TW200848024A - Dipeptide analogs as coagulation factor inhibitors - Google Patents

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Donald J P Pinto
Mimi L Quan
Leon M Ii Smith
Michael J Orwat
Paul J Gilligan
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

200848024 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供新穎二肽類似物，其會抑制Xja因子及/或 血漿激肽釋放酶，含有彼等之組合物，及使用彼等以例如 治療或預防血栓性插塞病症之方法。 【先前技術】 儘管抗疑血劑之有效性，血检性插塞疾病在已開發國家 中仍然是主要死亡原因，該抗凝血劑譬如哇華靈（warfarin) (Coumadin®)、肝素、低分子量肝素（LMWH)及合成五糖類， 以及破壞血小板劑，譬如阿斯匹靈與克羅匹多葛瑞（cl〇pid〇grel) (Plavix®)。口服抗凝血劑哇華靈（warfarin)會抑制凝血因子 VII、IX、X及凝血酶原之轉譯後成熟，且已証實在靜脈與 動脈血栓形成上有效。但是，其用途係受到限制，此係由 於其狹窄治療指數、治療作用之緩慢展開、許多飲食與藥 物交互作用所致，且需要監控與劑量調整。因此，發現與 發展安全且有效之口服抗凝血劑，以預防與治療廣範圍之 血栓性插塞病症，已逐漸變得重要。 一項研究途徑係為經由以凝血因子XIa (FXIa)之抑制作為 標的，以抑制凝血酶產生。XIa因子為一種涉及調節血液凝 固之血漿絲胺酸蛋白酶，其係於活體内藉由組織因子（TF) 結合至VII因子（FVII)以產生Vila因子（FVIIa)所引發。所形成 之TF : FVIIa複合物會活化IX因子（FIX)與X因子（ρχ)，其會 導致產生Xa因子（FXa)。在此途徑被組織因子途徑抑制劑 (TFPI)關閉之前，所產生之FXa會催化凝血酶原轉變成少量 131423 200848024 凝血酶。然後，此凝血過程係經由V、VIII及XI因子之回饋 活化作用，藉由催化量之凝血酶進一步傳播（Walsh，R Ν· Γ/ζγο献//沉膨伽此· 1999, 52, 234-242)。所造成之凝血酶突發會 使血纖維蛋白原轉化成纖維蛋白，其會聚合以形成血凝塊 之結構骨架，且活化血小板，其係為凝血之主要細胞成份 (Hoffman，M· 隱y 2003，/7, S1-S5)。因此，XIa 因子係在 傳播此放大圈環上扮演一項重要角色，且因此為抗血栓形 成療法之吸引人標的。
【發明内容】 本發明係提供二肽類似物，其可作為絲胺酸蛋白酶尤其 是XIa因子及/或血漿激肽釋放酶之選擇性抑制劑使用，或 其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前體藥物。 本發明亦提供製造本發明化合物或其立體異構物、互變 異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物之方法 與中間物。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含藥學上可接受 …一口不于工1接党之戟劑 “卜種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、 樂學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 盆：：明亦提供一種治療或預防血栓性插塞病症之方法， 需要此種治療或預防之病患投予治療上有效量之 學發明！合物或其立體異構物、互變異構物、藥 接又鹽、洛劑合物或前體藥物。 本發明亦提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構 131423 200848024 物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物，供使用於治 療上。 本發明亦提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構 物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物於藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於治療或預防血栓性插塞病症。 本發明之此等及其他特徵，當本揭示内容持續時，將以 擴大形式敘述。 發明詳述 I·本發明化合物 於第一方面，本發明係提供尤其是式⑴、⑼或（111)化合
(III) 或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或前體藥物，其中： A為進一步被0-3個以取代之c>i〇碳環，或孓至員雜 131423 200848024 環，其包含：碳原子與1-4個選自N、NR13、〇及S(0)p之雜 原子，其中該雜環係被0-3個R1取代； 其條件是，當A為含有一或多個氮原子之雜環時，則A 係不經由A環上之任何氮原子連接至L ; 1^為-0«(115)0120：(0)仰-、-ch(nr7r8)ch2c(o)nh-、-c(r5)= CHC(0)NH- > -CH=C(R5)C(0)NH- > -C(R5 )=C(R5 )C(0)NH- > -CH2C(0> NHCH2-、-C 三 CC(0)NH-、-CH2NHC(0)NH-、-c(o)nhch2ch2-、 -CH(R5)CH2S02NH-、-c(r5)=chso2nh-、-ch2so2nhch2-、 -S02NHCH2CH2-、-NHNHC(0)CH2-、-CH2C(0)NHNH-、-CH(R5)- ch2ch2nr10 -、-ch2 nhc(o)ch2 -、-nhc(o)ch2 ch2 —n(r7)ch2-c(o)nh-、-nhc(o)nhch2-、-nhc(o)och2-、-ch2nhso2ch2-、 -nhso2ch2ch2-、-ch2oc(o)nh-、-och2c(o)nh-或-s(o)pch2- C(0)NH-； L2 為-NHNHC(0)CH2-、-CH(R5)CH2NHC(0)_、-CH(NR7R8)- ch2nhc(o)-、-c(r5)=chnhc(o)-、-ch2nhc(o)ch2-、-C 三 CNH-c(o)-、-nhc(o)ch2ch2-、_ch(r5)ch2nhso2-、-c(r5)=chnhso2-、-ch2nhso2ch2-、-NHS02CH2CH2-、-CH2NHNHC(0)-、 -CONHNHC(O)-或-C0CH2NHC(0)-; M為被0-3 個 R3 取代之（CH2)r-C3-1G碳環，或-(CH2)r-5-至 12-員雜環，其包含：碳原子與1-4個選自N、NR13、O及S(0)p 之雜原子，其中該雜環係被〇·3個R3取代； R1在每一存在處，係獨立為=0、F、Cl、Br、OCF3、CF3、 CHF2、OCF3、CN、N02、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(0)Ra、 -(CH2)rC(0)0Ra、-(CH2)r0C(0)Ra、-(CH2)rNR7R8、-C(=NR8)- 131423 -10- 200848024 NR8R9、-(CH2)rC(0)NR8R9、-(CH2)rNR8C(0)Re、-(CH2)rNR8-C(0)ORc、-C02(CH2)2NR7R8、-NR8C(0)NR8Rc、-S(0)pNR8R9、 -(CH2)rNR8C(0)NR8Rc、-(CH2)rS(0)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(0)pRc、 -(CH2)rS(0)Rc、-(CH2)rS(0)2Re、被 0-1 個 R2取代之 Ch 烷基、 視情況被0-2個R2a取代之_(CH2)r-3-7員碳環，或_(CH2)r-5-7員 雜環，包含碳原子與1-4個選自N、NR13、Ο及S(0)p之雜原 子，其中該雜環係被0-2個R2a取代； R2 為 F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(0)NR8R9、 -NR8C(0)Rc ' -NR8C(0)0Rc ^ -NR8C(0)NR8Rc > -S(0)pNR8R9 ^ -NR8S02Rc 或-(CF2)rCF3 ; R2a在每一存在處，係獨立為=0、F、Br、Cn、OCF3、CF3、 -(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(0)-ORa、-(CH2)r0C(0)Ra、-(CH2)rC(0)NR8R9、-(CH2)rNR8C(0)Rc、 -(CH2)rNR8C(0)0Rc、-(CH2)rS(0)pNR8R9、-(CH2)rNR8S02Rc、Cn 烷基或-(CF2)rCF3 ; R3在每一存在處，係獨立為=0、F、Cl、Br、I、OCF3、 CF3、-(CH2 )r CN、N02、-(CH2 )r OR3 b、-(CH2 )r SR3 b、-(CH2 )r NR7 R8、 -(CH2)rNHC(0)NR8R9、-C(=NR8 )NR8 R9、-(C=NH)NHOR3b、 -(CH2)rC(0)0R3b、-(:(0)(^-4烷基、-S02NHR3b、-S02NHC0R3c、 -S02NHC02R3c 、 -C0NHS02R3c 、 -(CH2)rNR8C(0)R3b 、 -(CH2)rNR8C02R3c、-(CH2)rS(0)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(0)pR3c、 -NHS02CF3 、 -S(0)R3e 、-S(0)2R3(： 、 -(CH2)r0C(0)R3b 、 -(CH2)rC(0)(CH2)rNR8R9、-(CH2)r0C(0)NR8R9、-NHCOCF3、 -CONHOR3b、-(CH2)rP(0)(0H)2、-(CH2)rP(0)(0CH 烷基)2、Ch 131423 -11 - 200848024 鹵烷基、C1M鹵烷基氧基_、被R3e取代之A、烷基、被ye 取代之A·6烯基、被R3e取代之A —炔基、被w個yd取代之 C：3·6 %烷基、被〇_3個R3d取代之_(CH2)rChi〇碳環，或 -(CH2)r-5-至1〇_員雜環，其包含：碳原子與μ個選自N、〇 及s(o)p之雜原子，其中該雜環係被〇_3個R3d取代； 或者，當兩個R3基團被取代於相鄰原子上時，其可和彼 等所連接之原子一起採用，以形成被〇_2個yd取代之 石厌環’或5-至10-員雜環，其包含：碳原子與丨_4個選自n、 〇及S(0)p之雜原子，其中該雜環係被〇_2個R3d取代； R3b在每一存在處，係獨立為Η、被0-2個R3d取代之（：卜6 烷基、被0-2個R3d取代之c2-6烯基、被〇_2個R3d取代之c2、 炔基、被 0-3 個 R3d 取代之 _(CH2)r_C3i()碳環，或-(CH2)r_5_ 至 1〇_ 員雜環，其包含：碳原子與M個選自N、〇及s(〇)p之雜原 子，其中該雜環係被0-3個R3 d取代； R3e在每一存在處，係獨立為被〇_2個psd取代之烷 基、被0-2個R3d取代之C2_6烯基、被〇-2個R3d取代之C2_6炔 基、被0-3 個 R3d 取代之 _(CH2)r_C3-10 碳環，或 _(CH2)r-5jl〇-員雜環’其包含：碳原子與μ4個選自n、〇及S(0)p之雜原 子，其中該雜環係被0-3個R3d取代； R3 d在每一存在處，係獨立為=〇、F、Cl、Br、CN、N02、 -(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-0C(0)Ra、 -NR8C(0)Rc、-C(0)NR8R9、-S(0)2NR8R9、-NR8S(0)2NR8R9、 -NR8S(0)2Rc - -S(0)pRc ^ -(CF2)rCF3 > -(CH2 )r P(0)(0H)2 ^ -(CH2)rP(〇)(〇C卜4烷基）2、被0-2個1^取代之烷基、被0-2 131423 -12- 200848024 個Re取代之C2-6烯基、被0-2個1^取代之C2-6炔基、被0-3個 Rd取代之-(CH2 )r -C3 -1 〇碳環’或-(CH2 )r -5-至10-員雜環，其包 含：碳原子與1-4個選自N、Ο及S(0)p之雜原子，其中該雜 環係被0-3個Rd取代； R3e在每一存在處，係獨立為-(CH2)rORa、F、=0、CN、 N02、-(CH2)rNR7R8、-C(0)Ra、-CCCOORa、-0C(0)Ra、-NR8C(0)Rc、 -C(0)NR8R9、-S(0)2NR8R9、-NR8S(0)2NR8R9、-NR8S(0)2Rc、 -S(0)pRc、-(CF2)rCF3、被 0-3個1^ 取代之 _(CH2)r-C3_10 碳環，或 -(CH2)r_5_至10·員雜環，其包含：碳原子與Μ個選自N、Ο 及S(0)p之雜原子，其中該雜環係被0-3個Rd取代； R5在每一存在處，係獨立為Η、F、CF3、-(CH2)rORa、 -(CH2)rNR7R8、-S(0)pNR8R9、-(CH2)rC02Ra、-(CH2)rCONR8R9 或Ci .4烧基； R7在每一存在處，係獨立為H、Cu烷基、-(CH2)n-C3_10 碳環、_(CH2)n_(5-至 10-員雜芳基）、-C(0)Rc、-CHO、-C(0)2Rc、 -S(0)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(0)0-(Ch 烷基)〇C(〇HC卜 4 烷基）或-(:(0)0-((^_4烷基）oc(o)-(c6·!〇芳基）；其中該烷基、 碳環、雜芳基及芳基係被0-2個Rf取代；其中該雜芳基包 含：碳原子與1-4個選自N、〇及S(0)p之雜原子； R8在每一存在處，係獨立為Η、（V6烷基、-(CH2)n-苯基， 或-(CH2)n-5-至10-員雜環，其包含：碳原子與ι_4個選自N ' Ο及S(0)p之雜原子；其中該烷基、苯基及雜環係視情況被 0-2個圮取代； 或者’ R與R8 ’當連接至相同氮時，係合併而形成5-至 131423 -13- 200848024 ι〇-員雜環，其包含：碳原子與⑺3個選自N、〇及s(⑺p之其 他雜原子，其中該雜環係被0-2個Rf取代； R9在每一存在處，係獨立為H、Cu烷基或_(CH2)r苯基； 其中該烷基與苯基係視情況被〇_2個Rf取代； 或者，R8與R9，當連接至相同氮時，係合併而形成5_至 12-員雜環，其包含：碳原子與〇-2個選自N、〇及s(〇)p之其 他雜原子，其中該雜環係被個Rd取代； R10在每一存在處，係獨立為H或被〇_3個化1()&取代之 烷基； R1 0 a在每一存在處，係獨立為H、=〇、C卜4烷基、〇Ra、 SRa、F、CF3、CN、N02、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NR8R9、 R 為 C卜4 鹵烧基、-C(0)NR8R9 、-CH2C(；0)NR8R9、 -CH2 CH2 C(0)NR8 R9 ^ -C(0)Ra ^ -CH2C(0)Ra > -CH2 CH2 C(0)Ra ' _C：(〇PKa、、-CH2CH2C(0)ORa、被 0-3 個 Rllc 取代 之〇1_6烷基、被0_3個11113取代之(：：2_6稀基、被〇-3個11113取代 之C2.6炔基、被〇_3個Riib取代之碳環，或 •(CH2)r-5-至10-員雜環，其包含：碳原子與M個選自n、〇 及S(〇)p之雜原子，其中該雜環係被〇-3個Rl lb取代； R 在母一存在處’係獨立為=〇、〇Ra、、ρ、cJ73、 CN > N02 ^ -C(〇)Ra . -C(0)0Ra, .nr7 R8. .C(0)NR8 . .NR8 C(0)Rc ' -NR8C(0)〇R^ . -NR8CHO > -S(0)pNR8R9 > -NR8S(0)pRc . -S(0)pRc ' cv4烧基、〇3_6環烷基、c1-4鹵烷基、^4_烷基氧基-、被 0-3個Rd取代之_(CH2)r-C3-iG碳環，或_(CH2)r5•至1〇_員雜環， 131423 -14- 200848024 包含碳原子與1-4個選自N、〇及8(〇){?之雜原子，且被〇-3個 Rd取代； R1 1 b在每一存在處’係獨立為=〇、=NR8、〇Ra、_CH2 〇Ra、 F、Cl、Br、CN、N02、CF3、〇CF3、OCHF2、_C(CH3)2〇Ra、 -C(0)Ra ^ -C(0)0Ra ^ -NR7R8 . -C(0)NR8R9 ^ -NR7C(0)Rb > -NR8C(0)2Rc、-S(0)pNR8R9、·NRWCOpRc、-S(0)pRc、Ch烷基、 c2-6烯基、c2-6炔基、c3_6環烷基、c1-4鹵烷基、Ci 4鹵烷 基氧基-、被0-3個Rd取代之_(CH2)r-C3_1()碳環，或-(CH2)r-5-至10-員雜環，包含碳原子與丨_4個選自N、Ο及S(0)p之雜原 子，且被0-3個1^取代； 或者，當兩個Rllb基團為相鄰原子上之取代基時，其可 和彼等所連接之原子一起採用，以形成5_至7-員雜環，包含 碳原子與1-4個選自N、0及s(〇)p之雜原子，且被〇-2個Rg取 代； R1 1 c在每一存在處，係獨立為=〇、〇Ra、spa、F、CF3、 CN、N02、视7R8、视8C(0)RC、视8C⑼〇RC、视8(：11〇、 -NHC(NH2 )-N(N02 ) > -C(=NR8)NR8R9 > -S(0)pNR8R9 - -NR8S(0)PRC S(〇)pR、C1M烧基、〇3-6環烧基、C卜4鹵烧基、c卜4_烧 基氧基-、被0-3個Rd取代之-(CH2)r-C3-1G碳環，或-(CH2)r-5-至10-員雜環，包含碳原子與μ4個選自n、〇及S(0)p之雜原 子，且被0-3個Rd取代； R12在每一存在處，係獨立為Η、f或c卜4烷基；
Rl3在每一存在處，係獨立為H、C卜4烷基、C02Ra或苄基；
Ra在每一存在處，係獨立為H、CF3、C卜6烷基、-(CH2)r_C3-7 131423 -15- 200848024 ’或_(CH2)r_5_至ίο-員雜環，包含
員雜環，其包含：碳原子與M個選自N、〇及s(〇)p之雜原 子，且被0-3個1^取代； 環烷基、-(CH2)r-C6_10芳基， 碳原子與1-4個選自n、〇及4 RC在每一存在處，係獨立為CF3、被〇-2個Rf取代之Cl_6烷 基、被0-2個圮取代之c：3·6環烷基、（^ 1()芳基、5_至1〇_員雜 芳基、（Q-w芳基Kh烷基或（5-至ίο-員雜芳基)_CH烷基， 其中該芳基係被0-3個Rf取代，且該雜芳基包含：碳原子與 1_4個選自N、〇及8(〇)13之雜原子，且被〇_3個圮取代；
Rd在每一存在處，係獨立為Η、=〇、=NR8、ORa、F、C1、 Br、I、CN、N02、-NR7R8、-C(0)Ra、-C(0)ORa、-0C(0)Ra、 -NR8C(0)Re、_C(0)NR8R9、-S02NR8R9、-NR8S02NR8R9、 -NR8so2-c卜4烷基、-NR8so2CF3、-NR8S02-苯基、-S(0)2CF3、 -S(〇)p-C卜 4 烷基、-s(0)p·苯基、-(CF2)rCF3、被 0-2 個 Re 取代之 Ci·6烷基、被0-2個Re取代之(：2-6烯基或被0-2個Re取代之C2_6 炔基；
Re在每一存在處，係獨立為=〇、〇Ra、F、Cl、Br、I、 CN、N02、-NR7R8、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-NR8C(0)Rc、-C(0)NR8R9、 -so2nr8r9、-NR8S02NR8R9 ' -NR8S02-C卜4 烷基、-nr8so2cf3、 •nr8so2-苯基、-S(0)2CF3、-s(o)p-Ch烷基、-s(o)p-苯基或 -(CF2)rCF3 ； 131423 -16 - 200848024
Rf在每一存在處，係獨立為Η、=0、-(CH2)rORg、F、Cl、 Br、I、CN、N02、-NRgRg、-C(0)Rg、-C(0)ORg、-NRgC(0)Rg、 -C(0)NRgRg、-S02NRgRg、-NRgS02NRgRg、-NRg 烷基、 -NRgS02CF3、-NRgS02-苯基、-S(0)2CF3、-S(0)p-Ch烷基、-S(0)p-苯基、-(^72)1^卩3、（^1-6烧基、。2-6稀基、。2-6快基、-((11112)11-苯基，或-(CH2)n-5-至10-員雜環，包含碳原子與1-4個選自N、 0及s(o)p之雜原子；
Rg在每一存在處，係獨立為Η、（^_6烷基或-(CH2)n-苯基； η，在每一存在處，係選自0, 1，2, 3及4 ; ρ，在每一存在處，係選自0, 1及2 ;且 r，在每一存在處，係選自0, 1，2, 3及4。 於第二方面，本發明係包括式（I)、（II)或（III)化合物，或 其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前體藥物，於第一方面之範圍内，其中：
Li 為-CH(R5)CH2C(0)NH_ 、 -CH(NR7 R8 )CH2 C(0)NH-、 -C(R5)=CHC(0)NH_、-CH=C(R5)C(0)NH_、-CeCCXCONH-、_CH2NH· c(o)nh-、-nhnhc(o)ch2-、-ch(r5)ch2ch2nr1()-、_ch2nh-c(o)ch2·、-nhc(o)och2-、och2c(o)nh-或-s(o)pch2c(o)nh-; l2 為-ch(r5)ch2nhc(o)-、-c(r5)=chnhc(o)-、-ch2nh- C(0)CH2-、-C 三 CNHC(O)-、-CH2NHNHC(0)·、-CONHNHC(O)·或 -C0CH2NHC(0)-; A係被0-3個R1取代，且選自包括：C3_7環烷基、苯基、 萘基、1,2,3,4-四氫莕基、四氫卩比洛基、卩比咬基、4丨峻基、啕 哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并異呤 131423 -17- 200848024 唑基、苯并嘧唑基、苯并硫苯基、3,4-亞甲二氧基-苯基、巧 唑基、異嘮唑基、噻唑基、異嘧唑基及吡唑基；及 Μ係被0-3個R3取代，且選自包括：環己基、苯基、芊基、 外匕咬基、嘴咬基、咐畊基、吱喃基、π塞吩基、咐洛基、外匕 ϋ垒基、味嗤基、巧唾基、ρ塞嗤基、吲噪基、二氫4丨嗓基、 異啕噪基、啕嗤基、苯并吱喃基、苯并Ρ塞吩基、苯并咪ϋ坐 基、本弁ρ塞峻基、苯并異坐基、苯并17号吐基、苯并異吟 峻基、四氫異ρ奎淋基 '二氫異4淋基' 異卩奎淋基、四氫口奎 淋基、二氫VI奎Ρ林基、4：琳基、
131423 -18 - 200848024 於第三方面，本發明係包括式（I)或（II)化合物，或其立體 異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前 體藥物，於第一方面之範圍内，其中： 1^為-<：11(]^)(：112(：(0輝_、-〇12(：112<：(0)>识-、-(：(]^)=(：11-C(0)NH-、-CH=C(Me)C(0)NH-、-CH=CHC(0)NH-、-C 三 CC(0)NH-、 -ch2nhc(o)nh-、-NHNHC(0)CH2·、-CH2C(0)NHNH-、-CH2CH2-ch2nr1g-、-ch2nhc(o)ch2·、-nhc(o)och2-、-och2c(o)nh-、 -CH20C(0)NH-或-S(0)pCH2C(0)NH·; L2 為-CH(Me)CH2NHC(0)-、CH2CH2NHC(0)·、-CH=CHNHC(0)-、-C(Me)=CHNHC(0)-、-CH2NHNHC(0)-、-CH2NHC(0)CH2_、 -CeCNHC(O)-、-CONHNHC(O)-或-C0CH2NHC(0)-; R1在每一存在處，係獨立為F、a、Br、CF3、OCF3、N02、 CN、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCORa、-(CH2)rC(0)0Ra、 -(CH2)rC(0)NR8R9、-C(=NH)NH2、-(CH2)rNR8C(0)Rc、-(CH2)rNR8-C(0)0Rc > -C02 (CH2 )2 NR7 R8 > -(CH2 )r NR8 C(0)NR8 Rc ^ -(CH2 )r S(0)p -NR8R9、-(CH2)rNR8S02Rc、-(CH2)rNR7R8、_(CH2)rS(0)Rc、 -(CH2)rS(0)2Re、被0-1個Rla取代之C^6烷基，或5-7員雜環， 包含碳原子與1-4個選自N、NR13、Ο及S(0)p之雜原子，其 中該雜環係被0-2個Rlb取代； R11 為 C卜4 鹵烷基、-ch2c(o)nr8r9、-ch2ch2c(o)nr8r9、 -CH2C(0)Ra、-CH2CH2C(0)Ra、-CH2C(0)0Ra、-CH2CH2C(0)0Ra、 被0-2個R11 e取代之Ci _ 6烷基、被0-2個R11 b取代之-(CH2 X -C3 - 7 環烷基、被0-2個Rllb取代之-(CH2)r-氫茚基、被0-2個尺1115取 代之-(CH2)r-茚基、被0-2個Rllb取代之-(CH2)r-苯基、被0-2個 131423 -19 - 200848024
Rllb取代之-(CHA-萘基，或-(CH2)r-5-至10-員雜環，、人* 包含奴 原子與1-4個選自N、〇及S(0)p之雜原子，其中該雜環係被 0-2個R11 b取代；且R12為Η。 於第四方面，本發明係包括式⑴或（Π)化合物，或其立體 異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前 體藥物，於上述方面之範圍内，其中： Α為被0-2個R1取代之苯基；
Li 為-CH2 CH2 C(0)NH_、-CH=CHC(0)NH-、-C 三 CC(0)NH-、 f -ch2nhc(o)nh-、-och2c(o)nh-、-sch2c(o)nh-、-s(o)ch2c(o)- NH-或-S(0)2 CH2 C(0)NH-; L2 為-CH2CH2NHC(0)-或-CH=CHNHC(0)-; M係被0-2個R3取代，且係選自包括：環己基、苯基、吡 ϋ定基、Π密σ定基、屬吩基及P塞TJ坐基； 或者，Μ係被0-2個R3取代，且係選自包括：
131423 -20- 200848024
R1在每一存在處，係獨立為F、a、Br、CF3、OCF3、ORa、 SRa、-CH2ORa、-CH2SRa、S02Me、S02NH2、CN、NR7R8、 -CH2NR7R8、N02、CORa、C(0)0Ra、-CH2C(0)0Ra、-C(=NH)NH2、 -C(0)NR8R9、-CH2C(0)NR8R9、-NR8C(0)Rc、-CH2NR8C(0)Rc、 -nr8c(o)orc、-ch2nr8c(o)orc、-co2(ch2)2nr7r8、-nr8c(o)-nr8rc、-ch2nr8c(o)nr8rc、-nr8so2rc、-ch2nr8so2rc、被 0-1個Rla取代之（：卜6烷基，或5-7員雜環，包含碳原子與1-4 個選自N、NR13、Ο及S(0)p之雜原子，其中該雜環係被0-2 個Rlb取代；且 R3在每一存在處，係獨立為=0、F、a、Br、OCF3、CF3、 CN、-CH2CN、OR3b、-CH2OR3b、SR3b、-CH2SR3b、 烷基、-0(：(0)((^_4烷基）、-(CH2)rC(0)0R3b、-(CH2)rNR7R8、 C(0)NR8R9、-CH2C(0)NR8R9、-NR8C(0)R3b、-CH2NR8C(0)R3b、 -NR8C02R3c、-CH2NR8C02R3c、_(C=NH)NH2 ' _(C=NH)NH0H、 NHC(0)NR8R9、-CH2NHC(0)NR8R9、-S02NR8R9、-NHS02R3c、 -C0NHS02R3c、P(0)(0H)2、PCOXOq^ 烷基)2、-CH2P(0)(0H)2、 -CH2P(0)(0C卜4 烷基）2、Ch烷基，或-(CH2)r-5-至 6-員雜環， 其包含：碳原子與1-4個選自N、0及S(0)p之雜原子，其中 該雜環係被0-1個R3d取代。 於第五方面，本發明係包括式（I)或（II)化合物，或其立體 131423 -21 - 200848024 異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前 體藥物，於上述方面之範圍内，其中： R1在每一存在處，係獨立為F、Cl、Br、Me、Et、OMe、 CF3、OCF3、CN、NH2、C02H、C02Me、C02Et、C02(t-Bu)、 C(0)Me、-CH2C02H、_CH2C02Me、-CH2C02Et、-CH2NH2、 -CONH2、-CONHMe、-NHCOMe、-NHC02Me、-NHC02(t-Bu)、 -C02(CH2)2NEt2、-NHC02(CH2)2N(Me)2、-S02NH2、-C(=NH)NH2、 叶匕峻-1-基、3-魏基比嗤-1-基、4-叛基_0比嗤-1-基、4-(乙氧幾基）_ 口比 〇坐-1-基、1，2,3-二 σ坐-1-基、1，2,4-二峻-1-基、1，3,4-二。坐-1-基、 1，2,3_三唑-2-基、4-羧基-1，2,3-三唑-1-基、4-(乙氧羰基）-1，2,3-三 嗤-1-基、四嗤-1-基、四嗤-5-基、5-Me-四嗤-1-基、5-CF3-四唾 -1-基、5-NH2-四唑-1-基、5-ΝΗ2-1，3,4-嘮二唑-2-基、2·酮基-1，3,4· 三唑-5-基、4-胺基羰基-1，2,3-三唑-1-基、4-二甲胺基羰基-1，2,3-三唑-1-基或4-羥曱基-1，2,3-三唑-1-基；且 R3在每一存在處，係獨立為F、Cl、Me、CF3、OCF3、ΟΗ、 CN、NH2、C02H、C02Me、C02Et、C02(t-Bu)、·αΗ2(：02Η、 -CH2C02Me、-CH2C02Et、-CONH2、-CON(Me)2、-NHCOMe、 -NHC02Me、-NHC02 (t-Bu)、-(C=_NH2、-(C=NH)NHOH、 -C0NHCH2C02H、-CON(Me)CH2C02H、-C0NH(CH2)2C02H、 -C0NH(CH2)2C02Et、-C0NH(CH2)3C02H、-C0NH(CH2)3C02Et、 -C02(CH2)2NEt2 、 -C02(CH2)3N(Bu)2 、 -CH2NHC02Me 、 -NHC02 (CH2 )2 OMe、-CH2 NHC02 (CH2 )2 OMe、-NHC02 (CH2 )2 C02 H 、-NHC02(CH2)2C02Me、-NHC02(CH2)2C02Et、-NHC02(CH2)2-N(Me)2 、 -CH2NHCONH2 、 -NHCONH(CH2 )2 C02 H 、 131423 -22- 200848024 NHC0NH(CH2)2C02Me、-NHC0NH(CH2)3C02Me、-C0NHS02Me 、-S02 丽2、P(0)(0H)2、P(0)(0Et)2、-CH2P(0)(0H)2、-CH2P(0)(C«t)2 、2_(N，N·二甲胺基甲基）-苯基、吡啶_4-基、四氫呋喃-2-基甲 氧基-、2-酬基-六氮^比淀基、2_嗣基-2H-p比唆-1-基、哺吐-1· 基、2-(N，N-二甲胺基甲基）-咪唑小基、1，2,4-三唑-1-基、四唑-1- 基、四σ坐_5_基
%, {γΝ、〇 '^Ν^νη Me 〇 νη2 ν, Ν 〆〇 ν_/〇 ΝΗ Ν Ν- NHC02Me 'Me V^/N-CO^f-Bu) Ν
CO〇H 〇
OMe T-OMe
〇 O OMe 〇 〇Et 4、νΛ。〜^〇Me j、N 人。〜f〇Et Η 〇 H 0 及 131423 -23- 200848024
於第六方面，本發明係包括式（la)或（Ila)化合物：
R1b
(Ila) 或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或前體藥物，其中： L3 為-CH2CH2-、-CH=CH-、-C 三Ο 或-S(0)CH2-; L4 為-CH2CH2-、-CH=CH-、-CeC-、-CONH-或-COCH2-; M係被0-2個R3取代，且係選自包括：環己基、苯基、吡 ϋ定基、ϋ密ϋ定基、遠吩基及遠ϋ坐基； 或者，Μ係被0-2個R3取代，且係選自包括：
131423 24- 200848024
R1 a在每一存在處，係獨立為Η、F、C(0)Me、-CH2NH2、 1，2,3-三唑_1-基、1，2,4_三唑小基、1，3,4·三唑-1·基、1，2,3-三唑-2-基、4-叛基-1，2,3-三°坐-1_基、4-(乙氧魏基）-1，2,3-三°坐-1-基、四 口坐-1-基、四唾-5-基、S-Me-四峻-1-基或5_CF3-®峻-1-基； R1 b、R1 c、R1 d在每一存在處，係獨立為Η、F、Cl、Br、 Me、Et、OMe、CF3、OCF3、CN、NH2、C02H、C02Me、C02Et、 C02(t_Bu)、C(0)Me、-CH2C02H、-CH2C02Me、-CH2C02Et、 -CH2NH2、-CONH2、-CONHMe、-NHCOMe、-NHC02Me、 -NHC02(t_Bu)、-C02(CH2)2NEt2、-NHC02(CH2)2N(Me)2、-S02NH2、 -C(=NH)NH2 ；
Rle在每一存在處，係獨立為H或F; R3在每一存在處，係獨立為F、Cl、Me、CF3、OCF3、OH、 CN、NH2、C02H、C02Me、C02Et、C02(t-Bu)、-CH2C02H、 -CH2C02Me、-CH2C02Et、-CONH2、-CON(Me)2、-NHCOMe、 -NHC02Me、-NHC02(t-Bu)、-(C=NH)NH2、-(C=NH)NHOH、 -C0NHCH2C02H、-CON(Me)CH2C02H、-C0NH(CH2)2C02H、 131423 -25- 200848024 -C0NH(CH2)2C02a、-C0NH(CH2)3C02H、-C0NH(CH2)3C02K、 -C02(CH2)2NEt2 、_C02(CH2)3N(Bu)2 、_CH2NHC02Me 、 -NHC02 (CH2 )2 OMe、-CH2 NHC02 (CH2 )2 OMe、-NHC02 (CH2 )2 C02 H 、-NHC02(CH2)2C02Me、-NHC02(CH2)2C02Et、-NHC02(CH2)2-N(Me)2、_CH2NHCONH2、-NHC0NH(CH2)2C02H、-NHCONH(CH2)2-C02Me、-NHC0NH(CH2)3C02Me、-C0NHS02Me、-S02NH2、 P(0)(0H)2、P(0)(0Et)2、-CH2P(0)(0H)2、-CH2P(0)(OEt)2、2-(N，N-二甲胺基甲基）-苯基、峨唆-4-基-、四鼠咬喃-2-基曱氧基-、 2-酉同基-六氣p比ϋ定-1-基、2-S同基比-1-基、味°坐-1-基、2-(N，N-二甲胺基甲基）-咪唑小基、1，2,4-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑 -5-基、
NHCO〇Me \^/N、C02(_
131423 -26- 200848024 ο Ο ς η、hr 〇 ο OMe P-OMe
CDEt P-OEt II 〇 OEt ^P-OEt II 〇 Ύ1-ΟΗ Ύ^-OMe 〇 ο ο 〇 o 9 ?H O OMe 〇 〇Et 人。〜Γ〇Η 、》、N人。〜t0Me丨人〜t〇Et 及
且
R11為甲基、乙基、新戊基、-CH2C02H、-CH2C02Me -CH2CONMe -CH2 CF3 、 -CH2 CH2 CF3 -CH2CH2SMe -CH2CH2S(0)Me、-CH2CH2S(0)2Me、-(CH2)4N(Me)2、-CH2C(0)N-(Me)(CH2)2N(Me)2、-(CH2)3NHC(NH2>=N(N02)、芊基、2-氟基芊 基、3-氟基爷基、4-氟基爷基、3,5-二氟羊基、3-叛基爷基、
3-胺甲醯基芊基、3-(N-甲基胺甲醯基）-芊基、3-甲氧羰基苄 基、3-甲基羰基胺基-爷基、3-(異丙基-甲基-胺甲醯基）-苄基、 3-(甲基苯基-胺甲醯基）-芊基、3-(N，N-二甲基胺甲醯基）-芊 基、嘧吩·2·基甲基、（3-(2-乙氧基乙氧基）四氫吡咯-1-基）幾基 甲基、（二甲胺基）-羰基甲基、芊氧基甲基、苄硫基甲基、 1-莕基甲基、2-莕基甲基、嘧唑斗基甲基、吡啶-2-基甲基、 峨σ定-3-基甲基、ρ比淀-4-基甲基、N-氧化物比嘴-2-基甲基、 Ν-氧化物-吡啶-3-基甲基、Ν-氧化物·吡啶-4-基甲基、（芊氧羰 基）甲基、（1-甲基吡唑-3-基）甲基、（1-甲基吡唑-5-基）甲基、（3-甲基ρ比嗤-5-基）甲基、（1-乙基说ϋ坐-3-基）甲基、3-ρ比嗤基甲基、 甲氧基苄基）-吡唑-3-基]甲基、（1,5-二曱基吡唑-3-基）曱 基、（1，3-二甲基ρ比嗤-5-基）甲基、（1-乙基ρ比17坐-3-基）甲基、[1-(4- 131423 -27- 200848024 甲氧基爷基）-5-甲基-吡唑_3·基]甲基、（3_三氟甲基吡唑_5_基） 甲基、[1-(4-甲氧基爷基）_3·三敗甲基ρ比ϋ坐_5_基]甲基、遠嗤_4_ 基甲基、1Η-咪唑-4-基甲基、1-甲基-1Η-咪唑-4-基甲基、1-曱 基-1Η-咪嗤-5-基甲基、一氮四圜_3_基甲基、（1_乙醯基一氮四 圜-3-基）甲基、（i_c〇2Me·—氮四圜-3-基）甲基、（2-甲氧基吡咬 •3-基）甲基、（6_甲氧基吡啶-3-基）甲基、（4-(甲氧羰基）-嘮唑_2_ 基）曱基、嗎福啉斗基羰基甲基、（2,6-二甲基-嗎福啉斗基德 基甲基、N-((5-甲基吡畊-2-基）甲基）-胺基羰基甲基、4-甲基六 氫吡畊-1-基羰基甲基、六氫吡畊小基羰基甲基、4-甲基羰基 六氫吡啡小基羰基甲基、四氫吡咯-1-基羰基甲基、2-甲氧基 四氫叶b σ各-1-基魏基曱基、六氫p比α定-3·基甲基、六氫外tσ定-4-基曱基、六氫吡啶_4_基乙基、（1-乙醯基-六氫吡啶-4-基）乙基、 (l-C02Me_A氳吡啶冬基）甲基、四氫-2Η·哌喃-4-基甲基、（1，1-二酮基-1 λ6-硫代嗎福啉-4-基）甲基、（1，1-二酮基-1 λ6-硫代嗎 福琳-4-基）幾基甲基、比畊_2·基甲基）胺基幾基甲基、1Η-4哚-3-基、喹喏啉—2·基甲基或
於第七方面，本發明係包括式（lb)或（lib)化合物
N—N >11
Μ 〇
(lb) 131423 -28- 200848024 n—n
R1d (lib) 或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或前體藥物，於上述方面之範圍内，其中：
R在每一存在處，係獨立為C1或Me ;且 Rle在每一存在處，係獨立為Η或F。 本發明係包括式（Ic)或（He)化合物
於第八方面
(He) 或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑 σ物或前體藥物，於上述方面之範圍内，其中： RU在每一存在處，係獨立為Η或F。 於第九方面，本發明係包括式（Ib)、（nb)、（⑹或（1邱化合 物，或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、 131423 -29- 200848024 溶劑合物或前體藥物，在第七或第八方面之範圍内，其中： L3 為-CH2CH2-、-CH=CH-、-C 三 C-或-S(0)CH2-; L4 為-CH2 CH2 -、-CH=CH-或-COCH2 -; M係被0-2個R3取代，且係選自包括：苯基、吡啶基及嘧 吩基； 或者，Μ係被0-2個R3取代，且係選自包括：
R3在每一存在處，係獨立為F、Cl、Me、CF3、OH、CN、 NH2、C02H、C02Me、-CH2C02H、-CH2C02Me、-CH2C02Et、 -CONH2、-CON(Me)2、-NHCOMe、-NHC02Me、-(C=NH)NHOH、 -C0NHCH2C02H、-C0N(Me)CH2C02H、-C0NH(CH2)2C02H、 -C0NH(CH2)2C02Et、-CONH(CH2)3C02H、-C0NH(CH2)3C02Et、 -C02(CH2)2N(Et)2 、-C02(CH2)3N(Bu)2 、-CH2NHC02Me 、 131423 -30- 200848024 -NHC02 (CH2 )2 OMe、-CH2 NHC02 (CH2 )2 OMe、_NHC02 (CH2 )2 C02 Η 、-NHC02(CH2)2C02Me、-NHC02(CH2)2C02Et、-NHC02(CH2)2· N(Me)2、-CH2NHCONH2、-NHC0NH(CH2)2C02H、-NHCONH(CH2)2-C02Me、-NHC0NH(CH2)3C02Me、-C0NHS02Me、-S02NH2、 P(0)(0H)2、P(0)(0Et)2、-CH2P(0)(0H)2、-CH2P(0)(0Et)2、吡啶-4-基-、四氯咬喃-2·基甲氧基·、2-嗣基-六氮咐。定-1-基、味峻-1-基、1，2,4-二0坐-1-基、四峻_1·基、四〇坐_5-基、
.^fN、NH 4Ν、ΝΗ ^Ν、ΝΗ ΗΝ，〇 〇Ά S—\ S—\ Me 〇 ΝΗ2 Ν卜 NHC02Me
OH Ρ-ΟΗ II 〇 OH Ρ-ΟΗ II 〇 OMe 4 - OMe II 〇
〇 O OMe 〇 〇Et 4、N人。〜t〇Et
Η 〇 Η O 131423 -31 - 200848024
Η Η
N / ;且 R11 為新戊基、-CH2C02H、-CH2C02Me、-CH2CF3、 -CH2CH2CF3、-CH2CH2SMe、-CH2CH2S(0)Me、-CH2CH2S(0)2Me、 -(CH2)4N(Me)2、-CH2C(0)N(Me)(CH2)2N(Me)2、-(CH2)3NHC(NH2)= N(N〇2)、苄基、2-氟基苄基、3-氟基苄基、4-氟基苄基、3,5-二氟芊基、3-羧基苄基、3-胺甲醯基芊基、（二甲胺基)-羰基 甲基、3-(N，N-二甲基胺甲醯基）-芊基、嘧吩-2-基甲基、（1-甲 基吡唑-3-基）甲基、（1,3-二甲基吡唑-5-基）甲基、（1，5-二甲基吡 唑-3-基）甲基、（1-乙基吡唑-3-基）甲基、一氮四圜-3-基甲基、 (1-乙醯基-一氮四圜-3·基）甲基、（l-C02Me_—氮四圜-3-基）甲 基、四氫吡咯-2-基甲基、（3-(2-乙氧基乙氧基）四氫吡咯-1-基） 羰基甲基、噻唑-4-基甲基、1H_咪唑-4-基甲基、1_甲基-1H-咪唑-4-基甲基、1·甲基-1H-咪唑_5_基甲基、六氫吡啶-3-基甲 基、六鼠峨咬-4-基曱基、六氮p比咬-4-基乙基、（1-乙酿基-六 氫吡啶-4-基）乙基、（l-C02Me-六氫吡啶-4-基）甲基、四氫_2H_ 旅喃-4-基甲基、π比唆-2_基曱基、ρ比咬-3-基甲基、外1：咬-4-基 甲基、N·氧化物-吡啶-2-基曱基、N-氧化物-吡啶-3-基甲基、 N-氧化物-吡啶斗基甲基、嗎福啉斗基羰基甲基、4-曱基六 氫吡畊-1-基羰基甲基' 4-甲基羰基六氫吡畊小基羰基甲基、 (1，1-二酮基_1 λ6-硫代嗎福啉-4-基）甲基、（1，1-二酮基-1 λ6-硫代 嗎福啉-4-基）羰基甲基、Ν七比畊_2_基曱基）胺基羰基甲基、1Η- 131423 -32- 200848024
啕哚冰基、喹喏啉-2-基甲基或V 。 於第十方面，本發明係包括式（lb)、（lib)、（Ic)或（nc)化合 物’或其立體異構物 '互變異構物、藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或前體藥物，在第九方面之範圍内，其中： Μ係被〇-2個R3取代，且係選自包括··苯基、吡啶基及嘧 吩基； 或者，Μ係被0-2個R3取代，且係選自包括··
R3在每一存在處，係獨立為F、Cl、CN、C02H、C02Me、 -CH2C02H 、 -CONH2 、-NHC02Me 、-(C=NH)NHOH 、 -C0NHCH2C02H、-C0NH(CH2)2C02H、-C0NH(CH2)3C02H、 131423 -33- 200848024 -CONH(CH2)3 C02Et、-CH2NHC02Me、-NHC02 (CH2 )2 OMe、 -CH2NHC02(CH2)20Me、_NHC02(CH2)2C02H、-NHC02(CH2)2· C02Me、-NHC02(CH2)2C02Et、-CH2NHCONH2、-NHCONH(CH2)2-C02H、-NHCONH(CH2 )2 C02 Me、-NHCONH(CH2 )3 C02 Me、 -C0NHS02Me 、P(0)(OH)2 、P(0)(0Et)2 、-CH2P(0)(0H)2 、 _CH2P(0)(OEt)2、吡啶-4-基、四氫呋喃-2-基甲氧基-、咪唑小 基、1，2,4-二口坐-1-基、四0坐-1-基、四0坐-5-基、
OEt P~OEt II 〇
u ^ π ϋ Ά ο 0Et Η Ο η Ο 及 Η Ο R11 為-CH2C02Me 、 -CH2 CH2 CF3 ^ -CH2 CH2 SMe ^ -CH2CH2S(0)Me 、 -CH2 CH2 S(0)2 Me 、 -(CH2 )4 N(Me)2 、 -(CH2)3NHC(NH2)=N(N02)、苄基、2-氟基苄基、3-氟基苄基、 4-氟基苄基、3,5-二氟苄基、3-羧基苄基、3-胺甲醯基芊基、 (二甲胺基）-羰基曱基、嘧吩-2·基甲基、（1-甲基吡唑-3-基）甲 基、（1，3-二甲基吡唑-5-基）曱基、（1，5-二甲基吡唑-3-基）甲基、 131423 -34- 200848024 (1-乙基吡唑-3-基）甲基、一氮四圜-3_基甲基、（1-乙醯基一氮 四圜-3_基）甲基、（l-C02Me—氮四圜_3_基）甲基、（3-(2-乙氧基 乙氧基）四氳吡咯小基）羰基甲基、嘍唑斗基甲基、六氫吡啶 -3-基甲基、六氫说σ定-4-基曱基、六氫峨咬-4-基乙基、（1-乙 醯基-六氫批°定-4-基）乙基、（l-C02Me_六氫ρ比咬_4_基）甲基、四 氫-2H-哌喃-4-基甲基、1H-咪唑-4·基甲基、1_甲基_1H-咪唑冰 基甲基、1-甲基-1H-咪唑-5-基曱基、吡啶-2-基甲基、吡啶； 基甲基、吡啶-4-基甲基、（1，1-二酮基-1 λ6 _硫代嗎福啉_4_基） 甲基、（1，1-二酮基_1 λ6 -硫代嗎福啉-4-基）幾基甲基、Ν七比畊-2· 基甲基）胺基羰基甲基、1Η_吲哚-3-基、喳喏啉-2-基甲基或
於第十一方面，本發明係提供選自經舉例實例之化合 物，或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或前體藥物。
於另一方面，本發明係包括式（Ia)化合物·· 藥學上可接受之鹽、溶劑 或其立體異構物、互變異構物、 合物或其前體藥物：其中： L3 為-CH2 CH2 -或-CH=CH-; Μ係被0-2個R3取代’且係選自以下組群：環己基、苯基 131423 -35- 200848024 ^比唆基、遠吩基及p塞唾基； 或者，Μ係選自以下組群： %^νη2
ΝΗ 1ΝΗ R1在每一存在處，係獨立為F、Cl、Br、Me、Et、OMe、 CF3、〇CF3、CN、NH2、C02H、C02Me、C02Et、C02(t_Bu)、 C(0)Me、-CH2C02H、-CH2C02Me、-CH2C02Et、-CH2NH2、 -CONH2 、 -NHCOMe 、 -NHC02Me 、 -NHC02(t-Bu)、 -C02(CH2)2NEt2、-NHC02(CH2)2N(Me)2、-S02NH2、-C(=NH)NH2、 吡唑小基、3-羧基-吡唑小基、4-羧基-吡唑_1-基、1，2,3-三唑-1-基、1，2,4-三唑-1-基、1，3,4_三唑小基、1，2,3-三唑-2-基、4-羧基 -1，2,3-三嗤-1-基、4-(乙氧幾基）-1,2,3-三°坐-1_基、四嗤小基、四 唑-5-基、5-Me-四唑-1-基、5-CF3·四唑-1-基、5-胺基-1，3,4』号二 唑-2-基、2-酮基-1，3,4-三唑_5_基、4-胺基羰基-1，2,3-三唑小基、 4-二曱胺基羰基_1，2,3-三唑小基或4_羥甲基_1，2,3_三唑小基； R3在每一存在處，係獨立為F、Cl、CN、NH2、C02H、 C02Me、C02Et、C02(t-Bu)、-CH2C02H、-CH2C02Me、 -CH2C02Et、_CONH2、_NHCOMe、-NHC02Me、-NHC02(t-Bu)、 -C02(CH2)2NEt2、-NHC02(CH2)2N(Me)2、-S02NH2、2-(N，N-二甲 -36- 131423 200848024 胺基曱基）-苯基、吡啶_4_基-、四氫呋喃-2·基甲氧基_、2·_ 基-六氫咐。定-1-基、2-酮基-2Η_峨咬-1-基、咪唾+基、2·(ν>^ 一甲胺基甲基）-口米峻-1-基、1，2,4-三0坐-1-基、四η坐小基、四唾 -5-基或4-甲基-六氫p比ρ井-1-基； R11為甲基、乙基、羧甲基、苄基、2-氟基苄基、3_氟基 卞基、4-氟基+基、3-魏基字基、3-胺甲醯基；基、3-(N-甲 基胺甲醯基>苄基、3-甲氧羰基芊基、3-甲基羰基胺基_节 基、3·(異丙基-甲基-胺曱醯基 >苄基、3_(甲基_苯基.甲醯基）· 苹基、苄氧基甲基、苄硫基曱基、1-莕基曱基、2_茬基曱基、 p塞吐-4-基甲基、p比σ定-2-基甲基、P比σ定-3-基甲基、p比唆冰基 甲基、（爷氧羰基）甲基、（1_甲基吡唑_3_基）甲基、…甲基吡唾 •5-基）甲基、（3_甲基吡唑_5•基）甲基、μ乙基吡唑冰基甲基、 比嗤基甲基、[1-(4-甲氧基芊基）_吡唑-3-基]甲基、（丨，5-二曱 基峨嗤-3-基）甲基、（1，3_二甲基吡唑-5_基）甲基、曱氧基 卞基）-5•甲基唑_3_基]曱基、（3-三氟曱基吡唑_5_基）甲基、 屮⑷甲氧基苄基）_3_三氟甲基吡唑-5-基]甲基、（2-甲氧基吡啶 3·基）甲基、（6-甲氧基吡啶-3-基）甲基、（4-(甲氧羰基）-巧唑ι 基）甲基、嗎福啉斗基羰基甲基、（2,6-二甲基-嗎福啉斗基機 基甲基、N-((5-甲基吡畊-2-基）甲基）-胺基羰基甲基、4_甲基六 氣咐_ -1-基羰基甲基、六氫吡畊小基羰基甲基、4_甲基羰基 "氫巧b啡-1-基羰基曱基、四氫吡咯+基羰基甲基、2_甲氧基 四氣咐基羰基甲基、（U-二酮基_1 λ6-硫代嗎福啉冰基） 131423 -37- 200848024
羰基甲基或 ^
於另-方面，本發明係包括式⑽化合物 N—N
db) 或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或其前體藥物：其中·· L3 為-CH2 CH2 -或-CH=CH-; Μ係被0-2個R3取代，且係選自組群··苯基與吡啶基；
或者，Μ係選自以下組群：
R3在每一存在處，係獨立為F、Cl、CN、NH2、C02H、 C02Me、C02a、C02(t-Bu)、-CH2C02H、-CH2C02Me、 -CH2C02Et、-CONH2、-NHCOMe、-NHC02Me、-NHC02(t-Bu)、 131423 -38- 200848024 -C02(CH2)2NEt2、-NHC02(CH2)2N(Me)2、_S02NH2、吡啶-4-基-、 四氫吱喃-2-基曱氧基-、2-酮基·六氫p比咬-i_基、2-酮基-2Η· 吡啶小基、咪唑小基、2-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）-咪唑-1-基、 三唑-1-基、四唑-1·基、四唑_5_基或4_甲基-六氫吡畊小基； 且 f R11為甲基、乙基、-CH2C02Me、-CH2C02H、-CH2CONMe、 苄基、2-氟苄基、3-氟基苄基、1-乙基吡唑_3_基甲基、1-甲基 -咐唑-3-基甲基、4-甲基-六氫吡畊_1_基羰基曱基' (1，1_二酮基 -1 λ6-硫代嗎福啉-4-基）羰基甲基或嗎福啉基羰基甲基。 於另一方面，本發明係包括式（IIa)化合物：
(Ha) 或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或其前體藥物：其中： L4 為-CH2 CH2 -或-CH=CH-; Μ係被0-2個R3取代，且係選自以下組群：環己基、苯基、 叶匕17定基、遠吩基及p塞11坐基； 或者，Μ係選自以下組群：
131423 -39- 200848024
R1在每一存在處，係獨立為F、Cl、Br、Me、Et、OMe、 CF3、OCF3、CN、NH2、C02H、C02Me、C02Et、C02(t-Bu)、 C(0)Me、-CH2C02H、-CH2C02Me、-CH2C02Et、_CH2NH2、 -CONH2、-NHCOMe、-NHC02Me、-NHC02(t-Bu)、-C02(CH2)2NEt2 、-_032(〇[12)2]^(1^)2、-8021^2、_(：(=>识)]^2、吡唑-1_基、 r 3-羧基-吡唑-1-基、4-羧基-吡唑-1-基、1，2,3-三唑·1-基、1，2,4- % 三唑小基、1，3,4·三唑小基、1，2,3-三唑-2-基、4-羧基-1，2,3-三唑 •1·基、4-(乙氧羰基）-l，2,3-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-5-基、 5-Me_四唑-1-基、5-CF3-四唑-1-基、5-胺基-1，3,4-嘮二唑-2-基、 2-酮基-1，3,4·三唑_5_基、4-胺基羰基-1，2,3-三唑-1·基、4-二曱胺 基羰基-1，2,3·三唑小基或4-羥曱基-1，2,3-三唑小基； R3在每一存在處，係獨立為F、Cl、CN、NH2、C02H、 C02Me、C02Et、C02(t-Bu)、-CH2C02H、-CH2C02Me、 I -CH2C02Et、-CONH2、-NHCOMe、-NHC02Me、-NHC02(t-Bu)、 -C02(CH2)2NEt2、-NHC02(CH2)2N(Me)2、-S02NH2、2-(N，N-二甲 胺基甲基）-本基、p比σ定-4-基-、四氯咬喃-2-基甲氧基-、2-嗣 基_/、氣p比咬_ -1-基、2-嗣基°定-1-基、口米σ坐-1-基、2-(1^，^" 二曱胺基曱基）-咪唑小基、1，2,4-三唑小基、四唑-1·基、四唑 -5-基或4-甲基·六氫π比ρ井-1-基； R11為甲基、乙基、羧甲基、苄基、2-氟基苄基、3-氟基 苄基、4-氟基芊基、3_羧基苄基、3-胺甲醯基芊基、3-(Ν-甲 131423 -40- 200848024 基胺甲醯基）-芊基、3-甲氧羰基芊基、3_甲基羰基胺基-爷 基、3-(異丙基-甲基-胺甲醯基）_苄基、3_(甲基-苯基_胺甲醯基）_ 苄基、芊氧基甲基、芊硫基甲基、1-萘基甲基、2_蕃基甲基、 嘧唾_4-基曱基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、咐σ定-4_基 甲基、（爷氧魏基）甲基、（1-甲基咐ϋ坐_3·基）甲基、（丨_甲基ρ比峻 -5-基）甲基、（3-甲基吡唑基）甲基、1-乙基吡唑_3_基甲基、 3-峨唾基甲基、[K4_甲氧基苄基）_吡唑_3_基]甲基' (1，5_二甲 基峨嗤-3-基）甲基、（ι，3-二甲基吡唑_5_基）甲基、〇(4_甲氧基 爷基）-5-甲基比唑-3-基]甲基、（3-三氟甲基吡唑-5-基）甲基、 [1-(4-甲氧基芊基）-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基、（2-甲氧基吡啶 -3-基）甲基、（6_甲氧基吡啶_3_基）甲基、（4_(甲氧羰基）_嘮唑1 基）甲基、嗎福啉-4·基羰基甲基、（2,6-二甲基-嗎福啉-4·基）獄 基甲基、Ν·((5-甲基吡畊-2·基）甲基）-胺基羰基甲基、4-甲基六 氫外匕呼-1-基羰基甲基、六氫吡畊小基羰基甲基、冬甲基羰基 六氫外b畊-1-基羰基甲基、四氫吡咯小基羰基甲基、2_曱氧基 四氫峨咯小基羰基曱基、（1，1-二酮基-1又6-硫代嗎福啉-4-基）
本發明係包括式（lib)化合物：
羰基甲基或 於另一方面 131423 -41- 200848024 (lib) 或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或其前體藥物：其中： L4 為·CH2 CH〗-或 _CH=CH-; Μ係被0-2個R3取代，且係選自以下組群··苯基與吡啶基； 或者，Μ係選自以下組群：
〇 f
ΝΗ I ΝΗ R3在每一存在處，係獨立為F、Cl、CN、NH2、C02 Η、 C02Me - C02Et ^ C02(t-Bu) > -CH2C02H > -CH2C02Me > -CH2C02a、-CONH2、-NHCOMe、-NHC02Me、-NHC02(t-Bu)、 •C02(CH2)2NEt2、-NHC02(CH2)2N(Me)2、-S02NH2、吡啶-4-基-、 四氫呋喃-2-基甲氧基-、2-酮基-六氫吡啶-1-基、2-酮基-2H-吡啶-1-基、咪唑小基、2_(N，N-二甲胺基甲基）-咪唑_1_基、1，2,4-三唑小基、四唑-1-基、四唑-5-基或4-曱基-六氫吡畊小基； 且 R11為甲基、乙基、-CH2C02Me、CH2C02H、-CH2CONMe、 苄基、2·氟苄基、3-氟基苄基、1-乙基吡唑-3-基甲基、1-甲基 -吡唑-3-基曱基、4-曱基-六氫吡啡-1-基羰基甲基、（1,1-二酮基 131423 -42- 200848024 1 λ6-硫代嗎福啉_4_基）羰基曱基或嗎福啉基羰基甲基。 於另一項具體實施例中，Μ為被0-2個R3取代之苯基。 於另一項具體實施例中，Μ為被0-2個R3取代之吡啶基。 於另一項具體實施例中，Μ係選自：
Π 於另一項具體實施例中，Μ係選自
爷基
於另一項具體實施例中，R12為Η。 a本發明之其他具體實施例 ^另—項具體實施例中，本發明係提供-種組合物，其 :含ΐ少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構 、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物。 於另一項具體實施例中，本發明孫担# J τ不I明係楗供一種醫藥組合物， /、匕έ藥學上可接受之載劑 .. 较又之戰d及至少一種本發明化合物， 3 /、立體異構物、互變里構 .^ 立雯/、稱物樂學上可接受鹽、溶劑合 物或前體藥物。 131423 •43- 200848024 於另-項具體實施例中，本發明係提供—種醫藥板人 物，其包含：藥學上可接受之載劑，及治療上有效量之: )-種本發明化合物，或其立體異構物、互變異構物、藥 學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物。 於另-項具體實施例中，本發明係提供—種製造本發明 化合物或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、 ;谷劑合物或前體藥物之方法。 , 於另-項具體實施例中，本發明係提供-種中間物，用 '於製造本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、藥學 上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物， 其進一步包含另一種治療劑。於一項較佳具體實施例中， 本發明係提供-種醫藥組合物，其中該另一種治療劑為破 壞血小板劑或其組合。破壞血小板劑較佳為克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)及/或阿斯匹靈，或其組合。 ( 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防 血栓性插塞病症之方法，其包括對需要此種治療或預防之 病患投予治療上有效量之至少一種本發明化合物或其立體 異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體 藥物。血栓性插塞病症較佳係選自包括動脈心血管血栓性 插塞病症、靜脈心血管血栓性插塞病症、動脈腦血管血栓 性插塞病症及靜脈腦血管血栓性插塞病症。血栓性插塞病 症較佳係選自不安定絞痛、急性冠狀徵候簇、心房纖維顫 動、首次心肌梗塞、復發心肌梗塞、絕血性猝死、短暫絕 131423 -44- 200848024 血性發作、甲風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病、靜 脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈插塞、 成狀動脈血栓形成、大腦動脈血栓形成、大腦插塞、腎臟 插塞、肺插塞及由於醫療植入物'裝置或程序所造成之血 栓形成’其中血液係曝露至會促進血栓形成之人造表面。 於另一項具體實施例中，本發明係提供本發明化合物或 其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物 或前體藥物，供使用於治療上。 於另一項具體實施例中，本發明係提供本發明化合物或 其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物 或前體藥物，供使用於治療上，以治療或預防血栓性插塞 病症。企栓性插塞病症較佳係選自包括動脈心血管血栓性 插塞病症、靜脈心血管血栓性插塞病症、動脈腦血管血栓 性插塞病症及靜脈腦血管血栓性插塞病症。血栓性插塞病 症較佳係選自不安定絞痛、急性冠狀徵候簇、心房纖維顫 動、首次心肌梗塞、復發心肌梗塞、絕血性猝死'短暫絕 血性發作、中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病、靜 脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈插塞、 冠狀動脈血栓形成、大腦動脈血栓形成、大腦插塞、腎臟 插塞、肺插塞及由於醫療植入物、裝置或程序所造成之血 栓形成，其中血液係曝露至會促進血栓形成之人造表面。 於另一項具體實施例中，本發明亦提供本發明化合物或 其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物 或前體藥物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療或預 131423 -45- 200848024 防血栓性插塞病症。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療血栓性 插塞病症之方法，其包括：對有需要之病患投予治療上有 效量之第一種與第二種治療劑，其中第一種治療劑為本發 明化合物或其立體異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽、 溶劑合物或前體藥物，而第二種治療劑為至少一種藥劑， 選自第二種Xa因子抑制劑、抗凝血劑、破壞血小板劑、凝 血酶抑制劑、溶解血栓劑及分解纖維蛋白劑。第二種治療 劑較佳為至少一種藥劑，選自唾華靈（warfarin)、未分館肝 素、低分子量肝素、合成五糖類、水蛭素、阿革搓汴 (argatroban)、阿斯匹靈、異丁苯丙酸（ibuprofen)、那丙新 (naproxen)、沙林達克（sulindac)、4丨嗓美薩辛（indomethacin)、甲 滅酸酯、卓克氧胺（droxicam)、二可吩拿克（diclofenac)、沙芬 外匕宗（sulfinpyrazone)、外 1：氧胺（piroxicam)、替克羅匹定（ticlopidine) 、克羅匹多葛瑞（clopidogrel)、提洛飛邦（tirofiban)、約伯提菲 巴太（eptifibatide)、亞伯西瑪伯（abciximab)、美拉加傳（melagatran) 、二硫酸基水蛭素、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、經改 質之組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、對甲氧苯甲醯基化鏈 激酶複合物、尿激酶及鏈激酶。第二種治療劑較佳為至少 一種破壞血小板劑。破壞血小板劑較佳為克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)及/或阿斯匹靈，或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防 炎性病症之方法，其包括：對需要此種治療或預防之病患 投予治療上有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構 131423 -46- 200848024 物、互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防 炎性病症之方法，其中炎性病症係選自包括敗血病、急性 呼吸困難徵候簇及系統炎性回應徵候簇。 於另一項具體實施例中，本發明係提供本發明化合物與 另一種治療劑之合併製劑，供同時、個別或相繼使用於治 療上。 於另一項具體實施例中，本發明係提供本發明化合物與 另一種治療劑之合併製劑，供同時'個別或相繼使用於治 療或預防血栓性插塞病症上。 本發明可在未偏離其精神或基本特質下，以其他特定形 式具體表現。本發明係涵蓋本文中所指出本發明較佳方面 之所有組合。應明瞭的是，本發明之任何與所有具體實施 例，均可搭配任何其他一或多個具體實施例加以採用，以 描述其他具體實施例。亦應明瞭的是，具體實施例之各個 別要件係為其自有獨立具體實施例。再者，一項具體實施 例之任何要件，係意欲併用來自任何具體實施之任何與所 有其他要件，以描述另一項具體實施例。 III·化學 在整個本專利說明書與隨文所附之請求項中，特定化學 式或名％將涵蓋其所有立體與光學異構物及外消旋物，在 此種異構物存在之情況下。除非另有指出，否則所有對掌 性（對掌異構與非對映異構）與外消旋形式係在本發明之範 圍内《雙鍵、〇=Ν雙鍵、環系統等之許多幾何異構物亦 131423 -47- 200848024 可存在於化合物中，且 在本發明中。本發明化1=安定異構物均意欲被涵蓋 何異構物被係描述，且離T與反式-⑽與ζ·)幾 分離之里構开” “成異構物之混合物或為經 刀離之異構㈣。本發明化合 式被單離。光學活性形式 先子活性或外消旋形 ώ ^ # ^ .. ^ a由外消旋形式之解析，或藉 物W古h 成而製成。用以製備本發明化合 物之所有方法，及其中所舉 A 所I成之中間物，係被認為是本發 明之一 〇P份。當製成對掌異
— " 戍非對映異構產物時，可將 其错客用方法分離，例如藉 精層析或分級結晶。依處理條件 而疋’本發明之最終產物係無論是以自 «得。'等最終產物之自由態形式與鹽兩者係在本發明 之。右有需要’則化合物之一種形式可被轉化成另 二形式。自由態驗或酸可被轉化成鹽；鹽可被轉化成自 物或另一種鹽；本發明異構化合物之混合物可被 W成個㈣構物°本發明之化合物，其自由態形式及鹽
可以多重互變異構形式存在，其中氣原子係被調換至分子 之其他部伤’而在分早日曰 子之原+間之化學鍵係因此被重排。 應明瞭的是’所有互變異構形式，就其可能存在而論，係 被包含在本發明内。 本發明化合物之分子量較佳為每莫耳低於約_克。 於本文中使用之"烧基，，或，，次燒基"術語，係意欲包括分 枝狀與直鏈飽和脂族烴基兩者’具有所指定之碳原子數。 例如，’CH。烧基"（或次烧基），係意欲包括C1，C2,C3，C4，C5, (^7，（:8，（:9及（:1()烷基。此外，例如％夂燒基"表示具有1 131423 -48- 200848024 至6個碳原子之烧基。娱;基可為未經取代或經取代，其中至 少一個氫係被另一種化學基團置換。烷基之實例包括但不 限於甲基（Me)、乙基（Et)、丙基（例如正-丙基與異丙基）、丁 基（例如正-丁基、異丁基 '第三_丁基）及戊基（例如正_戍 基、異戊基、新戊基）。 ’’烯基”或”次烯基，’係意欲包括無論是直鏈或分枝狀組 態之烴鏈’具有所指定之碳原子數，及一或多個碳_碳雙 鍵，其可出現在沿著鏈之任何安定點上。例如，”6烯基，， (或次烯基）係意欲包括(：2，（：3,〇：4，（：5及(：：6烯基。烯基之實例 包括但不限於乙浠基、1_丙稀基、2_丙稀基、2-丁烯基、3_ 丁烯基、2-戊稀基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3_己烯 基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙婦基及4-甲基-3-戊烯基。 炔基”或"次炔基"係意欲包括無論是直鏈或分枝狀組 態之烴鏈，具有一或多個碳_碳參鍵，其可出現在沿著鏈之 任何安定點上。例如，”炔基”（或次炔基）係意欲包括 C2’C3,C4,C5及C；6炔基，譬如乙炔基、丙快基、丁炔基、戊 炔基及己炔基。 烧氧基’或’’烧基氧基"術語係指烧基。烧氧基，， (或烷基氧基）係意欲包括Cl，C2, q，C4, c5&c6烷氧基。烷 氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基（例如正 -丙氧基與異丙氧基）及第三·丁氧基。同樣地，”烧硫基，，或，， 硫代烷氧基”係表示如上文定義之烷基，具有所指示之碳原 子數目經由硫橋連接；例如甲基各與乙基各。 π鹵基”或” _素"包括氟基、氯基、溴基及碘基。"鹵烷 131423 -49- 200848024 基係意欲包括分枝狀與直鍵飽和脂族烴基兩者，具有所指 定之石反原子數’被1或多個_素取代。鹵烧基之實例包括但 不限於氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氧 乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。 鹵烷基之實例亦包括”氟烷基”，其係意欲包括分枝狀與直 鏈飽和脂族烴基兩者，具有所指定之碳原子數，被丨或多個 氟原子取代。 f 烷氧基"或"鹵烷基氧基"表示如上文定義之齒烷基， 具有所指示之碳原子數，經由氧橋連接。例如"Ci6鹵烷氧 基”係意欲包括心乂^义义及^鹵烧氧基^烧氧基之 實例包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2_三氟乙氧基及五氟乙 氧基。同樣地，”_院硫基"或"硫代㈣氧基"表示如上文 定義之_烧基’具有所指示之碳原子數，經由硫橋連接； 例如二氟甲基與五氟乙基_S-。 / , 艾-驭夕環狀環 糸統^娜基係意欲包叫^^^叫環烧基❶環 烧基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戍基、環己 =正福基。分枝狀環絲，譬如卜甲基環丙基與2_甲基環 丙基，係被包含在"環烷基"之定義中。 於本文中使用之”碳璜”式” “ ^ 、 衣或反裱私殘基，，係意謂任何安 ,^ 早衣狀或雙環狀或^^，^，^^ 或13-員雙環狀或三環狀 ， 糾4 T任一個可為飽和、部份不 飽和、不飽和或芳族。 I仂不 美、f 人衣之實例包括但不限於環丙 基％ 丁基、裱丁烯基、環戊基、環士咕甘^ 衣戊稀基、環己基、環 131423 -50- 200848024 ^ ^庚基、每庚#基、金職基、環辛基、環辛烯 "衣—稀基、[3·3·0】雙環辛燒、[4.3.0J雙環壬貌、[例 雙環癸貌（十氫革）、Γ222計以" [1 U似2]雙壤辛貌、苐基、苯基、茶基、 ”土 i剛燒基、蕙基及四氫茶基（四氫審）。如上文所 不，經橋接之環亦被包含在碳環之定義中（例如[2·2·2】雙環辛 ，）、季乂佳石錢，除非另有指明，否則係為環丙基、環丁基、 環戍基、環己基、苯基及氫雖基。當使用”碳環”一詞時土， 係意欲包括，，芸其，，' f 匕栝方基。經橋接環係當一或多個碳原子連結兩 個非相鄰碳原子時發生。較佳橋基為-或兩個碳原子。應 注意的是’橋基總是使單環狀環轉化成三環狀環。當環被 橋接時，對該環所敘述之取代基，亦可存在於橋基上。 於本文中使用之"雙環狀碳環"或，，雙環狀碳環族基團" 議意謂安定9或10_員石炭環狀環系統，其含有兩個稠合 %，且包含碳原子。在兩個稠合環中，一個環為苯并環， 經稠合至第二個環；而第二個環為5或6員碳環，其係為飽 和、部份不飽和或不飽和。雙環狀碳環族基團可連接至其 懸垂基團’在會造成安定結構之任何碳原子處。本文中;斤 述之雙環狀碳環族基圏可於任何碳上經取代，若所形成之 化合物為安定時。雙環狀碳環族基團之實例為蓁基、以 二氫答基、U，3,‘四氫莕基及氫印基，但非受其所限。’ "芳基"係指單環狀或多環狀芳族烴類，包括例如苯基、 奈基及苯感基。芳基部份基團係為習知，且描述於例如 代㈣允學辟典（第13版）mewis編著j Wiley&
Sons公司，New York (簡）中."C6.i〇芳基·，係指苯基盘关基。 131423 -51 - 200848024 除非另有指明，否則"芳基"、"C6_i〇芳基"或"芳族殘基"可 為未經取代，或被丨至3個基團取代，取代基選自〇h、 OCH3、C卜 F、Br、I、CN、N〇2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2 CF3、OCF3、c(=〇)ch3、SCH3、S(=〇)Ch3、S(=〇)2ch3、CH3、 ch2ch3、co2h 及 co2ch3。 於本文中使用之"雜環"或”雜環族基團"術語係意謂安 定 3-，4·，5-，6-或 7-員單環狀或雙環狀或 7_，8_，9_，1〇_，1μ，12_，13_
或14員夕環狀雜環族環，其係為飽和、部份$飽和或完全 不飽和，且其含有碳原子與H 3或4個獨立選自包括Ν、〇 及S之雜原子；及包括任何多環基團，其中任何上文定義 之雜環係稠合至苯環。氮與硫雜原子可視情況被氧化(意即 ^◦與叫’其中^山戈^氮原子可為經取代或未經 取似意_或顺，其中或另一種取代基，若經定義 夺）雜衣可被連接至其懸垂基團，在會造成安定結構之任 何雜原子或碳原子處。本文巾所述之雜環可於碳或氣原子 上經取代’若所形成之化合物為安定時。於雜環上之氛可 視情況經四級化。較佳情況是，當在雜環中之8與〇原子總 數超過1時’則此等雜原子彼此不相鄰。較佳情況是，S盥 〇原子在雜環中之總數係不大於1。當使用，，雜環”一詞時： 係意欲包括雜芳基。 虫貝例包括但不限於p 丫咬基、一氮八園婦基、苯并 苯并咬喃基、苯并硫代咬鳴基、苯并硫苯基、苯 开U、苯并吟唾淋基、苯㈣唾基、苯并三峻基、苯 开基、苯并異吟唾基、苯并異㈣基、苯并咪㈣基、 131423 -52- 200848024 咔唑基、4aH-叶唑基、咔琳基、吃基、咬烯基、唓琳基、十 氫喹啉基、211，6凡1，5,2-二卩塞畊基、二氫呋喃并[2,3-1)]四氫呋 喃、呋喃基、呋咕基、四氫咪唑基、二氫咪唑基、咪唑基、 1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、啕哚烯基、二氫吲哚基、呻畊 基、吲噪基、3H-吲嗓基、吲嗓醯基、異苯并吱喃基、異 咬基、異蚓σ坐基、異啕嗓淋基、異β丨嗓基、異4琳基、異 遠σ坐基 '異隹嗤并ρ比咬基、異今嗤基、異巧。坐并批。定基、 亞甲二氧基苯基、嗎福啉基、嗉啶基、八氫異喳啉基、嘮 二唑基、1，2,3_嘮二唑基、1，2,4·嘮二唑基、1，2,5_嘮二唑基、1,3,4-4二峻基、四氫4嗤基、$嗤基、吟唆并？比σ定基、四氫口号 唑基咂啶基、嘮吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡畊 基、啡嘍畊基、苯氧硫陸圜烯基、啡嘮畊基、呔畊基、六 氫峨畊基、六氫ρ比咬基、六氫ρ比唆酮基、4-六氫ρ比咬酮基、 向曰葵基、嗓咬基、嘌呤基、喊喃基、峨畊基、四氫ΤΤ比嗤 基、二氫吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑基、嗒畊基、吡啶 17号唑、峨咬并咪唑基、说咬并邊唑基、17比唆基、嘧17定基、 四氫吡咯基、二氫吡咯基、2-四氫吡咯酮基、2Η-吡咯基、 叶匕ρ各基、峻唾ρ林基、邊淋基、411-峻17井基、峻嗜淋基、p昆咬 基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喳啉基、 6Η-1，2,5-噻二畊基、l，2,3-p塞二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2,5-嘧 二唑基、1，3,4-嘧二唑基、噻嗯基、嘧唑基、P塞吩基、嘧唑 并外1：唆基、遠吩p塞吐基、p塞吩崎吐基、遠吩咪嗤基、硫苯 基、三畊基、1，2,3-三唑基、1，2,4_三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基及咄基。亦被包含者為稠合環與螺狀化合物，其含 131423 -53- 200848024 有例如上述雜環。 5-至10·員雜環之實例包括但不限於吡啶基、呋喃基、嘧 吩基、吨π各基、吡唑基、吡畊基、六氫吡畊基、六氫吡啶 基、味唾基、四氫咪唑基、吲哚基、四唑基、異嘮唑基、 嗎福啉基' 啰唑基、噚二唑基、四氫嘮唑基、四氫呋喃基、 嘧二畊基、噻二唑基、嘍唑基、三畊基、三唑基、苯并咪 嗤基、1H-W唾基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四 嗤基、苯并三唑基、苯并異嘮唑基、苯并嘮唑基、嘮啕哚 基、苯并号唾啉基、苯并嘍唑基、苯并異嘧唑基、吲哚醌 醯基、異喳啉基、八氫異喹啉基、四氫異喳啉基、四氫喹 琳基、異1唾并p比咬基、p奎唑p林基、p奎琳基、異違唑并吡 啶基、嘧唑并吡啶基、噚唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡 唑并吡啶基。 5-至6-員雜環之實例包括但不限於吡啶基、呋喃基、違吩 基、吡咯基、吡唑基、吡畊基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、 咪唑基、四氫咪唑基、吲哚基、四唑基、異噚唑基、嗎福 啉基、噚唑基、嘮二唑基、四氫噚唑基、四氫呋喃基、嘧 二畊基、嘍二唑基、噻唑基、三畊基及三唑基。亦被包含 者為稠合環與螺狀化合物，其含有例如上述雜環。 二於本文中使用之"雙環狀雜環"或”雙環雜環族基團"術 語係意謂安定9或10-員雜環系統，其含有兩個稠合環，且 包含碳原子及1，2, 3或4個獨立選自包括N、〇及8之雜原 子。在兩個稍合環中個環為5或6項單環狀芳族環，包 括5員雜芳基環、6_員雜芳基環或苯并環，各_合至第二 131423 -54- 200848024 個環。第二個環為5或6員單 飽和或不飽和，且包括5員心 飽和、部份不 匕栝5貝雜核、6員雜環或 是當第二個環為碳環時，第—個環不為苯并）。< … 雙環雜環族基團可連接至其懸垂基團，在會造成安定. 構之任何雜原子或碳原子處。 免不文甲所述之雙環雜環族基 團可於碳或氮原子上經取代，若 、 厅〆成之化合物為安定時。 車父仏f月況疋’當在雜環中夕ς途^店 Λ 衣7之8與0原子總數超過1時，則此 專雜原子彼此不相鄰。齡社降 Η
个仰㈣季乂佳情況是，S與0原子在雜環中之 總數係不大於1。 雙環雜環族基團之實例為料基、異料基、吹呼基、 :奎:坐琳基”㈣基、異—、二氫㈣基、购丨絲、 苯嗤基、1，2,3,4-四氳如林基、⑶如氫異料基、5,6,7,8_ 四氫奎林基2,3-一氫-苯并吱喃基、咬基、四氯-峻喏 啉基及1，2,3,4-四氫^奎唑啉基，但非受其所限。 於本文中使用之”芳族雜環基團”或”雜芳基，，術語，係意 謂安定單環狀與多環狀芳族烴類，其包含至少—個雜原子 環員吕如硫、氧或氮。雜芳基係包括但不限於吡啶基、 口密咬基”㈣基、基、三_基、吱喃基”奎琳基、異 喳啉基、噻吩基、咪唑基、嘍唑基、吲哚基、吡咯基、嘮 唑基、苯并呋喃基、苯并嘍吩基、苯并嘍唑基、異啰唑基、 吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、u，4_嘧二唑基、異嘧 唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并 二氧伍圜基及苯并二氧陸圜。雜芳基係為經取代或未經取 代。氮原子係為經取代或未經取代（意即N或nr，其中r為 131423 -55- 200848024 Η或另一種取代基，若經定義時）。氮與硫雜原子可視情況 被氧化（意即Ν— Ο與S(0)p，其中p為〇, i或2)。 月 經橋接環亦被包含在雜環之定義中。經橋接環係當一或 多個原子（意即C、Ο、N或S)連結兩個非相鄰碳或2原子 時發生。橋基環之實例包括但不限於一個碳原子、兩個碳 原子、一個氮原子、兩個氮原子及一個碳_氮基團。應注意 的是，橋基總是使單環狀環轉化成三環狀環。當環被橋接 時’對該環所敘述之取代基亦可存在於橋基上。 "抗衡離子"一詞係用以表示帶負電荷物種，譬如氯根、 溴根、氫氧根、醋酸根及硫酸根。 當點環被使用於環結構内時，其係表示該環結構可為飽 和、部份飽和或不飽和。 當於本文中指稱”經取代” 一詞時，係意謂一或多個氫原 子被非氫基團置換，其條件是正常價鍵係被保持，且此取 代會造成安定化合物。當取代基為酮基（意即=〇)時，則在 原子上之2個氫係被置換。_基取代基並不存在於芳族部份 基團上。當環系統（例如碳環狀或雜環狀）被稱為經羰基或 雙鍵取代時，係意欲該幾基或雙鍵係為該環之—部份（意即 八内）於本文中使用之環雙鍵，為在兩個相鄰環原子間 开> 成之雙鍵（例如C=C、C=N或N=N)。 於其中有氮原子（例如胺類）在本發明化合物上之情況 中，其可經由以氧化劑（例wmCPBA及/或氳過氧化物）處 理’而被轉化成N-氧化物’而得本發明之其他化合物。因 此所顯7F及所請求之氮原子係被認為涵蓋所顯示之氯及 131423 -56- 200848024 其N-氧化物（N—0)衍生物兩者。於其中有四級碳原子在本 發明化合物上之情況中，其可被石夕原子置換，條件是其不 會形成Si-N或Si-Ο鍵結。 當任何變數在化合物之任何組成或化學式上發生超過一 次時’其在每一存在處之定義，係與其在每一個其他存在 處之定義無關，此’例如若—種基團被說明為被^個R3a 取代，則該基團可視情況被至高三個RSa基團取代，且在每 一存在處R3a係獨立選自R3a夕## ^ α 、目κ之疋義。而且，取代基及/或變 數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。 當一個對取代基之鍵結，被顯示為越過一個連接環中之 兩個原子之鍵結時，則此種取代基可被結合至環上之任何 原子。當取代基經列示，而未顯示其巾此種取代基被結合 至所予化學式化合物之其餘部份之原子時，則此種取代基 可經由此種取代基中之任何原子結合。取代基及/或變數之 組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。 於本文中係採用措辭”藥學上可接受"，以指此等化合 物、物質、組合物及/或劑型，其係為在安全可靠醫學判斷 之範圍内適用於與人類及動物之組織接觸，而無過度毒 性、刺激性、過敏性回應及/或其他問題或併發症，伴隨著 合理利益/風險比。 於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"係指所揭示化合物 之何生物，其中母體化合物係經由製造其酸或鹼鹽而被改 質。藥學上可接受鹽之實例，包括但不限於鹼性殘基譬如 胺類之礦酸或有機酸鹽；酸性殘基譬如缓酸類之驗或有機 131423 -57- 200848024 鹽等。藥學上可接受之鹽包括母體化合物之習用無毒性鹽 或四、、及銨鹽，自例如無毒性無機或有機酸類形成。例如， 此種習用無毒性鹽係包括衍生自無機酸者，譬如鹽酸、氫 溴酉夂硫酸、胺基石黃酸、磷酸及硝酸；及製自有機酸類之 孤a有機酸譬如醋酸、丙酸、琥拍酸、乙醇酸、硬脂酸、 乳酸' 蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、抗壞血酸、冑㈣酸、 順丁烯二酸、㈣順丁烯二酸、苯基醋酸、麵胺酸、苯甲 酸、柳酸、石黃胺酸、2-乙醯氧基苯曱酸、反丁烯二酸、甲 苯確酸、甲料酸n㈣、草酸及乙績酸。 本i月之藥學上可接受鹽可自含有驗性或酸性部份之母 體化a物藉習用化學方法合成而得。一般而言，此種鹽 可、、二由使此等化合物之自由態酸或鹼形式與化學計量之適 田鹼或g文，在水中或在有機溶劑中或在此兩者之混合物中 反應而製成；一般而言，非水性媒質，例如醚、醋酸乙酯、 乙醇異丙醇或乙腈係為較佳。適當鹽之清單可參閱 π㈣叹灿代髻痹存學，第18版，Mack出版公司（取贫⑽伙) 1990，其揭示内容係據此併入供參考。 此外，式I化合物可具有前體藥物形式。將於活體内被轉 化以k供生物活性劑（意即式〗化合物）之任何化合物，係為 在本發明fe圍與精神内之前體藥物。各種形式之前體藥物 係為此項技藝中所習知。關於此種前體藥物衍生物之實 例，可參閱： a) #邀秦#之設疗，由H· Bmidgaard編著（Elsevier，携5)，與 鯀#才法，第42卷，第309-396頁，由K.Widder等人編著 131423 -58- 200848024 (大學出版社，1985); b) 秦#設#典發廣之教存#，由K^g^d L^en與过 Bundgaard編著，第5章，"歲邀##之設妒與肩居"，r Bundgaard,第 113-191 頁（1991); c) H. Bimdgaard，6發肩之##漭翰回廯第8卷第1-38頁 (1992)； d) H_BUndgaard等人，醫痹存學身办，第7?卷第28s頁 (1988);及 e) N· Kakeya 等人，仇//.，第 32 卷，第 692 頁（1984)。 含有叛基之化合物可形成生理學上可水解之酯類，其係 充作前體藥物，經由在身體中水解，而產生式〗化合物本身。 此種前體藥物較佳係以經口方式投予，因為水解作用在許 多情況中主要係在消化酵素之影響下發生。非經腸投藥可 在該酯本身為活性之情況下，或在水解係發生於血液中之 情況下使用。式I化合物之生理學上可水解酯類之實例，包 括^—6烷基、q—6烷基苄基、4-甲氧基苄基、氫茚基、鄰苯 二甲醯基、甲氧基甲基，Ch㈣氧基_Ci 6烧基（例如乙酿 氧基甲基、二甲基乙醯基氧基甲基或丙醯氧基甲基），C1 _6 烷氧羰基氧基-Ch烷基，例如甲氧羰基_氧基甲基或乙氧羰 基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、， (5-甲基-2-酮基-1，3-二氧伍圜烯冰基y甲基），及其他習知生理 學上可水解之醋類，用於例如青霉素與頭孢菌素技藝中。 此種酯類可藉由此項技藝中已知之習用技術製成。 前體藥物之製備係為此項技藝中所習知，且被描述於例 131423 -59- 200848024 如夢濞允# ••及理輿實務，F. D. King編著，皇家化學學會 Cambridge，UK，1994 中。 本發明之以同位素標識之化合物，意即其中—或多個所 述之原子係被該原子之同位素置換（例如uc被nc或被 MC置換；及氫之同位素包括氚與氘），亦被提供於本文中。 此種化合物具有多種潛在用途，例如作為標準物與試劑， 以測定潛在醫藥化合物結合至標的蛋白質或受體之能力， 或使已結合至生物受體之本發明化合物於活體内或活體外 ^ 成像。 本發明化合物，於其製備之後，較佳係經單離與純化， 以獲得一種組成物，其含有一數量，以重量計，等於或大 於98%，較佳為99%之本發明化合物（”實質上純，，），然後按 本文中所述使用或調配。此種，，實質上純”之化合物亦意欲 被涵蓋於本文中作為本發明之一部份。 ”安定化合物，，與，，安定結構，，係意欲表示一種化合物，其 ，足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及 I 調配成有效治療劑。本發明化合物較佳係未含有Ν__基、 S(〇)2H 或 S(0)H 基團。 ’’溶劑合物”一詞係意謂本發明化合物與一或多個無論是 有機或無機之溶劑分子之物理締合作用。此物理締合作用 包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物係能夠隔離，例如當 一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。，，溶劑合 物，係涵蓋溶液相與可單離溶劑合物兩者。舉例之溶劑合物 包括但不限於水合物、乙醇化物、甲醇化物及異丙醇化物。 131423 -60 - 200848024 溶劑化合作用之方法係為此項技藝中一般已知。
於本文中使用之縮寫係定義如下：，，1χ"為一次，，，2x，，為兩 人為二次，”為攝氏度數，，，叫，，為一當量或數當量， g為一克或數克，，，mg，，為一毫克或數毫克，"L"為一升或數 升，”ml”為一毫升或數毫升，，，//L”為一微升或數微升，"N” 為畜里》辰度，”M’’為莫耳濃度，為一毫莫耳或數毫莫 耳mm為一分鐘或數分鐘，” h"為一小時或數小時，，，rt，， 為至’规’ ”RT”為滯留時間，，，atm”為大氣，丨丨psi”為石旁/平方英 寸con.為濃縮，”sat”或”sat，d，，為飽和，，，MW"為分子量，”邮，， A H MS ’或"Mass Spec”為質量光譜法，”ESI”為電喷霧離 子化作用質里光瑨，"Hr"為高解析度，”為高解析質 量光譜法，”LCMS”為液相層析法質量光譜法，” HPLC”為古 猜，為核磁共振光譜學，”1Η”為質子為咖 :為早重峰’ ”d”為二重峰，”t"為三重峰 峰，时丨為多重峰，”br，，為 H 里 η, Λ HRft ' 兴’ Hz’’ 為赫茲，以及” α，，、”
β R、”s”、丨’Ε丨，及丨丨Ζ"係為埶拉山黏I 命名。 、口曰b食者所熟悉之立體化學
Me Et Pr i-Pr
Bu i-Bu 甲基 乙基 丙基 異丙基 丁基 異丁基 131423 • 61 - 200848024 t-Bu 第二-丁基 Ph 苯基 Bn 苄基 AcOH 醋酸 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 EtOAc 醋酸乙酯 Et20 乙醚 i i-PrOH 或 IPA 異丙醇 HOAc 醋酸 BOP試劑 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參（二甲胺 基)鱗 BBr3 三溴化硼 Boc 第三-丁氧羰基 cDNA 互補DNA ch2 Cl2 二氣甲烷 i ch3 cn 乙腈 ACN 乙腈 DABCO 1,4-二氮雙環并[2.2.2]辛烷 DCE 1，2二氣乙烷 DCM 二氯甲烷 DCC 二環己基碳化二亞胺 DIEA 或 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DME 1，2-二甲氧基乙烷 131423 -62- 200848024
DMF 二甲基甲醯胺 DMAP N，N-二甲胺基吡啶 DMSO 二甲亞颯 DPPA 疊氮化二苯基磷醯 EDC (或 EDC.HC1)或 EDCI (或 EDCI.HC1)或 EDAC 3_ 乙基-3’-(二 曱胺基）丙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（或1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽） EDTA 乙二胺四醋酸 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑小基）-N，N，N’，N’-四甲基錁 HC1 鹽酸 HEPES 4-(2-經乙基）六氣叶卜井-1-乙烧磺酸 Hex 己烷 HOBt 或 HOBT 1-經基苯并三°坐單水合物 Hunig氏驗 N，N-二異丙基乙胺 LAH 氫化經紹 LDA 鋰二異丙基胺 LiHMDS 鋰雙（三甲基矽烷基）胺 mCPBA 或 m_CPBA 間-氯過苯曱酸 NMM N-甲基嗎福啉 Pd/C 把/破 PPA 多磷酸 PS 聚苯乙烯 131423 -63- 200848024 PXPd2 雙[二-第三-丁基亞膦氯化物-kP]二-間-氯基二氯二鈀 PyBOP 六氟構酸（苯并三°坐-1-基氧基）三说洛σ定 基鱗 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TRIS / KOAc 參（羥甲基）胺基曱烷 醋酸钟 K3 P04 構酸鉀 MgS04 硫酸鎂 NaCl 氣化鈉 NaH 氫化鈉 NaHC03 破酸氣納 NaOH 氫氧化納 Na2 S03 / 、 Na2 S04 亞硫酸鈉 硫酸鈉 nh3 氨 NH4C1 氣化銨 NH40H 氫氧化銨 OTs 甲苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽 PBr3 三溴化磷 Pd(Ph3P)4 肆（三苯膦）|£ (0) (S，S)-EtDuPhosRh(I) 三氟甲烷磺酸㈩-1，2·雙（(2S，5S)-2,5-二乙基 131423 -64- 200848024 磷烷基）苯（環辛二烯）铑（i) 本發明化合物可以熟諳有機合成技藝者所已知之多種方 式製備。本發明化合物可使用下文所述之方法，以及合成 有機化學技藝中已知之合成方法，或藉由如熟諳此藝者所 明瞭之其變型進行合成。較佳方法包括但不限於下文所述 者。反應係在適合所採用之試劑與物質，及適用於欲被達 成之轉變之溶劑或溶劑混合物中進行。熟諳有機合成技藝 者應明瞭的是，存在於分子上之官能基應與所提出之轉變 一致。這有時需要判斷以修改合成步驟之順序，或選擇一 種特定製程方案勝過另一種，以獲得所要之本發明化合物。 亦應明瞭的是，在設計此領域上之任何合成途徑時之另 一個主要考量係為用於保護存在於本發明中所述化合物上 之反應性官能基之保護基之明智選擇。對受過訓練之執行 者描述許多替代方式之權威報告書，係為Greene與Wuts (有 滅合成之保護基，Wiley-Interscience，第 3 版，1999)。 本發明之肽化合物，其中h為式lc之-(CH2)2CONH-、 -CH=CHCONH-、-C 三 CCONH-、-OCH2CONH-或-S(0)pCH2C0NH-，可如圖式1A中所概述，藉由經適當取代之羧酸類la與胺 中間物lb之縮合，伴隨著使用熟諳此藝者所已知之標準醯 胺鍵結形成條件而獲得。可被採用於式lb胺類與經適當取 代羧酸類之偶合之試劑組合，包括但不限於：BOP-試劑與 三乙胺，EDC、HOBt及N-甲基嗎福啉，或HATU與Hunig氏鹼 (DIPEA)。適用於此轉變之溶劑包括但不限於四氫呋喃與二 甲基曱醯胺。如圖式1A中所示，式lb胺類與經適當取代之 131423 -65- 200848024
羧酸氯化物或衍生自式la羧酸類之混合酐類之偶合，可在 溶劑中，譬如二氣甲烷或四氫呋喃，於鹼，譬如三乙胺、 N，N-二甲胺基吡啶（DMAP)或碳酸鉀存在下進行。熟諳此藝 者應明瞭的是，醯胺鍵結形成方法之選擇可被la中基團A 上之取代基性質所影響，或/及若此等基團不可與用於形成 圖式1A中所示之醯胺鍵結之偶合方法相容時，可能必須在 合成中之稍後階段下引進最後R1及/或R2基團於環A上。 圖式1A
\ a^L、co2h 1a L = -(CH2)2-, -CH=CH-, -GsG-· -OCH2-或-S(0)pCH2' a: BOP, TEA; b: EDC, HOBT, NMM; c: CIC02(iBu), DIPEA, THF; d: (i) (COCI)2/DMF 或 S0CI2 (ii) DMAP, CH2Cl2. 或者，如圖式IB中所示，首先使酸la偶合至適當胺基酯 Id，接著為酯le之去除保護，及所形成酸之偶合至經適當 官能基化胺If，提供式lc化合物。
圖式1B h2n a^L、c〇2h 1a R11"V 1d 0
OR
1.酯去除保護 1c a, b，c 或d R = Me，Et，Br^tBu 2. MNH2 (1f) a，b，c或 d L = -(CH2)2、-CH=CH-，-C=C-，·ΟΟΗ2-或-S(0)pCHr. a: BOP, TEA; b: EDC, HOBT, NMM; c: CIC02(旧u)，DIPEA, THF; d: (i) (COCI)2/DMF 或 S0CI2 (ii) DMAP, CH2CI2. -66- 131423 200848024 經適當取代之羧酸類la，其中L為-(CH2)2-，係為無論是 市購可得，或其可如圖式2中所示，使用熟諳此藝者已知之 方法，製自其相應之溴化物、醇類、醛類或酯類。 圓式2 a-(ch2)2ch2oh 2b \ Jones\ 氧化作用 A—(CH2)2CHO 2c/^NaCI02 / NaH2P04 a-(ch2)2co2h 1.Mg / 1a \ IMLiOH 2· N^thf A-(CH2)2Br A-(CH2)2C02R, 2d 2e R' = Me, Et, Bn 可用於製備本發明醯胺化合物之式3a、3b、3c、3d、3e 及3f之其他羧酸中間物可如圖式3A與3B中所概述製成。
圖式3A \
X = OH, SH 或 I 2, LiOH/MeOH/水 1. BrCH2C02Et, K2C03,丙酮
X^COOH 或
1. Bu3SnSCH2C02Et, Pd觸媒 2. MCPBA/DCM 3. LiOH 3a (R1)〇-3
COOH 或 (R1)〇-3
COOH x = o，s
X = 0,S
131423 -67- 200848024
圓式3B
在圖式3A與3B中，以適當官能基化之雜芳基醇類、漠化 物及碘化物取代酚、溴基與碘基苯起始物質，將提供可用 於製備本發明化合物之其他羧酸類，#中八為雜芳基部份 基團，例如吡啶、噻吩、啕哚或苯并噻唑部份基團。可用 於製備圖式3A與3B中所示之經取代苯基丙烯酸或丙酸類 之其他起始物質，其中Ri基團之一為氯基或甲基，而另一 個R1為1_四唑基，可經由以疊氮化鈉與原甲酸三甲酯，在 醋酸中處理，製自其相應之苯胺，如圖式3C中所示。
囷式3C
(R )0-2
N-N V
NaN3t CH(OMe)3 AcOH
Br· Cl，CHO 或 COOH R s鹵素或烷基 X = Br, Cl, CHO或COOH R1 =鹵素或烧基 可用於製備本發明化合物之酚起始物質，其中為 2 CONH- ’可藉由必要酸類之Bayer-viiiger反應，接著為 溫和水解作用而製成，如圖式3D中所概述。 131423 -68- 200848024
圖式3D
式lb必要胺中間物之製備係概述於圖式4中。使用關於 熟諳有機合成技藝者所已知醯胺鍵結形成之多種方法之任 一種，使經適當保護之胺基酸4a與式If胺縮合。胺基保護 基自所形成醯胺產物之移除可容易地根據Greene與Wuts (才 ， 譏合竑之係護差，Wiley-Interscience，第3版，1999)中所概述之 程序達成，而得胺類lb，其可根據上文圖式1A偶合，而得 本發明化合物。 圖式4
其他適當胺 保護基 0 1b a: BOP, TEA; b: EDC, HOBT, NMM; c: CIC02(iBu), DIPEA, THF, -10°C; d: (i) (C0CI)2/DMF 或 S0CI2 (ii) DMAP, CH2CI2; e:P0CI3,吡咬，-10eC. 本發明之肽化合物，其中h為-CH2NHCONH-，可如圖式5 中所概述製備。按上述製成之經適當官能基化胺中間物lb， 與經適當取代之異氰酸酯5a，在溶劑中，譬如四氫呋喃或 二氯甲烷，於鹼譬如三乙胺、二異丙基乙胺或碳酸鉀存在 下之縮合，係提供式5d脲類。或者，本發明之式5d脲類可 以下述方式製成，胺中間物lb與羰基二咪唑，在溶劑譬如 131423 -69- 200848024 四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺中之縮合，接著當場以經適 當取代之胺5b處理。本發明之式5d脲連結化合物亦可以下 述方式製成，胺中間物lb與氯甲酸對-琐基苯酯，於適當鹼 譬如三乙胺存在下之縮合，接著以適當經取代之胺5b處理 所形成之胺基甲酸對-頌基苯酯。 圖式5
a: A-CH2NCO (5a), Et3N, THF; b: (i) CDI, Et3N, THF, (ii) ACH2NH2(5b); c.氣甲酸對-硝基苯s旨，Et3N, THF, 5b· / f 使用於上文圖式5中之式5a異氰酸酯係為無論是市購可 得，或可容易地經由以光氣處理或藉由此項技藝中已知之 各種其他方法，製自其相應之胺類5b (參閱，例如H. Eckert & B. Forster, Angew. Chem. Int, Ed 1987, 26, 894 ； H. Knolker & T. Braxmeier，故，1997, 925 ; S. Porwanski 等人 Tetrahedron Lett. 2QQ4, 45, 5027)。式5b胺類亦可市購而得，或可由熟諳此藝者製自 多種易於取得之起始物質，譬如腈類、醛類、醇類、鹵化 物、酸類及酯類，藉由包括但不限於圖式6中所概述之方法。 131423 70- 200848024 圖式6
LiBH^ ZnCI THF A—CHO 或 6b 、LAH/THF / / / NH4CI RaNi NH3/MeOH 、a々nh2/ NaCNBH3 H2, 50 psi 5b /、 1. LAH, THF 2. PBr3, THF 、3· NaN3, DMF \ 4.PPh3l THF, H20 / 1. NaN3l DMF \ 2. PPh3l THF H2〇 xa A人 OEt 6c 6d X = Br，1，OTs
本發明之肽化合物，其中h為式7c -NHNHCONIl·，可類似 如圖式7中所概述合成而得，其方式是經適當官能基化之胺 中間物lb以對-墙基氣甲酸酯之處理，如上述，接著以經適 當取代之式7b肼處理所形成之胺基甲酸對-硝基苯酯7a。 囷式7
p-N02Ph0C(0)CI Et3N, THF o2n
a-nhnh2 7b - 在圖式7中，用以製備本發明化合物之式7b肼試劑係為 市購可得，或可經由熟諳有機合成技藝者，藉由其他方法 製成。例如，當A為芳基或雜芳基時，必要肼試劑係易於 •71 - 131423 200848024 經由起始芳基或雜芳基胺8a之重氮化作用，接著為所形成 之重氮鹽以氣化錫之還原成其相應之芳基肼8b而取得，如 圖式8中所示。 圖式8
使用類似在上文圖式1A與1B中所述之方法，其中L2為 -CH2 CH2NHCO-或-CH=CHNHCO-之本發明化合物係根據圖式
9A或9B，自經適當取代之式9a胺開始而製成。 囷式9A
a: BOP, TEA; b: EDC, HOBT, NMM; c: CIC02(旧u), DIPEA, THF, -10°C; d: (i) (COCI)2/DMF 或 SOCI2 (ii) DMAP，CH2CI2.
圖式9B
R = Boc, Cbz或其他適當胺保護基 a: BOP, TEA; b: EDC, HOBT, NMM; c: CIC02(iBu), DIPEA, THF, -10°C; d: (i) (COCI)2/DMF 或 SOCI2 (ii) DMAP, CH2CI2. 在圖式9B中，苯乙胺起始物質9a，其中L4為-(CH2)2-，可 -72- 131423 200848024 容易地藉由其相應羧酸之Curtius重排而獲得，其製備係描述 於上文圖式3A-D中，如圖式10A中所示。
囷式10A
a) DPPA，TEA,t-BuOH,回流； b) TFA; c) 氣化草醯,NaN3,加熱,tBuOH. 或者，苯乙基胺基衍生物可如圖式10B中所概述，容易地 藉由其相應之醛類與硝基甲烷，於醋酸銨與醋酸存在下之 縮合，接著為以硼烷，在THF中之還原作用而獲得。
圖式10B
a) CH3N02，醋酸胺，醋酸; b) BH3-THF. 使用於上述肽偶合中以獲得本發明化合物之式M-NH2胺 衍生物或其相關酸衍生物M-COOH可經過商業來源取得，或 可容易地由熟諳有機合成技藝者製成（關於合成轉變成胺 類與羧酸類，可參閱Larcck ”綜合有機轉變n VCH出版社ISBN 0-89573-710-8)。 可用於合成本發明化合物之對掌性胺基酸衍生物Id與4a 係為無論是市購可得，或可藉由此項技藝中已知多種方法 之任一種製備。例如，如圖式12中所示，式12c二脫氫胺基 酸衍生物可於對掌性觸媒譬如（S，S)-EtDuPhosRh(I)存在下，藉 131423 -73- 200848024 由氫化作用，使用 Burk (J· dm· C/^所· 1991，773, 8518)之修正 程序而被還原，以提供經保護之式12d (S)·胺基酸。式12c二 脫氫胺基酸衍生物可經由數種方法製成，例如式12a芳基碘 化物、溴化物或三氟甲烷磺酸鹽與Boc二脫氫丙胺酸苄酯間 之Heck偶合，使用Carlstrom等人（办1989，414)之修正程 序。或者，經保護之式12c二脫氫胺基酸可經由式12b醛與 Boc-甲基-2-(二甲基膦酸基）甘胺酸酯之Homer-Emmons類型縮 合，使用文獻程序（Wang等人，及的如办⑽，2⑽2，5<5，3101)之修 正而製成。經保護之式12d胺基酸類亦可以下述方式製成， 2-(二苯亞甲基胺基）醋酸甲酯，以經適當取代之溴化苄，於 對掌性金雞尼定鹽觸媒存在下，在適當溶劑譬如二氯甲烷 中之烧基化作用，使用類似由OOonnell等人所述之程序 1999, 55, 6347)，接著為溫和酸性處理，及胺官能 基以Boc基團之再保護，根據熟諳此藝者已知之方法。經保 護之式12d胺基酯化合物之選擇性去除保護，係提供無論是 可用於合成本發明二肽化合物之式Id胺基酯類或式4a N-保 護之胺基酸類，如上文圖式中所概述。雜芳基溴化物或碘 化物12a、雜芳基或烷基醛類12b及雜芳烷基或烷基溴化物 12e會導致可用於合成本發明其他化合物之其他對掌性胺 基酸。例如，視情況經取代之式12b吡唑羧甲醛係獲得本發 明化合物，其中R11為視情況經取代之吡唑基甲基。 131423 -74- 200848024 圖式12 12a /CHO Rl1a 12b
Pd(OAc)2 nBu4N+CI*
TEA DMF /11a (BocJNH^^COaR" 12c R = Bn, Me + X (Boc)NH C02Bn X = l, Br 或OTf
1. BEMP 對掌性觸媒 -78 °C
(Boc)NH H2i 50-60 psi (S;S)-EtDuPhosRh(l)
TFA 1d
Ph 2. 檸檬酸 3. Boc20 N C02R" 义1 C02R" 12d
LiOH 4a 12e 應明瞭的是，經由上文圖式1-12，使用此項技藝中已知 方法所獲得化合物之其他去除保護步驟與其他官能基操 控，係接著提供本發明之其他化合物。
此處所述之本發明化合物可具有不對稱中心。例如，如 下文所指出在式（la)中之對掌性碳原子，係以無論是S或R 組態存在。
Μ (R1)〇-3 (la) 例如，但非受其所限，在式（I)化合物中，下列兩種立體 異構組態是可能的 (R1)〇-3 異構物-1 -75- 131423 200848024 (R1)〇-3
Μ κ， 異構物-2 其係集體地以及個別地被視為本發明之一部份。於一項 較佳立體異構物具體實施例中，本發明係提供關於式（ia) 之異構物-U其互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物 或前體藥物形式之立體異構組態。 同樣地，如下文所指出在式（IIa)中之對掌性碳原子係以
無論是S或R組態存在 (Rl)〇-3-^^
Ila 例如，但非受其所限，在式（IIa)化合物中，下列兩種立 體異構組態是可能的：
(Rl)〇-3-~ 異構物·1
(R1)〇-3^ 異構物-2 其係集體地以及個別地被視為本發明之一部份。於^項 較佳立體異構物具體實施例中，本發明係提供關於式（na) 之異構物-1或其互變異構物、藥學上可接受鹽、溶劑合物 或前體藥物形式之立體異構組態。 在下述實驗程序中，溶液比例係表示體積關係，除非另 131423 -76- 200848024 有述及。NMR化學位移（5)係以每百萬份之份數(PPm)報告。 產物係藉逆相分析HPLC分析，於Shimadzu分析HPLC系統 上進行，操作Discovery VP軟體，使用方法A : Phenomenex Luna C18管柱（4·6 x 50毫米或4.6 x 75毫米），在4毫升/分鐘下溶離， 使用2、4或8分鐘梯度液，從100% A至100% B (A: 10%甲醇、 89.9% 水、0.1% TFA; B : 10% 水、89.9% 甲醇、0.1% TFA，UV 220 毫微米），或方法B : Phenomenex Luna C18管柱（4·6 X 50毫米）， 在4毫升/分鐘下溶離，使用4分鐘梯度液，從100% Α至100% B (A : 10% 乙腈、89.9% 水、0.1% TFA ; B : 10% 水、89.9% 乙月膏、 0.1% TFA，UV 220 毫微米），或方法 C ·· Phenomenex Luna C18 管 柱(4.6 X 50毫米或4.6 X 75毫米），在4毫升/分鐘下溶離，使 用2、4或8分鐘梯度液，從100% A至100% B (A : 10%甲醇、 89.9% 水、0.1%H3PO4 ; B: 10% 水、89·9% 甲醇、〇·1%Η3Ρ04， UV 220 毫微米），或方法 D: Waters SunFireTM 管柱（3.5 微米 C18， 4·6 X 150毫米），在1毫升/分鐘下溶離，使用梯度液，從 10-100%溶劑B，歷經10分鐘，然後為100%溶劑B，歷經5分 鐘（A : 95% 水、5% 乙腈、0.05% TFA ; B : 5% 水、95% 乙腈、 0.05% TFA，UV 254 毫微米）。 中間物與最後產物之純化係經由無論是正相或逆相層析 進行。正相層析係使用預填充之Si02藥筒進行，以己烷與 醋酸乙酯或二氯甲烷與甲醇之梯度液溶離。逆相預備HPLC 係使用Shimadzu預備HPLC系統進行，操作Discovery VP軟體， 使用方法A : YMC Sunfire 5微米C18 30 X 1〇〇毫米管柱，在40 毫升/分鐘下使用10分鐘梯度液，從100% A至100% B (A: 10% 131423 -77- 200848024 甲醇、89.9% 水、0.1% TFA; B : 10% 水、89.9% 甲醇、0·1% TFA， UV 220 毫微米），方法 B : Phenomenex AXIA Luna 5 微米 C18 30 x 75毫米管柱，在40毫升/分鐘下使用10分鐘梯度液，從100% A 至 100% B (A : 10% 乙腈、89.9% 水、0.1% TFA ; B : 10% 水、 89.9% 乙腈、0.1 〇/〇 TFA，UV 220 毫微米），方法 C: Phenomenex Luna 5微米C18 30 x 100毫米管柱，在40毫升/分鐘下使用10分鐘 梯度液，從 100% A 至 100% B (A: 10% 乙腈、89.9% 水、0.1% TFA; B : 10°/〇 水、89.9% 乙腈、0.1% TFA，UV 220 毫微米），或方法 D : Phenomenex Luna 5 微米 C18 30 X 100 毫米管柱，在40 毫升 / 分鐘下使用10分鐘梯度液，從100% A至100°/〇 B (A : 10%甲 醇、89.9% 水、0.1% TFA ; B : 10% 水、89_9% 甲醇、0.1% TFA， UV 220毫微米）。或者，逆相預備HPLC係使用Varian ProStar 預備HPLC系統進行，操作Star 6.2層析工作站軟體，使用方 法E : Dynamax 10微米C18 41·4 X 250毫米管柱，在30毫升/分 鐘下使用30分鐘梯度液，從10% Β至100% Β (Α 98%水、2%乙 腈、0.05% TFA ; Β : 98% 乙月青、2% 水、0.05% TFA，UV 254 毫 微米）。LCMS層析圖係在Shimadzu HPLC系統上獲得，操作 Discovery VP軟體，與Waters ZQ質譜儀聯結，操作MassLynx第 3.5版軟體，使用如供上述分析所使用之相同管柱與條件。 IV·生物學 雖然血液凝固對於調節生物體之等穩性係為必要，但其 亦涉及許多病理學症狀。於血栓形成上，可形成血凝塊或 血栓，且局部阻塞循環，造成絕血與器官傷害。或者，在 一種稱為插塞之過程中，金塊可逐出，且接著變成被捕獲 131423 -78- 200848024 在末梢血管中，其係於此處再一次造成絕血與器官傷害。 源自於病理學血栓形成之疾病，係被總稱為血栓性插塞病 症，且包括急性冠狀徵候簇、不安定絞痛、心肌梗塞、在 心臟腔穴中之血栓形成、絕血性中風、深靜脈血栓形成、 末梢堵塞動脈疾病、短暫絕血性發作及肺插塞。此外，血 栓形成係發生在與血液接觸之人造表面上，包括導管、支 架及人工心臟瓣膜。 些症狀會助長發展血栓形成之危險。例如，血管壁之 改變、在血液流量上之變化及在血管房室組成上之改變。 此專危險因子係被總稱為Virchow氏三徵（止血與血栓形成， 基本原理與臨床實務，第853頁，第5版，2〇〇6，由c〇lman， R.W·等人編著，由 Lippincott williams & Wilkins 出版）。 經常將抗血栓劑給予因一或多種得自Virch〇w氏三徵之易 罹患危險因子之存在，而處於發展血栓性插塞疾病危險下 之病患，以預防閉塞性血栓形成（初期預防）。例如，在整 幵y手術環i兄中（例如體部與膝部替補），抗血栓劑係經常在 手術私序之前投予。抗血栓劑會平衡因血管流動改變（鬱 積）所施加之血栓形成前刺激，潛在手術血管壁損傷，以及 由於有關手術之急性期回應所致血液組成上之變化。對於 初期預防使用抗血栓劑之另一項實例為在處於發展血栓形 成心血管疾病危險下之病患中服用阿斯匹靈，一種血小板 活化抑制劑。在此環境中，極被認可之危險因子包括年齡、 男性、高血麼、糖尿病、脂質改變及肥胖。 在最初血栓形成偶發事件之後，抗血栓劑亦為後期預防 131423 -79- 200848024 所需要。例如，使具有因子v中之突變型（亦稱為因子v Leiden)及其他危險因子（例如懷孕）之病患服用抗凝血劑， 以預防靜脈血栓形成之再發生。另一項實例係在具有急性 心肌梗塞或急性冠狀徵候簇病史之病患中’需要心血管事 件之後期預防。在臨床環境中，阿斯匹靈與克羅匹多葛瑞 (d〇Pid〇grel)(或其他嘧吩并吡啶）之組合’可用以預防第二次 血栓形成事件。 抗血栓劑亦在疾病狀態已經開始後給予，以治療該疾病 狀態（意即藉由遏制其發展）。例如’呈現深靜脈血栓形成 之病患係以抗凝血劑（意即肝素、哇華靈（warfarin)4LMwH) 治療，以預防靜脈閉塞之進一步生長。隨著時間，此等藥 劑亦會造成該疾病狀態之退化，因為血栓形成前因子與抗 凝血劑/原分解纖維蛋白途徑間之平衡係經改變而有利於 後者。關於動脈血管床之實例係包括患有急性心肌梗塞或 急性冠狀徵候族之病患，以阿斯匹靈與克羅匹多葛瑞 ㈨神㈣之治療，以預防血管閉塞之進一步生長，而Μ 導致血栓形成閉塞之退化。 因此，抗血栓劑係被廣泛地使用於血栓性插塞病症之初 期與後期髓（意即預防或危險降低），以及已經存在血检 开y成過耘之治療。會抑制血液凝固之藥物或抗凝血劑係為" 預防與，療血栓性插塞病症之搞紐藥劑”师也了·等人所⑹ 2005, /05, 453-463)。 婕血之種替代方式為當血液被曝露至人造表面 (例如血液透析期間、1送”心血管手術、血管移植物、細 131423 200848024 菌敗血病）時，在細胞表面、細胞受體、細胞碎屑、DNA、 RNA及胞外間質上運作。此過程亦被稱為接觸活化作用。 XII因子之表面吸收會導致因子XII分子中之構形變化，於 是促進對蛋白分解活性因子XII分子（Xlla因子與Xllf因子） 之活化作用。Xlla (或Xllf)因子具有許多標的蛋白質，包括 血漿前激肽釋放酶與XI因子。活性血漿激肽釋放酶進一步 活化XII因子，導致接觸活化作用之放大。或者，絲胺酸蛋 白酶脯胺醯基羧基肽酶可活化已經與高分子量激肽原複合 之血漿激肽釋放酶，在細胞與間質表面上形成之多蛋白質 複合物中（Shariat-Madar 等人 5/ood 2006, 7仍，192-199)。接觸活化 作用為表面所媒介之過程，一部份負責調節血栓形成與發 炎，及至少部份被分解纖維蛋白-、補體-、激肽原/激肽-及其他體液與細胞途徑所媒介（關於回顧，Coleman R_ #廣 活 /fc 途控，第 103-122 頁，盖與▲含形成，Lippincott Williams & Wilkins 2001 ; Schmaier Α·Η. # 廣活允作席，第 105-128 頁，盖 袷形成輿汾猃，1998)。接觸活化系統對血栓性插塞疾病之生 物學關聯性，係藉由XII因子缺乏老鼠之表現型所支持。更 明確言之，XII因子缺乏老鼠係在數種血栓形成模式以及中 風模式中被保護而免於血栓形成血管堵塞，且XII缺乏老鼠 之表現型係與XI缺乏老鼠相同（Renne等人/· 2005, 202, 271-281; Kleinschmitz 等人 J· 2006, 203, 513-518) 〇 XI因子係為Xlla因子之下游，與XII及XI缺乏老鼠之相同表 現型結合之事實，指出接觸活化系統可在活體内XI因子活 化作用上扮演一項主要角色。 131423 -81 - 200848024 χι因子為似胰蛋白酶之絲胺酸蛋白酶之酶原，且以相對 較低濃度存在於血漿中。在内部R369_I370鍵結處之蛋白分 解活化作用，會產生重鏈（369個胺基酸）與輕鏈（238個胺基 酸）。後者含有典型似胰蛋白酶之催化三單位組（H413、D464 及S557)。XI因子被凝血酶之活化作用，咸認係發生於帶負 電荷表面上，最可能在經活化血小板之表面。血小板對於 經活化XI因子含有高親和力（0.8 nM)專一位置（130-500/血小 板）。於活化作用後，XIa因子仍然保持表面結合，且辨識 IX因子作為其正常巨分子受質（Galiani，D. 7>汾2办CaWomyc· 2000,川，198-204)。 除了上述回饋活化機制以外，凝血酶會活化凝血酶活化 之血纖維蛋白溶酶作用抑制劑（TAFI)，其為一種血漿羧肽 酶，其會使纖維蛋白上之C-末端離胺酸與精胺酸殘基分裂， 降低纖維蛋白加強組織型血纖維蛋白溶酶原活化劑（tPA)依 賴之血纖維蛋白溶酶原活化作用之能力。在對FXIa之抗體 存在下，血塊溶解可更迅速地發生，而與血漿TAFI濃度無 關（Bouma，Β·Ν·等人，77zrom6·及烈· 2001，/07, 329-354)。因此，預 期XIa因子之抑制劑係為抗凝血且原分解纖維蛋白。 再者，關於作為標的XI因子之抗血栓性插塞作用之証據， 係衍生自缺乏XI因子之老鼠。已証實完全fXI缺乏會保護老 鼠免於三氣化鐵（FeCl3)-所引致之頸動脈血栓形成（Rosen等 kThromb Haemost IWyi, 87, ΊΊΑ-ΊΊ ·，lading 專 k , J Thromb Haemost 2005, 3, 695-702)。而且，XI因子缺乏會援救完全蛋白質C缺 乏之出生前後致命表現型（Chan等人，dmer· J 2001， 131423 -82- 200848024 风修479)。又再者，對人賴因子之狒狒交叉反應性功 能阻斷抗體，會保護使免於狒狒動脈-靜脈旁路血栓形成 (Gmber等人，2003,術，953_955)。關於版因子之小分子 抑制劑之抗血栓作用之言正據，亦揭示於已公告之美國專利 申請案US20040180855A1中。一起採用此等研究，指出作為標 的之XI因子將降低血栓形成與血栓性插塞疾病之傾向。 基因註據顯示XI因子不雲要庀受望# 口 丁个而I止吊寺知性，暗示與競爭抗 , 血栓機制比較，沿因子機制之優越安全作用形態。與血友 病A (VIn因子缺乏）或血友病Β (IX因子缺乏）對照，會造成 XI因子缺乏（血友病〇之沿因子基因突變，僅會造纽和至 中等出血素質，其特徵主要是手術後或外傷後，但極少自 發性出血。手術後出血大部份發生在具有高濃度内源分解 纖維蛋白活性之組織（例如口腔與泌尿生殖器系統）中。此 等情況之大部份係意外地因aPTT (内因性系統）之手術前延 長而被確認，並無任何先前出血病歷。 (; 增加抑制沿3之安全性作為抗凝血療法，係進一步藉由以 下事實所支持，XI因子剔除老鼠，未具有可測得之沿因子 蛋白質，其會進行正常發育，且具有正常生命期限。未曾 發現自發性出血之言正據。apTT (内因性系統）係以基因劑量 2賴性方式被延長。令人感興趣的是，即使在凝血系統之 嚴重刺激（尾巴橫斷）後，與野生型及混種小動物夥伴比較， 飢血時間並未顯著地延長（Gailiani，D於义场存技』之未如 制綱以，201-207; Gailiani，D.等人，㈣凝思权鐵准蛋洽 洛錄作卵97,5, 134-144)。-起採用此等觀察，指出高程度 131423 -83- 200848024 之XIa因子抑制，應會被良好地容許。這與使用其他凝血因 子（排除XII因子）之基因標的實驗大不相同。 XI因子之活體内活化作用可經由與無論是C1抑制劑或α 1抗胰蛋白酶之複合物形成而測得。在50位患有急性心肌梗 塞（AMI)病患之研究中，大約25%病患具有高於該複合物 ELISA較高正常範圍之數值。此項研究可被視為至少在患有 AMI病患之亞個體群中之証據，XI因子活化作用有助於凝 血酶形成（Minnema M.C·等人，▲terzoyc/er· 5zb/· 2000, 20，2489-2493)。第二項研究確立冠狀動脈硬化程度與在和α 1抗胰蛋白酶之複合物中之XIa因子間之正面相互關係 (Murakami，T·等人，jrferzayc/er 1995, 75，1107-1113) 。於另一項研究中，XI因子含量在病患中高於第90百分位 數，係伴隨著對靜脈血栓形成之2.2-倍增加之危險(Meijers，J. C. Μ·等人，iV·及zg/· J· MW. 2000, 696-701)。 血聚激肽釋放酶為似胰蛋白酶之絲胺酸蛋白酶之酶原， 且係於35至50微克/毫升下存在於血漿中。此基因結構係類 似XI因子，整體而言，血漿激肽釋放酶之胺基酸順序，對 XI因子具有58%同系性。藉由Xlla因子在内部I389-R390鍵結 處之蛋白分解活化作用，會產生重鏈（371個胺基酸）與輕鏈 (248個胺基酸）。激肽釋放酶之活性位置係被包含在輕鏈 中。血漿激肽釋放酶之輕鏈會與蛋白酶抑制劑反應，包括α 2巨球蛋白與Cl-抑制劑。令人感興趣的是，肝素會顯著地 加速血漿激肽釋放酶被抗凝血酶III於高分子量激肽原 (HMWK)存在下之抑制。於血液中，大部份血衆激肽釋放酶 131423 • 84- 200848024 係在與HMWK之複合物中循環。激肽釋放酶會使分 裂以釋出血管舒緩激肽。血管舒緩激肽釋出會造成增加血 ί /參透性與血管擴張（關於回顧’ Coleman，R·接靡活必作居 遠在，第103-122頁，2立典▲舍彩成，Lippinc〇tt斯心⑽& Wilkins 2001’· 8ο1ιιηΑι·Α·Η· #靡活允作居，第 105-128 頁猃袷 形成與出血，1998)。 較佳亦在活體外凝血檢測中發現具有經改良活性之新穎 化合物，與已知絲胺酸蛋白酶抑制劑作比較，譬如經活化 之部份促凝血酶原激酶時間（aPTT)或凝血酶原時間（ρτ)檢 測（關於aPTT與ΡΤ檢測之說明，可參閱G〇〇dnight，S H.; Hathaway，W.E·止血之篩檢試驗· ▲栓形成之苈症輿乂 ▲•靡 彦褚歹/，第 2 版，McGraw_Hill : New York，2001 第 41_51 頁）。 與已知絲胺酸蛋白酶抑制劑比較，一般亦期望且優先發 現具有有利及經改良特徵之化合物，該特徵係在一或多個 下列種類中，其係以實例給予，並非意欲成為限制：⑷藥 物動力學性質，包括口服生物利用率、半生期及清除率γ (b)醫藥性質；（c)劑量需要量；⑼會降低血液濃度峰頂至峰 谷特性之因素；（e)會增加活性藥物對受體濃度之因素；⑺ 會降低臨床藥物-藥物交互作用傾向之因素；（g)會降低不利 副作用可能性之因素，包括相對於其他生物標的之選擇性； 及（h)會改良製造成本或可行性之因素。 臨床前研究証實在動脈血栓形成之兔子與大白鼠模式 中，小分子XIa因子抑制劑在會保持止血劑量下之顯著抗2 栓作用（Wong R C.等人，紹心咖㈣學㈣，= 131423 -85- 200848024 月12-15日，摘要6118 ; Schumacher，w等人，▲袷恭竑身乂羞 J // 2005 ’ 第 3 卷，補充 1 : pi228 ; Schumacher，W. A.等人，獻 汾痹理學翁办，印刷中）。再者，已發現aPTT藉由特定xia 抑制劑之活體外延伸在本發明血栓形成模式上係為功效之 良好預測物。因此，活體外逆丁丁試驗可作為關於活體内功 效之替代品使用。 於本文中使用之，，病患"一詞係涵蓋所有哺乳動物物種。 於本文中使用之"進行治療"或"治療作業"係涵蓋在哺 乳動物中’特別是在人類巾之疾病狀態之治療，且包括： ⑷抑制該疾病I態，$即遏制其發展；及/或（b)減輕該疾 病狀態，意即造成該疾病狀態之退化。
於本文中使用之”預防"或"防止"係涵蓋在哺乳動物中， 特別是在人類中之亞臨床疾病狀態之預防治療，目的在於 降低臨床錢狀態發生之可能性。病域針對預防療法經 選擇’以已知會增加患有臨床疾病狀態危險之因素為基礎， 與-般個體群作比較。預防"療法可被區分成⑷初期預防 與㈨後期預防。初期預防係被定義為在尚未呈現臨床疾病 狀態之病患中之治療’然而後期預防係被^義為防止相同 或類似臨床疾病狀態之第二次發生。 於本文中使用之”危險降低”係涵芸合 ..e , 现曰降低臨床疾病狀態 卷展之發生率之療法。因此，初 險降低之實例。 U與後期預防療法係為危 泪瀠上有效量 YTQ m ^ π ·, 4組分投藥以抑制 XIa因子及/或血漿激肽釋放酶及 X M預防或治療本文所 131423 -86 - 200848024 列示病症時’係為有效之本發明化合物量。t被應用於組 合時，此術語係指會造成預防或治療效果之活性成份之合 併量’無論是合併、連續或同時投藥。 於本文中使用之”血栓形成”一詞孫扣 伍〜取 °』係^血栓之形成或存 在；在’其可造成藉由血管所供應組織之絕 血或梗塞形成。於本文中使用之"插塞詞係指動脈被血 塊或外來物質之突然阻斷，該物質已被血流帶到其留住之 一詞係指血管被血栓 位置。於本文中使用之·，血栓性插塞,， 形成物質之阻塞，該物質係被血流從起源位置運送，以堵 塞另一血管。，，血栓性插塞病症"一詞係帶來"血栓形成"與 ’’插塞”兩種病症（見上文定義）。 於本文中使用之"Α栓性插塞病症詞包括動脈心血管 血栓性插塞病症、靜脈心血管或腦血管血栓性插塞病症， 及在心室中或在末梢循環中之血栓性插塞病症。於本文中 使用之"血栓性插塞病症"―詞亦包括特定病症，選自但不 限於不安錢痛或其他急性冠狀徵候簇、心房纖維顏動、 首次或復發錢梗塞、絕血性猝死、短暫絕血性發作、中 風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病、靜脈血栓形成、 深靜脈企栓形成、血錄靜脈炎、動脈插塞、冠狀動脈血 栓形成、大腦動脈血栓形成、A腦插塞、㈣插塞、肺插 塞及由於醫療植入物、裝置或其他程序所造成之血栓形成， 其中血液係曝露至會促進血栓形成之人造表面。醫療植入 物或裝置係包括但不限於：彌補瓣膜、人造瓣膜、留駐在 内之導管、血管支架、血液加氧器、旁路、血管入口、心 131423 -87- 200848024 室辅助裝置及人工心臟或心室，以及血管移植物。程序包 括但不限於：心肺分流、經皮冠狀介入及血液透析。於另 一項具體實施例中，"血栓性插塞病症”一詞包括急性冠狀 徵候簇、中風、深靜脈血栓形成及肺插塞。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療血栓性 插塞病症之方法，其中血栓性插塞病症係選自不安定絞痛、 急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、心肌梗塞、短暫絕血性 發作、中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病、靜脈血 栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈插塞、冠 狀動脈血栓形成、大腦動脈血栓形成、大腦插塞、腎臟插 塞、肺插塞，及由於醫療植入物、裝置或程序所造成之血 栓形成，其中血液係曝露至會促進血栓形成之人造表面。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療血栓性插 塞病症之方法，其中血栓性插塞病症係選自急性冠狀徵候 簇、中風、靜脈血栓形成、心房纖維顫動及由於醫療植入 物與裝置所造成之血栓形成。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種初期預防血 栓性插塞病症之方法，其中血栓性插塞病症係選自不安定 絞痛、急性艰狀徵候簇、心房纖維顫動、心肌梗塞、絕血 性猝死、短暫絕血性發作、中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵 塞動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜 脈炎、動脈插塞、冠狀動脈血栓形成、大腦動脈血栓形成、 大腦插塞、腎臟插塞、肺插塞，及由於醫療植入物、裝置 或程序所造成之血栓形成，其中血液係曝露至會促進血检 131423 -88 - 200848024 形成之人造表面。於另一項具體實施例中，本發明係提供 一種初期預防血栓性插塞病症之方法，其中血栓性插塞病 症係選自急性冠狀徵候簇、中風、靜脈血栓形成及由於醫 療植入物與裝置所造成之血栓形成。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種後期預防血 栓性插塞病症之方法，其中血栓性插塞病症係選自不安定 絞痛、急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、復發心肌梗塞、 短暫絕血性發作、中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾 病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動 脈插塞、冠狀動脈血栓形成、大腦動脈血栓形成、大腦插 塞、腎臟插塞、肺插塞，及由於醫療植入物、裝置或程序 所造成之血栓形成， ，其中血液係曝露至會促進血栓形成之
閉塞性血栓形成而發生。
動、先天性插塞質、癌症、糖尿病、 及懷孕之併發症。 化作用、動脈纖維顫 藥療法或激素之作用 131423 -89- 200848024 血检性插塞病症係經常伴隨著患有動脈粥瘤硬化之病 患。關於動脈粥瘤硬化之危險因子包括但不限於男性、年 齡、冋血壓、脂質病症及糖尿病。關於動脈粥瘤硬化之危 險因子係同時為關於動脈粥瘤硬化之併發症（意即血栓性 插塞病症）之危險因子。 同樣地，動脈纖維顫動係經常伴隨著血栓性插塞病症。 關於動脈纖維顫動與後續血栓性插塞病症之危險因子包括 心血管疾病、風濕性心臟病、非風濕性僧帽瓣疾病、高血 壓心血管疾病、慢性肺病及多種雜項心臟異常，以及甲狀 腺毒症。 糖尿病係經常伴隨著動脈粥瘤硬化與血栓性插塞病症。 關於較常見第2型之危險因子包括但不限於家族病史、肥 胖、身體不活動、人種/種族、先前減弱之斷食葡萄糖或葡 萄糖谷許度試驗、妊娠糖尿病或分娩"大嬰兒"之病史、高 血麼、低HDL膽固醇及多囊卵巢徵候簇。 關於先天性栓塞質之危險因子，包括在凝血因子上之功 能突變增加，或在抗凝血-或分解纖維蛋白途徑上之功能突 變喪失。 血栓形成係與多種腫瘤類型有關聯，例如胰癌、乳癌、 腦部腫瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃腸惡性病症及 Hodgkins或非Hodgkins淋巴瘤。最近之研究指出，在患有血 栓形成之病患中之癌症頻率，係反映出在一般個體群中之 特定癌症類型之頻率（Levitan，N•等人，磬秦（Baltim〇re) 1999, 78(5): 285-291 ; Levine M.等人婉 1996, 334(11): 677-681 ; 131423 -90- 200848024
Blom，J.W·等人 ·· 2005, 293(6) ·· 715-722)。因此，在男性中 與血栓形成有關聯之最常見癌症為前列腺、結腸直腸、腦 及肺癌，而在女性中為乳房、印巢及肺癌。在癌症病患中 靜脈血栓性插塞（VTE)之發現率係為顯著的。在不同腫瘤類 型間之VTE改變速率，係最可能與病患個體群之選擇有關 聯。處於血栓形成危險下之癌症病患可具有任何或所有下 列危險因子：⑴癌症之病期（意即轉移之存在），⑴）中央靜 脈導管之存在，（iii)手術與抗癌療法，包括化學療法，及（iv) 激素與抗血管生成藥物。因此，使患有已進展腫瘤之病患 服用肝素或低分子肝素以預防血栓性插塞病症，係為常見 臨床實務。對於此等適應徵，多種低分子肝素製劑已被fda 許可。 在醫療癌症病患中，當考慮到VTE之預防時，有三種主 要臨床狀況：⑴病患為臥床不起，歷經長時期；（ii)能行動 之病患正接受化學療法或放射；及病患使用留駐在内之 中央靜脈導管。未分餾肝素（UFH)與低分子量肝素①“胃） 在接叉手術之癌症病患中係為有效抗血栓劑（Mismetti，ρ·等 人，英琢手游廣办2001，88:913_930)。 A·活艘外檢測 本發明化合物作為凝血因子X!a、VIIa、IXa、Xa、XHa、 血漿激肽釋放酶或凝血酶之抑制劑之有效性，可個別使用 有關聯之經純化絲胺酸蛋白酶，與適當合成受質測定。色 原貝戈螢光原受貝猎由有關聯絲胺酸蛋白酶之水解速率， 係於本發明化合物不存在與存在下度量。此受質之水解作 131423 •91- 200848024 用會造成釋出pNA (對硝基苯胺），其以分光光度測定方式 監測，藉由度量405毫微米下吸光率之增加，或釋出AMC (胺 基甲基香豆素），其係以螢光計量方式監測，藉由度量460 毫微米下發射之增加，與380毫微米下之激發。於抑制劑存 在下，在吸光率或螢光變化之速率上之降低，係為酵素抑 制之指標。此種方法係為熟諳此藝者所已知。此項檢測之 結果係以抑制常數&表示。 XIa因子測定係在含有145 mM NaCl、5 mM KC1及0.1% PEG 8000 (聚乙二醇；JT Baker 或 Fisher Scientific)之 50 mM HEPES 緩 衝劑中，於pH值7.4下施行。測定係使用經純化之人類XIa 因子（Haematologic技術），在最後檢測濃度75-200 pM下，與合 成受質 S_2366 (pyroGlu-Pro-Arg_pNA ; Chromogenix 或 AnaSpec)，在 0.0002-0.001 Μ之濃度下施行。
Vila因子測定係在0.005 Μ氯化鈣、0.15 Μ氯化鈉、含有0.1% PEG 8000之0·05 M HEPES緩衝劑中，於pH值7_5下施行。測定 係使用經純化人類因子Vila (Haematologic技術）或重組人類 因子Vila (Novo Nordisk)，於最後檢測濃度1_5 nM下，重組可 溶性組織因子，在10-40 nM之濃度下，及合成受質 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288 ; Chromogenix 或 ΒΜΡΜ-2 ; AnaSpec)， 在0.001-0.0075 Μ之濃度下施行。 IXa因子測定係在0.005 Μ氯化鈣、0.1 Μ氣化鈉、0.0001 Μ Refludan (Berlex)、0.05 M TRIS 鹼及 0.5% PEG 8000 中，於 pH 值 7·4 下施行。將Refludan添加於人類IXa因子之市購製劑中，以抑 制少量之凝血酶。測定係使用經純化人類IXa因子 131423 -92- 200848024 (Haematologic技術），在最後檢測濃度2(M00 nM下，與合成受 質 PCIXA2100-B (CenterChem)或 Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph，Gly-Arg-AMC ; CenterChem)，在 0.0004-0.0005 Μ 之濃度下施行。
Xa因子測定係在含有0.2 Μ氯化鈉與0.5% PEG 8000之0.1 Μ 磷酸鈉緩衝劑中，於pH值7.5下施行。測定係使用經純化之 人類Xa因子（Haematologic技術），在最後檢測濃度150-1000 pM 下，與合成受質 S-2222 (Bz-Ile-Glu( r-OMe，50%)-Gly-Arg-pNA ; Chromogenix)，在 0·0002-0·00035 Μ 之濃度下施行。
Xlla因子測定係在含有145 mM NaCl、5 mM KC1及0.1% PEG 8000之50 mM HEPES緩衝劑中，於pH值7.4下施行。測定係使 用經純化之人類Xlla因子（美國Diagnostica)，在最後檢測濃度 4 nM 下，與合成受質 Spectrozyme #312 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA ;美 國Diagnostica)，在0.00015 Μ之濃度下施行。 血漿激肽釋放酶測定係在含有0.1-0.2 Μ氯化鈉與0.5% PEG 8000之0.1 Μ磷酸鈉缓衝劑中，於pH值7.5下施行。測定係使 用經純化人類激肽釋放酶（酵素研究實驗室），在最後檢測 濃度 200 pM 下，與合成受質 S-2302 (HKDVPro-Phe-Arg-pNA ; Chromogenix)，在0·00008-0·0004 Μ之濃度下施行。用於計算Ki 之 Km 值為 0.00005 至 0.00007 Μ。 凝血酶測定係在含有0.2 Μ氯化鈉與0.5% PEG 8000之0.1 Μ 填酸納緩衝劑中，於pH值7.5下施行。測定係使用經純化人 類α凝血酶（Haematologic技術或酵素研究實驗室），在最後檢 測濃度 200-250 pM 下，與合成受質 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA ; Chromogenix)，在 0.0002-0.00026 Μ 之濃度下施行。 131423 -93- 200848024 關於叉質被各蛋白酶水解之米氏(Michadis)常數^，係於 25°C T > Lineweaver ^ Burk ^ ^ ^ ,(J ^ 〇 Ki # flJ' ^ 存在下！工由允許蛋白酶與受質反應而測得。允許反應 行2剛分鐘期間（依蛋白酶而定），並度量速度（吸切 榮光變化之速率對時間）°使用下列關係，計算Ki值： K-VsyVs=啊（1 + S/Km))關於具有一個結合位置之競爭性 抑制劑；或 / i vs/v〇 = A + ((B_A)/1 + ((Ic5()/⑴n)))及 IC5〇/(l + S/Km)關於競爭性抑制劑 其中： v〇為對照物於抑制劑不存在下之速度； vs為於抑制劑存在下之速度· I為抑制劑之濃度； A為殘留最低活性（經常閉鎖在零” B為殘留最高活性（經常閉鎖在ι〇 ” η為围係數，潛在抑制劑結合位置之數目與協力性之 種度量； ic5。為抑制劑於檢測條件下產生5〇%抑制作用之濃度 Ki為酵素：抑制劑複合物之解離常數； " S為受質之濃度；及
Km為受質之米氏常數。 化合物之選擇性可葬由垃 J错由知用特定蛋白酶之Ki值與吾人咸 興趣蛋白酶之Ki值之比例進 感 斤估（思即關於FXIa相餅认 蛋白酶P之選擇性=對各白 ; 對蛋白扭pq/對FXIa之Ki)。具有選 131423 -94- 200848024 擇性比例> 2〇之化合物係被認為是具選擇性。具有選擇性 比例>_之化合物係為較佳，而具有選擇性比例>5⑻之化 合物係為更佳。 本發明化合物作為凝血抑㈣之有效性，可制標準或 經修改之凝血檢測法測定。於抑制劑存在下，在血衆凝結 時間上之增加係為抗凝血之指標。相對凝結時間係為抑制 劑存在下之凝結時間除以抑制劑不存在下之凝結時間。此 項檢測之結WmIC2x表示’其係個別為增加凝結 時間達50或100百分比所需要之抑f|J劑濃度。 係使用跨越ICL5x5iUC2x之抑制劑濃度，自相對凝結時間對 抑制劑濃度圖形，藉由線性内推法發現。 凝結時間係使用經擰檬酸化之正常人類血漿，以及得自 許多實驗室動物種類（例如大白鼠或兔子）之血漿測定。使 化合物稀釋至血衆中’以10mMDMS〇儲備溶液開始。〇1^〇 之最後濃度係低於2%。血漿凝血檢測係在自動化凝血分析 器（Sysmex，Dade-Behring，Illinois)中進行。同樣地，凝結時間可 自服用本發明化合物之實驗室動物種類或人類測定。 經活化之部份促凝血酶原激酶時間（aPTT)係使用防禦素 (Trinity Biotech，Ireland)，按照包裝說明書中之指示測定。使血 聚（0.05毫升）溫熱至37°C ’歷經1分鐘。將防禦素（〇 〇5毫升） 添加至血衆中’並培養另外2至5分鐘。將氣化鈣（25mM， 〇·〇5毫升）添加至反應物中，以引發凝血。凝結時間為自添 加氣化鈣之時刻起，直到檢出血凝塊為止之時間，以秒表 示0 131423 -95- 200848024 凝血酶原時間（pt)係使用促凝血酶原激酶（促凝血酶原 激酶C Plus，Dade-Behring，Illinois)，按照包裴說明書中之指示測 定。使血漿（〇·〇5毫升）溫熱至37它，歷經1分鐘。將促凝血 酶原激酶（〇·1毫升）添加至血漿中，以引發凝血。凝結時間 為自添加促凝血酶原激酶之時刻起，直到檢出血凝塊為止 之時間，以秒表示。 Β·活體内檢測 本發明化合物作為抗血栓劑之有效性，可使用有關聯之 活體内血栓形成模式測定，包括活體内以電方式引致之頸 動脈血栓形成模式與活體内兔子動脈_靜脈旁路血栓形成 模式。 a·活想内以電方式引致之頸動脈血栓形成（ECAT)模式·· 由Wong等人所描述之兔子ECAT模式顶⑼ 2000, 295, 212-218)，可被使用於此項研究中。以氯胺酮⑼毫 克/公斤+ 50毫克/公斤/小時IM)與甲苯嘍_(1〇毫克/公斤+ 1〇毫克/公斤/小時IM)，使雄性紐西蘭白兔麻醉。此等麻醉 劑係按需要補充。將電磁流量探針置於經單離頸動脈之一 個片段上，以監測血流。試劑或媒劑係在引發血栓形成之 前或之後給予（靜脈内、腹膜腔内、皮下或經口）。在引發 血栓形成前之藥物治療係用以模製試劑預防舆降低血栓形 成危險之能力，然而在引發後之服藥係用以模製治療現有 血栓形成疾病之能力。血栓形成係在4 m A下，使用外部不 銹鋼兩極電極，藉由頸動脈之電刺激3分鐘而誘發。頸動脈 血流係於90_分鐘期間内連續地度量，以監測血栓所引致之 131423 -96- 200848024 閉塞。於90分鐘内之總頸動脈血流係藉由梯形規則計算。 然後，測定90分鐘内之平均頸動脈流量，其方式是使9〇分 鐘内之總頸動脈血流量轉化成總對照頸動脈血流量之百分 比，後者係在若對照血流已被保持連續9〇分鐘時造成。化 合物之EDy (會在90分鐘内增加平均頸動脈血流量至對照 組之50%之劑量）係藉由非線性最小平方回歸程式，使用 S 形 Emax 方程式（DeltaGraph ; SPSS 公司，Chicago, IL)估計。 b.活體内兔子動脈·靜脈(AV)旁路血栓形成模式： 由Wong等人所描述之兔子AV旁路模式（w〇ng，p C等人/ ~ 7^ 2000,撕，351_357)，可被使用於此項研究中。 以氯胺鲷（50毫克/公斤+ 50毫克/公斤/小時IM)與甲苯嘍畊 (10毫克/公斤+ 10毫克/公斤/小時IM)，使雄性紐西蘭白兔 麻醉。此等麻醉劑係按需要補充。股動脈、頸靜脈及股靜 脈係被單離，並插入導管。將一個充填鹽水之Av旁路裝置 連接在股動脈與股靜脈套管之間。AV旁路裝置包含一塊外 部Tygon管件（長度=8公分；内徑=79毫米）與一塊内部管件 (長度=2.5公分，·内徑=4.8毫米）^ AV旁路亦含有心公分長 2-0絲線（Ethicon，Somerville，NJ)。血液將從股動脈經由AV_旁路 流入股靜脈中。流動血液之曝露至絲線，會引致顯著血栓 形成。四十分鐘後’解開旁路，並將以血检覆蓋之絲線稱 重。在打開AV旁路之前，給予試劑或媒劑（靜脈内、腹膜 腔内、皮下或口服）。對各治療組測定血栓形成之抑制百分 比ID5 〇值（產生企权开》成之5〇%抑制之劑量）係藉由非線性 最小平方回歸程式估計，使用Hills_max方程式（DeltaGraph; 131423 -97· 200848024 SPSS 公司，Chicago, IL)。 此等化合物之消炎作用可在伊文斯藍染料外滲檢測中， 使用C1-醋酶抑制劑缺乏之老鼠証實。在此模式中，老鼠係 服用本發明化合物，將伊文斯藍染料經由尾靜脈注射，並 藉由分光光度測定裝置，自組織萃取物，測定藍色染料之 外滲。 本發明化合物降低或預防系統炎性回應徵候簇（例如在 泵迗心血管程序期間所發現者）之能力，可在活體外灌注系 統中，或藉由泵送手術程序，在較A哺乳動物包括狗與彿 狒中測試。為評估本發明化合物利益之讀出值，包括例如 降低之血小板損失、降低之血小板/自血球複合物、於血漿 中降低之嗜中性白血球彈性蛋白酶含量、降低之互補因子 活化作用及接觸活化作用蛋白質（血漿激肽釋放酶、ΧΠ因 子、XI因子、高分子量激肽原、C1-醋酶抑制劑）之降低活 化及/或消耗。
本發明化合物亦可作為其他絲胺酸蛋白酶之抑制劑使 用’值得注意的是人類凝血酶、人類血漿激肽釋放酶及人 類血纖維蛋白溶酶。ώ认甘h w 由於其抑制作用，故此等化合物係被 顯示供使用於預防或治療生理學反應，包括血液凝固、血 纖維蛋白溶酶作用、血壓調節與發炎及藉前述種類之酵素 催化之傷口癒合。明破t々 XI ^ η a 3之，此等化合物具有作為藥物之 利用性，用於治療由於前述絲胺酸蛋白酶之提高凝血酶活 生之疾病，譬如心肌梗塞’及作為試劑，在處理血 液成“漿中作為抗凝蝴吏用，供診斷及其他商業目的。 131423 -98- 200848024 ν·醫藥組合物、配方及組合 本發明化合物可以口服劑型投藥，譬如片劑、膠囊（其每 一個係包含持續釋出或按時釋出配方）、丸劑、粉末、顆粒、 酏劑、酊劑、懸浮液、糖毁及乳化液。其亦可以靜脈内(大 丸劑或灌注劑）、腹膜腔内、皮下或肌内形式投藥，全部均 使用-般熟諳醫藥技藝者所習知之劑型。其可單獨投藥， 但-般係伴隨著醫藥載劑投藥，該載劑係以所選擇之投藥 途控及標準醫藥實務為基礎作選擇。 "醫藥組合物"-詞係意謂一種組合物，其包含本發明化 合物且併用至少一種其他藥學上可接受之載劑。"藥學上可 接雙之載劑"係指一般性地於此項技藝中所接受之媒質，用 於傳輸生物活性劑至動物’特別是嗜乳動物，包括意即佐 劑、賦形劑或媒劑，譬如稀釋劑、防腐劑、填料、流動調 節劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、矯味 劑、芳香齊j、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分配劑，依 投藥模式與劑型之性質而定。藥學上可接受之載劑係根據 良好地在一般熟諳此項技藝者之範圍内之許多因素進行調 配其包括但不限於：被調配活性劑之類型與性質；含該 藥劑之組合物所欲投予之病患；組合物之所意欲投藥途徑1 及被作為標的之治療適應徵。藥學上可接受之載劑包括水 f生與非水性液體媒質，以及多種固體與半固體劑型。除了 活性劑以外，此種載劑可包含多種不同成份與添加劑，此 種其他成份係被加入配方中，因多種理由，例如活性劑之 安定化作用、黏合劑等，其為_般熟諳此項技藝者所習知。 131423 -99- 200848024 適當藥學上可接受載劑之描述，及涉及其選擇之因素，可 參閱多種易於取得之來源，例如办⑽戌醫秦冉學第μ 版，1990。 本發明化合物之劑量服法當然係依已知因素而改變，嬖 如特定藥劑之藥效特性及其投藥模式與途徑；接受者之物 種、年齡、性別、健康狀況、醫療症狀及體重；病徵之性 質與程度；共同治療之種類；治療頻率；投藥途徑、病患 之腎與肝功能及所要之作用。醫師或獸醫可決定並開立為 預防、抗衡或遏制血栓性插塞病症之進展所需要藥物之有 效量。 以下述作為一般指引，各活性成份之每日口服劑量，當 用於所指示之作用時，其範圍每天係在約0001至約1000毫 克/公斤體重之間，較佳係在約0 01至約100毫克/公斤體重 之間，而最佳係在約（U至約2〇毫克/公斤/天之間。靜脈内 方式之最佳劑量範圍，在恒定速率灌注期間，為約〇〇〇1至 約10毫克/公斤/分鐘。本發明化合物可以單一日服劑量投 藥，或總曰服劑量可以每日二、三或四次之分離劑量投藥。 本發明化合物亦可藉非經腸投藥投予（例如靜脈内、動脈 内、肌内或以皮下方式）。當靜脈内或動脈内投藥時，劑量 可連續地或間歇地給予。再者，配方可針對肌内與皮下傳 輸而發展，其係確保活性醫藥成份之逐漸釋出。 本發明化合物可經由局部使用適當鼻内媒劑，以鼻内形 式投藥，或經由經皮途徑，使用經皮皮膚貼藥。當以經皮 傳輸系統形式投藥時，劑量投藥在整個劑量服法中當然是 131423 -100- 200848024 連續的，而非間歇性的。 化合物典型上係與適當醫藥稀釋劑、賦形劑或载劑（於本 文中總稱為醫藥載劑）呈混合物投藥，該載劑係適當地針對 所意欲之投藥形式作選擇，意即口服片劑、膠囊、酏劑及 糖漿，並與習用醫藥實務一致。 例如，對於呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言，活性藥 物成份可併用口服、無毒性、藥學上可接受之惰性載劑， 譬如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、 磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、花楸醇等；對於呈液體形式 之口服投藥而言，口服藥物成份可併用任何口服、無毒性、 藥學上可接受之惰性載劑，譬如乙醇、甘油、水等。再者， :想要或必要時，亦可將適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑及 著色劑摻入混合物中。適當黏合劑包括澱粉、明膠，天然 :類，譬如葡萄糖或錄糖，玉米增甜劑，天然與合成膠 、如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸納、竣甲基纖維 素、聚乙二醇、蠟類等。在此等劑型中使用之潤滑劑，包 括油酸納、硬脂酸鈉、硬脂酸鎮、苯甲酸納、醋酸鈉、氯 化鈉等。崩解劑係包括但不限於殺粉、甲基纖維素、壤脂、 膨土、蒼耳膠等。 本^明化合物亦可以微脂粒傳輸系統形式投藥，馨如小 W狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製自 科月曰類t如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。 本發明化合物亦可斑你i J 〃彳乍為可成為標的藥物載體之可溶性 聚合體結合。此籀聚人骑 口體了包括聚乙烯基四氫吡咯酮、哌 131423
• 10K 200848024 喃共聚物 '聚羥基丙基甲基丙烯醯胺_酚、聚羥基乙基天門 冬胺醯胺酚或被棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯_聚離胺 酉文。再者，本發明化合物可被偶合至可用於達成藥物受控 釋出之生物可降解聚合體種類，例如聚乳酸、聚乙醇酸、 聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε _己内酯、聚羥丁酸、聚 原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基醯化物及水凝膠之 交聯或兩性嵌段共聚物。 f 適合投藥之劑型（醫藥組合物），每劑量單位可含有約1 毫克至約1000毫克活性成份。在此等醫藥組合物中，活性 成份通常係以約0.1-95重量％之量存在，以組合物之總重量 為基準。 明膠膠囊可含有活性成份與粉末狀載劑，譬如乳糖、澱 粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似稀釋劑可 用以製造壓縮片劑。片劑與膠囊兩者可被製成持續釋出產 物’以七供藥物之連續釋出，歷經數小時期間。壓縮片劑 (_ 可經糖塗覆或薄膜塗覆，以掩蓋任何令人不愉快之味道及 保羞片劑隔離大氣，或經腸溶性物質塗覆，以在胃腸道中 k供選擇性崩解。 供口服投藥之液體劑型，可含有著色與矯味劑，以增加 病患接納性。 一般而言，水、適當油、鹽水、含水右旋糖（葡萄糖）及 相關糖溶液，以及二醇類，譬如丙二醇或聚乙二醇，係為 非經腸溶液之適當載劑。供非經腸投藥用之溶液，較佳係 各有/舌性成份之水溶性鹽、適當安定劑及若必要時使用之 131423 -102- 200848024 緩衝物質。抗氧化劑，譬如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞 血酸’無論是單獨或合併，係為適當安定劑。亦使用者為 擰檬酸及其鹽類，以及EDTA鈉。此外，非經腸溶液可含有 防腐劑’譬如氯化苄烷氧銨、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯， 及氯丁醇。 適當醫藥載劑係描述於及沃醫濞舞學，Mack出版 公司’其為在此項領域中之標準參考書。 在本發明化合物併用其他抗凝血劑之情況下，例如，曰 服劑量可為每千克病患體重約ai至約1〇〇毫克本發明化合 物，與約0.1至約100毫克。對片劑劑型而言，本發明化合物 通常可以每劑量單位約5至約1〇〇毫克之量存在，而第二種 抗凝血劑以每劑量單位約丨至約5〇毫克之量存在。 在本發明化合物併用破壞血小板劑一起投藥之情況下， 以下述作為一般指引，典型上曰服劑量可為每千克病患體 重約0·01至約25毫克本發明化合物與約5〇至約15〇毫克破壞 血小板劑，較佳為約〇·1至約i毫克本發明化合物與約1至約 3毫克破壞血小板劑。 在本發明化合物併用溶解血栓劑一起投藥之情況下，典 型上曰服劑量可為每千克病患體重約〇1至約工毫克本發明 化合物，而在溶解血栓劑之情況中，溶解血栓劑當單獨投 藥時之常用劑量’可在伴隨著本發明化合物投藥時，被降 低達約50-80%。 特別是當以單-劑量單位提供時，在所合併活性成份之 間可能存在化學交互作用。因此，t本發明化合物與第二 131423 -103- 200848024 治，麻漆丨丨姑你力留《 —杰|丨旦HH 丨·
不僅能夠使所合併活性成份間之接觸降至最低 雖然 物理接觸係被降至最低（意即被減少）。 份可經腸溶性物質塗覆。藉由腸溶性塗 份，不僅能夠使所合徘法拇占必Μ > a 能夠控制其中一種此等成份在胃腸道中之釋出，以致使其 中一種此等成份不會在胃中釋出，而是在腸中釋出。活性 成份之一亦可以一種會影響在整個胃腸道中之持續釋出且 亦用以使所合併活性成份間之物理接觸降至最低之物質塗 覆。再者，此持續釋出成份可另外經腸溶性物質塗覆，以 致使此成份之釋出僅發生於腸中。又另一種處理方式係涉 及組合產物之調配，其中係將一種成份塗覆持續及/或腸溶 性釋出之聚合體，而另一種成份亦塗覆聚合體，譬如低黏 度級之羥丙甲基纖維素（HPMC)或其他如此項技藝中已知之 適當物質，以進一步隔離活性成份。此聚合體塗層係用以 幵/成對於與另一種成份交互作用之額外障壁。 使本發明組合產物成份間之接觸降至最低之此等以及其 他方式’無論是以單一劑型投藥或以個別形式投藥，但係 同時藉由相同方式，一旦明瞭本發明揭示内容後，均將為 热请此藝者所立即明瞭。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合 物’其進一步包含另一種治療劑，選自鉀通道開啟劑、卸 通道阻斷劑、鈣通道阻斷劑、鈉氫交換子抑制劑、抗節律 不齊藥劑、抗動脈粥瘤硬化藥劑、抗凝血劑、抗血栓劑、 131423 200848024 溶解前血栓劑、血纖維蛋白原拮抗劑、利尿劑、抗高血壓 劑、ATPase抑制劑、礦物類皮質激素受體拮抗劑、磷酸二 酯酶抑制劑、抗糖尿病劑、消炎劑、抗氧化劑、血管生成 調制劑、抗骨質疏鬆症劑、激素替補治療劑、激素受體調 制劑、口服避孕藥、抗肥胖劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗 精神病劑、抗增生劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍及胃與食管回流 疾病劑、生長激素劑及/或生長激素促分泌素 '甲狀腺擬似 物、抗傳染劑、抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑、膽固醇/ 脂質降低劑及脂質分佈形態治療劑，以及模擬絕血預調節 及/或心肌暈眩之藥劑，或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合 物，其進一步包含另一種治療劑，選自抗節律不齊劑、抗 高血壓劑、抗凝血劑、破壞血小板劑、凝血酶抑制劑、溶 解血栓劑、分解纖維蛋白劑、躬通道阻斷劑、卸通道阻斷 劑、膽固醇/脂質降低劑，或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合 物，其進一步包含另一種治療劑，選自u圭華靈（warfarin)、未 分顧肝素、低分子量肝素、合成五糖類、水經素、阿革搓 汴（argatroban)、阿斯匹靈、異丁苯丙酸（ibuprofen)、那丙新 (naproxen)、沙林達克（sulindac)、沔丨嗓美薩辛（indomethacin)、曱 滅酸酯、二咕達莫（dipyridamol)、卓克氧胺（droxicam)、二可吩 拿克（diclofenac)、沙芬 p比宗（sulfinpyrazone)、外b 氧胺（piroxicam)、 替克羅匹定(ticlopidine)、克羅匹多葛瑞（clopidogrel)、提洛飛邦 (tirofiban)、約伯提菲巴太（eptifibatide)、亞伯西瑪伯（abciximab)、 131423 -105- 200848024 美拉加傳（melagatran)、克西美拉加傳（ximelagatran)、二硫酸基 水蛭素、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、經改質之組織血 纖維蛋白；谷酶原活化劑、對甲氧苯甲醯基化鏈激酶複合 物、尿激酶及鏈激酶，或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物， 其中該另一種治療劑為抗高血壓劑，選自ACE抑制劑、A111 受體拮抗劑、尽腎上腺素能受體拮抗劑、ETA受體拮抗劑、 雙ETA/AT-1受體拮抗劑、腎浩素抑制劑（alliskerin)及血管肽酶 抑制劑，抗節律不齊劑，選自IKur抑制劑，抗凝血劑，選 自凝血酶抑制劑、抗凝血酶-III活化劑、肝素輔因子Π活化 劑、其他XIa因子抑制劑、其他激肤釋放酶抑制劑、血纖維 蛋白溶酶原活化劑抑制劑（PAM)拮抗劑、凝血酶可活化血 纖維蛋白溶酶作用抑制劑（TAFI)抑制劑、VIIa因子抑制劑、 IXa因子抑制劑及xa因子抑制劑，或破壞血小板劑，選自 GPIIb/IIIa阻斷劑、GP Ib/IX阻斷劑、蛋白酶活化受體1 (par_i) 拮抗劑、蛋白酶活化受體（PAR-4)拮抗劑、前列腺素E2受體 EP3拮抗劑、膠原受體拮抗劑、構酸二酯酶_ΙΠ抑制劑、ρ2γι 受體拮抗劑、Ρ2Υ^拮抗劑、前列凝素受體拮抗劑、環氧化 酶-1抑制劑及阿斯匹靈，或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物， 其中另一種治療劑為破壞血小板劑或其組合。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物， 其中另一種治療劑為破壞血小板劑克羅匹多葛瑞⑼〇pid〇grel)。 本發明化合物可單獨或併用一或多種其他治療劑投藥。 131423 -106- 200848024 所謂π合併投藥π或’’組合療法”係意指本發明化合物與一 或多種其他治療劑係共同地投予被治療之哺乳動物。當合 併投藥時，各成份可同時或相繼以任何順序在不同時點投 藥。因此，各成份可個別投藥，但於時間上足夠接近，以 提供所要之治療效果。 可併用本發明化合物投藥之化合物，包括但不限於抗凝 血劑、抗凝血酶劑、破壞血小板劑、分解纖維蛋白劑、血 脂肪過少劑、抗高血壓劑及抗絕血劑。 可與本發明化合物合併使用之其他抗凝血劑（或凝血抑 制劑），包括唾華靈（warfarin)、肝素（無論是未分德肝素或任 何市購可得之低分子量肝素，例如LOVENOXTM)、合成五糖 類，直接作用凝血酶抑制劑，包括水蛭素與阿革搓汴 (argatroban)，以及其他Vila因子抑制劑、IXa因子抑制劑、Xa 因子抑制劑（例如ArixtraTM、阿匹薩邦（apixaban)、利瓦洛薩邦 (rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a，及在 WO 98/57951、 WO 03/026652、WO 01/047919 及 WO 00/076970 中所揭示者）、XIa 因子抑制劑，及此項技藝中已知之經活化TAFI與PAI-1之抑 制劑。 於本文中使用之破壞血小板劑（或血小板抑制劑）一詞， 係表示會抑制血小板功能之藥劑，例如藉由抑制血小板之 聚集、黏連或顆粒含量分泌。此種藥劑包括但不限於各種 已知之非類固醇消炎藥物（NSAID)，譬如乙醯胺吩 (acetaminophen)、阿斯四靈、可待因、二可吩拿克（did〇fenac)、 卓克氧胺（droxicam)、芬塔諾（fentaynl)、異丁 苯丙酸(ibupr〇fen)、 131423 -107- 200848024 吲嗓美薩辛（indomethacin)、酮洛拉克（ketorolac)、甲滅酸酯、 嗎啡、那丙新（naproxen)、非那西、;丁（phenacetin)、叶b氧胺 (piroxicam)、績非塔尼（sufentanyl)、沙芬 p比宗（sulfinpyrazone)、沙 林達克（sulindac)及其藥學上可接受之鹽或前體藥物。於 NSAID之中，阿斯匹靈（乙醯柳酸或ASA)與竹b氧胺（piroxicam) 係為較佳。其他適當血小板抑制劑，包括糖蛋白Ilb/IIIa拮抗 劑（例如提洛飛邦（tirofiban)、約伯提菲巴太（eptifibatide)、亞伯 西瑪伯（abciximab))及因替葛瑞林（integrelin))、前列凝素-A2-受 體拮抗劑（例如衣費多邦（ifetroban))、前列凝素-A-合成酶抑制 劑、磷酸二酯酶-III (PDE-III)抑制劑（例如二吡達莫 (dipyridamole)、西洛史塔峻（cilostazol))及PDE V抑制劑（譬如席 墊那費（sildenafil))，蛋白酶-活化受體1 (PAR1)拮抗劑（例如 E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153 及 SCH-205831)， 及其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 與本發明化合物合併使用之適當破壞血小板劑之其他實 例，使用或未使用阿斯匹靈，為ADP (腺甞二磷酸）受體拮 抗劑，較佳為嘌呤能受體P2 Yi與P2 Y12之拮抗劑，其中以 Ρ2Υ12為又更佳。較佳Ρ2Υ12受體拮抗劑包括克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)、替克羅匹定（ticlopidine)、普拉蘇葛瑞（prasugrel)及 AZD-6140，肯葛瑞樂（cangrelor)，以及其藥學上可接受之鹽或 前體藥物。替克羅匹定（ticlopidine)與克羅匹多葛瑞（clopidogrel) 亦為較佳化合物，因已知其在使用時對於胃腸道，係比阿 斯匹靈較為溫和。克羅匹多葛瑞（Clopidogrel)為又更佳之藥 劑0 131423 -108 - 200848024 較佳實例為本發明化合物、阿斯匹靈 — 71 種敬壞血小 板劑之三重組合。破壞血小板劑較佳為克羅匹多葛瑞 (Cl〇pid〇grel)或普拉蘇葛瑞（Prasugrel)，更佳為克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)。 於本文中使用之凝血酶抑制劑（或抗凝血酶劑）一詞，係 表示絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。藉由抑制凝血酶，各 種凝血酶所媒介之過程係被瓦解，譬如凝血酶所媒介之血 小板活化作用（意即，例如血小板之聚集，及/或血小板顆 粒含量之分泌，包括血清素）及/或纖維蛋白形成。許多凝 血酶抑制劑係為熟諳此藝者已知，且此等抑制劑係意欲與 本發明化合物合併使用。此種抑制劑包括但不限於硼精胺 酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿革搓汴（argatr〇ban)、達 必加傳（dabigatran)、AZD_0837 及在 w〇 98/37〇75 與初 〇2綱Μ# 中所揭不者’以及其藥學上可接受之鹽及前體藥物。硼精 胺酸衍生物與硼肽，包括二羥基硼烷之队乙醯基與肽衍生 物，譬如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸及其相應異 硫錁類似物之C-末端胺基二羥基硼烷衍生物。於本文中 使用之水蛭素一詞，包括水蛭素之適當衍生物或類似物， 於本文中稱為類水蛭素，譬如二硫酸基水蛭素。 於本文中使用之溶解血栓（或分解纖維蛋白）劑（或溶解 血栓劑或分解纖維蛋白劑）一詞，係表示會溶解血凝塊（血 栓）之藥劑。此種藥劑包括組織血纖維蛋白溶酶原活化劑 (ΤΡΑ，天然或重組）及其經改質形式，對甲氧苯甲醯基化鍵 激酶複合物、尿激酶、鏈激酶、腱激酶（了^)、羊毛激酶 131423 -109- 200848024 (ηΡΑ)、Vila因子抑制劑 '凝血酶抑制劑，ixa、χα及xia因 子之抑制劑，PAI-I抑制劑（意即組織血纖維蛋白溶酶原活化 劑抑制劑之失活劑）、經活化TAFI之抑制劑、α-2-抗血纖維 蛋白酶抑制劑及對甲氧苯甲醯基化血纖維蛋白溶酶原鏈激 酶活化劑複合物，包括其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 於本文中使用之對甲氧苯甲醯基化鏈激酶複合物一詞，係 指對甲氧苯甲醯基化血纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合 物，例如在歐洲專利申請案028,489中所述者，其揭示内容 係據此併於本文供參考。於本文中使用之尿激酶一詞，係 意欲表示雙與單鏈尿激酶兩者，後者亦於本文中稱為原尿 激酶。 與本發明化合物合併使用之適當膽固醇/脂質降低劑及 脂質分佈形態治療劑之實例，包括HMG-CoA還原酶抑制劑 (例如克普拉伐制菌素（pravastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、辛 伐制菌素（simvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、阿托伐制菌素 (atorvsatatin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)及其他制菌素）、低密 度脂蛋白（LDL)受體活性調制劑（例如HOE-402，PCSK9抑制 劑）、膽汁酸多價螯合劑（例如消膽胺（cholestyramine)與可列斯 替保（colestipol))、菸鹼酸或其衍生物（例如NIASPAN®)、 GPR109B (菸鹼酸受體）調制劑、非諾纖酸衍生物（例如傑非 布洛吉（gemfibrozil)、氯苯丁酯（clofibrate)、非諾纖酸酯 (fenofibrate)及苯雜纖酸酯（benzafibrate))及其他過氧化物酶體 增生物活化受體（PPAR) α調制劑、PPAR 5調制劑（例如 GW-501516)、PPARy 調制劑（例如若西葛塔宗（rosiglitazone))， 131423 -110- 200848024
具有多個官能基以調制PPARa、PPARr及PPAR6之各種組合 活性之化合物，普洛布可（pr〇buc〇i)或其衍生物（例如 AGI-1067)、膽固醇吸收抑制劑及/或似Niemann_pick 〇轉運子 抑制劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe))、膽固醇酯轉移蛋白質抑 制劑（例如CP-529414)、角鯊烯合成酶抑制劑及/或角鯊烯環 氧化酶抑制劑或其混合物、醯基辅酶A:膽固醇基醯基轉移 酶(ACAT) 1抑制劑、ACAT2抑制劑、雙acaj1/2抑制劑、迴腸 膽汁酸輸送抑制劑（或頂端鈉共依賴性膽汁酸輸送抑制 劑）、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質抑制劑、肝臟_χ_受體 (LXR)a調制劑、LXR/5調制劑、^^雙^^調制劑、^乂^調 制劑、ω3脂肪酸類（例如3-PUFA)、植物史坦醇扭如叫及/或 植物史坦醇之脂肪酸酯類（例如BENEC〇L(g)人造酪中使用二 氫谷請酯）、时脂耗抑制劑，及狐功能性擬似物， 其會活化逆膽固醇輸送（例如脫辅基AI衍生物或脫輔基八工 肽擬似物）。 本發明化合物亦可作為標準或參考化合物使用，例如在 涉及抑制凝血酶、因子VTTa、ΤΥ。 λλ # U于糧IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽 放酶之試驗或檢測中’作為品質標準或對照物。此種化 合物可被提供於市售套件中，例如供使用於涉及凝血酶、
Xa Xa、XIa及/或血漿激肽釋放酶之醫藥研究 ml如本發明化合物可在—項檢财作為參考物使用， j墟已知活性與具有未知活性之化合物比較。這將使實 驗者確保檢測係正確地進 待測化合物為來老… 比較基礎，尤其是若 ’多 °之何生物時0當發展新檢測或擬 131423 -111 - 200848024 案時，可使用根據本發明之化合物以測試其有效性。 本發明化合物亦可被使用於涉及凝血酶、因子VIIa、ιχ&、 Xa、XIa及/或血漿激肽釋放酶之診斷檢測中。例如，凝血 酶、因子Vila、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放酶在未知 試樣中之存在’可藉由添加有關聯之色原質受質，例如對 XIa因子之S2366，至一系列含有測試試樣及視情況選用之 其中一種本發明化合物之溶液中而測得。若pNA之產生被 發現於含有測试試樣之溶液中，但於本發明化合物存在下 則未發現，則吾人推斷有XIa因子存在。 極端地有效且選擇性之本發明化合物，對於標的蛋白酶 具有&值低於或等於o.ooi _，而對於其他蛋白酶大於或等 於〇·1 ，亦可被使用於涉及定量血清試樣中之凝血酶、 因子Vila、IXa、Xa、XIa&/或血漿激肽釋放酶之診斷檢測 中。例如，Vila因子在血清試樣中之量，可於有關聯色原 質受質S2366存在下，經由以有效且選擇性之本發明因 子抑制劑，小心滴定蛋白酶活性而測得。 本發明亦涵盍製造物件。於本文中使用之製造物件係意 欲包括但不限於套件與包裝。本發明之製造物件包含：⑷ 第一個容器；（b)醫藥組合物，位於該第一個容器内，其中 此組合物包含：第一種治療劑，#包含··本發明化合物或 其藥學上可接受之鹽形式；及⑹包裝說明書，陳述該醫藥 組合物可用於治療血栓性插塞及/或炎性病症（如前文定 義）於另一項具體實施例中，包裝插圖係陳述該醫藥組合 物可併用（如前文定義）第二種治療劑，以治療血栓性插塞 131423 -112- 200848024 及/或炎性病症。製造物件可進一步包含：⑷第二個容器， 其中組件⑷與（b)係位於第二個容器内，而組件（C)係位於第 二個容器内或外部。位於第一個與第二個容器内，係意謂 個別容器容納該項目在其邊界内。 第一個容器為用以容納醫藥組合物之貯藏器。此容器可 供製造、儲存、運輸及/或個別/整體銷售。第一個容器係 意欲涵蓋瓶子、廣口瓶、小玻瓶、燒瓶、注射器、管件（例 如供乳膏製劑用）或任何其他用以製造、容納、儲存或分配 醫藥產物之容器。 第二個容器為用以容納第一個容器與視情況選用之包裝 插圖者。第二個容器之實例包括但不限於箱子（例如硬紙板 或塑膠）、板條箱、紙板盒、袋子（例如紙或塑膠袋）、小袋 及袋囊。包裝插圖可經由膠帶、膠、訂書針，以物理方式 貼附至第一個容器外側，或另一種貼附方法，或其可安置 於第二個容器内部，未使用貼附至第一個容器之任何物理 裝置。或者，包裝插圖係位在第二個容器外部。當位在第 一個容器外部時，包裝插圖較佳係經由膠帶、膠、訂書針， 以物理方式貼附，或另一種貼附方法。或者，其可為鄰近 或接觸第二個容器外部，未以物理方式貼附。 包裝插圖係為標籤、懸垂物、標記物等，敛述關於位在 該第-個容器内之醫藥組合物之資訊。所敘述之資訊經常 由控制其中製造物件欲被銷售領域之管理機構（例如美國 食品藥物f理局）決定。包裝插圖較佳係明確地敛述醫藥組 合物已被許可之適應徵。包裝插圖可由人們可於其上讀取 131423 -113- 200848024 包含於其中或於其上之 佳為可印刷材料(例如紙:塑製成。包裝插圖較 襯之紙或塑膠等），於Α / 板、落、加黏著劑背 塗敷）。 &形成所要之資訊（例如印刷或 本發明之其他特徵將在列舉具體 中變得明瞭，其係^ 兒明過私 限制。^為㈣本發^給予，並非意欲成為其 【實施方式】 實例 、單離及特徵 ’並非意謂是 下述實例已使用本文中所揭示之方法製備 赛定。下述實例係展示本發明之—部份範圍 本發明範圍之限制。 中間物1 ⑻-2-(第
-丁 ^幾基胺基）_3_(1hl3•基）丙酸 中間物1A.⑹-2_第三· 丁氧幾基胺基-3-0-甲基孤比仏 基>丙婦酸"旨：使Boc_甲基-2仁甲基膦酸基)甘 0劍克’5.45毫莫耳）溶於CH2Cl2⑽毫升）中，並在氮氣及 室溫下攪拌。於此溶液中’添加_ (〇 753毫升，499毫莫 耳）’且將混合物攪拌10分鐘。接著逐滴添加^甲美出比 嗤錢甲酸（0.5克’ 4.54毫莫耳）在CH2Cl2(i〇毫升)土中之;容 液’歷經15-2G分鐘。於室溫下持續授拌過夜。在迴轉式蒸 131423 -114- 200848024 發器上移除溶劑，並使殘留物溶於CH2Cl2/EtOAc之混合物 中’以5%檸檬酸與鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥， 過遽’及蒸發。使殘留物溶於二氯甲烧中，且裝填至120克 石夕膠藥筒中，使其以0_60% Et0Ac在己烷中之3〇分鐘梯度液 溶離’以提供烯烴產物（0·95克，74 4%)，為濃厚黏稠油。 MS ： m/z 226.1 [M+H-tBu]+. 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ： 8.49 (1H? s)，7.32 (1H，d，J=2.2 Hz)，6.50 (1H，s)，6·28 (1H，d，J=2.2 Hz)，3·94 (3H， s)，3·84 (3H，s)，1.48 (9H，s) ppm. 中間物IB· (S)-2-第三-丁氧羰基胺基·3-(1·甲基]H_吡唑-3_ 基）-丙酸甲酯：使中間物1Α (0·95克，3·38毫莫耳）溶於Me〇H (15毫升）中’並轉移至250毫升氫化作用燒瓶。將溶液抽氣， 且以氮沖洗三次，然後添加（S，S)-EtDuPhosRh(I) (0.1克，〇·ΐ38 毫莫耳）。將燒瓶連接至氫化作用歧管，並將内容物抽氣， 及以氮沖洗三次，接著，將反應物在室溫及45_5〇 psi咏下攪 拌3·3·5小時。按上述添加另外2〇毫克之觸媒，且將反應混 合物於55 psiH2及室溫下攪拌過夜。在迴轉式蒸發器上移除 甲醇，並使粗產物溶於二氯曱烷中，且裝填至8〇克矽膠藥 筒中，使其以0-60% EtOAc在己烷中之20分鐘梯度液溶離， 以提供中間物IB (0·928克，97%)，為白色油。MS : 2282 [M+H-tBu]+. !H NMR (500 MHz, CHC13) 5 ： 7.24 (1H? d5 ]=22 Hz), 6.00 (1H，d，J=2.2 Hz)，5.43 (1H，d，J=8.2 Hz)，4.52-4.62 (1H5 m)，3.84 (3H，s)，3.72 (3H，s)，2.99-3.21 (2H，m)，1·43 (9H，s) ppm· 中間物1 ·使中間物IB (0.92克，3.25毫莫耳）溶於thf (2〇 毫升）與1M氫氧化鋰（5.0毫升，5.00毫莫耳）中，並添加少量 131423 -115- 200848024
MeOH。將所形成之反應混合物在室溫及氮氣下攪拌3天。 將反應物以少量水稀釋，以使少量固體溶解，並於迴轉式 蒸發器上移除THF。以5%檸檬酸溶液稀釋反應物，以降低 pH<5，然後以EtOAc萃取（2x)。將合併之萃液以鹽水洗滌， 以無水Nas SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得中間物！（〇.79 克 ’ 90%) ’ 為白色結晶性固體。MS : m/z 214.1 [M+H_tBu]+ ; 170.2 [M+H-Boc]+. ^ NMR (500 MHz, CDC13) δ ： 7.27 (1H? d? J=2.2
Hz)，6·10 (1H，d，J=2.2 Hz)，5.49 (1H，d，J=6.6 Hz)，4.55 (1H，t，J=6.6 Hz)， 3.90 (3H, s), 3.23-3.36 (1H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 1.46 (9H, s) ppm. 中間物2 (S)-2-(第三-丁 $羰基胺基）_3分乙基吡唑_3_基）丙酸
中間物3
Η ϋ
標題化合物係按照關# i -甲基-1H-吡唑哉甲酸 中間物4 131423 •116- 200848024 甲基-1H-吡唑·5_基）丙酸 (S)-2_(第三-丁氧羰基胺基）-3-(l，3-二
標題化合物係按照關於中間物！所述之程序，製自W-二 甲基-胸b唾錢Τ搭。MS i 284 3 [Μ背；挪2 中間物5
⑹_3_ctf基·2♦(乙氧幾基)-觀，2,3-三嗤 Θ。 ci 中間物5Α· 1_疊氮基_4_氣基-2_蛾苯·將市購可得之4-氯基 -2-碘基苯胺（1.7克，6.71毫莫耳）在TFA(l〇毫升）與水(2毫升） 中攪拌。反應物為均勻，且轉變成紫色。使反應物冷卻至〇 °C，並添加NaN〇2(〇.46克，6J1毫莫耳），歷經〇·5小時。於 此漿液中’逐滴添加疊氮化鈉（〇·553克，8.51毫莫耳）之水溶 液(2毫升），歷經0.25小時。將反應物在〇°C下攪拌1小時， 且使其溫熱至室溫。以水（100毫升）使反應淬滅，並將固體 過濾，及在氮氣下乾燥，而得中間物5A。1H NMR (；CDa3 ；) ά ·· 7.80 (s，1H)，7.40 (dd (J=2.4 & 8·7 Hz, 1H)，7·09) d5 J=8.6 Hz，1H) ppm. LCMS m/z 261.4 [M+H]+. 中間物5B. H4-氣基-2-碘苯基）-lH_l，2,3-三唑_4_羧酸乙醋· 於小微波燒瓶中，將中間物5A (1·54克，5.19毫莫耳）以丙快 131423 -117- 200848024 酸乙酯（5.1克，51.9毫莫耳）在甲苯中配成漿液。將混合物在 1〇〇 c下，於微波爐中加熱L5小時。使反應物於8〇克矽膠管 柱上直接純化（梯度溶離；1〇%至1〇〇% Et〇Ac/己烷）。分離兩 種區域異構物。第一値溶離之區域異構物為中間物5B (2 63 克，95%)。iHNMR(CDC13)5 : 8.41(s，1H)，8e05(d，J=22Hz lH)， 7.56 (dd，J=2.2 & 8·4 Hz，1H)，7.43 (d，J=8.5 Hz, 1H)，4.54 (q，2H)，1·50 (t， 3H) ppm. LCMS 378.0 [M+H]+. 中間物5C· (E)-l-(2-(3-第三-丁氧基·3_酮基丙小烯基）_4_氣苯 ί 基）-1Η-1，2,3·三唑-4-羧酸乙酯·於經脫氣之DMF (1毫升）中， 添加中間物5Β (0.28克，0.74毫莫耳）、pd/c (10%，0.5克）及
Pd(OAc)2 (0.01克）。將反應混合物加蓋，並在密封小玻瓶中， 於100°c下加熱18小時。以水（50毫升）使反應混合物淬滅， 且以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。將合併之有機層以HC1 (1N， 50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而得中間物5C (0·31 克），為褐色固體。iHNMR^CDCU) 5 : 8.22 (s，1H)，7.69 (d， J=2.2 Hz? 1HX 7.46 (dd, J=2.2 & 8.5 Hz, 1H)5 7.37 (d5 J=8.5 Hz? 1H)5 7.15 \ · (d，J=15.8 Hz，1H)，6.34 (d，J=15_8 Hz，1H)，4.43 (q，2H)，1.39 (s，9H) 1.37 (t5 3H) ppm. LCMS 378.1 [M+H]+. 中間物5·將TFA (3毫升）添加至i〇5C (〇·3ΐ克）之DCM (5毫 升）溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。使反應物 濃縮，然後添加水（100毫升）。將反應物以DCM (2 X 100毫升） 萃取，脫水乾燥（MgS〇4)，蒸發，而得中間物5D，為白色固 體（〇·21 克，74%)。iHNMR(CDCl3)5 ·· 8.37(s，lH)，7.81(d，J=2.3 Hz，1H)，7·57 (dd, J=2.3 & 8·5 Hz，1H)，7.56 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.32 (d， 131423 -118- 200848024 J=15.8 Hz，1H)，6.47 (d，J=15.9 Hz，1H)，4.50 (q，2H)，1.43 (t，3H) ppm_ LCMS 322-2 [M+H]+_ 中間物6 2-(5-氣基·2-(1Η-四唑小基）苯基）乙胺 Ν一 Ν
V
V
Cl 於3-(5-氯基_2-(1Η-四唑_1_基）苯基）丙酸四唑酸（178克，7 〇5 毫莫耳）在THF (20毫升）中之經冷卻（_78。〇)溶液内，添加TEA (0.98毫升），接著為氣甲酸乙酯（〇·76克，705毫莫耳）。在攪 拌0.5小時後，添加曱醇中之氨（6〇毫升，2Ν溶液）。反應物 從不均勻轉變成均勻。2小時後，以飽和NaHC03 (100毫升） 使反應淬滅，並以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。將合併之有機 層以HC1 (1N，100毫升）洗滌，脫水乾燥，及蒸發，獲得褐 色固體（1.65克）。使固體溶於乙腈（100毫升）中，並於此溶液 中’添加水Q5毫升），然後，使反應混合物在冰/丙酮浴中 冷卻。接著，於此溶液中，添加吡啶（1·25毫升），然後添加 雙（三氟乙醯氧基)埃苯（3.03克，7·05毫莫耳）。將反應物冷攪 拌0.5小時，接著移除冰浴，且使反應物溫熱至室溫。以水 (100毫升）使反應淬滅，然後，以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取。 使合併之有機層脫水乾燥，及蒸發，而得中間物6 (1.5克， 95%)，為淡黃色固體。iHNMR(CDCl3) 6 ·· 911 (s，1Η)，7·54·7·46 (dd5 J=1.2 & 8.5 Hz5 1H)5 7.39-7.23 (m5 2H)? 2.95 (t5 2H)? 2.53 (t? 2H) ppm. LCMS 224.2 [M+H]+. 131423 -119- 200848024 中間物7
(E)-3-(3-氯基_2_氟基_6·(1Η_四唑-1-基）苯基）丙烯酸 中間物7Α· Ν-(2_溴基_4_氯基冬氟苯基）_2,2,2·三氟乙醯胺··於 -10 C下’將2,2,2-二氟醋酸gf (5·77毫升，41.2毫莫耳）逐滴添 加至碳酸鈉（6.19克，58·4毫莫耳）與4_氯基_3_氟苯胺（5〇克， 34.3毫莫耳）在Ek Ο (50毫升）中之經攪拌混合物内。1小時 後，添加己烷（30毫升），並過濾反應混合物。將濾液以冰 水、10% NaHC〇3水溶液，然後以鹽水洗滌。將有機相以活 性炭處理，以硫酸納脫水乾燥，經過Celite®填充柱過濾，及 浪縮，而得N-(4-氣基-3-氟苯基）-2,2,2-三氟乙醯胺，為白色固 體。將第二-丁基鐘溶液（1.7M，在戊烧中）（4〇·4毫升，68.7 耄莫耳）於-78°C下逐滴添加至THF (60毫升）中之ν，Ν，Ν，，Ν，_四 甲基乙一胺（10.37宅升，68.7毫莫耳）内。1小時後，將THF 中之Ν-(4-氯基-3-氟苯基）-2,2,2-三氟乙醯胺（40毫升）逐滴添加 至此黃色溶液中。於再攪拌一小時後，慢慢添加溴（212毫 升，41.2毫莫耳），並將全混合物攪拌15小時，然後使反應 /卒減’及以1·〇Ν HC1溶液中和（最後pH〜6-7)。使混合物來到 至溫，以鹽水（100毫升）處理，且蒸發THF。以EtOAc萃取（3x) 尺層將合併之有機萃液以水、飽和NaHC03溶液、鹽水洗 滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並乾裝填於矽膠上。藉急 驟式層析純化（120克管柱；（己烷/EtOAc溶劑系統）），獲得中 131423 -120- 200848024 間物7Α(3·95克，36%)，為慢慢固化之黃褐色固體。iHNMr (400 MHz，CDC13) 5 8·42 (1H,寬廣 s·)，8.13 (1H，dd，J=9.09, 1.77 Hz)， 7.43-7.49 (1H, m) ppm. 中間物7Β· (Ε)-3·(3-氣基_2-氟基_6·(2,2,2-三氟-乙醯胺基）苯基） 丙烯酸第三·丁酯··於中間物7Α (1.0克，3·12毫莫耳）、丙烯 酸第三丁酯（3.00 毫升，18.72 毫莫耳）、DABCO (00.35 克，3.12 毫莫耳）、K2CO3(1.08克，7.80毫莫耳）中，添加DMF (10毫升）， 並脫氣10分鐘。添加醋酸鈀（II) (0.035克，0.16毫莫耳），且 將全混合物在110°C下加熱過夜。於冷卻至室溫後，使反應 混合物經過Celite®填充柱過濾，以EtOAc (3 X 30毫升）沖洗濾 餅。將合併之濾液以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及在石夕膠上濃縮。藉急驟式層析純化（4〇克管柱；己 烧/EtOAc溶劑系統），獲得中間物7Β (〇·84克，73 〇%)，為灰 白色固體。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 8·15 (1Η，寬廣 s_)，7.69 (1H，dd，J=8.84, 1.52 Ηζ)，7·43·7·49 (2H，m)，6.48-6.55 (1H，m)，1·53 (9H， s) ppm. 中間物7· (E)_3-(3-氯基-2-氟基-6-(lH-四唾-i-基）苯基）丙烯 酉文·於中間物7B (0·83克，2.25毫莫耳）在乙醇中之溶液内， 添加1·0Ν NaOH溶液（11_29毫升，11.29毫莫耳）。將所形成之 此合物於80 C下攪拌1小時，然後冷卻至室溫，並濃縮有機 物質。在此等條件下移除三氟乙醯胺與第三-丁酯基團兩 者。將殘留水相以水稀釋，並冷卻至吖，且以1〇M沉丨溶 液中和（〜6-7)。以EtOAc (3x50毫升）萃取混合物。將合併之 有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮， 131423 -121 - 200848024 而得黃色固體。在0〇C下，將AcOH (l〇奎斗、丄 、υ笔幵）添加至 胺基-3-氯基-2_氟苯基）丙稀酸、原甲酸三甲 曰、笔升，6·68 毫莫耳）及疊氮化鈉（〇_434克，6.68毫莫耳）之正在攪拌懸浮 液中。將反應物於75°C下加熱4小時。在冷卻至室溫後，以 水稀釋反應混合物，並以EtOAc (3 X 75亳升）萃取。將合併 之有機萃液以鹽水洗務，以硫酸鈉脫水乾燥，過淚，及、農 縮。使粗製物質藉逆相預備HPLC純化（ACN/H2〇/tfa)。於 /
Speedvac上濃縮產物溶離份，獲得中間物7(〇258克，43%)， 為琥珀色固體。LCMS : m/z 269.1 [M+H1+. 實例1 (S)-2-(4-(2-(3-(5-氣基-2-(1Η_四唑-1·基）苯基）丙_醯胺）_3_苯基丙醯
胺基）苯基）醋酸乙酯 N—N // W
CI
1A. (S)_2-(4-(2-(第三-丁氧羰基胺基>3-苯基丙醯胺基）苯醋 酸乙醋：於（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-3_苯基丙酸（1·5克，565 毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内，添加EDC (2.168克， 11.31 毫莫耳）、H〇Bt (1.732 克，11.31 毫莫耳）及 DIEA (3.95 毫升， 22.62毫莫耳），並在室溫下攪拌15分鐘。於此混合物中，添 加2-(4-胺基苯基）醋酸乙酯（1·013克，5·65毫莫耳），且在氬氣 下攪拌過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以1〇% LiCl 溶液洗滌。匯集有機層，以MgS04脫水乾燥，並使其接受急 驟式管柱層析，使用DCM/MeOH，獲得1A (2.3克，95%)。 131423 -122- 200848024 LCMS ： m/z 427.3 (M+H)+. NMR (CD3OD5 400 MHz) δ ： 7.35 (d5 J=8.25 Hz, 2H) 7.18 (d? J=3.85 Hz, 4H) 7.12 (d, J=7.70 Hz5 3H) 4.34 (t5 J=7.15 Hz，1H) 4.04 (q，J=7.15 Hz，2H) 3_50 (s，2H) 3.23 (m，2H) 3.03 (dd， J=13.47, 6.32 Hz，1H) 2.85 (dd，J=13.47, 8·52 Hz，1H) 1.30 (s，9H) 1.15 (t， J=6.87 Hz, 3H) ppm. IB· (S)-2-(4-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基）苯基）醋酸乙酯：個別 地製備50% TFA在DCM中之溶液（總體積25毫升），並添加至 1A (2.3克，5.39毫莫耳）中。將溶液攪拌30分鐘，然後濃縮， 在真空下乾燥，而得粗產物1B，將其使用於下一步驟，無 需進一步鈍化。LCMS : m/z 327.2 (Μ+Η)+· NMR (400 MHz， CD3 OD) 5 : 7.25 (d，J=8.80 Hz，2H) 7.14-7.18 (m，2H) 7.09-7.13 (m，3H) 7.04 (d，J=8.25 Hz，2H) 3.90-4.02 (m，3H) 3.41 (s，2H) 3.06-3.14 (m，4H) 2.93-3.00 (m, 1H) 1.04 (t5 J=7.15 Hz, 3H) ppm. 1C· (E)-3-(5-氣基_2-四唑小基-苯基）-丙烯酸：於NaH (0.262克， 6·56毫莫耳）在THF (27.3毫升）中之經冷卻（〇。〇)懸浮液内，逐 滴添加2-(二甲氧基鱗醯基）·醋酸甲酯（115〇毫升，7.10毫莫 耳）。將所形成之濃稠白色懸浮液以另外之THF (15毫升）稀 釋’以幫助混合，然後，使其溫熱至室溫，並於室溫下撥 拌45分鐘。接著，添加根據由Howard (J· MM· 2006,办， 1346)所述程序之修改而製成之5-氯基_2_四唑4_基_苯甲搭 (1.14克’ 5·46毫莫耳）在THF (8毫升）中之稍微混濁藍色溶液。 將黃色/綠色懸浮液激烈攪拌。30分鐘後，將反應物倒入冷 飽和氣化銨中，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以鹽水洗 滌，以Na〗SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得綠色/藍色固 131423 -123- 200848024 體，重量1·76克。使固體溶於EtOAc中，並經過石夕膠充填柱 過濾，以EtOAc溶離。濃縮綠色濾液，獲得綠色固體，重量 1.36克。自EtOAc再結晶，而得灰白色固體，重量0.476克。 另外之產物係藉由使濾液自再結晶作用濃縮，添加甲醇， 音振，及藉過濾收集固體產物而獲得。獲得總計0.829克（57%) (E)-3-(5-氯基-2-四唑-1-基-苯基）-丙烯酸甲酯。LCMS m/z 265.1 (M+H)+ ； 287.2 (M+Na)+. 1H NMR (CDC13 ? 500 MHz) δ ： 8.80 (s5 1H)3 7.78 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.58 (dd，J=8.8, 2.2 Hz，1H)，7.42 (d，J=8.2 Hz， 1H)，7·25 (d，J=16_0 Hz，1H)，6.45 (d，J=16.0 Hz，1H)，3.78 (s，3H)。於 此酯（0.140克，0.529毫莫耳）在MeOH (3_0毫升）中之白色懸浮 液内，添加1.0M氫氧化鈉（1.587毫升，1.587毫莫耳）。將所 形成之懸浮液在室溫下激烈攪拌2.5小時。以1.0N HC1 (1.60 毫升）使黃色懸浮液中和，並濃縮，獲得米黃色固體。使固 體於1.0N HC1與EtOAc之間作分液處理，且分離液層。將有 機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而 得0.137克（100%) (E)-3-(5-氯基-2-四嗤-1-基-苯基）-丙稀酸，為白 色固體。LCMS m/z 251.1 (M+H)+. iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) (5 : 12.72 (s，1H)，9.87 (s，1H)，8.24 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.77 (dd，J=8.8, 2·2 Hz，1H)，7.73 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.98 (d，J=16.0 Hz，1H)，6.70 (d，J=16.0 Hz，1H). ID. 3-(5-氯基-2-四唾_1-基-苯基）-丙酸·於丙稀酸（〇·〇3〇克， 0.120毫莫耳）在MeOH (5.0毫升）中之懸浮液内，添加氧化鉑 (0.005克，0.022毫莫耳）。使得自氣瓶之氫起泡經過反應物 1-2分鐘，然後，將反應物於氫大氣下激烈攪拌。添加另一 131423 -124- 200848024 數量之氧化鉑（0.010克，0·044毫莫耳），歷經反應期間。27 小時後，過濾反應物，並濃縮濾液，獲得褐色殘留物。使 殘留物溶於MeOH中，再過濾，及濃縮濾液，而得〇 〇25克（83〇/〇) 1C ’ 為透明無色殘留物。LCMS m/z 253.1 (M+H)' 1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9.51 (s，1Η)，7.63 (d5 J=2.2 Ηζ，1Η)，7·48 (dd，J=8.8, 2·2 Hz，1H)，7·43 (d，J=8.8 Hz，1H)，2·72 (t，J=7.5 Hz，2H)，2.55 (t，J=7.5 Hz，2H). 實例1:於1B(150毫克，0·594毫莫耳）在DMF(5毫升）中之 溶液内，添加EDC (228毫克，1.187毫莫耳）、HOBt (182毫克， 1.187毫莫耳）及DIEA(0.415毫升，2.375毫莫耳），並在氬氣下 攪拌15分鐘。於此溶液中，添加3_(5_氣基-2-(1Η-四唑-1_基） 苯基）丙酸1C (194毫克，0.594毫莫耳），並在室溫及氬氣下 攪拌過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以10% LiCl溶液 洗滌。匯集有機層，以MgS04脫水乾燥，並使其接受急驟式 管柱層析，使用DCM/MeOH，而得所要之產物（185毫克， 55%)。LCMS : m/z 56L3 (M+H)+ · 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) d 9.34 (s，1H) 7.45 (d，J=2_20 Hz，1H) 7.27-7.37 (m，5H) 7.07-7.19 (m5 8H) 4.49-4.63 (m5 1H) 4-04 (q，J=7.15 Hz，2H) 3.49 (s5 2H) 3·00 (dd，J=13.75, 7.15 Hz, 1H) 2.82 (dd? J=13.75? 8.25 Hz, 1H) 2.52-2.68 (m5 2H) 2.28-2.47 (m，2H) 1.14 (t，J=7.15 Hz，3H) ppm.分析 HPLC RT : 4·49 分鐘（方 法A，4分鐘梯度液）。 實例2 (S)-2-(4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙醯胺）-3-苯基丙醯 胺基）苯基）醋酸 131423 -125- 200848024
於實例1 (170毫克，0.303毫莫耳）在THF〇M1.2:L0)中之溶 液内，添加氫氧化鋰（21.77毫克，0.909毫莫耳），並攪拌3小 時。以2N HC1使反應混合物酸化，且以鹽水洗滌，以醋酸 乙醋萃取。使粗產物接受管柱（12克管柱）純化，使用己烷/ 醋酸乙酯作為溶離劑。將所要之溶離份匯集在一起，並濃 縮’而得實例 2。LCMS : m/z 533.2 (M+H)+. 4 NMR (400 MHz， CD3OD) (5 9.48 (s5 1H) 7.58 (s5 1H) 7.40-7.52 (m5 5H) 7.17-7.34 (m? 6H) 4.78 (m，1H) 3.58 (s，2H) 3·32 (m，3H) 3·11 (dd，J=13.75, 6.60 Hz，1H) 2.93 (dd，J-13.75，8.25 Hz，1H) 2.61-2.73 (m，2H) 2.43-2.52 (m，2H) ppm. 分析HPLC RT : 4.20分鐘（方法A，4分鐘梯度液）。 實例3 (4-{(S)_2_[(E)_3-(5_氯基-2_四唑-1-基-苯基）-丙烯醯基胺基]_3-苯 基-丙醯基胺基卜苯基）-胺甲基酸甲酯
3A· (S)-l-(4-硝基苯基胺基）-i-g同基_3_苯基丙-2-基胺基甲酸 第三-丁酯：將Ρ〇α3 (0.4毫升）逐滴添加至L-苯丙胺酸（0.82克， 3.09毫莫耳）與對-硝基苯胺（0.43克，3.09毫莫耳）之-15°C吡啶 (11毫升）溶液中。將反應混合物於-15°C下攪拌30分鐘。液 份顯示一些起始物質存在，伴隨著產物形成。再持續攪拌 131423 -126- 200848024 15分鐘。以水（100毫升）使反應淬滅，並以IN HC1溫和地酸 化。將有機物質以EtOAc (2 X 100毫升）萃取，脫水乾燥 (MgS04)，及濃縮成3A之黃色泡沫物（1.11克）。LCMS m/z 386.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz5 CDC13) δ ： 8.16 (d5 J=8.8 Hz, 2H)5 7.55 (d, J=8.5 Hz，4H)，733-7.22 (m，5H)，5·12 (bm，1H)，4.52 (bs，1H)，3.20 (m， 2H)，1.43 (s，9H) ppm· 3B· (S)-l-(4-胺基苯基胺基）-1-酮基-3-苯基丙-2-基胺基甲酸 第三-丁酯：將催化量之Pd/C (10%)添加至3A在甲醇（50毫升） 中之甲醇溶液内。使反應物於60 psi下氫化。使反應產物經 過Celite®墊過濾，以過量甲醇洗滌，及濃縮成黃色固體。 LCMS m/z 356.1 (M+H)· 1H NMR (400 MHz，CDC13 ) 5 : 7.37-7.24 (m， 5H)，7.12 (d，J=8.6 Hz，2H)，6.61 (d，J=8.6 Hz，2H)，5· 12 (bs，1H)，4.40 (bs， 1H)，3.10 (bs，2H)，3.15 (t，2H)，1.42 (s，9H) ppm. 3C. [4-((S)-2-第三·丁氧羰基胺基-3-苯基丙醯基胺基）-苯基]-胺甲基酸甲酯··於3B (0.082克，0.24毫莫耳）之二氯甲烷（5 毫升）溶液中，添加氯曱酸甲酯（0.02克，0.23毫莫耳）與吡啶 (0.5毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。Aliquat LCMS 顯示3C之形成（414, M+H)。以水（100毫升）使反應淬滅。將有 機物質以EtOAc (2 X 50毫升）萃取，以HC1 (1N)洗滌，脫水乾 燥（MgS04)，濃縮成3C之黃色固體（0.095克）。LCMS m/z 414.1 (M+H)· 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 : 7.79 (bs，1H)，7.28-7.23 (m，9H)， 6.68 (bs，1H)，5.23 (bd，1H)5 4.46 (bs，1H)，3.76 (s，3H)，3.14 (d，2H)，1.41 (s，9H) ppm. 實例3 :使3C (0.095克，0.23毫莫耳）溶於DCM (5毫升）中。 131423 -127- 200848024 於此溶液中，添加TFA (1毫升），並在室溫下攪拌1小時。 濃縮反應混合物，且以Na0H (0 05 N)使反應淬滅。將有機物 質以EtOAc (2 x 25毫升）萃取，脫水乾燥（Mgs〇4)，及濃縮， 而得無色固體（0.095 克）。LCMS m/z 314·3 (M+H)· 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ : 9.35 (bs5 1H)，7.51 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.35-7.22 (m，7H)， 6.90 (bs，1H)，3·75 (s，3H)，3.41 (m，2H)，2.82 (m，1H)，1.87 (bs，2H) PPm。使固體再溶於THF(10毫升）中，並在此溶液中，添加 (Ε)-3·(5-氯基-2-(1Η-四唑小基）苯基）丙烯酸1C (〇·〇75克，3.04毫 莫耳）與ΒΟΡ試劑（o.ii克，3.04毫莫耳）及TEA (0.5毫升）。將 反應混合物於室溫下擾拌1小時，以水（1〇〇毫升）使反應淬 滅。將有機物質以EtOAc (2 X 25毫升）萃取，脫水乾燥（MgS04) ，及濃縮成無色固體，然後，使其溶於MeOH/ACN/DMF之混 合物中。並未溶解所有固體。過濾混合物，並以過量Me〇H 洗滌。使濾液經由逆相HPLC純化（甲醇/水/0.05% TFA梯度 液）。收集純溶離份，及凍乾。獲得無色固體實例3 (0.053 克）。LCMS m/z 546.0 (M+H，氣同位素）· 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 9_80 (s，1H)，9.47 (bs，1H)，8.46 (d，J=8_2 Hz，1H)，7·87 (d， J=2.1 Hz，1H)，7·67 (m，2H)，7·40 (d，2H)，7.32 (d5 J=8.9 Hz，2H)，7.22 (m， 4H)，6.78 (dq，2H)，4.69 (m，1H)，3.58 (s，3H)，3.01 (m，1H)，2.85 (m，1H) ppm·分析HPLC RT : 5.65分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例4 (E)-3-(5-氯基-2-四唑-l-基 _苯基）-N-[(S)-l-(4-羥基-2_酮基-1，2-二氫 -p奎淋-6-基胺甲醯基）_2_苯基_乙基]••丙烯醯胺 131423 -128- 200848024 Ν~Γ
n '
Nv
Cl 4Α· N-[4-((S>2·第三·丁氧羰基胺基_3•苯基·丙醯基-胺基）_苯 基]•丙醯胺酸第三-丁酯：於（8)小(4_胺基苯基胺基）小_基_3· 苯基丙-2-基胺基曱酸第三-丁酯（3B) (〇141克，〇.397毫莫耳） 之THF (8毫升）溶液中，添加3-第三·丁氧基_3_氧基丙酸(〇 〇64 / 克，0·397毫莫耳）、BOP試劑（0·18克，〇·39毫莫耳）及TEA (0.06 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，以稀HC1使反 應淬滅。將有機物質以EtOAc (2 X 50毫升）萃取，脫水乾燥 (MgS〇4)，及濃縮成4A之黃色黏稠油產物。LCMS m/z 498.3 (M+H). !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ： 9.31 (bs? 1H)? 7.79 (t5 1H)5 7.49-7.46 (m，2H)，7.33-7.23 (m，2H)，3.37 (s，2H)，3.18 (d，2H)，1.51 (s， 9H)，1.28 (s，9H) ppm. 4B· [(S)_l-(4-·基-2-酮基_1，2-二氫mi奎淋_6·基胺曱醯基）-2-苯 (基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯：將PPA (〜〇·5毫升）添加至得自 4A之純淨產物中。將反應物在開口燒瓶中，於13〇。〇下加熱 3小時。接著採用Aliquat供LCMS用，且顯示所要之產物。添 加水（100毫升），但無產物沉澱析出。以NaOH (1N)使水層鹼 化，並於其中添加200毫克Boc20。將反應混合物攪拌過夜。 Aliquat LCMS顯示Boc保護物質之存在。將鹼性層以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。以in HC1使水 層酸化。將有機物質以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取，脫水乾燥 (MgS04)，及濃縮。兩種溶離份之LCMS顯示Boc保護化合物 131423 -129- 200848024 之存在。使上述產物經由逆相HPLC純化（曱醇/水/0.05% TFA 梯度液）。使純溶離份凍乾，獲得無色固體（0.11克）。LCMS m/z 424.2 (M+H). iH NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 8·06 (d，J=2.3 Hz，1H)， 7.60 (bd，1H)，7.85 (m，1H)，7.25-7.08 (m，6H)，5.84 (s，1H)，4·36 (m，1H)， 3·08 (m，1H)，2.88 (m，1H)，1.23 (s，9H) ppm· 4C. (S)-2-胺基-N-(4-經基-2-嗣基-1，2-二氮-峻琳_6-基）·3_苯基· 丙醯胺：將大約20毫升在二氧陸圜中之4Ν HC1添加至4Β之 甲醇溶液中。將反應物攪拌2小時。Aliquat LCMS :使用4分 鐘梯度液，在1.79分鐘室溫下獲得所要之產物4C，其係相 應於324.2 (M+H)。使反應混合物濃縮，並以醚處理，以使鹽 沉澱，將其傾析，且置於高真空泵上。獲得無色固體產物 4C (0.07 克）。 實例4:於4C (0.045克，0.134毫莫耳）之THF溶液中，添加 (Ε)_3-(5·氯基-2-(1Η-四唑-1_基）苯基）丙烯酸（0.065克，0.26毫莫 耳）、PyBOP (0.135克，0.26毫莫耳）及TEA (0.6毫升）。將反應 混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應產物，接著以IN NaOH (25毫升）使反應淬滅。將鹼性層以DCM (2 X 25毫升）萃取， 脫水乾燥，及濃縮成黃色油產物。LCMS並未顯示產物在此 萃液中。以IN HC1使得自上文之鹼性層酸化，並以EtOAc (2 X 100毫升）萃取，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮成黃色油產物。 LCMS顯示所要之產物存在，伴隨著一些其他不純物。使此 溶離份於Phenomenex Axia管柱上經由逆相HPLC純化（甲醇/ 水/0.05% TFA)。使所收集之純溶離份濃縮，且凍乾，而得實 例4，為無色固體（10毫克）。HPLC純度：〜91%· LCMS m/z 556.2 131423 •130- 200848024 (M+H)· 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 9.55 (s，1H)，8.15 (m，1H)，7.98 (d，1H)，7.68-7.57 (m，4H)，7.30-7.17 (m，5H)，7·13 (d，J=15.5 Hz，1H)， 6.82 (d，J=15.5 Hz，1H)，5.90 (s，1H)，4.85 (m，1H)，3.19 (m，1H)，3·03 (m， 1H) ppm.分析HPLC RT : 5.40分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例5 (Ε)-3-(5·氯基 _2-四吐-1-基-苯基）-N-[(S)_2-(1-甲基 唾-3- 基）-1-(4-丙醯基胺基-苯胺曱醯基）-乙基]-丙烯醯胺
實例5 (無色固體，整體1%產率）係以類似關於實例3所述 之方式製成。HPLC純度：91%· LCMS m/z 550.3 (M+H，氣同位 素）· 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ·· 9.40 (s，1H)，7.89 (d，J=2.3 Hz， 1H)，7·64 (m，1H)，7·52 (dd，J=2.3 & 8·5 Hz，1H)，7·48 (m，2H)，7.37-7.20 (m，4H)，7.02 (d5 J=15.6 Hz，1H)5 6.69 (d，J=15.6 Hz，1H)，6.07 (dd，J=2.2 & 8.8 Hz，2H)，4·70 (m，1H)，3.71 (s，3H)，3.65 (s，3H)，3.05 (m，2H) ppm. 分析HPLC RT : 4·55分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例6 4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯基-2-四唑-1-基-苯基）-丙烯醯基胺基]-3-苯基 -丙醯基胺基}-苯甲醯胺
CI 131423 -131- 200848024 實例6係以類似關於實例3所述之方式製成。無色固體 (2% 產率）。HPLC 純度：>92%. LCMS m/z 516.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz，CD3OD) ά : 9·39 (s，1Η)，7.38 (s，1Η)，7·72 (d，2Η)，7.559 (m，5Η)， 7.159 (m，3H)，7.00 (d，1H)，6.71 (d，1H)，4·7 (m，1H)，3.1 (m，1H)，3.00 (m，1H) ppm·分析HPLC RT: 5.16分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例7 (E)_3-(5-氯基-2-四°坐_1_基-苯基）-N-[(S)-l-(4-鼠基-苯胺甲酿基)·2_ 苯基-乙基]-丙稀酿胺
實例7 (無色固體，2%)係如前文所述，藉由實例6之脫水 作用，接著經由逆相HPLC純化而製成。HPLC純度：>95%. LCMS m/z 498.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ： 9.39 (s? 1H), 7·86 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.60-7.52 (m，5H)，7.47 (d，J=9.5 Hz，1H)，7.18 (m， 4H)，7.12 (m，1H)，7.07 (d，J=15.6 Hz，1H)，6.67 (d，J=16.6 Hz，1H)，4.69 (m，1H)，3·10 (m，1H)，2.99 (m，1H) ppm.分析 HPLC RT : 5.88 分鐘 (方法C，8分鐘梯度液）。 實例8 4-{(S)_2-[(E)-3-(5-氣基-2-四唑-1_基-苯基）-丙烯醯基胺基]-3-苯基 -丙醯基胺基卜苯甲酸 131423 -132- 200848024
N一 N
^α〇〇〇Η 實例8 (無色固體，7%產率）係按照關於實例3所採用之一 般程序製成。HPLC純度：>98%. LCMS m/z 517.3 (M+H，氣同位 素）· 1H NMR (4〇〇 MHz，CD3 OD) 5 : 9.39 (s5 1H)，7.86 (m，3H)， 7.56-7.46 (m，4H)，7·05 (m5 5H)，7.01 (d，J=16.4 Hz，1H)，6.67 (d，J=15.6 Hz，1H)，4.70 (m，1H)，3.10 (m，1H)，2.95 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.70分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例9 3-{(S)_2_[(E)_3_(5-氯基-2-四唑小基_苯基）_丙烯醯基胺基]_3•苯基 -丙醯基胺基}_苯甲酸
N-N // \\
CI
貝例9係按照關於實例3所採用之一般程序製成。無色固 體（25% 產率）。HPLC 純度：>98%· LCMS 517·3 (m+h，氯同 位素）· 1 H NMR (400 MHz，CD3 〇D) 5 : 9.39 (s，1H)，8.04 (m，1H)，7·88 (d5 J-2.3 Hz? 1H)? 7.66-7.59 (m5 3H)5 7.56 (dd5 J=2.3 & 8.4 Hz, 1H)5 7.47 (d，J=8.5 Hz，1H)，7_32 (t，1H)，7.18-7.10 (m，4H)，7_01 (d，>15.6 Hz，1H)， 6·69 (d，J=15.6 Hz，1H)，4·70 (m，1H)，3.20_2·95 (m，2H) ppm 分析 HPLCRT: 5·72分鐘（方法c，8分鐘梯度液）。 實例10 131423 -133- 200848024
(4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯基-2-四唾-i-基_苯基）_丙烯醯基胺基]j苯 基-丙酿基胺基}-ί哀己基）_胺甲基酸甲西旨 10A· [4-((S)-2-苄氧羰基胺基_3-苯基-丙醯基胺基）_環己基]-醋酸第三·丁酯：於經CBz-保護之L-苯丙胺酸（0.458克，1·53 毫莫耳）之THF (20毫升）溶液中，添加（1S，4S)_4_胺基環己基胺 基甲酸第三-丁酯（0.328克，1.51毫莫耳）、BOP試劑（0.577克， 1.531毫莫耳）及TEA (0.23毫升）。將反應混合物在室溫下攪 拌過夜。反應混合物係於攪拌時變得均勻。以稀HCl (1N， 5〇毫升）使反應淬滅。將有機物質以Et0Ac (2 X 50毫升）萃取， 脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而得i〇A，為泡沫物（0.766克， 91%)。LCMS m/z 496.1 (M+H)· iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 : 7.36-7.20 (m，10H)，5.55 (bs，1H)，5·40 (bs，1H)，5.12 (m，2H)，4·33 (m， 1H)，3.80 (bs，1H)，3.55 (bs，1H)，3.20 (m，2H)，3.00 (m，1H)，1.62 (m，5H)， 1.44 (s5 9H) ppm. l〇B·使（lR，4s)-4-((S)-2_胺基-3-苯基丙醯胺基）環己基胺基甲 酸第三-丁酯（10A)溶於甲醇/醋酸乙酯（1:1，20毫升）中，並 在此溶液中’添加10% Pd/C，且於60 psi下氫化過夜。Aliquat 顯示10B之形成。使反應產物經過Celite®墊過濾，並以過量 水洗滌。蒸發溶劑，獲得10B，為油狀物產物（0.54克）。LCMS 在1.47分鐘室溫下顯示所要之產物，其係相應於362·4 (M+H)。使相同產物經過cdite㊣墊過濾，以過量甲醇洗滌， 131423 -134- 200848024 及濃縮成無色泡沫物。LCMS m/z 362.5 (M+H). 1H NMR (400 MHz， CDCI3/CD3OD) (5 ： 7.34-7.20 (m5 5H)? 4.90 (bs? 1H)5 3.85 (bs5 1H), 3.58 (m，2H)，3.48 (m，1H)，2·77 (m，1H)，1.60 (m，8H)，1_44 (s，9H) ppm_ 10(11.(4_{的-2-[床)-3-(5-氣基-2_四嗤-1-基_苯基）-丙稀醢基胺 基]-3-苯基-丙醯基胺基卜環己基）-胺甲基酸第三-丁酯：使用 BOP試劑偶合方法，使10B與（E)-3-(5-氣基-2-(1Η-四唑·1-基）苯 基）丙烯酸偶合。以水（100毫升）使反應淬滅。將有機物質以 EtOAc (2 X 100毫升）萃取，以稀HC1 (50毫升）與鹽水(50毫升） 洗滌。使產物脫水乾燥（MgS04)，及濃縮成油產物。將其中 一部份以TFA (3毫升）在DCM (10毫升）中處理。使其餘部份 經由逆相HPLC (MeOH/水/TFA)梯度液純化。收集純溶離份， 濃縮，及凍乾，獲得無色固體。HPLC純度：>98%. LCMS m/z 594.4 (M+H，氣同位素）.iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ : 9·40 (s， 1Η)，7·86 (d，J=.3 Ηζ，1Η)，7.56 (bd，1Η)，7.56 (dd，J=2.3 & 8.4 Ηζ，1Η)， 7.47 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.19-7.00 (m，5H)，7_00 (d，J=15.6 Hz，1H)，6.66 (d， J=15.6 Hz, 1H), 4.58 (t? 1H)5 3.60 (bs, 1H), 3.32 (bs5 1H)? 2.98-2.85 (m5 2H)，1.49-1.43 (m，6H)，1·33 (s，9H)，1.29 (m，2H) ppm· 實例10:將10C以TFA在DCM中處理，以移除Boc保護基團， 並濃縮’且再溶於叶bϋ定中。於此溶液中添加氯甲酸甲醋。 將反應物在室溫下攪拌1小時。以水使反應淬滅。將反應產 物以EtOAc (2 X 100毫升）萃取，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮成 油產物，使其再溶於MeOH中，並經由逆相HPLC Phenomenex Axia管柱純化，使用MeOH/水/TFA梯度液。收集純溶離份， 濃縮，及凍乾成無色固體(26毫克）。LCMS m/z 552·4 (M+H，氯 131423 -135- 200848024 同位素）· HPLC 純度：>98%· 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 9·45 (s，1H)，7·95 (s，1H)，7.63 (dd，1H)，7.56 (d，1H)，7.54-7.35 (m，5H)，7·24 (d，J=15.5 Hz，1H)，6·75 (d，J=15.5 Hz，1H)，4_66 (t，1H)，3.70 (bs，1H)， 3.61 (s，3H)，3·48 (bs，1H)，3.06-2.87 (m，2H)，1.64-1.42 (m，8H) ppm.分 析HPLC RT : 5·62分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例11 (4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氣基-2-四°坐-1-基-苯基）-丙稀隨基胺基]_3_苯 基-丙醯基胺基}-環己基）-胺甲基酸甲酯
實例11係以類似關於實例10所述之方式製成。HPLC純 度·· 100%· LCMS m/z 594·2 (M+H). iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 9.77 (s，1H)，8.24 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.85 (m，2H)，7.65 (m，2H)， 7.21-7.10 (m，4H)，6.82 (q5 2H)，6.60 (bs，1H)，4.47 (m，1H)，3.30 (bs，1H)， 3.05 (bs，1H)，2·95 (m，1H)，2·73 (m，1H)，1.68 (bs5 3H)，1.60 (bd，1H)， 1.30 (s，9H)，1.12 (m，6H) ppm.分析 HPLC RT : 6·38 分鐘（方法 c， 8分鐘梯度液）。 實例12 4-{(S)-2-[(E)_3-(5-氣基-2-四σ坐_1-基_苯基）-丙稀醯基胺基]苯基 -丙醯基胺基}-苯甲酸甲酯 131423 •136- 200848024
實例12係以類似關於實例3所採用之方式製成。11?1^純 度：98%· LCMS m/z 531.3 (M+H)·屯 NMR (400 MHz，CD;〇D)占： 9.77 (s，1H)，8.54 (d，J=8.0 Hz，1H)，7·85 (m，2H)，7.69 (m，4H)，7.21 (s， 4H)，7.15 (m，1H)，6.78 (s，2H)，4.71 (m，1H)5 3·75 (s，3H)，3 〇5 (m，1H)， 2.85(m，lH)ppm·分析HPLCRT: 6·17分鐘（方法c，8分鐘梯度 液）0 實例13 4_{(S)-2-[(E)-3-(5-氣基-2-四唑-1-基-苯基）_丙浠醯基胺基]·3•苯基 -丙醯基胺基卜苯甲酸甲酯
實例13係以類似關於實例3所採用之方式製成。hplC純 度：98%· LCMS m/z 616.4 (M+H). 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ·· 9.52 (s，1H)，8.11 (m，3H)，7.66 (d，3H)，7.57 (d，1H)，7.28 (m，5H)，3.60 (m，1H)，7.18 (m，1H)，7.07 (d，J=15.5 Hz，1H)，6.77 (d，J=15.7 Hz，1H)， 4.63 (m，1H)，3.61 (m，1H)，3·35 (m，8H)，3.20 (m，1H)，3.03 (m，1H)，1.38 (t，6H) ppm·分析HPLC RT: 4.48分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例14 (3-氣基冰{(S)-2-[(E)_3-(5-氯基-2-四唑-1-基-苯基）_丙烯醯基胺 131423 -137- 200848024 基]-3-苯基-丙醯基胺基}_苯基）_胺甲基酸甲酉旨
實例14係以類似關於實例3所採用之方式製成。HPLC純 度：98%· LCMS m/z 580·2 (M+H)· 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9.50 (s，1H)，8.00 (s，1H)，7·87 (m，3H)，7.63-7.48 (m5 6H)，7·40 (s，1H)， 6.95 (d，1H)，6.85 (d，1H)，6.07 (s，1H)，4.75 (t，1H)，3·70 (s，3H)，3.10-2.85 (m，2H).分析HPLC RT : 3.05分鐘（方法a，4分鐘梯度液）。 實例15 4-{(S)-2-[(E)-3-(3-氯基_2,6_二氟苯基）·丙稀醯基胺基]_3_苯基-丙 醯基胺基}-苯甲酸
於THF (4毫升）中之（E)_3_(3-氯基-2,6_二氟-苯基）·丙烯酸 (0.064克，0.294毫莫耳）、4-((S)-2·胺基苯基_丙醯基胺基）一 苯甲酸第三丁酯（0_1克，0.294毫莫耳）、PyB〇p (〇_153克，0.294 毫莫耳）内，添加Hunig氏驗（0.205毫升，ι·Π5毫莫耳）。將反 應物攪拌72小時。以水（10毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙 _ (3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以水（1〇毫升）、鹽水 (1〇毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。將粗製酯以TFA (2毫升） 在DCM (5毫升）中處理2小時，然後濃縮。藉HPLC純化，並 象乾’獲得實例15，為白色固體（8毫克，5.6%)。LCMS m/z 485.3 131423 -138- 200848024 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 7.94-8.00 (m，2H)，7.63-7.67 (m，2H)，7·60 (d，J=16.17 Hz，1H)，7.50-7.57 (m，1H)，7.27-7.35 (m，4H)， 7.19-7.25 (m，1H)，7.07-7.15 (m，1H)，7.02 (d，J=16.17 Hz，1H)，4.90-4.94 (m，1H)，3.20-3.28 (m，1H)，3.09 (dd，J=13.64, 8.08 Hz，1H) ppm·分析 HPLC RT : 6.64分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例16 2-氯基-4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯基-2-四唾-1-基-苯基）-丙烯醯基胺 基]-3-苯基-丙醯基胺基}-苯甲酸
實例16係以類似關於實例3所採用之方式製成。Boc酯之 保護基以TFA之去除保護’於純化及;東乾時，獲得實例16， 為無色固體。HPLC 純度：100%. LCMS m/z 551.3 (Μ+Η). iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 : 9.77 (s，1H)，8·56 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.88 (d， J=4.5 Hz，1H)，7.78 (m，2H)，7.69-7.63 (m，2H)，7.47 (dd，J=2.0 & 8.6 Hz， 1H)，7.20 (m，3H)，7_14 (m，1H)，6.77 (s，2H)，4.68 (m，1H)，3.05 (m，1H)， 2.86 (m，1H) ppm·分析HPLC RT : 5.84分鐘（方法c，8分鐘梯度 液）。 實例17 (S，E)-4-(2-(3-(5·氯基-2-(1Η-四唾-1-基）苯基）丙烯醯胺基）_3_苯基 丙醯胺基）-3-氟基苯曱酸乙酯 131423 -139- 200848024
實例17係按照關於實例3所使用之類似程序製成，為無 色固體。HPLC 純度 >97%· LCMS m/z 563.3 (M+H，氯同位素）！ H NMR (400 MHz，CD3OD) δ : 9·49 (s，1H)，8.15 (t5 J=8.3 Hz，1H)，7.96 (d，J=3.3 Hz，1H)，7.80 (dd，J=0.8 & 8·4 Hz，1H)，7.73 (dd，J=1.8 & 8·2 Hz 1H)，7.66 (dd，J=2.3 & 8·5 Hz，1H)，7.29-7.18 (m，5H)，7.11 (d，J=15.7 Hz， 1H)，6·76 (d，J=15.6 Hz，1H)，4·98 (t，1H)，4.38 (q，2H)，3·25 (m，iH)，3 06 (m，1H)，1.39 (t，3H) ppm.分析 HPLC RT ·· 6.64 分鐘（方法 c，8 分 鐘梯度液）。 實例18 2-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯基-2_四°坐小基-苯基）_丙稀醯基胺基]苯基 -丙醯基胺基}•嘧唑-4·羧酸乙酯
實例18係按照關於實例3所採用之一般程序製成。 純度：>98%· LCMS m/z 552·3 (M+H，氯同位素）.1 η NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9·48 (s，1H)，7.96 (m，2H)，7·68 (dd，J=2.3 & 8.5 Hz， 1H)，7.56 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.28-7.17 (m，5H)，7·10 (d，J=15.7 Hz，1H)， 6.74 (d，J=15.7 Hz，1H)，4.92 (t，1H)，4.37 (q，2H)，3_27 (m5 1H)，3.10 (m， 1H)，1.37 (t，3H) ppm·分析 HPLC RT : 6·13 分鐘（方法 c，8 分鐘 131423 -140- 200848024 梯度液）。 實例19
2-{(S)_2-[(E)-3-(5-氣基_2·四唑_丨_基苯基）_丙烯醯基胺基]各苯基 -丙酸基胺基卜p塞吐-5-緩酸曱酉旨 實例19係按照關於實例3所採用之一般程序製成。LCMS m/z 538.2 (M+H，氣同位素）· 1H nmr (4〇〇 MHz, DMS〇 d6)占：9 87 (s，1H)，8.71 (d，J=7.7 Hz，1H)，8·18 (s，1H)，7.97 (d，J=2.2 Hz，1H)， 7.77-7.70 (m，2H)，7.31-7.19 (m，6H)，6.82 (dq，2H)，4.88 (m，1H), 3.82 (s， 3H)，3·12 (m，1H)，2.94 (m，1H) ppm.分析 HPLC RT : 1.70 分鐘（方 法A，2分鐘梯度液）。 實例20
(E)-3-(5-氣基_2_四唑小基-苯基）_N_{⑻小[4_(2_酮基-六氫吡啶小 基）-本胺甲酿基]-2-苯基-乙基卜丙稀酿胺 實例20 (無色固體）係按照關於實例3所採用之一般程序 氣成。HPLC 純度· >98%. LCMS m/z 570.3 (M+H，氣同位素）1 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 : 9_94 (s，1Η)，8.61 (d，J=8.8 Ηζ，1Η)，8.00 (s，1Η)，7.80 (m，2Η)，7.60 (m, 2Η)，7·36 (s，4Η)5 7.28 (d，2Η)，6.92 (q， 131423 -141 - 200848024 2H)，4·85 (m，1Η)，3·63 (m，2H)，3.16 (m，1H)，3.00 (m，1H)，2.49 (m，2H)， 1.95 (m，4H) ppm.分析HPLC RT : 5.61分鐘（方法c，8分鐘梯度 液）。 實例21 2-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯基-2-四嗤-1-基-苯基）_丙稀醯基胺基]·3_苯基 -丙醯基胺基卜嘧唑-5-羧酸
2-{(S)-2-[(E)_3-(5-氯基-2_四嗤-1-基-苯基）-丙烯醯基胺基]-3-苯 基-丙醯基胺基卜嘧唑-5-羧酸乙酯（實例19)之LiOH/THF/水之 水解作用，獲得實例21。HPLC純度：>98%. LCMS m/z 524.2 (M+H，氯同位素）· 1H NMR (400 MHz，CD3 OD)占：9.48 (s5 1H)，8.02 (s，1H)，7.96 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.68 (dd，J=2.3 & 9·2 Hz，1H)，7.56 (d， J=8.5 Hz，1H)，7.31-7.19 (m，5H)，7.10 (d，J=15.7 Hz，1H)，6·75 (d，J=15.6 Hz，1H)，4·9 (t，1H)，3·30 (m，1H), 3.11 (m，1H) ppm.分析 HPLC RT : 5.48分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例22 2-{(S)-2-[(E)-3_(5-氣基-2-四唑-1-基-苯基）丙烯醯基胺基]-3-苯基 -丙醯基胺基}〜塞唑-5-羧酸
131423 -142- 200848024 2-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯基-2-四唑-1-基-苯基）-丙烯醯基胺基]-3-苯 基-丙醯基胺基卜嘧唑-4-羧酸乙酯（實例18)之LiOH/THF/水之 水解作用，獲得實例22。HPLC純度：>97%. LCMS m/z 524.3 (M+H，氯同位素）_ 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) ά : 9·49 (s，1H)，7.96 (ds，2Η)，7.72-7.54 (m，2Η)，7.27 (m，5Η)，7.10 (d，J=15.7 Ηζ，1Η)，6.75 (d， J=15.7 Hz，1H)，4.90 (m，1H)，3.27 (m，1H)，3·11 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.58分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例23 (S，E)-4-(2-(3-(2-乙醯基·5-氯苯基）丙烯醯胺基）-3·苯基丙醯胺基） 苯甲酸
實例23係以類似關於實例3所述之方式製成。Boc保護基 以TFA之移除，接著為純化及純溶離份之凍乾，獲得實例 23 ’ 為無色固體。HPLC 純度：>97%. LCMS m/z 491.3 (M+H，氯 同位素）· 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 7.94 (m，m5 2H)，7.86 (d， J=8.4 Hz，1H)，7.70 (d，1H)，7.66 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.51 (dd，J=2.2 & 8.5 Hz，1H)，7.31-7.18 (m，5H)，6·56 (d，J=15.5 Hz，1H)，4.90 (m，1H)，3.22 (m，1H)，3·11 (m，1H)，2·59 (s，3H) ppm·分析 HPLC RT: 6.07 分鐘（方 法C，8分鐘梯度液）。 實例24 (S，E)-N-(1-(4_(1H-咪唑-1_基）苯基胺基）_1-酮基-3-苯基丙-2-基）-3-(5-氣基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺 131423 -143- 200848024
實例24係以類似關於實例3所述之方式製成。純化及純 溶離份之凍乾，獲得實例24，為無色固體。HPLC純度：>96%. r LCMS m/z 539.3 (M+H，氣同位素）· β NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9_50 (s，1H)，9.39 (s，1H)，8.02 (d，J=13.3 Hz, 2H)，7.77 (m，3H)， 7.66-7.57 (m，3H)，7_57 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.29 (m，4H)，7·21 (m，1H)，7·11 (d，J=16.6 Hz，1H)，6.78 (d，J=15.5 Hz，1H)，4·86 (t，1H)，3·21 (m，1H)， 3.11 (m，1H) ppm·分析HPLC RT : 4.21分鐘（方法c，8分鐘梯度 液）。 實例25 (S，E)-3-(5•氣基四唑基）苯基）_N-(l-(4_(2-((二甲胺基）甲 基）-1Η-咪唑-1-基）-2-氟苯基胺基）_i_g同基_3_苯基丙_2_基）丙稀 醯胺 N-N ,// \\
Me
I~N 人、Me 實例25係以類似關於實例3所述之方式製成。4_(2_(( 一甲 胺基）甲基）-1Η-咪唑-1-基）_2_氟苯胺係如藉由如如以My C/^·，2005, 48, 1729-1744及其中所引用之參考資料）所述製 成。純化及純溶離份之凍乾，獲得實例25，為無色固體。 HPLC 純度：>98%· LCMS m/z 614.5 (M+H，氯同位素）lH _ 131423 • 144 - 200848024 (400 MHz，CD3 OD) (5 : 9·50 (s，1Η)，8·12 (t，1H)，7.98 (d，J=2.2 Hz，1H)， 7.67 (dd，J=2.1 & 8·4 Hz，1H)，7_57 (d，J=8_3 Hz，1H)，7.44 (s，1H)，7·40 (dd，J=2.1 & 8·5 Hz，1H)，7.30-7.12 (m，7H)，7.12 (d，J=15.6 Hz，1H)，6.77 (d，J=15.6 Hz，1H)，4.93 (t，1H)，4.40 (s，2H)，3.25 (m，1H)，3·10 (m，1H)， 2.48(s，6H)ppm·分析HPLCRT: 4.54分鐘（方法C，8分鐘梯度 液）。 實例26 (S，E)-3-(5氣基 _2-(1Η-四唑·1_基）苯基）-Ν-(1-(2Η(二曱胺基）甲 基）-3-氟基聯苯-4-基胺基）-1-酮基-3-苯基丙-2-基）丙烯醯胺
實例26係以類似關於實例3所述之方式製成。純化及純 溶離份之凍乾，獲得實例26，為無色固體。HPLC純度：>98%. LCMS m/z 624.4 (M+H，氯同位素）· 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 9·50 (s，1H)，8.00 (m，2H)，7·65 (m，1H)，7·50 (m，4H)，7.40 (m，1H)， 7.32-7.10 (m，8H)，6-80 (d，J=15.5 Hz，1H)，4.94 (t，1H)，4.40 (s，2H)，3.30 (m，1H)，3·13 (m，1H)，2.66 (s，6H) ppm·分析 HPLC RT: 5_20 分鐘（方 法C，8分鐘梯度液）。 實例27 (S，E)-3-(5-氣基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）-Ν-(1-(4-(4-曱基六氫吡呼 -1_基）苯基胺基）-1-酮基_3_苯基丙-2-基）丙烯醢胺 131423 -145- 200848024
Ο 實例27係以類似關於實例3所述之方式製成。純化及純 溶離份之凍乾，獲得實例27，為無色固體。HPLC純度：>98%. LCMS m/ζ 571·4 (Μ+Η，氯同位素）· β NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9.50 (s，1H)，7.96 (d，J=2.5 Hz，1H)，7.65 (dd，J=2.5 & 8·2 Hz，1H)， 7.57 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.37 (m，2H)，7.26-7.17 (m，3H)，7.10 (d，J=15.7 Hz，1H)，6.98 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.77 (d，J=15.5 Hz，1H)，4·75 (m，1H)， 3.80 (bd，2H)，3.62 (bd，2H)，3.30 (m，4H)，3.18 (m，1H)，3_05 (m，1H)， 2.99 (s，3H) ppm.分析HPLC RT : 4.49分鐘（方法c，8分鐘梯度 液）0 實例28 (S)-4-(l-(5_氣基-2-(1Η-四唑·1_基）苯乙基胺基）-i-酮基_3_苯基丙 -2-基胺甲醯基）苯曱酸
28A· (S)-2-胺基-N-(5-氯基-2-(1Η-四唑小基）苯乙基）·3_苯基丙 醯胺：於2_〇氣基-2·(1Η_四唑_1_基）苯基）乙胺（0.179克，0.8毫 莫耳）、（S)-2·(第三-丁氧羰基胺基>3-苯基丙酸(〇·233克，0.880 毫莫耳）、EDC (0.169 克，0.880 毫莫耳）及 HOBt (0.135 克，0.880 毫莫耳）在DMF (10毫升）中之混合物内，添加DIEA (過量， 131423 -146- 200848024 1.0毫升）。將所形成之混合物在室溫下攪拌2.5小時。移除 大部份溶劑，並將殘留物以醋酸乙酯稀釋，以水、IN HC1、 飽和NaHC03、鹽水洗滌，且以無水MgS04脫水乾燥，獲得 所要之產物，為白色固體。LCMS m/z 471.4. 28B. (S)-4-(l-(5-氣基°坐-1-基）苯乙基胺基）-1-嗣基-3-苯基丙-2-基胺甲醯基）苯甲酸甲酯：將（S)-l-(5-氯基-2-(1Η-四唑 -1-基）苯乙基胺基）-1-嗣基-3-苯基丙-2-基胺基甲酸第二-丁酉旨 (106毫克，0.225毫莫耳）在10毫升於二氧陸圜中之4N HC1内 之混合物在室溫下攪拌30分鐘。LCMS顯示反應完成。使混 合物濃縮，並乾燥，且於其中在N2下添加DMF與DIEA (0.8 毫升）中之（S)-2-胺基-N-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯乙基）-3-苯 基丙醯胺（83毫克，0.224毫莫耳）、4-(甲氧羰基）苯曱酸(44.4 毫克，0.246毫莫耳）、EDC (47.2毫克，0.246毫莫耳）及HOBt (37·7毫克，0.246毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌 2.5小時。移除大部份溶劑。將殘留物以醋酸乙酯稀釋，以 水、IN HC1、飽和NaHC03及鹽水洗滌。使混合物以逆相HPLC 純化（MeCN/水，含有0.1% TFA系統，開始10% MeCN在水中 至98% MeCN在水中之梯度液），獲得28B，為白色固體。 LCMS ： m/z 533.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.52 (s? 1H), 8.04 (d，J=8.80 Hz，2H)，7.81 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.58 (s，1H)，7.41-7.45 (m，2H), 7.16-7.24 (m，5H)，4.66-4.70 (m，1H), 3.30-3.32 (m，2H)， 3.11-3.16 (m，1H)，2.95-3.00 (m，1H)，0·2·53-2·58 (m，2H)，ppm. 實例28 :於28B (21毫克，0.039毫莫耳）在THF中之混合物 内，添加IN NaOH (1.5毫升）。將所形成之混合物在室溫下攪 131423 -147- 200848024 拌3.5小時。於〇°c下，以in HC1使混合物酸化至pH 6，經由 逆相HPLC純化（MeCN/水，含有0.1% TFA系統，開始10% MeCN 在水中至98% MeCN在水中之梯度液）。移除溶劑，提供所 要之產物，為白色固體。LCMSm/z519.1 (M+H)+. iHNMR^OO MHz，CD3OD)占 9.53 (s，1H)，8.04 (d，J=8.31 Hz，2H)，7.80 (d，J=8.80 Hz，2H)，7.58 (s，1H)，7.41-7.45 (m，2H)，7.17-7.24 (m5 5H)，4.68 (m，1H)， 3.31-3.33 (m，2H)，3.11-3.15 (m，1H)，2.95-3.01 (m，1H)，2.54-2.57 (m， 2H)，ppm·分析HPLC RT : 6.86分鐘（方法C，8分鐘梯度液，4.6 x 75毫米管柱）。 實例29 5-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯基-2-四峻-1-基-苯基）-丙烯醯基胺基；1-3-苯基 -丙醯基胺基}-1Η-峭哚-3-羧酸醯胺
29A· (S)-5-(2-胺基-3-苯基丙隨胺基卜朵-3-叛醯胺：將 (S)-2-(第三·丁氧羰基胺基）-3-苯基丙酸（〇·2〇克，〇·75毫莫耳）、 5-胺基-1H-W丨嗓-3-羧醯胺鹽酸鹽（0.16克，〇·75毫莫耳）、μ經 基苯并三唑水合物（〇·12克，0.75毫莫耳）、EDCI (0·29克，i 51 毫莫耳）及N-甲基嗎福啉（〇·33毫升，3.02毫莫耳）添加至DMF (10宅升）中，並在室溫下攪拌14小時。使反應混合物於水/ 鹽水（1:1 ’ 50耄升）與EtOAc (50毫升）之間作分液處理。將有 機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，及濃縮。藉 急驟式管柱層析純化（40克管柱，1〇〇% DCM至10% MeOH/9〇% 131423 -148- 200848024 DCM)，產生黃色油。藉由溶解於Me〇H (5毫升）中，並以二 氧陸圜溶液中之4.0MHC1(1毫升）處理，且於25χ：下攪拌
(M+H)+= 323. 實例29 ·使29A溶於THF (10毫升）中，接著添加（£)_3_(5-氯 基_2-(1Η-四唾小基）苯基）丙浠酸（〇19克，〇 毫莫耳）、BOP 試劑（〇·33克，〇·75毫莫耳）及TEA (0.32毫升，2.26毫莫耳）， 並攪拌。15小時後，使混合物於水/鹽水（丨^，25毫升）與Et〇Ac (2 X 30毫升）之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉預備逆相純化，產生實 例29 (40毫克，9%產率），為白色固體。LCms m/z 555 (M+H)' NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 11.41-11.47 (m? 1H), 10.08 (s, 1H)? 9.84 (s，1H)，8.50 (d，J=8_25 Hz，1H)，8.25-8.30 (m，1H)，7.99 (d，J=2.75 Hz，1H)，7.94 (d，J=2.20 Hz，1H)，7.67-7.78 (m，2H)，7.45 (dd，J=8.79, 2.20 Hz，1H)，7.23-7.36 (m，6H)，7.14-7.24 (m，1H)，6.78-6.95 (m，2H)， 4.73-4.83 (m5 1H)，3.05-3.14 (m，1H)，2.85-2.97 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.23分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例30 (Ε)-3·(5-氣基-2-四唑小基-苯基）-N-[(S)-1-(1H-糾唑-5-基胺甲醯 基）-2-苯基-乙基]-丙烯醯胺
30A. (S>2-胺基-N-(1H-吲唑-5-基）-3·苯基丙醯胺鹽酸鹽··將 131423 -149- 200848024 (S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-3-苯基丙酸（1.0克，3·77毫莫耳）與 5-胺基嘀唑（0.50克，3.77毫莫耳）於-15°C及氮大氣下添加至 吡啶（11毫升）中。5分鐘後，逐滴添加POC13(0.18毫升，1.9 毫莫耳），並持續攪拌。1小時後，將混合物以水（1〇〇毫升） 稀釋，以1·0Μ HC1酸化，且以EtOAc (2 X 75毫升）萃取。將合 併之有機萃液以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物溶於MeOH (20毫升）中，並以二氧陸圜中 之4.0M HC1 (3毫升）處理3小時，然後濃縮。以Et20研製，過 濾，及在真空下乾燥，獲得30A，為HC1鹽（0·712克，67.4% 產率）。LCMS m/z 281 [Μ+Η]+· 實例30 :標題化合物係以關於實例29所述之類似方式獲 得(30 毫克，18%)。LCMS m/z 513 [Μ+Η]+· 4 NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) 6 : 10.16 (s，1Η)，9.84 (s，1Η)，8.56 (d，J=8.24 Ηζ，1Η)， 8.05-8.09 (m，1H)，7.99-8.03 (m，1H)，7.93 (d，J=2.20 Hz，1H)，7.67-7.77 (m，2H)，7.43-7.50 (m，1H)，7.33-7.40 (m，1H)，7.22-7.33 (m，4H)， 7·13_7·22 (m，1H)，6.77-6.95 (m，2H)，4·72_4·84 (m，1H)，3.08 (dd，J=13.47, 5·22 Hz，1H)，2.87-2.98 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.50 分鐘（方 法C，8分鐘梯度液）。 實例31 (E)-3_(5氣基-2_四唾-1·基苯基）-N-{(S)-2-苯基-1-[4-(1Η-四唾 _5_ 基苯胺甲酿基]•乙基}-丙稀酿胺
131423 -150- 200848024 31A. (S)-N-(4_(1H-四唑-5-基）苯基）-2-胺基-3-苯基丙醯胺··標 題化合物係以關於實例3所述之類似方式，使用4-(1Η-四唑 -5-基）苯胺作為偶合起始物質而製成（75%產率）。LCMS (ES+) : m/z [M+1] 309. 實例31:標題化合物係以關於實例3所述之類似方式製成 (11 毫克，14% 產率）。LCMS m/z 541 [M+H]+· 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 10.43-10.53 (m, 1H), 9.83 (s, 1H)5 8.60 (d5 J=8.25 Hz5 1H)5 7.91-8.01 (m，3H)，7·68·7·83 (m，4H)，7.22-7.33 (m，4H)，7.14-7.23 (m， 1H)，6.75-6.94 (m，2H)，4.71-4.86 (m，1H)，3.09 (dd，J=13.745 4.95 Hz，1H)， 2.86-2.99 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.62 分鐘（方法 C，8 分鐘 梯度液）。 實例32 (E)-3-(5-氯基-2-四唑小基-苯基）_N_{⑻_2_苯基四唑_5_ 基）-本胺甲酿基]-乙基}-丙稀酿胺
CI / \ 32A. (S)-N-(3-(lH-四嗤-5_基）苯基片胺基_3_苯基丙醯胺鹽酸 鹽··標題化合物係以關於實例3與31所述之類似方式，使用 3_(1H-四唑净基）苯胺替代孓胺基喇唑而製成（49%產率）。 LCMS m/z 309 [M+H]+. 貝例32 ·標題化合物係以關於實例29與3〇所述之類似方 式製成（21 宅克 ’ 13%)。LCMS m/z 541 [M+H]+. 1H NMR (400 MHZ， DMSO-d6) <5 ： 10.46 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.60 (d, J=7.70 Hz, 1H), 8.37 131423 -151 - 200848024 (s，1H)，7.94 (d，J=2_20 Hz，1H)，7.66-7.79 (m，4H)，7·54 (t，J=7.70 Hz， 1H)，7.23-7.33 (m，4H)，7.13-7.24 (m，1H)，6.77-6.95 (m，1H)，4.69-4.85 (m，1H)，3.11 (dd，J=14.02，5.22 Hz，1H)，2.86-2.99 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.62分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例33 (E)-N-[(S)小(6-乙醯胺基-批啶-3-基胺甲醯基）-2-苯基-乙基]-3_(5-氣基·2·四唑-1-基-苯基）-丙烯醯胺 •Ν〜Ν
33Α· (S)-N-(6-乙醯胺基吡啶_3_基）-2-胺基-3-苯基丙醯胺鹽酸 鹽：將（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）_3-苯基丙酸（1_〇克，3.77毫 莫耳）、N-(5-胺基吡啶-2-基）乙醯胺（〇_570克，3.8毫莫耳）、 PyBOP (1.961克，3.8毫莫耳）及N-甲基嗎福啉（1.2毫升，11.3 毫莫耳）添加至THF (38毫升）中，並攪拌。15小時後，使反 應混合物濃縮，以EtOAc稀釋，以水（1 X 50毫升）、〇·〇5Μ HC1 溶液（1 X 25毫升）、飽和重碳酸鹽溶液X 25毫升）及鹽水(2 χ 25毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且濃縮。使殘留 物溶於MeOH (20毫升）中，並以4.0M HC1溶液處理。30分鐘 後’固體係自溶液沉澱。將此懸浮液進一步以Et2〇稀釋， 過濾’以Eh 〇洗滌，及風乾。回收33A (602毫克，48%產率）， 為白色固體。LCMS m/z 299 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 8.95 (s，1H)，8·34 (dd，J=9.34, 2·75 Hz，1H)，7·51 (d，J=9.34 Hz，1H), 7.28-7.40 (m，5H)，4.36 (t，J=7.42 Hz，1H)，3.34-3.41 (m，1H)，3.19 (dd， 131423 -152- 200848024 J=14.29, 8·25 Hz，1H)，2.31 (s，3H) ppm. 實例33 ··標題化合物係以關於實例3所述之類似方式製成 (37 毫克 ’ 23% 產率）。LCMS m/z 531 [Μ+Η]+. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) ά : 10.24-10.42 (m，2H)，9·83 (s5 1H)，8.52-8.64 (m，1H)，8·47 (d, J=2.53 Hz? 1H)5 8.00 (d? J=8.84 Hz? 1H)? 7.93 (d? J=2.02 Hz, 1H), 7.86 (dd，J=8.97, 2·65 Hz，1H)，7.67-7.77 (m，2H)，7.24-7.31 (m，4H)，7.15-7.22 (m，1H)，4·69-4·78 (m，1H)，6.84 (s，2H)，3.07 (dd，J=13.64, 5·31 Hz，1H), 2.91 (dd，J=13.77, 9·22 Hz，1H)，2.05 (s，3H) ppm·分析 HPLC RT : 4.96 分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例34 (E)-N-[(S)-1_(6-胺基吡啶·3-基胺曱醯基）-2-苯基-乙基]-3-(5-氣基 _2·四唑-1-基-苯基）_丙烯醯胺
將實例33 (0.03克，0.057毫莫耳）添加至含有20%1128〇4(水 溶液)/MeOH (1:1 ; 6毫升）之微波反應管（20毫升）中，密封， 並將混合物於l〇〇°C下照射30分鐘。將混合物以水稀釋，然 後蒸發過量MeOH。以1·0Ν NaOH使所形成之懸浮液中和，以 EtOAc (2 X 20毫升）萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃 縮。藉預備逆相純化，獲得實例34 (11毫克，37.8°/。產率）， 為 TFA 鹽。LCMS m/z 489 WNMR: (400 MHz, CD3〇D) 占· 9.50 (s，1H)，8·31 (d，J=2.27 Hz, 1H)，7.96 (d，J=2.27 Hz，1H)，7.72 (dd，J=9.47, 2.40 Hz，1H)，7.63-7.68 (m，1H)，7.52-7.59 (m，1H)，7.18-7.32 131423 -153- 200848024 (m，5H)，7·08 (d，J=15.66 Hz, 1H)，6.96 (d，J=9.35 Ηζ，1Η)，6·73 (d， J=15.66 Hz? 1H)? 4.69 (t? J=7.71 Hz? 1H), 3.11-3.20 (m5 1H)5 3.01-3.09 (m5 1H) ppm.分析HPLC RT : 4.02分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例35 (E)-3-(5-氯基-2-四唑-1-基-苯基）-N-[(S>2-苯基-1-(3-胺磺醯基-苯 胺甲醯基）-乙基]-丙烯醯胺
將（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基>3-苯基丙酸（oj克，〇·38毫莫 耳）與3-胺基苯磺醯胺（〇·〇65克，0.38毫莫耳）於-15°C及氮大氣 下添加至吡啶（5毫升）中。5分鐘後，逐滴添加P0Ci3 (〇 〇35 宅升’ 0.38宅莫耳），並在設定條件下持續擾拌。u小時後， 將反應混合物以水（100毫升）稀釋，以10Μ Ηα酸化，且以 EtOAc (2 X 75毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之殘留物以
MeOH (5毫升）稀釋，並以二氧陸圜中之4〇Μ Ηα (2〇毫升） 處理。2小時後，使反應混合物濃縮至乾涸。使胺HCi鹽中 間物溶於THF (10毫升）中，添加⑹各(5_氯基_2_(1H_四唑+基） 苯基）丙烯酸(0.094 克，0.377 毫莫耳）、pyBOp (0·196 克，〇 377 毫莫耳）及TEA (0.263毫升，1.885毫莫耳），且搜拌。2小時
後，使反應混合物於水/鹽水（1··；!)與段〇八0之間作分液處理。 將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。 藉預備逆相HPLC純化，獲得實例35 (12毫克，6%產率）。LCMS 131423 -154- 200848024 m/z 553/555 [M+H]+ ; (ES-): m/z 551 [M-H]· 1H NMR: (400 MHz， DMSO-d6) 6 10.49 (s，1H)，9.81-9.85 (m，1H)，8.59 (d，J=8.08 Hz，1H)， 8.11-8.20 (m，1H)，7.93 (d，J=2.02 Hz，1H)，7·67-7·80 (m，3H)，7.47-7.53 (m，2H)，7·35 (s5 2H)，7.23-7.32 (m，4H)，7.14-7.23 (m，1H)，6.76-6.88 (m， 2H)，4.73 (d，J=8.34 Hz，1H)，3·00-3_16 (m，1H)，2.83-2.99 (m，1H)，ppm· 分析HPLC RT : 5.11分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例36 (E)-3-(5_氯基-2-四 °坐-1-基-苯基）-N-[(S)-1-(1，4-二 S同基-1，2,3,4-四氫 -呔畊-6-基胺甲醯基）-2-苯基-乙基]-丙烯醯胺
實例36 (31毫克，8%產率），為白色固體，係使用類似實 例 3 之程序製成。LCMS m/z 557 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz， CD3〇D) 5 : 10.40 (s，1H)，9·50 (s，1H)，8.69 (d，J=7.58 Hz，1H)，8.41 (s， 1H), 8.07-8.15 (m5 1H)5 7.96 (d5 J=2.27 Hz5 1H)5 7.93 (dd5 J=8.72, 1.89 Hz, 1H)，7.62-7.66 (m，1H)，7.53-7.57 (m，1H)，7.16-7.31 (m，5H)，7.09 (d， J=15.66 Hz，1H)，6_77 (d，J=15.66 Hz，1H), 4.87-4.93 (m，1H)，3.19-3.26 (m，1H)，3.04-3.12 (m，1H) ppm.分析 HPLC RT : 5.45 分鐘（方法 C， 8分鐘梯度液）。 實例37 (E)-3_(5-氯基_2_四唑-1-基-苯基）-N-[(S)-2·苯基-l-(4_胺磺醯基-苯 胺甲醯基）-乙基]-丙烯醯胺 131423 -155- 200848024
實例37 (45毫克，22%產率），為白色固體，係使用類似實 例 3 之程序製成。LCMS m/z 552 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz， CD3 OD) δ : 9.49 (s，1H)，7.96 (d，J=2.02 Hz，1H)，7.76-7.84 (m，2H)， 7.61-7.67 (m, 3H)? 7.52-7.58 (m, 1H)5 7.15-7.32 (m, 5H), 7.08 (d? J=15.66 Hz，1H)，6·75 (d，J=15.66 Hz，1H)，4.80 (t，J=7.58 Hz，1H)，3·16 (d，J=7.07 Hz，1H)，2.98-3.11 (m，1H) ppm.分析 HPLC RT : 5·23 分鐘（方法 C， 8分鐘梯度液）。 實例38 (E)-3-(5-氯基-2-四唑小基-苯基）-N-[(S)-2-苯基-l-(4-[l，2,4]三唑小 基-苯胺甲醯基）-乙基]-丙烯醯胺
實例38 (22毫克，10%產率），為白色固體，係使用類似實 例 3 之程序製成。LCMS m/z 540 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 : 10.40 (s，1H)，9.84 (s，1H)，9.19 (s，1H)，8·60 (d，J=8.08 Hz，1H)，8.20 (s，1H)，7.93 (d，J=2.27 Hz，1H)，7.67-7.82 (m，6H)，7.27 (d， j==4.55 Hz，4H)，7.14-7.22 (m，1H)，6.84 (d，J=1.77 Hz，2H)，4.69-4.85 (m， 旧)，3.09 (dd，J=13.64, 5_31 Hz，1H)，2.92 (dd，J=13.77, 9·22 Hz，1H) ppm. 分析HPLC RT : 5.66分鐘（方法c，8分鐘梯度液）。 實例39 131423 -156- 200848024 (Ε)_3-(5·氯基-2-四唑-1-基-苯基）_N-[(S)-2-苯基-1-(4-四唑小基-苯 胺甲醯基）-乙基]-丙烯醯胺
N—N
實例39 (27毫克，13%產率），為白色固體，係使用類似實 例 3 之程序製成。LCMS m/z 541 [M+H]+ · (ES-): m/z 539 [M-H]· 1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10.52 (s，1Η)，10.01 (s，1Η)，9.84 (s，1Η)， 8.62 (d，J=8.08 Hz，1H)，7.92-7.97 (m，1H)，7.68-7.88 (m，6H)，7.24-7.31 (m，4H)，7.16-7.23 (m，1H)，6.81-6.92 (m，2H)，4.71-4.83 (m，1H)，3.09 (dd， J=13.89, 5.31 Hz，1H)，2.93 (dd，J=13.77, 8.97 Hz，1H) ppm.分析 HPLC RT · 5.60分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例40 (Ε)·3-(5·氯基_2_四唑-1-基·苯基）-N-{(S)-2-苯基-l-[4-(四氫-呋喃-2-基甲氧基）-苯胺甲醯基]-乙基}-丙浠醢胺
實例40 (44毫克，20%產率），為白色固體，係使用類似實 例 3 之程序製成。lCMS m/z 573 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz， CD3〇D) 5 9·50 (s，1H)，7.97 (d，J=2_20 Hz，1H)，7.58-7.71 (m，1H)， 7.50-7.57 (m5 1H)，7·14-7·37 (m，7H)，7.08 (d，J=15.39 Hz，1H)，6.81-6.91 (m，J=8.79 Hz，2H)，6.76 (d，J=15.39 Hz，1H)，4·77 (t5 J=7.42 Hz，1H)， 4.17-4.33 (m，J=6.32, 4.12 Hz，1H)，3.84-3.99 (m，3H)，3.74-3.84 (m，1H)， 131423 -157- 200848024 3.09-3.22 (m，1H)，2.92-3.07 (m，1H)，1.86-2.15 (m，3H)，1·78 (dd，J=11.82, 8·52 Hz，1H) ppm·分析 HPLC RT : 6.22 分鐘（方法 C，8 分鐘梯 度液）。 實例41 (Ε)·3-(5-氯基-2-四唑-1-基-苯基>N-[(S)-2-苯基-1-(4-吡啶-4-基-苯 胺甲醯基）-乙基]-丙烯醯胺
N-N
實例41 (18毫克，9%)，為TFA鹽（白色固體），係使用類似 實例 3 之程序製成。LCMS m/z 551 [M+H]+ ; (ES-): m/z 549 [M-H]· 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10.35-10.58 (m，1H)，9·84 (s，1H)， 8.79 (d，J=5.31 Hz，2H)，8.61 (t，J=8.72 Hz，1H)，8.03-8.18 (m，2H)， 7.88-8.01 (m，3H)，7.65-7.85 (m，4H)，7.13-7.38 (m，5H)，6.76-6.91 (m， 2H)，4_70_4·84 (m，1H)，3.04-3.15 (m，1H)，2.85-3.01 (m，1H)，ppm·分析 HPLC RT : 4.68分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例42 (4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氣基-2_四唾-1-基-苯基）_丙烯醯基胺基]-3-苯 基-丙醯基胺基卜苯基）-胺曱基酸2-二甲胺基-乙酯
42A· 4-硝基苯基胺基曱酸2·(二甲胺基）乙酯：將dipea (0.53 毫升，3.05毫莫耳）添加至μ異氰酸基斗硝基苯（0·5〇克，3.05 131423 -158- 200848024 毫莫耳）與2-(二甲胺基）乙醇（0.27克，3.05毫莫耳）在甲苯（10 毫升）中之溶液内，並於25°C下攪拌。將反應混合物在80°C 下加熱。15小時後，使反應混合物冷卻至室溫。將所形成 之黃色固體過濾，以Et20/己烷（1:1)洗滌數次，及在真空下 乾燥。LCMS m/z 254 [Μ+Η]+· 42Β. 4-胺基苯基胺基甲酸2-(二甲胺基）乙酯：使42Α溶於 MeOH中，以5°/。Pd/C處理，並使其接受H2大氣。14小時後， 使反應混合物經過Celite®填充柱過濾，以MeOH (3 X 30毫升） 沖洗濾餅，且使合併之濾液濃縮，而得42B，為黃色油。LCMS m/z 224 [M+H]+ · 42C. (S)斗(2-胺基-3-苯基丙醯胺基）苯基胺基甲酸2-(二甲胺 基）乙酯：將PyBOP (1.59克，3.05毫莫耳）添加至得自42B之產 物（0·81克，3.05毫莫耳）與DIPEA (0.53毫升，3.05毫莫耳）在THF (50毫升）中之正在攪拌溶液内。3小時後，使反應混合物於 Η20與EtOAc之間作分液處理。將水層以EtOAc萃取數次（2 X 50毫升）。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及濃縮。藉由以50% TFA/DCM (5毫升）於25°C下 處理2小時而移除Boc-基團。將混合物以EtOAc稀釋，並以飽 和NaHC03溶液慢慢中和。分離有機相，以鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得42C (620毫克，55%產 率），為黃色油。LCMS m/z 371 [M+H]+_ 實例42 :將PyBOP (0_14克，0.27毫莫耳）添加至42C (0.10克， 0.27毫莫耳）、（Ε)-3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯酸（0.07 克，0.27毫莫耳）及DIPEA (0.24毫升，1.35毫莫耳）在THF (10 131423 -159- 200848024 毫升）中之正在攪拌溶液内。1小時後，過濾所形成之固體， 並以MeOH沖洗。藉預備逆相HPLC純化，獲得實例42 (15毫 克 ’ 9% 產率），為白色固體。LCMS m/z 603 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : ΐ〇·ΐ2 (s，1Η)，9.84 (s，1Η)，8·54 (d，J=8.08 Ηζ，1Η)， 7.92 (d，J=2.02 Hz，1H)，7.67-7.77 (m，2H)，7.45-7.52 (m，2H)，7.34-7.44 (m，2H)，7.23-7.33 (m，5H)，7.15-7.23 (m，1H)，6.76-6.91 (m，2H)，4.71 (dd， J=8.345 3.28 Hz, 1H)5 4.34-4.44 (m5 2H)5 3.40 (s, 2H), 3.05 (dd5 J=13.645 5.05 Hz，1H)，2·80_2.94 (m，7H) ppm·分析 HPLC RT : 4.57 分鐘（方 法C，8分鐘梯度液）。 實例43 (E)-3-(5-氣基-2_四唑小基苯基）-N_{(S)-2-(3_氟苯基）-ΐ·[4-(1Η-四 嗤-5-基）-苯胺甲醯基]_乙基卜丙烯醯胺
43A. (S)_1-(4_(1H-四唑_5_基）苯基胺基）-3_(3·氟苯基）]酮基丙 烷·2-基胺基甲酸第三-丁酯：將⑻冬（第三-丁氧羰基胺 基）-3-(3-氟苯基）丙酸（αι克，〇·353毫莫耳）與4_(1H_四唑-5•基） 本月女（0.057克，0.353宅莫耳）於室溫下添加至Et〇Ac (10毫升） 中。將混合物在室溫下以DCC (0.109克，〇·529毫莫耳）在Et〇Ac (5耄升）中逐滴處理。18小時後，過濾Dcc脲副產物，並以 EtOAc(2xl5毫升）沖洗濾餅。將合併之濾液以5%擰檬酸（1〇 笔升）、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉 131423 -160- 200848024 急驟式層析純化（4克管柱；100% DCM至10% Me〇H/9〇% dCM， 歷經20分鐘），獲得43A，為灰白色固體。LCMS _ 427 [M+H]+. 實例43:將43A以50%TFA/DCM(3.0毫升）處理45分鐘，然 後濃縮至乾涸。使殘留物溶於DMF中，並個別添加（E)各(5_ 氣基-2-(1Η-四嗤-1-基）苯基）丙浠酸（〇·〇9克，〇 35毫莫耳）、ι_ 羥基苯并三唾水合物（〇·〇5克，0.35毫莫耳）、EDCI (0·07克， 0.35毫莫耳）及DIPEA (0·31毫升’ 1.77毫莫耳）。在攪拌14小 時後，使反應混合物於水/鹽水（1:1)與EtOAc之間作分液處 理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 濃縮。藉預備逆相HPLC純化，獲得實例43 (12毫克，6%產 率）’為白色固體。LCMS m/z 559 [M+H]+ ; (ES-) : m/z 557 [Μ·Η]· NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 10.51 (s5 1H)5 9.84 (s5 1H), 8.67 (d5 J=8.25 Hz，1H)，7.92-8.01 (m，3H)，7.66·7_82 (m，4H)，7.26-7.37 (m，1H)， 6.98-7.18 (m，3H)，6·78-6·88 (m，1H)，4·77 (d，J=7.70 Hz，1H)，3.07-3.17 (m，1H)，2.94 (dd，J=l；3·74, 9·89 Hz，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.76 分 鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例44 (E)-3-(5-氯基 _2-四唾 _1·基-苯基）-N-{(S)-2_(2_ 氟苯基）·1-[4-(1Η-四 唑-5-基）-苯胺曱醯基]-乙基}-丙烯醯胺
實例44 (14毫克，7%產率），為白色固體，係使用類似前 131423 -161- 200848024 文關於實例43所述之程序製成。LCMS m/z 559 [M+H]+ ; (ES-): m/z 557.[M-H]. 1 H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 10.48 (s5 1H)? 9.85 (s5 1H)，8.60 (d，J=8.25 Hz, 1H)，7.88-8.07 (m，3H)，7.66-7.79 (m，4H)， 7·20·7·35 (m，2H)，7.02-7-15 (m，2H)，6.71-6.99 (m5 2H)，4·76,4·89 (m， 1H)，3.06-3.17 (m5 1H)，2.93-3.07 (m，1H) ppm.分析 HPLC RT : 5.69 分鐘（方法D)。
實例44B 氧 4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氣基-2-四唑-1-基苯基）-丙烯醯基胺基]-3-甲 羰基-丙醯基胺基卜苯甲酸
44BA· (S>4-(2-(苄氧羰基胺基）-4-甲氧基-4-酮基丁醯胺基）苯 甲酸第三-丁酯：將（S)-2-(苄氧羰基胺基）-4_甲氧基-4-酮基丁酸 (1.0克，3.56毫莫耳）與4-胺基苯甲酸第三-丁酯（0.69克，3·56 毫莫耳）於-15°C及氮大氣下添加至吡啶（11毫升）中。5分鐘 後，逐滴添加P0C13 (0.17毫升，1.78毫莫耳），並在設定條件 下持續攪拌。1小時後，將混合物以水（1〇〇毫升）稀釋，以 1·〇Μ HC1酸化，且以EtOAc (2 X 75毫升）萃取。將合併之有機 萃液以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得所要之產物。LCMS m/z 457 [M+H]+. 44BB· (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑小基）苯基）丙烯醯胺 基曱氧基斗酮基丁醯胺基）苯曱酸第三·丁酯：使44BA溶 於MeOH (50毫升）中，以5% Pd/C處理，並放置在氫大氣（50 psi) 131423 -162- 200848024 下。12小時後，使混合物經過Celite®填充柱過濾，且以MeOH 沖洗濾餅數次。濃縮合併之濾液。使所形成之油溶於THF (50 毫升）中，然後，在25°C下添加（E)-3_(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基） 苯基）丙烯酸(0·89克，3.56毫莫耳）、BOP (1.57克，3·56毫莫耳） 及TEA (1.48毫升，10.67毫莫耳），並攪拌。2小時後，將反 應混合物以EtOAc稀釋，以水，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式層析純化（40克管柱； (100%己烷/0% EtOAc至0%己烷，歷經30分鐘），獲得44BB (1.8 克，55%)，為白色固體。LCMS m/z 555 [Μ+Η]+· 實例 44Β ··將 44ΒΒ (0·20 克，0.36 毫莫耳）以 25% TFA/DCM 溶 液（5毫升）處理，並攪拌1小時。使混合物濃縮，及藉預備 逆相HPLC純化，獲得實例44B (20毫克，11%)，為白色固體。 LCMS m/z 499 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ： 9.51 (s5 1H), 7.96 (d，J=8.59 Hz, 3H)，7.62-7.71 (m，3H)，7.54-7.59 (m，1H)，7.16 (d， J=15.66 Hz，1H)，6.74 (d，J=15.66 Hz，1H)，4.93-5.01 (m，1H)，3.68 (s，3H)， 2.91-3.04 (m，1H)，2.76-2.85 (m，1H) ppm.分析 HPLC RT : 5.69 分鐘 (方法C，8分鐘梯度液）。 實例45 4-[(S)_2-[(E)-3_(5-氯基_2_四唑-1-基·苯基）-丙烯醯基胺基]-4-(4-甲 基-六鼠峨”井-1-基）·4-嗣基-丁酿基胺基]-本甲酸 131423 -163- 200848024
Me
45A. (S，E)冰(4-(第三·丁氧羰基）苯基胺基）-3_(3-(5-氯基^1Η-四嗤_1_基）苯基）丙烯醯胺基）冰酮基丁酸：於17Α (18克，3·24 毫莫耳）在THF (16毫升）中之溶液内，添加Η2〇 (16毫升）中 (\ 之氫氧化鋰單水合物（〇.3〇克，7.14毫莫耳）。1小時後，以1.0Μ HC1使反應混合物酸化至ρΗ 5-6，並以Et〇Ac (3 X 4〇毫升）萃 取。將合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得所要之產物，為灰白色固體。LCMS m/z 541 實例45:將N_甲基嗎福淋（〇·〇6毫升，〇·56毫莫耳）添加至45A (0.20克’ 0.19毫莫耳）、1-甲基六氫吡畊（〇 〇19克，〇 19毫莫 耳）、1-羥基苯并三唑水合物（〇·〇28克，0.19毫莫耳）及EDCI (0.064克，0·33毫莫耳）在DMF (5毫升）中之正在攪拌混合物 ί 内。20小時後，使反應混合物於水/鹽水（1:1)與EtOAc之間作 分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及濃縮。將殘留物以50% TFA/DCM處理1小時，濃縮， 並猎預備逆相HPLC純化。實例45 (8毫克，6%產率）係以tfa 鹽（白色固體）單離。LCMS m/z 567 [M+H]+ ; (ES-)· 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 10.35 (s，1Η), 9·86 (s，1Η)，8.75 (d，J=8.〇8 Ηζ，1Η)， 7·91·7·96 (m，1H)，7.83-7.91 (m，2H)，7.70-7.80 (m，3H)，7.65 (t，J=7.83 Hz，2H)，6.71-6.96 (m，2H)，5.13-5.26 (m，1H)，3.27-3.54 (m，3H)， 131423 -164- 200848024 2.93-3.12 (m，2H)，2.63-2.85 (m，6H) ppm·分析 HPLC RT : 3·36 分鐘 (方法C，8分鐘梯度液）。 實例46
4-{(S)-2-[(E)-3-(5·氣基-2-四唑-μ基苯基）_丙烯醯基胺基]冰嗎福 琳-4-基冰酮基·丁醯基胺基丨·苯甲酸甲酯 46A· (S)-3-(第三-丁氧羰基胺基）冰(4-(甲氧羰基）苯基胺 基）冰酮基丁酸：於_15°c下，將p〇cl3 (1·44毫升，15 5毫莫耳） 逐滴添加至（S)-4-(;氧基）κ第三-丁氧羰基胺基）-4-酮基丁 酸（5.0克，15.5毫莫耳）與4-胺基苯甲酸甲酯（2.81克，18.6毫 莫耳）在批啶（60毫升）中之正在攪拌溶液内。ι ·5小時後，將 混合物以水（100毫升）稀釋，以L〇M HC1酸化，並以EtOAc (2 X 75毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之油以Me〇H (5〇毫升）稀 釋，添加5% Pd/C，且將此懸浮液於h2大氣（50 psi)下攪拌3 小時。使混合物經過Celite®填充柱過濾，以MeOH沖洗濾餅， 並濃縮合併之濾液，而得46A (3.75克，66%)，為白色固體。 使此物質進行至後續反應，無需進一步純化。LCMS m/z 367 [M+H]' 實例46 :於25°C下，將BOP試劑（〇·33克，0.75毫莫耳）添加 至46Α (0.25克，0.68毫莫耳）、嗎福啉（〇·〇6克，〇·68毫莫耳） 131423 -165- 200848024 及DIPEA (0·48毫升，2.73毫莫耳）在THF (15毫升）中之正在攪 拌溶液内。48小時後，使反應混合物於水/鹽水（1:1)與Et〇Ac 之間作分液處理。將有機層以鹽水洗條，以硫酸納脫水乾 燥’過濾，及濃縮。將所形成之殘留物以MeOH (5毫升）稀 釋，並以二氧陸圜中之4.0MHC1 (2.0毫升）處理。2小時後， 使反應混合物濃縮，以EtOAc稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液、 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使自由態 胺溶於THF (10毫升）中，然後個別添加⑹士(5_氯基_2_(1Η-四 唑-1·基）苯基）丙烯酸（0.17克，〇·68毫莫耳）、DIPEA (0.48毫升， 2.73毫莫耳）及ΒΟΡ試劑（0.33克，〇·75毫莫耳）。2小時後，使 混合物於水/鹽水（1:1，30毫升）與EtOAc (2x30毫升）之間作 分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及濃縮。藉預備逆相純化，獲得實例46 (2〇毫克，5〇/〇 產率）’為白色固體。LCMS m/z 568 [M+H]+. 1H NMR (400 MHZ， DMSO_d6) 6 10.45 (s，1H), 9·86 (s，1H)，8.52 (d，J=7.58 Hz，1H)， 7.87-8.00 (m，3H)，7.65-7.81 (m，4H)，6.78-6.96 (m，2H)，4.85 (d，J=7.33 Hz，1H)，3.81 (s，3H)，3.38-3.61 (m，8H)，2.81 (dd，J=11.87, 6·57 Hz，2H) ppm.分析HPLCRT: 5·05分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例47 4-{(S)-2_[(E)-3-(5-氣基_2_四唑-1-基-苯基丙烯醯基胺基]冰嗎福 淋-4-基-4-_基-丁醯基胺基苯甲酸 131423 -166- 200848024 Ο
使實例46(〇.1〇克，〇.18毫莫耳）溶於丁1^(5毫升）中，並在 25 C下以氫氧化鋰單水合物（〇·〇22克，〇·53毫莫耳）在水0毫 升）中處理。在攪拌1.5小時後，將混合物以水（1〇毫升）稀釋， 並濃縮有機物質。以1.0MHC1使溶液呈酸性，且以Et〇Ac(3x 20毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥’過濾’及農縮。藉預備逆相純化，獲得所要之產
物（18 宅克 ’ 18%) ’ 為白色固體。LCMS m/z 554 iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s3 1H)3 9.80-9.92 (m5 1H)5 8.51 (d, J=7.58 Hz，1H)，7.93 (d，J=2.02 Hz，1H)，7.86 (d，J=8.84 Hz，2H)，7.67-7.77 (m， 4H)，6·77-6·95 (m，2H)，4.84 (m，1H)，3.27-3.63 (m，8H)，2.69-2.89 (m，2H) ppm·分析HPLC RT : 4.28分鐘（方法c，8分鐘梯度液）。 實例48 4-[(S)-2-[(E)-3-(5-氯基-2-四唑-1-基苯基）_丙烯醯基胺基]_4-(ι，ΐ-二酮基·1 λ6 -硫代嗎福淋-4·基)-4·酮基-丁醯基胺基]-苯曱酸曱酯
48Α. 4-[(S)-2-第三-丁氧羰基胺基冰(1，1-二酮基-1 λ6-硫代嗎 131423 -167- 200848024 福啉-4-基）-4-酮基·丁醯基胺基]-苯甲酸甲酯：於46A (0·15克， 0.41毫莫耳）與硫代嗎福啉1，1-二氧化物（〇·〇55克，0.41毫莫 耳）之混合物中，在室溫下添加EtOAc (10毫升）。將反應混 合物以DCC (0.127克，0.614毫莫耳）在EtOAc (5毫升）中逐滴處 理，並攪拌。於攪拌4天後，過濾DCC脲副產物，且以EtOAc (2x 20毫升）沖洗濾餅。將合併之濾液以5%檸檬酸（10毫升）、 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式 層析純化（4克管柱；100% DCM至10% MeOH/90% DCM，歷經 20分鐘），獲得48A，為灰白色固體。LCMSm/z 484 [Μ+Η]+· 4 NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 10.18-10.45 (m5 1H)5 7.91 (d? J=8.59 Hz, 2H)，7.71-7.80 (m，2H)，7.10 (d，J=6.82 Hz，1H), 4.42-4.55 (m，1H)， 3.84-4.11 (m，2H)，3.62-3.86 (m，5H)，2.97-3.14 (m, 4H)，2.66-2.93 (m， 2H)，1.38 (s，9H) ppm· 實例48 :將48A以50% TFA/DCM (3.0毫升）處理45分鐘，然 後濃縮。使殘留物溶於DMF (5毫升）中，並個別添加HOBt 水合物（0.063克，0_41毫莫耳）、EDCI (0.078克，0·41毫莫耳）、 (Ε)-3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1_基）苯基）丙烯酸（0.11克，0.41毫莫 耳）及DIPEA (0.358毫升，2.047毫莫耳）。18小時後，使反應 混合物於水/鹽水（1:1，50毫升）與EtOAc (100毫升）之間作分 液處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及濃縮。藉預備逆相HPLC純化，獲得實例48，為白色固體。 LCMS m/z 617 [M+H]+ ； (ES-) ： m/z 615.[M-H]. lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 10.47 (s，1H)，9.86 (s，1H)，8.54 (d5 J=7.15 Hz，1H)， 7.83-8.04 (m, 3H)，7·63_7·82 (m，4H)，6.73-7.00 (m，2H)，4.73-4.94 (m， 131423 -168- 200848024
1H), 3.75-3.94 (m, 7H), 3.25 (s, 2H)，2·79·3·09 (m，4H) ppm.分析 HPLC RT ·· 4.99分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例49 (4-{(S)-2-[(E)-3-(5氯基-2-四嗤-1-基-苯基）·丙浠醯基胺基丙醯 基胺基}-苯基）-胺甲基酸甲酯
N-N
49A. [4-((S)-2-胺基-丙醯基胺基）-苯基]-胺甲基酸甲酯：將 (S)-l-(4-胺基苯基胺基）小酮基丙烧-2-基胺基甲酸第三-丁酉旨 (0.050克，0.18毫莫耳）與吡啶（0.043毫升，0.54毫莫耳）添加 至DCM (5毫升）中，並冷卻至〇。〇，且攪拌。然後逐滴添加 碳氯酸曱酯（0.017克，0.18毫莫耳），並在室溫下持續擾拌。 1.5小時後，蒸發溶劑，將所形成之殘留物以水（10毫升）稀 釋’且以1MHC1 (水溶液）使其稍微呈酸性。將溶液以Et〇Ac (3 X 15毫升）萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過遽， 及濃縮。將殘留物以50% TFA/DCM (2毫升）處理1小時。接 著，使混合物於EtOAc與飽和NaHC03溶液之間作分液處理， 並攪拌15分鐘。分離有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及濃縮，而得49A。LCMSm/z 237.2 [M+Hf. 實例 49 :將 49A (0.046 克，0.197 毫莫耳）、（E)_3-(5_氣基·2_(1Η- 四唑-1-基）苯基）丙烯酸（0.049克，0·197毫莫耳）、BOP試劑 (〇·〇79克，0.179毫莫耳）及TEA (0.075毫升，0.537毫莫耳）添加 至THF (10毫升）中，並攪拌。2小時後，將混合物倒入水中， 131423 -169- 200848024 以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 濃縮。藉預備逆相HPLC純化，獲得實例49 (5_5毫克，6%產 率），為白色固體。LCMS m/z 470 [M+H]+· 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)占：9·99 (s，1H)，9.86 (s，1H)，9.54 (s，1H)，8.45 (d，J=7.70 Hz， 1H)，7·88_7·99 (m，1H)，7.66-7.81 (m，2H)，7.47 (d，J=9.34 Hz，2H)，7.36 (d，J=8.79 Hz，2H)，6.80-6.94 (m，2H)，4.42-4.61 (m，1H)，3.63 (s，3H)，1.30 (d，J=6.60 Hz，3H) ppm·分析 HPLC RT : 4.48 分鐘（方法 C，8 分鐘 梯度液）。 實例50 (4-{(S)_2-[(E)-3-(5-氯基-2_四嗤-l-基-苯基）-丙稀酿基胺基]•丁酿 基胺基}-苯基）-胺甲基酸曱酯
實例50 (25毫克，7%產率）係按照類似實例49之程序製 成，為無色固體。LCMS m/z 484 [M+H]+. 1H NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) (5 : 1〇·〇2 (s，1Η)，9.86 (s，1Η)，9·54 (s，1Η)，8·38 (d，J=7.70
Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.64-7.80 (m，2H)，7·48 (d，J=8.79 Hz，2H)，7.35 (d， J=8.79 Hz，2H)，6.82-7.01 (m，2H)，4.34-4.49 (m，1H)，3.63 (s，3H)， 1_57-1_86 (m，2H)，0.88 (t，J=7.15 Hz，3H) ppm·分析 HPLC RT : 4.85 分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例51 (4-{(S)-2-[(E)-3-(5-氯基-2-四唑-1-基-苯基）·丙烯醯基胺基]•丙醯 基胺基}-苯基）-S酱酸 131423 -170- 200848024
51Α· [4-((S>2-第三-丁氧羰基胺基_丙醯基胺基）_苯基]_醋酸 乙醋：將（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）丙酸（〇1〇克，〇 %毫莫 耳）、2-(4-胺基苯基）醋酸乙酯（〇·η克，0 63毫莫耳）、丨_經基 苯并三唑水合物（0.081克，0.53毫莫耳）、EDCI (〇 15克，〇 79 f 耄莫耳）-甲基嗎福啉（〇·116毫升，1·〇6毫莫耳）添加至DMF (3毫升）中，並攪拌。18小時後，使反應混合物於Et〇Ac (3〇 毫升）與水/鹽水（1:1，15毫升）之間作分液處理。將有機萃 液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 51A 為黃色油。LCMS m/z 351 實例51:將51A以50%TFA/DCM(3毫升）處理2小時。使反 應混合物於EtOAc (10毫升）與飽和碳酸氫鈉溶液（2〇毫升）之 間作分液處理，並攪拌15分鐘。分離有機層，以鹽水洗滌， I 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。將DMF (3毫升）添加至 殘留物中，並攪拌，接著個別添加（e>3_(5_氯基·2_(1H_四唑+ 基）苯基）丙烯酸（〇·13克，〇·53毫莫耳）、！·羥基苯并三唑水合 物（0.081克，〇·53毫莫耳）、EDCI (0.12克，0.79毫莫耳）及& 甲基嗎福仰·12毫升，⑽毫莫耳）。2(H、時後，使反應混 合物於EtOAc (15毫升）與水/鹽水（1:1，2〇毫升）之間作分液 處理。將有機萃液以鹽水洗;條，以硫酸缝水乾燥，過遽， 及濃縮。藉由溶解於Me0H (5毫升）中，並以1〇N Na〇H (Μ 愛升，1·6毫莫耳）處理，使g旨水解。i小時後，使反應混合 131423 -171 - 200848024 物釋出有機物質，以H2〇 (5毫升）稀釋，以1·0Μ HCl (2.0毫升） 酸化，及以EtOAc (3x5毫升）萃取。藉預備逆相hplc純化 (Phenomenex Luna 10u 21·2 X 1〇〇 毫米；1〇 分鐘梯度液； MeOH_H20(0.1°/c) TFA)，獲得實例 51 (32 毫克，13% 產率），為 白色固體。LCMS m/z 455 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.24 (s，1H)，10.06 (s，1H)，9.85 (s，1H)，8.47 (d，J=7.70 Hz，1H)，7.92 (s，1H)，7.67-7.81 (m，2H)，7.50 (d，J=8.79 Hz，2H)，7.16 (d，J=8.79 Hz， 2H)，6.81-6.92 (m5 2H)，4.47-4.55 (m，1H)，3.48 (s5 2H)，1_30 (d，J=6.60 Hz， 3H) ppm·分析HPLC RT : 4.48分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例52 (S，E)-4-(2_(3-(5•氯基-2·(1Η_四嗤-1·基）苯基）丙烯醯胺基）_3·苯基 丙醯胺基）-3-氟苯甲酸
實例52係藉由實例17 (0.15克，0.266毫莫耳）以LiOH (0.5 克，20.8毫莫耳）在THF/水(20毫升，1:1)中之水解作用製成。 經由逆相HPLC純化，及凍乾，獲得所要之產物（實例52)， 為無色固體。HPLC純度：>98%. LCMS m/z 535.4 (M+H，氯同位 素）· iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ ·· 9.49 (s，1H)，8.86 (bd，1H)， 8.13-8.04 (m，2Η)，7·96 (d，J=1.8 Ηζ，1Η)，7·80 (dd，J=1.0 & 8.6 Ηζ，1Η)， 7·73 (dd，J=1.7 & 8.4 Hz，1H)，7.65 (dd，J=1.7 & 8.5 Hz，1H)，7.56 (d， J=8.5 Hz，1H)，7.28-7.07 (m，4H)，7.11 (d，J=15.6 Hz，1H)，6.77 (d，J=15.6 Hz，1H)，5.00 (t，1H)，3.20 (m，1H + TEA)，3·10 (m5 1H)，1·33 (t (TEA 鹽） 131423 -172- 200848024 ppm.分析HPLC RT : 5·90分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例53 (Ε)-3·(5_氯基·2_四唑小基苯基）-N-[(S)-2-苯基四氫異 喳啉-6-基胺甲醯基）-乙基]-丙烯醯胺
53A. 6-((S)-2-爷氧幾基胺基-3-苯基-丙醯基胺基）_3,4_二氫 -1H·異喳啉-2-羧酸第三-丁酯：於6-胺基-3,4-二氫異喳啉-2(1H)-叛酸第三-丁酯（0·2克，0.805毫莫耳）、CBz-苯丙胺酸（〇·241克， 0.805毫莫耳）、PyBOP (0419克，〇·8〇5毫莫耳）及THF (8毫升） 中，添加Hunig氏鹼（0.141毫升，0.805毫莫耳）。2小時後，使 反應混合物濃縮。以水（10毫升）使反應淬滅。將反應產物 以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以水（丨〇毫 升）、鹽水（10毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。藉矽膠層析 純化，使用DCM/0-10% MeOH作為溶離劑，獲得〇 6克μα。 LCMS m/z 530.4 (M+H)+. 53B· 6-((S)-2-胺基-3-苯基丙醯基胺基）_3,4•二氫·1Η_異喳啉_2_ 羧酸第三-丁酯：使53A以乙醇中之1〇% pd/c (2〇毫升），於5〇 psi下氫化。3小時後，使反應產物經過Celite®過濾，並濃縮 濾液’而得0.45克（14.1%產率）泡沫物。lCMS m/z (m-H) 394.4 [Μ+Η]+· 53C. 6_{(S)-2-[(E)_3-(5氣基_2_四唑+基-苯基 >丙烯醯基胺 基]-3-本基-丙基胺基}_3,4-二氫異4琳_2_魏酸第三-丁 131423 -173- 200848024 酯：於53B (0·21克，0.531毫莫耳）中，添加THF (5毫升）、Hunig 氏鹼（0.139毫升，0.796毫莫耳）中之⑹_3·(5·氯基·2_四唑小基_ 苯基)-丙烯酸(0.133 克，0.531 毫莫耳）、PyB〇p (0.276 克，0.531 毫莫耳）。24小時後，以水（15毫升）使反應淬滅，並以醋酸 乙酯（3 X 30毫升）萃取反應產物。將合併之有機層以水（1〇毫 升），鹽水（10毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4 )，而得53C。 LCMS m/z 628.4 [M+H]+. 實例53 :將53C放置在DCM (6毫升）中，並添加TFA (2毫 升）。24小時後，使反應混合物濃縮，及藉逆相HPLC純化， 且凍乾，獲得實例53 (41毫克，14.4%產率）。LCMS m/z 528.3 [M+H]+. ^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ： 9.49 (s? 1H)? 7.95 (d, J=2.27 Hz，1H)，7.59-7.69 (m，1H)，7.55 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.44 (s，1H)，7.30 (d， J=2.02 Hz，1H)，7.24-7.29 (m，4H)，7.17-7.22 (m，1H)，7.13 (d，J=8.59 Hz， 1H)，7.08 (d，J=15.41 Hz，1H)，6.75 (d，J=15.41 Hz，1H)，4·73-4·79 (m， 1H)，4.29 (s，2H)，3·48 (t，J=6-32 Hz，2H)，3.16 (dd，J=7.07 Hz，1H)， 2.98-3.11 (m，3H) ppm.分析 HPLC RT : 4.14 分鐘（方法 C，8 分鐘 梯度液）。 實例54 6-{(S)_2-[(E)-3_(5-氯基-2-四°坐-1-基·苯基）-丙稀酿基胺基]-3-苯基 -丙醯基胺基卜3,4-二氫-1H-異喳啉-2·羧酸甲酯
於實例53 (10毫克，〇·〇16毫莫耳）在DCM (2毫升）與吡啶 131423 -174- 200848024 (0.3毫升）中之溶液内，添加氯甲酸曱酯（ι·689微升，0.022毫 莫耳）。2小時後’以水（10毫升）使反應淬滅。以dcm (3 X 20 毫升）萃取反應產物。將合併之有機層以鹽水（1〇毫升）洗 務，並脫水乾燥（MgS〇4)。藉逆相HPLC純化，及床乾，獲得 標題化合物（7毫克，77%)，為白色固體。LCMS m/z 586.4 [M+H]+. !H NMR (400 MHz3 CD3OD) δ ： 9.51 (s, 1H)5 7.96 (d5 J=2.27
Hz，1H)，7·62-7·68 (m，1H)，7.57 (d, 1H)，7.18-7.33 (m，7H)，7.09 (d，1H)， 7.04-7.08 (m，1H)，6.77 (d，J=15.66 Hz, 1H)，4.81 (t，J=7.45 Hz，1H)，4.56 (s，2H)，3.74 (s，3H)，3·66 (t，J=5.94 Hz，2H)，3.14-3.22 (m，1H)，3.05 (dd， J=13.52, 7·96 Hz，1H)，2·81 (t，J=5.94 Hz，2H) ppm·分析 HPLC RT ·· 6·21分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例55 (E)-N-[(S)-l-(3-胺基°坐-6-基胺甲酿基）-2-苯基-乙基]-3-(5- 氣基-2-四嗤_1-基-苯基）-丙稀酿胺
55A· 4-胺基-2-氣-苯甲赌·於2-氣基-4-石肖基苯甲腊（8.5克， 51.2毫莫耳）中，添加10%鈀/碳（0.5克）與EtOAc (42.5毫升）及 EtOH (170毫升），並使反應物於50 psi下氫化1小時。使反應 物經過Celite®過濾，且濃縮反應混合物，獲得6·7克（96%產 率），為淡褐色固體。LCMS m/z 135.1 [Μ+Η]+· 55Β·[⑻小…氰基-3·氟苯基胺甲醯基）-2-苯基-乙基]-胺甲基 酸第三-丁酯：於55Α(1·9克，13.96毫莫耳）中，添加DCM(2〇 131423 -175- 200848024 毫升）與吡啶（16毫升）中之（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）_3_苯基 丙酸（3.70克，13.96毫莫耳）。使溶液在冰/丙酮浴中冷卻， 並添加氯化磷醯（1.301毫升，13·96毫莫耳）。2小時後，以〇.1N HC1 (20毫升）與水（30毫升）使暗色反應物淬滅。以dcm (50 毫升）萃取反應混合物。液層並未分離。添加CHC13 (75毫升）/ 水（50毫升）。將合併之有機層以飽和NaHC03 (20毫升）、鹽水 (20毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。藉矽膠層析純化，使 用己烷/醋酸乙酯作為溶離劑，獲得55B (1克，18%產率）， ’ ' 為黃褐色固體。LCMS m/z 384.3 [M+H]' 55C· [(S)-l-(3-胺基-1H_K卜坐-6-基胺甲醯基）_2_苯基-乙基]-胺 甲基酸第三·丁酯··於55B (0.5克，1.304毫莫耳）中，添加Et〇H (10毫升）與肼水合物（〇·511毫升，10.43毫莫耳）。將混合物在 微波中加熱至160°C，歷經11分鐘。添加另外〇·2毫升胼，並 將反應物再加熱7分鐘至完成。藉過濾移除不溶性物質。使 慮液濃縮。然後’以水（15宅升）與醋酸乙|旨（4〇毫升）使反鹿 淬滅。將有機層以鹽水（10毫升）洗滌，且脫水乾燥（MgS〇d。 v 過濾及濃縮，獲得55C (0_38克，66°/。產率），為黃褐色固體。 LCMS m/z 396·3 [Μ+Η]+· 55D· (S)_2-胺基-Ν-(3_胺基·1Η_吲唾-6_基）-3-苯基_丙醯胺雙 TFA鹽：將55C以DCM (10.00毫升）與TFA (2毫升）處理。i小 時後’使反應物？辰縮’而付0.8克暗色油。LCMS m/z 296 3 [M+H]' 55Ε· (E)-3-(5-氯基-2_四嗤-1-基-苯基）-丙烯酸2,5_二酮基四氫 吡咯小基酯：於（E)-3-(5-氯基-2·四唑-1-基-苯基）_丙烯酸(2克， 131423 -176- 200848024 7-98毫莫耳）在THF (40毫升）與DMF (4·〇〇毫升）中之溶液内， 添加1-羥基四氫吡咯_2,5_二酮（1.010克，8.78毫莫耳）與二異丙 基碳化二亞胺（1.368毫升，8.78毫莫耳）。24小時後，收集白 色沉澱物，並以甲醇與水洗滌。使固體在真空下乾燥，而 得 55Ε (1.8 克，64。/〇 產率），為白色固體。LCMS m/z 348·2 [Μ+Η]+. 實例55 :於DMF (4毫升）中之55D (0·5克，0.301毫莫耳）與 55E (0.125克，0.361宅莫耳）内，添加Hunig氏驗（0.315毫升， 1.803毫莫耳）。24小時後，以水（15毫升）與醋酸乙酯（4〇毫升） 使反應淬滅。將有機層以水（1〇毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌， 並脫水乾燥（MgS〇4)。藉逆相HPLC純化，及凍乾，獲得實例 55 (91毫克’ 47.2%產率），為黃褐色固體。LCms m/z 528.3 [Μ+ΗΓ. 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 9.40 (s，1H)，7.87 (d，J=2.27 Hz，2H)，7.68 (d，J=8.84 Hz，1H)，7_53_7·60 (m，1H)，7.46 (d，J=8.5 Hz， 1H)，7_07-7·22 (m，5H)，6.99 (d，J=15.66 Hz，1H)，6·95 (dd，J=8.84, 1.52 Hz，1H)，6.66 (d，J=15.41 Hz，1H)，4.65-4.75 (m，1H)，3.10 (dd，J=13.77, 7.20 Hz，1H)，2.97 (dd，J=13.64, 8.08 Hz，1H) ppm.分析 HPLC RT: 4.45 分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例56 4-{(S)-2-[2-(5·氣基_2_四唑小基-苯亞磺醯基）_乙醯胺基]_3_苯基_
丙醯基胺基}-苯甲酸 N—N
•於裝有溫度計之1〇〇〇毫 56A· 1-(4-氯基_2-碘苯基）-1Η-四唑： 131423 -177- 200848024 升3N燒瓶中，添加4-氯基1蛾基苯胺（2〇克，79毫莫耳）與醋 酸（300毫升），並使混合物在冰水浴中冷卻。添加原甲酸三 甲醋（26.2毫升，237毫莫耳），且將反應物授拌15分鐘。分 次添加疊氮化鈉（15·90克，245毫莫耳），並將所形成之濃稠 灰色漿液於室溫下攪拌24小時。以800毫升水使反應淬滅， 及攪拌1小時。濾出灰色固體，並在氬氣流下乾燥，而得56Α (22_28 克，92% 產率）。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 : 7.43 (d，J=8.59 Hz，1H)，7.58 (dd，J=8.46, 2.15 Hz，1H), 8.04 (d，J=2.27 Hz，1H)，8.99 (s， 1H) ppm. 56B. 2_(三甲基錫烷基硫基）醋酸甲醋：（Dickem等人，Tet. 1991，47(40)，8621)於CC14(100毫升）中之硫代乙醇酸甲酯（1·609 毫升，17.89毫莫耳）與TEA (2·77毫升，19.87毫莫耳）内，添 加氣化三甲基錫（3.3克，16.56毫莫耳）在CC14 (8毫升）中之溶 液。將濃稠白色懸浮液攪拌2小時。使固體經過Celite®過濾， 並將濾液洗務（lx) 5% AcOH、（1χ) Η2 Ο、（lx)鹽水，脫水乾燥 (MgSOJ，過濾，及濃縮，而得4.5克56B，為透明油，將其 直接帶至後續步驟，無需純化。 56C· (5-氯基-2-四唑·1_基-苯基硫基）-醋酸甲酯：於56B (1.062 克，3.95毫莫耳）中，添加56Α(1·1克，3·59毫莫耳）與甲苯（15 毫升）之溶液。使混合物脫氣10分鐘。添加肆（三苯膦）把（〇) (0.207克，0.179毫莫耳），並將反應物加熱至ll〇°c，歷經24 小時。使反應物冷卻，且以10% KF水溶液使反應淬滅。將 反應產物萃取（3x) Et20，洗滌（1χ) 10% KF水溶液、（lx)鹽水， 及脫水乾燥（MgS04)。藉矽膠層析純化，使用己烷/醋酸乙 131423 -178- 200848024 酯作為溶離劑，獲得56C (0.4克，47%，具有已回收之起始 物質），為紅褐色油。LCMS m/z 285.2 [Μ+Η]+. 1H NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ : 9.14 (s，1H)，7.68 (s，1H)，7.38-7.51 (m，2H)，3.71 (s，3H)， 3.61 (s，2H) ppm· 56D. (5·氣基-2-四唑小基-苯亞磺醯基）-醋酸甲酯：於56C (0.12 克，0.421 毫莫耳）中，添加 DCM (10 毫升）與 mCPBA (0.104 克，0.421毫莫耳）。24小時後，以飽和NaHC03使反應淬滅。 以DCM (3 X 20毫升）萃取反應混合物。將合併之有機層以鹽 / 水洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。藉矽膠層析純化，使用 DCM/0-10% MeOH作為溶離劑，獲得56D (76毫克，60%產率）， 為油狀物。LCMS m/z 301·1 [Μ+Η]+· 56Ε. (5-氣基-2·四唑-1-基-苯亞磺醯基）-醋酸：於THF (3毫 升）/水（3·00毫升）中之56D (76毫克，0.253毫莫耳）内，添加 LiOH水合物（10_61毫克，0.253毫莫耳）。1.5小時後，以IN HC1 (10毫升）與醋酸乙酯（30毫升）使反應淬滅。將有機層以鹽水 (10毫升）洗滌，並脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，而得56E (72 I 毫克，100% 產率），為固體；LCMS m/z 287.17 [M+Hf. 實例56 ··於56E中添加4-((8>2_胺基-3-苯基-丙醯基胺基）-苯 甲酸第三-丁酯（86毫克，0.253毫莫耳）、PyBOP (132毫克，0.253 毫莫耳）、THF (4毫升）及Hunig氏鹼（0.044毫升，0.253毫莫耳）， 並將反應物攪拌24小時。以水（10毫升）使反應淬滅。以醋 酸乙酯（3 X 20毫升）萃取反應混合物。將合併之有機層以水 (10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。藉矽 膠層析純化，使用DCM/0-10% MeOH作為溶離劑，獲得 131423 •179- 200848024 4-{(S)-2-[2-(5·氯基-2-四唑小基-苯亞磺醯基）-乙醯胺基]-3-苯基-丙醯基胺基卜苯甲酸第三-丁酯，為暗色油（LCMS : m/z (M+H)+ 609.3) ’使其以DCM (5毫升）/TFA (2毫升）直接去除保護，歷 經24小時。使反應物濃縮，並藉逆相hplc純化（2x)，及凍 乾，獲得實例56 (4毫克，2.7%產率），為白色固體。LCMS m/z 553.3 [M+H]+. lK NMR (400 MHz, CD3OD) δ ： 9.70-9.86 (m, 1H)3 7.92-8.04 (m，2H)，7.77-7.88 (m，2H)，7.71-7.76 (m，1H)，7.62-7.70 (m， 1H)，7.25-7.31 (m5 5H)，7.16-7.22 (m，1H)，4.72-4.79 (m，1H)，4.19-4.32 (m，1H)，3.82-4.00 (m，1H)，3.21-3.27 (m，1H)，2.97-3.08 (m，1H) ppm·分 析HPLC RT: 1.09分鐘（方法A，2分鐘梯度液）。 實例57 (E)-3-(3-氯基-2,6·二氟苯基）-N-[(S)-l-(lH·峭唑-6-基胺甲醯基）-2-苯基-乙基]-丙稀酿胺
57Α· (E)_3-(3-氣基-2,6·二氟-苯基）_丙烯酸第三-丁酯：於3-氯 基-2,6-二氟苯甲醛（5克，28.3毫莫耳）中，添加2-(二曱氧基磷 醯基）醋酸第三_丁醋（5·62毫升，28.3毫莫耳）、THF (25毫升） 及碳酸鉀（11.74克，85毫莫耳）。將黃色懸浮液攪拌72小時。 以水（30毫升）使反應淬滅。以醋酸乙酯（3 X 5〇〇毫升）萃取反 應產物。將合併之有機層以鹽水（2〇毫升）洗滌，並脫水乾 燥（Na2 S04)。過濾及濃縮，獲得57Α (97.9克，100%產率），為 黃色固體。LCMSm/z219(M+H_ 第三-丁基 ^JHNMR (400 MHz， 131423 -180- 200848024 CDC13) δ ·· 7·63 (d，J=16.42 Hz，1H)，7.30-7.40 (m，1H)，6.85-6.96 (m， 1H)，6_68 (d，J=16.42 Hz，1H)，1.54 (s，9H) ppm· 57B· (E)-3-(3-氯基-2,6-二氟-苯基）-丙烯酸：於 57A (7.9 克，28.8 毫莫耳）中，添加DCM (50毫升）與TFA (10毫升）。2小時後， 使反應混合物濃縮，獲得57B (6_5克，103%)，為固體。LCMS m/z 219.1 [M+H]+. NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ： 7.67-7.78 (m5 1H)，7.50 (d，J=16.42 Hz，1H)，7.24-7.33 (m，1H)，6.59 (d，J=16.42 Hz，1H) ppm. 57C. [(S)_1-(1H-啕唑-6-基胺甲醯基）-2-苯基-乙基]-胺曱基酸 第三-丁酯：於已在冰/丙酮浴中冷卻之吡啶（5毫升）中之1H-啕唑-6-胺（0.5克，3.76毫莫耳）與（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基)-3-苯基丙酸（0.996克，3.76毫莫耳）内，添加P〇Cl3 (0.350毫升， 3.76毫莫耳）。1小時後，以水（15毫升）使反應淬滅，並添加 稀〇·1Ν HC1 (15毫升），且以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將合 併之有機層以飽和NaHC03 (20毫升）、鹽水（20毫升）洗滌，並 脫水乾燥（MgS04)。過濾及濃縮，獲得57C (1.1克，79%)，為 泡沫物。LCMS m/z 381.3 [M+H]+. 57D· (S)_2-胺基-N-(1H-H卜坐-6-基）_3_苯基-丙醢胺：將 57C (1.1 克’ 2·89毫莫耳）以DCM (20毫升）與TFA (4毫升）處理。1小時 後’使反應物濃縮，而得57D (0.75克，93%產率），為褐色 固體。LCMS : m/z 281.3 [M+H]+. 實例 57 :於 57B (0.055 克，0.254 毫莫耳）' 57D (0.1 克，0.254 毫莫耳）、PyBOP (0.132克，0.254毫莫耳）及Thf(4毫升）中， 添加Hunig氏鹼（0.177毫升，1.014毫莫耳）。24小時後，以水 131423 -181 - 200848024 (10毫升）使反應淬滅。以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取反應產 物。將合併之有機層以水（10毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌，及 脫水乾燥（MgS04)。藉逆相HPLC純化，並凍乾，獲得實例57 (32 毫克，26% 產率），為白色固體。LCMS m/z 481.2 [M+H]+. 1Η NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 8·05_8·12 (m，1Η)，8.00 (s，1Η)，7.68 (d， J=9.35 Hz，1H)，7.60 (d，J=16.17 Hz，1H)，7.49-7.55 (m，1H)，7·26_7·37 (m， 4H)，7.20-7.26 (m，1H)，7.05-7.14 (m，2H)，7.03 (d，1H)，4.91-4.98 (m，1H)， 3.26 (dd，J=13.64, 6.82 Hz，1H), 3.11 (dd，J=13.64, 8·08 Hz，1H) ppm·分 析HPLC RT : 1.92分鐘（方法A，2分鐘梯度液）。 實例58 (Ε)-3·(5-氯基-2-四唆-1-基-苯基）_N-[(S)-l-(lH-p5丨唆-6-基胺甲醢 基）-2-苯基-乙基]-丙稀酿胺
實例58係按前文關於實例3中所述，製自1H-吲唑-6-胺， 為白色固體（17 毫克，8.7% 產率）。LCMS m/z 513.2 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9.49 (s，1H)，8·02 (s，1H)，7.89-8.01 (m， 2H)，7.60-7.69 (m，2H)，7.55 (d，J=8.25 Hz，1H)，7.22-7.32 (m, 4H)， 7.15-7.22 (m，1H)，7.09 (d，J=15.39 Hz，1H)，7.00 (d，J=6.60 Hz，1H)，6.77 (d，J=15.94 Hz，1H), 4.83-4.90 (m，1H)，3.19-3.26 (m，1H)，3·06 (dd， J=13.47, 7·97 Hz，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.57 分鐘（方法 C，8 分鐘梯度液）。 實例59 131423 -182- 200848024 (E)_N-[(S)-1-(3H-苯并口米嗤-5-基胺甲醢基）_2_苯基·乙基]_3-(5•氣 基-2·四吐-1-基-苯基）_丙稀酿胺
59A. [(S)-l-(lH-苯并咪唑-5-基胺甲醯基）_2·苯基-乙基]-胺甲 基酸第三-丁酯··於6-礦基·1Η-苯并[d]啼啥（0.2克，1.226毫莫 耳）中，添加乙醇（20毫升）、濃HC1 (0.5毫升）、10% Pd/C (50 毫克）。使混合物在50 psi下氫化。1小時後，使反應混合物 經過Celite®過濾，及濃縮，而得59Α(0·133克，64%產率），為 黃褐色固體。LCMS m/z 134.0 [Μ+Η]+. 59Β· (S)-2-胺基-Ν-(1Η-苯并味唑-5-基）-3-苯基-丙醯胺：於59Α 中，添加PyBOP (0.412克，0.792毫莫耳）、（S)-2-(第三-丁氧羰 基胺基）-3-苯基丙酸（0.210克，0.792毫莫耳）、THF (5毫升）及 Hunig氏鹼（0.414毫升，2.37毫莫耳）。24小時後，以水（10毫 升）使反應淬滅。以醋酸乙酯（3 X 25毫升）萃取反應混合物。 將合併之有機層以水（10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，並脫水 乾燥（MgS04)。過濾及濃縮，獲得0.6克粗製油。LCMS m/z 381.3 [M+H]+。在1小時内，完成以TFA (3毫升）在DCM (6毫升）中 之去除保護。使反應產物濃縮，獲得59B (0.45克），為暗色 油。LCMS : m/z (Μ+Η)+281·2。將59B使用於下一步驟中，無 需純化。
實例59 :於粗製59Β (0.156克，0.556毫莫耳）、（Ε)_3·(5-氣基 -2-四唑小基-苯基）-丙烯酸（〇·139克，0.556毫莫耳）、PyBOP 131423 -183· 200848024 (〇·290克，0.556毫莫耳）、THF (7毫升）中，添加Hunig氏鹼(〇·486 毫升，2·78毫莫耳）。24小時後，以水（1〇毫升）與Et〇Ac (3〇 毫升）使反應淬滅。將有機層以水（1〇毫升）、鹽水（1〇毫升） 洗務，及脫水乾燥（MgS〇4)。藉逆相HPLC，然後藉矽膠層析 純化，使用DCM/0-10% MeOH作為溶離劑，並凍乾，獲得實 例 59 (49 毫克，16.8% 產率），為白色固體。LCMS m/z 513 [M+H；|+. 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 9.49 (s，1H)，8·18 (s，1H)，7.95 (d，2H)， 7·64 (dd，J=8.24, 2·20 Hz，1H)，7.53 (dd，J=13.74, 8·79 Hz，2H)，7.22-7.36 (m，4H)，7.14-7.25 (m，2H)，7.09 (d，J=15.94 Hz，1H)，6.77 (d，J=15.39 Hz， 1H)，4.77-4.83 (m，1H)，3.20 (dd，J=13.74, 7_15 Hz，1H)，3.06 (dd，J=13.47, 7·97 Hz，1H) ppm·分析 HPLC RT : 4.10 分鐘（方法 c，8 分鐘梯 度液）。 實例60 (Ε)·3-(5-氣基-2-四唑-1-基-苯基）-N-[(S)-1-(1H-啕哚-6-基胺甲醯 基）-2-苯基-乙基]-丙稀酿胺
60A· (8)-2-胺基_Ν-(1Η-β卜朵-6_基）-3-苯基-丙醢胺，雙_tfa 鹽：標題化合物係以如前文關於實例3所述之類似方式，製 自 1H-啕哚-6-胺，為暗色油。LCMS : m/z (M+H)+280.4. 實例60:於THF (5毫升）中之60A (0.17克，0.335毫莫耳）内， 添加（E)_3_(5-氯基-2-四嗤-1_基-苯基）·丙烯酸2,5_二g同基-四氫口比 洛小基酯（0.117克’ 0.335毫莫耳）與Hunig氏驗（0.410毫升，2.345 131423 -184- 200848024 毫莫耳）。24小時後，以水（i〇毫升）與醋酸乙酯（3〇毫升）使 反應淬滅。將有機層以水（10毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌，及 脫水乾燥（MgS04)。藉逆相HPLC純化（2 X)，並凍乾，獲得實 例 60 (4 毫克，1_9°/〇)，為灰白色固體。[CMS m/z 512.3 [Μ+Η]+· lU NMR (400 MHz3 CD3〇D) δ ： 9.69 (s5 1H)5 9.40 (s? 1H)? 8.45 (d? J=7.83 Hz，1H)，7.88 (d，J=2.27 Hz, 1H)，7.60 (s，1H)，7.55 (m，1H)，7·46 (d，J=8.59 Hz，1H)，7·33 (d，J=8.34 Hz，1H)，7.17-7.22 (m，3H)，7.12 (dd， J=5.94, 2·65 Hz，1H)，7.08 (d，J=3.28 Hz，1H)，7.00 (d，J=15.66 Hz，1H)， 6.79 (m，1H)，6_68 (d，J=15.66 Hz，1H)，6.28 (d，J=2.27 Hz，1H)，4.68-4.76 (m，1H)，3·07_3.15 (m，1H)，2_96 (dd，J=13.52, 7.71 Hz，1H) ppm.分析 HPLC RT : 5·40分鐘（方法c，8分鐘梯度液）。 實例61 2-{(S)_2_[(E)-3-(5-氯基-2-四嗤小基苯基）_丙烯醯基胺基]_3-苯基 -丙酿基}-1，2,3,4-四氮-異υ奎v林·5_魏酸
61A. 2-((S)-2_胺基_3_苯基_丙醯基）-i，2,3,4-四氫-異卩奎淋-5_羧酸 甲醋TFA鹽：標題化合物係以如前文關於實例52所述之類 似方式，使用1，2,3,4_四氫異喹啉-5-羧酸甲酯，HC1 (0.086克， 0.377毫莫耳）與（s)-2-(第三-丁氧羰基胺基）_3_苯基丙酸（〇 1克， 0.377毫莫耳），接著為丁伙去除保護而製成，以獲得〇.49克 粗製淡褐色油。LCMS m/z 339.4 [M+HJ' 61B· 2_{(S)-2-[(E)-3-(5-氣基_2_四唑小基-苯基）_丙烯醯基胺 131423 -185- 200848024 基]-3-苯基丙醯基卜1，2,3,4-四氫-異4淋-5-幾酸甲酯：於THF (7 毫升）中之61A (0.17克，0.376毫莫耳）、（E)-3-(5-氣基-2-四唑+ 基-苯基)-丙烯酸（0.094 克，0.376 毫莫耳）、PyBOP (0.196 克，0.376 毫莫耳）内，添加Hunig氏鹼（0.197毫升，1.127毫莫耳）。24小 時後，使反應物以EtOAc (40毫升）與水（15毫升）進行分液處 理，並分離液層。將有機層以水（10毫升）、鹽水（1〇毫升） 洗滌，且脫水乾燥（MgS04)。藉逆相HPLC及矽膠層析純化， 使用DCM/0-10% MeOH作為溶離劑，且凍乾，獲得61B (54毫 克，23.4% 產率），為白色固體。LCMS m/z 571.3 [Μ+Η]+· hNMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9.50 (s，1H)，7.92-8.01 (m，1H)，7.70-7.81 (m， J=18.14 Hz，1H)，7_65 (dd，J=8.25, 2.20 Hz，1H)，7.56 (d，J=8.79 Hz，1H)， 7.02-7.38 (m，6H)，6.85-6.96 (m，1H)，6.72 (d，1H)，6·74 (d，1H)，5.11-5.30 (m，1H)，4·59·4·73 (m，2H)，4·29 (d，J=15.94 Hz，1H)，3·82_3·90 (m，3H)， 3.59-3.72 (m5 1H)5 3.32-3.52 (m3 2H)? 2.94-3.17 (m5 2H) ppm. 實例61 :於水（1毫升）與thf (〇·5毫升）中之61B (17毫克， 3·03毫莫耳）内，添加氫氧化鋰（3·56毫克，0.149毫莫耳）。1 小時後，添加另外10毫克氫氧化鋰，以完成反應。1小時後， 以IN HC1使反應物酸化。濃縮反應混合物。藉逆相HpLC純 化，並凍乾，獲得3毫克（17.7%)實例61，為白色固體。LCMS m/z 557 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ： 9.52 (s5 1H)5 7.98 (dd，J=5.81，2.27 Hz，1H)，7.82 (m，1H)，7.63-7.74 (m，1H)，7.53-7.61 (m， 1H)，7.25-7.41 (m，1H)，7.03-7.22 (m，7H)，6.71-6.82 (m，1H)，5.16-5.29 (m，1H)，4·53_4·81 (m，2H)，3·35_3·88 (m，4H)，3.10-3.20 (m，1H)， 2.99-3.09 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5_90 分鐘（方法 C，8 分鐘 131423 -186- 200848024 梯度液）。 實例62 (2-{(S)-2-[(E)-3-(5-氣基-2_四唑-l_基苯基）_丙烯醯基胺基]_3_苯 基-丙醯基}-1，2,3,4-四氫-異峻琳-5-基）-胺甲基酸甲酯
62A_ [2-((S)-2-胺基-3·苯基·丙醯基）4,2,3,4-四氫-異喳啉-5-基]· 胺曱基酸甲酯TFA鹽：於THF (5毫升）中之ΐ，2,3,4·四氫異嗤啉 -5-胺（0.056克，0.377毫莫耳）、（S>2-(第三-丁氧羰基胺基）_3· 苯基丙酸（〇·1克，0.377毫莫耳）、PyB〇p (〇·ΐ96克，0.377毫莫 耳）内，添加Hunig氏鹼（0·132毫升，0.754毫莫耳）。1.5小時後， 使反應物濃縮，然後以EtOAc (30毫升）與水（15毫升）進行分 液處理。分離液層，並將有機層以水（10毫升）、鹽水（10毫 升）洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。收集0.26克苯胺粗製黃褐色 泡沫物。LCMS m/ζ 396·3 [M+H]+。於粗製苯胺中，添加DCM (5.00毫升）、外1： 口定（2毫升）及氣甲酸甲酯（0.2毫升，2.58毫莫 耳）。24小時後，以水（10毫升）使反應淬滅。以醋酸乙酯（3 X 25毫升）萃取反應混合物。將合併之有機層以水（10毫升）、 鹽水（10毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。收集〇·28克胺基 甲酸酯褐色泡沫物。LCMS : m/z (Μ+Η)+454·3。於Boc中間物 中，添加DCM (5.00毫升）與TFA (2毫升）。1小時後，使反應 物濃縮，而得0.31克62A，為暗色油。LCMS m/z 354·3 [M+H]+_ 131423 -187- 200848024 實例62 :以類似實例61之方式，使62A (0_17克，0.49毫莫 耳）與（Ε)·3-(5-氯基-2-四唑-1·基-苯基）_丙烯酸（〇」25克，0.49毫 莫耳）偶合，並藉HPLC純化，及凍乾，而得實例62 (89毫克， 29.3% 產率），為白色固體。LCMS m/z 586.3 [Μ+Η]+. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 : 9.84 (s，1Η)，8.87 (s5 1Η)，7.93 (s，1Η)，7.68-7.77 (m， 2H)，7.09-7.32 (m，7H)，6.83 (s，2H)，5.02-5.17 (m，1H)，4·63·4_78 (m，1H)， 4.38-4.56 (m，1H)，3·40_3·81 (m，5H)，2·97·3·06 (m，1H)，2.87 (m，1H)， 2.56-2.71 (m，2H) ppm.分析 HPLC RT: 5_90 分鐘（方法 C，8 分鐘 梯度液）。 實例63 (E)-3_(5_氯基 _2_四唑 _1·基-苯基）-N-[(S)-1_(1-酮基-1，2,3,4-四氫-異 口奎淋-7-基胺甲醯基）-2-苯基-乙基]-丙浠醯胺
63A· [(S)-l-(l_酮基-1，2,3,4-四氫-異喳啉_7_基胺甲醯基）_2苯基 -乙基]-胺甲基酸第三-丁酯：於7·胺基-3,4_二氫異4淋-1(2H)-酮（0·1克，0.617毫莫耳）、（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）·3_苯基丙 酸（0.164克，0.617毫莫耳）在吡啶（3毫升）中，已在冰/丙酮浴 中冷卻之溶液内，添加POCI3 (0.057毫升，0.617毫莫耳）。1 小時後，使深紅色反應物濃縮，並以〇·1Ν HC1 (10毫升）與醋 酸乙酯（30毫升）使反應淬滅。將有機層以飽和NaHC〇3 (1〇毫 升）、鹽水（10毫升）洗滌，且脫水乾燥（MgS〇4)。過濾及濃縮， 獲得 63A (0.135 克，53%)，為黃色固體。LCMS m/z 4〇8 2. 131423 -188- 200848024 63B· (S)-2-胺基-Ν·(1·酮基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）_3_苯基- 丙醯胺，TFA鹽：於DCM (5毫升）中之63Α (0·13克，〇·31毫莫 耳）内，添加TFA (2毫升）。2小時後，使反應物以飽和NaHC〇3 (20毫升）與醋酸乙酯（20毫升）進行分液處理。分離液層，並 以醋酸乙酯（2 X 20毫升）萃取水層。將合併之有機層以鹽水 (10毫升）洗滌，且脫水乾燥（MgS04)，及濃縮，獲得63B (78 毫克，41%產率），為黃色固體。LCMS m/z 310.3 [M+H]+. 實例63 ··以類似實例3之方式，使63B (78毫克，0·252毫莫 耳）與（Ε)-3-(5-氯基_2_四峻-l-基_苯基）-丙浠酸(63毫克，0.252毫 莫耳）偶合，並藉HPLC純化，及凍乾，而得實例63 (26毫克， 18.9%)，為白色固體。LCMS m/z 542.3 [M+H]+. iHNMR (400 ΜΗζ， CD3OD) δ : 9.40 (s，1H)，7.89 (dd，J=9.60, 2·27 Hz，2H)，7.53-7.60 (m， 2H)，7_46 (d，J=8.59 Hz，1H)，7.12-7.20 (m，5H)，7.07-7.13 (m，1H)，6.99 (d，J=15.66 Hz，1H)，6.67 (d，J=15.66 Hz，1H)，4.66-4.76 (m，1H)，3.34-3.43 (m，2H)，3.04-3.12 (m，1H)，2.95 (dd，J=13.64, 7·83 Hz，1H)，2.84 (t, J=6.69 Hz，2H) ppm·分析HPLC RT: 1.42分鐘（方法A，2分鐘梯度液）。 實例64 (E)-3-(5-氯基-2-四嗤-1-基-苯基）-N-[(S)-1-(1-嗣基-1，2_二氮-異 p奎 啉-7-基胺甲醯基）-2-苯基-乙基]-丙烯醯胺
64A. [(S)-l-(l-酮基_1，2_二氫-異喹啉-7-基胺甲醯基）-2-苯基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯：按實例3，使7-胺基-2H-異喳啉小 131423 -189- 200848024 酮（75毫克，0.468毫莫耳）與⑻_2·(第三_丁氧羰基胺基）_3_苯基 丙酸（124毫克，0.468毫莫耳）偶合，獲得64Α (0.18克，90❶/〇產 率），為黃色油。LCMS m/z 408.3 [Μ+Η]+. 實例64 :於DCM (5毫升）中之64Α (0·18克，0·44毫莫耳）内， 添加TFA (2毫升）。2小時後，使反應物濃縮成〇·2克紅色油， 按前文關於實例3所述，使其與（ε)_3-(5-氣基-2-四唑-l_基-苯 基）-丙烯酸（0.113克，0.451毫莫耳）偶合。將粗產物藉逆相 HPLC純化，並凍乾，而得實例64 (38毫克，15.6%產率），為 白色固體。LCMS m/z 540·3 [Μ+Η]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ·· 11.10 (s，1Η)，10-37 (s，1Η)，9.78 (s，1Η)，8.54 (d，J=7.83 Ηζ，1Η)，8·39 (d，J=l_77 Hz，1H)，7.88 (d，J=2.02 Hz，1H)，7·77 (dd，J=8.72, 2·15 Hz， 1H)，7.59-7.71 (m，2H)，7.53 (d，J=8.59 Hz，1H)，7.14-7.26 (m，4H)， 7.08-7.14 (m，1H)，6.96-7.03 (m，1H)，6_79 (d, J=3.54 Hz，2H)，6.42 (d， J=7.07 Hz，1H)，4_65-4_77 (m，1H)，2.98-3.12 (m，JN9.09 Hz，1H)，2.80-2.93 (m，J=23.5 Hz，1H) ppm.分析 HPLC RT : 1.70 分鐘（方法 A，2 分 鐘梯度液）。 實例65 (Ε)·3-(5-氯基-2-四唑小基-苯基）-N-[(S)-l-(2-酮基-1，2,3,4-四氫·喹 啉-6-基胺甲醯基）-2-苯基-乙基]-丙烯醯胺
65A : (S)-2-胺基-N_(2-酮基-1，2,3,4-四氫-喳啉-6-基）-3-苯基丙 醯胺之合成：使6-胺基-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮（0·15克，0.92毫 131423 -190- 200848024 莫耳）與（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-3-苯基丙酸（0.24克，0.92 毫莫耳）偶合，並經由TFA去除保護，而得〇·ΐ7克（59.4%)黃色 薄膜。LC/MS m/z 310.3 [M+H]+. 實例65 ·•於THF (4毫升）中之65A之產物（95毫克，0.307毫 莫耳）、（E)-3-(5-氯基-2-四唾-1-基-苯基）-丙烯酸2,5-二酮基_四氫 吡咯小基酯（77毫克，0.307毫莫耳）、PyBOP (160毫克，0·307 毫莫耳）内，添加Hunig氏驗（0.161毫升，0.921毫莫耳），並將 反應物攪拌24小時。以水（10毫升）使反應淬滅，且以醋酸 ’乙酯（3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水（1〇毫升）洗 滌，並脫水乾燥（MgS04)。過濾及濃縮，獲得固體，將其以 MeOH (15毫升）研製，而得實例65，為白色固體（61毫克， 36.7%)。LC/MS m/z 542.4 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 9.52 (s，1H)，7.99 (d，J=2.27 Hz，1H)，7.67 (d，J=8.59 Hz，1H)，7.58 (d， J=8.59 Hz，1H)，7·28_7·35 (m，5H)，7.20-7.27 (m5 2H)，7.11 (d，J=15.66 Hz， 1H)，6.74-6.82 (m，2H)，4.80 (t，J=7.45 Hz，1H)，3.14-3.25 (m，1H)，3.05 (dd，J=13.52, 7_96 Hz，1H)，2.93 (t，J=7.58 Hz，2H)，2.57 (dd，J=8.34, 6_82 l Hz，2H) ppm·分析HPLC RT: 5.48分鐘（方法c，8分鐘梯度液）。 實例66 (S)_N-(l-(5-氯基-2-(1Η-四唑_1·基）苯乙基胺基）-i_酮基_3_苯基丙 -2-基）-4-羥基-2-酮基-1,2-二氫峻琳-6-叛醯胺
66A· (S)-H5-氯基-2-(1Η-四嗤_1·基）苯乙基胺基）小酮基_3-苯 131423 -191 - 200848024 基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯：在室溫下，於2-(5-氯基-2-(1Η-四嗤-1-基）苯基）乙胺，HC1 (48毫克，〇·ΐ85毫莫耳）在DMF (4·0 毫升）中之溶液内，添加（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）_3_苯基丙 酸(49.0毫克，0.185毫莫耳）、DIEA (0.097毫升，〇·554毫莫耳）、 HOBt (14.13 毫克，0.092 毫莫耳）及 EDC (42.4 毫克，〇·221 毫莫 耳）。將反應混合物於氮氣及室溫下攪拌5小時。將反應混 合物以EtOAc稀釋，以1M HC1 (1 X 5毫升）、飽和NaHC03 (1 X 5 毫升）及飽和NaCl (1 X 5毫升）洗滌。使有機相以Na2S〇4脫水 乾燥’過遽’及濃縮，留下半固體，將其使用於下一步驟 中，無需進一步純化。LCMS m/z 471.3 [Μ+：Η；Γ. 66Β. (S)_2·胺基_Ν-(5-氯基·2-(1Η-四唾-1_基）苯乙基）_3-苯基丙 醯胺：於66A(87毫克，0·185毫莫耳）中，添加二氧陸圜中之 4Ν HC1 (4.0毫升，16.00毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌j 小時。於減壓下移除溶劑，留下白色殘留物，將其使用在 下一步驟中，無需進一步純化。 實例66 :於66Β (69毫克，0.186毫莫耳）在DMF (3 〇毫升）中 之洛液内’添加4-·基-2-S同基-1，2-二氫P奎琳士敌酸（3&2毫克， 0.186 毫莫耳）、DIEA (0.1 毫升，0.573 毫莫耳）、EDC (42·8 毫克， 0.223毫莫耳）及HOBt(28.5毫克，〇·186毫莫耳）。將反應混合 物在氮氣及室溫下攪拌3小時。使粗產物藉jjpLc純化 (Phen〇menex，C18，100 χ 30 毫米，5 毫米管柱，ch3cn/具有 〇.l%TFA之氏0，10%至98%20分鐘梯度液，流率2〇毫升/分 鐘）。自所要之溶離份移除溶劑，並使產物於凍乾器上乾 燥，獲得實例66 (61.5毫克，0.110毫莫耳，59 2%產率），為 131423 -192- 200848024 白色固體。LCMS m/z 558.3 [Μ+ΗΓ · HPLC 純度 96%. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 11.48 (s，br. 1H)，11.33 (s，br，1H)，9·74 (s，1H)，8·58 (d，br，J=8.35 Hz，1H)，8.24 (d，J=1.76 Hz，1H)，8.12 (t，J=5.71 Hz，1H)， 7.84 (dd，J=8.57, 1.98 Hz，1H)，7.58 (d，J=l_76 Hz，1H)，7.44-7.54 (m，2H)， 7.10-7.25 (m，5H)，7.06 (t，J=7.25 Hz，1H)，5.69 (s5 1H)，4.36-4.66 (m，1H)， 2.97-3.29 (m，2H)，2.88 (d，J=7.47 Hz，2H)，2.36-2.56 (m，2H) ppm·分析 HPLC RT : 6.60分鐘（方法C，8分鐘梯度液，4·6 x 75毫米管 柱）0 實例67 (S)-3-(l-(5-氯基-2-(1Η-四嗤-1·基）苯乙基胺基）-1•酮基_3_苯基丙 -2-基胺甲醯基）苯甲酸
實例67係按前文關於實例56所述製成，為白色固體。 LC/MS m/z 519.1 (M+H)+. NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ： 9.53 (s5 1H)，8.39 (s，1H)，8.15 (d，J=7.83 Hz, 1H)，7·92 (d，J=7.83 Hz，1H)， 7.52-7.58 (m，2H)，7.41-7.45 (m，2H)，7.17-7.25 (m，5H)，4.66-4.70 (m， 1H)，3.30-3.32 (m，2H)，3.11-3.15 (m，1H)，2.96-3.02 (m，1H)，2 53-2 58 (m，2H) ppm.分析HPLC RT : 6.84分鐘（方法C，8分鐘梯度液， 4·6 x 75毫米管柱）。 實例68 (S)-4-(l-(5-氯基-2-(1Η-四唑小基）苯乙基胺基）酮基_3_苯基丙 -2-基胺甲醯基）苯基胺基曱酸甲酯 131423 -193- 200848024
實例68係按前文關於實例28所述製成，為白色固體。 LC/MS m/z 548.2 (M+H)+. lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ ： 9.52 (s, 1H)，7.67 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.57 (d，J=1 ·96 Hz，1H)，7.49 (d，J=8.8 Hz， 2H)，7.40-7.42 (m，2H)，7.16-7.22 (m，5H)，4.63-4.67 (dd，J=8.8 Hz，J=6.36 Hz，1H)，3·30-3·34 (m，2H)，3.75 (s，3H)，3.09-3.12 (dd5 J=13.69 Hz，J=6.36 Hz，1H)，2·98_3·02 (dd，J=13.69 Hz，J=8.8 Hz，1H)，2.53-2.56 (m，2H) ppm· 分析HPLC RT : 7·02分鐘（方法C，8分鐘梯度液，4·6 x 75毫 米管柱）。 實例69
(Ε)_3·(5-氣基_2_四唑小基-苯基）_Ν·[⑻小(2_酮基-；1，2,3,4-四氫…奎 啉-7·基胺甲醯基）-2-苯基-乙基]-丙烯醯胺 實例69係以如實例65之類似方式製成，為白色固體（12 2 毫克，8%)。LCMS m/z 542.4 [Μ+ΗΓ · 1H NMR (400 MHz，CD3 0D) ^ · 9.52 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 6.96 (dd, J=8.08, 2.02 Hz, 1H), 6.78 (d, 1=15.66 Hz, 1H), 4.81 (t, J=7.33 Hz, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.91 (t, J=7.58 Hz, 2H), 2.50-2.61 (m，2H) ppm.分析 HPLC RT : 5.70 分鐘（方法 c , 8 分鐘 131423 -194- 200848024 梯度液）。 實例70 (S)-4-(l-(5-氣基-2-(1Η-四唑小基）苯乙基胺基）_3-(1•曱基-1H-吡唑 -3-基）_1_酮基丙烷-2-基胺甲醯基）苯基胺基甲酸甲酯
實例70係按照關於實例28與實例68所使用之類似程序製 成，為無色固體。HPLC 純度：>98%· LCMS m/z 552.4 (M+H，氯 同位素）· 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 : 9.45 (s，1H)，7.66 (d，J=8.5 Hz，2H)，7.51 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.44 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.37-7.30 (m，3H)， 6_01 (d，J=2.3 Hz，1H)，4.57 (t，1H)，3.72 (s，3H)，3.65 (s，3H)，3·25 (t，2H)， 3.04 (m，1H)，2.92 (m，1H)，2,52 (t，2H) ppm·分析 HPLC RT : 4.53 分 鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例71 (S，E)-3-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四ϋ坐-1-基）苯基）丙稀酿胺基）_3-苯基 丙醯胺基）苯基胺基甲酸甲酯
實例71係以如關於實例3所述之類似方式製成（45毫克， 28%)。LCMS m/z 546.5 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 131423 -195- 200848024 9.35 (s，1H)，7.86 (s5 1H)，7.57 (m，2H)，7·46 (d5 1Η)，7·17 (m，3H)， 7.15-7.03 (m，3H)，7.00 (d，J=15.6 Hz，1H)，6.67 (d，J=15.7 Hz，1H)，4.71 (m，1H)，3.12 (m，1H)，2.93 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.68 分鐘 (方法C，8分鐘梯度液）。 實例72 (S，E>3-(5•氣基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基>Ν-(1-(4-嗎福啉基苯基胺 基）-1-酮基_3_苯基丙-2-基）丙烯醯胺，TFA鹽
N-N
實例72係以如關於實例3所述之類似方式製成（38毫克， 22%)。LCMS m/z 558.5 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 8.53 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.94 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.77-7.70 (m，2H)，7.43 (d， J=9.0 Hz，2H)，7·27 (m，6H)，7.21-7.18 (m，1H)，6.90-6.81 (m，2H)，4.75 (m，1H)，3.74 (m，2H)，3.08 (m，3H)，2.90 (m，1H) ppm.分析 HPLC RT : 5.271分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例73 (S，E>3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）-Ν-(1·(4-(Ν_羥基碳胺基亞 胺基）苯基胺基）小酮基-3-苯基丙-2·基）丙烯醯胺，TFA鹽
73Α. (S)-l-(4-(N-經基碳胺基亞胺基）苯基胺基）-1-|同基-3-苯 131423 -196- 200848024
基丙-2-基胺基甲酸第三-丁醋：於75毫升乙醇中，添加⑻小(4_ 氰基苯基胺基）-1-酮基-3-苯基丙·2-基胺基甲酸第三·丁西旨 (1.64克，4.49毫莫耳，根據實例3與7製成）、羥胺鹽酸鹽（〇.468 克，6.73毫莫耳）及碳酸鉀（5.0克，36.2毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下攪拌過夜，濃縮，並以DCM (200毫升）處理。將 產物過滤’及》辰縮成73Α之泡床物。1 η NMR (4〇〇 MHz CDCI3 J 5 : 7·50-7·10 (bm，9H)，6·70 (d，1H)，3.50 (m，1H)，3·20 (bm，2H)，1.26 (s， 9H)· LCMS m/z 399.5 [M+H]+.分析 HPLC RT : 1.43 分鐘（方法 c， 8分鐘梯度液）。 實例73 :將二氧陸圜中之HC1 (4N，3毫升）添加至73A (0.07 克，0.18毫莫耳）之DCM溶液中。1小時後，使反應混合物 濃縮。於此固體中，添加THF (10毫升）與DMF (4毫升），接 著為1C (0.04克，0.18毫莫耳）、BOP試劑（〇·〇8克，0.18毫莫耳） 及TEA (0·2毫升）。將反應混合物在室溫下激烈攪拌。1小時 後，使反應物濃縮，並經由逆相HPLC直接純化（甲醇/水/TFA 梯度液）。收集純溶離份，及凍乾，而得實例73，為白色固 體（16 毫克，17%)。LCMS m/z 531.5 [M+H]+. 4 NMR (400 ΜΗζ， CD3OD) (5 : 9.08 (s，1Η)，7·78 (m，1Η)，7.68 (d，1Η)，7.56-7.47 (m，2Η)， 7.36 (m，2H)，7.22-7.02 (m，3H)，7.06 (d，1H)，6.61 (d，1H)，4.73 (t，1H)， 3.17 (m，1H)，3.02 (m，1H) ppm.分析 HPLC RT : 4.266 分鐘（方法 C，8分鐘梯度液）。 實例74 (S，E)-3_(5-氣基-2-(1Η-四唑小基）苯基）-N-〇酮基-1-(4-(3-酮基嗎 福淋）苯基胺基）_苯基丙-2-基）丙烯醯胺 131423 -197- 200848024
實例74係以如關於實例3所述之類似方式製成（5毫克， 2.2%)。4-(4-胺基苯基）嗎福啉_3_酮係根據straub c—.， 2005, 48, 5900-5908)中所述之程序製成。LCMS m/z 572.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 : 8.52 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.87 (d，J=2.1
Hz5 1H), 7.72-7.63 (m5 2H)5 7.52 (d5 J=8.9 Hz5 2H)? 7.26-7.24 (d? J=8.9 Hz, 2H)? 7.21-7.20 (m, 4H)5 7.15-7.10 (m, 1H)? 6.83-6.74 (q(AB)? 2H), 4.71 (m, 1H)，4·11 (s，2H)，3·90 (t，2H)，3.64 (t，2H)，3.03 (m，1H)，2_88 (m，1H) ppm·分析HPLC RT : 5.261分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例75 (S，E)-3-(5-氯基-2·(1Η-四唑·1·基）苯基）-Ν_(1·酮基-l-(4-(5_酮基-2,5-二氫-1，2,4-嘮二唑_3_基）苯基胺基）-3·苯基丙-2-基）丙烯醯胺
75Α· (S)-l-酮基-1_(4-(5-酮基-2,5-二氫-1，2,4_呤二唑-3·基）苯基 胺基）-3-苯基丙_2_基胺基甲酸第三-丁酯：於73Α (0·18克，0.45 毫莫耳）之THF (10毫升）溶液中，添加CDI (0_07克，0.45毫莫 耳）與TEA (0·6毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。 LCMS顯示反應部份完成，故添加NaH (60%，0.1克），並將 反應混合物再攪拌24小時。以水（1〇〇毫升）使反應混合物淬 131423 -198- 200848024 滅，且以HCl (IN)酸化。將有機物質以Et〇Ac (2 χ 1〇〇毫升） 萃取，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，而得75A，為油狀物（〇13 克’ 65%) ° LCMS m/z 423.2 [M-H]+。將粗製物質直接使用於下 一步驟中，無需純化。 實例75 :根據實例73中所述之程序，使75A轉化成標題化 合物。LCMS m/z 557.5 [M+H]+. 1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 : 9.80 (s，1H)，8.57 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.88 (d，J=2_l Hz，1H)，7·71-7·64 (m， 5H)，7.22 (d，4H)，7·15-7·11 (m，1H)，6.78 (s，2H)，4.73 (m，1H)，3.04 (m， 1H)，2·85 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.745 分鐘（方法 C，8 分 鐘梯度液）。 實例76 (S，E)-4-(4-(2-(3_(5-氯基-2-(1Η·四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）_3_苯
基丙醢胺基）苯基）六氫叶b ρ井-1-敌酸第三-丁酯
實例76係以如關於實例3所述之類似方式製成（0.16毫克， 80%)。LCMS m/z 657.6 [M+H]+. iH NMR (400 MHz，CD3OD) (5 : 9.40 (s，1H)，7·87 (d，J=2.3 Hz，1H)，7·56 (dd，J=2.4 & 8.5 Hz，1H)，7·47 (d，J=8.5 Hz, 1H)，7.29 (d5 J=9.0 Hz，2H)，7.17-7.09 (m，5H)，6.96-6.92 (t， 2H)，6.86 (d，J=15.6 Hz，1H)，4.67 (t，1H)，3_51 (bm，2H)，3-14-2.77 (m， 4H)，1.38 (s，9H) ppm·分析 HPLC RT : 6.576 分鐘（方法 C，8 分鐘 梯度液）。 131423 •199- 200848024 實例77 (S，E)-3-(5H2-(lH，嗤]_基）苯基）_N(請基_3·苯基]普(六 $ j畊小基）苯基胺基）丙-2-基）丙烯醯胺，雙_TFA鹽
將實例76以TFA (1毫升）處理，並於室溫下攪拌1小時。 使反應混合物濃縮，且經由逆相HPLC純化。使純溶離份凍 乾，而得所要之產物實例77，為白色固體（0.11克，60%)。 LCMS m/z 557.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ · 9.49 (s, 1H)? 7.96 (s，1H)，7.65 (dd，J=2.5 & 8.8 Hz，2H)，7.40 (d，2H)，7.30-7.15 (m， 4H)，7·10 (d，J=15.6 Hz, 1H)，6·96 (d，J=8.6 Hz，2H)，6.77 (d，J=15.7 Hz， 1H)，4.909 (bm，2H 與關於 CD3〇D 之 H20 重疊），4.78 (t，1H)，3_82 (bm，2H 與 CD3 OD 吸收峰重疊），3·ι〇·3·〇2 (m，2H) ppm·分析 HPLC RT4.193分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例78 (S，E)_3-(5-氯基-2-(1Η-四嗤-1-基）苯基）-Ν-(1-(4-(5-甲基-1，2,4_口号二 嗤-3-基）苯基胺基）-1-晒基-3-苯基丙-2-基）丙浠醢胺
實例78係以如關於實例3所述之類似方式，製自市購可 131423 -200- 200848024 得之4-(5-甲基-1，2,4』号二唑-3-基）苯胺（12毫克，2%)。LCMS m/z 555.5 [M+H]+ · 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6/CD3 OD) 5 : 9.46 (s，1H)， 7.90 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.88 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.61-7.56 (m，2H)，7.51 (d， J=8.5 Hz，1H)，7.20 (m，3H)，7.15 (m，1H)，6.96 (d5 J=15.6 Hz, 1H)，6.74 (d，J=15.6 Hz，1H)，4.75 (t，1H)，3.13 (m，1H)，2.95 (m，1H)5 2.54 (s，3H) ppm·分析HPLC RT : 6.116分鐘（方法c，8分鐘梯度液）。 實例79 (S，E)_N-(l-(4-碳胺基亞胺基苯基胺基）小酮基苯基丙-2-基）-3-(5-氣基-2_(1Η-四唑小基）苯基）丙烯醯胺，TFA鹽
使73A (0.5克，1.255毫莫耳）在60 psi下以10% Pd/C (50毫克） 在曱醇、含有少量Ac2〇之AcOH (0.5毫升）中氫化12小時。使 反應混合物經過Celite®墊過濾，並濃縮成油狀物。使大約7〇 毫克反應混合物再溶於甲醇（1毫升）中，並於其中添加二氧 陸圜中之HC1 (1毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌5小時， 濃縮成油狀物，然後再溶於THF (10毫升）中。於此溶液中， 添加BOP試劑（0.10克，0.22毫莫耳）、1(：(0·06克，〇.22毫莫耳） 及TEA (0.2毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌15小時，濃 縮，且經由逆相HPLC直接純化。將相應於所要產物之純溶 離份收集’並濃縮’及来乾，獲得實例79，為固體（25毫克， 20%)。LCMS m/z 515.5 [M+H]+. iH NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 131423 -201 - 200848024 9.51 (s，1H)，7.97 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.81-7.77 (m，5H)，7.66 (dd，1H)，7.59 (d，1H)，7.49 (d，1H)，7.28-7.19 (m，6H)，6.94 (d，J=15_4 Hz，1H)，4.19 (m， 1H)，3.20 (m，1H)，3.12 (m5 1H) ppm·分析 HPLC RT : 3.071 分鐘（方 法C，8分鐘梯度液）。 實例80 (S，E>3-(5·氯基-2-(1Η-四唑小基）苯基）_N-(1_(3-氯基-4-氟苯基胺 基）-1-0¾基-3-苯基丙-2-基）丙稀酿胺
實例80係以如關於實例3所述之類似方式製成（17毫克， 4%)。LCMS m/z 525.4 [M+H].· 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 9.78 (s，1H)，8.55 (d，J=8.0 Hz，1H)，7·87 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.81 (dd，J=2.5 Hz & 8·4 Hz，1H)，7·70-7·64 (m，2H)，7.40-7.36 (m，1H)，7.32-7.28 (m， 1H)，7.23-7.18 (m，3H)，7.15-7.02 (m，1H)，6.77 (s，2H)，4·67 (m，1H)，3.03 (m，1H)，2.87 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 6.570 分鐘（方法 C，8 分鐘梯度液）。 實例81 (S，E)-3_(5_氯基·2·(1Η·四唑-1_基）苯基）-Ν-(1-(4-氟基-3-甲基苯基 胺基）小酮基_3_苯基丙-2-基）丙稀醯胺
131423 -202- 200848024 實例81係以如關於實例3所述之類似方式製成（17毫克， 4%)。LCMS m/z 505.5 [M+H]+. NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 9.78 (s，1H)，8.49 (d，J=8_l Hz，1H)，7.87 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.70-7.63 (m， 2H)，7.39 (m，1H)，7·31 (m，1H)，7.23-7.19 (m，3H)，7.15-7.10 (m，1H)， 7.02-6.98 (t，1H)，6.82-6.73 (d(q)，2H)，4.67 (m，1H)，3.02 (m，1H)，2.83 (m，1H)，2.15 (s，3H) ppm·分析 HPLC RT : 6.378 分鐘（方法 C，8 分鐘梯度液）。 實例82 (S，E)-4-(2-(3_(5-氯基-2-(111_四°坐-1·基）苯基）丙稀酿胺基）·3·苯基 丙醯胺基）苯甲酸乙酯
實例82係以如關於實例3所述之類似方式製成（〇·26克， 84%)。LCMS m/z 545.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ·· 9.43 (s，1H)，8.69 (d，J=2_0 Hz，1H)，8.01-7.97 (m，3H)，7.83-7.77 (m，4H)， 7.35-7.32 (m，4H)，7.28-724 (m，1H)，6.91 (s，2H)，4·86 (m，1H)，4_38 (q， 2H)，3·18 (m，1H)，3.01 (m，1H)，1.39 (t，3H) ppm·分析 HPLC RT : 6.348分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例83 (S，E)-4-(2-(3-(2-(胺基甲基）-5-氯苯基）丙烯醯胺基）_3_苯基丙醯 胺基）苯甲酸，TFA鹽 131423 -203 - 200848024
h2n ς
Cl 83A. 4-氯基_2_硬基苯甲醯胺：於4_氯基-2_蛾苯甲酸（5 〇克， 〇·018莫耳）在50毫升DMF中之經攪拌溶液内，添加HOBt(2.67 克’ 0·0198莫耳），接著為EDCI (4.13克，0.0216莫耳）。使反 應混合物冷卻至此，並逐滴添加1〇〇毫升氨溶液（25%)。將 反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，且將固體過濾， 以水洗滌，及乾燥，而得83A (4 〇克，8〇%)。1Η丽尺（CD; 〇D， 400 MHz) 6 : 7·9 (s，1Η), 7·4 (m，1H)，7.3 (d，1H)· LCMS m/z 282 [M+H]+· 83Β·(4-氣基_2_碘苯基）甲胺：使83α(〇·5克，1.78毫莫耳）在 10 ΐ:升THF中之溶液冷卻至〇。〇，並添加獨烧甲硫驗複合物 (0.41克’ 5.4毫莫耳）。使反應物於7(rc下回流過夜。使反應 混合物冷卻至室溫，且以甲醇，接著以L5N HC1使反應淬滅。 蒸顧出甲醇’並以醋酸乙酯萃取產物。將醋酸乙酯層以鹽 水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得83B (0.3克）。 !H NMR (CD3OD5 400 MHz) δ ： 7.87 (s5 1Η), 7.4 (d? 2H)5 3.8 (d5 2H). LCMS-[M+H]+267.7·
83C. 4-氯基-2-峨基苄基胺基甲酸第三_丁酯：使化合物83B (0·25克，0.94毫莫耳）在2·5毫升DCM中之溶液冷卻至〇°C，並 添加boc酐（0.2451克，U3毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌 過夜。蒸餾出溶劑，且使殘留物藉矽膠管柱層析純化，使 用己烷：醋酸乙酯作為溶離劑，而得83C (〇·3克，94%)。1H NMR 131423 -204- 200848024 (CD3OD，400 MHz) 5 ·· 7.8 (s，1Η)，7·4 (m，1H)，7.2 (d，1H)，4.1 (s，2H)· LCMS m/z 367.7 [M+H]+. 83D. (E)-3-(2-((第三-丁氧羰基胺基）曱基）_5_氣苯基）丙烯酸 甲酯：於乙腈（120毫升）中之化合物83C (12克，0·0326莫耳） 内，添加Pd(OAc)2(0_74克，0.0032莫耳），並以氮滌氣1小時。 添加三乙胺（6.9毫升，0.049莫耳）與丙烯酸甲酯（4.42毫升， 0.049莫耳），且回流過夜。使反應物冷卻，及藉真空移除溶 劑。使粗產物藉矽膠管柱層析純化，使用己烷：醋酸乙酯 作為溶離劑，而得 83D (8 克，75%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 : 7.88 (d，1H)，7·5 (s，1H)，7.3 (m，2H)，6·37 (d，1H)，4.8 (bs，1Η)，4·4 (m，2H)，3.8 (s，3H)，1.4 (s，9H)· LCMS m/z 325·6 [M+H]+. 83E. (E)_3-(2-((第三-丁氧羰基胺基）甲基）_5_氯苯基）丙烯 酸：於化合物83D (20克，0.0613莫耳）在300毫升THF/水混合 物（2:1)中之經攪拌溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（3 〇9克， 0.0736莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。蒸餾出 THF ’並添加250毫升水。使用擰檬酸使溶液酸化，且將固 體產物83E過濾，以水洗務，及乾燥（8克，94%)。1 η (CD3OD，400 MHz) (5 : 7·93 (d，1Η)，7·6 (s，1Η)，7·35 (m，2Η)，6·4 (d5 1Η)，3.67 (m，1Η)，4.3 (s5 2Η)，1.4 (s，9Η). LCMS m/z 311.7 [Μ+Η]+. 實例83係以如關於實例3所述之類似方式，藉由以83E置 換 1C 而製成。LCMS m/z 478.5 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 : 10.49 (s，1H)，8·56 (d，J=.l Hz, 1H)，8·09 (bs，2H)，7·88 (dd, J-0.6 & 8.8 Hz，2H)，7.66 (dd，J=〇.7 & 8·7 Hz，2H)，7.59 (m，1H)， 7.52-7.48 (m5 1H)5 7.43 (d? J=8.4 Hz, 1H)5 7.28-7.21 (m5 4H), 7.16-7.12 (m5 131423 -205 - 200848024 1H)，6.73 (d，J=15.5 Hz, 1H)5 4.819 (m，1H)，4.07 (m，2H)，3.60 (bs，2H)， 3.10 (m，1H)，2.91 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 4.385 分鐘（方法 C，8分鐘梯度液）。 實例84 4-((2S)-2-((E)-3_(2-(5•胺基-1H-四唑-1-基）_5_氣苯基）丙烯醯胺 基）-3-苯基丙醯胺基）-3-氟苯甲酸，TFA鹽
N—N
於DMF (5毫升）中之關於實例52之酯先質（〇_1克，0.18毫莫 耳）内，添加NaOH (0.2克）與水（1毫升）。將反應物在50°c下 加熱過夜。以IN HC1使反應淬滅。將有機物質以EtOAc (2 X 100毫升）萃取，脫水乾燥，並蒸發成油狀物，使其再溶於 DMF (1毫升）中。於此溶液中，添加(2克），接著為過 量NaNs(l克）與AcOH (2毫升）。將反應混合物在80°C下加熱6 小時。以水（5毫升）使反應混合物淬滅，及濃縮。過濾固體， 且再溶於甲醇中，並經由逆相HPLC直接純化（甲醇/水/TFA 梯度液）。獲得實例84 (10毫克，10%)，為白色固體。LCMS m/z 550.5 [M+H]+. ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 7.31-7.27 (t, 1H)5 7.14 (d，J=2.7 Hz，1H)，6.99 (d，J=8.5 Hz，1H) 6.91-6.88 (dd，J=2.5 & 8.3 Hz， 1H)，6.64 (d，J=8_3 Hz，1H)，6.45-6.38 (m，4H)，6.32 (d，J=15.4 Hz，1H)， 5.92 (d，J=15.5 Hz, 1H)，4.14 (m，1H)，2.42 (m，1H)，2.26 (m，1H) ppm. 分析HPLC RT : 2.355分鐘（方法C，4分鐘梯度液）。 131423 -206- 200848024 實例85
(S，E)-3_(5·氣基|(ih-四唑-μ基）苯基）_Ν·(1酮基小㈣5·酮基_4,5_ 一氫1,3,4号一嗤-2-基）本基胺基）_3_苯基丙基）丙稀醯胺 於THF (10毫升）中之實例8 (〇·232克，〇·45毫莫耳）内，添加 肼基甲酸第三-丁酯（0.06克，〇·45毫莫耳）與TEA (0·06毫升）。 將反應混合物在室溫下攪拌3小時，以水（1〇〇毫升）使反應 淬滅。將有機物質以EtOAc (2 X 50毫升）萃取，脫水乾燥， 並蒸發成油狀物，使其再溶於DCM (5毫升）中。於此溶液十， 添加二氧陸圜中之HC1 (4N，5毫升）。將混合物攪拌1小時， 在真空中濃縮，接著添加DMF (10毫升）、TEA (4毫升）及CDI (〇·2克）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，以水使反應淬 滅，且以IN HC1酸化。將有機物質以EtOAc (2 X 50毫升）萃取， 脫水乾燥，濃縮，及經由逆相HPLC純化。將相應於所要產 物之純溶離份收集，並凍乾。獲得實例85 (30毫克，12%)， 為白色固體。LCMS m/z 557.5 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ·· 9.78 (s，1H)，8·52 (m，1H)，7.88 (s，1H)，7.67 (m，5H)， 7.23-7.15 (m，5H)，6_77 (s5 2H)，4.70 (m，1H)，3.02 (m，1H)，2.89 (m，1H) ppm_分析HPLC RT : 5.588分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例86 (S，E)-N-(l-(4-(5-胺基-1，3,4_嘧二唑-2·基）苯基胺基）小酮基-3-苯基 131423 -207- 200848024 丙-2-基）-3-(5-氣基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺，TFA鹽
86A. (S)-2-胺基-N-(4-(5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基）_3-苯基 丙醯胺，雙-TFA鹽：於TFA (8毫升）中，添加實例7 (1.7克， 4.65毫莫耳）與肼碳硫醯胺（0.42克，4.65毫莫耳）。將反應混 ( 合物在100°C下加熱2小時，冷卻，並以NaOH (1N)溶液使反 應淬滅。使黃色固體沉澱，過濾，且以水洗滌。將水層以 EtOAc (2 X 100毫升）萃取，並脫水乾燥，及蒸發成淡黃色固 體 86A。LCMS m/z 340_2 [Μ+Η]+· 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 占：7.80 (m，3H)，7.33-7.17 (m，6H)，3.62 (t，1H)，3·04 (m，1H)，2·78 (m， 1H) ppm. 實例86:於得自86A之產物（0.028克，0.083毫莫耳）之DMF (5 毫升）中，添加55E (0.029克，0.083毫莫耳）與TEA (0.1毫升）。 將反應混合物攪拌過夜，以水（1〇〇毫升）使反應淬滅，並將 有機物質以EtOAc (2 X 100毫升）萃取，脫水乾燥（MgS04)，及 濃縮。使粗產物經由逆相HPLC直接純化，使用甲醇/水/TFA 梯度液。將相應於所要產物之純溶離份收集，濃縮，及凍 乾’而得實例86，為白色固體（25毫克，51%)。LCMS m/z 572.5 [M+H]+. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.78 (s5 1H)5 8.55 (d5 J=8.0 Hz，1H)，7.88 (d，J=2.1 Hz，1H)，7·71·7·59 (m，5H)，7.44 (bs，1H)，7.22 (m， 4H)5 7.16-7.10 (m) iH)5 6.78 (d(AB)? 2H)? 4.73 (m5 1H)5 3.03 (m5 1H)5 2.88 131423 -208- 200848024 (m，1H) ppm·分析HPLC RT: 5.108分鐘（方法〇8分鐘梯度液）。 實例87 (S，E)_5-(4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η_四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3_苯 基丙醯胺基）苯基）-1，3,4-遠二嗤-2-基胺基曱酸甲酯
於實例86 (0.10克，0.018毫莫耳）中，添加Dcm (1毫升）、 外匕啶（1毫升），接著為三滴氯曱酸甲酯。將反應混合物在室 溫下攪拌過夜，濃縮，並再溶於甲醇中，且經由逆相HPLC 直接純化（水/甲醇/TFA梯度液）。將相應於所要產物之純溶 離份收集，及凍乾，而得實例87，為白色固體（6毫克，53%)。 LCMS m/z 630.0 [M+H]+. lU NMR (400 MHz, DMSO-d6/CDC13) δ · 9.13 (s5 1H)? 8.30 (d? J=8.4 Hz, 1H)? 7.83 (t? 3H), 7.71 (d? J=8.8 Hz? 2H)? 7.45 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.27 (m，4H)，7·13 (m，1H)，7·13 (d，J=15.5 Hz， 1H)，6.83 (d，J=15.5 Hz，1H)，4.98 (m，1H)，3.87 (s，3H)，3.05 (m，2H) ppm.分析HPLC RT : 8.339分鐘（方法c，8分鐘梯度液）。 實例88 (S，E)-4-(2-(3-(3·氯基-2_氟基-6_(1H-四唑-i_基）苯基）丙烯醯胺 基）-3-苯基丙酿胺基）苯基胺基甲酸甲酉旨 131423 -209- 200848024
實例88係根據關於實例3所述之程序，經由⑶冰(2_胺基-3_ 苯基丙醯胺基）苯基胺基甲酸甲酯與中間物7之偶合而製成
(6 毫克，28%) ° LCMS m/z 564.1 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6/CDCl3) (5 · 9.55 (s，1H)，9.25 (s，1H)，8·92 (bs，1H)，8.41 (d， J=8.4 Hz，1H)，7.45-7.20 (m，8H)，7.01 (d，J=i6.〇 Hz，1H)，6.77 (d，J=16.0 Hz，1H)，4.88 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.10 (m，2H) ppm·分析 HPLC RT : 7.829分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例89 (S，E)-N-(1-(1·胺基異喳啉-6-基胺基）_ι__基_3_苯基丙_2-基）各(5_ 氯基-2_(1H-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺
89A· (S)-l-(l-胺基異u奎琳-雙-胺基曱酸第三_丁 g旨冬基胺 基）-l-S同基-3-苯基丙-2-基胺基甲酸苄酯：89A係根據實例3A 中所述之程序，以（S)-2-(苄氧羰基胺基）·3_苯基丙酸置換 Boc-L-苯丙胺酸，並經由以市購可得之胺基甲酸雙_第三·丁 基-6-胺基莕小基酯置換對-硝基苯胺而製成。LCMS 6412 [Μ+ΗΓ· iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 : 8.55 (d，1H)，8.48 (bs，1H)， 8.29 (d，1H)，8.25 (bs，1H)，8.17 (d，1H)，7.82-7.72 (m，4H)，7.63-7.47 (m， 131423 -210- 200848024 2H), 7.20-7.15 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 1.16 (s, 18H) ppm. 89B. (S)_2-胺基-N-(l-(雙-第三-丁基-胺基異喳啉-胺基甲酸 酯）-6-基）-3·苯基丙醯胺：使89A (0.656克，1.02毫莫耳）溶於甲 醇（50毫升）中。於此溶液中，添加一刮勺尖量之1〇0/〇 pd/c， 並使反應混合物於55 psi之氫下氫化18小時。使反應混合物 經過Celite®墊過濾，並以過量甲醇洗滌。蒸發溶劑，而得 89B，為泡沫物（0.48 克，93%)。LCMS m/z 507.1 [M+H]+. ’實例89 ·•根據實例3中所述之程序，使89B轉化成標題化 合物。LCMS m/z 539.0 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ : 8·85 (bs，1H)，8.7 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.49 (d，J=8.6 Hz，1H)，8_23 (d，J=2.3 Hz，1H)，7.96 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.80-7.69 (m，3H)，7.63 (d，J=8.4 Hz，1H)， 7.33-7.18 (m，4H)，6·85 (s，2H)，4.80 (m，1H)，3.11 (m，1H)，2.95 (m，1H) ppm.分析HPLC RT : 5.358分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例90與實例91 (S，E)-3_(3-(4-羧基苯基胺基）-2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1_基）苯基） I 丙烯醯胺基）_3_酮基丙基）苯甲酸與（S，E)-4-(3-(3-胺甲醯基苯 基）-2-(3-(5-氣基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）丙醯胺基） 苯甲酸 131423 -211 - 200848024
90Α· (S)-3-(3-(4-(第三_丁氧羰基）苯基胺基）-2-(第三-丁氧羰 基胺基）-3-酮基丙基）苯甲酸甲酯：90A係根據實例3A中所述 之程序，經由以（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-3-(3-(甲氧羰基）苯 基）丙酸置換Boc-L-苯基丙胺酸，且經由以4·胺基苯甲酸第三 -丁酯置換對-硝基苯胺而製成。LCMS m/z 499.1 [Μ+Η]+· 1Η NMR (400 MHz，CDC13) 5 ·· 7·97-7·93 (m，4Η)，7.51-7.29 (m，4Η)，5.10 (bs，1H)，4.56 (bs，1H)，3.75 (s，3H)，3.30 (m，1H)，3.21 (m，1H)，1.60 (s， 9H)，1.30 (s，9H) ppm. 90B· (S)-3-(3_(4-(第三-丁氧羰基）苯基胺基）-2-(第三-丁氧羰 基胺基）-3-酮基丙基）苯曱酸：使90A (0.43克，0·86毫莫耳）溶 於包括THF (20毫升）、曱醇（20毫升）及水（10毫升）之溶液中。 於此溶液中添加LiOH (0.17克，6.9毫莫耳）。將反應混合物 在室溫下攪拌48小時，以水（100毫升）使反應淬滅，以EtOAc (2 X 100毫升）萃取，及脫水乾燥（MgS04)。以HC1 (IN)使水層 酸化，並將所要之產物以EtOAc (2 X 100毫升）萃取，脫水乾 燥（MgS04)，及蒸發，而得90B，為油狀物。LCMS m/z 329.1 [M-Boc]+與 373·0 [M-t-Bu]+. NMR (400 MHz，CDC13) (5 : 9.05 (bs， 1H)，8.02-7.82 (m，4H)，7.46-7.19 (m，4H)，5.45 (bs，1H)，4.80 (bs，1H)， 131423 -212- 200848024 3.13 (bm5 2H)5 1.50 (s, 9H), 1.22 (s? 9H) ppm. 90C· (S)-4-(2-胺基-3-(3-胺甲醯基苯基）丙醯胺基）苯甲酸第三 -丁醋：將氯甲酸乙酯（0.02毫升，0.19毫莫耳）添加至9〇B⑼〇9 克’ 0.19耄莫耳）之冷（-78 C ) THF溶液中，接著為TEA (0.26毫 莫耳）。將反應物冷攪拌0.25小時，然後添加曱醇中之氨 (2M ’ 15宅升）。將反應混合物冷擾摔，並使其溫熱至室溫， 歷經3小時。濃縮反應物。以EtOAc (2 X 100毫升）萃取有機 物質，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發成半固體物質。將粗製物 質以二氧陸圜中之HC1 (4N，10毫升）處理，且在室溫下攪拌 2小時。使溶液濃縮，而得所要之產物90C，為油狀物（0.15 克，82%)。LCMS m/z 328.1 [M+H]+。粗製 LCMS 亦顯示（S)-3-(2- 胺基-3-(4-(第三-丁氧羰基）苯基胺基）_3_酮基丙基）苯甲酸存 在，將其以本身帶至下一偶合步驟中。 實例90與實例91 :標題化合物係根據實例3中所述之程 序，藉由使90C與55E偶合，且經由逆相HPLC分離而獲得。 實例 90 ·· LCMS m/z 561.3 [M+H]+. lU NMR (400 MHz? DMSO-d6/CD3OD) δ : 8·64 (s，1H)，7.10 (m，2H)，7.06-7.04 (d，J=8.6 Hz， 1H)，6·98-6·96 (d，J=7.8 Hz，1H)，6.78-6.73 (m，3H)，6.70-6.67 (d，J=8.3 Hz，1H)，6.64-6.62 (d，J=7.8 Hz，1H)，6.52-6.48 (t，1H)，6.16-6.12 (d， J=15.7 Hz，1H)，5.92-5.88 (d，J=15.7 Hz，1H)，3.99 (m，1H)，2.25 (m，2H) ppm·分析HPLC RT ·· 5·74分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。實例 91 ： LCMS m/z 560.2 [M+H]+. !H NMR (400 MHz? DMSO-d6/CD3 OD) 5 : 10.24 (s, 1H)，9.37 (d，J=7.8 Hz，1H)，8·70-8·64 (m，4H)，8.58 (dd， J=2.1 & 7.8 Hz，1H)，8.38-8.35 (m，3H)，8·30·8·28 (d5 J=8.6 Hz，1H)， 131423 -213- 200848024 8.24-8.22 (d5 J=7.9 Hz，1H)，8.13-8.09 (t，1H)，7.77-7.73 (d，J=15.6 Hz， 1H)，7.537.49 (d，J=15.6 Hz，1H)，5.60-5.56 (m，1H)，3.96-3.80 (m，2H) ppm·分析HPLC RT : 5.25分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例92 (S，E)-2-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-羧酸甲酯
實例92係以如關於實例3所述之類似方式，經由以2-胺基 -[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6_羧酸甲酯（合竑，2003, 11，1649)置換 對-硝基苯胺而製成。LCMS m/z 572.0 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz， CD3 OD) δ : 9.39 (s，1H)，9.17 (s，1H)，8.05-8.03 (dd，J=1.6 & 8.2 Hz， 1H)，7·86 (d，J=2.2 Hz, 1H)，7.58-7.53 (m，2H)，7.46 (d，J=8.6 Hz，1H)， 7.21-7.14 (m，5H)，7·00-6·96 (d，J=15.6 Hz，1H)，6.68-6.64 (d，J=15.6 Hz， 1H)，4.78 (m，1H)，3.87 (s，3H)，3.00-2.92 (m，2H) ppm·分析 HPLC RT : 6.39分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例93 (S，E)-2-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η_四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基Hl，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶-7-羧酸甲酯
131423 -214- 200848024 實例93係以如關於實例3所述之類似方式，經由以2-胺基 -[1，2,4]三唾并[i，5_a]p比咬_7_竣酸甲酯（合成，2〇〇3, η，ι649)置換 對-硝基苯胺而製成。LCMS m/z 572.0 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz， CD3 OD) δ : 9.40 (s5 1H)，8·66 (dd，1H)，8·15 (s，1H)，7.87 (d，J=2.2 Hz， 1H)，7.56 (m，1H)，7·47·7·45 (d，J=8.8 Hz, 1H)，7.21-7.15 (m，9H)，7.00 (d， J=15.6 Hz，1H)，6.68 (d，J=15.4 Hz，1H)，4.86 (m，1H)，3.89 (s，3H)，3.23 (m，2H) ppm·分析HPLC RT: 6.35分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例94 (S，E)-2-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-羧酸
94A· (S)-2-(2·(第三-丁氧羰基胺基）各苯基丙醯胺基）-[1，2,4]三 嗤并[l，5-a]吡啶各羧酸甲酯：化合物94A係以如關於實例3A 所述之類似方式，經由以2-胺基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-羧 酸甲酯（合成，2003, 11，1649)置換對-琐基苯胺而製成。 實例94 :根據實例2，9½之皂化作用，接著為以4N HC1/ 二氧陸圜之Boc-去除保護，然後根據實例55，與55E之醯胺 偶合，獲得實例 94。LCMS m/z 558.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 : 9.78 (s，1H)，9.22 (s，1H)，8.52 (d，J=8.9 Hz，1H)，7·97 (dd， J=1.6 & 9.3 Hz，1H)，7.89 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.70-7.63 (m，3H)，7.29-7.11 (m，5H)，6.80-6.71 (q(AB)，2H)，4_81 (bs，1H)，3.49 (bs，1H)，3.31 (m，1H)， 2.83 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 6.098 分鐘（方法 C，8 分鐘梯 131423 •215- 200848024 度液）。 實例95 (S，E)-3-(5-氣基-2-(1Η-四唑-1_基）苯基）-Ν-(1-_基各苯基小(4-(三 氟甲基）苯基胺基）丙-2-基）丙烯醯胺
實例95係以如關於實例3所述之類似方式製成。LCMS m/z 541.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.78 (s5 1H), 8.57 (d5 J=8.0 Hz，1H)，7.88 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.72-7.59 (m，6H)，7,21 (m，4H)， 7.13 (m，1H)，6.78 (s，2H)，4·70 (m，1H)，3.01 (m，1H)，2.87 (m，1H) ppm. 分析HPLC RT : 6·74分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例96 (S，E)-3-(5-氯基-2-(1Η-四嗤-1-基）苯基）-N-(l-(5-l基峨咬-2-基胺 基）小酮基_3_苯基丙-2-基）丙烯醯胺，TFA鹽
實例96係以如關於實例3所述之類似方式製成。LCMS m/z 492.4 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) 5 ： 9.77 (s9 1H)3 8.45 (d5 J=8.0 Hz, 1H)，8.29 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.08 (bs，2H)，8.02 (m，1H)，7.88 (d，J=2.2 Hz， 1H)，7.70-7.63 (m，3H)，7.27-7.09 (m，4H)，6.76 (d(q)，2H)，4.22 (m，1H)， 3_05 (m，1H)，2.85 (m，1H).分析 HPLC RT : 5.756 分鐘（方法 C，8 分鐘梯度液）。 131423 -216- 200848024 實例97 (S，E)-3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）-Ν-(1-(6-氟基苯并[d]嘧唑 -2-基胺基）-1-酮基-3-苯基丙-2-基）丙烯醯胺
實例97係以如關於實例3所述之類似方式製成。LCMS m/z 548.5 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.77 (s? 1H)? 8.62 (d5 J=8.1 Hz，1H)，7.90 (d，J=2.2 Hz，1H)，7_85 (dd，J=2.2 & 8·2 Hz，1H)， 7.71-7.63 (m，3H)，7-26-7.21 (m，5H)，7.15 (m，1H)，6.76 (s，2H)，4.84 (m， 1H)，3.10 (m，1H)，2·90 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.756 分鐘（方 法C，8分鐘梯度液）。 實例98 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基_2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）·3-苯基 丙酿胺基）-Ν，Ν·二甲基苯甲酿胺
實例98係以如關於實例3所述之類似方式製成。LCMS m/z 544.5 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ · 9.40 (s5 1H)5 7.86 (d? J=2.2 Hz，1H)，7.53 (dd，J=2.2 & 8·4 Hz，1H)，7.49-7.42 (m，3H)，7·28 (d， 2H)，7.18-7.07 (m，9H)，6.99 (d，J=15.4 Hz，1H)，6.68 (d，J=16.0 Hz，1H)， 4·71 (m，1H)，3·11 (m5 2H)，2.98-2.91 (bd，6H) ppm.分析 HPLC RT : 131423 •217- 200848024 5.323分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例99 (S，E)-3-(5-氣基-2-(1Η_四唑-1-基）苯基）-N-G-酮基_3·苯基小(4-硫 代嗎福琳基本基胺基）丙-2-基）丙稀釀胺，TFA鹽
實例99係以如關於實例3所述之類似方式製成。LCMS m/z 574.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ · 8.54 (bd, 8.4 Hz5 1H)5 7.94 (s，1H)，7.76-7.70 (m，2H)，7.42 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.27-7.16 (m，4H)， 6.89-6.80 (m，2H)，4.74 (m，1H)，3·43 (m，4H)，3.08-3.03 (m，1H)， 2.92-2.89 (m，1H)，2,68 (m，4H) ppm.分析 HPLC RT : 5_388 分鐘（方 法C，8分鐘梯度液）。 實例100 (S，E)-3_(5-氯基-2_(1H_四嗤-1·基）苯基）-Ν-(1-(4-氟苯基胺基）-1_酮 基-3-苯基丙-2-基）丙稀酿胺
實例100係以如關於實例3所述之類似方式製成。LCMS m/z 491.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.78 (s3 1H)5 8.52 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.87 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.70-7.63 (m，2H)，7.53-7.48 (m， 2H)，7.23-7.20 (d，4H)，7.15-7.05 (m，3H)，7.78 (d(AB)，2H)，4.69 (m，1H)， 3.02 (m，1H)，2·89 (m，1H) ppm.分析 HPLC RT : 6·06 分鐘（方法 c， 131423 -218- 200848024 8分鐘梯度液）。 實例101 (S)-N-(l-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯乙基胺基）小酮基-3-苯基丙 -2-基）-4-氟基苯曱酿胺
N-N
實例101係以如關於實例28所述之類似方式製成。LCMS m/z 493.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz5 CD3 OD) δ ： 9.42 (s5 1H)? 8.25 (d, J=7.9 Hz，1H)，8_05 (bt，1H)，7.68 (m，2H)，7.48 (d，J=2.1 Hz，1H)， 7·48_7·31 (m，2H)，7.17-7.16 (m，3H)，7.10-7.02 (m，2H)，4.58 (m，1H)， 3.20 (m，2H)，3·05 (m，1H)，2.91 (m，1H)，2,50 (m，2H) ppm·分析 HPLC RT: 5.861分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例102 ⑻-Nl-(l-(5-氯基-2-(1Η-四唑小基）苯乙基胺基）-1-酮基_3苯基 丙-2-基）對苯二甲醯胺
實例102係以如關於實例28所述之類似方式製成。LCMS m/z 518.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) § : 9.42 (s 1H) 8 05 (bt，1H)，8.08 (d，J=0.8 Hz，2H)，7.82 (d，J=10.2 Hz，2H)，7.49 (d，J=2.2 Hz， 1H)，7.39-7.31 (m，2H)，7.20-7.05 (m，5H)，4.61 (t，1H)，3.25 (m，2H)，3.05 (m，1H)，2.90 (m，1H)，2_50 (m，2H) ppm·分析 HPLC RT : 4.825 分鐘 131423 -219· 200848024 (方法C，8分鐘梯度液）。 實例103 (S，E)-6-(2-(3-(5-氣基_2-(1Η_四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）菸鹼酸甲酯，TFA鹽
實例103係以如關於實例3所述之類似方式製成。LCMS m/z 532.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz? DMSO-d6 ) δ ： 11.2 (s5 1H), 9.77 (s，1H)，8.80 (d，J=1 ·5 Hz，1H)，8.50-8.48 (d，J=7.8 Hz，1H)，8.25-8.22 (dd， J=2.2 & 8.5 Hz，1H)，8.13-8.10 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.89-7.88 (d，J=2.3 Hz， 1H)，7.69-7.63 (m，2H)，7.29-7.11 (m，5H)，4.85-4.80 (m，1H)，3.80 (s，3H)， 3·08-3·04 (m，1H)，2.84-2.67 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 6.685 分鐘 (方法C，8分鐘梯度液）。 實例104 (S，E)-6-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基
丙醯胺基）菸鹼酸，TFA鹽 N-N
按照關於實例2所使用之程序，以Li〇H使實例1〇3 (32毫 克’ 60毫莫耳）水解，獲得實例1〇4，為白色固體（5毫克， 15%)。LCMS m/z 518.2 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ : 9·40 (s，1H)，8.76 (d，J=2.2 Hz，1H)，8.23-8.20 (dd, J=2.2 & 7·8 Hz，1H)， 131423 -220- 200848024 8.08-8.06 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.87 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.56-7.54 (dd，J=2.2 & 7·9 Hz，1H)，7.47-7.45 (d，J=8.7 Hz, 1H)，7.19-7.09 (m，4H)，7.00-7.69 (d， J=16.0 Hz，1H)，6.67-6.63 (d，J=16.0 Hz，1H)，4.82 (m，1H)，3.18 (m，1H)， 2·98 (m，1H) ppm.分析 HPLC RT : 6.218 分鐘（方法C，8 分鐘梯 度液）。 實例105 (S，E)-l-(4-氯基_2_(3-(1-(4-(甲氧羰基）苯基胺基）-i-g同基-3_苯基丙 -2-基胺基）-3-酮基丙_1·烯基）苯基）-iH-l，2,3-三嗤-4-魏酸乙酯
實例105係以如關於實例3所述之類似方式，經由在醯胺 偶合步驟中’以中間物5置換1C而製成。LCMS m/z 602.0 [M+H]^. lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ ： 8.74 (s, 1H)5 7.85-7.82 (m5 2H)，7.54-7.44 (m，3H)，7.16-7.07 (m，4H)，7.07 (d，】=15·7 Hz，1H), 6.67 (d，J=15.7 Hz，1H)，4·72 (m，1H)，4_33 (q5 2H)，3.78 (s，3H)，3.11 (m，1H)， 2.96 (m，1H)，1.29 (t，3H) ppm·分析 HPLC 滯留時間 7 153 分鐘（方 法C，8分鐘梯度液）。 實例106 (S，E)-l-(2-(3-(l-(4-羧基苯基胺基）小酮基-3-苯基丙_2_基胺基）-3_ 酮基丙小浠基）-4-氣苯基）-1凡1，2,3-三嗤-4_羧酸 131423 -221 - 200848024
根據實例2，實例105之水解作用，提供實例106，為白色 固體（10 毫克，7%)。LCMS m/z 560·0 [M+H]+. iH NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 : 9.10 (s，1H)，8.61 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.93-7.89 (m，3H)， 7.73-7.66 (m，4H)，7.29-7.17 (m，5H)，6·92-6·83 (d(AB)，2H)，4.81-4.75 (m， 1H)，3.12 (m，1H)，2·94 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT ·· 6325 分鐘（方 法C，8分鐘梯度液）。 實例107 (S，E)-N-(1_(4-(1H-四唑-5-基）苯基胺基）_3_(4_氟苯基）小酮基丙烷 •2-基）-3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺
實例107係以如關於實例43所述之類似方式製成。LCMS : m/z 559.4 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (1H, s)? 9.84 (1H，s)，8.62 (1H，d，J=8.08 Hz)，7.91-8.06 (3H，m)，7.64-7.85 (4H，m)，7.30 (2H，dd，J=8.46, 5_68 Hz), 7·10 (2H，t，J=8.84 Hz)，6.72-6.92 (2H，m)， 4.69-4.80 (1H，m)，3.08 (1H，dd，J=14.02, 4.93 Hz)，2.91 (1H，dd，J=13.77, 9.47 Hz) ppm·分析HPLC RT: 5.61分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例108 (Ε)-Ν-(1-(4-(1Η-四唑-5-基）苯基胺基）小酮基-3-苯基丙-2-基）-3-(5- 131423 -222- 200848024 氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺
實例108係以如關於實例43所述之類似方式，自Boc-DL-苯丙胺酸開始而製成。LCMS : m/z 541 [Μ+Η]+· iHNMR : (400 MHz，DMSO-d6) (5 10.51 (s，1H)，9·84 (s，1H)，8.61 (d5 J=7.83 Hz，1H)， 7.92-8.09 (m，3H)，7.66-7.82 (m，4H)，7.13-7.33 (m，6H)，6.71-6.90 (m， 2H)，4.71-4.85 (m，1H)，3.09 (dd，J=13.77, 5.18 Hz，1H)，2.92 (dd，J=13.64, 9.35 Hz，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.53 分鐘（方法C，8 分鐘梯 度液）。 實例109 4-[(S)-2-[(E)-3-(5-氯基·2·四嗤-1-基-苯基）_丙稀醯基胺基]冰(ι，ι_ 二酮基-1 λ6 -硫代嗎福啉-4-基）-4-酮基·丁醯基胺基]-苯甲酸
109A· (S)-4-(4-(第三-丁氧幾基）苯基胺基）各(第三_丁氧羰基 胺基）-4-酮基丁酸：於（S>4-(亨氧基）-2-(第三-丁氧幾基胺基）冰 酮基丁酸（1.0克，3.09毫莫耳）與4-胺基苯甲酸第三-丁酯 (0.598克，3.09毫莫耳）在EtOAc (50毫升）中之溶液内，添加 DCC (0.766克，3.71毫莫耳）。5小時後，過濾反應混合物。 以EtOAc (2 X 25毫升）沖洗固體。將合併之濾液以1〇Μ Ηα、 131423 -223 - 200848024 水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 留物溶於MeOH (50毫升）中，添加5% pd/c，並將此漿液在氫 大氣（50 psi)下攪拌14小時。使漿液經過Celite(g)填充柱過濾。 以MeOH沖洗濾餅。使合併之濾液濃縮，獲得1〇9A (11克， 87%)。MS : m/z 409 [Μ+Η]+· 109Β· 4-[(S)-2-第三-丁氧羰基胺基_4_(ι，μ二酮基]；^硫代嗎 福琳-4-基）-4-酮基-丁酼基胺基]-苯甲酸第三_丁酯：標題化合 物係根據實例48A製成。LCMS : m/z 526 [Μ+Η；Γ. 實例109 :根據實例55中所述之程序，ι〇9Β以4.0Μ HC1/二 氧陸圜之去除保護，接著與55e之醯胺偶合，獲得實例1〇9。 LCMS ' m/z 602 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ · 10.06 (1H, s)，9·45 (1H，s), 7.86-7.94 (3H，m)，7.55-7.66 (3H，m)，7.48-7.53 (1H，m)， 7.10 (1H，d，J=15.41 Hz)，6.68 (1H，d，J=15.41 Hz), 4.91-5.03 (1H，m)，3.94 (5H，s)，2.96-3.09 (3H，m)5 2.85-2.95 (1H，m)，2·75_2·82 (1H，m) ppm.分 析HPLC RT : 4·85分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例110 (S，E)-4-(2-(3-(5·氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）爷基胺基甲酸2-甲氧基乙酯
110A. 4-胺基芊基胺基甲酸2-甲氧基乙酯：於0°C下，將2-甲氧基碳氣酸乙酯（〇·〇75克，〇·540毫莫耳）逐滴添加至4-(胺 基甲基）苯基胺基甲酸第三-丁 _ (0·10克’ 0·450毫莫耳）與吡 131423 -224- 200848024 啶（0.055毫升，0.675毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内。將 混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮。使殘留物溶於EtOAc (15毫升）中，以1·0Μ HC1 (3 X 3毫升）、水、鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使此物質溶於MeOH中，並 添加4.0M HC1 (2毫升，在二氧陸圜中）。將反應混合物連續 攪拌12小時，且蒸發至乾涸。使殘留物溶於EtOAc (20毫升） 中，並以飽和NaHC03溶液處理，及攪拌。10分鐘後，分離 有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得 110A。LCMS : m/z 325.4 [Μ+ΗΓ. 實例110 ··使110A溶於EtOAc (10毫升）中，並個別添加 (S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-3-苯基丙酸（0.119克，0.450毫莫耳） 與DCC (0.111克，0.540毫莫耳）。將混合物攪拌過夜。將混 合物以1.0M HC1溶液、水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及濃縮。藉由溶解於MeOH (5毫升）中，並以4·0Μ HC1 (2毫升，在二氧陸圜中）處理，及攪拌，使胺去除保護。2 小時後，使反應混合物蒸發至乾涸。使殘留物溶於EtOAc (20 毫升）中，且以飽和NaHC03溶液處理，並攪拌。10分鐘後， 分離有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使自由態鹼溶於THF (5毫升）中，並添加1C ((U13克， 0.450 毫莫耳）、TEA (0.188 毫升，1.350 毫莫耳）、BOP 試劑（0.239 克，0.540毫莫耳）。1.5小時後，將反應混合物於EtOAc與水 之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及濃縮。藉逆相預備HPLC純化（MeOH/水/TFA)， 在凍乾後，獲得實例110 (32毫克，11%)，為白色固體。LCMS : 131423 -225 - 200848024 m/z 605 [Μ+Η]+· 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 10.16 (1H，s)，9·84 (1H，s)，8·55 (1H，d，J=8.25 Hz)，7.93 (1H，d，J=2.20 Hz)，7.68-7.78 (3H， m)，7·48 (2H，d，J=8.24 Hz)，7.26 (4H，d，J=4_40 Hz)，7.13-7.20 (3H，m)， 6.75-6.93 (2H，m)，4.67-4.84 (1H，m)5 4.03-4.15 (4H，m)，3·44-3·52 (2H， m)，3·24 (3H，s)，3.05 (1H，dd，J=13.74, 4_95 Hz)，2.89 (1H，dd，J=13.47, 9.07 Hz) ppm.分析HPLC RT: 6.37分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例111 (S，E)-4-(2-(3-(5-氣基-2-(1Η·四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）·3-苯基 丙醯胺基）爷基胺基甲酸曱酯
111A. 4-胺基苄基胺基甲酸甲酯：標題化合物係以如關於 實例110A所述之類似方式製成。LCMS : m/z 181.2 [M+H]' 實例111係以如關於實例3所述之類似方式製成，為白色 固體。LCMS: m/z 560 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 10.16 (1H，s)，9.84 (1H，s)，8.55 (1H，d，J=8.24 Hz)，7.93 (1H，s)5 7.67-7.78 (2H， m)，7.63 (1H，t，J=5.77 Hz)，7.48 (2H，d，J=8.25 Hz)，7.13-7.31 (7H, m)， 6.74-7.00 (2H5 m), 4.68-4.80 (1H5 m5 J=4.95 Hz)5 4.11 (2H5 d5 J=6.05 Hz)5 3.53 (3H，s)5 3.05 (1H，dd，J=13.74, 4·95 Hz)，2.89 (1H，dd，J=13.47, 9.07 Hz) ppm·分析HPLC RT : 5.54分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例112 (S，E)_4_(2-(3-(5氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）苯基胺基甲酸2-甲氧基乙酯 131423 •226- 200848024
實例112係以如關於實例3所述之類似方式製成。LCMS : m/z 560 (M+H，氯同位素）_ iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 10.09 (1H，s)，9.84 (1H，s)，9.66 (1H，s)，8.54 (1H，d，J=8.24 Hz)，7·92 (1H，d， J=2.20 Hz)，7.66-7.78 (2H，m)，7.41-7.49 (2H，m)，7·30_7·4〇 (2H，m)，7·26 (4H，d，J=4.40 Hz)，7·14-7·20 (1H，m)，6.71-6.97 (2H，m)，4.62-4.80 (1H， m)，4.11-4.36 (2H，m)，3.50-3.58 (2H，m)，3.27 (3H，s)，3_〇4 (1H，dd， J=13.74, 5.50 Hz), 2·88 (1H, dd，J=13_74, 9.34 Hz) ppm·分析 HPLC 滞 留時間6·43分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例113
(E)-3-(5-氣基-2-四嗤-1-基苯基）_N-{(S)}_1-[4_(1，1-二酮基 _丨又6_硫 代嗎福淋-4-基）-本胺甲醯基]-2-笨基-乙基丙烯酿胺，tfa鹽 實例113係根據關於貝例3所採用之程序，經由市購可得 4_(1H-四唑基）苯胺與4_(1，1_二酮基·丨人6_硫代嗎福啉斗基）_苯 胺之偶合而製成。MS · m/z 606.5 [M+H]+. 1H (4Ό0 MHz DMSO-d6) 5 10.02 (1Η，s)，9.84 (1Η，s)，7·92 (1Η，d，J=2.20 Ηζ)， 7.67-7.79 (2H，m)，7·43 (2H，d，】=9·34 Hz)，7.23-7.29 (4H, m)，7.14-7.21 (1H，m)，6.97 (2H，d，J-9.34 Hz)，6.77-6.90 (2H，m)，4·62·4·82 (1H，m) 131423 -227- 200848024 3·63-3·74 (4H，m)，2.83-3.14 (6H，m) ppm·分析 HPLC RT : 5.25 分鐘 (方法C ’ 8分鐘梯度液）。 實例114 (S，E)-3-(5-氣基_2-(1Η_四唑基）苯基）_N-〇酮基-3-苯基-1-(4-(脲 基甲基）苯基胺基）丙-2_基）丙烯醯胺
實例114係根據關於‘實例3所採用之程序，經由市購可得 4_(1H_四唑-5-基）苯胺之偶合而製成。LCMS ·· m/z 545 [M+H]+. 1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 10.13 (1Η，s)，9·84 (1Η，s)，8.53 (1Η，d， J=8.08 Hz)，7·92 (1H，d5 J=2.27 Hz)，7·67-7·78 (2H，m)，7·47 (2H，d，J=8.59 Hz)，7.25 (4H，d，J=4.29 Hz)，7.13-7.22 (3H，m)，6.76-6.94 (2H，m)，6.33 (1H，s)，5·48 (2H，s)，4·74 (1H，d，J=4.80 Hz)，4·10 (2H，d，J=5.81 Hz)， 3.01-3.15 (1H，m)，2.84-2.97 (1H，m) ppm.分析 HPLC RT : 5.04 分鐘 (方法C，8分鐘梯度液）。 實例115 (S，E)-3-(4-(2-(3-(5氯基-2-(1Η·四。坐-1-基）苯基）丙稀酿胺基）-3-苯 基丙醯胺基）苯胺甲醯基氧基）丙酸
115A· 3-(4-硝基苯基胺甲醯基氧基）丙酸第三-丁酯：於室溫 下，將1-異氰酸基斗硝基苯（0.50克，3.05毫莫耳）、3-羥基丙 131423 •228 - 200848024 酸第三-丁酯（0.534克’ 3.66毫莫耳）及三乙胺（〇 849毫升，6 〇9 毫莫耳）添加至THF (30.5毫升）中。在攪拌15小時後，使反 應混合物濃縮至矽膠上，並藉急驟式層析純化（4〇克管柱， 100% DCM)，而得 115A，為琥珀色固體。LCMS: m/z 311 [M+H]+. 115B· (S)-3-(4_(2-胺基-3-苯基丙醯胺基）苯胺甲醯基氧基）·丙 酸，TFA鹽：將115A在5:1丙酮_h2〇 (16毫升）中之溶液以鋅 (0.996克’ 15.23笔莫耳）與氣化錢（1 630克，30.5毫莫耳）處理， 並於室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，以Et〇Ac (200毫 升）稀釋，且經過Cdite®填充柱過濾，並以Et〇Ac沖洗濾餅。 將合併之濾液以水（200毫升）、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及濃縮，而得粗製3-(4-胺基苯基胺甲醯基氧基)_ 丙酸第三-丁酯。根據關於實例43A所述之程序，使殘留物 溶於EtOAc (20毫升）中，並添加（S)_2_(第三_丁氧羰基胺基）_3_ 苯基丙酸（0.808克’ 3.05毫莫耳）與n，N’-二環己基碳化二亞胺 (0.629 克，3.05 毫莫耳），而得 115B (0.838 克，57%)。LCMS : m/z 372 [M+H]' 實例115 :根據關於實例55所述之程序，115B與55e之醯胺 偶合，獲得實例115。LCMS: m/z 604 (M+H，氣同位素）· 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 10.08 (1Η，s)，9·83 (1Η，s)，9·58 (1Η，s)，8.52 (1Η，d，J=8.08 Ηζ)，7·92 (1Η，d，J=1.77 Ηζ)，7.65-7.78 (2Η，m)，7.41-7.49 (2H，m)，7.31-7.39 (2H，m)，7.25 (4H，d，J=4.29 Hz)，7.13-7.22 (1H，m)， 6.72-6.91 (2H，m)，4.62-4.82 (1H，m)，4.24 (2H，t，J=6.06 Hz)，2.99-3.13 (1H，m)，2·88 (1H，dd，J=13.64, 9.35 Hz)，2.60 (2H，t，J=6.06 Hz) ppm·分 析HPLC RT : 5·42分鐘（方法c，8分鐘梯度液）。 131423 -229- 200848024 實例116 (S，E)-3-(3-(4-(2-(3-(5_氯基-2-(1Η-四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）·3-苯基丙醯胺基）苯基）脲基）丙酸甲酯
實例116係以如關於實例115所述之類似方式製成。 LCMS ·· m/z 617 (Μ+Η，氯同位素）· 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 9·49 (1H, s)，7·96 (1H，d，J=1.77 Hz)，7.61-7.66 (1H，m)，7.53-7.58 (1H，m)， 7·29_7·36 (2H，m)，7·23-7·29 (6H，m，J=4.80 Hz)，7·15·7·22 (1H，m)，7.08 (1H，d，J=15.66 Hz)，6.75 (1H，d，J=15.41 Hz)，4.73-4.80 (1H，m)，3.68 (3H，s)，3.41-3.50 (3H，m)，3.10-3.20 (2H，m)，2·97-3·06 (1H，m)，2·55 (2H， t，J=6.32 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 5.46 分鐘（方法 C，8 分鐘梯 度液）。 實例117 (S，E)_4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑_1_基）苯基）丙烯醯胺基）·3-苯基 丙醯胺基）苯基胺基甲酸吡啶-2-基甲酯，TFA鹽
實例117係以如關於實例115所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 624 [M+H]+. NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 10.11 (1H5 s)，9.76-9.89 (2H，m)，8.49-8.62 (2H，m)，7·92 (1H，d，J=2.20 Hz)，7.79-7.88 131423 -230- 200848024 (1H，m，J=7.70, 7.70 Hz)，7.66-7.77 (2H，m)，7.43-7.49 (3H，m)，7.32-7-41 (3H，m)，7·26 (4H，d，J=4.40 Hz)，7.13-7.21 (1H，m)，6.75-6.90 (2H，m)， 5.19 (2H, s)，4.67-4.78 (1H5 m)，3.05 (1H，dd，J=13.74, 4_95 Hz)，2.88 (1H， dd，J=13.74, 9_34 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 6.88 分鐘（方法 D，15 分鐘梯度液）。 實例118 4-((S)-2-((E)-3-(5-氯基·2-(1Η·四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基丙醯胺基）苯基胺基甲酸（(S)-5_酮基四氫呋喃-2-基）曱酯
實例118係以如關於實例115所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 631 [M+H]+. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (1H? s)，9·84 (1H，s)，9.71 (1H，s)，8·55 (1H，d，J=8.25 Hz)，7.92 (1¾ d，J=2.20 Hz)，7.68-7.76 (2H，m)，7.43-7.48 (2H，m)，7.37 (2H，d，J=8.25 Hz)，7.26 (4H，d，J=4.40 Hz)，7.14-7.22 (1H，m)，6.77-6.90 (2H，m)，4.67-4.82 (2H， m)，4.23-4.31 (1H，m)，4·11·4·21 (1H，m)，3.05 (1H，dd5 J=13.74, 4_95 Hz)， 2·88 (1H，dd，J=13.74, 9.34 Hz)，2.51-2.60 (2H，m)，2.20-2.33 (1H，m)， 1.88-2.02 (1H，m)，1.44-1.78 (3H，m)，0.96-1.30 (3H，m) ppm.分析 HPLC RT : 7·67分鐘（方法D，15分鐘梯度液）。 實例119 (S，E)-3-(3-(4-(2-(3_(5_ 氯基-2_(1H-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基丙醯胺基）苯基)脲基）丙酸 131423 -231- 200848024
實例119係以如關於實例115所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 604 [M+H]+. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (1H5 s)，10.00 (1H, s)，9·84 (1H，s)，8·51 (1H，d，J=8.08 Hz)，8·46 (1H，s)，7.92 (1H，d，J=2.02 Hz)，7.67-7.79 (2H，m)，7·39 (2H，d，J=9.09 Hz)，7.23-7.32 (6H，m)，7.14-7.21 (1H，m)，6.76-6.90 (2H，m)，6·15 (1H，t，J=5.94 Hz)， 4.66-4.80 (1H，m，J=5.05 Hz)，3.20-3.30 (2H，m)，3.00-3.11 (1H，m，J=5.31 Hz)，2·82-2·93 (1H，m) ppm_ 分析 HPLC RT : 5.18 分鐘（方法 C，8 分鐘梯度液）。 實例120 (S，E)-3-(5-氣基-2-(1Η-四 σ坐-1-基）苯基)-Ν-(1-嗣基-3-苯基-1-(4-(3-(^比 啶-2-基甲基)脲基）苯基胺基）丙-2-基）丙烯醯胺，TFA鹽
120A· 1-(4-硝基苯基）-3·(吡啶-2·基曱基)脲：標題化合物係以 關於115A之類似方式，使用2-胺基甲基吡啶作為脲形成劑 而製成。LCMS : m/z 273.3 120B· (S>1-酮基-3-苯基小(4_(3七比啶-2-基甲基）脲基）苯基胺 基）丙-2-基胺基曱酸第三-丁酯：標題化合物係以類似關於 115B所採用之方式製成。LCMS : m/z 490 [M+H]+. 131423 -232- 200848024 實例120 :標題化合物係根據實例3所述之程序製成。 LCMS ： m/z 623 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (1H, s)，9·85 (1H, s)，8_88 (1H，s)，8·65 (1H，d，J=4.83 Hz)，8.55 (1H，d，J=8.35 Hz)，8.13 (1H，t，J=7.47 Hz)，7·92 (1H，d，J=2.20 Hz)，7.68-7.79 (2H，m)， 7.54-7.66 (2H，m)，7.14-7.47 (9H，m)，6·75·6·95 (3H，m)，4.67-4.78 (1H， m)，4.50 (2H，d，J=4.39 Hz)，3.04 (1H，dd，J=13.62, 4.83 Hz), 2·88 (1H，dd， J=13.62, 9·23 Hz) ppm.分析 HPLC RT : 4.42 分鐘（方法 C，8 分鐘 梯度液）。 實例121 (S，E)-4-(2-(3-(5_氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3_苯基 丙醯胺基）苯基胺基甲酸吡啶-4-基甲酯，TFA鹽
實例121係以如關於實例120所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 604 [M+H]+. NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 10.12 (1H, s)，9·84 (1H，s)，8·73 (1H，s)，8·64 (1H，d，J=3.95 Hz)，8·56 (1H，d，J=7.91 Hz)，8.04 (1H，d，J=7.91 Hz)，7·92 (1H，d，JN1.76 Hz)，7.68-7.81 (2H，m)， 7.60 (1H，dd，J=7_91，4_83 Hz)，7.43-7.50 (2H，m)，7.37 (2H，d，J=8.79 Hz)， 7.14-7.30 (5H，m)，6.75-6.91 (2H，m)，5.21 (2H，s)，4.66-4.76 (1H，m)，3.04 (1H，dd，J=13.40，5.05 Hz)，2.88 (1H，dd，J=13.62, 9·23 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 4.57分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例122 (S，E)-4-(3-(4-(2-(3-(5-氯基·2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3- 131423 -233 - 200848024 苯基丙醯胺基）苯基）脲基）丁酸甲酯 N—N I // \\
實例122係以如關於實例120所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 632 [M+H]+. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (1H5 s)，9·85 (1H，s)，8.54 (1H，d，J=8.35 Hz)，8.33 (1H，s)，7.92 (1H，d，J=2.20 Hz)，7.66-7.77 (2H，m)，7·35_7·45 (2H，m)，7.12-7.32 (7H，m) 6.76-6.93 (2H，m)，6.12 (1H，t，J=5.93 Hz)，4.66-4.76 (1H，m)5 3.58 (3H，s)，3.00-3.14 (3H，m)，2.88 (1H，dd，J=13.62, 9·23 Hz)，2·32 (2H，t，J=7.25 Hz)，1.60-1.74 (2H，m) ppm·分析HPLC RT: 5.63分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例123 (S，E)-4-(2-(3-(5_氯基-2_(1H-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）苯基胺基甲酸吡啶-3-基甲酯，TFA鹽
實例123係以如關於實例115與120所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 624 [M+H]+. !H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) 5 10.12 (1H? s)，9·84 (1H，s)，8.73 (1H，s)，8·64 (1H，d，J=3.95 Hz)，8·56 (1H，d，JK7.91 Hz)，8·04 (1H，d，J=7.91 Hz)，7·92 (1H，d，J=1.76 Hz)，7.68-7.81 (2H，m)， 7.60 (1H，dd5 J=7.91，4.83 Hz)，7·43·7_50 (2H，m)，7·37 (2H，d，J=8.79 Hz)， 7.14-7.30 (5H，m)，6.75-6.91 (2H，m)，5·21 (2H，s)，4.66-4.76 (1H，m)，3.04 131423 -234- 200848024 (1H，dd，J=13.40, 5·05 Ηζ)，2·88 (1H，dd，J=13.62, 9.23 Hz) ppm.分析 HPLC RT : 4·70分鐘（方法c，8分鐘梯度液）。 實例124 l-(4-((S)-2_((E)-3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基>3·苯
基丙醯胺基）苯胺甲醯基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯 N-N
實例124係以如關於實例120所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 672 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (1H? s)，9·84 (1H，s)，8.52 (1H，d，J=8.34 Hz)，8·46 (1H，s)，7·92 (1H，d，J=2.02 Hz)，7.68-7.77 (2H，m)，7.32-7.43 (4H，m)，7·26 (4H, d，J=4.29 Hz)， 7.13-7.22 (1H，m)，6.77-6.93 (2H，m), 4.66-4.78 (1H，m)5 4·07 (3H，q， J=7.07 Hz)，3.85 (1H，s)，2.83-3.13 (4H，m)，1·93 (1H，s)，1.61 (2H，d， J=9.09 Hz)，1.43 (1H，s)，1·18 (3H，t，J=7.07 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 5.98分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例125 l-(4-((S)-2-((E)-3-(5-氣基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基丙醯胺基）苯胺甲醯基）六氫吡啶-3·羧酸
按實例2，使實例I24水解，獲得實例I25。LCMS : m/z 644 131423 -235 - 200848024 [Μ+Η]+· iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 12.39 (1H，寬廣 s·)，10·05 (1H，s)，9·85 (1H，s)，8·55 (1H，d，J=8.35 Hz)，8·47 (1H，s)5 7·93 (1H，d， JN2.20 Hz)，7.66-7.78 (2H，m)，7.31-7.42 (4H, m)，7.26 (4H，d，J=3.95 Hz)， 7.14-7.21 (1H，m)，6·77-6·89 (2H，m)，4_66-4·77 (1H，m)，4.07-4.15 (1H，m5 J=3.08 Hz)，3·86-3·95 (1H，m，J=13.18 Hz)，3.05 (1H，dd，J=13.62, 5.27 Hz), 2.80-2.97 (3H，m)，2·29·2·40 (1H，m)，1.90-2.00 (1H，m，J=12.74 Hz)， 1.34-1.69 (3H，m)ppm_ 分析HPLCRT: 5·47 分鐘（方法C，8 分鐘 梯度液）。 實例126 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η_四唑·1·基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）-2-氟苯基胺基甲酸甲酯
126A· 2-氟基-4_硝基苯基胺基曱酸曱醋：於〇°c下，將碳氯 酸曱酯（0.121克，1.281毫莫耳）逐滴添加至2-氟基斗硝基苯胺
(0.20克，1.281毫莫耳）與吡啶（0_207毫升，2.56毫莫耳）在DCM (15毫升）中之溶液内。1小時後，使反應混合物濃縮。使所 形成之油溶於EtOAc中，以1.0MHC1溶液（3x50毫升）、水、 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得126A。 LCMS · m/z 213 [M-H]'. 實例126.根據實例3，使化合物126A轉化成標題化合物實 例 126。LCMS : m/z 564 [Μ+Η]+· 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 10.35 (1H，s)，9·84 (1H，s)，9.19 (1H，s)，8.59 (1H，d，J=7.70 Hz)，7.93 (1H， 131423 -236- 200848024 s)，7.68-7.77 (2H，m)，7.54-7.62 (1H，m)，7.47 (1H，t，J=8_52 Ηζ)，7·24-7·30 (4H，m)，7.16-7.22 (2H，m)，6·75·6·93 (2H，m)，4.66-4.77 (1H，m)，3.63 (3H，s)，3.05 (1H，dd，J=14.02, 5.22 Hz)，2.89 (1H，dd，J=13.74, 9.34 Hz) ppm·分析HPLC RT : 5·57分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例127 (S，E)-2-(2-(3-(5-氯基_2-(1Η-四嗤_1_基）苯基）丙烯醯胺基）_3_苯丙 醯基）-1，2,3,4-四氫異p奎淋-6-基胺基甲酸甲酯
N—N
127A. 1，2,3,4-四氫異峻淋-6-基胺基甲酸曱醋：於已冷卻至〇 °C之DCM (10毫升）與吡啶（2毫升）中之6-胺基-3,4-二氫異口奎 啉-2(1H)-羧酸第三-丁酯（0_58克，2.336毫莫耳）内，添加氯曱 酸甲酯（0.217毫升，2.80毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，並 攪拌24小時，以水（10毫升）使反應淬滅，且以醋酸乙_(3χ 30毫升）萃取。將合併之有機層以〇·1Ν HC1 (10毫升）、飽和 NaHC〇3、鹽水（10毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。以石夕膠 層析純化，使用己烷與醋酸乙酯作為溶離劑，獲得〇 65克黃 色固體’使其再洛於DCM (10宅升）中。於此溶液中添加tfa (3毫升），並攪拌24小時。使反應混合物濃縮，且以飽和 NaHC〇3 (15毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 30毫升）萃 取。將合併之有機層脫水乾燥（MgSOJ，而得127A，為黃色 固體（0.38 克，79%)。MS m/z 207.2 (Μ+Η)+· 實例127係以如關於實例62所述之類似方式製成。1Η 131423 -237- 200848024 (400 MHz，CD3OD) 5 : 9·49 (1H, d，J=1.52 Ηζ)，7·95 (1H，dd，J=11.50, 2.15 Hz)，7.61-7.70 (1H，m)，7.51-7.58 (1H，m)，7.12-7·24 (6H，m)5 6.99-7.09 (2H，m)，6.66-6.79 (2H，m)，5·16·5·23 (1H，m)，4.47-4.62 (2H， m)，3.71 (3H，s)，3.52-3.73 (1H，m)，2.94-3.13 (3H，m)，2.70 (2H，寬廣 s.) ppm· LCMS m/z 586.4 [M+H]+ ·分析 HPLC RT: 8.90 分鐘（方法 D)。 實例128 (R，E)-4-(2-(3-(5-氣基四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）苯基胺基甲酸曱酯
實例128係以如關於實例3所述之類似方式，經由以Boc-D-苯丙胺酸置換Boc-L-苯丙胺酸而製成。！^]^8111^ 546.3|>1+11]+· 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 9·40 (1H，s)，7.87 (1H，d，J=2.27 Hz)， 7.52-7.58 (1H，m)，7·46 (1H，d，J=8.59 Hz)，7.25 (4H，s)，7.14-7.20 (4H，m)， 7·06-7·13 (1H，m)，6·98 (1H，d，J=15.66 Hz)，6.66 (1H，d，J=15.66 Hz)， 4·66_4·72 (1H，m)，3·62 (3H，s)，3·00·3_13 (1H，m)5 2.93 (1H，dd，J=13_52, 7.96 Hz) ppm.分析 HPLC RT : 8.76 分鐘（方法 d)。 實例129
CI (S，E)-3-(5-氯基-2-(lH-四唾_丨-基）苯基）_N_(1_酮基小(3_酮基異二 氫啕哚-5-基胺基）-3-苯基丙_2_基）丙稀醯胺 131423 -238 - 200848024
舰·⑻-2-胺基仰-縣異二氫心基>3_苯基丙酿胺， ΤΜ鹽：於醋酸乙醋（10毫升）中’添加卜胺基異二氮十朵小 _ (100毫克’ 0.675毫莫耳）、⑻_2_(第三·丁氧裁基胺基)_3苯 基丙酸（179毫克，0.675毫莫耳）及DCC (2〇9毫克，1〇12毫莫 耳）。將反應混合物攪拌24小時，以醋酸乙酯稀釋，並過濾。 將濾液以10%檸棣酸（1 X 10毫升）、鹽水洗滌，及脫水乾燥 (MgS〇4 )。使粗產物藉石夕膠層析純化（dqv[與0*40% MeOH作為 溶離劑），而得白色泡沫物（0.192克）。使泡沫物再溶於DCM (5毫升）中，並在此溶液中添加TFA (2毫升）。1小時後，濃 縮反應物’獲得129A (0·29克，105%)，為褐色油。[CMS m/z 296.3 [M+H]' 實例129 :根據實例55中所述之程序，使化合物U9A與55E 偶合。LCMS m/z 528.4 [M+H]+· 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 10.39 (1H，s)，9·85 (1H，s)，8·63 (1H，d，J=8.25 Hz)，8·56 (1H，s)，8.00 (1H， s)，7.94 (1H，d，J=2.20 Hz)，7·69-7·79 (2H，m)，7·64 (1H，dd，J=8.24, 2.20 Hz)，7.49 (1H，d，J=8.25 Hz)，7.23-7.31 (2H，m)，7.15-7.21 (1H，m)， 6.77-6.97 (2H，m)，4.76 (1H，d，J=14.29, 8.79 Hz)，4.31 (2H，s)，3.08 (1H， J=13.74, 5.50 Hz)，2·92 (1H，dd，J=13.74, 8·79 Hz) ppm.分析 HPLC RT : 6.88分鐘（方法D)。 實例130 (S，E)_3-(5-氣基·2-(1Η-四也-1·基）苯基）-N-(l-嗣基-1-(1-闕基-1，2-二 氫異π奎淋-6-基胺基）_3_苯基丙-2-基）丙稀酿胺 131423 -239- 200848024
N—N
130Α· 6-胺基異喹啉-1(2H)-酮：於甲苯（4毫升）中，添加卜 溴基異喳啉-1(2H)-酮（0·5克，2.232毫莫耳）、二苯基甲亞胺 (0.447 毫升，2.68 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ (0.973 克，1.562 毫莫耳）及 第三-丁醇鈉（0.643克，6.69毫莫耳）。使漿液以ν2脫氣1〇分 鐘，接著添加參（二苯亞甲基丙酮）二把⑼（0.101克，〇出毫 莫耳），並將反應混合物加熱至105°C，歷經72小時。接著 添加羥胺鹽酸鹽（0.279克，4.02毫莫耳）、醋酸鈉（0·439克，5.36 耄莫耳）及MeOH (20毫升），且將反應混合物於室溫下攪拌 72小時，濃縮，及藉矽膠層析純化（DCM與0-10% MeOH作為 溶離劑），而得130Α(0·32克，90%)，為黃褐色粉末。LCMSm/z 161.1 [M+H]+. 實例130 :標題化合物係根據下述關於實例4所採用程序 之順序製成。LCMS m/z 540 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ : 11.10 (lH，d，J=5.31 Hz)，10.53 (lH，s)，9.80-9.89 (lH，m)，8.63 (1H， d，J=7.83 Hz)，8·11 (1H，d，J=8.84 Hz)，7·94 (2H，dd，J=7.58, 2.02 Hz)， 7.68-7.80 (2H，m)，7.55 (1H，dd，J=8.84, 2.02 Hz)，7.25-7.38 (4H，m)， 7.17-7.23 (1H，m)，7.08-7.17 (1H，m)，6·47 (1H，d，J=6.82 Hz)，4.72-4.84 (1H，m)，2·93 (1H，dd，J=13.64, 9.35 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 6.92 分 鐘（方法D)。 實例131 (S)-N-(3-胺基-1H-啕唑-6-基）-2-(2-(5-氣基-2-(1Η-四唑-1-基）苯硫 131423 -240- 200848024 基）乙酿胺基）-3_苯基丙酿胺
N—N
// \\ 131A_ 2-(5-氣基-2-(1Η-四唑-1_基）苯硫基）醋酸甲酯·使甲苯 (30宅升）中之2-(二甲基錫烧基硫基）醋:酸甲g旨（Dickens等人， 斯 1991，47(40)，8621 ’ 3.38 克，12.56 毫莫耳）與 56A (3.5 克，11.42 毫莫耳）脫氣10分鐘，接著添加肆（三苯膦）鈀⑼（〇·66〇克， 〇_571毫莫耳）。然後，將反應混合物加熱至i〇9〇c，歷經24 小時。使反應混合物冷卻，以EtOAc (50毫升）稀釋，並以10% KF水溶液（30毫升）使反應淬滅。將有機層以鹽水（3〇毫升） 洗滌’及脫水乾燥（MgS〇4)。使粗製物質經由矽膠層析純化 (EtOAc與己烷作為溶離劑），而得131Α (〇·65克，2〇%)，為深 褐色油。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 6 9·14 (1Η，s)，7.58-7.67 (1Η，m)， 7.36-7.52 (2Η，m)，3.70 (3Η，s)，3·60 (2Η，s) ppm· 131B. 2-(5-氣基-2-(lH_四唑-1-基）苯硫基）醋酸：於THF (i毫 升）與水（1.000毫升）中之131A (0.114克，0.400毫莫耳）内，添 加氫氧化鋰水合物（0.050克，1.201毫莫耳）。1·5小時後，以 IN HC1 (10毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 χ 3〇毫升）萃 取。將合併之有機層以鹽水（10毫升）洗滌，且脫水乾燥 (MgSOJ，及濃縮，而得ι31Β (0·1〇2克，94%)，為黃褐色固體。 MS m/z 271.2 (M+H)+. 131C· 2-(5_氣基-2-(1Η·四唑小基）苯硫基）醋酸2,5-二酮基四氯 峨咯-1-基酯··將131B (0·102克，0.377毫莫耳）與1-羥基四氫峨 131423 -241 - 200848024 咯-2,5-二酮（0.043 克，0.377 毫莫耳）在 THF(2 毫升）與 DMF (0·1 毫升）中合併，接著添加DIC (0.059毫升，0.377毫莫耳）。4 小時後’滤出白色固體，並以THF洗滌。所要之產物仍然 存在於濾液中，使其濃縮，獲得〇·2克131C，為暗色油，將 其使用於後續步驟中，無需進一步純化。MS m/z 368.3 (M+H)+. 實例131 ··按實例55，使131C (70毫克，0.190毫莫耳）與55D (56.2毫克，0.190毫莫耳）偶合，而得實例πΐ (47毫克，45%)， 為黃褐色固體。LCMS m/z 548.4 [Μ+Η]+. β NMR (400 MHz， CD3OD) δ : 9.54 (s，1H)，8·56 (1H，d，J=7.15 Hz)，8.00 (1H，s)，7.80 (1H， d，J=8.79 Hz)，7.71 (1H，d，J=2.20 Hz)，7.41-7.50 (2H，m)5 7.14-7.29 (4H， m)，7·03 (1H，d，J=9.34 Hz)，4.63-4.74 (1H，m)，3.65-3.70 (2H，s)，3.07-3.16 (1H，m)，2·97 (1H，dd，J=13.74, 7.70 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 6.47 分 鐘（方法D)。 實例132 (2S)-N-(3-胺基卜坐-6_基）-2-(2-(5-氯基-2-(1Η-四嗅-1-基）苯亞 磺醯基）乙醯胺基）-3-苯基丙醯胺，TFA鹽，異構物A :
132A· 2-(5-氣基-2-(1Η_四唑小基）苯亞磺醯基）醋酸2,5_二酮基 四氫p比洛-1-基酯：於THF (2毫升）與DMF (0.1毫升）溶液中， 添加56E (0.2克，0.698毫莫耳）、1-經基四氫p比洛_2,5_二酮（0.080 克，0.698毫莫耳）與DIC (0.109毫升，0.698毫莫耳）。72小時 後，濾出白色固體。使濾液濃縮成暗色油（〇·3克），使其繼 131423 -242- 200848024 續進行至下一步驟，無需進一步純化。LCMS m/z 348 [M+H]+. 實例132 :按關於實例55所述，使132A (90毫克，0.235毫莫 耳）與55E (69.3毫克，0.235毫莫耳）偶合，獲得實例132 (2毫 克，1.2%)。LCMS m/z 564·4 [Μ+Η]+· iH NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 8·42 (1H，s)，6.71-6-79 (2H，m)，6·42-6·54 (3H，m)，5.91-5.98 (4H，m)， 5·82-5·91 (2H，m)，3·39-3·47 (1H，m)，2·95 (1H，d，J=13_64 Hz)，2.54 (1H， d，J=13.64 Hz)，1.83-1.95 (1H，m)，1·65_1·73 (1H，m) ppm.分析 HPLC RT : 5.68分鐘（方法D)。 實例133 (2S)-N-(3-胺基σ坐-6-基）-2-(2-(5-氯基-2-(111-四 °坐-1-基）苯亞 磺醯基）乙醯胺基）-3-苯基丙醯胺，異構物B :
實例133係以白色固體（1毫克，0.6%)獲得，伴隨著實例 132。LCMS m/z 564.4 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 8.46 (1H，s)，6.86 (1H，d，J=1.52 Hz)，6_72 (1H，s)，6·47_6·58 (3H，m)，5·96-6·01 (4H，m)，5·91 (1H，d，J=5.81 Hz)，5·82 (1H，d，J=9.09 Hz)，3.45-3.58 (1H， m)，2·93 (1H，d，J=13.64 Hz)，2.61 (1H，d，J=13.39 Hz)，1.89-1.95 (1H，m)， 1.72-1.81 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 5.78 分鐘（方法 D)。 實例134 (S)-4-(2-(2-(5-氣基-2-(1Η·四唑小基）苯磺醯基）乙醯胺基）_3_苯基 丙醯胺基）苯甲酸 131423 -243 - 200848024
134Α· 2·(5-氣基-2-(1Η-四唑小基）苯石黃醯基）醋酸：於水（Μ毫 升）中之131B (0.42克’ 1.552毫莫耳）内，添加Na〇H (1·552毫升， 1.552毫莫耳）、碳酸氫鈉（1.043克，12.41毫莫耳）、接著為水 中之Oxone® (1.240克，2.017毫莫耳）。隨後添加另一當量之 Oxone®與NaHC〇3。將反應混合物在室溫下攪拌5天，以冷偏 亞硫酸氣納使反應泮滅’並以6N HC1酸化。將有機物質以 EtOAc (3 X 100毫升）萃取，以鹽水洗滌，及脫水乾燥 (MgS04)，而得 134A (0.45 克，96%)，為黃色固體。MS m/z 303.3 (Μ+Η)+· 實例134 :以類似實例4之方式，使134Α (7〇毫克，〇·231毫 莫耳）與（S)-4-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基）苯甲酸第三-丁醋偶 合，並以DCM/TFA去除保護，而得實例134 (16毫克，11.5%)， 為白色固體。LCMS m/z 569.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 8.14 (1H，s)，6_70 (1H，d，J=2.27 Hz)，6.51-6.61 (3H，m)，6·32 (1H，d， J=8.34 Hz)，6.24 (2¾ d，J=8.84 Hz)，5.87-5.93 (4H，m)，5.79-5.88 (1H，m)， 3·32 (1H，t，J=7.33 Hz)，2.92-3.10 (2H，m)，1.74-1.82 (1H，m)，1-64 (1H， dd，J=13.64, 8.08 Hz) ppm.分析 HPLC RT : 7·09 分鐘（方法 D)。 實例135 (S，E)-3-(5-氣基-2-(1Ιί-四 σ坐-1-基）苯基）-Ν-(1·3同基-1-(2_S同基 _1，2-二 氣峻p林-6-基胺基）-3-苯基丙-2-基）丙稀酿胺 131 松3 -244- 200848024
N—N ^ // \\
Cl h 〇 135A· (S)-l-酮基-1-(2-酮基·1，2,3,4·四氫p奎琳冬基胺基）-3-苯基 丙-2-基胺基曱酸第二-丁 g旨·按實例43A中所述，使用DCC， 使6-胺基-3,4-二氫喳啉-2(1H)-酮與（S)-2-(第三丁氧羰基胺 基）-3_苯基丙酸偶合，獲得135A。MS m/z 409 (M+H)+. 135B. (S)-2·胺基-N-(2-酮基-1，2-二氫峻琳·6_基）_3_苯基丙醯 胺：於甲苯中之135A (20毫升）内，添加DDq (0·560克，2·466 耄莫耳），並將混合物加熱至80°C，歷經24小時。以水（20 宅升）使反應淬滅，且以醋酸乙S旨（3 X 30毫升）萃取。將合併 之有機層以鹽水（20毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS04 )，藉矽 膠層析純化，而得60毫克褐色固體，使其以TFA/DCM去除 保護，以NaHC03 (15毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 25 毫升）萃取，以鹽水（10毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS04 )，獲 得 135B (40 毫克，10.5%)，為褐色固體。MS m/z 308.4 [M+H]' 實例135 :根據實例4，使135B與1C偶合，而得實例135。 LCMS m/z 540 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ： 11.71 (1H, s)，10.27 (1H，s)，9.85 (1H，s)，8·58 (1H，d，J=8.08 Hz)，7.94 (2H，d，J=4.42, 2·15 Hz)，7·87 (1H，d，J=9.60 Hz)，7.67-7.80 (2H，m)，7.56 (1H，dd，J=8.84, 2.27 Hz)，7·25·7·33 (5H，m)，7.18-7.23 (1H，m)，6·79-6·92 (2H，m)，6.48 (1H，dd，J=9.60, 1.77 Hz)，4.67-4.82 (1H，m)，3.09 (1H，dd，J=13.77, 5.43 Hz)，2·92 (1H，dd，J=13.64, 9·35 Hz) ppm.分析 HPLC RT ·· 6.81 分鐘 (方法D)。 131423 -245 - 200848024 實例136 ⑸-4-(2-(2-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯氧基）乙醯胺基>3_苯基丙
醯胺基）苯甲酸 N—N
136A. 5-氣基_2-(1Η-四唑-1-基）盼：於2-胺基_5·氯酚（1.9克， 13.23毫莫耳）中，添加原甲酸三甲酯（4·39毫升，39·7毫莫耳）， 接著為AcOH (30毫升）。使反應混合物在冰浴中冷卻，並於 其中添加疊氮化鈉（2.58克，39.7毫莫耳），且使其逐漸溫熱 至室溫。24小時後，將反應物加熱至75°c (油浴），歷經3小 時。使反應物冷卻，並以水使反應淬滅，以沉殿析出136A (1 克 ’ 38%)，為褐色固體。LCMS jn/z 197 2 [M+H]+. 136B· 2-(5_氣基-2_(1H-四ti坐-1-基）苯氧基）醋酸第三_丁 g旨：於 冷DMF (5毫升）溶液中，添加136Α (0·5克，2·54毫莫耳），接 著為2_溴基醋酸第三-丁酯（0·595克，3 〇5毫莫耳）與6〇% NaH (0.073克，3·05毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌24小時， 並以水（10毫升）使反應淬滅，且以醋酸乙酯（3 X 25毫升）萃 取。將有機層以水（10毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’及藉石夕膠層析純化（DCM與〇·1〇% MeOH作為溶離 劑），而得 136B (0·73 克，92%)，為褐色固體。LCMS m/z 311.3 [M+H]' 136C· 2-(5-氯基-2_(1H-四嗤-1-基）苯氧基）醋酸：於136B (0.73 克，2.349毫莫耳）中，添加DCM (5毫升）與TFA (2毫升）。將 131423 -246- 200848024 反應物在室溫下攪拌24小時，以水（ίο毫升）使反應淬滅， 並以DCM (3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水（1〇毫 升）洗滌，及脫水乾燥（MgS04)，而得136C(0.119克，19·8%)， 為白色固體。LCMS m/z 255.2 [Μ+Η]+. 136D· (S)-4-(2-(爷氧獄基胺基）-3-苯基丙醯胺基）苯甲酸第三_ 丁酯··根據實例3A，（S)-2-(苄氧羰基胺基）-3_苯基丙酸(2·6克， 8.69毫莫耳）與4-胺基苯甲酸第三-丁酯（1.679克，8.69毫莫耳） 之偶合，獲得136D (2·5克，61%)，為白色泡沫物。LCMS m/z 475.5 [Μ+Η]+· 136Ε· (S)-4-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基）苯甲酸第三-丁酯：使乙 醇（40毫升）中之化合物136D於50 psi下以10% Pd/C (0.2克）氫 化24小時。使反應物經過Celite®過濾，而得136E (1.45克， 76%)，為泡沫物。LCMS m/z 341.4 [M+H]' 實例136 :根據實例4，136C與136E之醯胺偶合，獲得實 例 136。LCMS m/z 521.4 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9·77 (1H，s)，7.95-8.00 (2H，m)，7·80 (1H，d，J=8.59 Hz)，7.65 (2H，d， J=8.84 Hz)，7.25-7.31 (1H，m)，7.23-7.28 (5H，m)，7.15-7.24 (1H，m)， 4.84-4.88 (1H，m)，4·79 (2H，d，J=1.52 Hz)，3·23 (1H，dd，J=13.77, 6.44 Hz)，3.04 (1H，dd，J=13.90, 8.59 Hz) ppm.分析 HPLC RT : 7.38 分鐘 (方法D)。 實例137 (S，E)-N-(1-(1H-p比嗤弁[3,4-b]p比ϋ定-3-基胺基）-l-S同基-3-苯基丙_2-基）_3-(5-氯基-2-(1Η-四唑_1_基）苯基）丙烯醯胺，TFA鹽 131423 -247- 200848024
137A· (S)-2-胺基-3-苯基-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基）丙醯 胺：以如實例3A之類似方式，使市購可得之1H_吡唑并[3,4_的 吡啶_3_胺偶合至（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基>3_苯基丙酸，並去 除保護，而得黃色固體，將其直接帶至下一步驟。LCMSm/z 182.2 [M+H]+.
實例137 :根據實例4，使137A偶合至1C，而得實例137。 LCMS m/z 514 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 : 13.26 (1H， s)，10·97 (1H，s)，9.86 (1H，s)，8.56 (1H，d，J=7.83 Hz)，8.49 (1H，dd， J=4.42, 1·64 Hz)，8·23 (1H，dd，J=8_21，1.64 Hz)，7.96 (1H，d，J=2.02 Hz), 7·66-7·80 (2H，m)，7.24-7.42 (4H，m)，7·21 (1H，t，J=7.20 Hz), 7.13 (1H， dd，J=8.21，4.42 Hz)，6.71-6.97 (2H，m)，4·83-4·99 (1H，m)，3·18 (1H，dd， J=13.77, 4·93 Hz)，2·99 (1H，dd，J=13.64, 9.35 Hz) ppm.分析 HPLC RT : 6.9分鐘（方法D)。 實例138 (S，E)-6-(2-(3-(5-氣基-2-(111_四嗤-1-基）苯基）丙稀酿胺基）-3-苯基 丙醯胺基）吡啶-3-基胺基甲酸甲酯
138A. (S)-l-(5-硝基吡啶_2_基胺基）-1-酮基-3-苯基丙_2-基胺基 甲酸第三-丁酯：138A係根據實例3A中所述之程序，經由以 131423 -248- 200848024 5-硝基吡啶-2-胺置換對-硝基苯胺而製成。LCMS m/z 387·4 [Μ+Η]' 138Β. (S)-l-(5-胺基吡啶-2_基胺基）-1-酮基-3-苯基丙-2-基胺基 甲酸第三-丁酯：使138A與鋅（0.123克，1.885毫莫耳）及氯化 銨（0.202克，3.77毫莫耳）在丙酮/水中反應。3小時後，使反 應物濃縮，並以醋酸乙醋（2 X 20毫升）萃取，以鹽水（10毫升） 洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。LCMS m/z 357 [M+H]+。將此粗產 物直接使用於下一步驟中。 138C. (S)-6-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基风啶-3-基胺基甲酸甲 酯，HC1鹽：根據實例3C中所述之程序，使138B轉化成標題 化合物，接著為以4N HC1/二氧陸圜之Boc-去除保護。LCMS m/z 315.4 [M+H]' 實例138 :根據實例3中所述之程序，使138C與1C偶合， 而得實例 138。LCMS m/z 547 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 9.51 (1H，s)，8·40 (1H，s)，7.98 (1H，d，J=2.27 Hz), 7.93 (2H，s)， 7.64-7.69 (1H，m)，7.54-7.60 (1H，m)，7.26-7.32 (4H，m)，7.18-7.25 (1H， m)，7·10 (1H，d，J=15,66 Hz)，6·76 (1H，d，J=15.41 Hz)，4·93-4_97 (1H，m)， 3·77 (3H，s)，3·26 (1H，dd，J=13.77, 6.19 Hz)，3.05 (1H，dd，J=13.64, 8.59
Hz) ppm.分析 HpLC RT : 7·21 分鐘（方法 D)。 實例139 (S，E)-N_(l-(苯并间異噚唑基胺基嗣基_3_苯基丙_2·基)·3_(5_ 氯基_2_(1Η，唑小基）苯基）丙烯醯胺 131423 -249- 200848024
標題化合物係以如關於實例4所述之類似方式，製自市 購可得之苯并[d]異吟唑·3·胺。LCMSm/zSl^pVI+Hr.iHNMR (400 MHz，CD3〇D) (5 : 9·52 (1H，s)，8.00 (1H，d，J=2.27 Hz)，7.89 (1H， d，J=8.08 Hz)，7.61-7.71 (2H，m)，7.56-7.62 (2H，m)，7.26-7.40 (5H，m)， 7.18-7.27 (1H，m)，7.13 (1H，d，J=15.41 Hz)，6·79 (1H，d，J=15.41 Hz)， 4.90-5.11 (1H，m)，3.23-3.32 (1H，m)，3.09-3.20 (1H，m) ppm.分析 HPLC RT : 8.31分鐘（方法d)。 實例140 (S，E)-N-(1-(1H-吲唑_3_基胺基）_l_酮基_3·苯基丙-2_基）-3-(5-氯基 -2-(1Η-四唑·1_基）苯基）丙烯醯胺
140Α. ΙΗ-蚓唑_3_胺：於EtOH (10毫升）中之2_氟基苯曱腈（1 毫升，9.08毫莫耳）内，添加肼（〇·855毫升，27.2毫莫耳），並 將反應物在微波中加熱至16〇°c，歷經20分鐘。LCMS m/z 134.1 (μ+ηγ。於真空中移除溶劑，並以水（1〇毫升）與醋酸乙酯（2〇 毫升）使殘留物淬滅。將有機層以水（1〇毫升）、鹽水（1〇毫升） 洗滌，脫水乾爍（MgS〇4)，而得140Α (0.1克，8.2%)，為油狀 物’將其直接使用於下一步驟中。 實例140:根據關於實例4所述之程序，使14队與1〇偶合。 131423 -250- 200848024 LCMS m/z 513 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ： 9.53 (1H, s), 7.99 (1H，d，J=2.27 Hz)，7.60-7.70 (2H，m)，7.54-7.62 (1H，m)，7.42-7.51 (1H，m)，7·07·7·42 (8H，m)，6.80 (1H，d，J=15.66 Hz), 4·96-5·09 (1H，m)， 3·23_3·33 (1H，m)，3.06-3.20 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 7.6 分鐘 (方法D)。 實例141 (S，E)-3-(2-(3-(5-氯基-2-(lH-四峻-1-基）苯基）丙稀醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）苯并[d]異嘮唑-5-基胺基曱酸甲酯
141A· 3-氰基-4-氟苯基胺基甲酸甲酯：根據3C中所述之程 序，使5-胺基-2-氟基苯甲腈轉化成141A。LCMS m/z 195.3 [M+H]' 141B· 3-胺基苯并[d]異噚唑-5-基胺基甲酸甲酯：於DMF (3 毫升）/水（0.3毫升）中之ΜΙΑ (0·29克，1.494毫莫耳）内，添加 乙醯異羥肪酸（0.112克，1.494毫莫耳）與反2(：03(0.206克，1.494 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌72小時，接著於微波 小玻瓶中，在140°C下加熱20分鐘。以水（1〇毫升）使反應淬 滅’並以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以水 (10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。Lcms心 208·2 (M+H)+。將粗產物直接帶至下一步驟。 實例141 .按前文關於實例4所述，使141B相繼與（s)-2-(第 131423 -251 - 200848024 三-丁氧羰基胺基）-3-苯基丙酸偶合，去除保護，及與1C偶 合。LCMS m/z 587·4 [M+H]+· 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9.50 (1H，s)，8·09 (1H，s)，7·97 (1H，d，J=2.27 Hz)，7.60-7.71 (1H，m)，7.55 (2H， d，J=8.59 Hz)，7.47 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.28-7.35 (3H，m)，7·24-7·29 (2H， m)，7.19 (1H，d，J=7.07 Hz)，7.10 (1H，d，J=15_66 Hz)，6·76 (1H，d，J=15-66 Hz)，4·99·5·06 (1H，m)，3.76 (3H，s)，3.24-3.29 (1H，m)，3.09-3.19 (1H，m) ppm.分析 HPLC RT : 7.48 分鐘（方法 D)。 實例142 (S，E)-3-(5-氯基-2-(lH-四唑-1-基）苯基）-N_(l_酮基-3-苯基-1-(3-(三 氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-]吡啶-8-基胺基）丙-2-基）丙烯醯胺
標題化合物係根據實例141中所述之程序，經由以市購可 得之3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-]吡啶-8-胺置換141B而製 成。LCMS m/z 582.3 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) ά : 10.93 (1H，s)，9.76 (1H，s)，8·77 (1H，d，J=6.82 Hz)，8·50 (1H，d，J=8.08 Hz)，8.38 (1H，d，J=7.33 Hz)，7·87 (1H，d，J=2.27 Hz)，7.57-7.72 (2H，m)，7.30-7.39 (3H，m)，7.19-7.24 (2H，m)，7.13 (1H，d，J=7.33 Hz)，6·75 (2H，d，J二2.02 Hz)，5.08-5.16 (1H，m，J=2.53 Hz)，3.03-3.13 (1H，m，J=10.36 Hz)， 2·75_2·91 (1H，m) ppm.分析 HPLC RT : 8.82 分鐘（方法 D)。 實例143 (S，E)-3-(2-(3-(5-氯基-2-(lH-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 131423 •252- 200848024
丙，胺基）苯并[d]異哼唑-7-基胺基甲酸甲酯 N一 N
標題化合物係按照實例141中所述之反應順序，以3-胺基 -2-氟基苯甲腈開始而製成。LCMS m/z 587.3 [Μ+Η]+· β NMR (400 MHz，CD3〇D) 5 : 9.51 (1H，s)，7.98 (2H，d，J=2.27 Hz)，7.66 (1H， dd，J=8.59, 2.27 Hz)，7·53-7·58 (2H，m)，7·25_7·36 (5H，m)，7.18-7.23 (1H， m)，7.12 (1H，d，J=15.41 Hz)，6.78 (1H，d，J=15.41 Hz)，4·95-5·02 (1H，m)， 3.80 (3H，s)，3·10-3·26 (2H，m) ppm.分析 HPLC RT : 7.82 分鐘（方法 D)。 實例144 (S，E)-5-(2-(3-(5-氯基-2_(1H-四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）_1Ηβ丨唑-3-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例3中所述之程序，製自市購可得 之 5-胺基-1Η-啕唑-3-羧酸甲酯。LCMS m/z 571.1 [Μ+ΗΓ. 1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ : 9.53 (1Η，s)，8.33 (1Η，d5 J=1.01 Ηζ)，8·00 (1Η， d，J=2.27 Hz)，7·67 (1H，dd，J=8.59, 2.27 Hz)，7.54-7.61 (2H，m)，7.46-7.52 (1H，m)，7·26-7·37 (4H，m)，7·20-7·25 (1H，m)，7·12 (1H，d，J=15.66 Hz)， 6.81 (1H，d，J=15.41 Hz)，4.92-4.96 (1H，m)，4.03 (3H，s)，3·26 (1H，dd， J=13.01，5.68 Hz)，3.06-3.16 (1H，m) ppm·分析 HPLC RT ·· 7.32 分鐘 131423 -253 - 200848024 (方法D)。 實例145 (S，E)_N-(l-(7-氯基-1H_㈤唾-3-基胺基）-1·綱基_3_苯基丙-2_
基）_3_(5_氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺 N-N
145A. 7-氣基-1H-啕唑-3-胺：145A係按照140A中所述之反應 順序，使用3-氯基-2-氟基苯甲腈製成。LCMS m/z 168.1 [M+H]+. 145B· (S)-l-(7-氣基-1H-啕唑-3-基胺基）-1-酮基_3_苯基丙-2-基 胺基甲酸第三-丁酯：145B (0.276毫克，32%)係根據前文關於 實例3所述之類似程序製成，為鮮明黃綠色固體。LCMS m/z 415.1 [M+H]+. 實例145 ··根據實例55中所述之程序，145B以4M HC1/二氧 陸圜之去除保護，接著為與55E之醯胺偶合，獲得實例145。 NMR (400 MHz? CD3OD) δ ： 9.52 (1Η, s)? 7.97 (1H5 d? J=2.02 Hz)5 7·64-7·70 (1H，m)5 7·52_7·64 (2H，m)，7_39-7·45 (1H，m)，7·27_7·44 (4H， m)，7·24 (1H，d，J=7.33 Hz)，7.02-7.17 (2H，m)，6·79 (1H，d，J=15.66 Hz)， 5·02 (1H，ώ，J=8.08, 6·57 Hz)，3·30·3·33 (1H，m)，3.13 (1H，dd，J=13.77, 8.21 Hz) ppm. LCMS m/z 547.2 [M+H]+ ·分析 HPLC RT: 8.0 分鐘（方 法D)。 實例146 (S)-4-(l-(2-(5-氣基-2_(1H_四唑-1-基）苯甲醯基）肼基）·1-酮基-3_苯 基丙-2-基胺甲醯基）苯基胺基曱酸曱酯 131423 -254- 200848024 N-N N. 3 ^ Ph
c| NHC02Me 146A_ (S)-l-(2_(5-氣基四0坐_1_基）苯甲隨基）胼基）_i_酮 基-3-苯基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯：於DMF (1.5毫升）中之 5-氣基-2-(1Η·四唑小基）苯甲酸（〇·16克，0.712毫莫耳）、市購 可得之（S)-l-耕基-1-酮基-3-苯基丙-2-基胺基甲酸第三-丁酉旨 (0·199 克，0.712 毫莫耳）、HOBt (0.142 克，0_926 毫莫耳）' EDC (0.178克，0.926毫莫耳）内，添加Hunig氏鹼（0.373毫升，2.137 毫莫耳）。24小時後，以水（10毫升）使反應淬滅，並以醋酸 乙酯（3 X 20毫升）萃取，以水（1〇毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌， 脫水乾燥（MgS04)，及藉矽膠層析純化（DCM/0-10% MeOH作為 溶離劑），而得146A (0.29克，84%)，為白色固體。LCMS m/z 486.4 [M+H]' 實例146 :於146A (67毫克，0.138毫莫耳）中，添加DCM (4 毫升）與TFA(1毫升）。24小時後，使反應物濃縮，並以飽和 NaHC03 (10毫升）處理，且以醋酸乙酯（20毫升）萃取，以鹽水 (1〇毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS04)。按上文所述，使粗製 物與4-(甲氧羰基胺基）苯甲酸（26.9毫克，0.138毫莫耳）及 PyBOP(71.8毫克，0.138毫莫耳）偶合，並藉逆相HPLC純化， 及凍乾，而得實例146 (9.9毫克，12.7%)，為白色固體。七NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 : 10.75 (lH，s)，10.45 (lH，s)，9.91 (lH，s)，9.78 (1H，s)，8·51 (1H，d，J=8.59 Hz)，7.90-7.97 (1H，m)，7.81-7.88 (2H，m)，7.74 (2H，d，J=8.84 Hz)，7·49 (2H，d，J=8_59 Hz)，7.38 (d2H，J=7.07 Hz)， 131423 -255 - 200848024
7.20-7.30 (2H，m)，7.11-7.22 (m，1H)，4.71-4.83 (1H, m，J=3.79 Ηζ)，3·68 (3H，s)，2·98-3·14 (2H，m) ppm· LCMS m/z 563.5 [Μ+Η]+·分析 HPLC RT · 6.76分鐘（方法D)。 實例147 (S)-3-胺基-N-(l_(5-氯基-2-(lH-四唑-1-基）苯乙基胺基）小酮基_3_
本基丙-2-基）-1Η-ρ5丨峻-6-叛酿胺 N-N N. > .Ph
147A. (S)-2-(4-氰基-3-氟基苯甲醯胺基）-3-苯基丙酸甲酯：於 DCM (8毫升）中之4-氰基-3-氟苯甲酸(0.5克，3.03毫莫耳）内， 添加氯化草醯（0.345毫升，3·94毫莫耳）與數滴DMF。3小時 後，移除溶劑，並將氯化醯置於真空下2小時，再溶於DCM (8晕;升）中’於ρ比唆（0.735毫升，9.08毫莫耳）存在下，與⑻_2· 胺基-3-苯基丙酸甲酯HC1 (0.718克，3.33毫莫耳）偶合。24小 時後，以水（10毫升）使反應淬滅，且以DCM (3 X 20毫升）萃 取。將合併之有機層以鹽水（1〇毫升）洗滌，及脫水乾燥 (MgS〇4)，而得 147Α (0.97 克），為黃褐色固體。LCMS — 327 3 [M+H]' 147B· (S)-2_(3-胺基-1H-吲唑-6-羧醯胺基）_3_苯基丙酸：使147A (0.65克，L99毫莫耳）在_(10毫升）、水（1〇毫升）及wNa〇H (2毫升，1.99毫莫耳）中水解。以1Ν Ηα使反應物酸化，並 以醋酸乙酯（3x20毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水（1〇毫 升）洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。將粗製物質在微波爐中， 131423 -256- 200848024 於具有肼（〇·500毫升，15.94毫莫耳）中之EtOH (10毫升）内， 在160 C下加熱20分鐘。使反應物濃縮，並藉逆相HPLC純化， 及凍乾，而得 147B (0.16 克，25%)。LCMS m/z 325.4 [M+H]' 實例147 ··於147B (0·16克，0.493毫莫耳）中，按前文實例3 中所述，使中間物6 (0.110克，〇·493毫莫耳）與ΒΟΡ偶合，而 得實例147 (7.7毫克，2.95%)，為白色固體。1H NMR (400 ΜΗζ， CD3 OD) 5 : 9·42 (1Η，s)，7.75 (1Η，d，J=8.59 Ηζ)，7.65 (1Η，s)，7·49 (1Η， d，J=2.02 Hz)，7.28-7.39 (3H，m)，7.13-7.24 (4H，m)，7.05-7.13 (1H，m)， 4.61 (1H，dd，J=8.72, 6.44 Hz)，3.24-3.30 (2H, m)，3.00-3.07 (1H，m)， 2·86_2·95 (1H，m)，2.41-2.53 (2H，m) ppm· LCMS m/z 530.4 [M+H]+·分 析HPLC RT · 6·19分鐘（方法D)。 實例148 (S)-4-(l-(2_(5_氣基-2-(1Η_四唑·1-基）苯基）-2-酮基乙胺基）小酮基 -3-苯基丙-2-基胺甲醯基）苯基胺基甲酸甲酯
148Α· 1·(4-氣基-2-(1-乙氧基乙烯基）苯基）-ΐΗ-四唑：於經脫 氣甲苯（15毫升）中之56Α (2.48克，8·09毫莫耳）内，添加雙（三 苯膦）氣化(II) (0.284克，0.405毫莫耳），接著為三丁基（i_ 乙氧基乙浠基）錫（3·01毫升，8·90毫莫耳）。將反應物加熱至 回流，歷經24小時。使反應物冷卻，過濾，並以水（2〇毫升） 使反應淬滅，且以醋酸乙醋（40毫升）萃取。將有機層以灯 水溶液（15毫升）、鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 131423 -257- 200848024 及藉矽膠層析純化（己烷與醋酸乙酯作為溶離劑），而得 148A (1.48 克 ’ 73%) ’ 為暗色油。[CMS m/z 251.3 [M+H]+. 148Β· 2-溴基小(5-氯基-2-(1H_四唑小基）苯基）乙酮··於dcm (5 毫升）中之148A (0.52克，2.074毫莫耳）内，添加DCM (2毫升） 中之溴（0.128毫升，2.489毫莫耳），並在室溫下攪拌4小時。 以水（10毫升）使反應淬滅，並以DCM (3 X 20毫升）萃取，以 水（10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2s〇4)，及藉 矽膠層析純化（己燒與醋酸乙酯作為溶離劑），而得148b (0.25 克，40%) ’ 為黃褐色固體。LCMS m/z 3〇3 2 [M+H]+ M8C· 2-胺基-1_(5_氯基_2-(1Η·四唾-1-基）苯基）乙酮：於i48B (0.3克，0_995毫莫耳）之冷（冰浴）乙腈（5毫升）溶液中，添加 鈉Ν-甲醯基甲胺（0.032克，〇·332毫莫耳）。使反應混合物逐漸 溫熱至室溫’並攪拌24小時，過濾，濃縮，且以Me0H (2毫 升）與IN HC1 (3毫升）處理。5天後，移除溶劑，並使所形成 之褐色物質溶於EbO中，及過濾，而得148C (0·23克，97%)。 LCMS m/z 238.2 [M+H]+. 148D· (S)-2-(4-(甲氧羰基胺基）苯甲醯胺基）-3-苯基丙酸甲 酉旨：根據實例4，使（S)-2-胺基-3-苯基丙酸甲酯HC1 (0.35克， 1.623毫莫耳）與4_(甲氧羰基胺基）苯甲酸(〇·317克，1623毫莫 耳）偶合，而得148D (0.62克，107%)，為黃色固體。LCMS m/z 357.4 [M+H]+. 148E· (S)-2-(4-(甲氧羰基胺基）苯甲醯胺基）-3_苯基丙酸：於 148D (0·57 克，1.599 毫莫耳）中，添加 THF (15 毫升）與 NaOH (3·20 毫升，3.20毫莫耳）。將反應混合物攪拌1小時，以1N HC1 131423 -258- 200848024 使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 x 30毫升）萃取，以鹽水（i〇毫 升）洗滌’及脫水乾燥（MgS〇4 )，而得148E，為白色泡沫物（0.56 克，102%)。LCMS m/z 343.3 [Μ+Η]+· 實例148 ··按前文實例4中所述，使化合物148Ε與148C偶 合，而得實例 148。4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9·54 (1H，s)， 8.06 (1H，d，J=2.27 Ηζ)，7·74-7·80 (1H, m)，7.63-7.71 (3H，m)，7.51 (2H，d， J=8.84 Hz)，7.24-7.30 (4H，m)，7.20 (1H，d，J=8.84 Hz)，4.79-4.85 (1H，m)， 4·42 (2H，s)，3·77 (3H，s)，3.14-3.24 (1H，m)，3.00 (1H，dd，J=13.89, 9.35 Hz) ppm· LCMS m/z 562 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 7.36 分鐘（方法 D)。 實例149 (S)-N-(l-(5-氯基-2·(1Η-四唑-1-基）苯乙基胺基）-1-酮基-3_苯基丙 -2-基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺
實例149係根據前文關於實例147所述之程序，自市購可 得之1H-吲唑-3-羧酸開始而製成。1 H NMR (4〇0 MHz，CD3 OD) δ ·· 9·54 (1H，s)，8.21 (1H，s)，8·15 (1H，d，J=8.08 Hz)，7.56-7.65 (2H，m)， 7·38-7·49 (3H，m)，7.23-7.29 (4H，m)，7.17-7.23 (1H，m)，4·76 (1H，dd， J=7.83, 6·57 Hz)，3·33-3·38 (2H, m)，3.11-3.18 (1H，m)，3.02-3.10 (1H，m)， 2.51-2.67 (2H? m) ppm. LCMS m/z 515.2 [M+H]+.分析 HPLC RT: 7.71 分鐘（方法D)。 實例150 131423 -259- 200848024 (Ε)-4-(2-(3-(5·氯基-2-(1Η·四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-5,5,5_三氟 戊醯胺基）苯甲酸
實例150係經由前文關於實例3與8所述之程序，製自其 相應之胺基酸。1 H NMR (DMSO-d6) 5 : 9.87 (s，1Η)，8.67 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.98 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.91 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.78-7.70 (m，4H)， 6.95-6.84 (Q(AB)，2H)，4.64-4.58 (m，1H)，3.32 (bs，1H)，2.41-2.25 (m， 2H)，2.09-1.84 (m，2H) ppm. LCMS ·· m/z 523.3 [M+H]+·分析 HPLC RT : 6.086分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例151 (S，E)-3-(5-氯基-2·(1Η-四唑-1-基）苯基）-Ν-(1-(7-氣基苯并[d]異嘮 °坐-3-基胺基）-1-酮基-3-苯基丙-2-基）丙烯醯胺
實例151係以如關於實例139所述之類似方式製成。1h NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 9.52 (1H，s)，8.00 (1H，d，J=2_27 Hz)，7.85 (1H，dd，J=8.08, 1.01 Hz)，7.64-7.74 (2H，m)，7.55-7.60 (1H，m)，7·30-7·39 (5H，m)，7·20·7·25 (1H，m)，7.13 (1H，d，J=15.66 Hz)，6·79 (1H，d，J=15.66 Hz)，4·98-5·06 (1H，m)，3.27-3.31 (1H，m)，3.07-3.16 (1H，m) ppm. LCMS m/z 548.2 [M+H]+.分析 HPLC RT : 9.58 分鐘（方法 D)。 131423 -260- 200848024 實例152 (S)-4-(2-(3-(5-氣基-2·(1Η-四唾-1-基）苯基）丙炔醯胺基）_3_苯基丙 醯胺基）苯甲醯胺
152Α· 3-(5-氣基-2-(1Η_四σ坐·1·基）苯基）丙快酸甲酯··於3-(三 丁基錫烷基）丙炔酸甲酯（8克，21.44毫莫耳，Logue，M.，Teng，Κ.， JOC，1982,47, 2549-2553)之經脫氣甲苯（40毫升）溶液中，添加 56A (6克，19.58毫莫耳）與肆（三苯膦）鈀（〇)(〇·ΐΐ3克，0.098毫 莫耳）。將反應混合物加熱至90°C，歷經24小時，以水（3〇 毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯（100毫升）萃取，以10% KF 水溶液（25毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)， 且藉矽膠層析純化（使用DCM與0-100%醋酸乙酯作為溶離 劑），而得152A (3.9克，76%)，為黃褐色固體。LCMS m/z 263.2 [Μ+Η]+· 152Β·3-(5_氯基-2-(1Η-四唑-1_基）苯基）丙炔酸：根據實例2， 使152Α (1克，3.81毫莫耳）水解，獲得152Β (0.8克，85%)，為 黃褐色固體。LCMS m/z 249.1 (Μ+Η)+.
實例152 :按前文關於實例3所述，使152Β與（S)冰(2-胺基-3-苯基丙醯胺基）苯甲醯胺（實例6)偶合，而得實例152。1H NMR (400 MHz，DMSO-d0) 5 : 10·44 (1Η，s)，10.03 (1Η，s)，9·39 (1Η，d，J=8.08
Hz)5 8.05 (1H? d5 J=2.02 Hz)? 7.81-7.94 (5H, m), 7.64 (2H? d? J=8.59 Hz), 7·31 (4H，d，J=4.29 Hz)，7.18-7.27 (2H，m)，4.70-4.77 (1H，m)，3.05-3.10 131423 -261 - 200848024 (1H，m)，2·91 (1H，dd) ppm. LCMS m/z 514.3 [Μ+Η]+·分析 HPLC RT : 7.62分鐘（方法D)。 實例153 (S，E)-4_(2-(3-(5•氯基-2_(1Η-四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）_4-(六氫 吡啶-4-基）丁醯胺基）-2-氟苯基胺基甲酸甲酯，TFA鹽
153A. (£)-4-(3-(1^氧戴基胺基）-4-甲氧基-4-酮基丁 -2-稀基）六 氫吡啶小羧酸第三-丁酯：於4-(2-酮基乙基）六氫吡啶小羧酸 第三-丁酯（3克，13.20毫莫耳）與2-(苄氧羰基胺基）-2-(二甲氧 基填醯基）St酸甲酯（4.81克，14·52毫莫耳）之DCM (30毫升） 溶液中，添加DBU(2.59毫升，17.16毫莫耳）。將反應混合物 在室溫下攪拌，以水（10毫升）使反應淬滅，並以DCM (3 X 20 毫升）萃取，且以稀HC1(10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4 )’及藉石夕膠層析純化（使用己烧與醋酸乙酯作 為溶離劑），而得153A (4.78克，84%)，為黃色油。LCMS m/z m [M+H-第三·丁基]+· 153B· (S)-4_(3-(罕氧羰基胺基)_4_甲氧基冰酮基丁基）六氫吡 啶小羧酸第三-丁酯：使MeOH (65毫升）中之153Α (4·78克， 11·〇5毫莫耳），於50 pS1下，在四氟硼酸（吟丨，2雙（(2s，5S)-2,5_ 一乙基Q烧基）苯（環辛二烯）铑(Ι)(〇·2ΐ9克，〇·332毫莫耳）存在 下氫化，經過Cdite®過濾。使濾液濃縮，而得153Β (5克， 131423 -262- 200848024 104%)，為黃色油。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 : 7.29-7.40 (5H， m)，5·26 (1H，d，J=8.08 Hz)，5·13 (2H，s)，4.30-4.44 (1H，m)，4·06 (2H，寬 廣 s·)，3·74 (3H，s)，2.65 (2H，寬廣 s·)，1·80-1·95 (1H，m)，1·56-1·72 (3H， m)，1.45 (9H，s)，1.18-1.35 (3H，m)，1·05 (2H，q) ppm. LCMS m/z 379.1 [M+H-第三-丁基]+· 153C· (S)-2-(苄氧羰基胺基）-4-(1-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶 -4-基）丁酸：根據實例2，使153B (3克，6.90毫莫耳）水解， 獲得 153C (0.29 克，100%)，為橘色固體。LCMS m/z 421.3 [M+Hf. 153D· 4-胺基-2-氟苯基胺基甲酸甲酯：按照實例3C中所述 之程序，使2-氟基-4-硝基苯胺轉化成153D，然後根據實例 115B，以辞 /NH4C1 還原，而得 153D。LCMS m/z 185·2 [Μ+Η]+· 153Ε. (S)-4-(3-胺基·4-(3-氟基-4-(甲氧羰基胺基）苯基胺基）冰 酮基丁基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯：根據前文實例3中所 述之程序，153C與153D之偶合，接著按實例3B，Cbz基團之 去除保護，獲得 153E。LCMS m/z 353.3 [M+H]+. 實例153 :根據實例55中所述之程序，153E以55E之處理， 接著為以4M HC1/二氧陸圜之去除保護，獲得實例153。1 Η NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ： 9.55 (1Η? s)? 8.00 (1Η? d? J=2.27 Hz), 7.59-7.77 (4H，m)，7·21 (1H，dd，J=8.84, 1.01 Hz)，7.15 (1H，d，J=15.66 Hz)，6.81 (1H，d，J=15.66 Hz)，4.50-4.60 (1H，m)，3·76 (3H，s)，3·38 (2H，d， J=1.26 Hz)，2.97 (2H，t，J=12.63 Hz)，1.93-2.03 (3H，m)，1.77-1.87 (1H，m)， 1.64 (1H，ddd，J=7.20, 3.79, 3.66 Hz)，1.29-1.53 (4H，m) ppm· LCMS m/z 585.3 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 5.43 分鐘（方法 D)。 實例154 131423 •263 - 200848024 (S)-4-(2-(3-(5-氯基_2-(1Η_四唑-1-基）苯基）丙炔醯胺基>4-(六氫吡 啶-4-基）丁醯胺基）-2-氟苯基胺基甲酸甲酯，TFA鹽
實例154係根據如前文關於實例153所述之程序，製自 152B ° 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ： 9.78 (1H5 s)? 7.96 (1H5 d3 J=1.01 Hz)，7·80-7·86 (2H，m)，7·73 (1H，寬廣 s_)， 7.63 (1H，dd，J=12.88, 2.27
Hz), 7.18-7.27 (1H，m)，4.51 (1H，dd，J=8.46, 5_68 Hz)，3·78 (3H，s)， 3.39-3.45 (2H，m)，2.94-3.07 (2H，m)，1.90-2.03 (3H，m)，1.74-1.88 (1H， m)，1.64 (1H，dt，J=7.14，3.63 Hz)，1.33-1.49 (4H，m) ppm· LCMS m/z 583.3 [M+Hf.分析 HPLC RT : 5.58 分鐘（方法 D)。 實例155 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η·四嗤-1-基）苯基）丙稀醯胺基）_3_苯基 丙酿胺基）-2-氣基苯甲酸甲酉旨
實例155係以如關於實例3所述之類似方式製成。1 η nmR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 9.36-9.43 (1Η，m)，7.86 (1Η，d，J=2.27 Ηζ)，7.74 (1H，t，J=8.34 Hz)，7.51-7.56 (1H，m)，7.43-7.50 (2H，m)，7.08-7.19 (6H， m)，6·98 (1H，d，J=15.66 Hz)，6·65 (1H，d，J=15_66 Hz)，4.66-4.71 (1H，m)， 131423 -264- 200848024 3·77 (3H，s)，3.04-3.10 (1H，m)，2.91-2.98 (1H，m). LCMS m/z 549.3 [M+H]' 分析 HPLC RT : 9_12 分鐘（方法 D)。 實例156 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(lH-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）_3-苯基 丙醯胺基）-2-氟苯甲酸
根據前文關於實例2所採用之程序，使實例155水解，獲 得實例 156。1H NMR (400 MHz，DMSOd6 ) 5 : 12.99 (1H，寬廣 s·)， 10.68 (1H，s)，9·85 (1H，s)，8·65 (1H，d，J=7.83 Hz)，7.95 (1H，d，J=2.02 Hz)，7·84 (1H，t，J=8.59 Hz)，7.70-7.83 (2H，m)，7·64 (1H，dd，J=13.39, 1.77 Hz)，7.35 (1H，dd，J=8.59, 1.77 Hz)，7.26-7.31 (4H，m)，7.17-7.23 (1H，m， J=8.75, 4.28, 4.28, 3.92 Hz)，6.84 (2H，s)，4.64-4.80 (1H，m)，3.08 (1H，dd， J=13.90, 5.31 Hz)，2·91 (1H，dd) ppm. LCMS m/z 535.3 [M+H]+.分析 HPLC RT : 6·34 分鐘（方法 C)。 實例157 (S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基丙酿胺基）-2-氟基苯甲酿胺基）醋酸
使實例156 (67毫克，0.125毫莫耳）與2-胺基醋酸第三-丁酯， 131423 -265 - 200848024 HCl (21.00毫克，0.125毫莫耳）及BOP (55.4毫克，0.125毫莫耳） 在DMF (1毫升）與Hunig氏鹼（88微升，0.501毫莫耳）中偶合， 接著為TFA去除保護，獲得實例157 (23毫克，31%)，為白色 固體。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 9_51 (1H，s)，7.96 (1H，d，J=2.27 Hz)，7.74-7.83 (1H，m)，7.64-7.71 (2H，m)，7·54-7·57 (1H，m)，7.17-7.33 (6H，m)，7.10 (1H，d，J=15.66 Hz)，6.77 (1H，d5 J=15.41 Hz)，4.79-4.86 (1H，m)，4.12 (2H，s)，3·17·3·26 (1H，m)，3·06 (1H，dd) ppm. LCMS m/z 592.3 [M+H]+_ 分析 HPLC RT : 6.07 分鐘（方法 C)。 實例158 (S，E)-4-(2-(3-(5-氣基-2-(lH-四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）各苯基 丙醯胺基）-2-氟基苯甲醯胺
實例158係根據實例157，經由以氣化銨置換2-胺基醋酸第 三丁 酯而製成。1H NMR (400 MHz，CD3 OD)占：9·52 (1H，s)5 7.99 (1H，d，J=2.27 Ηζ)，7·79 (1H5 t，J=8.59 Ηζ)，7·61·7·70 (2H，m)，7.55-7.61 (1H，m)，7.19-7.33 (6H，m)5 7.11 (1H，d，J=15.66 Hz)，6.77 (1H，d，J=15.66 Hz)，4·78·4·83 (1H，m)，3.16-3.24 (1H，m)，3·06 (1H，dd) ppm. LCMS m/z 534.2 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 6.09 分鐘（方法 C)。 實例159 (E)-3-(5-氣基-2-(lH-四唾-1-基）苯基）-N-((S)-l-(3-氟基-4-((R)-3-經 基四鼠p比洛-1-魏基）苯基胺基）·1_嗣基-3-苯基丙-2-基）丙稀酿胺 131423 -266- 200848024
實例159係根據實例157，經由以（R)-四氫吡咯-3-醇置換2-胺基醋酸第三-丁酯而製成。旧NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9.51 (1H，s)，7·97 (1H，d，J=2.02 Hz)，7.62-7.69 (2H，m)，7.55-7.60 (1H，m)， 7.34-7.42 (1H，m)，7.26-7.29 (5H，m)，7.20-7.27 (1H，m)，7.10 (1H，d， J=15.66 Hz), 6.77 (1H, d5 J=15.66 Hz)? 4.82 (1H5 t? J=7.58 Hz), 4.34-4.57 (1H，m)，3.67-3.76 (1H，m)，3.50-3.60 (2H，m)，3.36-3.42 (1H, m)，3.21 (2H，dt，J=13.71，6.92 Hz)，3.02-3.09 (1H，m)，1.90-2.15 (2H，m) ppm· LCMS m/z 604.3 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 5.98 分鐘（方法 C)。 實例160 (S)-3-(2-(3-(5-氯基-2-(111_四σ坐_1-基）苯基）丙快酿胺基）-3-苯基丙 醯胺基）苯并[d]異噚唑-7-基胺基甲酸曱酯
實例160係根據實例3，經由152B與得自實例141之相應胺 之醯胺偶合而製成。iHNMR (400 MHz，CD3OD) δ : 9.75 (1H，s), 7·99 (1H，d，J=7.33 Ηζ)，7·94 (1H，t，J=1.39 Ηζ)，7·78 (2H，d，J=1.26 Hz)， 7.56 (1H，d，J=7.33 Hz)，7_27-7·36 (5H，m)，7·24 (1H，ddd，J=6.19, 3.03, 2.91 Hz)，4.97-5.04 (1H，m)，3·82 (3H，s)，3·27 (1H，dd，J=13.64, 6.82 Hz)， 3.10 (1H，dd) ppm· LCMS m/z 585.3 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 6_54 分 131423 -267- 200848024 鐘（方法C)。 實例161 (S)-N-(l-(7-氯基-1H-4丨嗤-3-基胺基）-1·酮基-3-苯基丙-2-基）_3·(5_ 氯基-2-(1Η-四唑-1_基）苯基）丙炔醯胺
實例161係根據實例3，經由145Β以4Μ HC1/二氧陸圜之去 除保護，接著為與152Β之偶合而製成。1H NMR (400 ΜΗζ， CD3 OD) (5 : 9·75 (1Η，s)，7.92 (1Η，s)，7.77 (2Η，d，J=1.52 Ηζ)，7.62 (1Η， d，J=7_58 Hz)，7.40 (1H，d，J=7.07 Hz)，7.31-7.37 (4H，m)，7.22-7.29 (1H， m)，7.08 (1H，t，J=7_83 Hz)，4.94-5.00 (1H，m)，3.28-3.32 (1H，m)，3.10 (1H，dd) ppm. LCMS m/z 545.2 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 6.8 分鐘（方 法C)。 實例162 (S，E)-3-(5-氣基 _2-(1Η-四唑-1-基）苯基）-Ν-(1-酮基-1-(1-酮基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基胺基）-3-苯基丙-2-基）丙烯醯胺
實例162係以如關於實例65所述之類似方式製成。1 H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9·51 (1Η，s)，7·96 (1Η，d5 J=2.27 Ηζ)，7·85 (1Η， d，J=8.59 Hz)，7.61-7.70 (1H，m)，7.51-7.58 (2H，m)，7.42 (1H，dd5 J=8_34, 2.02 Hz)，7.25-7.33 (4H，m)5 7.19-7.25 (1H，m)，7·10 (1H，d，J=15.66 Hz)， 131423 -268 - 200848024 6.78 (1H，d，J=15.41 Hz)，4.81-4.85 (1H，m)，3.44-3.54 (2H，m)，3.18-3.23 (1H，m)，2.99-3.09 (1H，m)，2.95 (2H，t，J=6.57 Hz) ppm. MS m/z 542.4 [M+H]+·分析 HPLC RT : 6.94 分鐘（方法 D)。 實例163 (S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯基-2-(lH-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基丙醯胺基）苯胺甲醯基氧基）丙酸乙酯
163A. (S)_3-(4-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基）苯胺曱醯基氧基）丙 酸乙酯·· 115B (0.100克，0.27毫莫耳）之酯化作用，其方式是 以4·0Μ HC1/二氧陸圜（0.337毫升，1·35毫莫耳）在EtOH (10毫 升）存在下處理，獲得163A。MS : m/z 400 [Μ+Η]+· 實例163 :根據實例3，使163Α與1C偶合，獲得實例163。 LCMS ： m/z 633 [M+H]+. !H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ 10.08 (1H? s)，9·83 (1H，s)，9_59 (1H，s)，8.52 (1H，d，J=8.34 Hz)，7·92 (1H，d，J=2.02 Hz)，7.66-7.78 (2H，m)，7·41-7·48 (2H，m)，7.35 (2H，d，J=8.59 Hz)， 7.23-7.28 (4H，m)，7.15-7.21 (1H，m)，6.75-6.95 (2H，m)，4.67-4.77 (1H， m)，4·26 (2H，t，J=6.06 Hz)，4.08 (2H，q，J=7.24 Hz)，3.05 (1H，dd，J=13.64, 5.31 Hz)，2.88 (1H，dd，J=13.77, 9.22 Hz)，2.68 (2H，t，J=5.94 Hz)，1.18 (3H，t5 J=7.07 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 5·85 分鐘（方法 C，8 分鐘 梯度液）。 實例164 131423 -269- 200848024 (S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基-丙醯胺基）苯甲醯胺基）丙酸
N-N
164A· (S)-3-(4-(2-(第三-丁氧羰基胺基）-3-苯基丙醯胺基）-苯 曱醯胺基）丙酸第三-丁酯：於室溫下，將4-氯化硝基苯曱醯 (0.5克，2.69毫莫耳）添加至尽丙胺酸第三·丁酯鹽酸鹽（0.489 克，2.69毫莫耳）與DIPEA (1.412毫升，8.08毫莫耳）在DCM (26.9 毫升）中之正在攪拌溶液内。4小時後，將反應混合物以 EtOAc稀釋，以1.0M HC1溶液、水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，且濃縮，而得殘留物，使其以鋅/NH4C1還 原。按115B中所述，使用DCC，使所形成之胺與（S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-3-苯基丙酸偶合，獲得164A。LCMS ·· m/z 512 [Μ+Η]+· 實例164 :根據實例4，164Α以TFA/DCM之去除保護，接著 為與1C之醯胺偶合，獲得實例164。LCMS : m/z 589 [M+H]' 4 NMR (400 MHz，CD3OD)占：10.05 (1H，s)，9.49 (1H，s)，8.61 (1H，d， J=7.58 Hz)，7·92-7·99 (1H，m)，7·61_7·67 (1H，m)，7.56 (3H，t，J=7.83 Hz)， 7.15-7.30 (6H，m)，7·08 (1H，d，J=15.66 Hz)，6·71-6·79 (1H，m)，4·76·4·83 (1H，m)5 3.60 (2H，t，J=6.82 Hz)，3.18 (1H，dd，J=13.52, 6.95 Hz)，3.03 (1H，dd，J=13.77，7.96 Hz)，2·62 (2H，t，J=6.95 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 5.10分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例165 131423 -270- 200848024
(S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑_1_基）苯基）_丙烯醯胺基）_3-苯基 丙醯胺基）苯基胺基甲酸2-(1Η-四唑-5-基）乙酯 實例165 ··於0°C下，將TEA (0.135毫升，0.967毫莫耳）添加 至實例8 (0.10克，0.193毫莫耳）在THF (1.934毫升）中之溶液 内。20分鐘後，逐滴添加碳氣酸乙酯（0 〇2i克，〇·193毫莫耳） ’並再攪拌20分鐘，然後以水（〇·5毫升）中之疊氮化鈉（0.015 克，0.232毫莫耳）逐滴處理。再一小時後，使混合物於Et〇Ac 與水之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥’過濾、’及濃縮。使醯基疊氮化物中間物溶解，並 在甲苯（5毫升）中，於90°C下攪拌30分鐘，接著添加CH3 CN (5 毫升）中之2_(1H-四唑-5-基）乙醇（〇·〇22克，0.193毫莫耳）。將反 應混合物在85°C下攪拌3小時。然後，使反應混合物冷卻至 室溫，濃縮，及藉逆相預備HPLC純化（MeOH/H2 0/TFA)。使 產物溶離份釋出有機物質，並凍乾，而得實例165 (30毫克，
25%)，為白色固體。LCMS : m/z 628.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 : 10.10 (1H，s)，9·84 (1H，s)，9·56 (1H，s)，8·54 (1H，d， J=8.25 Hz)，7.92 (1H，d5 J=2.20 Hz)，7·67-7·77 (2H，m)，7·41-7·47 (2H，m)， 7.30-7.39 (2H，m)，7.24-7.29 (4H，m)，7.13-7.23 (1H，m)，6.76-6.91 (2H， m)，4·67-4·77 (1H，m)，4·44 (2H，t，J=6.32 Hz)，3·28 (2H，t，J=6.32 Hz)， 3·04 (1H，dd，J=13.74, 4.95 Hz)，2.83-2.92 (1H，m) ppm·分析 HPLC RT : 6·06分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 -271 - 131423 200848024 實例166 4-((S)_2-((E)-3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基>3-苯
基丙醯胺基）苯基胺基甲酸（(R)-5-酮基四氫呋喃-2-基）甲酯 N-N
實例166係以如關於實例118所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 630.4 [M+H]+. !H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ： 10.04 (1H，s)，9·78 (1H，s)，9·64 (1H，s)，8·47 (1H，d，J=7.83 Hz)，7·86 (1H，d， J=1.77 Hz)，7·60_7_71 (2H, m)，7.26-7.45 (4H，m)，7.20 (4H，d，J=4.29 Hz), 7.08-7.16 (1H，m)，6.71-6.84 (2H，m)，4.62-4.77 (2H，m)，4.18-4.26 (1H， m)，4.07-4.15 (1H，m)，2.95-3.04 (1H，m)，2.78-2.87 (1H，m)，2.46-2.52 (2H，m)，2.21 (1H，d，J=7.33 Hz)，1·90 (1H，s) ppm·分析 HPLC RT: 6.13 分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例167 (S，E)-4-(4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η·四唑_1-基）苯基）丙烯醯胺基）_3_苯 基丙醯胺基）苯甲醯胺基）丁酸乙酯
167A· (S)-4-(2-(第三-丁氧羰基胺基）-3-苯基丙醯胺基）-苯甲 酸乙酯：標題化合物係以類似關於實例3A所採用之方式製 成。LCMS ·· m/z 413·5 [Μ+Η]+· 167Β· (S)-4-(2-(第三_丁氧羰基胺基）-3-苯基丙醯胺基）笨甲 131423 -272- 200848024 酸：將 NaOH (56·5 毫升，56_5 毫莫耳）添加至 THF/EtOH (2:1; 150 毫升）中之167A内，並於60°C下加熱2小時。使反應混合物 冷卻至室溫，蒸發有機物質，且以1·〇Μ HC1溶液使殘留水相 酸化。以EtOAc (3 X)萃取殘留水相。將合併之有機萃液以水、 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得167B (4.3 克，59%)，為琥珀色固體。LCMS : m/z 385.5 [M+H1+. 實例167 :根據實例3，使167B偶合至4-胺基丁酸乙酯鹽酸 鹽’以4·0Μ HC1 (在一氧陸圜中’ 10¾升）移除Boc基團。根 據實例3，以1C (0.13克，0.52毫莫耳）後續偶合，提供實例 167 (28 毫克，17%)，為白色固體。LCMS : m/z 632.4 [Μ+Η1+. 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10-39 (1H，s)5 9.84 (1¾ s)，8.58(lH，d， J=8.08 Hz)，8.35 (1H，t，J=5.56 Hz)，7·93 (1H，d，J=2_27 Hz)，7.67-7.83 (4H，m)，7.62 (2H，d，J=8.59 Hz)，7.22-7.30 (4H，m)，7.15-7.22 (1H，m)， 6.76-6.93 (2H，m)，4·69-4·82 (1H，m)5 4·03 (2H，q，J=7.07 Hz)，3·25 (2H，q， J=6.65 Hz)，3.07 (1H，dd，J=13.64, 5.31 Hz)，2.90 (1H，dd，J=13.77, 9.22 Hz)，2.33 (2H，t，J-7.45 Hz)，1.68-1.83 (2H，m)，1·16 (3H，t，J=7.07 Hz) ppm·分析HPLC RT : 6.63分鐘（方法c，8分鐘梯度液）。 實例168 (S，E)-4-(4-(2_(3-(5-氯基-2-(lH-四唑-l_基）苯基）丙烯醯胺基）_3_苯 基丙醯胺基）苯甲醯胺基）丁酸
實例168係根據實例2中所述之程序，經由實例167之皂化 131423 •273 - 200848024 作用製成。LCMS: m/z 602·3 [M+H]+ _ 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 ·· 10.39 (1H，s)，9·84 (1H，s)，8·58 (1H，d，J=7.83 Hz)，8·35 (1H，t，J=5.68 Hz)，7·93 (1H，d，J=2.02 Hz)，7.68-7.84 (4H，m)，7·62 (2H，d，J=8_84 Hz)， 7·22-7·34 (4H，m)，7·13-7·23 (1H，m)，6.75-6.92 (2H，m), 4.70-4.82 (1H， m)，3.24 (2H，q，J=6.74 Hz)，3.04-3.11 (1H，m)，2.90 (1H，dd，J=13.77, 9.22 Hz)，2.26 (2H，t，J=7.33 Hz)，1.65-1.78 (2H，m) ppm.分析 HPLC RT : 5.23分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例169 (S，E)-3-(5-氯基-2-(1Η-四唑·1-基）苯基）-Ν·(1_(4·(3·曱基-3-(吡啶 _3_ 基甲基)脲基）苯基胺基H·酮基-3-苯基丙-2-基）丙烯醯胺，TFA鹽
實例169係以如關於實例115所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 636.5 [M+H]+. ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 10.05 (1H，s)，9·83 (1H，s)，8.65 (2H，s)，8·54 (1H，d，J=8.25 Hz)，8·42 (1H，s)， 8·05 (1H，d，J=8.24 Hz)，7·92 (1H，d，J=2.20 Hz)，7.67-7.75 (2H，m)， 7.36-7.45 (4H，m)，6.75-6.91 (2H，m)，4.67-4.78 (1H，m)，4.60 (2H，s)，3.04 (1H，dd，J=13.47, 5.22 Hz)，2.97 (3H，s)，2·84-2·92 (1H，m) ppm.分析 HPLC RT : 5·28分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例170 (S，E)-N-(l-(4-(3-lH-啕唑-5-基脲基）苯基胺基）酮基_3_苯基丙_2_ 基）-3-(5-氣基-2_(1H-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺 131423 -274- 200848024
實例170係以如關於實例115所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 647.2 [M+Hf. !H NMR (400 MHz? CD3OD) δ 10.03 (ih,
s)，9·51 (1H，s)，8.50 (1H，d，J=9_34 Hz)，8_35 (1H，s)5 7.97 (1H，d，J=2.20 Hz)，7·82 (1H，s)，7.60-7.67 (3H，m)，7·46-7_58 (4H，m)，7·17-7·32 (5H，m)， 7.09 (1H，d，J=15.39 Hz)，6·78 (1H，d，J=15.39 Hz)，4·81 (1H，t，J=7.42 Hz)，3·20 (1H，dd，J=13.47, 6.87 Hz)，3.01-3.09 (1H，m) ppm·分析 HPLC RT : 4·89分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例171 (S，E)-4_(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）-丙烯醯胺基）各苯基 丙醯胺基）苯基胺基甲酸2-(二甲氧基磷醯基）乙酯
ο ο 人，^-〇Me OMe 實例171係以如關於實例115所述之類似方式，經由以市 購可得之2-羥乙基膦酸二甲酯置換3-羥基丙酸第三-丁酯而 製成。LCMS : m/z 670.4 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 : 10.12 (1H，s)，9.85 (1H，s)，9·64 (1H，s)，8·57 (1H，d，J=8.35 Hz)，7·93 (1H， d，J=2.20 Hz)，7·67-7·78 (2H，m)，7.43-7.50 (2H，m)，7·37 (2H，d，J=8.79 Hz)，7·26 (4H，d，J=3.95 Hz)，7.13-7.21 (1H，m)，6.66-6.98 (2H，m)5 4.65-4.78 (1H，m)，4.13-4.28 (2H，m)，3·65 (3H，s)，3·63 (3H，s)5 2.98-3.14 (3H，m)，2·87 (1H，dd，J=13.40, 9.45 Hz) ppm.分析 HPLC RT : 6.15 分 131423 -275 - 200848024 鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例172 (S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氣基-2册四唾小基）苯基）丙烯酿胺基奸苯
基丙醯胺基）苯胺甲酿基氧基）乙膦酸 N—N
於室溫下’將DCM (15毫升）中之實例(〇·234克，〇_359 毫莫耳）以溴基三甲基矽烷(0.209毫升，ι·582毫莫耳），接著 以2,6-二甲基ρ比咬（〇·〇84毫升，〇·719毫莫耳）逐滴處理5小時。 以MeOH (5毫升）之添加使反應淬滅，攪拌卜〗、時，及濃縮。 藉逆相HPLC純化，在凍乾後，獲得實例172 (32毫克，14%)， 為白色固體。LCMS : m/z 640 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 : 10.11 (1H，s)，9·85 (1H，s)，9·59 (1H，寬廣 s·)，8.55 (1H， d，J=7.70 Hz)，7·93 (1H，s)，7.69-7.77 (2H，m)，7.42-7.49 (2H，m)，7·37 (2H， d，J=8.79 Hz)，7.27 (4H，d，J=4_40 Hz)，7.15-7.22 (1H，m)，6.77-6.91 (2H， m)，4·68-4·77 (1H，m)，4.21 (2H，q，J=7.70 Hz)，3.02-3.11 (1H，m)，2.89 (1H，dd，J=13_47, 9.62 Hz)，1.92-2.04 (2H，m).分析 HPLC RT : 5.83 分 鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例173 (S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氣基_2_(1Η·四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基丙醯胺基）苯甲醯胺基）乙基膦酸二乙酯 131423 -276- 200848024
P—OEt OEt 實例173係以如關於實例167所述之類似方式，使用市購 可得之2-胺基乙基膦酸二乙g旨製成。LCMS : m/z 682.4 . lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ · 10.36-10.47 (1H, m)? 9.84 (1H? s), 8.59 (1H，d，J=8.08 Hz)，8·46 (1H，t，J=5.56 Hz)，7·93 (1H，d，J=1.52 Hz)， 7.68-7.83 (4H，m)，7.63 (2H，d，J=8.59 Hz)，7.22-7.33 (4H，m，J=3.54 Hz)， 7·19 (1H，d，J=7_83 Hz)，6·77-6·91 (2H，m)，4·75 (1H，d，J=5.05 Hz)， 3·90-4·06 (4H，m)，3.36-3.50 (2H，m，J=15.79，15.79 Hz)，3.07 (1H，dd， J=13.89, 5.05 Hz)，2·83-2·96 (1H，m)，1.95-2.12 (2H，m)，1·22 (6H，t， J=6.95 Hz) ppm·分析HPLC RT : 6.47分鐘（方法C，8分鐘梯度 液）。 實例174 (S，E)_2-(4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1·基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基丙醯胺基）苯甲醯胺基）乙膦酸
實例174係以如關於實例172所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 681.2 [M+H]+. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ： 10.43 (1H，s)，9·85 (1H，s)，8.61 (1H，d，J=8.25 Hz)，8·41 (1H，t，J=5.50 Hz)，7·94 (1H，d，J=2.20 Hz)，7·69-7·80 (4H，m)，7·63 (2H，d，J=8.79 Hz)，7.24-7.31 (4H，m)，7.15-7.22 (1H，m)，6.78-6.90 (2H，m)，4.70-4.80 (1H，m)， 131423 •277- 200848024 3.36-3.47 (2H，m)，3·08 (1H，dd，J=13.74, 4·95 Ηζ)，2·91 (1H，dd，>13.74, 9.34 Hz)，1·77·1·89 (2H，m) ppm·分析 HPLC RT : 5.71 分鐘（方法 C，8分鐘梯度液）。 實例175 (S，E)_N-(3-(lH-四唑 _5_基）丙基）冰(2-(3-(5-氣基-2·(1Η_四唑-1_基）苯 基）丙烯醯胺基）-3-苯基丙醯胺基）苯甲醯胺
實例175係以如關於實例167所述之類似方式，以3-(1Η-四 °坐-5-基）丙_1_胺鹽酸鹽置換4-胺基丁酸乙S旨鹽酸鹽而製成。 LCMS ： m/z 627.4 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 15.93 (1H，s)，10.39 (1H，s)，9·84 (1H，s)，8·58 (1H，d，J=7_83 Hz)，8_44 (1H，t， J=5.56 Hz)? 7.93 (1¾ d5 J=2.02 Hz)3 7.68-7.82 (4H5 m)5 7.62 (2H, d5 J=8.84 Hz)，7.22-7.31 (4H，m)，7.12-7.23 (1H，m)，6·78·6·91 (2H，m，J=1.26 Hz)， 4.70-4.80 (1H，m)，3.25-3.31 (2H，m)，3.07 (1H，dd，J=13-64, 5.05 Hz)， 2.85-2.98 (3H，m)，1.90-2.00 (2H，m) ppm.分析 HPLC RT : 5.95 分鐘 (方法C，8分鐘梯度液）。 實例176 (S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η_四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）_3-(3,5-二氟苯基）丙醯胺基）苯胺甲醯基氧基）丙酸甲酯 131423 -278 - 200848024
實例176係以如關於實例163所述之類似方式製成。 LCMS： m/z 655 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ： 10.11 (m, s)，9.85 (1H，s)，9.64 (1H，寬廣 s·)，8.62 (1H，d，J=8.24 Hz)，7.96 (1H，d， J=2.20 Hz)，7.69-7.81 (2H，m)，7.35-7.48 (4H，m)，6·96·7· 11 (3H，m)， 6.77-6.91 (1H，m)，4.69-4.80 (1H，m)，4·28 (2H，t，J=6.05 Hz)，3.64 (3H，s)， 3.09 (1H，dd，J=13.74, 4_95 Hz)，2.93 (1H，dd，J=13.74, 9·89 Hz)，2·72 (2H， t，J=6.05 Hz) ppm.分析 HPLC RT : 6·17 分鐘（方法 C，8 分鐘梯 度液）。 實例177 (S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氣基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-丙醯 胺基）苯胺甲醯基氧基）丙酸甲酯
實例177係以如關於實例163所述之類似方式製成。 LCMS ： m/z 542.3 [Μ+Η]+. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 10.01 (1H，s)，9·87 (1H，s)，9·61 (1H，寬廣 s·)，8.47 (1H，d，J=7.15 Hz)，7.94 (1H，d，J=2.20 Hz)，7.70-7.79 (2H，m)，7.45-7.51 (2H，m)，7.37 (2H，d， J=8.79 Hz)，6.82-6.97 (2H，m)，4.50 (1H，五重峰，J=7.15 Hz)，4·27 (2H， t，J=6_05 Hz)，3.63 (3H，s)，2·71 (2H，t，J=6.05 Hz)，1.31 (3H，d，J=7.15 Hz) 131423 -279- 200848024 ppm·分析HPLC RT ·· 6.45分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例178 (S，E)-3-(4-(2-(3-(5·氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）丙醯 胺基)-苯胺甲醯基氧基）丙酸
N-N
實例178係以如關於實例163與164所述之類似方式製 成。LCMS: m/z 528.3 [M+H]+. iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 10.00 (1H，s)，9.85-9.88 (1H，m), 9·60 (1H，寬廣 s·)，8.46 (1H，d，J=7.15 Hz)， 7.93 (1H，d，J=2.20 Hz)，7.70-7.78 (2H，m)，7.47 (2H，d，J=9.34 Hz)，7.36 (2H，d，J=8.25 Hz)，6·82-6·94 (2H，m)，4.45-4.55 (1H，m)，4_23 (2H，t， J=6.05 Hz)，2.60 (2H，t，J=6.05 Hz)，1.30 (3H，d，J=6.60 Hz) ppm.分析 HPLC RT · 4.99分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例179 (S，E)-4-(2-(3-(5_氯基-2-(1Η_四嗤-1-基）苯基）丙浠醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）爷基膦酸二乙醋
179A· (S)-4-(2-胺基_3-苯基丙醯胺基）苄基膦酸二乙酯鹽酸 鹽：179A係根據實例43A所述之程序，經由以4-胺基苄基膦 酸二乙酯置換6-胺基異二氫嘀嗓小酮，並藉由以4M HC1/二 氧陸圜後續去除保護而製成。LCMS ·· m/z 391.3 [M+H]' 131423 -280- 200848024 實例179 :根據實例3中所述之程序，179A與1C之醯胺偶 合’獲得實例 179。LCMS : m/z 623.3 pVi+H；!' 1H NMR (；_ CD3 OD) 5 : 9.85 (1H，s)，9·49 (1H，s)，8·57 (1H，d，J=7.58 Ηζ)，7·96 (1H， d，J=2.02 Hz)，7.61-7.67 (1H，m)，7.53-7.58 (1H，m)5 7.41 (2H，d，J=8.08 Hz)，7.15-7.29 (7H，m)，7.07 (1H，d，J=15.66 Hz)，6·75 (1H，d，J=15.66 Hz)， 4.74-4.83 (1H，m)，3.96-4.09 (4H，m)，3.12-3.23 (3H，m)，2-98-3.07 (1H， m)，1.24 (6H，t，J=7.07 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 6.73 分鐘（方法 C， 8分鐘梯度液）。 實例180 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η_四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）_3_苯基 丙醯胺基）苄基膦酸
實例180係以如關於實例172所述之類似方式，製自實例 179。LCMS : m/z 566 [M+H]+. iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10.13 (1H，s)，9·86 (1H，s)，8·56 (1H，d，J=7.70 Hz)，7.94 (1H，d，J=2.20 Hz)，7.69-7.78 (2H，m)，7·44 (2H，d，J=8.25 Hz)，7.23-7.31 (4H，m)， 7.14-7.23 (3H，m)，6·79-6_91 (2H，m)，4.71-4.79 (1H，m)，3.06 (1H，dd， J=13.47, 5.22 Hz)，2.84-2.96 (3H，m) ppm.分析 HPLC RT : 5.82 分鐘 (方法C，8分鐘梯度液）。 實例181 (S，E)_4-(2-(3-(5-氣基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）苯基膦酸二乙酯 131423 281 - 200848024
N一 N
181人4-胺基苯基膦酸二乙酯4參考資料：乂1^1^等人彳 Med· Chem·，44, 2001，第34〇·349頁）。將4_蛾苯基胺基甲酸第三 丁 S曰（1.277克，4.0毫莫耳）、亞麟酸二乙酯（〇·567毫升，4·4
毫莫耳）、三乙胺（0.613毫升，4.4毫莫耳）及肆（三苯膦）妃⑼ (0.231克，0.2毫莫耳）在無水甲苯（1()毫升）中之混合物，於9〇 C下，在岔封小玻瓶（20毫升）中，於氮氣被覆下加熱15小 時。在冷卻至室溫後，將反應混合物以Et〇Ac稀釋，經過 Celite®填充柱過濾，且濃縮濾液。藉急驟式層析純化（己烷 /EtOAc作為溶離劑），獲得油。藉由以二氧陸圜中之4 〇M HC1 (15毫升）處理，並在室溫下攪拌2小時而移除Boc基團。使 反應混合物蒸發至乾涸。使殘留物溶於Et0Ac中，且以20〇/〇 NaHC〇3溶液、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃 縮，而得粗製 181A (0.36 克，39%)。LCMS ·· m/z 230.2 [M+H]+. 實例181:根據實例179中所述之程序，使181A轉化成實例 181。LCMS: : 10.46 (1H，s)，9.86 (1H，s)，8.64 (1H，d，J=7.91 Ηζ)，8·51 (1H，t，J=5.49 Hz)，7·95 (1H，d，J=1.76 Hz)，7·69-7·82 (4H，m)，7.64 (2H，d5 J=8.79 Hz), 7.24-7.32 (4H5 m)5 7.15-7.23 (1H，m)，6.77-6.90 (2H，m)，4.69-4.81 (1H， m)，3.92-4.07 (4H，m)，3.38-3.47 (2H，m)，3.03-3.16 (1H，m)，2.90 (1H，dd， J=13.40, 9.45 Hz)，1_98-2·11 (2H，m)，1·22 (6H，t，J=7.03 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 6·73分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 131423 -282- 200848024 實例182 (S，E)-4-(2-(3_(5-氯基-2-(1Η-θ °坐-1-基）苯基）丙烯醯胺基）各苯基-丙醯胺基）苯基膦酸 Ν-Ν
實例182係以如關於實例172所述之類似方式，製自實例 171 〇 LCMS : m/z 553·2 [Μ+Η]+· iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ : 10.38 (1Η，s)，9·85 (1Η，s)，8.59 (1Η，d，J=7.83 Ηζ)，7.94 (1Η，d，J=2_02 Hz)，7.69-7.78 (2H，m)，7·56-7·68 (4H，m)，7.23-7.34 (4H，m)，7.15-7.23 (1H，m)，6.78-6.93 (2H，m)，4.71-4.82 (1H，m)，3·08 (1H，dd，J=13.77, 5.18 Hz)，2·92 (1H，dd，J=13.64, 9.09 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 5.62 分鐘 (方法C，8分鐘梯度液）。 實例183 (S，E)-4-(4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η_四嗤-1·基）苯基）丙稀醯胺基）_3_苯 基丙醯胺基）-2-氟基苯曱醯胺基）丁酸乙酯
183A : 4-(4-胺基-2-氟基苯曱醯胺基）丁酸乙自旨：於室溫下， 將三乙胺（1.13毫升，8.10毫莫耳）添加至2-氟基-4-硝基苯甲酸 (0.50克，2.70毫莫耳）、4-胺基丁酸乙酯鹽酸鹽（〇 68克，4 〇5 毫莫耳）及BOP試劑（1.31克，2.97毫莫耳）在THF (30毫升）中 之懸浮液内，並攪拌14小時。將反應混合物倒入Et〇Ac中， 131423 -283 · 200848024 以1.0MHC1溶液、水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使此油溶於丙酮（40毫升）中，並個別添加已溶於 水（1〇毫升）中之鋅（0.88克，13.51毫莫耳）與氯化銨（145克， 27.0毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜，以丙酮稀釋，且經 過Celite®填充柱過濾。在真空下濃縮濾液。將所形成之懸浮 液以水稀釋，並以EtOAc (3 X 30毫升）萃取。將合併之有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 粗製183A (0.620克，2.311毫莫耳，86%產率），為琥轴色油， 使其繼續進行至下一反應，無需純化。LCMS: m/z 269 |；Μ+Η；Γ. 實例183·根據關於實例3所述之程序，使183A轉化成實例 183。LCMS : m/z 649.4 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10.55 (1H，s)，9·84 (1H，s)，8_62 (1H，d5 J=7.83 Hz)，8.12-8.20 (1H，m)5 7·94 (1H，d，J=2.02 Hz), 7.67-7.78 (2H，m)，7·54-7_64 (2H，m)，7.15-7.35 (7H，m)，6.74-7.00 (2H，m)，4.69-4.80 (1H，m)，4.04 (2H，q，J=7.24 Hz)， 3·24 (2H，q，J=6.57 Hz)，3.03-3.11 (1H，m)，2.91 (1H，dd，J=13.52, 9.22 Hz)，2.34 (2H，t，J=7.45 Hz)，1·75 (2H，五重峰，J=7.14 Hz)，1.17 (3H，t， J=7.07 Hz) ppm·分析HPLC RT : 6·73分鐘（方法C，8分鐘梯度 液）。 實例184 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）·3·苯基 丙醯胺基）苯曱酸2-(二甲氧基磷醯基）乙酯
131423 -284- 200848024 184Α· 4-胺基苯甲酸2-(二甲氧基磷醯基）乙酯：於4_氯化硝 基苯甲醯（0.36克，1.95毫莫耳）在DCM (2毫升）中之經攪拌溶 液内，在0°C下，相繼添加2-羥乙基膦酸二甲酯（〇·3〇克，195 宅莫耳）在DCM (5愛升）中之溶液、峨咬（〇·39毫升，4.87毫莫 耳）及DMAP (0.024克’ 0.195耄莫耳）。使反應物溫熱至室溫， 並攪拌6小時，然後濃縮。使殘留物溶於Et〇Ac中，以1〇Μ Ηα >谷液、水、鹽水洗滌’以硫酸鋼脫水乾燥，過爐，及濃縮。 使殘留物再溶於丙酮（12毫升）中，且以鋅（〇·64克，9.73毫莫 耳）與氣化銨（1.04克，19.5毫莫耳）在水（3毫升）中個別處理。 使反應混合物經過Celite®填充柱過濾。以丙酮沖洗濾餅，並 濃縮濾液。將所形成之殘留物以水稀釋，且以Et〇Ac萃取 (3x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及漠縮，而得 184A。LCMS : m/z 274.2 [M+H]+. 實例184 :以如實例3A之類似方式，b〇c-L-苯基丙胺酸與 184A之醯胺偶合，接著為以4M HC1/二氧陸圜之去除保護， 及根據實例55最後偶合，獲得實例184 (181毫克，29%)，為 白色固體。LCMS: m/z 653.3 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 : 10.57 (1H，s)，9·85 (1H，s)，8·64 (1H，d，J=7.70 Hz)，7.90-7.96 (2H，m)， 7·69-7·78 (4H，m)，6·79-6·89 (2H，m)，4.73-4.81 (1H，m)，4.35-4.46 (2H， m)，3·66 (3H，s)，3·63 (3H，s)，3.09 (1H，dd，J=13.74, 4.95 Hz)，2_91 (1H， dd，J=13.74, 9.34 Hz)，2.34 (2H，dt，J=18.14, 7.15 Hz).分析 HPLC RT : 6.57分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例185 (S)-4-(l-(5-氯基_2-(1Η-四唑-1-基）苯乙基胺基）_ι·酮基_3_苯基丙 131423 -285· 200848024
-2-基胺甲醯基）苯基胺基甲酸2-甲氧基乙酯 N-N
實例185係根據實例28A與28B中所述之程序，經由以4-((2-甲氧基乙氧基）羰基胺基）苯甲酸置換4-(甲氧羰基）苯甲酸而 製成。1^]\/18:111^ 592.3 []^+11]+.111>^]\^(400丽2,〇]\^〇-冯）5·· 9·98 (1H，s)，9·79 (1H，s)，8.36 (1H，d，J=8.34 Ηζ)，8·14 (1H，t，J=5.56 Hz)， 7.45-7.76 (7H，m)，7.09-7.31 (5H，m)，4·47-4·58 (1H，m)，4.17-4.29 (2H， m)5 3.52-3.60 (2H，m)，3.12-3.32 (5H，m)，2.85-2.98 (2H，m)5 2.51-2.56 (2H，m) ppm·分析HPLC RT: 7·40分鐘（方法D，15分鐘梯度 液）。 實例186 (S)-N-(l_(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯乙基胺基）小酮基-3-苯基丙 -2_基）-4·(1Η-四唑_5·基）苯曱醯胺
實例186係以如關於實例28所述之類似方式製成。LCMS : m/z 543.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.80 (1H5 s)5 8.74 (1H，d，J=8.34 Hz)，8·22 (1H，t，J=5.68 Hz)，8.08 (2H，d5 J=8.34 Hz)，7.98 (2H，d，J=8.34 Hz)，7.64 (1H，d，J=2.02 Hz)，7.53-7.61 (2H，m)，7.27-7.33 (2H，m)，7·23 (2H，t，J=7.58 Hz)，7.14 (1H，t，J=7.33 Hz)，4.55-4.66 (1H， 131423 -286- 200848024 m), 3· 14-3.28 (2H, m), 2.87-3.02 (2H, m)，2.51-2.58 (2H，m) ppm.分析 HPLC RT : 6.93分鐘（方法D，15分鐘梯度液）。 實例187 (S)-N_(l-(5·氯基-2-(1Η·四唾-1-基）苯乙基胺基）-i_g同基_3_苯基丙 -2-基）_2,5-二 _ 基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[Ee][l，4]二氮七圜烯-8-叛 醯胺
N-N
實例187係以如關於實例28所述之類似方式製成。LCMS : m/z 573.3 [M+H]+. lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ · 0.43 (1H5 s)5
9.77-9.82 (1H，m)，8.69 (1H，d，J=8_59 Hz)，8_63 (1H，s)，8.19 (1H，s)，7.78 (1H，d，J=8.34 Hz)，7.53-7.66 (4H，m)，7·48 (1H，d，J=1.26 Hz)，7.19-7.29 (4H，m)，7·14 (1H，t，J=7.20 Hz)，4.57 (1H，s)，3.52-3.64 (2H，m)，3.21 (2H， d，J=25·01 Hz)，2.86-2.99 (2H，m)，2.53-2.57 (2H，m) ppm·分析 HPLC RT: 6.13分鐘（方法D，15分鐘梯度液）。 實例188 (S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯基-2·(1Η_四嗤-1-基）苯基）丙烯酿胺基）_3-苯 基丙醯胺基）-2-氟苯基胺甲醯基氧基）丙酸
188A· (S)-l-(4-胺基-3-氣苯基胺基）-1-酮基-3-苯基丙基胺基 甲酸第三-丁酯：188A係根據實例3A中所述之程序，經由以 131423 -287 - 200848024 3氟基冰硝基苯胺置換對_硕基苯胺，接著為按實例ιΐ5Β中 所述，硝基以鋅/νη4 α之還原而製成。LCMS: 374 3 [M+H]' 188B· (S)-3-(4-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基）_2_氟苯基-胺甲醯基 氧基)-丙酸：於三光氣（0.148克，0.500毫莫耳）在無水恥〇(1〇 毫升）中之經攪拌溶液内，添加活性炭。將反應混合物在室 皿下攪拌1小時。使此懸浮液冷卻至〇它，並逐滴添加與〇 (5 毫升）中之3-羥基丙酸第三-丁酯（〇·ΐ46克，ΐ·〇毫莫耳），且於 室溫下持續攪拌過夜。過濾反應混合物，濃縮，溶於DCM (5 毫升）中，然後，在0°C下添加至DCM (10毫升）中之188Α (0.373 克’ 1.000毫莫耳）與吡啶（0.243毫升，3.00毫莫耳）内。將反 應混合物於室溫下攪拌。1小時後，使反應混合物濃縮。將 所形成之油以EtOAc稀釋，以1.0M HQ、水、鹽水洗滌數次， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得固體。B〇c基團係 藉由以二氧陸圜中之HC1 (4·0Μ，3.0毫升，12.0毫莫耳）處理1 小時，並濃縮至乾涸而移除，獲得188Β，將其使用於後續 反應，無需進一步純化。LCMS : m/z 390.2 [Μ+Η]+. 實例188係根據實例55，經由使188Β與55Ε偶合而製成。 LCMS ： m/z 622.3 [M+H]+. NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ： 10.34 (1H，s)，9·85 (1H，s)，9·21 (1H，寬廣 s·)，8·58 (1H，d，J=8.08 Hz)，7.94 (1H，d，J=2.27 Hz)，7.69-7.79 (2H, m)，7·57 (1H，dd，J=12.88, 2.02 Hz)， 7.40-7.49 (1H，m)，7.24-7.29 (4H，m)，7·15-7·23 (2H，m)，6.79-6.90 (2H， m)，4.68-4.76 (1H，m)，4·23 (2H，t，J=6.19 Hz)，3.06 (1H，dd，J=13.77, 5.43 Hz)，2.90 (1H，dd，J=13.77, 9.22 Hz)，2.60 (2H，t，J=6.06 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 7·81分鐘（方法D，15分鐘梯度液）。 131423 -288 - 200848024 實例189
(S，E)-3-(4-(2-(3-(5-氯基_2-(1H-四唑_丨基）苯基）丙烯醯胺基）各苯 基丙醯胺基）-2-氟苯基胺甲醯某1基）丙酸乙酯 實例189係根據實例55中所述之程序，藉由188B (0117克， 0.30毫莫耳）之酯化作用，經由以二氧陸圜中之Ηα (4 〇M， 3.0毫升，12.0毫莫耳），於EtOH (1毫升）存在下，在室溫下 處理’接著為胺與55E之偶合而製成，為白色固體（22毫克， 11%)。LCMS : m/z 650.3 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) 5 : 10.35 (1H，s)，9·85 (1H，s)，9·23 (1H，寬廣 s·)，8·59 (1H，d，J=8.08 Hz)， 7.95 (1H，d，J=2.27 Hz)，7.70-7.78 (2H，m)，7·58 (1H，dd，J=13.01，2.15 Hz)，7.40-7.49 (1¾ m)，7.25-7.31 (4H，m)，7·18-7·24 (2H，m)，6.80-6.93 (2H，m)，4·69-4·77 (1H，m)，4.27 (2H，t，J=6.06 Hz)，4.10 (2H，q，J=7.16 Hz)，3.07 (1H，dd，J=13.64, 5.31 Hz)，2.88-2.95 (1H，m)，2.68 (2H，t，J=6.06 Hz)，1·20 (3H，t，J=7.07 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 8.91 分鐘（方法 D，15分鐘梯度液）。 實例190 (S，E)-4-(4_(2-(3-(5-氯基-2-(1Η·四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基丙醯胺基）-2-氟基苯甲醯胺基）丁酸
CI Ο 131423 -289· 200848024 實例190係根據實例167/168與實例55中所述之程序製成。 LCMS ： m/z 62L4 [M+H]+. !H NMR (400 MHz3 DMSO-d6) δ ： 12.05 (1H，寬廣 s·)，10.56 (1H，s)，9·85 (1H，s)，8·63 (1H，d，J=7.83 Hz)， 8·13-8·23 (1H，m)，7·95 (1H，d5 J=2.27 Hz)，7.68-7.79 (2H，m)，7.55-7.65 (2H，m), 7.15-7-34 (6H，m)，6.73-6.92 (1H，m), 4.69-4.80 (1H，m)， 3.20-3.30 (2H，m)，3·08 (1H，dd，JN13.77, 5.18 Hz)，2·92 (1H，dd，J=13.64, 9.09 Hz)，2·27 (2H，t，J=7.45 Hz)，1.73 (2H，五重峰，J=7.14 Hz) ppm· 分析HPLC RT : 7·54分鐘（方法D，15分鐘梯度液）。 實例191 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2·(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-1-苯基 丙醯胺基）-2-氟苯基胺基甲酸2-(二甲氧基磷醯基）乙酯
〇Me OMe 實例191係以如關於實例189所述之類似方式製成。LCMS: m/z 686.3 [M+H]+. !H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ： 10.37 (1H, s)5 9.86 (1H，s)，9_26 (1H，寬廣 s.)，8.61 (1H，d，J=7.70 Hz)，7.91-7.98 (1H， m)，7.94 (1H，d，J=2.20 Hz)，7.70-7.79 (2H，m)，7.59 (1H，dd，J=12.64, 2.20 Hz)，7.46 (1H，t，J=8.52 Hz)，7.25-7.31 (4H，m)，7.16-7.25 (2H，m)， 6·76·6·91 (2H，m)，4·68_4·78 (1H，m)，4.16-4.27 (1H，m)，3.66 (3H，s)，3.63 (3H，s)，3·07 (1H，dd，J=13.74, 4.95 Hz)，2.91 (1H，dd，J=13.74, 9.34 Hz)， 2.17-2.29 (1H，m) ppm.分析 HPLC RT : 7.23 分鐘（方法 D，15 分 鐘梯度液）。 實例192 131423 290· 200848024 (S，E)-2-(5-(2-(3-(5-氣基-2-(1Η-四唑小基）笨基）丙烯醯胺基）各苯 基丙醯胺基）·1Η-Η丨嗓-3-基）醋酸乙酯
192A. 2-填基硝基苯基胺基甲酸第三_丁酯：將2·峨基—4_ 硝基苯胺（2.75克，10.4毫莫耳）、二碳酸二_第三_丁酯（5·45克， 24_96宅莫耳）及DMAP (0.127克，1·〇4毫莫耳）在THF (50毫升）
中之溶液，於室溫下攪拌過夜。將試樣乾裝填於矽膠上， 並純化（80克管柱，100% DCM)，而得其相應之N，N_: B〇c經 取代之苯胺。於室溫下，使此物質溶於DCM (50毫升）與TFA (1.202毫升，15.60毫莫耳）中，歷經15小時。以三乙胺毫升） 使反應淬滅。將反應混合物以L0M Ηα、水、鹽水洗滌，以 石i酸納脫水乾燥’過渡’及濃縮。使粗製單七〇c所要之產 物藉正相管柱層析純化（己烷/gtOAc溶劑系統），而得192A (2·01 克 ’ 53%) ’ 為黃色固體。LCMS : m/z 365 192B : 5-胺基-3_(2-乙氧基_2_酮基乙基）_1H-峋哚小羧酸第三_ 丁 S旨·於室溫下，將⑹冬溴基丁 -2-烯酸乙酯（1.59克，8.24毫 莫耳）添加至192A (2.0克，5.49毫莫耳）與碳酸鉀（3.04克，22.0 耄莫耳）在DMF (36.6毫升）中之正在攪拌懸浮液内。在攪拌3 小牯後’於室溫及氮大氣下，添加三苯膦（〇144克，〇·549毫 莫耳）與醋酸鈀（Π) (〇·〇62克，〇·28毫莫耳）。30分鐘後，將反 應混合物在65°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫， 亚以段2〇(1〇〇毫升）萃取，以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 131423 -291 - 200848024 乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（己烧 /DCM作為溶離劑）’而得琥轴色油。使此物質溶於丙嗣 毫升）中，並於室溫下，以辞（1.796克，27.5毫莫耳），接著 以氯化銨（2.94克，54.9毫莫耳）在水（1〇毫升）中處理。在攪 拌18小時後，使反應混合物經過celite®填充柱過濾、。以丙酉同 沖洗濾餅，及蒸發有機物質。使所形成之殘留物溶於Et〇Ac 中，以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過據，及濃縮， 而得192B，將其繼續進行至下一反應，無需進一步純化。 LCMS ： m/z 319 [M+H]+. 實例192 :接著標題化合物係根據實例55中所述之程序製 成。LCMS : m/z 598.3 [M+H]+. iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10.90 (1H，s)，10.00 (1H, s)，9.85 (1H，s)，8·53 (1H，d，J=8.25 Hz), 7.93-7.95 (1H，m)，7.69-7.78 (3H，m)，7.15-7.31 (9H，m)，6·78-6·93 (2H， m)，4.73-4.82 (1H，m)，4.07 (2H，q，J=7.15 Hz)，3.67 (2H，s)，3.09 (1H，dd， J=13_74, 4·95 Hz)，2·87-2·96 (1H，m)，1·18 (3H，t，3=7.15 Hz) ppm.分析 HPLC RT · 6_60分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例193 (S，E)-2-(5_(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基丙醯胺基）-1Η-喇哚-3-基）醋酸
實例193係藉由根據實例2，192C之皂化作用，以4M HC1/ 二氧陸圜之Boo去除保護，接著根據實例55，與55E之醯胺 131423 -292- 200848024 偶合而製成。LCMS : m/z 570.3 [Μ+ΗΓ. 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ·· 10.84 (1H，s)，9.99 (1H，s)，9.85 (1H，s)，8.50 (1H，d5 J=8.34 Hz)，7_94 (1H，d，J=2.27 Hz), 7.65-7.75 (2H，m)，7.15-7.31 (9H，m)， 6.78-6.95 (2H，m)，4.73-4.82 (1H，m)，3·58 (2H，s)，3.06-3.14 (1H，m)，2.92 (1H，s) ppm.分析HPLC滯留時間6.00分鐘（方法C，8-分鐘梯度 液）。 實例 195-196 195A. (S，E)_2-(3-(5-氣基-2-(1Η-四嗤-1-基）苯基）丙稀酿胺基）_3_ 苯基丙酸··將4-甲基嗎福啉(4.22克，41.7毫莫耳）添加至（s)-2-胺基-3-苯基丙酸甲酯鹽酸鹽（3_〇克，13.9毫莫耳）、1C (3.49 克’ 13.9耄莫耳）、EDC (4.8克，25.0毫莫耳）及1-經基苯并三 唑水合物（2.13克，13.9毫莫耳）在DMF (25毫升）中之溶液内。 在攪拌14小時後，使反應混合物於水/鹽水（1:1)與Et〇Ac之間 作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及濃縮。於室溫下，使酯中間物溶於THp (69·5毫升） 中’並恢添加水（69.5毫升）中之氫氧化鐘單水合物（128 克，30.6¾莫耳），且攪拌。i小時後，以1〇>111(：：1溶液使混 合物酸化，並以段〇八0萃取數次。將合併之有機萃液以鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得ΐ95Α (4.5 克 ’ 81%) ’ 為灰白色固體 LCMS : μ 398 [M+H]+. 4又耘序·於室溫下，將DMF (〇 3〇毫升）中之i95A (〇 〇8毫 莫耳）添加至含有適當胺（〇·〇8毫莫耳）之Wheaton管件（16 x 10(^毫米）中。將 H〇Bt (〇 094 毫莫耳，i 25 當量）、(〇 〇94
毫莫耳1,25當量）及DIPEA (0.375毫莫耳，4.7當量）在DMF 131423 -293 - 200848024 (0.375毫升）中之溶液，添加至反應混合物中，將管件置於 Bohdan Miniblock XT上，並將混合物於Innova平台振蘯器上， 在400 rpm下攪拌15小時。以MeOH (0.250毫升）稀釋試樣，藉 逆相預備HPLC純化（ACN/H20/TFA)。濃縮產物溶離份，獲得 實例 195-196。 實例# 結構 分析 HPLC RT (方法C， 4分鐘操作） [M+H]+ 195 N—N NV 0广 C 丨 1.82 508.19 196 N-N 2.02 508.36 實例197 (S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑_1·基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基丙醯胺基）苯基）醋酸乙酯
實例197係根據實例1，經由以1C置換1D而製成。LCMS : m/z 559.1 (M+H)+. lH NMR (500 MHz5 DMSO-d6) δ ： 10.18 (s? 1H) 9.84 (s5 1H) 8.56 (d5 J=8.25 Hz，1H) 7.93 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.68-7.76 (m， 131423 •294- 200848024 2H) 7.49 (d, J=8.25 Hz5 2H) 7.25-7.29 (m3 4H) 7.15-7.21 (m? 3H) 6.79-6.89 (m，2H) 4.68-4.80 (m，1H) 4·05 (q，J=7.15 Hz，2H) 3.54-3.63 (m，2H) 3.06 (dd，J=13.75, 5.50 Hz，1H) 2.84-2.97 (m，1H) 1.09-1.23 (t，J=7.15 Hz，3H) ppm·分析HPLC RT : 3.98分鐘（方法A，4分鐘梯度液）。 實例198 (S，E)-2-(4-(2_(3-(5-氣基_2-(1Η_四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基丙醯胺基）苯基）醋酸
實例198係根據實例2，經由以實例197置換實例1而製成。 LCMS： m/z 531.3 (M+H).+1H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ： 9.39 (s5 1H) 7.86 (s，1H) 7.40-7.59 (m，2H) 7.30 (d，J=8.25 Hz，2H) 7.05-7.22 (m，7H) 6.97 (d，J=15.95 Hz，1H) 6.66 (d，J=15_95 Hz，1H) 4.69 (t，J=7.42 Hz，1H) 3_44 (s，2H) 3.20 (m，3H) 3.07 (dd，J=13.75, 6.60 Hz，1H) 2.88-2.98 (m， 1H) ppm·分析HPLC RT : 3.99分鐘（方法A，4分鐘梯度液）。 實例199 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四峻-1_基）苯基）丙稀酿胺基）-3-(1-乙 基-1H-吡唑-3-基）丙醯胺基）苯曱酸
實例199係根據實例55所述之程序，製自中間物2。LC/MS 131423 -295 - 200848024 m/z 535.3 (M+H)+. lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ： 10.47 (1H? s)5 9·86 (1H，s)，8·55 (1H，d5 J=7.70 Hz)，7.94 (1H，d，J=2.20 Hz)，7·87 (2H，d， J=8.80 Hz), 7.67-7.76 (4H，m)，7.55 (1H，d，J=2.20 Hz)，6.85-6.92 (2H，m)5 6·05 (1H，d，J=2.20 Hz)，4.72-4.77 (1H，m)，4.00 (2H，q，J=7.15 Hz)， 2.99-3.04 (1H，m)，2·89 (1H，dd，J=14.30, 8.80 Hz), 1.26 (3H，t5 J=7.42 Hz) ppm.分析HPLC RT: 3.89分鐘（方法A，4分鐘梯度液，4.6 x 50 毫米管柱）。 實例200 (R)-N-(l-(5-氯基·2·(1Η_四嗤-1-基）苯乙基胺基）-1-酮基-3-苯基丙 -2-基）-4-翻_基-2-酮基·1，2-二氫p奎淋-6-叛酿胺
實例200係按照實例66中所述之程序，經由以（R)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-3-苯基丙酸置換⑻冬(第三-丁氧羰基胺基）-3-苯基丙酸而製成。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) ά : 2.52 (t，J=7.42 Hz, 2H) 2.94 (d, J=7.70 Hz, 2H) 3.12-3.29 (m? 2H) 4.54-4.62 (m5 1H) 5.75 (s，1H) 7.12 (t，J=7.15 Hz，1H) 7.18-7.24 (m，3H) 7.25-7.30 (m，2H) 7.55 (dd，J=8.25, 1.65 Hz，1H) 7.58 (d，J=8.25 Hz，1H) 7.63 (d，J=2.20 Hz，1H) 7.89 (dd, J—8.52, 1.92 Hz, 1H) 8.18 (t, J=5.77 Hz, 1H) 8.30 (d, J=1.65 Hz, lH) 8.62-8.67 (m，lH)9.80(s，lH)11.39(s，br，lH)11.55(s，br，lH). LCMS (ESI) m/z: 558·3 (M+H)+ ·分析 HPLC RT: 9.2 分鐘（方法 D)。 實例201 (S)-N-(l_(5-氯基-2-(lH-四唑-1-基）苯乙基胺基）小酮基-3·苯基丙 131423 -296- 200848024 -2-基）-2-氟基異於驗酿胺
實例201係按照實例66中所述之程序製成。iH NMR (400 MHz5 CD3 OD) δ ： 2.51-2.63 (m5 2H) 2.96 (dd5 J=13.69? 8.80 Hz, 1H) 3.13 (dd，J=13.69, 6.36 Hz，1H) 3.25-3.29 (m，2H) 4.64-4.72 (m，1H) 7.16-7.28 (m，5H) 7.31 (s，1H) 7.43 (d，J=8.31 Hz，1H) 7·47 (dd，J=8.80, 2.45 Hz， 1H) 7.55 (td，J=3.30, 1.71 Hz，1H) 7.58 (d，J=1.96 Hz，1H) 8.23 (t，J=5.62 Hz，lH)8.30(d，J=5.38Hz，lH)8.78(d，J=7.83Hz，lH)9.52(s，lH)· LCMS (ESI) m/z : 494.0 (M+H)+.分析 HPLC RT : 7.91 分鐘（方法 D)。 實例202 (S)-N-(l-(5-氯基-2-(lH-四唾-1_基）苯乙基胺基）-l_酮基-3_苯基丙 -2-基）_2_羥基異菸鹼醯胺
實例202係按照實例66中所述之程序製成。NMR (400 MHz5 CD3 OD) δ ： 2.50-2.64 (m? 2Η) 2.93 (dd5 J=13.69? 9.29 Hz, 1H) 3.11 (dd，J=13_69, 6.36 Hz，1H) 3.22-3.29 (m，2H) 4.62 (dd，J=9.29, 6.36 Hz， 1H) 6.55 (d，J=6.36 Hz，1H) 6.74 (s，1H) 7.13-7.29 (m，5H) 7.43 (d，J=8.80 Hz，1H) 7·45_7·50 (m，2H) 7·58 (d，J=1.96 Hz，1H) 8.19 (t，br，J=5.87 Hz， 131423 -297- 200848024 1H) 8.66 (d，br，J=8.31 Hz，1H) 9_52 (s，1H)· LCMS (ESI) m/z : 492.0 (M+H)+.分析 HPLC RT : 6·05 分鐘（方法 d)。 實例203 (S)-5-(l-(5-氯基·2-(1Η-四唑-1-基）苯乙基胺基）_：[_酮基-3_苯基丙 •2-基胺甲醯基）嘧吩-2-羧酸甲酯
實例203係按照實例66中所述之程序製成。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ： 2.47-2.63 (m5 2H) 2.96 (dd? J=13.69, 9.29 Hz? 1H) 3.11 (dd，J=13.69, 6·85 Hz，1H) 3.22-3.36 (m，2H) 3.88 (s，3H) 4.62 (dd，J=8.80, 6.36 Hz，1H) 7.13-7.19 (m，1H) 7.19-7.28 (m，4H) 7.41 (d，J=8.31 Hz，1H) 7.46 (dd，J=8.31，2·45 Hz，1H) 7.57 (d，J=2.45 Hz，1H) 7·66 (d，J=3.91 Hz， 1H) 7.73 (d5 J=3.91 Hz? 1H) 9.52 (s3 1H). LCMS (ESI) m/z ： 539.1.0 (M+H)+.分析 HPLC RT : 8.07 分鐘（方法 D)。 實例204 (S)-2-胺基_N-(1_(5-氣基-2-(lH-四唑-1-基）苯乙基胺基）-1-酮基-3-苯基丙-2-基）苯并[d]噻唑-6·羧醯胺，TFA鹽
實例204係按照實例66中所述之程序製成。iH NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ： 2.48-2.63 (m? 2H) 2.98 (dd? J=13.695 8.80 Hz5 1H) 3.12 131423 -298 - 200848024 (dd，J=13.69, 6·36 Hz，1H) 3.22-3.37 (m，2H) 4.68 (dd，J=8.80, 6.85 Hz， 1H) 7.14-7.20 (m，1H) 7.20-7.25 (m，4H) 7.42 (d，J=8.80 Hz，1H) 7·46 (dd， J=8.80, 1.96 Hz，1H) 7.47 (d，J=8.80 Hz，1H) 7.58 (d，J=1 ·96 Hz，1H) 7.81 (dd，J=8.31，1.47 Hz，1H) 8·12 (d，J=1.47 Hz，1H) 8·20 (t，J=5.62 Hz，1H) 9.52 (s，1H). LCMS (ESI) m/z : 547·1 (M+H)+·分析 HPLC RT : 5·78 分鐘（方法D)。 實例205 (S)-N2-(l-(5-氣基_2-(1Η-四唑-1-基）苯乙基胺基）-1酮基-3_苯基 丙-2-基）嘧吩-2,5-二羧醯胺
CI 將實例203 (10毫克，0.019毫莫耳）在NH3(7M，在MeOH中， 3毫升）中之溶液，於室溫下攪拌72小時。移除溶劑。藉逆 相層析純化，獲得實例205 (6.1毫克，62.7%產率），為白色 固體。4 NMR (500 MHz，CD3OD) 5 ·· 2.48-2.62 (m，2H) 2.97 (dd， J=13.75, 8·80 Hz，1H) 3.11 (dd，J=13.75, 6.60 Hz，1H) 3.25-3·35 (m，2H， 與溶劑重疊，COSY) 4.58-4.68 (m，1H) 7·14-7_19 (m，1H) 7.19-7.26 (m， 4H) 7.41 (d5 J=8.80 Hz5 1H) 7.45 (dd5 J=8.805 2.20 Hz, 1H) 7.57 (d? J=2.20 Hz，1H) 7.63 (s，2H) 8.16 (t，J=5.77 Hz，1H，br) 8.48 (d，J=7.70 Hz，1H，br) 9.52 (s，1H)· LCMS (ESI) m/z : 524.0 (M+H)' 分析 HPLC RT : 6.79 分鐘（方法D)。 實例206 (S)_N-(l-(5-氯基-2-(lH-四唑小基）苯乙基胺基）小酮基-3·苯基丙 131423 -299- 200848024
-2-基）-3-酮基-3,4·二氫-2H-苯并[b][l，4]噻畊-7-羧醯胺 206A. 3-酮基_3,4_二氫-2H-苯并[b][l，4]嘧畊-7-甲腈：於7-溴基 -2H-苯并[b][l，4]嘧畊-3(4H)·酮（0.50 克，2.048 毫莫耳）在 DMF (1〇 毫升）中之溶液内，添加氰化辞（0.390毫升，6·14毫莫耳）、 TEA (0.571毫升，4.10毫莫耳）及[1，1，_雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵]二氯鈀（II) (0.084克，0.102毫莫耳）。將反應混合物在微 波中，於150°C下加熱15分鐘。以EtOAc稀釋反應混合物， 經過Celite㊣墊過濾，以飽和NaHC03、1M HC1及飽和NaCl洗滌。 使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉正相層析純 化，獲得206A (275毫克，70.6%產率），為淡白固體。LCMS (ESI) m/z： 191.1 (M+H)+. 206Β· 3-嗣基-3,4-二氫-2H·苯并[b][l，4]嘍畊·7_羧酸：將 206A (175宅克’ 0.920宅莫耳）在6Ν HC1 (5毫升，30.0毫莫耳）中之 溶液，於励。C下攪拌3天。於減壓下移除溶劑，獲得2〇6B (192 毫克，100% 產率），為褐色固體。MS (ESI) Wz : 21〇 〇 實例206 :標題化合物係按照實例66中所述之程序，經由 以 225B 置換 66C 而製成。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 : 2.49-2.62 (m，2H) 2.92-3.01 (m，1H) 3.07-3.14 (m，1H) 3.19-3.41 (m，2H) 3·46 (s， 2H) 4.64 (dd，J-8.80, 6.85 Hz，1H) 6.97 (d，J=8.31 Hz，1H) 7.11-7.29 (m， 5H) 7_42 (d，J=8.31 Hz，1H) 7.44-7.49 (m，1H) 7·53·7·60 (m，1H) 7.72 (d， J=1.96 Hz，1H) 8.15 (t，br，J=5.87 Hz，1H) 9.52 (s，1H). LCMS (ESI) -300 - 131423 200848024 m/z: 562·1(Μ+Η)+.分析 HPLCRT: 10·84 分鐘（方法D)。 實例207 (S，E)-2-(4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯 基丙醯胺基）-2-氟-N-甲基苯曱醯胺基）醋酸
^N^COOH o 實例207係根據實例157，經由以2-(甲胺基）醋酸第三·丁酯 置換2-胺基醋酸第三-丁酯，HC1而製成。1H NMR (4〇0 MHz， CD3OD) 5 ·· 9.51 (1H，s)，7·98 (1H，d，J=2.27 Hz)，7.61-7.68 (2H，m)， 7.55-7.60 (1H，m)，7.32-7.42 (1H，m)，7.28 (5H，t，J=3.79 Hz)，7.18-7.26 (1H，m)，7·05-7·16 (1H，m), 6.70-6.85 (1H，m)，4.76-4.87 (1H，m)， 3·95·4·31 (2H，m)，3.17-3.25 (1H，m)，2·96-3·16 (4H，m) ppm· LCMS m/z 606.3 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 7.45 分鐘（方法 D)。 實例208 (S，E)-3_(4-(2_(3-(5-氯基-2-(lH-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）各苯 基丙醯胺基）-2-氟基苯甲醯胺基）丙酸
實例208係根據實例157，經由以3-胺基丙酸第三-丁酯置 換2_胺基醋酸第三·丁酯，HC1而製成。1H NMR (4〇〇 MHz， CD3 OD) δ : 9·51 (1Η，s)，7·97 (1Η，d，J=2.27 Ηζ)，7·71 (1Η，t，J=8.46 131423 -301- 200848024
Hz)，7.62-7.68 (2H，m)，7.53-7.58 (1H，m)，7.24-7.34 (5H，m)，7.17-7.24 (1H，m)，7.10 (1H，d，J=15-66 Hz)，6·77 (1H, d，J=15.41 Hz)，4·81 (1H，t， J=7.45 Hz)，3·65 (2H，t，J=6.69 Hz)，3·20 (1H，dd，J=13.64, 7.07 Hz)， 3.02-3.10 (1H? m), 2.64 (2H? t5 J=6.82 Hz) ppm. LCMS m/z 606.3 [M+H]+. 分析HPLC RT : 7.36分鐘（方法D)。 實例209 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2_(1H-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）-2-氟-N-(甲磺醯基）苯甲醯胺
實例209係根據實例157，經由以甲烷磺醯胺置換2-胺基醋 酸第三-丁酯，HC1 而製成。1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 9.51 (1H，s)，7.98 (1H，d，J=2.02 Hz)，7.65-7.73 (3H，m)，7·53-7·62 (1H，m)， 7.27-737 (5H，m)，7.19-7.25 (1H，m)，7.10 (1H，d，J=15.66 Hz)，6.77 (1H， d，J=15.41 Hz)，4.77-4.86 (1H，m)，3.37 (3H，s)，3.15-3.22 (1H，m)， 3.01-3.10 (1H，m) ppm. LCMS m/z 612.3 [M+H]+ ·分析 HPLC RT: 6.99 分鐘（方法D)。 實例210 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(lH-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-4_(六氫 吡啶-4-基）丁醯胺基）苯甲酸，TFA鹽 131423 -302- 200848024
實例210係根據前文實例153中所述之程序製成。LCMS 111/2 538.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ : 9.55 (1H5 s)? 7.94-8.04 (3H，m)，7.65-7.75 (3H，m)，7.55-7.62 (1H，m), 7.16 (1H, d，J=15.66 Hz)， 6.82 (1H，d，J=15_66 Hz)，4.59 (1H，dd，J=8.21，5.68 Hz), 3·34-3·47 (2H， m)，2·97 (2H，t，J=12.88 Hz)，1.90-2.06 (3H，m)，1.78-1.86 (1H，m)，1·65 (1H，td，J=7.07, 3.54 Hz)，1.34-1.51 (4H，m) ppm·分析 HPLC RT ·· 4.98 分鐘（方法D)。 實例211 (S，E)-4_(2-(3-(5-氯基 _2·(1Η_四嗤-1-基）苯基）丙稀酿胺基）-3-(l，3-二 甲基-1H·吡唑-5-基）丙醯胺基）苯甲酸
實例211係根據前文實例199中所述之程序，製自中間物 4。LCMS m/z 535.3 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz，CD3OD) (5 : 9·54 (1Η，s)，7.99 (3Η，dd，J=5.43, 3·16 Ηζ)，7·65_7.72 (3Η，m)，7.56-7.62 (1Η， m)，7·15 (1H，d，J=15.66 Hz)，6.76 (1H，d, J=15.66 Hz)，6.14 (1H，s)， 4.89-5.04 (1H，m)，3·87 (3H，s)，3·28-3·37 (1H，m)，3.14-3.22 (1H，m)，2.25 (3H，s) ppm_ 分析 HPLC RT : 5.11 分鐘（方法 d) 〇 131423 -303 - 200848024 實例212 200848024 (S，E)-6-(2-(3-(3-氯基·2_ 氟基 基）_3_(1_乙基_ΐΗ-ρ比唾_3_
鼠基·6-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺 -3-基）丙醯胺基）於鹼酸甲酯，TFA鹽
以如貝例3A之類似方式，中間物2與孓胺基菸鹼酸甲酯之 ’’醯胺偶合，接著為以4MHC1/二氧陸圜之去除保護，及根據 實例3中所述之程序，與中間物7之最後偶合，獲得標題化 合物（17 毫克 ’ 30%)，為白色固體。lcmS : m/z 568.3 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 11.06 (1H，s)，9.85 (1H，s)，8.84-8.86 (1H， m)，8·76 (1H，d，J=7.33 Hz)，8·29 (1H，dd，J=8.59, 2.27 Hz)，8·17 (1H，d， J=8.84 Hz)，7.90-7.97 (1H，m)，7.63 (1H，dd，J=8.59, 1.26 Hz)，7·57 (1H，d， J=2.27 Hz)，6·74_6·87 (2H，m)5 6.10 (1H，d，J=2.27 Hz)，4.86-4.94 (1H，m)， 3.98-4.06 (2H，m)，3·87 (3H，s)，3.01-3.08 (1H，m)，2_88_2·96 (1H，m)， ( 1.25-1.30 (3H，m)ppm·分析 HPLCRT: 6·11 分鐘（方法C，8 分鐘 梯度液）。 實例213 (S，E)-6_(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四σ坐-1-基）苯基）丙稀酸胺基）-3-(1-乙 基·1Η-吡唑各基）丙醯胺基）於鹼酸甲酯，TFA鹽 131423 -304- 200848024
標題化合物（7毫克，25%)係以類似實例212之方式製成， 為白色固體。LCMS : m/z 550.3 [M+H]+_ iH NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 : 11·〇6 (1H，s)，9·86 (1H，s)，8·85 (1H，d，J=3.30 Hz)，8.46 (1H，d，J=7.70 Hz)，8·28 (1H，dd，J=8.79, 2.20 Hz)，8.16 (1H，d，J=8.79 f Hz)，7.95-7.98 (1H，m)，7.70-7.78 (2H，m)，7·56 (1H，d，J=2.20 Hz)， 6.81-6.96 (2H，m)，6·09 (1H，d，J=2.20 Hz)，4.84-4.93 (1H，m)，4.01 (2H，q， J=7.51 Hz), 3·86 (3H，s)，3.00-3.07 (1H，m)，2.88-2.97 (1H，m)，1.27 (3H，t， J=7.15 Hz) ppm.分析HPLC RT : 5.94分鐘（方法C，8分鐘梯度 液）。 實例214 (S，E)-3-(4-(2-(3-(3-氣基-2_氟基-6-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺 基）-3-(1-乙基-1H-吡唑-3-基）丙醯胺基）苯胺甲醯基氧基）丙酸
214A· (S)-3-(4-(2-胺基-3_(1-乙基-1H-吡唑-3-基）丙醯胺基）苯胺 甲醯基氧基）丙酸：214A係根據實例43A中所述之程序，經 由中間物2與3-(4-胺基苯基胺甲醯基氧基）丙酸第三-丁酯之 偶合，製自實例 115B。LCMS : m/z 5464 [Μ+Η]+· 131423 -305 - 200848024 214Β_ (Ε)-3-(3·氣基-2_氟基-6-(1Η_四唑-1-基）苯基）丙烯酸2,5_ 二酮基四氫吡咯小基酯：於中間物7 (〇1〇克，〇·37毫莫耳） 在THF (1.870毫升）與DMF (0.187毫升）中之溶液内，個別添加 1-經基四氫叶b洛-2,5-二酮（〇·〇47克，0.409毫莫耳）與DIC (0.064 毫升，0.409毫莫耳）。在攪拌15小時後，藉過濾收集所形成 之沉澱物，以MeOH、水洗;條，及在真空下乾燥。另外之產 物係藉由將粗製物質乾裝填至矽膠上，及藉急驟式層析純 化（12克管柱；DCM溶離劑），得自濾液。合併兩液份，獲 得214B (0.099克，0·27毫莫耳，73%產率），為白色固體。 LCMS ： m/z 366.2 [M+H]+. 實例214 :標題化合物係根據實例55，經由使214A與214B 偶合而製成。LCMS : m/z 640.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 : 12·37 (1H，寬廣 s·)，10.04 (1H，s)，9.85 (1H，s)，9·57 (1H， 寬廣 s·)，8·75 (1H，d，J=8.08 Hz)，7·87·7·97 (1H，m)5 7·62 (1H，dd，J=8.72, 1.39 Hz)，7·55 (1H，d，J=2.27 Hz)，7·43-7·48 (2H，m)，7.31-7.39 (2H，m)5 6.72-6.85 (2H，m)，6.03 (1H，d，J=2.27 Hz)，4·67-4·76 (1H，m)，4·24 (2H，t， J=6.06 Hz)，4·02 (2H，q，J=7.16 Hz)，2.96-3.04 (1H，m)，2-81-2.89 (1H，m)， 2.61 (2H，t，J=6.19 Hz)，1·29 (3H，t，J=7.33 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 5.48分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例215 (S，E)-3-(4-(2-(3_(5-氯基-2·(1Η-四唑-1_基）苯基）丙烯醯胺基）-3-(1-乙基-1H_吡唑-3_基）丙醯胺基）苯胺甲醯基氧基）丙酸 131423 -306- 200848024
實例215係以類似實例214之方式製成。iH NMR (400 MHz， DMSO-d6)占·· 12.40 (1H，寬廣 s·)，10·06 (1H，s)，9.87 (1H，s)，9.60 (1H， 寬廣 s_)，8·47 (1H，d，J=8.25 Hz)，7.91-7.96 (1H，m)5 7·70·7·78 (2H，m)， 7.56 (1H，d，J=2.20 Hz), 7.47 (2H，d，J=8.79 Hz)，7·36 (2H，d，J=8.79 Hz)， 6.81-6.98 (2H，m)，6.04 (1H，d，J=2.20 Hz)，4.67-4.76 (1H，m)5 4.24 (2H，t， J=6.05 Hz)，4·02 (2H，q，J=7.15 Hz)，2.97-3.04 (1H，m)，2.84-2.92 (1H，m)， 2.61 (2H? t? J=6.05 Hz), 1.29 (3H, t? J=7.42 Hz) ppm. LCMS · m/z 622.2 [M+H]+·分析HPLC RT : 5.34分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例216 (S，E)-6-(2-(3-(3-氣基-2-亂基-6-(1Η-四σ坐-1-基）苯基）丙稀酿胺 基）-3-(1，5-二甲基-1Η-吡唑-3-基）丙醯胺基）菸鹼酸甲酯，TFA鹽
實例216係根據實例212中所述之程序，製自中間物3。 LCMS ： m/z 568.3 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 11.27 (1H，s)，9·86 (1H，s)5 8.85-8.89 (2H，m)5 8·31 (1H，dd，J=8.79, 2.20 Hz)， 8.19 (1H，d，J=8.79 Hz)，7.91-7.96 (1H，m)，7.61-7.65 (1H，m)，6.76-6.83 (2H，m)，5.84 (1H，s)，4·86-4·95 (1H，m)，3.87 (3H，s)，3·68 (3H，s)， 131423 -307- 200848024 3-04-3.13 (1H，m)，2·90-2·99 (1H，m)，2.03 (3H，s) ppm_ 分析 HPLC RT : 5.99分鐘（方法c，8分鐘梯度液）。 實例217 (S，E)-6-(2_(3-(3-氯基-2-氟基-6-(1Η-四唑小基）苯基）丙烯醯胺 基）-3-苯基丙醯胺基）菸鹼酸甲酯，TFA鹽
實例217係根據實例103與實例212中所述之程序製成。 LCMS ： m/z 550.3 [M+H]+. ^ NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ： 11.27 (1H，s)，9.82 (1H, s)，8·86 (1H，d，J=1.77 Hz)，8·79 (1H，d，J=7.58 Hz)，8·29 (1H，dd，J=8.84, 2.27 Hz)，8.18 (1H，d，J=8.59 Hz)，7·91 (1H，t，J=8.21 Hz)， 7.61 (1H，dd，J=8.72，1.39 Hz)，7.32-7.36 (2H，m)，7.23-7.30 (2H，m)， 7.14-7.20 (1H，m)，6.67-6.79 (2H，m)，4.84-4.92 (1H，m)，3·86 (3H，s)， 3.07-3.15 (1H，m)，2.85 (1H，dd，J=13.64, 10.36 Hz) ppm·分析 HPLC RT : 6·81分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例218 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑 _1_基）苯基）丙烯醯胺基）-3-(3-(二 曱基胺曱醯基）苯基）丙醯胺基）苯曱酸
131423 -308- 200848024 實例218係根據關於實例90所使用之程序，經由以二曱胺 置換氨而製成。1 H NMR (CD3 OD) 5 : 9.40 (s，1H)，8.01 (d，J=8.7 Hz， 3H)，7.58-7.41 (m，4H)，7.30-7· 15 (m，4H)，6·99 (d，J=15.6 Hz，1H)，6.67 (d，J=15.6 Hz，1H)，4.80 (m，1H)，3/20 (m，1H)，3_02 (m，1H)，2.80 (s，3H)， 2.74 (s，3H) ppm·分析 HPLC RT : 5.565 分鐘（方法 C，8 分鐘梯 度液）· LCMS : m/z 588.0 [Μ+Η]+· 實例219 (S，E)-2-(2_(3-(5·氯基-2-(lH-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）_3-苯基 丙醯胺基）-4-羥基嘧啶-5-羧酸乙酯
實例219係經由2-胺基-4-羥基嘧啶_5_羧酸乙酯之偶合至 N-Boc-L-苯丙胺酸，使用HATU與Hunig氏鹼及TEA，在 THF/DMF溶液中，接著實例3中所述之程序而製成。1HNMR (DMSO-d6) 5 : 9.88 (s，1H)，8.70 (d，J=7.4 Hz，1H)，8.49 (bs，1H)，7.97 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.77-7.71 (m，2H)，7.36-7.20 (m，5H)，6.86-6.77 (dq(AB)，2H)，4.83-4.77 (m，1H)，4.24-4.14 (q，2H)，3.17-3.12 (m，1H)， 2-90-2.84 (m，1H)，1.28-1.20 (t，3H) ppm·分析 HPLC RT ·· 6.25 分鐘 (方法 C，8 分鐘梯度液）.LCMS : m/z 563.3 [M+H]+. 實例220 (S，E)-3-(5-氯基四唑小基）苯基）-N-(l-酮基-3-苯基小(4-(三 敗曱氧基）苯基胺基）丙-2-基）丙煉酿胺 131423 -309- 200848024
實例220係以類似實例3中所述之方式製成。iH NMR (DMSO-d6) δ : 9.782 (s，1Η)，8.55 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)，7·87 (d，J=2.1 Ηζ， 1H)，7.62-7.59 (m，4H)，7.26-7.19 (m，6H)，6.77 (d(AB)，2H)，4.80 (m，1H)， 3.03 (m, 1H)，2·85 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT : 7.14 分鐘（方法 C， 8 分鐘梯度液）· LCMS : m/z 577.0 [M+H]+ · 實例221 (E)-4-(2-(3-(5-氣基-2-(lH_四唑-1_基）苯基）丙烯醯胺基）-4,4,4-三氟 丁醯胺基）苯甲酸
實例221係以類似實例8中所述之方式製成。iH NMR (DMSO-d6) 5 : 12.76 (bs，1H)，10.67 (s，1H)，10.45 (s5 1H)，8.83 (d，J=8.1 Hz，1H)，7·98 (s，1H)，7·92 (d，J=8.7 Hz，2H)，7.73-7.62 (m，4H)，6.98-6.81 (q，2H)，4.94 (m，1H)，2.95 (m，1H)，2.73 (m，1H) ppm·分析 HPLC RT: 7·24 分鐘（方法 C，8 分鐘梯度液）· LCMS : m/z 507.1 [M+H]+· 實例222 (S，E)-5-(2-(3-(5-氯基-2-(lH-四唾-1·基）苯基）丙稀醯胺基）-3-苯基 丙醯胺基）-1Η-啕唑-3-羧酸 131423 -310- 200848024
222A· (S)-5-(2-胺基-3-苯基丙酿胺基）-1Η-ρ5|嗤_3·•鲅酸：如前 文所述，經由LiOH使144Α (0.1克，0.228毫莫耳）水解，而得 222A (17 毫克，17%)，為白色固體。LCMS m/z 325.3 實例222 :標題化合物係按照實例55中所述之程序，製自 222A，而得（4 毫克，17.8%)，為白色固體。LCMS m/z 557 fM+H；]' NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ： 9.52 (1¾ s)5 8.29-8.37 (1H? m)5 7.99 (1H，d，J=2.27 Hz)，7.63-7.71 (1H，m)，7.54-7.61 (2H，m)，7.47-7.51 (1H， m)，7.25-7.36 (4H，m)，7.20-7.25 (1H，m)，7.12 (1H，d，J=15.66 Hz)，6.80 (1H，d，J=15.41 Hz)，4.914.97 (1H，m)，3.18-3.28 (1H，m)，3.04-3.17 (1H， m) ppm·分析HPLC RT : 6.00分鐘（方法C，8分鐘梯度液）。 實例223 (S，E)_4-(4-(l-乙酿基六氮 p比 σ定-4-基）-2-(3-(5-氯基-2-(1Η_ 四嗤-1_ 基）苯基）丙稀醯胺基）丁醯胺基）苯曱酸 丫0
於DMF (0.5毫升）中之實例210 (10毫克，0.015毫莫耳）内， 添加氣化乙醯（1.204毫克，0.015毫莫耳）與Hunig氏鹼（8.04微 升，0.046毫莫耳）。18小時後，將反應物以MeOH (4毫升）稀 131423 -311 - 200848024 釋，及藉逆相HPLC純化，而得實例223 (3毫克，33%)，為白 色固體。LCMS m/z 580.3 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ : 9.54 (1H，s)，7.94-8.09 (3H，m)，7.65-7.78 (3H，m)，7.56-7.62 (1H，m)，7·16 (1H，d，J=15.66 Hz)，6·82 (1H，d，>15·41 Hz)，4.57 (1H，dd，J=8.08, 6.06 Hz)，4_44-4·53 (1H，m)，3.91 (1H，d，J=ll_12 Hz)，2.99-3.17 (2H，m)， 2.57-2.68 (1H，m)，2.09 (3H，s)，1.91-2.00 (1H，m)，1.74-1.89 (3H, m)，1.59 (1H，寬廣 s·)，1.15-1.48 (2H，m) ppm.分析 HPLC RT :5.53 分鐘（方 法C，8分鐘梯度液）。 實例224 (S，E)-6-(2-(3-(3-氯基-2-氣基-6-(lH-w °坐-1-基）苯基）丙稀酿胺 基）-3-(1-乙基·1Η·吡唑-3-基）丙醯胺基）菸鹼酸，TFA鹽
Et /
如前文實例2中所述，使實例212水解，以產生實例224。 LCMS ： m/z 554.3 [M+H]+. !H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ： 11.01 (1H，s)，9·84 (1H，s)，8.81 (1H，d，J=2.20 Hz)，8.76 (1H，d，J=7.70 Hz)，8.24 (1H，dd，J=8.79, 2·20 Hz)，8.13 (1H，d，J=8.79 Hz)，7·92 (1H，t，J=7.97 Hz)， 7.62 (1H，d，J=8.25 Hz), 7·55 (1H，d，J=2.20 Hz)，6.72-6.85 (2H，m)，6.08 (1H，d，J=2.20 Hz)，4·84-4·92 (1H，m)，4·00 (2H，q，J=7· 15 Hz)，2.98-3.05 (1H，m)，2.86-2.94 (1H, m)，1.26 (3H，t，J=7.15 Hz) ppm.分析 HPLC RT : 6.54分鐘（方法D，8分鐘梯度液）。 實例225 131423 312· 200848024 (S，E)-6-(2-(3-(3-氯基-2_氟基-6-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙晞醯胺 基）-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基）丙醯胺基）於鹼酸，TFA鹽
如前文實例2中所述，使實例216水解，以產生實例225。 MS : m/z 554.3 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 11.20 (1H， s)，9·85 (1H，s)，8.81-8.88 (2H，m)，8·27 (1H，dd，J=8.79, 2·75 Hz)，8.16 (1H，d，J=8.79 Hz)，7.91-7.98 (1H，m)，7.61-7.65 (1H，m)，6.74-6.84 (2H， m)，5·83 (1H，s)，4.85-4.96 (1H，m)，3·67 (3H，s)，3.08 (1H，dd，J=15.12, 5.22 Hz)，2.88-2.99 (1H，m)，2.03 (3H, s) ppm·分析 HPLC RT : 5.90 分 鐘（方法D，8分鐘梯度液）。 實例226 (S，E)-6-(2-(3-(3-氯基-2-氟基-6-(1Η-四唑小基）苯基）丙烯醯胺 基）-3-苯基丙醯胺基）菸鹼酸，TFA鹽
如前文實例2中所述，使實例217水解，以產生實例226。 MS ： m/z 536.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ΜΗζ5 DMSO-d6) 5 ： 11.24 (1Η5 s)，9·82 (1Η，s)，8·78-8·86 (2Η，m)，8·27 (1Η，dd，J=8.79, 2.20 Ηζ)，8·16 (1H，d，J=8.79 Hz)，7.89-7.95 (1H，m)，7.60-7.64 (1H，m)，7.32-7.36 (2H， m)，7·27 (2H，t，J=7.42 Hz)，7.16-7.21 (1H，m)，6.66-6.81 (2H，m)， 131423 -313- 200848024 4.85-4.93 (1H，m)，3·12 (1H，dd，J=13.74, 4·40 Ηζ)，2·85 (1H，dd，J=13.19, 10.44 Hz) ppm.分析HPLC RT : 7.49分鐘（方法D，8分鐘梯度 液）。 實例227 (S，E)_4-(2-(3_(3·氯基-2·氟基-6·(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺 基）-3-(1-乙基-1Η-吡唑-3-基）丙醯胺基）苯甲酸
227A : (S)_4_(2_胺基-3·(1-乙基-1H-吡唑-3_基）丙醯胺基）苯甲 酸，HC1鹽：227Α係如前文實例212中所述製成，以2-胺基醋 酸第三·丁酯取代6-胺基菸鹼酸甲酯，接著為以二氧陸圜中 之4Ν HC1去除保護，而得227Α (0.28克，75%)，為褐色固體。 LCMS m/z 303.3 [M+H]+. 實例227 :於DMF (0.5毫升）中之中間物7 (40毫克，0.149毫 莫耳）與Ν-羥基琥珀醯亞胺（18.85毫克，0·164毫莫耳）内，添 加DMF (1毫升）中之DIC (25_5微升，0.164毫莫耳）。2小時後， 添加227Α (50.4毫克，0.149毫莫耳）與Hunig氏鹼（0.078毫升， 0.447毫莫耳）。2小時後，使反應混合物濃縮，並藉逆相HpLC 純化，及凍乾，而得實例227 (10.3毫克，11.8%)，為白色固 體。1H NMR (400 MHz，MeOD) 5 : 9·54 (1H，s)，7.93-8.01 (2H，m)， 7·75-7·84 (1H，m)，7.67 (2H，d，J=8.84 Hz)，7·56 (1H，d，J=2.53 Hz)，7.47 (1H，dd，J=8.72, 1.39 Hz)，7.01 (1H，d，J=15.92 Hz)，6.79 (1H，d, J=15.92 131423 -314- 200848024
Hz)，6.19 (1H，d，J=2.27 Hz)，5.01-5.05 (1H，m)，4·05-4·22 (2H，m)，3·22 (1H，dd，J=14.40, 6.82 Hz)，3.06-3·16 (1H，m)，1.38 (3H，t，J=7.33 Hz) ppm_ LCMS m/z 553.3 [M+H]+·分析 HPLC RT: 6.81 分鐘（方法 D)。 實例228 4-((2S)-2-((E)_3-(5_氯基_2-(lH-四唑-1·基）苯基）丙烯醯胺基）-3-(六 氫吡啶-3-基）丙醯胺基）苯甲酸，TFA鹽
實例228係如前文實例153與210中所述，以3-甲醯基六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代4-(2-酮基乙基）六氫吡啶-1·羧酸第 三-丁酯，且取代EtOAc中之50% 1-丙烷磷酸環酐作為偶合劑 而製成。1H NMR (400 MHz，MeOD) 5 : 9.45 (lH，s)，7.79-8.00 (3H， m)，7.56-7.67 (3H，m)5 7·46-7·51 (1H，m)，7.08 (1H，d，J=15.66 Hz)，6.69 (1H，t，J=15.41 Hz)，4.62-4.72 (1H，m)，3·39 (1H，ddd，J=3.16, 1.77, 1.64 Hz), 2.75-2.87 (1H，m)，2.63 (1H，td，J=11.62, 8.08 Hz)，1.96-2.15 (1H，m)， 1.86(2H，d，J=11.87Hz)，1.55-1.81(4H，m)，1.10-1.35(lH，m)ppm· LCMS (ESI) m/z : 524.3 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 5.03 與 5.19 分鐘， 關於非對映異構物（方法D)。 實例229 (S，E)_4_(3-(—氮四圜-3-基）_2_(3-(5_氣基-2-(1Η·四唑小基）苯基）丙 烯醯胺基）丙醯胺基）苯甲酸，TFA鹽 131423 -315- 200848024
實例229係如前文實例153與210中所述，以3-曱醯基一氮 四圜小羧酸第三·丁酯取代4-(2-酮基乙基）六氫吡啶-1-羧酸第 三-丁酯，且取代EtOAc中之50% 1-丙烷磷酸環酐作為偶合劑 而製成。1 H NMR (400 MHz，MeOD) 5 : 9·44 (1H，s)，7.87-7.92 (3H， m)，7.56-7.65 (3Η，m)，7.46-7.52 (1Η，m)，7·06 (1Η，d，J=15.66 Ηζ)，6·68 (1H，d，J=15.66 Hz)，4.49-4.58 (1H，m)，3_92-4·04 (2H，m)，3·78 (2H，ddd， J=13.20, 11.05, 8.34 Hz)，2·93-3·06 (1H，m)，2.17 (1H，ddd，J=13.90, 8.21， 5·68 Hz)，1·95·2·06 (1H，m) ppm_ LCMS (ESI) m/z : 496.3 [M+H]+·分 析HPLC RT : 4.94分鐘（方法D)。 實例230 (S，E)-4-(2-(3-(5-氣基-2_(1H-四ϋ坐-1_基）本基）丙稀酿胺基）-3-(六鼠 吡啶-4-基）丙醯胺基）苯甲酸，TFA鹽
實例230係如前文實例153與210中所述，以甲醯基六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯取代4-(2-酮基乙基）六氫p比啶-1-羧酸第 三-丁酯，且取代EtOAc中之50% 1-丙烷磷酸環酐作為偶合劑 而製成。1H NMR (400 MHz，MeOD) 5 : 9·44 (1H，s)，7·81_7·94 (3H， m)，7.54-7.65 (3Η，m)，7.45-7.54 (1Η，m)，7·05 (1Η，d，J=15.66 Ηζ)，6·67 131423 -316- 200848024 (1H，d5 J=15.66 Hz)，4.64 (1H，dd，J=9_35, 5_56 Hz)，2.75-2.99 (3H，m)5 1-96-2.07 (1H，m)，1·83·1·92 (1H，m)，1.56-1.81 (3H，m)，1.28-1.49 (3H， m). LCMS (ESI) m/z ： 524.3 [M+H]+.分析 HPLC RT : 4.69 分鐘（方 法D)。 實例231 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）-4_(甲磺 醯基）丁醯胺基）苯甲酸 N-N MeO^
實例231係根據前文關於實例3與8所述之程序，製自其 相應之市購可得胺基酸。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 9.85 (s，1H)，8.67 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.97 (s，1H)，7·92 (d，J=8.8 Hz，2H)， 7.78-7.71 (m，4H)，6.95-6.86 (dq，2H)，4_65 (m，1H)，3,38 (bs，2H)，3·18 (t， 2H)，3.04 (s，3H)，2.25 (m，1H)，2.10 (m，1H) ppm· LCMS (ESI) m/z: 532.9 [Μ+ΗΓ.分析 HPLC RT : 6.61 分鐘（方法 C)。 實例232 (S，E)-2-(2-(3-(5-氯基-2_(1H-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）·3_苯基 丙醯胺基）嘴σ定-5-叛酸 Ν—Ν
實例232係以類似荊文關於實例3所述之方式製成。1 η 131423 •317- 200848024 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 9.85 (s，1Η)，9·07 (s，2H)，8·66 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.96 (s，1H)，7.95-7.69 (m，2H)，7.40-7.20 (m，5H)，6.83-6.77 (dq(AB，2H)，5.09 (m，1H)，3.15 (m，1H)，2.89 (m，1H) ppm· LCMS (ESI) m/z : 519.0 [M+H]+·分析 HPLC RT : 5.89 分鐘（方法 C)。 實例233 (83)-4_(2-(3-(5-氯基-2-(111-四嗤_1_基）苯基）丙稀酿胺基）-4,4-二 甲基戊醯胺基）苯甲酸
實例233係以類似前文關於實例3所述之方式製成。1 Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 9.85 (s? 1Η)? 8.52 (d? J=8.2 Hz, 1H)? 7.94-7.88 (m，2H)，7.77-7.71 (m5 4H)，6.92 (dq，2H)，4.63 (m，1H)，1.74 (m， 1H)，1.59 (m，1H)，0.93 (s，9H) ppm. LCMS (ESI) m/z ·· 497.0 [M+Hf. 分析HPLC RT : 4.776分鐘（方法C)。 實例234 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(lH-四唑·1-基）苯基）丙烯醯胺基甲 基-1H-咪唑-4-基）丙醯胺基）苯曱酸，TFA鹽
實例234係根據關於實例55所述之程序，自市購可得之 (S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-3-(1-曱基-1H-咪唑-4-基）丙酸開始 131423 -318- 200848024 而製成。LCMS m/z 521_4 [Μ+Η]+· NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10_50 (1H，s)，9·88 (1H，s)，8.91 (1H，寬廣 s·)，8.69-8-75 (1H，m)， 7.96 (1H, d，J=2.20 Hz)，7·91 (2H，d，J=8.79 Hz), 7.67-7.80 (4H，m)5 7·39 (1H，s)，6.80-6.95 (2H，m)，4.78-4.88 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.14-3.22 (1H， m)，3.00-3.10 (1H，m) ppm·分析 HPLC RT : 4.17 分鐘（方法 D)。 實例235 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(lH_四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3·(1Η-咪 唑-4-基）丙醯胺基）苯甲酸，TFA鹽
實例235係根據關於實例55所述之程序，自市購可得之 (S)-3-(l-(第三-丁氧戴基）_im峻_4_基）-2-(第三-丁氧幾基胺基） 丙酸開始而製成。LCMS m/z 507.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 : 14.17 (1H，寬廣 s·)，10.50 (1H，s)，9·87 (1H，s)，8_94 (1H， s)，8.72 (1H，d，J=7.70 Hz), 7·94-7_98 (1H，m)，7·90 (2H，d，J=8.79 Hz)， 7.66-7.81 (4H，m)，7_37 (1H，s)，6·79_6·97 (2H，m)，4.80-4.92 (1H，m)， 3.14-3.25 (1H，m)，3·02-3·：12 (1H，m) ppm.分析 HPLC RT : 4.17 分鐘 (方法D)。 實例236 (S，E)-4-(2-(3_(5-氯基-2-(lH-四唑_1-基）苯基）丙烯醯胺基）_3_(，塞唑 -4-基）丙醯胺基）苯甲酸 131423 -319- 200848024
實例236係根據關於實例55所述之程序，自市購可得之 ((S)-2·(第三-丁氧羰基胺基）-3·(嘧唑-4-基）丙酸開始而製成。 LCMS m/z 524.5 [M+H]+. lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 10.50 (1H，s)，9·85 (1H，s)，9·01 (1H，d，J=1.77 Hz)，8.56 (1H，d5 J=7.83 Hz)，7.95 (1H，d，J=1.77 Hz)，7.87 (2H，d，J=8.84 Hz)，7.65-7.78 (4H，m)，7·38 (1H， d，J=1.77 Hz)，6.79-6.91 (2H，m)，4.85-4.96 (1H，m)，3.23-3.32 (1H，m)， 3.09-3.19 (1H，m) ppm·分析 HPLC RT : 5.28 分鐘（方法 D)。 實例237 (S，E)_4-(3-羧基-2-(3-(5-氣基-2-(lH-四唾-1-基）苯基）丙稀醯胺基）_ 丙醯胺基）苯甲酸
實例237係根據關於實例55所述之程序，自市購可得之 (S)-4_第三-丁氧基-2-(第三·丁氧魏基胺基）4_g同基丁酸開始而 製成。LCMS m/z 485.3 [Μ+Η]+· 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10.45 (1H，s)，9·87 (1H，s)，8.64 (1H，d，J=7.83 Hz)，7.96 (1H，d，J=2.02 Hz)，7·88 (2H，d，J=8.59 Hz)，7.69-7.79 (4H，m)，6.79-6.96 (2H，m)， 4·77-4·89 (1H，m)，2·78 (1H，dd5 J=16.55, 5.94 Hz)，2.58-2.67 (1H，m) ppm_ 分析HPLC RT : 4.70分鐘（方法D)。 131423 -320- 200848024 實例238 (S，E)-4-(2-(3-(5·氣基-2-(1Η-四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）-3_(1H_p弓丨 哚-3-基）丙醯胺基）苯甲酸，TFA鹽
實例238· (S)-4_(2-(第三-丁氧羰基胺基）_3_(1H，哚_3_基）丙醯 胺基）苯甲酸第三-丁酯：於〇。(：下，將1-丙烷膦酸環酐（ΤΡ3) (0.38毫升，0.66毫莫耳）添加至（s)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-3· (1H_吲哚-3_基）丙酸（〇·ΐ〇克，〇·33毫莫耳）、4-胺基苯甲酸第三 -丁酯（0.063克，〇·33毫莫耳）及DIPEA (0.17毫升，0.99毫莫耳） 在EtOAc (5毫升）中之溶液内，歷經1小時。以10M HCi溶液、 水洗滌反應混合物，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。 將所形成之油以4.0M HC1溶液（2毫升）處理2小時，及濃縮至 乾涸。以DMF (3毫升）稀釋殘留物，並個別以55E (E)-3-(5-氣 基_2-(1Η-四唾_1·基）苯基）丙烯酸2,5_二g同基四氫卩比洛_1_基酯 (0.114克，0.329毫莫耳）與DIPEA (0.172毫升，0.986毫莫耳）處 理。在攪拌1.5小時後，使反應混合物藉逆相預備之HPLC純 化（Me0H/H20/TFA)，而得標題化合物實例238 (52毫克，22%)， 為白色固體。LCMS m/z 556.5 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 : 10.83 (1H，s)，10.53 (1H，s)，9·85 (1H，s)，8.55 (1H，d， J=7.70 Hz), 7·85-7·94 (3H，m)，7.60-7.78 (5H，m)，7.30 (1H，d，J=8.24 Hz)， 7_15 (1H，d，J=2.20 Hz)，7·04 (1H，t，J=7.15 Hz)，6.91-6.99 (1H，m)， 131423 -321 - 200848024 6.79-6.90 (2H，m)，4.77-4.87 (1H，m)，3.21 (1H，dd，J=14.84, 5.50 Hz)， 3.02-3.11 (1H，m) ppm.分析 HPLC RT : 6.02 分鐘（方法 D)。 實例239 (S，E)-4-(2-(3-(5-氣基四嗤-1-基）苯基）丙烯醢胺基）甲 基-1H-咪唑-5-基）丙醯胺基）苯甲酸，TFA鹽
實例239係根據關於實例55所述之程序，自市購可得之 (S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）_3-(1-曱基-1H-咪唑-5_基）丙酸開始 而製成。LCMS m/z 521.3 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10·57 (1H，s)，9.86 (1H，s)，8.97 (1H，s)，8·78 (1H，d，J=7.70 Hz)， 7.88-7.97 (3H，m)，7.66-7.79 (4H，m)，7.37 (1H, s)，6.80-6.93 (2H，m)， 4.81-4.97 (1H，m)，3·84 (3H，s)，3·22 (1H，dd，J=15.39, 6.05 Hz)，3.01-3.10 (1H，m) ppm·分析 HPLC RT : 4.23 分鐘（方法 d)。 實例240 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(lH-四嗤_1-基）苯基）丙烯醯胺基）_4_(甲硫 基）丁醯胺基）苯曱酸
實例240係根據關於實例55所述之程序，自市購可得之 (S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-4-(甲硫基）丁酸開始而製成。[CMS 131423 -322- 200848024 m/z 501·2 [Μ+Η]+· 1H NMR 77142-032-03 (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10·47 (1H，s)，9.85-9.90 (1H，m)，8·58 (1H，d, J=7.58 Hz)，7.97 (1H，d， J=2.02 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.84 Hz), 7.69-7.79 (4H? m)? 6.83-6.96 (2H, m)5 4·54·4·66 (1H，m)，1·98-2·10 (4H，m)，1.86-1.98 (1H，m) ppm_ 分析 HPLC RT : 5·79 分鐘（方法 D)。 實例241 4-((2S)-2-((E)-3-(5-氯基·2-(1Η-四唾_1_基）苯基）丙烯醯胺基）-4-(甲 基亞磺醯基）丁醯胺基）苯甲酸
實例241係根據關於實例55所述之程序，自市購可得之 (2S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-4-(甲基亞磺醯基）丁酸開始而製 成。LCMS m/z 517.2 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10.53 (1H，s)，9·88 (1H，s)，8·65 (1H，d，J=7.83 Hz)，7_97 (1H，d，J=2.02 Hz)，7·91 (2H，d5 J=8.84 Hz)，7·70-7·79 (4H，m)，6·85-6·98 (2H，m)，4·61-4·71 (1H， m)，2.77-2.89 (1H，m)，2.63-2.76 (1H，m)，2.54-2.58 (3H，m)，1.97-2-22 (2H，m) ppm.分析 HPLC RT : 5.76 分鐘（方法 D)。 實例242 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基_2-(lH_四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）-6-(二甲 胺基）己醯胺基）苯甲酸，TFA鹽 131423 -323 - 200848024
N
實例242係根據關於實例238所述之程序，自市購可得之 (S)-2-(第三-丁氧羰基胺基）-6-(二曱胺基）己酸開始而製成。 LCMS m/z 526 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ： 10.49 (1¾ s)，9·88 (1H，d，J=1.52 Hz)，9·34 (1H，寬廣 s·)，8·55 (1H，d，卜8.08 Hz)， 7·86-7·99 (3H，m)，7.68-7.79 (4H，m)，6·85-6·97 (2H，m)，4.48-4.61 (1H， m)，2.92-3.08 (2H，m)，2·74 (6H，d，J=3.28 Hz)，1.57-1.86 (4H，m), U8-1.43 (2H，m) ppm·分析 HPLC RT : 4.13 分鐘（方法 D)。 實例243 4-((2S)-2-((E)-3-(5_氣基-2-(lH-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺 基）-4-(3-(2-乙氧基乙氧基）四氫ρ比洛_1-基基丁酿胺基）苯 甲酸
131423 -324- 200848024 胺基）-4·_基丁酸（〇·2〇克，〇·62毫莫耳）及DIpEA (〇·54毫升， 3·09毫莫耳）之正在攪拌溶液中。使混合物逐漸回復至室溫 過夜。將反應混合物以1.0M HC1溶液、水、鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉由將Na〇H (2·47毫升，2.47 毫莫耳）添加至MeOH中之酯（20毫升）内，歷經1小時而移除 苄基。然後，以擰檬酸使溶液酸化，並以Et〇Ac (3 χ 25毫升） 萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得粗製243A，使其進行於下一反應。[CMS m/z 375.4 [M+H]+. 實例243·於〇°C下，將1-丙烷膦酸環酐（〇·37毫升，1.237毫 莫耳）添加至酸、4-胺基苯甲酸第三-丁酯（〇_12克，0.62毫莫 耳）及DIPEA (0.54毫升，3.09毫莫耳）在EtOAc (10毫升）中之正 在攪拌溶液内。2小時後，將混合物以ι·〇μ HC1溶液、水、 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。經由以4.0Μ HC1溶液（在二氧陸圜中，3毫升）處理2小時而移除Boc基 團，及濃縮至乾涸。將DIPEA (0.54毫升，3.09毫莫耳）添加至 胺鹽酸鹽與55E (Ε)-3·(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯酸2,5-二酮基四氫吡咯-1-基酯（0.22克，0.62毫莫耳）在DMF (3毫升） 中之正在攪拌溶液内。3小時後，使粗產物藉逆相HPLC純 化（Me0H/H20/TFA)。使產物溶離份釋出有機物質，及凍乾， 而得實例243 (52毫克，13%)，為白色固體。LCMS m/z 626.4 [M+H]+ · 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 : 12.71 (1H，寬廣 s·)，10·43 (1Η，d5 J=2.75 Ηζ)，9.87 (1Η，s)，8·48-8·59 (1Η，m)，7.96 (1Η，s)，7.84-7.90 (2H，m)，7.70-7.78 (4H，m)，6·78_7.04 (2H，m)，4.77-4.94 (1H，m)， 3·99_4·21 (1H，m)，3.13-3.62 (11H，m)5 2.62-2.89 (2H，m)，1.76-2.05 (2H， 131423 -325 - 200848024 m)，1·03_1·15 (3H，m) ppm.分析 HPLC RT : 5.54 分鐘（方法 D)。 實例244 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2·(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-4-(二甲 胺基）-4-酮基丁醯胺基）苯曱酸
實例244係根據關於實例243所述之程序，自市購可得之 二甲胺（2·0Μ，在 MeOH 中）開始而製成。LCMS m/z 512.2 [M+H]+. 4(400 MHz，DMSO-d6) d : 10.40 (1H，s)，9·87 (1H，s)，8.52 (1H，d， J=7.15 Hz)，7·96 (1H，d，J=2.20 Hz)，7·88 (2H，d，J=8.24 Hz)，7.70-7.78 (4H，m)，6.78-6.93 (2H，m)，4.79-4.91 (1H，m)，2·96 (3H，s)，2.73-2.85 (5H， m) ppm·分析 HPLC RT ·· 4·89 分鐘（方法 D) 〇 實例245 (S，E)-4-(2-(3-(5_氯基-2-(lH-四唾-1-基）苯基）丙烯酸胺基）_3_苯基 丙醯胺基）苯甲酸3-(二丁基胺基）丙酯，TFA鹽
實例245係根據關於實例3所述之程序，自市構可得之布 他卡因（Butacaine)開始而製成。LCMS m/z 687.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10.57 (1Η，s)，9·85 (1Η，s)，8·63 (1Η，d，J=7.83 Hz)，7.92-7.99 (3H，m)，7.68-7.79 (4H，m)5 7.16-7.32 (5H，m)，6.79-6.92 (2H，m)，4.70-4.82 (1H，m)，4·31 (2H，t，J=5_94 Hz)，3.20-3.29 (2H，m)， 131423 -326- 200848024 3.05-3.14 (4H，m)，2.88-2.97 (1H，m)5 2.05-2.17 (2H，m)，1.53-1.66 (4H， m)，1.26-1.39 (4H，m)，1·13-1·23 (1H，m)，0.91 (6H，t，J=7.33 Hz) ppm. 分析HPLC RT : 6·06分鐘（方法£))。 實例246 (S，E)-4-(2-(3-(5-甲基-2-(1Η-四唑_ι·基）苯基）丙烯醯胺基）·3·苯基 丙醯胺基）苯甲酸
246Α· (Ε)-3-(5-甲基-2-(1Η-四嗤-1-基）苯基）丙烯酸2,5-二酮基 四氫吡咯-1-基酯：於（Ε)-3-(5-甲基-2-(1Η-四唑小基）苯基）丙烯 酸（1.0克，4.34毫莫耳）中，添加THF (21.8毫升）與DMF (2.18 毫升）。接著，添加1-羥基四氫吡咯-2,5-二酮（0.55克，4.78毫 莫耳）與DIC (0.74毫升，4·78毫莫耳），並將反應物在室溫下 攪拌18小時。藉過濾收集所形成之固體，且以MeOH、水、 MeOH洗滌，風乾，及在真空下乾燥，而得246A (1.10克，77% 產率），為白色固體。hNMRGOO MHz，DMSO-d6) 5 : 9.89 (1H， s)，8·15 (1H，s)，7·57·7·65 (2H，m)，7·42 (1H，d，J=15_94 Ηζ)，7·08 (1H，d， J=15.39 Hz)，2·83 (4H，m)，2·48 (3H，s) ppm. 實例246係根據關於實例55所述之程序，以246A置換55E 而製成。LCMS m/z 687.4 [M+H]+· iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10.52 (1H，s)，9·81 (1H，s)，8.65 (1H，d，J=8.24 Hz)，7·89 (2H，d， J=8.79 Hz)，7.66-7.71 (3H，m)，7·50-7·55 (1H，m)，7.44-7.48 (1H，m)， 7·24-7·31 (4H，m)，7.15-7.23 (1H，m)，6.74-6.90 (2H，m)，4.70-4.81 (1H， 131423 •327- 200848024 m)，3.08 (1H，dd，J=13.74, 4.95 Hz)，2.86-2.97 (1H，m)，2·46 (3H，s) ppm. 分析HPLC RT : 6.06分鐘（方法D)。 實例247 (S，E)-4-(2-(3-(5-氣基-2-(lH_四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）-3-(吡啶 •4-基）丙醯胺基）苯甲酸
實例247係如前文關於實例2所述製成。1 H NMR (400 MHz， MeOD) δ : 9.52 (s，1Η)，8·73 (d，J=6.53 Ηζ，2Η)，7_99·7·95 (m，3Η)，7.92 (d，J=6_53 Hz，2H)，7.69-7.57 (m，4H)，7.08 (d，J=15.56 Hz，1H)，6.70 (d， J=15.81 Hz，1H)，5.10-5.07 (dd，J=8_78 Hz，J=5_52 Hz，1H)，3.58-3.54 (m， 1H)，3.29-3.27 (m，1H) ppm· LCMS (ESI) m/z: 518.3 (M+H).+分析 HPLC RT : 4.68分鐘（方法D)。 實例248 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(lH-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-(嘍吩 -2-基）丙醯胺基）苯甲酸
實例228係如前文關於實例2所述製成。1H NMR (400 MHz， MeOD) δ ： 10.23 (s5 1Η)5 9.51 (s5 1Η), 8.71 (d? J=7.535 1H)5 7.98-7.94 (m5 3H)，7.66-7.55 (m，4H)，7.23 (dd，J=4.52 Hz，J=1.76 Hz，1H)，7·13 (d， 131423 -328 - 200848024 J=15.56 Hz, 1H)，6.92 (m5 2H)，6.80 (d，J=15.56 Hz，1H)，4.93-4.83 (m， 1H)，3.44-3.26 (m，2H) ppm. LCMS (ESI) m/z: 523.3 (Μ+Η)·+ 分析 HPLC RT : 7.61分鐘（方法D)。 實例249 (S，E)-4-(2_(3-(5-氯基-2-(lH_四11 坐-1-基）苯基）丙稀酿胺基）-3-(V比唆 -3-基）丙醯胺基）苯曱酸
實例249係如前文關於實例2所述製成。1H NMR (400 MHz， MeOD) 5 ·· 9.52 (s，1Η)，8.72 (s，1H)，8.69 (d，J=5.02 Hz，1H)，8·39 (d， J=8.03，1H)，7.96-7.98 (m，3H)，7.90 (dd，J=8.03 Hz，J=5.77 Hz，1H)， 7.56-7.68 (m，4H)，7.07 (d，J=15.56 Hz，1H)，6.73 (d，J=15.56 Hz，1H)， 5.01-4.99 (m，1H)，3·50-3·46 (dd，J=14.05 Hz，J=6.02 Hz，1H)，3·26-3·20 (dd5 J=14.05 Hz5 J=8.53 Hz? 1H) ppm. LCMS (ESI) m/z ： 518.3 (M+H).+ 分析HPLC RT : 4.70分鐘（方法D)。 實例250 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-(毗啶 -2-基）丙醯胺基）苯甲酸
(400 MHz,
實例250係如前文關於實例2所述製成。1H NMR 131423 -329- 200848024
MeOD) 5 : 9.52 (s，1H)，8.71 (d，J=5.77 Ηζ，1Η)，8·36 (m，1H)，7.8-7.962 (m，3H)，7_83 (m，2H)，7·69-7·57 (m，4H)，7·08 (d，J=15.81 Hz，1H)，6.72 (d，J=15.56 Hz，1H)，5.11 (t，J=7.03 Hz，1H), 3.65-3.60 (m，1H)，3.39-3.31 (m，1H) ppm_ LCMS (ESI) m/z : 518.3 (Μ+Η)·+分析 HPLC RT : 4·89 分鐘（方法D)。 實例251 (E)-4-(2-(3-(5-氯基-2_(1H-四唑_1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-(喹喏 啉-2·基）丙醯胺基）苯甲酸
實例251係如前文關於實例2所述製成。1H NMR (400 MHz， MeOD) δ : 10.32 (brlH)，9.48 (s，1Η)，8.84 (s，1Η)，8.36 (m，1Η)， 8.06-7.94 (m，5H)，7.79 (m，2H)，7.66-7.60 (m，3H)，7.55 (m，1H)，7·09 (d， J=15.56 Hz，1H)，6.77 (d，J=15.56 Hz，1H)，5.25 (m，1H)，3.69-3.66 (dd， J=14.68 Hz，J=6.15 Hz，1H)，3.47-3.53 (m，1H) ppm_ LCMS (ESI) m/z : 569.3 (Μ+Η)·+ 分析 HPLC RT : 7·17 分鐘（方法 D)。 實例252 (S，E)-4-(2-(3-(5-氣基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-4-酮基 •4-(外匕啡-2-基甲胺基）丁醯胺基）苯甲酸 131423 -330- 200848024
實例252係如前文關於實例45所述製成。1H NMR (400 MHz， MeOD) 5 : 10.36 (s，1H)，9.75 (s，1H)，8.57 (m，1H)，8·52 (s，1H)，8.37 (dd，J=11.42 Hz，J=1.88 Hz，2H)，7.95-7.81 (m，3H)，7.67-7.65 (m，4H)， 6.90 (d，J=4.52 Hz，2H)，4.87 (t，J=5.4 Hz，1H)，4.38 (s，2H)，2.85-2.68 (m， 2H) ppm· LCMS (ESI) m/z : 576.3 (M+H).+ 分析 HPLC RT : 5.78 分鐘 (方法D)。 實例253 4-((S)-2-((E)-3-(5-氯基-2-(1Η·四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-5-((Ζ)·2-硝基胍基）戊醯胺基）苯甲酸
實例253係如前文關於實例2所述製成。1H NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) δ ·· 10.48 (s，1Η)，9.87 (s，1Η)，8.56 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)，7.96 (d， J=2.2 Hz，1H)，7.91 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.74-7.70 (m，4H)，6.90 (s，2H)，4.56 (m，1H)，3.19 (m，2H)，1.99-1.51 (m，4H) ppm· LCMS (ESI) m/z : 471.0 (M+H).+ 分析 HPLC RT : 4.833 分鐘（方法 C)。 實例254 (S，E)-4_(2-(3-(5-氯基-2-(lH-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）_3-甲氧 131423 -331 - 200848024
實例254係如前文關於實例2所述製成。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 : 9.87 (s，1H)，8.55 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.95 (d，J=2.1 Hz， 1H)，7.87 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.78-7.70 (m，4H)，7.00-6.87 (q，2H)，4·76 (m， 1H)，3.62 (d，2H)，3.28 (s，3H) ppm. LCMS (ESI) m/z : 471.1 (Μ+Η)·+ 分析HPLC RT ·· 3.328分鐘（方法B)。 實例255 (S，E)-4_(2-(3-(5-氯基-2-(lH-四唑小基）苯基）丙烯醯胺基）-4-((2-(二 甲胺基）乙基）(甲基）胺基M-酮基丁醯胺基）苯曱酸，TFA鹽
實例255係根據關於實例243所述之程序，自市購可得之 N,N，N’-三甲基乙二胺開始而製成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ : 10.38 (1H，s)5 9·88 (1H，s)，8·72 (1H，d，J=7.70 Hz)，7·94 (1H，s)，7·89 (2H，d，J=8.79 Hz)，7·71·7·78 (2H，m)，7·66 (2H，d，J=8.79 Hz)，6.87-6.99 (1H，m)，6.75-6.83 (1H，m)，5·06_5·22 (1H，m)，3·65-3.78 (1H，m)， 3.52-3.63 (1H5 m)5 3.16-3.25 (2H? m)5 3.09-3.14 (2H? m)? 2.93-3.02 (1¾ m)? 2.77-2.89 (7H5 m)? 2.64-2.75 (1H5 m) ppm. LCMS (ESI) m/z ： 570.4 (Μ+Η)·+ 分析 HPLC RT ·· 4·19 分鐘（方法 C)。 131423 - 332 - 200848024 實例256 (S,E)-4-(2-(3_(5-氯基-2-(1Η-四0坐_1_基）苯基）丙稀酿胺基甲 氧基乙胺基）-4-酮基丁醯胺基）苯甲酸第三-丁酯
N-N Me〇^^NH
實例256係根據關於實例243所述之程序，自市購可得之 2-甲氧基乙胺開始而製成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 10·27 (1H，s)，9·87 (1H, s)，8·44 (1H，d，J=8.25 Hz)，7.93-8.02 (1H，m)， 7.79-7.87 (2H，m)5 7.62-7.76 (4H，m)，6.80-6.95 (2H，m)，4_67-4_77 (1H， m)，3.26-3.35 (2H，m)，3.17-3.24 (5H，m)，2.64-2.87 (2H，m)，1.53 (9H，s) ppm_ LCMS (ESI) m/z : 542.3 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 6.71 分鐘（方 法D)。 實例257 (S，E)-4-(2-(3-(3-氯基-2-氟基-6·(1Η_四唑小基）苯基）丙烯醯胺 基）-3-苯基丙醯胺基）苯甲酸
實例257係根據關於實例55所述之程序，於最後醯胺偶合 中，以中間物7置換55E而製成。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 : 12·75 (1H，寬廣 s·)，10·54 (1H，s)，9.84 (1H，s)，8.90 (1H，d，J=7.91 Hz)，7.85-8.00 (3H，m)，7.58-7.75 (3H，m)，7.14-7.34 (5H，m)，6.67-6.84 131423 -333 - 200848024 (2H，m)，4.71-4.79 (1H，m)，3.08 (1H，dd，J=13.84, 5.05 Ηζ)，2·89 (1H，dd) ppm· LCMS (ESI) m/z : 535.3 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 6.38 分鐘（方 法D)。 實例258
N-N
實例258係以副產物自實例257單離。NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 10.55 (1H，s)，9.84 (1H，s)，8·89 (1H，d，J=7.91 Hz)，7.93 (1H，t，J=8.13 Hz)，7·85 (2H，d，J=8.79 Hz)，7.59-7.72 (3H，m)，7.24-7.32 (4H，m)，7·13-7·23 (1H，m)，6·68-6·83 (2H，m)，4.70-4.81 (1H，m)，3.07 (1H，dd，J=13.84, 4.61 Hz), 2·88 (1H，dd，J=13.62, 9.67 Hz)，1.53 (9H，s) ppm· LCMS (ESI) m/z ·· 592 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 7·63 分鐘（方 法D)。 實例259 4-[(S)-2-[(E)-3-(5-氯基-2·四嗤-1-基·苯基）_丙浠醯基胺基]_3_(ι，ι_ 二酮基-六氫-1又6-硫代哌喃-4-基）-丙醯基胺基]-苯甲酸
實例259係容易地製自（S)-2-字氧羰基胺基-3-(U-二酮基-六 氫-1又6-硫代哌喃冰基）-丙酸甲酯（根據實例153製成。於此情 況中，使用四氫-2H-硫代哌喃-4-羧甲醛。使所形成之硫代戴 131423 -334- 200848024 基衍生物以MCPBA氧化，而得所要之中間物）。i H NMR (400 MHz，MeOD) 5 : 9·54 (1H，s)，7.95-8·06 (3H，m)，7.65-7.77 (3H，m)， 7.57-7.62 (1H，m)，7.17 (1H5 d，J=15.66 Hz)，6.79 (1H，d，J=15.66 Hz)，4·72 (1H，dd，J=9.47, 5.18 Hz)，2.98-3.20 (5H，m)，2·28 (1H，d，J=12.88 Hz)， 2.13 (1H，寬廣 s·)，1.71-1.96 (4H，m) ppm· LCMS (ESI) m/z: 573.3 [M+H]+_ 分析 HPLC RT : 7.63 分鐘（方法 C)。 實例260 4-((8)-2-(择)-3-(5-氣基-2-(111-四°坐_1-基）苯基）丙稀酸胺基）-3-((11)-四氫吡咯-2-基）丙醯胺基）苯甲酸
實例260係按照用以製備實例225/153之程序（於所要胺基 酸衍生物之製備中，使用（R)-2_曱醯基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯）製成。1H NMR (400 MHz，MeOD) ά : 9.44 (1H，s)，7·84-7·94 (3Η，m), 7·54-7·67 (3Η，m)，7·46-7_53 (1Η，m)，7·11 (1Η，d，J=15.66 Ηζ)， 6·68 (1H，d，J=15.41 Hz)，4·66 (1H，dd，J=8.21，5·94 Hz)，3.42-3.51 (1H， m), 2·32 (1H，ddd，J=14.27, 7.96, 6.06 Hz)，2.19 (1H，dddd，J=16.61，7.33, 3.92, 3.73 Hz)，1.85-2.04 (4H，m)，1.59-1.73 (2H，m，J=13.11，8.92, 8.92, 8.72 Hz) ppm· LCMS (ESI) m/z ·· 510.3 [M+H]+·分析 HPLC RT : 4.19 分鐘（方法C)。 實例261 (S，E)_4-(2-(3-(5-氣基-2-(lH-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-(6,7-二 131423 -335 - 200848024 氫-4H-毗唑并[5，l-c][l，4]嘮畊-2-基）丙醯胺基）苯甲酸
實例261係容易地按照關於實例225/153所概述之程序（中 間物6,7-二氫-4H-吡唑并[5，l-c][l,4]呤畊-2-羧甲醛係按照乂 μ 你7而如⑽等人，J· Med· Chem_ 2006, 49, 4623之類似程序製成）製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 : 12.71 (1H，寬廣 s·)，ι〇·48 (1H， s)，9.85 (1Η，s)，8·53 (1Η，d，J=7.70 Ηζ)，7.94 (1Η，s)，7·87 (2Η，d，J=8.79 Hz)，7.59-7.79 (4H，m)，6.75-6.99 (2H，m)，5·88 (1H，s)，4.72-4.83 (1H，m)， 4·70 (2H，s)，3·98 (4H，s)，3.01 (1H，dd，J=14.57, 5.22 Hz)，2.88 (1H，dd) ppm.LCMS (ESI) m/z : 619.3 [M+H]+.分析 HPLC RT : 6.39 分鐘（方 法D)。 實例262 4-((S)-2-((E)_3-(5氣基·2-(1Η-四嗤-1_ 基）苯基）丙烯醯胺基）_2-((r)_ 六氫吡啶-3-基）乙醯胺基）苯甲酸
實例262係容易地按照關於實例225/153所概述之程序（利 用中間物N-Boc-3-六氫吡唆基-叛酸作為對胺基酸合成之先 質）製成，為非對映異構物之混合物。1H NMR (400 MHz
MeOD) (5 : 9.55 (1H，s)，8·01 (3H，dd，J=5.68, 3·16 Hz)，7.68-7.80 (3H 131423 - 336 - 200848024 m)，7.56-7.65 (1H，m)，7·20 (1H，d，J=15.66 Hz)，6.79-6.90 (1H，m)， 2.84-2.97 (4H，m)，2.28-2.48 (1H，m)，2.05 (1H，s)，1.95 (1H，寬廣 s·)， 1.74 (1H，寬廣 s·)，1.48 (1H，寬廣 s·)，1·35 (1H，t，J=7.33 Hz) ppm· LCMS (ESI) m/z : 510.1 [M+H]+.分析 HPLC RT ·· 6.39 分鐘（方法 D)。 實例263 4-((S)-2-((E)-3-(5-氯基-2·(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-((S)-四氫吡咯-2-基）丙醯胺基）苯甲酸
實例263係容易地按照關於實例225/153/260所概述之程序 製成。1H NMR (400 MHz，MeOD) 5 : 9.54 (1H，s)，7.91-8.04 (3H，m)， 7.70-7.77 (2H，m)，7.63-7.68 (1H，m)，7.54-7.62 (1H，m)，7.18 (1H，d， J=15.41 Hz)，6_82 (1H，d，J=15.66 Hz)，4.74-4.81 (1H，m)，3.67 (1H，dq， J=7.33, 7.16 Hz)，2.24-2.42 (4H，m)，1.95-2.16 (2H，m)，1.65-1.88 (2H，m) ppm· LCMS (ESI) m/z : 510.1 [M+H]+ ·分析 HPLC RT : 4.83 分鐘（方 法D)。 實例264 (S，E)-4-(2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺基）-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基）丙醯胺基）苯甲酸 131423 -337 - 200848024
實例264係容易地按照關於實例225/153/259所概述之程序 (利用市講可得之四氮-2H-旅喃-4-竣甲酸，以供必要之胺基 酸合成）製成。1 H NMR (400 MHz，MeOD) 6 : 9.54 (1H，s)，7.94-8.09 (3H，m)，7.64-7.76 (3H，m)，7·53·7·62 (1H，m)5 7.16 (1H，d，J=15.66 Hz)， 6·81 (1H，d5 J=15.66 Hz)，4.71 (1H，t，J=7.45 Hz)，3·95 (1H，dt，J=11.37, 2.02 Hz)5 3.33-3.44 (2H? m)5 1.63-1.84 (6H? m), 1.30-1.44 (2H, m) ppm. LCMS (ESI) m/z ·· 525.3 [M+H]+·分析 HPLC RT ·· 6.73 分鐘（方法 D)。 實例265 (S，E)-3-(3-(4-羧基苯基胺基）-2-(3-(5-氯基-2-(lH-四唾-1-基）苯基） 丙烯醯胺基）-3-酮基丙基 >比啶1-氧化物
實例265係經由實例249之MCPBA氧化作用而製成。1 Η NMR (400 MHz，MeOD) 6 ·· 9.54 (s，1Η)，8.32 (m，1Η)，8·23 (m，1Η)， 8.00-7.98 (m，3H)，7.70-7.68 (m5 3H)，7.59-7.51 (m，2H)，7·49 (m，1H)， 7.08 (d，J=15.67 Hz，1H)，6.78 (d，J=15.31 Hz，1H)，5.00 (m，1H)，3.14-3.28 (m，2H) ppm. LCMS (ESI) m/z : 534.3 (M+H).+ 分析 HPLC 滯留時間 131423 - 338 - 200848024 5.54分鐘（方法D)。 實例266 (S，E)-4-(3-(4·羧基苯基胺基）-2-(3-(5-氯基-2-(1Η-四唑-1-基）苯基） 丙烯醯胺基）-3_酮基丙基）吡啶1-氧化物
實例266係經由實例247之MCPBA氧化作用而製成。1Η NMR (400 MHz, MeOD) δ ： 9.52 (s, 1Η)5 8.28 (d5 J=6.78 Hz? 2H)? 7.98 (d，J=8.03 Hz，3H)，7.67 (m，3H)，7.58 (m，1H)，7.49 (d，J=6.52 Hz，2H)， 7.13 (d，J=15.56 Hz，1H)，6.74 (d，J=15.81 Hz，1H)，4.93 (m，1H)，3·14-3·28 (m，2H) ppm· LCMS (ESI) m/z ·· 534.3 (M+H)+.分析 HPLC RT : 5.46 分鐘（方法D)。 實例267 (S，E)-4-(2-(3-(3·氯基-2-氣基四唾-1-基）苯基）丙烯醯胺 基）_3-(吡啶-4-基）丙醯胺基）苯甲酸
實例267係經由關於實例2/247所採用之程序製成。iHNMR (400 MHz, MeOD) δ · 9.52 (s? 1Η), 8.69 (d, J=6.02 Hz, 2H) 7 99 (d J=8.78 Hz，2H)，7.82-7.75 (m，3H)，7.68 (d，J=8.53 Hz，2H), 7.48 (d，J=8.53 Hz, 1H)，6·98 (d，J=16.06 Hz，1H)，6.67 (d，J=15.81 Hz，1H)，5.05-5.02 (m， 131423 -339- 200848024 1H)，3.48 (m，1H)，3.22 (m，1H) ppm· LCMS (ESI) m/z : 536.2 (Μ+Η)+· 分析HPLC RT : 5·53分鐘（方法D)。 實例268 (S，E)-4-(2_(3-(3氯基-2_氟基-6-(1Η-四唑-1-基）苯基）丙烯醯胺 基）-3-(吡啶-3·基）丙醯胺基）苯甲酸
實例268係經由關於實例2/249所採用之程序製成。iHNMR (400 MHz，MeOD) ά : 9.52 (s，1H)，8.70-8.67 (m，2H)，8.33 (d，J=7.53 Hz， 1H)，7.98 (d，J=8.78 Hz，2H)，7.88 (dd，J=7.65 Hz，J=5.65 Hz，1H)，7.78 (t， J=8.03 Hz，1H)，7.68 (d，J=8.78 Hz，2H)，7.48 (d，J=8.78 Hz，1H)，6.96 (d， J=15.81 Hz，1H)，6.72 (d，J=16.06 Hz，1H)，4.99-4.93 (m，1H), 3.47-3.41 (m，1H)，3.23-3.17 (m，1H) ppm· LCMS (ESI) m/z : 536.2 (M+H).+分析 HPLC RT : 5.63 分鐘（方法 D)。
下表1係列示關於在上述XIa因子檢測中所度量本發明代 表性實例之XIa因子Ki值。 表1 實例編號 XIa 因子 Ki (nM) 1 139.7 3 40.52 5 67.85 8 1.98 9 45.56 11 4444 131423 -340- 200848024 14 2961 15 291.5 21 104.9 30 12.65 31 1.38 36 33.91 43 1.61 45 33.41 50 1121 51 316.9 53 244.2 57 3567 66 1.56 83 63.85 92 53.91 97 532.9 99 1480 103 112 127 7797 129 67.88 133 671.5 137 53.90 142 3855 149 6499 171 38.11 187 9369 196 8315 200 1317 204 27.65 206 19.51 216 65.93 131423 -341 - 200848024 231 44.42 238 4.66 248 2.41 249 6.09 251 16.23 252 16.15 253 19.30 254 3626 262 2328 雖然前述專利說明書係陳述本發明之原理，該實例係為 說明之目的所提供，但應明瞭的是，本發明之實施係涵蓋 所有一般變型、修改及/或修正，正如來自下述請求項與其 等效事物之範圍内者。 131423 342-

Claims (1)

  1. 200848024 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)、（II)或（III)化合物：
    (III) 或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中： A為進一步被0-3個R1取代之C3_1()碳環，或5-至10-員雜 環，其包含：碳原子與1-4個選自N、NR13、Ο及S(0)p之雜 原子，其中該雜環係被0-3個R1取代； 其條件是，當A為含有一或多個氮原子之雜環時，則A 係不經由A環上之任何氮原子連接至L ; Li 為-ch(r5)ch2c(o)nh_ 、-ch(nr7r8)ch2c(o)nh-、 -C(R5)=CHC(0)NH- ^ -CH=C(R5)C(0)NH- ^ -C(R5)=C(R5)C(0)NH- ^ -CH2C(0)NHCH2- 、-C 三 CC(0)NH- 、-CH2 NHC(0)NH-、 -c(o)nhch2ch2-、-ch(r5)ch2so2nh-、-C(R5)=CHS02NH-、 CH2 S〇2 NHCH2 - 、-S〇2 NHCH2 CH2 - 、-NHNHC(0)CH2-、 -CH2C(0)NHNH-、-CH(R5)CH2CH2NR1()_、-CH2NHC(0)CH2-、 -NHC(0)CH2CH2-、-N(R7)CH2C(0)NH-、-nhc(o)nhch2-、 131423 200848024 -NHC(0)0CH2- 、 -CH2NHS02CH2- 、 -NHS02CH2CH2-、 -ch2oc(o)nh_、-och2c(o)nh-或-s(o)pch2c(o)nh-; l2 為-nhnhc(o)ch2-、-ch(r5)ch2nhc(o)-、_ch(nr7r8) ch2nhc(o)·、-c(r5)=chnhc(o)-、_ch2nhc(o)ch2-、-c 三 CNHC(O)-、-nhc(o)ch2ch2-、-ch(r5)ch2nhso2-、-c(r5)=ch-nhso2-、-ch2nhso2ch2-、-nhso2ch2ch2-、-ch2nhnhc(o)-、 -CONHNHC(O)-或-C0CH2NHC(0)-; ]^為被0_3個113取代之（〇12)厂(：3-1()碳環，或-(〇9：2)厂5-至12· 員雜環，其包含：碳原子與1-4個選自N、NR13、O及S(0)p 之雜原子，其中該雜環係被0-3個R3取代； R1在每一存在處，係獨立為=0、F、C卜Br、OCF3、CF3、 CHF2、OCF3、CN、N02、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(0)Ra、 -(CH2)rC(0)0Ra 、 -(CH2)r0C(0)Ra 、 -(CH2)rNR7R8 、 -C(=NR8 )NR8 R9、-(CH2 )r C(0)NR8 R9、_(CH2 )r NR8 C(0)Rc、 -(CH2)rNR8C(0)0Rc、-C02(CH2)2NR7R8、-NR8 C(0)NR8 Rc > -S(0)pNR8R9、_(CH2)rNR8C(0)NR8Re、-(CH2 )r S(0)p NR8 R9、 -(CH2)rNR8S(0)pRc、-(CH2)rS(0)Rc、-(CH2)rS(0)2Rc、被 0-1 個 R2 取代之CV6烷基、視情況被0-2個R2a取代之-(CH2)r-3-7員碳 環，或-(CH2)r-5-7員雜環，包含碳原子與1-4個選自N、 NR13、0及S(0)p之雜原子，其中該雜環係被0-2個R2a取代； R2 為 F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(0)NR8R9、 -NR8C(0)Rc、-NR8C(0)0Rc、-NR8C(0)NR8Rc、_S(0)pNR8R9、 -NR8S02Rc 或-(CF2)rCF3 ; R2a在每一存在處，係獨立為=0、F、Br、Cl、OCF3、 131423 -2- 200848024 CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、 -(CH2)rC(0)ORa 、-(CH2)r0C(0)Ra 、-(CH2 )r C(0)NR8 R9 、 -(CH2)rNR8C(0)Rc、-(CH2)rNR8C(0)0Re、-(CH2)rS(0)pNR8R9、 -(CH2 )r NR8 S02 Re、C! _ 4 烷基或-(CF2 )r CF3 ; R3在每一存在處，係獨立為=〇、F、Cl、Br、I、OCF3、 CF3、_(CH2)rCN、N02、-(CH2)rOR3b、_(CH2)rSR3b、 -(CH2)rNR7R8 、-(CH2)rNHC(0)NR8R9 、-C(=NR8 )NR8 R9 、 -(C=NH)NHOR3b 、 -(CH2)rC(0)0R3b 、 烷基、 -S02NHR3b、-S02NHC0R3c、-S02NHC02R3c、-C0NHS02R3c、 •(CH2)rNR8C(0)R3b、-(CH2)rNR8C02R3c、-(CH2)rS(0)pNR8R9、 -(CH2)rNR8S(0)pR3c、-NHS02CF3、-S(0)R3c、-S(0)2R3c、 -(CH2)r0C(0)R3b、-(CH2)rC(0)(CH2)rNR8R9、-(CH2)r0C(0)NR8R9 、-NHCOCF3、_CONHOR3b、_(CH2)rP(0)(0H)2、-(CH2 )/(0)(0(^-4 燒基）2、匚卜4_烧基、（!11_4_烧基氧基-、被尺36取代之(1；1-6 烷基、被R3e取代之C2-6烯基、被R3e取代之(：卜6炔基、被0-1 個R3d取代之C3_6環烷基、被0-3個R3d取代之-(CH2)r-C3-10碳 環，或-(CH2)r-5-至10-員雜環，其包含：碳原子與1-4個選自 N、Ο及S(0)p之雜原子，其中該雜環係被0-3個R3d取代； 或者，當兩個R3基團被取代於相鄰原子上時，其可和彼 等所連接之原子一起採用，以形成被0-2個R3d取代之C3-10 碳環，或5-至10-員雜環，其包含：碳原子與1-4個選自N、 Ο及S(0)p之雜原子，其中該雜環係被0-2個R3 d取代； R3b在每一存在處，係獨立為Η、被0-2個R3d取代之C卜6 烷基、被0-2個R3d取代之C2_6烯基、被0-2個R3d取代之C2_6 131423 200848024 快基、被0_3個1^取代之_(CH2)r-C3i()碳環，或-((：^士5_至 10-員雜環，其包含：碳原子與M個選自N、〇及s(0)p之雜 原子，其中該雜環係被0-3個R3d取代； r3c在每一存在處，係獨立為被…個仏^取代之Ci 6烷 基、被0·2個R3d取代之c2-6烯基、被〇_2個心取代之Ch炔 基、被0-3 個 R3d 取代之-(CH2)r_C3i〇 碳環，或 _(CH2)r_5_ 至 1〇_ 員雜環，其包含：碳原子與M個選自N、〇及s(〇)p之雜原 子，其中該雜環係被0-3個取代； R3 d在每一存在處，係獨立為=〇、F、a、Br、CN、N02、 (CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、_c(0)Ra、-C(0)0Ra、_0C(0)Ra、 •NR8C(0)Rc、-C(0)NR8R9、-S(0)2NR8R9、-NR8S(0)2NR8R9、 -NR8S(0)2Rc > -S(0)pRc > -(CF2)rCF3 > -(CH2 )r P(〇)(〇H)2 ^ -(CH2)rP(〇)(〇CH烷基）2、被〇_2個Re取代之q _6烷基、被0_2 個Re取代之C2_6烯基、被0-2個Re取代之c2_6炔基、被〇_3個 Rd取代之-(CH2)r_C3_1()碳環，或_(cH2)r-5-至10-員雜環，其包 含：碳原子與1-4個選自N、〇及S(0)p之雜原子，其中該雜 環係被0-3個Rd取代； R3e在每一存在處，係獨立為_(CH2)r〇Ra、F、=〇、CN、 NO〗、-(CH2)rNR7R8、_C(0)Ra、-C(0)0Ra、_0C(0)Ra “NR8C(0)Rc、 -C(0)NR8R9、-S(0)2NR8R9、-NR8S(0)2NR8R9、-NR8S(0)2Rc、 -S(0)pRe、-(CF2)rCF3、被 0-3 個 Rd取代之 _(CH2)r_C3-1G碳環， 或-(CH2)r-5-至10-員雜環，其包含：碳原子與M個選自n、 Ο及S(0)p之雜原子，其中該雜環係被⑽個以取代； R5在每一存在處，係獨立為Η、f、CF3、-(CH2)rORa、 131423 200848024 -(CH2)rNR7R8 . -S(0)pNR8r9 . -(CH2)rC02Ra > -(CH2 )r CONR8 R9 或Ci_4烧基； R7在每一存在處，係獨立為H、Ci 6烷基、_(CH2)n_C3_B 碳環、-(CH2)n_(5-至 10_ 員雜芳基）、_c(〇)rc、_CH〇、·〇ρ)2Κχ、 -S(0)2 Re、-CONR8 RC ' _〇c〇NHRC、_c(〇)〇 (Ci 4 烷基）〇c(〇HCi 4 烧基）或-c(o)o-(Cl-4烷基）OC(〇MC6_1〇芳基）；其中該烷基、 碳壤、雜芳基及芳基係被〇_2個Rf取代；其中該雜芳基包 含：碳原子與1-4個選自N、Ο及S(0)p之雜原子； R8在每一存在處，係獨立為H、CV6烷基、-(CH2)n-苯基， 或-(CH2)n_5-至1〇項雜環，其包含：碳原子與M個選自N、 〇及S(0)p之雜原子；其中該烷基、苯基及雜環係視情況被 0-2個Rf取代； 或者，R7與R8，當連接至相同氮時，係合併而形成5_ 至10_員雜環，其包含：碳原子與〇_3個選自N、〇及s(〇)p之 其他雜原子，其中該雜環係被0-2個Rf取代； R在每一存在處，係獨立為H、(^-6烷基或-(CH2)n-苯基； 八中忒烷基與苯基係視情況被〇_2個Rf取代； 或者，R與R9，當連接至相同氮時，係合併而形成 至12_員雜環，其包含：碳原子與〇_2個選自N、Ο及S(0)p2 其他f原子’其中該雜環係被0-2個Rd取代； R在每一存在處，係獨立為H或被〇-3個R1Ga取代之Cl< 烷基； 6 R在每一存在處，係獨立為H、=〇、C卜4烷基、〇Ra、 SRa > p CF3、CN、N02、-c(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NR8R9、 131423 200848024 -nr8c(o)rc、-s(o)pnr8r9、-NR8S(0)pRc 或-S(0)PRC ; R11 為 C卜4 鹵烷基、-C(〇)NR8R9、-CH2C(0)NR8R9、 -CH2CH2C(0)NR8R9 > -C(0)Ra > -CH2C(0)Ra > -CH2 CH2 C(0)Ra > _C：(C〇〇na、_CH2C(0)0Ra、·αΐ2(：Η2(：(0)Οί^、被 〇_3 個 Rile取代 之c卜6烷基、被0-3個Rlla取代之c2-6烯基、被0-3個Riia取 代之Cm炔基、被〇_3個Rnb取代之_(CH2)r_C3w碳環，或 -(CH2)r-5_至10-員雜環，其包含：碳原子與M個選自n、〇 及S(0)p之雜原子，其中該雜環係被”個汉^取代； R1 1 a在每一存在處，係獨立為=〇、〇Ra、sRa、f、CF3、 CN、N02、-C(0)Ra、-C(；0)0Ra、-NR7 R8、-C(0)NR8 R9、-NR8 C(0)Rc 、-NR8C(0)0Rc、-NR8CHO、-S(0)pNR8R9、-NR8S(0)pRc、 -S(0)pRc、Cb4烷基、C3-6環烷基、Ci-4鹵烷基、Ch鹵烷基 氧基…被0-3個Rd取代之-(CH2)r-C3_1G碳環，或-(CH2)r-5_至 10-員雜環，包含碳原子與1·4個選自n、〇及S(0)p之雜原 子，且被0-3個Rd取代； R1 1 b在每一存在處，係獨立為=〇、=NR8、〇Ra、_CH2〇Ra、 F、Cl、Br、CN、N02、CF3、0CF3、OCHF2、_C(CH3)2ORa、 -C(0)Ra > -C(0)0Ra > -NR7R8 > -C(0)NR8R9 - -NR7C(0)Rb > -NR8C(0)2Rc、-S(0)pNR8R9、-NR8s(〇)pRC、_s(〇)pRC、q 6烷基、 C2-6浠基、C2_6炔基、C3-6環烧基、（^-4^烧基、Ch鹵烧 基氧基…被0-3個Rd取代之_(CH2)rC3i〇碳環，或气CH2)r_5_ 至10-員雜環，包含碳原子與M個選自N、〇及s(0)p之雜原 子，且被0-3個Rd取代； 或者’當兩個R11 團為相鄰原子上之取代基時，其可 131423 -6 - 200848024 和彼等所連接之原子一起採用，以形成5_至7_員雜環，包 含碳原子與Μ個選自>^、0及8(〇\之雜原子，且被〇_2個砂 取代； R11 c在每一存在處，係獨立為=〇、〇Ra、SRa、F、Ch、 CN、N02、、_服8c(〇)RC、视8c(〇)〇rc、视8ch〇、 -NHC(NH2 )=N(N02) . -C(=NR8 )NR8 R9 . .S(0)p NR8 R9 > nr8s(o)prc、-S(0)pRC、Cw烧基、環燒基、u 烷基、 Ch鹵烷基氧基-、被o-MgjRd取代之碳環，或 -(CH2)r-5-至10-員雜環，包含碳原子與M個選自N、〇及s(〇)p 之雜原子，且被〇_3個Rd取代； R12在每一存在處，係獨立為H、F4Ci-4烷基； R在每一存在處，係獨立為H、C卜4烷基、C02Ra或苄 基； Ra在每一存在處，係獨立為H、CF3、q_6烷基、 _(CH2)r-C3-7環烧基、_(CH2)r_c6 !❶芳基，或（CH2)r-5 至 1〇 員 雜環，包含碳原子與Μ個選自N、〇及8叫之雜原子，其 中該環烧基、芳基或雜環基團係視情況被⑽㈣取代； Rb在每-存在處’係獨立為Cf3、〇h、c丨-4烷氧基、Ci 6 炫基、被0-2似d取代之偶)r _C3 · i 〇碳環，或偶)r _5_至1 〇_ 員雜環，其包含：碳原子與Μ個選自N、〇及S(0)p之雜原 子，且被0-3個Rd取代； RC在母一存在處，係獨立為CF3、被0-2個Rf取代之Ci 6 ，基、被〇_2·取代之C3-6環院基、Q_1〇芳基、5_至10_ 員雜芳基、（C6 · 1 〇芳基)％ · 4燒基或（5_至1〇_員雜芳基)_c 131423 200848024 烷基，其中該芳基係被0-3個Rf取代，且該雜芳基包含：碳 原子與1-4個選自N、Ο及S(0)p之雜原子，且被0-3個Rf取代； Rd在每一存在處，係獨立為Η、=0、=NR8、ORa、F、 α、Br、I、CN、N02、_NR7R8、_C(0)Ra、_C(0)0Ra、_0C(0)Ra、 -NR8C(0)Rc、-C(0)NR8R9、-S02NR8R9、-NR8S02NR8R9、 nr8so2-c卜4 烷基、-nr8so2cf3、-nr8so2-苯基、-S(0)2CF3、 -8(0)ρ-(ν4 烷基、-S(0)p-苯基、-(CF2)rCF3、被 0-2個1^取代之 烷基、被0-2個Re取代之C2-6烯基或被0-2個圮取代之 C2 - 6快基； Re在每一存在處，係獨立為=0、ORa、F、Cl、Br、I、 CN、N02、-NR7R8、-C(0)Ra、_C(0)ORa、-NR8C(0)Rc、 -C(0)NR8R9、-S02NR8R9、-NR8S02NR8R9、·ΝΙ18802-(：η烷基、 -NR8 S02 CF3、-NR8 S02 -苯基、-S(0)2 CF3、-S(0)p - 4 烷基、-S(0)p - 苯基或-(CF2)rCF3 ; Rf在每一存在處，係獨立為H、=0、-(CH2)rORg、F、Cl、 Br、I、CN、N02、-勝矽、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-NRgC(0)Rg、 -C(0)NRgRg、-S02NRgRg、-NRgS02NRgRg、-NRgSCVCii 烷基、 -NRg S02 CF3、-NRg S02 -苯基、-S(0)2 CF3、_S(0)p · 4 烷基、-S(0)p - 苯基、-(CF2)rCF3、Ch烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、-(CH2)n-苯基，或-(CH2)n-5-至10-員雜環，包含碳原子與1-4個選自 N、Ο及S(0)p之雜原子； Rg在每一存在處，係獨立為烷基或-(CH2)n-苯基； η，在每一存在處，係選自0, 1，2, 3及4 ; Ρ，在每一存在處，係選自〇，1及2;且 131423 200848024 r，在每一存在處，係選自0, 1，2, 3及4。 2.如請求項1之化合物，其中： Lj 為-CH(R5)CH2C(0)NH- 、-CH(NR7 R8 )CH2 C(0)NH-、 -c(r5)=chc(o)nh-、-CH=C(R5)C(0)NH-、-C 三 CC(0)NH-、-CH2NH· C(0)NH-、-nhnhc(o)ch2-、-ch(r5)ch2ch2nr10 -、-ch2nhc(o)-ch2-、-nhc(o)och2-、och2c(o)nh-或-s(o)pch2c(o)nh-; L2 為-CH(R5)CH2NHC(0)-、-C(R5)=CHNHC(0)-、-ch2nh-C(0)CH2-、-CeCNHC(O)·、-CH2NHNHC(0)-、-CONHNHC(O)· 【 或-C0CH2NHC(0)·; A係被0-3個R1取代，且選自包括：C3_7環烷基、苯基、 莕基、1，2,3,4-四氫莕基、四氫卩比洛基、卩比淀基、Η丨唆基、 吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并異 嘮唑基、苯并嘧唑基、苯并硫苯基、3,4-亞甲二氧基-苯基、 4 π坐基、異1^号σ坐基、遠唾基、異碟唾基及外b β坐基；且 Μ係被0-3個R3取代，且選自包括：環己基、苯基、苄 基、说σ定基、ϋ密唆基、峨ρ井基、吱喃基、遠吩基、批各基、 C ' 吡唑基、咪唑基、噚唑基、嘧唑基、#丨哚基、二氫巧哚基、 異W哚基、W唑基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、苯并咪唑 基、苯并嘧唑基、苯并異嘧唑基、苯并嘮唑基、苯并異哼 0坐基、四敦異ρ奎琳基、二氫異ρ奎琳基、異ρ奎琳基、四氣口奎 4木基、二氫Ρ奎琳基、峻淋基、 131423 -9- 200848024
    3·如請求項2之化合物，其中化合物係具有式（I)或（II)，或其 立體異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中： 1^為<11(]\^)012(：(0)顺-、-012012<：(0)1^-、-(：(]\^>=01-C(0)NH-、-CH=C(Me)C(0)NH-、-CH=CHC(0)NH-、-C = CC(0)NH-、 -CH2NHC(0)NH- > -NHNHC(0)CH2- ^ -CH2C(0)NHNH- ^ -CH2CH2- ch2nr10_、-ch2nhc(o)ch2-、-nhc(o)och2 -、-och2c(o)nh·、 -ch2oc(o)nh-或-S(0)pCH2C(0)NH-; 1^2為-01(^^)012>111(：(0)_、012012湖《：(0)-、-01=011^[-C(O)·、-C(Me)=CHNHC(0)-、-CH2NHNHC(0)-、-CH2NHC(0)CH2-、 •10- 131423 200848024 -C 三 CNHC(O)-、-CONHNHC(O)-或-C0CH2NHC(0)-; R1在每一存在處，係獨立為F、Cl、Br、CF3、OCF3、 N02、CN、-(CH2 )r ORa、-(CH2 )r SRa、-(CH2 )r CORa、-(CH2 )r C(0)0Ra 、-(CH2)rC(0)NR8R9、-C(=NH)NH2、-(CH2 )rNR8 C(0)Rc、 -(CH2)rNR8C(0)0Rc、-C02(CH2)2NR7R8、-(CH2)rNR8C(0)NR8Rc、 -(CH2)rS(0)pNR8R9 、-(CH2)rNR8 S02Rc、-(CH2)rNR7R8、 -(CH2)rS(0)Rc、-(CH2)rS(0)2Rc、被(M 個 Rla 取代之 Ch 烷基， 或5·7員雜環，包含碳原子與1-4個選自N、NR13、0及S(0)p 之雜原子，其中該雜環係被0-2個Rlb取代； ^^為^一 鹵烷基、-ch2c(o)nr8r9、-ch2ch2c(o)nr8r9、 -CH2C(0)Ra、-CH2CH2C(0)Ra、-CH2C(0)0Ra、-CH2CH2C(0)0Ra、 被0-2個Rlle取代之（V6烷基、被0_2個Rllb取代之 •(CH2)r_C3_7環烷基、被0-2個Rllb取代之·(CHA-氫茚基、被 0-2個Rllb取代之-(CH2)r_茚基、被0-2個Rllb取代之-(CH2)r-苯基、被0-2個Rllb取代之-(CH2)r-莕基，或-(CH2)r-5-至10-員雜環，包含碳原子與1-4個選自N、Ο及S(0)p之雜原子， 其中該雜環係被0_2個R11 b取代；且 R12 為 Η。 4·如請求項1、2或3之化合物，其中化合物係具有式（I)或 (II)，或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽， 其中： Α為被0-2個R1取代之苯基； 1^為-〇12〇12(：(0)丽-、·αΐ=(：Η0：(Ο)ΝΗ-、-CeCC(0)NH-、 -ch2nhc(o)nh_、-och2c(o)nh-、-sch2c(o)nh-、-s(o)ch2_ 131423 • 11 - 200848024 C(0)NH-或-S(0)2CH2C(0)NH-; L2 為-CH2CH2NHC(0)-或-CH=CHNHC(0)_ ; M係被0-2個R3取代，且係選自包括··環己基、苯基、 外匕σ定基、哺咬基、p塞吩基及遠11坐基； 或者，Μ係被0-2個R3取代，且係選自包括：
    R1在每一存在處，係獨立為F、Cl、Br、CF3、OCF3、 ORa、SRa、-CH2ORa、-CH2SRa、S02Me、S02NH2、CN、NR7R8、 -CH2NR7R8、N02、CORa、C(0)0Ra、-CH2C(0)0Ra、-C(=NH)NH2、 -C(0)NR8R9、-CH2C(0)NR8R9、-NR8C(0)Rc、-CH2NR8C(0)Rc、 -NR8 C(0)0Rc 、 -CH2NR8C(0)0Rc 、 -C02 (CH2 )2 NR7 R8 、 131423 -12- 200848024 -NR8C(0)NR8Rc 、 -CH2NR8C(0)NR8Rc 、 -nr8so2rc 、 -CH2NR8S02Re、被〇_1個Rla取代之C卜6烷基，或5_7員雜環， 包含碳原子與1-4個選自N、NR13、Ο及S(0)p之雜原子，其 中該雜環係被0-2個R1 b取代；且 R3在每一存在處，係獨立為=0、F、C卜Br、OCF3、CF3、 CN、-CH2CN、OR3b、-CH2OR3b、SR3b、垂CH2SR3b、-C(0)C 卜 4 烷基、-OCXOXCh 烷基）、-(CH2)rC(0)0R3b、-(CH2)rNR7R8、 C(0)NR8R9、-CH2C(0)NR8R9、-NR8C(0)R3b、-CH2NR8C(0)R3b、 -NR8C02R3c、-CH2NR8C02R3c、_(C=NH)NH2、-(C=NH)NHOH、 -nhc(o)nr8r9、_ch2nhc(o)nr8r9、-so2nr8r9、-nhso2r3c、 •C0NHS02R3c、P(0)(0H)2、P(〇X〇Ch 烷基)2、-ch2p(o)(oh)2、 -αί2Ρ(0)(0(ν4 烷基)2、Ch 烷基，或-(CH2)r-5-至 6-員雜環， 其包含：碳原子與1-4個選自N、Ο及S(0)p2雜原子，其中 該雜環係被0-1個R3d取代。 5·如請求項1、2或3之化合物，其中化合物係具有式（I)或 (II)，或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽， 其中： R1在每一存在處，係獨立為F、Cl、Br、Me、Et、OMe、 CF3、OCF3、CN、NH2、C02H、C02Me、C02Et、C02(t-Bu)、 C(0)Me、-CH2C02H、-CH2C02Me、-CH2C02Et、_CH2NH2、 -CONH2、-CONHMe、-NHCOMe、-NHC02Me、_NHC02(t_Bu)、 -C02(CH2)2NEt2、-NHC02(CH2)2N(Me)2、-S02NH2、-C(=_NH2、 口比°坐·1-基、3-竣基比峻-1-基、4_竣基比嗅-1-基、4-(乙氧綠 基）-峨 °圭 _1-基、1，2,3-二嗤-1-基、1，2,4-二嗤-1-基、1，3,4-三峻-1*~ 131423 • 13 - 200848024 基、1，2,3-三σ坐-2_基、4·竣基-1，2,3-三°坐-1-基、4-(乙氧幾基）·1，2,3· 三°圭-1-基、四嗤-1-基、四吐-5_基、5-Me-四峻-1-基、5-CF3-四0坐-1-基、5-NH2-四ϋ坐-1_基、亏二σ坐-2-基、2-綱 基-1,3,4-三唑-5-基、4-胺基羰基-1，2,3-三唑小基、4_二甲胺基 罗炭基-1，2,3-二0坐-1-基或4-經甲基-1，2,3-三0坐-1-基；且 R3在每一存在處，係獨立為F、Cl、Me、CF3、OCF3、
    OH、CN、NH2、C02H、C02Me、C02Et、C02(t-Bu)、-CH2C02H、 -CH2C02Me、-CH2C02Et、-CONH2、-CON(Me)2、-NHCOMe、 _NHC02Me、-NHC02(t-Bu)、-(0_NH2、-(C=_NHOH、 •C0NHCH2C02H、-CON(Me)CH2C02H、-C0NH(CH2)2C02H、 -C0NH(CH2)2C02Et、-C0NH(CH2)3C02H、-C0NH(CH2)3C02Et、 -C02(CH2)2NEt2 、-C02(CH2)3N(Bu)2 、-CH2NHC02Me 、 -NHC02(CH2)20Me、-CH2NHC02(CH2)20Me、-NHC02(CH2)2-C02H 、 -NHC02(CH2)2C02Me 、-NHC02 (CH2)2 C02Et 、 -NHC02(CH2)2N(Me)2、-CH2NHCONH2、-NHCONH(CH2)2C02H、 -NHCONH(CH2 )2 C02 Me 、 -NHCONH(CH2 )3 C02 Me 、 -C0NHS02Me、-S02NH2、P(0)(0H)2、P(0)(0Et)2、-CH2P(0)(0H)2、 _CH2P(0)(OEt)2 ' 2-(N，N-二甲胺基甲基）-苯基、p比咬-4-基-、四 氫咬喃-2-基甲氧基_、2-酮基-六氫p比唆-1-基、2-酮基-2H-叶匕 啶小基、咪唑-1-基、2_(N，N_二甲胺基甲基）-咪唑-1-基、1，2,4-三唾-1-基、四唾-1-基、四峻-5-基、 ，f^N、〇 ^Ν、νη ^^N、nh 、^>N、nh NHC02Me N=K HN - O 〇 人 S-Λ S-Λ Me O NH2 Nh 131423 -14- 200848024 ΛΟ ^Gs^〇 ^NC/ x
    c〇2h 、N H 〇 、#、N 人 0· H
    N 、》、K人0
    N 〇V〇 ^ ^^〇νχ/^"Ρ-〇Η '^^〇Vs^^P-〇Me Ί 丫 Ο * " OMe 'P-OMe 0 〇Et P-OEt II 〇 V…f〇H、V o 〇 ou °H ? 、4Λ〇〜ΓΟΗ冬人 OMe 、士-OMe II 〇 .R. / i H H O
    OEt 'P-OEt II 〇 OEt 、v 〇 P-OMe ^NA〇/^P~〇Et OMe 及 6.如請求項1之化合物，其中化合物係具有式（la)或（Ila) R1b
    •Μ (la) 131423 15- 200848024
    (Ila) 或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中： L3 為-CH2CH2-、-CH=CH-、-C 三 C，或-S(0)CH2-; L4 為-CH2CH2-、-CH=CH-、-C 三 C-、-CONH·或，COCH2-; Μ係被0-2個R3取代，且係選自包括：環己基、苯基、 叶匕咬基、喊σ定基、違吩基及碟唾基； / 或者，Μ係被0-2個R3取代，且係選自包括：
    131423 -16- 200848024 R1 a在每一存在處，係獨立為Η、F、C(0)Me、-CH2NH2、 1，2,3-三唑-1-基、1，2,4-三唑-1-基、1，3,4·三唑 _1-基、1，2,3_三唑-2-基、4-緩基-1，2,3-二°坐-1·基、4-(乙氧幾基）-l，2,3-三嗤-1-基、四 嗤小基、四嗤-5-基、5-Me_四峻-1-基或5-CF3-四嗤-1-基； R1 b、R1 c、R1 d在每一存在處，係獨立為Η、F、Cl、Br、 Me、Et、OMe、CF3、OCF3、CN、NH2、C02H、C02Me、 C02 Et、C02 (t-Bu)、C(0)Me、-CH2 C02 H、-CH2 C02 Me、-CH2 C02 Et 、-CH2NH2、-CONH2、-CONHMe、-NHCOMe、-NHC02Me、 -NHC02(t-Bu) 、-C02(CH2)2NEt2、-NHC02 (CH2 )2 N(Me)2、 -S02NH2、-C(=NH)NH2 ; Rle在每一存在處，係獨立為H或F; R3在每一存在處，係獨立為F、Cl、Me、CF3、OCF3、 OH、CN、NH2、C02H、C02Me、C02Et、C02(t-Bu)、-CH2C02H、 CH2 C02 Me、-CH2C02Et、-CONH2、-CON(Me)2、-NHCOMe、 -NHC02Me、-NHC02(t-Bu)、-(C=NH)NH2、-(C=NH)NHOH、 -C0NHCH2C02H、-C0N(Me)CH2C02H、-C0NH(CH2)2C02H、 C0NH(CH2)2C02Et、-C0NH(CH2)3C02H、-C0NH(CH2)3C02K、 -C02(CH2)2NEt2、-C02(CH2)3N(Bu)2、_CH2NHC02Me、-NHC02· (CH2)2OMe、-CH2NHC02(CH2)20Me、-NHC02(CH2)2C02H、 NHC02(CH2)2C02Me、-NHC02(CH2)2C02Et、-NHC02(CH2)2-N(Me)2、-CH2NHCONH2、-NHC0NH(CH2)2C02H、-NHCONH-(CH2)2C02Me、-NHCONH(CH2 )3 C02 Me、-C0NHS02Me、 -S02NH2、P(0)(0H)2、P(0)(0Et)2、-CH2P(0)(0H)2、-CH2P(0)(0Et)2 、2-(N，N-二曱胺基曱基）_苯基、说σ定-4·基-、四氮咬喃-2-基 131423 -17- 200848024 甲氧基-、2-酮基-六氫吡啶-1-基、2-酮基-2H-吡啶-1-基、咪 唑-1-基、2-(N,N-二甲胺基甲基）·咪唑小基、1，2,4-三唑-1-基、 四°坐-1-基、四唾-5-基、 、NH 'NHC〇2Me 、^fN、0 f^N、NH ^fN、NH ^Ν、Ν N=^ HN - Ο 〇Ά Me 〇 nh2 NH 'Me 〇 C02(f-Bu)
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    OEt P-OEt II 〇 及 且 R11 為曱基、乙基、新戊基、-CH2C02H、-CH2C02Me、 -CH2CONMe、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2SMe、 -18 - 131423 200848024 -CH2CH2S(0)Me 、 -CH2 CH2 S(0)2 Me 、 -(CH2 )4 N(Me)2 、 -CH2C(0)N(Me)(CH2)2N(Me)2、-(CH2)3NHC(NH2)=N(N02)、苄基、 2-氟基苄基、3-氟基苄基、4_氟基芊基、3,5-二氟芊基、3-羧基芊基、3-胺曱醯基苄基、3-(N-甲基胺甲醯基）-苄基、3-甲氧羰基芊基、3-甲基羰基胺基·爷基、3-(異丙基-甲基-胺 甲醯基）-芊基、3-(甲基-苯基-胺曱醯基）-芊基、3-(N，N-二曱基 胺甲醯基）-苄基、嘧吩-2-基曱基、（3-(2-乙氧基乙氧基）四氫 吡咯-1-基）羰基甲基、（二甲胺基）-羰基甲基、苄氧基甲基、 芊硫基甲基、1-莕基甲基、2-莕基甲基、嘧唑-4-基甲基、 吡啶-2-基曱基、吡啶基甲基、吡啶-4-基甲基、N-氧化物-外匕咬-2-基甲基、N-氧化物比咬-3-基甲基、N-氧化物a比唆-4-基甲基、（苄氧隸基）甲基、（1-曱基p比唾_3_基）曱基、（μ曱基 吡唑基）曱基、（3_甲基吡唑基）甲基、（1_乙基吡唑·3·基） 甲基、3-吡唑基甲基、[1-(4-曱氧基苄基）_吡唑_3_基]甲基、（1> 二甲基p比嗤-3-基）甲基、（1，3-二甲基p比唾-5-基）甲基、（μ乙基 吡唑-3-基）甲基、[1普甲氧基苄基>5-甲基-咐唑_3_基]甲基、 (3-二氟甲基外(：唾-5-基）甲基、[1_(4_甲氧基爷基)_3·三氟甲基外匕 吐·5-基]甲基、嘧唑_4·基甲基、1H-咪唑斗基甲基、μ甲基·1Η-味嗤_4-基甲基、1-甲基-1Η-咪唑-5-基甲基、一氮四圜|基甲 基、（1-乙醯基一氮四圜-3-基）甲基、（i_c〇2Me —氮四圜-3-基）甲基、（2-甲氧基吡啶-3-基）甲基、（6-甲氧基吡啶_3_基）甲 基、（4_(甲氧羰基X唑冬基）甲基、嗎福啉斗基羰基甲基、 (2,6-二甲基-嗎福啉冰基燦基甲基、N_((5_甲基吡畊·2·基）甲 基)·胺基羰基甲基、4-甲基六氳吡畊_ μ基羰基甲基、六氫吡 131423 -19- 200848024 畊小基羰基甲基、4-甲基羰基六氫吡畊小基羰基甲基、四 氫吡咯-1-基羰基甲基、2-甲氧基四氫吡咯小基羰基甲基、 六氫p比σ定-3-基甲基、六氫峨°定-4-基甲基、六氫p比咬-4-基乙 基、（1-乙醯基-六氫吡啶·4-基）乙基、（i-C02Me-六氫吡啶-4-基）甲基、四氫-2H-喊喃-4-基甲基、（1，1_二酮基_1入硫代嗎 福淋+基）甲基、（丨，1·二酮基-1 λ6-硫代嗎福啉斗基）幾基甲 基、Ν-0比喷-2-基甲基）胺基羰基甲基、1Η，哚_3_基、喹喏
    淋-2-基甲基或Y 。 如睛求項6之化合物，其中化合物係具有式仲）或（nb) ··
    或其立體異構物、 互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中： Ria在每一存在處，4 R ^在每一存在處，{ 如請求項6或7之化合物 係獨立為C1或Me ;且 係獨立為Η或F。 其中化合物係具有式（Ic)或（lie) ·· 131423 -20- 200848024 N-N
    /- (He) 或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中： Rle在每一存在處，係獨立為Η或F。 9·如請求項6或7之化合物，其中化合物係具有式（lb)、（lib)、 (Ic)或（lie)，或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受 之鹽，其中： L3 為-CH2CH2-、-CH=CH-、-C 三 C-或-S(0)CH2-; L4 為-CH2 CH2 ·、-CH=CH-或-COCH2 -; M係被0-2個R3取代，且係選自包括：苯基、吡啶基及 噻吩基； 或者，Μ係被0-2個R3取代，且係選自包括：
    131423 -21 · 200848024
    / R3在每一存在處，係獨立為F、Cl、Me、CF3、OH、CN、 ΝΉ2、C〇2 H、C〇2 Me、-CH2 C〇2 H、-CH2 C〇2 Me、-CH2 C〇2 Et、 -CONH2、-CON(Me)2、-NHCOMe、-NHC02Me、-(O_NH0H、 -C0NHCH2C02H、-CON(Me)CH2C02H、-C0NH(CH2)2C02H、 -C0NH(CH2)2C02Et、-CONH(CH2)3C02H、-C0NH(CH2)3C02Et、 -C02(CH2)2N(Et)2、-C02(CH2)3N(Bu)2、-CH2NHC02Me、 -NHC02(CH2)2OMe、-CH2NHC02(CH2)20Me、-NHC02(CH2)2-C02H 、 -NHC02 (CH2)2C02Me 、 -NHC02 (CH2)2 C02Et 、 l -NHC02(CH2)2N(Me)2、-CH2NHCONH2、-NHC0NH(CH2)2C02H、 -NHCONH(CH2 )2 C02 Me 、 -NHCONH(CH2 )3 C02 Me 、 -C0NHS02Me、·802ΝΗ2、P(0)(0H)2、P(0)(0Et)2、-CH2P(0)(0H)2、 -CH2P(0)(0Et)2、说17定-4-基-、四氫咬喃-2·基甲氧基-、2_酮基 -六氮p比17定-1-基、11 米唾-1-基、1，2,4-三嗤-1-基、四°坐-1-基、四 唑-5-基 、ΝΗ s-Λ NHC02Me ，》YN、〇 '^fN、NH ΊγΝ、ΝΗ 方 fN、 ΗΝ - Ο S—\ S—^ Me 〇 ΝΗ2 131423 -22- 200848024
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    且 R11 為新戊基、-CH2C02H、-CH2C02Me、-CH2CF3、 -CH2CH2CF3、-CH2CH2SMe、-CH2CH2S(0)Me、-CH2CH2S(0)2Me 、-(CH2 )4 N(Me)2、-CH2 C(0)N(Me)(CH2 )2 N(Me)2、-(CH2 )3 NHC(NH2 )= N(N02)、苄基、2-氟基芊基、3-氟基芊基、4-氟基苄基、3,5-二氟苄基、3-羧基芊基、3-胺甲醯基苄基、（二甲胺基)-羰基 甲基、3-(N，N-二甲基胺甲醯基）-芊基、嘧吩-2-基甲基、（1-甲基吡唑-3-基）甲基、（1，3-二曱基吡唑_5_基）甲基、（1，5-二甲 131423 -23- 200848024
    基外1；嗤-3-基）甲基、（1-乙基ιτ比ϋ坐-3-基）甲基、一氮四圜-3-基 甲基、（1-乙醢基一氮四圜-3·基）甲基、（l-C〇2 Me —氮四圜-3-基）甲基、四氫吡咯-2-基甲基、（3-(2-乙氧基乙氧基）四氫吡 咯-1-基）羰基甲基、嘧唑·4·基甲基、1H-咪唑斗基甲基、1-甲基-1Η-咪唑-4-基甲基、1-曱基-1Η-咪唑_5_基甲基、六氫吡 °定-3-基甲基、六氫批咬-4-基甲基、六氫ρ比咬-4-基乙基、（1-乙酿基-六氮喻咬-4-基）乙基、（l-CC^Me-六氣p比σ定-4-基）甲 基、四氫-2Η-喊喃-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶_3_基甲 基、吡啶-4·基甲基、Ν-氧化物吡啶-2-基甲基、Ν-氧化物-吡啶-3-基甲基、Ν-氧化物^比啶-4-基甲基、嗎福琳-4-基羰基 甲基、4-甲基六氫吡畊小基羰基甲基、4-甲基羰基六氫吡 口井-1_基幾基甲基、（1，1-二_基-1 V-硫代嗎福琳冬基）甲基、 (1，1-一 _基_1又6 _硫代嗎福淋-4-基）幾基甲基、ν七比喷-2-基曱 基）胺基幾基甲基、1Η-Θ丨嗓-3-基、ρ奎喏琳基甲基或 10.如請求項6或7之化合物，其中化合物係具有式（Ib)、（nb)、 (Ie)或（lie)，或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受 之鹽，其中： Μ係被〇-2個R3取代，且係選自包括：苯基、吡啶基及 碟吩基； 或者，Μ係被0-2個R3取代，且係選自包括： 131423 -24- 200848024
    R3在每一存在處，係獨立為F、α、CN、C02H、C02Me、 -CH2C02H 、 -CONH2 、 -NHC02Me 、 -(C=NH)NHOH 、 -C0NHCH2C02H、-C0NH(CH2)2C02H、-CONH(CH2)3C02H、 -C0NH(CH2)3C02Et、-CH2NHC02Me、-NHC02 (CH2 )2 OMe、 -CH2NHC02(CH2)20Me、-NHC02(CH2)2C02H、-NHC02(CH2)2-C02Me、-NHC02(CH2)2C02Et、-CH2NHCONH2、-NHCONH-(CH2)2C02H、-NHC0NH(CH2)2C02Me、-NHCONH(CH2)3C02Me、 -C0NHS02Me 、P(0)(0H)2、P(0)(0Et)2、_CH2P(0)(0H)2、 -CH2P(0)(0Et)2、吡啶-4-基-、四氫呋喃-2-基甲氧基·、咪唑-1-基、1，2,4-三〇坐_1-基、四ϋ坐·1-基、四°坐-5-基、 131423 -25- 200848024
    〇 NH
    NH 2 N、
    s—^ NHC02Me
    c〇2h、》、νΛ H 〇
    OMe P-OMe II O O4、N人。〜6〇H、》、N义。〜t0Me
    OMe O OEt 及 j、N 人 一0Et ^ H 0 R11 為-CH2C02Me 、-CH2CH2CF3 、-CH2CH2SMe 、 -CH2CH2S(0)Me 、 -CH2 CH2 S(0)2 Me 、 -(CH2 )4 N(Me)2 、 -(CH2)3NHC(NH2)=N(N〇2)、苄基、2-氟基苄基、3-氟基苄基、 4-氟基苄基、3,5-二氟苄基、3-羧基苄基、3-胺甲醯基苄基、
    (二甲胺基）-幾基甲基、0塞吩-2-基甲基、（1_曱基u比唾-3·基） 曱基、（1，3-二曱基吡唑-5-基）甲基、（1，5-二曱基吡唑-3-基）曱 基、（1-乙基外ll峻-3-基）甲基、一鼠四圜-3-基曱基、（1-乙酿基 - 一氣四圜-3·基）甲基、（l-C〇2 Me-^^氮四圜-3-基）甲基、（3_(2_ 乙氧基乙氧基）四氮17比洛小基）幾基甲基、遠σ坐冰基甲基、 六氫叶b咬-3·基甲基、六氫0比咬·4-基甲基、六氫外1：咬-4-基乙 基、（1-乙隨基-六氯p比σ定-4-基）乙基、（l-CC^Me-六氯ρ比π定-4_ 基）甲基、四氫-2H-哌喃-4-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-甲 基-1H-咪唑-4-基甲基、1-曱基-1H-咪唑-5_基甲基、吡啶-2-基 131423 -26- 200848024
    甲基哺咬-3-基甲基、吡咬+基曱基、（u•二_基j入6_硫 代嗎福啉斗基）甲基、（U-二酮基-1 λ6-硫代嗎福啉斗基）羰基 甲基、Ν十比畊-2-基甲基）胺基羰基甲基、1Η_吲哚_3_基、4 11· 一種醫藥組合物，其包含：藥學上可接受之載劑，及如請 求項1_10中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物 或藥學上可接受之鹽。 12·如请求項1、2、3、6或7之化合物，或其立體異構物、互 變異構物或藥學上可接受之鹽，供使用於治療上。 13·—種如請求項中任一項之化合物或其立體異構物、互 變異構物或藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥 劑係用於治療或預防血栓性插塞病症。 14·如請求項13之用途，其中血栓性插塞病症係選自包括動脈 “血&血栓性插塞病症、靜脈心血管血栓性插塞病症及在 -心至中或在末梢循環中之血栓性插塞病症。 15·如請求項13之用途，其中血栓性插塞病症係選自不安定絞 痛、急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、心肌梗塞、短暫絕 血性發作、中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病、靜 脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈插塞、 冠狀動脈血栓形成、大腦動脈血栓形成、大腦插塞、腎臟 插塞、肺插塞，及由於醫療植入物、裝置或程序所造成之 血栓形成，其中血液係曝露至會促進血栓形成之人造表 131423 -27- 200848024 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (III) 131423 -6 -
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