CN101687769A - 用于制备五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯的工艺方法 - Google Patents

用于制备五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯的工艺方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种改进的用于制备五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯的方法。五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯的结构式为结构式(I)。

Description

用于制备五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯的工艺方法
本发明涉及一种改进的用于制备五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯(benzyl pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate)的方法。
五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯的结构式为结构式I
Figure G2008800214963D00011
该化合物是用于制备如结构式II所示的化合物的中间体
Figure G2008800214963D00012
其中，结构式II的化合物是在结构式III的化合物合成中的中间体
Figure G2008800214963D00013
结构式III的化合物在US7,205,290有所描述。可以使用结构式III的化合物，例如，用作抗血内胆固醇过高药(anticholesteremic)。
US7,067,689描述了适用于制备如结构式I所示的五羟基己基氨基甲酰十一酸苯甲酯的方法，其中，在第一步骤中，根据文献(Prata等人，J.Am.Chem.Soc.126，12196-12197(2004))描述的方法，由十二烷二酸制备而得到十二烷二酸单苯甲酯(monobenzyl dodecanedioate)，然后在下一步骤中，将该酯通过与1-羟基苯并三唑(1-hydroxybenzotriazole，HOBT)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)进行活化与D-葡萄糖胺(D-glucamine)进行反应，得到结构式I的化合物。
该工艺方法具有这些缺点：
a)十二烷二酸单苯甲酯必须通过柱色谱进行提纯。
b)使用了1-羟基苯并三唑(HOBt)作为试剂，而已知HOBt为潜在的爆炸物。
c)使用了N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，而已知其为敏化性的，是过敏反应的触发源。
d)单独步骤的成本和试剂的可获得性均显著阻碍工业规模的经济的生产。
于是，本发明的目的是提供一种改进的方法，用于制备结构式I的化合物，并且其不具有上述缺点。尤其地，该改进的方法还应允许结构式I的化合物以工业规模的生产工艺进行生产。由此，该工艺方法应能够在最优经济效益下进行，即具有成本效率地进行。
通过制备工艺方法A)达到该目的
Figure G2008800214963D00021
其中
a)将结构式IV的十二烷二酸单苯甲酯与结构式VI的化合物进行反应，从而得到结构式V的化合物，
其中R1是1到18碳原子的烷基，
其中，烷基的一个或多个CH2基团可以被-O-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-或芳基所取代，并且烷基可以被F、Cl、Br或者I取代一次或者多次然后进一步地
b)结构式V的化合物与D-葡萄糖胺进行反应来得到结构式I的化合物。
优选的结构式VI的化合物是烷基酰基卤和卤甲酸的烷基酯，特别优选氯甲酸异丁酯。
烷基指的是具有1到18个碳原子的直链或支链烃链，诸如，例如，甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、庚基、辛基。
Hal指的是卤素基团，其指的是Br、Cl或I。
芳基基团指的是苯基、萘基或联苯基基团，其中一个或多个CH基团可以被O、N或S所取代。
芳基可以被合适的基团取代一次或者多次，诸如，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COO(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-烯基、O-(C2-C6)-炔基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2。
在步骤a)中，将十二烷二酸单苯甲酯在合适的碱存在下，于-30℃到+70°、优选-10℃到+40℃、特别优选-5℃到0℃下，溶解于合适的溶剂中，并且在30-150分钟、优选60-120分钟的时间段内，计量加入冷却到-10℃到30℃、优选冷却到-10℃到0℃的化合物VI、特别优选氯甲酸异丁酯的溶液。
或者，可以首先加入冷却到-10℃到30℃、优选-10℃到0℃的化合物VI、优选氯甲酸丁酯在合适溶剂中的溶液，然后在-30℃到+70℃、优选在-10℃到+40℃、特别优选-5℃到0℃下，在30-150分钟、优选60-120分钟的时间段内，再计量加入溶于合适的溶剂中的十二烷二酸单苯甲酯和合适的碱。
将反应混合物在-10℃到40℃、优选在-10℃到0℃下搅拌15到150分钟、优选30-120分钟。现在可以将反应混合物直接使用在后续的反应中使用，或者将形成的产物分离。优选直接使用反应混合物。为了分离结构式V的化合物，在真空中将溶剂蒸发。任选地，在溶剂蒸发前，反应混合物用水进行洗涤。
合适的碱是，例如，叔胺，诸如，例如，三乙胺、乙基二甲基胺、乙基二异丙基胺、三丁基胺，N-乙基吗啉、四甲基乙二胺、胍或烷基胍，特别优选三乙胺或乙基二异丙基胺。
合适的溶剂是，例如，常规无质子有机溶剂，诸如，例如，甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲基乙基酮，特别优选乙酸乙酯或乙酸丁酯。
在步骤b)，在5到60分钟、优选15-30分钟的时间段，在-10℃到40℃、优选-5℃到0℃下，将D-葡萄糖胺分批加入到溶解在合适溶剂中的产物VIII(如前所述进行制备；或者直接使用反应溶液，或者将分离产物溶解到合适的溶剂中)和任选的碱的溶液中。
合适的碱是，例如，叔胺，诸如，例如，三乙胺、乙基二甲基胺、乙基二异丙基胺、三丁基胺，N-乙基吗啉(NEM)、四甲基乙二胺、胍或烷基胍，特别优选三乙胺或乙基二异丙基胺(Hünig base)。
合适的溶剂是，例如，常规无质子有机溶剂，诸如，例如，甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲基乙基酮，特别优选乙酸乙酯或乙酸丁酯。
在-10℃到40℃，优选在-5℃到0℃将反应混合物搅拌5到120分钟，优选30到60分钟，然后在0到30℃、优选15℃到20℃，进一步搅拌5到20小时、优选12小时，然后在10℃-80℃、优选在50℃-70℃，通过用水洗涤来萃取。在接着冷却到20℃时，结构式I的产物得以结晶。
本发明的另一方面是另一制备工艺方法B)
Figure G2008800214963D00051
其中
a)将结构式IV的十二烷二酸单苯甲酯与结构式VI的化合物进行反应，其中R1是1到18碳原子的烷基，
其中，烷基的一个或多个CH2基团可以被-O-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-或芳基所取代，并且烷基可以被F、Cl、Br或者I取代一次或者多次。从而得到结构式V的化合物，然后进一步地
b)将结构式V的化合物与另外的结构式IV的十二烷二酸单苯甲酯进行反应来得到结构式VIII的化合物，然后
c)将结构式VIII的化合物与D-葡萄糖胺进行反应来得到结构式I的化合物。
在步骤a)中，将十二烷二酸单苯甲酯在合适的碱存在下，于-30℃到+70℃、优选-10℃到+40℃、特别优选-5℃到0℃下，溶解于合适的溶剂中，并且在30-150分钟、优选60-120分钟的时间段内，计量加入化合物VI、特别优选氯甲酸异丁酯的溶液，冷却到-10℃到30℃、优选-10℃到0℃。
或者，冷却到-10℃到30℃、优选-10℃到0℃的化合物VI、优选氯甲酸丁酯在合适溶剂中的溶液也可以首先加入，然后在-30℃到+70℃、优选在-10℃到+40℃、特别优选-5℃到0℃下，在30-150分钟、优选60-120分钟的时间段内，再计量加入溶于合适的溶剂中的十二烷二酸单苯甲酯和合适的碱。
将反应混合物在-10℃到40℃、优选在-10℃到0℃下进行搅拌15到150分钟、优选30-120分钟。然后可以将反应混合物直接使用在后续的反应中使用，或者将形成的产物分离。优选直接使用反应混合物。为了分离结构式V的化合物，在真空中将溶剂蒸发。任选地，在溶剂蒸发前，反应混合物用水进行洗涤。
合适的碱是，例如，叔胺，诸如，例如，三乙胺、乙基二甲基胺、乙基二异丙基胺、三丁基胺，N-乙基吗啉、四甲基乙二胺、胍或烷基胍，特别优选三乙胺或乙基二异丙基胺。
合适的溶剂是，例如，常规无质子有机溶剂，诸如，例如，甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲基乙基酮，特别优选乙酸乙酯或乙酸丁酯。
在步骤b)中，在5到60分钟的时间段，优选15-30分钟的时间段，将结构式IV的十二烷二酸单苯甲酯分批计量加入产物V的溶液中(如前所述进行制备；或者直接使用反应溶液，或者将分离产物溶解进入合适的溶剂中)，并且任选地，在-10℃到40℃、优选0℃-25℃下加入到溶解在合适溶剂的碱中。
合适的碱是，例如，叔胺，诸如，例如，三乙胺、乙基二甲基胺、乙基二异丙基胺、三丁基胺，N-乙基吗啉、四甲基乙二胺、胍或烷基胍，特别优选三乙胺或乙基二异丙基胺。
合适的溶剂是，例如，常规无质子有机溶剂，诸如，例如，甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲基乙基酮，特别优选乙酸乙酯或乙酸丁酯。在-10℃到40℃、优选在0℃到25℃下，将反应混合物搅拌5到240分钟、优选60到150分钟。将得到的沉淀物滤出并干燥，得到结构式VIII的产品。
在步骤c)中，在5到60分钟、优选15-30分钟的时间段，在-10℃到40℃、优选-5℃到5℃下，将D-葡萄糖胺分批计量加入到溶解在合适溶剂中的产物VIII和任选的碱的溶液中。
合适的碱是，例如，叔胺，诸如，例如，三乙胺、乙基二甲基胺、乙基二异丙基胺、三丁基胺，N-乙基吗啉、四甲基乙二胺、胍或烷基胍，特别优选三乙胺或乙基二异丙基胺。
合适的溶剂是，例如，常规无质子有机溶剂，诸如，例如，甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲基乙基酮，特别优选乙酸乙酯或乙酸丁酯。
在-10℃到40℃、优选在10℃到25℃将反应混合物搅拌1到20小时、优选10到18小时，然后在10到80℃、优选50℃到70℃，通过用水洗涤来萃取。在接着冷却到20℃时，结构式I的产物得以结晶。
通过工艺方法A)或B)获得的结构式I的化合物进一步进行反应
Figure G2008800214963D00081
a)通过劈开苯甲基保护基团，将结构式I的化合物转化为结构式II的化合物，例如通过在碱性条件下对酯进行皂化或者通过对酯的氢化，然后
b)结构式II的化合物与结构式VII的胺进行反应来得到结构式III的化合物。结构式II化合物与结构式VII的胺之间的视为肽偶联反应(peptidecoupling)的反应根据常规方法进行。
合适的肽偶联试剂和溶剂或溶剂混合物在如下文献中描述，尤其是在，例如，A.Speicher等人，Journal für Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung(1998)，340，581-583；Y.S.Klausner和M.Bodansky，Synthesis，(1972)，453ff；K.Ishihara等人，J.Org.Chem.，61，4196(1996)；M.Kunishima等人，Tetrahedron 55，13159-13170(1999)以及R.C.Larock：Comprehensive Organic Transformations；VCH，New York，1989，page 981ff.
结构式II的化合物与结构式VII的胺之间的反应在，例如WO02/50027或者US 7,205,290中有所描述。
本发明的另一方面是结构式Va的新型化合物。
Figure G2008800214963D00082
本发明的另一方面是结构式VIII的新型化合物。
Figure G2008800214963D00091
如下所述的实施例仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实验部分：
1.12-异丁氧基羰氧基-12-氧代十二烷酸苯甲酯Va的制备
首先将1.5g(4.7mmol)的十二烷二酸单苯甲酯加入到15ml的乙酸乙酯并且与0.8ml(5.6mmol)的三乙胺混合。将混合物冷却到-5℃，并加入到0.7ml(5.0mmol)的氯甲酸异丁酯。在60分钟后，在保护气体氛下，将沉淀物通过抽吸取出，用乙酸乙酯洗涤两次，并且蒸发干燥。得到96.4％收率的无色油。
1H-NMR(600.13MHz，ACN-d3)，δ
7.35(m，5H)，5.06(s，2H)，4.01(2H，d，J＝6.6Hz)，2.46(t，2H，J＝7.4Hz)，2.31(t，2H，J＝7.4Hz)，1.97(m，1H)，1.57(m，2H)，1.60(m，2H)，1.32-1.22(m，11H)，1.31(m，1H)，0.92(d，6H，J＝6.7Hz)
13C-NMR(242.51MHz，ACN-d3)，δ
174.22(C＝O)，169.53(C＝O)，150.32(C＝O)，137.76(季C)，129.48(CH)，129.00(CH)，128.97(CH)，76.15(CH2)，66.56(CH2)，34.76(CH2)，34.66(CH2)，30.05(CH2)，30.01(CH2)，29.89(CH2)，29.79(CH2)，29.71(CH2)，29.38(CH2)，28.45(CH)，25.71(CH2)，24.94(CH2)，18.92(CH3)
MW：420.55；MS：438.29(M+NH4 +)
HR-MS：C24H36O6+NH4 +计算值438.2856实测值438.2860
2.起始自12-异丁氧基羰氧基-12-氧代十二酸苯甲基酯Va的11-(2S，3R，4R，5R-2，3，4，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
如1所述制备而得的12-异丁氧基羰氧基-12-氧代十二烷酸苯甲酯和15ml的乙酸乙酯混合，并在0℃下与0.9g(5.2mmol)的2R，3R，4R，5S-6-氨基-己烷-1，2，3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)混合。在0℃下将混合物搅拌1小时，然后加热到20℃，留置过夜。通过与20ml水在相同温度下振荡3次，来将得到的白色悬浮液在65℃下进行萃取。然后将有机相蒸发到干燥。得到92.9％收率的无色固体。
熔点：129-132℃
1H-NMR(400.13MHz，DMSO-d6)，δ
7.67(t，1H)，7.39-7.30(m，5H)，5.08(s，2H)，4.72(d，1H，J＝4.5Hz)，4.43(d，1H，J＝5.6Hz)，4.36(d，1H，J＝5.9Hz)，4.31(t，1H，5.7Hz)，4.24(d，1H，J＝6.3Hz)，3.61-3.54(m，3H)，3.50-3.44(m，1H)，3.42-3.35(m，3H)，3.30-3.22(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.34(t，2H，J＝7.4Hz)，2.06Hz(t，2H，J＝7.5Hz)，1.55-1.44(m，4H)，1.22(m，12H)
MW：483.61；MS：484.30(M+H+)
3.起始自12-异丁氧基羰氧基-12-氧代十二烷酸苯甲酯Va的十二烷二酸单苯甲酯酸酐VIII的制备
如1所述制备而得的12-异丁氧基羰氧基-12-氧代十二烷酸苯甲酯与20ml的乙酸乙酯混合，并在20℃下与1.9g(4.2mmol)的十二烷二酸单苯甲酯混合。将混合物搅拌2.5小时，将得到的沉淀物通过抽吸取出，并干燥。得到55.0％收率的无色固体。
熔点：67-70℃
1H-NMR(400.13MHz，DMSO-d6)，δ
7.33-7.35(m，5H)，5.07(s，2H)，2.44(t，2H，J＝7.4Hz)，2.32(t，2H，J＝7.4Hz)，1.58(m，2H)，1.57(m，2H)，1.33-1.26(m，11H)，1.31(m，1H)
13C-NMR(161.69MHz，ACN-d3)，δ
174.25(C＝O)，170.96(C＝O)，137.75(季C，129.48(CH)，129.00(CH)，128.97(CH)，66.57(CH2)，35.77(CH2)，34.76(CH2)，30.06(CH2)，30.02(CH2)，29.89(CH2)，29.83(CH2)，29.71(CH2)，29.45(CH2)，25.71(CH2)，24.95(CH2)
HR-MS：C38H54O7计算值623.3948实测值623.3950
4.起始自十二烷二酸单苯甲酯酸酐VIII的11-(2S，3R，4R，5R-2，3，4，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将0.50g(0.80mmol)的十二烷二酸单苯甲酯酸酐加入到10ml的乙酸乙酯中并且与0.14ml(0.96mmol)的三乙胺混合，并且冷却到0℃。加入在6ml乙酸乙酯中的0.16g(0.88mmol)的2R，3R，4R，5S-6-氨基己烷-1，2，3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)的悬浮液，将混合物在室温下搅拌18个小时。将混合物加热到70℃，通过与20ml水在相同温度下振荡3次，来将得到的混合物进行萃取。有机相被冷却到室温，并将得到的沉淀物滤出并干燥。得到72％收率的无色固体。
熔点：129-132℃
5.在没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二酸单苯甲酯酸酐IVa的11-(2S，3R，5R，5R-2，3，5，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将17kg的氯甲酸异丁酯加入到150L的乙酸乙酯，并冷却到-5℃。将37.3kg的十二烷二酸单苯甲酯和14.2kg的三乙胺加入到100L的乙酸乙酯中并冷却到-5℃制成的溶液在2小时的时间段内计量加入。当计量加入结束后，将混合物在-5℃下搅拌2小时。然后，在-5℃下，在30分钟时间段内，将23.2kg的D-葡萄糖胺分批计量加入，当计量加入结束后，将混合物在-5℃下另外搅拌1小时，然后在20℃下搅拌12小时。将反应混合物加入到200L的乙酸乙酯和300L的水中，将混合物加热至65℃，并将相相互分离。将有机相用另外的80L的水在60℃下进行洗涤，然后在60分钟时间段内将有机相冷却到20℃。接着，搅拌1小时，将沉淀物滤出并干燥。产出：44.7kg(80％)。
6.没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯甲酯IVa的11-(2S，3R，5R，5R-2，3，4，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将2.53ml(16.8mmol)的氯甲酸苯甲酯加入20ml的乙酸乙酯，并冷却到-5℃。然后，在15分钟时间段内，将13.4ml的乙酸乙酯中的5g(15.6mmol)的十二烷二酸单苯甲酯和2.63ml(18.7mmol)的三乙胺计量加入。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后，在20分钟时间段内，将3.11g(17.2mmol)的2R，3R，4R，5S-6-氨基己烷-1，2，3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)分批加入，首先将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。混合物与40ml水混合，加热到65℃，并搅拌1小时。接着进行相分离，通过与10ml水在相同温度下再次振荡来进行萃取。有机相被冷却到室温，并将得到的沉淀物滤出并干燥。得到2.68g(36％；纯度HPLC 76.7面积％)的无色固体。
7.没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯甲酯IVa的11-(2S，3R，4R，5R-2，3，4，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将2.19ml(16.9mmol)的氯甲酸异丁酯加入20ml的乙酸丁酯，并冷却到-5℃。然后，在20分钟时间内，将13.4ml的乙酸丁酯中的5g(15.6mmol)的十二烷二酸单苯甲酯和2.63ml(18.7mmol)的三乙胺计量加入。将得到的浓稠悬浮液用另外的10ml乙酸丁酯进行稀释。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在20分钟内，将3.11g(17.2mmol)的2R，3R，4R，5S-6-氨基己烷-1，2，3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)和另外的10ml乙酸丁酯分批加入，首先将混合物在-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。将混合物与40ml的水混合，加热到80℃，并另外搅拌2小时。允许相混合物冷却到室温，将得到的沉淀物滤出，然后用20ml的水进行洗涤，并干燥。得到6.11g(81％；纯度HPLC 99.4面积％)的无色固体。
8.没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯甲酯IVa的11-(2S，3R，4R，5R-2，3，4，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将2.11ml(16.8mmol)的氯甲酸异丁酯加入20ml的乙酸丁酯，并冷却到-5℃。然后，在15分钟时间段内，将13.4ml的乙酸丁酯中的5g(15.6mmol)的十二烷二酸单苯甲酯和2.41ml(18.7mmol)的N-乙基吗啉计量加入。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后，在20分钟的时间段内，将溶在50ml乙酸丁酯中的3.11g(17.2mmol)的2R，3R，4R，5S-6-氨基己烷-1，2，3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)悬浮液加入，将混合物在-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。将混合物与40ml的水混合，加热到65℃，并另外搅拌5小时。接着进行相分离，有机相用10ml水进行洗涤，然后将有机相冷却到室温，将沉淀物滤出并干燥。得到2.53g(34％；纯度HPLC92.5面积％)的无色固体。
9.没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯甲酯IVa的11-(2S，3R，4R，5R-2，3，4，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将2.19ml(16.9mmol)的氯甲酸异丁酯加入20ml的二氯甲烷，并冷却到-5℃。然后，在20分钟时间段内，将13.4ml的二氯甲烷中的5g(15.6mmol)的十二烷二酸单苯甲酯和2.63ml(18.7mmol)的三乙胺计量加入。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后，在20分钟的时间段内，将3.11g(17.2mmol)的2R，3R，4R，5S-6-氨基己烷-1，2，3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)分批加入，将混合物在-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。将混合物与40ml的水混合，加热到40℃，并另外搅拌2小时。在冷却到室温后，将得到的沉淀物滤出，然后用20ml的水进行洗涤，并干燥。得到6.57g(87％；纯度HPLC 90.5面积％)的无色固体。
10.没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯甲酯IVa的11-(2S，3R，4R，5R-2，3，4，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将3.28ml(25.3mmol)的氯甲酸异丁酯加入30ml的甲苯中，并冷却到-5℃。然后，在15分钟时间段内，将20ml甲苯中的7.5g(23.4mmol)的十二烷二酸单苯甲酯和4.65ml(28.1mmol)的乙基二异丙基胺计量加入。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后，在20分钟的时间段内，将4.67g(25.8mmol)的2R，3R，4R，5S-6-氨基己烷-1，2，3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)加入，将混合物在-5℃下搅拌1小时，然后加热到70℃，并在该温度下搅拌3小时，接着在室温下搅拌20小时。将混合物与60ml的水混合，加热到70℃，并另外搅拌3小时。在冷却到室温后，将得到的沉淀物滤出。得到7.65g(68％；纯度HPLC 86.8面积％)的无色固体。
11.没有分离中间体的情况下，起始自十二烷二羧酸单苯甲酯IVa的11-(2S，3R，4R，5R-2，3，4，5，6-五羟基己基氨甲酰基)-十一烷酸苯甲酯I的制备
首先将3.14ml(25.3mmol)的新戊酰氯(pivaloyl chloride)加入到30ml甲苯中，并且在15分钟内，将20ml甲苯中的7.5g(23.4mmol)的单甲苯基十二烷基二羧酸酯和3.94ml(28.1mmol)的三乙胺计量加入。将混合物搅拌2小时，然后，在20分钟时间段内，将4.67g(25.8mmol)的2R，3R，4R，5S-6-氨基己烷-1，2，3，4，5-戊醇(D-葡萄糖胺)分批加入，将混合物在室温下搅拌73小时。将混合物与60ml的水混合，加热到111℃，并另外搅拌4小时。接着进行热过滤，将滤液冷却到室温，将沉淀物用20ml甲苯进行稀释，并滤出。得到10.9g(96％；纯度HPLC 87.4面积％)的无色固体。

Claims (24)

1.一种制备结构式I的化合物的方法，
Figure A2008800214960002C1
其包括
a)将结构式IV的化合物
Figure A2008800214960002C2
与结构式VI的化合物
Figure A2008800214960002C3
进行反应，
其中Hal指的是Br、Cl或I，R1是1到18碳原子的烷基，
其中，烷基的一个或多个CH2基团可被-O-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-或芳基所取代，并且烷基可以被F、Cl、Br或者I取代一次或者多次，从而得到结构式V的化合物，
Figure A2008800214960002C4
然后，在第二步骤中，
b)将结构式V的化合物与D-葡萄糖胺进行反应来得到结构式I的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中结构式VI的化合物中的Hal指的是Cl。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中结构式VI的化合物中的R1指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或者苄氧基。
4.如权利要求1、2或者3任意一项所述的方法，其中结构式VI的化合物中的R1指的是异丁氧基。
5.一种制备结构式I的化合物的方法，
Figure A2008800214960003C1
其包括
a)将结构式IV的化合物
与结构式VI的化合物
Figure A2008800214960003C3
进行反应，
其中Hal指的是Br、Cl或I，R1是1到18碳原子的烷基，
其中，烷基的一个或多个CH2基团可被-O-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-或芳基所取代，并且烷基可以被F、Cl、Br或者I取代一次或者多次，从而得到结构式V的化合物，
Figure A2008800214960003C4
然后，在第二步骤中，
b)将结构式V的化合物与结构式IV的十二烷二酸单苯甲酯进行反应而得到结构式VIII的化合物
Figure A2008800214960004C1
然后，在第三步骤中
c)将结构式VIII的化合物与D-葡萄糖胺进行反应来得到结构式I的化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中结构式VI的化合物中的Hal指的是Cl。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中结构式VI的化合物中的R1指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或者苄氧基。
8.如权利要求5、6或者7任意一项所述的方法，其中结构式VI的化合物中的R1指的是异丁氧基。
9.如权利要求1至8任意一项所述的方法，其中结构式I的化合物在另一步骤中被转化为结构式II的化合物
Figure A2008800214960004C2
10.如权利要求9所述的方法，其中结构式II的化合物在另一步骤中，通过与结构式VII的化合物
Figure A2008800214960004C3
进行反应，
而被转化为结构式III的化合物
Figure A2008800214960005C1
11.一种结构式Va的化合物
Figure A2008800214960005C2
12.一种制备结构式Va的化合物的方法，
Figure A2008800214960005C3
其包括将结构式IV的化合物
Figure A2008800214960005C4
与结构式VIa的化合物
Figure A2008800214960005C5
进行反应，其中Hal指的是Br、Cl或I。
13.一种制备结构式I的化合物的方法，
其包括将结构式Va的化合物
Figure A2008800214960006C1
与D-葡萄糖胺进行反应，来得到结构式I的化合物。
14.一种结构式VIII的化合物
Figure A2008800214960006C2
15.一种制备结构式VIII的化合物的方法，
Figure A2008800214960006C3
其包括，
a)将结构式IV的化合物
与结构式VIa的化合物
Figure A2008800214960006C5
进行反应，
其中Hal指的是Br、Cl或I，
从而得到结构式Va的化合物，
Figure A2008800214960006C6
然后，在第二步骤中，
b)将结构式Va的化合物与结构式IV的化合物进行反应来得到结构式VIII的化合物。
16.一种制备结构式I的化合物的方法，
Figure A2008800214960007C1
其包括将结构式VIII的化合物
Figure A2008800214960007C2
与D-葡萄糖胺进行反应，来得到结构式I的化合物。
17.一种制备结构式I的化合物的方法，
其包括
a)将结构式IV的化合物
与结构式VI的化合物
Figure A2008800214960007C5
进行反应，
其中Hal指的是Br、Cl或I，R1是1到18碳原子的烷基，
其中，烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-或芳基所取代，并且烷基可以被F、Cl、Br或者I取代一次或者多次，从而得到结构式V的化合物，
Figure A2008800214960008C1
然后，在第二步骤中，
b)将结构式V的化合物与D-葡萄糖胺进行反应来得到结构式I的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中结构式VI的化合物中的Hal指的是Cl。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中结构式VI的化合物中的R1指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或者苄氧基。
20.如权利要求17、18或者19任意一项所述的方法，其中结构式VI的化合物中的R1指的是异丁氧基。
21.如权利要求17、18或者19任意一项所述的方法，其中结构式VI的化合物中的R1指的是苄氧基。
22.如权利要求17、18或者19任意一项所述的方法，其中结构式VI的化合物中的R1指的是叔丁氧基。
23.如权利要求17至22任意一项所述的方法，其中结构式I的化合物在另一步骤中被转化为结构式II的化合物
Figure A2008800214960008C2
24.如权利要求23所述的方法，其中结构式II的化合物在另一步骤中，通过与结构式VII的化合物
进行反应，而被转化为结构式III的化合物
Figure A2008800214960009C2
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