SA05250449A - مركبات حلقية غير متجانسة بها استبدال واستخداماتها - Google Patents

مركبات حلقية غير متجانسة بها استبدال واستخداماتها Download PDF

Info

Publication number
SA05250449A
SA05250449A SA05250449A SA05250449A SA05250449A SA 05250449 A SA05250449 A SA 05250449A SA 05250449 A SA05250449 A SA 05250449A SA 05250449 A SA05250449 A SA 05250449A SA 05250449 A SA05250449 A SA 05250449A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
group
thiophene
Prior art date
Application number
SA05250449A
Other languages
English (en)
Other versions
SA05250449B1 (ar
Inventor
سوزان اشويل
توماس جيرو
استيفانوس إيوانيديس
جيمس جانيتكا
بول ليني
مى سو
دورين توادير
دينجوى يو
يان يو
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34753019&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA05250449(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA05250449A publication Critical patent/SA05250449A/ar
Publication of SA05250449B1 publication Critical patent/SA05250449B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة لها الصيغة البنائية (I):وتركيباتها المقبولة صيدلانيا وطرق استخدامها. وتستخدم تلك المركبات الجديدة في العلاج والوقاية من السرطان.

Description

ا 8 حا ‎Y _‏ — مركبات حلقية غير متجانسة بها استبدال واستخداماتها الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات حلقية غير متجانسة بها استبدال جديدة وتركيباتها الصيدلاتية وطرق استخدامها. بالإضافة إلى ذلك؛ يتعلق الاختراع ‎Mall‏ بطرق علاجية للعلاج والوقاية من هه العلاج الكيماوي والتعرض للإشعاع هما الخياران الرئيسيان لعلاج المسرطان؛ ولكن ‎sal‏ ‏المرجوة من تلك الطرق تكون محددة جداً نتيجة للآثار الضارة العنيفة على الأنسجة الطبيعية والتطور الدائم في مقاومة خلايا الورم. ولذلك فمن المرغوب فيه جداً تحسين فعالية أنواع العلاج المذكورة بطريقة لا تؤدي إلى زيادة السمية المصاحبة لها. وتتمثل إحدى طرق تحقيق ذلك في استخدام عوامل ‎Linde‏ نوعية مثل تلك التي سيتم وصفها هنا في هذه الوثيقة.
‎٠‏ تتكرر خلية فردية بعمل نسخة طبق الأصل من الكروموسومات الخاصة بها ومن ثم عزلها إلى خلايا منفصلة. وتنم تلك الدورة من تكرار ‎DNA‏ وفصل كروموسومات وتقسيم؛ بآليات داخل الخلية تحافظ على ترتيب الخطوات وتضمن تنفيذ كل خطوة بدقة. وتتمثل الفكرة الأساسية لتلك العمليات في وجود نقط فحص دورية في الخلية 246 ,1989 ,3 ‎(Hartwell et al, Science, Nov‏ ‎Cus .)4930(: 629-34(‏ يمكن أن تتوقف الخلايا لضمان توفير الوقت لعمل آليات إصسلاح ‎DNA‏
‎\o‏ قبل الاستمرار خلال الدورة نحو الانقسام الفتيلي. توجد نقط فحص من تلك النقط المذكورة في a ‘ ‏اسم‎
دورة الخلية - نقطة فحص 8 /61 والتي يتم تنظيمها بواسطة ‎P53‏ ونقطة فحص ‎G2/ M‏ والتسي تتم مراقبتها بواسطة إنزيم كيناز لنقطة الفحص ‎(CHK1) ١‏ لإنزيم كيناز ‎-Ser/ Thr‏ حيث أن توقف دورة الخلية بسبب نقط الفحص المذكورة يعتبر آلية حاسمة تتمكن بواسطتها الخلايا من التغلب على التلف الناتج عن العلاج الإشعاعي أو الكيماوي؛ وإبطال ذلك بواسطة
© العوامل الجديدة سوف يزيد من حساسية خلايا الورم لأدوية تدمير ‎DNA‏ وبشكل إضافي» فإن الإبطال النوعي للورم بالنسبة لنقطة الفحص 61/5 عن طريق الطفرات ‎PS3‏ في معظم الأورام يمكن استغلاله لتوفير عوامل انتقائية للورم. وتتمتل ‎gaa)‏ طرق تصميم عوامل تحسس ‎has‏ ‏تبطل نقطة الفحص 62/14 في تطوير مثبطات لإنزيم كيناز ‎CHK‏ المنظم الرئيسي ل 02/14؛ وقد تبين أن تلك الطريقة فعالة في عدد من البراهين الخاصة بدراسات المفاهيم
{Koniuras ef ‏نه‎ Oncogene, 200%, 20:7453 Luo of al., Neoplasia, 2001, 347 0
‎Cancer Res., 2000,‏ اله ‎Cancer Res., 2000 602105 Jackson ef‏ له ‎Busby et‏ تصف شركة سمث كلاين بيكام المركبات ‎—Y‏ يوريدو تيوفين في الطلب الدولي رقم 1 ومركبات 7- يوريدو ثيوفين في الطلب الدولي رقم 03029241 ‎WO‏ ومركبات = يوريدو ثيوفين في الطلب الدولي رقم 03028731 ‎WO‏ كمثبطات ‎(CHK‏ ويوفر الاختراع ‎٠‏ الحالي مثبطات 011161 جديدة ذات خواص محسنة.
‏وصف عام للاختراع طبقاً للإختراع الحالي؛ قام مقدمو هذا الطلب باكتشاف مركبات جديدة تعتبر متبطات فعالة لإنزيم كيناز ‎CHK‏ وبالتالي فإن لها القدرة على حماية توقف دورة الخلية عند نقطة الفحص ‎G2/M‏ ‏استجابة لتلف ‎DNA‏ وبناء على ذلك تكون تلك المركبات مفيدة حيث أن لها نشاطاً مضاداً لتكاثر
- الخلايا ‎(Fa)‏ النشاط المضاد للسرطان) وبالتالي تكون مفيدة في طرق علاج الإنسان والحيوان. ويتعلق ‎Lin‏ الاختراع بعملية لتصنيع تلك المركبات؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها وباستخدامها في تصنيع عقاقير للاستخدام في إحداث تأثير مضاد لتكاثر الخلايا في الكائنات الحية ذات الدم الحار كالإنسان.
‎٠‏ يحتوي الاختراع الحالي على أملاح أو عقاقير منتجة لتلك المركبات مقبولة صيدلانياً. وطبقاً للاختراع الحالي كذلك قام مقدمو الطلب بتوفير تركيبات ‎i Wana‏ وطريقة لاستخدام تلك المركبات في علاج السرطان. ويعتقد أن تكون تلك الخواص ذات قيمة في علاج حالات مرضية مصاحبة لتوقف دورة الخلية وتكاثر الخلية ‎Jia‏ أمراض السرطان (الأورام الصلبة واللوكيميا) واضطرابات تكاثر الخلايا الليفية
‎٠‏ واضطرابات التمييز والصدفية والتهاب المفاصل الروماتويدي وسرطان كابوسي والورم العرقي الدموي واعتلال الكلية الحاد والمزمن وتصلب الشرايين والتصلب العصيدي ومعاودة التضيق الشرياني وأمراض المناعة الذاتية والالتهابات الحادة والمزمنة وأمراض العظام وأمراض العيون الناتجة عن تكاثر أوعية الشبكية. الوصف التفصيلى:
‎-:0( ‏على ما تقدم؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ sly yo
‎Re ‎1 ‎RN Ra ‏ض‎ 0
ده - حيث:- ‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎NH‏ و5 و©؛ و7 يتم اختيارها من ‎CH‏ أو ؛ ‎٠‏ لع يتم اختيارها من سيانو وأيزو سيانو وى ألكيل ‎R25‏ !108 - وى ألكوكسي ‎Cogs‏ ألكنيل ومع ألكينيل وسيكلو ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ومجموعة حلقية غير متجانسة؛ بشرط أن لا تكون ‎RY‏ ثيينيل؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة ل استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎R®‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه إذا احتوت المجموعة ‎RY‏ المذكورة على جزء -1011-؛ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎R'‏ ‎٠‏ 182 و83 يتم اختيارها كل على حدة من 317 ‎~C(=O)N‏ رتل ‎NHC(=0) 5 ~SO;N R¥‏ ‎«—NHC(=NR8) NH, 5 "NHR" ٠١‏ ف ‎RY‏ يتم اختيارها من ‎NRUR™5 OH H‏ وبنزيل ‎Crs‏ ألكوكسي وسيكلو ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ومجموعة حلقية غير متجانسة وميركابتو ‎CHO‏ و-00 أريل ‎OC-5‏ ‎Cie)‏ ألكيل) 5 ‎CONRP R*'‏ - و-0:0 ‎Cy)‏ ألكيل) 0,5 أريل 5 ‎—-COZNR™R®‏ و5 ألكيل و-05 ‎Cu)‏ ألكيل) 085 ‎Cig)‏ ألكيل) و-58 ‎dif‏ و-05 أريل و-0:8 أريل ‎yo‏ وائع 0< و- ‎Crs)‏ ألكيل) 110:5 ‎RP RP‏ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ ‏استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -01-»؛ يمكن أن يكون هناك استبدال على ذرة النيتروجين بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏
- +
‎RE»‏ و81 يتم اختيارها كل على حدة من 11 و011 5 ‎OCH;‏ وي ألكوكسي ‎NH‏ - و- ‎Cys) 5 - N(CHs), 5 NHCH;‏ أأكيل) ‎N‏ للع للع تزه ‎CH, CH,‏ - وسيكلو ‎Jl‏ ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6+ أو ‎١‏ ذرات تحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على ‎JAY)‏ بشرط ألا تكون كل من ‎RE‏ و87 عبارة عن 11؛ وبشكل بديل تشكل ‎R®‏ و87 معاً إلى جانب ذرة 18 التي تتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعتين 18 و87 كل على ‎saa‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو ‎JS‏ بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -201؛ فإنه يكون هناك استبدال اختياري على ذرة
‏النيتروجين بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎٠ ٠١‏ 8 يتم اختيارها من سيانو وأيزو سيانو و-0:8 ‎Cu)‏ ألكيل) و-0:58 = أريل و- 0:5 سيكلو ألكيل و- 0,8 سيكلو ألكنيل و-0:5 مجموعة حلقية غير متجانسة 3 ‎(CFs‏ ‏حيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎R®‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر
‏بمجموعة 223 واحدة أو أكثر؛
‎٠‏ الع وال ولع ‎RY RPS‏ و22 يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين ونيترو ‎“NR RY Vo‏ وسيانو وأيزو سيانو ‎Crs‏ ألكيل ‎Cogs‏ ألكنيل ‎Coy‏ ألكينيل وأريل وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي وكيتو )07( و- 0 ‎Crs)‏ ألكيل) 03 أريل و-060 ألكيل 3 ‎-NHCHO‏ رحلا ‎Cis)‏ ألكيل) 0110 ‎NHCON R¥®R*‏ - رحن ‎Ci)‏ ألكيل) ‎OCHN- 5 R* R* NOC‏ ألكيل 5 ‎0,CHN=‏ (ى© ألكيل) 5 ‎“NHCO,H‏ و- ‎Cig) N‏ ألكيل) ‎OC‏ (ى ألكيل) 5 ‎C16) O2SHN=‏ ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو و- ‎RY 5 CHO Y.‏ 001 - و -00 ‎Cig)‏ ألكيل) -00 مجموعة حلقية غير متجانسة ‎OCs‏
- سيكلو ألكيل 3 ‎OCH‏ - و-0:0 ‎Cig)‏ ألكيل) ر-ص0:0 (أريل) رذنت ‎CO; (NR¥‏ - وميركابتو و-5 ‎Crs)‏ ألكيل) و-05 ‎Crug)‏ ألكيل) 5 0,8 ‎Crs)‏ ألكيل) راع ‎SON‏ - انع حيث يمكن أن يكون بكل من 187 ‎RZ RS RES‏ و18 و87 على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر وعلى ذرة نيتروجين في أي ° جزء يحتوي على ‎NH‏ أو ‎NH;‏ بمجموعة 2؛ ~NR¥R! ‏و81 يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين ونيترو‎ RP SRYSRSRY ٠ ‏ألكينيل وأريل وسيكلو ألكيل‎ Cogs ‏ألكنيل‎ Cogs ‏ألكيل‎ Crips ‏وسيانو وأيزو سيانو‎ ‏ألكيل) و-0 أريل‎ Crp) 0 ‏ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي وكيتو (02) و-‎
C16) ‏رحلا‎ - NHCON ‏ان‎ R*' 5 OHC (Jf C16) N= -NHCHO 5 ‏و-000 ألكيل‎
N- 5 “NHCO,H 5 ‏أكيل)‎ C1) 0,CHN=- 5 ‏أأكيل‎ OCHN- 5 R*' R* NOC ‏ألكيل)‎ ٠١
CHO 5 ‏ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو‎ Crs) 0,SHN=5 ‏ألكيل)‎ Crs) OC (JN Coe) ‏(ى© ألكيل) -00 مجموعة حلقية غير متجانسة و-00 سيكلو‎ OC— ‏و‎ - CONR* RY ‏وميركابتو‎ - 00, 0182" R™) 5 ‏ألكيل) و-0:0 (أريل)‎ Crs) 0:6 ‏ألكيل و0:013 - و-‎ ‏حيث‎ - SON ‏"ل‎ Ry ‏ألكيل) و-0:8 (ي6 ألكيل)‎ Crs) ‏ألكيل) و-05‎ Cie) ‏و-5‎ ‏على حدة استبدال اختياري على ذرة‎ R¥SR¥ SRY ‏و4ل1‎ RY ‏م يمكن أن يكون بكل من‎
NH ‏واحدة أو أكثر وعلى ذرة نيتروجين في أي جزء يحتوي على‎ RZ ‏كربون بمجموعة‎ (R® ‏بمجموعة‎ NH; ‏أو‎ ‎٠‏ الغ و ل يتم اختيارها كل على حدة من 11 ‎Cups‏ ألكيل وسيكلو ألكيل وأريل ومجموعة ‏حلقية غير متجانسة؛ وبشكل بديل تشكل ‎RY‏ و82 معاً إلى جانب ذرة النيتروجين الي تتصلان بها مجموعة ‎ls‏ غير متجانسة؛ حيث يمكن أن يكون بكل من الع رقلع
م - استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة ‎RP?‏ واحدة أو ‎JS‏ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎R*‏ ‎٠‏ “لع وال يتم اختيارها كل على حدة من ‎H‏ و011 5 ‎OCH:‏ وى ألكوكسي ‎NHps‏ - و- ‎C13) 5 - 1ل)0كي٠:ر‎ NHCH; 0‏ ألكيل) ‎N‏ للع 2ل رتاه ‎CH, CH,‏ - وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو > أو ‎١‏ ذرات تحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على ‎oJ)‏ بشرط ألا تكون كل من ‎RTS RY‏ عبارة ‎Hoe‏ وبشكل بديل تشكل كلع ‎RY‏ معاً إلى جانب ذرة 17 التي تتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعتين ‎JSR RY‏ على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة ‎١‏ أو أكثر بمجموعة ‎RM‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -1111-؛ فإنه يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بمجموعة يتم اختيارها من ‎R¥‏ ‏ه 82 و22 و2877 يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين ونيترو ‎“NRO Ry‏ وسيانو وأيزو سيانو وى ألكيل ‎Crs‏ ألكنيل ‎Cosy‏ ألكينيل وأريل وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية ‎Vo‏ غير متجانسة وهيدروكسي وكيتو )=0( و- 0 (ى© ألكيل) و-0 أريل و-060 ألكيل و- ‎C6) N= 5 NHCHO‏ ألكيل) ‎OHC‏ ران ‎Cis) N—5 - NHCON R*‏ أأكيل) انع انع ‎OCHN- 5 NOC‏ ألكيل 5 ‎C16) 0.CHN-‏ ألكيل) 5 ‎Cys) N= 5 =NHCOH‏ ألكيل) ‎OC‏ ‎Cu)‏ ألكيل) ‎Cr) O28HN-5‏ ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو 5 ‎CONR® R®'5-CHO‏ - و ‎Cu) OC‏ ألكيل) ‎OC‏ مجموعة حلقية غير متجانسة 5 ‎OC—‏ سيكلو ألكيل ‎0,CH,‏ - ‎AE‏ و-0:0 ‎Cis)‏ ألكيل) و-02:0 (أريل) 5 ‎CO, (NR? RM)‏ - وميركابتو و- 5 ‎Cis)‏ ألكيل)
و -
و-05 ‎Cig)‏ ألكيل) و-0:5 ‎Cig)‏ ألكيل) 5 ‎SON RP RY‏ = حيث يمكن أن يكون بكل من 187 و1221 و1802 على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة ك8 واحدة أو
أكثر وعلى ذرة نيتروجين في أي جزء يحتوي على ‎NH‏ أو ‎RY de ganas NH;‏ ه 32 و22 و2827 يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين ونيترو و1831 108- وسيانو ° وأيزو سيانو وى© ألكيل ‎Cogs‏ ألكنيل ‎Cogs‏ ألكينيل وأريل وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي وكيتو )=0( و- 0 ‎Cie)‏ ألكيل) و-0 أريل و-060 ألكيل و- ‎NHCHO‏ ر<لز ‎C6)‏ ألكيل) ‎Cig) N- 5 - NHCON 2 R* 5 OHC‏ أأكيل) ‎R*‏ ائع ‎C16) 0,CHN- 5 Jif OCHN- 3 NOC‏ ألكيل) 5 ‎OC (J—S Cys) N= 5 “NHCOH‏ ‎Cig)‏ ألكيل) ‎Cue) O:SHN=5‏ ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو 5 ‎CONR® Rj -CHO‏ - ‎٠١‏ و ‎Ci) OC‏ ألكيل) -00 مجموعة حلقية غير متجانسة 5 ‎OC‏ سيكلو ألكيل ‎0,CHs‏ .- ‎Cg) OC‏ ألكيل) و-0:0 ‎(NR R™) 5 (Jaf)‏ :00 - وميركابتو و- 8 ‎Cue)‏ ألكيك) و-05 ‎Ci)‏ ألكيل) و-0:5 ‎Cig)‏ ألكيل) وال 5021182 -؛ حيث يمكن أن يكون بكل من 182 و87 و2825 على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة *182 واحدة أو
أكثر وعلى ذرة نيتروجين في أي جزء يحتوي على ‎NH‏ أو ‎NH;‏ بمجموعة ‎R?‏ ‎٠‏ “87 و27 يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين ونيترو !83 "1182- وسيانو وأيزو سيانو ‎Cups‏ ألكيل ‎Cog‏ ألكنيل ‎Cogs‏ ألكينيل وأريل وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي وكيتو )=0( و- 0 ‎Cig)‏ ألكيل) و-0 أريسل و-060 ألكيل و- ‎C16) N—5 - NHCON R* R* 5 0116 (Ji C16) N— 5 NHCHO‏ أأكيل) ‎R*‏ ائع ‎OCHN- 3 NOC‏ ألكيل 5 ‎C16) 0,CHN-‏ ألكيل) 5 ‎Cys) N= 5 ~NHCOH‏ ألكيل) ‎OC‏ ‎Co) 6‏ ألكيل) ‎Cig) 0,SHN=5‏ ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو ‎CONR® Ry -CHO‏ -
- ١.
و ‎Cio) oc-‏ ألكيل) -00 مجموعة حلقية غير متجانسة و-00 سيكلو ألكيل و0011 - و-0:0 ‎Cig)‏ ألكيل) و-0:0 (أريل) 5 ‎CO; 0082" RM)‏ - وميركابتو و- ‎Cu) S‏ ألكيل)
و-05 ‎Cu)‏ ألكيل) و-0:5 ‎C16)‏ ألكيل) 5 ‎SON RP R‏ -؛ ‎RP SRY»‏ يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين ونيترو ‎“NRO R‏ وسيانو وأيزو ° سيانو وى ألكيل ‎Cas‏ ألكنيل ‎Cogs‏ ألكينيل وأريل وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي وكيتو )=0( و- 0 ‎Cig)‏ ألكيل) و-0 أريل و-060 ألكيل و- ‎NHCHO‏ رحلا ‎C16)‏ ألكيل) ‎OHC‏ وائع ل 1110011 - راز ‎C16)‏ ألكيل) انع ائع ‎OCHN— 3 NOC‏ ألكيل 5 ‎C16) 0.CHN-‏ ألكيل) 5 ‎“NHCOH‏ راد ‎C1)‏ أكيل) ‎OC‏ ‏(ى© ألكيل) 5 ‎C16) 0,SHN-‏ ألكيل) وكربوكسي 5 = أميدينو 5 ‎CONR® R's -CHO‏ - ‎٠١‏ و ‎Cr) OC‏ ألكيل) ‎OC—‏ مجموعة حلقية غير متجانسة و-00 سيكلو ألكيل ‎0,CHs‏ - و-©:0 ‎Cus)‏ ألكيل) و-0:0 (أريل) 5 ‎R™)‏ 0182 ,0 - وميركابتو و- 5 ‎Ci)‏ ألكيل)
و-05 ‎Cu)‏ ألكيل) و-0:5 ‎Cy)‏ ألكيل) 3 ‎R*‏ 71ر0 -؛ ه "87 وال يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين ونيترو ‎NH‏ وسيانو وأيزو سيانو ‎Crs‏ ألكيل ‎Cos‏ ألكنيل ‎Cog‏ ألكينيل وأريل وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي وكيتو )=5(0- 0 ‎Cig)‏ أأكيل) و-0 ‎Jaf‏ ‎OCO- 5‏ ألكيل 5 ‎Cis) N= -NHCHO‏ ألكيل) 0116 رقلع للع ‎N-5- NHCON‏ ‎Cu)‏ ألكيل) ‎OCHN= 5 R" RZ NOC‏ ألكيل 5 ‎Cis) O,CHN-‏ ألكيل) 5 ‎N-_5 “NHCO,H‏ ‎C16) OC (J— Ci)‏ ألكيل) 5 ‎C6) 02SHN=‏ ألكيسل) وكربوكسسي و- أميدينو 5 ‎-CHO‏ وال 00118 - و ‎Cr) OC—‏ ألكيل) ‎de gana OC—‏ حلقية غير 6 متجانسة و-006 سيكلو ألكيل 5 ‎OCH‏ - و-0:0 ‎Crs)‏ ألكيل) و-0:0 (أريل)
‎CO; 0487 R*') 5‏ - وميركابتور -8 ‎Cig)‏ ألكيل) ر-05 ‎Cig)‏ ألكيل) و-ق:0 ‎Cis)‏ ‏ألكيل) ‎SON RY RP‏ - حيث ‎ofa‏ أن يكون بكل من 839 و1831 على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون ‎R* ic gana‏ واحدة أو أكثر ؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎-NH-‏ أو ‎NH,‏ فإنه يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بمجموعة يتم اختيارها من ‎R*‏ ‏أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ بشرط أنه عندما تكون ‎X‏ عبارة 5 و7 تكون ‎CH‏ ويا تكون 87 2 7ا(0ح)؛ ‎R53‏ تكون ‎NHR*‏ (0-)0010 فإن لع لا تكون:- > َ : ل ‎RSQ‏ ‎NP‏ ‎٠‏ حيث يتم اختيار ‎RY‏ من ‎H‏ أو مجموعة حلقية كربونية بها استبدال اختياري أو ‎Crp‏ ألكيل بها استبدال اختياري؛ بشرط أيضاً أن لا يكون المركب:- ‎-١( ٠‏ إيثيل - ببريدين -*- يل) - أميد لحمض 0 ميثيل -7- يوريدو - ثيوفين -3+- الكربوكسيلي؛ ‎Vo‏ ه [©- )8( =¥= أمينو - أزيبان ‎-١-‏ كربونيل) ‎did —o—‏ - ثيوفين -7"- يل] - يوريا؛ ‎(S) ٠‏ - ببريدين ‎ad JY‏ لحمض 7- مورفولين -؛- يل -؟- يوريدو - ‎Jad‏ - 0— الكربوكسيلي؛ :
‎yy -‏ - ‎(S) ٠‏ - ببريدين -7- يل أميد لحمض ؟- ميثيل ‎=o‏ يوريدو - أوكسازول -؛- الكربوكسيلي؛ ه (5) - ببريدين -”- يل أميد لحمض ‎mo‏ (4- كلورو - فينيل) -*#- (©- ‎-١- R)]‏ ‎(YY)‏ 7- تراي فلورو - أسيتيل) - ببريدين ‎Y=‏ يل] - يوريدو) - ثيوفين -؟- ° الكربوكسيلي؛ أو ‎Y= (SY) -*( Ne‏ أمينو أزيبان ‎-١-‏ يل] كربونيل) 0 بيريدين ‎Y=‏ يل - ثيينيل) يوريا. وتعتبر مجموعات الاستبدال التالية بالنسبة للمجموعات المختلفة المتضمنة في الصيغة )1( أيضاً نماذجاً من الاختراع الحالي. ويمكن استخدام مجموعات الاستبدال الخاصة المذكورة» على نحو ‎ys‏ ملائم؛ مع أي من التعريفات أو عناصر الحماية أو النماذج المحددة في هذه الوثيقة من قبل أو فيما بعد. ‎X‏ هي 5. ** هي 0. ‎X‏ هي ‎NH‏ ‎٠‏ الآاهي ‎CH‏ ‎NAY‏ ‎-NR'R® (AR! ٠‏ أو ‎Cig‏ ألكوكسي أو ‎Cog‏ ألكنيل أو ‎Cog‏ ألكينيل أو سيكلو ألكيل أو سيكلو ألكنيل أو أريل أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ بشرط ألا تكون ‎RY‏ ثيينيل؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر
NN
‏واحدة أو أكثرء وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة‎ RO ‏بمجموعة‎ ‏المذكورة على جزء -211؛ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة‎
RY ‏النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من‎ ‏يتم اختيارها من سيكلو ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ومجموعة حلقية غير متجانسة؛‎ 58 ٠ ‏استبدال اختياري على‎ RY ‏ثبينيل؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة‎ RY ‏بشرط ألا تكون‎ ‏ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 8 واحدة أو أكثرء. وحيث أنه كذلك لو احتوت‎ ‏فإنه يمكن أن يكون هناك‎ -NH- ‏المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء‎ ‏استبدال اختياري على ذرة النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارما من‎ ‏مج‎ ‏ثيينيل؛ وحيث يمكن أن يكون‎ RY ‏مجموعة حلقية غير متجانسة بشرط ألا تكون‎ AR ٠ ١ ‏استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 18 واحدة أو‎ RY ‏بالمجموعة‎ ‎- ‏أكثر؛ وحيث أنه كذلك لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء‎ ‏فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة التيتروجين في الجزء‎ (NH-
RY ‏المذكور بمجموعة يتم اختيارها من‎ ‏هي مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من المجموعة المكونة من بيريدينيل‎ Ro ‏ب‎ ‏وبيروليل وبيرازينيل وبيريميدينيل وفيورانيل وأيزوكسازوليل وأيزو إندوليل وبنزو‎ ‏استبدال اختياري‎ RY ‏فيورانيل وببريدينيل ومورفولينيل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة‎ ‏واحدة أو أكثر. وحيث أنه لو احتوت‎ R® ‏على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة‎ ‏فإنه يمكن أن يكون هناك‎ -NH- ‏المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء‎
— $ \ _— استبدال اختياري على ذرة النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارما من ‎RY‏ : ‎dij AR ٠‏ به استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 8 واحدة أو أكثر. ‎٠ °‏ 18 هي فينيل به استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎R®‏ واحدة أو أكثر. مج هي فينيل به استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو ‎«JST‏ حيث يتم اختيار ‎R®‏ ‏من هالوجين وأمينو وم ألكيل وى ألكوكسي. ‎R! °‏ هي فينيل به استبدال اختياري على ‎35d‏ كربون واحدة أو أكثرء حيث يتم | ختيار 3 ‎Ve‏ من هالوجين ‎Cres‏ ألكيل وى ألكوكسي. ‎٠‏ 18 لا تكون +- بيوتيل. ‎Ro‏ و23 لا يكونا 0(7185787-)0 معا. ‎٠‏ واحدة من 187 و13 تكون 0(1185787-)0 والأخرى تكون ‎-NHC(=0)NHR*‏ ‏ه واحدة من 187 و83 تكون 0-0(1185787 والأخرى تكون ‎-NHC(=O)NHR®‏ حيث 84 ‎\o‏ تكون 11. ‎٠‏ واحدة من 152 و1580 تكون ‎CEOINRR‏ والأخرى تكون ‎-NHC(=0)NHR?‏ حيث ‎R®‏ ‏تكون 11 و87 تكون مجموعة حلقية غير ‎dilate‏ بها © أو ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على
و١‏ - ذرة نيتروجين واحدة على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RO‏ واحدة أو أكثر؛ وأيضاً حيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎(NH:‏ ‏فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RO‏ ّ ‎٠‏ واحدة من 182 و83 تكون ‎COIN ROR‏ والأخرى تكون 11110-0(111187-؛ حيث ‎R®‏ ‏تكون 11 و81 تكون بيرولين -”- يل أو ببريدين -”- يل أو أزيبان == يل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعات المذكورة بيرولين -7- يل أو ببريدين -“”- يل أو أزيبان = "- يل؛ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 8 واحدة أو أكثرء ‎٠١‏ وأيضا حيث أنه يمكن أن يكون بالمجموعات المذكورة بيرولين -3- يل أو ببريدين - ‎=F‏ يل أو أزيبان -*- يل؛ استبدال اختياري على 17 بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎٠‏ واحدة من 12 و28 تكون 18057187 0(17-<)0 والأخرى تكون “0(11118-)1110- حيث ‎R*‏ ‎RC‏ هما 11 و8 تكون بيروليدين -7- يل أو ببريدين -”- يل أو أزيبان ‎(dg =r‏ حيث يمكن أن يكون بالمجموعات المذكورة بيروليدين -7- يل أو ببريدين = يل أو ‎Vo‏ أزيبان -*- ‎ody‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 8 واحدة أو ‎«il‏ وأيضاً حيث أنه يمكن أن يكون بالمجموعات المذكورة بيروليدين -*- يل أو . ببريدين == يل أو أزيبان == ‎ods‏ استبدال اختياري على ‎N‏ بمجموعة يتم اختيارما من ‎RY‏ ‏ه واحدة من 18 و83 تكون ‎-SON RU RY‏ والأخرى تكون ‎NHC(=O)NHR*‏ -.
‎١١ -‏ - ‎٠‏ واحدة من ‎RP SR?‏ تكون ‎-SON RORY‏ والأخرى تكون ‎NHC(=O)NHR*‏ ت 5 ‎R*‏ ‏تكون ‎H‏ ‏ه تشكل ‎RO‏ و87 معاً إلى ‎ila‏ ذرة ‎N‏ التي ترتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري حيث يمكن أن يكون ذلك الإستبدال الاختياري على ذرة كربون واحدة ° أو أكثر بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو ‎SE‏ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة على جزء ‎NH-‏ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بالجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‏ه تشكل ‎RE‏ و87 معاً إلى جانب ذرة ‎N‏ التي ترتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري وتحتوي تلك المجموعة الحلقية على ذرة ‎EN‏ وأيضاً يمكن أن يكين ‎١‏ بها استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو ‎iS‏ ‏وحيث أنه لو احتوت المجموعة الخلفية غير المتجانسة على جزء ‎NH:‏ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بالجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎٠‏ تشكل 8 ‎R75‏ معاً إلى جانب ذرة ‎N‏ التي ترتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة بها ‎Vo‏ استبدال اختياري حيث يمكن أن يكون ذلك الإستبدال الاختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثرء؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الخلفية غير المتجانسة على جزء ‎NH:‏ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بالجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RP‏
0 تشكل 18و87 معاً إلى جانب ذرة 17 التي ترتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري وتحتوي تلك المجموعة الحلقية على ذرة 17 ثانية وأيضاً يمكن أن يكون بها استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 824 واحدة أو أكش وحيث أنه لو احتوت المجموعة الخلفية غير المتجانسة على جزء ‎NH‏ يمكن أن يكون
0 هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بالجزء ‎ic ganas 3 ga gall‏ يتم اختيارها من تج وفي نموذج ‎«AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ()؛ حيث ‎X‏ تكون 8 ولا تكون ‎N‏ ‏وواحدة من ‎RY‏ و83 تكون 10187 ‎-NHC(=0)‏ وبالتالي ‎RY‏ تكون 1]؛ أو ملحه المقبول صيدلانيا. وهناك نموذج خاص لمركبات الصيغة )1( طبقاً للاختراع الحالي يتمثل في مركبات لها ‎anal‏ ‎٠‏ (1) وأملاحها المقبولة صيدلانياً:- ‎R2‏ ‏8 ‏ل ‎J‏ ‎gay‏ تيع ‎Formula {11}‏ حيث تكون ‎RY‏ و12 ‎RPS‏ كما تم تعريفها في الصيغة (). وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (1) أو الصيغة ‎(I)‏ حيث:- ‎R®‏ مي ‎NR°R’‏ روح -¢ ‎R’ ٠ Vo‏ هي ‎NHC(=0) NHR*‏ -¢
_ \ A —_
157 هي ‎RTH‏ هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RO‏ واحدة أو أكتر؛ وأيضاً حيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏
‎o‏ يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ و
‎٠‏ 8 يتم اختيارها من سيكلو ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ومجموعة حلقية غير متجانسة؛ بشرط ألا تكون ‎RY‏ ثيينيل؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎Ae sana‏ 18 واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال
‎١‏ اختياري على ذرة النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارما من ‎(RY‏ أو ملحها المقبول صيدلانياً. وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركبا له الصيغة )1( أو الصيغة ‎(IT)‏ حيث:- ‎NR°R’ AR? ٠‏ روحا -؛ ‎R® ٠‏ هي ‎NHC(=O) NHR*‏ -¢ ‎٠ \o‏ كج هي ‎R’ ‘H‏ هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها ه أو 1 أو 7 ذرات وتحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على ‎(J‏ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎R7‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة فج واحدة أو أكثر 4[ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -1111» يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ و
Alaa ‏لج يتم اختيارها من سيكلو ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ومجموعة حلقية غير‎ ٠ ‏استبدال اختياري على‎ R ‏بشرط ألا تكون 8 ثيينيل؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة‎ ‏ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 8 واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة‎ ‏الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -2011-؛ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال‎
° اختياري على ذرة النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارما من ‎SRY‏ ‏ملحها المقبول صيدلانياً. وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي مركبا له الصيغة )1( أو ‎(I)‏ حيث: ‎C(FO)NRR’ AR’ ٠‏ - ف ‎R®‏ هي ‎¢-NHC(=O)NHR"‏ ‎٠ ٠١‏ 187 هي 1]؛ 1587 هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎R7‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة فاج واحدة أو أكثر 3 وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -1171-» يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ و ‎٠ Ve‏ 8 يتم اختيارها من سيكلو ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ومجموعة حلقية غير ‎Ailsa‏ ‏بشرط ألا تكون ‎RY‏ ثيينيل؛ وحيث يمكن ‎of‏ يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎R® ic gana‏ واحدة أو أكثر وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎-NH-‏ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال
ءا اختياري على ذرة النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارما من ‎SR‏ ‏ملحها المقبول صيدلانيا. وفي نموذج ‎AT‏ كذلك؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة () أو (01» حيث:- ‎R® ٠‏ مي ‎t-C(=0)NRR"‏ ‏م 152 هي ‎NHR*‏ (0-)11110 -؛
‎eo‏ كع هي ‎RTH‏ هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو ‎١‏ أو ا ذرات وتحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو ‎SE‏ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -1071» يكون هناك
‎٠١‏ استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ و
‎dilate ‏يتم اختيارها من سيكلو ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ومجموعة حلقية غير‎ RT ٠ ‏استبدال اختياري على‎ RY ‏بشرط ألا تكون 8 ثيينيل؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة‎ ‏أنه لو احتوت المجموعة‎ Gung SSH ‏ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 18 واحدة أو‎ ‏الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء -011-؛ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال‎
‏اختياري على ذرة النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارما من ‎SRY‏ ‏ملحها المقبول صيدلانيا. وفي نموذج ‎AT‏ كذلك؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة () أو ‎(ID)‏ حيث:- ‎٠‏ أ18 هي أريل به استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎R®‏ ‎٠‏ 82 و83 يتم اختيارها كل على حدة من ‎C(FO)N RR”‏ - و5 0(715-)1110-؛ ‎٠ Ye‏ 37 و55 عبارة عن 1]؛ و
‎Y \ —‏ _ ‎٠‏ لع هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها * أو ‎١‏ أو ا ذرات وتحتوي على ذرة نيتروجين على الأقل حيث يمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RIS‏ واحدة أو أكثرء وأيضاً حيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ يكون ° هناك استبدال اختياري في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ أو ملحها المقبول صيدلانياً . وفي نموذج آخر ؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات جديدة لها الصيغة ‎(a)‏ ‎RZ‏ : سالا ‎SNE‏ ‎{A} Ny” TRS‏ ‎{EY‏ ‏حيث:- ‎SX ٠ ٠١‏ اختيارها من ‎CH‏ و© بها استبدال و1071 ‎Ny‏ و5 و0 بها استبدال؛ ‎٠‏ 7 يتم اختيارها من ‎Cs CH‏ بها استبدال ‎NH‏ و11 ‎«Sy‏ 0 بها استبدال؛ ‎Ao‏ يتم اختيارها من ألكيل به استبدال اختياري أو 7<7- ألكيل به استبدال اختياري أو 0- ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎ne‏ هي صفر أو ‎١‏
- yy -
CH, ‏أر‎ CF; ‏أر‎ NO, ss NH, 1 §Br Cl S/F JOH ‏تر ار‎ oo aR! » - ‏أر‎ -C(=0)NHNH, ‏أر‎ C(=0)OR* ‏ار‎ - O(CH;).s N(CH,CH:); ‏أر‎ OCH; ‏أى‎ ‎NR'C(=0)R* 4 -NR'C(=O)OR* i -CH2NH(CH2);:R* sl NH(CH2)3R’ ‏أو-‎ (CHYCHosR® ‏أ‎ -(CoH)CHN(CH:)(CHD)1R® ‏أن‎ -(CeHle) CHLNH(CH,)1 oR ‎ (CHy)R" CHR 0‏ ا ‎(CH)C(=OR* 5 -(CH)CHNHR*‏ أى ‎-(CsHy)NHC(=O)Ra‏ أ ‎-(CeH)NHSO,CH; sf ~(C4Hs)CHNH(CHy)1sR*R®‏ أر ‎-C(=O)NRR!‏ أو ألكيل به استبدال اختياري ‎Nf‏ ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري أو ألكوكسي به استبدال ‎٠‏ إختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎C(=0)OR® ‏أر‎ NHC(=0)NR'R* ‏أر‎ SO,NR'R* ‏أر‎ C(=0)NR'R® ‏مي‎ ٠ ‎C(=0)OR* ‏أر‎ NHC(=0)NR'R* ‏أر‎ SO,NR'R* ‏أر‎ C(=0)NR'R® ‏مي‎ R® ٠ ‎GRY ٠‏ اختيارها من ‎H‏ أو مجموعة حلقية كربونية بها استبدال اختياري أو مجموعة ‎Vo‏ حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎Crp‏ ألكيل به استبدال اختياري؛ ‎٠‏ © و82 يتم اختيارها كل على حدة من: ‎H‏ أو ‎OH‏ أو ‎OCH;‏ أو ‎CH;‏ أو ‎Cis‏ ألكيل به استبدال اختياري أر ‎Cus‏ ألكوكسي أر ‎NHCH; 3 NH,‏ أن ‎N(CH),‏ أو «(0132(21)01) أو ‎CH,C(CHy):‏ أو ‎CH,CHNH‏ أو فينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6+ أو ‎١7‏ ذرات
‎Y 7 —‏ — وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين أكسجين أو ذرة أو ذرتين نيتروجين أو ذرة نيتروجين وأخرى أكسجين أو ذرة نيتروجين وذرة كبريت أو ذرة أكسجين وذرة كبريت في الحلقة؛ أو ملحها المقبول صيدلانياً. ° في نموذج آخر ‘ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎Cua (Ia)‏ :-— ‎X eo‏ هي ‎¢S‏ ‎٠‏ ا يتم اختيارها من ‎Cy CH‏ بها استبدال و1111 ‎Ny‏ و5 و0 بها استبدال؛ ‎Ao‏ يتم اختيارها من ألكيل به استبدال اختياري أو 7<- ألكيل به استبدال اختياري أو 0- ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو ‎١‏ سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎e‏ 2 هي صفر أو ‎١‏ ‎R' »‏ مي ترا ‎JF § OH‏ اكه أب عظأر 1 أى ‎NO, s NH,‏ ار ‎CF;‏ أر ‎CH;‏ ‎OCH; Jf Vo‏ أر ‎-C(=0)NHNH, si C(=0)OR® J - O(CH)is ~~ N(CH,CH;),‏ ‎NR'C(=O)R* § -NR'C(=0)OR* J} -CH2NH(CH2),sR® 5 -NH(CH2).3R® J‏ ‎(CoH) CHN(CH3)(CH)1sR* of -(CeHy)CHNH(CH,)15R‏ أن ‎«(CeHe)(CHYosR®‏ أو ‎(CeHa)R")CHR®‏ أ ‎-(CH)CHNHR'®‏ أ ‎(CH)C(=OR®‏
‎Covi —‏ ‎«(CsH)NHSO;CH; i ~(CHy)CH;NH(CHz),sR'R® sf -(CsHy)NHC(=O)Ra |‏ أر ‎-C(=0)NR'R®‏ أر ألكيل به استبدال اختياري ‎Nf‏ ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري أو ألكوكسي به استبدال ° إختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة ‎Lila‏ غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛
‎C(=0)OR* ‏أر‎ NHC(=O)NR'R* ‏أر‎ SO,NR'R* ‏أر‎ C(FO)NR'R® ‏هي‎ R® o
‎R®‏ هي ‎NHC(=0)NR*R* si SO.NR'R* si C(=0)NRR*‏ أر “ورم
‎٠‏ 27 يتم اختيارها من ‎SH‏ مجموعة حلقية كربونية بها استبدال اختياري أو مجموعة
‎٠١‏ حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎Cr‏ ألكيل به استبدال اختياري؛
‎SR ٠‏ اختيارها كل على حدة من: ‎H‏ أو ‎OH‏ أو ‎OCH;‏ أو يل أو ‎Crs‏ ألكيل به استدال اختياري أر م ألكوكسمسي أر ‎N(CH3), of NHCH; of NH,‏ أر «(011(211)0) أو ‎CH,C(CHy),‏ أو 01:01:31 أو فينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات
‎Ve‏ وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين أكسجين أو ذرة أو ذرتين نيتروجين أو ذرة نيتروجين وأخرى أكسجين أو ذرة نيتروجين وذرة كبريت أو ذرة أكسجين وذرة كبريت في الحلقة؛
— مج ‎Y‏ _- وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎—1Cuya(la)‏ ‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎CH‏ و6 بها استبدال و1111 ‎Ny‏ و5 و0 بها استبدال؛ ‎‘CH AY o‏ ‎Ae‏ يتم اختيارها من ألكيل به استبدال اختياري ‎Nf‏ ألكيل به استبدال اختياري أو 0- ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو ‎de gana‏ حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎n e‏ هي صفر أو 3 ‎٠ Ve‏ لج مسي ‎JF JOH JH‏ ل© أو +5 أو 1 أو ‎NH;‏ أر ‎NO,‏ أر ‎CF;‏ أر ‎CH;‏ ‎-C(=0)NHNH, i C(=0)OR* Jf - OCH): ~~ N(CH,CHa), sl OCH; Jf‏ ‎-CH2NH(CH2),3R® 5 -NH(CH2)15R® J‏ أ ‎-NR*C(=0)OR*‏ أر ‎NR'C(=0)R®‏ ‎(CoH) CHNH(CHy)15R' 5‏ أن ‎«(CeHa)(CH)osR® 5 -(CeHL)CHaN(CH:)(CH)sR®‏ أو - ‎(CH)CEOR® J -(CH)CHNHR' 5 (CH)R)CHR'‏ ‎Vo‏ أر ‎«(CeH,)CHNH(CH)1sRR® 3 -(CHy)NHC(=O)Ra‏ أ ‎(CoHy)NHSO,CH;‏ أو ‎of -C(=0)NR'R®‏ ألكيل به استبدال اختياري ‎Nf‏ ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري أو ألكوكسي به استبدال
إختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎R? ٠‏ هي ‎SO,NR'R® si C(=0)NR'R®‏ أر ‎NHC(=0)NR'R*‏ أر ‎C(=0)OR*‏ ‎R’ ٠‏ هي ‎C(=0)OR* | NHC(=0)NR’R* sl SO,NR'R* si C(=O)NR'R*‏ ‎٠ 0‏ 82 يتم اختيارها من ‎H‏ أو مجموعة حلقية كربونية بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎Cr‏ ألكيل به استبدال اختياري؛ ‎R® ٠‏ يتم اختيارها كل على حدة من: 11 أو ‎OH‏ أو ‎OCH;‏ أو ‎CH;‏ أو ‎Ji Cis‏ به ‎das‏ اختياري أو ‎eS SH Cis‏ أو ‎NH,‏ أو ‎NHCH;‏ أو ‎N(CHs)2‏ أو م(وت1)6(ت0) أر ‎CH;C(CH3):‏ أر ‎CH,CH;NH‏ أر فينيل به استبدال اختياري أو ‎١‏ سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎GAY‏ ‏وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين أكسجين أو ذرة أو ذرتين نيتروجين أو ذرة نيتروجين وأخرى أكسجين أو ذرة نيتروجين وذرة كبريت أو ذرة أكسجين وذرة كبريت في الحلقة؛ ‎Ay‏ نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي ‎US jo‏ له الصيغة (18)حيث:- ‎١١٠‏ م ‎X‏ يثم اختيارها من ‎CH‏ و0 بها استبدال ‎Nj NH‏ و5 و0 بها استبدال؛ ٠ه‏ لا يتم اختيارها من ‎CH‏ و© بها استبدال ‎NH‏ و11 و5 و0 بها استبدال؛
‎Ao‏ يتم اختيارها من أريل به استبدال اختياري أو 77- ألكيل به استبدال اختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري؛ ‎ne‏ هي صفر أو 3 الج 2— ]1 أو ‎OH‏ أو ‎F‏ أو 0 أو ‎Br‏ أو 1 أو ‎NH;‏ أو ‎NO;‏ أو ‎CF;‏ أو ‎CH;‏ ‏° أ ‎OCH;‏ أر ‎-C(=0)NHNH, 5 C(=0)OR* Ji - OCH): N(CH,CH;),‏ ‎-NR*C(=0)OR* i -CH2NH(CH2):sR* 3 -NH(CH2).:R® si‏ أر ‎NR'C(=O)R®‏ ‎-(CoHy)CHaNH(CHy)1aR'‏ أ ‎-(CeHi)CHN(CH:)(CH)1aR®‏ أ ‎«(CHHLY(CH)osR®‏ أو - عط مت) ‏ أ ‎(CH)CHNHR®‏ ا ‎(CH)CEOR®‏ ‏أر ‎-(CsH)NHC(=O)Ra‏ أر على (متن )تلوت متا )- أ ‎-(CeH)NHSO,CH;‏ أر ‎-C(=0)NR'R? Ve‏ أو ألكيل به استبدال اختياري أو 7<- ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري أو ألكوكسي به استبدال إختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ مط هي ‎C(=0)NR'R*‏ أر ‎SO;NR'R®‏ أر ‎NHC(=O)NR'R*‏ أر ‎C(=0)OR*‏ ‎٠‏ قط هي ‎NHC(=O)NR'R* sf SO,NRR* sl C(=O)NR'R®‏ أر اورم ع يتم اختيارها من ‎H‏ أو مجموعة حلقية كربونية بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو ,6 ألكيل به استبدال اختياري؛
‎Y A _‏ _ ‎RY ٠‏ يتم اختيارها ‎JS‏ على حدة من: ‎H‏ أو ‎OH‏ أو ‎OCH;‏ أر ‎CH;‏ أو من ألكيل به استبدال اختياري أر م ألكوكسي 5 ‎NH,‏ أر ‎N(CH3); of NHCH;‏ أر ‎(CH:)aN(CHa),‏ أو و(:011:0)011 أو ‎CH,CHNH‏ أو فينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎١7‏ ذرات ° وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين أكسجين أو ذرة أو ذرتين نيتروجين أو ذرة نيتروجين وأخرى أكسجين أو ذرة نيتروجين وذرة كبريت أو ذرة أكسجين وذرة كبريت في الحلقة؛ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركبا له الصيغة ‎(Ta)‏ حيث:-
‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎Cy CH‏ بها استبدال اختياري 5 ‎NH‏ و11 و5 و0 بها استبدال؛
‎Ve‏ ٠ه‏ 7 يتم اختيارها من ‎Cy CH‏ بها استبدال اختياري و11 و11 و5 و0 بها استبدال؛
‎-0 ‏ل يتم اختيارها من ألكيل به استبدال اختياري أو 7<- ألكيل به استبدال اختياري أو‎ ٠ ‏ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو‎ ‏سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال‎ ‏اختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال‎
‎¢ ‏اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري‎ ١١
‎1 ‏هي صفر أو‎ ne
_ Y 4 —
CH; § CFs J NO, ‏ار‎ NH; I Br JCl JF JOH JH ‏لتر همي‎ » - O(CH,),s N(CH,CH;), sl OCH; ‏أى‎
C(=0)OR* ‏أر‎ NHC(=O)NR'R* ‏أر‎ SO,NR'R® sl C(=O)NR'R* ‏هي‎ R? ٠
C(=0)OR* ‏أر‎ NHC(=O)NR'R* ‏أر‎ SO,NRR® ‏أر‎ C(=O)NR'R® ‏هي‎ R® o ‎٠ 0‏ 4ج يتم اختيارها من ‎H‏ أو مجموعة حلقية كربونية بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎Cg‏ ألكيل به استبدال اختياري؛ ‎RY ٠‏ يتم اختيارها كل على حدة من: ‎H‏ أن ‎ol OCH; of OH‏ يتن أو من ألكيل به ‎Jail‏ اختياري أر ىع ألكوكسمي أر ‎NH;‏ أر ‎N(CHs), sf NHCH;‏ أر «(01(211)0) أو «(:01:0)011 أو 01:01131 أو فينيل به ‎Jail‏ اختياري أو ‎Ve‏ سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎١7‏ ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين أكسجين أو ذرة أو ذرتين نتيتروجين أو ذرة نيتروجين وأخرى أكسجين أو ذرة نيتروجين وذرة كبريت أو ذرة أكسجين وذرة كبريت في الحلقة؛ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (و1)حيث:- ‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎CH‏ و6 بها استبدال و1111 و11 و5 و0 بها استبدال؛ ‎٠‏ لا يتم اختيارها من ‎Cy CH‏ بها استبدال ‎NH‏ و11 و5 و0 بها استبدال؛
اس -0 ‏ألكيل به استبدال اختياري أو‎ -N ‏يتم اختيارها من ألكيل به استبدال اختياري أو‎ Ao ‏ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو‎ ‏سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال‎ ‏اختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال‎ ° اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ 3 ‏هي صفر أو‎ 2 ٠
CH; ‏أر‎ CF; § NO, ss NH; 1 Br § Cl JF JOH ‏رمي تر ار‎ » -C(=0)NHNH, ‏أر‎ C(=0)OR* Ji - O(CH)s ~~ N(CH,CH:), ‏أر‎ OCH; Jf
NR'C(=0)R* 5} -NR*C(=0)OR® of -CH2ZNH(CH2)sR* 4 -NH(CH2):R® J ‎(CHICHN(CH)(CH)R® 5 (CHICHNHCH)RS ٠‏ أ ‎(CH)CH)osR®‏ أو- ‎(CH)R"CHR®‏ أ ‎(CH)CEOR® J «(CH)CHNHR'‏ ‎-(C4H,)CHNH(CH)15R'R® 3} ~(CHi)NHC(=O)Ra Jf‏ أ ‎-(CHHL)NHSO,CH;‏ أر ‎ff -C(=0)NR°R‏ ألكيل به استبدال اختياري أو 7<- ألكيل به استبدال اختياري أو ألكتنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري أو ألكوكسي به استبدال ‏إختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎¢«C(=0)NR'R* ‏مي‎ R? ٠ ‎‘C(=0)OR* ‏أر‎ NHC(=0)NR'R' ‏أر‎ SO;NR'R® ‏أر‎ C(=O)NR'R’ ‏لط هي‎ ٠
‎٠‏ تع يتم اختيار ها من ‎H‏ أو مجموعة حلقية كربونية بها أستبد ال اختياري أو ‎Lc gana‏ حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎Crs‏ ألكيل به استبدال اختياري؛ ‎R® ٠‏ يتم اختيارها كل على حدةمن : 11 أو ‎OH‏ أو ‎OCH;‏ أو ‎CH;‏ أو ‎Ji Cis‏ به استبدال اختياري أو ‎Crp‏ ألكوكسي أي ‎NH,‏ أو ‎NHCH;‏ أو ‎N(CHs),‏ أو «(و012()0) أو ‎CH;C(CHy),‏ أو ‎CH.CHNH‏ أو فينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎١7‏ ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين أكسجين أو ذرة أو ذرتين نيتروجين أو ذرة نيتروجين وأخرى أكسجين أو ذرة نيتروجين وذرة كبريت أو ذرة أكسجين وذرة كبريت في الحلقة؛ ‎١‏ وفي نموذج آخر ‘ يوفر الاختراع الحالي مركبا له الصيغة ‎(Ta)‏ حيث: - ‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎Cy CH‏ بها استبدال و1111 و17 و5 و0 بها استبدال؛ 7 يتم اختيارها من ‎CH‏ و© بها استبدال و1111 و11 و5 و0 بها استبدال؛ ‎٠‏ م يتم اختيارها من ألكيل به استبدال اختياري أو 7<- ألكيل به استبدال اختياري أو 0- ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو ‎Vo‏ سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎ne‏ هي صفر أو 3
- yy -
CH; ‏أر‎ CF; § NO, ss NH, ‏أى‎ 1 Br Cl JF JOH JH ‏رمي‎ ٠ -C(=0)NHNH, sl C(=0)OR* ‏أو‎ - O(CHp)s ~~ N(CH,CH:), ‏أر‎ OCH; J
NR'C(=O)R® ‏أر‎ -NR'C(=0)OR* 5 -CH2ZNH(CH2),5R® si -NH(CH2),3R* J ‏أو-‎ (CHY(CH)osR® ‏أ‎ ~(CoH)CHN(CH;)(CHo)1sR* of ~(CsHy)CHNH(CHy):3R’ (CHNCEOR' ‏ا‎ -(CH)CHNHR® § (CH)R)CHR' : ‎-(CsHy)NHC(=O)Ra |‏ أ ‎J (CeH)NHSO,CH; 3 -(CoH:)CHNH(CHz)15RR®‏ ‎-C(=0)NR*R®‏ أو ألكيل به استبدال اختياري أو 7<- ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ‎Jus‏ به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري أو ألكوكسي به استبدال ‎٠١‏ إختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو ‎do gana‏ حلقية غير متجانسة بها استبدال ‏اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‏مث هي ‎C(=O)NRR*‏ أر ‎SO,NR'R*‏ أر ‎NHC(=O)NR'R*‏ أر ‎‘«C(=0)OR’‏ ‎{NHC(=O)NR'R* ‏أر‎ C(=0)NR'R* ‏هي‎ R® ‎٠‏ “8 يتم اختيارها من 11 أو مجموعة حلقية كربونية بها استبدال اختياري أو مجموعة ‎vo‏ حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎Cup‏ ألكيل به استبدال اختياري؛ ‎٠‏ “8 يتم اختيارها كل على حدة من: ‎H‏ أو ‎OH‏ أو ‎OCH;‏ أو ‎CH‏ أو ‎Cig‏ ألكيل به استبدال اختياري أر من ألكوكسسي أ ‎N(CHs); of NHCH; 5 NH,‏ أر «(61(211)0) أو ‎CH,C(CH),‏ أو ‎CH,CHNH‏ أو فينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو 6 أو ‎١7‏ ذرات
‎vy —‏ _ وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين أكسجين أو ذرة أو ذرتين نيتروجين أو ذرة نيتروجين وأخرى أكسجين أو ذرة نيتروجين وذرة كبريت أو ذرة أكسجين وذرة كبريت في الحلقة؛ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (و1)حيث:- ‎X eo °‏ يتم اختيارها من ‎CH‏ و0 بها استبدال اختياري ‎NH‏ وك و5 و0 بها استبدال ¢ ‎٠‏ لآ يتم اختيارها من ‎C5 CH‏ بها استبدال اختياري ‎Ny NH‏ و5 و0 بها استبدال؛ ‎Ao‏ يتم اختيارها من ألكيل به استبدال اختياري أو 77- ألكيل به استبدال اختياري أو 0- ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال ‎١‏ اختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎n e‏ هي صفر أو 1 ‎٠‏ ل«1 هي ‎CH; § CFy § NO; § NH; SI §Br iCl JF JOH JH‏ أن ‎-C(=0)NHNH, si C(=0)OR" Jf - O(CH,)s N(CH,CH:), s OCH;‏ ‎Vo‏ أو ‎-CH2NH(CH2)13R* si -NH(CH2):3R®‏ أر ‎-NR*C(=0)OR®‏ أر ‎NR'C(=0)R*‏ ‎-(CeH,)CHNH(CHy)1. oR’‏ أر ‎-(CoH)CHN(CH3)(CHy)isR*‏ أ ‎J (CHa) (CH)osR®‏ - ‎ (CH)R)CHR'‏ أ ‎(CH)CEOR® § -(CHJCHNHR'‏ ‎-(CeHL)NHSO,CH; sf ~(CoHs)CH,NH(CH,)1sR'R® 5} -(CsHy)NHC(=O)Ra |‏ أو
‎Y $ _‏ م ‎-C(=O)NR'R®‏ أو ألكيل به استبدال اختياري ‎Nf‏ ألكيل به استبدال اختياري أو ألكنيل به استبدال اختياري أو ألكينيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكيل به استبدال اختياري أو سيكلو ألكنيل به استبدال اختياري أو أريل به استبدال اختياري أو ألكوكسي به استبدال اختياري أو فينيل به استبدال اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال ° اختياري أو مجموعة حلقية غير متجانسة مندمجة بها استبدال اختياري؛ ‎٠‏ ث1 مي ‎CEONR'R*‏ أر ‎SO;NR'R®‏ أر ‎NHC(=0)NR'R*‏ أر ‎C(=0)OR*‏ ‎٠‏ قط مي ‎CFO)NRR®‏ أر ‎SO,NR'R*‏ أر سارح 0ت أر ‎C(=0)OR*‏ ‎SRY ٠‏ اختيارها من 11 أو مجموعة حلقية كربونية بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية متجانسة بها استبدال اختياري أو ‎Cus‏ ألكيل به استبدال اختياري؛ ‎٠ ١‏ 87 يتم اختيارها كل على حدة من: ‎SH‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها ك أو + أو أ ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة أو ذرتين نيتروجين في الحلقة؛ وفي نموذج ‎OAT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(Ta)‏ حيث:- ‎X eo‏ هي 5 ‎‘CH AY *‏ ‎A eo \o‏ هي فينيل؛ ‎٠‏ 1 هي 3 ‎R' ٠‏ هي ]]؛ ف 12 هي ‎«C(=O)NR'R’‏ ‏ه18 هي ‎{NHC(=O)NH,‏
‎Yo —‏ - ‎Rae‏ يتم اختيارها بشكل مستقل من: 11 أو مجموعة حلقية غير متجانسة بها ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوي على ذرة نيتروجين في الحلقة. وهناك نماذج إضافية للاختراع يتم توضيحها فيما يلي. تتعلق تلك النماذج الإضافية بمركبات لها الصيغة ‎(Ta) 5 (ID). (D)‏ ويجب إدراك أنه عندما يشار إلى مركبات الصيغة ‎(I)‏ و/أو الصيغة ((1)؛ ‎٠‏ فإن ذلك ينطبق أيضاً بشكل بديل على مركبات الصيغة ‎(Ta)‏ ‏وفي نموذج آخر للاختراع؛ تتمتل مركبات مفيدة بشكل محدد طبقاً للاختراع في أي من ‎BY‏ ‏التالية أو ملحها المقبول صيدلانياً. في نموذج آخرء يتجه الاختراع إلى الأمثلة ‎١ Cy ١ Y‏ و 7 3 ‎٠‏ 1" ولا ¢ ‎EA‏ و ‎١ ٠‏ ولا ‎١ ٠‏ ‎AVI IVE Teg AY ag YT MV Eg Vag‏ ‎٠١‏ وفي نموذج آخر يوفر الاختراع الحالي مركبات الصيغة 0 ‎A Jul‏ - )9( - أزيبان = يل أميد لحمض ‎=o‏ فينيل -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ (9) - ببريدين -7- يل ‎ad‏ لحمض ©- فينيل -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ (5)- أزيبان -7- يل أميد لحمض ‎m0‏ فينيل -7- (3- بيرازين -؟- يل - يوريدو) - ‎sind‏ ‏ات الكربوكسيلي؛ ‎١٠‏ (8) - ببريدين -7- يل أميد لحمض 0 فينيل -7- ‎=F)‏ بيرازين = يل - يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛
(5) - ببريدين ‎=F‏ يل أميد لحمض *- (111- بيرازول ‎mE‏ يل) ‎Y=‏ يوريدو - ثيوفين - ‎-Y‏ الكربوكسيلي؛ )9( - أزيبان -7- يل ‎ad‏ لحمض ‎THY) m0‏ بيرازول -؛- يل) -7- يوريدو - ثيوفين -3؟- الكربوكسيلي؛ © (8) - ببريدين -7- يل أميد لحمض *- (111- بيرازول -4- يل) -7- (©- بيرازين -؟- يل
- يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ )9( - أزيبان -*- يل ‎ad‏ لحمض ‎mo‏ (111- بيرازول == يل) -؟- (©- بيرازين -؟- يل - يوريدو) - ثيوفين ‎Y=‏ الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين ‎Tm‏ يل لحمض ©- (111- بيرول ‎Ym‏ يل) -؟- يوريدو - ثيوفين -3-
1 Aus ‏الكربو‎ ٠ “= ‏أزيبان -7- يل لحمض ©*- (111- بيرول -*- يل) -؟- يوريدو - ثيوفين‎ - )9( ‏الكربوكسيلي؛‎ ‏يل‎ = Y= ‏بيرازين‎ =F) ‏بيرول == يل) -؟-‎ -111( =o ‏ببريدين == يل أميد لحمض‎ - )5( ‏يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛‎ -
- ‏يل‎ =Y= ‏بيرازين‎ =F) -7- ‏أزيبان -”- يل أميد لحمض *- (111- بيرول -*- يل)‎ - )8( ve ‏يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛‎
- لام - (5) - ببريدين ‎=F‏ لحمض 0— (111- بيرول -7- يل) -7- يوريدو - ثيوفين -3؟- الكربوكسيلي؛ )8( - أزيبان -*- يل لحمض *- (111- بيرول -7- يل) -؟- يوريدو - ثيوفين -+- الكربوكسيلي؛ ‎٠‏ (8) - ببريدين -”- يل أميد لحمض *- (111- بيرول -1"- يل) -7- )= بيرازين == يل - يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ (9) - أزيبان -*- يل ‎add‏ لحمض ‎=o‏ (111- بيرول -7- يل) -7- (©- بيرازين -؟- يل - يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين -”- يل أميد لحمض ‎=O‏ بيريدين = يل -؟- يوريدو - ثيوفين ‎Ym‏ ‎٠‏ الكربوكسيلي؛ )9( - أزيبان -7- يل أميد لحمض ‎=O‏ بيريدين -7- يل -؟- يوريدو - ثيوفين -#+- الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين -7- يل أميد لحمض ‎m0‏ بيريدين ‎mY‏ يل -؟- (©*- بيرازين -؟"-يل - يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ ‎ve‏ 89) - أزيبان -*- يل أميد لحمض ©- بيريدين ‎Y=‏ يل -؟- (©*- بيرازين == يل - يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛
(5) - ببريدين -7- يل أميد لحمض *- (4- فلورو - فينيل) -7- يوريدو - تيوفين -؟- الكربوكسيلي؛ (5) - أزيبان -7- يل أميد لحمض ‎mo‏ (؛- فلورو - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين -3- الكربوكسيلي؛ ‎٠‏ (8) - ببريدين -*- يل ‎ad‏ لحمض *- (؛- فلورو - فينيل) -7- ‎TY)‏ بيرازين ‎mY‏ يل - يوريدو) - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي؛ (9) - أزيبان -7- يل ‎ad‏ لحمض ‎=o‏ (4؛- فلورو - فينيل) -7"- ‎TY)‏ بيرازين -"- يل - يوريدو) - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي؛ ‎(S)‏ - ببريدين -7- يل أميد لحمض *- (؟- كلورو - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين -3- ‎vo‏ الكربوكسيلي؛ ‎٠‏ ©) - أزيبان -*- يل أميد لحمض ‎=o‏ (©- كلورو - فينيل) ‎tn‏ يوريدو - ثيوفين -+- الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين -”- يل أميد لحمض ‎mo‏ (4؛- كلورو - فينيل) -7- ‎TY)‏ بيرازين -؟"- يل = يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ ‎ve‏ 89) - أزيبان -”- يل أميد لحمض *- )= كلورو - فينيل) -7- (©- بيرازين = يل - يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛
- ‏داي فلورو - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين‎ EF) -* ‏يل أميد لحمض‎ Y= ‏ببريدين‎ (S) ‏لا الكربوكسيلي؛‎ - ‏أزيبان -*- يل أميد لحمض *- (©؛ ؛- داي فلورو - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين‎ - (8) ‏لا الكربوكسيلي؛‎ -"- ‏ببريدين -7- يل أميد لحمض *- (©؛ ؛- داي فلورو - فينيل) -7- (3- بيرازين‎ - )8(
يل - يوريدو) - ثيوفين —¥= الكربوكسيلي؛ : (5) - أزيبان اناه يل ‎ad‏ لحمض 5 )9 6 6- داي فلسورو = فينيل) ا (7- بيرازين -7- يل - يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين -”- يل أميد لحمض *- (؛ = داي فلورو - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين -
th ATS ‏الكربو‎ -Y ١ - ‏داي فلورو - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين‎ =f ‏(؛‎ =o ‏يل أميد لحمض‎ Y= ‏أزيبان‎ - )9( ‏لاب الكربوكسيلي؛‎ ‏بيرازين -؟-‎ YY) Y= ‏ببريدين -*- يل أميد لحمض *- (7؛ 4؛- داي فلورو - فينيل)‎ - (8) ‏يل - يوريدو) - ثيوفين -7”- الكربوكسيلي؛‎
‎ve‏ 89) - أزيبان -7- يل أميد لحمض ‎—o‏ (؛ ؛- ‎gh‏ فلورو - فينيل) -7- (3- بيرازين -؟"- يل - يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛
(5) - ببريدين -7- يل أميد لحمض ‎YF) m0‏ كلورو -؛- فلورو - فينيل) -7- يوريدو - ‎(ad‏ -7*- الكربوكسيلي؛ (9) - أزيبان -”- يل أميد لحمض ‎=o‏ (3- كلورو -؛- فلورو - فينيل) -7-يوريدو - تيوفين -7- الكربوكسيلي؛ (8) - ببريدين -7- يل أميد لحمض ‎mo‏ (73- كلورو -؛- فلورو - فينيل) -7- (3- بيرازين
-7- يل - يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ )8( - أزيبان -7- يل أميد لحمض ‎=o‏ (7- كلورو -؛- فلورو - فينيل) -7- (“- بيرازين - "- يل - يوريدو) - ثيوفين ‎Y=‏ الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين ‎YF‏ يل أميد لحمض 0— بيريميدين -ك- يل -؟- يوريدو - ثيوفين -+-
2 Aus ‏الكربو‎ ٠. -+- ‏أزيبان -7- يل أميد لحمض 0— بيريميدين 0 يل -؟- يوريدو - ثيوفين‎ - )5( ‏الكربوكسيلي؛‎ ‎= J Y= ‏ببريدين -7- يل أميد لحمض 0— بيريميدين -#- يل -؟- )= بيرازين‎ - )5( ‏يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛‎
- es Y= ‏بيريميدين -#- يل -؟- (3- بيرازين‎ =O ‏أزيبان -”- يل أميد لحمض‎ - )8( ١٠ ‏يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛‎
“t= ‏ثيازول‎ TO ‏يل]‎ mY ‏ببريدين‎ - )8“([ N= ‏[(أمينو كربونيل) أمينو] -7- فينيل‎ -٠© ‏كربوكساميد؛‎ ‏ببريدين -؟- يل] -7- فينيل -*- ([(بيريميدين -؛- يل أمينو) كربونيل] أمينو)‎ - (SY) -N ‏؟- ثيازول -؛- كربوكساميد؛‎ ء٠-‎ ‏تيازول -؛-‎ =F = ‏-؟- فينيل‎ [dy -*- ‏أزيبان‎ - )53([ NT ‏((أمينو كربونيل) أمينو]‎ -© ٠ ‏كربوكساميد؛‎ ‎- ‏([(بيريميدين -؛ - يل أمينو) كربونيل] أمينو)‎ mo ‏أزيبان -*- يل] -1- فينيل‎ - (SY) -<" ‏ثيازول -؛ - كربوكساميد؛‎ -7 ١ ‏يل أميد لحمض = يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛‎ =F ‏أزيبان‎ - (9) ‏يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛‎ —T ‏فينيل‎ =o ‏أزيبان -”- يل أميد لحمض‎ - )89 ٠
SY ‏يوريدو - ثيوفين‎ mT ‏(4؟- كلورو - فينيل)‎ =o ‏أزيبان -7*- يل أميد لحمض‎ - )5( ‏الكربوكسيلي؛‎ ‏لحمض ©- (4- +- بيوتيل - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين -؟-‎ add ‏أزيبان -”- يل‎ - (9) ‏الكربوكسيلي؛‎ ‎- ‏يوريدو - ثيوفين‎ -٠- ‏أزيبان -*- يل أميد لحمض 0 (؟- أيزو - بيوتيل - فينيل)‎ - )8( ve ‏الكربوكسيلي؛‎ -"
‎(S)‏ - أزيبان -7- يل أميد لحمض *- +- بيوتيل - فينيل -7- يوريدو - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي ¢ )9( ببريدين -”- يل أميد لحمض *- ‎mE)‏ كلورو - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي؛
‎٠‏ (8) - ببريدين -*- يل أميد لحمض *- )£ فلورو) ‎=F‏ يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ (9) - أزيبان -”- يل أميد لحمض ‎YY) -4[ m0‏ تيينيل)] ‎To‏ يوريدو - تيوفين -؟- الكربوكسيلي؛
‏(5) - أزيبان ‎Th‏ أميد لحمض ©- بنزيل -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ (5) - أزيبان = يل أميد لحمض 0— ميثيل -؟- يوريدو - ثيوفين -“- الكربوكسيلي؛ ‎٠‏ )5( - أزيبان -*- يل أميد لحمض *- ‎di)‏ -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ (9) - أزيبان -7- يل أميد لحمض 0— أيزو - بروبيل -؟- يوريدو - ثيوفين -+- الكربوكسيلي؛ (5) - أزيبان -”- يل أميد لحمض ؟- يوريدو - ثيوفين = ‎=F‏ الكربوكسيلي؛ (9) - أزيبان ‎YF‏ يل أميد لحمض ©- برومو -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ ‎٠‏ (8) - أزيبان -*- يل أميد لحمض ©- برومو -7- يوريدو - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي؛ )9( - أزيبان -”- يل أميد لحمض ‎-١‏ فينيل ‎=o‏ يوريدو - ثيازول ‎f=‏ = الكربوكسيلي؛
(5) - ببريدين -7- يل أميد لحمض ‎TY‏ ))£— ميثيل) - فينيل ~0— يوريدو - تيازول -؛- الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين -7- يل أميد لحمض "- فينيل ‎mom‏ يوريدو - ثيازول -؛ - الكربوكسيلي؛ (5) - أزيبان -”- يل أميد لحمض "- ‎die‏ 07 يوريدو - تيازول -4 - الكربوكسيلي؛ ‎oo‏ (5) - ببريدين -7- يل ‎aad‏ لحمض ؟- (فلورو ‎(Jd‏ -*- يوريدو - تيازول -؛- الكربو ‎RITES‏ ل (5) - ببريدين -7- يل أميد لحمض *- (؛- كلورو - فينيل) 0 يوريدو - تيازول -؛- الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين -7- يل أميد لحمض ‎TY‏ (4؟- ميثوكسي - فينيل) ‎m0‏ يوريدو - تيازول -؛- "م الكربو كسيل 5 (5) - ببريدين == يل أميد لحمض 7- ‎=F)‏ سيانو - فينيل) -05- يوريدو - ‎Jail‏ -؛- الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين ‎Y=‏ يل أميد لحمض ‎TY‏ مورفولين -؛- يل ‎mim‏ يوريدو - تيازول ‎—o—‏ ‏الكربوكسيلي؛ ‎٠‏ )9( - ببريدين -7- يل أميد لحمض 7- (؛- ميثوكسي - فينيل أمينو) -؛- يوريدو - تيازول -©- الكربوكسيلي؛
—0= ‏ببريدين -7- يل أميد لحمض ؟- ميثيل سلفانيل -؛- يوريدو - تيازول‎ - (S) ‏الكربوكسيلي؛‎ ‎-0- ‏ببريدين -7- يل أميد لحمض ؟- ميثان سلفينيل -؛- يوريدو - تيازول‎ - (S) 3 ATTY ‏الكربو‎ ‎—o— ‏ببريدين -*- يل أميد لحمض ؟- ميثان سلفونيل -؛- يوريدو - تيازول‎ (S) oe
الكربوكسيلي؛ (9) - ببريدين == يل أميد لحمض ؟- فينيل -؛ - يوريدو - ثيازول —0— الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين -7- يل أميد لحمض = فينيل —0— يوريدو - أوكسازول -ء- الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين ‎=F‏ يل ‎ad‏ لحمض = ميثيل ‎=o‏ يوريدو - أوكسازول ‎f=‏ - الكربوكسيلي؛
‎(S) ٠‏ - ببريدين -”- يل أميد لحمض ؟- إيثينيل -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ (5) - ببريدين -”- يل أميد لحمض *- بروب ‎-١-‏ ينيل -؟- يوريدو - ثيوفين -#- الكربوكسيلي؛ (9) - ببريدين == يل أميد لحمض 0 (7- ميثوكسي - بروب ‎-١-‏ ينيل) -7- يوريدو - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي؛
‎١٠‏ (8) - ببريدين -7- يل أميد لحمض ©- فينيل إيثيل -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( ‎Cua‏ أن ذرة واحدة أو أكثر تمثشل
‎sy -‏ - وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصية )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً للاستخدام في علاج أو الوقاية من اضطرابات مصاحبة للسرطان. وفي نموذج ‎«AT‏ يوفر الاختراع ‎Jal‏ مركباً له الصية )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً للاستخدام في علاج أو الوقاية من الأورام ‎Jia‏ سرطان عنق الرحم وسرطان الرأس والرقبة ‎٠‏ وسرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان الرئة (غير صغير الخلايا) وسرطان البنكرياس وسرطان القولون وسرطان البروستاتا أو سرطان الأنسجة ‎is AY)‏ بالإضافة إلى اللوكيميا والأورام الليفية وأورام الجهاز العصبي الطرفي والمركزي وأنواع الأورام الأخرى مثل الميلانوم والورم الليفي السرطاني وسرطان العظام. وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيفة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً ‎٠‏ للاستخدام في علاج أو الوقاية من أمراض تكاثر الخلايا بما في ذلك أمراض المناعة الذاتية والأمراض الإلتهابية والأمراض العصبية والأمراض القلبية الوعائية. وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة للحد من تكاثر الخلايا في إنسان أو حيوان؛ تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎١٠‏ وفي نموذج آخرء ‎jig‏ الاختراع الحالي طريقة لتثبيط إنزيم ‎«CHK JUS‏ تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة (() أو ملحه المقبول صيد لانياً .
م -
وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج إنسان أو حيوان يعاني من السرطان؛
تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة ‎(I)‏
أو ملحه المقبول صيدلانياً. وفي نموذج آخرء للاختراع الحالي طريقة للعلاج الوقائي من السرطان؛ تشتمل على إعطاء ذلك
© الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ‎dale‏ المقتبول
صيد لانيا . وفي نموذج ‎OAT‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج إنسان أو حيوان يعاني من الإصابة
بالأورام ‎Jia‏ سرطان عنق الرحم وسرطان الرأس والرقبة وسرطان الثدي وسرطان المبيض
وسرطان الرثة (غير صغير الخلايا) وسرطان البنكرياس وسرطان القولون وسرطان البروستاتا 0 أو سرطان الأنسجة الأخرى؛ بالإضافة إلى اللوكيميا والأورام الليفية وأورام الجهاز العصبي الطرفي والمركزي وأنواع الأورام الأخرى مثل الميلانوم والورم الليفي ‎la pal)‏ وسرطان
العظام وأورام المخ الخبيثة؛ تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة
علاجياً من مركب له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً.
وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج إنسان أو حيوان يعاني من مرض تكائر ‎١‏ الخلايا ‎Jia‏ أمراض المناعة الذاتية والأمراض الإلتهابية والأمراض العصبية والأمراض القلبية
الوعائية؛ تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له
الصيغة (1) أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً.
يتمثل أحد نماذج الاختراع الحالي في توفير طريقة لعلاج السرطان بإعطاء إنسان أو حيوان
مركباً له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً إلى جانب عامل مضاد للأورام.
يتمثل ‎af‏ نماذج الاختراع الحالي في توفير طريقة لعلاج السرطان بإعطاء إنسان أو حيوان
مركباً له الصيغة )1( أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً إلى جانب عامل إتلاف ‎DNA‏
ويتمثل أحد نماذج الاختراع الحالي في توفير طريقة لعلاج إصابات مصاحبة للسرطان» ‎Jai‏
على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة (0 أو
© ملحه المقبول صيدلانياً.
تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة )1(
أو ملحه المقبول صيدلانياً.
وفي نموذج ‎OAT‏ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغفة () أو ‎٠‏ ملحه المقبول صيدلانياً إلى جانب مادة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياً من المواد الحاملة أو
المخففة أو السواغات.
وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ‎dale‏ المقبول
صيدلانياً في تحضير دواء.
وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول ‎٠‏ صيدلانياً في تحضير دواء لعلاج أو الوقاية من السرطان.
وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة () أو ملحه المقبول
صيدلانياً في تحضير دواء لعلاج أو الوقاية من الأورام ‎Fin‏ سرطان الثدي وسرطان المبيض
وسرطان الرئة وسرطان القولون وسرطان البروستاتا وسرطان أي نسيج آخرء إلى جانب
‎fal ٠ -_‏ — اللوكيميا والأورام الليفية بما في ذلك ‎CLL‏ و0141 وأورام الجهاز العصبي الطرفي والمركزي وأنواع الأورام الأخرى مثل الميلانوم والورم الليفي السرطاني وسرطان العظام. وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة )1( أو ملحه المقتبول صيدلانياً في تحضير دواء لعلاج أو الوقاية من أمراض تكاثر الخلايا بما في ذلك أمراض المناعة 6 الذاتية والأمراض الإلتهابية والأمراض العصبية والأمراض القلبية الوعائية. وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً في تحضير دواء للاستخدام في تثبيط نشاط إنزيم كيناز ‎(CHK‏ ‏وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً في تحضير دواء للاستخدام في الحد من تكاثر الخلايا. ‎٠‏ تعريفات: تهدف التعريفات المذكورة في ذلك القسم إلى توضيح التعبيرات المستخدمة خلال هذا الطلب؛ وينطبق التعريف على مركبات لها الصيغة )1( و(11) ومركبات لها الصيغة ‎(Ta)‏ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك. يعني التعبير "هنا" كامل الطلب الحالي. ما لم يتم ذكر خلاف ذلك داخل الوصف الكامل الحالي؛ تتبع التسميات المستخدمة في هذا الوصف ‎١٠‏ الكامل عموماً الأمثلة والقواعد الواردة في ‎Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A,‏ ‎B, C,D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979‏ والتي تم تضمينها كمرجع هنا بالنسبة لأسماء الصيغ الكيميائية المثالية وقواعد تسمية الصيغ البنائية الكيميائية.
- ay =
التعبير "مم6" أو "مم0 مجموعة' المستخدم بمفرده أو كبادئة؛ يشير إلى أي مجموعة بها عدد من
ذرات الكربون يتراوح من « إلى 8. وكما هو مستخدم هنا في هذا الطلب؛ يعني التعبير "به استبدال اختياري" أن الاستبدال يكون اختيارياً وبالتالي يصبح من الممكن عدم عمل استبدال بالذرة المحددة. وفي حالة الرغبة في عمل © استبدال فإن ذلك الاستبدال يعني استبدال أي عدد من ذرات الهيدروجين على الذرة المحددة بما يتم اختياره من المجموعة المشار إليها؛ بشرط لا يتم تعدي التكافؤ العادي للذرة المحددة»؛ ويؤدي الاستبدال إلى وجود مركب مستقر. على سبي المثال عندما تكون مجموعة الاستبدال كيتو (أي؛ ©0-)؛ يتم استبدال ذرتي الهيدروجين على الذرة المحددة. عند الإشارة إلى مجموعة على أنها "بها استبدال اختياري" أو "بها استبدال" وما لم يتم ‎GDA‏ ذلك؛ فإن الأمثلة النموذجية الواردة والخاصة ‎ye‏ بمجموعات استبدال مناسبة تحتوي على ما يلي:- هالوجين ونيترو وأمينو وسيانو وتراي فلورو ميثيل وميثيل وإيثيل وألكيل وألكنيل وألكينيل وهالو ألكيل وألكوكسي وهيدروكسي وألكيل هيدروكسي وكربونيل وكيتو 5 ‎-CH(OH) CH;‏ و - ‎HNH,C‏ = ألكيل -110 وألكيل ‎H;C(OH)~‏ ‏و-0 ألكيل و-0 ‎OC‏ ألكيل و ‎NHCHO‏ - و- 17 - (ألكيل) -0110 ‎OC - HN—5‏ - أمينو و-7<- (ألكيل) -00- أمينو 5 ‎OC —HN-‏ ألكيل و-7<- (أبكيب) ‎OC‏ ألكيل و- كربوكسي و- أميدينو ‎١٠‏ و-©0- أمينو و-©0- ألكيل و-0.0 ألكيل وميركابتو و-8 ألكيل و-08 (ألكيل) 5 0:8 ‎(JS)‏ و-0:5- أمينو و- ألكيل سلفونيل أمينو وفينيل وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وأريل غير متجانس و- ألكيل -733- سيكلو ألكيل و- ألكيل ‎—HN=‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها استدال اختياري و- أأكيل ‎HO- J— Si -HN-‏ ‎N(CHy), 5 -C(=0)OC(CHs)s 5‏ - و- ألكيل ‎~HN=‏ ألكيل - مجموعة حلقية غير متجانسة بها © استبدال اختياري وألكيل - أريل وألكيل - مجموعة حلقية متعددة وألكيل - أمينو وألكيل -
‎Y —‏ خم هيدروكسي ‎HNH,C—‏ - ألكيل - مجموعة حلقية غير متجانسة ‎CH;NHCH,CH(CHj3),.9‏ -« إذا كانت المجموعة التي سيتم بها الاستبدال حلقية؛ يمكن أيضاً اختيار مجموعات الاستبدال الاختيارية من: ‎dls?‏ -0 (ألكيل) 0- و7يسينال -60 (هالو ألكيل) 0- و7يسينال ‎OH,C~‏ ‏(ألكيل) 0- و7يسينال -5 (ألكيل) 5- و-0 (ألكيل) 5-. يمكن أن يكون بكل مجموعة استبدال ‎٠‏ تم ذكرها استبدال آخر. وتحتوي أمثلة ملائمة لتلك الاستبدالات الأخرى على أي من مجموعات الاستبدال المناسبة السابق ذكرها. التعبير "هيدروكربون" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى أي صيغة بنائية تشتمل على ذرات كربون وهيدروجين فقط ‎Cus‏ يصل العديد إلى ‎١‏ ذرة كربون. التعبير "شق هيدروكربون" أو "هيدروكربيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى أي ‎٠‏ صيغة بنائية ناتجة عن نزع ذرة هيدروجين واحدة أو أكثر من الهيدروكربون. التعبير "ألكيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شقوق هيدروكربون مستقيمة أو متفرعة أحادية التكافؤ تشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎١‏ إلى حوالي ‎.١١‏ وما لم يتم ذكر خلاف ذلك يشتمل التعبير "ألكيل" عموماً على كل من الألكيل المشبع والألكيل غير المشبع. ‎\o‏ التعبير "ألكنيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو ‎(daly‏ يشير إلى شق هيدروكربون بسلسلة مستقيمة أو متفرعة أحادي التكافؤ يحتوي على رابطة ثنائية كربون - كربون واحدة على الأقل ويشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎١‏ على الأقل إلى حوالي ‎AY‏
_ ‏م‎ A —_
التعبير "ألكيلين" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شقوق هيدروكربون ذات سلسلة
مستقيمة أو متفرعة ثنائية التكافؤ تشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎١‏ إلى ‎AY‏
والتي تعمل على ربط صيغتين بنائيتين معا.
التعبير "ألكينيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شق هيدروكربون ذي سلسلة
© مستقيمة أو متفرعة أحادي التكافؤ يحتوي على رابطة ‎ADE‏ كربون - كربون واحدة على الأقل
وتشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ؟ على الأقل إلى ‎AY‏
التعبير "سيكلو ألكيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شق هيدروكربون يحتوي
على حلقة أحادية ‎sl‏ يشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من “ على الأقل إلى ‎AY‏
عندما يحتوي السيكلو ألكيل على أكثر من حلقة ‎daa‏ يمكن أن تكون الحلقات مندمجة أو غير - مندمجة وتحتوي على شقوق ثنائية الحلقات. تشير الحلقات المندمجة عموماً إلى ‎oils‏ على
الأقل تشترك بذرتين فيما بينهما.
التعبير "سيكلو ألكنيل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شق هيدروكربون يحتوي
على حلقة أحادية التكافؤ يحتوي على رابطة كربون - كربون ويشتمل على عدد من ذرات
الكربون يتراوح من “ على الأقل إلى حوالي ‎NY‏ عندما يحتوي السيكلو ألكنيل على أكثر من ‎\o‏ حلقة واحدة»؛ يمكن أن تكون الحلقات مندمجة أو غير مندمجة وتحتوي على شقوق ثنائية الحلقات.
التعير “أريل" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شق هيدروكربون به حلقة كربون
متعددة غير مشبعة واحدة أو أكثر لها خواص عطرية (على سبيل المثال 062+ ‎Y‏ إلكترون غير
متمركز) وتشتمل على عدد من ذرات الكربون يتراوح من © إلى ‎VE‏ حيث يتمركز الشق على
ذرة كربون في الحلقة العطرية.
مه - التعبير "ألكوكسي" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شقوق لها الصيغة العامة -0- ‎R‏ حيث يتم اختيار ‎TR‏ من شق هيدروكربون. وتحتوي ‎AB‏ ألكوكسي على ميثوكسي وإيثتوكسي وبروبوكسي وأيزوبروبوكسي وبيوتوكسي ‎ts‏ بيوتوكسي وأيزو بيوتوكسي وسيكلو بروبيل ميثوكسي وألكوكسي وبروبارجيل أوكسي.
‎٠‏ التعبير ‎do gars’‏ حلقية كربونية" من المستهدف أن تحتوي على كل من الصيغ البنائية الحلقية الأليفاتية والحلقية العطرية؛ حيث تتكون الحلقة المقفلة من ذرات كربون. ويمكن أن يحتوي ذلك على أنظمة متعددة الحلقات مندمجة أو مجسرة؛ ويمكن أن يكون بالمجموعات الحلقية الكربونية من * إلى ‎٠١‏ ذرات كربون في بنائها الحلقي؛ وغالباً يكون بها * أو ؟ أوا* أو 1 أو ‎١‏ ذرات كربون في بنائها الحلقي. على سبيل المثال يشير التعبير "مي كربوسيكليل" إلى مجموعات ‎de‏
‎٠‏ سيكلو بروبيل أو سيكلو بيوتيل أو سيكلو بنتيل أو سيكلو هكسيل أو سيكلو هيبتيل أو سيكلو بنتادين أو فينيل. التعبير ‎de saad’‏ حلقية غير متجانسة" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى صيغة بنائية تحتوي على ‎Alla‏ أو جزئ به ذرة غير متجانسة متعددة التكافؤ واحدة أو أكترء وبشكل مستقل ‎VE‏ ذرة في الحلقة (الحلقات). يمكن أن تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة مشبعة أو
‎٠‏ غير مشبعة؛ تحتوي على رابطة ثنائية واحدة أو أكثر ويمكن أن تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على حلقة واحدة أو أكثر. عندما تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على أكثر من حلقة واحدة؛ يمكن أن تكون الحلقات مندمجة أو غير مندمجة. يشير التعبير حلقات مندمجة عموماً إلى حلقتين على الأقل تشاركان بذرتين فيما بينهما. يمكن أن يكون للمجموعة الحلقية غير المتجانسة خواص عطرية أو لا يكون لها خواص عطرية.
دوه - تحتوي أمثلة المجموعات الحلقية غير المتجانسة؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على: ‎“HY‏ ‏إندازوليل و7- بيروليدونيل 5 ‎١٠ -1176 HY‏ ©؛ ‎sha —Y‏ ثيازينيل و117- بيروليل 5 ‎=HY‏ إندوليل — ببريدونيل ‎—aH Ey‏ كربازوليل و114- كينوليزينيل و117- ١ء‏ 7 ‎=o‏ ثيادايازينيل وأكريدينيل وأزيبانيل وأزيتيدينيل وأزيريدينيل وأزوسينيل وبنزإيميدازوليل وبنزوفيورانيل وبنزو ‎٠‏ ثيوفيورانيل وبنزو ثيوفينيل وبنزو داي أوكسوليل وبنزوكسازوليل ‎Shy‏ ثيوفينيل وبنز تيازوليل وبنزو ترايازوليل وبنزو تترازوليل وبنز أيزوكسازوليل وبنز ثيازول وبنز أيزوتيازوليل وبنز إيميدازوليل وبنز إيميدازالونيل وكربازوليل 5 ‎—aHE‏ كربازوليل و5- كربولينل وكرومانيل وكرومينيل وسينولينيل وديكاهيدروكينولينيل و ‎HY‏ 1176- )0 7- داي تيازينيل وداي أوكسو لانيل وفيوريل ‎YY‏ داي هيدرو فيورانيل و7 ‎=o‏ داي هيدرو فيوران وداي ‎٠‏ هيدروفورو ‎oY]‏ = 0] تسترا هيدرو فيوراتنيل وفيورانيل وفيورازانيل وهوموببريدينيل وإيميدازوليل وإيميدازوليدينيل وإيميدازولينيل وإيميدازوليل و١11-‏ إندازوليل وإندولينيل وإندولنيلى وإندوليزينيل وإندوليل وأيزوبنزا فيورانيل وأيزو كرومانيل وأيزو إندازوليل وأيزو إندولينيل وأيزو إندوليل وأيزو كينولينيل وأيزو ثيازوليل وأيزوكسازوليل ومورفولينيل ونفثيريدينيل وأوكتاهيدرو أيزوكينولينيل وأوكسادايازوليل و٠‏ 7؛ 7- أوكسادايازوليل و١ ‎I‏ ؛- أوكسادايازوليل و1 ؟؛ ‎١‏ #- أوكسادايازوليل و١‏ 7 ؛- أوكسادايازوليل وأوكسازوليدينيل وأوكسازوليل وأوكسيرانيل وأوكسازوليدينيل بيريميدينيل وفينانثريدينيل وفينانثرولينيل وفينارسازينيل وفينازينيل وفينوثتيازينيل وفينوكساتيينيل وفينوكسازينيل وفثالازينيل وببرازينيل وببريدينيل وبتريدينيل وببريدونيل و4 - ببريدونيل وبيورينيل وبيرانيل وبيروليدينيل وبيرولينيل وبيروليدينيل وبيرازينيل وبيرازوليدينيل وبيرازولينيل وبيرازوليل وبيريدازينيل وبيريدو أوكسازوليل وبيريدو إيميدازوليل وبيريدو ثيازوليل ‎٠‏ وبيريدينيل و1<7- أوكسيد - بيريدينيل وبيريديل وبيريميدينيل وبيروليدينيل وبيرولينيل وبيروليل
_ أ" حم هم وبيريدينيل وكينازولينيل وكينولينيل و114- كينوليزينيل وكينوكسالينيل وكينوكليدينيل وكربولينيل وتتراهيدروفيوران وتتراهيدرو أيزوكينولينيل وثيوفينيل وثيوتتراهيدرو كينولينيل ‎FO) HV‏ ‎oe‏ ثيادايازينيل ‎Ya)‏ 7- ثيادايازوليل و١٠‏ ؛ — ثيادايازوليل و١٠‏ ؟؛ ‎=o‏ ثيادايازوليل ‎Vg‏ ‎oY‏ ؛- تيادايازوليل وثيانثرينيل وثيازوليل وثيينيل وثيينوثيازوليل وتيينو أوكسازوليل وثيينو ‎٠‏ إيميدازوليل وثيو فينيل وثييرانيل وترايازينيل و٠١ ‎OY‏ *- ترايازوليل و١؛ ‎oY‏ ؛؟- ترايازوليل واء ؟؛ ©- ترايازوليل 5 ‎FO‏ = ترايازوليل وزانثينيل. التعبيرات "سبع ذرات" ‎Cag‏ ذرات" وخمس ذرات" المستخدمة كلاحقة أو بادئة تشير للمجموعات التي بها حلقات تحتوي على التوالي على سبع وست وخمس ذرات حلقية. التعبير "به استبدال" المستخدم كتابع للصيغة البنائية الأولى أو الجزئ أو المجموعة والتي يليها ‎٠‏ اسم واحد أو أكثر من مجموعات كيميائية؛ يشير إلى صيغة بنائية ثانية أو جزئ أو مجموعة ‎Sly‏ تنتج عن استبدال ذرة هيدروجين واحدة أو أكثر في الصيغة البنائية الأولى أو الجزئ أو المجموعة بالمجموعة الكيميائية الواحدة أو أكثر. على سبيل ‎(JOA‏ يشير التعبير 'فينيل به استبدال بنيترو" إلى نيترو فينيل. التعبير "أمين" أو "أمينو" المستخدم بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ يشير إلى شقوق لها الصيغة العامة ‎٠‏ 188 حيث 18و82 كل على حدة يتم اختيارها من هيدروجين أو شق هيدروكربون. يحتوي التعبير هالوجين على فلور وكلور وبروم ويود. التعبير "أدخل عليه هالوجين" المستخدم كبادئة لمجموعة؛ يعني استبدال ذرة هيدروجين واحدة أو أكثر في المجموعة بذرة هالوجين واحدة أو أكثر.
- oy —
التعبير ‎rt" 5 "RT"‏ يعني درجة حرارة الغرفة. عند حدوث أي متغير (على سبيل المثال ‎RE RE RR‏ وغيرها) أكثر من مرة واحدة في أي مكون رئيسي أو صيغة لمركب؛ يكون تعريفه في كل حالة ‎Nae‏ عن تعريفه في ماعداها. وبالتالي؛ على سبيل المثال؛ إذا تم عرض مجموعة على أن بها استبدال باستخدام صفر ‎RY‏ ‎٠‏ ومن ثم يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري بالمجموعة المذكورة باستخدام صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو ¥ مجموعات 18 و82 في كل حالة ويتم اختيار مجموعة الاستبدال كل على حدة من تعريف ‎RE‏ ‏ض وكذلك تكون التوليفات المكونة من مجموعات الاستبدال و/أو المتغيرات ممكنة إذا أدت تلك
التوليفات إلى وجود مركبات ثابتة.
يمكن أن تتواجد أشكال مختلفة من المركبات طبقا للاختراع الحالي في شكل هندسي خاص أو في ‎٠‏ صور أيزومرات فراغية. يتضمن الاختراع ‎all‏ كل تلك المركبات؛ بما في ذلك أيزومرات سيس ‎«pull Jig‏ والمتشاكلات ‎R=‏ و-5 ومزدوجات التجاسم وأيزومرات - ‎(D)‏ وأيزومرات -(1) والمخاليط الراسيمية من ذلك؛ ومخاليط أخرى منهاء؛ كما تمت تغطية ذلك في مجال الاختراع الحالي. ويمكن أن تتواجد ذرات كربون غير متماثلة إضافية في مجموعة الاستبدال ‎Jia‏ مجموعة ألكيل ‎٠‏ ومن المستهدف تضمين كل تلك الأيزومرات؛ إلى جانب مخاليطها في الاختراع الحالي. ‎Vo‏ ويمكن أن يكون للمركبات التي تم وصفها هنا مراكز غير ‎A Bla‏ ويمكن عزل مركبات الاختراع الحالي التي تحتوي على ذرة بها استبدال غير ‎Blade‏ في صور راسيمية أو نشطة ضوئياً. ومن المعروف جيداً في هذا المجال كيفية تحضير الصور النشطة ضوئياً؛ مثل طريقة تمييز الصور الراسيمية أو بالتخليق من مواد بدء تفاعل نشطة ضوئياً. يمكن تحقيق عملية فصل المواد الراسيمية عند الحاجة لذلك بطرق معروفة في هذا المجال. يمكن أن تتواجد أيضاً ‎٠‏ أيزومرات هندسية كثيرة لمركبات أولفين وروابط ثنائية ‎N‏ = 6 وما شابه ذلك في المركبات التي
يه - تم وصفها ‎clin‏ ومن المخطط تضمين كل تلك الأيزومرات الثابتة في الاختراع الحالي. ويتم وصف الأيزومرات الهندسية سيس وترانس للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي ويمكن عزلها كمخاليط أيزومرات أو كصور أيزومرية مفصولة. ومن المستهدف تضمين كل الصور الكيرالية ومزدوجات التجاسم والصور الراسيمية وكل الصور الأيزومرية الهندسية للصيغة البنائية في هذا ‎٠‏ الاختراع ما لم يتم بشكل محدد توضيح صور أيزومرية أو متكافئة كيميائياً بشكل خاص. عند توضيح رابطة أو مجموعة استبدال على أنها تتقاطع مع رابطة تصل في ما بين ذرتين في الحلقة؛ فإن مجموعة الاستبدال هذه يمكن أن ترتبط بأي ذرة على الحلقة. عند إدراج مجموعة استبدال دون توضيح الذرة التي ترتبط عن طريقها مجموعة الاستبدال المذكورة مع باقي المركب في صيغة بنائية مطلوبة؛ فإن مجموعة الاستبدال المذكورة يمكن أن ترتبط عن طريق ذرة في ‎٠‏ مجموعة الاستبدال هذه. يتم السماح بوجود توليفات من مجموعات الاستبدال و/أو المتغيرات فقط
إذا كانت تلك التوليفات تعطي مركبات ثابتة.
عند عرض دائرة ضمن صيغة بنائية حلقية؛ أي م فإن ذلك يشير إلى أن النظام الحلقي يكون أريل أو أريل غير متجانس.
كما هو مستخدم هناء يعني التعبير '"مجموعة حامية" مجموعات استبدال مؤقتة تحمي مجموعة
‎٠‏ وظيفية متفاعلة بشكل فعال من التحولات الكيميائية غير المرغوب فيها. تحتوي أمثلة تلك
‏المجموعات الحامية على إسترات لأحماض كربوكسيلية ومركبات سيليل إستر لكحولات ومركبات أسيتال وكيتالات لمركبات ألدهيد وكيتون على الترتيب. وقد تمت مراجعة مجال كيمياء المجموعات الحامية ‎(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.
Protective Groups in Organic Synthesis,‏ ‎ed.; Wiley: New York, 1999)‏ “3.
دوه - كما هو مستخدم هناء فإن التعبير "مقبول صيدلانياً" يستخدم في هذه الوثيقة ‎A Yall‏ على تلك المركبات و/أو المواد و/أو التركيبات و/أو صور الجرعات والتي تكون» ضمن مجال التقدير الطبي الصحيح؛ مناسبة للاستخدام في وضع تلامس فيه أنسجة الإنسان والحيوان بدون قدر زائد من السمية أو الهياج أو الاستجابة التحساسية؛ أو أي مشكلة أو مضاعفات أخرى؛ تتعلق بنسبة ‎oo‏ الفائدة/ المخاطرة الزائدة. كما هو مستخدم هنا يشير التعبير "أملاح مقبولة صيدلانيا" إلى مشتقات المركبات التي تم ‎CS‏ ‏عنها ضمن المركب الرئيسي الذي يتم تعديله بعمل أملاح حمضية أو قاعدية منه. وتحتوي أمثتلة الأملاح المقبولة صيدلانياً؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على أملاح أحماض معدنية أو عضوية لبقايا قاعدية ‎Jie‏ الأمينات وأملاح قلوية أو عضوية لبقايا حمضية مثل الأحماض الكربوكسيلية؛ ‎Lay ٠‏ شابه ذلك. وتحتوي الأملاح المقبولة صيدلانياً على الأملاح غير السامة التقليدية أو أملاح الأمونيوم الرباعية للمركب الأصلي المشكل؛ على سبيل المثال من أحماض غير سامة غير عضوية أو عضوية. على سبيل ‎(Jal‏ تحتوي الأملاح غير السامة التقليدية على تلك الأملاح المشتقة من أحماض غير عضوية ‎fia‏ حمض هيدروكلوريك وهيدروبروميك وكبريتيك وسلفاميك وفوسفوريك ونيتريك وما شابه ذلك؛ والأملاح المحضرة من أحماض عضوية ‎Jie‏ حمض أسيتيك ‎٠‏ وبروبيونيك وسكسينيك وجليكوليك وستياريك ولاكتيك ومالييك وطرطريك وسيتريك وأسكوربيك وبالماتيك وهيدروكسي مالليك وفينيل أسيتيك وجلوتاميك وبنزويك وساليسيليك وسلفانيك و؟١-‏ أسيتوكسي بنزويك وفيوماريك وتولوين سلفونيك وميثان سلفونيك وإيثان داي سلفونيك وأوكس_لليك وإزتيونيك وما شابه ذلك. يمكن تخليق الأملاح المقبولة صيدلانياً طبقاً للاختراع الحالي من المركب الأصلي الذي يحتوي ‎ve‏ على جزء قاعدي أو حمضي باتباع طرق كيمائية تقليدية وبشكل عام؛ يمكن تحضير تلك الأملاح
بتفاعل صور الأحماض أو القواعد الحرة لتلك المركبات مع كمية مكافئة من القاعدة أو الحسض المناسب في ماء أو في مذيب عضوي؛ أو في خليط من الاثنين؛ وبشكل عام؛ يفضل استخدام أوساط غير مائية ‎Jie‏ إيثر أو أسيتات إيثيل أو إيثانول أو أيزوبروبانول أو أسيتونتيريل. وتوجد قوائم من الأملاح المفضلة في ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack‏ ‎(Publishing Company, Easton, Pa., 1985, P. 1418, o‏ والتي تم تضمين ما تم الكشف عنه فيها هنا كمرجع. من المستهدف أن تحتوي "المواد المنتجة للعقار" أي حوامل مرتبطة بشكل تقليدي والتي تحرر العقار الأصلي الفعال طبقاً للصيغة (() داخل الكائن الحي عند إعطاء تلك المادة المنتجة للعقار إلى حالة مرضية من الثدييات. يتم تحضير المواد المنتجة للعقار طبقاً لمركب الصيغة )1( بتعديل ‎٠‏ المجموعات الوظيفية الموجودة في المركب بطريقة يتم فيها انشطار المعدلات؛ سواء في المعالجة العادية أو في الكائن الحي؛ إلى المركب الأصلي. تحتوي المواد المنتجة للعقار على مركبات لها الصيغة ‎oT)‏ حيث يتم ربط مجموعة هيدروكسي أو أمينو أو سلفيدريل بأي مجموعة والتي ‎«lads‏ عند إعطاء المادة المنتجة للعقار أو المركب الذي له الصيغة () إلى ‎Alla‏ مرضية من التدييات» وذلك لتكوين هيدروكسيل حر أو أمينو حر أو مجموعة سلفيدريل حر؛ على الترتيب. ‎Vo‏ وتحتوي أمثلة المواد المنتجة للعقار؛ ولكن ليس على سبيل ‎rand)‏ على مشتقات أسيتات وفرمات وبنزوات كحول ومجموعات أمينية وظيفية في مركبات لها الصيغة ‎oT)‏ وما شابه ذلك.
تعني التعبيرات "مركب ثابت" و"صيغة بنائية ثابتة" الإشارة إلى مركب قوي بدرجة كافية على
إجراء العزل بدرجة جيدة من النقاء من خليط راسيمي والتشكيل في صورة عامل علاجي فعال.
‎1١ -‏ - التوليفات: يمكن استخدام العلاج المضاد للسرطان والذي تم تحديده هنا لعلاج فردي أو يمكن أن يتضمن إلى جانب مركب الاختراع جراحة تقليدية و/أو علاج إشعاعي و/أو علاج كيماوي. ويمكن أن يحتوي ذلك العلاج الكيماوي على فئة واحدة أو أكثر من العوامل المضادة للورم التالية:-
‎(i 0‏ عقاقير مضادة لتكاثر الخلايا/ مضادة للأورام وتوليفات من ذلك؛ كما هو مستخدم في علم الأورام الطبية؛ مثتل عوامل إدخال مجموعة ألكيل أو معالجة بالبلاتين (على سبيل المثال سيس = بلاتين وكربوبلاتين وأوكسابلاتين وسيكلو فوسفاميد والخردل النيتروجيني وميلفالات وكلورو أمبوسيل وبوسلفان ونيتروسوريات) ومضادات للتمثيل الغذائي (على سبيل المثال جسيميتابين وفلودارابين؛ بالإضافة إلى مضادات مركبات
‎٠‏ الفولات ‎Jie‏ مركبات فلورو بيريميدين ‎JB‏ 0— فلورو يوراسيل وتيجافور ورالتيتركسيد وميثوتركسات وسيتوسين أرابينوسيد وهيدروكسي يوريا)؛ مضادات حيوية ضد الأورام (على سبيل ‎JUS‏ مركبات أنثراسيكلين مثل أدرياميسين وبليوميسين ودوكسوروبيسين ودانوميسين وإيبيروبيسين وإيداروبيسين وميتوميسين - © وديكتينوميسين وميثراميسين)؛ وعوامل مضادة للانقسام الفتيل (على سبيل المتقال
‏أشباه قلويات فنكا ‎Bla‏ فنكرستين وفنبلاستين وفنديستين وفينوريلبين وتاكسويدات مثل تاكسول وتاكسوترات)؛ ومثبطات توبوأيزومرات (على سبيل ‎JE‏ مركبات إيبي بودو فيلوتوكسينات مثل إيتوبوسيد وتنيبوسيد وأسماكرين وتوبوكيتان وإرينوتيكان وكامبتوثين)؛
- ay -
2<( عوامل ثبات خلوي ‎fla‏ مضادات أستروجين (على سييل المثال تاموكسيفين وتورميفين ورالوكسيفين ودرولوكسيفين ويودوكسيفين) ومنظمات خافضة لمستقبل استروجين (على سبيل المثال فلوفستران) ومضادات أندروجين ‎Je)‏ سبيل المثقال باي كلوتاميد وفلوتاميد ونيلوتاميد وسيبروترون أسيتات) ومضادات ‎of LHRH‏
مساعدات ‎LHRH‏ (على سبيل المثال جوسريلين وليبروريلين وبوسريلين) ومولدات البروجستون (على سبيل المثال ميجسترول أسيتات) ومتبطات ومثبطات إنزيم أروماتاز (على سبيل المثال أنستروزول وليتروزول وفورازول وإكسيمستان) ومثبطات إنزيم 78 - رديكتاز مثل فيناستريد؛ 2( عوامل تثبط هجوم الخلايا السرطانية (على سبيل المثال مثبطات إنزيم ميتالوبروتيناز ‎٠١‏ مثل ماريمستات ومثبطات وظيفية مستقبل منشط مولدبلازمين إنزيم يوروكيناز)؛
2( مثبطات وظيفية عامل نمو؛ على سبيل المثال تحتوي تلك المثبطات على أجسام مضادة ‎gail Jalal‏ ¢ وأجسام مضادة لمستقبل عامل نمو (على سبيل المثال الجسم المضاد تراستوزوماب ‎[Herceptin™]‏ المضاد ل ‎erbb2‏ والجسم المضاد ل ‎erbbl‏ ‏المتمثل في سيتوكسيماب ‎([C225]‏ ومثبطات إنزيم ترانسفيراز فرانسيل ومثبطات
إنزيم كيناز تيروسين ومثبطات إنزيم ‎JUS‏ سيرين/ تريونين». على ‎dn‏ المثال مثبطات عائلة عامل نمو بشروي (على سبيل المثال مثبطات إنزيم كيناز تيروسين لعائلة ‎EGFR‏ مثل 1 ‎=F)‏ كلورو -؛- فلورو فينيل) ‎-١7-‏ ميثوكسي =“ ‎=F)‏ مورفولينوبروبوكسي) كينازولين -؟ - أمين (جفيتينيب) و17- (©*- إثينيل فينيل) = 7- بس (7- ميثوكسي إيثوكسي) كينازولين -؛ - أمين (إرالوتينيب» 051-774) 1 و7- أريل أمينو -17- (©”- كلورو -؟- فلورو فينيل) -7- (مورفولينو بروبوكسي)
ض م1 كينازولين -؛- أمين (011033))؛ على سبيل المثال متبطات عائلة عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية وعلى سبيل المثال مثبطات عائلة عامل نمو خلايا الكبد؛ ‎(e‏ عوامل مضادة لتكون الأوعية ‎fa‏ تلك التي تثبط تأثيرات عامل النمو البطاني الوعائي؛ (على سبيل ‎JE‏ الجسم المضاد لعامل نمو خلايا بطانية وعائية والمتمشل ° في بيفاسيزوماب ‎[Avastin™]‏ مركبات مثل تلك التي تم الكشف عنها في الطلب الدولي رقم 97/22596 ‎WO‏ ورقم 30035 /97 ‎WO‏ ورقم 97/32856 ‎WO‏ ورقم ‎WO‏ ‏13354 98/7( ومركبات تعمل بآليات أخرى( على سبيل المثال لينوميد؛ ومثبطات وظيفة إنتجرين 783 وإستاتين وعائي)؛ و) . عوامل إتلاف الأوعية ‎Jia‏ كومبريتاستاتين 84 والمركبات التي تم الكشف عنها في الطلب ‎١‏ الدولي رقم 02166 /99 ‎WO‏ ورقم 00/40529 ‎WO‏ ورقم 00/41669 ‎WO‏ ورقم /01 ‎WO‏ ‏4 ورقم 04434 /02 ‎WO‏ ورقم 08213 /02 ‎{WO‏ ‏ز) أدوية مضادة للحس؛ على سبيل المثال تلك التي تم توجيهها إلى الأهداف السابقة؛ ‎Gio‏ ‎ISIS 2503‏ ومضادات الحس راسي؛ 2( طرق العلاج بالجينات؛ ‎Ly‏ في ذلك على سبيل ‎JE‏ طرق استبدال الجينات الزائغة مثل 27 الزائغ أو 1م98 الزائغ أو ‎BRCA2‏ الزائغ أو طرق ‎GDEPT‏ (علاج عقار أولي لإنزيم موجه بجينات) ‎Ja‏ استخدام إنزيم دياميناز سيتوسين؛ أو إنزيم كيناز ثيميدين أو إنزيم نيترورديكتاز البكتيري وطرق لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو العلاج الإشعاعي مثل العلاج بالجينات المقاوم للعقار ‎canal‏ و
‎ve - |‏ - ط) طرق العلاج المناعي؛ والتي تشتمل على سبيل المثال على طرق خارج الكائن الحي وداخل الكائن الحي لزيادة مناعة خلايا الورم بالمريض؛ ‎Jie‏ نقل الإصابة بسيتوكينات مثل إنترليوكين ‎Y‏ أو إنترليوكين ؛ أو عامل تحفيز مستعمرة خلايا ملتهمة كبيرة - خلايا حبيبية وطرق تقليل وهن الخلايا ‎T‏ وطرق استخدام خلايا ° مناعية مصابة مثل الخلايا المتفرعة المصابة بالسيتوكينات وطرق استخدام سلالات خلايا ورم مصابة بالسيتوكينات وطرق استخدام أجسام مضادة للحلقة الذاتية. ‎(gs‏ يمكن تحقيق ذلك العلاج المشترك في جرعات تعطي آن واحد أو على التوالي أو بشكل منفصل من مكونات العلاج الفردية. تستخدم تلك المنتجات المشتركة مركبات الاختراع الحالي داخل نطاق جرعة تم وصفها هنا من قبل والعامل الآخر الفعال 0 صيدلانياً داخل نطاق الجرعة المحددة له. الصيغ : يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية أو عن طريق الشدق أو المهبل أو المستقيم أو بالاستنشاق أو الترذيذ أو تحت اللسان أو في العضل أو تحت الجلد أو موضعياً أو في الأنف أو داخل الغشاء البريتوني أو في الصدر أو في الوريد أو ‎ve‏ فوق الأم الجافية أو داخل الغمد أو داخل بطين المخ أو بالحقن في المفاصل. سوف تعتمد الجرعة على طريقة الإعطاء ودرجة خطورة المرض وعمر ووزن المريض وعوامل أخرى يأخذها الطبيب المعالج في الاعتبار بشكل طبيعي؛ عند تحديد أسلوب التغذية ومستوى الجرعة الأكثر ملائمة لمريض محدد.
‎o -—‏ أ" — تتمتل الكمية الفعالة من مركب الاختراع الحالي للاستخدام في علاج إصابة ما في الكمية الكافية التي تعطى لكائن من ذوات الدم الحار وبشكل محدد الإنسان؛ لتخفيف أعراض المرض أو لإبطاء تقدم المرض أو لتقليل مخاطر تطور الأعراض التي يعاني منها المريض إلى الأسواً. لتحضير تركيبات صيدلانية من مركبات الاختراع الحالي؛ يمكن استخدام مواد ‎YS PA EN‏ مقبولة م صيدلانياً غير نشطة كيميائياً إما صلبة أو سائلة. تحتوي المستحضرات الصلبة على مساحيق وأقراص وحبيبات قابلة للتشتت وكبسولات وقريصات وتحاميل. يمكن أن تكون المادة الحاملة الصلبة مادة واحدة أو ‎«ST‏ يمكن أن تعمل ‎Lad‏ كمواد مخففة أو عوامل إكساب نكهة أو مثبتات أو مواد مزلقة أو عوامل تعليق أو مواد رابطة أو عوامل مفتتة ‎coal BN‏ ويمكن أن تكون ‎Lad‏ مادة مغلفة. ‎٠‏ في ‎Ala‏ المساحيق؛ تكون المادة الحاملة مادة صلبة مفتتة بشكل دقيق؛ والتي تكون في خليط مع المركب الفعال المفتت بشكل دقيق. في حالة الأقراص؛ يتم خلط المكون الفعال مع المادة الحاملة التي لها خواص ربط ضرورية في خواص ملائمة ويتم دمجها في الشكل والحجم المطلوبين. لتحضير تركيبات تحاميل؛ يتم أولأاً صهر شمع ذي درجة انصهار منخفضة كخليط جليسريدات حمض دهني وزبدة كاكاو ويتم تشتيت المكون الفعال في ذلك المصهور بالتقليب على سبيل ‎١‏ المثال. ‎aug‏ بعد ذلك صب الخليط المتجانس المنصهر في قوالب ذات حجم ملائم ويسمح له بالتبريد والتصلب. تحتوي المواد الحاملة المناسبة على كربونات ماغنسيوم وستيارات ماغنسيوم وتالك ولاككوز وسكر وبكتين وديكسترين ونشا وصمغ كثيراء وميثيل سليلوز وكربوكسي ميثيل سليلوز الصوديوم وشمع له درجة انصهار منخفضة وزبدة كاكاو وما شابه ذلك.
تكون بعض مركبات الاختراع الحالي ‎ALE‏ لتشكيل أملاح باستخدام أحماض وقواعد غير عضوية
وعضوية مختلفة وتكون تلك الأملاح ‎Lia‏ ضمن مجال الاختراع الحالي. تحتوي أمثلة الأملاح
الإضافية الحمضية المذكورة على أسيتات وأديبات وأسكوربات وبنزوات وبنزين سلفونات
وبيكربونات وبيكبريتات وبيوتيرات وكامفورات وكامفورسلفونات وكولين وسيترات وسيكلو aN Cay ‏هكسيل سلفامات وداي إيثيلين داي أمين وإيثان سلفونات وفيومارات وجلوتامات‎ ٠
وأشباه كبريتات و7- هيدروكسي إيثيل سلفونات وهيبتانوات وهكسانوات وهيدروكلوريد وهيدرو
بروميد وهيدرو يوديد وهيدروكسي ماليات ولاكتات ومالتات وماليات وميثان سلفونات وميجلومين
‎YX‏ نفثالين سلفونات ونيترات وأوكسالات وباموات وفوق كبريتات وفينيل أسيتات وفوسفات
‏وداي فوسفات وبيكرات وبيفالات وبروبيونات وكينات وساليسيلات وستيارات وسكسينات
‎٠‏ وسلفامات وسلفانيلات وسلفات وطرطرات وتوسيلات ‎=P)‏ تولوين سلفونات) وتراي فلورو
‏أسيتات وإنديكانوات. وتحتوي الأملاح القاعدية على أملاح أمونيوم وأملاح فلزات قلوية مثل
‏أملاح الصوديوم والليثيوم والبوتاسيوم وأملاح فلزات أقلاء أرضية مثل أملاح الألومنيوم
‏والكالسيوم والماغنسيوم» وأملاح مع قواعد عضوية مثل أملاح داي سيكلو هكسيل أمين ‎“Ng‏
‏ميثيل -- جليوكامين؛ وأملاح مع أحماض أمينية ‎Jie‏ أرجينين وليسين وأرونيثين وما شابه
‎٠‏ ذلك. وأيضاً فإن المجموعات الأساسية المحتوية على النيتروجين يتم جعلها رباعية مع تلك
‏العوامل مثل: هاليدات ألكيل صغير؛ مثل ميثيل وإيثيل وبروبيل وبيوتيل وديسيل ولايوريل
‏وميريستيل وهاليدات ستياريل؛ وهاليدات أرألكيل مثل بروميد بنزيل وغيرها. ويفضل استخدام
‏أملاح مقبولة فسيولوجياً غير سامة؛ برغم أن هناك أملاح أخرى تكون مفيدة؛ ‎die‏ عزل أو تتقية المنتج .
VE
‏يمكن تشكيل الأملاح بطرق تقليدية؛ مثل تفاعل صورة فاعدة حرة للمركب مع مكافئ واحد أو‎
Jota ‏أكثر لحمض مناسب في مذيب أو وسط يكون فيه الملح غير قابل للذوبان» أو في مذيب‎ ‏والذي يتم نزعه في وسط مفرخغ أو بالتجفيف بالتجميد أو بالتبادل الأيوني لملح موجود‎ eld) ‏بالنسبة لأنيون آخر على راتتج تبادل أيوني مناسب.‎ ‏المقبول صيدلانياً للعلاج الدوائي (بما في ذلك‎ dale ‏أو‎ (D) ‏لكي يتم استخدام مركب له الصيغة‎ ‏العلاج الوقائي) للثدييات بما في ذلك؛ يتم بشكل عادي صياغته طبقاً لممارسة صيدلانية قياسية‎ ‏كتركيبة صيدلانية.‎ ‏بالإضافة إلى مركبات الاختراع الحالي» يمكن أن تحتوي أيضاً التركيبة الصيدلائية للاختراع‎ ‏الحالي؛ أو تعطي بالاشتراك (آنيا أو على التوالي) مع؛ عامل فسيولوجي واحد أو أكثر ذات قيمة‎ ‏مرضية واحدة أو أكثر من الحالات التي تمت الإشارة إليها هنا‎ Ala ‏.في علاج‎ ٠ ‏من المستهدف أن يحتوي تعبير التركيبة على صيغة المكون الفعال أو ملح مقبول صيدلانياً مع‎ ‏يمكن صياغة الاختراع الحالي بطرق معروفة في‎ (JO ‏مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. على سبيل‎ ‏هذا المجال إلى صورة؛ على سبيل المثال؛ أقراص أو كبسولات أو محاليل مائية أو زيتية أو‎ ‏تحاميل أو مستحلبات أو كريمات أو مراهم أو جلات أو رذاذ عن طريق الأنف أو تحاميل أو‎ ‏مساحيق مقننة بشكل دقيق أو أيروسولات أو رذاذ يعطي بالاستنشاق وللاستخدام عن غير طريق‎ No ‏القناة الهضمية (بما في ذلك الإعطاء في الوريد أو في العضل أو بالتسريب) في صورة محاليل‎ ‏مائية أو زيتية معقمة أو تحاميل أو مستحلبات معتمة.‎ ‏تحتوي التركيبات السائلة على محاليل ومعلقات ومستحلبات. يمكن ذكر الماء المعقم أو محاليل‎ ‏بروبيلين جليكول وماء للمركبات الفعالة كمثال لمستحضرات سائلة مناسبة للإعطاء عن غير‎
- A= ‏طريق القناة الهضمية. ويمكن أيضاً صياغة التركيبات السائلة في محلول باستخدام محلول‎ ‏بروبيلين جليكول مائي. يمكن تحضير محاليل مائية للإعطاء عن طريق الفم بإذابة المكون الفعال‎ ‏في ماء وإضافة مكسبات لون مناسبة؛ وعوامل إكساب نكهة ومثبتات وعوامل تغليظ كماتم‎ ‏وصف ذلك. ويمكن عمل معلقات مائية تعطى عن طريق الفم بتشتيت المكون الفعال المفتقت بشكل‎ : ‏دقيق في ماء مع مادة لزجة مثل مواد لزجة تخليقية طبيعية وراتنجات وميثيل سليلوز وكربوكسي‎ © ‏سليلوز صوديوم وعوامل تعليق أخرى معروفة في مجال الصياغة الصيدلانية.‎ die ‏يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة وحدة جرعة. وفي هذه الصورة؛ يتم تقسيم‎ ‏ويمكن أن تكون‎ Jail ‏التركيبة إلى جرعات وحدة تحتوي على كميات مناسبة من المكون‎ ‏يحتوي التغليف على كميات متفرقة من‎ cilia ‏صورة وحدة الجرعة عبارة عن مستحضر‎ ‏المستحضرات؛ على سبيل المثال أقراص مغلفة أو كبسولات أو مساحيق أو قوارير أو أمبولات.‎ ٠ ‏يمكن أيضاً أن تكون وحدة الجرعة عبارة عن كبسولة أو قريصة أو قرص بذاته؛ أو يمكن أن‎ ‏تكون عدداً مناسباً من أي من تلك الصور المغلفة.‎ ‏وقد تبين أن مركبات الصيغة )1( تثبط نشاط إنزيم كيناز نقط الفحص في المعمل. وقد اتضح أن‎
ALE ‏إنزيم كيناز نقط الفحص تسمح للخلايا بالتقدم بشكل غير ملائم إلى الطور المتوسط في‎ ‏وبالتالي إلى وجود آثار مضادة لتكاثر الخلايا. وبالتالي‎ a lal ‏الفتيلي مما يؤدي إلى فناء الخلايا‎ ve ‏يعتقد أن مركبات الصيغة )+( وأملاحها المقبولة صيدلانياً يمكن استخدامها لعلاج الأورام كما تم‎ ‏وصف ذلك سابقاً. بالإضافة إلى ذلك؛ يتوقع أيضاً أن تكون مركبات الصيغة () وأملاحها‎ ‏المقبولة صيدلانياً مفيدة في علاج أمراض تكاثر خلايا أخرى. ومن المتوقع؛ أن تكون مركبات‎ ‏ذات نطاق واسع ولكن يمكن‎ DNA ‏الصيغة () في الغالب مفيدة بالاشتراك مع عوامل إتلاف‎ ‏أيضاً استخدامها كعامل فردي.‎ v.
‎qa -‏ - وبشكل عام؛ قد تم تحديد مركبات الصيغة () في اختبار واحد أو في الاختبارين اللتين يتم وصفهما فيما يلي حيث يكون لها ‎ICs0 pif‏ و20 تبلغ ‎٠٠١‏ ميكرو مولار أو أقل على سبيل المثال» يكون لمركب المثال (1767) قيمة ‎ICs‏ تبلغ ‎١٠7‏ نانومولار ويكون لمركب المثال ‎(AV)‏ ‏قيمة ‎ICs‏ تبلغ ‎١٠4‏ نانومولار. ‎٠‏ اختبار إنزيم ‎bill JUS‏ الاختبار ‎(I)‏ ‏يقيس هذا الاختبار المعملي تثبيط إنزيم ‎CHK JUS‏ بواسطة مركبات الاختراع. يتم تعديل مجال إنزيم كيناز وراثيا في فيروس عصوي وتتم تنقيته بواسطة رقعة 057. ويتم بعد ذلك استخدام البروتين المنقى وركيزة الببتيد المعالجة بالبيوتينيل (000250) في اختبار التقارب الوميضي الذاتي ‎(SPA)‏ في ‎TAZ‏ عين. وبشكل ‎ana‏ يتم خلط ببتيد وإنزيم ومادة منظمة للتفاعل وتتم تجزئتها في ‎٠‏ طبق من ‎TAT‏ عين يحتوي على تخفيف مجموعة متتالية من المركبات وعينات المقارنة. ومن ثم
‏تتم إضافة 0 بارد وساخن لبدء التفاعل. وبعد مرور ساعتين؛ تتم إضافة طبقة ملاط ‎SPA‏ ‎EDTA 5 CsCl‏ لتوقيف التفاعل واحتجاز الببتيد المعالج بالبيوتينيل. يتم بعد ذلك عد الأطباق على عداد من نوع ‎Topeount‏ ويتم تحليل البيانات وتحديد قيم ‎ICsp‏ بالنسبة لمركبات فردية. اختبار الإبطال:
‎١٠ .‏ يقيس ذلك الاختبار الخلوي قدرة مثبطات 0506-1 على إبطال نقطة الاختبار 02/84 الناتجة عن تلف ‎DNA‏ يتم فحص المركبات الفعالة ضد الإنزيم (أقل من ¥ ميكرو مولار) في الاختبار الخلوي. وباختصار يتم وضع خلايا 11129 (سلالة خلايا سرطان قولون؛ ‎P53‏ صافي) في أطبلق من 17 عين في اليوم ‎.)١(‏ في اليوم التالي؛ تتم معالجة الخلايا بإمستخدام كامبتوثيسين لمدة ساعتين لإحداث تلف ‎DNA‏ وبعد ساعتين؛ يتم نزع كامبتوثيسين وتتم معالجة ‎LIA)‏ لمدة ‎VA‏
ساعة أخرى باستخدام مركب الاختبار ونوكودازول؛ والسم المغزلي الذي يحتجز في الخلايا في
الانقسام الفتيلي والذي يتعدى نقطة الاختبار. ويتم بعد ذلك تثبيت الخلايا بمستخدام فورمالدهيد
وصبغها للوقوف على وجود فوسفوهستون 113 ومرقم خاص للانقسام الفتيلي وترقيمها باستخدام
صبغ ‎Hoechst‏ بحيث يمكن قياس عدد الخلايا. يتم مسح الأطباق باستخدام بروتوكول معامل ‎٠‏ الانقسام الفتيلي المسح الشعاعي (081100108). كتحكم إيجابي في الإبطال؛ يتم استخدام كافيين
بتركيز ؛؟ ملي مولار.
يتم اختبار المركبات في استجابة جرعة من ‎١١‏ نقطة في ثلاث نسخ. يتم تحليل البيانات وتحديد
قيم ,و20 بالنسبة للمركبات الفردية.
التخليق:-
‎٠‏ يمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي بعدة طرق معروفة جيداً لذوي الخبرة في مجال تخليق المواد العضوية. ويمكن تخليق مركبات الاختراع الحالي باستخدام الطرق التي يتم وصفها لاحقل إلى جانب طرق التخليق المعروفة في هذا المجال بالنسبة للكيمياء العضوية التخليقية؛ أو أشكال مختلفة منها والتي يدركها ذوو الخبرة في هذا المجال. وتحتوي تلك الطرق؛ ‎Gul‏ على سبيل الحصر؛ على تلك التي سيتم وصفها لاحقاً. كل المراجع المذكورة هنا يم تضمينها بالكامل
‎٠ ١‏ كمرجع. يمكن تحضير المركبات الجديدة طبقاً للاختراع ‎Jal‏ باستخدام التفاعلات والتقنيات التي تم وصفها هنا. ويتم إجراء التفاعلات في مذيبات مناسبة إلى الكواشف الكيميائية والمواد المستخدمة والتي تكون مناسبة للتحولات التي تحدث. وأيضاً؛ في وصف طرق التخليق التي يتم وصفها ‎(ay‏ يجب إدراك أن كل ظروف التفاعل المعروضة؛ بما في ذلك اختيار المذيب وجو التفاعل
- إل - ودرجة حرارة التفاعل وفترة الاختبار وإجراءات المزج يتم اختيارها بحيث تكون ظروف مناسبة للتفاعل؛ والتي يمكن أن يدركها بسهولة ذوو الخبرة في هذا المجال. ويفهم ذوو الخبرة في هذا المجال والخاص بتخليق المواد العضوية أن الفعالية المتوفرة لدى أجزاء مختلفة من الجزيء يجب أن تتوافق مع الكواشف الكيميائية والتفاعلات المعروضة. وسوف تتضح بسهولة تلك القيود ‎٠‏ المفروضة على مجموعات الاستبدال؛ والتي لا تتوافق مع ظروف التفاعل لذوي الخبرة في هذا المجال وعندئذ يجب استخدام طرق بديلة. وتكون مواد بدء التفاعل للأمثلة المتضمنة هنا ‎Lf‏ متوفرة تجارياً أو يتم تحضيرها ببساطة باتباع طرق ملائمة من مواد معروفة. على سبيل ‎(JE‏ تمثل التفاعلات التالية نماذج توضيحية فقط وليست على سبيل الحصر لتحضير بعض مواد بدء التفاعل والأمثلة المستخدمة هنا. ‎٠‏ وتكون الإجراءات العامة لتخليق مركبات الاختراع كالتالي:- مركبات الصيغة )1( يمكن تخليقها باتباع طرق التخليق العامة التي سيتم وصفها لاحقاً في المخططات من ‎)١(‏ إلى )¥ ‎.)١‏ تستخدم الطريقة العامة الأولى الموضحة في كل من المخطط (١)؛ ‎(1a)‏ تشكيل أميد ‎Weinreb‏ بتفاعل اليوريا المحمية بتراي كلورو أسيتيل أو الحرة (المنتجة بتفاعل اليوريا المحمية مع أمونيا في ميثانول) مع معقد أمينو ألومينات عضوي معدني. ويمكن ‎ve‏ تشكيل اليوريا في خطوة واحدة بتفاعل الأمين غير المحمي مع كلورو سلفونيل أيزوسيانات.
شع ‎Q‏ 1 8 ‎FDR 1‏ ا ‎k‏ ‏مل من ‎Gh ha! Rp‏ امن ‎el‏ ‏يوار مساج سلس 9 بير اج 5 الي ‎ACC Aids, x i‏ ار و سح يي ادا د 4 ‎THF of rial‏ 8 3 ‎a | Ed] 328‏ ‎i MeOH‏ با ا كلورو سلفونيل ‎Yor |‏ 1 أيزوسيانات = ‎FY‏ ‎RIAN‏ ‎of NH‏ مخطط ‎١‏ ‎NH‏ 00 ّ * الم 7 ‎HN‏ ‎A‏ لسن ‎NCC!‏ " انف بم ‎Sa RH‏ لد ‎PLL‏ ‎aid 1 OR a OR Ta art Ag RE‏ . 85 : أ 0 ‎a, ———— oo‏ ‎THF RET THE 2‏ * ‎HAN‏ ™ ‎MeOH‏ 1 ‎WMa‏ | كلورو سلفوئيل ب بس . . - سل أيزوسيانات ‎ho‏ § ‎rly ##‏ © مخطط ‎١١‏ : في حالة مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث 183 تكون ‎R*s NHC(O)NHR®‏ تكرن ‎($=X 3 C(=0) R® R’‏ حيث مخطط ) ‎١‏ يتم شراء مواد بدء التفاعل من السوق أو إنتاجها ‎Gewald Je lin‏ بتفاعل سيانو ° اسيتات مع مركبات بنز الدهيد مختلفة وكبريت عنصري تحت ظروف قاعدية كما هو موضح فيما يلي في مخطط ‎L(Y)‏ وإذا لم تكن متوفرة تجارياء يمكن تخليق مركبات ألدهيد المناظرة
‎YY —‏ _ ‎COR‏ ‎CO.R‏ 1 ينار نر ‎CHO‏ : ‎OR 1 NC‏ ‎GAY SR E.R 1‏ ‎Rt 5 - Rr ead ~NH.,‏ تولوين 2 2 3 قاعدة هنجز ‎Rt TEC‏ ‎DNF‏ ‏مخطط ؟ في حالة مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R?)‏ تكون 1110)0(11187 ولع تكون ‎C(=O)R'R”‏ رأدي)؛ يتم شراء المركب ©- أمينو ثيوفين إستر (مخطط ١أ)‏ من السوق أو يتم إنتاجه بطرق التخليق الموضحة فيما يلي في المخطط (7). يعطي تفاعل ‎DMF‏ مع :2001 وهيدروكسيل أمين ‎٠‏ الأكريلونيتريل؛ والذي يتم جعله حلقياً في صورة المركب المذكور عاليه *- أمينو ثيوفين إبستر بالتفاعل مع ثيو جليكولات. قا ‎DMF‏ ‎a‏ ل ان © ‎oY‏ ال ا | ©دهيدروكسيل ‎op‏ 7 ا « اند © ‎Ren some‏ 80 حا كيم 04 0 مخطط + في الحالة التي يكون فيها 05-7 ‎(N=Y‏ أو ‎((N=Y 5 0=X)‏ يمكن توليد إسترات الأمين عبر السلسلة ثلاثية الخطوات الموضحة ‎Led‏ يلي (مخطط ؛) بما في ذلك النزع الاختزالي للماء مسن ‎٠‏ الأوكسيم المتاح تجارياء ويلي ذلكإدخال ‎de sana‏ أسيل وأخيرا التحول الحلقي للمركب 7- أمينو أوكسازول بتفاعل النيتريل مع ‎CHI‏ في دايوكسان أو إلى المركب = أمينو - ثيازول المناظر باستخدام كاشف لوسون.
_ 7 ¢ —_
il
1 أ «يثيونيت | ]
1 ‏صوديوم‎ | RICE HM COR
‎oop EL‏ اع نك ‎he 0 i's)‏ 5 ‎NaHCO, R‏ 0 ‎CER‏ ‎had ’ | | COR‏ ‎A Pn, HE Powe tf‏ الاعف كاشف لوسون ‎COR‏ يريا ‎TH‏ 07+ 5 وج مخطط ¢ ويتم وصف طريقة بديلة لإنتاج مركبات الصيغة )1( في المخطط )0( ‎(fo)‏ تستخدم الطريقة العامة نفس إستر أمين المستخدم كمادة بدء تفاعل في المخطط ‎)١(‏ أو (١أ).‏ ويتم تتفيذ عملية تشكيل رابطة الأميد من تفاعل الأحماض الكربوكسيلية المناظرة (تم إنتاجها عن طريق التحلل ‎٠‏ المائي للإستر في هيدروكسيد صوديوم مركز عند الإرجاع في ميثانول) باستخدام أمينات مختلفة. يمكن استخدام أشكال مختلفة من عوامل الإقران لإحداث ذلك التحول ‎Lay‏ في ذلك ‎DIC 3 EDCI‏ ‎HATU BOP‏ في ظروف طرق إقران قياسية معتادة جدا لمن يمارسون ويتدربون في مجبال تخليق المواد العضوية. ويتم بعد ذلك إجراء توليد لليوريا الرئيسية النهائية باستخدام تفاعل بسيط من خطوتين مع تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات ويلي ذلك الانشطار باستخدام أمونيا في ميثانول. ‎٠‏ ويمكن أيضا تشكيل اليوريا في خطوة واحدة بتفاعل الأمين مع كلورو سلفونيل أيزوسيانات.
سم 7 _ ‎RE Q Ff‏ ! 9 ‎}-OR nacH Son Rtn HN‏ ‎RY‏ = ملسي ‎ist Meh... JY‏ ّ| الحلا ان عامل إفران ‎gla RNa,‏ ةضع كلوروسلفونيل )ّ ‎Allg jy‏ + ‎gs Q 8‏ 0 : ‎١‏ ا 6 ‎NS 3‏ ‎IF‏ سا ‎J AY Fe‏ ‎Sains‏ كسد ‎Pn‏ نا ا ‎Mali Rg NH‏ ا ‎aR‏ صب 8# ‎THE‏ ‏وله عن ‎oN 'y‏ مخطط 6 7 5ج :ً : ‎NH, R‏ 4 81 اكلم ‎SI Le J‏ ‎J‏ “ .% موس اا حو ات حت ‎A % nee SOT. 4 4 H‏ ‎Tela TT RNY Tad des RUN‏ اد ند ‎oe 0‏ 0 ‘ 0 كلوروسلتفونيل أبزوسيانات و0 ‎Hb PA‏ 2 ‎Po Oo A! Or 7‏ ا 07 1 ‎Me YY‏ اللا ض ‎Hey 8 MaOH a 1 R‏ سج ‎THF‏ ‎a 0‏ مخطط ‎lo‏ ‏كما هو موضح في المخططات التالية من (6) إلى )3( ومن )11( )19( يمكن استخدام الأميدات الأمينية في المخطط )0( أو ‎(fo)‏ كمركب وسيط مشترك لتشكيل مركبات يوريا مختلفة ° بها استبدال ومركبات جيانيدينيوم بها استبدال ‎N-‏ ويؤدي التفاعل مع ايزوسيانات أو اسيل أو كربونات داي إيميدازول وأمينات إلى إنتاج مركبات يوريا مختلفة بها استبدال.
1 Q 8 0 ‏ن‎ 4 ; R
Yd R ‏يبل‎ ‎{ret ‏سن‎ 3 ‏سدية‎ RY Y 4 RY 7 0 ‏سه المكاد 22 تيا .م رمب‎ ٍِ : ‏سن “سطع‎ NH, SE GL ‏بي‎ ‎6 ‏ب‎ ‏ب‎ ‎- ‏مخطط‎ 8
HN—R* ‏ا وكا‎ 0 ‏انملا‎ 0 O=C=N NH or ‏كيلا متسبسب خجلا ةا ثم‎ 2 1 ‏ب ميا‎ g ho re §:
RS TY
8
IN ‏مخطط‎ ‎: 0 Qa
Q 6 1 ٠ a A Pad ‏ب‎ kr BY = ® 4 0 ‏اس لفت حي تحت ال لق ا ا‎ 1 1 £2 3 A oo NH . Ry x ‏محر‎ Ly H o . I 4 & TH 0 ‏بم‎ ‎V dads
HN
1 ‏حت‎ ‏ز 2 تتا‎ ‏مج :0 ب‎ Ny a 7 ‏ال متشتد1 نه فى‎
RE ~ vi A ‏ن* ليا‎ 5 NY
Q
IV ‏مخطط‎
‎a 8 ©‏ ‎el‏ “يبل ‎col 7‏ مب العا انب اد لي ال واي" ‎Ry” NH,‏ يض : ‎H‏ ‏مخطط ‎A‏ ‎ied‏ ‎NH 0‏ } 7 3 ‎Yo cof ART rie fe ‏لأ ببس‎ 0 1 Megs
X L FNM RS
‎5 ‎18 ‏مخطط‎ ‏ب‎ 0 RE . 8 ‏ب‎ Re ph
Q JR jp Mn
Pan ~g No Rr? hi m7 i 0
FA TTT RT TRA
RY Ny TNH, ‏ل حرارة‎ ّ RE ‏وال‎ ‏مخطط ؟‎
NH
NH, RY HN RE Ne — ١ wg’ N 8* WH
I
& ‏حرارة‎ RN TRE 0 19 ‏مخطط‎
- VA (1) ‏تتضمن عملية عامة إضافية تم توفيرها في الاختراع الحالي تكوين مركبات عامة لها الصيغة‎ ‏ويتم توضيح الطريقة؛ التي تستخدم إقران سوزوكي للمركب الوسيط 0— برومو الحلقي غير‎ ‏إسترات أمينو متاحة‎ Glas ‏والمخطط (١٠أ). تتم‎ (V+) ‏المتجانس كتحويل رئيسي؛ في المخطط‎ ‏تجارياً في صورة تراي كلورو أسيتيل يوريا؛ ويلي ذلك إدخال البروم بشكل انتقائي في الموضع‎ ‏باستخدام بروم في حمض أسيتيك أو 17- بروموسكسين أميد.‎ ٠ ٠ ‏وبعد نزع المجموعة الحامية باستخدام أمونيا في ميثانول ويلي ذلك إدخال مجموعة أميد بطريقة‎ ‏يتم الحصول على المركب الوسيط برومو حلقي غير متجانس المحسن. ويتم بعد ذلك‎ (Weinreb ‏استخدام ظروف تفاعل سوزوكي القياسية لتعطي في النهاية المركبات المستهدفة إذا لم تكن‎ ‏خطوات‎ ol ya) ‏أحماض بورونيك متاحة تجارياً؛ فإنه يتم تخليقها بطريقة عادية. ويمكن أيضاً‎ ‏وشكل‎ )٠١( ‏وإقران سوزوكي بترتيب تعاقبي كما هو موضح في شكل‎ Weinreb ‏إدخال الأميد ل‎ ٠ ‏استخدام إستر برومو ويوريا برومو كركيزة في عمليات تحول أخرى‎ ofa dled ‏وفي‎ .)أ٠١(‎ ‏مثل طرق إقران ستيل باستخدام كواشف أورجانوتين وتفاعلات سوناجا شيري باستخدام‎ Pd ‏بسبب‎ ‏م‎ (I) ‏مركبات ألكين لإنتاج مركبات لها الصيغة‎
9 0 3 4 8 ووذ ‎POR‏ ولام ل مطل مقاب © يذ م ‎a Lt‏ ا« ‎y—{ as.‏ ‎SS THF Rg So Bey Bre ji A" MaCi‏ ‎dH dy 2078 di‏ 0 وبي ‎q‏ ‏م 4 ‎PQ‏ : مر ‎at‏ زوك | م9 م )م ‎ital a 4‏ | 2 اههايم ‎Fevers toma‏ ب ساسم أو سيل ‎atte‏ ل ا ‎So‏ أ ‎oy THE Br Nye” hi fla ta‏ ‎a‏ ب او سمونوجاشيري 2 ‎x‏ ‏سح ‎Nt‏ كن ٍ > وب ‎TROP‏ ‎jo‏ ل ب ‎ay ~~ 0 4 0 ّْ‏ سوزوكي مرا برسم سس 3 ‎“ne‏ الوا ‎vt OR‏ أو سكيل ‎THE‏ م بها ‎A‏ او سونوجاشيري ‎A‏ ‎a‏ ‏مخطط ‎٠١‏ ‏مق مسفاه ‎Hd Pa‏ ‎God 3 HN‏ ‎Mita ore \ Q Qed 0:‏ ‎Jew‏ انق | “مي ‎To‏ ‎bor ars oo EP‏ { خم[ ‎x‏ 7%“ ‎NH‏ © ال ولاب بمج ‎I”‏ “ ٍ ب يل ‎Pay"‏ “لين ‎cand‏ ‎J 2 8 X Mg?‏ ‎oops‏ 4 سوزوكي - بز 8 يسلا ‎AH OR men ¥{ TE Rn‏ ُ ل ‎i‏ او ‎Sate‏ رز - 8 ‎Br Ny” ~« Ade‏ او سونوجاشيري 2 ‎Fx‏ 7 © با ‎١‏ ‎“RO rd‏ ا مج ‎on Pa‏ 0 > . ‎Alides‏ 0 ل يبا 2 ‎Te a‏ سوزوكي ا« ‎EN‏ ‎or ~ THF‏ 7 أو سونوجاشيري بسني يسع أل مخطط ‎٠٠١‏ ْ تستخدم طرق أخرى للحصول على مركبات لها الصيغة () إقران سوزوكي ‎ae”‏ كما هو موضح في مخطط ) ‎١‏ ( أو ) ‎١١‏ ( . يتم اولا إنتاج حامل حلقي غير متجانس يتم إنتاجبه خلال ‎Pd ld J gad 0‏ لمركب برومو يوريو أميد (مخطط ‎٠١‏ أو ‎٠‏ !( والمتضمنة للتشكيل في الموضع ليوديد وبالتالي إدخال بورون. ويمكن إقران المركب الوسيط بهاليدات أريل أو كواف أخرى
ايم - حيث ‎L‏ هي مجموعة قابلة للإزاحة تحت ظروف إقران ‎Pd‏ قياسية. ويسمح الاختراع بتخليق مركبات لها الصيغة )1( والتي لا يتاح لها أحماض بورونيك أريل المناظرة أو إسترات بسسهولة بالنسبة لتحويل بنيولتيمات الموضحة في مخطط ) ‎٠١‏ ( أو ) ‎Yo‏ { ~ ا 5 ‎GR‏ ‏د 8 ‎Sump‏ ‎TBAT ws H‏ اد ف - ‎FN‏ ‎Na Ws Pt 7‏ لا ‎Nal, Cut‏ سوق مض :ْ »م ‎at‏ ‎PNR EE Sl‏ ا سوا ‎BF NH 7-0 PACH‏ ‎LA A { 1‏ ل ‎J‏ ‎py oN‏ 0 بي ‎RE : 08 fs &*‏ مخطط ‎١١‏ ‎RA‏ ‎OR NF Re‏ ‎NH Of NH‏ ب ا : ب ‎Of Nal Cul WA "P{oy” ot 4‏ الاب ‎a‏ ‎he xi.
Se Hider‏ ا رذ ايسا ببس |[ ‎I Bf‏ م كحمالم مال ل داع الي صر د لافقا ‎TO‏ اها ‎po. 6 RI‏ | رارضا ‎oO‏ صو 0 مخطط ‎1١١‏ ‏يمكن تشكيل مركبات سلفون أميد لها الصيغة )1( باستخدام الإجراء العام التالي والذي يتم توضيحه في المخطط ‎(VY)‏ التالي. ويؤدي تشكيل سلفون أميد بتفاعل الأمين المطلوب مع مركبات كلوريد سلفونيل متاحة تجارياء ويلي ذلك ‎Adee‏ انتقائية لنزع البروتونات وبالتالي عملية إدخال مجموعة أزيد؛ ومن ثم عملية اختزال؛ إلى المركب الوسيط أمينو سلفون أميد. ويعطي ‎٠‏ التفاعل كما سبق باستخدام تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات وأمونيا لإنتاج يوريا أولية ويلي ذلك ‎OVA)‏ بسبب ‎Pd‏ بطريقة سوزوكي؛ الجزئيات المستهدفة من سلفون أميد يوريا. ‎NH;‏ 0 اه ‎HNRUR'? RY Rg? 1} n-BuLi 2‏ و ‎ry‏ ‏5م 3 ‎NR aN‏ ل £ ? , ‎ark hg‏ ‎Cry SN‏ . م ل ‎CI‏ + ا ‎a 2) Trisylazide 8 RY‏ 0 ‎NaBH,‏ (3 ‎NH Ne‏ ‎Ad O=,‏ ‎Q o={ © | NH‏ )1 ‎Osc A Nt "POY" v4 0‏ 0< ال مسي عم 9 | الل ‎ALE R'-8(OR} RX N‏ 50 و ا ال ل ‎J NH‏ ‎Ri ri RY‏ 0 : مخطط ‎VY‏
‎A \ —‏ _ يمكن إجراء الاستبدال بجوار ل باستخدام ذرة نيتروجين غير متجانسة ‎(NRVRZ = R')‏ باستخدام الإجراء المتبع في مخطط ‎(VF)‏ أو ‎(VY)‏ يمكن إجراء التفاعل بتسخين برومو يوريدو أميد (مخطط ‎٠١‏ أو ١٠أ)‏ مع أمين مطلوب. 7ج 85 ¢ ‎REN Rep‏ ذا 0 ‎Wa‏ ‏ض 6-6 801 ‎lx‏ اي 1 : “> ل ام ; ‎RZ 07 NH‏ 4 0 ‎Re Ri‏ مخطط ‎VY‏ ‏0 ل ‎NH‏ ب 4ح ‎AY‏ 0 ‎NH “WH‏ ‎Pas RS) HNRMRR R% iz 8 7‏ ا ل ‎TE 1 PZ) EN‏ ‎pe RT Rr" RS 8‏ مخطط ؟1أ إذا كان للمركب الناتج من أي من طرق التخليق السابق ذكرها أو المخططات من ‎)١(‏ إلى ‎(VF)‏ ‏(ومن ‎i ١‏ إلى 7 ‎(I‏ مجموعة حامية موجودة في أي مكان على ‎cts all‏ يمكن استخدام طرق تخليق قياسية ‎ANU‏ ونزع الحماية وذلك لإنتاج المركبات النهائية. وتتمثل الطريقة العامة ‎٠‏ صورة أمين حرء في استخدام حمض لا مائي قوي ‎HCl Jie‏ أو ‎TFA‏ ويعطي ذلك منتجات لها الصيغة ‎(ID)‏ في صورة ملح هيدروكلوريد أو تراي فلورو أسيتات المناظر. وتحدث عمليات انشطار مركبات ميثيل إيستر إلى مركبات فينول أو إسترات أحماض ؛ عن طريق التفاعل مع بورون تراي بروميد لحمض لويس ‎(BBrs)‏ في كلوريد ميثيلين. وتتم عمليات انشطار بنزيل
أوكسي كربونيل كربامات أو كحولات بنزيل عن طريق الهدرجة الحفزية أو استخدام أحماض لويس مثل ‎BBs‏ وتعرف تلك الطرق المذكورة سابقاً بشكل جيد في مجال تخليق المواد العضوية. ‎٠‏ صيدلانياً؛ والتي تشتمل على:- أ) تفاعل مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎A‏ تكون ‎dish‏ وآ تكون مجموعة قابلة للإزاحة مل ‎OR‏ أو -0:0 ألكيل أو هالوجين حيث 8 تكون شق هيدروكربون: 9 صر
‎Br oy‏ ‎HH‏ كن ‎Re‏ ‎(i)‏ ‏مع أمين له الصيغة ‎(IV)‏ ‎Re‏ ‎NH‏ ‎RY‏ ‏0 07 للحصول على مركب له الصيغة (7١؟):‏
Q Re a 7
TOW;
Br No NH
Fn ‏أن‎ NH ‏4ج‎ ‏ى| ل‎ ‏و‎ oT) ‏مع حمض بورونيك أو إستر لتشكيل مركب له الصيغة‎ (V) ‏ب) تفاعل مركب له الصيغة‎ ‏ج) بشكل اختياري:‎ ‏تشكيل ملحه المقبول صيدلانياً.‎ )ب‎ ‏أو ملحه‎ (I) ‏إلى عملية لتحضير مركب له الصيغة‎ Mall ‏يتجه الاختراع‎ AT ‏وفي نموذج‎ ‏والتي تحتوي على:-‎ (Liana ‏المقبول‎ ‏تكون شق هيدروكربون؛‎ Ry ‏تكون ثيينيل‎ A ‏حيث‎ (VID) ‏تفاعل مركب له الصيغة‎ 0 1
Sor 3)
OS NH
Ani 0” NH ‏فج‎ ‎{VII ‎(VID) ‏مع حمض يورونيك أو إستر لتشكيل مركب له الصيغة‎ 1
‎A $ _‏ _ 9 دا 0 ‎RI Sw‏ ‎Seay‏ ‏امح" ‎LE‏ ‎NH‏ "0 ‎R4‏ ‎(VID)‏ ‏ب) تفاعل مركب له الصيغة ‎(VIII)‏ مع أمين له الصيغة ‎—:(IV)‏ ‏فج ‎N‏ ‎MH‏ ‎RY‏ ‎(Iv}‏ ‏لتشكيل مركب له الصيغة ‎oD)‏ و ‎(z o‏ وبشكل اختياري؛ )يتم تحويل مركب له الصيغة () إلى مركب ‎AT‏ له الصيغة )1( حيث تحتوي عملية التحويل على نزع أي مجموعات حامية؛ و/أو 2( تشكيل ملحه المقبول صيدلانياً. وفي نموذج آخرء يتجه الاختراع الحالي إلى عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( أو ملحه ‎٠‏ المقبول ‎Liana‏ والتي تحتوي على:- أ) تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎A‏ تكون ‎did‏ و18 تكون شق هيدروكربون؛
مجم ‎A‏ _ ‎Q‏ ‏سر ‏قال ‎NH,‏ اد يمل مع قاعدة هيدروكسيد مركزة من مركب له الصيغة 60)؛ و 2-0 ال د 0 ب) تفاعل المركب الذي له الصيغة ‎(X)‏ مع أمين له الصيغة ‎(IV)‏ ‎Rs‏ ‎A CL‏ ‎NH‏ ‎rR?‏ ‎Iv} °‏ لتشكيل مركب له الصيغة ‎(XI‏ ‎Q Re‏ 2 8 ‎ol N 7‏ ‎FON.‏ ‎t= TNH,‏ ‎Xn‏ ‏ج) تفاعل المركب الذي له الصيغة ‎(XT)‏ مع مركب يتم اختياره من المركبات التي لها الصيغ ‎(XTID) 5 (XIT)‏ وكاشف إدخال ‎Ae sane‏ كربونيل أو ‎(XIV)‏
‎A 4 —‏ _ 0 ‎Fs‏ ‎(RED‏ ‏ا ‎HM.‏ ‎MN‏ ‎Rs‏ ‎(XT)‏ ‎i‏ ‎TN,‏ >> بم ‎XIN)‏ { لتشكيل مركب له الصيغة ‎4D)‏ و ° 2( وبشكل اختياري؛ أ) يتم تحويل مركب له الصيغة ‎(D)‏ إلى مركب آخر له الصيغة ‎(I)‏ حيث تحتوي عملية التحويل على نزع أي مجموعات حامية؛ و/أو ب) ‏ تشكيل ملحه المقبول صيدلانياً. وفي نموذج إضافي آخرء يتجه الاختراع الحالي إلى مركبات له الصيغفة ‎(XVI) 3 (XV)‏ و(00) ‎٠١‏ مفيدة كمركبات وسيطة في ‎zl‏ مركبات لها الصيغة ‎:D‏
‎AY —‏ _ ‎QF‏ ‎TOR HN‏ / ا 5 8 ا بصخ ‎NH Br‏ سرع ل ‎he,‏ ‎NH oF NH‏ 5° ‎Re Re‏ ‎(XV) (Xv‏ ‎Q Rs‏ انج ‎FO‏ ‎RINGS NH,‏ ‎on‏ ‏حيث ‎RY‏ هي أريل ‎Ry‏ و25 ول8 تكون كما تم تحديدها في الصيغة ([)؛ ‎A‏ هي حلقة تيينيل و1 هي شق هيدروكربون بشرط أن لا يكون المركب الذي له الصيغة ‎=Y= (RY RV)] (XT)‏ ( ‎Eo‏ داي فلورو - فينيل) -7- هيدروكسي ‎-١-‏ ميثيل -7- ‎YO]‏ 4] ترايازول ‎TV‏ يل - بروبيل] - أميد لحمض “*- أمينو -5- (؛- كلورو - فينيل) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. ّ| وفي نموذج ‎AT‏ يتجه الاختراع ‎J‏ لاستخدام مركبات لها الصيغة ‎(XVI) 5 (XV)‏ و(20) أو أملاحها المقبولة صيدلانيا أو المادة المنتجة للعقار القابلة للتحلل المائي في الكائن الحي في تصنيع مركب له الصيغة (1). 1 وسيتم الآن وصف الاختراع الحالي بالرجوع إلى الأمثلة التوضيحية التالية والتي فيهاء ما لم يتم ذكر خلاف ذلك. ‎ox 0‏ درجة الحرارة بالدرجة المثئوية ) ‎١‏ 16 تَجْرى العمليات عند درجة حرارة الغرفة أو درجة الحرارة المحيطة؛ أي في الحدود من ‎١8‏ إلى ‎YO‏ م؛
(ب)_يتم تجفيف المحاليل العضوية باستخدام كبريتات صوديوم لا مائية ويتم تبخير المذيب العضوي باستخدام مبخر دوار تحت تأثير ضغط مخفض (من 0,£ إلى ‎Vo‏ مم زئبق) مع درجة حرارة حمام تصل إلى ‎ta Rt ٠‏ )2( يعني الكروماتوجراف كروماتوجراف وميض على جل السيليكاء ويتم إجراء ° كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ على ألواح من جل السيليكا؛ )9( بشكل ‎cle‏ يتبع دورة التفاعل تتقية باستخدام ‎TLC‏ أو كروماتوجراف سائل/ قياس طيف كتلي ‎(LC/MS)‏ وتعطي أزمة التفاعل للتوضيح فقط؛ (ه) ويكون للمنتجات النهائية بيانات أطياف رنين نووي مغناطيسي ‎(NMR)‏ للبروتونات و/أو أطياف كتلية مناسبة؛ ‎١‏ (و) تَعْطى حصيلة الإنتاج للتوضيح فقط وليست بالضرورة هي القيم التي يتم الحصول عليها بتطوير عملية متقنة؛ يتم تكرار عمليات التحضير إذا طلبت أكثر من مادة؛ (ز) تكون بيانات ‎(NMR‏ عند وجودها ¢ في صورة فيم دلكا لبروتونات التشخيص الرئيسية؛ وتعطى بالجزء في المليون ‎(PPm)‏ بالنسبة إلى تتراميثيل سيلان ‎(TMS)‏ كمعيار داخلي؛ ثم تحديده عند ‎Yoo‏ ميجا هرتز في 0-00 ما لم يتم ذكر خلاف ذلك. ‎\o‏ )©( الرموز الكيميائية لها نفس المعاني العادية؛ (ط تعطى نسبة المذيب بالتعبيرات حجم/ حجم ‎«(VIV)‏ ‏(ي) يكون ملح روشيل عبارة عن طرطرات بوتاسيوم ‎tas gay‏
(ك) تكون قاعدة هونج عبارة عن داي ايزوبروبيل إيثيل أمين ‎{(DIEA)‏ ‎(J)‏ يتم إجراء تنقية المركبات باستخدام طريقة واحدة أو أكثر مما يلي:- كروماتوجراف وميض على جل سيليكا منتظم؛ كروماتوجراف وميض على جل سيليكا منتظم باستخدام فصل ‎Combiflash®‏ 1500: عمود ‎oo‏ وميض بطور ‎RediSep gle‏ معدل التدفق من ‎Ye‏ إلى £0 ‎[da‏ دقيقة؛ كروماتوجراف وميض على جل سيليكا باستخدام نظام فصل ‎‘Biotage®‏ ‏نظام فصل ‎HPLC‏ شبه تحضيري من نوع ‎Gilson‏ عمود ‎٠١ ٠٠١ (YMC PackODS-AQ‏ مم :5 من 0 ميكرو متر إلى ‎١"‏ نانو ‎ela Aa‏ ) ,+ + % حمصض تر اي فلورو أسيتيك) وأسيتونيتريل 960,1 ‎aan‏ أسيتيك) كمذيباتء ‎Yo 5 gall‏ دقيقة و ‎٠‏ تتم استخدام الاختصارات التالية:- ‎av‏ | مركزفي وسطمترخخ ‎sing ou‏ ‎Ged | mon |‏ ‎a | a‏ ‎EE‏ ‏ل ‎I‏ ‎I CS‏ ‎tea‏ | حمض تراي فلورو أميتيك؛ و ‎tea |‏ | تراي ينيل أمين.
مثال ‎:)١(‏ (9) - أزيبان -7*- يل أميد لحمض ‎=o‏ فينيل -؟- يوريدو - ثيوفين -3-
الكربوكسيلي؛
تحضير المركب ميثيل 7- أمينو —0— فينيل ثيوفين -7- كربوكسيلات
إلى محلول من فينيل أسيتالدهيد ‎VY,V)‏ مل؛ ‎٠٠١‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Ja 10+) DMF‏ تمت إضافة
‎٠‏ أسيتات سيانو ميثيل ‎AY)‏ مل؛ ‎(de ٠٠١‏ وكبريت ‎TOY)‏ جم؛ ‎(da ٠٠١‏ وتبع ذلك إضافة داي
‏أيزو بروبيل ‎Ji‏ أمين (قاعدة هونج؛ ‎٠٠١ eda VEY‏ ملي ‎(Use‏ وتحول المعلق الناتج مباشوة
‏إلى لون أصفر غامق إلى بني في تفاعل طارد للحرارة. وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند
‏درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة التفاعل ببطء إلى الماء (حوالي ‎(Jo 80٠0‏ أثناء التقليب. وتم
‏تشكيل راسب أبيض ضارب إلى الصفرة وتم ترشيحه بعد مرور ‎Yr‏ دقيقة إضافية من التقليب. ‎٠‏ وتمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بكروماتوجراف عمود (,5:0» ‎[EIOAC Yr = ٠١‏ هكسانات)
‏للحصول على 77,7 جم ‎)96٠00(‏ من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة
‏للصفرة.
‎HNMR (de-DMSO, 3 7.5, brs, 211 ‏ر743ة‎ m, 21; 87.33, m, 2H; § 7.24, 5, 1H; § 7.18, m, 1H; § 3.73, 5, 3H}, LC/MS (APCH, BS, M+H=234),
‎vo‏ تحضير حمض ؟- أمينو —0— فينيل ثيوفين -7- الكربوكسيلي:
‏إلى محلول مقلب من المركب ميثيل ؟- أمينو -*- فينيل ثيوفين -3*- كربوكسيلات ‎VV)‏ جم؛
‏© ملي مول) في ‎(Ja 500( MeOH‏ تمت إضافة ‎NaOH‏ 6 عياري ‎Yor)‏ مل) وماء ‎٠٠١(‏
‏مل. وتم تسخين التفاعل إلى الإرجاع ‎sad‏ ساعتين أو حتى اختفاء مادة بدء التفاعل بواسطة ‎TLC‏
‏أو ‎LEMS‏ وتم تركيز المحلول في وسط مفرغ إلى حوالي نصف الحجم الأصلي. وتم ضبط
‎4١ -‏ - الأس الهيدروجيني للخليط الغائم الناتج إلى ‎Aad‏ تتراوح من * إلى © بإضافة 1301 + عياري بحرص (حوالي ‎(da 0٠0‏ أثناء التقليب. تم ترشيح وتجفيف الراسب الأحمر اللزج. وتم إجبراء عملية التتقية عن طريق السحق في هكسانات عند درجة الغليان. تم عزل المنتج )1,0 جم؛ 84) في صورة نقية بالترشيح بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتجفيف في فرن مفرغ ‎٠‏ طوال الليل. ‎'H NMR (de-DMSO0, 5 12.0, brs, 1H; 5743, m, 26; 5 7.41, brs, 2H; § 7.33, m, 2H;‏ ‎1H; § 7.17, m, LED, LOMS (APC, ES, M+H=220),‏ ,5 ,58723 تحضير المركب ‎mt‏ بيوتيل ‎(SY)‏ -*- أمينو أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات تمت إذابة ‎(SY)‏ - أزيبان == أمين )0 جم؛ 7,8؛ ملي مول) في ‎٠٠١‏ مل وا011:0 لا مائي ‎٠‏ وتم تبريده إلى = ‎VA‏ م أثناء التقليب باستخدام قضيب تقليب ميكانيكي. وفي قارورة أخرى تمت إذابة 17 ‎—t)‏ بيوتوكسي كربونيل أوكسي) سكسين أميد ‎cpa V.) [Boc - Osu]‏ £0 ملي مول) في ‎٠‏ مل ‎CHCl‏ لا مائي. إلى المحلول المقلب من الأمين تمت إضافة محلول السكسين أميد على مدار فترة زمنية تتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎Vo‏ دقيقة بحيث تتم المحافظة على بقاء درجة حرارة خليط التفاعل عند - ‎YA‏ م أثناء التقليب. وبعد اكتمال الإضافة؛ سمح بتدفئة التفاعل إلى درجة حرارة ‎١‏ _الغرفة ثم تقليبه لمدة ؛ ساعات إضافية أو حتى اكتمال التفاعل بوامسطة ‎RF (Ninhydrin) TLC‏ ‎MeOH: 11011 7‏ :011:01 كنسبة ‎.)٠١ :١ te)‏ وتم غسل خليط التفاعل باستخدام ‎ov‏ ‏مل من ‎HO‏ وتم ضبط الطبقة المائية عند أس هيدروجيني أكبر من ‎١“‏ بإضافة ‎NaOH‏ + عياري واستخلاصه باستخدام ‎٠٠١ XY) CHCl‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام و1200 وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان بشكل نقي في صورة ‎ve‏ زيت لزج ‎oN)‏ جم؛ 4 968).
‎Y —‏ 5 _ ‎H‏ ‎NMR {6-DMSO, ¢ 3.4, m, 2H; 4 2.8%, m, 1H; 42.71, m, 1H: 42.34, m, 1H: d 1.84, m, 3H; d‏ ‎ms, 3H; d 1.27. 8, 5H; d 1.12, m, 28), LOMS (APC BS, M+H=215).‏ ,1.34 تحضير المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ == ([(7- أمينو —0— فينيل ‎=F‏ ثيينيل) كربونيل] أمينو) ‎١‏ أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلاتإلى محلول مقلب من حمض ؟- أمينو -*- فينيل ثيوفين -+- الكربوكسيلي في ‎DMF‏ لا مائي تمت إضافة +- بيوتيل ‎=P (SY)‏ أمينو أزيبان ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات ) ‎Yo‏ مجم؛ ‎Ye‏ ملي مول) و ‎-١‏ هيدروكسي بنزو ترايازول ‎<HOBT)‏ ٠ل‏ مجم ‎0١‏ ملي مول) و2001 ‎YI)‏ مجم؛ ‎١74‏ ملي مول) و17- ميثيل مورفولين (210/101 ‎١١‏ ‏مل؛ ‎١‏ ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل طول الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخقيف ‎yo‏ المحلول بالماء ‎EtOAc‏ وتم فصل الطبقة العضوية ووضعها جانبا . وتم استخلاص الطبقة بمحلول ملحي. وتم تجفيف محلول ‎EtOAc‏ الناتج باستخدام ,118250 وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة بنية اللون. وتم إجراء التنقية باستخدام كروماتوجراف عمود أو ‎[EtOAc 9070-٠٠ «Si0;) MPLC‏ هكسانات) للحصول على ‎٠٠١‏ مجم (9671) من مركب ‎١١‏ العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ع ضاربة للصفرة. نرق ,7.55 8 ,0.51 بل ,7.56 § ‎TH NMR {d-DMSO, 8 7.65, 5, 0.5H;‏ ‎IH; 6410, m, 1H: &‏ ئ,57.17 1 ,7.34 § ‎m, 2H;‏ ,7.40 5 0511 ب 5744 ‎0.5H; § 7.46, 8, 2H:‏ ‎ma, 3K 8 1.56, m, 2H; 8 1.42, 5, 45H; & 1.38,‏ 174 8 ,200 بق ,3.16 5 111 ‎dg, 1117 8 3.47, m,‏ ,3.61 ‎m, TH), LOMS (APCL ES, MH=416), [aly-6.5%25 °C, c=4.5, MeOH).‏ ,1.36 5 :4311 ,5
‎ar -‏ - : تحضير المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -7- (([5- فينيل -7- (([إتراي كلورو أسيتيل) أمينو] ْ كربونيل) أمينو) == ‎[did‏ كربونيل) أمينو) أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات ض إلى محلول مقلب من المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -7- ([(7- أمينو -*#- فينيل -7- تيينيل) كربونيل] أمينو) أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات قطرة قطرة )0 ‎VY‏ مجم؛ ‎١07‏ ملي مول) في ‎THF‏ ‎SLY ٠‏ (© مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت ببطء إضافة تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات ض )0,0 مل؛ ‎٠,5‏ ملي مول)) قطرة قطرة لمدة 0 دقائق. بعد اكتمال الإضافة تم تقليب المحلول الغائم الناتج لمدة ساعة إضافية حتى بعد تكون الراسب. وتم الحصول على المنتج المرغوب فيه ض بتركيز المذيب في وسط مفرغ. وتم تخفيف المتبقي باستخدام ‎MeOH‏ وأعيد تركيزه وتجفيفه في ض وسط مفرغ عالي. وتم استخدام المنتج في الخطوة التالية بدون 45 + ‎LC/MS (APCIL ES, M‏ ‎٠‏ (1-603. تحضير المركب +- بيوتيل ‎—YH)] == (SY)‏ [(أمينو كربونيل) أمينو] =0— فينيل -7- ‎{Jad‏ كربونيل) أمينو] أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات ض ْ تم تقليب محلول من المركب +- بيوتيل ‎=o) =F (SY)‏ فينيل -7- ((اإتراي كلورو أسيتيل) ٍ أمينو] كربونيل) أمينو) -7- ثيينيل] كربونيل) أمينو) أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎Y)‏ 0+ ملي مول) |( ‎Vo‏ في ‎MeOH‏ لا مائي )¥ ‎(da‏ مع استخدام محلول من ‎NH;‏ في ‎Y) MeOH‏ مولارء ‎١,‏ ملء ْ 04 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ض وبعد تركيز خليط التفاعل في وسط مفرخ تم الحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء. وبعد التتقية باستخدام كروماتوجراف عمود ‎[EtOAC %0 ٠ (SiOz)‏ هكسانات) تم : الحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة بحصيلة إنتاج جيدة ‎vy.‏ بالنسبة لخطوتي التحويل ‎cana ٠٠١(‏ 96776).
‎q $ _‏ _ ‎TH NMR (de-DMSO,‏ ‎Stil. s LHC 57.99, d, 0.5H; 57.84, 4, 0.5H: 57.82, ¢, 05H: 87.72, & 1H; 87.54, m, 2H; §‏ ‎m, 1H; &‏ ,5365 تلك ‎05H, 5 4.12, m,‏ بد ,8420 ‎IH, 36.98, bes, 2H;‏ ,8725 :211 ,ا 7.4 ‎m, 1H; 53.20, 1, 3H 85 1.76, my, 3H; 8 1.59, m, 2H; 8 1.42, s+1m, 5.5H; § 1.30, 5, 4.34},‏ ,3.48 ‎LCS (APC, BS, M+H=45%).‏ ]+[ تحضير المركب (5)- أزيبان == يل أميد لحمض ‎-٠‏ فينيل -7- يوريدو - ثيوفين -3+- الكربوكسيلي إلى محلول مقلب من المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -*- [([7- [(أمينو كربونيل) أمينو] -5- فينيل ‎Y=‏ ثيينيل) كربونيل) أمينو] أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎١(‏ مجم؛ ‎١16‏ ملي مول) في ‎١‏ ؛- ‎١‏ دايوكسان ) 4 مل) تمت إضافة ‎HCl‏ ¢ عياري في ‎١‏ 6- دايوكسان ) € ‎٠١ da‏ ملي مول) . تكون راسب بعد فترة قصيرة ‎EE)‏ تقليب التفاعل لمدة ؛ ساعات إضافية عند درجة حرارة الغرفة. ونتيجة للطبيعة الرطبة للملح المتكون ؛ تم نزع المذيب في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في ميثانول وتركيزه في وسط مفرغ (مرتين) للحصول على مادة صلبة ذات لون ‎gal‏ ضارب ‎a‏ ‏للصفرة. وبعد إعادة التبلر باستخدام ‎١‏ بروبانول ثم الحصول على ‎To‏ مجم ) ‎٠‏ 964( من ملح ‎vo‏ الهيدروكلوريد في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء. ‎"HNMR (de-DMSO0, 8 10.9, 8, 1H; 8 9.57, brs, 1H; § 9.28,‏ ‎brs, 111: 88.44, d, (I, 08.00,8, 1H, 87.56, &, 2H: 8 739, L2H, 8 7.24, 1, 1H; 5 7.02, brs, 8‏ ‎437,m, I; 83.30, m, 1H; 83.24, m, 2H; 33.08, mm, TH 8 1.99, m, 1H; 8 1.84, m, 413: 3 1.60,‏ ‎mm, 1111 LOMS (APC, BS, MsH=359).‏
Cee ‏بطريقة مشابهة للمثال )1( باستخدام مواد بدء التفاعل‎ (V) ‏إلى‎ (Y) ‏تم تحضير الأمثلة التالية من‎ ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.‎ MHH ‏عبارة عن‎ MS ‏المناسبة. في الجدول تكون‎ 'H NMR (300 MHz; 16-0150: 5 ppm) ‏مثال‎ ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك‎ MS | ‏اسم المركب‎ ‏رقم يم‎
VAY | - ‏المركب (ببريدين‎ ١ " : 14 - 1-61 (m2 H) 1.58 - 1.99 (m, 2 H} 2.66 - 2.96 ‏يل ميثيل) - أمين‎ -" fm, 2 HY 2.95 - 3.25 ‏بنه)‎ 2 H) 335 (1, ‏4ق قعل‎ Hz, 2 H) ‏لحمض 0— (؛-‎ 3.63 - 3.84 {m, LH) 6.54 - 673 fm, | 110 7.48 (4, 21) EN FTE 759 ‏2,ة)‎ 10 210 - 838 (m. 1 HY 986 (5, 1 H) CL,
T ‏يوفين‎ T ‏يوريدو‎ ‏الكربوكسيلي.‎ -" go |- ‏أزا‎ -١( aS yall 7 ‏؟]‎ oY oY] ‏باي سيكلو‎ 1.00 - 1,74 ‏1ر6‎ 1( 1.75 - Lm, 2H) 1.96 - 2.11 — ( | ‏أوكت سال‎ ‏1100ب‎ 211 - 225 (m, 1 H) 2.90 - 3.35 (m, 4 EH) 3.61 ) 32 ‏ا‎ 0 5 Be CL —£) —0 ‏أميد لحمض‎ fn, J=11.49 Hz, 1 HY 4.10 - 445 ‏ا بع‎ H) 6.96 (5, ‏ص‎ ‎7.40 (d, 2H) 752 (d, 2H) 7.80 (5, 1 H) 822 (4, { H) ml (35 Ra ‏كلورو‎ ‎- ‏يوريدو - تيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ -" ‏المركب 1ك 3 5 ا‎ 3 -"١ن ‏فلورو‎ - 3 ) - 3 "١ 1.72 1.93 fm, 2 117324 - 3.40 (m, 2 F) 3.65 - 3.81 - ‏فينيل) - ببريدين‎ ‏2110ب‎ 4.15 - 437 (mn, 1 H) 4.61 - 4.86 {m, 1 H) 6.59 ‏+-يل] -أ‎ 7.12 (mm, 2 H) 7.24 (5,2 111733 ‏بة)‎ <7 00 Ha, 2H) ) ١ ‏لحمض 0= (؛- 1 1 ور دم صا ام جوع ماد اب‎ 7.65 (d, 7.00 Hz, 2 HY 5.07 )4, 9.61 Hz, 1 65 (5,18) ‏كلورو - فينيل) -؟-‎ - ‏يوريدو - تيوفين‎ ‏الكربوكسيلى.‎ -"
‎a —‏ 4 — المركب إستر ميثيل | ‎FAY‏ ‎wl‏ اا ) ‎{s, 2H), 3.13 )4.1 H), 3.28 (m2 Hy, 3.42 (m, 1 -o‏ 244 ‎H), 6.62 (3, 2 H), 7.40 {m, 3 0‏ 3 بد 3.58 بزلا ,4( 3.53 برلا فينيل -؟- يوريدو - ‎Ce ears‏ . و م ‎en‏ ‎LH}, 9.95 (6, 1‏ 5( 8.21 بلتت نا 8.07 ,2.0 ,4( 7.58 ,)£1 ثيوفيلن -؟- ‎H‏ ‏كربونيل) - أمينو] - بروبونيك. ‎١ ١‏ المركب ‎R))‏ -؟- | مم أميفو -+- هيدروكسسي - 5,2( 471 ‎{m, 2H), 3.39 (4d, 2H),‏ 3.30 ل ‎(ma, ١‏ 2.93 بروبيل) - أميد 1 ‎2H), 7.44 {m, 3H), 7.54 {d, 2 11), 8.00 (s,‏ ,5( 6,66 ,)1 لحمض ‎=o‏ فينيل - ‎HY, 10.04 (5, LH)‏ أ ‎H), 8.27 (s,‏ ‎TY‏ يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. ‎١‏ المركب ‎=Y=(S))‏ | مم أميف_و -+- هيدروكس سي - 71 0402 1 ‎L Hy, 3.37 {m,‏ متم 3.15 مزل | ‎(m,‏ 2.96 بروبيل) - أميد 2 7.55 ‎H), 6.58 {s, 2 H), 735 (m, 3 H),‏ 2 ,4( 4.77 رزلا لحمض #- فيتيل - ين 991 ‎{s, 1 HD),‏ 8.19 ,لتاب 10796 ‎TY‏ يوريدو - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي. مثال ‎(A)‏ ‏المركب ‎TY]‏ ((5) -7- أمينو - أزيبان ‎-١-‏ كربونيل) -*- بيريدين -4- يل - ثيوفين -؟- يل] - يوريا. ‎٠‏ تحضير المركب ميثيل 7- [(أمينو كربونيل) أمينو] ‎m0‏ بيريدين ‎mE‏ يل ثيوفين ‎Yo‏ ‏كربوكسيلات ‏إلى خليط من ميثيل 7- [(أمينو كربونيل) أمينو] ‎m0‏ برومو ثيوفين -3*- كربوكسيلات [تم تحضيره كما في مثال ‎١ ax ty, Y A) [ \o‏ ملي مول) ‎٠,١ ¢ (ada 1X ) (ph; Pas‏ ملي مول) ْ
‎ay -‏ - £— بيريديل - تراي بيوتيل ستانات ‎§V)‏ ,+ جم؛ ‎٠١7‏ ملي مول) في ‎(Ja £) DMF‏ تمت إضافة ‎cae £1) Cul‏ ,+ ملي مول). تم تسخين الخليط غير المتجانس الناتج إلى درجة ‎Av‏ طول الليل في قارورة تفاعل محكمة القفل أثناء التقليب. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه وتركيزه في وسط مفرخ. وتمت تتقية المتبي باستخدام ‎LC‏ تحضيري )0+ ‎%A‏ ‎(TFA 960.٠ 11:0 2102 ©‏ للحصول على المنتج في صورة مادة صلبة بنية اللون ‎VE)‏ مجم؛ ‎(Yo +‏ ‎2H), 7.80 (5, 1H), 7.60 (d, 2H}, 7.30 (br 5, 2H},‏ مو ‎HB NMR (de- DMSO; 10.25 (5, 1H}, 8.50 (br‏ ‎{s, 3HY.
LCMS {APCL M+H=278),‏ 3.5% تحضير المركب بنزيل ‎(ST)‏ -“- أمينو أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎٠‏ تمت إذابة ‎(SY)‏ = أزيبان == أمين ‎٠١8 aa ١,4(‏ ملي مول) في ‎٠٠١‏ مل ‎CH; Cla‏ لا مائي وتبريده إلى درجة - 78 م أثناء التقليب باستخدام قضيب تقليب مغناطيسي. وفي قارورة أخرى تمت إذابة 17- (بنزيل أوكسي كربونيل أوكسي) سكسين أميد ‎٠١8 (aa YY) [Cbz-Osu]‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎CHCl‏ لا مائي. وإلى محلول مقلب من الأمين تمت إضافة محلول السكسين أميد لمدة تتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎١5‏ دقيقة حيث تمت المحافظة على بقاء درجة الحرارة ‎١‏ عند درجة - ‎VA‏ م أثناء التقليب. بعد اكتمال الإضافة؛ سمح بتدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ومن ثم تم تقليبه طوال الليل أو حتى إكتمال التفاعل بواسطة ‎TLC‏ (بنهيدرين ‎YO Rf‏ ,+( ‎CHCl meOH s NH,OH‏ بنسبة ‎.)٠١ :١ i+)‏ وتم تخفيف التفاعل باستخدام ‎CHCly‏ وغسله باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبع). وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎NayCOs‏ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام. وإلى هذا الجزء المتبقي تمت إضافة 1101 ؛ عياري © في دايوكسان ‎(Je ٠٠١(‏ وتركيزه في وسط مفرغ. وتمت إعادة تبلور ملح الهيدروكلوريد من ‎EtOAG‏ للحصول على مركب العنوان ‎A‏ في صورة مادة صلبة متبلرة بيضاء (17,5 جم؛
- ‏م‎ ‏يز‎ NMR (de-DMST;
8.36 (br 5, 18), 8.25 (brs, 2H), 7.35 {m, SH), 5.10 (m, 24}, 3.83 {m, 1H), 3.48 (m, [H), 3 28 {m,
3H, 1.847 ‏من‎ THY, 1.75 fm, 20D, 1.56 fm, 2H3 1.33 {m, THY.
LOMS ‏رفت‎ M+H-249).
تحضير المركب بنزيل ‎—t)] == (SY)‏ بيوتوكسي كربونيل) أمينو] أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات إلى محلول مقلب من بنزيل ‎(SY)‏ == أمينو أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات )8 ‎5٠0 aa VY,‏ مل مول) في ‎٠٠١‏ مل من ‎CHCl‏ تمت إضافة ‎٠٠١‏ مل من ‎NaHCO;‏ مشبعة. إلى ذلك الخليط ثنائي الطور تمت بشكل بطيء إضافة 3.0 ‎١١(‏ جم؛ ‎٠٠‏ ملي مول) (مذابة في 00 مل من ‎(CHCl‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وتم ‎Jani‏ ‏الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام ,118:50 وترشيحها وتركيزها للحصول على المنتج الخام ‎VA)‏ ‎٠‏ جم) في صورة متبقي أصفر غامق. وبعد إعادة ‎JE‏ من هكسانات تم الحصول على المنتج الثقي
‎١,(‏ جم؛ 9677) في صورة مادة صلبة متبلرة. ‎1H),‏ متت 6.80 ‎(de DMSO: 735 (m, SH),‏ 171 1 ‎Om, 260), 1.56 (m, 3H}, 1.52 (m, 2H), 1.35 (in, 9H), 1.30 (m,‏ 3.08 بلتل3 ‎(im, 28), 3.61 (m,‏ 5.07 ‎LH.
EOMS (ES, M+E=349), | |‏ ‎١‏ تحضير المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ - أزيبان == يل كربامات:
‏إلى محلول من المركب بنزيل ‎—t)] -7- (SY)‏ بيوتوكسي كربونيل) أمينو] أزيبان ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات ‎١١7,4(‏ جم؛ ‎٠‏ © ملي مول) في ‎(Ja ٠٠١( MeOH‏ تم بحرص غضافة ‎PA(OH);‏ ‏في جو نيتروجين موجب. وإلى وعاء التفاعل تمت إضافة بالون من الهيدروجين وتم تقليب النظام الناتج طول الليل عند درجة حرارة الغرفة وترشيحه خلال حشوة من سيلايت وتركيزه في وسط - مفرغ للحصول على المنتج )0 ‎aa Vo‏ 96548) والذي تم استخدامه في الخطوة القادمة دون
‎qq -‏ - ‎(m,‏ 3.41 ,)13 4{ 6.61 بموومنط ينا ‎TH NMR‏ ‎QFE), 2.83 (on, TH), 2.69 (mm, LH), 2.46 (sm, TH), 1.68 {m, 240), 1.54 {m, 2H), 1.44 Om, 2H), 1.38‏ تجا ‎LOMS (APC‏ اتات ,3( 1.37 ‎(mm, THD,‏ تحضير المركب +- بيوتيل [(87) ‎-١-‏ ([7- [[أمينو كربونيل) أمينو] —0— بيريدين -4؛- يل - ‎{das -* ٠‏ كربونيل) أزيبان = يل] كربامات إلى محلول من المركب ميثيل 7- [(أمينو كربونيل) أمينو] ‎=o‏ بيريدين -4 - يل ثيوفين -3- كربوكسيلات ‎VE)‏ مجم؛ 10+ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي )£ مل) تمت إضافة محلول من [ل14»:5 ‎-t-‏ بيوتيل ‎(SY)‏ - أزيبان ‎=F‏ يل كربامات] )¥ مكافئ) في ‎(Ja €,Y0) THF‏ (والذي تم إجراؤه بإضافة ‎MesAl‏ )¥ مولار في هكسانات؛ 75 ‎٠,9 ca‏ ملي مول) إلى محلول من ‎٠‏ + بيوتيل ‎(SY)‏ = أزيبان -7- يل كربامات ‎YY)‏ مجم؛ 1,0 ملي مول) في ؛ مل من ‎THF‏ ‏عند درجة = ‎VA‏ م وتبع ذلك تدفئة الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة +7 دقيقة أخرى) وتم تقليب المحلول البرتقالي الفاتح الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد خليط التفاعل باستخدام تلج وتمت إضافة محلول مائي ‎96٠0‏ من ملح روشيل بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتمت تدفئة المحلول ثنائي الطور الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة ‎٠‏ إضافية. وتم تخفيف الخليط باستخدام 206 و1:0؛ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ (7 مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية باستخدام 11.0 ومحلول ملحي ومن ثم تجفيفها باستخدام ‎(N2;S0,)‏ وأعطي التبخير مادة صلبة برتقالية باهتة. وبعد التنقية باستخدام ‎LC‏ ‏تحضيري (9640-5 ‎(TFA 96001 (HO MeCN‏ تم الحصول على ‎1١‏ مجم (9671) من مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء. (460 = ‎(APCI, M+H‏ 1.0115. ‎ve‏ تحضير المركب ‎=P )5(( TV]‏ أمينو - أزيبان ‎-١-‏ كربونيل -©- بيريدين -؛- ثيوفين ‎“Y=‏ ‏يل] - يوريا
‎Ne =‏ - إلى محلول مقلب من المركب +- بيوتيل ‎-١- (SY)]‏ ((7- [(أمينو كربونيل) أمينو] =0= بيريدين -؛- يل -*- ثيينيل) كربونيل) أزيبان == يل] كربامات )1 مجم؛ 017 ملي مول) ‎١‏ مل من ‎MeOH‏ تمث إضافة ‎HCI‏ ¢ عياري في ‎A)‏ ¢- دايوكسان ) ‎(Ja ¢ de)‏ . وتم نزع المذيب في وسط مفرغ وتمت إعادة إذابة المتبقي في ميثانول وتركيزه في وسط مفرغ (مرتين) 0 للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ءِِ ضاربة للصفرة . ‎to )‏ مجم؛ ‎(YA ٠‏ ‎"HNMR (de-DMSOY: 10.41 ¢s, 1H), 8.65 4 250), 8.28 (mm, 3H), 8.14 (5, 1H), 5.09 {d, 2H), 7.23‏ ‎1H}, 1.75 (m, 3H), 1.44 (m, 2H),‏ متت 2.03 ‎{br s, 1H), 4.04 {m, TH}, 2.98 (m, 1H), 2.82 (m, 2H),‏ ‎1H). LOMS (APCI, M+H=360).‏ بها 1.22 ‎٠‏ تم تحضير الأمثلة من )3( إلى ‎(V1)‏ التالية بطريقة مشابهة لما تم في المثال ‎(A)‏ باستخدام مواد بدء التفاعل المناسبة. ‎M+H) MS‏ ما لم يتم ذكر مثال رقم اسم المركب لم يتم خلاف ذلك) 9 المركب ‎TT‏ )9( == أمينو - أزيبان ‎Yi. -١-‏ كربونيل) —0— بيريدين ‎=F‏ يل - ثيوفين ‎Y=‏ يل] - يوريا. ‎١ ٠‏ المركب ‎Y= )8(( YF‏ أمينو - أزيبان ‎-١-‏ 9 كربونيل) ‎—o—‏ بيرازين ‎=Y=‏ يل - ثيوفين == ‎[dm‏ ‏- يوريا. ‎١‏ | المركب [*- )8( ‎Y=‏ أميتو - أزيبان ‎-١-‏ نك كربونيل) -©- بيريميدين -؟"- يل - ثيوفين -؟- يل] - يوريا.
- ١١١ -
(VY) Jie
المركب )8( - أزيبان -*- يل أميد لحمض ‎m0‏ إثينيل -؟- يوريدو - ثيوفين ‎—Y-‏
الكربوكسيلي
تحضير المركب +- بيوتيل ‎YH] -7- (SY)‏ [(أمينو كربونيل) أمينو] -5- برومو == ثيينيل)
© كربونيل) أمينو] أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات
إلى محلول من المركب ميثيل ؟- [(أمينو كربونيل) أمينو] 0 برومو ثيوفين -3+-
كربوكسيلات [ تم تحضيره طبقاً للمثال 10[ ‎١(‏ جم؛ ,© ملي مول) في ‎THF‏ لامائي
)+ ¥ مل)؛ تمت إضافة عبر إبرة محلول من ‎MesAll‏ و+- بيوتيل ‎(SY)‏ -*- أمينو أزيبان ‎-١-‏
كربوكسيلات] في ‎THF‏ (تم تشكيله مسبقاً بإضافة ‎MesAl‏ بحرص (1- مولار في هكسانات؛ 1 1 ملء ‎VA‏ مل) إلى محلول من +- بيوتيل ‎Y= (ST)‏ أمينو أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎¥,A0)‏ جم؛
‎VA‏ ملي ‎(se‏ في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ عند درجة ‎Disa‏ م ومن ثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة
‏لمدة ‎٠١‏ دقائق). وتم تقلي المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم
‏تبريد خليط التفاعل إلى ‎Diva‏ م وتمت إضافة محلول مائي ‎96٠0‏ من ملح روشيل بشكل بطيء
‏لإخماد التفاعل. وتم تقسيم التفاعل بين ‎EtOAc‏ و11:0 وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc ١٠‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎HHO‏ ومحلول ملحي
‏ومن ثم تجفيفها باستخدام ‎(M804)‏ وبعد التبخير تم الحصول على مادة صلبة صفراء باهتة.
‏وأعطت التنقية باستخدام جلسون )%0 = 9645 11.0 ‎(MeCN/‏ مركب العنوان ف صورة مادة
‏صلبة بيضاء ضاربة للصفرة.
‎.LC/ MS (ES, M+H = 462)
‎١.٠ -‏ - تحضير المركب 7- [(أمينو كربونيل) أمينو] -17- [(53) - أزيبان -*- يل] -*- [(تراي ميثيل سيليل) إثيلين] ثيوفين -*- كربوكساميد تمت تعبئة محلول من المركب +- بيوتيل ‎(ST)‏ == [((7- [(أمينو كربونيل) أمينو] ‎=O‏ برومو -“- ثيينيل) كربونيل) أمينو] أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎١7 cana VEY)‏ ملي مول) في ‎DMF‏ ‏م جاف )1,0 ‎٠١( Pd (PPhy)as (Ja‏ مجم) وآد© ‎VY)‏ مجم) في أنبوبة ميكروويف وتم تطهير الخليط الناتج بالنيتروجين لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة تراي إيثيل أمين ‎VY)‏ ميكرولتر؛ ‎٠,17‏ ‏ملي مول) وتراي ميثيل سيليل أسيتيلين )10 ميكرو لترء 0,57 ملي مول) وتم تسخين الخليط القائم الناتج على ‎٠5١‏ م لمدة ‎١7٠١‏ ثانية في فرن ميكروويف ‎SMITH PERSONAL®‏ ‎(CHEMISTRY‏ وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقسيمه بين ‎EtOAc‏ ‎٠‏ و1:0 وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎YY) BtOAC‏ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎HO‏ ومحلول ملحي ثم تجفيفها باستخدام ‎(MSOs)‏ وبعد التبخير تم الحصول على زيت بني غامق. وتم استخدام المنتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية بدون أي تنقية إضافية )379 = ‎LC/ MS (ES, M+H‏ تحضير المركب )8( - أزيبان -*- يل أميد لحمض 0 إيثينيل -7- يوريدو - ثيوفين ‎TY‏ ‎١‏ الكربوكسيلي إلى محلول من المركب ؟- [(أمينو كربونيل) أمينو] -7<- ‎(SY)]‏ - أزيبان -؟- يل] -0- [(تراي ميثيل سيليل) إثيلين] ثيوفين -*- كربوكساميد )7+ ملي مول) في ‎THF‏ جاف ‎(Jo ٠١(‏ تمت إضافة محلول من ‎TBAF‏ )© مل؛ ‎١‏ مولار في ‎(THF‏ وتم تقليب الخليط البرتفالي الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقسيم خليط التفاعل بين 15086 و11:0» وتم
- ١ - استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎HHO‏ ثم محلول ملحي وبعد ذلك تجفيفها باستخدام ‎(MgSO)‏ وبعد التبخير تم الحصول على زيت بني اللون. وتم عزل المركب المطلوب بعد التتقية باستخدام جلسون - ‎HPLC‏ في صورة مادة صلبة بنية باهتة (لا مجم؛ ‎%A‏ في خطوتين).
LC/MS (ES, M+H = 305) o (V7) Ju. ‏فلورو - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين‎ FY) mo ‏يل أميد لحمض‎ =F ‏المركب )8( - ببريدين‎ ‏-؟- الكربوكسيلي.‎ ‏(([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ثيوفين -؟-‎ =F ‏تحضير المركب ميثيل‎ ‎٠‏ كربوكسيلات إلى محلول مقلب من ميثيل = أمينو ثيوفين -7- كربوكسيلات ‎١7(‏ جم؛ ‎٠١8‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ‎(Je YY)‏ تمت إضافة تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات ‎١",9(‏ مل؛ ‎٠١8‏ ملي مول) ببطء لمدة ‎٠١‏ دقيقة. وبعد اكتمال الإضافة؛ تكون راسب وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة أخرى إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح وذلك ‎\o‏ لإعطاء مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة ) 49 %( . ثم استخدام المنتج ‏في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. )345 = ‎.LC/ MS (ES, M+H‏ تحضير المركب ميثيل ه- برومو -*- (([إتراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ثيرفين ‎-Y-‏ كربوكسيلات. :
م -
إلى محلول من المركب ميثيل ‎—F‏ (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) تثيوفين -7-
كربوكسيلات ‎aa ٠١١١(‏ 19,748 ملي مول) في حمض أسيتيك جليدي ‎VEY)‏ مل) عند درجة
‎Dia‏ م تمت إضافة محلول ببطء من بروم (© مكافئ) في حمض أسيتيك جليدي ‎YA)‏ مل). وتم
‏رفع درجة حرارة المحلول الغائم الناتج إلى ‎Ve‏ م لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك تم تبريد الخليط إلى
‎٠‏ درجة حرارة الغرفة. وتم تجميع المنتج المطلوب (مادة صلبة بيضاء؛ ‎(%AY aa ١١‏ بالترشقيح
‏وتم غسل ناتج الترشيح باستخدام إيثر وتجفيفه في وسط مفرخغ. (424 14+11 ‎LC/MS (ES,‏
‏تحضير المركب ميثيل 7- [(أمينو كربونيل) أمينو] —0— بروموثيوفين ‎Y=‏ كربوكسيلات
‏تم تطهير محلول من المركب ميثيل 0= برومو -*- (([إتراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل)
‏أمينو) ثيوفين -7- كربوكسيلات. ‎VY)‏ جم؛ ‎(Jo V0) Gila MeOH (YAY‏ باستخدام ‎NH;‏ ‎٠‏ غازي عند درجة صفرّم حتى المحلول صافياً. وتم تقليب الخليط لمدة ‎V+‏ دقيقة عند درجة
‏حرارة الغرفة وتم تبخيره للحصول على المنتج المطلوب ‎V,A)‏ جم؛ 9644) في صورة مادة
‎VRE NMR (300 MHz, DMSO-46) 8 ppm 9.35 ‏رى‎ 1H), 8.10 ‏مق‎ 1H), 6.90 brs, 2H), 3.82 {5,3 Hy; LOIMS (BS, MAH-280).
‎١‏ تحضير المركب ‎—t‏ بيوتيل ‎YD] (SY)‏ [[(أمينو كربونيل) أمينو] =0= برومو -؟- تيينيل)
‏كربونيل) - ‎{dd‏ ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات
‏إلى محلول من المركب ميثيل ‎=F‏ [(أمينو كربونيل) أمينو] =0— بروموثيوفين -7- كربوكسيلات
‎V1)‏ جم؛ 5.7 مل مول) في ‎THF‏ جاف ‎(Ja ©١(‏ تمت إضافة محلول من ‎[MesAll‏ +- بيوتيل
‎(ST)‏ -*- أمينو ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات] في ‎(Ja VA) THF‏ (والذي تم تشكيله مسبقا ‎٠‏ بإضافة ‎YEE «da ١77( MesAl‏ ملي مول) إلى محلول من ف- بيوتيل ‎(ST)‏ -3- أمينو
- ١. ‏م وتم تقليب‎ VA = ‏عند درجة‎ THF ‏في‎ (Use ‏ملي‎ ١77 ‏جم؛‎ TV) ‏كربوكسيلات‎ -١- ‏ببريدين‎ ‏دقيقة) وتمت تدفئة المحلول الأصفر‎ V0 ‏المحلول الأصفر الناتج عند درجة الحرارة المذكورة لمدة‎ ‏الغامق الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طول الليل عند درجة الحرارة المذكورة. وتم‎ ‏تبريد خليط التفاعل باستخدام تلج ومحلول مشبع من ملح روشيل لإخماد التفاعل. وتمت تجزة‎ ‏وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 6ه80 (© مرات) وتم غسل‎ (H,0 5 EtOAc ‏م الخليط بين‎
نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 11.0 ومحلول ملحي وتم تجفيفها باستخدام ‎(MgSO)‏ وبعد التبخير تم الحصول على مادة صلبة بلون ترتقالي باهت. وأعطت التتقية باستخدام جيلسون )%0 ‎(MeCN - 11.0 > HO‏ المنتج المطلوب ‎aa)‏ 96460) في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة.
‎DMSO-d6; 16.06 {s, 1H), 8.02 (5, LH), 7.89 0‏ سيد 306( ‎NMR‏ وز
‎(4, 111( 6.71 (brs, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.74 {m, 2H), 151 (m, 1H}, 1.88 (m, 1H}, 1.52 foe, 135), 137 (5, 981), 1.34 (mm, VE; LOAMS (ES, MaE448),
‏تحضير المركب +- بيوتيل ‎(ST)‏ -#- (([©- [(أمينو كربونيل) أمينو] —0— )¥— فلورو فينيل) ‎Y=‏ = ثيينيل] كربونيل) أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات
‎١‏ الطريقة أ تمت إذابة المركب +- بيوتيل ‎YH] (SY)‏ [(أمينو كربونيل) أمينو] ‎=o‏ برومو -؟- ثيينيل) كربونيل) - أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎٠٠٠١(‏ مجم؛ 1,74 ملي مول) وحمض *- فلورو بنزين بوروتيك ‎EV)‏ مجم» 7,77 ملي مول) وكربونات سيزيوم ‎cae YAH)‏ 8,97 ملي مول) في خليط من ماء (© مل) و١؛‏ ؛- دايوكسان ‎Yo)‏ مل). وتم
‎)0( ‏نزع الغازات من المحلول تحت تأثير ضغط مخفض ونيتروجين. تمت إضافة بلاديوم‎ ٠ ‏مجم؛ 0.77 ملي مول) إلى المحلول وتم تسخين خليط التفاعل‎ YOR) ‏تتراكس تراي فينيل فوسفين‎
عديم اللون إلى ‎VO‏ م مع التقليب لمدة ساعة. وتم فصل الطبقة المائية وإضافة أسيتات إيثيل ‎Yo)‏ ‎(Jo‏ وتم تجفيف المحلول الناتج باستخدام ‎MgSO,‏ لا مائية. وبعد تبخير المذيب تم إخضاع المادة الصلبة المتبقية لكروماتوجراف وميض على جل السيليكا )£4 جم) باستخدام 9659-7 ميثانول في كلوريد ميثيلين لمدة ‎7٠‏ دقيقة بشكل تدريجي. واحتوى الجزء الرئيسي على كميات ضئيلة من ‎٠‏ أكسيد تراي فينيل فوسفين والتي أعيد إخضاعها لكروماتوجراف وميض تحت نفس الظطروف للحصول على مادة صلبة صفراء فاتحة )11 ‎cama‏ 9688). ‎HNMR‏ ‎1H), 8.36 {s, 1H), 7.43-7.28 (mn, 3H), 7.03 {m, 1H), 5.51 (brs, 1H),‏ رذ 10.35 § ‎(CDC, 300 MHZ)‏ ‎(brs, 2H), 4.05 (m, TH), 3.53-3.55 (im, 2H), 3.36-3.290m, 250), 159-149 {m, 13H),‏ 4.79 ‎٠‏ الطريقة (ب) المركب ‎EY)‏ 2) -7- كلورو -*- (*- فلورو فينيل) أكريلونيتريل تمت إضافة ‎١3,0 £9) POC‏ مل ‎١50‏ ملي مول) إلى ‎7٠7( DMF‏ مل 180 ملي مول) مع التقليب والتبريد بينما تتم المحافظة على بقاء درجة الحرارة أقل من 460 م. وبعد اكتمال الإضافة تمت إضافة ‎=F‏ فلورو أسيتو فينون ‎AOA)‏ مل؛ ‎7١‏ ملي مول) بشكل بطيء. وتم تسخين خليط ‎١‏ التفاعل عند درجة ‎٠‏ © م وتمت إضافة كلوريد هيدروكسيل أمين جزء جزء ‎V9,£0V)‏ جم 780 ملي مول). وبعد كل إضافة سمح برفع درجة الحرارة وتوقف انبعاث الغازات. عند انتهاء الإضافة بلغت درجة الحرارة الداخلية لخليط التفاعل ‎٠6٠8‏ م. وسمح بتقليب الخليط وتصلبه في الحال. تمت إضافة ‎[ele‏ ثلج بشكل بطيء وتم فصل المادة الصلبة بالترشيح وتم غسلها بالماء على المرشح ‎٠٠ XT)‏ مل) وتم أخذ المادة الصلبة في أسيتات إيثيل )0 ‎of de‏ وتم ‎Cuda‏ ‎٠‏ -_ المحلول باستخدام ‎MgSO,‏ لا مائية وتم تبخير المذيب للحصول على زيت بني ‎VY)‏ جم). وتم إخضاع الزيت لكروماتوجراف وميض على جل السيليكا ‎VY)‏ جم) باستخدام ‎١١‏ = 96706 أسيتات إيثيل في هكسانات لمدة ‎7١0‏ دقيقة بشكل تدريجي. وتم تجميع الجزء المصفى تتابعياً ثم
- ١.77 ‏للحصول على‎ (Ja Vor) ‏بلورة المتبقي من إيثر بترولي ساخن‎ sale) ‏تبخيره حتى الجفاف. وتمت‎ .)96776 ‏مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة (4 3,37 جم‎ 55+ 182 (M1); 'H NMR (CDC, 300 ME) § 744-717 ‏رس‎ TH), 7.24-7.17 (mm, 1H), 6.04 (3,
FH), ‏تحضير المركب ميثيل *- أمينو —0— (*- فلورو فينيل) ثيوفين -7- كربوكسيلات‎ 0 ‏مل مول) في ميشانول )1 مل)‎ 10 eda WL EY) ‏تمت إذابة ميثوكسيد صوديوم 9670 بالوزن‎ ‏ملي مول) مع التقليب. وإلى المحلول البني‎ Vo cd), TEV) ‏وتمت إضافة ميثيل ثيوجليكولات‎ ‏كلورو -*- (©*- فلورو فينيل) أكريلونيتريل‎ -*- )2 EY) ‏تمت إضافة‎ ‏ملي مول) بأجزاء صغيرة وتم تسخين الكتلة الناتجة التي تشبه الكريم عند‎ ١١ pa YL VY E) ‏إلى المعلق البارد‎ (de 10) ‏دقيقة. وتمت إضافة أسيتات إيثيل‎ Yo ‏درجة 6لا م عند الإرجاع لمدة‎ ٠ ‏وتبع ذلك الغسيل بمحلول مخفف من سائل مبيض‎ (da 00 XY) ‏وتم غسل المادة العضوية بالماء‎
MgSO; ‏مل) وكلوريد أمونيوم مائي مشبع )+ © مل). وتم تجفيف المادة العضوية باستخدام‎ 0) ‏وتم تبخير المذيب للحصول على مادة صلبة بنية اللون. وتم إخضاع المادة الصلبة‎
Jf ‏حجم/ حجم أسيتات‎ 967١8 ‏باستخدام‎ (aa VY) ‏لكروماتوجراف وميض على جل السيليكا‎ ‏دقيقة. وكان الجزء الأول هو المنتج المطلوب والذي تم الحصول عليه بعد‎ Yo ‏في هكسانات لمدة‎ ١ ‏تبخير المذيبات في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة.‎
TH NMR (CCE, 206 MHz) 8736-4 (m, 3H), 207-706 (tm, 1D), 6.76 (5, 141), 5.48 (brs, 201), 3.84 (5, 3H).
م١٠‏ - تحضير المركب ميثيل ‎=F‏ [(أمينو كربونيل) أمينو] -#- (*- فلورو فيتيل) ثيوفين -؟- كربوكسيلات تمت إذابة المركب ميثيل *- أمينو -#- (*- فلورو فيتيل) ثيوفين ‎Y=‏ كربوكسيلات (1,017 جم؛ ‎٠١‏ ملي مول) في ‎THF‏ جاف وتم تبريد الناتج إلى - ‎VA‏ م. وتمت إضافة تراي ‎٠‏ كلورو أسيتيل أيزوسيانات ‎,31١(‏ مل؛ ‎١١‏ ملي مول) مع التقليب وسمح للتفاعل بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتمت إضافة ميثانول بشكل بطيء وتم تبخير المذيبات تحت تأثير ضغط مخفض. تم ‎Gilad‏ المتبقي الأبيض في ميثانول ‎(a 7٠١‏ وتمت إضافة أمونيا بتركيز ‎١‏ مولار في ميثانول (؟ مل؛ ‎YY‏ ملي مول). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة تم تبخير المذيبات حتى الجفاف للحصول على مسحوق أبيض. وتم تعليق المسحوق الأبيض في ‎٠‏ ميثانول ساخن ‎(da ٠١(‏ وسمح له بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. وتم ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها في الهواء للحصول على مسحوق بلون كريمي ‎aa YAY)‏ 9697). بن 833 ‎NMR (DMSO-d, 300 MHz) 59.24 (5, 1H},‏ 111 ‎TH), 7.54-7.50 fas, 3H), 7.31-7.24 (m, TH), 6.86 (brs, 2H), 3.84 (x, 3H).‏ تمت إذابة المركب ميثيل “*- [(أمينو كربونيل) أمينو] ‎mo‏ )= فلورو فينيل) ثيوفين -؟- ‎٠‏ كربوكسيلات ‎٠١177(‏ جم؛ ؛ ملي مول) في ‎٠١( THF‏ مل) وتم تبريده إلى درجة = ‎YA‏ م. وتم تبريد محلول من +- بيوتيل ‎=F (SY)‏ أمينو ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎Yr A)‏ مل؛ 9,6 ملي مول) في ‎(Jo) £) THF‏ إلى = ‎VA‏ م وتمت إضافة تراي ميثيل ألومنيوم بتركيز ¥ مولار في هكسانات )0 مل؛ ‎٠١‏ ملي مول). وتمت إضافة جزء من الألومينات ‎٠١ cde Yo)‏ ملي مول). وتمت إضافة جزء من الألومينات ‎Yo)‏ مل؛ ‎٠١‏ ملي مول) إلى المحلول المحضر سابقاً من إستر ‎٠‏ في ‎THF‏ وتم تسخين الخليط عند الإرجاع لمدة ؛ ساعات. وتم غسل خليط التفاعل البارد باستخدام ‎967١0‏ ملح روشيل مائي. وتم فصل الطبقة العضوية وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل ‎Yo XY)‏ مل). وتم تجفيف المادة العضوية المجمعة وتم تبخير المذيبات
‎١. -‏ - تحت تأثير ضغط مخفض. وتمت إذابة المتبقي في أسيتات إيثيل وتم غسلها باستخدام ,101150 مائية بتركيز ‎١‏ مولار ‎(da Yo XY)‏ ومحلول ملحي ‎٠١ XY)‏ مل). وبعد التجفيف باستخدام +0 وتبخير المذيب تم إخضاع المتبقي لكروماتوجراف وميض على جل السيليكا ‎VY)‏ جم) باستخدام ‎5٠0‏ - 96760 أسيتات إيثيل في هكسانات ‎sad‏ £0 دقيقة بشكل تدريجي. وكان الجزء ‎٠‏ المصفى تتابعياً في الآخر هو المنتج المطلوب؛ المركب +- بيوتيل ‎FI) =F (ST)‏ [(أمينو كربونيل) أمينو] —0— ‎—V)‏ فلورو فينيل) -؟- ثيينيل] كربونيل) أمينو) ببريدين ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات؛ والذي تم عزله في صورة مادة صلبة زجاجية ‎YY E)‏ مجم 9679). 1 ‎3H), 7.24 {t,‏ مس 7.55-7.42 ‎1H), 7.96 (brs, 1H},‏ بن 529 ‎TH),‏ ,5( 10.02 ة ‎MHZ)‏ 300 م103450-4) ‎TH), 6.67 (hrs, 1H) 3.75 (ors, SHY, 2.74-2.72 {m, 2H), 1831.54 (m, 3H), L326, 5424) ٠١‏ تحضير المركب (5) - ببريدين ‎=F‏ يل أميد لحمض *- (©- فلورو - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي تمت إذابة المركب +- بيوتيل ‎(ST)‏ -*- (([*- [[أمينو كربونيل) أمينو] ‎=F) =o‏ فلورو فينيل) -7- ثيينيل] كربونيل) أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎AV)‏ مجم؛ 1,98 ملي مول) في ‎١‏ ميثانول ‎(JV)‏ وتمت إضافة ‎HCI‏ ؛ مولار في دايوكسان ‎5٠0 «da ٠١(‏ ملي مول) ‎Lain‏ تم التبريد إلى درجة صفر م وتم تقليب المحلول لمدة ‏ ساعات. وتم تبخير المذيب تحت تأثير ضغط مخفض وتم أخذ المتبقي في ميثانول ‎(Ja Yr)‏ وتبخيره حتى الجفاف. وتم تكرار ذلك الإجراء 0 مرات للحصول على مسحوق أبيض. وتمت إذابة المادة الصلبة في ماء ‎٠١(‏ مل) وترشيحها وتم تبخير المذيب بالتجفيف عن طريق التجميد لمدة ‎£A‏ ساعة. وتم الحصول على ‎sole‏ صلبة صفراء ‎٠‏ فاتحة )4 مجم؛ 9684).
‎١١. -‏ - ‎1H), 9.23 (brs, 2H), 8.28 (5, 1H),‏ ئ 9.95 5 ‎ME2)‏ 200 منوكنم ‎NMR‏ يا ‎LED), 3.98 (brs, 6H, water), 3273.14 (m,‏ رت 4.19 ‎(m, 3H}, 7.24 (m, | H,‏ 42 7525-7 ,)135 ,4 8.21 ‎2H}, 2.90-2.42 fm, 2H), 1.89-1.88 {m, 4H}.‏ مثال ‎(V£)‏ ‎paso‏ المركب )9( - ببريدين -7- يل أميد لحمض ‎m0‏ بنزو ‎[b]‏ ثيوفين -؟- يل -+- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي تمت تعبئة قارورة بالمركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -7- (([©- [(أمينو كربونيل) أمينو] ‎—o—‏ ‏)7 فلورو فينيل) -7- ثيينيل] كربونيل) أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات [تم تحضيره كما في المثال ‎oo (VY‏ مجم؛ 76 ملي ‎(Use‏ وحمض ‎-١‏ بنزو ثيين -7- يل بورونيك (4,5؛ ‎٠‏ مجم 7758 ملي مول) و:0:000 (185 مجم 875 ملي مول) 3 ‎Pd(PPhs)s‏ ‎cana )‏ 965 ملي مول) وتم تطهير الناتج بالتيتروجين لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎Ola gla‏ ‎FRO‏ وتم تسخين الخليط الناتج إلى 0 م لمدة ساعتين. وسمح بتبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم ترشيح الخليط وتم غسل ناتج الترشيح باستخدام ‎EtOAc‏ وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام 11:0 وبمحلول ملحي وتجفيفها باستخدام (04850. وبعد التبخير تم الحصول على زيت ‎١‏ أصفر والذي تمت معالجته عند درجة صفر م بمحلول من !110 في دايوكسان )£ مولارء © مل). وتم تقليب المحلول الغائم الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة حيث تم بعد ذلك تبخير المذيب للحصول على مادة صلبة برتقالية باهتة. وأعطت التنقية بواسطة جيلسون )%0 11:0 > ‎(MeCN - 11.0 7685‏ المنتج المطلوب.
‎١١٠١ -‏ - ‎93%H,0-MeCN} gave the desired product.
TH NMR (300 MHz, DMSO-DE) &‏ -0ط31) ‎Gilson‏ ‎ppm 1.46 - 1.64 (m, 2H) LT4 - 1.90 fon, 2 Hy 2.68 - 2.93 (m, 21103.09 - 322 (m 2 H) 3.97 -‏ ‎E667 (5,2) 733 738 (mn, 2H) 2.70 (5 1 117.77 > 7.87 (mn, 1 HY 7.88 - 7.98 {m,‏ رس 412 تتا ‎HY 8.00 {d, J=7.72 Hz, 1 H) 521 (3, 1 H) 8.62 (5, 2H) 9.91 {5, | Hj; LC/MS (ES,‏ 1 © مثال ) ‎(Vo‏ ‏تحضير المركب )8( - ببريدين ‎=F‏ يل أميد لحمض 0— فينيل -؟- يوريدو - ثيوفين -3- الكربوكسيلي تحضير المركب +- بيوتيل ‎(ST)‏ -7- [([7- [[أمينو كربونيل) أمينو] —0— فينيل -؟- ‎[iad‏ ‎٠‏ كربونيل) أمينو] ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎٠‏ الطريقة 0( تحضير المركب ميثيل 0— فينيل -7- (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ثيوفين ‏ - ‎COS 0 SY‏ إلى محلول مقلب من المركب = أمينو —0— فينيل ثيوفين ‎—F—‏ كربوكسيلات [تم تحضيره كما في مثال ‎])١(‏ ) © جم؛ ‎7١,6‏ ملي مول؛ في ‎THF‏ لا مائي ) ‎(Ja VEN‏ عند درجة صفر م تمت ‎١‏ بشكل بطيء إضافة تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات )¥ مكافء) قطرة قطرة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وبعد إكمال الإضافة؛ تم تقليب المحلول القائم الناتج لمدة ساعة إضافية عند درجة حرارة الغرفة حيث تكون الراسب بعد ‎Ye‏ دقيقة. وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح وأعطي التجفيف في وسط مفرغ مادة صلبة صفراء فاتحة ‎V,Y)‏ جم ‎(AT‏ ‎HNMR (d-DMSO 5 12.55, brs, 1H; § 12.415, 1H; §‏ ,ق 7.7{ ‎give a light yeltow solid‏ ‎m, 13157.71 m, IH; 8 7.64, 5, 1H, 8 747,14, 2H, 87.37, 1, 1H; 8 3.95, 5, 3H), LC/MS v‏ ,7.73 ‎(ABC, BS, MtH=421).‏
‎١١١ -‏ = إلى محلول من المركب ميثيل ©- فينيل -7- (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) ‎(sisal‏ ‏ثيوفين = كربوكسيلات )0 ‎١‏ جم؛ ‎YO‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ‎(da Yor)‏ تمت ‎Lila)‏ ‏محلول من ‎—t]‏ بيوتيل إستر لحمض ‎MesAl‏ -”- )8( -*- أمينو = ببريدين ‎-١-‏ الكربوكسيلي] )£ مكافئ) في ‎(da Yo) THF‏ الذي تم تشكيله مسبقاً بإضافة ‎MesAl‏ (7 مولار في هكسانات؛ ‎VEY do VY‏ ملي مول) إلى محلول من المركب +- بيوتيل إستر لحمض (8) ‎Y=‏ أمينو - ببريدين ‎-١-‏ الكربوكسيلي ( ‎YAO‏ جم؛ ‎VEY‏ ملي مول) في ‎٠٠١‏ مل من ‎THF‏ عند درجة - ‎YA‏ م وتبع ذلك التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة إضافية) وتم تقليب المحلول البرتقالي الفاتح الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد خليط التفاعل بالثلج وتمت إضافة محلول مائي ‎96٠١8‏ من ملح روشيل بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتمت تدفئة ‎٠‏ المحلول ثنائي الطور الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة إضافية. وتم تخقيف الخليط باستخدام ‎H0 5 EtOAC‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 2086 (© مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎HHO‏ ومحلول ملحث وتم تجفيفها باستخدام 018:50. وبعد التبخير تم الحصول على مادة صلبة برتقالية باهتة. وأعطت ‎Ail‏ باستخدم كروماتوجراف الوميض ‎[EtOAc 9070-٠٠ « Si0;) FLASH Biotage MPLC‏ هكسانات) ‎٠١,4 0‏ جم )%19( من مادة صفراء فاتحة. ‎MHz)‏ 300 ممعم ‎NMR‏ ير ‎1H), 7.55 (4, 2H), 7.34 (1, 2H), 7.4 (5, 1H, 7.05 (s, 1), 6.37 (brs, 11), 5.43 (brs,‏ ,5( 51126 ‎2H), 4.03 (brs, 1H), 3.64~3.33 {m, 4H), 1.86~1.26 {m, 13H) LCMS (APCLES, M+H=445).‏
‎١١٠ -‏ - الطريقة (ب) تحضير المركب ميثيل 7- ‎IAN)‏ كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ثيوفين ‎Y=‏ ‏كربوكسيلات ‏إلى خليط من المركب ميثيل إستر لحمض ؟- أمينو ثيوفين -7- الكربوكسيلي (7؛ جم؛ مكلفئ) ‎٠‏ في تترا هيدرو فيوران ‎A)‏ أحجام) تمت إضافة تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات )0 + ‎(13S),‏
‏قطرة قطرة في تترا هيدرو فيوران (؟ حجم) عند درجة - 460 م؛ وتمت المحافظة على بقاء درجة الحرارة أقل من ‎iia‏ م (تنبيه !! التفاعل طارد للحرارة). تمت تدفئة المحلول القائم الناتج إلى درجة ‎Dia‏ م وتم تقليبه لمدة * ساعات عند درجة الحرارة المذكورة. تم الحصول على المنتج (مادة صلبة بيضاء مائلة للصفر) بالترشيح والغسيل باستخدام أيزو - هكسان. وتم تركيز
‎.)9684 ‏ناتج الترشيح لاستخلاص المزيد من المنتج (90 جم؛‎ ٠
‎NMR (ds-DMSO; 7.20 (4, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.90 {s, 3H), 3.35‏ كز تاي ‎{br 3, 2H). LCMS (BS,‏
‏تحضير المركب ميثيل 0= برومو -7- (([إتراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ‎Otis‏ ‏-7- كربوكسيلات
‎=v ‏(([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ثيوفين‎ =F ‏إلى محلول من المركب ميثيل‎ ٠ ‏حجم) عند درجة صفرام تم‎ VA) ‏مكافئ) في حمض أسيتيك جليدي‎ ١ aa 00) ‏كربوكسيلات‎ ‏ببطء إضافة محلول من بروم (© مكافئ) في حمض أسيتيك جليدي (حجمان). وتم تقليب المحلول‎ ‏القائم الناتج عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تجميع المنتج المطلوب (مادة صلبة بيضاء)‎ .)96778 ax EA) ‏بالترشيح وتم غسل ناتج الترشيح بالإيثر وتجفيفه في وسط مفرغ‎
‎١١٠6 -‏ - ‎1H), 3.85 {s, 3H), 3.35 (br 5, HY). 145 (ES, M¥H=925). |‏ ,5( 7.30 :0 تلطما) ‎NMR‏ يز تحضير المركب ميثيل 7- [(أمينو كربونيل) أمينو] =0— بروموثيوفين -7- كربوكسيلات تمت معالجة المركب ميثيل 0= برومو -؟- ‎SVAN)‏ كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ثيوفين -7- كربوكسيلات ‎VO)‏ جم) باستخدام ميثانول مشبع - أمونيا ‎٠١(‏ أحجام) عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة في جو من النيتروجين. وتم تقليب التفاعل لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة خليط داي إيثيل إيثر/ أيزو - هكسان ‎٠١ ٠ :١(‏ أحجام). وتم بعد ذلك ترشيح الخليط المذكور ثم غسله باستخدام أيزو = هكسان للحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء. وتم تركيز ناتج الترشيح لاستخلاص المزيد من المنتج )£9 جم 9698). ل ‎LEMS (BS, M+H=280). \‏ ( يا 3.80 ‎{brs, 1H), 7.2 (brs, 2H), 7.10 (5, 1H),‏ 10.20 0ق فاطمية) تحضير المركب +- بيوتيل ‎—Y}H] == (SY)‏ [(أمينو كربونيل) أمينو] =0= برومو == ثيينيل) كربونيل) أمينو] ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات إلى محلول من المركب ‎Boe‏ -؟- )8( - أمينو ببرين ‎Y)‏ مكافئ) في تترا هيدرو فيوران ‎٠١(‏ ‏أحجام) تمت إضافة تراي ميثيل ألومنيوم (7 مولار في هكسانات؛ 7,7 مكافئ) قطرة قطرة عند م درجة- .6 م (مع المحافظة على بقاء درجة الحرارة أقل من - © م). وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة وتم بشكل بطيء تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة (حوالي ‎Yo‏ م). وإلى ذلك الخليط تمت بعد ذلك إضافة معلق من المركب ميثيل 7- [[أمينو كربونيل) أمينو] =0— بروموثيوفين - *- كربوكسيلات ‎١ aa YA)‏ مكافئ) في تترا هيدرو فيوران ‎(pan VY)‏ عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل (تحول المعلق إلى محلول طافي) وتم تبريده إلى ‎٠‏ درجة - ‎VA‏ م وتم ببطء إضافة محلول من ملح روشيل (9610) في ماء )£0 حجم). وسمح بتدفئة الخليط وتقليبه لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم استخلاصه باستخدام أسيتات ‎Ji)‏ ‎٠١(‏ حجم ‎(VX‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة بالماء ‎Yo)‏ حجم ‎(VX‏ ومحلول ملحي ‎٠١(‏ أحجام ‎(YX‏ وتجفيفها باستخدام (كبريتات ماغنسيوم) وتركيزها للحصول على مادة
‎١١٠ -‏ - صلبة قائمة. وأعطت التتقية باستخدام كروماتوجراف عمود (أسيتات إيثيل/ أيزو هكسانات؛ ‎:٠0‏ ‏0( مادة صلبة بنية باهتة ‎YY)‏ جم 9670). بك ,5-43 10178 ‎NMR (de-DMSO, § 10.9, 5, 1H; § 9.48, brs, IH 89.31, brs,‏ برا ‎UHL 5.8.10, 5, 1H; 3 7.57, d, 24; 87.38, , 2H: 5 7.23,1, 1H; § 7.01, brs, 20; 8 4.26, m, 14; 8‏ ‎m 18; § 3.11, m, 1H; 82.94, m, 2H: & 1.9%, m, 2H; § 1.69, m, 2), LC/MS (APCL ES, ©‏ ,3.29 ‎M1E=345).‏ ‏إلى خليط من المركب + بيوتيل ‎(SY)‏ -7- [((7- [(أمينو كربونيل) ‎[sisal‏ —0— بروموثيين - *- يل) كربونيل) أمينو] ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎0,V)‏ جم؛ ‎١‏ مكافئ) وحمض فينيل بورونيك )1,0 مكافئ) وكربونات سيزيوم )¥ مكافئ) في دايوكسان - ماء ( 454 0 4 حجم) ‎٠‏ تمت إضافة ‎١ ) Pd(PPhs)s‏ مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة. وتم تسخين الخليط إلى درجبة ‎a.‏ م لمدة من ‎JY‏ ؟ ساعات (أوضح 5 عدم وجود أي مادة بدء تفاعل) ثم برد إلى درجة حرارة الغرفة وتم استخلاصه في أسيتات إيثيل ‎Yo)‏ حجم ‎(YX‏ وتجفيفه (كبريتات ماغنسيوم) وترشيحه خلال سيلايت وتركيزه حتى الجفاف. وتمت تتقية المتبقي بكروماتوجراف عمود (أسيتات إيثيل/ أيزو - هكسانات؛ ‎(Ve iF‏ للحصول على مادة صلبة داكنة. وبعد ‎Gall‏ ‎٠‏ في داي إيثيل إيثر/ أيزو - هكسان ( ‎)١ ١‏ تم الحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة (5,1 جم 968). ‎"HNMR‏ ‎(CIC, 300 MHz) 6 11.26 {s, 1H), 7.55 {d, 2H), 7.34 (1, 2H), 7.24 {s, 1H). 7.05 65, 1H), 6.37‏ ‎(brs, 1H), 5.43 (brs, 2H), 4.03 (brs, TH), 3.64-3.33 {m, 4H), 1.86-1.26 (m, 13H). LOMS (ES,‏ ‎MHS), 02‏ تحضير المركب (8) - ببريدين -*- يل أميد لحمض #- فينيل -7- يوريدو - ثيوفين ‎Ye‏ ‏الكربوكسيلي ‏إلى محلول مقلب من المركب ميثيل 7- [(أمينو كربونيل) أمينو] -*- بروموثيوفين ‎Yo‏ ‏كربوكسيلات ( ‎٠4‏ جم؛ ‎YEO‏ ملي مول) في ‎٠٠‏ مل من ١؛‏ ؛- دايوكسان تمت إضافة ‎HC‏
‎١١71 -‏ - ¢ عياري ‎YG‏ 4 - دايوكسان ) ‎٠‏ مل ‎Yoo‏ ملي مول). تكون الراسب بسرعة وتم تقليب التفاعل لمدة ؛ ساعات إضافية عند درجة حرارة الغرفة. نتيجة للطبيعة الرطبة للملح المتكون؛ تم نزع المذب في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في ميثانول وتركيزه في وسط مفرخ (مرتين) ل للحصول على مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. وتم إجراء عملية إإدة التبلر باستخدام ‎-١‏ ‎oo‏ بروبانول للحصول على المنتج في صورة مسحوق رمادي فاتح ) 0لا جم؛ \ ‎(YA‏ ‎TH; § 9.48, brs, 1H; 0 8.31,‏ ,5 ,10.9 8 روتاتاحيلم ‎HNMR‏ ‎2H; § 7.38, , 2H, 5723.6 IHL 87.08, brs, 8‏ به ,87.57 ‎brs, 1H: 68.48. d, 1H; 8 §.10, 5, 1H:‏ ‎1H; 5329, m, 1H; 5211. m, 1H; 6 2.94, m, 2H; 5 1.9L, ms, 2H; § 1.69, m, 2H), LOOMS‏ مط ,4.36 ا ‎(APCE, ES,‏ ‎٠‏ يتم تخليق الأمثلة التالية من )11( إلى ‎(VWF)‏ بطريقة مشابهة لما تم في المثال )10( مع استخدام مواد بدء التفاعل المناسبة. تكون ‎AMS‏ الجدول 1 ما لم يتم ذكر خلاف ذلك. مثال الب ‎'H NMR (300 MHz; d6-DMSO; ppm) MS‏ رقم سم المركد ما لم يتم ذكر خلاف ذلك ‎MY‏ ا المركب )8( = | ‎vel‏ ‏ببريدين ‎mY‏ أميد ‎a‏ ‎1H),‏ ب 8.62 ‎1M}, 9.02 (brs, 2H), 8.89 (d, 2H),‏ بن 11.33 لحمض 70 بيريدين - ‎(d, 1H), 8.08 {d, 2H), 7.48 (br 5, 2H), 4.34 (m, 1H),‏ 8.51 ؛- يل -؟- يوريدو - ‎{dd, 2H}, 3.06 (dd, ZED), 2.15 (dd, 2), 1.83 {m, 2H)‏ 2-56 ‎2d 95‏ . سلا الكربوكسيلي. ‎VY‏ | المركب ‎(S)‏ = | ع3 ببريدين -7- يل أميد 32 ‎1H), 8.35 (4, 1H),‏ بي 9.70 ‎TH),‏ ى) 9.23 ‎1H),‏ ,5( 10.93 لحمض *- (4- سيانو ‎(d, 18), 7.58 {d, 2H), 7.46 (4, 1H), 7.36 (d,‏ 7.70 ,)14 ,=( ميثيل - فينيل) -؟- ‎1H),‏ مت 3.29 ‎2H).‏ بي 4.05 ‎(br, ZH), 4.24 15 1H),‏ 7.04 211 ‎{d, 1H), 2.92 (m, 2H}, 1.51 (d, 2H), 1.66 (m, 2H). EO SERN‏ 3.14 الكربوكسيلي. ‎YA‏ | المركب ‎1H}, 8.14 | 013 | = (S)‏ يل 5.41 ‎1H},‏ بى 9.28 ‎{s, LH), 9.40 ) 1H),‏ 10.95 ببريدين -*- يل أميد ‎(d,‏ 7.24 رلا ذا 7.45 رنتلل بئ 7.58 ‎{s, 1H), 7.62 (d, 1H),‏ لحمض ‎=o‏ )= داي ‎(br, 2H), 4.26 (5, 1H), 329 ¢d, 1H), 3.04 (d, 1H),‏ 7.07 ,1111 ‎Jd‏ كربامويل - ‎2H), 1.70 {m, 2H).‏ بل 1.90 ‎(d, $H),‏ 2.97
- ١١7 - - ‏فينيل) -7- يوريدو‎ ‏م ال‎ RY ‏الكربوكسيلي.‎ ‎$41 | = (S) ‏المركب‎ 4 ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 10.932 (5, THY, 9.19 (brs, 2H), 8.69 (ors, 1713, 3341 {d, 1H), (3, TH), | (brs, } | it ¥ } -3( 1] 5 ‏لحمض‎ ‎8.05 (d, 2H3, 7.70 (dt, 28), 7.46 ) 1H), 7.05 (brs, 2H),
Ji - ‏يتوكسى‎ ‎4.42 (brs, 471), 423 (brm, TH), 3.48-3.42 (m, 41), 3.26 (5, = >= . —_ 14 - L 3H), 3.19-2.90 {m, 4E1}, 1.92-1.62 (m, 4H). ‏كربامويل) = فينيل]‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ TY ‏الكربوكسيلي.‎ T=
YA $ - 0 a Syl Y ٠ 1095 is, LH), 9.29 ‏بن‎ 1H), 9.18 (5, LH}, 8.41 (, 1H), 8.02 I TO Sg (d, 1H), 7.58 )4 1H), 7.52 (5, 1H), 746 ‏ا)‎ 1H), 7.25 (4, ‏سيانو‎ =F) =0 ‏لحمض‎ ‎1H), 7.06 (br, 2H), 4.23 ‏ح)‎ TH), 4.09 ‏ىا‎ 2H), 3.29 (4, 1H), ‏ميثيل - فينيل) -؟-‎ 3.14 {d, 10 293 ‏رس‎ 250), 1.91 (d, 2H), 1.67 (m, 2H). P= ‏يوريدو - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YAA | = )8( ‏المرككسب‎ | ١ 1.69 (m, 2110, 1.93 {d, 2 H), 2.96 (m2, 2 H), 3.18 (in, 2 H), ‏أميد‎ dy ‏ببريدين‎ ‎233 (4, | ‏را‎ 4.21 {m, 1 H}, 7.07 (5,2 H), 747 621 ~¥) =o ya al 7.72 (dd, 2 H), 8.03 (5, 1 H), 8.11 {d, 2H), 8.33 4d, 1 5}, - (Ji - ‏كربامويل‎ ‎2.08 {s, 2 H), 1094 (5, 1 H) yt - ‏يوريدو‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ =~
YAA | = )8( ‏المركب‎ ١ YY 10.96 (5, TED), 9.29 {s, 1H), 9.11 (5, 1H}, 8.40 (4, ‏ببريدين -؟- يل أميد 8.16 رت‎ (s, 1H), 7.99 (s, 1H}, 7.89 ‏با)‎ 3H), 7.65 (d, 1H), 7.45 {m, ‏لحمض 0= (؛-‎
IH), 7.36 (s, 1H), 7.10 {br, 2H}, 4.25 (5, 1H), 330 ‏كربامويل - فينيل) - م(‎ 224), TH), 2.97 ‏يننا‎ ZED), 133 )4, 2H), 1.70 {m, 2H). id= ‏يوريدو‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -»3- ‏.72م‎ | = (S) ‏المركب‎ | YY 1.67 (an, 2H), 1.93 (d, 2H), 293 (1, 2H), 3.17 (4, 1 HD, ‏ببريدين -*- يل أميد‎ 33141137 A200, LR) 704 (5, 211772 (4, 2 ‏لحمض 0— (؛- سيانو ب(‎ 7.84 (6, 2H), 8.22 (x, 1110537 ‏يها‎ 1 H), 903 (5, 2 H), ‏فينيل) -7- يوريدو‎ - 1198517 ‏ثيوفر مس‎ - ‏الكربوكسيلي.‎
- ١١8-
YAY | = (S) ‏المركب‎ | YE ‏ببريدين -3؟- يل أميد‎ 1095 ) ‏ب 9.10 ,لتنا‎ 1H), 8.98 {s, 1H}, 8.32 (d, 6 ; -0 —0 ‏لحمض‎ ‎fs, TH), 7.26 (d, 2H), 7.12 {t, 2H), 4.22 (5, ‏,لتنا‎ 3.28 (4, 7) . 0 - ‏داى و - فيئيل)‎
TER, 3.17 {d, 1H), 2.95 {m, 27), 1.91 (4, 2H), 1.65 ‏ي فلورو- فينيل) ليسا‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ T=
PET | = (S) Sl | Yo 10.76 (5, YH), 8.68 (5, 1H), 8.58 (be s, 2H), 8.34 (4, 1H), ‏ببريدين == يل أميد‎ 7.93 )64,211,7.76 (s, ‏,للا‎ 7.40 (dd, 1H), 6.94 (br s, 2H), - ‏بيريدين‎ =O ‏لحمض‎ ‎3.57 06, tH), 319 (4d, 2150 2.70 (dd, 2H), 138 (dd, 2H), - ‏يل -7- يوريدو‎ -* 1.48 (m, 2H) pe ‏ثيوفد‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎£YY |-)8( ‏المركب‎ | ١ ١.70 ‏بن‎ 2 1), 1.93 (m, 2 ‏بزل‎ 235 (m, 2H), 3.15 {d, 1 H), ‏ببريدين -3- يل أميد‎ 1.24 (5, 3 H), 3.30 (d, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 7.14 {s, TH), ‏لحمض 0= (؛- ميثان‎ !.60 Cm, 2H), 731 )4, 20,793 46,217 829 61 HD, - ‏سلفوننيل - فينيل)‎ 47 )4,1 (912 6,1117926 ‏1ر4)‎ 11711.02 (5, 1 H) ‏يوريدو - ثيوفي:‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -#- ٠6 0| -)8( ‏ب‎ Sal | YY 1.70 {m, 2 H), 1.92 4, 2 H), 2.94 ‏بن‎ 2 H3, 3.15 (5, 1H), ‏ببريدين -3- يل أميد‎ 3,31 (5, 1H), 4.24 ‏بيت‎ 1 HY, 7.08 (wid, 2117733 (5, 1 FD, ‏لحمض ©- (©- أمينو‎ 7.43 1 HY, 739 (d, 1 H), 3.085 ‏إل 1ر6‎ 8.50 (5, 1 H), 0.19 ‏فينيل) -7- يوريدو‎ - ‏لت‎ FD), 35 ‏ابن‎ HY, 10.96 (s, 1 £0) rg ‏ثيوفر‎ - ‏الكربوكسيلي.‎ ‎7 Jl ‏المركب إستر‎ YA (8) -4[ -# ‏لحمض‎ ‎12.06 {s, LH), 10.79 (s, 1H), 9.01 (ors, 1H), 8.15 ‏ب4)‎ 1H),
Co i. ‏ببريدين -؟- يل‎ - 7.70 (s, 121, 7.03 Cors, ZH), 6.79 ‏متا‎ 1H), 6.30 m, 1H), ‏م‎ 0 Cee . ‏كربونيل) =0— يوريدو‎ 4.26-4.19 (m, 3H), 3,40-2.84 (m, 4H), 1.92-1.69 (m, 4H), _ -Y- ٠ ‏ف‎ J 1.273 ‏ثيوفين == يل]‎ ‏بيرول -؟-‎ -11١ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎169 (m, 2H), 192(6, 20, 291m ZH, 37 TH, | (vy | (5) ‏لمر‎ | ve 231 (d, 1 H), 4.20 fm, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.06 (5, 2 ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 721) 11 731 ‏لل 3ب‎ 7.86 (my, 1 107.98 (s, 1 ‏ب‎ ‎7.2 (5, 1 FD), 7.31 ‏بزلا 3 بن‎ 7.86 (m, 1 12, 7.98 )5, LHD “=o ‏بن‎ ‎8.36 Gq, 1 HD), 9.08 ‏به‎ ZH), 10.91 (5, 1 1)
- ١١89 - ‏أسيتيل أمينو - فينيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ TT ‏الكربوكسيلي.‎ -#- م١‎ |= (S) ‏االمركب‎ Ys 1.68 (m, 2H), 1.92 1d, 2 H), 2.92 {m, 2H), 3.17 (4, 1 H), ‏ببريدين -3- يل أميد‎ 330 )41 H), 4.21 ¢5, 1 ‏لل‎ 7.03 (5, 2H) 7.25 21 7.59 ~£) 0 ‏لحمض‎ ‎(t, 2 H), 7.92 (5, 1H, 8.31 {d, TH), 9.07 (6, TH), 10.90 ‏فلورو - فينيل) -؟- ب‎
HH) ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YAY | = (S) ‏المركب‎ ١ ١ £0.96 ¢s, TH), 9.06 (s, 111), 8.59 (5, 1D), 8.22 (d, 1H), 7.82 ‏اميد‎ TTT ‏ببريدين‎ ‎١ 0 ‏و ا‎ ei -( -#* ‏لحمض‎ ‎(5, LH). 7.56 ‏ره‎ 1H), 7.44 )4 TH 7.35, YH}, 7.2044, 1H), 7.05 (s, 231), 5.28 (br, 1H), 4.54 (5, 2H), 4.29 (3, 1H), Td ‏هيدروكسي‎ ‎3.18 (m, 4H), 1.99 (m, 130), 1.85 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), - ‏فينيل) -7- يوريدو‎ ‏ليوفر م‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YAEL | = (S) ‏المركب‎ | YY 10.93 (s, 1H), 9.23 (=, TH), 9.04 ¢s, TH), 8.27 (d, 1H), 8.07 ‏ببريدين -؟- أميد‎ {s, 1H), 798 {s, 1H}, 7.83 (d, 2H), 7.69 {d, 2H), 7.60 ) ‏سيانو‎ -*( =o ‏لحمض‎ ‎115,711 (5, 1H). 433 (5, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.01 (om, 1H), ‏فينيل) -"- يوريدو‎ - 1.84 ‏حم‎ 4H}, 1.60 (ns, TH). yp ik - ‏الكربوكسيلي.‎ ‎g00 | = (S) ‏المركب‎ YY 10.86 (s, LH), 9.41 (5, 1H), 0.11 (s, 1H), $.42 ¢d, 1H), 7.59 ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ (s, 1110, 2.19 (5, LH}, 7.05 (4, 1H), 6.98 ‏بن‎ 2H), 425 ) ‏لحمض 0= )¥( ؛-‎ 1H), 3.84 (3, 3H), 3.77 (5, 3H), 3.28 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), ‏داي ميثوكسي - فينيل)‎ 2.98 (m, 2H), 1.92 )4, 25), 1.6% (m, 2H). ‏يوريدو - ثيوفين‎ -7- ‏الكربوكسيلي.‎ -#- ‏المركب )8( = | :7م‎ ١ YE
Co Ce ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 1092 ‏ر4) 12 ,لتقا ميا‎ 250), 8.34 (41H), 02 ¢s, 110), 7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.06 {s, 21%), 421 (5, 1H), 331 (4, -4( 0 a= 1H), 3.16 (0, 1H), 293 (1, 260), 192 (d, 2H), 1.67 (m, 26) EA ‏كلورو- فينيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎
.ا ‎YO‏ المركب ‎(S)‏ = | م ببريدين -؟- يل أميد 8.06 ,)111 ‎{d,‏ 8.43 ,1533 ى 9.20 ‎(s, 1H), 9.29 €s, TH,‏ 10.98 ‎LH), 7.77 (as, 2250 7.29 (am, 3H), 7.08 (br, 2H), 4.25 (5. SY) 0 yaaa‏ ,6 فلورو- فينيل) -؟- ‎1H), 3.29 (&, TH), 3.34 (d, TH), 2.92 (m, 2H), 1.93 (4, 1H),‏ يوريدو - ثيوفين -؟- .)24 ‎{m,‏ 1.457 الكربوكسيلي. ‎EY | — (S) Sal | ٠‏ ببريدين -3- يل أميد 8.33 ‎1H}, 9.13 (s, 1H), 9.03 (5, 1H), 8.46 (d, TH),‏ ,5( 10.95 لحمض *- (4- ميثيل ,4( 7.46 ‎1H), 8.10 5, TH), 7558 (4, 2H), 7.62 (d, 2H),‏ ,4( كربامويل - فينيل) - ‎(br, 2H), 423 (5, 18), 325), 1H), 3.17 (6 1H),‏ 78ر1 "- يوريدو - ثيوفين ‎(m, 2H), 2.7 {s, 3H), 1.94 (, 210), 1.70 {m, 26D).‏ 2.01 -©- الكربوكسيلي. ‎YY‏ | المركب ‎(S)‏ = | ١؛‏ بريدين -؟- يل أميد ‎{m, 2 HY, 1.92 (d, 2 H), 2.94 (s/s, § H), 3.17 (d, 1 H)‏ 1.68 م( 1 4) 3.17 ‎(d, 2 H), 2.94 (575, § H},‏ 192 برت 02 1.68 لحمض 70 (4- داي ‎(m1 ED), 4.20 1 i 7 08 (5, 2 H), 7.45 )4 2 HD),‏ 130 ميئل ‎٠ “dil‏ ارك 8.98 ‎(d, 1 H),‏ 533 ملا | ‎(dd FD), 8.04 (s,‏ 61 7 فينيل) ‎TT‏ يوريدو - ) 1 ,5( 10.95 ‎FD,‏ 1 ,5( 0.08 وقد ا الكربوكسيلي. ‎YA‏ | المركب (8)- ببريدين -3- يل أميد 1.93 ‎{s, 2H), 175 (5, 5 H),‏ 1.64 لتك ‎Gg,‏ 130 ,11261100 لمض 0= )£~ بن 3.74 ‎HD,‏ ,0( 3.29 لت ليا 3.47 ‎2H}, 2.92 (m, 2 FH),‏ ,5( سيكلو ‎1H), 420 (s, 1H), 7.09 (5, 2H), 241 (d, 2H), 787 (4, 2 de aa‏ كربامويل - فينيل) - ‎H),807 (5, 1H), 821 (4, 11), 831 @, 1 1) 897 (5, L ED,‏ "- يوريدو - ثيوفين ‎H), 10.93 (s, FD)‏ 1 ,5( 39.09 -»- الكربوكسيلي. ‎Ta‏ | المركب (8)-| .7م ببريدين -؟- يل أميد ‎(m, 2 H), 1.93 {d, 2H), 2.91 (m, 2 H), 3.18 {d, 2 H),‏ 1.68 لحمض *- ‎=F)‏ سيانو 63 6101771 7.60 ‎UH), 712 6 2H),‏ ,5( 818 - فينيل) -7- يوريدو ب 524144110901 ‎F),‏ | ,5( 8.11 ,لت 1 ,5( 7958 ‎2H),‏ ,6( ‎H) age‏ ا ,10946 ‎2H),‏ ‏الكربوكسيلي.
- ١7١ -
Yaa | ‏المركب (ق)‎ fo ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 10.97 )6 1H), 5.94 (bes, 2D), 8.32 )4 1H), 7.95 {s, 1H), } oo } 038 ٍ JY <Y) =o ‏لحمض‎ ‎734-753 (rm, 23H), 7.08 (brs, 2H), 417 (on, 1H), 370-345 - § ‏جر‎ ‎tro, THD, 3.16 (bes, 12 2.88 (wm, 2H), 1.89 fu, 2H), 1.63 ‏تراي فلورو‎ (ny, 2H). - ‏فينيل) -7-يوريدو‎ ‏ثيوفرٍ نا‎ ‏الكربوكسيلى.‎ ‎TU | = (S) ‏المركب‎ | ؛١‎
Ce on ‏يل أميد‎ Y= ‏ببريدين‎ ‎1.67 (m, 2H), 1.93 (4, 7H), 2.93 {m, 3H), 3.18 ¢4, 0 ‏مت‎ > ‏لاب‎ —0 . i fs, TH, 4.19 ‏بن‎ UH), 7.08 (4 2 H), 7.40 fm, 3 HJ, 8.03 (5, )
LH), $.27(d, 2 BY, 5.98 (4, 2H), 10.94 © LED -7- ‏فلورو - فينيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎toh | = (S) Sal | ‏"؛‎ ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 1.68 (m, TH), 192 (d, 2 1), 2.93 (m, 2113-1662 ‏ا‎ - 3 ad Ua asl 3.57 ‏بها‎ 8H, 421 (m, 1 H), 7.08 (5, 2 H), 745 (4, 2 H), ‏فوالين -؛-‎ 7.63 )4, 219), 5.05 (s, | HI), 223 {d, 1 H), 8.97 {s, 1 ‏(مورفواد بل‎ 0.08 (5. 1 ‏كربونيل) - فينيل] - )1 1 ,5( 10.94 نت‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ TY ‏الكربوكسيلي.‎ -»-
YAY | = (S) ‏"؛ | المركب‎ 11.01 (5, THD), 9.22 ¢s, TE), 9.14 ‏بي‎ LF), B46 (d, 1H), 8.10 ‏ببريدين -7- يل أميد‎ (s, 1H), 7.81 010,729 (m, 2H), 7.11 (ar, 2H), 420 s, YY) 0 ‏لحمض‎ ‎1H), 3.30 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.92 (m, 25), 1.90 (4, 2H), ‏فلورو - فينيل) -؟-‎ 1.89 {m, 2H}. ‏يوريدو - ثيوفين -3؟+-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‏وهم‎ | = (S) ‏؛؛ المركب‎ 1.68 (m, 2 H), 1.92 (d, 2 H), 2.91 (m, 2H}, 3.17 (d, ‏ا‎ ‎oo ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 331 14,1 HD), 4.20 (5, 1 ‏لفت يل‎ (s, 2H), 7.20 62 ip
CDs 7.45 (d, TH), 7.87 (s, LH), 8.27 )4 1 HY, 9.04 {s, 1 HI, ad 5.15 {s, 1 H), 10.88 ) t H) ‏يوريدو - ثيوفين‎ TT ‏الكربوكسيلي.‎ -#3- 11.01 Gs, LHD, 5.52 ¢s, LH), 9.23 (s, ‏با 8.51 جتنا‎ TH), 808 | vo | ‏أزيبان‎ - )6( «Syd | to (s, THD), 7.52 ‏م‎ 1H), 7.29 ‏نما‎ 2H), 2.07 (br, 2H), 3.16 (m, aad ‏يل أميد‎ -٠- 3H), 1.98 (m, 1H), 1.83 (m, 4107 1.57 (m, 1H). gh oY LY) =o
- ١77 - ‏فلورو - فينيل) -؟-‎ ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YA | = (8) ‏االمركب‎ £1 1.67 (rm, 2H), 1.92 )4, 2 HY, 2.90 (m, 2 H), 3.02 (5, 3 H), ‏ببريدين -3- يل أميد‎ 3.18 (d, FI), 3.36 ‏ب‎ 1 Hy, 420 {s, 1 H), 7.09 (3, 223 ‏لحمض 0— )¥= ميثان‎ 739m, 3 H), 7.90 ¢s, 1 H), 8.33 (4, 1 H),9.01 (5, 2 H), ‏سلفونيل أمينو - فينيل)‎ 9.84 (5, 1 H), 1097 (5, 1 1) ‏يوريدو - ثيوفين‎ -7- ‏الكربوكسيلي.‎ Y=
PVA | = (S) ‏"؛ | المركب‎ 10.94 (a, 1H), 9.10 (s, TH), 5.30 (d, LH), 8.06 (5, 1FD, 7.61 ‏ببريدين -3- يل أميد‎ ‏با‎ 1H), 743 (d, LF), 7.42 (1, TH), 730 (d, LHD, 7.09 (5, -©( =o ‏لحممض‎ ‎217 4.21 s, TH), 3.32 4 1H) 317 )4 LH), 2.92 {t, 2H), -7- ‏كلورو - فينيل)‎ 1.93 )4 2H), 1.68 (m, 2 Y= ‏يوريدو - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎£01 | = (S) ‏المركب‎ | tA 10.95 (s, TH), 9.20 (be s, 1H), 9.12 (brs, 1H), 8.41 (4, 1H), ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 811 ¢s, 1H, 7.60 )4, 2133739 (d, 280), 7.07 (brs, 1H), ‏لحمض 0 1؛-‎ ‏8ش4‎ {br 5, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.60 (m, IH), 3.31 ‏بلق‎ 2H), ‏كربونيل)‎ -١- ‏ببريدين‎ ‎3.14 fm, 1H), 2.94 (4d, 260, 1.91 {m, 2110, 1.65 (ma, SED, ‏فينيل) -7- يوريدو‎ - 1.52 (m, 5H) Ye sh ‏الكربوكسيلي.‎ ‏9؛؛‎ | — (S) Sod | £8 ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 1.67 (m1. 2 H), 1.86 ‏رن‎ 4 H), 2.93 (m, 2 H), 1.16 {d, 1 H), en ons —t] —0 ‏لحم_ض‎ ‎3.28 (d, 1 FD, 3.45 ‏بها‎ 4 H), 4.22 (m, 1H), 7.07 (3. 2H), 7.59 (dd, 4 tH), 510 (5, | H), $39 (d, 1 H), 9.06 (5. 1 FD, -٠- ‏(ميروليدين‎ ‎9.20 (s, 1 HJ, 10.97 51 H} - ‏كربونيل) - فينيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -3- ‏المركب (6) - | اث‎ 1092 (5, 1H), 9.02 (bors, ‏,رتل2‎ 8.30 (d, 1H). 7.89 (5, 1H), ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 7.57 (t, 1H), 7.157.058 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 329-2.87 -١( =o ‏لحمض‎ ‎(mm, AH), 2.31 ) JED), 192-153 {m, 4H). feet ‏فلورو‎ ‎- ‏فينيل) -7- يوريدو‎
- YY - ‏ال ج([حو ان ا اسن‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎37١ = (S) ‏المركب‎ | ه١‎ 10.84 (s, 1H), 10.71 (s, LH), 230 (4, 2H), 532 ‏ب4)‎ 1H), ‏ببربدين -؟- يل أميسد‎ ‏لحمض *#- (4- ا لور ا ا اله‎ 7.88 {s, 1H), 7.60 (td, 1H), 6.80 ‏بنط‎ 2603, 6.77 (dd, 1H), 6.69 (0d, 1H), 4.20 (mm, TH), 3.30 6d, 24D), 2.96-2.86 (m, TTT ‏ورو‎ ‎2H), 1.90 (brs, 2H), 1,691.61 {m, 2H). - ‏هيدروكسي - فينيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -#-
TV ١ ‏أزييان‎ - (S) ‏المركب‎ | ©" 10.88 ‏نا‎ TH), 8.90 (br s, 3H), 8134, 1H), 771) 1H), ‏-3؟- يل أميد لحمض‎ 7.57 (dd, 2H), 7.26 ‏م‎ 2H), 7.05 {br ‏بق‎ 2H), 4.27 (m, 1H), - ‏فلورو‎ -4(-٠ 335 Gm, TH, 3.18 ‏ب‎ 3H), 201 ‏مت‎ 1H), 1.82 ‏بن‎ 4H), - ‏فينيل) -7- يوريدو‎ 1.57 (m, 1H) ma ‏الكربوكسيلي.‎ ‎TYE | ‏المركب (58) - أزيبان‎ | oy 10.88 ‏م‎ TH}, 9.24 ‏ا‎ 1H), 9.02 ‏بي‎ 1H}, 8.24 4d, 11), 7.81 lsd re (x, THD, 743 (d, 2H), 7.22 ‏,ل‎ 2H), 7.01 (br, 2H), 4.33 Gs,
TE), 3.16 {m, 4H), 2.31 {s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.83 (m. ١ ‏توليل‎ © me 4), 1.68 (m, 1H). TTT ‏يوريدو - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎EV | ‏المركب (5) - أزيبان‎ | of 10.92 ‏ى)‎ LH), 10.05 ‏ئ‎ 1H}, 9.28 (s, 1H), 9.09 (5, 117 8.32 ‏-؟- يل أميد لحمض‎ fd, 1H), 7.84 )4 2H), 741 (m, 2H), 7.32 fm, 2H). 7.04 (5, ‏اسيتيل أمينو‎ -©( =o 2H), 433 (5, TH), 3.56 (m, 45D), 2.06 ‏يع‎ 35). 1.99 {m, 1M}, ‏فينيل) = يوريدو‎ - 1.84 {m, 4H), 1.66 (1. 1H). -¥- 5 A gi - ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YAY | = (S) ce Sl ‏097ل‎ (5, TH), 9.30 ‏ري‎ 1H), 0.18 {s, 1H), 8.45 (d, {1H}, 2 ‏ببريدين -؟- يل أميد‎
LH), 7.78 {g, LH), 738 (t, 1H}, 7.18 {t, 1H), 7.06 (br, k=)
HY, 4.23 ‏,كا‎ TH), 3.29 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 2.92 ¢m, 250). - ‏داي فلورو - فينيل)‎ 1.90 (4, 2H), 1.69 {m, 2H). ‏يوريدو - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ T=
8 - \Y¢ —-
Tle | = (8) ‏المركب‎ ot ; 1.68 (m, 2 H), ‏لي‎ 4d, 2 ©), 2.92 (m, 2 H), 347 @, 1 HD), ‏ببريدين -3- يل أميد‎ 3.31 {d, 1 H),4.20(s, ‏ل‎ HJ, 7.07 (m, 4 1 7.51 (d, 2 11), ‏لحمض *- (؛- أمينو‎ 7.39 (5,1 HY, 8.32 (3, LED. 599 (5, 1 HY, 9.15 )5 LHD), ‏فينيل) -7- يوريدو‎ - 10.88 (s, | H} Ce ‏تيور‎ - ‏الكربوكسيلي.‎ ‎Far | ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ | ©" , 105 ‏,ها‎ 1110, 8.79 (brs, 2H), 5.05 (d, 1H), 7.80 ‏-؟- يل أميد لحمض مت ري‎ 7.54 ‏متت‎ 1H), 7.41 ‏مسن‎ 2H), 7.26 (m, 1H), 7.03 (brs, 200), - ‏كلورو‎ 1) =o 421 fm, 1H}, 3.30 (m, UH), 3.12 (m, 3H), 1.94 (mm, 18), - ‏فينيل) -7- يوريدو‎ 1.75 ‏بص‎ 4H), 1.52 (m, 1H) ‏يود مب‎ , ‏الكربوكسيلي.‎ ‎: Far | ‏المركب (8) - أزيبان‎ | oA 11.05 (s, 1H), 9.02 ‏عط‎ 28), 329 @, 1H), 7.95 (s, 1H), ‏يل أميد لحمض‎ -¥- 72.21 4d, 2H), 7.62 (4, 2H), 7.22 (br, 2H), 4.43 (my, 1H), - ‏كلورو‎ -4( -o 2,30 ‏,تن‎ 1110. 3.33 {m, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.98 {m, 4H), - ‏فينيل) -7- يوريدو‎ 1.73 (mm, 1H) —r- ‏ن‎ 4 gh ‏الكربوكسيلي.‎ ‎| 404 | ‏4ه | المركب )8( - أزيبان‎ 10,97 (2, 1H}, 9.03 (5, TH) 8.92 (5, 1H), 8.34 ) ‏يل أميد لحمض 6 ِل‎ -3- (d, 1H), 507 {s, ‏زتل2‎ 7.95 (4, TH), 272 (4 1H), 7126 - Ais) -o
TH), 431 65, THY, 3.16 Gm SH) 2.04 (mn, (HD), 1.84 ‏فينيل) -7- يوريدو - بع‎ 4H), 1.57 {m, 1H). ye ‏ليوف‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YF ‏لمركب(8)-|‎ | ٠ 1.71 fm, 2 ‏بخن 1.92 لت‎ 2 H), 2.54 (mm, 2 H), 3.15 ¢s, 1 ‏ببريدين -؟- يل أميد رت‎ 3455, 4H), 424 ‏1ص‎ (712 2110 7.68 ) ١ ‏ميثان و(‎ —Y ) =0 ‏لحمض‎ ‎778d, 1 HY, 789 (4, 1 H), 8.055, 1 H), 822s, 1 HI, ‏سلفونيل - فينيل) -؟-‎ 8.47 (d, 1 H), 9.26 (d, 2 HD), 10.99 (s, t FI) ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‏الال من‎ | - 6) we Sal 1) 10.88 )8, 1H), 9.00 (brs, 2H), 8.21 {4, 1H), 7.93 (s, 1H}, 7247.31 ‏لمق‎ 7.08 (brs, 2H), 4.16 fm, TE), 1.14 ‏أميد بس‎ rT ‏ببريدين‎ ‎211(,291 (rm, 2H), 222 5, 3H), 1.99 (d, 2H), 1.63 {m, 2H). -( 0 ‏لحمض‎ ‎- ‏فلورو -؛- ميثيل‎
- \Yo - فينيل) -7- يوريدو - 4 مس الكربوكسيلي.
YAA | = )8( Sal | NY 1.70 m2 HL 1.98 (0, 2H), 2.97 im, 2H), 3.11 (ma, BED), ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 229 (s, 1 H), 4.23 (m, 1 Hy, 7.12 {s, 2 H}, 7.36 {s, 2 H), ‏لحمض *- (©- داي‎ 8,24 {2,1 HY, 8.53 ‏ميثيل أمينو - فينيل) - ,)1 1 ,2( 9.96 رت ابي 9.21 ,)1 1رة)‎ 094 ‏يوريدو - تيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -©- | ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ | +7 10.92 {s, 1H), 9.08 (5, 111), 93 5, 1H). 22 (4, 1H), 8.04 ‏-؟- يل أميد لحمض‎ ‏مة) 7.25 ,(111 بك‎ 2D), 7.13 ‏ب‎ 2H), 429 {s, 1117 3.16 {m, gh —o oY) -o 453, 1.98 (m, 1H), 1.84 £m, 453, 1.60 (m, 1H). ‏فلورو - فينيل) -؟-‎ ‏يوريدو - ثيوفين -3؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ٠١ ‏ا‎ -)8( Sl | 4 10.83 (s, 1H), 9.44 ‏من‎ TH), 9.26 ‏ري‎ TH), 8.44 (d, 0 3 ‏اميد‎ TT ‏ببريدين‎ ‎(5, LH}, 7.54 (mm, 2H), 742 (d, 2H), 4.19 ‏لحمض ©- (7- أمينو ,4( 328 ,رالا رى)‎ 1H), 3.15 (d, 15), 2.91 (m, 2H}, 1.94 (d, 20), 1.74 (m, 2H}, ‏فينيل) -7- يوريدو‎ - ‏ثيوفر مس‎ - ‏الكربوكسيلي.‎
EVE | = (8) ‏ا المركب‎ To 11.02 {s, 1H), 9.26 (brs, 1H}, 8.17 thr s, 1H), 8.38 ‏له‎ 1H), ‏يل أميد‎ =r ‏ببريدين‎ ‎8.00 {s, 1H}, 7.72 ‏من‎ TH), 7.63 ‏من‎ 1H) 744 ) 113), 7.18 ‏لحمض 0 [؛- فلورو‎ == (ma, 2H}, 3.27 {m, 1H), 3.02 ‏مضا‎ 2H), 2.05 (m, 2H), 1.72 - ‏كربونيل) - فينيل]‎ (m, 6H), 1.58 (m, 2H) a ‏الكربوكسيلي.‎ -*- ‎١‏ المركب )8( = | لا" ببريدين -؟- يل أميد ,)11 )07 ‎{s, LH), 9,12 (bed, 25), 8.39 (4, 1H),‏ 10.99 لحمض 0= (؛- 4.19 ‎(brs, 2H),‏ 710 ملتنا ‎1H), 7.47 )6 1H), 7.26 {t,‏ ,¢( 7.66 ‎YK‏ فلورو - ‎{m, 4H), 1.92-1.60 {m, 1H).‏ 3.32-2.88 ,153 بت فينيل) -7- يوريدو - ‎a‏ مس
- ١71 - ‏ااا‎ ees] 377 | ‏المركب (5) - أزيبان‎ | +١ 10.91 (s, 10), 520 (brs, 260), 8.12 (d, 112,733) 1H}, ‏-؟- يل أميد لحمض‎ 7.44 ‏ملت م5‎ 7.36 Gm, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.10 ‏تع‎ 2H), - ‏فلسورو‎ -Y)-o 4.28 ‏يتنا‎ 1110, 3.36 {m, 1H), 3.18 {m, 3H), 2.02 {m, 1H), - ‏فينيل) -7- يوريدو‎ 1.81 (m, 4H), 1.58 (m, 1H) -+- ‏ثيوفيللن‎ ‏الكربوكسيلي.‎
VY |-)8 ‏المركب‎ | 4 ‏ببريدين -3- يل أميد‎ 10.89 ¢s, 1H), 9.19 2 brs, 2H), 8.36 (4, 1H), 8.23 ‏ى)‎ 1H), ‏لحم_ض 0— (؛-‎ 3.43 {d, 26), 7.07 (brs, 2H), 4.18 ‏من‎ TH), 3.22-2.88 (im, ‏داي‎ =o (Y= ‏كلورو‎ ‎4H, 1.85-1.57 (m, 4H}. ‏فلورو - فينيل) -؟-‎ ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎
EVY | ‏أزيبان‎ = (S) ‏المركب‎ ١ 4 1.69 ‏بل‎ 2 H), 1.93 ‏بك‎ 2 H), 2.93 {m, 2 H), 3.18 &, { H). ‏يل أميد لحمض‎ 3.20 5,0 H), 421 65,1 BY 7.11 45, 2H), 2.76 (5, 4 H), ‏تراي فلورو‎ -+( =o 8.165, 1H), 937 (4, 1K), 9.04 (d, 2 5), 10,98 (5, 1 H) -7- (dm ‏ميثيل‎ ‎“Y= ‏يوريدو - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎٠‏ | المركب (5) - أزيبان -7- يل أميد لحمض 7.79 ‎{s, LH), 9.27 {s, 1H), 9.14 (5, 1H), 327 (4, 1H),‏ 16.86 ‎«Y) —o‏ 4؛- ‎1H), 6.59 (8, sh‏ ري 6.66 ‎(br, 2H),‏ 6.91 ل ,( 7.54 رتلا ,ها ميثوكسي - فينيل) - ‎3H), 1.80 {s, 3H), 3.29 {¢, 1H),‏ ىا 3.87 ‎(s. 1H),‏ 4.32 ,لتنا "- يوريدو - ثيوفين ‎1H), 291 (m, 2H), 1.93 4d, 2H), 1.69 (m, 2H).‏ ,4) 3.14 -#3- الكربوكسيلي. ‏١ل‏ | المركب (5) - أزيبان | ‎YAMA‏ ‏-*- يل أميد لحمض 7 ‎VH), 5.99 (5, 1H), 5.20 (d, TH),‏ ,5( 5.10 ج112 ‎(s,‏ 1092 ‎-o‏ (3- سيانو -؛- )211,711 7.58 ‎1H),‏ ب 7.04 ‎LH),‏ ,5( 8.04 ملتتا ؟) فلورو - فينيل) -7- 1.94 ‎2H),‏ من 2.89 ,للا ‎¢d,‏ 3.17 لتتة ‎{s. 1H), 3.28 (d,‏ 4.21 يوريدو - ثيوفين -*- .)28 ‎2H), 1.69 (m,‏ بت الكربوكسيلي.
- ١؟ال-‎
EV) | ‏المركب (5) - أريبان‎ ١ VY 1030 (5, THY, 9.20 ‏رئ 9.02 يتنا ري‎ 1H), 8.26 {d. 1H), 7.23 ‏يل أميد لحمض‎ -Y- od, 1207.73 (m, 2H), 7.44 {m, 2H), 7.12 (br, 2117431 0s, ‏كلورو -؛-‎ -©( -٠ ‏بن 3.16 للا‎ SFT), 2.00 ‏ين‎ 1H), 1.87 {m, 45H), 1.60 (m, ‏فلورو - فينيل) -؟-‎ 1H}. ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎IY -)8 ‏المركسب‎ ١" 10.96 {s, 1H), 9.30 {s, 1H), 933 ‏بذ‎ {H), 8.43 (@, 1H}. 8.18 ‏ببريدين -7؟- يل أميد‎ {s, TH}, 7.75 (3, TH), 7.63 (4, 1H}, 7.51 {d, 1H), 7.10 ‏ب‎ -6 (TF) —0= ‏لحمض‎ ‎2), 4.24 (5, TH), 3.29 4, 1), 3.13 (d, 11), 2.94 {m, 2H), - ‏داي كلورو - فينيل)‎ 1.92 (d, 2H), 1.70 ‏يوريدو - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -©- 477 | ‏المركب (5) - أزيبان‎ ١ ve 10.95 122, 9.03 (5, TH), 8.90 (5, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.27 ‏يل أميد لحمض‎ -7- (d, 111), 8.04 ‏بها‎ LH), 7.98 {d, 2H), 7.76 (s, 2H}, 7.69 ‏(؛- تراي فلورو ب‎ —o- 2H), 7.12 (5, 221 4.31 (s, FH, 3.16 ‏بع‎ 4K}, 195 (m, 1H), ‏ميثيل - فينيل) -؟-‎ 1.84 ‏بع‎ 4H), 1.57 (m, EH). Ym ‏يوريدو - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YEA | ‏المركب (5) - أزيبان‎ | Vo 10.92 {s, EH), 1078 ‏بلقتي‎ 8.85 (brs, 2H), 8.01 (&, 1H), aaa) ‏يل أميد‎ -*- 722 (5, 1H), 6.95 (3, 2H), 6.90 ‏فعط‎ 2H}, 6.23 (5, 1H}. 4.27 = ‏بيرول‎ —HY) —o- ‏ا‎ ‎(on, TH), 3.34 (m, THY, 3.18 fm, 345, 1.96 (m, 1H), 1.82 ‏يل) -7- يوريدو‎ -* (en, 4H), 1.58 (m, 1H) ‏ثيوفر مس‎ - ‏الكربوكسيلي.‎ ‎477 | ‏المركب (5) = أزيبان‎ ١ VR 10.95 )4, 1H), 9.19 {s, 1H), 200 {s, IH), 8.41 {s, 1H), 8.30 ‏-؟- يل أميد لحمض‎ id, TH). 8.07 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.11 )6, 2H), 432 (3, ‏فلورو‎ (sl 5-7) -٠ 1H), 3.16 (mm, 4H), 1.99 tm, 1H), 1.84 (ra, 411), 1.60 {m, ‏ميثيل - فينيل) -؟-‎ 1H). ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎10.94 (a, 1H), 2.02 (s, 1H), 8.87 5, 1H), 825(d, 1H), 7.83 | 5 ‏المركب )8( - أزيبلن‎ | VY (s, 1H, 7.71 ‏بن‎ TH), 7.39 (1, THY, 7.2041, 1H), 7.06 (5, aaa ‏يل أميد‎ -¥- 2H), 4.28 (s, tH), 3.17 {m, 4H), 1 97m, 1D), 1.81 (am, gla -4 oY) -o 411[ 1.58 (my, 1H). ‏فلورو - فينيل) لا‎
- ‏جما‎ ‏اتن‎ i ‏م‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎EYA | -)8( ‏المركب‎ | YA 0.58 {m, 2 H). 0.68 fm, 2H), 1.706m, 2H), 1.92 ‏دو‎ 2H) ‏ببريدين -”- يل أميد‎ 1.58 {m, 2 H). 0.68 fm, 2H), 1.70{m, 2110, 1.92 {m,. 2H), 295 (a, 2H), 3.15 @, 1H), 331 (4. 1 H), 425 ‏يس‎ 1 B), mf) -# oa 7.00 (3, 1 H), 7.61 (dm, 3 FI), 2.86 (4, 2 H}, 8.19 {s. 1 HI} ‏سيكلو بروبيل‎ £46 (m, 2 H), 9.19 45,1 11937 ‏تي‎ H), 1097 ‏ب)‎ 1 - (Jd - ‏كربامويل‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -*-
VY |-)8( ‏لمركب‎ va 1.62 (rm, 2 Hy, 1.56 ‏بت 2.85 ,(13 2 بل‎ 2H), 3.11 (4, 1 Hj, ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 330 51 110 ‏رتل 5,1( شل‎ 7.03 (5,2 1) 7.55 (mm, ٠ ‏تراي‎ =F) -* ‏لحمض‎ ‎776 (tm, 2 ‏,لقا‎ 5.04 (x, 1 H3, 8.26 {d, TH), 9.00 (d, 2 H), ‏فلورو ميثيل - فينيل)‎ 10.39 1 H) ie ‏يوريدو‎ -7- ‏الكربوكسيلي.‎ -©- © = (S) ‏لمركب‎ | ٠ 19.96 (3, 1H), 9.21 (8, TH}, 9.14 (5, 1H), 8.36 ‏أميد 3 1 بق‎ J ECE ‏,ها‎ 14), 7.62 (d, 1H}, 7.54 ‏بن‎ 1H), 7.36 (m, 2H), 7.05 {br —Y) -o ‏شن‎
IH) 4.22 (s, THY, 3.28 (d, 1H}, 3.17 ‏لتنا مل‎ 2.82 {m, 2H), ‏كلورو - فينيل) -؟-‎ 1.89 {d, 2H), 1.64 ¢m, 2H). mii - ‏يوريدو‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎؛ه١‎ | = (S) Sul | AY ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 1.43 ‏بت‎ SH, 1.59 ‏من‎ TH), 240 (m, 2 HD, 2.82 (4, 1 ‏ب(‎ ro ‏بن‎ ‎3.00 (4, TH}, 3.31 (5, UH), 3.60, 1 #),3.82 (m, 1 HD), ‏لحمض‎ ‎7.01 (5, 2310720 (4, 1 H), 7.44 ‏ب‎ ! H), 7.56 ‏متا‎ 2 H), -١- ‏(ببريدين‎ ‎TE6{d TH), 7.02, UH) - ‏كربونيل) - فينيل]‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ -7 ‏-؟- الكربوكسيلي.‎ 07 | ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ ١ AY 10.87 (s, 1H), 9.41 {s, LH), 214 ‏متا ري‎ 8.33 (d, 1H), 7.87 ‏يل أميد لحمض‎ -3- is, LH), 7.80 (m. 1H), 741 (4, TH), 7.29 (AFD, 7.19 ‏فلورو -؛- بن‎ -©( -٠ 1H), 7.02 (5, 2H), 433 6, TH), 3.85 (5, 3H), 317 ‏ينا‎ 4H), - ‏ميثوكسي - فينيل)‎ 1.97 (mm, 1H), 1.84 (m, 410, 1.57 {m, 1H}. ‏يوريدو - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -7-
- ١789 —
YAA | ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ | AY 1.6% {m, 2H), 1.91 (6,2 H), 2.93 (s/m, § H), 3.18 ¢d, ‏-؟- يل أميد لحمض ري‎ 2.30 £3, 1H), 4.19 ‏لبي‎ 1), 6.98 (mn, 3 HY, 7.45 ‏داي ميثيل م2‎ -4( 0 7.7245, LH), 323 ‏لل‎ H3, 5.95 {5,1 H), 9.06 (5, 1 HY, ‏أمينو - فينيل) -؟-‎ 1087 1 ( ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎478 | ‏المركب (5) - أزيبان‎ ١ At 1.59 (m, 2 ‏بل‎ 1.91 fm, 2 H), 2.96 ‏رق‎ 5 1), 3.14 (4, 1 HY, ‏-؟- يل أميد لحمض‎ 3.30(d, 1 HD. 423 fm, FH), 7.03 15,1 H), 7.23 {d, 2 1), faa -4( -٠ 734 {d, 21795 (x, 1 H}, 546 )41 H), 9.12.1 ‏سلفونيل أمينو - فينيل)‎ 9.32 (s, | FH), 9.85 (5. TFL, 10.91 Gs, LH) ‏يوريدو - ثيوفين‎ -7- ‏الكربوكسيلي.‎ -#3-
Yaa | ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ | 5 1892 (5, 1H), 9.09 {x, ‏بي 8.98 نتتت‎ 1H), 549 (5, ‏-؟- يل أميد لحمض 8.29 لتلا‎ (d, 150, 8.11 (5, 1D), 739 ‏,تاي‎ 7.47 {&, JED, 7.11 ‏تواي قا‎ —0 ¢f (T) -٠ 1), 4.19 5, LH), 3.28 {d, IHD), 3.17 (d, 1H), 2.95 (mm, 2H), ‏فلورو - فينيل) -؟-‎ 1.93 ‏مقتتبل)‎ 1.65 {m, 2H}. ‏يوريدو - ثيوفين -3؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎£19 | ‏أزيبان‎ - (8) «Sua | AY ‏يل أميد لحمض‎ —¥- 10.86 {s, 1H), 9.09 (bes, TH), 8.98 (bry, 1H), 8.22 (4, 1H}, , 7.87 {s, 1H, 7.47-7.24 (m, 8H), 7.02 (brs, ZH), 5.19 (5, ‏بنزيل أوكسي‎ -( -* 2H), 4.17 fm, 1H), 220-232 ‏رتل4 بن‎ 1.91160 (m, 4H). ‏-؟- فلورو = فينيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ -7- ‏الكربوكسيلي.‎ -#3- 77 | ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ | AY 10.97 (s, FH), 9.62 {s, 11D), 9.41 {, 1H), 8.49 (4, 1H), 3 ‏أميد لحمض‎ TE )6 TH), 7.57 {s, 2H), 7.46 (5, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.16 ‏بن‎ gh mer) =e $1), 1.98 (rm, TH}, 1.87 {m, 4H), 1.62 fm, LED. -7- ‏كلورو - فينيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎16.87 ‏رطا ىا‎ 3.07 5, TH), 8.90 (6, TH), S174, 1H), 7.65 | 414 | ‏المركب (5) - أزيبان‎ AA ‏,كا‎ LH), 7.51 {d, 1H), 7.13 {1, 2H), 5.91 (5, 2H), 6.67 (5, ‏يل أميد لحمض‎ -3-
TH), 6.62 {d, TH), 4.29 (5, TH), 3.87 {5 3H), 3.50 (5, 3H ‏داي‎ -4 7( -٠ 2.16 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.52 {m, 48), 1.60 ‏بت‎ 1H). - ‏ميثوكسي - فينيل)‎
- oy. -
Ee ‏الكربوكسيلي.‎ -3-
Yao | ‏المركب (5) - أزيبان‎ ١ 4 10.91 ‏بذ‎ 1H), 9.45 (5, 1H), 9.19 fs, 1H), 8.40 (d, 1H}, 8.03 ‏لحمض‎ ad ‏يل‎ -3- fs, TH), 7.60 ‏بها‎ 153, 7.49 (t, ‏,لتنا‎ 737 {d, TH), 7.09 (x, ‏داي‎ -4 (¥) -٠ 210 436 (5, 1H), 217 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (im, ‏فلورو - فينيل) -؟-‎ 43, 1.60 (m, 1H} == ‏ا يوريدو - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎77 ١ ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ ١ ٠ 140.95 ‏,زتنا يي‎ 8.97 (s, 1H), 8.86 (5, 1H), 8.39 (3, 2H), 8.17 ‏-؟- يل أميد لحمسض‎ (d, 1H), 7.94 (d, 2H}, 7.75 (m, 24D), 7.62 (m, 2H), 732 (4. ‏داي‎ -4 GY) -o 1), 711 (br, 2H), 427 ‏كا‎ 11), 3.16 (m, 4H), 1.97 fm, ‏كلورو - فينيل) -؟-‎
THY, 1.53 ‏بت‎ 4H), 1.59 ‏يتن‎ LH). RT SE ‏الكربوكسيلي.‎ ‎OF ‏المرككب(8)-|‎ | 4١ 10.95 (5, LH), 9.00 (5, 21), 531 (d, ‏جتنا‎ 7.82 (s, 1H), 7.74 ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ fs. 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.08 (br, 2H), 4.19 (5, ‏؛-‎ (Y) —0 ‏لحمض‎ ‎LH), 3.28 )4, TH), 317 (d, 1H), 2.86 {m, 2H), 1.93 (4, 2H), - ‏داي كلورو - فينيل)‎
LAS {m, 2H). ‏يوريدو - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -3-
EV) | = (S) ‏المركب‎ | AY 0 0 0 | ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 16.95 (5, LH), 9.36 ‏بي‎ 9 19 s, THY, 8.47 (@ LHD), 8.28 Cor) 6 ‏لصض‎ ‎©, YH, 7.46 ¢d, ‏لتنا‎ 7.23 (t, TED, 7.03 (br, 2H), 4.24 ‏بذ‎ ‎THY, 5.87 (5, 3H), 3.2964, HH), 2.13 )4, ‏رتنا‎ 2.95 (m, 2H), TE aH 1.92 (d, 2K), 1.70 (m, 250). - ‏ميثوكسي - فينيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ >" ‏الكربوكسيلي.‎ -©- £14 | = (S) ‏المركب‎ | ar _ a 5 ‏ببريدين -”- يل أميد‎ 1 al (5, TH), 9.08 (brs, 1), 8.99 (rs, TH), a © 3 ‏لحمض *- (4- بنزيل‎ 759 ) LE), 747734 (m, SH), 7.05 14, 1H), 5.93 )4 1H), ١ 6.90-7.00 (bes, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.17 {m, 1H), 3.44 (d, - ‏وزو‎ ١ ‏أوكسي‎ ‎2H), 2.87 {brs, 2H), 1.80-1.60 {m, 4H). - ‏يوريدو‎ Sd ‏تو فر م الال‎ : ‏الكربوكسيلي.‎
- AY - 473 | ‏المركب )8( = أزيبان‎ | 4 10.87 (5, TH), 9.00 ‏ب‎ TH), 5.55 ‏ري‎ 140), 8.18 (d, 151), 7.90 ‏-؟- يل أميد لحمض‎ tg, THY, 7.66 £5, VHD, 7.42 (m, TH), 7.28 (m, 1H), 7.16 (4, ‏كلورو -؟-‎ —0) —o
TH), 6.9% {m, 2H), 427 (5, 1H}, 3.905, 3H), 3.16 ‏بت‎ 4H), - ‏ميثوكسي - فينيل)‎ 1.9% (my, 1H), 1.83 (m, 45), 1.57 (m, LHD). ‏يوريدو - ثيوفين‎ = ‏الكربوكسيلي.‎ -*- £14 | ‏المركب (5) = أزيبان‎ ١ 8 10.87 (5, 1H), 9327 (5, VHD, 9.04 (5, 1H}, 8.35 ‏بل‎ 1H), 7.98 ‏يل أميد لحمض‎ -*- 5, 1H), 7.36 (5, TH), 7.11 {5, 1H), 7.04 {d, 2H), 6.93 {d, gh —o «Y) -o 240, 6.85 (4, 2H), 4.33 {s, 1H), 252 )6 3H), 3.70 (5, 3H} - ‏ميثوكسي - فينيل)‎ 3-18 fm, 4H), 203 {m, LH), 1.83 ‏بت 159 ,)45 من‎ 1H}. ‏يوريدو - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -7- ¥YA | = )8( ‏ا المركب‎ 3 1085 {s, LED), 9.18 (5, TRE), 904 ‏ببريدين -3- يل أميد رت بل فقة وى‎ ‏يجا‎ 113, 7.26 (d, ‏ملت‎ 7.13 44. YH). 7.00 (br, 20), 6.90 (8, ‏لحمض *- )£— أمينو‎ 1214.19 (s, 1H), 3.29 ‏رة)‎ 1H), 2.17 {d, 1H}, 2.94 ‏بص‎ 2H), ‏فلورو - فينيل)‎ -»- 1.92 {d, 2H). 1.68 ‏يوريدو - ثيوفين مم‎ -7- ‏الكربوكسيلي.‎ -#3- 07 | ‏المركب (5) - أزيبان‎ | 7 16.87 ‏ي)‎ 1H}, 9.31 {s, ‏تتا‎ 9.07 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 60 ‏-؟- يل أميد لحمض‎ fs, VE). 7.81 4 ‏لتنا‎ 7.10 (m, 3H). 6.96 ‏بد‎ 1H), 434 {x, ‏فلورو -؟-‎ -#( -٠ ‏للا‎ 3.88 (5, 3H), 3.17 ‏مس 295 47 بس‎ VH), 1.91 ‏ا ميثوكسي - فينيل) - ِ متنا‎ 4H), 1.65 {(m, 1H}. ‏يوريدو - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -3- £0) | ‏المركب (5) - أزيبان‎ | 4 10.91 ‏رئ 9.04 رتت ,5( 9.19 لتنا‎ 130), 8.29 (d, 111), 8.00 ‏-؟- يل أميد لحمض‎ (s, 140), 737 (5, VHD), 7.67 (5, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.29 (im, ‏أيزو بروبيل‎ -©( -٠ ‏ا‎ ‎38), 7.04 (5, TH), 4.31 {s, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.89 (mm, 1H} - ‏فينيل) - فينيل)‎ - 2.00 (mn, LH), 1.84 (mn, 4H), 1.56 (m, ‏جتنا‎ 1.22 (q, 6H). sigh - ‏يوريدو‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -©- 10.04 ‏لتنا ئ‎ 9.37 (5, LHD), 9.28 (5, 1H), 8.06 (4, 1H), 7.81 | 4١ | = )68( ‏المركب‎ 4 (d, TH}, 7.06 (4, 11D), 6.90 ‏ملا‎ 220), 4.22 (5, 1H), 3.84 5, ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 1113783 (5, IH), 3.68 (5, 3H), 3.32 4, tH), 3.17 {d, ‏ب‎ (FY) —0 ‏لحمض‎ ‎2.83 (m, 2H), 1.89 {d, 2K). 1.64 (mm, 2H). - ‏؛- تراي ميثوكسي‎
- ١77 - - ‏فينيل) -7- يوريدو‎ ‏م‎ a ‏الكربوكسيلي.‎ ‎£09 | = (8) ‏ا المركب‎ ٠ rE TR ‏اللي لس اس‎ TE ‏أميد‎ JER 10.91 {s, 1H), 921 {s, LHD), 9.19 (3, TH), 8.34 (d, 1H). 8.08 ye (s, TH), 7.72 (s, LED), 7.30 ‏من 7.12 بزلل ب4)‎ 11), 6.98 {br, ‏لحمض ا‎ 211,421 {s. TH), 3.90 (5. 3H), 3.29 ‏بل)‎ 1H, 315 {d, 1H), ‏كلورو -7- ميثوكسي‎ 2.91 (m, 2H), 1.91 {d, 2H), 1.68 {m, 2H). ‏فينيل) -7- يوريدو‎ - ‏مس‎ ae ‏الكربوكسيلي.‎ ‎£14 | = )8( ‏المركب‎ | ٠١ ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 10.78 {s, LH), 8.72 (brs, 7H), 8.03 (d, 1H), 764-745 (m,
SH), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.13 (&, ‏,لتنا‎ 6.95 (brs, 2H), 6.88 ‏لحمض *- (- بنزيل‎ (@, 1H), S28 (5, 28), 411 (my, TH), 324-324 {m, 111), 2.83 - ‏أوكسي -4- فلورو‎ (my, ZED), 1.90-1.58 (ns, SH). - ‏فينيل) -7- يوريدو‎
Cp a ‏الكربوكسيلي.‎ ‎er | ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ | ٠" 1037 Cs, TH), 9.45 (5, 1H, 8.97 (5, TH), 8.29 )4 1H), 7.86 ‏يل أميد لحمسض‎ -3- d, 2110 7.67 (s, 111), 7.59 (m, 1H), 7.10 {s, 2H), 431). ER ‏(اء‎ -٠
TH) 3.16 ‏بس‎ 4H), 139 (m, LH), 1.82 (m, 480), 1.59 {m, ‏كلورو - فينيل) -؟-‎ 8 ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎Yay |-)8( ‏المركب‎ | ٠" ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 10.00 (s, 15), 9.15 ‏يس‎ 2H), ‏رثا ثقة‎ 1H), 7.88 ‏بت‎ 1H), 7.63 -4( —o ‏شن‎ ١ ‏بق‎ 1H}, 7.50 (rx, TED), 7.18 (t, 1D), 7.04 (brs, 2H}, 5.40 vy, 1 ‏مط‎ TH), 4.56 (5, 2H), 4.18 (ors, 1H), 3.26 (m, 21D, 2.91 Ce ‏هيدروكسي‎ ‎fm, 2H}, 1 92-1 60 (m AH). nt ‏فينيل)‎ ‏وقد مط‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎9.82 (5, 11), 8.98(brs, 1H), 8.32(s, LH), 8.19(4, 1H), re | - (8) ‏ب‎ IE 7.824, 2H}, 7.76 (d, 2H), 6.62¢brs, TH), 418 (m, 1H), ‏أميد‎ dT ‏ببريدين‎ ‎| 3.18 (m,2H), 2.78 (m, 2H), 1.89-1.42 (m, 4H). ‏لحمض *- (- سيائو‎
- YY - - فينيل) -7- يوريد - ثيوفيلن ‎Y=‏ ‏الكربوكسيلي.
FAA | = )8( ‏المركب‎ | ٠٠ 9.89 (3, 11), 90005 2H), 328 (x, LH), 8.156m, 3H), ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 7.51(m, 261), 6.68(brs, 1H), 4.18 (in, 1H), 3.18 fm 2H), TF) 0 ‏لض‎ ‎2.78 (m, 2H), £.87-1.50(m, 4H). - ‏كربامويل - فينيل)‎ - ‏؟- يوريد - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ =
YAA | = )8( ‏ا لمركب‎ 3 9.39 {s, LH), 9.18(brs, 2H), 8.28 ‏با‎ TH}, 3194 1H), ‏ببريدين 7 يل أميد‎ 7.9263, 2H), 7.68(d, TH), 7.420brs, 2H), 6.62(brs, 1H), 4.18 4) mo pa ‏مق‎ (HI), 3.18 {m, 2H}, 2.78 (un, 200), 1.87-1.50(m, 4H), (dd - ‏كربامويل‎ ‎- ‏؟*- يوريد - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ -" £01 | = (S) ‏المركب‎ | ٠" ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 9.59 (5, LED), 2.18, 2H, 8.18 {s, 1H), 8.09(d, THD), ‏لحمض *- [؛-‎ 7.56(d, ZH), 7.39(d, 2H), 6.62(brs, 1H), 4.18 ‏بنس)‎ 3.18 -١- ‏بريدين‎ ) (rm, 6H), 2.75 (m, 25), 1.80Gn, 2H),1.65-1.28(m, 8H). - ‏كربونيل) - فينيل]‎ - ‏ثيوفين‎ wn ‏الكربوكسيلي.‎ -" : TYE |= (S) ‏المركب‎ | ٠١ 1.34 » 1.74 (m 2H 1.81 - 1.93 {m, 2H) 2.73 -2.97 (m, 2 .
HJ 3.19 + 3.35 (mn. 2 H) 3.40 + 3.49 (mn, 1 H) 410 4.15 {m, ‏يل أميد‎ TT ‏ببريدين‎ ‎2H 6:69 ‏12ر6‎ 7.08 - 7.29 (m, 1 H) 7.38 - 7.65 (m3 H) ‏لحمض )77 أمينو‎ 8.13 ‏772ل بل‎ Hz, | HY 526 (s, 2 H) 8.34 ‏قل 1ب‎ 8.85 Gs, =F ‏ميثيل - فينيل)‎ 2H) 996s, H) “Yo ‏يوريد - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎
ON ‏المركب (8)- ا‎ ١ 4 9.39 )6, LH), 8.98(brs, ZH), 5.20 (5. 1H), 5.0%, 1H), ‏ببريدين -3- يل أميد‎ 7.60(d, 1H), 7.5245, 1 7.436 VED), 73304 1H), 6.52(brs, ‏لحمض 0= (©- داي‎ (H), 4.18 (im, 1H), 3.18 (m,2H}, 2.78 (nn, 8H), 1.89-1.42 - ‏ميثيل كربامويل‎ fro, 4H}, - ‏فينيل) -7- يوريد‎ ‏مب‎ ay
- ve - ‏سا اا‎ i ٠
PAY ‏المركب(8)-|‎ ٠ 145 1.65 02127 1.75 - 1.90 (m, 220 2.69 - 2.89 (m, 2 ‏ببريدين -7- يل أميد‎
HI 3.12 227 fm, 2 H) 395 - 415 (m, | H) 6.63 {s, 1 H) ‏لحمض 0— )¥« ¢- ٍ ْم‎ 7.36 -7.56 (m, 2 H) 7.66 (ddd, J=11.63, 7.68, 1.98 Hz, 1
Cie nd
HY 8.07 (d, J=7.54 Hz, | 8.19 £5, 1 ¥) 8.64 (5, 2 H) 9.86 ‏داي فلورو = فينيل)‎ —_ FEL ‏لاب‎ ‎{s, 1H) ‏نيوفين‎ T ‏يوريد‎ ‏الكربوكسيلي.‎ -" ‏م‎ |= (S) ‏المركب‎ ١١١ 153 - 1.68 {m, 9.61 Hz, 2 H) 1.88 (5, 2 H) 2.67 - 3.00 ‏ببريدين = يل أميد‎ ‏بم‎ 2 H) 3.07 - 3.48 ‏بم‎ 2 10 4.05 « 4.28 (m, 1 H) 6.68 (5,2 ‏(؛-‎ -٠ ‏لحمض‎ ‎Hy 719-744 ‏رتس‎ TH) 7.56 - 7.76 ‏مهنا‎ 2 H) 5.08 (4, 4 ‏فلورو - فينيل) -3؟-‎
Hz, 114 522 ‏أي‎ H) 8.73 ‏م‎ 2H) 9.94 ‏يوريد - ثيوفين -؟- تيع‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎AL | -)8( ‏المركب‎ ١١" ‏يدين -؟- يل أميد‎ 3.89 (5, TH), 9.18(brs, ZH), 5.22 {s, 1H), $.15(d, 15), Shad oT ST ‏لحمض ©- (4- سياز‎ 7.6144, 2H), 72914, 2H), 6.63¢brs, 1H), 4.18 fm, 1H), ‏سيانو‎ -( -٠ 4.05) TH), 213 ‏بللته)‎ 2.78 (m, 2H), 127-1301 4H). Yo ‏ميثيل - فينيل)‎ ‏يوريد - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎ro |-)8( ‏المركب‎ | ١١" 139+ 1.60 (m, | H) 1.66 - 2.01 (m, 3 H) 2.62 2.98 2
Co ‏ببريدين -؟- يل أميد‎
H) 3.07 - 3.34 (m, 2 H) 3.96 - 4.13 (om, 1 HY 639 (5, 1 FD) “tp . : ‘ep i - ‏لحمض 0— فيوران‎ 6.74 (dd, J=1.79, 0.85 Hz, | H 6.91 (dd, J=1.88, 0.94 Hz, ee ‏و‎ FUTILE,
LH) 7.02 ‏ي6)‎ 1H) 7.13 (5. 1 H) 7.93 (6, 7.72 Ha, 1 H) 797 (s, 1 H) 9.88 (5, | H) ‏تيرفيلن -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‏المركب (8) - لم‎ ٠4 1.44 - 171 {m, 2 H) 1.72 - 1.91 ‏بت‎ 2H) 2.70 - 2.87 (m, 2 ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 80 3.08 - 3.28 tm, 2H) 292 - 4.29 fm, 1 H) 6.65 (5, 1H) 0 Co =T) —° ‏لحم_ض‎ ‎7.62 (1, J=7.91 Hz, 1 H) 7.81 (&, 7.54 Hz, 1 H) 7.88 (4, >. 0 —¥— ‏فينيل)‎ - ‏إلى جز‎ Tz, 1 H) 8.05 (5, FH) 8.07 > 8.14 (my, J=T.72 Hz, 1 ‏كلورو - فينيل)‎
H) 230 (s, 1 H) 8.58 5, 2H) 9.85 (s, | H) TT ‏يوريد - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎
- \Yo - ‏المركب )8( = | .”7م‎ | 65 1.43 - 1.66 ‏بس‎ 213( 170 - 1.87 (m, 2H) 2.62 - 2.88 42 .
Po ‏ببريدين -7- يل أميد ٍ ل ا‎
H) 3.20 (dd, £724.96, 11.96 Hz, 4 H) 3.91 ~ 4.25 (m, 1 H)
Lo 5 1 : ‏سيانو‎ =F) —0 ‏لحمض‎ ‎6.64 (s, 1 110740 - 7.47 fm, 2H) 7.54 (s, 1 B) 7.56 - 7.67 a ‏فينيل) -؟- يوريد‎ - ‏نا‎ tH) 8.06 (d, /=7.72 Hz, 2 H) 8.43 - 8.76 ‏مما‎ 1) 9.86 (x, 1 Ht TTT ‏تيوفين‎ - ‏الكربوكسيلي.‎ ‏ا لمركب (8) = | ملم‎ ٠5
AT - 1.73 Gm, 250) 1.80 « 198 (m, 211( 273 > 2.99 (mn, 2 ١ ‏ببريدين -”- يل أميد‎
Hy 318 - 334 ‏بس‎ 210374 - 3.87 {m, 3H) 2.81 (5, 3 FH) : 1 rr ‏(؛- و‎ -# baal 4.03 - 426 ‏يتن‎ 1 H) 6.66 (3d, 1 117 7.04 ‏700ل‎ Hz, 2 H} ‏ا‎ ‎7.57 {d, J=7.00 Hz, 211( 7.73 (d, /=8.67 Hz, 1 H} £.01 {d, - ‏ميثوكسي - فينيل)‎ 772 11 LID 515 (5, LED 8.67 ‏رئ‎ TH) 996 (5, 1 I) - ‏يوريد - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ -"
EYA | = (S) ‏المركب‎ | ١١١" ‏ببريدين == يل أميد‎ 982 ‏بها‎ 11, 5.925, TH), %.24(s, 1H), 181 ~¥) = ‏لحمسض‎ ‎7.65-7.206m, 4H), 6.62(brs, 111), 4.18 (mm, 1H), 3.18 - ‏يل‎ -١- ‏ببريدين‎ ‎(GH), 2.78 (m, ZH), £.87-1.420m, 10H}, - ‏فينيل) -؟- يوريد‎ ‏ا‎ . 28 gi ‏الكربوكسيلي.‎ ‎7 | = (S) ‏المركب‎ | ٠8 9.89 £2, TH). 8.95¢brs, 2H), 8.50(g, 1H), 8.25 ‏ري‎ 1H), ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 8.12(d, 15), 7.82(d, 2H), 7.6264, 2H), 6.62(brs, 1H), 4.18 ‏لحمض 0= (4- ميثيل‎ ‏بت‎ LHD, 208 (na 2H), 2.78 (m, 2H), 2.72(d, 2719-1 2 - ‏كربامويل - فينيل)‎ 8. 4H), - ‏يوريد - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -" go | = (S) ‏ا لمرك ب‎ ٠4 9.9% ‏رئ‎ 1H), 9.12 (brs, 2H), 8.10 (5, 1H), 8.01¢4, 1H), 7.15 ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ (d, TH), 7.08 {s, 1H), 7.02(d, 1H), 6.62{bes, 1H), 4.12 {m, -4 (F) =O ‏لحمض‎ ‏ثلا‎ 3850s, 3H), 282 211,218 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), ‏داي ميثوكسي - فينيل)‎ 1.89-1.42 (mm, 4H). ‏يوريد - ثيوفين‎ Te ‏الكربوكسيلي.‎ -7- 9.95)5, 1H), 9.12¢hs, 2H), 8.28 (5, LED), 8.15¢d, THD, YT | = (S) ‏لمركب‎ ٠٠ $.08(d, 1H), 7.90¢d, 1H), 7.5701, 1H), 6.68(brs, 10), 4.18 ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ (ma, ١50 3.18 {m, 5H}, 2.78 {m, 2H}, 1.87+1.50¢m, 4H). ‏لحمض = (©- ميثان‎
- ١71 - -+- ‏سلفونيل - فينيل)‎ ‏يوريد - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‏9؛؛‎ |-)8( Sal | VY) ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 122 - 2.08 (om, 4H) 2.79 - 3.07 (m, 6103.13 - 320) 2 . — — ‏م‎ ٠ ‏1ب 728 310 بس 4.94 - 4.03 لا‎ 14743 (2 LH) 748 - ) =e ‏ن‎ ‎: == pd 761 (mn, 2 Hy 7.68 )4 J=7.35 Hz, 1 H) 7.91 (4, /=8.00 Hz, ‏يل ميثيل‎ ٠ ‏ببريدين‎ ‎1H) B18 ‏ا)‎ 7.72 Hi 1 HD ‏وى 4قة‎ es ‏فينيل)‎ - —-Y— 0 ‏ثيوفيٍ‎ — ‏الكربوكسيلي.‎ ‎؛١‎ | = (S) ‏المركب‎ NYY ‏ببريدين -3؟- يل أميد‎ 5.89 (s, LH), 9.18(brs, 28H), 8.28 (s, 1), 8.19(d, 1H), ‏داي‎ -4( =O ‏لحمض‎ ‎7.6241, 2H), 7.48(d, 2H), 418 ‏من‎ 1H, 318 ‏ميقيل كربامويل - 2.78 تب‎ (m, 8H), 1.87-1.56(m, #11). - ‏يوريد‎ (AEH ‏-!؟-‎ GH Pe ‏الكربوكسيلي.‎ ‎FU ‏المركب (ق حا‎ YY ‏ببريدين -؟- يل أميد ا‎ 9.96 (3, 1H), 18 ‏يت‎ 8.18 )5 1H), 8.10{d, 1H), ْ 00 -0( -٠ ‏لض‎ ‎72446 LH), 7.03 ‏را‎ 2H), 6.78(d, TH), 6.62(brs, 1 H). 4.12 (mn, 1H), 3.18 (m,2H), 2.78 (un, 2H), 1.89-1.42 (m, 450). - ‏هيدروكسي - فينيل)‎ - ‏يوريد - ثيوفين‎ -' ‏الكربوكسيلي.‎ -" vie | = (S) ‏المركسب‎ 4 ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 9.89 (s, 1H), 595 2H), 8.16(s, 1H), 8.09(d, 1H), 0 ‏لا‎ —0 . 7.36-7.220m, 3H), 6934 1H), 6.62(brs, 1H). 4.18 ‏ن 70 )1 أمينو بن‎ ‏ا‎ te ) ‏ينوا‎ -
TH), 3.18 (m,2H), 2.78 {m, 2H), 1.87-1.42(m, 4H). ‏فينيل) يوريد‎ ‏ثيوفرٍ . الا‎ _ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎0 ‏المركب (8) = | مم‎ ٠ 989 (s, 1H), 8.95(brs, 22 520 (s, TH), 8.05(d, 1H), : ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 7.65) 1H), 7.60(s, 1H), 7.48¢d, 11D), 7386 1H), 7.2200,
I : ‏ا : ل‎ -¥) -٠ ‏لحمض‎ ‎0 6.620brs, | 11٠ 45015, 200), 4.18 ‏به‎ 1H), 3.18 (m,2H), 2.78 (m, 2H), 1,89-1.42 im, 480). - ‏هيدروكسي ميثيل‎ - ‏يوريد‎ mT ‏فينيل)‎
- ١77 - ‏سالا‎ oh ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YAY | = (S) ‏ا المركب‎ ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 0.89 (s, TED, 9.02 (bre, 25), 8.35 {s, 1H), 5.20(d, ‏ب‎ ‎} } 1 -Y <Y) 5 ‏لحمض‎ ‎77.0527 200, 3H), 6.68(brs, 1H), 4.15 (m, TH), 3.18 (en, 2H), 2.80 (on, 2H), 189-150 (ns, 411), - ‏داي فلورو - فينيل)‎ - ‏يوريد - ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -"
TVA | = (S) ‏المركب‎ | ١7" 1.55 174 (m2 120 1.80 - 1.95 (m, 2 ED 2.76 2.97 {m, 2 ‏ببريدين -3- يل أميد‎ 0 3.48 + 3.33 ‏ليما‎ 3.99 - 4.27 Gm, 1 1) 6.53 - 6.89 (mm, 1) -٠ ‏لحمض‎ ‎١ Hy 7.52 2, ‏كفس‎ Hz, 1 H) 7.54 (ddd, ‏كلورو -4- فلورو - 2.26 ,4.57 62س‎ fiz, 1 H) 7.83 (dd, J=6.97, 2.26 Hz, 1 H) $.12 {d, J=3.72 - ‏فينيل) -؟- يوريد‎
Hz, 1 H} 8.26 (5, 1 H) 8.75 is, 2H) 9.92 (5, 1 H} ye a ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YaA | ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ | 4 ‏يل أميد لحمض ا‎ -Y- 1.06 - 1.97 (m, 6 H) 3.00 - 3.35 fm, 4 H} 4,10 (5, 2 H) 4.23 ‏(؛- سيانو ميثتيل‎ 0 441 (my ! H) 7.96 4, 2157.67 (4, 728,29 Hz, 2 H) 7.81 . Ce a Nome rv TE 0 rs ‏يوريد‎ -Y- ‏فينيل)‎ - (01H) 807 (ETH) 8.27 (5. TH) 8.60 6s, 1 H) -Y- . ‏ثيوفر‎ __ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YAY | = (S) Sal | 4
Ci ‏ببريدين -3- يل أميد‎ 9.89 (s, ‏رتلا‎ B.90(brs, 240, 8.32 ‏ب‎ 1H), 8.1760, TH), 1 ‏ثر, 5- (7 نت م‎ 775), 1), 7.48 6 1H), 7.220, 1H), 6.68(brs, 5 ‏لحمض‎ ‎fim, 1H), 3.18 im, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.89-1 42 (m, 480. - ‏داي فلورو - فينيل)‎ - ‏يوريد - ثيوفين‎ -' ‏الكربوكسيلي.‎ -" £47 ‏المركب(8)-|‎ | ٠“ ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 43-187 ‏بم‎ THY TFT 1.91 (mn, 2 HY 2.64 - 3.01 (m, 2 -Y) 0 ‏لحمض‎ ‎H) 3.06 - 3.35 (m, 2H) 3.70 - 4.69 (1m, 5 H) 702 - 7.14 (mm, ‏يل ميث‎ - ١- ‏ببرازين‎ ‎LH) 7.20- 7.78 (m, SH) 8.05 ‏بة)‎ 7.72 Hz, 1 H) ‏فينيل) -؟- يوريد‎ - ‏ثيوفيٍ . سالا‎ _ ‏الكربوكسيلي.‎
- \YA- £04 | = (8) ‏المركب‎ | ١ ‏أميد‎ JY ‏ببريدين‎ ‎0.06 (5, 1H), 9.05 (brs, TH), £91 ) 111), 8.36 (3, LHD), ‏لحمض 0— [؛- (؟-‎ 8.21 (d, 1H), 2.02 €d, 2H), 7.77 )4. 2H), 6.73 (brs, TH), - ‏داي ميثيل أمينو‎ 4.18 (en, TH, 3.65 (om, 2H), 2.27 {m, 4H), 2.83 {m, 8H), - ‏كربامويل)‎ JB 1.87 ‏بض‎ 23), 1.66 {m, 2H). - ‏فينيل] -7- يوريد‎ 7 ad ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YAS | = (S) ‏المركب‎ ٠" ‏أميد‎ dsm ‏ببريدين‎ ‎9.89 (5, 1H), 8.85(brs, 2H), 8.20 (5, ‏لتنا‎ 8.09¢d, 7 -4( ‏تن ك-‎ 7300, 23 7.32(m, 1H), 7.25(d, 1H), 6.624brx, 1H), © $.40(s, 283,418 fm, FH, 3.25(s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.78 Td ‏ميتوكسي‎ ‎(m, 2H),1.89-1.42 (mm, 4H), : - ‏فينيل) -؟- يوريد‎ ‏يود م‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎EYA | = (S) Sal | ٠١" 9.89 fs, 11), 8.82(brs, 2H), S.16(s, IED), 8.0964, TH), ‏ببريدين = يل أميد‎ 74265, 1H), 7.32(m, 2H), 7.12(d, 1H), 6.62(brs, 1H), 8 ‏لحمض *- (3©- ميثان‎ ‏,ته‎ VED, 3.18 ‏رس 3110275 ,2056 لتاقن‎ 2H), 1.87- ‏سلفونيل أمينو - فينيل)‎ 1.42¢m, 4H). ‏يوريد - ثيوفين‎ —T ‏الكربوكسيلي.‎ -7- 430 | ‏المركب (5) - أزيبان‎ | 4 1.14 - 2.16 ¢m, 6 H) 2.80 - 3.03 (m, 7 H) 3.12 - 3.58 (mn, 2 ‏يل أميد لحمض‎ -”- 174.01 -4.31 {m, 1 HY 441 - 4.68 {m, | HY 750 (d, 2 H) ‏داي ميثيل‎ -4( —0 7.69 (d, }=8.29 Hz, 1 H) 7.33 {¢, 1 H) 8.13 ‏كربامويل - فينيل) - سا 8.32 لت‎
LH) 87061 - ‏يوريد - ثيوفين‎ -* ‏الكربوكسيلي.‎ -"
YAS | (S)) —o] ‏حمض ؟-‎ | ITO 9.89 (5, TH), 9.04(brs, 2H), 8.35 {s, 1H), 8.12(m, 2H), ‏ببريدين =¥= يل‎ - 7.82¢m, 24), 7.5201, 1H), 6.62(brs, ‏بوتت‎ 418 (m, TH), 3.18 ‏كربامويل) -؛-‎ ‏,لاتتقا‎ 2.78 (mn, JH), 1.89-1.42 (m, 4H). Ym ‏يوريدو - ثيوفين‎ igi - ‏يل]‎ ‎119 - 2.06 ‏بس‎ 6 H) 2.95 - 3.45 (m. 4 H) 421 61110 633 | 76 | ‏أزيبان‎ - (S) ‏ا لمركب‎ 5 737 ‏ل 8.01 4100 يم‎ H) 8.69 ‏ني‎ H) 9.92{s, 1 H) oN ‏قَْ -7- يل أميد لحمض‎
- ١9 - - pia -7( -8 - ‏فينيل) -؟- يوريدو‎ ‏يو ف . سالاس‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‏.؛‎ | = (S) ‏المركب‎ | ١7 10.085, ‏0ت‎ 9.59 (5, TH), ‏ث2‎ 2H), 8.20 (s, 1H}, ‏أميد‎ JY ‏ببريدين‎ ‎8-09). TH), §.04(s, 1110 7420 177773066 1H), 7.22(d, -*9( =o ‏لحمض‎ ‎TH), 6.62(brs, TH), 4.18 {m, 1H), 3.18 (m2), 2.78 ‏أسيتيل أمينو - فينيل) بن‎ 2H), 2 0443, ‏1لا‎ 89-142 (my, 411). ‏يوريدو - ثيوفين‎ -3- ‏الكربوكسيلي.‎ -7-
Fr | -)8( ‏المركب‎ | VTA 147 - 175 fm, 1H) 1.74221 (a, 3H) 2.77 - 3.05 (ms, ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 0311 - 3.36 (m, 2 H) 3.79 - 4.58 {m, J578.93 He, 2 H) 0" 0 -7( -٠ ‏لحمض‎ ‎6.6% (s.1 H) 7.10 ‏1رة)‎ H) 7.22 - 7.57 (m, 3 H) 7.70 - 7.86 (Ld a (n, 1H) 7.84 - 3.02 (m, | H) 8.13 4, J=7.54 Hz, 1 H} 8.66 ‏فلورو - فينيل)‎ {5,2 H) 9.95 (5, 1 H) TT ‏يوريدو - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎: ١ | = (8) ‏ا المركب‎ 4 ‏يل أميد‎ mY ‏ببريدين‎ ‎9.97 is, 1H}, 8.77 (brs, ‏ا 8.42 لاقت‎ 1H), 8.24 (3, 1H), ts, 1H), 8.77 (brs, 2H), 8.42 (t, 1H), } su 8.09 ‏ي4)‎ 1H), 7.61 (4, 2H), 7.33 ‏ما‎ 240), 6.68 (ors, 1H), IN © Cd 426 (d, 26D), 4.13 ‏بها‎ 1H), 3.25 (m, 2H), 2.84 (1, 2H), ‏(أسيتيل أمينو = ميثيل)‎ vrs mn . ‏سلا‎ 398 — {87 (ms, SH), 1.62 (mm, 2H). Ce -Y- . ‏توف‎ _ ‏الكربوكسيلي.‎ ‏ا المركب (8)-| ؟ه؛‎ ٠ : ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 9.98 (s, 1H), ‏4ق‎ (brs, 2H), 530 ‏و‎ 1H), 8.14 (d, IHD), ey me Cs cr ver Co ‏ميثان‎ =Y] —0 ‏لحمض‎ ‎7.66 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (1, TH), 7.38 ‏با‎ 1H), 6.70 fos, TH), 4.23 (d, 2H), 4.15 (4, TH), 3.39 ‏رس‎ IH), 2.91 ‏سلفونيل أمينو - ميثيل)‎ 35: 2.85 (d, 2H), 187 (m, 2H), L.63 (m, 2H), ‏فينيل] -7- يوريدو‎ - ‏ثيوفر . ا‎ __ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎9.98 (s, 1H), R97 (brs, 2H), 847 ‏ينا‎ THD, 813 (4 1H), | 01 | = (8) ‏المركب‎ 6١ 7.53 {d, 2H), 7.43 6, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.64 (brs, 1H), ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 4.29 (4, 2H), 4.14 {m, TH), 3.27 ‏بها‎ 24), 2.84 (m, 348); -©[ 0 ‏شن‎ 1.89 (5, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). (Ge - ‏(أسيتيل أمينو‎
‏فينيل] -؟- يوريدو‎ - 7 . ao _ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎£0Y | = (S) ‏المركب‎ 1 £Y
Co ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 8 ‏مه % وي + : ريد‎ > b] 9.97 (s, 1H), 8.80 (bis, 2H), $.26 (5, 1H), 8.10 (d, 1H), -4[ - ‏بن‎ ‎7.62 (3, 3H), 7.46 (4, 2H), 671 ‏مت‎ 2H), 4.20 (im, 3H), © ‏).م‎ ‎١ : ٍ ‏(ميثان سلفونيل أمينو - ب"‎ 3.17 fox, 2H), 291 (3H), 2.82 ¢d, 2H), 1.87 (ny, 2H), 1.62 . ‏كلإ‎ 2 2% fm, JH) : [Js ‏ميثيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين -؟7-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‏ملا‎ | - (S) ‏المرك ب‎ ١ ٠7 9.89 (s, 1H), 52 (brs, 20), 8.15 (5, 1H), 8.04(d, TH}, 7.28 ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ ‏ملأ‎ 1H), 7.20 (d, TH), 7.02(s, 1H), 6.89¢, 1H), 5.62¢brs, -¥) =0 ‏لحممض‎ ‎LH), 4.12 {m, 1H), 3.82(s, 3H}, 3.18 (m,2H), 2.75 (m, 2H}, - ‏ميثوكسي - فينيل)‎ 1.89-1.42 {m, 43). ‏يوريدو = ثيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -7- : ‏لمركب )8( = | ؟؛؛‎ | 4 ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 1.42 > 223 (m, 11 H) 2.62 - 3.28 (m, 10 11( 3.28 ~ 3.83 (mm, =¥) =¥] -# ‏لحمض‎ ‎18 10 4.02 - 4.24 fm, 2 H3 4.38 (5,3 H) 7.21 771 (mn, 4 0 ١ — _ ٠
H) 7.75 - 7.93 (m, 2 H) 7.97 - 8.50 ‏سس‎ & H) 9.90 (5, 1 H) GEIR ‏هيو‎ ‎0 1: «so EY - \ 10.64 (5, 1 H) ‏يل ميثيل) - فينيل]‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ -7- ‏الكربوكسيلي.‎ -7- go) | = )8( ‏المركب‎ 5 ‏ببريدين == يل أميد‎ 9.94 {s, 1H), 8.71 (brs, 2H), 8.44 (5, TH), 8.22 (4, ‏ب‎ ‎: —¢ ] —-0 ‏لحمض‎ ‎7.93 {s, 3H), 7.71 6, 2H), 6.72 (brs, 1H), 4.14 ‏متا‎ 1H), ‏لحري صر ايم مج‎ FEY ‏و‎ RF fos TE : ‏(بروبان -؟-‎ 2.70 (an, 1H), 217 (on, 2H), 2.87 (in, 2H), 1.89 (om, 28), 1.66 (m, 2H), 1.20 (d, 6H). - ‏سلفونيل) - فيثيل]‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ -* ‏-؟- الكربوكسيلي.‎ 1.48 - 1.65 Gm, |) 172-204 0m, THI 267-20 m2 | ‏وم‎ ١ - )9( ‏المر؟‎ 2.963 2H) 389 - 425 08111 6 : 8,196 346 (m, 2H) 3.89 - 425 (m, 1 H) 7.03 5 111 ‏ببريدين -3- يل أميد‎ 7.18 is, 1H) 7.33 7.47 (m, 2 H) 7.52 + 7.65 (m, 2 H) 5.06 1) (d, 227.72 Hz, 1 HY 8.16 (5, 1 H) 8.44 - 8.70 {m, 2H} 5.83 - . 7 LL 9.16 (m, 1 H) 9.88 (s, 1 H) ‏رو - فينيل)‎
- ١4١ - -7- ‏يوريدو - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎£0) | = (S) ‏المركب‎ | VEY 0.40 (5, 3H) 0.82 (5, 3 ) 1.08 - 1.33 (m, 3H) 1.45 - 1.70 )
Co oo ‏ببريدين = يل أميد‎ (m, 1 H) 1.68 1.91 {m, 2H) 2.69 - 2.88 (m, 2 H} 3.08 - ) ‏أيز‎ -4( =o ‏لحمض‎ ‎3.29 (tn, 2 HY 4.03 - 4.12 {m, 2H} 7.20 (4, 791 He, 2H) 3347) : Ce un 0 : Lo ‏تيل - فينيل) -؟-‎ 7.48 ‏رم‎ J=8.10 Hz, 2 H} 7.57 - 705 ‏ينس‎ 1H) 5.00 (d, ‏بيوتيل - فينيل)‎ 772 Hz, LH} 3165 ‏يوريدو - تيوفين -7- ب1‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎EY | = (S) ‏المركب‎ | 4 ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 1.53 - 1.81 ‏يتن‎ 2 210 1.21 - £.92 (m, 2H) 2.72 - 2.98 (m, 2 7 ‏ا‎ me ‏لحمض 0— )= فينيل‎ 111724 - 3.54 (m, 2H) 4.16 - £44 (m, ١ H) 748 - 7.59 (m, ey tm -0- ‏أيزوكسازول‎ = 311772 -7.72 (mm, 1H) 7.82 - 5.05 (nm, 2110 842 (¢,
Ju754 He, 1 HY 8.48 (5, 1H) 0.28 (5, 2 1) - ‏يوريدو‎ -”- Co ‏ليوفيلن -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YAY | ‏ا المركب (6) - أزيبان‎ 4 . i ‏ب يل أميد‎ 1.05 - 2.00 Gm, 5117 3.10 - 239 ‏ىا 4.19 لل 4 بم‎ 2H) 4.33 —-Y © - 441 (m1 FH) 7.50 (6, 2 H) 7.60 (¢, 2H) 7.81 (6, 1 H) ‏هيدروكسي‎ 77) 8.07 0.111 5827 (s, | H) 8.69 (s. ‏ميثيل - فينيل) -؟- تت‎ ‏يوريدو - ثيوفين -؟7-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‏المركب (8) = هم أ ى|‎ Yo 6 : ‏ببريدين -؟- يل أميد : ا‎ 4.92 (s, 1H), ‏نط2‎ 2H), ‏الفة‎ 1H), 7.684, 1H) ‏لحمض 0= (4- دا‎ 7.30(d, 211, 6.72 (4, 2H), 6.62(brs, 1H), 4.18 {m, 1H), ‏داي‎ -4( =o ٍّ 3.18 ‏,طااثيت)‎ 2.90(s, 617275 (mn, IH), 157-142 4H). - ‏ميثيل أمينو - فينيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ >" ‏الكربوكسيلي.‎ -7-
EY | ‏المركب (5) - أزيبان‎ | ١١ . | ‏ا يل أميد‎ 1.32 + 2.03 ‏بن‎ 5110 2.39 (3, 61200 293 > 217 (m, 3 98 J fe ‏داي‎ -4( -٠ 4.34 (m, TH) 6.97 - 7.50 ‏بد‎ SHY 537 (a. 1 ‏بلا‎ Y= ‏أمينو - فينيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين -؟7-‎ ‏الكربوكسيلي.‎
TE - (ve | = (S) ‏المركب‎ | VOY ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 0.97 ‏رئ‎ 1H), 8.58 (brs, 2H), 832 (s, 1H), 8.19 {d, UH), ‏لحمض #- [4- (؛- ٍ : ٍ جم ري‎ 7.68 )4, 7H), 749 (&, 2H), 6.20 (brs, TH), 4.44 (m, 11D, 4.15 (mn. 1H), 350-233 (mn, 610), 2.82 (m, 2H), 1.87 (m, “7 ‏ميثيل - ببريدين‎ 25001.86 (om, 4H), 1.10 fm, 210. 092 (0, 3H). - ‏كربونيل) - فينيل]‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ TY ‏الكربوكسيلي.‎ Y= 407 | ‏المركب (5) - أزيبان‎ | ٠" : 1.46 + 1.87 (mm, 6 H) 3.00 - 340 (m, 4 H) 4.12 - 4.30 (mn. { ‏يل أميد لحمض‎ -7- ‏لز‎ 6.51 - 6.75 {m, 1 H) 7.39 + 7.56 {m, 2 H) 7.68 (d, /- 0 - ‏كربامويل‎ -©( 0 ‏علا‎ LH) 7.80 (4, 7.72 Hz, 1110 8.03 )4 4 Hz, 1H) - ‏فينيل) -؟- يوريدو‎ 8.00 -8.18 {m, 1 H) 8.63 {s, LHD yo ‏يور‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎£18 | — (8) ‏ا لمركب‎ 4 9.52 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), B.98(brs, 1H), 8.22 Gs, 1H), ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 57), 1577366 1H), 7.70.6, 1H), 73066. 15 ‏لحمض *- ( ؛-‎ ‏بن 1111418 بعتم‎ 1H), 1.18 (m2H), 2.78 ‏بن‎ 2H), - ‏داي كلورو - فينيل)‎ 19-1 .42 (m, 45). ‏يوريدو - ثيوفين‎ -* ‏الكربوكسيلي.‎ Y= £00 | = (S) ‏االمركب‎ Yoo 9.39 (x, LH), 8.98 (brs, 2H), 8.15 (3. 1H), 7.90(d, 1H), 7.52 ‏ببريدين -3- يل أميد‎ (d, 116), 6.62 {s, 1H), 6.58¢d, ‏,رتنا‎ 6.50(brs, LH), 4.08 (m, ‏؛-‎ Y) =O ‏لحمض‎ ‏بزلا‎ 3.E2(s. 3H), 3.73(s, 3H), 3.18 (0,280), 2.75 (m, 2H), ‏داي ميثوكسي - فينيل)‎ 1.89-1.42 {m, 4H). ‏يوريدو - ثيوفين‎ -7- ‏-؟- الكربوكسيلي.‎ £69 | ‏أزيبان‎ = (S) ‏المركب‎ Yer 147 - 2.02 ‏بم‎ 6 H) 3.06 - 3.34 {m, 4 H} 3.80 {s, 3 H) 3.83 ‏يل أميد لحمض‎ -7- 85 (m, 6H) 417 + 435 {m, 1 H) 694 (@, J=8.67 Hz, 2 ‏تواي‎ -4 (FY) =o ) 7.40 (6, J=8.85 Hz, 2H) 7.97 ) TH) 8.25 (5, 1 FI) 8 - ‏ميثوكسي - فينيل)‎ {s, | H) ‏تيوفين‎ - sun TY ‏الكربوكسيلي.‎ -7- 9.97 (5. TH), 9.19(brs, 280), 8.18 ‏,دا‎ 11D, 8.00(d, 1H). £18 | = (S) ‏المركب‎ | VoV 7200, 14), ‏كاتف‎ 1H), 6.65(s, 1H), 6.60, 111), 4.18 (m, ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ 111), 3.18 ‏,لتقيم)‎ 2.78 (m2H), 139-142 (m, 8H). -©( =o ‏شن‎ 1
EN - = ‏يل‎ -١- ‏بيروليدين‎ ‎- ‏فينيل) -؟- يوريدو‎ ‏يور م‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎؛خ١‎ | = (S) ‏المركسب‎ | ٠4 ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 9.89 ‏ئ‎ TH), 9.32 (brs, 2H}, 820 (s, LED), 024 110), : i een FY) =o ‏لحمض‎ ‎7.38(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.62¢brs, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.80(s, 6H), 27545 3H), 3.18 (sm, 24), 2.75 (am, 211), 1.89- - ‏تراي ميثوكسي‎ -* 1.42 ‏فينيل) -؟- يوريدو - 0 ينما‎ ‏-؟-‎ Gi ‏الكربوكسيلي.‎ ‎16 | ‏ا المركب (5) = أزيبان‎ 4 130 - 1.85 {m, 5 FH) 299 - 3.42 {m, 4 H) 4.04 » 4.33 (mn, ‏يل أميد لحمض‎ -7- 6) 6.51 - 6.75 (mm, 1 H 7.39 - 7.56 (m, 2 HY 7.71 {d, J=8.10 ‏أسيتيل أمينو‎ -©( 0
Hz, 1H) 7.83 )4 772 Hz, | H) 8.03 (4, /=7.54 Hz, LH) ‏فينيل) -؟- يوريدو‎ - 8.00 - 8.18 {m, 1 H) 863 {s. | H) yo by ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YAY | = (8S) ‏المركب‎ | ٠ 5.89 (5, 1H), %.19¢brs, ZH), 8.32 (s, 1H), 8.30(d, ‏ببريدين 7 يل أميد متنا‎ 725) 3H), 6.62(brs, TH), 4.18 ‏,تايس‎ 3.18 (m, 26D), m0 ( -# pad 2.78 (m. 2H), 189-142 (mn, 48). - ‏داي فلورو - فينيل)‎ ‏يوريدو - ثيوفين‎ -* ‏الكربوكسيلي.‎ -7- 414 | ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ | ١١١ £.26-1.33 (mn, 5210 1.36 - 138 (ma, 3 11( 144 - 2.07 ‏يل أميد لحمض 6 يت‎ T= 10238 - 334 (m, 213-47 > 3.72 ‏119ب‎ 419 - 431 (m, - ‏بيوتيلى‎ -+ -4( -٠ 1117 432 - 4.51 (an, 1110726 (5, H) 7.832 -789 Gm, 1H) - ‏فينيل) -7- يوريدو‎ 791 (s, 1 H) ‏تيوفيللن -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎Yaa | ‏أزيبان‎ = (S) Soa | ١" 124 - 231 (m, 6 Hy 2.84 - 4.29 (m, 4 H) 439 - 4.81 (my, 1 ‏يل أميد لحمض‎ -7-
H) 730 (5, 2H) 742 6,1100732 (6, 1 FD 768 4, 1 HD) -7- ‏إندول‎ -111( -o +8 -739 ‏بع‎ 2H) $18 4112 8.26 (5, 1 HD) - ‏يل) -؟- يوريدو‎ yo ‏يود‎
- Vtg —
HE =]
Yat | ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ | ١" 124 - 2.02 fm, 6 H) 3.59 (5, 4 H) 279 - 3.97 ‏ب‎ 1 H) 7.62 ‏أميد لحمض‎ mT : 7.53 ‏بها‎ 2 HY 7.60 ‏تخ اسل ر4)‎ Hz, | H) 7.68 )4 J~8.45 aK) me
Hz, 2 FH) 7.92 - 1.98 (m, 1 ‏يتا‎ 8.06 (=, | H} - ‏فينيل) -؟- يوريدو‎ ‏تيوفيلسن -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎too | -)8( ‏المرك ب‎ | ٠4 2.89 (s, 1H), $.92(brs, 210), 8.28 ‏كا‎ 1H), £.01(d, 2 ‏ببريدين -؟- يل أميد‎ (rm, 2H), 6.98(d, TH), 6.62(brs, 1H), 4.12 m, 1H), 3.8565, “0 (Y) -* ‏لحمض‎ ‎5H), 3.73(s, 3H), 3.22 (m, 260), 2.82 (m, ZH), 1.959-1.55 ‏داي ميثوكسي - فينيل)‎ ny, 40). ‏يوريدو - ثيوفين‎ -7- ‏الكربوكسيلي.‎ -7-
Yao | ‏أزيبان‎ - (S) ‏المركب‎ | 5 112-205) 6 H) 2.72 219 (m, 3 H} 3.57 - 3.86 (m, | ‏يل أميد لحمض‎ TT
H) 4.20 - 471 ‏1ن‎ HY 7.10 7.25 ‏ية) 7.53 4110 يم‎ J=7.00 gh mor) me
Hz, 1 ER) (dd - ‏فلورو‎ ‎Y= ‏يوريدو - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎FY, | = )8( ‏المركب‎ | 3
LAG - 1.45 (ms, 2 H) 158 - 190 (m, 2M) 274-276 6m, 2 | ١ | ‏ببريدين -؟-يل أميد‎
H) 3.16 - 3.18 (m, 2 H) 4.04 - £07 (m, 1 H) 6.58 - 6.51 (br -©0 -٠ ‏لحمض‎ ‎1117.18 - 718 (m, 1 1) 733 - 734 (m, 3 (1 CY (Ji - ‏فلورو‎ ‎H) 8.27 ‏سا‎ 1 H) 8,67 - £.89 (i, 2 H) 9.83 (5, 1 KD. ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‏ممم‎ | = )8( Sal | ١7 144+ 170 (m, 1H) 172 - 138 (m, 2H) 2.72 -2.93 (m, 2 dd ‏ببريدين‎ ‎H) 3.00 -3.22 {m, 2H) 3.79 - 33 {m, 1 H) 6.67 (5, 1 H) 733-738 {m, | H) 2.70 - 7.74 (m, 1 K) 7.80 - 7.86 (m, 1 ‏بنزو‎ -* a
H) 7.93 (s, 1 H) 509 {d, F=7.5¢ Hz, 1 H) §.21 (5, | 7 ‏فيوران -؟- يلى -؟-‎ 873 ‏بن‎ 2 H) 9.67 - 10.06 ‏1ي)‎ H) ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎1.40 - 1.99 (m, 6 H) 2.89 - 3.26 ‏بن‎ 3H) 3.64- 3.83 ‏المركب )8( - أزيبان | 4097 | 1 ين)‎ | ٠4 (4) 1.94 (5. 3H) ‏4ه‎ - 479 (m, 110711 - 7.31 (m, 3 H) FRE pp 7.36 - 7.51 (im, 2 1) 7.92 (d, J<2.83 Hz, ١ H) 835 (5 LH) ‏(ه- فلورو -؟-‎ -٠
- ١)ه-‎ - ‏ميثوكسي - فيثيل)‎ ‏؟- يوريدو - ثيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ -7- ‏ى|‎ YVe | = (8) ‏ا لمركب‎ 4 ‏ببريدين -7- يل أميد‎ 9.59 (s, 1H), ‏قل‎ 2H), ‏بكب ف31‎ 10), 7994 15), 7.88(s, TH), 7.50(m, 3H), 6.62(brs, 1H), 4.18 (m, 13), 3.18 HY) 70 ‏لحمض‎ ‎(m0. 2ED), 2.78 (im, THY, 1.8%-1.42 (my, 4H). ‏-؟- يوريدو‎ (did - ‏ثيوفر مب ض‎ - ‏الكربوكسيلي.‎ ‎£00 | ‏المركسب(58)-‎ | ١٠ 1.40 1.52 {rm, 2 H) 1.54 - 1.88 (m, 2 H) 2.65 - 2.90 ¢ ‏ببربدين -؟- يل أميد‎ 1.40 - 1.52 1) 2H) 1.54 - 1.58 ‏مت 2.90 - 2.65 (11 2 بت‎ 2
H) 3.10 3.36 fm, 2 H) 3.88 - 4.10 (mm, | 10) 6.99 (4, 1H) TB) me ‏لحمض‎ ‎719 )4 LH} 7.38 (5, LED 7.65 (d, 2 H) 7.93 (4, 2 4 7.98 ‏كلورو = فينيل)‎ -4( 1110561 6210936 (6, LID ‏يوريدو‎ TV ‏#ينيل]‎ - ‏ثيوفر مط‎ - ‏الكربوكسيلي.‎ ‎146 - 1.64 (m, 2H) 1.67 1.94 (m, 2H) 260-20 ‏بي‎ | YY) |= (5) ‏المرك ب‎ ١97١ 150211 -3.34 {m, 2113.83 - £18 (m, 1 H) 6.94 (d, ‏ببريدين -؟- يل أميد‎
J=16.20 Hz, 1147.20 - 7.28 ‏رن‎ 1 H) 7.31 (d, /=3.84 He, - (E)) -° ‏لحمض‎ ‎2 1117.43 (d, J=16.20 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=7.35 Hz, 2 H) ‏ستيريل) -7- يوريدو‎ 7 94 (d, J=7.54 Hz, 1H) 7.98 (5, 1 H) 8.61 (5, 2H) 9.86 {s. EVI ‏ثيوفر‎ - 1H) ‏الكربوكسيلي.‎ ‎YEA | lust = )5( ‏المركب‎ | 7" 1118 (s, 1H, 10.77 )6 ‏لتنا‎ 8.81 (br s, 2H), 8.96 (4, 1H), ‏يل أميد لحمض‎ -”- 7.20 (s, 1H), 5.98 (br 5, 2H), 674 (s, 1H), 6.20 (3, 14), 7 - ‏بيرول‎ -111( -o (ad, 1H), 4.27 fm, 1H), 3.34 (m, LH), 3.18 (m, 211, 8 =A ‏من‎ LH) 1.80 fm, 4H}, 1.38 Gm, 1H) Ye ‏م‎ 5 - ‏الكربوكسيلي.‎ ‎vio | = (8) ‏المركب‎ | ١١7" 10.02 ‏نا‎ 1H}, 9.39 (brs, 2H), 8.25 (5, 1H), 8.18(d, 1H, 7.6 ‏ببريدين -7- يل أميد‎ (of, 2183, 7.58-7.31 (m, 3H, 419 {m, 1H), 3324-2 -+- ‏لحمض 0— فينيل‎ (mm, 280), 2.83 (m, 2H), 190-131 {m, 4H). 0 X= ‏يوريدو - ثيوفين‎ / ‏الكربوكسيلي.‎
مثال ‎)١76(‏ ‏تحضير المركب )8( - أزيبان -#3- يل أميد لحمض ‎TT‏ يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. تحضير المركب ميثيل ‎=F‏ [(أمينو كربونيل) أمينو] ثيوفين -7- كربوكسيلات تم تطهير محلول ‎lie‏ من ميثيل ”- (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ثيوفين - ‎-Y °‏ كربوكسيلات ‎Al‏ تحضيره كما في مثال ‎A ) [ ٠١‏ جم؛ ‎o,A‏ ملي مول) في ميثانول ) ‎Al‏ مل) باستخدام أمونيا لمدة ‎٠‏ دقيقة. وبعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق إضافية عند درجة حرارة ‎ds all‏ لوحظ تكون الراسب وتم فصل المنتج بالترشيح (حصيلة إنتاج ‎LC/ MS (ES, MH = .)961٠٠0‏ (201. تحضير المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -*- [((©- [(أمينو كربونيل) أمينو] == ‎{dis‏ كربونيل) ‎٠‏ أمينو] أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات إلى محلول من المركب ميثقيل *- [(أمينو كربونيل) ‎[mind‏ ثيوفين -7- كربوكسيلات ‎(ana Oo )‏ 0,¥ ملي مول) في ‎THF‏ لا ماني ) ‎Yo‏ مل) تمت باستخدام إبرة إضافة ‎Jae‏ من ‎MesAll‏ و+- بيوتيل ‎(SY)‏ -*- أمينو أزيبان ‎-٠‏ كربوكسيلات] في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقاً بإضافة ‎Me; Al‏ ) مولار في هكسانات» © مل؛ ‎٠١‏ ملي مول) بحرصض إلى محلول من +- بيوتيل ‎(SY) ٠‏ -2- أمينو أزيبان ‎-٠-‏ كربوكسيلات )£ 1,1 جم؛ ‎٠١‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ ‏عند درجة ‎a‏ م وبعد ذلك تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق) . وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎ya‏ 2 وثمت إضافة محلول مائي ‎Yo‏ % من طرطرات البوتاسيوم بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين ‎«H,0 5 EtOAc‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥
‎ty =‏ - مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎HO‏ ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام (,50ع0. وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام جيلسون ‎(MeCN/ 110 9606 - 965(‏ تم الحصول على 96167 من مركب العنوان في صورة مادة صلبةٍ بيضاء ضاربة للصفرة. ‎LC/MS (ES, M+H =383) ٠‏ تحضير المركب )8( أزيبان = يل أميد لحمض *- يوريدو - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي. تم تقليب محلول من المركب + بيوتيل ‎(SY)‏ == [([©- [(أمينو كربونيل) أمينو] -؟- ‎(dish‏ ‏كربونيل) أمينو] أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات ( ‎٠‏ مجم؛ ‎١77‏ ملي مول) في 1101 ؛ عياري في ا 6- دايوكسان ) ‎Vo Bal (Ja ٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف المحلول القائم ‎٠‏ باستخدام ميثانول جاف وتم نزع المزيبات في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في 11:0 ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة ‎Ala tala‏ بيضاء. ‎NMR‏ ترا ‎(de-DMSO, 130 - 2.00 (1m, 6 1) 2.89 - 324 (m, 4 1) 3.99 - 4.20 ¢m, | H) 6.92 (4, 1 FI} 7.38 (4,1‏ حتت ‎HY). LC/MS (ES,‏ ‎\o‏ مثال ) ‎‘ve‏ ( تحضير المركب )8( - أزيبان ‎T=‏ يل أميد لحمض ‎m0‏ فينيل ‎—Y‏ يوريدو - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي. تحضير المركب ميثيل ©- فينيل -؟- (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ثيوفين - "- كربوكسيلات. ‎٠‏ إلى محلول مقلب من المركب ميثيل ‎=F‏ أمينو ‎mo‏ فينيل ثيوفين -7- كربوكسيلات )1,9 جم؛ ‎A‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ( ‎(Ja ١‏ تمت إضافة تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات (16,.
- VEA- ‏الإضافة؛ تكون الراسب وتم تقليب‎ JUS) ‏ملي مول) بشكل بطيء لمدة 10 دقيقة. وبعد‎ A ‏مل؛‎ ‏التفاعل لمدة ساعة أخرى إضافية. وتم الحصول على المنتج المرغوب فيه بالترشيح للحصول‎ ‏على مركب العنوان (96499) في صورة مادة صلبة بيضاء. وتم استخدام المنتج في الخطوة التالية‎
LC/MS (ES, M+H = 421( ‏بدون أي تنقية إضافية.‎ ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ Yo ‏فينيل‎ mo ‏تحضير المركب )8( - أزيبان -7- يل أميد لحمض‎ ٠ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎(sisal ‏إلى محلول من المركب ميثيل 9- فينيل 7< (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل)‎ ‏تمت عن‎ (Ja ¥) ‏لا مائي‎ THF ‏ملي مول) في‎ ١547 ‏مجم؛‎ ٠٠١( ‏ثيوفين كربوكسيلات.‎ ‏(تم تحضيره‎ THF ‏و(؟5) - أزيبان == أمين] في‎ MesAll ‏طريق إبرة إضافية محلول من‎ ‏ملي مول) بحرص إلى محلول‎ TF ‏مولار في هكسانات؛ 1,10 مل؛‎ Y) MesAl ‏مسبقاً بإضافة‎ ٠ “Jia ‏عند درجة‎ THF ‏مل من‎ Y ‏مجم؛ 7,7 ملي مول) في‎ YY) ‏أزيبان -3- أمين‎ - (SY) ‏من‎ ‏دقائق). وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج‎ ٠١ ‏م ومن ثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وتمت‎ a daa ‏ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏من ملح روشيل بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين‎ 90٠١ ‏إضافة محلول مائي‎ ‏وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 35086 )¥ مرات) وتم غسل نواتج‎ «clay EtOAc ٠١ (MgSO04) ‏الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ماء؛ ومحلول ملحي ثم تم تجفيفها باستخدام‎
MeCN/ 9646 - %0) ‏وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام جيلسون‎ ‏تم الحصول على 9690) من مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة.‎ )0 ؛١ ‏؛ عياري في‎ HCL ‏وتم الحصول على ملح الهيدروكلوريد بإذابة مركب العنوان في محلول من‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخقيف‎ Ye ‏وتم التقليب لمدة‎ (Ja ٠ ( ‏دايوكسان‎ -40 ٠ ‏المحلول القائم باستخدام ميثانول جاف وتم نزع المذيبات في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في‎ ‏ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ 0
‎١489 -‏ - ‎"HNMR (300 MHz, DMS0-dy)‏ ‎fm, 5 H) 348-260 (m, 4 HY 374-379 (m, 1 H) 740 - 7.53 {m, 2H} 7.82 - 7.95‏ 2.00 - 1.23 مرو 8 ‎4H; LOMS (BS, M+H=339}‏ ع مثال ‎(YV1)‏ ‎٠‏ تحضير المركب ‎(S)‏ - ببريدين -7- يل أميد لحمض 0— (؛- كلورو - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. تحضير المركب ميثيل 0— )£— كلورو فينيل) -*- (([إتراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ثيوفين -7- كربوكسيلات إلى محلول مقلب من ‎=F‏ أمينو ‎mo‏ (؛- كلورو فينيل) ثيوفين -7- كربوكسيلات (8, جم ‎VEY 0٠‏ ملي مول) في 1115 لا مائي ‎(Ja YA)‏ تمت إضافة تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات ‎1,V)‏ ‎٠,7 Ja‏ مل) بشكل بطيء لمدة © دقائق. وبعد اكتمال الإضافة؛ تكون الراسب وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة إضافية. وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح ليعطي مركب العنوان 64 في صورة مادة صلبة بيضاء. وتم استخدام الناتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎.LC/ MS (ES, M+H = 456)‏ ‎١٠‏ تحضير المركب ميثيل ‎=F‏ [(أمينو كربونيل) أمينو] -#- )£— كلورو فينيل) ثيوفين -؟- كربوكسيلات. تم تطهير محلول مقلب من المركب ميثيل ©- ( - كلورو فينيل) -”- (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ثيوفين -7- كربوكسيلات ‎VET con TY)‏ ملي مول) في ميثائول لا مائي ‎(de V1)‏ باستخدام أمونيا جافة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. وبعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة ‎ye‏ حرارة الغرفة؛ لوحظ تكون راسب وتم عزل المنتج بالترشيح (حصيلة الإنتاج ‎LC/MS .)96٠٠0‏ ‎(ES, M+H = 311(‏ تحضير المركب +- بيوتيل ‎(ST)‏ -7- (([”- [[أمينو كربونيل) أمينو] 0 (؛ - كلورو فينيل) -7- ثيينيل] كربونيل) أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات
‎Vo. -‏ - إلى محلول مقلب من المركب ميثيل = [(أمينو كربونيل) أمينو] =0— (4 - كلورو فينيل) ثيوفين -7- كربوكسيلات. ‎TOY pa)‏ ملي مول) في 7 لا مائي ‎(Ja ٠١(‏ تمت باستخدام ‎sd‏ ‏إضافة محلول من ‎MesAll‏ و+- بيوتيل ‎(ST)‏ -3؟- أمينو ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات] في ‎THF‏ ‏(تم تحضيره مسبقاً بإضافة ‎Y) MesAl‏ مولار في هكسانات؛ © ‎٠١ cde‏ ملي مول) بحرص إلى © محلول من +- بيوتيل ‎(SY)‏ -؟- أمينو ببريدين ‎-١‏ كربوكسيلات )8 ‎٠١ cpa 7,٠‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ عند درجة صفرّم وبعد ذلك تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق). وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة صفر م وتمت إضافة محلول مائي ‎96٠١‏ من طرطرات البوتاسيوم بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين ‎(HO 5 EtOAc‏ وتم استخلاص الطبقة المائية ‎٠ |‏ باستخدام 2086 (© مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎H,0‏ ‏ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام (0/4850. وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام جيلسون )%0 — 7610 ‎(MeCN/ HzO‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎.LC/ MS (ES, M+H = 469(‏ ‎١‏ تحضير المركب (5) - ببريدين -3”- يل أميد لحمض ‎m0‏ (؛- كلورو - فينيل) ‎YF‏ يوريدو - تيوفين -7- الكربوكسيلي تم تقليب محلول من المركب + بيوتيسل ‎YT) -7- (ST)‏ [لأمينو كربونتيل) أمينو] -0- (؟- كلورو فينيل) -7- ثيينيل] كربونيل) أمينو) ببريدين ‎TY‏ كربوكسيلات ‎Vo)‏ مجم ‎VU‏ ‏ملي مول) في !110 ؛ عياري في ١ء ‎mE‏ دايوكسان )0 ‎(Ja‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة ‎vo‏ الغرفة. وتم تخفيف المحلول القائم باستخدام ميثانول جاف وتم نزع المزيبات في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في 0 ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء.
- yoy -
TH NMR (300 MHz, DMSO-d) § ‏مدو‎ ‎148 1.69 (m, 2 H) 1.71 - 188 (rm, 2 Hy 2.50 ~ 2.89 (m, 2 4) 3.88 - 4.09 (m, 2H) 746 td, F8.10
Hz, 2 ‏رط‎ 7.6% (4. 58.29 Hz, 2 F) 8.24 (5, 1 110 9.04 (3, 47.72 Hr, 1H) 9.17 5, 1 H) 9.23 - 9.58 frm, 2 H); LC/MS (ES, M+H=379), )177( ‏مثال‎ ٠ -+- ‏يل أميد لحمض -#- بنزيل -؟- يوريدو - تثيوفين‎ YS ‏تحضير المركب (8) - أزيبان‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎- ‏بنزيل -7- (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ثيوفين‎ =o diva ‏تحضير المركب‎ ‏كربوكسيلات.‎ -* ‎٠‏ إلى محلول مقلب من ؟- أمينو ‎mo”‏ بنزيل ثيوفين -7*- كربوكسيلات ‎١(‏ جم؛ ؛ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ‎(Ja YA)‏ تمت إضافة تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات ‎VY)‏ ملء ‎VEY‏ مل) بشكل بطيء لمدة © دقائق. وبعد اكتمال الإضافة؛ تكون الراسب وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة إضافية. وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح ليعطي مركب العنوان 9699) في صورة مادة صلبة بيضاء. وتم استخدام الناتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎-+- ‏بنزيل -7- يوريدو - ثيوفين‎ mom ‏يل أميد لحمض‎ TS ‏تحضير المركب )8( - أزيبان‎ ve ‏الكربوكسيلي.‎ ‏(؟-‎ mo [sisal ‏ا(أمينو كربونيل)‎ -”[(( -7- (ST) ‏إلى محلول مقلب من المركب + بيوتيل‎ ‏كربوكسيلات )1,0 جم؛ ¥10 ملي‎ TV ‏كلورو فينيل) -7- ثيينيل] كربونيل) أمينو) ببريدين‎
MesAl] ‏مل) تمت باستخدام إيرة إضافية محلول من‎ A) ‏لا مائي‎ THF ‏مول) في‎ ‎٠‏ و(©8) - أزيبان -*- أمين] في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقاً بإضافة ‎MesAl‏ )¥ مولار في هكسانات؛ 1 ‎eda‏ ١,لا‏ ملي مول) إلى محلول من ‎(SY)‏ - أزيبان ‎=F‏ أمين ‎AA)‏ مجم ‎VV‏ ‏ملي مول) في ‎A‏ مل من ‎THF‏ عند درجة ‎p ia‏ ومن ثم التقليب عند درجة حرراة الغرفة لمدة
‎yey -‏ - ‎٠‏ دقائق). وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎Dia‏ م وتمت إضافة محلول مائي ‎96٠١0‏ من طرطرات البوتاسيوم بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين ‎FLO 5 EtOAC‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎HLO‏ ‏5 ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام (+04850. وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام جيلسون ( 9 = 9690 ‎(MeCN/ FRO‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. وتم الحصول على ملح الهيدروكلوريد بإذابة مركب العنوان في محلول من ‎HCI‏ ؛ عياري في ‎٠‏ - دايوكسان ‎(de ٠١(‏ وتم التقليب لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تخفيف المحلول القائم باستخدام ميثانول جاف وتم نزع المزيبات ‎٠‏ في ‎bug‏ مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في 11:0 ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎ppm‏ ة 0-4 35ت ‎YH NMR (300 MHz,‏ ‎(m, 6 5) 2.90 «3.65 (m, 4 H) 3.76 3.87 (m, | 110 6.54 (5, 2 Hy 7.14 - 7.41 {m, 6 HY‏ 1.89 - 0.90 ‎LEMS (ES, MAH=473),‏ ‎٠‏ مثال ‎VA)‏ 0 تحضير المركب 7- [[أمينو كربونيل) أمينو] ‎-١- (RY)] N=‏ آزاباي سيكلو ‎YY]‏ ؟] أوكت -7- يل] ‎mo‏ فينيل ثيوفين -7- كربوكساميد تحضير المركب ميثيل 7- [(أمينو كربونيل) أمينو] -#- فينيل ثيوفين -3- كربوكسيلات تم تطهير محلول مقلب من ميثيل ©- فينيل -7- ‎GIA)‏ كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ‎٠‏ ثيوفين -7- كربوكسيلات ‎١ Yt)‏ جم؛ ‎١5٠0‏ ملي مول) في ‎dla‏ لاا مائي (١٠7"مل)‏
‎yoy -‏ - باستخدام أمونيا جافة لمدة ‎٠‏ دقيقة. وبعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ لوحظ تكون الراسب وتم عزل المنتج بالترشيح )10 جم). ‎TH NMR {400 MHz, DMSO-de) & ppm 3.84 (5, 311( 7.15 (bs, | Hy, 7.260, 1‏ ‎LOMS (BS, MAH=277).‏ .0ل 1 014 ,)28 ,7.664 ‎2H) 743 {s, FH),‏ ,1( 110738 0 تحضير المركب 7- [(أمينو كربونيل) أمينو] ‎-١- (RY)] N=‏ آزاباي سيكلو ‎OX]‏ © ؟] أوكت -7- يل] -#- فينيل ثيوفين ‎Y=‏ كربوكساميد إلى محلول من ميثيل 7- [(أمينو كربونيل) أمينو] ‎mo‏ فينيل ثيوفين -3- كربوكسيلات ‎١ YY)‏ جم؛ © ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ‎Vo)‏ مل) تمت عن طريق إبرة إضافة محلول من ‎(RY) 5 MesAl‏ - كينوليدين -”- أمين] في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقاً بإضافة ‎MesAl‏ )¥ مولار ‎٠‏ في هكسانات؛ 0 ‎٠١ ede‏ ملي مول) بحرص إلى محلول من ‎(RY)‏ - كينوليدين ‎Y=‏ أمين ‎١(‏ ‏جم؛ © ملي ‎(Use‏ في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ عند درجة ‎Hea‏ م وبعد ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق). وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‏ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎p Dia‏ وتمت إضافة محلول مائي ‎96٠0‏ من طرطرات البوتاسيوم بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين م35:08 5 ‎(H,0‏ وتم ‎١‏ استخلاص الطبقة المائية باستخدام ه20 )¥ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 11:0 ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎(MSOs)‏ وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام جيلسون ( 8 - 9610 11:0 ‎(MeCN/‏ تم الحصسول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء.
_ ١ fe) $ — 1H NMR (306 MHz, DMSO-de) 6 ppm 1.60 - 174 (m, 1 H) 175 - 1.94 ‏بص‎ 2H) 1.96- 2.11 (m, PHY 211 © 2.25 (mm, 1H) 2.90 - 3.35 (m, 4 H) 3.61 (L/=11.49 Hz, 1 HY 4.10 - 4.45 {m, 1 HY 6.96 (3, 1 H) 2.19 {1,./=7.35 Hz, 1 H} 7.33 (1, /=7.63 Hz, 2 H) 7.50(d, J=T.35 He, 2 HY 9 (5,1 H} 5.19 {d. J=5.65 He, LH), LEMS (ES, M+H=371, ‏التالية بطريقة مشابهة لما ورد في مثال )10( باستخدام‎ (NYY) ‏يتم تخليق الأمثلة من (179) إلى‎ ٠ ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.‎ MAH ‏عبارة عن‎ MS ‏مواد بدء التفاعل المناسبة. تكون‎ '"H NMR (300 MHz; d6-DMSO; 67 ©] iS ‏مثال اسم المركب‎ ‏م سم * لد 3 خلاو‎ ‏رقم ما لم يتم ذكر خلاف ذلك‎
Yio |= sud -7( ‏ا المركب‎ 4 10.0 ) 01078 ‏بل‎ 131), 7.601, 2H}. 74 (en, 35, 7.28 —0 ya wal ‏إيثيل) - أميد‎ ‏دج م‎ ore TE 296 205 2.00 10 1.6 0 (m, 2H}, 7.016. TH, ‏م236‎ 2H), 200, 11316 24) - ‏ينيل -؟- يوريدو‎ ‏الكربوكسيلي‎ - Yo ‏ثيوفين‎ ‎vod | - ‏أزيبان‎ - (R) ‏ا المركب‎ ٠
COC: 11.37 ‏سعط‎ 1H), 7.56 (4, 2H), 7.35 ‏ب)‎ 2H) ‏لمركب )® - أزيبان‎ 17.24 (ms, TH), 7.14 ‏ي)‎ TH), 7.04 (4, ‏,رقنا‎ 3.27 (rs, —0 ‏يل أميد لحمض‎ -*
RE), 4.19 (im, 1H), 297 (m, 30D, 2.54 (, 1H}, 118 - ‏فينيل -؟- يور‎ ‏را‎ SH), 1.56 ‏مسن‎ 1H) ‏م‎ 0 ‏تيوفين -7 - الكربوكسيلي‎
Yod ‏المركب (رق ححا‎ | YAY 19.60 {s, LH, 279 1H), 842m, 2H), 7.816, tH), — ( Pie ‏ببريدين == يل‎ 7.5404, 38), 7.39¢d, 2H), 7.264, 143, 7.0 brs, 1H], ! ‏أميد‎ ‏ت_‎ | - 3 —0 . 23-8 ‏منص‎ 43), 2.2-2.3: 2H), 2.00 {os | Hi. 2 ‏أميد‎ ‎1.79 2H), 124 2H). - ‏يوريدو - تيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ -* ¥od | -- (R)) ‏المركب‎ VAY 1.41 ١ 2.04 Gm, 4 1) 2.67 - 2.92 {m, 2 H} 3.30 - 3.61 - ‏ببريدين -؟- يل ميثيل)‎ (m, 3H) 409 - 420 {m, 2213713 {s, 1 H} 7.32 - 7.97 - ‏أميد لحمض 0— فينيل‎ ‏مق‎ 1 H) 2.59 (d, 1-733 Hz, 2117.54 2.76 {m, 2H) 0" - ‏يوريدو - تيوفين‎ TY ‏الكربوكسيلي.‎ -* £00 | ‏المركب ببريدين -؛- يل‎ | YAY —-¢ ‏أميد لحمض 0— (؛‎ - ‏داي ميثوكسي - فينيل)‎
— وج \ — ‎١‏ اث _— يوريدو - نيوفين *- الكربوكسيلي. ‎١ 4‏ المركب ‎-١- (S))‏ ميل ‎١‏ 77 - أزيبان -»+- ‎(Js‏ - أمرد ‎2H),‏ يا 7327 ‎BCL: 11.36 (brs, 1H, 7.57 (1, 2H),‏ ‎{m, TH), 712 fs, 1H), 5.27 {brs, y‏ 1.23 1103 رصا 2.27 ‎٠‏ م _— ‎٠‏ بس ‎—Y‏ ‏لحمض 0 فينيل با 246 ‎DE), 421 (em, LED), 2.84 {m, JH), 2.64 {m, LK),‏ يوريدو - ثيوفين -؟- الا ‎THY, 2.53 fm, LH),‏ الكربوكسيلي. | المركب )0— أوكسو = | عل ‎[EO]‏ أزيبان -+-يل) بن) 5.43 ‎{s, 1H), 9.40 (brs, 1H), 3.21 rg, UH),‏ $0.85 . إ: ب 242 طلقة ,4( 7.56 مرتلا ‎{s,‏ 781 تا ‎LED). 8.24 (dd,‏ > أميد لحمض #- فينيل ‎(m,‏ 3.58 ,)1 بق 501 ‎UH), 7.05 (hr 5, JE,‏ ,1( 2313727 -7- يوريدو - ثيوفين - )150 ‎(m, THY, 3.34 fm, 2H, 3.05 (m,‏ 343 ,)£81 ؟- الكربوكسيلي. ‎YAR‏ المركب ) ‎١‏ داى ميئيسل ‎7١‏ ‏و _اء . أمينو - ‎(J)‏ = أميد بلقتي 73 ‎TH), 1023 {br 5, 1H), 5.7 (5, 1H),‏ ,5( 10:9 لحمض 0— فينيل -؟- 3.6 ‎2H),‏ ب 7.0 ‎2H),‏ بن 723 ‎SH),‏ يا 7.3 ,)20 يفا 73 ‎6H) Co‏ م 2.6 ‎(m, 2H),‏ 3.3 ةبيه يوريدو - تيوفين -؟- الكربوكسيلي. ‎YAY‏ | المركب (9) - أزيبان - | £14 ان يل أميد لحمض 0- (؛ 4 - داى ميثوكسي - ‎(did‏ -؟"- يوريدو - ثيوفين ‎Y=‏ - الكربوكسيلي 4 | المركب [(5) ‎-١-‏ (7-ا ‎EY‏ ‏أمينو - إيثيل) - أزيبان - 3.85 - 3.42 ‎Un, 4 Hy‏ 3.33 - 2.98 0111 بن 205 - 35 ‎fro, 4 HY 4.00 - 4.62 (mn, LH} 702 0,7-7.25 He, L Hy ,‏ : *- يل] - أميد لحمسض . د 7< د ‎He, 2 H)} 733 {d, /~7.35 He, 2 H) 7.98 - > -‏ 35 7س ,1( 7.36 ‎Jud -٠‏ -؟"- يوريدو - ‎H) 10.68 (d, /=6.03 Hz, 1 HJ 11.03 {s, L Hi}‏ 2 بها 8.53 ثيوفين ‎Yo‏ - الكربوكسيلي قم المركب ببريدين -¢-— يل ‎va.‏ ‏أميد لحمض 0 (7-
-_ \ ‏م‎ 4 -_ ‏نيترو - فينيل) -؟-‎ ‏يوريدو - ثيوفين -؟-‎ . ‏الكربوكسيلي‎ ‎Yod | ‏ميقيل‎ -١- )5(( ‏المركب‎ ١ ٠
CIC; 11.36 thr s, E50), 7.58 ‏يل) - بت ,1( 736 ,280 ينا‎ Y= ‏ببريدين‎ - 7.26 ‏متنا‎ 2H, 6.78 ‏بط‎ 5, 1H), 5.38 fore, 2H}, 4.31 {m, : i
ENTE
ال7٠,‎ 2.84 (ra, 2H), 2.64 ‏ما‎ 1H), 2.45 fs, 30), 2.43 (m ‏ميد لحمض بق‎ ‏مسا 1.78 .رلا‎ SH), - ‏يوريدو - تيوفين‎ -" ‏الكربوكسيلي.‎ ١ 152-175 ‏ب‎ 2010 1.79 2.06 (m, 11 - ١ VEY | - ‏يدين‎ - (R) ‏المركب‎ | ١١ fm. 2 HY 3.07 - 324 fim, § H) 220 - 337 fon, 1 H) 3.94 ‏ببريدين‎ - (R) ‏لمركب‎ ‎CAE fm, PED) 703 ‏لي‎ 1717-7320 6m LED 3 —0 ‏يل أميد لحمض‎ -* 3 75 33 (7.33 1 J 3. } 7 p 9 3 TF. 3 1 . * a it, 7.54 Hz, 2 8 7.35 AS 10 ‏علط‎ 2H) TRO (5, - ‏-يوريوو‎ Y- ‏فين ل‎ ‏رلا‎ B.32 ‏ل‎ F716 Hay 1H) 8.68 - 9.57 ‏ىن" 10.96 )1 تبس‎ ‏الكربوكسيلي 1ج‎ - T= ‏ثيوفين‎ ‎FYE | - Ji -١( ‏المركب‎ | ٠" 11.04 ‏ب5)‎ 1H), 7.55 (4, LH), 7.8243, IHD, 754 4 2H), ] 238 it, 2H), 7.28 ‏ب‎ TH), 6.98 (br 5, 25D, 3.91 {m, LHD), ‏ببريدين -؟- يل) - أميد‎ 295 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.82 {m, —Y= ‏لحمض 0— فينيل‎ 36, 171 Om, FH, 1.30, de, TH), 1.3 (dg, LH), 099 UES ‏يوريدو - تيوفين -؟-‎ 3H} . ‏الكربوكسيلي‎ ‎607 | =X) -١- (S)] ‏المركب‎ | VAY 1.32 > 2.09 (oz 7 HI 3.15 - 1.48 (mn, 6 HD 3.82 (m0, 2 - ‏هيدروكسي - إيثيل)‎ 4.10 - 4.39 fre, 1 ‏بم 6.97 نات‎ 2117734) 7 . 3 | GST AR TA SR ‏أميد‎ - [dr ‏أزيبان‎ ‏ها‎ TAS ‏بن‎ £7.35 Hi, 2H) 7.69 (if, J=6.97 Hz, 1 H) 2 817 (dd, F+18.56, 7.25 Hz, | H} 0.57 {s, 1 H) 10.79 ‏لحمض 0— فينيل -؟- بن‎ ‏1771م‎ Ha, 1 ¥ ‏فين‎ ‎FETT He LHD ee 3 ‏يوريدو - تيو‎ 8375-4 {m, TH) 1.19 - 151 ‏ها‎ 4 HY 2.67 - 2.82 FRY | ‏ا المركب (مورفولين -؟-‎ 84 (en, 21 2.88 - 1.00 fm, 2 HY 32.03 - 3.31 (m, 407 : 1 1 80883 | ( ‏يل ميثيل) - أميد لحمض‎
L428 (m, 1110 723-728 fm, LH) 739 177.44 Hz, 9H) T.54(d, ‏فق تسل‎ Hz, 2H) 7.00 (5, | FY S.55 (5, - ‏فينيل -؟- يوريدو‎ -٠
H) 41 ‏ثيوفين -؟ - الكربوكسيا ها بي £0.96 لتقي‎
— 7 م \ _- ‎٠6‏ المركب )8( ‎YAY | Jf -١-‏ - أزيبان -+- يل) - أميد ‎2H),‏ با 7.5% ‎THY, 7.83 43, 161}, 7.7% 4d, 11D,‏ ,5 11,004 ‎1H), 6.98 (be 5, 24), 4.04 (ny, y ]‏ با 724 ‎2H),‏ ب 739 لحمض #- ‎Y= J id‏ ‎=e‏ 1.84 ,)21 بت 2.83 ‎38D),‏ بنع 2.60 ‎(dd, LED),‏ 2.75 10 يوريدو - ثيوفين -؟- ‎{t, 3H)‏ 097 ,203 مها ,1.59 ‎fom, LEE), 189 (om, 3H),‏ الكربوكسيلي. ااا المركب ببريدين -؛-يلى ل أميد لحمض 0 ‎-Y)‏ ‏تراي فلورو ميثيل - فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين ‎Vo‏ - الكربوكسيلي ‎VAY‏ المركب (ببريدين -؟- يل | ‎2H} 324 - 340 ¢m, 2 H) 3.65 - 3.81 vod‏ رن 1.93 - 1.72 ‎LE 3 ,‏ 1 و 81 - 4.61 7 ص رج م 1 يثيل) - أميد لحمض ه- 6.99 ‎H}‏ 1 بق 4.89 - 4.61 ات 1 بها 4.37 - 4.12 2117 ‎(on,‏ ‎2H)‏ وا 00 ‎(ra, 2 H) 7-24 {s, THY 7 53 {d, S=T‏ 7.12- فينيل -7- يوريدو - 6 ‎Hz, 1 H)‏ قاض ‎Hz, 2 117 8.07 (i,‏ 7.09 بلي 7.65 ثيوفين © -— الكربوك | ‎¢s, 1 I)‏ ‎٠84‏ | المركب (؟- ‎Jf‏ == | 7 ‎(m, 2 H) 2.85 - 3.03 .‏ 2.59 » 243 ل 1 ررس 2.1% 2.02 أوكسو - ببريدين -؟- $21 ‎H) 3.47 > 3.67 {m, 1 H}‏ 1 م 3.31 - 3.21 ‎fm, 1 H)‏ ‎al - (J‏ لحمض 0— 2 7.68 - 754 ‎LH) 740 - 7.53 (w, 1 H)‏ مله 470 ‎fo, A735 He, TH 502 és, 1 HY) 327 (4, 3‏ جوز فينيل -7- يوريدو - ا م ‎F210‏ ‏ثيوفين ‎Y=‏ - الكربوكسيلي ‎١8‏ المركب ببريدين ع يل فلن أميد لحمض ت_ (؛ داي هيدروكسي - فينيل) ‎TY‏ يوريدو - ثيوفين - ‎١‏ الكربوكسيلي. ‎٠‏ االمركب ؟- [(أمينو | ١لا"‏ 1 + 1.96 ‎(m, LE) 1,75 - 194 {m, 2 H}‏ 1.74 1.50 كربونيل) ‎i‏ نو) + 41031 ‎‘me 10211 -223 (on, VF 290 - 3.35 (my,‏ 8 ; ب 1 ‎LH) 8.56 G5,‏ بحس 4.45 - 4.10 ‎Hz, 1 HY‏ 11,48 ,4 ‎-١٠- (RY)]‏ أزا باي 7.50 ‎H)‏ 2 تتم تعب 733 ‎JoT35 Hz, EH)‏ ب 7.19 سيكلو ‎[Y oY oY]‏ أوكت - | ‎Ha,‏ 65 كس ,4( 313 ‎HY‏ مت) 2117-79 ‎Hz,‏ 7.35 ,4( ‎Hi sa vs‏ *- يل] -©- فينيل ثيوفين
_ \ ‏م‎ A —
EE NN Rx ‏المركب +- بيوتيل إستر‎ ١١ -¢ ‏(؛‎ -o]} —-¢ ‏لحمض‎ ‎- ‏فينيل)‎ - mS sie ‏داي‎ ‎- ‏يوريدو - تيوفين‎ -" - ‏كربونيل] - أمينو)‎ -" -١- ‏ببريدين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎١١ ‏هيدروكسي‎ -١ ) ‏له المركب‎ ‏سا 7.55 بط مايل‎ 3H, 233 Gm, 20), T2 ‏إيثيل) = أميد لحمض 2 ب‎ - ‏ضع وى د اج ا‎ 10 fe TED 0 3.6 6, 2H, 1.2 (x, 2H} - ‏في 8 الا يوريدو‎ —0 ‏الكربوكسيلي‎ - Yo ‏ثيوفين‎ ‏المركب (7- أوكسو = | سلسم‎ YY 1.27 (4, ‏12ح‎ 62 1 HD ‏رس 237 4لا‎ SH) 2.83 - ١ ‏أزيبان -»- يل) - أ‎ 147 Gn, 2 HD) 452 ‏1ب‎ H 7.25 ‏بعتا نق تمه‎ 11D) . ‏إ:‎ ‏دن م ب‎ 2.40) it, BT Hr, DH) 739 (4, 772 He, 2H 74 ‏فينيل‎ =O ‏لحمض‎ ‎(6. 1 HD) 8.1914 ‏تس‎ He, ! 11711.81 ‏يوريدو - تيوفين -+- نتن ثب‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎Yod | ‏-؟-‎ (S)) -*[ ‏المركب‎ | Yt 9.51 ts, 151), 8.20 ‏بيس‎ 3H), 7.55 ‏ري‎ 1H), 726 ‏بك‎ 2H), 0 "ْ 9 ‏ئ‎ 1). 8 il 3H 35 i om 11) -١- ‏ا د _ أزي ان‎ 7.26 {m, 2H), 6.88 (or 5, 2H}, 3.51 {m, 1H), 3.54 (in, 110), 3.16 (m, 1H}, 2.00 (m, 1H}, 1.53 (tm, 7H) - Ji —0— ‏كربونيل)‎ ‏يل] - يوريا.‎ =Y— ‏تيوفين‎ ‎: ٍ 1 Yes | ‏المركب [*- (بع -؟*-‎ ٠ 021 7.52 ‏نا‎ 2H), 2 34 44, TH) 7.23 ‏ب‎ 1H), 7.06 ‏با‎ ‎1H, 5.55 (ors TH) 3.83 (4, ‏لتنا‎ 3.55 (brs, 2H, 3.27 -١- ‏أمينو - أزيبان‎ fro, 11, 3.21 om, YH), 3.89 ‏ا‎ 3H, 1.56 (mm, 2H, - ‏فيتيل‎ —o— ‏كربونيل)‎ ‎§.39 ‏مل‎ JN © i} ١ 1 ‏تيوفين -7- يل] - يوريا.‎ 1.09 - 1.3 fm. 110 132 ‏فا‎ (m, ‏أ‎ (1,74 - 1.91 " 109 136 m, [1132-169 nm. ‏ل‎ Pod | ‏أمينو‎ -©( =F] ‏المركب‎ (rm, 1 H) L93 + 219 gon, § $0) 233 > 207 ‏بن‎ 295 + 3.36 (om, 3H) 3.5% + 3.60 fm, 2 Hy 7.00 {5,3 8) 7.47 -١- ‏ببريدين‎ - dd {s, LH) 7.27 735 1110 734 ‏ي)‎ 1T HD 7.8044, - ‏كربونيل) —0— ينيل‎ 7 .63 Ha, 2H) 7.58 (8, ‏714ل‎ Hz, 2 5) 7.8%» 1 Hj 1 ‏ب‎ 0" 10.991 ‏تيوفين -7- يل] - يوريا.‎
—_ \ fe) q — {28 ~ 1.97 ‏ينها‎ § H) 2.16 - 2.25 {m, 3H} 2.95 + 3.25 Yay | — bul - (8) ‏المركب‎ | ٠١١ ‏زيبان‎ ٍِ ‏قالاض رقلة 241 21 بي‎ 2.36 Bl, 1H) 3.62 (dd, ow ‏»يل أميد‎
F358 443 He, 1 ‏فل رلا‎ - 448 (m, LH} 784 (5, 1 HB) "7 $.09 ‏يلم‎ J=7.54 Hr, 1 110 32565119932 {s, 1 H} - ‏يوريدو‎ TY ‏ميثيل‎ ‎1068 5, 1 H} ‏-؟ - الكربوكسيل‎ Of gb ¥Y | - ‏المركب (6) - أزيبان‎ | YA —0 ‏يل أميد لحمض‎ -* 1.08 {d. 6H) 1.67 - 222 ‏بس‎ 6100 310 - 340 (ms, 3H} . 0 3.85 - 4.43 {m, 3 HH} 6.9%, 1H ‏يزو بروبيل -7- يوريدو‎ ‏تيو في 0 ارده‎ _ . ‏الكربوكسيلي‎ ‏المركب (6) - أزيبان =| بم‎ 4 13170312 LAS - 2106 ‏بس‎ 6 H) 2.77 (g, 2H) 3.19 - . 3 y 3 4 -0 ٠ 1 | ‏را يل‎ 247 ‏قي‎ H) 3.94 - 3.44 (my 2H) 6.87s, ! HY; LOMS 2 551131 - ‏يوريو‎ -7- J ‏ثيوفين -7 - الكربوكسيلي‎
FY [EO] ee Sal | ٠ 3.72 fm, 2 H), 2.93 im, 4 Hy, 443 ‏بت‎ {HS 707 (8,2 ‏أاوكسازيبان 1 يل أميد‎ 11727 1 HY, TAL ‏برت 2 ,4( 7.57 لت 3ب‎ TIS (5,8 -+- ‏لحمض 0— فينيل‎
EH), ‏قل زا تبث فت‎ 4 2 11), 10.83 (3, 1 1) CL, ‏-؟-‎ eT ‏يوريدو‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎Pra | - ‏بيبا‎ - (S) ‏المركب‎ | YY 1.35 610 1.36 €s, 3H) ‏را 2.07 4اا‎ GH) 2.98 - ‏لمركب )8( - أزيبان‎ 334 im, 230) 3.47 - 232 ‏ري‎ LE 419 - 431 (m, ١ —0 ‏يل أميد لحمض‎ -* 432 4.31 fm, 1117.26 Gs, 1 1177.83 - 739 ‏!بدا‎ H) - ‏بيوتيل -7- يوريدو‎ -+ 7316.1 H) ae - ١ ‏تيوفين -؟ - الكربوكسيلي‎ ‏المركب )8( = أزيبان - | يوم‎ | YY —0 ‏لاب يل أميد لحمض‎ إ: با 7.48 ‎SH)‏ مس 4.83 - 60352 م 202 - قلا (؟- كلورو - فينيل) -3؟- ‎H)‏ 1ب ‎Fiz, 2 0 K.06‏ $8.48 ,4( 2110756 جنا »مز يوريدو - ثيوفين ‎“X=‏ ‏الكربوكسيلي .
.م4١‏ - مثال (71) تحضير المركب (58) - ببريدين -7- يل أميد لحمض ‎m0‏ (4- كلورو - فينيل) -+- [؟- ( 4 - ‎gh‏ ميثوكسي - فينيل) - يوريدو] - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. تحضير حمض *- أمينو -*- (4- كلورو فينيل) ثيوفين -7- الكربوكسيلي 0 إلى محلول ‎lle‏ من ‎fie‏ = أمينو ‎mon‏ (؟- كلورو فينيل) ثيوفين -"- كربوكسيلات ‎٠١(‏ ‏جم؛ 77,7 ملي مول) في ‎(Ja ٠ ) MeOH‏ تمت إضافة محلول ‎٠‏ وزن/ وزن من تزف:11 ‎A) (da ٠ )‏ تسخين المحلول اللزج الناتج حتى الإرجاع لمدة ساعتين ومن ثم ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم بحرصض معالجة الخليط باستخدام محلول ‎١ HCI‏ عياري حتى أمبعح الأس الهيدروجيني عند القيمة © تقريباً. وتم غسل الطور المائي بشكل كامل باستخدام ‎EtOAc‏ )0 ‎Ve‏ مرات) وتجفيفه باستخدام ‎(MgSO)‏ وبعد التبخير تم الحصول على حمض العنوان في صورة مادة صلبة صفراء باهتة. وتم استخدام المنتج في الخطوة القادمة بدون أي تنقية إضاية: ‎LC/MS‏ ‎(ES, M+H = 254)‏ تحضير المركب + بيوتيل ‎(ST)‏ -7- (([3- أمينو —0— (4 - كلورو فينيل) -؟- تيينيل] كربونيل) أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات. ‎٠‏ إلى محلول من حمض ؟- أمينو ‎on‏ (- كلورو فينيل) ثيوفين -7- الكربوكسيلي )© جم؛ ‎٠7‏ ملي مول) في ‎DMF‏ جاف )+£ ‎(Je‏ تمت إضافة +- بيوتيل ‎(SY)‏ == أمينو ببريدين - ‎-١‏ كربوكسيلات )730 ‎١5.7 cpa‏ ملي مول) ‎YE cpa 0) HATU‏ ملي مول) عند درجة ‎Hua‏ م. وتم تقليب المحلول البرتقالي الباهت الناتج لمدة ‎٠‏ دقائق عند درجة الحرارة المذكورة وبعدئذ تمت إضافة ‎-N° «N‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎vy ce Y A)‏ ¢ ملي مول) قطرة
ض - ‎١11‏ - قطرة عن طريق سرنجة. وبعدانتهاء الإضافة؛ تمت تدفئة المحلول البرتقالي الناتج إلى درجة حرارة الغرفة واستمر التقليب طوال الليل ‎٠‏ وتم تقسيم الخليط بين ‎EtOAC‏ و11,0 وتم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي 5 ‎HoO‏ وتم تجفيفها باستخدام (,880ع04. وأعطى التبخير زيت أصفر. وبعد التنقية باستخدام ‎EtOAc 51٠0 € EtOAc %Y +) Biotage - Horizon System™‏ - ‎٠‏ هكسانات) تم الحصول على المنتج المطلوب. ‎im. 1 H‏ 140-143 100 فيا 1.39 تصووة ‎NMR (300 Miz, DMSO-d)‏ كز ‎1H) 1.63 - 1.73 0m, 1 H) 176+ 1.97 (m, 1 HY 2.68 > 2.78 {m, 2 HY 3.68 > 3.82 (rm,‏ بن 1.62 146 ‎SE) 6.53 (5,2 HY 6.58 (5, 1 H) 7.31 (4, J+6.97 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=5.00 Hz, TH) 7.61 (4, 58.09 |‏ ‎Hz, 2 Hy: LEMS (BS, MeH=4365,‏ ‎pad ٠‏ المركب (8) - ببريدين -*- يبل أميد لحمض ‎m0‏ (4- كلورو - فينيل) ‎Cv‏ ‎=v]‏ ) ؛- داي ميثوكسي - فينيل) - يوريدو] - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. إلى محلول من المركب + بيوتيل ‎(SY)‏ -7- (([©- أمينو —0— )8 — كلورو فينيل) -؟- تيينيل] كربونيل) أمينو) ببريدين 71 كربوكسيلات. ‎١(‏ مكافئ) في ‎١5( THF‏ مولار) تمت إضافة ‎oF‏ ‏8 — داي ميثوكسي - فينيل أيزو سيانات ‎VY)‏ مكافئ). وتم تقليب المحلول البني الفاتح الناتج عند 05 درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعتين وبعدئذ تم تبخير المذيب. وتمت معالجبة المتبقي باستخدام محلول 1101 ؛ عياري في دايوكسان ( 8 مل وتم تقليب الخليط القاتم الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وبعد تبخير المذيب ومن تم التنقية باستخدام جيلسون )+ ‎H,0 - %Y‏ ‎(HO - MeCN 96186 € MeCN‏ تم الحصول على المنتج المطلوب.
- ١١17 -
HNMR (300 MHz, DMSO-d § pore 1.56 - 176 ‏رس‎ 21171.83 - 203 {m, 2H) 272 ~ 298 (om, 2 Hy 3.45 - 335 Gm, 2H) 339 (5, 6 Hy 4.10 - 427 fm. LID 747 (4, F329 Hz 2H) 754 ‏فر ب4)‎ Hz, 1 HY 7.62 7.77 fm, IH) 7.87 (4, 820 He, LH) 807 (5, 1H} 8044, ‏4ق تدز‎ Hz, | H) 3.01 9.08 (m, 2 HY, LOAMS (ES, MeH=516). ‏مع‎ (YI) ‏التالية بطريقة مشابهة لما جاء في مثال‎ (Y£7) ‏يتم تخليق الأمثلة من (116) إلى‎ ٠ ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.‎ M+H ‏عبارة عن‎ MS ‏تفاعل ملائمة. تكون‎ ed ‏استخدام مواد‎ '"H NMR (300 MHz; d6-DMSO; 67 © 1 ‏مثال اسم المركب‎
M
CaN: Ch - ‏سم‎ ِ ‏رقم ما لم يدم ذكر خلاف ذلك‎
EAT |- ‏المركب (5) - ببريدين‎ YY EE —0 ya asl ‏بل أميد‎ -" 40-00 Gn, 4 HY 2.57 2.98 ‏2م‎ 0299-7 so) ‏يل‎ ‎fia 2 H) 232 ‏قتي‎ 3.50 + 4.48 fm, 1532 —¥— ‏(؟- كلورو - فينيل)‎ ‏(؟- ميثو» _ 04-8 4210 733 )4,260( 717 وا‎ -©[ ine, 2 110911 fs, 1 HD 9.96 (5,1 Hy 1031 5, 1 8) © ‏إ:‎ ‏فينيل) - يوريدو] - ثيوفين‎ 0 Sas ‏الكربو‎ ١ soy | -6( —o)[} did ‏المركب‎ | ٠ 1180.2 117 TAY - 202 {mA 1) ‏يس 327 - ثقة‎ $ 1D) (SY)} -7- ‏كلورو فينيل)‎ 2830 - 431 (ra, 3 H) 7.49 (8, 2H) 7.62 (6, 2H) 8.18 ‏ببريدين -7- يل أمينو]‎ - ‏ف‎ fm, 2 1) : : , ‏كربونيل) -؟- تيينيل)‎ ‏أمينو]ً كربونيل) كربامات.‎ $0V | - ‏ببريدين‎ - (S) Spall | YI
Vase 173 im, 2 HY 1S ~ 195 im, 2 H) 2.68 - 2.93 ‏لمركب )8( - ببريدين‎ ‏بوي‎ 2 15 3.23 dd, 35.23, 12.06 Hz, 2 1) 4.96 - 420 —0 ‏لحمض‎ ad ‏يل‎ -* oon, 1 13( 697 dd, ‏ات‎ 7 5.37 Ha, 3 H) 72944, B on 105 mie -*- ‏(؟- كلورو - فينيل)‎ ‏عر‎ 19 Hr, ] ‏8ق ,4( 749 0ت‎ $2, 2 HY 7.62 (4,
F340 Fi, 2 HY 7.66 - 7.73 Gm, 110) 8.09 )4 2 - ‏بيريدين -؟"- يل‎ -7(
Hz, 1 117323 (dd, ‏,فاص‎ 1.22 Hz, 110 828 (x 1 H) ‏يوريدو) - تيوفين -؟-‎ £55 ‏أ بج‎ H) 10.12 ‏ىا‎ LH) . ‏الكربوكسيلي‎ ‏41ل‎ - 129 fon, ZH) 135 + 195 ‏يسا‎ 21} 256-285 | EVE | - ‏المركب )5( - ببريدين‎ | YAY (1,2 H) 2973.17 ‏ب‎ 2H) 250+ 448 (m, 1 H) Co ‏»يل أميد دن‎ 543 - 7.15 ‏با‎ 2 H) 7.37 > 7.56 (m, 4 H) 7.39 - 7.67 V ‏ما‎ JH) 04-48. 2 10911 (5, 1H) 99603, —v- ‏(؟- كلورو - فينيل)‎ 1) 10.31 (5, | H) ‏؟- فلورو - فينيل)‎ ) -¥1]
-7- ‏يوريدو] - ثيوفين‎ - ‏الكربوكسيلي.‎ ‏ببريدين - | 81؛‎ - (S) ‏المركب‎ YA -8 ‏لان يل أميد لحمض‎ 127 - 1.92 (tn, 4 HY 2.64 - 235 fim, 2 110309 - 1 Ye ‏؟- كلورو - فينيل)‎ ١ fm, 2 ‏تلا‎ 2.86 - 417 (m, LH) 2.35 - 782 9 823 ‏زلا تي‎ 355 {5,1 Hp 967 45, 1 ‏سيانو - فينيل)‎ - £) -[ “Y= ‏يوريدو] - ثيوفين‎ - ‏الكربوكسيلى.‎ ‎LAAN | - ‏أحاضة المركب )3 - ببريدين‎ ‏قا‎ 15S fm, 2H) 138 - 176 ‏211ب‎ 217 - 234 . 15-058 ‏لبس‎ 138 - £70 (nm, 233 2.1 3 ‏يل أميد ني ب‎ _y ‏بصع 279 - 2.55 رلا قبس‎ 2H) 2.75 - 3.19 fm, 2H) J 3.02 - 411 fm, 13D 7.33 (d, ‏قط‎ Hz, IH) 7.43 4 ‏؟- أسيتيل - فينيل)‎ ) =¥1
Kh EE 3 UT 740 fd JR 67 Ha 3 HY TAH oa _ 18.55 Hy, 2H) 7.48 (4, 18.67 He, 2 H} 7.62{4, -4( —o- ‏يورد و]‎ («8.67 Hz, 2H) S04 (d, J=7.54 He, { 27 04 820 0 0 05110540 ‏كلورو - فينيل) - تيوفين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ -Y- £41 | — ‏المركب (5) — ببريدين‎ ١ YY 0 ‏أميد لحمض‎ dy 8.70 - 1.34 0m, 3H) 1.39 - 2.03 {m, 3H) 2.36 - 2.9% —— ( ‏كلورو _ فينيز‎ —3 ) on, 2 33 2.99 - 3.27 ‏بس‎ ZED 3.92 - $26 (m, 1 HY) fm, 2 3} {m, 2D 24 ¢ 0 0] : ‏ل‎ (RY 2) ) _v] 697 7.31 (m, 5 H) TAT (d, 2 Hj 7.66 )4, 2H) 8.85 (4,1 Hp £23 (5, 1 ‏فينيل - سيكلو بروبيل) - بت‎ -"- ‏يوريدو] - ثيوفزين‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎tof | = ‏ببريدين‎ - (S) ‏المركب‎ YY 1.46 - 1.91 fm, 4 HY 2.61 + 3.28 fr, 4 HI 384 433 —0 ‏يل أميد لحمض‎ -* 05150 632 ‏ب‎ 1 EY 7.21 16 2 HY 7.42 -753 (m, 4 RARER: 17.63 (4, TH) 8.22 ‏فقتس بلا‎ Hy, 1 0 8.26 ‏نا‎ 1 H) } 8 5 - ‏فينيل - يوريدو)‎ 7) ‏ثيوفين -7 - الكربوكسيلي‎ 123 2.07 ‏يما‎ A H) 2.43 ‏ىا‎ BD 2.44 (5. 313261 - | £99 | - ‏ببريدين‎ - (S) ‏المركب‎ | YYY 96 fo, 2 HY 3.08 - 3.35 (mm. 2H) 3.92 - 4.48 (m, 1 . 2.96 (£1) 13 { } | { i. ] ou 0 ‏ب‎ ‏يسا 8.37 - 8.03 رلا‎ 9 HY 2.63 (5, 1 ‏يل أميد لحمض جل 1ب 932ل‎ 1041 5, 3H) ~¥— ‏(؟ - كلورو - فينيل)‎
‎١١6 -‏ - [- (؛ - ‎gla‏ ميثيل أمينو - فينيل) - يوريدو] - ثيوفين ‎Y=‏ - الكربوكسيلي ‎Sal) YYY‏ (8) - ببريدين = | ‎EAE‏ ‏*- يل ‎ud‏ لحمض #- (7- بنزويل - يوريدو) - 5 - 2.68 )§ § ‎fm,‏ 2.08 - 1.83 211 رس 1.94 + 1.55 ‎(my, 8H}‏ 7.82 - 7.35 0 5م 441 - 284 ‎ET)‏ © ريد 0 كلورو ‎ne (t=‏ - تيوفرسن -؟- الكربوكسيلي. ؟" المركب ‎(S)‏ - ببريدين = | ‎£4Y‏ ‏“"- يل أميد لحمض 0~ ) ؛- كلورو - فينيل) ‎SE I dH AT —y—‏ 1147333313 ‎HG 7332 74440, 2 HY TS (4 2 HY 7-70 (1, 2‏ ا ‎Gr,‏ ‎eX) 7]‏ = داي فلورو 110 ‎i fs. 1 H) ot (s‏ ب ‎ON J. a‏ - فينيل) - يوريدو] - ثيوفين ‎Y=‏ - الكربوكسيلي ‎YY‏ المركب (8) - ببريدين - ‎dy‏ أميد لحمض ‎-٠‏ ‏(؟- كلورو - فينيل) -؟- ‎Py‏ 4 بس 3.18 - 238 13 5,3{ 2.96 تفي 128-192 ‎HD < ١‏ 3 بي 6.56 - 0.44 ‎EH)‏ § بت 4.18 - ‎(a, 3H ADT‏ 7+ ‎1s mars J {m, 2H 5s. 7.69 TIT Sse TE 1‏ : ميثيل - فينيل) -يوريدو] ‎HD}‏ 1 ,5( 823 116111 735 يل وضة رت 2 ‎ra,‏ ‏- تيوفيسن -؟- الكربوكسيلي. ‎YY‏ المركب (8) - ببريدين - | ‎EVE‏ ‎YF‏ يل أميد لحمض 0~ (؟- كلورو - فينيل) -3؟- 4.48 - 347 ‎(m, 2 H) 230-276 {m, 2 H)‏ 9ق - 115 ‎HY 746 )4, 111 2 :‏ 4 يما 731 ‎fm, SHI Z.00-‏ ‎i . LH) - (did 50877) 7]‏ 111 0 #91 ا يوريدو] - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي.
EVO | - ‏ببريدين‎ - (S) ‏المركب‎ | YYY ‏يل أميد لحمض رخن‎ -Y 144-193 Gm, 411( 23 ‏ىا‎ HY 23045, TRIG - ‏؛- كلورو - فينيل) -3؟-‎ ) 2.26 {m, 4 H) 3.88 - 4.50 (m, 1 H) 7.55 (d, I-48 He, - ‏ميثيل‎ sla »©( -[ 2177.68 ¢d, 2 Hy 8.27 611 520 3-772 ‏ي ميثيل 1ط‎ .!
Hy 9.04 (s, 1H) 10.43 5, 1 H) - ‏يزوكسازول -؛- يلى)‎ ‏يوريدو] - ثيوفين -؟-‎ = ‏ببريدين‎ - )8( Sal) YYA -+# ‏لحمض‎ ad ‏يل‎ -* 47 - 202 (os, 4 51) 2.67 - 1.28 {m, 4 110405 - 9 1 ّْ 1 ) : ١ 3 "1 ‏بدن 6.42 - 111373 من‎ 2H) 8.63 - 6.89 (m, 3 H) ]“ oO] ‏بنزو‎ -"( 711-732 (my 2H) 746 (d, J=2.45 ‏كلا‎ 1 H) 7.58 {d, - ‏دايوكسال —0— يل‎ ‏به 11211772 بع‎ J=848 He, 2H} 8.25 {d. ‏كلورو‎ -4( =o ‏يوريدو)‎ ‏7.91ه‎ Hz, 1 H} 833 5, 1 HD 335 {s, 1 H} . ‏في 8 ( - تثيوفيٍ م لاس‎ - . ‏الكربوكسيلي‎ ‎EVE | - ‏ا المركب (5) - ببريدين‎ 4 -2 ‏يل أميد لحمض‎ -Y : JC ‏د ا‎ _- 4 123 ~ 2.06 {m, 4 11( 2.47 ٠ 2.95 {m, 2 H) 2.97 - 3.38 Y— ‏كلورو - فينيل)‎ ) fm, 2 Hi 288 > 4.36 (m, 1 H) 7.85 ~ 7.56 {m, 9 ‏فلورو - فينيل) زلا‎ -©( =v] == ‏يوريدو] - ثيوفين‎ < ‏المركب (5) - ببريدين — | غم؛‎ ١ ‏؟‎ ١ 13144637 ‏جلا‎ 3 H) 147 - 201 (m, 4 H) 2.60 - ro ‏أميد‎ dy 2.53 fm, 2 HY 201 3.76 (m, TH} 395 - 4.33 ‏إ: 2 1 ين‎ :
HY 444 - 5:00 (tm, | HI 7.06 - 7.18 ‏يدس‎ 2H) 7.22 =v ‏كلورو - فينيل)‎ ) 1.34 ‏بض‎ THY 7.45 (8, J=8.67 Ha, 2 ‏را‎ 7.57 (4, TH} (Jd - ‏فينيل‎ -١ ) -v] 3.00 ‏772ل‎ Hz, | H} BEG (4, J=7.72 Fiz, | 18 Xm ‏يوريدو] - ثيوفين‎ - ‏توت ني‎ (5 VHD ‏4ع‎ (3, TH) ‏يوري 2ر2‎ ‏الكربوكسيلي.‎ ‎137 - 2 (m, 4 H) 255 - 3.25 {ma 4 H) 3.91 - 4.39 ov) ١ - ‏ببريدين‎ - (S) ‏المركب‎ | YY (i, 1 HY 7.30 )4, 2 HY 7.5% - 7.81 ‏بد‎ 4H) 8.16 (4, 2 Co ‏يل أميد‎ -»
H) 8.35 ‏أرى £116.50 1 بي 8.36 بلت لي‎ H) 10.64 (5, J ‏(؟- كلورو - فينيل) -*- ا‎
‎١11 -‏ - [؟- (4- نيترو - فينيل) < يوريدو] - ثيوفين ‎=Y-‏ ‏الكربوكسيلي : ‎١ YYY‏ المركب (9) - يدين - | 41 7ه ْ ٍ ببريدين *- يل أميد لحمض 0— (؟- كلورو - فينيل) -3؟- 7- 3.03 ‎TH)‏ ميس 205 - 271 ‎Gm, 4 H)‏ 203 - 133 ‎-v]‏ ) $ - تراى فا رو 2 ‎LH) 713-790 (m,‏ بن 453 - 4.05 2372 به ‎HI 8.76 (5,1 1D)‏ 5,1( 34ة و 1 ‎Hz,‏ فقت ‎(d,‏ 529 ميثيل - فينيل) - يوريدو] — تيو فد ‎٠‏ الا الكربوكسيلي. ‎Sod | YY‏ (8) - ببريدين - | ‎EA‏ ‎JY‏ أميد لحمض ‎-٠*‏ ‏يل ‎(m, 4 H) 2.38 + 340 Gu, 4 H) 417 >48 sa‏ 2.05 فقيل (؛؟- كلورو - فينيل) -؟- 8 2 ‎(m, TE 768 (4 8.48 Ta‏ 754-764 )1( : ]= (©- سيانو - فينيل) 0445 ‎(m3‏ 4210240-52 133 ‎Us, 1 30) 6.85 (5, } FR)‏ - يوريدو] - ثيوفين ‎-١-‏ ‏الكربوكسيلي. ‏؟؟ ا المركب إستر إيثيل لحمض | ‎OYA‏ ‎—o] -Y} -¢‏ )¢— كلورو ‎(m2 H)‏ 193 2113ب 145-131 ‎3H)‏ ,¢ 124 ‎fm. 2H) 3.08 - 3.30 (0, 2H) 4.04 - 5 :‏ 2602.91 —_— فين | _— ‎-Y‏ 5 _ :0 3 2 ‎fo, 1H) 421 (4, 2 H) 749 (4, 348.67 Ha, 2H) 7.56 - ©) (‏ ببريدين =¥— يل كربونيل) 12 8.20 ‎Biz, 2H)‏ تق ةل بل 7.84 )1 4 ‎on,‏ 770 - ثيوفين ‎fiz, 1 H) B27 (6 1 HY 8.61 (a t ED) [dy Y=‏ يوريدو) - بنزويك. 8 االمركب (8) ببريدين -*- | 7ه أميد لحمض ¥- ]¥- يل ‎(m, 2H) 3.02 - 3.30 so)‏ 2.97 238 40 بس 9و1 3ق (؟- بنزيل أوكسي - )1 2 ‎(m, 2 H) 3.88 - 428 {m, | H) 4.85 331 (m,‏ فينيل) - يوريدو] ‎Ha, 1 0097 om‏ فقت ب4) 213 ‎fm, FH)‏ 671-771 ‎gf)‏ : لبن 1021 ‎{HY‏ ‏— رو — ‎EXEL]‏ — ثيوفين -7 - الكربوكسيلي
- لاا - ‎YT‏ المركب ‎(S)‏ ببريدين -؟- | 8ه يل أميد ‎-٠* ya wal‏ )£— 5 734 1337137731777 كلورو - فينيل) ‎i 395-423 tm. § HY 6.83 6.97 {m, 5 8 -+[ v=‏ 2" ‎2H) 742 -‏ يني 735- 11217722 ‎He,‏ 25 تكب 703 (؟- فينوكسي - فينيل) - 21132768 ‎(mm. & H) 7.59 - 7.69 fim,‏ 7.53 يوريدو] - تيوفين ‎EY 028 65, LHD —X=‏ 1 5( الكربوكسيلي. ‎77١7‏ | المركب (9) ببريدين -؟- | ان يل أميد لحمض ‎-o‏ (4- كلورو - فينيل) -¥- )¥- ‎2H) 5.11 (8, 3 H)‏ مسا 2.88 ‎HY 2.64 ٠‏ 4 بح 194 - 116 ميثيل —0— فينيل) - 2- 6.92 ‎(m, 2H) 3.97 - 430 (m, 1H)‏ 332 2.08 . ب ‎BED R3E- 832 4m,‏ م ايزوكسازول ‎(d= mt‏ - : | "0 يوريدو] - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي. ‎YYA‏ | المركب ‎(S)‏ ببريدين —¥— | £47 يل أميد لحمض 0— (؛- كلورو - فينيل) ‎fm, § H) 233 > 2.02 fm, 2H) 3.57 3 -v-‏ 1.96 - 0.76 ‎—Y— (RY (SY)‏ فينيل - ‎(m, 1 Hi}‏ 7.50 - 5110738 بق 7.28 23106.49 را سيكلو بروبيل) - يوريدو] ‎{m, 1 HY 8.32 fs, | HD}‏ 7.69« 7,54 م تيور دلا الكربوكسيلي. ‎(S) Sal | ١ 4‏ ببريدين -؟- | م؟ه يل أميد لحمض ‎-o‏ (4- كلورو - فينيل) -؟- (7؛ 1 3.41 )1 2 بح 3.06 - 2.78 ‎FH)‏ 4 ير 2.05 - 1.53 1- داي كلورو - بيريدين ‎(tn, 3 H) 7.47 - 7.98 {m, 9 H}‏ -4- يل) - يوريو] - تيوفين ‎Y=‏ - الكربوكسيلي ‎Yi‏ المركب ‎(S)‏ ببريدين —¥= | 009 ‎{m, 8117299 - 423 {w, 10 HITS - 1453 :‏ 100-211 يل أميد لحمض 0 (4- )1 1-6401 ‎2H) 7.54 - 7.77 (m, 2 H) 8.22 {d,‏ ,0( كلورو - فينيل) ‎=v} v=‏
- ١١8 ‏؟-‎ YY) ‏ارق ح-‎ - ‏تراي فلورو - أسيتيل)‎ = ‏ببريدين -؟- يل]‎ ‏يوريدو) - ثيوفين -؟-‎ . ‏الكربوكسيلي‎ ‎of. | ‏المركب 0— (؛-كلورو‎ YEN . 2 ‏ا‎ «2 34 204 Gm, 4 H) 2.57 - 289 (m, 2102.96 230 ‏فينيل) (ا[فينيل‎ fr, 2H 3.94 430 ‏مسا‎ 1H) 7.39 - 749 ‏سلفونيل) أمينو] كربونتيل) (21 نم‎ 7.48 - 1.70 (rn, 4 HY 77) - 7.81 {ong LEE} 7856-4 _ (s*)] ~N- ( iy ( fm, TH} 7.97 {5,1 10 BAS {4 27.72 He 1 HY ‏ببريدين -؟- يل] تثيوفين‎ ‏كربوكساميد.‎ -7- ‏كلورو | ؛؟ه‎ -4( =o ‏المركب‎ YEY 0 ‏ميثيلى‎ EH] -7- ‏فينيل)‎ ‎1371.31 fm, 2H) 1.82 > ‏تا‎ (rm, 2H) 2.81 (5,31) co 0 2791 2.94 ‏بس‎ 3H) 3.18 + 3.36 (m, THY 416 -4 ‏فينيل) سلفونيل] أمينو)‎ (in, 1 550 746 ‏رل)‎ J=6.29 Hz, 2 H) 754 (4, 5.07 He, ~N- ‏كربونيل) أمينو]‎ 2117759 i, ‏مقا متسل‎ 2 H) 7.87 ‏نا‎ /=8.29 Ha, 2
SON Pen ] == ‏ببريدين‎ - (ST) 15.07 (5, 1 Hy 8.38 ‏بلق‎ ST. 00 He, 1 HD 8.95 (5, 21) -+- oid ‏يل]‎ ‎YY |- ‏المركب (5) - ببريدين‎ Y EY —0 ‏يل أميد لحمض‎ -* 0314 fm, 8H) 1353 1.96 ‏رم‎ 7 10279 - 2256 _ ( Lid — ‏ب" كلورو‎ ) fm, 2 HI 3.24 -3,73 (m, 31) 7.51 (4, J=8.48 Hz, 2 1) © 7.50 772 tos, 21751 - 7.88 {m, 2) - ‏سيكلو هكسيل‎ -*( ‏يوريدو) - تيوفين -؟-‎ ‏الكربوكسيلي.‎
‎١19 -‏ - مثال (44 ؟) تحضير المركب ‎~N‏ )0— فينيل -7- ([(59) = ببريدين -7- يل أمينو] كربونيل) -7- ‎(ish‏ ‏هيدرازين كربوكساميد إلى محلول من المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ = ([؟- أمينو =0— فينيل -7- ثيينيل) كربونيل] ‎٠‏ أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات [تم تحضيره كما في المثال ‎cana You) [Yo‏ 0,+ ملي مول في ‎(da ١( THF‏ تمت إضافة ‎١‏ )= كربونيل داي إيميدازول ‎cama E+)‏ 1,0 ملي مول). وتم تقليب المحلول القائم الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وبعدئذ تمت إضافة محلول من ‎NHONH,‏ في ‎٠٠١( THF‏ ميكرو لتر في ‎١‏ مل من ‎(THF‏ وتم تقليب المحلول الداكن الناتج لمدة ‎٠١‏ ساعاتت عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقسيم الخليط بين ‎BLOAC‏ و11:0 وتم غسل ‎٠‏ الطبقة العضوية باستخدام ‎HO‏ ثم محلول ملحي وبعد ذلك تم تجفيفها باستخدام (504ع048. وأعطي التبخير المركب +- بيوتيل ‎=F (SY)‏ [((7- [(هيدرازينو كربونيل) أمينو] -#- فينيل - ”- ثبينيل) كربونيل) أمينو] ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات في صورة متبقي أصفر. وتمت ‎A alee‏ المتبقي باستخدام محلول 1101 ؛ - عياري في دايوكسان )¥ ‎(de‏ وتم تقليب الخليط القاتم الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وبعد تبخير المذيب الذي تبعه تنقية باستخدام جيلسون ‎(H;0-MeCN 9644 > HO - MeCN 8 ( ٠‏ للحصول على المنتج المرغوب فيه. ‎(m, 3 H} 1.34 -‏ 1.74 - 1.49 ممومة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d)‏ ‎fw, 2H) 2.74 - 2.07 (im, 2H) 3.29 (id, 3426, 11.77 He, 2 Hp 404 - 430 (m, | HY 727‏ 1.07 ‎e125 Hz, 1H 7.41 (1, 57.63 Hr, 2H) 735 (d, 7.16 He, 2 1 7.80 (s, VHD 8.02 (5,1 H) 8.66‏ ‎is, 2 Hy, LOOMS (ES, MHH=360).‏
ا 7 \ _ تم تخليق الأمثلة من ‎(YEO)‏ إلى ‎(YY)‏ التالية بطريقة مشابهة لما جاء في الأمثلة السابقة مع استخدام مواد بدء التفاعل المناسبة ولكن مع استخدام هيدروكسيل أمين بدلا من هيدرازين. وتكون ‎MS‏ عبارة عن ‎MAH‏ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك. مثال اسم المركب ]© 16-0145057 ‎"HNMR (300 MHz;‏ ‎MS‏ . م سم ‎A \ 4 Md‏ رقم ما لم يدم ذكر خلاف ذلك االمركب ‎TY‏ ([(هيدروكسي | ‎١1١‏ | اي ا ا ‎(ov, 2 85 13-1 Gm, TH TEES ١ ٍ‏ 1.66 - 1.66 أمينو) - كربونيل] ‎(m, 2 H) 420 - 4.21 (m, 1 H) 7 - {sud‏ 3.69 - 3.68 05.211 ‎-٠‏ فينيل -7<- ‎(on, 2 FI} 7.58 - 7.68 {m, 3 H) 8.31 - 831 (5, 8 - (SY)‏ 748 + يل] وه - 9.26 ‎(brs, 3 H) 9.08 - 9.09 (br s, 1 H)‏ 57 - 8.96 )£5 ‎ee‏ _ ‎TH) 11.08 + 11.10 5, ED) es LC Ga‏ ,¢( 9.29 ‎-Y‏ كربوكساميد . ‎YET‏ االمركب 0— )= كلورو | ‎Ya‏ ‎TH 19-1 .‏ بس ‎TET TUS‏ جيم ‎FATT‏ ‏فينيل) --؟- ‎aa)‏ كس ‎A‏ ; ينيل) ([(هيدرر 4.02 ‎2H} 3.09 - 3.21 {m, | H) 3.83 + 3.99 fm, 1 H)‏ مها أمينو) كربونيل] أمينو) - ,4( 749 ‎L420 fim, 1H) 745 (6 47) He, 1 H)‏ ‎(SY) N‏ - ببريدين ‎J=8.48 Hz, | H} r=‏ ,ام 7.62 ‎Hi ZHI 7:54 65,1 BD‏ تفط ‎HE, | H) 516 (3, J=7.54 Hz, | H) 8.25 0‏ كل ‎id,‏ 3.67 ‎[J 2‏ ديو + ‎H) EAR‏ 0 747 | المركب ؟- ([(هيدروكسي | ‎TV)‏ | 296298 )0.21( 179-216 ص ‎(m2‏ 179 وا أمينو ( — كربونيل [ أمينو) _ 4.00 ‎2H) 3.95 4:06 {m, 1 H)‏ يم 45 3 - 3.09 ‎4H)‏ بتر 0 6 7.58 + 1110736 علا 35ت ‎L426 tm, 1 H} 7.28 {t,‏ 0— فينيل ‎Hz, 2H) 7.68 (4, /<735 Hz, (SY)] "N=‏ فا 44 7.56 ‎(on, 3 H)‏ ببريدين -؟- يل] تيوفين - ‎Hz,‏ فقتس 8.18 ‎LH}‏ ,4 211773411733 *- كربوكساميد. 8
‎١١ -‏ - ‎£A) Ji‏ ؟) تحضير المركب )8( - ببريدين -7- يل أميد لحمض ‎=O‏ فينيل ‎YF‏ يوريدو - ثيوفين -؟- تحضير المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -7- ([(©- كلورو -7- ثيينيل) سلفونيل] أمينو) ببريدين ‎-١-‏ ‏هه كربوكسيلات. تمت إضافة المركب كلورو ثيوفين ‎-Y-‏ سلفونيل كلوريد ) ‎١‏ جم؛ ‎y TY‏ 3 ملي مول) و1 بيوتيل )¥ ‎eh (S‏ أمينو ببريدين ‎-1١1-‏ كربوكسيلات ‎٠,٠ Y)‏ جم ‎0,0YVY¢‏ ملي مول) و١٠‏ مل من داي كلورو ميثان إلى قارورة مستديرة القاع سعتها ‎٠٠0‏ مل. ومن ثم تمت إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين مع التقليب. واستمر التقليب لمدة ساعة واحدة. وتم ‎Jud‏ خليط التفاعل ‎١‏ بالماء ومن ثم تجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ وم ترشيحه وتركيز ناتج الترشيح حتى الجفاف للحصول على ‎(a> \,Yo‏ %44« 71 ملي مول). ‎ppm 1.69 {m, 2 H), 1.80 im, 2120 3.20‏ ة ‎FH NMR {300 Miz, CDCIS)‏ ‎1H, 3.31 (an, 3 HD, 340 Om, 2 HD 3.56 (on, EL 406 {A LHD, 4 fd, 1 BEY, 7.45 (d, 1 WH),‏ متت تحضير المركب +- بيوتيل ‎sisal =¥)[} -”- (SY)‏ —0— كلورو -7- تيينيل) سلفونيل] أمينو) ‎Vo‏ ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات. تمت إضافة المركب +- بيوتيل ‎(SV)‏ -*- ([(- كلورو -7- ثبينيل) سلفونيل] أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات. ) ‎١‏ جم؛ ‎١‏ ملي مول) و١٠‏ مل من ‎THF‏ إلى قارورة سعتها ‎YO‏ مل في ظروف الجاف وفي جو من النيتروجين. وتم تبريد الناتج إلى درجة = ‎VO‏ م وتمت إضافة ‎ne‏ ‏نتن ) ‎٠8‏ مولارء ‎(Ja Y V4‏ 0,871 ملي مول) قطرة قطرة بشكل بطيء. تمت تدفئة الناتج
- ١7 -
بشكل بطيء إلى درجة ‎SE‏ م. وتمت ببطء إضافة ‎BEI‏ 7- تراي أيزو بروبيل بنزين
سلفونيل أزيد ومحلول من © مل ‎Gila THF‏ عند درجة = ‎Yo‏ م. ترك التفاعل حتى ارتفعت
درجة الحرارة إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎٠١‏ مل ماء. تم فصل الطبقة العضوية عن
الطبقة المائية. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام داي كلورو ‎Oldie‏ وتم تجميع الأجزاء
0 العضوية. وإلى الناتج تمت إضافة هكساديسيل تراي -0- بيوتيل فوسفونيوم بروميد (1817,؛
جم؛ ‎١7777‏ ملي مول) ثم إضافة برومو هيدريد الصوديوم )01199 جم 1707 ملي
مول) في © مل ماء قطرة قطرة. وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم استخلاص
خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل. وتم تركيز نواتج الغسيل العضوية. وتم الفصل باستخدام
‎MPLC‏ بطور عادي؛ صفر - 9690 3 ‎A)‏ = هكسانات؛ ‎¢(EtOAc = B‏ 71877 جم؛ ‎٠‏ قرفا
‎NMR 300 MHz, 0150-1 8 pprs 1.04 (m, 2 Hj, 1.38 (m, | 1, 1.53 (m, 1 H), 6‏ إلا
‎{s, 1 11), 2.48 fm, LY), 271 ‏لبا‎ BD), 242 (4, 1H), 3.60 {m, 1H). 5.89 (3, 2H), 6.42 {s. 1 H), 7.55 (d, 1 H).
‏تحضير المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ == [(([أمينو كربونيل) أمينو] =0— كلورو -؟- تيينيل) ‎٠‏ سلفونيل) أمينو] - ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات
‏تمت إضافة المركب +- بيوتيل ‎(ST)‏ -7- ([(*- أمينو =0— كلورو -7- ‎(ia‏ سلفونيل]
‏أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات. ‎£YV,A)‏ مجم؛ ‎٠.١46‏ ملي مول) و١٠‏ مل ‎Gila THF‏ إلى
‏قارورة سعتها ‎YO‏ مل جافة ومطهرة بالنيتروجين. تمت إضافة تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات
‎Ja +, YAO)‏ 7,74 ملي مول؛ ¥ مكافئ) قطرة قطرة عن طريق سرنجة مع التقليب. وتم تقليب ‎ys‏ خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ دقيقة؛ ومن ثم تم نزع المذيب في وسط مفرغ. وتم نزع الزيادة في
‏الكاشف في وسط عالي التفريغ للحصول على المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -7- (([- كلورو ‎-٠3-‏
‎AVY -‏ - (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) -7- ثيينيل] سلفونيل) أمينو) ببريدين ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات . تمت إذابة المتبقي في © مل ميثانول؛ ثم تمت إضافة أمونيا بتركيز ؟ مولار في ميثانول (17, مل؛ ‎TYE‏ ملي مول؛ © مكافئ). تم التقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة. وتم نزع المذيب في وسط ‎of Hie‏ وتمت تنقيته عن طريق ‎MPLC‏ باستخدام عمود طور عادي 0 — + ‎A)B%\‏ ‏© < هكسانات؛ 8 = أسيتات إيثيل). وتمت تصفية المنتج ‎Lal‏ عند حوالي 9646 ‎B‏ وتم الحصول على ‎YEAY‏ مجم من المنتج. ‎"HNMR (300 MHz, 03450‏ ‎H), 2.82 (mm, 2H)‏ 1 بل 1.83 ‎9H), 1.71 {m, 1H),‏ مق 1453 ‎ded 8 ppm 1.22 (m, 2H), 1.39 {m, 2H),‏ ‎H), 6.83 (5, 1 1), 8.42 (5, TH), 8.53 {s, L H).‏ [ ب44 3.73 ‎1H),‏ بت 3.19 ‎٠‏ تحضير المركب +- بيوتيل ‎(ST)‏ == [((*- [(أمينو كربونيل) أمينو] 0 فينيل ‎—Y—‏ تيينيل) سلفونيل) أمينو] ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات. تمت إضافة المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -*- [(((أمينو كربونيل) أمينو] —0— كلورو -؟- تبينيل) سلفونيل) أمينو] > ببريدين ‎TNT‏ كربوكسيلات )1107+ ‎YATE aa‏ ملي مول) وحمض فينيل بورونيك ( 75 جم؛ 5737 ملي مول ؟ مكافئ) وكربونات سيزيوم (4 0.070 ‎on‏ ‎١7901 ١‏ ملي مول؛ * مكافئ) وتتراكس (تراي فينيل فوسفين) بلاديوم (0) إلى قارورة مستديرة القاع سعتها ‎YO‏ مل مطهرة بالنيتروجين ومجهزة بقضيب تقليب مغناطيسي. تمت إضافة ‎١‏ مل ماء ‎Ys‏ مل دايوكسان. تم التسخين إلى درجة ‎Ae‏ م لمدة ساعتين. وسمح بتبريد ‎Jeli)‏ وتم نزع الطبقة المائية. وتم تركيز الطبقة العضوية وتنقيتها على ‎MPLC‏ باستخدام عمود ‎sh‏ عادي. تم نزع المذيب بالتدريج من ‎٠١‏ إلى 96760 ‎A 1B‏ = هكسانات؛ ‎B‏ = أسيتات إيثيل). وتم عل ‎٠‏ 7 مجم من المنتج المطلوب. ‎ppro 5 39‏ ة 0010 ‎MHz,‏ نوي ‎YH NMR‏ 3.72 ,}1 ب 3.38 ,)£0 | ‎{m,‏ 2110326 با 3.10 ‎(m, 1 H},‏ 1.73 ,ل 1 ‎(m, 2 H), 1.62 (m,‏ 1.46 بلا ‎(s, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 7.53 (&, 2H), 8.09 {s. 1 H). 8.33 5, H).‏
-4لا١‏ - تحضير المركب (5) - ببريدين ‎=F‏ يل أميد لحمض 0— فينيل -7- يوريدو - ثيوفين -؟- سلفونيك.تم تقليب المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -”- [((©- [[(أمينو كربونيل) أمينو] ‎—o—‏ فينيل - "- ثيينيل) سلفونيل) أمينو] ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات. ‎Yo)‏ مجم) في ‎١‏ مل 1101 ؛ عياري في 83 لمدة ساعتين. وتم تبخير المذيبات وتم وضع المتبقي في وسط ‎le‏ التفريغ حيث تم 0 الحصول على مركب العنوان ‎(ada \o‏ ملح ‎HCl‏ ‎“HNMR (300‏ ‎(m, 2 H), 179 (d, 2 H), 2.78 (gq, 2H), 3.13 (4, 2 H), 3.69 (m, 2 8),‏ 1.53 سوم § ‎MHz, DMSO-d¢)‏ ‎HY, 8.49 (5, 1 H), 8.64 (5, 1 HY, 8.57 (5, 2 H).‏ ني 8.19 ‎(ms, 3 HY, 7.67 1d. 2H),‏ 7.46 ,)1 2 ,5( 69 ‎(BS, M+H»3§1).‏ 1015 ‎٠١‏ ثم تحضير المثال ) £4 ¥( بطريقة مشابهة باستخدام حمض ؟- فلورو فينيل بورونيك بدلامن حمض فينيل بورونيك. تكون ‎MS‏ عبارة عن 14+11 ما لم يتم ذكر خلاف ذلك. مثال اسم المركب 57-9 :16-0150 ‎'H NMR (300 MHz;‏ ‎CN. cn MS‏ رقم ما لم يتم ذكر خلاف ذلك 4 ا المركب ‎(S)‏ = | 4م ببريدين -؟*- يل أميد لحمض ‎(m, 213 2142 =o‏ 17217773 2177181 15116 (- فلورو - فينيل) بز ,5( 8.20 ,)1 3 ‎2H). 7.31 {s, | H3, 7.54 (m,‏ ,5( 6.77 ‎F), 8.49 (d, 1 H), 8.62 (mn, 2 H} - ppp‏ 1 ,3( 5.40 ثيوفرٍ _ ‎-Y‏
‎١70 -‏ - ‎(Ye+) dis‏ تحضير المركب )8( - ببريدين -7- يل أميد لحمض 0— ببريدين ‎-١-‏ يل -؟- يوريدو - تيوفين -7- الكربوكسيلي. تحضير المركب +- بيوتيل ‎SY (SY)‏ [([7- [(أمينو كربونيل) أمينو] —0— ببريدين ‎-١-‏ يل - ‎{di -* ©‏ كربونيل) أمينو] ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات. تمت إضافة المركب +- بيوتيل ‎“YP -7- (SY)‏ [[أمينو كربونيل) أمينو] ‎=o‏ برومو ‎Ce‏ ‏ثبينيل) كربونيل) أمينو] ببريدين ‎<١‏ كربوكسيلات [تم تحضيره في المثال ‎١,5( [Yo‏ جم ‎VAY‏ ‏ملي مول) 3 © مل ‎DMF‏ إلى قارورة سعتها ‎YO‏ مل. وتمت بعد ذلك إضافة ‎١‏ مل ببريدين» وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. ومن ثم تمت إضافة ماء إلى خليط التفاعل ‎٠‏ - لترسيب المنتج الخام؛ وتم ترشيح ذلك الراسب. وتمت تنقية المادة الصلبة عن طريق ‎MPLC‏ ‏بطور عادي؛ بتدرج من ‎Tr‏ إلى 9670 3 ‎A)‏ = هكسانات؛ ‎(EtOAc=B‏ 1477 جم. 2.86 بس 1.88 ‎NMR (300 MHz, DMSO-d) & ppm. 1.50 m, 2 H), 1.63 fm, 6 H),‏ 1 ‎H3, 3.00 6 4 H), 3.15 {d, 1 H), 3.26 {d, 1 FL} 4.17 Gm, 1 1), 4.36 (5. 7H), 6.57 {5, LH}, 675‏ 2 و) ‎HO, 7.97 (4, 1 1), 9.00 (mw, 1H), 8.16 {m, | H), 10.64 (5, 1 H). LCMS (ES, M=i1=432).‏ ,5 ‎he‏ تحضير المركب )8( - ببريدين ‎dF‏ أميد لحمض ‎=O‏ ببريدين ‎-١-‏ يل -؟- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. تمت إذابة المركب +- بيوتيل ‎(ST)‏ == [((7- [(أمينو كربونيل) أمينو] -#- ببريدين ‎-١-‏ يل -7- ثيينيل) كربونيل) أمينو] ببريدين ‎-١٠‏ كربوكسيلات. (47,7 1 مجم» 0744 ملي مول) في * مل ميثانول. وتمت إضافة 1101 ؛ عياري في دايوكسان ‎Y)‏ مل)؛ وتم تقليب التفاعل عند ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تركيز التفاعل في وسط مفرغ. وتم وضع المنتج في وسط عالي التفريغ لمدة عدة ساعات؛ وتم الحصول على ‎YE, Y‏ مجم 1197 ملي مول.
- ١71 -
HNMR (300 MHz, DMSO-d¢) § ppra 1.50 tan, 2 K), 1.63 (ns, 6 H), 1.88 ‏بنته)‎ 2 H), 2.86 )4 2 H), 3.00 ‏بن‎ 4H), 3.15 {d, 1 HJ, 3.26 (&, 1H.) 417 (m, 1 H), 4.36 (5, TH), 6.57 (5, 1 HO, 6.79 (5, LH}, 797 (d, UH), 9.02 ‏بللا تب‎ 8.36 {m, 1 ), 10.64 (5, 1 H). LOMS (ES, M+H=352). (Y 01١ ) ‏مثال‎ ‏يوريدو - تيازول -؛-‎ mom ‏تحضير المركب (8) - أزيبان -”- يل أميد لحمض ؟- فينيل‎ الكربوكسيلي ‎٠‏ ‏تحضير المركب إيثيل ‎=F‏ نيترويلو ألانينات. إلى محلول مقلب من إيثيل ‎(BY)‏ - سيانو (هيدروكسي إيمينو) أسيتات ‎٠١(‏ جم) في ‎Te) HO‏ ‎NaHCO; 5 (Ua‏ مائي مشبع )10 ‎(aa‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم تقلي المحلول الأصفر ‎SE‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وبعدئذ تمت إضافة ‎NaCl‏ وتم تقليب الملاط الناتج لمدة ‎١١‏ دقيقة أخرى عند درجة حرارة الغرفة. ‎as‏ تخفيف الخليط باستخدام و00 وتم ‎gaan ul‏ الطور المائي باستخدام ‎CHCl‏ (؛ مرات). وتم استخلاص المنتجات العضوية باستخدام ‎(MgSO4)‏ وتم تبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة زيت أصفر (حصيلة الإنتاج ‎Yo‏ %( والذي تم استخدامه في الخطوة التالية مباشرة. ‎١‏ تحضير المركب ‎oN Ji‏ بنزويل -7- نيتريلو ألانينات. إلى محلول مقلب من إيثيل = نيتريلو ألانينات )£ ‎10٠‏ جم) في ‎(Jo YA) CHCl‏ عند درجة ‎jaa‏ م تمت إضافة 3201 ‎(de ٠١7(‏ و2017 ‎YF)‏ مل). وتم تقليب المحلول البرتقالي القائم الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وبعدئذ تم تخفيفه باستخدام 240/86 وغسله باستخدام 11:0 ومحلول ملحي وتم تجفيفه باستخدام (.04850. وأعطي التبخير زيت بني داكن والذي تمت تنقيته
‎AVY -‏ - بواسطة جيلسون ) ° % — 0 % ‎(HO - MeCN‏ للحصول على مركب العنوان في صورة ‎sala‏ ‏صلبة صفراء باهتة (حصيلة إنتاج © %0( ‎.LC/ MS (ES, 11111 233(‏ تحضير المركب إيثيل ©- أمينو -7- فينيل = ‎=F‏ ثيازول -؛ - كربوكسيلات ‎٠‏ .إلى محلول مقلب من إيثيل ‎TN‏ بنزويل -”- نيترو ألانينات ‎١(‏ جم) في تولوين ‎7١( Gla‏ مل) تمت إضافة كاشف لاويسون (8, جم) وتم تسخين الخليط الناتج عند الإرجاع ‎YE sad‏ ساعة. وتم تخفيف الخليط باستخدام 2106 وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية باستخدام ‎HO‏ ثم محلول ملحي ومن ثم تجفيفها باستخدام ‎(MgSO)‏ وأعطي تبخير المذيبات زيت بني. وبعد التنقية بواسطة جيلسون ) ‎(H:0 - MeCN % 0 — %o‏ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة ‎٠‏ -مادة صلبة صفراء ‎LC/MS (ES, M+H - 249( .(%Y0)‏ تحضير المركب ‎dad -" JA)‏ -*- ((إتراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) ‎v= pnd‏ تيازول -؛ - كربوكسيلات. إلى محلول مقلب من المركب إيثيل ©- أمينو ‎=X‏ فينيل = ‎FV‏ ثيازول ‎=f‏ كربوكسيلات (50 مجم) في ‎THF‏ لا ‎١( Slo‏ مل) تمت إضافة تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات )1 ‎Y‏ ميكرو ‎ve‏ لتر) بشكل بطيء لمدة 0 دقائق ‎٠‏ وبعد اكتمال الإضافة؛ تكون الراسب وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة إضافية. وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح (حصيلة الإنتاج 9694) في صورة مادة صلبة صفراء. وتم استخدام المنتج في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية ‎MS (ES, M+H = 436(‏ 1.
‎١8 -‏ - تحضير المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -7- [([*- [(أمينو كربونيل) أمينو] -؟- فينيل = ؟+- ثيازول -؟؛ - يل) كربونيل) أمينو] أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات إلى محلول من المركب إيثيل = فينيل —0— (([تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو = ‎Jy li -*‏ -؛- كربوكسيلات. )£1 مجم) في ‎THF‏ لا مائي (؟ ‎(da‏ تمت عن طريق إبرة ‎٠‏ إضافية محلول من ‎MesAll‏ و+- بيوتيل ‎(SY)‏ == أمينو أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات] في ‎THF‏ ‏(تم تحضيره مسبقا بإضافة ‎MesAl‏ بحرص )¥ مولار في هكسانات؛ 5080 ميكرو لتر) إلى محلول من +- بيوتيل ‎(SY)‏ -*- أمينو أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات في © مل من ‎THF‏ عند درجة صفر م وبعد ذلك تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق). وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎p Dla ٠‏ وتمت إضافة محلول مائي ‎96٠١0‏ من طرطرات البوتاسيوم بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين ‎(H;0 5 EtOAc‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ موات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 11:0 ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام (04850. وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية بامستخدام جيلسون )%0 - ‎(MeCN/ 11.0 08‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء (حصيلة ‎١٠‏ الناتج ‎٠‏ 968). ‎.LC/ MS (ES, M+H = 460)‏ تحضير المركب )8( - أزيبان = يل أميد لحمض ؟- فينيل ‎=o‏ يوريدو - ثيازول -؛- الكربوكسيلي
- و7١‏ - تم تقليب محلول من المركب +- بيوتيل ‎(ST)‏ -*- [((*- [(أمينو كربونيل) أمينو] -7- فينيل - ‎١١‏ *- ثيازول -؟؛ - يل) كربونيل) أمينو] أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات (١؟‏ مجم) في ‎HCI‏ ؛ عياري في ‎١‏ ؟ - دايوكسان )¥ ‎(do‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎Ye sad‏ دقيقة. وتم تخفيف المحلول القائم باستخدام ميثانول جاف وتم نزع المذيبات في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقية في 0 11:0 ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (حصيلة إنتاجية كمية). ‎Miz, DMSO-d) 5 ppm 0.85 - 2.04 {m, 6 1) 2.84 - 3.21‏ 300( ابل يز ‎(ma, 3 H) 3.72 ~ 2.98 (mn, | H) 4.10 - 4.58 {m, 1 H) 7.26 - 7.50 (ms, 3H) 7.81 - 795 (m2 H) 8.23‏ ‎H), LOMS (ES, 4411-6‏ أ ‎(df, J=8.85 Hz,‏ ‎(YoY) Ji. ٠‏ ّم تحضير المركب أزيبان ‎=F‏ يل أميد لحمض ؟- ميثيل ‎om‏ يوريدو - ثيازول -؛- الكربوكسيلي. تحضير المركب إيثيل ©- أمينو -7- ميثيل = ‎=F‏ ثيازول -؛ - كربوكسيلات إلى محلول مقلب من إيثيل 17- أسيتيل == نيترويلو ألانينات ‎١(‏ مكافئ) في تولوين جاف )£0 ‎٠‏ _مل) تمت إذابة كاشف لايوسون )0+ مكافيء) وتم تسخين الخليط الناتج إلى الإرجاع لمدة ؛ ؟ ساعة. وتم تخفيف الخليط باستخدام 1280/86 وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية باستخدام 11.0 ومحلول ملحي ومن ثم تجفيفها باستخدام (0/4850. وأعطي تبخير المذيبات زيت بني. وبعد التتقية باستخدام جيلسون )%0 = 9695 ‎(HO - MeCN‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء (0 968) ‎LC/MS (ES, M+ H=187)‏
6م - تحضير المركب إيثيل *- ميثيل ‎=O‏ (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ‎١‏ ؟*- ثيازول -؛ - كربوكسيلات إلى محلول ‎lie‏ من المركب إيثيل ©- أمينو -7- ميثيل = ‎FO‏ ثيازول -؛- كربوكسيلات ‎١(‏ مكافيء) في ‎(Ja ٠١( THF‏ تمت إضافة تراي كلورو أسيتيل أيزوسيانات ‎١(‏ مكافيء) بشكل © بطيء لمدة © دقائق. وبعد اكتمال الإضافة؛ تكون الراسب وتم تقليب التفاعل ‎sad‏ ساعة واحدة إضافية. وتم الحصول على المنتج المطلوب بالترشيح (حصيلة إنتاج 9644) في صسورة مادة صلبة صفراء. وتم استخدام المنتج في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. ‎LC/MS (ES, M+H = 374(‏ تحضير المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -7- [([©- [(أمينو كربونيل) أمينو] -؟- ميثيل = ‎SF‏ ‎٠‏ ثيازول -؛ < ‎{di‏ كربونيل) أمينو] أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات إلى محلول من المركب إيثيل = ميثيل -*- (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) ‎٠‏ ‎Jails -*‏ -؛- كربوكسيلات ‎١(‏ مكافيء) في 1115 لا مائي ‎(Ja Yr)‏ تمت عن طريق إبرة إضافية محلول من ‎MesAll‏ و(5( == أمينو أزيبان ‎-١-‏ الكربوكسيلي] في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقاً بإضافة ‎MesAl‏ (؟ مولار في هكسانات؛ ؛ مكافيء) بحرص إلى محلول من ‎(SY)‏ -+- ‎٠‏ أمينو أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات ( ة؛ مكافيء) في ‎YO‏ مل من ‎THF‏ عند درجة ‎a iva‏ وبعدئذ تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجبسة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة صفرّم وتمت إضافة محلول مائي ‎96٠0‏ من طرطرات البوتاسيوم بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين ‎EtOAc‏ ‎HO‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎Y) EtOAc‏ مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص
‎YAY -‏ - ْ العضوية المجمعة باستخدام ‎HO‏ ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎(MgSOy)‏ وأعطي التبخير : مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية باستخدام جيلسون )%0 - 96958 ‎(MeCN/ HO‏ وتم ٍ الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء ‎pas)‏ الإنتاج ‎On‏ %( . ‎LC/MS (ES, M+H = 398)‏ ‎٠‏ تحضير المركب أزيبان -*- يل أميد لحمض ‎Ose‏ يوريدو - ثيازول -؛- الكربوكسيلي. تم تقليب محلول من المركب +- بيوتيل ‎=o} == (ST)‏ [(أمينو كربونيل) أمينو] -7- ميثيل = : ‎١‏ #- ثيازول == يل) كربونيل) أمينو] أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات ‎١(‏ مكافيء) في ‎HCI‏ £ ض عياري في ‎١‏ 6- دايوكسان ) ‎(Ja ٠‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتنم تخفيف المحلول القائم باستخدام ميثانول جاف وتم نزع المذيبات في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في ْ ‎HO ٠١‏ ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في ‎pa‏ )5 مادة صلبة بيضاء ب) 2.48 ‎'H NMR {ds 03450, 300 MHz) 5 ppm 0.80 - 2.00 Gm, 6 H)‏ : ‎(my, 3 1) 3.70-4.20 (m, 2H), LOMS (BS, M+H=~298}.‏ 3.16 - 2.78 3110 ثم تحضير مثال 9 ° ‎(Y‏ بطريقة متشابهة لما جاء في مثال ) ‎(Y oY‏ مع استخدام مواد بدء التفاعل ‎١٠‏ المناسبة. يكون ‎MS‏ عبارة عن ‎M+H‏ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.
‎VAY -‏ - مثال اسم المركب ‎NMR (300 MHz; 16-0150: 67-8 MS‏ ترا رقم ا ما لم يتم ذكر خلاف ذلك ‎Yor‏ المركب ‎(S)‏ - ببريدين |0 ‎YU‏ ‏-7- يل أميد لحمض 1 ‎(m, 4H) 3.72 3.98 (m,‏ 3.26 - 294 3117 ,5) 2.04 "- ©- توليل ‎2H) 3 —o—‏ .4( 7.95 )1 42( 7.36 يلت امس #ت4م بر يوريدو - تيازول -؛ - ‎(d, 1 H}‏ الكربوكسيلي. مثال ) ‎o¢‏ ¥( تحضير المركب (5) - ببريدين = يل أميد لحمض ؟- فينيل ‎mo‏ يوريدو - أوكسازول - ؛- الكربوكسيلي. ‎٠‏ تحضير المركب إيثيل ©- أمينو ‎Y=‏ فينيل = 7- أوكسازول -؛- كربوكسيلات إلى محلول مقلب من ‎dil‏ 11- بنزويل -“- نيتريلو ألانينات ‎١(‏ جم) في دايوكسان ‎Yo) Gla‏ مل) تمت إضافة محلول من ‎HCI‏ في دايوكسان ) 3 مولارء ‎٠١‏ مل) وتم تسخين الخليط الناتج إلى الإرجاع لمدة ‎٠١‏ دقائق. وأعطي تبخير المذيب المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎.LC/ MS (ES, M+H = 223(‏ ‎٠‏ تحضير المركب ‎Ji‏ "- فينيل —0— (([إتراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) = ¥— أوكسازول -؛- كربوكسيلات. إلى محلول مقلب من المركب إيثيل 0— أمينو -7- فينيل = 7- أوكسازول -؛- كربوكسيلات ‎Yoo )‏ مجم؛ اد ملي مول) في ‎THF‏ لا ماني ) ‎(Je ١‏ تمث إضافة تراي كلورو أسيتيل أيزو سيانات (3 ‎٠‏ ميكرو ‎٠,74 Al‏ ملي ‎(Use‏ بشكل بطيء لمدة © دقائق. وبعد اكتمال الإضافة. ‎٠‏ تكون الراسب وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة كاملة إضافية. وتم الحصول على المنتج المطلوب
‎VAY -‏ - بالترشيح (حصيلة الإنتاج 9619) في صورة مادة صلبة صفراء. وتم استخدام المنتج في الخطوة التالية بدون أي تتقية إضافية. ‎.LC/ MS (ES, M+H = 421)‏ تحضير المركب +- بيوتيل ‎(ST)‏ -*- [([©- [(أمينو كربونيل) ‎[sel‏ -؟- فينيل -1؛ +- ‎٠‏ أوكسازول ‎{dE‏ كربونيل) أمينو] ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات إلى محلول من إيثيل "- فينيل ‎mo‏ (([(تراي كلورو أسيتيل) أمينو] كربونيل) أمينو) = ‎FV‏ ‏أوكسازول -؛ - كربوكسيلات. ‎YY)‏ مجم؛ ‎٠١7‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا مائي ‎٠١(‏ مل) تمت عن طريق إبرة إضافة محلول من ‎MesAll‏ و+- بيوتيل ‎Y= (ST)‏ أمينو ببريدين ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات] في ‎THF‏ (تم تحضيره مسبقاً بإضافة ‎MesAl‏ )¥ مولار في هكسانات؛ 1,7 ملء ‎١,7 ٠‏ ملي مول) بحرص إلى محلول من +- بيوتيل (© 8) -7- أمينو ببريدين ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات ‎١ YA)‏ جمء؛ 180 ملي ‎(Use‏ في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ عند درجة ‎a Hua‏ وبعدئذ تم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجسة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة صفرّم وتمت إضافة محلول مائي ‎96٠١0‏ من طرطرات البوتاسيوم بشكل بطيء لإخماد التفاعل. وتم تقسيم الخليط بين 8:06 ‎HO Vo‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ (7 مرات) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 0 ومحلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎(MgSO)‏ وأعطي التبخير مادة صلبة صفراء باهتة. وبعد التنقية بامستخدام جيلسون )%0 - 9696 11.0 ‎(MeCN/‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء (حصيلة الإنتاج ‎٠‏ 965). : ‎.LC/ MS (ES, M+H = 460)‏ ‎ve‏ تحضير المركب )8( - ببريدين ‎=P‏ يل أميد لحمض ؟- فينيل —0— يوريدو - أوكسازول - ؛- الكربوكسيلي.
- \At -
تم تقليب محلول من +- بيوتيل ‎=o] -*- (SY)‏ [(أمينو كربونيل) أمينو] -؟- فينيل ‎,١-‏ +- أوكسازول -؛ - يل) كربونيل) أمينو] ببريدين )7 كربوكسيلات ‎٠١(‏ مجم) في ‎HCl‏ ؛- عياري في )= دايوكسان )¥ ‎(da‏ لمدة ‎9١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة.
وتم تخفيف المحلول القائم باستخدام ميثانول جاف وتم نزع المذيبات في وسط مفرغ. وتمت إذابة
‎٠‏ المتبقي في 11:0 ووضعه في مجفف بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة
‏بيضاء (حصيلة الإنتاج كمية).
‎MHz, DMSO-dg) 1.50 - 1.70 (m, 2H) 1.80 - 2.03 (m, 2‏ 300( تيد زا
‎1) 3.04- 3,40 (m, 5110 7.10-7.65 Gm, 3H), LEMS (BS, MH=329).
‎(¥ 00) Jia
‎٠‏ تحضير ‎Spall‏ إستر ‎Ji‏ لحمض (- فلورو 8— [؛- )9( - ببريدين -*- يل كربامويل) ‎TOT‏ يوريدو - ثيوفين -7- يل] - فينيل) - كرباميك. تحضير المركب + بيوتيل ‎sud) -7[(( SY (ST)‏ كربونيل) ‎mo 0 of of) -*- [sud‏ ‎=Y oF ؛٠- Jie‏ داي أوكسابورولان ‎(LY‏ -”- ثيينيل] كربونيل) أمينو) ببريدين ‎-١-‏ ‏كربوكسيلات.
‎Cm ‏[[أمينو كربونيل) أمينو] -5- برومو‎ -7(([ -*- (ST) ‏تمت إضافة المركب +- بيوتيل‎ ١ ‏جم؛‎ Y) [vo ‏كربوكسيلات [تم تحضيره طبقاً للمثال‎ -١- ‏كربونيل) أمينو] ببريدين‎ {dd a> V,8Y) NagCOs 5 ‏ملي مول)‎ 1701١ ‏جم؛‎ VY) ‏ملي مول) إلى بيناكول داي بورون‎ 4/4 ‏مجم؛ محفز) و9م0م0)‎ YO) Culs ‏مجم؛ )£47 ملي مول)‎ 77/.7( Nals ‏ملي مول)‎ 77 ‏ملي مول) في قارورة تفاعل. وتم تشتيت المواد الصلبة في 10 مل‎ ١.15 ‏مجمء‎ ٠ ) ‏م0‎
‎٠‏ .من ‎MeOH‏ لا مائي و١‏ مل من أسيتون لا مائي وتم نزع الغازات في وسط مفرغ؛ ومن ثم تسم غمرها في نيتروجين. وتم تسخين التفاعل عند درجة 60 م لمدة ‎To‏ دقيقة. وأظهر ‎LC-MS‏
‏حوالي 9671 حمض بورونيك وحوالي 9617 من مركب منزوع البروم وحوالي ‎960١‏ يورونات
وم - 3 %0 دايمر. ومن ثم تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه وتبخيره للحصول على ‎VY‏ جم من المنتج في صورة مسحوق أخضر فاقع. تحضير المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -*- ([(؟- [(أمينو كربونيل) أمينو] -#- (4- [(إيتوكسي كربونيل) أمينو] -7- فلورو ‎{dad‏ -7- ثييتيل) كربونيل] أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات. ‎oo‏ تم تشتت المركب +- بيوتيل ‎XI) Y= (SY)‏ [(أمينو كربونيل) ‎[sisal‏ -ة- ‎of o£)‏ 0( ه- تترا ميثيل = ‎oF‏ 7- داي أوكسابورولان ‎[did == (LY‏ كربونيل) أمينو) ببريدين - ‎-١‏ كربوكسيلات. )+ ‎Av‏ مجم؛ الكمية الفعالة أقل من 490 مجم؛ 91 ملي مول) وإيثيل (؛- برومو -4- فلورو فينيل) كربامات ‎YAY)‏ مجم؛ 1,0 ملي مول) ‎C2COs5‏ )¥,1 جم ؛ ملي مول) ‎PA (PPhs)es‏ (١لا‏ مجم؛ ‎١07‏ ملي مول) في دايوكسان ‎(da)‏ وماء ‎١(‏ مل) في قارورة ‎٠‏ تفاعل. وتم نزع الغازات من قارورة التفاعل في وسط مفرغ ومن ثم إعادة ملئها بغاز النيتروجين وبعد ذلك يتم تسخينها حتى ‎Av‏ م لمدة ساعتين. وتم تبريد خليط التفاعل على درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في ‎DMSO‏ وترشيحه ومن ثم ‎AGES‏ ‏كروماتوجرافياً بواسطة ‎LC‏ تحضيري للحصول على مركب العنوان ‎V3)‏ مجم). المركب إستر إيثيل لحمض (؟- فلورو -؛- [؛ - )9( - ببريدين -*- يل كربامويل) -0- ‎٠‏ _يوريدو - ثيوفين ~= يل] - فينيل) - كرباميك تمت إذابة المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -*- ([(7- [(أمينو كربونيل) أمينو] ‎—o-‏ (4 - [(إيتوكسي كربونيل) ‎-٠- [sisal‏ فلورو ‎{dd‏ -7- ثيينيل) كربونيل] أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات. ‎V9)‏ مجم؛ ملي مول) في ¥ مل من ‎(MeOH‏ وتم ‎din‏ مع ¥ مل من ‎HCl‏ عياري/ دايوكسان. وتم تقليب خليط التفاعل ‎Taal‏ ساعات وتركيزه في وسط مفرغ؛ وتنقيته باستخدام (©) ‎ve‏ للحصول على مركب العنوان )10 مجم 9617 (© خطوات)). ‎TH), 2.37 {s, 1H}, 9.21 (5, 1H), 9.08 (3, 1H),‏ م4 1091 ‎HNMR (de-DMSO);‏ ‎LHD), 7.04 (br, 2H), 4.21 5, 1H),‏ بل 7.31 ‎TH), 7.65 {t, 1H), 7.38 (d, 1H),‏ ب 8.01 ‎(d, 1H),‏ 831 ‎(g, 2H). 3.17 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.91 (4, 2H), 1.69 (nn, 2H), 1.24 (1, 3H). LOMS (ES,‏ 4.12 ‎M+H=$301,‏
‎١81 -‏ - تم تحضير الأمثلة من ‎(Yo)‏ إلى ‎(YA)‏ التالية الموضحة في الجدول اللاحق باستخدام طريقة مشابهة لما جاء في المثال ‎(Yoo)‏ مع استخدام مواد بدء تفاعل مناسبة. يكون 145 عبارة عن 1 ما لم يتم ذكر خلاف ذلك. مثال اسم المركب ]© ج65 ‎'H NMR (300 MHz; d6-DMSO,‏ ‎MS‏ ل رقم ما لم يتم ذكر خلاف ذلك ‎Yo‏ تحضير المركب ‎FAY | = (S)‏ ببريدين - ؟- يل أميد ‎TH), 9.24 (3, 1H), 9.09 (5, 1H}, 8.45 @, 1H),‏ ,3( 10.99 لحمض 0— )£— أسيتيل ‎2H),‏ بوط 7.10 ‎{s, 151), 799 (d, 200), 7.71 {d, 2H),‏ 8.23 - فينيل) -7- يوريدو - ,)28 ‎(s, 1H), 3.30 )4 YH), 314 {d, 1H), 2.94 (mn,‏ 4.73 ‎(mm, 203.‏ تهنا ‎Gs, 3H), 1.93 (d, 2H),‏ 2.58 وف . علا ‎N‏ ‏الكربوكسيلي ‎٠‏ ‎YOV‏ | تحضير المركب إستر | ‎ENA‏ ‎di‏ لحمض ( = داي فلورو -؟- [؛- ,1 ‎{s.
Hi, 928 {3 i 914 (5 24D, 8.43 (d,‏ 10.95 ‎(s, 1H), 7.59 fm, LHD, 7.31 (4, 281), 7.13 (bx, 1H), .‏ 8.22 )8( - ببريدين يل ,)28 ‎(s, 1H), 4.09 (g, 2H), 3.13 {d, 250), 2.96 (m,‏ 425 كربونيل) 0 يوريدو ‎(d, 2H), 1.67 {m, 2H), 1.22 (¢, 3H).‏ 1.92 - ثيوفين -"- يل] - ‎{iid‏ - كرباميك. ‎١ YOA‏ تحضير المركب ‎(S)‏ = | 3456 ببريدين = يل أميد لحمض 0— (4- أمينو - ‎TH), 8.96 (5, 1H), 8.18 (d, 1H),‏ ,5( 9.06 ,)1 ,5( 10.84 ‎TH), 2.09 (d, 215 6.97 (d, 1H), 4.17 (3, 1H), 4‏ بي 7.77 ¥( 0- داى فقكورو - ‎wg cui 0 . : d‏ . ‎2H), 2.89 (em, 25D, 1.91 (4, 2H), 1.64 =‏ بت 3.17 ‎(rm, VED,‏ فينيل) -7- يوريدو - .)25 ‎{m,‏ ‏تيو فر . ‎eS‏ ‏الكربوكسيلي.
‎YAY -‏ - مثال )04 ¥( تحضير المركب (8) - ببريدين ‎=F‏ يل أميد لحمض ؟- (لأمينو - [(8)- تولوين -؛- سلفونيل إيمينو] - ميثيل) - أمينو) ‎=O‏ فينيل ثيوفين -3- الكربوكسيلي. تحضير ‎-١[ Nall‏ أمينو ‎-١-‏ ميثيل سلفانيل - ميث - ‎(B)‏ يليدين] -- ميثيل - بنزين ‎١‏ سلفون أميد تم تطهير محلول من المركب ‎TN‏ (بس - ميثيل سلفانيل - ميثيلين) -4- ميثيل - بنزين سلفون أميد )00 مجم؛ ‎٠8‏ ملي مول) في أسيتو نيتريل جاف ‎(a Te)‏ باستخدام غاز أمونيا عند درجة حرارة ‎Hla‏ م لمدة ساعتين. وعند تدفئة المحلول إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تكوين الراسب المطلوب وتم تجميعه بالترشيح. ‎٠‏ تحضير المركب (5) - ببريدين -#- يل أميد لحمض ؟- (لأمينو - [(8) - تولوين -؛- سلفونيل إيمينو] - ميثيل) - أمينو) 0— فينيل ثيوفين -7- الكربوكسيلي. إلى محلول من المركب تمت إضافة المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -*- [((7- [(أمينو كربونيل) أمينو] 707 برومو -7- ثيينيل) كربونيل) أمينو] ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات [كما تم تحضيره في مثال 10[ ‎١77 cae de)‏ ملي مول) في ‎NMP‏ )1 مل) تمت إضافة المركب ‎-١[ AN‏ ‎٠‏ أمينو ‎٠‏ ميثيل سلفائيل - ميث - ‎(B)‏ - يليدين] -؟ - ميثيل - بنزين سلفون أميد ‎0v,0)‏ ‏مجم؛ ‎١77‏ ملي ‎(Use‏ وتم تسخين المحلول الناتج عند درجة 160" م لمدة 74 ساعة. وتم تخفيف المحلول الداكن الناتج باستخدام 10/6 و11:0.وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام ‎FLO‏ ‏ثم محلول ملحي ومن ثم تجفيفها باستخدام (0/4850.وبعد التبخير تم الحصول على متبقي داكن تمت تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ جيلسون ‎MeCN)‏ - 11:0 966 > %40( للحصول على مركب ‎ve‏ العنوان (حصيلة إنتاج 967).
- \AA- - ‏ميثيل سلفانيل‎ -١- ‏أمينو‎ -١[ -17 ‏تم تحضير المثال (770) بطريقة مشابهة باستخدام المركب‎ ‏عبارة عن 14+11 ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.‎ MS ‏يليدين] - سياناميد. تكون‎ - (BE) - ‏ميث‎ ‎'H NMR (300 MHz, 16-0150: §=—CF ‏مثال اسم المركب‎ ‏ذم الها‎ MS ‏ما لم يدم ذكر خلاف ذلك‎ io ‏رقم‎ ‏المركب ؟- (زبق حك‎ ٠ - ‏أمينو (سيانو إيمينو)‎ -50- ‏ميثيل] أمينو)‎ ‏14لا‎ 1.94 (m, 4 H) 2.55 - 2.87 (m, 2H) 3.73 - 4.10 8 0 ‏رف‎ 21400 6.74 - 7.79 (m, 7 H) (RY)] N= ‏فينيل‎ ‏ببريدين == يل]‎ ‏ا‎ ٠ Pe ‏كربوكساميد.‎ ‎)161( ‏مثال‎ ‎- ‏فينيل -7- (“- بيرازين -"- يل‎ =o ‏تحضير المركب )8( - أزيبان -”- يل أميد لحمض‎ ‏يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي.‎ ‏تحضير المركب بيرازين -7- كربوهيدرازيد.‎ ‏ملي مول) في‎ Av ‏كربوكسيلات )11,1 جم؛‎ = Y= ‏إلى محلول مقلب من المركب ميثيل بيرازين‎ ‏ملي مول). وتم تسخين‎ YY ‏مل؛‎ V0.1) ‏تمت إضافة هيدرات هيدرازين‎ EtOH ‏مل من‎ 6 ‏ساعتين. وتم نزعالمذيب تحت تأثير ضغط مخفض وتجفيف‎ sad ‏المحلول الناتج إلى الإرجاع‎ ٠١ al ‏في صورة‎ (% ١ ‏جم؛‎ ١١ ) ‏الناتج في وسط عالي التفريغ للحصول على أميد العنوان‎ ‏صلبة بيضاء . وتم استخدام المنتج في خطوة تالية بدون تنقية.‎
HNMR (d-DMSO 5 10.1, br 5, 1H; 912 5 8.83. d, 1H; 58.70, dd, 1H; 5 4.64, brs, 2H}, LEMS ‏,عقف‎ ES, M+Ho=139),
‎VAS -‏ - تحضير المركب بيرازين -7- كربونيل أزيد ثمت إذابة المركب بيرازين ‎-Y-‏ كربوهيدرازيد ) ا جم؛ ‎A‏ ملي مول) في ‎٠5٠١‏ مل ماء وتم شحنه مع 1101 + عياري ‎VT JY)‏ ملء ‎Ar‏ مل مول) وتبريده إلى درجة صفرم. وإلى خليط التفاعل المقلب ‎Cad‏ إضافة نيتريت صويوم )¥ ‎YY a> A,‏ ملي مول) في ‎٠‏ مل ماء ‎Jd‏ ‏ل بطيء لمدة تتراوح من ‎YO‏ إلى .7 دقيقة باستخدام قمع إضافة. وبعد اكتمال الإضافة تمت تدفئئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة © ساعات إضافية. وتمت بعد ذلك معادلة المحلول بإضافة ‎NaHCO;‏ صابة بحرص ثم استخلاص الناتج باستخدام ‎CHCl,‏ )¥ مرات) . وتم تجفيف الأجزا ء العضوية المجمعة باستخدام 114,507 وترشيحها وتركيزها ثم تجفيفها في وسط عالي التفريغ طول الليل للحصول على 7.8 جم (9671) من أسيل أزيد الوارد بالعنوان. ‎٠‏ وتم استخدام المنتج في الخطوات التالية بدون ‎AEE‏ ‎dd, tH).‏ ,8.90 155:6 ,4 ,9.03 111:5 بل ,930 3 ‎"HE NMR (de-DMS0‏ تحضير المركب +- بيوتيل ‎Y= (SY)‏ }])0— فينيل 7< ‎J}‏ بيرازين -7- يل أمينو) كربونيل] أمينو) -7- تيينيل كربامات] أمينو) أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات تم إرجاع محلول من المركب + بيوتيل ‎Y= (SY)‏ ([7- أمينو 0 فينيل -*- ثيينيل) ‎ve‏ كربونيل] أمينو) أزيبان ‎-٠-‏ كربوكسيلات [تم تحضيره كما في مثال ‎]١‏ ( ١لا‏ جم ‎VY‏ ملي مول) والمركب بيرازين -7- كربونيل أزيد )20 جم؛ ‎Tf‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎DME‏ لا مائي؛ لمدة ساعتين. وتم نزع المذيب تحت تأثير ضغط مخفض وتمت ‎ial) AT‏ الخام باستخدام ‎ISCOMPLC‏ )+£ — +1( 20/6/ هكسانات) للحصول على مركب العنوان 0,40 جم ‎i (%0 ٠‏ ة مادة صلبة صفراء فاتحة. 0 ) %0( في صور د به صفراء ‎4x08‏
‎V4. —‏ - ب ,5 ,10.94 6 ‎br 5 5H:‏ ,12.5 8 بلاق ‎FH NMR (ds-DMSO 3 12.6, brs,‏ ‎B‏ بل ,8.08 § ‎1H; 830,10, 1H;‏ ,4 ,55.34 بتو ,8.50 0 ‎E1092, 5 05H, 88.93, 5, 0.5H;‏ ‎0.5H; § 7.91, 5, 0.5H; 3 7.82, 5, 0.5H; 8 7.60, d, 2H; 5743, 02H; 87.29, 4, 1H; § 4.27,‏ ,4 ,7.94 ‎m, 13; 33.45, m, 1H: 8 3.20, m, 2H; § 1.79, m, 3H; 5 1.040, my‏ ,3.69 ة قاذ ‎rm, 05H: 8 4.19, ro,‏ ‎stm, 5.5H), LOMS (APCL BS, MFH=337), °‏ ,1.3% 8 ;4.58 ,5 ,1.43 § 211 تحضير المركب )8( - أزيبان ‎T=‏ يل أميد لحمض 0 فينيل -؟- (©- بيرازين -"- يل - يوريدو) - ثيوفين -”- الكربوكسيلي. إلى محلول مقلب من المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ == ([(*- فينيل -7- ([( بيرازين = ‎=X‏ يل أمينو) كربونيل] أمينو) -”- ثيينيل كربامات] أمينو) أزيبان ‎-١-‏ كربوكسيلات )£0 ,+ جم ‎٠‏ 4ه ملي مول) في ‎٠١‏ مل من 146011 تمت إضافة ‎٠١‏ مل (60؛ ملي مول) من ‎HCI‏ ؛ عياري في دايوكسان . وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ثم تركيزه في 3 وسط مفرغ. وتمت إعادة تبلر المتبقي بشكل جزئي بالسحق في ؟- بروبانول عند ‎gla)‏ ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة برتقالية فاتحة 90 ,0 جم 5 ‎(96١7‏ . ‎HNMR‏ ‎(d-DMSQ 5 12.6, brs, 1H; 810.9, 5, iH; 89.49, brs, TH; § 9.20, brs, TH; 58.88, 8, 1H; 3 8.51, yo‏ ‎d, 1H: 58.36, dd, 111 8 8.30, d, 1H; $8.07, 5, IIL § 7.62, 4 2H; 5 743,14, 2H, 87.29, 1, 1H, 6‏ ‎ro, TH; $3.33, mw, TH 83.20, to, 2H; 83.10, mm, 11 8 2.02, my, 11K 5 1.86, m, 4H; & 1.62,‏ £42 ‎mm, 1H), LC/MS (APCL BS, MH=437).‏
‎١9١ -‏ - مثال ‎(YY)‏ ‏تحضير المركب (5) - ببريدين ‎=F‏ يل أميد لحمض ‎=o‏ فينيل -7- ‎=F)‏ بيرازين -؟- يل - يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. تحضير المركب +- بيوتيل ‎(SY)‏ -7- ([(7- أمينو ‎=o‏ فينيل == ثيينيل) كربونيل] أمينو) © ببريدين ‎TV‏ كربوكسيلات إلى محلول مقلب من حمض +- أمينو = فينيل ثيوفين -7- الكربوكسيلي [تم تحضيره كما في مثال ‎TY) ]١‏ جم؛ ‎YAY‏ ملي مول) في £0 مل من ‎DMEF‏ لا مائي تمت إضافة المركب +- بيوتيل إستر لحمض (8) = أمينو = أزيبان ‎-١-‏ الكربوكسيلي (1,7 جم؛ ‎YAY‏ ملي مول) ‎YA,A) BOP‏ جم 7,4؛ ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة. وتم تخفيف المحلول بالماء و5:086. وتم فصل الطبقة العضوية ووضعت جانباً. وتم استخلاص الطبقة المائية المتبقية باستخدام ‎EtOAC‏ (مرتين) ومن ثم تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي ‎٠‏ وتم تجفيف محلول ‎EtOAc‏ الناتج باستخدام ,90ر13 وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة بنية اللون. وبعد إجراء التنقية بواسطة ‎Biotage MPLC‏ وميض ‎Si0;)‏ ؛ 9677 ‎[EtOAc‏ هكسانات) تم الحصول على 0 جم ‎(BEE) ٠‏ من مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة. ‎NMR (d-DMSO 8 7.64 88‏ ترا ‎2H; § 735, 2H, 5 747, L1H: 83.74, m, 2H; 8 2.79. m,‏ 79 ة ‎brs, 26 5747, 4, 1H,‏ 49 7 ‎m, TEE 5 174, m, LH: 8 1.44, m, 3H; 8 1.39, 5, 9H), LOMS (APCL ES, MHH=402).‏ ,1.88 213:5
‎١٠7 -‏ - تحضير المركب > بيوتيل ‎=o} -”- (ST)‏ فينيل -7- ([(بيرازين -7- يل أمينو) كربونيل] أمينو) -7- ثيينيل) كربونيل] أمينو) ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات. تم إرجاع محلول من +- بيوتيل ‎(ST)‏ -7- ([(7- أمينو ‎m0‏ فينيل -#- ‎(iad‏ كربونيل] ‎{id‏ ببريدين ‎-١-‏ كربوكسيلات ( ؟ جم؛ © ملي مول) وبيرازين -7- كربونيل أزيد )1,0 جم؛ ‎٠١ ٠‏ ملي مول) في ‎١7١‏ مل من ‎DME‏ لا مائي لمدة ساعتين. وتم نزعالمذيب تحت تأثير ضغط مخفض وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام ‎[EtOAc 9610 - 40( ISCO MPLC‏ هكسانات) للحصول على مركب العنوان 7 جم (9677) في صورة مادة صلبة صفراء فاتحة. 1 ‎8.0L, br‏ 11:56 م ,8.31 8 ‎(4-DMSO 5 12.5, brs, 1H; § 10.95, 5, 1H; 8 8.93, 5, 1H; 8 8.36,m, 1H;‏ ‎s. 1H; § 7.90, 5, 1H; 8 7.61, 4, 23; 8 7.44. 1, 2H: 87.29, 1, TH; 8 3.74, m, 2H; 52.83, m, 2H; 5 ٠١‏ ‎m, 1H; 8 1.77, m, 1H; 5 1.57, m, 1H; 8 1.47, m, 2H; 6 1.39, 5, 9H), LCMS (APC ES,‏ ,1.93 41-5 تحضير المركب (5) - ببريدين ‎=F‏ يل أميد لحمض #- فينيل -7- ‎=f)‏ بيرازين -؟- يل - يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي.
‎٠‏ إلى محلول مقلب من +- بيوتيل ‎(SY)‏ == ([(ه- فينيل ~~ ([(إبيرازين -7- يل أمينو) كربونيل] أمينو) -7- ثيينيل) كربونيل] أمينو) ببريدين ‎YT‏ كربوكسيلات. (7 جم؛ 7,8 ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎MeOH‏ تمت إضافة ‎٠١‏ مل ‎A+)‏ ملي مول) في 110 ؛ عياري في دايوكسان. وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات ثم تركيزه في وسط مفرغ. وتمت إعادة بلورة المتبقي بشكل جزئي بالسحق في *- بروبانول عند الإرجاع للحصول
‎(%AY ‏جم‎ V1) ‏على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون فاتح‎ ve
- ١17 - 3
NMR (d-DMSO $12.58, brs, ‏با 1096 بكلا‎ §9.35, bra, 1H; 89.12, brs 1H; 88.80. 5, 111:58 8.52, ‏بل‎ 1H: 58.34, m, ‏ج101‎ 8831, m, VE 88.15, ‏بك‎ FH; 5 7.64, ¢, TH; 8743, 1, TL 8 7.29,
GVH: 5431, ‏رس‎ LH § 3.33, m, 1115 3.15, m, 1 52.96, m, 2H; 81.95, 0, 2H; 5 1.71. m, 2H), 0348 (APC, ES, 474-423 °
Jel all ‏ستخدام مواد بدء‎ uly (¥ ‏تم تخليق المثال )9 1 ¥( بطريقة مشابهة لما جاء في مثال ) يي‎ ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك.‎ MAH ‏عبارة عن‎ MS ‏المناسبة. تكون‎ '{{ NMR (300 MHz; d6-DMSO; 57-©- ‏مثال اسم المركب‎ ‏باد علدا‎ MS Spall ‏سم‎ ‏رقم ما لم يدم ذكر خلاف ذلك‎ toA ‏حا‎ (8S) aS yall Yy ‏ببريدين -؟- يل‎ 51 - 1.729 ‏بت‎ 2H) 1.78 - 1.97 {m, 2H} 2.66 - 2.92 (m, 2 —0 ‏أميد لحمض‎ 93.58 > 3.81 {m, 1 H) 3.96 - 432 ‏يتم‎ | H} 4.93 - 5.23 (m, - ‏(؟- كلورو‎ 1117720 ) LH) 7.49 (d, 8.48 Hz, 4 H) 7.65 (4, 8.40 =v) =F ‏فينيل)‎ ‎2. 2H) 7.76 (4, ‏40ت‎ Hz, 2H 8.17 (4, 7.54 He, 1 B
He 28) 7 7 08 + 0 Hi 8.17 (4, J=1.54 Hz, 1 H) ‏بيرازين -7- يل‎ 2.21 (3, ‏4ق 2ع‎ Hz, 1 H) 8.24 - 8.28 (m, 2 1) 0 ‏يوريدو) - ثيوفين‎ _ Y _ ‏الكربوكسيلي.‎

Claims (1)

  1. - Vag - ‏عناصر_الحماية‎ ‎(I) ‏مركب له الصيغة‎ - ١ ١ Re yo LE ‏ملا‎ ‎8
    ‎Y‏ حيث:-
    ‎Xo 3‏ يتم اختيارها من ‎NH‏ و5 و0؛
    ‎٠ 0‏ 77 يتم اختيارها من ‎CH‏ أو ‎(N‏
    ‎٠ 1‏ لعج يتم اختيارها من سيانو وأيزو سيانو ‎Crs‏ ألكيل ‎NR R25‏ - رمن ل ألكوكسي ون ألكنيل ‎Cos‏ ألكينيل وسيكلو ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ‎A‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة؛ بشرط أن لا تكون ‎RY‏ ثيينيل؛ وحيث يمكن ‎A‏ أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎٠١‏ بمجموعة 27 واحدة أو أكثر « وحيث أنه 13 احتوت المجموعة ‎R!‏ المذكورة ‎١١‏ على جزء ‎«NH-‏ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎١‏ التيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎VY‏ تع ‎Rs‏ يتم اختيارها كل على حدة من 0(17135187-)0- ‎R75‏ كليز بزرو؟و- ‎¢«~NHC(=NR8) NH, s “NHC(=0) NHR" 5 \ ¢‏ ‎Vo‏ 4ع يتم اختيارها من ‎NRURY 5 OH 5 H‏ وبنزيل وى ألكوكسي وسيكلو ‎I‏ ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ومجموعة حلقية غير متجانسة وميركابتو ‎CHO ١‏ و-00 ‎Cig) OC Jil‏ ألكيل) راثم ان ‎Cig) 0:C—3- CON‏
    - هو - م ألكيل) و-0.0 أريل و0027 رو أأكيل 08-5 ‎C1)‏ ألكيل) 1 و05 ‎Ci)‏ ألكيل) و-5 أريل و-05 أريل و-0.8 ‎~SONRY R*' 5 Jif‏ ‎Cue) = Yo‏ ألكيل) 100:5 ‎RRP‏ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ ‏71 استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو ‎YY‏ أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على ‎YY‏ جزء ‎NH-‏ يمكن أن يكون هناك استبدال على ذرة النيتروجين بمجموعة ‎Y¢‏ يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎٠ Yo‏ اولعج يتم اختيارها كل على حدة من ‎Cros OCH; 3 OH H‏ ألكوكسي و- ‎CH, CH, OH s RZR"' N (JS C13) - N(CHs)zs - NHCH; 5 NH; Y1‏ - لال وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو > أو ‎١‏ ذرات تحتوي ‎YA‏ على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل؛ بشرط ألا تكون كل من ‎RE‏ وتع 49 عبارة عن 1]؛ وبشكل بديل تشكل ‎R®‏ و87 معاً إلى جانب ذرة 17 الي ‎Ye‏ تتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث يمكن أن يكون ‎9١‏ بالمجموعتين ‎R®‏ و18 كل على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون ‎vy‏ واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت لفل المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎&NH-‏ فإنه يكون ني هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بمجموعة يتم اختيارما من ‎RY vo‏ ‎ART ٠ A‏ اختيارها من سيانو وأيزو سيانو و-0:5 ‎Cre)‏ ألكيل) 0:85 - ‎Js)‏ ‎Yv‏ و- 0:5 سيكلو ألكيل و- 0:5 سيكلو ألكنيل 3 0,5 مجموعة ‎Agila‏ غير متجانسة
    ‎١971 =‏ = ‎YA‏ و:]0؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة ‎RY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون ‎v4‏ واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RP‏ واحدة أو أكثر؛ ‎RUS REG RT ٠ 3‏ و22 و22 ‎RPS‏ يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين 3 ونيترو 5 ‎~NR* R*‏ وسيانو وأيزو سيانو ‎Crs‏ ألكيل ‎Cogs‏ ألكنيل ومين 3 ألكينيل وأريل وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي ‎ty‏ وكيتو )0( و- 0 ‎Cig)‏ ألكيل) و-0 ‎dif‏ و-060 ألكيل 5 ‎-NHCHO‏ و- ‎Cig) N £4‏ ألكيل) ‎C16) N= 5 - NHCONR* R* 5 OHC‏ أأكيل) ‎RY‏ تع ‎OCHN- 3 NOC to‏ ألكيل ‎Cy) N— 5 ~“NHCOH 5 (J C16) O:CHN-‏ ‎i‏ ألكيل) ‎Cis) OC‏ ألكيل) و-اق.0 ‎Cis)‏ ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو ‎CONR®R” 5 -CHO 5 3‏ - و ‎Cig) OC‏ ألكيل) -00 مجموعة حلقية غير 2 متجانسة و-00 سيكلو ‎OCH J Sl‏ - ر-0:6 ‎Cig)‏ ألكيل) 020-5 £4 (أريل) وننع ‎(NR®‏ :0 - وميركابتر ر-5 ‎Cig)‏ ألكيل) ر-وه (من ‎Cr) 0255 (UY 9‏ ألكيل) وال ‎SON RP‏ -؛ حيث يمكن أن يكون بل )0 من 17 ‎RYH RY‏ و12 و82 و2823 على حدة استبدال اختياري على ذرة ‎oY‏ كربون بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر وعلى ذرة نيتروجين في أي جزء ‎oY‏ يحتوي على ‎NH‏ أو ‎NH,‏ بمجموعة ‎(R?‏ ‎of‏ ف ‎RY RUS RY‏ و82 ‎RMS‏ اختيار كل منها على حدة من هالوجين ‎oo‏ ونيترو '87”82<- وسيانو وأيزو سيانو وى ألكيل رين ألكنيل ‎Cass‏ ‏91 ألكينيل وأريل وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي ‎ov‏ وكيتو (07) و- 0 (ى© ألكيل) و-0 ‎dif‏ و-060 ألكيل و ‎-NHCHO‏ و-
    ‎YAY -‏ - ‎Cre) N oA‏ ألكيل) ‎R* 5 OHC‏ 10100117 - رحلا ‎C1g)‏ ألكيل) ‎RY‏ انع ‎OCHN-3 NOC oq‏ ألكيل ‎C16) O2CHN=‏ ألكيل) 5 ‎~NHCOH‏ رحلا ‎Cus)‏ ‏> ألكيل) ‎Cis) OC‏ ألكيل) ‎Cre) O2SHN=5‏ ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو ‎-CHO » 1‏ راقع ‎Ci) 00- 5 - CONR®‏ ألكيل) ‎OC‏ مجموعة حلقية غير + متجانسة 5 ‎OC‏ سيكلو ألكيل ‎OCH‏ - ر- 0:6 ‎C16)‏ أأكيل) 5 ‎0,C-‏ ‏17> (أريل) 5 ‎CO2 (NR® RM)‏ - وميركابتر ر-8 ‎Cig)‏ أكيل) ر-08 (من 2 ألكيل) 055 (ى© ألكيل) ‎Cum SON RO REL‏ يمكن أن يكون بك ل ب من الت ركلع وثلع وتتع ‎RY‏ على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون 13 بمجموعة ‎RZ‏ واحدة أو أكثر وعلى ذرة نيتروجين في أي جزء يحتوي على ‎NH 1‏ أو ‎NH,‏ بمجموعة ‎(R®‏ ‎TA‏ م 7ل و2802 يتم اختيارها كل على حدة من ‎H‏ و0 ألكيل وسيكلو ألكيل 1 وأريل ومجموعة حلقية غير متجائسة؛ وبشكل بديل ‎RR‏ معاً إلى ل جانب ذرة النيتروجين التي تتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث ال يمكن أن يكون بكل من 'ل18 ‎RH‏ استبدال اختياري على ذرة كربون ل بمجموعة ‎RE‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير ل المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH‏ يمكن أن يكون هناك استبدال ةلا اختياري في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎R*‏ ‎٠ vo‏ “لع و87 يتم اختيارها كل على حدة من ‎H‏ و011 5 ‎OCH;‏ وى ألكوكسي ‎Cus) 5 - N(CHs) 5 - NHCH; 5 - NHas vi‏ ألكيل) ‎RZR"N‏ ريت ‎CH,‏ - ‎OH vy‏ وسيكلو ‎OS‏ ومجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو + أو ‎GAY‏
    ‎١9/8 -‏ - ‎VA‏ تحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على ‎JY)‏ بشرط ألا تكون كل من ‎RY‏ ‎RY v4‏ عبارة عن ‎4H‏ وبشكل بديل تشكل ‎RY‏ و7ل8 معاً إلى جانب ذرة 7+ ‎A‏ التي تتصلان بها مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث يمكن أن يكون ‎AN‏ بالمجموعتين ‎RY‏ و87 كل على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون ‎AY‏ واحدة أو أكثر بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت ‎AY‏ المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎SNH-‏ فإنه يكون ‎At‏ هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بمجموعة يتم اختيارما من ‎(R® Ao‏ ‎AT‏ ف 7 و27 و2822 يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين ونيترو 5 ‎NR‏ ‎RY AY‏ وسيانو وأيزو سيانو ‎Crs‏ ألكيل ‎Cogs‏ ألكنيل ‎Cogs‏ ألكينيل ‎Oss‏ ‎AA‏ وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي وكيتو )=0( و0 ‎Cu) - AS‏ ألكيل) و-0 أريل و-060 ألكيل ‎Cy.) N= 5 -NHCHO‏ ألكيل) ‎OHC a.‏ وان ‎Cy) N-5 - NHCON R*‏ ألكيل) ‎R® NOC‏ ثم 5 ‎OCHN-‏ ‏91 ألكيل ‎Cre) O,CHN-5‏ ألكيل) 5 ‎N= 5 ~NHCORH‏ فم أكيل) ‎Ci) OC‏ ‎AY‏ ألكيل) و-0:5117 ‎Cis)‏ ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو و0110- و- ‎qv‏ ل ‎CONR™‏ و ‎Cig) OC‏ ألكيل) ‎OC‏ مجموعة حلقية غير متجانسة و- نل ‎OC‏ سيكلو ألكيل ‎(Jif) 02C—5 (ISI Cig) 0205 - 0:CiHs‏ بره - م9 (10 087 وميركابتر = 8 ‎Ci)‏ ألكيل) 085 ‎Crs)‏ ألكيل) ر-وره ‎Cio) 91‏ ألكيل) وال 801 - حيث يمكن أن يكون بكل من ‎RY SRY‏ ‎av‏ وتع على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون ‎R de ganar‏ واحدة أو
    ‎١١8 -‏ - ‎A‏ أكثر وعلى ذرة نيتروجين في أي جزء يحتوي على ‎NH‏ أو ‎ic ganas NH,‏ ‎«RY 44‏ ‎RPS RY 0 Vee‏ و1825 يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين ونيترو 5 ‎NR‏ ‎RY ٠١‏ وسيانو وأيزو سيانو ‎Crs‏ ألكيل ‎Cogs‏ ألكنيل ‎Cogs‏ ألكينيل وأريسل ‎٠‏ ض وسيكلو ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي وكيتو )=0( و0 ‎Cra) - Ns‏ ألكيل) و-0 أريل و-060 ألكيل 5 ‎N= -NHCHO‏ (من أكيل) ‎R* 4 OHC Vo‏ اتج ‎R® NOC (JS) Cig) N= 5 - NHCON‏ اقم 5 ‎OCHN-‏ ‎Vo‏ ألكيل 5 ‎Cre) O,CHN-‏ ألكيل) 5 ‎C16) N= 5 ~NHCOH‏ ألكيك) ‎Cis) OC‏ ‎Ved‏ ألكيل) ‎Cig) 02SHN=‏ ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو 5 ‎{CHO‏ و- ‎CONR* R*! yoy‏ و ‎Cie) OC‏ ألكيل) -00 مجموعة حلقية غير متجانسة و- ‎OC ٠١8‏ سيكلو ألكيل و0:05 - 5 ‎Cig) 02C—‏ ألكيل) و-0:0 ‎(Jif)‏ و,0 - ‎(NR® R*) 4‏ وميركابتر و- 5 ‎Crs)‏ ألكيل) ر-05 ‎Cig)‏ ألكيل) و-قره ‎Cu) "٠‏ ألكيل) ‎SON RP RY‏ حيث يمكن أن يكون بكل من ‎RY‏ رثع ‎١١١‏ وضع على حدة استبدال اختياري على ذرة كربون بمجموعة 824 واحدة أو ‎١٠‏ أكثر وعلى ذرة نيتروجين في أي جزء يحتوي على ‎NH‏ أو ‎fe ganas NH,‏ ‎«RY ١١“‏ ‎٠ BE:‏ اتج راع يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين ونيترو ‎SNR RY‏ ‎Wo‏ وسيانو وأيزو سيانو و0 ألكيل ‎Coes‏ ألكنيل ‎Cos‏ ألكينيل وأريل وسيكلو ‎١٠‏ ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي وكيتو )=3(0- 0 ‎Cig)‏ ‎١١١‏ ألكيل) و-0 أريل و-000 ‎Jif‏ و ‎C16) N= 5 -NHCHO‏ ألكيل) ‎OHC‏ و-
    Ye. ‏ألكيل و-‎ OCHN- 5 ‏اث‎ R® NOC ‏ألكيل)‎ C16) N= 5 NHCON 7 R*! VIA (J— Crs) OC (JSF Crs) N= “NHCOH 5 ‏ألكيل)‎ C6) O:CHN 114 - CONR® ‏و31‎ -CHO 5 ‏ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو‎ Cig) O28HN= 7٠ ‏ألكيل) -00 مجموعة حلقية غير متجانسة و-00 سيكلو‎ Cig) OC ‏و‎ ١ - ‏رو‎ (NR® ‏ونع‎ (Jaf) 02-5 ‏ألكيل)‎ Cig) 02C— 5 - ‏ألكيل م0:05‎ 7 ‏ألكيل) و-‎ Cre) ‏ألكيل) و-0:8‎ Cr) ‏ألكيل) و-08‎ Cu) 5 ‏وميركابتو و<‎ YY ¢SO,N ‏انع انج‎ 7 CNR RY ‏و52 يتم اختيار كل منها على حدة من هالوجين ونيترو‎ 27 ٠ ١٠ ‏ألكينيل وأريل وسيكلو‎ Cogs ‏ألكنيل‎ Cogs ‏ألكيل‎ Cros ‏وسيانو وأيزو سيانو‎ AR Cis) 0 ‏ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي 5385 )07( و-‎ ١١ ‏و-‎ OHC ‏ألكيل)‎ C1) N= 5 -NHCHO 3 ‏ألكيل‎ 0CO- 5 ‏ألكيل) و-0 أريل‎ 17 ‏و-‎ Jil OCHN- 5 ‏ائع‎ R* NOC ‏ألكيل)‎ C16) ‏رحلا‎ 10100117 R”! 71 ‏ألكيل)‎ C16) OC ‏ألكيل)‎ C16) N= “NHCO;H 5 ‏ألكيل)‎ C1) O.CHN 7 - ‏راقع اتعرر0‎ -CHO 5 ‏ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو‎ Cis) ‏و-0:5117‎ 7١ ‏سيكلو‎ OC 3 ‏ألكيل) -00 مجموعة حلقية غير متجانسة‎ Cis) OC ‏فد و‎ - ‏مو‎ (NR™ BR) 5 (Jf) 02C— 5 ‏ألكيل)‎ Crs) ‏ال ألكيل و0:0:15 - و-0ء0‎ ‏ألكيل) و-‎ Cre) ‏ألكيل) و-0:8‎ Cig) ‏ألكيل) و-05‎ Cr) 5 ‏وميركابتو و-‎ Ye ¢SO,N R¥ ‏ه79 انع‎ CNHs ‏على حدة من هالوجين ونيترو‎ Leia ‏و82 يتم اختيار كل‎ 87 ٠ 7 ‏ألكينيل وأريل وسيكلو‎ Cogs ‏ألكنيل‎ Cas ‏وسيانو وأيزو سيانو وى ألكيل‎ ٠
    ‎Yay -‏ ‎٠8‏ ألكيل ومجموعة حلقية غير متجانسة وهيدروكسي وكيتوٍ (07) و- 0 ‎Cig)‏ ‏749 ألكيل) و-0 أريل و-00 ألكيل ‎Cig) N—5 -NHCHO‏ ألكيل) ‎OHC‏ و- 4 2ج ال 1110017 3 ‎C16) N=‏ ألكيل) ‎NOC‏ ال ‎R"‏ و-001 ‎JS‏ و- ‎Ci) O:CHN 1)‏ الكيل) ‎“NHCOH‏ رحا ‎Cr)‏ ألكيل) ‎C1) OC‏ ألكيل) و- ‎Cy) 7 ١١‏ ألكيل) وكربوكسي و- أميدينو ‎CONR® R*-CHOj‏ -و ب 067 ‎Ci)‏ ألكيل) -00 مجموعة حلقية غير متجانسة و-00 سيكلو ألكيل ‎OCH Vi‏ - ر-0:0 ‎Cus)‏ ألكيل) 0205 (أريل) رتنع ‎(NR®‏ يو - ‎١‏ وميركابتوو -8 ‎Cre)‏ ألكيل) ‎Cig) OS‏ ألكيل) 028-5 ‎Cig)‏ ألكيل) و- ‎EA‏ ل ل 507؛ حيث يمكن أن يكون ‎JS‏ من ‎ROG RY‏ على حدة استبدال ل اختياري على ذرة كربون بمجموعة ‎RP‏ واحدة أو ‎iS‏ وحيث أنه لو ‎YEA‏ احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ أو ‎NH, 9‏ فإنه يكون هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بمجموعة يتم ‎You‏ اختيارها من 35؛ ‎١١‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ ‎VOY‏ بشرط أنه عندما تكون ‏ عبارة 5 ولا تكون ‎CH‏ ويك تكون ‎RR’‏ تلاروحء؛ رئع ‎YoY‏ تكون 13187 ‎(NHC(=0)‏ فإن لع لا تكون:- يتس ‎\ot‏ : 17 تمع ‎N00‏ حيث يتم اختيار ‎BR‏ من 11 أو مجموعة حلقية كربونية بها استبدال اختياري 5 ‎Cro‏ ‎ven‏ ألكيل بها استبدال اختياري؛
    ل ‎٠"‏ بشرط ‎Lad‏ أن لا يكون المركب:- ‎JA) ) e ٠٠‏ ببريدين -*- يل) - أميد لحمض ©- ميثيل ‎=X‏ يوريدو - ‎Yo‏ ثيوفين -”- الكربوكسيلي؛ ‎YT ٠ RY‏ )8( -7- أمينو - أزيبان ‎-١-‏ كربونيل) -*- إيثيل - ثيوفين -؟- ‎[ds ٠١١‏ - يوريا؛ ‎٠ VY‏ (58) - ببريدين == يل أميد لحمض ‎TY‏ مورفولين -4- يل ‎mim‏ يوريدو ‎١‏ - ثيازول ‎—o—‏ الكربوكسيلي؛ ‎Vig‏ * (5) - ببريدين ‎Y=‏ يل أميد لحمض ‎—Y‏ ميثيل —0— يوريدو = أوكسازول محا -؛- الكربوكسيلي؛ ‎٠ >»‏ (5) - ببريدين ‎TFT‏ يل أميد لحمض 0 )8 — كلورو - فينيل) -+- (+- ‎EY YY) VR) ١١‏ فلورو - أسيتيل) - ببريدين -*- يل] - ‎VIA‏ يوريدو) - ثيوفين -7- الكربوكسيلي؛ أو ‎=F (SY) SY) Ne 54‏ أمينو أزيبان ‎-١-‏ يل] كربونيل) ‎—o—‏ بيريدين - ف "-يل - تيينيل) ‎Cs‏ ‎١ ١‏ .مركب له الصيغة (ل)؛ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ ‎Y‏ حيث ‎R'‏ يتم اختيارها من سيكلو ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ومجموعة 1 حلقية غير متجانسة؛ بشرط ألا تكون ‎RY‏ ثيينيل؛ وحيث يمكن أن يكون ¢ بالمجموعة 1 استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر ‎ic ganar‏ 2 7 واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه كذلك لو احتوت المجموعة الحلقية غير
    ‎Y ٠ Ay _‏ _ ‎a!‏ المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال ‎v‏ اختياري على ذرة النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY A‏ ‎Y ١‏ > مركب له الصيغة ‎oD)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية )1( أ أو ) ‎oY‏ حيث أن ‎R!‏ هي أريل به استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة 7 أو أكثر ‎rR’ ic gana‏ واحدة أو أكثر . ‎١‏ "- مركب له الصيغة (1» أو ملحه المقبول صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (©)؛ حيث أن واحدة من 1ر183 هي ‎~SONRU¥R‏ ‏1و والأخرى هي ‎NHC (=0) NHR*‏ -. ‎١‏ ؟- مركب له الصيغة (؛ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر ‎Y‏ الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎o£)‏ حيث أن واحدة من ترثع هي 0135867ح- 1 والأخرى هي ‎~NHC (FO)NHR®‏ ‎١‏ > .مركب له الصيغة ‎oD)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأيو من عناصر ‎١‏ الحماية من ‎)١(‏ إلى )0( حيث أن واحدة من ‎R?‏ رث هي ‎“C=O)NRR‏ ‏والأخرى هي ‎NHC (FOINHR'‏ وكا هي ‎H‏ و 87 تكون مجموعة حلقية غير متجانسة بها © أو + أو ‎١‏ ذرات وتحتوي على ذرة نيتروجين واحدة .
    عل" - على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة ‎i!‏ المذكورة استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة "8 7 واحدة أو أكثر؛ وأيضاً حيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة ‎A‏ المذكورة على جزء -201-؛ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ‎q‏ ذرة النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎١‏ 1 مركب له الصيغة ‎(D)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر ل الحماية من ‎)١(‏ إلى )1( حيث تشكل ‎RE‏ و87 معاً إلى جانب ذرة 38 التي ترتبطان بها مجموعة حلقية غير متجانسة بها استبدال اختياري حيث يمكن 3 أن يكون ذلك الإستبدال الاختياري على ذرة كربون واحدة أو أكتر 0 بمجموعة ‎RY‏ واحدة أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير 1 المتجانسة على جزء -201-؛ يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎v‏ النيتروجين بالجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎١‏ ".مركب له الصيغة ‎(IT)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ م ل اد ْ ووس رج ¥ حيث أن لج وثع ونع هي كما تم تحديدها في أي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(v) ¢‏
    - ٠".
    )١( ‏المقبول صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر الحماية من‎ dale ‏أو‎ en =A ١
    إلى ‎(A)‏ حيث:- ‏؛‎ C(=O)NRR” ‏هي‎ R” Y
    ¢- NHC(=0) NHR* ‏هي‎ R’ ٠ ¢
    ‎٠ 0‏ 185 هي ‎ARH‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها 0 + أو 7 ذرات 1 وتحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون ل بالمجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة استبدال اختياري على ذرة ‎A‏ كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 87 واحدة أو أكثر؛ وأيضاً حيث أنه لو 1 احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على جزء ‎NH-‏ يكون ‎٠‏ هناك استبدال اختياري على ذرة النيتروجين بمجموعة يتم اختيارما من ‎RY ١‏ و
    ‏ل ‎RY‏ يتم اختيارها من سيكلو ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ومجموعة حلقية غير 3 متجانسة؛ بشرط ألا تكون ‎RY‏ ثيينيل؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة !8 ‎٠‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 15 واحدة أو ‎Yo‏ أكثرء وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على ‎١‏ جزء ‎NH-‏ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎١‏ النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎Spe -4 ١‏ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ ‎Y‏ إلى )9( حيث:-
    ‎yen -‏ - ‎٠ 1‏ تت مي ‎NRR”‏ روح -¢ ‎٠ t‏ ث1 مهي ‎NHC(=0) NHR*‏ -؛ ° ف 185 هي ‎RTH‏ هي مجموعة حلقية غير متجانسة بها ‎١ fo‏ أو ‎١7‏ ذرات 1 وتحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل؛ حيث يمكن أن يكون ل بالمجموعة 18 استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة ‎saad sR A‏ أو أكثر؛ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة 9 المذكورة على جزء ‎NH-‏ يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎٠١‏ النيتروجين بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ و ‎١‏ ه18 يتم اختيارها من سيكلو ألكيل وسيكلو ألكنيل وأريل ومجموعة حلقية غير ‎VY‏ متجانسة؛ بشرط ألا تكون ‎RY‏ ثيينيل؛ وحيث يمكن أن يكون بالمجموعة ل8 ‎VY‏ استبدال اختياري على ذرة كربون واحدة أو أكثر بمجموعة 1 واحدة أو ‎«iS \ ¢‏ وحيث أنه لو احتوت المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة على ب جزء ‎NH-‏ فإنه يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري على ذرة ‎١‏ النيتروجين في الجزء المذكور بمجموعة يتم اختيارها من ‎RY‏ ‎٠١١‏ مركب؛ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ يتم اختياره ‎١‏ من:- ‎٠ 1‏ المركب )8( - ببريدين ‎=F‏ يل أميد لحمض ‎=o‏ )= فلورو - فينيل) - ‎t‏ "- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. ° ه المركب )8( - ببريدين ‎mY‏ يل أميد لحمض ‎=o‏ فينيل == يوريدو -
    ‎YY -‏ - 1 تيوفين -7- الكربوكسيلي. ‎٠ v‏ المركب (5) - ببريدين -7- يل أميد لحمض ‎=o‏ (3؛ #- داي فلورو - ‎A‏ فينيل) - -7- يوريدو - ‎Yel‏ الكربوكسيلي. ‎٠ 1‏ المركب )8( - ببريدين -7- يل أميد لحمض 0— (4- فلورو - فينيل) - ‎Ve‏ -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. ‎١‏ ه المركب )8( - ببريدين -؟- يل أميد لحمض *- (4؛- كلورو - فينيل) - ‎VY‏ -7- يوريدو - ثيوفين -؟- الكربوكسيلي. ‎٠ 1‏ المركب (5) - ببريدين -7- يل أميد لحمض ‎=o‏ *- كلورو - فينيل) - - ‎TY VE‏ يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. ‎Vo‏ ه المركب ‎(S)‏ - ببريدين -7- يل أميد لحمض ‎=o‏ [؛- (ببريدين ‎-١-‏ ‏5 كربونيل) - فينيل] -7- يوريدو - ثيوفين -*- الكربوكسيلي. ‎٠ ١‏ المركب (8) - ببريدين ‎=F‏ يل أميد لحمض 0— (4- سيانو - فينيل) - ‎VA‏ *- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. 1 ه المركب )5( - ببريدين ‎JT‏ أميد لحمض ‎=o‏ [؛- (ببريدين ‎-١-‏ ‎Ye‏ كربونيل) - فينيل] -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. ‎٠ 9١‏ المركب )8( - ببريدين -7- يل أميد لحمض #- ]¥( 4- داي فلورو - ‎YY‏ فينيل) -7*- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. ل ‎٠‏ المركب (5) - ببريدين -؟- يل أميد لحمض 0 )1 كلورو - فينيل) - ‎AK:‏ *- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي. ‎٠ Yo‏ المركب (5) - ببريدين -؟- يل أميد لحمض ‎=o‏ (7؛ *- داي فلورو -
    - YA ‏فينيل) -7*- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي.‎ 91 - ‏فلورو‎ gla -4 (¥) =o ‏المركب (5) - ببريدين -7- يل أميد لحمض‎ ٠ 7 ‏فينيل) -7- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي.‎ YA - ‏ه المركب )8( - ببريدين -”- يل أميد لحمض #- (3؛ #- داي فلورو‎ 1 ‏فينيل) -7*- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي.‎ Ye - ‏أميد لحمض 0 فينيل -7- يوريدو‎ JY ‏ببريدين‎ - (S) ‏المركب‎ ٠ 91 ‏ثيوفين -7- الكربوكسيلي.‎ - ‏المركب (5) - ببريدين -*- يل أميد لحمض 0 (4- كلورو - فينيل)‎ ٠ ry ‏ند *- يوريدو - ثيوفين -7- الكربوكسيلي.‎ ‏تت مركب له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر‎ ١ ‏إلى (١١)؛ للاستخدام في علاج أو الوقاية من اضطرابات‎ )١( ‏الحماية من‎ ‏مصاحبة لمرض السرطان.‎
    ‎VY ١ .‏ مركب له الصيغة )1( أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياء طبقاً لأي من عناصر ‎Y‏ الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ للاستخدام في العلاج أو الوقاية من الأورام ‎Jia‏ سرطان عنق الرحم وسرطان الرأس والرقبة وسرطان الثدي وسوطان ‎t‏ المبيض وسرطان الرئة (غير صغير الخلايا) وسرطان البنكرياس وسرطان 0 القولون وسرطان البروستاتا أو سرطان الأنسجة الأخرى, بالإضافة إلى : اللوكيميا والأورام ‎Bll‏ وأورام الجهاز العصبي الطرفي والمركزي وأنواع
    م 9 ‎Y ٠‏ م_
    ‎v‏ الأورام الأخرى مثل الميلانوم والورم الليفي السرطاني وسرطان العظام. ‎١‏ "١-_مركب‏ له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر ‎Y‏ الحماية من ‎)١(‏ إلى (١١)؛‏ للاستخدام في علاج أو الوقاية من أمراض 1 تكاثر الخلايا التي تشتمل على أمراض المناعة الذاتية والأمراض الالتهابية ¢ والعصبية والأمراض القلبية الوعائية.
    ‎١‏ 1 طريقة للحد من تكاثر الخلايا في إنسان أو حيوان 85 ‎Jai‏ على إعطاء الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه 1 المقبول صيدلانياًء طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎.)١١(‏
    ‎١‏ - طريقة لعلاج إنسان أو حيوان يعاني من السرطان ‎Jai‏ على إعطاء الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة (() أو ملحه 1 المقبول صيدلانياًء طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎.)١١(‏
    ‎١‏ 5- طريقة للعلاج الوقائي من السرطان تشتمل على إعطاء الإنسان أو الحيوان ‎Y‏ المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة )1( أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً ّ" طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎.)١١(‏ yy.
    ‎VY ١‏ طريقة لعلاج إنسان أو حيوان يعاني من الإصابة بالأورام ‎Jie‏ سرطان عنق ل الرحم وسرطان الرأس والرقبة وسرطان الثدي وسرطان المبيض وسوطان ‎v‏ الرئة (غير صغير الخلايا) وسرطان البنكرياس وسرطان القولون وسوطان ¢ البروستاتا أو سرطان الأنسجة الأخرى. بالإضافة إلى اللوكيميا والأورام َ الليفية وأورام الجهاز العصبي الطرفي والمركزي وأنواع الأورام الأخرى 1 مثل الميلانوم والورم الليفي السرطاني وسرطان العظام وأورام المخ ‎(dial) 7‏ تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة ‎A‏ علاجياً من مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من 9 عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎.)١١(‏
    ‎VA ١‏ طريقة لعلاج إنسان أو حيوان يعاني من مرض تكاثر الخلايا متل أمراض ‎Y‏ المناعة الذاتية والأمراض الإلتهابية والأمراض العصبية والأمراض القلبية 1 الوعائية؛ تشتمل على إعطاء ذلك الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة () أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎.)١١(‏
    ‎١‏ - طريقة لعلاج السرطان تشتمل على إعطاء الإنسان كمية فعالة من مركب له ‎Y‏ الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ وعامل مضاد للأورام.
    ‎١١ -‏ - ‎—Y ١‏ طريقة لعلاج السرطان تشتمل على إعطاء الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من 7 عناصر الحماية من ) \ ( إلى ) ‎١‏ 1 وعامل إتلاف ‎.DNA‏ ‎-7١ ١‏ طريقة لعلاج إصابات مصاحبة للسرطان تشتمل على إعطاء الإنسان أو ‎Y‏ الحيوان المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقتبول ‎r‏ صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎.)١١(‏ ‏الإنسان أو الحيوان المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ ملحه ‎yr‏ المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎.)١١(‏ ‎YY ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١١)؛‏ إلى جانب مادة ‎v‏ حاملة أو مادة مخففة أو مادة سواغة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياً. ‎—Y ١‏ استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً. طبقاً لأي من ‎Y‏ عناصر الحماية من ) \ ( إلى ) ‎١١‏ 1 في تحضير ‎el ga‏ .
    ‎١١ -‏ - ‎-»٠ ١‏ استخدام مركب له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً. طبقاً لأي من ‎Y‏ عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١١)؛‏ في تحضير دواء للعلاج أو الوقاية من و السرطان. ‎١‏ - استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. طبقاً لأي من بل عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١١)؛‏ في تحضير دواء للعلاج أو الوقاية من ‎v‏ الأورام ‎fia‏ سرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان الرئة وسرطان : القولون وسرطان البروستاتا وسرطان أي نسيج آخر؛ إلى جانب اللوكيميا ° والأورام الليفية بما في ذلك ‎CML CLL‏ وأورام الجهاز العصبي الطرفي 1 والمركزي وأنواع الأورام الأخرى مثل الميلانوم والورم الليفي السرطاني ل وسرطان العظام. ‎—YY ١‏ استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياًء طبقاً لأي من ‎Y‏ عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (١١)؛‏ في تحضير دواء للعلاج أو الوقاية من 1 أمراض تكاثر الخلايا بما في ذلك أمراض المناعة الذاتية والأمراض ¢ الإلتهابية والأمراض العصبية والأمراض القلبية الوعائية. ‎—YA ١‏ طريقة لتثبيط إنزيم كيناز 01161 تشتمل على إعطاء حيوان أو إنسان في ض ‎Y‏ حاجة لذلك التثبيط المذكور كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة () أو 1 ملحه المقبول صيدلانياً؛ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎.)١١(‏
    ‎YAY -‏ - ‎١‏ 4- استخدام مركب له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً. طبقاً لأي من ‎Y‏ عناصر الحماية من ) ‎١‏ ( إلى ) ‎١١‏ ( 1 في تحضير دوا ‎c‏ للاستخدام في تتبيسط 7و نشاط إنزيم كيناز ‎CHK‏ ‎١‏ © استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياًء طبقاً لأي من ‎Y‏ عناصر الحماية من ) \ ( إلى ) ‎١١‏ ( ‘ في تحضير دوا ءِِ للاستخدام في الحد 1 من تكاثئر الخلايا. ‎١ ١‏ عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. طبقاً لأي ‎Y‏ من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ والتي تشتمل على:- ¥ أ) تفاعل مركب له الصيغة ‎(IT)‏ حيث ‎A‏ تكون ثيينيل وآ تكون مجموعة ‎ALG‏ للإزاحة ‎-OR ie‏ أو ‎0,C-‏ ألكيل أو هالوجين حيث # تكون شق 0 هيدروكربون:
    اا ‎eS;‏ ‎IGS NH .‏ الكو ‎RH‏ ‎Ei)‏ ‏لا مع أمين له الصيغة ‎{(1V)‏ ‎Rs‏ ‎NH A‏ ‎R?‏ ‎Iv}‏
    Lor - Y\t- Q ‏ثم‎ ‎pa ‎ok ‎Br HH oF NH RE {vy Ve ‏مع حمض بورونيك أو إستر لتشكيل مركب له‎ (V) ‏ب) تفاعل مركب له الصيغة‎ ١١ ‏يل الصيغة ()ءو‎ ‏بشكا 4 اختياري:‎ (z VY ‏و/أو‎ I) ‏له الصيغة‎ AT ‏في مركب‎ (I) ‏يتم تحويل مركب له الصيغة‎ { ٠ ‏تشكيل ملحه المقبول صيدلانياً.‎ (@ vo ‏لتحضير مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياًء طبقاً لأي‎ Lae YY ١ - ‏والتي تشتمل على:‎ 1 ١١ ) ‏من عناصر الحماية من ) \ ( إلى‎ A) ‏تكون تيينيل و8 تكون شق‎ A ‏حيث‎ (VID) ‏أ) تفاعل مركب له الصيغة‎ 1 ‏هيدروكربون؛‎ ¢ Q Jor Fad RE o ‏كن‎ "NH Rs {Vil (VII) ‏مع حمض يورونيك أو إستر لتشكيل مركب له الصيغة‎ 1 9 JOR ‏ا‎ ‎AA 12 RIN Ni i 7 ‏اك‎ ‏بج‎ ‎(vin
    0 ض - ‎Y\eo‏ - : ‎A‏ ب) تفاعل مركب له الصيغة ‎(VID)‏ مع أمين له الصيغة (011):- ‎RS‏ ‏9 \ بحا 7 ‎{Ivy‏ ‎٠١‏ لتشكيل مركب له الصيغة ‎(ID)‏ و " ج) وبشكل اختياري؛ ‎“ow £ \ 7‏ - ~- أ) يتم تحويل مركب له الصيغة )1( إلى مركب آخر له الصيغة ([) حيث ‎oo» ١ "1‏ ام > إلام ءِ تحتوي عملية التحويل على نزع أي مجموعات حامية؛ و/أو 3 0( تشكيل ملحه المقبول صيدلانياً. ‎١‏ **-_عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً. طبقاً لأى ¥ من عناصر الحماية من ) \ ( إلى ) ‎١١‏ 1 والتي تشتمل على: - أ) تفاعل مركب له الصيغة ‎(1X)‏ حيث ‎A‏ تكون ثيينيل و8 تكون شق ¢ هيدروكربون؛ ‎Q‏ ‎OR‏ ‏:9 ‎RN NH, ©‏ رض 1 مع قاعدة هيدروكسيد مركزة من مركب له الصيغة 0)؛ ‎i‏
    - r . - yi - 0 ‏و‎ : JOH { Nn) 81 AL, x (IV) ‏مع أمين له الصيغة‎ (X) ‏ب) تفاعل المركب الذي له الصيغة‎ A RE ‏ديا‎ q MN H RY av} (XI ‏لصيغة‎ ١ ‏لتشكيل مركب له‎ oe Yo q RS Su ‏و‎ ‎AN ١ at RT A 0 Rt A, (Xn ‏م مام‎ “. . ve Y ‏مع مركب يتم اختياره من‎ (XI) ‏ج تفاعل المركب الذي له الصيغة‎ ١ ‏و(7011) وكاشف إدخال مجموعة كربوتيل‎ (XII) ‏المركبات التي لها الصيغ‎ VY (XIV) ‏أو‎ Ve pie; = \ Re Yo (XU Ho, H ¥ RE 1 (XT) 1 ‏مج‎ ON, 3 VY (XV)
    ¢ 0 ‎Y\V -‏ - ‎YA‏ لتشكيل مركب له الصيغة ‎١ 94D)‏ 3 د وبشكل اختياري؛ ‎Yo‏ أ) يتم تحويل مركب له الصيغة () إلى مركب آخر له الصيغة )1( حيث ‎AR‏ تحتوي عملية ‎١‏ لتحو يل على نزح أي مجموعات ‎Ss dala‏ ‎YY‏ 0( تشكيل ‎dale‏ المقبول صيدلانياً. ‎١‏ ؛؟*-_مركب له الصيغة (267) أو ‎(XV)‏ أو ‎(VI)‏ مفيد كمركبات وسيطة في إنتاج ‎A}‏ مركبات لها الصيغة ‎:D‏ - ‎a 9 Ro‏ 3 ا ,5 ‎JOR JN‏ ‎a = Ww‏ ‎Br Ne NH Br Su NH‏ مسر سر مج فج ‎(XV) Xv)‏ : ‎Q rR‏ > وا ‎FON WN‏ 1ج ون © حيث ‎RY‏ هي أريل و15 و85 و87 تكون كما تم تحديدها في الصيغة ‎A oD)‏ 1 هي حلقة ثيينيل ‎Ry‏ هي شق هيدروكربون بشرط أن لا يكون المركب الذي ‎v‏ له الصيغة ‎Y) Y= (RY (RV)] (XD)‏ 4- داي فلورو - فينيل) -؟- 4 هيدروكسي ‎-١-‏ ميثيل -؟- ‎[EO]‏ ترايازول ‎-١-‏ يل - بروبيل] - 1 أميد لحمض ‎=F‏ أمينو -#- (4- كلورو - فينيل) - ثيوفين -؟- ‎١ ٠‏ الكربوكسيلى.
SA05250449A 2004-01-05 2005-01-05 مشتقات ثيوفين كمثبطات chk1 SA05250449B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53431004P 2004-01-05 2004-01-05
US55330504P 2004-03-15 2004-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA05250449A true SA05250449A (ar) 2005-12-03
SA05250449B1 SA05250449B1 (ar) 2008-11-18

Family

ID=34753019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05250449A SA05250449B1 (ar) 2004-01-05 2005-01-05 مشتقات ثيوفين كمثبطات chk1

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20070010556A1 (ar)
EP (2) EP2305671A1 (ar)
JP (1) JP2007517843A (ar)
KR (1) KR20060127127A (ar)
CN (1) CN100584840C (ar)
AR (1) AR047366A1 (ar)
AT (1) ATE501138T1 (ar)
AU (1) AU2004312193B2 (ar)
BR (1) BRPI0418351A (ar)
CA (1) CA2552050C (ar)
DE (1) DE602004031777D1 (ar)
IL (1) IL176554A0 (ar)
MX (1) MXPA06007692A (ar)
MY (1) MY142018A (ar)
NO (1) NO20063449L (ar)
RU (1) RU2397168C2 (ar)
SA (1) SA05250449B1 (ar)
TW (1) TW200536849A (ar)
UY (1) UY28708A1 (ar)
WO (1) WO2005066163A2 (ar)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2314443T3 (es) * 2003-08-15 2009-03-16 Astrazeneca Ab Tiofenos sustituidos y sus usos.
DE102004061746A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
CA2595000C (en) 2005-01-25 2013-10-15 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
EP2144630A2 (en) * 2007-04-27 2010-01-20 AstraZeneca AB Chk1 inhibitors with b cell depleting antibodies for the treatment of hematologic malignancies
US20100240645A1 (en) * 2007-05-25 2010-09-23 Astrazeneca Ab Combination of checkponit kinase (chk) and telangiectasia mutated (atm) inhibitors for the treatment of cancer
MX2009012705A (es) * 2007-05-25 2009-12-08 Astrazeneca Ab Combinacion de inhibidores de cinasa de control y poli(adp-ribosa)polimerasa-1 para el tratamiento de canceres.
AU2008293542B9 (en) 2007-08-27 2014-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic isoxazole compounds
CN101481380B (zh) * 2008-01-08 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体
BRPI0911808A2 (pt) * 2008-04-28 2016-10-18 Astrazeneca Ab método para preparar um composto, e, composição
CN102119156B (zh) * 2008-06-11 2015-01-21 健泰科生物技术公司 取代的吡咯及其使用方法
US8314108B2 (en) 2008-12-17 2012-11-20 Eli Lilly And Company 5-(5-(2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrazine-2-carbonitrile, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvate of salts
US8481557B2 (en) 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
WO2010138828A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
GB0911042D0 (en) 2009-06-25 2009-08-12 Istituto Superiore Di Sanito Treatment of tumorigenic cells in solid tumours
CA2689707A1 (en) 2009-11-16 2011-05-16 Jean-Simon Diallo Identification of the novel small molecule viral sensitizer vse1 using high-throughput screening
ES2587509T3 (es) 2009-09-18 2016-10-25 Zhanggui Wu Derivados de tieno[2,3-d]piridazina y uso terapéutico de los mismos para la inhibición de proteína cinasa
JP2013532683A (ja) 2010-07-27 2013-08-19 カディラ ヘルスケア リミティド ポリ（ａｄｐリボース）ポリメラーゼ−１阻害剤としての、置換４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２ｈ）−オン誘導体
CN101967141A (zh) * 2010-10-13 2011-02-09 信实生物医药（上海）有限公司 一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法
JO3145B1 (ar) * 2010-11-08 2017-09-20 Lilly Co Eli مركبات مفيدة لتثبيط chk1
RU2017127088A (ru) 2010-11-16 2019-02-04 Эррэй Биофарма Инк. Комбинация ингибиторов чекпойнт-киназы 1 и ингибиторов киназы wee 1
GEP201706691B (en) 2012-12-31 2017-06-26 Cadila Healthcare Ltd Substituted phthalazin-1 (2h)-one derivatives as selecti- ve inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase-1
CN103880746A (zh) * 2014-02-26 2014-06-25 南通大学 一种(s)-3-(Boc-氨基)氮杂环庚烷的化学合成方法
CN104926801B (zh) * 2014-03-22 2019-06-04 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr
US10464896B2 (en) 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
KR102159442B1 (ko) 2016-02-04 2020-09-24 파마엔진 인코포레이티드 체크포인트 키나아제 1(chk1) 억제제로서 유용한 3,5-이치환된 피라졸, 및 이의 제조 및 적용
CN108884066B (zh) * 2016-02-16 2021-08-24 韩国科学技术研究院 作为蛋白激酶抑制剂的2，3，5-取代的噻吩化合物
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3804718A4 (en) * 2018-05-30 2022-06-08 Pharos Ibio Co., Ltd. USE OF 2,3,5-SUBSTITUTED THIOPHENE COMPOUND IN THE PREVENTION, MITIGATION OR TREATMENT OF BREAST CANCER
KR102263216B1 (ko) * 2018-05-30 2021-06-14 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 방사선 치료 증진 용도
WO2021104461A1 (zh) 2019-11-29 2021-06-03 南京明德新药研发有限公司 二氮杂吲哚类衍生物及其作为Chk1抑制剂的应用
WO2021177728A1 (ko) * 2020-03-04 2021-09-10 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 난소암 예방, 개선 또는 치료 용도
KR102535842B1 (ko) * 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 비만세포증 예방, 개선 또는 치료 용도
KR102535840B1 (ko) * 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 위장관기질종양 예방, 개선 또는 치료 용도

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US6344476B1 (en) * 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
BR0112224A (pt) 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
AU2002211663A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Smith Kline Beecham Corporation Nf-$g(k)b inhibitors
SE0102617D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2315430T3 (es) * 2001-10-04 2009-04-01 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de nf-kb.
WO2003029241A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003028731A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2314443T3 (es) * 2003-08-15 2009-03-16 Astrazeneca Ab Tiofenos sustituidos y sus usos.
CA2589271A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006128426A (ru) 2008-02-20
CN100584840C (zh) 2010-01-27
MY142018A (en) 2010-08-16
ATE501138T1 (de) 2011-03-15
WO2005066163A3 (en) 2005-09-01
AU2004312193A1 (en) 2005-07-21
JP2007517843A (ja) 2007-07-05
CA2552050C (en) 2011-08-09
NO20063449L (no) 2006-07-27
AR047366A1 (es) 2006-01-18
MXPA06007692A (es) 2007-01-26
UY28708A1 (es) 2005-08-31
CA2552050A1 (en) 2005-07-21
SA05250449B1 (ar) 2008-11-18
IL176554A0 (en) 2006-10-31
RU2397168C2 (ru) 2010-08-20
CN1922172A (zh) 2007-02-28
DE602004031777D1 (en) 2011-04-21
EP2305671A1 (en) 2011-04-06
US20070010556A1 (en) 2007-01-11
BRPI0418351A (pt) 2007-05-08
TW200536849A (en) 2005-11-16
WO2005066163A2 (en) 2005-07-21
AU2004312193B2 (en) 2008-09-25
EP1732920B1 (en) 2011-03-09
EP1732920A2 (en) 2006-12-20
KR20060127127A (ko) 2006-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05250449A (ar) مركبات حلقية غير متجانسة بها استبدال واستخداماتها
ES2857251T3 (es) Compuestos polifluorados que actúan como inhibidores de la tirosina cinasa de bruton
CN105228997B (zh) Carm1抑制剂及其用途
CN109790122B (zh) 杂环化合物
WO2022268230A1 (zh) 作为kif18a抑制剂的化合物
CN109195965A (zh) Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂
HUE026041T2 (en) Pyrrolo-triazinone derivatives as P13K inhibitors
CN112074505B (zh) 作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物
CN103130737B (zh) 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
EA020511B1 (ru) Конформационно ограниченные бифенильные производные для применения в качестве ингибиторов вируса гепатита с
JP6192741B2 (ja) 新規ピロロピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物、特にｎａｅ阻害作用に基づく腫瘍等の予防剤及び／又は治療剤
EA018793B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
KR20150041164A (ko) Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 시클로펜타〔ｄ〕피리미딘
US11926630B2 (en) Tertiary alcohols as PI3K-γ inhibitors
JP6787899B2 (ja) 医薬的活性化合物
SA519410589B1 (ar) مثبطات بيرازول magl
SA05260258B1 (ar) متشاكلات من 4- اوكسو 4، 5 – ثنائي هيدرو – ايسو زولو [ 5 ، 4 - d ] مشتقات بيريدين واستخدامها
WO2020168927A1 (zh) 含氮并环化合物、其制备方法及用途
US20230142274A1 (en) Substituted aryl compound
CN106132968B (zh) 一种用于防止或治疗癌症的抑制溴结构域的化合物及含有该化合物的药物组合物
US20230117295A1 (en) Nitrogen containing heterocycles as cdk12 inhibitors
AU2014318838B2 (en) Tricyclic gyrase inhibitors
US20220259210A1 (en) Pyrazolone-Fused Pyrimidine Compound, Preparation Method for Same and Applications Thereof
CN117120435A (zh) Abhd6拮抗剂
CN116783183A (zh) 作为vhl抑制剂用于治疗贫血和癌症的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-n-(苄基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物