TW200526650A - Isoquinoline derivatives - Google Patents

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Cynthia Anne Fink
Lawrence Blas Perez
Timothy Michael Ramsey
Naeem Yusuff
Richard William Versace
David Bryant Batt
Michael Lloyd Sabio
Sunkyu Kim
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Novartis Ag
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Description

200526650 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明系關於抑制B-RAF激酶、亦即在MAP激酶訊號傳 遞路徑中起作用的絲胺酸/蘇胺酸激酶之新穎化合物之發 現,且關於該等化合物用於治療以異常MAP激酶訊號傳遞 路徑爲特徵之疾病(例如增生性疾病,如某些癌症)的用途。 【先前技術】 細胞藉由使用各種訊號轉導路徑使其細胞外環境之各種 態樣傳達至核。很多該等訊號系藉由通過轉移磷酸酯基團 而活化各種因數之蛋白質激酶來傳送。藉由抑制適當激酶 活性來中斷信號轉導可具有臨床益處,此情況系如於商標 GLEEVEC™(在美國)或GLIVEC®下以其甲石黃酸鹽出售之依 麥替尼布(imatinib)(其爲bcr-abl激酶之抑制劑)所證明。 很多成長因數經由MAP激酶訊號傳遞路徑將來自細胞外 環境的調控增生之訊號發送至細胞核。該等成長因數活化 位於細胞表面上之透膜受體,透膜受體接著啓動級聯反 應,藉以活化RAS且RAS募集(recruit)RAF激酶至膜,在該 膜處RAF激酶經活化且接著活化MEK激酶,MEK激酶然後 活化ERK激酶。活化之ERK激酶可移動至該等核,在該等 核處其活化各種基因轉錄因數。該路徑中失常會導致改變 基因轉錄、細胞成長,且藉由負調節細胞凋零及傳送增生 性及血管生長訊號而造成腫瘤生長(tumorogenicity)。已顯 示:在細胞培養中,RAF激酶之抑制劑阻礙通過MAP激酶 訊號傳遞路徑之訊號傳遞。 95983.doc 200526650 已知RAF激酶家族有三個編號爲C-RAF(亦稱作RAF-1)、 B-RAF及A-RAF之成員。已報導:在人類癌症中,B-RAF 激酶通常藉由包括所測試之黑素瘤細胞株的59%的若干種 體細胞點突變(somatic point mutation)之一來活化。參見 Davies等人,Nature,第 417卷,第 949-954 頁(2002)。本文 所描述之化合物爲RAF激酶、尤其C-RAF激酶以及野生及突 變B-RAF激酶(尤其V599E突變B-RAF激酶)之有效抑制劑。 本發明之化合物的RAF激酶抑制特性使其適用於作爲治 療以異常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特徵之增生性疾病、尤 其黑素瘤及其它具有突變B-RAF之癌症(尤其其中突變 B-RAF爲V599E突變異種)的治療劑。本發明亦提供一種以 異喹啉化合物治療其他以突變B-RAF爲特徵之病症(例如具 有突變B-RAF之良性胎記痣、(Nevi mole))的方法。 【發明内容】 本發明系關於一種式(I)之化合物
/{CHR^T-Y
J—(Q)r 其中 η 爲 0 - 2 ; r爲0至2 ; m爲 0-4 ; 95983.doc 200526650 J未經取代或者一或兩次經Q取代,其中 J爲芳基、雜芳基、環烧基或雜環燒基,其中 芳基爲具有6-14個碳原子之芳族基,諸如苯基、蔡基、 芴基或菲基; 雜芳基爲具有4-14個(尤其5-7個)環原子(其中i、2或3個 原子獨立選自N、S及0)之芳族基,諸如呋喃基、呱喃基、 吡啶基、1,2-、1,3-及1,4-嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑 基、噁唑基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、異噁唑基、異 嗟唾基、吲哚基、異吲哚啉基(is〇ind〇linyl)、喹啉基、異 喹啉基、嘌呤基、啐喏啉基、萘啶基、呔嗪基、異苯幷呋 喃基、咣缔基(chromenyl)、嗓呤基、噻嗯基、咕噸基 (xanthenyl)、吖啶基(acridinyl)、哜唑基及啡嗪基; 環烧基爲具有3-8個(較佳5_6個)環原子之飽和環基,諸如 環丙基、環戊基及環己基; 雜環烧基爲具有3-8個(較佳5-6個)環原子(其中1、2或3個 原子獨立選自N、S及0)之飽和環基,諸如呱啶基、呱嗪基、 咪唑啶基、吡咯啶基及吡唑啶基; Q爲1或2個碳原子上之取代基,其選自下列各基組成之 群:iS素、未經取代或經取代之低碳數烷基、冶R2、_Sr2、 -N(R)R、-NRS(0)2N(R)R、-NRS(0)2R、-S(0)R2、-S(0)2R2、 -〇COR2、-C(0)R2、-C02R2、-NR-COR2、-CON(R2)R2、 -S(0)2N(R2)R2、氰基、三甲基矽烷基、未經取代或經取代 之芳基、未經取代或經取代之雜芳基(諸如經取代或未經取 代之咪唾基’及經取代或未經取代之吡啶基)、未經取代或 95983.doc 200526650 經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基(諸如經取 代或未經取代之呱啶基、經取代或未經取代之呱唑基 (piperazolyl)、經取代或未經取代之四氫呱喃基’及經取代 或未經取代之氮雜環丁烷基)、_C1·4烷基_芳基、_c14烷基_ 雜芳基、-C!·4烷基-雜環基、胺基 '單_或二_取代胺基、雜 方基-芳基; R爲H、低碳數烷基或低碳數烷氧基_烷基; R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環 烷基、未經取代或經取代之苯基、_Cu4烷基-芳基、/口烷 基_雜芳基或-Cw烷基-雜環烷基; X爲鍵、Y、-N(R)-、氧雜、硫基、砜、亞砜、磺醯胺、 酸胺或伸脲基(ureylene),較佳爲·νη-、-NHC(O)-、 -NHC(0)NH-; Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或者經 取代或未經取代之雜環烷基;且 Ζ爲胺基、單-或二-取代胺基、_素、烷基、經取代烷基、 羥基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、 烷fe基、胺甲醯基、Ν-單-或Ν,Ν-二-取代胺甲醯基、脒基、 胍基、鲼基、磺基、苯基硫基、苯基-低碳數烷基硫基、烷 基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基_低碳數烷基亞磺醯基、 烷基苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳數烷磺醯基或 烷基苯基磺醯基,且其中,若存在一個以上基團z >2), 則該等取代基Z可相同或不同; 95983.doc 200526650 或所提及化合物之N_氧化物,其中—或多個N原子承載 氧原子; 或其醫樂上可接受之鹽。 式(I)之化合物抑制RAF激酶且具有基於該特性之醫藥效 用。 除非另有指示,否則在本揭示内容之情形中,上文及下 文t使用之通用術語較佳具有下列含義。 術語”低碳數”表示具有高達且包括最多7個(尤其高達且 包括最多4個)碳原子之基團,所討論之基團無支鏈或經一 或多次分支。 任人以複數方式提及化合物、鹽及其類似物始終應理 解爲包括提及一化合物、一鹽或其類似物。 可存在於(例如)式⑴之化合物(或其N-氧化物)(其中n = 且R爲低碳數烷基)中之不對稱碳原子可具有(R)、(s)4(r,s) 組恶,較佳爲(R)或(S)組態。雙鍵或環上之取代基可爲順(= Z)或反(=E)形式。因此,本化合物可爲異構混合物形式或 純異構體形式,較佳爲對映異構性純非對映立體異構體形 式。 指數r較佳爲。其亦可爲2。 指數η較佳爲〇或1,尤其〇。其亦可爲2。 指數m較佳爲〇、:!或2,尤其〇,亦或i。 J較佳爲含有至少一個但不多於三個N之雜芳基。 低碳數烷基較佳爲Cl·4烷基,例如正丁基、第二丁基、第 三丁基、正丙基、異丙基或尤其甲基亦或乙基,或在γ爲低 95983.doc -10 - 200526650 碳數烷基情況下,其尤其可爲異戊基。低碳數烷基未經取 代或經經基或鹵素(例如Br、C1或F,較佳F)取代。 芳基較佳爲具有6-14個碳原子之芳族基團,尤其苯基、 萘基、苟基或菲基,提及之基團未經取代或經一或多個取 代基(較佳高達三個,尤其一或兩個取代基)取代,該一或該 等多個取代基尤其選自下列各基:胺基;單-或二_取代胺 基;鹵素;烷基;經取代烷基;羥基;醚化或酯化羥基; 硝基;氰基;羧基;酯化羧基;烷醯基;胺曱醯基;N-單_ 或N,N-二-取代胺甲醯基;脒基;胍;巯基;磺基;苯基硫 基;苯基·低碳數烷基硫基;烷基苯基硫基;苯基亞績醯基; 苯基-低碳數烷基亞磺醯基;烷基苯基亞磺醯基;笨基確醯 基;苯基-低碳數烷磺醯基;烷基苯基磺醯基;低碳數烯基, 諸如乙烯基或苯基;低碳數烷基硫基,諸如甲基硫基;低 石厌數烧醯基’諸如乙醯基;低碳數烧基疏基,諸如甲基疏 基OS-CH3) ; _素-低碳數烷基酼基,諸如三氟甲基巯基 OS-CF3);低碳數烷磺醯基;鹵素-低碳數烷磺醯基,諸如(尤 其)三氟甲烷磺醯基、二羥基硼(-B(OH)2)及雜環基;以及低 碳數伸烧基二氧基,諸如亞甲基二氧基,其鍵結至環之相 鄰奴原子,芳基較佳爲未經取代或經一或兩個選自下列各 基組成之群的相同或不同取代基取代之苯基:胺基;低碳 數烷醯基胺基,尤其乙醯基胺基;_素,尤其氟、氣或溴; 低石反數烧基,尤其曱基,亦或乙基或丙基;_素_低碳數烧 基’尤其二氟甲基;經基;低碳數院氧基,尤其甲氧基, 亦或乙氧基;笨基-低碳數烷氧基,尤其苄氧基;及氰基, 95983.doc -11 - 200526650 以對於前述取代基之群而言系替代性的或額外的&㈤ 乳基,尤其正癸氧基;㈣甲醯基;低碳數烧基胺甲龜基, 諸如N-甲基-或N-第二丁基胺甲醯基;低碳數燒醯基,諸 如乙醯基或苯氧基;_素_低碳數烷基氧基,諸如三氟曱氧 基或1,1,2,2-四氟乙氧基;低碳數烷氧羰基,諸如乙氧基羰 基;低碳㈣基《,諸如甲基㈣;_素_低碳數烧基疏 基,諸如三氟甲基巯基;羥基-低碳數烷基,諸如羥甲基或 1-羥甲基;低碳數烷磺醯基,諸如甲烷磺醯基;鹵素-低碳 數烷磺醯基,諸如三氟甲烷磺醯基、苯基磺醯基、二羥基 硼(-B(〇H)2)、2-甲基-嘧啶·心基、噁唑-5_基、2_甲基· 二氧戊環-2-基、1H “比唾丄基或^甲基“比哇基;以及低 奴數伸烷基二氧基,諸如亞甲基二氧基,其鍵結至兩個相 鄰碳原子’更尤其經-或兩個選自下列各基組成之群的相 同或不同取代基取代:低碳數烷基,尤其甲基;_素,尤 其氣或溴;及_素-低碳數烷基,尤其三氟甲基。芳基較佳 亦爲萘基。 雜芳基較佳爲鍵結環中之不飽和雜環基,且較佳爲單·亦 或二·或三-環;其中至少在鍵結於式⑴之分子基團的環中 相應芳基之一或多個(較佳1-4個,尤其丨或2個)碳原子經選 自氮、氧及硫組成之群的雜原子置換,該鍵結環較佳具有 4-14個(尤其5-7個)環原子;其中雜芳基未經取代或經1或 多個(尤其1-3個)選自上述爲芳基取代基之取代基組成之群 的相同或不同取代基取代;且尤其爲選自下列各基組成之 群的雜芳基··咪唑基、噻吩基、呋喃基、呱喃基、噻嗯基、 95983.doc -12- 200526650 異苯幷呋喃基、苯幷呋喃基、咣唏基、2H-吡咯基、吡略基、 低碳數烷基-取代咪唑基、苯幷咪唑基、吡唑基、噻唾基、 異嗟嗤基、°惡ϋ坐基、異°惡吐基、呢σ定基、σ比嗪基、,σ定基、 噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3Η-吲哚基、吲哚基、叫丨唾基、 三唑基、四唑基、嘌呤基、4Η_喹嗪基、異喹啉基、喹琳基、 呔嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、4喏啉基、蝶变 基、σ弄嗤基、菲σ定基、吖咬基、逐σ定基(perimidinyi)、啡琳 基(phenanthrolinyl)及呋吖基,該等基團各 α ㈡ 由具有至少一個雜原子之環鍵結至式⑴之分子基團;^比。定 基尤其較佳。特別優先選擇亦給予經鹵素(尤其經氧)取代之 吲哚基,尤其6-氟吲哚-3-基。 雜芳基尤其爲5-或6-員芳族雜環,其具有個選自 氮、氧及硫組成之群的雜原子,該雜環可未經取代或尤其 經低碳數烷基(諸如甲基)取代;優先選擇額外給予選自 甲基-嘧啶-4-基、1H-吡唑-3-基及1-甲基·吡唑基之基團。
雜環烷基尤其爲飽和5_或6_員雜環,其具有丨或2個選自 氮、氧及硫組成之群的雜原子,該雜環未經取代或尤其經 低碳數烷基(諸如甲基)取代;優先選擇給予選自噁唑·5_基 及2-甲基_1,3_二氧戊環_2_基之基團。 一單或一-取代胺基尤其爲經一或兩個來自下列基團之相 同或不同基團取代之胺基··低碳數烷基,諸如甲基,·羥基_ 低碳數烧基,諸如2 - _其;r | f & & 布戈2焱基乙基,本基_低碳數烷基;低碳數 烧醯基’諸如乙醯基;苯甲醯基;經取代之苯甲酿基,直 中苯基未經取代或尤其經一或多個(較佳-或兩個)取代基 95983.doc •13- 200526650 取代,該一或該等多個取代基選自硝基及胺基,亦或選自 鹵素、胺基、N-低破數烧基胺基、N,N_二-低碳數烧基胺基、 羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳數烷醯基及胺 甲醯基;及苯基-低碳數烷氧羰基,其中苯基未經取代或尤 其經一或多個(較佳一或兩個)取代基取代,該一或該等多個 取代基選自硝基及胺基,亦或選自鹵素、胺基、N-低碳數 烷基胺基、N,N-二-低碳數烷基胺基、羥基、氰基、羧基、 低碳數烷氧羰基、低碳數烷醯基及胺甲醯基;且較佳爲N-低碳數烷基胺基,諸如N-曱基胺基,或者羥基-低碳數烷基 胺基,諸如2-羥基乙基胺基;苯基-低碳數烷基胺基,諸如 苄基胺基、N,N-二·低碳數烷基胺基、N-苯基低碳數烷基-N-低碳數烷基胺基或N,N-二-低碳數烷基苯基胺基;低碳數烷 醯基胺基,諸如乙醯基胺基;或選自由苯甲醯基胺基及苯 基-低碳數烷氧羰基胺基組成之群的取代基,其中各情況下 苯基未經取代或尤其經硝基或胺基取代,亦或經_素、胺 基、N-低碳數烷基胺基、队丨二_低碳數烷基胺基、羥基、 氰基、羧基、低碳數烧氧羰基、低碳數烧醯基或經胺甲醯 基’或者(對於前述基之群而言系替代性的或額外的)經胺基 罗炭基胺基取代。 鹵素尤其爲氟、氯、溴或碘,更尤其爲氟、氣或溴,特 別是氟及氣。 烧基較佳具有高達最多12個碳原子,且尤其爲低碳數烷 基更尤其爲甲基,亦或乙基、正丙基、異丙基或第三丁 基0 95983.doc -14- 200526650 經取代之烷基系如最近所定義之烷基,尤其爲低碳數烷 基,較佳爲甲基,其可含有一或多個(尤其高達3個)取代基, 該一或該等多個取代基尤其選自下列各基組成之群:鹵素 (尤其氟),亦及胺基、N-低碳數烷基胺基、N,N_:•低碳數 烷基胺基、N-低碳數烷醯基胺基、羥基、烷氧基、氮基、 羧基、低碳數烷氧羰基及苯基-低碳數烷氧羰基。三氟甲基 爲重要的經取代烷基。 醚化羥基尤其爲Cs,烷基氧基,諸如正癸氧基;低碳數 烷氧基(較佳),諸如曱氧基、乙氧基、異丙氧基或正戊氧基; 苯基-低碳數烷氧基,諸如苄氧基亦或苯氧基;或(對於前述 之群而言系替代性的或額外的)CVm烷基氧基,諸如正癸氧 基,i素-低碳數烷氧基,諸如三氟甲氧基或四氟乙 氧基。 醋化羥基尤其爲低碳數烷醯基氧基、苯甲醯基氧基、低 碳數烷氧基羰氧基,諸如第三丁氧基羰氧基;或苯基_低碳 數烷氧基羰氧基,諸如苄氧基羰氧基。 酯化羧基尤其爲低碳數烧氧羰基(諸如第三丁氧基羰基 或乙氧基羰基)、苯基-低碳數烷氧羰基或苯氧基羰基。 烷醯基尤其爲烷基-羰基,更尤其爲低碳數烷醯基,例如 乙醯基。 N-單-或N,N-二-取代胺甲醯基尤其在末端氮上經一或兩 個下列取代基取代:低碳數烷基、苯基-低碳數烷基或羥基 -低碳數烧基。 烧基笨基硫基尤其爲低碳數烷基苯基硫基。 95983.doc -15- 200526650 烷基苯基亞磺醯基尤其爲低碳數烷基苯基亞磺醯基。 院基苯基績酿基尤其爲低碳數烷基苯基磺醯基。 °比σ疋基Y較佳爲3 -或4·。比σ定基。 、未、、二取代或、1取代之環燒基較佳爲8環烧基,其未經取 代或以與芳基(尤其如爲苯基所定義)之相同方式經取代。優 先選擇給予環己基,亦或環絲或環丙基。優先選擇亦給 予4-低石反數烷基_環己基,諸如4_第三丁基環己基。 若存在其較佳爲胺基;經基-低碳數烧基胺基,諸如 2-經基乙基胺基;低碳數烷醯基胺基,諸如乙醯基胺基; 硝基苯甲醯基胺基,諸如3_石肖基苯甲喊胺基;胺基苯甲 醯基胺基,諸如4-胺基苯甲醯基胺基;苯基-低碳數烷氧羰 基胺基諸如苄氧基幾基胺基;或鹵素,諸如溴;較佳只 存在一個取代基(111==丨),尤其最近提及之取代基之一,尤 其鹵素。極特別優先選擇給予式⑴之化合物,或其N_氧化 物’其中Z不存在= 〇)。 經鍵結至兩個相鄰碳原子之低碳數伸烷基二氧基(諸如 亞甲基二氧基)取代之苯基形式的芳基較佳爲3,‘亞曱基二 氧基苯基。 式⑴化合物之N-氧化物較佳爲其中一個異喹啉環氮或】 部分中一個氮承載氧原子、或一個以上所提及之氮原子承 載氧原子之N -氧化物。 鹽尤其爲式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽,或其N•氧化 物。 此等鹽系(例如)由具有鹼性氮原子之式(I)化合物或其N_ 95983.doc -16- 200526650 氧化物形成爲較佳具有有機或無機酸之酸加成鹽,尤其醫 藥上可接受之鹽。合適無機酸爲(例如)氫i酸,諸如鹽酸 ( );IL酉欠’或碟酸。合適有機酸爲(例如)魏基膊酸、石黃 酸或胺基績酸,例如乙酸;丙酸;辛酸;癸酸;十二酸; 乙醇酸,乳酸;2-羥基丁酸;葡糖酸;葡糖單羧酸;反丁 稀一酸’丁二酸;己二酸;庚二酸;辛二酸;壬二酸;蘋 果酸,酒石酸;檸檬酸;葡糖二酸;半乳糖二酸;胺基酸, 諸如麩胺酸、天冬胺酸、N_甲基甘胺酸、乙醯胺基乙酸、 N-乙酿基天冬醯胺酸、N-乙醯半胱胺酸、丙酮酸、乙醯乙 酸、構絲胺酸、2-或3-甘油磷酸、順丁浠二酸、羥基順丁浠 二酸、甲基順丁烯二酸、環己烷羧酸、苯甲酸、水揚酸、 1-或3·羥基萘基-2-羧酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基 笨甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、4-胺基水揚酸、鄰苯二曱酸、 苯基乙酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲烷_或乙烷_磺酸、2· 羥基乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、丨,5_ 萘二績酸、N-環己基胺基磺酸或N_甲基-、N-乙基-丙 基-胺基磺酸;或其他有機質子酸,諸如抗壞血酸。 當諸如羧基或磺基之負電荷基團存在時,亦會形成含鹼 鹽,例如金屬或銨鹽,諸如鹼金屬;鹼土金屬鹽,例如納、 鉀、鎂或鈣鹽;含氨或合適有機胺之銨鹽,諸如第三單胺, 例如二乙胺或二(2-經基乙基)胺;或雜環驗,例如&乙基口瓜 啶或N,N’-二曱基-呱嗪。 當鹼性基及酸性基存在於同一分子中時,式⑴之化合物 或其N-氧化物亦可形成内鹽。 95983.doc -17- 200526650 對,或純化,亦可能使 Γ味酸鹽或高氯酸鹽。只有醫藥上可接受之: 合物(視情況以醫藥組合 m好離化 等物質較佳。 以)可在治療上使用1因此彼 穎化合物之游離形式與其鹽形式(亦包括(例如) ^該寻新穎化合物之純化或對於其識別過 中間體之彼等鹽)之緊密關係,若適當且有利,則上文= 文中任—次提及游離化合物錢理解爲包括提及相應鹽。 在本發明之—重要實施例中,j爲芳基,較佳爲以上定義 之雜芳基。因此’本發明之一重要實施例系關於式⑽之異 喹啉化合物
其中可變取代基及優先選擇與上文中對於式⑴之化合物所 描述之情況相同。 較佳環成員A、B、D及E各爲CH或CQ,且環成員T爲N。 Q鍵結至碳,較佳鍵結至A或鍵結至D(r = 1)或鍵結至兩 者(r==2),以使A及/或D在Q鍵結之情況下爲C(-Q)。 本發明之一所關注之實施例爲式(la)之化合物,其中環成 員A、B、E及T各爲CH或CQ且D爲N,或其中環成員A、B' 95983.doc -18- 200526650 D及T各爲CH或CQ且E爲N,或尤其其中環成員B、D、E及Τ 各爲CH或CQ且Α爲Ν。 本發明之另一尤其所關注之實施例爲式(la)之化合物,其 中環成員A、B及D各爲CH或CQ且E及T各爲N,或其中環成 員B、E及T各爲CH或CQ且A及D各爲N,或其中環成員A、 D及T各爲CH或CQ且B及E各爲N。 且本發明之仍另一尤其所關注之實施例爲式(la)之化合 物,其中環成員A及D各爲CH或CQ且B、T及E各爲N。 且本發明之另一尤其所關注之實施例爲如下化合物:其 中J爲雙環雜芳族環系統,諸如吲哚基、異吲哚啉基、喹啉 基、異喧琳基、喧嗤琳基、嗓呤基、σ辛嗜琳基、萘σ定基、 呔嗪基、異苯幷呋喃基萘啶基、呔嗪基、咣唏基及嘌呤基。 雙環雜芳族環系統可包括Q作爲該雙環系統之任一環或兩 環上以及該雙環系統之任一環或兩環上一或兩個碳原子上 的取代基。 本發明之化合物抑制RAF激酶,且由此適用於治療以異 常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特徵之病症及疾病。因而本發 明進一步關於治療以異常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特徵之 病症或疾病的方法,其包含向患者投用有效RAF激酶抑制 劑量之式(I)化合物
J——(Q)r 95983.doc -19- 200526650 其中 η爲 0-2 ; r爲 0-2 ; m爲 0-4 ; J未經取代或一或兩次經Q取代,其中 J爲芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,其中 芳基爲具有6_14個碳原子之芳族基團,諸如苯基、蔡基、 芴基或菲基; 雜方基爲具有4-14個(尤其5-7個)環原子(其中丨、2或3個 原子獨立選自N、S及0)之芳族基,諸如吱喃基、心南基、 0比咬基、1,2-、丨,3-及1,4-鳴咬基…比嗪基、三嗪基、三唑 基、噁唑基、喹唑啉基 '咪唑基、咄咯基、異噁唑基、異 噻唑基、吲哚基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤 基、4嘆啉基、萘啶基、呔嗪基、異笨幷呋兔基、咣嚷基、 嘌呤基、噻嗯基、咕噸基、吖啶基、噚唑基及啡嗪基; 環烷基爲具有3-8個(較佳5-6個)環原子之環基,諸如環己 基及環戊基; 雜環烷基爲具有3-8個(較佳5-6個)環原子(其中丨、2或3個 原子獨立選自N、S及0)之環基,諸如呱啶基、呱嗪基、咪 唑啶基、吡咯啶基及吡唑啶基; Q爲一或兩個碳原子上之取代基,其選自下列各基組成之 群:鹵素、未經取代或經取代之低碳數烷基、_〇R2、_SR2、 -n(r)r、-NRS(0)2N(R)R、-nrs(o)2r、_S(0)R2、_S(0)2R2、 -0C0R2、-C(0)R2、-CO2R2、-NR-COR2、-CON(R2)R2、 95983.doc -20- 200526650 -s(o)2n(r2)r2、氰基、三甲基矽烷基、未經取代或經取代 之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代 之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、-CN4烷基-芳 基、-Ci_4烧基雜^'基、烧基-雜壤烧基、-Ci_4烧基-¾ 烧基胺基、單-或二-取代胺基; R爲Η或低碳數烷基、低碳數烷氧基; R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環 烷基、未經取代或經取代之苯基、-Cw烷基-芳基、-CN4烷 基-雜芳基或-Cw烷基-雜環烷基; X爲Y、-N(R)-、氧雜、硫基;砜、亞砜、磺醯胺、醯胺 或伸脲基,較佳爲-NH-;且 Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之環烷基; Ζ爲胺基、早-或二-取代胺基、齒素、烧基、經取代烧基、 羥基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、 烷醯基、胺甲醯基、Ν-單-或Ν,Ν-二-取代胺曱醯基、脒基、 胍基、疏基、績基、苯基硫基、苯基-低碳數烧基硫基、烧 基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基-低碳數烷基亞磺醯基、 烷基苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳數烷磺醯基或 烷基苯基磺醯基,且其中,若存在一個以上基團Z(m 22), 則該等取代基Z可相同或不同; 或所提及化合物之N-氧化物,其中一或多個N原子承載 • 氧原子; 或其醫藥上可接受之鹽。 95983.doc -21 - 200526650 患者爲哺乳動物,通常爲人類,其罹患以異常map激酶 訊说傳遞路徑爲特徵之疾病,其中異常系用以意謂經由 MAP激酶路徑之訊號傳遞相對於正常細胞來說是過度的。 此可藉由諸如西方墨點分析法或免疫組織化學之方法通過 對於路徑成員(pathway member)之活化態特異性抗體來量 測。 大體上,以異常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特徵之疾病爲 增生性疾病,尤其爲表達突變B-RAF激酶或過度表達野生 型B_或C-RAF激酶之癌症。其中已偵測突變B_RAFi癌症包 括黑素瘤、結腸直腸癌、卵巢癌、前列腺、腎臟、神經膠 質瘤、腺癌、肉瘤、乳癌、及肝癌,較佳黑素瘤、結腸直 腸癌、卵巢癌、神經膠質瘤、腺癌、肉瘤、乳癌及肝癌。 B-RAF激酶突變在黑素瘤中尤其普遍。 根據本發明,自患者提取患病組織樣品,例如作爲活組 織檢查或切除術之結果,且測試該患病組織樣品以測定該 組織疋否産生了突變B-rAF或過度産生野生型或 激酶。若該測試指示在該患病組織中産生了突變b_raf* 過度産生野生型B-或C-RAF激酶,則藉由投用有效^^^^抑制 劑量之本文所描述的異喹啉化合物來治療患者。然而,若 級聯反應中另一種激酶爲路徑中異常之原因,則以raf激 酶抑制化合物來下降調節(d〇wn_regulate)MAp激酶訊號傳 遞路徑亦是可能的。 藉由此項技術中通常已知之方法測試組織樣品。例如, 藉由等位基因特異性PCR、DHPLC、f譜分析法來偵測 95983.doc -22- 200526650 B-RAF突變,且藉由免疫組織化學、免疫螢光法或西方墨 點分析法來偵測野生型B-或C-RAF之過度表達。偵測B-RAF 突變之尤其適用之方法爲描述於實例A中基於聚合酶鏈反 應之方法。相似方法系用於測定級聯反應中其他激酶是否 突變或過分表達。 本發明之一尤其重要態樣系關於治療黑素瘤之方法,其 包含: (a) 測試來自患者之黑素瘤組織以測定該黑素瘤組織是否 表達突變B-RAF ;及 (b) 若發現該黑素瘤組織表達突變B-RAF,則以有效RAF 激酶抑制劑量之本文中所描述的異喧琳化合物來治療患 者。 通常B-RAF突變爲以上引證之Davies等人文章中所描述 且列示於表1中之彼等突變之一。 表1 B-RAF突變 蛋白質變化
G463E G463V G465A G465E G465V G468A G468E E585K F594L G595R L596V L596R V599E
G1388A
G1388T
G1394C
G1394A
G1394T
G1403C
G1403A
G1753A
T1782G
G1783C
C1786G
T1787G
T1796A 95983.doc -23- 200526650 __V599D_ 本么明尤其關於治療以突變B-RAF激酶爲特徵之 疾病的方法,立句冬沾 ^ 、 ’、 债/貝】來自患者之組織樣品中B-RAF激 Λ 土口或蛋白貝中之突變以及以有效B_rAF激酶抑制化合 勿(尤”本文私述之異唾琳化合物)來治療患者。 本务月之重要怨樣包括其中突變B_RAF激酶呈現表工 中描述之突變(尤其V599E突變)之彼等情況。 本發月之ϋ其重要樣包括其中疾病爲黑素瘤且突變 B-RAF激酶呈現表i中描述之突變(尤纟v599e突變)之彼等 情況。 根據本^日月之方法使用之Raf激酶抑制化合物包括式⑴ 之化合物或其N-氧化物,其如上所述具有頗具價值之藥理 學特性。 在另-態樣中本發明提供了式匕化合物作爲醫藥品之 用途。 在本發明之進-步態樣中本發明提供了式ί之化合物用 於製備供治療以異常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特徵之疾病 的藥物上的用it ’其中該疾病爲增生性疾病,尤其爲表達 突變B-RAF激酶或過度表達野生型b_4C_raf激酶之癌症。 式(I)之化合物或其N-氧化物可獨自或與一或多種其他治 療劑組合投用,使用固定組合或者隨時間以交錯方式或彼 此獨立地投用根據本發明之化合物與一或多種其他治療劑 是可能的,或者固定組合之組合投用以及一或多種其他治 療劑之組合投用是可能的。特定言之,用於治療腫瘤之式 95983.doc -24- 200526650 ()化σ物S、N-氧化物之投用可(並行地或額外地)與化學 療法⑽I夕種其他化學治療劑(尤其細胞抑制劑)、或者 與激素或具有類似激素活性之化合物組合)、放射線療法、 免疫療法外H療或其組合進行組合來執行。作爲盘盆 他治療方法(諸如剛提及之彼等治療方法)結合之輔助:療 的長期治療亦是可能的。在腫瘤消減後爲保持患者狀態所 進行之’α療或甚至在(例如)病危患者情況 防性治療亦是可能的。 予預 繼而考慮到可與根據本發明之化合物組合的治療劑,尤 其-或多種抗增生、抑制細胞或毒害細胞之化合物,例如 -或多種選自下列各物組成之群的化學治療劑:聚胺生物 合成抑制劑;不同蛋白質激酶之抑制劑,尤其蛋白質激酶C 或路胺酸蛋白質激酶(諸如表皮成長因數受體蛋白質路胺 酸激酶)的抑制劑;成長因數(諸如血管内皮成長因數)抑制 劑;細胞激素(cytokine);負成長調節劑’諸如tgf•尽或 ⑽-供芳族環轉化酶(a_tase)抑制劑);激素或激素類似 物;及習知細胞抑制劑。 根據本發明之化合物不僅欲用於(預防性,且較佳户療性 治療人類,而且用於治療其他溫血動物,例如有商;用迚 之動物,例如齧齒動物’諸如小鼠、兔或大家“或豚鼠, 大體上,本發明亦關於式⑴之化合物或其队氧化物:抑 制RAF激酶活性中之用途。 式⑴之化合物或其N-氧化物亦可用於診斷
曰的,例如E 了將自作冑最初"宿主"之溫血動物(尤其人類)獲得且移植 95983.doc -25- 200526650 至小鼠之腫瘤在加入該化合物後檢查其減少之成長,由此 便於研究其對所討論化合物之敏感性’從而更好地杳明並 確定治療最初宿主中腫瘤疾病之可能方法。 在下面提及之式(I)較佳化合物之群中,可有利地使用來 自上述一般定義之取代基定義以便(例如)由更特定之定義 或(尤其)由指示爲較佳之定義來置換更一般之定義;在各情 況下優先選擇給予以上指示爲較佳或藉由實例方式提及之 定義。 優先選擇給予式(la)之化合物
/(CHR^r-Y
A
其中 η爲 0_2 ; 4 0-2; m爲 〇_4 ; A、B、D、E及T各爲CH或CQ或者 A、 B、D及E各爲CH或CQ且T爲N或者 B、 D、E及T各爲CH或CQ且A爲N或者 A、B、T及E各爲CH或CQ且D爲N或者 A、B、D及T各爲CH或CQ且E爲N或者 -26 - 95983.doc 200526650 A、 B及D各爲CH或CQ且E及T爲N或者 B、 E及T各爲CH或CQ且A及D各爲N或者 A、D及T各爲CH或CQ且B及E各爲N或者 A及D各爲CH或CQ且B、E及T各爲N ; Q爲1或2個碳原子上之取代基,其選自下列各基組成之 群:鹵素、未經取代或經取代之低碳數烷基、-OR2、-SR2、 -NR2、-NRS(0)2N(R)2、-NRS(0)2R、-s(o)r2、-S(0)2R2、 OCOR2、-C(0)R2、-C02R2、-NR-COR2、-CON(R2)2、 -S(0)2N(R2)2、氰基、三曱基矽烷基、未經取代或經取代之 芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、-Cw烷基-芳基、 -CN4烷基-雜芳基、-Cw烷基-雜環基、胺基、單-或二-取代 胺基; R爲Η或低碳數烷基; R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環 烷基、苯基、-Cw烷基-芳基、-CN4烷基-雜芳基或-Cw烷基 -雜環烷基; X爲Y、-N(R)-、氧雜、硫基、礙、亞礙、績醯胺、醯胺 或伸脲基; Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或者經 取代或未經取代之雜環烷基;且 ζ爲胺基、單-或二-取代胺基、i素、烷基、經取代烷基、 羥基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、 95983.doc -27- 200526650 烷醯基、胺甲醯基、义單_或队^二-取代胺甲醯基、脒基、 胍基、巯基、磺基、苯基硫基、苯基-低碳數烷基硫基、烷 基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基-低碳數烷基亞磺醯基、 烷基苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳數烷磺醯基或 烷基苯基磺醯基,且其中,若存在一個以上基團Z(m 22), 則該等取代基Z可相同或不同; 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 優先選擇亦給予式(la)之化合物, 其中 r 爲 0-2 ; η爲0或1 ; m爲0或1 ; A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N或者 A、B、T及E各爲CH或CQ且D爲N或者 A、B及D各爲CH或CQ且E及T各爲N ; Q爲一或兩個碳原子上之取代基,其選自下列各基組成之 群:鹵素、未經取代或經取代之低碳數烷基、-〇R2、_SR2、 -nr2、-NRS(0)2N(R)2、-NRS(0)2R、-S(0)R2、-S(0)2R2、 -OCOR2、-C(0)R2、-C02R2、-NR-COR2、-CON(R2)2、 -S(0)2N(R2)2、氰基、三曱基矽烷基、未經取代或經取代之 芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、_C14烷基-芳基、 -Cw烷基-雜芳基、-Cl_4烷基_雜環基、胺基、單_或二-取代 胺基; 95983.doc -28- 200526650 R爲Η或低碳數烷基; R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環 烷基、苯基、-cw烷基-芳基、_Cl·4烷基-雜芳基或烷2 -雜環烷基; & X爲-NR-、氧雜或硫雜; Y爲未經取代或經一或兩個選自下列各基組成之群的相 同或不同取代基取代之苯基··胺基;低碳數烷醯基胺基、 鹵素、低碳數烷基、_素_低碳數烷基、羥基;低碳數烷氧 基、本基-低碳數烧氧基,及氰基,或(對於前述取代基之群 而言系替代性或額外地)低碳數烯基、2烷氧基、低碳數 烷氧羰基、胺曱醯基、低碳數烷基胺甲醯基、低碳數烧醯 基、函素-低碳數烧基氧基、低碳數烧氧幾基、低碳數烧基 統基、iS素-低碳數烧基疏基、經基-低碳數烧基、低碳數烧 石頁酿基、_素-低破數烧績隨基、苯基續酿基、二經基硼 (-B(OH)2)及低碳數伸烷基二氧基,或 Y爲吡啶基;且 Z爲鹵素;胺基;N-低碳數烷基胺基;羥基-低碳數烷基 胺基;苯基-低碳數烷基胺基;N,N-二-低碳數烷基胺基; N-苯基-低碳數烷基-N-低碳數烷基胺基;N,N-二-低碳數烷 基苯基胺基;低碳數烷醯基胺基,諸如乙醯基胺基;或選 自苯甲醯基胺基及苯基-低碳數烷氧羰基胺基組成之群的 取代基,其中在各情況下苯基未經取代或經硝基或胺基取 代,亦或經鹵素、胺基、N -低碳數烧基胺基、N,N -二-低碳 數烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳 95983.doc -29- 200526650 數烧醯基或經胺甲醯基取代; 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 特別優先選擇亦給予式(la)之化合物, 其中 r爲0-2,較佳爲1 ; η爲0或1 ; m爲1或尤其〇 ; A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N或者 A、B、T及E各爲CH或CQ且D爲N或者 A、B及D各爲CH或CQ且E及T各爲N ; Q較佳鍵結至A、鍵結至D或鍵結至A及D ;且選自鹵素, 尤其氟、氣或溴;低碳數烷基,尤其甲基,亦或乙基或丙 基;羥基;低碳數烷氧基,尤其甲氧基,亦或乙氧基;2-羥基乙氧基;2-甲氧基乙氧基;(2-(1Η-咪唑-1-基)乙氧基, 亦或羥基亞胺基甲基;低碳數烷醯基,諸如乙醯基或甲醯 基;低碳數烷基巯基,諸如甲基酼基或胺基;N—低碳數烷 基胺基,諸如N-甲基胺基,亦或N-乙基胺基,N-(正)-丙基-或N-異丙基胺基;2-氰基乙基胺基;3_(甲氧基苯基)胺基; 3-(4-嗎啉基)丙基胺基;3·(吼啶基)甲基胺基;2-(2-吼啶基) 乙基胺基;4-(1Η-咪唑·1_基)丁基胺基;4_(三氟甲氧基苯基) 月女基,(甲基胺基績酿基)胺基;(甲基磺醯基)胺基;(四氫_2η_ 呱喃_4_基)胺基;(四氫-2Η_呱喃_4_基)曱基胺基;(四氫_3-吱喃基)胺基;(2-(1Η-咪唑·1_基)乙基)胺基,亦或羥基_低 碳數烷基胺基,諸如2-羥基乙基胺基或(2-甲氧基乙基)甲基 95983.doc -30- 200526650 胺基;2-(2-羥基乙氧基)乙基胺基;螺烷,包括丨,‘二氧·8_ 氮雜螺[4.5]癸-8-基;經取代或未經取代之雜環基,諸如^ 氮雜環丁烷基、3-乙氧基羰基-1 _氮雜環丁烷基或弘羧基 氮雜環丁烷基;亦或四氫-2H-1,3-噁嗪基;二氫」二%噁噻 嗪-5(6H)-基;四氫_1 (2H)-嘧啶基;3_(乙醯基四氫)_1(2H)_ 嘧啶基;呱嗪基;4-(2-羥基乙基)-;[_呱嗪基;4气乙氧基羰 基)-1-呱嗪基;4-乙醯基-1-呱嗪基;或尤其呱啶基,‘(三 氟甲基)-1 -呱啶基、4-(二氟曱基)-1_呱啶基、4_(苯基甲基 -呱啶基、4-苯氧基-1-呱啶基、4-氰基-丨_呱啶基、4_甲氧基 -1-呱啶基、4-乙氧基羰基-1-呱啶基、4_羥基_丨_呱啶基、仁 羧基-1-呱啶基、4-(胺基羰基)-1_呱啶基、4_甲基硫基_丨_呱 啶基、4-曱基磺醯基-1-呱啶基、(四氫_21^呱喃_4_基)氧基, 亦或尤其4-嗎啉基、3,5-二甲基嗎啉基或苯基_4_嗎啉基; R爲Η或低奴數烧基’尤其η或甲基; X爲-NR-、氧雜或硫雜,尤其-ΝΗ-; Υ系未經取代或經一或兩個選自下列各基組成之群的相 同或不同取代基取代的苯基:胺基;低碳數烷醯基胺基, 尤其乙醯基胺基;鹵素,尤其氟、氣或溴;低碳數烷基, 尤其第一丁基,亦或甲基、乙基或丙基;鹵素·低碳數烧基, 尤其二氟甲基;羥基;低碳數烷氧基,尤其甲氧基,亦或 乙氧基;苯基-低碳數烷氧基,尤其苄氧基;及氰基,或(對 於絀述取代基之群而言系替代性或額外地)低碳數烯基,諸 如乙烯基;烷氧基,尤其正癸氧基;低碳數烷氧羰基, 諸如第三丁氧基羰基;胺甲醯基;低碳數烷基胺甲醯基, 95983.doc -31 - 200526650 諸如N-甲基-或N-第三丁基-胺甲醯基;低碳數烷醯基,諸 如乙醯基;苯氧基;i素-低碳數烷基氧基,諸如三氟甲氧 基或1,1,2,2_四氣乙乳基’低奴數烧氧炭基’諸如乙氧基幾 基;低碳數烷基巯基,諸如甲基巯基;函素-低碳數烷基酼 基,諸如三氟甲基酼基;羥基-低碳數烷基,諸如羥甲基或 1 -經甲基;低碳數烧石黃醯基,諸如甲烧續酸基;鹵素-低碳 數烷磺醯基,諸如三氟甲烷磺醯基;苯基磺醯基;二羥基 硼(-B(0H)2) ; 2-甲基-嘧啶-4·基;噁唑-5-基;2-甲基_1,3_ 二氧戊環-2-基;1H-吡唑-3-基;1-甲基-吡唑-3-基;及低碳 數伸烧基二氧基,諸如亞曱基二氧基,其鍵結至兩個相鄰 碳原子,尤其經一或兩個選自下列各基之取代基取代:鹵 素,尤其氣或溴;低碳數烷基,諸如甲基;及鹵素-低碳數 烷基,尤其三氟甲基,或 丫爲。比啶基,尤其3-吨啶基,或 Y尤其爲苯基;2-、3-或4-胺基苯基;2-、3-或4-乙醯基 月女基本基,2-、3 -或4 -敗苯基;2-、3 -或4_氣苯基;2-、3_ 或4-溴苯基;2,3-、2,4-、2,5-或3,4-二氣苯基;氣-氟-苯基, 諸如3-氣-4-氟-苯基;亦或4-氣-2-氟苯胺基;2-、3-或4-甲 基苯基;2-'3-或4-乙基苯基;2-、3-或4-丙基苯基;甲基-氟·苯基,諸如3-氟-4-甲基苯基;2-、3-或4-三氟甲基苯基; 2-、3-或4_羥基苯基;2-、3-或4-甲氧基苯基;2-、3-或4-乙氧基苯基;曱氧基-氣-苯基,諸如3-氣-4-甲氧基羰基; 2-、3-或4-苄氧基苯基;2·、3-或4-氰基苯基;亦或2-、3-或4 -σ比σ定基,或 95983.doc -32- 200526650 Y更尤其爲4-氯苯基;2-、3-或4-甲基苯基;4-氯-5-三氣 甲基苯基;3-溴-5-三氟甲基苯基,或 Υ極尤其爲3,5-二甲基苯基;亦或尤其爲4-甲基-3-破苯 基、3,4-雙(三氟甲基)苯基、3-溴-4-乙基-苯基或3-氯苄基苯 基; Ζ爲胺基;Ν-低碳數烷基胺基,諸如Ν·甲基胺基;羥基_ 低碳數烷基胺基,諸如2-羥基乙基胺基;苯基-低碳數烷基 胺基’諸如苄基胺基;Ν,Ν-二-低碳數烧基胺基;Ν-苯基-低碳數烷基-Ν-低碳數烷基胺基;ν,Ν-二-低碳數烷基苯基 胺基;低碳數烷醯基胺基,諸如乙醯基胺基;或選自苯甲 驢基胺基及苯基-低碳數烷氧羰基胺基組成之群的取代 基’其中在各情況下苯基未經取代或(尤其)經硝基或胺基取 代,亦或經鹵素、胺基、Ν_低碳數烷基胺基、Ν,Ν•二-低碳 數烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳 數烧&&基或經胺甲酿基取代,或 ζ爲i素,尤其溴;更尤其爲胺基、乙醯基胺基、硝基苯 甲酿基胺基、胺基苯甲醯基胺基、2_羥基乙基胺基、苄氧 基幾基胺基或漠;及 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 特別優先選擇給予式(la)之化合物, 其中 r爲1 ; η爲0 ; m爲0 ; 95983.doc -33- 200526650 B、D、E及T爲CH或CQ且A爲N(3-吡啶基),或尤其 A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N(4-吡啶基); Q爲較佳一個亦或兩個碳原子上之取代基,其選自鹵素, 尤其亂或氣,低石反數烧基,尤其曱基,亦或乙基或丙基; 胺基;N-低碳數烧基胺基,諸如N·曱基胺基;亦或N-乙基 胺基、N-(正)-丙基-或N-異丙基胺基;或2-氰基乙基胺基、 3"·(甲氧基苯基)胺基或3-(4 -嗎琳基)丙基胺基、3-(^比。定基) 甲基胺基、2-(2-吼啶基)乙基胺基、4-(1Η-咪唑-1-基)丁基 胺基、4-(三氟甲氧基苯基)胺基、(甲基胺基磺醯基)胺基、 (曱基續醯基)胺基、(四氫-2H-狐喃-4-基)胺基、(四氫-2H· 呱喃-4-基)甲基胺基、(四氫-3-呋喃基)胺基、(2-(1Η-味唑-1-基)乙基)胺基;亦或羥基-低碳數烷基胺基,諸如2-經基乙 基胺基、2-(2-經基乙氧基)乙基胺基、經取代或未經取代之 雜壞基’尤其四氫_1(2Η)_,咬基;或3-(乙酿基四氫)-ΐ(2Η)-嘧σ定基;亦或孤唤基、4_(2-經基乙基)-1-呢嗓基、4_(乙氧 基k基秦基、4 -乙基- 瓜σ秦基;或尤其狐。定基, 4_(二氟甲基)-1-17瓜咬基、4-(二氟甲基)-1-。瓜咬基、4_(苯基 曱基)-1-17瓜σ定基、4-苯氧基-l-σ瓜σ定基、4-氰基瓜σ定基、 4-曱氧基-1-孤咬基、4-乙氧基幾基-i-u瓜π定基、‘經基_1-12瓜 啶基、4-羧基-1-狐啶基、4-(胺基羰基瓜啶基、4_甲基 硫基-1-。瓜σ定基、4-甲基續酸基- ΐ-α瓜咬基;亦或尤其4_嗎琳 基、3,5-二曱基嗎啉基或2-笨基-4-嗎啉基; R爲Η或低碳數烧基,尤其η或甲基; X爲-NR-,尤其-ΝΗ-; 95983.doc -34- 200526650 γ爲未經取代或經一或兩個選自下列各基組成之群的相 同或不同取代基取代之苯基:鹵素,尤其氟或(更尤其)氣或 演;低碳數烷基,尤其甲基;異丙基及第三丁基;及^素_ 低碳數烷基,尤其三氟甲基、扣氯苯基、2_、3-或4-甲基苯 基、4-氣-5-三氟甲基苯基、3_溴-5-三氟曱基苯基,或更尤 其3,5_二甲基苯基;亦或4-甲基-3-碘苯基、3,4-雙(三氣甲 基)苯基或3-溴-4-乙基-苯基; 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 特別優先選擇亦給予式(la)之化合物, 其中 r爲1 ; η爲 0-2 ; m爲〇 ; A、Β、D及Ε各爲CH或CQ且Τ爲Ν ; Q爲一個碳原子上之取代基,其選自下列各基:胺基; N-低碳數烷基胺基,諸如N-甲基胺基;亦或N-乙基胺基、 N-(正)-丙基-或N-異丙基胺基;或2-氰基乙基胺基、3-(甲氧 基本基)胺基、3-(4-嗎琳基)丙基胺基、3-(°比咬基)甲基胺 基、2-(2-°比啶基)乙基胺基、4-(1Η-咪唑-1-基)丁基胺基、 4-(二鼠甲乳基苯基)胺基、(甲基胺基績酸基)胺基、(甲基石黃 醯基)胺基、(四氫·2Η-呱喃-4_基)胺基、(四氫-2H-呱喃-4-基)甲基胺基、(四氫-3-吱喃基)胺基、(2-(1Η-咪唾-1-基)乙 基)胺基,亦或經基-低碳數烧基胺基,諸如2 -經基乙基胺 基、2-(2 -經基乙氧基)乙基胺基、經取代或未經取代之雜環 95983.doc -35- 200526650 基m唆基’ 4_(三氟甲基)n定基、4_(二氟甲基) 呱啶基、Μ笨基甲基w 呱啶基、4_苯氧基〈·呱啶基、4_ 氛m定基、4-曱氧基-1♦定基、4·乙氧基幾基小。瓜啶 基+4-經基小呢啶基、4_叛基小略啶基、4_⑽基幾基)小 瓜疋基、4_甲基硫基-1·呱啶基、4_甲基磺醯基-1-呱啶基; 亦或最佳嗎琳基; R爲Η ; X爲_NR-,尤其_ΝΗ-;且 Υ爲未經取代或經下列各基取代之苯基··鹵素,尤其氯, 或低碳數烷基,諸如曱基或三氟曱基或異丙基;或尤其第 三丁基;低碳數烷氧基,尤其,甲氧基,諸如4_氯苯基、 4-甲氧基苯基或4·三氟甲氧基苯基;萘基;未經取代或經低 碳數烧基(尤其第三丁基)取代之環己基,諸如4_第三丁基_ 環己基;未經取代或經_素(尤其氟)取代之吲哚基,尤其6-氟叫卜朵-3-基;或低碳數烷基,尤其異戊基; 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 特別地,優先選擇亦給予式(la)之化合物, 其中 r爲1 ; η爲0 ; m爲0 ; A、B、D及E各爲CH且T爲N ; R爲Η ; X爲-ΝΗ-; 95983.doc -36- 200526650 γ爲經一或兩個選自鹵素及低碳數烷基之相同或不同取 代基取代之本基。特別優先選擇給予如下化合物:其中γ ' 爲在4-位置經第三丁基或三氟甲基取代之苯基;且 Q爲一個碳原子上之選自嗎啉基之取代基; 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一所關注之實施例爲式(la)之化合物
η爲 0-2 ; r 爲 0 - 2 ; m爲 〇_4 ; J爲雙環雜芳環系統,諸如吲哚基、異吲哚啉基、喹啉基、 異喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、啐喏啉基、萘啶基、呔嗪 基異本幷咬喃基、奈α定基、吹喚基、咬《希基及σ票呤基; Q爲雙環系統之任一或兩環上以及於雙環系統之任一或 兩環上一或兩個碳原子上之取代基,其選自下列各基組成 之群:鹵素、未經取代或經取代之低碳數烷基、_〇R2、_sr^、 -nr2 > -NRS(0)2N(R)2 . .NRS(0)2R > -S(0)R2 . -S(〇)2R2 . -OCOR2 ^ -C(0)R2 . -C02R2 > -NR-COR2 ^ -CON(R2)2 , -S(0)2N(R2)2、氰基、三甲基矽烷基、未經取代或經取代之 95983.doc -37- 200526650 芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之 環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、_Ci 4烷基-芳基、 -Cw烷基·雜芳基、_Ci_4烷基_雜環基、胺基、單-或二-取代 胺基; R爲Η或低碳數烷基; R2爲未絰取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環 烷基、苯基、-Ch烷基-芳基、_Cw烷基_雜芳基或_Ci 4烷基 -雜環燒基; X爲Y、-N(R)-、氧雜、硫基、颯、亞礙、磺醯胺、醯胺 或伸脲基; Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或經取 代或未經取代之雜環烷基;且 Ζ爲胺基、單-或二-取代胺基、_素、烷基、經取代烷基、 經基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、 烷醯基、胺曱醯基、Ν-單-或Ν,Ν-二-取代胺甲醯基、脒基、 胍基、巯基、磺基、苯基硫基、苯基_低碳數烷基硫基、烷 基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基_低碳數烷基亞磺醯基、 烧基笨基亞續酸基、苯基績醯基、苯基_低碳數烧續醯基或 烷基苯基磺醯基,且其中,若存在一個以上基團>2), 則該等取代基Z可相同或不同; 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 且本發明之仍另一所關注之實施例爲式⑴之化合物, 其中 95983.doc -38- 200526650 η爲〇 ; r爲0 ; m爲0 ; J爲雙環雜芳環系統,諸如吲哚基、異σ引噪琳夷八 異喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、啐喏啉基、萘啶美 土 基、異苯幷呋喃基、萘啶基、呔嗪基、咣唏基及嘌呤^秦 R爲Η或低碳數烷基; τ ? 土’ X爲Υ、-N(R)·、氧雜、硫基、 或伸脲基;且 砜、亞颯、磺醯胺 醯胺 γ爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取 代之雜芳基、經取代或未經取代之環μ或 取代或未經取代之雜環烷基; 、、二 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 且本發明之仍另一所關注之實施例爲式⑴之化合物, η爲〇 ; r爲0 ; m爲0 ; J爲異喹嚇基; X爲NH ;且 Y鳥經取代或未經取代 其4-第三丁基苯基; 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 根據本發明之化合物可藉由對於其他化合物本身已知 95983.doc -39- 200526650 方法來製備,尤其藉由: a)式(II)之化合物 Μ
其中 · r、m、A、Β、D、Ε、Τ、Q及Ζ系如對於式(la)之化合物 所定義;且Μ爲離核脫離基團,使式之化合物與式 之化合物反應
X (Hi) / {CHR) γ Η 0 其中n、R、X及γ系如對於式⑴之化合物所定義,若需要,
式(II)及式(III)之化合物中不參與反應之宫能基爲受保護 形式’並移除存在之任何保護基團,#中方法a)中提及之 起始化合物亦可爲鹽形式,*令存在鹽形成基團且以鹽形 式之反應是可能的; 且(若需要)將所得式⑴之化合物或其N-氧化物轉化! ⑴…化合物或其N-氧化物,將式⑴之游離化合物, N-乳化物轉化爲鹽,將所得式⑴之化合 物轉化爲游離化合物或轉化爲不同鹽,及/二或,、氧 化合物或其N_氧化物之混合物分離爲單心=⑴之異 95983.doc -40- 200526650 【實施方式】 在以下對製備方法之更加詳細描述中,除非另有指示, 於式(la)之化合物所定義。 方法a) 式(II)之化合物中,離核脫離基團Μ尤其爲鹵素,更尤其 溴、碘,或極尤其氣。 式II之化合物與式(III)之化合物間的反應發生在合適惰 性極性溶劑中,尤其醇類,例如低碳數烷醇,諸如甲醇、 丙醇,或尤其乙醇或正丁醇;或尤其當反應物之一爲液態 形式時’該反應在不添加溶劑之情況下以炼融態發生。反 應發生於高溫下,較佳約6〇°C至回流溫度(例如在回流條件 下)或於約90°C至約ll〇°C之溫度下。式(ΙΠ)之化合物亦可以 鹽形式使用’例如以具有強酸(諸如鹵化氫)之酸加成鹽形 式,例如以鹽酸鹽形式;或可將相應酸(例如HC1)加入合適 溶劑中,例如醚,諸如二噁烷。 或者,式(II)之化合物與式(III)之化合物間之反應發生在 合適、惰性極性溶劑中,尤其醚類,例如四氫呋喃(THF); 或尤其當反應伴物(partner)之一以液態形式存在時,該反應 在不添加溶劑之情況下以熔融態發生。反應於壓力管中在 較佳介於約80°C與140°C之間之高溫下發生。式(III)之化合 物作爲鹽使用,例如作爲具有強鹼(諸如氫氧化鉀或氫化鈉) 之驗性加成鹽。 若式(II)及/或式(III)之化合物中一或多個其他官能基(例 95983.doc -41 · 200526650 如羧基、羥基、胺基或巯基)以受保護形式存在或由於其不 參與反應而必須以受保護形式存在,則保護基團爲慣常用 於合成肽化合物且亦用於合成頭孢菌素及青黴素以及核酸 衍生物及糖類之基團。該等保護基團可已存在於前軀物中 且用來保護所討論官能基避免不當之副反應,諸如醯化反 應、鱗化反應、酯化反應、氧化反應、溶劑分解反應及其 類似反應。用於起始物質中需避免反應之官能基(尤其羧 基、胺基、羥基及巯基)之保護基團尤其包括慣常用於合成 肽化合物、頭孢菌素、青黴素或核酸衍生物及糖類之彼等 保護基團(習知保護基團)。該等保護基團可已存在於前軀物 中且用來保護所討論官能基避免不當之副反應,諸如醯化 反應、醚化反應、酯化反應、氧化反應、溶劑分解反應等。 一些情況下該等保護基團會引起反應選擇性(例如立體選 擇性)進行。保護基團之特徵爲··其容易移除,亦即在無不 當之副反應情況下(例如)藉由溶劑分解反應、藉由還原反 應、藉由光分解反應或酶促地(例如)亦在與生理學條件類似 之條件下而容易地移除,且該等保護基團不存在於終産物 中。熟習此項技術者應知曉且易找出在上文及下文中提及 之反應中何種保護基團是合適的。 在(例如)諸如以下著作之標準著作中描述了藉由該等保 護基團所進行之官能基保護、該等保護基團本身及其移除 反應:Protective Groups in 〇rganic chemistry,Mc〇mie, 編著,Plenum Press,London及 NY(1973); Protective Groups in Organic Synthesis,第 3版,Greene,編著,Wiley, 95983.doc •42- 200526650 ΝΥ(1999) ; The Peptides ;第 3卷,Gross及 Meienhofer,編 著,Academic Press,London及 NY(1981),Methoden der organischen Chemie,Houben Weyl,第 4版’第 15/ 1 卷’Georg Thieme Verlag,編著,Stuttgart(1974) ; Aminosauren, Peptide,Proteine,Jakubke 及 Jescheit ’ 編著,Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach 及 Basle(1982);以及 Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate j Jochen Lehmann ,編著,Georg Thieme Verlag , Stuttgart(1974) 〇 實例中提及之保護基團較佳以類似於所提及方法之方法 而引入且(若需要)將其移除。 額外方法步驟 在若需要可進行之額外方法步驟中,起始化合物中不參 與反應之官能基可以未保護形式存在或以保護形式(例如 由上述方法a)下提及之一或多個保護基團保護)而存在。然 後藉由方法a)下提及之方法之一移除所有或一些該等保護 基團。 式(I)化合物或其N-氧化物(具有鹽形成基團)之鹽可用本 身已知之方式來製備。例如,式(I)化合物或其N-氧化物之 酸加成鹽可(例如)藉由以酸或合適陰離子交換試劑處理來 獲得。亦可能將具有兩個酸分子之鹽(例如式(I)化合物或其 N-氧化物之二鹵化物)轉化爲每個式(I)化合物或其N-氧化 物具有一個酸分子之鹽,例如一 i化物;其可藉由下列方 法達成,例·如藉由將其加熱至熔融態,或例如藉由在高真 95983.doc -43- 200526650 空高溫(例如00-1701)下以固態形式加熱,式⑴化合物或 其N-氧化物之每個分子中該酸之一個分子予以逐出 , (expelled)。 可用慣常方式將鹽轉化爲游離化合物,例如藉由用以下 試劑處理:合適鹼性試劑,例如鹼金屬碳酸鹽;碳酸氫鹽 或氫氧化物,例如碳酸鉀或氫氧化鈉。 立體異構混合物(例如非對映立體異構體混合物)可藉由 合適之分離程式以本身已知方式分離爲相應異構體。例 如,非對映立體異構體混合物可藉由分級結晶法(fracti〇nai crystallization)、層析法、溶劑分溶法或類似方法分離爲單 獨非對映立體異構體。該分離步驟可在起始物質之一之任 一階段或式(I)化合物自身情況下進行。對映異構物可藉由 形成非對映立體異構體鹽來分離,例如藉由以對映異^性 純對掌性酸形成鹽,或藉由層析法,例如藉由具有對掌性 配位基之層析載劑物質之層析法,例如HpLc。 式⑴之化合物可轉化爲相應N_氧化物。該反應以合適氧 化劑(較佳過氧化物,例如間-氣過苯甲酸)在合適溶劑中(例 如鹵代烴,諸如氣仿或二氣甲烧);或於低碳數院竣酸(諸如 乙酉文)中幸又佐於〇c至反應混合物之沸騰溫度的溫度(尤其 約室溫)下進行。 式⑴之化合物或其N-氧化物(其中z爲低碳數烧醯基胺基) 可水解爲相應胺基化合物(Z=胺基),例如藉由與無機酸(尤 ,#HC1)水解於水溶液中,且可較佳於高溫下(例如回流π 加入進一步溶劑。 95983.doc -44- 200526650 可將式(i)之化合物或其N_氧化物(其中2爲經一或兩個選 自低被數烧基、經基-低碳數烧基及苯基-低碳數烧基之相同 或不同基團取代之胺基)轉化爲在該胺基處經相應取代之 化合物’例如藉由在與方法a)下所提及之彼等反應條件類 似之反應條件下與低碳數烷基函化物、羥基_低碳數烷基鹵 化物(若需要則其爲羥基受保護(參見方法或苯基 -低 數烷基齒化物反應。對於在胺基z處引入入羥基_低碳數烷 基取代基,自環氧化物(例如環氧乙烷)起始進行添加亦是可籲 能的。該添加尤其在水溶液中及/或在諸如醇類(例如曱醇、 乙醇、異丙醇或乙二醇)、趟類(諸如二β惡烧)、醯胺類(諸如 一甲基甲醯胺)、或紛類(諸如笨盼)之極性溶劑存在下;亦 在無水條件下’於非極性溶劑(諸如苯及甲苯)中;或在苯/ 水乳液中,視情況於酸或鹼性觸媒存在下,例如於鹼性溶 液(諸如氫氧化鈉溶液)存在下;或在摻雜肼之固相觸媒(諸 如氧化鋁)存在下;在醚類(例如二乙醚)中,通常於〇它至所 。才_反應混合物之沸騰溫度(較佳自2〇至回流溫度)的溫 _ 度下,若適當在藉此亦可超過沸騰溫度的高壓(例如在彈管 (bomb tube)中)下,及/或在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)中來 進行。以低碳數烷醛、苯基-低碳數烷醛或羥基-低碳數烷醛 (若需要其爲羥基受保護)還原烷化胺基Z亦是可能的。該還 原烷化反應較佳與在觸媒存在下、尤其在較佳鍵結至載體 物貝(诸如石反)的貝金屬觸媒(諸如始或尤其把)的存在下或 在重金屬觸媒(諸如雷耐鎳(Raney nickel))存在下、於常壓 下或0.1-10兆帕斯卡(MPa)下之氫化反應同時發生;或與藉 95983.doc -45- 200526650 由錯合物氫化物(諸如氳化硼、尤其鹼金屬氰基硼氫化物(例 如氰基硼氫化鈉))、在適當酸存在下、較佳在相對弱酸(諸 如低碳數烷羧酸)或尤其磺酸(諸如對_甲苯磺酸)存在下、在 例如醇類(諸如甲醇或乙醇)或醚類(例如環醚類,諸如THF) 之慣常溶劑中、在無水或有水存在下之還原反應同時發生。 式⑴之化合物或其N-氧化物中,可藉由醯化作用將胺基 Z轉化爲經低碳數烧醯基、苯甲龜基、經取代苯甲醯基或經 笨基-烧氧基羰基(其中苯基未經取代或經取代)取代之胺 基。相應酸含有游離羧基或以其反應性酸衍生物形式,例 如衍生之活化酯或反應性酐亦及反應性環醯胺形式。該等 反應性酸衍生物亦可就地形成。活化酯尤其爲在待酯化基 團之連接碳原子處不飽和之酯,例如乙烯酯型,諸如乙烯 酉旨’其例如可藉由乙酸乙稀酯對相應酯進行酯交換或活化 乙細S旨方法來獲得;胺甲酿g旨,其例如可藉由以異嗔σ坐鹽 試劑、1,2-噁唑鹽處理相應酸或者伍德沃(w〇〇dward)方法來 獲得;或1 -低碳數烷氧基乙烯酯,其例如可藉由以低碳數 烧氧基乙快處理相應酸或者乙氧基乙快方法來獲得;或脉 基型酯,諸如Ν,Ν1-二取代脒基酯,其例如可藉由以n,N,-一取代碳化二醯亞胺處理相應酸或者碳化二龜亞胺方法來 獲得’該碳化二醯亞胺例如N,N’-二環己基碳化二醯亞胺或 尤其N-(3-二甲基胺基丙基)-Ν’-乙基碳化二醯亞胺;或N,N 一 二取代脉基酯,其例如可藉由以N,N-二取代腈胺 (cyanamide)處理相應酸或者腈胺方法來獲得;適當芳基 S曰’尤其適當經親電子取代基取代之笨基g旨,其例如可藉 95983.doc -46- 200526650 由在濃縮劑(諸如N,N,-二環己基碳化二醯亞胺)存在下以適 田經取代之苯酚(例如4_硝基苯酚、4_甲基磺醯基苯酚、 2,4,5_三氯苯酚、2,3,4,5,6-五氯苯酚或4-苯基重氮苯酚)處 理相應酸或者活化芳基酯方法來獲得;氰基甲基酯,其例 如可藉由在鹼存在下以氣乙腈處理相應酸或者氰基甲基酯 方法來獲得;硫酯,尤其未經取代或經取代(例如硝基取代) 之苯基硫酯,其例如可藉由以未經取代或經取代(例如硝基 取代)之苯硫酚處理相應酸,藉由(除了別的方法以外)酐或 碳化二醯亞胺方法或活化硫醇酯方法來獲得;或者,尤其 月女基或醯胺基酯,其例如可藉由以N-羥基胺基或N_羥基醯 胺基化合物(例如N·羥基琥珀醯亞胺、N•羥基呱啶、N•羥基 鄰苯二甲醯亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸醯亞胺、 1-羥基苯幷三唑或3-羥基-3,4-二氫-1,2,3-笨幷三嗪酮)處 理相應酸,例如藉由酐或碳化二醯亞胺方法或活化N_羥基 酯方法來獲得。亦可使用内酯,例如γ—内酯。酸酐可爲對 稱的’或較佳爲彼等酸之混合野,例如無機酸之酐,諸如 酸性鹵化物,尤其酸性氯化物,其例如可藉由以亞硫醯氣、 五亂化填、^龜乳或草酸氣處理相應酸或者酸性氣化物方 法來獲得;疊氮化物,其例如可藉由自相應酸酯經由相應 醯肼且以亞頌酸將其處理或者疊氮化物方法來獲得;碳酸 半酯之酐,例如碳酸低碳數烷基半酯,尤其氣甲酸甲基醋, 其例如可藉由以氣甲酸低碳數烷基酯或以丨_低碳數烧氧罗炭 基_2_低碳數烷氧基-1,2-二氫喹啉處理相應酸或者混合鄰-烧基碳酸酐方法來獲得,·或二函化(尤其二氯化)碟酸之針, 95983.doc -47- 200526650 其例如可藉由以磷I氣處理相應酸或者磷氯方法來獲 得1其他磷酸料物之酐,例如其可心㈣苯基鱗酿胺 基氯化物來獲得,或藉由在續酸酐及/或外消旋還原添加劑 (諸如N-經基本幷三嗤)或在氰基膦酸二乙醋存在下使烧基 •_胺反應;或亞磷酸衍生物之野,或有機酸之針,諸 如有機鲮酸之混合酐,其例如可藉由以未經取代或經取代 之低碳數烷(或苯基-低碳數烷)羧酸鹵化物(例如苯基乙 酸、新戊酸或氣化三氟乙酸)處理相應酸或者混合羧酸酐方 法來獲得;或有機磺酸之酐,其例如可藉由以適當有機磺 醯鹵(諸如低碳數烷-或芳基_(例如甲烷-或對_甲苯磺醯氣) 處理相應酸之鹽(諸如鹼金屬鹽)或者混合磺酸酐方法來獲 侍,以及對稱酐,其例如可藉由在卜二乙基胺基丙炔之碳 化一酿亞胺存在下使相應酸濃縮或者對稱酐方法來獲得。 a適環胺尤其爲具有芳族性質之5_員二氮環之醯胺,諸 如味嗤之醯胺,例如咪唑,其例如可藉由以Ν,Ν,_羰基二咪 唾處理相應酸或者咪唑方法來獲得;或吡唑,例如3,5_二甲 基σ比嗤,其例如可經由以乙醯基丙酮處理之醯基肼(acid hydrazide)或者。比嗤化物(pyrazolide)方法來獲得。正如所 述,用作醯化劑之羧酸衍生物亦可就地形成。例如,N,N,_ 二取代脒基酯可就地藉由使式⑴之起始物質與用於作爲醯 化劑之酸的混合物在適當N,N’-二取代碳化二醯亞胺(例如 N,NL二環己基碳化二醯亞胺或尤其n-(3-二甲基胺基丙 基)-Nf-乙基碳化二醯亞胺)存在下反應來形成。此外,用於 作爲酸化劑之酸的胺基或醯胺基酯可在待醯化之式⑴的起 95983.doc -48- 200526650 始物質存在下形成,此系藉由使相應酸與胺基起始物質之 混合物在N,N,-二取代碳化二醯亞胺(例如N,N,_二環己基碳 化二醯亞胺)及〜羥基胺或^羥基 ',一_、^一_ 二 亞胺)存在下且視情況在例如4_二甲基胺基^比咬之適當驗存 在下反應。此外,活化作用可就地藉由與n,n,n,,n,·四烷基 脲鹽化合物來達成,諸如六氟磷酸鄰-苯幷三唑·卜基 -n,n,n’,n’-四甲基脲鹽、四氟硼酸鄰_(1,2_二氫_2_氧基 吡啶基)-N,N,N,,N,·四甲基脲鹽(在丨,8_二氮二環[5·4 〇]十一 7反烯(1,5,5)存在或不存在時)或四氟硼酸鄰二氫 氧基1,2,3-苯幷二唑啉_3_基)_Ν,Ν,Ν,,Ν,_四甲基脲鹽。最 終,該㈣酸之磷酸酐可就地藉由使職磷_胺(諸如六 Τ基鱗酸三醯胺)在丨酸野(諸如4_甲苯績酸⑹存在下與諸 如四就硼酸鹽(例如四敦硼酸鈉)之鹽反應,或與六甲基磷酸 :酸胺之不同衍生物(諸如六氣化苯幷三唾小基-氧基-參 (二甲基胺基)鎸)、較佳在外消旋還原添加劑(諸如Ν-經基 料三嗤)存在下反應來製備。若需要,可加入有機驗,較 :三級胺:例如三·低碳數炫基胺,尤其乙基二異丙基胺, :更尤其一乙胺,及/或雜環鹼,例如仁二甲基胺基吡啶, 或卓父佳Ν-甲基嗎啉或吡啶。澧 Λ疋/辰鈿作用較佳在惰性、非質子 性、較佳無水溶劑或溶劑混合 (u]M 物中進仃’例如在羧酸醯胺 | 1醯胺或二甲基甲醯胺)令;•代 四氣化碳或氯苯,·酮,例如⑽ r . 例如丙酮,·環醚,例如THF或二噁 况,醋,例如乙酸乙酯;或腈 若摘& 一 彳如乙腈,或者其混合物, 右適當在低溫或高溫下,例 例如在約-40V至約+1〇〇t (較佳 95983.d〇c -49- 200526650 約-10C至約+70°c)範圍内溫度下,其中亦在約+1〇〇_2〇〇。〇 (尤其在10-30°c之溫度下)使用芳基磺醯酯,且若適當在惰 I*生氣氛下,例如氮氣或氬氣氛。含水(例如醇)溶劑(例如乙 醇)或芳族溶劑(例如苯或甲苯)亦是可能的。 可將式(I)之化合物中硝基2還原成胺基,例如藉由以金屬 或選擇性氫化反應來還原;例如藉由與硫酸鎂/銨在水/醇混 合物(諸如甲醇/水)中於高溫(例如3〇-6〇〇c )下反應(參見
Synth Commun,第 25卷,第 2號,第 4025-4028 頁(1995)); 藉由與辞/硼氫化物在諸如二甲基甲醯胺之酸醯胺中於室 溫以下之溫度(例如於約〇°c)反應;藉由與二溴化丨,丨,-二辛 基-4,4’-二吡啶鹽/連四硫酸鈉/碳酸鉀在水/ _代烴混合物 (例如水/二氣甲烷混合物)中於高溫(例如自25-35〇c )下反應 (參見 Tetrahedron Lett,第 34卷,第 46號,第 7445-7446 頁 (1993)),與侧氫化納在氣化物形式之Amberlyte IRA-400離 子交換劑上於醇(諸如甲醇/水)中,於0_4〇°c之較佳溫度下 反應(參見Synth Commun,第19卷,第5/6號,第805-81 1頁 (1989));與硼氫化鉀在鹵代烴/醇混合物(例如二氣曱烷/甲 醇)中’於10-35C之較佳溫度下反應(參見Synth Commun, 第19卷,第17號,第3047-3050頁(1989));與硼氫化鈉在二 噁烷中反應;與硼烷在THF中反應;藉由在Pd/C存在下於 乙醇中在0-35°C之較佳溫度下且在甲酸銨存在下之氫化作 用(參見 Tetrahedron Lett,第 25卷,第 32號,第 3415-3418 頁(1989));與四氯化鈦/氫化鋁鋰或四氯化鈦/鎂在諸如THF 之醚中反應(參見Bull Chem Soc Belg,第97卷,第1號,第 95983.doc -50- 200526650 53頁(1988)) ’或與氯化鐵銨/水於高溫下、較佳回流下 反應。參見 Synth· Commiin,第 22卷,第 3189-3195 頁(1992)。 通常方法條件 、本文中提及之所有方法步驟可在本身已知之反應條件下 進行幸又u特別提及之彼等條件下,在溶劑或稀釋劑(較 4爲彼等s所使用5式劑惰性且爲其溶劑之溶劑或稀釋劑) 不存在或(慣常)存在下,在觸《、濃縮劑或中和劑(例如離 子交換劑,諸如(例如)以H+形式之陽離子交換劑)不存在或 存在下,視反應及/或反應物性f而定於低溫、常溫或高溫 I ’例如在、約-HHTC至約19『c(較佳約_8〇t至約15〇。〇之 範圍内溫度’例如於_8〇t:L6(rc、於室溫、於至的 ^或於所使用溶劑之彿點,在大氣壓力下或於(若適當於壓 力下之)封閉容器中,·及/或在惰性氣氛下,例如在氮氣或氯 氣氛下。 在所有起始物質及中間化合物中,若存在鹽形成基團則 鹽可存在。鹽亦可在該等化合物反應期間存在,限制條件 爲反應不會因此減弱。 在斤有反應p白&中,可將形成之異構混合物分離爲單獨 異構體’例如非對映立體異構體或對映異構體,或分離爲 異構體之任何所需混合物,例如外消旋物或非對映立體里 構體混合物,例如與”額外方法步驟”中所描述之方法相似: ^某些情況下’例如在氫化反應情況下,可能達成立顚 遥擇性反應,從而(例如)更容易獲得單獨異構體。 除非在方法描述中另有指示,適合於特定反應之彼等淳 95983.doc -51 . 200526650 可《中k擇之浴劑包括(例如)水;酿類,諸如低碳數炫基 低碳數鏈烷酸酿’例如乙酸二乙醋;醚類,諸如脂族醚, :如二乙喊或環喊(例如THF);液體芳族煙,例如苯或甲 苯%力員ί列如甲醇、乙醇或卜或2_丙醇·,猜類,例如乙猜; 鹵代烴,諸如二氣甲烷;酸醯胺類,諸如二甲基甲醯胺; 鹼颂諸如雜%氮鹼’例如吡啶;羧酸類,諸如低碳數烷 羧酸’例如乙酸;羧酸酐類’諸如低碳數鏈烷酸酐,例如 乙酸肝;/袁狀、直鏈或支鏈烴類,諸如環己烧、己炫或異 戊烧,或彼等浴劑之混合物,例如水溶液。該等溶劑混合 物亦可使用於(例如)藉由層析法或分溶法之處理中。 本發明亦關於該方法之彼等形式,其中可在任何階段可 作爲中間體獲得之化合物被用於作爲起始物質且執行剩餘 步驟’或該方法在任何階段予以中斷,或起始物質在該等 反應條件下形成或其以反應衍生物或鹽形式使用,或藉由 根據本發明之方法可獲得之化合物於該等方法條件下産制 且就地進-步處理。較佳於此使用導致上述化合物爲較 佳、尤其爲尤其較佳、更尤其較佳及/或極尤其較佳的 起始物質。 式⑴之化合物或其Ν-氧化物之製備較佳以相似於實例中 提及之方法或方法步驟而進行。 式⑴之化合物或其Ν-氧化物(包括其鹽)亦可以水合物形 式獲得’或其晶體可包括(例如)用於結晶之溶劑(以溶合 形式存在)。 醫藥組合物、方法及用途 95983.doc -52- 200526650 本發明亦關於醫藥組合物,其包含式⑴之化合物或其N-虱化物作爲活性成份,且可尤其用於治療篇首提及之疾 病。特別優先選擇給予用於向溫血動物(尤其人類)經腸(諸 如經鼻、經頰、經直腸或尤其經口)及非經腸(諸如靜脈内、 肌肉内或皮下)投用之組合物。該等組合物包含活性成份自 身或較佳連同醫藥上可接受之載劑。活性成份之劑量視待 治療之疾病而定且視物種、其年齡、體重及各自條件、各 自藥物動力學資料及投用模式而定。 本發明亦關於用於預防性或尤其治療性治療人或動物身 體之方法的醫藥組合物,關於其製備方法(尤其以用於治療 腫瘤之組合物形式),且關於治療上述疾病(尤其腫瘤疾病, 更尤其上述彼等疾病)之方法。 本發明亦關於式⑴之化合物或其N_氧化物用於製備包含 式(I)之化合物或其N-氧化物作爲活性組份(活性成份)之醫 藥組合物之方法及用途。 優先選擇給予適於向患有以異常MAp激酶訊號傳遞路徑 爲特徵之疾病(尤其腫瘤疾病,最尤其黑素瘤)的溫血動物、 尤其人類或有商業用途的動物投用之醫藥組合物,其包含 抑制RAF激酶(尤其突變RAF激酶)之有效量的式⑴之化合 物或其N-氧化物、或其醫藥上可接受之鹽(當存在鹽形成基 團時)連同至少一種醫藥上可接受之載劑。 優先選擇亦給予用於預防性或尤其治療性治療需要該治 療(尤其患有該疾病)之溫血動物、尤其人類或有商業用途之 動物中腫瘤疾病及其它增生性疾病之醫藥組合物,其包含 95983.doc -53- 200526650 預防性或尤其治療性抵抗所提及疾狀# 賴化合物、或胁氧化物、或其㈣上可接受^作= 性成份。 醫藥組合物包含約1%至約95%的活性成份’爲單次劑型 之劑型較佳包含約2G%至謂%的活性成份m單次劑 型之劑型較佳包含約5%至約20%的活性成份。單位劑型爲 (例如)糖衣藥丸、㈣、安瓶、藥水瓶(vial)、栓劑或膠囊、。 其他劑型爲(例如)藥膏、乳膏、糊狀物、發泡體、s丁劑、辰 膏、滴劑、噴霧劑、分散液等。實例爲包含約〇 〇5 g至約二 g活性成份之膠囊。 “本發明之醫藥組合物系以本身已知之方法來製備,例如 藉由習知混合、粒化、調製、溶解或凍幹方法。 較佳使用活性成份之溶液,另外亦使用懸浮液或分散 液’尤其等張水溶液、分散液或懸浮液,在(例如)單獨含有 活性物質或連同載劑(例如甘露醇卜起之束幹組合物情況 I,該等劑㊆可在使用前製備。該等醫藥組合物可予以除 菌及/或包含賦形劑,例如防腐劑、穩定劑、濕潤劑及/或^ 化劑、增溶劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑,且以本身已 知之方式來製備,例如藉由習知溶解或凍幹方法。提及之 溶液或懸浮液可包含黏度增加物f,諸如❹基纖維素 納、叛甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吼洛貌明或明膠,或 者增溶劑,例如Tween 80 [單油酸聚氧化乙烯(2〇)山梨聚糖 酯 ’· ICI Americas,Inc·,USA之商標]。 油中懸浮液包含通常用於注射目的之植物、合成或半合 95983.doc -54- 200526650 成油作爲油組份。可作爲該油組份提及者尤其系液體脂肪 酸酯,其包含作爲酸組份之長鏈脂肪酸,其具有8_22個碳 原子,尤其12-22個碳原子,例如月桂酸、十三烷酸、肉豆 寇酸、十五烷酸、棕櫚酸、真珠酸、硬脂酸、二十烷酸、 一十二烷酸或相應不飽和酸,例如油酸、反油酸、芥酸、 巴西烯酸(brassidic acid)或亞油酸,且視情況添加抗氧化 劑,例如維生素E、/3-胡蘿蔔素或3,5_二·第三丁基羥基甲 苯。彼等脂肪酸酯之醇組份具有最多6個碳原子且爲單-或 多氫(例如單-、二-或三-氫)醇,例如甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇或戊醇或其異構體,但尤其二醇及甘油。可提及之脂 肪酸酯實例因而爲油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異 丙酯、"Labrafil Μ 2375”(三油酸聚氧化乙烯甘油酯,來自
GattefossS,Paris)、’’Labrafil Μ 1944 CS"(不飽和聚二醇化 甘油醋,藉由醇解杏核油製備且由甘油酯及聚乙二醇g旨組 成;Gattefoss6,France)、”Labrasol’’(飽和聚乙二醇化甘油 醋,藉由醇解TCM且由甘油酯及聚乙二醇酯組成·
GattefossS,France)及 / 或"Miglyol 812"(飽和脂肪酸之甘油 三酸酯,其具有(:8-12之鏈長,來自Hills AG,Germany),但 尤其植物油’諸如棉籽油、杏仁油、撖欖油、蓖麻油、芝 麻油、豆油及更尤其落花生油。 注射劑組合物之製備糸以慣常方式在無菌條件下執行, 該等條件亦適於將其引入(例如)安瓶或藥水瓶以及容器密 封過程。 用於口服之醫藥組合物可(例如)藉由使活性成份與—或 95983.doc -55- 200526650 夕種固體載劑組合、(若適當時)粒化所得混合物並(若需要 在適當時)藉由加入額外賦形劑至錠劑或糖衣心來處理混 合物或顆粒來獲得。 合適载劑尤其爲填充劑,諸如糖,例如乳糖、蔗糖、甘 露醇或山梨糖醇;纖維素製劑及/或磷酸鈣,例如磷酸三鈣 或磷酸氫鈣;亦爲黏合劑,諸如澱粉,例如玉米、小麥、 米或馬鈐薯澱粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲 基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮;及/或(若需要)分解劑, 諸如上述澱粉,亦及羧甲基澱粉;交聯聚乙烯吡咯烷酮、 褐藻酸或其鹽’諸如褐藻酸鈉。額外賦形劑尤其爲流動調 節劑及潤滑劑,例如矽酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽,諸如 硬脂酸鎂或硬脂酸鈣,及/或聚乙二醇;或其衍生物。 糖衣心可以具有適當塗層(視情況腸溶塗層),塗層可使 用(除了別的物質以外)濃縮糖溶液(其可含有阿拉伯樹膠、 滑石粉、聚乙烯。比錢酮、聚乙二醇及/或二氧化欽)或於適 當溶劑或溶劑混合物巾之塗料溶液,或者,爲製備腸溶塗 層,使用適當纖維素製劑,諸如鄰苯二甲酸醋酸纖維素醋 或鄰苯二甲酸經丙基甲基纖維素醋。可添加染料或色素至 鍵劑或糖衣塗層,例如爲朗目的或“科關量之活 性成份。 用於口服之醫藥組合物亦爲硬明膠膠囊及軟密封膠囊, 軟密封膠囊由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)組成。該 等硬明膠膠囊可含有與(例如)諸如玉米澱粉之填充劑、黏合 劑及/或助錢(諸如滑讀或硬脂酸鎮)、及視情況之穩定 95983.doc -56- 200526650 劑相混合之顆粒形式活性成份。在軟膠囊中該活性成份較 佳可溶解或懸浮於適當液體賦形劑中,諸如脂肪油、石蠟 油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇之脂肪酸醋,其同 樣可加入例如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯型之穩定劑及 清潔劑。 口適直腸投用醫藥組合物爲(例如)栓劑,其由活性成份 與栓劑主劑(suppository base)之組合組成。合適栓劑主劑爲 (例如)天然或合成甘油三酸酯、石蠟烴、聚乙二醇或高碳數 烷醇。 對於非經腸投用,有水溶性形式(例如以水溶性鹽形式) 活性成份之合適溶液、尤其水溶液;或水性注射懸浮液, 其包含黏度增加物質,例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/ 或葡♦糖,及(若需要)穩定劑。該活性成份(視情況與賦形 劑一起)亦可爲凍幹形式,且可藉由添加適當溶劑在非經腸 投用前將其製成溶液。 用於(例如)非經腸投用之溶劑亦可用於作爲輸注溶液。 較佳防腐劑爲(例如)抗氧化劑,諸如抗壞血酸;或殺微 生物劑,諸如山梨酸或苯甲酸。 本發明尤其關於治療以異常MAP激酶訊號傳遞路徑爲特 徵之病理病症之一(尤其對RAF激酶抑制回應之疾病,尤其 相應腫瘤疾病)之過程或方法。式⑴之化合物或其N_氧化物 可如此或以醫藥組合物形式較佳以抵抗所提及疾病之有效 Ϊ向需要該治療之溫血動物(例如人類)預防性或治療性投 用亥專化合物尤其採取醫藥組合物形式。在體重爲約7〇 95983.doc -57- 200526650 kg情況下,投用曰劑量爲約〇 i g)的本發明之化合物。· g、力^(較佳約。.5g至約2 以上描述了待用於各特定情況之醫 佳劑量、組成及製備。 初(条物)之較 起始物質 使用之起始物質及@$ MU从 條件較佳㈣使得所提及 之較佳化合物可獲得。 式συ及⑽之起始物質系已知,其可藉由本身已知之方 法來製備,或可購得;尤其可藉由與實例中提及之彼等方 法相似之方法來製備。 在製備起始物質過程中,不參與反應之任何存在的官能 基(若需要)可爲受保護形式。較佳保護基團、其引入及其移 除描述於方法a)下或在實例中。爲代#所討論之起始物質 及中間體,使其鹽(當存在鹽形成基團時)反應亦是可能的且 所討論之反應亦可能使用鹽。因此,當有利且可能時,於 上文及下文中任一次提及起始物質亦欲包括其鹽。
Negishi反應流程
(IV) Μ為鹵素,尤其C1 X為鹵素,尤其Br
步驟2
移置,藉由親核試劑,j 苯胺,亦及苯酚、硫醇、
Negishi、King 及 Okukado,J 〇rg chem,第 42 卷,筹 1821-1823 頁(1977);及 Stanforth,Tetrahedron Lett,第 5‘ 95983.doc -58- 200526650 卷,第 3/4號,第 263-303 頁(1998)。 對於以上流程之各個步驟,步驟1涉及使式(IV)之化合物 在兩適當偶合伴物之鈀調控交叉偶合反應中反應,較佳在 Negishi條件下。式(iv)化合物之鈀調控偶合反應在下列物 質存在下進行: 1) 有機金屬試劑,較佳有機鋰試劑,諸如正-丁基鋰; 2) 鹵化鋅,諸如溴化鋅; 3) 鈀試劑,諸如肆(三苯基膦)_鈀(〇); 4) 適當偶合伴物,諸如表2中定義之j_q的溴化物、氣化 物、碘化物或三氟曱磺酸酯;及 5) 有機溶劑,較佳醚類,更佳環醚(諸如THF),在_78。匸 與25 C間之溫度下,較佳於-78。〇下歷經1〇分鐘與48小時間 之時間。 步驟2涉及式(π)之化合物與式(ΙΠ)之化合物的反應 H/X、<CHR)n —Y (|||) 其中 n、R、X及Y爲如對於式⑴之化合物所定義,式(π)與式 (ΙΠ)之化合物中不參與反應之官能基爲受保護形式(若需 要),且移除任何存在之保護基團,其中當存在鹽形成基團 時方法a)中提及之起始化合物亦可爲鹽形式,且以鹽形式 反應是可能的; 且若需要,將所得式(Ia)之化合物或其沁氧化物轉化爲式 95983.doc -59- 200526650 (la)之不同化合物或其N-氧化物’將式(Ia)之游離化合物或 其N-氧化物轉化鹽’將式(Ia)之化合物或其N_氧化物之所得 鹽轉化爲游離化合物或不同鹽’及/或將式(ja)之異構化合 物或其N-氧化物之混合物轉化爲單獨異構體。 式(II)之化合物與式(III)之化合物間的反應發生於適當 惰性極性溶劑中,尤其醇類,例如低碳數烷醇,諸如甲醇、 丙醇或尤其乙醇或正丁醇,或者尤其當反應物之一爲液態 形式時,該反應在不添加溶劑之情況下以熔融態發生。該 反應發生於高溫下,較佳自約6(rc至回流溫度(例如在回流 條件下)或在約60-ll(Tc之溫度下。式(ΠΙ)之化合物亦可以 鹽形式使用,例如以具有強酸(諸如鹵化氫)之酸加成鹽形 式,例如以鹽酸鹽形式;或可將相應酸(例如HC1)加入適當 溶劑’例如醚,諸如二噁烷。 或者,式(II)之化合物與式(111)之化合物間的反應發生於 適當惰性極性溶劑中,尤其醚類,諸如THF ,或者尤其當 反應伴物之一以液態形式存在時,該反應在不添加溶劑之 情况下以溶融態發生。該反應於較佳介於約80°C與140°C之 間之呵溫下於壓力管中發生。式(πι)之化合物可作爲鹽使 用’例如作爲具有強鹼(諸如氫氧化鉀或氫化鈉)之鹼性加成 鹽〇
Suzuki反應流程 95983.doc -60- 200526650
步驟2 鹵化 Μ為_素,尤其Cl (VI)
步驟1涉及式(V)之化合物與式(III)之化合物的反應
/X^(〇HR)n一Y (Hi) Η 1 其中η、R、X及Υ爲如對於式(I)之化合物所定義,式(ν)與 式(III)之化合物中不參與反應之官能基爲受保護形式(若需 要),且移除任何存在之保護基團,其中當存在鹽形成基團 時方法a)中提及之起始化合物亦可爲鹽形式,且以鹽形式 反應是可能的。 式(V)之化合物與式(Η〗)之化合物間的反應發生於適當 惰性極性溶劑中,尤其醇類,例如低碳數烷醇,諸如甲醇、 丙醇或尤其乙醇或正丁醇,或者尤其當反應物之一爲液態 形式時’該反應在不添加溶劑之情況下以熔融態發生。該 反應發生於兩溫下,較佳自約6〇^至回流溫度(例如在回流 條件下)或在約6(Mi(TC之溫度下。式(ΙΠ)之化合物亦可以 鹽形式使用,例如以具有強酸(諸如齒化氫)之酸加成鹽形 95983.doc -61- 200526650 式’例如以鹽酸鹽形式;或可將相應酸(例如HC1)加入適當 溶劑’例如醚,諸如二噁烷。 或者’式(V)之化合物與式(πΐ)之化合物間的反應發生於 適當之惰性極性溶劑中,尤其醚類(例如THF),或者尤其當 反應伴物之一以液態形式存在時,該反應在不添加溶劑之 十月況下以熔融態發生。該反應於較佳介於約8〇。〇與14〇它之 間之鬲溫下於壓力管中發生。式(ΠΙ)之化合物可作爲鹽使 用,例如作爲具有強鹼(諸如氫氧化鉀或氫化鈉)之鹼性加成 鹽。 步驟2涉及式(VI)化合物之異喹啉基核之鹵化作用、尤其 溴化作用,其系在親電子鹵化劑、較佳三溴化苯基三甲基 鈿存在下’於惰性極性溶劑、較佳THf中,於介於^它與溶 Μ之回流溫度之間之溫度下、較佳於室溫下反應i小時與 小時間之時間(較佳12小時)以提供式(νπ)之化合物。 步驟3涉及製備硼酸中間體。該反應在下列物質存在下進 行: 1) 有機金屬試劑,較佳有機鋰試劑,諸如正—丁基鋰; 2) 親電子硼原料,諸如雙(頻哪根基(pin〇c〇lat〇))二硼或諸 如硼酸三烷基酯,諸如硼酸三異丙基酯;及 3) 極性有機洛劑,較佳醚,更佳環醚(諸如τΗρ),在巧^ C與25°C間之溫度下,較佳於巧代下歷經介於1()分鐘與^ J、時之間之日守間(較佳4.5小時)以提供式(νπι)之化合物。 步驟4涉及兩適當偶合伴物之鈀調控交叉偶合反應,較佳 在Suzuki條件下。把調控偶合反應在下列物質存在下進行: 95983.doc -62· 200526650 1) 適當SUzuki交叉偶合伴物,諸如表2中定義之j_q的溴化 物、氯化物、峨化物或三IL甲磺酸酯; 2) 鈀試劑,諸如肆(三苯基膦)_鈀(〇)或二氣雙(三苯基膦)_ 鈀(II); 3) 鹼,諸如碳酸鉀;及 4) 極性有機溶劑,諸如峻或二甲基甲酸胺,較佳於⑼。◦ 下歷經介於1〇分鐘與48小時間之時間以提供式G幻之化合 物,其可爲最終産物或中間體化合物。 若a、b、e、D4 τ具有脫離基團,則式(ia)之化合物可 充田中間體化合物。在該情況下,胺、氧或硫親核試劑發 生作用來移置該脫離基團,産生替代性最終式(Ia)之化合 物。忒合成涉及式(Ia)之化合物(其申Q包含反應基)與式 (Q-H)之化合物(其中Q選自〇R2、_SR2、 、 NRS(0)2N(R)2、-NRSCOhR)間之反應,該反應發生於適當 惰性極性溶劑中,尤其醇類,例如低碳數烷醇,諸如甲醇、 丙醇或尤其乙醇或正丁醇,或尤其當反應伴物之一以液態 形式存在时,垓反應在不添加溶劑之情況下以熔融態發 生。該反應發生於高溫下,較佳自約6〇t至回流溫度(例如 在回流條件下)或在約90它與約U(rc間之溫度下。式⑴)之 化合物亦可作爲鹽使用’例如作爲具有強酸(諸如鹵化氨) 之酸加成鹽,例如鹽酸鹽。 或者,式(la)之化合物與以上定義的式(Q_H)之化合物間 的反應發生於適當、惰性極性溶劑中,尤其醚類,例如 THF,或尤其當反應伴物之一以液態形式存在時,該反應 95983.doc -63- 200526650 在不添加溶劑之情況下以熔融態發生。該反應於較佳介於 約80°C與14(TC間之高溫下於壓力管中發生。式(111)之化合 物可作爲鹽使用,例如作爲具有強鹼(諸如氫氧化鉀或氫化 鈉)之鹼性加成鹽。 其他起始物質系已知,可藉由本身已知之方法製備,或 可購得,或者尤其可藉由與實例中提及之彼等方法類似之 方法製備。 下列實例系用來說明本發明而非限制其範齊。 實例1 (4-第二丁基-苯基)_[6_氟-4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-異喹 琳-1 -基]-胺 使(4-弟二丁 基苯基)_[6_ 氟-4-(4,4,5,5-四甲基 _[1,3,2]二 氧侧味-2-基)-異喹琳-1-基]-胺溶解於二乙醚(3 mL)中,且 加入 2,4-二氣嘧啶(117 mg,0.785 mmol)及 K2C03(291 mg, 2.141 mm〇l),且使該溶液除去氣體1〇分鐘。加入約1〇 mg Pd(PPh3)4,且於60°C加熱該混合物並攪拌隔夜。將水加入 該混合物,隨即以二乙醚萃取。使該溶液通過矽膠墊並藉 由蒸發來濃縮。將1 mL嗎啉加入該濃縮物,隨即於80°c加 熱隔夜。使該混合物旋轉蒸發並藉由製備TLC及然後製備 HPLC(35-65% CHsCN/水於0.1% TFA中)來純化。使剩餘物 溶解於乙酸乙酯且以飽和NaHC03、鹽水洗滌並經MgS04乾 燥。移除溶質以得到褐色固體(6 mg)。M+H+ = 458.25。 iHNMRpOO MHz)(DMS〇);δ 1.31(s,9H),3.70(m,4H), 3.77(m,4H),7.02(d,1H,J=5.14 Hz),7.3 8(d,2H,J=8.44 95983.doc -64- 200526650
Hz),7.59(m,1H),7.72(d,2H),J=8.80 Hz),8.30(m,2H), 8.47(d,1H,J=5.14 Hz),8.72(dd,1H,J=5.87,9·17 Hz), 9.51(s,1H)。 起始物質如下製備: la) l -氣-6-1·異啥淋 將6-氟-2Η-異喹啉-1-酮(1·3 g,7·97 mmol)(製備參見 PCT/GB02/00514及 WO 02/0628 16)懸浮於 CH3CN(20 mL) 且然後將P〇Cl3(3.7 g,23.9 mmol)懸浮於其中。逐滴向其中 加入4 N HC1(2 mL)於二噁烷(2 mL)中之溶液。於50°C加熱 所得混合物並攪拌隔夜。將反應混合物倒入飽和NaHC03 溶液中,且以乙酸乙酯萃取。濃縮有機層以得到橘黃色固 體(1.1 g,78%)。M+H+ = 181.8。 4 NMR(300 MHz)(CDC13); δ 7.42(m,2H),8.26(m,3H)。 lb) (4_第三丁基_苯基)_(6-氟-異喹啉·1_基)_胺 將1_氯-6-氟-異喹啉(1 g,6.13 mmol)溶解於正丁醇(20 mL) 且將4-第三丁基-苯胺(1.1 g,6.74 mmol)溶解於其中。向其 中逐滴加入4 N HC1(1 mL)於二噁烷(1 mL)中之溶液。於80 °C加熱所得混合物隔夜。使該混合物旋轉蒸發並使剩餘物 溶解於乙酸乙酯,將其以飽和NaHC03、鹽水洗滌並經 MgS04乾燥。移除溶質且真空中濃縮後,藉由矽膠柱(己烷 90%至10%乙酸乙酯/己烷)進一步純化有機層,以得到黃色 固體(900 mg,56%)。M+H+ = 295.3。 4 NMR(300 MHz)(DMSO) ; δ 1.29(s,9H),7.13(d,1H, J=6 Hz),7.34(d,2H,J=8.67 Hz),7.50(m,1H),7.60(dd, 95983.doc -65- 200526650 1H,J=2.64,9.8Hz),7.72(d,2H,8.67 Hz),7.96(d,1H, 5.65 Hz),8.61(dd,1H,J=5.46,9.23 Hz),9.16(s,1H) 〇 1(:)(4-溪_6-氟-異啥淋_1-基)-(4-第三丁基-苯基)-胺 將(4-第三丁基-苯基)-(6-氟·異喹啉-1-基)-胺(2.17 g,7.37 mmol)溶解於THF(30 mL)中。於0 °C逐部分加入 PhMe3NBr3(2.93 g,7.81 mmol)。蒸發THF且將所得固體溶 解於二氣甲烷及水中(各200 mL)。以水(50 mL,兩次)及鹽 水(50mL,一次)洗滌有機層。分離有機相,以Na2S04乾燥 並在真空中濃縮,以得到淺褐色固體(2.75 g,99%)。M+H+ =375.2 ° 咕 NMR (300 MHz)(DMSO) ; δ 1.29(s,9H),7.36(d,2H, J=8.67Hz),7.65(dd,4H,J=7.35,8.85 Hz),8.17 (s,1H), 8.70(dd,1H,J=5.27,9.42 Hz),9.38(s,1H)。 1幻(4-第三丁基-苯基)-【6-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2】二 氧棚味-2-基)-異啥琳-1-基】-胺 將(4-演-6-氟-異喧琳-1-基)-(4-第三丁基-苯基)_胺(5〇〇 mg,1.34 mmol)溶解於DMF(10 mL)中。加入雙(頻哪根基) 二硼(748 mg,2.93 mmol)及 KOAc(391 mg,4.019 mmol)。 經由N 2使該溶液除去氣體1 〇分鐘。加入 [(CH5H4P(C6H5)2)2Fe]PdCl2且於80°C加熱所得混合物並攪; 拌隔夜。將水(10 mL)加入該混合物中,隨後以醚萃取。使 該醚層通過石夕膠墊,隨後藉由旋轉蒸發以得到褐色固體。 M+H+ = 421.3。使用該固體而不進一步純化以製備實例1。 實例2 95983.doc -66- 200526650 [4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)_異喹啉_1-基]-(3-三氟甲基氧基 -苯基)-胺 向1-氣-4-(2-嗎琳-4-基-η密σ定-4-基)-異喧琳(〇·〇6 g,1.84 X 1〇-4 m)於正丁醇(30 mL)中之溶液中加入間-三氟甲氧基苯 胺(0_10 g,5.65 X 10_4 m)及一滴濃鹽酸。將該混合物加熱 至100°C歷經7小時,且然後使其冷卻至室溫。使該混合物 在真空中濃縮且然後溶解於二氣甲烷(75 mL)。以飽和碳酸 氫鈉溶液、鹽水洗滌有機相,使其經硫酸鎂乾燥並濃縮至 淺橘黃色油狀物。藉由急驟層析法(Si02 :己烷/乙酸乙酯) 純化該油狀物。收集淺黃色油狀物且自己烷結晶,熔點 105-106°C。CHN分析計算值%c : 61.67 ; %H : 4.31 ; %N : 14.98。實驗值%(: : 61.70 ; %H : 4.04 ; %N : 14.93。 起始物質如下製備: 2a)2_硫甲基-脲嘧啶 向冷卻至0-5 °C之2_硫脲嘧啶(78.00 g,0.609 mol)於水 (160 mL)及異丙醇(80 mL)中之懸浮液逐滴加入30%氫氧化 鈉溶液(48.7 g,1.22 mol ··於160 mL水中)。經2小時逐滴加 入碘甲烷(41.7 mL,0.669 mol)於異丙醇(150 mL)中之溶 液。使該混合物溫至室溫且攪拌1小時。在真空中將該混合 物濃縮至一半體積,冷卻至5。(:且然後以濃HC1酸化至pH值 6.5。藉由過濾收集固體沈澱物,以冷水洗滌並在真空中乾 燥,以得到70 g白色固體(81%)。m+H1 = 142。 4 NMR(DMSO) ; δ 12.8(bs,1H),7.90(d,1H),6.07(d, 1H),2.37(s,3H)。 95983.doc -67- 200526650 2 b ) 2 -嗎琳-4 ·基·喊咬-4 -醇 向2-硫甲基脲嘧啶(4.0 g,〇·〇281 m〇l)加入嗎啉(3 〇5 g, 0 ·03 5 mol)。加熱該混合物至145 °C歷經2小時,且然後使其 冷卻至室溫。自乙醇結晶固體。收集白色針狀物(2.〇幻。 第二批收穫之晶體形成約〇.5〇 g(49%)。M+H1 = 18 1。 4 NMR(CDC13) ; δ 12.1(bs,1H),7.85(d,1H),5.79(d, 1H),3-75(m,8H) 〇 2c)4-(4-溴-嘧啶-2_基)-嗎啉 將2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-醇(6·08 g,33·6 mmol)及磷醯溴 (12.5 g,43.7mmol)於330 mLMeCN中之混合物加熱至回流 1小時。使反應物冷卻至室溫,濃縮至一半體積,且倒在冰 上。所得混合物以飽和NaHC〇3溶液中和,且然後以二氣甲 烧卒取。有機相以飽和NaCl(水溶液)洗滌,經無水MgS〇4 乾燥’過濾’漢縮並乾燥,以得到米白色固體(7 · 11 g,§ 7 %)。 M+H1 = 245.97。 4 NMR(CDC13) ; δ 8.05(d,1H),6.70(d,1H),3.75(m, 8H)。 2(1)4_溴-1_氣-異喹啉 向4-溴異喹啉(52.08 g,0.250 mol)於二氣甲烷(600 mL) 中之溶液中加入間-氣過苯甲酸(64.47 g,0.250 mol)。攢;拌 遠混合物2 · 5小時。向混合物加入1 · 5 g間-氣過苯曱酸且攪 拌該混合物30分鐘。該溶液以1 n NaOH、鹽水洗條,且然 後級硫酸鈉乾燥。移除溶劑以得到白色固體。自熱丙g同結 晶該固體以産生32.22 g(57.6%)白色固體。1η、13C NMR資 95983.doc -68- 200526650 料與結構一致。使N-氧化物(15·75 g,〇〇7〇3 m〇1)溶解於氣 仿(50 mL)且在冰浴中冷卻。逐滴加入磷醯氯(2〇 mL),且然 後將該混合物溫至室溫,且然後加熱至回流丨·5小時。使混 合物冷卻至室溫且然後倒在冰上。含水混合物以NaHc〇3 中和至pH值7-8 ,且然後以氣仿萃取。有機相以鹽水洗滌, 經硫酸鈉乾燥且移除溶劑。藉由急驟層析法(Sic〇2/5%乙酸 乙酯/己烷)純化剩餘物。收集到12.22 g(72%)。M+H1 = 389。 4 NMR ; δ 8.50(s ’ 1H),8.40(d,1H),8.20(d,1H), 7·92 (t,1H),7.79(t,1H)。 2e)4-硼酸-1-氣-異喹啉 經45分鐘向4-溴-1-氣-異喹啉(ι·25 g,5_2 mmol)於無水 THF(30 mL)中之-74°C溶液中逐滴加入正-BuLi(2.5 M於己 烷中,2·3 mL,5·7 mmol)。逐滴加入硼酸三異丁基酯(14 mL,6.1 mmol),且於-74°C攪拌該混合物2小時。該反應在 溫至室溫時以經由注射器之3 mL水中止。濃縮成含水混合 物後,以1 N HC1(水溶液)酸化該反應物至pH值約爲1,其 産生白色固體。藉由過濾收集固體産物且將其乾燥(760 mg,71%)。M+H1 = 207.9。 4 NMR(DMSO-d6); δ 8.72(bs,2H),8.53(d,1H),8.47(s, 1H),8.31(d,1H),7.90(t,1H),7.80(t,1H)。 2f)l -氣- 4- (2-嗎琳-4-基-喊咬·4-基)-異啥琳 在大密封管中使4-(4-漠-嘴σ定-2-基)-嗎琳(3.7 g,15.0 mmol)(參見實例2c)及4-硼酸-1-氯-異喹啉(6.2 g,29.9 mmol) 溶解於含3 mL乙醇之60 mL乙二醇二甲醚(DME)。加入 95983.doc -69· 200526650
Na2C〇3 (6.1 g,57.8 mmol)於20 mL水中之溶液且將^鼓泡 通過該紅色溶液5分鐘。加入PdCl2(PPh3)2觸媒(2.1 g,3.0 mmol),並加熱該混合物至95°C歷經4.5小時。冷卻時,加 入水,且以〇112(:12萃取産物。有機層以飽和NaCl(水溶液) 洗務,經Na2S04乾燥,過濾並濃縮。使用Biotage急驟柱層 析矽膠藉由以10-20%乙酸乙酯於己烷中之混合物溶離而獲 得白色固體産物(1.8g,3 7%),熔點 180.5-180.6°C。M+H1 = 327」° 咕 NMR (CDC13)3 8.48(t,2H),8.43(s,1H),8.36(d,1H), 7.77(m,2H),6.83(d,1H),3.89(t,4H),3.80(t,4H)。 CHN分析計算值:%C : 62.48,%H : 4.63,%N : 17.15, %C1 : 10.85。實驗值:%C : 62.32,%H : 4.5 8,%N : 16.99, %C1 : 10.81。使用該固體以製備實例2。 實例3 (4 -第三丁基-苯基)-{4-[2-(4-三氟甲基-σ瓜。定_1_基)_。密。定—4-基]-異喹啉-l-基}-胺 向(4-第三丁基苯基)-[4-(2-氣嘧啶-4-基)·異喹啉-1-基]· 胺(0.07 g,1.80 X 1(T4 m)於正丁醇(3〇 mL)中之溶液加入4-三氟曱基狐啶(〇·〇7 g,4·57 X 1(T4 m)及三乙胺(0.50 mL)。 加熱該混合物至1 〇〇°C歷經16小時且然後使其冷至室溫。真 空中濃縮該混合物且然後使其溶解於二氯甲烧(75 mL)。有 機相以飽和破酸氫鈉溶液、鹽水洗;:條,經硫酸鎮乾燥,並 濃縮至油狀物。藉由急驟層析法(Si〇2 : 75%己烷/25%乙酸 乙酯)純化該油狀物。收集淺黃色油狀物且自醚結晶,溶點 95983.doc -70· 200526650 179-180°C。CHN分析計算值 %C : 68.89 ; %H : 5.98 ; %N : 13.85。實驗值%〇 : 68.91 ; %H : 5.73 ; %N : 13.73。 3a)(4·第三丁基-苯基)_異喹啉q-基_胺 使具有磁性攪拌棒之1 L圓底燒瓶裝入1〇〇 mL正丁醇及 9·5 ML (110.2 mmol)濃HC1。向其中加入2 -氣異啥琳(15.01 g,91.74 mmol)及 16·ό mL· 4_第三丁基苯胺(14.94 g,100.1 mmol)。加熱該混合物至7〇°C經3小時。真空中蒸發正丁醇 且使所得似糖漿之混合物與戊烷混合。過濾出所得白色固 體並乾燥。使該固體溶解於乙酸乙酯及二氯甲烷並以碳酸 氫納將其製成微驗性。將有機相乾燥並濃縮,以得到呈略 帶白色之固體之(4-第三丁基-苯基)-異喹啉-;1_基_胺,重2〇 g(78.9%)。MS 277.2 m+l(l〇〇%) 〇 咕 NMR(DMSO) ; δ 8.08(d,1H),7.90(d,3H),7.72(d, 1H),7.57(m,4H),7.37(d,2H),1.32(s,9H)。 3b)(4-溴異喹啉_1-基)-(4-第三丁基-苯基)_胺 於1 L圓底燒瓶中使(4-第三丁基苯基)-異喹啉-1-基-胺 (18.7 g,67.7 mmol)與1〇〇 mL THF混合,並在冰浴申冷卻。 經2小時向其中逐滴加入溶解於200 mL THF中之三溴化苯 基三甲基I安(2 5.12 g,66.47 mmol)。使該反應隔夜升至室 溫。將反應混合物於攪拌下倒入2 L己烷中。將固體過濾, 乾燥並溶解於二氣甲烷。該溶液以2 X 250 mL飽和碳酸氫 鈉溶液洗條,隨後以1 χ 2 5 0 mL水洗滌。將有機溶液乾燥 並濃縮。使該固體與己烷混合,過濾並乾燥,獲得19.8 g(82.3%)呈灰黃色固體之(4-溴-異喹啉-1-基H4-第三丁基_ 95983.doc -71 - 200526650 苯基)-胺。MS 355 M+(100%)。 咕 NMR(DMSO) ; δ 8.23(s,1H),8.08(d,1H),7.73(t, 1H),7.56(m,3H),7.38(d,2H),7.07(bs,1H),1.33(s, 9H) 〇 3c)(4-硼酸-異喹啉-1-基)-(4-第三丁基-苯基)-胺 經1小時向(4-溴-異喹啉-1-基)-(4-第三丁基-苯基)_胺 (1〇·3 g,29.0 mmol)於無水 THF(130 mL)中之-74°C 溶液中逐 滴加入正-BuLi(2.5 Μ 於己烧中,30.0 mL,75.0 mmol)。 逐滴加入棚酸三異丙基g旨(8.0 mL,34.7 mmol),且於-74°C 攪拌該混合物4.5小時。溫至室溫時,以經由注射器之20 mL 水中止該反應。濃縮至含水混合物後,以1 N HC1(水溶液) 酸化該反應物至pH值爲約1,以產生白色固體。藉由過濾收 集固體産物且乾燥(6.74 g,73%)。 咕 NMR(DMSO-d6); δ 11.59(s,1H),8.95(d,1H),8.72(d, 1H),8.61(寬 s),8.01(t,1H),7.82(t,1H),7.76(s,1H), 7.62(d,2H),7.50(d,2H),1.36(s,9H); MS 321.3 m/z(M+H)〇 3d)(4-第三丁基-苯基)-[4-(2-氣嘧啶-4-基)-異喹啉_1-基】胺 在大密封管中使2,4-二氣嘧啶(1.54 g,10.3 mmol)及(4-硼酸-異喹啉-1-基)-(4-第三丁基-苯基)-胺(3.00 g,9.37 mmol)組合於45 mL乙二醇DME中。加入PdCl2(PPh3)2觸媒 (0.66 g,0.94 mmol)及 3·0 M Na2C03 水溶液(12.5 mL,37·5 mmol)且將&鼓泡通過該溶液5分鐘。然後加熱該反應混合 物至85-90°C經2.5小時。一旦冷卻,移除溶劑並將水(15 mL) 加入該混合物。産物以CH2C12(3 X 200 mL)萃取且以飽和 95983.doc -72- 200526650
NaCl(水溶液)(3x200 mL)洗滌,經MgS04乾燥,過濾並濃 縮。粗産物藉由急驟柱層析法(1 5-20%乙酸乙酯於己烧中) 純化且自EtOAc/己烷重結晶,以得到純綠色産物(1.81 g, 4.66 mmol),其産率爲 50% :熔點 257.3-258.4°C。CHN分析 計算值%0: : 71.04,%H : 5.44,%N·· 14.41,%C1 : 9.12。 實驗值%0 : 70.80,%H : 5.60,%N : 14.35,%C1 : 8.99。 4 NMR(DMSO-d6) ; δ 9.5 8(s,1H),8.80(d,1H),8.64(d, 1H),8.50(d,1H),8.35(s,1H),7.90(d,1H),7.82(t,1H), 7.76(d,2H),7.71(t,lH),7.39(d,2H),1.31(s,9H); MS 389.2,387.3m/z (M+H,M_H) o 實例4 [4,7 ] 一異喧琳基-1-基-(4•第三丁基-苯基)-胺 於80°C在密封管中攪拌1-氣-[4,7,]二異喹啉基(5.0g,17.2 mmol)、4-第三丁 基苯胺(4·〇 mL,1·5 當量)及 4.0 M HC1/二 噁烷(6·45 mL/l_5當量)於EtOH (100 mL)中之懸浮液20小 時。然後將反應混合物冷卻並濃縮以得到黃色油狀物。使 該油狀物在EtOAc中溶解並以3 N NaOH中和。將有機相分 離,乾燥(MgSCU)並濃縮以得到粗産物。粗産物藉由矽膠純 化,以9:1己烷/EtOAc溶離然後以4:1己烷/EtOAc溶離。離析 純産物爲黃色固體,4.5 g(65%);熔點217-219°C。 lH NMR(DMSO-d6)59.40(s ^ 1H) ^ 9.31(s ^ 1H) ^ 8.67(d ^ 1H),8.57(d,1H),8_24(s,1H),8.09(d,1H),8.04(s,1H), 7.92(m,2H),7.80(m,2H),7.73(m,2H),7.37(d,2H), 1.31(s,9H) ; MS 404.21 m/z (M+H) 〇 95983.doc •73- 200526650 4a)l-氣-[4,7f】二異喹啉基 將4-溴-1-氯異喹啉(參見實例2d)(5.0 g,20.7 mmol)於150 mL THF中之溶液冷卻至-78°C。逐滴加入正-BuLi(1.6 Μ於 己烷中)之溶液(15 mL,24 mmol)並使反應溫度保持在-78 °C〜-68 °C。保持於-78 °C攪拌該反應混合物30分鐘。使 ZnBr2(於 80°C 真空下乾燥)(6.5 g,24.9 mmol)溶解於 50 mL THF中並於-78°C緩慢轉移至以上混合物。於-78°C下攪拌溶 液40分鐘,然後藉由移除冰浴溫至室溫。加入Pd(PPh3)4(2.4 g,2.1 mmol)且隨後加入三氟曱烷磺酸異喹啉-7-基酯(5.7 g,20.7 mmol)於50 mL THF中之溶液。加熱該反應混合物 至60°C歷經30分鐘且然後將其濃縮。將所得油狀物溶解於 二氣甲烷且以飽和NaHC03溶液洗滌。將有機相分離,乾燥 (MgS04)並濃縮以得到黃色固體。藉由過濾收集該固體,以 醚然後己烷洗滌並在真空下乾燥。獲得5.68 g(94%)黃色固 體,熔點 169.0-169.6°C。 4 NMR(400 MHz,DMSO-d6)d 9.44(s,1H) ; 8.61(d,1H, J=5.6 Hz) ; 8.45-8.43(m,1H) ; 8.40(s,1H) ; 8.34(s,1H); 8.18(d,1H,J=8.1 Hz) ; 7.97-7.90(m,5H)ppm.API-MS, m/z291.14([M+H]+,計算值 291.06)。 實例5 2-{4-[ 1-(4-第三丁基-苯基胺基)-異喹啉-4-基]-嘧啶-2-基胺 基}-乙醇 使(4-第三丁基-苯基)-[4-(2-氣嘧啶-4-基)-異喹啉-1-基] 胺9(參見化合物3d)(20 mg,0.0515 mmol)及2-羥乙基胺(50 959S3.doc -74- 200526650 mg)溶解於正丁醇,且在密封管中加熱至8〇°C歷經16小時。 加入十(10)mL DCM且以NH4C1(10 mL)、水及鹽水洗滌該溶 液。有機層析法(Si02,10-60%EtOAc-己烷梯度溶離)提供 産物(21 mg,99%)。 4 NMR(300 MHz,CD3OD) ; δ 8.31(d,J=9_0 Hz,1H), 8.21(d,J=6.0 Hz,1H),7.98(s,1H),7.62(t,J=6.0 Hz, 1H),7.53(t,J=6.0 Hz,1H),7.45(d,J=9.0Hz,2H),7.31(d, J=9.0 Hz,2H),6.77(d,J=6.0 Hz,1H),3.64(t , J=6_0 Hz , 1H),3.47(t,J=6.0 Hz,1H),1.24 (s,9H)。HRMS ESI m/z 414.2277 (M+H+,C25H27ON5 需 414.2294)。HPLC,C18逆相 柱,梯度 10-90%MeCN-H20 UV-250 nM,保留時間 9·41 分鐘。 實例6 (4-第三丁基-苯基)-(4-喹唑啉-6-基-異喹啉-1-基)胺 於密封管中將NaH (60%)(0·62 g,15.52 mmol)加入4-第三 丁基-苯胺(1.16 g,7·76 mmol)於75 mL THF中之溶液,並於 室溫擾拌30分鐘。加入6-(1 -氣·異喧琳-4-基)-啥唾琳(1.5 g, 5.18 mmol)。加熱該反應混合物至80°C歷經4小時。然後以 水中止反應。以DCM萃取反應混合物。將組合之有機相經 硫酸鈉乾燥並將其濃縮。以DCM及EtOAc重結晶剩餘物以 得到0.8 g黃色固體。以層析法(25-50%EA/H)進一步純化母 液以得到0.5 g黃色固體。藉由NMR證明兩固體均爲所需產 物。産率爲62%。藉由NMR、MS、炫點表徵該産物。 咕 NMR(DMSO,500 ΜΗζ) ; δ 9.68(s,1H),9.35(s,1H), 9.32(s,1H),8.66(d,J=8.4771 Hz,1H),8.28(s,ijj), 95983.doc -75- 200526650 8.18-8.13(m,2H),9.05(s,1H),7.82-7.18(m,3H),7.38(s, 2H),1.31(s,9H);熔點 213-214.5 °C 。API-MS m/z 405.15([M+H]+,計算值 405.20)。 6a)6-破喧嗤琳 於 0°C 向喹唑啉(2.1 g,16.13 mmol)於濃H2S04(16 mL)中 之溶液加入NIS(5.4 g,24 mmol)。攪拌反應混合物10分鐘 然後溫至室溫並攪拌15小時。加入進一步NIS(2.0 g,8_9 mmol)並攪拌該混合物另外5小時。將該反應混合物倒在碎 冰(80 g)上,且攪拌1小時。過濾該溶液,以濃氨水調節pH 值至7並於0°C攪拌另外1小時,之後將其過濾並以冰冷水洗 滌。空氣乾燥該固體,且産生3.4 g(87%)所需産物。 4 NMR(400 MHz,DMSO) ; δ 9.57(s,1H),9.43(s,1H), 8.65 (s,1H),8.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.81(d,J=8.0 Hz, 1H),MS ESI m/z 256 M+H+,C6H3IN4。 6b)6-(l_氣·異喹啉-4·基)_喹唑啉 使4_溴-1 -氣·異喧琳(參見化合物2d)(4.74 g,19·52 mmol) 於300 mL THF中之溶液冷至-72°C。逐滴加入正-BuLi (2.5 Μ於己烷中)溶液(9.37 mL,23.42 mmol)且保持反應溫度在 -70°C 〜-68°C 30分鐘。使ZnBr2(4.84 mg,21.47 mmol)溶解於 5〇11^丁《^且於-70°〇:將其緩慢轉移至以上混合物。於-70°〇 攪拌該溶液20分鐘,然後溫至室溫。將Pd(PPh3)4(2.25 g, 1.95 mmol)及 6-碘喹唑啉(5 g,19.52 mmol)(於 4 mL THF 中) 按順序逐滴加入反應混合物。然後加熱該反應混合物至60 °C歷經30分鐘,然後於室溫下保持隔夜。以NH4C1中止該反 95983.doc -76- 200526650 應混合物且以乙酸乙酯萃取。藉由過濾收集白色固體(4〇 g)。有機溶液以飽和NH4C1、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。濃 縮溶液直至白色固體自溶液析出。藉由過濾收集該固體, 以醚洗滌並真空下乾燥。獲得h53g固體。産率爲97.6%。 咕 NMR(DMSO,400 ΜΗζ) ; δ 9.73(S,1H),9.40(s,1H), 8.48-8.44(m’ 1H),8.42(s’ 1H)’ 8.40(s,1H),8.21(s,3H), 7.96-7.9(m,3H)。API-MS m/z 292.02([M+H]+,計算值 292.06) 〇 實例7 [4,7’]二異喹啉基-1-基-(2-第三丁基_嘧啶_5-基)_胺 於密封管中將NaH(60%於油中)(0·60 g, 15 2 mm〇1)加入 5-胺基-2_第三丁 基嘧啶(ι·14 g,7·6 mm〇1)於75 mL THF 中 之溶液,且於室溫下攪拌30分鐘。然後以單一部分加入1_ 氣-[4,7’]二異喹啉基(參見化合物4a)(2.0 g,6.9 mmol)。於 110 C加熱邊反應18小時,隨即將其冷卻,以水中止且真空 中移除揮發物。使剩餘物溶解於DCM且以水洗滌然後以鹽 水洗蘇。有機相經硫酸納乾燥且真空中移除揮發物。藉由 矽膠層析法(25-50%EtOAc於己烷中)純化剩餘物以得到 1·53 g(55%)淡黃色固體;熔點 231.1-232.0。(:。 4 NMR(300 MHz,CDC13) ; δ 9.34(s,1H) ; 9.19 (s,2H); 8.60(d,1Η,J= 5·7Ηζ) ; 8.09-8.13(m,3Η) ; 7.98(d,1Η, J=8.3 Hz) ; 7.83-7.91(m,2H) ; 7.77(d,1H,J=5.7 Hz); 7.68-7.71(m,2H) ; 7.15(s,1H) ; 1.48(s,9H)ppm.API-MS, m/z 406.15 ([M+H]+,計算值 406.19)。 95983.doc -77- 200526650 實例8 (4-第三丁基-2-氟-苯基)-[4-(2-嗎琳-4-基-嘧啶-4_基)-異喹 琳-1 -基]-胺 將4-弟二丁基-2-氟-苯胺偶合至如實例2描述之1-氯 -4-(2-嗎琳-4-基-%、咬-4-基)-異噎琳。aPI-MS,m/z 458.50([訄+11]+,計算值458.22)。 4 NMR(300 MHz,CDC13)0 8.51(d,1H,J = 7.54 Hz), 8.42(m,2H),8.36(s,1H),8.02(d,1H,J= 7.91 Hz),7.70(m, 1H),7.63(m,1H),7.46(d,1H,J = 3.01 Hz),7.21(m, 2H),6.84(d,1H,J = 5·27 Hz),3.89(m,4H),3.80(t,4H, J = 4.71 Hz)1.33(s,9H)。 8a)N-(4-第三丁基-2-氟-苯基)-乙醯胺 使N-(4-第三丁基-苯基)-乙醯胺(191 mg,1 mmol)及1-氯 甲基-4-氟·1,4-重氮鑌二環[2·2·2]辛烷雙-(四氟硼酸鹽)(355 mg,1 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液在n2氣氛下回流16小 時。將反應冷卻並在真空中移除揮發物,以CH2C12(20 mL) 稀釋剩餘物並以H2O(10 mL)、飽和NaHSO4(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌,且經Na2S04乾燥。過濾乾燥劑且在真空中移除 揮發物。藉由矽膠層析法(5%EtOAc於己烷中)純化剩餘物以 得到70 mg呈白色晶體物質之N-(4-第三丁基-2-氟-苯基)-乙 醯胺;熔點 163.5-164.7°C。 4 NMR(300 MHz,CDC13)3 8.02(t,1H,J = 8.02 Hz), 7.46(br s,1H),7.05-6.97(m,2H),2.12(s,3H),1.20(s, 9H)。 95983.doc 78- 200526650 8b)4_第三丁基-2-氟-苯胺 使N-(4-第三丁基-2-氟-苯基)-乙醯胺(70 mg,0.33 mmol) 溶解於含 IN HC1(10 ml,0.01 mmol)之 EtOH(2 mL)且將其 加熱至回流歷經72小時。將反應冷卻至室溫並在真空中移 除揮發物。剩餘水溶液以1x5 mL Et20洗滌,以飽和NaHC03 製成鹼性且以3x5mL CH2C12萃取。組合有機萃取物並經 Na2S04乾燥。移除揮發物以産生30 mg(54%)呈淡黃色油狀 物之産物4 -第三丁基-2-氣-苯胺。 咕 NMR(300 MHz,CDC13)5 7·00(ιη,1H),6.94(m,1H), 6_71(m,1Η),3.59(br s,2Η),1.26(s,9Η)。 實例9 (6-弟二丁基-σ比σ定-3_基)-[4-(2 -嗎琳-4 -基密。定-4 -基)-異啥 琳-1-基]-胺 將6-第三丁基-啦α定-3-基胺偶合至如實例2描述之1 -氣 -4-(2-嗎琳-4-基-嘴σ定-4-基)-異喧琳:ΑΡΙ-MS,m/z 441·44([Μ+Η] +,計算值 441.23)。 4 NMR(300 MHz,CDC13)3 8.72(d,1Η,J = 2.64 Hz), 8.51(d,1H,J = 7·91Ηζ),8.43(d,1H,J = 4.90 Hz),8.32(s, 1H),8.24(dd,1H,J = 8·48,2.83 Hz),8.03(d,1H,J =: 8.29 Hz),7.72(t,1H,J = 7.16 Hz),7.63(t,1H,J= 6.97 Hz), 7.39(d,1H,J= 8·67 Hz),7.28(s,1H),6.83(d,1H,J = 4.90
Hz),3.84(m,8H),1.40(s,9H) o 9a)N’-(6-第三丁基-吡啶-3-基)-肼鹽酸鹽 將N’-(6-第三丁基-吼啶-3-基肼雙羧酸第三丁基g旨(Tet. 95983.doc -79- 200526650
Lett. 2000,41,3025-3028)(2.45 g,6.7 mmol)於異丙醇(loo mL)及 4·0 M HC1/二 °惡烧(16.7 mL,67 mmol)中之溶液加熱 至回流歷經18小時,然後冷卻並以醚(200 mL)濕磨。將沈 澱産物過濾,以25 mL無水醚洗滌並乾燥以産生1.2 g(88%) 呈淡黃色固體之標題化合物;熔點210.1-212.6 °C。 ΑΡΙ-MS,m/z 166.1 8([M+H]+,計算值 166.13)。 4 NMR(400 MHz,DMSO-d6)S 8.45(d , 1H,J = 2.53 Hz), 8.08(dd,1H,J = 9·10,2·53 Hz),7.93(d,1H,J = 9·1 Hz), 1.44(s,9H)。 9b)6_第三丁基-吡啶·3-基胺 將鋅粉(3·13 g,48 mmol)以單個部分加入Ν’-(6-第三丁基 -0比咳-3-基)-肼鹽酸鹽(1.2 g,6.0 mmol)於甲醇(30 mL)及4Μ HC1/二噁烧(12 mL,48 mmol)中之溶液,且於室溫授拌該 溶液兩天直至消耗完起始物質肼。藉由旋轉蒸發移除揮發 物且以40 mL 28%氨水處理剩餘物。然後將産物萃取至醚(3 x30 mL),與鹽水搖晃,經Mg2S04乾燥並過濾。移除揮發物 以産生0.802 g(89%)呈橘黃色固體之産物;熔點61.5 - 62.7 °C。ΑΡΙ-MS,m/z 151· 16([M+H] +,計算值 151.11)。 巾 NMR(300 MHz,CDC13)3 8.07(d,1H,J = 2.64 Hz), 7.12(d,1H,J = 8.29Hz),6.94 (dd,1H,J = 8.48,2·83 Hz), 3.55(s,2H),1.32(s,9H)。 實例10 [4,7 ] —異啥琳基-1-基-(6-第三丁基-n比σ定-3-基)-胺 將6-第三丁基-吡啶-3-基胺偶合至如實例7描述之1-氣 95983.doc -80- 200526650 -[4,7,]二異喹啉基。API-MS,m/z405.17([M+H]+,計算值 405.20) ° 4 NMR(300 MHz,CDC13)3 9.32(s,1H),8.80(s,1H), 8.59(d,1H,J = 5.65 Hz),8.33(d,1H,5.63 Hz),8.13(s, 2H),8.08(s,1H),7.96(d,1H,J = 8·69),7_85(m,2H), 7.75(d,1H,J= 5.65 Hz),7.67(m,2H),7.41(d,1H,J = 8·67), 1.41(s,9H)。 實例11 [4,7f]二異喧琳基-1-基-(5-異丙烯基-啦唆-2-基)-胺 使5-異丙烯基·吡啶-2-基胺與如實例7描述之1-氣-[4,7·] 二異喧琳基反應。 lla) 2-(6 -氣_ϋ比咬-3-基)-丙 _2·醇 將5·漠-2 -氣比唆(5.0 g,28.4 mmol)於醚(300 mL)中之溶 液冷卻至-78 °C,且攪拌下逐滴加入2.5M正-BuLi於己烷 (11.9 mL,29.8 mmol)中之溶液。攪拌該反應進一步15分 鐘,隨即逐滴加入丙酮(10.4 mL,142 mmol)。將反應溫至 室溫且以飽和NH4C1(5 mL)中止。該反應以飽和NH4C1(50 mL)、 H2O(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌並經 Mg2S04 乾燥。 過濾乾燥劑並在真空中移除揮發物以産生4.1 g(93%)呈澄 〉月油狀物之産物2 _(6 -氣-^比σ定-3 -基)-丙-2 -酵。 咕 NMR(300 MHz,CDC13)0 8.32(d,1Η,J= 2.26), 7.93(m,1H),6.89(dd,1H,J = 8.85,2.83),1.26(s,6H)。 llb) 2 -氣-5-異丙稀基-σ比淀 以Dean-Stark收集器及冷凝器回流2·(6-氟·吡啶_3-基)-丙 95983.doc -81 - 200526650 -2-醇(8·3 g,53.5 mmol)及 p-TSA— 水合物(0.46 g,2.7 mmol) 於甲苯(500 mL)中之溶液直至收集到理論量之水。然後冷 卻反應並以飽和NaHC〇3(3x50 mL)萃取。移除揮發物以産 生7.30 g(99%)呈淡黃色油狀物之産物。 'H NMR (300 MHz,CDC13)5 8·21 (d,1H,卜 2.53), 7.77(m,1H),6.81(dd,1H,J = 8.34,2·78),5.28(s,1H), 5.09(s,1H),2-08(s,3H)。 11 c)5-異丙烯基吡啶-2-基胺 於150 °C在球形玻璃罐(glass bomb)中加熱2-1-5-異丙 烯基-吡啶(6.3 g,45.9 mmol)於二噁烷(30 mL)及濃氫氧化 銨(178 mL,1.37 mol)中之溶液48小時。然後冷卻反應並以 Et20(3xl00 mL)萃取。將萃取物組合,以鹽水(1〇〇 mL)洗 滌,經MgzSO4乾燥,並過濾。移除揮發物並藉由矽膠層析 法(50% EtOAc於己烧中)純化剩餘物。組合含産物溶離份且 在真空中移除揮發物以産生3_6 g(58%)呈無色油狀物之産 物。ΑΡΙ-MS,m/z 135· 14([M+H]+,計算值 135.08)。 4 NMR(300 MHz,CDC13)3 8.19(d,1H,J = 1.88), 7.58(dd ’ 1H,J = 8.67,2.26),6.47(d,1H,J= 8.67),5.25(s, 1H),4.46(br s,2H),2.10 (s,3H)。 實例12 [4,二異σ奎琳基-1-基- (5-異丙基-α比σ定-2-基)_胺 使5-異丙基-处°定-2-基胺與如實例7描述之1 -氣-[4,7,]二 異啥淋基反應。 12a)5-異丙基-吡啶_2_基胺 95983.doc -82- 200526650 向5-異丙烯基-吡啶-2·基胺(1.2 g,8 9 mm〇1)於乙醇(3〇 mL)中之溶液加入100mg 10%Pd/c’且在氫氣氛下(i atm) 劇烈攪拌所得懸浮液1 8小時。然後藉由矽藻土過濾反應物 並移除揮發物以産生1.0 g(82%)呈無色油狀物之産物。 ΑΡΙ-Μ8,ιη/Ζ 137·14([Μ+Η]+,計算值 137·1〇)。 'H NMR(300 MHz,CDC13)5 7.94(d,1Η,J = 2·26); 7.32(dd,1H,J = 8.48, 2.45); 6.47(d,1H,J = 7.91); 4.27(br s,2H); 4.46(br s,2H); 2.81(m,1H); 1.21(d,6H,J = 6.78)。 實例13 4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶基)·異喹啉基胺 使球形罐裝入1-氣-4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-異啥琳 (658 mg,2.0 mm〇i)、濃^^4〇11(10 mL)及二噁烷(1〇 mL)。 密封該球形罐並將其加熱至12(rc歷經24小時。冷卻時,該 反應混合物體積減小且與水混合,過濾並在高真空下乾燥 該固體。産量 541 mg(88%);熔點 254.8-255.8。(:。 13C NMR(l〇〇 MHz,CDC13)3 165.31,161.62,158.97, 15 8.42,144.74,134.53,130.79,125.94,124.66,124.5 9, 118.80,116.79,109.86,66.37 , 44.36。 實例14 4-甲氧基-N-[4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-異喹啉-1-基]_笨 甲醯胺 使4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基異喹啉-1-基胺與4-曱基嗎 啉(36 /xL,0.327 mmol)於80% THF/DMA中之溶液於冰浴中 冷卻且逐滴加入對-茴香醯氣(46 /xL,0.326 mmol)。使反廉 959S3.doc -83- 200526650 混合物溫至室溫,與水混合,以CH2C12萃取,經Na2S〇4乾 燥並過濾。藉由急驟層析法使用100%CH2C12至 20%EtOAc/CH2Cl2純化剩餘物。産量 14.6 mg(10.1%)MS 442.15 M+1,440.16 M-1。 實例15 (4-第二丁基-苯基)^[4-(4-嗎琳-4-基-啥嗤琳-6·基)-異喧琳 -1 -基]-胺 在微波反應瓶裝入(4-硼酸-異喹啉_1_基)-(4-第三丁基笨 基)_胺(120.9 mg,0.38 mmol,1.2 當量)、K2C03(128.7 mg, 0·93 mmol,3 當量)、6-溴-4-嗎琳-4-基·喹唑琳(92.5 mg,0.3 1 mmol,1當量)及4:1 DME:H20(5 mL)。將N2氣鼓泡通過該 混合物。加入?(^12(??113)2(47.8 11^,0.068 111111〇1,0.22當量) 並密封該瓶。在微波加熱下將其加熱至120°C歷經30分鐘。 使剩餘物與CHzCl2混合且以鹽水洗滌。使該等有機物經 Na2S〇4乾’過渡並濃細。猎由急驟層析法使用 EtOAc/CH2Cl2 純化剩餘物。産量 40.1 mg(26.4%)490.4 M+1,488 M-1。 13C NMR(75 MHz,CDC13)6 163.58,153.04,151.60, 149.99,145.16,140.5,136.23,134.63,134.17,129.34, 127·5,125.69,124.92,124.40,124.07,123.5,121·〇, 119.7 卜 17.18,115.82,65.72,49.70,49.26,3 3.3 3,30·41 〇 實例16 (4-弟二丁基-苯基)-[4-(2-甲基胺基-喊。定-4 -基)-異π奎琳_ι 基]-胺 -84- 95983.doc 200526650 於80°C在密封管中加熱(4-第三丁基-苯基)-[4-(2-氯嘧啶 -4-基)-異喹琳-1-基]-胺(20 mg,0.0515 mmol)、 MeNH2HCl(4.2mg,1.2 當量)及 Et3N(10mg)於正丁醇中之 溶液歷經16小時。以CH2C12 (10 mL)稀釋該反應混合物且以 NaHCO3(10 mL)、H20(1〇 mL)及鹽水(10 mL)洗滌該溶液。 有機層經乾燥(Mg2S04)並將其濃縮成油狀物。急驟層析法 (Si〇2,10_60%EtOAc-己烷梯度溶離)提供産物(21 mg, 99%)。HRMS ESI m/z 384·2158(Μ+Η+,需要 384.2188)。 4 NMR(300 MHz,CD3OD)3 8.44(d,J = 6.0 Hz,1Η), 8.32(d,J = 6.0 Hz,1H),8.25(s,1H),7.91(d,J = 9.0 Hz, 1H),7.62(t,J = 6.0 Hz,1H),7.53(d,J = 9.0 Hz,2H), 7.51(m,1H),7.34(d,J = 9.0 Hz,2H),6.75(d,J = 3.0 Hz, 1H) ’ 5.16(bro,1H) ’ 2.99(d,J = 3.0 Hz,2H),1.27(s,9H)。 實例17 (4-第三丁基-苯基)-[4-(2-甲基硫基-嘧啶-4_基)_異喹啉+ 基]-胺 使3c (4-硼酸-異喹啉-1-基H4·第三丁基苯基)_胺(hl g, 15當量)、4 -氣-2-甲基硫基-η密咬(161 mg,1 ·〇當量)及
Pd(PPh3)4(0.1 當量)於 DME(10 mL)中之溶液以 Na2C03(2 M, 5 mL)處理且回流1 · 5小時。使該溶液冷至室溫且在真空中 移除DME。以CH/h及HzO處理剩餘物。將有機萃取物組 合,乾燥((MgSCU)並濃縮成油狀物。層析法(Si〇2, 40%EtOAc-己烧)提供呈淺黃色固體之(4_第三丁基-苯 基)-[4-(2-甲基硫基-喊啶-4-基)-異喹啉基]_胺(6〇〇 mg, 95983.doc - 85 - 200526650 65%)。MS ESI m/z 368.20 (M+H)。 iH NMR(300 MHz,CDC13)S 8.34(d,J = 6·0 Hz,1H), 8.38(d,J = 9.0 Hz,1H),8.29(d,J = 9.0 Hz,1H),8.08(s, 1H),7.69(t,J = 6.0 Hz,1H),7.61(d,J = 9.0 Hz,1H), 7.54(d,J = 6.0 Hz,2H),7.49(d,J= 3.0 Hz,1H),7_38(d, J= 6.0 Hz,1H),2.73(bro,3H),1.32(s,9H)。 實例18 [4-(4-苄氧基-喹唑啉-6-基)-異喹啉-1-基H2-第三丁基-嘧 啶-5-基)-胺 將NaH (18 mg,0.66 mmol,4當量)加入5-胺基-2-第三丁 基嘧啶(37 mg,0.25 mmol,1.5當量)於THF(1 mL)中之溶 液,且攪拌所得懸浮液30分鐘。將4-苄氧基-6-(1-氣-異喹啉 -4-基)-喧唾琳(65 mg,0.164 mmol,1當量)加入該溶液並加 熱至80°C歷經4小時。加入CH2C12(5 mL)並以H20及鹽水洗 滌該溶液。層析法(Si02,10-60%EtOAc-己烷梯度溶離)提 供産物[4-(4-苄氧基-喹唑啉-6-基)-異喹啉-1-基H2-第三丁 基-嘧啶-5-基)-胺(39 mg,46%)。MS/ESI,M+1 = 513.19。 4 NMR(400 MHz,CDC13)3 9.18(s,2H),8.81(s,1H), 8.37(d,J = 8·0 Hz,1H),8.04(d,8.0 Hz,2H),7.98(s, 1H),7.90(d,J= 8.0 Hz,1H),7.66(m,2H),7.57(m,1H), 7.51(d,J = 4.0 Hz,2H),7.38(d,J = 8.0 Hz,2H),7.35(m, 1H),5.60(s,2H),1.43(s,9H)。 18a)4_^r 氧基-6-蛾- 將 NaH (152 mg,5 ·7 mmol,1.5 當量)加入苄醇(820 mg, -86 - 95983.doc 200526650 • 7·6 mmol,2當量)於DMF(10 mL)中之溶液,且授拌所得懸 / 浮液30分鐘。然後將4-氯-6-峨·啥σ坐琳(1.1 g,3.8 mmol,1當 - 量)加入該溶液並加熱至l〇〇°C歷經4小時。加入CH2C12 (50 mL)並以H20及鹽水洗滌該溶液。層析法(Si02, 10-60%EtOAc-己烷梯度溶離)提供4-苄氧基-6-碘-喹唑啉 (1.21 g,88%)。MS/ESI,M+1 = 362_88。 18b)4-苄氧基-6-(1_氣·異喹啉·4·基)-喹唑啉 將 4-溴-1-氣-異喹啉(802 mg,3.31 mmol)於 THF(20 mL) 中之溶液冷卻至-72°C。逐滴加入正-BuLi(2.5 Μ於己烷中) 之溶液(1.6 mL,3.97 mmol)並保持反應溫度於-70°C歷經30 分鐘。使ZnBr2(900 mg,4.2 mmol)溶解於 THF(6 mL)中並於 -70°C缓慢將其轉移至以上混合物。於-70°C攪拌該溶液40 分鐘,然後溫至室溫。將Pd(PPh3)4(400 mg,0.36 mmol)於 THF(6 mL)中之溶液及4-苄氧基-6-碘-喹唑啉(1.2 g,3·31 mmol)於THF(4 mL)中之溶液逐滴力口入反應混合物。加熱該 溶液至60°C歷經30分鐘,然後於室溫下保持隔夜。將該反 應混合物以乙酸乙酯稀釋,以飽和NH4C1及然後鹽水洗滌, 並經硫酸鈉乾燥。濃縮該溶液直至白色固體自溶液沈澱。 藉由過濾收集該固體,以醚洗滌並在真空下乾燥。獲得6〇〇 mg 4-苄氧基-6-(1-氣-異喹啉-4-基)-喹唑啉。産量46%。 MS/ESI+,M+1 = 397.96。 實例19 (4 -曱基硫基-苯基)-[4-(6 -嗎琳-4 -基-°比唤-2-基)-異喧淋· 1 -基]-胺 95983.doc -87- 200526650 將NaH(ll mg,0·4 mmol,4當量)加入4-甲基硫基-苯基胺 (17 mg,0_12 mmol,1_2當量)於THF(1 mL)中之溶液且攪拌 所得懸浮液30分鐘。然後加入1 -氯-4-(6-嗎琳-4-基比唤-2-基)-異喹啉(33 mg,0.1 mmol,1當量)且加熱反應混合物至 80°C歷經4小時。加入CH2C12 (5 mL)且溶液以H20及鹽水洗 滌。層析法(Si02,10-60%EtOAc-己烷梯度溶離)提供標題 化合物(33 mg, 99%)。MS/ESI,M+1 = 430.17, 4 NMR(400 MHz,CDCl3)8.35(d,J= 12·0 Hz,1H), 8.29(s,1H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),8.00(d,J = 8·0 Hz, 1H),7.98(s,1H),7.90(d,J = 8.0 Hz,1H),7.69(t,J = 8.0 Hz 2H),7.65(d,J = 8.0 Hz,2H),7.61(t,J = 8.0 Hz 1H), 7.34(d,J = 8.0 Hz,2H),3.86(t,J = 4.0 Hz 4H) , 3.65(t, J = 8.0 Hz,4H),2.50(s,3H)。 19a)4-(6溪-11 比 11 秦_2_基)·嗎琳 於室溫將PBr3 (11 g,36.9 mmol,5.5當量)加入2,6-二氣 -吡嗪(1·0 g,6·7 mmol,1當量)且加熱至150°C歷經24小時。 在真空中乾燥該溶液且使剩餘物溶解於CH2C12 (50 mL)。以 ΙΟ、鹽水洗滌有機物並乾燥。於〇°C將嗎啉加入該溶液並 在5小時内將其溫至室溫。以水、鹽水洗滌該溶液。層析法 (Si〇2,10-60%EtOAc-己烷梯度溶離)提供産物4-(6-溴-吡嗪 2-基)-嗎啉(0.5 g,31%)。MS/ESI,M+1 = 246.01, 巾 NMR(400 MHz,CDC13)3 7.99(s,1H),7.95(s,1H), 3.82(t ’ J = 4.0 Hz ’ 4H),3.58(t,J = 4.0 Hz,4H) o 19b)l -氣_4-(6•嗎琳-4-基比嗅-2-基)-異啥琳 95983.doc -88 - 200526650 將 4-溪-1-氯-異噎琳(400 mg,1.65 mmol)於 THF(20 mL) 中之溶液冷卻至-72°C。逐滴加入正-BuLi(2.5 M於己烷)之 溶液(0.80 mL,2 mmol)且保持反應溫度在_70°C〜-68°C 30分 鐘。使ZnBr2(408 mg,1.91 mmol)溶解於 THF(6 mL)並於-70 。(:緩慢轉移至以上混合物。於_70°C攪拌該溶液40分鐘’然 後藉由移除冰浴將其溫至室溫。將Pd(PPh3)4(190 mg,0.164 mmol)於6 ml THF中之溶液及4·(6-溴-吼唤-2-基)-嗎啉(400 mg,1.65 mmol)於THF(4 mL)中之溶液逐滴加入反應混合 物,然後加熱該溶液至60°C歷經30分鐘,且然後於室溫下 保持隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋,以飽和NH4C1及然 後鹽水洗滌,並經硫酸鈉乾燥。濃縮該溶液直至白色固體 自溶液析出。藉由過濾收集該固體,以醚洗滌並在真空下 乾燥。獲得300 mg 1-氣-4-(6•嗎啉-4-基-吡嗪-2-基)-異喹啉。 産率爲 56%。MS/ESI+,M+1 = 327。 實例20 (4-第三丁基-苯基)-[8-氣-4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-異喹 琳-1 -基]-胺 使(4-第三丁基-苯基)-[8-氣-4-(2-氣-嘧啶-4-基)-異喹淋 -1-基]-胺(15 mg,0_03 mmol)與嗎琳(10 mL)混合且於 80C 加熱一小時。使溶液在真空中濃縮,並經二氧化矽柱純化。 産量:10 mg,60%産率。MS: 473。 屯 NMR(400 MHz,CDC13)S 8.42,8.40(d,2H),8.36(d, 2H),8.26(s,1H),7.65_7.41(m,5H),3.88-3.78(m,8H), 1.34(s,9H) o 95983.doc -89- 200526650 20a)l,8-二氣_異喹啉 向 8-氣-異啥琳(J· 〇rg. Chem. 1977,42(19),3208-9.)(1 1 g,54 mmol)於CH2C12 (200 mL)中之溶液中以若干部分加入 MCPBA(25 g,112 mmol)。攪拌3小時後,加入醚(400 mL) ’ 然後加入己烷(1 L)。將溶液攪拌隔夜並在真空中濃縮’加 入醚(200 mL)及己烷(400 mL),攪拌隔夜。將該沈澱物(PPt) 過濾,空氣乾燥且與20 g PC15及甲苯(150 mL)混合。將該 溶液加熱至回流3小時,以NaHC03中和。以CH2C12萃取該 溶液,然後將有機層以硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮’産生8 g(72%)l,8-二氣-異喹啉。MS : 198。 20b)(4-第三丁基·苯基H8-氣-異喹啉-1-基)-胺 於 70°C 將 1,8-二氣-異喹啉(8 g,39 mmol)於丁醇(8 mL) 中之溶液、HC1(4N於二噁烷中之溶液,6 mL)及4-第三丁基 -苯胺(6 g,40 mmol)加熱20分鐘,在真空中濃縮,且加入 NaHC03溶液。以EtOAc萃取,然後將有機層在真空中濃縮, 經二氧化矽柱純化。産生3.6 g,30%(4-第三丁基-苯基H8-氯-異喹啉-1-基)-胺。MS : 310。 2〇c)(4_演_8_氣-異啥琳_1_基)-(4_第三丁基-苯基)-胺 向冰冷之(4-第三丁基-苯基)-(8-氣-異喹啉-卜基)-胺(3.6 g,7 mmol)於THF(20 mL)中之溶液通過若干部分加入 Me3PhNBr3(2.88 g,7.6 mmol)。然後移除冰浴且將溶液溫 至室溫,15分鐘後,加入NaHC03溶液。以EtOAc萃取,然 後在真空中濃縮,産生2.6 g 89%之(4-溴-8-氣-異喹啉-1-基)-(4-第三丁基-苯基)-胺。MS : 388。 95983.doc -90- 200526650 20d)(4-领酸-8-氣-異喹淋-1-基)-(4-第三丁基-苯基)_胺 將(4-溴-8-氯-異喹啉-1-基)-(4-第三丁基-苯基)_胺(16 g,2.8 8 mmol)於THF(20 mL)中之溶液冷卻至-78。(:,並逐 滴加入正-BuLi(1.6M於己烷中,3.9 mL)。保持該溶液於_78 °C 1小時,然後移除冰浴且將反應混合物緩慢溫至室溫。 於室溫攪:拌3 0分鐘後,然後加入水(1 xnL)且在真空中濃縮 溶液。將HC1(50 mL,1M)加入粗産物油狀物中並攪拌4小 時。然後傾析該溶液,加入醚以形成沈澱物。然後將該沈 澱物過渡並空氣乾燥,産生611 mg,60%之(4-侧酸-8,氣-異 喹啉-1-基)-(4-第三丁基-苯基)_胺。MS : 354。 20e)(4-第三丁基-苯基)-[8_氣_4-(2_氣·嘧啶-4-基)_異喹啉 -1-基卜胺 於80°C在密封管中加熱(4-硼酸-8-氣-異喹啉-1-基)-(4-第 三丁基-苯基)-胺(100 mg,0.28 mmol)、2,4-二氯“密咬(41.4 mg,0.28 mmol)、PdCl2(PPh3)2於 DME(2 mL)及 Na2C03(2 mL,1M溶液)中之溶液一小時,以ch2C12萃取並經二氧化 矽柱純化,産生3 1 mg,産率爲26%。MS : 422。 iH NMR(400 MHz , CDC13)3 9.45(s,1H),8.67(d,2H), 8.39(d,2H),8.27(s,2H),7.66-7.60(m,3H),1.3 5(s,9H)。 實例21 (4-第三丁基·苯基)-[6-氟-4-(2-嗎啉-4-基·嘧啶-4-基)-異喹 啉-1-基】-胺 於60°C隔夜加熱(4-第三丁基-苯基)-[6-氟-4-(4,4,5,5-四 甲基-[1,3,2]二氧硼咪_2_基)-異喹啉-1-基]•胺、2,4-二氣嘧 95983.doc -91- 200526650 口定(117 mg ’ 0.785 mmol)、K2C〇3(291 mg,2.141 mmol)及 Pd(PPh3)4於DME(3 mL)中之除氣體溶液。將水加入該混合 物且以Et20萃取。使有機層通過矽膠墊過濾,將該溶液濃 縮成油狀物。使該油狀物溶解於嗎啉(1 mL)且於80°C加熱 隔夜。將該混合物濃縮並藉由製備TLC純化且然後藉由製 備HPLC(35%_65%CH3CN/水於0.1%TFA中)純化。該溶離份 藉由飽和NaHC03游離驗化並以EtOAc萃取以獲得褐色固體 (6 mg)。Μ+Η+=458·25。 4 NMR(500 MHz,DMSO)6 1.31(s,9Η),3.70(m,4Η), 3_77(m,4H),7.02(d,1H,J - 5.14 Hz),7.38(d,2H,J = 8.44 Hz),7.59(m,1H),7.72(d,2H,J= 8.80 Hz),8.30(m, 2H),8_47(d,1H,J= 5.14HZ),8·7 2(dd,1H,J= 5.87, 9.17Hz),9.51(s,1H)。 21a)l-氯-6-氟-異喹啉 於5 0°C隔夜加熱6-氟-2H-異喹啉_1•酮(PCT/GB02/00514 ; WO 02/062816)(1.3 g,7.97 mmol)及 P0C13(3.7 g,23·9 mmol) 於CH3CN(20 mL)及4Ν HC1/二噁烷(2 mL)中之溶液。該反應 混合物以NaHC03溶液稀釋並以Et20萃取。濃縮有機層以獲得 橘黃色固體(1·1 g,78%)。Μ+Η+=181·8。 4 NMR(400 MHz,CDC3)3 7.42(m,2Η),8.26(m,3Η)。 21b)(4-第三丁基-苯基)-(6 -氣-異啥琳-1-基)-胺 於80C隔仪加熱1-鼠-6-鼠-異哇琳(1 g’ 6.13 rnmol)及4 -弟 三丁基-苯胺(1.1 g,6.74 mmol)於正 BuOH(20 mL)及 4N HC1/ 噁烷(1 mL)中之溶液。濃縮該混合物且以飽和NaHC03使剩餘 95983.doc -92- 200526650 物呈驗性並以Et2〇萃取。將有機層乾燥,濃縮並藉由石夕膠柱 (己烷至10%EtOAc/己烷)純化以獲得黃色固體(900 mg, 56%)。Μ+Η+=295·3。 4 NMR(400 MHz,DMSO-d6)0 1.29(s,9Η),7.13(d,1Η, J = 6 Hz),7.34(d,2H,J = 8.67 Hz),7.50(m,1H),7.60(dd, 1H,J= 2.64,9.8 Hz)7.72(d,2H,J= 8.67 Hz),7.96(d,1H, J = 5·65 Hz),8.61(dd,1H J=5.46,9.23Hz),9.16(s,1H)。 21c)(4-溴-6-氟·異喹啉-1-基)_(4-第三丁基·苯基)-胺 於〇°〇攪拌(4-第三丁基-苯基)-(6-氟-異喹啉-1-基)-胺(2.17 g,7.37 mmol)及 PhMe3NBr3(2.93 g,7·81 mmol)於 THF(30 mL) 中之溶液30分鐘。蒸發THF並使該固體溶解於CH2C12及水(各 200 mL)。有機層由水(2x50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌,以 Na2S04乾燥並濃縮以獲得淺褐色固體(2.75 g,99%” M+H+=375.2。 4 NMR(300 MHz,DMSO)5 1.29(s,9H),7.36(d,2H,J = 8.67 Hz),7.65(dd,4H,J = 7·35,8.85 Hz),8.17(s,1H), 8.70(dd,1H,J = 5·27,9·42 Hz),9.38(s,1H) 〇 21d)(4-第三丁基-苯基)-[6-氟 _4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2】二 氧棚味-2-基)-異啥琳_1-基胺 於80°C隔夜加熱(4-溴-6-氟_異喹啉-1-基)-(4-第三丁基-苯 基)-胺(500 mg,1.34 mmol)、雙(頻哪根基)二硼(748 mg,2.93 mmol)、KOAc(391 mg,4.019 mmol)及 Pd(pddf)Cl2於 DMF(10 mL)中之除氣體溶液。將水加入混合物並以醚萃取。使醚層 通過矽膠墊過濾並旋轉蒸發成褐色固體。Μ+Η+=421·3。該固 95983.doc -93- 200526650 體用於下一步驟而不進一步純化。 實例22 (4-第三丁基-苯基)-[6 -氣-4_(2 -氯-σ密σ定-4 -基)-異啥淋-1- 基]-胺· 藉由與實例21相似之序列製備。 MS : 422 4 NMR(400 MHz,CDC13)0 8.66(d,1Η),8.59(s, 1H),8.38(d,1H),8.25(s,1H),8.72(d,1H),7.6-7.5(m, 5H),1.34(s,9H) 〇 實例23 (4-第三丁基-苯基H6-氣-4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-異喹 琳-1 -基]-胺· 藉由與實例21相似之序列製備。 MS : 473 4 NMR(400 MHz,CDC13)3 8.65(m,1H), 8.37_8.32(m,2H),8.15(s,1H),7.55-7.51(m,3H),7.39(d, 2H),6,86(d,2H)。 實例24 將氰尿醯氯(1.8 8,1〇111111〇1)及〇]^丑(2〇1111^冷卻至〇。(:,緩 慢加入起始胺(3.3 mmol)。然後移除冰浴且將溶液溫至室溫 並攪拌隔夜。然後在真空中濃縮該溶液,使該固體與(4_领酸 -異喹啉-1-基M4-第三丁基-苯基)_胺(3 3 mm〇1)、
PdCl2(PPh3)2(144 mg)、DME(6 mL)及Na2C03(lM 溶液,5.4 mL)混合並於80 C加熱兩小時。將有機層分離,在真空中濃 縮並經逆相HPLC系統純化。離析産率爲$ %。 (4-第二丁基-苯基)-[4-(4氣-6-嗎琳-4-基-[1,3,5]三嗓-2· 95983.doc -94- 200526650 基)-異哇琳-1-基]-胺 MS : 475。4 NMR(400 MHz,CDC13)3 9.11(d,1H),8.55, (s,1H),8.00(d,1H),7.81-7.76(m,1H),7.41-7.36(m,1H), 7.32(d,2H),7.19(d,2H),3.94-3.73(m,8H),1.25(s,9H) ° (4-第二丁基-苯基)-{4-[ 4_氣_6-(2,6-二甲基-嗎琳-4_ 基)-[l,3,5]二唤-2-基]-異喧琳- l-基}-胺 MS : 503 4 NMR(300 MHz,CDC13)S 9.02(d,1H),8-37(s, 1H),8.21(d,1H),7·81-7·76(πι,1H),7.49-7.44(m,1H), 7.29(d,2H),7.13(d,2H),4.60-4.56(m,2H),3.59-3.54(m, 2H),2.27-2.62(m,2H),1.23-1.20(m,15H) 〇 4-{4-[1-(4-第三丁基-苯基胺基)-異喹啉-4-基]-6-氣-[1,3,5] 二嘻-2 -基}-。瓜唤-1 -竣酸乙酉旨 MS ·· 546 4 NMR(300 MHz,CDC13)3 9.08(d,1H),8.57(s, 1H),7.97(d,1H),7.79-7.74(m,1H),7.61-7.59(m,1H), 7.33(d,2H),7.20(d,2H),4.17-4.10(q,2H),3.93-3.86(m, 4H),3.55(b,4H),1.25-1.18(m,12H)。 (4-第二丁基-苯基)-[4-(4 -氣-6-硫嗎淋-4 -基-[1,3,5]二嗓-2_ 基)-異啥琳-l -基]-胺 MS ·· 491 4 NMR(300 MHz,CDC13)6 9.07(d,1H),8.49(s, 1H),8.06(d,1H),7.80-7.75(m,1H),7.60(m,1H),4.18(b, 4H),2.67(b,4H),1.24(s,9H)。 實例25 (4 -弟二丁基-苯基)_ [4-(6 -嗎琳-4-基-atb嗓-2-基)-異哇琳-1 · 基]-胺 95983.doc -95- 200526650 遵循Suzuki偶合反應之一般程式(實例1)。Μ+Η+=440·2。 4 NMR(300 MHz,DMSO-d6)3 9.3 7(s,1Η),8.61(d,J= 8.29 Hz,1H),8.34(s,1H),8.28(d,J= 7.91 Hz,1H),8.16(d, 8·67 Hz,2H),7.75(m,3H),7.67(t,J= 7.91 Hz,1H), 7.37(d,J= 8.67 Hz,2H),3.75(m,4H),3.60(m,4H),1.31(s, 9H)。 25a)4_(6_氣比唤-2_基)_嗎琳 隔夜擾拌2,6-二氯-吡唤(2 g,13.4 mmol)及嗎琳(4.7 g,56.7 mmol)於CH3CN(50 mL)中之溶液。過濾出白色固體並在減壓 下濃縮該溶液。藉由短石夕膠柱進一步純化剩餘物以獲得呈白 色固體之産物(2 g,75%)。Μ+Η+=200·13。 4 NMR(300MHz,DMSO-d6)3 8.29(s,1Η),7.9(s,1Η), 3.70(m,4H),3.54(m,4H) 〇 實例26 (4-第三丁基-苯基)-[4-(2 -嗎琳-4-基-°塞σ坐-4 -基)-奈-1-基]_ 胺 遵循一般Suzuki偶合反應(實例1)。M+H+=445.21。 4 NMR(300MHz,DMSO_d6)3 9.24(s,1H),8.56(d,J = 7.54 Hz,1H),8.35(d,J = 8·29 Hz,1H),8.12(s,1H),7.75(m, 3H),7.64(t,J=7.54 Hz,lH)7.35(d,J= 8.67 Hz,2H),7.04(s, 1H),3.76(m,4H),3.44(m,4H),1.30(s,9H)。 26a)4-(4-氯-噻唑-2-基)_嗎啉 於70 °C隔夜加熱噻唑-2,4-二酮(0.5 g,4·27 mmol)及 POCl3(2 mL,21 mmol)於 CH3CN(20 mL)及 4N HC1/二口惡烧(1 95983.doc -96- 200526650 mL)中之溶液。將混合物傾入冰水且以飽和NaHC03中和然後 以EtOAc萃取。將有機層乾燥,濃縮並以嗎啉(1.8 g,21 mmol) 處理。於室溫隔夜攪拌該混合物。該混合物以EtOAc稀釋並 藉由水(3x50 mL)及鹽水(50 mL)洗務。EtOAc相藉由減壓濃縮 並藉由矽膠層析法純化以獲得産物(126 mg,15%)。 M+H+=205.6。 4 NMR(300MHz,DMSO-d6)3 6_81(s,1H),3.69(m,4H), 3.35(m,4H)。 實例27 (4-第三丁基·苯基)-[4-(2-嗎啉-4-基-1H-咪唑-4-基)-異喹啉 -1 -基]-胺 於室溫攪拌嗎琳代甲脒氫溴酸鹽(4〇 mg,〇·189 mm〇i)、 K2C03(32 mg,0.227 mmol)及 2-溴-l-[l-(4-第三丁基-苯基胺 基)_異喹淋 _4_基]•乙酮(30 mg,0.076 mmol)於 DMF(1 mL)中 的懸浮液,然後以水稀釋並以Et20萃取。將有機相乾燥,濃 縮且藉由預備TLC進一步純化,藉由5% MeOH於EtOAc中之 混合物形成。收集橘黃色帶(Rf=0.394)並藉由EtOAc萃取以獲 得淺黃色化合物(20 mg,60%)。Μ+Η+=3 35·1764。 4 NMR(300MHz. CD3OD)3 8.37(d,J= 7.91 Hz,1Η), 8.12(d,J = 7.91 Hz,1H),7.89(s,1H),7.71(t,J = 7.72 Hz, 1H),7.61(t,J = 7.54 Hz,1H),7.52(d,J = 9.04 Hz,2H), 7.40(d,J = 8.67 Hz,2H),6.87(s,1H),3.82(m,4H),3.35(m, 4H),l_34(s,9H)。 27a)l-[l-(4-第三丁基-苯基胺基)·異喹啉-4-基]-2-羥基-乙 95983.doc -97- 200526650 西同 於- 78°C向(4-漠-異啥琳-1-基)-(4-第三丁基-苯基)-胺(500 mg,1.407 mmol)於無水THF(50 mL)中之溶液加入BuLi於己 烷(1.407 mL,2.62 mmol)中之2· 5M溶液。於相同溫度攪拌1 小時後,將該混合物緩慢溫至-40°C。使反應混合物冷卻至-78 °C,然後緩慢加入(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙酸甲酯 (460 mg,2.11 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。於相同溫度攪 拌該混合物2小時且然後加熱至40°C歷經2小時。將反應冷至 室溫並藉由5 mL飽和NH4C1中止。在真空下濃縮該溶液且以 水及EtOAc溶解該混合並以EtOAc萃取,且以水(20 mL)及鹽 水(20 mL)洗滌,藉由Na2S04乾燥。將該溶液濃縮並藉由急驟 柱(100%己烷至40%EtOAc於己烷中)進一步純化獲得黃色固 體(155 mg,33%)。Μ+Η+=335·1764。 4 NMR(300MHz,DMSO-d6)3 9.76(s,1Η), 8.99(d,J = 8.67 Hz,1H),8.69(s,1H),8.60(d,J = 7.91 Hz,1H),7.84(t, J = 7.16 Hz,1H),7.72(d,J = 8.67 Hz,2H),7.67(d,J = 7.16 Hz,1H),7.40(d,J= 8·67 Hz,2H),4.96(t,J= 5.84 Hz,1H), 4.75(d,J = 5.28 Hz,2H),1.31(s,9H) 〇 27b)2-溴-l-[l-(4-第三丁基-苯基胺基)-異喹啉-4-基】-乙酮 使1-[1-(4_第三丁基-苯基胺基)-異喹啉-4-基]-2-羥基-乙酮 (25 mg,0·075 mmol)懸浮於 CH2C12 中,連續加入 PPh3(59 mg, 0.224mmol)及 CBr4(74 mg,0.224 mmol)。隔夜撲;拌該混合物。 將該混合物載入製備TLC盤並藉由CH2C12形成。收集黃色帶 (Rf = 0.5)並以EtOAc萃取以獲得黃色固體(15 mg,50%)。 95983.doc -98- 200526650 M+H+=335.1764。 4 NMR(3 00MHz,DMSO-d6)3 9.99(s,1H),9.07(d,J = 8·29 Hz,1H),8.98(s,1H),8.73(d,J= 8·29 Hz,1H),7_88(m, 3H),7.72(t,J= 7.16 Hz,1H),7.47(d , J = 9.04 Hz,2H), 4.95(s,2H),1.34(s,9H)。 實例28 (4-第二丁基-苯基)-{4-[2-(四氫-狐喃_4_基)-σ密σ定-4-基]•異 喧淋-1 -基}-胺 於室溫將4-氯酸17瓜喃逐滴加入Mg(6 6 mg,9 5 %,2.6 mmo 1) 之THF(5 mL)懸浮液,且將該溶液加熱至回流2小時。冷至室 溫後,於-78 °C將該溶液轉移至化合物(4-第三丁基-苯基)-[4-(2 -氣-定-4-基)-異啥琳- l-基}-胺(50mg,013 mmol)之 THF溶液。然後4小時内使該溶液溫至室溫。加入CH2C12(10 mL)並以H20及鹽水洗滌該溶液。層析法(Si02, 10-60%EtOAc-己烷梯度溶離)提供産物(15 mg,26%)。MS ESI m/z 437(M+H+)。 4 NMR(300 MHz,CDC13)3 8.76(d,J = 6.0 Hz,1H), 8.51(d,J = 6.0 Hz,1H),8.34(s,1H),8.01(d,J = 9.0 Hz, 1H),7.73(t,J = 9.0 Hz,1H),7.65(m,3H),7.43(m,3H), 4.15(m,1H),4·11(χη,1H),3·25(ιη,1H),3_19,2.38(s, 3H),1.26(d,J = 3.0 Hz,6H) 實例29 (4-異丙基-苯基-嗎淋-4 -基-1°密唆-4 -基)-[2,6]蔡咬-1_ 基]-胺 95983.doc -99- 200526650 回流加熱(4-硼酸-[2,6]萘啶-1-基H4-異丙基-苯基)-胺(400 mg,1當量)、4-(4-溴-嘧啶-2-基)_嗎啉(300 mg,1.2當量)、 PdCl2(PPh3)2(0.1 當量)於 DME(5 mL)及 Na2C03(2M,5 mL)中 之除氣體溶液歷經1.5小時。在真空中移除DME且使剩餘物溶 解於CH2Cl2(20mL)。以h20及鹽水洗滌後,將該有機溶液乾 燥(MgS04)且將其濃縮成油狀物。層析法(Si02,40%EtOAc-己烷)提供呈淺黃色固體之(4-異丙基-苯基)-[4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)_[2,6]萘啶-1-基]-胺(200 mg,47%)。HRMS ESI m/z 427.2275 (M+H' C25H270N6 需要 427.2246)。 4 NMR(300 MHz,CDC13)3 10.06(s,1H),8.75(d,J = 6.0 Hz,1H),8.48(t,J = 3.0 Hz 1H),7.75(d,J = 6.0 Hz,1H), 7_64(d,J = 9.0 Hz,2H),7.31(d,J = 9·0 Hz,2H),6.90(d, J = 3.0 Hz 1H),3.92(m,4H),3.94(m,4H),2·96(ιη,1H), 1.30(d,J = 6.0 Hz,6H) 〇 29a)(4-異丙基-苯基)_[2,6】萘啶-1-基·胺 將HC1/二噁烷溶液(4N,2.18 mL)加入1-氣-[2,6]萘啶(了· Hetercyclic Chem·,18,1349(1981))及 4-異丙烷基苯胺於正 丁醇(5 mL)中之溶液,且加熱所得溶液至80°C歷經4小時,且 然後將其蒸發至乾燥。使剩餘物溶解於CH2C12(20 mL)並以飽 和 NaHCO3(20 mL)、H20(lxlO mL)及鹽水(1x10 mL)洗滌。將 有機物乾燥(Na2S04)並濃縮。層析法(Si02,20-80%EtOAc-己烷梯度溶離)提供(4-異丙基-苯基)-[2,6]萘啶-1-基-胺(1.0 g,48%)。MS ESI m/z 264·15(Μ+Η+)。 巾 NMR(300 MHz,CDC13)3 9.21(s,1Η),8-09(d,J = 6·0 95983.doc -100- 200526650
Hz,1H),8.25(d,J = 6.0 Hz,1H),7.69(d,J = 6·0 Hz,1H), 7.63(d,J = 9.0 Hz,2H),7.28(d,J = 9.0 Hz,2H),7.21(d, J = 6.0 Hz,1H),7.12(s,1H),2.95(m,1H),1.29(d,J = 6.0 Hz,6H)。13C NMR(75 MHz,CDC13)3 152.4,144.8,143.4, 127.4,121.3,114.4,111.1,77.6,34.0,24.5。 29b)(4-溴_[2,6】喑啶_1-基)_( 4_異丙基-苯基)-胺 於0 C將二漠化二曱基苯基按(1 ·〇3 g,2.74 mmol)加入(4-異丙基苯基)-[2,6]哈咬-1-基胺(680 mg,2.58 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液。將該溶液溫至室溫並攪拌i小時。將 THF蒸發至乾燥且使剩餘物溶解於CH2C12(20 mL)。以H20(1x 10 mL)及鹽水(1x10 mL)洗滌該溶液。將有機物乾燥(Na2S04) 並濃縮至2 mL。層析法(Si02,20 - 80%EtOAc·己烷梯度溶離) 提供(4-溴-[2,6]嗉啶-1-基)-(4-異丙基苯基)·胺(650 mg, 74%)。MS ESI m/z 342(M+H+)。 !Η NMR(300 MHz,CDC13)3 9.54(s,1H),8.80(d,J = 6.0 Hz,1H),8.34(s,1H),7.67(d,J = 6.0 Hz,1H),7.59(d,J =6.0 Hz,2H),7.29(d,J = 9.0 Hz,2H),7.14(s,1H),2.95(m, 1H),1.29(d,J = 6.0 Hz,6H) 〇 29c)(4-S朋酸-[2,6]u奈啶-1-基)-(4-異丙基-苯基)_胺 於_78°C將BuLi於己烷(1·1 mL,2_57 mmo卜2·5當量)中之 溶液加入(4-溴-[2,6]嗉啶-1-基)-(4-異丙基-苯基)-胺(350 mg,1當量,1_〇2 mmol)於THF(l〇 mL)中之溶液。該反應溶 液以B(O-iPr)3(0.31 mL,1.3當量)處理且在5小時内溫至23 °C。該溶液以0.5 mL HA中止且在真空中乾燥。以4N HC1(2 95983.doc • 101 - 200526650 mL)處理剩餘物且有淺黃色固體沈殿。將該固體過濾並以IN HC1洗滌,乾燥以獲得粗産物(4-關酸-[2,6]嗉啶-1-基)-(4-異丙 基-苯基)-胺(400 mg)。 實例30 4-[1-(4-第三丁基-苯基胺基)-異嗤琳-4-基]-定-2-腈 於80°C加熱(4-第三丁基·苯基)-[4·(2-氣-嘧啶-4-基)-異喹 啉 4 -基]-胺(25 mg,0.064 mmol)、KCN(8.4 mg. 2 當量)及 PdCl2(PPh3)4(5 mg)及 Et3N(10 mg)於 DMF(1 mL)中之溶液 4 小 時。加入10 ml DCM且以NH4C1(10 ml)、h20及鹽水洗滌該溶 液。層析法(Si02,10 - 60%EtOAc-己烷梯度溶離)提供標題化 合物(24 mg,99%)。MS ESI m/z 380·20(Μ+Η)。 咕 NMR(300 MHz,CDC13)S 8.89(d,J = 6·0 Hz,1Η), 8.48(t,J = 9.0 Hz,2H),8.24(s,1H),8.00(d,J = 6.0 Hz, 1H),7.81(t,J = 6.0 Hz,1H),7.70(d,J = 6.0 Hz,1H),7.60(d, J = 9_0 Hz,2H),7.45(d,J = 9.0 Hz,2H),1.36(s,9H)。 生物實例 使用杆狀病毒表達系統自昆蟲細胞純化人類序列之活性 B-Raf、C-Raf 及 V599E B-Raf 蛋白質。於塗布 I/cB-α 並以 Superblock阻塞之96-孔微盤中測試Raf抑制。使用構-I/cB-a特 異抗體(Cell Signaling #9246)、抗·小鼠IgG鹼性磷酸酶共軛之 二級抗體(Pierce #31320)及鹼性磷酸酶受質、 ATTOPHOS(Promega,#S101)偵測絲胺酸 36處 I/cB-ce之磷酸 表2及3中之下列化合物在IC5〇爲0.05 mmol/L至大於4.0 95983.doc -102- 200526650 mmol/L時抑制野生型C_Raf,及/或在IC5〇爲0.08 mmol/至大於 4.0 mmol/L時抑制突變B-Raf(V599E)。 表2
2
431 3 4 5 6
I I I I 164-166 182-185 154-156 183.1- 186.6 354.3 354.2 397.2 354.2
468.2 355.2 103 95983.doc 200526650
8
384.2 9
401.2 10 11 12
13
Ii 396.2 95 415 202.9- 203.4 369.3 432.2 14 15 16
414.2 1 440.3 453.3
95983.doc -104- 200526650
17
18 19 20
434 183-185 343 395.3 21 22 23 24 25 26
1 I I 1 385 403 415 395.3 114-117 461.3
217-220 446.3 380.2 95983.doc -105- 200526650
27 28 29
150-152 412.5 102.9 384.3 94.6-96.2 426.3 30 31
91.7-91.8 136.7· 137.9 438.4 454.3 32 33 34 35
481 420 403 453 95983.doc -106· 200526650
95983.doc -107- 200526650
44 45 46 47 48 49 50 51 52
123.4- 125.8 144.1- 144.2 456.3 468.3 398.3 461.4 404 491 468.3 482 461.3 95983.doc -108 - 200526650
HNI HNI HNII
106-108 234.5- 234.6 497.4 453.4 478.3 530.2 482 421.3 475.5 95983.doc -109- 200526650
530.3 62
68.9-70.2 456.3 63 n r
HN 454.4 64
n r
NH,
HN 65 、,Of
HN 66 N f
HN ,X^ 481.4 495.4 138-139 484 67
120.8- 120.9 389.2 N Cl 68 Ό
HN
208.3- 208.4 440.3 95983.doc -110- 200526650 69
71
73
75
76
95-99 454.3 510.3 171-173 410
483.5 463.4 143-145 498
135-138 516 181 482 -Ill - 95983.doc 200526650 77
138 468 78
Ci
O
HN
143-145 440 79
OH 80
Cl 81
Cl 82
83 oΌ Ψ \ SI i
454 438 438 207.1- 207.4 439.2 180-182.7 426.3 84
100.3- 104.4 375.2 N Cl 95983.doc 112- 200526650
85 86 87 88 89 90
91 92 93
475.5 530.4 450.3 439.3 389 166 530 423 442.4 135-141 440 95983.doc -113- 200526650
528.1 428.4 483.5
120.6- 123.3 465 428.4 455.2 101 102
450.2. 431.3 95983.doc -114- 200526650 纖識_讎議_讎_麵 103
429 104
138.5- 136.6 458.2 105
464.3 106
415 107 108 109 ΟΗ
206.5- 206.6 482.4 496.4 177 516 110
436.2 -115- 95983.doc 200526650 111 112 113 114 115 116 117 118 119
431.4 156-157 426.4 257-258 389.2 420.2 165-167 426 111-113 466 440 439.8 155-157 466 95983.doc -116- 200526650 120 121 122 123 124 125 126 127 128
93-95 474 150-152 452 226-229 440 147-150 440 142-143 473 149-151 235-237 171.4- 171.5 440 469 468.2 412.2 95983.doc • 117- 200526650
467 428.1 432.6 424.2 456 440.2 442 473.2 441.2
95983.doc 118 - 200526650 138 Ο X7°
119-121 476 139
140 Οο 141 ο
HN
439 470.4 428.2 142 143 οο X7C ΗΝ 168-169 442 157-158 446 144 Ό〇
484.3 145 、〇 mxyy 211.7- 212.6 442.3 95983.doc -119- 200526650
146 147 148 149 150 151 152 153
389.15 179-180 506 518.3 158-159 456 441.5 428 385.4 85-87 456 95983.doc -120- 200526650
154 155 156 157 158 159 160
161
162
158-159 132-138 134.8- 141.9 145-146 195-196 69-73 451.2 414 428.1 427.4 455.48 455 490 95983.doc 121 - 400 200526650
163 164 165 166 167 168 169 170 171
384.3 234 308.3 115-117 402 481 550 452 183-184 415 213-214 470 95983.doc -122- 470 200526650 ,· 1 J-Qdp 〜0 , ^ 172
401 173 174 175 176 177 178 179 180
426 402 125-127 418 451 412 408 431 95983.doc 123- 468 200526650 181
182 183 184 185 186 187 188 189
454 412 445 408 429 397 426 -124- 95983.doc 464 200526650
190 191
192
〇…Ο 193
ο 194 νη2
386 458 526 494 (λ〇(λ〇
412 412 419 95983.doc -125- 517 200526650 199
200 201 202
203 204 205 206 207 όι V人 Ό 7 〇 HN 1 〇 ΗΝ^σ° i 〇 7iro 〇 /rr 〇 1 〇 OH 1 〇 广 〇 HN I 〇 1 440 439 452 482 440 441 127- 128 308 65- 71 525 95983.doc 126- 468 200526650 208 209 210 211 212 213 214 215 216
95983.doc -127- 200526650
217 218 219 220 221 222 223 224 225
HN
⑽χτα 众Ο
Λ:
HN ^ T ci
h/XXT 450 496 447 483 441 461 426 147-148 435 496 95983.doc -128- 200526650
J-Q:
226 227 228 229 230 231 232 233 234
FOAM 516 442 504 394 467 405 217-219 404 231-232 406 213-214 405 95983.doc -129- 200526650
95983.doc -130- 200526650 241
242
197.5-197.6 426 480 243
434 244
245
435 439 95983.doc -131 - 200526650 246
414 247
ΛΧΤ^ 483 248
435 249
435 250
389 -132- 95983.doc 200526650 251
414 252
378 253
391 254
410 255
150-151 472 133- 95983.doc 200526650
256
257
258
259
445 438 260
404 261
95983.doc 134- 504 200526650 4漏_1«1«_纏纖叛囊麵_ 262
476 263
N 〇 一 435 264
产丫 448 265
434 266
474 267
-135- 95983.doc 449 200526650
268
269
270
271
272
526 462 490 406 452 273
430 274
95983.doc -136- 403 200526650 :
J-Q 275
276
277
278 279 280
95983.doc -137· 200526650
281 282 283 284 285 286
95983.doc -138- 200526650
95983.doc -139- 200526650 ;^ 293
366 294
464 295
296
297
298
299
500 421 405 445 95983.doc -140- 422 200526650
300
513 301
423 302
423 303
379 304
407 305
435 306
95983.doc -141 - 352 200526650 Γ:':變 0 307
405 308
438
309
421 310
420
311
436 -142- 95983.doc 200526650 312 313 314 315 316 317
421 415 450 447 405 433
318
95983.doc -143- 464 200526650
i,兑攀J-Q滅:C “
319 320 321 322 323 324 325
454 392 406 436 422 392 95983.doc -144- 200526650
326
462 327 328 329 330 331 332
487 447 532 364 446 95983.doc -145- 446 200526650 表3 結構 M+1 結構
M+1 474 455.4
實例A
偵測人類B-Raf基因中T1796A突變 偵測弓丨子·· GATTTTGGTCTAGCTACAGA 第二引子:GACTTTCTAGTAACTCAGCAG 使用GENELUTE哺乳動物基因組DNA套組(Sigma Cat· # GIN 35 0)從人類細胞自黑素瘤細胞株離析基因組DNA。使 用由 Roche 提供之 PCR Core 套組(Cat. # 1578 553)以 50 mL 95983.doc -146- 200526650 之總體積在PCR機器上(MJ Research,Model PTC100)執行 PCR反應。該PCR反應混合物含有5 mL之1〇χ反應缓衝液、1 mL 之 10 mM dNTPs、100-1000 ng 之模板 DNA、0.5 mL Taq 聚合酶(2.5-5單位)、各引子lmL之31μΜ原料。 PCR條件如下: 95°C3分鐘 94°C1分鐘 50〇C30 秒 35次迴圈 72°C1分鐘
72°C10分鐘 4°C 擴增後,使8 mL之PCR反應混合物與2 mL之核酸樣品裝 載緩衝液(BioRad Cat. #161-0767)混合。將10 mL樣品裝載 至含有 0.3 jUg/mL 溴化乙錠(Pierce Cat. #17898)之 1.5% 瓊脂 糖(013(30-;81^€&1# 15510-027)凝膠上。將分子量標準物 (來自 Invitrogen之 100 bp DNA梯鏈,Cat· # 10380-012)載入 相鄰路徑。藉由於TAE緩衝液(〇·〇4 Μ參-乙酸鹽、0.01 Μ EDTA、0.02 Μ 冰醋酸,pH值 8.4)(Roche Cat· #1666690)中 電泳來分離DNA。電泳條件爲120伏特歷經30-40分鐘。分 離後,將凝膠曝露於紫外光下,且在Alphalmager2000稽案 編制系統上拍照。 通常在凝膠中偵測兩條帶。較快遷移帶跑在1〇〇 bp標誌 95983.doc -147- 200526650 前且代表弓1子。自T1796A突變特異PCR擴增產生之DNA具 有152 bp之預計尺寸且如預期在1〇〇 bp標準物與200 bp標 準物間遷移。PCR擴增産物系由測序(sequencing)來證實。 PCR擴增產物之存在說明T1796A突變存在於模板DNA中。 PCR擴增産物不存在爲突變不存在於組織樣品中之證據。 其他B-RAF突變系藉由該方法使用下表中指示突變之偵 測引子及第二引子來偵測: ID Q E s 11 偵測引子 低聚核苷酸片斷(5f—3f) B-RAF突變 4 6 7 9
0 12 3 4 1L 1x 1i 1A
ACAGTGGGACAAAGAATTGA ACAGTGGGACAAAGAATTGT GGACAAAGAATTGGATCTGC GGACAAAGAATTGGATCTGA GGACAAAGAATTGGATCTGT ATTGGATCTGGATCATTTGC ATTGGATCTGGATCATTTGA GAGTAATAATATATTTCTTCATA CAGTAAAAATAGGTGATTTG CAGTAAAAATAGGTGATTTTC GTAAAAATAGGTGATTTTGGTG GTAAAAATAGGTGATTTTGGTCG GATTTTGGTCTAGCTACAGA GATTTTGGTCTAGCTACAGAT
G1388A G1388T G1394C G1394A G1394T G1403C G1403A G1753A T1782G G1783C C1786G T1787G T1796A TG1796-97AT 第二引子 SEQID @ :低聚核苷酸片斷(5,—3,)_B-RAF突變
"Ϊ5 ^~TGTCACCACATTACATACTTACC G1388A
16 TGTCACCACATTACATACTTACC G1388T
17 TGTCACCACATTACATACTTACC G1394C
18 TGTCACCACATTACATACTTACC G1394A
19 TGTCACCACATTACATACTTACC G1394T
20 TGTCACCACATTACATACTTACC G1403C
21 TGTCACCACATTACATACTTACC G1403A
22 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG G1753A
23 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG T1782G 95983.doc . |4g . 200526650
24 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG G1783C 25 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG C1786G 26 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG T1787G 27 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG T1796A 28 GACTTTCTAGTAACTCAGCAG TG1796-97AT 95983.doc -149-

Claims (1)

  1. 200526650 十、申請專利範圍: 1· 一種式(I)之化合物
    其中 η爲 0-2 ; r爲0至2 ; m爲 0-4 ; J未經取代或者一或兩次經Q取代,其中 J爲芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基,其中 芳基爲具有6-14個碳原子之芳族基團,諸如苯A、# 基、苐基及菲基; 雜芳基爲具有4-14個、尤其5-7個環原子(其中i、2或3 個原子獨立選自N、S及0)之芳族基團,諸如呋喃基、派 喃基、呲啶基、1,2-、1,3-及1,4-嘧啶基、吡嗪基、三唤 基、三唑基、噁唑基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、異 °惡σ坐基、異嗟峻基、弓| u朵基、異^引π朵琳基、啥琳基、異 喹啉基、嘌呤基、唓啉基、嗉啶基、呔嗪基、異苯幷呋 喃基、咣烯基、嘌呤基、噻嗯基、咄基、吖σ定基、咔唑 基及啡嗪基; 環烧基爲具有3-8個、較佳5-6個環原子之飽和環基,諸 95983.doc 200526650 如環丙基、環戊基及環己基; 雜環烧基爲具有3-8個、較佳5-6個環原子(其中1、2或3 個原子獨立選自N、S及0)之飽和環基,諸如哌啶基、哌 °秦基、咪嗤唆基、吼洛咬基及。比嗤σ定基; Q爲1或2個碳原子上之取代基,其選自下列各基組成之 群:i素、未經取代或經取代之低碳數烷基、_〇R2、-Sr2、 -N(R)R. .NRS(0)2N(R)R^ -nrs(〇)2r. -S(0)R2. -S(〇)2r2^ -〇cor2 > -C(0)R2 . -co2r2 . .nr.cor2 . .CON(R2)R2 ^ _S(0)2N(R2)R2、氰基、三甲基矽烷基、未經取代或經取 代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基(諸如經取代或未 經取代之咪唑基,及經取代或未經取代之σ比啶基)、未經 取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基 (諸如經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之 哌唑基、經取代或未經取代之四氫哌喃基,及經取代或 未經取代之氮雜環丁烷基)、_CN4烷基_芳基、_C14烷基_ 雜芳基、-Ch烷基-雜環基、胺基、單_或二_取代胺基、 雜芳基-芳基; R爲H、低碳數烷基或低碳數烷氧基_烷基; 反2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之 環烷基、未經取代或經取代之苯基、-Cm烷基-芳基、-CN4 烧基-雜芳基或-CU4烷基_雜環烷基; X爲鍵Y、-N(R)-、氧雜、硫基、颯、亞石風、績醯胺、 酉版胺或伸脲基,較佳爲-NH-、-NHC(O)-、-NHC(0)NH-; Y爲Η、低奴數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取 95983.doc 200526650 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或 者經取代或未經取代之雜環烷基;且 z爲胺基、單-或二-取代胺基、i素、烷基、經取代烷 基、經基、醚化或酯化經基、硝> 基、氰基、魏基、酯化 羧基、烷醯基、胺甲醯基、N-單-或N,N-二-取代胺甲醯基、 甲脒基、胍基、巯基、磺酸基、苯基硫基、苯基-低碳數 烷基硫基、烷基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基-低碳數 烷基亞磺醯基、烷基苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳數烷磺醯基或烷基苯基磺醯基,且其中,若存在一 個以上基團Z(m >2),則該等取代基Z可相同或不同; 或所提及化合物之N-氧化物,其中一或多個N原子帶有 氧原子; 或其醫藥上可接受之鹽。 2. 一種式(la)之化合物 /(CHRJr-Y
    為E
    其中 r爲 0-2 ; η爲 0-2 ; m爲 0-4 ; 95983.doc 200526650 A、B、D、E及T各爲CH或CQ或者 A、 B、D及E各爲CH或CQ且T爲N或者 B、 D、E及T各爲CH或CQ且A爲N或者 A、B、T及E各爲CH或CQ且D爲N或者 A、B、D及T各爲CH或CQ且E爲N或者 A、 B及D各爲CH或CQ且E及T爲N或者 B、 E及T各爲CH或CQ且A及D各爲N或者 A、D及T各爲CH或CQ且B及E各爲N或者 A及D各爲CH或CQ且B、E及T各爲N ; Q爲1或2個碳原子上之取代基,其選自下列各基組成之 群:鹵素、未經取代或經取代之低碳數烷基、-OR2、-SR2、 -N(R)R、-NRS(0)2N(R)R、-NRS(0)2R、-S(0)R2、-S(0)2R2、 -ocor2、-c(o)r2、-co2r2、-nr-cor2、-con(r2)r2、 -S(0)2N(R2)R2、氰基、三甲基石夕烧基、未經取代或經取 代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基(諸如經取代或未 經取代之咪唑基,及經取代或未經取代之吡啶基)、未經 取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基 (諸如經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之 旅唾基、經取代或未經取代之四氫娘喃基,及經取代或 未經取代之鼠雜壞丁烧基)、-Ci-4烧基-¾基、-Ci_4烧基-雜芳基、-Ci_4烧基-雜環基、胺基、单-或二-取代胺基、 雜芳基-芳基; R爲Η、低碳數烷基或低碳數烷氧基-烷基; R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之 95983.doc -4- 200526650 環烷基、未經取代或經取代之苯基、_Cl 4烷基_芳基、-Ci 4 烷基-雜芳基或-Cw烷基-雜環烷基; X爲鍵、Y、-N(R)·、氧雜、硫基、砜、亞砜、磺醯胺、 醯胺或伸脲基,較佳爲-NH-、_NHC(0)_、-NHC(0)NH-; Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基、經取 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或 者經取代或未經取代之雜環烷基;且 Ζ爲胺基、單-或二-取代胺基、鹵素、烧基、經取代烧 基、羥基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、酯化 叛基、烧醯基、胺甲醯基、Ν-單-或Ν,Ν-二-取代胺甲酿基、 甲脒基、胍基、巯基、磺酸基、苯基硫基、苯基-低碳數 烧基硫基、烷基苯基硫基、苯基亞磺醯基、苯基-低碳數 烷基亞磺醯基、烷基苯基亞磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳數烷磺醯基或烷基苯基磺醯基,且其中,若存在一 個以上基團Z(m >2),則該等取代基Ζ可相同或不同; 或其N_氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 3 ·如請求項2之化合物, 其中 r爲 0-2 ; η爲0或1 ; m爲〇或1 ; A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N或者 A、B、T及E各爲CH或CQ且D爲N或者 A、B及D各爲CH或CQ且E及T各爲N ; 95983.doc .5. 200526650 Q爲一或兩個碳原子上之取代基,其選自下列各基組成 之群:i素、未經取代或經取代之低碳數烷基、-0R2、 -SR2、_NR2、_NRS(0)2N(R)2、_nrs(o)2r、_s(o)r2、 -S(0)2R2、-〇c〇R2、-C(0)R2、-CO2R2、-nr_cor2、 •CON(il2)2、-S(0)2N(R2)2、氰基、三甲基矽烷基、未經取 代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷 基、-Cm烧基-芳基、-Cl4烷基_雜芳基、_Ci4烷基-雜環 基、胺基、單-或二-取代胺基; R爲Η或低碳數烧基; R2爲未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之 環烷基、苯基、-Cm烷基-芳基、-Cw烷基-雜芳基或-Cw 烷基-雜環烷基; X爲-NR-、氧雜或硫雜; Y爲未經取代或經由一或兩個選自下列各基組成之群 的相同或不同取代基取代之苯基:胺基;低碳數烷醯基 胺基、_素、低碳數烷基、鹵素-低碳數烷基、羥基;低 碳數烷氧基、苯基-低碳數烷氧基、及氰基,或(對於前述 取代基之群而言係替代性或額外地)低碳數烯基、C8_12烷 氧基、低碳數烷氧羰基、胺甲醯基、低碳數烷基胺曱醯 基、低碳數烷醯基、i素-低碳數烷氧基、低碳數烷氧羰 基、低碳數烷基巯基、ii素-低碳數烷基巯基、羥基-低碳 數烷基、低碳數烷磺醯基、函素-低碳數烷磺醯基、苯基 磺醯基、二羥基硼(-B(OH)2)及低碳數伸烷基二氧基,或 95983.doc 200526650 Y爲σ比啶基;且 Ζ爲鹵素、胺基、Ν-低碳數烷基胺基、羥基-低碳數烷 基胺基、苯基-低碳數烷基胺基、Ν,Ν-二-低碳數烷基胺 基、Ν-苯基-低碳數烷基-Ν-低碳數烷基胺基、Ν,Ν-二-低 碳數烷基苯基胺基、低碳數烷醯基胺基,或選自苯甲醯 基胺基及苯基-低碳數烷氧羰基胺基組成之群的取代基, 其中在各情況下該苯基未經取代或經硝基或胺基取代, 或亦經鹵素、胺基、Ν-低碳數烷基胺基、ν,Ν-二-低碳數 炫基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳 數烷醯基或經胺甲醯基取代; 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 4 ·如請求項3之化合物,其中 4 0-2; η爲0或1 ; m爲0或1 ; A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N,或者A、b&d各爲 CH或CQ且E及T各爲N ; Q係鍵結至A、鍵結至D或鍵結至八及〇 ;且選自氟、氣 或溴,甲基、乙基、丙基;羥基、甲氧基、乙氧基、2_ 羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、咪嗤_丨_基)乙氧 基、羥基亞胺基曱基、乙醯基、甲醯基、甲基酼基,或 胺基、N-甲基胺基、N-乙基胺基、N•(正卜丙基_或义異丙 基胺基、2-氰基乙基胺基、3-(甲氧基苯基)胺基、3普嗎 啉基)丙基胺基、3-(吡啶基)甲基胺基、2_(2_吡啶基)乙基 95983.doc 200526650 胺基、4-(1Η-咪唑-1-基)丁基胺基、(三氟甲氧基苯基) 胺基、(甲基胺基磺醯基)胺基、(甲基磺醯基)胺基、(四氫 -2H-哌喃-4-基)胺基、(四氫·2H_哌喃基)甲基胺基、(四 氫-3-呋喃基)胺基、(2-(1Η-咪唑-1-基)乙基)胺基、2-羥基 乙基胺基、(2-甲氧基乙基)甲基胺基、2·(2_羥基乙氧基) 乙基胺基、螺烷、1-氮雜環丁烷基、3_乙氧基羰基氮 雜環丁烷基、3-羧基_1_氮雜環丁烷基、四氫-2Η-1,3-噁嗪 基、二氫-1,2,5-噁噻嗪-5(6η)·基、四氫(211)_嘧啶基、 3-(乙醯基四氫)-1(2Η)-嘧啶基、哌嗪基、4_(2_羥基乙 基)-1-哌嗪基、4-(乙氧基羰基哌嗪基、仁乙醯基_丨_哌 秦基、略啶基、4_(二氟甲基)_丨_派啶基、4_(二氟甲基)_卜 哌啶基、4-(苯基甲基卜丨·哌啶基、‘苯氧基_丨_哌啶基、4_ 氰基小旅咬基、4-甲氧基q•派啶基、4_乙氧基艘基小派 啶基、4-經基_1_旅啶基、4,基小略啶基、4_(胺基羰 基)小派唆基、4·甲基硫基+哌啶基、4_甲基磺醯基_卜 哌啶基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基、4-嗎啉基、3,5_二甲 基嗎琳基或2-苯基_4-嗎琳基; R爲Η或甲基; 八两-丄Μ Κ· Υ為未經取代或經由一或兩個選自下列各基組成之 的相同或不同取代基取代之苯基:胺基;乙二基胺基 氟、氣或漢;第三丁基、甲基、乙基或丙基;三氣甲土羞 3二氧基、乙氧基;节氧基;氰基,或(對於前述 代基之群Μ料代性錢外机料;%Μ基 95983.doc 200526650 第二丁氧基羰基、胺甲醯基、N-甲基-胺甲醯基或N-第三 丁基-胺甲醯基、乙醯基、苯氧基、三氟甲氧基、mi 四敗乙氧基、乙氧基幾基、甲基疏基、三氟甲基疏基、 .甲基、甲石黃醯基、三氟甲績醯基、苯基石黃醯基、二經 基硼(-B(0H)2)、2-甲基嘧啶-4-基、噁唑_5_基、2-甲基-1,3-一氧戊環-2-基、1Η-ϋϋσ坐-3-基、1-甲基- π比σ坐基、亞甲 基^一氧基’其鍵結至兩個相鄰碳原子,或 Υ爲°比α定基、2-、3-或4-胺基苯基、2-、3-或4-乙醢基胺 基苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氣苯基、2-、3-或4-溴苯基、2,3-、2,4-、2,5-或3,4-二氣苯基、氯-氟-苯 基、4-氣-2-氟苯胺基、2-、3-或4_甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2-、3 -或4 -丙基苯基、甲基-氟-苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-羥基苯基、2-、3-或4-甲 氧基苯基、2-、3-或4-乙氧基苯基、甲氧基-氣_苯基、2-、 3-或4-苄氧基苯基、2-、3-或4-氰基苯基、2-、3-或4-甲基 苯基、4-氣-5-三氟曱基苯基、3-溴-5-三氟曱基苯基、3,5-二甲基苯基、4 -曱基-3-破苯基、3,4-雙(三氟甲基)苯基、 3 ->臭-4 -乙基-苯基或3-亂节基苯基;且 Ζ爲鹵素、胺基、Ν-低碳數烷基胺基、羥基-低碳數烷 基胺基、苯基-低碳數烷基胺基、Ν,Ν-二-低碳數烷基胺 基、Ν-苯基-低碳數烷基-Ν-低碳數烷基胺基;Ν,Ν-二-低 碳數烷基苯基胺基、低碳數烷醯基胺基或選自苯甲醯基 胺基及苯基-低碳數烷氧羰基胺基組成之群的取代基,其 中在各情況下該苯基未經取代或經硝基或胺基取代,或 95983.doc • 9 - 200526650 亦經鹵素、胺基、N_低碳數烷基胺基、N,N_二-低碳數烷 基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳數 烷醯基或經胺甲醯基取代, 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 5·如請求項2之化合物,其中 r爲1 ; η爲0 ; m爲0 ; B、D、E及T爲CH或CQ且A爲N,或 A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N ; Q爲一或兩個碳原子上之取代基,其選自氟、氯、曱基、 乙基、丙基,胺基、N-甲基胺基、N-乙基胺基、N-(正)· 丙基胺基、N-異丙基胺基、2-氰基乙基胺基、3·(甲氧基 苯基)胺基、3-(4-嗎琳基)丙基胺基、3-(«比咬基)甲基胺基、 2-(2-吡啶基)乙基胺基、4-(1Η·咪唑-1-基)丁基胺基、4-(三 氟甲氧基苯基)胺基、(甲基胺基磺醯基)胺基、(甲基磺醯 基)胺基、(四氫-2Η-哌喃-4-基)胺基、(四氫-2Η-哌喃-4-基)曱基胺基、(四氫-3-呋喃基)胺基、(2-(1Η-咪唑-1-基) 乙基)胺基、2-羥基乙基胺基、2-(2-羥基乙氧基)乙基胺基、 四氫-1(2H)-嘧咬基、3-(乙醯基四氳)·ι(2Η)-嘧唆基、派喚 基、4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基、4-(乙氧基羰基)-1-哌嗪基、 4-乙醯基-1-哌嗪基、哌啶基、4-(三氟甲基)-1-哌啶基、 4-(二氟甲基)-卜哌啶基、4-(苯基甲基)-1 -哌啶基、4-苯氧 基-1-派σ定基、4-氰基-1-派咬基、4-甲氧基-1-略淀基、4- 95983.doc -10- 200526650 乙氧基魏基-1-旅。定基、4-經基-1·α辰tr定基、4-魏基-1-派咬 基、4-(胺基羰基)_丨_哌啶基、4-甲基硫基哌啶基、4-甲基磺醯基-1-哌啶基、4-嗎啉基、3,5-二甲基嗎啉基或2-苯基-4 -嗎琳基; R爲Η或甲基; X爲-ΝΗ-;且 Υ爲未經取代或經一或兩個選自下列各基組成之群的 相同或不同取代基取代之苯基:氟、氣、溴;低碳數烷 基、二氟甲基;4-氣苯基、2-、3-或4-甲基苯基、4-氣-5- 二氟甲基苯基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3,5-二甲基苯基; 4_甲基-3-蛾苯基、3,4-雙(三氟甲基)苯基或3-溴-4-乙基-苯基; 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 6.如請求項2之化合物,其中 r爲1 ; η爲〇 ; m爲〇 ; A、B、D及E各爲CH或CQ且T爲N ; Q爲一個碳原子上之取代基,其選自下列各基:胺基、 Ν_甲基胺基、Ν-乙基胺基、Ν-(正)-丙基胺基、Ν-異丙基 胺基、2-氰基乙基胺基、3-(甲氧基苯基)胺基、3_(4_嗎啉 基)丙基胺基、3-(。比啶基)甲基胺基、2-(2-u比啶基)乙基胺 基、M1H-咪唑小基)丁基胺基、4_(三氟甲氧基苯基)胺 基(甲基胺基石黃醯基)胺基、(甲基石黃醯基)胺基、(四氫-之!}- 95983.doc 200526650 哌喃-4-基)胺基、(四氫_2H•哌喃_4•基)甲基胺基、(四氫_3_ 咬°南基)胺基、(2-(1Η-咪唑-1-基)乙基)胺基、2-羥基乙基 胺基、2-(2-經基乙氧基)乙基胺基、哌啶基、三氟甲 基旅σ定基、4_(二氟甲基)-1-哌啶基、4-(苯基甲基)-1- 哌"疋基、苯氧基·1·哌啶基、4-氰基-1-哌啶基、4-甲氧 土 底定基、4 -乙氧基幾基-1-派咬基、4 -經基-1-娘σ定基、 4-魏基_1_^σ定基、4兴胺基羰基)_丨_哌啶基、扣甲基硫基 哌啶基、甲基磺醯基-1 -哌啶基或嗎啉基; R爲Η ; X爲-ΝΗ_ ;且 Υ爲未經取代或經由下列各基取代之苯基:氣、甲基、 二氧甲基、異丙基、第三丁基、甲氧基、4-三氟甲氧基苯 基’奈基;未經取代或經低碳數烷基取代之環己基、未 經取代或經!I素或低碳數烷基取代之吲哚基; 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 如睛求項6之化合物, 其中 r爲1 ; η爲〇 ; m爲〇 ; A、B、D及E各爲CH且T爲N ; Q爲一個礙原子上之選自嗎琳基之取代基; R爲Η ; X爲-ΝΗ-;且 95983.doc -12- 200526650 γ爲在4·位置經第三丁基或三氟?基取代之苯基,· 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 8·如請求項4之化合物,其中 4 1; η爲〇 ; m爲〇 ; A、B及D各爲CH,且E及T各爲N ; X爲·ΝΗ-; Υ爲在4-位置經第三丁基取代之苯基;且 Q爲D上之2-羥基乙基胺基取代基; 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 9 ·如請求項1之化合物,其中 η 爲 0 - 2 ; r 爲 0 _ 2 ; m爲 0-4 ; J爲雙環雜芳族環系統,其選自吲哚基、異吲哚啉基、 喧琳基、異啥琳基、喧嗤琳基、嘌吟基、唓琳基、嗜唆 基、呔嗪基、異苯幷呋喃基喑啶基、呔嗪基、咣烯基及 嘌呤基; Q爲該雙環系統之任一或兩環上以及於該雙環系統之 任一或兩環上一或兩個碳原子上之取代基,其選自下列 各基組成之群··_素、未經取代或經取代之低碳數烷基、 OR2、-SR2、-NR2、-NRS(0)2N(R)2、-nrs(o)2r、-S(0)R2、 -S(0)2R2、-〇c〇R2、_c(0)r2、_c〇2R2、_nr-cor2、 95983.doc -13- 200526650 -CON(R2)2、-S(0)2N(R2)2、氰基、三甲基矽烷基、未經取 代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經 取代或經取代之環烧基、未經取代或經取代之雜環燒 基、-Cw烷基-芳基、-Cw烷基-雜芳基、_Ci_4烷基_雜環 基、胺基、單-或二-取代胺基; R爲Η或低碳數烧基; R2爲未經取代或經取代之烧基、未經取代或經取代之 環烧基、苯基、-c^·4烧基-芳基、-Cw烧基-雜芳基或* 烷基-雜環烷基; X爲Y、-N(R)-、氧雜、硫基、砜、亞砜、磺醯胺、酸 胺或伸脲基; Y爲Η、低碳數烧基、經取代或未經取代之芳基、經取 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環燒基咬 經取代或未經取代之雜環烷基;且 Ζ爲胺基、單-或二-取代胺基、_素、烧基、經取代烧 基、羥基、醚化或酯化羥基、硝基、氰基、羧基、§旨化 羧基、烷醯基、胺曱醯基、N-單-或N,N-二-取代胺甲酿基、 甲脒基、胍基、巯基、磺酸基、苯基硫基、苯基_低碳數 院基硫基、烧基苯基硫基、本基亞續龜基、笨基·低碳數 烧基亞續酿基、烧基苯基亞績酿基、苯基項酿基、苯基_ 低碳數烷磺醯基或烷基苯基磺醯基,且其中,若存在一 個以上基團Z(m 22),則該等取代基Z可相同或不同; 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 10 ·如請求項9之化合物,其中 95983.doc -14- 200526650 η爲〇 ; r爲0 ; m爲0 ; J爲雙環雜芳族環系統,其選自㈣基、異㈣淋基、 啥琳基、異㈣基、★㈣基、嗓♦基、料基、哈淀 基太秦基、異苯幷呋喃基喑啶基、呔嗪基、咣烯基及 嘌呤基; R爲Η或低碳數烷基; 爲 n(R)-、氧雜、硫基、颯、亞硬、石黃醯胺、醯 胺或伸脲基;且 Y爲Η、低碳數烷基、經取代或未經取代之芳基 、經取 代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或 經取代或未經取代之雜環烷基; 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 11·如請求項1〇之化合物,其中 η爲〇 ; r爲〇 ; m爲〇 ; J爲異喹琳基; x爲NH ;且 Y爲4-第三丁基_笨基; 或其N-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 12.如請求項10之化合物,其中 η爲〇 ; 95983.doc 200526650 m爲〇 ; J爲啥σ坐琳基; χ爲ΝΗ ;且 Υ爲4_第三丁基·苯基; 13. 14. 15. 16. 17. 18. 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項10之化合物,其中 η爲〇 ; r爲0 ; m爲〇 ; J爲異喹琳基; X爲ΝΗ ;且 I舄夂弟三丁基-嘧啶_5_基; 或其Ν-氧化物或其醫藥上可接受之鹽。 :種醫藥組合物,其包含與醫藥上可接受之載劑組合 如請求項1之化合物。 一種治療患有以通過ΜΑΡ激酶訊號傳遞路徑之過度訊 :遞爲特徵之疾病之患者的方法,其包含向該患者投 AF激酶抑制劑量的如請求項i之化合物。 如請求項15之方沐,甘丄 ,、中該以通過該MAP激酶訊號傳 =以度訊_遞爲特徵之疾病係癌症。 、、、之方去,其中該癌症爲黑素瘤、結腸直腸癌 卵巢癌、神經狀暂、爲 、 >貝廇、腺癌、肉瘤、乳癌或肝癌。 如請求項17之方、本 甘丄 方法’其中該癌症爲黑素瘤。 95983.doc 200526650 19. 一種治療患者中黑素瘤之方法,其包含: (a) 測試來自該患者之黑素瘤組織以測定該黑素瘤組織是 否表達突變RAF激酶或過度表達野生型RAF激酶;及 (b) 若發現該黑素瘤組織過度表達野生型RAF激酶或表達 活化突變B-RAF激酶,則以有效RAF激酶抑制量的如請 求項1之化合物來治療該患者。 20. 如請求項19之方法,其中該突變RAF激酶係對應於選自下 列之B-RAF激酶基因中之突變:G1388A、G1388T、 G1394C、G1394A、G1394T、G1403C、G1403A、G1753A、 T1782G、G1783C、C1786G、T1787G、T1796A及 TG1796-97AT。 21·如請求項20之方法,其中該黑素瘤表達突變RAF激酶。 22.如請求項21之方法,其中該突變RAF激酶爲V599E突變。 95983.doc 17- 200526650 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: γ
    95983.doc
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