CA2614597A1 - Nouveaux derives de 2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne les produits de formule (I) dans laquelle R2, R3 et R4 représentent l'un hydrogène et les autres hydrogène, halogène, alkyle ou alcoxy; R5 représente hydrogêne ou halogène; Rl représente hydrogène, cycloalkyle, alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués ; A représente simple liaison ou -CH2-CO-NR6- avec R6 est choisi parmi les valeurs de Rl; le cycle renfermant Y (ou cycle (Y) ) ayant 4 à 8 chaînons avec Y représente O, S, SO, SO2 , N-R7 (cycle (Y) pouvant renfermant un pont carboné) , C=O ou son dioxolanne, CF2 , CH-0R8, CH-NR8R9 ; et R7 représente hydrogène, cycloalkyle, alkyle, CH2 -alkényle ou CH2- alkynyle, éventuellement substitués ; R8 représente hydrogène, alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués,- ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de IKK.

Description

NOUVEAUX DERIVES de 2,4-DIANILINOPYRIMIDINES, LEUR
PREPARATION, A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES ET NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE IKK
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de
2,4-dianilinopyrimidines, leur procédé de préparation, 1es nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à
titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 2,4-dianilinopyrimidines.

Le brevet W0200164654-Al mentionne des 2,4-di-(hétéro)-arylpyrimidines substituées en 5, inhibitrices des kinases CDK2 et FAK, de même d'autres aminopyrimidines inhibitrices de sérine-thréonine kinases et de CDK sont présentées dans W02003030909-A1. Le brevet W02004046118-A2 décrit des dérivés des 2,4-diphénylaminopyrimidines comme inhibiteurs de la prolifération cellulaire.

Une série de 5-cyano-2-aminopyrimidines sont présentées comme inhibitrices des kinases KDR et FGFR, dans W0200078731-A1, d'autres pyrimidines comme inhibitrices de FAK et de IGFR dans W02004080980A-1, et aussi de ZAP-70, FAK et/ou Syk tyrosine kinase dans W02003078404A1, et des polokinases PLK dans W02004074244-A2, comme agents cytostatiques.

De même d'autres brevets décrivent des pyrimidines inhibitrices de la transcriptase inverse pour le traitement des infections liées à HIV (W0200185700-A2 ;
W0200185699-A2 ; W0200027825A1 et W02003094920A1).

La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de 2,4-dianilinopyrimidines dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
Parmi ces protéines kinases, on cite plus particulièrement la protéine kinase IKK-alpha (IKKa) et IKK-béta (IKK(3) .

Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de kinase en particulier de IKK-alpha et IKK-béta, par conséquent inhibent l'activité NF-KB
(nuclear factor kappa B), ainsi ils peuvent être utilisés dans le traitement de la prophilaxie et les maladies inflammatoires, dans le cancer et le diabète.

Le NF-kB (Nuclear factor kappa B) appartient à une famille de complexes de facteurs transcriptionnels constitués de différentes combinaisons de polypeptides Rel/NF-KB. Les membres de cette famille de polypeptides reliés à NF-KB régulent l'expression de gènes impliqués dans les réponses immunes et inflammatoires. ((Bames PJ, Karin M (1997) N Engl J Med 336,1066-1071) et (Baeuerle PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137)). Dans les conditions basales, les dimères de NF-KB sont retenus sous forme inactive dans le cytoplasme, par des protéines inhibitrices membres de la famille IKB (Beg et. al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genet. 9:427-43)3), 199'); Haskil et. al., Cell 65: 1281-1289, 1991). Les protéines de la famille IKB masquent le signal de translocation nucléaire de NF-KB. La stimulation de la cellule par différents types de ligands tels que les cytokines, le ligand anti-CD40, le lipopolysaccharide (LPS), les oxydants, des mitogènes comme le phorbol ester, des virus ainsi que beaucoup d'autres stimulants, entraîne l'activation du complexe IKB-Kinase (IKK) qui va à son tour phosphoryler IKB au niveau des résidus serines 32 et 34. Une fois phosphorylé, IKB sera sujet à des ubiquitinations menant à sa dégradation par le protéasome (26S), permettant
3 ainsi la l'ibération et la translocation de NF-KB dans le noyau ou il va se lier à des séquences spécifiques au niveau des promoteurs de gènes cibles induisant ainsi leur transcription.
Dans le complexe IKB-Kinase (IKK), les principales kinases sont IKK1(IKKa) et IKK2 (IKK(3) qui sont capables de phosphoryler directement les différentes classes d'IKB. Dans ce complexe IKK, IKK2 est la kinase dominante (Mercurio et. al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999-, Zandi et. al., Science; 28 1: 1 3) 60, 1998; Lee et. al, Proe.
Natl. Acad. Sci. USA 95:93) 19, 1998).
Parmi les gènes régulés par NF-KB, beaucoup codent pour des médiateurs pro-inflammatoires, des cytokines, des molécules d'adhésion cellulaire, des protéines de la phase aigüe, qui également vont à leur tour induire l'activation de NF-KB par des mécanismes autocrines ou paracrines.
L'inhibition de l'activation de NF-KB semble très importante dans le traitement des maladies inflammatoires.
En plus NF-KB, joue un rôle dans la croissance des cellules normales mais aussi des cellules malignes.
Les protéines produites par l'expression de gènes régulés par NF-KB comprennent des cytokines, chemokines, molécules d'adhésion, des médiateurs de la croissance cellulaire, de l'angiogénèse. Par ailleurs différentes études ont montré que NF-KB joue un rôle essentiel dans les transformations néoplastiques. Par exemple NF-KB peut être associé avec la transformation des cellules in vitro et in vivo suite à des événement de sur-expression, amplification, réarrangement ou translocation (Mercurio, R, and Manning, A.M. (1999) Oncogene, 18:6163-6171). Dans certaines cellules de tumeurs lymphoïdes humaines, les gènes codant pour les différents membres NF-KB sont réarrangés ou amplifiés. Il a été montré que NF-KB peut promouvoir la croissance cellulaire en induisant la
4 transcription de la cycline D, qui associées à
l'hyperphosphorylation de Rb entraîne la transition des phases G1 à S et l'inhibition de l'apoptose.

Il a été montré que dans un nombre important de lignées.
de cellules tumorales, on trouve une activité
constitutive de NF-KB suite à l'activation de IKK2. NF-KB
est constitutivement activé dans les maladies de Hodgkin et l'inhibition de NF-KB bloque la croissance de ces lymphomes. D'autre part, l'inhibition de NF-KB par l'expression du répresseur IKBa induit l'apoptose des cellules exprimant l'allèle oncogénique H-Ras (Baldwin, J. Clin. Invest., 107:241 (2001), Bargou et al., J. Clin.
Invest., 100:2961 (1997), Mayo et al., Science 178:1812 (1997).
L'activité constitutive de NF-KB semble contribuer à
l'oncogénèse à travers l'activation de plusieurs gènes anti-apoptotiques tels que Al/Bfi-1, IEX-1, MAP, ce qui entraîne ainsi la suppression de la voie de mort cellulaire. A travers l'activation de la cycline D, NF-KB
peut promouvoir la croissance des cellules tumorales. La régulation des molécules d'adhésion et des protéases de surface suggèrent un rôle de la signalisation NF-KB dans les métastases.

NF-KB est impliqué dans l'induction de la chimiorésistance. NF-KB est activé en réponse à un certain nombre de traitements en chimiothérapie. Il a été
montré que l'inhibition de NF-KB par l'utilisation de la forme super-répresseur de IKBa en parallèle au traitement de chimiothérapie augmente l'efficacité de la chimiothérapie dans des modèles de xénogreffe.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) ~ R1 H
A
N ZS R5 N~N H

dans laquelle:
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;
Ri représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, OR8 et NR8R9, les radicaux alkyles que représente R1 étant de plus éventuellement substitués par un radical hétérocyclique saturé ou insaturé à 5 chaînons attaché par un atome de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy, A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-NR6-, et R6, identique ou différent de Rl, est choisi parmi les valeurs de R1;
le cycle renfermant -Y (ou cycle (Y) ) étant constitué de 4 à
8 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y
représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par un ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O ou son dioxolanne comme groupement protecteur de la fonction carbonyle, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;

étant entendu que le cycle renfermant Y (ou cycle(Y)) lorsque Y représente NR7, peut renfermer un pont carboné
constitué de 1 à 3 carbones, R7 représente l'atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, phényle et hétéroaryle, les radicaux alkyles que représente R7 étant de plus éventuellement substitués par un radical phosphonate, par un radical alkylthio éventuellement oxydé en sulfone ou par un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué, R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle ou N(alkyle)2, les radicaux alkyles que représente R8 étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylthio, par un radical phényle éventuellement substitué ou par un radical hétérocyclique saturé ou insaturé éventuellement substitué, NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10, l'amine cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux alkyle;
tous les radicaux hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus étant constitués de 4 à 10 chaînons (sauf spécifié) et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) le cas échéant parmi O, S, N et NR10 ;

toia.s les radicaux naphtyle, phényle, hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, NH2, NHalk ou N (alk) 2 ;
R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) =
Parmi les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Rl, R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus, on peut citer particulièrement ceux dans lesquels le cycle(Y) est choisi parmi les définitions suivantes:
- Lorsque cycle(Y) est tel que Y représente C-OH, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9, le cycle formé peut notamment être un cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle et particulièrement un cyclohexyle, ces radicaux étant donc substitués notamment en para respectivement par OH, 2 F, le radical OR8 ou le radical NR8R9 dans lesquels R8 et R9 sont choisis parmi les significations définis ci-dessus.
- Lorsque cycle(Y) est tel que Y représente NR7, le.cycle formé peut notamment être un radical azétidine, pyrrolidine ou pipéridine avec l'atome d'azote N en para ou en meta, qui porte donc le substituant R7 tel que défini ci-dessus. Lorsque cycle(Y) tel que Y représente NR7 renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, le cycle formé peut notamment être le cycle 8 aza bicyclo (3,2,1)oct 3yl) ou encore un cycle choisi parmi les suivants : le N,9-diméthyl-9-azabicyclo[3.3.l]nona-3-yl, le N,6-diméthyl-6-azabicyclo[3.2.l]octan-3-yl, le N,3-diméthyl-3-azâbicyclo[3.2.1]octan-8yl ou encore le N,3-diméthyl-3-azabicyclo [3 . 3 . 1] nonâ.n-9-yl - LorsqLi.e cycle (Y) est tel que Y représente S, le cycle formé'peut notamment être un tétrahydro-2H-thiopyrane ou un tetrahydro-2H-thiofurane : lorsque cycle(Y) est tel . que Y représente S02, le cycle formé peut notamment être un dioxidotetrahydro-3-thienyl - Lorsque cycle(Y) est tel que Y représente O, le cycle formé peut notamment être un tétrahydrofurane ou tétrahydropyrane. Lorsque cycle(Y) est tel que Y
représente le dioxolanne de C=O, le cycle formé peut notamment être le dioxaspiro(4,5)dec-8-yl.

La présente invention concerne particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, A et cycle(Y) ont les significations indiquées ci-dessus et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à
atomes de carbone linéaire ou ramifié ou bien R1 représente ce radical alkyle substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé de préférence monocyclique à 5 chaînons lui-même éventuellement substitué comme indiqué
ci-dessus.

La présente invention concerne particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué et notamment CH3 et cycle(Y) est tel que Y représente NR7 avec R7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, CF3, phosphonate, sulfone, phényle et hétérocyclique saturé ou insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle et hétérôcycliquë étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus.

La présente invention concerne tout particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus, R1 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié
et notamment CH3 et cycle(Y) est tel que Y représente NR8R9 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou CH3 et R9 représente un radical alkyle renfermant de 1 à
6 atomes de carbone linéaire ou ramifié substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, CF3, phosphonate, sulfone, phényle et hétérocyclique saturé ou insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle et hétérocyclique étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus : notamment R9 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié notamment CH3 ou C2H5 substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé de préférence monocyclique à 5 chaînons lui-même éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus.
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5 et A sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus et les autres substituants sont choisis parmi des valeurs préférées définies comme suit :
- Rl représente un atome d'hydrogène, un radical CH3 ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical NH2, NHalk, N(alk)2 ou par un hétérocycle saturé
ou insaturé de préférence un monocycle à 5 chaînons tel que pyrrolidine et cycle(Y) représente une pipéridine substitué sur son atome d'azote par R7 qui représente un radical alkyle portant un phosphonate - Rl est choisi parmi les valeurs définis ci-dessus et cycle(Y) représente un radical cyclohexyle substitué par un radical NR8R9 tel que défini ci-dessus - Rl représente un radical CH3 éventuellement substitué
par un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus et R7 représente un radical CH3 - Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 et cycle(Y) représente une pipéridine ou un cycle 8 aza .bicyclo (3,2,1)oct 3y1 substitué sur leur atome d'azote par R7 avec R7 tel que défini ci-dessus.
Parmi les produits deformule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Ri, R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus, on peut citer par exemples ceux dans lesquels cycle(Y) est choisi parmi les définitions suivantes .
- Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente H
- Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente - Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente cycloalkyle tel que notamment cyclopropyle ;
- Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente un radical alkyle notamment CH3, C2H5 ou C3H7 substitué
par un phosphonate - Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente un radical alkyle notamment CH3, C2H5 ou C3H7 substitué
par un alkylthio tel que S-CH3 ou S-C2H5 avec S
éventuellement oxydé en sulfone pour former par exemple S02-CH3 ou S02-C2H5;
- Cycle(Y) tel que Y représente -N-R7 avec R7 représente alkyle tel que notamment CH3 ou C2H5 substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène tel que notament F, et les rad.icaux phényle et hétérocycle mono ou bicyclique, phényle et hétérocycle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisi(s) parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, OH, CN, CF3, NH2, NHalk et N(alk)2 : parmi ces hétérocyclés que porte R7, on peut citer notamment les hétérocycles insaturés de 5 chaînons renfermant un à"trois hétéroâtomes choisi(s) parmi N, O
et S: ainsi R7 peut représenter notamment les radicaux -CH2-thienyle, -CH2-thiazole (N,S), -CH2-thiadiazole (N,N,S), CH2-furane (0), -CH2-pyrazole (N,N), -CH2-isoxazôle (N,O), -CH2-pyrrole (NH, NCH3), ces radicaux, notamment pyrazole, isoxazole ou pyrrole, étant eux-mêmes éventuellement substitués notamment par alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone tel que notamment CH3 ou C2H5.
R7 peut également porter des hétérocycles tels que définis ci-dessus tels que les radicaux pyridin- (avec N
de la pyridine à 3 positions différentes) ; 2,3-Dihydro-1H-indole; quinoline; isoquinoline ; pyrimidine ; 2,3-Dihydro-benzofurane ; ([1,8]naphthyridin- ; pyridine N
oxyde ; 4-[(Benzo[1,2,5]oxadiazole ; (2,3-Dihydro-benzofurane.
- Cycle(Y) tel que Y représente CH-NR8R9 avec NR8R9 tel que R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle tel que notamment CH3 et R9 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié tel que notamment CH3, C2H5 ou -CH2- ou -CH(CH3)- ou -CH(CH3)-CH2- substitués soit par un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ou insaturé
éventuellement substitué soit par un radical phényle éventuellement substitué. Parmi les hétérocycles que porte R9, on peut citer notamment les radicaux suivants:
pyridine (avec N de la pyridine à 3 positions différentes) ; 2,3-Dihydro-lH-indol ; quinoline;
isoquinoline; pyrimidine; 2,3-Dihydro-benzofurane;
([1, 8] naphthyridine; 4- [(Benzo [1, 2, 5] oxadiazole; (2,3-Dihydro-benzofurane ;
De tels hétérocycles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux comme définis ci-dessus et choisis notamment parmi les radicaux CH3,CN,NH2,NHCH3.
Le radical phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis notamment parmi OH et CF3.

Parmi les produits de formule (I) tels que définis.ci-dessus dans lesquels R2, R3, R4, R5, A et le cycle(Y) ont les significations indiquées ci-dessus, on peut citer par exemple ceux dans lesquels Rl est choisi parmi les définitions suivantes - Rl représente H
- Ri représente CH3 - R1 représente des radicaux alkényle (3C) tel que allyle ou alkynyle (3C) tel que propargyl - R1 représente alkyle et notamment CH3, C2H5, C3H7 substitués par un radical choisi parmi NH2, NH(alk), N(alk)2, NH-CH2-CH2OH, NH-CH2-C3H7-OH, NH(CH2-CF3), alcoxy, OH, ou un hétérocycle saturé tel que par exemple pyrrolidine, tétrahydrofuranne ou un hétérocycle insaturé
tel que notamment ceux définis ci-dessus pour R7 : ainsi Rl peut notamment représenter les radicaux -CH2-thienyle, -CH2-thiazole (N,S), -CH2-thiadiazole (N,N,S), CH2-furane (O), -CH2-pyrazole (N,N), -CH2-isoxazole (N,O), -CH2-pyrrole (NH, NCH3), ces radicaux, notamment pyrazole, isoxazole ou pyrrole, étant eux-mêmes éventuellement substitués notamment par alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone tel que notamment CH3 ou C2H5 pour donner par exemple -CH2-pyrazole-CH3, -CH2-isoxazole-CH3, -CH2-pyrrole-CH3.

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) .

SNA
N ~ \
R5 N~N ~
dans laquelle:

R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atomé
d'halogène;

R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, OR8 et NR8R9 ;

A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-NR6-, et R6, identique ou différent de Rl, est choisi parmi les valeurs de R1;

le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 8 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y
représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou -N (alk) 2 les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 10 chaînons et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NR10 ;

R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle ou N(alkyle)2;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10 ;
R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule .(I) .

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) ~ R1 H
S~N,A
N ( \
R5 N~N ~ I
H ~~
dans laquelle:

R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;

Rl représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, OR8 et NR8R9 ;

A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-NR6-, et R6, identique ou différent de R1, est choisi parmi les valeurs de Rl;

le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 8 chaînons-et étant saturé ou partiellement saturé avec Y
représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;

R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N (alk) 2 ;

les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 10 chaînons et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NR10 ;

R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle ou N(alkyle)2;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10 R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, 'énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent :
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome.
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés.
- le terme radical hydroxyalkyle désigne les radicaux alkyle indiqués ci-dessus substitués par au moins un radical hydroxyle ;
- le terme radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthényle ou vinyle, propényle ou allyle, 1-propényle, n-butényle, i-butényle, 3-méthylbut-2-ényle, n-pentényle, hexényle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : parmi les valeurs alkényle, on cite plus particulièrement les valeurs allyle ou butényle.
- le terme radical alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthynyle, propynyle ou propargyle, butynyle, n-butynyle, i-butynyle, 3-méthylbut-2-ynyle, pentynyle ou hexynyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : parmi les valeurs alkynyle, on cite plus particulièrement la valeur propargyle.
- le terme radical alkylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone, issu du radical alkyle ci-dessus et ainsi choisi par exemple parmi les radicaux méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, sec-butylène, pentylène ;
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, -le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 7 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, - le terme radical -O-cycloalkyle désigne un radical dans lequel le radical cycloalkyle a la signification indiquée ci-dessus - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, 2-furyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, 3-isoxazolyle, 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, 2-thiényle, 3-thiényle, groupes triazolyle, Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyridyle, pyrimidinyle, Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, indolyle, quinolyle, isoquinolyle, azaindolyle et naphtyridinyle.
Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofurannyle, indolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle, indazolyle, quinolyle tel que 4-quinolyl, 5-quinolyl, isoquinolyle, azaindolyle tel que 4-azaindolyl, 3 azaindolyl, imidazo(4,5)pyridine, indolizinyle, quinazolinyle.
- le radical amino NH2 peut être substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents notamment choisi(s) parmi les radicaux alkyle, et cycloalkyle et hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus pour donner notamment des radicaux alkylamino NHalk, dialkylamino N(alk)2, cycloalkylamino, alkylcycloalkylamino, hétérocycloalkylamino ou encore alkylhétérocycloalkylamino dans lesquels les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués, notamment par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle, N(alkyle)2 ;
- les termes radical alkylamino ou NH(alk) et radical dialkylamino ou N(alk)2 désigne ainsi des radicaux amino substitués respectivement par un ou deux radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, identiques ou différents dans le cas de dialkylamino, choisis parmi les radicaux alkyles tels que définis ci-dessus: on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou* butylamino, les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino.

- le terme radical cycloalkylamino désigne ainsi un radical amino substitué
notamment par un radical cycloalkyle choisi parmi les radicaux définis ci-dessus:
on peut citer ainsi par exemple les radicaux cyclopropylarnino, cyclobutylamino, cyclopentylamino ou encore cyclohexylamino.
- le terme amine cyclique désigne un radical monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, ce radical cyclique pouvant renfermer également un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi 0, S, S02, N ou NR10 avec R10 tel que défini ci-dessus : comme exemples de telles amines cycliques, on peut citer par exemple les radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle. On peut citer plus particulièrement les radicaux pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle ou azétidinyle.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard *et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, di-alkylamino-méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-l-yl)benzoates.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu qué ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer par exemple les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.

On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique E/Z ou isomérie cis-trans ou diastéréoisomère. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci-dessus dans laquelle :

R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou de chlore et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore;

Rl représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical aikyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome de fluor, OR8 et NR8R9;

A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-NR6-, et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ;

le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 7 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y

représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9 ;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, les radicaux phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle., hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2 les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 7 chaînons et renfermant un 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NR10 ;

R8 représente l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone ou les radicaux cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle ;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique choisie parmi les radicaux radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitué sur son deuxième atome par un radical alkyle ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore;
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'atome de fluor et les radicaux hydroxyle, amino, méthylamino, diméthylamino, pipéridinyle, morpholinyle, azétidinyle ou pipérazinyle;

A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-NR6-, et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant au plus 1 ou 2 atomes de carbone ;

le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 7 chaînons étant saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7 , CH-NH2, CH-NHalk ou CH-N(alk)2;

R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, pyridyle, thiényle, thiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, méthoxy, méthyle, hydroxyméthyle, méthoxyméthyle, trifluorométhyle, amino, méthylamino et diméthylamino;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .

La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ;

Rl représente un atome d'hydrogène ; un radical cyclopropyle ; un radical méthyle; ou un radical éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitués par l'atome de fluor ou un radical hydroxyle ou un radical amino, alkylamino, dialkylamino, ou pyrrolidinyle;
A représente une simple liaison, -CH2-CO-NH- ou -CH2-CO-NCH3- et le cycle renfermant Y est choisi parmi les radicaux cyclohexyle lui-même éventuellement substitué
par amino; tétrahydropyranne; dioxidothiényle; et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et azépinyle éventuellement substitués sur leur atome d'azote par un radical méthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués.
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, quinolyle, pyridyle éventuellement oxydé sur son atome d'azote, thiényle, thiazolyle, pyrazinyle, furyle et imidazolyle lui-même éventuellement substitué
par alkyle;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;

R5 représente un atome d'hydrogène ;

Rl représente un radical méthyle; ou un radical éthyle, éventuellement substitués par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou pyrrolidinyle;
A représente une simple liaison et le cycle renfermant Y
représente un radical cyclohexyle lui-même éventuellement substitué par amino ou un radical pipéridinyle éventuellement substitué sur son atome d'azote par un radical méthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical choisi parmi hydroxyle ; phényle lui-même éventuellement substitué par halogène ; quinolyle ; pyridyle éventuellement oxydé sur son atome d'azote ; furyle ; et imidazolyle lui-même éventuellement substitué par alkyle;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci-dessus dans laquelle R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ;

Rl représente un atome d'hydrogène ; un radical cyclopropyle ; un radical méthyle; ou un radical éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitués par l'atome de fluor ou un radical hydroxyle ou un radical dialkylamino A représente une simple liaison, -CH2-CO-NH- ou -CH2-CO-NCH3- et le cycle renfermant Y est choisi parmi les radicaux tétrahydropyranne, dioxidothiényle et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridyle et azépinyle éventuellement substitués sur leur atome d'azote par un rad'ical méthyle ou éthyle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical phényle, pyridyle, thiényle, ett thiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle ;

lesdits produits de formule (I) étant.sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères-et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) Dans les produits de formule (I) selon la présente invention, lorsque Rl représente hydrogène alors A
représente de préférence le radical -CH2-CO-NR6 tel que défini ci-dessus.

On cite particulièrement les produits de formule (I) dans lesquels A représente une simple liaison, les autres substituants Rl,R2,R3,R4,R5 et cycle(Y) desdits produits de formule (I) étant choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus.

On cite ainsi particulièrement les produits de formule (I) dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, les autres substituants Rl,R2,R3,R4,A et cycle(Y) desdits produits de formule (I) étant choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus.

On préfère les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels, lorsque NR8R9 ne forme pas une amine cyclique, alors NR8R9 est tel que R8 représente un atome d'hydrogène et R9 est choisi parmi l'ensemble des valeurs définies pour R8.

Lorsque l'un'de R2,R3,R4 représente alcoxy, on préfère méthoxy.

La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) répondant aux noms suivants :
- la 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la N- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4yl)-benzènesulfonamide - le chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-benzenesulfonamide - le chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) , La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) ci-dessus répondant aux noms suivants :

- la 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la N- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-phenylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-(l-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4y1)-benzenesulfonamide lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) =

La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet le procédé
de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):
CI

N (II) R5 N~cl dans laquelle R5 a la signification indiquée ci-dessus, que l'on fait réagir avec un produit de formule (III) .

R43~ NH2 (Iil) dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (IV), R4 ~ ~
NH

(IV) R5 ~ N~cl dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on fait réagir avec l'aniline de formule (V) .

(V) pour obtenir un produit de formule (VI) I
NH

~ I (VI) H
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VI) que l'on fait réagir avec de l'acide chlorosulfonique S02(OH)Cl pour obtenir le produit correspondant de formule (VII) :

NH
os,ci HCI
~ ~ ~ ~ (VII) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) que l'on fait réagir avec une amine de formule (VIII):

R,' HA _c> (V I I I) dans laquelle Rl' a la signification indiquée ci-dessus pour Rl, dans laquelle les éventuelles fonctions réacti-ves sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (Il):

NH O R

SN Z--N,A-C>
R5 NN H (~~) dans laquelle Rl', R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (Il) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, c) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) une réaction de salification par un acide minéral-ou organique pour obtenir le sel correspondant, f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

La présente invention a également pour objet un procédé
de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans lesquels Y représente le radical NR7 tel que défini ci-dessus avec R7 représente CH2-RZ et RZ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2.
Un tel procédé est caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (A) :

p R
II ~~

N zu / 1 N O (A) R5 N/\N u II i<
H o dans laquelle R1', R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, à une réaction de déprotection de la fonction carbamate pour obtenir un produit de formule (IX):

~ NH O R' II I ~
N ZS-N

NH (IX) dans laquelle Rl', R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on soumet à des conditions d'amination réductrice en présence de l'aldéhyde de formule (X) RZ'-CHO (X) dans lequel RZ' a la signification indiquée ci-dessus pour RZ, dans laquelle les éventuelles fonctions réacti-ves sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (12) H p ' II I ~
N ZS-N

/ ~ N-CHZ-RZ' (12) R5 N/\ N H

dans laquelle Rl', R2, R3, R4, R5 et RZ' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (12) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, dans un ordre quelconque, à l'une ou plu-sieurs des réactions de transformations a) à f) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formule (12) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, les procédés décrits ci-dessus peuvent être réalisés de la façon suivante :

Le produit de formule (II) est soumis à l'action du produit de formule (III) telle que définie ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol, le propanol, l'éthanol ou la diméthylformamide entre 80 et 140 C., pour donner un produit de formule (IV) telle que définie ci-dessus.

Le produit de formule (IV) ainsi obtenu est soumis à
l'action de l'aniline de formule (V) telle que définie ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol ou la diméthylformamide, en présence ou non d'un acide fort(HCl) en quantité catalytique dans les conditions de reflux pour donner un produit de formule (VI) telle que définie ci-dessus.

Le produit de formule (VI) ainsi obtenu est soumis à
l'action de l'acide chlorosulfonique notamment d'abord à
0 C puis à température ambiante pour donner un produit de formule (VI) telle que définie ci-dessus.

Le produit de formule (VII) ainsi obtenu est soumis à
l'action d'une amine de formule (VIII) telle que définie ci-dessus notamment dans le dichlorométhane ou un mélange dichlorométhane/THF ou la diméthylformamide à températur.e ambiante, en présence d'une.base organique telle que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la N-Méthyl morpholine, pour donner un produit de formule (I') telle que définie ci-dessus.

La réaction de déprotection de la fonction carbamate du composé de formule (A) pour obtenir un produit de formule (IX) peut être réalisée en utilisant par exemple un agent acide tel que l'acide trifluoroacétique pur à une température proche de 0 C ou à un mélange de cet acide avec un solvant adéquat comme le chlorure de méthylène à
environ 0 C ou encore en utilisant de l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther ou le dioxanne à
une température comprise entre O C et la température ambiante.
Le produit de formule (IX) est soumis à des conditions d'amination réductrice en présence de l'aldéhyde ou de la cétone de formule (X) pour donner un produit de formule (12) tel que défini ci-dessus par exemple dans du borocyanure de sodium ou du triacétoxyborohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol, le tétrahydrofuranne (THF) ou leur mélange en milieu de pH
entre 4 et 7.

Selon les valeurs de Rl', R2, R3, R4 et R5, et RZ', les produits de formules (Il) et (12) telles que définies ci-dessus peuvent donc constituer des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou peuvent être transfo.rmées en produits de formule .(I) par les méthodes usuelles'connues de l'homme du métier et par exemple en étant. soumis à une ou plusieLi.rs de-s réactions a) à f) indiquées~ci-dessus.

Par ailleurs, on peut noter que de telles réactions de transformation a) à f) -de. substituants en d'autres substituants peuvent. également être effectuées sur les produits de départ, ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées 'dans les procédés ci-dessus.

" . Les diverses fonctions réa-ctiv-es que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle ou encore amino et monoalkylamino qui. peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.

La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec-tion de fonctions réactives peut être citée :

- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle . tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle,.
méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides les fonctions amines peuvent notamment être protégées par un groupe tel que Boc ou CH2-phényle et peut alors être libérée dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier.
Les réactions auxquelles les produits de formule (I') telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.

Les réactions de saponification peuvent être réalisées selon les méthodes.usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
Les réactions deréduction ou oxydation peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple dans un solvant tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane, en présence de borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium aluminium;
ou par exemple dans un solvant tel que l'acétone ou le tetrahydrofurane en présence de permanganate de potassium ou de chlorochromate de pyridinium.
a) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide.
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide.
b) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
c) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou cétone par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'.oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou par action du permanganate depotassium ou de chlorochromate de pyridinium pour accéder aux cétones pour accéder aux cétones.
d) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut notamment être éliminé par l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protec-teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
e) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
f) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci-après.

Les produits de départ de formules (II), (II I) , (V) , .(VIII) et (IX) -peuvent être connus, peuvent être obtenus commerdialement ou peuvent être préparés selon les., méthodes usuelles connues de l'homme du métier, notamment à partir de produits de commerciaux par exemple en les soumettant à une ou plusieurs réactions connues de l'homme du métier telles que par exemple des réactions décrites ci-dessus en a) à f).
Les produits de formule"(II) qui sont donc des dérivés de la pyrimidine et les produits de formules (III) qui sont des dérivés de l'aniline peuvent être des produits commercialisés comme par exemple la dichloropyrimidine, la trichloropyrimidine, la 4-fluoroaniline, la 3,4-difluoroaniline, la 4-fluoro3-chloroaniline, ou l'aniline.
Les anilines de formule (III) peuvent notamment être des anilines commerciales telles que par exemple les anilines trihalogénées suivantes -3,4,5-trifluoroaniline -2,3,4 -trifluoroaniline -2-chloro- 4,6-difluoroaniline -2,4,5-,trifluoroaniline -3-chloro-2,4-difluoroaniline -2,4-dichloro-5-fluoroaniline.
L'aniline de formule (V) est commerciale.

Les amines de formule (VIII) peuvent également être commerciales comme par exemple la Methyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amine.

Les amines de formule (VIII) utilisées au stade 4 des exemples 1, 4 à 8, 11, 12, 14 et 18 à 20 sont commerciales.

Les préparations des amines de formule (VIII) non commerciales peuvent être réalisées selon des méthodes connues de l'homme du métier et notamment par les trois procédures 1, 2 et 3 indiquées ci-après dans la partie expérimentale.

On peut indiquer que pour obtenir des produits de formule (I') tels que définis cï-dessus dans lesquels R7., R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus, et cycle(Y) est tel que Y représente NR7 et renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, on peut utiliser comme produits de départ des amines bicycliques pouvant être obtenus à partir de composés commerciaux tels que la tropinone, la pseudo-pelletrivine selon les références ci-dessous:
Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674 J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862 J.Med.Chem. 1993, 36, 3703-3720 J.Chem.Soc. Perkin Transl 1991, 1375-1381 J.Med.Chem. 1994, 37, 2831-2840 A titre d'exemples, on peut citer les composés suivants N,9-diméthyl-9-azabicyclo[3.3.1]nona-3-amine \
N N
N,6-diméthyl-6-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine N
/N \
N,3-diméthyl-3-azabicyclo[3.2.l]octan-8-amine N
YN-__ N,3-diméthyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-amine N
N
Des exemples d'aldéhydes ou de cétones de formule (X), sont donnés dans la partie expérimentale à titre d'exemples non limitatifs.

La présente invention concerne également le procédé selon le schéma 1 ci-dessous, de préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus:

R~ F~
~ N OS~N\~
pS,,N RB
I~~N \ I O~ H + RA RB ' N
N N' N'N RA

Schéma 1 Dans un tel schéma 1, le radical NR8-CH(RA)(RB) représente certaines valeurs de NR8R9 tel que défini ci-dessus avec R8 tel que défini ci-dessus et R9 représente -CH (RA) (RB) càd, comme défini pour R9, un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par.un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, alkylthio, phényle et hétérocycles saturés ou insaturés, phényle et hétérocycle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus.

Notamment RA peut représenter un atome d'hydrogène ou CH3, et RB peut représenter (CH2)n-A avec A représente un radical hétérocycle ou phényle éventuellement substitués comme défini ci-dessus et n représente un entier de 0 à
5.
6 PCT/FR2006/001619 Les étapes du procéd"é de. synthèse du schéma 1 ci-dessus peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et notamment comme décrit ci-après pour la préparation des exemples 66 à 85.

La présente invention concerne également le procédé selon le schéma 2 ci-dessous, de préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus:

O 1 3 _ N N
N N_s 2 I R7 CI Q I 5 CI %SCI

/IIN~' sN\A ~./ E ~N ~s A \ I ,O
N \ ~ ,C N N
N

Schéma 2 Dans un tel schéma 2, Rl, R2, R3, R4, A et cycle(Y) ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I).

Les étapes du procédé de synthèse du schéma 2 ci-dessus peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et notamment comme illustré
ci-après pour la préparation des exemples 152 et 156.

La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de préparation de produits de formule (I) selon la présente invention et également des exemples de produits de départ non limitatifs utilisés dans ces préparations.

La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, certains composés de formules (VII) et (IX).

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.

Les composés de la présente invention peuvent donc inhiber l'activité des kinases, en particulier IKK1 et IKK2 avec une IC50 inférieure à 10 M.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi inhiber l'activation de NF-KB, et la production de cytokines avec des IC50 inférieures à 10 M.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi inhiber la prolifération d'un large panel de cellules tumorales avec des IC50 inférieures à 10 M.
Les composés de la formule (I) peuvent donc avoir une activité de médicament en particulier comme inhibiteurs de IKK1 et IKK2 et peuvent être utilisés dans la prévention ou le traitement de maladies dans lesquelles l'inhibition de IKK1 ou IKK2 est bénéfique. Par exemple la prévention ou le traitement de maladies telles que les maladies inflammatoires ou maladies avec une composante inflammatoire comme par exemple l'arthrite inflammatoire y compris l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite spondylique, le syndrome de Reiters, l'arthritis psoriatique, les maladies de résorption osseuse; la scléroses en plaques, les maladies inflammatoires de l'intestin incluant la maladie de Crohn's; l'asthme, l'obstruction pulmonaire chronique, l'emphysème, les rhinites, la myasthénie acquise, la maladie de Graves, le rejet de greffe, le psoriasis, les dermatites, les troubles allergiques, les maladies du système immunitaire, la cachexie, le syndrome respiratoire aigüe sévère, le choc septique, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, les lésions de reperfusion, le SIDA, les cancers et les troubles caractérisés par une résistance à l'insuline tels que les diabètes, l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, la dyslipidémie, l'obésité, les maladies ovariennes polycystiques, l'hypertension, les troubles cardiovasculaires, le Syndrome X, les maladies autoimmunes telles que notamment le lupus systémique, le lupus érythémateux, les glomérulonéphrites induites par des déficiences du système immunitaire, les diabètes autoimmunes insulino-dépendants, les rétinites pigmentaires, les rhinosinusites sensibles à l'aspirine.
Les produits de formule (I) selon la présente invention comme modulateurs de l'apoptose, peuvent être utiles dans le traitement de différentes maladies humaines incluant des aberrations dans l'apoptose telles que des cancers:
telles que notamtrient mais à titre non limitatif, les lymphomes folliculaires, les carcinomes avec des mutations p53, des tumeurs hormone-dépendantes du sein, de la prostate et de l'ovaire, et des lésions pré-cancéreuses comme l'adénome familial polyposis, des infections virales (telles que notamment mais à titre non limitatif celles causées par le virus Herpès, le poxvirus, le virus d'Epstein-Barr, virus de Sindbis et l'adénovirus), les syndromes myélodysplastiques, les désordres ischémiques associés à l'infarctus du myocarde, la congestion cérébrale, l'arythmie, l'athérosclérose, les troubles hépatiques induits par des toxines ou l'alcool, les désordres hématologiques telles que notamment mais à titre non limitatif, l'anémie chronique et l'anémie aplasique, les maladies dégénératives du système musculosquelettal telles que notamment mais à
titre non limitatif, l'ostéoporose, les fibroses cystiques, les maladies des reins et les cancers.

Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse et une activité dans le traitement des autres maladies prolifératives telles que le psoriasis, la resténose, l'arthérosclérose, le SIDA
par exemple, ainsi que dans les maladies provoquées par la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire de l'angiogénèse et dans la polyarthrite rhumatoïde, la neuro-fibromatose, l'athérosclérose, les fibroses pulmonaires, les resténoses suivant de l'angioplastie ou de la chirurgie vasculaire, la formation de cicatrices hypertrophiques, l'angiogénèse et le choc endotoxique.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales.

Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastasiques, des carcinomes et cancers, en particulier: cancer du sein, cancer du poumon, cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum, cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx, cancer de l'oesophage, cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas, cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et vessie, cancers du tractus génital féminin y compris le cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ;
tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ;
leucémies telles que leucémie aigüe lymphoïde, leucémie aigüe myéloïde, leucémie myéloïde chronique, leucémie lymphoïde chronique, chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses.

La présente invention a notamment pour objet les combinaisons définies comme suit.
Selon la présente invention, le ou les composés de formule (I) peuvent être administrés en association avec un (ou plusieurs) prirncipe(s) actif(s) anticancéreux, en particulier des composés antitumoraux tels que les agents alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan), la dacarbazine, la procarbazine, les moutardes azotées (chlorméthine, melphalan, chlorambucil), cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que la carmustine, la lomustine, la sémustine, la streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que.
la vincristine, la vinblastine ; les taxanes tel que le.
paclitaxel ou le taxotère ; les antibiotiques antinéoplasiques tels que l'actinomycine; les agents intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les antagonistes des folates, le méthotrexate; les inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de la purine tels que mercaptopurine, 6-thioguanine; les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine, cytarabine et cytosine arabinoside; le bréquinar ; les inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine ou l'étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux incluant le tamoxifène; les inhibiteurs de kinase, l'imatinib; les inhibiteurs de facteurs de croissance; les antiinflammatoires tels que le pentosane polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la dexamethasone; les antitopoisomérases tels que l'étoposide, les antracyclines incluant la doxorubicine, la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine; les complexes métalliques anticancéreux, les complexes du platine, le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine;
l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide, l'altrétamine; les agents antiangiogéniques; la thalidomide; les adjuvants d'immunothérapie; les vaccins.
Selon la présente invention les composés de formule (I) peuvent également être administrés en association avec un ou plusieurs autres principes actifs utiles dans une des pathologies indiquées ci-dessus, par exemple un agent anti-émétiques, anti-douleurs, anti-inflammatoires, anti-cachexie.

La présente invention a ainsi pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent .

- la 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phénylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesùlfonamide - la N- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4yl)-benzenesulfonamide - le chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-benzenesulfonamide - le chlorhydrate de N=(2-amino-ethyl)-4-[4-(3-chloro-4-fluoro-phen3rlamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus.dont les noms suivent :

- la 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la N- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4yl)-benzenesulfonamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.

La présente inven:tion a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine kinase IKK.

La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.

La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à
la prévention d'une maladie choisie parmi les maladies indiquées ci-dessus.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : maladies inflammatoires, diabètes et cancers.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies inflammatoires.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de diabètes.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus destinée au traitement de cancers résistant à
des agents cytotoxiques.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers seul ou en en association ou sous forme de combinaison tel que défini ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs de IKK.
La présente invention concerne tout particulièrement les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus qui constituent les exemples 1 à 169 de la présente invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
Les produits des 4 tableaux I, II, II et IV ci-après font également partie de la présente invention et peu'vent être préparés selon les méthodes décrites dans la présente invention et le cas échéant, également par des méthodes connues de l'homme du métier.

Les exemplés suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.

Partie expérimentale:

Les amines non commerciales utilisées au stade 4 de la préparation des exemples de la présente invention peuvent être préparées selon les procédures 1, 2 et 3 décrites ci-après.

Procédure 1 - Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 3 : Chlorhydrate de 1-Benzyl-piperidin-4-yl)-methyl-amine :

g de 1-Benzyl-piperidin-4-one sont mis en solution dans 60 mL de THF. On additionne 13.3 mL d'une solution 2M de méthylamine dans le THF puis 5.6 g de triacetoxyborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est laissé à temperature ambiante toute la nuit. On additionne au milieu réactionnel 10 mL de méthanol puis on chauffe à 70 C pendant 1h30. Après concentration à
sec, reprise avec une solution de soude , on extrait avec du dichlorométhane et la phase chlorée est séchée sur Na2SO4. On obtient 6 g d'un produit qui est dissous dans 100 mL de dichlorométhane. A cette solution de dichlorométhane on additionne 3.5 g de Boc2O qui entraine un dégagement de CO2. Après concentration à sec le brut réactionnel est chromatographié sur colonne de silice pour donner 4.9 g d de (1-Benzyl-piperidin-4-yl)-methyl-carbamic acid tert-butyl ester. 1.22 g de (1-Benzyl-piperidin-4-yl)-methyl-carbamic acid tert-butyl ester sont laissés sous agitation dans 40 mL de ether chlorhydrique 2N. Après une nuit, on filtre le milieu réactionnel pour obtenir 0.9 g de produit attendu sous forme de chlorhydrate.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 15: Chlorhydrate de (1-Benzyl-azepan-4-yl)-methyl-amine On procède comme.à la procédure 1 à partir de 2 g de benzyl-azepan-4-one et de 12.9 mL d'une solution 2M de méthylamine dans le THF. On obtient ainsi 1.9 g de produit attendu.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 21 : Chlorhydrate de Methyl-(1-methyl-azepan-4-yl)-amine (racémique):

On procède comme à la procédure 1 à partir de 2 g de 1-methyl-azepan-4-one et de 1.8 mL d'une solution 2M de méthylamine dans le THF. On obtient ainsi, 1.15 g de produit attendu.

Procédure 2 .

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 9: Chlorhydrate de Methyl-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine :

500 mg de pyridine-2-carbaldehyde est mis en solution dans 10 mL de THF. On additionne 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester puis 1 g de triacetoxyborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante toute la nuit. On additionne aù milieu réactionnel 10 mL de méthanol puis on chauffe à 70 C pendant 1h30. Après concentration à sec, reprise avec une solution de soude , on extrait avec du dichlorométhane et la phase chlorée est séchée sur Na2SO4. On obtient 1 g de methyl-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester qui sont mis en solution dans 40 mL d'une solution d'éther chlorhydrique toute la nuit. On filtre le milieu réactionnel pour obtenir 900 mg de produit attendu sous forme de chlorhydrate.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 10: Chlorhydrate de 1-(éthyl-piperidin-4-yl)-methyl-amine :

On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 210 mg d'acétaldehyde. On obtient ainsi 680 mg de produit attendu.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 22: Chlorhydrate= de Methyl-(1-pyridin-3-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine On procède-comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 500 mg de pyridine-3-carbaldehyde. On obtient ainsi 880 mg de produit attendu.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 24: Chlorhydrate de Methyl-(1-pyridin-4-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 500 mg de pyridine-4-carbaldehyde. On obtient ainsi 850 mg de produit attendu.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 23: Chlorhydrate de Methyl-(1-thiazol-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 532 mg de.thiazole-2-carbaldehyde. On obtient ainsi 940 mg de produit attendu.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 16: Chlorhydrate de Methyl-(1-thiophen-3-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine :

On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 527 mg de thiophene-3-carbaldehyde. On obtient ainsi 820 mg de produit attendu.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 13: Chlorhydrate de Methyl-(1-thiophen-2-y-lmethyl-piperidin-4-yl)-amine :

On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 527 mg de thiophene-2-carbaldehyde. -On obtient ainsi 760 mg de produit attendu.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 26: Chlorhydrate de Methyl-(1-pyrazin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine :

On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 508 mg de pyrazine-2-carbaldehyde. On obtient ainsi 795 mg de produit attendu.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 27: Chlorhydrate de (1-Furan-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-methyl-amine :

On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 452 mg de furan-2-carbaldehyde. On obtient ainsi 760 mg de produit attendu.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 28: Chlorhydrate de [1-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methyl-amine :

On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de methyl-piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester et de 452 mg de 3H-Imidazole-4-carbaldehyde. On obtient ainsi 780 mg de produit attendu.

Procédure 3 - Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 25: Chlorhydrate de 2-Amino-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamide :

A une solution contenant 3.54 g de chloro-3,5-dimethoxy-triazine et 3:58 g de tert-butoxycarbonylamino-acetic acid dans 20 mL de dichloromethane, sont ajoutés goutte à
goutte 2.25 mL de N-methyl morpholine en maintenant la température réactionnelle entre -5 et 0 C. L'agitation est maintenue pendant 4 heures et on observe une consommation totale de chloro-3,5-dimethoxy-triazine. On additionne, en maintenant la temperature réactionnel -5 et 0 C un mélange contenant 2.9 mL de methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl)-amine, 2.25 mL de N-methyl morpholine dans 10 mL de dichloromethane. Le milieu réactionnel est agité à 0 C péndant 2 heures et à température ambiante toute la nuit. Le solvant est évaporé et le résidu est repris avec 70 mL d'acetate d'éthyle. La suspension est lavéé successivement par H20(30 mL), 30 mL d'une solution àl0% d'acide citrique, H20(30 mL), 30 ml d'une solution saturée en NaHCO3 et H20(30 mL). Après séchage sur MgS02 et chromatographie sur silice ( éluant 10% méthanol dans dichlorométhane), on obtient 4g d'un produit qui sont laissés sous agitation dans 100 mL de ether/HC1. Après une nuit, on filtre le milieu réactionnel pour obtenir 2.5 g de produit attendu.

- Préparation de l'amine utilisée au stade 4 de l'exemple 2: Chlorhydrate de 2-Amino-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide :

On procède comme à l'exemple 1 de la procédure 2 à partir de 1 g de tert-butoxycarbonylamino-acetic acid et de 578 mg de tetrahydro-pyran-4-ylamine. On obtient ainsi 700 mg de produit attendu.

Exemple 1: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide Stade 1:(2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine A un mélange contenant 15 g de dichloropyrimidine dans 200 mL de n-butanol, sous agitation,on additionne 10 mL
de 4-fluoroaniline puis 18 mL de di-isopropyl-ethylamine.
Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à
reflux, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi, concentré à sec. Ajouter une solution de K2C03 au résidu et extraire 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, lavage avec une solution saturée de NaCl et séchage sur Na2SO4, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice(CH2CL2 puis 30%
d'acétate d'éthyle dans CH2C12). Lors de la concentration 11 g de composé attendu cristallisent MH+ _ 224), PF = 172-174 C

Stade 2 : N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine 10,5 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine en solution dans 300 mL de n-butanol sont portés à
140 C à reflux en présence de 4,3 mL d'aniline toute la nuit. Le milieu réactionnel est refroidi. La suspension obtenue est filtrée. Les cristaux sont repris dans l'acétate d'éthyle et lavés par une solution de 10% de K2C03 puis par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur Na2SO4, la phase organique est concentrée sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice(THF10%, MeOH5%, CH2CL285%). La N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine attendue cristallise lors de la concentration et 10.5 g du produit sont obtenus par filtration. MH+ = 281, PF = 161 C

Stade 3: Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl Dans un ballon tricol sous courant d'azote contenant l'acide chlorosulfonique à 0 C, on additionne par petites portions 7.5 g de N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine en maintenant la température autour de 0 C. Le milieu réactionnel est laissé à température -ambiante pendant 18 h. Le - mélange est versé goutte à goutte(avec précaution) sur la glace.
Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau distillée. Après dissolution du solide dans 1 L d'acétate d'éthyle, séchage sur Na2SO4 et concentration sous vide, on obtient un huile blanchâtre. Cette huile précipite après dispersion dans 200 mL l'éther. 10,5 g de Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle sont obtenus par filtration de la suspension éthérée. MH+ = 360, PF mal défini.

1) Bioorg. Med. Chem. 2003, 13, 2961-2966 Stade 4: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide Dans une solution de 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonyle dans 30 mL de dichlorométhane,on additionne 0.16 mL de methyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amine(produit commercial) puis 0.7 mL de di-isopropyl-ethylamine. Le mélange réactionnel est laisse sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec et repris avec une solution 10 % de K2C03. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl puis séchée. sur Na2SO4. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice(CH2CL2 puis 10% de méthanol dans CH2C12) ; 210 mg de composé attendu sont obtenus.
MH+ = 471.2; Point de fusion 205-210 C
(Etherisopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) : 1.20 (d, 2H) ; 1.58 (m, 2H) ; 1. 90 (t, 2H) ; 2. 11 (s, 3H) ; 2. 65 (s, 3H) ; 2. 73 (d, 2H) ; 3. 60 (m, 1H) ; 6.28(d, 1H) ; 7. 17 (t, 2H) ; 7.56-
7.84(massif, 4H) ; 7. 94 (d, 2H) ; 8.07(d, 1H) ; 9,48(s large,lH); 9.67(s large, 1H).

La 'préparation dés produits des exemples 2 à 28 çi-dessous se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 en utilisant au stade 4 les amines appropriées de formule (VIII) choisies parmi des amines commerciales ou synthétisées comme indiqué à titre d'exemples dans la partie expérimentale ci-après. Par ailleurs, selon les valeurs de R2, R3, R4 et R5 du produit attendu, on utilise au stade 1, les produit.s de départ de formules (II) et (II) appropriés. Ainsi - pour les exemples 1 à 19 et 21 à 28, pour lesquels R5 représente hydrogène, on utilise le même produit de départ de formule (II) que pour l'exemple 1.

- pour le produit de l'exemple 20, pour lequel R5 représente un atome de chlore, on utilise un autre produit de départ de formule (II) qui porte en position 6 le substituant approprié ici un atome de chlore - pour les produits des exemples 1 à 10 et 13 à 28 pour lesquels R2,R3,R4 représentent H,H,F, on utilise le même produit de départ de formule (III) que pour l'exemple 1.

- pour les produits des exemples 11 et 12, on utilise les produits de départ de formule (III) pour lesquels R2,R3,R4 ont les significations appropriées ici R2,R3,R4 représentent H,F,C1.

Puis, après le stade 1, pour tous les exemples 2 à 28, on procède comme aux stades 2 et 3 de l'exemple 1 et enfin, on procède comme au stade 4 de l'exemple 1 en faisant réagir le produit obtenu au stade 3 avec l'amine appropriée de formule (VIII)pour obtenir le produit attendu.

Exemple 2 : 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 204 mg de chlorhydrate de la 2-amino-N-methyl-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)acetamide. On obtient ainsi 260mg de produit attendu.
MH+ = 501; Point de fusion= 253-254 C
(Etherisopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) : 1.28 (m, 2H) ; 1. 56 (d, 2H) ; 3.25(m, 2H) ; 3 .38 (s, 2H) ; 3 .47-3 . 83 (massif, 3H) ;
6.27(d, 1H) ; 7.18(t, 2H) ; 7.52-7.82 (massif, 6H) ; 7.90(d, 2H) ; 8. 06 (d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ; 9.63(s large, 1H).
Exemple 3 : N-(l-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 252 mg de chlorhydrate de la (1-Benzyl-piperidin-4-yl)methyl-amine.

On obtient ainsi 259 mg-de produit attendu.

MH+ = 547 ; Point de fusion= 186-190 C
(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :1.23 (d, 2H) ; 1.57(m, 2H) ; 1.94 (t, 2H) ; 2.66(s, 3H) ; 2. 76 (d, 2H) ; 3.40(s, 2H) ;
3. 62 (m, 1H) ; 6.29(d, 1H) ; 7. 07-7.38 (massif, 7H) ; 7.56-7.85(massif, 7H); 7.56-7.85(massif, 4H); 7.94(d, 2H) ;
8.08(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.67(s large, 1H).
Exemple 4: N- (1-Benzyl-pyrrolidin-3-S-yl) -4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'ôn fait réagir avec 200 mg de la (1-Benzyl-pyrrolidin-3-S=yl)methyl-amine(produit commercial). On obtient ainsi 298 mg de produit attendu.

MH+ = 533; Point de fusion= 154-155 oc '(Etherisopropylique-dichloromethane); aD = -21.4(C =
0.116, MeOH) 1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.44(m, 1H) ; 1.76(m, 1H) ; 1.93-2.35(massif, 6H) ; 2.56(m, 1H) ; 2.66(s, 3H);
4.46(m, 1H) ; 6.30(d, 1H) ; 7. 19 (d, 2H) ; 7.55-7. 80 (massif, 4H) ; 7. 97 (d, 2H) ; 8. 10 (d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ;
9.69(s large, 1H).

Exemple 5: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 120 mg de la methyl-(1-methyl-pyrrolidin-3-yl)amine racémique (produit commercial) On obtient ainsi 215 mg de produit attendu.

MH+ = 457; Point de fusion= 177-181 C
(Etherisopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.44(m, 1H) ; 1.76(m, 1H) ; 1.93-2.35(massif, 6H) ; 2.56(m, 1H) ; 2.66(s, 3H);
4.46(m, 1H) ; 6.30(d, 1H) ; 7. 19 (t, 2H) ; 7.55-7.80 (massif, 4H) ; 7.97(d, 2H) ; 8.10(d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ;
9.69(s large, 1H).

Exemple 6 : N-(1,1-Dioxo-tetrahydro-1~6-thiophen-3-yl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino) pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylami.no]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 158 mg de la 1,1-dioxo-tetrahydro-1~6-thiophen-3-yl)-methyl-amine racémique (produit commercial) On obtient ainsi 200 mg de produit attendu.

MH+ = 492; Point de fusion= 236-240 C
(Etherisopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) :2 . 06 (m, 2H) ; 2. 69 (s, 3H) ; 2.78-3.25 (massif, 4H) ; 4.78(m, 1H) ; 6.30(d, 1H) ;
7.19(t, 2H); 7.60-7.80(massis, 4H); 8.10(d, 1H) ; 9.51(s large, 1H) ; 9.74(s large, 1H).

Exemple 7: N-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-R-yl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 200 mg de la (1-Benzyl-pyrrolidin-3-R-yl)-N-methyl-amine(produit commercial) On obtient ainsi 318 mg de produit attendu.

MH+ = 533; Point de fusion = 154-155 C
(Etherisopropylique-dichloromethane); ~D = +24(C = 0.1, MeOH) 1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) :1.45 (m, 1H) ; 1. 83 (m, 1H) ; 2.10(q, 1H) ; 2.18-2.34 (massif, 2H) ; 2.60(m, 1H) ;
2.68 (s, 3H) ; 3.43 (AB, 2H) ; 4.45 (m, 1H) ; 6.28(d, 1H) ;
7.10-7.33(massif, 7H) ; 7.60(d, 2H) ; 7.65-7.78(massif, 2H) ; 7. 94 (d, 2H) ; 8. 10 (d, 1H) ; 9.49(s large, 1H) ;
9.67(s large, 1H).

Exemple 8: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide Stade 1: Préparatiôn de l'intermédiaire 4-({4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-methyl-amino)-piperidine-1-carboxyli.c acid tert-butyl ester:

On procède d'abord à la préparation de l'intermédiaire 4-({4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-methyl-amino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 800 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesu.lfonyle que l'on fait réagir avec 485 mg la methyl-amino-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. On obtient ainsi 390.mg de produit attendu.

MH+ = 557; Point de fusion = 174-176 C
(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) :1 . 14-1 . 61 (massif, 13H) 2.61(s, 3H) ; 2.70(m, 2H) ; 3.70-4.07(massif, 3H);
6.27(d, 1H) ; 7.16(t, 2H) ; 7.57-7.79 (massif, 4H) ; 7.94(d, 2H) ; 8. 06 (d, 1H) ; 9.46(sl, 1H) ; 9. 66 (sl, 1H).

Stade 2: Chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide 300 mg 4-({4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-methyl-amino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester sont laissés sous agitation dans 40 mL de ether chlorhydrique 2N. Après une nuit, on filtre le milieu réactionnel pour obtenir 220 mg de produit attendu(produit fini exemple 8).

MH+ = 457; Point de fusion= 205-210 C
(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (DMSO) d6, en ppm) :1.41 (d, 2H) ; 1.85 (m, 2H) ; 2. 66 (s, 3H) ; 2. 94 (m, 2H) ; 3.22(d, 2H) ; 4. 09 (m, 1H) ; 6. 55 (d, 1H) ; 7.25 (t, 2H) ; 7. 63 (m, 2H) ; 7. 77 (s, 4H) ;

8.09 (d, 1H) ; 8:53-9. 08 (massif, 2H) ; 11.05 (s large, 1H) ;
11.11(s large, 1H).

Le produit de l'exemple 8 peut servir d'intermédiaire vers tous les produits finis des exemples 3, 9, 10, 13, 15, 16, 22, 23, 24, 26, 27, 28. par une réaction d'amination réductrice qui utiliserait le même mode opératoire que la procédure 2.

Exemple 9: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg du Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino],-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 254 mg de chlorhydrate de la methyl-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine.

On obtient ainsi 205.mg de produit attendu.

MH+ = 548; Point de fusion =202-204 C
(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) :1 .22 (d, 2H) ; 1. 60 (m, 2H) ; 2. 03 (t, 2H) ; 2.65(s, 3H) ; 2.78(d, 2H) ; 3.52(s, 2H) ; 3.63(m, 1H) ; 6.27(d, 1H) ; 7.06-7.29(massif, 3H) ;
7.53(d, 1H) ; 7.63-7.80(massif, 5H) ; 7.93(d, 2H) ; 8.06(d, 1H); 8.44(d, 1H); 9.47(s large, 1H); 9.66(s large, 1H).
Exemple 10: N-(1-Ethyl-piperidin-4-yl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-Nmethyl-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg du Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 174 mg de chlorhydrate de la (1-Ethyl-piperidin-4-yl)-methyl-amine.

On obtient ainsi 205 mg de produit attendu.

MH+ = 485; Point de fusion= 162-163 oc (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) : 0. 90 (t, 3H) ; 1.21 (d, 2H) ; 1 .54 (m, 2H) ; 2 .24 (q, 2H) ; 2 . 64 (s, 3H) ; 2 . 81 (d, 2H) ; 3. 60 (m, 1H) ; 6.27 (d, 1H) ; 7. 16 (t, 2H) ; 7.53-7.78(massif, 4H) ; 7.93(d, 2H) ; 8.07(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).

Exemple 11: 4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-benzenesulfonamide Stade 1: 4-Chloro-N-(3,4-d.ifluorophenyl)pyrimidin-2-amine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 9.21g , de dichloropyrimidine avec 8 g de 3,4-difluoroaniline : on obtient ainsi 10.3 g de produit attendu.

Stade 2: N2-(3,4-difluorophenyl)- N4-phenylpyrimidine-2,4-diamine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 7g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(3,4-difluoro-phenyl)-amine obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2.72 g d'aniline on obtient ainsi 8 g de produit attendu.

Stade 3 : Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 8g de N*4* - (3, 4 -Dif luoro-phenyl) -N*2 * -phenyl -pyrimidine-2,4-diamine obtenu au stade ci-dessus avec l'acide chlorosulfonique : on obtient ainsi 9 g de produit attendu.

Stade 4 : 4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg du chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 0.17 mL de la methyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amine(produit commercial) On obtient ainsi 110 mg de produit attendu.

MH+ = 489; Point de fusion= 181-183 C
(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) : 1.22 (m, 2H) ; 1. 60 (m, 2H) ; 1. 98 (m, 2H) ; 2. 14 (s, 3H) ; 2. 64 (s, 3H) ; 2.76(d, 2H) ; 3.62(m, 1H) ; 6.31 (d, 1H) ; 7.17-7.49 (massif, 2H) ;
7.65(d, 2H) ; 7.94(d, 2H) ; 8.01-8.24 (massif, 2H) ; 9.70(s large, 1H); 9.77(s large, 1H).

Exemple 12 : 4-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide Stade 1: 4-Chloro-N-(3-chloro-4fluorophenyl)pyrimidin-2-amine La préparation de ce composé se fait suivant le mêmé
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 10g de dichloropyrimidine avec 9.75 g de3-chloro-4-fluoroaniline : on obtient ainsi 11.3g de produit attendu.
stade 2: Nz-(3-chloro-4fluorophenyl)- N4-phenylpyrimidine-2,4-diamine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 10g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-amine obtenu au stade ci-dessus avec 3.61 g d'aniline : on obtient ainsi 13 g de produit attendu.

Stade 3 :Clorhydrate du chlorure de 4-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 6g de N*4*-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-N*2*-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine obtenu au stade ci-dessus avec l'acide chlorosulfonique : on obtient ainsi 7 g de produit attendu.

Stade 4 : 4-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec.17 mL de la methyl(l-methyl piperidin-4-yl)-amine(produit commercial) On obtient ainsi 250 mg de produit attendu.
MH+ = 506; Point de fusion= 183-186 oc (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :1 .20 (d, 2H) ; 1. 57 (m, 2H) ; 1.88 (t, 2H) ; 2.10(s, 3H) ; 2.57-2.82 (massif, 5H) ;
3. 56 (m, 1H) ; 6. 30 (d, 1H) ; 7.37. (t, 1H) ; 7. 51 (m, 1H) ;
7 . 64 (d, 2H) ; 7.92 (d, 2H) ; 8 . 04 (dd, 1H) ; 8 . 13 (d, 1H) ;
9.66(s large, 1H); 9.78(s large, 1H).

Exemple 13: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-thiophen-2ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 261 mg de hlorhydrate de la methyl(1-thiophen-2ylmethyl-piperidin-4-yl)- amine.

On obtient ainsi 261 mg de produit attendu.

MH+ = 553; Point de fusion= 175-176 C
(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :1 .26 (d, 2H) ; 1.56 (m, 2H) ; 1.96 (t, 2H) ;. 2.65(s, 3H) ; 2.81(d, 2H) ; 3.48-3.77(massif, 3H) ; 6.23(d, 1H) ; 6.84-6.99(massif, 2H) ;
7.16(t, 2H) ; 7.38(dd, 1H) ; 7.54-7.78(massif, 4H) ;
7.92(d, 2H) ; 8.06(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1.H).

Exemple 14: N-Cyclopropyl-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1-methyl piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait avec 162 mg de la Cyclopropyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)amine (produit commercial) On obtient ainsi 181 mg de produit attendu.

MH+ = 497; Point de fusion= 218 C (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm) :0.62-0.92 (massif, 4H) ;
1.33(m, 2H) ; 1. 62-2 .01 (massif., 5H) ; 2.09(s, 3H) ;
2. 72 (d, 2H) ; 3. 62 (m, 1H) ; 6.28(d, 1H) ; 7. 16 (t, 2H) ;
7.57-7.78(massif, 4H) ; 7.95(d, 2H) ; 8.07(d, 2H) ;
9.48(s large, 1H) ; 9.69(s large, 1H).

Exemple 15: N-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-ethyl-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de.[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 205 mg de la (1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-ethyl-amine racémique(produit commercial) On obtient ainsi 152 mg de produit attendu.

MH+ = 547; Point de fusion= 125-127 oc (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :1. 13 (t, 3H) ; 1.37 (m, 1H) ; 1. 86 (m, 1H) ; 2. 05 (m, 1H) ; 2.24 (d, 2H) ; 2. 59 (m, 1H) ;
3. 13 (q, 2H) ; 3.33 (AB, 2H) ; 4.33 (m, 1H) ; 6.24 (d, 1H) ;
7.03-7.30(massif, 7H); 7.51-7.74(massif, 4H); 7.86(d, 2H).

Exemple 16: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-thiophen-3ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 261 mg de chlorhydrate de la methyl-(1-thiophen-3ylmethyl-piperidin-4-yl)amine.

On obtient ainsi 225 mg de produit attendu.

MH+ =553; Point de fusion= 173-174 C (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :1 .21 (d, 2H) ; 1.56 (q, 2H) ; 1 . 90 (t, 2H) ; 2 .64 (s, 3H) ; 2 . 77 (d, 2H) ; 3 .41 (s, 2H) ; 3. 60 (m, 1H) ; 6.26(d, 1H) ; 6. 98 (d, 1H) ; 7.06-7.31(massif, 3H); 7.43(m, 1H); 7.54-7.80(massif, 4H);
7.93(d, 2H) ; 8. 07 (d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).

Exemple 17: N- (1-Benzyl-azepan-4-yl) -4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 268 mg de chlorhydrate de la (1-benzyl-azepan-4-yl)methyl-amine racemique.

On obtient ainsi 150 mg de produit attendu.

MH+ = 561; Point de fusion= 147-148 C(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm) :1. 25-1. 75 (massif, 9H) ;
2.32-2.59(massif, 4H) ; 2.64(s, 3H) ; 3.54(s, 2H) ;
3.98(m, 1H) ; 6.29(d, 1H) ; 7.09-7.38(massif, 7H) ;
7. 62 (d, 2H) ; 7. 71 (m, 2H) ; 7. 95 (d, 2H) ; 8 . 09 (d, 2H) ;
9.49(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).

Exemple 18: N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple i à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de -[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 255 mg de la N,N-Dimethyl-N'-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethane-1,2-diamine hydrochloryde.(produit commercial) On obtient ainsi 155 mg de produit attendu.

MH+ = 528; Point de fusion = 135-137 C
(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.31(d, 2H) ; 1.57(m, 2H) ; 1. 83 (t, 2H) ; 2. 08 (s, 3H) ; 2. 15 (s, 6H) ; 2.39 (t, 2H) ; 2.71 (d, 2H) ; 3.13 (t, 2H) ; 4.48 (m, 1H) ; 6.28 (d, 1H) ; 7.16 (t, 2H) ; 7.55-7.78 (massif, 4H) ; 7.92(d, 2H) ;
8. 07 (d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
Exemple 19 : 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 230mg de chlorhydrate de la 2-(1-methyl-piperidin-4-ylamino)-ethanol (produit commercial) On obtient ainsi 40 mg de produit attendu.

MH+ =501; Point de fusion= 125-135 C (Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.29(m, 2H) ; 1.57(m, 2H) ; 1. 85 (t, 2H) ; 2.09(s, 3H) ; 2. 71 (d, 2H) ; 3. 09 (t, 2H) ; 3.47(d, 3H)' ; 4.73(t, 1H) ; 6.27(d, 1H) ; 7. 16 (t, 1H) ; 7.56-7.78(massif, 4H) ; 7.92(d, 2H) ; 8.06(d, 1H) 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).

Exemple 20 : 4-[4-Chloro-6-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide Stade 1 : (2,6-Dichloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 12g de trichloropyrimidine avec 7.38 g de 4-fluoroaniline : on obtient ainsi 8.7 g de produit attendu.
Stade 2 : 6-Chloro-N*4*-(4-fluoro-phenyl)-N*4*-methyl-N*2*-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 4g de (2,6-Dichloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine obtenu au stade ci-dessus avec 1.44 g d'aniline on obtient ainsi 2.5 g de produit attendu.

Stade 3: chlorhydrate du chlorure de 4-[4-Chloro-6-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl.
La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 2g de 6-Chloro-N*4*-(4-fluoro-phenyl)-N*4*-methyl-N*2*-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine obtenu au stade ci-dessus avec l'acide chlorosulfonique : on obtient ainsi 2 g de produit attendu.

Stade 4 : 4-[4-Chloro-6-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-Chloro-6-(4-Fluoro-phenylamino)-p rimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 0.17 mL de la methyl-(lmethyl-piperidin-4-yl)-amine(produit commercial). On obtient ainsi 300.mg de produit attendu.

MH+ = 506; Point de fusion= 140-142 C
(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) : 1. 19 (m, 2H) ; 1. 57 (m, 2H) ; 1.86 (t, 2H) ; 2. 08 (s, 3H) ; 2. 57-2 . 83 (massif, 5H) ;
3.60(m, 1H) ; .6.26(s, 1H) ; 7.20(t, 2H) ; 7.48-7.70(massif, 4H) ; 7.84(d, 2H) ; 9.71(s large, 1H) ;
10.05(s large, 1H).

Exemple 21: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-methyl-azepan-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec la 185 mg de la methyl-(1-methyl-azepan-4-yl)-amine(produit commercial) 1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) :0.90 (t, 3H) ; 1.21(d, 2H) ; 1 .54 (m, 2H) ; 2 .24 (q, 2H) ; 2 . 64 (s, 3H) ; 2 . 81 (d, 2H) ; 3.60(m, 1H) ; 6.27(d, 1H) ; 7.16(t, 2H) ; 7.53-7.78(massif, 4H) ; 7.93(d, 2H) ; 8.07(d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).

On obtient ainsi 214 mg de produit attendu.

MH+ = 485; Point de fusion= 122-124 C(Etheriopropylique-dichloromethane) Exemple 22: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-py~ridyl-3-ylmethyl-piperidin-4y1)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 254 mg de chlorhydrate de la methyl-(7.-pyridyl-3-yl-methyl-piperidin-4-yl)-amine.

On obtient ainsi 155.mg de produit attendu.

MH+ = 548 ; Point' de fusion= 215,8 C(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm) :1.11-2.36 (massif, 4H);
2.63(s, 3H) ; 2.82-4.60 (massif, 7H) ; 6.30(d, 1H) ; 7.17(t, 2H) ; 7.28-7.83 (massif, 5H) ; 7. 96 (d, 2H) ; 8. 07 (d, 1H) ;
8.36-9.24(massif, 2H) ; 9.59(s, 1H) ; 9. 71 (s, 1H).

Exemple 23: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-thiazol-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 260 mg de chlorhydrate de la méthyl-(1-thiazol-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-amine.
On obtient ainsi 165 mg de produit attendu.

MH+ = 554; Point de fusion= 220 C(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) : 1.2 (d, 2H) ; 1. 60 (q, 2H) ; 2. 14 (t, 2H) ; 2. 67 (s, 3H) ; 2. 86 (d, 2H) ; 3. 66 (m, 1H) ; 3. 78 (s, 2H) ; 6.28(d, 1H) ; 7. 18 (t, 2H) ; 7. 75-7.77 (massif, 6H) ; 7.95(d, 2H) ; 8. 08 (d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.67(s large,lH).

Exemple 24:4-[4=(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridyl-4-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 254. mg de chlorhydrate de la methyl-(l-pyridyl-.4-yl-methyl-piperidin-4-yl)-amine.

On obtient ainsi 205 mg de produit attendu.

MH+ = 548; Point de fusion= 205,3 C(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.52(d, 2H); 1.99(m, 2H) ; 2. 68 (s, 3H) ; 3. 19 (m, 2H) ; 3.41 (d, 2H) ; 4. 12 (m, 1H) ;
4.60(s, 2H) ; 6.51(d, 1H) ; 7.21(t, 2H) ; 7.75-7.87 (massif, 6H) ; 8. 05 (d, 1H) ; 8.22(d, 2H) ; 9. 06 (d, 2H) ; 11 . 00 (s, 1H) ;
11 .26 (s, 1H).

Exemple 25 : 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonylamino}-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 273 mg de chlorhydrate de la 2-Amino-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamide. On obtient ainsi 260 mg de produit attendu.

MH+ = 528; Point de fusion= 233-234.4 C
(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en ppm) : 1.44-2 . 08 (massif, 4H) ;
2.54-3.53(massif, 10H) ; 3.60-4.90(massif, 3H) ; 6.48(d, 1H); 7.23(t, 2H); 7.45-7.73(massif, 4H); 7.80(d, 2H);
8. 03 (d, 1H) ; 10 . 97 (s, 1H) ; 11 . 16 (s, 1H.

Exemple 26: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pirazin-2-ylmethyl-piperidin-4yl)-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 294 mg de chlorhydrate de la.
methyl-(1-pirazin-2-yl-methyl-piperidin-4-yl)-amine.

On obtient ainsi 80 mg de produit attendu.

MH+ = 548 ; Point de fusion= 180 C(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3) 2S0 - d6, en ppm) :1 .21 (d, 2H) ; 1.58 (m, 2H) ; 2. 06 (t, 2H) ; 2. 63 (s, 3H) ; 2.78(d, 2H) ; 3.48-3.74(massif, 3H) ; 6.26(d, 1H) ; 7. 15 (t, 2H) ; 7.50-7.77(massif, 4H) ; 7.92(d, 2H) ; 8.06(d, 1H) ; 8.42-8.66(massif, 3H); 9.46(s, 1H); 9.97-10.81 (sl, 1H).

Exemple 27: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1-furan-3-ylmethyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4- [4- (4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 277 mg de chlorhydrate de la (1-f uran-3 -ylmethyl -piperidin-4 -yl) -methyl -amine. On obtient ainsi 220 mg de produit attendu.

MH+ = 537; Point de fusion= 156-156 oc C(Etheriopropylique-dichloromethane) 1H (200 MHz (CD3)2S0 d6, en ppm):1.19(d, 2H) ; 1.53(q, 3.56(m, 1H) ; 6.21(d, 1H) ; 6.26(d, 1H) ; 6.35(t, 1H) ;
7. 15 (t, 2H) ; 7.53(s, 1H) ; 7. 61 (d, 2H) ; 7. 68 (m, 2H) ;
7 . 92 (d, 2H) ; 8. 06 (d, 1H).

Exemple 28: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-6-methyl-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1H-imi.dazol-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-benzenesulfonamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 400 mg de chlorhydrate du chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle que l'on fait réagir avec 277 mg de chlorhydrate de la [1-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methyl-amine. On obtient ainsi 246 mg de produit attendu.

Exemple de référence A
4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-ethylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 2 g de 4-Oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester et 1.6 g de(2-Amino-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester sont mis en solution dans 20 mL de THF. On additionne 1.5 g de triacetoxyborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est laissé sous 'agitation à
température ambiante toute la nuit. On additionne au milieu réactionnel 20 mL de methanol puis on chauffe à 70 C pendant 1h30. Après concentration à sec, reprise avec une solution de soude, on extrait avec du dichlorométhane et la phase chlorée est lavée avec NaCl saturée et séchée sur Na2SO4. Après concentration à sec on obtient 1.7 g de produit attendu.

O
~--0 H-N

O-(~

4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester On procède comme à l'exemple A à partir 2 g de 4-Oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester et de 920 mg de N*1*,N*1*-Dimethyl-ethane-1,2-diamine. On obtient 1.3 g de produit attendu.

-N /
~
N-CN--~ O-~
O
4-(2-Diethylamino-ethylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester On procède comme à l'exemple A à partir 2 g de 4-Oxo-piperidine.-l-carboxylic acid tert-butyl ester et de 1.22 g de N*1*,N*1*-Diethyl-ethane-1,2-diamine. On obtient 1.35 g de produit attendu.

N

N -( . j~~N O
~
--~
~J O
4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester On procède comme à l'exemple A à partir 2 g de 4-Oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester et de 1.2 g de 2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamine. On obtient 1.17 g de produit attendu.

CN

~\ O-(~
N-( N--~ \' ~/ O

Methyl-[2-(1-methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester On procède comme.à l'exemple A à partir 2 g de 1-Methyl-piperidin-4-one et de 2.05 g de (2-Amino-ethyl)-methyl-carbamic acid tert-butyl ester. On obtient 550 mg de produit attendu.
O
~-O
-N

N--CN-[2-(1-Methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-buutyl ester On procède comme à l'exemple A à partir 2 g de 1-Methyl-piperidin-4-one et de 2.88 g de (2-Amino-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester. On obtient 950 mg de produit attendu.
O
~-O
N

N-( _N-Exemple 29: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2 ylamino]-N-[1-(1-N-oxide-pyridin-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-benzenesulfonamide F

N
\S'N
~ 1 I N U N

N N On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 67 mg de 1-N-oxyde-pyridine 4-carbaldehyde.

On obtient ainsi 225 mg de produit attendu.
Ou bien on place 260 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyr.imidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3 (135 mg) et de 1-N-oxyde-pyridine 4-carbaldehyde (80 mg).Après traitement on isole 135 mg de produit attendu.
MH+ = 564; Point de fusion= 155-156 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.22 (d, 2) ; 1.56(q, 2) ; 1.97(t, 2) ;
2.64(s, 3); 2.72(d, 2); 3.37(s, 2); 3.62(t, 1); 6.26(d, 1); 7.16(t, 2); 7.25(d, '2); 7.61(d, 2); 7.68(m, 2);
7.92(d, 2) ; 8. 03-8.15 (ml, 3) ; 9.45(s, 1) ; 9.65(s, 1).
Exemple 30: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-[1-(2-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-benzenesulfonamide F laN oS- N

/ ~N N
N"

On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 60 mg de 2-methyl-3H-imidazole-4-carbaldehyde.
On obtient ainsi 190 mg de produit attendu.
Ou bien on place 410 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (base) dans le THF (25 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3(300 mg) et de 2-methyl-3H-imidazole-4-carbaldehyde (120 mg),.On ajoute alors 200 mg NaHB(OAc)3 supplémentaire et chauffe à 70 C pendant 2 Heures. Après traitement on isole 324 mg de produit attendu.
MH+ = 551; Point de fusion= 155 C( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.22(m, 2) ; 1.53(m, 2) ; 1.89 (t, 2) ;
2 .18 (s, 3) ; 2.64(s, 3) ; 2 .79 (m, 2) ; 3.22(s, 2) ; 3.60 (m, 1) ; 6.29(d, 1) ; 6.43-6.80(sl, 1) ; 7.18 (t, 2) ; 7.55-7.78 (massif, 4) ; 7. 95 (d, 2) ; 8. 09 (d, 1) ; 9.49(s, 1) ;
9. 67 (s, 1) ; 11 .34-11. 61 (s, 1).

Exemple 31 : N- [1- (2-Fluoro-benzyl) -piperidin-4-yl] -4- [4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide F /
\ I

N pN (XNZIJCJP

F
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 66 mg de 2-fluoro-benzaldehyde On obtierri.t ainsi 210 mg de produit attendu.
Ou bien on place 410 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (base) dans le THF (15 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3 (300 mg) et de 2-fluoro-benzaldehyde (0.1 ml).Après traitement on isole 386 mg de produit attendu.
MH+ = 565; Point de fusion = 182-183 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.22 (d, 2) ; 1.57 (m, 2) ; 1.99(t, 2) 2 .65 (s, 3) ; 2.78(d, 2) ; 3 .47 (s, 2) ; 3 .62 (m, 1) ; 6.29(d, 1); 7.06-7.42(massif, 6); 7.55-7.78(massif, 4); 7.95(d, 2) ; 8. 09 (d, 1) ; 9.49(s, 1) ; 9.67(s, 1).
Exemple 32: N-[1-(3-Fluoro-benzyl)-piperidin-4-yl]-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl=
benzenesulfonamide F / I F
\

\\ ,N
N / Sô-~N
, j:
N" N \ I r 1 On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 66 mg de 3-fluoro-benzaldehyde On obtient ainsi 195 mg de produit attendu.

Ou bien on place 410 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamin.o)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3 (300 mg) et de 3-fluoro-benzaldehyde (0.1 ml).Après traitement on isole 351 mg de produit attendu.

MH+ = 565; Point de fusion = 207 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.23(d, 2) ; 1.59(m, 2) ; 1.96(t, 2) 2. 66 (s, 3) ; 2.76(d, 2) ; 3.43 (s, 2) ; 3. 64 (m, 1) ; 6.29(d, 1) ; 6. 95-7.43 (massif, 6) ; 7.55-7. 78 (massif, 4) ; 7.94(d, 2) ; 8.08(d, 1) ; 9.49(s, 1) ; 9. 67 (s, 1).
Exemple 33: N- [1- (4-Fluoro-benzyl) -piperidin-4-yl] -4- [4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide \SN F
N
CN ~N _N \

On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 66 mg de 4-fluoro-benzaldehyde.
On obtient ainsi 200 mg de produit attendu.
MH+ = 565; Point de fusion = 129-131 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.21 (d, 2) ; 1.55 (m, 2) ; 1.92 (t, 2) 2.63(s, 3) ; 2 .72 (d, 2) ; 3 .37 (s, 2) ; 3 .60 (m, 1) ; 6.26(d, 1) ; 7.00-7.20 (m, 4) ; 7.26(dd, 2) ; 7. 61 (d, 2) ; 7.67(dd, 2) ; 7.92(d, 2) ; 8.06(d, 1) ; 9.46(s, 1) ; 9.62 (s, 1).
Exemple 34: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-[1-(1-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-benzenesulfonamide F /

\ I
N pSN N
O
~ ON\
N
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 60 mg de 1-Methyl-lH-imidazole-5-carbaldehyde.

On obtient ainsi 187 mg de produit attendu.

Ou bien on place 300 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB(OAc)3 (250 mg) et de 1-Methyl-lH-imidazole-5-carbaldehyde (90mg).Après traitement on isole 130 mg de produit attendu.

MH+ = 551; Point de fusion= 274-275 C( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.20(m, 2) ; 1.50 (q, 2) ; 1. 89 (t, 2) ;
2 . 62 (s, 3) ; 2.74(d, 2) ; 3.33(s, 2) ; 3 .53 (s, 3) ; 3 .58 (m, 1) ; 6.26 (d, 1) ; 6.79(s, 1) ; 7.16 (t, 2) ; 7.48 (s, 1) ;
7. 61 (d, 2) ; 7. 68 (dd, 2) ; 7. 92 (d, 2) ; 8. 06 (d, 1) ; 9.47 (s, 1) ; 9. 65 (s, 1).
Exemple 35: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-quinolin-3-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide F

N p N
S
~N O N
-~~
N~N/ I \

On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 84 mg de quinoline-3-carbaldehyde.
On obtient ainsi 254 mg de produit attendu.
MH+ = 547; Point de fusion= 125-127 C( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.27 (d, 2) ; 1. 62 (q, 2) ; 2. 05 (t, 2) 2.67(s, 3) ; 2.84(d, 2) ; 3.65(sl, 3) ; 6.28(d, 1) ; 7.18(t, 2) ; 7.54-7.79(m, 6) ; 7. 88-7. 96 (m, 4) ; 8. 07 (d, 1) ; 8.1 (s, 1) ; 8. 80 (s, 1) ; 9.4 (s, 1) ; 9. 6(s, 1) .
Exemple 36: 4-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[1-(4-fluoro-benzyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-benzenesulfonamide cl F

SN F
~ N / ~ ~XX
NJ'N \

On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 600 mg de chlorhydrate de 4-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl (produit obtenu au stade 3 de l'exemple 12)que l'on fait réagir avec 66 mg de 4-fluoro-benzaldehyde On obtient ainsi 350 mg de produit attendu.
MH+ = 553; Point de fusion= 175-176 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.20 (d, 2) ; 1.54 (q, 2) ; 1.90(t, 2) 2.63 (s, 3) ; 2.72(d, 2) ; 3.36(s, 2) ; 3.56(t, 1) ; 6:28 (d, 1) ; 7.09(t, 2) ; 7.26(m, 2) ; 7.36(t, 1) ; 7.50(m, 1) ;
7.63 (d, 2) ; 7.90 (d, 2) ; 8.03 (d, 1) ; 8.10 (d, 1) ; 9.64 (s, 1) ; 9.75 (s, 1).

Exemple 37: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1-isopropyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-benzenesulfonamide F /
\ I

\S, N
'0 O
NN \ I

On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 38 mg de Propan-2-one.

On obtient ainsi 180 mg de produit attendu.

Ou bien on place 300 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3(200 mg) et de propan-2-one (0.15 ml).Après traitement on isole 116 mg de produit attendu.

MH+ = 499; Point de fusion= 202-203 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 0 . 90 (d, 6) ; 1 . 24 (d, 2) ; 1 . 51 (m, 2) 2.08(t, 2) ;
2.56-2.68 (massif, 4) ; 2.73(d, 2) ; 3.58(m, 1) ;

6.28 (d, 1) ; 7.17 ( t , 2) ; 7.63 (d, 2) ; 7. 69 (m, 2) ; 7.93 (d, 2) ; 8. 07 (d, 1) ; 9.46 (s, 2) ; 9.64 (s, 2) .
Exemple 38: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(l-isobutyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-benzenesulfonamide F /

\S~N
N ~ I O N
N" _N \
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 48 mg de 2-Methyl-propionaldehyde On obtient ainsi 210 mg de produit attendu.

Ou bien on place 230 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3(200 mg) et de 2-Methyl-propionaldehyde (50 mg) Après traitement on isole 200 mg de produit attendu.

MH+ = 513; Point de fusion= 194-195 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :0.79(d, 6) ; 1.22(d, 2) ; 1.55(m, 2) 1.66(sl, 1) ; 1.83 (t, 2) ; 1.95(d, 2) ; 2. 65 (s, 3) ; 2.76(d, 2); 3.60(m, 1); 6.28(d, 1); 7.17(t, 2); 7.63(d, 2);
7. 69 (m, 2) ; 7.93(d, 2) ; 8.07(d, 1) ; 9.48(s, 1) ; 9.67(s, 1).

Exemple 39: 4-[.4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-[1-(3-methyl-butyl)-piperidin-4-yl]-benzenesulfonamide F /

\

N pS'.N
N / ' \p N
N" _N \

On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperïdin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 56 mg de 3-Methyl-butyraldehyde On obtient ainsi 218 mg de produit attendu.

Ou bien on place 320 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3(250 mg) et de 3-Methyl-butyraldehyde (0.1 ml) Après traitement on isole 258 mg de produit attendu.

MH+ = 527; Point de fusion= 184-185 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :0.77(d, 6) ; 1.08-1.27(massif, 4) ; 1.36-1.61 (massif, 3) ; 1.78(t, 2) ; 2.15(t, 2) ; 2.60(s, 3) ;
2.75(d, 2) ; 3.55(multiplet, 1) ; 6. 04 (d, 1) ; 7.52-7.74(massif, 4) ; 7. 90 (d, 2) ; 8.04(d, 1) ; 9.44(s, 2) ;
9.62(s, 2).

Exemple 40: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-[1-(4,4,4-trifluoro-butyl)-piperidin-4-yl]-benzenesulfonamide N p/N
s F
\\p F
N
N" _N \
On procède par une réaction d'amination réductrice à
partir de 300 mg de chlorhydrate de chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 82 mg de 4,4,4-Trifluoro-butyraldehyde.
On obtient ainsi 195 mg de produit attendu.

Ou bien on place 380 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (base) dans le THF (10 ml) et agite à
TA pendant une nuit en présence de NaHB (OAc) 3 (300 mg) et de 4,4,4-Trifluoro-butyraldehyde (140 mg) Après traitement on isole 330 mg de produit attendu.

MH+ = 567; Point de fusion= 166-167 C ( Trituration dans l'éther isopropylique).

1H RMN (DMSO) :1.23(d, 2) ; 1.42-1.69(massif, 4) 1.89(t, 2) ; 2. 04-2.35 (massif, 4) ; 2.65(s, 3) ; 2.79(d, 2) ; 3. 62 (multiplet, 1) ; 6.29(d, 1) ; 7.18(t, 2) ; 7.56-7.82(massif, 4) ; 7.95(d, 2) ; 8.09(d, 1) ; 9.49(s, 2) ;
9.67(s, 2).
Exemple 41: Chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1-methyl-piperidin-4-yl) benzenesulfonamide F ~ N
N
O\'N
/ SôN, N N \ I

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle (produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait réagir avec 230mg d'ester de [2-(1-Methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl.

On obtient ainsi 168 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

De même en traitant le carbamate précédent (410 mg) dissous dans le MeOH ( 10 ml) par de 1 éther chlorhyrique 2M (30 ml) une nuit à TA, après évaporation des solvants à TA au rotavapor de Büchi, on obtient un solide après trituration dans 1 éther (367 mg) MH+ = 500; Point de fusion= 225 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.63 (d, 2) ; 2.00(m, 2) ; 2 .65 (d, 3) 2.80-3.90 (massif, 8) ; 4.02(t, 1) ; 6.56(d, 1) ; 7.28(t, 2); 7.58-7.75(massif,.2); 7.85(Systeme AA'BB', 4) ; 8.05-8.40(massif, 4) ; 10.63-11.33 (m, 3).
Exemple 42: Chlorhydrate de N-(2-dimethylamino-ethyl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide F N
\ (j SN

I On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl (produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait réagir avec 241 mg d'ester la 4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl.

On obtient ainsi 132 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

De même en traitant le carbamate précédent (450 mg) dissous dans le MeOH ( 5 ml)par de 1 éther chlorhyrique 2M (25 ml) une nuit à TA, après évaporation des solvants à TA au rotavapor de Büchi, on obtient un solide après trituration dans 1 éther (377 mg) MH+ = 514; Point de fusion= 220 C

1H RMN (DMSO) :1.50(m, 2) ; 2.00(m, 2) ; 2.82 (s, 6) ;
2. 85-3 .90 (massif, 8) ; 4.03(t, 1) ; 6.51(d, 1) ; 7.26(t, 2) ;
7.64(dd, 2); 7.84(dd, 4); 8.09(d, 1); 8.71-9.19(ml, 2);
10.61-11.19(sl, 3).
Exemple 43: Chlorhydrate de N-(2-diethylamino-ethyl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-' piperidin-4-yl-benzenesulfonamide F
/ I I
\ Ij N 0S,N
N /
O N
N~N \

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle (produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait réagir avec 265 mg d'ester la 4-(2-Diethylamino-ethylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl.

On obtient ainsi 120* mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

De même en traitant le carbamate précédent (210 mg) dissous dans le MeOH ( 3 ml)par de 1 éther chlorhyrique 2M (20 ml) une nuit à TA, après évaporation des solvants à TA au rotavapor de Büchi, on obtient un solide après trituration dans 1 éther (150 mg).

MH+ = 514; Point de fusion= 210 C( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.24 (t, 6) ; 1.51 (d, 2) ; 1.98 (q, 2) 2. 92 (q, 2) ; 3. 05-3.93 (massif, 10) ; 4.02(t, 1) ; 6.51 (d, 1) ; 7.26(t, 2) ; 7.64(dd, 2) ; 7.84(dd, 4) ; 8.09(d, 1) ;
8.71-9.19(ml, 2); 10.61-11.19(sl, 3).
Exemple 44: Chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide F laN N
p S

~ N /
O
~I N
NJ'N \

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle (produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait réagir avec 304 mg d'ester la 4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-ethylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl.

On obtient ainsi 200 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 486; Point de fusion= 270 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.57,(m, 2) ; 1.85(m, 2) ; 2.95(m, 4) 3. 01-3 .93 (massif, 4) ; 4.03(t, 1) ; 6.55(d, 1) ; 7.26(t, 2); 7.64(dd, 2); 7.80(s, 4); 8.10(d, 1); 8.18(Sl, 3) ;
8. 97 (s, 2) ; 11.03 (sl, 2).

Exemple 45: Chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzenesulfonamide N

N \\O N

NOn procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle (produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait réagir avec 264 mg d'ester la 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl.

On obtient ainsi 115 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8 en présence de quelques gouttes de MeOH.

MH+ = 540; Point de fusion= 200 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.54 (m, 2) ; 1.95 (m, 6) ; 2.66-3.9(massif,
12) ; 4. 04 (t, 1) ; 6.53(d, 1) ; 7.28(t, 2) ; 7.63(m, 2) ;
7.84(dd, 4); 8.10(d, 1); 8.73-9.20(ml, 2); 10.75-11.29(sl, 3).

Exemple 46: Chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-methylamino-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide F N
\ I ~
N
O\N
N / ~ SO N
\
N N

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 420 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle (produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait réagir avec 300 mg d'ester de Methyl-[2-(1-methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl.

On obtient ainsi 219 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 514; Point de fusion= 220 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.54 (m, 2) ; 1.95(m, 6) ; 2.66-3.9(massif, 12); 4.04(t, 1); 6.53(d, 1); 7.28(t, 2); 7.63(m, 2);
7.84(dd, 4); 8.10(d, 1); 8.73-9.20(ml, 2); 10.75-11.29 (sl, 3).

Exemple 47: Chlorhydrate de N-(4-Amino-cyclohexyl)-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide N / ~
'-~
N~N \ N

On procède comme au stade 4 de l'exemple i à partir 400 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle (produit obtenu au stade 3 de l'exemple 1) que l'on fait réagir avec 202 mg d'ester de (4-Methylamino-cyclohexyl)-carbamicacid tert-butyl.

On obtient ainsi 224 mg de produit attendu, sous forme de deux énantiomères, après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

Ce composé 47, est sous forme de mélange 60/40 de deux isomères cis et trans, et est utilisé comme produit de départ dans la réaction d'amination réductrice pour la synthèse des composés des exemples 65 à 85 ainsi que des exemples 157 et 158.
MH+ = 571; Point de fusion= 232-233 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.0 à 2.05(massif, 8) ; 2.57 à 2.77(sl, 3) ; 2.79-3.3(ml, 1); 3.66(m, 1); 6.54(d, 1); 7.24(t, 2);
7.62(m, 2) ; 7.74(s, 4) ; 8.08(dl, 4) ; 11. 11 (s, 2).

Exemple 48: Chlorhydrate de N-(2-Amino-ethyl)-4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide F / N
\ I ~
N S'N
N / O N

N" 'N \ I

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)-amine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 5.3 g de 4-Fluoro-3-methyl-phenylamine avec 6.3 g de 2,4-Dichloro-pyrimidine: On obtient 3.8 g de produit attendu (Point de fusion= 130-131 C) ( Trituration dans l'éther isopropylique).

F

N
~ /~
N" 'CI
Stade 2 : N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de 2.8 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-y1)-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)-amine obtenu ci-dessus et de 1.2 mL d'aniline: On obtient 2.2 g de produit attendu(Point de fusion= 134-135 C) ( Trituration dans l'éther isopropylique) F
\ I .
I N

N ~
I N N \

Stade 3 :Chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyle La préparation de ce composé se fait suivant le même procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction 2g de N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-phenyl-pyrimidine-2,4-diamine obtenu ci-dessus avec l'acide chlorosulfonique : On obtient 1.5 g de produit attendu.
F iàN

\\ ~CI
I \N

Stade 4 : 4-((2-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl)-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-amino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de Chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl obtenu ci-dessus que l'on fait réagir avec 304 mg d'ester de 4-(2-tert-Butoxycarbonylamino-ethylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl: On obtient ainsi 120 mg d'un intermédiaire qui donne le produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

F H\N/H

\\~N
\N / SO
I N~N \ ( OH

MH+ = 500; Point de fusion= 242-244 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :1.56 (m, 2) ; 1.82 (m, 2) ; 2.14 (s, 3) 2 . 68-4 .21 (massif , 9) ; 6. 50 (d, 1) ; 7 . 16 (t, 1) ; 7 .40 (m, 1) ;
7.55 (m, 1) ; 7.90 (s, 4) ; 8.03-8.2 (dl, 4) ; 8.9 (sl, 2) ;
10.60-11.25(sl, 2).
Exemple 49: 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[1-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-benzenesulfonamide F /

N 0S~N
\N \O N\/~
N~N \ O

On procède par une réaction de substitution nucléophile à
partir de 300 mg de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 8) que l'on fait réagir avec 81 mg de la 1,2-epoxy-2-methyl propane dans un réacteur à
micro-ondes(puissance :200 W, température : 140 C).
On obtient ainsi 150 mg de produit attendu.
MH+ = 529; Point de fusion= 216-217 C ( Trituration dans l'éther isopropylique) 1H RMN (DMSO) :0. 98 (s, 6) ; 1.14 (m, 2) ; 1.53(ma, 2) ;
1.92-2.22(m, 4) ; 2.61 (s, 3) ; 2.85(m, 2) ; 3.55(m, 1) ;
3.92(s, 1) ; 6.23(d, 1) ; 7.12(t, 2) ; 7.58(d, 2) ; 7.64(m, 2) ; 7.99(d, 2) ; 8. 03 (d, 1) ; 9.44(s, 1), 9.62(s, 1).
Exemple 50: Chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide CI
F / N
N ON
~I

N /
O â
N" 'N \

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylaminô]-benzenesulfonyle (produit obtenu au stade 3 de l'exemple 12) que l'on fait réagir avec 264 mg d'ester de 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester.

On obtient ainsi 115 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 520.

Temps de retention(RP-HPLC, ESI, 220nm) : 4.66 minutes Exemple 51: Chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(3,4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide F
F / N
~I
N p ~
N
N ~ \O â
N" 'N \

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 400 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(3,4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl (produit obtenu au stade 3 de l'exemple 11) que l'on fait réagir avec 300 mg d'ester de Methyl-[2-(1-methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl.

On obtient ainsi 219 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 504.

Temps de retention(RP-HPLC, ESI, 220nm) : 4.46 minutes Exemple 52: Chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(2,4,5-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide F
F N
\ I ~
N N
F N S~
O N
N~N

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 1 g de chlorhydrate de 4-[4-(2,4,5-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 828 mg d'ester de Methyl-[2-(1-methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-buty.

On obtient ainsi 45 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 522.

Temps de retention(RP-HPLC, ESI, 220nm) : 4.56 minutes Exemple 53 . Diethyl{2- [4- ( { [4- ( {4- [ (3, 4-difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]sulfonyl}}amino)piperidin-l-yl]ethyl}phosphonate F
F /

\ I
N
O\ ~,N
N / I S O INO
/' P O
N~N 0 Stade 1 - Diethyl[(4-tert-Butoxycarboxylamino piperidin-1-yl)ethyl] phosphonate : Un mélange contenant 4 g d'ester de piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl , 5.38 g de diethyl 2-bromoethylphosphonate, 3.2 g de carbonate de sodium dans 50 mL d'ethanol est porté à reflux pendant 18 heures. Apres refroidissement du milieu réactionnel, on filtre le solide et on concentre sous vide le filtrat.
Après purification sur colonne de silice(Dichloromethane-methanol : 90-10), on obtient 6.6 g de diethyl[(4-tert-Butoxycarboxylamino piperidin-1-yl)ethyl] phosphonate avec un rendement de 91 %.

Stade 2 : Diethyl[(4-aminopiperidin-1-yl)ethyl]
phosphonate : Suivant la procédure 2 de l'exemple 8, une réaction de décarboxylation, à partir 6.6 g du diethyl[(4-tert-Butoxycarboxylamino piperidin-l-yl)ethyl]
phosphonate sunthétisé au stade 1 permet d'obtenir a3.7 g de produit attendu.

Stade 3 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 500 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 400 mg de diethyl[(4-aminopiperidin-l-yl)ethyl] phosphonate, on obtient 480 mg de produit attendu avec un rendement de 62 %.

MH+ = 625 ; Point de fusion : 133 C(Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) . 1.09 à 1. 60 (massif, 10) ; 1.71 à
1.94(massif, 4) ; 2.38(m, 2) ; 2.66 (d, 2); 3.22(m, 1);
3.94(q, 4) ; 6.30(d, 1) ; 7.21 à 7.52(massif, 3) ; 7.67(d, 2) ; 7.91(d, 2) ; 8.02 à 8.17(massif, 2) ; 9.66(sl, 1) ;
9.72(sl, 1).

Exemple 54 . Diethyl ({4- [{ [4 ({4- [ (3,4-difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]sulfonyl} (methyl)amino]piperidin-l-y1}methyl)phosphonate F

F ~âN
O\N
N ~ 0 P
NN
O
Stade 1 - Diethyl[(4-tert-Butoxycarboxylamino piperidin-1-yl)methyl] phosphonate : A une solution contenant 4 g d'ester de piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl dans 5 mL de dioxane, on ajoute successivement 5.3 mL d'une solution aqueuse de formaldehyde à 37 %, puis 8.75 mL de diethylphosphate. Le milieu réactionnel est porté à
reflux pendant 30 minutes. Après concentration sous vide et purification sur colonne de silice (Dichloromethane-methanol : 90-10), on obtient 4.5 g de diethyl[(4-tert-Butoxycarboxylamino piperidin-l-yl)methyl] phosphonate avec un rendement de 65 %.

Stade 2 - Dichlorhydrate de diethyl[(4 aminopiperidin-l-yl)methyl]phosphonate :

Suivant la procédure 2 de l'exemple 8, une réaction de décarboxylation, à partir 4.5 g de composé obtenu au stade 1. permet d'obtenir 4 g de produit attendu avec un rendement de 96 %.

Stade 3 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 500 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenze sulfonyle que l'on fait réagir avec 412 mg de dichlorhydrate de diethyl[(4-aminopiperidin-l-yl)methyl]phosphonate. On obtient ainsi 150 mg de produit attendu avec un rendement de 23 %..

MH+ = 611 ; Point de fusion . 137.8 C(Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.09 à 1.61(massif, 10) ; 2.06(t, 2) ;
2. 67 (d, 2) ; 2.76 à 2. 97 (massif, 3) ; 3. 97 (q, 4) ; 6.30(d, 1) ; 7.20 à 7.52 (massif, 3) ; 7.68 (d, 2) ; 7.91 (d, 2) ; 8. 01 à 8.18(massif, 2) ; 9.67 (sl, 1) ; 9.72(sl, 1).

Exemple 55 . Diethyl (2-{4- [{ [4 ({4- [ (3,4-difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl } amino ) phenyl ] sul f onyl } (methyl ) amino] piperidin-l-yl}ethyl)phosphonate F
F /

\ I
N p \O p ~O

Stade 1 : 4-(benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester : A une solution de 5 g de 4-methylamino-peperidin-1-carboxylic acid tert-butyl ester et 3.9 mL de triethylamine dans 25 mL de dichloromethane, on additionne goutte à goutte, à 0 C 4 mL de chloroformiate de benzyle. Après 90 minutes d'agitation à température ambiante, on additionne 100 mL
d'eau puis on extrait avec 2 fois 100 mL de dichlorometahne. La phase organique est sechée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide . Une purification par chromatographie sur silice(Dichloromethane-acetate d'ethyle 95-5) permet d'obtenir 6 g de produit attendu avec un rendement de 73%.

Stade 2 Chlorhydrate de 4-(benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-1-H-piperidine:

Suivant la procédure 2 de l'exemple 8, une réaction de décarboxylation, à partir de 6.6 g de composé obtenu au stade 1, on obtient 4.9 g de produit attendu.

Stade 3 Diethyl({2-[4-(benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate : Suivant le procédé
décrit au stade 1 de l' exemple 53, à partir de 4.9 g de composé synthétisé au stade 1, en présence de 4.6 g de diethyl 2-bromoethylphosphonate et 4.5 g de carbonate de sodium, on obtient 6.4 g de produit attendu.

Stade 4 Diethyl{2-[4-(methylamino)piperidin-l-yl)ethyl]}
phosphonate : On porte à reflux un mélange contenant 6.4 g de Diethyl({2-[4-(benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate, 1.5 mL de cyclohexene et 210 mg d'hydroxyde de palladium dans 60 mL d'éthanol.
Au bout de 4 heures de réaction, le milieu réactionnel est filtré sur célite et on concentre sous vide. Après purification par chromatographie sur silice (Dichloromethane-methanol : 95-5), on obtient 800 mg de composé désiré.

Stade 5 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 500 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenze sulfonyle que l'on fait réagir avec 420 mg de diethyl{2-[4-(methylamino)piperidin-1-yl)ethyl]} phosphonate. On obtient ainsi 450 mg de produit attendu avec un rendement de 56 %. .

MH+ = 639 ; Point de fusion . 93-96 C(Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) 1.11 à 1.31(massif, 8) ; 1.53(q, 2) ;
1.73 à 2.00(massif, 4) ; 2.42(m, 2) ; 2.64 (s, 3);
2. 80 (d, 2) ; 3. 60 (m, 1) ; 3. 95 (q, 4) ; 6. 31 (d, l) ; 7.20 à
7.47(massif, 2) ; 7.66(d, 2) ; 7.94(d, 2) ; 8.03 à
8.20 (massif, 2) ; 9.68 (sl, 1) ; 9.77 (sl, 1).

Exemple 56 : Diethyl (2-{4- [ (2-aminoethyl) { [4 ({4- [ (3,4-difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino) phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-l-yl}ethyl)phosphonate F
F / I N
N
\ , N

I ~ \ I O Np-O

Stade 1 Diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-yl)ethyl]phosphonate : Suivant le procédé décrit au stade 1 de l'exemple 53 à partir de 10 g de chlorhydrate de 4-piperidone monohydrate et de 15.7 g de diethyl 2-bromoethylphosphonate, on obtient 10 g de phosphonate attendu.

Stade 2 Diethyl (2-{4- [2-(benzyloxycarbonylaminoethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate : Suivant la procédure décrite au stade 1 de l'exemple 55, à partir de 2 g Diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-yl)ethyl]phosphonate et de 2.1 g de chlorhydrate de (2-amino-ethyl)-carbamic acid benzyl ester , on obtient 3.3 g de composé attendu.

Stade 3 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 800 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenze sulfonyle que l'on fait réagir avec 900 mg de diethyl (2-{4-[2-(benzyloxycarbonylaminoethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate, on obtient 600 mg d'un composé qui subit une réaction d'hydrogénolyse suivant le procédé
décrit au stade 4 de l'exemlpe 55. On obtient ainsi 170 mg de diethyl (2-{4- [ (2-aminoethyl) { [4 ({4- [ (3,4-difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino) phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-yl}ethyl)phosphonate attendu.

MH+ = 668 ; Point de fusion . 88-90 OC(Ether isopropylique) 1H R.MN (DMSO) : 1.08 à 1.40(massif, 10) ; 1.55(q, 2) 1.71 à -2.00(massif, 6) ; 2.42(m, 2) ; 2.64 (s, 2);
2.80(d, 2) ; 3.02(t, 2) ; 3 .49 (m, 1) ; 3 .95 (q, 4) ;
6.31 (d, 1) ; 7.22 à 7.47(massif, 2) ; 7.68(d, 2) ; 7. 93 (d, 2) ; 8.03 à 8.20(massif, 2) ; 9. 68 (sl, 1) ; 9.76(sl, 1).
Exemple 57 : Diethyl (2-{4- [ (3-aminopropyl) { [4 ({4- [ (3,4-difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino) phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-yl}ethyl)phosphonate F N
F

O\ ~N .

\ ~ O Np~Of~
N N O

Stade 1 . Diethyl(2=-{4-[3-( benzyloxycarbonyl aminopropyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate . On procède comme au stade 1 de l'exemple 55 à partir de 2 g de diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-yl)ethyl]phosphonate et de 2.2 g d'ester de chlorhydrate de (3-amino-propyl)-carbamic acid benzyl. On obtient 3.4 g de produit attendu.

Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 800 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(3,4-difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenze sulfonyl que l'on fait réagir avec 930 mg de diethyl(2-{4-[3-( benzyloxycarbonyl aminopropyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate, on obtient 330 mg d'un composé qui subit une réaction d'hydrogénolyse suivant le procédé
décrit au stade 4 de l'exemlpe 55 pour donner 300 mg de diethyl (2-{4- [ (3-aminopropyl) { [4 ({4- [ (3,4- -difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]sulfonyl} amino]piperidin-l-yl}ethyl)phosphonate attendu.

MH+ = 682 ; Point de fusion . 94-96 C(Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) . 1.07 à 1.43(massif, 8) ; 1.44 à
2.00 (massif, 8) ; 2.41 (t, 2) ; 2.56 (t, 2) ; 2.81(d, 2) ;
3 . 13 (t, 2 ) ; 3 . 50 (m, 1) ; 3 . 95 (q, 4) ; 6. 32 (d, 1) ; 7. 23 à
7.47(massif, 2); 7.68(d, 2); 7.93(d, 2) ; 8.08 à
8. 20 (massif, 2) ; 9. 69 (sl, 1) ; 9. 75 (sl, 1).

Exemple 58 . Diethyl (2-{4- [{ [4 ({4- [ (4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]sulfonyl}
(methyl)amïno]piperidin-l-yl}ethyl)phosphonate F /

\ I
N ps/N

~ \ O Np-O

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 450 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenz sulfonyl que l'on fait réagir avec 400 mg de diethyl{2-[4-(methylamino)piperidin-l-yl)ethyl]} phosphonate. On obtient ainsi 400 mg de produit attendu avec un rendement de 54 %.

MH+ = 621 ; Point de fusion . 95-100 C(Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.07 à 1.32(massif, 8) ; 1.52(q, 2) 1.71 à 2.02(massif, 4) ; 2.41(m, 2) ; 2.64 (s, 2);
2. 80 (d, 2) ; 3. 60 (m, 1) ; 3. 95 (q, 4) ; 6.28 (d, l) ;
7.17(triplet, 2); 7.55 à 7.79 (massif, 4); 7.95(d, 2) 8. 08 (d, 1) ; 9.48(sl, 1) ; 9. 67 (sl, 1).

Exemple 59 . Diethyl (2-{4- [ (2-aminoethyl) { [4 ({4- [ (4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino) phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-yl}ethyl)phosphonate N

N ps/N

N p N\/~ o ~ PO
N N p On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 1 g de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenze sulfonyle que l'on fait réagir avec 1.39 g de diethyl(2-{4-[2-(benzyloxycarbonylaminoethyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate(stade 2 exemple 56). On obtient ainsi 688 mg d'un composé qui subit une réaction d'hydrogénolyse suivant le procédé décrit au stade 4 de l'exemlpe 55 pour donner150 mg dproduit attendu avec un rendement de 26 %..
MH+ = 650 ; Point de fusion : 90 C(Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.09 à 1.40(massif, 8) ; 1.55(q, 2) ;
1.72 à 2.10 (massif, 4) ; 2.41(m, 2) ; 2.64 (t, 2);
2 . 81 (d, 2) ; 3 . 02 (t, 2) ; 3 .50 (m, 1) ; 3 .95 (qui, 4) ;
6.28(d,1); 7.17(triplet, 2); 7.58 à 7.78 (massif, 4);
7. 93 (d, 2) ; 8.08(d, 1) ; 8.13 à 8.20(massif, 2) ;
9. 49 (sl, 1) ; 9. 66 (sl, 1).

Exemple 60 Diethyl{2- [4- ({ [4- ({4- [ (4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]sulfonyl}
}amino)piperidin-1-yl]propyl}phosphonate F /

\ I
N
O\ ,N
N / SO
/ 1 \ D
N~N p-~
Stade 1 . Ester [4-(4-amino-piperidin-1-yl)-butyl]-phosphonic acid diethyl : Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple 53, à partir de 5 g d'ester de piperidin-4-yl-carbamic acid tert-butyl en 6 PCTIFR ZU U b / U U T d-1 b présence de 7.4 g d'ester de dichlorhydrate (4-bromo-butyl)-phosphonic acid diethyl, on obtient un composé qui subit une réaction de décarboxylation selon la procédure 2 de l'exemple 8 pour donner 6.9 g de produit attendu.

Stade 2 Suivant le procédé décrit au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 800 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidïn-2-ylamino]-benzene sulfonyl et 670 mg de dichlorhydrate (4-bromo-butyl)-phosphonic acid diethyl ester, on obtient 6.9 g de [4-(4-amino-piperidin-1-yl)-butyl]-phosphonic acid diethyl ester, on obtient après chromatographie sur silice (dichlorométhane - méthanol 88/12) 400 mg de produit attendu.

MH+ = 621.1 ; Point de fusion . 110 OC(Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.14(t, 6) ; 1.19 à 1.87(massif, 10) 2.16 (m, 2) ; 2.59(m, 2) ; 2.82(m, 1) ; 3. 89 (m, 4) 6.23(d, 1) ; 7.13(t, 2) ; 7.40(d, 1) ; 7.56 à
7.71 (massif, 4) ; 7.86(d, 2) ; 8.03(d, 1) ; 9.43(s, 1) 9.58(s, 1).

Exemple 61 : Diethyl (2-{4- [{ [4 ({4- [ (3-methyl,4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]sulfonyl}
(methyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl)phosphonate F

N

N
/~ O N--\/j-0 N~\N

Stade 1 . Ester de [2-(4-methylamino-piperidin-1-yl)-ethyl]-phosphonic acid diethyl ester: Suivant le mode opératoire décrir au stade 2 de l'exemple 56, à partir de 1 g de compose diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-yl)ethyl]phosphonate obtenu au stade 1 de l'exemple 56 en I V il à a présence de 2.3 mL d'une solution 2 N de méthylamine dans le THF, on obtient 800 mg de.

Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (3-méthyl-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et d'ester de 510 mg de [2-(4-methylamino-piperidin-1-yl)-ethyl]-phosphonic acid diethyl, on obtient 640 mg de produit attendu.

MH+ = 635.2 ;

1H RMN (DMSO) : 1.31(m, 8) ; 1.55(m, 2) ; 1.99(m, 4) 2.35(s, 3) ; 2. 52 (m, 2) ; 2.76(s, 3) ; 2. 92 (m, 2) 3 . 73 (m, 1) ; 4 . 98 (q, 4) ; 6 .40 (d, 1) ; 7.22 (t, 1) 7.57(m, 1) ; 7.69(m, 1) ; 7.74(d, 2) ; 8.07(d, 2) 8.20 (d, 1) ; 9. 53 (s, 1) ; 9.79 (s, 1) Exemple 62 . Diethyl(2-{4-[( Pyrrolidin-2-R-ylmethyl ) { [4({ 4 - [ ( 4 - f luorophenyl ) amino] pyrimidin- 2 -yl}amino) phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-yl}ethyl)phosphonate O"
O~

~
N

F 'aN
OS,N9 N CN
ÇN)ZX'N
Stade 1 . Ester de(2-{4-[(Pyrrolidin-2-R-ylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl- carbamic acid tert-butyl ester }-ethyl)-phosphonic acid diethyl : Comme dans l'exemple A, à partir de 2 g de compose diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-yl)ethyl]phosphonate obtenu au stade 1 de l'exemple 56 en présence de 1.8 g de pyrrolidin-2-R-yl-methylamine, on l1.ill~ ~~~....o. =~ - -obtient 2.8 g de compose attendu, [11](20,589). _+ 39 (C = 0.1, MeOH).

Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 8 0 0 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4 - (3 -méthyl-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyle et de 1.13 g de (2-{4-[(Pyrrolidin-2-R-ylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl- carbamic acid tert-butyl ester } -ethyl) -phosphonic acid diethyl ester, on obtient 700 mg d'un composé qu'on traite par une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8 pour donner 550 de produit attendu sous forme de chlorhydrate.

MH+ = 690.2 ; Point de fusion 185 OC(Ether isopropylique).

1H RMN (DMSO) : 1.38(t, 6) ; 1.50 à 2.6(massif, 10) ;
2.96 à 4.13 (massif, 16) ; 6.55(d, 1) ; 7.39(t, 2) ;
7. 81 (m, 2) ; 8.0(m, 4) ; 8.26(d, 1) ; 9.0(sl, 1) ;
9.57(sl, 1) ; 10.67(ml, 2) ; 11.19 (ml, 1).

Exemple 63 : Diethyl(2-{4-[( Pyrrolidin-2-S-ylmethyl ) { [4({ 4 - [ ( 4 - f luorophenyl ) amino] pyrimidin- 2 -yl}amino) phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-yl}ethyl)phosphonate J
~
N
F /

\ I
N
O\ - N
N ~ I SO
N" 'N N

Stade 1 Ester de (2-{4-[(Pyrrolidin-2-S-ylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl- carbamic acid tert-butyl ester }-ethyl) -phosphonic acid diethyl : Comme dans l'exemple A, à partir de 2 g de compose diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-yl)ethyl]phosphonate obtenu au stade 1 de l'exemple 56 et de 1.8 g de pyrrolidin-2-S-yl-methylamine, on obtient 2.8 g de compose attendu, [~] (20, 589) ._- 33 (C = 0.1, MeOH).

Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 800 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4 -( 3-méthyl-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 1.13 g d'ester de (2-{4-[(Pyrrolidin-2-S-ylmethyl)-amino]-piperidin-l-yl- carbamic acid tert-butyl ester }-ethyl)-phosphonic acid diethyl, on obtient 660 mg d'un composé qu'on traite par une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8 pour donner 490 de produit attendu sous forme de chlorhydrate.

MH+ = 690.2 ; Point de fusion 185 C(Ether isopropylique).

1H RMN (DMSO) : 1.38 (t, 6) ; 1 .50-2 .6 (massif, 10) ; 2 .96-4.13 (massif, 16) ; 6.55(d, 1), ; 7.39(t, 2) ; 7.81 (m, 2) ; 8(m, 4) ; 8.26(d, 1) ; 8. 68 (sl, 1) ; 9.29(sl, 1) 10.12(ml, 2) ; 11.85(ml, 1) Exemple 64 : Diethyl (2-{4- [ (3-aminopropyl) { [4 ({4- [ (4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino) phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-l-yl}ethyl)phosphonate N
F /
\ I
N
~\ N O -C 1 N / f S~ N-~~P-O/' N-N \

Suivant le procédé décrit au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 510 mg de diethyl(2-{4-[3-( benzyloxycarbonyl aminopropyl)amino]piperidin-1-yl}ethyl) phosphonate, on obtient 70 mg de produit attendu après une réaction d'hydrogénolyse décrite au stade 4 de l'exemple 55.

MH+ = 664.2 ; Point de fusion . 125 - 130 C(Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1. 14 (t, 6) ; 1.21 à 2. 04 (massif, 10) 2 .36 (m, 4) ; 2.74(m, 2) ; 3 .06 (m, 2) ; 3 .46 (m, 1) 3. 88 (m, 4) ; 6.22(d, 1) ; 7.11(t, 2) ; 7. 94 (d, 2) 7. 63 (m, 2) ; 7. 88 (d, 2) ; 8. 05 (d, 1) ; 9. 94 (sl, 1), 9. 57 (sl, 1).

Exemple 65 : Diethyl(2-{4-[(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino) { [4 ( {4- [ (4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino) phenyl]sulfonyl}amino]piperidin-1-yl}ethyl)phosphonate N
F/ I

\ N
O\~N
N / S O IFI _/~
I 'I ~ ~ O
NN

Stade 1 . Ester de{2-[4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-piperidin-l-yl]-ethyl}-phosphonic acid diethyl : Comme dans l'exemple A, à partir de 2 g de compose diethyl[2-(4-oxo-piperidin-1-yl)ethyl]phosphonate obtenu au stade 1 de l'exemple 56 et de 1 g de 2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamine, on obtient 2.7 g de composé attendu.

Stade 2 Suivant le procédé décrit au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -benzene sulfonyl et d'ester de 680 mg de {2- [4-(2-Pyrrolidin-l-yl-ethylamino)-piperidin-1-yl]-ethyl}-phosphonic acid diethyl, on obtient 340 mg de produit attendu.

MH+ = 704.3 ; Point de fusion . 85 C(Ether isopropylique).

1H RMN (DMSO) : 1.21 (t, 6); 1.37 (d, 2); 1.55 (q, 2);
1.69 (sl, 4); 1.79 à 1.97 (massif, 4); 2.38 à 2.70 (massif, 8) ; 2.83 (d, 2) ; 3.18 (t, 2) ; 3.52 (m, 1) ; 3.96 (m, 4); 6.29 (d, 1); 7.17 (t, 2); 7.63 à 7.74 (massif, 4) ; 7. 93 (d, 2) ; 8. 08 (d, 1) ; 9.47 (sl, 1) ; 9. 65 (sl, 1) .
Les produits des exemples 66 à 85 peuvent notamment être préparés selon le schéma 1 de synthèse ci-dessus, selon les conditions réactionnelles indiquées ci-après.

On peut noter que le produit ainsi obtenu comporte 2 diastéréoismères cis et trans et peut de plus comporter deux énantiomères.
F F

N S.N
RARB ~
N N ~
N RA

Schéma 1 A une solution de 0.144 mmol (1.0 eq) d'amine I(exemple 47) et de 0.52 mmol (3.7 eq) de EtNiPr2 dans 7 ml de methanol, on additionne 0.148 mmol (1.03 eq) de d'aldehyde II puis 0.276 mmol (2.0 eq) d'une solution 1M
de NaCNBH3 dans le THF*. le milieu réctionnel est laissé, sous agitation, à température ambiante toute la nuit.
0.148 mmol d'aldehyde, 0.2 mmol de NaCNBH3 (1M in THF), ainsi que 0.525 mmol d'acide acétique sont additionnés et le milieu réactinnel est laissé sous agitation tout le week-end. Après filtration, lavage du résidu par 5 mL de méthanol, le filtrat est concentré sous vide. Le brut réactionnel est par 20 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 20 mL d'une solui.on 5 % de Na2CO3 et lavé avec 20 mL
d'une solution saturée de NaCl. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à sec, le brut est purifié sur colonne préparative rp-HPLC (gradient de MeCN/H2O/TFA), et le produit obtenu est lyophilisé.

Rp-HPLC:
HPLC/MS Analysis (Waters MassLynx, Binary Gradient (H20+0.05 % TFA)/ (CH3CN+0.05 % TFA) 0.0 min, 5.0 %
CH3CN to 2.5 min, 95% CH3CN, flux: 1.3 ml/min, 30 C, 2 x 33 mm YMC J'sphere, 4 ) Example 66 : Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-[4-(1-pyridin-4-yl-ethylamino)-cyclohexyl]-benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 1-pyridin-4-ylethanone, et on obtient 6.6 mg de composé attendu.

I N
N D ,N

N C't'f O N N

:1:
Rt = 1.08 min MH+ = 576.25 Example 67: Acide trifluoroacétique de N-{4-[(2,3-Dihydro-lH-indol-7-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 2,3-dihydro-lH-indole-7-carbaldehyde, et on obtient 24.3 mg de composé attendu.
F /

N 0+
PN
N O
i N
N N

F F F
O O
Rt = 1.20 min MH+ = 602.24 Example 68: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-[4-(1-methyl-2-pyridin-4-yl-ethylamino)-cyclohexyl]-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 1-(pyridin-4-yl)acetone, et on obtient 36.7 mg de composé attendu.
F ~, \ I

"N
N S
\ O
N N

F F F
O O
Rt = 1.09 min MH+ = 590.25 Example 69: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[4-(4-hydroxy-3-trifluoromethyl-benzylamino)-cyclohexyl]-N-methyl-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 4 -hydroxy- 3 -(tri f luoromethyl) benzaldehyde, et on obtient 37.8 mg de composé attendu.

~\ ~N
S
N N

F F
F
F F F

O O
Rt = 1.26'min MH+ = 645.23 Example 70: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-[(quinolin-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, quinoline-5-carboxaldehyde, et on obtient 40.4 mg de composé attendu.

fh1/rnLUer~ ~ v.. .=, .

F /
\ I N

\\ ,N
N SO
I ~ \ I N
N N

F F F
O O
Rt = 1.05 min MH+ = 612.21 Example 71: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-[(pyrimidin-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, pyrimidine-5-carboxaldehyde, et on obtient 35.7 mg de composé attendu.
F /

\ IN O N~ 1 N
N N
SO
~ N
N N

F F F
O O
Rt = 1.06 min MH+ = 563.21 Example 72: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, pyridine-2-carboxaldehyde, et on obtient 31.6 mg de composé attendu.
F /
\ !
N O N
N
N / SO
I ~ \ I N
N N

F F F
O L O
Rt = 1.13 min MH+ = 562.21 Example 73: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-[(1-methyl-lH-pyrrol-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 1-methyl-lH-pyrrole-3-carboxaldehyde, et on obtient 33.1 mg de composé attendu.

F

~\ "N
N S
~ O
'_'C L i N
N N ~N
F F F

O O
Rt = 1.17 min MH+ = 564.21 Example 74: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-[(2-methylamino-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 2-(méthylamino)nicotinaldehyde, et on obtient 28.3 mg de composé attendu.
F

O
/
Ci S N
O
I ~ \ N
N N

F F F
O O
Rt = 1.08 min MH+ = 591.25 Example 75: Acide trifluoroacétique de N-{4-[(5-Cyano-1,2-dimethyl-lH-pyrrol-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 5-formyl-l,5-diméthyl-lH-pyrrole-2-carboxaldehyde, et on obtient 32.2 mg de composé attendu.
F N

N O N N
"
S
\ 1 N
è~"'N O
N N

F F F
O O
Rt = 1.24 min MH+ = 603.23 Example 76: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, isonicotinaldehyde, et on obtient 19.2 mg de composé attendu.

N ~N N

N SO
~ N
N N

F F F
O LO
Rt = 1.08 min MH+ = 562.21 Example 77: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-[4-(1-pyr.idin-2-yl-ethylamino)-cyclohexyl]-benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 1-pyridin-2-ylethanone, et on obtient 16.1 mg de composé attendu.
F a \\ "N N~
N S
O
N N N
F F F

O O
Rt = 1.20 min MH+ = 576.22 Exaznple 78: Acide trifluoroacétique de N-44-[(2,3-Dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 2,3-dihydro-l-benzofuran-5-cardaldehyde, et on obtient 26.8 mg de composé attendu.
F

\ I N 0 ,N
% \ N /
N N

F F F
O O
Rt = 1.23 min MH+ = 603.22 Example 79: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-[(pyri.din-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, nicotinaldehyde, et on obtient 40.2 mg de composé attendu.

F /

\ I N~
N O\/N \ ~
N S
O
N
N N

F F F
O O
Rt = 1.08 min MH+ = 562.22 Example 80: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-[(quinolin-6-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, quinoline-6-carboxaldehyde, et on obtient 45.5 mg de composé attendu.
F /
\ +
N o \\ "N
N S

N N j N
F F F

O O
Rt = 1.06 min MH+ = 612.24 Example 81: Acide trifluoroacétique de N-{4-[(2-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 2-aminonicotinaldehyde, et on obtient 43.6 mg de composé attendu.
F /
\ I
N 0~
N / N
N O N
L', \ N ~
N

F F F
O O
Rt = 1.07 min MH+ = 577.23 Example 82: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-{4-[(isoquinolin-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-N-methyl-benzenesulfonamide.
On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, isoquinoline-4-carbaldehyde, et on obtient 42.2 mg de composé attendu.

F

\ I Ni /
O\ /N \ \ ~
\N / SO
I ~ \ I N
N N

F F F
O O
Rt = 1.15 min MH+ = 612.22 Example 83: Acide trifluoroacétique de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-{4-[([1,8]naphthyridin-2-ylmethyl)-amino]-cyclohex.yl}-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 1,8-naphthyridine-2-carboxaldehyde, et on obtient 17.4 mg de composé attendu.

F aN ~\ ~N
S
O
N N
N

N I
~
F F F

O O
Rt = 1.12 min MH+ = 613.26 Example 84: Acide trifluoroacétique de N-{4-[(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 2,1,3-benzoxadiazole-5-carboxaldehyde, et on obtient 22.8 mg de composé attendu.

F laN 0 1 ,N
N S
O
~ \ N \
N N

N-O
:1:

Rt = 1.27 min MH+ = 603.21 Example 85: Acide trifluoroacétique de N-{4-[(2,3-Dihydro-benzofuran-7-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide.

On procède comme indiqué ci-dessus en utilisant le compose II, 2,3-dihydro-l-benzofuran-6-carboxaldehyde, et on obtient 23.1 mg de composé attendu.

F /
\ I

N pN I
I O
' ~\ \ N
N N

F F F
O O
Rt = 1.28 min MH+ = 603.21 Exemple 86 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide F /

O~ O N' ~ 'N
N N ï

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 450 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl que l'on fait réagir avec 170 mg de methyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amine. On obtient 181 mg de produit attendu.

MH+ = 485.0 ; Point de fusion : 110 - 120 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 87 : 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)benzenesulfonamide F IàN
o~ "o N
N / ~ N/
N~N \
U

Stade 1 : (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 3 mL
1-methyl-piperidin-4-one et de 3.35 mL de 2-pyrrolidin-l-yl-ethylamine, On obtient 4.4 g de produit attendu.

Stade 2 : (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-carbamic aci.d tert-butyl ester : Un mélange contenant 4.4 g du composé obtenu au stade 1 est mis en solution dans 100 mL de dichlorométhane. On additionne 4.7 g Boc2O dans le milieu réactionnel et on chauffe à 50 C pendant 1h30. Après concentration à sec le brut est purifié sur colonne d'alumine(dichlorométane en gradient jusqu'à 2% de méthanol). On obtient au total 2.35 g de composé attendu.

Stade 3 : chlorhydrate de (1-methyl-piperidin-4-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine : A partir de 1.85 g de produit obtenu au stade 2 On obtient 1.65 g de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure de l'exemple 8.

Stade 4 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 390 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 300 mg de chlorhydrate de (1-methyl-piperidin-4-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine. On obtient ainsi 145 mg de produit attendu.

MH+ = 568.2 ; Point de fusion . 93 - 103 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.33 (d, 2); 1.58 (qd, 2); 1.62 à 1.70 (massif, 4) ; 1.84 (t, 2) ; 2.09 (s, 3) ; 2.25 (s, 3) ; 2.40 à 2.49 (massif, 4); 2.57 (t, 2); 2.72 (d, 2); 3.16 (t, 2) ; 3.48 (m, 1) ; 6.28 (d, 1) ; 7.10 (t, 1) ; 7.46 (m, 1) ;
7.58 (dd, 1) ; 7.66 (d, 2) ; 7. 93 (d, 2) ; 8. 08 (d, 1) ; 9.41 (sl, 1) ; 9. 67 (sl, 1) .

Exemple 88 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)benzenesulfonamide F

O""O
~
~ N / S
~ \ I N
N N
U

Stade 1: (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(tétrahydro-thiopyran-4-yl)-amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 5 g de tétrahydro-thiopyran-4-one et de 5.90 g de 2-pyrrolidin-1-yl-ethylamine, on obtient 3.9 g de (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(tétrahydro-thiopyran-4-yl)-amine.

Stade 2 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({ 4-[( 4- f luorophenyl ) amino ] pyrimidin- 2-yl}amino)-benzene sulfonyl que l'on fait réagir avec 342 mg de chlorhydrate de (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(tétrahydro-thiopyran-4-yl)-amine. On obtient ainsi 180 mg de produit attendu.

NIH+ = 557.2 ;

1H RMN (DMSO) 1.42-1.86(massif,8) ; 2.19-2.79-(massif, 10) ; 3. 09 (m, 2) ; 3. 55 (m, l) ; 6. 24 (d, l) 7. 14 (t, 2) ; 7. 54-7. 75 (massif, 4) ;. 7. 89 (d, 2) ; 8. 04 (d, 1) 9.44 (s, 1) ; 9. 62 (s, 1) Exemple 89 : 4-({4-[(4-Fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-i-ylethyl)benzenesulfonamide F laN
O, ~o S
N.~
j''~
N N ID

de 1 : 4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-piperidine-1-Sta carboxylic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A, à partir de 3 g de 4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester et 2 g de 2-pyrrolidin-1-yl-ethylamine, On obtient, 1.5 de 4-(-2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.

Stade 2 : 4-[{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amino]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 720 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl que l'on fait réagir avec 570 mg de 4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. On obtient ainsi 230 mg de produit attendu Stade 3 : 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzenesulfonamide : a partir de 230 mg de composé obtenu au stade 1, on obtient 160 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

Stade 4 : 4-({4-[(4-Fluorophenyl)amino]-pyrimidin-2-yl}amin)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-N-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-benzenesulfonamide : Comme dans l'exemple A, à
partir de 160 mg de produit obtenu au stade 3 et 0.05 mL
de formaldehyde. On obtient 146 mg de produit attendu.
MH+ = 554.7 ; Point de fusion . 250 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.58 (d, 2); 1.77 à 2.26 (m, 6); 2.66 (d, 3); 2.94 à 3.19 (massif, 4); 3.25 à 3.71 (massif, 8);
4.02 (m, 1) ; 6.54 (d, 1) ; 7.30 (t, 2) ; 7.67 (dd, 2) ; 7.86 (massif, 4); 8.12 (d, 1); 10.82 (sl, 2); 10.93 à 11.17 (massif, 2).

Exemple 90 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzenesulfonamide F / Q
O~O
~N
~ ~ \ I N
N N

H-N.
H
Stade 1 [2- (1-benzyl-piperidin-4-ylami.no) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A, à partir de 4 g de 4-benzyl-pipéridone et de 3.4 g de (2-amino-ethyl) -carbamic acid tert-butyl ester, on obtient 3.2 g de [2-(1-benzyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester.

Stade 2 : [2-((1-Benzyl-piperidin-4-yl)-{4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-amino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 2.7 g de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 3 g de [2-(1-benzyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester en présence de triéthyl-amine. On obtient ainsi 1 g de attendu.

Stade 3 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4 fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-y1}amino)benzenesulfonamide : A partir de 640 mg de produit obtenu au stade 2, On obtient 630 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 576.3 ; Point de fusion : 230 - 232 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.34 à 1.76 (massif, 2); 2 à 2.4 (massif, 2); 3.03 (m, 4); 3.31 (m, 41); 3.65 à 4.16 (massif, 1);
4.10 à 4. 88 (s, 2) ; 6.60 (d, 1) ; 7.27 (t, 2) ; 7.43 (m, 3) ;
7.56 à 7.70 (dd, 3); 7.82(m, 4); 8.18 (d, 1); 8.20 à 8.50 ( massif, 3); 11.00 (sl, 3).

Exemple 91 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-azetidin-3-yl-4- ( {4- [ (4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino)benzenesulfonamide N
9' S ~N-H
I ~ \ ! N
N N

H-N.
H
Stade 1 : 3-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethylamino)-azetidine-i-carboxylic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A, à partir de 1.7 g de 3-oxo-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester et de 1.6 g de (2-amino-ethyl) -carbamic acid tert-butyl ester. On obtient 2 g de 3-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethylamino)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.

Stade 2 : 3-((2-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl)-{4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-amino)-azetidïne-1-carboxylic acid tert-butyl ester : On procède comme au stade 4 l'exemple 1 à
partir de 500 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 420 mg de 3-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethylamino)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
On obtient ainsi 300 mg de produit attendu.

Stade 3 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-azetidin-3-y1-4- ( {4- [ (4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino)benzenesulfonamide : A partir de 300 mg de produit obtenu au stade 2 on obtient 255 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 458.1 ; Point de fusion > 220 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) 3.07 (m, 2) ; 3.39 (m, 2) ; 3.92 à 4.19 (massif, 4); 4.54 (qui, 1); 6.55 (d, 1); 7.30 (t, 2);
7.67 (m, 2) ; 7.78 (d, 2) ; 7.92 (d, 2) ; 8.12 (d, 1) ; 8.20 (sl, 3) ; 9.27 (sl, 2) ; 10.87 (sl, 1) ; 11.04 (sl, 1).

Exemple 92 : Chlorhydrate de N- (3-aminopropyl) -4- ( {4- [ (4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide F

N-H
~
N < ,N ~ N N

N-H

H

Stade 1 4-(3-tert-butoxycarbonylamino-propylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A, à partir 3 g de 4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester et 2.62 g de (3-amino-propyl)-carbamic acid tert-butyl ester, On obtient 4 g de 4-(3-tert-tutoxycarbonylamino-propylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester.

Stade 2 : Chlorhydrate de N- ( 3 - aminopropyl ) - 4 - ( { 4 - [ ( 4 -fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-y1}amino)-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 l'exemple 1 à partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 600 mg de 4-(3-tert-butoxycarbonylamino-propylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester. On obtient ainsi 163 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 500 ; Point de fusion = 245= - 247 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.53 (d, 2); 1.91 (qui, 2); 2.02 (qd, 2);
2.83 (sxt, 2); 2.95 (q, 2); 3.17 à 3.28 (massif, 4); 4.00 (m, 1); 6.52 (d, 1); 7.26 (t, 2); 7.66 (dd, 2); 7.78 à
7.85 (massif, 4) ; 7.99 (sl, 3) ; 8.10 (d, 1) ; 8.84 à 8.99 (massif, 2); 10.61 à 11.09 (massif, 2).

Exemple 93 : Chlorhydrate de N-[2-(ethylamino)ethyl]-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide F /

\ I
N o', S, o N-H
N
j z ~
N N

H-N/~~

Stade 1 Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester : On prepare une solution à partir de 15.2 g de Boc20 et 30 mL de dichlorométhane. Cette solution est ajoutée goutte à goutte dans un mélange contenant 7.36 g de 2-Ethylamino-ethanol et 30 mL de dichlorométh.ane à
froid. On laisse le milieu réactionnel pendant 24 heures à température ambiante. Après concentration à sec, le milieu réactionnel est repris par une solution de NaCl.
On extrait trois avec l'acétate d'éthyle puis on lave avec une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentré à sec en utilisant la pompe à palette pour donner 12 g de produit attendu.

Stade 2 : [2-(1,3-Dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester : Une solution de 10.2 g de diethyl azodicarboxylate dans 60 mL de THF est additionnée goutte à goutte à un mélange contenant 11.92 g de Ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester, 15.2 g isoindole-1,3-dione et 8.6 g de triphenyl-phosphine dans 40 mL de THF. On laisse sous agitation toute la nuit à température ambiante puis on concentre à
sec. On reprend avec 100 mL d'éther éthylique, le précipité formé est éliminé ar filtration. Le filtrat est concentré et chromatographié sur colonne de silice(heptane en gradient jusqu'à 3 de d'acétate d'éthyl). On obtient 14 g de produit attendu.

Stade 3 : (2-Amino-ethyl)-ethyl-carbamic acidtert-butyl ester : 3.2 g d'hydrazine, 7.6 g de [2-(1,3-Dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester dans 70 mL d'éthanol sont laissés sous agitation à
température ambiante toute la nuit. On élimine le précipité formé. Le filtrat est concentré à sec, repris par une solution de carbonate de potassium et extrait avec du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration à sec, on obtient 3.1 g de produit attendu.

Stade 4 : 4-[2-(tert-Butoxycarbonyl-ethyl-amino)-ethylamino]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A, à partir de 3.3 g de 4-oxo-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester et 3.1 g de (2-Amino-ethyl)-ethyl-carbamic acidtert-butyl ester, On obtient, 2.45 g de produit attendu.

Stade 5 : Chlorhydrate de N-[2-(ethylamino)ethyl]-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 650 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 650 mg de 4-[2-(tert-Butoxycarbonyl-ethyl-amino)-ethylamino]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. On obtient ainsi 254 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 514.1 ; Point de fusion = 250 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.23 (t, 3); 1.58 (d, 2); 1.93 (m, 2);
2.89 à 3.06 (massif, 4); 3.07 à 3.17 (massif, 2); 3.25 (d, 2) ; 3.42 (t, 3) ; 4_.06 (m, 1) ; 6.55 (d, 1) ; 7.28 (t, 2) ; 7.66 (dd, 2) ; 7.79 à 7.90 (massif, 4) ; 8.11 (d, 1) ;
8.88 à 9.06 (massif, 2); 9.16 (sl, 2); 10.78 à 11.33 (dl, 2).

Exemple 94 : Chlorhydrate de N- (2-aminoethyl) -4- ({4- [(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzenesulfonamide F /

\ I
N
O'lO
S~ N-0O
N N

H-N.
H
Stade 1 [2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A, à partir de 2.7 g de tetrahydro-pyran-4-one et 1.7 g de (2-amino-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester, On obtient, 2 g de produit attendu.

Stade 2: Chlorhydrate de N-[2-(ethylamino)ethyl]-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 460 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 300 mg de [2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester.
On obtient ainsi 254 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 487.0 ; Point de fusion = 200 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.32 (d, 2); 1.59 (qd, 2); 2.96 (m, 2);
3.25 à 3.39 (massif, 4) ; 3.82 (dd, 2) ; 3.93 (m, 1) ; 6.47 (d, 1); 7.25 (t, 2); 7.66 (dd, 2); 7.80 (d, 2); 7.86 (d, 2); 7.94 (sl, 3); 8.10 (d, 1); 10.55 (sl, 1); 10.65 (sl, 1).

Exemple 95 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide F /

O', g" O
N~
N N~

CLNO().

H
Stade 1 : [2-(1-methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A, à partir de 2.7 g de 1-methyl-piperidin-4-one et 1.7 g de (2-amino-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester, On obtient, 2.2 g de produit attendu.

Stade 2 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 380 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 300 mg de [2-(1-methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester. On obtient ainsi 168 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 514.2 ; Point de fusion = 220 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.44 (d, 0.3); 1.63 (d, 1.7); 1.99 (q, 2); 2.23 (d, 3); 2.66 (d, 3); 2.92 à 3.18 (massif, 4);
3.23 à 3.42 (massif, 4); 4.00 (m, 1); 6.52 (d, 1); 7.20 (t, 1) ; 7.44 (m, 1) ; 7.60 (dd, 1) ; 7.81 (d, 2) ; 7.88 (d, 2) ; 8.11 (d, 1) ; 8.07 à 8.28 (massif, 3) ; 10.74 (sl, 2) ;
10.95 (sl, 1).

Exemple 96 : Chlorhydrate de N-azetidin-3-yl-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide N O O
:,e N-H
Nj' N
U

Stade 1 3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-azetidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A, à partir de 3.32 g 3-oxo-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester et 2.5 mL de 2-pyrrolidin-1-yl-ethylamine, On obtient 1.15 g de produit attendu.

Stade 2 : Chlorhydrate de N-[2-(ethylamino)ethyl]-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 l'exemple 1 à partir de 780 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 560 mg de 3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-azetidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester. On obtient ainsi 230 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 512.1 ; Point de fusion = 215 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.78 à 2.12 (massif, 4); 3.10 (m, 2);
3.39 à 3.67 (massif, 6); 3.98 à 4.16 (massif, 4); 4.64 (qui, 1); 6.54 (d, 1); 7.32 (t, 2); 7.68 (dd, 2); 7.84 (d, 2) ; 7.91 (d, 2) ; 8.12 (d, 1) ; 9.22 (sl, 1) ; 9.39 (sl, 1) ; 10.84 (si, 1) ; 11.00 (sl, 1) ; 11.17 (sl, 1).

Exemple 97 : Chlorhydrate de N-azetidin-3-yl-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide F

O O
N-H
Nj~, N

C) Stade 1 : 3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A, à partir de 3.32 g 3-oxo-azetidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester et 2.5 mL de 2-pyrrolidin-l-yl-ethylamine, 1.15 g de produit attendu.

Stade 2: Chlorhydrate de N-azetidin-3-y1-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 l'exemple 1 à partir de 660 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 440 mg de 3-(2-Pyrrolidin-l-yl-ethylamino)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. On obtient ainsi 264 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.
MH+ = 526.2 ; Point de fusion = 231 - 235 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.76 à 2.11 (massif, 4); 2.23 (d, 3);
3.10 (m, 2) ; 3.38 à 3.68 (massif, 6) ; 4.06 (q, 4) ; 4.64 (qui, 1) ; 6.55 (d, 1) ; 7.25 (t, 1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.57 (dd, 1) ; 7.83 (d, 2) ; 7.91 (d, 2) ; 8.11 (d, 1) ; 9.23 (sl, 1); 9.40 (sl, 1); 10.85 (sl, 1); 10.99 à 11.27 (massif, 2).

Exemple 98 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-azetidin-3-y1-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzenesulfonamide F

O', g 00N-H
I ~ \ I N
N N

H-N.
H
Stade 1 : Ester de3-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethylamino)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl Comme dans l'exemple A, à partir d'ester de 1.7 g de 3-oxo-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl et 1.6 g d'ester de (2-amino-ethyl)-carbamic acid tert-butyl. On obtient 2 g de produit attendu.

Stade 2 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-azetidin-3-yl-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)-amino]-pyrimidin-2-yl}amino)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 800 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({ 4-[( 4- f luoro- 3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 635 mg d'ester de 3-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethylamino)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl. On obtient ainsi 350 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 472.1 ; Point de fusion = 205 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 2.23 (d, 3); 3.07 (m, 2); 3.34 (t, 2);
3.95 à 4.19 (massif, 4) ; 4.53 (qui, 1) ; 6.51 (d, 1) ; 7.21 (t, 1); 7.46 (m, 1); 7.58 (dd, 1); 7.76 (d, 2); 7.94 (d, 2); 8.11 (d, 1); 8.09 à 8.23 (sl, 3); 9.19 (sl, 2); 10.59 (sl, 1) ; 10.86 (sl, 1).

Exemple 99 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide F ~
I

_Y
N S N F
~
H-N.
H
Stade 1 : 1- (2, 2, 2 -trif luoro-ethyl) -piperidin-4 -one. : Un mélange contenant 1.6 g de chlorhydrate de piperidin-4-one et 2.6 g de carbonate acide de sodium dans 15 mL
d'éthanol est laissé sous agitation pendant 10 minutes.
On fait barboter l'azote pendant 2 minutes puis on additionne 2.3 g de trifluoro-methanesulfonic acid 2,2,2-trifluoro-ethyl ester. Le milieu réactionnel est laissé
sous agitation à 80 C pendant 6 heures. Après concentration au tiers, on ajoute une solution de carbonate de potassium puis on extrait trois fois avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous vide et chromatographiée (1 % de méthanol dans dichlorométhane) sur colonne de silice. On obtient 1.3 g de produit attendu.

Stade 2 Ester de {2- [1- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -piperidin-4-ylamino]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester : Comme dans l'exemple A, à partir de 1.3 g de 1-(2, 2, 2 -trif luoro-ethyl) -piperidin-4 -one et 1.3 g d'ester de (2-amino-ethyl)-carbamic acid tert-butyl, On obtient 2.2 g de produit attendu.

Stade 3 : Chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-[1-.
(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]-benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 700 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- ({4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 500 mg d'ester de {2-[1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-piperidin-4-ylamino]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl. On obtient ainsi 135 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 582.1 ; Point de fusion = 225 oc (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.40 (d, 2); 1.76 (m, 2); 2.22 (s, 3);
2.59 (m, 2); 2.88 à 3.09 (massif, 4); 3.28 à 3.52 (massif, 4); 3.78 (m, 1); 6.61 (d, 1); 7.22 (t, 1); 7.41 (m, 1); 7.58 (dl, 1);. 7.73 à 7.88 (massif, 4); 7.98 à
8.15 (massif, 4) ; 11.25 (sl, 1) ; 11.38 (sl, 1).

Exemple 100 : Chlorhydrate de N- (2-aminoethyl) -4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl} amino) -N- [1- (2, 2, 2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide I F F
N

~
N" ~ N
~
H-N=
H
On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 515 mg de {2-[1-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-piperidin-4-ylamino]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester. On obtient ainsi 193 mg de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 568 ; Point de fusion = 240 - 245 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.40 (d, 2); 1.75 (q, 2); 2.48 à 2.71 (massif, 2); 2.87 à 3.09 (massif, 4); 3.20 à 3.55 (massif, 4) ; 3.77 (m, 1) ; 6.60 (d, 1) ; 7.29 (t, 2) ; 7.64 (m, 2) ; 7.78 (d, 2) ; 7.85 (d, 2) ; 8.07 (sl, 2) ; 8.12 (d, 2) ; 11.27 (sl, 1) ; 11.35 (sl, 1).

Exemple 101 : Chlorhydrate de N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4- ({4- [ (4-fluorophenyl) amino]pyrimidin-2-yl}amino) -N-{2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]ethyl}benzenesulfonamide N
O1% S 0 N .N~
_~ \ ~ ~~~~~JJJ
\N/
N%
/H-N' O
/
H
220 mg du produit de l'exemple 90, régénéré en base, sont mis en réaction en présence de 0.05 mL de 2,2-dimethyl-oxirane dans un microonde(150 C, 200 W) pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est repris avec une solution de carbonate de potassium et extrait avec du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration sous vide, le brut est chromatographié sur colonne de silice(dichlorométane en gradient jusqu'à 8 %
de methanol). On obtient ainsi un produit qui est trituré
dans l'éther chlorhydrique 2 N pour donné 128 mg de chlorhydrate attendu.

MH+ = 648.2 ; Point de fusion : 200 C (Ether éthylique) 1H RMN (DMSO) : 1.22 (s, 5) ; 1.27 (s, 1) ; 1.44 (d, 0.4) ;
1.62 (d, 1.6); 2.21 (q, 2); 2.92 à 3.10 (massif, 4); 3.16 (m, 2); 3.29 (d, 2); 3.49 (t, 2); 4.05 (m, 1); 4.22 (d, 2) ; 6.51 (d, 1) ; 7.26 (t, 2) ; 7.39 à 7.48 (massif, 3) ;
7.61 (dd, 2); 7.67 (dd, 2); 7.75 à 7.90 (massif, 4); 8.11 (d, 1); 8.74 (sl, 1.6); 9.15 (sl, 0.4); 10.58 à 11.01 (massif, 2); 11.20 (sl, 1).

Exemple 102 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-{2-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]ethyl}-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide F /

\ I
N
O''~
g /~ N-H
Nõ( , _ v N N \

H-N
O
/
H
Un mélange contenant 230 mg de Chlorhydrate de N- (1-benzylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino) -N-{2- [ (2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]ethyl}benzenesulfonamide (l'exemple 101), 50 mg de palladium sur charbon(10%) dans 20 mL d'éthanol est laissé à 35 C sous atmosphère d'hydrogène pendant 24 heures. Après filtration, concentration du filtrat et trituration dans l'éther isopropylique, on obtient 132 mg de produit attendu.

MH+ = 558.2 ; Point de fusion . 120 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.09 (s, 6) ; 1.36 (d, 2) ; 1.46 à 1.59 (m, 2); 2.43 (sl, 2); 2.46 à 2.55 (massif, 2); 2.73 (t, 2);
2.96 (d, 2); 3.15 (t, 2); 3.66 (m, 1); 4.14 (sl, 1); 6.30 (d, 1); 7.17 (t, 2); 7.63 à 7.74 (massif, 4); 7.94 (d, 2) ; 8.08 (d, 1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.64 (sl, 1).

Exemple 103 : N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-{2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl}benzenesulfonamide F /

OSO N
N N
_ ~ \ I ~~~~///
N%\N
H-N\__~-F
F

Suivant le procédé décrit au stade 1 de l'exemple 99, la, réaction met en jeu 420 mg de chlorhydrate de N-(2-aminoethyl)-N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4 fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzenesulfonamide(exemple 90) et 170 mg d'ester de trifluoro-methanesulfonic acid 2,2,2-trifluoro-ethyl.
On obtient après recristallisation 140 mg de produit attendu.

MH+ = 658.1 ; Point de fusion : 137 - 138 C (Ether isopropylique / dichlororméthane) 1H R.MN (DMSO) 1.31 (d, 2) ; 1.59 (q, 2) ; 1.91 (t, 2) ;
2.47 (m, 1); 2.69 à 2.86 (massif, 4); 3.12 (t, 2); 3.26 (dd, 2) ; 3.40 (sl, 2) ; 3.52 (m, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.11 à
7.36 (massif, 7); 7.62 à 7.76 (massif, 4); 7.94 (d, 2);
8.08 (d, 1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.66 (sl, 1).

Exemple 104 : N-(1-ethylazetidin-3-yl)-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide F

N 0'' S P
I ~ N ~ I 'NN~
N" 'N ~
U

Comme dans l'exemple A, à partir de 160 mg de N-azetidin-3-y1-4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide régénéré (Exemple 96 ) et 0.02 mL d'acetaldehyde. On obtient, 75 mg de produit attendu.

MH+ = 554.2 ; Point de fusion = 195 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.08 (t, 3); 1.81 à 2.10 (massif, 4);
2.24 (s, 3); 2.92 à 3.31 (massif, 5); 3.33 à 3.99 (massif, 5); 4.08'à 4.28 (massif, 4); 4.45 (m, 0.7); 4.90 (m, 0.3) ; 6.55 (d, 1) ; 7.24 (t, 1) ; 7.46 (sl, 1),; 7.56 (d, 1) ; 7.83 (d, 2) ; 7.90 (d, 2) ; 8.11 (d, 1) ; 10.86 (sl, 1) ; 11.07 (sl, 2) ; 11.25 (sl, 0.4) ; 11.50 (sl, 0. 6) .
Exemple 105 : Chlorhydrate de 4-({4-[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide F
F /

0'. g.' 0 N-H
NN /
~N~ ~

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 1.95 g de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(3,4-difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 1.1 g d'ester de 4-methylamino-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl, On obtient ainsi .1.25 g de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 475.0 ; Point de fusion = 275 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.45 (d, 2); 1.84 (qd, 2); 2.68 (s, 3);
2. 97 (q, 2) ; 3.24 (d, 2) ; 4.08 (m, 1) ; 6.51 (d, 1) ; 7.33 (m, 1); 7.44 (q, 1); 7.77 (d, 2); 7.86 (d, 2); 8.01 (dd, 1); 8.13 (d, 1); 8.54 (ql, 1); 8.77 (dl, 1); 10.64 (sl, 2).

Exemple 106 . Chlorhydrate de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-1 piperidin-4-ylbenzenesulfonamide F

O' ,O
\N / ~S~ ~N-H
I ~ \ I N
N N /

On procède comme au stade 4 de l' exemple 1 à partir 3 g de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 1.8 g d'ester de 4-methylamino-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl. On obtient ainsi 1.86 g de produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8.

MH+ = 471.1 ; Point de fusion = 215 - 220 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.42 (d, 2) ; 1.87 (qd, 2) ; 2.22 (s, 3) ;
2.67 (s, 3) ; 2.95 (q, 2) ; 3.23 (d, 2) ; 4.09 (m, 1) ; 6.58 (d, 1); 7.21 (t, 1); 7.42 (m, 1); 7.59 (dd, 2); 7.73 à
7.86 (massif, 4); 8.11 (d, 1); 8.79 (dl, 1); 8.93 (dl, 1) ; 11.09 (sl, 1) ; 11.23 (sl, 1).

Exemple 107 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[1-(3,3,3-trifluoropropyl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide FF
0~~ ~ ~
F
I NN / I S
'N~N
~N~

Comme dans l'exemple A à partir de 460 mg de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 8) régénéré et 160 mg de 3,3,3-trifluoro-propionaldehyde, On obtient 113 mg de produit attendu.

MH+ = 553 ; Point de fusion = 195 - 196 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 1.22 (d, 2); 1.54 (m, 2); 1.96 (t, 2);
2. 30 à 2.48 (massif, 4) ; 2.65 (s, 3) ; 2. 84 (d, 2) ; 3. 63 (m, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.18 (t, 2) ; 7.64 (d, 2) ; 7.71 (dd, 2) ; 7.96 (d, 2) ; 8.09 (d, 1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.68 (sl, 1) .
Exemple 108 : 4-({4-[(3,4-difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[1-(4,4,4-trifluorobutyl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide F
F / F F
( F
~ N
O~, S' O
I ~ ~N
N
NN " 'N/I
~ /

Comme dans l'exemple A à partir de 360 mg de 4-({4-[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 105) régénéré
et 90 mg de 4,4,4-trifluoro-butyraldehyde, On obtient 205 mg de produit attendu.

MH+ = 585 ; Point de fusion = 192 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) 1.24 (d, 2); 1.50 à 1.64 (massif, 4);
1.90 (t, 2) ; 2.15 à 2.25 (massif, 2) ; 2.28 (t, 2) ; 2.67 (s, 3) ; 2.79 (d, 2) ; 3.62 (m, 1) ; 6.32 (d, 1) ; 7.29 (m, 1); 7.38 (q, 1); 7.66 (d, 2); 7.94 (d, 2); 8.01 (m, 1);
8.12 (d, 1) ; 9.66 (sl, 1) ; 9.75 (sl, 1).

Exemple 109 : 4- ({4- [ (3,4-difluorophenyl) amino]pyrimidin-2-yl}amino) -N-methyl-N- [1- (3,3,3-trifluoropropyl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide F
F

FF

F
O -f N\J
I ~N ~ I S' N

Comme dans l'exemple A à partir de 360 mg de 4-({4-[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 105) régénéré
et 80 mg de 3,3,3-trifluoro-propionaldehyde, On obtient 100 mg de produit attendu.

MH+ = 571 ; Point de fusion = 202 - 203 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 1H RMN (DMSO) : 1.23 (d, 2); 1.55.(qd, 2); 1.95 (t, 2); 2.26-2.53 (massif, 4); 2.66 (s, 3); 2.83 (d, 2) ; 3.62 (m, 1) ; 6.33 (d, 1) ; 7.24-7.46 (massif, 2) ;
7.67 (d, 2); 7.96 (d, 2); 8.06-8.20 (massif, 2); 9.70 (s, 1) ; 9.78 (s, 1).

Exemple 110 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-[(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F

\ I ~ N
0,'S 0 N N
~ ~
N N

Comme 'dans l'exemple A à partir de 400 mg de 4- ({4- [(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide(exemple 106) régénéré et 90 mg de 1-methyl-lH-pyrrole-2-carbaldehyde.
On obtient 208 mg de produit attendu.

MH+ = 564.1 ; Point de fusion = 159 - 160 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) 1.23 (d, 2) ; 1. 52 (qd, 2) ; 1. 87 (t, _ 2) ;
2.25 (s, 3) ; 2.64 (s, 3) ; 2.78 (d, 2) ; 3.31 (s, 2) ; 3.53 (s, 3) ; 3.61 (m, 1) ; 5.79-5.86 (massif, 2) ; 6.28 (d, 1) ;
6.62 (t, 1) ; 7.11 (t, 1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.58 (dd, 1) ; 7.62 (d, 2); 7.95 (d, 2); 8.08 (d, 1); 9.41 (s, 1); 9.67 (s, 1).

Exemple 111 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-[(1H-pyrrol-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F ,H
~
\ I N -~
O,õ O
N ~ S, ~N N
~ N
N N \

Comme dans l'exemple A à partir de 500 mg de 4- ({4- [(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide(exemple 106) régénéré et 120 mg de 1H-pyrrole-3-carbaldehyde. On obtient 144 mg produit attendu.

MH+ = 550.1 ; Point de fusion = 134 - 139 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 1.18(d, 2) ; 1.52 (m, 2) ; 1.80(t, 2) 2.23(d. 3) ; 2. 63 (s, 3) ; 2.79(d, 2) ; 3.22(s, 2) ; 3 . 54 (m, 1 ) , 5. 88 (m, 1) ; 6.27(d, 1) ; 6. 56 (m, 1) ; 6.62(m, 1) ; 7.10(t, 1) ; 7.45(m, 1) ; 7.52-7.67 (massif, 3) , 7.93 (d, 2) ; 8. 06 (d, 1) ; 9.41(s, 1) ; 9.67(s, 1) ; 10.54(sl, 1).

Exemple 112 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]benzenesulfonamide F /

N

Suivant la peocédure décrite au stade 1 de l'exemple 99, la réaction met en jeu 456 mg de Chlorhydrate de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide et 240 mg de trifluoro-methanesulfonic acid 2,2,2-trifluoro-ethyl ester. On obtient après recristallisation 404 mg de produit attendu.

MH+ = 539 ; Point de fusion . 201 - 202 C (Ether isopropylique / dichlororméthane) 1H RMN (DMSO) : 1.21 (d, 2); 1.59 (qd, 2); 2.34 (t, 2);
2.66 (s, 3) ; 2.87 (d, 2) ; 3.11 (q, 2) ; 3.65 (m, 1), 6.29 (d, 1) ; 7.18 (t, 2) ; 7.65 (d, 2) ; 7.70 (dd, 2) ; 7.96 (d, 2) ; 8.09 (el, 1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.67 (sl, 1).

Exemple 113 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)benzenesulfonamide F /
\ I
N S
~ z 'O S

N N Stade 1 : Methyl- (tetrahydro-thiopyran-4-yl) -amine Comme dans l'exemple A à partir de 5 g de tetrahydro-thiopyran-4-one, 43 mL de méthylamine en solution 2 M
dans le THF. On obtient 600 mg de produit attendu.

Stade 2 : On procède comme au stade 4 l'exemple 1 à
partir 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 600 mg de methyl- (tetrahydro-thiopyran-4-yl) -amine.
On obtient ainsi 340 mg de produit attendu.

MH+ = 474.1 ; Point de fusion 181.5 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.70(m, 4) ; 2.60 à 2.88(massif, 4) ;
2.74(s, 3) ; 3.77(m, 1) ; 6.37(d, 1) ; 7.26(t, 2) 7.74(d, 2) ; 7.79(m, 2) ; 8.04(d, 2) ; 8.17(d, 1) 9.58(sl, 1) ; 9. 77 (sl, 1).

Exemple 114 : N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N- (1, 1-dioxidotetrahydro-3-thienyl)-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzenesulfonamide O
\\ ~N
N N~ / ( S .O
O
N~ O

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 600=
mg de chlorhydrate de chlorure de fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl que l'on fait réagir avec 450 mg de [2-(dimethylamino)ethyl]-N-(1,1-dioxidotetrahydro-3-thienyl), On obtient ainsi 90 mg de produit attendu.

MH+ = 549.0 ; Point de fusion . 162-165 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 2. 09 (m, 2) ; 2.31(sl, 6) ; 2.53-3.38 (massif, 8) ; 4.66(q, 1) ; 6.30(d, 1) ; 7.18(t, 2) ; 7.62-7.79 (massif, 4) ; 8.00(d, 2) ; 8.10(d, 1) 9 . 53 ( s , 1) ; 9. 75 (s, 1) .

Exemple 115 : N-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methylbenzenesulfonamide F /
\ I
S~N
I ~ I O O
i N N O

Stade 1 : Benzyl-(1,4-dioxa-spiro[4.5]déc-8-yl)-methyl-amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 10 g de 1,4-dioxa-spiro[4.5]décan-8-one et de 8.5 g de N-benzyl-méthylamine en solution 2 M dans le THF, On obtient 10 g de produit attendu.

Stade 2 : N-methyl-1,4-dioxaspiro[4.5]décan-8-amine A
une solution de 10 g de benzyl-(1,4-dioxa-spiro[4-.5]déc-8-yl)-methyl-amine dans 280 mL d'éthanol contenant 6.6 mL
d'acide acétique, on additionne sous atmosphère d'argon g de palladium sur charbon et 18 mL de 1,4-cyclohexane-diène. On laisse sous agitation pendant 18 heures à température ambiante. Après filtration sur célite,et concentration sous vide, on reprend par une solution saturée de carbonate de sodium et on extrait avec l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Obtient, après concentration à sec 4.7 g de.

Stade 3 N-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl-4- ({4- [(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl que l'on fait réagir avec 4.5 g de N-methyl-1,4-dioxaspiro[4.5]décan-8-amine, On obtient ainsi 7 g de produit attendu.

1H RMN (DMSO) : 1.20 (m, 2); 1.52 (m, 6); 2.57 (s, 3);
3.71 (m, 1) ; 3.75 (s, 4) ; 6.24 (d, 1) ; 7.10 (t, 2) ; 7.61 (d, 2) ; 7.64 (d, 1) ; 7.67 (d, 1) ; 7.89 (d, 2) ; 8.04 (d, 1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.66 (s1, 1) .

Exemple 116 : N-1, 4-dioxaspiro [4 . 5] dec-8-yl-4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimïdin-2-yl}amino) -N- (2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide N
~~

~ N O
\\ ~N

~N / ~ SO O
N" _N ~ O J

Stade 1 : (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(1,4-dioxa-spiro[4.5]déc-8-yl)-amine : Comme dans l'exemple A, à
partir de 10 g de 1,4-dioxa-spiro[4.5]décan-8-one et de 8 g de 2-pyrrolidin-1-yl-ethylamine, On obtient 12 g de produit attendu.

Stade 2 : N-1, 4-dioxaspiro [4 . 5] dec-8-yl-4- ({4- [(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 2 g de chlorhydrate de chlorure de 4- ( { 4 - [ ( 4 - f luorophenyl ) amino ] pyrimi din- 2 -yl } amino ) -benzene sulfonyl et de 740 mg de (2-Pyrrolidin-l-yl-ethyl) -(1, 4-dioxa-spiro [4 . 5] déc-8-yl) -amine, On obtient ainsi 1.3 g de produit attendu.

MH+ = 572.2; Point de fusion :155 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.29-1.77(massif, 12) ; 2.45(m, 4) ;
2 .57 (t, 2) ; 3 . 13 (t, 2) ; 3.67(m, 1) ; 3 .81 (s, 4) ;
6.29(d, 1) ; 7. 17 (t, 2) ; 7. 60-7. 77 (massif, 4) ; 7. 93 (d, 2) ; 8.08(d, 1) ; 9.48(s, 1) ; 9.66(s, 1) .

Exemple 117 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino) -N- (4-oxocyclohexyl) -N- (2-pyrroli.din-1-ylethyl)benzenesulfonamide F -V
/ ( ~ N O
\\.~N ,,a N SO
N" N \ O

A une solution contenant 1 g de N-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-y1-4- ( {4- [ (4 fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino) -N-(2-pyrrolidin-1 ylethyl)benzenesulfonamide(exemple 116) dans 10 mL de THF. On additionne 15 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 3 N. Le milieu réactionnel est laissé 18 heures à température ambiante. On neutralise par une solution de soude diluée, on extrait à l'acétate d'éthyle puis on sèche sur sulfate de sodium. Une purification par chromatographie sur colonne d'alumine(éluant: 2 % de méthanol dans dichlorométhane) permet d'obtenir 630 mg du composé attendu Point de fusion : 125 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.40 à 1.68(massif, 6) ; 1.80(m, 2) 2.07 (m, 2) ; 2.33 à 2.5 (massif, 6) ; 2.53 (t, 2) ; 3.13 (t, 2) ; 4. 13 (t, 1) ; 6.23(d, 1) ; 7.15(t, 2) ; 7.55 à
7.75(massif, 4) ; 7.91(d, 2) ; 8.04(d, 1) ; 9.47(s, 1) 9. 65 (s, 1).

Exemple 118 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(4-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide F /

\ I
N O

I Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 117, à
partir de 6.4 g de N-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-y1-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methylbenzenesulfonamide on obtient 5.2 g de produit attendu.

MH+ = 470; Point de fusion : 203 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.48 (m, 2); 1.76 (qd, 2); 2.06 (dl, 2);
2.50 (m, 2) ; 2.60 (s, 3) ; 4.21 (tt, 1) ; 6.24 (d, 1) ; 7.13 (t, 2) ; 7.65 (d, 2) ; 7.67 (m, 2) ; 7.93 (d, 2) ; 8.04 (d, 1) ; 9.45 (sl, 1) ; 9.65 (sl, 1).

Exemple 119 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide F
/ ( ~ N O
\S' O
N N ~ O

A une solution de 300 mg de 4- ({4- [(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(4-oxocyclohexyl)-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)benzenesulfonamide(exemple 117) dans 10 mL de methanol. On additionne 40 mg de borohydrure de sodium et la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. On reprend par le dichlorométhane et on lave avec une solution de carbonate de sodium. Après séchage et concentration à sec, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant: 20' % de méthanol dans dichlorométhane) permet d'obtenir 200 mg du composé attendu MH+ =555.1; Point de fusion . 135.2 oc (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1-1. 8( Massif , 12) ; 2.4-2 . 6 (massif , 6) ; 3.1 (m ,2) ; 3.3 (m , 1) ; 3.5 (m , 1) ; 4.5 ( d ,1) ;
6.25 (d ,1) ; 7.1 ( t,2) ; 7.6 (massif ,4) ; 7.9 (d ,2) ; 8 .1 (d , 1) ; 9. 6 (s, 1) ; 9. 65 (s, 1) Exemple 120 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyr.imidin-2-yl}amino)-N-(4-hydroxycyclohexyl)-N-methylbenzenesulfonamide F aN 0 /N YS
O
N" N O

Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 119, à
partir de 500 9 de 4- ({4- [(4-f luorophenyl ) ami no] pyrimidin- 2-yl } amino )-N-methyl -N- ( 4 oxocyclohexyl)benzenesulfonamide(exemple118) on obtient 338 g de produit attendu MH+ = 472.1; Point de fusion . 203 oc (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.70 (massif, 4); 2.60-2.88 (massif, 4);
2.74 (s, 3) ; 3.77 (m, 1) ; 6.37 (d, 1) ; 7.26 (t, 2) ; 7.74 (d, 2) ; 7.79 (m, 2) ; 8.04 (d, 2) ; 8.17 (d, 1) ; 9.58 (sl, 1) ; 9.77 (sl, 1).

Exemple 121 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-(methylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide F

S~N==, ~ N / ~ O
\ =~~ N
N N I

A une solution contenant 600 mg de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(4-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide, 0.1 mL d'acide acétique dans 10 mL d'un mélange dichlorométhane / THF(50 / 50), on additionne 1.3 mL d'une solution 2N de méthylamine dans le THF, puis 380 mg de triacétoxyborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 3 heures à température ambiante. On reprend avec du dichlorométhane, on lave avec une solution de carbonate de sodium et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après concentration à sec, le brut réactionnel, contenant deux isomères (cis et trans), est chromatographié sur colonne de silice(éluant:
chlorométhane-méthanol-amoniaque aqueux: 89-10-1), on obtient les deux fractions dont 283 mg de l'isomère cis(composé le moins polaire) attendu qui cristallise dans l'ether isopropylique.

MH+ = 485.1; Point de fusion . 192 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) . 0.77-1.84(massif,8) ; 2.57(s,3) 3. 2(m, 1) ; 3. 55 (m, l) ; 4.49 (d, l) ; 6. 25 (d, 1) ; 7.13 (t,2) 7.59(d,2) ; 7.65(m,2) ; 7.91(d,2) ; 8.05(d,l) 9.46(s,l) ; 9.64(s,l) Exemple 122 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-trans-(methylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide F /

\ I
N S
I ~
i Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 88 on obtient les deux fractions dont 213 mg de l'isomère trans(composé le plus polaire) attendu qui cristallise dans l'ether isopropylique.

MH+ = 485.1; Point de fusion . 195 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) 0.94(m,2) ; 1.14-1.65(massif,4) 1.76(m,2) ; 2.04(m,l) ; 2.17(s,3) ; 2.58 (s,3) 3. 57 (m, 1) ; 6.24 (d, 1) ; 7.13 (t, 2) ; 7. 59 (d, 2) 7. 65 (m, 2) 7. 91 (d, 2) ; 8. 04 (d, 1) ; 9.46 (s, 1) ; 9.64 (s, 1) Exemple 123 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl]benzenesulfonamide F

\ I N O N

N \\ ~N c~
L \ / I SO
N N

Stade 1 : 2-[(1-methyl-pipéridin-4-ylamino)methyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester : Comme dans.l'exemple A à partir de 1 g de 1-methyl-piperidin-4-one et de 2.2 g de 2-S-aminomethyl-pyrrolidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester, On obtient 2 g de produit attendu[~](20,589). = +48 (C = 0.18, MeOH) Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 474 mg d'ester de 2-[(1-methyl-pipéridin-4-ylamino)methyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl.
On obtient 300 mg de chlorhydrate du produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8[~](20,589). = +34 (C =
0.11, MeOH).

MH+ = 540.1; Point de fusion . 200 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.4 - 2.4 (massif; 8) ; 2.65 - 2.9 (2d, 3) ; 3-4.2 ( massif, 10) ; 6.5 (d, 1) ; 7.3 (t, 2) ; 7.65 (m, 2 , 7. 85 (d, 2) ; 7.9 (d, 2) ; 8. 1 (d , 1) ; 9(sl, 1) ; 9.45 (sl, 1) ; 10.8 (sl, 1) ; 10.9-11.4(massif,2) Exemple 124 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl]benzenesulfonamide F

N
S~N

O N~
N~ ~N ~

Stade 1 : Ester de2-[(1-methyl-pipéridin-4-ylamino)methyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl:
Comme dans l'exemple A à partir de 1 g de i-methyl-piperidin-4-one et de 1.9 g d'ester de 2-R-aminomethyl-pyrrolidine-l-carboxylic acid tert-butyl, On obtient 1.9 g de produit attendu[C](20,589). = + 48 (C = 0.18, MeOH) Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 474 mg d'ester de 2-[(1-methyl-pipéridin-4-ylamino)methyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl.
On obtient 250 mg de chlorhydrate du produit attendu après une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8. [0](20,589). = -36 (C =
0.31, MeOH).

MH+ = 540.1; Point de fusion . 200 C (Ether i sopropyl.ique ) 1H RMN (DMSO) : 1.12-2.26(massif, 8) ; 2.53-2.84(2 d, 3) ; 2.85-3.59(massif, 8) ; 3.71(m, 1) ; 3.95(m, 1) ; 6.50(d, 1) ; 7.24(t, 2) ; 7.54-7.69(massif, 2) 7.72-7.92(massif, 4) ; 8.07(d, 1) ; 8.90(sl, 1) 9.40(sl, 1) ; 10.70(sl, 1) ; 10.98(dl, 2).

Exemple 125: N-{1-[2-(ethylthio)ethyl]piperidin-4-yl}-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-y1}amino)benzenesulfonamide F /
\ I
N S~N
N / ( N~N \ O N

Stade 1 : Ester de [1- (2-éthylsulfan,yl-éthyl) -piperidin-4-yl] carbamic acid tert-butyl ester : On chauffe à
reflux dans 50 mL d'éthanol pendant 48 heures un mélange de 6 g d'ester de pipéridin-4-yl-carbamic acid tert-butyl, 4.3 g de 1-bromo-2-ethylsulfanyl ethane, et 6.2 g de carbonate de potassium. Après filtration du solide et concentration sous vide, on reprend à l'eau et on extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Le brut réactionnel obtenu après concentration à sec est chromatographié sur colonne de silice(5 % de méthanol dans dichlorométhane). On obtient ainsi 5 g de produit attendu.

Stade 2 : chlorhydrate de 1-(2-ethylsulfanyl-éthyl)-pipéridin-4-ylamine: Une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8 permet à partir de g de [1-(2-éthylsulfanyl-éthyl)-piperidin-4-yl]
carbamic acid tert-butyl ester d'obtenir 4.4 g de produit attendu.

Stade 3:: On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimïdin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl que et de 320 mg de chlorhydrate de 1-(2-ethylsulfanyl-éthyl)-pipéridin-4-ylamine. On obtient ainsi 190 mg de produit attendu.

MH+ = 531.1; Point de fusion 194 oc (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.08 (t, 3) ; 1.29 (m, 2) ; 1.46(m, 2) ; 1.81 (m,2) ; 2.24 à 2.54(massif, 6) ; 2.65(m, 2) ;
2.82(m, 1) ; 6.23(dm, 1) ; 7.13(t, 2) ; 7.420(d, 1) 7.256 à 7.73(massif, 4) ; 7.87(d, 2) ; 8.04(d, 1) 9.47 (s, 1) ; 9.58 (s, 1) .

Exemple 126 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino) -N-{1- [2- (methylsulfonyl)ethyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F aN S~N

Nl O N~~~ O
NI~'\N s O

Stade 1 Ester de [1-(2-méthanesulfonyl-éthyl)-piperidin-4-yl] carbamic acid tert-butyl: A une solution de 4.3 g de pipéridin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ester, 10.3 g de triethyl-amine dans 50 mL d'éthanol, on additionne goutte à goutte 5.4 g de methanesulfonyl ethene et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. On concentre sous vide et on purifie par chromatographuie sur colonne de silice(6 % de méthanol dans dichlorométhane). On obtient ainsi 5 g de produit attendu.

Stade 2 : chlorhydrate de 1-(2-Methanesulfonyl-ethyl)-piperidin-4-ylamine : On traite 5 g d'ester de [1-(2-méthanesulfonyl-éthyl)-piperidin-4-yl] carbamic acid tert-butyl en solution dans 10 mL de dioxane par 15 mL
d'une solution 2 M de chlorure d'hydrogène dans le dioxane. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 18 heures. On concentre sous vide et on reprend avec de l'ether isopropylique avant l'étape de filtration qui permet d'obtenir 4.3 g de composé attendu.

Stade 3 : : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 1 g de chlorhydrate de chlorure de 4- ({4- [(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl que l'on fait réagir avec 740 mg de chlorhydrate de de chlorhydrate de 1-(2-Methanesulfonyl-ethyl)-piperidin-4-ylamine obtenu au stade 2, On obtient ainsi 180 mg de produit attendu.

MH+ = 549 ; Point de fusion . 183 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.28(m, 2) ; 1.46(m, 2) ; 1.86(m, 2) ;
2.55(t, 2) ; 2. 66 (m, 2) ; 2.83 (m, 1) ; 2.91(s, 3) ;
3.14 (t, 2) ; 6.23 (d, 1) ; 7.13 (t, 2) ; 7.42 (d, 1) ; 7.54 à 7. 72 (massif, 4) ; 7. 87 (d, 2) ; 8. 04 (d, 1) ; 9.43(s, 1) ; 9.59(s, 1).

Exemple 127 Benzenesulfonamide, 4-[[4-[(4-f luorophenyl ) amino] - 2-pyrimidinyl ] amino] -N- ( 2-methoxyethyl)-N-(tetrahydro-1,1-dioxido-3-thienyl) F O

O
\\~N
N U 0 S~O
~NO
N

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl que l'on fait réagir avec 400 mg de (tetrahydro-1,1-dioxido-3-thienyl)-(2-methoxy-ethyl)-amine. On obtient ainsi 30 mg de produit attendu.

MH+ = 536.1 ; Point de fusion . 150 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) 2.09 (m, 2) ; 2.87 (dd, 1) ; 2.98-3.11 (massif, 2) ; 3.20 (m, 1) ; 3.24 (m, 2) ; 3.26 (s, 3) ;
3.51 (t, 2) ; 4.67 (qui, 1) ; 6.31 (d, 1) ; 7.20 (t, 2) ;
7.66-7.78 (massif, 4) ; 8.00 (d, 2) ; 8.10 (d, 1) ; 9.53 (sl, 1) ; 9.76 (sl, 1) .

Exemple 128 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-allyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide F /
\ I
N S, N Z ~
~
N N

On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl)amino)-benzene sulfonyl que l'on fait réagir avec 245 mg de Allyl-(1-methyl-piperidin-4-yl) -amine. On obtient ainsi 260 mg de produit attendu.

MH+ = 497.1 ; Point de fusion . 167 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.32(m,2) ; 1.65(m,2) ; 1.83(m,2) 2.09(s,3) ; 2.71(m,2) ; 3.55(m,l) ; 3.81(d,2) 5. 09 (d, 1) ; 5. 22 (d, 1) ; 5. 79 (m, 1) ; 6. 29 (d, 1) ; 7. 17 (t, 2) 7.66(m,2) ; 7.69(m,2) ; 7.92(m,2) ; 8.08(d,l);
9. 48 (s, 1) ; 9. 66 (s, 1) .

Exemple 129 : 4- ({4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N- methyl - N-{1-[2-(methylsulfonyl)ethyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F

O
~N\ ~y 0 N O
N S'O

500 mg de Chlorhydrate de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide obtenu à l'exemple 106 sont mélangés avec 10 mL d'une solution méthanol-dichlorométhane(4-1). On additionne 400 mg de triéthylamine puis 160 mg de méthyl vinyl sulfone. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 3 heures à température ambiante. Après concentration à sec, reprise par du dichlorométhane et lavage avce une solution de carbonate de sodium, la phase organique est séchée et concentrée sous vide. Une purification par chromatographie sur colonne (éluant : dichlorométhane-méthanol 95-5), permet d'obtenir 240 mg de composé désiré
qui cristallise dans un mélange ether isopropylique-dichlorométhane.

MH+ = 577.1 ; Point de fusion . 114.5 C (Ether isopropylique-dichloromùéthane) 164.
1H RMN (DMSO) : 1.22 (d, 2); 1.54 (q, 2); 1.96 (t, 2);
2.25 (s, 3); 2.57-2.72 (massif, 5); 2.86 (d, 2); 2.97 (s, 3) ; 3.21 (t, 2) ; 3.62 (m, 1) ; 6.28 (d, 1) ; 7.11 (t, 1) ;
7.46 (m, 1); 7.54-7.70 (massif, 3); 7.96 (d, 2);.8.08 (d, 1) ; 9.43 (sl, 1) ; 9.69 (sl, 1).

Exemple' 130 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino)-N-propyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide F / =
\ I
N O /N
N , SO
JN~:: N N

Stade 1 :(1-methyl-piperidin-4-yl)-propyl-amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 2 g de 1-methyl-piperidin-4-one et de 1.2 g de 2-propylamine, on 1.38 g de produit attendu.

Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl que l'on fait réagir avec 250 mg de (1-methyl-piperidin-4-yl)-propyl-amine. On obtient ainsi 130 mg de produit attendu.

MH+ = 499.1 ; Point de fusion . 232 C (Ether isopropylique) Exemple 131 : 4- ({4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-[(1-thiazol-2-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F

S' N ~ O
N
s N~N \

Comme dans l'exemple A, à partir de 360 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl),amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide(exemple 106) régénéré, et 90 mg de thiazole-4-carbaldehyde. On obtient 260 mg de produit attendu.

MH+ = 568.1 ; Point. de fusion = 176 - 177 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 1.20 (d, 2) ; 1.57(m, 2) ; 1.99 (t, 2) 2.23(d, 3) ; 2.64(s, 3) ; 2.82(d, 2) ; 3.47-3.71(massif, 3) ; 6.27(d, 1) ; 7.10(t, 1) ; 7.39-7.51(massif, 2) ; 7.52-7.67(massif, 3) ; 7.93(d, 2) 8. 06 (d, 1) , 9, 01 (d, 1) ; 9.41(sl, 1) ; 9. 67 (sl, 1).

Exemple 132 : 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{l-[(1-thiazol-5-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F

0S~N N
N
N
N~N \

Comme dans l'exemple A, à partir de 360 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide, régénéré, obtenu à l'exemple 106 et 90 mg de thiazole-5-carbaldehyde. On obtient 182 mg de produit attendu.

MH+ = 568.1 ; Point de fusion = 196 - 197 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 1.22(d, 2) ; 1.55 (m, 2) ; 1.97 (t, 2) ; 2.23(d, 3) ; 2.64(s, 3) ; 2.78(d, 2) ; 3.61 (m, 1) ; 3.68(s, 2) , 6.27(d, 1) ; 7. 10 (t, 1) ; 7.45(m, 1) ; 7.52-7.67(massif, 3) ; 7.72(s, 1) ; 7.93(d, 2) ; 8. 06 (d, 1) , 9(s, 1) ; 9.41(sl, 1) ; 9. 67 (sl, 1).

Exemple 13 3 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(1-{[1-(1,2,3)thiadiazol-4-yl]methyl}piperidin-4 yl)benzenesulfonamide F

S N.N

~ N
N" 'N \ \/ ~/

Comme dans l'exemple A, à partir de 450 mg de fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide, régénéré, obtenu à l'exemple 106 et 110 mg de 1,2,3-thiadiazole-4-carbaldehyde. On obtient 296 mg de produit attendu.

MH+ = 568.1 ; Point de fusion = 168 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 1.18(m,2) ; 1.53(m,2) ; 2.00(m,2) 2.19(s,3) ; 2.29(s,3) ; 2.79(m,2) ; 3.56(m,l) ; 3.94(s,2) 6.247 (d, l) ; 7. 05 (t, l) ; 7.41 (m, 1) ; 7.48 à
7. 63 (massif, 3) ; 7.88 (d, 2) ; 8. 026 (d, 1) ; 8. 96 (s, 1) 9.37 (s, l) ; 9. 61 (s, l) ; 12 . 6(s, l) Exemple 134 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(1-[(1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F

S'N N
N ) 0 N Z\N
N" 'N \

Comme dans l'exemple A, à partir de 450 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidïn-4-ylbenzenesia.lfonamide, régénéré, obtenu à l'exemple 106 et 100 mg de 1H-pyrazole-4-, carbaldehyde. On obtient 228 mg de produit attendu.

MH+ = 551.2 ; Point de fusion = 224 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 1.25(m,2) ; 1.54(m,2) ; 1.85(t,2) ;
2.24(s,3) ; 2.65(s,3) ; 2.77(m,2) ; 3.30(s,2) ; 3.57(m,l) 6.27 (d, 1) ; 7. 10 (t, 1) ; 7.21 à 7. 67 (massif, 6) ;
7. 93 (d, 2) ; 8. 06 (d, 1) ; 9.41 (s, 1) ; 9. 66 (s, 1) 12.6(s,l) Exemple 135 : 4- ({4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-[(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F

S N
N / I

N
N~N \

Comme dans l'exemple A, à partir de 450 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide, régénéré, obtenu à l'exemple 106 et 110 mg de 1-méthy-lH-pyrazole-4-carbaldehyde. On obtient 154 mg de produit attendu.

MH+ = 565.2 ; Point de fusion = 125-150 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 1.21 (d, 2) ; 1.54 (qd, 2) ; 1.86 (t, 2) ; 2.24 (s, 3) ; 2.64 (s, 3) ; 2.77 (d, 2) ; 3.27 (s, 2) ; 3.59 (m, 1) ; 3.76 (s, 3) ; 6.28 (d, 1) ; 7.11 (t, 1) ; 7.24 (s, 1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.51 (s, 1) ; 7.58 (dd, 1) ; 7.62 (d, 2) ; 7.94 (d, 2) ; 8.07 (d, 1) ; 9.41 (s, 1) ; 9.67 (s, 1).

Exemple 136 : 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-.[(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F

O
N
U'IN
N O C
N" 'N \

Comme dans l'exemple A, à partir de 450 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide, régénéré, obtenu à l'exemple 106 et 110 mg de 5-methyl-2H-pyrazole-3-carbaldehyde. On obtient 136 mg de produit attendu.

MH+ = 564.2 ; Point de fusion = 130 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 1.21 (d, 2); 1.55 (q, 2); 1.90 (t, 2);
2.14 (s, 3); 2.24 (s, 3); 2.65 (s, 3); 2.76 (d, 2); 3.31 (sl, 2) ; 3.55 (m, 1) ; 5.83 (s, 1) ; 6.28 (d, 1) ; 7.11 (t, 1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.58 (dd, 1) ; 7.62 (d, 2) ; 7.94 (d, 2) ;
8.08 (d, 1) ; 9.41 (s, 1) ; 9.67 (sl, 1) ; 12.17 (s, 1).

Exemple 137 : N-(4,4-Difluoro-cyclohexyl)-4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-benzenesulfonamide F

O
S' ~ / I 0 F
N N \ F

Stade 1* : tert-butoxy-(4,4-difluoro-cyclohexylamino)-methanol: 2.5 g de chlorhydrate de 4,4-difluoro-cyclohexylamine en présence de 3.2 g de (t-BuOCO)20 et de 2.5 mL de triéthylamine dans 50 mL de dichlorométhane.
Après une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est laissé à 50 C pendant 5 heures. On évapore à sec puis on extrait avec l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl puis séchée sur sulfate de sodium. On obtient, après chromatographie(dichlorométane en gradient jusqu'à 1 % de methanol) sur silice, 3.3 g de produit attendu.

Stade 2 : tert-Butoxy-[(4,4-difluoro-cyclohexyl)-methyl-amino]-methanol: 1 g de tert-butoxy-(4,4-difluoro-cyclohexylamino)-methanol obtenu au stade 2 sont additionnés à une solution maintenu à 0 C contenant 190 mg d'hydrure de sodium(60 %) dans 40 mL de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à cette températue pendant 30 minutes. On additionne 0.3 mL d'iodure de méthyl puis on laisse sous agitation à température ambiante toute la nuit. Après traitement habituel, on obtient 400 mg de produit attendu.

Stade 3 : chlorhydrate de (4,4-difluoro-cyclohexyl)-methyl-amine: Suivant la réaction de décarboxylation décrite dans la procédure 2 de l'exemple 8, on otient, à
partir de 400 mg de tert-Butoxy-[(4,4-difluoro-cyclohexyl)-methyl-amino]-methanol obtenu au stade 3, 300 mg de produit attendu.

Stade 4 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- ({4- [(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrïmidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 300 mg de (4,4-difluoro-cyclohexyl)-methyl-amine. On obtient 367 mg de produit attendu.

MH+ = 505.1 ; Point de fusion = 164-165 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 1.38 (m, 2); 1.78 à 2.12 (massif, 4);
2.25 (s, 3) ; 2.65 (s, 3) ; 3.92 (m, 1) ; 6.28 (d, 1) ; 7.10 (t, 1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.55 (m, 1) ; 7.66 (d, 2) ; 7.95 (d, 2) ; 8. 07 (d, 1) ; 9.41 (s, 1) ; 9.67 (s, 1) .

Exemple 138 : 4- ( {4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{i-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F

O -~N N-0 N \O N

Comme dans l'exemple A, à partir de 200 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide, régénéré, obtenu à l'exemple 106 et 50 mg de 5-methyl-3-isoxazole-carbaldehyde, On obtient 148 mg de produit attendu.

MH+ = 566.3 ; Point de fusion = 172 - 173 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) 1.24 (d, 2) ; 1.57 (qd, 2) ; 2.01 (t, 2) ;
2.24 (s, 3) ; 2.36 (s, 3) ; 2.65 (s, 3) ; 2.76 (d, 2) ; 3.44 (s, 2); 3.61 (m, 1);6.12 (s, 1); 6.27 (d, 1); 7.10 (t, 1) ; 7.45 (m, 1) ; 7.57 (d, 1) ; 7.62 (d, 2) ; 7.94 (d, 2) ;
8. 07 (d, 1) ; 9.40 (s, 1) ; 9.67 (s, 1) .

Exemple 139 : 4- ({4- [ (4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-3-yl)benzenesulfonamide F IàN OS~N

N / ô
I N" N ~ I

Stade 1 . chlorhydrate de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(1-H-piperidin-3-yl)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 800 mg Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(3-méthyl-4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl que l'on fait réagir avec 485 mg d'ester de 3-methyl-amino-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl. On obtient ainsi, après une étape supplémentaire mettant en jeu une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8, 320 mg de produit attendu.

Stade 2 : Comme dans l'exemple A, à partir de 320 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(1-H-piperidin-3-yl)benzenesulfonamide obtenu au stade 1 et 0.06 mL de formaldehyde, on obtient 142 mg de produit attendu.

MH+ = 485.2 ; Point de fusion = 188 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 1.15 à 1.72 (massif, 5); 1.848 (t, 1);
2.08 (s, 3) ; 2.25 (s, 3) ; 2.46 (m, 1) ; 2.60 (dl, 1) ; 2.68 (s, 3) ; 3.72(m, 1) ; 6.28(d, 1) ; 7.11 (t, 1) ; 7.47(m, 1) ; 7.58(m, 1) ; 7.63(d, 2) ; 7.96 (d, 2); 8.08 (d, 1);
9.44 (s, 1) ; 9.70 (s, 1) .

Exemple 140: 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-(dimethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide F /

\ I
N O ~
1\ ~N
N SO
N" N i Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 121, à
partir de 600 mg de 4- ({4- [(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(4-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide (exemple 118) et de 1.28 mL de diméthylamine en solution dans du THF, on obtient les deux fractions dont 283 mg de l'isomère cis(composé
le moins polaire) attendu 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-(dimethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide MH+ = 499.1; Point de fusion . 222 oc (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1. 02 (m, 2) ; 1. 32 (m, 2) ; 1. 64 (m, 2) ; 1. 80-1.94(massif,3) ; 2.07(s,6) ; 2.64(s,3) ; 3.72(m,l) 6'. 30 (d, 1) ; 7. 17 (t, 2) ; 7. 63 (d, 2) ; 7. 70 (m, 2) ; 7. 94 (d, 2) ; 8.01(d,l) ; 9.48(s,l) ; 9.66(s,l) Exemple 141 : 4-({ 4-[( 4- f luorophenyl ) amino] pyrimidin- 2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-trans-(dimethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide F aN O
\S.,N ~
~l ~0 \ N
N N I

Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 140 on obtient les deux fractions dont 290 mg de l'isomère trans(composé le plus polaire) attendu qui cristallise dans l'ether isopropylique.

MH+ = 499.1; Point de fusion . 218 C (Ether isopropylique 1H RMN (DMSO) . 1.08-1.5(massif,6) ; 1.72(m,2) 2. 03 (m, 1) ; 2. 10 (s, 6) ; 2.63 (s,3) ; 3. 6(m, 1) ; 6.29 (d, 1) 7.17(t,2) ; 63(d,2) ; 7.71(m,2) ; 7.94(d,2) ; 8.08(d,l) ; 9.49(s,l) ; 9.57(s,l) Exemple 142: 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-(ethylamino)cyclohéxyl]benzenesulfonamide F /

\ I

N rSN O
N \ ( N/\

Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 121, à
partir de 600 mg de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(4-oxocyclohexyl)benzenesulfonamide(exemple 118) et de 1.28 mL d'éthylamine en solution dans du THF, on obtient les deux fractions dont 310 mg de l'isomère cis(composé le moins polaire) attendu 4- ( {4- [ (4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-(ethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide MH+ = 499.1; Point de fusion 188 C (Ether isopropylique 1H RMN (DMSO) . 0.82-1.08(massif,5) ; 1.28(ls,l) 1.37(m,2) ; 1.67(m,4) ; 2.41(q,2) ; 2.63(m,l) ; 2.66(s,3) ; 3. 62 (m, 1) ; 6. 28 (d, 1) ; 7. 17 (t, 2) ; 7. 62 (d, 2) 7.70(m,2) ; 7.94(d,2) ; 8.08(d,l) ; 9.49(s,l) 9 . 66 (s, 1) .

Exemple 143 : 4-({ 4-[( 4- f luorophenyl ) amino] pyrimidin- 2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-trans-(ethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide F /

\ I
N S~N
ry \ô "'0 ~ "'N

Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 142 on obtient les deux fractions dont 171 mg de l'isomère trans(composé le plus polaire) attendu qui cristallise dans l'ether isopropylique.

MH+ = 499.1; Point de fusion . 178 oc (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 0.85-1.15(massif,5) ; 1.19-1.51(massif4) 1.82(m,2) ; 2.2(m,l) ; 2.48(q,2) ; 2.64(s,3) ; 3.6(m,l) 6.29(d,l) ; 7.17(t,2) ; 7.62(d,2) ; 7.70(m,2) 7.96(d,2) ; 8.08(d,l) ; 9.48(s,l) ; 9.66(s,l) Exemple 144: 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-(2-methylsulfanyl-ethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide F / .

\ I
N O
N /
L N~N \ f O N~~/S\

Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 121, à
partir de 600 mg de 4- ({4- [(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(4- --oxocyclohexyl)benzenesulfonamide(exemple 118) et de 250 mg de 2-methylsulfanyl-ethylamine, on obtient les deux fractions dont 280 mg de l'isomère cis(composé le moins polaire) attendu 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-cis-(2-methylsulfanyl-ethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide MH+ = 545.3; Point de fusion . 146 C (Ether isopropylique) 1.01 (q, 2) ; 1.28 (m, 2) ; 1.40 (q, 2) ; 1.53 (sl, 1) ; 1.81 (d, 2); 2.02 (s, 3); 2.24 (m, 1); 2.49 (t, 2); 2.63 (s, 3) ; 2.65 (t, 2) ; 3.62 (m, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.17 (t, 2) ;
7.63 (d, 2); 7.70 (dd, 2); 7.94 (d, 2); 8.08 (d, 1); 9.49 (s, 1) ; 9.67 (s, 1).

Exemple 145 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-[4-trans-(2-methylsulfanyl-ethylamino)cyclohexyl]benzenesulfonamide F /

\ I
N OS'IN
N
/
O
N~N \ I , é
Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 144 on obtient les deux fractions dont 230 mg de l'isomère trans(composé le plus polaire) attendu qui cristallise dans l'ether isopropylique.

MH+ = 545.3; Point de fusion . 171 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.00 (d, 2); 1.40 (t, 2); 1.52 (s, 1);
1.66 (m, 4) ; 2.03 (s, 3) ; 2.51 (t, 2) ; 2.59 (m, 2) ; 2.66 (s, 3) ; 2.67 (m, 1) ; 3.63 (m, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.17 (t, 2); 7.63 (d, 2); 7.70 (m, 2); 7.94 (d, 2); 8.08 (d, 1);
9.48 (s, 1) ; 9.66 (s, 1).

Exemple 146: 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyri.midin-2-yl}amino) -N- (4-cis- (methylamino) cyclohexyl) -N- (2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide F Q
/ I

O
~S~N
N \O
N" 'N f Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 121, à
partir de 600 mg de 4- ({4- [(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(4-oxocyclohexyl)-N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)benzenesulfonamide(exemple 117) et de 1 mL d'une solution 2 N de méthylamine, on obtient les deux fractions dont 260 mg de l'isomère cis(composé le moins polaire) attendu 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino) -N- (4-cis- (methylami.no) cyclohexyl) -N- (2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide MH+ = 568.3; Point de fusion . 189 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1H RMN (DMSO) : 1.1 (d, 2) ; 1.35 (t, 2) ;
1.49 (sl, 1) ; 1.60-1.74 (m, 8) ; 2.17 (s, 3) ; 2.45 (m, 4) ;
2.50 (m, 1) ; 2.58 (m, 2) ; 3.17 (m, 2) ; 3.53 (td, 1) ; 6.28 (d, 1) ; 7.71 (t, 2) ; 7.67 (d, 2) ; 7.70 (dd, 2) ; 7.92 (d, 2) ; 8.08 (d, 1) ; 9.48 (s, 1) ; 9.66 (s, 1).

Exemple 147 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino) -N- (4-trans- (methylamino) cyclohexyl) -N- (2-pyrrolidin-l-ylethyl)benzenesulfonamide F Q

N O
SN
N O
N~N / ~ f ". N
"0 Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 146 on obtient les deux fractions dont 89 mg de l'isomère trans(composé le plus polaire) attendu qui cristallise dans l'ether isopropylique.

MH+ = 568.3; Point de fusion . 128 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 0.97 (m, 2); 1.41 (m, 4); 1.66 (m, 4);
1.84 (d, 2); 2.13 (m, 1); 2.21 (s, 3); 2.45 (t, 4); 2.578 (m, 2) ; 3.15 (m, 2) ; 3.52 (m, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.17 (t, 2) ; 7.66 (d, 2) ; 7.70 (dd, 2) ; 7.93 (d, 2) ; 8.08 (d, 1) ;
9.49 (s, 1) ; 9.66 (s, 1).

Exemple 148 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-propargyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide F
I ~
\
O ."N
N / \
N\
O
N~N \

Stade 1 : (1-methyl-piperidin-4-yl)-propargyl-amine comme dans l'exemple A, à partir de 2 g de 1-methyl-piperidin-4-one et de 1.15 g de 2-propargyl-amine, on obtient 2.3 g de produit attendu.

Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 250 mg de (1-methyl-piperidin-4-yl)-propargyl-amine, On obtient ainsi 80 mg de produit attendu.

MH+ = 495.2; Point de fusion . 187 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.35 (d, 2); 1.65-1.95 (m, 4); 2.08 (s, 3) ; 2.72 (d, 2) ; 3.11 (s, 1) ; 3.49 (m, 1) ; 4.02 (d, 2) ;
6.24 (d, 1) ; 7.13 (t, 2) ; 7.60-7.70 (m, 4) ; 7.89 (d, 2) ;
8.04 (d, 1); 9.45 (sl, 1); 9.63 (sl, 1) Exemple 149 : 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-ethyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide F /
\ I
N O ~N

N SO N
Ne~N

Stade 1 : benzyl-ethyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amine comme dans l'exemple A, à partir de 2 g de 1-methyl-piperidin-4-one et de 2.8 g de N-benzyl-éthylamine. On obtient 1.3 g de produit attendu.

Stade 2 Suivant le procédé décrit au stade 2 de l'exemple 30, on obtient à parir de 1.7 g de benzyl-ethyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amine 700 mg d'éthyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amine.
Stade 3 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl que l'on fait réagir avec 225 mg d'éthyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amine. On obtient ainsi 100 mg de produit attendu.

MH+ = 485.1; Point de fusion . 154 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.14 (t, 3); 1.35 (d, 2); 1.62 (qd, 2);
1.86 (t, 2) ; 2.11 (s, 3) ; 2.73 (d, 2) ; 3.16 (q, 2) ; 3.51 (m, 1); 6.28 (d, 1); 7.17 (t, 2); 7.65 (d, 2); 7.70 (dd, 2) ; 7.92 (d, 2) ; 8. 08 (d, 1) ; 9.48 (s, 1) ; 9. 65 (s, 1) .
Exemple 150 : N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methylbenzenesulfonamide F

S~N
I 1\
I ~
O N
NI~_ N \

500 mg de chlorhydrate de 4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 8)sont mis en réaction avec 1.4 g de (1-éthoxy-cyclopropoxy)-trimethyl-silane en présence de 530 mg de cyanoborohydrure de sodium dans 20 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est laissé à 60 C pendant 38 heures. Après concentration à
sec, reprise avec une solution de carbonate de sodium 10 %, on extrait trois fois avec du dichlorométhane. La phase organique est séchage sur sulfate de magnesium et concentré à sec. On obtient 280 mg de produit attendu après une chromatographie sur colonne de silice.

MH+ = 497.1 ; Point de fusion = 125 - 128 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) 1.18 (d, 2); 1.54 (m, 2); 1.96 (t, 2);
2.30 à 2.48 (massif, 4) ; 2.65 (s, 3) ; 2.84 (d, 2) ; 3.63 (m, 1); 6.27 (d, 1); 7.19 (t, 2); 7.66 (d, 2); 7.72 (dd, 2) ; 7.93 (d, 2) ; 8.07 (d, 1) ; 9.51 (sl, 1) ; 9.69 (sl, 1).
Exemple 151 : Chlorhydrate de N-(5-aminopentyl)-4-({2-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-4-yl}amino)-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide F /
\ I
N
0''S 0 N.H
=N
\v~
N N

N-H
i H
Stade 1 Ester de 4-(3-tert-butoxycarbonylamino-pentylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl:
comme dans l'exemple A, à partir de 3 g d'ester de 4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl et 2.97 g d'ester de (3-amino-pentyl)-carbamic acid tert-butyl, On obtient, 4 g de produit attendu.

Stade 2 : Chlorhydrate de N-(3-aminopentyl)-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 600 mg d'ester de 4-(3-tert-butoxycarbonylamino-pentylamino)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl. On obtient ainsi, après une étape supplémentaire mettant en jeu une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8, 163 mg de produit attendu.

MH+ = 542 ; Point de fusion = 264 - 267 C (Ether isopropylique) 1H RMN (DMSO) : 1.53 (d, 2); 1.91 (qui, 4); 2.02 (qd, 2);
2.83 (sxt, 2); 2.95 (q, 2); 3.17 à 3.28 (massif, 4); 4.00 (m, 1); 6.52 (d, 1); 7.26 (t, 2); 7.66 (dd, 2); 7.78 à
7.85 (massif, 4); 7.99 (sl, 3); 8.10 (d, 1); 8.84 à 8.99 (massif, 2); 10.61 à 11.09 (massif, 2).

Exemple 152 : 4-({2-[(4-fluoro-3-methoxy-phenyl)amino]pyrimidin-4-yl}amino)-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzenesulfonamide O1--l F /

S
N / 1\
_I O
N~N \

Ce produit est préparé selon le schéma ci-dessous qui est donc une illustration du achéma 2 de synthèse ci-dessus.
0 o ci .I
O~ N~ _I S 2 -~ ~ N"J' N
N S ~

0.1 F~ 6 Ci N 5 CI oS.CI
I L
~
\ N S,N ~/ S~ NNN
N N
'N / ~ '~ N~
N 'N ~

Schéma 2 Stade 1 2-(Methylthio)-pyrimidin-4-ol A un mélange contenant 100 g de 2-thio-pyrimidin-4-ol commercial, 60 g de soude dans 800 mL d'eau, on additionne goutte à goutte 38 mL d'iodure de méthyle. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pe,dant 24 heures. La solution est acidifiée avec 135 mL d'acide acétique et laissée 24 heures dans un refrigirateur. Le précipité blanc est filtré et lavé plusieurs fois à l'eau froide. Après séchage, on obtient 60 g de composé
attendu.

Stade 2 2-Anilinopyrimidin-4-o1 : 39 g de la 2-(methylthio)-pyrimidin-4-ol sont dissouts dans 500 mL de DMF contenant 30 mL d'aniline. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à reflux pendant 24 heures. Après traitement habituel, on obtient 35.81 g de composé
attendu.

Stade 3 : 4-Chloro-N-phenylpyrimidin-2-amine : Une solution conténant 15 g de 2-anilinopyrimidin-4-ol dans 75 mL de POC13 est portée à 110 C pendant 2 heures.
Après évaporation de POCL3, le brut réactionnel est tranvasé dans une solution glacée de Na2C03. On obtient 16.3 g du produit attendu par filtration du précipité.

Stade 4 : Chlorure de 2-[(2-Chloropyrimidin-4-yl)amino]-benzenesulfonyle : Suivant le mode opératoire décrit au stade 3 de l'exemple 1, à partir de 16.2 g de 4-chloro-N-phenylpyrimidin-2-amine , on obtient 7.6 g de produit attendu.

Stade 5 : 4-[(4-Chloro-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1, à partir de 2 g de Chlorure de 4-[(4-Chloropyrimidin-2-yl)amino]-benzenesulfonyl et de 0.96 mL de methyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amine. On obtient ainsi 1.88 g de produit attendu.

Stade 6 Suivant la procédure décrite au stade 2, à
partir de 1 g de 4-(2-chloro-pyrimidin-4-ylamino)-N-methyl-N-(l-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide et de 0.428 g de 4-fluoro-3-methoxy-phenylamine, on obtient 400 mg de produit attendu.

MH+ = 501.2 Exemple 153 : 4-({4-[(4-Fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-{2-[(2R)-pyrrolidin-2-yl]ethyl}benzenesulfonamide N' J
F / Y
\ I
N O
\SIl O
i / I \ N\
N N

Stade 1': Ester de 2-[2-(1-Methyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl: Comme dans l'exemple A, à partir de 1 g de 1-methyl-piperidin-4-one en présence de 1.2 g d'ester de 2- (2-amino-ethyl) -pyrrolidine-l-carboxylic acid tert-butyl. On obtient ainsi 1 . 3 g de produit attendu ([~] (20, 589) ._- 15.7 (C
= 0.18, MeOH)).

Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l' exemple 1, à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 497 mg d'ester de 2-[2-(1-mMethyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl, on isole 490 mg d'un intermédiaire. Après une étape supplémentaire mettant en jeu une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8, on obtient 163 mg de produit attendu([~](20,589). 13.9 O(C = 0.10, MeOH)).

MH+ = 554.2 ; Point de fusion = 85 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 154: 4-({4-[(4-Fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-[2-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)ethyl]benzenesulfonamide / I
F p \ N O
\\ ~N

~ NI SO â
N N

Stade 1 : (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amine: Comme dans l'exemple A, à partir de 1 g de 1-methyl-piperidin-4-one en présence de 1.08 mL de C-(tetrahydro-furan-2-yl)-methylamine. On obtient ainsi 1.7 g de produit attendu.

Stade 2 : On procède comme au stade 4=de l'exemple 1, à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 317 mg de (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amine, on obtient 300 mg de composé
attendu sous forme de mélange racémique.

MH+ = 541.2 ; Point de fusion = 189 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 155 : N-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl ) - 4 - ( { 2 - [ ( 4 - f luorophenyl ) amino ] pyrimidin- 4 -yl } amino ) -N-methylbenzenesulfonamide F

O ~
\\ ~N

I N / I SO o N'N \ Stade 1 : Benzyl-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-methyl-amine: Comme dans l'exemple A, à partir de 2 g de Benzyl-(1,1-dioxo-hexahydro-llambda*6*-thiopyran-4-yl)-amine en présence de 1.3 mL d'une solution 37 -. de formaldehyde. On obtient ainsi 2.1 g de produit attendu.
Stade 2 : (1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-methyl-amine : 2.1 g du composé décrit au stade 1 subit une réaction d'hydrogénolyse suivant le procédé décrit au stade 4 de l'exemlpe 55 pour donner 1.5 g de produit attendu.

Stade 3 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1, à
partir de 1.2 g de chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylaminô]-benzene sulfonyl et de 774 mg de (1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-methyl-amine, on obtient 140 mg de composé attendu.
MH+ = 506.1 ; Point de fusion = 251.7 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 156 : N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-4-{[4-(4-fluoro-3-methoxy-phenyl)pyrimidin-2-yl]amino}-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzenesulfonamide o1--l 0 F N
OS~N
~N~ / I 0 N
Stade 1 : tert-butyl-4[({4-[(4-chloropyrimidin-2-yl)amino]phenyl}sulfonyl)(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]piperidine-1-carboxylate: On procède comme au stade 4 de l'exemple 1, à partir de 4 g de Chlorure de 4-[(2-Chloropyrimidin-4-yl)amino]-benzenesulfonyl au stade 4 de l'exemple 152 et de 3.92 g d'ester de 4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethylamino)-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl obtenu au stade 1 de l'exemple 89. on isole 6.67 g de composé attendu.

Stade 2 : 4-({4-[(4-Fluoro-3-methoxy-phenyl)amino ]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)benzenesulfonamide : Suivant la procédure décrite au stade 2 de l'exemple 152, à partir de 1 g de tert-butyl-4[({4-[(4-chloropyrimidin-2-yl)amino]phenyl}sulfonyl) (2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]piperidine-l-carboxylate obtenu au stade 1 et de 300 mg de 4-fluoro-3-methoxy-phenylamine, on isole 822 mg d'un intermédiaire. Après une étape supplémentaire mettant en jeu une réaction de décarboxylation suivant la procédure 2 de l'exemple 8, on obtient 720 mg de produit attendu.

Stade 3 : On procède comme à partir de 1 g 4-({4-[(4-Fluoro-3-methoxy-phenyl)amino ]pyrimidin-2-yl}amino)-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)benzenesulfonamide obtenu au stade 2 920 mg de (1-éthoxy-cyclopropoxy)-trimethyl-silane. On obtient ainsi 21 mg de produit attendu.

MH+ = 610.1 ; Point de fusion = 139 C (Ether isopropylique / dichloromethane) 1H RMN (DMSO) : 0.23 (sl, 2) ; 0.38 (m, 2) ; 1.34 (d, 2) ; 1.43-1.62 (massif, 4) ; 1.78 (sl, 4) ; 2.15 (t, 2) ;
2.90 (d, 2) ; 2.62-3.45 (massif, 6) ; 3.55 (t, 1) ; 3.81 (s, 3) ; 6.31 (d, 1) ; 7.16 (dd, 1) ; 7.20 (t, 1) ; 7.26 (m, 1) ; 7.36 (dd, 1) ; 7.68 (d, 2) ; 7.94 (d, 2) ; 8.09 (d, 1) ; 9.49 (sl, 1) ; 9.68 (sl, 1).

Exemple 157 : 4- ({4- [ (4-fluorophenyl) amino]pyrïmidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(4-cis-{[(1-[(l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)methyl]amino}cyclohexyl)benzenesulfonamide F aN O i ~S1 N" 'N\ N=.
~ ~N / f O
~

Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 65, à
partir de 2 g du composé de l'exemple 47 (mélange 60/40 trans et cis) et de 410 mg de methyl pyrrole-3-carboxaldehyde, permet d'avoir un mélange de deux composés. Au cours de la chromatograhie, on obtient les deux fractions dont 310 mg de l'isomère cis(composé le moins polaire) attendu MH+ = 564.1 Exemple 158 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(4-trans-{[(1-[(1-methyl-lH-pyrrol-3-yl)methyl]amino}cyclohexyl)benzenesulfonamide F /

\ I
N S
N / I O
N~N \

Au cours de l'étape chromatographique de l'exemple 157 on obtient les deux fractions dont 290 mg de l'isomère trans.

MH+ = 564.1 Exemple 159 : 4- ({4- [(4-fluorophenyl) amino] pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-(8-methyl-8azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)benzenesulfonamide F /
\ I
N S~N=.

N
N" _N \

Stade 1 : 1-methyl-(8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1] oct-3-yl)-amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 3 g de 8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octa-3-one en présence de 21.55 mL d'une solution 2N de methylamine dans le THF. On obtient ainsi 1.2 g de produit attendu.

Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 270 mg de 1-methyl-(8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-amine. On obtient ainsi 70 mg de composé attendu.

MH+ = 497.2 ; Point de fusion = 184.5 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 160 : 4-({2-[(3-methyl-4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-{1-[(1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F /

SN

N" 'N

\ N

Comme dans l'exemple A à partir de 270 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide(exemple 106) régénéré et 70 mg de methyl pyrrole-3-carboxaldehyde. On obtient 111 mg de produit attendu.

MH+ = 564.2 1H RMN (DMSO) : 1.14 (m, 2) ; 1.76 (m, 2) ; 2.18 (s, 3) 2.59 (s, 3) ; 2.73 (m, 2) ; 3.13 (s, 2) ; 3.47 (s, 3) ;
3.53 (m, 1) ; 5.78 (m, 1) ; 6.22 (d, 1) ; 6.46 (m, 1) ;
6.51(t, 1) ; 7.06 (t, 1) ; 7.0 (m, 1) ; 7.47-7.63 (dmassif, 3) ; 7.88 (d, 2) ; 8.02 (d, 1) ; 9.37 (s, 1) 9.63 (s, 1).

Exemple 161 : 4-({4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl)amino)-N-(l-methylpiperïdin-4-yl)-N-[(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]benzenesulfonamide F N

O
Ct&N'O N
\
Stade 1 : (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(1-methyl -1H-pyrrol-2-ylmethyl)-amine : Comme dans l'exemple A, à
partir de 3 g de 1-méthyl -piperidin-4 -one en présence de 21.16 g de C-(l-méthyl-lH-pyrrol-2-yl)-methylamine. On obtient ainsi 2 g de produit attendu.

Stade 2 : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à
partir de 600 mg de chlorhydrate de chlorure de 4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene sulfonyl et de 330 mg de (1-Methyl-piperidin-4-yl)-(l-methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl)-amine . On obtient ainsi 80 mg de composé attendu.

MH+ = 550.2; Point de fusion = 129 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 162 : 4-[4-(3,4,5-Trifluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)-benzenesulfonamide F
F /

F N O N
N S
O N
N'N

Suivant la procédure décrite au stade 6 de l'exemple 152, à partir de 2 g de 4-(2-chloro-pyrimidin-4-ylamino)-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide et de 0.950 g de 3,4,5-trifluoro-phenylamine, on obtient 800 mg de produit attendu.

MH+ = 507.2; Point de fusion = 226.9 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 163 : 4- ({ 4-[( 3, 4-Dif luorophenyl ) amino] pyrimidin-2-yl}amino)-N- methyl - N-{1-[2-(methylsulfonyl)ethyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F
F /

O/I
\ N / ~o N

I N~N \ O~S\
O
Suivant la procédure décrite à l'exemple 129, à partir de 800 mg de Chlorhydrate de 4-({4-[(3,4-difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4-ylbenzenesulfonamide obtenu à l'exemple 106 et de 230 mg de méthyl vinyl sulfone, on obtient 540 mg de composé désiré qui cristallise dans un mélange ether isopropylique-dichlorométhane.
MH+ = 581.2 ; Point de fusion = 204 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 164 : 4-({4-[(3,4-Difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-[(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]piperidin-4- yl)benzenesulfonamide F
\ I I
N \\,N

N / I 'O Cu \
N~N \

Comme dans l'exemple A à partir de 340 mg de 4-({4-[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 106) régénéré

et 90 mg de 1-méthyl-lH-pyrrole-3-carbaldehyde, On obtient 216 mg de produit attendu.

MH+ = 568.2 ; Point de fusion = 149-152 OC (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 165 : 4-({4-[(3,4-Difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino) -N-methyl-N- (1-{ [1- (1,2,3) thiadiazol-4-yl]methyl}piperidin-4 yl)benzenesulfonamide F
F /

N ' /N S
\ I

/ \\ \
N ~
L I O NN
N N
~N
\
Comme dans l'exemple A à partir de 350 mg de 4-({4-[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 106) régénéré
et 100 mg de 1,2,3-thiadiazole-4-carbaldehyde, On obtient 271 mg de produit attendu.

MH+ = 573.1 ; Point de fusion = 172-173 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 166 : 4-({4-[(3,4-Difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-{1-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzenesulfonamide F

F là"N \\,N
~\N y\\
O N \ i0 N;~N

Comme dans l'exemple A à partir de 350 mg de 4-({4-[(3,4difluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-methyl-N-piperidin-4ylbenzenesulfonamide(exemple 106) régénéré

et 90 mg de 5-méthyl-3-isoxazole carbaldehyde, On obtient 244 mg de produit attendu.

MH+ = 570.0 ; Point de fusion = 204-206 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 167 : 4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[1-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-piperidin-4-yl]-N-methyl-benzenesulfonamide F
F

\
I 0(1XJ
v I
On procède comme à l'exemple 49 à partir de 200 mg de 4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide (exemple 106) que l'on fait réagir avec 0.05 mL de la 1,2-epoxy-2-methyl propane dans un réacteur à micro-ondes(puissance :200 W, température : 140 C).

On obtient ainsi 140 mg de produit attendu.

MH+ = 547.1 ; Point de fusion = 234-235 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 168 : 4-({3-methyl-4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-[(furan-2-yl)methyl]benzenesulfonamide F

N \S,N
N \O
N~\N \ I

Stade 1 : (1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-furan-2-ylmethyl-amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 3 g de 1,4-dioxa-spiro[4.5]décan-8-one et de 2.23 g de furan-2-méthylamine, On obtient 4.3 g de produit attendu.
Stade 2 : N-1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl-4-({4-[(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(furan-2-yl-méthyl)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir 4 g de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(3-méthyl-4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 2.85 g de (1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-furan-2-ylmethyl-amine, On obtient ainsi 500 mg de produit attendu.

Stade 3 : Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 117, à partir de 750 mg de N-1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl-4 - ( { 4 - [ ( 4 - f luorophenyl ) amino] pyrimidin- 2 -yl } amino ) -N-(furan-2-yl-méthyl)benzenesulfonamide 670 mg de produit attendu.

MH+ = 550.2; Point de fusion = 184 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 169 : 4-({3-methyl-4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-[(tetrahydrofuran-2-yl)methyl]benzenesulfonamide F / O
O
\~ /N

N O
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Stade 1 (1, 4-Dioxa-spiro [4 .5] dec-8-yl) -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amine : Comme dans l'exemple A, à partir de 3 g de 1,4-dioxa-spiro[4.5]décan-8-one et de 2.33 g de tetrahydrofuran-2-méthylamine, On obtient 4.2 g de produit attendu.

Stade 2 N-1, 4-Dioxaspiro [4 . 5] dec-8-yl-4- ({4- [(4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-N-(tetrahydrofuran-2-yl-méthyl)benzenesulfonamide : On procède comme au stade 4 de l' exemple 1 à partir 3 g de chlorhydrate de chlorure de 4-({4-[(3-méthyl-4-fluorophenyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzene sulfonyl et de 2.21 mg de (1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl) -amine, On obtient ainsi 1.8 g de produit attendu.

Stade 3 : Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 117, à partir de 1.5 g de N-1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl-4- ({4- [ (4-fluorophenyl) amïno]pyrimidin-2-yl}amino) -N-(tetrahydrofuran-2-yl-méthyl)benzenesulfonamide 1.1 g de produit attendu.

MH+ = 554.0; Point de fusion = 189 C (Ether isopropylique / dichloromethane) Exemple 170: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

Produit de l'exemple 3 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Exemple 171: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante .

Produit de l'exemple 12 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Exemple 172: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

Produit de l'exemple 25 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Les exemples 3, 12 et 25 sont pris à titre d'exemples dans les préparations pharmaceutiques qui constituent les exemples 29 à 31 ci-dessus, cette préparation pharmaceutique pouvant être réalisée' différemment comme indiqué ci-dessus et si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.

Partie pharmacologique:
Protocoles d'essais biochimiques sur IKK.
I) Evaluation des composés sur IKK1 et IKK2:
Les composés sont testés pour l'inhibition de IKK1 et IKK2 en utilisant un test kinase sur support flash-plate.
Les composés à tester sont dissous à 10 mM dans du DMSO
puis dilués dans du tampon kinase(50 mM Tris, pH 7.4 contenant 0.1 mM EGTA, 0.1 mM sodium orthovanadate et 0.1% de p- mercaptoéthanol).
Des dilutions en série de 3 en 3 sont réalisées à partir de cette solution. 10 l de chaque dilution sont ajouté
dans les puits d'une plaque 96 puits en duplicata. 10 l de tampon kinase est ajouté dans les puits contrôles qui serviront de 0% inhibition et 10 pl de 0.5 mM EDTA est ajouté aux puits contrôles (100% d'inhibition) . 10 l du mélange IKK1 ou IKK2 ( 0.1 g/puits), peptide substrat 25-55 IKB-biotinilé et BSA (5 g) est ajouté à chaque puit. pour démarrer la réaction kinase, 10 l du mélange de 10 mM magnésium acétate, 1 M ATP froid et 0.1 gCi 33P- ATP est ajouté à chaque puit pour un volume final de 30 ,ul. La réaction est incubée à 30 C pendant 90 min puis stoppée par l'ajout de 40 l de 0.5 mM EDTA. Après agitation, 50 ,l sont transférés vers une plaque flash-plate recouverte de streptavidine.
30 min après, les puits sont lavés 2 fois par une solution de 50 mM Tris-EDTA pH7.5 et la radioactivité
déterminée sur un compteur microbeta.

Les composés de l'invention testés dans cette essai montrent une IC50 inférieure à 10 M, ce qui montre qu'il peuvent être utilisés pour leur activité thérapeutique.
II) Evaluation des composés sur la viabilité et la prolifération des cellules tumorales:

Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur activité
anticancéreuse.
Les composés de formule (I) selon la présente invention ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales d'origine humaine provenant :
- de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26), MDA-Al ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug resistant MDR, et décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1):15-25, 1991), et MCF7 (ATCC-HTB22), - de cancer de la prostate: DU145 (ATCC-HTB81) et PC3 (ATCC-CRL1435), - de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247) et HCT15 (ATCC-CCL225), - de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans Cancer Research 47 (4):936-942, 1987 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), - de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1) : 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), - de leucémie (CMLT1 décrite par Kuriyama et al. dans Blood, 74: 1989, 1381-1387, par Soda et al. dans British Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679 et par Drexler, dans Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg lb, 38124 Braunschweig, Germany).
La prolifération et la viabilité cellulaire ont été
déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl,)-2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à
transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation d'un composé de formule (I) selon l'invention. Les concentrations en composé selon l'invention, qui conduisent à 50 % de perte de prolifération et de viabilité cellulaire (CI50) sont inférieure à 10 M, selon la lignée tumorale et le composé testé.
Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les composés de formule (I) entraînent une perte de prolifération et de viabilité des cellules tumorales avec une IC50 inférieure à 10 M.

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Tableau IV

Claims (29)

1) Produits de formule (I) :

dans laquelle:
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou un radical alcoxy;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, OR8 et NR8R9, les radicaux alkyles que représente R1 étant de plus éventuellement substitués par un radical hétérocyclique saturé ou insaturé à 5 chaînons attaché par un atome de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy, A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-NR6-, et R6, identique ou différent de R1, est choisi parmi les valeurs de R1;

le cycle renfermant Y (ou cycle(Y))étant constitué de 4 à
8 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y
représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par un ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O ou son dioxolanne comme groupement protecteur de la fonction carbonyle, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;

étant entendu que le cycle renfermant Y (ou cycle(Y)) lorsque Y représente NR7, peut renfermer un pont carboné
constitué de 1 à 3 carbones, R7 représente l'atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, phényle et hétéroaryle, les radicaux alkyles que représente R7 étant de plus éventuellement substitués par un radical phosphonate, par un radical alkylthio éventuellement oxydé en sulfone ou par un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué, R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalkyle ou N(alkyle)2, les radicaux alkyles que représente R8 étant de plus éventuellement substitués par un radical alkylthio, par un radical phényle éventuellement substitué ou par un radical hétérocyclique saturé ou insaturé éventuellement substitué, NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10, l'amine cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux alkyle;

tous les radicaux hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus étant constitués de 4 à 10 chaînons (sauf spécifié) et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) le cas échéant parmi O, S, N et NR10 ;

tous les radicaux naphtyle, phényle, hétérocycliques, hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-dessus étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, NH2, NHalk ou N (alk) 2 ;
R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .
2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels R2, R3, R4, R5, A et cycle(Y) ont les significations indiquées à la revendication 1 et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone linéaire ou ramifié ou bien Ri représente ce radical alkyle substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé de préférence monocyclique à 5 chaînons lui-même éventuellement substitué comme indiqué à la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) -
3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées à la revendication 1, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié
éventuellement substitué et notamment CH3 et cycle(Y) est tel que Y représente NR7 avec R7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, CF3, phosphonate, sulfone,,phényle et hétérocyclique saturé ou insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle et hétérocyclique étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué à la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
4) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels R2, R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées à la revendication 1, R1 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié et notamment CH3 et cycle(Y) est tel que Y représente NR8R9 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou CH3 et R9 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, CF3, phosphonate, sulfone, phényle et hétérocyclique saturé ou insaturé monocyclique ou bicyclique, ces radicaux phényle et hétérocyclique étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué à
la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle:
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;

R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, OR8 et NR8R9 ;

A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-NR6-, et R6, identique ou différent de Ri, est choisi parmi les valeurs de R1;

le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 8 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y
représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N (alk) 2 ;

les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 10 chaînons et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NR10 ;

R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle ou N(alkyle)2;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10 ;
R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
6) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle:
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome d'halogène et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;

R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, OR8 et NR8R9 ;

A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-NR6-, et R6, identique ou différent de R1, est choisi parmi les valeurs de R1;

le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 8 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y
représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, CH2-alkényle ou CH2-alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N (alk) 2 ;

les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 10 chaînons et renfermant 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NR10 ;

R8 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, Nalkyle ou N(alkyle)2;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10 R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .
7) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor ou de chlore et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore;

R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome de fluor, OR8 et NR8R9;

A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-NR6-, et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ;

le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 7 chaînons et étant saturé ou partiellement saturé avec Y
représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S
éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9 ;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, les radicaux phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2 les radicaux hétéroaryle étant constitués de 5 à 7 chaînons et renfermant un 1 à 3 hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NR10 ;

R8 représente l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone ou les radicaux cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle ;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R8 soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique choisie parmi les radicaux radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle éventuellement substitué sur son deuxième atome par un radical alkyle ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
8) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle:
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou de chlore;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore;
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi l'atome de fluor et les radicaux hydroxyle, amino, méthylamino, diméthylamino, pipéridinyle, morpholinyle, azétidinyle ou pipérazinyle;

A représente une simple liaison ou un radical -CH2-CO-NR6-, et R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant au plus 1 ou 2 atomes de carbone ;

le cycle renfermant Y étant constitué de 4 à 7 chaînons étant saturé avec Y représentant un atome d'oxygène O, un atome de soufre S éventuellement oxydé par ou deux atomes d'oxygène ou un radical choisi parmi N-R7 , CH-NH2, CH-NHalk ou CH-N(alk)2;

R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical phényle, pyridyle, thiényle, thiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, méthoxy, méthyle, hydroxyméthyle, méthoxyméthyle, trifluorométhyle, amino, méthylamino et diméthylamino;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
9) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle :

R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ;

R1 représente un atome d'hydrogène ; un radical cyclopropyle ; un radical méthyle; ou un radical éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitués par l'atome de fluor ou un radical hydroxyle ou un radical amino, alkylamino, dialkylamino, ou pyrrolidinyle;

A représente une simple liaison, -CH2-CO-NH- ou -CH2-CO-NCH3- et le cycle renfermant Y est choisi parmi les radicaux cyclohexyle lui-même éventuellement substitué
par amino; tétrahydropyranne; dioxidothiényle; et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et azépinyle éventuellement substitués sur leur atome d'azote par un radical méthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, quinolyle, pyridyle éventuellement oxydé sur son atome d'azote, thiényle, thiazolyle, pyrazinyle, furyle et imidazolyle lui-même éventuellement substitué
par alkyle;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
10) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ou 5 dans laquelle :

R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore ou un radical méthyle;

R5 représente un atome d'hydrogène ;

R1 représente un radical méthyle; ou un radical éthyle, éventuellement substitués par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou pyrrolidinyle;
A représente une simple liaison et le cycle renfermant Y
représente un radical cyclohexyle lui-même éventuellement substitué par amino ou un radical pipéridinyle éventuellement substitué sur son atome d'azote par un radical méthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, isopentyle ou éthyle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical choisi parmi hydroxyle ; phényle lui-même éventuellement substitué par halogène ; quinolyle ; pyridyle éventuellement oxydé sur son atome d'azote ; furyle ; et imidazolyle lui-même éventuellement substitué par alkyle;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I).
11) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que l'un représente un atome de fluor et les deux autres représentent l'un, un atome d'hydrogène et l'autre, un atome de fluor ou de chlore;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ;

R1 représente un atome d'hydrogène ; un radical cyclopropyle ; un radical méthyle; ou un radical éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitués par l'atome de fluor ou un radical hydroxyle ou un radical dialkylamino ;
A représente une simple liaison, -CH2-CO-NH- ou -CH2-CO-NCH3- et le cycle renfermant Y est choisi parmi les radicaux tétrahydropyranne, dioxidothiényle et les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle et azépinyle éventuellement substitués sur leur atome d'azote par un radical méthyle ou éthyle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical phényle, pyridyle, thiényle, thiazolyle, pyrazinyle, furyle ou imidazolyle ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .
12) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications répondant aux noms suivants :
- la 2-{4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la N-(2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4y1)-benzènesulfonamide - le chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-benzenesulfonamide - le chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .
13) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications répondant aux noms suivants :
- la 2-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la N- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4yl)-benzènesulfonamide lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) .
14) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des autres revendications caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):

dans laquelle R5 a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications ci-dessus, que l'on fait réagir avec un produit de formule (III) :
dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on fait réagir avec l'aniline de formule (V) pour obtenir un produit de formule (VI) :

dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VI) que l'on fait réagir avec de l'acide chlorosulfonique SO2(OH)Cl pour obtenir le produit correspondant de formule (VII) dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) que l'on fait réagir avec une amine de formule (VIII):

dans laquelle R1' a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications ci-dessus pour R1, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éven-tuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I1):

dans laquelle R1', R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (I1) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, c) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
15) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans lesquels Y représente le radical NR7 tel que défini indiquée à l'une quelconque des revendications ci-dessus avec R7 représente CH2-RZ et RZ représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, tous éventuellement substitués par un radical naphtyle ou par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux phényle et hétéroaryle, tous ces radicaux naphtyle, phényle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2, procédé caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (A) :

dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications ci-dessus et R1' a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications ci-dessus pour R1, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction de déprotection de la fonction carbamate pour obtenir un produit de formule (IX):

dans laquelle R1', R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on soumet à des conditions d'amination réductrice en présence de l'aldéhyde de formule (X) RZ'-CHO (X) dans lequel RZ' a la signification indiquée ci-dessus pour RZ, dans laquelle les éventuelles fonctions réacti-ves sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (12) dans laquelle R1', R2, R3, R4, R5 et RZ' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (12) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, dans un ordre quelconque, à l'une ou plu-sieurs des réactions de transformations a) à f) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formule (12) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
16) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 13) ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
17) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :

- la 2-{4- [4- (4-Fluoro-phenylamino) -pyrimidin-2-ylamino] -benzenesulfonylamino}-N(tetrahydro-pyran-4-yl)-acetamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la N- (2-Dimethylamino-ethyl) -4- [4- (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(1 methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzenesulfonamide - la 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-methyl-N-(1-pyridyl-3-ylmethyl-piperidin-4yl)-benzenesulfonamide - le chlorhydrate de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzenesulfonamide - le chlorhydrate de N-(2-amino-ethyl)-4-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-pyrïmidin-2-ylamino]-N-piperidin-4-yl-benzenesulfonamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
18) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis aux revendications 16) et 17) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
19) Utilisation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13) ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine kinase IKK.
20) Utilisation telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
21) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à
la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : maladies inflammatoires, diabètes et cancers.
22) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à
la prévention de maladies inflammatoires.
23) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à
la prévention de diabètes.
24) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
25) Utilisation selon la revendication 20) destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
26) Utilisation selon la revendication 24) ou 25) destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
27) Utilisation d'un produit de formule (I) telle que définie tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
28) Utilisation d'un produit de formule (I) telle que définie tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13), pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
29) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13) comme inhibiteurs de IKK.
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