BRPI0813120A2 - processo para preparar penta -hidróxi-hexilcarbamoilundecanoato de benzila - Google Patents

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Haubrich Andreas
Junker Bernd
Manero Javier
Andreas Wollmann Theodor
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Abstract

processo para preparar penta -hidróxihexilcarbamoilundecanoato de benzila a invenção refere-se a um processo melhorado para preparar penta-hidróxi-hexilcarbamoilundecanoato. penta-hidróxi-hexilcarbamoilundecanoato tem a fórmula (1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA PREPARAR ΡΕΝΤΑ -HIDRÓXI-HEXILCARBAMOILUNDECANOATO DE BENZILA.
A invenção refere-se a um processo melhorado para a preparação de penta-hidróxi-hexilcarbamoilundecanoato de benzila. Penta-hidróxi-hexilcarbamoilundecanoato de benzila tem a fórmula I °Y
O
O
N
H
OH OH
Αλόη
OH OH
Esse composto é um intermediário para a preparação do composto de fórmula II
O OH OH
O H OH OH
II em que, por sua vez, é um intermediário na síntese do composto de fórmula
III
Figure BRPI0813120A2_D0001
Figure BRPI0813120A2_D0002
III em que é descrito na US 7.205.290. O composto de fórmula III pode ser usado, por exemplo, as um anticolesterêmico.
A US 7.067.689 descreve um processo para a preparação de penta-hidróxi-hexilcarbamoilundecanoato de benzila de fórmula I, em que, na primeira etapa, o dodecanodioato de monobenzila é preparado a partir do ácido dodecanodioico de acordo com um processo descrito na literatura (Prata, et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 12196-12197 (2004)) e esse éster é depois reagido em uma etapa adicional através da ativação com 1hidroxibenzotriazol (HOBT) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N etilcarbodiimida (EDC) com D-glucamina para dar o composto de fórmula I.
O processo tem a desvantagem de que
a) o dodecanodioato de monobenzila tem que ser purificado com a ajuda de cromatografia de coluna.
b) 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) é usado para reagente e HOBt é conhecido por ser uma substância potencialmente explosiva.
c) o cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) é usado, o qual é conhecido para ser sensibilizante e um disparador de alergias.
d) os custos das etapas individuais e a disponibilidade dos reagentes seria uma produção econômica significativamente bloqueada em uma escala industrial.
O objetivo da presente invenção foi então prover um processo melhorado para a preparação do composto de fórmula I que não tem as desvantagens mencionadas acima. Em particular, o processo melhorado deverá também permitir a produção do composto de fórmula I em um processo de produção em escala industrial. Para isso, o processo deverá ser capaz de ser realizado sob as condições mais econômicas possíveis, isto é, custo-efetivo.
O objetivo é alcançado pelo processo de preparação A) o
ο II AOH + HaK R1
VI
O iv °Υ ο ο ο
Ο R1
OH OH h2n-yV^oh
OH OH °ΊΤ
Ο o OH OH ÂnW-OH
Η OH OH em que
a) o dodecanodioato de monobenzila de fórmula IV é reagido com o composto de fórmula VI, em que R1 é um radical de alquila tendo 1 a 18 átomos de carbono, em que um ou mais grupos CH2 do radical de alquila podem ser substituídos por -O-, -CO-, -CH=CH-, -C=C- ou arila, e o radical de alquila pode ser substituído uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou I, para dar o composto de fórmula V e depois adicionalmente
b) o composto de fórmula V é reagido com D-glucamina para dar o composto de fórmula I.
Compostos de fórmula VI preferidos são haletos de ácido de alquila e ésteres de alquila de ácido halofórmico, particularmente e preferivelmente cloroformiato de isobutila.
Um radical de alquila é compreendido como significando uma cadeia linear ou uma cadeia de hidrocarboneto ramificada tendo um a dezoito carbonos, tais como, por exemplo, metila, etila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, hexila, heptila, octila.
Hal é compreendido como significando um radical de halogênio que pode ter um significado Br, Cl ou I.
Um radical de arila é compreendido como significando um radical de fenila, naftila ou bifenila em que um ou mais grupos CH podem ser substituídos por O, N ou S.
Os radicais de arila podem ser substituídos uma ou mais vezes por grupos apropriados, tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COO(C-i-C6)alquila, CON[(Ci-C6)alquila]2, cicloalquila, (C1-C10)-alquila, (C2Ce)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(Ci-Ce)-alquila, O-(C2-Ce)-alquenila, O-(C2C6)-alquinila, O-CO-(Ci-C6)-alquila, O-CO-(CrC6)-arila, O-CO-(Ci-C6)heterociclo, SO2N[(C1-C6)-alquila]2 , S-ÍCrCeJ-alquila, N((Ci-C6)-alquila)2.
Na etapa a), o dodecanodioato de monobenzila é dissolvido em um solvente apropriado na presença de uma base apropriada a -30°C a + 70°C, preferivelmente a -10°C a +40°C, particularmente e preferivelmente a 5°C a 0°C e no decorrer de 30 a 150 minutos, preferivelmente 60 a 120 minutos, dosado em uma solução de composto VI, particularmente e preferivelmente cloroformiato de isobutila, refrigerado até -10°C a 30°C, preferivelmente-10°C a 0°C.
Alternativamente, uma solução de composto VI, preferivelmente cloroformiato de butila, em um solvente apropriado, resfriado até -10°C a 30°C, preferivelmente -10°C a 0°C, pode ser inicialmente introduzida e, depois, dodecanodioato de monobenzila e uma base apropriada em um solvente apropriado podem ser dosados a -30°C a + 70°C, preferivelmente a -10°C a +40°C, particularmente e preferivelmente a -5°C a 0°C no decorrer de 30 a 150 minutos, preferivelmente 60 a 120 minutos.
A mistura de reação é agitada a -10°C a 40°C, preferivelmente a -10°C a 0°C, por 15 a 150 minutos, preferivelmente 30 a 120 minutos. A mistura de reação pode agora ser usada diretamente na reação subsequente, ou o produto formado é isolado. Preferivelmente, a mistura de reação é usada diretamente. Para isolar o composto de fórmula V, o solvente é evaporado in vacuo. Opcionalmente, a mistura de reação é lavada com água antes do solvente ser evaporado.
Bases apropriadas são, por exemplo, aminas terciárias, tais como, por exemplo, trietilamina, etildimetilamina, etildi-isopropilamina, tributilamina, N-etilmorfolina, tetrametiletilenodiamina, guanidina ou alquilguanidinas, particularmente e preferivelmente trietilamina ou etildi-isopropilamina.
Solventes apropriados são, por exemplo, solventes orgânicos apróticos habituais, tais como, por exemplo, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, acetato de etila, acetato de butila, di-isobutil éter, di-isopropil éter, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dimetilformamida, Nmetilpirrolidona ou metil etil cetona, particularmente e preferivelmente acetato de etila ou acetato de butila.
Na etapa b), no decorrer de 5 a 60 minutos, preferivelmente 15 a 30 minutos, D-glucamina é adicionada em porções a uma solução de produto V (preparado como descrito anteriormente; uma solução de reação usada diretamente ou o produto isolado dissolvido em um solvente apropriado) e opcionalmente a uma base apropriada em um solvente apropriado a -10°C a 40°C, preferivelmente -5°C a 0°C.
Bases apropriadas são, por exemplo, aminas terciárias, tais como, por exemplo, trietilamina, etildimetilamina, etildi-isopropilamina, tributilamina, N-etilmorfolina (NEM), tetrametiletilenodiamina, guanidina ou alquil guanidinas, particularmente e preferivelmente trietilamina ou etildiisopropilamina (base de Hünig).
Solventes apropriados são, por exemplo, os solventes orgânicos apróticos habituais, tais como, por exemplo, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, acetato de etila, acetato de butila, di-isobutil éter, di-isopropil éter, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dimetilformamida, Nmetilpirrolidona ou metil etil cetona, particularmente e preferivelmente acetato de etila ou acetato de butila.
A mistura de reação é depois agitada durante 5 a 120 minutos, preferivelmente 30 a 60 minutos, a -10°C a 40°C, preferivelmente a -5°C a 0°C, depois por um adicional de 5 a 20 horas, preferivelmente 12 horas, a 0 a 30°C, preferivelmente 15°C a 20°C, e depois extraída lavando com água a 10°C a 80°C, preferivelmente a 50°C a 70°C. Durante o resfriamento subsequente até 20°C, o produto de fórmula I cristaliza.
Um aspecto adicional desta invenção é um processo de preparação alternativo B)
Figure BRPI0813120A2_D0003
VI
Figure BRPI0813120A2_D0004
Figure BRPI0813120A2_D0005
Figure BRPI0813120A2_D0006
em que
a) o dodecanodioato de monobenzila de fórmula IV é reagido com o composto de fórmula VI, em que R1 é um radical de alquila tendo 1 a 18 átomos de carbono, em que um ou mais grupos CH2 do radical de alquila pode ser substituído por -O-, -CO-, -CH=CH-, -CsC- ou arila, e o radical de alquila pode ser substituído um ou mais vezes por F, Cl, Br ou I, para dar o composto de fórmula V e depois ainda
b) o composto de fórmula V é reagido com dodecanodioato de monobenzila adicional de fórmula IV para dar o composto de fórmula VIII, e depois
c) o composto de fórmula VIII é reagido com D-glucamina para dar o composto de fórmula I.
Na etapa a), o dodecanodioato de monobenzila é dissolvido em um solvente apropriado na presença de uma base apropriada a -30°C a + 70°C, preferivelmente a -10°C a +40°C, particularmente e preferivelmente a 5°C a 0°C e, no decorrer de 30 a 150 minutos, preferivelmente 60 a 120 minutos, é medido em uma solução de composto VI, particularmente e preferivelmente cloroformiato de isobutila, refrigerado até -10°C a 30°C, preferivelmente -10°C a 0°C.
Alternativamente, uma solução de composto VI, preferivelmente cloroformiato de butila, em um solvente apropriado refrigerado até -10°C a 30°C, preferivelmente -10°C a 0°C, pode também ser inicialmente introduzida e depois dodecanodioato de monobenzila e uma base apropriada em um solvente apropriado podem ser medidos a -30°C a + 70°C, preferivelmente a -10°C a +40°C, particularmente e preferivelmente a -5°C a 0°C no decorrer de 30 a 150 minutos, preferivelmente 60 a 120 minutos.
A mistura de reação é agitada a -10°C a 40°C, preferivelmente a -10°C a 0°C durante 15 a 150 minutos, preferivelmente 30 a 120 minutos. A mistura de reação pode depois ser usada diretamente na reação subsequente, ou o produto formado é isolado. Preferivelmente, a mistura de reação é usada diretamente. Para isolar o composto de fórmula V, o solvente é evaporado in vacuo. Opcionalmente, a mistura de reação é lavada com água antes do solvente ser evaporado.
Bases apropriadas são, por exemplo, aminas terciárias, tais como, por exemplo, trietilamina, etildimetilamina, etildi-isopropilamina, tributilamina, N-etilmorfolina, tetrametiletilenodiamina, guanidina ou alquilguanidinas, particularmente e preferivelmente trietilamina ou etildi-isopropilamina.
Solventes apropriados são, por exemplo, solventes orgânicos apróticos habituais, tais como, por exemplo, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, acetato de etila, acetato de butila, di-isobutil éter, di-isopropil éter, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dimetilformamida, Nmetilpirrolidona ou metil etil cetona, particularmente e preferivelmente acetato de etila ou acetato de butila.
Na etapa b), no decorrer de 5 a 60 minutos, preferivelmente 15a 30 minutos, dodecanodioato de monobenzila de fórmula IV é medido em porções em uma solução de produto V (preparado como descrito anteriormente; ou por solução de reação usada diretamente ou o produto isolado dissolvido em um solvente apropriado) e opcionalmente uma base apropriada em um solvente apropriado a -10°C até 40°C, preferivelmente 0°C a 25°C.
Bases apropriadas são, por exemplo, aminas terciárias, tais como, por exemplo, trietilamina, etildimetilamina, etildi-isopropilamina, tributilamina, N-etilmorfolina, tetrametiletilenodiamina, guanidina ou alquilguanidinas, particularmente e preferivelmente trietilamina ou etildi-isopropilamina.
Solventes apropriados são, por exemplo, solventes orgânicos apróticos habituais, tais como, por exemplo, tolueno, clorobenzeno diclorometano, acetato de etila acetato de butila, di-isobutil éter, di-isopropil éter, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dimetilformamida, Nmetilpirrolidona ou metil etil cetona, particularmente e preferivelmente acetato de etila ou acetato de butila. A mistura de reação é depois agitada durante 5 a 240 minutos, preferivelmente 60 a 150 minutos a -10°C até 40°C, preferivelmente a 0°C até 25°C. O precipitado resultante é filtrado e seco, dando o produto de fórmula VIII.
Na etapa c), no decorrer de 5 a 60 minutos, preferivelmente 15a 30 minutos, D-glucamina é dosada em porções em uma solução de produto VIII e opcionalmente uma base apropriada em um solvente apropriado a 10°C a 40°C, preferivelmente -5°C a 5°C.
Bases apropriadas são, por exemplo, aminas terciárias, tais como, por exemplo, trietilamina, etildimetilamina etildi-isopropilamina tributila mina N-etilmorflina tetrametiletilenodiamina, guanidina ou alquilguanidinas, particularmente e preferivelmente trietilamina ou etildi-isopropilamina.
Solventes apropriados são, por exemplo, solventes orgânicos apróticos habituais, tais como, por exemplo, tolueno, clorobenzeno, dicloro5 metano, acetato de etila, acetato de butila, di-isobutil éter, di-isopropil éter, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dimetilformamida, Nmetilpirrolidona ou metil etil cetona, particularmente e preferivelmente acetato de etila ou acetato de butila.
A mistura de reação é depois agitada durante 1 a 20 horas, pre10 ferivelmente 10 a 18 horas a -10°C a 40°C, preferivelmente a 10°C a 25°C e depois extraída por lavagem com água a 10°C a 80°C, preferivelmente a 50°C a 70°C. Durante resfraimento subsequente a 20°C, o produto de fórmula I cristaliza.
O composto de fórmula I obtido pelo processo A) ou B) é adicio15 nalmente reagido por
Figure BRPI0813120A2_D0007
O H OH OH
I
Figure BRPI0813120A2_D0008
III
a) converter o composto de fórmula I para o composto de fórmula II segmentando o grupo protetor benzila, por exemplo, através de saponificação do éster sob condições alcalinas ou através de hidrogenação do éster, e depois
b) reagir o composto de fórmula II com a amina de fórmula VII para dar o composto de fórmula III. Essa reação do composto de fórmula II com a amina de fórmula VII no sentido de acoplamento de um peptídeo é realizada de acordo com os métodos habituais.
Reagentes e solventes de acoplamento de peptídeo apropriados, ou misturas de solventes, são descritos inter alia, em, por exemplo, A. Speicher et al., Journal für Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1998), 340, 581-583; Y. S. Klausner and M. Bodansky, Synthesis, (1972), 453 ff; K. Ishihara etal., J. Org. Chem., 61,4196 (1996); M. Kunishima et al., Tetrahedron 55, 13159-13170 (1999) e também R.C. Larock: Comprehensive Organic Transformations; VCH, New York, 1989, página 981 ff.
Uma reação do composto de fórmula II com a amina de fórmula VII é descrita, por exemplo, no WO 02/50027 ou US 7,205,290.
Um aspecto adicional da invenção é o novo composto de fórmula Va.
Figure BRPI0813120A2_D0009
Va
Um aspecto adicional da invenção é o novo composto de fórmula VIII.
Figure BRPI0813120A2_D0010
Ο VIII o
Os exemplos dados abaixo servem para ilustrar a invenção sem, entretanto, limitá-la.
Seção experimental:
1. Preparação de 12 isobutoxicarbonilóxi-12-oxododecanoato de benzila Va
1,5 g (4,7 moles) de dodecanodioato de monobenzila é inicialmente introduzido em 15 ml de acetato de etila e admisturado com 0,8 ml (5,6 moles) de trietilamina. A mistura é resfriada até -5°C, e uma solução de 0,7 ml (5,0 moles) de cloroformiato de isobutila é adicionada. Depois de 60 min, o precipitado é extraído com sucção sob gás protetor, lavado duas vezes com acetato de etila e evaporado para secagem. Um óleo incolor em um rendimento de 96,4% é obtido.
1H-RMN (600,13 MHz, ACN-d3), δ
7,35 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,01 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,31 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,97 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,32 - 1,22 (m, 11H), 1,31 (m, 1H), 0,92 (d, 6H, J = 6,7 Hz)
13C-RMN (242,51 MHz, ACN-d3), δ
174,22 (C=O), 169,53 (C=O), 150,32 (C=O), 137,76 (C quaternário), 129,48 (CH), 129,00 (CH), 128,97 (CH), 76,15 (CH2), 66,56 (CH2), 34,76 (CH2), 34,66 (CH2), 30,05 (CH2), 30,01 (CH2), 29,89 (CH2), 29,79 (CH2), 29,71 (CH2), 29,38 (CH2), 28,45 (CH), 25,71 (CH2), 24,94 (CH2), 18,92 (CH3)
PM: 420,55; MS: 438,29 (M+NH/)
HR-MS: C24H3eO6 + NHa+ calculado 438.2856 encontrado 438.2860
2. Preparação de 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexilcarbamoil)undecanoato de benzila I partindo de 12-isobutoxicarbonilóxi-12-oxododecanoato Va de benzila
12-isobutoxicarbonilóxi-12-oxododecanoato de benzila preparado como em 1 é dissolvido com 15 ml de acetato de etila e admisturado a 0°C com 0,9 g (5,2 moles) de 2R,3R,4R,5S-6-amino-hexano-1,2,3,4,5pentanol (D-glucamina). A mistura é agitada durante uma hora a 0°C, aquecida até 20°C e deixada permanecer durante a noite. A suspensão branca resultante é extraída a 65°C agitando três vezes com 20 ml de água a mesma temperatura. A fase orgânica é depois evaporada para secagem. Um sólido incolor em um rendimento de 92,9% é obtido.
Ponto de fusão: 129 a 132°C
1H-RMN (400.13 MHz, DMSO-d6), δ
7,67 (t, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,72 (d, 1H, J =
4,5 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 4,31 (t, 1H, 5,7 Hz), 4,24 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,61 - 3,54 (m, 3H), 3,50 - 3,44 (m, 1H), 3,42 3,35 (m, 3H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 3,04 - 2,98 (m, 1H), 2,34 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,06 Hz (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,55-1,44 (m, 4H), 1,22 (m, 12 H)
PM: 483.61; MS: 484.30 (M+H+)
3. Preparação do anidrido de dodecanodioato de monobenzila VIII partindo do 12-isobutoxicarbonilóxi-12-oxododecanoato Va de benzila
O 12-isobutoxicarbonilóxi-12-oxododecanoato de benzila preparado como em 1 é admisturado com 20 ml de acetato de etila e admisturado a 20°C com 1,9 g (4,2 moles) de dodecanodioato de monobenzila. A mistura é agitada por 2,5 horas, e o precipitado resultante é extraído com sucção e seco. Um sólido incolor em um rendimento de 55,0% é obtido.
Ponto de fusão: 67 - 70°C
1H-RMN (400.13 MHz, DMSO-d6), δ
7,33 - 7,35 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 2,44 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,32 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,58 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,33 - 1,26 (m, 11H), 1,31 (m, 1H)
13C-RMN (161,69 MHz, ACN-d3), δ
174,25 (C=O), 170,96 (C=O), 137,75 (C quaternário, 129,48 (CH), 129,00 (CH), 128,97 (CH), 66,57 (CH2), 35,77 (CH2), 34,76 (CH2), 30,06 (CH2), 30,02 (CH2), 29,89 (CH2), 29,83 (CH2), 29,71 (CH2), 29,45 (CH2), 25,71 (CH2), 24,95 (CH2) HR-MS: C38H54O7 calculado 623.3948 encontrado 623.3950
4. Preparação de 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexilcarbamoil)undecanoato de benzila I partindo do anidrido de dodecanodioato de monobenzila VIII
0,50 g (0,80 mol) de anidrido de dodecanodioato de monobenzila é inicialmente introduzido em 10 ml de acetato de etila e admisturado com 0,14 ml (0,96 mol) de trietilamina e resfriado até 0°C. Uma suspensão de 0,16 g (0,88 mol) de 2R,3R,4R,5S-6-amino-hexano- 1,2,3,4,5-pentanol (Dglucamina) em 6 ml de acetato de etila é adicionado e a mistura é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura é aquecida até 70°C e extraída por sacudidela três vezes com 20 ml de água a mesma temperatura. A fase orgânica é deixada para resfriar até a temperatura ambiente, e o precipitado resultante é filtrado e seco. Um sólido incolor em um rendimento de 72% é obtido.
Ponto de fusão: 129 a 132°C
5. Preparação de 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexilcarbamoil)undecanoato de benzila I partindo de dodecanodioato de monobenzila IVa sem isolamento dos intermediários kg de cloroformiato de isobutila são inicialmente introduzidos em 150 I de acetato de etila e resfriados até -5°C. No decorrer de 2 horas, uma solução de 37,3 kg de dodecanodioato de monobenzila e 14,2 kg de trietilamina em 100 I de acetato de etila, refrigerado até -5°C, é dosada nessa solução. Quando a adição dosada está completa, a mistura é depois agitada por 2 horas a -5°C. Depois, a -5°C, no decorrer de 30 minutos, 23,2 kg de D-glucamina são dosados em porções, e quando a adição dosada está completa a mistura é depois agitada durante 1 hora adicional a -5°C, e depois por 12 horas a 20°C. A mistura de reação é adicionada a 200 I de acetato de etila e 300 I de água, a mistura é aquecida a 65°C e as fases são separadas uma da outra. A fase orgânica é lavada com um adicional de 80 I de água a 60°C, depois a fase orgânica é resfriada até 20°C no decorrer de 60 minutos. Seguindo depois da agitação por 1 hora, o precipitado sólido é filtrado e seco. Rendimento: 44,7 kg (80%).
6. Preparação de 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexilcarbamoil)undecanoato de benzila I partindo do dodecanodicarboxilato de monobenzila IVa sem isolamento dos intermediários
2,53 ml (16,8 moles) de cloroformiato de benzila são inicialmente introduzidos em 20 ml de acetato de etila e resfriado até -5°C. Depois, no decorrer de 15 minutos, 5 g (15,6 moles) de dodecanodicarboxilato de monobenzila e 2,63 ml (18,7 moles) de trietilamina em 13,4 ml de acetato de etila são dosados. A mistura é depois agitada por 2 horas a 0°C, depois, no decorrer de 20 minutos, 3,11 g (17,2 moles) de 2R,3R,4R,5S-6-aminohexano-1,2,3,4,5-pentanol (D-glucamina) são adicionados em porções e a mistura é ainda agitada inicialmente por 1 hora a 0°C, depois por 20 horas à temperatura ambiente. A mistura é admisturada com 40 ml de água, aquecida até 65°C e agitada por 1 hora adicional. Em seguida à fase de separação, é realizada a extração agitando novamente com 10 ml de água a mesma temperatura. A fase orgânica foi deixada para resfriar a temperatura ambien13 te, e o precipitado resultante é filtrado e seco. Um sólido em um rendimento de 2,68 g (36%; pureza de HPLC 76,7 % de área) é obtido.
7, Preparação de 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexilcarbamoil)undecanoato de benzila I partindo de dodecanodicarboxilato de monobenzila IVa sem isolamento de intermediários
2,19 ml (16,9 moles) de cloroformiato de isobutila são inicialmente introduzidos em 20 ml de acetato de butila e resfriados até -5°C. Depois, no decorrer de 20 minutos, 5 g (15,6 moles) de dodecanodicarboxilato de monobenzila e 2,63 ml (18,7 moles) de trietilamina em 13,4 ml de acetato de butila são dosados. A suspensão espessa resultante é diluída com um adicional de 10 ml de acetato de butila. A mistura é depois agitada por 2 horas a 0°C, depois, no decorrer de 20 minutos, 3,11 g (17,2 moles) de 2R,3R,4R,5S-6-amino-hexano-1,2,3,4,5-pentanol (D-glucamina) e um adicional de 10 ml de acetato de butila são adicionados em porções, e a mistura é depois agitada ainda, primeiramente por 1 hora a -5°C, depois por 20 horas à temperatura ambiente. A mistura é admisturada com 40 ml de água, aquecida até 80°C e agitada por um adicional de 2 horas. A mistura da fase é deixada para resfriar até a temperatura ambiente, e o precipitado resultante é filtrado, depois lavado com 20 ml de água e seco. Um sólido incolor em um rendimento de 6,11 g (81%; HPLC de pureza 99,4 % de área) é obtido.
8. Preparação de 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexilcarbamoil)undecanoato de benzila IVa I partindo de dodecanodicarboxilato de monobenzila sem isolamento dos intermediários
2,11 ml (16,8 moles) de cloroformiato de isobutila são inicialmente introduzidos em 20 ml de acetato de butila e resfriado até -5°C. Depois, no decorrer de 15 minutos, 5 g (15,6 moles) de dodecanodicarboxilato de monobenzila e 2,41 ml (18,7 moles) de N-etilmorfolina em 13,4 ml de acetato de butila são dposados. A mistura é depois agitada por 2 horas a 0°C, depois, no decorrer de 20 minutos, uma suspensão de 3,11 g (17,2 moles) de 2R,3R,4R,5S-6-amino-hexano-1,2,3,4,5-pentanol (D-glucamina) em 50 ml de acetato de butila é adicionado e a mistura é então ainda agitada primeiramente por 1 hora a -5°C, depois por 20 horas à temperatura ambiente. A mistura é admisturada com 40 ml de água, aquecida até 65°C e agitada por um adicional de 5 horas. Em seguida à fase de separação, a fase orgânica é também lavada com 10 ml de água, a fase orgânica é resfriada até a temperatura ambiente e o precipitado é filtrado e seco. Um sólido incolor em um rendimento de 2,53 g (34%; pureza de HPLC 92,5 % de área) é obtido.
9. Preparação de 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexilcarbamoil)undecanoato de benzila I partindo de dodecanodicarboxilato de monobenzila IVa sem isolamento dos intermediários
2,19 ml (16,9 moles) de cloroformiato de isobutila são inicialmente introduzidos em 20 ml de diclorometano e resfriados até -5°C. Depois, no decorrer de 20 minutos, 5 g (15,6 moles) de dodecanodicarboxilato de monobenzila e 2,63 ml (18,7 moles) de trietilamina em 13,4 ml de diclorometano são dosados. A mistura é depois agitada durante 2 horas a 0°C, depois, no decorrer de 20 minutos, 3,11 g (17,2 moles) de 2R,3R,4R,5S-6-aminohexano-1,2,3,4,5-pentanol (D-glucamina) são adicionados em porções e a mistura é ainda agitada primeiramente por 1 hora a -5°C, depois por 20 horas a temperatura ambiente. A mistura é admisturada com 40 ml de água, aquecida até 40°C e agitada por um adicional de 2 horas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, o precipitado é filtrado, lavado com 20 ml de água e seco. Um sólido incolor é um rendimento de 6,57 g (87%; pureza de HPLC 90,5 % de área) é obtido.
10. Preparação de 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexilcarbamoil)undecanoato de benzila I partindo do dodecanodicarboxilato de monobenzila IVa sem isolamento dos intermediários
3,28 ml (25,3 moles) de cloroformiato de isobutila são inicialmente introduzidos em 30 ml de tolueno e resfriados até -5°C. Depois, no decorrer de 15 minutos, 7,5 g (23,4 moles) de dodecanodicarboxilato de monobenzila e 4,65 ml (28,1 moles) de etildi-isopropilamina em 20 ml de tolueno são dosados. A mistura é depois agitada por 2 horas a 0°C, depois, no decorrer de 20 minutos, 4,67 g (25,8 moles) de 2R,3R,4R,5S-6-amino-hexano1,2,3,4,5-pentanol (D-glucamina) são adicionados e a mistura é agitada ainda, primeiramente, por 1 hora a -5°C, depois é aquecida até 70°C e depois agitada por 3 horas a essa temperatura, seguida por 20 horas à temperatura ambiente. A mistura é admisturada com 60 ml de água, aquecida até 70°C e agitada por um adicional de 3 horas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, o precipitado é filtrado. Um sólido incolor em um rendimento de 7,65 g (68%; pureza de HPLC 86,8 de área) é obtido.
11. Preparação de 11-(2S,3R,4R,5R-2,3,4,5,6-penta-hidróxi-hexilcarbamoil)undecanoato de benzila I partindo de dodecanodicarboxilato de monobenzila IVa sem isolamento dos intermediários
3,14 ml (25,3 moles) de cloreto de pivaloil são inicialmente introduzidos em 30 ml de tolueno à temperatura ambiente e, no decorrer de 15 minutos, 7,5 g (23,4 moles) de dodecanodicarboxilato de monobenzila e 3,94 ml (28,1 moles) de trietilamina em 20 ml de tolueno são dosados. A mistura é depois agitada por 2 horas, depois, no decorrer de 20 minutos, 4,67 g (25,8 moles) de 2R,3R,4R,5S-6-amino-hexano-1,2,3,4,5-pentanol (Dglucamina) são adicionados em porções e a mistura é agitada ainda primeiramente por 73 horas à temperatura ambiente. A mistura é admisturada com 60 ml de água, aquecida até 111°C e agitada por um adicional de 4 horas. Ela é filtrada quente, o filtrado é resfriado até a temperatura ambiente e o precipitado resultante é diluído com 20 ml de tolueno e filtrado. Um sólido incolor em um rendimento de 10,9 g (96%; pureza de HPLC 87,4 de área) é obtido.

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a preparação do composto de fórmula I
    Figure BRPI0813120A2_C0001
    O H OH OH
    O em que compreende reagir a) o composto de fórmula IV
    Figure BRPI0813120A2_C0002
    O
    OH
    O iv com um composto de fórmula VI o Hal'^RI
    VI em que Hal pode ter o significado Br, Cl ou I e em que R1 é um radical de alquila tendo 1 a 18 átomos de carbono, em que um ou mais grupos CH2 o radical de alquila pode ser substituído por -O-, -CO-, -CH=CH-, -CsC- ou arila e o radical de alquila pode ser substituído um ou mais vezes por F, Cl, Br ou I, para dar o composto de fórmula V o o ^O^Rl
    V e depois, em uma segunda etapa,
    b) reagindo o composto de fórmula V com D-glucamina para dar o composto de fórmula I.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Hal no composto de fórmula VI tem o significado Cl.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 no composto de fórmula VI tem 0 significado metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, metilóxi, etilóxi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, terc-butilóxi ou benzilóxi.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que R1 no composto de fórmula VI tem o significado isobutilóxi.
  5. 5. Processo para a preparação do composto de fórmula I
    Figure BRPI0813120A2_C0003
    em que compreende reagir
    a) o composto de fórmula IV
    Figure BRPI0813120A2_C0004
    com um composto de fórmula VI
    Hal
    Figure BRPI0813120A2_C0005
    VI
    R1 em que Hal pode ter o significado Br, Cl ou I e em que R1 é um radical de alquila tendo 1 a 18 átomos de carbono, em que um ou mais grupos CH2 do radical de alquila pode ser substituído por -O-, -CO-, -CH=CH-, -C^C- ou arila e o radical de alquila pode ser substituído uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou I, para o composto de fórmula V
    Figure BRPI0813120A2_C0006
    e depois, em uma segunda etapa,
    b) reagir o composto de fórmula V com dodecanodioato de monobenzila adicional de fórmula IV para dar o composto de fórmula VIII
    Figure BRPI0813120A2_C0007
    O o o
    o
    VIII
    Figure BRPI0813120A2_C0008
    o e depois, em uma terceira etapa,
    c) reagindo o composto de fórmula VIII com D-glucamina para o composto de fórmula I.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que Hal no composto de fórmula VI tem o significado Cl.
  7. 7. Processo, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que R1 no composto de fórmula VI tem o significado metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, metilóxi, etilóxi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, terc-butilóxi ou benzilóxi.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 5, 6 ou 7, em que R1 no composto de fórmula VI tem o significado isobutilóxi.
  9. 9.Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
    8, em que o composto de fórmula I é convertido em uma etapa adicional para composto de fórmula II.
    HO 'N
    H
    OH OH
    AAOH
    OH OH
    II
  10. 10. Processo como reivindicado na reivindicação 9, em que o composto de fórmula II é convertido em uma etapa adicional através da reação com o composto de fórmula VII
    Figure BRPI0813120A2_C0009
    Figure BRPI0813120A2_C0010
    Figure BRPI0813120A2_C0011
  11. 12. Processo para a preparação do composto de fórmula Va
    Figure BRPI0813120A2_C0012
    O
    Va
    Figure BRPI0813120A2_C0013
    em que compreende reagir o composto de fórmula IV
    Figure BRPI0813120A2_C0014
    com um composto de fórmula Via
    Figure BRPI0813120A2_C0015
    em que Hal pode dar o significado Br, Cl ou I.
  12. 13. Processo para a preparação do composto de fórmula
    Figure BRPI0813120A2_C0016
    O
    OH OH
    OH
    Figure BRPI0813120A2_C0017
    OH OH em que compreende reagir o composto de fórmula Va
    Figure BRPI0813120A2_C0018
    O
    Va
    O
    O o
    Figure BRPI0813120A2_C0019
    com D-glucamina para dar o composto de fórmula I.
  13. 14. Composto de fórmula VIII
    Figure BRPI0813120A2_C0020
  14. 15. Processo para a preparação do composto de fórmula VIII
    Figure BRPI0813120A2_C0021
    em que compreende reagir
    a) o composto de fórmula IV
    Figure BRPI0813120A2_C0022
    com um composto de fórmula Via
    Figure BRPI0813120A2_C0023
    em que Hal pode ter o significado Br, Cl ou I para dar o compos5 to de fórmula Va
    Figure BRPI0813120A2_C0024
    Ο
    Va
    Ο
    Ο Ο
    Figure BRPI0813120A2_C0025
    e depois, em uma segunda etapa,
    b) reagindo o composto de fórmula Va com o composto de fórmula IV para dar o composto de fórmula VIII.
    5
  15. 16. Processo para a preparação do composto de fórmula I
    OH OH
    N
    O H OH OH
    Figure BRPI0813120A2_C0026
    Figure BRPI0813120A2_C0027
    Figure BRPI0813120A2_C0028
    em que compreende reagir o composto de fórmula VIII
    O O
    AqA
    Figure BRPI0813120A2_C0029
    VIII com D-glucamina para dar o composto de fórmula I.
  16. 17. Processo para a preparação do composto de fórmula I
    OH OH γ-’γΧ,ΟΗ OH OH
    Figure BRPI0813120A2_C0030
    o
    1N
    H em que compreende reagir a) o composto de fórmula IV
    Figure BRPI0813120A2_C0031
    o 'OH
    IV com um composto de fórmula VI o
    Hal R1
    VI em que Hal pode ter o significado Br, Cl ou I e em que R1 é um radical de alquila tendo 1 a 18 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono do radical de alquila podem ser substituídos por -O-, -CO-, -CH=CH-, -C=C- ou arila, e o radical de alquila pode ser substituído uma ou mais vezes por F, Cl, Br ou I, para dar o composto de fórmula V
    Qil O o
    -----^^-oAri o
    V e depois, em uma segunda etapa,
    b) reagindo o composto de fórmula V com D-glucamina para dar o composto de fórmula I.
  17. 18. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que Hal no composto de fórmula VI tem o significado Cl.
  18. 19. Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que R1 no composto de fórmula VI tem o significado metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, metilóxi, etilóxi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, terc-butilóxi ou benzilóxi.
  19. 20. Processo como reivindicado na reivindicação 17, 18 ou 19, em que R1 no composto de fórmula VI tem o significado isobutilóxi.
  20. 21. Processo de acordo com a reivindicação 17, 18 ou 19, em que R1 no composto de fórmula VI tem o significado benzilóxi.
  21. 22. Processo como reivindicado na reivindicação 17, 18 ou 19, em que R1 no composto de fórmula VI tem o significado terc-butilóxi.
  22. 23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, em que o composto de fórmula II é convertido em uma etapa adicional para o composto de fórmula II
    O OH OH O H OH OH
    II
  23. 24. Processo de acordo com a reivindicação 23, em que o composto de fórmula II é convertido em uma etapa adicional através da reação com o composto de fórmula VII
    Figure BRPI0813120A2_C0032
    para o composto de fórmula III
BRPI0813120A 2007-06-22 2008-06-07 processo para preparar penta -hidróxi-hexilcarbamoilundecanoato de benzila BRPI0813120A2 (pt)

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