TW200526650A - Isoquinoline derivatives - Google Patents

Isoquinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200526650A
TW200526650A TW093128862A TW93128862A TW200526650A TW 200526650 A TW200526650 A TW 200526650A TW 093128862 A TW093128862 A TW 093128862A TW 93128862 A TW93128862 A TW 93128862A TW 200526650 A TW200526650 A TW 200526650A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
TW093128862A
Other languages
English (en)
Inventor
Cynthia Anne Fink
Lawrence Blas Perez
Timothy Michael Ramsey
Naeem Yusuff
Richard William Versace
David Bryant Batt
Michael Lloyd Sabio
Sunkyu Kim
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW200526650A publication Critical patent/TW200526650A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

200526650 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明系關於抑制B-RAF激酶、亦即在MAP激酶訊號傳 遞路徑中起作用的絲胺酸/蘇胺酸激酶之新穎化合物之發 現，且關於該等化合物用於治療以異常MAP激酶訊號傳遞 路徑爲特徵之疾病（例如增生性疾病，如某些癌症）的用途。 【先前技術】 細胞藉由使用各種訊號轉導路徑使其細胞外環境之各種 態樣傳達至核。很多該等訊號系藉由通過轉移磷酸酯基團 而活化各種因數之蛋白質激酶來傳送。藉由抑制適當激酶 活性來中斷信號轉導可具有臨床益處，此情況系如於商標 GLEEVEC™(在美國）或GLIVEC®下以其甲石黃酸鹽出售之依 麥替尼布（imatinib)(其爲bcr-abl激酶之抑制劑）所證明。 很多成長因數經由MAP激酶訊號傳遞路徑將來自細胞外 環境的調控增生之訊號發送至細胞核。該等成長因數活化 位於細胞表面上之透膜受體，透膜受體接著啓動級聯反 應，藉以活化RAS且RAS募集（recruit)RAF激酶至膜，在該 膜處RAF激酶經活化且接著活化MEK激酶，MEK激酶然後 活化ERK激酶。活化之ERK激酶可移動至該等核，在該等 核處其活化各種基因轉錄因數。該路徑中失常會導致改變 基因轉錄、細胞成長，且藉由負調節細胞凋零及傳送增生 性及血管生長訊號而造成腫瘤生長（tumorogenicity)。已顯 示：在細胞培養中，RAF激酶之抑制劑阻礙通過MAP激酶 訊號傳遞路徑之訊號傳遞。 95983.doc 200526650 已知RAF激酶家族有三個編號爲C-RAF(亦稱作RAF-1)、 B-RAF及A-RAF之成員。已報導：在人類癌症中，B-RAF 激酶通常藉由包括所測試之黑素瘤細胞株的59%的若干種 體細胞點突變（somatic point mutation)之一來活化。參見 Davies等人，Nature，第 417卷，第 949-954 頁（2002)。本文 所描述之化合物爲RAF激酶、尤其C-RAF激酶以及野生及突 變B-RAF激酶（尤其V599E突變B-RAF激酶）之有效抑制劑。 本發明之化合物的RAF激酶抑制特性使其適用於作爲治 療以異常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特徵之增生性疾病、尤 其黑素瘤及其它具有突變B-RAF之癌症（尤其其中突變 B-RAF爲V599E突變異種）的治療劑。本發明亦提供一種以 異喹啉化合物治療其他以突變B-RAF爲特徵之病症（例如具 有突變B-RAF之良性胎記痣、（Nevi mole))的方法。 【發明内容】 本發明系關於一種式（I)之化合物
/{CHR^T-Y
J—(Q)r 其中 η 爲 0 - 2 ; r爲0至2 ; m爲 0-4 ; 95983.doc 200526650 J未經取代或者一或兩次經Q取代，其中 J爲芳基、雜芳基、環烧基或雜環燒基，其中 芳基爲具有6-14個碳原子之芳族基，諸如苯基、蔡基、 芴基或菲基； 雜芳基爲具有4-14個（尤其5-7個）環原子（其中i、2或3個 原子獨立選自N、S及0)之芳族基，諸如呋喃基、呱喃基、 吡啶基、1,2-、1，3-及1，4-嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑 基、噁唑基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、異噁唑基、異 嗟唾基、吲哚基、異吲哚啉基（is〇ind〇linyl)、喹啉基、異 喹啉基、嘌呤基、啐喏啉基、萘啶基、呔嗪基、異苯幷呋 喃基、咣缔基（chromenyl)、嗓呤基、噻嗯基、咕噸基 (xanthenyl)、吖啶基（acridinyl)、哜唑基及啡嗪基； 環烧基爲具有3-8個（較佳5_6個）環原子之飽和環基，諸如 環丙基、環戊基及環己基； 雜環烧基爲具有3-8個（較佳5-6個）環原子（其中1、2或3個 原子獨立選自N、S及0)之飽和環基，諸如呱啶基、呱嗪基、 咪唑啶基、吡咯啶基及吡唑啶基； Q爲1或2個碳原子上之取代基，其選自下列各基組成之 群：iS素、未經取代或經取代之低碳數烷基、冶R2、_Sr2、 -N(R)R、-NRS(0)2N(R)R、-NRS(0)2R、-S(0)R2、-S(0)2R2、 -〇COR2、-C(0)R2、-C02R2、-NR-COR2、-CON(R2)R2、 -S(0)2N(R2)R2、氰基、三甲基矽烷基、未經取代或經取代 之芳基、未經取代或經取代之雜芳基（諸如經取代或未經取 代之咪唾基’及經取代或未經取代之吡啶基）、未經取代或 95983.doc 200526650 經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基（諸如經取 代或未經取代之呱啶基、經取代或未經取代之呱唑基 (piperazolyl)、經取代或未經取代之四氫呱喃基’及經取代 或未經取代之氮雜環丁烷基）、_C1·4烷基_芳基、_c14烷基_ 雜芳基、-C!·4烷基-雜環基、胺基 '單_或二_取代胺基、雜 方基-芳基； R爲H、低碳數烷基或低碳數烷氧基_烷基； R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環 烷基、未經取代或經取代之苯基、_Cu4烷基-芳基、/口烷 基_雜芳基或-Cw烷基-雜環烷基； X爲鍵、Y、-N(R)-、氧雜、硫基、砜、亞砜、磺醯胺、 酸胺或伸脲基（ureylene)，較佳爲·νη-、-NHC(O)-、 -NHC(0)NH-； Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或者經 取代或未經取代之雜環烷基；且 Ζ爲胺基、單-或二-取代胺基、_素、烷基、經取代烷基、 羥基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、 烷fe基、胺甲醯基、Ν-單-或Ν，Ν-二-取代胺甲醯基、脒基、 胍基、鲼基、磺基、苯基硫基、苯基-低碳數烷基硫基、烷 基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基_低碳數烷基亞磺醯基、 烷基苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳數烷磺醯基或 烷基苯基磺醯基，且其中，若存在一個以上基團z >2)， 則該等取代基Z可相同或不同； 95983.doc 200526650 或所提及化合物之N_氧化物，其中—或多個N原子承載 氧原子； 或其醫樂上可接受之鹽。 式（I)之化合物抑制RAF激酶且具有基於該特性之醫藥效 用。 除非另有指示，否則在本揭示内容之情形中，上文及下 文t使用之通用術語較佳具有下列含義。 術語”低碳數”表示具有高達且包括最多7個（尤其高達且 包括最多4個）碳原子之基團，所討論之基團無支鏈或經一 或多次分支。 任人以複數方式提及化合物、鹽及其類似物始終應理 解爲包括提及一化合物、一鹽或其類似物。 可存在於（例如）式⑴之化合物（或其N-氧化物）（其中n = 且R爲低碳數烷基）中之不對稱碳原子可具有（R)、（s)4(r，s) 組恶，較佳爲（R)或（S)組態。雙鍵或環上之取代基可爲順（= Z)或反（=E)形式。因此，本化合物可爲異構混合物形式或 純異構體形式，較佳爲對映異構性純非對映立體異構體形 式。 指數r較佳爲。其亦可爲2。 指數η較佳爲〇或1，尤其〇。其亦可爲2。 指數m較佳爲〇、：!或2，尤其〇，亦或i。 J較佳爲含有至少一個但不多於三個N之雜芳基。 低碳數烷基較佳爲Cl·4烷基，例如正丁基、第二丁基、第 三丁基、正丙基、異丙基或尤其甲基亦或乙基，或在γ爲低 95983.doc -10 - 200526650 碳數烷基情況下，其尤其可爲異戊基。低碳數烷基未經取 代或經經基或鹵素（例如Br、C1或F，較佳F)取代。 芳基較佳爲具有6-14個碳原子之芳族基團，尤其苯基、 萘基、苟基或菲基，提及之基團未經取代或經一或多個取 代基（較佳高達三個，尤其一或兩個取代基）取代，該一或該 等多個取代基尤其選自下列各基：胺基；單-或二_取代胺 基；鹵素；烷基；經取代烷基；羥基；醚化或酯化羥基； 硝基；氰基；羧基；酯化羧基；烷醯基；胺曱醯基；N-單_ 或N，N-二-取代胺甲醯基；脒基；胍；巯基；磺基；苯基硫 基；苯基·低碳數烷基硫基；烷基苯基硫基；苯基亞績醯基； 苯基-低碳數烷基亞磺醯基；烷基苯基亞磺醯基；笨基確醯 基；苯基-低碳數烷磺醯基；烷基苯基磺醯基；低碳數烯基， 諸如乙烯基或苯基；低碳數烷基硫基，諸如甲基硫基；低 石厌數烧醯基’諸如乙醯基；低碳數烧基疏基，諸如甲基疏 基OS-CH3) ; _素-低碳數烷基酼基，諸如三氟甲基巯基 OS-CF3);低碳數烷磺醯基；鹵素-低碳數烷磺醯基，諸如（尤 其）三氟甲烷磺醯基、二羥基硼（-B(OH)2)及雜環基；以及低 碳數伸烧基二氧基，諸如亞甲基二氧基，其鍵結至環之相 鄰奴原子，芳基較佳爲未經取代或經一或兩個選自下列各 基組成之群的相同或不同取代基取代之苯基：胺基；低碳 數烷醯基胺基，尤其乙醯基胺基；_素，尤其氟、氣或溴； 低石反數烧基，尤其曱基，亦或乙基或丙基；_素_低碳數烧 基’尤其二氟甲基；經基；低碳數院氧基，尤其甲氧基， 亦或乙氧基；笨基-低碳數烷氧基，尤其苄氧基；及氰基， 95983.doc -11 - 200526650 以對於前述取代基之群而言系替代性的或額外的&㈤ 乳基，尤其正癸氧基；㈣甲醯基；低碳數烧基胺甲龜基， 諸如N-甲基-或N-第二丁基胺甲醯基；低碳數燒醯基，諸 如乙醯基或苯氧基；_素_低碳數烷基氧基，諸如三氟曱氧 基或1，1，2,2-四氟乙氧基；低碳數烷氧羰基，諸如乙氧基羰 基；低碳㈣基《，諸如甲基㈣；_素_低碳數烧基疏 基，諸如三氟甲基巯基；羥基-低碳數烷基，諸如羥甲基或 1-羥甲基；低碳數烷磺醯基，諸如甲烷磺醯基；鹵素-低碳 數烷磺醯基，諸如三氟甲烷磺醯基、苯基磺醯基、二羥基 硼（-B(〇H)2)、2-甲基-嘧啶·心基、噁唑-5_基、2_甲基· 二氧戊環-2-基、1H “比唾丄基或^甲基“比哇基；以及低 奴數伸烷基二氧基，諸如亞甲基二氧基，其鍵結至兩個相 鄰碳原子’更尤其經-或兩個選自下列各基組成之群的相 同或不同取代基取代：低碳數烷基，尤其甲基；_素，尤 其氣或溴；及_素-低碳數烷基，尤其三氟甲基。芳基較佳 亦爲萘基。 雜芳基較佳爲鍵結環中之不飽和雜環基，且較佳爲單·亦 或二·或三-環；其中至少在鍵結於式⑴之分子基團的環中 相應芳基之一或多個（較佳1-4個，尤其丨或2個）碳原子經選 自氮、氧及硫組成之群的雜原子置換，該鍵結環較佳具有 4-14個（尤其5-7個）環原子；其中雜芳基未經取代或經1或 多個（尤其1-3個）選自上述爲芳基取代基之取代基組成之群 的相同或不同取代基取代；且尤其爲選自下列各基組成之 群的雜芳基··咪唑基、噻吩基、呋喃基、呱喃基、噻嗯基、 95983.doc -12- 200526650 異苯幷呋喃基、苯幷呋喃基、咣唏基、2H-吡咯基、吡略基、 低碳數烷基-取代咪唑基、苯幷咪唑基、吡唑基、噻唾基、 異嗟嗤基、°惡ϋ坐基、異°惡吐基、呢σ定基、σ比嗪基、,σ定基、 噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3Η-吲哚基、吲哚基、叫丨唾基、 三唑基、四唑基、嘌呤基、4Η_喹嗪基、異喹啉基、喹琳基、 呔嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、4喏啉基、蝶变 基、σ弄嗤基、菲σ定基、吖咬基、逐σ定基（perimidinyi)、啡琳 基（phenanthrolinyl)及呋吖基，該等基團各 α ㈡ 由具有至少一個雜原子之環鍵結至式⑴之分子基團；^比。定 基尤其較佳。特別優先選擇亦給予經鹵素（尤其經氧）取代之 吲哚基，尤其6-氟吲哚-3-基。 雜芳基尤其爲5-或6-員芳族雜環，其具有個選自 氮、氧及硫組成之群的雜原子，該雜環可未經取代或尤其 經低碳數烷基（諸如甲基）取代；優先選擇額外給予選自 甲基-嘧啶-4-基、1H-吡唑-3-基及1-甲基·吡唑基之基團。
雜環烷基尤其爲飽和5_或6_員雜環，其具有丨或2個選自 氮、氧及硫組成之群的雜原子，該雜環未經取代或尤其經 低碳數烷基（諸如甲基）取代；優先選擇給予選自噁唑·5_基 及2-甲基_1，3_二氧戊環_2_基之基團。 一單或一-取代胺基尤其爲經一或兩個來自下列基團之相 同或不同基團取代之胺基··低碳數烷基，諸如甲基，·羥基_ 低碳數烧基，諸如2 - _其；r | f & & 布戈2焱基乙基，本基_低碳數烷基；低碳數 烧醯基’諸如乙醯基；苯甲醯基；經取代之苯甲酿基，直 中苯基未經取代或尤其經一或多個（較佳-或兩個）取代基 95983.doc •13- 200526650 取代，該一或該等多個取代基選自硝基及胺基，亦或選自 鹵素、胺基、N-低破數烧基胺基、N，N_二-低碳數烧基胺基、 羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳數烷醯基及胺 甲醯基；及苯基-低碳數烷氧羰基，其中苯基未經取代或尤 其經一或多個（較佳一或兩個）取代基取代，該一或該等多個 取代基選自硝基及胺基，亦或選自鹵素、胺基、N-低碳數 烷基胺基、N，N-二-低碳數烷基胺基、羥基、氰基、羧基、 低碳數烷氧羰基、低碳數烷醯基及胺甲醯基；且較佳爲N-低碳數烷基胺基，諸如N-曱基胺基，或者羥基-低碳數烷基 胺基，諸如2-羥基乙基胺基；苯基-低碳數烷基胺基，諸如 苄基胺基、N，N-二·低碳數烷基胺基、N-苯基低碳數烷基-N-低碳數烷基胺基或N，N-二-低碳數烷基苯基胺基；低碳數烷 醯基胺基，諸如乙醯基胺基；或選自由苯甲醯基胺基及苯 基-低碳數烷氧羰基胺基組成之群的取代基，其中各情況下 苯基未經取代或尤其經硝基或胺基取代，亦或經_素、胺 基、N-低碳數烷基胺基、队丨二_低碳數烷基胺基、羥基、 氰基、羧基、低碳數烧氧羰基、低碳數烧醯基或經胺甲醯 基’或者（對於前述基之群而言系替代性的或額外的）經胺基 罗炭基胺基取代。 鹵素尤其爲氟、氯、溴或碘，更尤其爲氟、氣或溴，特 別是氟及氣。 烧基較佳具有高達最多12個碳原子，且尤其爲低碳數烷 基更尤其爲甲基，亦或乙基、正丙基、異丙基或第三丁 基0 95983.doc -14- 200526650 經取代之烷基系如最近所定義之烷基，尤其爲低碳數烷 基，較佳爲甲基，其可含有一或多個（尤其高達3個）取代基， 該一或該等多個取代基尤其選自下列各基組成之群：鹵素 (尤其氟），亦及胺基、N-低碳數烷基胺基、N，N_:•低碳數 烷基胺基、N-低碳數烷醯基胺基、羥基、烷氧基、氮基、 羧基、低碳數烷氧羰基及苯基-低碳數烷氧羰基。三氟甲基 爲重要的經取代烷基。 醚化羥基尤其爲Cs,烷基氧基，諸如正癸氧基；低碳數 烷氧基（較佳），諸如曱氧基、乙氧基、異丙氧基或正戊氧基； 苯基-低碳數烷氧基，諸如苄氧基亦或苯氧基；或（對於前述 之群而言系替代性的或額外的）CVm烷基氧基，諸如正癸氧 基，i素-低碳數烷氧基，諸如三氟甲氧基或四氟乙 氧基。 醋化羥基尤其爲低碳數烷醯基氧基、苯甲醯基氧基、低 碳數烷氧基羰氧基，諸如第三丁氧基羰氧基；或苯基_低碳 數烷氧基羰氧基，諸如苄氧基羰氧基。 酯化羧基尤其爲低碳數烧氧羰基（諸如第三丁氧基羰基 或乙氧基羰基）、苯基-低碳數烷氧羰基或苯氧基羰基。 烷醯基尤其爲烷基-羰基，更尤其爲低碳數烷醯基，例如 乙醯基。 N-單-或N，N-二-取代胺甲醯基尤其在末端氮上經一或兩 個下列取代基取代：低碳數烷基、苯基-低碳數烷基或羥基 -低碳數烧基。 烧基笨基硫基尤其爲低碳數烷基苯基硫基。 95983.doc -15- 200526650 烷基苯基亞磺醯基尤其爲低碳數烷基苯基亞磺醯基。 院基苯基績酿基尤其爲低碳數烷基苯基磺醯基。 °比σ疋基Y較佳爲3 -或4·。比σ定基。 、未、、二取代或、1取代之環燒基較佳爲8環烧基，其未經取 代或以與芳基（尤其如爲苯基所定義）之相同方式經取代。優 先選擇給予環己基，亦或環絲或環丙基。優先選擇亦給 予4-低石反數烷基_環己基，諸如4_第三丁基環己基。 若存在其較佳爲胺基；經基-低碳數烧基胺基，諸如 2-經基乙基胺基；低碳數烷醯基胺基，諸如乙醯基胺基； 硝基苯甲醯基胺基，諸如3_石肖基苯甲喊胺基；胺基苯甲 醯基胺基，諸如4-胺基苯甲醯基胺基；苯基-低碳數烷氧羰 基胺基諸如苄氧基幾基胺基；或鹵素，諸如溴；較佳只 存在一個取代基（111==丨），尤其最近提及之取代基之一，尤 其鹵素。極特別優先選擇給予式⑴之化合物，或其N_氧化 物’其中Z不存在= 〇)。 經鍵結至兩個相鄰碳原子之低碳數伸烷基二氧基（諸如 亞甲基二氧基）取代之苯基形式的芳基較佳爲3,‘亞曱基二 氧基苯基。 式⑴化合物之N-氧化物較佳爲其中一個異喹啉環氮或】 部分中一個氮承載氧原子、或一個以上所提及之氮原子承 載氧原子之N -氧化物。 鹽尤其爲式（I)化合物之醫藥上可接受之鹽，或其N•氧化 物。 此等鹽系（例如）由具有鹼性氮原子之式（I)化合物或其N_ 95983.doc -16- 200526650 氧化物形成爲較佳具有有機或無機酸之酸加成鹽，尤其醫 藥上可接受之鹽。合適無機酸爲（例如）氫i酸，諸如鹽酸 ( );IL酉欠’或碟酸。合適有機酸爲（例如）魏基膊酸、石黃 酸或胺基績酸，例如乙酸；丙酸；辛酸；癸酸；十二酸； 乙醇酸，乳酸；2-羥基丁酸；葡糖酸；葡糖單羧酸；反丁 稀一酸’丁二酸；己二酸；庚二酸；辛二酸；壬二酸；蘋 果酸，酒石酸；檸檬酸；葡糖二酸；半乳糖二酸；胺基酸， 諸如麩胺酸、天冬胺酸、N_甲基甘胺酸、乙醯胺基乙酸、 N-乙酿基天冬醯胺酸、N-乙醯半胱胺酸、丙酮酸、乙醯乙 酸、構絲胺酸、2-或3-甘油磷酸、順丁浠二酸、羥基順丁浠 二酸、甲基順丁烯二酸、環己烷羧酸、苯甲酸、水揚酸、 1-或3·羥基萘基-2-羧酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基 笨甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、4-胺基水揚酸、鄰苯二曱酸、 苯基乙酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲烷_或乙烷_磺酸、2· 羥基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、丨，5_ 萘二績酸、N-環己基胺基磺酸或N_甲基-、N-乙基-丙 基-胺基磺酸；或其他有機質子酸，諸如抗壞血酸。 當諸如羧基或磺基之負電荷基團存在時，亦會形成含鹼 鹽，例如金屬或銨鹽，諸如鹼金屬；鹼土金屬鹽，例如納、 鉀、鎂或鈣鹽；含氨或合適有機胺之銨鹽，諸如第三單胺， 例如二乙胺或二（2-經基乙基）胺；或雜環驗，例如&乙基口瓜 啶或N，N’-二曱基-呱嗪。 當鹼性基及酸性基存在於同一分子中時，式⑴之化合物 或其N-氧化物亦可形成内鹽。 95983.doc -17- 200526650 對，或純化，亦可能使 Γ味酸鹽或高氯酸鹽。只有醫藥上可接受之： 合物(視情況以醫藥組合 m好離化 等物質較佳。 以）可在治療上使用1因此彼 穎化合物之游離形式與其鹽形式(亦包括(例如) ^該寻新穎化合物之純化或對於其識別過 中間體之彼等鹽)之緊密關係，若適當且有利，則上文= 文中任—次提及游離化合物錢理解爲包括提及相應鹽。 在本發明之—重要實施例中，j爲芳基，較佳爲以上定義 之雜芳基。因此’本發明之一重要實施例系關於式⑽之異 喹啉化合物
其中可變取代基及優先選擇與上文中對於式⑴之化合物所 描述之情況相同。 較佳環成員A、B、D及E各爲CH或CQ，且環成員T爲N。 Q鍵結至碳，較佳鍵結至A或鍵結至D(r = 1)或鍵結至兩 者（r==2)，以使A及/或D在Q鍵結之情況下爲C(-Q)。 本發明之一所關注之實施例爲式（la)之化合物，其中環成 員A、B、E及T各爲CH或CQ且D爲N，或其中環成員A、B' 95983.doc -18- 200526650 D及T各爲CH或CQ且E爲N，或尤其其中環成員B、D、E及Τ 各爲CH或CQ且Α爲Ν。 本發明之另一尤其所關注之實施例爲式（la)之化合物，其 中環成員A、B及D各爲CH或CQ且E及T各爲N，或其中環成 員B、E及T各爲CH或CQ且A及D各爲N，或其中環成員A、 D及T各爲CH或CQ且B及E各爲N。 且本發明之仍另一尤其所關注之實施例爲式（la)之化合 物，其中環成員A及D各爲CH或CQ且B、T及E各爲N。 且本發明之另一尤其所關注之實施例爲如下化合物：其 中J爲雙環雜芳族環系統，諸如吲哚基、異吲哚啉基、喹啉 基、異喧琳基、喧嗤琳基、嗓呤基、σ辛嗜琳基、萘σ定基、 呔嗪基、異苯幷呋喃基萘啶基、呔嗪基、咣唏基及嘌呤基。 雙環雜芳族環系統可包括Q作爲該雙環系統之任一環或兩 環上以及該雙環系統之任一環或兩環上一或兩個碳原子上 的取代基。 本發明之化合物抑制RAF激酶，且由此適用於治療以異 常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特徵之病症及疾病。因而本發 明進一步關於治療以異常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特徵之 病症或疾病的方法，其包含向患者投用有效RAF激酶抑制 劑量之式（I)化合物
J——(Q)r 95983.doc -19- 200526650 其中 η爲 0-2 ; r爲 0-2 ; m爲 0-4 ; J未經取代或一或兩次經Q取代，其中 J爲芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中 芳基爲具有6_14個碳原子之芳族基團，諸如苯基、蔡基、 芴基或菲基； 雜方基爲具有4-14個（尤其5-7個）環原子（其中丨、2或3個 原子獨立選自N、S及0)之芳族基，諸如吱喃基、心南基、 0比咬基、1，2-、丨，3-及1，4-鳴咬基…比嗪基、三嗪基、三唑 基、噁唑基、喹唑啉基 '咪唑基、咄咯基、異噁唑基、異 噻唑基、吲哚基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤 基、4嘆啉基、萘啶基、呔嗪基、異笨幷呋兔基、咣嚷基、 嘌呤基、噻嗯基、咕噸基、吖啶基、噚唑基及啡嗪基； 環烷基爲具有3-8個（較佳5-6個）環原子之環基，諸如環己 基及環戊基； 雜環烷基爲具有3-8個（較佳5-6個）環原子（其中丨、2或3個 原子獨立選自N、S及0)之環基，諸如呱啶基、呱嗪基、咪 唑啶基、吡咯啶基及吡唑啶基； Q爲一或兩個碳原子上之取代基，其選自下列各基組成之 群：鹵素、未經取代或經取代之低碳數烷基、_〇R2、_SR2、 -n(r)r、-NRS(0)2N(R)R、-nrs(o)2r、_S(0)R2、_S(0)2R2、 -0C0R2、-C(0)R2、-CO2R2、-NR-COR2、-CON(R2)R2、 95983.doc -20- 200526650 -s(o)2n(r2)r2、氰基、三甲基矽烷基、未經取代或經取代 之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代 之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、-CN4烷基-芳 基、-Ci_4烧基雜^'基、烧基-雜壤烧基、-Ci_4烧基-¾ 烧基胺基、單-或二-取代胺基； R爲Η或低碳數烷基、低碳數烷氧基； R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環 烷基、未經取代或經取代之苯基、-Cw烷基-芳基、-CN4烷 基-雜芳基或-Cw烷基-雜環烷基； X爲Y、-N(R)-、氧雜、硫基；砜、亞砜、磺醯胺、醯胺 或伸脲基，較佳爲-NH-;且 Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之環烷基； Ζ爲胺基、早-或二-取代胺基、齒素、烧基、經取代烧基、 羥基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、 烷醯基、胺甲醯基、Ν-單-或Ν，Ν-二-取代胺曱醯基、脒基、 胍基、疏基、績基、苯基硫基、苯基-低碳數烧基硫基、烧 基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基-低碳數烷基亞磺醯基、 烷基苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳數烷磺醯基或 烷基苯基磺醯基，且其中，若存在一個以上基團Z(m 22)， 則該等取代基Z可相同或不同； 或所提及化合物之N-氧化物，其中一或多個N原子承載 • 氧原子； 或其醫藥上可接受之鹽。 95983.doc -21 - 200526650 患者爲哺乳動物，通常爲人類，其罹患以異常map激酶 訊说傳遞路徑爲特徵之疾病，其中異常系用以意謂經由 MAP激酶路徑之訊號傳遞相對於正常細胞來說是過度的。 此可藉由諸如西方墨點分析法或免疫組織化學之方法通過 對於路徑成員（pathway member)之活化態特異性抗體來量 測。 大體上，以異常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特徵之疾病爲 增生性疾病，尤其爲表達突變B-RAF激酶或過度表達野生 型B_或C-RAF激酶之癌症。其中已偵測突變B_RAFi癌症包 括黑素瘤、結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺、腎臟、神經膠 質瘤、腺癌、肉瘤、乳癌、及肝癌，較佳黑素瘤、結腸直 腸癌、卵巢癌、神經膠質瘤、腺癌、肉瘤、乳癌及肝癌。 B-RAF激酶突變在黑素瘤中尤其普遍。 根據本發明，自患者提取患病組織樣品，例如作爲活組 織檢查或切除術之結果，且測試該患病組織樣品以測定該 組織疋否産生了突變B-rAF或過度産生野生型或 激酶。若該測試指示在該患病組織中産生了突變b_raf* 過度産生野生型B-或C-RAF激酶，則藉由投用有效^^^^抑制 劑量之本文所描述的異喹啉化合物來治療患者。然而，若 級聯反應中另一種激酶爲路徑中異常之原因，則以raf激 酶抑制化合物來下降調節（d〇wn_regulate)MAp激酶訊號傳 遞路徑亦是可能的。 藉由此項技術中通常已知之方法測試組織樣品。例如， 藉由等位基因特異性PCR、DHPLC、f譜分析法來偵測 95983.doc -22- 200526650 B-RAF突變，且藉由免疫組織化學、免疫螢光法或西方墨 點分析法來偵測野生型B-或C-RAF之過度表達。偵測B-RAF 突變之尤其適用之方法爲描述於實例A中基於聚合酶鏈反 應之方法。相似方法系用於測定級聯反應中其他激酶是否 突變或過分表達。 本發明之一尤其重要態樣系關於治療黑素瘤之方法，其 包含： (a) 測試來自患者之黑素瘤組織以測定該黑素瘤組織是否 表達突變B-RAF ;及 (b) 若發現該黑素瘤組織表達突變B-RAF，則以有效RAF 激酶抑制劑量之本文中所描述的異喧琳化合物來治療患 者。 通常B-RAF突變爲以上引證之Davies等人文章中所描述 且列示於表1中之彼等突變之一。 表1 B-RAF突變 蛋白質變化
G463E G463V G465A G465E G465V G468A G468E E585K F594L G595R L596V L596R V599E
G1388A
G1388T
G1394C
G1394A
G1394T
G1403C
G1403A
G1753A
T1782G
G1783C
C1786G
T1787G
T1796A 95983.doc -23- 200526650 __V599D_ 本么明尤其關於治療以突變B-RAF激酶爲特徵之 疾病的方法，立句冬沾 ^ 、 ’、 债/貝】來自患者之組織樣品中B-RAF激 Λ 土口或蛋白貝中之突變以及以有效B_rAF激酶抑制化合 勿（尤”本文私述之異唾琳化合物）來治療患者。 本务月之重要怨樣包括其中突變B_RAF激酶呈現表工 中描述之突變（尤其V599E突變）之彼等情況。 本發月之ϋ其重要樣包括其中疾病爲黑素瘤且突變 B-RAF激酶呈現表i中描述之突變（尤纟v599e突變）之彼等 情況。 根據本^日月之方法使用之Raf激酶抑制化合物包括式⑴ 之化合物或其N-氧化物，其如上所述具有頗具價值之藥理 學特性。 在另-態樣中本發明提供了式匕化合物作爲醫藥品之 用途。 在本發明之進-步態樣中本發明提供了式ί之化合物用 於製備供治療以異常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特徵之疾病 的藥物上的用it ’其中該疾病爲增生性疾病，尤其爲表達 突變B-RAF激酶或過度表達野生型b_4C_raf激酶之癌症。 式（I)之化合物或其N-氧化物可獨自或與一或多種其他治 療劑組合投用，使用固定組合或者隨時間以交錯方式或彼 此獨立地投用根據本發明之化合物與一或多種其他治療劑 是可能的，或者固定組合之組合投用以及一或多種其他治 療劑之組合投用是可能的。特定言之，用於治療腫瘤之式 95983.doc -24- 200526650 ()化σ物S、N-氧化物之投用可（並行地或額外地）與化學 療法⑽I夕種其他化學治療劑（尤其細胞抑制劑）、或者 與激素或具有類似激素活性之化合物組合）、放射線療法、 免疫療法外H療或其組合進行組合來執行。作爲盘盆 他治療方法(諸如剛提及之彼等治療方法)結合之輔助：療 的長期治療亦是可能的。在腫瘤消減後爲保持患者狀態所 進行之’α療或甚至在（例如）病危患者情況 防性治療亦是可能的。 予預 繼而考慮到可與根據本發明之化合物組合的治療劑，尤 其-或多種抗增生、抑制細胞或毒害細胞之化合物，例如 -或多種選自下列各物組成之群的化學治療劑：聚胺生物 合成抑制劑；不同蛋白質激酶之抑制劑，尤其蛋白質激酶C 或路胺酸蛋白質激酶(諸如表皮成長因數受體蛋白質路胺 酸激酶）的抑制劑；成長因數（諸如血管内皮成長因數）抑制 劑；細胞激素（cytokine);負成長調節劑’諸如tgf•尽或 ⑽-供芳族環轉化酶（a_tase)抑制劑）；激素或激素類似 物；及習知細胞抑制劑。 根據本發明之化合物不僅欲用於（預防性，且較佳户療性 治療人類，而且用於治療其他溫血動物，例如有商；用迚 之動物，例如齧齒動物’諸如小鼠、兔或大家“或豚鼠， 大體上，本發明亦關於式⑴之化合物或其队氧化物：抑 制RAF激酶活性中之用途。 式⑴之化合物或其N-氧化物亦可用於診斷
曰的，例如E 了將自作冑最初"宿主"之溫血動物(尤其人類)獲得且移植 95983.doc -25- 200526650 至小鼠之腫瘤在加入該化合物後檢查其減少之成長，由此 便於研究其對所討論化合物之敏感性’從而更好地杳明並 確定治療最初宿主中腫瘤疾病之可能方法。 在下面提及之式（I)較佳化合物之群中，可有利地使用來 自上述一般定義之取代基定義以便（例如）由更特定之定義 或（尤其）由指示爲較佳之定義來置換更一般之定義；在各情 況下優先選擇給予以上指示爲較佳或藉由實例方式提及之 定義。 優先選擇給予式（la)之化合物
/(CHR^r-Y
A
其中 η爲 0_2 ; 4 0-2; m爲 〇_4 ; A、B、D、E及T各爲CH或CQ或者 A、 B、D及E各爲CH或CQ且T爲N或者 B、 D、E及T各爲CH或CQ且A爲N或者 A、B、T及E各爲CH或CQ且D爲N或者 A、B、D及T各爲CH或CQ且E爲N或者 -26 - 95983.doc 200526650 A、 B及D各爲CH或CQ且E及T爲N或者 B、 E及T各爲CH或CQ且A及D各爲N或者 A、D及T各爲CH或CQ且B及E各爲N或者 A及D各爲CH或CQ且B、E及T各爲N ; Q爲1或2個碳原子上之取代基，其選自下列各基組成之 群：鹵素、未經取代或經取代之低碳數烷基、-OR2、-SR2、 -NR2、-NRS(0)2N(R)2、-NRS(0)2R、-s(o)r2、-S(0)2R2、 OCOR2、-C(0)R2、-C02R2、-NR-COR2、-CON(R2)2、 -S(0)2N(R2)2、氰基、三曱基矽烷基、未經取代或經取代之 芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、-Cw烷基-芳基、 -CN4烷基-雜芳基、-Cw烷基-雜環基、胺基、單-或二-取代 胺基； R爲Η或低碳數烷基； R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環 烷基、苯基、-Cw烷基-芳基、-CN4烷基-雜芳基或-Cw烷基 -雜環烷基； X爲Y、-N(R)-、氧雜、硫基、礙、亞礙、績醯胺、醯胺 或伸脲基； Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或者經 取代或未經取代之雜環烷基；且 ζ爲胺基、單-或二-取代胺基、i素、烷基、經取代烷基、 羥基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、 95983.doc -27- 200526650 烷醯基、胺甲醯基、义單_或队^二-取代胺甲醯基、脒基、 胍基、巯基、磺基、苯基硫基、苯基-低碳數烷基硫基、烷 基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基-低碳數烷基亞磺醯基、 烷基苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳數烷磺醯基或 烷基苯基磺醯基，且其中，若存在一個以上基團Z(m 22)， 則該等取代基Z可相同或不同； 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 優先選擇亦給予式（la)之化合物， 其中 r 爲 0-2 ; η爲0或1 ; m爲0或1 ; A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N或者 A、B、T及E各爲CH或CQ且D爲N或者 A、B及D各爲CH或CQ且E及T各爲N ; Q爲一或兩個碳原子上之取代基，其選自下列各基組成之 群：鹵素、未經取代或經取代之低碳數烷基、-〇R2、_SR2、 -nr2、-NRS(0)2N(R)2、-NRS(0)2R、-S(0)R2、-S(0)2R2、 -OCOR2、-C(0)R2、-C02R2、-NR-COR2、-CON(R2)2、 -S(0)2N(R2)2、氰基、三曱基矽烷基、未經取代或經取代之 芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、_C14烷基-芳基、 -Cw烷基-雜芳基、-Cl_4烷基_雜環基、胺基、單_或二-取代 胺基； 95983.doc -28- 200526650 R爲Η或低碳數烷基； R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環 烷基、苯基、-cw烷基-芳基、_Cl·4烷基-雜芳基或烷2 -雜環烷基； & X爲-NR-、氧雜或硫雜； Y爲未經取代或經一或兩個選自下列各基組成之群的相 同或不同取代基取代之苯基··胺基；低碳數烷醯基胺基、 鹵素、低碳數烷基、_素_低碳數烷基、羥基；低碳數烷氧 基、本基-低碳數烧氧基，及氰基，或（對於前述取代基之群 而言系替代性或額外地）低碳數烯基、2烷氧基、低碳數 烷氧羰基、胺曱醯基、低碳數烷基胺甲醯基、低碳數烧醯 基、函素-低碳數烧基氧基、低碳數烧氧幾基、低碳數烧基 統基、iS素-低碳數烧基疏基、經基-低碳數烧基、低碳數烧 石頁酿基、_素-低破數烧績隨基、苯基續酿基、二經基硼 (-B(OH)2)及低碳數伸烷基二氧基，或 Y爲吡啶基；且 Z爲鹵素；胺基；N-低碳數烷基胺基；羥基-低碳數烷基 胺基；苯基-低碳數烷基胺基；N，N-二-低碳數烷基胺基； N-苯基-低碳數烷基-N-低碳數烷基胺基；N，N-二-低碳數烷 基苯基胺基；低碳數烷醯基胺基，諸如乙醯基胺基；或選 自苯甲醯基胺基及苯基-低碳數烷氧羰基胺基組成之群的 取代基，其中在各情況下苯基未經取代或經硝基或胺基取 代，亦或經鹵素、胺基、N -低碳數烧基胺基、N，N -二-低碳 數烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳 95983.doc -29- 200526650 數烧醯基或經胺甲醯基取代； 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 特別優先選擇亦給予式（la)之化合物， 其中 r爲0-2，較佳爲1 ; η爲0或1 ; m爲1或尤其〇 ; A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N或者 A、B、T及E各爲CH或CQ且D爲N或者 A、B及D各爲CH或CQ且E及T各爲N ; Q較佳鍵結至A、鍵結至D或鍵結至A及D ;且選自鹵素， 尤其氟、氣或溴；低碳數烷基，尤其甲基，亦或乙基或丙 基；羥基；低碳數烷氧基，尤其甲氧基，亦或乙氧基；2-羥基乙氧基；2-甲氧基乙氧基；（2-(1Η-咪唑-1-基）乙氧基， 亦或羥基亞胺基甲基；低碳數烷醯基，諸如乙醯基或甲醯 基；低碳數烷基巯基，諸如甲基酼基或胺基；N—低碳數烷 基胺基，諸如N-甲基胺基，亦或N-乙基胺基，N-(正）-丙基-或N-異丙基胺基；2-氰基乙基胺基；3_(甲氧基苯基）胺基； 3-(4-嗎啉基）丙基胺基；3·(吼啶基）甲基胺基；2-(2-吼啶基） 乙基胺基；4-(1Η-咪唑·1_基）丁基胺基；4_(三氟甲氧基苯基） 月女基，（甲基胺基績酿基）胺基；（甲基磺醯基）胺基；（四氫_2η_ 呱喃_4_基）胺基；（四氫-2Η_呱喃_4_基）曱基胺基；（四氫_3-吱喃基）胺基；（2-(1Η-咪唑·1_基）乙基）胺基，亦或羥基_低 碳數烷基胺基，諸如2-羥基乙基胺基或（2-甲氧基乙基）甲基 95983.doc -30- 200526650 胺基；2-(2-羥基乙氧基）乙基胺基；螺烷，包括丨，‘二氧·8_ 氮雜螺[4.5]癸-8-基；經取代或未經取代之雜環基，諸如^ 氮雜環丁烷基、3-乙氧基羰基-1 _氮雜環丁烷基或弘羧基 氮雜環丁烷基；亦或四氫-2H-1，3-噁嗪基；二氫」二％噁噻 嗪-5(6H)-基；四氫_1 (2H)-嘧啶基；3_(乙醯基四氫）_1(2H)_ 嘧啶基；呱嗪基；4-(2-羥基乙基）-；[_呱嗪基；4气乙氧基羰 基）-1-呱嗪基；4-乙醯基-1-呱嗪基；或尤其呱啶基，‘（三 氟甲基）-1 -呱啶基、4-(二氟曱基）-1_呱啶基、4_(苯基甲基 -呱啶基、4-苯氧基-1-呱啶基、4-氰基-丨_呱啶基、4_甲氧基 -1-呱啶基、4-乙氧基羰基-1-呱啶基、4_羥基_丨_呱啶基、仁 羧基-1-呱啶基、4-(胺基羰基）-1_呱啶基、4_甲基硫基_丨_呱 啶基、4-曱基磺醯基-1-呱啶基、（四氫_21^呱喃_4_基）氧基， 亦或尤其4-嗎啉基、3,5-二甲基嗎啉基或苯基_4_嗎啉基； R爲Η或低奴數烧基’尤其η或甲基； X爲-NR-、氧雜或硫雜，尤其-ΝΗ-; Υ系未經取代或經一或兩個選自下列各基組成之群的相 同或不同取代基取代的苯基：胺基；低碳數烷醯基胺基， 尤其乙醯基胺基；鹵素，尤其氟、氣或溴；低碳數烷基， 尤其第一丁基，亦或甲基、乙基或丙基；鹵素·低碳數烧基， 尤其二氟甲基；羥基；低碳數烷氧基，尤其甲氧基，亦或 乙氧基；苯基-低碳數烷氧基，尤其苄氧基；及氰基，或（對 於絀述取代基之群而言系替代性或額外地）低碳數烯基，諸 如乙烯基；烷氧基，尤其正癸氧基；低碳數烷氧羰基， 諸如第三丁氧基羰基；胺甲醯基；低碳數烷基胺甲醯基， 95983.doc -31 - 200526650 諸如N-甲基-或N-第三丁基-胺甲醯基；低碳數烷醯基，諸 如乙醯基；苯氧基；i素-低碳數烷基氧基，諸如三氟甲氧 基或1，1，2,2_四氣乙乳基’低奴數烧氧炭基’諸如乙氧基幾 基；低碳數烷基巯基，諸如甲基巯基；函素-低碳數烷基酼 基，諸如三氟甲基酼基；羥基-低碳數烷基，諸如羥甲基或 1 -經甲基；低碳數烧石黃醯基，諸如甲烧續酸基；鹵素-低碳 數烷磺醯基，諸如三氟甲烷磺醯基；苯基磺醯基；二羥基 硼（-B(0H)2) ; 2-甲基-嘧啶-4·基；噁唑-5-基；2-甲基_1，3_ 二氧戊環-2-基；1H-吡唑-3-基；1-甲基-吡唑-3-基；及低碳 數伸烧基二氧基，諸如亞曱基二氧基，其鍵結至兩個相鄰 碳原子，尤其經一或兩個選自下列各基之取代基取代：鹵 素，尤其氣或溴；低碳數烷基，諸如甲基；及鹵素-低碳數 烷基，尤其三氟甲基，或 丫爲。比啶基，尤其3-吨啶基，或 Y尤其爲苯基；2-、3-或4-胺基苯基；2-、3-或4-乙醯基 月女基本基，2-、3 -或4 -敗苯基；2-、3 -或4_氣苯基；2-、3_ 或4-溴苯基；2,3-、2,4-、2,5-或3,4-二氣苯基；氣-氟-苯基， 諸如3-氣-4-氟-苯基；亦或4-氣-2-氟苯胺基；2-、3-或4-甲 基苯基；2-'3-或4-乙基苯基；2-、3-或4-丙基苯基；甲基-氟·苯基，諸如3-氟-4-甲基苯基；2-、3-或4-三氟甲基苯基； 2-、3-或4_羥基苯基；2-、3-或4-甲氧基苯基；2-、3-或4-乙氧基苯基；曱氧基-氣-苯基，諸如3-氣-4-甲氧基羰基； 2-、3-或4-苄氧基苯基；2·、3-或4-氰基苯基；亦或2-、3-或4 -σ比σ定基，或 95983.doc -32- 200526650 Y更尤其爲4-氯苯基；2-、3-或4-甲基苯基；4-氯-5-三氣 甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基，或 Υ極尤其爲3,5-二甲基苯基；亦或尤其爲4-甲基-3-破苯 基、3,4-雙（三氟甲基）苯基、3-溴-4-乙基-苯基或3-氯苄基苯 基； Ζ爲胺基；Ν-低碳數烷基胺基，諸如Ν·甲基胺基；羥基_ 低碳數烷基胺基，諸如2-羥基乙基胺基；苯基-低碳數烷基 胺基’諸如苄基胺基；Ν，Ν-二-低碳數烧基胺基；Ν-苯基-低碳數烷基-Ν-低碳數烷基胺基；ν，Ν-二-低碳數烷基苯基 胺基；低碳數烷醯基胺基，諸如乙醯基胺基；或選自苯甲 驢基胺基及苯基-低碳數烷氧羰基胺基組成之群的取代 基’其中在各情況下苯基未經取代或（尤其）經硝基或胺基取 代，亦或經鹵素、胺基、Ν_低碳數烷基胺基、Ν，Ν•二-低碳 數烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳 數烧&&基或經胺甲酿基取代，或 ζ爲i素，尤其溴；更尤其爲胺基、乙醯基胺基、硝基苯 甲酿基胺基、胺基苯甲醯基胺基、2_羥基乙基胺基、苄氧 基幾基胺基或漠；及 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 特別優先選擇給予式（la)之化合物， 其中 r爲1 ; η爲0 ; m爲0 ; 95983.doc -33- 200526650 B、D、E及T爲CH或CQ且A爲N(3-吡啶基），或尤其 A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N(4-吡啶基）； Q爲較佳一個亦或兩個碳原子上之取代基，其選自鹵素， 尤其亂或氣，低石反數烧基，尤其曱基，亦或乙基或丙基； 胺基；N-低碳數烧基胺基，諸如N·曱基胺基；亦或N-乙基 胺基、N-(正）-丙基-或N-異丙基胺基；或2-氰基乙基胺基、 3"·(甲氧基苯基）胺基或3-(4 -嗎琳基）丙基胺基、3-(^比。定基） 甲基胺基、2-(2-吼啶基）乙基胺基、4-(1Η-咪唑-1-基）丁基 胺基、4-(三氟甲氧基苯基）胺基、（甲基胺基磺醯基）胺基、 (曱基續醯基）胺基、（四氫-2H-狐喃-4-基）胺基、（四氫-2H· 呱喃-4-基）甲基胺基、（四氫-3-呋喃基）胺基、（2-(1Η-味唑-1-基）乙基）胺基；亦或羥基-低碳數烷基胺基，諸如2-經基乙 基胺基、2-(2-經基乙氧基）乙基胺基、經取代或未經取代之 雜壞基’尤其四氫_1(2Η)_,咬基；或3-(乙酿基四氫）-ΐ(2Η)-嘧σ定基；亦或孤唤基、4_(2-經基乙基）-1-呢嗓基、4_(乙氧 基k基秦基、4 -乙基- 瓜σ秦基；或尤其狐。定基， 4_(二氟甲基）-1-17瓜咬基、4-(二氟甲基）-1-。瓜咬基、4_(苯基 曱基）-1-17瓜σ定基、4-苯氧基-l-σ瓜σ定基、4-氰基瓜σ定基、 4-曱氧基-1-孤咬基、4-乙氧基幾基-i-u瓜π定基、‘經基_1-12瓜 啶基、4-羧基-1-狐啶基、4-(胺基羰基瓜啶基、4_甲基 硫基-1-。瓜σ定基、4-甲基續酸基- ΐ-α瓜咬基；亦或尤其4_嗎琳 基、3,5-二曱基嗎啉基或2-笨基-4-嗎啉基； R爲Η或低碳數烧基，尤其η或甲基； X爲-NR-，尤其-ΝΗ-; 95983.doc -34- 200526650 γ爲未經取代或經一或兩個選自下列各基組成之群的相 同或不同取代基取代之苯基：鹵素，尤其氟或（更尤其）氣或 演；低碳數烷基，尤其甲基；異丙基及第三丁基；及^素_ 低碳數烷基，尤其三氟甲基、扣氯苯基、2_、3-或4-甲基苯 基、4-氣-5-三氟甲基苯基、3_溴-5-三氟曱基苯基，或更尤 其3,5_二甲基苯基；亦或4-甲基-3-碘苯基、3,4-雙（三氣甲 基）苯基或3-溴-4-乙基-苯基； 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 特別優先選擇亦給予式（la)之化合物， 其中 r爲1 ; η爲 0-2 ; m爲〇 ; A、Β、D及Ε各爲CH或CQ且Τ爲Ν ; Q爲一個碳原子上之取代基，其選自下列各基：胺基； N-低碳數烷基胺基，諸如N-甲基胺基；亦或N-乙基胺基、 N-(正）-丙基-或N-異丙基胺基；或2-氰基乙基胺基、3-(甲氧 基本基）胺基、3-(4-嗎琳基）丙基胺基、3-(°比咬基）甲基胺 基、2-(2-°比啶基）乙基胺基、4-(1Η-咪唑-1-基）丁基胺基、 4-(二鼠甲乳基苯基）胺基、（甲基胺基績酸基）胺基、（甲基石黃 醯基）胺基、（四氫·2Η-呱喃-4_基）胺基、（四氫-2H-呱喃-4-基）甲基胺基、（四氫-3-吱喃基）胺基、（2-(1Η-咪唾-1-基）乙 基）胺基，亦或經基-低碳數烧基胺基，諸如2 -經基乙基胺 基、2-(2 -經基乙氧基）乙基胺基、經取代或未經取代之雜環 95983.doc -35- 200526650 基m唆基’ 4_(三氟甲基）n定基、4_(二氟甲基） 呱啶基、Μ笨基甲基w 呱啶基、4_苯氧基〈·呱啶基、4_ 氛m定基、4-曱氧基-1♦定基、4·乙氧基幾基小。瓜啶 基+4-經基小呢啶基、4_叛基小略啶基、4_⑽基幾基）小 瓜疋基、4_甲基硫基-1·呱啶基、4_甲基磺醯基-1-呱啶基； 亦或最佳嗎琳基； R爲Η ; X爲_NR-，尤其_ΝΗ-;且 Υ爲未經取代或經下列各基取代之苯基··鹵素，尤其氯， 或低碳數烷基，諸如曱基或三氟曱基或異丙基；或尤其第 三丁基；低碳數烷氧基，尤其，甲氧基，諸如4_氯苯基、 4-甲氧基苯基或4·三氟甲氧基苯基；萘基；未經取代或經低 碳數烧基（尤其第三丁基）取代之環己基，諸如4_第三丁基_ 環己基；未經取代或經_素（尤其氟）取代之吲哚基，尤其6-氟叫卜朵-3-基；或低碳數烷基，尤其異戊基； 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 特別地，優先選擇亦給予式（la)之化合物， 其中 r爲1 ; η爲0 ; m爲0 ; A、B、D及E各爲CH且T爲N ; R爲Η ; X爲-ΝΗ-; 95983.doc -36- 200526650 γ爲經一或兩個選自鹵素及低碳數烷基之相同或不同取 代基取代之本基。特別優先選擇給予如下化合物：其中γ ' 爲在4-位置經第三丁基或三氟甲基取代之苯基；且 Q爲一個碳原子上之選自嗎啉基之取代基； 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一所關注之實施例爲式（la)之化合物
η爲 0-2 ; r 爲 0 - 2 ; m爲 〇_4 ; J爲雙環雜芳環系統，諸如吲哚基、異吲哚啉基、喹啉基、 異喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、啐喏啉基、萘啶基、呔嗪 基異本幷咬喃基、奈α定基、吹喚基、咬《希基及σ票呤基； Q爲雙環系統之任一或兩環上以及於雙環系統之任一或 兩環上一或兩個碳原子上之取代基，其選自下列各基組成 之群：鹵素、未經取代或經取代之低碳數烷基、_〇R2、_sr^、 -nr2 > -NRS(0)2N(R)2 . .NRS(0)2R > -S(0)R2 . -S(〇)2R2 . -OCOR2 ^ -C(0)R2 . -C02R2 > -NR-COR2 ^ -CON(R2)2 , -S(0)2N(R2)2、氰基、三甲基矽烷基、未經取代或經取代之 95983.doc -37- 200526650 芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、_Ci 4烷基-芳基、 -Cw烷基·雜芳基、_Ci_4烷基_雜環基、胺基、單-或二-取代 胺基； R爲Η或低碳數烷基； R2爲未絰取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環 烷基、苯基、-Ch烷基-芳基、_Cw烷基_雜芳基或_Ci 4烷基 -雜環燒基； X爲Y、-N(R)-、氧雜、硫基、颯、亞礙、磺醯胺、醯胺 或伸脲基； Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取 代或未經取代之雜環烷基；且 Ζ爲胺基、單-或二-取代胺基、_素、烷基、經取代烷基、 經基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、 烷醯基、胺曱醯基、Ν-單-或Ν，Ν-二-取代胺甲醯基、脒基、 胍基、巯基、磺基、苯基硫基、苯基_低碳數烷基硫基、烷 基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基_低碳數烷基亞磺醯基、 烧基笨基亞續酸基、苯基績醯基、苯基_低碳數烧續醯基或 烷基苯基磺醯基，且其中，若存在一個以上基團>2)， 則該等取代基Z可相同或不同； 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 且本發明之仍另一所關注之實施例爲式⑴之化合物， 其中 95983.doc -38- 200526650 η爲〇 ; r爲0 ; m爲0 ; J爲雙環雜芳環系統，諸如吲哚基、異σ引噪琳夷八 異喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、啐喏啉基、萘啶美 土 基、異苯幷呋喃基、萘啶基、呔嗪基、咣唏基及嘌呤^秦 R爲Η或低碳數烷基； τ ? 土’ X爲Υ、-N(R)·、氧雜、硫基、 或伸脲基；且 砜、亞颯、磺醯胺 醯胺 γ爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取 代之雜芳基、經取代或未經取代之環μ或 取代或未經取代之雜環烷基； 、、二 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 且本發明之仍另一所關注之實施例爲式⑴之化合物， η爲〇 ; r爲0 ; m爲0 ; J爲異喹嚇基； X爲NH ;且 Y鳥經取代或未經取代 其4-第三丁基苯基； 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 根據本發明之化合物可藉由對於其他化合物本身已知 95983.doc -39- 200526650 方法來製備，尤其藉由： a)式（II)之化合物 Μ
其中 · r、m、A、Β、D、Ε、Τ、Q及Ζ系如對於式（la)之化合物 所定義；且Μ爲離核脫離基團，使式之化合物與式 之化合物反應
X (Hi) / {CHR) γ Η 0 其中n、R、X及γ系如對於式⑴之化合物所定義，若需要，
式(II)及式(III)之化合物中不參與反應之宫能基爲受保護 形式’並移除存在之任何保護基團，#中方法a)中提及之 起始化合物亦可爲鹽形式，*令存在鹽形成基團且以鹽形 式之反應是可能的； 且（若需要）將所得式⑴之化合物或其N-氧化物轉化！ ⑴…化合物或其N-氧化物，將式⑴之游離化合物, N-乳化物轉化爲鹽，將所得式⑴之化合 物轉化爲游離化合物或轉化爲不同鹽，及/二或，、氧 化合物或其N_氧化物之混合物分離爲單心=⑴之異 95983.doc -40- 200526650 【實施方式】 在以下對製備方法之更加詳細描述中，除非另有指示， 於式（la)之化合物所定義。 方法a) 式（II)之化合物中，離核脫離基團Μ尤其爲鹵素，更尤其 溴、碘，或極尤其氣。 式II之化合物與式（III)之化合物間的反應發生在合適惰 性極性溶劑中，尤其醇類，例如低碳數烷醇，諸如甲醇、 丙醇，或尤其乙醇或正丁醇；或尤其當反應物之一爲液態 形式時’該反應在不添加溶劑之情況下以炼融態發生。反 應發生於高溫下，較佳約6〇°C至回流溫度（例如在回流條件 下）或於約90°C至約ll〇°C之溫度下。式（ΙΠ)之化合物亦可以 鹽形式使用’例如以具有強酸（諸如鹵化氫）之酸加成鹽形 式，例如以鹽酸鹽形式；或可將相應酸（例如HC1)加入合適 溶劑中，例如醚，諸如二噁烷。 或者，式（II)之化合物與式（III)之化合物間之反應發生在 合適、惰性極性溶劑中，尤其醚類，例如四氫呋喃（THF); 或尤其當反應伴物（partner)之一以液態形式存在時，該反應 在不添加溶劑之情況下以熔融態發生。反應於壓力管中在 較佳介於約80°C與140°C之間之高溫下發生。式（III)之化合 物作爲鹽使用，例如作爲具有強鹼（諸如氫氧化鉀或氫化鈉） 之驗性加成鹽。 若式（II)及/或式（III)之化合物中一或多個其他官能基（例 95983.doc -41 · 200526650 如羧基、羥基、胺基或巯基）以受保護形式存在或由於其不 參與反應而必須以受保護形式存在，則保護基團爲慣常用 於合成肽化合物且亦用於合成頭孢菌素及青黴素以及核酸 衍生物及糖類之基團。該等保護基團可已存在於前軀物中 且用來保護所討論官能基避免不當之副反應，諸如醯化反 應、鱗化反應、酯化反應、氧化反應、溶劑分解反應及其 類似反應。用於起始物質中需避免反應之官能基（尤其羧 基、胺基、羥基及巯基）之保護基團尤其包括慣常用於合成 肽化合物、頭孢菌素、青黴素或核酸衍生物及糖類之彼等 保護基團（習知保護基團）。該等保護基團可已存在於前軀物 中且用來保護所討論官能基避免不當之副反應，諸如醯化 反應、醚化反應、酯化反應、氧化反應、溶劑分解反應等。 一些情況下該等保護基團會引起反應選擇性（例如立體選 擇性）進行。保護基團之特徵爲··其容易移除，亦即在無不 當之副反應情況下（例如）藉由溶劑分解反應、藉由還原反 應、藉由光分解反應或酶促地（例如）亦在與生理學條件類似 之條件下而容易地移除，且該等保護基團不存在於終産物 中。熟習此項技術者應知曉且易找出在上文及下文中提及 之反應中何種保護基團是合適的。 在（例如）諸如以下著作之標準著作中描述了藉由該等保 護基團所進行之官能基保護、該等保護基團本身及其移除 反應：Protective Groups in 〇rganic chemistry，Mc〇mie， 編著，Plenum Press，London及 NY(1973); Protective Groups in Organic Synthesis，第 3版，Greene，編著，Wiley， 95983.doc •42- 200526650 ΝΥ(1999) ; The Peptides ;第 3卷，Gross及 Meienhofer，編 著，Academic Press，London及 NY(1981)，Methoden der organischen Chemie，Houben Weyl，第 4版’第 15/ 1 卷’Georg Thieme Verlag，編著，Stuttgart(1974) ; Aminosauren， Peptide，Proteine，Jakubke 及 Jescheit ’ 編著，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach 及 Basle(1982);以及 Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate j Jochen Lehmann ，編著，Georg Thieme Verlag ， Stuttgart(1974) 〇 實例中提及之保護基團較佳以類似於所提及方法之方法 而引入且（若需要）將其移除。 額外方法步驟 在若需要可進行之額外方法步驟中，起始化合物中不參 與反應之官能基可以未保護形式存在或以保護形式（例如 由上述方法a)下提及之一或多個保護基團保護）而存在。然 後藉由方法a)下提及之方法之一移除所有或一些該等保護 基團。 式（I)化合物或其N-氧化物（具有鹽形成基團）之鹽可用本 身已知之方式來製備。例如，式（I)化合物或其N-氧化物之 酸加成鹽可（例如）藉由以酸或合適陰離子交換試劑處理來 獲得。亦可能將具有兩個酸分子之鹽（例如式（I)化合物或其 N-氧化物之二鹵化物）轉化爲每個式（I)化合物或其N-氧化 物具有一個酸分子之鹽，例如一 i化物；其可藉由下列方 法達成，例·如藉由將其加熱至熔融態，或例如藉由在高真 95983.doc -43- 200526650 空高溫（例如00-1701)下以固態形式加熱，式⑴化合物或 其N-氧化物之每個分子中該酸之一個分子予以逐出 ， （expelled)。 可用慣常方式將鹽轉化爲游離化合物，例如藉由用以下 試劑處理：合適鹼性試劑，例如鹼金屬碳酸鹽；碳酸氫鹽 或氫氧化物，例如碳酸鉀或氫氧化鈉。 立體異構混合物（例如非對映立體異構體混合物）可藉由 合適之分離程式以本身已知方式分離爲相應異構體。例 如，非對映立體異構體混合物可藉由分級結晶法（fracti〇nai crystallization)、層析法、溶劑分溶法或類似方法分離爲單 獨非對映立體異構體。該分離步驟可在起始物質之一之任 一階段或式（I)化合物自身情況下進行。對映異構物可藉由 形成非對映立體異構體鹽來分離，例如藉由以對映異^性 純對掌性酸形成鹽，或藉由層析法，例如藉由具有對掌性 配位基之層析載劑物質之層析法，例如HpLc。 式⑴之化合物可轉化爲相應N_氧化物。該反應以合適氧 化劑（較佳過氧化物，例如間-氣過苯甲酸）在合適溶劑中（例 如鹵代烴，諸如氣仿或二氣甲烧）；或於低碳數院竣酸（諸如 乙酉文）中幸又佐於〇c至反應混合物之沸騰溫度的溫度（尤其 約室溫）下進行。 式⑴之化合物或其N-氧化物（其中z爲低碳數烧醯基胺基） 可水解爲相應胺基化合物(Z=胺基)，例如藉由與無機酸(尤 ，#HC1)水解於水溶液中，且可較佳於高溫下（例如回流π 加入進一步溶劑。 95983.doc -44- 200526650 可將式（i)之化合物或其N_氧化物（其中2爲經一或兩個選 自低被數烧基、經基-低碳數烧基及苯基-低碳數烧基之相同 或不同基團取代之胺基）轉化爲在該胺基處經相應取代之 化合物’例如藉由在與方法a)下所提及之彼等反應條件類 似之反應條件下與低碳數烷基函化物、羥基_低碳數烷基鹵 化物（若需要則其爲羥基受保護（參見方法或苯基 -低 數烷基齒化物反應。對於在胺基z處引入入羥基_低碳數烷 基取代基，自環氧化物（例如環氧乙烷）起始進行添加亦是可籲 能的。該添加尤其在水溶液中及/或在諸如醇類（例如曱醇、 乙醇、異丙醇或乙二醇）、趟類（諸如二β惡烧）、醯胺類（諸如 一甲基甲醯胺）、或紛類（諸如笨盼）之極性溶劑存在下；亦 在無水條件下’於非極性溶劑（諸如苯及甲苯）中；或在苯/ 水乳液中，視情況於酸或鹼性觸媒存在下，例如於鹼性溶 液（諸如氫氧化鈉溶液）存在下；或在摻雜肼之固相觸媒（諸 如氧化鋁）存在下；在醚類（例如二乙醚）中，通常於〇它至所 。才_反應混合物之沸騰溫度（較佳自2〇至回流溫度）的溫 _ 度下，若適當在藉此亦可超過沸騰溫度的高壓（例如在彈管 (bomb tube)中）下，及/或在惰性氣體（諸如氮氣或氬氣）中來 進行。以低碳數烷醛、苯基-低碳數烷醛或羥基-低碳數烷醛 (若需要其爲羥基受保護）還原烷化胺基Z亦是可能的。該還 原烷化反應較佳與在觸媒存在下、尤其在較佳鍵結至載體 物貝（诸如石反）的貝金屬觸媒（諸如始或尤其把）的存在下或 在重金屬觸媒（諸如雷耐鎳（Raney nickel))存在下、於常壓 下或0.1-10兆帕斯卡（MPa)下之氫化反應同時發生；或與藉 95983.doc -45- 200526650 由錯合物氫化物（諸如氳化硼、尤其鹼金屬氰基硼氫化物（例 如氰基硼氫化鈉））、在適當酸存在下、較佳在相對弱酸（諸 如低碳數烷羧酸）或尤其磺酸（諸如對_甲苯磺酸）存在下、在 例如醇類（諸如甲醇或乙醇）或醚類（例如環醚類，諸如THF) 之慣常溶劑中、在無水或有水存在下之還原反應同時發生。 式⑴之化合物或其N-氧化物中，可藉由醯化作用將胺基 Z轉化爲經低碳數烧醯基、苯甲龜基、經取代苯甲醯基或經 笨基-烧氧基羰基（其中苯基未經取代或經取代）取代之胺 基。相應酸含有游離羧基或以其反應性酸衍生物形式，例 如衍生之活化酯或反應性酐亦及反應性環醯胺形式。該等 反應性酸衍生物亦可就地形成。活化酯尤其爲在待酯化基 團之連接碳原子處不飽和之酯，例如乙烯酯型，諸如乙烯 酉旨’其例如可藉由乙酸乙稀酯對相應酯進行酯交換或活化 乙細S旨方法來獲得；胺甲酿g旨，其例如可藉由以異嗔σ坐鹽 試劑、1，2-噁唑鹽處理相應酸或者伍德沃（w〇〇dward)方法來 獲得；或1 -低碳數烷氧基乙烯酯，其例如可藉由以低碳數 烧氧基乙快處理相應酸或者乙氧基乙快方法來獲得；或脉 基型酯，諸如Ν,Ν1-二取代脒基酯，其例如可藉由以n，N，-一取代碳化二醯亞胺處理相應酸或者碳化二龜亞胺方法來 獲得’該碳化二醯亞胺例如N，N’-二環己基碳化二醯亞胺或 尤其N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二醯亞胺；或N，N 一 二取代脉基酯，其例如可藉由以N，N-二取代腈胺 (cyanamide)處理相應酸或者腈胺方法來獲得；適當芳基 S曰’尤其適當經親電子取代基取代之笨基g旨，其例如可藉 95983.doc -46- 200526650 由在濃縮劑（諸如N，N，-二環己基碳化二醯亞胺）存在下以適 田經取代之苯酚（例如4_硝基苯酚、4_甲基磺醯基苯酚、 2,4,5_三氯苯酚、2,3,4,5,6-五氯苯酚或4-苯基重氮苯酚）處 理相應酸或者活化芳基酯方法來獲得；氰基甲基酯，其例 如可藉由在鹼存在下以氣乙腈處理相應酸或者氰基甲基酯 方法來獲得；硫酯，尤其未經取代或經取代（例如硝基取代） 之苯基硫酯，其例如可藉由以未經取代或經取代（例如硝基 取代）之苯硫酚處理相應酸，藉由（除了別的方法以外）酐或 碳化二醯亞胺方法或活化硫醇酯方法來獲得；或者，尤其 月女基或醯胺基酯，其例如可藉由以N-羥基胺基或N_羥基醯 胺基化合物（例如N·羥基琥珀醯亞胺、N•羥基呱啶、N•羥基 鄰苯二甲醯亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸醯亞胺、 1-羥基苯幷三唑或3-羥基-3,4-二氫-1，2,3-笨幷三嗪酮）處 理相應酸，例如藉由酐或碳化二醯亞胺方法或活化N_羥基 酯方法來獲得。亦可使用内酯，例如γ—内酯。酸酐可爲對 稱的’或較佳爲彼等酸之混合野，例如無機酸之酐，諸如 酸性鹵化物，尤其酸性氯化物，其例如可藉由以亞硫醯氣、 五亂化填、^龜乳或草酸氣處理相應酸或者酸性氣化物方 法來獲得；疊氮化物，其例如可藉由自相應酸酯經由相應 醯肼且以亞頌酸將其處理或者疊氮化物方法來獲得；碳酸 半酯之酐，例如碳酸低碳數烷基半酯，尤其氣甲酸甲基醋， 其例如可藉由以氣甲酸低碳數烷基酯或以丨_低碳數烧氧罗炭 基_2_低碳數烷氧基-1，2-二氫喹啉處理相應酸或者混合鄰-烧基碳酸酐方法來獲得，·或二函化（尤其二氯化）碟酸之針， 95983.doc -47- 200526650 其例如可藉由以磷I氣處理相應酸或者磷氯方法來獲 得1其他磷酸料物之酐，例如其可心㈣苯基鱗酿胺 基氯化物來獲得，或藉由在續酸酐及/或外消旋還原添加劑 (諸如N-經基本幷三嗤）或在氰基膦酸二乙醋存在下使烧基 •_胺反應；或亞磷酸衍生物之野，或有機酸之針，諸 如有機鲮酸之混合酐，其例如可藉由以未經取代或經取代 之低碳數烷（或苯基-低碳數烷）羧酸鹵化物（例如苯基乙 酸、新戊酸或氣化三氟乙酸）處理相應酸或者混合羧酸酐方 法來獲得；或有機磺酸之酐，其例如可藉由以適當有機磺 醯鹵（諸如低碳數烷-或芳基_(例如甲烷-或對_甲苯磺醯氣） 處理相應酸之鹽（諸如鹼金屬鹽）或者混合磺酸酐方法來獲 侍，以及對稱酐，其例如可藉由在卜二乙基胺基丙炔之碳 化一酿亞胺存在下使相應酸濃縮或者對稱酐方法來獲得。 a適環胺尤其爲具有芳族性質之5_員二氮環之醯胺，諸 如味嗤之醯胺，例如咪唑，其例如可藉由以Ν，Ν，_羰基二咪 唾處理相應酸或者咪唑方法來獲得；或吡唑，例如3,5_二甲 基σ比嗤，其例如可經由以乙醯基丙酮處理之醯基肼（acid hydrazide)或者。比嗤化物（pyrazolide)方法來獲得。正如所 述，用作醯化劑之羧酸衍生物亦可就地形成。例如，N，N，_ 二取代脒基酯可就地藉由使式⑴之起始物質與用於作爲醯 化劑之酸的混合物在適當N，N’-二取代碳化二醯亞胺（例如 N，NL二環己基碳化二醯亞胺或尤其n-(3-二甲基胺基丙 基）-Nf-乙基碳化二醯亞胺）存在下反應來形成。此外，用於 作爲酸化劑之酸的胺基或醯胺基酯可在待醯化之式⑴的起 95983.doc -48- 200526650 始物質存在下形成，此系藉由使相應酸與胺基起始物質之 混合物在N，N，-二取代碳化二醯亞胺（例如N，N，_二環己基碳 化二醯亞胺）及〜羥基胺或^羥基 '，一_、^一_ 二 亞胺）存在下且視情況在例如4_二甲基胺基^比咬之適當驗存 在下反應。此外，活化作用可就地藉由與n，n，n，，n，·四烷基 脲鹽化合物來達成，諸如六氟磷酸鄰-苯幷三唑·卜基 -n，n，n’，n’-四甲基脲鹽、四氟硼酸鄰_(1，2_二氫_2_氧基 吡啶基）-N，N，N，，N，·四甲基脲鹽（在丨，8_二氮二環[5·4 〇]十一 7反烯（1，5,5)存在或不存在時）或四氟硼酸鄰二氫 氧基1，2,3-苯幷二唑啉_3_基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，_四甲基脲鹽。最 終，該㈣酸之磷酸酐可就地藉由使職磷_胺（諸如六 Τ基鱗酸三醯胺）在丨酸野（諸如4_甲苯績酸⑹存在下與諸 如四就硼酸鹽(例如四敦硼酸鈉)之鹽反應，或與六甲基磷酸 :酸胺之不同衍生物（諸如六氣化苯幷三唾小基-氧基-參 (二甲基胺基）鎸）、較佳在外消旋還原添加劑（諸如Ν-經基 料三嗤）存在下反應來製備。若需要，可加入有機驗，較 :三級胺：例如三·低碳數炫基胺，尤其乙基二異丙基胺， :更尤其一乙胺，及/或雜環鹼，例如仁二甲基胺基吡啶， 或卓父佳Ν-甲基嗎啉或吡啶。澧 Λ疋/辰鈿作用較佳在惰性、非質子 性、較佳無水溶劑或溶劑混合 (u]M 物中進仃’例如在羧酸醯胺 | 1醯胺或二甲基甲醯胺)令；•代 四氣化碳或氯苯，·酮，例如⑽ r . 例如丙酮，·環醚，例如THF或二噁 况，醋，例如乙酸乙酯；或腈 若摘& 一 彳如乙腈，或者其混合物， 右適當在低溫或高溫下，例 例如在約-40V至約+1〇〇t (較佳 95983.d〇c -49- 200526650 約-10C至約+70°c)範圍内溫度下，其中亦在約+1〇〇_2〇〇。〇 (尤其在10-30°c之溫度下）使用芳基磺醯酯，且若適當在惰 I*生氣氛下，例如氮氣或氬氣氛。含水（例如醇）溶劑（例如乙 醇）或芳族溶劑（例如苯或甲苯）亦是可能的。 可將式（I)之化合物中硝基2還原成胺基，例如藉由以金屬 或選擇性氫化反應來還原；例如藉由與硫酸鎂/銨在水/醇混 合物（諸如甲醇/水）中於高溫（例如3〇-6〇〇c )下反應（參見
Synth Commun，第 25卷，第 2號，第 4025-4028 頁（1995)); 藉由與辞/硼氫化物在諸如二甲基甲醯胺之酸醯胺中於室 溫以下之溫度（例如於約〇°c)反應；藉由與二溴化丨，丨，-二辛 基-4,4’-二吡啶鹽/連四硫酸鈉/碳酸鉀在水/ _代烴混合物 (例如水/二氣甲烷混合物）中於高溫（例如自25-35〇c )下反應 (參見 Tetrahedron Lett，第 34卷，第 46號，第 7445-7446 頁 (1993))，與侧氫化納在氣化物形式之Amberlyte IRA-400離 子交換劑上於醇（諸如甲醇/水）中，於0_4〇°c之較佳溫度下 反應（參見Synth Commun，第19卷，第5/6號，第805-81 1頁 (1989));與硼氫化鉀在鹵代烴/醇混合物（例如二氣曱烷/甲 醇）中’於10-35C之較佳溫度下反應（參見Synth Commun， 第19卷，第17號，第3047-3050頁（1989));與硼氫化鈉在二 噁烷中反應；與硼烷在THF中反應；藉由在Pd/C存在下於 乙醇中在0-35°C之較佳溫度下且在甲酸銨存在下之氫化作 用（參見 Tetrahedron Lett，第 25卷，第 32號，第 3415-3418 頁（1989));與四氯化鈦/氫化鋁鋰或四氯化鈦/鎂在諸如THF 之醚中反應（參見Bull Chem Soc Belg，第97卷，第1號，第 95983.doc -50- 200526650 53頁（1988)) ’或與氯化鐵銨/水於高溫下、較佳回流下 反應。參見 Synth· Commiin，第 22卷，第 3189-3195 頁（1992)。 通常方法條件 、本文中提及之所有方法步驟可在本身已知之反應條件下 進行幸又u特別提及之彼等條件下，在溶劑或稀釋劑（較 4爲彼等s所使用5式劑惰性且爲其溶劑之溶劑或稀釋劑） 不存在或（慣常）存在下，在觸《、濃縮劑或中和劑（例如離 子交換劑，諸如(例如)以H+形式之陽離子交換劑)不存在或 存在下，視反應及/或反應物性f而定於低溫、常溫或高溫 I ’例如在、約-HHTC至約19『c(較佳約_8〇t至約15〇。〇之 範圍内溫度’例如於_8〇t：L6(rc、於室溫、於至的 ^或於所使用溶劑之彿點，在大氣壓力下或於（若適當於壓 力下之）封閉容器中，·及/或在惰性氣氛下，例如在氮氣或氯 氣氛下。 在所有起始物質及中間化合物中，若存在鹽形成基團則 鹽可存在。鹽亦可在該等化合物反應期間存在，限制條件 爲反應不會因此減弱。 在斤有反應p白&中，可將形成之異構混合物分離爲單獨 異構體’例如非對映立體異構體或對映異構體，或分離爲 異構體之任何所需混合物，例如外消旋物或非對映立體里 構體混合物，例如與”額外方法步驟”中所描述之方法相似: ^某些情況下’例如在氫化反應情況下，可能達成立顚 遥擇性反應，從而(例如)更容易獲得單獨異構體。 除非在方法描述中另有指示，適合於特定反應之彼等淳 95983.doc -51 . 200526650 可《中k擇之浴劑包括（例如）水；酿類，諸如低碳數炫基 低碳數鏈烷酸酿’例如乙酸二乙醋；醚類，諸如脂族醚， :如二乙喊或環喊（例如THF);液體芳族煙，例如苯或甲 苯％力員ί列如甲醇、乙醇或卜或2_丙醇·，猜類，例如乙猜； 鹵代烴，諸如二氣甲烷；酸醯胺類，諸如二甲基甲醯胺； 鹼颂諸如雜％氮鹼’例如吡啶；羧酸類，諸如低碳數烷 羧酸’例如乙酸；羧酸酐類’諸如低碳數鏈烷酸酐，例如 乙酸肝；/袁狀、直鏈或支鏈烴類，諸如環己烧、己炫或異 戊烧，或彼等浴劑之混合物，例如水溶液。該等溶劑混合 物亦可使用於（例如）藉由層析法或分溶法之處理中。 本發明亦關於該方法之彼等形式，其中可在任何階段可 作爲中間體獲得之化合物被用於作爲起始物質且執行剩餘 步驟’或該方法在任何階段予以中斷，或起始物質在該等 反應條件下形成或其以反應衍生物或鹽形式使用，或藉由 根據本發明之方法可獲得之化合物於該等方法條件下産制 且就地進-步處理。較佳於此使用導致上述化合物爲較 佳、尤其爲尤其較佳、更尤其較佳及/或極尤其較佳的 起始物質。 式⑴之化合物或其Ν-氧化物之製備較佳以相似於實例中 提及之方法或方法步驟而進行。 式⑴之化合物或其Ν-氧化物（包括其鹽）亦可以水合物形 式獲得’或其晶體可包括(例如)用於結晶之溶劑(以溶合 形式存在）。 醫藥組合物、方法及用途 95983.doc -52- 200526650 本發明亦關於醫藥組合物，其包含式⑴之化合物或其N-虱化物作爲活性成份，且可尤其用於治療篇首提及之疾 病。特別優先選擇給予用於向溫血動物（尤其人類）經腸（諸 如經鼻、經頰、經直腸或尤其經口）及非經腸（諸如靜脈内、 肌肉内或皮下）投用之組合物。該等組合物包含活性成份自 身或較佳連同醫藥上可接受之載劑。活性成份之劑量視待 治療之疾病而定且視物種、其年齡、體重及各自條件、各 自藥物動力學資料及投用模式而定。 本發明亦關於用於預防性或尤其治療性治療人或動物身 體之方法的醫藥組合物，關於其製備方法（尤其以用於治療 腫瘤之組合物形式），且關於治療上述疾病（尤其腫瘤疾病， 更尤其上述彼等疾病）之方法。 本發明亦關於式⑴之化合物或其N_氧化物用於製備包含 式（I)之化合物或其N-氧化物作爲活性組份（活性成份）之醫 藥組合物之方法及用途。 優先選擇給予適於向患有以異常MAp激酶訊號傳遞路徑 爲特徵之疾病（尤其腫瘤疾病，最尤其黑素瘤）的溫血動物、 尤其人類或有商業用途的動物投用之醫藥組合物，其包含 抑制RAF激酶（尤其突變RAF激酶）之有效量的式⑴之化合 物或其N-氧化物、或其醫藥上可接受之鹽（當存在鹽形成基 團時）連同至少一種醫藥上可接受之載劑。 優先選擇亦給予用於預防性或尤其治療性治療需要該治 療（尤其患有該疾病）之溫血動物、尤其人類或有商業用途之 動物中腫瘤疾病及其它增生性疾病之醫藥組合物，其包含 95983.doc -53- 200526650 預防性或尤其治療性抵抗所提及疾狀# 賴化合物、或胁氧化物、或其㈣上可接受^作= 性成份。 醫藥組合物包含約1%至約95%的活性成份’爲單次劑型 之劑型較佳包含約2G%至謂％的活性成份m單次劑 型之劑型較佳包含約5%至約20%的活性成份。單位劑型爲 (例如）糖衣藥丸、㈣、安瓶、藥水瓶（vial)、栓劑或膠囊、。 其他劑型爲（例如）藥膏、乳膏、糊狀物、發泡體、s丁劑、辰 膏、滴劑、噴霧劑、分散液等。實例爲包含約〇 〇5 g至約二 g活性成份之膠囊。 “本發明之醫藥組合物系以本身已知之方法來製備，例如 藉由習知混合、粒化、調製、溶解或凍幹方法。 較佳使用活性成份之溶液，另外亦使用懸浮液或分散 液’尤其等張水溶液、分散液或懸浮液，在（例如）單獨含有 活性物質或連同載劑（例如甘露醇卜起之束幹組合物情況 I，該等劑㊆可在使用前製備。該等醫藥組合物可予以除 菌及/或包含賦形劑，例如防腐劑、穩定劑、濕潤劑及/或^ 化劑、增溶劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑，且以本身已 知之方式來製備，例如藉由習知溶解或凍幹方法。提及之 溶液或懸浮液可包含黏度增加物f，諸如❹基纖維素 納、叛甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吼洛貌明或明膠，或 者增溶劑，例如Tween 80 [單油酸聚氧化乙烯（2〇)山梨聚糖 酯 ’· ICI Americas，Inc·，USA之商標]。 油中懸浮液包含通常用於注射目的之植物、合成或半合 95983.doc -54- 200526650 成油作爲油組份。可作爲該油組份提及者尤其系液體脂肪 酸酯，其包含作爲酸組份之長鏈脂肪酸，其具有8_22個碳 原子，尤其12-22個碳原子，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆 寇酸、十五烷酸、棕櫚酸、真珠酸、硬脂酸、二十烷酸、 一十二烷酸或相應不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、 巴西烯酸（brassidic acid)或亞油酸，且視情況添加抗氧化 劑，例如維生素E、/3-胡蘿蔔素或3,5_二·第三丁基羥基甲 苯。彼等脂肪酸酯之醇組份具有最多6個碳原子且爲單-或 多氫（例如單-、二-或三-氫）醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇或戊醇或其異構體，但尤其二醇及甘油。可提及之脂 肪酸酯實例因而爲油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異 丙酯、"Labrafil Μ 2375”（三油酸聚氧化乙烯甘油酯，來自
GattefossS，Paris)、’’Labrafil Μ 1944 CS"(不飽和聚二醇化 甘油醋，藉由醇解杏核油製備且由甘油酯及聚乙二醇g旨組 成；Gattefoss6，France)、”Labrasol’’（飽和聚乙二醇化甘油 醋，藉由醇解TCM且由甘油酯及聚乙二醇酯組成·
GattefossS，France)及 / 或"Miglyol 812"(飽和脂肪酸之甘油 三酸酯，其具有(：8-12之鏈長，來自Hills AG，Germany)，但 尤其植物油’諸如棉籽油、杏仁油、撖欖油、蓖麻油、芝 麻油、豆油及更尤其落花生油。 注射劑組合物之製備糸以慣常方式在無菌條件下執行， 該等條件亦適於將其引入（例如）安瓶或藥水瓶以及容器密 封過程。 用於口服之醫藥組合物可（例如）藉由使活性成份與—或 95983.doc -55- 200526650 夕種固體載劑組合、（若適當時）粒化所得混合物並（若需要 在適當時）藉由加入額外賦形劑至錠劑或糖衣心來處理混 合物或顆粒來獲得。 合適载劑尤其爲填充劑，諸如糖，例如乳糖、蔗糖、甘 露醇或山梨糖醇；纖維素製劑及/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣 或磷酸氫鈣；亦爲黏合劑，諸如澱粉，例如玉米、小麥、 米或馬鈐薯澱粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲 基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮；及/或（若需要）分解劑， 諸如上述澱粉，亦及羧甲基澱粉；交聯聚乙烯吡咯烷酮、 褐藻酸或其鹽’諸如褐藻酸鈉。額外賦形劑尤其爲流動調 節劑及潤滑劑，例如矽酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽，諸如 硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，及/或聚乙二醇；或其衍生物。 糖衣心可以具有適當塗層（視情況腸溶塗層），塗層可使 用（除了別的物質以外）濃縮糖溶液（其可含有阿拉伯樹膠、 滑石粉、聚乙烯。比錢酮、聚乙二醇及/或二氧化欽）或於適 當溶劑或溶劑混合物巾之塗料溶液，或者，爲製備腸溶塗 層，使用適當纖維素製劑，諸如鄰苯二甲酸醋酸纖維素醋 或鄰苯二甲酸經丙基甲基纖維素醋。可添加染料或色素至 鍵劑或糖衣塗層，例如爲朗目的或“科關量之活 性成份。 用於口服之醫藥組合物亦爲硬明膠膠囊及軟密封膠囊， 軟密封膠囊由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)組成。該 等硬明膠膠囊可含有與(例如)諸如玉米澱粉之填充劑、黏合 劑及/或助錢（諸如滑讀或硬脂酸鎮）、及視情況之穩定 95983.doc -56- 200526650 劑相混合之顆粒形式活性成份。在軟膠囊中該活性成份較 佳可溶解或懸浮於適當液體賦形劑中，諸如脂肪油、石蠟 油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇之脂肪酸醋，其同 樣可加入例如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯型之穩定劑及 清潔劑。 口適直腸投用醫藥組合物爲（例如）栓劑，其由活性成份 與栓劑主劑（suppository base)之組合組成。合適栓劑主劑爲 (例如）天然或合成甘油三酸酯、石蠟烴、聚乙二醇或高碳數 烷醇。 對於非經腸投用，有水溶性形式（例如以水溶性鹽形式） 活性成份之合適溶液、尤其水溶液；或水性注射懸浮液， 其包含黏度增加物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/ 或葡♦糖，及（若需要）穩定劑。該活性成份（視情況與賦形 劑一起）亦可爲凍幹形式，且可藉由添加適當溶劑在非經腸 投用前將其製成溶液。 用於（例如）非經腸投用之溶劑亦可用於作爲輸注溶液。 較佳防腐劑爲（例如）抗氧化劑，諸如抗壞血酸；或殺微 生物劑，諸如山梨酸或苯甲酸。 本發明尤其關於治療以異常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特 徵之病理病症之一（尤其對RAF激酶抑制回應之疾病，尤其 相應腫瘤疾病）之過程或方法。式⑴之化合物或其N_氧化物 可如此或以醫藥組合物形式較佳以抵抗所提及疾病之有效 Ϊ向需要該治療之溫血動物（例如人類）預防性或治療性投 用亥專化合物尤其採取醫藥組合物形式。在體重爲約7〇 95983.doc -57- 200526650 kg情況下，投用曰劑量爲約〇 i g)的本發明之化合物。· g、力^(較佳約。.5g至約2 以上描述了待用於各特定情況之醫 佳劑量、組成及製備。 初（条物）之較 起始物質 使用之起始物質及@$ MU从 條件較佳㈣使得所提及 之較佳化合物可獲得。 式συ及⑽之起始物質系已知，其可藉由本身已知之方 法來製備，或可購得；尤其可藉由與實例中提及之彼等方 法相似之方法來製備。 在製備起始物質過程中，不參與反應之任何存在的官能 基（若需要）可爲受保護形式。較佳保護基團、其引入及其移 除描述於方法a)下或在實例中。爲代#所討論之起始物質 及中間體，使其鹽（當存在鹽形成基團時）反應亦是可能的且 所討論之反應亦可能使用鹽。因此，當有利且可能時，於 上文及下文中任一次提及起始物質亦欲包括其鹽。
Negishi反應流程
(IV) Μ為鹵素，尤其C1 X為鹵素，尤其Br
步驟2
移置，藉由親核試劑，j 苯胺，亦及苯酚、硫醇、
Negishi、King 及 Okukado，J 〇rg chem，第 42 卷，筹 1821-1823 頁（1977);及 Stanforth，Tetrahedron Lett，第 5‘ 95983.doc -58- 200526650 卷，第 3/4號，第 263-303 頁（1998)。 對於以上流程之各個步驟，步驟1涉及使式（IV)之化合物 在兩適當偶合伴物之鈀調控交叉偶合反應中反應，較佳在 Negishi條件下。式（iv)化合物之鈀調控偶合反應在下列物 質存在下進行： 1) 有機金屬試劑，較佳有機鋰試劑，諸如正-丁基鋰； 2) 鹵化鋅，諸如溴化鋅； 3) 鈀試劑，諸如肆（三苯基膦）_鈀（〇); 4) 適當偶合伴物，諸如表2中定義之j_q的溴化物、氣化 物、碘化物或三氟曱磺酸酯；及 5) 有機溶劑，較佳醚類，更佳環醚（諸如THF)，在_78。匸 與25 C間之溫度下，較佳於-78。〇下歷經1〇分鐘與48小時間 之時間。 步驟2涉及式（π)之化合物與式（ΙΠ)之化合物的反應 H/X、<CHR)n —Y (|||) 其中 n、R、X及Y爲如對於式⑴之化合物所定義，式（π)與式 (ΙΠ)之化合物中不參與反應之官能基爲受保護形式（若需 要），且移除任何存在之保護基團，其中當存在鹽形成基團 時方法a)中提及之起始化合物亦可爲鹽形式，且以鹽形式 反應是可能的； 且若需要，將所得式（Ia)之化合物或其沁氧化物轉化爲式 95983.doc -59- 200526650 (la)之不同化合物或其N-氧化物’將式（Ia)之游離化合物或 其N-氧化物轉化鹽’將式（Ia)之化合物或其N_氧化物之所得 鹽轉化爲游離化合物或不同鹽’及/或將式（ja)之異構化合 物或其N-氧化物之混合物轉化爲單獨異構體。 式（II)之化合物與式（III)之化合物間的反應發生於適當 惰性極性溶劑中，尤其醇類，例如低碳數烷醇，諸如甲醇、 丙醇或尤其乙醇或正丁醇，或者尤其當反應物之一爲液態 形式時，該反應在不添加溶劑之情況下以熔融態發生。該 反應發生於高溫下，較佳自約6(rc至回流溫度（例如在回流 條件下）或在約60-ll(Tc之溫度下。式（ΠΙ)之化合物亦可以 鹽形式使用，例如以具有強酸（諸如鹵化氫）之酸加成鹽形 式，例如以鹽酸鹽形式；或可將相應酸（例如HC1)加入適當 溶劑’例如醚，諸如二噁烷。 或者，式（II)之化合物與式（111)之化合物間的反應發生於 適當惰性極性溶劑中，尤其醚類，諸如THF ,或者尤其當 反應伴物之一以液態形式存在時，該反應在不添加溶劑之 情况下以溶融態發生。該反應於較佳介於約80°C與140°C之 間之呵溫下於壓力管中發生。式（πι)之化合物可作爲鹽使 用’例如作爲具有強鹼（諸如氫氧化鉀或氫化鈉）之鹼性加成 鹽〇
Suzuki反應流程 95983.doc -60- 200526650
步驟2 鹵化 Μ為_素，尤其Cl (VI)
步驟1涉及式（V)之化合物與式（III)之化合物的反應
/X^(〇HR)n一Y (Hi) Η 1 其中η、R、X及Υ爲如對於式（I)之化合物所定義，式（ν)與 式（III)之化合物中不參與反應之官能基爲受保護形式（若需 要），且移除任何存在之保護基團，其中當存在鹽形成基團 時方法a)中提及之起始化合物亦可爲鹽形式，且以鹽形式 反應是可能的。 式（V)之化合物與式（Η〗）之化合物間的反應發生於適當 惰性極性溶劑中，尤其醇類，例如低碳數烷醇，諸如甲醇、 丙醇或尤其乙醇或正丁醇，或者尤其當反應物之一爲液態 形式時’該反應在不添加溶劑之情況下以熔融態發生。該 反應發生於兩溫下，較佳自約6〇^至回流溫度（例如在回流 條件下）或在約6(Mi(TC之溫度下。式（ΙΠ)之化合物亦可以 鹽形式使用，例如以具有強酸（諸如齒化氫）之酸加成鹽形 95983.doc -61- 200526650 式’例如以鹽酸鹽形式；或可將相應酸（例如HC1)加入適當 溶劑’例如醚，諸如二噁烷。 或者’式（V)之化合物與式（πΐ)之化合物間的反應發生於 適當之惰性極性溶劑中，尤其醚類（例如THF)，或者尤其當 反應伴物之一以液態形式存在時，該反應在不添加溶劑之 十月況下以熔融態發生。該反應於較佳介於約8〇。〇與14〇它之 間之鬲溫下於壓力管中發生。式（ΠΙ)之化合物可作爲鹽使 用，例如作爲具有強鹼（諸如氫氧化鉀或氫化鈉）之鹼性加成 鹽。 步驟2涉及式（VI)化合物之異喹啉基核之鹵化作用、尤其 溴化作用，其系在親電子鹵化劑、較佳三溴化苯基三甲基 鈿存在下’於惰性極性溶劑、較佳THf中，於介於^它與溶 Μ之回流溫度之間之溫度下、較佳於室溫下反應i小時與 小時間之時間（較佳12小時）以提供式（νπ)之化合物。 步驟3涉及製備硼酸中間體。該反應在下列物質存在下進 行： 1) 有機金屬試劑，較佳有機鋰試劑，諸如正—丁基鋰； 2) 親電子硼原料，諸如雙（頻哪根基（pin〇c〇lat〇))二硼或諸 如硼酸三烷基酯，諸如硼酸三異丙基酯；及 3) 極性有機洛劑，較佳醚，更佳環醚（諸如τΗρ)，在巧^ C與25°C間之溫度下，較佳於巧代下歷經介於1()分鐘與^ J、時之間之日守間（較佳4.5小時）以提供式（νπι)之化合物。 步驟4涉及兩適當偶合伴物之鈀調控交叉偶合反應，較佳 在Suzuki條件下。把調控偶合反應在下列物質存在下進行： 95983.doc -62· 200526650 1) 適當SUzuki交叉偶合伴物，諸如表2中定義之j_q的溴化 物、氯化物、峨化物或三IL甲磺酸酯； 2) 鈀試劑，諸如肆（三苯基膦）_鈀（〇)或二氣雙（三苯基膦）_ 鈀（II); 3) 鹼，諸如碳酸鉀；及 4) 極性有機溶劑，諸如峻或二甲基甲酸胺，較佳於⑼。◦ 下歷經介於1〇分鐘與48小時間之時間以提供式G幻之化合 物，其可爲最終産物或中間體化合物。 若a、b、e、D4 τ具有脫離基團，則式（ia)之化合物可 充田中間體化合物。在該情況下，胺、氧或硫親核試劑發 生作用來移置該脫離基團，産生替代性最終式（Ia)之化合 物。忒合成涉及式（Ia)之化合物（其申Q包含反應基）與式 (Q-H)之化合物（其中Q選自〇R2、_SR2、 、 NRS(0)2N(R)2、-NRSCOhR)間之反應，該反應發生於適當 惰性極性溶劑中，尤其醇類，例如低碳數烷醇，諸如甲醇、 丙醇或尤其乙醇或正丁醇，或尤其當反應伴物之一以液態 形式存在时，垓反應在不添加溶劑之情況下以熔融態發 生。該反應發生於高溫下，較佳自約6〇t至回流溫度（例如 在回流條件下）或在約90它與約U(rc間之溫度下。式⑴）之 化合物亦可作爲鹽使用’例如作爲具有強酸（諸如鹵化氨） 之酸加成鹽，例如鹽酸鹽。 或者，式（la)之化合物與以上定義的式（Q_H)之化合物間 的反應發生於適當、惰性極性溶劑中，尤其醚類，例如 THF，或尤其當反應伴物之一以液態形式存在時，該反應 95983.doc -63- 200526650 在不添加溶劑之情況下以熔融態發生。該反應於較佳介於 約80°C與14(TC間之高溫下於壓力管中發生。式（111)之化合 物可作爲鹽使用，例如作爲具有強鹼（諸如氫氧化鉀或氫化 鈉）之鹼性加成鹽。 其他起始物質系已知，可藉由本身已知之方法製備，或 可購得，或者尤其可藉由與實例中提及之彼等方法類似之 方法製備。 下列實例系用來說明本發明而非限制其範齊。 實例1 (4-第二丁基-苯基）_[6_氟-4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-異喹 琳-1 -基]-胺 使（4-弟二丁 基苯基）_[6_ 氟-4-(4,4,5,5-四甲基 _[1，3,2]二 氧侧味-2-基）-異喹琳-1-基]-胺溶解於二乙醚（3 mL)中，且 加入 2,4-二氣嘧啶（117 mg，0.785 mmol)及 K2C03(291 mg， 2.141 mm〇l)，且使該溶液除去氣體1〇分鐘。加入約1〇 mg Pd(PPh3)4，且於60°C加熱該混合物並攪拌隔夜。將水加入 該混合物，隨即以二乙醚萃取。使該溶液通過矽膠墊並藉 由蒸發來濃縮。將1 mL嗎啉加入該濃縮物，隨即於80°c加 熱隔夜。使該混合物旋轉蒸發並藉由製備TLC及然後製備 HPLC(35-65% CHsCN/水於0.1% TFA中）來純化。使剩餘物 溶解於乙酸乙酯且以飽和NaHC03、鹽水洗滌並經MgS04乾 燥。移除溶質以得到褐色固體（6 mg)。M+H+ = 458.25。 iHNMRpOO MHz)(DMS〇）；δ 1.31(s，9H)，3.70(m，4H)， 3.77(m，4H)，7.02(d，1H，J=5.14 Hz)，7.3 8(d，2H，J=8.44 95983.doc -64- 200526650
Hz)，7.59(m，1H)，7.72(d，2H)，J=8.80 Hz)，8.30(m，2H)， 8.47(d，1H，J=5.14 Hz)，8.72(dd，1H，J=5.87，9·17 Hz)， 9.51(s，1H)。 起始物質如下製備： la) l -氣-6-1·異啥淋 將6-氟-2Η-異喹啉-1-酮（1·3 g，7·97 mmol)(製備參見 PCT/GB02/00514及 WO 02/0628 16)懸浮於 CH3CN(20 mL) 且然後將P〇Cl3(3.7 g，23.9 mmol)懸浮於其中。逐滴向其中 加入4 N HC1(2 mL)於二噁烷（2 mL)中之溶液。於50°C加熱 所得混合物並攪拌隔夜。將反應混合物倒入飽和NaHC03 溶液中，且以乙酸乙酯萃取。濃縮有機層以得到橘黃色固 體（1.1 g，78%)。M+H+ = 181.8。 4 NMR(300 MHz)(CDC13); δ 7.42(m，2H)，8.26(m，3H)。 lb) (4_第三丁基_苯基）_(6-氟-異喹啉·1_基）_胺 將1_氯-6-氟-異喹啉（1 g，6.13 mmol)溶解於正丁醇（20 mL) 且將4-第三丁基-苯胺（1.1 g，6.74 mmol)溶解於其中。向其 中逐滴加入4 N HC1(1 mL)於二噁烷（1 mL)中之溶液。於80 °C加熱所得混合物隔夜。使該混合物旋轉蒸發並使剩餘物 溶解於乙酸乙酯，將其以飽和NaHC03、鹽水洗滌並經 MgS04乾燥。移除溶質且真空中濃縮後，藉由矽膠柱（己烷 90%至10%乙酸乙酯/己烷）進一步純化有機層，以得到黃色 固體（900 mg，56%)。M+H+ = 295.3。 4 NMR(300 MHz)(DMSO) ; δ 1.29(s，9H)，7.13(d，1H， J=6 Hz)，7.34(d，2H，J=8.67 Hz)，7.50(m，1H)，7.60(dd， 95983.doc -65- 200526650 1H，J=2.64，9.8Hz)，7.72(d，2H，8.67 Hz)，7.96(d，1H， 5.65 Hz)，8.61(dd，1H，J=5.46，9.23 Hz)，9.16(s，1H) 〇 1(：)(4-溪_6-氟-異啥淋_1-基）-(4-第三丁基-苯基）-胺 將（4-第三丁基-苯基）-(6-氟·異喹啉-1-基）-胺（2.17 g，7.37 mmol)溶解於THF(30 mL)中。於0 °C逐部分加入 PhMe3NBr3(2.93 g，7.81 mmol)。蒸發THF且將所得固體溶 解於二氣甲烷及水中（各200 mL)。以水（50 mL，兩次）及鹽 水（50mL，一次）洗滌有機層。分離有機相，以Na2S04乾燥 並在真空中濃縮，以得到淺褐色固體（2.75 g，99%)。M+H+ =375.2 ° 咕 NMR (300 MHz)(DMSO) ; δ 1.29(s，9H)，7.36(d，2H， J=8.67Hz)，7.65(dd，4H，J=7.35，8.85 Hz)，8.17 (s，1H)， 8.70(dd，1H，J=5.27，9.42 Hz)，9.38(s，1H)。 1幻（4-第三丁基-苯基）-【6-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二 氧棚味-2-基）-異啥琳-1-基】-胺 將（4-演-6-氟-異喧琳-1-基）-(4-第三丁基-苯基）_胺（5〇〇 mg，1.34 mmol)溶解於DMF(10 mL)中。加入雙（頻哪根基） 二硼（748 mg，2.93 mmol)及 KOAc(391 mg，4.019 mmol)。 經由N 2使該溶液除去氣體1 〇分鐘。加入 [(CH5H4P(C6H5)2)2Fe]PdCl2且於80°C加熱所得混合物並攪; 拌隔夜。將水（10 mL)加入該混合物中，隨後以醚萃取。使 該醚層通過石夕膠墊，隨後藉由旋轉蒸發以得到褐色固體。 M+H+ = 421.3。使用該固體而不進一步純化以製備實例1。 實例2 95983.doc -66- 200526650 [4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）_異喹啉_1-基]-(3-三氟甲基氧基 -苯基）-胺 向1-氣-4-(2-嗎琳-4-基-η密σ定-4-基）-異喧琳（〇·〇6 g，1.84 X 1〇-4 m)於正丁醇（30 mL)中之溶液中加入間-三氟甲氧基苯 胺（0_10 g，5.65 X 10_4 m)及一滴濃鹽酸。將該混合物加熱 至100°C歷經7小時，且然後使其冷卻至室溫。使該混合物 在真空中濃縮且然後溶解於二氣甲烷（75 mL)。以飽和碳酸 氫鈉溶液、鹽水洗滌有機相，使其經硫酸鎂乾燥並濃縮至 淺橘黃色油狀物。藉由急驟層析法（Si02 :己烷/乙酸乙酯） 純化該油狀物。收集淺黃色油狀物且自己烷結晶，熔點 105-106°C。CHN分析計算值％c : 61.67 ; %H : 4.31 ; %N : 14.98。實驗值％(： : 61.70 ; %H : 4.04 ; %N : 14.93。 起始物質如下製備： 2a)2_硫甲基-脲嘧啶 向冷卻至0-5 °C之2_硫脲嘧啶（78.00 g，0.609 mol)於水 (160 mL)及異丙醇（80 mL)中之懸浮液逐滴加入30%氫氧化 鈉溶液（48.7 g，1.22 mol ··於160 mL水中）。經2小時逐滴加 入碘甲烷（41.7 mL，0.669 mol)於異丙醇（150 mL)中之溶 液。使該混合物溫至室溫且攪拌1小時。在真空中將該混合 物濃縮至一半體積，冷卻至5。(：且然後以濃HC1酸化至pH值 6.5。藉由過濾收集固體沈澱物，以冷水洗滌並在真空中乾 燥，以得到70 g白色固體（81%)。m+H1 = 142。 4 NMR(DMSO) ; δ 12.8(bs，1H)，7.90(d，1H)，6.07(d， 1H)，2.37(s，3H)。 95983.doc -67- 200526650 2 b ) 2 -嗎琳-4 ·基·喊咬-4 -醇 向2-硫甲基脲嘧啶（4.0 g，〇·〇281 m〇l)加入嗎啉（3 〇5 g， 0 ·03 5 mol)。加熱該混合物至145 °C歷經2小時，且然後使其 冷卻至室溫。自乙醇結晶固體。收集白色針狀物（2.〇幻。 第二批收穫之晶體形成約〇.5〇 g(49%)。M+H1 = 18 1。 4 NMR(CDC13) ; δ 12.1(bs，1H)，7.85(d，1H)，5.79(d， 1H)，3-75(m，8H) 〇 2c)4-(4-溴-嘧啶-2_基）-嗎啉 將2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-醇（6·08 g，33·6 mmol)及磷醯溴 (12.5 g，43.7mmol)於330 mLMeCN中之混合物加熱至回流 1小時。使反應物冷卻至室溫，濃縮至一半體積，且倒在冰 上。所得混合物以飽和NaHC〇3溶液中和，且然後以二氣甲 烧卒取。有機相以飽和NaCl(水溶液）洗滌，經無水MgS〇4 乾燥’過濾’漢縮並乾燥，以得到米白色固體（7 · 11 g，§ 7 %)。 M+H1 = 245.97。 4 NMR(CDC13) ; δ 8.05(d，1H)，6.70(d，1H)，3.75(m， 8H)。 2(1)4_溴-1_氣-異喹啉 向4-溴異喹啉（52.08 g，0.250 mol)於二氣甲烷（600 mL) 中之溶液中加入間-氣過苯甲酸（64.47 g，0.250 mol)。攢;拌 遠混合物2 · 5小時。向混合物加入1 · 5 g間-氣過苯曱酸且攪 拌該混合物30分鐘。該溶液以1 n NaOH、鹽水洗條，且然 後級硫酸鈉乾燥。移除溶劑以得到白色固體。自熱丙g同結 晶該固體以産生32.22 g(57.6%)白色固體。1η、13C NMR資 95983.doc -68- 200526650 料與結構一致。使N-氧化物（15·75 g，〇〇7〇3 m〇1)溶解於氣 仿（50 mL)且在冰浴中冷卻。逐滴加入磷醯氯（2〇 mL)，且然 後將該混合物溫至室溫，且然後加熱至回流丨·5小時。使混 合物冷卻至室溫且然後倒在冰上。含水混合物以NaHc〇3 中和至pH值7-8 ,且然後以氣仿萃取。有機相以鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥且移除溶劑。藉由急驟層析法（Sic〇2/5%乙酸 乙酯/己烷）純化剩餘物。收集到12.22 g(72%)。M+H1 = 389。 4 NMR ; δ 8.50(s ’ 1H)，8.40(d，1H)，8.20(d，1H)， 7·92 (t，1H)，7.79(t，1H)。 2e)4-硼酸-1-氣-異喹啉 經45分鐘向4-溴-1-氣-異喹啉（ι·25 g，5_2 mmol)於無水 THF(30 mL)中之-74°C溶液中逐滴加入正-BuLi(2.5 M於己 烷中，2·3 mL，5·7 mmol)。逐滴加入硼酸三異丁基酯（14 mL，6.1 mmol)，且於-74°C攪拌該混合物2小時。該反應在 溫至室溫時以經由注射器之3 mL水中止。濃縮成含水混合 物後，以1 N HC1(水溶液）酸化該反應物至pH值約爲1，其 産生白色固體。藉由過濾收集固體産物且將其乾燥（760 mg，71%)。M+H1 = 207.9。 4 NMR(DMSO-d6); δ 8.72(bs，2H)，8.53(d，1H)，8.47(s， 1H)，8.31(d，1H)，7.90(t，1H)，7.80(t，1H)。 2f)l -氣- 4- (2-嗎琳-4-基-喊咬·4-基）-異啥琳 在大密封管中使4-(4-漠-嘴σ定-2-基）-嗎琳（3.7 g，15.0 mmol)(參見實例2c)及4-硼酸-1-氯-異喹啉（6.2 g，29.9 mmol) 溶解於含3 mL乙醇之60 mL乙二醇二甲醚（DME)。加入 95983.doc -69· 200526650
Na2C〇3 (6.1 g，57.8 mmol)於20 mL水中之溶液且將^鼓泡 通過該紅色溶液5分鐘。加入PdCl2(PPh3)2觸媒（2.1 g，3.0 mmol)，並加熱該混合物至95°C歷經4.5小時。冷卻時，加 入水，且以〇112(：12萃取産物。有機層以飽和NaCl(水溶液） 洗務，經Na2S04乾燥，過濾並濃縮。使用Biotage急驟柱層 析矽膠藉由以10-20%乙酸乙酯於己烷中之混合物溶離而獲 得白色固體産物（1.8g，3 7%)，熔點 180.5-180.6°C。M+H1 = 327」° 咕 NMR (CDC13)3 8.48(t，2H)，8.43(s，1H)，8.36(d，1H)， 7.77(m，2H)，6.83(d，1H)，3.89(t，4H)，3.80(t，4H)。 CHN分析計算值：％C : 62.48，％H : 4.63，％N : 17.15， %C1 : 10.85。實驗值：％C : 62.32，％H : 4.5 8，％N : 16.99， %C1 : 10.81。使用該固體以製備實例2。 實例3 (4 -第三丁基-苯基）-{4-[2-(4-三氟甲基-σ瓜。定_1_基）_。密。定—4-基]-異喹啉-l-基}-胺 向（4-第三丁基苯基）-[4-(2-氣嘧啶-4-基）·異喹啉-1-基]· 胺（0.07 g，1.80 X 1(T4 m)於正丁醇（3〇 mL)中之溶液加入4-三氟曱基狐啶（〇·〇7 g，4·57 X 1(T4 m)及三乙胺（0.50 mL)。 加熱該混合物至1 〇〇°C歷經16小時且然後使其冷至室溫。真 空中濃縮該混合物且然後使其溶解於二氯甲烧（75 mL)。有 機相以飽和破酸氫鈉溶液、鹽水洗；:條，經硫酸鎮乾燥，並 濃縮至油狀物。藉由急驟層析法（Si〇2 : 75%己烷/25%乙酸 乙酯）純化該油狀物。收集淺黃色油狀物且自醚結晶，溶點 95983.doc -70· 200526650 179-180°C。CHN分析計算值 ％C : 68.89 ; %H : 5.98 ; %N : 13.85。實驗值％〇 : 68.91 ; %H : 5.73 ; %N : 13.73。 3a)(4·第三丁基-苯基）_異喹啉q-基_胺 使具有磁性攪拌棒之1 L圓底燒瓶裝入1〇〇 mL正丁醇及 9·5 ML (110.2 mmol)濃HC1。向其中加入2 -氣異啥琳（15.01 g，91.74 mmol)及 16·ό mL· 4_第三丁基苯胺（14.94 g，100.1 mmol)。加熱該混合物至7〇°C經3小時。真空中蒸發正丁醇 且使所得似糖漿之混合物與戊烷混合。過濾出所得白色固 體並乾燥。使該固體溶解於乙酸乙酯及二氯甲烷並以碳酸 氫納將其製成微驗性。將有機相乾燥並濃縮，以得到呈略 帶白色之固體之（4-第三丁基-苯基）-異喹啉-；1_基_胺，重2〇 g(78.9%)。MS 277.2 m+l(l〇〇%) 〇 咕 NMR(DMSO) ; δ 8.08(d，1H)，7.90(d，3H)，7.72(d， 1H)，7.57(m，4H)，7.37(d，2H)，1.32(s，9H)。 3b)(4-溴異喹啉_1-基）-(4-第三丁基-苯基）_胺 於1 L圓底燒瓶中使（4-第三丁基苯基）-異喹啉-1-基-胺 (18.7 g，67.7 mmol)與1〇〇 mL THF混合，並在冰浴申冷卻。 經2小時向其中逐滴加入溶解於200 mL THF中之三溴化苯 基三甲基I安（2 5.12 g，66.47 mmol)。使該反應隔夜升至室 溫。將反應混合物於攪拌下倒入2 L己烷中。將固體過濾， 乾燥並溶解於二氣甲烷。該溶液以2 X 250 mL飽和碳酸氫 鈉溶液洗條，隨後以1 χ 2 5 0 mL水洗滌。將有機溶液乾燥 並濃縮。使該固體與己烷混合，過濾並乾燥，獲得19.8 g(82.3%)呈灰黃色固體之（4-溴-異喹啉-1-基H4-第三丁基_ 95983.doc -71 - 200526650 苯基）-胺。MS 355 M+(100%)。 咕 NMR(DMSO) ; δ 8.23(s，1H)，8.08(d，1H)，7.73(t， 1H)，7.56(m，3H)，7.38(d，2H)，7.07(bs，1H)，1.33(s， 9H) 〇 3c)(4-硼酸-異喹啉-1-基）-(4-第三丁基-苯基）-胺 經1小時向（4-溴-異喹啉-1-基）-(4-第三丁基-苯基）_胺 (1〇·3 g，29.0 mmol)於無水 THF(130 mL)中之-74°C 溶液中逐 滴加入正-BuLi(2.5 Μ 於己烧中，30.0 mL，75.0 mmol)。 逐滴加入棚酸三異丙基g旨（8.0 mL，34.7 mmol)，且於-74°C 攪拌該混合物4.5小時。溫至室溫時，以經由注射器之20 mL 水中止該反應。濃縮至含水混合物後，以1 N HC1(水溶液） 酸化該反應物至pH值爲約1，以產生白色固體。藉由過濾收 集固體産物且乾燥（6.74 g，73%)。 咕 NMR(DMSO-d6); δ 11.59(s，1H)，8.95(d，1H)，8.72(d， 1H)，8.61(寬 s)，8.01(t，1H)，7.82(t，1H)，7.76(s，1H), 7.62(d，2H)，7.50(d，2H)，1.36(s，9H); MS 321.3 m/z(M+H)〇 3d)(4-第三丁基-苯基）-[4-(2-氣嘧啶-4-基）-異喹啉_1-基】胺 在大密封管中使2,4-二氣嘧啶（1.54 g，10.3 mmol)及（4-硼酸-異喹啉-1-基）-(4-第三丁基-苯基）-胺（3.00 g，9.37 mmol)組合於45 mL乙二醇DME中。加入PdCl2(PPh3)2觸媒 (0.66 g，0.94 mmol)及 3·0 M Na2C03 水溶液（12.5 mL，37·5 mmol)且將&鼓泡通過該溶液5分鐘。然後加熱該反應混合 物至85-90°C經2.5小時。一旦冷卻，移除溶劑並將水（15 mL) 加入該混合物。産物以CH2C12(3 X 200 mL)萃取且以飽和 95983.doc -72- 200526650
NaCl(水溶液）（3x200 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾並濃 縮。粗産物藉由急驟柱層析法（1 5-20%乙酸乙酯於己烧中） 純化且自EtOAc/己烷重結晶，以得到純綠色産物（1.81 g， 4.66 mmol)，其産率爲 50% :熔點 257.3-258.4°C。CHN分析 計算值％0： : 71.04，％H : 5.44，％N·· 14.41，％C1 : 9.12。 實驗值％0 : 70.80，％H : 5.60，％N : 14.35，％C1 : 8.99。 4 NMR(DMSO-d6) ; δ 9.5 8(s，1H)，8.80(d，1H)，8.64(d， 1H)，8.50(d，1H)，8.35(s，1H)，7.90(d，1H)，7.82(t，1H)， 7.76(d，2H)，7.71(t，lH)，7.39(d，2H)，1.31(s，9H); MS 389.2，387.3m/z (M+H，M_H) o 實例4 [4,7 ] 一異喧琳基-1-基-(4•第三丁基-苯基）-胺 於80°C在密封管中攪拌1-氣-[4,7，]二異喹啉基（5.0g，17.2 mmol)、4-第三丁 基苯胺（4·〇 mL，1·5 當量）及 4.0 M HC1/二 噁烷（6·45 mL/l_5當量）於EtOH (100 mL)中之懸浮液20小 時。然後將反應混合物冷卻並濃縮以得到黃色油狀物。使 該油狀物在EtOAc中溶解並以3 N NaOH中和。將有機相分 離，乾燥（MgSCU)並濃縮以得到粗産物。粗産物藉由矽膠純 化，以9:1己烷/EtOAc溶離然後以4:1己烷/EtOAc溶離。離析 純産物爲黃色固體，4.5 g(65%);熔點217-219°C。 lH NMR(DMSO-d6)59.40(s ^ 1H) ^ 9.31(s ^ 1H) ^ 8.67(d ^ 1H)，8.57(d，1H)，8_24(s，1H)，8.09(d，1H)，8.04(s，1H)， 7.92(m，2H)，7.80(m，2H)，7.73(m，2H)，7.37(d，2H)， 1.31(s，9H) ; MS 404.21 m/z (M+H) 〇 95983.doc •73- 200526650 4a)l-氣-[4,7f】二異喹啉基 將4-溴-1-氯異喹啉（參見實例2d)(5.0 g，20.7 mmol)於150 mL THF中之溶液冷卻至-78°C。逐滴加入正-BuLi(1.6 Μ於 己烷中）之溶液（15 mL，24 mmol)並使反應溫度保持在-78 °C〜-68 °C。保持於-78 °C攪拌該反應混合物30分鐘。使 ZnBr2(於 80°C 真空下乾燥）（6.5 g，24.9 mmol)溶解於 50 mL THF中並於-78°C緩慢轉移至以上混合物。於-78°C下攪拌溶 液40分鐘，然後藉由移除冰浴溫至室溫。加入Pd(PPh3)4(2.4 g，2.1 mmol)且隨後加入三氟曱烷磺酸異喹啉-7-基酯（5.7 g，20.7 mmol)於50 mL THF中之溶液。加熱該反應混合物 至60°C歷經30分鐘且然後將其濃縮。將所得油狀物溶解於 二氣甲烷且以飽和NaHC03溶液洗滌。將有機相分離，乾燥 (MgS04)並濃縮以得到黃色固體。藉由過濾收集該固體，以 醚然後己烷洗滌並在真空下乾燥。獲得5.68 g(94%)黃色固 體，熔點 169.0-169.6°C。 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6)d 9.44(s，1H) ; 8.61(d，1H， J=5.6 Hz) ; 8.45-8.43(m，1H) ; 8.40(s，1H) ; 8.34(s，1H); 8.18(d，1H，J=8.1 Hz) ; 7.97-7.90(m，5H)ppm.API-MS， m/z291.14([M+H]+，計算值 291.06)。 實例5 2-{4-[ 1-(4-第三丁基-苯基胺基）-異喹啉-4-基]-嘧啶-2-基胺 基}-乙醇 使（4-第三丁基-苯基）-[4-(2-氣嘧啶-4-基）-異喹啉-1-基] 胺9(參見化合物3d)(20 mg，0.0515 mmol)及2-羥乙基胺（50 959S3.doc -74- 200526650 mg)溶解於正丁醇，且在密封管中加熱至8〇°C歷經16小時。 加入十（10)mL DCM且以NH4C1(10 mL)、水及鹽水洗滌該溶 液。有機層析法（Si02，10-60%EtOAc-己烷梯度溶離）提供 産物（21 mg，99%)。 4 NMR(300 MHz，CD3OD) ; δ 8.31(d，J=9_0 Hz，1H)， 8.21(d，J=6.0 Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.62(t，J=6.0 Hz， 1H)，7.53(t，J=6.0 Hz，1H)，7.45(d，J=9.0Hz，2H)，7.31(d， J=9.0 Hz，2H)，6.77(d，J=6.0 Hz，1H)，3.64(t , J=6_0 Hz , 1H)，3.47(t，J=6.0 Hz，1H)，1.24 (s，9H)。HRMS ESI m/z 414.2277 (M+H+，C25H27ON5 需 414.2294)。HPLC，C18逆相 柱，梯度 10-90%MeCN-H20 UV-250 nM，保留時間 9·41 分鐘。 實例6 (4-第三丁基-苯基）-(4-喹唑啉-6-基-異喹啉-1-基）胺 於密封管中將NaH (60%)(0·62 g，15.52 mmol)加入4-第三 丁基-苯胺（1.16 g，7·76 mmol)於75 mL THF中之溶液，並於 室溫擾拌30分鐘。加入6-(1 -氣·異喧琳-4-基）-啥唾琳（1.5 g， 5.18 mmol)。加熱該反應混合物至80°C歷經4小時。然後以 水中止反應。以DCM萃取反應混合物。將組合之有機相經 硫酸鈉乾燥並將其濃縮。以DCM及EtOAc重結晶剩餘物以 得到0.8 g黃色固體。以層析法（25-50%EA/H)進一步純化母 液以得到0.5 g黃色固體。藉由NMR證明兩固體均爲所需產 物。産率爲62%。藉由NMR、MS、炫點表徵該産物。 咕 NMR(DMSO，500 ΜΗζ) ; δ 9.68(s，1H)，9.35(s，1H)， 9.32(s，1H)，8.66(d，J=8.4771 Hz，1H)，8.28(s，ijj)， 95983.doc -75- 200526650 8.18-8.13(m，2H)，9.05(s，1H)，7.82-7.18(m，3H)，7.38(s， 2H)，1.31(s，9H);熔點 213-214.5 °C 。API-MS m/z 405.15([M+H]+，計算值 405.20)。 6a)6-破喧嗤琳 於 0°C 向喹唑啉（2.1 g，16.13 mmol)於濃H2S04(16 mL)中 之溶液加入NIS(5.4 g，24 mmol)。攪拌反應混合物10分鐘 然後溫至室溫並攪拌15小時。加入進一步NIS(2.0 g，8_9 mmol)並攪拌該混合物另外5小時。將該反應混合物倒在碎 冰（80 g)上，且攪拌1小時。過濾該溶液，以濃氨水調節pH 值至7並於0°C攪拌另外1小時，之後將其過濾並以冰冷水洗 滌。空氣乾燥該固體，且産生3.4 g(87%)所需産物。 4 NMR(400 MHz，DMSO) ; δ 9.57(s，1H)，9.43(s，1H)， 8.65 (s，1H)，8.29(d，J=8.0 Hz，1H)，7.81(d，J=8.0 Hz， 1H)，MS ESI m/z 256 M+H+，C6H3IN4。 6b)6-(l_氣·異喹啉-4·基）_喹唑啉 使4_溴-1 -氣·異喧琳（參見化合物2d)(4.74 g，19·52 mmol) 於300 mL THF中之溶液冷至-72°C。逐滴加入正-BuLi (2.5 Μ於己烷中）溶液（9.37 mL，23.42 mmol)且保持反應溫度在 -70°C 〜-68°C 30分鐘。使ZnBr2(4.84 mg，21.47 mmol)溶解於 5〇11^丁《^且於-70°〇：將其緩慢轉移至以上混合物。於-70°〇 攪拌該溶液20分鐘，然後溫至室溫。將Pd(PPh3)4(2.25 g， 1.95 mmol)及 6-碘喹唑啉（5 g，19.52 mmol)(於 4 mL THF 中） 按順序逐滴加入反應混合物。然後加熱該反應混合物至60 °C歷經30分鐘，然後於室溫下保持隔夜。以NH4C1中止該反 95983.doc -76- 200526650 應混合物且以乙酸乙酯萃取。藉由過濾收集白色固體（4〇 g)。有機溶液以飽和NH4C1、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。濃 縮溶液直至白色固體自溶液析出。藉由過濾收集該固體， 以醚洗滌並真空下乾燥。獲得h53g固體。産率爲97.6%。 咕 NMR(DMSO，400 ΜΗζ) ; δ 9.73(S，1H)，9.40(s，1H)， 8.48-8.44(m’ 1H)，8.42(s’ 1H)’ 8.40(s，1H)，8.21(s，3H)， 7.96-7.9(m，3H)。API-MS m/z 292.02([M+H]+，計算值 292.06) 〇 實例7 [4,7’]二異喹啉基-1-基-(2-第三丁基_嘧啶_5-基）_胺 於密封管中將NaH(60%於油中）(0·60 g, 15 2 mm〇1)加入 5-胺基-2_第三丁 基嘧啶（ι·14 g，7·6 mm〇1)於75 mL THF 中 之溶液，且於室溫下攪拌30分鐘。然後以單一部分加入1_ 氣-[4,7’]二異喹啉基（參見化合物4a)(2.0 g，6.9 mmol)。於 110 C加熱邊反應18小時，隨即將其冷卻，以水中止且真空 中移除揮發物。使剩餘物溶解於DCM且以水洗滌然後以鹽 水洗蘇。有機相經硫酸納乾燥且真空中移除揮發物。藉由 矽膠層析法（25-50%EtOAc於己烷中）純化剩餘物以得到 1·53 g(55%)淡黃色固體；熔點 231.1-232.0。(：。 4 NMR(300 MHz，CDC13) ; δ 9.34(s，1H) ; 9.19 (s，2H); 8.60(d，1Η，J= 5·7Ηζ) ; 8.09-8.13(m，3Η) ; 7.98(d，1Η， J=8.3 Hz) ; 7.83-7.91(m，2H) ; 7.77(d，1H，J=5.7 Hz); 7.68-7.71(m，2H) ; 7.15(s，1H) ; 1.48(s，9H)ppm.API-MS， m/z 406.15 ([M+H]+，計算值 406.19)。 95983.doc -77- 200526650 實例8 (4-第三丁基-2-氟-苯基）-[4-(2-嗎琳-4-基-嘧啶-4_基）-異喹 琳-1 -基]-胺 將4-弟二丁基-2-氟-苯胺偶合至如實例2描述之1-氯 -4-(2-嗎琳-4-基-%、咬-4-基）-異噎琳。aPI-MS，m/z 458.50([訄+11]+，計算值458.22)。 4 NMR(300 MHz，CDC13)0 8.51(d，1H，J = 7.54 Hz)， 8.42(m，2H)，8.36(s，1H)，8.02(d，1H，J= 7.91 Hz)，7.70(m， 1H)，7.63(m，1H)，7.46(d，1H，J = 3.01 Hz)，7.21(m， 2H)，6.84(d，1H，J = 5·27 Hz)，3.89(m，4H)，3.80(t，4H， J = 4.71 Hz)1.33(s，9H)。 8a)N-(4-第三丁基-2-氟-苯基）-乙醯胺 使N-(4-第三丁基-苯基）-乙醯胺（191 mg，1 mmol)及1-氯 甲基-4-氟·1，4-重氮鑌二環[2·2·2]辛烷雙-(四氟硼酸鹽）（355 mg，1 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液在n2氣氛下回流16小 時。將反應冷卻並在真空中移除揮發物，以CH2C12(20 mL) 稀釋剩餘物並以H2O(10 mL)、飽和NaHSO4(10 mL)、鹽水（10 mL)洗滌，且經Na2S04乾燥。過濾乾燥劑且在真空中移除 揮發物。藉由矽膠層析法（5%EtOAc於己烷中）純化剩餘物以 得到70 mg呈白色晶體物質之N-(4-第三丁基-2-氟-苯基）-乙 醯胺；熔點 163.5-164.7°C。 4 NMR(300 MHz，CDC13)3 8.02(t，1H，J = 8.02 Hz)， 7.46(br s，1H)，7.05-6.97(m，2H)，2.12(s，3H)，1.20(s， 9H)。 95983.doc 78- 200526650 8b)4_第三丁基-2-氟-苯胺 使N-(4-第三丁基-2-氟-苯基）-乙醯胺（70 mg，0.33 mmol) 溶解於含 IN HC1(10 ml，0.01 mmol)之 EtOH(2 mL)且將其 加熱至回流歷經72小時。將反應冷卻至室溫並在真空中移 除揮發物。剩餘水溶液以1x5 mL Et20洗滌，以飽和NaHC03 製成鹼性且以3x5mL CH2C12萃取。組合有機萃取物並經 Na2S04乾燥。移除揮發物以産生30 mg(54%)呈淡黃色油狀 物之産物4 -第三丁基-2-氣-苯胺。 咕 NMR(300 MHz，CDC13)5 7·00(ιη，1H)，6.94(m，1H)， 6_71(m，1Η)，3.59(br s，2Η)，1.26(s，9Η)。 實例9 (6-弟二丁基-σ比σ定-3_基）-[4-(2 -嗎琳-4 -基密。定-4 -基）-異啥 琳-1-基]-胺 將6-第三丁基-啦α定-3-基胺偶合至如實例2描述之1 -氣 -4-(2-嗎琳-4-基-嘴σ定-4-基）-異喧琳：ΑΡΙ-MS，m/z 441·44([Μ+Η] +，計算值 441.23)。 4 NMR(300 MHz，CDC13)3 8.72(d，1Η，J = 2.64 Hz)， 8.51(d，1H，J = 7·91Ηζ)，8.43(d，1H，J = 4.90 Hz)，8.32(s， 1H)，8.24(dd，1H，J = 8·48，2.83 Hz)，8.03(d，1H，J =： 8.29 Hz)，7.72(t，1H，J = 7.16 Hz)，7.63(t，1H，J= 6.97 Hz)， 7.39(d，1H，J= 8·67 Hz)，7.28(s，1H)，6.83(d，1H，J = 4.90
Hz)，3.84(m，8H)，1.40(s，9H) o 9a)N’-(6-第三丁基-吡啶-3-基）-肼鹽酸鹽 將N’-(6-第三丁基-吼啶-3-基肼雙羧酸第三丁基g旨（Tet. 95983.doc -79- 200526650
Lett. 2000，41，3025-3028)(2.45 g，6.7 mmol)於異丙醇（loo mL)及 4·0 M HC1/二 °惡烧（16.7 mL，67 mmol)中之溶液加熱 至回流歷經18小時，然後冷卻並以醚（200 mL)濕磨。將沈 澱産物過濾，以25 mL無水醚洗滌並乾燥以産生1.2 g(88%) 呈淡黃色固體之標題化合物；熔點210.1-212.6 °C。 ΑΡΙ-MS，m/z 166.1 8([M+H]+，計算值 166.13)。 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6)S 8.45(d , 1H，J = 2.53 Hz)， 8.08(dd，1H，J = 9·10，2·53 Hz)，7.93(d，1H，J = 9·1 Hz)， 1.44(s，9H)。 9b)6_第三丁基-吡啶·3-基胺 將鋅粉（3·13 g，48 mmol)以單個部分加入Ν’-(6-第三丁基 -0比咳-3-基）-肼鹽酸鹽（1.2 g，6.0 mmol)於甲醇（30 mL)及4Μ HC1/二噁烧（12 mL，48 mmol)中之溶液，且於室溫授拌該 溶液兩天直至消耗完起始物質肼。藉由旋轉蒸發移除揮發 物且以40 mL 28%氨水處理剩餘物。然後將産物萃取至醚（3 x30 mL)，與鹽水搖晃，經Mg2S04乾燥並過濾。移除揮發物 以産生0.802 g(89%)呈橘黃色固體之産物；熔點61.5 - 62.7 °C。ΑΡΙ-MS，m/z 151· 16([M+H] +，計算值 151.11)。 巾 NMR(300 MHz，CDC13)3 8.07(d，1H，J = 2.64 Hz)， 7.12(d，1H，J = 8.29Hz)，6.94 (dd，1H，J = 8.48，2·83 Hz)， 3.55(s，2H)，1.32(s，9H)。 實例10 [4,7 ] —異啥琳基-1-基-(6-第三丁基-n比σ定-3-基）-胺 將6-第三丁基-吡啶-3-基胺偶合至如實例7描述之1-氣 95983.doc -80- 200526650 -[4,7，]二異喹啉基。API-MS，m/z405.17([M+H]+，計算值 405.20) ° 4 NMR(300 MHz，CDC13)3 9.32(s，1H)，8.80(s，1H)， 8.59(d，1H，J = 5.65 Hz)，8.33(d，1H，5.63 Hz)，8.13(s， 2H)，8.08(s，1H)，7.96(d，1H，J = 8·69)，7_85(m，2H)， 7.75(d，1H，J= 5.65 Hz)，7.67(m，2H)，7.41(d，1H，J = 8·67)， 1.41(s，9H)。 實例11 [4,7f]二異喧琳基-1-基-(5-異丙烯基-啦唆-2-基）-胺 使5-異丙烯基·吡啶-2-基胺與如實例7描述之1-氣-[4,7·] 二異喧琳基反應。 lla) 2-(6 -氣_ϋ比咬-3-基）-丙 _2·醇 將5·漠-2 -氣比唆（5.0 g，28.4 mmol)於醚（300 mL)中之溶 液冷卻至-78 °C，且攪拌下逐滴加入2.5M正-BuLi於己烷 (11.9 mL，29.8 mmol)中之溶液。攪拌該反應進一步15分 鐘，隨即逐滴加入丙酮（10.4 mL，142 mmol)。將反應溫至 室溫且以飽和NH4C1(5 mL)中止。該反應以飽和NH4C1(50 mL)、 H2O(50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌並經 Mg2S04 乾燥。 過濾乾燥劑並在真空中移除揮發物以産生4.1 g(93%)呈澄 〉月油狀物之産物2 _(6 -氣-^比σ定-3 -基）-丙-2 -酵。 咕 NMR(300 MHz，CDC13)0 8.32(d，1Η，J= 2.26)， 7.93(m，1H)，6.89(dd，1H，J = 8.85，2.83)，1.26(s，6H)。 llb) 2 -氣-5-異丙稀基-σ比淀 以Dean-Stark收集器及冷凝器回流2·(6-氟·吡啶_3-基）-丙 95983.doc -81 - 200526650 -2-醇（8·3 g，53.5 mmol)及 p-TSA— 水合物（0.46 g，2.7 mmol) 於甲苯（500 mL)中之溶液直至收集到理論量之水。然後冷 卻反應並以飽和NaHC〇3(3x50 mL)萃取。移除揮發物以産 生7.30 g(99%)呈淡黃色油狀物之産物。 'H NMR (300 MHz，CDC13)5 8·21 (d，1H，卜 2.53)， 7.77(m，1H)，6.81(dd，1H，J = 8.34，2·78)，5.28(s，1H)， 5.09(s，1H)，2-08(s，3H)。 11 c)5-異丙烯基吡啶-2-基胺 於150 °C在球形玻璃罐（glass bomb)中加熱2-1-5-異丙 烯基-吡啶（6.3 g，45.9 mmol)於二噁烷（30 mL)及濃氫氧化 銨（178 mL，1.37 mol)中之溶液48小時。然後冷卻反應並以 Et20(3xl00 mL)萃取。將萃取物組合，以鹽水（1〇〇 mL)洗 滌，經MgzSO4乾燥，並過濾。移除揮發物並藉由矽膠層析 法（50% EtOAc於己烧中）純化剩餘物。組合含産物溶離份且 在真空中移除揮發物以産生3_6 g(58%)呈無色油狀物之産 物。ΑΡΙ-MS，m/z 135· 14([M+H]+，計算值 135.08)。 4 NMR(300 MHz，CDC13)3 8.19(d，1H，J = 1.88)， 7.58(dd ’ 1H，J = 8.67，2.26)，6.47(d，1H，J= 8.67)，5.25(s， 1H)，4.46(br s，2H)，2.10 (s，3H)。 實例12 [4,二異σ奎琳基-1-基- (5-異丙基-α比σ定-2-基）_胺 使5-異丙基-处°定-2-基胺與如實例7描述之1 -氣-[4,7，]二 異啥淋基反應。 12a)5-異丙基-吡啶_2_基胺 95983.doc -82- 200526650 向5-異丙烯基-吡啶-2·基胺（1.2 g，8 9 mm〇1)於乙醇（3〇 mL)中之溶液加入100mg 10%Pd/c’且在氫氣氛下（i atm) 劇烈攪拌所得懸浮液1 8小時。然後藉由矽藻土過濾反應物 並移除揮發物以産生1.0 g(82%)呈無色油狀物之産物。 ΑΡΙ-Μ8，ιη/Ζ 137·14([Μ+Η]+，計算值 137·1〇)。 'H NMR(300 MHz，CDC13)5 7.94(d，1Η，J = 2·26); 7.32(dd，1H，J = 8.48, 2.45); 6.47(d，1H，J = 7.91); 4.27(br s，2H); 4.46(br s，2H); 2.81(m，1H); 1.21(d，6H，J = 6.78)。 實例13 4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶基）·異喹啉基胺 使球形罐裝入1-氣-4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-異啥琳 (658 mg，2.0 mm〇i)、濃^^4〇11(10 mL)及二噁烷（1〇 mL)。 密封該球形罐並將其加熱至12(rc歷經24小時。冷卻時，該 反應混合物體積減小且與水混合，過濾並在高真空下乾燥 該固體。産量 541 mg(88%);熔點 254.8-255.8。(：。 13C NMR(l〇〇 MHz，CDC13)3 165.31，161.62，158.97， 15 8.42，144.74，134.53，130.79，125.94，124.66，124.5 9， 118.80，116.79，109.86，66.37 , 44.36。 實例14 4-甲氧基-N-[4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-異喹啉-1-基]_笨 甲醯胺 使4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基異喹啉-1-基胺與4-曱基嗎 啉（36 /xL，0.327 mmol)於80% THF/DMA中之溶液於冰浴中 冷卻且逐滴加入對-茴香醯氣（46 /xL，0.326 mmol)。使反廉 959S3.doc -83- 200526650 混合物溫至室溫，與水混合，以CH2C12萃取，經Na2S〇4乾 燥並過濾。藉由急驟層析法使用100%CH2C12至 20%EtOAc/CH2Cl2純化剩餘物。産量 14.6 mg(10.1%)MS 442.15 M+1，440.16 M-1。 實例15 (4-第二丁基-苯基）^[4-(4-嗎琳-4-基-啥嗤琳-6·基）-異喧琳 -1 -基]-胺 在微波反應瓶裝入（4-硼酸-異喹啉_1_基）-(4-第三丁基笨 基）_胺（120.9 mg，0.38 mmol，1.2 當量）、K2C03(128.7 mg， 0·93 mmol，3 當量）、6-溴-4-嗎琳-4-基·喹唑琳（92.5 mg，0.3 1 mmol，1當量）及4:1 DME:H20(5 mL)。將N2氣鼓泡通過該 混合物。加入？(^12(??113)2(47.8 11^，0.068 111111〇1，0.22當量） 並密封該瓶。在微波加熱下將其加熱至120°C歷經30分鐘。 使剩餘物與CHzCl2混合且以鹽水洗滌。使該等有機物經 Na2S〇4乾’過渡並濃細。猎由急驟層析法使用 EtOAc/CH2Cl2 純化剩餘物。産量 40.1 mg(26.4%)490.4 M+1，488 M-1。 13C NMR(75 MHz，CDC13)6 163.58，153.04，151.60， 149.99，145.16，140.5，136.23，134.63，134.17，129.34， 127·5，125.69，124.92，124.40，124.07，123.5，121·〇， 119.7 卜 17.18，115.82，65.72，49.70，49.26，3 3.3 3，30·41 〇 實例16 (4-弟二丁基-苯基）-[4-(2-甲基胺基-喊。定-4 -基）-異π奎琳_ι 基]-胺 -84- 95983.doc 200526650 於80°C在密封管中加熱（4-第三丁基-苯基）-[4-(2-氯嘧啶 -4-基）-異喹琳-1-基]-胺（20 mg，0.0515 mmol)、 MeNH2HCl(4.2mg，1.2 當量）及 Et3N(10mg)於正丁醇中之 溶液歷經16小時。以CH2C12 (10 mL)稀釋該反應混合物且以 NaHCO3(10 mL)、H20(1〇 mL)及鹽水（10 mL)洗滌該溶液。 有機層經乾燥（Mg2S04)並將其濃縮成油狀物。急驟層析法 (Si〇2，10_60%EtOAc-己烷梯度溶離）提供産物（21 mg， 99%)。HRMS ESI m/z 384·2158(Μ+Η+，需要 384.2188)。 4 NMR(300 MHz，CD3OD)3 8.44(d，J = 6.0 Hz，1Η)， 8.32(d，J = 6.0 Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.91(d，J = 9.0 Hz， 1H)，7.62(t，J = 6.0 Hz，1H)，7.53(d，J = 9.0 Hz，2H)， 7.51(m，1H)，7.34(d，J = 9.0 Hz，2H)，6.75(d，J = 3.0 Hz， 1H) ’ 5.16(bro，1H) ’ 2.99(d，J = 3.0 Hz，2H)，1.27(s，9H)。 實例17 (4-第三丁基-苯基）-[4-(2-甲基硫基-嘧啶-4_基）_異喹啉+ 基]-胺 使3c (4-硼酸-異喹啉-1-基H4·第三丁基苯基）_胺（hl g， 15當量）、4 -氣-2-甲基硫基-η密咬（161 mg，1 ·〇當量）及
Pd(PPh3)4(0.1 當量）於 DME(10 mL)中之溶液以 Na2C03(2 M， 5 mL)處理且回流1 · 5小時。使該溶液冷至室溫且在真空中 移除DME。以CH/h及HzO處理剩餘物。將有機萃取物組 合，乾燥（(MgSCU)並濃縮成油狀物。層析法（Si〇2， 40%EtOAc-己烧）提供呈淺黃色固體之（4_第三丁基-苯 基）-[4-(2-甲基硫基-喊啶-4-基）-異喹啉基]_胺（6〇〇 mg， 95983.doc - 85 - 200526650 65%)。MS ESI m/z 368.20 (M+H)。 iH NMR(300 MHz，CDC13)S 8.34(d，J = 6·0 Hz，1H)， 8.38(d，J = 9.0 Hz，1H)，8.29(d，J = 9.0 Hz，1H)，8.08(s， 1H)，7.69(t，J = 6.0 Hz，1H)，7.61(d，J = 9.0 Hz，1H)， 7.54(d，J = 6.0 Hz，2H)，7.49(d，J= 3.0 Hz，1H)，7_38(d， J= 6.0 Hz，1H)，2.73(bro，3H)，1.32(s，9H)。 實例18 [4-(4-苄氧基-喹唑啉-6-基）-異喹啉-1-基H2-第三丁基-嘧 啶-5-基）-胺 將NaH (18 mg，0.66 mmol，4當量）加入5-胺基-2-第三丁 基嘧啶（37 mg，0.25 mmol，1.5當量）於THF(1 mL)中之溶 液，且攪拌所得懸浮液30分鐘。將4-苄氧基-6-(1-氣-異喹啉 -4-基）-喧唾琳（65 mg，0.164 mmol，1當量）加入該溶液並加 熱至80°C歷經4小時。加入CH2C12(5 mL)並以H20及鹽水洗 滌該溶液。層析法（Si02，10-60%EtOAc-己烷梯度溶離）提 供産物[4-(4-苄氧基-喹唑啉-6-基）-異喹啉-1-基H2-第三丁 基-嘧啶-5-基）-胺（39 mg，46%)。MS/ESI，M+1 = 513.19。 4 NMR(400 MHz，CDC13)3 9.18(s，2H)，8.81(s，1H)， 8.37(d，J = 8·0 Hz，1H)，8.04(d，8.0 Hz，2H)，7.98(s， 1H)，7.90(d，J= 8.0 Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.57(m，1H)， 7.51(d，J = 4.0 Hz，2H)，7.38(d，J = 8.0 Hz，2H)，7.35(m， 1H)，5.60(s，2H)，1.43(s，9H)。 18a)4_^r 氧基-6-蛾- 將 NaH (152 mg，5 ·7 mmol，1.5 當量）加入苄醇（820 mg， -86 - 95983.doc 200526650 • 7·6 mmol，2當量）於DMF(10 mL)中之溶液，且授拌所得懸 / 浮液30分鐘。然後將4-氯-6-峨·啥σ坐琳（1.1 g，3.8 mmol，1當 - 量）加入該溶液並加熱至l〇〇°C歷經4小時。加入CH2C12 (50 mL)並以H20及鹽水洗滌該溶液。層析法（Si02， 10-60%EtOAc-己烷梯度溶離）提供4-苄氧基-6-碘-喹唑啉 (1.21 g，88%)。MS/ESI，M+1 = 362_88。 18b)4-苄氧基-6-(1_氣·異喹啉·4·基）-喹唑啉 將 4-溴-1-氣-異喹啉（802 mg，3.31 mmol)於 THF(20 mL) 中之溶液冷卻至-72°C。逐滴加入正-BuLi(2.5 Μ於己烷中） 之溶液（1.6 mL，3.97 mmol)並保持反應溫度於-70°C歷經30 分鐘。使ZnBr2(900 mg，4.2 mmol)溶解於 THF(6 mL)中並於 -70°C缓慢將其轉移至以上混合物。於-70°C攪拌該溶液40 分鐘，然後溫至室溫。將Pd(PPh3)4(400 mg，0.36 mmol)於 THF(6 mL)中之溶液及4-苄氧基-6-碘-喹唑啉（1.2 g，3·31 mmol)於THF(4 mL)中之溶液逐滴力口入反應混合物。加熱該 溶液至60°C歷經30分鐘，然後於室溫下保持隔夜。將該反 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和NH4C1及然後鹽水洗滌， 並經硫酸鈉乾燥。濃縮該溶液直至白色固體自溶液沈澱。 藉由過濾收集該固體，以醚洗滌並在真空下乾燥。獲得6〇〇 mg 4-苄氧基-6-(1-氣-異喹啉-4-基）-喹唑啉。産量46%。 MS/ESI+，M+1 = 397.96。 實例19 (4 -曱基硫基-苯基）-[4-(6 -嗎琳-4 -基-°比唤-2-基）-異喧淋· 1 -基]-胺 95983.doc -87- 200526650 將NaH(ll mg，0·4 mmol，4當量）加入4-甲基硫基-苯基胺 (17 mg，0_12 mmol，1_2當量）於THF(1 mL)中之溶液且攪拌 所得懸浮液30分鐘。然後加入1 -氯-4-(6-嗎琳-4-基比唤-2-基）-異喹啉（33 mg，0.1 mmol，1當量）且加熱反應混合物至 80°C歷經4小時。加入CH2C12 (5 mL)且溶液以H20及鹽水洗 滌。層析法（Si02，10-60%EtOAc-己烷梯度溶離）提供標題 化合物（33 mg， 99%)。MS/ESI，M+1 = 430.17， 4 NMR(400 MHz，CDCl3)8.35(d，J= 12·0 Hz，1H)， 8.29(s，1H)，8.20(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00(d，J = 8·0 Hz， 1H)，7.98(s，1H)，7.90(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.69(t，J = 8.0 Hz 2H)，7.65(d，J = 8.0 Hz，2H)，7.61(t，J = 8.0 Hz 1H)， 7.34(d，J = 8.0 Hz，2H)，3.86(t，J = 4.0 Hz 4H) , 3.65(t， J = 8.0 Hz，4H)，2.50(s，3H)。 19a)4-(6溪-11 比 11 秦_2_基）·嗎琳 於室溫將PBr3 (11 g，36.9 mmol，5.5當量）加入2,6-二氣 -吡嗪（1·0 g，6·7 mmol，1當量）且加熱至150°C歷經24小時。 在真空中乾燥該溶液且使剩餘物溶解於CH2C12 (50 mL)。以 ΙΟ、鹽水洗滌有機物並乾燥。於〇°C將嗎啉加入該溶液並 在5小時内將其溫至室溫。以水、鹽水洗滌該溶液。層析法 (Si〇2，10-60%EtOAc-己烷梯度溶離）提供産物4-(6-溴-吡嗪 2-基）-嗎啉（0.5 g，31%)。MS/ESI，M+1 = 246.01， 巾 NMR(400 MHz，CDC13)3 7.99(s，1H)，7.95(s，1H)， 3.82(t ’ J = 4.0 Hz ’ 4H)，3.58(t，J = 4.0 Hz，4H) o 19b)l -氣_4-(6•嗎琳-4-基比嗅-2-基）-異啥琳 95983.doc -88 - 200526650 將 4-溪-1-氯-異噎琳（400 mg，1.65 mmol)於 THF(20 mL) 中之溶液冷卻至-72°C。逐滴加入正-BuLi(2.5 M於己烷）之 溶液（0.80 mL，2 mmol)且保持反應溫度在_70°C〜-68°C 30分 鐘。使ZnBr2(408 mg，1.91 mmol)溶解於 THF(6 mL)並於-70 。(：緩慢轉移至以上混合物。於_70°C攪拌該溶液40分鐘’然 後藉由移除冰浴將其溫至室溫。將Pd(PPh3)4(190 mg，0.164 mmol)於6 ml THF中之溶液及4·(6-溴-吼唤-2-基）-嗎啉（400 mg，1.65 mmol)於THF(4 mL)中之溶液逐滴加入反應混合 物，然後加熱該溶液至60°C歷經30分鐘，且然後於室溫下 保持隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和NH4C1及然 後鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。濃縮該溶液直至白色固體 自溶液析出。藉由過濾收集該固體，以醚洗滌並在真空下 乾燥。獲得300 mg 1-氣-4-(6•嗎啉-4-基-吡嗪-2-基）-異喹啉。 産率爲 56%。MS/ESI+，M+1 = 327。 實例20 (4-第三丁基-苯基）-[8-氣-4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-異喹 琳-1 -基]-胺 使（4-第三丁基-苯基）-[8-氣-4-(2-氣-嘧啶-4-基）-異喹淋 -1-基]-胺（15 mg，0_03 mmol)與嗎琳（10 mL)混合且於 80C 加熱一小時。使溶液在真空中濃縮，並經二氧化矽柱純化。 産量：10 mg，60%産率。MS: 473。 屯 NMR(400 MHz，CDC13)S 8.42，8.40(d，2H)，8.36(d， 2H)，8.26(s，1H)，7.65_7.41(m，5H)，3.88-3.78(m，8H)， 1.34(s，9H) o 95983.doc -89- 200526650 20a)l，8-二氣_異喹啉 向 8-氣-異啥琳（J· 〇rg. Chem. 1977，42(19)，3208-9.)(1 1 g，54 mmol)於CH2C12 (200 mL)中之溶液中以若干部分加入 MCPBA(25 g，112 mmol)。攪拌3小時後，加入醚(400 mL) ’ 然後加入己烷（1 L)。將溶液攪拌隔夜並在真空中濃縮’加 入醚（200 mL)及己烷（400 mL)，攪拌隔夜。將該沈澱物（PPt) 過濾，空氣乾燥且與20 g PC15及甲苯（150 mL)混合。將該 溶液加熱至回流3小時，以NaHC03中和。以CH2C12萃取該 溶液，然後將有機層以硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮’産生8 g(72%)l，8-二氣-異喹啉。MS : 198。 20b)(4-第三丁基·苯基H8-氣-異喹啉-1-基）-胺 於 70°C 將 1，8-二氣-異喹啉（8 g，39 mmol)於丁醇（8 mL) 中之溶液、HC1(4N於二噁烷中之溶液，6 mL)及4-第三丁基 -苯胺（6 g，40 mmol)加熱20分鐘，在真空中濃縮，且加入 NaHC03溶液。以EtOAc萃取，然後將有機層在真空中濃縮， 經二氧化矽柱純化。産生3.6 g，30%(4-第三丁基-苯基H8-氯-異喹啉-1-基）-胺。MS : 310。 2〇c)(4_演_8_氣-異啥琳_1_基）-(4_第三丁基-苯基）-胺 向冰冷之（4-第三丁基-苯基）-(8-氣-異喹啉-卜基）-胺（3.6 g，7 mmol)於THF(20 mL)中之溶液通過若干部分加入 Me3PhNBr3(2.88 g，7.6 mmol)。然後移除冰浴且將溶液溫 至室溫，15分鐘後，加入NaHC03溶液。以EtOAc萃取，然 後在真空中濃縮，産生2.6 g 89%之（4-溴-8-氣-異喹啉-1-基）-(4-第三丁基-苯基）-胺。MS : 388。 95983.doc -90- 200526650 20d)(4-领酸-8-氣-異喹淋-1-基）-(4-第三丁基-苯基）_胺 將（4-溴-8-氯-異喹啉-1-基）-(4-第三丁基-苯基）_胺（16 g，2.8 8 mmol)於THF(20 mL)中之溶液冷卻至-78。(：，並逐 滴加入正-BuLi(1.6M於己烷中，3.9 mL)。保持該溶液於_78 °C 1小時，然後移除冰浴且將反應混合物緩慢溫至室溫。 於室溫攪:拌3 0分鐘後，然後加入水（1 xnL)且在真空中濃縮 溶液。將HC1(50 mL，1M)加入粗産物油狀物中並攪拌4小 時。然後傾析該溶液，加入醚以形成沈澱物。然後將該沈 澱物過渡並空氣乾燥，産生611 mg，60%之（4-侧酸-8,氣-異 喹啉-1-基）-(4-第三丁基-苯基）_胺。MS : 354。 20e)(4-第三丁基-苯基）-[8_氣_4-(2_氣·嘧啶-4-基）_異喹啉 -1-基卜胺 於80°C在密封管中加熱（4-硼酸-8-氣-異喹啉-1-基）-(4-第 三丁基-苯基）-胺（100 mg，0.28 mmol)、2,4-二氯“密咬（41.4 mg，0.28 mmol)、PdCl2(PPh3)2於 DME(2 mL)及 Na2C03(2 mL，1M溶液）中之溶液一小時，以ch2C12萃取並經二氧化 矽柱純化，産生3 1 mg，産率爲26%。MS : 422。 iH NMR(400 MHz , CDC13)3 9.45(s，1H)，8.67(d，2H)， 8.39(d，2H)，8.27(s，2H)，7.66-7.60(m，3H)，1.3 5(s，9H)。 實例21 (4-第三丁基·苯基）-[6-氟-4-(2-嗎啉-4-基·嘧啶-4-基）-異喹 啉-1-基】-胺 於60°C隔夜加熱（4-第三丁基-苯基）-[6-氟-4-(4,4,5,5-四 甲基-[1，3,2]二氧硼咪_2_基）-異喹啉-1-基]•胺、2,4-二氣嘧 95983.doc -91- 200526650 口定（117 mg ’ 0.785 mmol)、K2C〇3(291 mg，2.141 mmol)及 Pd(PPh3)4於DME(3 mL)中之除氣體溶液。將水加入該混合 物且以Et20萃取。使有機層通過矽膠墊過濾，將該溶液濃 縮成油狀物。使該油狀物溶解於嗎啉（1 mL)且於80°C加熱 隔夜。將該混合物濃縮並藉由製備TLC純化且然後藉由製 備HPLC(35%_65%CH3CN/水於0.1%TFA中）純化。該溶離份 藉由飽和NaHC03游離驗化並以EtOAc萃取以獲得褐色固體 (6 mg)。Μ+Η+=458·25。 4 NMR(500 MHz，DMSO)6 1.31(s，9Η)，3.70(m，4Η)， 3_77(m，4H)，7.02(d，1H，J - 5.14 Hz)，7.38(d，2H，J = 8.44 Hz)，7.59(m，1H)，7.72(d，2H，J= 8.80 Hz)，8.30(m， 2H)，8_47(d，1H，J= 5.14HZ)，8·7 2(dd，1H，J= 5.87， 9.17Hz)，9.51(s，1H)。 21a)l-氯-6-氟-異喹啉 於5 0°C隔夜加熱6-氟-2H-異喹啉_1•酮（PCT/GB02/00514 ; WO 02/062816)(1.3 g，7.97 mmol)及 P0C13(3.7 g，23·9 mmol) 於CH3CN(20 mL)及4Ν HC1/二噁烷（2 mL)中之溶液。該反應 混合物以NaHC03溶液稀釋並以Et20萃取。濃縮有機層以獲得 橘黃色固體（1·1 g，78%)。Μ+Η+=181·8。 4 NMR(400 MHz，CDC3)3 7.42(m，2Η)，8.26(m，3Η)。 21b)(4-第三丁基-苯基）-(6 -氣-異啥琳-1-基）-胺 於80C隔仪加熱1-鼠-6-鼠-異哇琳（1 g’ 6.13 rnmol)及4 -弟 三丁基-苯胺（1.1 g，6.74 mmol)於正 BuOH(20 mL)及 4N HC1/ 噁烷（1 mL)中之溶液。濃縮該混合物且以飽和NaHC03使剩餘 95983.doc -92- 200526650 物呈驗性並以Et2〇萃取。將有機層乾燥，濃縮並藉由石夕膠柱 (己烷至10%EtOAc/己烷）純化以獲得黃色固體（900 mg， 56%)。Μ+Η+=295·3。 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6)0 1.29(s，9Η)，7.13(d，1Η， J = 6 Hz)，7.34(d，2H，J = 8.67 Hz)，7.50(m，1H)，7.60(dd， 1H，J= 2.64，9.8 Hz)7.72(d，2H，J= 8.67 Hz)，7.96(d，1H， J = 5·65 Hz)，8.61(dd，1H J=5.46，9.23Hz)，9.16(s，1H)。 21c)(4-溴-6-氟·異喹啉-1-基）_(4-第三丁基·苯基）-胺 於〇°〇攪拌（4-第三丁基-苯基）-(6-氟-異喹啉-1-基）-胺（2.17 g，7.37 mmol)及 PhMe3NBr3(2.93 g，7·81 mmol)於 THF(30 mL) 中之溶液30分鐘。蒸發THF並使該固體溶解於CH2C12及水（各 200 mL)。有機層由水（2x50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌，以 Na2S04乾燥並濃縮以獲得淺褐色固體（2.75 g，99%” M+H+=375.2。 4 NMR(300 MHz，DMSO)5 1.29(s，9H)，7.36(d，2H，J = 8.67 Hz)，7.65(dd，4H，J = 7·35，8.85 Hz)，8.17(s，1H)， 8.70(dd，1H，J = 5·27，9·42 Hz)，9.38(s，1H) 〇 21d)(4-第三丁基-苯基）-[6-氟 _4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二 氧棚味-2-基）-異啥琳_1-基胺 於80°C隔夜加熱（4-溴-6-氟_異喹啉-1-基）-(4-第三丁基-苯 基）-胺（500 mg，1.34 mmol)、雙（頻哪根基）二硼（748 mg，2.93 mmol)、KOAc(391 mg，4.019 mmol)及 Pd(pddf)Cl2於 DMF(10 mL)中之除氣體溶液。將水加入混合物並以醚萃取。使醚層 通過矽膠墊過濾並旋轉蒸發成褐色固體。Μ+Η+=421·3。該固 95983.doc -93- 200526650 體用於下一步驟而不進一步純化。 實例22 (4-第三丁基-苯基）-[6 -氣-4_(2 -氯-σ密σ定-4 -基）-異啥淋-1- 基]-胺· 藉由與實例21相似之序列製備。 MS : 422 4 NMR(400 MHz，CDC13)0 8.66(d，1Η)，8.59(s， 1H)，8.38(d，1H)，8.25(s，1H)，8.72(d，1H)，7.6-7.5(m， 5H)，1.34(s，9H) 〇 實例23 (4-第三丁基-苯基H6-氣-4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-異喹 琳-1 -基]-胺· 藉由與實例21相似之序列製備。 MS ： 473 4 NMR(400 MHz，CDC13)3 8.65(m，1H)， 8.37_8.32(m，2H)，8.15(s，1H)，7.55-7.51(m，3H)，7.39(d， 2H)，6,86(d，2H)。 實例24 將氰尿醯氯（1.8 8，1〇111111〇1)及〇]^丑（2〇1111^冷卻至〇。(：，緩 慢加入起始胺（3.3 mmol)。然後移除冰浴且將溶液溫至室溫 並攪拌隔夜。然後在真空中濃縮該溶液，使該固體與（4_领酸 -異喹啉-1-基M4-第三丁基-苯基）_胺（3 3 mm〇1)、
PdCl2(PPh3)2(144 mg)、DME(6 mL)及Na2C03(lM 溶液，5.4 mL)混合並於80 C加熱兩小時。將有機層分離，在真空中濃 縮並經逆相HPLC系統純化。離析産率爲$ %。 (4-第二丁基-苯基）-[4-(4氣-6-嗎琳-4-基-[1，3,5]三嗓-2· 95983.doc -94- 200526650 基）-異哇琳-1-基]-胺 MS : 475。4 NMR(400 MHz，CDC13)3 9.11(d，1H)，8.55， (s，1H)，8.00(d，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)， 7.32(d，2H)，7.19(d，2H)，3.94-3.73(m，8H)，1.25(s，9H) ° (4-第二丁基-苯基）-{4-[ 4_氣_6-(2,6-二甲基-嗎琳-4_ 基）-[l，3,5]二唤-2-基]-異喧琳- l-基}-胺 MS : 503 4 NMR(300 MHz，CDC13)S 9.02(d，1H)，8-37(s， 1H)，8.21(d，1H)，7·81-7·76(πι，1H)，7.49-7.44(m，1H)， 7.29(d，2H)，7.13(d，2H)，4.60-4.56(m，2H)，3.59-3.54(m， 2H)，2.27-2.62(m，2H)，1.23-1.20(m，15H) 〇 4-{4-[1-(4-第三丁基-苯基胺基）-異喹啉-4-基]-6-氣-[1，3,5] 二嘻-2 -基}-。瓜唤-1 -竣酸乙酉旨 MS ·· 546 4 NMR(300 MHz，CDC13)3 9.08(d，1H)，8.57(s， 1H)，7.97(d，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)， 7.33(d，2H)，7.20(d，2H)，4.17-4.10(q，2H)，3.93-3.86(m， 4H)，3.55(b，4H)，1.25-1.18(m，12H)。 (4-第二丁基-苯基）-[4-(4 -氣-6-硫嗎淋-4 -基-[1，3,5]二嗓-2_ 基）-異啥琳-l -基]-胺 MS ·· 491 4 NMR(300 MHz，CDC13)6 9.07(d，1H)，8.49(s， 1H)，8.06(d，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.60(m，1H)，4.18(b， 4H)，2.67(b，4H)，1.24(s，9H)。 實例25 (4 -弟二丁基-苯基）_ [4-(6 -嗎琳-4-基-atb嗓-2-基）-異哇琳-1 · 基]-胺 95983.doc -95- 200526650 遵循Suzuki偶合反應之一般程式（實例1)。Μ+Η+=440·2。 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6)3 9.3 7(s，1Η)，8.61(d，J= 8.29 Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.28(d，J= 7.91 Hz，1H)，8.16(d， 8·67 Hz，2H)，7.75(m，3H)，7.67(t，J= 7.91 Hz，1H)， 7.37(d，J= 8.67 Hz，2H)，3.75(m，4H)，3.60(m，4H)，1.31(s， 9H)。 25a)4_(6_氣比唤-2_基）_嗎琳 隔夜擾拌2,6-二氯-吡唤（2 g，13.4 mmol)及嗎琳（4.7 g，56.7 mmol)於CH3CN(50 mL)中之溶液。過濾出白色固體並在減壓 下濃縮該溶液。藉由短石夕膠柱進一步純化剩餘物以獲得呈白 色固體之産物（2 g，75%)。Μ+Η+=200·13。 4 NMR(300MHz，DMSO-d6)3 8.29(s，1Η)，7.9(s，1Η)， 3.70(m，4H)，3.54(m，4H) 〇 實例26 (4-第三丁基-苯基）-[4-(2 -嗎琳-4-基-°塞σ坐-4 -基）-奈-1-基]_ 胺 遵循一般Suzuki偶合反應（實例1)。M+H+=445.21。 4 NMR(300MHz，DMSO_d6)3 9.24(s，1H)，8.56(d，J = 7.54 Hz，1H)，8.35(d，J = 8·29 Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.75(m， 3H)，7.64(t，J=7.54 Hz，lH)7.35(d，J= 8.67 Hz，2H)，7.04(s， 1H)，3.76(m，4H)，3.44(m，4H)，1.30(s，9H)。 26a)4-(4-氯-噻唑-2-基）_嗎啉 於70 °C隔夜加熱噻唑-2,4-二酮（0.5 g，4·27 mmol)及 POCl3(2 mL，21 mmol)於 CH3CN(20 mL)及 4N HC1/二口惡烧（1 95983.doc -96- 200526650 mL)中之溶液。將混合物傾入冰水且以飽和NaHC03中和然後 以EtOAc萃取。將有機層乾燥，濃縮並以嗎啉（1.8 g，21 mmol) 處理。於室溫隔夜攪拌該混合物。該混合物以EtOAc稀釋並 藉由水（3x50 mL)及鹽水（50 mL)洗務。EtOAc相藉由減壓濃縮 並藉由矽膠層析法純化以獲得産物（126 mg，15%)。 M+H+=205.6。 4 NMR(300MHz，DMSO-d6)3 6_81(s，1H)，3.69(m，4H)， 3.35(m，4H)。 實例27 (4-第三丁基·苯基）-[4-(2-嗎啉-4-基-1H-咪唑-4-基）-異喹啉 -1 -基]-胺 於室溫攪拌嗎琳代甲脒氫溴酸鹽（4〇 mg，〇·189 mm〇i)、 K2C03(32 mg，0.227 mmol)及 2-溴-l-[l-(4-第三丁基-苯基胺 基）_異喹淋 _4_基]•乙酮（30 mg，0.076 mmol)於 DMF(1 mL)中 的懸浮液，然後以水稀釋並以Et20萃取。將有機相乾燥，濃 縮且藉由預備TLC進一步純化，藉由5% MeOH於EtOAc中之 混合物形成。收集橘黃色帶（Rf=0.394)並藉由EtOAc萃取以獲 得淺黃色化合物（20 mg，60%)。Μ+Η+=3 35·1764。 4 NMR(300MHz. CD3OD)3 8.37(d，J= 7.91 Hz，1Η)， 8.12(d，J = 7.91 Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.71(t，J = 7.72 Hz， 1H)，7.61(t，J = 7.54 Hz，1H)，7.52(d，J = 9.04 Hz，2H)， 7.40(d，J = 8.67 Hz，2H)，6.87(s，1H)，3.82(m，4H)，3.35(m， 4H)，l_34(s，9H)。 27a)l-[l-(4-第三丁基-苯基胺基）·異喹啉-4-基]-2-羥基-乙 95983.doc -97- 200526650 西同 於- 78°C向（4-漠-異啥琳-1-基）-(4-第三丁基-苯基）-胺（500 mg，1.407 mmol)於無水THF(50 mL)中之溶液加入BuLi於己 烷（1.407 mL，2.62 mmol)中之2· 5M溶液。於相同溫度攪拌1 小時後，將該混合物緩慢溫至-40°C。使反應混合物冷卻至-78 °C，然後緩慢加入（第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙酸甲酯 (460 mg，2.11 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。於相同溫度攪 拌該混合物2小時且然後加熱至40°C歷經2小時。將反應冷至 室溫並藉由5 mL飽和NH4C1中止。在真空下濃縮該溶液且以 水及EtOAc溶解該混合並以EtOAc萃取，且以水（20 mL)及鹽 水（20 mL)洗滌，藉由Na2S04乾燥。將該溶液濃縮並藉由急驟 柱（100%己烷至40%EtOAc於己烷中）進一步純化獲得黃色固 體（155 mg，33%)。Μ+Η+=335·1764。 4 NMR(300MHz，DMSO-d6)3 9.76(s，1Η), 8.99(d，J = 8.67 Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.60(d，J = 7.91 Hz，1H)，7.84(t， J = 7.16 Hz，1H)，7.72(d，J = 8.67 Hz，2H)，7.67(d，J = 7.16 Hz，1H)，7.40(d，J= 8·67 Hz，2H)，4.96(t，J= 5.84 Hz，1H)， 4.75(d，J = 5.28 Hz，2H)，1.31(s，9H) 〇 27b)2-溴-l-[l-(4-第三丁基-苯基胺基）-異喹啉-4-基】-乙酮 使1-[1-(4_第三丁基-苯基胺基）-異喹啉-4-基]-2-羥基-乙酮 (25 mg，0·075 mmol)懸浮於 CH2C12 中，連續加入 PPh3(59 mg， 0.224mmol)及 CBr4(74 mg，0.224 mmol)。隔夜撲；拌該混合物。 將該混合物載入製備TLC盤並藉由CH2C12形成。收集黃色帶 (Rf = 0.5)並以EtOAc萃取以獲得黃色固體（15 mg，50%)。 95983.doc -98- 200526650 M+H+=335.1764。 4 NMR(3 00MHz，DMSO-d6)3 9.99(s，1H)，9.07(d，J = 8·29 Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.73(d，J= 8·29 Hz，1H)，7_88(m， 3H)，7.72(t，J= 7.16 Hz，1H)，7.47(d , J = 9.04 Hz，2H)， 4.95(s，2H)，1.34(s，9H)。 實例28 (4-第二丁基-苯基）-{4-[2-(四氫-狐喃_4_基）-σ密σ定-4-基]•異 喧淋-1 -基}-胺 於室溫將4-氯酸17瓜喃逐滴加入Mg(6 6 mg，9 5 %，2.6 mmo 1) 之THF(5 mL)懸浮液，且將該溶液加熱至回流2小時。冷至室 溫後，於-78 °C將該溶液轉移至化合物（4-第三丁基-苯基）-[4-(2 -氣-定-4-基）-異啥琳- l-基}-胺（50mg，013 mmol)之 THF溶液。然後4小時内使該溶液溫至室溫。加入CH2C12(10 mL)並以H20及鹽水洗滌該溶液。層析法（Si02, 10-60%EtOAc-己烷梯度溶離）提供産物（15 mg，26%)。MS ESI m/z 437(M+H+)。 4 NMR(300 MHz，CDC13)3 8.76(d，J = 6.0 Hz，1H)， 8.51(d，J = 6.0 Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.01(d，J = 9.0 Hz， 1H)，7.73(t，J = 9.0 Hz，1H)，7.65(m，3H)，7.43(m，3H)， 4.15(m，1H)，4·11(χη，1H)，3·25(ιη，1H)，3_19，2.38(s， 3H)，1.26(d，J = 3.0 Hz，6H) 實例29 (4-異丙基-苯基-嗎淋-4 -基-1°密唆-4 -基）-[2,6]蔡咬-1_ 基]-胺 95983.doc -99- 200526650 回流加熱（4-硼酸-[2,6]萘啶-1-基H4-異丙基-苯基）-胺（400 mg，1當量）、4-(4-溴-嘧啶-2-基）_嗎啉（300 mg，1.2當量）、 PdCl2(PPh3)2(0.1 當量）於 DME(5 mL)及 Na2C03(2M，5 mL)中 之除氣體溶液歷經1.5小時。在真空中移除DME且使剩餘物溶 解於CH2Cl2(20mL)。以h20及鹽水洗滌後，將該有機溶液乾 燥（MgS04)且將其濃縮成油狀物。層析法（Si02，40%EtOAc-己烷）提供呈淺黃色固體之（4-異丙基-苯基）-[4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）_[2,6]萘啶-1-基]-胺（200 mg，47%)。HRMS ESI m/z 427.2275 (M+H' C25H270N6 需要 427.2246)。 4 NMR(300 MHz，CDC13)3 10.06(s，1H)，8.75(d，J = 6.0 Hz，1H)，8.48(t，J = 3.0 Hz 1H)，7.75(d，J = 6.0 Hz，1H)， 7_64(d，J = 9.0 Hz，2H)，7.31(d，J = 9·0 Hz，2H)，6.90(d， J = 3.0 Hz 1H)，3.92(m，4H)，3.94(m，4H)，2·96(ιη，1H)， 1.30(d，J = 6.0 Hz，6H) 〇 29a)(4-異丙基-苯基）_[2,6】萘啶-1-基·胺 將HC1/二噁烷溶液（4N，2.18 mL)加入1-氣-[2,6]萘啶（了· Hetercyclic Chem·，18，1349(1981))及 4-異丙烷基苯胺於正 丁醇（5 mL)中之溶液，且加熱所得溶液至80°C歷經4小時，且 然後將其蒸發至乾燥。使剩餘物溶解於CH2C12(20 mL)並以飽 和 NaHCO3(20 mL)、H20(lxlO mL)及鹽水（1x10 mL)洗滌。將 有機物乾燥（Na2S04)並濃縮。層析法（Si02，20-80%EtOAc-己烷梯度溶離）提供（4-異丙基-苯基）-[2,6]萘啶-1-基-胺（1.0 g，48%)。MS ESI m/z 264·15(Μ+Η+)。 巾 NMR(300 MHz，CDC13)3 9.21(s，1Η)，8-09(d，J = 6·0 95983.doc -100- 200526650
Hz，1H)，8.25(d，J = 6.0 Hz，1H)，7.69(d，J = 6·0 Hz，1H)， 7.63(d，J = 9.0 Hz，2H)，7.28(d，J = 9.0 Hz，2H)，7.21(d， J = 6.0 Hz，1H)，7.12(s，1H)，2.95(m，1H)，1.29(d，J = 6.0 Hz，6H)。13C NMR(75 MHz，CDC13)3 152.4，144.8，143.4， 127.4，121.3，114.4，111.1，77.6，34.0，24.5。 29b)(4-溴_[2,6】喑啶_1-基）_( 4_異丙基-苯基）-胺 於0 C將二漠化二曱基苯基按（1 ·〇3 g，2.74 mmol)加入（4-異丙基苯基）-[2,6]哈咬-1-基胺（680 mg，2.58 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液。將該溶液溫至室溫並攪拌i小時。將 THF蒸發至乾燥且使剩餘物溶解於CH2C12(20 mL)。以H20(1x 10 mL)及鹽水（1x10 mL)洗滌該溶液。將有機物乾燥（Na2S04) 並濃縮至2 mL。層析法（Si02，20 - 80%EtOAc·己烷梯度溶離） 提供（4-溴-[2,6]嗉啶-1-基）-(4-異丙基苯基）·胺（650 mg， 74%)。MS ESI m/z 342(M+H+)。 !Η NMR(300 MHz，CDC13)3 9.54(s，1H)，8.80(d，J = 6.0 Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.67(d，J = 6.0 Hz，1H)，7.59(d，J =6.0 Hz，2H)，7.29(d，J = 9.0 Hz，2H)，7.14(s，1H)，2.95(m， 1H)，1.29(d，J = 6.0 Hz，6H) 〇 29c)(4-S朋酸-[2,6]u奈啶-1-基）-(4-異丙基-苯基）_胺 於_78°C將BuLi於己烷（1·1 mL，2_57 mmo卜2·5當量）中之 溶液加入（4-溴-[2,6]嗉啶-1-基）-(4-異丙基-苯基）-胺（350 mg，1當量，1_〇2 mmol)於THF(l〇 mL)中之溶液。該反應溶 液以B(O-iPr)3(0.31 mL，1.3當量）處理且在5小時内溫至23 °C。該溶液以0.5 mL HA中止且在真空中乾燥。以4N HC1(2 95983.doc • 101 - 200526650 mL)處理剩餘物且有淺黃色固體沈殿。將該固體過濾並以IN HC1洗滌，乾燥以獲得粗産物（4-關酸-[2,6]嗉啶-1-基）-(4-異丙 基-苯基）-胺（400 mg)。 實例30 4-[1-(4-第三丁基-苯基胺基）-異嗤琳-4-基]-定-2-腈 於80°C加熱（4-第三丁基·苯基）-[4·(2-氣-嘧啶-4-基）-異喹 啉 4 -基]-胺（25 mg，0.064 mmol)、KCN(8.4 mg. 2 當量）及 PdCl2(PPh3)4(5 mg)及 Et3N(10 mg)於 DMF(1 mL)中之溶液 4 小 時。加入10 ml DCM且以NH4C1(10 ml)、h20及鹽水洗滌該溶 液。層析法（Si02，10 - 60%EtOAc-己烷梯度溶離）提供標題化 合物（24 mg，99%)。MS ESI m/z 380·20(Μ+Η)。 咕 NMR(300 MHz，CDC13)S 8.89(d，J = 6·0 Hz，1Η)， 8.48(t，J = 9.0 Hz，2H)，8.24(s，1H)，8.00(d，J = 6.0 Hz， 1H)，7.81(t，J = 6.0 Hz，1H)，7.70(d，J = 6.0 Hz，1H)，7.60(d， J = 9_0 Hz，2H)，7.45(d，J = 9.0 Hz，2H)，1.36(s，9H)。 生物實例 使用杆狀病毒表達系統自昆蟲細胞純化人類序列之活性 B-Raf、C-Raf 及 V599E B-Raf 蛋白質。於塗布 I/cB-α 並以 Superblock阻塞之96-孔微盤中測試Raf抑制。使用構-I/cB-a特 異抗體（Cell Signaling #9246)、抗·小鼠IgG鹼性磷酸酶共軛之 二級抗體（Pierce #31320)及鹼性磷酸酶受質、 ATTOPHOS(Promega，#S101)偵測絲胺酸 36處 I/cB-ce之磷酸 表2及3中之下列化合物在IC5〇爲0.05 mmol/L至大於4.0 95983.doc -102- 200526650 mmol/L時抑制野生型C_Raf，及/或在IC5〇爲0.08 mmol/至大於 4.0 mmol/L時抑制突變B-Raf(V599E)。 表2
2
431 3 4 5 6
I I I I 164-166 182-185 154-156 183.1- 186.6 354.3 354.2 397.2 354.2
468.2 355.2 103 95983.doc 200526650
8
384.2 9
401.2 10 11 12
13
Ii 396.2 95 415 202.9- 203.4 369.3 432.2 14 15 16
414.2 1 440.3 453.3
95983.doc -104- 200526650
17
18 19 20
434 183-185 343 395.3 21 22 23 24 25 26
1 I I 1 385 403 415 395.3 114-117 461.3
217-220 446.3 380.2 95983.doc -105- 200526650
27 28 29
150-152 412.5 102.9 384.3 94.6-96.2 426.3 30 31
91.7-91.8 136.7· 137.9 438.4 454.3 32 33 34 35
481 420 403 453 95983.doc -106· 200526650
95983.doc -107- 200526650
44 45 46 47 48 49 50 51 52
123.4- 125.8 144.1- 144.2 456.3 468.3 398.3 461.4 404 491 468.3 482 461.3 95983.doc -108 - 200526650
HNI HNI HNII
106-108 234.5- 234.6 497.4 453.4 478.3 530.2 482 421.3 475.5 95983.doc -109- 200526650
530.3 62
68.9-70.2 456.3 63 n r
HN 454.4 64
n r
NH,
HN 65 、，Of
HN 66 N f
HN ,X^ 481.4 495.4 138-139 484 67
120.8- 120.9 389.2 N Cl 68 Ό
HN
208.3- 208.4 440.3 95983.doc -110- 200526650 69
71
73
75
76
95-99 454.3 510.3 171-173 410
483.5 463.4 143-145 498
135-138 516 181 482 -Ill - 95983.doc 200526650 77
138 468 78
Ci
O
HN
143-145 440 79
OH 80
Cl 81
Cl 82
83 oΌ Ψ \ SI i
454 438 438 207.1- 207.4 439.2 180-182.7 426.3 84
100.3- 104.4 375.2 N Cl 95983.doc 112- 200526650
85 86 87 88 89 90
91 92 93
475.5 530.4 450.3 439.3 389 166 530 423 442.4 135-141 440 95983.doc -113- 200526650
528.1 428.4 483.5
120.6- 123.3 465 428.4 455.2 101 102
450.2. 431.3 95983.doc -114- 200526650 纖識_讎議_讎_麵 103
429 104
138.5- 136.6 458.2 105
464.3 106
415 107 108 109 ΟΗ
206.5- 206.6 482.4 496.4 177 516 110
436.2 -115- 95983.doc 200526650 111 112 113 114 115 116 117 118 119
431.4 156-157 426.4 257-258 389.2 420.2 165-167 426 111-113 466 440 439.8 155-157 466 95983.doc -116- 200526650 120 121 122 123 124 125 126 127 128
93-95 474 150-152 452 226-229 440 147-150 440 142-143 473 149-151 235-237 171.4- 171.5 440 469 468.2 412.2 95983.doc • 117- 200526650
467 428.1 432.6 424.2 456 440.2 442 473.2 441.2
95983.doc 118 - 200526650 138 Ο X7°
119-121 476 139
140 Οο 141 ο
HN
439 470.4 428.2 142 143 οο X7C ΗΝ 168-169 442 157-158 446 144 Ό〇
484.3 145 、〇 mxyy 211.7- 212.6 442.3 95983.doc -119- 200526650
146 147 148 149 150 151 152 153
389.15 179-180 506 518.3 158-159 456 441.5 428 385.4 85-87 456 95983.doc -120- 200526650
154 155 156 157 158 159 160
161
162
158-159 132-138 134.8- 141.9 145-146 195-196 69-73 451.2 414 428.1 427.4 455.48 455 490 95983.doc 121 - 400 200526650
163 164 165 166 167 168 169 170 171
384.3 234 308.3 115-117 402 481 550 452 183-184 415 213-214 470 95983.doc -122- 470 200526650 ，· 1 J-Qdp 〜0 , ^ 172
401 173 174 175 176 177 178 179 180
426 402 125-127 418 451 412 408 431 95983.doc 123- 468 200526650 181
182 183 184 185 186 187 188 189
454 412 445 408 429 397 426 -124- 95983.doc 464 200526650
190 191
192
〇…Ο 193
ο 194 νη2
386 458 526 494 (λ〇(λ〇
412 412 419 95983.doc -125- 517 200526650 199
200 201 202
203 204 205 206 207 όι V人 Ό 7 〇 HN 1 〇 ΗΝ^σ° i 〇 7iro 〇 /rr 〇 1 〇 OH 1 〇 广 〇 HN I 〇 1 440 439 452 482 440 441 127- 128 308 65- 71 525 95983.doc 126- 468 200526650 208 209 210 211 212 213 214 215 216
95983.doc -127- 200526650
217 218 219 220 221 222 223 224 225
HN
⑽χτα 众Ο
Λ：
HN ^ T ci
h/XXT 450 496 447 483 441 461 426 147-148 435 496 95983.doc -128- 200526650
J-Q：
226 227 228 229 230 231 232 233 234
FOAM 516 442 504 394 467 405 217-219 404 231-232 406 213-214 405 95983.doc -129- 200526650
95983.doc -130- 200526650 241
242
197.5-197.6 426 480 243
434 244
245
435 439 95983.doc -131 - 200526650 246
414 247
ΛΧΤ^ 483 248
435 249
435 250
389 -132- 95983.doc 200526650 251
414 252
378 253
391 254
410 255
150-151 472 133- 95983.doc 200526650
256
257
258
259
445 438 260
404 261
95983.doc 134- 504 200526650 4漏_1«1«_纏纖叛囊麵_ 262
476 263
N 〇 一 435 264
产丫 448 265
434 266
〇
474 267
-135- 95983.doc 449 200526650
268
269
270
271
272
526 462 490 406 452 273
430 274
95983.doc -136- 403 200526650 :
J-Q 275
276
277
278 279 280
95983.doc -137· 200526650
281 282 283 284 285 286
95983.doc -138- 200526650
95983.doc -139- 200526650 ;^ 293
366 294
464 295
296
297
298
299
500 421 405 445 95983.doc -140- 422 200526650
300
513 301
423 302
423 303
379 304
407 305
435 306
95983.doc -141 - 352 200526650 Γ:':變 0 307
405 308
438
309
421 310
420
311
436 -142- 95983.doc 200526650 312 313 314 315 316 317
421 415 450 447 405 433
318
95983.doc -143- 464 200526650
i,兑攀J-Q滅:C “
319 320 321 322 323 324 325
454 392 406 436 422 392 95983.doc -144- 200526650
326
462 327 328 329 330 331 332
487 447 532 364 446 95983.doc -145- 446 200526650 表3 結構 M+1 結構
M+1 474 455.4
實例A
偵測人類B-Raf基因中T1796A突變 偵測弓丨子·· GATTTTGGTCTAGCTACAGA 第二引子：GACTTTCTAGTAACTCAGCAG 使用GENELUTE哺乳動物基因組DNA套組（Sigma Cat· # GIN 35 0)從人類細胞自黑素瘤細胞株離析基因組DNA。使 用由 Roche 提供之 PCR Core 套組（Cat. # 1578 553)以 50 mL 95983.doc -146- 200526650 之總體積在PCR機器上（MJ Research，Model PTC100)執行 PCR反應。該PCR反應混合物含有5 mL之1〇χ反應缓衝液、1 mL 之 10 mM dNTPs、100-1000 ng 之模板 DNA、0.5 mL Taq 聚合酶（2.5-5單位）、各引子lmL之31μΜ原料。 PCR條件如下： 95°C3分鐘 94°C1分鐘 50〇C30 秒 35次迴圈 72°C1分鐘
72°C10分鐘 4°C 擴增後，使8 mL之PCR反應混合物與2 mL之核酸樣品裝 載緩衝液（BioRad Cat. #161-0767)混合。將10 mL樣品裝載 至含有 0.3 jUg/mL 溴化乙錠（Pierce Cat. #17898)之 1.5% 瓊脂 糖（013(30-；81^€&1# 15510-027)凝膠上。將分子量標準物 (來自 Invitrogen之 100 bp DNA梯鏈，Cat· # 10380-012)載入 相鄰路徑。藉由於TAE緩衝液（〇·〇4 Μ參-乙酸鹽、0.01 Μ EDTA、0.02 Μ 冰醋酸，pH值 8.4)(Roche Cat· #1666690)中 電泳來分離DNA。電泳條件爲120伏特歷經30-40分鐘。分 離後，將凝膠曝露於紫外光下，且在Alphalmager2000稽案 編制系統上拍照。 通常在凝膠中偵測兩條帶。較快遷移帶跑在1〇〇 bp標誌 95983.doc -147- 200526650 前且代表弓1子。自T1796A突變特異PCR擴增產生之DNA具 有152 bp之預計尺寸且如預期在1〇〇 bp標準物與200 bp標 準物間遷移。PCR擴增産物系由測序（sequencing)來證實。 PCR擴增產物之存在說明T1796A突變存在於模板DNA中。 PCR擴增産物不存在爲突變不存在於組織樣品中之證據。 其他B-RAF突變系藉由該方法使用下表中指示突變之偵 測引子及第二引子來偵測： ID Q E s 11 偵測引子 低聚核苷酸片斷(5f—3f) B-RAF突變 4 6 7 9
0 12 3 4 1L 1x 1i 1A
ACAGTGGGACAAAGAATTGA ACAGTGGGACAAAGAATTGT GGACAAAGAATTGGATCTGC GGACAAAGAATTGGATCTGA GGACAAAGAATTGGATCTGT ATTGGATCTGGATCATTTGC ATTGGATCTGGATCATTTGA GAGTAATAATATATTTCTTCATA CAGTAAAAATAGGTGATTTG CAGTAAAAATAGGTGATTTTC GTAAAAATAGGTGATTTTGGTG GTAAAAATAGGTGATTTTGGTCG GATTTTGGTCTAGCTACAGA GATTTTGGTCTAGCTACAGAT
G1388A G1388T G1394C G1394A G1394T G1403C G1403A G1753A T1782G G1783C C1786G T1787G T1796A TG1796-97AT 第二引子 SEQID @ :低聚核苷酸片斷(5，—3，)_B-RAF突變
"Ϊ5 ^~TGTCACCACATTACATACTTACC G1388A
16 TGTCACCACATTACATACTTACC G1388T
17 TGTCACCACATTACATACTTACC G1394C
18 TGTCACCACATTACATACTTACC G1394A
19 TGTCACCACATTACATACTTACC G1394T
20 TGTCACCACATTACATACTTACC G1403C
21 TGTCACCACATTACATACTTACC G1403A
22 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG G1753A
23 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG T1782G 95983.doc . |4g . 200526650
24 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG G1783C 25 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG C1786G 26 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG T1787G 27 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG T1796A 28 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG TG1796-97AT 95983.doc -149-

Claims (1)

  1. 200526650 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)之化合物
    其中 η爲 0-2 ; r爲0至2 ; m爲 0-4 ; J未經取代或者一或兩次經Q取代，其中 J爲芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中 芳基爲具有6-14個碳原子之芳族基團，諸如苯A、# 基、苐基及菲基； 雜芳基爲具有4-14個、尤其5-7個環原子（其中i、2或3 個原子獨立選自N、S及0)之芳族基團，諸如呋喃基、派 喃基、呲啶基、1，2-、1，3-及1，4-嘧啶基、吡嗪基、三唤 基、三唑基、噁唑基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、異 °惡σ坐基、異嗟峻基、弓| u朵基、異^引π朵琳基、啥琳基、異 喹啉基、嘌呤基、唓啉基、嗉啶基、呔嗪基、異苯幷呋 喃基、咣烯基、嘌呤基、噻嗯基、咄基、吖σ定基、咔唑 基及啡嗪基； 環烧基爲具有3-8個、較佳5-6個環原子之飽和環基，諸 95983.doc 200526650 如環丙基、環戊基及環己基； 雜環烧基爲具有3-8個、較佳5-6個環原子（其中1、2或3 個原子獨立選自N、S及0)之飽和環基，諸如哌啶基、哌 °秦基、咪嗤唆基、吼洛咬基及。比嗤σ定基； Q爲1或2個碳原子上之取代基，其選自下列各基組成之 群：i素、未經取代或經取代之低碳數烷基、_〇R2、-Sr2、 -N(R)R. .NRS(0)2N(R)R^ -nrs(〇)2r. -S(0)R2. -S(〇)2r2^ -〇cor2 > -C(0)R2 . -co2r2 . .nr.cor2 . .CON(R2)R2 ^ _S(0)2N(R2)R2、氰基、三甲基矽烷基、未經取代或經取 代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基（諸如經取代或未 經取代之咪唑基，及經取代或未經取代之σ比啶基）、未經 取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基 (諸如經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之 哌唑基、經取代或未經取代之四氫哌喃基，及經取代或 未經取代之氮雜環丁烷基）、_CN4烷基_芳基、_C14烷基_ 雜芳基、-Ch烷基-雜環基、胺基、單_或二_取代胺基、 雜芳基-芳基； R爲H、低碳數烷基或低碳數烷氧基_烷基； 反2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之 環烷基、未經取代或經取代之苯基、-Cm烷基-芳基、-CN4 烧基-雜芳基或-CU4烷基_雜環烷基； X爲鍵Y、-N(R)-、氧雜、硫基、颯、亞石風、績醯胺、 酉版胺或伸脲基，較佳爲-NH-、-NHC(O)-、-NHC(0)NH-; Y爲Η、低奴數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取 95983.doc 200526650 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或 者經取代或未經取代之雜環烷基；且 z爲胺基、單-或二-取代胺基、i素、烷基、經取代烷 基、經基、醚化或酯化經基、硝> 基、氰基、魏基、酯化 羧基、烷醯基、胺甲醯基、N-單-或N，N-二-取代胺甲醯基、 甲脒基、胍基、巯基、磺酸基、苯基硫基、苯基-低碳數 烷基硫基、烷基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基-低碳數 烷基亞磺醯基、烷基苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳數烷磺醯基或烷基苯基磺醯基，且其中，若存在一 個以上基團Z(m >2)，則該等取代基Z可相同或不同； 或所提及化合物之N-氧化物，其中一或多個N原子帶有 氧原子； 或其醫藥上可接受之鹽。 2. 一種式（la)之化合物 /(CHRJr-Y
    為E
    其中 r爲 0-2 ; η爲 0-2 ; m爲 0-4 ; 95983.doc 200526650 A、B、D、E及T各爲CH或CQ或者 A、 B、D及E各爲CH或CQ且T爲N或者 B、 D、E及T各爲CH或CQ且A爲N或者 A、B、T及E各爲CH或CQ且D爲N或者 A、B、D及T各爲CH或CQ且E爲N或者 A、 B及D各爲CH或CQ且E及T爲N或者 B、 E及T各爲CH或CQ且A及D各爲N或者 A、D及T各爲CH或CQ且B及E各爲N或者 A及D各爲CH或CQ且B、E及T各爲N ; Q爲1或2個碳原子上之取代基，其選自下列各基組成之 群：鹵素、未經取代或經取代之低碳數烷基、-OR2、-SR2、 -N(R)R、-NRS(0)2N(R)R、-NRS(0)2R、-S(0)R2、-S(0)2R2、 -ocor2、-c(o)r2、-co2r2、-nr-cor2、-con(r2)r2、 -S(0)2N(R2)R2、氰基、三甲基石夕烧基、未經取代或經取 代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基（諸如經取代或未 經取代之咪唑基，及經取代或未經取代之吡啶基）、未經 取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基 (諸如經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之 旅唾基、經取代或未經取代之四氫娘喃基，及經取代或 未經取代之鼠雜壞丁烧基）、-Ci-4烧基-¾基、-Ci_4烧基-雜芳基、-Ci_4烧基-雜環基、胺基、单-或二-取代胺基、 雜芳基-芳基； R爲Η、低碳數烷基或低碳數烷氧基-烷基； R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之 95983.doc -4- 200526650 環烷基、未經取代或經取代之苯基、_Cl 4烷基_芳基、-Ci 4 烷基-雜芳基或-Cw烷基-雜環烷基； X爲鍵、Y、-N(R)·、氧雜、硫基、砜、亞砜、磺醯胺、 醯胺或伸脲基，較佳爲-NH-、_NHC(0)_、-NHC(0)NH-; Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或 者經取代或未經取代之雜環烷基；且 Ζ爲胺基、單-或二-取代胺基、鹵素、烧基、經取代烧 基、羥基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、酯化 叛基、烧醯基、胺甲醯基、Ν-單-或Ν，Ν-二-取代胺甲酿基、 甲脒基、胍基、巯基、磺酸基、苯基硫基、苯基-低碳數 烧基硫基、烷基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基-低碳數 烷基亞磺醯基、烷基苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳數烷磺醯基或烷基苯基磺醯基，且其中，若存在一 個以上基團Z(m >2)，則該等取代基Ζ可相同或不同； 或其N_氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 3 ·如請求項2之化合物， 其中 r爲 0-2 ; η爲0或1 ; m爲〇或1 ; A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N或者 A、B、T及E各爲CH或CQ且D爲N或者 A、B及D各爲CH或CQ且E及T各爲N ; 95983.doc .5. 200526650 Q爲一或兩個碳原子上之取代基，其選自下列各基組成 之群：i素、未經取代或經取代之低碳數烷基、-0R2、 -SR2、_NR2、_NRS(0)2N(R)2、_nrs(o)2r、_s(o)r2、 -S(0)2R2、-〇c〇R2、-C(0)R2、-CO2R2、-nr_cor2、 •CON(il2)2、-S(0)2N(R2)2、氰基、三甲基矽烷基、未經取 代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷 基、-Cm烧基-芳基、-Cl4烷基_雜芳基、_Ci4烷基-雜環 基、胺基、單-或二-取代胺基； R爲Η或低碳數烧基； R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之 環烷基、苯基、-Cm烷基-芳基、-Cw烷基-雜芳基或-Cw 烷基-雜環烷基； X爲-NR-、氧雜或硫雜； Y爲未經取代或經由一或兩個選自下列各基組成之群 的相同或不同取代基取代之苯基：胺基；低碳數烷醯基 胺基、_素、低碳數烷基、鹵素-低碳數烷基、羥基；低 碳數烷氧基、苯基-低碳數烷氧基、及氰基，或（對於前述 取代基之群而言係替代性或額外地）低碳數烯基、C8_12烷 氧基、低碳數烷氧羰基、胺甲醯基、低碳數烷基胺曱醯 基、低碳數烷醯基、i素-低碳數烷氧基、低碳數烷氧羰 基、低碳數烷基巯基、ii素-低碳數烷基巯基、羥基-低碳 數烷基、低碳數烷磺醯基、函素-低碳數烷磺醯基、苯基 磺醯基、二羥基硼（-B(OH)2)及低碳數伸烷基二氧基，或 95983.doc 200526650 Y爲σ比啶基；且 Ζ爲鹵素、胺基、Ν-低碳數烷基胺基、羥基-低碳數烷 基胺基、苯基-低碳數烷基胺基、Ν，Ν-二-低碳數烷基胺 基、Ν-苯基-低碳數烷基-Ν-低碳數烷基胺基、Ν，Ν-二-低 碳數烷基苯基胺基、低碳數烷醯基胺基，或選自苯甲醯 基胺基及苯基-低碳數烷氧羰基胺基組成之群的取代基， 其中在各情況下該苯基未經取代或經硝基或胺基取代， 或亦經鹵素、胺基、Ν-低碳數烷基胺基、ν，Ν-二-低碳數 炫基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳 數烷醯基或經胺甲醯基取代； 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 4 ·如請求項3之化合物，其中 4 0-2; η爲0或1 ; m爲0或1 ; A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N，或者A、b&d各爲 CH或CQ且E及T各爲N ; Q係鍵結至A、鍵結至D或鍵結至八及〇 ;且選自氟、氣 或溴，甲基、乙基、丙基；羥基、甲氧基、乙氧基、2_ 羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、咪嗤_丨_基）乙氧 基、羥基亞胺基曱基、乙醯基、甲醯基、甲基酼基，或 胺基、N-甲基胺基、N-乙基胺基、N•(正卜丙基_或义異丙 基胺基、2-氰基乙基胺基、3-(甲氧基苯基）胺基、3普嗎 啉基）丙基胺基、3-(吡啶基）甲基胺基、2_(2_吡啶基）乙基 95983.doc 200526650 胺基、4-(1Η-咪唑-1-基）丁基胺基、(三氟甲氧基苯基） 胺基、（甲基胺基磺醯基）胺基、（甲基磺醯基）胺基、（四氫 -2H-哌喃-4-基）胺基、（四氫·2H_哌喃基）甲基胺基、（四 氫-3-呋喃基）胺基、（2-(1Η-咪唑-1-基）乙基）胺基、2-羥基 乙基胺基、（2-甲氧基乙基）甲基胺基、2·(2_羥基乙氧基） 乙基胺基、螺烷、1-氮雜環丁烷基、3_乙氧基羰基氮 雜環丁烷基、3-羧基_1_氮雜環丁烷基、四氫-2Η-1，3-噁嗪 基、二氫-1，2,5-噁噻嗪-5(6η)·基、四氫(211)_嘧啶基、 3-(乙醯基四氫）-1(2Η)-嘧啶基、哌嗪基、4_(2_羥基乙 基）-1-哌嗪基、4-(乙氧基羰基哌嗪基、仁乙醯基_丨_哌 秦基、略啶基、4_(二氟甲基）_丨_派啶基、4_(二氟甲基）_卜 哌啶基、4-(苯基甲基卜丨·哌啶基、‘苯氧基_丨_哌啶基、4_ 氰基小旅咬基、4-甲氧基q•派啶基、4_乙氧基艘基小派 啶基、4-經基_1_旅啶基、4，基小略啶基、4_(胺基羰 基）小派唆基、4·甲基硫基+哌啶基、4_甲基磺醯基_卜 哌啶基、（四氫-2H-哌喃-4-基）氧基、4-嗎啉基、3,5_二甲 基嗎琳基或2-苯基_4-嗎琳基； R爲Η或甲基； 八两-丄Μ Κ· Υ為未經取代或經由一或兩個選自下列各基組成之 的相同或不同取代基取代之苯基：胺基；乙二基胺基 氟、氣或漢；第三丁基、甲基、乙基或丙基；三氣甲土羞 3二氧基、乙氧基；节氧基；氰基，或(對於前述 代基之群Μ料代性錢外机料；％Μ基 95983.doc 200526650 第二丁氧基羰基、胺甲醯基、N-甲基-胺甲醯基或N-第三 丁基-胺甲醯基、乙醯基、苯氧基、三氟甲氧基、mi 四敗乙氧基、乙氧基幾基、甲基疏基、三氟甲基疏基、 .甲基、甲石黃醯基、三氟甲績醯基、苯基石黃醯基、二經 基硼（-B(0H)2)、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑_5_基、2-甲基-1，3-一氧戊環-2-基、1Η-ϋϋσ坐-3-基、1-甲基- π比σ坐基、亞甲 基^一氧基’其鍵結至兩個相鄰碳原子，或 Υ爲°比α定基、2-、3-或4-胺基苯基、2-、3-或4-乙醢基胺 基苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氣苯基、2-、3-或4-溴苯基、2,3-、2,4-、2,5-或3,4-二氣苯基、氯-氟-苯 基、4-氣-2-氟苯胺基、2-、3-或4_甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2-、3 -或4 -丙基苯基、甲基-氟-苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-羥基苯基、2-、3-或4-甲 氧基苯基、2-、3-或4-乙氧基苯基、甲氧基-氣_苯基、2-、 3-或4-苄氧基苯基、2-、3-或4-氰基苯基、2-、3-或4-甲基 苯基、4-氣-5-三氟曱基苯基、3-溴-5-三氟曱基苯基、3,5-二甲基苯基、4 -曱基-3-破苯基、3，4-雙（三氟甲基）苯基、 3 ->臭-4 -乙基-苯基或3-亂节基苯基；且 Ζ爲鹵素、胺基、Ν-低碳數烷基胺基、羥基-低碳數烷 基胺基、苯基-低碳數烷基胺基、Ν，Ν-二-低碳數烷基胺 基、Ν-苯基-低碳數烷基-Ν-低碳數烷基胺基；Ν，Ν-二-低 碳數烷基苯基胺基、低碳數烷醯基胺基或選自苯甲醯基 胺基及苯基-低碳數烷氧羰基胺基組成之群的取代基，其 中在各情況下該苯基未經取代或經硝基或胺基取代，或 95983.doc • 9 - 200526650 亦經鹵素、胺基、N_低碳數烷基胺基、N，N_二-低碳數烷 基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳數 烷醯基或經胺甲醯基取代， 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 5·如請求項2之化合物，其中 r爲1 ; η爲0 ; m爲0 ; B、D、E及T爲CH或CQ且A爲N，或 A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N ; Q爲一或兩個碳原子上之取代基，其選自氟、氯、曱基、 乙基、丙基，胺基、N-甲基胺基、N-乙基胺基、N-(正）· 丙基胺基、N-異丙基胺基、2-氰基乙基胺基、3·(甲氧基 苯基）胺基、3-(4-嗎琳基）丙基胺基、3-(«比咬基）甲基胺基、 2-(2-吡啶基）乙基胺基、4-(1Η·咪唑-1-基）丁基胺基、4-(三 氟甲氧基苯基）胺基、（甲基胺基磺醯基）胺基、（甲基磺醯 基）胺基、（四氫-2Η-哌喃-4-基）胺基、（四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基胺基、（四氫-3-呋喃基）胺基、（2-(1Η-咪唑-1-基） 乙基）胺基、2-羥基乙基胺基、2-(2-羥基乙氧基）乙基胺基、 四氫-1(2H)-嘧咬基、3-(乙醯基四氳）·ι(2Η)-嘧唆基、派喚 基、4-(2-羥基乙基）-1-哌嗪基、4-(乙氧基羰基）-1-哌嗪基、 4-乙醯基-1-哌嗪基、哌啶基、4-(三氟甲基）-1-哌啶基、 4-(二氟甲基）-卜哌啶基、4-(苯基甲基）-1 -哌啶基、4-苯氧 基-1-派σ定基、4-氰基-1-派咬基、4-甲氧基-1-略淀基、4- 95983.doc -10- 200526650 乙氧基魏基-1-旅。定基、4-經基-1·α辰tr定基、4-魏基-1-派咬 基、4-(胺基羰基）_丨_哌啶基、4-甲基硫基哌啶基、4-甲基磺醯基-1-哌啶基、4-嗎啉基、3,5-二甲基嗎啉基或2-苯基-4 -嗎琳基； R爲Η或甲基； X爲-ΝΗ-;且 Υ爲未經取代或經一或兩個選自下列各基組成之群的 相同或不同取代基取代之苯基：氟、氣、溴；低碳數烷 基、二氟甲基；4-氣苯基、2-、3-或4-甲基苯基、4-氣-5- 二氟甲基苯基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3,5-二甲基苯基； 4_甲基-3-蛾苯基、3,4-雙（三氟甲基）苯基或3-溴-4-乙基-苯基； 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 6.如請求項2之化合物，其中 r爲1 ; η爲〇 ; m爲〇 ; A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N ; Q爲一個碳原子上之取代基，其選自下列各基：胺基、 Ν_甲基胺基、Ν-乙基胺基、Ν-(正）-丙基胺基、Ν-異丙基 胺基、2-氰基乙基胺基、3-(甲氧基苯基）胺基、3_(4_嗎啉 基）丙基胺基、3-(。比啶基）甲基胺基、2-(2-u比啶基）乙基胺 基、M1H-咪唑小基）丁基胺基、4_(三氟甲氧基苯基）胺 基（甲基胺基石黃醯基）胺基、（甲基石黃醯基）胺基、（四氫-之!}- 95983.doc 200526650 哌喃-4-基）胺基、（四氫_2H•哌喃_4•基）甲基胺基、（四氫_3_ 咬°南基）胺基、（2-(1Η-咪唑-1-基）乙基）胺基、2-羥基乙基 胺基、2-(2-經基乙氧基）乙基胺基、哌啶基、三氟甲 基旅σ定基、4_(二氟甲基）-1-哌啶基、4-(苯基甲基）-1- 哌"疋基、苯氧基·1·哌啶基、4-氰基-1-哌啶基、4-甲氧 土 底定基、4 -乙氧基幾基-1-派咬基、4 -經基-1-娘σ定基、 4-魏基_1_^σ定基、4兴胺基羰基）_丨_哌啶基、扣甲基硫基 哌啶基、甲基磺醯基-1 -哌啶基或嗎啉基； R爲Η ; X爲-ΝΗ_ ;且 Υ爲未經取代或經由下列各基取代之苯基：氣、甲基、 二氧甲基、異丙基、第三丁基、甲氧基、4-三氟甲氧基苯 基’奈基；未經取代或經低碳數烷基取代之環己基、未 經取代或經!I素或低碳數烷基取代之吲哚基； 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 如睛求項6之化合物， 其中 r爲1 ; η爲〇 ; m爲〇 ; A、B、D及E各爲CH且T爲N ; Q爲一個礙原子上之選自嗎琳基之取代基； R爲Η ; X爲-ΝΗ-;且 95983.doc -12- 200526650 γ爲在4·位置經第三丁基或三氟？基取代之苯基，· 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 8·如請求項4之化合物，其中 4 1; η爲〇 ; m爲〇 ; A、B及D各爲CH，且E及T各爲N ; X爲·ΝΗ-; Υ爲在4-位置經第三丁基取代之苯基；且 Q爲D上之2-羥基乙基胺基取代基； 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 9 ·如請求項1之化合物，其中 η 爲 0 - 2 ; r 爲 0 _ 2 ; m爲 0-4 ; J爲雙環雜芳族環系統，其選自吲哚基、異吲哚啉基、 喧琳基、異啥琳基、喧嗤琳基、嘌吟基、唓琳基、嗜唆 基、呔嗪基、異苯幷呋喃基喑啶基、呔嗪基、咣烯基及 嘌呤基； Q爲該雙環系統之任一或兩環上以及於該雙環系統之 任一或兩環上一或兩個碳原子上之取代基，其選自下列 各基組成之群··_素、未經取代或經取代之低碳數烷基、 OR2、-SR2、-NR2、-NRS(0)2N(R)2、-nrs(o)2r、-S(0)R2、 -S(0)2R2、-〇c〇R2、_c(0)r2、_c〇2R2、_nr-cor2、 95983.doc -13- 200526650 -CON(R2)2、-S(0)2N(R2)2、氰基、三甲基矽烷基、未經取 代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之環烧基、未經取代或經取代之雜環燒 基、-Cw烷基-芳基、-Cw烷基-雜芳基、_Ci_4烷基_雜環 基、胺基、單-或二-取代胺基； R爲Η或低碳數烧基； R2爲未經取代或經取代之烧基、未經取代或經取代之 環烧基、苯基、-c^·4烧基-芳基、-Cw烧基-雜芳基或* 烷基-雜環烷基； X爲Y、-N(R)-、氧雜、硫基、砜、亞砜、磺醯胺、酸 胺或伸脲基； Y爲Η、低碳數烧基、經取代或未經取代之芳基、經取 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環燒基咬 經取代或未經取代之雜環烷基；且 Ζ爲胺基、單-或二-取代胺基、_素、烧基、經取代烧 基、羥基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、§旨化 羧基、烷醯基、胺曱醯基、N-單-或N，N-二-取代胺甲酿基、 甲脒基、胍基、巯基、磺酸基、苯基硫基、苯基_低碳數 院基硫基、烧基苯基硫基、本基亞續龜基、笨基·低碳數 烧基亞續酿基、烧基苯基亞績酿基、苯基項酿基、苯基_ 低碳數烷磺醯基或烷基苯基磺醯基，且其中，若存在一 個以上基團Z(m 22)，則該等取代基Z可相同或不同； 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 10 ·如請求項9之化合物，其中 95983.doc -14- 200526650 η爲〇 ; r爲0 ; m爲0 ; J爲雙環雜芳族環系統，其選自㈣基、異㈣淋基、 啥琳基、異㈣基、★㈣基、嗓♦基、料基、哈淀 基太秦基、異苯幷呋喃基喑啶基、呔嗪基、咣烯基及 嘌呤基； R爲Η或低碳數烷基； 爲 n(R)-、氧雜、硫基、颯、亞硬、石黃醯胺、醯 胺或伸脲基；且 Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基 、經取 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或 經取代或未經取代之雜環烷基； 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 11·如請求項1〇之化合物，其中 η爲〇 ; r爲〇 ; m爲〇 ; J爲異喹琳基； x爲NH ;且 Y爲4-第三丁基_笨基； 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 12.如請求項10之化合物，其中 η爲〇 ; 95983.doc 200526650 m爲〇 ; J爲啥σ坐琳基； χ爲ΝΗ ;且 Υ爲4_第三丁基·苯基； 13. 14. 15. 16. 17. 18. 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項10之化合物，其中 η爲〇 ; r爲0 ; m爲〇 ; J爲異喹琳基； X爲ΝΗ ;且 I舄夂弟三丁基-嘧啶_5_基； 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 :種醫藥組合物，其包含與醫藥上可接受之載劑組合 如請求項1之化合物。 一種治療患有以通過ΜΑΡ激酶訊號傳遞路徑之過度訊 :遞爲特徵之疾病之患者的方法，其包含向該患者投 AF激酶抑制劑量的如請求項i之化合物。 如請求項15之方沐，甘丄 ，、中該以通過該MAP激酶訊號傳 =以度訊_遞爲特徵之疾病係癌症。 、、、之方去，其中該癌症爲黑素瘤、結腸直腸癌 卵巢癌、神經狀暂、爲 、 >貝廇、腺癌、肉瘤、乳癌或肝癌。 如請求項17之方、本 甘丄 方法’其中該癌症爲黑素瘤。 95983.doc 200526650 19. 一種治療患者中黑素瘤之方法，其包含： (a) 測試來自該患者之黑素瘤組織以測定該黑素瘤組織是 否表達突變RAF激酶或過度表達野生型RAF激酶；及 (b) 若發現該黑素瘤組織過度表達野生型RAF激酶或表達 活化突變B-RAF激酶，則以有效RAF激酶抑制量的如請 求項1之化合物來治療該患者。 20. 如請求項19之方法，其中該突變RAF激酶係對應於選自下 列之B-RAF激酶基因中之突變：G1388A、G1388T、 G1394C、G1394A、G1394T、G1403C、G1403A、G1753A、 T1782G、G1783C、C1786G、T1787G、T1796A及 TG1796-97AT。 21·如請求項20之方法，其中該黑素瘤表達突變RAF激酶。 22.如請求項21之方法，其中該突變RAF激酶爲V599E突變。 95983.doc 17- 200526650 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： γ
    95983.doc
TW093128862A 2003-09-24 2004-09-23 Isoquinoline derivatives TW200526650A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50545703P 2003-09-24 2003-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200526650A true TW200526650A (en) 2005-08-16

Family

ID=34375577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093128862A TW200526650A (en) 2003-09-24 2004-09-23 Isoquinoline derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20070060582A1 (zh)
EP (1) EP1667980A1 (zh)
JP (1) JP2007506696A (zh)
KR (1) KR20070009530A (zh)
CN (1) CN1886378A (zh)
AR (1) AR045944A1 (zh)
AU (1) AU2004274173A1 (zh)
BR (1) BRPI0414716A (zh)
CA (1) CA2538855A1 (zh)
CO (1) CO5690609A2 (zh)
EC (1) ECSP066447A (zh)
IL (1) IL174210A0 (zh)
IS (1) IS8418A (zh)
MA (1) MA28077A1 (zh)
MX (1) MXPA06003340A (zh)
NO (1) NO20061793L (zh)
PE (1) PE20050952A1 (zh)
RU (1) RU2006113697A (zh)
SG (1) SG132672A1 (zh)
TN (1) TNSN06093A1 (zh)
TW (1) TW200526650A (zh)
WO (1) WO2005028444A1 (zh)
ZA (1) ZA200602004B (zh)

Families Citing this family (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2507100C (en) 2002-11-21 2012-10-09 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7691879B2 (en) 2003-09-23 2010-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline potassium channel inhibitors
RU2007123675A (ru) * 2004-11-24 2008-12-27 Новартис АГ (CH) Комбинации ингибиторов jak
KR20070106036A (ko) * 2005-02-25 2007-10-31 노파르티스 아게 Ｂｃｒ-ａｂｌ 및 ｒａｆ 억제제의 제약 조합물
JP5079500B2 (ja) * 2005-04-28 2012-11-21 協和発酵キリン株式会社 ２−アミノキナゾリン誘導体
GEP20217221B (en) 2005-05-10 2021-02-10 Incyte Holdings Corp Us Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
WO2007056625A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Smithkline Beecham Corporation Thienopyridine b-raf kinase inhibitors
ES2612196T3 (es) 2005-12-13 2017-05-12 Incyte Holdings Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
DE102006012544A1 (de) * 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 1-Amino 4-phenyl-dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
EP2004163B1 (en) 2006-04-05 2014-09-17 Novartis Pharma AG Combination of everolimus and vinorelbine
FR2903105A1 (fr) 2006-07-03 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2903107B1 (fr) 2006-07-03 2008-08-22 Sanofi Aventis Sa Derives d'imidazopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US8673929B2 (en) * 2006-07-20 2014-03-18 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
WO2008009078A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
JP2010501593A (ja) * 2006-08-24 2010-01-21 セレネックス， インコーポレイテッド イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
WO2008098058A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
MX342814B (es) 2007-06-13 2016-10-13 Incyte Holdings Corp Sales de inhibidor de janus cinasa (r)-3-(4-7h-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo.
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CN101910152B (zh) 2007-11-16 2014-08-06 因塞特公司 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺
MX2010010012A (es) 2008-03-11 2010-10-20 Incyte Corp Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de jak.
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
CN104042611B (zh) 2008-07-08 2019-05-14 因塞特控股公司 作为吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑
GB0812969D0 (en) 2008-07-15 2008-08-20 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
KR20100032496A (ko) * 2008-09-18 2010-03-26 주식회사 이큐스팜 신규 5-(4-아미노페닐)-이소퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 Ｒａｆ 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
EP2384318B1 (en) * 2008-12-31 2017-11-15 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
KR20120030447A (ko) 2009-05-22 2012-03-28 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 저해물질로서 ３-［４-（７ｈ-피롤로［２,３-ｄ］피리미딘-４-일）-１ｈ-피라졸-１-일］옥탄- 또는 헵탄-니트릴
CA2762174C (en) 2009-05-22 2018-02-20 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
PE20120493A1 (es) 2009-06-29 2012-05-20 Incyte Corp Pirimidinonas como inhibidores de pi3k
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
US8680108B2 (en) 2009-12-18 2014-03-25 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
WO2011103423A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
RS60680B1 (sr) 2010-03-10 2020-09-30 Incyte Holdings Corp Piperidin-4-il azetidin derivati kao inhibitori jak1
CA2796311A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation Fused derivatives as pi3k.delta. inhibitors
SG10201503983QA (en) 2010-05-21 2015-06-29 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
EP2640725B1 (en) 2010-11-19 2015-01-07 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
TW201249845A (en) 2010-11-19 2012-12-16 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
AR084366A1 (es) 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k
MX357939B (es) 2011-02-18 2018-07-31 Novartis Pharma Ag Terapia de combinacion de inhibidor de objetivo de rapamicina en mamifero/janus cinasa (mtor/jak).
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
KR101982475B1 (ko) 2011-09-02 2019-05-27 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CA2849995A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CA2863132A1 (en) 2012-01-30 2013-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoquinoline and naphthyridine derivatives
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
CN102702109B (zh) * 2012-06-15 2014-07-23 华东理工大学 苯磺酰胺类化合物及其用途
US20150150869A1 (en) 2012-06-20 2015-06-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
WO2014041349A1 (en) * 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
KR20150054833A (ko) * 2012-09-14 2015-05-20 이터니티 바이오사이언스 인코퍼레이티드 단백질 키나제 억제제로서의 아미노이소퀴놀린 유도체
US9181271B2 (en) 2012-11-01 2015-11-10 Incyte Holdings Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
RS62329B1 (sr) 2012-11-15 2021-10-29 Incyte Holdings Corp Dozni oblici ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja
EP2922544B1 (en) * 2012-11-21 2018-08-01 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
TWI657090B (zh) 2013-03-01 2019-04-21 英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ 相關病症之用途
ES2900492T3 (es) 2013-03-06 2022-03-17 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
KR20150131224A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 노파르티스 아게 돌연변이 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
HUE036571T2 (hu) 2013-04-19 2018-07-30 Incyte Holdings Corp Biciklusos heterociklusok mint FGFR inhibitorok
PT3231801T (pt) 2013-05-17 2019-05-24 Incyte Corp Sal de bipirazole como inibidor da jak
WO2015017788A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Method for predicting cancer sensitivity
EA201690357A1 (ru) 2013-08-07 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы с замедленным высвобождением для ингибитора jak1
AU2014309017A1 (en) 2013-08-20 2016-03-10 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated C-reactive protein levels
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EP3046557A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
AU2014342269B2 (en) 2013-10-30 2020-02-27 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining chemosensitivity and chemotoxicity
PT3110409T (pt) 2014-02-28 2018-11-07 Incyte Corp Inibidores de jak1 para o tratamento de síndromes mielodisplásicas
EP2929883A1 (en) 2014-04-08 2015-10-14 Institut Pasteur Pyrazole derivatives as dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitors
CA2945151C (en) 2014-04-08 2022-08-02 Incyte Corporation Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitors
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP3137471A1 (en) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
EP3194572B1 (en) 2014-07-30 2023-10-25 Yeda Research and Development Co. Ltd. Media for culturing pluripotent stem cells
US10167279B2 (en) * 2014-09-12 2019-01-01 Novartis Ag Compounds and compositions as RAF kinase inhibitors
WO2016050201A1 (zh) * 2014-09-29 2016-04-07 山东轩竹医药科技有限公司 高选择性取代嘧啶类pi3k抑制剂
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
BR112017017032A2 (pt) 2015-02-11 2018-04-10 Basilea Pharmaceutica International AG derivados de mono e poliazanaftaleno substituídos e uso dos mesmos
EP3259269B9 (en) 2015-02-20 2020-03-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MY187502A (en) 2015-02-27 2021-09-24 Incyte Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
UA123090C2 (uk) 2015-03-04 2021-02-17 Гіліад Сайєнсіз, Інк. 4,6-ДІАМІНОПІРИДО[3,2-d]ПІРИМІДИНОВІ СПОЛУКИ, ЯКІ МОДУЛЮЮТЬ TOLL-ПОДІБНІ РЕЦЕПТОРИ
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US20160362424A1 (en) 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
WO2017079519A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors
WO2017120194A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
BR112019005046A2 (pt) 2016-09-19 2019-06-18 Novartis Ag combinações terapêuticas compreendendo um inibidor de raf e um inibidor de erk
AU2017388300B2 (en) * 2016-12-28 2022-03-31 Minoryx Therapeutics S.L. Isoquinoline compounds, methods for their preparation, and therapeutic uses thereof in conditions associated with the alteration of the activity of beta galactosidase
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
HUE056615T2 (hu) 2017-10-18 2022-02-28 Incyte Corp Tercier hidroxicsoportokkal szubsztituált kondenzált imidazol-származékok mint PI3K-gamma inhibitorok
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
US11306079B2 (en) 2017-12-21 2022-04-19 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
IL311485A (en) 2018-02-16 2024-05-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
PE20211001A1 (es) 2018-02-27 2021-06-01 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
LT3762368T (lt) 2018-03-08 2022-06-10 Incyte Corporation Aminopirazindiolio junginiai, kaip pi3k-γ inhibitoriai
DK3773593T3 (da) 2018-03-30 2024-05-27 Incyte Corp Behandling af hidradenitis suppurativa under anvendelse af JAK-inhibitorer
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
MX2020012376A (es) 2018-05-18 2021-03-09 Incyte Corp Derivados de pirimidina fusionados como inhibidores de los receptores de adenosina a2a/a2b.
ES2929415T3 (es) 2018-05-25 2022-11-29 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos tricíclicos como activadores de STING
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
AU2019297361B2 (en) 2018-07-05 2024-06-27 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US10875872B2 (en) 2018-07-31 2020-12-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
AU2019336675A1 (en) 2018-09-05 2021-03-25 Incyte Corporation Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020102198A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2020102150A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
WO2020146237A1 (en) 2019-01-07 2020-07-16 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
TW202045181A (zh) 2019-02-15 2020-12-16 美商英塞特公司 細胞週期蛋白依賴性激酶2生物標記物及其用途
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
MA56215A (fr) 2019-06-10 2022-04-20 Incyte Corp Traitement topique du vitiligo par un inhibiteur de jak
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022001133A (es) 2019-08-01 2022-04-25 Incyte Corp Regimen de dosificacion para un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US20210061809A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Incyte Corporation Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
KR20220100879A (ko) 2019-10-14 2022-07-18 인사이트 코포레이션 Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
CA3179692A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
CN115836065A (zh) 2020-06-02 2023-03-21 因赛特公司 制备jak1抑制剂的方法
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
JP2023542137A (ja) 2020-09-16 2023-10-05 インサイト・コーポレイション 白斑の局所処置
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
AU2021396231A1 (en) 2020-12-08 2023-06-22 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
IL309642A (en) 2021-07-07 2024-02-01 Incyte Corp Tricyclic compounds as inhibitors of Kras
US20230114765A1 (en) 2021-07-14 2023-04-13 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US20230174555A1 (en) 2021-08-31 2023-06-08 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
US20230226040A1 (en) 2021-11-22 2023-07-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
US20230203010A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
TW202341982A (zh) 2021-12-24 2023-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其用途
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
TW202342023A (zh) 2022-03-07 2023-11-01 美商英塞特公司 Ｃｄｋ２抑制劑之固體形式、鹽及製備方法
WO2023239729A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridinamine derivatives and their use as potassium channel modulators
WO2023245053A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Incyte Corporation Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024030600A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Incyte Corporation Treatment of urticaria using jak inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2858315A (en) * 1956-04-25 1958-10-28 Ciba Pharm Prod Inc New isoquinolines and process for their manufacture
GB1545767A (en) * 1976-06-30 1979-05-16 Aspro Nicholas Ltd Isoquinoline derivatives
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
US20030176454A1 (en) * 2000-05-15 2003-09-18 Akira Yamada N-coating heterocyclic compounds
CA2443950C (en) * 2001-04-20 2011-10-18 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
JP2004043458A (ja) * 2002-05-22 2004-02-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体およびその製造法
JPWO2004009556A1 (ja) * 2002-07-24 2005-11-17 杏林製薬株式会社 ４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体
TW200501955A (en) * 2003-03-11 2005-01-16 Novartis Ag Method of treatment
BRPI0409409A (pt) * 2003-04-14 2006-04-25 Novartis Ag métodos para tratar doenças proliferativas e para monitorar a eficácia de tratamento de doenças proliferativas

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN06093A1 (en) 2007-10-03
MXPA06003340A (es) 2006-06-08
US20070060582A1 (en) 2007-03-15
MA28077A1 (fr) 2006-08-01
JP2007506696A (ja) 2007-03-22
RU2006113697A (ru) 2007-11-20
BRPI0414716A (pt) 2006-11-21
IS8418A (is) 2006-04-18
EP1667980A1 (en) 2006-06-14
AR045944A1 (es) 2005-11-16
WO2005028444A1 (en) 2005-03-31
ECSP066447A (es) 2006-09-18
PE20050952A1 (es) 2005-12-19
CN1886378A (zh) 2006-12-27
AU2004274173A1 (en) 2005-03-31
CA2538855A1 (en) 2005-03-31
IL174210A0 (en) 2006-08-01
KR20070009530A (ko) 2007-01-18
SG132672A1 (en) 2007-06-28
NO20061793L (no) 2006-06-23
CO5690609A2 (es) 2006-10-31
ZA200602004B (en) 2007-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200526650A (en) Isoquinoline derivatives
ES2868355T3 (es) Inhibidores del bromodominio
US11208403B2 (en) Pyridone derivatives having tetrahydropyranylmethyl groups
KR102189066B1 (ko) Dna 알킬화제
KR102007056B1 (ko) 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸
ES2338407T3 (es) Derivados de 2-amino-nicotinada y su uso como inhibidores de tirosina quinasa del receptor vegf.
EP0970070B1 (en) Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity
CN110248940B (zh) 芳基烃受体(AhR)调节剂化合物
JP5670325B2 (ja) キナーゼ阻害化合物としての置換されたピリダジンカルボキサミド化合物
WO2015158310A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
TW200918521A (en) Heterocyclic amides and methods of use thereof
EP3784671B1 (en) Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy
PT1107964E (pt) Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
TW200940067A (en) Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition
TW201204361A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound having kynurenine production inhibitory activity
JP2013503194A (ja) Ｒａｆキナーゼを阻害するための１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン化合物
KR20240017411A (ko) 트립토판 디옥시게나제 (ido1 및 tdo)의 억제제 및 치료에서 이들의 용도
TW201418254A (zh) 作為ｃ－Ｍｅｔ酪氨酸激酶抑制劑的新型稠合吡啶衍生物
US20210355107A1 (en) Multi-substituted pyridone derivatives and medical use thereof
US9353107B2 (en) 3-(pyrazolyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as kinase inhibitors
US20170233342A1 (en) New derivatives of indole for the treatment of cancer, viral infections and lung diseases
WO2023217232A1 (zh) 驱动蛋白kif18a抑制剂及其应用
KR20240069725A (ko) 피리딘 유도체 및 이의 용도
CN109942556A (zh) 嘧啶酮化合物及其应用
CN113166119A (zh) 取代芳基化合物及其制备方法和用途