十二烷二酸單苯曱酯分次計量送入產 15 物V(上述所製得；直接使用反應溶液或使分離產物溶於適 合溶劑中）之溶液中並視情況在-l〇°C至40°C，較佳係〇°C 至25°C下加入溶於適合溶劑之適合鹼中。 適合驗為（例如）三級胺，如（例如）三乙基胺、乙基二甲 基胺、乙基二異丙基胺、三丁基胺、N-乙基嗎福啉、四曱 20 基伸乙二胺、胍或烷基胍，特佳係三乙基胺或乙基二異丙 基胺。 適合溶劑係（例如）慣用非質子有機溶劑，如（例如）曱 苯、氯苯、二氯曱烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二異丁基醚、 12 200914406 二異丙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二曱基曱醯胺、 N-曱基吡咯啶酮或甲基乙基酮，特佳係乙酸乙酯或乙酸丁 酯。該反應混合物在-l〇°C至40°C下，較佳係在〇°C至25°C 下後攪拌5至240分鐘，較佳係60至150分鐘。過濾所 5 得沉澱物並乾燥之，獲得式VIII產物。 在步驟C)中，以5至60分鐘之時間，較佳15-30分鐘 之時間，將D-還原葡糖胺分次計量送入產物VIII之溶液 中並視情況在-l〇°C至40°C，較佳係-5°C至5°C下加入溶於 適合溶劑之適合鹼中。 1〇 適合鹼為（例如）三級胺，如（例如）三乙基胺、乙基二甲 基胺、乙基二異丙基胺、三丁基胺、N-乙基嗎福啉、四甲 基伸乙二胺、胍或烷基胍，特佳係三乙基胺或乙基二異丙 基胺。 適合溶劑係（例如）慣用非質子有機溶劑，如（例如）甲 15 苯、氯苯、二氯曱烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二異丁基醚、 二異丙基鍵、四氫吱喃、2-曱基四氫吱喃、二曱基曱酸胺、 N-曱基吡咯啶酮或曱基乙基酮，特佳係乙酸乙酯或乙酸丁 酯。 該反應混合物在-10°C至40°c下，較佳係在10°c至 2〇 25°C下後攪拌1至20小時，較佳係10至18小時，然後在 10°C-80°C下，較佳係在50°C-70°C下以水清洗萃取之。在 後續冷卻至20°C期間，使式I產物結晶。 藉由方法A)或B)所獲得之式I化合物係另外藉由下列 13 200914406 方式反應
OH OH OH Ο
Η OH OH
in a) 藉由（例如）在驗性條件下經由酯之皂化或經由酯之氫 化切掉苯甲基保護基而將式I化合物轉化成式II化合 物，然後 b) 式II化合物與式VII之胺反應以獲得式III化合物。 此式II化合物與式VII之胺之肽偶合反應係根據慣用 方法進行。 適合的肽偶合劑及溶劑或溶劑混合物係特別描述於 (例如）A. Speicher 等人，Journal fiir Praktische Chemie/ Chemiker-Zeitung(1998), 340, 581-583; Y. S. Klausner 及 Μ. 14 10 200914406
Bodansky，Synthesis，（1972)，453 等頁；K. Ishihara 等人，J. Org. Chem.，61，4196(1996); M. Kunishima 等人， Tetrahedron 55， 13159-13170(1999)以及 R.c.Larock:
Comprehensive Organic Transformations; VCH, New York, 1989, 981 等頁。 式II化合物與式VII之胺之反應係描述於(例如）w〇 02/50027 或 US 7,205,290 中。 本發明之另一態樣係式Va之新穎化合物。
10 本發明之另一態樣係式νιπ之新穎化合物
之 下列所提供之實例係用於說明本發明，然而無限制 【實施方式】 實驗部分： 1.製備12_異丁氧基羰氧基-12-側氧基十二酸苯甲醋Va 起初將1.5克(4.7毫莫耳）十二烷二酸單笨甲酯導入15 毫升乙酸乙酯中並與0.8毫升(5.6毫莫耳）三乙基胺摻混。 15 15 200914406 將混合物冷卻至-5〇C並加入0.7毫升(5 〇毫莫耳）氯甲酸昱 丁醋之溶液。60分鐘後，在保護氣體下抽氣過遽沉殿物， 以乙酸乙醋清洗兩次並蒸發至乾。獲得產率為96 4%之無 色油狀物。 5 1H-NMR(600.13 MHz, ACN-d3), δ 7.35(m, 5Η), 5.06(s, 2H), 4.01(2¾ d, J=6.6Hz), 2.46(t, 2H, 7.4Hz), 2.3l(t, 2H, J—7.4Hz), 1.97(m, 1H), 1.57(m 2H) 1.60(m, 2H), 1.32-1.22(m, 11H), 1.31(m, 1H), 0.92(d, 6H, J=6.7Hz)。 i〇 13C-NMR(242.51 MHz, ACN-d3),6 174.22 (C=0), 169.53 (00)，150.32 (C=0), 137.76 (C 四 重峰），129.48(CH)，129.00(CH)，128.97(CH), 76.15(CH2), 66.56 (CH2), 34.76 (CH2), 34.66 (CH2), 30.05 (CH2), 30.01 (CH2), 29.89 (CH2), 29.79 (CH2), 29.71 (CH2), 29.38 (CH2), 15 28.45 (CH)，25.71 (CH2)，24.94 (CH2)，18.92 (CH3)。 MW: 420.55; MS: 438.29(M+NH4+) HR-MS:C24H3606+NH4+ 計算值 438.2856 實驗值 438.2860 2.由12·異丁氧基羰氧基-12-侧氧基十二酸苯甲酯Va開始 20 製備11-(28,3尺，4凡511-2,3,4,5,6-五羥基己基胺甲醯基)- 十一酸苯甲酯 以15毫升乙酸乙酯溶解1中所製得之12-異丁氧基羰 16 200914406 氧基-12-側氧基十二酸苯甲酯旅在〇°C下與0.9克(5.2毫莫 耳)2尺，311，4艮58_6-胺基己烷-1,2,3,4,5-戊醇(〇-還原葡糖胺） 摻混。混合物在0°C下攪拌1小時’加熱至20°C並令其隔 夜靜置。在65°C下藉與20毫升相同溫度之水搖晃三次以 5 萃取所得白色懸浮液。然後將有機相蒸發至乾。獲得產率 為92.9%之無色固體。
熔點：129-132°C 1H-NMR(400.13 MHz, DMSO-d6), δ 7.67(t, 1H), 7.39-7.30(m, 5H), 5.08(s, 2H), 4.72(d, 1H, ίο J=4.5Hz), 4.43(d, 1H, J=5.6Hz), 4.36(d, 1H, J-5.9Hz), 4.31(t, 1H, 5.7Hz), 4.24(d, 1H, J=6.3Hz), 3.61-3.54(m, 3H), 3.50-3.44(m, 1H), 3.42-3.35(m, 3H), 3.30-3.22(m, 1H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.34(t, 2H, J=7.4Hz), 2.06(t, 2H, J=7.5HZ), 1.55-1.44(m，4H)，1.22(m, 12H)。 15 MW: 483.61; MS: 484.30(M+H+)
3.由12-異丁氧基羰氧基-12-侧氧基十二酸苯曱酯Va開始 製備十二烷二酸單苯甲酯酐vIH 令1中所製得之12-異丁氧基羰氧基-12_侧氧基十二酸 2〇 本甲醋與20毫升乙酸乙1旨換混並在2〇。〇下與1.9克(4.2毫 莫耳）十二烷二酸單笨曱酯摻混。攪拌混合物2.5小時，抽 氣過濾所得沉澱物並乾燥之。獲得產率為55 〇%之無色固 17 200914406
熔點:67-70°C 1H-NMR(400.13 MHz, DMSO-d6)，δ 7.33-7.35(m, 5H), 5.07(s, 2H), 2.44(t, 2H, J=7.4Hz), 2.32(t, 2H, J-7.4Hz), 1.58(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.33-1.26(m, 11H), 5 1.31(m, 1H)。 13C-NMR(161.69 MHz，ACN_d3)，δ 174.25 (00)，170.96 (C=0)，137.75 (C 四重岭），129.48 (CH)，129.00 (CH)，128.97 (CH), 66.57 (CH2)，35.77 (CH2)， 34.76 (CH2)，30.06 (CH2)，30.02 (CH2)，29.89 (CH2)，29.83 i〇 (CH2)，29.71 (CH2)，29.45 (CH2)，25.71 (CH2)，24.95 (CH2)。 HR-MS:C38H54〇7 計异值 623.3948 實驗值 623 3950 4·由十'一烧'一酸單本甲酉曰針開始製備u_(2S ,3R 4队5尺-2,3,4,5,6-五羥基己基胺曱醯基)_十一酸苯甲自旨1 15 起初將〇·5〇克(0.80毫莫耳）十二烷二酸單笨甲g旨針導 入10毫升乙酸乙酯中並與0.14毫升(〇·96毫莫耳）三乙基胺 摻混且冷卻至0°C。加入〇·16克（0.88亳莫耳） 211，311，411，58-6-胺基己烧-1，2,3,4,5_戊醇(1)-還原葡糖胺）溶 於6毫升乙酸乙酯之懸浮液並在室溫下攪拌混合物達18 2〇 小時。將混合物加熱至70°C並藉與20毫升相同溫度之水 搖晃三次以萃取之。令有機相冷卻至室溫並過濾所得沉澱 物和乾燥之。獲得產率為72%之無色固體。
熔點：129-132°C 18 200914406 5. 由十二烷二酸單苯曱酯Iva開始製備11-(2S,3R, 4尺，511-2,3,4,5,6-五羥基己基胺甲醢基)-十一酸苯曱酯1 而無分離中間物 起初將17公斤之氯甲酸異丁醋導入150公升乙酸乙酯 5 中並冷卻至-5°C。以2小時之時間將已驟冷至-5°C之37.3 公斤十二烷二酸單苯曱酯及14.2公斤三乙基胺溶於100公 升乙酸乙S旨之溶液計量送入此溶液中。當計量添加完成 時，混合物在-5°C下後攪拌2小時。然後，在-5°C下以30 分鐘之時間分次計量送入23.2公斤之D-還原葡糖胺並在 10 計量添加完成時，混合物另外在-5°C下後攪拌1小時，然 後在20°C下後攪拌12小時。將反應混合物添加至200公 升乙酸乙酯及300公升水中，將混合物加熱至65°C並將各 相彼此分離。另以80公升60°C之水清洗有機相，然後以 60分鐘之時間將有機相冷卻至20°C。後攪拌1小時後，過 15 濾沉澱物並乾燥之。產量：44.7公斤（80%)。 6. 由十二烷二曱酸單苯曱酯IVa開始製備11-(2S，3R， 411，511-2,3,4,5,6-五羥基己基胺甲醯基)-十一酸苯甲酯1 而無分離中間物 2〇 起初將2.53毫升（16.8毫莫耳）之氯曱酸異丁酯導入20 毫升乙酸乙酯中並冷卻至-5°C。然後，以15分鐘之時間將 5克（15.6毫莫耳）十二烷二曱酸單苯甲酯及2.63毫升（18.7 毫莫耳）三乙基胺溶於13.4毫升乙酸乙酯之溶液計量送 入。混合物在〇°C下後攪拌2小時，然後以20分鐘之時間 19 200914406 分次加入3.11克（17.2毫莫耳）2R,3R,4R，5S-6-胺基己烷 -1,2,3,4,5-戊醇(〇-還原葡糖胺），混合物起初在0°〇下另外 攪拌1小時，然後在室溫下攪拌20小時。混合物與40毫 升水摻混，加熱至65°C並另外攪拌1小時。相分離之後， 5 藉與10毫升相同溫度之水再次搖晃而進行萃取。令有機相 冷卻至室溫並過濾所得沉澱物和乾燥之。獲得產量為2.68 克（36%，HPLC純度為76.7面積％)之無色固體。 7.由十二烷二甲酸單苯曱酯IVa開始製備11-(2S,3R, ίο 4队5尺-2,3,4,5,6-五羥基己基胺曱醯基)-十一酸苯曱酯1 而無分離中間物 起初將2.19毫升（16.9毫莫耳）之氯曱酸異丁酯導入20 毫升乙酸丁酯中並冷卻至-5°C。然後，以20分鐘之時間將 5克（15.6毫莫耳）十二烷二曱酸單苯甲酯及2.63毫升（18.7 15 毫莫耳）三乙基胺溶於13.4毫升乙酸乙酯之溶液計量送 入。另外以10毫升乙酸丁醋稀釋所得濃稠懸浮液。混合物 在〇°C下後攪拌2小時，然後以20分鐘之時間分次加入3.11 克（17·2 毫莫耳)2R，3R,4R，5S-6-胺基己烷-1，2,3,4,5-戊醇(D-還原葡糖胺）及另外10毫升乙酸丁酯，然後先在-5°C下另 20 外攪拌混合物1小時，接著在室溫下攪拌20小時。混合物 與40毫升水摻混，加熱至80°C並另外攪拌2小時。令相 混合物冷卻至室溫並過濾所得沉澱物，以20毫升水後清洗 並乾燥之。獲得產量為6.11克(81%，HPLC純度為99.4 面積％)之無色固體。 20 200914406 8.由十二烧二甲酸單苯甲酉旨IVa開始製備u偶讯， 斗只种仙斗从五經基己基胺甲酿基卜十—酸苯甲醋^^ 而無分離中間物 起初將2.11宅升（I6.8宅莫耳）之氯甲酸異丁酿導入別 毫升乙酸丁醋中並冷卻至_5。〇然後，以15分鐘之時間將 ^克（15.6毫莫耳）十二烧二甲酸單苯曱毅241毫升（187 毫莫耳)N_乙基嗎福傭於13.4毫升乙酸了自旨之溶液叶量 送入。混合齡（TC下錢拌2小時，然後以2〇分鐘之時 間加入3.11克（17.2毫莫耳如況肌队卜胺美己尸 -一1，2,3,4,5-戊醇〇)-還原葡糖胺)溶於5〇毫升乙酸丁^之^ 夺液’先在_5。(：下另外祕混合物丨小時，然後在室 授拌20小時。混合物與40毫升水換混，加熱至65。^另 外攪拌5小時。相分離之後’亦以1()毫升水清洗有機相， 令有機相冷卻至室溫並過濾沉澱物和乾燥之。庐栌 2.53克(34%，HPLC純度為92·5面積％)之無色^。里為 •由十U酸單本甲g旨IVa開始製備 ㈣ 4凡512,3,4,5,6-五羥基己基胺曱醯基)_十一酸萨^ 而無分離中間物 Τ θ 1
▲起初將2」9毫升⑽毫莫耳)之氯甲酸異丁 ^升二氣甲烧中並冷卻至·η>然後，以2G =13.4毫升1曱烧之5克㈣毫莫耳）十= :苯甲醋及㈤毫升⑽毫莫耳)三乙基胺計量送入， 口物在0C下後鱗2小日^，'然後以2Q分鐘之時間分次加 20 200914406 入3.11克（17.2毫莫耳)211，311，411，58-6-胺基己烷-1，2,3,4,5-戊醇(D-還原葡糖胺）及先在-5°C下另外攪拌混合物1小 時，接著在室溫下攪拌20小時。混合物與40毫升水摻混， 加熱至40°C並另外攪拌2小時。冷卻至室溫後，過濾沉澱 5 物，以20毫升水清洗之並乾燥之。獲得產量為6.57克 (87%，HPLC純度為90.5面積％)之無色固體。 10. 由十二烷二曱酸單苯曱酯IVa開始製備11-(2S，3R， 4尺，511-2,3,4,5,6-五羥基己基胺曱醯基)-十一酸苯甲酯 10 I而無分離中間物 起初將3.28毫升(25.3毫莫耳)之氯甲酸異丁酯導入30 毫升曱苯中並冷卻至-5°C。然後，以15分鐘之時間將溶於 20毫升曱苯之7.5克(23.4毫莫耳）十二烷二曱酸單苯曱酯 及4.65毫升(28.1毫莫耳）乙基二異丙基胺計量送入。混合 15 物在〇°C下後攪拌2小時，然後以20分鐘之時間加入4.67 克(25.8 毫莫耳)2R,3R,4R,5S-6-胺基己烷-l,2,3,4,5-戊醇(D-還原葡糖胺)及先在-5°C下另外攪拌混合物l小時，然後加 熱至70°C並在此溫度下後攪拌3小時，接著在室溫下攪拌 20小時。混合物與60毫升水摻混，加熱至70°C並另外攪 20 拌3小時。冷卻至室溫後，過濾沉澱物。獲得產量為7.65 克（68%，HPLC純度為86.8面積％)之無色固體。 11. 由十二烷二曱酸單苯曱酯IVa開始製備11-(2S,3R, 411,511-2,3,4,5,6-五羥基己基胺甲醯基)-十一酸苯甲酯 22 200914406 i而無分離中間物 起初在室溫下將3.14毫升(25.3毫莫耳）之三曱基乙醯 氯導入30毫升曱苯中並以15分鐘之時間將溶於20毫升曱 苯之7.5克(23.4毫莫耳）十二烷二曱酸單苯曱酯及3.94毫 5 升(28.1毫莫耳）三乙基胺計量送入。後攪拌混合物2小時， 然後以20分鐘之時間分次加入4.67克（25.8毫莫 耳)2R，3R,4R,5S-6-胺基己烷-1,2,3,4,5-戊醇(0-還原葡糖胺) 及先在室溫下另外攪拌混合物73小時。混合物與60毫升 水摻混，加熱至111°C並另外攪拌4小時。趁熱過濾之， ίο 將濾液冷卻至室溫並以20毫升曱苯稀釋所得沉澱物並過 濾之。獲得產量為10.9克(96%，HPLC純度為87.4面積 %)之無色固體。 【圖式簡單說明】 15 無 【主要元件符號說明】 無 23

Claims (1)

  1. 200914406 十、申請專利範圍： 1. 一種製備式I化合物之方法，
    Ο H OH OH I 其包括 a) 式IV化合物
    Ο IV 5 與式VI化合物反應， 0 A Har R1 VI (其中Hal可具有Br、Cl或I之意且其中Rl係具 有1至18個碳原子之烷基， 其中該烷基之一或多個CH2基可以-0-、 -CO-、-CH=CH-、-OC-或芳基置換且該烷基 10 可經F、Cl、Br或I取代一或多次） 而獲得式V化合物，
    然後，在第二步驟中， 24 200914406 b) 式V化合物與D-還原葡糖胺反應以獲得式I化 合物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中式VI化合物中 之Hal具有C1之意。 5 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中式VI化合 物中之R1具有下列意義：曱基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三丁基、曱氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基或 苯曱氧基。 ίο 4. 如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中式VI化 合物中之R1具有異丁氧基之意。 5. 一種製備式I化合物之方法，
    其包括 a) 式IV化合物
    〇 與式VI化合物反應，
    25 200914406 (其中Hal可具有Br、Cl或I之意且其中R1係具 有1至18個碳原子之烷基， 其中該烷基之一或多個CH2基可以-0-、 -CO-、-CHNCH-、-OC-或芳基置換且該烷 基可經F、C卜Br或I取代一或多次） 而獲得式V化合物，
    然後，在第二步驟中， b) 式V化合物與另一式IV之十二烷二酸單苯曱酯 反應以獲得式VIII化合物
    10 然後，在第三步驟中， c) 式VIII化合物與D-還原葡糖胺反應以獲得式I 化合物。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中式VI化合物中 之Hal具有C1之意。 15 7. 如申請專利範圍第5或6項之方法，其中式VI化合 物中之R1具有下列意義：甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基或 26 200914406 苯甲氧基。 8. 如申請專利範圍第5、6或7項之方法，其中式VI化 合物中之R1具有異丁氧基之意。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中式 I化合物在另一步驟中轉化成式II化合物。 ^ OHQH E OH OH ΗΟγ Ο II 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中式II化合物在另 一步驟中經由與式VII化合物反應
    27 200914406 11. 一種式Va化合物。
    一種製備式Va化合物之方法 12.
    與式Via化合物反應，
    5 13. 其中Hal可具有Br、C1或I之意。 一種製備下式化合物之方法，
    0 OH OH Ο H OH OH OH 其包括式Va化合物 28 200914406
    與D-還原葡糖胺反應以獲得式I化合物 14. 一種式VIII化合物。
    VIII 15. —種製備式VIII化合物之方法
    VIII 其包括 a) 式IV化合物
    OH 與式Via化合物反應 〇 Hal Ο Via (其中Hal可具有Br、Cl或I之意） 而獲得式Va化合物， 〇〇 .0 1 ◦，丫 ο r\ 丨 Va 29 β 200914406 然後，在第二步驟中， b) 式Va化合物與式IV化合物反應以獲得式VIII 化合物。 16. —種製備式I化合物之方法，
    Ο H OH OH 其包括式VIII化合物
    O Yin 〇 與D-還原葡糖胺反應以獲得式I化合物。 17. —種製備式I化合物之方法，
    其包括 a) 式IV化合物 10
    與式VI化合物反應， 30 2〇〇914406 ο 人 Hal，'R1 VI (其中Hal可具有Br、Cl或I之意且其中ri係具 有1至18個碳原子之烷基， 其中δ亥烧基之一或多個碳原子可以_〇_、 -CO-、-CH=CH-、-CsC-或芳基置換且該烷 基可經F、a、Br或I取代一或多次） 而獲得式V化合物， Ql
    10 18, 19. 15 20. 21. U ° R， V 然後，在第二步驟中， b)式V化合物與D-還原葡糖胺反應以獲得式z化合 物。 如申請專利範圍第17項之方法，其中式VI化合物中 之Hal具有C1之意。 如申請專利範圍第17或18項之方法，其中式…化 合物中之R1具有下列意義：甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧吴 或苯甲氧基。 1 如申請專利範圍第17、18或19項之方法，其中式 VI化合物中之Ri具有異丁氧基之意。 如申請專利範圍第17、18或19項之方法，其中式 31 4 4200914406 VI化合物中之R1具有苯曱氧基之意。 22. 如申請專利範圍第17、18或19項之方法，其中式 VI化合物中之R1具有第三丁氧基之意。 23. 如申請專利範圍第17至22項中任一項之方法，其中 式I化合物在另一步驟中轉化成式II化合物。 O OH OH ΗΟ¥^^^Ά^νν^ΟΗ Ο H OH OH II 24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中式II化合物在 另一步驟中經由與式VII化合物反應
    而轉化成式III化合物。
    I ,ί Ϊ V 32 200914406 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 益
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