SA05250449B1 - مشتقات ثيوفين كمثبطات chk1 - Google Patents

مشتقات ثيوفين كمثبطات chk1 Download PDF

Info

Publication number
SA05250449B1
SA05250449B1 SA05250449A SA05250449A SA05250449B1 SA 05250449 B1 SA05250449 B1 SA 05250449B1 SA 05250449 A SA05250449 A SA 05250449A SA 05250449 A SA05250449 A SA 05250449A SA 05250449 B1 SA05250449 B1 SA 05250449B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
compound
ureido
thiophene
phenyl
Prior art date
Application number
SA05250449A
Other languages
English (en)
Other versions
SA05250449A (ar
Inventor
سوزان اشويل
توماس جيرو
استيفانوس إيوانيديس
جيمس جانيتكا
بول ليني
مي سو
دورين توادير
دينجوي يو
يان يو
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34753019&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA05250449(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA05250449A publication Critical patent/SA05250449A/ar
Publication of SA05250449B1 publication Critical patent/SA05250449B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة لها الصيغة البنائية (I):وتركيباتها المقبولة صيدلانيا وطرق استخدامها. وتستخدم تلك المركبات الجديدة في العلاج و الوقاية من السرطان cancer .

Description

CHK 1 ‏مشتقات ثيوفين كمثبطات‎
Thiophene derivatives as CHK 1 inihibitors ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات حلقية غير متجانسة بها استبدال جديدة وتركيباتها الصيدلانية وطرق استخدامها. بالإضافة إلى ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بطرق علاجية للعلاج والوقاية من أمراض سرطانية 0200©:5.العلاج الكيماوي ‎chemotherapy‏ والتعرض للإشعاع هما الخياران ‎٠‏ الرئيسيان لعلاج السرطان ‎cancer‏ ؛ ولكن الفائدة المرجوة من تلك الطرق تكون محددة ‎faa‏ نتيجة للآثار الضارة العنيفة على الأنسجة الطبيعية والتطور الدائم في مقاومة ‎LDA‏ الورم ‎tumor‏ ‎cell‏ ولذلك فمن المرغوب فيه جداً تحسين فعالية أنواع العلاج المذكورة بطريقة لا تؤدي إلى ‏زيادة السمية المصاحبة لها. وتتمثل ‎san)‏ طرق تحقيق ذلك في استخدام عوامل مُصَسسَة نوعية ‏مثل تلك التي سيتم وصفها هنا في هذه الوثيقة. ‎٠‏ تتكرر خلية فردية بعمل نسخة طبق الأصل من ‎chromosomes‏ الخاصة بها ومن ثم عزلها إلى خلايا منفصلة. ‎Slt‏ تلك الدورة من تكرار ه17 وفصل ‎chromosomes‏ وتقسيم؛ ‎allt‏ داخل الخلية تحافظ على ترتيب الخطوات وتضمن تنفيذ كل خطوة بدقة. وتتمثل الفكرة الأساسية لتلك ‏ا العمليات في وجود نقط فحص دورية في الخلية ‎Cua (Hartwell et al., Science, Nov 3, 1989, 246 (4930): 629-34)‏ يمكن أن تتوقف الخلايا ‎١‏ لضمان توفير الوقت لعمل ‎Ll‏ إصلاح ‎DNA‏ قبل الاستمرار خلال الدورة نحو الانقسام الفتيلي
دسم ‎cycle into mitosis‏ . توجد نقط فحص من تلك النقط المذكورة في دورة الخلية - نقطة فحص /61 والتي يتم تنظيمها بواسطة 053 ونقطة فحص ‎G2/ M‏ والتي تتم مراقبتها بواسطة إنزيم ‎dail kinase‏ الفحص ‎(CHK1) ١‏ لإنزيم ‎.Ser/ Thr kinase‏ حيث أن توقف دورة الخلية بسبب نقط الفحص المذكورة يعتبر آلية حاسمة تتمكن بواسطتها م الخلايا من التغلب على التلف الناتج عن العلاج الإشعاعي أو الكيماوي ‎chemotherapy radio‏ « ‎Ja‏ ذلك بواسطة العوامل الجديدة سوف يزيد من حساسية خلايا الورم لأدوية تدمير ‎DNA‏ ‏وبشكل إضافيء فإن الإبطال النوعي للورم بالنسبة لنقطة الفحص 8 /61 عن طريق الطفرات 3 في معظم الأورام يمكن استغلاله لتوفير ‎Jal so‏ انتقائية للورم. وتتمثل إحدى طرق تصميم عوامل تحسس كيميائية تبطل نقطة الفحص 4 /62 في تطوير مثبطات لإنزيم ‎CHK1 kinase‏ ‎٠‏ المنظم الرئيسي ل .| 34 /02؛ وقد تبين أن تلك الطريقة فعالة في عدد من البراهين الخاصمسة بدراسات المفاهيم . ‎(Koniaras ef al., Oncogene, 2001, 20:7453; Luo et al., Neoplasia, 2001, 3:411,‏ ‎Busby ef al., Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson et al., Cancer Res., 2000, 60:566).‏ تصف شركة ‎Smithkline Beecham‏ المركبات ‎2-ureidothiophene‏ في الطلب الدولي رقم ‎١١74749 ٠‏ ومركبات ‎2-ureidothiophene‏ في الطلب ‎sll‏ رقم ‎١07947451‏ ومركبات ‎3-ureidothiophene‏ في الطلب الدولي رقم 7077/9771 كمثبطات 01161. ويوفر الاختراع الحالي مثبطات ‎CHK‏ جديدة ذات خواص محسنة. وصف عام للاختراع طبقاً للاختراع الحالي؛ قام مقدمو هذا الطلب باكتشاف مركبات جديدة تعتبر مثبطات فعالة لإنزيم ‎CHK] kinase | ٠‏ وبالتالي فإن لها القدرة على حماية توقف دورة الخلية عند نقطة الفحص 02/14
0 استجابة لتلف ‎DNA‏ وبناء على ذلك تكون تلك المركبات مفيدة حيث أن لها نشاطاً مضاداً ‎IS‏ ‏الخلايا (مثل النشاط المضاد للسرطان ‎anti-cancer‏ ) وبالتالي تكون مفيدة في طرق علاج الإنسان والحيوان. ويتعلق أيضاً الاختراع بعملية لتصنيع تلك المركبات؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها وباستخدامها في تصنيع عقاقير للاستخدام في إحداث تأثير مضاد لتكاثر الخلايا في الكائنات ‎٠‏ الحية ذات الدم الحار كالإنسان. يحتوي الاختراع الحالي على أملاح أو عقاقير منتجة لتلك المركبات مقبولة صيدلانياً. وطبقاً للاختراع الحالي كذلك قام مقدمو الطلب بتوفير تركيبات صيدلانية وطريقة لاستخدام تلك المركبات في علاج السرطان ‎cancer‏ . ‎Slings‏ أن تكون تلك الخواص ذات قيمة في علاج حالات مرضية مصاحبة لتوقف دورة الخلية ‎٠‏ وتكاثر الخلية ‎Jie‏ أمراض السرطان ‎cancer‏ (الأورام الصلبة ‎solid tumors‏ ى ‎(leukemias‏ و اضطرابات تكاثر الخلايا الليفية ‎fibroproliferative‏ و اضطرابات التمييز ‎differentiative‏ ‏5 و الصدفية ‎psoriasis‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ و سرطان كابوسي ‎Kaposi's sarcoma‏ و الورم العرقي الدموي ‎haemangioma‏ و اعتلال الكلية الحاد والمزمن ‎acute and chronic nephropathies‏ و تصلب الشرايين ‎atheroma‏ و ‎ba ll‏ ‎١‏ العصيدي ‎atherosclerosis‏ 5 معاودة التضيق الشرياني ‎arterial restenosis‏ و أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ والالتهابات الحادة والمزمنة ‎acute and chronic inflammation‏ وأمراض العظام ‎bone diseases‏ وأمراض العيون ‎ocular diseases‏ الناتجة عن تكائر أوعية الشبكية ‎.retinal vessel proliferation‏
اسم > — الوصف التفصيلي: بناء على ما تقدم؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ():- ‎R2‏ ‎at‏ ‎AL R3‏ 41 )0 حيث:- ‎Xo °‏ يتم اختيارها من ‎NH‏ و5 405 5 ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎CH‏ أو ‎EN‏ ‎R' ٠‏ يتم اختيارها من ‎isocyanos cyano‏ زمر ‎alkyl‏ وقلع ‎alkoxy Cis - NR!'‏ ومين ‎alkenyl‏ ومين ‎alkynyl‏ و ‎cycloalkenyl 5 cycloalkyl‏ وص ومجموعة حلقية غير متجانسة؛ بشرط أن لا تكون ‎thienyl RY‏ ؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة 8 استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎rR’ ic gana‏ واحدة أو أكثرء وحيث أنه ‎Ve‏ إذا احتوت المجموعة ‎R!‏ المذكورة على جزء -101-» يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من 9!؛ ‎RPGR?»‏ يتم اختيارها كل على حدة من 5517 ‎~C(=0)N‏ و6107 11ر؟- و ‎NHC(=0)‏ ‎“NHR"‏ و1177 (1123-)1110-) ‎RY ٠‏ يتم اختيارها من ‎NR'"'R?5 OHy H‏ و ‎benzyl‏ و ‎cycloalkyl s alkoxy Cis‏ ‎aryl cycloalkenyl s \o‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة و ‎aryl OC— 5 CHO 5 mercapto‏ و-00 ‎CON R* Rs ( alkyl Cis)‏ - رجعية ‎-saryl 0,C—3 ( alkyl Cig)‏ ‎YY.‏
لا ‎—CO2NR*R*‏ و5 ‎alkyl‏ و-05 ‎alkyl C15) 02S ( alkyl Cis)‏ ) و-8 ‎aryl‏ و-05 ‎~SONRY R's aryl 0:87 saryl‏ و- ‎RY RP NOS ( alkyl Cig)‏ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RY‏ ‏واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ يمكن أن يكون هناك استبدال على ذرة ‎nitrogen‏ بمجموعة يتم اختيارها من ‎(RM‏
- ‏و‎ - NH, alkoxy Cissy OCHss ‏و011‎ H ‏على حدة من‎ JS ‏يتم اختيارها‎ R's R® ٠ cycloalkyl s - CH, CH, OH ‏ال ل‎ N (alkyl Ci3)s - N(CHs), 5 NHCH;
ومجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6“ أو ‎١‏ ذرات تحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة
‎ye‏ على الأقل؛ بشرط ألا تكون كل من “18 ‎R75‏ عبارة عن 11؛ وبشكل بديل تشكل ك1 و87 معاً إلى جانب ذرة ‎GUN‏ تتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث يمكن أن
‏يكون بالمجموعتين ‎R75 RY‏ كل على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو
‏أكثر بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير
‏المتجانسة المذكورة على جزء -01؛ فإنه يكون هناك استبدال اختياري على ذرة
‎de sane nitrogen Vo‏ يتم اختيارها من *ل؛
‎aryl = ‏و-قيه‎ ( alkyl Cis) ‏ر-ق:0‎ isocyano ‏و‎ cyano ‏يتم اختيارها من‎ R® ٠
‏و- 0:5 ‎cycloalkyl‏ و- 025 ‎cycloalkenyl‏ و-0:5 مجموعة حلقية غير متجانسة 9 ‎(CF;‏
‏حيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر
‏بمجموعة 17 واحدة أو أكثر؛ ‎YAY.‏
VS
ات ‎RPS‏ وقلع وتتع وئع ‎R¥‏ يتم اختيار كل منها على حدة من ‎nitro 5 halogen‏ aryl 3 alkynyl ‏ومين‎ alkenyl Cog alkyl Ci. isocyano cyano s -NR¥ R*
Cis) O ‏و-‎ keto )00( ‏ر‎ hydroxy ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة و‎ cycloalkyl ‏و‎ ‎- NHCON ‏و‎ 0116 ( alkyl ‏راد (م‎ -NHCHO 3 alkyl 000 ‏و‎ aryl ‏و07‎ (alkyl ( alkyl C1.c) O,CHN— 5 alkyl OCHN= 5 R* R* NOC ( alkyl © 16) ‏اجر اث رولا‎ 0 ‏و‎ ( alkyl Cig) OSHN— ( alkyl Cis) OC ( alkyl Cis) N= NHCO,H 3 ‏مجموعة‎ OC (alkyl Cis) OC— ‏-و‎ CONR* R* 4 -CHO 5 amidino - ‏و‎ carboxy (aryl) 0,C— ( alkyl Cis) ‏وضع‎ - 0:03 cycloalkyl OC ‏حلقية غير متجانسة‎
C1) ‏و-ق:0‎ ) alkyl Cis) ‏و-05‎ ) alkyl Cis) ‏ر-5‎ mercaptos - CO, (NR* R™M)
Ry ‏رقع‎ R™®5 R75 R® ‏من‎ JS ‏حيث يمكن أن يكون‎ - SON RR (alkyl ١ ‏على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة 82 واحدة أو أكثر وعلى‎ RY ذرة ‎nitrogen‏ في أي جزء يحتوي على ‎NH‏ أو ‎NH,‏ بمجموعة ‎(R?!‏ nitro ‏و‎ halogen ‏على حدة من‎ Lie ‏يتم اختيار كل‎ RM ‏وقع‎ Rs ‏"ل ولج‎ ٠ alkynyl ‏ومين‎ alkenyl Cass alkyl Cries isocyano ‏و‎ cyano ‏و‎ ~NR*R*!
Cis) O - keto (O=) hydroxy ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة‎ cycloalkyl saryl s Vo - NHCON ‏و‎ OHC ( alkyl Cys) N= 3 -NHCHO alkyl 000- aryl ‏و-0‎ ( alkyl ( alkyl C16) O;CHN— 5 alkyl OCHN= 3 R*' R* NOC ( alkyl Ci) N=5 R” RY ( alkyl Cis) O,SHN—5 ( alkyl Cis) OC ( alkyl Cig) N—5 ~NHCOH; 00- ( alkyl Ci) OC— 5 - CONR* ‏راثا‎ -CHOs amidino ‏و-‎ carboxy 2 مجموعة حلقية غير متجانسة و ‎cycloalkyl OC—‏ و ‎O,CH‏ - و- 0:6 ‎(alkyl Cis)‏
- A
Crs) ‏وحؤة‎ ) alkyl Ci) ‏ر-5‎ mercapto 5 - CO; (NR ‏رثا‎ ( aryl) 0:0 ‏و‎ ‎RY ‏؛ حيث يمكن أن يكون بكل من‎ - SON RR 5 (alkyl Cig) 028-5 ( alkyl ‏واحدة‎ RZ ‏و87 و1821 على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ RP 5 RY; ‏بمجموعة 23؛‎ NH, ‏أو‎ NH ‏في أي جزء يحتوي على‎ nitrogen ‏أو أكثر وعلى ذرة‎ ‎RZ4R" oo 0‏ يتم اختيارها كل على حدة من ‎H‏ وى ‎cycloalkyls alkyl‏ واه ومجموعة حلقية غير متجانسة؛ وبشكل بديل تشكل ‎R25 RY‏ معاً إلى جانب ذرة ‎nitrogen‏ الي تتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث يمكن أن يكون بكل من الج رتلع استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة 87 واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ يمكن أن يكون هناك ‎R¥ ‏استبدال اختياري في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من‎ es - 3-NH, ‏و‎ alkoxy Cres OCHss OH H ‏على حدة من‎ JS ‏يتم اختيارها‎ R74R"® ٠ cycloalkyl 5 - CH, CH, OH ‏للع قل‎ N ( alkyl Cis)s - N(CHs)s ‏م‎ ‏واحدة‎ nitrogen ‏ذرات تحتوي على ذرة‎ V ‏أو‎ ١ ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو‎
RI ‏وبشكل بديل تشكل‎ tH ‏وآل8 عبارة عن‎ RY ‏على الأقل؛ بشرط ألا تكون كل من‎ ‏غير متجانسة؛ حيث يمكن‎ Ala ‏التي تتصلان بها مجموعة‎ N ‏معاً إلى جانب ذرة‎ RY Vo ‏و1827 كل على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة‎ RY ‏أن يكون بالمجموعتين‎ ‏واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير‎ RY ‏أو أكثر بمجموعة‎ ‏المتجانسة المذكورة على جزء -201؛ فإنه يكون هناك استبدال اختياري على ذرة‎ ‏بمجموعة يتم اختيارها من 2؛‎ 0
- a cyano s “NR R's nitro ‏و‎ halogen ‏و1 يتم اختيار كل منها على حدة من‎ RZ4R® ٠ cycloalkyl 3 aryly alkynyl Cos ‏و‎ alkenyl C,s ‏ري‎ alkyl Cis ‏زر‎ isocyanos aryl ‏و-0‎ ( alkyl Cis) O -3 keto (O=)s hydroxy ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة‎
N-5 - NHCON R* R* 5 0116 ( alkyl Cis) ‏رلا‎ -NHCHO alkyl ‏و-000‎ ‎~NHCO,H 5 ( alkyl C1.) O,CHN— 5 alkyl OCHN- 5 R*' R* NOC ) alkyl Ci) ° ‏و-‎ carboxy s ( alkyl Cis) 0O,SHN— 3 ( alkyl Ci) 00 ( alkyl Cis) ‏وكا‎ ‎R* 5 -CHO 5 amidino‏ ع0 - و -06 ‎alkyl Cig)‏ ( -00 مجموعة حلقية غير ‎- CO, ‏و‎ ) aryl) ‏جعي‎ ) alkyl Cis) 0:6 - 0:CH cycloalkyl 06-7 5 ‏متجانسة‎ ‎(alkyl Cis) ‏و-0:5‎ ) alkyl Cis) OS ( alkyl Cis) 5 - mercapto (NR* ‏ران‎ ‎SON R® RY ٠١‏ -2؛ حيث يمكن أن يكون بكل من 82 و82 ‎R25‏ على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة 824 واحدة أو أكثر وعلى ذرة ‎nitrogen‏ في أي جزء ‏يحتوي على ‎NH‏ أو ‎NH;‏ بمجموعة ‎(R?‏ ‎cyano s “NR** R*' g nitro ‏و‎ halogen ‏جوع وتتع يتم اختيار كل منها على حدة من‎ ٠ ‎alkenyl Cas alkyl Ci. isocyano s‏ ومين ‎cycloalkyl saryl ys alkynyl‏ ومجموعة ‎OCO- 5 aryl ‏و-0‎ ( alkyl Cis) 0 - keto (O=) 5 hydroxy ‏حلقية غير متجانسة و‎ Vo ( alkyl Cis) N= - NHCON R* R*' 5 OHC ( alkyl Ci.¢) N= -NHCHO 5 alkyl ‎Cis) ‏رحلا‎ “NHCO;H 5 ( alkyl Cig) O,CHN— alkyl OCHN— ‏قط‎ R* NOC ‎_CHO 5 amidino — 5 carboxy ‏و‎ ( alkyl C16) O,SHN= ( alkyl Ci) OC ( alkyl ‎OC— 5 ‏مجموعة حلقية غير متجانسة‎ OC— ( alkyl Cig) OC— ‏و‎ - CONR™ RY ‎- ‏رم‎ (NR® R*") 5 ( aryl) 0,C— 5 ( alkyl Cis) 0.0- 5 - ‏و0:01‎ cycloalkyl Ye
- y= - 80:7 (alkyl Cis) 028-3 ) alkyl Ci) ‏و-05‎ ) alkyl Cis) 5 = 5 mercaptos ‏على حدة استبدال اختياري على‎ R¥ 5 ‏و18‎ RY ‏من‎ JS ‏انع "نعل حيث يمكن أن يكون‎ ‏في أي جزء يحتوي على‎ nitrogen ‏ذرة كربون بمجموعة *187 واحدة أو أكثر وعلى ذرة‎ ¢ 129 ‏بمجموعة‎ NH, ‏أو‎ NH cyanos —nitro NR ‏راث‎ halogen ‏كتج وتئتع يتم اختيار كل منها على حدة من‎ ٠ ° ‏ومجموعة‎ cycloalkyl s aryls alkynyl Coss alkenyl Co 5 alkyl Cis isocyano s
OCO- 3 aryl ‏و-0‎ ( alkyl Cis) 0 - keto (O=) hydroxy s ‏حلقية غير متجانسة‎ ) alkyl C1.) N= 5 - NHCON 1679 ‏رأث‎ OHC ) alkyl Cis) N= -NHCHO 5 alkyl
C16) ‏روحلا‎ ~NHCO:H ( alkyl Cis) O:CHN= 5 alkyl 0017 ‏"نع انع و‎ NOC ‏و010-‎ amidino - ‏و‎ carboxy s ( alkyl Cis) O,SHN- ‏و‎ ( alkyl Cis) 00 ( alkyl \
OC- 5 ‏حلقية غير متجانسة‎ de gene OC ( alkyl Cig) OC= ‏و‎ - CONR® R - CO, (NR® ‏ورت‎ ( aryl) ‏وضعرة‎ ( alkyl Cig) 02C—5 - 0:CH cycloalkyl -SO,N ( alkyl C16) ‏و-0:5‎ ( alkyl C16) OS— (‘alkyl C16) 5 —5 mercapto ‏انير انب‎ cyanos —nitro NR® ‏رأث‎ halogen ‏و17 يتم اختيار كل منها على حدة من‎ RY ٠ Vo cycloalkyl ‏و‎ aryl ‏و‎ alkynyl Cass alkenyl Css alkyl Cis isocyanos ‏و‎ ( alkyl Cis) O ‏و-‎ keto (0=)y hydroxy ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة‎ - NHCON R* R*' 5 OHC ( alkyl C16) N= 5 -NHCHO 5 alkyl ‏اليه و0007‎ 0- ‏و‎ ) alkyl Cis) O.CHN- alkyl ‏اق و-001‎ R¥ NOC ( alkyl Cis) N= carboxy 3 ( alkyl Cis) O2SHN— ( alkyl ‏(من‎ OC (alkyl Cis) N= 5 - 13 Yo ١٠ ‏ض‎
- ١١ - ‏مجموعة حلقية‎ 00- ) alkyl Cig) 06- ‏و‎ - CONR* R*'y -CHOs amidino ‏و-‎ ‎- ‏و‎ ( aryl) 0,C— ( alkyl Cis) 0:C—3-0,CHy cycloalkyl OC 5 ‏غير متجانسة‎
Ci) ‏و-0:5‎ (alkyl C16) ‏و-05‎ ) alkyl Cig) 5 ‏و-‎ mercaptos CO, (NR* ‏ران‎ ‎¢- SO,N RP R* 5 ( alkyl isocyano § cyano s ~NH, nitro s halogen ‏يتم اختيار كل منها على حدة من‎ R¥ JR ه٠‎ ° ‏ومجموعة حلقية غير‎ cycloalkyl ‏و‎ aryls alkynyl Coss alkenyl ‏ومين‎ alkyl Cis ‏و-‎ alkyl ‏و-0060‎ aryl ‏و-0‎ (alkyl Cis) O - 3 keto (O=) 5 hydroxy ‏متجانسة رو‎ ‏تلزال‎ (alkyl Cis) N= 5-NHCON ‏وال ال‎ OHC ( alkyl Ci) N-5 NHCHO
OC ( alkyl Ci) N= “NHCO;H 5 ( alkyl Ci.) O.CHN= 5 alkyl OCHN=5 NOC - CONR® ‏و0370 - و‎ amidino - carboxy ‏و‎ ( alkyl Ci) O,SHN— ( alkyl C1) ٠١ ‏و‎ cycloalkyl ‏مجموعة حلقية غير متجانسة و-00‎ 00- ) alkyl Cig) OC— ‏انعو‎ ‎S— mercapto s - CO; (NR R™) 5 (aryl) ‏و-0ء‎ ( alkyl Cig) OC 5 - OCH ‏يمكن‎ Cua SON RR 5 (alkyl C16) 025— 5 ( alkyl Cis) ‏و-05‎ ( alkyl Cig) 137 ‏و2831 على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ RY ‏أن يكون بكل من‎ ‏واحدة أو أكثرء وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على‎ Vo ‏بمجموعة يتم‎ nitrogen ‏فإنه يكون هناك استبدال اختياري على ذرة‎ (NH, ‏أو‎ -NH- ‏جزء‎ ‏أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛‎ RP ‏اختيارها من‎ ‏وثعز تكون‎ $C(=0)N RR” ‏ويا تكون‎ CH ‏عبارة 5 و77 تكون‎ X ‏بشرط أنه عندما تكون‎ ‏فإن ل لا تكون:-‎ <NHC(=0) 118
‎Y —_‏ \ _ حيث يتم اختيار ‎R®‏ من ‎SH‏ مجموعة حلقية كربونية ‎le carbocyclyl‏ استبدال اختياري أو ‎Crs‏ ‎alkyl‏ بها استبدال اختياري؛ بشرط ‎Lad‏ أن لا يكون المركب:- ‎5-Methyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (1-ethyl-piperidin-3-yl)-amide; °‏ ‎[3-((S)-3-Amino-azepane-1 -carbonyl)-5-ethyl-thiophen-2-yl]-urea;‏ ‎2-Morpholin-4-yl-4-ureido-thiazole-5-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎2-Methyl-5-ureido-oxazole-4-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎5-(4-Chloro-phenyl)-3-{3-[(R)-1-(2,2, 2-trifluoro-acetyl)-piperidin-3-ylj-ureido}-‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; or \‏ ‎N-(3-{[(3S)-3-aminoazepan-1-yl]Jcarbonyl}-5 -pyridin-2-yl-2-thienyl)urea.‏ وتعتبر مجموعات الاستبدال التالية بالنسبة للمجموعات المختلفة المتضمنة في الصيغة )1( أيضاً نماذجاً من الاختراع الحالي. ويمكن استخدام مجموعات الاستبدال الخاصة المذكورة؛ على نحو ملائم؛ مع أي من التعريفات أو عناصر الحماية أو النماذج المحددة في هذه الوثيقة من قبل أو فيما ‎yo‏ بعد. كر هي 5. ع هي 0. ْ'
دس - ‎X‏ هي ‎NH‏ ‎Y‏ هي ‎.CH‏ ‎NAY‏ ‏لي هي قنع ‎NR"‏ أو مر ‎alkoxy‏ 0 مد ‎alkenyl‏ 0 مم ‎alkynyl‏ أو ‎cycloalkyl‏ ‏0 أو ‎cycloalkenyl‏ أو انه أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ بشرط ألا تكون ‎thienyl R!‏ ؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 187 واحدة أو ‎JKT‏ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎GNH-‏ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة 08 في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها ‎Roe‏ ‎٠ ٠١‏ لج يتم اختيارها من ‎cycloalkyl‏ و ‎aryl cycloalkenyl‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة بشرط ألا تكون ل ‎thienyl‏ ؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RO‏ واحدة أو ‎Cuno SST‏ أنه كذلك لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎٠ Vo‏ لج هي مجموعة حلقية غير متجانسة بشرط ألا تكون ‎thienyl RY‏ ؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 18 واحدة أو ‎ES‏ وحيث أنه كذلك لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء - ‎NH-‏ فإنه ‎(Say‏ أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏
_ ع \ م ‎R! eo‏ هي مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : ‎pyridinyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, furanyl, isoxazolyl, isoindolyl,‏ ‎benzofuranoyl, piperdinyl, and morpholinyl‏ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎rR’ ic gana °‏ واحدة أو أكثر ¢ ‎Cus og‏ أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎-NH-‏ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ ‏في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎٠‏ لج هي ‎aryl‏ به استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎rR’ ic gana‏ واحدة أو أكثر. ‎٠ Ve‏ اليج هي ‎vhenyl‏ 40 استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة "8 واحدة أو أكثر. ‎٠‏ لج هي ‎vhenyl‏ به استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو ‎Si‏ ؛» حيث يتم اختيار ‎R’‏ من ‎alkyl C165 amino s halogen‏ زم ‎alkoxy‏ . ‎R! .‏ هي ‎vhenyl‏ به استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر؛ حيث يثم اختيار ‎R’ Vo‏ من ‎halogen‏ زومر ‎alkyl‏ روم ‎alkoxy‏ . ‎٠‏ لنيز لا تكون ‎t-butyl‏ . ‎820٠‏ و23 لا يكونا 0(8587ح) معا.
— م \ — ‎٠‏ واحدة من ‎R?‏ و18 تكون ‎CEO)NRR”‏ والأخرى تكون ‎-NHC(=0)NHR*‏ ‎oo‏ واحدة من ‎RP 5 R?‏ تكون ‎C(=O)NR'R7‏ والأخرى تكون ‎-NHC(=O)NHR?‏ حيث ‎R*‏ ‏تكون ‎H‏ ‎٠‏ واحدة من 12 و13 تكون ‎C(FOINR'R”‏ والأخرى تكون ‎-NHC(=O)NHR'‏ حيث ‎R®‏ ‏0 تكون ‎H‏ ولع تكون مجموعة حلقية غير متجانسة بها 0 أو 1 أو ‎Y‏ ذرات وتحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة . المذكورة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎R®‏ واحدة أو أكثر؛ وأيضاً حيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎CNH-‏ ‏فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ في الجزء المذكور ‎١‏ بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‏واحدة من 182 ‎Rg‏ تكون 187 18 ‎C(=O)N‏ والأخرى تكون ‎NHC(=0)NHR®‏ - حيث ‎R®‏ ‏تكون 11 و27 تكون ‎٠» pyrrolin-3-yl, piperdin-3-yl, or azepan-3-yl‏ حيث يمكن أن يكون بالمجموعات المذكورة ‎piperdin-3-yl, or azepan-3-yl‏ ,الا-11011010-3م» استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎R’‏ واحدة أو أكثرء وأيضاً حيث أنه ‎\o‏ يمكن أن يكون بالمجموعات المذكورة ‎«pyrrolidin-3-yl, piperdin-3-yl, or azepan-3-yl‏ استبدال اختياري على ‎N‏ بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎٠‏ واحدة من 182 و83 تكون 87 ‎C(=0)N RE‏ والأخرى تكون 1110-0(11118 -؛ حيث .ث1 ‎RS‏ هما 11 ‎R75‏ تكون ‎pyrrolidin-3-yl, piperdin-3-yl, or azepan-3-yl‏ « حيث يمكن أن يكون بالمجموعات المذكورة ‎pyrrolidin-3-yl, piperdin-3-yl, or azepan-3-yl‏ ¢ استبدال ‎YyY.‏
اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ع واحدة أو أكثر ‘ وأيضاً حيث أنه يمكن أن يكون بالمجموعات المذكورة ‎pyrrolidin-3-yl, piperdin-3-yl, or azepan-3-yl‏ « استبدال اختياري على ‎N‏ بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎o‏ واحدة من 187 و13 تكون ‎-SON RR‏ والأخرى تكون ‎NHC(=0)NHR*‏ -. ‎٠ o‏ واحدة من 12 و1283 تكون ‎-SON R RY‏ والأخرى تكون ‎NHC(=0)NHR®‏ - رئع تكون ‎H‏ ‏ه تشكل ‎lee R75 R®‏ إلى جانب ذرة 1 التي ترتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري حيث يمكن أن يكون ذلك الإستبدال الاختياري على ذرة كربون ‎sa aly‏ أو أكثر بمجموعة ‎RY?‏ واحدة أو أكثر » وحيث أنه لو ‎ginal‏ المجموعة الحلقية غير ‎١‏ المتجانسة على جزء ‎«-NH-‏ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ ‏بالجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎٠‏ تشكل ‎RE‏ ول8 معاً إلى جانب ذرة ‎N‏ التي ترتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري وتحتوي تلك المجموعة الحلقية على ذرة ‎N‏ ثانية وأيضاً يمكن أن يكون بها استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة “ا واحدة أو أكقر ‎\o‏ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الخلفية غير المتجانسة على جزء -1111-؛ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ بالجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‏ه تشكل ‎R75 RE‏ معا إلى جانب ذرة ‎UN‏ ترتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري حيث يمكن أن يكون ذلك الإستبدال الاختياري على ذرة كربون واحدة
أو أكثر ‎R* ic gana‏ واحدة أو أكثر »+ وحيث أنه لو ‎gia‏ < المجموعة الخلفية غير المتجانسة على جزء -1011-؛ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ ‏بالجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RZ‏ ‎٠‏ تشكل ‎R‏ و8 ‎laa‏ إلى جانب ذرة 88 التي ترتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري وتحتوي تلك المجموعة الحلقية على ذرة ‎N‏ ثانية وأيضاً يمكن أن يكون بها استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة “82 واحدة أو ‎OST‏ ‏وحيث أنه لو احتوت المجموعة الخلفية غير المتجانسة على جزء ‎NH-‏ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ بالجزء الموجود بمجموعة يتم اختيارها من ‎.R¥‏ ‎٠‏ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )© حيث ‎X‏ تكون 8 ولا تكون ‎N‏ ‏وواحدة من 82 و13 تكون ‎NHC(=0) NHR*‏ وبالتالي ‎RY‏ تكون 11؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. وهناك نموذج خاص لمركبات الصيغة () طبقاً للاختراع الحالي يتمثل في مركبات لها الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلانياً:- ‎R 2‏ 3 ‎R1 5 R3‏ ‎(II)‏ ‎vo‏ حيث تكون 18 و82 و1283 كما تم تعريفها في الصيغة )1( وفي نموذج ‎«AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة () أو الصيغة ‎(IT)‏ حيث:- ‎R* ٠‏ مي كاز روه ؛
‎A —_‏ \ _ ‎R® ٠‏ هي ‎NHC(=0) NHR*‏ -؛ ‎185٠‏ هي ‎RTH‏ هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو ‎١‏ أو ‎١7‏ ذرات وتحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على ‎(JB)‏ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 187 واحدة أو أكثر؛ ° وأيضاً حيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ ‏يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ و ‎RY ٠‏ يتم اختيارها من ‎aryly cycloalkenyl s cycloalkyl‏ ومجموعة حلقية غير ‎(dilate‏ ‏بشرط ألا تكون ل ‎thienyl‏ ؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة ل18 استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة وج واحدة أو أكثر ¢ وحيث أنه لو احتوتث ‎١‏ المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ في الجزء المذكور بمجموعة يثم اختيارها من مرج أو ملحها المقبول صيدلانيا. وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( أو الصيغة (11) حيث:- ‎٠‏ ثلث مي 118057 روح ؛ ‎R® ٠ Vo‏ هي ‎NHC(=0) NHR*‏ -¢ ‎٠‏ كت هي ‎RH‏ هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎R7‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎R'®‏ واحدة أو أكثر ¢ وحيث أنه لو احتوت
المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -1011-»؛ يكون هناك استبدال اختياري على ذرة 0 بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ و ‎Re‏ يتم اختيارها من ‎de sana aryly cycloalkenyl s cycloalkyl‏ حلقية غير متجانسة. بشرط ألا تكون 18 ‎thienyl‏ ؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري 0 على ‎yd‏ كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎rR’‏ واحدة أو أكثر ¢ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎(R10‏ ‏أو ملحها المقبول صيدلانياً. وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي مركبا له الصيغة )1( أو (11) حيث: ‎aR’ ٠ ٠١‏ كار رم ؛ ‎٠‏ ث5 هي ‎¢-NHC(=0)NHR®‏ ‎٠‏ كج هي 183411 هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على ‎JW‏ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة 17 استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎saa R"‏ أو أكثرء وحيث أنه لو احتوت ‎\o‏ المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -1071-» يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ و ‎٠‏ لي يتم اختيارها من ‎cycloalkyl‏ و ‎cycloalkenyl‏ واه و مجموعة حلقية غير متجانسة؛ بشرط ألا تكون ‎thienyl RY‏ ؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري
.و١‏ على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة وج واحدة أو أكثر ¢ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -101-؛ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ في الجزء المذكور بمجموعة يثم اختيارها من ‎(R10‏ ‏أو ملحها المقبول صيدلانياً. ‎oo‏ وفي نموذج ‎AT‏ كذلك؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة () أو ‎(ID)‏ حيث:-
‎R® ٠‏ مي ‎C(FO)NRR’‏ ؛
‏فت هي 1115 ‎NHC(=0)‏ -¢
‎AR ٠‏ 1ل هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة
‎١‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎R! ic gana‏ واحدة أو أكثر ؛ وحيث
‏أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -117؛ يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ و
‎٠‏ لج يتم اختيارها من ‎aryly cycloalkenyl 5 cycloalkyl‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة؛ بشرط ألا تكون ‎thienyl RY‏ ؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة 8 استبدال اختياري
‎١١‏ على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎R®‏ واحدة أو أكثر ¢ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -2111-؛ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‏أو ملحها المقبول صيدلانياً.
وفي نموذج آخر كذلك؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة () أو ‎(ID)‏ حيث:- ‎٠‏ 81 هي ‎aryl‏ به استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎(RO‏ ‏6 182 و23 يتم اختيارها كل على حدة من ‎C(=0)N R6R7‏ - و ‎¢-NHC(=0)NHR4‏ ‎٠‏ 164 و26 عبارة عن 11؛ و هه ‎٠‏ أ" هي مجموعة حلقية غير متجانسة بهياه أو 1 أو ‎Y‏ ذرات وتحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ على الأقل حيث يمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎R!® dc gana‏ واحدة أو أكثر وأيضاً حيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -111» يكون هناك استبدال اختياري في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎(R1°‏ أو ملحها ‎١‏ المقبول صيدلانياً . وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركبات جديدة لها الصيغة ‎~i(la)‏ ‎R2‏ ‎Y‏ ‏.81 ‎TR3‏ اي ‎(Ah‏ ‎(la)‏ ‏حيث:- ‎X ٠‏ يثم اختيارها من ‎CH‏ و بها استبدال و1111 و11 و5 و0 بها استبدال؛ ‎\o‏ ه 7 يتم اختيارها من 011 و© بها استبدال و1111 و11 و5؛ ‎O‏ بها استبدال؛
- yy -0 ‏به استبدال اختياري أو‎ alkyl -<7 ‏به استبدال اختياري أو‎ alkyl ‏يتم اختيارها من‎ Ao ‏به استبدال‎ alkynyl ‏به استبدال اختياري أو‎ alkenyl ‏.به استبدال اختياري أو‎ alkyl ‏به استبدال اختياري أو‎ cycloalkenyl ‏به استبدال اختياري أو‎ cycloalkyl ‏اختياري أو‎ ‏استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير‎ 4 vhenyl ‏به استبدال اختياري أو‎ aryl ‏متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال‎ ° ‏اختياري؛‎ ‎؛١ ‏هي صفر أو‎ 108
CH: § CF; § NO, § NH, § 1 ol Br J Cl JF fl OH § H ‏لي مي‎ ٠ _ J -C(=0)NHNH, 3 C(=0)OR* § - ‏منستتعاه‎ N(CH;CHs), s OCH; 3
NR'C(=O)R* J -NR'C(=0)OR® sl -CH2NH(CH2):R' si NH(CH2).:R® vs - ‏الولو )(لا)- أو‎ 3) (CHa) CHaN(CH:)(CHy)aR® 5} (CHa) CHNH(CHo) 5R® -(CsHy)C(=O)R* ‏أو‎ _(C¢H4)CH,NHR® ‏أو‎ (CsHa)(R®)CH,R? ‏أر‎ (CoH)NHSO,CH; ‏أ‎ ~(CoH)CH,NH(CH,),sR'R® sf -(CsHy)NHC(=O)Ra 3 ‏استبدال اختياري أو‎ 44 alkyl -<7 ‏.به استبدال اختياري أو‎ alkyl ‏أر‎ -C(=0)NR’R’® ‏استبدال‎ 4 cycloalkyl ‏استبدال اختياري أو‎ 45 alkynyl ‏به استبدال اختياري أو‎ alkenyl Vo alkoxy ‏به استبدال اختياري أو‎ aryl ‏به استبدال اختياري أو‎ cycloalkenyl ‏ض اختياري أو‎ ‏به استبدال إختياري أو الاه©»_به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها‎ ‏استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛‎ 1.١١
‎Y Y —_‏ — ‎Ro‏ هي ‎C(FO)NRR*‏ أر ‎SO.NR'R*‏ أر ‎NHC(=O)NR'R’‏ أر ‎C(=0)OR*‏ ‎٠‏ ثم هي ‎C(FO)NR'R®‏ أر ‎SO.NR'R®‏ أر ‎NHC(=O)NR'R*‏ أر ‎C(=0)OR*‏ ‎oe‏ 87 يتم اختيارها من 11 أو ‎de sans‏ حلقية كربونية ‎carbocyclyl‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎alkyl Crp‏ به استبدال اختياري؛ ‎٠ o‏ ولع يتم اختيارها كل على حدة من: 11 أو ‎OH‏ أو ‎OCH;‏ أو ‎CH;‏ أو من ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎alkoxy Cre‏ أو ‎NH;‏ أر ‎(CH),N(CHs), sf N(CHs); sl NHCH;‏ أو ‎CH,C(CH3),‏ أو ‎CH,CH,NH‏ أو ‎vhenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎cycloalkyl‏ 4 استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎١‏ ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على 303 أو ذرتين ‎oxygen‏ أو ذرة أو ذرتين ‎nitrogen‏ أو ذرة ‎oxygen als nitrogen Ve‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ وذرة ‎sulfur‏ ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎sulfur‏ ‏في الحلقة؛ أو ملحها المتبول صيدلانياً. في نموذج آخرء يوفر الاختراع ‎Jal‏ مركباً له الصيغة ‎(Ta)‏ حيث:- ‎X eo‏ هي 5 ‎٠ yo‏ لآ يتم اختيارها من ‎CH‏ و6 بها استبدال و1011 و11 و5 و0 بها استبدال؛ ‎Ae‏ يتم اختيارها من ‎alkyl‏ به استبدال اختياري أو ‎alkyl -N‏ ;4 استبدال اختياري أو 0- ‎alkyl‏ .به استبدال اختياري أو ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎alkynyl‏ به استبدال
‎Y $ —‏ _ اختياري أو ‎cycloalkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎cycloalkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎aryl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎vhenyl‏ ;4 استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري ¢ ‎sane °‏ صفر أو 3 ‎R' ٠‏ هي 1] أو ‎OH‏ أو ‎F‏ أو 0 أو ‎Br‏ أو 1 أو ‎NH;‏ أو ‎NO,‏ أو ‎CF;‏ أو ‎CH;‏ ‏أو ‎OCH;‏ أو م1610 ‎C(=O)OR* sl - O(CHz)is‏ أ ‎C(=0)NHNH,‏ ‏أو ‎-NH(CH2),5R*‏ أو طب (0321)002- ‎NR'C(=O)R* -NR*C(=O)OR® si‏ أ ثاب ‎-(C4H)CH;NH(CH,),‏ أو تتا (ت0) (متل) لمت مت)- أر الممليتت)مت)- أ - ‎vs‏ ثعايت (0)2متي) أو ‎-(CsH,)CH,NHR*‏ أو ‎(CeHy)C(=0)R®‏ ‎-(CéH,)NHC(=O)Ra sl‏ أر ‎-(CoHa)CHNH(CH,)15R'R’‏ أ ‎-(CeH)NHSO,CH;‏ أر 088-)0- أو ‎alkyl‏ 44 استبدال اختياري أو ‎alkyl -N‏ به استبدال اختياري أو ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎alkynyl‏ به استبدال اختياري أو ‎cycloalkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎cycloalkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎aryl‏ به استبدال اختياري أو ‎alkoxy‏ ‎Vo‏ به استبدال إختياري أو ‎vhenyl‏ 43 استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎R* ٠‏ مي ‎C(=O)NR'R®‏ أر ‎SO;NR'R'‏ أر ‎NHC(=O)NR'R*‏ أر ‎C(=0)OR*‏ ‏ف تق هي ‎C(=O)NR'R*‏ أر تسكعلاه؟ أر ‎NHC(=O)NR'R*‏ أر ‎C(=0)OR*‏
د م ‎Y‏ _ ‎RY ٠‏ يتم اختيارها من 11 أو مجموعة حلقية كربونية ‎carbocyclyl‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مر ‎alkyl‏ به استبدال اختياري؛ ‎oo‏ “8 يتم اختيارها كل على حدة من: ‎H‏ أو ‎OH‏ أو ‎OCH;‏ أو ‎CH;‏ أر م ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري ‎(CH,):N(CHs); 5} N(CH:), sl NHCH; of NH, of alkoxy Cus sf‏ ° أو ‎CH,C(CHy),‏ أو ‎CHCH;NH‏ أو ‎vhenyl‏ ;4 استبدال اختياري أو ‎cycloalkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎de gana‏ حلقية غير متجانسة بها © أو 6+ أو ‎١‏ ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين ‎oxygen‏ أو ذرة أو ذرتين ‎nitrogen‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ وأخرى ‎oxygen‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ وذرة ‎sulfur‏ أو ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎sulfur‏ ‏في الحلقة؛ ‎١‏ وفي نموذج آخر ¢ يوفر الاختراع الحالي مركبا له الصيغة ‎<ua(la)‏ :-— ‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎CH‏ و© بها استبدال و1411 و17 و8 و0 بها استبدال؛ ‎٠‏ لآاهي ‎‘CH‏ ‎Ae‏ يتم اختيارها من ‎alkyl‏ به استبدال اختياري أو 7<- ‎alkyl‏ به استبدال اختياري أو 0- ‎alkyl‏ .به استبدال اختياري أو ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎alkynyl‏ به استبدال ‎\o‏ اختياري أو ‎cycloalkyl‏ به استبدال اختياري أو ‎cycloalkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎aryl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎vhenyl‏ 4 استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري ¢
؛١ ‏هي صفر أو‎ © oo
CH; ‏أن‎ CFs of NO, ‏أب‎ NH, ‏أى‎ 1 J Br ‏أن‎ Cl § F sl OH ‏أر‎ H ‏لز مي‎ ٠ _C(=0)NHNH, 5 C(=0)OR' ‏رتاه - أر‎ N(CH,CH;), 5 OCH; J
NRC(=0)R* ‏أر‎ -NR'C(=0)OR® ‏أ‎ -CH2NH(CH2),3R® § -NH(CH2),:R* J ‏أو-‎ -(CeHa)(CH,)o5R® ‏(ت01111)01 0 )- أو تتام 1ن )(ت01) ايت متام )- أو‎ sR* | ° ‏أ‎ «(CH)CEOR' 5 -(CH)CHNHR® ‏أ‎ (CaH)R)CHR® - ‏أو‎ -(CeHy)NHSO,CH; 5 ~(CsHy)CH,NH(CH,):3R'R® 5} -(CsHy)NHC(=O)Ra ‏استبدال اختياري أو‎ 4; alkyl -N ‏.به استبدال اختياري أو‎ alkyl ‏أر‎ C(=0)NR'R* ‏استبدال‎ 4; cycloalkyl ‏استبدال اختياري أى‎ 45 alkynyl ‏به استبدال اختياري أو‎ alkenyl alkoxy ‏استبدال اختياري أو‎ 4 aryl ‏به استبدال اختياري أو‎ cycloalkenyl ‏اختياري أو‎ Ve ‏استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها‎ 43 vhenyl ‏به استبدال إختياري أو‎ ‏استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛‎
C(=0)OR* ‏أر‎ NHC(=O)NR'R* ‏أر‎ SO,NR'R* ‏أر‎ C(=O)NR'R* ‏هي‎ ت٠‎ ‏أر تعورص‎ NHC(=0)NR'R* ‏أر‎ SO,NR'R* sl C(=O)NR'R* ‏هي‎ R® ٠ ‏بها استبدال اختياري أو‎ carbocyclyl ‏يتم اختيارها من 11 أو مجموعة حلقية كربونية‎ RY» Vo ‏به استبدال اختياري؛‎ alkyl Cr ‏حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو‎ de sans 4 alkyl ‏أو م‎ CH; ‏أو‎ OCH; ‏أو‎ OH ‏يتم اختيارها كل على حدة من: 11 أو‎ 185 (CH),N(CHs); s N(CHz), sl NHCH; ‏أرى‎ NH, sf alkoxy Cis sf ‏استبدال اختياري‎ 4 cycloalkyl ‏استبدال اختياري أو‎ 44 vhenyl ‏أو‎ CH,CH,NH ‏أو‎ CH,C(CHs), ‏أو‎ ‎YAY.
‎Y 7 —‏ _— استبدال اختيارى أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎١7‏ ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين ‎oxygen‏ أو ذرة أو ذرتين ‎nitrogen‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ وأخرى 60 أو ذرة ‎nitrogen‏ وذرة ‎sulfur‏ ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎sulfur‏ ‏في الحلقة؛ ‎١‏ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(Ta)‏ حيث:- ‎٠‏ جز يتم اختيارها من ‎C5 CH‏ بها استبدال و1171 ‎Ng‏ و8 و0 بها استبدال؛ ‎٠‏ 7 يتم اختيارها من ‎Cy CH‏ بها استبدال ‎Ny NH‏ و5 و0 بها استبدال؛ ‎Ae‏ يتم اختيارها من ‎aryl‏ به استبدال اختياري أو أ1- ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎vhenyl‏ 43 استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ وأ ‎n e‏ هي صفر أو ‎١‏ ‎٠‏ لج هي ‎H‏ أو ‎OH‏ أو ‎F‏ أو 0 أو ‎Br‏ أو 1 أو ‎NH;‏ أو ‎NO;‏ أو ‎CF;‏ أو ‎CH;‏ ‏أو ‎OCH;‏ أو م60 مروت6)ه - أ ‎C(=0)OR'‏ أ متتتسروصن.- ‎NH(CH2)15R* Jf‏ أو ‎sl -NR*C(=0)OR® sl -CH2NH(CH2).:R’‏ العروحوند !5 ثب ‎-(CH.)CH;NH(CH,),‏ أو ‎(CHa) CHN(CH;)(CH2)1:R®‏ أن ‎(CH)(CH)osR®‏ أو ‎-(CH)(R')CHR® vo‏ أ ‎-(CH)CHNHR'‏ أ ‎J ACH)CEOR'‏ - ‎(CeHs)NHC(=O)Ra‏ أر ‎«(CHy)NHSO,CH; 3 -(CsHy)CHNH(CH,)15RR”‏ | - تمتسروحل أر ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎alkyl -N‏ به استبدال اختياري أو ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎alkynyl‏ به استبدال اختياري أو ‎cycloalkyl‏ به استبدال
‎Y A —_‏ _ اختياري أو ‎cycloalkenyl‏ به استبدال اختياري أو اندع _به استبدال اختياري أو ‎alkoxy‏ به استبدال إختياري أو ‎vhenyl‏ به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎R* o‏ هي ‎C(=O)NR'R®‏ أر ‎SO,NR'R*‏ أر ‎NHC(=O)NR'R*‏ أر ‎C(=0)OR*‏ ‎R® ٠ 0‏ مي ‎SO,NR'R® sl C(FO)NR'R*‏ أر ‎NHC(=O)NR'R*‏ أر ‎C(=0)OR*‏ ‏187 يتم اختيارها من 11 أو مجموعة حلقية كربونية ‎carbocyclyl‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎alkyl Cr‏ به استبدال اختياري؛ 187 يتم اختيارها كل على حدة من: 11 أو ‎OH‏ أو ‎OCH;‏ أو يل أو ‎alkyl Cis‏ 4 استبدال اختياري أن ‎NH, sf alkoxy Cis‏ أى ‎(CH,);N(CHs), sl N(CH:), si NHCH;‏ ‎١‏ أو ‎CH,C(CHs),‏ أو ‎CH,CHNH‏ أو ‎vhenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎cycloalkyl‏ 4 استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎١‏ ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين ‎oxygen‏ أو ذرة أو ذرتين ‎nitrogen‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ وأخرى ‎oxygen‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ وذرة ‎sulfur‏ أو ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎sulfur‏ ‏في الحلقة؛ ‎Vo‏ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(la)‏ حيث:- ٠غ‏ يتم اختيارها من ‎C5 CH‏ بها استبدال اختياري ‎NH‏ و11 ‎Ss‏ و0 بها استبدال؛ 7 يتم اختيارها من ‎CH‏ و6 بها استبدال اختياري و1111 ‎Ns‏ و5 و0 بها استبدال؛
- ove - -0 ‏استبدال اختياري أو‎ 4 alkyl -N ‏استبدال اختياري أو‎ 4 alkyl ‏يتم اختيارها من‎ «٠ ‏به استبدال‎ alkynyl ‏به استبدال اختياري أو‎ alkenyl ‏.به استبدال اختياري أو‎ alkyl ‏به استبدال اختياري أو‎ cycloalkenyl ‏به استبدال اختياري أو‎ cycloalkyl ‏اختياري أو‎ ‏به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير‎ vhenyl ‏استبدال اختياري أو‎ 4 aryl ° متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ؛١ ‏هي صفر أو‎ © ٠
CH; ‏أر‎ CFs § NO, si NH, 51 Br Cl J F 4 OH ‏أو‎ 11 AR ٠ - ‏مر(يت0)0‎ N(CH,CH), sf OCH; ‏أ‎
C(=0)OR* ‏أر‎ NHC(=O)NR'R* ‏أر‎ SO,NR'R® J CEONR'R* ‏هي‎ ت٠‎ vs
C(=0)OR® ‏أر‎ NHC(=0)NR'R* ‏أر‎ SO;NR'R® ‏أر‎ C(=O)NR'R* ‏مي‎ R® ٠ ‏استبدال اختياري أو‎ Ley carbocyclyl ‏يتم اختيارها من 11 أو مجموعة حلقية كربونية‎ RY ٠ ‏به استبدال اختياري؛‎ alkyl Cre ‏مجموعة حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو‎ 4 alkyl ‏م‎ 5 CH; ‏أو‎ OCH; ‏أو‎ OH ‏أو‎ H ‏ه87 يتم اختيارها كل على حدة من:‎ (CH2);N(CHs), 5} N(CHs), ‏أن‎ NHCH; sl NH, 4 alkoxy Cus ‏استبدال اختياري أو‎ Vo 4 cycloalkyl ‏استبدال اختياري أو‎ 4) vhenyl ‏أو‎ CH,CHNH ‏أو‎ CH,C(CHz) ‏أو‎ ‎1,17
.© استبدال اختياري أو مجموعة ‎Lila‏ غير متجانسة بها © أو 6+ أو ‎١7‏ ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين ‎oxygen‏ أو ذرة أو ذرتين ‎nitrogen‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ وأخرى ‎oxygen‏ أو 3,3 ‎nitrogen‏ وذرة ‎sulfur‏ أو ذرة ‎sulfur 335 oxygen‏ في الحلقة؛ ‎٠‏ وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (18)حيث:- ‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎CH‏ و© بها استبدال و1011 ‎Ny‏ و5 و0 بها استبدال؛ ‎Y ٠‏ يثم اختيارها من ‎Cs CH‏ بها استبدال 5 ‎Ng NH‏ و5 و0 بها استبدال؛ ‎Ao‏ يتم اختيارها من ‎alkyl‏ به استبدال اختياري ‎alkyl =N sf‏ به استبدال اختياري أو 0- ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎alkynyl‏ ;4 استبدال ‎٠١‏ اختياري أو ‎cycloalkyl‏ به استبدال اختياري أو ‎cycloalkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎aryl‏ به استبدال اختياري أو ‎vhenyl‏ 4 استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎n ٠‏ هي صفر أو ‎١‏ ‎vo‏ ف ‎R'‏ هي ‎Br § Cl § F § OH J H‏ § 1 أى ‎CF; § NO, sf NH;‏ أب ‎CH;‏ ‏أ ‎O(CHpi; N(CH,CHi); s OCH;‏ - أ ‎_C(=O)NHNH, C(=0)OR*‏ أ ‎-CH2NH(CH2),3R* sl -NH(CH2),3R*‏ أ ‎NR'C(=0)R* -NR*C(=0)OR*‏ ‎-(CeHy)CHNH(CH,), 2R®‏ أى ‎-(CsHs)CHN(CH3)(CHo)3R®‏ أى ‎-(CeHa)(CH)oaR®‏ أو -
ثعيتته طت)متتي) أو ‎-(CsH,)CH,NHR®‏ أو ‎-(CeHy)C(=O)R®‏ ‏أ ‎-(CsH)NHC(=O)Ra‏ أر ار (ت0) 11 متتى)- ‎si‏ و0017 1115(يت)- أو ‎-C(=ONRR‏ أو ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو 7<- ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎alkynyl‏ به استبدال اختياري أو ‎cycloalkyl‏ به استبدال ° اختياري أو ‎cycloalkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎aryl‏ به استبدال اختياري ‎alkoxy of‏ به استبدال إختياري أو ‎vhenyl‏ 40 استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختيارى؛ ‎٠‏ ثث مي ‎«C(=0)NR'R’‏ ‎R’ ٠‏ مي ‎C(FO)NR'R*‏ أر ‎SO;,NR'R®‏ أر ‎NHC(=O)NR'R*‏ أر ‎(C(=0)OR*‏ ‎٠ ٠١‏ “1 يتم اختيارها من 11 أو مجموعة حلقية كربونية ‎carbocyclyl‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎alkyl Crs‏ به استبدال اختياري؛ ‎RY ٠‏ يتم اختيارها كل على حدة من: ‎H‏ أو ‎OCH; sf OH‏ أر يتن أر م ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎N(CHs); sl NHCH; sf NH, si alkoxy Cis‏ أ ‎(CH,);N(CHs),‏ ‎CH,C(CH3); sf‏ أر ‎CH,CH,NH‏ أو ‎vhenyl‏ به استبدال اختياري ‎cycloalkyl sf‏ 4 ‎Vo‏ استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎١‏ ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على 3 أو ذرتين ‎oxygen‏ أو ذرة أو ذرتين ‎nitrogen‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ وأخرى ‎oxygen‏ أو ذرة ‎nitrogen‏ وذرة ‎sulfur‏ أو ذرة ‎oxygen‏ وذرة ‎sulfur‏ ‏في الحلقة؛ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(Ta)‏ حيث:-
‎YY —‏ _ ‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎Cy CH‏ بها استبدال و1411 و11 و5 و0 بها استبدال؛ ‎٠‏ آلآ يتم اختيارها من ‎Cy CH‏ بها استبدال و1111 و11 و5 و0 بها استبدال؛ ‎Ae‏ يتم اختيارها من ‎alkyl‏ به استبدال اختياري أو ‎alkyl -N‏ به استبدال اختياري أو 0- ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أى ‎alkynyl‏ به استبدال ° اختياري أو ‎cycloalkyl‏ به استبدال اختياري أو ‎cycloalkenyl‏ به استبدال اختياري أى ‎aryl‏ ‏به استبدال اختياري أو ‎vhenyl‏ به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎n ٠‏ هي صفر أو 3 ‎R' ٠‏ مي ‎Br Cl § F § OH J H‏ § 1 أ ‎CH, J CF; ss NO, ss NH,‏ ‎N(CH.CH;. 4 OCH; ji \‏ رتاه - 5 عورم أر ‎_C(=0)NHNH,‏ ‎-CH2NH(CH2),3R* si -NH(CH2)15R® J‏ أر ‎-NR*C(=0)OR®‏ أر ‎NR'C(=0)R®‏ ‏5 تع ‎«(CeHa)(CH)oaR® sf ~(CoHa)CHN(CHs)(CHy)13R® sf -(CsHy) CHNH(CH,)‏ أو - ‎(CH)R')CHR'‏ أ ‎-(CH)CHNHR®‏ 6 سدم ‎J‏ ‎-(CcH4)NHC(=0)Ra‏ أو ‎sR*R"‏ )0 أو ‎-(CsH4)NHSO,CHj;‏ أو - ‎C(=0)NR'R" \o‏ أر ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎alkyl -N‏ .به استبدال اختياري أو ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎alkynyl‏ 43 استبدال اختياري أو ‎cycloalkyl‏ 43 استبدال اختياري أو ‎cycloalkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎aryl‏ به استبدال اختياري أى ‎alkoxy‏ ‏به استبدال إختياري أو ‎vhenyl‏ به استبدال اختياري أو مجموعة ‎Lila‏ غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎YAY. |‏
—_— 27 ب ‎R* ٠‏ هي ‎C(=O)NR'R®‏ أر ‎SO,NR'R'‏ أر ‎NHC(=O)NR'R*‏ أر ‎(C(=0)OR*‏ ‎R®‏ هي ‎C(=O)NR'R®‏ أر ‎{NHC(=O)NR'R*‏ ‎RY ٠‏ يتم اختيارها من 11 أو مجموعة حلقية كربونية ‎carbocyelyl‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎alkyl Cre‏ به استبدال اختيارى؛ ‎RY oe °‏ يتم اختيارها كل على حدة من: ‎H‏ أو ‎OH‏ أو ‎OCH;‏ أو ‎CH;‏ أو م ‎alkyl‏ 4 استبدال اختياري أو ‎NH sl alkoxy Cis‏ أى ‎(CH;),N(CHs), sf N(CHs), sl NHCH;‏ أ ‎CH,C(CHs),‏ أر ‎CH,CH,NH‏ أو ‎vhenyl‏ 43 استبدال اختياري أو ‎cycloalkyl‏ 4 استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎١‏ ذرات ‎Las‏ استبدال اختياري وتحتوي على اذرة أو ذرتين ‎oxygen‏ أو ذرة أو ذرتين ‎nitrogen‏ أو ذرة sulfur ‏وذرة‎ oxygen ‏ذرة‎ sulfur ‏وذرة‎ nitrogen ‏أو ذرة‎ oxygen ‏وأخرى‎ nitrogen ١
في الحلقة؛ وفي نموذج ‎OAT‏ يوفر الاختراع ‎Jad)‏ مركبا له الصيغة ‎(Ta)‏ حيث:- ‎X eo‏ يثم اختيارها من ‎Cs CH‏ بها استبدال اختياري ‎Ns NH‏ و5 و0 بها استبدال ¢ ‎Y oo‏ يثم اختيارها من 01 و0 بها استبدال اختياري وتال ول و5 و0 بها استبدال؛
-0 ‏به استبدال اختياري أو‎ alkyl -N ‏به استبدال اختياري أو‎ alkyl ‏يتم اختيارها من‎ Ae \o ‏به استبدال‎ alkynyl ‏استبدال اختياري أو‎ 4s alkenyl ‏به استبدال اختياري أو‎ alkyl ‏به استبدال اختياري أو‎ cycloalkenyl ‏به استبدال اختياري أو‎ cycloalkyl ‏اختياري أو‎ ‏استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير‎ 4 vhenyl ‏به استبدال اختياري أو‎ aryl
_— ¢ ل — متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري ¢ ‎n ٠.‏ هي صفر أو ‎١‏ ‎٠‏ لعز هي ‎NO, J NH, si 1 § Br ss Cl J F of OH ss H‏ أب ‎CH; § CF;‏ ‎O(CH,)s N(CH,CH;), si OCH; J °‏ - أ ‎.C(=O)NHNH, 4 C(=0)OR*‏ أن ‎-CH2NH(CH2):5R* | -NH(CH2):5R*‏ أ ‎NR’C(=0)R* § -NR*C(=0)OR*‏ ‎-(CoH)CHaNH(CH,), 3R? sf‏ أى ‎-(CeHa)(CH)osR® 5} ~(CHa)CHN(CH:)(CH,) aR®‏ أو ‎(CeH)(RP)CHR®‏ أ ‎(CH)C(=O)R® | ~(CH)CHNHR®‏ أ ‎-(CsHy)CH,NH(CH,)13R°R" sf -(CsH,)NHC(=O)Ra‏ أى ‎-(CsHy)NHSO,CH;‏ أو ‎-C(=0)NR’R® Vo‏ أو ‎alkyl‏ .به استبدال اختياري أو 1<7- ‎alkyl‏ ;4 استبدال اختياري أو ‎alkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎alkynyl‏ به استبدال اختياري أو ‎cycloalkyl‏ ;4 استبدال اختياري أو ‎cycloalkenyl‏ به استبدال اختياري أو ‎aryl‏ به استبدال اختياري أى ‎alkoxy‏ ‏به استبدال اختياري أو ‎vhenyl‏ 43 استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎٠ Vo‏ قط مي ‎SO,NR'R* sl C(=O)NR’R*‏ أر ‎NHC(=0)NR'R*‏ أر ‎C(=0)OR*‏ ‏ف تع هي ‎NHC(=O)NR'R* sl SO,NR'R* sl C(=O)NR'R*‏ أر ‎C(=0)OR®‏ ‎RY oe‏ يتم اختيارها من 11 أو مجموعة حلقية كربونية ‎Ley carbocyclyl‏ استبدال اختياري أو مجموعة حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎alkyl Crs‏ به استبدال اختياري؛ ‎YAY.‏
‎Yo —_—‏ — ه ‎RY‏ يتم اختيارها كل على حدة من: ‎H‏ أو ‎de gene‏ حلقية غير متجانسة بها © أو + أو ‎٠7‏ ‏ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين ‎nitrogen‏ في الحلقة؛ وفي نموذج ‎JAI‏ ‘ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(Ia)‏ حيث :— ‎X ٠‏ هي ‎¢S‏ ‏هت نا ‎Y‏ هي 087 ‎A ٠‏ هي ‎vhenyl‏ ¢ ‎١ sane‏ ‎R' ٠‏ هي ‎‘tH‏ ‎٠‏ 12 هي ‎‘C(FO)NR'R’‏ ‎١‏ ف ‎R®‏ هي ‎{NHC(=O)NH,‏ ‎Rae‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من: 11 أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها + أو ‎١‏ ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ في الحلقة. وهناك نماذج إضافية للاختراع يتم توضيحها فيما يلي. تتعلق تلك النماذج الإضافية بمركبات لها الصيغة )1( و(11) 5 ‎(Ta)‏ ويجب إدراك أنه عندما يشار إلى مركبات الصيغة ‎(I)‏ و/أو الصيغة (([1)؛ فإن ذلك ينطبق أيضاً بشكل بديل على مركبات الصيغة ‎(la)‏ ‏وفي نموذج ‎AT‏ للاختراع؛ ‎Biel‏ مركبات مفيدة بشكل محدد طبقاً للإختراع في أي من الأمثلة التالية أو ملحها المقبول صيدلانياً. في نموذج ‎«al‏ يتجه الاختراع إلى الأمثلة ‎Vag EAs EV Ye g YE g 10 VY‏ و77١٠‏ ‎AVI ١7و Teg AYA IY Tg YE) Vag‏
وفي نموذج آخر يوفر الاختراع الحالي مركبات الصيغة )0 التالية: -
5-Phenyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3 -ylamide; 5-Phenyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 5-Phenyl-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-Phenyl-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 0 5-(1 H-Pyrazol-4-yl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;
5-( 1H-Pyrazol-4-yl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide,
5-( 1H-Pyrazol-4-yl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin- 3-ylamide;
5-(1H-Pyrazol-4-yl)-2-(3 -pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3- ٠١ ylamide;
5-(1H-Pyrrol-3-yl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 5-(1H-Pyrrol-3-yl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid ( S)-azepan-3-ylamide; 5-(1H-Pyrrol-3-yl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-piperidin-3- ylamide; \o
5-(1H-Pyrrol-3-yl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-azepan-3- ylamide;
5-(1H-Pyrrol-2-yl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 5-(1H-Pyrrol-2-yl)-2-ureido-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-(1H-Pyrrol-2-yl)-2-(3 -pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ylamide;
5-(1H-Pyrrol-2-yl)-2-(3 -pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3- 0 ylamide;
5-Pyridin-2-yl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 5-Pyridin-2-yl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide;
5-Pyridin-2-yl-2-(3 -pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-
ylamide; ٠١ 5-Pyridin-2-yl-2-(3 -pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-
ylamide;
5-Pyridin-3-yl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;
5-Pyridin-3-yl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide;
5-Pyridin-3-yl-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)- thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3- Vo ylamide;
5-Pyridin-3-yl-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)- thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3- ylamide; 5-Pyridin-4-yl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 5-Pyridin-4-yl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-Pyridin-4-yl-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)- thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ° ylamide; 5-Pyridin-4-yl-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)- thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3- ylamide; 5-(4-Fluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 5-(4-Fluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide;, ٠١ 5-(4-Fluoro-phenyl)-2-(3 -pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin- 3-ylamide; 5-(4-Fluoro-phenyl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-azepan-3- ylamide; 5-(4-Chloro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; \o 5-(4-Chloro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide;
5-(4-Chloro-phenyl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-piperidin- 3-ylamide, 5-(4-Chloro-phenyl)-2-(3 -pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3- ylamide; 5-(3-Fluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; ° 5-(3 -Fluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-(3-Fluoro-phenyl)-2-(3 -pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin- 3-ylamide; 5-(3-Fluoro-phenyl)-2-(3 -pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-azepan-3- ylamide; \ 5-(3-Chloro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 5-(3-Chloro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-(3-Chloro-phenyl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-piperidin- 3-ylamide; 5-(3-Chloro-phenyl)-2-(3 -pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3- ٠ ylamide; 5-(3,4-Difluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;
.و
5-(3,4-Difluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-(3,4-Difluoro-phenyl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide; 5-(3,4-Difluoro-phenyl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)- azepan-3-ylamide, ° 5-(2,4-Difluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 5-(2,4-Difluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-(2,4-Difluoro-phenyl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide; 5-(2,4-Difluoro-phenyl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3 -carboxylic acid (S)- ٠١ azepan-3-ylamide; 5-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ylamide; 5-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3- ylamide; Vo 5-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid )5(- piperidin-3-ylamide;
5-3 -Chloro-4-fluoro-phenyl)-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)- azepan-3-ylamide; 5-Pyrimidin-5-yl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 5-Pyrimidin-5-yl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-Pyrimidin-5-y1-2-(3 -pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3- 0 ylamide; 5-Pyrimidin-5-yl-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3- ylamide; 5-[(Aminocarbonyl)amino]-2-phenyl-N-[(3 S)-piperidin-3-yl]-1,3-thiazole-4-carboxamide;
N-[(35)-piperidin-3-yl]-2-phenyl-5-{ [(pyrimidin-4-ylamino)carbonylJamino}-1,3-thiazole- ~~ ٠ 4-carboxamide; 5-[(Aminocarbonyl)amino]-N-[(35)-azepan-3-yl] -2-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxamide;
N-[(3S)-azepan-3-yl]-2-phenyl-5-{ [(pyrimidin-4-ylamino)carbonylJamino}-1,3-thiazole-4- carboxamide; 3-Ureido-thiophene-2-carboxylic acid (§)-azepan-3-ylamide; Vo 5-Phenyl-3-Ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-(4-Chloro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-azepan-3 -ylamide:
5-(4-tert-Butyl-phenyl)-3 -ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-(4-iso-Butyl-phenyl)-3 -ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-tert-Butyl-phenyl-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-(4-Chloro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 5-(4-Fluoro)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 0 5-[4-(2-Thienyl)]-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-Benzyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-Methyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-Ethyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; 5-iso-Propyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide; ٠١ 2-Ureido-thiophene-3-carboxylic acid (§)-azepan-3-ylamide; 5-Bromo-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (§)-azepan-3-ylamide; 5-Bromo-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 2-Phenyl-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid (S)-azepan-3 -ylamide; 2-((4-Methyl)-phenyl)-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid (8)-piperidin-3-ylamide; \o
اسم ‎2-Phenyl-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎2-Methyl-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide;‏ ‎2-(4-Fluoro-phenyl)-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎2-(4-Chloro-phenyl)-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎2-(4-Methoxy-phenyl)-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; °‏ ‎2-(3-Cyano-phenyl)-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎2-Morpholin-4-yl-4-ureido-thiazole-5-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎2-(4-Methoxy-phenylamino)-4-ureido-thiazole-5-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎2-Methylsulfanyl-4-ureido-thiazole-5-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎2-Methanesulfinyl-4-ureido-thiazole-5-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; Vo‏ ‎2-Methanesulfonyl-4-ureido-thiazole-5-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎2-Phenyl-4-ureido-thiazole-5-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎2-Phenyl-5-ureido-oxazole-4-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎2-Methyl-5-ureido-oxazole-4-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide;‏ ‎5-Ethynyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3 -ylamide; Vo‏
5-Prop-1-ynyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; 5-(3-Methoxy-prop-1-ynyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ylamide; 5-Phenylethynyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide. ‏وفي نموذج آخرء؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث أن ذرة واحدة أو أكثر تمثل‎ 0 ‏نظيراً مشعاً لنفس العنصر.‎ ‏للاستخدام في علاج أو الوقاية من اضطرابات مصاحبة للسرطان.‎ ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً‎ (I) ‏وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ ‏و سرطان‎ cervical cancer ‏سرطان عنق الرحم‎ Jie ‏للاستخدام في علاج أو الوقاية من الأورام‎ ٠ ‏و سرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان الرئة‎ cancer of the head and neck ‏الرأس والرقبة‎ colon ‏و سرطان القولون‎ pancreas ‏و سرطان البنكرياس‎ (non small cell ‏(غير صغير الخلايا‎ leukemias ‏أو سرطان الأنسجة الأخرى ؛ بالإضافة إلى لوكيميا‎ prostate ‏و سرطان البروستاتا‎ ‏أنواع‎ scentral ‏و أورام الجهاز العصبي الطرفي والمركزي‎ lymphomas ‏و الأورام الليفية‎ ‏و سرطان‎ fibrosarcoma ‏و الورم الليفي السرطاني‎ melanoma ‏الميلانوم‎ Jia ‏الأورام الأخرى‎ \o . osteosarcoma ‏العظام‎ ‏وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً‎ ‏للاستخدام في علاج أو الوقاية من أمراض تكاثر الخلايا بما في ذلك أمراض المناعة الذاتية‎
-_ ¢ oo — neurological ‏والأمراض العصبية‎ inflammatory ‏والأمراض الإلتهابية‎ autoimmune
والأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular diseases‏ . وفي نموذج ‎«AT‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة للحد من تكاثر الخلايا في إنسان أو حيوانء تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة ()
م أو ملحه المقبول صيدلانياً. وفي نموذج آخرء؛ يوفر الاختراع ‎Mall‏ طريقة لتثبيط إنزيم ‎kinase‏ 0111؛ تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة () أو ملحه المتبول وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج إنسان أو حيوان يعاني من السرطان ‎٠‏ عع« ؛ تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية ‎Aled‏ علاجياً من مركب له الصيغة ‎f(T)‏ ملحه المقبول صيدلانياً.
وفي نموذج آخر ؛ للاختراع الحالي طريقة للعلاج الوقائي من السرطان ‎cancer‏ ؛ تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة () أو ملحه ‎Vo‏ وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج إنسان أو حيوان يعاني من الإصابة بالأورام ‎Jia‏ سرطان عنق الرحم ‎cervical cancer‏ وسرطان الرأس والرقبة ‎cancer of the head‏ ‎and neck‏ و سرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان الرئة (غير صغير الخلايا) وسرطان البنكرياس ‎pancreas‏ وسرطان القولون ‎colon‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate‏ أو سرطان الأنسجة الأخرى ؛ بالإضافة إلى لوكيميا ‎leukemias‏ والأورام الليفية ‎lymphomas‏ وأورام الجهاز
العصبي الطرفي والمركزي وأنواع الأورام الأخرى ‎Jie‏ الميلانوم ‎melanoma‏ والورم الليفي السرطاني وسرطان العظام ‎osteosarcoma‏ وأورام المخ الخبيثة ؛ تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول ‎dua‏ لانياً . ‎٠‏ وفي نموذج آخرء؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج إنسان أو حيوان يعاني من مرض تكائثر الخلايا ‎Jie‏ أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune‏ والأمراض الإلتهابية ‎inflammatory‏ ‏والأمراض العصبية ‎neurological‏ والأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular diseases‏ ¢ تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎٠‏ يتمثل ‎al‏ نماذج الاختراع الحالي في توفير طريقة لعلاج السرطان ‎cancer‏ بإعطاء إنسان أو حيوان مركباً له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً إلى جانب عامل مضاد للأورام. ‎Bay‏ أحد نماذج الاختراع الحالي في توفير طريقة لعلاج السرطان ‎cancer‏ بإعطاء إنسان أو حيوان مركباً له الصيغة )1( أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً إلى جانب عامل إتلاف ‎DNA‏ ‏ويتمتل أحد نماذج الاختراع الحالي في توفير طريقة لعلاج إصابات مصاحبة ‎ola pull‏ تشتمل ‎١‏ على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب له الصيغة (0 أو ملحه المقبول صيدلانياً. تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً.
اع - وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة () أو
‎dale‏ المقبول صيدلانياً إلى جانب مادة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياً من المواد الحاملة
‎. excipent ‏أو السواغات‎ diluent ‏أو المخففة‎ carrier
‏وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول
‏° صيدلانياً في تحضير دواء.
‏وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول
‏صيدلانياً في تحضير دواء لعلاج أو الوقاية من السرطان ‎cancer‏ .
‏وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول
‏صيدلانياً في تحضير دواء لعلاج أو الوقاية من الأورام ‎Jie‏ سرطان الثدي وسرطان المبيض ‎٠‏ وسرطان الرئة وسرطان القولون ‎colon‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate‏ وسرطان أي نسيج آخرء
‏إلى جانب لوكيميا ‎leukemias‏ والأورام الليفية ‎lymphomas‏ بما في ذلك ‎CML CLL‏ وأورام
‏الجهاز العصبي الطرفي والمركزي وأنواع الأورام الأخرى مثل الميلانوم ‎melanoma‏ و الورم
‏الليفي السرطاني ‎fibrosarcoma‏ وسرطان العظام ‎osteosarcoma‏ .
‏وفي نموذج ‎JAI‏ + يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول ‎١‏ صيدلانياً في تحضير دواء لعلاج أو الوقاية من أمراض تكاثر ‎Lay LIAN‏ في ذلك أمراض المناعة
‏الذاتية ‎autoimmune‏ و الأمراض الإلتهابية ‎inflammatory‏ و الأمراض العصبية ‎neurological‏
‏و الأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular diseases‏ .
‏وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة () أو ملحه المقبول
‏صيدلانياً في تحضير دواء للاستخدام في تثبيط نشاط إنزيم ‎kinase‏ 01161.
_ ¢ A — وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً في تحضير دواء للاستخدام في الحد من تكاثر الخلايا. تعريفات: تهدف التعريفات المذكورة في ذلك القسم إلى توضيح التعبيرات المستخدمة خلال هذا الططلب؛ ‎٠‏ وينطبق التعريف على مركبات لها الصيغة (1) 5 ‎(ID)‏ ومركبات لها الصيغة ‎(Ta)‏ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك. يعني التعبير "هنا" كامل الطلب الحالي. ما لم يتم ذكر خلاف ذلك ‎Jala‏ الوصف الكامل الحالي؛ تتبع التسميات المستخدمة في هذا الوصف الكامل عموماً الأمثلة والقواعد الواردة في :
Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press,
Oxford, 1979. ٠١ ‏والتي تم تضمينها كمرجع هنا بالنسبة لأسماء الصيغ الكيميائية المثالية وقواعد تسمية الصيغ‎ ‏البنائية الكيميائية.‎ ‏مجموعة" المستخدم بمفرده أو كبادكة يشير إلى أي مجموعة بها عدد من‎ Con ‏التعبير امم" أو‎ .« ‏ذرات الكربون يتراوح من « إلى‎ " optionally substituted ‏وكما هو مستخدم هنا في هذا الطلب؛ يعني التعبير "به استبدال اختياري‎ ١ ‏أن الاستبدال يكون اختيارياً وبالتالي يصبح من الممكن عدم عمل استبدال بالذرة المحددة. وفي‎ ‏على‎ hydrogen ‏حالة الرغبة في عمل استبدال فإن ذلك الاستبدال يعني استبدال أي عدد من ذرات‎ ‏الذرة المحددة بما يتم اختياره من المجموعة المشار إليهاء بشرط لا يثم تعدي التكافؤ العادي للذرة‎
_ ¢ q — ic gana ‏المحددة؛ ويؤدي الاستبدال إلى وجود مركب مستقر . على سبيل المثال عندما تكون‎ ‏على الذرة المحددة. عند الإشارة إلى‎ hydrogens ‏(أي؛ 0-)؛ يتم استبدال ذرتي‎ keto ‏الاستبدال‎ ‏مجموعة على أنها "بها استبدال اختياري" أو "بها استبدال" وما لم يتم خلاف ذلك؛ فإن الأمثلة‎ ‏النموذجية الواردة والخاصة بمجموعات استبدال مناسبة تحتوي على ما يلي:‎ halogen, nitro, amino, cyano , trifluoromethyl, methyl, ethyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, ° haloalkyl, alkoxy, hydroxy, alkylhydroxy, carbonyl, keto, -CH(OH)CHj3, -CH,NH-alkyl-
OH, alkyl-(OH)CH3, -Oalkyl, -OCOalkyl, -NHCHO, -N-(alkyl)-CHO,.-NH-CO-amino, -
N-(alkyl)-CO-amino, -NH-COalkyl, -N-(alkyl)-COalkyl, -carboxy, -amidino, -CO-amino, -CO-alkyl, -CO,alkyl, mercapto, -Salkyl, -SO(alkyl), -SO(alkyl), -SO,-amino, - alkylsulfonylamino, phenyl, cycloalkyl, heterocyclic and heteroaryl, -alkly-NH-cycloalkyl, ٠١ -alkyl-NH-optionally substituted heterocyclyl, -alkyl-NH-alkyl-OH, -0)-0(00)01[:(:, -
N(CHzs),, -alkyl-NH-alkyl-optionally substituted heterocyclyl, alkyl-aryl, alkyl-polycyclyl, alkyl-amino, alkyl-hydroxy, -CH,NH-alkyl-heterocyclyl, -CH,NHCH2CH(CHj3), ‏اختيار مجموعات الاستبدال‎ Lad ‏كانت المجموعة التي سيتم بها الاستبدال حلقية؛ يمكن‎ 13) ‏الاختيارية من:‎ ١ vicinal -O(alkyl)O-, vicinal -OC(haloalkyl)O-, vicinal -CH,O(alkyl)O-, vicinal -S(alkyl)S- and —O(alkyl)S-. ‏أن يكون بكل مجموعة استبدال تم ذكرها استبدال آخر. وتحتوي أمثلة ملائمة لتلك‎ ofa الاستبدالات الأخرى على أي من مجموعات الاستبدال المناسبة السابق ذكرها.
— ‏م‎ ٠ _
التعبير ‎hydrocarbon”‏ المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة يشير إلى أي صيغة بنائية تشتمل على ذرات كربون و ‎hydrogen‏ فقط حيث يصل العديد إلى ‎١6‏ ذرة كربون. التعبير "شق ‎hydrocarbon‏ " أو ‎hydrocarbyl’‏ " المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى أي صيغة بنائية ناتجة عن نزع ذرة ‎hydrogen‏ واحدة أو أكثر من ‎hydrocarbon‏ .
هه التعبير ‎alkyl"‏ " المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شقوق ‎hydrocarbon‏ مستقيمة أو متفرعة أحادية التكافؤ تشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎١‏ إلى حوالي ‎VY‏ وما لم يتم ذكر خلاف ذلك يشتمل التعبير ‎"alkyl"‏ عموما على كل من ‎alkyl‏ المشبع ‎alkyly‏ غير المشبع. التعبير ‎alkenyl"‏ " المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شق ‎hydrocarbon‏ بسلسلة
‎٠‏ مستقيمة أو ‎de Hite‏ أحادي التكافؤ يحتوي على رابطة ثنائية كربون - كربون واحدة على الأقل ويشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من 7 على الأقل إلى حوالي ‎AY‏ ‏التعبير ‎alkynyl"‏ " المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شقوق ‎hydrocarbon‏ ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة ثنائية التكافؤ تشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎١‏ إلى ‎١‏ والتي تعمل على ربط صيغتين بنائيتين معاً.
‎٠‏ التعبير ‎Gaal "alkynyl"‏ لمستخدم بمفرده أو كلاحقة أو ‎(daly‏ يشير إلى شق ‎hydrocarbon‏ ذي سلسلة مستقيمة أو متفرعة أحادي التكافؤ يحتوي على رابطة ثلاثية كربون - كربون واحدة على الأقل وتشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ على الأقل إلى ‎AY‏
_ \ م التعبير ‎cycloalkyl”‏ " المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شق ‎hydrocarbon‏ يحتوي على حلقة أحادية ‎sill‏ يشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من على الأقل إلى ‎AY‏ ‏عندما يحتوي ‎cycloalkyl‏ على أكثر من حلقة واحدة؛ يمكن أن تكون الحلقات مندمجة أو غير مندمجة وتحتوي على شقوق ثنائية الحلقات. تشير الحلقات المندمجة عموماً إلى حلقتين على ‎٠‏ الأقل تشترك بذرتين ‎Lad‏ بينهما. التعبير ‎"cycloalkenyl"‏ المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شق ‎hydrocarbon‏ ‏يحتوي على حلقة أحادية التكافؤ يحتوي على رابطة كربون - كربون ويشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ على الأقل إلى حوالي ‎Laie YY‏ يحتوي ‎cycloalkenyl‏ على أكثر من حلقة واحدة؛ يمكن أن تكون الحلقات مندمجة أو غير مندمجة وتحتوي على شقوق ثنائية ‎٠‏ - الحلقات. التعير ‎"aryl"‏ المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شق ‎hydrocarbon‏ به حلقة كربون متعددة غير مشبعة واحدة أو أكثر لها خواص عطرية (على سبيل ‎JE‏ 04 + ؟ إلكترون غير متمركز) وتشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من © إلى ‎VE‏ حيث يتمركز الشق على ذرة كربون في الحلقة العطرية ‎٠ aromatic ring‏ ‎١‏ التعبير ‎"alkoxy"‏ المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شقوق لها الصيغة العامة -0- ‎Cus (R‏ يتم اختيار ‎—R‏ من شق ‎hydrocarbon‏ . وتحتوي أمثلة ‎alkoxy‏ على : ‎methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, isobutoxy,‏ ‎cyclopropylmethoxy, allyloxy, and propargyloxy.‏
‎oy —‏ - التعبير ‎de gana’‏ حلقية كربونية ‎carbocyolyl‏ " من المستهدف أن تحتوي على كل من الصيغ البنائية الحلقية الأليفاتية ‎alicyclic‏ والحلقية العطرية ‎aromatic ring‏ ؛ حيث تتكون الحلقة المقفلة من ذرات كربون. ويمكن أن يحتوي ذلك على أنظمة متعددة الحلقات مندمجة أو مجسرة؛ ويمكن أن يكون بالمجموعات الحلقية الكربونية من “ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون في بنائها الحلقي؛ وغالباً م يكون بها * أو ؛ أواه أو ‎١‏ أو 7 ذرات كربون في بنائها الحلقي. على سبيل المثال يشير التعبير "بيخ ‎carbocyclyl‏ " إلى مجموعات ‎Jie‏ : ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentadiene or‏ ‎phenyl.‏ ‏التعبير "مجموعة حلقية غير متجانسة" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى صيغة ‎٠‏ ب بنائية تحتوي على ‎Alls‏ أو جزئ به ذرة غير متجانسة متعددة التكافؤ واحدة أو أكثر؛ وبشكل مستقل ‎VE‏ ذرة في الحلقة (الحلقات). يمكن أن تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ تحتوي على رابطة ثائية واحدة أو أكثر ويمكن أن تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على حلقة واحدة أو أكثر . عندما تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على أكثر من حلقة واحدة؛ يمكن أن تكون الحلقات مندمجة أو غير مندمجة. يشير التعبير حلقات مندمجة ‎vo‏ عموماً إلى حلقتين على الأقل تشاركان بذرتين فيما بينهما. يمكن أن يكون للمجموعة الحلقية غير المتجانسة خواص عطرية أو لا يكون لها خواص عطرية. تحتوي أمثلة المجموعات الحلقية غير المتجانسة؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على: ‎1H-indazolyl, 2-pyrrolidonyl, 2H, 6H-1, 5,2-dithiazinyl, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl,‏ ‎4-piperidonyl, 4aH-carbazolyl, 4H-quinolizinyl, 6H-1, 2,5-thiadiazinyl, acridinyl,‏ أ ‎azepanyl, azetidinyl, aziridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranyl,‏
اسان benzothiofuranyl, benzothiophenyl, , benzodioxolyl, benzoxazolyl, benzthiophenyl, benzthiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazole,
benzisothiazolyl, benzimidazolyls, benzimidazalonyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, b-
carbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H 6H-1,5,2- dithiazinyl, dioxolanyl, furyl, 2,3-dihydrofuranyl, 2,5-dihydrofuranyl, dihydrofuro[2,3- ° b]tetrahydrofuranyl, furanyl, furazanyl, homopiperidinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl,
indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5- Va oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxiranyl, oxazolidinylperimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenarsazinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidinyl, pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, purinyl, pyranyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazolyl, \o pyridoimidazolyl, pyridothiazolyl, pyridinyl, N-oxide-pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, pyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, carbolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, thiophanyl, thiotetrahydroquinolinyl, 6H-1,2 5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4- thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, Y.
_ جم ‎thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, thiiranyl, triazinyl, 1,2,3-‏ ‎triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, and xanthenyl.‏ التعبيرات "سبع ذرات ‎seven-membered‏ " واست_ذرات ‎six-membered‏ " وخمس ذرات ‎five-‏ ‎membered‏ " المستخدمة كلاحقة أو بادئة تشير للمجموعات التي بها حلقات تحتوي على التوالي هه على سبع ‎Crug‏ وخمس ذرات حلقية. التعبير "به استبدال ‎substituted‏ " المستخدم كتابع للصيغة البنائية الأولى أو الجزئ أو المجموعة والتي يليها اسم واحد أو أكثر من مجموعات كيميائية؛ يشير إلى صيغة بنائية ثانية أو جزئ أو مجموعة والتي تنتج عن استبدال ذرة ‎hydrogen‏ واحدة أو أكثر في الصيغة البنائية الأولى أو الجزئ أو المجموعة بالمجموعة الكيميائية الواحدة أو أكثر. على سبيل ‎(JB‏ يشير التعبير ‎vhenyl' ٠‏ به استيدال ‎nitro‏ " إلى ‎vhenyl nitro‏ . التعبير "أمين" أو ‎amino’‏ المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شقوق لها الصيغة العامة ‎-NRR'‏ حيث ‏ و8 كل على حدة يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ أو شق ‎hydrocarbon‏ . يحتوي التعبير ‎halogen‏ على ‎fluorine, chlorine, bromine and iodine‏ التعبير "أدخل عليه ‎halogen‏ المستخدم كبادئة لمجموعة؛ يعني استبدال ذرة ‎hydrogen‏ واحدة ‎٠‏ أو أكثر في المجموعة بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر . اله ب ‎"rt" o "RT"‏ يعني درجة حرارة الغرفة. عند حدوث أي متغير (على سبيل المثال ‎(R* (R* (R!‏ ثيل وغيرها) أكثر من مرة واحدة في أي مكون رئيسي أو صيغة لمركب؛ يكون تعريفه في كل حالة مستقلاً عن تعريفه في ماعداها.
دون - وبالتالي؛ على سبيل المثال؛ إذا تم عرض مجموعة على أن بها استبدال باستخدام صفر -؟ ‎R'‏ ‏ومن ثم يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري بالمجموعة المذكورة باستخدام صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو ‎Glo gana 1‏ ل18 و85 في كل حالة ويتم اختيار مجموعة الاستبدال كل على حدة من تعريف ‎RE‏ ‏وكذلك تكون التوليفات المكونة من مجموعات الاستبدال و/أو المتغيرات ‎Le‏ إذا أدت تلك 0 التوليفات إلى وجود مركبات ثابتة.
يمكن أن تتواجد أشكال مختلفة من المركبات طبقاً للاختراع ‎Jal‏ في شكل هندسي خاص أو في
صور ‎isomers‏ فراغية . يتضمن الاختراع الحالي كل تلك المركبات؛ ‎Lay‏ في ذلك : ‎and trans isomers‏ -واه ؛ و المتشاكلات ‎R— enantiomers‏ و-58 و مزدوجات التجاسم ‎(D) —isomerss diastereomeric‏ و #تعصسدويا-(1) و المخلاليط الراسيمية ‎racemic mixtures‏ ‎٠‏ .من ذلك؛ ومخاليط أخرى منهاء كما تمت تغطية ذلك في مجال الاختراع الحالي. ويمكن أن تتواجد ذرات كربون غير متماثلة إضافية في مجموعة الاستبدال ‎Jie‏ مجموعة ‎alkyl‏ . ومن المستهدف تضمين كل تلك ‎«isomers‏ إلى جانب مخاليطها في الاختراع الحالي. ويمكن أن يكون للمركبات التي تم وصفها هنا مراكز غير متماثلة. ويمكن عزل مركبات الاختراع الحالي التي تحتوي على ذرة بها استبدال غير متمائل في صور راسيمية أو نشطة ضوئياً. ومن المعروف ‎vo‏ جيداً في هذا المجال كيفية تحضير الصور النشطة ضوئياً؛ ‎Bia‏ طريقة تمييز الصور الراسيمية ‎racemic forms‏ أو بالتخليق من مواد بدء تفاعل نشطة ضوئياً. يمكن تحقيق عملية فصل المواد الراسيمية عند الحاجة لذلك بطرق معروفة في هذا المجال. يمكن أن تتواجد ‎isomers Lia‏ هندسية كثيرة لمركبات ‎olefins‏ وروابط ثنائية 14 = © وما شابه ذلك في المركبات التي تم وصفها ‎cla‏ ومن المخطط تضمين كل تلك :600:6 الثابتة في الاختراع الحالي. ويتم وصف ‎isomers‏ ‏© -_ الهندسية ‎trans Cis‏ للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي ويمكن ‎Led je‏ كمخاليط ‎isomers‏ أو
ض اه - كصور أيزومرية مفصولة ‎isomeric forms‏ 50278160. ومن المستهدف تضمين كل الصور ‎chiral‏ و مزدوجات التجاسم ‎diastereomeric‏ و الصور الراسيمية ‎racemic forms‏ وكل الصور الأيزومرية الهندسية للصيغة البنائية في هذا الاختراع ما لم يتم بشكل محدد توضيح صور أيزومرية أو متكافئة كيميائياً بشكل خاص. عند توضيح رابطة أو مجموعة استبدال على أنها تتقاطع مع رابطة تصل في ما بين ذرتين في الحلقة؛ فإن مجموعة الاستبدال هذه يمكن أن ترتبط بأي ذرة على الحلقة. عند إدراج مجموعة استبدال دون توضيح الذرة التي ترتبط عن طريقها مجموعة الاستبدال ض المذكورة مع باقي المركب في صيغة بنائية مطلوبة؛ فإن مجموعة الاستبدال المذكورة يمكن أن ترتبط عن طريق ذرة في مجموعة الاستبدال هذه. يتم السماح بوجود توليفات من مجموعات الاستبدال و/أو المتغيرات فقط ‎٠‏ إذا كانت تلك التوليفات تعطي مركبات ‎ALE‏ 'ْ عند عرض دائرة ضمن صيغة بنائية ‎Alla‏ © فإن ذلك يشير إلى أن النظام الحلقي يكون ‎heteroaryl sl aryl‏ . ‎WS‏ هو مستخدم ‎lia‏ يعني التعبير "مجموعة حامية" مجموعات استبدال مؤقتة تحمي ‎do gana‏ وظيفية متفاعلة بشكل فعال من التحولات الكيميائية غير المرغوب فيها. تحتوي أمثلة تلك ‎١‏ المجموعات الحامية على ‎carboxylic acids — esters‏ ومركبات ‎silyl ethers‏ ل ‎alcohols‏ ‏ومركبات ‎acetals‏ و ‎ketals‏ لمركبات ‎aldehydes‏ و ‎aldehydes‏ على الترتيب. وقد تمت مراجعة مجال كيمياء المجموعات الحامية :
‎Y —_‏ م -— ‎(Greene, T.'W.; Wuts, P.G.M.
Protective Groups in Organic Synthesis, 3" ed.
Wiley:‏ ‎New York, 1999)‏ كما هو مستخدم ‎(lia‏ فإن التعبير "مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable‏ " يستخدم في هذه الوثيقة للدلالة على تلك المركبات و/أو ‎Ss 3) gall‏ التركيبات و/أو صور الجرعات ‎My‏ ‏° تكون ضمن مجال التقدير الطبي الصحيح؛ مناسبة للاستخدام في وضع تلادمس فيه أنسجة الإنسان والحيوان بدون قدر زائد من السمية أو الهياج أو الاستجابة التحساسية؛ أو أي مشكلة أو مضاعفات ‎os jal‏ تتعلق بنسبة الفائدة/ المخاطرة الزائدة. كما هو مستخدم هنا يشير التعبير "أملاح مقبولة صيدلانيا ‎pharmaceutically acceptable salts‏ " إلى مشتقات المركبات التي تم الكشف عنها ضمن المركب الرئيسي الذي يتم تعديله بعمل أملاح ‎٠‏ حمضية ‎acid salts‏ أو قاعدية ‎basic‏ منه. وتحتوي أمثلة الأملاح المقبولة صيدلانياً؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على أملاح أحماض معدنية أو عضوية لبقايا قاعدية ‎amines Jie‏ و أملاح قلوية أو عضوية ‎alkali or organic salts‏ لبقايا حمضية ‎carboxylic acids Jie‏ ؛ وما شابه ذلك. وتحتوي الأملاح المقبولة صيدلانياً على الأملاح غير السامة التقليدية أو ‎quaternary ammonium salts‏ للمركب الأصلي المشكل؛ على سبيل المثال من أحماض غير ‎vo‏ سامة غير عضوية أو عضوية ‎Je non-toxic inorganic or organic acids‏ سبيل ‎«Jil‏ ‏تحتوي الأملاح غير السامة التقليدية على تلك الأملاح المشتقة من أحماض غير عضوية مثل : ‎hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric, nitric‏ وما شابه ذلك والأملاح المحضرة من أحماض عضوية ‎Jie‏ :
— ‏م‎ A —_ acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, lactic, maleic, tartaric, citric, ascorbic, palmitic, maleic, hydroxymaleic, phenylacetic, glutamic, benzoic, salicylic, sulfanilic, 2- acetoxybenzoic, fumaric, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethane disulfonic, oxalic, isethionic ‏وما شابه ذلك.‎ 0
يمكن تخليق الأملاح المقبولة صيدلانياً طبقاً للإختراع الحالي من المركب الأصلي الذي يحتوي على جزء قاعدي أو حمضي باتباع طرق كيمائية تقليدية وبشكل عام؛ يمكن تحضير تلك الأملاح بتفاعءل صور الأحماض أو القواعد الحرة لتلك المركبات مع كمية مكافئة من القاعدة أو الحمض المناسب في ماء أو في مذيب عضوي؛ أو في خليط من الاثنين» وبشكل عام؛ يفضل استخدام ‎٠‏ أوساط غير مائية ‎ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile Jie‏ وتوجد قوائم
من الأملاح المفضلة في : م08 ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton,‏ ‎P. 1418.‏ ,1985 ‎ge ١‏ المستهدف أن تحتوي "المواد المنتجة للعقار" أي حوامل مرتبطة بشكل تقليدي والتي تحرر العقار الأصلي الفعال طبقاً للصيغة )1( داخل الكائن ‎al)‏ عند إعطاء تلك المادة المنتجة للعقار إلى حالة مرضية من الثدييات. يتم تحضير المواد المنتجة للعقار ‎la‏ لمركب الصيغة ‎(I)‏ بتعديل المجموعات الوظيفية الموجودة في المركب بطريقة يتم فيها انشطار المعدلات؛ سواء في المعالجة العادية أو في الكائن ‎call‏ إلى المركب الأصلي. تحتوي المواد المنتجة للعقار على مركبات لها
‎oq —‏ - الصيغة ‎Cua (I)‏ يتم ربط مجموعة ‎hydroxy‏ أى ‎amino‏ أر ‎sulfhydryl‏ بأي مجموعة والتي ‎«lads‏ عند إعطاء المادة المنتجة للعقار أو المركب الذي له الصيغة )1( إلى حالة مرضية من الثدييات؛ وذلك لتكوين ‎free hydroxyl‏ أو ‎free amino‏ أو مجموعة ‎free sulfhydryl‏ » على الترتيب. وتحتوي أمثلة المواد المنتجة للعقار؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على مشتقات ‎acetate ©‏ و ‎formate‏ و ‎benzoate alcohol‏ ومجموعات أمينية وظيفية في مركبات لها الصيغة )0( وما شابه ذلك. تعني التعبيرات "مركب ثابت" و'صيغة بنائية ثابتة' الإشارة إلى مركب قوي بدرجة كافية على إجراء العزل بدرجة جيدة من النقاء من ‎reaction mixture‏ والتشكيل في صورة عامل علادجي ‎٠‏ التوليفات : يمكن استخدام العلاج المضاد للسرطان والذي تم تحديده هنا لعلاج فردي أو يمكن أن يتضمن إلى جانب مركب الاختراع جراحة تقليدية و/أو علاج إشعاعي و/أو علاج كيماوي. ويمكن أن يحتوي ذلك العلاج الكيماوي ‎chemotherapy‏ على فئة واحدة أو أكثر من العوامل المضادة للورم التالية:- أ) - عقاقير مضادة لتكاثر الخلايا/ مضادة للأورام وتوليفات من ذلك؛ كما هو مستخدم في ‎ale‏ الأورام الطبية؛ ‎ie‏ عوامل إدخال مجموعة ‎alkyl‏ أو معالجة بال ‎platinating‏ ‎Je)‏ سبيل ‎cis-platin, carboplatin, oxaliplatin, cyclophosphamide, JE‏ ‎(nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas‏ ومضادات للتمثيل الغذائي (على سبيل المثال ‎gemcitabine and fludarabine‏ « ‎Y.‏ بالإضافة إلى مضادات مركبات ‎antifolates‏ مثل مركبات ‎fluoropyrimidines‏ متل: ‎YY.‏
20م ‎S-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside and‏ ‎hydroxyurea; antitumour antibiotics‏ مضادات حيوية ضد الأورام ‎Je)‏ سبيل المثال مركبات ‎Jie anthracyclines‏ : ‎adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-‏ ‎dactinomycin and mithramycin °‏ ,© وعوامل مضادة للانقسام الفتيل ‎antimitotic agents‏ (على سبيل المثال ‎vinca alkaloids like vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine‏ ‎¢(and taxoids like taxol and taxotere‏ ومثبطات ‎Sle) topoisomerase‏ سبيل المثال مركبات ‎epipodophyllotoxins‏ مثل ‎amsacrine teniposide etoposide‏ و ‎topotecan‏ و ‎¢(camptothecin irinotecan‏ ض ‎dale )ب ١‏ ثبات خلوي مثل ‎antioestrogens‏ (على سبيل المثال ‎tamoxifen,‏ ‎(toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene‏ ومنظمات خافضة لمستقبل ‎ester‏ وجين (على سبيل المثال ‎antiandrogens (fulvestrant‏ (على سبيل المثال ‎bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate‏ ( ومضادات ‎LHRH‏ أو مساعدات ‎LHRH‏ (على سبيل ‎goserelin, leuprorelin and Jill‏ ‎progestogens la sa (buserelin yo‏ (على سبيل المقثال ‎(megestrol acetate‏ ومثبطات ومثبطات إنزيم ‎aromatase‏ (على سبيل المثقال ‎anastrozole, letrozole,‏ ‎(vorazole and exemestane‏ ومثبطات إنزيم ‎-reductaseas‏ مثل ‎finasteride‏ ¢ ج) ‏ عوامل تثبط هجوم الخلايا السرطانية (على سبيل المثال مثبطات إنزيم ‎marimastat fie metalloproteinase‏ ومثبطات وظيفية مستقبل منشط ‎urokinase‏ ‎¢(plasminogen v.‏
‎My -‏ - ‎(a‏ مثبطات وظيفية عامل ‎opal‏ على سبيل ‎JE‏ تحتوي تلك المثبطات على أجسام مضادة لعامل النموء وأجسام مضادة لمستقبل عامل نمو (على سبيل المثال الجسم المضاد ‎trastuzumab [Herceptin™]‏ المضاد ل ‎erbb2‏ والجسم المضاد ل ‎erbbl‏ ‏المتمثل في ‎(cetuximab [C225]‏ ومثبطات إنزيم ‎farnesyl transferase‏ ومثبطات ° إنزيم ‎tyrosine kinase‏ ومثبطات إنزيم ‎serine/threonine kinase‏ ¢ على سبيل المثال مثبطات عائلة عامل نمو بشروي ‎Je)‏ سبيل المثال مثبطات إنزيم ‎tyrosine kinase‏ ‎: Jie EGFR dlls]
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin- 4-amine (gefitinib), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- ٠١ morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)), ‏على سبيل المثال مثبطات عائلة عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية وعلى سبيل‎ ‏المثال مثبطات عائلة عامل نمو خلايا الكبد؛‎ ‏ه) - عوامل مضادة لتكون الأوعية مثل تلك التي تثبط تأثيرات عامل النمو البطاني ‎Vo‏ الوعائي؛ (على سبيل المثال الجسم المضاد لعامل نمو خلايا بطانية وعائية والمتمثل في ‎cbevacizumab [Avastin™]‏ مركبات ‎Jie‏ تلك التي تم الكشف عنها في ‎alll‏ ‏الدولي رقم 97/717096 ورقم 997/70075# ورقم 97/774886 ورقم 14/134) ومركبات تعمل بآليات أخرى ( على سبيل المثال ‎clinomide‏ 5 ومثبطات ‎¢(angiostatin 5 00703 integrin ‏وظيفة‎ ‎YyY.
‎ny -‏ - 5( عوامل إتلاف الأوعية ‎Combretastatin Ad Jie‏ والمركبات التي تم الكشف عنها في الطلب الدولي رقم 14/07177 ورقم 40674/ ورقم 00/415374 ورقم 74 برقم 7/474 ررقم ‎COY[VAYAY‏ ‏ز) أدوية مضادة للحس؛ على سبيل المثال تلك التي تم توجيهها إلى الأهداف السابقة؛ ‎Jie‏ ‎ISIS 2503 0‏ و ‎anti-ras antisense‏ ¢ 2( طرق العلاج بالجينات؛ بما في ذلك على سبيل ‎JE‏ طرق استبدال الجينات الزائفة مثل 53م ‎aberrant BRCA1 aberrant‏ أن ‎BRCA2‏ أر طرق ‎GDEPT‏ (إعلاج عقار أولي لإنزيم موجه بجينات ‎Jia (gene-directed enzyme pro-drug therapy‏ استخدام إنزيم ‎«cytosine deaminase‏ أو إنزيم ‎thymidine kinase‏ أو ‎bacterial a ji)‏ ‎nitroreductase ٠١‏ وطرق لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي ‎chemotherapy‏ أو العلاج الإشعاعي ‎radio‏ مثل العلاج بالجينات المقاوم للعقار المتعدد ‎multi-drug‏ ‎resistance gene therapy‏ 6 و ‎(ln‏ طرق العلاج ‎celia]‏ والتي تشتمل على سبيل المثال على طرق خارج الكائن الحي وداخل الكائن الحي لزيادة مناعة خلايا الورم بالمريض؛ مثل تقل الإصابة ب ‎cytokines Vo‏ مثل ‎interleukin‏ ؟ أو ‎interleukin‏ £ أو عامل تحفيز مستعمرة خلايا ملتهمة كبيرة - خلايا حبيبية وطرق تقليل وهن ‎T LOAN‏ وطرق استخدام خلايا مناعية مصابة ‎LAN Jie‏ المتفرعة المصابة بال ‎cytokine‏ وطرق استخدام سلالات ‎LIA‏ ورم مصابة بال ‎cytokine‏ وطرق استخدام أجسام مضادة للحلقة الذاتية.
‎Ny -‏ - ‎(g‏ يمكن تحقيق ذلك العلاج المشترك في جرعات تعطي آن واحد أو على التوالي أو بشكل منفصل من مكونات العلاج الفردية. تستخدم تلك المنتجات المشتركة مركبات الاختراع الحالي داخل نطاق جرعة تم وصفها هنا من قبل والعامل الآخر الفعال صيدلانياً داخل نطاق الجرعة المحددة له.
‎: Formulations ‏الصيغ‎ ٠ ‏أو عن غير طريق القناة الهضمية‎ orally ‏يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي عن طريق الفم‎ ‏أو المستقيم ل أو بالاستتشاق‎ vaginal ‏أو المهبل‎ buccal ‏أو عن طريق الشدق‎ parenteral intramuscularly ‏أو في العضل‎ sublingually ‏أو تحت اللسان‎ insufflation ‏أو الترذيذ‎ inhalation ‏أو داخل الغشاء‎ intranasally ‏أو في الأنف‎ topically ‏أو موضعياً‎ subcutaneously ‏أو تحت الجلد‎ ‏أو فوق‎ intravenously ‏أو في الوريد‎ intrathoracially ‏أو في الصدر‎ intraperitoneally ‏البريتوني‎ ٠ al) ‏أو داخل بطين‎ intrathecally ‏أو داخل الغمد‎ epidurally ‏الأم الجافية‎
‎injection into the joints ‏أو بالحقن في المفاصل‎ intracerebroventricularly ‏سوف تعتمد الجرعة على طريقةٍ الإعطاء ودرجة خطورة المرض وعمر ووزن المريض‎ ‏وعوامل أخرى يأخذها الطبيب المعالج في الاعتبار بشكل طبيعي؛ عند تحديد أسلوب التغذية‎ ‏ومستوى الجرعة الأكثر ملائمة لمريض محدد.‎ Vo
‏تتمثل الكمية الفعالة من مركب الاختراع الحالي للاستخدام في علاج إصابة ما في الكمية الكافية التي تعطى لكائن من ذوات الدم الحار وبشكل محدد الإنسان؛ لتخفيف أعراض المرض أو لإبطاء تقدم المرض أو لتقليل مخاطر تطور الأعراض التي يعاني منها المريض إلى الاسوء.
لتحضير تركيبات صيدلانية من مركبات الاختراع الحالي؛ يمكن ‎Sa‏ ستخدام مواد حاملة ‎carriers‏ ‏مقبولة صيدلانياً غير نشطة كيميائياً إما صلبة أو سائلة. تحتوي المستحضرات الصلبة على مساحيق ‎powders‏ وأقراص ‎tablets‏ وحبيبات قابلة ‎dispersible granules cid sll‏ وكبسولات ‎capsules‏ وقريصات ‎cachets‏ وتحاميل ‎.suspensions suppositories‏ يمكن أن تكون المادة الحاملة الصلبة ‎solid carrier‏ مادة واحدة أو أكثر؛ يمكن أن تعمل أيضاً كمواد مخففة ‎diluents‏ أو ‎Jal se‏ إكساب نكهة ‎flavoring agents‏ أو مثبتات ‎solubilizers‏ أو مواد مزلقة ‎lubricants‏ أو عوامل تعليق ‎suspending agents‏ أو مواد رابطة ‎binders‏ أو عوامل مفتتة للأقراص ‎tablet disintegrating agents‏ ¢ ويمكن أن تكون أيضاً مادة مغلفة . في حالة المساحيق ‘ تكون المادة الحاملة مادة صلبة مفتتة بشكل دقيق ¢ والتي تكون في خليط مع ‎٠‏ المركب الفعال المفتت بشكل دقيق. في ‎Ala‏ الأقراص؛ يتم خلط المكون الفعال مع المادة الحاملة التي لها خواص ربط ضرورية في خواص ملائمة ويتم دمجها في الشكل والحجم المطلوبين. لتحضير تركيبات تحاميل ‎suspensions suppository‏ يتم ‎yf‏ صهر شمع ذي درجة انصهار منخفضة كخليط جليسريدات حمض دهني ‎fatty acid glycerides‏ وزبدة كاكاو ويتم تشتيت المكون ‎\o‏ المنصهر في قوالب ذات حجم ‎ale‏ ويسمح له بالتبريد ‎cool‏ والتصلب ‎-solidify‏ ‏تحتوي المواد الحاملة ‎carrier‏ المناسبة على : ‎magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, lactose, sugar, pectin, dextrin, starch,‏ ‎tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose‏ له درجة انتصهار منخفضة وزبدة كاكاو وما شابه ذلك.
‎qo -‏ - تكون بعض مركبات الاختراع الحالي قابلة لتشكيل أملاح باستخدام أحماض وقواعد غير عضوية وعضوية مختلفة وتكون تلك الأملاح أيضاً ضمن مجال الاختراع الحالي. تحتوي أمثلة الأملاح ‏الإضافية الحمضية المذكورة على : ‎acetate, adipate, ascorbate, benzoate, benzenesulfonate, bicarbonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, choline, citrate, cyclohexyl sulfamate, diethylenediamine, ° ethanesulfonate, fumarate, glutamate, glycolate, hemisulfate, 2-hydroxyethylsulfonate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydroxymaleate, lactate, malate, maleate, methanesulfonate, meglumine, 2-naphthalenesulfonate, nitrate, oxalate, pamoate, persulfate, phenylacetate, phosphate, diphosphate, picrate, pivalate, propionate, quinate, salicylate, stearate, succinate, sulfamate, sulfanilate, sulfate, tartrate, Vo tosylate (p-toluenesulfonate), trifluoroacetate, and undecanoate.
Jie alkali metal salts ‏و أملاح فلزات قلوية‎ ammonium ‏وتحتوي الأملاح القاعدية على أملاح‎ alkaline earth metal ‏وأملاح فلزات أقلاء أرضية‎ potassium ‏و‎ lithium ‏و‎ sodium ‏أملاح‎ ‎organic ‏وأملاح مع قواعد عضوية‎ ¢ magnesium ‏و‎ calcium ‏و‎ aluminum ‏أملاح‎ Jie salts amino acids ‏وأملاح مع‎ ¢ N-methyl-D-glucamine ‏و‎ dicyclohexylamine ‏أملاح‎ Jie bases ٠ ‏وما شابه ذلك. وأيضاً فإن المجموعات الأساسية المحتوية‎ ornithine ‏و‎ lysine ‏و‎ arginine Jie ‏على ‎nitrogen‏ يتم جعلها رباعية مع تلك ‎Jal gall‏ مثل: ‎lower alkyl halides, such as methyl, ethyl, propyl, and butyl halides; dialkyl sulfates like‏ ‎dimethyl, diethyl, dibutyl; diamyl sulfates; long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl‏ ‎and stearyl halides; aralkyl halides ٠‏
- an =
مثل ‎benzyl bromide‏ وغيرها. ويفضل استخدام أملاح مقبولة فسيولوجياً غير سامة؛ برغم أن
هناك أملاح أخرى تكون مفيدة؛ ‎Jia‏ عزل أو تنقية المنتج.
يمكن تشكيل الأملاح بطرق تقليدية؛ ‎ie‏ تفاعل صورة فاعدة حرة للمركب مع مكافئ واحد أو
أكثر لحمض مناسب في مذيب أو وسط يكون فيه الملح غير قابل للذوبان» أو في مذيب مثل ‎٠‏ الماء؛ والذي يتم نزعه في وسط مفرغ أو بالتجفيف بالتجميد أو بالتبادل الأيوني ‎exchanging the‏
لملح موجود بالنسبة لأنيون ‎anion‏ آخر على راتنج تبادل أيوني ‎ion-exchange resin‏
مناسب.
لكي يتم استخدام مركب له الصيغة )1( أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً للعلاج الدوائي (بما في ذلك
العلاج الوقائي) للثدييات بما في ذلك؛ يتم بشكل عادي صياغته طبقاً لممارسة صيدلانية قياسية ‎٠‏ كتركيبة صيدلانية.
بالإضافة إلى مركبات الاختراع الحالي؛ يمكن أن تحتوي ‎Lad‏ التركيبة الصيدلانية للاختراع
الحالي؛ أو تعطي بالاشتراك (آنيا أو على التوالي) مع؛ عامل فسيولوجي واحد أو أكثر ذات قيمة
في علاج ‎Dla‏ مرضية واحدة أو أكثر من الحالات التي تمت الإشارة إليها هنا.
من المستهدف أن يحتوي تعبير التركيبة على صيغة المكون الفعال أو ملح مقبول صيدلانياً مع ‎sale 1‏ حاملة مقبولة صيدلانياً. على سبيل ‎(JB‏ يمكن صياغة الاختراع الحالي بطرق معروفة في
هذا المجال إلى صورة؛ على سبيل المثال» أقراص ‎tablets‏ أو كبسولات ‎capsules‏ أو محاليل emulsions ‏أو مستحلبات‎ suspensions ‏أو تحاميل‎ aqueous or oily solutions ‏زيتية‎ of ‏مائية‎
‎emulsions‏ أو كريمات ‎creams‏ أو مراهم ‎ointments‏ أو جلات ‎gels‏ أو رذاذ عن طريق الأنف أو
‏تحاميل ‎suspensions‏ أو مساحيق مقننة بشكل دقيق ‎aerosols finely divided powders‏ أو © رذاذ يعطي بالاستنشاق وللاستخدام عن غير طريق القناة الهضمية (بما في ذلك الإعطاء في
- ١7 ‏في صورة محاليل‎ (infusion ‏أو بالتسريب‎ intramuscular ‏أو في العضل‎ intravenous ‏الوريد‎ ‏أو مستحلبات‎ suspensions ‏أو تحاميل‎ sterile aqueous or oily solutions ‏مائية أو زيتية معقمة‎ : . sterile emulsions 4aixs emulsions ‏و مستحلبات‎ suspensions ‏معلقات‎ 5 solutions ‏تحتوي التركيبات السائلة على محاليل‎ ‏للمركبات‎ clay propylene glycol solutions ‏يمكن ذكر الماء المعقم أى محاليل‎ . emulsions ه٠‎ ‏الفعالة كمثال لمستحضرات سائلة مناسبة للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية. ويمكن أيضاً‎ ‏مائي. يمكن تحضير‎ propylene glycol ‏صياغة التركيبات السائلة في محلول باستخدام محلول‎ ‏مائية للإعطاء عن طريق الفم بإذابة المكون الفعال في ماء وإضافة مكسبات‎ solutions ‏محاليل‎ ‏نكهة ومثبتات وعوامل تغليظ كما تم وصف ذلك. ويمكن عمل‎ lus) ‏لون مناسبة؛ وعوامل‎ ale ‏مع‎ ele ‏معلقات مائية تعطى عن طريق الفم بتشتيت المكون الفعال المفتت بشكل دقيق في‎ ٠ sodium carboxymethyl 5 methyl cellulose 5 resins § ‏مواد لزجة تخليقية طبيعية‎ Jie ‏لزجة‎ ‏وعوامل تعليق أخرى معروفة في مجال الصياغة الصيدلانية.‎ cellulose ‏يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة وحدة جرعة. وفي هذه الصورة؛ يتم تقسيم‎ ‏التركيبة إلى جرعات وحدة تحتوي على كميات مناسبة من المكون الفعال. ويمكن أن تكون‎ ‏صورة وحدة الجرعة عبارة عن مستحضر مغلف؛ يحتوي التغليف على كميات متفرقة من‎ ٠ ‏المستحضرات؛ على سبيل المثال أقراص مغلفة أو كبسولات أو مساحيق أو قوارير أو أمبولات.‎ ‏أن تكون وحدة الجرعة عبارة عن كبسولة أو قريصة أو قرص بذاته؛ أو يمكن أن‎ Lad ‏يمكن‎ ‏تكون عدداً مناسباً من أي من تلك الصور المغلفة.‎ ‏نقط الفحص في المعمل. وقد اتقضح‎ kinase ‏تثبط نشاط إنزيم‎ (I) ‏وقد تبين أن مركبات الصيغة‎ ‏نقط الفحص تسمح للخلايا بالتقدم بشكل غير ملائم إلى الطور المتوسط في‎ kinase ‏أن إنزيم‎ ٠
- الانقسام الفتيلي مما يؤدي إلى فناء الخلايا المتأثرة ؛ وبالتالي إلى وجود آثار مضادة لتكاثر الخلايا. وبالتالي يعتقد أن مركبات الصيغة ) وأملاحها المقبولة صيدلانياً يمكن استخدامها لعلاج الأورام كما تم وصف ذلك سابقاً. بالإضافة إلى ذلك؛ يتوقع أيضاً أن تكون مركبات الصيغة () وأملاحها المقبولة ‎LV ana‏ مفيدة في علاج أمراض تكاثر خلايا أخرى. ومن المتوقع؛ أن تكون م مركبات الصيغة )1( في الغالب مفيدة بالاشتراك مع عوامل إتلاف ‎DNA‏ ذات نطاق واسع ولكن يمكن أيضاً استخدامها كعامل فردي. وبشكل عام؛ قد تم تحديد مركبات الصيغة )1( في اختبار واحد أو في الاختبارين اللتين يتم وصفهما فيما يلي حيث يكون لها قيم ‎ECso ICsp‏ تبلغ ‎٠‏ ميكرو مولار أو أقل على سبيل ‎«(Jia‏ يكون لمركب المثال ‎(YY)‏ قيمة .1 تبلغ ‎VY‏ + نانومولار ويكون لمركب المثال (497) ‎٠‏ قيمة ‎VE ASICs‏ نانومولار.
اختبار إنزيم ‎kinase‏ لنقط الاختبار (1): يقيس هذا الاختبار المعملي تثبيط إنزيم ‎CHK kinase‏ بواسطة مركبات الاختراع. يتم تعديل مجال إنزيم ‎Wy kinase‏ في فيروس عصوي وتتم تنقيته بواسطة رقعة ‎GST‏ ويتم بعد ذلك ‎١‏ استخدام البروتين ‎ial‏ وركيزة ‎peptide‏ المعالجة ‎FHG] biotinylated‏ (00250) في اختبار التقارب الوميضي الذاتي ‎(SPA)‏ في 84 عين. وبشكل محدد؛ يتم خلط ‎peptide‏ وإنزيم ومادة منظمة للتفاعل وتتم تجزئتها في طبق من 44 عين يحتوي على تخفيف مجموعة متتالية من المركبات وعينات المقارنة. ومن ثم تتم إضافة ‎ATP‏ بارد وساخن لبدء التفاعل. وبعد مرور ساعتين؛ تتم إضافة طبقة ملاط ‎EDTA 5 CsCl y SPA‏ لتوقيف التفاعل واحتجاز ‎peptide‏
المعالج بال ‎biotinylated‏ يتم بعد ذلك عد الأطباق على ‎She‏ من نوع 10000004. ويتم تحليل البيانات وتحديد قيم ,و1 بالنسبة لمركبات فردية. اختبار الإبطال: يقيس ذلك الاختبار الخلوي قدرة مثبطات ‎CHK-1‏ على إبطال نقطة الاختبار 62/24 الناتجة عن م تلف ‎DNA‏ يتم فحص المركبات الفعالة ضد الإنزيم (أقل من ؟ ميكرو مولار) في الاختبار الخلوي. وباختصار يتم وضع خلايا 11129 (سلالة خلايا سرطان قولون؛ ‎P53‏ صافي) في أطباق من ‎AN‏ عين في اليوم ) ‎١‏ 1 في اليوم التالي؛ تتم معالجة الخلايا باستخدام ‎camptothecin‏ لمدة ساعتين لإحداث تلف ‎DNA‏ وبعد ساعتين؛ يتم نزع ‎camptothecin‏ وتتم معالجة الخلايا لمدة ‎VA‏ ‏ساعة أخرى باستخدام مركب الاختبار و ‎nocodazole‏ ؛ والسم المغزلي الذي يحتجز في الخلايا ‎٠‏ في الانقسام_الفتيلي والذي يتعدى نقطة الاختبار. ويتم بعد ذلك تثبيت الخلايا باستخدام ‎formaldehyde‏ وصبغها للوقوف على وجود ‎phosphohistone‏ 113 ومرقم خاص للانقسام الفتيلي وترقيمها باستخدام صبغ ‎Hoechst‏ بحيث يمكن قياس عدد الخلايا. يتم مسح الأطباق باستخدام بروتوكول معامل الانقسام الفتيلي المسح الشعاعي ‎(Cellomics)‏ كتحكم إيجابي في الإبطال؛ يتم استخدام كافيين بتركيز ؛ ملي مولار. ‎٠‏ يتم اختبار المركبات في استجابة جرعة من ‎ALE ١7‏ في ثلاث نسخ. يتم تحليل البيانات وتحديد قيم مو20 بالنسبة للمركبات ‎Aga ill‏ التخليق: - يمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي بعدة طرق معروفة جيدا لذوي الخبرة في مجال تخليق المواد العضوية. ويمكن تخليق مركبات الاختراع الحالي باستخدام الطرق التي يتم وصفها لاحقاء
YN
‏جانب طرق التخليق المعروفة في هذا المجال بالنسبة للكيمياء العضوية التخليقية؛ أو أشكال‎ J) ‏مختلفة منها والتي يدركها ذوو الخبرة في هذا المجال. وتحتوي تلك الطرق؛ وليس على سبيل‎ ‏الحصر؛ على تلك التي سيتم وصفها لاحقاً. كل المراجع المذكورة هنا يتم تضمينها بالكامل‎ ‏كمرجع.‎ م يمكن تحضير المركبات الجديدة طبقاً للاختراع الحالي باستخدام التفاعلات والتفنيات التي تم وصفها هنا. ويتم إجراء التفاعلات في مذيبات مناسبة إلى الكواشف الكيميائية والمواد المستخدمة والتي تكون مناسبة للتحولات التي تحدث. ‎lady‏ في وصف طرق التخليق التي يتم وصفها لاحقاًء يجب إدراك أن كل ظروف التفاعل المعروضة؛ ‎Ley‏ في ذلك اختيار المذيب وجو التفاع ل ودرجة حرارة التفاعل وفترة الاختبار وإجراءات ‎oz all‏ يتم اختيارها بحيث تكون ظروف مناسبة ‎٠‏ للتفاعل؛ والتي يمكن أن يدركها بسهولة ذوو الخبرة في هذا المجال. ويفهم ذوو الخبرة في هذا المجال والخاص بتخليق المواد العضوية أن الفعالية المتوفرة لدى أجزاء مختلفة من الجزيء يجب أن تتوافق مع الكواشف الكيميائية والتفاعلات المعروضة. وسوف تتضح بسهولة تلك القيود المفروضة على مجموعات الاستبدال؛ والتي لا تتوافق مع ظروف التفاعل لذوي الخبرة في هذا المجال وعندئذ يجب استخدام طرق بديلة. ‎bo‏ وتكون مواد بدء التفاعل للأمثلة المتضمنة هنا إما متوفرة تجارياً أو يتم تحضيرها ببساطة باتباع طرق ملائمة من مواد معروفة. على سبيل ‎(JE‏ تمثل التفاعلات التالية نماذج توضيحية فقط وليست على سبيل الحصر لتحضير بعض مواد بدء التفاعل والأمثلة المستخدمة ‎Aa‏ ‏وتكون الإجراءات العامة لتخليق مركبات الاختراع كالتالي:- مركبات الصيغة ‎(I)‏ يمكن تخليقها باتباع طرق التخليق العامة التي سيتم وصفها لاحقاً في ‎ov.‏ المخططات من ‎)١(‏ إلى ‎(VF)‏ تستخدم الطريقة العامة الأولى الموضحة في كل من المخطط ‎YY.‏
(١)؛‏ و(ه1) تشكيل أميد ‎Weinreb‏ بتفاعل ‎urea‏ المحمية ب ‎teichloroacetyl‏ أو الحرة (المنتجة بتفاعل ‎urea‏ المحمية مع ‎ammonia‏ في ‎(methanol‏ مع معقد ‎gual‏ ألومينات عضوي معدني ‎amino aluminate organometallic complex‏ ويمكن تشكيل ‎urea‏ في خطوة واحدة بتفاعل ‎amine‏ ‏غير المحمي مع ‎chlorosulfonyl isocyanate‏ . 0 ف 0 7ج 0 ب" 7 تج م ‎OR oC‏ 7 ‎NH 0 A 0 R‏ بم 0 ‎A ١‏ ‎Mca, AMes RTH‏ 1 ا ص ‎Rw NH‏ ‎THF 0 N 3 THF oF “NH;‏ ‎NH,‏ ‎MeOH‏ ‎chlorosulfonyl‏ ‎isocyanante 9 OR‏ 1 ل ‎R Ly‏ ‎o NH; o‏ مخطط ‎١‏ ‎CCl‏ ‎HN—( 7 NH,‏ ‎o= R Oo‏ ; ‎v NHR?‏ جع © ‎v Ne oy BY‏ ‎dion TO ro me debe‏ ‎THF Ro Aes ROX‏ ل " ‎NH‏ ‎MeOH‏ ‎chlorosulfonyl NH‏ ‎isocyanante 2‏ 0 ْ" ‎or‏ 0 ماع 0 مخطط ‎١‏ أ في حالة مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث 183 تكون 1110)0(11787 و تكون 57 11 ‎C(=0)‏ رأرد؟؛ ‎٠‏ حيث مخطط ‎)١(‏ يتم شراء مواد بدء التفاعل من السوق أو إنتاجها بتفاعل ‎Gewald‏ بتفاعل ‎cyano‏ ‎acetate‏ مع مركبات بنز ‎aldehydes‏ مختلفة ‎sulfur‏ عنصري تحت ظروف قاعدية ‎basic‏ كما
هو موضح فيما يلي في مخطط ‎.)١(‏ وإذا لم تكن متوفرة تجارياء يمكن تخليق مركبات المناظرة بواسطة اختزال ‎esters‏ متاحة بسهولة. ‎COR‏ ‎COR‏ ‎COR CHO vo ?‏ [] يجن ل ‎ea,‏ ١ر0‏ ‎NH,‏ مج 8 ‎toluene R1‏ ‎R 70 Hunig's Base‏ ‎DMF‏ ‎٠‏ | | 7 في ‎dls‏ مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R?)‏ تكون 1110)0(11387 ولع تكون ‎C(=O)R°R’‏ رادى) يتم شراء المركب ‎3-amino thiophene ester‏ (مخطط ‎(I ١‏ من السوق أو يتم إنتاجه بطرق التخليق الموضحة ‎Lad‏ يلي في المخطط (؟). ‎ax‏ تفاعل ‎DMF‏ مع ‎hydroxylamine 3 POCl,‏ 3-amino thiophene ester ‏والذي يتم جعله حلقيا في صورة المركب المذكور عالية‎ cyields بالتفاعل مع ‎thioglycolate‏ .
COR
DMF 2 ° POCI, cl P NH;
J hydroxylamine-HCI 1 "5 1 ‏نج 1ج‎ CN NaOMe ‏لي‎ Ng” "COR 50°C
MeOH ' y ) J . في الحالة التي يكون فيها حون حل) أر ‎0=X)‏ و ‎((N=Y‏ يمكن توليد ‎amine esters‏ عبر السلسلة ثلاثية الخطوات الموضحة ‎Led‏ يلي (مخطط ( ‎Lay‏ في ذلك النزع الاختزالي للماء من الأوكسيم المتاح تجارياً؛ ويلي ذلك إدخال مجموعة ‎acyl‏ وأخيراً التحول الحلقي للمركب ‎2-amino-‏ ‎oxazole |‏ بتفاعل النيتريل مع ‎CHI‏ في ‎dioxane‏ أو إلى المركب ‎2-amino-thiazole‏ المناظر باستخدام كاشف ‎-Lawesson’s‏
N
N N Il sodium Il dithionite RCI HN” COR ‏لات‎ 2 ‏كلا‎ COR HO HN" “COR EtN A
OH NaHCO, ©» 0
COR N aX Il COR
PhM N
Ale
HN COR Lawesson's 1 NH
PN reagent 5 2
RIO
¢ ‏مخطط‎ ‏تستخدم الطريقة‎ (fo) ‏في المخطط )0( أو‎ (I) ‏ويتم وصف طريقة بديلة لإنتاج مركبات الصيغة‎ ‏ويتم تنفيذ عملية‎ .) ١ ) ‏أو‎ ١ ) ‏المستخدم كمادة بدء تفاعل في المخطط‎ amino ester ‏العامة نفس‎ ‏المناظرة (تم إنتاجها عن طريق التحلل المائي‎ carboxylic acids ‏من تفاعل‎ amide ‏تشكيل رابطة‎ ٠ amines ‏باستخدام‎ ) methanol ‏عند الإرجاع في‎ JS sodium hydroxide ‏في‎ ester ‏لل‎ ‎EDCI ‏مختلفة. يمكن استخدام أشكال مختلفة من عوامل الإقران لإحداث ذلك التحول بما في ذلك‎ ‏ول11811 في ظروف طرق إقران قياسية معتادة جدا لمن يمارسون ويتدربون في‎ BOP DIC ‏مجال تخليق المواد العضوية. ويتم بعد ذلك إجراء توليد للو6ن الرئيسية النهائية باستخدام تفاعل‎ ‏في‎ ammonia ‏ويلي ذلك الانشطار باستخدام‎ trichloroacetylisocyanate ‏بسيط من خطوتين مع‎ ٠ chlorosulfonyl ‏مع‎ amine ‏في خطوة واحدة بتقاعل‎ urea ‏ويمكن أيضا تشكيل‎ . methanol . isocyanate
_ 7 ¢ —
Q Q fe Q ‏م‎ ‎OR NaOH v OH R7—NH v Ne ‏ا‎ MeOH. 7 ee ‏رساج‎ NH, reflux R™ Nx” ™NH, coupling agent RY Ny" NH, chlorosulfonyl isocyanante
Q RE 0 R® oN ~ °C 0 0 ° 0 JF Wi
ThE a NH 1 “MeSH ‏يراسم‎ ‎THF ‏بر‎ CCl NH,
J i 0 o ‏مخطط‎ ‎RS H ‏7ج‎ ‎NH 2 y— NaOH a R7—N{4 a ١ ‏ما‎ ‎dN oR ‏تفلا‎ od ‏أي من مم‎ R ‏1ج‎ R : R™ Ny
X reflux X coupling agent O 0 0 chlorosulfonyl isocyanante ‏و0‎ ‎N NH; ‏بم ا به و0 لاء‎ ‏ص‎ NH ‏تج‎ NHR’ 0 7 R NH; an GY
THF LS he MeOH Ah ‏سن‎ ‎0 0 i o ‏مخطط‎ ‎amino ‏ومن ) 0( إلى ) 43( يمكن استخدام‎ ( q ) ‏كما هو موضح في المخططات التالية من ) 1( إلى‎ oo ‏مختلفة بها‎ ureas ‏في المخطط )0( أو )10( كمركب وسيط مشترك لتشكيل مركبات‎ amides ‏أو‎ acyl ‏أو‎ isocyanantes ‏ويؤدي التفاعل مع‎ N= ‏بها استبدال‎ guanidiniums ‏استبدال ومركبات‎ ‏مختلفة بها استبدال.‎ yreas ‏إلى إنتاج مركبات‎ amines 5 carbonyldiimidazole
Oo 6 . R° R ‏م‎ ‎7 N O=C=N 7 7 : 7 ‏م‎ Yn rl NH
R™ Ny NH, X R4
SN
H
١ ‏مخطط‎ \
— Yo —_
HN—R4 ‏مع دمو الا‎ 0
Y- | O=C=N NH 1 Li N “R 6 -_— ‏يتا‎ 7 8
R X Pe \ ‏وجلا‎ ‎0 RY Sx 0 fn ‏مخطط‎ ‎0 0 6 0 6 R
R J 0
N 4 \ oF ‏شك‎ YK / rd, NH, ‏اسم‎ NH ‏4ج‎ ‏ل‎ ‎0 H
Vv ‏مخطط‎ ‎HN—R4 ‎0 ‎NH 7 J o=( 7 RY "Ns NH R7 ‏ا قودلا \ م‎ / \ N ~p6 x O ‏ركسع‎ R 0 ‏هه‎ ‎iv ‏مخطط‎ ‎0 RE 0 K /
N \ 7 R7 CD! A \ R’ rl NH A ‏ب ل‎
X 2 R%NH, I R 0 N
H
A ‏مخطط‎ ‎HN—R* ‎0 ‏بمو الا‎ 4
CDI 7 1 \ N a Y- R rd Re A \ ‏وجلا‎ ‎5 R*NH, RY ‏م‎ ‎0 ‏مخطط م أ‎ Ve
HN 0 6 0 ‏6ج‎ 2 _R?® / R / =p N
Y An 5 ‏ا(‎ \ RY
A \ — Ri A NH ‏1ج‎ X NH, heat J ‏بقع‎ NH, 4 ‏مخطط‎ ‎NH ‎HN 2
NH, 2 R® N =( 7 0 3 8 ‏برأ‎ ‎— ‎A \ Ng 5 Y Rr!
R1 \ \
X A N— 6 0 heat RT Ny R 0 ‏مخطط 9 أ‎ (1) ‏تتضمن عملية عامة إضافية تم توفيرها في الاختراع الحالي تكوين مركبات عامة لها الصيغة‎ ٠ 5-bromo heterocycle ‏للمركب الوسيط‎ Suzuki ‏ويتم توضيح الطريفة؛ التي تستخدم إقران‎ ‏متاحة تجارياً‎ amino esters ‏والمخطط (١٠أ). تتم حماية‎ (Ve) ‏كتحويل رئيسي؛ في المخطط‎ 0 ‏في الموضع‎ SE ‏بشكل‎ bromined) ‏ويلي ذلك إدخال‎ « trichloroacetyl urea ‏في صورة‎ -N-bromosuccinimide ‏أو‎ acetic acid ‏في‎ bromine ‏باستخدام‎ ‎٠‏ وبعد نزع المجموعة الحامية باستخدام ‎ammonia‏ .في ‎Ly methanol‏ ذلك إدخال ‎de sane‏ أميد بطريقة ‎(Weinreb‏ يتم الحصول على المركب الوسيط ‎bromine‏ و حلقي غير متجانس المحسن. ويتم بعد ذلك استخدام ظروف تفاعل ‎Gull) Suzuki‏ لتعطي في النهاية المركبات المستهدفة إذا
لم تكن أحماض بورونيك متاحة تجارياً؛ فإنه يتم تخليقها بطريقة عادية. ويمكن أيضاً إجراء خطوات إدخال ‎Weinreb — amide‏ وإقران 52016 _بترتيب تعاقبي كما هو موضح في شكل ‎)٠١(‏ وشكل ‎Veo)‏ ). وفي ‎Aled‏ يمكن استخدام ‎bromo ester‏ و ‎bromine ureasy‏ و كركيزة في عمليات تحول أخرى بسبب ‎Jie Pd‏ طرق إقران ‎Stille‏ باستخدام كواشف أورجانوتين ‎organotin‏ ‎٠‏ قتدععه» وتفاعلات ‎Sonagashiri‏ باستخدام مركبات ‎alkynes‏ لإنتاج مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ ‎Q 9 9‏ ‎NCCI OR OR‏ ‎SE ee {om‏ مع 9 ‎Q vr aL ) NH‏ ) { 0 ‎MeOH‏ ار 1 ‎x” NH, THF X 1 J Br rx‏ ‎N Clg 0 N Clic‏ 0 ‎Q‏ ‎OR i” "Pd(0)" QR‏ .ع ‎Suzuki‏ بن 9 ‎R™-NH‏ 8 1 07 ج806 - \ م ‎Br NH‏ ‎wy NH‏ 9 ل 1 ‎A‏ مجم ري 5 ‎I SN H,‏ 7 0 ولص ‎"Pd(0)"‏ ‎Suzuki o R®‏ ‎AlMes‏ تابتع ‎or Stille oR‏ ‎or Sonogashiri 08‏ ‎rd, NH THF‏ ‎NH,‏ ‏مخطط ‎٠١‏
Cl cr ci
HN cl o=( pt”
NH, oC Cs ‏ط 0ه 0 ا‎ or 0 v H AcOH NH NH; {, THF ‏هر‎ Br, ١ or MeOH 0 X ard, 0 0 NH
NH o=( ’ NH, I. o=( ‘
NH 7 RS O=( Pd(0) NH R7 7 ( oR R™NH ‏ا‎ NH 8 Suzuki A \ Neg
Br “Ny AlMe; A ‏وملا لا‎ or Stille Ry 0 THF Br™ “x or Sonogashiri 0 lo "Pd(0)"
Suzuki NH, RS or Stille 0. yy Mes or Sonogashiri 7 NH
THF
‏لل‎ ‎X ‎0 ‏أ‎ ٠١ ‏مخطط‎ ‏"عكسي" كما هو‎ Suzuki ‏إقران‎ (I) ‏تستخدم طرق أخرى للحصول على مركبات لها الصيغة‎ ‏خلال‎ alu) ‏يثم الا إنتاج حامل حلفي غير متجانس يثم‎ . (! ١١ ) ‏أو‎ ( ١١ ) ‏موضح في مخطط‎ ‏والمتضمنة للتشكيل في‎ 1 ٠١ ‏أو‎ ٠ ‏(مخطط‎ bromo ureido amide ‏لمركب‎ Pd ‏تحول بسبب‎ © ‏أو‎ aryl halides ‏ويمكن إقران المركب الوسيط‎ .boronation ‏وبالتالي إدخال‎ iodide ‏الموضع‎ ‏قياسية. ويسمح‎ PA ‏كواشف أخرى حيث .1 هي مجموعة قابلة للإزاحة تحت ظروف إقران‎ ‏المناظرة أو‎ aryl boronic acids ‏والتي لا يتاح لها‎ (D) ‏الاختراع بتخليق مركبات لها الصيغة‎ )٠١( ‏أو‎ )٠١( ‏الموضحة في مخطط‎ penultimate ‏بسهولة بالنسبة لتحويل‎ esters ١ ٠
Q Fe Q ‏قم‎ Q ‏بن‎ ‎: o 0 Nal, Cul N "Pd(0)" \ ow ‏7ج‎ + BH RE 0 08 ‏7ج‎ en iad R’
Br x 1 0 © PdCly(dpp BT x” NH R-L R™ Ny” NH oH 8 Sw ‏وض‎ ‎R 4 4 ١١ ‏مخطط‎
ل برل ‎RY‏ ‎NH O=( NH‏ ‎Nai, Cul NH? "Pd(0)" =‏ 0 0 = ‎RL Y- w‏ ا 0 وخ * ‎Y- { R’‏ ما ‎LI PdCl,(dpp) 1 x AI‏ 2 0 0 مخطط ‎١١‏ أ يمكن تشكيل مركبات سلفون أميد لها الصيغة ‎(I)‏ باستخدام الإجراء العام التالي والذي يتم توضيحه في المخطط ) ‎١"‏ ( التالي. ويؤدي تشكيل ‎sulfonamide‏ بتفاعل ‎amine‏ المطلوب مع © مركبات ‎sulfonyl chlorides‏ متاحة تجارياء ويلي ذلك عملية انتقائية لنزع البروتونات وبالتالي ‎dees Ji Ale‏ 000ه4ة > .ومن ثم ‎Ale‏ اختزالء إلى المركب الوسيط ‎amino sulfonamide‏ . ويعطي التفاعل كما سبق باستخدام ‎trichloroacetylisocyanate‏ و ‎ammonia‏ ‏لإنتاج ‎ureas‏ أولية ‎Lg‏ ذلك إقران بسبب ‎Pd‏ بطريقة ‎Suzuki‏ ؛ الجزئيات المستهدفة من ‎٠ sulfonamide urea‏ 6 يع 0 ‎n-BuLi‏ )1 تو م 7 7 6 ‎J‏ ‏مل ار 1 ل 8-0 ره ‎o 0 2) Trisylazide C7 x 6 RY‏ 0 ‎NaBH,‏ )3 ‎NH NH,‏ 0 2 0 0 0 )1 ‎Cop AN NH "Pd(0)" 0‏ ‎C‏ اللا ‎CCl,‏ 81 8-0-لي ا ا ‎RY‏ 9 — ‎RX N‏ مقع يدق رسو وكا )2 ‎ya‏ 7 فاج 5ج ‎O‏ ‏مخطط ‎١١‏ ‏يمكن إجراء الاستبدال ‎Xsan‏ باستخدام ذرة ‎nitrogen‏ غير متجانسة ‎R')‏ = 048182 باستخدام الإجراء المتبع في مخطط )¥ ‎١‏ أو )¥ ‎(I ١‏ يمكن إجراء التفاعل بتسخين ‎bromine‏ يي ‎ureido‏ ‏6 (مخطط ‎٠‏ أو ‎٠١‏ { مع ‎amine‏ مطلوب.
.م - 7 ‎R7‏ / ‎R6-N 6 7‏ يا 0 0 كر خا لل > ل ل ‎NH R20 NH‏ 0 4 4ج مخطط ‎VY‏ ‏4 ‎iN 1 RS‏ ‎H‏ ان 0 ‎NH NH‏ ‎Y \ 0 R22 Y‏ تع ‎HNRUREZ‏ 2 ‎Br x 1 heat Nx ©‏ ‎So 11 _N‏ ‎R¢ R7 R re CR‏ مخطط ‎Fy‏ ‏0 إذا كان للمركب الناتج من أي من طرق التخليق السابق ذكرها أو المخططات من ‎)١(‏ إلى ‎(VF)‏ ‏(ومن ١أ‏ إلى ‎(NY‏ مجموعة حامية موجودة في أي مكان على الجزئ؛ يمكن استخدام طرق تخليق قياسية للإزالة ونزع الحماية وذلك لإنتاج المركبات_النهائية. وتتمثل الطريقة العامة المستخدمة في نزع حماية المركب ‎tert-butoxycarbonyl carbamate‏ للحصول على المنتج في صورة ‎ja amine‏ في استخدام حمض لا مائي قوي ‎HCl Jie‏ أو ‎TFA‏ ويعطي ذلك منتجات لها ‎٠‏ الصيغة ‎(I)‏ في صورة ملح ‎hydrochloride‏ أو ‎ trifluoroacetate‏ المناظر. وتحدث عمليات انشطار مركبات ‎methyl ethers‏ إلى مركبات ‎phenols‏ أو ‎«acids esters‏ عن طريق التفاعل مع (:83) ‎Lewis Acid boron tribromide‏ في ‎25g methylene chloride‏ عمليات انشطار ‎benzyloxycarbonyl carbamates‏ أو ‎alcohols benzyl‏ عن طريق الهدرجة الحفزية ‎catalytic‏ ‎hydrogenation‏ أو استخدام ‎Lewis Acids‏ مثل ::35. وتعرف تلك الطرق المذكورة سابقا بشكل ‎vo‏ جيد في مجال تخليق المواد العضوية.
‎A \ —‏ — ويتجه نموذج إضافي للاختراع الحالي إلى عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ والتي تشتمل على:- أ) تفاعل مركب له الصيغة ‎A Cus (IID)‏ تكون ‎thienyl‏ وآ تكون مجموعة قابلة للإزاحة ‎Jie‏ ‎-OR‏ أو ‎alkyl O,C-‏ أو ‎halogen‏ حيث ‎R‏ تكون شق ‎hydrocarbon‏ : 0 ‎a.‏ ‎Br 1‏ ‎o” NH‏ ‎R4 °‏ ‎(III)‏ ‏مع ‎amine‏ له الصيغة ‎{(IV)‏ ‎RS‏ ‏\ ‎N 5 H‏ ‎R7‏ ‎Iv)‏ ‏للحصول على مركب له الصيغة ‎:)١(‏ ‏6ج 9 / ‎a‏ ‏\ ‎R7‏ ‎Br Ji‏ ‎o” NH‏ ‎R4‏ ‎Vv)‏ ‎٠‏ ب) تفاعل مركب له الصيغة ‎(V)‏ مع ‎J€E ester boronic acid‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ و
‎AY —‏ —_— ج) بشكل اختياري: )يتم تحويل مركب له الصيغة (1) في مركب آخر له الصيغة (0)؛ و/أو ‎(w‏ تشكيل ملحه المقبول صيدلانياً. وفي نموذج آخرء يتجه الاختراع الحالي إلى عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه ‎٠‏ المقبول صيدلانياً؛ والتي تحتوي على:- { تفاعل مركب له الصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎A‏ تكون ‎thienyl‏ و تكون شق ‎hydrocarbon‏ ¢ ‎Q‏ ‎OR‏ ‎NH‏ كن ‎R4‏ ‎(VID)‏ ‏مع حمض يورونيك أو :© التشكيل مركب له الصيغة ‎(VII)‏ ‏0 ‎a R‏ ‎R1 8‏ ‎NH‏ كن 4ج ‎(VIII)‏ ‏.1 @( تفاعل مركب له الصيغة ‎(VII)‏ مع ‎amine‏ له الصيغة ‎—:(IV)‏
86ج \ ‎N - H‏ ‎R7‏ ‎1v)‏ ‏لتشكيل مركب له الصيغة ‎(I)‏ و ج) وبشكل اختياري؛ أ) ‎oy‏ تحويل مركب له الصيغة (1) إلى مركب آخر له الصيغة (1) ‎Cun‏ تحتوي عملية هت التحويل على نزع أي مجموعات حامية؛ و/أو 0( تشكيل ملحه المقبول صيدلانياً. وفي نموذج ‎«AT‏ يتجه الاختراع ‎Jad)‏ إلى عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول ‎(WY dpa‏ والتي تحتوي على: -— ‎(I‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎A‏ تكون ‎Ry thienyl‏ تكون شق ‎hydrocarbon‏ ¢ 0 ‎OR‏ ‏', :8 مج ‎(IX)‏ ‏مع ‎hydroxide sacl‏ مركزة من مركب له الصيغة ‎§(X)‏ ‏0 ‎OH‏ ‎Cr &. 0‏ ‎(X)‏
‎A ¢ —‏ — ب تفاعل المركب الذي له الصيغة ‎(X)‏ مع ‎amine‏ له الصيغة ‎Iv)‏ ‏6ج ‏\ ‎N 5 H‏ ‎R7‏ ‎(IV)‏ ‏لتشكيل مركب له الصيغة ‎(XI‏ ‎Q RS‏ / ‎a‏ ‏\ ‏7ج ‎NH,‏ 1ج ‎(XI)‏ ‏© ج) تفاعل المركب الذي له الصيغة ‎(XT)‏ مع مركب يتم اختياره من المركبات التي لها الصيغ ‎(XII)‏ و(7011) وكاشف إدخال مجموعة ‎carbonyl‏ أو ‎(XIV)‏ ‏0 ‏ص ‎١‏ ‎R4‏ ‎(XII)‏ ‎H_ N _H‏ ‎R4‏ ‎(XIII)‏ ‎x‏ ‎Re” ON,‏ ‎(XIV)‏ ‎٠٠‏ لتشكيل مركب له الصيغة (1)؛ و د) وبشكل اختياري؛
‎A o —‏ _ ( يتم تحويل مركب له الصيغة )1( إلى مركب آخر له الصيغة )1( حيث تحتوي عملية التحويل على نزع أي مجموعات حامية؛ و/أو @( تشكيل ‎dale‏ المقبول صيدلانياً. وفي نموذج إضافي آخر » يتجه الاختراع الحالي إلى مركبات له الصيغة ‎(XI) 5 (XVI) 3 (XV)‏ © مفيدة كمركبات وسيطة في إنتاج مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ ‎RS 9‏ 0 ‎N OR‏ ‎S S‏ ‎WF \‏ ل ‎XX‏ رمع ل ‎Br XX‏ ‎of TH of‏ فح 84 ‎(XVI) (XV)‏ ‎Re‏ 0 /
‎A‏ ‎R7‏ ‎R! NH,‏ ‎(XI)‏ ‏حيث ‎R'‏ هي ‎Rs Ry aryl‏ ولع تكون كما تم تحديدها في الصيغة )1(« ‎Ay‏ هي حلقة ‎thienyl‏ ‎Ry‏ هي شق ‎hydrocarbon‏ بشرط أن لا يكون المركب الذي له الصيغة ‎(XI)‏ ‎3-Amino-5-(4-chloro-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid [( 1R,2R)-2-(2,4-difluoro- \‏ ‎phenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-[1 ,2,41triazol-1-yl-propyl]-amide.‏ وفي نموذج ‎AT‏ ¢ يتجه الاختراع الحالي لاستخدام مركبات لها الصيغة ‎(XT) 5 (XVI) 5 (XV)‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً أو المادة المنتجة للعقار القابلة للتحلل المائي في الكائن الحي في تصنيع مركب له الصيغة (1).
وسيتم الآن وصف الاختراع الحالي بالرجوع إلى الأمثلة التوضيحية التالية والتي فيها؛ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك. )( تعطى درجة الحرارة بالدرجة المئوية ( م)؛ تَجْرّى العمليات عند درجة حرارة الغرفة أو درجة الحرارة المحيطة؛ أي في الحدود من ‎١8‏ إلى ‎Yo‏ م؛ ° (ب) يتم تجفيف المحاليل العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية ويتم تبخير المذيب العضوي باستخدام مبخر دوّار تحت تأثير ضغط مخفض (من 1,0 إلى ‎١‏ مم )35( مع درجة حرارة حمام تصل إلى ‎Te‏ ‏)©( يعني الكروماتوجراف كروماتوجراف وميض على ‎gel‏ 8 ؛ ويتم إجراء كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ على ألواح من ‎silica gel‏ ¢ \ )2( بشكل عام؛ يتبع دورة التفاعل تنقية باستخدام ‎TLC‏ أو كروماتوجراف ‎[dil‏ قياس طيف كتلي ‎(LC/MS)‏ وتعطي أزمة التفاعل للتوضيح فقط؛ (ه) ويكون للمنتجات النهائية بيانات أطياف رنين نووي مغناطيسي ‎(NMR)‏ للبروتونات و/أو أطياف كتلية مناسبة؛ )5( تغطى حصيلة | لإنتاج للتوضيح فقط وليست بالضرورة هي القيم التي يتم الحصول ‎vo‏ عليها بتطوير عملية متقنة؛ يتم تكرار عمليات التحضير إذا طلبت أكثر من مادة؛ (ز) تكون بيانات ‎(NMR‏ عند وجودهاء في صورة قيم ‎delta‏ لبروتونات التشخيص الرئيسية؛ وتعطى بالجزء في المليون ‎(PPm)‏ بالنسبة إلى ‎(TMS) tetramethylsilane‏
ّ| كمعيار داخلي؛ ثم تحديده عند ‎Yeo‏ ميجا هرتز في ‎ds-DMSO‏ ما لم يثم ذكر خلاف ذلك. )2( _الرموز الكيميائية لها نفس المعاني العادية؛ (ط) تعطى نسبة المذيب بالتعبيرات حجم/ حجم ‎(V/V)‏ ‏° (ي) يكون ملح 8 عبارة عن ‎¢sodium potassium tartarate‏ )9( تكون قاعدة ‎Hunig’s Base‏ عبارة عن ‎¢diisopropylethylamine (DIEA)‏ ‎(J)‏ يتم إجراء تنقية المركبات باستخدام طريقة واحدة أو أكثر مما يلي:- كروماتوجراف وميض على ‎silica gel‏ منتظم؛ كروماتوجراف وميض على ‎silica gel‏ منتظم باستخدام فصل ‎Combiflash®‏ 1500: عمود ‎٠‏ وميض بطور عادي ‎(RediSep‏ معدل التدفق من ‎*١‏ إلى 560 ‎[da‏ دقيقة؛ كروماتوجراف وميض على ‎silica gel‏ باستخدام نظام فصل ‎‘Biotage®‏ ‏نظام فصل ‎HPLC‏ شبه تحضيري من نوع ‎Gilson‏ عمود ‎٠١ YMC PackODS-AQ‏ ل مم؛ 5 من © ميكرو متر إلى ‎١١‏ نانو متر؛ ماء ) ,+ 7 ‎trifluoroacetic acid‏ ( و ‎acetonitrile‏ ‎(trifluoroacetic acid ZY)‏ كمذيبات؛ الدورة ‎Yo‏ دقيقة؛ و ‎١‏ "تم استخدام الاختصارات التالية: -
Ry dimethylformamide;
DMF ethyl acetate,
EtOAc diethyl! ether; ether wwe | mow tetrahydrofuran,
THF
‏سير ال" ا‎ dichloromethane,
DCM trifluoracetic acid; and
TFA triethylamine
TEA
5-Phenyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide (V) ‏مثال‎ ‎methyl 2-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylate ‏تحضير المركب‎ ‏تمت‎ (Jo 10+) DMF ‏ملي مول) في‎ ٠٠١ eda ١ ,V) phenylacetaldehyde ‏إلى محلول من‎ ‏وتبع ذلك‎ (Jo ٠٠١ pa YOY) sulfur (de ٠٠١ ‏مل»‎ AA) methyl cyano acetate ‏إضافة‎ © ‏ملي مول). وتحول‎ ٠٠١ «Je ١4,7 « Hunig's Base ‏(قاعدة‎ Diisopropylethylamine ‏إضافة‎ ‏المعلق الناتج مباشرة إلى لون أصفر غامق إلى بني في تفاعل طارد للحرارة. وتم تقليب خليط‎
Ae ‏إضافة التفاعل ببطء إلى الماء (حوالي‎ Calg ‏التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة.‎ ‏دقيقة‎ Ye ‏مل) أثناء التقليب . وثم تشكيل راسب أبيض ضارب إلى الصفرة وتم ترشيحه بعد مرور‎
Yo = ٠١ ‏إضافية من التقليب. وتمت تتقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف عمود (,8:0؛‎ ٠
- وم - ‎hexanes [EtOAc‏ ) للحصول على 7,7؟ جم )00 ‎(A)‏ من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. ‎'H NMR (d¢-DMSO, 6 7.5, br s, 2H; § 7.45, m, 2H; § 7.33, m, 2H; 6 7.24, s, 1H, 57.18,‏ ‎m, 1H; 5 3.73, s, 3H), LC/MS (APCI, ES, M+H=234).‏ ‎oo‏ تحضير ‎2-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylic acid‏ إلى محلول مقلب من المركب ‎a> \Y) methyl 2-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylate‏ .© ملي مول) في ‎(Ja 0 ) MeOH‏ تمت إضافة ‎I NaOH‏ عياري ‎(do Yor)‏ وماء ‎٠٠١(‏ ‏مل. وتم تسخين التفاعل إلى الإرجاع لمدة ساعتين أو حتى اختفاء مادة بدء التفاعل بواسطة ‎TLC‏ ‏أو 10045 وتم تركيز المحلول في وسط مفرغ إلى حوالي نصف الحجم الأصلي. وتم ضبط ‎٠‏ الأس الهيدروجيني ‎pH‏ للخليط الغائم الناتج إلى ‎ded‏ تتراوح من “ إلى © بإضافة ‎LHC]‏ ‏عياري بحرص (حوالي ‎(da Yoo‏ أثناء التقليب. تم ترشيح وتجفيف الراسب الأحمر اللزج. وتم إجراء عملية التنقية عن طريق السحق في 48 عند درجة الغليان. تم عزل المنتج )11,0 جم 794) في صورة نقية بالترشيح بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتجفيف في فرن مفرخ طوال الليل. ‎'H NMR (d6-DMSO, 5 12.0, br s, 1H; 6 7.43, m, 2H; § 7.41, brs, 2H; 6 7.33, m, 2H; 8 \o‏ ‎s, 1H: 87.17, m, 1H), LC/MS (APCI, ES, M+H=220).‏ 722 تحضير المركب ‎tert-butyl (35)-3-aminoazepane-1-carboxylate‏ تمت إذابة ‎(35)-azepan-3-amine‏ .)0 جم؛ ‎EVA‏ ملي ‎(Use‏ في ‎٠٠١‏ مل ‎CHCL‏ لا مائي وتم تبريده إلى - 78م أثناء التقليب باستخدام قضيب تقليب ميكانيكي. وفي قارورة أخرى تمت إذابة ‎aa VY) N-(tert-Butoxycarbonyloxy)succinimide [Boc-OSu] | ٠‏ £0 ملي مول) في 56 مل ‎CHCl‏ لا مائي. إلى المحلول المقلب من ‎amine‏ تمت إضافة محلول ‎succinimide‏ على ‎Jae‏
ال فترة زمنية تتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎Vo‏ دقيقة بحيث تتم المحافظة على بقاء درجة حرارة خليط التفاعل عند - ‎VA‏ م أثناء التقليب. وبعد اكتمال الإضافة؛ سمح بتدفئة التفاعل إلى درجة حرارة ‎Ad jal)‏ ثم تقليبه لمدة ؛ ساعات إضافية أو ‎gs‏ اكتمال التفاعل بواسطة ‎Rf «Ninhydrin) TLC‏ ‎MeOH: NH,OH «+ ,Y‏ :011.012 كنسبة ‎.)٠١ :١ ie)‏ وتم ‎Jue‏ خليط التفاعل باستخدام ‎5٠8‏ ‏مل من 11:0. وتم ضبط الطبقة المائية عند أس هيدروجيني ‎pH‏ أكبر من ‎١7‏ بإضافة ‎NaOH‏ + عياري واستخلاصه باستخدام ‎(Ja ٠ X ¥) CHCly‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎NaxCOs‏ وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان بشكل نقي في صورة زيت لزج ‎5.١(‏ جم ‎(Lot‏ ‎'H NMR (ds-DMSO, d 3.4, m, 2H; d 2.89, m, 1H; d 2.71, m, 1H; d 2.54, m, 1H; d 1.54,‏ ‎m, 3H: d 134, m, 3H; d 1.27, 5, 9H; d 1.12, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=215). vs‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-{[(2-amino-5-phenyl-3 -thienyl)carbonyl]amino }azepane-1 -carboxylate‏ إلى محلول مقلب من ‎2-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylic acid‏ في 7 لا ‎Sle‏ تمت إضافة ‎aaa VO) tert-butyl (35)-3-aminoazepane-1-carboxylate‏ 74 ملي ‎(Use‏ و-1 ‎Vo <HOBT) hydroxybenzotriazole ~~ \o‏ مجم ‎١.5١‏ ملي مول) ‎EDCI‏ ( ١لا‏ مجم؛ ‎١74‏ ملي مول) و ‎»,٠6 (NMM) N-methylmorpholine‏ مل؛ ‎١‏ ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل طول الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف المحلول بالماء ‎EtOAc‏ وتم فصل الطبقة العضوية ووضعها ‎lila‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ (مرتين) وتم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة وغسلها بمحلول ملحي ‎٠‏ وتم تجفيف محلول ‎EtOAc‏ الناتج ‎ve‏ باستخدام ,18050 وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة بنية اللون. وتم
إجراء التنقية باستخدام كروماتوجراف عمود أو ‎hexanes [EtOAc 270-٠٠ $i0;) MPLC‏ ) للحصول على ‎٠٠١‏ مجم ) لا ( من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. ‎'H NMR (ds-DMSO, 5 7.65, s, 0.5H; 67.56, d, 0.5H; 87.55, s,0.5H; 67.46, 2H; 6‏ ‎0.5H; 8 7.40, m, 2H; 6 7.34, 1, 2H; 8 7.17, t, 1H; 6 4.10, m, 1H; 6 3.61, dq, 1H; °‏ بل ,7.44 ‎m, 1H; 6 3.16, m, 2H; 6 1.74, m, 3H; 6 1.56, m, 2H; 6 1.42, 8, 4.5H; 6 1.38, 5,‏ ,3.47 5 ‎m, 1H), LC/MS (APCI, ES, M+H=4 16). [a]o=-6.5°(25 °C, ¢=5.5, MeOH).‏ ,1.36 8 :4.511 تحضير ‎GS gall‏ ‎tert-butyl (3.5)-3-({[5-phenyl-2-({ [(trichloroacetyl)amino]carbonyl} amino)-3-‏ ‎thienyl]carbonyl }amino)azepane-1 carboxylate. \‏ إلى محلول مقلب من المركب : ‎tert-butyl (35)-3-{[(2-amino-5-phenyl-3 -thienyl)carbonylJamino }azepane-1-carboxylate‏ قطرة قطرة ) ‎YY‏ مجم؛ ‎v0‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا ‎Se‏ )9 مل) عند درجة حرارة الغرفة تمث ببطء إضافة ‎٠,١9 ede v)V0 ( trichloroacetylisocyanate‏ ملي مول)) قطرة قطرة لمدة 0 ‎٠‏ دقائق. بعد اكتمال الإضافة تم تقليب المحلول الغائم الناتج لمدة ساعة إضافية حتى بعد تكون الراسب. وتم الحصول على المنتج المرغوب فيه بتركيز المذيب في وسط مفرخغ. وتم تخفيف المتبقي باستخدام ‎MeOH‏ وأعيد تركيزه وتجفيفه في وسط مفرغ عالي. وتم استخدام المنتج في الخطوة التالية بدون تنقية. )603 = ‎.LC/MS (APC, ES, M + H‏
تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({2- [(aminocarbonyl)amino]-5-phenyl-3 -thienyl } carbonyl)amino]‏ ‎azepane-1-carboxylate‏ ‏تم تقليب محلول من المركب : ‎tert-butyl (35)-3-({[5-phenyl-2-({ [(trichloroacetyl)amino]carbonyl }amino)-3- °‏ ‎thienyl]carbonyl} amino)azepane-1 -carboxylate‏ (7 ملي مول) في ‎MeOH‏ لا مائي )¥ ‎(da‏ مع استخدام محلول من ‎NH;‏ في ‎Y) MeOH‏ مولارء ‎٠,‏ ملء م ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تقليب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد تركيز خليط التفاعل في وسط مفرخ ثم الحصول على المنتج المطلوب ‎١‏ في صورة ‎sola‏ صلبة بيضاء ‎٠‏ وبعد التتقية باستخدام كروماتوجراف عمود ‎[EtOAc 7 Ov « Si0,)‏ ‎hexanes‏ ( ثم الحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة بحصيلة إنتاج جيدة بالنسبة لخطوتي التحويل ) ‎٠١‏ مجم ‎VA‏ *( . ‎'H NMR )101480, 8 11.1, 5, 1H; 67.99, d, 0.5H, §7.84,d,0.5H;57.82,s,0.5H; 5 \o‏ ‎s, 1H; 8 7.54, m, 2H; 6 7.40, t, 2H; 8 7.25, t, 1H; § 6.98, br s, 2H; 6 4.20, m, 0.5H;‏ ,7.72 ‎m, 0.5H; 5 3.65, m, 1H; 6 3.48, m, 1H; 3.20, m, 3H; 81.76, m, 3H; 6 1.59, m,‏ ,4.12 5 ‎2H: § 1.42, stm, 5.5H; 6 1.36, s, 4.5H), LC/MS (APCI, ES, M+H=459).‏ ‎٠‏ تحضير المركب ‎5-Phenyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide‏
إلى محلول مقلب من المركب: ‎tert-butyl (35)-3 _[({2-[(aminocarbonyl)amino]-5-phenyl-3-thienyl} carbonyl)amino]‏ ‎azepane-1-carboxylate‏ ‎٠ )‏ مجمء ‎gle ١0176‏ مول) في ‎4-dioxane‏ ,1 ) ؟؛ ‎(Je‏ تمت إضافة ‎HC‏ ؛ عياري في ‎١ «Ja £) 1, 4-dioxane ©‏ ملي مول). تكون راسب بعد فترة قصيرة وتم تقليب التفاعل لمدة ؛ ساعات إضافية عند درجة حرارة الغرفة. ونتيجة للطبيعة الرطبة للملح المتكون ؛ تم نزع المذيب في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في ‎methanol‏ وتركيزه في وسط مفرغ (مرتين) للحصول £ 2 على مادة صلبة ذات لون أبيض ضارب للصفرة. وبعد ‎sale)‏ التبلر باستخدام "- بروبانول تم الحصول على ‎Te‏ مجم ) ‎Ae‏ %( من ملح ‎hydrochloride‏ في صورة مادة صلبة بيضاء . ‎s, 1H; 8 9.57, brs, 1H, 59.28, brs, 1H; 5 8.44,d, 1H; 6 \‏ ,10.9 8 ,1450طمه) ‎'H NMR‏ ‎1H; 8 7.02, brs, 2H; 6 4.37, m, 1H; d‏ ا ,57.24 ‎s, 1H; 8 7.56, d, 2H; 6 7.39, t, 2H;‏ ,8.00 ‎m, 1H; 5 3.21, m, 2H; 6 3.08, m, 1H; 6 1.99, m, 1H; 8 1.84, m, 4H; 6 1.60, m, 1H),‏ ,3.30 ‎LC/MS (APC, ES, M+H=359).‏ تم تحضير الأمثلة التالية من (7) إلى ‎(V)‏ بطريقة مشابهة للمثال )1( باستخدام مواد بدء التفاعل ‎١‏ المناسبة. في الجدول تكون ‎MS‏ عبارة عن ‎MAH‏ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.
'H NMR (300 MHz; d6-DMSO; 6 ppm) ‏مثال‎ ‏ما لم بثم ذك خلاف ذلك‎ MS ‏اسم المركب‎ ‏رقم لم يدم ذكر كاد‎ 5-(4-Chloro- 114 1.61 (m, 2 H) 1.58 - 1.99 (m, 2H) 2.66 | 7( Y phenyl)-3-ureido- 2.96 (m, 2 H) 2.95 - 3.25 (m, 2 H) 3.35 (¢, J=5.84 thiophene-2-
Hz, 2 H) 3.63 - 3.84 (m, 1 H) 6.54 - 6.73 (m, 1 H) carboxylic acid 7.48 (d, 2 H) 7.59 (d, 2 H) 8.10 - 8.38 (m, 1 H) (piperidin-2- 9.86 (s, 1 H) ylmethyl)-amide ¢ x | 3-(4-Chloro- v 1.60 - 1.74 (m, 1 H) 1.75 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 - phenyl)-3-ureido- 2.11 (m, 1H) 2.11 - 2.25 (m, 1 H) 2.90 - 3.35 (m, thiophene-2- 4 H) 3.61 (1, J=11.49 Hz, 1 H) 4.10 - 4.45 (m, 1 carboxylic acid (1-
H) 6.96 (s, 1 H) 7.40 (d, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 0 aza- (s, 1 H) 822 (d, 1 H) bicyclo[2.2.2]oct-3- yl)-amide $V ¢ 5-(4-Chloro- 1 phenyl)-3-ureido- 1.72 - 1.93 (m, 2 H) 3.24 - 3.40 (m, 2 H) 3.65 - thiophene-2- 3.81 (m, 2 H) 4.15 - 437 (m, 1 H) 4.61 - 4.80 (m, carboxylic acid 1H) 6.99 - 7.12 (m, 2 H) 7.24 (5, 2H) 7.53 (d, [(3R,4S)-4-(4-
J=7.00 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 8.07 (d, fluoro-phenyl)-
J=9.61 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) piperidin-3-yl]- amide
PUY (R)-2-Amino-3-[(5- henyl-3-ureido- 2.44 (s, 2 H), 3.13 (d, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 3.42 phenyl-3-ureido thiophene-2- (m, 1 H), 3.53 (d, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 6.62 (5, 2 lophene bonyl)-amino]-
H), 7.40 (m, 3 H), 7.58 (d, 2 H), 8.07 (t, 1 HD), carbonyl)-amino] 8.21 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H) propionic acid methyl ester
_ 9 ‏م‎ ‎vvo | S-Phenyl-3-ureido- . thiophene-2- 2.93 (m, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.39 (dd, 2 H), 4.71 carboxylic acid (s, 2 H), 6.66 (s, 2 H), 7.44 (m, 3 H), 7.64 (d, 2 ((R)-2-amino-3-
H), 8.00 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H) hydroxy-propyl)- amide ‏وب‎ | 5-Phenyl-3-ureido- 7 2.96 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 4.02 thiophene-2- (m, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 6.58 (s, 2 H), 7.35 (m, 3 carboxylic acid
H), 7.55 (d, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 9.91 ((S)-2-amino-3- (s, 1 H) hydroxy-propyl)- amide (A) ‏مثال‎ ‎[3-((S)-3-Amino-azepane-1-carbonyl)-5 -pyridin-4-yl-thiophen-2-yl]-urea ‏المركب‎ ‎methyl 2-[(aminocarbonyl)amino}-5-pyridin-4-ylthiophene-3-carboxylate ‏تحضير المركب‎ ‏[تم تحضيره‎ methyl 2-[(aminocarbonyl)amino]-5-bromothiophene-3-carboxylate ‏إلى خليط‎ ‏ملي مول) و‎ EE] ‏مجم؛‎ 8 ) (phs Plas ‏ملي مول)‎ ١ ‏جمء‎ ٠ A) [Veo ‏كما في مثال‎
Cul ‏تمت إضافة‎ (Jo £) DMF ‏ملي مول) في‎ ٠,١ pa 8 Y) 4-pyridyl-tributylstannane ‏طول الليل‎ a Av ‏ملي مول). تم تسخين الخليط غير المتجانس الناتج إلى درجة‎ ١.7 ‏مجم؛‎ ؟٠‎ ) ‏في قارورة تفاعل محكمة القفل أثناء التقليب. ثم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه‎ «H,0 «MeCN / A += 5( ‏تحضيري‎ LC ‏المتبقي باستخدام‎ dan Gaal g ‏أ وتركيزه في وسط مفرغخ.‎ . (% Or (ana ١٠68 ) ‏للحصول على المنتج في صورة مادة صلبة بنية اللون‎ (TFA JAR
IH NMR (d-DMSO; 10.25 (s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.80 ‏,ة)‎ 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H)). LCMS (APCI, M+H=278). benzyl (35)-3-aminoazepane-1-carboxylate ‏تحضير المركب‎ ‏لا مائي‎ CH, ‏مل يا‎ ٠ ‏ملي مول) في‎ ٠١8 ‏جم؛‎ VY, ¢) (3S)-azepan-3-amine ‏إذابة‎ cd oo ‏التقليب باستخدام قضيب تقليب مغناطيسي. وفي قارورة أخرى‎ BE ‏م‎ YA — ‏وتبريده إلى درجة‎ ‏ملي مول) في‎ ٠١8 ‏جم؛‎ " 7( N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimide [Cbz-OSu] ‏تمت إذابة‎ succinimide ‏تمت إضافة محلول‎ amine ‏من‎ lie ‏وإلى محلول‎ la ‏لا‎ CHCl ‏مل من‎ ٠ - ‏تمت المحافظة على بقاء درجة الحرارة عند درجة‎ Gua ‏دقيقة‎ ١5 ‏إلى‎ ٠١ ‏لمدة تتراوح من‎ ‏أثناء التقليب . بعد اكتمال الإضافة؛ سمح بتدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ومن ثم ثم‎ a VA ٠
NH,OH ¢+,Yo Rf Ninhydrin) TLC ‏تقليبه طوال الليل أو حتى إكتمال التفاعل بواسطة‎ ‏وتم تخفيف التفاعل باستخدام 11:02 وغسله باستخدام‎ 1 ٠١:١ :١,١ ‏بنسبة‎ CHCl s meOH 5 ‏مشبع). وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ,1:00 وترشيحها وتركيزها في وسط‎ NaHCO, ‏؛ عياري في‎ HCI ‏مفرغ للحصول على المنتج الخام. وإلى هذا الجزء المتبقي تمت إضافة‎ ‏من‎ hydrochloride ‏وتركيزه في وسط مفرغ. وتمت إعادة تبلور ملح‎ (Jo ٠٠١( dioxane eo ‏جم؛‎ VY,0) ‏للحصول على مركب العنوان النقي في صورة مادة صلبة متبلرة بيضاء‎ 06 17 'H NMR (ds-DMSO; 7.35 (m, SH), 6.80 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.61 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 9H), 1.30 (m, 1H). LCMS (ES, M+H=349). benzyl (38)-3-[(tert-butoxycarbonyl)aminoJazepane-1 -carboxylate ‏تحضير المركب‎ ٠
إلى محلول ‎lia‏ من ‎benzyl (35)-3-aminoazepane-1-carboxylate‏ ) 4 جم؛ ‎or‏ مل مول) في ‎Ja Yoo‏ من :011:01 تمت إضافة ‎Yoo‏ مل من ‎NaHCO;‏ مشبعة. إلى ذلك الخليط ثنائي ‎shall‏ تمت بشكل بطيء إضافة ‎٠60 aa VV) BuO‏ ملي مول) (مذابة في 56 مل من ‎(CHCl‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وتم فصل ‎٠‏ الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام 11850 وترشيحها وتركيزها للحصول على المنتج الخام ‎VA)‏ ‏£ 2 جم) في صورة متبقي أصفر غامق. وبعد إعادة التبلر من ‎hexanes‏ تم الحصول على المنتج النقي ‎١" ,1(‏ جم؛ 77( في صورة ‎sala‏ صلبة متبلرة. ‎'H NMR (ds-DMSO; 7.35 (m, 5H), 6.80 (m, 1H), 5 .07 (m, 2H), 3.61 (m, 3H), 3.08 (m,‏ ‎2H), 1.65 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 9H), 1.30 (m, 1H)). LCMS (ES, M+H=349).‏ ‎٠‏ تحضير المركب ‎tert-butyl (3S)-azepan-3-ylcarbamate‏ إلى محلول من المركب ‎benzyl (3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]azepane-1-carboxylate‏ ‎IY, t)‏ جمء؛ ‎Or‏ ملي مول) في ‎(de Yoo) MeOH‏ بحرص غضافة ‎POH),‏ في جو 0 موجب. وإلى وعاء التفاعل تمت إضافة بالون من ‎hydrogen‏ وتم تقليب النظام الناتج طول الليل عند درجة حرارة الغرفة وترشيحه خلال حشوة من ‎Celite‏ وتركيزه في وسط مفرخ ا للحصول على المنتج ) ‎(a> ٠0‏ 7 ( والذي ثم استخدامه في الخطوة القادمة دون تنقية. ‎'H NMR (ds-DMSO; 6.61 (d, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.46 (m,‏ ‎1H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)). LCMS‏ ‎(APCI, M+H=2153).‏
تحضير المركب: ‎tert-butyl [(35)-1-({2- [(aminocarbonyl)amino]-5 -pyridin-4-yl-3-thienyl }carbonyl)azepan-‏ ‎3-yljcarbamate‏ ‏إلى محلول من المركب : ‎methyl 2-[(aminocarbonyl)amino]-5-pyridin-4-ylthiophene-3-carboxylate °‏ ) ا مجم؛ 1,0 ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي )£ ‎(Ja‏ تمت إضافة محلول من: ‎[Me,Al- tert-butyl (35)-azepan-3-ylcarbamate]‏ )¥ مكافئ) في ‎(Jo V0 ) “THF‏ (والذي تم إجراؤه بإضافة 14:51 )¥ مولار في 5 »> ‎٠,9 «de +, VO‏ ملي مول) إلى محلول من ‎YY +) tert-butyl (35)-azepan-3-ylcarbamate‏ مجم؛ ‎١,9‏ ملي مول) في ؛ مل من ‎THF‏ عند ‎0٠‏ درجة كلام وتبع ذلك تدفئة الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎Yo‏ دقيقة أخرى) وتم تقليب المحلول البرتقالي الفاتح الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد خليط التفاعل باستخدام تلج وتمت إضافة محلول مائي ‎7٠١‏ من ملح 5 بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتمت تدفئة المحلول ثنائي الطور الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة إضافية. وتم تخفيف الخليط باستخدام ‎(HO EtOAc‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc ٠‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية باستخدام ‎HO‏ ومحلول ملحي ومن ثم تجفيفها باستخدام (,50.ه04. وأعطي التبخير مادة صلبة برتقالية باهتة. وبعد التنقية باستخدام ‎LC‏ ‏تحضيري )£300 ‎(TFA 750:1 1.0 (MeCN‏ تم الحصول على ‎٠١‏ مجم (771) من مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء. )460 = ‎.LCMS (APCI, M-+H‏
: ‏تحضير المركب‎ [3-((S)-3-Amino-azepane-1 -carbonyl)-5-pyridin-4-yl-thiophen-2-yl]-urea (N-(3-{[(3S)-3- aminoazepan-1-yljcarbonyl}-5 -pyridin-4-yl-2-thienyl)urea). : ‏إلى محلول مقلب من المركب‎ tert-butyl ])35(-1-)42- [(aminocarbonyl)amino]-5 -pyridin-4-yl-3-thienyl }carbonyl)azepan- ° 3-yl]carbamate 1, 4-dioxane ‏عياري في‎ ¢ HCI ‏تمت إضافة‎ MeOH ‏مل من‎ ١ ‏ملي مول)‎ ١17 ‏مجمء‎ ٠ ) methanol ‏إذابة المتبقي في‎ sale) ‏وتمت‎ fle ‏وتم نزع المذيب في وسط‎ (de ‏؛‎ eda) ) ‏وتركيزه في وسط مفرغ (مرتين) للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎ ‏ضاربة للصفرة.‎ ٠١ (7A ٠ ‏مجم؛‎ ¢ 0) 'H NMR (ds-DMSO); 10.41 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.28 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.23 (br s, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (m, 1H). LCMS (APCI, M+H=360). ‏باستخدام مواد‎ (A) ‏التالية بطريقة مشابهة لما تم في المثال‎ (VY) ‏تم تحضير الأمثلة من )3( إلى‎ ١ ‏بدء التفاعل المناسبة.‎
YAY.
‎Nea —‏ — ‎MH) 5 :‏ ما لم يتم ذكر مثال رقم اسم المركب ا خلاف ذلك) ‎[3-((S)-3-Amino-azepane-1 -carbonyl)-5-pyridin- q‏ وا ‎3-yl-thiophen-2-yl]-urea‏ ‏أ ‎TR [3-((S)-3-Amino-azepane-1-carbonyl)-5-pyrazin-‏ ‎2-yl-thiophen-2-yl}-urea‏ ‎vo [3-((S)-3-Amino-azepane- 1-carbonyl)-5- ١١‏ ‎pyrimidin-2-yl-thiophen-2-yl]-urea‏ ‏مثال ‎(VY)‏ ‏المركب ‎5-Ethynyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (3.5)-3-[({ 2-[(aminocarbonyl)amino]-5-bromo-3 -thienyl } carbonyl)amino] °‏ ‎azepane-1-carboxylate‏ ‏إلى محلول من المركب : ‎methyl 2-[(aminocarbonyl)amino]-5-bromothiophene-3-carboxylate‏ تم تحضيره طبقاً للمثال ‎١ ) [Yo‏ جم؛ 7,6 ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ) ‎(Ja Yo‏ تمت إضافة عبر إبرة محلول + من ‎[MesAl and tert-butyl (35)-3-aminoazepane-1-carboxylate]‏ في ‎THF‏ (تم تشكيله مسبقاً بإضافة ‎Me; Al‏ بحرص (7- مولار في ‎(Ja VA «de 9 ¢ hexanes‏ إلى محلول من :
‎٠ \ —_‏ \ _ ‎¥,A0) tert-butyl (35)-3-aminoazepane- 1-carboxylate‏ جم؛ ‎١8‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ عند درجة صفر م ومن ثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق). وتم تقلي المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى ‎“ya‏ م وتمت إضافة محلول مائي ‎7٠١‏ من ملح 8 بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم ° تقسيم ‎Je lal)‏ بين ‎H,0 5 EtOAc‏ وثم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎H,0‏ ومحلول ملحي ومن ثم تجفيفها باستخدام ‎aes (MgSO)‏ التبخير تم الحصول على مادة صلبة صفراء باهتة. وأعطت التنقية باستخدام ‎Gilson‏ )° 7 — ما ‎(MeCN/ H,0‏ مركب العنوان ف صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. : ‎.LC/ MS (ES, M+H = 462) ٠١‏ تحضير : ‎[(aminocarbonyl)amino]-N-[(3S)-azepan-3 -yl]-5-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophene-3-‏ -2 ‎carboxamide‏ ‏تمت تعبئة محلول من المركب : ‎tert-butyl (3.5)-3-[({ 2-[(aminocarbonyl)amino]-5-bromo-3 -thienyl } carbonyl)amino] \o‏ ‎azepane-1-carboxylate‏ ‎VEY)‏ مجم؛ 57 ملي مول) في ‎DMF‏ جاف )1,0 ‎Pd (PPha)ss (Je‏ )+ ) مجم) ‎VY) Culs‏ مجم) في أنبوبة ميكروويف وتم تطهير الخليط الناتج ب ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة
‎٠ Y -_‏ \ _ ‎٠ ) Triethylamine‏ ميكرولترء؛ 57 ملي مول) و ‎trimethylsilyl acetylyne‏ )0 ميكرو ‎fil‏ « ملي مول) وتم تسخين الخليط القائم الناتج على ‎٠١66‏ م لمدة ‎AE ١7٠00‏ في فرن ميكروويف ‎SMITH PERSONAL CHEMISTRY®‏ 255 تبريد ‎Jada‏ التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وثم تقسيمه بين ‎«H,0 5 EtOAc‏ وثم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ 9 مرات) ° وثم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎HO‏ ومحلول ملحي ثم تجفيفها باستخدام (ه01850. وبعد التبخير تم الحصول على زيت بني غامق. وتم استخدام المنتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية بدون أي تنقية إضافية (379 = ‎LC/ MS (ES, M+H‏ تحضير المركب : ‎5-Ethynyl-2-ureido-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide‏ ‎٠‏ إلى محلول من المركب : ‎2-[(aminocarbonyl)amino]-N-[(3 S)-azepan-3-yl}-5- [(trimethylsilyl)ethynyl]thiophene-3-‏ ‎carboxamide‏ ‎٠ Y)‏ ملي مول) في ‎THF‏ جاف ‎(Jo ٠١(‏ ثمت إضافة محلول من ‎١ «ds ©) TBAF‏ مولار في ‎(THF‏ وثم تقليب الخليط البرتقالي الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقسيم خليط ‎١٠‏ التفاعل بين ‎EtOAc‏ و11:.0؛ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 0 ثم محلول ملحي وبعد ذلك تجفيفها باستخدام ‎(MgSO)‏ وبعد التبخير تم الحصول على زيت بني اللون. وتم عزل المركب المطلوب بعد التنقية باستخدام ‎Gilson-HPLC‏ في صورة مادة صلبة بنية باهتة ‎LA cana V)‏ في خطوتين).
N=
LC/MS (ES, M+H = 305) (YY) ‏مثال‎ ‎: ‏المركب‎ ‎5-3 -Fluoro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide : ‏هت تحضير المركب‎ ‏إلى محلول‎ methyl 3-({ [(trichloroacetyl)amino]carbonyl }amino)thiophene-2-carboxylate ‏لا‎ THF ‏ملي مول) في‎ ٠١# ‏جم؛‎ ١ V) methyl ‏مقلب من 0606-2-028100:01816منط مصتصصة-3‎ ‏ببطء لمدة‎ (Use ‏ملي‎ ٠١8 ‏ملء‎ 14 ( trichloroacetylisocyanate ‏تمت إضافة‎ (de YY) ‏مائي‎ ‏دقيقة. وبعد اكتمال الإضافة؛ تكون راسب وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة أخرى إضافية عند‎ ٠ ‏درجة حرارة الغرفة. وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح وذلك لإعطاء مركب العنوان‎ ٠ ‏تم استخدام المنتج في الخطوة التالية بدون‎ ٠ (729) ‏في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة‎
LC/ MS (ES, M+H = 345) ‏تنقية إضافية.‎ : ‏تحضير المركب‎ ‏إلى‎ methyl 5-bromo-3-({ [(trichloroacetyl)amino]carbonyl} amino)thiophene-2-carboxylate : ‏محلول من المركب‎ e
YoY) methyl 3-({ [(trichloroacetyl)amino]carbonyl}amino)thiophene-2-carboxylate ‏ام تمت إضافة‎ Hla ‏عند درجة‎ (Je VET) glacial acetic acid ‏في‎ (Use ‏جم؛ 79,74 ملي‎ ‏وتم رفع درجة حرارة‎ (Je YA) glacial acetic acid ‏مكافئ) في‎ ¥) bromine ‏محلول ببطء من‎
_ ع ‎٠‏ \ _ المحلول الغائم الناتج إلى ‎7١‏ م لمدة ¥ ساعات وبعد ذلك تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تجميع المنتج المطلوب (مادة صلبة ‎VY (clan‏ جم ‎av‏ ّ( بالترشيح وثم غسل ناتج الترشيح باستخدام ‎ether‏ وتجفيفه في وسط مفرغ. (424 = ‎LC/MS (ES, M+H‏ تحضير المركب : ‎methyl 3 -[(aminocarbonyl)amino]-5-bromothiophene-2-carboxylate °‏ تم تطهير محلول من المركب : ‎methyl 5-bromo-3-({[(trichloroacetyl)amino] carbonyl }amino)thiophene-2-carboxylate‏ ‎VY)‏ جم ‎(YAY‏ في ‎MeOH‏ جاف ( ‎٠‏ مل) باستخدام ‎NH;‏ غازي عند درجة ‎Hla‏ م حتى المحلول ‎Lila‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وتم تبخيره للحصول ‎٠١‏ على المنتج المطلوب ‎Y, A)‏ جم؛ 9 %( في صورة مادة صلبة. ‎MHz, 01180-06( 8 ppm 9.35 (s, 1H), 8.10 (S, 1H), 6.90 br s, 2H), 3.82‏ 300( 11111175 . ‎(s, 3 H); LC/MS (ES, M+H=280).‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({3 -[(aminocarbonyl)amino]-5-bromo-2-thienyl } carbonyl)- Vo‏ ‎amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏إلى محلول من المركب ‎methyl 3-[(aminocarbonyl)amino]-5-bromothiophene-2-carboxylate‏ ) يا جم؛ ‎1١‏ مل مول) في ‎(Je Yo ) «sla THF‏ تمت إضافة محلول من :
‎Veo -‏ - ‎[Me;Al/ tert-butyl (38)-3-aminopiperidine-1-carboxylate]‏ في ‎(Je ١ A) THF‏ (والذي تم تشكيله مسبقاً بإضافة ‎١7:7( MerAl‏ مل؛ 4,4 ملي مول) إلى محلول من : ‎Y,Y) tert-butyl (35)-3-aminopiperidine-1-carboxylate‏ جم؛ ‎١7,7‏ ملي مول) في ‎THF‏ عند درجة = ‎a VA‏ وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة الحرارة المذكورة لمدة ‎١١‏ دقيقة) ‎٠‏ وتمت تدفئة المحلول الأصفر الغامق الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طول الليل عند درجة الحرارة المذكورة. وتم تبريد خليط التفاعل ‎gb pasty‏ ومحلول مشبع من ملم #5 لإخماد التفاعل. وتمت تجزئة الخليط بين ‎EtOAc‏ و11.0؛ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 0 ومحلول ملحي وتم تجفيفها باستخدام (ه01850. وبعد التبخير تم الحصول على مادة صلبة ‎٠‏ بلون ترتقالي باهت. وأعطت ‎dul‏ باستخدام ‎(MeCN - HO > 11:0 70) Gilson‏ المنتج المطلوب ( ‎١‏ جم؛ ‎(LE‏ صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d6; 10.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 6.71 (brs,‏ ‎2H), 4.04 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (m,‏ ‎1H), 1.37 (5, 9H), 1.34 (m, 1H); LC/MS (ES, M+H=448). vo‏ تحضير المركب : ‎tert-Butyl (3.5)-3-({[3-[(aminocarbonyl)amino]-3 -(3-fluorophenyl)-2-‏ ‎thienyl]carbonyl }amino)piperidine-1-carboxylate‏
‎١.1 -‏ - الطريقة أ تمت إذابة المركب : ‎tert-butyl (3S)-3-[({3-[(aminocarbonyl)amino]-5 -bromo-2-thienyl } carbonyl)amino]‏ ‎piperidine-1-carboxylate‏ ‎cane ٠ ) ٠‏ 7,4 ملي مول) و ‎EV ( 3-fluorobenzeneboronic acid‏ مجم؛ 7,77 ملي مول) و ‎cesium carbonate)‏ 919,7 مجم ‎AAT‏ ملي مول) في خليط من ماء )¥ مل) و ‎(Ja Yo ) 1, 4-dioxane‏ . وثم نزع الغازات من المحلول تحث تأثير ضغط مخفض ‎.nitrogen‏ ‏تمت إضافة ‎Palladium (0) tetrakis triphenylphosphine‏ ) 1 مجم؛ ‎١77‏ ملي مول) إلى المحلول وتم تسخين خليط التفاعل عديم اللون إلى 75 م مع التقليب لمدة ساعة. وتم فصل الطبقة ‎٠‏ المائية وإضافة ‎٠١( ethyl acetate‏ مل) وتم تجفيف المحلول الناتج باستخدام ‎MgSO,‏ لا مائية. وبعد تبخير المذيب ثم إخضاع المادة الصلبة المتبقية لكروماتوجراف وميض على ‎silica gel‏ ) 4 جم) باستخدام "-ه ر ‎methanol‏ في ‎methylene chloride‏ لمدة ‎١‏ دقيقة بشكل تدريجي. واحتوى الجز ء الرئيسي على كميات ضئيلة من ‎triphenylphosphine oxide‏ والتي أعيد إخضاعها لكروماتوجراف وميض تحت نفس الظروف للحصول على مادة صلبة صفراء فاتحة ) 1 مجم؛ ‎(EAN yo‏ ‎'H NMR (CDCls, 300 MHz) 10.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 7.05 (m,‏ ‎1H), 5.91 (brs, 1H), 4.79 (brs, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.36-3.29(m, 2H),‏ ‎(m, 13H). .‏ 1.89-1.49
‎Ny -‏ - الطريقة (ب) المركب ‎(2E,Z)-3-chloro-3-(3-fluorophenyl)acrylonitrile‏ ‏تمت إضافة ‎٠50 «Ja ١.0 £9) POC;‏ ملي ‎(Use‏ إلى ‎«Ja 7١7( DMF‏ 180 ملي مول) مع التقليب والتبريد بينما تتم المحافظة على بقاء درجة الحرارة أقل من 50 ‎oa‏ وبعد اكتمال الإضافة ه تمث إضافة ‎٠ «Ja A,0AY) 3-fluoroacetophenone‏ ملي مول) بشكل بطيء. وتم تسخين خليط التفاعل عند درجة ‎ov‏ م وتمت إضافة ‎ej hydroxylamine chloride‏ جزء ‎V4,£0V)‏ ‏جم؛ ‎YA‏ ملي ‎(Use‏ وبعد كل إضافة سمح برفع درجة الحرارة وتوقف انبعاث الغازات. عند انتهاء الإضافة بلغت درجة الحرارة الداخلية لخليط التفاعل ‎٠6٠8‏ م. وسمح بتقليب ‎Jalal)‏ وتصلبه في الحال. تمت إضافة ماء/ ثلج بشكل بطيء وتم فصل المادة الصلبة بالترشيح وتم غسلها بالماء ‎٠‏ على المرشح ‎XT)‏ 00 مل) وتم أخذ المادة الصلبة في ‎(Je T+) ethyl acetate‏ وتم تجفيف المحلول باستخدام +850 لا مائية وتم تبخير المذيب للحصول على زيت بني ‎VY)‏ جم). وتم إخضاع الزيت لكروماتوجراف وميض على ‎٠ ( silica gel‏ جم) باستخدام ‎acetate 776 — ١١‏ انيطاه .في ‎hexanes‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة بشكل تدريجي. وتم تجميع الجزء المصفى تتابعياً ثم تبخيره حتى الجفاف. وتمت إعادة بلورة المتبقي من ‎ether‏ بترولي ساخن ‎Vor)‏ مل) للحصول على ‎١‏ _مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة (4 3,77 جم؛ 7776). ‎NMR (CDCls, 300 MHz) § 7.44-7.17 (m, 1H), 7.24-7.17 (m,‏ تا ‎MS ES+ 182 (M+1);‏ ‎1H), 6.04 (s, 1H).‏ تحضير المركب ‎Methyl 3-amino-5-(3-fluorophenyl)thiophene-2-carboxylate‏ تمت إذابة ‎27٠ Sodium methoxide‏ بالوزن (479, ‎٠5 «Ja‏ مل مول) في ‎cui (Je 1) methanol‏ ‎٠‏ إضافة ‎YO «Ja ٠,7 4٠( methyl thioglycolate‏ ملي مول) مع التقليب. وإلى المحلول البني تمت
م١٠١‏ - ‎YO ax TVX £) (2E,Z)-3-chloro-3-(3-fluorophenyljacrylonitriledila)‏ ملي مول) بأجزاء صغيرة وتم تسخين الكتلة الناتجة التي تشبه الكريم عند درجة 6م عند الإرجاع لمدة ‎7٠‏ دقيقة. وتمت إضافة ‎(Je ٠١( ethyl acetate‏ إلى المعلق البارد وتم غسل المادة العضوية بالماء ‎(Ja 00 XY)‏ وتبع ذلك الغسيل بمحلول مخفف من سائل مبيض )+0 ‎(Ja‏ و ‎ammonium‏ ‎Sle chloride ٠‏ مشبع ) ‎٠‏ مل). وتم تجفيف المادة العضوية باستخدام ‎MgSO,‏ وتم تبخير المذيب للحصول على مادة صلبة بنية اللون. وتم إخضاع المادة الصلبة لكروماتوجراف وميض على ‎VY +) silica gel‏ جم) باستخدام ‎77١‏ حجم/ حجم ‎ethyl acetate‏ في ‎hexanes‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة. وكان الجزء الأول هو المنتج المطلوب والذي تم الحصول عليه بعد تبخير المذيبات في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. ‎(m, 3H), 7.07-7.06 (m, ve‏ 7.36-7.24ة ‎MS ES- 250 (M=1); 'H NMR (CDCls, 300 MHz)‏ ‎1H), 6.76 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H).‏ تحضير المركب ‎Methyl 3-[(aminocarbonyl)amino]-5-(3 -fluorophenyl)thiophene-2-carboxylate‏ تمت إذابة المركب ‎Y,e\1Y) Methyl 3-amino-5-(3-fluorophenyl)thiophene-2-carboxylate‏ ‎Veo Ne‏ ملي _مول)_في ‎THE‏ جاف_وتم_تبريد_الناتج. إلى - ‎a VA‏ وتمت إضافة ‎٠١١ ) trichloroacetylisocyanate‏ مل؛ ‎١١‏ ملي مول) مع التقليب وسمح للتفاعل بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة طول الليل ‎٠‏ وتمت إضافة ‎methanol‏ بشكل بطيء وتم تبخير المذيبات تحت تأثير ضغط مخفض. تم تعليق المتبقي الأبيض في ‎(Ja ٠٠١ methanol‏ وتمت إضافة ‎ammonia‏ ‏بتركيز ‎١‏ مولار في ‎١١ cde YY) methanol‏ ملي مول). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ المدة ساعة تم تبخير المذيبات حتى الجفاف للحصول على مسحوق أبيض. وتم تعليق المسحوق
‎١١.8 —‏ - الأبيض في ‎methanol‏ ساخن ‎(Je ٠١(‏ وسمح له بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. وتم ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها في الهواء للحصول على مسحوق بلون كريمي ) اما جم؛ ‎av‏ %( . ‎(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H),‏ 9.24 ة ‎IH NMR (DMSO-ds, 300 MHz)‏ ‎(m, 1H), 6.86 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H).‏ 7.31-7.24 ‎٠‏ تمت إذابة المركب :؛ ‎٠1 YY) Methyl 3-[(aminocarbonyl)amino]-5-(3-fluorophenyl)thiophene-2-carboxylate‏ جم؛ £ ملي مول) في ‎(Je Yo) THF‏ وتم تبريده إلى درجة = ‎YA‏ م. وتم تبريد محلول من 1-0006 -0106 رطأ مصتصة- 3-(35) ‎tert-butyl‏ ( 1 ملء؛ 9,56 ملي مول) في ‎THF‏ ‎٠(‏ مل) إلى - ‎VA‏ 5 وتمث إضافة ‎trimethylaluminum‏ بتركيز ؟ مولار في ‎«Ja ©) hexanes‏ ‎Yo ١‏ ملي مول). ‎Calg‏ إضافة جزء من ‎Ye ) aluminate‏ مل + ‎٠‏ ملي مول) ‎٠.‏ وتثمث إضافة جزء من ‎٠١ cde ٠ ) aluminate‏ ملي مول) إلى المحلول المحضر سابقاً من 6816 .في ‎THF‏ وتم تسخين الخليط عند الإرجاع لمدة ؟ ساعات. وتم غسل خليط التفاعل البارد باستخدام ‎77٠8‏ ملح مائي. وتم فصل الطبقة العضوية وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎acetate‏ ‎٠١ XY) ethyl‏ مل). وتم تجفيف المادة العضوية المجمعة وتم تبخير المذيبات تحت تأثير ضغط ‎Vo‏ مخفض. وتمت إذابة المتبقي في ‎ethyl acetate‏ وتم غسلها باستخدام ‎KHSO,‏ مائية بتركيز ‎١‏ ‏مولار ) ‎(Je Yo x ١‏ ومحلول ملحي ) ‎Yo XY‏ مل). وبعد التجفيف باستخدام ‎MgSO,‏ وتبخير المذيب تم إخضاع المتبقي لكروماتوجراف وميض على ‎٠ ) silica gel‏ جم) باستخدام 56 - ‎ethyl acetate LY‏ _في ‎hexanes‏ لمدة £0 دقيقة بشكل تدريجي. وكان الجزء المصفى تتابعيا في الآخر هو المنتج المطلوب؛ المركب :
-— . \ \ _ ‎tert-Butyl (35)-3-({[3-[(aminocarbonyl)amino]-5 -(3-fluorophenyl)-2-thienyl]carbonyl}‏ ‎amino) piperidine-1-carboxylate‏ ‘ والذي ثم عزله في صورة مادة صلبة زجاجية ) 7 مجم؛ ‎KYA q‏ ‎(s, 1H), 8.29 ) 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.55-7.42‏ 10.02 ة ‎'H NMR (DMSO-ds, 300 MHz)‏ ‎(m, 3H), 7.24 (t, 1H), 6.67 (brs, 1H), 3.75 (brs, 3H), 2.74-2.72 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, >‏ ‎3H), 1.32 (s, 9+2H).‏ تحضير المركب : ‎5-(3-Fluoro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide‏ تمت إذابة المركب : ‎tert-Butyl (35)-3-({[3-[(aminocarbonyl)amino]-5-(3 -fluorophenyl)-2-thienyl]carbonyl} ٠١‏ ‎amino) piperidine-1-carboxylate‏ ) 1 مجم؛ 1,548 ملي ‎(se‏ في ‎V) methanol‏ مل) وتمت إضافة ‎HCl‏ ؛ مولار في ‎dioxane‏ ‎١ )‏ مل 6 ‎$e‏ ملي مول) بينما ثم التبريد إلى درجة صفر 2 وثم ‎Xl i‏ تقليب المحلو ‎Jd‏ لمدة ¥ ساعات. وتم تبخير المذيب تحت تأثير ‎his‏ مخفض وتم أخذ المتبقى في ‎(Je Y +) methanol‏ وتبخيره ‎١‏ حتى الجفاف. وتم تكرار ذلك الإجراء © مرات للحصول على مسحوق أبيض. وتمت إذابة المادة الصلبة في ماء ‎(Je ٠١(‏ وترشيحها وتم تبخير المذيب بالتجفيف عن طريق التجميد لمدة 48 ساعة. وثم الحصول على مادة صلبة صفراء فاتحة ) 114 مجم؛ ¢ ‎(LA‏
‎1١٠١ -‏ = ‎1H), 9.23 (brs, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d,‏ ,) 9.95 ة ‎'H NMR (DMSO-ds, 300 MHz)‏ ‎1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.95 (brs, 6H, water), 3.27-3.14 (m,‏ ‎2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 1.89-1.55 (m, 4H).‏ مثال ‎(V¢)‏ ‏5 تحضير المركب : ‎5-Benzo[b]thiophen-2-yl-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide‏ تمت تعبئة قارورة بالمركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({3-[(aminocarbonyl)amino]-5 -bromo-2-thienyl} carbonyl)‏ ‎amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‎0٠‏ لثم تحضيره كما في المثال ‎٠٠١) ]١7‏ مجم؛ 75 ملي مول) و ‎1-benzothien-2-ylboronic‏ ‎acid‏ ) 8 مجم ‎٠,776‏ ملي ‎(ana YAo ) C52COs 9 (Use‏ ذلا ملي مول) 3 ‎Pd(PPhs)s‏ ‎cana Y)‏ 70 ملي مول) وتم تطهير الناتج ب ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎dioxane‏ ‏و11:.0 وتم تسخين الخليط الناتج إلى 90 م لمدة ساعتين. وسمح بتبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم ترشيح الخليط وتم غسل ناتج الترشيح باستخدام ‎EtOAc‏ وتم ‎Ju‏ الطبقة العضوية ‎١‏ باستخدام 11.0 وبمحلول ملحي وتجفيفها باستخدام (01850. وبعد التبخير تم الحصول على زيت أصفر والذي تمت معالجته عند درجة صفر م بمحلول من ‎HCl‏ في ‎dioxane‏ (؛ مولارء © ‎(Je‏ ‏وتم تقليب المحلول الغائم الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة حيث ثم بعد ذلك تبخير المذيب للحصول على مادة صلبة برتقالية باهتة. وأعطت التنقية بواسطة ‎H,0 7.0) Gilson‏ > م 0 - ‎(MeCN‏ المنتج المطلوب.
- ١١١ - 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1.46 - 1.64 (m, 2 H) 1.74 - 1 90 (m, 2 H) 2.68 - 2.93 (m, 2 H) 3.09 - 3.32 (m, 2 H) 3.97 - 4.13 (m, 1 H) 6.67 ) 2H) 7.33 - 7.38 (m, 2
H) 7.70 (s, 1 H) 7.77 - 7.87 (m, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 1 H) 8.09 (d, /=7.72 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.62 (s, 2H) 9.91 (s, 1 H), LC/MS (ES, M+H=401). ( Yo ) ‏مثال‎ 0 : ‏تحضير المركب‎ 5-Phenyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide : ‏تحضير المركب‎ tert-butyl (35)-3-[({2- [(aminocarbonyl)amino]-5-phenyl-3 -thienyl} carbonyl) amino]piperidine- 1-carboxylate. \ (1) ‏الطريقة‎ ‏تحضير المركب:‎ ‏إلى‎ methyl S-phenyl-2-({ [(trichloroacetyl)amino]carbonyl }amino)thiophene-3 -carboxylate ‏[تم تحضيره كما‎ methyl 2-amino-S-phenylthiophene-3-carboxylate ‏محلول مقلب من المركب‎ adh a ua da ‏مل) عند‎ ١٠8 ) ‏لا مائي‎ THF ‏جم؛ ¢ ل ملي مولء في‎ © ) I \ ) ‏في مثال‎ \o ‏دقائق. وبعد‎ ٠١ ‏مكافء) قطرة قطرة لمدة‎ Y) trichloroacetylisocyanate ‏بشكل بطيء إضافة‎ ‏إكمال الإضافة؛ ثم تقليب المحلول القائم الناتج لمدة ساعة إضافية عند درجة حرارة الغرفة حيث‎
‎١١7 -‏ - تكون الراسب بعد ‎Vo‏ دقيقة. وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح وأعطي التجفيف في وسط مفرغ مادة صلبة صفراء فاتحة (لا,لا جم؛ ). ‎'H NMR (ds-DMSO 6 12.55, brs, 1H; 6 12.41, 5 111: 87.73, m, 1H; 57.71, m, 1H; 6‏ ‎s, 1H; 8 7.47,1,2H; 8 7.37,1, 1H; 63.95, 5, 3H), LC/MS (APCI, ES, M+H=421).‏ ,764 ‎١‏ إلى محلول من المركب : ‎methyl 5-phenyl-2-({[(trichloroacetyl)amino] carbonyl }amino)thiophene-3-carboxylate‏ ‎\o )‏ جم ‎Yel‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا ‎Yoo ) Sle‏ مل) تمت إضافة محلول من : ‎)[Me,Al-3~(S)-3- Amino-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester]‏ ¢ مكافئ) في ‎THF‏ ‎X10)‏ مل) الذي تم تشكيله مسبقاً بإضافة ‎MesAl‏ )¥ مولار في ‎VEY (de ال٠ ١ hexanes‏ ملي ‎٠‏ مول) إلى محلول من المركب : ‎(S)-3-Amino-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ لي ‎YAO)‏ جم؛ ‎VEY‏ ملي ‎(Use‏ ‏في 705 مل من ‎THF‏ عند درجة - ‎VA‏ م وتبع ذلك التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ‎١‏ ؟ دقيقة إضافية) وثم تقليب المحلول البرتقالي الفاتح الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد خليط التفاعل بالثلج وتمت إضافة محلول مائي ‎7٠١‏ من ملح ‎Rochelle’‏ بشكل ‎١‏ بطيء لإخماد التفاعل. وتمت تدفئة المحلول ثنائي الطور الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة إضافية. وتم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ و11.,0 وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎HO‏ ‏ومحلول ملحث وثم تجفيفها باستخدام (ب50ية11). وبعد التبخير ثم الحصول على مادة صلبة
‎VV Ee -‏ - 40 باهتة. وأعطت التتقية باستخدم كروماتوجراف الوميض ‎Si0,) FLASH Biotage MPLC‏ ‎٠ hexanes [EtOAc IV =o.‏ جم ) 14 %( من مادة صفراء فاتحة. ‎IH NMR (CDCl, 300 MHz) 8 11.26 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.24 ) 1H),‏ ‎(s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5.43 (brs, 2H), 4.03 (brs, 1H), 3.64-3.33 (m, 4H),‏ 7.05 ‎(m, 13H). LC/MS (APCI, ES, M+H=445). o‏ 1.86-1.26 الطريقة (ب) تحضير المركب : ‎methyl 2-({[(trichloroacetyl)amino] carbonyl }amino)thiophene-3-carboxylate‏ إلى خليط من المركب ‎2-amino thiophene-3-carboxylic acid methyl ester‏ لي ‎£Y)‏ جم ‎٠‏ مكافئ) في ‎A) tetrahydrofuran‏ أحجام) تمت إضافة ‎Y, +0) trichloroacetylisocyanate‏ مكافئ) قطرة قطرة في ‎Y) tetrahydrofuran‏ حجم) عند درجة - 40 أم؛ وتمت المحافظة على بقاء درجة الحرارة أقل من ‎ha‏ م (تنبيه !! التفاعل طارد للحرارة). تمت تدفئة المحلول القائم الناتج إلى درجة صفر م وثم تقليبه لمدة ؟ ساعات عند درجة الحرارة المذكورة. ثم الحصول على المنتج (مادة صلبة بيضاء مائلة للصفر) بالترشيح والغسيل باستخدام ‎٠ iso-hexane‏ وتم تركيز ناتج ‎١١‏ الترشيح لاستخلاص المزيد من المنتج ) .9 ‎AL (ax‏ 7( . ‎'H NMR (de-DMSO; 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (br s, 2H)). LCMS‏ ‎(ES, M+H=345).‏
‎o —‏ \ \ _ تحضير المركب : ‎methyl S-bromo-2-({[(trichloroacetyl)amino] carbonyl }amino)thiophene-3-carboxylate‏ إلى محلول من المركب : ‎methyl 2-({[(trichloroacetyl)amino]carbonyl} amino )thiophene-3-carboxylate‏ ) © جم؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎١ A) glacial acetic acid‏ حجم) ‎de‏ درجة ‎Ha‏ م تم ‎chy‏ إضافة محلول من ‎bromine‏ )¥ مكافئ) في ‎glacial acetic acid‏ (حجمان). وتم تقليب المحلول القائم الناتج عند درجة حرارة الغرفة طول الليل . وثم تجميع المنتج المطلوب (مادة صلبة بيضاء) بالترشيح وتم غسل ناتج الترشيح بال ‎ether‏ وتجفيفه في وسط مفرغ ‎£A)‏ جم؛ ‎(IVA‏ ‎'H NMR (ds-DMSO; 7.30 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.35 (br 5, 2H)). LCMS (ES,‏ ‎M+H=425). ١‏ تحضير المركب ‎methyl 2-[(aminocarbonyl)amino]-5-bromothiophene-3-carboxylate‏ تمت معالجة المركب : ‎methyl 5-bromo-2-({[(trichloroacetyl)amino] carbonyl }amino)thiophene-3-carboxylate‏ ‎(ax VO)‏ باستخدام ‎methanol‏ مشبع - ‎٠١( ammonia‏ أحجام) عند درجة حرارة الغرفة في جو ‎Vo‏ .من 0100880. وتم تقليب التفاعل لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة خليط ‎iso-hexane / diethyl ether‏ (لن ‎٠١ ١‏ أحجام). وتم بعد ذلك ترشيح الخليط المذكور ثم غسله باستخدام ‎iso-hexane‏ للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء. وتم تركيز ناتج الترشيح لاستخلاص المزيد من المنتج )£9 ‎cpa‏ 798).
'{ NMR (d-DMSO; 10.20 (br s, 1H), 7.2 (br s, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
LC/MS (ES, M+H=280). تحضير المركب : ‎tert-butyl(3S8)-3-[({2-[(aminocarbonyl)amino]-5-bromo-3 -thienyl } carbonyl)amino]‏ ‎piperidine-1-carboxylate °‏ إلى محلول من المركب ‎Y) Boc-3~(S)-aminopiperidine‏ مكافئ) في ‎tetrahydrofuran‏ )+ \ أحجام) تمت إضافة ‎trimethyl aluminium‏ ) ¥ مولار في ‎hexanes‏ ؛ 7,7 مكافئ) قطرة قطرة عند درجة = 0 ‎a‏ (مع المحافظة على بقاء درجة الحرارة أقل من - © م). وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة وتم بشكل بطيء تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة (حوالي ‎YO‏ م). وإلى ذلك الخليط تمت : ‏بعد ذلك إضافة معلق من المركب‎ ٠ ‏مكافئ)‎ ١ ‏جم؛‎ " A) methyl 2-[(aminocarbonyl)amino]-5-bromothiophene-3-carboxylate ‏حجم) عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل‎ VY ( tetrahydrofuran ‏في‎ ‏م وتم ببطء إضافة محلول من ملح‎ VA = ‏(تحول المعلق إلى محلول طافي) وتم تبريده إلى درجة‎ ‏بتدفئة الخليط وتقليبه لمدة ساعة عند درجة‎ T= ‏حجم).‎ 2 ) ela ‏م“ في‎ Ye ) Rochelle’s ‏وتم غسل نواتج‎ . X ‏حجم‎ 9 ) ethyl acetate ‏حرارة الغرفة ثم استخلاصه باستخدام‎ Vo ‏وتجفيفها‎ ( Y X ‏أحجام‎ Ye ) ‏ومحلول ملحي‎ ( ١ > ‏حجم‎ Xe ) c ‏لاستخلاص العضوية المجمعة بالما‎ ‏قائمة. وأعطث التنقية‎ Ala ‏وتركيزها للحصول على مادة‎ (magnesium sulfate) ‏باستخدام‎ ‏صلبة بنية باهتة‎ sale (0+ 0+ ciso-hexanes / ethyl acetate) ‏باستخدام كروماتوجراف عمود‎ . (# Yo ‏جم؛‎ YY )
- ١١٠ - 'H NMR (ds-DMSO, 6 10.9, s, 1H; 6 9.48, br s, 1H; 85931,brs, 1H; 58.48, d, 1H; 8 8.10, 8, 1H; 5 7.57, d, 2H; 6 7.38, t, 2H; 67.23, 1 1H; 5 7.01, brs, 2H; 6 4.26, m, 1H; 6 3.29. m, 1H; 6 3.11, m, 1H; § 2.94, m, 2H; 6 1.91, m, 2H; 6 1.69, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=345). : ‏إلى خليط من المركب‎ tert-butyl (35)-3-[({2-[(aminocarbonyl) amino]-5 -bromothien-3-yl} carbonyl) amino]piperidine-1-carboxylate ‏مكافئ) في‎ ¥) cesium carbonate s ‏مكافئ)‎ V,0) phenylboronic acid ‏مكافئ) و‎ ١ ‏(لا ,© جم‎ ‏مكافئ) عند درجة حرارة‎ ٠١ ) Pd(PPhs)4 dil) ‏حجم) ثمت‎ $a) ot ) ‏ماء‎ — dioxane ° ‏ساعات (أوضح 10115 عدم‎ ¥ (JY ‏لمدة من‎ a 0 ‏الغرفة. وتم تسخين الخليط إلى درجة‎ ethyl acetate ‏وجود أي مادة بدء تفاعل) ثم برد إلى درجة حرارة الغرفة وتم استخلاصه في‎ ‏وتركيزه حتى الجفاف.‎ Celite ‏وترشيحه خلال‎ (magnesium sulfate) ‏وتجثينه‎ (YX ‏حجم‎ ٠ ) ‏للحصول‎ (V+ iY cso-hexanes / ethyl acetate) 3 sac ‏وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف‎ ‏تم الحصول على‎ )١ :١( iso-hexane / diethyl ether ‏على مادة صلبة داكنة. وبعد السحق في‎ ٠
. (ZA ١ ‏المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة )£1 جم؛‎ 'H NMR (CDCls, 300 MHz) ‏ة‎ 11.26 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5.43 (brs, 2H), 4.03 (brs, 1H), 3.64-3.33 (m, 4H), 1.86-1.26 (m, 13H). LC/MS (ES, M+H=445).
حم اا - تحضير المركب : ‎5-Phenyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3 -ylamide‏ إلى محلول مقلب من المركب : ‎tert-butyl (38)-3-[({2-[(aminocarbonyl)amino]-5-phenyl-3-thienyl} carbonyl)‏ ‎amino ]piperidine- 1-carboxylate 0‏ ‎pa ٠٠4 )‏ 15,9 ملي مول) في 00 مل من ‎4-dioxane‏ ,1 تمت إضافة 1101 ؛ عياري في ‎٠٠١ «de 01) 1, 4-dioxane‏ ملي ‎(Use‏ تكون الراسب بسرعة وتم تقليب التفاعل لمدة ؛ ساعات إضافية عند درجة حرارة الغرفة. نتيجة للطبيعة الرطبة للملح المتكون تم نزع المذب في وسط مفرخ. وتمت إذابة المتبقي في ‎methanol‏ وتركيزه في وسط مفرغ (مرتين) للحصول على ‎٠١‏ مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. وثم إجراء عملية ‎sal)‏ التبلر باستخدام ‎—Y‏ بروبانول للحصول على المنتج في صورة مسحوق رمادي فاتح )° ‎Y,‏ جم؛ ‎(ZA ١‏ ‎s, 1H; 8 9.48, br s, 1H; 8 9.31, br s, 1H; 58.48, 1H;‏ ,10.9 6 ,01150-مه) ‎'H NMR‏ ‎s, 1H; 7.57, d, 2H; 8 7.38, t, 2H; § 7.23, t, 1H; 6 7.01, br s, 2H; 6 4.26, m, 5‏ ,8.10 ‎m, 111: 58 3.11, m, 1H; 6 2.94, m, 2H; 6 1.91, m, 2H; 6 1.69, m, 2H), LC/MS‏ ,3.29 ‎(APCI, ES, M+H=345). Vo‏ يتم تخليق الأمثلة التالية من ‎)١١(‏ إلى ‎)١7(‏ بطريقة مشابهة لما تم في المثال ‎(V0)‏ مع استخدام مواد بدء التفاعل المناسبة. تكون 145 في الجدول ‎MAH‏ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.
‎V4 -‏ - 0 سم المركد ما لم يتم ذكر خلاف ذلك
‎11.33 (s, 1H), 9.02 (br 5, 2H), 8.89 (d, 2H), ‏جحي‎ | 5-Pyridin-4-yl-2-ureido- | 1% 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), thiophene-3-carboxylic 7.48 (br s, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.50 (dd, 2H), acid (S)-piperidin-3- 3.06 (dd, 2H), 2.15 (dd, 2H), 1.83 (m, 2H) ylamide 10.93 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), ‏ير‎ | 5-(4-Cyanomethyl- VY 8.35 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), phenyl)-2-ureido- 7.58 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), thiophene-3-carboxylic 7.04 (br, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), acid (S)-piperidin-3- 3.29 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.92 (m, 2H), ylamide
‎1.91 (d, 2H), 1.66 (m, 2H).
‎10.95 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), ١ | 5-(3- YA 8.41 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), Dimethylcarbamoyl- 7.58 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.07 phenyl)-2-ureido-
‎(br, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.14 (d, thiophene-3-carboxylic
‎1H), 2.97 (d, 8H), 1.90 (d, 2H), 1.70 (m, acid (S)-piperidin-3-
‎2H). ylamide
‎10.93 (s, 1H), 9.19 (brs, 2H), 8.69 (brs, sen | 5-[3-(2-Methoxy- 19 1H), 8.341 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.70 (dd, ethylcarbamoyl)-
‎2H), 7.46 (t, 1H), 7.05 (brs, 2H), 4.42 (brs, phenyl]-2-ureido-
‎4H), 4.23 (brm, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), thiophene-3-carboxylic
‎3.26 (s, 3H), 3.19-2.90 (m, 4H), 1.92-1.62 acid (S)-piperidin-3-
‎(m, 4H). ylamide
‎10.96 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), ‏ير"‎ | 5-(3-Cyanomethyl- Y. 8.41 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 phenyl)-2-ureido-
‎(s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.06 (br, thiophene-3-carboxylic
‎2H), 4.23 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.29 (d, 1H), acid (S)-piperidin-3-
‎3.14 (d, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), ylamide
‎1.67 (m, 2H).
‎YAY.
- ١7.
1.69 (m, 2 H), 1.93 (d, 2 H), 2.90 (m, 2 H), ¥AA | 5-(3-Carbamoyl- 71١ 3.18 (m, 2 H), 3.33 (d, 1 H), 4.21 (m, 1 H), phenyl)-2-ureido- 7.07 (s, 2 H), 7.47 (t, 2 H), 7.72 (dd, 2 H), thiophene-3-carboxylic 8.03 (s, 1 H), 8.11 (d, 2 H), 8.33 (d, 1 H), acid (S)-piperidin-3- 9.08 (s, 2 H), 10.94 (s, 1 H) ylamide
10.96 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), ¥AA | 5-(4-Carbamoyl- YY 8.40 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 phenyl)-2-ureido- (t, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (s, thiophene-3-carboxylic
1H), 7.10 (br, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.30 (d, acid (S)-piperidin-3-
1H), 3.14 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.93 (d, ylamide
2H), 1.70 (m, 2H).
1.67 (m, 2 H), 1.93 (d, 2 H), 2.93 (t, 2 H), vv. | 5-(4-Cyano-phenyl)-2- Yy 3.17 (d, 1 H), 3.31 (d, 1 H), 4.20 (s, 1 H), ureido-thiophene-3-
7.14 (s, 2 H), 7.72 (d, 2 H), 7.84 (d, 2 H), carboxylic acid (S)-
8.22 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 9.03 (s, 2 H), piperidin-3-ylamide
10.98 (s, 1 H)
10.95 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), vm | 5-(3,5-Difluoro- ve 8.32 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), phenyl)-2-ureido-
7.12 (t, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.28 (d, 1H), thiophene-3-carboxylic
3.17 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), acid (S)-piperidin-3-
1.65 (m, 2H). ylamide
10.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (br s, 2H), v¢ | 5-Pyridin-3-yl-2-ureido- | vo 8.34 (d, 1H), 7.93 (dd, 2H),7.76 (s, 1H), thiophene-3-carboxylic
7.40 (dd, 1H), 6.94 (br s, 2H), 3.97 (m, 1H), acid (S)-piperidin-3-
3.10 (dd, 2H), 2.70 (dd, 2H), 1.78 (dd, 2H), ylamide
1.48 (m, 2H)
1.70 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), ‏سبع‎ | 5-(4-Methanesulfonyl- Yn 3.15(d, 1 H), 3.24 (s, 3H), 3.30 (d, 1 H), phenyl)-2-ureido-
4.23 (m, 1 H), 7.14 (s, 2 H), 7.60 (m, 2 H), thiophene-3-carboxylic
7.81 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.29 (s, 1 H), acid (S)-piperidin-3-
8.47 (d, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 9.26 (5, 1 H), ylamide
11.02 (s, 1 H)
- ١١ - 1.70 (m, 2 H), 1.92 (d, 2H), 2.94 (m, 2 H), v4. | 5-(3-Amino-phenyl)-2- ‏إل‎ ‎3.15 )8, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 4.24 (m, 1 H), ureido-thiophene-3- 7.08 (s/d, 3 H), 7.35 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), carboxylic acid (S)- 7.50 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), piperidin-3-ylamide 9.19 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 10.96 (s, 1 H) 12.06 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.01 (brs, 1H), ‏ف‎ | 5-[4-((S)-Piperidin-3- YA 8.15 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (brs, 2H), ylcarbamoyl)-5-ureido- 6.79 (m, 1H), 6.30 m, 1H), 4.26-4.19 (m, thiophen-2-yl]-1H- 3H), 3.40-2.84 (m, 4H), 1.92-1.60 (m, 4H), pyrrole-2-carboxylic 1.27 (t, 3H). acid ethyl ester 1.69 (m, 2 H), 1.92 (d, 2 H), 2.91 (m, 2 H), sv | 5-(3-Acetylamino- Yq 3.17 (d, 1 H), 3.31 (d, 1 H), 4.20 (m, 1 H), phenyl)-2-ureido- 6.93 (s, 1 H), 7.06 (s, 2 H), 7.21 (s, 1 H), thiophene-3-carboxylic 7.31 (m, 3 H), 7.86 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), acid (S)-piperidin-3- 8.36 (q, 1 H), 9.08 (s, 2 H), 10.91 (s, 1 H) ylamide 1.68 (m, 2 H), 1.92 (d, 2 H), 2.92 (m, 2 H), vay | 5-(4-Fluoro-phenyl)-2- ve 3.17 (d, 1 H), 3.30 (d, 1 H), 4.21 (s, 1 H), ureido-thiophene-3- 7.03 (s, 2 H) 7.25 (t, 2 H) 7.59 (t, 2 H), 7.92 carboxylic acid (S)- (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 9.07 (d, 2 H), 10.90 piperidin-3-ylamide (s, 1H) 10.90 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), ‏يب‎ | 5-(3-Hydroxymethyl- vy 8.22 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), phenyl)-2-ureido- 7.44 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 thiophene-3-carboxylic (s, 2H), 5.28 (br, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.29 (s, acid (S)-azepan-3- 1H), 3.18 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.85 (m, ylamide 4H), 1.59 (m, 1H). 10.93 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), vat | 5-(3-Cyano-phenyl)-2- vy 8.27 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 ureido-thiophene-3- (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.60 ) 1H), 7.11 (s, carboxylic acid (S)- 1H), 4.33 (s, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.01 (m, azepan-3-ylamide 1H), 1.84 (m, 4H), 1.60 (m, 1H).
YAY.
- ١77 - 10.89 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 5-(3,4-Dimethoxy- vy 8.42 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 phenyl)-2-ureido- (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.84 (s, thiophene-3-carboxylic 3H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (d, 1H), 3.11 (d, acid (S)-piperidin-3- 1H), 2.98 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.69 (m, ylamide 2H). 10.92 (s, 1H), 9.12 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), vva | 5-(4-Chloro-phenyl)-2- | yg 8.02 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), ureido-thiophene-3- 7.06 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.16 carboxylic acid (S)- (d, 1H), 2.93 (t, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.67 (m, piperidin-3-ylamide 2H) 10.98 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), vay | 5-(2-Fluoro-phenyl)-2- vo 8.43 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), ureido-thiophene-3- 7.29 (m, 3H), 7.08 (br, 2H), 4.25 (s, 1H), carboxylic acid (S)- 3.29 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.92 (m, 2H), piperidin-3-ylamide 1.93 (d, 2H), 1.67 (m, 2H). 10.95 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), sy | 5-(4-Methylcarbamoyl- vy 8.46 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), phenyl)-2-ureido- 7.88 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), thiophene-3-carboxylic 7.08 (br, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.28 (d, 1H), acid (S)-piperidin-3- 3.17 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), ylamide 1.94 (d, 2H), 1.70 (m, 2H). 168 (m, 2 H), 1.92 (d, 2H), 2.94 (s/s, 8H), | ‏حي‎ | 5-(4- vy 3.17 (d, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), Dimethylcarbamoyl- 7.08 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.61 (d, d H), phenyl)-2-ureido- 8.04 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.98 (s, 1 H), thiophene-3-carboxylic 9.08 (s, 1 H), 10.95 (s, 1 H) acid (S)-piperidin-3- ylamide 1.12 (t, 1 H), 1.30 (q, 4 H), 1.64 (s, 2 H), 5-(4- YA 1.75 (s, SH), 1.93 (s, 2 H), 2.92 (m, 2 H), Cyclohexylcarbamoyl- 3.17 (d, 1H), 3.29 (d, 1 H), 3.74 (s, 1 H), phenyl)-2-ureido- 4.20 (s, 1 H), 7.09 (s, 2 H), 7.61 (d, 2 H), thiophene-3-carboxylic
A - 7.87 (d, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), acid (S)-piperidin-3- 8.31 (d, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), ylamide 10.93 (s, 1 H) 1.68 (m, 2 H), 1.93 (d, 2 H), 2.91 (m, 2 H), vv. | 5-(3-Cyano-phenyl)-2- vq 3.18 (d, 2H), 4.18 (s, 1 H), 7.12 (s, 2 H), ureido-thiophene-3- 7.61 (t, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.83 (d, 2 H), carboxylic acid (S)- 7.98 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), piperidin-3-ylamide 9.01 (s, 2 H), 10.94 (s, 1 H) 10.97 (s, 1H), 8.94 (brs, 2H), 8.32 (d, 1H), vaq | 5-(2,3,4-Trifluoro- 7.95 (s, 1H), 7.34-7.53 (m, 23H), 7.08 (brs, phenyl)-2-ureido- 2H), 4.17 (m, 1H), 3.70-3.45 (m, 1H), 3.16 thiophene-3-carboxylic (brs, 1H), 2.88 (brm, 2H), 1.89 (m, 2H), acid (S)-piperidin-3- 1.63 (m, 2H). ylamide 1.67 (m, 2H), 1.93 (d, 2H), 2.93 (m, 2H), ‏سوسم‎ | 5-(3-Fluoro-phenyl)-2- ١ 3.18 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), ureido-thiophene-3- 7.08 (t, 2 H), 7.40 (m, 3 H), 8.03 (s, 1 H), carboxylic acid (S)- 8.27 (d, 2 H), 8.98 (d, 2 H), 10.94 (s, 1 H) piperidin-3-ylamide 1.68 (m, 2 H), 1.92 (d, 2 H), 2.93 (m, 2 H), soA | 5-[4-(Morpholine-4- ١ 3.16 (d, 2 H), 3.57 (m, 8 H), 4.21 (m, 1 H), carbonyl)-phenyl]-2- 7.08 (s, 2H), 7.45 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), ureido-thiophene-3- 8.05 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.97 (s, 1 H), carboxylic acid )5(- 9.08 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H) piperidin-3-ylamide 11.01 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), ¥Ay | 5-(2,3-Difluoro- ‘v 8.46 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.29 phenyl)-2-ureido- (m, 2H), 7.11 (br, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.30 thiophene-3-carboxylic (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.90 (d, acid (S)-piperidin-3- 2H), 1.69 (m, 2H). ylamide 1.68 (m, 2 H), 1.92 (d, 2 H), 2.91 (m, 2 H), voq | 5-p-Tolyl-2-ureido- 1 3.17 )0, 1 H), 3.31 (d, 1 H), 4.20 )8, 1 H), thiophene-3-carboxylic 7.01 (s, 2H), 7.20 (d, 2H). 7.45 (d, 2 H), acid (S)-piperidin-3- 7.87 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H), ylamide 9.15 (s, 1 H), 10.88 (s, 1 H)
- ١74 -
11.01 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), vo | 5-(2,3-Difluoro- to 8.51 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.29 phenyl)-2-ureido- (m, 2H), 7.07 (br, 2H), 3.16 (m, 4H), 1.98 thiophene-3-carboxylic (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.57 (m, 1H). acid (S)-azepan-3-
ylamide 1.67 (m, 2 H), 1.92 (d, 2 H), 2.90 (m, 2 H), svA | 5-(3- 4 3.02 (s, 3H), 3.18 (d, 1 H), 3.30 (d, 1 H), Methanesulfonylamino- 4.20 (s, 1 H), 7.09 (s, 2 H), 7.39 (m, 3 H), phenyl)-2-ureido- 7.90 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 9.01 (s, 2 H), thiophene-3-carboxylic 9.84 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H) acid (S)-piperidin-3-
ylamide 10.94 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), vva | 5-(3-Chloro-phenyl)-2- | ‏ب‎ ‎8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 ureido-thiophene-3- (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.21 (s, carboxylic acid (S)- 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.92 (1, piperidin-3-ylamide 2H), 1.93 (d, 2H), 1.68 (m, 2H). 10.95 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 9.12 (br 5, son | 5-[4-(Piperidine-1- 2 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (d, carbonyl)-phenyl]}-2- 2H), 7.39 (d, 2H), 7.07 (br s, 1H), 4.48 (br ureido-thiophene-3- s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (m, carboxylic acid (S)- 2H), 3.14 (m, 1H), 2.94 (dd, 2H), 1.91 (m, piperidin-3-ylamide 2H), 1.65 (m, 5H), 1.52 (m, 5H) 1.67 (m, 2 H), 1.86 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), | ¢¢v | 5-[4-(Pyrrolidine-1- 4 3.16 (d, 1 H), 3.28 (d, 1 H), 3.45 (m, 4 H), carbonyl)-phenyl]-2- 4.22 (m, 1 H), 7.07 (s, 2 H), 7.59 (dd, 4 H), ureido-thiophene-3- 8.10 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H), carboxylic acid (S)- 9.20 (s, 1 H), 10.97 (s, 1 H) piperidin-3-ylamide 10.92 (s, 1H), 9.02 (brs, 2H), 8.30 (d, 1H), vvy | 5-(2-Fluoro-4-methyl- 7.89 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.15-7.05 (m, phenyl)-2-ureido- 4H), 4.18 (m, 1H), 3.29-2.87 (m, 4H), 2.31 thiophene-3-carboxylic (s, 3H), 1.92-1.53 (m, 4H). acid (S)-piperidin-3-
ylamide
- \Yo — 10.84 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.30 (d, 2H), ‏وب‎ | 5-(4-Fluoro-2-hydroxy- | ه١‎ 8.32 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (td, 1H), phenyl)-2-ureido- 6.80 (brs, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.69 (td, 1H), thiophene-3-carboxylic 4.20 (m, 1H), 3.30 (dd, 2H), 2.96-2.86 (m, acid (S)-piperidin-3- 2H), 1.90 (brs, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H). ylamide 10.88 (s, 1H), 8.90 (br s, 2H), 8.13 (d, 1H), vvy | 5-(4-Fluoro-phenyl)-2- ‏8ت‎ ‎7.71 (s, 1H), 7.57 (dd, 2H), 7.26 (t, 2H), ureido-thiophene-3- 7.05 (brs, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), carboxylic acid )5(- 3.18 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), azepan-3-ylamide 1.57 (m, 1H) 10.88 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), vvy | 5-p-Tolyl-2-ureido- oy 8.24 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), thiophene-3-carboxylic 7.22 (d, 2H), 7.01 (br, 2H), 4.33 (s, 1H), acid (S)-azepan-3- 3.16 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), ylamide 1.83 (m, 4H), 1.68 (m, 1H). 10.92 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), ‏د‎ | 5-(3-Acetylamino- 9.09 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), phenyl)-2-ureido- 7.41 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), thiophene-3-carboxylic 4.33 (s, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), acid (S)-azepan-3- 1.99 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.60 (m, 1H). ylamide 10.97 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), ‏م"‎ | 5-(2,4-Difluoro- 8.45 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (q, 1H), phenyl)-2-ureido- 7.38 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.06 (br, 2H), thiophene-3-carboxylic 4.23 (s, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), acid (S)-piperidin-3- 2.92 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.69 (m, 2H). ylamide 1.68 (m, 2 H), 1.91 (d, 2H), 2.92 (m, 2H), | vx. | 5-(4-Amino-phenyl)-2- | on 3.17 (d, 1 H), 3.31 (d, 1 H), 4.20 (s, 1 H), ureido-thiophene-3- 7.07 (m, 4 H), 7.51 (d, 2 H), 7.89 (s, 1 H), carboxylic acid (S)- 8.32 (d, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), piperidin-3-ylamide 10.88 (s, 1 H)
- ١؟77-‎
10.86 (s, 1H), 8.79 (br 5, 2H), 8.05 (d, 1H), vay | 5-(3-Chloro-phenyl)-2- | oy 7.80 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), ureido-thiophene-3- 7.26 (m, 1H), 7.03 (brs, 2H), 4.21 (m, 1H), carboxylic acid (S)- 3.30 (m, 1H), 3.12 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), azepan-3-ylamide
1.75 (m, 4H), 1.52 (m, 1H)
11.05 (s, 1H), 9.02 (br s, 2H), 8.29 (d, 1H), vay | 5-(4-Chloro-phenyl)-2- oA 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), ureido-thiophene-3-
7.22 (br s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), carboxylic acid (S)-
3.33 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), azepan-3-ylamide
1.73 (m, 1H)
10.97 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), ¢.¢ | 5-(3-Nitro-phenyl)-2- 09 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.95 ureido-thiophene-3-
(d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.31 (5, carboxylic acid (S)-
1H), 3.16 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, azepan-3-ylamide
4H), 1.57 (m, 1H).
1.71 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), ‏مع‎ | 5-(3-Methanesulfonyl- 1. 3.15 (s, 1 H), 3.40 (s, 4 H), 4.24 (m, 1 H), phenyl)-2-ureido-
7.12 (s, 2 H), 7.68 (t, 1 H), 7.78 (d, 1 H), thiophene-3-carboxylic
7.89 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), acid (S)-piperidin-3-
8.47 (d, 1 H), 9.26 (d, 2 H), 10.99 (s, 1 H) ylamide
10.88 (s, 1H), 9.00 (brs, 2H), 8.21 (d, 1H), vvy | 5-(3-Fluoro-4-methyl- 1 7.93 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.05 (brs, phenyl)-2-ureido-
2H), 4.16 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.91 (m, thiophene-3-carboxylic
2H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (d, 2H), 1.63 (m, acid (S)-piperidin-3-
2H). ylamide
1.70 (m, 2 H), 1.91 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), ¥AA | 5-(3-Dimethylamino- “17 3.11 (m, 8 H), 3.29 (s, 1 H), 4.23 (m, 1 H), phenyl)-2-ureido-
7.12 (s, 2 H), 7.36 (s, 2 H), 8.24 (s, 1 H), thiophene-3-carboxylic
8.53 (d, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), acid (S)-piperidin-3-
10.94 (s, 1 H) ylamide
- ١١١ - 10.92 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), vao | 5-(3,5-Difluoro- Ty 8.22 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), phenyl)-2-ureido- 7.13 (t, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.16 (m, 4H), thiophene-3-carboxylic 1.98 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.60 (m, 1H). acid (S)-azepan-3- ylamide 10.83 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), ¥1. | 5-(2-Amino-phenyl)-2- | ‏ب‎ ‎8.44 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), ureido-thiophene-3- 7.42 (d, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.28 (d, 1H), carboxylic acid (S)- 3.15 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), piperidin-3-ylamide 1.74 (m, 2H). 11.02 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 9.17 (brs, ¢v¢ | 5-[4-Fluoro-3- no 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (m, (piperidine-1-carbonyl)- 1H), 7.63 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.18 (brs, phenyl]-2-ureido- 2H), 4.27 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.42 (m, thiophene-3-carboxylic 1H), 3.34 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.02 (m, acid (S)-piperidin-3- 2H), 2.05 (m, 2H), 1.72 (m, 6H), 1.58 (m, ylamide 2H) 10.99 (s, 1H), 9.12 (brd, 2H), 8.39 (d, 1H), vay | 5-(4-Chloro-3-fluoro- 1 8.07 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.26 phenyl)-2-ureido- (t, 1H), 7.10 (brs, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.32- thiophene-3-carboxylic 2.88 (m, 4H), 1.92-1.60 (m, 1H). acid (S)-piperidin-3- ylamide 10.91 (s, 1H), 8.90 (br s, 2H), 8.12 (d, 1H), vvy | 5-(3-Fluoro-phenyl)-2- XY 7.85 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), ureido-thiophene-3- 7.10 (m, 1H), 7.10 (br s, 2H), 4.28 (m, 1H), carboxylic acid (S)- 3.36 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), azepan-3-ylamide 1.81 (m, 4H), 1.58 (m, 1H) 10.89 (s, 1H), 9.19 (2 brs, 2H), 8.36 (d, 1H), | ¢yy | 5-(4-Chloro-3,5- TA 8.23 (s, 1H), 7.43 (d, 2h), 7.07 (brs, 2H), difluoro-phenyl)-2- 4.18 (m, 1H), 3.22-2.88 (m, 4H), 1.85-1.57 ureido-thiophene-3- (m, 4H). carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide
- ١١/0 - 1.69 (m, 2 H), 1.93 (d, 2 H), 2.93 (m, 2 H), ‏سب‎ | 5-(4-Trifluoromethyl- 19 3.18 (d, 1 H). 3.30 (m, 1 H), 4.21 (s, 1 H), phenyl)-2-ureido- 7.11 (s, 2H), 7.76 (s, 4 H), 8.16 (s, 1 H), thiophene-3-carboxylic 8.37 (d, 1 H), 9.04 (d, 2 H), 10.98 (s, 1 H) acid (S)-piperidin-3- ylamide 10.86 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), ¢.0 | 5-(2,4-Dimethoxy- 2 8.27 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), phenyl)-2-ureido- 6.91 (br, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), thiophene-3-carboxylic 4.22 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.29 acid (S)-piperidin-3- (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.93 (d, ylamide 2H), 1.69 (m, 2H). 10.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), ¥AA | 5-(3-Cyano-4-fluoro- Vv 8.30 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 phenyl)-2-ureido- (t, 1H), 7.58 (t, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.21 (5, thiophene-3-carboxylic 1H), 3.28 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.89 (m, acid (S)-piperidin-3- 2H), 1.94 (d, 2H), 1.69 (m, 2H). ylamide 10.90 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), ¢vy | 5-(3-Chloro-4-fluoro- VY 8.26 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), phenyl)-2-ureido- 7.44 (m, 2H), 7.12 (br, 2H).4.31 (s, 1H), thiophene-3-carboxylic 3.16 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), acid (S)-azepan-3- 1.60 (m, 1H). ylamide 10.96 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), cy | 5-(3,4-Dichloro- vr 8.43 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 phenyl)-2-ureido- (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.10 (br, 2H), 4.24 (s, thiophene-3-carboxylic 1H), 3.29 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.94 (m, acid (S)-piperidin-3- 2H), 1.92 (d, 2H), 1.70 (m, 2H). ylamide 10.95 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), ‏برب‎ | 5-(4-Trifluoromethyl- ve 8.38 (s, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 phenyl)-2-ureido- (d, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.12 (s, thiophene-3-carboxylic 2H), 4.31 (s, 1H), 3.16 (m, 4H), 1.98 (m, acid (S)-azepan-3- 1H), 1.84 (m, 4H), 1.57 (m, 1H). ylamide
YyY.
- ١79 - 10.92 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.85 (brs, 2H), | ‏ايك‎ S-(1H-Pyrrol-3-yl)-2- Vo 8.01 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.90 ureido-thiophene-3- (br s, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.34 carboxylic acid (S)- (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.82 azepan-3-ylamide (m, 4H), 1.58 (m, 1H) 10.95 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), ¢svy | 5-(3-Trifluoromethyl- 71 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), phenyl)-2-ureido- 7.60 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), thiophene-3-carboxylic 3.16 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), acid (S)-azepan-3- 1.60 (m, 1H). ylamide 10.94 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), vao | 5-(2,4-Difluoro- vy 8.25 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), phenyl)-2-ureido- 7.39 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.28 thiophene-3-carboxylic (s, IH), 3.17 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.81 acid (S)-azepan-3- (m, 4H), 1.58 (m, 1H). ylamide 0.58 (m, 2 H), 0.68 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), | ‏يج‎ | 5-(4- YA 1.92 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 3.15 (d, 1 H), Cyclopropylcarbamoyl- 3.31(d, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), phenyl)-2-ureido- 7.61 (d/m, 3 H), 7.86 (d, 2 H), 8.19 (s, 1 H), thiophene-3-carboxylic 8.46 (m, 2H), 9.19 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), acid (S)-piperidin-3- 10.97 (s, 1 H) ylamide 1.62 (m, 2 H), 1.86 (d, 2 H), 2.85 (m, 2 H), svy | 5-(3-Trifluoromethyl- v4 3.11(d, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 4.14 (s, 1 H), phenyl)-2-ureido- 7.03 (s, 2 H) 7.55 (m, 2 H), 7.76 (m, 2 H), thiophene-3-carboxylic 8.04 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 9.00 (d, 2 H), acid (S)-piperidin-3- 10.89 (s, 1 H) ylamide 10.96 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), vy 5-(2-Chloro-phenyl)-2- | A. 8.36 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), ureido-thiophene-3- 7.54 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.05 (br, 2H), carboxylic acid (S)- 4.22 (s, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), piperidin-3-ylamide 2.89 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.64 (m, 2H).
١. 1.43 (m, 5 H), 1.59 (m, 7 H), 2.40 (m, 2 H), ¢on | 5-[3-(Piperidine-1- A 2.82 (d, 1 H), 3.03 (d, 1H), 3.31 (s, 1 H), carbonyl)-phenyl}-2- 3.60 (s, 1 H), 3.82 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), | ureido-thiophene-3- 7.20 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.56 (m, 2 H), carboxylic acid (S)- 7.86 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H) piperidin-3-ylamide 10.87 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), ¢.v | 5-(3-Fluoro-4-methoxy- | AY 8.33 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), phenyl)-2-ureido- 7.41 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.02 thiophene-3-carboxylic (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.17 (m, acid (S)-azepan-3- 4H), 1.97 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.57 (m, ylamide 1H). 1.68 (m, 2 H), 1.91 (d, 2 H), 2.93 (s/m, 8 ¥AA | 5-(4-Dimethylamino- AY
H), 3.18 (d, 1 H), 3.31 (d, 1 H), 4.19 (m, 1 phenyl)-2-ureido-
H), 6.95 (m, 3 H), 7.45 (d, 2H), 7.72 (s, 1 thiophene-3-carboxylic
H), 8.23 (d, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 acid (S)-piperidin-3-
H), 10.87 (s, 1 H) ylamide 169 (m, 2 H), 1.91 (m, 2H), 2.96 (t.5, 5H), | ‏م -4(-5| يي‎ 3.14 (d, 1 H), 3.30 (d, 1 H), 4.23 (m, 1 H), Methanesulfonylamino- 7.03 (s, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 7.54 (d, 2 H), phenyl)-2-ureido- 7.96 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 9.12 (s, 1 H), thiophene-3-carboxylic 9.32 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 10.91 (s, 1 H) acid (S)-piperidin-3- ylamide 10.92 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), vasa | 5-(3,4,5-Trifluoro- AO 8.49 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 phenyl)-2-ureido- ) 1H), 7.47 ) 2H), 7.11 (s, 2H), 4.19 (s, thiophene-3-carboxylic 1H), 3.28 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.95 (m, acid (S)-piperidin-3- 2H), 1.93 (d, 2H), 1.65 (m, 2H). ylamide 10.86 (s, 1H), 9.09 (brs, 1H), 8.98 (brs, 1H), | sq | 5-(4-Benzyloxy-3- Al 8.22 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.47-7.24 (m, fluoro-phenyl)-2- 8H), 7.02 (brs, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.17 (m, ureido-thiophene-3- 1H), 3.20-2.92 (m, 4H), 1.91-1.60 (m, 4H). carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide
- ١7١ - 10.97 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 1 (s, 1H), ‏”ع‎ | 5-(3,5-Dichloro- AY 8.49 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.57 ) 2H), 7.46 phenyl)-2-ureido- (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.16 (m, 4H), 1.98 (m, thiophene-3-carboxylic 1H), 1.87 (m, 4H), 1.62 (m, 1H). acid (S)-azepan-3- ylamide 10.82 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), ‏يي‎ | 5-(2,4-Dimethoxy- AA 8.17 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), phenyl)-2-ureido- 7.13 (t, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.62 thiophene-3-carboxylic (d, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, acid (S)-azepan-3- 3H), 3.16 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.82 (m, ylamide 4H), 1.60 (m, 1H). 10.91 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), vao | 5-(3,4-Difluoro- A 8.40 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), phenyl)-2-ureido- 7.49 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.36 thiophene-3-carboxylic (s, 1H), 3.17 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1 86 acid (S)-azepan-3- (m, 4H), 1.60 (m, 1H). ylamide 10.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), yy | 5-(3,4-Dichloro- q. 8.39 (s, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), phenyl)-2-ureido- 7.75 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), thiophene-3-carboxylic 7.11 (br, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.16 (m, 4H), acid (S)-azepan-3- 1.97 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.59 (m, 1H). ylamide 10.95 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.31 (d, 1H), ‏ب‎ | 5-(2,4-Dichloro- 91 7.82 )8, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 phenyl)-2-ureido- (d, 1H), 7.08 (br, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.28 (d, thiophene-3-carboxylic 1H), 3.17 (d, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.93 (d, acid (S)-piperidin-3- 2H), 1.68 (m, 2H). ylamide 10.95 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), vy | 5-(3,5-Difluoro-4- ay 8.47 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), methoxy-phenyl)-2- 7.23 (t, 1H), 7.03 (br, 2H), 4.24 (s, 1H), ureido-thiophene-3- 3.81 (s, 3H), 3.29 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), carboxylic acid (S)- 2.95 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.70 (m, 2H). piperidin-3-ylamide
- ١١7 -
10.90 (s, 1H), 9.08 (brs, 1H), 8.99 (brs, 1H), | ‏يج‎ | 5-(4-Benzyloxy-2- qv 7.81 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.47-7.34 (m, fluoro-phenyl)-2- 5H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.90-7.00 ureido-thiophene-3- (brs, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.44 carboxylic acid (S)- (d, 2H), 2.87 (brs, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H). piperidin-3-ylamide
10.87 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), ‏ب‎ | 5-(5-Chloro-2-methoxy- | 4 8.18 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 phenyl)-2-ureido-
(m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 thiophene-3-carboxylic
(m, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (m, acid (S)-azepan-3-
4H), 1.98 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.57 (m, ylamide
1H).
10.87 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), ‏و‎ | 5-(2,5-Dimethoxy- 90 8.35 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 phenyl)-2-ureido-
(s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.85 (d, thiophene-3-carboxylic
2H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, acid (S)-azepan-3-
3H), 3.18 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.83 (m, ylamide
4H), 1.59 (m, 1H).
10.85 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), vA | 5-(4-Amino-3-fluoro- a 8.26 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), phenyl)-2-ureido-
7.13 (d, 1H), 7.00 (br, 2H), 6.90 (t, 1H), thiophene-3-carboxylic
4.19 (s, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), acid (S)-piperidin-3-
2.94 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.68 (m, 2H). ylamide
10.87 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), ¢.v | 5-(5-Fluoro-2-methoxy- | av 8.29 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), phenyl)-2-ureido-
7.10 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), thiophene-3-carboxylic
3.88 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), acid (S)-azepan-3-
1.91 (m, 4H), 1.65 (m, 1H). ylamide ١٠١ 0
- YY - 10.91 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), ‏ف‎ | 5-(3-Isopropyl-phenyl)- | aA 8.29 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 2-ureido-thiophene-3- (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.04 (s, carboxylic acid (S)- 2H), 4.31 (s, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.89 (m, azepan-3-ylamide 1H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.22 (q, 6H). 10.04 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), ‏وبع‎ | 5-(2,3,4-Trimethoxy- 99 8.06 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), phenyl)-2-ureido- 6.90 (d, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), thiophene-3-carboxylic 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32 (d, 1H), 3.17 acid (S)-piperidin-3- (d, 1H), 2.83 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.64 (m, ylamide 2H). 10.91 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), ‏ف‎ | 5-(5-Chloro-2-methoxy- | y.. 8.34 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 phenyl)-2-ureido- (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (br, 2H), 4.21 (s, thiophene-3-carboxylic 1H), 3.90 (s, 3H), 3.29 (d, 1H), 3.15 (4, acid (S)-piperidin-3- 1H), 2.91 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.68 (m, ylamide 2H). 10.78 (s, 1H), 8.72 (brs, 2H), 8.03 (d, 1H), ¢nq | 5-(2-Benzyloxy-4- ٠١١ 7.64-7.48 (m, SH), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.13 fluoro-phenyl)-2- (dd, 1H), 6.95 (brs, 2H), 6.88 (dt, 1H), 5.28 ureido-thiophene-3- (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.34-3.24 (m,1H), carboxylic acid (S)- 2.83 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, SH). piperidin-3-ylamide 10.97 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), ‏سي‎ | 5-(2,3,5-Trichloro- "n 8.29 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), phenyl)-2-ureido- 7.59 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), thiophene-3-carboxylic 3.16 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), acid (S)-azepan-3- 1.59 (m, 1H). ylamide
- YE - 10.90 (s, 1H), 9.15 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), vay | 5-(4-Fluoro-3- yay 7.88 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), hydroxymethyl-phenyl)- 7.18 (t, 1H), 7.04 (brs, 2H), 5.40 (brs, 1H), 2-ureido-thiophene-3- 4.56 (s, 2H), 4.18 (brs, 1H), 3.28 (m, 2H), carboxylic acid (S)- 2.91 (m, 2H), 1.92-1.60 (m,4H). piperidin-3-ylamide 9.82 (s, 1H), 8.98(brs, 1H), 8.32(s, 1H), vv. | 5-(4-Cyano-phenyl)-3- | y.¢ 8.19(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.76 (d, 2H), ureido-thiophene-2- 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m,2H), carboxylic acid (S)- 2.78 (m, 2H), 1.89-1.42 (m, 4H). piperidin-3-ylamide 9.89 (s, 1H), 9.00(brs, 2H), 8.28 (s, 1H), ¥AA | 5-(3-Carbamoyl- Yeo 8.15(m, 3H), 7.51(m, 2H), 6.68(brs, 1H), phenyl)-3-ureido- 4.18 (m, 1H), 3.18 (m,2H), 2.78 (m, 2H), thiophene-2-carboxylic 1.87-1.50(m, 4H). acid (S)-piperidin-3- ylamide 9.89 (s, 1H), 9.18(brs, 2H), 8.28 (s, 1H), ¥AA | 5-(4-Carbamoyl- Vat 8.19(d, 1H), 7.92(d, 2H), 7.68(d, 2H), phenyl)-3-ureido- 7.42(brs, 2H), 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), thiophene-2-carboxylic 3.18 (m,2H), 2.78 (m,2H), 1.87-1.50(m, acid (S)-piperidin-3- 4H). ylamide 9.89 (s, 1H), 9.18(brs, 2H), 8.18 (s, 1H), son | 5-[4-(Piperidine-1- yoy 8.09(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.39(d, 2H), carbonyl)-phenyl]-3- 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m,6H), ureido-thiophene-2- 2.78 (m,2H), 1.80(m, 2H),1.65-1.28(m, 8H). carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide 1.54 - 1.74 (m, 2H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) vvé | 5-(3-Aminomethyl- ٠١ 2.73 - 2.97 (m, 211( 3.19 - 3.35 (m, 2H) phenyl)-3-ureido- 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 4.10 - 4.15 (m, 2 H) thiophene-2-carboxylic 6.69 (s, 1 H) 7.08 - 7.29 (m, 1 H) 7.38 - acid (S)-piperidin-3- 7.65 (m, 3 H) 8.13 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.26 ylamide (s,2H) 834 (s, 1 H)8.85(s, 2H) 9.96 (s, 1
H).
- \Yo - 9.89 (s, 1H), 8.98(brs, 2H), 8.20 (s, 1H), syn | S-(3- 4 8.09(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.52(s, 1H), Dimethylcarbamoyl- 7.48(t, 1H), 7.35(d, 1H), 6.62(brs, 1H), phenyl)-3-ureido- 4.18 (m, 1H), 3.18 (m,2H), 2.78 (m,8H), thiophene-2-carboxylic 1.89-1.42 (m, 4H). acid (S)-piperidin-3- ylamide 146 - 1.65 (m, 2H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) vay | 5-(3,4-Difluoro- 4. 2.69 - 2.89 (m, 2 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H) phenyl)-3-ureido- 3.95-4.15(m, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.36 - thiophene-2-carboxylic 7.56 (m, 2 H) 7.66 (ddd, /=11.63, 7.68, 1.98 acid (S)-piperidin-3-
Hz, 1 H) 8.07 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 ylamide
H) 8.64 (s, 2 H) 9.86 (s, 1 H) 1.53 - 1.68 (m, J=9.61 Hz, 2 H) 1.88 (s, 2 viv | 5-(4-Fluoro-phenyl)-3- | yy)
H) 2.67 - 3.00 (m, 2 H) 3.07 - 3.48 (m, 2 H) ureido-thiophene-2- 4.05 - 4.28 (m, 1 H)6.68(s,2H) 7.19 - carboxylic acid (S)- 7.44 (m, 2 H) 7.56 - 7.76 (m, 2 H) 8.08 (d, piperidin-3-ylamide
J=7.54 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.73 (s, 2 H) 9.94 (s, 1 H) 9.89 (s, 1H), 9.18(brs, 2H), 8.22 (s, 1H), vA¢ | 5-(4-Cyanomethyl- ١7 8.15(d, 1H), 7.61(d, 2H), 7.39(d, 2H), phenyl)-3-ureido- 6.68(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.06(s, 2H), thiophene-2-carboxylic 3.18 (m,2H), 2.78 (m, 2H), 1.87-1.50(m, acid (S)-piperidin-3- 4H). ylamide 1.39 - 1.60 (m, 1 H) 1.66 - 2.01 (m, 3 H) vvo | 5-Furan-3-yl-3-ureido- | yyy 2.62 -2.98 (m, 2 H) 3.07 - 3.34 (m, 2 H) thiophene-2-carboxylic 3.96 - 4.13 (m, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.74 (dd, acid (S)-piperidin-3-
J=1.79, 0.85 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=1.88, 0.94 ylamide
Hz, 1 H) 7.02 (5, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.93 (d,
J=7.72 Hz, 1H) 7.97 (s, 1110 9.88 (5, 1 H)
- AY - 1.44 - 1.71 (m, 2H) 1.72 - 1.91 (m, 2 H) vva | 5-(3-Chloro-phenyl)-3- | ‏عد‎ ‎2.70 - 2.87 (m, 2 H) 3.08 - 3.28 (m, 2 H) ureido-thiophene-2- 3.92 -4.29(m, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.62 (t, carboxylic acid (S)-
J=7.91Hz, 1H) 7.81 (d, 7.54 Hz, 1 H) piperidin-3-ylamide 7.88 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.07 - 8.14 (m, J=7.72 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.58 (s,2H) 9.85 (s, 1 H) 1.43 - 1.66 (m, 2 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) vv. | 5-(3-Cyano-phenyl)-3- ‏محا‎ ‎2.62 - 2.88 (m, 2 H) 3.20 (dd, J=24.96, ureido-thiophene-2- 11.96 Hz, 4 H) 3.91 - 4.25 (m, 1 H) 6.64 (5, carboxylic acid (S)- 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.56 piperidin-3-ylamide -7.67 (m, 1 H) 8.06 (d, J/=7.72 Hz, 2 H) 8.43 - 8.76 (m, 2 H) 9.86 (s, 1 H) 1.47 - 1.73 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 2 H) vvo | 5-(4-Methoxy-phenyl)- | yy 2.73 - 2.99 (m, 2 H) 3.18 - 3.34 (m, 2 H) 3-ureido-thiophene-2- 3.74 - 3.87 (m, 3 H) 3.81 (s, 3H) 4.03 - carboxylic acid (S)- 4.26 (m, 1 H) 6.66 (dd, 1 H) 7.04 (d, J=7.00 piperidin-3-ylamide
Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 7.73 (d,
J=8.67 Hz, 1 H) 8.01 (d, /=7.72 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.67 (s,2H) 9.96 (s, 1 H) 9.92 (s, 1H), 8.92(brs, 2H), 8.24(s, 1H), eva | 5-(3-Piperidin-1-yl- YAY 8.18(d, 1H), 7.65-7.20(m, 4H), 6.62(brs, phenyl)-3-ureido- 1H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m,6H), 2.78 (m, thiophene-2-carboxylic 2H), 1.87-1.42(m, 10H). acid (S)-piperidin-3- ylamide 9.89 (s, 1H), 8.95(brs, 2H), 8.50(q, 1H), ‏ب‎ | 5-(4-Methylcarbamoyl- | yyA 8.25 (s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.82(d, 2H), phenyl)-3-ureido- 7.62(d, 2H), 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), thiophene-2-carboxylic 3.18 (m,2H), 2.78 (m, 2H), 2.72(d, acid (S)-piperidin-3- 3H),1.89-1.42 (m, 4H). ylamide
- YY - 9.98 (s, 1H), 9.12 (brs, 2H), 8.10 (s, 1H), ‏م‎ | 5-(3,4-Dimethoxy- 14 8.01(d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), phenyl)-3-ureido- 7.02(d, 1H), 6.62(brs, 1H), 4.12 (m, 1H), thiophene-2-carboxylic 3.85(s, 3H), 3.82(s, 3H),3.18 (m,2H), 2.75 acid (S)-piperidin-3- (m, 2H), 1.89-1.42 (m, 4H). ylamide 9.95(s, 1H), 9.12(brs, 2H), 8.28 (s, 1H), ‏سب‎ 5-(3-Methanesulfonyl- VY. 8.15(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.90(d, 1H), phenyl)-3-ureido- 7.57(t, 1H), 6.68(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), thiophene-2-carboxylic 3.18 (m,5H), 2.78 (m, 2H), 1.87-1. 50(m, acid (S)-piperidin-3- 4H). ylamide 1.22 - 2.08 (m, 4 H) 2.79 - 3.07 (m, 6 H) cer | S-(3-Piperidin-1- ١71 3.13 - 3.70 (m, 2 H) 4.03 - 4.94 (m, 3 H) ylmethyl-phenyl)-3- 7.28 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 2 ureido-thiophene-2-
H) 7.68 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.00 carboxylic acid (S)-
Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 piperidin-3-ylamide
H) 9.89 (s, 1H), 9.18(brs, 2H), 8.28 (s, 1H), ayn | 5-(4- 7 8.19(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.48(d, 2H), 4.18 Dimethylcarbamoyl- (m, 1H), 3.18 (m,2H), 2.78 (m,8H), 1.87- phenyl)-3-ureido- 1.50(m, 4H). thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ylamide 9.96 (s, 1H), 9.18 (brs, 2H), 8.18 (s, 1H), v1) | 5-(3-Hydroxy-phenyl)- | yyy 8.10(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.03 (m, 2H), 3-ureido-thiophene-2- 6.78(d, 1H), 6.62(brs, 1H), 4.12 (m, 1H), carboxylic acid (S)- 3.18 (m,2H), 2.78 (m, 2H), 1.89-1.42 (m, piperidin-3-ylamide 4H).
- \YA- 9.89 (s, 1H), 8.98(brs, 2H), 8.16(s, 1H), v1. | 5-(3-Amino-phenyl)-3- ١ 4 8.09(d, 1H), 7.36-7.22(m, 3H), 6.98(d, 1H), ureido-thiophene-2- 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m,2H), carboxylic acid (S)- 2.78 (m, 2H), 1.87-1.42(m, 4H). piperidin-3-ylamide 9.89 (s, 1H), 8.95(brs, 2H), 8.20 (s, 1H), vvo | 5-(3-Hydroxymethyl- VYo 8.05(d, 1H), 7.65(brs, 1H), 7.60(s, 1H), phenyl)-3-ureido- 7.48(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.22(d, 1H), thiophene-2-carboxylic 6.62(brs, 1H), 4.50(s, 2H), 4.18 (m, 1H), acid (S)-piperidin-3- 3.18 (m,2H), 2.78 (m, 2H), 1.89-1.42 (m, ylamide 4H). 9.89 (s, 1H), 9.02 (brs, 2H), 8.35 (s, 1H), Ay | 5-(2,3-Difluoro- ١7 8.20(d, 1H), 7.7.68-7.20(m, 3H), 6.68(brs, phenyl)-3-ureido- 1H), 4.15 (m, 1H), 3.18 (m,2H), 2.80 (m, thiophene-2-carboxylic 2H), 1.89-1.50 (m, 4H). acid (S)-piperidin-3- ylamide 1.55 - 1.74 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 2 H) vvq | 5-(3-Chloro-4-fluoro- ١ 2.76 - 2.97 (m, 211( 3.18 - 3.33 (m, 2H) phenyl)-3-ureido- 3.99 - 4.27 (m, 1 H) 6.53 - 6.89 (m, 1 H) thiophene-2-carboxylic 7.52 (t, J=8.85 Hz, 1 H) 7.64 (ddd, /=8.62, acid (S)-piperidin-3- 4.57, 2.26 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J/=6.97, 2.26 ylamide
Hz, 1 H) 8.12 (d, /=7.72 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1
H) 8.75 (s, 2 H) 9.92 (s, 1 H) 1.06 - 1.97 (m, 6 H) 3.00 - 3.35 (m, 4 H) var | 5-(4-Cyanomethyl- YYA 4.10 (s,2H)4.23-4.41 (m, 1H) 7.46 (d, 2 phenyl)-3-ureido-
H) 7.67 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.81 (d, 1 H) thiophene-2-carboxylic 8.07 (d, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) acid (S)-azepan-3- ylamide
- Ye - 9.89 (s, 1H), 8.90(brs, 2H), 8.32 (s, 1H), ‏حر"‎ | 5-(2,4-Difluoro- 174 8.17(d, 1H), 7.78(q, 1H), 7.48 ) 1H), phenyl)-3-ureido- 7.22(t, 1H), 6.68(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), thiophene-2-carboxylic 3.18 (m,2H), 2.78 (m, 2H), 1.89-1.42 (m, acid (S)-piperidin-3- 4H). ylamide 1.45 - 1.67 (m,2H) 1.71 - 1.91 (m, 2 H) s¢v | 5-(3-Piperazin-1- ‏ف“‎ ‎2.64 - 3.01 (m, 2 H) 3.06 - 3.35 (m, 2 H) ylmethyl-phenyl)-3- 3.70 - 4.69 (m, 5H) 7.02 - 7.14 (m, 1 H) ureido-thiophene-2- 720-7.78 (m, 5 H) 8.05 (d, 7.72 Hz, 1 carboxylic acid (S)-
H) piperidin-3-ylamide 9.96 (s, 1H), 9.05 (brs, 2H), 8.91 (t, 1H), ¢0q | 5-[4-(2-Dimethylamino- | yyy 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), ethylcarbamoyl)- 7.77 (d, 2H), 6.73 (brs, 1H), 4.18 (m, 1H), phenyl]-3-ureido- 3.65 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.83 (m, 8H), thiophene-2-carboxylic 1.87 (m, 2H), 1.66 (m, 2H). acid (S)-piperidin-3- ylamide 9.89 (s, 1H), 8.88(brs, 2H), 8.20 (s, 1H), vAq | 5-(4-Methoxymethyl- VEY 8.09(d, 1H), 7.50(m, 2H), 7.32(m, 1H), phenyl)-3-ureido- 7.28(d, 1H), 6.62(brs, 1H), 4.40(s, 2H),4.18 thiophene-2-carboxylic (m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.18 (m,2H), 2.78 (m, acid (S)-piperidin-3- 2H),1.89-1.42 (m, 4H). ylamide 9.89 (s, 1H), 8.82(brs, 2H), 8.16(s, 1H), ¢¥A | 5-(3-Methanesulf- YY 8.09(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32(m, 2H), onylamino-phenyl)-3- 7.12(d, 1H), 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), ureido-thiophene-2- 3.18 (m,2H), 2.95(s, 3H),2.78 (m, 2H), carboxylic acid )5(- 1.87-1.42(m, 4H). piperidin-3-ylamide 1.14 - 2.16 (m, 6 H) 2.80 - 3.03 (m, 7 H) sv, | 5-(4-Dimethylcar- YY § 3.12-3.58 (m, 2 H) 4.01 - 4.31 (m, 1 H) bamoyl-phenyl)-3- 4.41 - 4.68 (m,1H)7.50(d, 2H) 7.69 (d, ureido-thiophene-2-
J=8.29Hz, 1H) 7.83 (d, 1 H) 8.13 (d, 1 H) carboxylic acid (S)- 8.32 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) azepan-3-ylamide
- ١]. 9.89 (s, 1H), 9.04(brs, 2H), 8.35 (s, 1H), vas | 3-[5-((S)-Piperidin-3- ‏و‎ ‎8.12(m, 2H), 7.82(m, 2H), 7.52(t, 1H), ylcarbamoyl)-4-ureido- 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m,2H), thiophen-2-yl]-benzoic 2.78 (m, 2H), 1.89-1.42 (m, 4H). acid 1.19 - 2.06 (m, 6 H) 2.95 - 3.45 (m, 4 H) vv¢ | 5S-(3-Amino-phenyl)-3- | yy 421 (s, 1H) 6.53 - 7.37 (m, 4H) 8.01 ), 1 ureido-thiophene-2-
H) 8.69 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H) carboxylic acid (S)- azepan-3-ylamide 10.08(s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.88(brs, 2H), ‏ب‎ | 5-(3-Acetylamino- \ YY 8.20 (s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.04(s, 1H), phenyl)-3-ureido- 7.42(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.22(d, 1H), thiophene-2-carboxylic 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m,2H), acid (S)-piperidin-3- 2.78 (m, 2H), ,2.04(s, 3H)1.89-1.42 (m, ylamide 4H). 1.47 - 1.75 (m, 1 H) 1.74 - 2.21 (m, 3 H) vir | 5-(2-Fluoro-phenyl)-3- | yra 2.77 - 3.05 (m, 1 H) 3.11 - 3.36 (m, 2 H) ureido-thiophene-2- 3.79 - 4.58 (m, J=78.93 Hz, 2 H) 6.69 (s, 1 carboxylic acid (S)-
H) 7.10 (s, 1 H) 7.22 - 7.57 (m, 3 H) 7.70 - piperidin-3-ylamide 7.86 (m, 1 H) 7.84 - 8.02 (m, 1 H) 8.15 (d,
J=7.54 Hz, 1 H) 8.66 (s, 2 H) 9.95 (s, 1 H) 9.97 (s, 1H), 8.77 (brs, 2H), 8.42 (t, 1H), ‏جب‎ | 5-[4-(Acetylamino- VY ve 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), methyl)-phenyl]-3- 7.33 (d, 2H), 6.68 (brs, 1H), 4.26 (d, 2H), ureido-thiophene-2- 4.13 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), carboxylic acid (S)- 1.87 (m, 5H), 1.62 (m, 2H). piperidin-3-ylamide 9.98 (s, 1H), 8.84 (brs, 2H), 8.30 (s, 1H), soy | 5-[3- yi, 8.14 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), (Methanesulfonylamino- 7.46 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.70 (brs, 2H), methyl)-phenyl]-3- 4.23 (d, 2H), 4.15 (d, 1H), 3.19 (m, 2H), ureido-thiophene-2- 2.91 (s,3H), 2.85 (d, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.63 carboxylic acid (S)- (m, 2H). piperidin-3-ylamide
- ١41 - 9.98 (s, 1H), 8.97 (brs, 2H), 8.47 (t, 1H), ‏دح‎ | 5-[3-(Acetylamino- ١١ 8.13 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.43 ) 1H), 7.30 methyl)-phenyl]-3- (d, 1H), 6.64 (brs, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.14 ureido-thiophene-2- (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.84 (m,3H), 1.89 carboxylic acid (S)- (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). piperidin-3-ylamide 9.97 (s, 1H), 8.80 (brs, 2H), 8.26 (s, 1H), gov | S5-[4- VEY 8.10 (d, 1H), 7.62 (d, 3H), 7.46 (d, 2H), (Methanesulfonylamino- 6.71 (brs, 2H), 4.20 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), methyl)-phenyl]-3- 2.91 (s,3H), 2.82 (d, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.62 ureido-thiophene-2- (m, 2H). carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide 9.89 (s, 1H), 8.92 (brs, 2H), 8.15 (s, 1H), ‏وب"‎ | 5-(3-Methoxy-phenyl)- | ‏بي‎ ‎8.04(d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3-ureido-thiophene-2- 7.02(s, 1H), 6.89(t, 1H), 6.62(brs, 1H), 4.12 carboxylic acid )5(- (m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.18 (m,2H), 2.75 (m, piperidin-3-ylamide 2H), 1.89-1.42 (m, 4H). 142-223 (m, 11 H)2.62-3.28 (m, 10H) | ¢¢v | 5-[3-(3-Amino- Vit 3.28 - 3.83 (m, 10 H) 4.02 - 4.24 (m, 2 H) pyrrolidin-1-ylmethyl)- 438 (s,3H)7.21-7.71 (m, 4H) 7.75 - phenyl]-3-ureido- 7.93 (m, 2 H) 7.97 - 8.50 (m, 8 H) 9.90 (s, 1 thiophene-2-carboxylic
H) 10.64 (s, 1 H) acid (S)-piperidin-3- ylamide 0.94 (s, 1H), 8.71 (brs, 2H), 8.44 (s, 1H), soy | 5-[4-(Propane-2- ‏م‎ ‎8.22 (d, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.71 (s, 2H), 6.72 sulfonyl)-phenyl]-3- (brs, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.70 (m,1H), 3.17 ureido-thiophene-2- (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66 carboxylic acid (S)- (m, 2H), 1.20 (d, 6H). piperidin-3-ylamide
- ١7 - 1.48 - 1.65 ‏ب0)‎ 1 H) 1.72-2.04 (m, 3 H) vvq | 5-(2-Chloro-phenyl)-3- | y¢1 2.67 - 2.99 (m, 2 H) 2.96 - 3.46 (m, 2 H) ureido-thiophene-2- 3.89-4.25(m, 1 H) 7.03 (s, 110 7.18 (s, 1 carboxylic acid (S)-
H) 7.33 - 7.47 ) 2H) 7.52 - 7.65 (m, 2 H) piperidin-3-ylamide 8.06 (d, /=7.72 Hz, 1 H) 8.16 (5, 1 H) 8.44 - 8.70 (m, 2 H) 8.83 - 9.16 (m, 1 H) 9.88 (s, 1
H) 0.80 (s, 3 H) 0.82 (s, 3 H) 1.08 - 1.33 (m, 3 ¢.y | S-(4-Isobutyl-phenyl)-3- | ‏بي‎ ‎H) 1.45 - 1.70 (m, 1 H) 1.68 - 1.91 (m, 2 H) ureido-thiophene-2- 2.69 - 2.88 (m, 2 H) 3.08 - 3.29 (m, 2 H) carboxylic acid (S)- 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 7.20 (d, J=7.91 Hz, 2 piperidin-3-ylamide
H) 7.49 (d, J/~8.10 Hz, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 1 H) 8.00 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 1.53 - 1.81 (m 2H) 1.81 - 2 2 H) ¢vy | 5-(3-Phenyl-isoxazol-5- | y¢A 2.72 - 2.98 (m, 2 H) 3.24 - 3.54 (m, 2 H) yl)-3-ureido-thiophene- 4.16 - 4.44 (m, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 3 H) 2-carboxylic acid (S)- 7.72 - 7.72 (m, 1 H) 7.82 - 8.05 (m, 2 H) piperidin-3-ylamide 8.42 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.24 (s, 2H) 1.05 - 2.00 (m, 6 H) 3.10 - 3.39 (m, 4 H) ‏ور‎ | 5-(3-Hydroxymethyl- 4 4.19 (s, 2 H) 4.33 - 4.41 (m, 1 H) 7.50 (d, 2 phenyl)-3-ureido-
H) 7.60 (d, 2 H) 7.81 (d, 1 H) 8.07 (d, 1 H) thiophene-2-carboxylic 8.27 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) acid (S)-azepan-3- ylamide 9.92 (s, 1H), 8.92(brs, 2H), 8.01(s, 1H), ¥AA | 5-(4-Dimethylamino- Vo. 7.88(d, 1H), 7.39(d, 2H), 6.72 (d, 2H), phenyl)-3-ureido- 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m,2H), thiophene-2-carboxylic 2.90(s, 6H),2.78 (m, 2H), 1.87-1.42(m, 4H). acid (S)-piperidin-3- ylamide
- EY - 1.32 - 2.03 (m, 6 H) 2.39 (s, 6 H) 2.93 - ‏ب‎ | 5-(4-Dimethylamino- yo 3.17 (m, 3 H) 3.78 - 4.34 (m, 2 H) 6.97 - phenyl)-3-ureido- 7.50 (m, 5 H) 8.37 (s, 1 H) thiophene-2-carboxylic acid (S)-azepan-3- ylamide 9.97 (s, 1H), 8.88 (brs, 2H), 8.32 (s, 1H), sv. | 5-[4-(4-Methyl- Voy 8.19 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), piperidine-1-carbonyl)- 6.70 (brs, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), phenyl]-3-ureido- 3.50-2.98 (m, 6H), 2.82 (m, 2H), 1.87 (m, thiophene-2-carboxylic 2H), 1.66 (m, 4H), 1.10 (m, 2H), 0.92 (d, acid (S)-piperidin-3- 3H). ylamide 1.40 - 1.87 (m, 6 H) 3.00 - 3.40 (m, 4 H) ‏ب‎ | 5S-(3-Carbamoyl- yoy 4.12 - 4.30 (m, 1H) 6.51 - 6.75 (m, 1 H) phenyl)-3-ureido- 739 - 7.56 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.10 Hz, 1 thiophene-2-carboxylic
H) 7.80 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.54 acid (S)-azepan-3-
Hz, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 8.63 (s, 1 H) ylamide 9.82 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.98(brs, 1H), ‏اي‎ | 5-(3,4-Dichloro- vot 8.22 (s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.70 phenyl)-3-ureido- (d, 1H), 7.50(s, 1H), 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, thiophene-2-carboxylic 1H), 3.18 (m,2H), 2.78 (m, 2H), 1.89-1.42 acid (S)-piperidin-3- (m, 4H). ylamide 9.89 (s, 1H), 8.98 (brs, 2H), 8.15 (5, 1H), ‏م‎ | 5-(2,4-Dimethoxy- \oo 7.90(d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), phenyl)-3-ureido- 6.58(d, 1H), 6.50(brs, 1H), 4.08 (m, 1H), thiophene-2-carboxylic 3.82(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.18 (m,2H), 2.75 acid (S)-piperidin-3- (m, 2H), 1.89-1.42 (m, 4H). ylamide 1.47 - 2.02 (m, 6 H) 3.06 - 3.34 (m, 4 H) ‏في‎ | 5-(2,3,4-Trimethoxy- you 3.80 (s,3 H)3.83-3.85(m, 6H) 4.17 - phenyl)-3-ureido- 4.35 (m, 1 H) 6.94 (d, ]=8.67 Hz, 2 H) 7.40 thiophene-2-carboxylic (d, J=8.85 Hz, 2H) 7.97 (d, 1 H) 8.25 (s, 1 acid (S)-azepan-3-
H) 8.68 (s, 1 H) ylamide
YVY.
- ١44 —- 9.97 (s, 1H), 9.18(brs, 2H), 8.18 (s, 1H), ‏ين‎ | 5-(3-Pyrrolidin-1-yl- yov 8.09(d, 1H), 7.20(t, 1H), 6.97(d, 1H), phenyl)-3-ureido- 6.69(s, 1H), 6.60(d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.18 thiophene-2-carboxylic (m,6H), 2.78 (m,2H), 1.89-1.42 (m, 8H). acid (S)-piperidin-3- ylamide 9.89 (s, 1H), 9.32 (brs, 2H), 8.20 (s, 1H), ‏وبع‎ | 5-(2,3,4-Trimethoxy- yoA 8.02(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.88(d, 1H), phenyl)-3-ureido- 6.62(brs, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.80(s, 6H), thiophene-2-carboxylic 3.78(s, 3H), 3.18 (m,2H), 2.75 (m, 2H), acid (S)-piperidin-3- 1.89-1.42 (m, 4H). ylamide 1.30 - 1.85 (m, 6 H) 2.99 - 3.42 (m, 4 H) ‏جب‎ | 5-(3-Acetylamino- ١4 4.04 - 4.33 (m, 1 H) 6.51 - 6.75 (m, 1 H) phenyl)-3-ureido- 7.39 -7.56 (m, 2 H) 7.71 (d, /=8.10 Hz, 1 thiophene-2-carboxylic
H) 7.83 (d, J/=7.72 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.54 acid (S)-azepan-3-
Hz, 1H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 8.63 (s, 1 H) ylamide 9.89 (s, 1H), 9.19(brs, 2H), 8.32 (s, 1H), vay | 5-(3,5-Difluoro- 1. 8.30(d, 1H), 7.28(m, 3H), 6.62(brs, 1H), phenyl)-3-ureido- 4.18 (m, 1H), 3.18 (m,2H), 2.78 (m, 2H), thiophene-2-carboxylic 1.89-1.42 (m, 4H). acid (S)-piperidin-3- ylamide 1.26-1.33 (m, 6 H) 1.36 - 1.38 (m, 3 H) 1.44 | 6 5-(4-tert-Butyl-phenyl)- | ‏نح‎ ‎- 2.07 (m, 6 H) 2.98 - 3.34 (m, 2 H) 3.47 - 3-ureido-thiophene-2- 3.72 (m, 1 H) 4.19 - 4.31 (m, 1 H) 4.32 - carboxylic acid (S)- 4.51 (m, 1H) 7.76 (s, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 azepan-3-ylamide
H) 7.91 (s, 1 H) 1.24 -2.31 (m, 6 H) 2.84 - 4.29 (m, 4H) var | S-(1H-Indol-2-yl)-3- 1 4.39 - 4.81 ‏بن0)‎ 111( 7.30 )8, 2110 1 ureido-thiophene-2-
H) 7.52 (d, 1 H) 7.68 (d, 1 H) 7.88 - 7.99 carboxylic acid (S)- (m, 2H) 8.18 (d, 1 H) 8.26 (s, 1 H) azepan-3-ylamide
- Véo — 1.24 - 2.02 (m, 6 H) 3.59 (s, 4H) 3.79 - vas | 5-(3-Chloro-phenyl)-3- | ‏»جح‎ ‎3.97 (m, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 2 H) 7.60 (d, ureido-thiophene-2-
J=8.48 Hz, 1 H) 7.68 (d, /=8.48 Hz, 2 H) carboxylic acid (S)- 7.92 - 7.98 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H) azepan-3-ylamide 9.89 (s, 1H), 8.92(brs, 2H), 8.28 (s, 1H), ¢.0 | 5-(2,5-Dimethoxy- 46 8.01(d, 1H),7.12 (m, 2H), 6.98(d, 1H), phenyl)-3-ureido- 6.62(brs, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.85(s, 3H), thiophene-2-carboxylic 3.73(s, 3H), 3.22 (m,2H), 2.82 (m, 2H), acid (S)-piperidin-3- 1.959-1.56 (m, 4H). ylamide 1.12 - 2.03 (m, 6 H) 2.72 - 3.19 (m, 3 H) ‏مو"‎ | 5-(3,5-Difluoro- yo 3.57-3.86(m, 1 H) 4.20 - 4.71 (m, 1 H) phenyl)-3-ureido- 7.10 - 7.25 (m, 4 H) 7.53 (d, J=7.00 Hz, 1 thiophene-2-carboxylic
H) acid (S)-azepan-3- ylamide 1.46 - 1.48 (m, 2 H) 1.88 - 1.90 (m, 2 H) ‏بمب‎ | 5-(3-Fluoro-phenyl)-3- | yx 2.74 - 276 (m, 2H) 3.16 - 3.18 (m, 2 H) ureido-thiophene-2- 4.04 - 4.07 (m, 1 H) 6.58 - 6.61 (brs, 1H) carboxylic acid (R)- 7.18 - 7.18 (m, 1 H) 7.33 - 7.34 (m, 3 H) piperidin-3-ylamide 8.09 (d, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.87 - 8.89 (m, 2
H) 9.83 (s, 1 H). 1.44 - 1.70 (m, 1 H) 1.72 - 1.98 (m, 2 H) ‏مر‎ | 5-Benzofuran-2-yl-3- YY 2.72 -2.93 (m, 2 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) ureido-thiophene-2- 3.79 - 4.33 (m, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 7.33 - carboxylic acid (S)- 7.38 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.80 - piperidin-3-ylamide 7.86 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.09 (d, J=7.54
Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.37 - 8.73 (m, 2 H) 9.67 - 10.06 (m, 1 H) 1.40 - 1.99 (m, 6 H) 2.89 - 3.26 (m, 3 H) ‏ئ‎ | 5-(5-Fluoro-2-methoxy- | ‏مح‎ ‎3.64 - 3.83 (m, 1 H)3.94 (s, 3 H) 4.44 - phenyl)-3-ureido- 4.79 (m, 1 H) 7.11 - 7.31 (m, 3 H) 7.36 - thiophene-2-carboxylic 7.51 (m, 2 H) 7.92 (d, /=2.83 Hz, 1 H) 8.35 acid (S)-azepan-3- (s, 1 H) ylamide
- Vel - 9.89 (s, 1H), 9.19(brs, 2H), 8.10 (d, 1H), vv. | 5-(2-Cyano-phenyl)-3- 44 7.99(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.50(m, 3H), ureido-thiophene-2- 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m,2H), carboxylic acid (S)- 2.78 (m, 2H), 1.89-1.42 (m, 4H). piperidin-3-ylamide 1.40 - 1.52 (m, 2 H) 1.64 - 1.88 (m, 2 H) ¢.0 | 5-[(E)-2-(4-Chloro- Yo 2.65 - 2.90 (m, 2 H) 3.10 - 3.36 (m, 2 H) phenyl)-vinyl]-3-ureido- 3.88 - 4.10 (m, 1 H)6.99(d, 1H) 7.19 (d, 1 thiophene-2-carboxylic
H) 7.35 (s, 1 H) 7.65 (d, 2 H) 7.93 (d, 2 H) acid (S)-piperidin-3- 7.98 (s, 1 H) 8.61 (s, 2H) 9.86 (s, 1 H) ylamide 1.46 - 1.64 (m, 2 H) 1.67 - 1.94 (m, 2 H) vvy | 5-((E)-Styryl)-3-ureido- | 7 2.60 - 2.90 (m, 2 H) 3.11 - 3.34 (m, 2 H) thiophene-2-carboxylic 3.85 - 4.18 (m, 1 H) 6.94 (d, 16.20 Hz, 1 acid (S)-piperidin-3-
H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.31 (d, J=5.84 Hz, ylamide 2 H) 7.45 (d, J=16.20 Hz, 1 H) 7.55 (d,
J=7.35Hz, 2 H) 7.94 (d, 77.54 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.61 (s, 2 H) 9.86 (s, 1 H) 11.18 (5, 1H), 10.77 (5, 1H), 8.81 (brs, 2H), | yea | S-(1H-Pyrrol-2-yD-2- | yyy 8.06 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (br s, 2H), ureido-thiophene-3- 6.74 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.07 (dd, 1H), carboxylic acid (S)- 4.27 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), azepan-3-ylamide 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.58 (m, 1H) 10.02 (s, 1H), 9.39 (brs, 2H), 8.25 (s, 1H), v¢o | 5-Phenyl-3-ureido- VY 8.18(d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.58-7.31 (m, 3H), thiophene-2-carboxylic 4.19 (m, 1H), 3.34-3.12 (m,2H), 2.83 (m, acid (S)-piperidin-3- ar ‏ورا‎ ‎ARR
‎١4 -‏ - مثال ) ‎(Yve‏ ‏تحضير المركب ‎3-Ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide‏ تحضير المركب ‎methyl 3-[(aminocarbonyl)amino]thiophene-2-carboxylate‏ ثم تطهير محلول مقلب من :
‎methyl 3-({[(trichloroacetyl)amino]carbonyl} amino)thiophene-2-carboxylate °‏ ثم تحضيره كما في مثال ‎OA aa ¥ ) DY‏ ملي مول) في ‎٠ ( methanol‏ مل) باستخدام ‎٠١ 50] ammonia‏ دقيقة. وبعد التقليب لمدة ‎٠‏ دقائق إضافية عند درجة حرارة الغرفة؛ لوحظ
‏تكون الراسب وتم فصل المنتج بالترشيح (حصيلة إنتاج + + )7( (201 = 14111 ‎LC/MS (ES,‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({3-[(aminocarbonyl)amino] -2-thienyl} carbonyl)amino]azepane-1- ٠١‏ ‎carboxylate‏ ‏إلى محلول من المركب ‎methyl 3-[(aminocarbonyl)amino]thiophene-2-carboxylate‏ ‎Y ,© (ane [~ I )‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ) ‎Cah (Ja Yo‏ باستخدام إبرة إضافة محلول من ‎[Me;Al and tert-butyl (3S)-3-aminoazepane-1-carboxylate]‏ في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقا ‎١‏ بإضافة ‎Y) MesAl‏ مولار في ‎hexanes‏ ؛ © ‎٠١ «Je‏ ملي ‎(Use‏ بحرص إلى محلول من : ‎YO) ¢) tert-butyl (38)-3-aminoazepane-1-carboxylate‏ جمء ‎٠١‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ عند درجة ‎a‏ م وبعد ذلك ثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق). وثم
- م7١‏ - تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة صفر م وتمت إضافة محلول مائي ‎7٠١‏ من ‎potassium tartarate‏ بشكل بطيء لإخماد التفاعل ‎٠‏ وثم تقسيم الخليط بين ‎«H,0 EtOAc‏ وثم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ 9 مرات) وثم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎HO‏ ومحلول ملحي هه وتجفيفها باستخدام ‎.(MgS0,)‏ وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد ‎dan‏ باستخدام ‎(MeCN/ 11:0 790 - 70) Gilson‏ تم الحصول على 7717 من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. ‎LC/MS (ES, M+H = 383(‏ تحضير المركب ‎3-Ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide‏ ‎٠‏ .تم تقليب محلول من المركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({3-[(aminocarbonyl)amino]-2-thienyl } carbonyl)aminoJazepane-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎cana ٠٠١(‏ 77 ملي مول) في ‎HCI‏ ؛ عياري في ‎(de ٠١( 1, 4-dioxane‏ لمدة ‎٠0‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف المحلول القائم باستخدام ‎methanol‏ جاف وتم نزع المزيبات في ‎\o‏ وسط مفرخ. وثمث إذابة المتبقي في 110 ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة ‎sala‏ صلبة بيضاء . ‎NMR (ds-DMSO, 1.30 - 2.00 (m, 6 H) 2.89 - 3.24 (m, 4 H) 3.99 - 4.20 (m, 1 H) 2‏ يرا ‎(d, 1 H) 7.38 (d,1 H)). LC/MS (ES, M+H=283).‏
- yea (VVve) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎ 5-Phenyl-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide : ‏تحضير المركب‎ methyl 5-phenyl-3-({[(trichloroacetyl)amino]carbonyl} amino)thiophene-2-carboxylate °
إلى محلول مقلب من المركب ‎methyl 3-amino-5-phenylthiophene-2-carboxylate‏ )1,4 جم ‎A‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ) ‎(Ja ٠١‏ تمت إضافة ‎A «Ja +,40) trichloroacetylisocyanate‏ ملي مول) بشكل بطيء لمدة ‎VO‏ دقيقة. وبعد اكتمال الإضافة؛ تكون الراسب وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة أخرى إضافية. وتم الحصول على المنتج المرغوب فيه بالترشيح للحصول على
‎٠‏ مركب العنوان (799) في صورة مادة صلبة بيضاء. وتم استخدام المنتج في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. (421 = ‎.LC/ MS (ES, M+H‏ تحضير ‎5-Phenyl-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide‏ إلى محلول من المركب : ‎methyl 5-phenyl-3-({[(trichloroacetyl)amino]carbonyl }amino)thiophene-2-carboxylate‏
‎LET (ane Xoo ) \o‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا ماني ) ‎(Ja X‏ ثمت عن طريق إبرة إضافية محلول من و ‎[Mes;Al and (3S)-azepan-3-amine]‏ في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقا بإضافة ‎Me; Al‏ ) ¥ مولار في ‎«de 1,19 ¢ hexanes‏ 7,7 ملي مول) بحرص إلى محلول من ‎(3S)-azepan-3-amine‏ ‎١ (ade Yay )‏ ملي مول) في ¥ مل من ‎THF‏ عند درجة صر م ومن ثم التقليب عند درجة
— وم \ _— حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق). وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة صفر م وتمت إضافة محلول مائي ‎71٠١‏ من ملح ‎Rochelle’s‏ بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وثم تقسيم الخليط بين ‎EtOAc‏ وماء؛ وثم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وثم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ° باستخدام ماء؛ ومحلول ملحي ثم ثم تجفيفها باستخدام (ب50ع11). وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام ‎(MeCN/ 11.0 796 = 70) Gilson‏ تم الحصول على ‎On‏ 7( من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. وتم الحصول على ملح ‎hydrochloride‏ 44134 مركب العنوان في محلول من ‎HC‏ & عياري في ‎(de ٠١( 1, 4-dioxane‏ وثم التقليب لمدة ‎Yeo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وثم تخفيف المحلول القائم باستخدام ‎«ila methanol \‏ وثم نزع المذيبات في وسط مفرخ. وثمث إذابة المتبقي في 0 ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة ‎Ala‏ بيضاء. ‎ppm 1.23 - 2.00 (m, 6 H) 3.48-3.60 (m, 4 H) 3.74-‏ ة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d)‏ ‎(m, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 2 H) 7.82 - 7.95 (m, 4H); LC/MS (ES, M+H=359).‏ 3.79 مثال ‎Yva)‏ ( ‎٠‏ تحضير المركب : ‎5-(4-Chloro-phenyl)-3 -ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide‏ تحضير المركب : ‎methyl 5-(4-chlorophenyl)-3-({ [(trichloroacetyl)amino]carbonyl }amino)thiophene-2-‏ ‎carboxylate‏
‎Veo - .‏ - إلى محلول مقلب من ‎YA) 3-amino-5-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylate‏ جي ‎VEY‏ ‏ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ‎YA)‏ مل) تمت إضافة ‎١٠,7 «Je ٠١7( trichloroacetylisocyanate‏ ‎(Jo‏ بشكل بطيء لمدة © دقائق. وبعد اكتمال الإضافة؛ تكون الراسب وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة إضافية. وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح ليعطي مركب العنوان 9 ( في ° صورة مادة صلبة بيضاء . وثم استخدام الناتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎LC/MS (ES, M+H = 456)‏ تحضير المركب : ‎methyl 3-[(aminocarbonyl)amino]-5-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylate‏ تم تطهير محلول مقلب من المركب : ‎methyl 5-(4-chlorophenyl)-3-({ [(trichloroacetyl)amino]carbonyl}amino)thiophene-2- ١‏ ‎carboxylate‏ ‎VEY aa ١ )‏ ملي مول) في ‎methanol‏ لا مائي ‎(da Yr)‏ باستخدام ‎ammonia‏ جافة ‎7١ sad‏ دقيقة. وبعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎ian‏ حرارة الغرفة؛ لوحظ تكون راسب وتم عزل المنتج بالترشيح (حصيلة الإنتاج ‎LC/MS (ES, 11011 311( .)71٠١‏ ‎١‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-({[3 -[(aminocarbonyl)amino]-5-(4-chlorophenyl)-2-thienyl]carbonyl }‏ ‎amino )piperidine- 1-carboxylate‏
‎Y —‏ م \ _ إلى محلول مقلب من المركب : ‎١ ) methyl 3-[(aminocarbonyl)amino]-5-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylate‏ جم؛ ‎YY‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ‎(de Yr)‏ تمت باستخدام إيرة إضافة محلول من : ‎[Me;Al and 1277-1 (35)-3-aminopiperidine-1-carboxylate]‏ في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقاً
‏0 بإضافة ‎JY se Y) MesAl‏ في ‎٠١ da © « hexanes‏ ملي ‎(Use‏ بحرص إلى محلول من : ‎YL) ¢ ) tert-butyl (3S)-3-aminopiperidine-1-carboxylate‏ جم؛ ‎٠١‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ عند درجة صفر م وبعد ذلك ثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق). وثم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎Lia‏ م وتمت إضافة محلول مائي ‎7٠١‏ من ‎potassium tartarate‏ بشكل بطيء ‎٠‏ ا لإخماد التفاعل ‎٠‏ وتم تقسيم الخليط بين ‎HO EtOAc‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وثم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎H,0‏ ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام (04850. وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام ‎(MeCN/ HO 795 - /.0) Gilson‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة
‏بيضاء. ‎.LC/ MS (ES, M+H = 469) Vo‏ تحضير المركب : ‎5-(4-Chloro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide‏
‎o 7 _‏ \ _ تم تقليب محلول من المركب : ‎tert-butyl (35)-3-({[3-[(aminocarbonyl)amino]-5-(4-chlorophenyl)-2-thienyl] carbonyl}‏ ‎amino)piperidine-1-carboxylate‏ ‎Yor)‏ مجم؛ ‎١7‏ ملي مول) في ‎HCI‏ ¢ عياري في ‎(Je ©) 1, 4-dioxane‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وثم تخفيف المحلول القائم باستخدام ‎methanol‏ جاف وتم نزع المزيبات في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في ‎HO‏ ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء . ‎ppm 1.48 - 1.69 (m, 2 H) 1.71 - 1.88 (m, 2H) 2.59 -‏ ة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-dq)‏ ‎(m, 2 H) 3.88 - 4.09 (m, 2 H) 7.46 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.29 Hz, 2 H)‏ 2.89 ‎(s, 1 H) 9.04 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 9.17 (5, 1 H) 9.23 - 9.38 (m, 2 H); LC/MS (ES, ١‏ 8.24 ‎M+H=379).‏ ‏مثال ‎(YVv)‏ ‏تحضير المركب : ‎5-Benzyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide‏ تحضير المركب : ‎methyl 5-benzyl-2-({[(trichloroacetyl)amino]carbonyl }amino)thiophene-3-carboxylate Vo‏ إلى محلول مقلب من : ‎١ ) methyl 2-amino-5-benzylthiophene-3-carboxylate‏ جم؛ ؛ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ‎(Ja YA)‏ تمت إضافة ‎(Js ١٠,7 «Ja VY) trichloroacetylisocyanate‏ بشكل بطيء لمدة © دقائق. وبعد اكتمال الإضافة؛ تكون الراسب وثم تقليب التفاعل لمدة ساعة
‎\of —‏ - إضافية. وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح ليعطي مركب العنوان 139( في صورة مادة صلبة بيضاء. وتم استخدام الناتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. تحضير المركب : ‎5-Benzyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide‏ إلى محلول مقلب من المركب : ‎V0 ) benzyl-2-({[(trichloroacetyl)amino]carbonyl }amino)thiophene-3-carboxylate‏ >( © ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ‎(de A)‏ تمت باستخدام ‎5p)‏ إضافية محلول -)38( ‎[MesAl and‏ ‎azepan-3-amine]‏ في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقاً بإضافة ‎Y) MesAl‏ مولار في 68065 ‎٠,‏ ‏مل؛ ‎7,١‏ ملي مول) إلى محلول من ‎AA) (35)-azepan-3-amine‏ مجم؛ ‎Vi)‏ ملي مول) في / ‎do ٠‏ من ‎THF‏ عند درجة ‎ia‏ م ومن ثم التقليب عند درجة حرراة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق). وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة صفر م وتمت إضافة محلول مائي ‎7٠١‏ من ‎potassium tartarate‏ بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين ‎BtOAC‏ و11:0؛ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 11:0 ومحلول ملحي ‎oe‏ وتجفيفها باستخدام (,04880. وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام ‎(MeCN/ HO 795 - 75( Gilson‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. وتم الحصول على ملح ‎hydrochloride‏ بإذابة مركب العنوان في محلول من ‎HCI‏ ؛ عياري في ‎(Ja ٠١ ) 1, 4-dioxane‏ وتم التقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف المحلول القائم باستخدام ‎methanol‏ جاف وتم نزع المزيبات في وسط مفرغ.
_ \ o0 — ‏وتمث إذابة المتبقي في 10] ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في‎ ‏صلبة بيضاء.‎ sale ‏صورة‎ ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d) 5 ppm 0.90 - 1.89 (m, 6 H) 2.90 - 3.65 (m, 4 H) 3.76 - 3.87 (m, 1 H) 6.54 (s, 2 H) 7.14 - 7.41 (m, 6 H); LC/MS (ES, M+H=473). ( ‏لا‎ A) ‏مثال‎ oo : ‏تحضير المركب‎ 2-[(aminocarbonyl)amino]-N-[(3R)-1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-phenylthiophene-3- carboxamide methyl 2-[(aminocarbonyl)amino]-5-phenylthiophene-3-carboxylate ‏تحضير المركب‎ : ‏تم تطهير محلول مقلب من‎ ٠١ methyl 5-phenyl-2-({ [(trichloroacetyl)amino]carbonyl }amino)thiophene-3 -carboxylate dls ammonia ‏باستخدام‎ (Je Yr) ‏لا مائي‎ methanol ‏ملي مول) في‎ Vou aa TY, 88) ‏لوحظ تكون الراسب وثم‎ (dd jal) ‏دقيقة. وبعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة‎ ٠ ‏لمدة‎ ‏عزل المنتج بالترشيح (16 جم).‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 8 ppm 3.84 (s, 3 H) 7.15 (bs, 1 H), 726 61107.38 )6 ‏م‎ ‎2 H) 7.43 (s, 1 H), 7.6(d, 2h), 10.14 (s, 1 H). LC/MS (ES, M+H=277).
—_ 1 م \ _ تحضير المركب : 2-[(aminocarbonyl)amino]-N-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-phenylthiophene-3- carboxamide إلى محلول من ‎methyl 2-[(aminocarbonyl)amino]-5-phenylthiophene-3-carboxylate‏ ‎pa ,7( ٠‏ © ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي )10 مل) تمت عن طريق إبرة إضافة محلول من ‎(3R)-quinuclidin-3-amine 5 MesAl‏ في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقاً بإضافة ‎Y) MesAl‏ مولار في ‎٠١ «de © ¢ hexanes‏ ملي مول) بحرص إلى محلول من ‎V1) (3R)-quinuclidin-3-amine‏ جم © ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ عند درجة صفر م وبعد ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق). وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. ‎٠‏ وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎Hie‏ م وتمت إضافة محلول مائي ‎7٠١‏ من ‎potassium‏ ‏6 بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين ‎(HO 5 EtOAc‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وتم ‎Jue‏ نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎HO‏ ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام (0/850. وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام ‎(MeCN/ 11.0 755 - Jo) Gilson‏ تم الحصول على مركب . ‏العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎ Vo 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.60 - 1.74 (m, 1 H) 1.75 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 - 2.11 (m, 1 H) 2.11 -2.25 (m, 1 H) 2.90 - 3.35 (m, 4 H) 3.61 (t, J=11.49 Hz, 1 H) 4.10 - 4.45 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.19 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.50 (d,
J=735Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.19 (d, J=5.65 Hz, 1 H); LC/MS (ES, M+H=371).
- \oV — ‏التالية بطريقة مشابهة لما ورد في مثال )10( باستخدام‎ (YY) ‏إلى‎ (VV) ‏يتم تخليق الأمثلة من‎ ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.‎ MAH ‏عبارة عن‎ MS ‏مواد بدء التفاعل المناسبة. تكون‎ 'H NMR (300 MHz; 16-0150: 6 ppm) ‏مثال‎ ‎11.0 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6(t, 2H), 7.4 (m, ١ ‏م.م‎ 5-Phenyl-2-ureido- 178 3H), 7.25 (m, 2H), 7.0(s, 1H), 2.9(t, 2H), thiophene-3-carboxylic 2.0(t, 1H), 1.8(t, 2H) acid (2-amino-ethyl)- amide
CDCl; 11.37 (brs, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.35 ‏وو‎ | 5-Phenyl-2-ureido- YA (t, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, thiophene-3-carboxylic 1H), 5.27 (brs, 2H), 4.19 (m, 1H), 2.97 (m, acid (R)-azepan-3- 3H), 2.84 (m, 1H), 1.78 (m, SH), 1.56 (m, ylamide 1H) 10.00 (s, 1H), 8.79(brs,1H), 8.42(m, 2H), ‏ووه‎ | 5-Phenyl-2-ureido- ١1 7.81(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.39(d, 2H), thiophene-3-carboxylic 7.26(t, 1H), 7.01(brs, 1H), 3.39-3.10 (m, acid ((S)-1-piperidin-3- 4H), 2.82-2.52(m, 2H), 2.00 (m, 1H), ylmethyl)-amide 1.79(m, 2H), 1.24(m, 2H). 1.41 -2.04 (m, 4 H) 2.67 - 2.92 (m, 2 H) ‏ومو‎ | 5-Phenyl-2-ureido- VAY 3.30 - 3.61 (m, 3 H) 4.09 - 4.30 (m, 2 H) thiophene-3-carboxylic 7.18 (s, 1 H) 7.32 - 7.47 (m, 1 H) 7.59 (d, acid ((R)-1-piperidin-3-
J=7.35 Hz, 2 H) 7.64 - 7.76 (m, 2 H) ylmethyl)-amide so | 5-(3,4-Dimethoxy- yAY phenyl)-2-ureido- thiophene-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide
YAY.
- \oA- 00: 11.36 (brs, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.37 | yyy | S-Phenyl-2-ureido- VAS (t, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (s, thiophene-3-carboxylic 1H), 5.27 (brs, 2H), 4.21 (m, 1H), 2.84 (m, acid ((S)-1-methyl- 2H), 2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (m, azepan-3-yl)-amide 1H), 1.78 (m, 6H), 10.85 (s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 9.21 (brs, ‏يبب‎ | S-Phenyl-2-ureido- \ AO 1H), 8.43 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.81 (s, thiophene-3-carboxylic 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.27 ) 1H), acid (5-oxo- 7.05 (br s, 2H), 5.01 (t, 1H), 3.58 (m, 1H), [1,4]diazepan-6-yl)- 3.45 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.05 (m, 1H) amide 10.9 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), ww | 5-Phenyl-2-ureido- YAY 7.9 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (t, 3H), 7.25 (t, thiophene-3-carboxylic 2H), 7.0 (s, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), acid (2-dimethylamino- 2.8 (s, 6H) ethyl)-amide ‏ب‎ | 5-(3,4-Dimethoxy- YAY phenyl)-2-ureido- thiophene-3-carboxylic acid (S)-azepan-3- ylamide 1.35 - 2.05 (m, 6 H) 2.98 - 3.33 (m, 4 H) sv | 5-Phenyl-2-ureido- \ AA 3.42 -3.85(m, 4 H) 4.00 - 4.62 (m, 1 H) thiophene-3-carboxylic 7.02 (t, J=7.25 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=7.35 Hz, acid [(S)-1-(2-amino- 2H) 7.33 (d, J=7.35 Hz, 2 H) 7.98 - 8.63 ethyl)-azepan-3-yl]- ) 2 H) 10.68 (d, J=6.03 Hz, 1 H) 11.03 (s, amide 1 H) : vq. | 5-(3-Nitro-phenyl)-2- ‏وم‎ ‎ureido-thiophene-3- ‎carboxylic acid piperidin-4-ylamide
- ‏8ه‎ —
CDCl; 11.36 (brs, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.36 voq | 5-Phenyl-2-ureido- V9. (t, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 5.38 thiophene-3-carboxylic (br s, 2H), 4.21 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.64 acid ((S)-1-methyl- (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.78 piperidin-3-yl)-amide (m, 6H), 1.52-1.78 (m, 2 H) 1.79 - 2.06 (m, 2 H) ‏سيوس‎ | S-Phenyl-2-ureido- ١1١ 2.80 - 3.02 (m, 211( 3.07 - 3.24 (m, 1 H) thiophene-3-carboxylic 320-337 (m, 111( 3.94 - 4.53 (m, 1 H) acid (R)-piperidin-3- 7.03 (s, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 1 H) 7.38 (t, ylamide
J=7.54 Hz, 2 H) 7.55 (d, J/=8.10 Hz, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.32 (d, /<7.16 Hz, 1 H) 8.68 - 9.57 (m, 2 H) 10.90 (s, 1 H). 11.04 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), ‏سيب‎ | 5-Phenyl-2-ureido- VY 7.54 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.98 thiophene-3-carboxylic (br s, 2H), 3.91 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.76 acid (1-ethyl-piperidin- (dd, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.71 3-yl)-amide (m, 1H), 1.50, (dt, 1H), 1.3 (dq, 1H), 0.99 : (t, 3H) 1.32-2.09 (m, 7H) 3.15 - 3.48 (m, 6 H) sv | S-Phenyl-2-ureido- Yay 3.82 (m,2H)4.10-439(m, 1H) 6.97 (s, 2 thiophene-3-carboxylic
H) 7.34 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=7.35 acid [(S)-1-(2-hydroxy-
Hz, 2 H) 7.69 (d, /=6.97 Hz, 1 H) 8.17 (dd, ethyl)-azepan-3-yl]-
J=18.56,7.25 Hz, 1 H) 9.57 (s, 1 H) 10.79 amide (d, /<17.71 Hz, 1 H) 0.75 - 1.04 (m, 2H) 1.19 - 1.51 (m, 4 H) w+ | S-Phenyl-2-ureido- 4 2.67 - 2.82 (m, 2 H)2.88-3.00(m, 2 H) thiophene-3-carboxylic 3.08 - 3.51 (m, 4H) 4.07 - 4.28 (m, 1 H) acid (morpholin-2- 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7.44 Hz, 2 H) ylmethyl)-amide 7.54 (d, J=7.54 Hz, 2 H) 7.90 (5, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.61 (5,2 H) 10.96 (s, 1 H)
11.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), ‏بير"‎ | S-Phenyl-2-ureido- ‏م"‎ ‎7.55 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.24 (dt, 1H), thiophene-3-carboxylic 6.98 (br s, 2H), 4.04 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), acid ((S)-1-ethyl- 2.61 (m, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), azepan-3-yl)-amide 1.69 (m, 3H), 1.54, (m, 2H), 0.97 (t, 3H) ‏سب‎ | 5-3 -Trifluoromethyl- yan phenyl)-2-ureido- thiophene-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide 1.72 - 1.93 (m, 2 H) 3.24 - 3.40 (m, 2 H) ‏ووم‎ | S-Phenyl-2-ureido- ١7 3.65 - 3.81 (m, 211( 4.15 - 4.37 (m, 1 H) thiophene-3-carboxylic 4.61 - 4.80 (m, 111( 6.99 - 7.12 (m, 2 H) acid (piperidin-2- 7.24 (s, 2 H) 7.53 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 7.65 ylmethyl)-amide (d, J=7.00 Hz, 2 H) 8.07 (d, /=9.61 Hz, 1
H) 8.16 (s, 1 H) 202-2.19(m, 1H) 2.43 - 2.59 (m, 2 H) wyy | S-Phenyl-2-ureido- YAA 2.85 - 3.03 (m, 1 H)3.21-3.41 (m, 1 H) thiophene-3-carboxylic 3.47 - 3.66 (m, 1 H) 4.21 - 4.70 (m, 1 H) acid (3-methyl-6-oxo- 7.40 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.68 (m, 2 H) piperidin-3-yl)-amide ٠ 7.73 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.27 (d, /=7.16 Hz, 1 H) ‏برب‎ | 5-(3,4-Dihydroxy- 9 phenyl)-2-ureido- thiophene-3-carboxylic acid piperidin-4-ylamide 160- 1.74 (m, 1H) 1.75 - 1.94 (m, 2H) | pyy | 2 ve. 1.96 - 2.11 (m, 1 H) 2.11 - 2.25 (m, 1 H) [(aminocarbonyl)amino] 2.90 - 3.35 (m, 4 H) 3.61 (t, /<11.49 Hz, 1 -N-[(3R)-1-
H) 4.10 - 4.45 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.19 (, azabicyclo[2.2.2]oct-3-
J=7.35Hz, 1 H) 7.33 (t, J/=7.63 Hz, 2 H) yl]-5-phenylthiophene-3- 7.50 (d, J=7.35Hz, 2H) 7.79 (s, 1 H) 8.19 carboxamide (d, J=5.65 Hz, 1 H)
4-{[5-(3,4-Dimethoxy- | +١ phenyl)-2-ureido- thiophene-3-carbonyl]- amino }-piperidine-1- carboxylic acid tert- butyl ester d;-MeOD;, 7.55 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.2 v.45 | 5-Phenyl-2-ureido- YY (m, 1H) 4.2 (t, 2H) 3.6 (t, 2H), 1.2 (s, 2H) thiophene-3-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)- amide 127 (d, J=12.62Hz, 1 H) 1.44 - 2.17 (m, 5 | yyy 5-Phenyl-2-ureido- ‏ا‎ ‎H) 2.88 - 3.47 ) 2 H) 4.62 (t, 1 H) 7.25 (t, thiophene-3-carboxylic
J=7.25Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.72 Hz, 2 H) acid (2-oxo-azepan-3- 7.59 (d, J=7.72 Hz, 2 H) 7.84 (d, 1 H) 8.10 yl)-amide (d, J=7.16 Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H) 9.71 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), voq | [3-((S)-3-Amino- Yo 7.36 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.88 (br 5, 2H), azepane-1-carbonyl)-5- 3.81 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), phenyl-thiophen-2-yl}- 2.00 (m, 1H), 1.53 (m, 7H) urea
CDCls; 7.52 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.23 (t, voq | [3-((R)-3-Amino- Y.o 1H), 7.06 (s, 1H), 5.85 (br s, 2H), 3.83 (d, azepane- 1-carbonyl)-5- 1H), 3.65 (br s, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.21 (m, phenyl-thiophen-2-yl]- 1H), 1.89 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.39 (m, urea 2H) 1.09-1.36(m, 1 H) 1.52 - 1.69 (m, 1 H) ‏مم"‎ | [3-(3-Aminomethyl- 4 1.74 - 1.91 (m, 1 H) 1.93 - 2.19 (m, 1 H) piperidine-1-carbonyl)- 2.55-2.87 (m, 2 H) 2.95 - 3.36 (m, 3 H) 5-phenyl-thiophen-2-yl]- 3.55 - 3.60 ‏ب0)‎ 211( 7.00 )5, 310 7.17 (s, 1 urea
H) 7.27 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.40 ) 1=7.63 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=7.16 Hz, 2H) 7.82 (s, 1 H) 10.99 (s, 1 H)
- ny - 1.38 - 1.97 (m, 6 H) 2.16 - 2.25 (m, 3 H) yqy | S-methyl-2-ureido- ‏ل‎ ‎2.95 - 3.25 (m, 2 H) 3.41 (dd, 4-6 thiophene-3-carboxylic
Hz, 1 H) 3.62 (dd, J=9.89, 4.43 Hz, 1 H) acid (S)-azepan-3- 4.10 - 4.44 (m, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 8.09 (d, ylamide
J=7.54Hz, 1 H) 9.26 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 10.68 (s, 1 H) 1.08 (d, 6H) 1.67 - 2.22 (m, 6 H) 3.10 - ‏بس‎ | 3-Isopropyl-2-ureido- YA 3.40 (m, 3 H) 3.88 - 4.43 (m, 3 H) 6.99(s, 1 thiophene-3-carboxylic
H) acid (S)-azepan-3- ylamide 1.17(t,3H) 148-216 (m, 6 H) 2.77(q, 2 | yyy 5-Ethyl-2-ureido- Y.q
H) 3.19 - 3.47 (m, 3 H) 3.94 - 4.46 (m, 2 H) thiophene-3-carboxylic 6.97(s, 1 H), LC/MS (ES, M+H=311). acid (S)-azepan-3- ylamide 3.72 (m, 2 H), 3.93 (m, 4 H), 449 (m, 1 H), | wv, 5-Phenyl-3-ureido- YY. 7.07 (s, 2 H), 7.27 (t, 1 H), 7.41 (t, 2 H), thiophene-2-carboxylic 7.57 (d, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H) acid [1,4]oxazepan-6- 9.15 (s, 2 H), 10.84 (s, 1 H) ylamide 133 (s, 6 H) 1.36 (s,3H) 1.44-2.07(m, 6 | ‏ثم‎ 5-tert-Butyl-3-ureido- YY
H) 2.98 - 3.34 (m, 2 H) 3.47 - 3.72 (m, 1 H) thiophene-2-carboxylic 419-431 (m,1H)432-451(m, 1H) acid (S)-azepan-3- 7.76 (s, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 ylamide
H) 1.15-2.02 (m, 6 H) 3.52 - 4.05 (m, 5 H) ‏يوب‎ | S-(4-Chloro-phenyl)-3- | yyy 7.48 (d, J=9.98 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.48 Hz, ureido-thiophene-2- 2 H) 8.06 (s, 1 H) carboxylic acid (S)- azepan-3-ylamide
‎١17 -‏ - مثال ‎(YVY¥)‏ ‏تحضير المركب : ‎5-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(3 _4-dimethoxy-phenyl)-ureido]-thiophene-2-carboxylic acid‏ ‎(S)-piperidin-3-ylamide‏ ‏٠ه‏ تحضير ‎3-amino-5-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylic acid‏ إلى محلول مغلب من ‎methyl 3-amino-5-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylate‏ ‎٠١(‏ جم؛ 7,7 ملي مول) في ‎(Ja £4) MeOH‏ تمت إضافة محلول ‎Jods 75٠0‏ وزن من ‎NaOH‏ )+ مل). وتم تسخين المحلول اللزج الناتج حتى الإرجاع لمدة ساعتين ومن ثم تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وثم بحرصض معالجة الخليط باستخدام محلول ‎١ HC!‏ عياري حتى ‎٠‏ أصبح الأس الهيدروجيني ‎pH‏ عند القيمة ؟ تقريباً. وتم غسل الطور المائي بشكل كامل باستخدام ‎EtOAc‏ )© مرات) وتجفيفه باستخدام (ه04850. وبعد التبخير تم الحصول على حمض العنوان في صورة مادة صلبة صفراء باهتة. وتم استخدام المنتج في الخطوة القادمة بدون أي تنقية إضاية: (254 = ‎LC/MS (ES, M+H‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-({[3 ~amino-5-(4-chlorophenyl)-2-thienyl] carbonyl }amino)piperidine-1- \o‏ ‎carboxylate‏
إلى محلول من حمض : ‎YAY aa 0 ) 3-amino-5-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylic acid‏ ملي مول) في ‎DMF‏ ‏جاف )£0 ‎(Jo‏ تمت إضافة ‎tert-butyl (35)-3-aminopiperidine-1-carboxylate‏ )40,¥ جم؛ 7 ملي مول) ‎V0) HATU‏ جم؛ 79.4 ملي مول) عند درجة صفر م. وتم تقليب المحلول 0 البرتقالي الباهت الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎ap‏ الحرارة المذكورة وبعدئذ ‎Cad‏ إضافة ‎NN'-‏ ‎A) diisopropylethyl amine‏ /ا مل؛ ‎VY‏ ملي مول) قطرة قطرة عن طريق سرنجة. وبعدانتهاء الإضافة؛ تمت تدفئة المحلول البرتقالي الناتج إلى درجة حرارة الغرفة واستمر التقليب طوال الليل. وتم تقسيم الخليط بين ‎HO 9 EtOAc‏ وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي و11:0 وتم تجفيفها باستخدام (م0/4850. وأعطى التبخير زيت أصفر. وبعد ‎LE)‏ باستخدام : ‎hexanes - EtOAc 7450 > EtOAc 177١( Biotage - Horizon System™ 0٠‏ ) تم الحصول على المنتج المطلوب. ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 8 ppm 1.39 (s, 9 H) 1.40 - 1.45 (m, 1 H) 1.46 - 1.62 (m,‏ ‎1H) 1.63 - 1.73 (m, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 2 H) 3.68 - 3.82 (m, 3 H)‏ ‎(s, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.31 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 7.61 (d,‏ 6.53 ‎J=8.00 Hz, 2 H); LC/MS (ES, M+H=436). Vo‏ تحضير المركب : ‎5-(4-Chloro-phenyl)-3-[3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ureido]-thiophene-2-carboxylic acid‏ ‎(S)-piperidin-3-ylamide‏
‎١1١9 -‏ - إلى محلول من المركب : ‎tert-butyl (35)-3-({[3-amino-5-(4-chlorophenyl)-2-thienyl] carbonyl }amino)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎١(‏ مكافئ) في ‎THF‏ ( 8 مولار) تمت إضافة ‎3,4-dimethoxy-phenyl isocyanate‏ )1,1 © مكافئ). وتم تقليب المحلول البني الفاتح الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وبعدئذ تم تبخير المذيب ‎٠‏ وتمت معالجة المتبقي باستخدام محلول ‎HCI‏ ؛ عياري في ‎١0( dioxane‏ مل وتم تقليب الخليط القاتم الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وبعد تبخير المذيب ومن ثم التنقية باستخدام ‎(H0 - MeCN 794 > 1120 - MeCN 7Y +) Gilson‏ تم الحصول على المنتج المطلوب. ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 1.56 - 1.76 (m, 2 H) 1.83 - 2.03 (m, 2 H) 2.72 - ٠١‏ ‎(m, 2 H) 3.15 - 3.35 (m, 2 H) 3.39 (s, 6 H) 4.10 - 4.27 (m, 1 H) 7.47 (d, /=8.29 Hz,‏ 2.98 ‎H) 7.54 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.62 - 7.77 (m, 3 H) 7.87 (d, /=8.29 Hz, 2 H) 8.07 (s, 1‏ 2 ‎H) 8.39 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.91 - 9.05 (m, 2 H); LC/MS (ES, M+H=516).‏ يتم تخليق الأمثلة من ‎(YE)‏ إلى (©؟ ) التالية بطريقة مشابهة لما جاء في مثال )17( مع ‎\o‏ استخدام مواد بدء تفاعل ملائمة. تكون ‎MS‏ عبارة عن ‎M+H‏ ما لم يثم ذكر خلاف ذلك.
- yi - ‏مثال‎ ‎'H NMR (300 MHz; d6-DMSO; 8 ppm) | MS ‏اسم المركب‎ ِ:ٍ ‏“نم لاست سر‎ 1.40 - 1.90 (m, 4 H) 2.57 - 2.98 (m, 2H) | ‏حيري‎ | 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | ‏يي‎ 2.99 - 3.17 (m, 2 H) 3.32 (s, 3H) 3.90 - [3-(4-methoxy-phenyl)- 4.48 (m, 1 H) 6.95 (d, 2 H) 7.17 (d, 2H) ureido]-thiophene-2- 7.33 (d, 2 H) 7.60 (d, 2 H) 8.04 - 8.68 carboxylic acid (S)- (m, 2H) 9.11 (s, l H) 9.96 (s, 1 H) 10.31 piperidin-3-ylamide (s, 1 H) 1.18 (t,3 H) 1.43 - 2.02 (m, 4 H) 2.53 - soy | ethyl {[(5-(4- Y\o 3.27 (m, 4 H) 3.80 - 4.31 (m, 3 H) 7.49 chlorophenyl)-2-{[(3S)- (d, 2H) 7.62 (d,2H)8.18 - 8.29 (m, 2 piperidin-3-
H) ylamino]carbonyl}-3- thienyl)amino]carbonyl} carbamate 145-173 (m, 2H) 1.75-195(m, 2H) | ‏نمي‎ | 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | y+ 2.68 - 2.95 (m, 2 H) 3.21 (dd, J=35.23, (3-pyridin-2-yl-ureido)- 12.06 Hz, 2 H) 4.06 - 4.20 (m, 1 H) 6.97 thiophene-2-carboxylic (dd, /=6.97, 5.27 Hz, 1 H) 7.29 (d, acid (S)-piperidin-3-
J=8.10 Hz, 1 H) 7.49 (d, /=8.48 Hz, 2 H) ylamide 7.62 (d, /=8.40 Hz, 2 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 8.09 (d, /=7.72 Hz, 1 H) 8.22 (dd,
J=4.99, 1.22 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 10.12 (s, 1 H) 1.41 - 1.79 (m, 2H) 1.75 - 1.95 (m, 2 H) svg | 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yyy 2.56 -295(m,2H)297-3.17 (m, 2 H) [3-(4-fluoro-phenyl)- 3.90 - 4.48 (m, 1 H) 6.93 - 7.15 (m, 2 H) ureido]-thiophene-2- 7.37 - 7.56 (m, 4 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) carboxylic acid (S)- 8.04 - 8.68 (m, 2H) 9.11 (s, 1 H) 9.96 (s, piperidin-3-ylamide 1H) 10.31 (s, 1 H)
- yy - 1.27 - 1.92 (m, 4 H) 2.64 - 2.95 (m, 2 H) $A 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yy A 3.09 - 3.31 (m, 2 H) 3.86 - 4.17 (m, 1 H) [3-(4-cyano-phenyl)- 7.15 -7.82 (m, 9 H) 8.25 (s, 1 H) 8.68 (s, ureido]-thiophene-2- 1 H) 9.67 (s, 1 H) carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide 1.15-1.55(m, 2 H) 1.58 - 1.76 (m, 2 H) ¢qA | 3-[3-(4-Acetyl-phenyl)- | yy q 2.17 - 2.34 (m, 3 H) 2.55 - 2.79 (m, 2 H) ureido]-5-(4-chloro- 2.79 - 3.19 (m, 2 H) 3.82 - 4.11 (m, 1 H) phenyl)-thiophene-2- 7.33 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.85 carboxylic acid (S)-
Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.69 piperidin-3-ylamide (d, J=8.67 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=7.54 Hz, 1
H) 8.04 - 8.20 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 0.70 - 1.34 (m, 3 H) 1.39 - 2.03 (m, 5 H) $94 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yy, 2.56 - 2.99 (m, 2 H) 2.99 - 3.27 (m, 2 H) [3-((1R,2R)-2-phenyl- 3.92-4.26(m, 1H) 6.97 - 7.31 (m, 5H) cyclopropyl)-ureido]- 7.47 (d, 2 H) 7.60 (d, 2 H) 8.05 (d, 1 H) thiophene-2-carboxylic 8.23 (s, 1 H) acid (S)-piperidin-3- ylamide 1.46 - 1.91 (m, 4 H) 2.61 - 3.24 (m, 4 H) $01 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yy 384-433 (m, 1 H)692(t,1 H) 7.21 (1, (3-phenyl-ureido)- 2 H) 7.42 - 7.53 (m, 4 H) 7.63 (d, 2H) thiophene-2-carboxylic 8.22 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) acid (S)-piperidin-3- ylamide 1.23 - 2.07 (m, 4 H) 2.43 (s, 3H) 2.44 (s, ‏يف‎ | 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yyy 3 H) 2.61 - 2.96 (m, 2 H) 3.08 - 3.35 (m, [3-(4-dimethylamino- 2H) 3.92 - 4.48 (m, 1 H) 8.03 - 8.37 (m, phenyl)-ureido]- 9 H) 8.63 (s, 1 H) 9.52 (5, 1 H) 10.41 (5, thiophene-2-carboxylic 1 H) acid (S)-piperidin-3- ylamide
- VIA 1.53 - 1.94 (m, 2 H) 1.83 - 2.08 (m, 1 H) SAE 3-(3-Benzoyl-ureido)-5- | yy 2.68 - 3.05 (m, 1 H) 3.84 - 4.41 (m, 5 H) (4-chloro-phenyl)- 7.35 - 7.82 (m, 8 H) 8.05 (d, 2 H) thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ylamide 1.44 - 2.04 (m, 4 H) 3.14 - 3.67 (m, 4 H) $9Y 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | ‏يوب‎ ‎4.07 - 4.29 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) [3-(2,6-difluoro- 7.56 (d, 2 H) 7.70 (d, 2 H) 8.19 (d, phenyl)-ureido]- 1-772 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 thiophene-2-carboxylic
H) acid (S)-piperidin-3- ylamide 1.25-1.92(m, 4H) 2.94 (s,3 H) 2.98 - 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yy, 3.18 (m, 4 H) 3.77 (5,3 H) 3.91 - 4.18 [3-(4-methoxy-2- (m, 1 H) 6.44 - 6.86 (m, 3 H) 7.15 - 7.27 methyl-phenyl)-ureido]- (m, 1H) 7.41-7.51 (m, 2H) 7.55 - 9 thiophene-2-carboxylic (m, 2 H) 8.09 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 8.23 (s, acid (S)-piperidin-3- 1 H) ylamide 1.18 - 1.89 (m, 2 H) 2.50 - 2.76 (m, 2 H) $V ¢ 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | + 3.47 - 4.44 (m, SH) 7.00 - 7.31 (m, 4 H) [3-(2-fluoro-phenyl)- 7.46 (d, 2 H) 7.59 (d, 2 H) 7.92 (d, ureido]-thiophene-2-
J=7.91 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide 1.44 - 1.93 (m, 4 H) 2.13 (s, 3 H) 2.30 ‏وب‎ | 5-(4-Chloro-phenyl)-3- ١ yyy (s,3 H) 2.70 - 3.26 (m, 4 H) 3.88 - 4.50 [3-(3,5-dimethyl- (m, 1 H) 7.55 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.68 isoxazol-4-yl)-ureido]- (d, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.30 (d, J=7.72 Hz, thiophene-2-carboxylic 1 H) 9.04 (s, 1 H) 10.43 (s, 1 H) acid (S)-piperidin-3- ylamide 1.47 -2.02 (m, 4 H) 2.67 - 3.28 (m, 4 H) 3-(3-Benzo[1,3]dioxol- | yy 4.05 - 4.29 (m, 111( 5.75 - 6.12 (m, 2 H) 5-yl-ureido)-5-(4- 6.63 - 6.99 (m, 3H) 7.11 - 7.32 (m, 2 H) chloro-phenyl)- 7.46 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.67 thiophene-2-carboxylic
- Ae -
Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 5 acid (S)-piperidin-3- (d, J=7.91 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.55 (s, ylamide 1H) ‏ض‎ 1.23 - 2.06 ‏بن)‎ 4H)247-295(m, 2H) | sys 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | ‏؟+‎ 2.97 - 3.38 (m, 211( 3.88 - 4.36 (m, 1 H) [3-(3-fluoro-phenyl)- 7.05 - 7.86 (m, 9 H) ureido]-thiophene-2- carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide 1.31 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 1.47 - 2.01 (m, ‏يي‎ | 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yy, 4H) 2.60 - 2.92 (m, 2H) 3.01 - 3.76 (m, [3-(1-phenyl-ethyl)- 2H) 3.95 - 4.33 (m, 1 H) 4.44 - 5.00 (m, ureido]-thiophene-2- 1 H) 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.22 - 7.34 (m, carboxylic acid (S)- 2 H) 7.45 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.57 (d, 2 piperidin-3-ylamide
H) 8.09 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.16 (d,
J=772 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1H) 9.22 (s,
H) 10.04 (s, 1 H) 137-192 (m 4H)258-325(m, 4H) | 5. 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yyy 3.91 -4.39 (m, 1H) 7.50 (d, 2H) 7.59 - [3-(4-nitro-phenyl)- 7.81 (m, 4 H) 8.16 (d, 2 H) 8.26 (5, | H) ureido]-thiophene-2- 8.56 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H) 10.64 (s, 1 H) carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide 1.33 - 2.03 (m,4H)271-3.05(m, 2H) | ‏وه‎ 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yyy 3.03 - 3.37 (m, 2 H) 4.05 - 4.53 (m, 1 H) [3-(4-trifluoromethyl- 7.18 - 7.90 (m, 9 H) 8.29 (d, J=7.54 Hz, phenyl)-ureido]- 1H) 834 (s, 1 H)8.76 (s, 1 H) thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ylamide 1.64 - 2.05 (m, 4 H) 2.88 - 3.40 (m, 4 H) $A 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yyy 4.17 - 4.48 (m, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) [3-(3-cyano-phenyl)- 7.68 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.83 (d, 2 H) ureido]-thiophene-2- 8.10 - 8.21 (m, 2 H) 8.42 (d, 1 H) 8.45 (s, carboxylic acid (S)- 1 H) 8.85 (s, 1 H) piperidin-3-ylamide
— ١7. 1.24 (t,3H) 1.46 - 1.71 (m, 2H) 1.73 - ‏اي‎ 4-{3-[5-(4-Chloro- ‏سوب‎ ‎1.93 (m, 2 H) 2.60 - 2.91 (m, 211( 3.02 - phenyl)-2-((S)-piperidin- 3.30 (m, 2 H) 4.04 - 4.15 (m, 1 H) 4.21 3-ylcarbamoyl)- (q, 2 H) 7.49 (d, J=8.67 Hz, 2H) 7.56 - thiophen-3-yl]-ureido}- 7.70 (m, 4 H) 7.84 (d, J=8.85 Hz, 2 H) benzoic acid ethyl ester 8.20 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.27 (5, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 1.33 - 1.99 (m, 4 H) 2.58 - 2.97 (m, 2 H) on Y 3-[3-(4-Benzyloxy- YYo 3.02 - 3.30 (m, 2 H) 3.88 - 4.28 (m, 1 H) phenyl)-ureido]-5-(4- 485-511 (m, 2H) 6.71 -7.71 (m, 14 chloro-phenyl)-
H) 8.13 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 9.71 (s, 1 H) thiophene-2-carboxylic 10.21 (s, 1 H) acid (S)-piperidin-3- ylamide 1.35 - 1.97 (m, 4 H) 2.62 - 2.89 (m, 2 H) ofA 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | + ‏»سم‎ ‎3.04 - 3.25 ‏ب0)‎ 2 H) 3.95 - 4.23 (m, 1 H) [3-(4-phenoxy-phenyl)- 6.83 - 6.97 (m, 5 H) 7.03 (t, J=7.35 Hz, 1 ureido}-thiophene-2-
H) 7.22 - 7.35 ) 2 H) 7.42 - 7.53 (m, 4 carboxylic acid (S)-
H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 9.92 piperidin-3-ylamide (s, 1 H) 10.28 (s, 1 H) 1.16 - 1.94 (m, 4 H) 2.64 - 2.88 (m, 2 H) ory 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yyy 3.11 (s, 3 H) 3.08 - 3.32 (m, 2 H) 3.97 - [3-(3-methyl-5-phenyl- 430 (m, 1 H) 6.92 -7.92 (m, 10 H) 8.11 isoxazol-4-yl)-ureido]- -8.32(m, 1 H) thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ylamide 0.76 - 1.96 (m, 8 H) 2.53 - 2.82 (m, 2 H) $91 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yy A 3.57 - 4.03 (m, 3 H) 6.89 - 7.28 (m, 8 H) [3-((1S,2R)-2-phenyl- 7.38 - 7.50 (m, 1 H) 7.54 - 7.69 (m, 1 H) cyclopropyl)-ureido]- 8.22 (s, 1 H) thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ylamide
- ١١ - 1.53 - 2.03 (m,4H)2.78-3.06(m, 2H) | ovo 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yyq 3.41 -3.91 (m, 3 H) 7.47 - 7.90 (m, 9 H) [3-(2,6-dichloro-pyridin- 4-yl)-ureido]-thiophene- 2-carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide 1.00-2.11 (m, 8 H) 2.99 - 4.28 (m, 10 ‏ومن‎ | 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | ٠
H) 7.25 - 7.53 (m, 2H) 7.54 - 7.77 ) 2 {3-[(S)-1-(2,2,2-
H) 8.22 (d, J=6.40 Hz, 1 H) trifluoro-acetyl)- piperidin-3-yl]-ureido}- thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ylamide 134-204 (m 4H)257-289(m, 2H) | oy, 5-(4-chlorophenyl)-3- Ys 2.96 - 3.30 (m, 2 H) 3.94 - 430 (m, 1 H) ({[(phenylsulfonyl)amin 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.48 - 7.70 (m, 4 H) o]carbonyl}amino)-N- 7.71 - 7.81 (m, 1 H) 7.86 - 7.94 (m, 2 H) [(3S)-piperidin-3- 7.97 (s, 1 H) 8.35 (d, J=7.72 Hz, 1 H) yl]thiophene-2- carboxamide 157-181 (m 2H) 1.82-198(m, 2H) | ows 5-(4-chlorophenyl)-3- YY 241 (s,3H)2.78-294 (m, 2H) 3.18 - [({[4- 3.36 (m, 2 H) 4.10 - 4.24 (m, 1 H) 7.46 methylphenyl)sulfonyl]a (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.54 (d, /=8.67 Hz, 2 mino }carbonyl)amino]-
H) 7.69 (d, J/=8.00 Hz, 2 H) 7.87 (d, N-[(3S)-piperidin-3-
J=829 Hz, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.38 (d, yl]thiophene-2-
J=7.72 Hz, 1 H) 8.95 (s, 2 H) carboxamide 0.81 -1.34 (m, 8 H) 1.35 - 1.96 (m, 7 H) $Y 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yw 2.79 - 2.96 (m, 2 H) 3.24 - 3.73 (m, 3 H) (3-cyclohexyl-ureido)- 7.51 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.59 - 7.72 (m, thiophene-2-carboxylic 3H) 7.81 - 7.88 (m, 2H) acid (S)-piperidin-3- ylamide
‎١77 -‏ - مثال ) 4 ْ( تحضير المركب : ‎N-(5-phenyl-3-{[(35)-piperidin-3 -ylamino]carbonyl} -2-thienyl)hydrazinecarboxamide‏ إلى محلول من المركب : ‎tert-butyl (35)-3-{[(2-amino-5-phenyl-3 -thienyl)carbonyl]amino} piperidine-1-carboxylate ٠‏ [تم تحضيره كما في المثال ‎You) [Yo‏ مجم؛ 0+ ملي مول في ‎١ ( THE‏ مل) تمت إضافة ‎1,1’-carbonyl diimidazole‏ ) عل مجم؛ ‎٠,9‏ ملي مول). وتم تقليب المحلول القائم الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dela‏ واحدة وبعدئذ تمت إضافة محلول من :107211 في ‎Yo) THF‏ ميكرو لتر في ‎١‏ مل من ‎(THF‏ وتم تقليب المحلول الداكن \ الناتج لمدة ‎٠١‏ ساعاتت عند درجة حرارة الغرفة. وثم تقسيم الخليط بين ‎H,0 5 EtOAc‏ وثم غسل الطبقة العضوية باستخدام 11.0 ثم محلول ملحي وبعد ذلك تم تجفيفها باستخدام (,04850. وأعطي التبخير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({2-[(hydrazinocarbonyl)amino]-3 -phenyl-3-thienyl }carbonyl)‏ ‎amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‎Vo‏ في صورة متبقي أصفر ‎٠.‏ وثمت معالجة المتبقي باستخدام محلول ‎HCl‏ 4 - عياري ‎dioxane‏ ‎(Je ١ )‏ وتم تقليب الخليط القاتم الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وبعد تبخير المذيب الذي تبعه تنقية باستخدام ‎(H,0-MeCN 744 > H,0 - MeCN 70) Gilson‏ للحصول على المنتج المرغوب فيه.
- AVY - 'H NMR (300 MHz, DMSO-d¢) 6 ppm 1.49 - 1.74 (m, 3 H) 1.84 - 1.97 (m, 2 H) 2.74 - 3.07 (m, 2 H) 3.29 (dd, J=34.76, 11.77 Hz, 2 H) 4.04 - 4.30 (m, 1 H) 7.27 (t, J=7.25 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=7.16 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.66 (s, 2 H); LC/MS (ES, M+H=360). ‏التالية بطريقة مشابهة لما جاء في الأمثلة السابقة مع‎ )٠4 ‏إلى (لا‎ (Yeo ) ‏تم تخليق الأمثلة من‎ . hydrazine ‏بدلاً من‎ hydroxylamine ‏استخدام مواد بدء التفاعل المناسبة ولكن مع استخدام‎ ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.‎ M+H ‏عبارة عن‎ MS ‏وتكون‎ ‎'H NMR (300 MHz; d6-DMSO; 6 ppm) Cc ‏مثال‎ ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك‎ MS ‏رقم سم المركد‎ 1.66 - 1.66 (m, 2 H) 1.88 - 1.90 (m, 2 H) 2.84 | yy 3-{[(hydroxyamino)- Y$0 - 2.85 (m, 2 H) 3.68 - 3.69 (m, 2 H) 4.20 - carbonyl]amino}-5- 4.21 (m, 1 H) 7.47 - 7.48 (m, 2 H) 7.68 - 7.68 phenyl-N-[(3S)- (m, 3 H) 8.31 -8.31(s, 1 H) 8.96 -8.97 (brs, piperidin-3- 1 H) 9.08 - 9.09 (brs, 1 H) 9.26 - 9.29 (d, 2 yl]thiophene-2-
H) 11.08 - 11.10 )8, 1 H) carboxamide 141 - 1.69 (m, 2 H) 1.69 - 1.94 (m, 2H) 2.59 | ‏حو‎ | 5-(4-chlorophenyl)-3- | ‏؟‎ + -2.91 (m, 211( 3.09 - 3.21 (m, 1 H) 3.83 - {[(hydroxyamino)carb 3.99 (m, 1 H) 4.02 - 4.20 (m, 1 H) 7.46 (d, onyl]Jamino}-N-[(3S)-
J=4.71 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=4.71 Hz, 2 H) piperidin-3- 7.54 (s, 1 H) 7.62 (d, 78.48 Hz, 1 7 yl]thiophene-2- (d, /=8.67 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=7.54 Hz, 1 H) carboxamide 8.25 (s, 1 H) 139-179 (m, 2H) 1.79 - 2.16 (m, 2H) 2.76 | +١ 2-{[(hydroxyamino)- Xv - 2.98 (m, 4 H) 3.09 - 3.45 (m, 2 H) 3.95 - carbonyl]amino}-5- 4.06 (m, 1 H) 4.09 - 4.26 (m, 1 H) 7.28 (4, phenyl-N-[(3S)-
J=7.35Hz, 1 H) 7.36 - 7.51 (m, 3 H) 7.56 (d, piperidin-3-yl]thio-
J=8.40 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=7.35 Hz, 2H) 7.74 )5 phene-3-carboxamide 1H) 7.83 (s, 1 H) 8.18 (d, /=7.54 Hz, 1 H)
‎١6 -‏ - مثال (8؛ ) تحضير المركب ‎5-Phenyl-3-ureido-thiophene-2-sulfonic acid (S)-piperidin-3-ylamide‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-{[(5-chloro-2-thienyl)sulfonylJamino }piperidine-1-carboxylate‏ © تمت إضافة المركب ‎١( 5-Chlorothiophene-2-sulfonyl chloride‏ جم؛ 1037,؛ ملي مول) و ‎59,07١4 aa ١٠١١( tert-butyl (35)-3-aminopiperidine-1 -carboxylate‏ ملي مول) و١٠‏ مل من ‎dichloromethane‏ قارورة مستديرة القاع سعتها 00 ‎cde‏ ومن ثم تمت إضافة ‎Diisopropylethylamine‏ مع التقليب. واستمر التقليب لمدة ساعة واحدة. وتم غسل خليط التفاعل بالماء ومن ثم تجفيفه باستخدام ,284850 وتم ترشيحه وتركيز ‎GU‏ الترشيح حتى الجفاف ‎٠‏ للحصول على ‎١,75‏ جم؛ 799 5,6 ملي مول). ‎ppm 1.69 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 3.31 (m,‏ § (يل0ط0 ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎H), 3.41 (m, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H).‏ 1 تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-{[(3 -amino-5-chloro-2-thienyl)sulfonyl]Jamino} piperidine-1-carboxylate ٠٠‏ تمت إضافة المركب : ‎١ ) Tert-butyl (3S)-3-{[(5-chloro-2-thienyl)sulfonylJamino } piperidine-1-carboxylate‏ جم؛ ‎Y,VYY‏ ملي مول) و١٠‏ مل من ‎THF‏ إلى قارورة سعتها ‎YO‏ مل في ظروف الجاف وفي جو من ‎-nitrogend)‏ وتم تبريد الناتج إلى درجة — ‎Vo‏ . وتمت إضافة ‎n-BuLi‏ )0,¥ مولارء ‎7,١9‏ ملء؛
‎o —‏ 7 \ -_ 715 ملي مول) 8 قطرة بشكل بطيء. تمت تدفئة الناتج بشكل بطيء إلى درجة ‎Yam‏ م. وتمت ببطء إضافة ‎2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl azide‏ ومحلول من © مل ‎THF‏ جاف عند درجة - ‎٠١‏ م. ترك التفاعل حتى ارتفعت درجة الحرارة إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎٠‏ مل ماء. تم فصل الطبقة العضوية عن الطبقة المائية. تم استخلاص الطبقة المائية ‎٠‏ باستخدام ‎dichloromethane‏ وتم تجميع الأجزاء العضوية. وإلى الناتج تمت إضافة ‎Hexadecyltri-‏ ‎(dso gle 7777 aa ١ YAY) n-butylphosphonium bromide‏ ثم إضافة ‎Sodiumborohydride‏ )4 17 جمء ‎TVET‏ ملي مول) في © مل ماء قطرة قطرة. وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . ثم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎acetate‏ ‎ethyl‏ وتم تركيز نواتج الغسيل العضوية. وتم الفصل باستخدام ‎MPLC‏ بطور عادي؛ صفر - ‎١١6 can + YAYY ¢(EtOAc - 3 « hexanes = A)B lov 0٠‏ ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d) 6 ppm 1.04 (m, 2 H), 1.38 (m, 1 H), 1.53 (m, 1 H), 1.86‏ ‎(s, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 5.89 (5s, 2H), 6.42‏ ‎(s, 1 H), 7.55 (d, 1 H). Vo‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({3-[(aminocarbonyl)amino]-5 -chloro-2-thienyl } sulfonyl)amino]-‏ ‎piperidine-1-carboxylate‏ ‏تمت إضافة المركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({3-[(aminocarbonyl)amino]-5 -chloro-2-thienyl } sulfonyl)amino]- Y.‏ ‎piperidine-1-carboxylate‏ ‎YYY.‏
‎AV -‏ - ‎XV A)‏ مجم؛ ‎Vio A‏ ملي مول) و١٠‏ مل ‎THF‏ جاف إلى قارورة سعتها ‎YO‏ مل جافة ومطهرة بال ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎«Je +,YA0) trichloroacetylisocyanate‏ 4 ملي ‎ods‏ ¥ مكافئ) قطرة قطرة عن طريق سرنجة مع التقليب. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎is ١١‏ ومن ثم تم نزع المذيب في وسط مفرخ. وتم نزع الزيادة في الكاشف في وسط عالي التفريغ للحصول على المركب : ‎tert-butyl (3S)-3-({[5-chloro-3-({ [(trichloroacetyl)amino]carbonyl }amino)-2-‏ ‎thienyl]sulfonyl }amino)piperidine-1-carboxylate‏ تمت إذابة المتبقي في © مل ‎methanol‏ ؛ ثم تمت إضافة ‎ammonia‏ بتركيز ؟ مولار في ‎٠,17( methanol‏ مل؛ 4 ملي مول؛ * مكافئ). تم التقليب لمدة : © دقيقة. وتم نزع المذيب ‎٠‏ في وسط مفرغ. وتمت تنقيته عن طريق ‎MPLC‏ باستخدام عمود طور عادي؛ #0 - ‎811٠٠0‏ ‎(ethyl acetate = B + hexanes = A)‏ وتمت تصفية المنتج تتابعياً عند حوالي ‎BZA‏ وتم الحصول على ‎YEAY‏ مجم من المنتج. ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ppm 1.22 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.45 (5, 9 H), 1.71‏ ‎(m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 2.82 (m, 2H) 3.19 (m, 1 H), 3.73 (d, 1 H), 6.83 ) 1 H), 8.42 :‏ ‎(s, 2 H), 8.53 (s, 1 H). \o‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({3-[(aminocarbonyl)amino]-5-phenyl-2-thienyl ( sulfonyl‏ ‎amino ]piperidine-1-carboxylate Y.‏ تمت إضافة المركب :
- ١الإل‎ -
Tert-butyl ‏معتسع ( 1 ليسم مامه مصنططة)]-13)]-35-3)‎ [ -5 -chloro-2-thienyl} sulfonyl) amino ]piperidine- 1-carboxylate ‏جم؛ 07717 ملي مول؛‎ +, + 1£Y) phenylboronic acid 5 (Use ‏ملي‎ 71374 aa +, VV 0%) ‏عملي مولء © مكافئ) و‎ VAY aa ٠ “١ 6( cesium carbonate ‏مكافئ)‎ " ‏مل مطهرة‎ YO ‏إلى قارورة مستديرة القاع سعتها‎ Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ° ‏تم‎ . dioxane ‏مل ماء و مل‎ ١ ‏ب60ع011208 ومجهزة بقضيب تقليب مغناطيسي. تمت إضافة‎ ‏م لمدة ساعتين. وسمح بتبريد التفاعل. وتم نزع الطبقة المائية. وتم تركيز‎ Ar ‏التسخين إلى درجة‎ ‏ثم نزع المذيب بالتدريج من‎ . gale ‏باستخدام عمود طور‎ MPLC ‏الطبقة العضوية وتنقيتها على‎ ‏مجم من المنتج‎ ٠١ ‏وتم عزل‎ .) ethyl acetate = B + hexanes = A AB 776٠ ‏إلى‎ ٠ ‏المطلوب.‎ ٠ 'H NMR (300 MHz, CDCl;) ‏ة‎ ppm 1.35 ‏,ة)‎ 9 H), 1.46 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 3.10 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.72 (s, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 7.53 (d, 2
H), 8.09 (5, 1 H), 8.33 (s, 1 H). vo : ‏تحضير المركب‎ 5-Phenyl-3-ureido-thiophene-2-sulfonic acid (S)-piperidin-3-ylamide : ‏تم تقليب المركب‎ tert-butyl (35)-3-[({3-[(aminocarbonyl)amino]-5-phenyl-2-thienyl } sulfonyl) amino ]piperidine-1-carboxylate ٠
- \WA- ‏لمدة ساعتين. وتم تبخير المذيبات وتم وضع‎ MeOH ‏؛ عياري في‎ HCl ‏مل‎ ١ ‏مجم) في‎ 7١(
HCl ‏ملح‎ cana ٠ (sind) ‏المتبقي في وسط عالي التفريغ حيث تم الحصول على مركب‎ "H NMR (300 MHz, DMSO-dq) ‏ة‎ ppm 1.53 (m, 2 H), 1.79 (d, 2 H), 2.78 (q, 2 H), 3.13 (t, 2 H), 3.69 (m, 2 H), 6.79 (s, 2 H), 7.46 (m, 3 H), 7.67 (d, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.77 ) 2 H). LCMS (ES, M+H=381). ° ‏من‎ y a; 3-fluorophenyl boronic acid ‏ثم تحضير المثال (49 ؟) بطريقة مشابهة باستخدام‎ ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.‎ MAH ‏تكون 5 عبارة عن‎ .phenylboronic acid ٠ 'H NMR (300 MHz; d6-DMSO; 5 ppm) ‏مثال‎ ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك‎ MS ‏اسم المركب‎ . ‏رقم يم‎ 1.53 (m, 2 H), 1.81 )4, 2H), 2.79 (m, 2H), | ‏فو‎ 5-(3-Fluoro-phenyl)-3- 4 3.16 (t, 2 H), 6.77 (s, 2H), 7.31 (s, 1 H), ureido-thiophene-2- 7.54 (m, 3 H), 8.21 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), sulfonic acid (S)- 8.49(d,1H),862(m 2H piperidin-3-ylamide (Y Ou ) ‏مثال‎ ‏تحضير المركب‎ 5-Piperidin-1 -yl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide : ‏تحضير المركب‎ \o tert-butyl (3S)-3-[({ 2-[(aminocarbonyl)amino]-5-piperidin-1-yl-3 -thienyl} carbonyl)amino] piperidine-1-carboxylate : ‏تمت إضافة المركب‎ tert-butyl(3.5)-3-[({2-[(aminocarbonyl)amino]-5-bromo-3 -thienyl}carbonyl)amino] piperidine-1-carboxylate Y.
‎١78 -‏ - [تم تحضيره في المثال ‎[Yo‏ )0,+ جم؛ ‎VY‏ ملي مول) 05 مل ‎DMF‏ إلى قارورة سعتها ‎Yo‏ ‎٠ Ja‏ وثمت بعد ذلك إضافة ‎١‏ مل 6 ؛ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ‎٠‏ ومن ثم تمت إضافة ماء إلى خليط التفاعل لترسيب المنتج الخام؛ وتم ترشيح ذلك الراسب. وتمت تنقية المادة الصلبة عن طريق ‎MPLC‏ بطور عادي؛ بتدرج من ‎٠١٠‏ إلى 776 3 ‎A)‏ = د ‎YEYY (EtOAc = 8 « hexanes‏ ,+ جم. ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-dq) 8 ppm 1.50 (m, 2 H), 1.63 (m, 6 H), 1.88 (m, 2 H), 2.86‏ ‎(q. 2 H), 3.00 (t, 4 H), 3.15 (d, 1 H), 3.26 (d, 1 H,) 4.17 (m, 1 H), 4.36 (5, 7H), 6.57 (5,‏ ‎1H), 6.79 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 9.02 (m, 1 H), 9.16 (m, 1 H), 10.64 (s, 1 H). LCMS‏ ‎(ES, M=H=452). \‏ تحضير المركب : ‎5-Piperidin-1-yl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide‏ ثمت إذابة المركب : ‎tert-butyl (3S)-3-[({2-[(aminocarbonyl)amino]-5 -piperidin-1-yl-3-thienyl } carbonyl) \o‏ ‎amino ]piperidine-1-carboxylate‏ ‎£Y,Y)‏ 7 مجم؛ دغ ام ‎٠‏ ملي مول) في 7 مل ‎.methanol‏ وتمت إضافة ‎HCI‏ 4 عياري في ‎dioxane‏ ) ¥ مل)؛ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تركيز التفاعل في وسط مفرخ. وتم وضع المنتج في وسط عالي التفريغ لمدة عدة ساعات؛ وثم الحصول على ‎Y¢o¥ Y.‏ مجم؛ خخ ملي مول.
سس يو ‎A‏ \ _ ‎ppm 1.50 (m, 2 H), 1.63 (m, 6 H), 1.88 (m, 2 H), 2.86‏ ة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d)‏ ‎(q. 2 H), 3.00 (t, 4 H), 3.15 (d, 1 H), 3.26 (d, 1 H,) 4.17 (m, 1 H), 436 (5, 7H), 6.57 (5,‏ ‎1H), 6.79 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 9.02 (m, 1 H), 9.16 (m, 1 H), 10.64 (s, 1 H). LCMS‏ ‎(ES, M+H=352). 0‏ مثال ‎(Yor)‏ ‏تحضير المركب : ‎2-Phenyl-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid (S)-azepan-3 -ylamide‏ 1 إلى محلول مقلب من ‎V+) ethyl 3-nitriloalaninate‏ جم) في 1120 )+¥ ‎NaHCOs 5 (da‏ مائي مشبع ) ‎PEN Yo‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق . ثم تقلي المحلول الأصفر القاتم لمدة ‎١‏ ؟ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ‎Hang‏ تمت إضافة ‎NaCl‏ وتم تقليب الملاط الناتج لمدة ‎Yo‏ دقيقة أخرى عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف الخليط باستخدام ‎CHyCly‏ وتم استلخاص الطور المائي باستخدام ‎CHCl,‏ )£ مرات) . وثم استخلاص المنتجات العضوية باستخدام ‎MgSO.)‏ وثم تبخيرها للحصول على ‎No‏ مركب العنوان في صورة زيت أصفر (حصيلة الإنتاج ‎(“Yo‏ والذي تم استخدامه في الخطوة 4010 مباشرة. تحضير المركب ‎ethyl N-benzoyl-3-nitriloalaninate‏ إلى محلول مقلب من ‎1١٠ €) ethyl 3-nitriloalaninate‏ جم) في ‎(Ja VA) CHCl‏ عند درجة صفر م تمت إضافة 3201 ‎Y,Y) EN (da ٠,7(‏ مل). وتم تقليب المحلول البرتقالي القائم الناتج ‎Yo‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وبعدئذ تم تخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ وغسله باستخدام ‎H,0‏ ‏ومحلول ملحي وتم تجفيفه باستخدام (004850. وأعطي التبخير زيت بني داكن والذي تمت تنقيته
‎YAY -‏ - بواسطة ‎(HO - MeCN 7/95 — Jo) Gilson‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء ‎aly‏ (حصيلة إنتاج ‎VAL‏ ‎.LC/ MS (ES, M+H = 233)‏ تحضير المركب ‎ethyl 5-amino-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylate‏ ‎٠‏ إلى محلول مقلب من ‎(a> V) ethyl N-benzoyl-3-nitriloalaninate‏ في ‎toluene‏ جاف ‎٠١(‏ مل) تمت إضافة ‎١ A) Lawesson’s—adlS‏ جم) وتم تسخين الخليط الناتج عند الإرجاع لمدة ‎YE‏ ‏ساعة. وتم تخفيف الخليط باستخدام 06 وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية باستخدام 11:0 ثم محلول ملحي ومن ثم تجفيفها باستخدام ‎(MgSO)‏ وأعطي تبخير المذيبات زيت بني. وبعد التتقية بواسطة ‎(HO - MeCN 796 - 70) Gilson‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة ‎٠‏ -مادة صلبة صفراء (776). (249 = ‎LC/MS (ES, M+H‏ تحضير المركب : ‎ethyl 2-phenyl-5-({[(trichloroacetyl)amino]carbonyl} amino)-1,3-thiazole-4-carboxylate‏ إلى محلول مقلب من المركب ‎ethyl 5-amino-2-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylate‏ )+ © مجم) في 1117 لا مائي ‎(Jo ١(‏ تمت إضافة ‎Y£) trichloroacetylisocyanate‏ ميكرو لتر) بشكل بطيء ‎\o‏ لمدة 0 دقائق. وبعد اكتمال الإضافة؛ تكون الراسب وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة إضافية. وثم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح (حصيلة لإنتاج 44 ّ( في صورة مادة صلبة صفراء . وتم استخدام المنتج في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية ‎.LC/ MS (ES, M+H = 436)‏
‎YAY -‏ - تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({ 5-[(aminocarbonyl)amino]-2-phenyl-1,3 -thiazol-4-‏ ‎yl} carbonyl)amino]azepane-1-carboxylate‏ إلى محلول من المركب: ‎ethyl 2-phenyl-5-({ [(trichloroacetyl)amino]carbonyl }amino)-1,3 -thiazole-4-carboxylate ٠‏ )£1 مجم) في ‎THE‏ لا مائي ‎(Je Y)‏ تمت عن طريق إبرة إضافية محلول من ‎[Me;Al and tert-butyl (3S)-3-aminoazepane-1-carboxylate]‏ في ‎THF‏ )& تحضيره مسبقاً بإضافة ‎MesAl‏ بحرص ‎Y)‏ مولار في ‎hexanes‏ « + +0 ميكرو لتر) إلى محلول من : ‎tert-butyl (35)-3-aminoazepane- 1-carboxylate‏ في © مل من ‎THF‏ عند درجة ‎Hua‏ م وبعد ذلك تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق). وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. ‎ag‏ تبريد خليط التفاعل إلى درجة صفر مم وثمث إضافة محلول مائي ‎7٠‏ من ‎potassium tartarate‏ بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين ‎(HO EtOAc‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 10 ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎(MgSOy)‏ ‎١‏ وأعطي التبخير مادة ‎lia‏ صفراء باهتة. وبعد ‎dan)‏ باستخدام ‎MeCN/ 796 — / 5( Gilson‏ 0[ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء (حصيلة الناتج ‎Oa‏ %( . ‎.LC/ MS (ES, 1111 = 460)‏
‎YAY -‏ = تحضير ‎oS yall‏ : ‎2-Phenyl-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide‏ تم تقليب محلول من المركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({5-[(aminocarbonyl)amino] -2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl} carbonyl)amino]‏ ‎azepane-1-carboxylate °‏ ) 7 مجم) في ‎HCI‏ ¢ عياري في ‎(Je ¥) 1, 4-dioxane‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ya‏ ‏دقيقة. وثم تخفيف المحلول القائم باستخدام ‎methanol‏ جاف وثم نزع المذيبات في وسط مفرخ. وتمت إذابة المتبقية في 0 ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ‎I‏ (حصيلة إنتاجية كمية) . ‎DMSO-dg) § ppm 0.85 - 2.04 (m, 6 H) 2.84 - 3.21 (m, 3 H) 3.72 - Ve‏ عتتال 300( ‎'H NMR‏ ‎(m, 1 H) 4.10 - 4.58 (m, 1 H) 7.26 - 7.50 (m, 3 H) 7.81 - 7.95 (m,2 H) 8.23 (d,‏ 3.98 ‎J=8.85 Hz, 1 H); LC/MS (ES, M+H=361).‏ ‎٠‏ مثال ) ‎(Y oY‏ تحضير المركب : ‎2-Methyl-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid azepan-3 -ylamide‏ تحضير المركب ‎ethyl S-amino-2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylate‏ إلى محلول مقلب من ‎VY) ethyl N-acetyl-3-nitriloalaninate‏ مكافئ) في ‎toluene‏ جاف (540 ‎(Jo‏ تمت إذابة كاشف ‎٠٠‏ الايوسون )10+ مكافيء) وتم تسخين الخليط الناتج إلى الإرجاع لمدة ‎YE‏ ساعة. وتم تخفيف
‎VAL -‏ - الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية باستخدام 0 ومحلول ملحي ومن ثم تجفيفها باستخدام ‎(MgSO)‏ وأعطي تبخير المذيبات زيت بني. وبعد التنقية باستخدام ‎(HO - MeCN 740 - 7e) Gilson‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء (7560) ‎LC/MS (ES, M+ H=187)‏ 8 تحضير المركب : ‎ethyl 2-methyl-5-({[(trichloroacetyl)amino] carbonyl }amino)-1,3-thiazole-4-carboxylate‏ إلى محلول مقلب من المركب ‎ethyl S-amino-2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylate‏ )\ مكافيء) في ‎(do ٠١( THF‏ تمت إضافة ‎١( trichloroacetylisocyanate‏ مكافيء) بشكل بطيء لمدة © دقائق. وبعد اكتمال الإضافة؛ تكون الراسب وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة واحدة إضافية. ‎٠١‏ وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح (حصيلة إنتاج ‎a4‏ ( في ‎pa‏ )5 مادة صلبة صفراء . وتم استخدام المنتج في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. ‎.LC/ MS (ES, M+H = 374(‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (3.5)-3-[({ 5-[(aminocarbonyl)amino]-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl} carbonyl)‏ ‎amino] azepane-1-carboxylate \o‏ إلى محلول من المركب :
- م١‏ - ‎ethyl 2-methyl-5-({[(trichloroacetyl)amino] carbonyl }amino)-1,3-thiazole-4-carboxylate‏ ‎١(‏ مكافيء) في ‎THF‏ لا مائي ‎(de Yo)‏ تمت عن طريق إبرة إضافية محلول من : ‎[MesAl and (35)-3-aminoazepane- 1-carboxylate]‏ في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقاً بإضافة ‎Me;Al‏ ( ؟ مولار في ‎hexanes‏ ؛ ؛ مكافيء) بحرص إلى محلول من : ‎(35)-3-aminoazepane-1-carboxylate ©‏ )£ مكافيء) في ‎YO‏ مل من ‎THF‏ عند درجة ‎a Jia‏ وبعدئذ تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة صفر مم وتمت إضافة محلول مائي ‎7٠١‏ من 18187816 ‎potassium‏ بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين ‎(H05 EtOAc‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج ‎٠‏ الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 0 ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام (,50ع04. وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام ‎MeCN/ 740 - 70) Gilson‏ ‎(H0‏ وثم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء (حصيلة الإنتاج ‎On‏ *( . ‎LC/MS (ES, M+H = 398)‏ تحضير المركب ‎2-Methyl-5-ureido-thiazole-4-carboxylic acid azepan-3-ylamide‏ ‎Ve‏ تم تقليب محلول من المركب : ‎tert-butyl (3S)-3-[({5-[(aminocarbonyl)amino] -2-methyl-1,3-thiazol-4-yl} carbonyl)‏ ‎amino] azepane-1-carboxylate‏
‎YAR -‏ - ‎١ )‏ مكافيء) في ‎HCI‏ ؛ عياري في ‎(Je ٠0١( 1, 4-dioxane‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف المحلول القائم باستخدام ‎methanol‏ جاف وتم نزع المذيبات في وسط مفرغ. وثمث إذابة المتبقي في ‎HO‏ ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (حصيلة } لإنتاج كمية) . ‎MHz) & ppm 0.80 - 2.00 (m, 6 H) 2.48 (5, 3H) 2.78 - 3.16 (m, ٠‏ 300 ,1/180-يه) ‎'H NMR‏ ‎H) 3.70-4.20 (m, 2 H). LC/MS (ES, M+H=298).‏ 3 ثم تحضير مثال ‎(Y oY)‏ بطريقة متشابهة لما جاء في مثال ) ‎(Y oY‏ مع استخدام مواد بدع ‎Jc lil)‏ المناسبة. يكون 5 عبارة عن ‎MAH‏ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك. مثال اسم المركب ‎'H NMR (300 MHz, d6-DMSO; 6 ppm) S‏ ‎M‏ ‏. سم . ‎٠. oN: ow.‏ رقم ما لم يدم ذكر خلاف ذلك ‎(s, 3 H) 2.94 - 3.26 (m, 4H) 3.72 - 3.98 yx. | 2-p-Tolyl-S-ureido- | yoy‏ 2.04 ‎thiazole-4-carboxylic‏ ‎(m, 1 H)4.20-4.58 (m, 1 H) 7.36 (4,2 H) 7.95 (9) piperidin3‏ ‎(d, 2 H) 8.23 (d, 1 H) acid (3)-pipendin-3-‏ ‎lamide‏ ‎٠‏ مثال ) ‎(Y ot‏ تحضير المركب : ‎2-Phenyl-5-ureido-oxazole-4-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide‏ تحضير المركب ‎ethyl 5-amino-2-phenyl-1,3-oxazole-4-carboxylate‏ إلى محلول ‎lie‏ من ‎٠١( ethyl N-benzoyl-3-nitriloalaninate‏ جم) في ‎dioxane‏ جاف ‎(Ja ٠١(‏ تمت إضافة محلول من ‎HCl‏ في ‎dioxane‏ ) ءٌ ‎(Jo Yr «Ve‏ وتم تسخين الخليط الناتج إلى الإرجاع لمدة ‎٠١‏ ‎vo‏ دقائق. وأعطي تبخير المذيب المنتج المطلوب في صورة ماد صلبة بيضاء ‎LC/ MS (ES, M+H = 223(‏
‎YAY -‏ - تحضير المركب : ‎ethyl 2-phenyl-5-({[(trichloroacetyl)amino] carbonyl }amino)-1,3-oxazole-4-carboxylate‏ إلى محلول مقلب من المركب ‎٠٠١( ethyl 5-amino-2-phenyl-1,3-oxazole-4-carboxylate‏ مجم؛ ‎٠,79‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي )1,¥ ‎(Jo‏ تمت إضافة ‎trichloroacetyl isocyanate‏ ‎١ oY) 0‏ ميكرو لترء اير ملي مول) بشكل بطيء لمدة © دقائق. وبعد اكتمال الإضافة تكون الراسب وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة كاملة إضافية. وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح (حصيلة الإنتاج 49 ( في صورة مادة صلبة صفراء. وتم استخدام المنتج في الخطوة ‎aul‏ بدون أي تنقية إضافية. ‎LC/MS (ES, M+H = 421)‏ ‎٠‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-[({5-[(aminocarbonyl)amino] -2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl } carbonyl)amino]‏ ‎piperidine-1-carboxylate‏ ‏إلى محلول من : ‎.ethyl 2-phenyl-5-({[(trichloroacetyl)amino] carbonyl }amino)-1,3-oxazole-4-carboxylate‏ ‎YY. ) \o‏ مجم؛ ‎\,Y‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ) ‎(Ja ٠١‏ ثمث عن طريق إبرة إضافة محلول من: ‎[Me;Al and tert-butyl (35)-3-aminopiperidine-1-carboxylate]‏ في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقاً بإضافة ‎Y) MesAl‏ مولار في ‎١,“ «da 6,7 ¢ hexanes‏ ملي مول) بحرص إلى محلول من :
‎YAA -‏ = ‎٠ Y4) tert-butyl (35)-3-aminopiperidine-1 -carboxylate‏ جم؛ 6,459 ملي مول) في ‎٠١‏ مل من 1117 عند درجة ‎“Yua‏ م وبعدئذ ثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وثم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎Dia‏ م وتمت إضافة محلول مائي ‎7٠١‏ من ‎potassium tartarate‏ بشكل بطيء 0 لإخماد التفاعل ‎٠‏ وثم تقسيم الخليط بين ‎«H,0 3 EtOAc‏ وثم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 0 ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام (+50ع0. وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام ‎(MeCN/ 0 /40 - Jo) Gilson‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء (حصيلة الإنتاج ‎(Vo ٠‏ ‎.LC/ MS (ES, M+H = 460) ye‏ تحضير المركب : ‎2-Phenyl-5-ureido-oxazole-4-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide‏ تم تقليب محلول من: ‎tert-butyl (35)-3-[({5-[(aminocarbonyl)amino]-2-phenyl-1,3 -oxazol-4-yl}carbonyl)amino]‏ ‎piperidine-1-carboxylate Yo‏ ‎٠١(‏ مجم) في ‎HC‏ ¢— عياري في ‎(Je ¥) 1, 4-dioxane‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة.
‎١/8 -‏ - وتم تخفيف المحلول القائم باستخدام ‎methanol‏ جاف وتم نزع المذيبات في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في ‎HO‏ ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 1.50 - - (m, 2 H) 1.80 - 2.03 (m, 2 H) 3.04- 3.40 (m,‏ ‎H) 7.10-7.65 (m, 5 H). LC/MS (ES, M+H=329). 0‏ 5 مثال ‎(Yoo)‏ ‏تحضير المركب : ‎{2-Fluoro-4-[4-((S)-piperidin-3 _ylcarbamoyl)-5-ureido-thiophen-2-yl]-phenyl }-carbamic‏ ‎acid ethyl ester‏ و تحضير المركب : ‎tert-butyl (3.5)-3-({ [2-[(aminocarbonyl)amino]-5-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3,2-‏ ‎dioxaborolan-2-yl)-3-thienyl]carbonyl} amino)piperidine-1-carboxylate‏ تمت إضافة المركب : ‎tert-butyl(35)-3-[({2- [(aminocarbonyl)amino}-5-bromo-3 -thienyl } carbonyl)amino]‏ ‎piperidine-1-carboxylate \o‏ [تم تحضيره طبقاً للمثال ‎£,8VE aa ¥) [Yo‏ ملي ‎(Use‏ إلى ‎«as 1,V) pinacol diborone‏ 7 ملي مول) و:,00ية11 ‎١7,477 aa 84 Y)‏ ملي مول) ‎YYAY) Nal‏ مج 2,571 ملي مول) ‎YO) Culs‏ مجم؛ محفز) و0002 ‎٠٠١( (Dppf)‏ مجم؛ ‎١174‏ ملي مول) في قارورة
‎١. —‏ - تفاعل ‎٠‏ وتم تشتيت المواد الصلبة في 60 مل من ‎MeOH‏ لا مائي و7 مل من ‎acetone‏ مائي وتم نزع الغازات في وسط مفرغ؛ ومن ثم تم غمرها في ‎nitrogen‏ وتم تسخين التفاعل عند درجة ‎٠١‏ :5 لمدة ‎7١‏ دقيقة. وأظهر ‎LC-MS‏ حوالي ‎boronic acid XY‏ وحوالي 717 من مركب منزوع ‎bromine‏ وحوالي ‎boronate Ze)‏ 5 70 دايمر. ومن ثم تم تبريد التفاعل إلى درجة 0 حرارة الغرفة وترشيحه وتبخيره للحصول على 957 جم من المنتج في صورة مسحوق أخضر فاقع. تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-{ [(2-[(aminocarbonyl)amino]-5- {4-[(ethoxycarbonyl)amino]-3-‏ ‎fluorophenyl}-3-thienyl)carbonylJamino }piperidine-1-carboxylate‏ ‎SY‏ تشتت المركب : ‎tert-butyl (35)-3-({ [2-[(aminocarbonyl)amino]-5-(4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan‏ ‎-2-yl)-3-thienyljcarbonyl} amino )piperidine-1-carboxylate‏ ‎Avo )‏ مجم؛ الكمية الفعالة أقل من .£0 ‎(ada‏ 0 ملي مول) و ‎Y'4Y)Ethyl (4-bromo-4-Fluorophenyl) carbamate‏ مجم؛ ‎٠,9‏ ملي ‎Cs2C0s (Use‏ )¥,1 ‎Vo‏ جم؛ ¢ ملي مول) 9 ‎Yo ) Pd (PPhs)s‏ مجم؛ يي ملي مول) في ‎(Ja ¢ ) dioxane‏ وماء ) \ ‎(Je‏ ‏في قارورة تفاعل. وتم نزع الغازات من قارورة التفاعل في وسط مفرغ ومن ثم إعادة ملئها بغاز 0 وبعد ذلك يتم تسخينها حتى ‎Av‏ م لمدة ساعتين ‎٠‏ وتم تبريد خليط التفاعل على درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في 0 وترشيحه ومن ثم تنقيته كروماتوجرافيا بواسطة ‎LC‏ تحضيري للحصول على مركب العنوان ) ‎va‏ مجم).
- ١و١‏ - المركب : ‎{2-Fluoro-4-[4-((S)-piperidin-3-ylcarbamoyl)-5 -ureido-thiophen-2-yl]-phenyl}-carbamic‏ ‎acid ethyl ester‏ تمت إذابة المركب : ‎tert-butyl (35)-3-{[(2-[(aminocarbonyl)amino]-5-{ 4-[(ethoxycarbonyl)amino]-3- °‏ ‎fluorophenyl}-3-thienyl)carbonylJamino } piperidine-1-carboxylate‏ ‎V4)‏ مجم؛ ملي مول) في ¥ مل من ‎MeOH‏ وتم شحنه مع ¥ مل من ‎HCl‏ § عياري/ ‎dioxane‏ ‏وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ¥ ساعات وتركيزه في وسط مفرغ؛ وتنقيته باستخدام (؟) للحصول على مركب العنوان (5 1 مجم؛ ‎JARS‏ )¥ خطوات)). ‎(s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.21 )5, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.31 (d, \‏ 10.91 ((01150مه) ‎'H NMR‏ ‎1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.04 (br, 2H), 4.21 (s, 1H),‏ ‎(q, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.24 (t, 3H).‏ 4.12 ‎LCMS (ES, M+H=450).‏ تم تحضير الأمثلة من ( ‎(Yor) J (Yo‏ التالية الموضحة في الجدول اللاحق باستخدام طريقة ‎ho‏ مشابهة لما جاء في المثال ‎(Yoo)‏ مع استخدام مواد بدء تفاعل مناسبة. يكون 145 عبارة عن ‎We MH‏ لم يتم ذكر خلاف ذلك.
- ١7 - 'H NMR (300 MHz; d6-DMSO; 6 ppm) ‏مثال‎ ‎10.99 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.45 VAY 5-(4-Acetyl-phenyl)-2- | yon (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.71 (d, ureido-thiophene-3- 2H), 7.10 (br, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.30 (d, 1H), carboxylic acid (S)- 3.14 (d, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.93 piperidin-3-ylamide (d, 2H), 1.67 (m, 2H). 10.95 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.43 ‏ليو‎ {2,6-Difluoro-4-[4- Yo (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.31 (d, ((S)-piperidin-3- 2H), 7.13 (br, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), ylcarbamoy!)-5-ureido- 3.13 (d, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.67 thiophen-2-yl]- (m, 2H), 1.22 (t, 3H). phenyl}-carbamic acid ethyl ester 10.84 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.18 vay | 5-(4-Amino-3,5- YoA (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.97 (d, difluoro-phenyl)-2- 1H), 4.17 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), ureido-thiophene-3- 2.89 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.64 (m, 2H). carboxylic acid (S)- piperidin-3-ylamide (Yod) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎ 2-({ Amino-[(E)-toluene-4- sulfonylimino]-methyl } -amino)-5 -phenylthiophene-3- carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide ° ‏تحضير المركب:‎
N-[1-Amino-1-methyl sulfanyl-meth-(E)-ylidene] -4-methyl-benzenesulfonamide : ‏تم تطهير محلول من المركب‎
‎yay -‏ - ‎Ons ) N-(Bis-methylsulfanyl-methylene)-4-methyl-benzenesulfonamide‏ مجم؛ ‎٠,8‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ جاف ‎(de V+)‏ باستخدام غاز ‎dic ammonia‏ درجة حرارة صفر م لمدة ساعتين. وعند تدفئة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تكوين الراسب المطلوب وتم تجميعه بالترشيح. ‎oo‏ تحضير المركب : ‎Amino-[(E)-toluene-4-sulfonylimino]-methyl}-amino)-5 -phenylthiophene-3-‏ {(-2 ‎carboxylic acid‏ إلى محلول من المركب تمت إضافة المركب : ‎tert-butyl(3S5)-3-[({2-[(aminocarbonyl)amino]-5-bromo-3-thienyl }carbonyl)amino]‏ ‎piperidine-1-carboxylate ٠١‏ ‎LS]‏ تم تحضيره في مثال ‎[Vo‏ )10 مجم؛ ‎١77‏ ملي مول) في ‎(do ,١( NMP‏ تمت إضافة المركب ‎N-[1-Amino- 1-methylsulfanyl-meth-(E)-ylidene] -4-methyl-benzenesulfonamide‏ ‎OV,0)‏ مجم؛ ‎TY‏ .+ ملي مول) وتم تسخين المحلول الناتج عند درجة ‎١٠١‏ م لمدة ‎YE‏ ساعة. وتم تخفيف المحلول الداكن الناتج باستخدام ‎EtOAc‏ و11:0. وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام 11:0 ‎٠‏ ثم محلول ملحي ومن ثم تجفيفها باستخدام (,04850.وبعد التبخير تم الحصول على متبقي داكن تمت تنقيته باستخدام ‎MeCN) Gilson HPLC‏ - 11.0 70 > 90( للحصول على مركب العنوان (حصيلة إنتاج 797). تم تحضير المثال (770) بطريقة مشابهة باستخدام المركب : ‎N-[1-Amino-1-methylsulfanyl-meth-(E)-ylidene]-cyanamide‏ تكون ‎MS‏ عبارة عن 11+11 ما ‎٠‏ الم يتم ذكر خلاف ذلك.
‎Vag -‏ - » : . 1 مثال اسم المركب ‎H NMR (300 MHz, d6-DMSO; 6 ppm) MS‏ رقم ‎ee‏ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك ‎2-{E)- Yi.‏ | ويم ‎amino(cyanoimino)-‏ ‎(m, 4 H) 2.55 - 2.87 (m, 2 H) 3.73 iri‏ 1.94 - 1.14 ‎(m, 3 H) 6.74 - 7.79 (m, 7 H) pheny®‏ 4.10 - ‎piperidin-3-‏ ‎yl]thiophene-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏مثال ‎(YN)‏ ‏تحضير المركب : ‎5-Phenyl-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide‏ ‎oo‏ تحضير المركب ‎pyrazine-2-carbohydrazide‏ . إلى محلول مقلب من المركب ‎١١ ) methyl pyrazine-2-carboxylate‏ جم؛؛ ‎Av‏ ملي مول) في ‎Je ٠‏ من ‎EtOH‏ تمت إضافة ‎Vo 1 ) hydrazine hydrate‏ مل؛ ١٠؟‏ ملي مول). وتم تسخين المحلول الناتج إلى الإرجاع لمدة ساعتين. وتم نزع المذيب تحت تأثير ضغط مخفض وتجفيف الناتج في وسط عالي التفريغ للحصول على أميد العنوان ) ‎١‏ جم؛ ‎٠١‏ ّ( في صورة مادة م صلبة بيضاء. وثم استخدام المنتج في ‎ali 3 shad‏ بدون ‎Ain‏ ‎'H NMR (ds-DMSO 5 10.1, brs, 1H; 5 9.12, d, 1H, 58 8.83, d, 1H; 6 8.70, dd, 1 d‏ ‎brs, 2H), LC/MS (APCL ES, M+H=139).‏ ,4.64 تحضير ‎pyrazine-2-carbohydrazideS jell‏ . تمت إذابة المركب ‎١١١٠( pyrazine-2-carbonyl azide‏ جم؛ ‎Ar‏ ملي مول) في ‎٠6١‏ مل ماء وتم ‎\o‏ شحنه مع ‎HCI‏ 1 عياري )¥ ‎VY,‏ مل ‎٠‏ مل مول) وتبريده إلى درجة صفر م وإلى خليط التفاعل المقلب تمت إضافة ‎AY) sodium nitrite‏ جم؛ ‎١٠١‏ ملي مول) في 80 مل ماء بشكل
‎o —‏ 4 \ — بطيء لمدة تتراوح من ‎١١‏ إلى ‎Fo‏ دقيقة باستخدام قمع إضافة. وبعد اكتمال الإضافة تمت تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة © ساعات إضافية. وتمت بعد ذلك معادلة المحلول بإضافة ‎NaHCO;‏ صلبة بحرصض ثم استخلاص الناتج باستخدام ‎CHCl;‏ 9 مرات). وتم تجفيف الأجزاء العضوية المجمعة باستخدام ,+118:50 وترشيحها وتركيزها ثم تجفيفنها في وسط عالي التفريغ طول الليل للحصول على ‎Y,0‏ جم ‎)77١(‏ من ‎azidation acyl‏ الوارد بالعنوان ‎٠‏ وتم استخدام المنتج في الخطوات التالية بدون تنقية. ‎d, 1H; 6 9.03, d, 1H; 6 8.90, dd, 1H).‏ ,9.30 ة ‎'H NMR (ds-DMSO‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-{[(5-phenyl-2-{ [(pyrazin-2-ylamino)carbonyl]amino}-3-‏ ‎thienyl)carbonyl]amino }azepane-1-carboxylate ٠١‏ ثم إرجاع محلول من المركب : ‎tert-butyl (35)-3-{[(2-amino-5-phenyl-3-thienyl)carbonylJamino }azepane-1 -carboxylate‏ [تم تحضيره كما في مثال ‎VY) ]١‏ ,+ جم؛ ‎٠١7‏ ملي مول) والمركب ‎pyrazine-2-carbonyl azide‏ ‎ov, 0)‏ جم؛ 7,4 ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎DME‏ لا ماني؛ لمدة ساعتين ‎٠‏ وتم نزع المذيب تحت ‎١‏ تأثير ضغط مخفض وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام ‎[EtOAc (V+ - +) ISCO MPLC‏ ‎hexanes‏ ( للحصول على مركب العنوان ‎to‏ جم ) ‎Oa‏ #( في صورة مادة صلبة صفراء فاتحة. ‎s, Ye‏ ,10.92 6 ب ,و ,10.94 6 ‎"HNMR (ds-DMSO 8 12.6, brs, 0.5H; 6 12.5, br s, 0.5H;‏ . ‎d, 1H; 5 8.30, t, 1H; § 8.08, d, 0.5H; &‏ ,8.34 ة ‎0.5H. 5 8.93, s, 0.5H; 5 8.90, s, 0.5H;‏
- Vat - 7.94, d, 0.5H; § 7.91, s, 0.5H; 3 7.82, s, ‏ب‎ $7.60, d, 2H; 8 7.43, 1, 2H; 6 7.29, t, 1H; 4.27, m, 0.5H; 6 4.19, m, 0.5H; 6 3.69, m, 1H; 6 3.45, m, 1H; 5 3.20, m, 2H; © 1.79, m, 3H; 6 1.60, m, 2H; 6 1.43, ‏ب ,ة‎ 5 1.38, stm, 5.5H), LC/MS (APCI, ES, M+H=537). : ‏تحضير المركب‎ 5-Phenyl-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-azepan-3-ylamide ° : ‏إلى محلول مقلب من المركب‎ tert-butyl (35)-3-{[(5-phenyl-2-{ [(pyrazin-2-ylamino)carbonylJamino }-3-thienyl) carbonyl] amino} azepane-1 -carboxylate ‏مل ) 4 ملي مول) من‎ ٠ ‏إضافة‎ ch MeOH ‏مل من‎ ٠ ‏ملي مول) في‎ AE aa ¢ 0) ‏وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات تم‎ . dioxane ‏؛ عياري في‎ HCL ٠ 2 ‏عند‎ 2-propanol ‏تركيزه في وسط مفرغ. وتمت إعادة تبلر المتبقي بشكل جزئي بالسحق في‎ (7 ve ax ٠ ¥) ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة برتقالية فاتحة‎ gla) 'H NMR (d-DMSO 8 12.6, br s, 1H, 8 10.9, 5, 1H; 8 9.49, br s, 1H; §9.20, brs, 1H; 8 8.88, s, 1H; 88.51, d, 1H; 6 8.36, dd, 1H, 6 8.30, d, 1H; 58.07, s, 1H; 8 7.62, d, 2H; 8 \o 7.43,t,2H;57.29,t, 1H; 6 4.42, m, 1H; 6 3.33, m, 1H, 6 3.23, m, 2H, 53.10, m, 1H; 2.02, m, 1H; 5 1.86, m, 4H; 5 1.62, m, 1H;), LC/MS (APCI, ES, M+H=437).
- لاا - مثال ‎(YY)‏ ‏تحضير المركب : ‎5-Phenyl-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide‏ تحضير المركب : ‎tert-butyl (35)-3-{[(2-amino-5-phenyl-3-thienyl)carbonylJamino }piperidine-1-} °‏ ‎carboxylate‏ ‏إلى محلول مقلب من ‎2-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylic acid‏ لي [تم تحضيره كما في مثال ‎YAY aa LY) ]١‏ ملي مول) في ‎5٠0‏ مل من ‎DMF‏ لا مائي تمت إضافة المركب : ‎(S)-3-Amino-azepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ) 75 جم؛ ‎YAY‏ ملي مول) ‎BOP‏ ‎a YA, A) \‏ 7 ملي مول). وثم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف المحلول بالماء ‎EtOAc‏ وتم فصل الطبقة العضوية ووضعت جاباً. وتم استخلاص الطبقة الماثية المتبقية باستخدام ‎EtOAc‏ (مرتين) ومن ثم تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي ‎٠.‏ وتم تجفيف محلول ‎EtOAc‏ الناتج باستخدام +007 وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مادةٌ صلبة بنية اللون . وبعد إجراء ‎dan)‏ بواسطة ‎Biotage MPLC ١٠‏ وميض ‎hexanes [EtOAc L¥Y ¢ Si0;)‏ ) تم الحصول على 0 جم )£88( من مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة.
- ‏موا‎ ‎'H NMR (ds-DMSO 6 7.64, s, 1H, 57.49, brs, 2H; 8 7.47, d, 1H; 6 7.40, t, 2H; 6 7.35, t, 2H; § 7.17, t, 1H; 8 3.74, m, 2H, $2.79, m, 2H; 5 1.88, m, 1H; 6 1.74, m, 1H; 6 1.44, m, 3H; 5 1.39, s, 9H), LC/MS (APCL ES, M+H=402). : ‏تحضير المركب‎ tert-butyl (35)-3-{[(5-phenyl-2-{ [(pyrazin-2-ylamino)carbonylJamino }-3-thienyl) 0 carbonyl] amino} piperidine-1-carboxylate : ‏تم إرجاع محلول من‎ tert-butyl (35)-3-{[(2-amino-5-phenyl-3 -thienyl)carbonyl]amino } piperidine-1 -carboxylate ‏مل‎ ٠١7١ ‏ملي مول) في‎ ٠١ ‏جم؛‎ 89 ) pyrazine-2-carbonyl azide ‏ملي مول) و‎ © cp ¥ ) ‏لمدة ساعتين. وتم نزعالمذيب تحت تأثير ضغط مخفض وتمت تنقية المنتج‎ (Je ‏لا‎ DME ‏من‎ ٠ ‏بععهة»»ط ) للحصول على مركب العنوان‎ [EtOAc 210 - £+) ISCO MPLC ‏الخام باستخدام‎ ‏جم (779) في صورة مادة صلبة صفراء فاتحة.‎ 7 'H NMR (ds-DMSO 512.5, br s, 1H; 3 10.95, 5, 1H; 88.93, s, 1H; 6 8.36, m, 1H, 6 8.31, d, 1H; 58.01, brs, 1H; 37.90, ‏مق‎ 1H; 57.61, d, 2H; 8 7.44, t, 2H; 5 7.29, 1, 1H, 5 3.74, m, 2H; 6 2.83, m, 2H; 6 1.93, m, 1H; 8 1.77, m, 1H; 5 1.57, m, 1H; 6 1.47, m, 2H; \o 1.39, s, 9H), LC/MS (APC, ES, M+H=523).
- ١8 - : ‏تحضير المركب‎ 5-Phenyl-2-(3-pyrazin-2-yl-ureido)-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide : ‏إلى محلول مقلب من‎ tert-butyl (35)-3-{[(5-phenyl-2-{ [(pyrazin-2-ylamino)carbonylJamino}-3- thienyl)carbonyl]amino} piperidine-1-carboxylate ° 4 HCl ‏ملي مول) في‎ Av) ‏مل‎ ٠١ ‏تمت إضافة‎ MeOH ‏مل من‎ ٠١ ‏ملي مول) في‎ TA ‏جم؛‎ Y) ‏ساعات ثم تركيزه في‎ sad ‏وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة‎ . dioxane ‏عياري في‎ ‏عند الإرجاع‎ 2-propancl ‏وسط مفرغ. وتمت إعادة بلورة المتبقي بشكل جزئي بالسحق في‎ . (# ay ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون فاتح ) حرا جم؛‎ "HNMR (ds-DMSO 512.58, brs, 1H; 510.96, 8, 1H; 89.35, brs, 1H; 5 9.12, brs, 1H; \ 58.89, s, 1H; 58.52, d, 1H; 5 8.34, m, 1H; 6 8.31, m, 1H; 58.15,s, 1H; 6 7.64, d, 2H; d 7.43.1, 2H: 57.29, t, 1H; 54.31, m, 1H; 8 3.33, m, 1H; § 3.15, m, 1H; 6 2.96, m, 2H; § 1.95, m, 2H; 58 1.71, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=423). ‏باستخدام مواد بدء التفاعل‎ (YY) ‏بطريقة مشابهة لما جاء في مثال‎ (YY) ‏تم تخليق المثال‎ ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.‎ MHH ‏المناسبة. تكون 5 عبارة عن‎ ° 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO; 8 ppm) Ss ‏مثال اسم المركب‎ ‏رقم دع ما لم يتم ذكر خلاف ذلك‎ 1.51 - 1.79 (m, 211( 1.78 - 1.97 (m, 2 H) soA | 5-(4-Chloro-phenyl)-3- | yxy 2.66 - 2.92 )0, 211 3.58 - 3.81 (m, 1H) (3-pyrazin-2-yl- 3.96 - 4.32 (m, 1 H) 4.93 - 5.23 (m, 1 H) ureido)-thiophene-2- 7.20 (s, 1 H) 7.49 (d, /=8.48 Hz, 4 H) 7.65 carboxylic acid (S)- (d, /=8.40 Hz, 2 H) 7.76 (d, /=8.40 Hz, 2 piperidin-3-ylamide
H) 8.17 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.21 (d, /=2.64
Hz, 1 H) 8.24 - 8.28 (m, 2 H)

Claims (1)

  1. ‎Xe. -‏ -— : عناصر_ الحماية ‎١ ١‏ - مركب له الصيغة (): ‎R2‏ ‎Y‏ ‏¥ مطل نج )0
    ‏7 حيث:-
    ‎oe ¢‏ كز يتم اختيارها من 1111 و5 و0؛
    ‏° ٠ه ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎CH‏ ؛
    ‎R' 1‏ يتم اختيارها من ‎NR" R25 alkyl Ci isocyanos cyano‏ - رمن ل ‎alkoxy‏ ومين ‎aryl 5 cycloalkenyl s cycloalkyl 5 alkynyl Ca. alkenyl‏ ‎A‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة؛ بشرط أن لا تكون ‎thienyl R'‏ ؛ وحيث 9 يمكن أن يكون بالمجموعة 8 استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو ‎٠١‏ أكثر بمجموعة "8 واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة !8 ‎"١‏ المذكورة على جزء ‎NH‏ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen ١‏ في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎Ro x‏ ولع يتم اختيارها كل على حدة من ‎S~CEONRORT‏ ‎“NHC(=0) NHR* Ve‏ ؛ ‎R* ٠ Vo‏ يتم اختيارها من ‎benzyl NR'R?s OHs H‏ وم ‎alkoxy‏ ‎cycloalkyl s 1‏ و ‎aryl 5 cycloalkenyl‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة ‎ mercaptos VY‏ و0110 ر-00 ‎alkyl Cig) OC—3 aryl‏ ( و انع ‎CON‏ -
    Cox
    ‎YA‏ اث ‎alkyl Cis) 0.C— 3s‏ ( و-0:0 ‎alkyl S5—-CO2NR¥R* 5 aryl‏ و-
    ‎0,5— 5 aryl OS— aryl ‏و-5‎ ( alkyl Cis) 02S ( alkyl Ci) OS ١
    ‎~SONR™ RY aryl Y.‏ و- ‎RY RY NOS ) alkyl Cig)‏ حيث يمكن أن
    ‏71 يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎YY‏ بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير ل المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH:‏ يمكن أن يكون هناك استبدال على ‎Y¢‏ ذرة ‎nitrogen‏ بمجموعة يتم اختيارها من ‎(RM‏
    ‎- ‏و‎ alkoxy ‏و0011 زوم‎ OH H ‏يتم اختيارها كل على حدة من‎ R'gR® ٠ Yo - CH, CH, ‏ال ل ور‎ N ( alkyl Cy3)s - N(CHs)2s - NHCH; 5 NH, 7 ‏ذرات‎ ١7 ‏غير متجانسة بها © أو 6 أو‎ Ala ‏واوللة00ن0 ومجموعة‎ OH ‏ل‎ ‎RE ‏بشرط ألا تكون كل من‎ (JN) ‏واحدة على‎ nitrogen ‏تحتوي على ذرة‎ YA ‏وبشكل بديل تشكل 8 و8 معاً إلى جانب ذرة 8 التي‎ 8H ‏و17 عبارة عن‎ Ya ‏تتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة حيث يمكن أن يكون بالمجموعتين‎ 8 ‏و7 كل على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر‎ R® 1١ ‏بمجموعة “18 واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير‎ vy ‏الف المتجانسة المذكورة على جزء -101؛ فإنه يكون هناك استبدال اختياري‎ (RY ‏بمجموعة يتم اختيارها من‎ nitrogen ‏على ذرة‎ Yt ‏يتم اختيار كل منها على حدة من‎ R235 R245 R235 R185 ‏و1815‎ 189 e Yo Coss alkyl Cis isocyanos cyano. -NR* R* § nitro halogen 5 ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة‎ cycloalkyls aryls alkynyl Coss alkenyl vv alkyl ‏و-000‎ aryl ‏و-0‎ ( alkyl C16) O ‏و-‎ keto (O=)s hydroxy s YA Crs) ‏رلا‎ - NHCON R* R* 5 OHC ( alkyl Ci) N= -NHCHO, v4 ( alkyl Cig) O.CHN—5 alkyl OCHN- R* R* NOC ( alkyl 2
    - ‏الل‎ ‎Cis) O,SHN- ( alkyl Cis) OC ) alkyl Cis) ‏رحلا‎ “NHCOH 1 Cis) 06- ‏-و‎ CONR® ‏راع‎ -CHO 5 amidino - ‏و‎ carboxy s ( alkyl ‏ل‎ ‎- 0:01 ‏و‎ cycloalkyl ‏حلقية غير متجانسة و-00‎ dc sane 00- ) alkyl 1 mercapto s - CO; (NR* R*)5 (aryl) 0:C=5 ( alkyl C16) ‏مضي‎ £¢ - SON ( alkyl Cig) ‏و-0:5‎ ( alkyl Cis) ‏و-08‎ ( alkyl Cis) ‏م و-5‎ ‏وتتز واتجر وتم‎ R®5 RPS ‏حيث يمكن أن يكون بكل من ث8‎ 87” © 3 ‏واحدة أو أكثر‎ RY ‏على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ 31 ‏2؛‎ dc ganas NH, ‏أو‎ NH ‏في أي جزء يحتوي على‎ nitrogen ‏وعلى ذرة‎ 1 halogen ‏يتم اختيار كل منها على حدة من‎ R¥s R¥y ‏"لع وكلع وثل‎ ٠ £4 ‏ومن‎ alkenyl Coss alkyl ‏وم‎ isocyanos cyano —nitro NR*R*' 3 8 hydroxy 5 ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة‎ cycloalkyl 3 aryls alkynyl 5١ _NHCHO 5 alkyl ‏و-060‎ aryl ‏و-0‎ ) alkyl Cis) 0 ‏و-‎ keto ‏و(02)‎ o¥ ‏)الث‎ alkyl Cis) N= - NHCON R¥ R* 5 OHC (alkyl Cis) N= oy ‏و-‎ ~NHCOH 5 ( alkyl Ci) O:CHN— alkyl OCHN=5 R* NOC ot carboxy 3 ( alkyl Cis) 0,SHN— ‏و‎ ( alkyl Ci) oC ( alkyl Ci) N oo 0C- ) alkyl Crs) OC— 5 - CONR® ‏راث‎ -CHO, amidino =, 05 ‏بن‎ 0,C —5-0,CHy cycloalkyl ‏غير متجانسة و0‎ dls do gens ov Cis) S— ‏و‎ mercaptoy - CO» (NR R*) 5 (aryl) 0.C— ( alkyl 6 oA «- SON R¥ ‏راث‎ ( alkyl Cis) 0:5 ( alkyl Cig) OS ( alkyl oq ‏على حدة استبدال‎ R¥ ‏و1827‎ RRS RY ‏و" حيث يمكن أن يكون بكل من‎ ‏اختياري على 350 كربون بمجموعة 82 واحدة أو أكثر وعلى ذرة‎ 21 ‏بمجموعة 123؛‎ NH, ‏أ“ 00 0 في أي جزء يحتوي على 1111 أو‎ ‏و‎ cycloalkyl s alkyl ‏وم‎ H ‏ه المبيز ولع يتم اختيارها كل على حدة من‎ Ty
    EV
    ‎any] +‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة؛ وبشكل بديل تشكل ‎RY‏ و82 معاً إلى ‎ila o‏ ذرة ‎nitrogen‏ التي تتصلان بها مجموعة حلقية غير ‎dilate‏ حيث 17 يمكن أن يكون بكل من ‎R25 RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون ‎Nv‏ بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير م“ المتجانسة المذكورة على جزء ‎«NH-‏ يمكن أن يكون هناك استبدال 14 اختياري في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RH‏
    ‎NR? ‏و‎ nitro s halogen ‏ع و1822 و83 يتم اختيار كل منها على حدة من‎ ٠ ‏فل‎ ‎alkynyl Capes alkenyl Cass alkyl ‏وم‎ isocyanos cyano -R*! ل١‎ keto ‏رو‎ hydroxy ‏واوللة0010 .و مجموعة حلقية غير متجانسة‎ aryly ‏ل‎ ‏ررح‎ -NHCHO 5 alkyl ‏و-060‎ aryl ‏و-0‎ ( alkyl Cis) O ‏و-‎ )02( 77 ‏ائع‎ R® ( alkyl Cis) N= - NHCON R¥ ‏راث‎ OHC ( alkyl Ci) VE N- “NHCO,H 5 ( alkyl Cis) OCHN- alkyl OCHN-y NOC Vo — 5 carboxy s ( alkyl Ci.) O2SHN ( alkyl C16) OC ( alkyl Ci) A ‏مجموعة‎ OC— ( alkyl C15) OC— 5- CONR*R™ 5 -CHO amidino vy (alkyl Cis) 02C—5- 0,CiH cycloalkyl OC 5 ‏حلقية غير متجانسة‎ YA ‏و-‎ ( alkyl Cis) S - ‏و‎ mercaptoy - CO, (NR ‏ونع‎ ( aryl) 0,C v4 ‏-؛ حيث يمكن أن‎ SON RR 5 (alkyl Cig) 028 5 ( alkyl Cig) OS As ‏على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون‎ RZ RY 5 187 ‏يكون بكل من‎ AN ‏في أي جزء يحتوي على‎ nitrogen ‏بمجموعة 187 واحدة أو أكثر وعلى ذرة‎ AY (R? ‏بمجموعة‎ NH, ‏أو‎ NH AY
    ‎NR* ‏و‎ nitro s halogen ‏و82 و8327 يتم اختيار كل منها على حدة من‎ 127 At alkynyl ‏ومن‎ alkenyl Cres alkyl ‏وم‎ isocyanoys cyanos —R™ Ao keto ‏و‎ hydroxy ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة ور‎ cycloalkyl aryl s ‏م"‎
    ‎YAY.
    - ‏ع‎ ‎N— -NHCHO alkyl OCO— 3s aryl ‏و-0‎ ( alkyl Cie) O -5 (0=) AY R*' R® ( alkyl Cig) ‏رحلا‎ - NHCON R* ‏راث‎ OHC ( alkyl Ci) CAA N- 3 “NHCO,H ( alkyl Cis) O.CHN-5 alkyl 00117 ‏و‎ NOC AQ ‏و-‎ carboxy 3 ( alkyl Ci) 0:51 ‏و‎ ( alkyl Cis) OC ) alkyl C6) 4. ‏مجموعة‎ OC ( alkyl Cig) OC ‏و‎ - CONR R” 5 -CHO 5 amidino 91 ( alkyl Ci) ‏57ر00 - ر-0.0‎ cycloalkyl ‏حلقية غير متجانسة و-00‎ 97 (alkyl Ci) S -( mercaptos - CO (NR* ‏ونع‎ (aryl) 0.C 3 ay ‏-8؛ حيث يمكن‎ SON RP RY ( alkyl Ci) 0255 ( alkyl Cis) ‏و-05‎ 9 ‏على حدة استبدال اختياري على ذرة‎ R?, R¥ 5 ‏أن يكون بكل من ات‎ 9 ‏في أي جزء‎ nitrogen 53 ley ‏كربون بمجموعة 187 واحدة أو أكثر‎ 97 (RY ‏بمجموعة‎ NH, ‏أو‎ NH ‏يحتوي على‎ qy — nitro NR® R* 5 halogen ‏قتع وتع يتم اختيار كل منها على حدة من‎ ٠ 4A aryly alkynyl Cass alkenyl Cos ‏و‎ alkyl ‏ور من‎ isocyanoy cyano s 44 0 sketo (0=) hydroxy ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة‎ cycloalkyl s ٠ (alkyl C16) N= -NHCHO 5 alkyl 000 ‏و‎ aryl O— 5 ( alkyl Cue) - ٠١١ OCHN- 5 R*' ‏ان‎ NOC ( alkyl Cy) ‏وحلة‎ - NHCON R*® R* 4 OHC ٠ OC ) alkyl Ci.) ‏رحلا‎ “NHCOH 5 ( alkyl Cis) O.CHN- alkyl Yay CHO amidino — ‏و‎ carboxys ( alkyl Cis) O2SHN= ( alkyl Ci.) ٠١ ‏مجموعة حلقية غير متجانسة‎ 00- (alkyl Cis) 06- ‏-و‎ CONR* R* 4 ٠٠ - ‏)و‎ aryl) ‏و-0:0‎ ) alkyl Cis) ‏و 0011 - و-0:0‎ cycloalkyl OC 5 ٠١ ) alkyl Cis) 05-3) alkyl Cis) S ‏ر-‎ mercaptos CO, (NR* ‏انع‎ yay ‏-؛‎ SO;NR* R* 5 ( alkyl Cis) 025~ 5 ٠ —nitro NR*® ‏راث‎ halogen ‏تاروع يتم اختيار كل منها على حدة من‎ ٠ ٠١
    YAY.
    ه.ا -
    ‎isocyanos cyano ١٠‏ زومر ‎alkyl‏ ومد ‎alkynyl Ces alkenyl‏ واه ‎cycloalkyl : ١١‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة ‎keto (O=)s hydroxy s‏ و 0 ‎(alkyl Cis) - ١١١‏ و07 ‎aryl‏ و-000 ‎-NHCHO 5 alkyl‏ رلا ‎(alky! C1)‏ ‎NHCON 7 Ry OHC ١١١“‏ - رحلا ‎R® NOC ) alkyl C1)‏ اث 5 ‎OCHN-‏ ‎alkyl ١6‏ و-0:0117 ‎alkyl Cig)‏ ( و1ا01100<- ‎OC (alkyl Cis) N—5‏ ‎carboxy s ( alkyl Ci) O,SHN— ( alkyl Ci) ١١‏ و — ‎-CHO 4 amidino‏ ‎1١7‏ وائعا 60187 - و -00 ‎OC— (alkyl Cig)‏ مجموعة حلقية غير متجانسة ا ‎cycloalkyl OC‏ و 0011 - و-0:0 ‎alkyl Cig)‏ )ر-0:0 ‎(aryl)‏ و - لا ران ‎mercaptos CO; (NR*‏ ر- ‎(alkyl Ci) S‏ و-05 ‎(alkyl Cus)‏ و- 114 5 (م ‎SO,N R* R*' 5 ( alkyl‏ ؛
    ‎—NH, 5 nitros halogen ‏من‎ saa ‏على‎ Lie ‏"تع روائع يتم اختيار كل‎ ٠ YY. aryly alkynyl Cys alkenyl Cosy alkyl Cie isocyano ‏و‎ cyano s ٠7١ 0 sketo ‏ود0)‎ hydroxy s ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة‎ cycloalkyl ١77 (alkyl C15) N— 5 -NHCHO 5 alkyl ‏و-060‎ aryl ‏و-0‎ (alkyl Cis) - ١١ OCHN- R" R? NOC ) alkyl Cis) ‏رحلا‎ - NHCON ‏ولج للع‎ OHC 7 OC ( alkyl Cis) N—5 ‏ر1ا21100-‎ ( alkyl Cig) O:CHN= alkyl ١١٠ _CHOs amidino — carboxy s ( alkyl Cis) O2SHN= ) alkyl Cis) 77 ‏مجموعة حلقية غير متجانسة‎ OC ) alkyl Cig) 06- ‏وائع 0017 - و‎ YYV - ‏)و‎ aryl) ‏و-0:0‎ ( alkyl Ci) ‏و0011 - و-0:0‎ cycloalkyl OC 5 YYA ‏و-‎ ( alkyl Ci) ‏و-05‎ mercapto, -S(Cisalkyl), ‏و‎ CO; (NR¥ ‏رتنع‎ 79 RY ‏من‎ JS ‏-؛ حيث يمكن أن يكون‎ SON RY RP ) alkyl Cig) 5 4 ‏واحدة أو‎ RY? ‏على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة‎ RY YY ‏وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على‎ KI ‏نفد‎
    - I - nitrogen ‏فإنه يكون هناك استبدال اختياري على ذرة‎ (NH, ‏أو‎ -NH- ‏جزء‎ 77 (RP ‏بمجموعة يتم اختيارها من‎ "7 ‏أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛‎ VY ‏رئع‎ {C(=0)N RS 17 ‏تكن‎ Ros CH ‏عبارة 5 ولا تكون‎ X ‏بشرط أنه عندما تكون‎ 7 ‏فإن لع لا تكون:-‎ (NHC(=O) 107787 ‏تكون‎ YY wo J A ‏بها استبدال‎ carbocyclyl ‏حلقية كربونية‎ de gana ‏من 11 أو‎ 1 Lal ‏ميد حيث يتم‎ ‏بها استبدال اختياري؛‎ alkyl © ‏اختياري أو‎ VE ‏أن لا يكون المركب:-‎ bad ‏بشرط‎ VE : : ‏ا ا م‎ 5-Methyl-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (1-ethyl-piperidin-3- yey yl)-amide; : : ١ [3-((S)-3-Amino-azepane-1 -carbonyl)-5-ethyl-thiophen-2-yl]-urea; \¢o 2-Morpholin-4-yl-4-ureido-thiazole-5-carboxylic acid (S)-piperidin-3- yen ylamide; . Lo Ce ٠١ 2-Methyl-5-ureido-oxazole-4-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; YEA 5-(4-Chloro-phenyl)-3-{3-[(R)-1-(2,2, 2-trifluoro-acetyl)-piperidin-3- ١ yl]-ureido }-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; or
    Vo. N-(3-{[(3S)-3-aminoazepan-1-yl]carbonyl}-5 -pyridin-2-yl-2- . Vol thienyl)urea.
    -لا.؟ - ؛)١( ‏مركب له الصيغة (0؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية‎ - ١7 0 ١ ‏ومجموعة حلقية غير‎ aryl cycloalkenyl 5 cycloalkyl ‏يتم اختيارها من‎ RY ‏حيث‎ Y R! ‏وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة‎ ¢ thienyl RY ‏متجانسة؛ بشرط ألا تكون‎ YF ‏واحدة أو أكثرء‎ R® ‏استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة‎ - ‏وحيث أنه كذلك لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء‎ o ‏في الجزء‎ nitrogen ‏فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة‎ NH- > RY ‏المذكور بمجموعة يتم اختيارها من‎ 7 ‎١‏ * - مركب له الصيغة (؛ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو ‎oY) Y‏ حيث أن ‎RY‏ هي اله _به_استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎y‏ بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر. ‎=f)‏ مركب له الصيغة ‎oD)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎Y‏ من ‎)١(‏ إلى (*)؛ حيث أن واحدة من 182 ‎R35‏ هي ‎~SO2NRI6R17‏ والأخرى هي ‎NHR4 v‏ روح ‎NHC‏ -. ‎١‏ © - مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياًء ‎lik‏ لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (4)؛ حيث أن واحدة من ‎R335 R2‏ هي ‎—C(=0)NR°R”‏ ‏" - والأخرى هي 0(71387) ‎NHC‏ وكا هي ‎H‏ و 87 تكون مجموعة حلقية غير ¢ متجانسة بها © أو ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على الأقل» ° حيث يمكن أن 05% بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة استبدال اختياري 1 على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ وأيضاً حيث أنه لو 7 احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ 48 يمكن أن
    ‎YY.
    - ٠7.
    ‎A‏ يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ في الجزء المذكور بمجموعة يتم 1 اختيارها من ‎RY‏
    ‎١ ١‏ - مركب له الصيغة (0)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر " - الحماية من ‎)١(‏ إلى (5)؛ حيث تشكل 85 ‎R75‏ معاً إلى جانب ذرة 3 التي ترتبطان 01 بها مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري حيث يمكن أن يكون ذلك ¢ الإستبدال الاختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎R'‏ واحدة أو أكثرء ° وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على جزء ‎NH-‏ يمكن أن 1 يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بالجزء المذكور بمجموعة يتم 7 اختيارها من ‎RY‏
    ‏\ لا - مركب له الصيغة (11)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً
    ‎R2 ‎Y ‎3 ‎R1 8 R3
    ‎v‏ حيث أن ل و12 و1383 هي كما تم تحديدها في أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى § )1(
    ‎A ١‏ - مركب؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎((V) Y‏ حيث:- ‎SE‏ ف ‎R*‏ هي ‎C(O) NR'R”‏ ؛ ‎R® ٠ ¢‏ هي ‎NHC(=0) NHR*‏ -¢ هه 6 هي 11؛ ‎R7‏ هي ‎do sane‏ حلقية غير متجانسة بها © أو ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات وتحتوي 1 على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية غير
    -Y.4q-
    7 المتجانسة المذكورة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RO‏ ‎A‏ واحدة أو أكثر؛ وأيضاً حيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة ‎q‏ المذكورة على ‎NH- eda‏ يكون هناك استبدال اختياري على 58 ‎nitrogen‏ ‎Vo‏ بمجموعة يتم اختيارها من ‎R10‏ و
    ‎١١‏ 1 يتم اختيارها من ‎cycloalkyl‏ و ‎ aryly cycloalkenyl‏ ومجموعة حلقية غير ‎VY‏ متجانسة؛ بشرط ألا تكون ‎thienyl R1‏ ؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة 181 ‎AY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RO‏ واحدة أو أكثرء ‎VE‏ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -2111؛ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ في الجزء المذكور ‎V1‏ بمجموعة يتم اختيارها من 810 .
    ‎١‏ 9 - مركب؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ حيث:-
    ‏؟ ٠ت‏ هي ‎C(FO)NR’R”‏ ؛
    ‎R? ٠‏ هي ‎NHC(=0) NHR*‏ -؛
    ‎RC 0‏ هي ‎RTH‏ هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات وتحتوي 1 على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎R7‏ استبدال 7 اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RIB‏ واحدة أو أكثرء؛ وحيث أنه ‎A‏ لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ يكون هناك 9 استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ بمجموعة يتم اختيارها من ‎(R19‏ و
    ‎٠١‏ 1 يتم اختيارها من ‎ aryly cycloalkenyl cycloalkyl‏ ومجموعة حلقية غير ‎١١‏ متجانسة؛ بشرط آلا تكون ‎thionyl RI‏ ؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة 81 ‎VY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RO‏ واحدة أو أكثرء
    NH- ‏وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء‎ VY ‎VE‏ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ في الجزء المذكور
    ‎. R10 ‏يتم اختيارها من‎ de gana \o ‎٠ ١‏ - مركب؛ أو ملحه المقبول ‎(Liana‏ طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ يتم اختياره ¥ من:- ‎5-(3 -Fluoro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ¥ ylamide; ¢ 5-Phenyl-2-ureido-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; © 5-(3,5-Difluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3 -carboxylic acid (S)-piperidin- 1 3-ylamide; v 5-(4-Fluoro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3- A ylamide; 1 5-(4-Chloro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ٠١ ylamide; ١ 5-3 -Chloro-phenyl)-2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid (S)-piperidin-3- ‏ل‎ ‎ylamide; ‏ل‎ ‎5-[4-(Piperidine-1-carbonyl)-phenyl] -2-ureido-thiophene-3-carboxylic acid Vi (S)-piperidin-3-ylamide; Yo 5-(4-Cyano-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3- Vi ylamide; VY 5-[4-(Piperidine-1-carbonyl)-phenyl]-3 -ureido-thiophene-2-carboxylic acid VA (S)-piperidin-3-ylamide; 1
    - ١١ - 5-(3,4-Difluoro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin- Y 3-ylamide; 7١ 5-(3-Chloro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3- vy ylamide; YY 5-(2,3-Difluoro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin- Ye 3-ylamide; Yo 5-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin- Ya 3-ylamide; VY 5-(3, 5-Difluoro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin- YA 3-ylamide; Ya 5-Phenyl-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3-ylamide; and ¥. 5-(4-Chloro-phenyl)-3-ureido-thiophene-2-carboxylic acid (S)-piperidin-3- 9 ylamide. vY ‏مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر‎ - ١١١ ‏إلى (١٠)؛ للاستخدام في علاج أو الوقاية من اضطرابات مصاحبة‎ )١( ‏الحماية من‎ Y
    1 لمرض السرطان ‎cancer‏ .
    ‎١١ 0 ١‏ - مركب له الصيغة ‎(D‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر
    ‎Bio ‏إلى (١٠)»؛._للاستخدام في العلاج أو الوقاية من الأورام‎ )١( ‏الحماية من‎ Y
    ‎cancer of the head ‏وسرطان الرأس والرقبة‎ cervical cancer ‏سرطان عنق الرحم‎ y
    ‎and neck t‏ وسرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان الرئة (غير صغير الخلايا)
    ‏0 وسرطان_البنكرياس ‎pancreas‏ وسرطان_القولون ‎colon‏ وسرطان_ البروستاتا ‎YAY.‏
    - ١١١ -
    ‎prostate 1‏ أو سرطان الأنسجة الأخرى ؛ بالإضافة إلى لوكيميا ‎leukemias‏ والأورام ل الليفية ‎lymphomas‏ وأورام الجهاز العصبي الطرفي والمركزي وأنواع الأورام / الأخرى ‎Jie‏ الميلانوم ‎melanoma‏ والورم_الليفي السرطاني ‎fibrosarcoma‏ ‎q‏ وسرطان العظام ‎osteosarcoma‏ .
    ‎١" ١‏ - مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر ‎Y‏ الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(Vr)‏ للاستخدام في علاج أو الوقاية من أمراض تكاثر الخلايا ‎v‏ التي ‎das‏ على أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune‏ والأمراض الإلتهابية ‎inflammatory ¢‏ والعصبية والأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular diseases‏ .
    ‎VE ١‏ - تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ‎dale‏ المقبول " - صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١٠)؛‏ إلى جانب مادة حاملة 7 أو مادة مخففة أو مادة سواغة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياً.
    ‎Vo ١‏ - استخدام مركب له الصيغة () أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً. طبقاً لأي من عناصر الحماية من ) ‎١‏ ( إلى ) ‎Yo‏ 1 في تحضير ‎el 5a‏ .
    ‎٠ ١‏ - استخدام مركب له الصيغة )1( أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من 7 عناصر الحماية من ) \ ( إلى ) ‎١‏ 1 في تحضير دواء للعلاج أو الوقاية من السرطان ‎cancer 7‏ .
    ‎١7 ١‏ - استخدام مركب له الصيغة (() أو ‎dale‏ المقبول ‎Lana‏ طبقاً لأي من 7 عناصر الحماية من ) \ ( إلى ) ‎٠١‏ 1 في تحضير دواء للعلاج أو الوقاية من الأورام
    ‎YAY -‏ - ‎Jie ¥‏ سرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان الرئة وسرطان القولون ‎colon‏ ‏¢ وسرطان_ البروستاتا ‎prostate‏ وسرطان أي نسيج ‎aT‏ إلى جانب_ ‎Lay‏ ‎leukemias o‏ والأورام الليفية ‎Ly lymphomas‏ في ذلك ‎CML CLL‏ وأورام الجهاز 1 العصبي الطرفي والمركزي وأنواع الأورام الأخرى مثل الميلانوم ‎melanoma‏ ‏ل والورم الليفي السرطاني ‎fibrosarcoma‏ وسرطان العظام ‎osteosarcoma‏ . ‎1A ١‏ - استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من ¥ عناصر الحماية من ) \ ( إلى ) ‎Yo‏ ل في تحضير دواء للعلاج أو الوقاية من أمراض ‎v‏ تكاثر الخلايا بما في ذلك أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune‏ والأمراض ¢ الإلتهابية ‎inflammatory‏ والأمراض العصبية ‎neurological‏ والأمراض القلبية ‎o‏ الوعائية ‎cardiovascular diseases‏ . ‎١‏ 39 - استخدام مركب له الصيغة )1( أو ‎dale‏ المقبول ‎Lana‏ طبقاً لأي من " - عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١٠)؛‏ في تحضير دواء للاستخدام في تثبيط نشاط ‎v‏ إنزيم ‎.CHK1 kinase‏ ‎٠ ١‏ - استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من 7 عناصر الحماية من ) ‎١‏ إلى ) ‎Yo‏ 1 في تحضير دواء للاستخدام في الحد من تكاثر الخلايا. ‎"١ ١‏ - عملية لتحضير مركب له الصيغة () أو ‎dale‏ المقبول ‎Yaa‏ طبقاً لأي ¥ من عناصر الحماية من ) ‎١‏ ( إلى ) ‎٠١‏ 1 والتي تشتمل على: - و أ) تفاعل مركب له الصيغة (11) حيث ‎A‏ تكون ‎Ly thienyl‏ تكون ‎de game‏ قابلة
    ‎١5 -‏ - ¢ للإزاحة ‎-OR Jie‏ أو ‎alkyl 02C-‏ أو ‎halogen‏ حيث ‎R‏ تكون شق ‎hydrocarbon‏ : 0
    ‎a.‏ ‏0° ‏ا ‎Br‏ ‎NH‏ كن 4ج ‎(IID)‏ ‏1 مع ‎amine‏ له الصيغة ‎¢(IV)‏ ‎R6‏ ‏\ ‎N-H‏ ‏7 47 ‎(IV)‏ ‎RS‏ 0 / ‎N‏ ‏\ ‎Br Ju‏ ‎o” NH‏ ‎R4‏ ‎١‏ ب) تفاعل مركب له الصيغة ‎boronic acid ge (V)‏ أو ‎JE ester‏ مركب له ‎yy‏ الصيغة (0؛ و ‎vy‏ ج) بشكل اختياري: ‎١“‏ يتم تحويل مركب له الصيغة )1( في مركب ‎AT‏ له الصيغة )0( و/أو 4 - تشكيل ملحه المقبول صيدلانياً.
    -ك١؟‏ - ‎YY ١‏ - عملية لتحضير مركب له الصيغة () أو ملحه المقبول ‎(WY dua‏ طبقاً لأي ب من عناصر الحماية من ) \ ( إلى ) ‎٠٠١‏ 1 والتي تشتمل على ب - أ) ‎Jeli‏ مركب له الصيغة ‎A Cus (VID)‏ تكون ‎thienyl‏ و ‎R‏ تكون شق ‎hydrocarbon ¢‏ ¢ 0 - 0 ل ‎Br‏ ‎NH‏ كن ‎R4‏ ‏1 مع ‎boronic acid‏ أو ‎JS ester‏ مركب له الصيغة ‎(VILL)‏ ‏0 ‏- ؤ ‎Y‏ ‎R1 Ju‏ ‎NH‏ كن ‎R4‏ ‎(VIII)‏ ‎A‏ ب) تفاعل مركب له الصيغة ‎(VIII)‏ مع ‎amine‏ له الصيغة ‎~:(IV)‏ ‎RS6‏ ‏\ ‎fH‏ ‏9 " ‎(IV)‏ ‏لتشكيل مركب له الصيغة (1)؛ و : ‎١١‏ ج) ‎gos Kay‏
    -1١؟7‏ - ‎١"‏ يتم تحويل مركب له الصيغة )1( إلى مركب آخر له الصيغة (1) حيث تحتوي عملية ‎VY‏ التحويل على نزع أي مجموعات حامية؛ و/أو تشكيل ملحه المقبول صيدلانياً. ‎YY ١‏ - عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً. طبقاً لأي ‎X‏ من عناصر الحماية من ) \ ( إلى ) ‎٠١‏ 1 والتي تشتمل على .- ؤ ( ‎Jeli‏ مركب ‎A‏ الصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎A‏ تكون ‎thienyl‏ و 2 تكون شق ‎hydrocarbon ¢‏ ¢ 0 ‎OR‏ ‏: رب ‎R! NH,‏ ‎(IX)‏ ‏7 مع قاعدة ‎hydroxide‏ مركزة من مركب له الصيغة ‎¢(X)‏ ‏0 ‎OH‏ ‏7 ‎X)‏ ‎A‏ ب) تفاعل المركب الذي له الصيغة ‎(X)‏ مع ‎amine‏ له الصيغة ‎(IV)‏ ‏6 ‎١ 9‏ ‎N —H‏ 7ج ‎(Iv)‏ ‎٠‏ التشكيل مركب له الصيغة ‎(XT‏
    ‎١١ -‏ - ‎RS‏ 0 ‎١١‏ ‎N‏ ‏7ج ‎NH,‏ 1 ‎(XI)‏ ‎(z VY‏ تفاعل المركب الذي له الصيغة ‎(XT)‏ مع مركب يتم اختياره من المركبات التي ‎yy‏ لها الصيغ ‎(XII) 5 (XID)‏ وكاشف إدخال مجموعة ‎carbonyl‏ أو ‎(XIV)‏ ‏0 ‎\R‏ وهب ‎Re‏ ‎(XII)‏ ‎ay‏ ‎R4 \o‏ ‎(XIII)‏ ‏0 ‏1 ال ‎TN,‏ مج ‎(XIV)‏ ‎Hi VY‏ لتشكيل مركب له الصيغة ‎54D‏ ‎YA‏ د وبشكل اختياري؛ يتم تحويل مركب له الصيغة ‎(I)‏ إلى مركب ‎AT‏ له الصيغة )1( حيث تحتوي عملية ‎Yo‏ التحويل على نزع أي مجموعات حامية؛ و/أو تشكيل ‎dale‏ المقبول صيدلانياً.
    - ١0 - ‏مفيد كمركبات وسيطة في إنتاج‎ (VI) ‏أو‎ (XVI) ‏أو‎ (XV) ‏مركب له الصيغة‎ - YE ١ -:)1( ‏مركبات لها الصيغة‎ Y 0 RS 0 / N OR S S ‏لا‎ ١ y Br Xx ‏ل يخ سرع ل‎ o” NH ‏كن‎ NH 84 ‏4خ‎ ‎XVI) ‎Q ‏وج‎ ‎/ ‎a ¢ \ R7 R1 NH,
    (XD) ‏هي‎ Ag oD) ‏و1206 و27 تكون كما تم تحديدها في الصيغة‎ Ras aryl ‏هي‎ RI ‏حيث‎ ° ‏بشرط أن لا يكون المركب الذي له‎ hydrocarbon ‏هي شق‎ Ry thienyl ‏حلقة‎ 1 (XI) ‏ل الصيغة‎ 3-Amino-5-(4-chloro-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid [(1R,2R)-2-(2,4- A difluoro-phenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-[1,2,4]triazol-1-yl-propyl]-amide 1
    -؟و١؟‏ - ‎Yo ١ |‏ - استخدام مركبات لها الصيغة ‎(XVI) 5 (XV)‏ ر(0): 0 ‎RS OR‏ 9 ‎N 5 \‏ ‎S‏ ‎VR BX NH Y‏ ‎Br Ju J‏ ‎NH‏ ‎NH o ١‏ كن ‎Rs 4‏ ‎(XVI)‏ ‎Q R86‏ / ‎N‏ ‏\ ‎R7 7‏ ‎H,‏ 8 17 ‎(XI)‏ ‏¢ حيث ‎18١‏ هي ‎R65 RY 5 aryl‏ و87 هي كما تم تحديدها في الصيغة ‎As (I)‏ هي 8 حلقة ‎thienyl‏ و 1 هي شق ‎hydrocarbon‏ أو أملاحه المقبولة صيدلانياً أو ‎sale‏ ‎١‏ > منتجة للعقار ‎ALE‏ للتحلل بالماء في الكائن الحي في تصنيع مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎Y‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎.)٠١(‏
SA05250449A 2004-01-05 2005-01-05 مشتقات ثيوفين كمثبطات chk1 SA05250449B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53431004P 2004-01-05 2004-01-05
US55330504P 2004-03-15 2004-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA05250449A SA05250449A (ar) 2005-12-03
SA05250449B1 true SA05250449B1 (ar) 2008-11-18

Family

ID=34753019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05250449A SA05250449B1 (ar) 2004-01-05 2005-01-05 مشتقات ثيوفين كمثبطات chk1

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20070010556A1 (ar)
EP (2) EP2305671A1 (ar)
JP (1) JP2007517843A (ar)
KR (1) KR20060127127A (ar)
CN (1) CN100584840C (ar)
AR (1) AR047366A1 (ar)
AT (1) ATE501138T1 (ar)
AU (1) AU2004312193B2 (ar)
BR (1) BRPI0418351A (ar)
CA (1) CA2552050C (ar)
DE (1) DE602004031777D1 (ar)
IL (1) IL176554A0 (ar)
MX (1) MXPA06007692A (ar)
MY (1) MY142018A (ar)
NO (1) NO20063449L (ar)
RU (1) RU2397168C2 (ar)
SA (1) SA05250449B1 (ar)
TW (1) TW200536849A (ar)
UY (1) UY28708A1 (ar)
WO (1) WO2005066163A2 (ar)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005016909A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Astrazeneca Ab Substituted thiophenes and uses thereof
DE102004061746A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
EP1846388A4 (en) 2005-01-25 2011-12-07 Synta Pharmaceuticals Corp THIOPHEN COMPOUNDS FOR IGNITIONS AND THE IMMUNE SYSTEM APPLICATIONS
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
JP2010525046A (ja) * 2007-04-27 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ 血液系腫瘍の治療のための方法
JP2010527982A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の処置のためのチェックポイントキナーゼ（ｃｈｋ）および毛細血管拡張性変異（ａｔｍ）阻害剤の組み合わせ物
US20100249112A1 (en) * 2007-05-25 2010-09-30 Astrazeneca R&D Combination of chk and parp inhibitors for the treatment of cancers
ES2663517T3 (es) 2007-08-27 2018-04-13 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Compuestos terapéuticos de isoxazol
CN101481380B (zh) * 2008-01-08 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体
CN102119159A (zh) * 2008-04-28 2011-07-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备取代的杂环的方法
BRPI0910015A2 (pt) * 2008-06-11 2016-08-09 Genentech Inc " composto da fórmula (i), método de inibição do crescimento celular anormal ou tratamento de distúrbios hiperproliferatos em mamíferos, método de tratamento de câncer em mamíferos
US8314108B2 (en) 2008-12-17 2012-11-20 Eli Lilly And Company 5-(5-(2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrazine-2-carbonitrile, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvate of salts
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
US8962639B2 (en) 2009-05-29 2015-02-24 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
GB0911042D0 (en) 2009-06-25 2009-08-12 Istituto Superiore Di Sanito Treatment of tumorigenic cells in solid tumours
CA2689707A1 (en) 2009-11-16 2011-05-16 Jean-Simon Diallo Identification of the novel small molecule viral sensitizer vse1 using high-throughput screening
ES2481791T3 (es) 2009-09-18 2014-07-31 Zhanggui Wu Compuestos novedosos y uso terapéutico para la inhibición de proteína cinasa
EP2598491B1 (en) 2010-07-27 2015-09-02 Cadila Healthcare Limited Substituted 4-(4-fluoro-3-(piperazine-1- carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2h)-one derivatives as poly (adp-ribose) polymerase- 1 inhibitors
CN101967141A (zh) * 2010-10-13 2011-02-09 信实生物医药（上海）有限公司 一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法
JO3145B1 (ar) * 2010-11-08 2017-09-20 Lilly Co Eli مركبات مفيدة لتثبيط chk1
JP6091422B2 (ja) 2010-11-16 2017-03-08 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド チェックポイントキナーゼ１阻害剤とｗｅｅ１キナーゼ阻害剤の組み合わせ
CA2890309A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Cadila Healthcare Limited Substituted phthalazin-1 (2h)-one derivatives as selective inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase-1
CN103880746A (zh) * 2014-02-26 2014-06-25 南通大学 一种(s)-3-(Boc-氨基)氮杂环庚烷的化学合成方法
CN104926801B (zh) * 2014-03-22 2019-06-04 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
RS59054B1 (sr) 2014-06-17 2019-08-30 Vertex Pharma Postupak za lečenje raka korišćenjem kombinacije chk1 i atr inhibitora
KR20180011843A (ko) 2015-06-11 2018-02-02 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
JP6794609B2 (ja) 2016-02-04 2020-12-02 ファーマエンジン インコーポレーテッドＰｈａｒｍａｅｎｇｉｎｅ， Ｉｎｃ． チェックポイントキナーゼ１（ｃｈｋ１）阻害剤として有用な３，５−二置換ピラゾール、並びにその調製及び用途
MX2018009861A (es) * 2016-02-16 2019-06-06 Korea Inst Sci & Tech Compuesto novedoso de tiofeno 2,3,5-sustituido como inhibidor de la proteina cinasa.
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3804718A4 (en) * 2018-05-30 2022-06-08 Pharos Ibio Co., Ltd. USE OF 2,3,5-SUBSTITUTED THIOPHENE COMPOUND IN THE PREVENTION, MITIGATION OR TREATMENT OF BREAST CANCER
US20210205289A1 (en) * 2018-05-30 2021-07-08 Pharos Ibio Co., Ltd. Use of 2,3,5-substituted thiophene compound for enhancement of radiotherapy
EP4067351A4 (en) 2019-11-29 2023-11-22 Medshine Discovery Inc. DIAZAINDOLE DERIVATIVE AND ITS USE AS CHK1 INHIBITOR
JP7407298B2 (ja) * 2020-03-04 2023-12-28 ファロス・アイバイオ・カンパニー・リミテッド ２，３，５－置換されたチオフェン化合物の卵巣癌の予防、改善または治療用途
KR102535842B1 (ko) * 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 비만세포증 예방, 개선 또는 치료 용도
KR102535840B1 (ko) * 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 위장관기질종양 예방, 개선 또는 치료 용도

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
PT885198E (pt) 1996-03-05 2002-06-28 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
NZ522861A (en) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
JP2004523476A (ja) * 2000-10-12 2004-08-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
SE0102617D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003029242A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation NF-λB INHIBITORS
WO2003028731A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003029241A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005016909A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Astrazeneca Ab Substituted thiophenes and uses thereof
WO2006062982A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004312193A1 (en) 2005-07-21
CA2552050C (en) 2011-08-09
WO2005066163A3 (en) 2005-09-01
JP2007517843A (ja) 2007-07-05
IL176554A0 (en) 2006-10-31
CN1922172A (zh) 2007-02-28
KR20060127127A (ko) 2006-12-11
MXPA06007692A (es) 2007-01-26
TW200536849A (en) 2005-11-16
DE602004031777D1 (en) 2011-04-21
RU2397168C2 (ru) 2010-08-20
US20070010556A1 (en) 2007-01-11
EP1732920A2 (en) 2006-12-20
BRPI0418351A (pt) 2007-05-08
SA05250449A (ar) 2005-12-03
RU2006128426A (ru) 2008-02-20
CN100584840C (zh) 2010-01-27
EP2305671A1 (en) 2011-04-06
MY142018A (en) 2010-08-16
WO2005066163A2 (en) 2005-07-21
AU2004312193B2 (en) 2008-09-25
AR047366A1 (es) 2006-01-18
UY28708A1 (es) 2005-08-31
EP1732920B1 (en) 2011-03-09
ATE501138T1 (de) 2011-03-15
CA2552050A1 (en) 2005-07-21
NO20063449L (no) 2006-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05250449B1 (ar) مشتقات ثيوفين كمثبطات chk1
KR102491125B1 (ko) Sumo 활성화 효소의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
KR101527232B1 (ko) Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 시클로펜타〔ｄ〕피리미딘
CN101801949B (zh) 作为trpm8调节剂的磺酰胺类
CA2853688C (en) Aminoalkyl-substituted n-thienylbenzamide derivative
CN103130737B (zh) 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
CN104470903B (zh) 杂环化合物和它们的使用方法
AU2003237330A1 (en) Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
US20090068144A1 (en) Tetrahydro-isoquinolin-1-ones for the treatment of cancer
CN102459272A (zh) 对P110δ具有选择性的为PI3K抑制剂的二环嘧啶化合物和使用方法
EA009920B1 (ru) Соединения пиримидотиофена
JP2009542722A (ja) Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤としてのジヒドロチエノピリミジン
BR112021000395A2 (pt) Compostos imunomoduladores diméricos contra mecanismos baseados em cereblon
JP2021519785A (ja) 共有結合性メニン阻害剤としてのピペリジン化合物
WO2014180165A1 (zh) 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用
JP3218247B2 (ja) １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤
JP2022502409A (ja) 低分子メニン阻害剤
KR20220009941A (ko) Stat3의 저분자 분해제
WO2022166860A1 (zh) Pim激酶抑制剂
AU2004265140A1 (en) Substituted thiophenes and uses thereof
CA3197092A1 (en) 1-(2-(4-cyclopropyl-1h-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-4-hydroxy-n-(benzyl)pyrrolidin e-2-carboxamide derivatives as vhl inhibitors for the treatment of anemia and cancer
CN102119159A (zh) 制备取代的杂环的方法
EP2058315A1 (en) 1H-Furo[3,2-C]Pyrazoles active as aurora kinase inhibitors
TW202345793A (zh) 包含抑制前列腺素ｅ２受體之新穎化合物與抗癌藥物的用於治療癌症之藥學組成物
BR112021014180A2 (pt) Composto, medicamento, método para ativar um receptor de orexina tipo 2 em um mamífero, método para profilaxia ou tratamento de narcolepsia em um mamífero, e, uso de um composto