CN101967141A - 一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，其特点是该方法将3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯与3-氟苯硼酸先进行Suzuki偶联反应，得到的甲酸甲酯中间体经水解、酰胺偶联反应后，将噻吩甲酸甲酯3位上的氨基先进行保护，在噻吩母体环上逐一引入手性氨基哌啶片段和间氟甲苯片段，然后再引入脲官能团，得产物为AZD-7762。本发明具有工艺简单，操作方便，重现性好，反应收率高，并能有效的减少昂贵原料试剂手性氨基哌啶的用量，从而降低了生产成本，是一条很有应用前景及实用价值的合成方法，尤其适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学与有机合成化学领域，具体地说是一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法。
背景技术
AZD-7762是人工全合成的小分子，作为Chk蛋白激酶的选择性拮抗剂，可以作为治疗固体癌症的药物，该小分子在与其它破坏DNA复制的药物联合使用下，可以增强化学治疗和放射治疗的效果。AZD-7762目前与另一抗癌药物Gemcitabine共同作为联合治疗固体癌症的药物，正处于一期临床研究阶段，AZD-7762有望在三年之内获得美国FDA的批准，成为治疗固体癌症的化学药物。
目前制备AZD-7762的方法主要是基于AstraZeneca公司于2005年发表的专利中所采用的合成路线如下：
该合成方法存在以下几方面的问题：
(1)、5-溴-2-甲酸甲酯-噻吩-3-甲酸脲与(S)-3-氨基-N-Boc哌啶在酰胺化偶联反应时，所采用的反应条件（AlMe3，toluene/THF）使得反应的重现性很差，反应所得的产物不稳定，而且反应收率较低，只有40%左右。虽然可以通过加大(S)-3-氨基-N-Boc哌啶的用量来提高整个反应的收率，但是产率最多也只能提高到50%，但是(S)-3-氨基-N-Boc哌啶的用量却要增加到2.5个当量，由于该手性氨基哌啶的价格较为昂贵，因此会导致整条合成路线的成本大幅增加。
(2)、5-溴-2-甲酸甲酯-噻吩-3-甲酸脲是个不稳定的化合物，经研究发现，该化合物在较高温度或在Lewis酸催化的条件下，极易自身成环，形成如下结构式的二环化合物：
这也是其与手性氨基哌啶酰胺化偶联反应收率较低、后处理过程繁琐的一个重要原因，因此可以认定噻吩化合物在3位上存在脲官能团会对后续反应产生不利影响。
上述现有合成Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的方法存在着收率低、重现性差和中间产物不稳定以及反应成本高的缺点。如果采用在反应的最后一步才引入脲官能团来合成AZD-7762的反应路线，这样就可以大大提高反应收率，从文献报道的不足10%的收率提高到了28%。目前，尚未采用所述反应路线来合成AZD-7762的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而设计的一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，它以3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯为反应底物，进行Suzuki偶联反应，在酰胺缩合反应后进行成脲反应和脱Boc保护反应，在反应后期引进脲官能团，使得反应收率提高，大大降低了生产成本，而且产物的重现性好，是一条很有应用前景及实用价值的合成方法，尤其适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，其特点是该方法将3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯与3-氟苯硼酸先进行Suzuki偶联反应，得到的甲酸甲酯中间体经水解、酰胺偶联后与腈酸钠反应引入脲官能团得产物为 AZD-7762，其具体制备包括以下步骤：
a、三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯与三乙基胺和四氢呋喃混合后在5℃温度下滴加三氯乙酰氯，搅拌反应30分钟后用蒸馏水淬灭，然后经乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂后得到产物为3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯，其3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯与三乙基胺和三氯乙酰氯的摩尔比为1：1：1；
b、5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与乙酸混合后在10℃温度下搅拌5分钟，滴加液溴后将温度升至70℃，搅拌反应10小时，反应结束后冷却至室温，析出的反应物经蒸馏水冲洗、干燥和柱层析分离后得产物为5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯，其3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与液溴的摩尔比为92.1： 276；
c、5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与碳酸钾和甲醇混合后在室温下搅拌15小时，反应结束后用蒸馏水将反应物析出并用蒸馏水冲洗、干燥和柱层析分离后得产物为5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯，其5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与碳酸钾的摩尔比为51.6：154.8；
d、3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯与间氟苯硼酸、催化剂四(三苯基膦)鈀、碳酸铯和二氧六环/蒸馏水溶液混合后脱气三次，在氮气保护下，于75℃温度下反应1小时，反应结束后反应液降至室温，乙酸乙酯萃取后干燥和柱层析分离后得产物为3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯，其5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯与间氟苯硼酸、四(三苯基膦)鈀和碳酸铯的摩尔比为28.9：46.2：1.45；57.8，二氧六环/蒸馏水溶液按体积比16：9配制；
e、3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸的制备
将3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯与氢氧化钠和50%甲醇混合，在60℃温度下搅拌反应3小时，然后加入乙酸乙酯/蒸馏水溶液搅拌后用柠檬酸调至反应液PH值为6，收集有机层后经洗涤、抽干溶剂得产物为3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸，其3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为20.8：208，乙酸乙酯/蒸馏水溶液按体积比1：1配制；
f、3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺的制备
将3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸与(S)-3-氨基-N-Boc哌啶、邻苯并三氮唑- N，N ，N，，N，- 四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）和乙腈/二甲基甲酰胺（DMF）溶液混合，在0℃温度下滴加N，N二异丙基丙胺（DIPEA），在室温下反应15小时，反应结束后经蒸馏水淬灭，乙醚萃取后干燥得产物为3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺，其3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸与(S)-3-氨基-N-Boc哌啶、邻苯并三氮唑- N，N ，N，，N，- 四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）和N，N二异丙基丙胺（DIPEA）的摩尔比为23：27：27：69，乙腈/二甲基甲酰胺（DMF）溶液按体积比1：1配制；
g、3-甲基脲-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺的制备
将3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺与氰酸钠和乙酸/蒸馏水溶液混合，在室温下搅拌反应3小时，反应结束后经蒸馏水淬灭，乙酸乙酯萃取后用碳酸氢钠将反应液PH值为8，然后经干燥和柱层析分离得产物为3-甲基脲-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺，其3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺与氰酸钠的摩尔比为19.8：99，乙酸/蒸馏水溶液按体积比3：1配制；
h、目标产物AZD-7762的合成
将3-甲基脲-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺与甲醇和4.1mol/L盐酸甲醇溶液混合后在室温下搅拌反应15小时，反应物经过滤和旋蒸去除一半溶剂后，溶解在甲醇中，将溶液旋干后再次将固体溶解在甲醇中，再次进行过滤和旋蒸，反复三次后，经减压去除溶剂后得目标产物AZD-7762，其3-甲基脲-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺与盐酸甲醇溶液的摩尔比为27：135。
所述减压去除溶剂在40℃温度和0.1MPa气压下进行。
所述乙酸、液溴、甲醇、碳酸钾、乙酸乙酯、间氟苯硼酸、碳酸铯、二氧六环、氢氧化钠、柠檬酸和氰酸钠为化学纯。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
(1) 由于采用了3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯作为反应的起始物与间氟苯硼酸进行Suzuki偶联来制备3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯，而不是以在较高温度或Lewis酸催化条件下极不稳定的5-溴-2-甲酸甲酯-3噻吩脲为反应起始物，大大减少了反应副产物的生成；
(2) 减少了较为昂贵的原料试剂(s)-3-氨基-N-Boc哌啶的用量，大大降低了反应成本；
(3) 在反应的最后一步才引入了脲官能团，使得反应的重现性大大提高，并同时提高了终产物AZD-7762的总体收率，将文献报道的9%的收率提高到了28%。
本发明具有工艺简单，操作方便，重现性好，反应收率高，并能有效的减少昂贵原料试剂手性氨基哌啶的用量，从而降低了生产成本，是一条很有应用前景及实用价值的合成方法，尤其适合工业化生产。
具体实施方式
本发明以3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯为反应底物与3-氟苯硼酸进行Suzuki偶联反应，得到的甲酸甲酯中间体经水解、酰胺偶联后与腈酸钠反应引入脲官能团得产物为AZD-7762，在酰胺缩合反应后进行成脲反应和脱Boc保护反应，它将噻吩甲酸甲酯3位上的氨基先进行保护，然后再在噻吩母体环上逐一引入手性氨基哌啶片段和间氟甲苯片段，在合成路线的最后一步才引入脲官能团，其合成过程的结构式如下：
下面以具体实施例，对本发明做进一步的阐述：
实施例1
a、三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯（ A-2）的制备
将320mmol（50g）3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯和320mmol（32.3g）三乙基胺溶解于400ml四氢呋喃中，然后在5℃温度下，将320mmol（58.4g）三氯乙酰氯缓慢滴加至反应液中，滴加完毕后，继续搅拌30分钟，用500ml蒸馏水淬灭，用250ml*4乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，在40℃温度和0.1MPa气压下减压去除溶剂，得到94.8g产物为3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯（ A-2），其收率为98%，对A-2化合物进行核磁结构分析，测试数据如下：
1H NMR（400MHZ，DMSO），δppm：8.07-8.05(d,1H), 7.89-7.88(d,1H),3.89(s,3H)
LC/MS: [M+1]+: 303
b、5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯（A-3）的制备
取92.1mmol（27.8g）上述A-2化合物溶解在250ml乙酸中，然后在10℃温度下搅拌5分钟，逐滴加入276mmol(44.2g)液溴，然后将反应液的温度升至70℃温度，搅拌10个小时，反应结束后冷却至室温，加入250ml的蒸馏水，随即有大量固体析出，将固体过滤后用蒸馏水反复冲洗，无水硫酸钠干燥后经柱层析分离得到23.6g产物为5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯（A-3），其收率为67%，对A-3化合物进行核磁结构分析，测试数据如下：
1H NMR（400MHZ，DMSO），δppm：11.4(s,1H), 7.96(s,1H),3.88(s,3H)
LC/MS: [M+1]+: 382
c、5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯（A-4）的制备
取51.6mmol(19.7g) 上述A-3化合物和154.8mmol(21.4g)碳酸钾溶解在200ml的甲醇中，在室温下搅拌15小时，反应完毕后加入100ml蒸馏水稀释，随即有大量固体沉淀析出，将固体过滤后用蒸馏水洗涤，干燥后经柱层析分离后得到10.5g产物为5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯（A-4），其收率为86%，对A-4化合物进行核磁结构分析，测试数据如下：
LC/MS: [M+1]+: 237
d、3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯（A-5）的制备
取28.9mmol(6.8g)上述A-4化合物与46.2mmol(5.6g)间氟苯硼酸和57.8mmol (18.8g)碳酸铯溶解于160ml的二氧六环和90ml的蒸馏水的混合溶液中，加入1.45mmol(1.67g)催化剂四(三苯基膦)鈀，然后脱气三次，在氮气保护下，于75℃温度下反应1小时，反应结束后经蒸馏水淬灭，100ml*4乙酸乙酯萃取后用无水硫酸钠干燥，干燥后经柱层析分离得到6.36g产物为3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯（A-5），其收率为88%，对A-5化合物进行核磁结构分析，测试数据如下：
1H NMR（400MHZ，DMSO），δppm：7.36-7.39(t,2H), 7.05(brs,1H), 6.79(s,1H), 5.51(brs,2H), 3.87(s,3H)
LC/MS：[M+1]+: 252
e、3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸（A-6）的制备
取20.8mmol(5.22g)上述A-5化合物和208mmol氢氧化钠溶解于35ml甲醇和35ml蒸馏水的混合溶液中，在60℃温度下搅拌反应3小时，反应结束后，加入50ml乙酸乙酯和50ml蒸馏水的混合溶液，混合搅拌后用0.1mol/L的柠檬酸进行酸化，将反应液酸化至PH值为6（该步骤必须快速操作，因为在酸性条件下产物很容易脱羧），然后收集有机层的溶液经洗涤后，将溶剂抽干，得到5.4g产物为3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸（A-6），该产物无需分离提纯，可直接用于下一步反应，对A-6化合物进行液质分析，测试数据如下：
LC/MS：[M-1]-: 236
f、3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺（A-7）的制备
取23mmol(5.4g) 上述A-6化合物和27mmol(5.4g)的(s)-3-氨基-N-Boc哌啶以及27mmol (8.8g)邻苯并三氮唑- N，N ，N，，N，- 四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）共同溶解于30ml的乙腈与30ml的二甲基甲酰胺（DMF）混合溶液中，将温度降至0℃后缓慢逐滴加入69mmol (8.9g) N，N二异丙基丙胺（DIPEA），在室温下反应15小时，滴加过程中需将温度控制在5℃温度以下，反应结束后经蒸馏水淬灭，50ml*3乙醚萃取后用无水硫酸钠干燥，得到8.3g产物为3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺（A-7），该产物可直接用于下一步的反应，对A-7化合物进行液质分析，测试数据如下：
MS([M+1])：420
g、3-甲基脲-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺(A-8)的制备
取19.8mmol(8.3g) 上述A-7化合物和99mmol(6.4g)氰酸钠溶解于60ml乙酸与20ml蒸馏水的混合溶液中，在室温下搅拌3小时，反应完毕后，经蒸馏水淬灭，40ml*4乙酸乙酯萃取后用碳酸氢钠将PH值调至为8，然后用无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得到6.75g产物为3-甲基脲-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺(A-8)，其收率为70%，对A-8化合物进行核磁结构分析，测试数据如下：
1H NMR（400MHZ，DMSO），δppm：10.02(s,1H), 8.29(s,1H), 7.96(brs, 1H), 7.55-7.42(m,3H), 7.24(t,1H), 6.67(brs,1H), 3.75(brs,3H), 2.74-2.72(m,2H), 1.83-1.54(m,3H), 1.32(s,9+2H)
MS(ESI)：463
h、目标产物AZD-7762的合成
取27mmol(4.8g) 上述A-8化合物溶解于35ml化学纯甲醇中，然后将浓度为4.1mol/L的35ml盐酸甲醇溶液逐渐添加到反应液中，在室温下搅拌反应15小时，然后过滤反应液，将滤出物在40℃温度和0.1MPa气压下减压去除一半溶剂后，再次溶解在35ml化学纯甲醇中，将溶液旋干后再次将固体溶解在甲醇中，再次进行过滤和旋蒸，反复三次后，经减压去除溶剂后，得到3.05g目标产物AZD-7762，其收率为81%，
对目标产物AZD-7762进行核磁结构分析，测试数据如下：
1H NMR（400MHZ，DMSO），δppm：9.95(s,1H), 9.23(s,2H), 8.28(s, 1H), 8.21(d,1H), 7.55-7.42(m,3H), 7.24(m,1H), 4.19(m,1H), 3.27-3.14 (m,2H), 2.90-2.82(m,2H), 1.89-1.55(m,4H)
MS([M+1])：363.5
上述所得产物经检测、分析后可以确认为纯的目标产物。
以上只是对本发明作进一步的说明，并非用以限制本专利，凡为本发明等效实施，均应包含于本专利的权利要求范围之内。
Claims (3)
1.一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，其特征在于该方法将3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯与3-氟苯硼酸先进行Suzuki偶联反应，得到的甲酸甲酯中间体经水解、酰胺偶联后与腈酸钠反应引入脲官能团得产物为 AZD-7762，其具体制备包括以下步骤：
a、三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯与三乙基胺和四氢呋喃混合后在5℃温度下滴加三氯乙酰氯，搅拌反应30分钟后用蒸馏水淬灭，然后乙酸乙酯萃取后经干燥和减压去除溶剂得产物为3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯，其3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯与三乙基胺和三氯乙酰氯的摩尔比为1：1：1；
b、5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与乙酸混合后在10℃温度下搅拌5分钟，滴加液溴后将温度升至70℃，搅拌反应10小时，反应结束后冷却至室温，析出的反应物经蒸馏水冲洗、干燥和柱层析分离后得产物为5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯，其3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与液溴的摩尔比为92.1：276；
c、5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与碳酸钾和甲醇混合后在室温下搅拌15小时，反应结束后用蒸馏水将反应物析出并用蒸馏水冲洗、干燥和柱层析分离后得产物为5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯，其5-溴-3-三氯乙酰胺-噻吩-2-甲酸甲酯与碳酸钾的摩尔比为51.6：154.8；
d、3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
将5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯与间氟苯硼酸、催化剂四(三苯基膦)鈀、碳酸铯和二氧六环/蒸馏水溶液混合后脱气三次，在氮气保护下，于75℃温度下反应1小时，反应结束后反应液降至室温,乙酸乙酯萃取后干燥和柱层析分离后得产物为3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯，其5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯与间氟苯硼酸、四(三苯基膦)鈀和碳酸铯的摩尔比为28.9：46.2：1.45；57.8，二氧六环/蒸馏水按体积比16：9配制；
e、3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸的制备
将3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯与氢氧化钠和50%甲醇混合，在60℃温度下搅拌反应3小时，然后加入乙酸乙酯/蒸馏水溶液搅拌后用柠檬酸调至反应液PH值为6，收集有机层后经洗涤、抽干溶剂得产物为3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸，其3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为20.8：208，乙酸乙酯/蒸馏水溶液按体积比1：1配制；
f、3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺的制备
将3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸与(S)-3-氨基-N-Boc哌啶、邻苯并三氮唑- N，N ，N，，N，- 四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）和乙腈/二甲基甲酰胺（DMF）溶液混合，在0℃温度下滴加N，N二异丙基丙胺（DIPEA），在室温下反应15小时，反应结束后经蒸馏水淬灭，乙醚萃取后干燥得产物为3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺，其3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-甲酸与(S)-3-氨基-N-Boc哌啶、邻苯并三氮唑- N，N ，N，，N，- 四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）和N，N二异丙基丙胺（DIPEA）的摩尔比为23：27：27：69，乙腈/二甲基甲酰胺（DMF）溶液按体积比1：1配制；
g、3-甲基脲-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺的制备
将3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺与氰酸钠和乙酸/蒸馏水溶液混合，在室温下搅拌反应3小时，反应结束后经蒸馏水淬灭，乙酸乙酯萃取后用碳酸氢钠将反应液PH值为8，然后经干燥和柱层析分离得产物为3-甲基脲-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺，其3-氨基-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺与氰酸钠的摩尔比为19.8：99，乙酸/蒸馏水溶液按体积比3：1配制；
h、目标产物AZD-7762的合成
将3-甲基脲-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺与甲醇和4.1mol/L盐酸甲醇溶液混合后在室温下搅拌反应15小时，反应物经过滤和旋蒸去除一半溶剂后，溶解在甲醇中，将溶液旋干后再次将固体溶解在甲醇中，再次进行过滤和旋蒸，反复三次后，经减压去除溶剂后得目标产物AZD-7762，其3-甲基脲-5-(间氟甲苯)噻吩-2-[(S)-2-N-Boc哌啶]甲酰胺与盐酸甲醇溶液的摩尔比为27：135。
2.根据权利要求1所述Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，其特征在于所述减压去除溶剂在40℃温度和0.1MPa气压下进行。
3.根据权利要求1所述Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，其特征在于所述乙酸、液溴、甲醇、碳酸钾、乙酸乙酯、间氟苯硼酸、碳酸铯、二氧六环、氢氧化钠、柠檬酸和氰酸钠为化学纯。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| WO2003028731A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
| WO2003029241A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
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| WO2009133389A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Astrazeneca Ab | Methods of preparing substituted heterocycles |
-
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003028731A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
| WO2003029241A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
| CN1922172A (zh) * | 2004-01-05 | 2007-02-28 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 取代杂环化合物及其应用 |
| WO2009133389A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Astrazeneca Ab | Methods of preparing substituted heterocycles |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110241136A (zh) * | 2018-03-09 | 2019-09-17 | 浙江大学 | 促进基因编辑的小分子化合物及其应用 |
| CN110241136B (zh) * | 2018-03-09 | 2022-10-14 | 浙江大学 | 促进基因编辑的小分子化合物及其应用 |
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