KR20060127127A - Ｃｈｋ １ 억제제로서 티오펜 유도체 - Google Patents

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스테파노스 이오안니디스
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메이 수
도린 토더
딩웨이 유
얀 유
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 및 이들의 약학 조성물 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 이들 신규한 화합물은 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

Description

ＣＨＫ １ 억제제로서 티오펜 유도체{THIOPHENE DERIVATIVES AS CHK 1 INIHIBITORS}
본 발명은 신규한 치환된 티오펜, 이의 약학 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암의 치료 및 예방을 위한 치료적 방법에 관한 것이다.
현재 암 치료에는 화학요법 및 방사선 노광이 주로 선택되고 있으나, 이 양 방법의 유용성은 정상 조직에 대한 부작용과 종양 세포 내성이 빈번히 발현되어 크게 제한을 받고 있다. 따라서, 관련 독성을 증가시키지 않는 방식으로 이러한 치료 효능을 개선시키는 것이 바람직하다. 이를 위한 한 방법은 본원에 개시된 바와 같은 특이적 감작제를 사용하는 것에 의한다.
개개의 세포는, 염색체의 정확한 카피를 만든 다음 이들을 개별적인 세포로 분리함으로써 복제한다. 이러한 DNA 복제 주기, 염색체 분리 및 분할은 단계의 순서를 유지하고 각 단계를 정확히 실행시키는 세포내 메커니즘에 의하여 조절한다. 이들 과정에는, 주기를 통해 유사분열로 진행되기 전에 세포가 정지되어 DNA 복구 메커니즘의 작동 시간을 확보할 수 있는 세포 주기 체크포인트[문헌(Hartwell 등, Science, Nov 3, 1989, 246(4930):629-34)]가 포함된다. 세포 주기에는 이러한 2개의 체크포인트 - p53에 의하여 조절되는 G1/S 체크포인트 및 Ser/Thr 키나제 체크 포인트 키나제 1(CHK1)에 의하여 모니터링되는 G2/M 체크포인트가 있다.
이들 체크포인트에 의하여 유도되는 세포 주기 정지는 세포가 방사선요법 또는 화학요법에서 기인하는 손상을 극복할 수 있는 메커니즘이며, 신규한 제제에 의한 이들 체크포인트의 폐기는 종양 세포의 DNA 손상 요법에 대한 감도를 증가시켜야 한다. 또한, 대부분의 종양에서 p53 돌연변이에 의한 G1/S 체크포인트의 종양 특이적 폐기를 이용하여 종양 선택성 제제를 제공할 수 있다. G2/M 체크포인트를 폐기하는 화학감작제를 설계하는 한 방법은 주요 G2/M 조절 키나제 CHK1의 억제제를 개발하는 것이며, 이러한 방법은 개념 연구의 다수의 시험에서 증명된 것으로 나타났다[문헌(Koniaras 등, Oncogene , 2001, 20:7453; Luo 등, Neoplasia, 2001, 3:411; Busby 등, Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson 등, Cancer Res., 2000, 60:566)].
스미스클라인 비참(Smithkline Beecham Corporation) 사는 CHK1 억제제로서 WO 03029241 에서 2-우레이도티오펜 화합물 및 WO 03028731에서 3-우레이도티오펜 화합물을 기술한다. 본 발명은 개선된 특성을 갖는 신규한 CHK1 억제제를 제공한다.
본 발명에 따르면, 출원인은 본원에서 키나아제 CHK1의 잠재적 억제제로서 DNA 손상에 반응하여 G2/M 체크포인트에서 세포 주기 정지를 방지하는 능력을 갖는 신규한 화합물을 발견하였다. 따라서 이러한 화합물들은 이들의 항-증식성(예컨대 항암성) 활성 때문에 유용하여 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 약학 조성물 및 인간과 같 은 온혈 동물에서 항-증식성 효과를 발생시키기 위한 의약의 제조에서 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함한다. 또한 본 발명에 따르면, 출원인은 암의 치료에서 이러한 화합물을 사용하는 방법 및 약학 조성물을 제공한다.
이러한 특성은 세포 주기 정지 및 세포 증식과 관련된 질병 상태, 예컨대 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장해, 아테롬, 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 재협착, 자가 면역성 질환, 급성 및 만성 염증, 골질환 및 망막 혈관 증식을 갖는 안구 질환의 치료에 있어서 아주 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006056127797-PCT00001
(I)
식 중,
X는 NH, S 및 O으로부터 선택되고; Y는 CH 또는 N으로부터 선택되며;
R 1 은 시아노, 이소시아노, C1 - 6알킬, -NR11R12, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되나, 단, R1은 티에닐은 아니며; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 R1이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 2 및 R 3 은 각각 독립적으로 -C(=O)NR6R7, -SO2NR16R17, -NHC(=O)NHR4, 및 -NHC(=NR8)NH2로부터 선택되고;
R 4 는 H, OH, -NR11R12, 벤질, C1 - 6알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 머캅토, CHO, -CO아릴, -CO(C1 - 6알킬), -CONR30R31, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2아릴, -CO2NR30R31, -S알킬, -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -S아릴, -SO아릴, -SO2아릴, -SO2NR30R31, 및 -(C1 - 6알킬)SO2NR30R31로부터 선택되고, R4는 하나 이상의 R15에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 6 및 R 7 은 각각 독립적으로 H, OH, OCH3, C1 - 6알콕시, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, (C1-3알킬)NR11R12, -CH2CH2OH, 시클로알킬, 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택되나, 단 R6 및 R7은 모두 H는 아니며; 대안으로 R6 및 R7은 이들이 부착되는 N과 함께 취하여 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R6 및 R7은 서로 독립적으로 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 8 은 시아노, 이소시아노, -SO2(C1 - 6알킬), -SO2-아릴; -SO2시클로알킬, -SO2시클로알케닐, -SO2헤테로시클릴, 및 CF3로부터 선택되며; R8 은 하나 이상의 R23에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R 9 , R 15 , R 18 , R 23 , R 24 및 R 33 은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1 - 6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1 - 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되며; R9, R15, R18, R23, R24 및 R33은 서로 독립적으로 하나 이상의 R20에 의해 탄소 상에서 그리고 R21에 의해 NH 또는 NH2를 포함하는 임의의 부분의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R 10 , R 14 , R 19 , R 25 및 R 34 는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1 - 6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1 - 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되며; R10, R14, R19, R25 및 R34는 서로 독립적으로 하나 이상의 R22에 의해 탄소 상에서 그리고 R23에 의해 NH 또는 NH2를 포함하는 임의의 부분의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R 11 및 R 12 는 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되며; 대안으로 R11 및 R12는 이들이 부착되는 N과 함께 취하여 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R11 및 R12는 서로 독립적으로 하나 이상의 R33에 의해 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R34로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 16 및 R 17 은 각각 독립적으로 H, OH, OCH3, C1 - 6알콕시, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, (C1 - 3알킬)NR11R12, -CH2CH2OH, 시클로알킬, 아릴, 또는, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택되나, 단, R16 및 R17은 모두 H는 아니며; 대안으로 R16 및 R17은 이들이 부착되는 N과 함께 취하여 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R16 및 R17은 서로 독립적으로 하나 이상의 R24에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R25로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R 20 , R 22 및 R 32 는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1 - 6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1 - 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 -6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되며; R20, R21 및 R32는 서로 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 그리고 R27에 의해 NH 또는 NH2를 포함하는 임의의 부분의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R 21 , R 23 및 R 35 는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1- 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되며; R21, R23 및 R35는 서로 독립적으로 하나 이상의 R28에 의해 탄소 상에서 그리고 R29에 의해 NH를 포함하는 임의의 부분의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R 26 및 R 28 은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1-6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1- 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되며;
R 27 및 R 29 는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1-6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1- 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되고;
R 30 및 R 31 은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NH2, 시아노, 이소시아노, C1 -6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR11R12, -N(C1-6알킬)CONR11R12, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1- 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR11R12로부터 선택되며; R30 및 R31은 서로 독립적으로 하나 이상의 R32에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 또는 NH2부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R35로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
단, X가 S이며; Y는 CH이고; R2는 C(=O)NR6R7이며; R3은 NHC(=O)NHR4이면, R1은
Figure 112006056127797-PCT00002
일 수 없고, 여기서, R5는 H, 임의로 치환된 카르보시클릴, 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
추가로, 단 상기 화합물은 하기의 것들은 아니다:
5-메틸-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산(1-에틸-피페리딘-3-일)-아미드;
[3-((S)-3-아미노-아제판-1-카르보닐)-5-에틸-티오펜-2-일]-우레아;
2-모르폴린-4-일-4-우레이도-티아졸-5-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-메틸-5-우레이도-옥사졸-4-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(4-클로로-페닐)-3-{3-[(R)-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-3-일]-우레이도}-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드; 또는
N-(3-{[(3S)-3-아미노아제판-1-일]카르보닐}-5-피리딘-2-일-2-티에닐)우레아.
화학식 I에 포함된 변화가능한 기에 대한 하기 치환체는 본 발명의 추가의 구체예이다. 이러한 구체적인 치환체는, 적절하게는, 상기 혹은 하기에서 정의된 임의의 정의로, 청구항 또는 구체예에서 사용될 수 있다.
X는 S.
X는 O.
X는 NH.
Y는 CH.
Y는 N.
R1은 -NR11R12, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로시클릴이며, 단 R1은 티에닐은 아니고; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환되며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴으로부터 선택되며, 단, R1은 티에닐이 아니고; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환되며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R1은 헤테로시클릴이며, 단, R1은 티에닐이 아니고; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환되며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R1은 피리디닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 이소인돌릴, 벤조푸라노일, 피페리디닐, 및 모르폴리닐이고, R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환되며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환된 아릴이다.
R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환된 페닐이다.
R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환된 페닐이며, R9는 할로겐, 아미노, C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로부터 선택된다.
R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환된 페닐이며, R9는 할로겐, C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알콕시로부터 선택된다.
R1은 t-부틸이 아니다.
R2 및 R3이 모두 C(=O)NR6R7은 아니다.
R2 및 R3 중 하나는 C(=O)NR6R7이고 다른 하나는 -NHC(=O)NHR4이다.
R2 및 R3 중 하나는 C(=O)NR6R7이고 다른 하나는 -NHC(=O)NHR4이고, R4는 H이다.
R2 및 R3 중 하나는 C(=O)NR6R7이고 다른 하나는 -NHC(=O)NHR4이고, R6은 H이며 R7 은 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리이고, 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환되며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R2 및 R3 중 하나는 C(=O)NR6R7이고 다른 하나는 -NHC(=O)NHR4이고, R6은 H이며, R7은 피롤린-3-일, 피페리딘-3-일, 또는 아제판-3-일이고, 상기 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 또는 아제판-3-일은 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 상기 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 또는 아제판-3-일은 R19에서 선택되는 기에 의해 N 상에서 임의로 치환될 수 있다.
R2 및 R3 중 하나는 C(=O)NR6R7이고 다른 하나는 -NHC(=O)NHR4이며, R4 및 R6은 H이고 R7은 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 또는 아제판-3-일이며, 상기 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 또는 아제판-3-일은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고; 추가로 상기 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 또는 아제판-3-일은 R10에서 선택되는 기에 의해 N 상에서 임의로 치환될 수 있다.
R2 및 R3 중 하나는 -SO2NR16R17이고 다른 하나는 -NHC(=O)NHR4이다.
R2 및 R3 중 하나는 -SO2NR16R17이고 다른 하나는 -NHC(=O)NHR4이고, R4는 H이다.
R6 및 R7은 이들이 부착되는 N과 함께 취하여 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 이들이 부착되는 N과 함께 취하여, 고리가 제2 N 원자를 포함하며 추가로 고리가 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R16 및 R17은 이들이 부착되는 N과 함께 취하여 하나 이상의 R24에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R25로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R16 및 R17은 이들이 부착되는 N과 함께 취하여, 고리가 제2 N 원자를 포함하며 추가로 고리가 하나 이상의 R24에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R25로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, R6 또는 R7이 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리인 경우, 상기 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리는 아제파닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 X가 S이고 Y는 N이며 R2 및 R3 중 하나가 -NHC(=O)NHR4이어서, R4가 H인 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 특정 구체예는 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112006056127797-PCT00003
(II)
식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은
R2는 -C(=O)NR6R7이고;
R3은 -NHC(=O)NHR4이며;
R6은 H이고; R7은 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리이며; 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 단, R1은 티에닐이 아니고; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은
R2는 -C(=O)NR6R7이고;
R3은 -NHC(=O)NHR4이며;
R6은 H이고; R7은 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리이며; R7은 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 단, R1은 티에닐이 아니고; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은
R3은 -C(=O)NR6R7이고;
R2는 -NHC(=O)NHR4이며;
R6은 H이고; R7은 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리이며; R7은 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 단, R1은 티에닐이 아니고; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은
R3은 -C(=O)NR6R7이고;
R2는 -NHC(=O)NHR4이며;
R6은 H이고; R7은 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리이며; 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 단, R1은 티에닐이 아니고; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은
R1은 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환된 아릴이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -C(=O)NR6R7 및 -NHC(=O)NHR4로부터 선택되며;
R4 및 R6은 모두 H는 아니며;
R7은 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리이며; 상기 헤테로시클릴 고리는 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006056127797-PCT00004
(Ia)
식 중:
X는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되고;
Y는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 O-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이며;
R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CH3 , OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra, -(C6H4)NHC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3, -C(=O)NRaRa, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴이고;
R2는 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이고
R3은 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이며
R4는 H, 임의로 치환된 카르보사이클, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, OH, OCH3, CH3, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NH, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 또는 2개의 산소 또는 1개 또는 2개의 질소 또는 1개의 질소와 1개의 산소 또는 1개의 질소와 1개의 황 또는 1개의 산소 및 1개의 황 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6 또는 7 원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
X는 S이고;
Y는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 O-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이며;
R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CH3 , OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra, -(C6H4)NHC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3, -C(=O)NRaRa, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴이고;
R2는 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이며
R3은 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이고
R4는 H, 임의로 치환된 카르보시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
Ra는 독립적으로 H, OH, OCH3, CH3, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NH, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 또는 2개의 산소 또는 1개 또는 2개의 질소 또는 1개의 질소와 1개의 산소 또는 1개의 질소와 1개의 황 또는 1개의 산소 및 1개의 황 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6 또는 7 원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
X는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되고;
Y는 CH이며;
A는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 O-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이며;
R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CH3, OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra, -(C6H4)NHC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3, -C(=O)NRaRa, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴이며;
R2는 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이며
R3은 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이며
R4는 H, 임의로 치환된 카르보사이클, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, OH, OCH3, CH3, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NHRa, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 또는 2개의 산소 또는 1개 또는 2개의 질소 또는 1개의 질소와 1개의 산소 또는 1개의 질소와 1개의 황 또는 1개의 산소 및 1개의 황 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6 또는 7 원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
X는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되고;
Y는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이며;
R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CH3 , OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra, -(C6H4)NHC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3, -C(=O)NRaRa, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴이고;
R2는 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이고
R3은 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이고
R4는 H, 임의로 치환된 카르보사이클, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
Ra는 독립적으로 H, OH, OCH3, CH3, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NHRa, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 또는 2개의 산소 또는 1개 또는 2개의 질소 또는 1개의 질소와 1개의 산소 또는 1개의 질소와 1개의 황 또는 1개의 산소 및 1개의 황 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6 또는 7 원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
X는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되고;
Y는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 O-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CH3, OCH3, -O(CH2)2N(CH2CH3)2이며;
R2는 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이고
R3은 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이며
R4는 H, 임의로 치환된 카르보사이클, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, OH, OCH3, CH3, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NHRa, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 또는 2개의 산소 또는 1개 또는 2개의 질소 또는 1개의 질소와 1개의 산소 또는 1개의 질소와 1개의 황 또는 1개의 산소 및 1개의 황 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6 또는 7 원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
X는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되고;
Y는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 O-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CH3, OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra, -(C6H4)NHC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3, -C(=O)NRaRa, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴이고;
R2는 C(=O)NRaRa이며;
R3 is C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이고;
R4는 H, 임의로 치환된 카르보사이클, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
Ra는 독립적으로 H, OH, OCH3, CH3, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NHRa, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 또는 2개의 산소 또는 1개 또는 2개의 질소 또는 1개의 질소와 1개의 산소 또는 1개의 질소와 1개의 황 또는 1개의 산소 및 1개의 황 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6 또는 7 원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
X는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되고;
Y는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 O-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이며;
R1 is H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CH3 , OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2 NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra, -(C6H4)NHC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3, -C(=O)NRaRa, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴이며;
R2는 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이고
R3은 C(=O)NRaRa, NHC(=O)NRaR4이고;
R4는 H, 임의로 치환된 카르보사이클, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되며;
Ra는 독립적으로 H, OH, OCH3, CH3, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, CH2CH2NH, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 또는 2개의 산소 또는 1개 또는 2개의 질소 또는 1개의 질소와 1개의 산소 또는 1개의 질소와 1개의 황 또는 1개의 산소 및 1개의 황 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6 또는 7 원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
X는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되고;
Y는 CH, 치환된 C, NH, 치환된 N, S, O로부터 선택되며;
A는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 O-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이며;
R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CH3 , OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, -C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, -CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1-3Ra, -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, -(C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra, -(C6H4)NHC(=O)Ra, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3, -C(=O)NRaRa, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 N-알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 융합 헤테로시클릴이며;
R2는 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이고
R3은 C(=O)NRaRa, SO2N RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa이며
R4는 H, 임의로 치환된 카르보사이클, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 또는 1개 또는 2개의 질소 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6 또는 7 원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
다른 구체예에서 본 발명은
X는 S이고;
Y는 CH이며;
A는 페닐이고;
n은 1이며;
R1은 H이고;
R2는 C(=O)NRaRa이며;
R3은 NHC(=O)NH2이며;
Ra는 독립적으로 H, 또는 1개의 질소 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 6 또는 7 원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 구체예는 하기와 같다. 이러한 추가의 구체예는 화학식 I, II 및 Ia의 화합물에 대한 것이며 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물이 언급되는 곳에서, 이는 대안으로도 화학식 Ia의 화합물에 적용된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명의 특히 유용한 화합물은 임의의 실시예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 실시예 13, 15, 24, 30, 34, 47, 48, 104, 107, 110, 114, 126, 129, 160, 173 및 176에 관한 것이다.
다른 구체예에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
5-페닐-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-페닐-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-페닐-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-페닐-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(1H-피라졸-4-일)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(1H-피라졸-4-일)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(1H-피롤-3-일)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(1H-피롤-3-일)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(1H-피롤-3-일)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(1H-피롤-3-일)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(1H-피롤-2-일)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(1H-피롤-2-일)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(1H-피롤-2-일)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(1H-피롤-2-일)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-피리딘-2-일-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-피리딘-2-일-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-피리딘-2-일-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-피리딘-2-일-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-피리딘-3-일-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-피리딘-3-일-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-피리딘-3-일-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-피리딘-3-일-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-피리딘-4-일-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-피리딘-4-일-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-피리딘-4-일-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-피리딘-4-일-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(4-플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(4-플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(4-플루오로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(4-플루오로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(4-클로로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(4-클로로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(4-클로로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(4-클로로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(3-클로로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(3-클로로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(3-클로로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(3-클로로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-피리미딘-5-일-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-피리미딘-5-일-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-피리미딘-5-일-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-피리미딘-5-일-2-(3-피라진-2-일-우레이도)-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-[(아미노카르보닐)아미노]-2-페닐-N-[(3S)-피페리딘-3-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
N-[(3S)-피페리딘-3-일]-2-페닐-5-{[(피리미딘-4-일아미노)카르보닐]아미노}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
5-[(아미노카르보닐)아미노]-N-[(3S)-아제판-3-일]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
N-[(3S)-아제판-3-일]-2-페닐-5-{[(피리미딘-4-일아미노)카르보닐]아미노}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-페닐-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(4-클로로-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드:
5-(4-tert-부틸-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(4-이소-부틸-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-tert-부틸-페닐-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-(4-클로로-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(4-플루오로)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-[4-(2-티에닐)]-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-벤질-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-메틸-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-에틸-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-이소-프로필-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-브로모-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
5-브로모-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-페닐-5-우레이도-티아졸-4-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
2-((4-메틸)-페닐)-5-우레이도-티아졸-4-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-페닐-5-우레이도-티아졸-4-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-메틸-5-우레이도-티아졸-4-카르복실산 (S)-아제판-3-일아미드;
2-(4-플루오로-페닐)-5-우레이도-티아졸-4-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-(4-클로로-페닐)-5-우레이도-티아졸-4-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-(4-메톡시-페닐)-5-우레이도-티아졸-4-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-(3-시아노-페닐)-5-우레이도-티아졸-4-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-모르폴린-4-일-4-우레이도-티아졸-5-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-(4-메톡시-페닐아미노)-4-우레이도-티아졸-5-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-메틸설파닐-4-우레이도-티아졸-5-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-메탄설피닐-4-우레이도-티아졸-5-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-메탄설포닐-4-우레이도-티아졸-5-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-페닐-4-우레이도-티아졸-5-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-페닐-5-우레이도-옥사졸-4-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
2-메틸-5-우레이도-옥사졸-4-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-에티닐-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-프로프-1-이닐-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
5-페닐에티닐-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드.
다른 구체예에서 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원소의 방사성 동위원소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 암과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 자궁경부암, 머리 및 목 부위의 암, 유방 암종, 난소 암종, (비소세포)폐 암종, 췌장 암종, 결장 암종, 전립선 암종, 또는 기타 조직 암종 뿐만 아니라 백혈병과 림프종, 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 및 흑색종, 섬유육종 및 골육종과 같은 기타 유형의 종양과 같은 신생물 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 자가면역 질환, 염증 질환, 신경 질환 및 심혈관 질환을 포함하는 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 인간 또는 동물의 세포 증식을 제한하는 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 CHK1 키나아제의 억제가 필요한 동물 또는 인간에게 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 CHK1 키나아제의 억제 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 암을 앓고 있는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 자궁경부암, 머리 및 목 부위의 암, 유방 암종, 난소 암종, (비소세포)폐 암종, 췌장 암종, 결장 암종, 전립선 암종, 또는 기타 조직 암종 뿐만 아니라 백혈병과 림프종, 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 및 섬유육종 및 골육종을 비롯한 흑색 육종, 악성 뇌종양 등 기타 유형의 종양과 같은 신생물 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물에게 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 종양 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 자가면역 질환, 염증 질환, 신경 질환 및 심혈관 질환과 같은 증식성 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물에게 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 증식성 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항종양제를 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 DNA 손상제를 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 암과 관련된 감염의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 암과 관련된 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 암과 관련된 감염의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 암과 관련된 감염의 예방 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 의약의 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 유방암, 난소암, 폐암, 결장암, 전립선암 또는 기타 조직의 암 뿐만 아니라 백혈병과 CLL 및 CML을 비롯한 림프종, 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 및 흑색종, 섬유육종 및 골육종 등의 기타 유형의 종양과 같은 신생물 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 자가면역 질환, 염증 질환, 신경 질환 및 심혈관 질환을 포함하는 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 CHK1 키나아제 활성의 억제를 위한 의약의 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 세포 증식의 제한에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
정의
본 명세서에 개시된 정의는 본 출원을 통해 사용된 용어를 명확하게 하려는 의도이다. 이 섹션에서의 정의는 달리 언급이 없으면, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물 및 화학식 (Ia)의 화합물에 적용된다. "본원에서"라는 용어는 본 출원 전체를 의미한다.
본 명세서에서 달리 설명이 없으면, 본 명세서에 사용된 명칭은 일반적으로예시적인 화학 구조 명칭 및 화학 구조를 명명하는 규칙을 기술하고 있는 본원에 참고자료로 포함된, [Nomenclature of Organic Chemistry , Sections A, B, C, D, E, F, 및 H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에 기재된 예시 및 규칙을 따른다.
단독으로 또는 접두사로서 용어 "Cm -n" 또는 "Cm -n 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 가지는 임의의 기를 나타낸다.
본 출원에서 사용될 때, "임의로 치환된"이란 용어는 치환이 임의적이므로 지정된 원자가 비치환될 수 있음을 의미한다. 치환되는 경우, 이러한 치환은 지정된 원자 상의 임의 수의 수소가 소정 군에서 선택된 것으로 치환되는데, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가를 넘지 않으며 치환으로 안정한 화합물이 얻어지는 것을 의미한다. 예컨대 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 어떠한 기가 "임의로 치환"되거나 "치환"된다고 기재되어 있으면, 달리 언급이 없는한 이러한 치환기의 예는 하기와 같다: 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노 , 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 알킬히드록시, 카르보닐, 케토, -CH(OH)CH3, -CH2NH-알킬-OH, 알킬-(OH)CH3, -O알킬, -OCO알킬, -NHCHO, -N-(알킬)-CHO, -NH-CO-아미노, -N-(알킬)-CO-아미노, -NH-CO알킬, -N-(알킬)-CO알킬, -카르복시, -아미디노, -CO-아미노, -CO-알킬, -CO2알킬, 머캅토, -S알킬, -SO(알킬), -SO2(알킬), -SO2-아미노, -알킬설포닐아미노, 페닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴, -알킬-NH-시클로알킬, -알킬-NH-임의로 치환된 헤테로시클릴, -알킬-NH-알킬-OH, -C(=O)OC(CH3)3, -N(CH3)2, -알킬-NH-알킬-임의로 치환된 헤테로시클릴, 알킬-아릴, 알킬-폴리시클릴, 알킬-아미노, 알킬-히드록시, -CH2NH-알킬-헤테로시클릴, -CH2NHCH2CH(CH3)2. 치환되어질 기가 고리인 경우, 임의 치환기는 인접 -O(알킬)O-, 인접 -OC(할로알킬)O-, 인접 -CH2O(알킬)O-, 인접 -S(알킬)S- 및 -O(알킬)S-로부터 선택될 수도 있다. 이들 치환기들의 각각은 추가적으로 치환될 수 있다. 이러한 추가적인 치환기의 적합한 예에는 전술한 적합한 치환기 중 임의의 것이 포함된다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "탄화수소"란 용어는 탄소와 수소 원자만을 포함하며 최대 14개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 구조를 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"이란 용어는 탄화수소로부터 하나 이상의 수소를 제거함으로써 형성된 임의의 구조를 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알킬"이란 용어는 1∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 달리 명시하지 않는다면, "알킬"은 일반적으로 포화 알킬 및 불포화 알킬을 모두 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 보유하고 2∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알킬렌"이란 용어는 1∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이것은 두 구조를 서로 연결하는 역할을 한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알키닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 보유하고 2∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "시클로알킬"이란 용어는 3∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 고리 함유 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬이 1개 이상의 고리를 포함하는 경우, 이 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있으며, 비시클로 라디칼을 포함한다. 융합된 고리는 일반적으로 그 사이에 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리를 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "시클로알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 보유하고 3∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 고리 함유 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알케닐이 1개 이상의 고리를 포함하는 경우, 이 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있으며, 비시클로 라디칼을 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "아릴"이란 용어는 방향족 특성(예, 4n + 2 비편재화 원자)을 보유하고 6∼약 14개의 탄소 원자를 포함하는 하나 이상의 다중 불포화 탄소 고리를 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이 때 라디칼은 방향족 고리의 탄소 상에 위치한다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 및 인데닐을 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알콕시"란 용어는 화학식 -O-R(식 중, -R은 탄화수소 라디칼로부터 선택됨)의 라디칼을 의미한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파길옥시를 포함한다.
"카르보시클릴"이란 용어는 폐환이 탄소 원자로 구성된 지환족 및 방향족 고리 구조 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 이들은 융합된 또는 가교된 폴리시클릭계를 포함할 수 있다. 카르보시클릴은 고리 구조 내에 3 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 흔하게는 고리 구조 내에 3, 4, 5, 6 및 7개의 탄소를 가진다. 예컨대, "C3 - 7카르보시클릴"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜타디엔 또는 페닐과 같은 기를 나타낸다.
"헤테로시클릴"은 4-12개의 원자(하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택됨)를 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노 또는 비시클릭 고리이며, 달리 언급된 바 없으면, 탄소 또는 질소 연결될 수 있으며, 이때, -CH2- 기는 임의적으로 -C(O)-로 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의적으로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. 헤테로시클릴은 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다. 헤테로시클릴이 하나 이상의 고리를 함유하는 경우, 이 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로 그 사이에 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리를 나타낸다. 헤테로시클릴은 방향족 특성을 가지거나 가지지 않을 수 있다. 헤테로시클릴의 예에는 1H-인다졸릴, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아제파닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤즈디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아페닐, 벤즈티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디옥솔라닐, 퓨릴, 2,3-디히드로퓨라닐, 2,5-디히드로퓨라닐, 디히드로퓨로[2,3-b]테트라히드로퓨라닐, 퓨라닐, 퓨라자닐, 호모피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 퓨리닐, 피라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, N-옥시드-피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오파닐, 티오테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 티이라닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
접두사로 사용되는 "7-원", "6-원" 및 "5-원"이란 용어는 각각 7개, 6개 및 5개의 고리 원자를 포함하는 기를 의미한다.
제1 구조, 분자 또는 기의 접미사로서 사용되고 이에 이어 하나 이상의 화학기의 명칭이 기재되는 "치환된"이란 용어는 제1 구조, 분자 또는 기의 하나 이상의 수소를 하나 이상의 언급된 화학기로 치환하여 형성된 제2의 구조, 분자 또는 기를 의미한다. 예를 들어, "니트로로 치환된 페닐"은 니트로페닐을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "아민" 또는 "아미노"란 용어는 화학식 -NRR'(식 중, R 및 R'은 수소 또는 탄화수소 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)의 라디칼을 의미한다.
할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
기의 접두사로서 사용되는 "할로겐화된"이란 기 상의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 의미한다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
임의의 변수(예, R1, R4, Ra, Re 등)가 화학물에 대한 임의의 구성요소 또는 식에 1회 이상 표시될 경우, 각 경우에 있어서의 그 정의는 다른 모든 곳에 있어서의 정의와는 무관하다. 따라서, 예를 들어 어떤 기가 0∼3개의 R1으로 치환된다고 표시될 경우, 상기 기는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 R1기로 임의로 치환될 수 있으며, 각 경우에 있어서의 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수들의 조합은, 그러한 조합이 안정한 화합물을 형성한다면 허용된다.
본 발명의 다양한 화합물은 특히 기하이성체 또는 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성체, R- 및 S-거울상이성체, 부분입체이성체, (D)-이성체, (L)-이성체, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 다른 화합물을 본 발명 범위 내에 포함한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 치환 원자를 포함하는 본 발명 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 분리할 수 있다. 예컨대 라세미 형태의 분해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의하여 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 업계에 공지되어 있다. 필요에 따라, 라세미 물질은 업계에 공지된 방법으로 분리할 수 있다. 다수의 올레핀의 기하 이성체, C=N 이중 결합 등도 본원에 개시된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성체가 본 발명에 고려된다. 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하이성체가 개시되며 이성체 혼합물 또는 분리된 이성체 형태로 분리될 수 있다. 특별한 입체 화학 또는 이성체 형태가 특별히 지시되어 있지 않은 이상, 모든 키랄, 부분이성체, 라세미체 및 모든 기하이성체 형태가 의도된다.
치환기에 대한 결합이 고리내 2개의 원자를 연결하는 결합에 교차하는 것으로 나타내어질 때, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 이러한 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합시키는 원자를 지시하지 않고 열거될 때, 이러한 치환기는 이러한 치환기 중의 임의의 원자를 통해서 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합으로 안정한 화합물이 얻어지기만 한다면 이러한 조합이 허용된다.
고리 구조 내에 원을 나타내는 경우, 고리계는 방향족을 의미하는 것이다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 원하지 않는 화학적 변환으로부터 잠재적으로 반응성이 있는 작용기를 보유하는 일시적인 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예로는 카르복시산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르 및 알데히드와 케탈의 각각 아세탈과 케탈을 들 수 있다(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3판; Wiley: New York, 1999).
본원에서 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용가능한"이란 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 부작용 및 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합한, 바람직한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비를 나타내는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 모 화합물을 이의 산 염 또는 염기 염을 제조함으로써 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 염 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성염 또는 4차 암모늄 염, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 염을 포함한다. 예를 들어, 그러한 통상적인 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이제티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 포함하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과, 물 또는 유기 용매 또는 상기 둘의 혼합물(일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적절한 염의 예는 본원에서 참고로 인용하는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418]을 참조할 수 있다.
"프로드러그"는 이 프로드러그를 포유동물 피험체에 투여할 경우 생체내에서 화학식 I의 활성 모 약물을 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 변형이 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 절단되어 모 화합물을 생성하도록 화합물 내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조한다. 프로드러그는, 히드록시, 아미노 또는 설프히드릴 기가, 화학식 I의 프로드러그 또는 화합물이 포유동물 피험체에 투여될 경우, 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 설프히드릴 기를 형성하는 임의의 기에 결합되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 화학식 I의 화합물 내의 알콜 또는 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함한다.
본원에 사용한 용어 "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되기에 충분히 안정되고 효과적인 치료제로 제형화될 수 있는 화합물을 의미하는 것이다.
조합
본원에서 사용한 항암 치료라는 용어는 단독 요법의 의미일 수도 있고, 본 발명의 화합물 이외에 통상적으로 사용되는 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함하는 의미일 수도 있다. 이러한 화학 요법은 하기하는 항종양제 군 중의 하나 이상일 수 있다:
(i) 의료 종양학에서 사용되는 항증식제/항신생물제 및 이의 조합, 예를 들어 알킬화제 또는 플라틴화제(예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 젬시타빈 및 플루다라빈, 안티폴레이트, 예컨대 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아); 항종양 항생물질(예를 들어, 안트라사이클린 유사 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루마이신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 세포분열저지제(예를 들어, 빈카 알칼로이드 유사 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드 유사 탁솔 및 탁소에이트); 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신 유사 에포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포정지제, 예를 들어 안티에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 오에스트로겐 수용체 하향 조절제(예를 들어, 풀베스트란트), 안티안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 크리프로테론 아세테이트), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트(예를 들어, 고세렐린, 루프롤렐린 및 부세렐린), 프로게스테론(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 이그제메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예를 들어 피나스테라이드;
(iii) 암 세포 침입을 억제하는 제제(예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제 유사 마리마스타트 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 이러한 억제제들은 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbb2 항체 trastuzumab[Herceptin(상표명)] 및 항-erbb1 항체 cetuximab[C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 상피 세포 성장 인자 패밀리(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(gefitinib), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(erlotinib, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유도된 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예를 들어, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제를 포함한다;
(v) 항혈관형성제, 예를 들어 맥관 내피 세포 성장 인자의 효과를 억제하는 것(예를 들어, 항 맥관 내피 세포 성장 인자 항체 bevacizumab[Avastin(상표명), 국제 특허 출원 공개 공보 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 기재된 것과 같은 화합물) 및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테크린 αvβ3 기능의 억제제 및 앤지오스태틴);
(vi) 맥관 손상제, 예를 들어 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 공개 공보 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 기재된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기한 타켓에 적용되는 것들, 예를 들어 ISIS 2503, 항-라스 안티센스;
(viii) 유전자 요법, 예를 들어 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자-지정 효소 프로드러그 요법(gene-directed enzyme pro-drug therapy))과 같은 비정상적인 유전자를 치환하는 방법, 예를 들어 시토킨 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 이용하는 방법 및 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 방법, 예를 들어 다중 약물 내성 유전자 요법; 및
(ix) 면역 요법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 방법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨을 이용한 트랜스펙션, T-세포 면역성 결여를 감소시키는 방법, 트랜스펙션된 면역 세포, 예를 들어 시토킨-트랜스펙션된 수지상 세포를 이용하는 방법, 시토킨-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용하는 방법 및 항-이디오타입 항체를 이용하는 방법.
이러한 병합 치료는 동시적으로, 순차적으로 또는 별개로 개개의 치료 성분을 투여함으로써 달성할 수 있다. 이러한 조합 생성물은 전술한 투여량 범위 이내로 본 발명의 화합물과, 승인되는 투여량 범위 이내로 기타 약학적으로 할성있는 제제를 사용한다.
제제
본 발명의 화합물은 경구 투여, 비경구 투여, 구강 투여, 질 투여, 직장 투여, 흡입 투여, 주입 투여, 설하 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 국소 투여, 비내 투여, 복강내 투여, 흉부내 투여, 정맥내 투여, 경막외 투여, 뇌척수강내 투여, 뇌실내 투여할 수 있고, 또한 주사에 의해 관절에 투여할 수 있다.
투여량은 투여 경로, 질병의 경중, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자를 위해 가장 적합한 것으로 개별적인 섭생 및 투여 수준을 결정할 때 치료의에 의해 통상적으로 고려되는 인자들에 따라 달라질 것이다.
감염의 치료에 사용하기 위해 본 발명의 화합물의 효과적인 양은 온혈동물, 구체적으로 인간에서 감염의 징후를 징후적으로 완화시키거나, 감염의 진행을 둔화시키거나, 또는 환자의 감염이 악화될 징후를 감소시키기에 충분한 양이다.
본 발명의 화합물로부터 약학 조성물을 제조하기 위해, 비활성이고, 약학적 허용 담체는 고체일 수도 있고 액체일 수도 있다. 고체 형태의 제제의 예로는 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 교갑 및 좌약을 들 수 있다.
고체 담체는 하나 이상의 물질일 수 있는데, 이들은 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수도 있고; 이들을 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.
분말에 있어서, 담체는 미분 고체인데, 이는 미분 활성 성분과 혼합된다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 결합 특성을 보유하는 담체와 혼합되고, 소정의 크기와 모양으로 압축된다.
좌약 조성물을 제조하기 위해, 먼저 저 용융 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드와 코코넛 버터의 혼합물을 용융시키고, 이어서 활성 성분을 그 내부로 분산시키는데, 예를 들어 교반과 같은 방법을 이용한다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물은 필요한 크기의 몰드 내로 쏟아 붓고 냉각한 다음 고화시킨다.
적합한 담체의 예로는, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 락토즈, 슈가, 펙틴, 전분, 트라카간스, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 각종 무기 및 유기 산 및 염기와 염을 형성할 수 있으며, 그러한 염 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 그러한 산 부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 콜린, 시트레이트, 시클로헥실 설파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 2-히드록시에틸설포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시말리에이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), 트리플루오로아세테이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신, 오르니틴과 같은 아미노산과의 염 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 할라이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드; 아랄킬 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 등과 같은 물질로 4차화될 수 있다. 생성물의 단리 또는 정제 등에서는 비독성의 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만 다른 염도 사용될 수 있다.
염은 통상적인 방법에 의해, 예컨대 생성물의 유리 염기 형태와 1 당량 이상의 적절한 산을, 염이 용해될 수 없는 용매 또는 매질에서, 또는 물과 같은 용매(용매는 진공 제거에 의해 또는 동결 건조에 의해 제거함)에서 반응시킴으로써 또는 적절한 이온 교환 수지 상에서 존재하는 염의 음이온을 다른 음이온으로 교환시켜 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물의 치료적 처치(예방적 처치를 포함함)에 사용하기 위해서는, 통상 이것을 표준 제약업 관행에 따라 약학 조성물로서 제제화한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명 화합물 이외에도 본원에서 언급하는 1종 이상의 질병의 치료에 유효한 1종 이상의 약제를 더 함유하거나 이 약제와 동시에 투여할 수 있다(동시 또는 순차 투여).
조성물이란 용어는 활성 성분 또는 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체의 제형을 포함하는 의미이다. 예를 들어 본 발명은, 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀션, 크림, 연고, 겔, 비내용 분무제, 좌제, 미분된 분말 또는 에어로졸 또는 흡입용 연무제의 형태로, 또는 비경구 사용(정맥내, 근육내 투여 또는 주입을 포함함)을 위해 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 에멀션의 형태로 당분야에 공지된 방법에 의해 제형화할 수 있다.
액체 형태 조성물은 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 한 예로서 들 수 있다. 액체 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액으로서 용액 중에서 제형화할 수도 있다. 경구 투여를 위한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적절한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을, 제약 업계에 공지된 천연 및 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 기타 현탁제와 같은 다양한 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
약학 조성물은 단위 제형의 형태일 수 있다. 그러한 형태에서, 조성물은 적량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할할 수 있다. 단위 제형은 포장된 제제일 수 있으며, 포장 단위는 개별량의 제제, 예를 들어 포장된 정제, 캡슐 및 분말을 병 또는 앰플에 포함한다. 단위 제형은 또한 캡슐, 샤세이제, 또는 정제 자체일 수 있거나 또는 적정수의 상기한 포장 형태 중 하나일 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 시험관 내에서 체크포인트 키나제 활성을 억제하는 것으로 확인되었다. 체크포인트 키나제의 억제제는 세포로 하여금 유사분열의 중기로 부적절하게 진행되게 하여 영향받은 세포의 아폽토시스를 유도하고, 따라서 항증식 활성을 보유한다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 신생물성 질병의 치료에 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 아울러, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다른 증식성 질병을 치료하는 데 유용할 것으로 예상된다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 단일 제제로서 사용할 수도 있지만, 광범위한 DNA 손상제와 함께 사용될 수도 있을 것으로 생각된다.
일반적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 분석중 하나 또는 둘 다에서 100 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보유하는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 실시예 263의 화합물의 IC50 값은 0.12 nM이며, 실시예 97의 화합물의 IC50 값은 0.14 nM이다.
체크포인트 키나제 1 분석법: 이 시험관내 분석법은 화합물들에 의한 CHK1 키나제의 억제를 측정한다. 상기 키나제 도메인은 바쿨로바이러스 내에서 발현시키고 GST 태그를 이용하여 정제하였다. 이어서, 정제된 단백질 및 비오티닐화된 펩티드 기재(Cdc25C)는 384 웰의 자동화된 섬광 근접 분석(Scintillation Proximity Assay; SPA)에 사용하였다. 구체적으로, 펩티드, 효소 및 반응 버퍼를 혼합하고, 일련의 화합물 및 대조군 희석액을 함유하는 384 웰 플레이트 내로 분배하였다. 이어서, 냉 및 열 ATP를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 2시간 혼합하고, SPA 비드 슬러리, CsCl2 및 EDTA를 첨가하여 반응을 종결시키고, 비오티닐화된 펩티드를 포획하였다. 이어서, 플레이트는 탑카운트 상에서 카운팅하였다. 데이타를 분석하고, 개개의 화합물에 대해 IC50 값을 측정하였다.
폐기 분석: 본 세포 분석은 DNA-손상 유도된 G2/M 체크포인트를 폐기하는 CHK1 억제제의 능력을 측정한다. 상기 효소에 대해 활성인 화합물(< 2 μM)을 본 세포 분석에서 테스트하였다. 개략적으로, HT29 세포(결장 암 세포주, p53 눌)는 1일째에 96웰 플레이트에서 평판 배양하였다. 다음날, 세포는 캄토테신으로 2시간 동안 처리하여 DNA 손상을 유도하였다. 2시간 후, 캄토테신을 제거하고, 세포는 추가로 18시간 동안 테스트 화합물과 노코다졸를 처리하였다. 상기 노코다졸은 상기 체크포인트를 폐기하는 유사분열에서 세포를 포획하는 방추사 독이다. 이어서, 세포는 포름알데히드로 고정하고, 포스포히스톤 H3(유사 분열을 위한 특이성 마커)의 존재에 대해 염색하고, 훽스트 염료로 표지화하여 세포 수를 측정하였다. 플레이트는 분석 스캔(Cellomics) 상에서 유사분열 지수 프로토콜을 이용하여 스캐닝하였다. 폐기를 위한 양성 대조군으로서, 4 mM 카페인을 사용하였다. 화합물들은 12-포인트 투여량 응답으로 3회 테스트하였다. 데이타를 분석하고, 개개의 화합물에 대한 EC50을 측정하였다.
합성
본 발명의 화합물들은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 알려진 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 하기 방법들과 합성 유기 화학 분야의 당업자에게 알려진 방법 또는 당업자에게 자명한 여러 가지 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 이러한 방법들의 예로는 후술하는 것들을 들 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 본원에 인용한 모든 문헌은 전적으로 참조를 위해 인용한 것임을 밝혀둔다.
본 발명의 신규한 화합물은 본원에 기술된 반응 및 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 반응들은 사용된 시약 및 물질에 적합하고 변환이 수행되기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 후술하는 합성 방법을 기재한 부분에서, 모든 제안된 반응 조건, 예를 들어 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속 시간 및 후처리 절차 등은 그 반응을 위한 표준 조건으로서 선택한 것이며, 이는 당업자에게는 용이하게 인식될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 유기 합성 분야의 당업자라면 상기 분자의 여러 부분에 존재하는 작용기는 제안된 시약 및 반응과 양립할 수 있어야만 하는 것임을 이해할 수 있을 것이다. 반응 조건과 양립되지 않는 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자에게는 명백한 것이며, 대안적인 방법이 사용되어야만 한다.
본원에 포함된 실시예들을 위한 출발 물질은 현재 시판되고 있거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법들을 통해 용이하게 제조할 수 있는 것들이다. 예를 들어, 후술하는 반응들은 단지 예시적인 것이며, 본원의 실시예에서 사용된 출발 물질 중 몇몇의 제조로 제한하고자 하는 의미는 아니다.
본 발명의 화합물의 일반적인 합성 절차는 하기와 같다:
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1-13에 기술된 일반적인 합성 방법으로부터 합성될 수 있다. 반응식 1 및 1a 모두에 보여진 첫번째 일반 방법은 트리클로로아세틸-보호된 또는 유리(free) 우레아 (메탄올 중에서 보호된 우레아와 암모니아의 반응에 의해 생성됨)와 아미노 알루미네이트 유기금속성 착체의 반응에 의한 Weinreb 아미드 형성을 이용한다. 우레아는 또한 비보호된 아민과 클로로설포닐 이소시아네이트의 반응에 의해 단회 공정으로 형성될 수 있다.
반응식 1:
Figure 112006056127797-PCT00005
반응식 1a:
Figure 112006056127797-PCT00006
화학식 I의 화합물(여기서, R3은 NHC(O)NHR4이고; R2는 C(=O)R6R7이며; X=S임;반응식 1)의 경우에, 출발 물질은 시판되거나 또는 하기 반응식 2에 보여진 염기성 조건 하에서 시아노아세테이트와 다양한 벤즈알데히드 및 황 원소와의 Gewald 반응에 의해 제조된다. 시판되지 않는 경우, 상응하는 알데히드는 용이하게 입수가능한 에스테르의 DIBAL 환원에 의해 합성될 수 있다.
반응식 2:
Figure 112006056127797-PCT00007
화학식 I의 화합물(여기서, R2는 NHC(O)NHR4이고; R3은 C(=O)R6R7이며; X=S임)의 경우에, 3-아미노 티오펜 에스테르 (반응식 1a)는 시판되거나 하기 반응식 3에 개괄된 합성에 의해 제조될 수 있다. DMF 및 POCl3 및 히드록실아민의 반응은 아크릴로니트릴을 생성하는데, 이는 티오글리콜레이트와의 반응에 의해 상기 언급된 3-아미노 티오펜 에스테르로 고리화된다.
반응식 3:
Figure 112006056127797-PCT00008
(X=S, Y=N) 또는 (X=O, Y=N)인 경우, 아미노 에스테르는 시판되는 옥심으로부터 물의 환원적 제거, 이어서 아실화 및 최종적으로 디옥산 중에서 니트릴과 HCl과의 반응에 의한 2-아미노-옥사졸에의 고리화 또는 로슨 시약을 이용한 상응하는 2-아미노-티아졸에의 고리화와 관련되는 하기 (반응식 4)에서 보여진 3단계 순서를 통해 생성될 수 있다.
반응식 4:
Figure 112006056127797-PCT00009
화학식 I의 화합물의 대안적인 생성 방법은 반응식 5 또는 5a에 기술되어 있다. 상기 일반 루트는 반응식 1 또는 1a로부터 동일한 출발 아미노 에스테르를 이용한다. 아미드 결합 형성은 다양한 아민과 상응하는 카르복실산(메탄올 중에서 농축 수산화나트륨을 환류하는 중의 에스테르 가수분해를 통해 생성됨)과의 반응으로부터 수행된다. EDCI, DIC, BOP, 및 HATU를 비롯한 다양한 커플링제가 유기 합성 분야의 당업자에게 아주 친숙한 표준 커플링 방법 하에 상기 성분의 치환을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 최종 1차 우레아의 생성은 이후 트리클로로아세틸이소시아네이트와의 반응에 이어서 메탄올 중 암모니아를 이용한 분해의 간단한 2단계 반응을 사용하여 수행된다. 우레아는 또한 아민과 클로로설포닐 이소시아네이트의 반응에 의한 1단계로 형성될 수 있다.
반응식 5:
Figure 112006056127797-PCT00010
반응식 5a:
Figure 112006056127797-PCT00011
하기 반응식 6-9 및 6a-9a에서 보여진 바와 같이, 반응식 5 또는 5a의 아미노 아미드는 다양한 치환된 우레아 및 N-치환된 구아니디늄의 형성을 위한 공통적인 중간체로서 사용될 수 있다. 이소시아네이트, 아실, 또는 카르보닐디이미다졸 및 아민과의 반응은 다양한 치환된 우레아의 생성을 유도한다.
반응식 6:
Figure 112006056127797-PCT00012
반응식 6a:
Figure 112006056127797-PCT00013
반응식 7:
Figure 112006056127797-PCT00014
반응식 7a:
Figure 112006056127797-PCT00015
반응식 8:
Figure 112006056127797-PCT00016
반응식 8a:
Figure 112006056127797-PCT00017
반응식 9:
Figure 112006056127797-PCT00018
반응식 9a:
Figure 112006056127797-PCT00019
본 발명에 제시된 추가적인 일반 공정은 화학식 I의 일반 화합물의 제조와 관련된다. 중요한 성분 치환으로서 5-브로모 헤테로사이클 중간체의 스즈끼 커플링을 사용하는 방법은 반응식 10 및 반응식 10a에 나타나 있다. 시판되는 아미노 에스테르는 트리클로로아세틸 우레아로서 보호되며, 이어서 아세트산 또는 N-브로모숙신이미드 중에서 5번 위치에서 브롬을 이용한 선택적 브롬화를 수반한다. Weinreb 아미드화를 수반하는 메탄올 중에서 암모니아를 이용한 보호기의 제거는 진보된 브로모헤테로사이클 중간체를 생성한다. 이후 표준 스즈끼 반응 조건이 사용되어 최종적으로 표적 화합물을 생성한다. 시판되지 않는 경우, 보론산은 통상의 방법에 의해 합성된다. Weinreb 아미드화 및 스즈끼 커플링 단계는 또한 반응식 10 또는 10a에 나타난 바와 같은 대안적인 순서로 수행될 수 있다. 최종적으로, 브로모 에스테르 및 브로모 우레아는 모두 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 유기 주석 시약을 이용하는 스틸(Stille) 커플링 및 알킨을 이용하는 소노가시리(Sonogashiri) 반응과 같은 기타 Pd-매개 성분 치환에서 기질로서 이용될 수 있다.
반응식 10:
Figure 112006056127797-PCT00020
반응식 10a:
Figure 112006056127797-PCT00021
화학식 I의 화합물을 수득하는 다른 방법은 반응식 11 또는 11a에 제시된 바와 같은 "역(reverse)" 스즈끼 커플링을 이용한다. 헤테로시클릭 골격의 보로네이트 에스테르는 먼저 현장 아이오도 형성 및 후속 보론화가 관련되는 브로모 우레이도 아미드 (반응식 10 또는 10a) 의 Pd-매개 성분 치환을 통해 생성된다. 이 중간체는 표준 Pd 커플링 조건 하에서 아릴 할라이드 또는 L이 치환가능한 기인 다른 시약들에 커플링될 수 있다. 본 발명은 상응하는 아릴 보론산 또는 에스테르가 반응식 10 또는 10a에서 보여진 두번째 치환에 대해 용이하게 이용가능하지 않은 화학식 I의 화합물의 합성을 허용한다.
반응식 11:
Figure 112006056127797-PCT00022
반응식 11a:
Figure 112006056127797-PCT00023
화학식 I의 설폰아미드 화합물은 하기 반응식 12에 개괄된 일반 절차를 이용하여 형성될 수 있다. 소정의 아민과 시판되는 설포닐 클로라이드와의 설폰아미드 형성, 이어서 선택적 탈보호, 후속 아지드화, 및 환원으로 아미노 설폰아미드 중간체를 생성한다. 상기와 같은 트리클로로아세틸이소시아네이트 및 암모니아와의 반응으로 1차 우레아를 생성하고 이어서 스즈끼 Pd-매개 커플링에 의해 목적하는 설폰아미드 우레아 표적 분자를 제조한다.
반응식 12:
Figure 112006056127797-PCT00024
질소 헤테로원자 (R1=NR11R12)를 이용한 X에 인접한 치환은 반응식 13 또는 13a의 절차를 이용하여 달성될 수 있다. 상기 반응은 소정의 아민을 갖는 브로모 우레이도 아미드 (반응식 10 또는 10a)를 가열하여 수행될 수 있다.
반응식 13:
Figure 112006056127797-PCT00025
반응식 13a:
Figure 112006056127797-PCT00026
상기 언급한 합성 방법 또는 반응식 1-13 (및 1a-13a) 중 임의의 방법으로부터 생성된 화합물이 분자 상 임의의 위치에 존재하는 보호기를 갖는 경우, 제거 및 탈보호의 표준 합성 방법이 최종 화합물을 생성하기 위해 이용될 수 있다. 유리 아민 생성물을 생성하기 위한 tert-부톡시카르보닐 카르바메이트의 탈보호를 위해 사용되는 일반 방법은 HCl 또는 TFA와 같은 강 무수산을 이용하는 것이다. 이는 상응하는 히드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트 염으로서 화학식 I의 생성물을 수득하게 한다. 메틸 에테르의 페놀로의 분해 또는 에스테르의 산으로의 분해는 염화메틸렌 중에서의 루이스산 보론 트리브로마이드 (BBr3)과의 반응에 의해 수행된다. 벤질옥시카르보닐 카르바메이트 또는 벤질 알콜의 분해는 촉매적 수소화 또는 BBr3과 같은 루이스산의 사용에 의해 수행된다. 이러한 상기 방법들은 유기 합성 당업계에 잘 공지되어 있다.
본 발명의 추가의 구체예는 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 아민과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112006056127797-PCT00027
(III)
(식 중, A는 티에닐이고 L은 -OR, -CO2알킬 또는 할로겐과 같은 치환가능한 기이며, R은 탄화수소 라디칼임)
Figure 112006056127797-PCT00028
(IV)
Figure 112006056127797-PCT00029
(V)
b) 화학식 V의 화합물을 보론산 또는 에스테르와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계; 및
c) 임의로는
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
및/또는
ii) 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 대한 것이다:
a) 하기 화학식 VII의 화합물을 보론산 또는 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계;
Figure 112006056127797-PCT00030
(VII)
(식 중, A는 티에닐이고 R은 탄화수소 라디칼임)
Figure 112006056127797-PCT00031
(VIII)
b) 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IV의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계;
Figure 112006056127797-PCT00032
(IV)
및
c) 임의로는
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
및/또는
ii) 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 대한 것이다:
a) 하기 화학식 IX의 화합물을 농축 수산화물 염기와 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 형성시키는 단계;
Figure 112006056127797-PCT00033
(IX)
(식 중, A는 티에닐이고 R은 탄화수소 라디칼임)
Figure 112006056127797-PCT00034
(X)
b) 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 IV의 아민과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 형성시키는 단계;
Figure 112006056127797-PCT00035
(IV)
Figure 112006056127797-PCT00036
(XI)
및
c) 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII, XIII의 화합물 및 카르보닐화 시약 또는 하기 화학식 XIV의 화합물로부터 선택되는 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계; 및
Figure 112006056127797-PCT00037
(XII)
Figure 112006056127797-PCT00038
(XIII)
Figure 112006056127797-PCT00039
(XIV)
d) 임의로는
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
및/또는
ii) 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 하기 화학식 XV, XVI 또는 XI의 화합물에 대한 것이다:
Figure 112006056127797-PCT00040
(XV)
Figure 112006056127797-PCT00041
(XVI)
Figure 112006056127797-PCT00042
(XI)
식 중, R1은 아릴이고 R4, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, A는 티에닐 고리이고 R은 탄화수소 라디칼이며, 단, 화학식 XI의 화합물은 3-아미노-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-카르복실산 [(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필]-아미드가 아니다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 제조에서의, 화학식 XV, XVI 또는 XI의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체의 용도에 대한 것이다.
본 발명을 이제 하기 대표적인 예를 참고하여 추가적으로 설명할 것이다. 달리 언급한 바 없으면;
(i) 온도는 섭씨 온도(℃)로 나타낸다; 조업은 실온 또는 상온, 즉 18-25℃의 범위의 온도에서 수행한다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다; 유기 용매의 증발은 감압하에서(4.5-30 mmHg) 60℃ 이하의 배쓰 온도로 회전식 증발기를 사용하여 수행하였다;
(iii)크로마토그래피는 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피를 의미한다; 박층 크로마토그래피(TLC)를 실리카 겔 상에서 수행하였다;
(iv) 일반적으로, 반응 과정 뒤에는 TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 스펙트로스코피(LC/MS)를 수행하였으며, 반응 시간은 단지 예시적으로 주어진 것이다;
(v) 최종 생성물은 만족할만한 양자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가진다;
(vi) 수율은 단지 예시적으로 주어진 것으로, 반복적인 공정 개발에 의해 얻어질 수 있는 것이어야 할 필요는 없으며; 보다 많은 양이 요구되는 경우 제조를 반복하였다;
(vii) 주어진 NMR 데이터는 달리 언급한바 없으면, 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 하여. ppm으로 주된 진단 양자에 대한 델타 값의 형태로 나타내며, d6-DMSO 중 300 MHz에서 측정된 것이다;
(viii) 화학 기호는 통상의 의미를 가진다;
(ix) 용매 비는 부피:부피(v/v)로 나타낸다;
(x) 로쉘 염(Rochelle's Salt)은 소디엄 포타슘 타르타레이트이다;
(xi) 후니그 염기(Hunig's Base)는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이다;
(xii) 화합물의 정제는 하나 이상의 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
a) 통상적인 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피;
b) Isco Combiflash® 분리 시스템을 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피: RediSep 정상 상 플래시 컬럼, 유속 30-40 ml/분;
c) Biotage® 분리 시스템을 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피;
c) Gilson semiprep HPLC 분리 시스템: YMC 팩 ODS-AQ 컬럼, 100x20mm, S 5㎛ 12 nm, 용매로서, 물(0.1% 트리플루오로아세트산) 및 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산), 20 분 작동;
(xvi) 하기 약어를 사용하였다:
CIV 진공중 농축;
DMF 디메틸포름아미드;
EtOAc 에틸 아세테이트;
에테르 디에틸 에테르;
EtOH 에탄올;
THF 테트라히드로퓨란;
MeOH 메탄올;
DCM 디클로로메탄;
TFA 트리플루오르아세트산; 및
TEA 트리에틸아민.
실시예 1
5- 페닐 -2- 우레이도 -티오펜-3- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
메틸 2-아미노-5- 페닐티오펜 -3- 카르복실레이트
DMF(150 ㎖) 중 페닐아세트알데히드(12.7 ㎖, 100 mmol)의 용액에 시아노메틸 아세테이트(8.9 ㎖, 100 mmol) 및 황(3.2 g, 100 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민(Hunig 염기, 17.4 ㎖, 100 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액은 발열하면서 즉시 암황색에서 갈색으로 변하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물은 교반하면서 물(∼800 ㎖)에 천천히 첨가하였다. 오프-화이트(off-white)의 침전물이 형성되었고, 이는 30분 더 교반한 뒤 여과시켰다. 생성된 고체는 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 10∼20% EtOAc/헥산)로 정제하여 오프-화이트 고체로서 표제 화합물 23.2 g(100%)을 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, δ 7.5, br s, 2H; δ 7.45, m, 2H; δ 7.33, m, 2H; δ 7.24, s, 1H; δ 7.18, m, 1H; δ 3.73, s, 3H), LC/MS (APCI, ES, M+H=234).
2-아미노-5- 페닐티오펜 -3- 카르복실산
MeOH(400 ㎖) 중 메틸 2-아미노-5-페닐티오펜-3-카르복실레이트(13.0 g, 55.7 mmol)의 교반 용액에 6 N NaOH(200 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하였다. 반응물은 2시간 동안, 또는 출발 물질이 TLC 또는 LCMS에 의해 사라질 때까지 환류 가열시켰다. 용액은 원래 부피의 약 절반이 될 때까지 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 흐린 혼합물의 pH는 교반하는 도중 6 N HCl(∼300 ㎖)을 조심스럽게 첨가하여 3 내지 5로 조정하였다. 점착성(gummy)의 적색 침전물은 여과 및 건조시켰다. 정제는 헥산의 비등 시 분쇄하여 수행하였다. 생성물(11.5 g, 94%)은 실온으로 냉각시키고 밤새 진공 오븐에서 건조시킨 뒤 여과에 의해 순수 형태로 분리되었다. 1H NMR (d6-DMSO, δ 12.0, br s, 1H; δ 7.43, m, 2H; δ 7.41, br s, 2H; δ 7.33, m, 2H; δ 7.22, s, 1H; δ 7.17, m, 1H), LC/MS (APCI, ES, M+H=220).
t-부틸 (3 S )-3- 아미노아제판 -1- 카르복실레이트
(3S)-아제판-3-아민(5 g; 43.8 mmol)은 무수 CH2Cl2 100 ㎖에 용해시키고, 자석 교반 막대로 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다른 플라스크에는, N-(t-부톡시카르보닐옥시)숙신이미드[Boc-OSu](9.7 g; 45 mmol)를 무수 CH2Cl2 50 ㎖에 용해시켰다. 교반하는 도중 반응 혼합물이 -78℃를 유지하도록 아민의 교반 용액에 숙신이미드 용액을 10분 내지 15분간 첨가하였다. 첨가를 완료한 뒤, 반응물은 실온으로 가온시키고, 그 뒤 4시간 동안 더 또는 반응이 TLC(닌히드린; Rf 0.3; 0.1:1:10 NH4OH, MeOH; CH2Cl2)에 의해 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물은 H20 50 ㎖로 세척하였다. 수성층은 6 N NaOH를 첨가하여 pH를 >13으로 조정하고, CH2Cl2(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층은 Na2CO3로 건조시키고, 여과시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켜, 점성 오일로서 순수 표제 화합물을 얻었다(5.1 g, 54%). 1H NMR (d6-DMSO, d 3.4, m, 2H; d 2.89, m, 1H; d 2.71, m, 1H; d 2.54, m, 1H; d 1.54, m, 3H; d 1.34, m, 3H; d 1.27, s, 9H; d 1.12, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=215).
t-부틸 (3 S )-3-{[(2-아미노-5- 페닐 -3- 티에닐 )카르보닐]아미노} 아제판 -1- 카르복실레이트
무수 DMF 중 2-아미노-5-페닐티오펜-3-카르복실산의 교반 용액에 t-부틸 (3S)-3-아미노아제판-1-카르복실레이트(75 ㎎, 0.34 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt, 70 ㎎, 0.51 mmol), EDCI(71 ㎎, 0.34 mmol) 및 N-메틸모르폴린(NMM, 0.15 ㎖, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액은 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기층은 분리한 뒤 버렸다. 남아있는 수성층은 EtOAc(2x)로 추출하고, 이어서 합한 유기 추출물을 모아서(pool) 염수로 세척하였다. 생성된 EtOAc 용액은 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 뒤, 진공 하에서 농축시켜, 갈색 고체를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 또는 MPLC(SiO2, 20∼30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오프-화이트 고체로서 표제 화합물 100 ㎎(71%)을 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, δ 7.65, s, 0.5H; δ 7.56, d, 0.5H; δ 7.55, s, 0.5H; δ 7.46, s, 2H; δ 7.44, d, 0.5H; δ 7.40, m, 2H; δ 7.34, t, 2H; δ 7.17, t, 1H; δ 4.10, m, 1H; δ 3.61, dq, 1H; δ 3.47, m, 1H; δ 3.16, m, 2H; δ 1.74, m, 3H; δ 1.56, m, 2H; δ 1.42, s, 4.5H; δ 1.38, s, 4.5H; δ 1.36, m, 1H), LC/MS (APCI, ES, M+H=416). [a]D=-6.5o(25℃, c=5.5, MeOH).
t-부틸 (3 S )-3-({[5- 페닐 -2-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)-3-티 에 닐]카르보닐}아미노) 아제판 -1- 카르복실레이트
실온에서 무수 THF(3.0 ㎖) 중 t-부틸 (3S)-3-{[(2-아미노-5-페닐-3-티에닐)카르보닐]아미노}아제판-1-카르복실레이트(120 ㎎, 0.29 mmol)의 교반 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(0.15 ㎖, 1.15 mmol)를 5분간 천천히 적가하였다. 첨가를 완료한 뒤, 생성된 흐린 용액은 1시간 동안 더 교반시켰고, 그 후 침전물이 형성되었다. 소정의 생성물은 진공 하에서 용매를 농축시켜 수득하였다. 잔류물은 MeOH로 희석시키고 재농축시킨 뒤, 고 진공 하에서 건조시켰다. 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (APCI, ES, M+H=603).
t-부틸 (3 S )-3-[({2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5- 페닐 -3- 티에닐 }카르보닐)아미노] 아제판 -1- 카르복실레이트
무수 MeOH(3.0 ㎖) 중 t-부틸 (3S)-3-({[5-페닐-2-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)-3-티에닐]카르보닐}아미노)아제판-1-카르복실레이트(0.29 mmol) 용액은 실온에서 MeOH(2.0 M, 0.3 ㎖, 0.58 mmol) 중 NH3 용액으로 처리하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 진공 하에 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고체로서 소정의 생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 2 단계 전환을 위해 우수한 수율로 오프-화이트 고체로서 소정의 생성물을 얻었다(100 ㎎, 76%). 1H NMR (d6-DMSO, δ 11.1, s, 1H; δ 7.99, d, 0.5H; δ 7.84, d, 0.5H; δ 7.82, s, 0.5H; δ 7.72, s, 1H; δ 7.54, m, 2H; δ 7.40, t, 2H; δ 7.25, t, 1H; δ 6.98, br s, 2H; δ 4.20, m, 0.5H; δ 4.12, m, 0.5H; δ 3.65, m, 1H; δ 3.48, m, 1H; δ 3.20, m, 3H; δ 1.76, m, 3H; δ 1.59, m, 2H; δ 1.42, s+m, 5.5H; δ 1.36, s, 4.5H), LC/MS (APCI, ES, M+H=459).
5- 페닐 -2- 우레이도 -티오펜-3- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
1,4-디옥산(4.0 ㎖) 중 t-부틸 (3S)-3-[({2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-페닐-3-티에닐}카르보닐)아미노]아제판-1-카르복실레이트(90 ㎎, 0.196 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(4.0 ㎖, 16 mmol) 중 4.0 N HCl을 첨가하였다. 침전물이 즉시 형성되었으며, 반응물은 4시간 동안 더 실온에서 교반시켰다. 염 형태의 흡수성(hygroscopic nature)으로 인해, 용매는 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 메탄올에 용해시키고, 진공 하에 농축시켜(2x) 오프-화이트 고체를 얻었다. 2-프로판올을 사용하여 재결정화를 수행하여 백색 고체로서 히드로클로라이드 염 60 ㎎(80%)을 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, δ 10.9, s, 1H; δ 9.57, br s, 1H; δ 9.28, br s, 1H; δ 8.44, d, 1H; δ 8.00, s, 1H; δ 7.56, d, 2H; δ 7.39, t, 2H; δ 7.24, t, 1H; δ 7.02, br s, 2H; δ 4.37, m, 1H; δ 3.30, m, 1H; δ 3.21, m, 2H; δ 3.08, m, 1H; δ 1.99, m, 1H; δ 1.84, m, 4H; δ 1.60, m, 1H), LC/MS (APCI, ES, M+H=359).
다음의 실시예 2 내지 7은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, 하기 표에서의 MS는 M+H이다.
Figure 112006056127797-PCT00043
실시예 8
[3-((S)-3-아미노- 아제판 -1-카르보닐)-5-피리딘-4-일-티오펜-2-일]- 우레아
메틸 2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5-피리딘-4- 일티오펜 -3- 카르복실레이트
DMF(4.0 ㎖) 중 메틸 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모티오펜-3-카르복실레이트[실시예 15에서와 같이 제조함](0.28 g, 1.0 mmol), (Ph3P)4(40 ㎎, 0.04 mmol) 및 4-피리딜-트리부틸스탄난(0.47 g, 1.2 mmol)의 혼합물에 CuI(40 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 불균일 혼합물은 봉인된 반응 바이알(vial)에서 밤새 80℃로 교반하면서 가열시켰다. 반응물은 실온으로 냉각시키고, 여과시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 PrepLC(5∼80% MeCN, H2O, 0.1% TFA)로 정제하여, 갈색 고체로서 생성물을 얻었다(140 ㎎, 50%). 1H NMR (d6-DMSO; 10.25 (s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H)). LCMS (APCI, M+H=278).
벤질 (3 S )-3- 아미노아제판 -1- 카르복실레이트
(3S)-아제판-3-아민(12.4 g; 108 mmol)을 무수 CH2Cl2 200 ㎖에 용해시키고, 자석 교반 막대로 교반시키면서 -78℃로 냉각시켰다. 다른 플라스크에서는, N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드[Cbz-OSu](27.0 g; 108 mmol)를 무수 CH2Cl2 60 ㎖에 용해시켰다. 교반하는 도중 반응 혼합물이 -78℃를 유지하도록, 아민의 교반 용액에 숙신이미드 용액을 10분 내지 15분간 첨가하였다. 첨가를 완료한 뒤, 반응물은 실온으로 가온시키고, 이어서 밤새 또는 반응이 TLC(닌히드린; Rf 0.25; 0.1:1:10 NH4OH, MeOH; CH2Cl2)에 의해 완료될 때까지 교반시켰다. 반응물은 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층은 Na2CO3로 건조시키고, 여과시킨 뒤, 진공 중에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이 잔류물에 디옥산(100 ㎖) 중 4.0 N HCl을 첨가하고, 진공 중에서 농축시켰다. 히드로클로라이드 염은 EtOAc로부터 재결정화시켜 백색 결정질 고체로서 순수 표제 화합물을 얻었다(12.5 g, 46%). 1H NMR (d6-DMSO; 8.30 (br s, 1H), 8.23 (br s, 2H), 7.35 (m, 5H), 5.10 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.28 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.33 (m, 1H)). LCMS (ES, M+H=249).
벤질 (3 S )-3-[(t- 부톡시카르보닐 )아미노] 아제판 -1- 카르복실레이트
CH2Cl2 200 ㎖ 중 벤질 (3S)-3-아미노아제판-1-카르복실레이트(12.4 g, 50 mmol)의 교반 용액에 포화 NaHCO3 200 ㎖를 첨가하였다. 이 2상 혼합물에 Boc2O(11.0 g, 50 mmol)(CH2Cl2 50 ㎖에 용해시킴)를 천천히 첨가하였다. 반응물은 실온에서 4시간 동안 더 교반시켰다. 유기층은 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 뒤 농축시켜 암황색 잔류물로서 미정제 생성물을 수득하였다(18.0 g). 헥산으로부터의 재결정화로 결정질 고체로서 순수 생성물을 얻었다(12.6 g, 72%). 1H NMR (d6-DMSO; 7.35 (m, 5H), 6.80 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.61 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 9H), 1.30 (m, 1H)). LCMS (ES, M+H=349).
t-부틸 (3 S )- 아제판 -3- 일카르바메이트
MeOH(200 ㎖) 중 벤질 (3S)-3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]아제판-1-카르복실레이트(17.4 g, 50 mmol)의 용액에 (+) 질소 대기 하에서 Pd(OH)2를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 용기에 수소 기구(a balloon of hydrogen)를 부착시키고, 생성된 시스템을 실온에서 밤새 교반시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 뒤 진공 중에서 농축시켜, 생성물을 얻었으며(10.5 g, 98%), 이는 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (d6-DMSO; 6.61 (d, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)). LCMS (APCI, M+H=215).
t-부틸 [(3 S )-1-({2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5-피리딘-4-일-3- 티에닐 }카르보닐) 아제판 -3-일] 카르바메이트
무수 THF(4 ㎖) 중 메틸 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-피리딘-4-일티오펜-3-카르복실레이트(140 ㎎, 0.50 mmol)의 용액에 THF(4.75 ㎖) 중 [Me2Al-t-부틸 (3S)-아제판-3-일카르바메이트](3 당량)(THF 4 ㎖ 중 t-부틸 (3S)-아제판-3-일카르바메이트(320 ㎎, 1.5 mmol) 용액에 Me3Al(헥산 중 2.0 M, 0.75 ㎖, 1.5 mmol)을 -78℃에서 첨가한 뒤 실온으로 가온시키고 30분간 더 교반시켜 미리 제조함)의 용액에 첨가하였다. 생성된 밝은 오렌지색 용액은 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물은 얼음을 이용하여 냉각시키고, 10% Rochelle 염의 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 2상 용액은 실온으로 가온시키고 1시간 동안 더 교반시켰다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O로 희석시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(Na2SO4). 이를 증발시켜 옅은 오렌지색 고체를 얻었다. 이는 PrepLC(5∼95% MeCN, H2O, 0.1% TFA)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 60 ㎎(21%)을 얻었다. LCMS (APCI, M+H=460).
[3-((S)-3-아미노- 아제판 -1-카르보닐)-5-피리딘-4-일-티오펜-2-일]- 우레아
(N-(3-{[(3S)-3-아미노아제판-1-일]카르보닐}-5-피리딘-4-일-2-티에닐)우레아). MeOH 1 ㎖ 중 t-부틸 [(3S)-1-({2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-피리딘-4-일-3-티에닐}카르보닐)아제판-3-일]카르바메이트(60 ㎎, 0.13 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(1 ㎖, 4 mmol) 중 4.0 N HCl을 첨가하였다. 용매는 진공 하에서 제거하고, 잔류물은 메탄올에 재용해시킨 뒤 진공 하에서 농축시켜(2x), 오프-화이트 고체로서 표제 화합물을 얻었다(45 ㎎, 80%). 1H NMR (d6-DMSO); 10.41 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.28 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.23 (br s, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (m, 1H). LCMS (APCI, M+H=360).
다음의 실시예 9 내지 11은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 8과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006056127797-PCT00044
실시예 12
5- 에티닐 -2- 우레이도 -티오펜-3- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
t-부틸 (3 S )-3-[({2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5- 브로모 -3- 티에닐 }카르보닐)아미노] 아제판 -1- 카르복실레이트
무수 THF(20 ㎖) 중 메틸 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모티오펜-3-카르복실레이트[실시예 15에 따라 제조함](1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 THF 중 [Me3Al 및 t-부틸 (3S)-3-아미노아제판-1-카르복실레이트](0℃에서 THF 10 ㎖ 중 t-부틸 (3S)-3-아미노아제판-1-카르복실레이트(3.85 g, 18 mmol) 용액에 Me3Al(헥산 중 2.0 M, 9 ㎖, 18 mmol)을 조심스럽게 첨가한 뒤 실온에서 10분간 교반시켜 미리 제조함)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 황색 용액은 10시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 10% Rochelle 염의 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성 층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 담황색 고체를 얻었다. 이는 Gilson(5∼95% H2O/MeCN)으로 정제하여 오프-화이트 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LC/MS (ES, M+H=462).
2-[( 아미노카르보닐 )아미노]- N -[(3 S )- 아제판 -3-일]-5-[( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ]티오펜-3- 카르복사미드
무수 DMF(1.5 ㎖) 중 t-부틸 (3S)-3-[({2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티에닐}카르보닐)아미노]아제판-1-카르복실레이트(142 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에, Pd(PPh3)4(10 ㎎), CuI(12 ㎎)를 마이크로웨이브 튜브에 로딩하고, 생성된 혼합물은 10분간 질소로 퍼지(purge)하였다. 트리에틸아민(130 ㎕, 0.92 mmol) 및 트리메틸실릴 아세틸렌(65 ㎕, 0.46 mmol)을 첨가하고, 생성된 어두운 색 혼합물은 SMITH PERSONAL CHEMISTRY®마이크로웨이브에서 1,200초 동안 140℃로 가열시켰다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 암갈색 오일을 얻었다. 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ES, M+H=379).
5- 에티닐 -2- 우레이도 -티오펜-3- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
무수 THF(10 ㎖) 중 2-[(아미노카르보닐)아미노]-N-[(3S)-아제판-3-일]-5-[(트리메틸실릴)에티닐]티오펜-3-카르복사미드(0.3 mmol)의 용액에 TBAF(5 ㎖, THF 중 1 M) 용액을 첨가하고, 생성된 오렌지색 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 소정의 화합물은 Gilson-HPLC에 의한 정제 후 담갈색 고체로서 분리되었다(7 ㎎, 2 단계에 대해 8%). LC/MS (ES, M+H=305).
실시예 13
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-3- 우레이도 -티오펜-2- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
메틸 3-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)티오펜-2- 카르복실레이트
무수 THF(216 ㎖) 중 메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트(17.0 g, 108 mmol)의 교반 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(12.9 ㎖, 108 mmol)를 20분간 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 뒤, 침전물이 형성되었고, 반응물은 실온에서 1시간 동안 더 교반시켰다. 소정의 생성물을 여과에 의해 수득하여 오프-화이트 고체로서 표제 화합물(99%)을 얻었다. 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ES, M+H=345).
메틸 5- 브로모 -3-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)티오펜-2- 카르복실레이트
0℃에서 빙초산(146 ㎖) 중 메틸 3-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐} 아미노)티오펜-2-카르복실레이트(10.11 g, 29.38 mmol)의 용액에 빙초산(38 ㎖) 중 브롬(3 당량) 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 흐린 용액은 3시간 동안 70℃로 가열시킨 뒤 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 소정의 생성물(백색 고체, 12 g, 97%)은 여과에 의해 수거하고, 여과물은 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. LC/MS (ES, M+H=424).
메틸 3-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5- 브로모티오펜 -2- 카르복실레이트
무수 MeOH(60 ㎖) 중 메틸 5-브로모-3-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)티오펜-2-카르복실레이트(12 g, 28.3 mmol)의 용액은, 용액이 투명해질 때까지 0℃에서 기체 NH3로 퍼지하였다. 혼합물은 실온에서 20분간 교반시키고, 이를 증발시켜 백색 고체로서 소정의 생성물을 얻었다(7.8 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.10 (S, 1H), 6.90 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H); LC/MS (ES, M+H=280).
t-부틸 (3 S )-3-[({3-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5- 브로모 -2- 티에닐 }카르보닐)-아미노]피페리딘-1- 카르복실레이트
무수 THF(30 ㎖) 중 메틸 3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(1.6 g, 5.7 mmol) 용액에 THF(18 ㎖) 중 [Me3Al/t-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트](-78℃에서 THF 중 t-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(3.7 g, 17.2 mmol)의 용액에 Me3Al(17.2 ㎖, 34.4 mmol)을 첨가한 뒤, 생성된 황색 용액을 상기 온도에서 15분간 교반시켜 미리 제조함)의 용액에 첨가하 고, 생성된 암황색 용액은 실온으로 가온시킨 뒤 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물은 얼음을 이용하여 냉각시키고, 포화된 Rochelle 염 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 옅은 오렌지색 고체를 얻었다. 이는 Gilson(5% H2O → 95% H2O-MeCN)으로 정제하여 오프-화이트 고체로서 소정의 생성물을 얻었다(1.0 g, 40%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6; 10.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 6.71 (brs, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34 (m, 1H); LC/MS (ES, M+H=448).
t-부틸 (3 S )-3-({[3-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5-(3- 플루오로페닐 )-2- 티에닐 ]카르보닐}아미노)피페리딘-1- 카르복실레이트
(루트 A)
t-부틸 (3S)-3-[({3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-2-티에닐}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(1,000 ㎎, 2.24 mmol), 3-플루오로벤젠보론산(470.2 ㎎, 3.36 mmol) 및 탄산세슘(2,919.7 ㎎, 8.96 mmol)은 물(3 ㎖)과 1,4-디옥산(20 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용액은 저 진공 및 질소 하에서 탈기시켰다. 팔라듐(0) 테트라키스 트리페닐포스핀을 이 용액에 첨가하고(259 ㎎, 0.22 mmol), 무색의 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 75℃에서 가열시켰다. 수성층 은 분리하고, 에틸 아세테이트를 첨가한 뒤(20 ㎖), 생성된 용액을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 뒤, 잔여 고체는 30분간 염화메틸렌 중 2∼5% 메탄올 구배로 실리카 겔(40 g) 상에서 플래시 크로마토그래피에 가하였다. 주 분획은 미량의 트리페닐포스핀 산화물을 함유하고, 동일한 조건 하에서 플래시 크로마토그래피를 다시 수행하여 담황색 고체를 얻었다(916 ㎎, 88%). MS ES+ 463 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 5.91 (brs, 1H), 4.79 (brs, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 1.89-1.49 (m, 13H).
(루트 B)
(2 E , Z )-3- 클로로 -3-(3- 플루오로페닐 ) 아크릴로니트릴
POCl3(13.049 ㎖, 140 mmol)는 교반하면서 DMF(21.7 ㎖, 280 mmol)에 첨가하고, 40℃ 이하의 온도를 유지하면서 냉각시켰다. 첨가를 완료한 뒤, 3-플루오로아세토페논(8.587 ㎖, 70 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 50℃에서 가열시키고, 염화히드록실아민을 일부 첨가하였다(19.457 g, 280 mmol). 각 첨가 이후, 온도는 상승시키고, 기체 증발은 정지시켰다. 반응 혼합물의 내부 온도가 140℃에 이르렀을 때 첨가를 종료하였다. 혼합물은 교반시켰으며, 곧 고화되었다. 물/얼음은 천천히 첨가하고, 분리된 고체는 여과하여 걸러내고, 필터 상에서 물(6×50 ㎖)로 세척하고, 고체는 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 흡수시킨 뒤, 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다(12 g). 오일은 20분간 헥산 중 에틸 아세테이트 15∼25% 구배로 실리카 겔(120 g) 상에서 플래시 크로마토그래피에 가하였다. 초기 용출 분획을 수거하고 건조하도록 증발시켰다. 잔류물은 고온의 석유 에테르(150 ㎖)로부터 재결정화하여 오프-화이트 고체를 얻었다(3.334 g, 26%). MS ES+ 182 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44-7.17 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 1H).
메틸 3-아미노-5-(3- 플루오로페닐 )티오펜-2- 카르복실레이트
소듐 메톡시드 25 중량%(3.429 ㎖, 15 mmol)를 메탄올(6 ㎖)에 용해시키고, 메틸 티오글리콜레이트(1.341 ㎖, 15 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 갈색 용액에 (2E,Z)-3-클로로-3-(3-플루오로페닐)아크릴로니트릴(2.724 g, 15 mmol)을 소량 첨가하고, 생성된 크림 같은 덩어리는 20분간 76℃에서 환류 가열시켰다. 에틸 아세테이트(60 ㎖)는 찬 현탁액에 첨가하고, 유기물은 물(2 ×50 ㎖)로 세척한 뒤, 표백제 희석액(50 ㎖) 및 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖)으로 세척하였다. 유기물은 MgSO4로 건조시키고, 용매는 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 고체는 25분간 헥산 중 에틸 아세테이트 20% v/v로 실리카 겔(120 g) 상에서 플래시 크로마토그래피에 가하였다. 제1 분획이 소정의 생성물이며, 이는 용매를 증발시킨 뒤 오프-화이트 고체로서 수득하였다(2.282 g, 60.5%). MS ES-250 (M-1); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.36-7.24 (m, 3H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H).
메틸 3-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5-(3- 플루오로페닐 )티오펜-2- 카르복실레이트
메틸 3-아미노-5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-카르복실레이트(2.517 g, 10 mmol)는 무수 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 트리클로로아세틸이소시아네이트(1.311 ㎖, 11 mmol)는 교반하면서 첨가하고, 반응물은 실온에 이르도록 밤새 가온시켰다. 메탄올(10 ㎖)은 천천히 첨가하고, 용매는 감압 하에 증발시켰다. 백색 잔류물은 메탄올(200 ㎖)에 현탁시키고, 메탄올 중 7 M 암모니아를 첨가하였다(3 ㎖, 21 mmol). 1시간 동안 실온에서 교반시킨 뒤, 건조하도록 용매를 증발시켜 백색 분말을 얻었다. 이 백색 분말은 고온의 메탄올(10 ㎖)에 현탁시키고, 실온으로 냉각시켰다. 고체는 여과하고, 공기 중에서 건조시켜, 크림색 분말을 얻었다(2.861 g, 97%). MS ES+ 295 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.86 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H).
t-부틸 (3 S )-3-({[3-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5-(3- 플루오로페닐 )-2- 티에닐 ]-카르보닐}아미노)피페리딘-1- 카르복실레이트
메틸 3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-카르복실레이트(1.177 g, 4 mmol)는 THF(20 ㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. THF(14 ㎖) 중 t-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(3.096 ㎖, 9.6 mmol)의 용액은 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 트리메틸알루미늄 2 M(5 ㎖, 10 mmol)을 첨가하였다. 알루미네이트의 분취량(20 ㎖, 10 mmol)은 THF 중 미리 제조한 에스테르 용액에 첨가하고, 이 용액은 4시간 동안 환류가열시켰다. 찬 반응 혼합물은 20% 수성 Rochelle 염으로 세척하였다. 유기층은 분리하고, 수성층은 에틸 아세테이트(2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물은 건조시키고, 용매는 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 1 M KHSO4(2×20 ㎖) 및 염수(2×20 ㎖)로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시킨 뒤, 잔류물은 45분간 헥산 중 50∼70% 에틸 아세테이트 구배로 실리카 겔(120 g) 상에서 플래시 크로마토그래피에 가하였다. 마지막 용출 분획이 소정의 생성물인 t-부틸 (3S)-3-({[3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트였으며, 이는 글래시(glassy) 고체로서 분리되었다(724 ㎎, 39%). MS ES+ 463 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 6.67 (brs, 1H), 3.75 (brs, 3H), 2.74-2.72 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 3H), 1.32 (s, 9+2H).
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-3- 우레이도 -티오펜-2- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
t-부틸 (3S)-3-({[3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(916 ㎎, 1.98 mmol)는 메탄올(7 ㎖)에 용해시키고, 디옥산(10 ㎖, 40 mmol) 중 4 M HCl은 0℃에서 냉각하면서 첨가 하였으며, 이 용액은 3시간 동안 교반시켰다. 용매는 감압 하에 증발시키고, 잔류물은 메탄올(20 ㎖)에 흡수시켰으며, 건조하도록 증발시켰다. 이 절차는 5회 반복하여 백색 분말을 얻었다. 고체는 물(10 ㎖)에 용해시키고, 여과시키고, 용매는 48시간에 걸쳐 동결 건조시켜 증발시켰다. 담황색 고체를 수득하였다(669 ㎎, 84%). MS ES+ 363 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 9.23 (brs, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.95 (brs, 6H, 물), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 1.89-1.55 (m, 4H).
실시예 14
5- 벤조[b]티오펜 -2-일-3- 우레이도 -티오펜-2- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
플라스크를 t-부틸 (3S)-3-[({3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-2-티에닐}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트[실시예 13에서와 같이 제조함](100 ㎎, 0.25 mmol), 1-벤조티엔-2-일보론산(44.5 ㎎, 0.375 mmol), Cs2CO3(285 ㎎, 0.875 mmol) 및 Pd(PPh3)4(2.0 ㎎, 5% mmol)로 채우고, 10분간 질소로 퍼지하였다. 디옥산 및 H2O를 첨가하고, 생성된 혼합물은 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 혼합물은 여과시키고, 여과물은 EtOAc로 세척하였다. 유기층은 H2O, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 황색 오일을 얻었으며, 이는 디옥산(4 M, 5 ㎖) 중 HCl 용액으로 0℃에서 처리하였다. 생성된 흐린 용액은 30분간 실온에서 교반시킨 뒤, 용매를 증발시켜 옅은 오렌지색 고체를 얻었다. 이는 Gilson(5% H2O → 95% H2O-MeCN)으로 정제하여 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.64 (m, 2H) 1.74-1.90 (m, 2H) 2.68-2.93 (m, 2H) 3.09-3.32 (m, 2H) 3.97-4.13 (m, 1H) 6.67 (s, 2H) 7.33-7.38 (m, 2H) 7.70 (s, 1H) 7.77-7.87 (m, 1H) 7.88-7.98 (m, 1H) 8.09 (d, J=7.72Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.62 (s, 2H) 9.91 (s, 1H); LC/MS (ES, M+H=401).
실시예 15
5- 페닐 -2- 우레이도 -티오펜-3- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
t-부틸 (3 S )-3-[({2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5- 페닐 -3- 티에닐 }카르보닐)아미노]피페리딘-1- 카르복실레이트
(방법 A)
메틸 5- 페닐 -2-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)티오펜-3- 카르복실레이트
무수 THF(140 ㎖) 중 메틸 2-아미노-5-페닐티오펜-3-카르복실레이트[실시예 1에서와 같이 제조함](5.0 g, 21.4 mmol)의 교반 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(2 당량)를 0℃에서 10분간 천천히 적가하였다. 첨가를 완료한 뒤, 생성된 흐린 용액은 실온에서 1시간 동안 더 교반시키며, 30분 후에 침전물이 형성되었다. 소정의 생성물은 여과시키고 진공 하에서 건조시켜 담황색 고체로서 수득하였 다(7.7 g, 86%). 1H NMR (d6-DMSO δ 12.55, br s, 1H; δ 12.41, s, 1H; δ 7.73, m, 1H; δ 7.71, m, 1H; δ 7.64, s, 1H; δ 7.47, t, 2H; δ 7.37, t, 1H; δ 3.95, s, 3H), LC/MS (APCI, ES, M+H=421).
무수 THF(200 ㎖) 중 메틸 5-페닐-2-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)티오펜-3-카르복실레이트(15.0 g, 35.6 mmol)의 용액에 THF(200 ㎖) 중 [Me2Al-3-(S)-3-아미노-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르](4 당량)(THF 200 ㎖ 중 (S)-3-아미노-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(28.5 g, 142 mmol)의 용액에 Me3Al(헥산 중 2.0 M, 71 ㎖, 142 mmol)을 -78℃에서 첨가한 뒤 실온으로 가온시키고, 30분간 더 교반시켜 미리 제조함)의 용액을 첨가하였다. 생성된 밝은 오렌지색 용액은 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물은 얼음을 사용하여 냉각시키고, 10% Rochelle 염의 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 2상 용액은 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 더 교반시켰다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O로 희석시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(Na2SO4). 이를 증발시켜 옅은 오렌지색 고체를 얻었다. 이는 FLASH Biotage MPLC(SiO2, 50∼70% EtOAc/헥산)로 정제하여 담황색 고체 10.9 g(69%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.26 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5.43 (brs, 2H), 4.03 (brs, 1H), 3.64-3.33 (m, 4H), 1.86-1.26 (m, 13H). LC/MS (APCI, ES, M+H=445).
(방법 B)
메틸 2-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)티오펜-3- 카르복실레이트
테트라히드로푸란(8 부피) 중 2-아미노 티오펜-3- 카르복실산 메틸 에스테르(42.0 g, 1 당량)의 혼합물에 테트라히드로푸란(2 부피) 중 트리클로로아세틸 이소시아네이트(1.05 당량)를 -40℃에서 적가하고 ; < 0℃의 온도를 유지하였다(주의!! 발열 반응임). 생성된 흐린 용액은 0℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반시켰다 . 생성물( 오프 -화이트 황색의 고체)은 여과하고 이소헥산으로 세척하여 수득하였다. 여과물은 농축시켜 더 많은 생성물을 회수하였다(90.0 g, 84%). 1 H NMR (d 6 -DMSO; 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.35 ( br s, 2H)). LCMS (ES, M+H=345).
메틸 5- 브로모 -2-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)티오펜-3- 카르복실레이트
빙초산(18 부피) 중 메틸 2-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)티오펜-3-카르복실레이트(50.0 g, 1 당량)의 용액에 빙초산(2 부피) 중 브롬(3 당량)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 흐린 용액은 실온에서 밤새 교반시켰다. 소정의 생성물(백색 고체)은 여과에 의해 수거하고, 여과물은 에테르로 세 척하고, 진공 하에서 건조시켰다(48.0 g, 78%). 1H NMR (d6-DMSO; 7.30 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.35 (br s, 2H)). LCMS (ES, M+H=425).
메틸 2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5- 브로모티오펜 -3- 카르복실레이트
메틸 5-브로모-2-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)티오펜-3-카르복실레이트(75.0 g)는 실온에서 질소 대기 하에 포화 메탄올-암모니아(10 부피)로 처리하였다. 반응물은 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 디에틸 에테르/이소헥산 혼합물(1:1, 10 부피)을 첨가하였다. 그 뒤 이 혼합물은 여과하고, 이소헥산으로 세척하여, 백색 고체로서 소정의 생성물을 얻었다. 여과물은 농축시켜, 더 많은 생성물을 회수하였다(49.0 g, 98%). 1H NMR (d6-DMSO; 10.20 (br s, 1H), 7.2 (br s, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.80 (s, 3H)). LC/MS (ES, M+H=280).
t-부틸 (3 S )-3-[({2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5- 브로모 -3- 티에닐 }카르보닐)아미노]피페리딘-1- 카르복실레이트
테트라히드로푸란(10 부피) 중 Boc-3-(S)-아미노피페리딘(2 당량)의 용액에 트리메틸 알루미늄(헥산 중 2.0 M, 2.2 당량)을 -40℃에서 (< -5℃의 온도를 유지하면서) 적가하였다. 혼합물은 15분간 교반하고, 실온(∼25℃)으로 서서히 가온시켰다. 그 뒤 이 혼합물에 테트라히드로푸란(12 부피) 중 메틸 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모티오펜-3-카르복실레이트(28.0 g, 1 당량)의 현탁액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 교반하고(현탁액은 상청액으로 이동함), -78℃로 냉각시켰으며, 수(40 부피) 중 Rochelle 염의 용액(10%)을 천천히 첨가하였다. 혼합물은 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트(20 부피×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물은 물(20 부피×1), 염수 (10 부피×2)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축시켜서, 진한색 고체를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소헥산, 50:50)를 수행하여 담갈색 고체를 얻었다(32.0 g, 70%). 1H NMR (d6-DMSO, δ 10.9, s, 1H; δ 9.48, br s, 1H; δ 9.31, br s, 1H; δ 8.48, d, 1H; δ 8.10, s, 1H; δ 7.57, d, 2H; δ 7.38, t, 2H; δ 7.23, t, 1H; δ 7.01, br s, 2H; δ 4.26, m, 1H; δ 3.29, m, 1H; δ 3.11, m, 1H; δ 2.94, m, 2H; δ 1.91, m, 2H; δ 1.69, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=345).
t-부틸 (3 S )-3-[({2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5- 페닐 -3- 티에닐 }카르보닐)-아미노]피페리딘-1- 카르복실레이트
디옥산-물(4:1, 40 부피) 중 t-부틸 (3S)-3-[({2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모티엔-3-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(5.7 g, 1.0 당량), 페닐보론산(1.5 당량) 및 탄산세슘(3.0 당량)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물은 2 내지 3시간 동안 90℃로 가열시킨 뒤 (LCMS는 출발 물질이 없음을 보여줌) 실온으로 냉각시키며, 에틸 아세테이트(20 부피×3)로 추출하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 셀라이트를 통해 여과시키고, 건조하도록 농축시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소헥산, 30:70)로 정제하여 진한색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르/이소헥산(1:1)으로 분쇄하여 오프- 화이트 고체로서 소정의 생성물을 얻었다(4.6 g, 81%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.26 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 5.43 (brs, 2H), 4.03 (brs, 1H), 3.64-3.33 (m, 4H), 1.86-1.26 (m, 13H). LC/MS (ES, M+H=445).
5- 페닐 -2- 우레이도 -티오펜-3- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
1,4-디옥산 50 ㎖ 중 t-부틸 (3S)-3-[({2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-페닐-3-티에닐}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(10.9 g, 24.5 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(50 ㎖, 200 mmol) 중 4.0 N HCl을 첨가하였다. 침전물이 즉시 형성되었으며, 반응물은 실온에서 4시간 동안 더 교반시켰다. 염 형태의 흡수성으로 인해, 용매는 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 메탄올에 용해시키고, 진공 하에서 농축시켜(2x) 오프-화이트 고체를 수득하였다. 또한 2-프로판올을 사용하여 재결정화를 수행하여, 담회색 분말로서 생성물을 얻었다(7.5 g, 81%). 1H NMR (d6-DMSO, δ 10.9, s, 1H; δ 9.48, br s, 1H; δ 9.31, br s, 1H; δ 8.48, d, 1H; δ 8.10, s, 1H; δ 7.57, d, 2H; δ 7.38, t, 2H; δ 7.23, t, 1H; δ 7.01, br s, 2H; δ 4.26, m, 1H; δ 3.29, m, 1H; δ 3.11, m, 1H; δ 2.94, m, 2H; δ 1.91, m, 2H; δ 1.69, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=345).
다음의 실시예 16 내지 173은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 합성한다. 달리 언급하지 않는다면, 하기 표에서의 MS는 M+H이다.
Figure 112006056127797-PCT00045
Figure 112006056127797-PCT00046
Figure 112006056127797-PCT00047
Figure 112006056127797-PCT00048
Figure 112006056127797-PCT00049
Figure 112006056127797-PCT00050
Figure 112006056127797-PCT00051
Figure 112006056127797-PCT00052
Figure 112006056127797-PCT00053
Figure 112006056127797-PCT00054
Figure 112006056127797-PCT00055
Figure 112006056127797-PCT00056
Figure 112006056127797-PCT00057
Figure 112006056127797-PCT00058
Figure 112006056127797-PCT00059
Figure 112006056127797-PCT00060
Figure 112006056127797-PCT00061
Figure 112006056127797-PCT00062
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Figure 112006056127797-PCT00064
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Figure 112006056127797-PCT00068
Figure 112006056127797-PCT00069
Figure 112006056127797-PCT00070
Figure 112006056127797-PCT00071
실시예 174
3- 우레이도 -티오펜-2- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
메틸 3-[( 아미노카르보닐 )아미노]티오펜-2- 카르복실레이트
무수 메탄올(30 ㎖) 중 메틸 3-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)티오펜-2-카르복실레이트[실시예 13에서와 같이 제조함](2.0 g, 5.8 mmol)의 교반 용액은 20분간 무수 암모니아로 퍼지하였다. 실온에서 추가 10분간 교반한 뒤, 침전물이 관측되었으며, 생성물은 여과에 의해 분리하였다(수율 100%). LC/MS (ES, M+H=201).
t-부틸 (3 S )-3-[({3-[( 아미노카르보닐 )아미노]-2- 티에닐 }카르보닐)아미노] 아제판 -1- 카르복실레이트
무수 THF(20 ㎖) 중 메틸 3-[(아미노카르보닐)아미노]티오펜-2-카르복실레이트(500 ㎎, 2.5 mmol)의 용액에 THF 중 [Me3Al 및 t-부틸 (3S)-3-아미노아제판-1-카르복실레이트](THF 10 ㎖ 중 t-부틸 (3S)-3-아미노아제판-1-카르복실레이트(2.14 g, 10 mmol)의 용액에 Me3Al(헥산 중 2.0 M, 5.0 ㎖, 10 mmol)을 0℃에서 조심스럽게 첨가한 뒤 10분간 실온에서 교반하여 미리 제조함)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 황색 용액은 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고, 10% 주석산 칼륨 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 담황색 고체를 얻었다. 이는 Gilson(5∼95% H2O/MeCN)에 의해 정제하여 오프-화이트 고체로서 표제 화합물 62%를 얻었다. LC/MS (ES, M+H=383).
3- 우레이도 -티오펜-2- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
1,4-디옥산(10 ㎖) 중 4.0 N HCl 중 t-부틸 (3S)-3-[({3-[(아미노카르보닐)아미노]-2-티에닐}카르보닐)아미노]아제판-1-카르복실레이트(100 ㎎, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 흐린 용액은 무수 메탄올로 희석시키고, 용매는 진공 하에 제거하였다. 잔류물은 H2O에 용해시키고, 동결 건조기에 두어 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO, 1.30-2.00 (m, 6H) 2.89-3.24 (m, 4H) 3.99-4.20 (m, 1H) 6.92 (d, 1H) 7.38 (d,1H)). LC/MS (ES, M+H=283).
실시예 175
5- 페닐 -3- 우레이도 -티오펜-2- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
메틸 5- 페닐 -3-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)티오펜-2- 카르복실레이트
무수 THF(16 ㎖) 중 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카르복실레이트(1.9 g, 8.0 mmol)의 교반 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(0.95 ㎖, 8.0 mmol)를 15분간 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 뒤, 침전물이 형성되었으며, 반응물은 1시간 동안 더 교반시켰다. 소정의 생성물은 여과시켜서 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(99%). 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ES, M+H=421).
5- 페닐 -3- 우레이도 -티오펜-2- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
무수 THF(2.0 ㎖) 중 메틸 5-페닐-3-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)티오펜-2-카르복실레이트(200 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 THF 중 [Me3Al 및 (3S)-아제판-3-아민](THF 2.0 ㎖ 중 (3S)-아제판-3-아민(262 ㎎, 2.30 mmol)의 용액에 Me3Al(헥산 중 2.0 M, 1.65 ㎖, 2.30 mmol)을 조심스럽게 첨가한 뒤 실온에서 10분간 교반시켜 미리 제조함)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 황색 용액은 10분간 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 10% Rochelle 염의 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 유기층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 담황색 고체를 얻었다. 이는 Gilson(5∼95% H2O/MeCN)에 의해 정제하여 오프-화이트 고체로서 표제 화합물을 얻었다(50%). 히드로클로라이드 염은 1,4-디옥산(10 ㎖) 중 4.0 N HCl의 용액에 표제 화합물을 용해시키고 30분간 실온에서 교반시켜 수득하였다. 흐린 용액은 무수 메탄올로 희석시키고, 용매는 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 H2O에 용해시키고, 동결 건조기에 두어, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23-2.00 (m, 6H) 3.48-3.60 (m, 4H) 3.74-3.79 (m, 1H) 7.40-7.53 (m, 2H) 7.82-7.95 (m, 4H); LC/MS (ES, M+H=359).
실시예 176
5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 우레이도 -티오펜-2- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
메틸 5-(4- 클로로페닐 )-3-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)티오펜-2- 카르복실레이트
무수 THF(28 ㎖) 중 메틸 3-아미노-5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복실레이트(3.8 g, 14.3 mmol)의 교반 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(1.7 ㎖, 14.3 ㎖)를 5분간 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 침전물이 형성되었으며, 반응물은 1시간 동안 더 교반시켰다. 소정의 생성물은 여과시켜 백색 고체로서 표 제 화합물을 수득하였다(99%). 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ES, M+H=456).
메틸 3-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5-(4- 클로로페닐 )티오펜-2- 카르복실레이트
무수 메탄올(30 ㎖) 중 메틸 5-(4-클로로페닐)-3-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)티오펜-2-카르복실레이트(6.2 g, 14.3 mmol)의 교반 용액을 20분간 무수 암모니아로 퍼지하였다. 추가 10분간 실온에서 교반시킨 뒤, 침전물이 관측되었으며, 생성물은 여과에 의해 분리하였다(수율 100%). LC/MS (ES, M+H=311).
t-부틸 (3 S )-3-({[3-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5-(4- 클로로페닐 )-2- 티에닐 ]카르보닐}아미노)피페리딘-1- 카르복실레이트
무수 THF(20 ㎖) 중 메틸 3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복실레이트(1.0 g, 3.2 mmol)의 용액에 THF 중 [Me3Al 및 t-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트](THF 10 ㎖ 중 t-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(1.94 g, 9.7 mmol)의 용액에 Me3Al(헥산 중 2.0 M, 10 ㎖, 20 mmol)을 조심스럽게 첨가한 뒤 10분간 실온에서 교반시켜 미리 제조함)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 황색 용액은 10시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 10% Rochelle 염의 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시 켜 담황색 고체를 얻었다. 이는 Gilson(5∼95% H2O/MeCN)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LC/MS (ES, M+H=479).
5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 우레이도 -티오펜-2- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
1,4-디옥산(5 ㎖) 중 4.0 N HCl 중 t-부틸 (3S)-3-({[3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-클로로페닐)-2-티에닐]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(300 ㎎, 0.6 mmol) 용액은 30분간 실온에서 교반시켰다. 흐린 용액은 무수 메탄올로 희석시키고, 용매는 진공 하에 제거하였다. 잔류물은 H2O에 용해시키고, 동결 건조기에 두어 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48-1.69 (m, 2H) 1.71-1.88 (m, 2H) 2.59-2.89 (m, 2H) 3.88-4.09 (m, 2H) 7.46 (d, J=8.10Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.29Hz, 2H) 8.24 (s, 1H) 9.04 (d, J=7.72Hz, 1H) 9.17 (s, 1H) 9.23-9.38 (m, 2H); LC/MS (ES, M+H=379).
실시예 177
5-벤질-2- 우레이도 -티오펜-3- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
메틸 5-벤질-2-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)티오펜-3- 카르복실레이트
무수 THF(10 ㎖) 중 메틸 2-아미노-5-벤질티오펜-3-카르복실레이트(1.0 g, 4.0 mmol)의 교반 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(0.5 ㎖, 4.0 mmol)를 5분간 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 침전물이 형성되었고, 반응물은 1시간 동안 더 교반시켰다. 소정의 생성물은 여과시켜 오프-화이트 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(99%). 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ES, M+H=435).
5-벤질-2- 우레이도 -티오펜-3- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
무수 THF(8.0 ㎖) 중 메틸 5-벤질-2-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)티오펜-3-카르복실레이트(1.5 g, 3.5 mmol)의 용액에 THF 중 [Me3Al 및 (3S)-아제판-3-아민](0℃에서 THF 8.0 ㎖ 중 (3S)-아제판-3-아민(808 ㎎, 7.1 mmol)의 용액에 Me3Al(헥산 중 2.0 M, 3.6 ㎖, 7.1 mmol)을 조심스럽게 첨가한 뒤 10분간 실온에서 교반시켜 미리 제조함)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 황색 용액은 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 10% Rochelle 염의 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 담황색 고체를 얻었다, 이는 Gilson(5∼95% H2O/MeCN)에 의해 정제하여 오프-화이트 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 히드로클로라이드 염은 1,4-디옥산(10 ㎖) 중 4.0 N HCl의 용액에 표제 화합물을 용해시키고 30분간 실온에서 교반시켜 수득하였다. 흐린 용액은 무수 메탄올로 희석시키고, 용매는 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 H2O에 용해시키고, 동결 건조기에 두어 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.89 (m, 6H) 2.90-3.65 (m, 4H) 3.76-3.87 (m, 1H) 6.54 (s, 2H) 7.14-7.41 (m, 6H); LC/MS (ES, M+H=473).
실시예 178
2-[( 아미노카르보닐 )아미노]- N -[(3 R )-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 페닐티오펜 -3- 카르복사미드
메틸 2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5- 페닐티오펜 -3- 카르복실레이트
무수 메탄올(300 ㎖) 중 메틸 5-페닐-2-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)티오펜-3-카르복실레이트(63.44 g, 150 mmol)의 교반 용액을 20분간 무수 암모니아로 퍼지하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 뒤, 침전이 관측되었으며, 생성물은 여과에 의해 분리하였다(65 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (s, 3H) 7.15 (bs, 1H), 7.26 (t, 1H) 7.38 (t, 2H) 7.43 (s, 1H), 7.6(d, 2h), 10.14 (s, 1H). LC/MS (ES, M+H=277).
2-[( 아미노카르보닐 )아미노]- N -[(3 R )-1- 아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일]-5- 페닐티오펜 -3- 카르복사미드
무수 THF(15 ㎖) 중 메틸 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-페닐티오펜-3-카르복실레이트(1.37 g, 5 mmol)의 용액에 THF 중 [Me3Al 및 (3R)-퀴누클리딘-3-아민](0℃에서 THF 10 ㎖ 중 (3R)-퀴누클린-3-아민(1.0 g, 5 mmol)의 용액에 Me3Al(헥산 중 2.0 M, 5 ㎖, 10 mmol)을 조심스럽게 첨가한 뒤 10분간 실온에서 교반시켜 미리 제 조함)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 황색 용액은 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 10% Rochelle 염의 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 담황색 고체를 얻었다. 이는 Gilson(5∼95% MeCN-H2O)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.2 g(70%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.74 (m, 1H) 1.75-1.94 (m, 2H) 1.96-2.11 (m, 1H) 2.11-2.25 (m, 1H) 2.90-3.35 (m, 4H) 3.61 (t, J=11.49Hz, 1H) 4.10-4.45 (m, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.19 (t, J=7.35Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.63Hz, 2H) 7.50 (d, J=7.35Hz, 2H) 7.79 (s, 1H) 8.19 (d, J=5.65Hz, 1H); LC/MS (ES, M+H=371).
다음의 실시예 179 내지 212는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 15와 유 사한 방식으로 합성한다. 달리 언급하지 않는다면, MS 는 M+H이다.
Figure 112006056127797-PCT00072
Figure 112006056127797-PCT00073
Figure 112006056127797-PCT00074
Figure 112006056127797-PCT00075
Figure 112006056127797-PCT00076
Figure 112006056127797-PCT00077
실시예 213
5-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[3-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-티오펜-2- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
3-아미노-5-(4- 클로로페닐 )티오펜-2- 카르복실산
MeOH(40 ㎖) 중 메틸 3-아미노-5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복실레이트(10.0 g, 37.3 mmol)의 교반 용액에 NaOH(20 ㎖) 50 중량% 용액을 첨가하였다. 생성된 점성 용액은 2시간 동안 환류 가열시킨 뒤 실온으로 냉각시켰다. 혼합물은 pH가 ∼3이 될 때까지 2 N HCl 용액으로 조심스레 처리하였다. 수성상은 EtOAc(5x)로 철저하게 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 담황색 고체로서 표제 산을 얻었다. 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다: LC/MS (ES, M+H=254).
t-부틸 (3 S )-3-({[3-아미노-5-(4- 클로로페닐 )-2- 티에닐 ]카르보닐}아미노)피페리딘-1- 카르복실레이트
무수 DMF(40 ㎖) 중 3-아미노-5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복실산(5.0 g, 19.7 mmol)의 용액에 t-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(3.95 g, 19.7 mmol) 및 HATU(15.0 g, 39.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 옅은 오렌지색 용액은 상기 온도에서 10분간 교반시킨 뒤, N,N'-디이소프로필에틸 아민(7.8 ㎖, 43.3 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 첨가가 완료된 뒤, 생성된 오렌지색 용액은 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 유기층은 염수, H2O로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이는 Biotage-Horizon 시스템TM(30% EtOAc → 45% EtOAc-헥산)으로 정제하여 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9H) 1.40-1.45 (m, 1H) 1.46-1.62 (m, 1H) 1.63-1.73 (m, 1H) 1.76-1.87 (m, 1H) 2.65-2.78 (m, 2H) 3.68-3.82 (m, 3H) 6.53 (s, 2H) 6.98 (s, 1H) 7.31 (d, J=6.97Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.00Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.00Hz, 2H); LC/MS (ES, M+H=436).
5-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[3-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-티오펜-2- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
THF(0.5 M) 중 t-부틸 (3S)-3-({[3-아미노-5-(4-클로로페닐)-2-티에닐]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(1.0 당량)의 용액에 3,4-디메톡시-페닐 이소시아네이트(1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 담갈색 용액은 2시간 동안 실온에서 교반시킨 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 디옥산(0.5 ㎖) 중 4.0 N HCl 용액으로 처리하고, 생성된 흐린 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매는 증발시킨 뒤 Gilson(20% MeCN-H2O → 98% MeCN-H2O)으로 정제하여 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56-1.76 (m, 2H) 1.83-2.03 (m, 2H) 2.72-2.98 (m, 2H) 3.15-3.35 (m, 2H) 3.39 (s, 6H) 4.10-4.27 (m, 1H) 7.47 (d, J=8.29Hz, 2H) 7.54 (d, J=8.00Hz, 1H) 7.62-7.77 (m, 3H) 7.87 (d, J=8.29Hz, 2H) 8.07 (s, 1H) 8.39 (d, J=7.54Hz, 1H) 8.91-9.05 (m, 2H); LC/MS (ES, M+H=516).
다음의 실시예 214 내지 243은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 213과 유사한 방식으로 합성한다. 달리 언급하지 않는다면, MS는 M+H이다.
Figure 112006056127797-PCT00078
Figure 112006056127797-PCT00079
Figure 112006056127797-PCT00080
Figure 112006056127797-PCT00081
Figure 112006056127797-PCT00082
Figure 112006056127797-PCT00083
Figure 112006056127797-PCT00084
실시예 244
N -(5- 페닐 -3-{[(3 S )-피페리딘-3- 일아미노 ]카르보닐}-2- 티에닐 ) 히드라진카르복사미드
THF(1.0 ㎖) 중 t-부틸 (3S)-3-{[(2-아미노-5-페닐-3-티에닐)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트[실시예 15에서와 같이 제조함](200 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐 디이미다졸(240 ㎎, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 흐린 용액은 실온에서 1시간 동안 교반시킨 뒤 THF 중 NH2NH2 용액(THF 1 ㎖ 중 200 ㎕)을 첨가하고, 생성된 진한색 용액은 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 유기층은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 황색 잔류물로서 t-부틸 (3S)-3-[({2-[히드라지노카르보닐)아미노]-5-페닐-3-티에닐}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. 잔류물은 디옥산(2 ㎖) 중 4.0 N HCl 용액으로 처리하고, 생성된 흐린 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매는 증발시킨 뒤 Gilson(5% MeCN-H2O → 98% MeCN-H2O)으로 정제하여 소정의 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49-1.74 (m, 3H) 1.84-1.97 (m, 2H) 2.74-3.07 (m, 2H) 3.29 (dd, J=34.76, 11.77Hz, 2H) 4.04-4.30 (m, 1H) 7.27 (t, J=7.25Hz, 1H) 7.41 (t, J=7.63Hz, 2H) 7.55 (d, J=7.16Hz, 2H) 7.80 (s, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.66 (s, 2H); LC/MS (ES, M+H=360).
실시예 245 내지 247은 히드라진 대신 히드록실아민을 사용하고, 적절한 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, MS 는 M+H이다.
Figure 112006056127797-PCT00085
실시예 248
5- 페닐 -3- 우레이도 -티오펜-2- 설폰산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
t-부틸 (3 S )-3-{[(5- 클로로 -2- 티에닐 ) 설포닐 ]아미노}피페리딘-1- 카르복실레이트
5-클로로티오펜-2-염화설포닐(1 g, 4.6062 mmol), t-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(1.1070 g, 5.5274 mmol) 및 디클로로메탄 20 ㎖를 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 그 뒤 디이소프로필에틸아민을 교반하면서 첨가하였다. 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 물로 세척한 뒤 MgSO4로 건조시켰다. 그 뒤 여과하고, 여과물은 건조하도록 농축시켰다; 1.75 g, 99%, 4.60 mmol. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.94 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
t-부틸 (3 S )-3-{[(3-아미노-5- 클로로 -2- 티에닐 ) 설포닐 ]아미노}피페리딘-1- 카르복실레이트
t-부틸 (3S)-3-{[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 2.7330 mmol) 및 THF 10 ㎖를 무수 조건 및 질소 대기 하에 25 ㎖ 플라스크에 첨가하였다. 이는 -75℃로 냉각시키고, n-BuLi(2.5 M, 2.19 ㎖, 5.4660 mmol)을 천천히 적가하였다. 이는 -20℃로 서서히 가온시켰다. 무수 THF 5 ㎖ 중 용액으로서 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 아지드를 -20℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물은 실온으로 가온시켰다. 물 10 ㎖를 첨가하였다. 수성층으로부터 유기 층을 분리하였다. 디클로로메탄으로 수성층을 추출하고, 유기 분획을 합하였다. 여기에 헥사데실트리-n-부틸포스포늄 브로마이드(0.1387 g, 0.2733 mmol)와 수(5 ㎖) 중 수소화붕소나트륨(0.1199 g, 3.1703 mmol)을 천천히 적가하였다. 이는 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 세척물은 농축시켰다. 정상 MPLC에 의해 분리하였다; 0∼50% B (A = 헥산, B = EtOAc), 0.2822 g, 25.4%, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.55 (d, 1H).
t-부틸 (3 S )-3-[({3-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5- 클로로 -2- 티에닐 } 설포닐 )아미노]-피페리딘-1- 카르복실레이트
t-부틸 (3S)-3-{[(3-아미노-5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(427.8 ㎎, 1.08 mmol) 및 무수 THF 10 ㎖를 건조하며 질소 퍼지된 25 ㎖ 플라스크에 첨가하였다. 트리클로로아세틸이소시아네이트(0.385 ㎖, 3.24 mmol, 3 당량)는 교반하면서 주사기를 통해 적가하였다. 이 반응 혼합물은 15분간 교반시킨 뒤, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 과량의 제제는 고 진공 하에서 제거하여 t-부틸 (3S)-3-({[5-클로로-3-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)-2-티에닐]설포닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. 잔류물은 메탄올 5 ㎖에 용해시킨 뒤, 메탄올(1.62 ㎖, 3.24 mmol, 3 당량) 중 2 M 암모니아를 첨가하였다. 30분간 교반시키고, 진공 중에서 용매를 제거한 뒤, 정상 컬럼, 50∼100% B(A = 헥 산, B = 에틸 아세테이트)를 사용하는 MPLC로 정제하였다. 생성물은 ∼90% B로 용출시켰다. 생성물 248.2 ㎎을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.82 (m, 2H) 3.19 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.53 (s, 1H).
t-부틸 (3 S )-3-[({3-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5- 페닐 -2- 티에닐 } 설포닐 )아미노]피페리딘-1- 카르복실레이트
t-부틸 (3S)-3-[({3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-클로로-2-티에닐}설포닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(0.1156 g, 0.2634 mmol), 페닐보론산(0.0642 g, 0.5267 mmol, 2 당량), 탄산세슘(0.0304 g, 0.7901 mmol, 3 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 자석 교반 막대가 장착되어 있는 질소 퍼지된 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 물 1 ㎖ 및 디옥산 3 ㎖를 첨가하였다. 2시간 동안 80℃로 가열시킨 뒤 반응물을 냉각시켰다. 수성층을 제거하고, 유기층은 농축시키고, 정상 컬럼을 사용하는 MPLC 상에서 정제하였다. 용매는 구배 60∼70% B로 흘려 보내어, 20 ㎎을 분리하였다(A = 헥산, B = 에틸 아세테이트). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9H), 1.46 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
5- 페닐 -3- 우레이도 -티오펜-2- 설폰산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
t-부틸 (3S)-3-[({3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-페닐-2-티에닐}설포닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(20 ㎎)는 2시간 동안 MeOH 중 4 N HCl 1 ㎖에서 교반시켰다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 고 진공 하에 두어 표제 화합물 15 ㎎, HCl 염을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (m, 2H), 1.79 (d, 2H), 2.78 (q, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.69 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.67 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.77 (s, 2H). LCMS (ES, M+H=381).
실시예 249는 페닐보론산 대신 3-플루오로페닐 보론산을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, MS는 M+H이다.
Figure 112006056127797-PCT00086
실시예 250
5-피페리딘-1-일-2- 우레이도 -티오펜-3- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
t-부틸 (3S)-3-[({2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5-피페리딘-1-일-3- 티에닐 }카르보닐)아미노]피페리딘-1- 카르복실레이트
t-부틸 (3S)-3-[({2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티에닐}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트[실시예 15에서와 같이 제조함](0.5 g, 1.12 mmol) 및 DMF 5 ㎖를 25 ㎖ 플라스크에 첨가하였다. 그 뒤 피페리딘 1 ㎖를 첨가하고, 반응물은 밤새 실온에서 교반시켰다. 그 뒤 물을 반응 혼합물에 첨가하여 미정제 생성물을 침전시키고, 이를 여과시켰다. 고체는 정상 MPLC에 의해 정제되었다; 구배 30∼70% B(A = 헥산, B = EtOAc), 0.2433 g, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (m, 2H), 1.63 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.86 (q, 2H), 3.00 (t, 4H), 3.15 (d, 1H), 3.26 (d, 1H) 4.17 (m, 1H), 4.36 (s, 7H), 6.57 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 10.64 (s, 1H). LCMS (ES, M=H=452).
5-피페리딘-1-일-2- 우레이도 -티오펜-3- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
t-부틸 (3S)-3-[({2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-피페리딘-1-일-3-티에닐}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(243.3 ㎎, 0.5388 mmol)는 메탄올 3 ㎖에 용해시켰다. 디옥산(2 ㎖) 중 4 N HCl을 첨가하고, 반응물은 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물은 진공 중에서 농축시켰다. 생성물은 수 시간 동안 고 진공 하에 두었다; 240.2 ㎎, 0.6192 mmol, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (m, 2H), 1.63 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.86 (q, 2H), 3.00 (t, 4H), 3.15 (d, 1H), 3.26 (d, 1H) 4.17 (m, 1H), 4.36 (s, 7H), 6.57 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 10.64 (s, 1H). LCMS (ES, M+H=352).
실시예 251
2- 페닐 -5- 우레이도 -티아졸-4- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
에틸 3- 니트릴로알라니네이트
H2O(30 ㎖) 및 포화 NaHCO3 수용액(60 ㎖) 중 에틸 (2E)-시아노(히드록시이미노)아세테이트(10 g)의 교반 용액에 나트륨 디티오니트(35 g)를 10분간 부분 적하하였다. 흐린 황색 용액은 30분간 실온에서 교반시킨 뒤, NaCl을 첨가하였고, 생성된 슬러리는 실온에서 추가 15분간 교반시켰다. 혼합물은 CH2Cl2로 희석시키고, 수성상은 CH2Cl2(4x)로 추출하였다. 유기 추출물은 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었으며(수율 25%), 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다.
에틸 N - 벤조일 -3- 니트릴로알라니네이트
CH2Cl2(18 ㎖) 중 에틸 3-니트릴로알라니네이트(1.14 g)의 교반 용액에 BzCl(1.2 ㎖) 및 Et3N(2.3 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 흐린 오렌지색 용액은 실온에서 2시간 동안 교반시킨 뒤 EtOAc로 희석시키고, H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 암갈색 오일을 얻었으며, 이는 Gilson(5∼95% MeCN-H2O)에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(수율 55%). LC/MS (ES, M+H=233).
에틸 5-아미노-2- 페닐 -1,3-티아졸-4- 카르복실레이트
무수 톨루엔(20 ㎖) 중 에틸 N-벤조일-3-니트릴로알라니네이트(1.0 g)의 교 반 용액에 로슨 시약(1.8 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 24시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석시키고, 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시킨 뒤 갈색 오일을 얻었다. Gilson(5∼95% MeCN-H2O)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(35%). LC/MS (ES, M+H=249).
에틸 2- 페닐 -5-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)-1,3-티아졸-4-카 르복실레이 트
무수 THF(1 ㎖) 중 에틸 5-아미노-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(50 ㎎)의 교반 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(24 ㎕)를 5분간 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 뒤, 침전물이 형성되었으며, 반응물은 1시간 동안 더 교반시켰다. 소정의 생성물은 여과에 의해 황색 고체로서 수득하였다(수율 99%). 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ES, M+H=436).
t-부틸 (3 S )-3-[({5-[( 아미노카르보닐 )아미노]-2- 페닐 -1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노] 아제판 -1- 카르복실레이트
무수 THF(2 ㎖) 중 에틸 2-페닐-5-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(40 ㎎)의 용액에 THF 중 [Me3Al 및 t-부틸 (3S)-3-아미노아제판-1-카르복실레이트](THF 5 ㎖ 중 t-부틸 (3S)-3-아미노아제판-1-카르복실레이트의 용액에 Me3Al(헥산 중 2.0 M, 500 ㎕)을 0℃에서 조심스럽게 첨가한 뒤 10분간 실온에서 교반시켜 미리 제조함)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였 다. 생성된 황색 용액은 10시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 10% Rochelle 염의 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 담황색 고체를 얻었다. 이는 Gilson(5∼95% H2O/MeCN)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(수율 50%). LC/MS (ES, M+H=460).
2- 페닐 -5- 우레이도 -티아졸-4- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
1,4-디옥산(3 ㎖) 중 4.0 N HCl 중 t-부틸 (3S)-3-[({5-[(아미노카르보닐)아미노]-2-페닐-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]아제판-1-카르복실레이트(30 ㎎)의 용액을 실온에서 30분간 교반시켰다. 흐린 용액은 무수 메탄올로 희석시키고, 용매는 진공 하에 제거하였다. 잔류물은 H2O에 용해시키고, 동결 건조기에 두어, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(정량적 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85-2.04 (m, 6H) 2.84-3.21 (m, 3H) 3.72-3.98 (m, 1H) 4.10-4.58 (m, 1H) 7.26-7.50 (m, 3H) 7.81-7.95 (m, 2H) 8.23 (d, J=8.85Hz, 1H); LC/MS (ES, M+H=361).
실시예 252
2- 메틸 -5- 우레이도 -티아졸-4- 카르복실산 아제판 -3- 일아미드
에틸 5-아미노-2- 메틸 -1,3-티아졸-4- 카르복실레이트
무수 톨루엔(40 ㎖) 중 에틸 N-아세틸-3-니트릴로알라니네이트(1.0 당량)의 교반 용액에 로슨 시약(0.5 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 24시간 동안 환류 가열시켰다. 혼합물은 EtOAc로 희석시키고, 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. Gilson(5∼95% MeCN-H2O)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(50%). LC/MS (ES, M+H=187).
에틸 2- 메틸 -5-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)-1,3-티아졸-4-카 르복실레이 트
무수 THF(10 ㎖) 중 에틸 5-아미노-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1 당량)의 교반 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(1 당량)를 5분간 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 침전물이 형성되었고, 반응물은 1시간 동안 더 교반시켰다. 소정의 생성물은 여과에 의해 황색 고체로서 수득하였다(수율 99%). 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ES, M+H=374).
t-부틸 (3 S )-3-[({5-[( 아미노카르보닐 )아미노]-2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노] 아제판 -1- 카르복실레이트
무수 THF(20 ㎖) 중 에틸 2-메틸-5-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(1 당량)의 용액에 THF 중 [Me3Al 및 (3S)-3-아미노아제판-1-카르복실레이트](THF 25 ㎖ 중 (3S)-3-아미노아제판-1-카르복실레이트(4 당량)의 용액에 Me3Al(헥산 중 2.0 M, 4 당량)을 0℃에서 조심스레 첨가한 뒤 10분간 실온에서 교반시켜 미리 제조함)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 황색 용액은 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 10% Rochelle 염의 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 담황색 고체를 얻었다. 이는 Gilson(5∼95% H2O/MeCN)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(수율 50%). LC/MS (ES, M+H=398).
2- 메틸 -5- 우레이도 -티아졸-4- 카르복실산 아제판 -3- 일아미드
1,4-디옥산(20 ㎖) 중 4.0 N HCl 중 t-부틸 (3S)-3-[({5-[(아미노카르보닐)아미노]-2-메틸-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]아제판-1-카르복실레이트(1 당량)의 용액을 실온에서 30분간 교반시켰다. 흐린 용액은 무수 메탄올로 희석시키고, 용매는 진공 하에 제거하였다. 잔류물은 H2O에 용해시키고, 동결 건조기에 두어, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(정량적 수율). 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ ppm 0.80-2.00 (m, 6H) 2.48 (s, 3H) 2.78-3.16 (m, 3H) 3.70-4.20 (m, 2H). LC/MS (ES, M+H=298).
실시예 253은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 252와 유사한 방식으로 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, MS는 M+H이다.
Figure 112006056127797-PCT00087
실시예 254
2- 페닐 -5- 우레이도 - 옥사졸 -4- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
에틸 5-아미노-2- 페닐 -1,3- 옥사졸 -4- 카르복실레이트
무수 디옥산(20 ㎖) 중 에틸 N-벤조일-3-니트릴로알라니네이트(1.0 g)의 교반 용액에 디옥산(4.0 M, 20 ㎖) 중 HCl 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물은 10시간 동안 환류 가열시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체로서 소정의 생성물을 얻었다; LC/MS(ES, M+H=233).
에틸 2- 페닐 -5-({[( 트리클로로아세틸 )아미노]카르보닐}아미노)-1,3- 옥사졸 -4-카 르복실레이 트
무수 THF(2.6 ㎖) 중 에틸 5-아미노-2-페닐-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(300 ㎎, 1.29 mmol)의 교반 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(153 ㎕, 1.29 mmol)를 5분간 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 침전물이 형성되었고, 반응물은 1시간 동안 더 교반시켰다. 소정의 생성물은 여과에 의해 황색 고체로서 수득하였다(수율 99%). 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (ES, M+H=421).
t-부틸 (3 S )-3-[({5-[( 아미노카르보닐 )아미노]-2- 페닐 -1,3- 옥사졸 -4-일}카르 보닐)아미노]피페리딘-1- 카르복실레이트
무수 THF(10 ㎖) 중 에틸 2-페닐-5-({[(트리클로로아세틸)아미노]카르보닐}아미노)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(320 ㎎, 1.2 mmol)의 용액에 THF 중 [Me3Al 및 t-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트](THF 20 ㎖ 중 t-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(1.29 g, 6.45 mmol)의 용액에 Me3Al(헥산 중 2.0 M, 6.2 ㎖, 12.3 mmol)을 0℃에서 조심스레 첨가한 뒤 10분간 실온에서 교반하여 미리 제조함)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 황색 용액은 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 10% Rochelle 염의 수용액을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물은 EtOAc 및 H2O 사이에 분배시키고, 수성층은 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 담황색 고체를 얻었다. 이는 Gilson(5∼95% H2O/MeCN)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(수율 50%). LC/MS (ES, M+H=460).
2- 페닐 -5- 우레이도 - 옥사졸 -4- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
1,4-디옥산(3 ㎖) 중 4.0 N HCl 중 t-부틸 (3S)-3-[({5-[(아미노카르보닐)아미노]-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(20 ㎎)의 용액을 실온에서 30분간 교반시켰다. 흐린 용액은 무수 메탄올로 희석시키고, 용매는 진공 하에 제거하였다. 잔류물은 H2O에 용해시키고, 동결 건조기에 두어, 백 색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(정량적 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1.50-1.70 (m, 2H) 1.80-2.03 (m, 2H) 3.04-3.40 (m, 5H) 7.10-7.65 (m, 5H). LC/MS (ES, M+H=329).
실시예 255
{2- 플루오로 -4-[4-((S)-피페리딘-3- 일카르바모일 )-5- 우레이도 -티오펜-2-일]-페닐}- 카르밤산 에틸 에스테르
t-부틸 (3S)-3-({[2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사 보롤란-2-일)-3- 티에닐 ]카르보닐}아미노)피페리딘-1- 카르복실레이트
t-부틸 (3S)-3-[({2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티에닐}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트[실시예 15에서와 같이 제조함](2.0 g, 4.474 mmol)을 피나콜 디보란(1.7 g, 6.711 mmol), Na2CO3(1.42 g, 13.422 mmol), NaI(738.2 ㎎, 4.921 mmol), CuI(25 ㎎, cat.) 및 PdCl2(dppf)(100 ㎎, 0.134 mmol)에 반응 플라스크로 첨가하였다. 고체는 무수 MeOH 60 ㎖ 및 무수 아세톤 2 ㎖에 분산시키고, 진공 하에 탈기시킨 뒤, 질소로 씻어 내렸다(flush). 반응물은 30분간 60℃에서 가열시켰다. 보론산 ∼31%, 탈브롬화 화합물 ∼13%, 보로네이트 ∼51% 및 이량체 5%임이 LC-MS에서 드러났다. 그 뒤 반응물은 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 증발시켜, 담녹색 분말로서 생성물 3.2 g을 얻었다.
t-부틸 (3 S )-3-{[(2-[( 아미노카르보닐 )아미노]-5-{4-[( 에톡시카르보닐 )아미노]-3- 플루오로페닐 }-3- 티에닐 )카르보닐]아미노}피페리딘-1- 카르복실레이트
t-부틸 (3S)-3-({[2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-티에닐]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(800 ㎎, < 450 ㎎이 효과적, 0.91 mmol), 에틸 (4-브로모-4-플루오로페닐)카르바메이트(393 ㎎, 1.5 mmol), Cs2CO3(1.3 g, 4.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4(70 ㎎, 0.06 mmol)를 반응 바이알로 디옥산(4 ㎖) 및 수(1 ㎖) 중에서 분산시켰다. 상기 반응 바이알은 진공 하에 탈기시키고, 질소로 다시 채운 뒤, 2시간 동안 80℃로 가열시켰다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물은 DMSO에 용해시키고, 여과시킨 뒤, LCPrep 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(79 ㎎).
{2- 플루오로 -4-[4-((S)-피페리딘-3- 일카르바모일 )-5- 우레이도 -티오펜-2-일]-페닐}- 카르밤산 에틸 에스테르
t-부틸 (3S)-3-{[(2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[(에톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로페닐}-3-티에닐)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(79 ㎎, mmol)는 MeOH 2 ㎖에 용해시키고, 4 N HCl/디옥산 2 ㎖를 채웠다. 반응 혼합물은 3시간 동안 교반시키고, 진공 중에서 농축시키고, 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(65.0 ㎎, 13%(3 단계)). 1H NMR (d6-DMSO); 10.91 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.04 (br, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.24 (t, 3H). LCMS (ES, M+H=450).
하기 표에서의 실시예 256 내지 258은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 255와 유사한 방법으로 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, MS는 M+H이다.
Figure 112006056127797-PCT00088
실시예 259
2-({아미노-[(E)-톨루엔-4- 설포닐이미노 ]- 메틸 }-아미노)-5- 페닐티오펜 -3- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
N-[1-아미노-1- 메틸설파닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]-4- 메틸 - 벤젠설폰아미드
무수 아세토니트릴(30 ㎖) 중 N-(비스-메틸설파닐-메틸렌)-4-메틸-벤젠설폰아미드(500 ㎎, 1.8 mmol)의 용액을 2시간 동안 0℃에서 암모니아 가스로 퍼지하였다. 상기 용액을 실온으로 가온시키면, 소정의 생성물이 침전되고, 이를 여과시켜 수거하였다.
2-({아미노-[(E)-톨루엔-4- 설포닐이미노 ]- 메틸 }-아미노)-5- 페닐티오펜 -3- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
NMP(1.1 ㎖) 중 t-부틸 (3S)-3-[({2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-페닐-3-티에닐}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트[실시예 15에서와 같이 제조됨](95 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 N-[1-아미노-1-메틸설파닐-메트-(E)-일리덴]-4-메틸-벤젠설폰아미드(57.5 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액은 24시간 동안 160℃에서 가열시켰다. 생성된 진한색 용액은 EtOAc 및 H2O로 희석시켰다. 유기층은 H2O, 염수로 세척한 뒤 건조시켰다(MgSO4). 이를 증발시켜 진한색 잔류물을 얻었으며, 이는 Gilson HPLC(MeCN-H2O 5%→95%)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(수율 7%).
실시예 260은 N-[1-아미노-1- 메틸설파닐 - 메트 -(E)- 일리덴 ]- 시아나미드를 사 용하여 유사한 방식으로 제조하였다. 달리 언급하지 않는다면, MS 는 M+H이다.
Figure 112006056127797-PCT00089
실시예 261
5- 페닐 -2-(3-피라진-2-일- 우레이도 )-티오펜-3- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
피라진-2- 카르보히드라지드
EtOH 140 ㎖ 중 메틸 피라진-2-카르복실레이트(11.1 g, 80 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물(15.6 ㎖, 320 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액은 2시간 동안 환류 가열시켰다. 용매는 감압 하에 제거하고, 고 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 아미드를 얻었다(11.1 g, 100%). 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (d6-DMSO δ 10.1, br s, 1H; δ 9.12, d, 1H; δ 8.83, d, 1H; δ 8.70, dd, 1H; δ 4.64, br s, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=139).
피라진-2-카르보닐 아지드
피라진-2-카르보히드라지드(11.1 g, 80 mmol)는 물 140 ㎖에 용해시키고, 6 N HCl(13.3 ㎖, 80 mmol)을 채운 뒤 0℃로 냉각시켰다. 교반된 반응 혼합물에 아질 산나트륨(8.3 g, 120 mmol)을 첨가하고, 물 80 ㎖를 첨가 깔때기를 사용하여 15분 내지 30분간 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물은 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 더 교반시켰다. 용액은 고체 NaHCO3를 조심스레 첨가하여 중화시킨 뒤, CHCl3(3x)로 추출하였다. 유기 분획은 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축한 뒤 밤새 고 진공 하에서 건조시켜, 표제 아실 아지드 2.5 g(21%)을 얻었다. 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (d6-DMSO δ 9.30, d, 1H; δ 9.03, d, 1H; δ 8.90, dd, 1H).
t-부틸 (3 S )-3-{[(5- 페닐 -2-{[(피라진-2- 일아미노 )카르보닐]아미노}-3- 티에닐 )카르보닐]아미노} 아제판 -1- 카르복실레이트
무수 DME 20 ㎖ 중 t-부틸 (3S)-3-{[(2-아미노-5-페닐-3-티에닐)카르보닐]아미노}아제판-1-카르복실레이트[실시예 1에서와 같이 제조함](0.71 g, 1.7 mmol) 및 피라진-2-카르보닐 아지드(0.5 g, 3.4 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용매는 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물은 ISCO MPLC(40∼60% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물 0.45 g(50%)을 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO δ 12.6, br s, 0.5H; δ 12.5, br s, 0.5H; δ 10.94, s, 0.5H; δ 10.92, s, 0.5H; δ 8.93, s, 0.5H; δ 8.90, s, 0.5H; δ 8.34, d, 1H; δ 8.30, t, 1H; δ 8.08, d, 0.5H; δ 7.94, d, 0.5H; δ 7.91, s, 0.5H; δ 7.82, s, 0.5H; δ 7.60, d, 2H; δ 7.43, t, 2H; δ 7.29, t, 1H; δ 4.27, m, 0.5H; δ 4.19, m, 0.5H; δ 3.69, m, 1H; δ 3.45, m, 1H; δ 3.20, m, 2H; δ 1.79, m, 3H; δ 1.60, m, 2H; δ 1.43, s, 4.5H; δ 1.38, s+m, 5.5H), LC/MS (APCI, ES, M+H=537).
5- 페닐 -2-(3-피라진-2-일- 우레이도 )-티오펜-3- 카르복실산 (S)- 아제판 -3- 일아미드
MeOH 10 ㎖ 중 t-부틸 (3S)-3-{[(5-페닐-2-{[(피라진-2-일아미노)카르보닐]아미노}-3-티에닐)카르보닐]아미노}아제판-1-카르복실레이트(0.45 g, 0.84 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4.0 N HCl 10 ㎖(40 mmol)를 첨가하였다. 용액은 실온에서 4시간 동안 교반시킨 뒤, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 2-프로판올의 환류 시 분쇄하여 부분적으로 재결정화시켜, 밝은 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.30 g, 75%). 1H NMR (d6-DMSO δ 12.6, br s, 1H; δ 10.9, s, 1H; δ 9.49, br s, 1H; δ 9.20, br s, 1H; δ 8.88, s, 1H; δ 8.51, d, 1H; δ 8.36, dd, 1H; δ 8.30, d, 1H; δ 8.07, s, 1H; δ 7.62, d, 2H; δ 7.43, t, 2H; δ 7.29, t, 1H; δ 4.42, m, 1H; δ 3.33, m, 1H; δ 3.23, m, 2H; δ 3.10, m, 1H; δ 2.02, m, 1H; δ 1.86, m, 4H; δ 1.62, m, 1H;), LC/MS (APCI, ES, M+H=437).
실시예 262
5- 페닐 -2-(3-피라진-2-일- 우레이도 )-티오펜-3- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
t-부틸 (3 S )-3-{[(2-아미노-5- 페닐 -3- 티에닐 )카르보닐]아미노}피페리딘-1- 카 르복실레이트
무수 DMF 40 ㎖ 중 2-아미노-5-페닐티오펜-3-카르복실산[실시예 1에서와 같이 제조함](6.2 g, 28.3 mmol)의 교반 용액에 (S)-3-아미노-아제판-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(6.2 g, 28.3 mmol) 및 BOP(18.8 g, 42.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액은 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기층은 분리하여 버렸다. 잔여 수성층은 EtOAc(2x)로 추출한 뒤, 합한 유기 추출물을 모아 염수로 세척하였다. 생성된 EtOAc 용액은 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 뒤 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체를 얻었다. 플래시 Biotage MPLC(SiO2, 33% EtOAc/헥산)로 정제를 수행하여, 오프-화이트 고체 5.0 g(44%)을 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO δ 7.64, s, 1H; δ 7.49, br s, 2H; δ 7.47, d, 1H; δ 7.40, t, 2H; δ 7.35, t, 2H; δ 7.17, t, 1H; δ 3.74, m, 2H; δ 2.79, m, 2H; δ 1.88, m, 1H; δ 1.74, m, 1H; δ 1.44, m, 3H; δ 1.39, s, 9H), LC/MS (APCI, ES, M+H=402).
t-부틸 (3 S )-3-{[(5- 페닐 -2-{[(피라진-2- 일아미노 )카르보닐]아미노}-3- 티에닐 )카르보닐]아미노}피페리딘-1- 카르복실레이트
무수 DME 20 ㎖ 중 t-부틸 (3S)-3-{[(2-아미노-5-페닐-3-티에닐)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 5 mmol) 및 피라진-2-카르보닐 아지드(1.5 g, 10 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용매는 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물은 ISCO MPLC(40∼60% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 담황색 고체로서 표 제 화합물 2.0 g(77%)을 얻었다. 1H NMR (d6-DMSO δ 12.5, br s, 1H; δ 10.95, s, 1H; δ 8.93, s, 1H; δ 8.36, m, 1H; δ 8.31, d, 1H; δ 8.01, br s, 1H; δ 7.90, s, 1H; δ 7.61, d, 2H; δ 7.44, t, 2H; δ 7.29, t, 1H; δ 3.74, m, 2H; δ 2.83, m, 2H; δ 1.93, m, 1H; δ 1.77, m, 1H; δ 1.57, m, 1H; δ 1.47, m, 2H; δ 1.39, s, 9H), LC/MS (APCI, ES, M+H=523).
5- 페닐 -2-(3-피라진-2-일- 우레이도 )-티오펜-3- 카르복실산 (S)-피페리딘-3- 일아미드
MeOH 20 ㎖ 중 t-부틸 (3S)-3-{[(5-페닐-2-{[(피라진-2-일아미노)카르보닐]아미노}-3-티에닐)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 3.8 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4.0 N HCl 20 ㎖(80 mmol)를 첨가하였다. 용액은 실온에서 4시간 동안 교반시킨 뒤, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은 2-프로판올의 환류 시 분쇄하여 부분적으로 재결정화시켜 밝은 색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.6 g, 92%). 1H NMR (d6-DMSO δ 12.58, br s, 1H; δ 10.96, s, 1H; δ 9.35, br s, 1H; δ 9.12, br s, 1H; δ 8.89, s, 1H; δ 8.52, d, 1H; δ 8.34, m, 1H; δ 8.31, m, 1H; δ 8.15, s, 1H; δ 7.64, d, 2H; δ 7.43, t, 2H; δ 7.29, t, 1H; δ 4.31, m, 1H; δ 3.33, m, 1H; δ 3.15, m, 1H; δ 2.96, m, 2H; δ 1.95, m, 2H; δ 1.71, m, 2H), LC/MS (APCI, ES, M+H=423).
실시예 263은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 262과 유사한 방식으로 합성하였다. 달리 언급하지 않는다면, MS는 M+H이다.
Figure 112006056127797-PCT00090

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006056127797-PCT00091
    (I)
    식 중,
    X는 NH, S 및 O으로부터 선택되고;
    Y는 CH 또는 N으로부터 선택되며;
    R1은 시아노, 이소시아노, C1 - 6알킬, -NR11R12, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되나, 단, R1은 티에닐은 아니며; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 R1이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 -C(=O)NR6R7, -SO2NR16R17, -NHC(=O)NHR4, 및 -NHC(=NR8)NH2로부터 선택되고;
    R4는 H, OH, -NR11R12, 벤질, C1 - 6알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤 테로시클릴, 머캅토, CHO, -CO아릴, -CO(C1 - 6알킬), -CONR30R31, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2아릴, -CO2NR30R31, -S알킬, -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -S아릴, -SO아릴, -SO2아릴, -SO2NR30R31, 및 -(C1 - 6알킬)SO2NR30R31로부터 선택되고, R4는 하나 이상의 R15에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, OH, OCH3, C1 - 6알콕시, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, (C1-3알킬)NR11R12, -CH2CH2OH, 시클로알킬, 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택되나, 단 R6 및 R7은 모두 H는 아니며; 대안으로 R6 및 R7은 이들이 부착되는 N과 함께 취하여 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R6 및 R7은 서로 독립적으로 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 시아노, 이소시아노, -SO2(C1 - 6알킬), -SO2-아릴; -SO2시클로알킬, -SO2시 클로알케닐, -SO2헤테로시클릴, 및 CF3로부터 선택되며; R8 은 하나 이상의 R23에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고;
    R9, R15, R18, R23, R24 및 R33은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1 - 6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1 - 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되며; R9, R15, R18, R23, R24 및 R33은 서로 독립적으로 하나 이상의 R20에 의해 탄소 상에서 그리고 R21에 의해 NH 또는 NH2를 포함하는 임의의 부분의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
    R10, R14, R19, R25 및 R34는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히 드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1 - 6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 -6알킬)CO(C1 - 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되며; R10, R14, R19, R25 및 R34는 서로 독립적으로 하나 이상의 R22에 의해 탄소 상에서 그리고 R23에 의해 NH 또는 NH2를 포함하는 임의의 부분의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴로부터 선택되며; 대안으로 R11 및 R12는 이들이 부착되는 N과 함께 취하여 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R11 및 R12는 서로 독립적으로 하나 이상의 R33에 의해 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R34로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, OH, OCH3, C1 - 6알콕시, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, (C1 - 3알킬)NR11R12, -CH2CH2OH, 시클로알킬, 아릴, 또는, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리로부터 선택되나, 단, R16 및 R17은 모두 H는 아니며; 대안으로 R16 및 R17은 이들이 부착되는 N과 함께 취하여 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R16 및 R17은 서로 독립적으로 하나 이상의 R24에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R25로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R20, R22 및 R32는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬), -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1- 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되며; R20, R21 및 R32는 서로 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 그리고 R27에 의해 NH 또는 NH2를 포함하는 임의의 부분의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
    R21, R23 및 R35는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1- 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되며; R21, R23 및 R35는 서로 독립적으로 하나 이상의 R28에 의해 탄소 상에서 그리고 R29에 의해 NH를 포함하는 임의의 부분의 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
    R26 및 R28은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1-6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1- 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되며;
    R27 및 R29는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NR30R31, 시아노, 이소시아노, C1-6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR30R31, -N(C1-6알킬)CONR30R31, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1- 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR30R31로부터 선택되고;
    R30 및 R31은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, -NH2, 시아노, 이소시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 히드록시, 케토(=O), -O(C1 - 6알킬), -O아릴, -OCO알킬, -NHCHO, -N(C1 - 6알킬)CHO, -NHCONR11R12, -N(C1-6알킬)CONR11R12, -NHCO알킬, -NHCO2(C1 - 6알킬); -NHCO2H, -N(C1 - 6알킬)CO(C1- 6알킬), -NHSO2(C1 - 6알킬), 카르복시, -아미디노, -CHO, -CONR30R31, -CO(C1 - 6알킬), -CO헤테로시클릴, -CO시클로알킬, -CO2H, -CO2(C1 - 6알킬), -CO2(아릴), -CO2(NR30R31), 머캅토, -S(C1 - 6알킬), -SO(C1 - 6알킬), -SO2(C1 - 6알킬), -SO2NR11R12로부터 선택되며; R30 및 R31은 서로 독립적으로 하나 이상의 R32에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 또는 NH2부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R35로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    단, X가 S이며; Y는 CH이고; R2는 C(=O)NR6R7이며; R3은 NHC(=O)NHR4이면, R1은
    Figure 112006056127797-PCT00092
    일 수 없고, 여기서, R5는 H, 임의로 치환된 카르보시클릴, 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    추가로, 단 상기 화합물은 하기의 것들은 아니다:
    5-메틸-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산(1-에틸-피페리딘-3-일)-아미드;
    [3-((S)-3-아미노-아제판-1-카르보닐)-5-에틸-티오펜-2-일]-우레아;
    2-모르폴린-4-일-4-우레이도-티아졸-5-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    2-메틸-5-우레이도-옥사졸-4-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-(4-클로로-페닐)-3-{3-[(R)-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-3-일]-우레이도}-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드; 또는
    N-(3-{[(3S)-3-아미노아제판-1-일]카르보닐}-5-피리딘-2-일-2-티에닐)우레아.
  2. 제1항에 있어서, R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되나, 단, R1은 티에닐이 아니고; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 상에서 임의로 치환된 아릴인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나는 SO2NR16N17이고 다른 하나는 -NHC(=O)NHR4인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나는 -C(=O)NR16N17이고 다른 하나는 -NHC(=O)NHR4인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나는 C(=O)NR6R7이고 다른 하나는 -NHC(=O)NHR4이며; R6은 H이고 R7은 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리이며; 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 이들이 부착되는 N과 함께 취하여 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006056127797-PCT00093
    (II)
    식 중, R1, R2, 및 R3은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  9. 제1항, 제2항, 제5항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 -C(=O)NR6R7이고;
    R3은 -NHC(=O)NHR4이며;
    R6은 H이고; R7은 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로 시클릴 고리이며; 상기 헤테로시클릴은 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되나, 단, R1은 티에닐이 아니며; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항, 제2항, 제5항, 제6항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -C(=O)NR6R7이고;
    R2는 -NHC(=O)NHR4이며;
    R6은 H이고; R7은 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5, 6, 또는 7-원 헤테로시클릴 고리이며, R7은 하나 이상의 R18에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R19로부터 선택되는 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며; R1은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되나, 단, R1은 티에닐이 아니며; R1은 하나 이상의 R9에 의해 하나 이상의 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 상기 부분의 질소는 R10으로부터 선택되는 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    5-(3-플루오로-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-페닐-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-(4-플루오로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-(4-클로로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-2-우레이도-티오펜-3-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-(4-시아노-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-(3,4-디플루오로-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-(2,3-디플루오로-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-(2,4-디플루오로-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-(3,5-디플루오로-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드;
    5-페닐-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드; 및
    5-(4-클로로-페닐)-3-우레이도-티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미 드.
  12. 암과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 자궁경부암, 머리 및 목 부위의 암, 유방 암종, 난소 암종, (비소세포)폐 암종, 췌장 암종, 결장 암종, 전립선 암종, 또는 기타 조직 암종 뿐만 아니라 백혈병과 림프종, 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 및 흑색종, 섬유육종 및 골육종과 같은 기타 유형의 종양과 같은 신생물 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 자가면역 질환, 염증 질환, 신경 질환 및 심혈관 질환을 포함하는 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 또는 동물의 세포 증식을 제한하는 방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 암을 앓고 있는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 치료 방법.
  18. 자궁경부암, 머리 및 목 부위의 암, 유방 암종, 난소 암종, (비소세포)폐 암종, 췌장 암종, 결장 암종, 전립선 암종, 또는 기타 조직 암종 뿐만 아니라 백혈병과 림프종, 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 및 섬유육종 및 골육종을 비롯한 흑색 육종, 악성 뇌종양 등 기타 유형의 종양과 같은 신생물 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 종양 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법.
  19. 자가면역 질환, 염증 질환, 신경 질환 및 심혈관 질환과 같은 증식성 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 증식성 질환을 앓고 있는 인간 또는 동물의 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 항종양제를 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 DNA 손상제를 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
  22. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 암과 관련된 감염의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 암과 관련된 감염의 치료 방법.
  23. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 암과 관련된 감염의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 암과 관련된 감염의 예방 치료 방법.
  24. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  25. 의약의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  26. 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  27. 유방암, 난소암, 폐암, 결장암, 전립선암 또는 기타 조직의 암 뿐만 아니라 백혈병과 CLL 및 CML을 비롯한 림프종, 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 및 흑색종, 섬유육종 및 골육종 등의 기타 유형의 종양과 같은 신생물 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  28. 자가면역 질환, 염증 질환, 신경 질환 및 심혈관 질환을 포함하는 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  29. CHK1 키나아제의 억제가 필요한 동물 또는 인간에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 CHK1 키나아제의 억제 방법.
  30. CHK1 키나아제 활성의 억제를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  31. 세포 증식의 제한에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  32. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 아민과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 생성시키는 단계;
    Figure 112006056127797-PCT00094
    (III)
    (식 중, A는 티에닐이고 L은 치환가능한 기임)
    Figure 112006056127797-PCT00095
    (IV)
    Figure 112006056127797-PCT00096
    (V)
    b) 화학식 V의 화합물을 보론산 또는 에스테르와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    c) 임의로는
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    및/또는
    ii) 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  33. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    a) 하기 화학식 VII의 화합물을 보론산 또는 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계;
    Figure 112006056127797-PCT00097
    (VII)
    (식 중, A는 티에닐이고 R은 탄화수소 라디칼임)
    Figure 112006056127797-PCT00098
    (VIII)
    b) 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IV의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계;
    Figure 112006056127797-PCT00099
    (IV)
    및
    c) 임의로는
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    및/또는
    ii) 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  34. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    a) 하기 화학식 IX의 화합물을 농축 수산화물 염기와 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 형성시키는 단계;
    Figure 112006056127797-PCT00100
    (IX)
    (식 중, A는 티에닐이고 R은 탄화수소 라디칼임)
    Figure 112006056127797-PCT00101
    (X)
    b) 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 IV의 아민과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 형성시키는 단계;
    Figure 112006056127797-PCT00102
    (IV)
    Figure 112006056127797-PCT00103
    (XI)
    및
    c) 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII, XIII의 화합물 및 카르보닐화 시약 또는 하기 화학식 XIV의 화합물로부터 선택되는 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    Figure 112006056127797-PCT00104
    (XII)
    Figure 112006056127797-PCT00105
    (XIII)
    Figure 112006056127797-PCT00106
    (XIV)
    d) 임의로는
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    및/또는
    ii) 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  35. 하기 화학식 XV, XVI 또는 XI의 화합물:
    Figure 112006056127797-PCT00107
    (XV)
    Figure 112006056127797-PCT00108
    (XVI)
    Figure 112006056127797-PCT00109
    (XI)
    식 중, R1은 아릴이고 R4, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, A는 티에닐 고리이고 R은 탄화수소 라디칼이며, 단, 화학식 XI의 화합물은 3-아미노-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-카르복실산 [(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-히드록시-1-메틸-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필]-아미드가 아니다.
  36. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조에서의, 하기 화학식 XV, XVI 또는 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 전구체의 용도:
    Figure 112006056127797-PCT00110
    (XV)
    Figure 112006056127797-PCT00111
    (XVI)
    Figure 112006056127797-PCT00112
    (XI)
    식 중, R1은 아릴이고 R4, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, A는 티에닐 고리이고 R은 탄화수소 라디칼이다.
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