TW200536849A - Substituted heterocycles and the uses thereof - Google Patents

Substituted heterocycles and the uses thereof Download PDF

Info

Publication number
TW200536849A
TW200536849A TW094100276A TW94100276A TW200536849A TW 200536849 A TW200536849 A TW 200536849A TW 094100276 A TW094100276 A TW 094100276A TW 94100276 A TW94100276 A TW 94100276A TW 200536849 A TW200536849 A TW 200536849A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
phenyl
group
Prior art date
Application number
TW094100276A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan Ashwell
Stephanos Ioannidis
Paul Lyne
Dorin Toader
Yan Yu
Thomas Gero
James Janetka
Mei Su
Dingwei Yu
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34753019&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200536849(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200536849A publication Critical patent/TW200536849A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

200536849 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎經取代之雜環化合物、其醫藥組合物 及其使用方法。此外，本發明係關於治療及預防癌症的醫 療方法。 【先前技術】 化療法及輻射曝光法係目前癌症治療的主要選擇，但是 运兩種途徑的使用使正常組織受到明顯副作用的嚴重限 • 制，並常發生腫瘤細胞阻抗性。因此，非常希望以不增加 與彼等有關聯的毒性的方式改進這些治療效率。一種達到 該目的的方式係藉由使用特異性敏感劑，如本文所述的那 些試劑。 以達到精確的其染色體複製及接著使這些分離成單獨細 胞的方式複製各個細胞。以維持步驟次序及確定準確地完 成每一步驟的細胞内機制調節該DNA複製週期（染色體分開 及分裂）。這些過程的關鍵係細胞週期檢查點（哈特威爾 鲁（Hartwe11)等人之 Science，Nov 3, 1989, 246(4930): 629-34)， 在經由週期延續有絲分裂之前，細胞可在該檢查點停滯， 確定DNA修復機制具有操作時間。在細胞週期中有兩種這 些檢查點-以P53調節的G1/S檢查點及以Ser/Thr激酶檢查點 激酶1(CHK1)監控的G2/M檢查點。 因為以這些檢查點誘發之細胞週期停滯係使細胞可以克 .服以放射或化療法所引起的損傷的決定性機制，故以新穎 試劑的廢除作用應該增加腫瘤細胞對DNA損傷治療法的敏 98583.doc 200536849 感度。此外，可以在大部份腫瘤中的p53突變作用探究Gl/S 檢查點的腫瘤特異性廢除作用，以提供腫瘤選擇劑。一種 廢除G2/M檢查點的化學敏感劑的設計途徑係發展關鍵的 G2/M調節激酶CHK1抑制劑，並已在許多概念研究證據中 證明該途徑具有作用。（寇尼阿瑞斯（Koniaras)等人之
Oncogene，2001，20:7453 ;劉歐（Luo)等人之 Neoplasia， 2001，3:411 ;巴斯畢（Busby)等人之 cancer Res·，2000, 60:2108 ;傑克生（jacks〇n)等人之 cancer Res·，2000, • 60:566)。 史克美占（Smithkline Beecham)公司說明在 W003029241 中的2-脲基噻吩化合物及在w〇〇3〇28731中的弘脲基噻吩 作為CHK1抑制劑。本發明提供具有改進特性的新穎CHK1 抑制劑。 【發明内容】 根據本發明，申請者據此文件發現有效的激酶CHK1抑制 φ 劑之新穎化合物，其因此具有在G2/M檢查點預防細胞週期 仔π的能力，以回應DNA損傷。這些化合物因此有用於彼 等的抗增殖（如抗癌症）活性及因此有用於治療人體或動物 體的方法。本發明也關於該化合物的製造方法，含有彼等 之醫藥組合物及其製造藥物之用途，該藥物用於在溫血動 物中（如人類）產生抗增殖效應。 本發明包括這些化合物在醫藥上可接受之鹽類或前體藥 物。也根據本發明，申請者提出醫藥組合物及使用這些化 合物治療癌症之方法。 98583.doc 200536849 期待這些特性具有治療與細胞週期停滯及細胞增殖有關 聯的疾病症狀之價值，如癌症（固體腫瘤及白血病）、纖維增 殖和分化異常、牛皮癖、類風濕性關節炎、卡波西氏 (Kaposi’s)肉瘤、血瘤、急性和慢性腎臟病、粉瘤、動脈粥 樣硬化症、動脈再狹窄症、自身免疫性疾病、急性和慢性 發炎、骨頭疾病及視網膜血管增殖的眼部疾病。 【實施方式】 因此，本發明提供式（I)化合物
(I) 其中 X係選自NH、S及Ο ; Y係選自CH或N ; R係選自氰基、異氰基、Cw烧基、_NRnR12、Ci 6烧氧 基、C2_6烯基、C2·6炔基、環烧基、環烯基、芳基及雜環基， 鲁 其先決條件係R1不是噻吩基；及其中可將R1視需要在一或 多個碳原子上以一或多個R9取代；及其中如果該Rl包括 •NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自r1G之基取 代； R 及 R 係各自獨立選自 _c(=o)nr6r7、_s〇2nr16r17、 -NHC(=〇)NHR4及-NHC(=NR8)NR2 ; R4係選自H'OH'-NRUR12、苄基、€ι·6烷氧基、環烷基、 環烯基、芳基、雜環基、魏基、CHO、-CO芳基、-CO(Ci-6 98583.doc 200536849 燒基卜-⑶㈣^心^基卜偶芳基、 -⑶ 2NR R、_S 烧基、_s〇(Ci 6 垸基）、_s〇2(c"燒基）、^ 芳基、-SO 芳基、-S〇2 芳基、_s〇2Nr30r31 及 _(q 6 烧 基）S〇2Nr3Qr3 1，其中可將R4視需要在-或多個碳原子上以 或夕個R取代，及其中如果該雜環基包括…札部份時， 則可將氮視需要以選自rh之基取代； R及R係各自獨立選自H、〇H、〇CH3、c“—氧基顧2、
-nhch3、-n(ch3)2、（Cl 3烧基）NRllRl2 …Ch2CH2〇h、環 烷基及包括至少一個氮原子之5，6或7_員雜環基環，其先 決條件係R6及R7兩者皆不是H;另一選擇係以R6&R7和與彼 等附接之N—起形成雜環系環；其中可將化6及化7彼此獨立視 需要在一或多個碳原子上以一或多個Ris取代；及其中如果 泫雜環基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選 自R19之基取代； R係選自氰基、異氰基、-SOyCw烷基）、-S02-芳基、_S02 環烧基、-S〇2環烯基、_s〇2雜環基及CF3 ;其中可將R8視需 要在一或多個碳原子上以一或多個R23取代； R9、R15、R18、R23、R24及r33係各自獨立選自鹵素、硝 基、-NR3GR31、氰基、異氰基、Cl_6烷基、c2-6烯基、c2-6 炔基 '芳基、環烷基、雜環基、羥基、酮基（=0)、_〇(C16 烷基）、_0芳基、-0C0 烷基、_NHCH0、-Nfu 烷基）CH0、 _NHCONR30R31、_N(C卜6烷基）CONR30R31、-NHC0烷基、 -NHCCMCw 烷基）、-NHC02H、-Ν((^_6 烷基）CCKCw 烷基）、 NHSOdC^烧基）、羧基、_脒基、_CH0、_CONR30R31、 98583.doc 200536849 -CCKCw 烷基）、-CO 雜環基、-CO 環烷基、-C02H、-COJCu 烷基）、-C02(芳基）、-CO2(NR30R31)、巯基、ACu烷基）、 -SCKCu 烷基）、-SOJCu 烷基）、-SO2NR30R31 ;其中可R9、 R15、R18、R23、R24及R33互相獨立視需要在碳上以一或多個 R2G取代及在包括NH或NH2的任何部份的氮上以R21取代；
r1° " R 、Rl9、r25及r34係各自獨立選自鹵素、硝基、 •NR3Gr31、氰基、異氰基、Cl_6烷基、c2-6烯基、C2 6快基、 芳基、環院基、雜環基、經基、酮基（ = Q)、_〇(Cl6烧基）、 _0 芳基、-OCO 烷基、-NHCHO、-Νβυ 烷基）CHO、 NHCONR R 、-Ν((^.6烧基）c〇NR3〇R31、-NHCO烧基、 NHCCMCu 烧基）、_NHC02H、烧基）cC^Cu 烧基）、 -NHSCMCu烷基）、羧基、脒基、_CH〇、c〇nr3〇r31、 -CCKCu 烧基）、-CO 雜環基、-CO 環烷基、-c〇2h、-COdCu 烷基）、-C02(芳基）、_C〇2(NR3〇R31)、毓基、_s(Cw 烷基）、 -SCKCw烷基）、-SOKCw烷基）、·8〇2ΝΚ3〇κ31 ;其中可將 R 、R 、R 、R及R34互相獨立視需要在碳上以一或多個 R22取代及在包括NH或NH2的任何部份的氮上以R23取代；
Rm系獨立選自H、c』基、環烧基、芳基、雜環 基’另-選擇係以R"及R12和與彼等附接之N 一起形成雜環 系環;其中可將妙及…互相獨立視需要在碳上以一或多個 R33取代；及其中如果該雜環基包括_通_部份時，則可將該 部份的氮視需要以選自R34之基取代；
R16及R17係各自獨立選自H、〇H、〇CH3、Ci6_ NH2 NHCH3> -N(CH3)2^ (C1.3^^)Nriir12> _CH2CH2〇H 98583.doc -10- 200536849 環絲、芳基或包括至少_個氮原子之5，6或員雜環基 壞，其先決條件係R16及R17兩者皆不是H;另一選擇係以 及R 7和與彼等附接之N一起形成視需要經取代之雜環系 環$其中可將R16及R17互相獨立視需要在一或多個碳原子上 以一或多個R24取代；及其中如果該雜環基包括_NH_部份 時’則可將該部份的氮視需要以選自R25之基取代； R 、R22及R32係各自獨立選自鹵素、硝基、-NR3〇r31、 氰基、異氰基、C14烧基、C2·6烯基、C2·6快基、芳基、環 烷基、雜環基、羥基、酮基（=：〇)、_0(Cl 6烷基）、_〇芳基、 -OCO烷基、-NHCHO、-NCCu烷基)CHO、_NHCONR30R31、 -Νβυ烷基）CONR3GR31、-NHCO烷基、-NHCOdCu烷基）、 _NHC02H、-哪“烷基)CCKCu 烷基）、-NHSCMCu 烷基）、 羧基、·脒基、-CHO、_CONR3()R31、-CCKCu烷基）、-CO雜 環基、-CO環烷基、_C02H、-CCMCw烷基）、-co2(芳基）、 -CO2(NR30R31)、巯基、-SCCu 烷基）、-SCKCu 烷基）、 -SOJCu烷基）、_SO2NR30R31 ;其中可將R20、R22及R32互相 獨立視需要在碳上以一或多個R26取代及在包括NH或NH2 的任何部份的氮上以R27取代； R21、R23及R35係各自獨立選自鹵素、硝基、-NR3GR31、 氰基、異氰基、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、芳基、環 烷基、雜環基、羥基、酮基（=0)、-CKCu烷基）、-0芳基、 -OCO烷基、-NHCH0、烷基)CHO、-NHCONR30R31、 -Ν((^_6烷基）CONR3GR31、-NHC0烷基、-NHCOJCu烷基）、 -NHC02H、-N(C"烷基）CCHCu 烷基）、-NHSCMCu 烷基）、 98583.doc -11- 200536849 羧基、-脎基、-CHO、-CONR3GR31、-CCKCu烷基）、-CO雜 環基、-CO環烷基、-C02H、-COdCu烷基）、-co2(芳基）、 -CO2(NR30R31)、魏基、-S(Cl-6烧基)、-SCKCw烧基)、 -SOJCu烷基）、-SO2NR30R31 ;其中可將R21、R23及R35互相 獨立視需要在碳上以一或多個R28取代及在包括NH的任何 部份的氮上以R29取代； R26及R28係各自獨立選自鹵素、硝基、_NR30R31、氰基、 異氰基、CN6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、 雜環基、羥基、酮基（=0)、-CKCw烷基）、-0芳基、-OCO 烷基、-NHCHO、-Nfw烷基）CHO、-NHCONR3GR31、-NCCw 烷基）CONR30R31、-NHCO 烷基、-NHCOdC"烷基）、 NHC02H、-NCC"烷基）CCKC"烷基）、-NHSOKC"烷基）、 羧基、-脒基、-CHO、-CONR3GR31、-COCCu烷基）、-CO雜 環基、-CO環烷基、-C02H、-COJCw烷基）、-co2(芳基）、 -CO2(NR30R31)、巯基、-S(C"烷基）、-SCKCu 烷基）、 -SOJCu 烷基）、-S02NR3GR31 ; R27及R29係各自獨立選自鹵素、硝基、-NR30R31、氰基、 異氣基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、芳基、環烧基、 雜環基、羥基、酮基（=〇)、-CKCu烷基）、-0芳基、-OCO 烷基、-NHCHO、-Nfw 烷基）CHO、-NHCONR3GR31、-Nfw 烷基）CONR3GR31、-NHCO 烷基、-NHCOdCu 烷基）、 NHC02H、-NCC"烷基）CCKC"烷基）、-NHSCMC"烷基）、 羧基、-脒基、-CHO、-CONR3GR31、-CCKCw烷基）、-CO雜 環基、-CO環烷基、-C02H、-COKCw烷基）、-co2(芳基）、 98583.doc -12- 200536849 -co2(nr3°r31)、疏基…s(Ci 6 烧基）、-S0(Ci 6 烧基）、 -S〇2(Ci-6 烧基）、-SC^lSiRWR31 ; R及R係各自獨立選自函素、硝基、_NH2、氰基、異 氰基、Cw烷基、烯基、c26炔基、芳基、環烷基、雜 環基、經基、酮基（==〇)、_0(Cl_6烷基）、_〇芳基…〇C〇烷 基、_NHCHO、_N(C"烷基)CHO、-NHCONRUR12、-邮“ 烷基）CONR"R12、_NHC〇 烷基、_NHC〇2(Ci 6 烷基）、 -丽 C02H、-NCCu 燒基）C0(Cl-6 烧基）、_NHS〇2(Ci_6 烧基）、 魏基、肺基、-CHO、-CONR3GR31、-CCKCu院基）、-CO 雜 環基、-CO環烷基、-C〇2h、_c〇2(Cl-6烷基）、—c〇2(芳基）、 -CO2(NR30R31)、魏基…s(Ci-6^ 基）…S0(Ci 6 貌基）、 -SOJCu烷基）、-S02NRuR12 ;其中可將R30及R31互相獨立 視需要在碳上以一或多個R32取代；及其中如果該雜環基包 括_NH-或NH2部份時，則可將該部份的氮視需要以選自R35 之基取代； 或其在醫藥上可接受之鹽； 其先決條件係當X係S，Y係CH，R2係C(=0)NR6R7及R3 係NHC(=0)NHR4時，則Ri不可能是
其中R5係選自H、視需要經取代之碳環基或視需要經取代 之C ι_6烧基； 其進一步的先決條件係該化合物不是 5-甲基-2-脲基-噻吩_3-羧酸（1_乙基-六氫吡啶_3_基醯胺； 98583.doc -13- 200536849 [3_((S)-3-胺基-氮/丰小幾基）_5•乙基-嗔吩_2_基]-尿素； 2-嗎啉-4-基-4-脲基“塞唾_5_竣酸⑻_六氫吡咬_3_基醯胺，· 2-甲基-5-脲基_嗔唾_4_缓酸⑻_六氫σ比咬_3_基酿胺，· 5-(4·氯-苯基）-3-{3_[(R)小（2,2,2_三氟·乙醯基）_六氫〇比 咬-3-基]-服基卜嘆吩_2_幾酸⑻-六氫吼咬-3·基醯胺；或 N-(3-{[(3S)-3_胺基氮泮小基]幾基}_5_吼咬_2_基_2_嗟吩 基）尿素。
以式⑴所包括的可變基的以下取代基係本發明進一步的 具體實施：。在適當時，可在上述或下述定義的任何定義、 申请專利範圍或且體普:& y π 图飞a體實施例使用這些特殊的取代基。 X係S 〇 X係〇 〇 X 係 ΝΗ。 Υ係 CH 〇 R^_NRUR12、Ci # 备使广 環嫌美W垸乳基、Cw稀基、Cw炔基、環烷基、 立中；二基’其先決條件係R1不是嘆吩基；及 Π1Γ視需要在—或多個碳原子上以-或多㈣取 氧:中如果該雜環基包括.部份時，則可將該 的虱視品要以選自R10之基取代。 R係選自被燒基、環嫌 —f 係R1不β d {烯基、方基及雜環基，其先決條件 1Γ:? /及其中可將R1視需要在-或多個碳原子
=二或多個R取代·’及其中如果該雜環基包括姻-部I 才、了將δ亥部份的氮視需要以選自R10之基取代。 98583.doc -14- 200536849 ^R1係雜環基，其先決條件係不是噻吩基；及其中可將 視而要在—或多個碳原子上以一或多個R9取代；及其中 進步如果該雜環基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮 視需要以選自Rl〇之基取代。 R1係選自由吡啶基、吡咯基、吡畊基、嘧啶基、呋喃基、 異噁唑基、異吲哚基、苯并呋喃醯基、六氫吼啶基及嗎啉 基所組成的組群之雜環基，其中可將Rl視需要在一或多個 反原子上以一或多個R9取代，及其中進一步如果該雜環基 包括-NH·部份時，則可將該部份的氮視需要以選自r1G之基 取代。 R係視需要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代之芳 R係視需要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代之苯 基。 R係視舄要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代之苯 基，其中R9係選自鹵素、胺基、Cl_6烷基及C1-6烷氧基。 R係視需要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代之苯 基，其中R9係選自鹵素、Cw烷基及Ci-6烷氧基。 R1不是特丁基。 R2及R3兩者皆不是C(=0)NR6R7。 R2及R3的其中之一係C(=0)NR6R7及另一個係_NHC(=0) NHR4。 R2及R3的其中之一係C(=0)NR6R7及另一個係_NHC(=0) NHR4，其中R4係Η。 98583.doc -15- 200536849 R2及R3的其中之一係C(二〇)nr6r7及另一個係 -NHC(-0)NHR4，其中r6係η及R7係包括至少一個氮原子之 5，6或7-員雜環基環，其中可將該雜環基視需要在一或多 個碳原子上以一或多個R9取代；及其中進一步如果該雜環 基包括-ΝΗ-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自Rl0 之基取代。 R2及R3的其中之一係C(=0)NR6R7及另一個係·NHc(=〇) NHR4,其中R6係Η及R7係吼咯啶-3_基、六氫。比啶_3_基或氮 泮-3-基，其中可將該吡咯啶基、六氫吡啶_3_基或氮泮_3_ 基視需要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代；及其中 進一步可將該吡咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基或氮泮-3-基視需 要在N上以選自R1G之基取代。 R2及R3的其中之一係c(=〇)NR6R7及另一個係 •NHC(=0)NHR4，其中rIr6係η，及以7係0比咯啶_3基六 氫吡啶-3-基或氮泮基，其中可將該吡咯啶_3_基、六氫吡 啶-3-基或氮泮-3-基視需要在一或多個碳原子上以一或多 個R9取代；及其中進一步可將該吡咯啶_3_基、六氫吡啶 基或氮泮基視需要在n上以選自rM之基取代。 R2及R3的其中之一係_s〇2NRi6Ri7及另一個係_nhc(=〇) NHR4 〇 R2及R3的其中之一係_s〇2Nri6ri7及另一個係_nhc卜〇) NHR4，其中R4係Η。 以R6及R7和與彼等附接一起形成視需要經取代之雜 環系環，可將其視需要在一或多個碳原子上以—或多個 98583.doc -16 - 200536849 取代，及其中如果該雜環基包括-NH-部份時，則可將該部 份的氮視需要以選自R19之基取代。 以R及R7和與彼等附接之N—起形成視需要經取代之雜 環系ί哀，該環包括第二個N原子及進一步可將該環視需要在 一或多個碳原子上以一或多個…8取代；及其中如果該雜環 基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自 之基取代。 以R及R和與彼等附接之N 一起形成視需要經取代之 雜環系環，可將其視需要在一或多個碳原子上以一或多個 R24取代；及其中如果該雜環基包括-NH_部份時，則可將該 部份的氮視需要以選自R25之基取代。 以R及R17和與彼等附接一起形成視需要經取代之 雜環系環，該環包括第二個N原子及進一步可將該環視需要 在一或多個碳原子上以一或多個R24取代；及其中如果該雜 環基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自R25 之基取代。 在進一步的具體實施例中，本發明提供其中當χ係s，γ 係Ν，R及R的其中之一係_NHC(=〇)NHR4時，則R4係Η之 式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽。 本發明的式（I)化合物的特殊具體實施例係式（11)化合物 和其在醫藥上可接受之鹽
式（II) 98583.doc -17- 200536849 其中R、R及R3係如式⑴之定義。 在另-個具體實施例中，本發明提供式⑴或式⑼化合 物，其中： R 係-C(=0)NR6R7 ; R3#-NHC(=〇)NHR4 ; R6係Η，R7係包括至少_ V 個虱原子之5，6或7-員雜環基
%，，、中可將《亥雜g基視需要在一或多個碳原子上以一或 多個R9取代；及其中進—步如果該雜環基包括.部份 時’則可將該部份的氮視需要以選自R〗°之基取代；及 R1係選自我基、環縣、芳基及雜環基，其先決條件 似1不是°塞吩基；及其中可將R1視需要在-或多個碳原子 上乂《夕個R取代，及其中進一步如果該雜環基包括 墨部份時’則可將該部份的氮視需要以選自Ri。之基取 代；或其在醫藥上可接受之鹽。 在進步的具體實施例中，本發明提供式⑴或式⑴)化合 物，其中： R2係-C(=0)NR6R7 ; R3係-nhc(=〇)nhr4 ;
R6係H’ R7係包括至少一個氮原子之5，6或7_員雜環基 環；其中可將R7視需要在一或多個碳原子上以一或多個RU 取代:及其中如果該雜環基包括·ΝΗ_部份時，則可將該部 伤的亂視需要以選自Rl9之基取代丨及
Rl係選自環烧基、環職、芳基及雜環基，其先決條件 係r1不是噻吩基；及其中可將Rl視需要在一或多個碳原子 98583.doc -18· 200536849 上以一或多個R9取代；及其中進一步如果該雜環基包括 -NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自rig之基取 代，或其在醫藥上可接受之鹽。 在另一個具體實施例中，本發明提供式⑴或式（11)化合 物，其中： R3係-c(=o)nr6r7 ; R2係-NHC( = 0)NHR4 ;
R6係H’ R7係包括至少一個氮原子之5，6或7-員雜環基 環；其中可將R7視需要在—或多個碳原子上以一或多個Ri8 取代；及其巾如果該雜環基包括·NH_部份時，則可將該部 份的氮視需要以選自Rb之基取代；及 R1係選自環烧基、環嫌其 言盆 衣佈基、方基及雜環基，其先決條件 係R不是養吩基；及其中可 丨 ，、ΤΊ*將R視需要在一或多個碳原子 上以一或多個R9取代；及盆 /、中進一步如果該雜環基包括 -NH-部份時，則可將該邻彳八 亥邛伤的氮視需要以選自R1G之基取 代；或其在醫藥上可接受之鹽。 在進一步的具體實施例中， 物，其中： 本^明&供式（I)或式（II)化合 R3係-C( = 0)NR6R7 ; R2係-NHC(=0)NHR4 ; R6係Η，R7係包括至少—個氮 。 環；其中可將該雜環基環視 才―、，6或7-貝雜環基 或多個R18取代；及其中進〜2 一或多個碳原子上以一 時，則可將該部份的氮視如果4雜環基包括姻-部份 自！^之基取代；及 98583.doc -19. 200536849 R係選自環烷基、環、嫌其 #甘η e ^ 烯土、方基及雜環基，其先決條件 係R不是嚷哈其·爲甘 卜丁、丨丁 η / ^巾可㈣視需要在-或多個碳科 上以—或多個原子 _NH.^,vn± 及”中進一步如果該雜環基包括 σΙΜ刀時’則可將該部份 ί忉的虱視需要以選自rIG其 代；或其在醫藥上可接受之鹽。 、自之基取 在還進一步的具體實施例日 化合物，其中： 财本發明提供式⑴或式（π)
'係視需要在-或多個碳原子上以R9取代之芳基； %及R 係獨立選自-c(=〇)nr6r7及_nhc(=:〇)nhr4，· R4及R6兩者皆是Η ;及 R係包括至少一個氮原子之5，6或7員雜環基環，苴中 可is將該雜環基環視需要在—或多個碳原子上以—或多、個 R取代，及其中進一步如果該雜環基包括-ΝΗ-部份時，則 可將該部份的氮視需要以選自R19之基取代； 或其在醫藥上可接受之鹽。 在進一步的具體實施例中，本發明提供具有式（Ia)之新賴 化合物： ' R1、
(la) 其中： X係選自CH、經取代之c、NH、經取代之N、S、〇 ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、〇 ; 98583.doc -20- 200536849 A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷 基、視需要經取代之〇-烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 H、OH、F、Cb Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)i.3N(CH2CH3)2 ^ -C(=0)0Ra > -C(=0)NHNH2 ^ -NH(CH2)i.3Ra ^ -CH2NH(CH2)1.3Ra ^ -NRaC(=0)0Ra ^ -NRaC (=0)Ra > -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3Ra ^ -(C6H4)CH2N(CH3) (CH2)b3Ra 、 -(C6H4)(CH2)〇.3Ra 、 -(C6H4)(Rb)CH2Ra 、 -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C(=0)Ra、-(C6H4)NHC(=0)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3RaRb > -(C6H4)NHS02CH3、-C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC( = 0)NRaR4、C( = 0) ORa ； R3 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C(=0) ORa ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Ci_6烷基； 98583.doc -21- 200536849 ^及Rb係獨立選自：Η、OH、OCH3、CH3、視需要經取代 之 Cl_6 烷基、Ci.6 烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、 (CH2)2N(CH3)2、CH2C(CH3)2、CH2CH2NH、視需要經取代 之苯基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之具有1 或2個氧或1或2個氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個 氧及1個硫環原子之5或6或7員雜環基； 或其在醫藥上可接受之鹽。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係S ; Y係選自CH、經取代之c、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷 基、視需要經取代之〇·烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ;
Ri 係 Η、OH、F、C卜 Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)loN(CH2CH3)2、-C(=0)0Ra、-C(=0)NHNH2、 -NH(CH2)1.3Ra ^ -CH2NH(CH2)i.3Ra ^ -NRaC(=0)0Ra ^ -NRaC(=〇)Ra^ .(C6H4)CH2NH(CH2)1.3Ra^ -(C6H4)CH2N(CH3) (CH2)1.3Ra> -(C6H4)(CH2)〇.3Ra ^ -(C6H4)(Rb)CH2Ra ^ -(C6H4) CH2NHRa 、-(C6H4)C(=0)Ra 、-(C6H4)NHC(=0)Ra 、 -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3RaRb ' -(C6H4)NHS02CH3 > -C(=0) 98583.doc -22- 200536849 NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烧氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C( = 0) ORa ； R3 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC( = 0)NRaR4、C( = 0) ORa ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Ci_6烷基；
Ra係獨立選自：H、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之匸“ 烷基、Cw烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、（CH2)2N(CH3)2、 CH2C(CH3)2、CH2CH2NH、視需要經取代之苯基、視需要 經取代之環烷基、視需要經取代之具有1或2個氧或1或2個 氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個氧及1個硫環原子 之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係 CH ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N_烷 基、視需要經取代之0-烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 98583.doc -23- 200536849 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 Η、OH、F、C卜 Br、I、NH2、N02、CF3、CH3、OCH3 ' -0(CH2)i.3N(CH2CH3)2 > -C( = 0)0Ra ^ -C( = 0)NHNH2 > -NH(CH2)i.3Ra、-CH2NH(CH2)i.3Ra ^ -NRaC( = 0)0Ra > -NRaC(=0)Ra、-(C^HdCH^NHCCHzVsRa、-(C6H4)CH2N(CH3) (CH2)1.3Ra 、 -(C6H4)(CH2)〇_3Ra 、 _(C6H4)(Rb)CH2Ra 、 -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C(=0)Ra、-(C6H4)NHC(=0)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3RaRb ^ -(C6H4)NHS02CH3、-C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C(=0) ORa ； R3 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C(=0) ORa ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Cu烷基；
Ra係獨立選自：Η、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之 C"烷基、Cu 烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、 (CH2)2N(CH3)2、CH2C(CH3)2、CH2CH2NHRa、視需要經取 98583.doc • 24· 200536849 代之苯基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之具有1 或2個氧或1或2個氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個 氧及1個硫環原子之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基或視 需要經取代之雜環基； η係0或1 ; R1係 Η、OH、F、C卜 Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)i.3N(CH2CH3)2 ' -C(=0)0Ra ^ -C(=0)NHNH2 ^ -NH(CH2)i.3Ra ^ -CH2NH(CH2)i.3Ra ^ -NRaC(=0)0Ra > -NRaC(=0)Ra> -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3Ra' -(C6H4)CH2N(CH3) (CI^VsRa、-(C6H4)(CH2)〇_3Ra、-(C6H4)(Rb)CH2Ra、 -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C(=0)Ra、-(C6H4)NHC(=0)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3RaRb ^ -(C6H4)NHS02CH3 > -C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C( = 0) ORa ； 98583.doc -25- 200536849 R3 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C(=0) ORa ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Ci_6烷基；
Ra係選自：H、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之<：卜6烷 基、Cb6烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、（CH2)2N(CH3)2、 CH2C(CH3)2、CH2CH2NHRa、視需要經取代之苯基、視需要 經取代之環烷基、視需要經取代之具有1或2個氧或1或2個 氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個氧及1個硫環原子 之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N_烷 基、視需要經取代之0-烷基、視需要經取代之稀基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烧基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 H、OH、F、CM、Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)2N(CH2CH3)2 ; R2 係 C(=0)NRaRa、S02NRaRa、NHC( = 0)NRaR4、 C(=0)0Ra ； 98583.doc -26- 200536849 R3 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC( = 0)NRaR4、 C( = 0)0Ra ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代6烷基；
Ra係獨立選自：Η、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之 Cu 烷基、C"烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、 (CH2)2N(CH3)2、CH2C(CH3)2、CH2CH2NHRa、視需要經取 代之苯基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之具有1 或2個氧或1或2個氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個 氧及1個硫環原子之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷 基、視需要經取代之0-烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 Η、OH、F、C卜 Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)1.3N(CH2CH3)2 ^ -C(=0)0Ra ^ -C(=0)NHNH2 > -NH(CH2)i.3Ra ' -CH2NH(CH2)1.3Ra ^ -NRaC( = 0)0Ra > -NRaC(=0)Ra^ -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3Ra> -(C6H4)CH2N(CH3) 98583.doc -27- 200536849 (CH2)1.3Ra > -(C6H4)(CH2)〇.3Ra ' -(C6H4)(Rb)CH2Ra > -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C( = 0)Ra、-(C6H4)NHC( = 0)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3RaRb ^ -(C6H4)NHS02CH3、-C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烧氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2係 C( = 0)NRaRa ; R3 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC(=0)NRaR4、C(=0) ORa ； R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Cu烷基；
Ra係獨立選自：Η、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之 Cu 烷基、C"烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、 (CH2)2N(CH3)2、CH2C(CH3)2、CH2CH2NHRa、視需要經取 代之苯基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之具有1 或2個氧或1或2個氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個 氧及1個硫環原子之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（la)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷 98583.doc -28- 200536849 基、視需要經取代之〇-烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 H、OH、F、C卜 Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、OCH3、 -0(CH2)1.3N(CH2CH3)2、-C(=0)0Ra、-C( = 0)NHNH2、 -NH(CH2)1.3Ra、-CH2NH(CH2)i.3Ra ' -NRaC( = 0)0Ra ^ -NRaC(=0)Ra^ -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3Ra^ -(C6H4)CH2N(CH3) (CHJwRa、-(C6H4)(CH2)G.3Ra、-(C6H4)(Rb)CH2Ra、 -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C(=0)Ra、-(C6H4)NHC(=0)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3RaRb ' -(C6H4)NHS02CH3 ^ -C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之N-烷基、視 需要經取代之浠基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C( = 0)NRaRa、S02NRaRa、NHC( = 0)NRaR4、C(=0) ORa ； R3係 C(=0)NRaRa、NHC(=0)NRaR4 ; R4係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代iCi.6烷基；
Ra係獨立選自：Η、OH、OCH3、CH3、視需要經取代之 Cu 烧基、Cu 烧氧基、NH2、NHCH3 、N(CH3)2、 98583.doc -29- 200536849 (ch2)2n(ch3)2、ch2c(ch3)2、ch2ch2nh、視需要經取代 之苯基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之具有1 或2個氧或1或2個氮或1個氮及1個氧或1個氮及1個硫或1個 氧及1個硫環原子之5或6或7員雜環基。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式（Ia)之化合 物，其中： X係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; Y係選自CH、經取代之C、NH、經取代之N、S、Ο ; A係選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之烧 基、視需要經取代之〇-烷基、視需要經取代之烯基、視需 要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代 之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之苯基、 視需要經取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； η係0或1 ; R1係 Η ' OH、F、CH、Br、I、ΝΗ2、Ν02、CF3、CH3、〇CH3、 -0(CH2)1.3N(CH2CH3)2 ^ -C(=0)〇Ra . -C(=0)NHNH2 ' -NH^CHOuRa、_CH2NH(CH2)i 3Ra、_NRac( = 〇)〇Ra、 -NRaC(=0)Ra. -(C6H4)CH2NH(CH2)1.3R^ -(C6H4)CH2N(CH3) (CHJuR 、_(c6H4)(CH2)〇-3Ra、_(C：6H4)(Rb)CH2Ra、 -(C6H4)CH2NHRa、-(C6H4)C(=0)Ra、_(C6H4)NHc(=〇)Ra、 -(C6H4)CH2NH(CH2)i.3RaRb ^ -(C6H4)NHS02CH3 > -C(=0) NRaRa、視需要經取代之烷基、視需要經取代之n_烷基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代 之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、 98583.doc -30· 200536849 視舄要纟二取代之烧氧基、視需要經取代之苯基、視需要經 取代之雜環基或視需要經取代稠合之雜環基； R2 係 C(，NRaRa、S〇2NRaRa、NHc( = 〇)NRaR4、c(, ORa ； R3 係 C( = 0)NRaRa、S〇2NRaRa、NHc(==〇)NRaR4、c(= ORa ; R係選自H、視需要經取代之碳環基、視需要經取代之雜 環基或視需要經取代之Cu烷基；
Ra係獨立選自：Η或視需要經取代之具有_個氮環原子 之5或6或7員雜環基。 在另-個具體實施例巾，本發明提供具有式（Ia)之化合 物，其中： MS;
Y係 CH ; 八係苯基； η係1 ; R係Η ; R2係 C(=〇)NRaRa ; r3係 NHC(=0)NH2 ;
Ra係獨立選自：Η或視需要绫敗你々θ 士 戈、、工取代之具有1個氮環原子之6 或7員雜環基。 本發明另外的具體實施例係如下。、二& ^ 如下。廷些另外的具體實施 例係關於式（I)、（II)及（la)，者 儿人 田然所述及的式（I)及/或式（II) 化5物也適用於式（la)化合物的替換物。 98583.doc • 31 - 200536849 入：”月進—步的具體實施例中，本發明特別有用的化 5物係任—實例或其在醫藥上可接受之鹽。 在另一個具體實施例中，本發明係指向實例13、15、24、 30、 34、 47、 48、 1〇4、 1〇7、 11〇、 114、 126、 129、⑽、 173及 176。 j另一個具體實施例中，本發明提供以下的式⑴化合物： 5_苯基-2-脲基-噻吩_3_羧酸（s)_氮泮_3_基醯胺；
5-苯基_2-脲基_噻吩_3_羧酸〇六氫吡啶_3·基醯胺； 5-苯基比畔·2_*_脲基 >噻吩_3_羧酸〇氮泮基醯 胺； 5-苯基-2-(3-吡畊-2-基-脲基）-噻吩羧酸（s)_六氫吡啶 基醯胺； 5-(1Η-吡唑基）_2_脲基_噻吩羧酸（s)_六氫吡啶基醯 胺； 5_(1H-吡唑-4-基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)_氮泮_3_基醯胺； 5-(1Η-吡唑·4_基）_2-(3-吡畊-2·基-脲基）_噻吩_3_羧酸（s)_六 氫°比σ定-3 -基醯胺； 5-(1Η^比唑_4-基）-2-(3-吼畊_2_基-脲基）-噻吩_3_羧酸（s)•氮 泮-3 -基酿胺； 5-(1Η-吡咯_3_基）-2-脲基_噻吩_3_羧酸（s)_六氫吡啶-3_基醯 胺； 5_(1Η-ϋ比咯-3-基）-2-脲基-噻吩-3·羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5 (lH-u比略_3_基）_2_(3_0比畊-2_基_脲基）_嗟吩竣酸〇六 氫σ比咬-3 -基醯胺； 98583.doc -32- 200536849 5 - (1Η - °比洛-3 -基）-2 - (3 - 口比p井-2 -基-脈基）-嗟吩-3 -魏酸（S)-氮 泮-3 -基酿胺， 5-(1Η-σΛ洛-2-基）-2 -脈基塞吩-3-竣酸（8)-六氮σ比淀-3-基酿 胺； 5-(111-0比洛-2 -基）-2 -脈基-σ塞吩-3-叛酸（S) -氮泮-3-基酿胺； 5-(lH-u比洛-2-基）_2-(3-^比哨* -2 -基-脈基）-嗟吩-3-緩酸（S)_六 氫σ比淀-3 -基醯胺； 5-(111-11比11各-2-基）-2-(3-17比11井-2-基-脈基）-嗟吩-3-緩酸（8)_氮 泮-3-基醯胺； 5-11比咬_2-基-2-脈基-11塞吩-3-魏酸（8)-六氫吼唆_3_基醯胺； 5 -°比唆-2-基-2-脈基塞吩-3_魏酸（S) -氮泮-3-基酿胺； 5-0比咬-2-基-2-(3-11比呼-2-基-脲基）-嘆吩-3-叛酸（8)-六氫叶匕 咬-3 -基酿胺， 5-11比唆-2-基-2-(3-11比'1井-2-基-脲基）-嗟吩-3-竣酸（8)_氮泮-3-基醯胺； 5比淀-3-基-2-脲基·嗟吩-3-叛酸（S)-六氫。比淀-3-基醯胺； 5_17比咬_3-基-2-脈基-嗟吩-3-魏酸（8)-氮泮_3-基醯胺； 5-吡啶_3_基-2-(3-吡畊_2-基-脲基）-噻吩羧酸（s)·六氫吡 唆· 3 -基酿胺， 5-吡啶-3-基-2-(3-啦畊-2-基-脲基）-噻吩_3_羧酸（s)_氮泮_3· 基醯胺； 5-吡啶-4-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶-3·基醯胺； 5-吡啶·4_基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)·氮泮基醯胺； 5-吡啶_4·基_2-(3-吡畊·2-基-脲基）_噻吩_3-羧酸（s)·六氫吡 98583.doc -33- 200536849 啶-3-基醯胺； 5-吼啶-4-基-2-(3-吡畊-2-基-脲基）_噻吩羧酸（s)·氮泮 基醯胺； 5-(4-氟-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯胺； 5-(4-氟-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-(4-氟-本基）-2-(3-°比呼-2-基-脲基）_嗟吩-3-竣酸（；5)_六氫 吡啶-3-基醯胺； • 3·基醯胺； 5-(4_氯-苯基）-2_脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶_3_基醯胺； 5-(4-氯-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-竣酸（S)-氮泮-3-基酸胺； 5-(4-氯-苯基）-2-(3-吼畊-2-基-脲基）_噻吩羧酸（s)_六氫 吡啶-3-基醯胺； 5-(4-氯-苯基）_2-(3-吼畊-2-基·脲基）_噻吩_3_羧酸（s)_氮泮_ 3-基醯胺； ^ 5-(3-氟-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶基醯胺； 5-(3 -氟-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-敌酸（S)-氮泮-3-基酿胺； 5-(3-氟-苯基）-2-(3-处畊-2-基-脲基）_噻吩_3_羧酸（s)_六氫 。比唆-3 -基酸胺； 5-(3 -亂-笨基）-2-(3-°比畊-2-基-脲基）_σ塞吩_3-魏酸（s)_氮泮· 3-基醯胺； 5-(3-氯-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶_3-基醯胺； w 5-(3-氯-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（s)-氮泮-3-基醯胺； 5-(3-氯-苯基）-2-(3-吼畊-2-基·脲基）_噻吩-3_羧酸（s)_六氫 98583.doc -34· 200536849 吡啶-3-基醯胺； 5-(3-氣-苯基）-2-(3^比畊-2-基-脲基）_噻吩_3_羧酸（s)_氮泮_ 3-基醯胺； 5-(3,4-二氟-苯基）-2-脲基_噻吩-3-羧酸（s)_六氫咄啶基 醯胺； 5-(3,4-二氟-苯基）-2-脲基塞吩-3-叛酸（s)_氮泮-3-基酿胺； 5-(3,4 - 一 氟-本基）-2-(3-1^11 井-2-基_ 脲基）塞吩 _3_ 羧酸（s)_ 六氫吼唆-3_基醯胺； 5_(3,4_一鼠-本基）-2-(3-σ比_ _2_基_脲基）·嗟吩_3_魏酸〇 氮泮-3-基醯胺； 5-(2,4-二氟-苯基）-2-脲基_σ塞吩-3·竣酸（s)-六氫吼咬_3-基 醯胺； 5-(2,4-二氟-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-緩酸（S)-氮泮-3-基酿胺； 5-(2,4-二氟-苯基）_2_(3-吼'7井_2_基-脲基）-!1塞吩-3-綾酸〇 六氫11比咬-3-基酸胺； 5-(2,4-一氟-本基）-2-(3-°比_ -2 -基-脈基）-π塞吩魏酸（s)_ 氣泮-3 -基酿胺； 5-(3-氯基-4-氟-苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫η比啶 基醯胺； 5-(3-氯基-4 -氟-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-魏酸（S)-氮泮-3-基酿 胺； 5·(3 -氯基-4-氟-苯基）-2-(3-吡畊-2-基-脲基）_噻吩_3_羧酸 (S)-六氫吡啶-3-基醯胺； 5-(3•氣基-4-氟苯基）-2-(3-4^井-2_基脲基）-σ塞吩綾酸（s)_ 98583.doc -35- 200536849 氮泮-3-基醯胺； 5-嘧啶-5-基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯胺； 5-嘧啶-5-基-2-脲基·噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-嘧啶-5-基-2-(3-吡畊-2-基-脲基）-噻吩_3_羧酸（S)-六氫吡 啶-3-基醯胺； 5-嘧啶-5-基-2-(3-吡畊-2-基-脲基）-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基酿胺； 5-[(胺羰基）胺基]_2·苯基-N-[(3S)-六氫吡唆-3-基]-1，3-嗟唑- 4- 甲醯胺； N-[(3S)_六氫。比11 疋-3-基]-2 -苯基- 5- {[(ϋ密咬-4 -基胺基）羰基] 胺基卜1,3-噻唑_4_曱醯胺； 5- [(胺羰基）胺基]-N-[(3S)·氮泮-3-基]-2-苯基-1，3-噻唑-4- 甲醯胺； N-[(3S)-氮泮-3-基]-2-苯基-5-{[(嘧咬_4_基胺基）羰基]胺 基}_1，3_噻唑-4-甲醯胺； 3 -脈基-11 塞吩-2-竣酸（S) -氮泮-3-基酿胺； 5-苯基-3-脲基-噻吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-(4-氣-苯基）-3-脲基·嗟吩-2-羧酸（S)-氮泮_3_基隨胺； 5-(4-特丁基-苯基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-(4-異丁基-苯基）-3-脲基·噻吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5 -特丁基-苯基-3-脲基-噻吩-2-緩酸（s)_氮泮_3_基醯胺； 5-(4-氣-苯基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸（s)_六氫π比啶_3_基醯胺； 5-(4-氟基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸（S)-六氫吡啶基醯胺； 5-[4-(2_噻吩基）]_3·脲基-嗟吩_2_鲮酸⑻_氣泮冬基醯胺； 98583.doc -36- 200536849 5-苄基-2-脲基-噻吩_3_羧酸（s)_氮泮_3_基醯胺； 5-甲基-2·脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-乙基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5-異丙基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 2-脲基-嗟吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基酿胺； 5-溴基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 5·溴基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯胺； 2-苯基-5-脲基-嗟峻-4-叛酸（S)-氮泮-3-基酿胺； • 2_((4_甲基）_苯基）-5-脲基-嗟u坐_4_緩酸（S)·六氫°比°定-3 -基 醯胺； 2 -苯基-5-脲基·嗟嗤-4-羧酸（S)-六氫π比淀-3-基醯胺·， 2-曱基-5-脲基-嗟唆-4-竣酸（S)-氮泮-3-基醯胺； 2-（4 -氟-苯基）·5-脈基-養嗤-4-竣酸（8)-六氫吼。定-3-基醢胺； 2-(4-氣-苯基）-5·脲基-噻唑-4-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯胺； 2-(4-曱氧基-苯基）-5-腺基-嗟唾-4-竣酸（S)-六氫σ比咬-3-基 醯胺； 2-(3 -氣-苯基）-5·脲基-σ塞唾-4-叛酸（S)-六氫吼咬_3·基酸胺； 2-嗎琳-4_基-4-脲基-嗟峻-5-竣酸（S)-六氫π比σ定_3·基醯胺； 2-(4-甲氧基-苯基胺基）-4-脲基-嗟唾-5-緩酸（s)_六氫σ比咬_ 3 -基酿胺； 2 -甲硫基-4-脲基-σ塞吐-5-緩酸（S)-六氫η比咬-3-基醯胺； 2 -甲烧亞績醯基-4-脲基-嗟唾-5-叛酸（S)_六氫吼唆-3-基醯 ^ 胺； 2 -甲烧續酸基-4-脈基-嗟°坐-5-綾酸（S) -六氳π比咬_3_基醢胺； 98583.doc -37· 200536849 2-苯基-4-脲基-噻唑-5-羧酸（s)_六氫吡啶-3-基醯胺； 2-苯基-5-脲基-噁唑-4-羧酸（8)_六氫吡啶_3_基醯胺； 2-甲基-5-脲基-噁唑-4-羧酸（8)_六氫吡啶基醯胺； 5-乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（s)_六氫吡啶-3-基醯胺； 5-丙-1-炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（s)_六氫吡啶-3-基醯胺； 5-(3 -甲氧基_丙_1_炔基）-2-脲基_u塞吩-3-魏酸（S)-六氫σ比咬-3_基醯胺； 5-苯基乙炔基-2-脲基-噻吩_3_羧酸六氫吡啶_3_基醯胺。 在另一個具體實施例中，本發明提供具有式⑴之化合 物’其中一或多個原子係相同元素的放射同位素。 在另一個具體實施例中，本發明提供用於治療或預防與 癌症有關聯的異常之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽。 在另一個具體實施例中，本發明提供用於治療或預防腫 瘤疾病之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽，如子宮頸 癌、頭和頸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌（非小細胞癌）、胰臟癌、 直腸癌、攝護腺癌或其它組織癌與白血病和淋巴瘤、中樞 和末梢神經系統腫瘤及其它腫瘤型式，如黑色素瘤、纖維 肉瘤及骨肉瘤。 在另-個具體實施例中，本發明提供用於治療或預防增 瘦性疾病之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽，如自身 免疫性、發炎性、神經性及心血管性疾病。 在另-個具體實施例中，本發明提供—種限制人類或動 物的細胞增瘦之方法’I包含以醫療有效量之式⑴化合物 98583.doc -38- 200536849 或其在醫藥上可接受之鹽投予該人類或動物。 在進一步的具體實施例中，本發明提供一種抑制cHKi 激酶之方法，其包含以醫療有效量之式⑴化合物或其在醫 藥上可接受之鹽投予需要該抑制的人類或動物。 在另個具體實施例中，本發明提供一種治療受癌症所 古的人類或動物之方法，其包含以醫療有效量之式⑴化合 物或其在醫藥上可接受之鹽投予該人類或動物。
在進步的具體實施例中，，本發明提供一種預防治療癌 症之方法，其包含以醫療有效量之式⑴化合物或其在醫藥 接3C之鹽4又予需要這種治療的人類或動物。 在另一個具體實施例中，本發明提供一種治療受腫瘤疾 病所告的人類或動物之方法，如子宮頸癌、頭和頸癌、乳 癌、卵巢癌、肺癌（非小細胞癌卜胰臟癌、直腸癌、攝護腺 癌或其匕組織癌與白血病和淋巴瘤、中樞和末梢神經系統 腫瘤及其它腫瘤型丨，如黑色素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤、 惡性腦瘤’該方法包含以醫療有效量之式⑴化合物或其在 醫藥上可接受之鹽投予該人類或動物。 在另一個具體實施例中，本發明提供一種治療受增殖性 疾病所苦的人類或動物之方法，％自身免疫性、發炎性、 神經性及心血管性疾病，該方法包含以醫療有效量之式⑴ 化合物或其在醫藥上可接受之鹽投予該人類或動物。 本^明的㈣具體實施例提供一種治療癌症之方法，其 係藉由以式(I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽及抗腫瘤試 劑投予人類或動物。 98583.doc -39- 200536849 本發明的一個具體實施例提供一種治療癌症之方法，其 係藉由以式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽及DNA損傷 劑投予人類或動物。 本發明的一個具體實施例提供一種治療與癌症有關聯的 感染之方法，其包含以醫療有效量之式⑴化合物或其在醫 蕖上可接又之鹽投予需要這種治療的人類或動物。
本l明進一步的具體實施例提供一種預防治療與癌症有 關聯的感杂之方法’其包含以醫療有效量之式(I)化合物或 其在醫藥上可接受之鹽投予需要這種治療的人類或動物。 本發明的另一個具體實施例提供含有式⑴化合物或其在 醫樂上可接受之鹽與至少一種在醫藥上可接受之載體、稀 釋劑或賦形劑一起的醫藥組合物。 在另-個具體實施例中，本發明提供式⑴化合物或其在 醫藥上可接受之鹽製備藥物的用途。 殺，另個具體實施例中，本發明提供式⑴化合物或其在 w藥上可接&之鹽製備供治療或預防癌症之藥物的用途。 j另-個具體實施例中，本發明提供式⑴化合物或其在 西藥上可接文之鹽製備供治療或預防腫瘤疾病之藥物的用 f ’如乳癌、議、肺癌、直腸癌、攝護腺癌或其它組 與白血病和淋巴瘤（包括咖和CML)、中樞和末梢神經 :、、先腫瘤及其它腫瘤型 <，如黑色素瘤、纖維肉瘤及 瘤。 98583.doc -40- 200536849 (包括自身免疫性、發炎性、神經性及心血管性疾病）之藥物 的用途。 在另一個具體實施例中，本發明提供式（I)化合物或其在 醫藥上可接受之鹽製備供抑制CHK1激酶活性之藥物的用 途。 在另一個具體實施例中，本發明提供式（I)化合物或其在 醫藥上可接受之鹽製備供限制細胞增殖之藥物的用途。 定義 希望以本章節所述之定義闡明在整個該說明書中所使用 的術語。在該章節中，定義適用於式⑴和（Π)化合物及式（Ia) 化合物’除非有其它另外的陳述。以”本文”術語代表整個 申請案。 在該說明書内除非有其它另外的說明，否則在該說明書 中所使用的命名通常係依照在1979年於牛津之柏佳蒙出版 社（Pergamon press)的有機化學命名（N〇menclature 〇f
Organic Chemistry)章節 A、B、C、D、E、F及 Η 中所陳述的 實例及規則，將其用於以命名化學結構為主舉例的化學結 構名稱及規則併入本文以供參考。 單獨使用或用作字首的”Cm_n，，或”Cm-n基，，術語係指任何 具有m至η個碳原子之基。 如申請案中所使用的，，視需要經取代之”術語係指取代作 用係視需要選擇的，並因此有可能使選定的原子未被取 代。在希望有取代的情況中，則這種取代作用代表將選定 之原子上的任何氫數量以選自指定的基置換，其先決條件 98583.doc -41 - 200536849 係不超過選定之原子的正常價數，並以該取代作用得到安 定的化合物。例如，當取代基係酮基時（即=〇)，則置換在 原子上的2個氫。當基被指定為”視需要經取代之”或”經取 代之’’時，則適合的取代基實例包括以下·· ii素、硝基、胺 基、氮基、三氟甲基、甲基、乙基、烧基、稀基、快基、 鹵烷基、烷氧基、羥基、烷羥基、羰基、酮基、-CH(OH)CH3、 -CH2NH-烷基-OH、烷基-(OH)CH3、_0烷基、-OCO烷基、 -NHCHO、-N-(烷基）_CHO、-NHCO-胺基、_N_(烷基）-CO-胺基、-NH-CO烷基、-N(烷基）-CO烷基、-羧基、-脒基、-CO-胺基、-CO-烷基、-C02烷基、巯基、-S烷基、-SO(烷基）、 -S02(烷基）、-S02-胺基、-烷基磺醯基胺基、苯基、環烷基、 雜環系和雜芳基、-烷基-NH·環烷基、-烷基-NH-視需要經 取代之雜環基、-烷基-NH-烷基-OH、_C(=0)0C(CH3)3、 -N(CH3)2、-烷基-NH-烷基-視需要經取代之雜環基、烷基-芳基、烷基-多環基、烷基-胺基、烷基-羥基、-CH2NH-烷 基-雜環基、-CH2NHCH2CH(CH3)2，除非有其它明確的陳 述。如果欲取代之基係環時，則視需要選擇之取代基也可 以選自：鄰接的-〇(烷基）〇-、鄰接的-oc(i烷基）〇-、鄰接 的-ch2o(烷基）0-、鄰接的-S(烷基）S-及-0(烷基）S-。可將每 一個這些取代基本身進一步取代。適合於這種進一步取代 的實例包括任何上述適合的取代基。 單獨使用或用作字首或字尾的’’烴’’術語係指只含有多達 14個碳原子的碳及氫原子的任何結構。 單獨使用或用作字首或字尾的”烴基”或”烴基 98583.doc •42- 200536849 (hydr_rbyi)，，術語係、指移除烴的—或多個氫所得 構。 J、、、口 早獨使用或用作字首或字尾的，,烧基，，術語係指包含 約12個碳原子之單價直鏈或支鏈烴基。”烧基"通常包括於 和=基及不飽和烧基兩種，除非有其它另外的說明。已 早獨使用或用作字首或字尾的，,稀基,,術語係指且 個碳-碳雙鍵及包含曼小 /、有至v 直鏈或支鏈烴基 甘-》個至多達約⑵固碳原子之單價 單獨使用或用作字首武立： 子百成子尾的，，伸烷基’，術語係指 至約12個碳原子之二價言 媒、… 知直鏈或支鏈烴基’其具有使兩個社 構連結在一起的作用。 口… 單獨使用或用作字首式全 百次子尾的”炔基”術語係指具有至少 一個石反-碳參鍵及包含至少 v 直鏈或支鏈煙基。^個至多達約⑵固碳原子之單價 =吏用或用作字首或字尾的㈣基”術 > 3個至多達約12個碳原 匕3至 一個璟以卜拄 、早偏含環烴基。當環烷基包括
拥人 < 彳，則可將環稠合或不稠合，並包括雙产A 稠合環通常係指至少兩個 雙衣基。 環。 、在彼荨之間的兩個原子的 單獨使用或用作字首岑宋 少-個碳-碳雙鍵及包含至二Π環稀基”術語係指具有至 價含環煙基。當環稀基包括—；多達約12個碳原子之單 %以上時，則可腺：^ 或不稠合，並包括雙環基。 ^則了將％稠合 單獨使用或用作字首. i次子尾的，，芳基，、語係指具有一或 98583.doc -43 - 200536849 4n+2個非固定電 ’其中可將基安 多個具有芳族屬性之多不飽和碳環(例如， 子）及包含5個至多達約14個碳原子之烴基 置在芳族環的碳上。 單獨使用或用作字首或字尾 -0-R之A，毛的烷虱基”術語係指通式 乙教/ R係選自烴基。炫氧基實例包括f氧基、 乙乳基、丙虱基、異丙氧基、氧 其、卢$甘田片 锊丁虱基、異丁氧 土衣土甲氧基、烯丙氧基及丙炔氧基。
希望以，，碳環基"術語包括脂環及芳族環兩種 閉環係由碳原子所組成的。這些可以包括稠合或多、 系統。碳環基可在其環結構中具有從3個至1〇個碳原子，並 常在環結構中具有3、4、5、6及7個碳原子。例如，"c ㈣基"表示如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基3了 環戊一烯或苯基之類的基。 早獨使用或用作字首或字尾的，，雜環基”術語係指具有一 或多個多價雜原子之含環結構或分子，在環（類）中具有獨立 14個碳原子。可使雜環基飽和或不飽和，包括一或多個雙 鍵及雜環基可以包括—個環以上。#雜環基包括—個環以 上時’則可將環稠合或不稠合。稍合環通常係指至少兩個 共享在彼等之間的兩個原子的環。雜環基可以具有芳族屬 性或可以不具有芳族屬性。 雜環基的實例包括（但不限於此）1H_吲唑基、2•吡咯啶_ 基、2H，6H_1，5,2-二噻畊基、2Η」比咯基、3Ηι哚基、心 六氫吡啶酮基、4aH-咔唑基、4沁喹畊基、6ΙΜ，2,5_噻二啩 基、吖啶基、氮泮基、氮σ旦基、氮％基、氮啐基、笨并咪 98583.doc -44- 200536849 坐基苯并夫南基、苯并σ夫喃基、苯并硫代。夫喃基、苯并 苯硫基、苯并二氧雜戊烯基、笨并^基、笨并苯硫基、 苯并嗟唾基、苯并三♦基、苯并四嗤基、苯并異。惡σ坐基、 苯并噻唑、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、 咔唑基、4aH-咔唑基、b_咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉 基、十氫喹啉基、211，6；«_1，5,2-二噻畊基、二氧戊環基、呋 喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5_二氫呋喃基、二氫呋喃并[2,3_b] 四氫吱喃基、吱喃基、吱咱基、全六氫D比咬基、咪吐基、 咪唑啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H_吲唑基、吲 烯基（indolenyl)、吲哚滿基、吲哚畊基、吲哚基、異苯并呋 喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚滿基、異吲哚基、異 哇琳基、異嗟σ坐基、異°惡峻基、嗎琳基、萘咬基、八氫異 啥琳基、σ惡二吐基、1，2，3 -σ惡二ϋ坐基、1，2，4 - °惡二σ坐基、1，2，5 -σ惡二嗤基、1，3，4-嗔二嗤基、°惡嗤咬基、嚼嗤基、環氧乙烧 基、噁唑啶基苔啶基、菲啶基、菲繞啉基、吩跳畊基、吩 畊基、吩11塞畊基、phenoxathiinyl、吩噁畊基、酜呼基、六 氫0比p井基、六氫σ比咬基、六氫0比σ定基、蝶唆基、六氫σ比唆 酮基、4_六氫吡啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯啶基、吡 洛琳基、°比11各唆基、°比ρ井基、°比嗤咬基、°比ϋ坐琳基、吼唾 基、噠畊基、吡啶并噁唑基、°比啶并咪唑基、吡啶并噻唑 基、吡啶基、Ν-氧化物-吡啶基、σ比啶基、嘧啶基、吡咯啶 基、吡咯啉基、吡咯基、啦啶基、喹唑啉基、喹琳基、4Η-口奎u井基、喧嗔淋基、奎寧環基、σ卡琳基、四氫吱鳴基、四 氫異喹啉基、苯硫烷基、硫代四氫啥啉基、6Η-1，2,5-噻二 98583.doc -45- 200536849 畊基、1，2,3·噻二唑基、噻二唑基、1，2,5_噻二唑基、 1，3,4-嗟一唾基、σ塞蒽基、嗟^坐基、嗟吩基、嘆吩并嘆吐基、 噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、硫雜丙烷基、三 畊基、1，2,3-三唑基、丨，2,4_三唑基、ns三唑基、 三唾基及咕嘴基。 用作字首的”7-員”，”6-員”及”5-員，，術語係指具有分別包 括7，6及5個環原子之環的基。
用作第一種結構、分子或基的字尾及接著一或多個化學 基名稱的”經取代之，，術語係指第二種結構、分子或基，其 係以一或多個指名的化學基置換第一種結構、分子或基的 -或多個氫原子的結果。例如，”以硝基取代之苯基，，係指 硝苯基。 單獨使用或用作字首或字尾的"胺"或"胺基"術語係指通 式-NRR’之基，其中RaRi係獨立選自氫或烴基。 鹵素術語包括氟、氣、溴及碘。 用作基之字首的"函化”代表以一或多個齒素置換在基上 的一或多個氫。 RTn或”rt”代表室溫。 當任何可變基（例如，Rl，R4m)在化合物的任何 ，成或化學式中出現-次以上時，則其在每—種情況下的 疋義係依據其在每一種其它愔 八匕滑，兄下的定義。因此，例如， 如果將基以0-3個R1取代的方式屎一奸 Λ展不時，則可將該基視需要 以0、1、2或3個R1基取代及在备一 ,、 在母一種情況下的义6係獨立選 之疋義。取代基及/或可變其沾 文暴的結合物只在如果這些結 98583.doc -46 - 200536849 合物得到安定的化合物時受到允許。 本發明的各種化合物可以特殊的幾何或立體異構物型式 子在。本發明考慮所有的這些化合物，包括順式-和反式_ 異構物、R·和S_對映異構物、非對映異構物、⑼·異構物、 (L)_異構物、其外消旋性混合物及其其它化合物 蓋在本發明的範圍内。另外不對稱的碳原子可以存在於取 代基中，如烧基。希望本發明包括所有的這些異構物盘立 混合物。本文所述的化合物可以具有不對稱中心。可將包 括=對稱取代之原子的本發明化合物分離成旋光活性或外 消方疋里式。在本技藝熟知如何製備旋光活性型式，如以外 消旋型式的拆開作用或以旋光活性原料的合成作用。在必 要時’以本技藝已知方法可以達到外消旋物的分開作用。 稀、C-N雙鍵及類似物的許多幾何異構物也可以存在於 本文所述的化合物中’並在本發明涵蓋所有這些安定的里 構物、。在本文說明本發明化合物的順式及反式幾何異構 物，並可以分離成異構物的混合物或分開的異構物型式。 希望涵蓋結構的所有對掌性、非對映異構性、外消旋型式 及所有的幾何異構型式，除非特別指定的特殊立體化學或 異構型式。 一田與取代基的鍵係以交又連接在環中的兩個原子的鍵展 示時，則可將這種取代基與在環上的任何原子鍵結。當取 代基以未払不經由使這種取代基與既定化學式的化合物其 餘部份鍵結的原子陳列時，則可將這種取代基經由在這種 取代基中的任何原子鍵結。取代基及/或可變基的結合物只 98583.doc -47- 200536849 在如果這些結合物得到安定的化合物時受到允許。 當圓環出現在環結構内時，則其代表環系統係 b 芳基或雜芳基。 - 如本文所使用的，，保護基，，用語代表保護有潛在的反應性 B旎基免於不希望的化學轉變作用的暫時性取代基。這此 保護基的實例包括羧酸之酯類、醇之甲矽烷基醚類及醛和 酮各自的縮醛和縮酮。已評論過保護基化學的領域（紐約州 •威雷（WUey)於 1999 年的袞尼（Greene)，T.W.;烏茲（Wuts)， P.G.M.的第三版protective Gr〇ups in 〇rganic 々η—Α)。 如本文所使用的"在醫藥上可接受之"係指那些在合理的 醫學判斷範圍内的化合物、物質、組合物及/或劑型適合與 人類及動物組織接觸使用，沒有過量毒性、刺激、過敏反 應或其它的問題或併發症，具有相稱合理的利益/風險比。 如本文所使用的”在醫藥上可接受之鹽類”係指所揭示之 化合物的衍生物，其中以製成其酸性或鹼性鹽的方式變更 • 母體化合物。在醫藥上可接受之鹽類的實例包括（但不限於 此）鹼性殘基（如胺）的無機或有機酸性鹽類、酸性殘基（如羧 酸）的鹼或有機鹽類及類似物。在醫藥上可接受之鹽類包括 以例如無毒性無機或有機酸所形成的母體化合物慣例的無 毒性鹽類或四級敍鹽類。例如，這些慣例的無毒性鹽類包 括那些衍生自無機酸的鹽類，如氫氣酸、氫漠酸、硫酸、 . 胺基磺酸、磷酸、硝酸及類似物；及以有機酸製備的鹽類， 如醋酸、丙酸、琥ϊ白酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、馬來酸、 98583.doc -48- 200536849 酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來 酸、苯基醋酸、谷胺酸、笨甲酸、水楊酸、磺胺酸、2•乙 醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺 酸、草酸、羥乙酸及類似物。 可以包括鹼性或酸性部份的母體化合物以慣例的化學方 法合成本發明在醫藥上可接受之鹽類。通常以這些化合物 的自由酸或鹼型式與化學計量之適當的鹼或酸在水中或在 有機溶劑中或兩者的混合物中反應，可以製備這些鹽類， 通常以非水性介質較佳，如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇 或乙腈。在賓州依斯頓（Easton)的馬克（Mack)出版社於1985 年編輯的 17 版 Remingtons，Pharmaceutical Sciences 第 1418 頁中發現適合的鹽類名單，將該揭示内容併入本文以供參 考。 希望以π如體藥物”包括任何共價鍵結之載體，在將這種 前體藥物投予哺乳類時，該載體會在活體内釋放根據式⑴ 的活性母體藥物。以或慣例的處理方式或在活體内裂解成 母體化學的這種變更方式變更在化合物中存在的官能基， 可以製備式（I)化合物的前體藥物。前體藥物包括式⑴化合 物，其中將羥基、胺基或氫硫基與任何基鍵結，其會在將 前體藥物或式（I)化合物投予哺乳類時裂解，分別形成自由 羥基、自由胺基或自由氫硫基。前體藥物的實例包括（但不 限於此）在式（I)化合物中的醇及胺官能基的醋酸鹽、甲酸鹽 及苯甲酸鹽衍生物及類似物。 ”安定的化合物”及”安定的結構”意指代表具有充份健全 98583.doc -49- 200536849 的化合物，自反應混合物分離成有用的純度，並調配成有 效率的醫療劑。 結合物 可單獨的醫療法施行本文定義之抗癌症治療，或該治療 可以包含除了本發明化合物之外的慣用手術及/或放射療 法及/或化療法。這些化療法可以包括一或多種以下的抗腫 瘤試劑種類： (1)如在内科腫瘤科所使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及其結合 物’如燒基化試劑或I自化物（例如，順翻、卡I自、歐力普 (〇xaliPlatin)、環磷醯胺、氮芥、馬法蘭（melphalan)、苯丙 胺酸氮芥、白消安（busulphan)和亞硝基脲）；抗代謝物（例 如，吉西他賓（gemcitabine)和氟達拉賓（fiudarabine)與抗葉 酉文製背]，如氟基噹咬，如5 -氟尿，唆和替加氟（tegafur) '雷 替退塞德（raltitrexed)、胺甲蝶呤、阿糖胞苷和羥基尿素）； 抗腫瘤抗體（例如，蒽環霉素，如亞德里亞霉素、博萊霉素、 阿霉素（doxorubicin)、道諾紅霉素、表阿霉素（epirubicin)、 去甲柔紅霉素、絲裂霉素_C、放線菌素和光神霉素）；抗有 絲分裂劑（例如，長春花生物鹼類（如長春新鹼、長春花鹼、 長春地辛（vmdesme)和長春瑞賓（vin〇relbine))及紫杉類（如 紫杉醇和漏易））及拓樸異構酶抑制劑（例如，表鬼白素（如 依託波苦（et〇P〇side)和泰尼波苦（tenip〇side))、安吖啶、拓 樸他月（topotecan)、依瑞諾他肯（irin〇tec⑽）和喜樹鹼）； (Π)細胞生長抑制劑，如抗雌激素（例如，泰莫西欠 ⑽職如）、托瑞密芬（⑽emifene)、拉羅西芬⑽Gxi'fene)刀、 98583.doc -50- 200536849 拓羅西务（droloxifene)和艾歐多希芬（i〇d〇xyfene))、雌數素 X體向下ά周卽劑（例如，氟維司退特（fuivestrant))、抗雄數 素（例如，畢卡陸他麥得（bicalutamide)、氟他麥得 (flutamide)、尼陸他麥得（nUutamide)和醋酸環丙氯地孕 酮）、LHRH拮抗劑或LHRH促動劑（例如，戈色瑞林 (goserelin)、留普瑞林（ieUpr〇reiin)和布色瑞林 (buserelin))、孕激素類（例如，醋酸甲地孕酮）、芳香酶抑制 劑（例如，安美達、復乳納、維瑞柔（v〇raz〇le)和諾曼癌素） ® 及5 α -還原酶抑制劑（如柔沛）； (iii) 抑制癌細胞侵入的試劑（例如，金屬蛋白酶抑制劑（如馬 瑞馬斯特（marimastat))及尿激酶血漿蛋白原活化劑受體機 能抑制劑）； (iv) 生長因子機能抑制劑，例如，這些抑制劑包括生長因子 抗體、生長因子受體抗體（例如，抗_erbb2抗體贺癌平 (trastuzumab)[HerceptinTM]和抗 _erbM 抗體西妥西麥伯 φ (CetUXlmab)[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑 制劑和絲胺酸/蘇胺酸抑制劑，例如，表皮生長因子家族抑 制背U例如，EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，如N_(3_氯基_4_ 氟苯基）-7-甲氧基·6_(3_嗎琳基丙氧基）喧嗤琳冰胺（吉非提 匕伯（gefitinib)、Ν-(3 -乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基） 噎唾琳-4-胺（爾羅提尼伯（eH()tinib，〇si_77句和卜丙稀酿胺 基-N-(3-氯基-4-氟苯基）_7_(3_嗎啉基丙氧基）喹唑啉_4•胺 (CI1 033)) ’例如以血小板衍生之生長因子家族抑制劑及例 如肝細胞生長因子家族抑制劑； 98583.doc -51 - 200536849 (V)抗血管生成劑，如那些抑制jk管内皮生長因子效應之g 劑（例如，抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐西茹馬# (bevacizumab)[AvastinTM]，如那些在國際專利申請案 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和 WO 98/13354所 揭示之化合物）及以其它機制起作用的化合物（例如，利諾麥 得（linomide)、整合素ανβ3機能抑制劑和血管阻斷素）； (vi) 血管損傷劑，如康布他司汀（Combretastatin)A4及在國際 專利申請案 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、 WO 01/92224、WO 02/04434和 WO 02/08213所揭示之化合 物； (vii) 反義醫療法，例如，那些指向以上所列之標的的醫療 法，如ISIS 25 03及抗-ras反義法； (viii) 基因醫療法途徑，包括例如置換異常基因之途徑，如 異常p53或異常BRCA1或BRCA2、GDEPT途徑（基因導向之 酵素前體藥物醫療法）（如那些使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶 或細菌硝基還原酶酵素之途徑）及增加病患的化療法或放 射療法耐受性之途徑（如多重藥物阻抗基因醫療法）；及 (ix) 免疫醫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞免疫原性 之活體外和活體内途徑（如以細胞激素轉染，如介白素2、 介白素4或粒性白細胞-巨噬細胞菌落刺激因子）、降低T-細 胞無反應性之途徑、使用轉染之免疫細胞之途徑（如以細胞 激素轉染之樹突細胞）、使用以細胞轉染之細胞株之途徑及 使用抗特異型抗體之途徑。 以同時、依序或單獨服用各個治療組份的方式可以達成 98583.doc -52- 200536849 這種聯合治療。這些結合產物使用在上述劑量範圍内的本 發明化合物及在其證實的劑量範圍内的其它醫藥活性劑。 調配物 可將本發明的化合物以口服、非經腸、含片、陰道、直 腸、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹 膜内、胸内、靜脈内、硬膜内'椎管内、腦室内投藥及以 注入關節内投藥。 t決定最適合於特殊病患的各個攝取量及劑量值時，則 攀㈣將依據投藥途徑、疾病嚴重性、病患年齡和重量及以 診斷醫師一般考慮的其它因素而定。 用於感染醫療法的本發明化合物的有效量係充份在徵候 上減輕溫血動物（特別係人類）的感染徵候，減緩染感進度或 減低病患的感染徵候變差的風險的量。 為了自本發明化合物製備醫藥組合物，故在醫藥上可接 受之惰性載體可以係或固體或液體。固體型製劑包括藥 _ 粉、藥片、可分散顆粒、膠囊、藥袋及栓劑。 固體載體可以係一或多種可以當作稀釋劑、調味劑、溶 解劑、潤滑劑、懸浮液、結合劑或藥片崩散劑之物質，其 也可以係包膠物質。 在藥粉中的載體係細碎固體，其係與細碎活性組份的混 口物。在藥片中，可將活性組份與具有必要的結合特性之 載體以適合比例混合及密填成希望形狀和尺寸。 - 為了製備栓劑組合物，故先將低熔融蠟（如脂肪酸甘油酯 與可可脂之混合物）溶融及將活性成份以例如攪拌分散在 98583.doc •53- 200536849 其中。接著將溶融之均句混合物倒人方便的尺寸化模型中 及允許冷卻和固化。 適合的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、 果膠、糊精、澱粉、黃耆膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素 鈉、低熔融蠟、可可脂及類似物。 本發明的一些化合物能夠與各種無機及有機酸及鹼形成 鹽類，並且這些鹽類也在本發明的範圍内。這些酸加成鹽 類的實例包括錯酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、 苯石黃酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟 腦磺酸鹽、膽驗、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二乙撐 二胺、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、谷胺酸鹽、乙醇酸鹽、半 硫酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氣酸鹽、 氫溴酸鹽、氫磁酸鹽、經基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、 馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草 酸鹽、雙經萘酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、碟酸鹽、二 填酸鹽、苦酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸 鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基確酸鹽、績胺酸鹽、硫酸 鹽、酒石酸鹽、甲苯石黃酸鹽（對-甲苯石黃酸鹽）、三氟醋酸鹽 及Η 碳酸鹽。驗鹽類包括銨鹽、驗金屬鹽類（如鈉、經和 鉀鹽）、驗土金屬鹽類（如鋁、鈣和鎂鹽）、具有機驗之鹽類（如 二環己胺鹽類、Ν-甲基-D-葡糖胺）及具有胺基酸之鹽類（如 精胺酸、賴胺酸、鳥胺酸等）。也可將鹼性含氮基以如：低 碳烧基鹵（如曱基、乙基、丙基和丁基_)、硫酸二烧基醋（如 硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯）、長鏈鹵（如癸基、 98583.doc -54- 200536849 月桂基、肉豆謹基和硬脂基歯）、芳院基歯（如f基漠）及其 它等之類的試劑四級化。以在生理上可接受之無毒性鹽類 較佳，雖然其它鹽類也有用，如分離或純化產物。 可以慣例方式形成鹽類，如以自由鹼形式的產物與—或 多當量適當的酸在使鹽不可溶之溶液或介質中或在溶劑中 ^如水）反應（可在真空中或以冷來乾燥移除這些溶劑或介 質），或以在適合的離子交換樹脂上的另一種陰離子交換現 存之鹽的陰離子。 為了以式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽用於哺乳類 (包括人⑽的醫療治療（包括預防治療），故正常係根據標準 的醫藥實用性調配成醫藥組合物。 除了本發明的化合物之外，本發明的醫藥組合物也可以 包=-或多種具有治療一或多種本文所述及之疾病的價值 之藥理試劑或與該試劑共同投藥（同時或依序卜 希望以組合物包括活性組份或在醫藥上可接受之鹽與在 醫藥上可接受之載體的調配物。例如，可將本發明以本技 藝已知的方式調配成例如藥片、膠囊、水性或油性溶液、 懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、鼻喷霧、栓劑、細碎 藥粉或吸入用氣霧膠或霧化劑及非經腸使用（包括經靜脈 内、肌肉内或灌注）的無菌水性或油性溶液或懸浮液或無菌 乳液形式。 液體型組合物包括溶液、懸浮液及乳液。可以所述之活 性化合物的無菌水或水丙二醇溶液作&適合於非經腸投 藥之液體製劑的實例。也可將液體紕合物在聚乙二醇水溶 98583.doc -55- 200536849 液中調配成溶液。以、、去a。^ e t 以活性組份溶解在水中及依需要加入適
合的著色劑、調味— μ π I 木Μ 女疋劑及增稠劑，可以製備用於口 服投藥的水溶液。以細碎活性組份與黏性物質（如天然合成 >才’十月日甲基纖維素、竣甲基纖維素納及其它醫藥調配
技藝已知的懸浮劑）—々ρ八# — u I }起刀散在水中，可以製成口服使用的 水懸浮液。 w藥組合物可以具有單位劑型。在這種劑型中，可將組 合物分成包括i§量的活性組份之單位劑量。&立劑型可以 係包裝製劑’言亥包裝包括單獨的製劑量，例如，在小瓶或 :瓶中的包裝藥片、膠囊及藥粉。單位劑型也可以係膠囊、 藥袋或藥片本身，或可以係適當的數種任何這些包裝型式。 已證明式（I)化合物會抑制在活體外的檢查點激酶。已證 明檢查點激酶抑制劑允許細胞不當的進展成核分裂中期， 造成受影響的細胞〉周零，並因此具有抗增殖效應。因此， 咸信可以使用式⑴化合物和其纟醫藥上可接受之鹽類治療 如以上所述之腫瘤疾病。此外，也預期式⑴化合物和其在 醫藥上可接受之鹽類有用於治療其它的增殖疾病。預期式 (I)化合物最有可能與廣泛的DNA損傷劑併用，但是也可以 單獨使用。 通吊已在以下所述的一或兩種檢定法中證實式（j)化人物 具有100微莫耳或更小的1(：5()或£(：：5()值。例如，實例263之化 a物具有0.12¾微莫耳之ICso值及實例97之化合物且有 0.14毫微莫耳之IC5G值。 檢查點激酶1檢定法：以該活體外檢定法測量化合物、 的 98583.doc -56- 200536849 CHK1激酶抑制作用。將激酶區域以桿狀病毒表現及以GST 標記純化。接著在384井自動化閃爍親近檢定法（spA)中使 用純化之蛋白質及生物素肽基質（Cdc25C)。特別將肽、酵 素與反應緩衝液混合及等分在包括化合物的稀釋系列及控 制品的384個井平盤中。接著加入冷及熱Ατρ起動反應。在2 小時之後，加入SPA珠漿、CsCh及EDTA中止反應及補獲生 物素肽。接著將平盤在Topcount上計數。分析數據及測定 各個化合物的IC50。 廢除作用檢定法··以該細胞檢定法測量CHK1抑制劑廢除 以DNA-損傷誘發之G2/M檢查點的能力。在細胞檢定法中測 试對抗酵素的化合物活性（<2微莫耳）。簡言之，將ht29細 胞（直腸癌細胞株，p53裸細胞）在第1天覆蓋在96井平盤中。 在隔天將細胞以喜樹鹼處理2小時，以誘發〇ΝΑ損傷。在2 小時之後，移除喜樹鹼，並將細胞以試驗化合物及諾可達 唑（nocodazole)(紡錘體毒素）再處理18小時，該毒素陷入有 絲分裂的細胞中，以廢除檢查點。接著將細胞與甲醛混合， 在磷酸組蛋白H3(特殊的有絲分裂標記物）的存在下染色及 以侯卻斯特（Hoechst)染料標記，所以可以測量細胞數。將 平盤使用在陣列掃瞄（Array Scan)(Cell〇mics)上的有絲分裂 指數樣本掃目苗。使用4毫莫耳咖啡鹼作為廢除作用的正控制 品。以重複3次的12-點劑量反映測試化合物。分析數據及 測定各個化合物的EC50。 合成作用 可以熟悉有機合成技藝的人熟諳的許多方式製備本發明 98583.doc -57- 200536849 的化合物。可以使用以下所述的方法與合成有機化學技藝 中已知的合成方法，或以那些熟悉本技藝的人認知的變: 方式合成本發明的化合物。這些方法包括（但不限於此）以下 所述的那些方法。將所有在本文所引用的參考文件以其全 文併入本文以供參考。 可以使用本文所述的反應及技術製備本發明的新穎化合 物。在適合於所使用的試劑及物質的溶劑中進行反應，並 且反應適合於欲完成的轉變作用。也在以下所述的合成法 說明中，當然所選擇的所有提出的反應條件（包括溶劑的選 擇、反應氣體、反應温度、實驗期限及整理步驟）係該反應 的條件標準，其應為熟悉本技藝的人輕易認知的條件。熟 悉有機合成技藝的人瞭解在分子的各種部位上存在的官能 度必須與所提出的試劑及反應相容。熟悉本技藝的人可輕 易明白對與反應條件不相容的取代基的這些限制，並接著 必須使用替換方法。 用於本文所包括的實例的原料係或市售取得或自已知的 物質以標準方法可輕易製備的原料。例如，例證以下的反 應，但不限制在本文所使用的一些原料及實例的製備作用。 通常用於合成本發明化合物的步驟如下： 可由以下的流程所述的通用合成法合成式⑴化合 物。在流程1及la所示的第一個通用方法係使用威瑞伯 (Weinreb)醯胺形成作用，其係藉由或以三氯乙醯基保護之 尿素或自由尿素（以保護之尿素與氨在甲醇中反應所產生 的）與胺基鋁酸鹽有機金屬複合物的反應。也可以單一步驟 98583.doc -58- 200536849 法形成尿素，其係藉由未經保護之胺與異氰酸氯磺醯酯的 反應。
流程1
流程1 a 在其中 R3 係 NHC(0)NHR4，R2係 C(=0)R6R7及 X=S 之式（I) 化合物的情況中，其中流程1)原料係或市購商品或以醋酸氰 酯與各種苄醛及元素硫在以下流程2所示之鹼性條件下的吉 瓦德（Gewald)反應所產生的原料。如果不是市售商品時，則 以可輕易取得的酯之DIBAL還原作用可以合成對應的醛。 98583.doc -59- 200536849 DIBAl 曱苯
-78C 流程2
c.n r
胡尼格氏鹼 DMF
在其中（R2 係 NHC(0)NHR4，R3 係 C(=0)R6R7 及 X=S)之式 (I)化合物的情況中，3-胺基噻吩酯（流程la)係或市購商品或 以下流程3所列之合成作用所產生的原料。DMF與P0C13及 羥胺的反應得到丙烯腈，以其與髄基醋酸酯的反應，將其 環化成上述的3-胺基噻吩酯。 R1
DMF POC13 羥胺-HC1
CO，R 50
HS
NaOMe 、 MeOH
流程3 在其中（X=S，Y=N)或（X=0，Y=N)之情況中，可經由以 下所示之三步驟順序（流程4)產生胺基酯，其包含以還原移 除市售取得的肟之水，接著以醯化作用及最終環化成2-胺 基噁唑（其係藉由腈與HC1在二噁烷中的反應）或環化成對 應的2-胺基嗟峻（其係藉由使用勞森氏（Lawesson’s)試劑）。 98583.doc -60- 200536849
NII
NII
M
co2r
R1CI it^N
n^co2f OH
sodium 連二硫酸鈉 H2U NaHC03
,PhMe — ' 丨· Lawesson's 勞森氏試劑 H 广 C〇2R R1入〇
流程4
在流程5或5 a說明用於產生式⑴化合物的替換方法。7、甬 用路徑係使用與流程1或la相同的原料胺基酯。以對應 酸（經由酯在甲醇中回流的濃縮氫氧化鈉中的水解作用所 產生的）與各種胺的反應施行醯胺鍵形成作用。可以使用各 種偶合劑完成該轉變作用，包括EDCI、DIC、Β〇ρ&ΗΑτυ 在非常類似於那些有機合成技藝中實行及訓練的標準偶合 法下70成。接著使用與異氰酸三氯乙醯酯的簡單的兩步驟 法及接著以在甲醇中的氨裂解作用，以進行最終主要尿素 的產生作用。也可以胺與異氰酸氯磺醯酯反應的單一步驟 法形成尿素。
流程5 98583.doc -61 - 200536849
流程5a
如以下的流程6-9及6a-9a所示，可以使用流程5或5a中的 胺基醯胺作為形成各種經取代之尿素及經N-取代之脈鹽常 見的中間物。與異氰酸酯、醯基或羰基二咪唑及胺的反應
造成各種經取代 R6
之尿素的生產作用。 R4 0=C=N
流程7 98583.doc -62 - 200536849
流程7a
流程8 a
R6
流程9
以本發明提出的另一個通用方法包含建構具有式（I)之通 98583.doc -63- 200536849
用化合物。在流程10及流程l〇a展示使用5 I 1從用：吴基雜環中間物
的鈴木（Suzuki)偶合作為其關鍵性轉變作用之方法。將市售 取得的胺基酯保護成三氣乙醯基尿素，接著在5_位置上^ 溴在醋酸或N-溴基琥珀醯亞胺中的選擇性溴化作用。以在 甲醇中的氨移除保護基及接著以威瑞伯醯胺化作用得到推 進的溴基雜環中間物。接著使用標準的鈴木反應條件，最 終產生標的化合物。如果不是市售商品時，則以正常的方 法合成硼酸。也可以流程1 〇或1 〇a所示之替換次序進行威瑞 伯醯胺化及鈐木偶合步驟。最終可以使用溴基酯及溴基尿 素兩者作為在其它以Pd介入之轉變作用的基質，如與有機 錫試劑的史提爾（Stille)偶合及與炔的索尼蓋許瑞
(Sonagashiri)反應，以產生式⑴化合物。
nh3 MeOH
流程10 98583.doc -64 - 200536849
,nh2
肌 QC^vCCIa ,〇R--— ^ 1 THF O
NHo
AcOH OR ΒΓ2
NH r6
0K "Pd(〇r 鈴木 .R6
ΑΙΜββ 〇 THF O
流程10a 或史提爾 或索尼蓋許瑞
另一個獲得式（I)化合物之方法係使用以流程丨1或11 不之’’反’’鈴木偶合。先經由溴脲基醯胺以以介入所 j/c 用（流程10或10a)產生雜環系腳手架的硼酸酯，其 A日
’、 ^ s -W 的碘化物形成作用及接著的硼酸化作用。可將該中間物與 芳基鹵或其它的試劑在標準的以偶合條件下偶合，其中l 係可置換基。本發明允許以對應的芳基硼酸或酯不可輕易 適用於流程10或10a所示的倒數第二個轉變作用的式⑴化 合物之合成作用。
流程11 98583.doc -65- 200536849
流程11 a 可以使用以下的流程12所列之以下的通用步驟形成式（i) 之磺醯胺化合物。以希望的胺與市售取得的確醯氯反應的
磺醯胺形成作用，接著以選擇性去質子化作用，接著以疊 氮化作用及還原作用得到胺基磺醯胺中間物。如以上與異 氣酸二氣乙S&S旨及叙的反應產生主要尿素，接著以鈴木pd 介入之偶合得到希望的確醯胺尿素標的分子。
2) NH3
1) n-BuLi 2) 疊氮化合物 3) NaBH4
"Pd(0)" r、b(or)2
使用流程13或13a的步驟，以氮雜原子可以達到鄰接於乂 之取代作用丨。加敎 ) ，兴脲基醯胺（流程10或 l〇a)與希望的胺可以完成該反應。 98583.doc -66- 200536849
流程13
HNR11R^2 執 R4
NH RH /N、 R6 、R7 流程13a 如果自任何上述之合成方法或流程1_13(及流程la_13a) 產生的化合物具有存在於任何分子上的保護基時，則可以 使用標準的移除及去保護合成方法產生最終化合物。用於 φ 胺基甲酸特丁氧基羰酯的去保護作用（得到自由胺產物）的 通用方法係使用強無水酸，如HC1或TFA。其得到成為對應 的氫氣酸鹽或三氟醋酸鹽的式⑴產物。以路易士酸三溴化 硼（BBrO在二氣甲烷中的反應完成甲基醚成為酚或酯成為 酉文的裂解作用。以催化氫化法或使用路易士酸（如BB〇)完成 胺基甲酸苄氧基羰酯或苄基醇的裂解作用。在有機技藝合 成中熟知這些以上的方法。 • 本發明另外的具體實施例係指向製備式⑴化合物或其在 醫藥上可接受之鹽的方法，其包含： 98583.doc -67 - 200536849 a.將式（ΙΠ)化合物（其中A係噻吩基及L係可置換基，如 -OR、-C〇2烧基或鹵素，其中R係烴基）
/N—H R7 (IV) 反應，得到式（V)化合物
b·將式（V)化合物與硼酸或酯反應，形成式⑴化合物；及 c.視需要 0將式⑴化合物轉化成另一式⑴化合物；及/或 π)形成在醫藥上可接受之鹽。 在另一個呈轉誉a 〃脰X ^例中，本發明係指向製備式（I)化合物 或其在醫藥上可接森 又之鹽的方法，其包含： 98583.doc -68 - 200536849 a.將式（VII)化合物（其中A係噻吩基及R係烴基）
與硼酸或酯反應，形成式（VIII)化合物；
b. 將式（VIII)化合物與式（IV)之胺 R6 /、N 〜Η R7
(IV) 反應，形成式（I)化合物；及 c. 視需要 i)將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物，包括移除任 何保護基；及/或 Π)形成在醫藥上可接受之鹽。 在還進一步的具體實施例中，本發明係指向製備式⑴北 合物或其在醫藥上可接受之鹽的方法，其包含： 98583.doc -69- 200536849 a.將式（IX)化合物（其中A係噻吩基及R係烴基）
與濃縮氫氧化鹼反應，形成式（X)化合物；
(X) b.將式（X)化合物與式（IV)之胺 R6 R7' (IV) 反應，形成式（XI)化合物；
c.將式（XI)化合物與選自式（XII)、（XIII)及羰基化試劑或 (XIV)化合物之化合物 98583.doc -70- 200536849 〇 (XII) h、n/h
I R4
(XIII) O
(XIV) 反應，形成式（I)化合物；及 d.視需要 i) 將式⑴化合物轉化成另一式⑴化合物’包括移除任 何保護基；及/或 ii) 形成在醫藥上可接受之鹽。 在另外的具體實施例中，本發明係指向式（χν)、
及（XI)化合物，彼等係用作生產根據式⑴之化合物的中間
98583.doc -71 200536849
其中R1係芳基及R4、R6和R7係如式⑴之定羞 疋義，A係噻吩基環 及R係烴基），及其先決條件式（XI)化合物不是3_胺美5 (4 氣-苯基）-噻吩-2-羧酸[(1R，2R)-2_(2,4_二敦_苯基羥基 1-甲基-3-[1，2,4]三唾-1-基-丙基]_醯胺。
在進一步的具體實施例中，本發明係指向式（χν)、 (XVI)、（XI)化合物或其在醫藥上可接受之鹽或在活體内可 水解之前驅體製造式（I)化合物之用途。 現在以參考以下的例證實例進一步說明本發明，除非有 其它另外的說明，否則其中： ⑴ 提供以攝氏rc)度數計之溫度，在室溫下或室内溫 度下進行反應，即在18-25°C之範圍内； (ii) 將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下（45_3〇毫 米汞柱）使用高達60°C之浴溫的旋轉蒸發器進行有機溶劑 的蒸發作用； (III) 色層分離法代表在矽膠上的閃蒸色層分離法，在矽 膠板上進行薄層色層分離法（TLC); (IV) 通常反應後進行TLC或液相色層分離法/質譜法 (LC/MS)，反應時間僅供說明； (v) 最終產物具有滿意的質子核磁共振（NMR)光譜及/ 或質譜數據； (V1) 提供只做為例證的產率，並沒有必要以費心的過程 98583.doc -72- 200536849 發展可以獲得那些產率；如果要求更多的物質時，則重複 製備作用； (VII) 在提供NMR數據時，則該數據具有主要特徵質子的 (5值形式，提供相對於作為内標準的四甲基甲矽烷（ΤΜ§) 的每百萬計之份量（ppm)，在d^DMSO中於300 MHz下測定 該數據’除非有其它另外的陳述； (viii) 化學符號具有彼等常見的意義； (ix) 供以體積·體積（v/v)為名義的溶劑比； (X) 羅薛爾氏（Rochelle’s)鹽係酒石酸鈉钾； (xi) 胡尼格氏（Hunig’s)鹼係二異丙基乙胺（DIEA); (ΧΠ)使用一或多種以下的方法進行化合物的純化作用： a) 在正規矽膠上的閃蒸色層分離法； b) 在使用Isco Combiflash®分離系統之矽膠上的閃 蒸色層分離法：RediSep正相閃蒸管柱，3〇_4〇毫升/分鐘之 流速； 〇)在使用Bi〇Uge⑨分離系統之矽膠上的閃蒸色層分 離法；
Gilson半製備性HPLC分離 糸統：YMC pack ODS-AQ管柱，100x20毫 三氟醋酸）及乙腈（0.1%三 間；及 米，S 5微米，12奈米，以水（〇1% 氟醋酸）作為溶劑，20分鐘操作時 (xvi) 使用以下的縮寫： CIV 在真空中濃縮； DMF 二甲基曱醯胺； 98583.doc -73· 200536849
EtOAc 醋酸乙S旨； ether 二乙鱗； EtOH 乙醇； THF 四氫呋喃； MeOH 甲醇； DCM 二氣甲烷； TFA 三氟醋酸；及 TEA 三乙胺。 實例1 5-苯基-2-脲基噻吩-3-羧酸（S)-氮泮_3_基醯胺 2-胺基-5-苯基噻吩-3-羧酸曱酯。將醋酸氰甲酯（8.9毫 升’ 100¾莫耳）及硫（3·2公克，1〇〇毫莫耳 > 入在dmf(150 毫升）中的苯基乙醛（12·7毫升，1〇〇毫升）之溶液中，接著加 入二異丙基乙胺（胡尼格氏鹼，17 4毫升，1〇〇毫莫耳）。所 得懸浮液立即以放熱使深黃色轉變成棕色。將反應混合物 在室溫下攪拌隔夜。將反應緩慢加入水（〜8〇〇毫升）中，同 時攪拌。形成灰白色沉澱物，並在再攪拌30分鐘之後過遽。 將所得固體以管柱色層分離法（Si〇2，10-20%之EtOAc/己 烧）純化’得到成為灰白色固體的23.2公克（100%)標題化合 物。H NMR (d6-DMSO, 5 7.5, brs，2H; (5 7.45, m，2H; 5 7.33, m5 2H; (5 7.24, s，1H; 5 7.18，m，1H; ^ 3.73, s，3H)， LC/MS(APCI，ES，M+H=234)。 2-胺基-5-苯基噻吩-3·羧酸。將6N NaOH(200毫升）及水 (1〇〇毫升）加入在1^01^(400毫升）中的2-胺基-5-苯基噻吩-3- 98583.doc -74- 200536849 魏酸甲酉旨（1 3 · 〇公克，5 5 7薹4M夕與士左、—v a 凡”./笔升）之攪拌溶液中。將反應加熱 至回 2小時，直到以TLC或LCMS確認原料消失為止。將 洛液在真空下澴縮成約一半的原體積。將所得混濁的混合 物之pH以小心加入的6N HC1(〜3〇〇毫升）調整成3_5，同時 • 攪拌。將黏稠狀紅色沉澱物過濾及乾燥。以在沸己烷中濕 磨，達成純化作用。在冷卻至室溫及在真空烘箱中經隔夜 乾燥之後，以過濾分離純形式產物（丨丨5公克，94%)。 (d6-DMS05 5 12.05 br s? 1H; 5 7.435 m, 2H; δ 7.41? br s3 2H; _ 5 7·33, m，2H; 5 7·22, s，1H; 5 7.17, m，1H)，LC/MS(APCI， ES，M+H=220) 〇 (3S)-3·胺基氮泮羧酸特丁酯。將（3S)_氮泮_3_胺（5公 克’ 43.8¾莫耳）溶解在1〇〇毫升無水ch2c12中及冷卻至_78 C，同日寸以磁稅拌棒擾拌。在另一個燒觀中，將n_(特丁氧 基羰氧基）琥珀醯亞胺[B〇c-〇Su](9.7公克，45毫莫耳）溶解 在50毫升無水CHWl2中。將琥珀醯亞胺溶液經ι〇_15分鐘加 _ 7胺之搜拌溶液中，使反應混合物維持在-78°C及同時擾 拌。在加完之後，允許反應温熱至室溫，並接著再攪拌4 小時或直到以TLC確認反應完成為止（茚滿三酮；Rf 0.3; 〇· 1:1:10之NH4OH:MeOH:CH2Cl2)。將反應混合物以50毫升 H2〇清洗。將水層以加入6N NaOH達到pH>13及以CH2C12 (3乂100毫升）萃取。將有機層經]^32(：：〇3乾燥，過濾及在真空 •中濃縮，得到成為黏油的純標題化合物（51公克，54%)。ιΗ • NMR (d6-DMSO? d 3.4, m? 2H; d 2.98, m? 1H; d 2.71, m? 1H; d 2.54, m，1H; d 1.54, m，3H; d 1.34, m，3H; d 1.27, s，9H; d 98583.doc -75- 200536849 1.12, m，2H)，LC/MS(APCI，ES，M+H=215)。 (38)-3-{[(2_胺基-5-苯基-3-嗟吩基）幾基]胺基}氮泮小缓 酸特丁酯。將（3S)-3-胺基氮泮-1-羧酸特丁酯（75毫克，〇·34 宅莫耳）、1-經基苯并三嗤（HOBt，70毫克，0.51毫莫耳）、 EDCI(71毫克，〇·34毫莫耳）及N_甲基嗎啉（NMM，0.15毫 升’ 1毫莫耳）加入在無水DMF中的2-胺基-5-苯基噻吩-3-羧 酸之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶 液以水及EtOAc稀釋。將有機層分開及棄置。將其餘水層以 EtOAc(2x)萃取’並接著將合併的有機萃取物匯聚及以食鹽 水清洗。將所得EtOAc溶液經Na2S〇4乾燥，過濾及在真空 下濃縮，得到棕色固體。以管柱色層分離法或MPLC(Si02， 20-30%之EtOAc/己烷）進行純化作用，得到成為灰白色固體 的 1〇〇毫克（71%)標題化合物。NMR (d6-DMSO, 5 7.65, s， 〇·5Η; δ 7.56, d5 0.5H; δ 7.55, s? 0.5H; δ 7.46, s, 2H; δ 7.44，d，0·5Η; 3 7.40，m，2H; 6 7.34，t，2H; (5 7.17，t， 1H; 5 4.10，m，1H; δ 3.61, dq5 1H; δ 3.47? m5 1H; δ 3.16，m，2H; 6 1.74，m，3H; 6 1.56，m，2H; 5 1.42，s， 4·5Η; δ 1.38, s5 4.5H; 5 1.36，m，1H)，LC/MS(APCI，ES， M+H=416)。[a ]D=6.5°(25°C，c=5.5, MeOH)。 (3S)-3-({[5-苯基-2_({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）_3_ 噻吩基】羰基}胺基）氮泮羧酸特丁酯。將異氰酸三氯乙醯 酉旨（0· 1 5毫升’ 1 · 15毫莫耳）經5分鐘逐滴緩慢加入在無水 THF(3.0毫升）中的（38)_3-{[(2-胺基_5苯基_3“塞吩基）幾基] 胺基}氮泮_1_羧酸特丁酯（12〇毫克，0.29毫莫耳）之攪拌溶液 98583.doc -76- 200536849 中。在加完之後，將所得混濁的溶液再攪拌i小時，然後形 成沉殿物。在真空下濃縮溶劑，獲得希望產物。將殘餘物 以MeOH稀釋，並在高真空下再濃縮及乾燥。在下—個步驟 中使用未純化之產物。LC/MSCAPCI，El (3S)_3-[({2-[(胺幾基）胺基】_5_苯基i嗟吩基}幾基）胺基】 氮泮-1-羧酸特丁酯。將在無水MeOH(3 0毫升）中的（3S)_3_ ({[5-苯基-2-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）噻吩基]羰 基}胺基）氮泮-1-羧酸特丁酯（0·29毫莫耳）之溶液在室溫下 • 以在Me〇H中的ΝΗ3溶液（2·〇 Μ，〇·3毫升，〇·58毫莫耳）處 理。將混合物在室溫下攪拌丨小時。將反應混合物在真空下 濃縮，得到成為白色固體的希望產物。以管柱色層分離法 (Si〇2, 50%之EtOAc/己烷）純化，得到成為灰白色固體的希 望產物，具有以兩個轉換步驟的高產率（1〇〇毫克，76%)。 H NMR (d6-DMSO, 5 11.1，s，1H; 5 7.99, d，0.5H; 5 7.84, d，0·5Η; 5 7.82, s，0.5H; 5 7.72, s，1H; 5 7.54, 2H; • 5 7.40，t，2H; 5 7.25，t，lH; 5 6.98, brs，2H; 5 4.20 m 〇·5Η; 5 4.12, m，0.5H; 5 3.65, m，1H; 5 3.48, m，1H; ^ 3.20, m，3H; 5 1.76，m，3H; 5 1.59, m5 2H; (5l.42，s+m， 5.5H; ^ 1.36, s，4.5H)，LC/MS(APCI，ES，M+H=459)。 5_苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺。將在丨，4_ 二噁烷中的4.0NHC1(4.0毫升，16毫莫耳）加入在1，4-二惡燒 • (4·0毫升）中的（3S)-3-[({2-[(胺羰基）胺基]-5-苯基-3-噻吩 基}羰基）胺基]氮泮-1-羧酸特丁酯（90毫克，0.196毫莫耳） 之攪拌溶液中。快速形成沉澱物，並將反應在室溫下再授 98583.doc -77- 200536849 拌4小時。由於鹽形式的收濕本性，故在真空下移除溶劑。 將殘餘物溶解在甲醇中及在真空中濃縮（2χ)，得到灰白色固 體。使用2·丙醇再結晶，得到成為白色固體的60毫克(80%) 氫氯酸鹽。iH NMR (d6_DMSo, 3 1〇 9, s, ιη; $ 9.57,卜 s 1H； ^9.28, brs, 1H； .8.44, d, 1H; , 8.〇〇? s? m；； 7.5U2H; 57.39，t，2H; wauh; ".“Η· H.37，m，1H; ^眞叫出； 阳（5 L99, m，1H; 5 以4, m，4H;占 i 6〇, ^，叫， LC/MS(APCI，ES，M+H=359)。 , ’ 以類似於實例丨的方式，使用適當的原料製備以下的實例 的MS係M+H，除非有註明 —------ H NMR (3〇〇 MHz? d6-DMSO； δ (4-氣-苯 基）-3-脲基-噻 吩-2-羧酸（六 氫吡啶-2-基 甲基）-醯胺 _(4_氣_苯 基）-3-脲基-噻 吩-2-羧酸（1-氮雜雙環 j^j.2]辛-3- ·14-!·61 (m5 2Η)5 1.58-1.99 (m? 2Η), 2.66-2.96 (m, 2H), 2.95-3.25 (m? 2H)5 3.35 (t? J-5.84 Hz? 2H)3 3·63·3·84 (m，1H)，6.54-6.73 (m， 1H)，7·48 (d，2H)，7.59 (d，2H)， 1.60-1.74 (m5 iH)5 1.75-1.94 (m? 2H)，1·96_2·11 (m，1H)，2 u_2 25 (m，1H)，2.90-3.35 (m，4H)，3 61 (t，J=U.49 Hz，1H)，4·1〇-4_45 (m， 98583.doc -78- 200536849
基）-酿胺 7.52 (d，2H)，7.80 (s，1H)，8.22 (d， 1H) 4 5-(4-氯-苯 474 1.72-1.93 (m，2H)，3.24-3.40 (m， 基）-3 -脈基-ϋ塞 2H)，3.65-3.81 (m，2H)，4_15·4_37 吩-2-魏酸 (m，lH)，4.61-4.80(m，lH)，6.99- [(3R，4S)-4-(4_ 7.12 (m，2H)，7.24 (s，2H)，7.53 (t， 氟-苯基）-六 J=7.00 Hz，2H)，7.65 (d，J=7.00 鼠〇比σ定_ 3 _基]- Hz，2H)，8.07 (d，J=9.61 Hz，1H)， 醯胺 8.16 (s，1H) 5 (R)-2-胺基- 363 2.44 (s，2H)，3.13 (d5 1H), 3.28 3-[(5-苯基-3- (m，2H)，3.42 (m，1H)，3.53 (d， 脈基σ塞吩-2- 1H)，3.58 (s，3H)，6.62 (s，2H)， 罗炭基）胺基]- 7.40 (m，3H)，7.58 (d，2H)，8.07 丙酸甲酉旨 (t，1H)，8.21 (s，1H)，9.96 (s，1H) 6 5-苯基-3-脲基- 335 2.93 (m，1H)，3.30 (m，2H)，3.39 噻吩-2-羧酸 (dd，2H)，4.71 (s，2H)，6.66 (s， ((R)-2-胺基- 2H)，7.44 (m，3H)，7.64 (d，2H)， 3 -經丙基）-酿 8.00 (s，1H)，8.27 (s，1H)，10.04 胺 (s，1H) 7 5 -苯基-3 -脈基_ 335 2.96 (m，1H)，3.15 (m，1H)，3.37 噻吩-2-羧酸 (m，1H)，4.02 (m，1H)，4.77 (s， ((S)-2-胺基- 2H)，6.58 (s，2H)，7.35 (m，3H)， 3_羥丙基）-醯 7.55 (d，2H)，7.96 (s，1H)，8.19 (s， 胺 1H), 9.91 (s，1H) 98583.doc -79- 200536849 實例8 [3-((S)_3_胺基氮泮-1 —幾^基）-5_0比变_4_基_ 苯硫_2_基】-尿素 2-[(胺幾基）胺基】-5-吼咬-4-基嗟吩_3-叛酸甲醋。將
Cul(40毫克，〇·2〇毫莫耳）加入在DMF(4.〇毫升）中的2_[(胺羰 基）胺基]-5-溴基噻吩羧酸甲酯[如實例15所製備的] (0.28公克，1.〇毫莫耳）、（Ph3P)4(4〇毫克，〇 〇4毫莫耳）與4_ 吡啶基-三丁基甲錫烷（0.47公克，K2毫莫耳）之混合物中。 • 將所付不均勻的混合物在密封的反應小瓶中加熱至⑼t隔 夜，同時攪拌。將反應冷卻至室溫，過濾及在真空中濃縮。 將殘餘物以 PrepLC(5_80% MeCN，H20，0.1% TFA)純化， 得到成為棕色固體的產物（140毫克，5〇%)。iH nmr (d6-DMSO; 10.25 (s，1H)，8.50(br s，2H)，7.80 (s, 1H)，7.60 (d，2H)，7.30(br s，2H)，3.85 (s，3H))。LCMS(APCI， M+H=278) 〇 (3S)-3-胺基氮泮_i_羧酸苄酯。將（3S)_氮泮_3•胺（124公 • 克，108毫莫耳）溶解在200毫升無水CH2C12中及冷卻至_78 C，同時以磁攪拌棒攪拌。在另一個燒瓶中，將N-(特丁氧 基.乳基）琥珀醯亞胺[Cbz-OSu] (2 7.0公克，1〇8毫莫耳）溶 解在60宅升無水CHWl2中。將琥珀醯亞胺溶液經1〇_15分鐘 加入胺之攪拌溶液中，使反應混合物維持在_78它及同時攪 .拌。在加完之後，允許反應溫熱至室溫，並接著攪拌隔夜 或直到以TLC確認反應完成為止（茚滿三酮；ο.〕 0.1:1:10之>1114011:1^01^(：112(：12)。將反應以（^2<：12稀釋， 98583.doc -80- 200536849 以飽和NaHC〇3清洗。將有機層經Na2c〇3乾燥，過濾及在真 空中濃縮’得到粗產物。將在二噁烷中的4 〇 N HC1( 100毫 升）加入該殘餘物中及在真空中濃縮。自Et0Ac再結晶出氳 氣酸鹽’得到成為白色結晶固體的純標題化合物（12.5公 克，46%)。NMR (d6-DMSO; 8.30(br s，1H)，8.23(br s，2H)， 7·35 (m，5H)，5·1〇 (m，2H)，3.83 (m，1H)，3.48 (m，1H)，3.28 (m，3H)，1.87 (m，1H)，1.75 (m，2H)，1，56 (m，2H)，1.33 (m， 1H)) o LCMS(ES，M+H=249)。 (3S)-3"·[(特丁氧基羰基）胺基】氮泮-1_羧酸苄酯。將200毫 升飽和NaHC〇3加入在200毫升CHW2中的（3S)-3-胺基氮-1_ 羧酸苄酯（12.4公克，50毫莫耳）之攪拌溶液中。將 Boc2〇(11.0公克，50毫莫耳）（溶解在50毫升CH2Cl2中）緩慢 加入該兩相混合物中。將反應在室溫下再攪拌4小時。將有 機層为開’經NaJO4乾餘’過濾、及濃縮，得到成為深黃色 殘餘物的粗產物（18.0公克）。自己烷再結晶，得到成為結晶 固體的純產物（12.6公克，72%)。4 NMR (d6-DMSO; 7.35 (m, 5 Η ) ’ 6 · 8 0 ( m, 1Η ), 5 · 0 7 (m, 2 Η)，3 · 6 1 (m，3 Η)，3 0 8 (m 2H)，1.65 (m，3H)，1·52 (m，2H)，1.38 (m, 9H)，1·3〇 (m 1H))。LCMS(ES，M+H=349) 〇 (3S)-氮泮-3-基-胺基甲酸特丁酯。將Pd(〇H)2在正氮氣壓 下小心加入在MeOH(200毫升）中的（3s)-3·[(特丁氧基魏基） 胺基]氮泮-1-叛酸节醋（17·4公克，50毫莫耳）之溶液中。將 氫氣球附加於反應容器，並將所得系統在室溫下挽摔隔 夜，經由c鹽墊過濾及在真空中濃縮，得到產物（1〇 5公克， 98583.doc • 81 - 200536849 9 8 /〇) ’在下一個步驟中使用未純化之該產物。4 nmr (d6-DMSO; 6·61 (d，1H)，3·41 (m，2H)，2.83 (m，1H)，2.69 (m，1H)，2·46 (m，1H)，1.68 (m，2H)，1.54 (m，2H)，1·44 (m， 2H)，1.38 (m，1H)，1_37 (s，9H))。LCMS(APCI，M+H=215)。 [(3S)-1_({2_[(胺擬基）胺基卜5ell比咬-4_基嘆吩基）幾基） 氮泮-3-基]胺基甲酸特丁酯。將在tHF(4.75毫升）中的 [Me2Al-(3S)_氮泮-3-基胺基甲酸特丁酯](其係以Me3A1(在 己烷中的2· 0M，0.75毫升，1·5毫莫耳）加入在_78 °C下在4毫 升THF中的（3S)-氮泮-3-基胺基甲酸特丁酯（320毫克，1.5毫 莫耳）之溶液中，接著溫熱至室溫及再攪拌3〇分鐘的方式預 形成）（3當量）之溶液加入在無水thf(4毫升）中的2-[(胺羰 基）胺基]-5-吡啶-4-基噻吩-3-羧酸甲酯（140毫克，0.50毫莫 耳）之溶液中。將所得淺橘色溶液在室溫下攪拌隔夜。將反 應混合物以冰冷卻及緩慢加入1〇%羅薛爾氏鹽水溶液，以中 止反應。將所得兩相溶液溫熱至室溫及再攪拌1小時。將混 合物以EtOAc及H2〇稀釋，將水層以Et〇Ac(3x)萃取，並將合 併的有機萃取物以Ηβ和食鹽水清洗及乾燥（Na2S04)。以蒸 發作用得到淡橘色固體。以prepLc(5-95% MeCN，H20, 0.1% TFA)純化，得到成為黃色固體的6〇毫克（21%)標題化合物。 LCMS(APCI5 M+H=460) 〇 [3-((S)-3-胺基-氮泮-1-羰基）_5-ιϊ比啶基-苯硫_2-基卜尿 素（N-(3-{[(3S)-3-胺基氮泮-1-基]幾基卜5 -吼啶-4-基-2-嗟吩 基）尿素）。將在1，4-二噁烷中的4.0N HC1(1毫升，4毫莫耳） 加入在1毫升MeOH中的[(3S)小（{2-[(胺羰基）胺基]-5^比啶- 98583.doc -82 - 200536849 4-基-3-售吩基m基）氮泮_3_基]胺基甲酸特丁酿之授掉溶 液中。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物再溶解在甲醇中及 在減壓下濃縮(2X) ’得到成為灰白色固體的標題化合物⑷ 毫克’齡）。咕 NMR (d6_DMS〇); 1〇 41 & ih)，8 ^ ⑷ 2H), 8.28 (m, 3H), 8.14 (Sj 1H), 8.09 (d, 2H), 7.23(br s, 1H), 4.04 (m，1H)，2.98 (m，1H)’ 2.82 (m，2H), 2_〇3 (m，ih), 1.75 (m，3H)，1.44 (m，2H) 1 29 1 u、 J，1.22 (m，1H)。LCMS(APCI， M+H=360) 〇
以類似於實例8的方式，使用適當的原料製備以下的實例 9-11。 實例 編號 化合物名稱 ms(m+h， 除非有註明） 9 [3-((S)-3-胺基-氮泮_ι_幾基）_5-η比咬 -3-基-苯硫-2-基]-尿素 360 10 [3-((8)-3-胺基-氮泮-1-幾基）-5-吨口井-2-基-本硫-2-基]•尿素 361 11 [3-((S)-3_胺基-氮泮-1-羰基）_5_嘧啶-2_基-苯硫-2-基]-尿素 361 實例12 5-乙炔基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 (3S)-3-[({2-[(胺羰基）胺基】-5-溴基-3-噻吩基}羰基）胺基] 氮泮-1-綾酸特丁酯。將在THF中的[Me3Al及（3S)-3-胺基氮 泮-1-羧酸特丁酯](其係以Me3Al(在己烷中的2.0M，9毫升， 18毫莫耳）小心加入在or下在10毫升THF中的（3S)-3-胺基 98583.doc -83- 200536849 氮泮-1-羧酸特丁酯（3.85公克，18毫莫耳）之溶液中及接著 在室温下攪拌10分鐘的方式預形成）之溶液經導管加入在 無水THF(20毫升）中的2-[(胺羰基）胺基]_5_溴基噻吩_3_羧 酸甲S旨[根據實例15所製備的](1·〇公克，3·6毫莫耳）之溶液 中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌丨〇小時。將反應混合物 冷卻至〇°C及緩慢加入1〇〇/。羅薛爾氏鹽水溶液，以中止反 應。將混合物分溶在EtOAc與H20之間，將水層以Et0Ac(3x) 萃取’並將合併的有機萃取物以H2〇和食鹽水清洗及乾燥 (MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以Gilson(5-95%之 HW/MeCN)純化，得到成為灰白色固體的標題化合物。 LC/MS(ES，M+H=462)。 2-[(胺羰基）胺基]-N-[(3S)-氮泮-3_基】_5_[(三甲基甲矽烷 基）乙炔基]噻吩-3-甲醯胺。將Pd(PPh3)4(l〇毫克）及Cul(12 毫克）裝填在微波管中在無水DMF( 1.5毫升）中的（3S)_ 3-[({2-[(胺羰基）胺基]-5-溴基-3-噻吩基}羰基）胺基]氮泮一 1-羧酸特丁酯（142毫克，0.3毫莫耳）之溶液中，並將所得混 合物以氮沖洗10分鐘。加入三乙胺（130微升，0.92毫莫耳） 及三甲基曱矽烷基acetylyne(65微升，0.46毫莫耳），並將所 得深色混合物在SMITH PERSONAL CHEMISTRY®微波中 加熱至140°C經1200秒。將反應混合物冷卻至室溫，並分溶 在EtOAc與H20之間，將水層以EtOAc(3x)萃取，並將合併 的有機萃取物以H20和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發 作用得到深棕色油。在下一個步驟中使用未任何進一步純 化之產物。LC/MS(ES，M+H=379)。 98583.doc -84- 200536849 5-乙炔基-2-脲基·噻吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺。將 TBAF溶液（5毫升，在THF中的1M)加入在無水THF(l〇毫升） 中的2-[(胺羰基）胺基]-N-[(3S)·氮泮-3-基]-5-[(三甲基曱石夕 烧基）乙炔基]噻吩-3-曱醯胺（0.3毫莫耳）之溶液中，並將所 得橘色混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物分溶在 EtOAc與Ηβ之間，將水層以EtOAc(3x)萃取，並將合併的 有機萃取物以HW和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發作 用得到棕色油。在以Gilson-HPLC純化之後，分離出成為淡 才示色固體的希望化合物（7毫克，8%，經兩個步驟）。LC/MS (ES，M+H=305) 〇 實例13 5-(3·氟苯基）_3_脲基-噻吩羧酸（s)-六氩吡啶_3_基醯胺 3_({[(三氣乙醯基）胺基】羰基}胺基）噻吩_2_羧酸甲酯。將 異氰酸二氣乙醯自旨（12.9毫升，1〇8毫莫耳）經20分鐘緩慢加 入在無水THF(2 16毫升）中的3-胺基噻吩-2-羧酸甲酯（17.0 公克，108毫莫耳）之攪拌溶液中。在加完之後，形成沉澱 物及將反應在室溫下再攪拌1小時。以過濾獲得希望產物， 得到成為灰白色固體的標題化合物（99%)。在下一個步驟中 使用未任何進一步純化之產物。lC/ms(es, M+H=345)。 5-漢基-3-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）噻吩2羧酸 甲輯。將在冰醋酸（38毫升）中的溴（3當量）之溶液緩慢加入 在〇 C下在冰醋酸（146毫升）中的三氯乙醯基）胺基]羰 基}胺基）嗟吩-2-羧酸甲酯（1〇11公克，29·38毫莫耳）之溶液 中。將所得混濁的溶液加熱至7〇〇c經3小時，在此時將混合 98583.doc -85- 200536849 物冷卻至室溫。以過濾收集希望產物（白色固體，丨2公克， 97%)，並將過濾物以二乙醚清洗及在真空下乾燥。 LC/MS(ES，M+H=424)。 3-[(胺羰基）胺基]-5-溴基噻吩-2-羧酸甲酯。將在無水
MeOH(60毫升）中的5_溴基-3-({[(三氯乙醯基）胺基]羰基} I*基）σ塞吩-2-羧酸甲g旨（12公克’ 28_3毫莫耳）之溶液在〇。〇下 以氣態NH3沖洗，直到溶液變澄清為止。將混合物在室溫下 攪拌20分鐘及蒸發，得到成為白色固體的希望產物（78公 克，99%)。H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 9.35 (s，1H)， 8.10 (s，1H)，6·90 (br s，2H)，3.82 (s，3H); LC/MS (ES， M+H=280) 〇 (3S)-3-[({3_[(胺羰基）胺基卜溴基-2_噻吩基}羰基）胺基】 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯。將在THF(18毫升）中的[Me3Al/ (3S)-3-胺基六氫咄啶-1-羧酸特丁酯](其係以乂以八丨（17·2毫 升，34·4毫莫耳）加入在_78°C下在THF中的（3S)-3-胺基六氫 吡啶-1-羧酸特丁酯（3.7公克，17.2毫莫耳）之溶液中及將所 得黃色溶液在該溫度下攪拌15分鐘的方式預形成）之溶液加 入在無水THF(30毫升）中的3_[(胺羰基）胺基]_5-溴基噻吩· 2-羧酸甲酯（1·6公克，5.7毫莫耳）之溶液中，並將所得深黃 色溶液溫熱至室溫及在該溫度下攪拌隔夜。將反應混合物 以冰冷卻及加入羅薛爾氏鹽飽和溶液，以中止反應。將混 合物分溶在EtOAc與Η2〇之間，將水層以Et〇Ac(3x)萃取， 並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽水清洗及乾燥 (MgS〇4)。以蒸發作用得到淡橘色固體。以Gilson(5% H20 98583.doc -86 - 200536849 -> 95% HzO-MeCN)純化，得到成為灰白色固體的希望產物 (1.0公克，40%)。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6; 10.06 (s， 1H)，8.02 (s，1H)，7.89 (d，1H)，6.71 (br s，2H)，4.04 (m，1H)， 3.72 (m，2H)，2.74 (m，2H)，1.81 (m，1H)，1.68 (m，1H)，1.52 (m，1H)，1.37 (s，9H)，1.34 (m，1H); LC/MS(ES，M+H=448) 〇 (38)-3-({[3-[(胺幾基）胺基卜5-(3_氟苯基）_2_嘆吩基] 羰基}胺基）六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 (路徑A) 將（3S)-3-[({3-[(胺魏基）胺基]-5 -漠基- 2_σ塞吩基}獄基）胺 基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（1，〇〇〇毫克，2.24毫莫耳）、3-氟 基苯硼酸（470.2毫克，3.36毫莫耳）及碳酸铯（2,919.7毫克， 8.96毫莫耳）溶解在水（3毫升）與1，4-二噁烷（20毫升）之混合 物中。將溶液在低真空及氮氣下脫氣。將四個三苯膦鈀 (0)(259毫克，0.22毫莫耳）加入溶液中及將無色反應混合物 在7 5 C下以擾掉加熱1小時。將水層分開及加入醋酸乙g旨 (20毫升），並將所得溶液經無水MgS04乾燥。在將溶劑蒸發 之後，將殘餘固體在矽膠（40公克）上以在二氣甲烷中的 2-5%甲醇進行30分鐘梯度的閃蒸色層分離法。主要餾份包 括少量三苯基氧化膦及在相同條件下進行閃蒸色層分離 法，供應淺黃色固體（916毫克，88%)。MS ES+ 463(M+1); 4 NMR (CDC13，300 MHz) (5 10.35 (s，1H)，8·30 (s，1H)， 7.43-7.28 (m，3H)，7·05 (m，1H)，5·91 (br s，1H)，4·79 (br s5 2H)，4.05 (m，1H)，3.53-3.55 (m，2H)，3.36-3.29 (m，2H)， 1.89-1.49 (m，13H)。 98583.doc -87- 200536849 (路徑B) (2E，Z)-3_氣基-3-(3_氟苯基）丙烯腈。將p〇Ci3(13〇49毫 升’ 140毫莫耳）加入攪拌及冷卻的dmf(21.7毫升，280毫莫 耳）中，同時使溫度維持小於4〇°C。在加完之後，緩慢加入 3-氟基乙醯苯（8.5 87毫升，70毫莫耳）。將反應混合物在5〇 C下加熱及分批加入經胺氯化物（19·457公克，280毫莫 耳）。在每一次加完之後，允許溫度上升及氣體的放出停 止。在加完時，使反應混合物的内溫達到14(rc。允許混合 物攪拌及快速固化。緩慢加入水/冰，並將分開的固體過 濾’在過濾器上以水（6x50毫升）清洗及將固體溶解在醋酸乙 酯（60毫升）中，將溶液經無水MgS〇4乾燥及將溶劑蒸發，供 應棕色油（12公克）。將油在矽膠（12〇公克）上以在己烷中的 15-25%醋酸乙g旨進行20分鐘梯度的閃蒸色層分離法。收集 最初洗提之餾份及蒸發至乾燥。將殘餘物自熱石油醚（丨5 〇 毫升）再結晶’供應灰白色固體（3.334公克，26%)。MS ES + 182(M+1); 4 NMR (CDC13，300 MHz)5 7.44-7.17 (m，1H)， 7.24-7.17 (m，1H)，6·04 (s，1H)。 3·胺基-5-(3-氟苯基）噻吩_2_羧酸甲酯。將25重量％之甲醇 鈉（3.429毫升，15毫莫耳）溶解在曱醇（6毫升）中，並以攪拌 加入硫代乙醇酸甲酯（1.341毫升，15毫莫耳）。將（2E，Z)-3-氣基- 3- (3 -氟本基）丙細腈（2.724公克，15毫莫耳）以少量加 入棕色溶液中’並將所得似乳狀物料在7fC之回流下加熱 20分鐘。將醋酸乙酯（60毫升）加入冷懸浮液中及將有機物以 水（2x50愛；升）、接著以稀釋的漂白水溶液（5〇毫升）及飽和水 98583.doc -88- 200536849 性氣化銨（50毫升）清洗。將有機物經MgS〇4乾燥及將溶劑蒸 發，供應棕色固體。將固體在矽膠（12〇公克）上以在己二中' 的20體積/體積％醋酸乙酯進行25分鐘的閃蒸色層分離法。 初餾份係希望產物，其係在溶劑蒸發之後所獲得成為灰白 色固體的產物（2·282公克，60.5%)。MS ES- 250 (M-1); ^ NMR (CDC135 300 MHz) 5 7.36-7.24 (m? 3H)? 7.07-7.06 1H)，6.76 (s，1H)，5·48 (br s，2H)，3.84 (s，3H)。 3-[(胺羰基）胺基卜5-(3_氟苯基）噻吩_2_羧酸甲酯。將弘胺 基-5-(3-氟苯基）噻吩-2-羧酸甲酯（2.517公克，10毫莫耳）溶 解在無水THF中及冷卻至·78Χ：。以攪拌加入異氰酸三氯乙 醯酯(1.311毫升，η毫莫耳)及允許反應達到室溫隔夜。緩 慢加入甲醇（10毫升）及將溶劑在減壓下蒸發。將白色殘餘物 懸浮在甲醇（200毫升）中及加入在甲醇中的7]^氨（3毫升，21 宅莫耳）。在室溫下攪拌1小時之後，將溶劑蒸發至乾燥， 供應白色粉末。將白色粉末懸浮在熱甲醇（丨〇毫升）中及允許 φ 冷卻至室溫。將固體過濾及在空氣中乾燥，供應乳脂色粉 末（2.861 公克，97%)。MS ES+ 295(M+1);巾 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9·24 (s，1H)，8·33 (s，1H)，7.54-7.50 (m，3Η)，7.31-7.24 (m，1Η)，6.86 (br s，2Η)，3·84 (s，3Η)。 將3-[(胺羰基）胺基]_5_(3_氟苯基）噻吩_2_羧酸甲酯（ιΐ77 公克，4毫莫耳）溶解在THF(2〇毫升）中及冷卻至·78它。將 在THF(14宅升）中的（3s)-3-胺基六氫吡啶-1-魏酸特丁酯 (3.096毫升，9·6毫莫耳）之溶液冷卻至_78。〇及加入在2%己 烷中的二甲基鋁（5毫升，10毫莫耳）。將整份鋁酸鹽（20毫 98583.doc -89- 200536849 升’ 10毫莫耳）加入在THF中事先製備的酯溶液中及將溶液 在回流下加熱4小時。將冷反應混合物以20%水性羅薛爾氏 鹽清洗。將有機層分開及將水層以醋酸乙酯（2x20毫升）萃 取。將合併的有機物乾燥及將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘 物溶解在醋酸乙酯中，並以1M水性KHSO4(2x20毫升）和食 鹽水（2x20毫升）清洗。在經MgS04乾燥及將溶劑蒸發之後， 將殘餘物在石夕膠（120公克）上以在己烧中的50-70%醋酸乙 酉旨進行45分鐘梯度的閃蒸色層分離法。最後洗提之餾份係 希望產物（3(S)-3-({[3-[(胺羰基）胺基]-5-(3-氟苯基）-2-噻吩 基]羰基}胺基）六氫吡啶-1-羧酸特丁酯，將其分離成玻璃狀 固體（724 毫克，39%)。MS ES+ 463(M+1); 4 NMR (DMSO-d6,300 MHz)3 10.02(s，lH)，8.29(s，lH)，7.96(br s，1H)，7·55-7·42 (m，3H)，7·24 (t，1H)，6.67 (br s，1H)，3·75 (br s? 3H), 2.74-2.72 (m? 2H), 1.83-1.54 (m5 3H), 1.32 (s5 9+2H)。 5-(3-氟-苯基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯
胺。將3(S)_3-({[3-[(胺羰基）胺基]-5-(3-氟苯基）-2-噻吩基] 羰基}胺基）六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（916毫克，1.98毫莫耳） 溶解在甲醇（7毫升）中，並加入在二噁烷中的4M HC1 (1〇毫 升，40毫莫耳），同時在〇°c下冷卻及將溶液攪拌3小時。將 溶劑在減壓下蒸發，並將殘餘物溶解在甲醇（20毫升）中及蒸 發至乾燥。將該步驟重複5次，得到白色粉末。將固體溶解 在水（10毫升）中及過濾，並將溶劑經48小時凍乾蒸發。獲得 淺黃色固體（669毫克，84%)。MS ES+ 363(M+1); 4 NMR 98583.doc -90- 200536849 (DMSO-d6, 300 MHz)5 9.95 (s，1H)，9.23 (br s，2H)，8·28 (s， 1H)，8.21 (d，1H)，7.55-7.42 (m，3H)，7.24 (m，1H)，4.19 (m， 1H)，3.95 (br s，6H，水），3.27-3.14 (m，2H)，2.90-2.82 (m， 2H)，1.89-1.55 (m，4H)。 實例14 5_苯并[b]苯硫-2-基-3-脲基-噻吩-2-羧酸 (S) -六氮11比咬-3-基酿胺 將（3S)-3-[({3-[(胺羰基）胺基]-5-溴基-2-噻吩基}羰基）胺 基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯[如實例13所製備的](1〇〇毫克， 0.25毫莫耳）、1-苯并噻吩基硼酸（445毫克，〇·375毫莫 耳）、Cs2C03(285 毫克，0.875 毫莫耳）及 Pd(PPh3)4(2.0 毫克， 5毫莫耳°/〇)裝填在燒瓶中，並以氮沖洗10分鐘。加入二噁烷 及HW，並將所得混合物加熱至9〇它經2小時。允許混合物 冷卻至室溫，並將混合物過濾及將過濾物以EtOAc清洗。將 有機層以HW和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發得到黃 色油’將其在0°C下以在二噁烷中的HC1溶液（4M，5毫升） 處理。將所得混濁的溶液在室溫下攪拌3〇分鐘，在此時將 溶劑蒸發，供應淡橘色固體。以Gilson(5% H20-> 95% H20-MeCN)純化，得到希望產物。iH nmR (300 MHz， DMSO-D6) δ ppm 1.46-1.64 (m? 2H)? 1.74-1.90 (m? 2H)5 2.68-2.93 (m，2H)，3.09-3.32 (m，2H)，3.97-4.13 (m，1H)， 6.67 (s9 2H)? 7.33-7.38 (m5 2H)? 7.70 (s, 1H)? 7.77-7.87 (m5 1H)，7.88-7.98 (m，1H)，8.09 (d，J = 7.72 Hz，1H)，8.21 (s， 1H)? 8.62 (s? 2H)5 9.91 (s? ih)； LC/MS(ES5 M+H=401) 〇 98583.doc -91- 200536849 實例15 5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)-六氫吡啶_3_基醯胺 (3S)-3-[({2-[(胺擬基）胺基】-5 -苯基-3-嗔吩基}幾基）胺基】 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯 (方法A) 5-苯基-2-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）噻吩_3_叛酸 甲醋。將異氰酸三氣乙醯酯（2當量）經1〇分鐘逐滴緩慢加入 在〇°C下在無水THF(140毫升）中的2·胺基-5-苯基噻吩_3-羧 酸曱醋[如實例1所製備的](5·〇公克，21.4毫莫耳）之攪拌溶 液中。在加完之後，將所得混濁的溶液在室溫下再攪拌i J、日守’在3 〇分鐘之後形成沉殿物。以過濾獲得希望產物， 並在真空下乾燥，得到淺黃色固體（7·7公克，86%)。1hnmr (d6-DMSO 5 12.55，br s5 1H; 5 12.41，s，1H; 5 7.73，m， 1H； δ 7·71，m，1H; 5 7.64, s，1H; (5 7.47, t，2H;占 7.37, t，1H; 5 3.95, s，3H)，LC/MS(APCI，ES，M+H=421)。 將在THF(200毫升）中的[Me2AK3_(s)_3_胺基-六氫吡啶· 緩酸特丁酯](其係以M~A1(在己烷中的2·〇Μ，71毫升，142 耄莫耳）加入在-78°C下在200毫升THF中的（S)-3-胺基-六氫 吡啶-1-羧酸特丁酯（28·5公克，142毫莫耳）之溶液中，接著 酿熱至室溫及再攪拌30分鐘的方式預形成當量）之溶液 加入在無水THF(200毫升）中的5_苯基_2_({[(三氣乙醯基）胺 基]胺基}胺基）噻吩-3-羧酸甲酯（15·〇公克，35·6毫莫耳）之 洛液中。將所得淺橘色溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混 β物以冰冷卻及緩慢加入丨〇 %羅薛爾氏鹽水溶液，以 98583.doc -92- 200536849 中止反應。將所得兩相溶液溫熱至室溫及再攪拌1小時。將 混合物以EtOAc及H2〇稀釋，將水層以EtOAc(3x)萃取，並 將合併的有機萃取物以H20和食鹽水清洗及乾燥 (Na2S04)。以蒸發作用得到淡橘色固體。以FLASH Biotage ^^1^(81〇2’5〇-70%之£1〇八〇/己烷）純化，得到1〇_9公克 (69%)淺黃色固體。4 NMR (CDC13，300 MHz) 5 11.26 (s， 1H)，7.55 (d，2H)，7.34 (t，2H)，7·24 (s，1H)，7.05 (s，1H)， 6.37 (br s，1H)，5.43 (br s，2H)，4.03 (br s，1H)，3·64·3·33 ® (m，4H)，1.86-1.26 (m，13H)。LC/MS(APCI，ES，M+H=445)。 (方法B) 2_({[(二氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）噻吩羧酸甲酯。將 在四氫吱σ南（2體積）中的異氰酸三氯乙醯g旨當量）在_4〇 °c下逐滴加入在四氳呋喃（8體積）中的2_胺基噻吩_3_羧酸 甲酯（42.0公克，1當量）之混合物中，使溫度維持在<〇。〇 (注 意！丨放熱現象）。將所得混濁的溶液溫熱至及在該溫度下 φ 攪拌3小時。以過濾及以異己烷清洗的方式獲得產物（灰白 黃色固體）。將過濾物濃縮，回收更多產物（9〇〇公克，84%)。 咕 NMR (d6-DMSO; 7.20 (d，1H)，7.10 (d，1H)，3.90 (s，3H)， 3.35 (br s，2H))。LCMS(ES，M+H=345)。 5_溴基-2-({[(三氣乙醯基）胺基】羰基}胺基）噻吩_3羧酸 ， 甲9將在冰醋酸（2體積）中的溴（3當量）之溶液緩慢加入在 下在冰醋酸（18體積）中的2_({[(三氣乙醯基）胺基]羰基） 胺基）嗟吩-3-㈣甲醋（50·0公克，！當量）之溶液中。將所得 混濁的溶液在室溫下攪拌隔夜。以過濾收集希望產物（白色 98583.doc -93 - 200536849 固體），並將過濾物以二乙醚清洗及在真空下乾燥（48·0公 克，78%) 〇 NMR (d6_DMSO; 7.30 (s，1H)，3.85 (s，3H)， 3.35(br s，2H))。LCMS(ES，M+H=425)。 2-[(胺羰基）胺基]-5-溴基噻吩-3-羧酸甲酯。將5-溴基-2-({[(三氯乙醯基）胺基]羰基}胺基）噻吩-3-羧酸甲酯（75.0 公克）在室溫及氮氣下以飽和甲醇-氨（10體積）處理。將反應 在室溫下擾掉3小時’並加入二乙醚/異己烧之混合物（1:1， 1 〇體積）。接著將該混合物過濾、及以異己烧清洗，供應成為 白色固體的希望產物。將過濾物濃縮，回收更多產物（49.0 公克，98%)。4 NMR (d6-DMSO; 10.20 (br s，1H)，7.2 (br s， 2H)，7.10 (s，1H)，3_80 (s，3H))。LC/MS(ES，M+H=280) 〇 (3S)-3-[({2_[(胺幾基）胺基卜5淡基-3-噻吩基}擬基）胺基】 六氩吡啶-1-羧酸特丁酯。將三甲基鋁（在己烷中的2.〇M，2.2 當量）在-40°C下逐滴（使溫度維持在<-5°C )加入在四氫呋喃 (10體積）中的Boc-3-(S)-胺基六氫吼啶（2當量）之溶液中。將 混合物攪拌15分鐘及緩慢溫熱至室溫（〜2yc )。接著將在四 氫呋喃（12體積）中的2-[(胺羰基）胺基]-5-溴基噻吩_3_魏酸 甲酯（28.0公克，1當量）之懸浮液在室溫下加入該混合物 中。將反應混合物攪拌隔夜（懸浮液進入上層清液中），冷卻 至-78 °C及緩慢加入在水（40體積）中的羅薛爾氏鹽溶液 (10%)。允許混合物溫熱及在室溫下攪拌i小時，接著以醋 酸乙酯（20體積x3)萃取。將合併的有機萃取物以水體積 xl)和食鹽水（10體積x2)清洗，乾燥（硫酸鎂）及濃縮，供應 深色固體。以管柱色層分離法（50:50之醋酸乙酯/異己醇）得 98583.doc -94- 200536849 到淡棕色固體（32.0 公克，70%)。hNMR^-DMSOj 1〇.9, s，1H; δ 9.48, br s5 1H; 5 9.31，br s，1H; 5 8.48, d? 1H; 5 8.10, s，1H; 5 7.57, d，2H; 5 7.38, t，2H; 5 7.23, t，1H; δ 7.01, br s, 2H; δ 4.26, m5 1H; δ 3.29, m5 1H; δ 3.11 m， 1H; 5 2.94， m， 2H; 5 1.91， m， 2H; ^ 1.69, m? 2H)? LC/MS(APCI，ES，M+H=345)。
將Pd(PPh3)4(0.1當量）在室溫下加入在二°惡燒-水（4:i，4〇 體積）中的（3S)-3-[({2-[(胺羰基）胺基]-5-溴基噻吩_3_基}幾 基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（5.7公克，1·〇當量）、苯基 硼酸（1·5當量）與碳酸铯（3.0當量）之混合物中。將混合物加 熱至90°C經2-3小時（LCMS顯示沒有任何原料），冷卻至室溫 及以醋酸乙酯（20體積x3)萃取，乾燥（硫酸鎂），經C鹽過渡及 濃縮乾燥。將殘餘物以管柱色層分離法（30:70之醋酸乙酉旨/ 異己烷）純化，得到深色固體。在醋酸乙酯/異己烷（1:1)中濕 磨，得到成為白色固體的希望產物（4.6公克，81%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz)(5 11.26 (s，1H)，7.55 (d，2H)，7·34 (t，2H)， 7·24 (s，1Η)，7·05 (s，1Η)，6.37 (br s，1Η)，5·43 (br s，2Η)， 4.03 (br s，1H)，3.64-3.33 (m，4H)，1.86-1.26 (m，13H)〇 LC/MS(ES, M+H=445) ° 5-苯基-2-脲基-噻吩-3-羧酸（S)_六氩吡啶_3-基醯胺。將在 M-二噁烷中的4.0N HC1(50毫升，200毫莫耳）加入在50毫 升M-二嗯烧中的（3S)-3-[U2_[(胺羰基）胺基]_5_苯基_3_噻 吩基}羰基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（10·9公克，24 5毫 莫耳）之擾拌溶液中。快速形成沉澱物及將反應在室溫下再 98583.doc -95- 200536849 攪拌4小時。由於鹽形式的收濕本性，故在真空下移除溶 劑。將殘餘物溶解在甲醇中及在真空下濃縮（2χ)，得到灰白 色固體。使用2-丙醇進行再結晶，得到成為淺灰色粉末的 產物（7.5公克，81〇/0)。iHNMR(d6-DMS〇,5 10.9, s，1Η;占 9.84, br s，1Η; 5 9.31，br s，1Η; (5 8.48, d，1Η; (5 8.1〇, s， 1H; 5 7.57, t5 2H; 5 7.38, t，2H; ^ 7.23, t，1H; 5 7·〇ι， br s，2H; δ 4.26, m，ih; 5 3.29, 1H; 5 3.11，m，1H; 5 2.94，m，2H; δ 1.91，m，2H; δ U9，m，2H)’， LC/MS(APCI，ES，M+H=345) 〇 以類似於實例1 5的方式，使用適當的原料合成以下的實 111 二在係 M+H，除# 有註明 〇 實例 編3虎 化合物名稱 MS Lvi，η，听升有註明。 ---------〜 lU NMR (300 MHz5 d6-DMS〇; δ PPm) ’除非有其它另外的註明 16 5 - σ 比 - 4 -基- 346 - -----—»-^.___ U-3 (s，1H)，9.02 (br s，2H)， 2 -脲基-嗟吩- 8·89 (d，2H)，8.62 (s，1H)，8.51 3-羧酸（S)_A (d，1H)，8·〇8 (d，2H)，7·48 (br s， 氫吡啶-3-基 2H)，4.34 (m，ih)，3.50 (dd，2H)， 醯胺 3.06 (dd，2H)，2·15 (dd，2H)， 1.83 (m, 2H、 17 5-(4·氰甲基- 384 ---2--一-^^^ 10.93 (s，1H)，9·23 (s5 1H)，9·ι〇 苯基）-2-脲基- (s，1H)，8·35 (d，1H)，8.02 (s， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.70 (d，1H)，7.58 (d，2H)， (S) -六氮α比咬- 7.46 (d，1H)，7.36 (d，2H>，7.04 3-基醯胺 (br，2H)，4.24 (s，1H)，4.05 (s. 1H)，3.14 (d，ijj) 98583.doc -96- 200536849
2·92 (m，2H)，1.91 (d，2H)，1.66 (m，2H) 18 5-(3-二甲基 416 10.95 (s，1H)，9.40 (s，1H)，9·28 胺甲醯基-苯 (s，1H)，8·41 (d，1H)，8.14 (s， 基）-2 -脈基-嗟 1H)，7.62 (d，1H)，7.58 (s，1H)， 吩-3_羧酸（S)- 7.45 (t，1H)，7.24 (d，1H)，7.07 六鼠ntb咬-3 - (br，2H)，4.26 (s，1H)，3.29 (d， 基醯胺 1H)，3.14 (d，1H)，2.97 (d，8H)， 1.90 (d，2H)，1.70 (m，2H) 19 5-[3-(2-曱氧 446 10.93 (s，1H)，9·19 (br s，2H)， 基-乙基胺曱 8.69 (br s，1H)，8.341 (d，1H)， 醯基）-苯 8.05 (d，2H)，7.70 (dd，2H)，7.46 基]-2-脈基-σ塞 (t，1H)，7.05 (br s，2H)，4.42 (br 吩-3-羧酸（S)- s，4H)，4.23 (brm，1H)，3.48-3.42 六氮°比唆-3 - (m, 4H)，3.26 (s，3H)，3.19-2.90 基醯胺 (m，4H)，1.92-1.62 (m，4H) 20 5-(3-氰甲基- 384 10.96 (s，1H)，9.29 (s，1H)，9,18 苯基）-2-脈基- (s，1H)，8.41 (t，1H)，8.02 (d， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.58 (d，1H)，7.52 (s，1H)， (S)-六氮13比。定_ 7.46 (t，1H)，7.25 (d，1H)，7.06 3-基醯胺 (br，2H)，4.23 (s，1H)，4.09 (s， 2H)，3.29 (d，1H)，3.14 (d，1H)， 2.93 (m，2H)，1.91 (d，2H)，1.67 (m，2H) 98583.doc -97- 200536849
21 5-(3-胺甲醯 基-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S)-六氫〇比 啶-3-基醯胺 388 1.69 (m，2H)，1.93 (d，2H)，2.90 (m，2H)，3.18 (m，2H)，3.33 (d， 1H)，4.21 (m，1H)，7·07 (s，2H)， 7.47 (t，2H)，7.72 (dd，2H)，8.03 (s，1H)，8.11 (d，2H), 8.33 (d， 1H)，9·08 (s，2H)，10.94 (s，1H) 22 5-(4-胺曱醯 388 10.96 (s，1H)，9.29 (s5 1H)， 基-苯基）-2-脈 9.11 (s，1H)，8.40 (d5 1H)，8.16 基-噻吩-3-羧 (s，1H)，7.99 (s，1H)，7.89 (t， 酸（S)-六氫°比 3H)，7.65 (d，1H)，7.45 (m，2H)， 啶-3-基醯胺 7·36 (s，1H)，7.10 (br，2H)，4.25 (s，1H)，3.30 (d，1H)，3.14 (d， 1H)，2.97 (m，2H)，1.93 (d，2H)， 1.70 (m，2H) 23 5·(4-鼠-苯 370 1.67 (m，2H)，1·93 (d，2H)，2.93 基）-2 -脈基-σ塞 (t，2H)，3.17 (d，1H)，3.31 (d， 吩-3-羧酸（S)- 1H)，4.20 (s，1H)，7.14 (s，2H)， 六鼠σ比唆-3 - 7.72 (d，2H)，7.84 (d，2H)，8.22 基醯胺 (s，1H)，8.37 (d，1H)，9.03 (s， 2H)，10.98 (s，1H) 24 5-(3,5-二氟- 381 10.95 (s5 1H)，9.10 (s，1H)，8.98 苯基）-2 -脈基_ (s，1H)，8.32 (d，1H)，8.16 (s， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.26 (d，2H)，7.12 (t，2H)， (S )-六氣atb °定- 4·22 (s，1H)，3.28 (d，1H)，3.17 98583.doc -98- 200536849 3 -基酸胺 (d，1Η)，2.95 (m，2Η)，1·91 (d， 2H)，1.65 (m，2H) 25 5 -ϋ 比 - 3 -基-2 -脈基-σ塞吩_ 3-羧酸（S)-六 鼠°比唆-3 ·基 酸胺 346 10·76 (s，1Η)，8·68 (s，1Η)，8.58 (br s，2H)，8.34 (d，1H)，7.93 (dd，2H)，7.76 (s，1H)，7.40 (dd， 1H)，6.94 (br s，2H)，3.97 (m， 1H)，3.10 (dd，2H)，2.70 (dd， 2H)，1·78 (dd，2H)，1_48 (m，2H) 26 5_(4-甲烷磺 醯基-苯基）-2-脈基-σ塞吩-3 -羧酸（S)-六氫 外匕。定-3 -基醯 胺 423 1.70 (m，2H)，1.93 (m，2H)，2.95 (m，2H)，3_15 (d，1H)，3.24 (s， 3H)，3.30 (d，1H)，4.23 (m，1H)， 7.14 (s，2H), 7.60 (m，2H)，7.81 (d，2H)，7.93 (d，2H)，8.29 (s， 1H)，8.47 (d，1H)，9.12 (s，1H)， 9.26 (s，1H)，11.02 (s，1H) 27 5-(3-胺基-苯 基）-2 -脈基-嗟 吩-3-羧酸（S)-六氫σ比咬-3- 基醯胺 360 1.70 (m，2H)，1-92 (d，2H)，2.94 (m，2H)，3.15 (s，1H)，3·31 (s， 1H)，4.24 (m，1H)，7.08 (s/d， 3H)，7.35 (s，1H)，7·43 (t，1H)， 7.50 (d，1H)，8.08 (s，1H)，8.50 (s，1H)，9.19 (s，1H)，9.35 (s， 1H)，10.96 (s，1H) 28 5-[4((S)-六氫 atb σ定-3 -基胺 406 12.06 (s，1H)，10.97 (s，1H)，9.01 (br s，1H)，8.15 (d，1H)，7.70 (s， 98583.doc -99- 200536849 甲醯基）-5-脲 基-本硫-2 -基]-1Η -11比_ 2-羧酸乙酯 1Η)，7.03 (br s，2Η)，6.79 (m， 1H)，6.30 (m，1H)，4.26-4.19 (m， 3H)，3.40-2.84 (m，4H)，1.92-1.60 (m，4H)，1.27 (t，3H) 29 5-(3-乙醯基 胺基-苯基）-2-脈基-σ塞吩-3 -羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 402 1_69 (m，2H)，1.92 (d，2H)，2.91 (m，2H)，3.17 (d，1H)，3.31 (d， 1H)，4.20 (m，1H)，6.93 (s，1H)， 7_06 (s，2H)，7.21 (s，1H)，7.31 (m，3H)，7.86 (m，1H)，7.98 (s， 1H)，8.36 (q，1H)，9.08 (s，2H)， 10.91 (s，1H) 30 5-(4-氟-苯 基）-2 -脈基-17塞 吩-3-羧酸（S)-六氫°比σ定-3-基醯胺 363 1.68 (m，2H)，1.92 (d5 2H)，2.92 (m，2H)，3_17 (d，1H)，3·30 (d， 1H)，4.21 (s，1H)，7.03 (s，2H)， 7.25 (t，2H)，7.59 (t，2H)，7.92 (s，1H)，8.31 (d，1H)，9.07 (d， 2H)，10.90 (s，1H) 31 5-(3-羥甲基· 苯基）-2-脈基-σ塞吩-3-魏酸 (S)-氮泮-3-基 醯胺 389 10.90 (s，1H)，9.06 (s，1H)，8.89 (s，1H)，8.22 (d，1H)，7.82 (s，1H)， 7.56 (d，1H)，7.44 (d，1H)，7.35 (t， 1H)，7.20 (d，1H)，7.05 (s，2H)， 5.28 (br，1H)，4.54 (s，2H)，4.29 (s，1H)，3.18 (m，4H)，1.99 (m， 1H)，1.85 (m，4H)，1.59 (m，1H) 98583.doc -100- 200536849
32 5-(3-氰-苯 384 10.93 (s，1H)，9.23 (s，1H)，9.04 基）-2 - ^基-σ塞 (s，1H)，8.27 (d，1H)，8.07 (s， 吩-3-羧酸（S)- 1H)，7.98 (s，1H)，7·83 (d，2H), 氣泮-3 -基酿 7.69 (d，2H)，7·60 (t，1H)，7.11 胺 (s，1H)，4.33 (s，1H)，3.16 (m, 4H)，2.01 (m，1H)，1.84 (m，4H)， 1.60 (m，1H) 33 5-(3,4-二曱氧 405 10.89 (s，1H)，9.41 (s，1H)，9.11 基-苯基）-2-脈 (s，1H)，8·42 (d，1H)，7.99 (s， 基-σ塞吩-3 -魏 1H)，7.19 (s，1H)，7.05 (d，1H)， 酸（S)-六氫吼 6·98 (d，2H)，4.25 (s，1H)，3.84 啶-3-基醯胺 (s，3H)，3.77 (s，3H)，3·28 (d， 1H)，3.11 (d，1H)，2·98 (m，2H)， 1.92 (d，2H)，1.69 (m，2H) 34 5-(4-氯-苯 379 10.92 (s，1H)，9.12 (d，2H)，8.34 基）-2 -脈基-。塞 (d，1H)，8.02 (s，1H)，7.57 (d， 吩-3-羧酸（S)- 2H)，7.45 (d，2H)，7.06 (s，2H)， 六氫σ比σ定-3- 4.21 (s，1H)，3.31 (d，1H)，3.16 基醯胺 (d，1H)，2.93 (t，2H)，1.92 (d， 2H)，1.67 (m，2H) 35 5-(2-氟-苯 363 10.98 (s，1H)，9.29 (s，1H)，9.20 基）-2 -脈基-^塞 (s，1H)，8.43 (d，1H)，8.06 (s， 吩-3-羧酸（S)- 1H)，7.77 (m，2H)，7.29 (m，3H)， 六氮°比。定· 3 - 7.08 (br，2H)，4.25 (s，1H)，3.29 98583.doc -101 - 200536849
基醯胺 (d，1Η)，3.14 (d，1Η)，2.92 (m， 2H)，1·93 (d，2H)，1·67 (m，2H) 36 5-(4-甲基-胺 402 10·95 (s，1Η)，9.13 (s，1Η)，9.03 甲醯基-苯 (s，1H)，8.46 (d，1H)，8.35 (d，1H)， 基）-2-脈基-嗟 8_10 (s，1H)，7.88 (d，2H)，7.62 (d， 吩-3-羧酸（S)- 2H)，7.46 (d，1H)，7.08 (br，2H)， 六氫Π比σ定-3- 4.23 (s，1H)，3.28 (d，1H)，3_17 (d， 基醯胺 1H)，2.91 (m，2H)，2.78 (s，3H)， 1.94 (d，2H)，1.70 (m，2H) 37 5-(4-二曱基 416 1.68 (m，2H)，1.92 (d，2H)，2.94 胺甲醯基-苯 (s/s，8H)，3.17 (d，1H)，3.30 (m， 基）-2 -脈基-嗟 1H)，4.20 (m, 1H)，7.08 (s，2H)， 吩-3-羧酸 7.45 (d，2H), 7.61 (d，dH)，8.04 Α 鼠 °比 °定 - 3 - (s，1H)，8·33 (d，1H)，8.98 (s， 基醯胺 1H)，9.08 (s，1H)，10.95 (s，1H) 38 5-(4-環己基 1.12 (t，1H)，1_30 (q，4H), 1·64 胺甲醯基-苯 (s，2H)，1·75 (s，5H)，1.93 (s， 基）-2 -脈基-嗟 2H)，2·92 (m，2H)，3.17 (d，1H)， 吩-3-羧酸 3.29 (d，1H)，3·74 (s，1H)，4.20 Α 氫 °比 °定 -3- (s，1H)，7.09 (s，2H)，7.61 (d， 基醯胺 2H)，7.87 (d，2H)，8.07 (s，1H)， 8.21 (d，1H)，8.31 (d，1H)，8.97 (d，1H)，9.09 (s，1H)，10.93 (s， 1H) 98583.doc -102- 200536849
39 5-(3-氰-苯 370 1.68 (m，2Η)，1.93 (d，2Η)，2_91 基）-2 -脈基-售 (m，2H)，3·18 (d，2H)，4.18 (s， 吩-3-羧酸（S)- 1H), 7·12 (s，2H)，7.61 (t，1H)， 六氫吼σ定-3- 7.71 (d，1H)，7.83 (d，2H)，7·98 基醯胺 (s，1H)，8.11 (s，1H)，8.28 (d， 1H)，9.01 (s，2H)，10.94 (s，1H) 40 5-(2,3,4-三氟- 399 10.97 (s，1H)，8.94 (br s，2H)， 苯基）-2-脲基- 8.32(d，lH)，7.95(s，lH)，7.34- 噻吩-3-羧酸 7.53 (m，23H)，7.08 (br s，2H)， (S )-六氮0比唆- 4.17 (m，1H)，3.70-3.45 (m，1H)， 3-基醯胺 3.16 (br s，1H)，2.88 (brm，2H)， 1.89 (m，2H)，1.63 (m，2H) 41 5-(3- 亂苯 363 1.67 (m，2H)，1.93 (d，2H)，2.93 基）-2 -脈基σ塞 (m，2H)，3.18 (d，1H)，3.30 (m， 吩-3-羧酸（S)- 1H)，4_19 (s5 1H)，7.08 (t，2H)， 六氳吼淀-3- 7.40 (m，3H)，8·03 (s，1H)，8.27 基醯胺 (d，2H)，8.98 (d，2H)，10.94 (s， 1H) 42 5-[4-(嗎啉-4- 458 1.68 (m，2H)，1·92 (d，2H)，2.93 罗炭基）-苯基]- (m，2H)，3.16 (d，2H)，3.57 (m， 2 -脈基-ϋ塞吩- 8H)，4·21 (m，1H)，7.08 (s，2H)， 3-羧酸（S)-六 7.45 (d5 2H)? 7.63 (d? 2H)? 8.05 氮°比ϋ定-3 -基 (s，1H)，8.33 (d，1H)，8.97 (s， 酸胺 1H)，9.08 (s，1H)，10.94 (s，1H) 98583.doc -103 - 200536849
43 5-(2,3-二氟-苯基）-2-脈基_ 噻吩-3-羧酸 (S)-六氮°比σ定-3 -基酸胺 381 11.01 (s，1H)，9.22 (s，1H)，9.14 (s，1H)，8·46 (d，1H)，8.10 (s， 1H)，7.81 (t，1H)，7·29 (m，2H)， 7·11 (br，2H)，4.20 (s，1H)，3.30 (d，1H)，3.14 (d，1H)，2.92 (m， 2H)，1.90 (d，2H)，1.69 (m，2H) 44 5-對-甲苯基- 359 1.68 (m，2H)，1.92 (d，2H)，2.91 2 -腺基-σ塞吩- (m，2H)，3.17 (d，1H)，3.31 (d， 3-羧酸（S)-六 1H)，4.20 (s，1H)，7.01 (s，2H)， 氣atb唆-3 -基 7.20 (d，2H)，7.45 (d，2H)，7.87 醯胺 (s, 1H)，8·27 (d，1H)，9_04 (s， 1H)，9.15 (s，1H)，10.88 (s，1H) 45 5-(2,3-二氟- 395 11.01 (s，1H)，9.52 (s，1H)，9.23 苯基）-2-脈基_ (s，1H)，8.51 (d，1H)，8.08 (s， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.52 (t，1H)，7.29 (m，2H)， (S) -氮泮-3-基 7.07 (br，2H)，3.16 (m，4H)，1_98 醯胺 (m，1H)，1.83 (m，4H)，1·57 (m， 1H) 46 5-(3-甲烷磺 438 1·67 (m，2H)，1.92 (d，2H)，2.90 酿基胺基-苯 (m，2H)，3.02 (s，3H)，3.18 (d， 基）-2 -脈基-嗟 1H)，3.30 (d，1H)，4.20 (s，1H)， 吩-3-羧酸（S)- 7.09 (s，2H)，7.39 (m，3H)，7.90 六氫吼咬-3- (s，1H)，8.33 (d，1H)，9.01 (s， 基醯胺 2H)，9.84 (s，1H)，10.97 (s，1H) 98583.doc -104- 200536849
47 5-(3-氣-苯 基）-2 -脈基-u塞 吩-3-羧酸（S)-六 鼠 °比 唆 - 3 - 基醯胺 379 10.94 (s，1Η)，9.10 (s，1Η)，8.30 (d，1Η)，8.06 (s，1Η)，7.61 (s， 1H)，7·49 (d，1H)，7·42 (t，1H)， 7·30 (d，1Η)，7.09 (s，2Η)，4.21 (s，1H)，3.32 (d，1H)，3·17 (d， 1H)，2·92 (t，2H)，1.93 (d，2H)， 1·68 (m，2H) 48 5-[4·(六鼠外匕 456 10.95 (s，1H)，9.29 (br s，1H)， 17定-1-_炭基）-苯 9.12 (br s5 1H)，8.41 (d，1H)， 基]-2 -脈基-嗟 8.11 (s，1H)，7.60 (d，2H)，7.39 吩-3-羧酸（S)- (d，2H)，7.07 (br s，1H)，4.48 (br 六氫°比咬-3- s，1H)，4.25 (m，1H)，3.60 (m， 基醯胺 1H)，3_31 (m，2H)，3.14 (m，1H)， 2.94 (dd，2H)，1.91 (m，2H)，1.65 (m，5H)，1.52 (m，5H) 49 5-[4_(°比洛唆- 442 1.67 (m，2H)，1.86 (m，4H)，2_93 1 -魏基）-苯 (m，2H)，3.16 (d，1H)，3.28 (d， 基]-2 -脈基-嗟 1H)，3.45 (m，4H)，4·22 (m，1H)， 吩-3-羧酸（S)- 7.07 (s，2H)，7.59 (dd，4H)，8·10 六氫σ比唆-3- (s，1H)，8·39 (d，1H)，9.06 (s， 基醯胺 1H)，9.20 (s，1H)，10.97 (s，1H) 50 5-(2-氟基-4- 377 10.92 (s，1H)，9.02 (br s，2H)， 甲基-苯基）-2- 8.30 (d，1H)，7.89 (s，1H)，7.57 脈基-σ塞吩-3 - (t，1H)，7.15-7.05 (m，4H)，4.18 98583.doc -105- 200536849
羧酸（S)-六氫 吡啶-3 -基醯 胺 (m，1H)，3.29-2.87 (m，4H)，2.31 (s，3H)，1.92- 1.53 (m，4H) 51 5-(4-氟基-2-羥-苯基）-2-脲 基-σ塞吩-3 -緩 酸（S)-六氫。比 啶-3-基醯胺 379 10.84 (s，1H)，10.71 (s，1H)，9.30 (d，2H)，8.32 (d，1H)，7.88 (s， 1H)，7.60 (td，1H)，6.80 (br s， 2H)，6.77 (dd，1H)，6.69(td，1H)， 4.20 (m? 1H)5 3.30 (dd? 2H)? 2.96-2.86 (m，2H)，1.90 (br s，2H)， 1·69_1·61 (m，2H) 52 5 -(4-亂-苯 基）-2 -脈基-嗟 吩-3-羧酸（S)-六氫σ比咬-3-基醯胺 377 10.88 (s，1H)，8.90 (br s，2H)， 8.13 (d，1H)，7.71 (s，1H)，7.57 (dd，2H)，7.26 (t，2H)，7.05 (br s， 2H)，4.27 (m，1H)，3.35 (m，1H)， 3·18 (m，3H)，2.01 (m，1H)，1·82 (m，4H)，1.57 (m，1H) 53 5-對-曱苯基-2-脲基-噻吩-3_羧酸（S)-氮 泮-3-基醯胺 373 10.88 (s，1H)，9.24 (s，1H)，9.02 (s，1H)，8.24 (d，1H)，7.81 (s， 1H)，7.45 (d，2H)，7.22 (d，2H)， 7.01 (br，2H)，4.33 (s，1H)，3.16 (m，4H)，2.31 (s，3H)，1.97 (m， 1H)，1.83 (m，4H)，1.68 (m，1H) 54 5 - (3 -乙酿基 胺基·苯基）-2- 416 10.92 (s，1H)，10.05 (s，1H)， 9.28 (s，1H)，9·09 (s，1H)，8.32 98583.doc -106- 200536849 脈基-σ塞吩-3 _ 緩酸（S)-鼠泮_ 3-基醯胺 (d，1H)，7.84 (d，2H)，7.41 (m， 2H)，7.32 (m，2H)，7.04 (s，2H)， 4.33 (s，1H)，3.16 (m，4H)，2.06 (s，3H)，1.99 (m，1H)，1·84 (m， 4H)，1.60 (m，1H) 55 5-(2,4-二氟-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-叛酸 (S)-六鼠ϋ比咬-3-基醯胺 381 10.97 (s，1H)，9.30 (s，1H)，9.18 (s，1H)，8.45 (d，1H)，8.02 (s， 1H)，7.78 (q，1H)，7.38 (t，1H)， 7.18 (t，1H)，7.06 (br，2H)，4.23 (s，1H)，3.29 (d，1H)，3.14 (d， 1H)，2.92 (m，2H)，1.90 (d，2H)， 1.69 (m，2H) 56 5-(4-胺基-苯 基）-2 -脈基-σ塞 吩-3-羧酸（S)-六 氫 吨 咬 -3-基醯胺 360 1.68 (m，2H)，1.91 (d，2H)，2·92 (m，2H)，3.17 (d，1H)，3.31 (d， 1H)，4.20 (s，1H)，7.07 (m，4H)， 7.51 (d，2H)，7.89 (s，1H)，8.32 (d，1H)，8.99 (s，1H)，9.15 (s， 1H)，10.88 (s，1H) 57 5-(3-氯-苯 基）-2 -脈基_嗟 吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 393 10.86 (s，1H)，8.79 (br s，2H)，8·05 (d，1H)，7.80 (s，1H)，7.54 (m， 1H)，7·41 (m，2H)，7.26 (m，1H)， 7.03 (br s，2H)，4.21 (m，1H)，3.30 (m，1H)，3.12 (m，3H)，1.94 (m， 1H)，1.75 (m，4H)，1.52 (m，1H) 98583.doc -107- 200536849 58 5-(4-氯-苯 基）-2-脲基-噻 吩_3_羧酸（S)- 氮泮-3-基醯 胺 393 11.05 (s，1Η)，9.02 (br s，2Η)， 8.29 (d，1H)，7.95 (s，1H)，7.71 (d，2H)，7.62 (d，2H)，7·22 (br s， 2H)，4.43 (m，1H)，3.50 (m，1H)， 3.33 (m，3H)，2.16 (m，1H)，1.98 (m，4H)，1.73 (m，1H) 59 5-(3-硝-苯 基）-2-脈基-ϋ塞 吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯 胺 404 10.97 (s，1H)，9.03 (s: 1H)， 8.92 (s，1H)，8.34 (s，1H)，8·26 (d，1H)，8·07 (s，2H)，7.95 (d， 1H)，7.72 (t, 1H)，7.12 (s，2H)， 4.31 (s，1H)，3.16 (m，4H)，2.04 (m，1H)，1.84 (m，4H)，1.57 (m， 1H) 60 5-(3-甲烷磺 酿基-苯基）-2_ 脈基-σ塞吩-3 -竣酸（S)-六鼠 吡啶-3-基醯 胺 423 1.71 (m，2H)，1.92 (m，2H)，2.94 (m，2H)，3.15 (s，1H)，3.40 (s， 4H)，4.24 (m，1H)，7.12 (s，2H)， 7.68 (t，1H)，7.78 (d，1H)，7.89 (d，1H)，8.05 (s，1H)，8.22 (s， 1H)，8.47 (d，1H)，9.26 (d，2H)， 10.99 (s，1H) 61 5-(3-氣基-4-甲基-苯基）-2-脈基-α塞吩-3 -羧酸（S)-六氫 377 10.88 (s，1H)，9.00 (br s，2H)， 8.21(d，lH)，7.93(s，lH)，7_24-7.31 (m，3H)，7.05 (br s，2H)， 4.16 (m，1H)，3.14 (m，2H)，2.91 98583.doc -108- 200536849 吡啶-3-基醯 胺 (m，2H)，2.22 (s，3H)，1.90 (d， 2H)，1.63 (m，2H) 62 5-(3-二甲基 388 1.70 (m，2H)，1.91 (m，2H)，2·97 胺基-苯基）-2- (m，2H)，3.11 (m，8H)，3.29 (s， 腺基-σ塞吩-3 - 1H)，4.23 (m，1H)，7.12 (s，2H)， 羧酸（S)-六氫 7.36 (s，2H)，8.24 (s，1H)，8.53 %匕咬-3-基酸 (d，1H)，9·21 (s，1H)，9.46 (s， 胺 1H)，10.94 (s，1H) • 63 5-(3,5-二氟- 395 10.92 (s，1H)，9.08 (s，1H)， 苯基）-2-脈基- 8.93 (s，1H)，8·22 (d，1H)，8.04 噻吩-3-羧酸 (s，1H)，7.25 (d，2H)，7_13 (t， (S) -氮泮-3 -基 2H)，4.29 (s，1H)，3.16 (m，4H)， 醯胺 1.98 (m，1H)，1.84 (m，4H)，1.60 (m，1H) 64 5-(2-胺基-苯 360 10.83 (s，1H)，9.44 (s，1H)，9.26 基）-2 - 基-嗟 (s，1H)，8.44 (d，1H)，8.23 (s， w 吩-3-羧酸（S)- 1H)，7.54 (m，2H)，7.42 (d，2H)， 六氫11比咬-3- 4.19 (s，1H)，3.28 (d，1H)，3.15 基醯胺 (d，1H)，2.91 (m，2H)，1.94 (d， • 2H)，1_74 (m，2H) 65 5 -[4-氟基-3· 474 11.02 (s，1H)，9.26 (br s，1H)， * (六氫11比咬-1 - 9.17 (br s，1H)，8.38 (d，1H)， 羰基）-苯 8·10 (s，1H)，7.72 (m，1H)，7·63 基]-2 -腺基-嗟 (m，1H)，7.44 (t，1H)，7.18 (br s， 98583.doc -109- 200536849
吩-3-羧酸（S)_ 六氮σ比ϋ定-3 -基醯胺 2Η)，4.27 (m，1Η)，3.74 (m，2Η)， 3.42 (m，1H)，3.34 (m，2H)，3·27 (m，1H)，3.02 (m，2H)，2·05 (m， 2H)，1.72 (m，6H)，1.58 (m，2H) 66 5-(4-氣基-3-氟-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S)·六氫吼 咬_ 3 -基醯胺 397 10.99 (s，1H)，9，12 (brd，2H)， 8.39 (d，1H)，8.07 (s，1H)，7.66 (t，1H)，7.47 (t，1H)，7.26 (t， 1H)，7.10 (br s，2H)，4.19 (m， 1H)，3.32-2.88 (m，4H)，1.92-1.60 (m，1H) 67 5-(3-氟-苯 基）-2 _脈基-0塞 吩-3-羧酸（S)-氮泮-3-基醯 胺 377 10.91 (s，1H)，8.90 (br s，2H)， 8.12 (d，1H)，7.85 (s，1H)，7.44 (m，1H)，7.36 (m，2H)，7.10 (m， 1H)，7.10 (br s，2H)，4.28 (m， 1H)，3.36 (m，1H)，3·18 (m，3H)， 2.02 (m，1H)，1.81 (m，4H)，1.58 (m，1H) 68 5-(4-氣基-3,5-二氟k-苯基）-2-脈基-σ塞吩-3 -魏酸（S)·六氮 °比淀-3-基隨 胺 417 10.89 (s，1H)，9.19(2 br s，2H)， 8.36 (d，1H)，8.23 (s，1H)，7.43 (d，2H), 7.07 (br s，2H)，4.18 (m5 1H)，3.22-2.88 (m，4H)，1.85-1.57 (m，4H) 98583.doc -110- 200536849
69 5-(4-三氟甲 基-苯基）-2 -脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S)-六氫°比 淀-3 -基酿胺 413 1.69 (m，2Η)，1.93 (d，2Η)，2.93 (m，2H)，3.18 (d，1H)，3·30 (m， 1H)，4.21 (s，1H)，7.11 (s，2H)， 7.76 (s，4H)，8.16 (s，1H)，8.37 (d，1H)，9.04 (d，2H)，10.98 (s， 1H) 70 5-(2,4-二曱氧 基-苯基）-2-脈 基-噻吩-3-羧 酸（S)-六氫°比 咬-3 -基醯胺 405 10.86 (s，1H)，9.27 (s，1H)，9.14 (s，1H)，8.27 (d，1H)，7.79 (s， 1H)，7.54 (d，1H)，6.91 (br，2H)， 6.66 (s，1H)，6.59 (d，1H)，4.22 (s，1H)，3.87 (s，3H)，3.80 (s5 3H)，3.29 (d，1H)，3.14 (d，1H)， 2.91 (m，2H)，1.93 (d，2H)，1.69 (m，2H) 71 5-(3-氣基-4-氣-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -叛 酸（S)-六氫°比 咬-3 -基酿胺 388 10.92 (s，1H)，9.10 (s，1H)，8.99 (s，1H)，8.30 (d，1H)，8·07 (s， 1H)，8.04 (s，1H)，7.94 (t，1H)， 7.58 (t，2H)，7.11 (s，2H)，4.21 (s，1H)，3.28 (d，1H)，3.17 (d， 1H)，2.89 (m，2H)，1.94 (d，2H)， 1.69 (m，2H) 72 5-(3-氣基-4· 氣-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -竣 411 10.90 (s，1H)，9·20 (s，1H)， 9.02 (s，1H)，8.26 (d，1H)，7.93 (d，1H)，7.73 (m，2H)，7.44 (m， 98583.doc -Ill - 200536849
酸（S) -氛泮- 3_ 基醯胺 2H)，7.12 (br，2H)，4.31 (s，1H)， 3.16 (m，4H)，2.00 (m，1H)，1.82 (m, 4H)，1.60 (m，1H) 73 5-(3,4-二氯-苯基）-2-脈基-噻吩-3-羧酸 (S)-六鼠°比°定-3-基醯胺 413 10.96 (s，1H)，9.30 (s，1H)，9.19 (s，1H)，8.43 (d，1H)，8.18 (s， 1H)，7.79 (s，1H)，7.63 (d，1H)， 7.51 (d，1H)，7.10 (br，2H)，4.24 (s，1H)，3.29 (d，1H)，3.13 (d， 1H)，2.94 (m，2H)，1.92 (d，2H)， 1.70 (m，2H) 74 5-(4-三氟甲 基-苯基）-2-脈 基-噻吩-3-羧 酸（S) -氮泮- 3-基醯胺 427 10.95 (s，1H)，9.03 (s，1H)，8.90 (s，1H)，8.38 (s，2H)，8_27 (d， 1H)，8.04 (s，1H)，7.98 (d，2H)， 7.76 (s，2H)，7.69 (d，2H)，7.12 (s，2H)，4.31 (s，1H)，3.16 (m， 4H)，1.98 (m，1H)，1.84 (m，4H)， 1.57 (m，1H) 75 5-(1Η-吡咯-3-基）-2 -脈基-0塞 吩-3-羧酸（S)-氮泮-3_基醯 胺 348 10.92 (s，1H)，10.78 (s，1H)， 8_85 (br s，2H)，8.01 (d，1H)， 7.22 (s，1H)，6.95 (s，2H)，6.90 (br s，2H)，6.23 (s，1H)，4.27 (m， 1H)，3.34 (m，1H)，3.18 (m，3H)， 1.96 (m，1H)，1.82 (m，4H), 1.58 (m，1H) 98583.doc -112- 200536849
76 5-(3-三氟甲 基-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S) -氣泮-3_ 基醯胺 427 10.95 (s，1H)，9.19 (s，1H), 9·00 (s，1Η)，8·41 (s，1Η)，8.30 (d， 1H)，8.07 (m，2H)，7·60 (m，2H)， 7.11 (s，2H)，4·32 (s，1H)，3.16 (m，4H)，1.99 (m，1H)，1.84 (m， 4H)，1.60 (m，1H) 77 5-(2,4-二氟- 395 10.94 (s，1H)，9.02 (s，1H)，8·87 苯基）-2-脈基- (s，1H)，8.25 (d，1H)，7.83 (s， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.71 (m，1H)，7.39 (t，1H)， (S) -氮泮-3-基 7.20 (t，1H)，7.06 (s，2H)，4·28 醯胺 (s，1H)，3.17 (m，4H)，1.97 (m， 1H)，1.81 (m，4H)，1.58 (m，1H) 78 5-(4- 丙基 428 0.58 (m, 2H)，0.68 (m，2H)，1_70 胺甲醯基-苯 (m, 2H)，1.92 (m，2H)，2·95 (m， 基）-2 -脈基-嗟 2H)，3.15 (d，1H)，3·31 (d，1H)， 吩-3-羧酸（S)- 4.25 (m，1H)，7.09 (s，1H)，7.61 六鐵i ^比°定-3 - (d/m，3H)，7.86 (d，2H)，8.19 (s， 基醯胺 1H)，8.46 (m，2H)，9.19 (s，1H)， 9.37 (s，1H)，10.97 (s，1H) 79 5-(3-三氟甲 413 1.62 (m，2H)，1.86 (d，2H)，2.85 基-苯基）-2-腺 (m，2H)，3.11 (d，1H)，3.30 (m， 基-嗟吩-3 -魏 1H)，4·14 (s，1H)，7.03 (s，2H)， 酸（S)-六鼠〇比 7.55 (m, 2H)，7.76 (m，2H)，8.04 啶-3-基醯胺 (s，1H)，8.26 (d，1H)，9.00 (d， 98583.doc -113 - 200536849 2H)，10.89 (s，1H) 80 5-(2-氯-苯 基）-2 -脈基-嗟 吩_3_羧酸（S)-六氫吼0定-3-基醯胺 379 10.96 (s，1H)，9.21 (s，1H)，9.14 (s，1H)，8·36 (d，1H)，7.83 (s， 1H)，7.62 (d，1H)，7.54 (d，1H)， 7.36 (m，2H)，7.05 (br，2H)，4.22 (s，1H)，3·28 (d，1H)，3.17 (d， 1H)，2.89 (m，2H)，1·89 (d，2H)， 1.64 (m，2H) 81 5-[3-(六鼠0比 。定-1-魏基）-苯 基]-2 -脈基-σ塞 吩-3_羧酸（S)-六鼠0比唆-3 -基醯胺 456 1.43 (m，5H)，1.59 (m，7H)，2_40 (m，2H)，2.82 (d，1H)，3.03 (d， 1H)，3.31 (s，1H)，3.60 (s，1H)， 3.82 (m，1H)，7.01 (s，2H)，7.20 (d，1H)，7.44 (t，1H)，7.56 (m， 2H)，7.86 (d，1H)，7.92 (s，1H) 82 5-(3-氟基-4-甲氧基-苯 基）-2 -脈基-售 吩-3-羧酸（8)-氣泮-3 -基酿 胺 407 10.87 (s，1H)，9.41 (s，1H)，9.14 (s，1H)，8.33 (d，1H)，7.87 (s， 1H)，7.80 (m，1H)，7.41 (d，1H)， 7.29 (d，1H)，7.19 (t，1H)，7.02 (s，2H)，4·33 (s，1H)，3.85 (s， 3H)，3.17 (m，4H)，1.97 (m，1H)， 1.84 (m，4H)，1.57 (m，1H) 83 5-(4-二甲基 胺基-苯基）-2_ 脲基-噻吩-3- 388 1.68 (m，2H)，1.91 (d，2H)，2.93 (s/m，8H)，3·18 (d，1H)，3.31 (d， 1H)，4.19 (m，1H)，6.95 (m，3H)， 98583.doc -114- 200536849
羧酸（S)-六氫 °比σ定-3 -基醢 胺 7·45 (d，2H)，7·72 (s，1H)，8.23 (d，1Η)，8.95 (s，1Η)，9·06 (s， 1H)，10.87 (s，1H) 84 5-(4-甲烷磺 438 1.69 (m，2H)，1.91 (m，2H)，2.96 醯基胺基-苯 (t，s，5H)，3_14 (d，1H)，3.30 (d， 基）-2_脈基嗟 1H)，4.23 (m，1H)，7.03 (s，1H)， 吩-3-羧酸（S)· 7.23 (d，2H)，7.54 (d，2H)，7.96 六氫σ比唆-3- (s，1H)，8.40 (d，1H)，9.12 (s, 基醯胺 1H)，9.32 (s，1H)，9.85 (s，1H)， 10.91 (s，1H) 85 5-(3,4,5-三氟- 399 10.92 (s，1H)，9.09 (s，1H)，8.98 苯基）-2-脲基- (s，1H)，8.49 (s，1H)，8.29 (d， 噻吩-3-羧酸 1H)，8.11 (s，1H)，7.59 (t，1H)， (S)-六氫啦唆- 7·47 (t，2H)，7.11 (s，2H)，4.19 3-基醯胺 (s，1H)，3.28 (d, 1H)，3.17 (d， 1H)，2_95 (m，2H)，1.93 (d，2H)， 1.65 (m，2H) 86 5-(4-苄氧基- 469 10.86 (s，1H)，9.09 (br s，1H)， 3-氟-苯基）-2- 8.98 (br s，1H)，8·22 (d, 1H)， 脈基-11塞吩-3 - 7·87 (s，1H)，7.47-7.24 (m，8H)， 羧酸（S)-六氫 7.02 (br s，2H)，5.19 (s，2H)， 吡啶-3-基醯 4.17 (m，1H)，3.20-2.92 (m，4H)， 胺 1.91-1.60 (m? 4H) 98583.doc -115- 200536849 87 5 - (3，5 -二鼠-苯基）-2-脈基_ 噻吩-3-羧酸 (S) -氮泮·3·基 醯胺 427 10.97 (s，1H)，9.62 (s，1H)，9_41 (s，1H)，8·49 (d，1H)，8.23 (s， 1H)，7.57 (s，2H)，7·46 (s，1H)， 4.36 (s，1H)，3.16 (m，4H)，1.98 (m，1H)，1.87 (m，4H)，1.62 (m， 1H) 88 5-(2,4-二曱氧 基-苯基）-2-脈 基-嗟吩-3 -魏 酸（S) -氮泮-3-基醯胺 419 10.82 (s，1H)，9.07 (s，1H)，8.90 (s，1H)，8.17 (d，1H)，7.65 (s， 1H)，7.51 (d，1H)，7.13 (t，2H)， 6.91 (s，2H)，6·67 (s5 1H)5 6.62 (d，1H)，4.29 (s，1H)，3·87 (s， 3H)，3-80 (s，3H)，3.16 (m, 4H)， 1.98 (m，1H)，1.82 (m，4H)， 1·60 (m，1H) 89 5-(3,4-二氟^ 苯基）-2-脲基-噻吩-3-羧酸 (S) -氣泮-3-基 醯胺 395 10.91 (s，1H)，9.45 (s，1H)，9.19 (s，1H)，8.40 (d，1H)，8.03 (s， 1H)，，7·60 (m，1H)，7.49 (t，1H)， 7.37 (d，1H)，7.09 (s，2H)，4.36 (s，1H)，3.17 (m，4H)，1.98 (m， 1H)，1.86 (m，4H)，1_60 (m，1H) 90 5-(3,4-二氯-笨基）-2-脈基_ 噻吩-3•羧酸 427 10.95 (s，1H)，8.97 (s，1H)，8.86 (s，1H)，8.39 (s，2H)，8.17 (d， 1H)，7.94 (d，2H)，7.75 (m，2H)， 98583.doc -116- 200536849
(S) -鼠泮-3-基 醯胺 7.62 (m，2H)，7.52 (d，1H)，7·11 (br，2Η)，4.27 (s，1Η)，3.16 (m， 4H)，1.97 (m，1H)，1.83 (m，4H)， 1.59 (m，1H) 91 5-(2,4-二氯- 413 10.95 (s，1H)，9.00 (s，2H)，8.31 苯基）-2-脈基- (d，1H)，7.82 (s，1H)，7.74 (s， 噻吩-3-羧酸 1H)，7.62 (d，1H)，7.52 (d，1H)， (S)-六氫σ比唆 7.08 (br，2H)，4.19 (s，1H)，3.28 -3 -基酿胺 (d，1H)，3.17 (d，1H)，2.86 (m， 2H)，1·93 (d，2H)，1.68 (m，2H) 92 5-(3,5-二就基· 411 10.95 (s，1H)，9.36 (s，1H)，9.19 4-甲氧基-苯 (s，1H)，8.47 (d，1H)，8.28 (s， 基）-2 -腺基-。塞 1H)，7.46 (d，1H)，7.23 (t，1H)， 吩-3-羧酸（S)- 7.03 (br，2H)，4.24 (s，1H)，3.81 六鼠°比^定-3 - (s，3H)，3.29 (d，1H)，3.13 (d， 基醯胺 1H)，2.95 (m，2H)，1.92 (d，2H)， 1.70 (m，2H) 93 5_(4_节氧基_ 469 10.90 (s，1H)，9.08 (br s，1H)，8.99 2-氟-苯基）-2- (br s，1H)，7.81 (s，1H)，7.59 (t， 脈基-11塞吩-3 - 1H)，7.47-7.34 (m, 5H)，7.05 (d， 羧酸（S)-六氫 1H)，6.93 (d，1H)，6.90-7.00 (br s， 吡啶-3-基醯 2H)，5.14 (s，2H)，4.17 (m，1H)， 胺 3.44 (d，2H)，2.87 (br s，2H)， 1.80-1.60 (m，4H) 98583.doc -117- 200536849
94 5-(5-氣基-2-甲氧基-苯 基）-2 -脈基-嗟 吩-3-竣酸〇 鼠泮-3 -基酿 胺 423 10.87 (s，1H)，9.00 (s，1H)，8.85 (s，1H)，8.18 (d，1H)，7.90 (s， 1H)，7.66 (s，1H)，7.42 (m，1H)， 7.28 (m，1H)，7.16 (d，1H)，6·98 (m，2H)，4.27 (s，1H)，3.90 (s， 3H)，3.16 (m，4H)，1.98 (m，1H)， 1.85 (m，4H)，1.57 (m，1H) 95 5-(2,5-二甲氧 基-苯基）-2 -脈 基-噻吩-3-羧 酸（S) -氣泮- 3-基醯胺 419 10.87 (s，1H)，9.37 (s，1H)，9.04 (s，1H)，8.35 (d，1H)，7.98 (s， 1H)，7.26 (s，1H)，7.11 (s，1H)， 7.04 (d，2H)，6.93 (d，2H)，6.85 (d，2H)，4.33 (s，1H)，3.82 (s， 3H)，3.70 (s，3H)，3.18 (m，4H)， 2_03 (m，1H)，1_83 (m，4H)，1.59 (m，1H) 96 5-(4-胺基-3· 氟-苯基）-2-脈 基-σ塞吩—3 -魏 酸（S)-六氫ϋ比 啶_3_基醯胺 378 10.85 (s，1H)，9.18 (s，1H)，9.04 (s，1H)，8.26 (d，1H)，7·79 (s， 1H)，7.26 (d，1H)，7.13 (d，1H)， 7.00 (br，2H)，6.90 (t，1H)，4.19 (s，1H)，3.29 (d，1H)，3·17 (d， 1H)，2.94 (m，2H)，1.92 (d，2H)， 1.68 (m，2H) 97 5-(5-說基-2- 甲氧基-苯 407 10.87 (s，1H)，9.31 (s，1H)，9.07 (s，1H)，8.29 (d，1H)，8.00 (s， 98583.doc -118- 200536849
基）-2 -脈基-嗟 吩-3_羧酸（8)-氣泮-3 -基酸 胺 1Η)，7.51 (d，1Η)，7.10 (m，3Η)， 6·96 (m，1H)，4.34 (s，1H)，3·88 (s，3H)，3·17 (m，4H)，2.95 (m， 1H)，1.91 (m，4H)，1.65 (m，1H) 98 5 - (3 -異丙基- 401 10.91 (s，1H)，9.19 (s，1H)，9.04 笨基）-2-脈基- (s，1H)，8.29 (d，1H)，8.00 (s， 嗟吩-3-叛酸 1H)，7.87 (s，1H)，7.67 (s，1H)， (S) -氮泮-3-基 7·57 (d，1H)，7.29 (m，3H)，7.04 醯胺 (s，2H)，4.31 (s，1H)，3_19 (m， 4H)，2.89 (m，1H)，2.00 (m，1H)， 1·84 (m，4H)，1·56 (m，1H)，1.22 (q，6H) 99 5-(2,3,4-三甲 435 10.04 (s，1H)，9·37 (s，1H)，9.28 氧基-苯基）-2- (s，1H)，8·06 (d，1H)，7·81 (d， 脈基-σ塞吩-3 - 1H)，7.06 (d，1H)，6.90 (d，2H)， 羧酸（S)-六氫 4_22 (s，1H)，3·84 (s，3H)，3_78 °比σ定-3-基醢 (s，3H)，3.68 (s，3H)，3.32 (d， 胺 1H)5 3.17 (d，1H)，2.83 (m，2H)， 1.89 (d，2H)，1.64 (m，2H) 100 5-(5-氯基-2- 409 10.91 (s，1H)，9.21 (s，1H)，9.19 甲氧基-苯 (s，1H)，8·34 (d，1H)，8.04 (s， 基）-2 -脈基-嘆 1H)，7·72 (s，1H)，7·30 (d，1H)， 吩-3_羧酸（8)- 7.12 (d，1H)，6·98 (br，2H)，4.21 六鼠11比σ定-3 - (s，1H)，3.90 (s，3H)，3.29 (d， 98583.doc -119- 200536849 基醯胺 1H)，3.15 (d，1H)，2·91 (m，2H)， 1·91 (d，2H)，1.68 (m，2H) 101 5-(2-苄氧基-4-氣苯基）-2 -脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S)-六氫。比 淀-3 -基醯胺 469 10.78 (s，1Η)，8.72 (br s，2Η)， 8_03 (d，1H)，7.64-7.48 (m，5H)， 7.41-7.28 (m，3H)，7.13 (dd， 1H)， 6.95 (br s， 2H)， 6.88 (dt，lH)，5.28 (s，2H)，4·11 (m， 1H)，3.34-3.24 (m，1H)，2.83 (m， 2H)，1.90-1.58 (m，5H) 102 5-(2,3,5-三氯-苯基）-2-腺基_ 噻吩-3-羧酸 (S) -氮泮-3-基 醯胺 463 10.97 (s，1H)，9.15 (s，1H)，8.97 (s，1H)，8.29 (d，1H)，7.86 (d， 2H)，7.67 (s，1H)，7.59 (m，1H)， 7.10 (s，2H)，4·31 (s，1H)，3.16 (m，4H)，1.99 (m，1H)，1.82 (m, 4H)，1.59 (m，1H) 103 5-(4-氟基-3-羥曱基-苯 基）-2 -腺基-嘆 吩-3-羧酸（S)-六氮°比咬-3 -基醯胺 393 10.90 (s，1H)，9.15 (m，2H)，8.33 (d，1H)，7.88 (s5 1H)，7.63 (m， 1H)，7.50 (m，1H)，7.18 (t，1H)， 7.04 (br s，2H)，5.40 (br s，1H)， 4.56 (s，2H)，4.18 (br s，1H)， 3.28 (m，2H)，2.91 (m，2H)， 1.92-1.60 (m, 4H) 104 5-(4-氣-苯 基）-3 -脈基-嗟 吩-2-羧酸（S)- 370 9.82 (s，1H)，8.98 (br s，1H)， 8·32 (s，1H)，8.19 (d，1H)，7.82 (d，2H)，7.76 (d，2H)，6.62 (br s， 98583.doc -120- 200536849
六鼠°比σ定-3 -基醯胺 1Η)，4.18 (m，1Η)，3·18 (m，2Η)， 2.78 (m，2H)，1.89-1.42 (m，4H) 105 5-(3-胺甲醯 388 9·89 (s，1H)，9.00 (br s，2H)， 基-苯基）-3-脈 8.28 (s，1H)，8.15 (m，3H)，7.51 基-噻吩-2-羧 (m，2H)，6.68 (br s，1H)，4·18 酸（S)-六氫〇比 (m, 1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m， 啶-3-基醯胺 2H), 1.87-1.50 (m, 4H) 106 5-(4-胺甲醯 388 9.89 (s，1H)，9.18 (br s，2H)， 基-笨基）-3-脈 8.28 (s，1H)，8.19 (d，1H)，7.92 基-噻吩-2-羧 (d，2H)，7.68 (d，2H)，7.42 (br s， 酸（S)-六氫吼 2H)，6.62 (br s，1H)，4.18 (m， 啶-3-基醯胺 1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)， 1.87-1.50 (m，4H) 107 5-[4-(六鼠吼 456 9.89 (s，1H)，9·18 (br s，2H)， 咬-1-幾基）-苯 8.18 (s，1H)，8.09 (d，1H)，7.56 基]-3 -脈基-嗟 (d，2H)，7.39 (d，2H)，6.62 (br s， 吩-2-羧酸（S)- 1H)，4.18 (m，1H)，3.18 (m，6H)， 六鼠σ比咬-3 - 2.78 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1.65- 基醯胺 1.28 (m，8H) 108 5-(3-胺基甲 374 1.54-1.74 (m，2H)，1.81-1.93 (m， 基-苯基）-3 _脈 2H)，2.73-2.97 (m, 2H)? 3.19- 基-噻吩-2-羧 3.35 (m，2H)，3.40-3.49 (m，1H)， 酸（S)-六氫σ比 4.10-4.15 (m，2H)，6·69 (s，1H)， 唆-3 -基酿胺 7.08-7.29 (m，1H)，7.38-7.65 (m， 98583.doc • 121 - 200536849
3H)，8.13 (d，J=7.72 Hz，1H)， 8.26 (s，2H)，8.34 (s，1H)，8·85 (s，2H)，9.96 (s，1H) 109 5-(3-二甲基 胺甲醯基-苯 基）-3 -脈基-嗟 吩-2-羧酸（S)-六氮17比唆-3 -基醯胺 416 9.89 (s，1H)，8.98 (br s，2H)， 8·20 (s，1H)，8.09 (d，1H)，7.60 (d，1H)，7.52 (s，1H)，7.48 (t， 1H)，7.35 (d，1H)，6.62 (br s， 1H)，4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)， 2.78 (m，8H)，1.89-1.42 (m，4H) 110 5-(3,4-二氟-苯基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸 (S)-六氫σ比唆 -3-基醯胺 381 1.46-1.65 (m，2H)，1.75-1.90 (m， 2H)，2.69-2.89 (m? 2H)5 3.12-3.27 (m，2H)，3.95-4.15 (m，1H)， 6.63 (s，1H)，7.36-7.56 (m，2H)， 7.66 (ddd，J=11.635 7.68, 1.98 Hz，1H)，8.07 (d，J=7.54 Hz， 1H)，8.19 (s，1H)，8.64 (s，2H)， 9.86 (s, 1H) 111 5-(4-氟-苯 基）-3-脲基-噻 吩-2-羧酸（S)-六 氮 °比 。定 - 3 · 基醯胺 363 1.53-1.68 (m，J = 9.61 Hz，2H)， 1.88 (s，2H)，2.67-3.00 (m，2H)， 3.07-3.48 (m，2H)，4.05-4.28 (m， 1H)，6.68 (s，2H)，7.19-7.44 (m， 2H)，7.56-7.76 (m，2H)，8.08 (d， J=7.54 Hz，1H)，8.22 (s，1H)， 8·73 (s，2H)，9.94 (s，1H) 98583.doc -122- 200536849
112 5-(4-氰甲基- 384 9.89 (s，1H)，9.18 (br s， 2H)， 苯基）-3 -脈基- 8.22 (s，1H)，8.15 (d，1H)， 7.61 噻吩-2-羧酸 (d，2H)，7.39 (d，2H), 6.68 1 〔br s， (S)-六氫σ比唆 1H)， 4.18 (m，1H)，4.06 (s， 2H)， -3-基醯胺 3.18 (m，2H)，2.78 (m， 2H)， 1.87-1.50 (m? 4H) 113 5 -σ夫喃-3 -基- 335 1.39- 1.60 (m，1H)，1.66-2.01 (m， 3 -脈基-111塞吩- 3H)， 2.62-2.98 (m，2H)， 3.07- 2-羧酸（S)-六 3.34 (m，2H)，3.96-4.13 (m， 1H)， 氮ϋ比咬-3 -基 6.59 (s，1H)，6.74 (dd，卜1.79, 酸胺 0.85 Hz，1H)，6.91 (dd，J= 1.88, 0.94 Hz，1H)，7.02 (s，1H)， 7.13 (s，1H)，7.93 (d，J=7.72 Hz， 1H)， 7.97 (s，1H)，9.88 (s，1H) 114 5-(3-氯-苯 379 1.44-1.71 (m，2H)，1.72-1.91 (m， 基）-3 -脈基-。塞 2H)， 2.70-2.87 (m， 2H)， 吩-2-羧酸（S)- 3.08· _3.28 (m，2H)，3.92-4.29 (m， 六鼠°比0定-3 - 1H)， 6.65 (s，1H)，7_62 (t，J: = 7.91 基醯胺 Hz， 1H)，7.81 (d，J = 7.54 Hz, 1H)， 7.88 (d，J=7.54 Hz， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.07-8.14 (m， J=7.72 Hz，1H)，8.30 (s， 1H)， 8.58 (s，2H)，9.85 (s，1H) 98583.doc -123 - 200536849
115 5-(3-氮-苯 基）-3 -脈基-σ塞 吩-2-羧酸（S)-六 鼠 0比 咬 - 3 -基醯胺 370 1.43-1.66 (m，2Η)，1.76-1.87 (m， 2H)，2.62-2.88 (m，2H)，3.20 (dd，J = 24.96? 11.96 Hz，4H)， 3·91·4·25 (m，1H)，6.64 (s，1H)， 7.40-7.47 (m，2H)，7.54 (s，1H)， 7.56-7.67 (m， 1H)， 8.06 (d， J=7.72 Hz，2H)，8.43-8.76 (m， 2H)，9·86 (s，1H) 116 5-(4-甲氧基- 375 1.47-1.73 (m，2H)，1.80-1.98 (m， 苯基）-3-脈基- 2H)，2.73-2.99 (m5 2H), 3.18- 噻吩-2-羧酸 3.34 (m，2H)，3.74-3.87 (m，3H)， (S)-六氮11比σ定· 3.81 (s，3H)，4.03-4.26 (m，1H)， 3-基醯胺 6.66(dd，lH)，7.04(d，J = 7.00 Hz，2H)，7·57 (d5 J=7.00 Hz， 2H)，7.73 (d，J=8.67 Hz，1H)， 8_01 (d，J = 7.72 Hz，1H)，8.15 (s， 1H)，8.67 (s，2H)，9.96 (s，1H) 117 5 - (3 -六氮111比 428 9.92 (s，1H)，8.92 (br s，2H)， σ定-1 ·基-苯 8.24 (s， 1H)，8.18 (d， 1H)， 基）-3 -脈基-嗟 7.65-7.20 (m，4H)，6.62 (br s， 吩-2-羧酸（S)- 1H)，4.18 (m, 1H)，3·18 (m，6H)， 六氫σ比淀-3- 2.78 (m5 2H)? 1.87-1.42 (m? 10H) 基醯胺 98583.doc -124- 200536849
118 5-(4-甲基胺 402 9·89 (s，1Η)，8·95 (br s，2Η)， 甲醯基-苯 8.50 (q，1H)，8.25 (s，1H)，8·12 基）-3 -脈基-嗟 (d，1H)，7.82 (d，2H)，7.62 (d， 吩-2-羧酸（S)- 2H)，6.62 (br s，1H)，4.18 (m， 六氣°比0定-3 - 1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H), 基醯胺 2.72 (d5 3H), 1.89-1.42 (m? 4H) 119 5-(3,4-二甲氧 405 9.98 (s，1H), 9.12 (br s，2H)， 基-苯基）-3 -脈 8.10 (s，1H)，8.01 (d，1H)，7.15 基-嗟吩-2 -魏 (d，1H)，7.08 (s5 1H)，7.02 (d， 酸（S)-六氫°比 1H)，6.62 (br s，1H)，4.12 (m， 啶-3-基醯胺 1H)，3.85 (s，3H)，3.82 (s，3H)， 3.18 (m，2H)，2.75 (m，2H)， 1.89-1.42 (m5 4H) 120 5-(3-甲烷磺 423 9.95 (s，1H)，9.12 (br s，2H)， 醢基-苯基）-3 _ 8.28 (s，1H)，8.15 (d，1H)，8.08 腺基-σ塞吩-2 - (d，1H)，7.90 (d，1H)，7.57 (t， 羧酸（S)-六氫 1H)，6.68 (br s，1H)，4.18 (m， °比σ定-3 -基酸 1H)，3.18 (m，5H)，2.78 (m，2H)， 胺 1.87-1.50 (m, 4H) 121 5 - (3 -六氣外匕 442 1.22-2.08 (m，4H)，2.79-3.07 (m， 唆-1 -基甲基_ 6H)，3.13-3.70 (m? 2H)3 4.03- 苯基）-3 -脈基_ 4.94 (m，3H)，7.28 (s，1H)，7.45 噻吩-2-羧酸 (s，1H)，7.48-7.61 (m，2H)，7.68 (S)-六鼠0比σ定- (d，J = 7.35 Hz， 1H)，7.91 (d， 98583.doc -125- 200536849 3-基醯胺 J = 8.00 Ηζ，1Η)，8·15 (d，J=7.72 Hz，1H)，8·36 (s，1H) 122 5-(4-二甲基 胺甲醯基-苯 基）-3 -脈基-ϋ塞 吩-2-羧酸（S)-六鼠°比唆· 3 -基醯胺 416 9.89 (s，1H)，9.18 (br s，2H)， 8·28 (s，1H)5 8.19 (d，1H)，7.62 (d，2H)，7.48 (d，2H)，4.18 (m， 1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，8H)， 1.87-1.50 (m? 4H) 123 5_(3_羥-苯 基）-3 -脈基-嗟 吩-2-羧酸（S)-六鼠°比唆-3 -基醯胺 361 9.96 (s，1H)，9.18 (br s，2H)， 8.18 (s，1H)，8.10 (d，1H)，7.24 (t，1H)，7·03 (m，2H)，6·78 (d， 1H)，6.62 (br s，1H)，4.12 (m， 1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)， 1.89-1.42 (m, 4H) 124 5-(3-胺基-苯 基）-3 -腺基-嗟 吩-2-羧酸（S)-六鼠0比σ定-3 -基醯胺 360 9.89 (s，1H)，8.98 (br s，2H)， 8.16 (s， 1H)，8.09 (d， 1H)， 7.36-7.22 (m, 3H)，6·98 (d，1H)， 6.62 (br s，1H)，4.18 (m，1H)， 3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)， 1.87-1.42 (m，4H) 125 5-(3-羥甲基-苯基）-3-脈基-嘆吩-2-羧酸 (S)-六氮σ比唆-3-基醯胺 375 9.89 (s，1H)，8·95 (br s，2H)， 8.20 (s，1H)，8.05 (d，1H)，7.65 (br s，1H)，7.60 (s，1H)，7.48 (d， 1H)，7.38 (t，1H)，7.22 (d，1H)， 6.62 (br s，1H)，4.50 (s，2H)， 98583.doc -126- 200536849 4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)，1.89-1.42 (m，4H) 126 5-(2,3-二氣-苯基）-3-脲基-噻吩-2-羧酸 (S)-六氮11比唆_ 3-基醯胺 381 9.89 (s，1H)，9.02 (br s，2H)， 8.35 (s， 1H)，8.20 (d， 1H)， 7.68-7.20 (m，3H)，6.68 (br s， 1H)，4·15 (m，1H)，3.18 (m，2H)， 2.80 (m，2H)，1.89-1.50 (m，4H) 127 5-(3-氯基-4· 氣-苯基）-3-脈 基-σ塞吩-2 -叛 酸（S)-六氫〇比 啶-3-基醯胺 397 1.55-1.74 (m，2H)，1.80-1.98 (m， 2H)? 2.76-2.97 (m3 2H)? 3.18-3.33 (m，2H)，3·99_4·27 (m，1H)， 6.53-6.89 (m， 1H)， 7.52 (t， J=8.85 Hz， 1H)， 7.64(ddd， J=8.62, 4.57, 2·26 Hz，1H)，7.83 (dd，J=6.97，2·26 Hz，1H)，8.12 (d，J = 7.72 Hz，1H)，8.26 (s，1H)， 8.75 (s，2H)，9.92 (s，1H) 128 5-(4-氰甲基-苯基）-3-脈基-噻吩-2-羧酸 (S) -氮泮-3 -基 醯胺 398 1·06_1·97 (m，6H)，3.00-3.35 (m， 4H)，4.10 (s，2H)，4.23-4.41 (m， 1H)，7.46 (d，2H)，7.67 (d， J=8.29 Hz，2H)，7.81 (d，1H)， 8.07 (d，1H)，8.27 (s，1H)，8.69 (s，1H) 129 5-(2,4-二氟-苯基）-3 -脈基- 381 9·89 (s，1H)，8.90 (br s，2H)， 8.32 (s，1H)，8.17 (d，1H)，7.78 98583.doc -127- 200536849
嗟吩-2-羧酸 (S)-六氫σ比淀 -3 -基目&胺 (q，1H)，7.48 (t，1H)，7.22 (t， 1H)，6·68 (br s，1H)，4.18 (m， 1H)，3.18 (m，2H)，2_78 (m，2H)， 1.89-1.42 (m，4H) 130 5 - (3 -六鼠口比 443 1.45-1.67 (m，2H)，1-71-1.91 (m， 畊-1-基甲苯 2H)? 2.64-3.01 (m? 2H)? 3.06-3.35 基）-3_脲基-噻 (m，2H)，3.70-4.69 (m，5H)，7.02· 吩-2-羧酸（S)- 7.14 (m，1H)，7.20-7.78 (m，5H)， 六鼠11比唆_ 3 _ 8.05 (d，J=7.72 Hz，1H) 基醯胺 131 5-[4-(2-二曱 459 9.96 (s，1H)，9.05 (br s，2H)， 基胺基-乙基 8.91 (t，1H)，8.36 (s，1H)，8.21 胺曱醯基）-苯 (d，1H)，8.02 (d，2H)，7.77 (d， 基]-3-脲基-噻 2H)，6.73 (br s，1H)，4.18 (m， 吩-2-羧酸（S)- 1H)，3.65 (m，2H)，3.27 (m，4H)， 六鼠17比唆-3 - 2.83 (m，8H)，1.87 (m，2H)，1.66 基醯胺 (m，2H) 132 5-(4-甲氧基 389 9.89 (s，1H)，8.88 (br s，2H)， 曱基-苯基）-3- 8.20 (s，1H)，8.09 (d，1H)，7·50 脲基-噻吩-2- (m，2H)，7.32 (m，1H)，7.28 (d， 羧酸（S)-六氫 1H)，6·62 (br s，1H)，4.40 (s， 吡啶-3-基醯 2H)，4.18 (m，1H)，3·25 (s，3H)， 胺 3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)， 1.89-1.42 (m，4H) 98583.doc -128- 200536849 133 5-(3-甲烷磺 醯基胺基-苯 基）-3 -脈基-嗟 吩-2-羧酸（S)-六氮°比唆-3 -基醯胺 438 9.89 (s，1H)，8.82 (br s，2H)， 8.16 (s，1H)，8.09 (d，1H)，7·42 (s, 1Η)，7.32 (m，2Η)，7.12 (d， 1H)，6.62 (br s，1H)，4.18 (m， 1H)，3.18 (m，2H)，2.95 (s，3H)· 2.78 (m，2H)，1.87-1.42 (m，4H) 134 5-(4-二甲基 胺曱磺基-苯 基）-3 -脈基-σ塞 吩-2-羧酸（8)-氣泮-3 -基酿 胺 430 1.14-2.16 (m，6H)，2.80-3.03 (m， 7H)，3.12-3.58(m，2H)，4.01- 4.31 (m，1H)，4.41-4.68 (m，1H)， 7.50 (d，2H)，7.69 (d，J = 8.29 Hz， 1H)，7.83 (d，1H)，8.13 (d，1H)， 8.32 (s，1H)，8.70 (s，1H) 135 3-[5-((S)-六 氮σ比咬-3 -基 胺甲醯基）-4-腺基-苯硫-2-基]-苯曱酸 389 9.89 (s，1H)，9.04 (br s，2H)， 8.35 (s，1H)，8.12 (m，2H)，7.82 (m，2H)，7.52 (t，1H)，6.62 (br s， 1H)，4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)， 2.78 (m，2H)，1.89-1.42 (m，4H) 136 5-(3-胺基-苯 基）-3 -脈基-嗟 吩-2-羧酸（S)- 氮泮-3-基醯 胺 374 1.19-2.06 (m，6H)，2.95-3.45 (m， 4H)，4.21 (s，1H)，6.53-7.37 (m, 4H)，8.01 (s，1H)，8·69 (s，1H)， 9.92 (s，1H) 98583.doc -129- 200536849
137 5 _ (3 -乙酷基 胺基-苯基）-3 _ 脈基-17塞吩-2 _ 羧酸（S)-六氫 °比σ定-3 -基醯 胺 402 10.08 (s，1H)，9.89 (s，1H)，8.88 (br s，2H)，8·20 (s，1H)，8.09 (d， 1H)，8.04 (s，1H)，7.42 (d，1H)， 7.30 (t，1H)，7·22 (d，1H)，6.62 (br s，1H)，4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m，2H)，2.04 (s， 3H)，1·89-1·42 (m，4H) 138 5-(2-氟-苯 363 1.47-1.75 (m，1H)，1.74-2.21 (m， 基）-3 -脈基-。塞 3H)，2.77-3.05 (m5 1H)5 3.11- 吩-2-羧酸（S)- 3.36 (m，2H)，3.79-4.58 (m， 六鼠11比嗓-3 - J=78.93 Hz，2H)，6·69 (s，1H)， 基醯胺 7.10 (s，1H)，7_22-7·57 (m，3H)， 7.70-7.86 (m，1H)，7.84-8.02 (m， 1H)，8.15 (d，J=7.54 Hz, 1H)， 8·66 (s，2H)，9.95 (s，1H) 139 5-[4-(乙酸基 416 9_97 (s，1H)，8.77 (br s，2H)， 胺基-甲基）- 8.42 (t，1H)，8.24 (s，1H)，8_09 苯基]-3 -脈基_ (d，1H)，7.61 (d，2H)，7.33 (d， 噻吩-2-羧酸 2H)，6.68 (br s，1H)，4.26 (d， (S)-六氫°比咬- 2H)，4.13 (m，1H)，3.25 (m，2H)， 3-基醯胺 2.84 (m，2H)，1.87 (m, 5H)，1.62 (m，2H) 140 5-[3-(甲烷磺 452 9.98 (s，1H)，8.84 (br s5 2H)? 醯基胺基-甲 8.30 (s，1H)，8.14 (d，1H)，7.66 98583.doc -130- 200536849
基）-苯基]-3-脈基-σ塞吩-2-叛酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 (d，2H)，7_55 (d，1H)，7.46 (t， 1H)，7.38 (d，1H)，6_70 (br s， 2H)? 4.23 (d? 2H)? 4.15 (d, 1H)? 3.19 (m，2H)，2.91 (s，3H)，2·85 (d, 2H)，1·87 (m，2H)，1·63 (m， 2H) 141 5-[3-(乙醯基 416 9.98 (s，1H)，8_97 (br s，2H)， 胺基-甲基）- 8.47 (t，1H)，8.13 (d，1H)，7·53 苯基]-3 -脈基- (d，2H)，7.43 (t，1H)，7.30 (d， 噻吩-2-羧酸 1H)，6.64 (br s，1H)，4.29 (d， (S)-六氮α比咬· 2H)，4.14 (m，1H)，3.27 (m，2H)， 3-基醯胺 2·84 (m，3H)，1.89 (s, 3H)，1.87 (m，2H)，1.63 (m，2H) 142 5-[4-(曱烷磺 452 9.97 (s，1H)，8.80 (br s，2H)， 酸基胺基-甲 8.26 (s，1H)，8.10 (d，1H)，7.62 基）-苯基]-3_ (d，3H)，7.46 (d，2H)，6.71 (br s， 脈基-σ塞吩-2 _ 2H)，4.20 (m，3H)，3.17 (m，2H)， 魏酸（S)-六氫 2.91 (s，3H)，2.82 (d，2H)，1.87 °比唆-3 -基醯 (m，2H)，1.62 (m，2H) 胺 143 5-(3-甲氧基- 375 9.89 (s，1H)，8.92 (br s，2H)， 苯基）-3-脈基- 8.15 (s，1H)，8.04 (d，1H)，7.28 噻吩-2-羧酸 (d，1H)，7.20 (d，1H)，7.02 (s， (S)-六氣0比咬- 1H)，6_89 (t，1H)，6.62 (br s， 98583.doc -131 - 200536849
3 -基驢胺 1Η)，4·12 (m，1Η)，3.82 (s，3Η)， 3.18 (m，2H)，2.75 (m，2H)， 1.89-1.42 (m，4H) 144 5-[3-(3-胺基- 443 1.42-2.23 (m, 11H)? 2.62-3.28 吡咯啶-1-基甲 (m，10H)，3.28-3.83 (m，10H)， 基）-苯基]-3-脈 4.02-4.24 (m, 2H)，4.38 (s，3H)， 基-σ塞吩-2-緩 7.21-7.71 (m，4H)，7.75-7.93 (m， 酸（S)-六氫°比 2H)，7.97-8.50 (m，8H)，9.90 (s， 啶-3-基醯胺 1H)，10.64 (s，1H) 145 5-[4-(丙烧-2- 451 9.94 (s，1H)，8.71 (br s，2H)， 石黃酸基）-笨 8.44 (s，1H)，8.22 (d，1H)，7.93 基]-3 -脈基-11 塞 (s，3H)，7.71 (s, 2H)，6.72 (br s， 吩-2-羧酸（S)- 1H)，4.14 (m，1H)，3.70 (m，1H)， 六氫σ比唆-3- 3.17 (m，2H)，2.87 (m，2H)，1.89 基醯胺 (m，2H)，1.66 (m，2H), 1·20 (d， 6H) 146 5 -(2-氯-苯 379 1.48-1.65 (m，1H)，1.72-2.04 (m5 基）-3 -脈基-嗟 3H)，2.67-2.99 (m,2H)，2.96- 吩-2-羧酸（S)- 3.46 (m，2H)，3.89-4.25 (m，1H)， 六氫吼唆-3- 7.03 (s， 1H)， 7.18 (s， 1H)， 基醯胺 7.33-7.47 (m，2H)，7.52-7.65 (m， 2H)，8.06 (d，J=7_72 Hz，1H)， 8.16 (s，1H)，8.44-8.70 (m，2H)， 8.83-9.16 (m，1H)，9.88 (s，1H) 98583.doc -132- 200536849 147 5-(4-異丁基 _ 苯基）-3 -腺基_ 噻吩-2-羧酸 (S )-六氮°比ϋ定-3-基醯胺 401 0.80 (s， 3H)， 0.82 (s，3H)， 1.08-1.33 (m，3H)，1·45-1·70 (m， 1H)5 1.68-1.91 (m? 2H)5 2.69-2.88 (m，2H)，3.08-3.29 (m，2H)， 4.03-4.12 (m， 2H)， 7.20 (d， J=7.91 Hz，2H)，7.49 (d，J = 8.10 Hz，2H)，7.57-7.68 (m，1H)，8.00 (d，J=7.72 Hz，1H)，8.16 (s，1H) 148 5-(3 -苯基-異 噁唑-5-基）-3-脈基-ϋ塞吩-2 _ 羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 412 1.53-1.81 (m，2H)，1.81-1.92 (m， 2H)? 2.72-2.98 (m5 2H)? 3.24-3.54 (m，2H)，4.16-4.44 (m，1H)， 7.48-7.59 (m? 3H)? 7.72- 7.72 (m，1H)，7.82-8.05 (m，2H)，8.42 (d，J=7.54 Hz，1H)，8.48 (s，1H)， 9.24 (s，2H) 149 5-(3-羥曱基-笨基）"3-脈基-噻吩-2-羧酸 (S) -氣泮-3-基 酸胺 389 1.05-2.00 (m，6H)，3.10-3.39 (m， 4H)，4.19 (s，2H)，4.33-4.41 (m， 1H)，7.50 (d，2H)，7.60 (d，2H)， 7.81 (d，1H)，8.07 (d，1H)，8.27 (s，1H)，8.69 (s，1H) 150 5-(4-二甲基 胺基-苯基）-3-脈基-嗟吩-2 -魏酸（S)-六氫 388 9.92 (s，1H)，8·92 (br s，2H)， 8.01 (s，1H)，7.88 (d，1H)，7.39 (d，2H)，6.72 (d，2H)，6.62 (br s， 1H)，4.18 (m，1H)，3_18 (m，2H)， 98583.doc -133 - 200536849
。比咬-3 -基酸 胺 2.90 (s，6H)，2.78 (m，2H)， 1·87_1·42 (m，4H) 151 5-(4-二甲基 402 1.32-2.03 (m，6H)，2.39 (s，6H)， 胺基-苯基）-3- 2.93-3.17 (m，3H)，3.78-4.34 (m， 脈基-σ塞吩-2 - 2H)，6.97-7.50 (m，5H)，8.37 (s， 魏酸（S)-氮泮- 1H) 3-基醯胺 152 5-[4-(4-甲基- 470 9·97 (s，1H)，8.88 (br s，2H)， 六氫π比咬-1· 8.32 (s，1H)，8.19 (d，1H)，7_68 羰基）-苯 (d，2H)，7.49 (d，2H)，6.70 (br s， 基]-3-脲基-噻 1H)，4.44 (m，1H)，4.15 (m，1H)， 吩-2-羧酸（S)- 3.50-2.98 (m，6H)，2.82 (m，2H)， 六氮咬-3 - 1·87 (m，2H)，1.66 (m，4H)，1.10 基醯胺 (m，2H)，0.92 (d，3H) 153 5-(3-胺甲醯 402 1.40-1.87 (m，6H)，3.00-3.40 (m， 基-苯基）-3-脈 4H)，4.12-4.30(m，lH)，6.51- 基-σ塞吩_ 2 -魏 6.75 (m，1H)，7.39-7.56 (m，2H)， 酸（S) -氛泮-3_ 7.68 (d，J=8.10 Hz，1H)，7.80 (d， 基醯胺 J=7.72 Hz，1H)，8.03 (d，J=7.54 Hz，1H)，8.09-8.18 (m，1H)，8.63 (s5 1H) 154 5_(3,4-二氯- 414 9.82 (s，1H)，9.12 (s，1H)，8·98 苯基）-3-脲基- (br s，1H)，8.22 (s，1H)，8·17 (d， 嗟吩-2-羧酸 1H)，7.78 (s，1H)，7.70 (d，1H)， 98583.doc -134- 200536849
(S)-六鼠°比0定-3-基醯胺 7.50 (s，1H)，6.62 (br s，1H)， 4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)，2·78 (m，2Η)，1.89-1.42 (m，4Η) 155 5-(2,4-二甲氧 基·苯基）-3-腺 基-σ塞吩-2 -魏 酸（S)-六氫°比 咬-3 -基酸胺 405 9.89 (s，1H)，8.98 (br s，2H)， 8.15 (s，1H)，7.90 (d，1H)，7.52 (d，1H)，6.62 (s，1H)，6.58 (d， 1H)，6.50 (br s，1H)，4.08 (m， 1H)，3.82 (s，3H)，3.73 (s，3H)， 3.18 (m，2H)，2.75 (m，2H)， 1.89-1.42 (m? 4H) 156 5-(2,3,4-三甲 氧基-苯基）-3_ 脈基-σ塞吩-2 _ 羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 449 1.47-2.02 (m，6H)，3.06-3.34 (m， 4H)，3·80 (s，3H)，3.83-3.85 (m， 6H)，4.17-4.35 (m，1H)，6.94 (d， J=8.67 Hz，2H)，7_40 (d，J=8.85 Hz，2H)，7.97 (d，1H)，8.25 (s， 1H)，8·68 (s，1H) 157 5 - (3 - 11 比-1-基-苯基）-3· 脈基-σ塞吩-2 _ 羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 414 9·97 (s，1H)，9.18 (br s，2H)， 8.18 (s，1H)，8.09 (d，1H)，7_20 (t，1H)，6.97 (d，1H)，6.69 (s， 1H)，6.60 (d，1H)，4.18 (m，1H)， 3.18 (m，6H)，2.78 (m，2H)， 1.89-1.42 (m，8H) 158 5-(2,3,4-三甲 氧基-苯基）-3- 435 9.89 (s，1H)，9.32 (br s，2H)， 8.20 (s，1H)，8_02 (d，1H)，7.38 98583.doc -135- 200536849 脲基-噻吩-2-羧酸（S)-六氫 °比σ定-3 -基酉篮 胺 (d，1H)，6.88 (d，1H)，6.62 (br s， 1H)，4.12 (m，1H)，3.80 (s，6H)， 3.78 (s，3H)，3.18 (m，2H)，2.75 (m，2H)，1.89-1.42 (m，4H) 159 5-(3-乙醯基 胺基-笨基）-3_ 脈基-^塞吩-2 -羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 416 1.30-1.85 (m，6H)，2.99-3.42 (m， 4H)，4.04-4.33 (m，lH)，6.51-6.75 (m，1H)，7.39-7.56 (m，2H)， 7_71 (d，J=8.10 Hz，1H)，7.83 (d， J=7.72 Hz，1H)5 8.03 (d? J=7.54 Hz，1H)，8·09_8·18 (m，1H)，8.63 (s，1H) 160 5-(3,5-二氟-苯基）-3-脈基_ 噻吩-2-羧酸 (S )-六鼠0tb σ定_ 3 -基酿胺 381 9.89 (s，1H)，9.19 (br s，2H)， 8·32 (s，1H)，8.30 (d，1H)，7.28 (m，3H)，6.62 (br s，1H)，4.18 (m，1H)，3.18 (m，2H)，2.78 (m， 2H)，1.89-1.42 (m，4H) 161 5-(4-特丁基-苯基）-3-脈基-噻吩-2-羧酸 (S)-氮泮-3-基 醯胺 414 1.26-1.33 (m，6H)，1.36-1.38 (m， 3H)，1.44-2.07 (m，6H)，2.98-3.34 (m，2H)，3.47-3.72 (m，1H)， 4·19-4.31 (m，1H)，4.32-4.51 (m， 1H)，7.76 (s，1H)，7.83-7.89 (m， 1H)，7.91 (s，1H) 162 5-(1Η-吲哚-2-基）-3 -脈基-嗟 398 1.24-2.31 (m，6H)，2.84-4.29 (m， 4H)，4.39-4.81 (m，1H)，7.30 (s， 98583.doc -136- 200536849 吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯 胺 2Η)，7.42 (s，1Η)，7.52 (d，1Η)， 7.68 (d，1H)，7.88-7.99 (m，2H)， 8.18 (d，1H)，8.26 (s，1H) 163 5-(3-氯-苯 394 1.24-2.02 (m，6H)，3.59 (s，4H)， 基）-3 -脈基-嗟 3.79-3.97 (m，1H)，7.42-7.53 (m， 吩-2-羧酸（S)- 2H)，7.60 (d，J=8.48 Hz, 1H)， 鼠泮-3 -基酉签 7.68 (d，J=8.48 Hz，2H)，7.92- 胺 7·98 (m, 1H)，8.06 (s，1H) i 164 5_(2,5_二甲氧 405 9.89 (s，1H)，8·92 (br s，2H)， 基-苯基）-3 -脈 8.28 (s，1H)，8·01 (d，1H)，7.12 基-σ塞吩_ 2 -叛 (m，2H)，6_98 (d，1H)，6.62 (br s， 酸（S)-六氫°比 1H)，4.12 (m，1H)，3.85 (s，3H)， 唆-3 -基酿胺 3.73 (s，3H)，3.22 (m, 2H)，2.82 (m，2H)，1.959-1.56 (m，4H) 165 5-(3,5-二氟- 395 1.12-2.03 (m，6H)，2.72-3.19 (m， m 笨基）-3-脈基_ 3H)，3.57-3.86 (m5 1H)? 4.20- w 嗟吩-2-魏酸 4.71 (m，1H), 7.10-7.25 (m，4H)， (S)-氮泮-3-基 7.53 (d，J=7.00 Hz，1H) 醯胺 166 5-(3-氟·苯 361.1 1.46-1.48 (m，2H)，1.88-1.90 (m， ► 基）-3 -脈基-嗟 2H)，2.74-2.76 (m5 2H)? 3.16- 吩-2-羧酸（R)- 3.18 (m，2H)，4.04-4.07 (m，1H)， 六氮0比σ定-3 - 6.58-6.61 (br s, 1H)? 7.18-7.18 基醯胺 (m，1H)，7.33-7.34 (m，3H)，8.09 98583.doc -137- 200536849
(d，1Η)，8.27 (s，1Η)，8.87-8.89 (m，2H)，9.83 (s，1H) 167 5-苯并呋喃-2-基-3 -脈基-σ塞 吩-2-羧酸（S)-六 鼠 °比 °定 - 3 -基醯胺 385 1.44-1.70 (m，1H)，1.72-1.98 (m， 2H)，2.72-2.93 (m5 2H)? 3.10-3.22 (m，2H)，3.79-4.33 (m，1H)， 6.67 (s，1H)，7.33-7.38 (m，1H)， 7.70-7.74 (m，1H)，7.80-7.86 (m， 1H)，7.93 (s， 1H)，8.09 (d， J = 7.54 Hz，1H)，8.21 (s，1H)， 8.37-8.73 (m，2H)，9.67-10.06 (m，1H) 168 5-(5-氟基-2-甲氧基-苯 基）-3 -脈基-σ塞 吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 407 1.40-1.99 (m，6H)，2.89-3.26 (m， 3H)，3.64-3.83 (m，1H)，3_94 (s， 3H)，4.44-4.79 (m，1H)，7.11-7.31 (m，3H)，7.36-7.51 (m，2H)，7.92 (d，J=2.83 Hz，1H)，8.35 (s，1H) 169 5-(2-氰-苯 基）-3-脈基塞 吩-2-羧酸（S)-六氫σ比唆-3-基醯胺 370 9·89 (s，1H)，9.19 (br s，2H)， 8.10 (d，1H)，7.99 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.50 (m，3H)，6.62 (br s， 1H)，4.18 (m，1H)，3·18 (m，2H)， 2.78 (m，2H)，1.89-1.42 (m，4H) 170 5-[(Ε)-2-(4-氯-苯基）·乙 細基]-3 -腺基- 405 1.40-1.52 (m，2H)，1.64-1.88 (m， 2H)，2.65-2.90 (m5 2H)? 3.10-3.36 (m，2H)，3.88-4.10 (m，1H)， 98583.doc -138- 200536849 噻吩-2-羧酸 (S)-六氫吼受 3-基醯胺 6.99 (d，1Η)，7·19 (d，1Η)，7.35 (s，1H)，7·65 (d，2H)，7.93 (d， 2H)，7.98 (s，1H)，8.61 (s，2H)， 9.86 (s，1H)_ 171 5-((E)-苯烯 基）-3 -脈基-σ塞 吩-2-羧酸（S)-六鼠ϋ比咬_ 3 -基醯胺 371 1.46-1.64 (m，2H)，1.67-1.94 (m， 2H)，2.60-2.90 (m5 2H)5 3.11-3.34 (m，2H)，3.85-4.18 (m，1H)， 6.94 (d， J=16.20 Hz， 1H)， 7.20-7.28 (m， 1H)， 7.31 (d， J=5.84 Hz，2H)，7.45 (d, J=16.20 Hz，1H), 7.55 (d，J=7.35 Hz， 2H)，7.94 (d，J=7.54 Hz，1H)， 7.98 (s，1H)，8.61 (s，2H), 9.86 (s，1H)_ 172 5-(1Η-吡咯-2-基）-2 -脈基-嗟 吩-3-羧酸（S)- 氮泮-3-基醯 胺 348 11.81 (s，1H)，10.77 (s，1H)，8.81 (br s, 2H)，8.06 (d，1H)，7.30 (s， 1H)，6.98 (br s，2H)，6.74 (s， 1H)，6.20 (s，1H)，6.07 (dd，1H)， 4.27 (m，1H)，3.34 (m，1H)，3.18 (m，3H)，1.98 (m，1H)，1.80 (m， 4H)，1·58 (m, 1H)_ 173 5-苯基-3-脲 基-σ塞吩_ 2 -魏 酸（S)-六氫。比 345 10.02 (s，1H)，9_39 (br s，2H)， 8.25 (s，1H)，8.18 (d，1H)，7.6 (d，2H)，7·58·7·31 (m，3H)，4.19 98583.doc -139- 200536849 咬-3 -基酿胺 (m，1H)，3.34-3.12 (m，2H)，2.83 ίΐΡ：ι 1.90^1^5 1 (m, 4h) 實例174 3-脲基-噻吩-2-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 [(胺羰基）胺基】噻吩-2-羧酸甲酯。將在無水罕醇（3〇毫 升）中的3-({[(二氯乙醯基）胺基]幾基}胺基）嗟吩魏酸甲 酯[如實例13所製備的](2·〇公克，5·8毫莫耳）之攪拌溶液以 無水氨沖洗20分鐘。在室溫下再攪拌1〇分鐘之後，發現沉 澱現象，並將產物以過濾分離（1〇〇%產率）。lc/ms(es， Μ+Η=201) ο 〇S)-3_[({3_[(胺1基）胺基卜2-嗟吩基}幾基）胺基】氣泮小 羧酸特丁酯。將在THF中的[MesAl及（3S)-3-胺基氮泮·ι_羧 酸特丁酯](其係以MesAl(在己烷中的2.0Μ，5.0毫升，1〇毫 莫耳）小心加入在〇。(：下在1〇毫升THF中的（3S)_3_胺基氮泮_ 1 -叛酸特丁酯（2· 14公克，10毫莫耳）之溶液中及接著在室溫 下授拌10分鐘的方式預形成）之溶液經導管加入在無水 THF(20毫升）中的3-[(胺羰基）胺基]噻吩_2_羧酸甲酯（5〇〇毫 克’ 2.5毫莫耳）之溶液中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌1〇 小時。將反應混合物冷卻至及緩慢加入1 〇%酒石酸鉀水 溶液’以中止反應。將混合物分溶在以〇心與112〇之間，將 水層以EtOAc(3x)萃取，並將合併的有機萃取物以h2〇和食 鹽水及乾燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以 Gilson(5_95%之HW/MeCN)純化，得到成為灰白色固體的 62%標題化合物。LCMS(ES，M+H=3 83)。 98583.doc -140- 200536849 3_腺基·嘆吩-2-缓酸（s)_氮泮_3_基酿胺。將在14_二過燒 中的4.〇ΝΗ_毫升）中的叫3.[(胺_胺基K 隹吩基}幾基）胺基]氮泮+㈣特丁醋⑽毫克，0.26毫莫 耳)之溶液在室溫下攪拌3〇分鐘。將混濁的溶液以無水甲醇 稀釋及在減Μ下移除溶劑。將殘餘物溶解在Η2〇中及放入冷 凍器中，得到成為白色固體的標題化合物。ιΗ 醒R(d6-DMS〇, UkOO (m，6Η)，2 89 3 24 ⑽ 4η) 3.99-4.20 (m，1H)，6.92 (d，1H),7 38 (d，m) Lc/Ms㈣ M+H=283) 〇 實例175 5-苯基-3_腺基·喧吩_2_缓酸⑻-氛泮_3_基醯胺 5-苯基_3-({[(三氣乙醯基）胺基】羰基}胺基）噻吩_2_羧酸 甲酯。將異氰酸三氣乙醯酉旨（〇·95毫升，8〇毫莫耳）經15分 鐘緩k加入在無水THF( 16毫升）中的3_胺基_5-苯基噻吩_2_ 羧酸甲醋（1·9公克，8·〇毫莫耳）之擾拌溶液中。在加完之 後，形成沉澱物，並將反應再攪拌丨小時。以過濾獲得希望 產物，得到成為白色固體的標題化合物（99%)。在下一個步 驟中使用未任何純化之產物。LC/MS(ES，Μ+Η=421)。 5-苯基-3-脲基_噻吩-2-羧酸（S)_氮泮基醯胺。將在thf 中的[MesAl及（3S)-氮泮-3-胺](其係以Me3Al(在己烷中的 2·〇Μ，1.65毫升，2.30毫莫耳）小心加入在下在2〇毫升 THF中的（3 S)-氮泮-3-胺（262毫克，2.30毫莫耳）之溶液中及 接著在室溫下攪拌1〇分鐘的方式預形成）之溶液經導管加 入在無水THF(2.0毫升）中的5_苯基-3_({[(三氣乙醯基）胺 98583.doc • 141 - 200536849 基]羰基}噻吩-2-羧酸甲酯（2〇〇毫克，〇·46毫莫耳）之溶液 中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌1〇小時。將反應混合物 冷卻至〇°C及緩慢加入10%羅薛爾氏鹽水溶液，以中止反 應。將混合物分溶在EtOAc^H2〇之間，將水層以Et0Ac(3x) 萃取’並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽水清洗及乾燥 (MgS04)以蒸發作用得到淡黃色固體。以Gilson(5-95%之 H2〇/MeCN)純化，得到成為灰白色固體的標題化合物 (50%)。將標題化合物溶解在丨，心二噁烷中的4〇N HC1溶液 (10*升）中及在室溫下攪拌30分鐘，獲得氫氯酸鹽。將混濁 的溶液以無水甲醇稀釋及在真空下移除溶劑。將殘餘物溶 解在H2〇中及放入冷凍器中，得到成為白色固體的標題化合 物。H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.23-2.00 (m，6H)， 3.48-3.60 (m，4H)，3·74·3·79 (m，1H)，7.40-7.53 (m，2H)， 7.82-7.95 (m5 4H); LC/MS(ES, M+H=359) 〇 實例176 5-(4-氣-苯基）-3-脲基-噻吩-2_羧酸（S)_六氫吡啶-3_基醯胺 5-(4-氣苯基）-3-({[(三氣乙醯基）胺基】羰基丨胺基）噻吩_2_ 鼓酸甲S旨。將異氰酸三氯乙醯酯（ι·7毫升，ι4·3毫莫耳）經5 分鐘緩慢加入在無水THF(28毫升）中的3_胺基_5-(4_氣苯基） 噻吩-2-羧酸甲酯（3.8公克，14·3毫莫耳）之攪拌溶液中。在 加完之後，形成沉澱物，並將反應再攪拌丨小時。以過濾獲 得希望產物，得到成為白色固體的標題化合物（99%)。在下 一個步驟中使用未任何純化之產物。LC/MS(ES， M+H=456)。 98583.doc -142- 200536849 3-[(胺羰基）胺基卜5-(4-氣苯基）噻吩-2-羧酸曱酯。將在無 水甲醇（30毫升）中的5-(4_氯苯基）-3_({[(三氣乙醯基）胺基] 羰基}胺基）噻吩-2-羧醵甲酯（6.2公克，14.3毫莫耳）之攪拌 溶液以無水氨沖洗20分鐘。在室溫下再攪拌1〇分鐘之後， 發現沉殿現象，並將產物以過濾分離產率）。 LC/MS(ES，M+H = 311) 〇 (3S)-3-({[3-[(胺羰基）胺基]-5-(4-氣苯基）-2-噻吩基】羰 基}胺基）六氫吡啶-1·羧酸特丁酯。將在THF中的[Me3Al及 (3S)-3-胺基六氫吡啶羧酸特丁酯](其係以Me3Al(在己烷 中的2.0M，10毫升，20毫莫耳）小心加入在(TC下在10毫升 THF中的（3S)-3_胺基六氫吡啶-1-叛酸特丁酯（ι·94公克，9.7 毫莫耳）之溶液中及接著在室溫下授拌1〇分鐘的方式預形 成）之溶液經導管加入在無水THF(20毫升）中的3-[(胺羰基） 胺基]-5-(4-氯苯基）噻吩-2-羧酸曱酯（1·〇公克，3.2毫莫耳） 之溶液中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌丨〇小時。將反應 混合物冷卻至〇°C及緩慢加入1〇〇/0羅薛爾氏鹽水溶液，以中 止反應。將混合物分溶在EtOAc與H20之間，將水層以 EtOAc(3x)萃取，並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽水清 洗及乾燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以 Gilson(5-9 5%之H2〇/MeCN)純化，得到成為白色固體的標題 化合物。LC/MS(ES，M+H=479) 〇 5-(4_氣苯基）-3-脲基·噻吩-2-羧酸（S)-六氫吡啶-3-基醯 胺。將在1，4-二噁烷中的4.0N HC1(5毫升）中的（3S)-3_({[3-[(胺羰基）胺基]-5-(4-氯苯基）-2-噻吩基]羰基}胺基） 98583.doc • 143 - 200536849 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（300毫克，0·6毫莫耳）之溶液中。 將混濁的溶液以無水曱醇稀釋及在減壓下移除溶劑。將殘 餘物溶解在H2〇中及放入冷凍器中，得到成為白色固體的標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 ppm 1.48-1.69 (m9 2H)9 1.71^1.88 (m? 2H)9 2.59-2.89 (m? 2H)? 3.88-4.09 (m? 2H)? 7.46 (d, J=8.l〇 Hz, 2H)5 7.64 (d? J=8.29 Hz5 2H)5 8.24 (s，1H)，9.04 (d，7·72 Hz，1H)，9.17 (s，1H)，9.23-9.38 (m， 2H); LC/MS(ES，M+H=379)。 實例177 5-苄基_2_脲基-噻吩羧酸（s)-氮泮基醯胺 5-苄基-2-({[(三氣乙醯基）胺基】羰基}胺基）噻吩_3_羧酸 甲知將異氰I二氣乙醯酯（0.5毫升，4.0毫莫耳）經5分鐘 緩慢加入在無水THF(l〇毫升）中的2_胺基节基噻吩_3_羧 酸甲醋（1·0公克，4.〇毫莫耳）之授掉溶液中。在加完之後， 形成沉澱物，並將反應再攪拌丨小時。以過濾獲得希望產 物，得到成為灰白色固體的標題化合物（99%)。在下一個步 驟中使用未任何純化之產物。LC/MS(ES，M+H=435)。 5-苄基-2-脲基-噻吩羧酸（s)_氮泮_3_基醯胺。將在thf 中的[MhAl及（3S)-氮泮-3-胺](其係以Me3A1(在己烷中的 2·0Μ 3.6¾:升’ 7.1笔莫耳）小心加入在〇。〇下在8 〇毫升thf 中的（3S)-氮泮.3·胺（8G8毫克，毫莫耳）之溶液中及接著 在室溫下攪拌10分鐘的方式預形成）之溶液經導管加入在 無水:升）中的5_节基_2_({[(三氯乙酿基）胺基]幾 基}胺基）噻吩-3-羧酸甲酯（1·5公克，3·5毫莫耳）之溶液中。 98583.doc -144- 200536849 將所得黃色溶液在室溫下攪拌10小時。將反應混合物冷卻 至〇 C及緩慢加入10%羅薛爾氏鹽水溶液，以中止反應。將 混合物分溶在EtOAc與H2〇之間，將水層以Et0Ac(3x：^ 取，並將合併的有機萃取物以ho和食鹽水清洗及乾燥 (MgSCU)。以瘵發作用得到淡黃色固體。以〇丨15〇11(5-95%之 H2〇/MeCN)純化，得到成為灰白色固體的標題化合物。將 標題化合物溶解在1，4_二噁烷中的4.〇n HC1溶液（1〇毫升） 中及在室溫下攪拌30分鐘，獲得氫氯酸鹽。將混濁的溶液 以無水曱醇稀釋及在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解在H^〇 中及放入冷凍器中，得到成為白色固體的標題化合物。1h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.90-1.89 (m? 6H)5 2.90-3.65 (m，4H)，3.76- 3.87 (m，lH)，6.54(s，2H)，7.14- 7.41 (m，6H); LC/MS(ES，M+H=473)。 實例178 2·[(胺羰基）胺基】_心[(311)-1_氮雜雙環[2丄2】辛_3_基卜5- 苯基嗓吩-3_甲釀胺 2-[(胺羰基）胺基】-5-苯基噻吩_3_羧酸甲酯。將在無水甲 醇（300毫升）中的5-苯基-2-({[(三氯乙醯基）胺基]羰基}胺 基）噻吩-3-羧酸甲酯（63.44公克，150毫莫耳）之攪拌溶液以 無水氨沖洗20分鐘。在室溫下攪拌2小時之後，發現沉澱現 象，並將產物以過濾分離（65公克）。NMR (400 MHz， DMSO-d6)(5Ppm 3·84 (s，3H)，7.15(bs，1H)，7.26 (t，1H)， 7_38 (t，2H)，7·43 (s，1H)，7.6 (d，2H)，10.14 (s，1H)。 LC/MS(ES，M+H=277) o 98583.doc -145- 200536849 2-[(胺羰基）胺基]_N_[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2】辛-3-基卜5_
本基嘆吩_3 -甲醯胺。將在thf中的[Me3 A1及（3R)-杳寧環 胺](其係以MegAl(在己烷中的2·〇Μ，5毫升，1〇毫莫耳）小心 加入在〇C下在10毫升THF中的（3R)·奎寧環-3-胺（ΐ·〇公 克5笔莫耳）之溶液中及接著在室溫下攪拌1〇分鐘的方式 預形成）之溶液經導管加入在無水THF(15毫升）中的2_[(胺 羰基）胺基]-5-笨基噻吩_3_羧酸甲酯（137公克，5毫莫耳）之 备液中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌1〇小時。將反應混 口物冷部至〇 C及緩慢加入1〇%羅薛爾氏鹽水溶液，以中止 反應。將混合物分溶在Et〇Ac與H2〇之間，將水層以 EtOAc(3x)萃取’並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽水清 洗及軋燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以Gils〇n (5-95%之MeCN-HW)純化，得到成為白色固體的12公克 (70/。）軚題化合物。1H NMR (3〇〇 MHz，DMS〇_d以卯㈤ 1.60-1.74 (m，1H)， U5-1.94 (m，2H)，1.96-2.11 (m，1H)， 2.11-2.25 (m，1H)，2·90_3·35 (m，4H)，3.61 (t，J=11.49 Hz， 1H)，4.10-4.45 (m，1H)，6.96 (s，ih)，7.19 (t，J=7.35 Hz， 1H)，7.33 (t，J=7.63 Hz，2H)，7.50 (d，J=7.35 Hz，2H)，7.79 (s, 1H), 8·19 (d，J=5.65 Hz，1H); LC/MS(ES，M+H=371)。 以類似於實例15的方式，使用適當的原料合成以下的實 有註明 化合物名稱 MS NMR (300 MHz, d6-DMSO；(5 非有其它另外的註明
實例 編號 98583.doc -146 - 200536849
基-σ塞吩_ 3 -魏 酸（2-胺基乙 基）-醯胺 2Η)，7.4 (m，3Η)，7.25 (m，2Η)， 7.0 (s，1H)，2.9 (t，2H)，2·0 (t， 1H)，1.8 (t，2H) 180 5-苯基-2-脲 基-σ塞吩-3 -魏 酸（R) -氮泮-3 -基醯胺 359 CDC13; 11.37 (br s，1H)，7·56 (d， 2H)，7.35 (t，2H)，7.24 (m，1H)， 7.14 (s，1H)，7.04 (d，1H)，5.27 (br s，2H)，4.19 (m，1H)，2.97 (m， 3H)，2.84 (m，1H)，1·78 (m，5H)， 1.56 (m，1H) 181 5-苯基-2-脈 基-嗟吩-3 -叛 酸（（S)-l-六鼠 吡啶-3-基甲 基）-醯胺 359 10.00 (s，1H)，8.79 (br s，1H)， 8.42 (m，2H)，7.81 (s，1H)，7.54 (d, 2H)，7.39 (d，2H)，7.26 (t，1H)， 7.01 (br s，1H)，3.39-3.10 (m，4H)， 2.82-2,52 (m，2H)，2.00 (m，1H)， 1.79 (m, 2H)，1·24 (m，2H) 182 5-苯基-2-脲 基-n塞吩_ 3 -竣 酸（（R)-l-六氫 吡啶-3-基甲 基）-醯胺 359 1.41-2.04 (m，4H)，2.67-2.92 (m， 2H)，3.30-3.61 (m，3H)，4.09-4.30 (m，2H)，7.18 (s，1H)，7·32_7·47 (m，1H)，7.59 (d，J=7.35 Hz，2H)， 7.64-7.76 (m，2H) 183 5-(3,4-二甲氧 基-苯基）-2-脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸六氫吼°定- 405 98583.doc -147- 200536849
4-基醯胺 184 5-苯基-2-脈 373 CDC13; 11.36 (br s，1Η)，7.57 (d， 基-噻吩-3-羧 2H)，7.37 (t，2H)，7.27 (m，1H)， 酸（（S)-l-甲基 7.23 (m，1H)，7.12 (s，1H)，5.27 氮泮-3 -基）-酸 (br s，2H)，4.21 (m，1H)，2.84 (m， 胺 2H)，2.64 (m，1H)，2.46 (s，3H)， 2.43 (m，1H)，1.78 (m，6H) 185 5 -苯基-2-脈 374 10.85 (s，1H)，9.40 (br s，1H)， 基-σ塞吩-3 -魏 9.21 (br s，1H)，8.43 (d，1H)，8.24 酸（5-氧基 (dd，1H)，7.81 (s，1H)，7.56 (d， [1，4]二氮泮- 2H)，7.42 (t，2H)，7.27 (t，1H)， 6-基）-酷胺 7.05 (br s，2H)，5.01 (t，1H)，3.58 (m，1H)，3.45 (m，2H)，3.34 (m， 2H)，3.05 (m，1H) 186 5-苯基-2-脲 333 10_9 (s，1H)，10_25 (br s，1H)，8.7 基-σ塞吩-3 -竣 (s，1H)，7.9 (s，1H)，7.5 (d，2H)， 酸（2-二曱基 7.3 (t，3H)，7.25 (t，2H)，7·0 (s， 胺基乙基）-醯 2H)，3.6 (m，2H)，3.3 (m，2H)，2.8 胺 (s，6H) 187 5-(3,4-二甲氧 419 基-苯基）-2 -脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S) -氣泮-3- 基酿胺 98583.doc -148- 200536849
188 5 -苯基-2 -脈 基-噻吩-3-羧 酸[(S)-l_(2-胺基-乙基）-氮*泮-3 -基]-酿 胺 402 I. 35-2.05 (m，6Η)，2.98-3.33 (m， 4H)? 3.42-3.85 (m? 4H)? 4.00-4.62 (m，1H)，7.02 (t，J = 7.25 Hz，2H)， 7.16 (t，J=7.35 Hz，2H)，7.33 (d， J=7.35 Hz，2H)，7.98-8.63 (m, 2H)，10.68 (d，J = 6.03 Hz，1H)， II. 03 (s，1H) 189 5 - (3 -瑣-苯 390 基）-2 -脈基-11 塞 吩-3-羧酸六 鼠°比°定-4-基 醯胺 190 5-苯基-2-脈 359 CDC13; 11.36 (br s，1H)，7.58 (d， 基-噻吩-3-羧 2H)，7·36 (t，2H)，7.26 (m，2H)， 酸（(S)-l-曱基- 6·78 (br s，1H)，5.38 (br s，2H)， 六氣σ比唆-3 - 4_21 (m，1H)，2·84 (m，2H)，2.64 基）-醯胺 (m，1H)，2.46 (s，3H)，2.43 (m， 1H)，1.78 (m，6H) 191 5-苯基-2-脲 343 1.52-1.78 (m，2H)，1.79-2.06 (m， 基-α塞吩-3 -魏 2H)? 2.80-3.02 (m? 2H)? 3.07-3.24 酸（R)·六氫吼 (m，1H)，3.20-3.37 (m，1H)，3.94- 淀-3 -基酸胺 4.53 (m， 1H)， 7.03 (s， 1H)， 7.17-7.30 (m，1H)，7.38 (t，J=7.54 Hz，2H)，7.55 (d，J=8.10 Hz，2H)， 98583.doc -149- 200536849 7.96 (s，1Η)，8.32 (d，J=7.16 Ηζ， 1Η)，8.68-9.57 (m，2Η)，10.90 (s， 1H) 192 5-苯基-2-脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（1 -乙基-六 氮°比°定-3 -基）-醯胺 373 11.04 (s，1H)，7.85 (d, 1H)，7.82 (s，1H)，7.54 (d，2H)，7.39 (t，2H)， 7.24 (t，1H)，6.98 (br s，2H)，3.91 (m，1H)，2.95 (dd，1H)，2.76 (dd， 1H)，2·35 (m，2H)，1·82 (m，3H)， 1.71 (m，1H)，1.50(dt，lH)，1.3(dq， 1H)? 0.99 (t? 3H) 193 5-苯基-2-脈 基-噻吩-3-羧 酸[(S)-l-(2-經-乙基）-氮 泮-3 -基]-酿胺 403 1.32-2.09 (m，7H)，3.15-3.48 (m， 6H)，3.82 (m，2H)，4.10-4.39 (m， 1H)，6.97 (s，2H)，7.34 (t，J=7.72 Hz，2H)，7.48 (d，J = 7.35 Hz，2H)， 7.69 (d，J=6.97 Hz，1H)，8.17 (dd， J=18.56，7.25 Hz，1H)，9·57 (s， 1H)，10.79 (d，J=17.71 Hz，1H) 194 5-苯基-2-脈 基-σ塞吩-3 -叛 酸（嗎咐^ - 2 -基 甲基）-醯胺 361 0.75-1.04 (m，2H)，1.19-1.51 (m， 4H)，2.67-2.82 (m，2H)，2.88-3.00 (m，2H)，3.08-3.51 (m，4H)，4.07-4.28 (m? 1H)，7.23-7.28 (m，1H)， 7.39 (t，J=7.44 Hz，2H)，7.54 (d， J=7.54 Hz，2H)，7.90 (s，1H)，8.55 (s，1H)，9.61 (s，2H)，10·96 (s，1H) 98583.doc -150- 200536849
195 5-苯基-2-脲 基-噻吩-3-羧 酸（（S)-l -乙基_ 氮泮-3-基）-醯 胺 387 11·04 (s，1Η)，7.83 (s，1Η)，7.79 (d，1Η)，7.55 (d，2Η)，7.39 (t，2Η)， 7.24(dt，1H)，6.98 (br s，2H)，4.04 (m，1H)，2·75 (dd，1H)，2.61 (m， 3H)，2.53 (m，2H)，1.84 (m，1H)， 1.69 (m，3H)，1.54 (m，2H)，0.97 (t，3H) 196 5-(3-三氟甲 基-苯基）-2 -脈 基-噻吩-3-羧 酸六氫吼π定-4-基醯胺 413 197 5-苯基-2-脲 基-嗟吩-3-魏 酸（六氫°比°定-2-基曱基）-醯 胺 359 1.72-1.93 (m，2H)，3.24-3.40 (m， 2H)，3.65-3.81 (m，2H)，4.15-4.37 (m，lH)，4.61-4.80(m，lH)，6.99-7.12 (m，2H)，7.24 (s，2H)，7.53 (d，J=7.00 Hz，2H)，7.65 (d， J=7.00 Hz，2H)，8.07 (d，J = 9.61 Hz，1H)，8.16 (s，1H) 198 5 -苯基-2 -脈 基-σ塞吩-3 -魏 酸（3-甲基-6-氧基-六氫°比 唆-3 -基）-S&胺 373 2.02-2.19 (m，1H)，2.43-2.59 (m， 2H)，2.85-3.03 (m，1H)，3.21-3.41 (m，lH)，3.47-3.67 (m，lH)，4.21-4.70 (m，1H)，7.40-7.53 (m，1H), 7.54-7.68 (m，2H)，7.73 (t，J = 7.35 98583.doc -151 - 200536849 Ηζ，2Η)，8.02 (s，1Η)，8.27 (d， J = 7.16 Hz，1H) 199 5-(3,4-二羥-苯基）-2-腺基_ σ塞吩-3-魏酸 六氫ϋ比唆-4-基醯胺 377 200 2-[(胺羰基）胺 基]善[(3R)-1-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3-基]-5-苯基噻 吩-3-甲醯胺 371 1.60-1.74 (m，1H)，1.75-1.94 (m， 2H)，1.96-2.11 (m，1H)，2.11-2.25 (m，1H)，2.90-3.35 (m，4H)，3.61 (t，J=11.49 Hz，1H)，4.10-4.45 (m， 1H)，6.96 (s，1H)，7.19 (t，J=7.35 Hz，1H)，7.33 (t，J=7.63 Hz，2H)， 7.50 (d，J=7.35 Hz，2H)，7.79 (s， 1H)? 8.19 (d9 J = 5.65 Hz, 1H) 201 4-{[5·(3,4-二 甲氧基-苯 基）-2 -脈基-σ塞 吩-3-幾基]-胺 基} •六鼠°比17定-1-羧酸特丁酯 505 202 5 -笨基-2-脈基~ 噻吩-3-羧酸（2-羥-乙基）-醯胺 306 d3-MeOD; 7·55 (m，3H)，7.35 (m， 2H)，7.2 (m，1H)，4.2 (t，2H)，3.6 (t，2H)，1.2 (s，2H) 98583.doc -152- 200536849 203 5 -苯基-2 -腦^ 基-嗟吩-3 -魏 酸（2-氧基-氮 泮-3 -基）-驢胺 373 1.27 (d, 1=12.62 Hz, 1H)5 1.44-2.17 (m，5H)，2.88-3.47 (m，2H)， 4.62 (t，1H)，7.25 (t，J = 7.25 Hz， 1H)，7.40 (t，J=7.72 Hz，2H)，7.59 (d，J=7.72 Hz，2H)，7.84 (d，1H)， 8.10 (d，J = 7.16 Hz，1H)，11.01 (s， 1H) 204 [3-((S)-3-胺 基-氣泮-1 -罗炭 基）-5-苯基-噻 吩-2-基]-尿素 359 9.71 (s，1H)，8.20 (m，3H)，7.55 (s，1H)，7·36 (m，2H)，7.26 (m， 2H)，6.88 (br s，2H)，3.81 (m，1H)， 3_54 (m，1H)，3.16 (m，1H)，2·00 (m，1H)，1.53 (m，7H) 205 [3-((R)-3-胺 基-氣泮-1 -罗炭 基）-5 -苯基-塞 吩-2-基]-尿素 359 CDC13; 7.52 (d，2H)，7.34 (t，2H)， 7.23 (t，1H)，7.06 (s5 1H)，5.85 (br s，2H)，3.83 (d，1H)，3.65 (br s， 2H)，3.27 (m，1H)，3.21 (m，1H)， 1.89 (m，3H)，1_76 (m，2H)，1_39 (m，2H) 206 [3-(3-胺基甲 基-六氮°比σ定-1-幾基）-5 -苯 _ σ塞口分-2 - 基]-尿素 359 1.09-1.36 (m，1H)，1.52-1.69 (m， 1H)，1.74-1.91 (m，1H)，1.93-2.19 (m，lH)，2.55-2_87(m，2H)，2_95-3.36 (m，3H)，3.55-3.60 (m，2H)， 7·00 (s，3H)，7.17 (s，1H)，7.27 (d， J=7.35 Hz，1H)，7_34 (s，1H)，7.40 98583.doc -153 - 200536849 (t? 1 = 7.63 Hz, 2H)5 7.54 (d5 J = 7.16 Hz，2H)，7·82 (s，1H)，10.99 (s， 1H) 207 5-甲基-2-脈 基-σ塞吩-3 -叛 酸（S) -氮泮-3- 基醯胺 297 1.38-1.97 (m，6H)，2.16-2.25 (m， 3H)5 2.95-3.25 (m? 2H)5 3.41 (dd? J = 8.19，3.86 Hz，1H)，3.62 (dd， J=9.89,4,43 Hz, 1H)，4.10-4.44 (m，1H), 7·04 (s，1H)，8.09 (d， J = 7.54 Hz，1H)，9.26 (s，1H)，9.52 (s，1H)，10.68 (s，1H) 208 5 -異丙基-2 _ 脈基-σ塞吩-3 _ 羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 326 1.08 (d，6H)，1.67-2.22 (m，6H)， 3.10-3.40 (m，3H)，3.88-4.43 (m， 3H)，6.99 (s，1H) 209 5-乙基-2- 基-σ塞吩-3 -魏 酸（S) -氮泮-3-基醯胺 311 1.17 (t，3H)，1.48-2.16 (m，6H)， 2.77 (q，2H)，3.19-3.47 (m，3H)， 3.94-4.46 (m，2H)，6.97 (s，1H); LC/MS(ES，M+H = 311) 210 5 -本基-3 -脈 基-σ塞吩-2 -魏 酸[1，4]氧雜氮 泮-6-基醯胺 361 3.72 (m，2H)，3.93 (m，4H)，4.49 (m，1H)，7.07 (s，2H)，7.27 (t， 1H)，7.41 (t，2H)，7.57 (d，2H)， 7.75 (s，1H)，8.19 (d，1H)，9.15 (s， 2H)，10.84 (s，1H) 98583.doc -154- 200536849 211 5-特丁基-3-脈基-σ塞吩-2-羧酸-(S)-氮泮-3-基醯胺 339 1.33 (s， 6H)， 1.36 (s， 3H)， 1.44-2.07 (m，6H)，2_98_3·34 (m， 2H)，3.47-3.72 (m，1H)，4.19-4.31 (m，1H)，4.32-4.51 (m，1H)，7.76 (s，1H)，7·83-7·89 (m，1H)，7.91 (s，1H) 215 5-(4-氣-苯 394 1.15-2.02 (m，6H)，3.52-4.05 (m， 基）_ 3 -脈基-嗟 5H)，7.48 (d，J=9.98 Hz，2H)，7.68 吩-2-羧酸〇 (d，J=8.48 Hz，2H)，8·06 (s，1H) 鼠泮-3 -基酿 胺 實例213 5-(4-氣苯基）-3-[3-(3,4_二甲氧基-苯基）-脲基]-噻吩-2-羧 酸（S)-六氩吡啶-3-基醯胺 3-胺基-5_(4-氣苯基）噻吩-2-羧酸。將50重量/重量％之 NaOH溶液（20毫升）加入在MeOH(40毫升）中的3_胺基-5_(4-氯苯基）噻吩-2-羧酸甲酯（ι〇·〇公克，37.3毫莫耳）之攪拌溶 液中。將所得黏的溶液加熱至回流2小時，在此時將其冷卻 至室溫。將混合物以2Ν HC1溶液小心處理，直到pH〜3為 止。將水相以EtOAc(5x)徹底清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發 作用得到成為淡黃色固體的標題酸。在下一個步驟中使用 未任何進一步純化之產物：LC/MS(ES，M+H=254)。 (3S)-3-({[3-胺基-5-(4-氣苯基）-2-噻吩基]羰基}胺基）六 氫哺啶-1-羧酸特丁酯。將（3S)-3-胺基六氫吡啶―丨_羧酸特丁 98583.doc -155- 200536849 酯Ρ·95公克，ΐ9·7毫莫耳）及hatu〇5〇公克，Μ毫莫耳） 在〇°c下加入在無水DMF(40毫升）中的3_胺基巧_(4_氯苯基） 塞为2羧酉夂（5.0公克，19.7¾莫耳）之溶液中。將所得淡橘 色溶液在該溫度下攪拌10分鐘，在此時經由注射器逐滴加 入N，N’-二異丙基乙胺（7·8毫升，43·3毫莫耳）。在加完之後， 將所得橘色溶液溫熱至室溫及攪拌隔夜。將混合物分溶在 EtOAc與Η2〇之間，並將有機層以食鹽水和η2〇清洗及乾燥 (MgSOO。以蒸發作用得到黃色油。以Bi〇tage_H〇dz〇n系統m (30% EtOAc->45% EtOAc-己烷）純化，得到希望產物。ιΗ NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 ppm 1.39 (s，9Η)，1·40-1·45 (m，1H)，1.46-1.62 (m，1H)，1·63-1·73 (m，1H)，1.76-1.87 (m， 1H)，2.65-2.78 (m，2H)，3.68-3.82 (m，3H)，6.53 (s，2H)， 6.98 (s，1H)，7.31 (d，J = 6.97 Hz，1H)，7-49 (d，J=8.00 Hz， 2H)，7.61 (d5 J=8.00 Hz，2H); LC/MS(ES，M+H=436)。 5-(4·氣-苯基）-3_[3-(3,4-二甲氧基·苯基）·腺基卜嘆吩-2-竣酸（S)-六氫吡啶-3-基醯胺。將異氰酸3,4-二甲氧基苯酯 (1·1 當量）加入在 THF(0.5 M)中的（3S)-3-({[3-胺基-5-(4-氯 苯基）-2_噻吩基]羰基}胺基）六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（1.0當 量）之溶液中。將所得淺棕色溶液在室温下攪拌2小時，在 此時將溶劑蒸發。將殘餘物以在二噁烷中的4.ON HC1溶液 (〇·5毫升）處理，並將所得混濁的混合物在室溫下攪拌i小 時。將溶劑蒸發及接著以Gilson(20%之MeCN-H20— 98%之 MeCN-H20)純化，得到希望產物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1·56_1·76 (m，2H)，1.83-2.03 (m，2H)， 98583.doc -156- 200536849 2·72-2·98 (m，2Η)，3·15_3·35 (m，2H)，3.39 (s，6H)， 4.10-4.27 (m，1H)，7.47 (d，J=8.29 Hz，2H)，7.54 (d，J=8』0 Hz，1H)，7.62-7.77 (m，3H)，7.87 (d，J=8.29 Hz，2H)，8·07 (s， 1H)，8.39 (d，J = 7.54 Hz，1H)，8.91-9.05 (m，2H); LC/MS(ES， M+H=5 1 6)。 以類似於實例213的方式，使用適當的原料合成以下的實 例 2”-243 二 MS 係 M + H， 實例
編號 214 化合物名稱 5-(4-氣-苯 基）-3-[3-(4-甲氧基-苯 基）-脲基]-噻 吩-2-羧酸（s> 六氫σ比咬-3-
MS 486 _兔醯胺_ 215 {[(5-(4-氯苯 452 基）-2-{[(3S)-六氫11比咬-3- 基胺基]羰 基}-3-噻吩基） 胺基]羰基}胺 基甲酸乙酯 H NMR (3〇〇 MHz，d6-DMSO; 5 〜它另外的註明 l40·1·90 (m，4H)，2.57-2.98 (m， 2H)，2.99-3.17 (m，2H)，3 32 (s， 3H)，3.9(Μ·48 (m，ih)，6.95 (d， 2il)，7.17 (d，2H)，7.33 (d，2H)5 7·6〇 (d，2H)，8.04-8.68 (m，2H)， 9,11 (s，1H)，9.96 (s，1H)，10.31 _ 1,18 (t，3H)，1.43-2.20 (m，4H)， 2·53’3·27 (m，4H)，3.80-4.31 (m5 3H)，7·49 (d5 2H)，7.62 (d，2H)， 8·18-8·29 (m，2h) 98583.doc _ 157· 200536849
216 5 -(4-氣-苯 基）-3 - (3 - 口比 σ定- 2 -基-脈基）-嗟 吩-2-羧酸（S)-六氮0比变-3 -基醯胺 457 1.45-1.73 (m，2Η)，1.75-1.95 (m， 2H)? 2.68-2.95 (m? 2H)? 3.21 (dd? J = 35.23， 12.06 Hz， 2H)， 4.06-4.20 (m， 1H)，6.97 (dd， J=6.97? 5·27 Hz，1H)，7.29 (d， J=8.10 Hz，1H)，7·49 (d，J=8.48 Hz，2H)，7.62 (d，J = 8.40 Hz，2H)， 7.66-7.73 (m， 1H)， 8.09 (d， J = 7.72 Hz, 1H)， 8.22 (dd， J=4.99，1.22 Hz, 1H)，8.28 (s， 1H)，8.55 (s，1H)，10.12 (s，1H) 217 5-(4-氯-苯 474 1.41-1.79 (m，2H)，1.75-1.95 (m， 基）-3-[3-(4- 2H)，2.56-2.95 (m? 2H), 2.97- 氣-苯基）-脈 3_17 (m，2H)，3.90-4.48 (m，1H)， 基]-σ塞吩-2-魏 6.93-7.15 (m，2H)，7.37-7.56 (m， 酸（S)-六氫°比 4H)， 7.59-7.67 (m， 2H)， 啶-3-基醯胺 8.04-8.68 (m，2H)，9.11 (s，1H)， 9.96 (s，1H)，10.31 (s，1H) 218 5-(4-氯-苯 481 1.27-1.92 (m，4H)，2.64-2.95 (m， 基）-3-[3-(4- 2H)，3.09-3.31 (m? 2H)? 3.86- 氰-苯基）-脈 4.17 (m，1H)，7.15-7.82 (m，9H)， 基]-噻吩-2-羧 8.25 (s，1H)，8.68 (s，1H)，9.67 酸（S)-六氫^比 (s，1H) 啶-3-基醯胺 98583.doc -158- 200536849
219 3-[3-(4-乙醯 基-苯基）-脈 基]-5-(4- 氯-苯基）-cr塞吩-2-羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 498 1.15-1.55 (m5 2H)? 1.58-1.76 (m? 2H)，2.17-2.34 (m? 3H)? 2.55-2.79 (m，2H)，2.79-3.19 (m，2H)， 3.82-4.11 (m， 1H)， 7.33 (d， J=8.48 Hz, 2H), 7.43 (d? J=8.85 Hz，2H)，7·49 (d，J = 8.67 Hz，2H)， 7.69 (d，J=8.67 Hz，2H)，8.04 (d， J = 7.54 Hz，1H)，8.04-8.20 (m， 1H)，8.40 (s，1H) 220 5-(4-氯-苯 496 0.70-1-34 (m，3H)，1.39-2.03 (m， 基）-3-[3_((1R， 5H)，2.56-2.99 (m, 2H)? 2.99- 2R)-2-苯基- 3.27 (m，2H)，3.92-4.26 (m，1H)， 環丙基）-脲 6.97-7.31 (m，5H)，7.47 (d，2H)， 基]-σ塞吩-2-竣 7.60 (d5 2H)5 8.05 (d3 1H)5 8.23 酸（S)-六氫叶匕 (s，1H) 啶-3-基醯胺 221 5-(4-氯-苯 456 1.46-1.91 (m，4H)，2.6卜3.24 (m， 基）-3-(3- 苯- 4H)，3.84-4.33 (m，1H)，6.92 (t， 脈基）-ϊ^塞吩-2- 1H)，7.21 (t，2H)，7.42-7.53 (m， 羧酸（S)-六氫 4H)，7.63 (d，2H)，8.22 (d， 吡啶-3-基醯 J=7.54 Hz? 1H), 8.26 (s5 1H) 胺 222 5 -(4-氯-苯 499 1.23_2·07 (m，4H)，2.43 (s，3H)， 基）-3-[3-(4- 2.44 (s，3H)，2.61-2.96 (m，2H)， 98583.doc -159- 200536849
二甲基胺基-苯基）-脈基]-噻吩-2-羧酸 (S )-六氮ϋ比受_ 3-基醯胺 3.08-3.35 (m，2H)，3.92-4.48 (m， 1H)，8.03-8.37 (m，9H)，8·63 (s， 1H)，9.52 (s，1H), 10.41 (s，1H) 223 3 - (3 -苯S盘基_ 腺基）-5-(4 -氯-苯基）"σ塞吩-2-羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 484 1.53-1.94 (m，2H)，1.83-2.08 (m， 1H)，2.68-3.05 (m? 1H)5 3.84-4.41 (m，5H)，7.35-7.82 (m，8H)， 8.05 (d? 2H) 224 5-(4-氣-苯 基）_3_[3-(2,6-二氣-苯基）-脈基]-11塞吩-2 _ 魏酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 492 1.44-2.04 (m5 4H)? 3.14-3.67 (m? 4H)，4.07-4.29 (m，1H)，7.33-7.44 (m，2H)，7.56 (d，2H)，7.70 (d，2H)，8.19 (d，J=7.72 Hz，1H)， 8.33 (s，1H)，8.66 (s，1H) 225 5-(4-氯-苯 基）-3-[3-(4- 甲氧基_2-甲 基-苯基）-腺 基]-嗟吩-2-魏 酸（S)-六氫〇比 500 1.25-1.92 (m，4H)，2.94 (s，3H)， 2.98-3.18 (m，4H)，3.77 (s，3H)， 3.91-4.18 (m，1H)，6.44-6.86 (m， 3H)，7.15-7.27 (m? 1H)? 7.41-7.51 (m，2H)，7.55-7.69 (m，2H)， 8.09 (d，J=7.35 Hz，1H)，8.23 (s， 98583.doc -160- 200536849
啶-3-基醯胺 1Η) 226 5-(4-氯-苯 474 1.18-1.89 (m，2Η)，2.50-2.76 (m， 基）_3-[3·(2- 2H)，3.47-4.44 (m? 5H)? 7.00- 說-苯基）-脈 7·31 (m，4H)，7·46 (d，2H)，7·59 基]-噻吩-2-羧 (d，2H)，7.92 (d，J = 7.91 Hz，1H)， 酸（S) -六氫σ比 8.22 (s，1H) 啶-3_基醯胺 227 5-(4-氯-苯 475 1.44-1.93 (m，4H)，2.13 (s，3H)， 基）-3 -[3-(3,5- 2.30 (s，3H)，2.70-3.26 (m，4H)， 二曱基-異噁 3.88-4.50 (m， 1H)， 7.55 (d， σ坐-4-基）-脲 J=8.48 Hz, 2H)，7.68 (d，2H)， 基]-噻吩-2-羧 8.27 (s，1H)，8.30 (d，J=7.72 Hz， 酸（S) -六氫σ比 1H)，9.04 (s，1H)，10.43 (s，1H) 啶-3-基醯胺 228 3-(3-苯并[1，3] 500 1.47-2.02 (m，4H)，2.67-3.28 (m， 二氧雜戊烯- 4H)，4.05-4.29 (m5 1H)? 5.75- 5 - 基-脈 6.12 (m，2H)，6.63-6.99 (m，3H)， 基）-5-(4- 氯- 7.11-7.32 (m， 2H), 7.46 (d， 苯基）-lϊ塞吩-2- J=2.45 Hz，1H)，7.58 (d，J=8.67 羧酸（S)-六氫 Hz，1H)，7.72 (d，J = 8.48 Hz，2H)， °比σ定-3 -基酉篮 8.25 (d，J=7.91 Hz，1H)，8.33 (s， 胺 1H)，8.55 (s，1H) 229 5 -(4-氯-苯 474 1.23-2.06 (m，4H)，2.47-2.95 (m， 基）-3-[3-(3_ 2H)，2.97-3.38 (m，2H)，3.88- 98583.doc • 161 - 200536849
氣-苯基）-脈 基]-嗟吩-2-魏 酸（S)-六氫口比 啶-3-基醯胺 4.36 (m，1Η)，7.05-7.86 (m，9Η) 230 5-(4-氯-苯 484 1.31(d，J = 6.96Hz，3H)，1.47- 基）-3·[3_(1- 2.01 (m，4H)，2.60-2.92 (m，2H)， 苯基-乙基）- 3.01-3.76 (m，2H)，3.95-4.33 (m， 脈基]-17塞吩_ 2 - 1H)，4.44-5.00 (m5 1H)? 7.06- 羧酸（S)-六氫 7·18 (m，2H)，7.22-7.34 (m，2H)， °比唆-3 -基醢 7.45 (d，J = 8.67 Hz，2H)，7.57 (d， 胺 2H)，8.09 (d，J=7.72 Hz，1H)， 8.16 (d，J=7.72 Hz，1H)，8.18 (s， 1H)，9.22 (s，1H)，10.04 (s，1H) 231 5-(4-氯-苯 501 1.37-1.92 (m，4H)，2.58-3.25 (m， 基）-3-[3-(4- 4H)，3.91-4.39 (m，1H)，7.50 (d， 辅-苯基）-脈 2H)，7.59-7.81 (m，4H)，8.16 (d， 基]-σ塞吩-2-魏 2H)，8.26 (s，1H)，8·56 (s，1H)， 酸（S)-六氫σ比 10.50 (s，1H)，10.64 (s，1H) 啶-3-基醯胺 232 5 -(4-氯-苯 524 1.33-2.03 (m，4H)，2.71-3.05 (m， 基）-3·[3-(4- 2H)，3.03-3.37 (m? 2H), 4.05- 三氟甲基·苯 4.53 (m，1H)，7.18-7.90 (m，9H)， 基）-脈基]-嗟 8.29 (d，J=7.54 Hz，1H)，8.34 (s， 吩-2-竣酸（S)- 1H)，8.76 (s，1H) 98583.doc -162- 200536849
六氫°比唆-3-基醯胺 233 5-(4-氯-苯 481 1.64-2.05 (m，4H)，2.88-3.40 (m， 基）-3-[3-(3- 4H)，4·17-4·48(ιη，1Η)，7·54· 氣-苯基）-脈 7.64 (m，2Η)，7.68 (d，J=8.48 Ηζ， 基]-σ塞吩-2-魏 2H)，7.83 (d，2H)，8.10-8.21 (m， 酸（S)-六氫11比 2H)，8.42 (d，1H)，8·45 (s，1H)， 啶-3-基醯胺 8.85 (d? 1H) 234 4-{3·[5-(4-氯- 528 1_24 (t，3H)，1.46-1.71 (m，2H)， 苯基）-2-((S)- 1.73-1.93 (m，2H)，2.60-2.91 (m， 六氮唆-3 - 2H)，3.02-3.30 (m, 2H)? 4.04- 基胺曱醯基）- 4.15 (m，1H)，4.21 (q，2H)，7.49 苯硫-3 -基]-脈 (d? J=8.67 Hz, 2H)? 7.56-7.70 (m, 基卜苯甲酸乙 4H)，7·84 (d，J=8-85 Hz，2H)， 酯 8.20 (d，J = 7.72 Hz，1H)，8_27 (s， 1H)，8.61 (s，1H) 235 3-[3-(4-苄氧 562 1.33-1.99 (m，4H)，2.58-2.97 (m， 基-苯基）-脈 2H)，3.02-3.30 (m, 2H)5 3.88- 基]-5-(4- 氯- 4.28 (m，1H)，4.85-5.11 (m，2H)， 苯基）-σ塞吩-2- 6.71-7.71 (m，14H)，8·13 (d， 羧酸（S)-六氫 J=7.54 Hz，1H)，9.71 (s，1H)， 吡啶-3-基醯 10.21 (s，1H) 胺 98583.doc -163 - 200536849
236 5 -(4-氯-苯 基）-3-[3-(4-苯氧基-苯 基）-脈基]-嗟 吩-2-羧酸（S)-六 氣 °比 淀 - 3 -基醯胺 548 1.35-1.97 (m，4H)，2.62-2.89 (m， 2H)，3.04-3.25 (m? 2H)5 3.95-4·23 (m，1H)，6.83-6.97 (m，5H)， 7.03 (t， J=7.35 Hz， 1H)， 7.22-7.35 (m，2H)，7·42-7·53 (m， 4H)，7.59-7.69 (m，2H)，8.27 (s， 1H)，9.92 (s，1H)，10.28 (s，1H) 237 5-(4-氯-苯 基）-3-[3-(3-甲基-5-苯基-異噁唑-4-基）-脈基]塞吩- 2-羧酸（S)-六氫 吡啶-3-基醯 胺 537 1.16-1.94 (m，4H)，2.64-2.88 (m， 2H)? 3.11 (s5 3H)? 3.08-3.32 (m? 2H)，3.97-4.30 (m? 1H)? 6.92-7.92 (m，10H)，8.11-8.32 (m，1H) 238 5-(4-氯-苯 基）-3-[3-((lS， 2R)-2-苯基-環丙基）-脲 基]塞吩-2-魏 酸（S)-六氫ϋ比 啶-3-基醯胺 496 0.76-1.96 (m，8H)，2.53-2.82 (m， 2H)，3.57-4.03 (m5 3H)? 6.89-7.28 (m，8H)，7.38-7.50 (m，1H)， 7.54-7.69 (m，1H)，8.22 (s，1H) 239 5-(4-氯-苯 基）-3-[3-(2,6- 525 1.53-2.03 (m，4H)，2.78-3.06 (m， 2H)，3.41-3.91 (m，3H)，7.47- 98583.doc -164- 200536849
二氣基-17比°定-4-基）-脈基]-噻吩-2-羧酸 (S )-六氮0定-3-基醯胺 7.90 (m，9H) 240 5-(4-氣-苯 基）-3-{3-[(8)_ 1-(2,2,2-三氟 基-乙醯基）-六氫啦唆-3-基]-脈基}-嗟 吩-2-羧酸（S)-六氮π比唆-3 · 基醯胺 559 1·00-2·11 (m，8H)，2.99-4.28 (m， 10H)，7.25-7.53 (m，2H)，7.54· 7.77 (m，2H)，8.22 (d，J=6.40 Hz， 1H) 241 5-(4- 氯苯 基）-3-({[(苯 基磺醯基）胺 基]羰基}胺 基)-N-[(3S)-六鼠11比0定-3 -基]噻吩-2-甲 醯胺 520 1.34-2.04 (m? 4H)? 2.57-2.89 (m? 2H)，2.96-3.30 (m, 2H)? 3.94-4.30 (m，1H)，7.39-7.49 (m，2H)， 7.48-7.70 (m，4H)，7.71-7.81 (m， 1H)，7.86-7.94 (m，2H)，7·97 (s， 1H)，8·35 (d，J = 7.72 Hz，1H) 242 5-(4- 氯苯 基）-3-[({[(4- 534 1.57-1.81 (m，2H)，1.82-1.98 (m， 2H)，2.41 (s，3H)，2.78-2.94 (m， 98583.doc -165- 200536849 甲基苯基）磺 醯基]胺基}羰 基）胺基] [(3S)-六氫吼 啶-3-基]-噻吩-2-甲醯胺 2H)，3.18-3.36(m，2H)，4.10-4·24 (m，1H)，7.46 (d，J = 8.29 Hz， 2H)，7.54 (d，J=8.67 Hz，2H)， 7·69 (d，J=8.00 Hz，2H)，7.87 (d5 卜8.29 Hz，2H)，8·07 (s，1H)， 8·38 (d，J=7.72 Hz，1H)，8.95 (s， 2H) 243 5-(4-氯-苯基）-3-(3-環己基-脈基）-σ塞吩-2-羧酸（S)-六氫 °比咬-3-基醯胺 462 0.81-1.34 (m，8H)，1.35-1.96 (m， 7H)，2.79_2.96(m，2H)，3.24-3·73 (m，3H)，7.51 (d，J=8.48 Hz， 2H)5 7.59-7.72 (m5 3H)? 7.81-7·88 (m，2H) 實例244 N-(5-苯基）-3-{[(3S)-六氣吡啶_3_基胺基]羰基}2噻吩 基）-肼甲醯胺 將1，1’-羰基二咪唑（24〇毫克，ls毫莫耳）加入在THF(i〇 笔升）中的（3S)-3-{[(2-胺基-5-苯基_3-噻吩基）羰基]胺基）六 氫吡啶-丨-羧酸特丁醋[如實例15所製備的](2〇〇毫克，〇5毫 莫耳）之溶液中。將所得混濁的溶液在室溫下攪拌丨小時， 在此時加入在THF中的nh^H2溶液（在i毫升thf中的2〇〇 微升溶液）及將所得深色溶液在室溫下攪拌1〇小時。將混合 物分溶在⑽A_H2〇之間’並將有機層以HA和食鹽水清 洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發作用供應成為黃色殘餘物的 (3s)-3-[({2_[(肼幾基）胺基]_5_苯基_3_噻吩基}幾基成基]六 98583.doc 200536849 氫咄啶-1-羧酸特丁酯。將殘餘物以在二噁烷中的4.〇N HCl 溶液（2毫升）處理，並將所得混濁的混合物在室溫下授掉j 小時。將溶劑蒸發，接著以〇丨13〇11(5()/()之]^€€义112〇-~>980/() 之MeCN-H20)純化，得到希望產物。1H NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6) ppm 1·49-1·74 (m，3Η)，1.84-1.97 (m，2Η)， 2·74_3·07 (m，2H)，3.29 (dd，卜 34.76，11.77 Hz，2H)， 4.04-4.30 (m，1H)，7.27 (t，J=7.25 Hz，1H)，7.41 (t，J=7.63 Hz，2H)，7·55 (d，J = 7.16 Hz，2H)，7.80 (s，1H)，8.12 (s，1H)， 8·66 (s，2H); LC/MS(ES，M+H=360) 〇 以類似的方式，使用適當的原料製得實例245-247，但是 使用羥胺代替肼。MS係M+H，除也有註明〇 實例 編號 化合物名稱 MS lR NMR (300 MHz, d6-DMSO;5 jppm ) ’除非有其它另外的註明 245 3-{[(羥胺基）-羰基]胺 基}-5-笨基― N-[(3S)-六氫 吡啶-3-基]噻 吩-2-甲醯胺 361 1·66_1·66 (m，2H)，ι·88-1_90 (m， 2H)，2.84-2.85 (m，2H)，3.68-3.69 (m? 2H)? 4.20-4.21 (m5 1H), 7.47-7.48 (m，2H)，7.68-7.68 (m， 3H)，8.31-8.31 (s，1H)，8.96-8.97 (br s，1H)，9.08-9.09 (br s，1H)， 9.26-9.29 (d，2H)，11.08-11.10 (s， 1H) 246 5-(4- 氣 苯 基）-3-{[(羥胺 基）羰基]胺 基}_N_[(3S)_ 六氣°比°定· 3 - 396 1.41-1.69 (m，2H)，1.69-1.94 (m， 2H)，2.59-2.91 (m，2H)，3.09-3.21 (m，!H)5 3.83-3.99 (m，1H)， 4.02-4.20 (m，1H)，7·46 (d，J=4 71 Hz，lg)，」^(d，J=4 7i Hz，2H)， 98583.doc -167- 200536849 基]噻吩-2-甲 醯胺 7.54 (s，1H)，7.62 (d，J=8.48 Hz， 1H)，7·67 (d，J二8·67 Hz，1H)，8.16 (d，J=7.54 Hz，1H), 8·25 (s, 1H) 247 2-{[(羥胺基）-羰基]胺 基}-5-苯基-N-[(3S)-六氫 吡啶-3-基]噻 吩· 3甲醯胺 361 1.39-1.79 (m，2H)，1·79·2·16 (m， 2H)，2.76-2.98 (m，4H)，3.09-3.45 (m，2H)，3.95-4.06 (m，lH)，4.〇9-4.26 (m，1H)，7.28 (t，J=7.35 Hz， 1H)，7.36-7.51 (m，3H)，7.56 (d， J=8.40 Hz? 2H)? 7.68 (d, J-7.35 Hz，2H)，7.74 (s，1H)，7.83 (s， 1H)，8_18 id· J=7.54 Hz，1H) 實例248 5-苯基-3-脲基-噻吩-2-磺酸（S)-六氩吡啶-3-基醯胺 (3S)-3-{[(5-氣基-2-噻吩基）磺醯基】胺基}六氫11比啶-1_羧 酸特丁酯。將5-氣基噻吩-2-磺醯氯（1公克，4.6062毫莫耳）、 (3S)-3-胺基六氫吡啶_1_羧酸特丁酯（ι·ι〇70公克，5.5274毫 莫耳）及20毫升二氣曱烷加入5〇毫升圓底燒瓶中。接著以攪 拌加入二異丙基乙胺。使其攪拌1小時。將反應混合物以水 清洗’接著經MgS04乾燥。過濾及將過濾物濃縮至乾燥； 1·75 公克，99%，4.60 毫莫耳。1H NMR (300 MHz，CDC13) δρριη 1·69 (m，2H)，1.80 (m，2H)，3·20 (m，1H)，3.31 (m， 1H), 3.41 (m5 2H)? 3.56 (m5 1H), 4.94 (d? 1H)5 6.94 (d5 1H)5 7.45 (d，1H) 〇 (3S)-3_{[(3_胺基-5_氣基-2_噻吩基）磺醢基]胺基}六氩〇比 咬-1-竣酸特丁酯。將（3S)_3_{[(5_氣基_2_噻吩基）磺醯基]胺 98583.doc -168- 200536849 基}六氫吡啶羧酸特丁酯Π公克，2.7330毫莫耳）及1〇毫升 加入在無水條件及氮氣下的25毫升燒甑中。冷卻至一乃 °(：及緩慢逐滴加入n_BuLi(2 5M，219毫升，5·466〇毫莫 耳）。使其緩慢温熱至-2〇t：。在_2〇t下緩慢加入在5毫升無 水丁HF中成為溶液的2,4,6-三異丙基苯磺醯疊氮化物。使反 應溫熱至室溫。加入10毫升水。將有機層與水層分開。以 一氯甲烷萃取水層，並將有機餾份合併。將十六烷基正丁 基溴化鱗（0.1387公克，0.2733毫莫耳）加入其中，接著緩慢 逐滴加入在5¾升水中的爛氫化納（01199公克，3.1703毫莫 耳）。在至溫下攪拌隔夜。將反應混合物以醋酸乙酯萃取。 將有機清洗液濃縮。以正相MPLC; 0-50% B(A=己烷， B-EtOAc)分開，0.2822公克，25.4%，4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)5pm 1·〇4 (m，2H)，1.38 (m, 1H)，1·53 (m，1H)， 1·86 (s，1H)，2·45 (m，1H)，2·71 (m，1H)，3·42 (d，1H)，3·60 (m，1H)，5·89 (s，2H)，6.42 (s5 1H)，7·55 (d，1H)。 (3S)-3-[({3-[(胺羰基）胺基】冬氣基-2_噻吩基丨確醯基）胺 基】六氫吡啶-1-羧酸特丁酯。將（3S)-3-{[(3-胺基-5_氯基-2_ 嗟吩基）續醯基]胺基}六氫吡啶-丨_羧酸特丁酯（427.8毫克， 1.08毫莫耳）及10毫升無水THF加入無水及以氮沖洗的25毫 升燒甑中。經由注射器以攪拌逐滴加入異氰酸三氯乙醯酯 (0.385毫升，3.24毫莫耳，3當量）。將該反應混合物攪拌15 分鐘及接著在真空中移除溶劑。在高真空下移除過量試 劑’得到（3S)-3-({[5-氣基-3-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺 基）-2_噻吩基]磺醯基}胺基）六氫吡啶-丨_羧酸特丁酯。將殘 98583.doc -169- 200536849 餘物溶解在5毫升甲醇中，接著加入在甲醇中的2 ]V[氨（1.62 毫升，3.24毫莫耳，3當量）。攪拌30分鐘。在真空中移除溶 劑。使用正相管柱，50-100% B(A=己烧，B =醋酸乙酯）之 MPLC純化。將產物以〜90% B洗提。獲得248.2毫克產物。 NMR (300 MHz? DMSO-d6) 5 ppm 1.22 (m? 2H)? 1.39 (m, 2H)，1.45 (s，9H)，1.71 (m，1H)，1.83 (m，1H)，2.82 (m，2H)， 3.19 (m，1H)，3.73 (d，1H)，6.83 (s，1H)，8.42 (s，2H)，8.53 (s? 1H) 〇 (3S)-3-[({3-[(胺羰基）胺基]-5-苯基-2-噻吩基}磺醯基）胺 基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯。將（3S)-3-[({3·[(胺羰基）胺 基]-5-氣基- ϋ塞吩基}項酿基）胺基]六鼠σ比咬-1·致酸特丁 酯（0.1156公克，0.2634毫莫耳）、苯基硼酸（0.0642公克， 0.5267毫莫耳，2當量）、碳酸铯（0.0304公克，0.7901毫莫耳， 3當量）及四個（三笨膦）鈀（〇)加入以氮沖洗之配備磁攪拌棒 的25毫升圓底燒瓶中。加入1毫升水及3毫升二噁烷。加熱 至80°C經2小時。允許反應冷卻。移除水層。將有機層濃縮 及以正相管柱之MPLC純化。以從60-70% B(A=己烷，B =醋 酸乙酯）之溶劑梯度洗提。分離出20毫克。iH NMR (300 MHz，CDC13) 5 ppm 1.35 (s，9H)，1·46 (m，2H)，1·62 (m，1H)， 1.73 (m，1H)，3.10 (m，2H)，3.26 (m，1H)，3.38 (m，1H)，3.72 (s，1H)，7.30 (m，3H)，7.53 (d，2H)，8.09 (s，1H)，8.33 (s， 1H)。 5-苯基-3-脲基-嘍吩-2-磺酸（S)-六氩吡啶-3-基醯胺。將 (3 8)-3-[({3-[(胺羰基）胺基]-5-苯基-2-噻吩基}磺醯基）胺基] 98583.doc -170- 200536849 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（20毫克）在乂0〇11中的1毫升4N HC1 攪拌2小時。將溶劑蒸發及將殘餘物放在高真空下，得到標 題化合物’ 15¾ 克 HC1 鹽。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)(5 ppm 1.53 (m，2H)，1·79 (d，2H)，2.78 (q，2H)，3.13 (t，2H)， 3.69 (m，2H)，6.79 (s，2H)，7.46 (m, 3H)，7.67 (d，2H)，8.19 (s，1H)，8.49 (s，ih)，8·64 (s，1H)，8.77 (s，2H)。LCMS(ES， M+H=381)。
以類似的方式製得實例249，但是使用3_氟苯基硼酸代替 苯基硼酸。MS係M+H，除非有註明。
實例 編號 249 化合物名稱
MS NMR (300 MHz，d6-DMSO; 5 ppm )，除非有其它另外的註明 5-(3-氟_笨 基）-3-脲基_ 噻吩-2-磺酸 (S)-六氫u比 咬-3 -基酸胺 1.53 (m，2H)，1.81 (d，2H)，2_79 (m， 2H)，3·16 (t，2H)，6·77 (s，2H)，7·31 (s，1H)，7.54 (m，3H)，8·21 (s，iH)， 8.40 (s，1H)，8.49 (d，1H)，8.62 (m， 2H) 實例250 5_六氫11比咬-1-基腺基嗟吩_3-叛酸 399 (S) -六風比咬-3-基酿胺 (3S)_3_[({2_[(胺羰基）胺基]-5_六氫吡啶-1 —基_3_嘆吩基} 羰基）胺基]六氣吡啶-1-羧酸特丁酯。將（3S)-3-[({2-[(胺羰 基）胺基]-5_溴基噻吩基}羰基）胺基]六氫缓酸特 丁醋[如實例15所製備的](0.5公克，1.12毫莫耳）及5毫升 98583.doc -171 - 200536849 DMF加入25毫升燒瓶中。接著加入〇· 1毫升六氫吡啶及將反 應在室溫下攪拌隔夜。接著將水加入反應混合物，以沉澱 粗產物，接著將其過濾。將固體以正相MPLC純化；梯度 30-70% B(A=己燒，B=Et〇Ac)，0.2433 公克，NMR(300 MHz，DMSO-d6)(J ppm ι·5〇 (m，2H)，1.63 (m，6H)，1.88 (m， 2H)，2.86 (q，2H)，3.00 (t5 4H)，3·15 (d，1H)，3.26 (d，1H)， 4.17 (m，1H)，4.36 (s，7H)，6.57 (s，1H)，6.79 (s，1H)，7.97 (d，1H)，9.02 (m，1H)，9.16 (m，1H)，10.64 (s，1H)。 LCMS(ES，M=H=452)。 5-六氫吡啶-1-基-2-脲基·噻吩-3-羧酸（S)-六氩吡啶-3-基 醯胺。將（3S)-3-[({2-[(胺羰基）胺基]-5-六氫吡啶-1·基-3-噻 吩基}羰基）胺基]六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（243.3毫克， 0.5388毫莫耳）溶解在3毫升曱醇中。加入在二噁烷中的4N HC1(2毫升）及將反應在室溫下擾拌2小時。將反應在真空中 濃縮。將產物在高真空下放置數小時；240.2毫克，0.6192 毫莫耳，1H NMR (300 MHz，DMSO_d6) δ ppm 1.50 (m，2H)， 1.63 (m，6H)，1.88 (m，2H)，2.86 (q，2H)，3·00 (t，4H)，3.15 (d，1H)，3.26 (d，1H)，4.17 (m，1H)，4.36 (s，7H)，6.57 (s， 1H)，6.79 (s，1H)，7.97 (d，1H)，9.02 (m，1H)，9,16 (m，1H)， 10.64 (s，1H)。LCMS(ES，M+H=352)。 實例251 2-苯基-5-脲基-噻唑-4-羧酸（S)-氮泮-3-基醯胺 3-氮川丙胺酸乙酯。將連二硫酸鈉（35公克）經1〇分鐘分批 加入在私〇(3 0毫升）及飽和水性NaHC〇3(60毫升）中的（2E)_ 98583.doc -172- 200536849 氰基（經基亞胺基）醋酸乙醋（10公克）之攪拌溶液中。將混濁 的黃色溶液在室溫下攪拌30分鐘，在此時加入Naci及將所 知·泥漿在至溫下再攪拌丨5分鐘。將混合物以稀釋及 將水相以CH2C12(4x)萃取。將有機萃取物乾燥（MgS〇〇及蒸 發，彳于到成為黃色油的標題化合物（25%產率），直接用於下 一個步驟。 N-丙醯基-3-氮川丙胺酸乙酯。將BzC1(12毫升）及 Et3N(2.3毫升）加入在0。(：下在CH2C12(18毫升）中的弘氮川丙 胺酸乙酯（1.14公克）之攪拌溶液中。將所得混濁的橘色溶液 在室溫下攪拌2小時，在此時將其#Et〇Ac稀釋，並以Η" 和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發作用得到深棕色油， 將其以Gils〇n(5%-95%之MeCN-H2〇)純化，得到成為淡黃色 固體的標題化合物（55%產率）。LC/MS(ES，。 5-胺基-2-苯基_1，3_噻唑_4_羧酸乙酯。將勞森氏試劑（1·8 公克）加入在無水甲苯（20毫升）中的Ν-苯醯基_3-氮川丙胺 酸乙酯（1.0公克）之攪拌溶液中，並將所得混合物加熱至回 流24小時。將混合物以Et0Ac稀釋，並將有機萃取物以Η" 和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。將溶劑蒸發，得到棕色油。 以Gils〇n(5%-95%之MeCN-H2〇)純化，供應成為黃色固體的 標題化合物（35%)。LC/MS(ES，M+H=249)。 2·苯基-5-({[(三氣乙醯基）胺基】羰基}胺基 竣酸乙酯。將異氰酸三氣乙醯酯（24微升）經5分鐘緩慢加入 在無水THF( 1宅升）中的5 -胺基-2 -苯基_1，3“塞唾_4_竣酸乙 酯（50毫克）之攪拌溶液中。在加完之後，形成沉澱物，並將 98583.doc •173- 200536849 反應再撥掉1小時。以過濾獲得成為黃色固體的希望產物 (99%產率）。在下一個步驟中使用未任何進一步純化之產 物。LC/MS(ES，M+H=436)。 (38)-3-[({5-[(胺幾基）胺基]_2_苯基-1，3-垄吐-4-基}幾基） 胺基】氮泮-1-羧酸特丁酯。將在THF中的[MesAl及（3S)-3-胺 基氮泮_1_羧酸特丁酯](其係以Me3Al(在己烷中的2.0M，500 微升）小心加入在0°C下在5毫升THF中的（3S)-3-胺基氮泮_ 1-羧酸特丁酯之溶液中及接著在室溫下攪拌1〇分鐘的方式 預形成）之溶液經導管加入在無水THF(2毫升）中的2-苯基_ 5-({[(二氯乙醯基）胺基]魏基}胺基）-1，3_嗟嗤-4-緩酸乙酯 (40毫克）之溶液中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌1〇小時。 將反應混合物冷卻至〇°C及緩慢加入1〇%羅薛爾氏鹽水溶 液，以中止反應。將混合物分溶在玢〇八()與112〇之間，將水 層以EtOAc(3x)萃取，並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽 水清洗及乾燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以 Gils〇n(5%-95%之HA/MeCN)純化，得到成為黃色固體的標 題化合物（50°/。產率）。lc/MS(ES，M+H=460)。 2-苯基-5-脲基_噻唑羧酸（s)_氮泮基醯胺。將在丨，4_ 二噁烷中的4.0N HC1(3毫升）中的（3S)-3-[({5_[(胺羰基）胺 基]-2-苯基_1，3-噻唑-4_基}羰基）胺基]氮泮_丨_羧酸特丁酯 (30毫克）之溶液在室温下攪拌3〇分鐘。將混濁的溶液以無水 甲醇稀釋及在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在1^〇中及放 入冷/東器中传到成為白色固體的標題化合物（定量產率）。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.85-2.04 (m, 6H), 98583.doc -174- 200536849 2.84-3.21 (m，3H)，3.72-3.98 (m，1Η)，4·1(Μ·58 (m，1H)， 7.26-7.50 (m，3H)，7.81-7.95 (m，2H)，8.23 (d，ρ8·85 Hz， 1H) ; LC/MS(ES，M+H=361)。 實例252 2-曱基脲基-噻唑-4-羧酸氮泮_3_基醯胺 5-胺基-2-曱基-M_噻唑_4_羧酸乙酯。將勞森氏試劑（〇5 當量）加入在無水曱苯（40毫升）中的N_乙醯基_3-氮川丙胺 酸乙酯（1.0當量）之攪拌溶液中，並將所得混合物加熱至回 • 流24小時。將混合物以Et〇Ac稀釋，並將有機萃取物以h2〇 和食鹽水清洗及乾燥（MgSCU)。將溶劑蒸發，得到棕色油。 以Gils〇n(5%-95%之MeCN-H2〇)純化，供應成為黃色固體的 標題化合物（50%)。LC/MS(ES，M+H=187)。 2曱基_5-({[(二氣乙醯基）胺基】擬基）胺基）_^，3_嗟嗤_4_ 羧酸乙酯。將異氰酸三氣乙醯酯（丨當量）經5分鐘緩慢加入在 無水THF(l〇毫升）中的5-胺基_2_甲基_丨，3_噻唑羧酸乙酯 籲 （1當1)之攪拌溶液中。在加完之後，形成沉澱物，並將反 應再搜拌1小時。以過濾獲得成為黃色固體的希望產物（9 9 % 產率）。在下一個步驟中使用未任何進一步純化之產物。 LC/MS(ES，M+H=374)。 (3S)-3_[({5-[(胺羰基）胺基]甲基噻唑冰基}艘基） 胺基】氮泮-1·羧酸特丁酯。將在THF中的[Me3Al及（3S)-3-胺 基氮泮-3-羧酸酯](其係以μ~αι(在己烷中的2·〇μ，4當量） 小心加入在0Χ：下在25毫升THF中的（3 S)-3-胺基氮泮-丨_羧 酸酿（4當量）之溶液中及接著在室溫下攪拌1〇分鐘的方式 98583.doc -175- 200536849 預形成）之溶液經導管加入在無水THF(2〇毫升）中的2_甲基_ H[(三氯乙醯基）胺基]幾基}胺基）-1，3-嘆峻-心缓酸乙醋（1 田里）之/谷液中。將所得黃色溶液在室溫下攪拌〗〇小時。將 反應混合物冷卻至〇它及緩慢加入1〇%羅薛爾氏鹽水溶 液，以中止反應。將混合物分溶在Et〇Ac與H2〇之間，將水 層以EtOAc(3x)萃取，並將合併的有機萃取物以h2〇和食鹽 水清洗及乾燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色固體。以 训應(5%-95%之H2〇/MeCN)純化’得到成為黃色固體的標 _ 題化合物（5 0%產率）。LC/MS(ES, M+H=398)。 2-甲基-5-膝基_嘆嗤_4_叛酸氣泮_3_基酿胺。將在ΐ4·二嘴 烧中的4.0Ν HC1(2()毫升）中的（3S)_3_[({5_[(胺幾基）胺 基]-2-甲基基}幾基）胺基]氮泮小叛酸特丁醋 當量）之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將混濁的溶液以無水甲 醇稀釋及在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在h2〇中及放入 冷凍器中，得到成為白色固體的標題化合物（定量產率）。1h NMR (d6-DMSO, 300 MHz) <5 ppm 0.82-2.00 (m，6H)，2 48 (s, 3H), 2.78-3.16 (m, 3H), 3.70-4.20 (m, 2H) 〇 LC/MS (ES, M+H=298)。 以類似於實例252的方式，使用適當的原料製得實例 253 〇 MS係 M+H， —----———- $非有註明。_ 實例 編號 化合物名稱 MS H NMR (300 MHz，d6-DMSO;(5 ££m ) ’除生有其它互外的註明 253 2-對-甲苯基-5 -脈基-嗟唾- 360 2.04 (s, 3H), 2.94-3.26 (m, 4H), 1i72-3.98 (jn1_lH}i^2〇.4 58 (m, 98583.doc -176- 200536849 4-羧酸（S)·六 ~~----Ί 1Η)，7.36 (d，2Η)，7.95 (d，2Η)， 氮σ比淀-3 -基 8·23 (d，1H) 醯胺 實例254 2-苯基-5-脲基-嚼峻-4-叛酸（S)-六氫啦咬-3-基醯胺 5 -胺基-2 -本基-1，3·惡峻-4 -叛酸乙醋。將在二。惡燒中的 HC1溶液（4.0Μ，20毫升）加入在無水二嗔烧（20毫升）中的 苯醯基-3-氮川丙胺酸乙酯（1.0公克）之攪拌溶液中，並將所 得混合物加熱至回流10小時。將溶劑蒸發，得到成為白色 固體的希望產物；LC/MS(ES，Μ+Η=233)。 2-苯基-5-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基噁唑-4_ 羧酸乙酯。將異氰酸三氯乙醯酯（153微升，1·29毫莫耳）經5 分鐘緩慢加入在無水THF(2.6毫升）中的5_胺基-2-苯基-ΐ，3-噁唑-4-羧酸乙酯（300毫克，1.29毫莫耳）之攪拌溶液中。在 加完之後，形成沉澱物，並將反應再攪拌1小時。以過遽獲 得成為黃色固體的希望產物（99%產率）。在下一個步驟中使 用未任何進一步純化之產物。LC/MS(ES，Μ+Η=421>。 (3S)-3-[({5-[(胺羰基）胺基】-2-苯基-1，3-噁唑_4_基}羰基） 胺基】六氫吡啶-1-羧酸特丁酯。將在THF中的[Me3Al及 (3S)-3-胺基六氫吡啶-1-羧酸特丁酯](其係以Me3Al(在己烷 中的2·0Μ，6·2毫升，12.3毫莫耳）小心加入在〇。〇下在2〇毫 升THF中的（3S)-3_胺基六氫吡啶-1-羧酸特丁酯（129公克， 6.45毫莫耳）之溶液中及接著在室溫下攪拌丨〇分鐘的方式預 形成）之溶液經導管加入在無水THF( 10毫升）中的2-苯基- 98583.doc -177- 200536849 5-({[(三氣乙醯基）胺基]羰基}胺基）-l，3-噁唑魏酸乙醋 (320毫克，1 ·2毫莫耳）之溶液中。將所得黃色溶液在室溫下 攪拌10小時。將反應混合物冷卻至0°C及緩慢加入1〇%羅薛 爾氏鹽水溶液，以中止反應。將混合物分溶在Et〇Ac與H2〇 之間’將水層以EtO Ac (3 x)卒取’並將合併的有機萃取物以 H2〇和食鹽水清洗及乾燥（MgSCU)。以蒸發作用得到淡黃色 固體。以Gilson(5%-95%之H20/MeCN)純化，得到成為黃色 固體的標題化合物（50%產率）。LC/MS(ES，M+H=460)。 2-苯基-5·腺基-嚼峻-4_叛酸（S)-六氩啦咬-3-基醯胺。將在 1，4-二噁烷中的4.0N HC1(3毫升）中的（3S)-3-[({5-[(胺羰基） 胺基]-2-苯基-1，3-嗔嗤-4-基}戴基）胺基]六氫ϋ比唆-卜竣酸 特丁酯（20毫克）之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將混濁的溶液 以無水曱醇稀釋及在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解在η2〇 中及放入冷凍器中，得到成為白色固體的標題化合物（定量 產率）。巾 NMR (300 MHz，DMSO-d6)1.5(M.70 (m，2Η)， 1.80-2.03 (m，2H)，3·04-3·40 (m，5H)，7.10-7.65 (m，5H)。 LC/MS(ES，M+H=329)。 實例255 {2 -氣基- 4- [4-((S) -六氮ϋ比唆_3 -基胺甲酿基）-5 -腺基-苯硫-2-基】-苯基}-胺基曱酸乙酉旨 (3S)-3-({[2_[(胺羰基）胺基】_5-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧 硼咪-2-基）-3-噻吩基]羰基}胺基）六氩吡啶-1-羧酸特丁酯。 將（3S)-3-[({2-[(胺羰基）胺基]-5-溴基-3-噻吩基}羰基）胺基] 六氫吡啶-1-羧酸特丁酯[如實例15所製備的](2.0公克， 98583.doc •178- 200536849 4.474毫莫耳）加入在反應燒瓶中的頻哪醇乙爛g同（17公 克，6.711毫莫耳）、Na2C03(1.42公克，13 422毫莫耳）、 Nal(738.2毫克，4.921毫莫耳）、Cul(25毫克，觸媒）及 PdCl2(dPPf)(100毫克，0.134毫莫耳）中。將固體分散在6〇毫 升無水MeOH及2毫升無水丙酮中，在真空下脫氣，接著以 氮沖洗。將反應在60 °C下加熱30分鐘。LC-MS顯示〜31% 硼酸、〜13%去溴化化合物、〜5 1%硼酸鹽及5%二聚物。 接著將反應冷卻至室溫’過濾及蒸發，得到成為淺綠色粉 末的3 · 2公克產物。 (3S)-3-{[(2-[(胺羰基）胺基]-5_{4-[(乙氧基羰基）胺基】_3_ 氟苯基}-3-噻吩基）羰基】胺基}六氩吡啶羧酸特丁醋。將 (3S)-3-({[2-[(胺幾基）胺基]-5-(4,4,5,5-四甲基-ΐ，3,2-二氧侧 咮-2-基）-3-噻吩基]羰基}胺基）六氫咄啶-；^羧酸特丁自旨（8〇〇 毫克，有效性<450毫克，0.91毫莫耳）、（心溴基_4_氟苯基） 胺基甲酸乙酯（393毫克，1.5毫莫耳）、Cs2C〇3(1.3公克，4〇 毫莫耳）及Pd(PPh3)4(70毫克，〇·〇6毫莫耳）分散在二噁烷（4 宅升）中，並將水（1毫升）加入反應小瓶中。將反應小瓶在真 空下脫氣’並以氮再填滿及接著加熱至8 〇它經2小時。將反 應混合物冷卻至室溫及在真空中濃縮。將殘餘物溶解在 DMSO中，過濾及接著以Lcprep色層分離法純化，得到標 題化合物（79毫克）。 {2-氟基-4-[4-((S)_六氫吨啶_3_基胺甲醢基）_5_脲基-苯硫_ 2基]笨基}胺基曱酸乙酯。將（3S)_3][(2_[(胺羰基）胺 基]Η [(乙氧基.基）胺基]-3-氟苯基}-3-嗟吩基）緩基]胺 98583.doc -179- 200536849 基}六氫吼啶-1-羧酸特丁酯（79毫克，毫莫耳）溶解在2毫升 MeOH中及裝入2毫升4n HC1/二噁烷。將反應混合物攪拌3 小時，在真空中濃縮及以？純化，得到標題化合物（65〇毫 克，13%(3個步驟））。nMR (d6-DMS〇); ι〇·9ΐ (s，1H)，9.37 (s，1Η)，9.21 (s，1Η)，9.08 (s，1Η)，8.31 (d，1Η)，8.01 (s，1Η)， 7.65 (t，1H)，7.38 (d，1H)，7.31 (d，1H)，7.04 (br，2H)，4.21 (s，1H)，4.12 (q，2H)，3.17 (d，2H)，2,95 (m，2H)，1.91 (d， 2H)，1.69 (m，2H)，1.24 (t，3H)。LCMS(ES，M+H=450) 〇 以類似於實例255的方法，使用適當的原料製備在以下表 中的以下y例256_258。MS係M+H，除非有註明〇 實例 編號 化合物名稱 MS 'Η NMR (300 MHz, d6-DMS〇;5 ppm )，除非有其它另外的註明 256 5-(4-乙醯基- 387 10.99 (s，1H)，9.24 (s，1H)，9·〇9 苯基）_2-脲基- (s，1H)，8·45 (d，1H), 8·23 (s，1H)， 噻吩-3-羧酸 7.99 (d，2H)，7·71 (d，2H)，7·1〇 (S)-六氫吼啶- (br，2H)，4.23 (s，1H)，3.30 (d， 3 -基酿胺 1H)，3_14 (d，1H)，2.94 (m5 2H)， 2.58 (s，3H)，1.93 (d，2H)，1·67 (m，2H) 257 {2,6-二氟基- 468 10.95 (s，1H)，9·28 (s, 1H)，9.14 4-[4-((S)-六 (s，2H)，8.43 (d，1H)，8.22 (s，1H)， 氫吡啶-3-基 7.59 (m，1H)，7·31 (d，2H)，7·13 胺甲醯基）-5- (br，1H)，4·25 (s，1H)，4.09 (q, 脈基·苯硫-2- 2H)，3.13 (d，2H\ 2.96 (m，2H)， 98583.doc -180- 200536849 基]-苯基}-胺 基曱酸乙酯 ----~ ~----__ 1.92 (d，2Η)，1.67 (m，2Η)，ι·22 (t，3H) — 258 5-(4-胺基-3,5- 396 10.84 (s，1H)，9.06 (s，1H)，8·96 二氣-苯基）-2· (s，1H)，8.18 (d，1H)，7.77 (s，1H)， 脈基-嗟吩-3 - 7·09 (d，2H)，6.97 (d，1H)，4.17 (s， 羧酸（S)-六氫 1H)，4·14 (m，1H)，3_17 (m，2H)， °比σ定-3-基醯 2.89 (m，2H)，1·91 (d，2H)，ι·64 胺 (m，2H) 實例259 2-({胺基-[(E)-甲苯-4-磺醯基亞胺基】-甲基}-胺基）-5-笨 基嘆吩-3_叛酸（8)-六氩®比淀_3·基醯胺 N-[l-胺基-1-甲硫基甲-(e)-又】-4-甲基苯磺醯胺。將在無水 乙腈（30毫升）中的N-(雙-甲硫基亞甲基）-4-甲基-苯磺醯胺 (500毫克，1.8毫莫耳）之溶液在〇°c下以氨氣沖洗2小時。一 旦將溶液溫熱至室溫時，則希望產物會沉澱，並以過濾收集。 2-({胺基-[(E)-甲苯-4-磺醯基亞胺基】-甲基}-胺基）_5_苯 基噻吩-3-羧酸（S)-六氩吡啶-3-基醯胺。將N-[l-胺基-1-甲硫 基甲-(E)-叉]-4-甲基苯磺醯胺（57_5毫克，0·23毫莫耳）加入 在ΝΜΡ(1·1毫升）中的（3S)-3-[({2_[(胺羰基）胺基]_5_苯基·3_ 噻吩基}羰基）胺基]六氫吡啶-1 -羧酸特丁酯[如實例i 5所势 備的](95毫克，〇_23毫莫耳）之溶液中，並將所得溶液在16〇 °C下加熱24小時。將所得深色溶液以Et〇AcAH2〇稀釋。將 有機層以H2〇和食鹽水清洗及乾燥（MgS〇4)。以蒸發作用獲 98583.doc • 181 - 200536849 知沬色殘餘物，將其以Gilson HPLC (5% — 95%之 MeCN-HW)純化，供應標題化合物（7%產率 以類似的方式，使用N-[b胺基_丨_甲硫基甲-(幻_叉]_氰胺 製備^例260—二MS係M+H，非右註明〇 實例 編號 化合物名稱 MS lu NMR (300 MHz? d6-DMSO; δ ΡΡΞ〇_?除非有其它另外的註明_ 260 2-{[(E)-胺基 (鼠基亞胺基） 曱基]胺 基}-5-苯基_ N-[(3R)-六氫 吡啶-3-基]噻 吩-3-甲醯胺 369 !·14-1.94 (m? 4H)? 2.55-2.87 (m5 2H)，3.73-4.10 (m，3H)，6.74-7.79 (m，7H) 實例261 5_苯基-2_(3_。比畊_2_基-脲基噻吩羧酸（s兴氮泮-3_基 醯胺
吡畊-2-羰醯肼。將肼水合物（15·6毫升，32〇毫莫耳）加入 在140毫升EtOH中的吡畊_2_羧酸曱酯（111公克，8〇毫莫耳） 之攪拌溶液中。將所得溶液加熱至回流2小時。在減壓下移 除〉谷劑及在尚真空下乾燥，得到成為白色固體的標題醯胺 (11.1公克，100%)。在後續步驟中使用未純化之產物。lfI NMR (d6-DMS05 10.1，br s，1H; 5 9.12, d，1H; 5 8.83, d， 1H; 5 8.70，dd，1H; 5 4.64, br s，2H)，LC/MS(APCI，ES, M+H=l39) o 98583.doc 182- 200536849 啦畊-2-羰基疊氮化物。將吡畊-2-羰醯肼（ili公克，80毫 莫耳）溶解在140毫升水中，並裝入6N HC1(13.3毫升，80毫 莫耳）及冷卻至〇°C。將在80毫升水中的亞硝酸鈉（8·3公克，
120毫莫耳）之溶液使用加料漏斗經丨5_3〇分鐘緩慢加入攪拌 的反應混合物中。在加完之後，將反應溫熱至室溫及再攪拌 5小時。將溶液以小心加入的固體NaHC03中和及接著以 CHC13(3x)萃取。將匯聚的有機餾份經Na2s〇4乾燥，過濾， 濃縮及在高真空下經隔夜乾燥，得到2 · 5公克（2 1 %)標題醯基 疊氮化物。在後續步驟中使用未純化之產物。1h NMR (d6-DMS0 5 9.30, d，1H; (5 9.03, d，1H; 5 8.90, dd，1H)。 (3S)-3_{[(5-苯基_2-{[(nb畊-2-基胺基）羰基】胺基卜3_噻吩 基）幾基】胺基}氮泮-1-叛酸特丁酯。將在20毫升無水DME中 的（3S)-3· {[(2-胺基-5_苯基-3“塞吩基）幾基]胺基}氮泮小竣 酸特丁酯[如實例1所製備的](0.71公克，1.7毫莫耳）及吡畊-2-羰基疊氮化物（〇·5公克，3.4毫莫耳）之溶液回流2小時。在 減壓下移除溶劑及將粗產物使用ISCO MPLC (40-60%之 EtOAc/己烷）純化，得到成為淺黃色固體的〇·45公克（50%) 標題化合物。4 NMR (d6-DMSO 5l2.6，brs，0.5H; 512.5, br s，0.5H; 5 10.94，s，0.5H; δ 10.92, s, 0.5H; 5 8.93，s, 0.5H; 5 8.90，s，0.5H; δ 8.34? d, 1H; δ 8.30, t, 1H; δ 8.08, d，0.5H; (5 7.94, d，0.5H; δ 7.91, s? 0.5H; 5 7.82, s， 0·5Η; δ 7.60, d? 2H; δ 7.43, t5 2H; δ 7.29, t5 1H; δ 4.27, m，0·5Η; δ 4.19, m5 0.5H; (5 3.69, m，1H; δ 3.45, m，1H; δ 3.20, m? 2H; δ 1.79，m，3H; δ 1.60, m, 2H; δ 1.43, s, 98583.doc • 183 - 200536849 4.5H; 5 1.38, s+m，5.5H)，LC/MS(APCI，ES，M+H=537)。 5 -本基-2_(3-0比呼-2_基-腺基）-嘆吩_3_铁酸（s) -氮泮_3·基 醯胺。將在二噁烷中的4.ON HC1(10毫升，40毫莫耳）加入在 1〇宅升MeOH中的（3S)-3-{[(5 -苯基·2-{[(η比叫-基胺基）魏 基]胺基}-3-嗟吩基）幾基]胺基}氮泮-1-緩酸特丁自旨（0.45公 克，0 · 8 4宅莫耳）之攪拌溶液中。將溶液在室溫下攪拌4小時 及接著在真空下濃縮。在回流的2-丙醇中濕磨，使殘餘物 部份再結晶，得到成為淺橘色固體的標題化合物（〇.3()公 克，75%)。屯 NMR (d6-DMS05 12.6, br s，1H; 5 10.9, s， 1H; (5 9.49? br s5 1H; δ 9.20, br s5 1H; (5 8.88, s5 1H; ά 8.51，d，lH; (5 8.36，dd，lH; (5 8.30，d，lH; 5 8.07，S，1H; 5 7.62，d，2H; (5 7.43，t，2H; 5 7.29，t，lH; 5 4.42，m，lH; (5 3.33, m，1H; 5 3.23, m，2H; 5 3.10, m，1H; 5 2 〇2, m， 1H; (5 1.86，m，4H; 5 1.62，m，1H)，LC/MS(APCI，ES， M+H-437) 〇 實例262 5-苯基-2-(3-响畊-2-基-脲基）-噻吩-3_羧酸（s卜六氫哺啶_ 3-基酿胺 (3S)-3-{[(2-胺基苯基噻吩基）羰基】胺基}六氩吡啶_ 1-羧酸特丁酯。將（S)_3_胺基_氮泮羧酸特丁酯（6.2公克， 28.3毫莫耳）及ΒΟΡ(18·8公克，42·4毫莫耳）加人在4〇毫升無 水DMF中的2-胺基_5_苯基噻吩-3_羧酸[如實例丨所製備 的](6.2公克，28·3毫莫耳）之攪拌溶液中。將反應混合物在 室溫下攪拌隔夜。將溶液以水AEt〇Ac稀釋。將有機層分開 98583.doc -184- 200536849 及棄置，將其餘水層以EtOAc(2x)萃取，並接著將合併的有 機萃取物匯聚及以食鹽水清洗。將所得Et〇Ac溶液經 NaeCU乾燥’過濾及在真空下濃縮，得到棕色固體。以閃 瘵Biotage MPLC(Si〇2，33%之EtOAc/己烧）進行純化，得到 5.0公克（44〇/〇)灰白色固體。NMR (d6-DMSO 5 7.64, s，1H; δ 7.49, br s5 2H; d 7.47，d，1H; 5 7.40, t，2H; 5 7.35, t， 2H; δ 7.17, t? 1H; δ 3.74, m, 2H; δ 2.79, m5 2H; δ 1.88, m，1H; 5 1.74，m，1H; 5 1.44，m，3H; 3 1.39，s，9H)， LC/MS(APCI，ES，M+H=402)。 (3S)-3-{[(5-苯基-2-{[(啦畊-2_基胺基）羰基】胺基卜3_噻吩 基）羰基】胺基}六氩吡啶-1·羧酸特丁酯。將在2〇毫升無水 DME中的（3S)-3_{[(2_胺基·5·苯基_3_噻吩基）羰基]胺基}六 氫吼啶-1-羧酸特丁酯（2·〇公克，5毫莫耳）及吡畊_2_羰基疊 氮化物（1.5公克。1〇毫莫耳）之溶液回流2小時。在減壓下移 除溶劑及將粗產物使用ISCO MPLC(40-60%之EtOAc/己烷） 純化’得到成為淺黃色固體的2.0公克（77%)標題化合物。4 NMR (d6-DMSO(5 12.5, br s，1Η);5 10.95, s，1H; δ 8.93, s， 1Η; 5 8·36，m， 1Η; (5 8.31，d， 1Η; (5 8.01? br s? 1H; 5 7.90, s，1H; 5 7.61，d，2H; 5 7.44, t? 2H; 5 7.29, t，1H; δ 3.74, m? 2H; 5 2.83, m，2H; δ 1.93, m? 1H; (5 1.77, m， 1H; 5 157， m， 1H; (5 1.47， m， 2H; 5 1.39， s， 9H), LC/MS(APCI，ES，M+H=523)。 5-苯基-2-(3•吡畊-2-基-脲基）-噻吩-3-羧酸（S)-六氩吡啶- 3-醯胺。將在二噁烷中的4.〇nhC1(20毫升，80毫莫耳）加入 98583.doc -185- 200536849 在20毫升Me0H中的（3S)·3都m(叫2-基胺基） 叛基]胺幻-3-隹吩基）羰基]胺基}六氯d比咬缓酸特丁醋 (2·0公克’ 3.8毫莫耳）之_溶液中。將溶液在室溫下攪拌 4小時及接著在真空下濃縮。在回流的2•丙醇中濕磨，使殘 餘物部份再結晶，得到成為淺色固體的標題化合物（1.6公 克，92〇/〇)。4 NMR (d6-DMS0 占 12.58, br s，1H; 5 1〇別，s， 1H; 5 9.35，brs，lH; (5 9.12，brs，lH; (J8.89，s，1H;占 8.52, d，1H; 5 8.34, m，1H; δ 8.31，m，1H; δ 8.15, s，1H; 5 7.64, d，2H; 5 7.43, t，2H; δ 7.29, t，1H; 5 4.31，m，1H; δ 3.33, m, 1H; 5 3.15，m，1H;占 2.96，m，2H; δ 1.95, m? 2H; 5 1.71，m，2H)，LC/MS(APCI，ES，M+H=423)。 以類似於實例262的方式，使用適當的原料合成實例 263。MS係M+H，除非有註明。 實例 編號 化合物名稱 MS lR NMR (300 MHz, d6-DMS〇； δ ppm )，除非有其它另外的註明 263 5-(4-氣-苯 458 1·51·1·79 (m，2H)，1.78-1.97 (m， 基）-3-(3-η比 口井- 2H)，2.66_2.92(m，2H)，3.58- 2 -基-脈基）β塞 3.81 (m，1H)，3.96-4.32 (m，1H)， 吩-2-羧酸〇 4.93-5.23 (m，ih)，7.20 (s，1H)， 六 iL ϋ 比 - 3 - 7.49 (d，J=8.48 Hz，4H), 7.65 (d， 基醯胺 J = 8.40 Hz，2H)，7.76 (d，J = 8.40 Hz，2H)，8·17 (d，J=7.54 Hz，1H)， 8.21 (d，J=2.64 Hz，1H)，8·24- 8.28 (m，2H) 98583.doc -186 -

Claims (1)

  1. 200536849 十、申請專利範園： 1 · 一種式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽
    (I) 其中 X係選自NH、S及Ο ; Y係選自CH或N ; R1係選自氰基、異氰基、Cu烷基、-NRUr12、c卜 氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、環烷基、環烯基、芳基及雜 環基，其先決條件係R1不是噻吩基；及其中可將Rl視需 要在一或多個碳原子上以一或多個R9取代；及其中如果 該R1包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自 R1G之基取代； R 及 R 係各自獨立選自 _C(=〇)nr6r7、·8〇2ΝΙ116Κ17、 _NHC(=0)NHR4及 _NHC(=NR8)NR2 ; R4係選自H、OH、-NRHrU、节基、Ci-6烷氧基、環烷 基、環烯基、芳基、雜環基、酼基、CH〇、- C〇芳基、W 烧基）、-CONR30r31、_C〇2(Cb6 烧基）…c〇2 芳基、 -co2nr3Gr31、_s烷基、-soccu烷基）、-scMCu烷基）、 -S芳基、-SO芳基…s〇2芳基、_s〇2Nr3〇r31及_(c"烷 基）S〇2NR30R31，其中可將R4視需要在一或多個碳原子上 以一或多個R15取代；及其中如果該雜環基包括_NH•部份 98583.doc 200536849 時，則可將氮視需要以選自Ru之基取代； R及R7係各自獨立選自Η、OH、OCH3、Cm烷氧基、 -nh2、_nhch3、_N(CH3)2、（Ci 3 烷基）NRllRl2、 _CH2CH2〇H、環烧基及包括至少一個氮原子之5 , 6或7-員雜環基環’其先決條件係R6及R7兩者皆不是Η ;另一選 擇係以R6及R7和與彼等附接一起形成雜環系環，其中 可將R及R7互相獨立視需要在一或多個碳原子上以一或 多個R18取代；及其中如果該雜環基包括_NH_部份時，則 可將該部份的氮視需要以選自R19之基取代； R8係選自氰基、異氰基、-S〇2(Cl_6烷基）、_s〇2_芳基、 -S〇2環烷基、-S〇2環烯基、_s〇2雜環基及CF3 ;其中可將 R8視需要在一或多個碳原子上以一或多個R23取代； R9、R15、R18、R23、尺以及尺”係各自獨立選自鹵素、硝 基、-nr3Gr31、氰基、異氰基、Cn6烧基、C2-6稀基、c2 6 炔基、芳基、環烷基、雜環基、羥基、酮基（=〇)、-〇(Ci 6 烧基）、-0方基、-OCO 烧基、-NHCHO、-N(Ci_6 烧基）CHO、 -NHCONR30R31、-N(Ci.6烧基)conr30r31、_nhco烧基、 NHCOJC"烷基）、-NHC02H、烷基）(：0((：“々 基）、-NHS〇2(C ι_6烧基）、竣基、·脉基、-CHO、-CONR3GH31、 -CO(Ci_6烧基）、-CO雜環基、_C0 環烧基、_c〇2H、6 烷基）、-co2(芳基）、-co2(nr3Gr31)、巯基、_s(Ci 6烷基）、 -SOCCw烷基）、-SOKCu烷基）、-S〇2NR30R31 ;其中可將 R9、R15、R18、R23、R24及R33互相獨立視需要在碳上以一 或多個R2G取代及在包括NH或NH2的任何部份的氮上以 98583.doc 200536849 R21取代；
    R1G、R14、R19、R25及R34係各自獨立選自鹵素、硝基、 -Nr3Gr31、氰基、異氰基、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、芳基、環烷基、雜環基、羥基、酮基（=0)、-CKCw 烷基）、-〇芳基、-OCO烷基、-NHCHO、-Nfu烷基）CHO、 -NHCONR30R31、_Ν((^_6烷基)CONR30R31、-NHCO烷基、 -NHCCMCu 烷基）、-NHC02H、-NCCu 烷基）COCCu 烷 基）、-NHSOdCu烷基）、羧基、-脒基、_CHO、-CONR3GR31、 -CCKCu烷基）、-CO雜環基、-CO 環烷基、-C02H、-COdCu 烧基）、-C〇2(芳基）、-CO2(NR30R31)、巯基、烷基）、 SO(Ci.6烧基）、-SOKCu烧基）、-SO2NR30R31 ;其中可將 R 、R14、R19、R25及R34互相獨立視需要在碳上以一或多 個R22取代及在包括NH或NH2的任何部份的氮上以r23取 代； R11及R12係獨立選自H、Cl_6烷基、環烷基、芳基、雜 環基；另一選擇係以R11及Ri2和與彼等附接起形成 雜環系環，其中可將R11及Ri2互相獨立視需要在碳上以一 或多個R33取代；及其中如果該雜環基包括_nh•部份時， 則可將該部份的氮視需要以選自R34之基取代； R16及R17係各自獨立選自Η、〇H、〇CH3、Cm烷氧基、 贿2、-NHCH3、-N(CH3)2、（Ci 3 烧基）nr1V2、 -CH2CH2〇H、環烧基、芳基或包括至少一個氮原子之5, 6或7-員雜環基環’其先決條件係Rl6及Rl7兩者皆不是Η ; 另-選擇係以R16及R”和與彼等附接之N—起形成視疋需要 98583.doc 200536849 經取代之雜環系環，其中可將R16及R17互相獨立視需要在 一或多個碳原子上以一或多個R24取代；及其中如果該雜 環基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自 R25之基取代； R20、R22及R32係各自獨立選自鹵素、硝基、_nr3〇r31、 氰基、異氰基、Cw烷基、Gw烯基、（：2·6炔基、芳基、環 烧基、雜環基、羥基、酮基（=0)、_0(Cl-6烷基）、芳基、 -OCO烧基、-NHCHO、-NCCu烷基）CHO、-NHCONR3GR31、 -Νβυ 烷基）CONR3GR31、-NHCO 烷基、-NHCOdCu 烷 基）、_NHC02H、_N(C〗-6 烷基）CCKCu 烷基）、-NHSCMCw 烷基）、羧基、_脒基、-CHO、-CONR3GR31、-CCKCu烷基）、 -CO雜環基、-CO環烷基、_c〇2H、-CCMCu烷基）、-C02(芳 基）、_co2(nr3Gr31)、魏基、-S(Cl-6烧基）、-S0(Cl-6烷基）、 -SOJCu烷基）、-SO2NR30R31 ;其中可將 R20、R22及 R32 互相獨立視需要在碳上以一或多個R26取代及在包括NH 或NH2的任何部份的氮上以R27取代； R21、R23及R35係各自獨立選自鹵素、硝基、·ΝΙ130Ι131、 氣基、異氣基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、芳基、環 烷基、雜環基、羥基、酮基（=〇)、-ckCm烷基）、-〇芳基、 -OCO烷基、-NHCHO、-Nfu烷基）CHO、-NHCONR3GR31、 -NCCu 烷基）CONR30R31、-NHCO 烷基、-NHC02(C"烷 基）、-NHC02H、-Nfu 烷基）CCKCu 烷基）、-NHSOJCu 烷基）、羧基、-脒基、-CHO、_CONR3GR31、-CCKCw烷基）、 -CO雜環基、_CO環烷基、-C02H、-COdCu烷基）、-co2(芳 98583.doc 200536849 基）、-co2(NR3GR31)、魏基、_s(Cl_6烧基）、-S0(Cl_6烷基）、 -SOdCu烷基）、_S〇2NR30R31 ;其中可將 R21、r21 R35 互相獨立視需要在碳上以一或多個R28取代及在包括NH 的任何部份的氮上以R29取代； R26及R28係各自獨立選自鹵素、硝基、_NR3〇R31、氰基、 異氰基、Cw烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、 雜環基、羥基、酮基（=〇)、-CKCw烷基）、-0芳基、-OCO 烷基、-NHCHO、烷基）CHO、-NHCONR30R31、 -Νβυ 烷基）CONR3GR31、-NHCO 烷基、-NHCOdCu 烷 基）、-NHC02H、烷基）CCKCi.6 烷基）、-NHSCMCu 烷基）、羧基、-脒基、-CHO、-CONR3GR31、-CCHCu烷基）、 -CO雜環基、-CO環烷基、-C02H、-COdCu烷基）、-co2(芳 基）、-co2(nr3Gr31)、酼基、烷基）、-SCKCu烷基）、 -scmCu烷基）、-so2nr30r31 ; R27及R29係各自獨立選自鹵素、硝基、-NR3GR31、氰基、 異氰基、Cw烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、芳基、環烷基、 雜環基、羥基、酮基（=0)、-CKCu烷基）、_0芳基、-OCO 烷基、-NHCHO、-Nfu 烷基）CHO、-NHCONR3()R31、 -專“烷基）CONR30R31、-NHCO 烷基、-NHC02(C"烷 基）、-NHC02H、-Νβυ 烷基）CCKCu 烷基）、-NHSOJCu 烷基）、羧基、-脒基、-CHO、-CONR3GR31、-COCCu烷基）、 -CO雜環基、-CO環烷基、-C02H、-COKCw烷基）、-co2(芳 基）、-C02(NR3GR31)、巯基、-SCCu烷基）、-SOCCw烷基）、 -sojCu烷基）、-sc^nrWr31 ; 98583.doc 200536849 R3G及R31係各自獨立選自鹵素、硝基、-NH2、氰基、異 氰基、Cw烷基、c2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜 環基、羥基、酮基（=〇)、-CKCw烷基）、-0芳基、-OCO烷 基、-NHCHO、-NCCu 烷基）CHO、-NHCONR"R12、-Nfu 烷基）CONRnR12、-NHCO 烷基、-NHCO^C"烷基）、 -NHC02H、-N(Cb6烷基）CCKCu烷基）、-nhso2(c"烷 基）、羧基、-脒基、-CHO、_CONR3GR31、-CCKCu烷基）、 -CO雜環基、-CO環烷基、-C02H、-COJCw烷基）、-C02(芳 基）、-C02(NR3GR31)、Μ基、-SCCu烷基）、-SCKCu烷基）、 -SOdCw烷基）、_S02NRnR12 ;其中可將R30及R31互相獨 立視需要在碳上以一或多個R32取代；及其中如果該雜環 基包括_NH-或NH2部份時，則可將該部份的氮視需要以選 自R35之基取代； 其先決條件係當X係S，Y係CH，R2係C(=0)NR6R7及R3 係NHC(=0)NHR4時，則R1不可能是
    其中R5係選自Η、視需要經取代之碳環基或視需要經取 代之C! _6烧基；其進一步的先決條件係該化合物不是 5 -甲基-2-脈基塞吩-3-竣酸（1-乙基-六氮°比咬-3-基）-酸 胺； [3-((S)-3-胺基-氮泮-1-羰基）-5-乙基-苯硫-2-基]·尿素； 2-嗎琳-4-基-4-脲基-嗟嗤-5-叛酸（S) -六氫吼咬-3-基酿 胺； 98583.doc 200536849 2_甲基脲基-噁唑羧酸（S)-六氫吡啶_3_基 苯基卜叫⑻-叩以三t乙基）·六氮啦 啶·3_基l·脲基}-噻吩-2-羧酸（S)-六氫吡啶_3_基醯胺丨或 N_(3'U(3S)-3-胺基氮泮_1-基]羰基卜5_吡啶々·基々I塞 吩基）尿素。 2.如請求項1之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中 R1係選自環烷基、環烯基、芳基及雜環基，其Z決條件 似1不是嘆吩基，及其中可將Ri視需要在多個：原 子上以-或多個Μ取代，及其中進—步如果該雜環基包 括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自之基 取代。 土 3·如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其中R1係視需要在-或多個碳原子上以一或多個r9取代 之芳基。 4·如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其中R2及R3的其中之一係_S〇2Nri V7及另一:係 -NHC(=〇)NHR4。 5.如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其中R2及R3的其中之一係_C卜〇)NR6R7及另一個係 -NHC(=0)NHR4。 6·如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其中R2及R3的其中之一係C卜〇)NR6R7及另一個係 -NHC(=0)NHR4 ; R6係Η及V係包括至少一個氮原子之/， 6或7-員雜環基環’及其中可將該雜環基視需要在一或多 98583.doc 200536849 步如果該雜 需要以選自 個碳原子上以一或多個R9取代；及其中進一 環基包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視 R之基取代。 7.
    8. 如請求項丨或2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之越， 其中R6及R7和與彼等附接之N一起 又段， 唣形成視需要經取代之 雜環系環，可將其視需要在一或多個碳原子上以一或夕 個f取代；及其中如果該雜環基包括.部份時’則二 將該部份的氮視需要以選自Rl9之基取代。 一種式（II)化合物或其在醫藥上可接受之鹽，
    式(II) 其中R、R及R係如请求項1或2之定義。 9.如請求項1或2之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中 R2係-C(=0)NR6R7 ; " R3係-NHC(=0)NHR4 ; R6係R7係包括至少一個氮原子之5, 6或7_員雜環美 環’其中可將該雜環基視需要在一或多個碳原子上以^ 或多個R9取代；及其中進一步如果該雜環基包括_νη-部 份時，則可將該部份的氮視需要以選自RlG之基取代；及 R1係選自環烷基、環烯基、芳基及雜環基，其先決條 件係R1不是逢吩基，及其中可將Rl視需要在—或多個碳 原子上以-或多個R9取代，及其中進—步如果該雜環基 98583.doc 200536849 包括-NH-部份時，則可將該部份的氮視需要以選自Ri〇之 基取代。 10.如請求項1或2之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中 R3係-C(=〇)NR6R7 ; R2係-NHC( = 〇)NHR4 ; R6係H; R7係包括至少一個氮原子之5，6或7_員雜環基 環，其中可將R7視需要在一或多個碳原子上以一或多個 R取代，及其中如果該雜環基包括_ΝΗ_部份時，則可將 • 該部伤的氮視需要以選自Rl9之基取代；及R1係選自環烷 基、環烯基、芳基及雜環基，其先決條件係…不是噻吩 基，及其中可將R1視需要在一或多個碳原子上以一或多 個R9取代，及其中進一步如果該雜環基包括_NH-部份 時，則可將該部份的氮視需要以選自Rio之基取代。 11·如請求項1之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其係選 自： -氟-本基）-3·脲基-σ塞吩-2-竣酸（S) -六氫β比淀-3-基 _ 醯胺； 5-本基-2-脲基-嗟吩-3-敌酸（S)-六氫吼咬-3·基醢胺； 5(3,5 - 一氣-本基）-2 -脈基·σ塞吩-3_竣酸（S)_六氮σ比淀 _ 基醯胺； — -鼠"苯基）·2_脲基-σ塞吩-3-緩酸（S)-六氫吼°定-3 -基 醯胺； 5-(4 -氣-苯基）-2-脈基-σ塞吩-3·鲮酸（S)_六氫σ比咬-3_基 酸胺； 98583.doc 200536849 5-(3 -氯-苯基）-2-脲基-嗟吩-3-魏酸（S)-六氫。比唆-3-基 醯胺； 5-[4-(六氫吼咬-1-幾基）-苯基]-2-脲基塞吩欵酸（ΜΑ 氫吡啶-3-基 醯胺； 5-(4 -氰-苯基）-3-脲基-嗟吩-2-魏酸（S) -六氫ϋ比淀基 醯胺； 5-[4-(六氫σ比咬-1-幾基）_苯基]·3_脲基_σ塞吩_2-竣酸（s)_ 六氫吡啶-3-基醯胺； 5-(3,4-二氟-苯基）-3-脲基-嗟吩-2-叛酸（S)-六氫u比唆_3- 基醯胺； 5-(3-氣_苯基）·3_脲基·σ塞吩_2_幾酸（S)_六氫σ比淀-3-基 醯胺； 5-(2,3-二氟-苯基）-3-脲基-嗟吩-2-綾酸（S)-六氫η比淀- 3-基醯胺； 5-(2,4-二敗_苯基）-3-脲基-嗟吩_2-叛酸（8)-六氫11比唆_3-基酿胺； 5-(3,5_二氟-苯基）-3-脲基-嗟吩-2_鲮酸（S)-六氫u比咬_3_ 基醯胺； 5-苯基-3-脲基-嗟吩-2_魏酸（S)-六氫π比咬_3_基醯胺；及 5_ (4_氣-苯基）-3-脲基-嗟吩-2-叛酸（S)-六氫。比淀-3-基 醯胺。 12·如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其係用於治療或預防與癌症有關聯的疾病。 13·如請求項之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 98583.doc •10- 200536849 其係用於治療或預防腫瘤疾病，如子Μ癌、頭和頸癌、 乳癌、印巢癌、肺癌（非小細胞癌）、胰臟癌、直腸癌、攝 護腺癌或其它組織癌與白血病和淋巴瘤、中樞和末梢神 經系統腫瘤及其它腫瘤型式，如黑色素瘤、纖維肉瘤及 骨肉瘤。 14. 如請求項W2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之鹽， 其係用於治療或預防增殖性疾病，包括自身免疫性、發 炎性、神經性及心血管性疾病。 Χ 15. -種如請求項1或2之式⑴化合物或其在㈣上可接受之 鹽之用途’其係用於製備治療受癌症所苦的人類或動物 16. -種如請求項“戈2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用途，其係用於製備治療受腫瘤疾病，如子宮頸癌、 頭和頸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌（非小細胞癌）、膜臟癌、 直腸癌、攝護腺癌或其它組織癌與白血病和淋巴瘤、中 樞和末梢神經系統腫瘤及其它腫瘤型式，如黑色素瘤、 纖維肉瘤及骨肉瘤所苦的人類或動物之藥物。〃 17. -種如請求項_之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用途’其係用於製備治療受增殖性疾病，如自身免 疫性、發炎性、神經性及心灰管性疾病所苦的人 物之藥物。 種如印求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之 鹽及抗腫瘤試劑之用途，其係用於製備治療癌症之藥1 19. 一種如請求項W2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 98583.doc 200536849 鹽及DNA捐傷劑之用途，其係用於製備治療癌症之藥物。 20. —種如請求項1或2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 |之用途，其係用於製備治療與癌症有關聯的感染之藥 物0 21. —種如請求項之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用it ’其係用於製備預防治療與癌症有關聯的感染 之藥物。 22. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨或2之式⑴化合物或 其在醫藥上可接受之鹽與至少一種在醫藥上可接受之載 體、稀釋劑或賦形劑。 23. —種如請求項之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽於製備藥物之用途。 24. —種如請求項1或2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 ΠΟ·之用途其係用於製備治療或預防癌症之藥物。 25· -種如請求項13戈2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用途，其係用於製備治療或預防腫瘤疾病，如乳癌、 印巢瘤、肺瘤、直腸癌、攝護腺癌或其它組織癌與白血 病和淋巴瘤（包括CLL和CML)、中樞和末梢神經系統腫瘤 及其它腫瘤型式’如黑色素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤之藥 物。 、 26· —種如請求項或2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用途’其係用於製備治療或預防增殖性疾病，包括 自身免疫性、發炎性、神經性及心血管性疾病之藥物。 27, 一種如請求項丨或2之式⑴化合物或其在醫藥上可接受之 98583.doc -12- 200536849 鹽之用途，其係用於製備抑制CHK1激酶活性之藥物。 28. —種如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之 鹽之用途，其係用於製備限制細胞增殖之藥物。 29. —種製備如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接 受之鹽的方法，其包含： a.將式（III)化合物（其中A係噻吩基及L係可置換基）
    NH R4 與式（IV)之胺 R6 Η 、N〜 R7' (IV) 反應，得到式（V)化合物；
    b. 將式（V)化合物與硼酸或酯反應，形成式⑴化合物；及 c. 視需要 98583.doc -13- 200536849 i) 將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物；及/或 Π)形成在醫藥上可接受之鹽。 3 0. —種製備如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接 受之鹽的方法，其包含： a.將式（VII)化合物（其中A係噻吩基及R係烴基）
    與硼酸或酯反應，形成式（VIII)化合物
    b. 將式（VIII)化合物與式（IV)之胺 R、6 /N-H R7 (IV) 反應，形成式（I)化合物；及 c. 視需要 1) 將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物；及/或 ii)形成在醫藥上可接受之鹽。 98583.doc -14- 200536849 3 1 · —種製備如請求項1或2之式（I)化合物或其在醫藥上可接 受之鹽的方法，其包含： a.將式（IX)化合物（其中R係烴基）
    與濃縮氫氧化鹼反應，形成式（X)化合物；
    b.將式（X)化合物與式（IV)之胺 R6 N-H R?/ (IV) 反應，形成式（XI)化合物；
    C.將式（XI)化合物與選自式（XII)、（XIII)及羰基化試劑 或（XIV)化合物之化合物 98583.doc -15- 200536849
    (XII) 〇 Η、 Ή 、hT I R4 (XIII) χ R4 n3 (XIV) 反應，形成式（I)化合物；及 d.視需要 i) 將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物；及/或 Π)形成在醫藥上可接受之鹽。 32· —種式（XV)、（XVI)或（XI)化合物，其係用作製備式（I)化 合物的中間物：
    其中R1係芳基及R4、R6和R7係如式（I)之定義，A係噻吩基 98583.doc -16· 200536849 壞及R係煙基’及其先決條件式（χι)化合物不是3_胺基一 5-(4·氯-苯基）-噻吩_2_羧酸[(1R，2R)_2_(2，心二氟·苯基）_2_ 羥基-1-甲基-3-[1，2,4]三唑_1-基-丙基]-醯胺。 33. —種式（XV)、（XVI)、（XI)化合物或其在醫藥上可接受之 鹽或活體内可水解之前驅體之用途，其係用於製備如請 求項1或2之式（I)化合物，
    (XI) 式⑴之定義，A係嘆吩基 其中r1係芳基及R4、R6和R7係如 環及R係烴基。 98583.doc 17- 200536849 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R2 X" R3 (I) R1八
    98583.doc
TW094100276A 2004-01-05 2005-01-05 Substituted heterocycles and the uses thereof TW200536849A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53431004P 2004-01-05 2004-01-05
US55330504P 2004-03-15 2004-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200536849A true TW200536849A (en) 2005-11-16

Family

ID=34753019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094100276A TW200536849A (en) 2004-01-05 2005-01-05 Substituted heterocycles and the uses thereof

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20070010556A1 (zh)
EP (2) EP1732920B1 (zh)
JP (1) JP2007517843A (zh)
KR (1) KR20060127127A (zh)
CN (1) CN100584840C (zh)
AR (1) AR047366A1 (zh)
AT (1) ATE501138T1 (zh)
AU (1) AU2004312193B2 (zh)
BR (1) BRPI0418351A (zh)
CA (1) CA2552050C (zh)
DE (1) DE602004031777D1 (zh)
IL (1) IL176554A0 (zh)
MX (1) MXPA06007692A (zh)
MY (1) MY142018A (zh)
NO (1) NO20063449L (zh)
RU (1) RU2397168C2 (zh)
SA (1) SA05250449B1 (zh)
TW (1) TW200536849A (zh)
UY (1) UY28708A1 (zh)
WO (1) WO2005066163A2 (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2535652A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Astrazeneca Ab Substituted thiophenes and uses thereof
DE102004061746A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
US8802721B2 (en) 2005-01-25 2014-08-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
CN101687036A (zh) * 2007-04-27 2010-03-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗恶性血液病的chk1抑制剂与b细胞耗尽抗体
US20100240645A1 (en) * 2007-05-25 2010-09-23 Astrazeneca Ab Combination of checkponit kinase (chk) and telangiectasia mutated (atm) inhibitors for the treatment of cancer
CA2687786A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Astrazenca Ab Combination of chk and parp inhibitors for the treatment of cancers
MX2010002258A (es) 2007-08-27 2010-04-22 Helicon Therapeutics Inc Compuestos terapeuticos de isoxazol.
CN101481380B (zh) * 2008-01-08 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体
WO2009133389A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Astrazeneca Ab Methods of preparing substituted heterocycles
BRPI0910015A2 (pt) 2008-06-11 2016-08-09 Genentech Inc " composto da fórmula (i), método de inibição do crescimento celular anormal ou tratamento de distúrbios hiperproliferatos em mamíferos, método de tratamento de câncer em mamíferos
US8314108B2 (en) 2008-12-17 2012-11-20 Eli Lilly And Company 5-(5-(2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrazine-2-carbonitrile, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvate of salts
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
WO2010138828A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
GB0911042D0 (en) 2009-06-25 2009-08-12 Istituto Superiore Di Sanito Treatment of tumorigenic cells in solid tumours
CA2689707A1 (en) 2009-11-16 2011-05-16 Jean-Simon Diallo Identification of the novel small molecule viral sensitizer vse1 using high-throughput screening
BR112012006062A2 (pt) 2009-09-18 2015-09-08 Zhanggui Wu novos compostos e respectivo uso terapêutico para inibição de proteína quinase
EP2598491B1 (en) 2010-07-27 2015-09-02 Cadila Healthcare Limited Substituted 4-(4-fluoro-3-(piperazine-1- carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2h)-one derivatives as poly (adp-ribose) polymerase- 1 inhibitors
CN101967141A (zh) * 2010-10-13 2011-02-09 信实生物医药（上海）有限公司 一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法
AR083575A1 (es) * 2010-11-08 2013-03-06 Lilly Co Eli Aminopirazoles para inhibir la proteinquinasa chk1
RU2017127088A (ru) 2010-11-16 2019-02-04 Эррэй Биофарма Инк. Комбинация ингибиторов чекпойнт-киназы 1 и ингибиторов киназы wee 1
BR112015012425A2 (pt) 2012-12-31 2017-07-11 Cadila Healthcare Ltd composto, composição farmacêutica, método e medicamento para o tratamento de doenças medicadas pela proteína parp-1 e uso do composto
CN103880746A (zh) * 2014-02-26 2014-06-25 南通大学 一种(s)-3-(Boc-氨基)氮杂环庚烷的化学合成方法
CN104926801B (zh) 2014-03-22 2019-06-04 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
SG11201610500WA (en) 2014-06-17 2017-01-27 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
AU2016275764B8 (en) 2015-06-11 2021-03-04 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
ES2906785T3 (es) 2016-02-04 2022-04-20 Pharmaengine Inc Pirazoles 3,5-disustituidos útiles como inhibidores de la quinasa de punto de control 1 (CHK1), y sus preparaciones y aplicaciones
CA3014740C (en) * 2016-02-16 2021-06-01 Korea Institute Of Science And Technology 2,3,5-substituted thiophene compound as protein kinase inhibitor
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
WO2019231220A1 (ko) * 2018-05-30 2019-12-05 (주)파로스아이비티 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 유방암 예방, 개선 또는 치료 용도
KR102263216B1 (ko) * 2018-05-30 2021-06-14 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 방사선 치료 증진 용도
WO2021104461A1 (zh) 2019-11-29 2021-06-03 南京明德新药研发有限公司 二氮杂吲哚类衍生物及其作为Chk1抑制剂的应用
JP7407298B2 (ja) * 2020-03-04 2023-12-28 ファロス・アイバイオ・カンパニー・リミテッド ２，３，５－置換されたチオフェン化合物の卵巣癌の予防、改善または治療用途
KR102535840B1 (ko) * 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 위장관기질종양 예방, 개선 또는 치료 용도
KR102535842B1 (ko) * 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 비만세포증 예방, 개선 또는 치료 용도

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
KR20030013433A (ko) 2000-05-31 2003-02-14 아스트라제네카 아베 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2002030353A2 (en) * 2000-10-12 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation NF-λB INHIBITORS
SE0102617D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE414697T1 (de) * 2001-10-04 2008-12-15 Smithkline Beecham Corp Nf-kb-inhibitoren
WO2003028731A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003029241A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2535652A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Astrazeneca Ab Substituted thiophenes and uses thereof
WO2006062982A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases

Also Published As

Publication number Publication date
SA05250449B1 (ar) 2008-11-18
MY142018A (en) 2010-08-16
AR047366A1 (es) 2006-01-18
RU2397168C2 (ru) 2010-08-20
SA05250449A (ar) 2005-12-03
US20070010556A1 (en) 2007-01-11
JP2007517843A (ja) 2007-07-05
AU2004312193A1 (en) 2005-07-21
EP1732920A2 (en) 2006-12-20
CN1922172A (zh) 2007-02-28
DE602004031777D1 (en) 2011-04-21
ATE501138T1 (de) 2011-03-15
NO20063449L (no) 2006-07-27
AU2004312193B2 (en) 2008-09-25
CA2552050C (en) 2011-08-09
MXPA06007692A (es) 2007-01-26
RU2006128426A (ru) 2008-02-20
WO2005066163A2 (en) 2005-07-21
KR20060127127A (ko) 2006-12-11
WO2005066163A3 (en) 2005-09-01
BRPI0418351A (pt) 2007-05-08
EP1732920B1 (en) 2011-03-09
EP2305671A1 (en) 2011-04-06
UY28708A1 (es) 2005-08-31
CA2552050A1 (en) 2005-07-21
IL176554A0 (en) 2006-10-31
CN100584840C (zh) 2010-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200536849A (en) Substituted heterocycles and the uses thereof
CA2785563C (en) Inhibitors of flaviviridae viruses
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
JP2022515879A (ja) 複素環式化合物、中間体、その製造方法及び応用 本願は、出願日が２０１８年１２月２９日の中国特許出願ｃｎ ２０１８１１６４２３１９、出願日が２０１９年０５月２４日の中国特許出願ｃｎ２０１９１０４４０２１４．３及び出願日が２０１９年１０月２４日の中国特許出願ｃｎ２０１９１１０１６１５８．７に基づいて優先権を主張する。また、上記中国特許出願の全文は本願に援用される。
AU2006232620A1 (en) Substituted heterocycles and their use as CHK1, PDK1 and PAK inhibitors
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
BR112015009168B1 (pt) Composto de fórmula estrutural xi ou um sal do mesmo, uso de um composto e composição farmacêutica
TW200800218A (en) Methods for inhibiting protein kinases
CA2614597A1 (fr) Nouveaux derives de 2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2010080864A1 (en) Piperidine-containing compounds and use thereof
CA3115088A1 (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2015151490A1 (ja) 新規な三環性キノン誘導体
US20070149560A1 (en) Novel fused triazolones and the uses thereof
JP6559699B2 (ja) 置換含窒素複素環誘導体、それを含む医薬組成物及びその抗腫瘍性の適用
ES2837018T3 (es) Ligandos del receptor D3 de dopamina de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina
WO2016009297A1 (en) Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
AU2010295492B2 (en) Novel compounds and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition
TW202003496A (zh) 一種新穎磷酸肌醇3 - 激酶抑制劑及其製備方法和用途
US20080051463A1 (en) Anthracene compounds and their use for treating benign and malignant tumor disorders
CN101663276A (zh) 用作激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
UA81470C2 (en) Fused heterocycles and uses thereof
CA3145344A1 (en) Pyrazolopyrimidine compound, preparation method for same and applications thereof
JP2007502308A (ja) 置換チオフェンとその使用
AU2021273369A1 (en) Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same
CN114907387B (zh) 嘧啶并吡咯类kras抑制剂及其制备方法与应用