CN102702109B - 苯磺酰胺类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种苯磺酰胺类化合物及其用途。所述的苯磺酰胺类化合物为式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐。所述的苯磺酰胺类化合物作为碳酸酐酶IX抑制剂的应用。式I中，R1～R10分别独立选自：氢，C1～C6直链或支链的烷基，C1～C6直链或支链的烷氧基，氨基，卤素，卤代的直链或支链的C1～C6烷基或磺酰胺基中一种，且R1～R10中至少有一个为磺酰胺基；X为NH，O或S；n为0或1。

Description

苯磺酰胺类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种苯磺酰胺类化合物及其用途。
背景技术
碳酸酐酶(Carbonic Anhydrases，CAs)是一种广泛存在于人体内的含锌金属酶，能高效催化细胞内二氧化碳的可逆水合反应。目前在高等脊椎动物(包括人类)体内已发现15种同工酶，十五个不同的CA亚型属于目前已知的人类α-CA类，他们表现出不同的酶动力学作用、组织分布、表达水平和亚细胞位置。
CAIX是一种膜相关糖蛋白，主要表达于细胞膜，它首先可能通过调节细胞内外的pH，以使肿瘤适应酸性和乏氧环境并进一步生长和增殖。高密度生长的肿瘤细胞易发生乏氧，在此环境下，细胞内酸性pH是细胞死亡的重要原因。针对单个细胞内pH的研究发现，将被乏氧诱导表达的CAIX的细胞放到有氧情况下，其分泌氢离子的能力较对照组高6倍。因此，除了常见的乳酸途径外，CAIX在肿瘤细胞的pH改变中占有非常重要的地位，通过细胞外酸化和细胞内碱化而有助于肿瘤的生长和进展。
磺胺类化合物在临床上作为抗菌药应用已有几十年的历史，其抗菌谱广、性质稳定、使用简便、价格便宜，目前仍是仅次于抗生素的常用抗菌药物。随着对磺胺类化合物研究的深入，人们发现其有着更广泛的生物活性，例如利尿、抗甲状腺、抗糖尿病、抗低血糖、治疗白内障等。近年来，大量具有抗肿瘤活性的磺胺类化合物被报道，其中一些化合物已进入临床试验阶段。这些化合物作用于不同的分子靶点，显示出显著的生物活性，同时有的化合物还对不同的作用靶点表现出高度选择性和特异性。
鉴于此，研制碳酸酐酶IX的抑制剂备受药物学家们的关注。
发明内容
本发明的发明人综合运用计算机药物设计、药物化学和分子生物学方法和技术，设计并合成了一系列苯磺酰胺类化合物，结构骨架完全不同于以往文献报道过的高活性CAIX抑制剂。其中的一些化合物具有显著的CAIX抑制活性，具有良好的成药前景。
本发明的一个目的在于，提供一种苯磺酰胺类化合物，所述的苯磺酰胺类化合物为式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐：
式I中，R1～R10分别独立选自：氢，C1～C6直链或支链的烷基，C1～C6直链或支链的烷氧基，氨基(-NH2)，卤素(F、Cl、Br或I)，卤代直链或支链的C1～C6烷基或磺酰胺基(-SO2NH2)中一种，且R1～R10中至少有一个为磺酰胺基(-SO2NH2)；X为NH，O或S；n为0或1。
本发明另一个目的在于，揭示本发明所提供的苯磺酰胺类化合物的一种用途，即式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐作为碳酸酐酶IX抑制剂的应用，或者说，
式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐在制备预防或治疗与碳酸酐酶IX相关疾病(如宫颈癌、卵巢癌、肾癌、食道癌、肺癌、乳腺癌及脑癌等)的药物中的应用。
本发明又一个目的在于，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐。
所述的药物组合物还可以包括：合适的稀释剂或填料：例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；合适的纤维素制剂或钙磷酸盐(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)；合适的粘结剂：例如淀粉糊，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉等。
如果需要，还可增加崩解剂和/或以抵抗胃液的合适包衣剂等。本发明提供的药物组合物可制成多种剂型，以口服或注射方式给药。
具体实施方式
本发明还提供一种制备本发明所述磺酰胺类化合物的方法，其主要步骤是：以邻苯二甲酰肼(式II所示化合物)为起始原料，首先将其制成相应的二溴取代中间体(式III所示化合物)，然后再将该二溴取代中间体与苯胺衍生物(式IV所示化合物)反应得到中间体(式V所示化合物)，最后，所得中间体(式V所示化合物)与苯硼酸衍生物(式VI所示化合物)偶合得到目标物之一(式I a所示化合物)；或，
由中间体(式V所示化合物)与苯胺衍生物(式VII所示化合物)反应得到目标物之二(式I b所示化合物)。
按上述方法的教导，本领域技术人员无需创造性劳动，即可制备式I所包含的其它化合物。
其中，所用的原料及试剂均为已知物，它们可通过现有技术制得、或从供应商处购得；R1～R10，及X的定义与前文所述相同。
在本发明一个优选的技术方案中，n为0；R1～R10分别独立选自：氢，C1～C4直链或支链的烷基，C1～C3直链或支链的烷氧基，氨基(-NH2)，Cl，Br，卤代C1～C3直链或支链的烷基或磺酰胺基中一种，且R1～R10中至少有一个为磺酰胺基(-SO2NH2)；
更优选的技术方案是：n为0；R1～R10分别独立选自：氢，甲基，叔丁基，氨基(-NH2)，甲氧基，Cl，三氟甲基或磺酰胺基(-SO2NH2)中一种，且R1～R10中至少有一个为磺酰胺基(-SO2NH2)。
在本发明另一个优选的技术方案中，n为1；X为NH；R1～R10分别独立选自：氢或磺酰胺基(-SO2NH2)中一种，且R1～R10中至少有一个为磺酰胺基(-SO2NH2)。
以下通过实施例对本发明作进一步阐述，这些实施例仅用于说明本发明及更好地理解本发明的内容，其不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1
4-((4-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(化合物I a-1)的制备：
称取162mg(1mmol)邻苯二甲酰肼(式II所示化合物)，三溴氧磷(861mg，3mmol)于25mL单口烧瓶中，加入1，2-二氯乙烷5mL，100℃下搅拌回流，TLC跟踪至原料完全转化，冷却后将粗品倒入冰水中(100mL)，调节pH至中性，抽滤得白色固体产物1，4-二溴-2，3-二氮杂萘(式III所示化合物)270mg，收率94％。
称取式III所示化合物(286mg，1mmol)，172mg，(1mmol)磺胺(式IV所示化合物，其中R1，R2，R4和R5均为H，R3为-SO2NH2，简记化合物IV-1，下同)，碳酸钾(276mg，2mmol)于25mL单口烧瓶中，加入DMF 10mL，90℃下搅拌过夜，TLC跟踪至原料转化，旋转蒸发仪除去溶剂后，粗品溶于二氯甲烷中(3×100mL)，加入水(3×80mL)进行洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。产物经硅胶柱层析(CH2Cl2)分离，得到产物4-((4-溴-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(化合物V-1)120mg，收率31％。
称取化合物V-1(189mg，0.5mmol)，(76mg，0.5mmol)3-甲氧基苯硼酸(化合物VI-1，式VI所示化合物，其中R6，R8，R9和R10均为H，R7为甲氧基)，碳酸钾138mg于50mL的单口两口烧瓶中，加入无水乙醇3mL，去离子水3mL，苯10mL，氩气保护下加入四三苯基磷钯30mg，80℃下搅拌回流。反应完全后，冷却至室温，粗品溶于二氯甲烷中(3×100mL)，加入水(3×80mL)进行洗涤。合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝50/1，v/v)分离，得到30mg固体(化合物I a-1)，收率15％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.79(s，1H)，8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00-7.92(m，2H)，7.72(t，J＝8.4Hz，3H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.14(m，3H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，5.91(s，2H)，3.82(s，3H).
HRMS(ESI)calcd for C21H19N4O3S[M-H+]407.1178，found 407.1171。
实施例2
4，4′-(2，3-二氮杂萘-1，4-二胺基)二苯磺酰胺(化合物I b-1)的制备：
称取1，4-二溴-2，3-二氮杂萘(286mg，1mmol)，磺胺(344mg，2mmol)，碳酸钾(276mg，2mmol)与25mL单口烧瓶中，加入DMF 10mL，90℃下搅拌过夜，TLC跟踪至原料转化，旋转蒸发仪除去溶剂后，粗品溶于二氯甲烷中(3×100mL)，加入水(3×80mL)进行萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离，得到黄色固体(化合物I b-1)120mg，收率31％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.56(s，4H)，7.44(s，4H)，7.31(s，4H).
HRMS(ESI)calcd for C20H19N6O4S2[M-H+]471.0909，found 471.0911。
实施例3
4-((4-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(化合物I a-2)的制备：
除以4-甲氧基苯硼酸替换实施例1中3-甲氧基苯硼酸外，其它条件与步骤与实施例1相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝50/1，v/v)分离，得到化合物I a-2，收率15％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.75(s，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00-7.91(m，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，5.91(s，2H)，3.86(s，3H).
HRMS(ESI)calcd for C21H19N4O3S[M-H+]407.1178，found 407.1171；
实施例4
4-((4-苯基-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(化合物I a-3)的制备：
除以苯硼酸替换实施例1中3-甲氧基苯硼酸外，其它条件与步骤与实施例1相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝50/1，v/v)分离，得到化合物I a-3，收率15％。
1H NMR(400MHz，CDC13)δ(ppm)：12.61(s，1H)，8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.81(d，J＝4.8Hz，2H)，7.61-7.58(m，2H)，7.58-7.55(m，3H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.11(s，2H).
HRMS(ESI)calcd for C20H17N4O2S[M-H+]377.1072，found 377.1080；
实施例5
4-((4-(4-氯苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(化合物I a-4)的制备：
除以4-氯苯硼酸替换实施例1中3-甲氧基苯硼酸外，其它条件与步骤与实施例1相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝50/1，v/v)分离，得到化合物I a-4，收率15％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.63(s，1H)，8.66-8.64(m，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(t，J＝8.4Hz，2H)，7.77-7.75(m，1H)，7.55(s，4H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，5.32(s，2H).
HRMS(ESI)calcd for C20H16N4O2SCl[M-H+]411.0683，found 411.0676；
实施例6
4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(化合物I a-5)的制备：
除以4-三氟甲基苯硼酸替换实施例1中3-甲氧基苯硼酸外，其它条件与步骤与实施例1相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝50/1，v/v)分离，得到化合物I a-5，收率15％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.90(s，1H)，8.47-8.45(m，1H)，8.09(t，J＝7.2Hz，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.96(d，J＝7.2Hz，2H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68-7.66(m，1H)，6.62-6.60(m，2H)，5.93(s，2H).
HRMS(ESI)calcd for C21H16N4O2SF3[M-H+]445.0946，found 445.0943；
实施例7
3-((4-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(化合物I a-6)的制备：
除以(3-(4-溴-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺替换实施例1中(4-(4-溴-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺外，其它条件与步骤与实施例1相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝50/1，v/v)分离，得到化合物I a-6，收率15％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.98(s，1H)，8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03-7.95(m，2H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，2H)，7.18-7.15(m，4H)，6.76-6.74(m，1H)，5.52(s，2H)，3.82(s，3H).
13C NMR(100MHz，DMSO-d6：δ159.72，151.05，150.02，149.70，143.65，135.70，135.43，133.45，130.25，129.80，127.82，127.35，126.80，122.20，117.67，115.71，115.41，113.38，111.17，55.77.
HRMS(ESI)calcd for C21H19N4O3S[M-H+]407.1178，found 407.1180。
实施例8
3-((4-苯基-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(化合物I a-7)的制备：
除以(3-(4-溴-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺替换实施例4中(4-(4-溴-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺外，其它条件与步骤与实施例1相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝50/1，v/v)分离，得到化合物I a-7，收率15％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.67(s，1H)，8.69-8.66(m，1H)，7.87-7.81(m，3H)，7.62-7.56(m，6H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.11(s，2H).
HRMS(ESI)calcd for C20H17N4O2S[M-H+]377.1072，found 377.1070。
实施例9
3-((4-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(化合物I a-8)的制备：
除以(3-(4-溴-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺替换实施例3中(4-(4-溴-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺外，其它条件与步骤与实施例1相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝50/1，v/v)分离，得到化合物I a-8，收率15％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.91(s，1H)，8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(s，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，4H)，6.70(s，1H)，5.50(s，2H)，3.85(s，3H).
HRMS(ESI)calcd for C21H19N4O3S[M-H+]407.1178，found 407.1174。
实施例10
3-((4-(4-氯苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(化合物I a-9)的制备：
除以(3-(4-溴-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺替换实施例5中(4-(4-溴-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺外，其它条件与步骤与实施例1相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝50/1，v/v)分离，得到化合物I a-9，收率15％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.04(s，1H)，8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，8.37(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(t，J＝7.2Hz，1H)，8.04-7.96(m，3H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.13(m，4H)，6.75(t，J＝3.2Hz，1H)，5.55(s，2H).
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ150.19，148.78，143.67，135.45，134.95，134.62，133.51，133.27，131.87，129.89，129.20，128.18，127.64，127.14，126.83，118.23，114.10，111.73.
HRMS(ESI)calcd for C21H19N4O3S[M-H+]411.0683，found 411.0686。
实施例11
3-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(化合物I a-10)的制备：
除以(3-(4-溴-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺替换实施例6中(4-(4-溴-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺外，其它条件与步骤与实施例1相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝50/1，v/v)分离，得到化合物I a-10，收率15％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.11(s，1H)，8.37(d，J＝6.8Hz，1H)，8.11(t，J＝7.2Hz，1H)，8.03-7.96(m，3H)，7.72-7.54(m，2H)，7.21-7.13(m，4H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，5.55(s，2H).
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ149.71，143.32，136.19，135.14，134.61，132.00，131.90，131.00，129.81，129.29，129.17，128.82，128.17，127.12，126.07，124.41，124.37，117.76，113.37，111.15.
HRMS(ESI)calcd for C21H19N4O3S2[M-H+]445.0946，found 445.0941。
实施例12
2-甲基-4-(4-((4-苯磺酰胺基)氨基)2，3-二氮杂萘-1-基)苯磺酰胺(化合物I a-11)的制备：
称取(4-(4-溴二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺(189mg，0.5mmol)，2-甲基-4-频那硼酸酯苯磺酰胺(149mg，0.5mmol)，碳酸钾276mg于50mL的单口两口烧瓶中，加入DME 20mL，去离子水10mL，氩气保护下加入四三苯基磷钯30mg，90℃下搅拌回流。反应完全后，冷却至室温，粗品溶于二氟甲烷中(3×100mL)，加入水(3×80mL)进行洗涤。合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩。产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离，得到固体(化合物I a-11)45mg，收率10％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.70(d，J＝8.0，4H)，7.64(s，1H)7.54(s，2H)，7.56(s，1H)，6.61(d，J＝9.6Hz，2H)，5.91(s，2H)，2.68(s，3H).
HRMS(ESI)calcd for C21H20N5O4S2[M-H+]470.0957，found 470.0956；
实施例13
2-甲基-5-(4-((4-苯磺酰胺基)氨基)2，3-二氮杂萘-1-基)苯磺酰胺(化合物I a-12)的制备：
除以2-甲基-4-频那硼酸酯苯磺酰胺替换实施例12中2-甲基-5-频那硼酸酯苯磺酰胺外，其它条件与步骤与实施例12相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离，得到化合物I a-12，收率10％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.87(s，1H)，8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.76(dd，J1＝1.6，J2＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，2H)，6.61(d，J＝9.2Hz，2H)，5.92(s，2H)，5.76(s，2H)，2.71(s，3H).
HRMS(ESI)calcd for C21H20N5O4S2[M-H+]470.0957，found 470.0959。
实施例14
3-(4-((4-苯磺酰胺基)氨基)2，3-二氮杂萘-1-基)苯磺酰胺(化合物I a-13)的制备：
除以3-频那硼酸酯苯磺酰胺替换实施例12中2-甲基-5-频那硼酸酯苯磺酰胺外，其它条件与步骤与实施例12相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝20/1，v/v)分离，得到化合物I a-13，收率10％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73-7.67(m，3H)，7.52(s，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，5.92(s，2H).
HRMS(ESI)calcd for C20H17N5O4S2Na[M-Na+]478.0620，found 478.0624。
实施例15
3-(4-((4-苯胺基)氨基)2，3-二氮杂萘-1-基)苯磺酰胺(化合物I a-14)的制备：
除以N-(4-溴-2，3-二氮杂萘-1基)苯基-1，4-二胺替换实施例14中(4-(4-溴二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺外，其它条件与步骤与实施例14相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝10/1，v/v)分离，得到化合物I a-14，收率30％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.02(s，1H)，8.63(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.94-8.02(m，2H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.47(s，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，4.92(s，2H).
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ152.92，151.32，145.34，144.85，138.20，133.31，132.59，132.00，129.64，129.53，127.10，125.90，125.84，125.53，124.45，123.22，118.54，114.22.
HRMS(ESI)calcd for C20H18N5O2S[M-H+]392.1181，found 392.1177。
实施例16
3-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)2，3-二氮杂萘-1-基)苯磺酰胺(化合物I a-15)的制备：
除以4-溴-N-(4-(叔丁基)苯基)2，3-二氮杂萘-1-胺替换实施例14中(4-(4-溴二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺外，其它条件与步骤与实施例14相同，产物经硅胶柱层析(硅胶300-400目，青岛海浪硅胶干燥剂厂制造，展开剂DCM/MeOH＝10/1，v/v)分离，得到化合物I a-15，收率10％，熔点＞300℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.43(s，1H)，8.80(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.05(t，J＝7.2Hz，1H)，7.95-8.00(m，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，3.99(s，2H)，1.07(s，9H).
HRMS(ESI)calcd for C24H25N4O2S[M-H+]433.1698，found 433.1703。
实施例17
本发明提供的化合物对碳酸酐酶IX活性的体外抑制效果：
1、CA IX的克隆、表达、纯化
将hCAIX的催化区137-414aa的基因片段插入到pGEX-4T-1的载体中，构建pGEX-4T-1-CAIX质粒，然后将这一重构质粒转化至大肠杆菌BL21的感受态中，挑取单克隆，摇菌并将菌液保存。转化后的菌液需进行PCR鉴定，将PCR阳性克隆经酶切鉴定，再将酶切鉴定阳性克隆进行测序，把测序结果与目的基因序列相比较，若测出的序列与目的基因序列完全匹配，则质粒构建成功。通过基因对比实验证实，构建的测质粒序列与目的基因序列完全匹配，表明我们重组质粒构建成功。
将带有pGEX-4T-1-CAIX质粒的菌接种到500mL的LB培养基中，加入1‰氨苄青霉素，置37℃，摇菌，3h后加入0.3mM IPTG，置于摇床20℃诱导过夜，收集菌液，于-80℃冰箱保存。将菌用裂解缓冲液(pH 7.5，10mM Tris-HCl，150mM NaCl，1mM EDTA，0.2％TritionX-100)悬浮后，超声破碎，离心取上清加入谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱中，结合4h后，用PBS(1L，pH 7.4，8g NaCl，0.2g KCl，3.58g Na2HPO4·12H2O，0.24g KH2PO4)洗去杂蛋白，再用洗脱缓冲液(20mM GSH，pH 8.0)洗脱CA IX蛋白，收集蛋白后，SDS-PAGE鉴定，并将蛋白用透析缓冲液(10mM ZnCl2：10mM Tris-HCl，pH 7.0)透析，最后浓缩。
2.化合物对CA I、CA II和CA IX IC50的测定
(1).材料与仪器
活性测试缓冲液(pH 7.5，10mM Hepes，100mM Na2SO4，0.4mM的酚红)；
纯化的CA IX(浓度为1.1mg/mL)；CA I、CA II(浓度为1.0mg/mL)；25℃时的CO2饱和水溶液；阳性抑制剂AZA、EZA(用DMSO配制成50mM)；探针(用DMSO配制成5mM)；SX 20停流仪。
(2).方法
(I)将AZA、EZA和探针用DMSO稀释成不同的浓度。
(II)先将各个浓度的AZA、EZA和探针与CA加入到活性测试缓冲液中25℃孵育15min后，加入停流仪的注射器中，再将CO2饱和水溶液加入到另一个注射器中，通过注射器将溶液推入进样器中测定，通过测定酚红(终浓度0.2mM)在557nm处的吸光度变化来测定CA的活性，测定时以不加化合物的一组作为对照组，每组三个平行。
(III)计算出各个不同浓度化合物对CA的抑制率，用Origin 7.0软件作曲线，并计算出IC50值和抑制常数。
3.实验结果见表1(化合物I a-1～15，及I b-1抑制CAIX的IC50值)。
表1
表1中，AZA为式(1)所示化合物，EZA式(2)所示化合物：

Claims (10)

1.一种苯磺酰胺类化合物，所述的苯磺酰胺类化合物为式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐：
式I中，R1～R10分别独立选自：氢，C1～C6直链或支链的烷基，C1～C6直链或支链的烷氧基，氨基，卤素，卤代的直链或支链的C1～C6烷基或磺酰胺基中一种，且R2、R3、R7或R8中至少有一个为磺酰胺基；X为NH；n为0或1；
但不包括下列化合物：
2.如权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物，其特征在于，其中n为0；R1～R10分别独立选自：氢，C1～C4直链或支链的烷基，C1～C3直链或支链的烷氧基，氨基，Cl，Br，卤代的C1～C3直链或支链的烷基或磺酰胺基中一种，且R2、R3、R7或R8中至少有一个为磺酰胺基。
3.如权利要求2所述的苯磺酰胺类化合物，其特征在于，其中R1～R10分别独立选自：氢，甲基，叔丁基，氨基，甲氧基，Cl，三氟甲基或磺酰胺基中一种，且R2、R3、R7或R8中至少有一个为磺酰胺基。
4.如权利要求3所述的苯磺酰胺类化合物，其特征在于，所述的苯磺酰胺类化合物是：4-((4-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺，4-((4-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺，4-((4-苯基-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺，4-((4-(4-氯苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺，4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺，3-((4-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺，3-((4-苯基-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺，3-((4-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺，3-((4-(4-氯苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺，3-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3-二氮杂萘-1-基)氨基)苯磺酰胺，2-甲基-4-(4-((4-苯磺酰胺基)氨基)2，3-二氮杂萘-1-基)苯磺酰胺，2-甲基-5-(4-((4-苯磺酰胺基)氨基)2，3-二氮杂萘-1-基)苯磺酰胺，3-(4-((4-苯磺酰胺基)氨基)2，3-二氮杂萘-1-基)苯磺酰胺，3-(4-((4-苯胺基)氨基)2，3-二氮杂萘-1-基)苯磺酰胺，或3-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)2，3-二氮杂萘-1-基)苯磺酰胺。
5.如权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物，其特征在于，其中n为1；X为NH；R1～R10分别独立选自：氢或磺酰胺基中一种，且R2、R3、R7或R8中至少有一个为磺酰胺基。
6.如权利要求5所述的苯磺酰胺类化合物，其特征在于，所述的苯磺酰胺类化合物是：4，4′-(2，3-二氮杂萘-1，4-二胺基)二苯磺酰胺。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1～6中任意一项所述的苯磺酰胺类化合物。
8.如权利要求1～6中任意一项所述的苯磺酰胺类化合物在制备预防或治疗与碳酸酐酶IX相关疾病的药物中的应用。
9.如权利要求7所述的药物组合物在制备预防或治疗与碳酸酐酶IX相关疾病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，其中所述与碳酸酐酶IX相关疾病是宫颈癌、卵巢癌、肾癌、食道癌、肺癌、乳腺癌及脑癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2005028444A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Novartis Ag 1,4-disubstituted isoquinilone derivatives as raf-kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US20090163545A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 University Of Rochester Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms
CN102349911A (zh) * 2011-08-08 2012-02-15 重庆医科大学 优体必及其衍生物的新用途

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