KR20100023886A - 벤질 펜타하이드록시헥실카바모일운데카노에이트의 제조 방법 - Google Patents

벤질 펜타하이드록시헥실카바모일운데카노에이트의 제조 방법 Download PDF

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KR20100023886A
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테오도르 안드레아스 볼만
베른트 융커
하비에르 마네로
안드레아스 하우브리히
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 벤질 펜타하이드록시헥실카바모일운데카노에이트를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 벤질 펜타하이드록시헥실카바모일운데카노에이트는 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
Figure 112009079032082-PCT00041
벤질 펜타하이드록시헥실카바모일운데카노에이트, D-글루카민

Description

벤질 펜타하이드록시헥실카바모일운데카노에이트의 제조 방법{Process for preparing benzyl pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate}
본 발명은 벤질 펜타하이드록시헥실카바모일운데카노에이트를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
벤질 펜타하이드록시헥실카바모일운데카노에이트는 화학식 I을 갖는다.
Figure 112009079032082-PCT00001
상기 화합물은 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 중간체이고, 이는 미국 특허 제7,205,290호에 기재되어 있는 화학식 III의 화합물의 합성시 중간체이다.
Figure 112009079032082-PCT00002
Figure 112009079032082-PCT00003
화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 항콜레스테롤혈제(anticholesteremic)로서 사용될 수 있다.
미국 특허 제7,067,689호는 화학식 I의 벤질 펜타하이드록시헥실카바모일운데카노에이트의 제조 방법을 기술하며, 상기 방법의 제1 단계에서 모노벤질 도데칸디오에이트는 문헌(Prata, et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 12196-12197(2004))에 기재된 방법에 따라 도데칸디오산으로부터 제조되며, 이후 상기 에스테르는 추가의 단계에서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 D-글루카민과의 활성화에 의해 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 방법은 하기와 같은 단점을 갖는다:
a) 모노벤질 도데칸디오에이트는 컬럼 크로마토그래피의 도움을 받아 정제되어야 한다;
b) 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)이 시약으로서 사용되며, HOBt는 잠재적 폭발성 물질인 것으로 공지되어 있다;
c) N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)가 사용되며, 이는 감작화 및 알레르기 촉발 물질인 것으로 공지되어 있다;
d) 개별 단계들의 비용과 시약들의 입수 가능성이 대규모의 경제적 생산을 현저하게 방해한다.
본 발명의 목적은 전술한 단점을 갖지 않는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다. 특히, 상기 개선된 방법은 또한 대규모 생 산 공정에서 화학식 I의 화합물을 생산할 수 있게 해야 한다. 이를 위해, 상기 방법은 가능한 가장 경제적인 조건하에, 즉 가격 효율적으로 수행될 수 있어야 한다.
상기 목적은 다음의 제조 방법 A)에 의해 달성되고, 여기서, a) 화학식 IV의 모노벤질 도데칸디오에이트는 화학식 VI의 화합물(여기서, R1은 탄소수 1 내지 18의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 CH2 그룹은 -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 아릴로 대체될 수 있으며, 상기 알킬 라디칼은 F, Cl, Br 또는 I에 의해 1회 이상 치환될 수 있다)과 반응하여 화학식 V의 화합물을 제공하며, 추가로
b) 화학식 V의 화합물은 D-글루카민과 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112009079032082-PCT00004
화학식 VI의 바람직한 화합물은 알킬 산 할라이드, 및 할로포름산의 알킬 에 스테르, 특히 바람직하게는 이소부틸 클로로포르메이트이다.
알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지된 탄화수소쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸을 의미하는 것으로 이해된다.
Hal은 Br, Cl 또는 I를 의미할 수 있는 할로겐 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
아릴 라디칼은 하나 이상의 CH 그룹이 O, N 또는 S에 의해 대체될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 비페닐 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
상기 아릴 라디칼은 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COO(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-(C2-C6)-알케닐, O-(C2-C6)-알키닐, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
단계 a)에서, 모노벤질 도데칸디오에이트는 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 -30℃ 내지 + 70℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +40℃, 특히 바람직하게는 -5℃ 내지 0℃에서 30 내지 150분, 바람직하게는 60 내지 120분에 걸쳐서 용해시키고, -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃로 냉각된 화학식 VI의 화합물, 특히 바람직하게는 이소부틸 클로로포르메이트의 용액 속에 계량하여 첨가한 다.
대안적으로, -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃로 냉각된 적합한 용매 중에서 화학식 VI의 화합물, 바람직하게는 부틸 클로로포르메이트의 용액을 초기에 도입시킬 수 있으며, 이후 적합한 용매 중에서 모노벤질 도데칸디오에이트 및 적합한 염기를 -30℃ 내지 +70℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +40℃, 특히 바람직하게는 -5℃ 내지 0℃에서 30 내지 150분, 바람직하게는 60 내지 120분에 걸쳐서 계량 첨가될 수 있다.
상기 반응 혼합물은 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃에서 15 내지 150분, 바람직하게는 30 내지 120분 동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 이제 후속 반응에서 직접 사용될 수 있거나, 상기 형성된 생성물이 분리된다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물은 직접 사용된다. 화학식 V의 화합물을 분리하기 위해, 상기 용매는 진공에서 증발 제거된다. 임의로, 상기 반응 혼합물을 물로 세척한 다음, 상기 용매를 증발 제거한다.
적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민이고, 이는, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디메틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸모르폴린, 테트라메틸에틸렌디아민, 구아니딘 또는 알킬구아니딘, 특히 바람직하게는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민이다.
적합한 용매는, 예를 들면, 통상적인 비양성자성 유기 용매이고, 이는, 예를 들면, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디이소부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드 로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 메틸 에틸 케톤, 특히 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트이다.
단계 b)에서, 5 내지 60분, 바람직하게는 15 내지 30분에 걸쳐서, D-글루카민은 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 0℃에서 화학식 V의 생성물의 용액(전술한 바와 같이 제조된 것; 직접 사용된 반응 용액 또는 적합한 용매 중에 용해된 분리된 생성물)에 및 임의로 적합한 용매 중의 적합한 염기에 수분획으로 나누어 첨가한다.
적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민이고, 이는, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디메틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸모르폴린(NEM), 테트라메틸에틸렌디아민, 구아니딘 또는 알킬구아니딘, 특히 바람직하게는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민(휘니그 염기)이다.
적합한 용매는, 예를 들면, 통상적인 비양성자성 유기 용매이고, 이는, 예를 들면, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디이소부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 메틸 에틸 케톤, 특히 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트이다.
상기 반응 혼합물은 5 내지 120분, 바람직하게는 30 내지 60분 동안 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 0℃에서 후교반한 다음, 추가로 5 내지 20시간, 바람직하게는 12시간 동안 0 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 20℃에서 후교반시키고, 이후 10 내지 80℃, 바람직하게는 50 내지 70℃에서 물로 세척하여 추출 한다. 20℃로 후속적으로 냉각시키면서, 화학식 I의 생성물을 결정화한다.
본 발명의 추가 양태는 다음의 또 다른 제조공정 B)이고, 여기서, a) 화학식 IV의 모노벤질 도데칸디오에이트는 화학식 VI의 화합물(여기서, R1은 탄소수 1 내지 18의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 CH2 그룹은 -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 아릴로 대체될 수 있으며, 상기 알킬 라디칼은 F, Cl, Br 또는 I에 의해 1회 이상 치환될 수 있다)과 반응하여 화학식 V의 화합물을 제공하며, 추가로
b) 화학식 V의 화합물은 화학식 IV의 추가의 모노벤질 도데칸디오에이트와 반응하여 화학식 VIII의 화합물을 제공하고, 이후
c) 화학식 VIII의 화합물이 D-글루카민과 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112009079032082-PCT00005
단계 a)에서, 모노벤질 도데칸디오에이트는 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 -30℃ 내지 + 70℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +40℃, 특히 바람직하게는 -5℃ 내지 0℃에서 30 내지 150분, 바람직하게는 60 내지 120분에 걸쳐서 용해시키고, -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃로 냉각된 화학식 VI의 화합물, 특히 바람직하게는 이소부틸 클로로포르메이트의 용액 속에 계량하여 첨가한다.
대안적으로, -10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃로 냉각된 적합한 용매 중에서 화학식 VI의 화합물, 바람직하게는 부틸 클로로포르메이트의 용액을 초기에 도입시킬 수 있으며, 이후 적합한 용매 중에서 모노벤질 도데칸디오에이트 및 적합한 염기를 -30℃ 내지 +70℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +40℃, 특히 바 람직하게는 -5℃ 내지 0℃에서 30 내지 150분, 바람직하게는 60 내지 120분에 걸쳐서 계량 첨가할 수 있다.
상기 반응 혼합물은 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃에서 15 내지 150분, 바람직하게는 30 내지 120분 동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 이후 후속 반응에서 직접 사용될 수 있거나, 상기 형성된 생성물이 분리된다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물은 직접 사용된다. 화학식 V의 화합물을 분리하기 위해, 상기 용매는 진공에서 증발 제거된다. 임의로, 상기 반응 혼합물을 물로 세척한 다음, 상기 용매를 증발 제거한다.
적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민이고, 이는, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디메틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸모르폴린, 테트라메틸에틸렌디아민, 구아니딘 또는 알킬구아니딘, 특히 바람직하게는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민이다.
적합한 용매는, 예를 들면, 통상적인 비양성자성 유기 용매이고, 이는, 예를 들면, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디이소부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 메틸 에틸 케톤, 특히 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트이다.
단계 b)에서, 5 내지 60분, 바람직하게는 15 내지 30분에 걸쳐서, 화학식 IV의 모노벤질 도데칸디오에이트는 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃에서 화학식 V의 생성물의 용액(전술한 바와 같이 제조된 것; 직접 사용된 반응 용액 또는 적합한 용매 중에 용해된 분리된 생성물)에 또는 임의로 적합한 용매 중의 적합한 염기에 수분획으로 나누어 계량 첨가한다.
적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민이고, 이는, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디메틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸모르폴린, 테트라메틸에틸렌디아민, 구아니딘 또는 알킬구아니딘, 특히 바람직하게는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민이다.
적합한 용매는, 예를 들면, 통상적인 비양성자성 유기 용매이고, 이는, 예를 들면, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디이소부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 메틸 에틸 케톤, 특히 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트이다. 상기 반응 혼합물은 5 내지 240분, 바람직하게는 60 내지 150분 동안 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃에서 후교반한다. 생성된 침전물을 여과 제거하고 건조시켜 화학식 VIII의 생성물을 제공한다.
단계 c)에서, 5 내지 60분, 바람직하게는 15 내지 30분에 걸쳐서, D-글루카민을 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 5℃에서 화학식 VIII의 생성물의 용액 및 임의로 적합한 용매 중의 적합한 염기에 수분획으로 나누어 계량 첨가한다.
적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민이고, 이는, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디메틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리부틸아민, N-에틸모르폴린, 테트라메 틸에틸렌디아민, 구아니딘 또는 알킬구아니딘, 특히 바람직하게는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민이다.
적합한 용매는, 예를 들면, 통상적인 비양성자성 유기 용매이고, 이는, 예를 들면, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디이소부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 메틸 에틸 케톤, 특히 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트이다.
상기 반응 혼합물은 1 내지 20시간, 바람직하게는 10 내지 18시간 동안 -10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 10℃ 내지 25℃에서 후교반한 다음, 10 내지 80℃, 바람직하게는 50 내지 70℃에서 물로 세척하여 추출한다. 20℃로 후속적으로 냉각시키면서, 화학식 I의 생성물을 결정화한다.
공정 A) 또는 B)에 의해 수득한 화학식 I의 화합물은 다음에 나타낸 바와 같이 추가로 반응하고, 여기서, a) 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 알칼리성 조건하에 에스테르의 비누화를 통해 또는 상기 에스테르의 수소화를 통해 벤질 보호 그룹을 분리 제거함으로써 화학식 II의 화합물로 전환시킨 다음,
b) 화학식 II의 화합물을 화학식 VII의 아민과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제공한다. 화학식 II의 화합물과 화학식 VII의 아민과의 상기 반응은 펩티드 커플링의 견지에서 통상적인 방법에 따라 수행된다.
Figure 112009079032082-PCT00006
적합한 펩티드 커플링 시약 및 용매 또는 용매 혼합물은 특히, 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다[참조: A. Speicher et al., Journal fur Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung(1998), 340, 581-583; Y. S. Klausner and M. Bodansky, Synthesis, (1972), 453 ff; K. Ishihara et al., J. Org. Chem., 61, 4196(1996); M. Kunishima et al., Tetrahedron 55, 13159-13170(1999); R.C. Larock: Comprehensive Organic Transformations; VCH, New York, 1989, page 981 ff].
화학식 II의 화합물과 화학식 VII의 아민과의 상기 반응은, 예를 들면, WO 02/50027 또는 미국 특허 제7,205,290호에 기재되어 있다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 Va의 신규한 화합물이다.
Figure 112009079032082-PCT00007
본 발명의 추가 양태는 화학식 VIII의 신규한 화합물이다.
Figure 112009079032082-PCT00008
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되지만, 이로서 본 발명을 제한하지는 않는다.
1. 화학식 Va의 벤질 12-이소부톡시카보닐옥시-12-옥소도데카노에이트의 제조
1.5g(4.7mmol)의 모노벤질 도데칸디오에이트를 15mL의 에틸 아세테이트 내로 초기에 도입하고, 0.8ml(5.6mmol)의 트리에틸아민과 혼합한다. 상기 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 0.7ml(5.0mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트의 용액을 첨가한다. 60분 후, 상기 침전물을 보호 가스하에 흡입 취출시키고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 증발 건조시킨다. 무색 오일을 96.4%의 수율로 수득한다.
1H-NMR(600.13 MHz, ACN-d3), δ
7.35(m, 5H), 5.06(s, 2H), 4.01(2H, d, J = 6.6 Hz), 2.46(t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.31(t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.97(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.32 - 1.22(m, 11H), 1.31(m, 1H), 0.92(d, 6H, J = 6.7 Hz)
13C-NMR(242.51 MHz, ACN-d3), δ
174.22(C=O), 169.53(C=O), 150.32(C=O), 137.76(C 사중선), 129.48(CH), 129.00(CH), 128.97(CH), 76.15(CH2), 66.56(CH2), 34.76(CH2), 34.66(CH2), 30.05(CH2), 30.01(CH2), 29.89(CH2), 29.79(CH2), 29.71(CH2), 29.38(CH2), 28.45(CH), 25.71(CH2), 24.94(CH2), 18.92(CH3)
MW: 420.55; MS: 438.29(M+NH4 +)
HR-MS: C24H36O6 + NH4 + 에 대한 계산치 438.2856 실측치 438.2860
2. 화학식 Va의 벤질 12-이소부톡시카보닐옥시-12-옥소-도데카노에이트로부터 출발한 화학식 I의 벤질 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실카바모일)-운데카노에이트의 제조
상기 1에서 제조한 벤질 12-이소부톡시카보닐옥시-12-옥소도데카노에이트를 15mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고 0℃에서 0.9g(5.2mmol)의 2R,3R,4R,5S-6-아미노-헥산-1,2,3,4,5-펜타놀(D-글루카민)과 혼합한다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 20℃로 가열하고, 밤새 정지시킨다. 생성된 백색 현탁액을 65℃에서 20mL의 물과 함께 3회 진탕시킴으로써 65℃에서 추출한다. 이어서, 상기 유기 상을 증발 건조시킨다. 무색 고체를 92.9%의 수율로 수득한다.
융점: 129 내지 132℃
1H-NMR(400.13 MHz, DMSO-d6)), δ
7.67(t, 1H), 7.39-7.30(m, 5H), 5.08(s, 2H), 4.72(d, 1H, J = 4.5 Hz), 4.43(d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.36(d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.31(t, 1H, 5.7 Hz), 4.24(d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.61-3.54(m, 3H), 3.50-3.44(m, 1H), 3.42-3.35(m, 3H), 3.30-3.22(m, 1H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.34(t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.06 Hz(t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.55-1.44(m, 4H), 1.22(m, 12 H)
MW: 483.61; MS: 484.30(M+H+)
3. 화학식 Va의 벤질 12-이소부톡시카보닐옥시-12-옥소-도데카노에이트로부터 출발한 화학식 VIII의 모노벤질 도데칸디오에이트 무수물의 제조
상기 1에서와 같이 제조한 벤질 12-이소부톡시카보닐옥시-12-옥소도데카노에이트를 20mL의 에틸 아세테이트와 혼합하고 20℃에서 1.9g(4.2mmol)의 모노벤질 도데칸디오에이트와 혼합한다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 다음, 생성된 침전물을 흡인 취출하고 건조시킨다. 무색 고체를 55.0%의 수율로 수득한다.
융점: 67 - 70℃
1H-NMR(400.13 MHz, DMSO-d6), δ
7.33-7.35(m, 5H), 5.07(s, 2H), 2.44(t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.32(t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.58(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.33-1.26(m, 11H), 1.31(m, 1H)
13C-NMR(161.69 MHz, ACN-d3), δ
174.25(C=O), 170.96(C=O), 137.75(C 사중선), 129.48(CH), 129.00(CH), 128.97(CH), 66.57(CH2), 35.77(CH2), 34.76(CH2), 30.06(CH2), 30.02(CH2), 29.89(CH2), 29.83(CH2), 29.71(CH2), 29.45(CH2), 25.71(CH2), 24.95(CH2)
HR-MS: C38H54O7에 대한 계산치 623.3948 실측치 623.3950
4. 화학식 VIII의 모노벤질 도데칸디오에이트 무수물로부터 출발한 화학식 I의 벤질 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실카바모일)-운데카노에이트의 제조
0.50g(0.80mmol)의 모노벤질 도데칸디오에이트 무수물을 10ml의 에틸 아세테이트 내로 초기에 도입하고, 0.14ml(0.96mmol)의 트리에틸아민과 혼합하고, 0℃로 냉각시킨다. 6mL의 에틸 아세테이트 중의 0.16g(0.88mmol)의 2R,3R,4R,5S-6-아미노헥산-1,2,3,4,5-펜타놀(D-글루카민)의 현탁액이 첨가되고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 동일한 온도에서 20mL의 물로 3회 진탕시켜 추출한다. 상기 유기 상을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과 제거하고 건조시킨다. 무색 고체를 72%의 수율로 수득한다.
융점: 129 내지 132℃
5. 중간체를 분리시키지 않으면서 화학식 IVa의 모노벤질 도데칸디오에이트로부터 출발한 화학식 I의 벤질 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실카바모일)-운데카노에이트의 제조
17kg의 이소부틸 클로로포르메이트를 150ℓ의 에틸 아세테이트 내로 초기에 도입하고 -5℃로 냉각시킨다. 2시간에 걸쳐서, -5℃로 냉각된 100ℓ의 에틸 아세테이트 중의 37.3kg의 모노벤질 도데칸디오에이트 및 14.2kg의 트리에틸아민의 용액을 상기 용액에 계량 첨가한다. 상기 계량 첨가가 종결되면, 상기 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 후교반한다. 이어서, -5℃에서, 30분에 걸쳐서, 23.2kg의 D-글루카민을 수분획으로 나누어 계량 첨가하고, 상기 계량 첨가가 종결되면 상기 혼합물을 -5℃에서 추가로 1시간 동안 후교반한 다음, 20℃에서 12시간 동안 후교반한다. 상기 반응 혼합물을 200ℓ의 에틸 아세테이트 및 300ℓ의 물에 첨가하고, 상기 혼합물을 65℃로 가열하고, 상기 상을 서로 분리시킨다. 상기 유기 상을 60℃에서 추가로 80ℓ의 물로 세척한 다음, 상기 유기 상을 60분에 걸쳐서 20℃로 냉각시킨다. 1시간 동안 후교반한 후, 상기 침전된 고체를 여과 제거하고 건조시킨다. 수율: 44.7kg(80%).
6. 중간체를 분리시키지 않으면서 화학식 IVa의 모노벤질 도데칸디카복실레이트로부터 출발한 화학식 I의 벤질 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실카바모일)-운데카노에이트의 제조
2.53ml(16.8mmol)의 벤질 클로로포르메이트를 20mL의 에틸 아세테이트 내로 초기에 도입하고, -5℃로 냉각시킨다. 이어서, 15분에 걸쳐서, 13.4mL의 에틸 아세테이트 중의 5g(15.6mmol)의 모노벤질 도데칸디카복실레이트 및 2.63ml(18.7mmol)의 트리에틸아민을 계량 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 후교반한 다음, 20분에 걸쳐서 3.11g(17.2mmol)의 2R,3R,4R,5S-6-아미노헥산-1,2,3,4,5-펜타놀(D-글루카민)을 수분획으로 나누어 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 추가로 초기에 교반한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 40mL의 물과 혼합하고, 65℃로 가열한 다음, 추가로 1시간 동안 교반한다. 상 분리 후, 동일한 온도에서 10mL이 물로 다시 진탕시킴으로써 추출한다. 상기 유기 상을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과 제거하고 건조시킨다. 무색 고체를 2.68g(36%; 순도 HPLC 76.7면적%)으로 수득한다.
7. 중간체를 분리시키지 않으면서 화학식 IVa의 모노벤질 도데칸디카복실레이트로부터 출발한 화학식 I의 벤질 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실카바모일)-운데카노에이트의 제조
2.19ml(16.9mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 20mL의 부틸 아세테이트 내로 초기에 도입하고, -5℃로 냉각시킨다. 이어서, 20분에 걸쳐서, 13.4mL의 부틸 아세테이트 중의 5g(15.6mmol)의 모노벤질 도데칸디카복실레이트 및 2.63ml(18.7mmol)의 트리에틸아민을 계량 첨가한다. 생성된 고점도 현탁액을 추가의 10mL의 부틸 아세테이트로 희석한다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 후교반한 다음, 20분에 걸쳐서 3.11g(17.2mmol)의 2R,3R,4R,5S-6-아미노헥산- 1,2,3,4,5-펜타놀(D-글루카민) 및 추가의 10mL의 부틸 아세테이트를 수분획으로 나누어 첨가한 다음, 상기 혼합물을 추가로 처음에는 -5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 40mL의 물과 혼합하고, 80℃로 가열하며, 추가로 2시간 동안 교반한다. 상기 상 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과 제거하고, 20mL의 물로 후세척하고 건조시킨다. 무색 고체를 6.11g(81%; 순도 HPLC 99.4면적%)의 수율로 수득한다.
8. 중간체를 분리시키지 않으면서 화학식 IVa의 모노벤질 도데칸디카복실레이트로부터 출발한 화학식 I의 벤질 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실카바모일)-운데카노에이트의 제조
2.11ml(16.8mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 20mL의 부틸 아세테이트 내로 초기에 도입하고, -5℃로 냉각시킨다. 이어서, 15분에 걸쳐서, 13.4ml의 부틸 아세테이트 중의 5g(15.6mmol)의 모노벤질 도데칸디카복실레이트 및 2.41ml(18.7mmol)의 N-에틸모르폴린을 계량 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 후교반하고, 20분에 걸쳐서, 50mL의 부틸 아세테이트 중의 3.11g(17.2mmol)의 2R,3R,4R,5S-6-아미노-헥산-1,2,3,4,5-펜타놀(D-글루카민)의 현탁액을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 처음에는 -5℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 40mL의 물과 혼합하고, 65℃로 가열하고 추가로 5시간 동안 교반한다. 상 분리 후, 상기 유기 상을 또한 10ml의 물로 세척하고, 상기 유기 상을 실온으로 냉각시키며, 상기 침전물을 여과 제거하고 건조시킨다. 무색 고체를 2.53g(34%; 순도 HPLC 92.5면적%)의 수율로 수득한다.
9. 중간체를 분리시키지 않으면서 화학식 IVa의 모노벤질 도데칸디카복실레이트로부터 출발한 화학식 I의 벤질 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실카바모일)-운데카노에이트의 제조
2.19ml(16.9mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 20mL의 디클로로메탄 내로 초기에 도입하고, -5℃로 냉각시킨다. 이어서, 20분에 걸쳐서, 13.4mL의 디클로로메탄 중의 5g(15.6mmol)의 모노벤질 도데칸디카복실레이트 및 2.63ml(18.7mmol)의 트리에틸아민을 계량 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 후교반하고, 20분에 걸쳐서, 3.11g(17.2mmol)의 2R,3R,4R,5S-6-아미노헥산-1,2,3,4,5-펜타놀(D-글루카민)을 수분획으로 나누어 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 처음에는 -5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 40mL의 물과 혼합하고, 40℃로 가열하고, 추가로 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 침전물을 여과 제거하고, 20mL의 물로 세척하고, 건조시킨다. 무색 고체를 6.57g(87%; 순도 HPLC 90.5면적%)의 수율로 수득한다.
10. 중간체를 분리시키지 않으면서 화학식 IVa의 모노벤질 도데칸디카복실레이트로부터 출발한 화학식 I의 벤질 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실카바모일)-운데카노에이트의 제조
3.28ml(25.3mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트를 30mL의 톨루엔 내로 초기 에 도입하고, -5℃로 냉각시킨다. 이어서, 15분에 걸쳐서, 20mL의 톨루엔 중의 7.5g(23.4mmol)의 모노벤질 도데칸디카복실레이트 및 4.65ml(28.1mmol)의 에틸디이소프로필아민을 계량 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 후교반한 다음, 20분에 걸쳐서 4.67g(25.8mmol)의 2R,3R,4R,5S-6-아미노헥산-1,2,3,4,5-펜타놀(D-글루카민)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 처음에는 -5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 70℃로 가열하고, 상기 온도에서 3시간 동안 후교반한 후, 실온에서 20시간 동안 후교반한다. 상기 혼합물을 60mL의 물과 혼합하고, 70℃로 가열하며, 추가로 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 침전물을 여과 제거한다. 무색 고체를 7.65g(68%; 순도 HPLC 86.8면적%)의 순도로 수득한다.
11. 중간체를 분리시키지 않으면서 화학식 IVa의 모노벤질 도데칸디카복실레이트로부터 출발한 화학식 I의 벤질 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실카바모일)-운데카노에이트의 제조
3.14ml(25.3mmol)의 피발로일 클로라이드를 실온에서 30mL의 톨루엔 내로 초기에 도입하고, 15분에 걸쳐서, 20mL의 톨루엔 중의 7.5g(23.4mmol)의 모노벤질 도데칸디카복실레이트 및 3.94ml(28.1mmol)의 트리에틸아민을 계량 첨가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 후교반한 다음, 20분에 걸쳐서 4.67g(25.8mmol)의 2R,3R,4R,5S-6-아미노헥산-1,2,3,4,5-펜타놀(D-글루카민)을 수분획으로 나누어 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 73시간 동안 추가로 처음에 교반한다. 상기 혼합물을 60mL의 물과 혼합하고, 111℃로 가열하고, 추가로 4시간 동안 교반한다. 이를 뜨겁게 여과하고, 여과물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 20mL의 톨루엔으로 희석하고 여과 제거하였다. 무색 고체를 10.9g(96%; 순도 HPLC 87.4면적%)의 순도로 수득한다.

Claims (24)

  1. a) 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고,
    b) 이어서 제2 단계에서, 화학식 V의 화합물을 D-글루카민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure 112009079032082-PCT00009
    화학식 IV
    Figure 112009079032082-PCT00010
    화학식 VI
    Figure 112009079032082-PCT00011
    화학식 V
    Figure 112009079032082-PCT00012
    위의 화학식 VI 및 V에서,
    Hal은 Br, Cl 또는 I를 의미할 수 있으며,
    R1은 탄소수 1 내지 18의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼 중의 하나 이 상의 CH2 그룹은 -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 아릴로 대체될 수 있으며, 상기 알킬 라디칼은 F, Cl, Br 또는 I에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 Hal이 Cl인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 3급-부틸옥시 또는 벤질옥시인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 R1이 이소부틸옥시인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. a) 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고,
    b) 이어서 제2 단계에서, 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 추가의 모노벤질 도데칸디오에이트와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고,
    c) 이어서 제3 단계에서, 화학식 VIII의 화합물을 D-글루카민과 반응시켜 화 학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure 112009079032082-PCT00013
    화학식 IV
    Figure 112009079032082-PCT00014
    화학식 VI
    Figure 112009079032082-PCT00015
    화학식 V
    Figure 112009079032082-PCT00016
    반응식 VIII
    Figure 112009079032082-PCT00017
    위의 화학식 VI 및 V에서,
    Hal은 Br, Cl 또는 I를 의미할 수 있으며,
    R1은 탄소수 1 내지 18의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 CH2 그룹은 -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 아릴로 대체될 수 있으며, 상기 알킬 라디칼은 F, Cl, Br 또는 I에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 Hal이 Cl인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 3급-부틸옥시 또는 벤질옥시인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 R1이 이소부틸옥시인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 추가 단계에서 화학식 II의 화합물로 전환되는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    Figure 112009079032082-PCT00018
  10. 제9항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 추가의 단계에서 화학식 VII의 화합물과의 반응을 통해 화학식 III의 화합물로 전환되는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VII
    Figure 112009079032082-PCT00019
    화학식 III
    Figure 112009079032082-PCT00020
  11. 화학식 Va의 화합물.
    화학식 Va
    Figure 112009079032082-PCT00021
  12. 화학식 IV의 화합물을 화학식 VIa의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 Va의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Va
    Figure 112009079032082-PCT00022
    화학식 IV
    Figure 112009079032082-PCT00023
    화학식 VIa
    Figure 112009079032082-PCT00024
    위의 화학식 VIa에서,
    Hal은 Br, Cl 또는 I를 의미할 수 있다.
  13. 화학식 Va의 화합물을 D-글루카민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure 112009079032082-PCT00025
    화학식 Va
    Figure 112009079032082-PCT00026
  14. 화학식 VIII의 화합물.
    화학식 VIII
    Figure 112009079032082-PCT00027
  15. a) 화학식 IV의 화합물을 화학식 VIa의 화합물과 반응시켜 화학식 Va의 화합물을 수득하고,
    b) 이어서 제2 단계에서, 화학식 Va의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VIII
    Figure 112009079032082-PCT00028
    화학식 IV
    Figure 112009079032082-PCT00029
    화학식 VIa
    Figure 112009079032082-PCT00030
    화학식 Va
    Figure 112009079032082-PCT00031
    위의 화학식 VIa에서,
    Hal은 Br, Cl 또는 I를 의미할 수 있다.
  16. 화학식 VIII의 화합물을 D-글루카민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure 112009079032082-PCT00032
    화학식 VIII
    Figure 112009079032082-PCT00033
  17. a) 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고,
    b) 이어서 제2 단계에서, 화학식 V의 화합물을 D-글루카민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure 112009079032082-PCT00034
    화학식 IV
    Figure 112009079032082-PCT00035
    화학식 VI
    Figure 112009079032082-PCT00036
    화학식 V
    Figure 112009079032082-PCT00037
    위의 화학식 VI 및 V에서,
    Hal은 Br, Cl 또는 I를 의미할 수 있으며,
    R1은 탄소수 1 내지 18의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼 중의 하나 이상의 CH2 그룹은 -O-, -CO-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 아릴로 대체될 수 있으며, 상기 알킬 라디칼은 F, Cl, Br 또는 I에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 Hal이 Cl인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 3급-부틸옥시 또는 벤질옥시인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중의 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 R1이 이소부틸옥시인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  21. 제17항 내지 제19항 중의 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 R1이 벤질옥시인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  22. 제17항 내지 제19항 중의 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서 R1이 3급부틸옥시인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 추가 단계에서 화학식 II의 화합물로 전환되는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    Figure 112009079032082-PCT00038
  24. 제23항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 추가 단계에서 화학식 VII의 화합물과의 반응을 통해 화학식 III의 화합물로 전환되는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VII
    Figure 112009079032082-PCT00039
    화학식 III
    Figure 112009079032082-PCT00040
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