TW200524875A - Benzazepine derivatives as monoamine oxidase B inhibitors - Google Patents

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TW200524875A TW093131855A TW93131855A TW200524875A TW 200524875 A TW200524875 A TW 200524875A TW 093131855 A TW093131855 A TW 093131855A TW 93131855 A TW93131855 A TW 93131855A TW 200524875 A TW200524875 A TW 200524875A
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200524875 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎苯幷氮呼衍生物、其製備之方法、包 含該等衍生物之醫藥組合物及其在疾病之預防及治療中之 用途。 【發明内容】 在第一態樣中，本發明提供式I之化合物
其中 R1為氳或甲基； R2為氫、（Ci-CO-烷基、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、 -S(0)2CH3或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、_素、氰基、（CVC3)-烷基或 -0-(Ci_C3)-烧基； R6為氫、-CH3、-CH2OCH3、-c(o)nh2、-CH2C(0)NH2、 -OCH3、-NH2*-NHCH2CH3， X-X’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)_ ;且 Y-Y’為-CH2-CH2-、-CH=CH·或 _CH2_C(0)_ ;或 X-XKH2-且 Y-Y’為 _ch2-ch2_c(o)-; 其中當X-X’與Y-Y’之中一者為-CH2-CH2_且另一者為 -CH=CH-時，或當X-X*與Y-Y，兩者均為-CH=CH-時，貝Ij 112為 _s(o)2ch3 或-C(0)R6 ;或當 X-X* 與 Y-Y’為-ch2_c(o)- 96432.doc -6 - 200524875 時，則 R2 為氫、（Cl_c3)-烷基、-ch2c(o)nh2 或 -CH(CH3)C(0)NH2 ; 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明包括本文之化合物的個別組態的異構體及其外消 旋及非外消旋混合物。 不論所討論之術語是單獨出現或是組合出現，在本專利 申請案中所用的通用術語之以下定義皆適用。應注意，如 說明書及附加之專利申請範圍中所使用，單數形式，，一，，及” 該π包括複數形式，除非文中另外明確指示。 術語π鹵素π表示氟、氯、溴及碘。 本文所使用之術語"（C^C3)-烷基，，表示具有丄至3個碳原 子之直鏈或分鏈飽和烴殘基。（C1_C3)_烷基之實例為甲基、 乙基、正丙基及異丙基。(C丨_c3)_烷基可為未經取代或㈣ 素取代。經取代之（Cl_C3)_烷基之實例包括三氟甲基。 經取代之苯基之實例包括3_氟—苯基 ’-氣-苯基、2,6-二 氟-苯基及2,3,4_三氟苯基 化合物之"醫藥上可接受之鹽"意為醫藥上可接受之鹽， 其大體上為安全、無毒的，且非為 ^ + 非馮生物學上不良亦非為其 他方面不良，且其具有母體化 口物之所要之樂理學活性。 此專鹽自無機酸或有機酸產生。 . 右可旎，可將式I之化合物 轉化為醫樂上可接受之鹽。 應理解，對醫藥上可接受之蹿 ^ m ^ ^ , 风斤有參考包括相同酸加 成I之洛劑加成形態（溶劑合物 H M , n- 厂飞阳體形態（多晶型物）。 西枭上可接叉之酸加成鹽之實 匕括與諸如鹽酸、氫溴 96432.doc 200524875 酸、硫酸、确酸、碟酸及盆悉 及”類似物之無機酸形成的酸加成 〇 〃夂本甲酸、樟腦磺酸、擰檬酸、 乙石S酉文、反丁烯二酸、葡糖庚酸、 葡糖酉夂、麩胺酸、乙醇 酉夂、經萘甲酸、^基乙石黃酸、乳酸、順丁婦二酸、顏果 酸、扁桃酸、甲續酸、黏康酸、2_萘續酸、丙酸、水楊酸、 丁二酸、二苯甲醯基_L_酒石酸、酒石酸、對甲苯石*酸、三 甲基醋酸、三氟醋酸及其類似物之有機酸形成的酸加成鹽。 在-實施例中，本發明提供一種式工之化合物，立中以 氫。 在一實施例中，本發明提供一種式化合物，其中R2為 氳。在另一實施例中，本發明提供一種式化合物，其中 R2為 _ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-S(0)2ch3 或-C(0)R6，其中 R6為氫、_CH3、-CH2〇CH3、_c(〇)NH2、 -CH2C(0)NH2、-〇CH3、-NH2或-NHCH2CH3。在另一實施例 中’本發明提供一種式I之化合物，其中R2為_CH3、 -CH2C(0)NH2或-CH(CH3)C(0)NH2。在另一實施例中，本發 明提供一種式I之化合物，其^R2為·8(〇)2<：：η3或-C(c〇R6， 其中 R 為氫、-CH3、-CH2OCH3、-C(0)NH2、-CH2C(0)NH2、 -OCH3、-NH2 或-NHCH2CH3 〇 在一實施例中，本發明提供一種式化合物，其中R3、 R4及R5獨立地為氫或鹵素。在另一實施例中，本發明提供 一種式I之化合物，其中R3、R4及R5為氫。在又一實施例中， 本發明提供一種式I之化合物，其中R3、R4及R5為氟。在又 一實施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中R3、R4為 96432.doc 200524875 氫且r5為氟。在另—實施例中，本發明提供-種式ί之化合 物，其中R3為氫且r4&R5為氟。 σ 在一實施例中，本發明提供一種式化合物，其中χ_χ， 為-CHyCH2·且γ-γ’為-CiVCH2…在另一實施例中，本發 明提供一種式I之化合物，其tx_x，為-CH2_CH2_aY_Y，為 -CHrC(O)…在又一實施例中，本發明提供一種式〗之化合 物，其中X-X’為-CH=CH-且Y-Y，為。在另一實施 例中，本發明提供一種式][之化合物，其中χ_χ，為_CH^c(〇)_ 且Y-Y1為-CH^CH2·。在又一實施例中，本發明提供一種式 I之化合物，其中X-X，為-CH2-C(〇)_;且丫_丫，為_CH=CH… 在另一貫施例中本發明提供一種式I之化合物，其中χ_χ，為 -CH2-而 Y-Y’為-CH2-CH2-C(0)-。 在一實施例中，本發明提供一種式;[之化合物，其中 R為氫； R2為氫、-CH3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、齒素、氰基、（CVC3)-烷基或 -CKCrCj-烷基； R6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、-och3 、-nh2 或-nhch2ch35 X-X 為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2_C(0)-;且 Y-Y’為-CH2-CH2-、_CH=CH-或 _ch2-c(o)-;或 χ-Χ’為-CH2-且 Y_Y’為-ch2-ch2-c(o)-; 其中當X-X，與Y-Y，中之一者為_CH2-CH2-而另一者為 96432.doc -9- 200524875 -CH=CH-時，或當X-X’與Y-Y，兩者均為-CH二CH-時，貝ij R2 為-S(0)2CH3 或-C(0)R6 ;或當 X-X1 與 Y-Y’為-CH2-C(0)-時，貝ij R2 為氩、（CVC3)-烷基、-ch2c(o)nh2 或 -ch(ch3)c(o)nh2。 在另一實施例中本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫、-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(o)2ch3 或 _C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、素、氰基、（(VCO-烷基或 籲 -〇-(Ci_C3)-烧基； R6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、-och3 、-nh2 或-nhch2ch3， X-X，及 Y-Y’均為-CH2-CH2-。 在另一實施例中本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R2為-CH2C(0)NH2、-CH(CH3)C(0)NH2、-S(0)2CH3 或-C(0)R6; R3為i素且R4及R5獨立地為氫或i素； β R6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、-och3 、-NHj-NHCH2CH3， X-X’及 Y-Y’均為-CH2_CH2-。 在另一實施例中本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫、-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ; 96432.doc -10- 200524875 R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（CVCO-烷基或 -0-(Ci_C3)-烧基， R6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、-och3 、-nh2 或-nhch2ch3， X-X，為-CH=CH-且 Y-Y，為-ch2-c(o)-。 在另一實施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫、-CH3、或-C(0)R6 ; R3為i素且R4及R5獨立地為氫或齒素； R6 為-CH3 或-CH2OCH3 ; X-X’為-CH=CH-且 Y_Y，為 _CH2-C(0)-。 在另一實施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫、-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（CVC3)-烷基或 烷基； R6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、-och3 、-nh2 或-nhch2ch3， X-X’為-CH2-CH2-且 Y-Y，為 _ch2-c(o)-。 在另一實施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫； 96432.doc -11 - 200524875 R3為i素且R4及R5獨立地為氫或_素； X-X·為-CH2-CH2-且 Y-Y’為-CH2-C(0)-。 在另一實施例中，本發明提供一種式][之化合物，其中 R1為氫； R2為氫、-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ; R、R4及R5獨立地為氫、齒素、氰基、（Ci_C3)_烷基或 -CKCVC3)-烷基； R 為氫、-CH3、-ch2och3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、-och3 、-NHd_NHCH2CH3， X-X 為-CH2_C(0)-且 y-y’為-ch2-ch2-。 在另一實施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； 2 R為氫或-C(〇)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫或幽素； R6為·<:η3 ; χ-χ·為-CH2-C(0)-且 Υ-Υ，為-CH2-CH2_。 在另一實施例中本發明提供一種式化合物，其中 R1為氫； R 為氫、-CH3、一CH2C(0)NH2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(o)2ch3 或，C(0)R6 ; R 、R及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（Ci_C3)_烧基或 -〇-(CVC3)-燒基； 96432.doc -12- 200524875 R6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、-och3 、-nh2 或-nhch2ch3， X-X，為-CH2-且 Y-Y，為-CH2_CH2-C(0)-。 在另一實施例中，本發明提供一種式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫； R3為i素且R4及R5獨立地為氫或_素； x_xf 為-CH2-且 Y-Y’為。 在一實施例中，本發明提供一種式〗化合物，其選自 氧基）-1，2,4,5-四氫苯幷⑷氮呼基卜乙酮， 1-[7_(3-氟-节氧基）_1，2,4,5-四氫_苯幷[^氮呼_3_基]_2_甲氧 基-乙@同， 2 [7 (3-氟-¥氧基）_1，2,4,5_四氫_苯幷[d]氮呼_3_基]_2_氧代 -乙酸胺， 5-四氫-苯幷[d]氮呼-3-基]-3-氧代 3-[7·(3-氟-苄氧基）_1，2,4, -丙酿胺， 氣节氧基） (氧节氧基）-1，2,4,5-四氫_笨幷[(1]氮呼_3_甲醛， 7-(3_氣-节氧基）-3-甲磺醯基'm，5_四氫-ih_苯幷⑷| 呼 ， 虱=乳基Η，2,4,5,氫"笨幷[d]氮呼-3-魏酸乙醯月 (氣卞氧基）一1，2,4,5·四氫-苯幷[d]氮呼-3-基]々 胺， 96432.doc 13- 200524875 (RS) 2-[7-(3-氟-节氧基”，以^四氫-苯幷⑷氣呼小基]-丙醮胺， 8_(3ϋ氧基μ，3·二氫-苯幷[d]氮呼_2_酮， (3氣节氧基>3-曱基-i，3_二氫-苯幷⑷氮呼_2_嗣， 8-(31节氧基甲氧基乙醯基苯幷⑷氣坪| 酉同 乙Ι8·(3ϋ氧基Η，3·二氫_苯幷⑷氣呼 8-(3_乱-节氧基四氫_苯幷[d]氮呼_2_酮
，—氟节氧基）_1，3,4,5_四氣-苯幷⑷氮呼_2-嗣， 7_(2,3,4·三氟4氧基⑷仏四氫-苯幷⑷氮呼_3_酮， 7-(2,6-- m基）.ms四氫·苯幷⑷氮呼_2_酮， 7_ίΓ二氟·f氧基）-1，2,4,5·四氫_苯幷⑷氮呼-3-酮， 7-节氧基-1，3,4,5-四氫_苯幷[(1]氮呼-2_嗣， 7-(3-^4氧基）_u，4,5_四氫·苯幷⑷氮呼_2_嗣， 7·(3ϋ氧基广^^四氫^幷⑷氮呼冬嗣， 基7(3氯-节氧基）-1，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼_2 及
7·(3ϋ氧基卜^^四氫-苯幷⑷氮呼^嗣。 在另—態樣中，本發明提供一種製備式j之化合物的 法，式I中 的 R1為氩或甲基； R為氯； 齒素、氰基、（C^C3)-烷基或 R 、R4及R5獨立地為氫 _〇-(CVc3)-烷基； 96432.doc -14- 200524875 X-X’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2_C(0)-;且 Y-Y’為 _CH2-CH2_、-CH=CH-或 _CH2_C(0)_ ;或 X-X’為-CH2-且 Y-Y，為-CH2-CH2-C(0)-; . 其中當χ-χι與γ-γι中之一者為-ch2-ch2-而另一者為 、 -CH=CH-時，或當x-x’與Y_Y，兩者均為_CH=CH-時，則 R2 為-S(0)2CH3 或-C(0)R6 ;或當 χ·χ，與 γ_γ，為-CH2-C(〇)_ 時，則 R2 為氫、（CVC3)-烷基、_ch2C(0)NH2 或 -ch(ch3)c(o)nh2 ; 該方法包括將一保護基團自式II之化合物分解
其中P1為保護基團，例如第三-丁氧羰基、曱氧羰基或9-芴 基-甲氧魏基。 在另一態樣中，本發明提供一種製備式〗之化合物的方 法，式I中 R1為氫或曱基； R2為氫、（CVC3)-烧基、-CHACONKekchjc^o)丽2、 -S(0)2CH3 或-C(0)R6 ; R、R及R獨立地為氫、鹵素、氰基、（Ci_C3)_烷基或 -CHCVCO-烷基； R 為氫、-CH3、-CH2OCH3、-C(〇)NH2、-CH2C(0)NH2、 -OCH3、-NHA-NHCH2CH3， 96432.doc -15- 200524875 x-x’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)_ ;且 Y-Y’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;或 X-X，為-CH2-且 γ-γ，為-CH2_CH2_c(〇)-; 其中當x-x，與Y-Y，中之一者為_CH2_CH2而另一者為 -CH=CH-時，或當X-X，與Y-Y，兩者均為_CH=CH-時，則R3 為-S(〇)2CH3 或-C(0)R5;或當 X-X，與 γ_γ，為 _CH2-C(〇)_ 時， 則 R3 為氫、（CrCO·烷基、_CH2C(0)NH2 或-CH(CH3)C (〇)NH2 ; 該方法包括使式III之化合物 R,
X· X· (111) 與式IV之化合物反應，
(IV) 其中冗為〇11’或者，當112為4(〇)2(：]9[3或_〇：(〇)116時，則2亦 可為ii素或續酸殘基。 在另一態樣中本發明提供一種製備式I之化合物的方 法，式I中 R1為氫或甲基； R2為-S(〇)2CH3或-C(0)R6 ; R、R及R5獨立地為氫、_素、氰基、（Ci_C3)_烷基或 -〇-(CVC3)-烷基； 96432.doc -16- 200524875 R6為氫、-ch3、_ch2och3、-OCH3，_NH2或 _NHCH2CH3， X-X’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;且 Y-Y’為-CH2_CH2_、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;或 X-X’為-CH2-且 Y-Y，為-CH2-CH2-C(0)-; 其中X-X1與Y_Y’不同時為-CH2-C(〇)_ ; 該方法包括使其中R2為氫的式Ϊ之化合物與活化醯基衍生 物反應；或藉由使用縮合試劑的酸之縮合反應；或藉由與 活化磺醯基衍生物之反應；或藉由與異氰酸酯之反應。 活化醯基衍生物之實例包括醯基鹵化物及酸酐以及氯曱 酸酯。 化合績醯基衍生物之實例包括磺醯基鹵化物及酸酐。縮 合試劑之實例包括碳化二醯亞胺。 在另一態樣中，本發明提供一種製備式I之化合物的方 法，式I中 R1為氫或曱基； R2為 _s(o)2ch3或-c(o)R6; R、R及R獨立地為氫、鹵素、氰基、（Ci_C3)_烷基或 -〇-(Ci-c3)-烧基； R6為 _C(0)NH2或-CH2C(〇)NH2， x-x’為-CH2-CH2-、_CH=CH-或-CH2-C(0)-;且 Y-Y’為-CH2_CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;或 X-X’為-CH2-且 Y-Y，為-CH2-CH2-C(0)-; 其中X-X’與Y-Y’不同時為_CH2-C(〇)_ ; 4方法包括使其中R2為氫的式之化合物與活化醯基衍生 96432.doc -17- 200524875 物反應，或藉由使用縮合試劑的酸之縮合反應；且將所得 之酯官能轉化為相應的醯胺。 在另一態樣中，本發明提供一種製備式〗之化合物的方 法，式I中 R1為氫或曱基； R2為（(VC3)-烷基、-CH2C(0)NH2或-CH(CH3)c(〇)NH2 ; R、R及R5獨立地為氫、_素、氰基、烷基或 -0-(6/3)-烷基； X-X’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;且 籲 Y-Y’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;或 X-X% -CH2-且 γ-γ々 _CH2-CH2-C(0)-; 其中X-X’與γ-γ’不同時為_CH=ch_，或當另一者為 -CH=CH_ 時，χ-χ，及 γ·γ，不為 _CH2_Ch2_ ; 該方法包括使其中R2為氫的式j之化合物與烷基化劑反應。 烧基化劑之實例包括_化物、曱苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及 二氣甲績酸鹽。 【實施方式】 鲁 根據本發明，其中X-X，及Y-Y，為-CH^CH2·的通式〗之化 合物可如下文所描述而製造： 將本幷氮呼街生物 V[J· Heterocycl. Chem· (1971) 8(5) 779-783]作為起始物料，使用式¥1之適當地經保護之苯幷 氮呼衍生物，可獲得其中R2為氫且χ_χ，及γ-γ，為_CH2_c出_ 的式I之化合物。由於可選擇胺基保護基團pl，在下列步驟 中引入彼等可在苯甲基殘基之存在下分解之物，例如第三_ 96432.doc -18 - 200524875 氧羰基、甲氧羰基或9-苟基-甲氧羰基
根據本身已知之方法，在諸如碳酸鉀或碳酸鉋之鹼之存 在下實現苯盼^之烧基化。氣化物、演化物、碘化物、甲 苯磺酸鹽或甲磺酸鹽開始被考慮作為烷基化劑。於在反應 條件下為惰性的溶劑（例如丙酮、f基乙基酮或N,N_二甲基 甲醯胺）中、在介於約代與14代之間的溫度下實現反應。 作為-可替代途徑，在膦（例如三苯基_或三丁基膊）之存在 下使用二烷基-偶氮-二羧酸酯（例如，二乙基或二異丙基_ 偶氮-二羧酸酯）在惰性溶劑（例如乙醚或四氫呋喃）中進行 視情況經取代之苯甲醇之Mitsun〇bu反應來得到式之 鍵。尤其在R3、RW為氫的式VII生物中，节基 可用作保護基團，且在其藉由氫解作用而分解後，在隨後 階段藉由使用上述方法由經不同取代之f基將其取代。 對於式！(意即，其令r2為氫）之胺之製備而言，須以視孰 習此領域者通常已知之pi之性f而定的適#方法來分解保 護基團，例如在第三丁氧幾基之狀況下藉由於酸性條件下 分解’或在甲氧祕·或氧基狀狀況下藉由於驗 性條件下分解。 其中R2為氫的式I之化合物之衍生法可直接產生盆中r2 為（CVC3)-燒基、媽C⑼NH2、韻(CH3)c(〇)贿2、 -S⑼2CH3或-C⑼r6的式R化合物。當尺2為醯基殘基時， 96432.doc -19- 200524875 可使用諸如醯氯或酸酐之活化酸衍生物或者可應用本身已 知的用於酸及胺之縮合方法。當R2為烷氧羰基殘基時，可 使用氣甲酸酯。當R2為胺基幾基殘基時，可使用異氰酸酯， 例如三甲基矽烷基-異氰酸酯或烷基_異氰酸酯。當R2為磺醯 基殘基時，可使用活化衍生物，例如磺醯基氣化物或酸酐。 當R2代表烷基殘基時，根據本身已知之方法在鹼（例如碳酸 鉀或碳酸鉋）之存在下實現烷基化，其中將氯化物、溴化 物、碘化物、甲苯磺酸鹽或曱磺酸鹽作為烷基化劑。於在 反應條件下為惰性的溶劑（例如丙酮、曱基乙基酮、或ν，ν_ φ 二甲基甲醯胺）中，於介於約〇。(：與140。(：之間的溫度下實現 反應。 亦可經由式IX之化合物來達成其中R2為氫的式〗之化合 物之衍生法，在式IX中R2·1包含可在R2中轉換之官能基，例 如可藉由胺解作用轉換為相應的醯胺之烷基0旨。 由於R代表醢基、烧氧羰基或石黃醯基殘基，因此可直接 、、二由式VIII之化合物來獲得式lx之化合物。可使用在其中 R為氫的式I之化合物之衍生法之狀況下所用之前述程序 _ 來製備式VIII之化合物。
可如下文之簡述經由中間物8-羥基二氫-苯幷[引氮 平2-酮（XII)及自文獻或在其相近類似物已知（諸如Med.
Chem· 33 (5) 1496-1504 (1990)中描述）之程序來獲得其中 96432.doc -20- 200524875 X-X’為-CH=CH-且Y-Y，為的式j之化合物。 自其中R9具有甲基或苄基之意義的3-羥苯基醋酸之活化 衍生物之縮合[Synthesis 9, m4-121 6 (2000)]開始，與其中 R 〃、有（例如）甲基或乙基之意義的胺基乙酸縮酸之反應產 生fc胺XI。可在酸性條件（例如，醋酸或多亞磷酸中之濃縮 鹽酸）下，在基團R9之至少部分損失下執行七員環之閉環作 用以生成氮呼XII。 式I之化合物之進一步衍生法遵循上文中已描述之程序。 當R2為醯基、烷氧羰基或磺醯基殘基時，可遵循上文中 已描述之程序來獲得式〗之化合物。當R2為烷基時，根據本 身已知之方法在鹼（例如諸如第三-丁醇鉀之醇化物，或諸如 氫化鈉之氫化物）之存在下且在諸如二甲基亞砜、n，n•二甲 基甲醯胺或THF之試劑中實現烷基化，其令以氣化物、溴 化物、碘化物、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽作為烷基化劑。 校’0〇、/OR10
可經由中間物XIII藉由前述方法來獲得其中χ_χ，為 -CHrCHr且Υ-Υ，為-CHAO)·的式I之化合物。可藉由χπ 之氫化來獲得氮呼XIII。
可藉由上文中已減之方法自如下文中所簡述的式XVI 96432.doc -21 - 200524875 或XVI-1之中間物開始來製備其中χ_χ，為_cH2C(〇)_且γ_γ， 為-CH=CH-的式I之化合物。 可以不同方法獲得中間物氮呼XVI : (a)遵循用於相應的六員環之合成的Heter〇cycies 9 (9)， 1 197 (1978)中所描述之程彳，藉由二烧氧基-乙驢基氯化物 進行的苯乙胺XIV之醯化生成二烷氧基_乙醯胺χν，其藉由 酸（例如濃硫酸）環化至氮呼χνι。此處，RlG具有曱基或苄 基之意義，代表在環化程序中可至少部分損失之瞬間基團。
(b)或者，遵循chem. Pharm· Bull. 37 (4) 939-943(1989) 中描述之程序，可藉由經由硫化物χνιπ實現pummerer_式 反應來執行至氮呼XVI之環化，藉由（例如）偏高碘酸鈉來執 行其至口-(甲基亞硫醯基）乙醯胺XX(Rn為甲基）之氧化，及 藉由酸性處理（例如4-甲苯磺酸）或藉由以三氟醋酸酸酐之 處理來執行至氮呼XX之環化。藉由阮尼鎳進行之χχ之脫硫 生成視保護基團Ρ2而定之氮呼又沿或又^。ρ2可代表典型的 胺保護基團，例如第三_丁氧羰基或苄氧基羰基。 96432.doc -22- 200524875
(c)可類似於 Chemistry-A European Journal 7 (24)，5286-5298(2001)中所描述之程序來獲得式XXIV之不飽和類似 物，其中式XXII之乙烯基碘化物與二烷氧基-乙醯胺在噻吩 -2-羧酸銅⑴及鹼之存在下發生反應以生成烯醯胺XXIII。 如上述之酸性條件下之環化作用得到~呼XXIV(例如R9為 曱基）。
XXII XXIH XXIV XVI 可自相應的α、β-不飽和芳族魏酸開始藉由如Tetrahedron Letters 42 (52) 9253 (2001)中所描述之氧化鹵素脫羧作 用，繼而如Synthesis(3)，236-238 (1988)中所描述的至相應 碘化物之轉鹵化作用來製備式XXII之化合物。 96432.doc -23- 200524875 熟習此項技術者已知之環膨脹反應可產生式XXX及 XVI-1之化合物。此等反應之實例如下，例如Schmidt重新 排列或Beckmann重新排列，其皆自（例如）可購得之6-甲氧 基-2-四氫萘酮（XXV)開始。 以疊氮酸對XXV之處理生成式XXX及XVI-1之氮呼之混 合物，其在分離後可分別轉換為通式XIII或I之化合物。亦 可在合成的隨後階段進行分離。
以一相似方式，經由肟XXVI藉由在以試劑（例如五氯化 膦、硫酸或聚磷酸）處理之後的其之重新排列，可獲得式 XXX及XVI-1之氮呼之混合物。
藉由如 J· Org· Chem· 53, 5793-5796 (1988)中所描述之四 醋酸鉛由式XXVII之異喹啉烯醯胺[可如關於R9為曱基的 Tetrahedron Letters 43 (29) 5089-5091 (2002)中之描述或如 Bioorg· Med. Chem. Lett· 13 (17)，2853 (2003)中之描述來 製備式XXVII之化合物]之氧化環膨脹給出獲得式XVI-1之 氮呼之另一方法。 96432.doc -24- 200524875
xxvii
ο
XW1 式I之化合物之醫藥上可接受之鹽可根據本身已知方法 且考慮待轉化為鹽之化合物的性質來製造。無機酸或有機 酸堵如（舉例而言）鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、鱗酸或檸檬 酉文、甲酉文、反丁柄r 一酸、順丁婦二酸、醋酸、丁二酸、酒 石酸、曱烷磺酸、對甲苯磺酸及其類似物適合於形成式 鹼式化合物之醫藥上可接受之鹽。 提供下列實例來說明式I之化合物之某些實例之製備。其 不應被看作為限制本發明之範疇，而應僅看作為本發明之 範疇之代表。將術語，，室溫，，簡寫為"RT，，。 實例1.1_[7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5_四氫_苯幷[4]氮呼_3- 基】-乙嗣 a)7_羥基-l，2,4,5_四氫-苯幷[d]氮呼_3_羧酸第三-丁酯：在 〇C 下連續以 4.48 g(42.3 mmol)之碳酸鈉及 6 27 g(28 2 mm〇1) 之二碳酸二-第三-丁基酯來處理4〇 ml之水與80 ml之二噁 烷之混合物中的2·3心·！随〇1)之2,3,4,5_四氫_羥基 1H 3 本幷氮呼[j· Heterocycl· Chem. 8:779-783 (1971)]之 白色懸浮液。將混合物溫至汉丁並攪拌歷時18小時。對加工 而曰，以氯化銨及醋酸乙酯之飽和溶液來處理混合物，隨 P刀離水層並以®曰酸乙酯兩次洗膝。經組合之有機層經 硫酸納乾燥，接著在減壓下蒸發據液。對純化而言，藉由 將正已烷與醋酸乙酯之3 ··!混合物用作溶離劑於矽膠上層 96432.doc -25- 200524875 析所獲得之原料（6.21§之黃色油）。已獲得作為白色固體的 2.81 g(理論上為76%)的7_羥基-^，七弘四氫-苯幷⑷氮呼 -3-魏酸苐二-丁 g旨；MS: m/e=262 (M+H)+。 b) 7-(3 -氟-苄氧基）·ι，2,4,5 -四氫-苯幷[d]氮呼魏酸第三 丁 S曰·連續以呈固恶的丨_56 g(ii.5 mm〇i)之碳酸鉀及148 ml(11.5 mmol)之3-氟苄基-溴化物來處理33 ml之丙酮中的 2.75 g(l〇.4 mmol)之 7_ 羥基-1，2,4,5_四氫—苯幷[(1]氮呼—3_羧 酸第二-丁酯之懸浮液。將混合物在回流下加熱丨8小時。對 加工而言，將1 g矽膠添加至經冷卻之反應混合物，該混合 物接著在減壓下蒸發。對純化而言，藉由將正已烷與醋酸 乙酯之4:1混合物用作溶離劑於矽膠上經由急驟層析法層 析所獲得之殘餘物。獲得作為無色油的3.42g(理論上為88〇/〇) 的7-(3-氟_苄氧基）-1，2,4,5-四氫_苯幷[(1]氮呼-3-羧酸第三_ 丁酯；MS: m/e=371 (M+H)+。 c) 7-(3氟-卞氧基）-2,3，4,5-四氫-1 Η-苯幷[d]氮呼鹽酸 鹽：以6_8 ml(85.6 mmol)之鹽酸（37%)處理47 ml之曱醇中的 3·18 g(8.6 mmol)之 7-(3-氟_ 苄氧基）-l，2,4,5-四氫 _苯幷[d]氮 呼-3-羧酸第三-丁酯之溶液，且將該黃色液體在45它下加熱 歷時1小時。對加工而言，反應混合物在減壓下蒸發以生成 作為白色固體的2.42 g(理論上為92%)之7-(3-氟·节氧 基）-2,3,4,5-四氫-1H_苯幷[d]氮呼鹽酸鹽，其無需進一步純 化即用於下一個步驟；MS: m/e=272 (M+H)+。 d) l-[7-(3-氟-苄氧基）-i，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-3-基]-乙 酉同：以50 μ1(0·36 mmol)之三乙胺來處理1 mi之二氯甲院中 96432.doc -26- 200524875 的50 mg(〇.l6随〇1)之7_(3_乱-节氧基）_2，m，5，氣_此苯 幷[d]氮呼鹽酸鹽之溶液。在冷卻至〇它後’向溶液添加= μ1(〇·18ηπη〇1)2乙醯氣，且在〇r下持續攪拌％分鐘。對加 工而言，添加2 ml的氣化銨之飽和水溶液，將有機層分離， 經硫酸鈉乾燥且蒸發以生成99 mg之原料。對純化而古，藉 由將二氯曱烷與甲醇之98:2之混合物用作溶離劑於石^膠2 層析該材料。獲得作為無色油的44 mg(理論上為87%之 1-[7-(3|节氧基四氫_苯幷[d]氮呼_3_基卜乙酮； MS: m/e=313 (M)+。 實例2 : 1-[7·(3-氟·节氧基）-l，2,4,5-四氫.苯幷[d]氣呼_3_ 基】·2-甲氧基-乙酮 類似於實例Id)以7-(3-氟-节基-氧）_2,3,4,5_四氫_1沁苯幷 ⑷氮呼鹽酸鹽[實例le)]及甲氧基-醋酸氯化物來製備標題 化合物，其中將沁乙基_二異丙胺作為鹼。產率：理論上為 98%之無色油；MS·· m/e=344 (M+H)+。 實例3 : 2-[7_(3_氟-节氧基）-l，2,4,5_四氫·苯幷[d】氮呼_3_ 基卜2 -氧代-乙酿胺 、a) [7_(3-氟-节氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼_3_基]_氧 醋酸乙醋：類似於實例ld)自7_(3_貌_节氧基）_2,3,4,5_四 ΜΗ-苯幷[d]氣呼鹽酸鹽[實例lc]]及乙基丙二酸氯化物來 製備襟題化合物’ |中將三乙胺作為驗。產率：理論上為 88〇/。之無色油；MS: m/e=372 (M+H)+。 b) 2_[7-(3_ U氧基）·1，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼冬 基]氧代-乙醯胺：在一密封管中，將〇.5 ml二噁烷中的Μ 96432.doc -27- 200524875 mg(0.14 mmol)之[7_(3_氟-苄氧基）四氫-苯幷[d]氮 啤-3-基]-氧代-醋酸乙g旨及〇 7 ml(4.6 mmol)之氫氧化銨水 溶液（25%)之混合物在1〇〇它下加熱歷時2小時。對加工而 言’在減壓下蒸發該反應混合物。藉由製備性HPLC將水與 乙腈（+0·1ο/〇之甲酸）之95: 5混合物至5:95混合物之梯度用作 溶離劑來純化該殘基，且獲得作為白色固體的43 mg(理論 上為88%)之2-[7-(3-氟_苄氧基）-1，2,4,5-四氫_苯幷[(1]氮呼 -3-基]-2-氧代•乙醯胺；MS: m/e=3 60 (M+NH4)+。 實例4 · 3_[7-(3-氟-苄氧基）-i，2,4,5-四氫-苯幷[d】氮呼-3_ 基卜3_氧代-丙醯胺 a) 3-[7_(3_氟_苄氧基）-i，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼基]-3_ 氧代-丙酸乙酯：類似於實例1〇1)自7_(3-氟-苄氧基）_2,3,4,5_ 四氫-1H-苯幷[d]氮呼鹽酸鹽[實例ic)]及乙基丙二酸氯化物 來製備標題化合物，其中三乙胺作為鹼。產率：理論上為 700/8之無色油；MS: m/e = 386 (M+H)+。 b) 3-[7-(3-氟-节氧基）_i，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-3_基]_3· 氧代-丙醯胺：在一密封管中，將0.3 ml二噁烷中的23 mg (0.06 mmol)之3_[7_(3_氟4氧基）义以，％四氫_苯幷[d]氮 平3基]3氧代-丙酸乙g曰及0.7 ml(4.6 mmol)之氫氧化敍 水/谷液（25%)之混合物在1 〇〇它下加熱歷時4小時。對加工而 °在減壓下蒸發该反應混合物。藉由製備性HPLC將水與 乙腈（+(U。/❶之甲酸）之95: 5混合物至5: 95混合物之梯度用 作溶離劑來純化該殘基，且獲得作為白色固體的n mg(理 論上為52%)之3-[7-(3_氟-节氧基）十以，％四氫_苯幷[㈣ 96432.doc -28- 200524875 呼-3-基]-3-氧代-丙酸醯胺；MS: m/e=3 57 (M+H)+。 實例5: 7_(3-敗-节氧基）-1，2,4,5-四氫_苯幷[(!]氮呼_3_叛酸 甲酯 類似於實例Id)自7-(3-氟-苄氧基）-2,3,4,5-四氫_1H_苯幷 [d]氮呼鹽酸鹽[實例lc)]及氯甲酸甲酯來製備標題化合物， 其中三乙胺作為鹼。產率··理論上為95%之無色油；MS: m/e =330 (M+H)+ 〇 實例6 · 7-(3•氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[(|】氮呼-3-甲路 將147 μΐ乙酸酐及74 μ1之甲酸之混合物在6〇。〇下撥拌2小 時。此後，將溶液冷卻至RT，以1㈤丨之四氫呋喃稀釋，並 以1 ml之四氫呋喃與2 ml之二氯甲烷之混合物中的25〇 mg(0.9 mmol)之 7-(3氟-苄氧基）_2,3,4,5-四氫 _1H-苯幷[d] 氮呼之溶液處理。添加之後立即形成懸浮液，將其在R丁下 攪拌1小時。對加工而言，以二氯甲烷稀釋反應混合物並以 水洗滌兩次。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥並蒸發。對純 化而言，於矽膠上藉由將二氯曱烷與甲醇之99:丨混合物用 作溶離劑來層析所獲得之原料（256 mg之黃色油）。獲得作 為無色油之226 mg(理論上為82%)7_(3_氟_苄氧基卜^，^% 四氫-苯幷[d]氮呼-3 -甲醛；MS: m/e=300 (M+H)+。 實例7 : 7-(3-氟-苄氧基）-3-甲磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯幷 [d]氮呼 以198 μ1(1·4 mmol)三乙胺來處理8 mi之四氫呋喃中的 200 mg(0.65 111111〇1)7-(3_氟_苄氧基）_2,3,4,5-四氫_111-苯幷 [d]氮呼鹽酸鹽[實例lc)]之溶液。將混合物冷卻至〇°c且添加 96432.doc •29- 200524875 56 μ1(0·7 mmol)之曱烷氣化硫。30分鐘後在代下，以水將反 應混合物萃取兩次。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥並蒸發 以生成21 5 mg(理論上為95%)之作為白色固體的純7气3_氟_ 苄氧基）-3-曱磺醯基-2,3,4,5-四氫_1士苯幷[(1]氮呼；]^8: m/e=349 (M)+ 〇 實例8 · 7-(3 -氟_节氧基）-1，2,4,5 -四氫-苯幷[d]氣呼-3-叛酸 酿胺 在〇°C下以336 μ1(2·4 mmol)之三甲基矽烷基異氰酸g旨處 理2 ml之N，N_一甲基甲酿胺中的250 mg(0-8 mmol)之7_(3_ 氟-苄氧基）-2,3,4,5_四氫-1H-苯幷[d]氮呼鹽酸鹽[實例ic]] 及423 μ1(2·4 mmol)之N-乙基-二異丙胺之混合物。在RT下 將該混合物攪拌4小時。對加工而言，溶劑在減壓下蒸發， 且隨後’將紅色殘餘物溶解於二氯甲烷中。以水將有機層 洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且蒸發。對純化而言，於石夕膠上 將二氣甲烷及甲醇之98:2混合物用作溶離劑來層析所獲得 之原料（289 mg之紅色固體）。獲得作為白色固體的ι75 mg(理論上為68%)的7-(3 -氟-苄氧基）· 1，2,4,5·四氫_苯幷[d] 氮呼-3-羧酸醯胺；MS: m/e=315 (M+H)+。 實例9 · 7-(3 -氟-节氧基）-1，2,4,5 -四氮-苯幷[d】氣呼_3_叛酸 乙醯胺 在_2〇°C下以13μ1(0.16 mmol·)乙基異氰酸酯處理1 ml之二 氯甲烷中的50 mg(0.16 mmol)之7-(3-氟-苄氧基）_2,3,4,5_四 氫-1H-苯幷[d]氮呼鹽酸鹽[實例lc)]及27μ1(〇·2 mm〇1)之三 乙胺之混合物。將混合物溫至RT並攪拌歷時18小時。對加 96432.doc -30- 200524875 工而言，將溶劑蒸發。對純化而言，於矽膠上將二氯甲烷、 甲醇及氫氧化銨之9 8:2:0 · 1混合物用作溶離劑來層析所獲 得之原料（88 mg之白色固體）。獲得作為白色固體的47 mg (理論上為85%)7_(3_氟-苄氧基）-l，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼_ 3-羧酸乙醯胺；MS: m/e=343 (M+H)+。 實例10 · 2·[7·(3-氟-苄氧基）_1，2,4,5_四氫苯幷[d】氮呼 基】-乙醯胺 連續以69 mg(0_5 mmol)之碳酸鉀及24 mg(〇 25 mm〇1)之 2-氣乙醯胺處理1 ml之丙酮中的7〇 mg(〇23 mm〇i)之7气弘 氟苄氧基）-2,3,4,5 -四氫-1H-苯幷[d]氮呼鹽酸鹽[實例ic]] 之溶液。將反應混合物在18小時期間加熱至回流。對加工 而吕，於冷卻之反應混合物添加丨g之矽膠，接著該混合物 在減壓下蒸發。對純化而言，於矽膠上將二氯甲烷、甲醇 及氫氧化銨之95:5:0· 1混合物用作溶離劑來層析所獲得之 原料。獲得作為白色固體的38mg(理論上為51%)之2_[7_(3_ 氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[(^]氮呼_3-基]_乙醯胺；]^8: m/e=329 (M+H)+。 實例ll、RS)-2-[7-(3-氟·节氧基•四氫_笨幷间氣 呼-3-基]-丙醯胺 類似於實例10自7-(3- U氧基）_2,3,4,5_四氫_1H-苯幷 ⑷氮呼鹽酸鹽[實例ic)]及（RS)_2_溴_丙醯胺來製備標題化 合物，其中碳酸鉀作為鹼。產率：理論上為85%之白色固 體，MS: m/e=343 (M+H)+。 實例12 : 8-(3-氟节氧基）以-二氫苯幷[d】氮吁_2_蜩 96432.doc -31 - 200524875 類似於 J· Med_ Chem. 33:1496-1504 (1990)中描述之程 序’以下列方式製備中間物8-羥基-1，3-二氫-苯幷[d]氮呼-2-m(b)： a) 2-(3-苄氧基-苯基）-N-(2,2-二甲氧基-乙基）_乙醯胺：在 10分鐘内，於RT下於5〇 ml二氯甲烷中之5 0 g(20.6 mrn〇i) 3-(节氧基）苯基醋酸[Synthesis 9:1214-1216 (2000)]之懸浮 液逐滴添加4.5 ml(62 mmol)之亞硫醢氯。在90分鐘内於回 流下攪拌所得黃色溶液。冷卻之後，於減壓下蒸發反應混 合物且在RT下將粗醯氯保持在HV下達1小時以生成5.38 g 之黃褐色油。此後，在冷卻下將前述醯氯於丨5…二氯甲烷 中之溶液逐滴添加至30 ml二氯甲烷中之217 g(2〇6 mmol) 之胺基乙醛二甲基縮醛及2·〇9 g(2〇_6 mmol)三乙胺之溶 液’使得溫度保持在5_10。〇之間。將反應混合物溫至室溫 並持縯攪拌1小時。對加工而言，以丨〇〇 ml之二氯甲烷稀釋 反應混合物，接著以5〇…之水洗滌。將有機層分離，經硫 酸鈉乾燥並蒸發。所獲得之6·7 g(理論上為98%)之2·(3_苄氧 基-苯基）-Ν-(2,2-二甲氧基-乙基）_乙醯胺足夠純淨，其無需 進一步純化即可參與下一步驟。 b) 8-羥基-ΐ，3-二氫-苯幷[d]氮呼_2_酮：以6 !^冰醋酸處 理6 ml之濃鹽酸中的1〇 g(3 〇 苄氧基-苯 基）-N-(2,2-二甲氧基-乙基）_乙醯胺之懸浮液。在rt下攪拌 反應混合物60小時。對加工而言，在冰及水之混合物上水 解反應混合物。在過濾漏斗上收集經沉澱之產物，此後在 HV下於RT下將其乾燥。獲得米色粉末的31(5 (理論上為 96432.doc -32- 200524875 59%)8-羥基-1，3-二氫，苯幷[d]氮呼-2-酮；MS: m/e=174 (M-H)+。 〇8-(3_氣-节氧基）-i，3_二氫-苯幷[d]氮呼·以351 mg (2.5 mmol)碳酸鉀處理15 ml丙酮及1 miN，N-二甲基甲醯胺 之混合物中的400 mg(2_3 mmol)之8-羥基-1，3-二氫-苯幷[d] 氮呼-2-酮之溶液。此後，將5〇〇 mg(25 mm〇1)之3-氟苄基溴 添加至該橙色溶液。在6(rc下將反應混合物攪拌歷時18小 時’同時形成褐色懸浮液。對加工而言，在減壓下蒸發經 冷卻之反應混合物’於;5夕膠上將庚烧及醋酸乙酯之1 :丨混合 物用作溶離劑使所獲得之殘餘物直接經受管柱層析。獲得 黃色粉末的404 mg(理論上為62。/。）8-(3-氟-苄氧基）-i，3-二 氫-苯幷[d]氮呼-2-酮；MS: m/e=284 (M+H)+。 實例13 : 8-(3-氟苄氧基）-3_甲基4,3-二氫-苯幷[d】氮呼_2酮 在一乾燥燒瓶中，於惰性氣氛下，將7〇 mg(〇 25 mm〇1) 8 (3-氟-苄氧基）_i，3-二氫_苯幷[d]氮呼_2_酮溶解於5…之 四氫呋喃中，且將溶液冷卻至〇。〇。隨後，添加14 mg(〇 3 mmol)之氫化鈉（5〇%呈油）且在〇。〇下持續攪拌i5分鐘。最 後，添加17 μ1(〇·3 mmol)i曱基碘。將反應混合物溫至rt 並持、’、員攪拌90分鐘。對完成反應而言，在2小時期間將混合 物加熱至40 C。對加工而言，在減壓下蒸發反應混合物。 將殘餘物溶解於1〇 ml之醋酸乙酯中，以4 mi之水萃取溶 液，接著經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。對純化而言，於 矽膠上將庚烷及醋酸乙酯之2:1混合物用作溶離劑來層析 所得之原料。獲得黃色固體的51 mg(理論上為69%)之8_(3- 96432.doc 200524875 氟-苄氧基）-3-甲基-1,3-二氫-苯幷[d]氮呼_2-酮；MS: m/e== 297 (M)+。 實例14 : 8-(3-氟苄氧基）-3-甲氧基乙醯基^^二氫苯幷[d] 氮呼-2_酮 在一乾烯燒瓶中，於惰性氣氛下，將5〇mg (〇18 mmol)8-(3-氟-苄氧基二氫_苯幷[d]氮呼酮溶解於3 ml之二氯甲烷中，且將溶液冷卻至〇。〇。隨後，添加21 mg(0.2l mmol)之三乙胺且在下持續攪拌。最後，添加
18μ1(0·2ιηπι〇1)之甲氧基醋酸氣化物。將反應混合物溫至RT 並持續攪拌18小時。對加工而言，在減壓下將反應混合物 蒸發。對純化而言，藉由在管柱上轉化並將二氯曱烷及甲 醇之99 ·· 1混合物用作溶離劑於矽膠上層析所得之原料。獲 得作為白色粉末的15 mg(理論上為24%)之8_(3-氟-苄氧 基）-3-甲氧基乙醯基β1，3_二氫-苯幷[d]氮呼_2_酮；MS: 356 (M+H)、 實例15 : 3-乙醯基_8_(3_氟_苄氧基）4,3-二氫-苯幷[d】氮呼_ 2_酮 在一乾燥燒瓶中，於惰性氣氛下，將l〇3mg(0.36 mmol) 之8-(3-氟-苄氧基卜丨，、二氫_苯幷[d]氮呼酮及72 9 mmol)之醋酸鈉懸浮於〇 3 ml之醋酸酸酐中。且將溶液加熱 至140 C歷時4小時。對加工而言，將反應混合物冷卻。接 著在減壓下蒸發。以1.5 ml之冰/水及4 ml之醋酸乙酯來處 里歹成餘物將水層分離並以4 ml之醋酸乙醋再萃取。經硫 酸納乾燥經組合之有機層，隨後在減壓下蒸發溶劑。對純 96432.doc 200524875
RT及大氣壓下進行氫化。6〇小時後， ，3-—氫-苯幷[d]氮呼_2_酮溶解 mg之鈀（10%在木炭上）之後，於 >0小時後’將催化劑濾出且蒸發 溶劑以生成62 mg(理論上為88%)的粗8_羥基]，3,4,5_四氫_ 苯幷[d]氮呼-2-酮，其無需進一步純化即參與下一步驟； MS: m/e=176 (M-H)+ 〇 b) 8-(3-氟-苄氧基）-l，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼_2_酮：以 664 mg(4.8 mmol)碳酸甲處理30⑹丙酮中的719 mg(4」 mmol)8-羥基-1，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼_2-酮之溶液。此 後，向該溶液添加883 mg(4.7 mmol)之3-氟苄基漠化物且將 反應混合物在5 0 C下撥拌達3 6小時。對加工而言，在減壓 下蒸發經冷卻之反應混合物，且將二氯甲烧與甲醇之9 9 : 1 混合物用作浴離劑於碎膠上使所得之殘餘物直接經受管柱 層析。獲得黃色粉末的210 mg(理論上為18%)之8_(3-氣_节 氧基）-1，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-2-綱；]\4S: m/e=286 (M+H)+。 實例17 : 7-(2,3,4-三氟-苄氧基）_1，3,4,5_四氫-苯幷[d】氮呼_ 2-酮及7-(2,3,4-三氟-苄氧基）_1，2,4,5_四氫-苯幷[〇】 96432.doc -35- 200524875 氮呼-3-酮 a) 7-甲氧基-1，3,4,5-四氫_苯幷[(1]氮呼2-酮及7-曱氧基- 1，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼_3-酮··將3·4瓜丨醋酸中的5〇〇 mg(2.7 mmol)6-曱氧基-四氫萘酮及35〇 mg(5.4 mm〇1)疊氮 化鈉之混合物加熱至70°C。此後，逐滴添加〇·85 ml(15 2 mmol)硫酸使得可保持7(rc之溫度。在完全添加後，使反應 混合物於冰上水解，接著以固體碳酸氫鈉中和，且以二氯 甲烷卒取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且蒸發。對純化 而吕，將一氯曱烷與甲醇之95:5混合物用作溶離劑於矽膠 上層析殘餘物。獲得作為褐色固體的2〇〇 mg(理論上為 39%)7-甲氧基-1，3,4,5-四氫·苯幷[d]氮呼_2_酮及7_甲氧基_ 1，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼_3_酮之混合物。MS: m/e=192 (M+H)+。 b) 7-羥基-1，3,4,5 -四氫-苯幷[d]氮呼_2_酮及7_羥基_ 1，2,4,5-四氫-苯幷[c]氮呼_3_酮：將4 ml之二氯甲烷中的2〇〇 mg(1.0 mm〇lM々7_甲氧基-13,4,5-四氫_苯幷[d]氮呼_2_酮與 7-甲氧基-1，2,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼酮之混合物的溶液 冷卻至0C且以4·18 ml(4.2 mmol)之溴三溴化物逐滴處理。 將反應混合物留下加溫至RT且持續攪拌丨小時。對加工而 言，以l.〇5 ml(2.1 mmol)的氫氧化鈉（2 M)之溶液處理該混 合物且以二氯甲烷進行萃取。將水層酸化並以醋酸乙酯萃 取。經硫酸鈉乾燥有機層，且隨後，在減壓下將其蒸發。 使異構體之粗混合物，74 mg之褐色固體，無需進一步純化 及特徵化即參與下一步驟；MS: m/e=178 (M+H)+。 96432.doc -36- 200524875 c) 7 (2,3,4-三氟-苄氧基）-；1，3,4,5-四氫_苯幷[d]氮呼_2_酉同 及7 (2,3,4·二氟_苄氧基）-1，2,4,5_四氫-苯幷[c〗氮呼酮·· 在18小時期間將4 d之2-丁酮中的60 mg(0.34 mm〇I)7-羥基一 1，3,4,5_四氫_苯幷[〇1]氮呼-2_酮及7_羥基_1，2,4,5_四氫_苯幷 ^酉同94 mg(0.7 mmol)碳酸卸碳酸鉀及％ mg (0.37 mmol)2’3,4-二氟苄基溴化物的混合物在9〇。〇下加熱。對加 工而言，將反應混合物在減壓下冷卻及蒸發。對純化而言， 將一氯甲烷與甲醇之98:2混合物用作溶離劑於矽膠上層析 u亥粗產物。獲得作為淡黃色固體的5〇 (理論上為μ%)的 7-(2,3,4_二氟-苄氧基）-1，3,4,5·四氫苯幷[d]氮呼-2-酮及 7-(2,3,4-三貌_节氧基μ，2,4,5_四氫_苯幷⑷氮呼_3_綱之3:4 混合物；MS: m/e=3 22 (Μ+Η)+。 實例18 : 7-(2,6-二乾_节氧基四氣苯幷⑷氮呼_2_ 輞及7-(2,6-二氟·苄氧基^^，七心四氫苯幷㈨氮 呼-3-酮 以與實例17c)中描述之相似方式，在存在2_ 丁酮中之碳酸 鉀之狀況下藉由2,6-二氟苄基溴化物進行的7_羥基-丨，3,4,5_ 四氫-苯幷[d]氮呼-2-酮及7_經基_1>2,4,5_四氫-苯幷[c]氮呼-3-酮[實例17b)]之混合物之烷基化生成7_(2,6_二氟-节氧 基）-1，3,4,5-四氫-苯幷⑷氮呼_2_酮及7-(2,6_二氟-苄氧 基）-1，2,4,5-四氫-苯幷[c]氮呼·3_酮之混合物。 藉由將正庚烧與乙醇之4: i混合物用作溶離劑在製備性 HPLC管柱上分離前述的異構體混合物。 均為白色固體的第-溶離7_(2,6_二氟1氧基 96432.doc -37 · 200524875 氫-苯幷[C]氮呼-3-酮[MS: m/e=304 (M+H)+]及隨後的溶離 異構體7-(2，6-二氣-苄氧基）_1，3，4,5 -四氫-苯幷[d]氮呼-2-酉同 [MS: m/e=304 (M+H)+] 〇 實例19 : %苄氧基-i，3,4,5_四氫-苯幷[d】氮呼_2_酮 a) 7-甲氧基-1，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-2-酮及7-曱氧基一 1，2,4,5-四氫-苯幷[c]氮呼-3-酮··將3.4 ml之醋酸中的500 mg(2.8 mmol)6_ 曱氧基 _2_ 四氫萘酮及 354 mg(5.4 mmol)疊 氮化鈉加熱至70°C。接著逐滴添加0.85 ml之硫酸（96%)使得 溫度保持在70°C。在完全添加後，持續攪拌15分鐘。對加 工而言’在冰上水解反應混合物，隨後藉由氫氧化鈉_溶液 (2 M)之添加將其中和且以二氯甲烷進行萃取。對純化而 言’將二氯甲烷與甲醇之99:1混合物用作溶離劑於矽膠上 層析所獲得之原料。關於第一溶離異構體，7_甲氧基4,3,4,5一 四氫-苯幷[d]氮呼-2-酮，獲得180 mg(理論上為35%)之淡 褐色固體[MS: m/e= 191 (M)+]，且關於第二異構體，7_甲氧 基_ 1，2,4,5-四氫-苯幷[c]氮呼_2_酮，已獲得乃mg(理論上為 14¾)之淡褐色固體[ms: m/e=191 (M)+]。 b) 7-羥基_1，3,4,5_四氫-苯幷[d]氮呼_2_酮··在〇。〇下以22·3 ml的二氣甲烷中之三溴化硼之溶液（1 Μ)來處理i〇 w二氯 甲烧中的1.07 g(5.6 mmol)之甲氧基]，3,4,5_四氫_苯幷⑷ 氮呼-2-酮之溶液。在RT下攪拌達丨小時之後，蒸發反應混 合物，且將二氣甲烷與曱醇之95:5混合物用作溶離劑使剩 餘物直接經受層析。獲得作為淡褐色固體的625邮(理論上 為63%)之7-經基]，3,4,5_四氫-苯幷[d]氮十2-酮；獻威= 96432.doc -38- 200524875 178 (M+H)+ 〇 o 7-卞乳基]，3,4,5，氫·苯幷⑷氮呼n·以與實例 17c)中描述之相似方式，在听下於存在2_頂巾之碳酸鉀 之^兄下精物進行的7•經mu·四氮苯幷 []见乎2鲖之蚝基化生成作為白色固體的7_苄氧基_ ⑴，5-四氫·苯幷⑷氮呼相；MS: m/e=268 (M+H)+。 實卿氧基)切，s四氫·d]氮呼韻 以與貫例17c)中所描述之相似方式，在存在2_丁酉同中之碳 酸鉀之狀況下藉由3_氣节基演化物進行㈣基-_- 四風-苯幷[d]氮呼_2_嗣[實例州)]之烧基化生成作為白色 口體的7 (3氟氧基）{Μ』·四氫-苯幷⑷氮呼_2_嗣；⑽： m/e=286 (M+H)+ 〇 實例21 . 7_(3·氣氧基)_13,45_四氫_苯_】氛呼_2嗣 以與實㈣c)中描述之相似方式，在存奸丁綱中之碳 酉文鉀之狀况下藉由3·氯节基漠化物進行的7_羥基 四氫-苯幷⑷氮呼_2_酮[實例19b)]之烧基化生成作為白色 固體的7-(3|f氧基h，3,4,5四氫-苯幷[d]氮呼hms m/e=302 (M+H)+。 實例 22: 呼_2-網 在4.5小時期間將〇·12 ml醋酸酸酐中的5〇 mg(〇.2 7-(3-氣_苄氧基）-1，3,4,5_四氫_苯幷[d]氮呼_2_ g同及33 mg(0.4 mmol)之醋酸鈉之混合物加熱至145。〇。對加工而 言，將反應混合物冷卻且以水及二氯甲烷處理。將有機層 96432.doc -39- 200524875 分離，以為碳酸鈉氫之飽和溶液洗滌，且最 對純化而言’將庚烷與醋 之此5物用作溶離劑於 作上層析所獲仔之原料。獲得作為白色 論上為79%)之3_乙醯基_7_(3_氯_节氧美 &mg(理 ⑷氮呼-2-酮’· MS: m/e=344 (m+h)+。土 ，，4,5 四虱-本幷 實例23 ·· MU氧基)略苯_氮呼销 基十2,4,5_略苯物氮#酮：以與實例19b) 中為述之相似方式，藉由三涘化硼進行的7_尹氧基-…彳 四氫苯幷[C]氮呼_2，[實例19a)]之趟分解生成作為白色 固體的7_㈣-1，2,4,5·四氫·苯幷眺mMS:m/e=178 (M+H)+ 〇 b)7-(3|f氧基）]，2,4，四氫.苯幷⑷氮啤詞：以盘 實例叫中描述之相似方式，在存在2_τ财之碳酸卸之狀 況:精由3-氟一节基漠化物進行的7_經基氨-苯幷 [c]氮呼_2’之烷基化生成作為白色固體的7_(3_氟_苄氧 基）]，2,4,5-四氳-苯幷[c]氮呼 _2_綱；Ms:牆=286 (μ+η)+。 、，式I之化σ物及作為式！之化合物之個別異構體以及其外 消旋及非外消旋混合物的丨醫藥上可接受之鹽（下文中被 私為4藥化合物）具有藥理學活性且適用於醫藥。具體言 之，醫藥化合物選擇性地抑制β型單胺氧化酶之活性。 醫藥化合物之藥理學活性可（例如）如下展示： 藉由使用 SChlaeger及 Christensen [Cyt〇techn〇1〇gy 15:1_13 (1998)]彳田述之程序將編碼人類ma〇_a及乂八〇_^之cDNA瞬 間轉染入EBNA細胞。在轉染之後，藉由pH值為8 〇、包含 96432.doc -40- 200524875 0·5 mM EGTA及0.5 mM苯基甲磺醯基氟化物的20 mM Tris HC1緩衝劑中的Polytron均質器將細胞均質化。藉由以 45,000xg之離心分離獲得細胞薄膜，在以PH值為8.0、包含 0.5 mM EGTA之20 Mm Tris HC1緩衝劑進行的兩個漂洗步 驟之後，薄膜最終重新懸浮於上述緩衝劑中，且將等分試 樣儲存在-80°C下直至使用。 在 96-孔板中使用自 Zhou 及 Panchuk-Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]描述之方法修改的分光 光度檢定來檢定MAO-A及MAO-B酶活性。簡言之，在存在 或不存在各種濃度的該等化合物之狀況下於37°C下在pH值 為7.4之0.1 Μ磷酸鉀缓衝劑中培育薄膜等分試樣達30分 鐘。此週期之後，藉由添加ΜΑΟ基質酪胺連同1 U/ml辣根 過氧化酶（Roche Biochemicals)及 80 μΜ N-乙酿基-3,7-二氫 吩°秦（八11^16乂 Red，Molecular Probes)來開始酶促反應。在 200 μΐ之最終容積中在37°C下進一步培育試樣達30分鐘且 接著使用 SpectraMax 板閱讀器（Molecular Devices)以 570 nm之波長判定吸收率。在存在用於MAO-A之10 μΜ氣吉靈 (clorgyline)或用於ΜΑΟ-Β之 10 μΜ L-迪普米尼（L-deprenyl) 之狀況下判定背景（非特定）吸收率。 藉由使用電腦程式將資料擬合至四參數邏輯斯諦方程 (logistic equation)自一式兩份地使用九種抑制劑濃度而獲 得之抑制曲線來判定IC5G值。 本發明之化合物為特定MAO-B抑制劑。如在上述檢定中 量測的式I之化合物之IC5〇值介於10 μΜ或更小之範圍内，通 96432.doc -41- 200524875 苇7丨於1 μΜ或更小，且理想地介於〇•丨或更小。下表展 示例示性IC5G值：
96432.doc -42- 200524875 以及導致麩胺酸缺乏功能之病症，例如肌肉痙攣、驚厥、 偏頭痛、尿失禁、尼古丁上瘾、精神病發作、鸦片上癌、 焦慮、嘔吐、運動障礙及抑鬱。 在一實施例中，急性及/或慢性神經障礙為阿爾茨海默 病。在另一實施例中，急性及/或慢性神經障礙為輕度認知 障礙或老年性癡呆。 如本文所使用，需要治療急性及/或慢性神經障礙之哺乳 動物意為正遭受急性及/或慢性神經障礙或處於遭受急性 及/或慢性神經障礙之危險的哺乳動物，例如人類。 如本文所使用，用於急性及/或慢性神經障礙之術語，，治 療"（"treat”、”treating”及”treatment”）及其類似術語指代減 緩、改善、減輕或逆轉當前折磨患者此—病症或與該病症 相關的任何症狀之方法，以及預防該病症或其任何症狀發 生的方法。 u醫藥化合物可用作（例如）呈醫藥製劑形態之藥物。醫藥
製劑I口服，例如以片劑、糖衣片劑、糖衣丸、硬及軟膠 ，A〆合液、礼劑或懸洋液之形態。然而，亦可經直腸實現 杈藥，例如以栓劑之形態，或非經腸不經腸胃實現投藥， 例如以針劑之形態。 算，1立藥予上可接文’’，諸如醫藥上可接受之載劑、賦形劑 h為藥理學上可接受且對投藥該特定化合物之患者大 療有/文置，•意為可有效地預防、減輕或改善疾病之 3 L長文治療的患者之生存時間的量。 96432.doc -43- 200524875 藥 化 物 本發明之進一步目標為··基於根據本發明之化合物的 物及其製造以及該等化合物在控制或預防由B型單胺氧 酶抑制劑所調節之疾病中的用途及分別用於製造相應藥 之用途。 。 可使用用於醫藥製劑之生產的醫藥上惰性、無機或有機 載劑來處理醫藥化合物。可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 :石粕硬月曰酸或其鹽及其類似物用作（例如）片劑、糖衣片 劑、糖衣丸及硬膠囊之載劑。軟膠囊之適#載劑為（例如） 植物油1、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物；铁 而取決於活性物質之性質，在軟膠囊之狀況下通常不需: 載劑。用於溶液及糖漿劑之生產的適當載劑為（例如）水、多 元醇、薦糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。諸如醇類、^ 兀醇、甘油、植物油及其類似物之佐劑可用於式〖之化合物 =水溶鹽的水性注射劑，但通常非為必要。用於栓劑:適 當載劑為(例如)天然或硬化之油、蠟、脂肪、半液體或液體 多元醇及其類似物。 此外，醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、用於改變渗透 壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可 ^仏 療上有價值之物質。 匕/口 如前述，包含醫藥化合物及治療上惰性之賦型劑的藥物 亦為本發明之-㈣，此等藥物之生產方法亦為本發明之 一目的，其包括使一種或多種醫藥化合物及（若需要）一種或 多種其它治療上有價值之物質連同_種或多種治療上惰^ 96432.doc -44 - 200524875 之載劑形成蓋侖製劑（galenical)劑型。 劑里可在寬廣限制内變化且當然適於每一特定狀況中之 個別要求。大體而言，口服用藥及腸胃外投藥之有效劑量 介於0.01-20 mg/kg/天之間，其中0·Μ0 mg/kg/天之劑量對 上述所有適應症皆為較佳。因此，重量為7〇kg之成人的每 曰劑量介於每天0.7至14〇〇邮之間’較佳地為介於每天7與 700 mg之間。 ’、 實例A :片劑 以一習知方式生產下列組合物之片劑： 100 95 35 8 10 2 250. 活性成份 粉末狀乳糖 白色玉米澱粉 聚乙烯吡咯啶酮 羧甲基澱粉鈉 硬脂酸鎂 片劑重量 實例B :片劑 以一習知方式生產下列組合物之片劑： 活性成份 200 粉末狀乳糖 100 白色玉米澱粉 64 96432.doc -45- 200524875 聚乙烯吡咯啶酮 12 羧曱基澱粉鈉 20 硬脂酸鎂 4 片劑重量 實例C :膠囊 生產下列組合物之膠囊： mg/膠囊 活性成份 50 結晶乳糖 60 微晶纖維素 34 滑石粉 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填充重量 150 將具有適當粒度之活性成分、結晶乳糖及微晶纖維素彼 此均質地混合，篩分且其後摻合滑石粉及硬脂酸鎂。將最 終混合物填充入適當尺寸之硬膠囊。 實例D :注射溶液 注射溶液可具有下列組合物且以通常方式製成： 活性物質 1 ·0 mg 1 N HC1 20.0 μΐ 醋酸 0.5 mg NaCl 8.0 mg 苯紛 10.0 mg 96432.doc -46- 200524875 1 N NaOH q.s. ad pH 5 H2〇 q.s· ad 1 ml 根據前述内容，本發明亦提供： ⑷用作B型單胺氧化酶活性之選擇性抑制劑的 物，例如，詩上文所陳述之任何料適應症；…5 ⑻包含作為活性成份的⑷中之醫藥化合物連同用於盆 之醫藥上可接受之稀釋劑或载劑的醫藥組合物；、/、 ⑷用於治療或預防其中對_單胺氧化酶活 抑制起作用或涉及對Β型單脸备儿仏 &擇陡 r Λ 虱化駟活性之選擇性抑制的 疾病或病症的醫藥組合物，其包括⑷中之醫藥化合物及 種載劑； 木％ 口物及一 二用方於二=要治療之患者中治療任何前述特定適 應症的方法，其包括投藥治療有效量的⑷t之醫 ⑷用於治療或預防其中對B型單胺 物， 抑制起作用或涉及對B型單，故之4擇性 疾病或病症的方法，其包括向^性之選擇性抑制的 量的⑷中之醫藥化合物；$ #之患者施以治療有效
(f)(a)中之醫藥化合物用於製造 型單胺氧化酶活性之選擇性抑 〜療或預防其中對B 氧化酶活性之選擇性抑制用或涉及對B型單胺 (她.⑷中之化合物的二或病症的藥物的用途； 96432.doc -47-

Claims (1)

  1. 200524875 十、申請專利範圍： 1 . 一種式I之化合物，
    R3- 其中 R1為氫或甲基； R2為氫、（CVC3)-烷基、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2 、-S(0)2CH3或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（CVC3)-烷基或 -CKCVC3)-烷基； R6為氫、-ch3、-ch2och3、-c(o)nh2、-CH2C(0)NH2、 -OCH3、-NH2或-NHCH2CH3， X-X’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CHrC(O)-;且 Y-Y1 為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2_C(0)-;或 X-X’為-CH2-且 Y-Y，為 _ch2-ch2_c(o)-; 其中當X-X·與Y-Yf中之一者為-CH2_CH2-而另一者為 -CH=CH-時，或當X-X’與Y-Y’兩者均為-CH=CH-時，則R2 為-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ;或當 X-X’與 Y-Y’為-ch2-c(o)-時，則 R2為氳、（CVC3)-烷基、-ch2c(o)nh2或-ch(ch3)c (0)ΝΗ2 ； 及其醫藥上可接受之鹽。 2.如請求項1之式I之化合物，其中R1為氫。 96432.doc 200524875 3 ·如請求項1之式I之化合物，其中R2為氫。 4·如請求項1之式I之化合物，其中R2為-CH3、-CH2C(0)NH2 或-ch(ch3)c(o)nh2。 5·如請求項1之式I之化合物，其中R2為-S(0)2CH3或-C(0)R6 ，其中 R6為氫、-ch3、-ch2〇ch3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2 、-och3、-nh2或-nhch2ch3。 6. 如請求項1之式I之化合物，其中R3、R4及R5獨立地為氫或 鹵素。 7. 如請求項1之式I之化合物，其中X-X’為-CH2-CH2-且Y-Y’ 為-CH2-CH2-。 8·如請求項1之式I之化合物，其中且Y-Y’ 為-ch2-c(o)… 9.如請求項1之式I之化合物，其中X-X’為-CH=CH-且Y-Y· 為-CH2-C(0)-。 10·如請求項1之式I之化合物，其中X-X1為-ch2-c(o)-且Y-Y1 為-CH2-CH2-。 11 ·如請求項1之式I之化合物，其中X-X’為-CH2-C(0)-;且 Y-Y1 為-CH=CH-。 12·如請求項1之式I之化合物，其中χ-χ’為-CH2且Y-Y’為 -ch2-ch2-c(o)-。 13·如請求項1之式I之化合物，其中 R1為氫； R2為氫、-ch3、-ch2c(o)nh2、-ch(ch3)c(o)nh2、-s(o)2ch3 或-C(0)R6 ; 96432.doc 200524875 R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（CrC^)-烷基或 -〇-((VC3)-烷基； R6為氫、-CH3、-CH2OCH3、-c(o)nh2、-ch2c(o)nh2、 -OCH3、-NH2 或-NHCH2CH3， X-X^_CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2_C(0)-;且 Y-Y，為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;或 x-x’為-CH2-且 Y-Y’為-CH2-CH2_C(0)-; 其中當X-X·與Y-Y’中之一者為-ch2_ch2-而另一者為 -CH=CH-時，或當X_X，及Y-Y，兩者均為_ch=CH-時，則R2 為-S(0)2CH3 或-C(0)R6 ;或當 χ_χ，及 γ_γ，為 _CH2_C(0)_ 時，則R2為氫、（CVC3)-烷基、/出匸⑴州仏或-⑶ (ch3)c(o)nh2。 14 _如請求項1之式I之化合物，其選自 1-17-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫_苯幷[d]氮呼_3_基]_乙 酉同、 1- [7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5_四氫_苯幷[(1]氮呼_3_基]_2_甲 氧基-乙酮、 2- [7-(3-氟-节氧基^二七卜四氫嬅幷⑷氣呼^-基卜^氧 代-乙醯胺、 3- [7-(3-a-^ ^ 代-丙醯胺、 -3-致酸曱酯 7-(3-氣-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-笨幷[(1]氮呼 醛、 笨幷[d]氮 7-(3-氟-苄氧基）-1，2,4,5-四氫-笨幷[d]氮呼_3_曱 7-(3-氟-节氧基）_3_甲磺醯基_2,3,4,5_四氮_m_ 96432.doc 200524875 呼 、 7- (3-^ =氧基H，2,4,5，氫·苯糊氮呼小羧酸酿胺、 7(3鼠T氧基）-1，2,4,5-四氫_苯幷⑷氮呼_3_幾酸乙醯 胺、 2-[7-(3 -氟-节氧基）_ι 2 4 5 π〇 ’ ’，-四虱-苯幷[d]氮呼-3-基]-乙醯 胺、 _)-2-〇(3-^节氧基） 基]-丙酸胺、 ，以，5-四虱-苯幷[d]氮呼小 8- (3-氟4氧基H，3-二氫.苯幷[d]氮呼_2_嗣、 8-(3-氟-节氧基）_3_甲基_ — ^ 〇 n ^ ^ ’ 一氧一苯幷[d]氮呼-2-酮、 8_(3_鼠-卞氧基）-3_甲氧基乙醯美 > — _2_酮 土，3-—氫-本幷[d]氮呼 卞乳土）-1，3,4,5-四氫苯幷[d]敗呼-2-_、 •，’4·三m基四氫·苯幷⑷氮呼侧、 7-(2,6-二氟-节氧基）_丨 _ 7 . 虱_本幷[d]氮呼-2-酮、 7_(2,6-二氟-节氧基 7 ^ ^ 虱_本幷[c]Il呼-3-酮、 -卞膝1，3,4,5·略苯幷[d]氮m 氧基邮四氯-笨幷峨呼-2.、 -(-^氧基⑷私略笨幷隊呼·^、 3乙酉&基_7_(3-氣-苄|[其、！ Q 酮及 土）_，3,4,5-四氫-苯幷[d]氮呼-2- 7-(3-氟驾基）切，5_略笨朴]氮呼_2__。 96432.doc -4- 200524875 1 5 · —種製備如請求項1的式〗化合物之方法，
    其中 R1為氫或曱基； R2為氫； R3、R4及R5獨立地為氫、函素、氰基、（Ci_C3)_烷基或 -0-((VC3)-烷基； X-X’為-CH2-CH2-、-CH=CHkh2_c(〇)-;且 Y-Y’為-CH2_CH2_、_CH=CHKH2_c(〇)-;或 x-x’為-CH2-且 γ_γ，為-CH2_CH2_c(〇> ; 其中當X-X’與γ_γι中 之一者為-CH2-CH2-而另一者為 _CH=CHe時’或當X_X，與Y-Y’兩者均為-CH=CH·時，則R2 為-S(〇)2CH3 或-c(〇)R6 ;或當 χ_χ，與 γ_γ» 為 _CH2-C(〇)_ 時，則R 為氫、（C1_C3)-烷基、-ch2c(o)nh2或-ch(ch3)c (〇)nh2 ； δ亥方法包括將一保護基團p1自式π之化合物分解··
    -丁氧羰基、曱氧羰基或9-芴基-甲氧 其中P1為選自由第三_ 丁氧乡 幾基組成之群的保護基團。 96432.doc 200524875 16. —種製備如請求項1的式I化合物之方法，
    其中 R1為氫或甲基； R2 為氫、（CVC3)-烷基、-ch2c(o)nh2、-CH(CH3)C (0)NH2、-S(0)2CH3或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（CVCO-烷基或 -〇-(Ci-C3) -烧基； R6為氫、-CH3、-CH2OCH3、-c(o)nh2、-CH2C(0)NH2、 -OCH3、-NH2 或-NHCH2CH3， X-X，為 _CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;且 Y-Y，為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;或 X-X%-CH2-且 Y-Yf 為-ch2-ch2-c(o)-; 其中當X-Xf與Y_Yf中之一者為-CH2-CH2-而另一者為 -CH=CH-時，或當X-X1與Y-Y，兩者均為-CH=CH-時，貝|JR3 為-S(0)2CH3 或-C(0)R5 ;或當 X-X1 與 Y-Y’ 為-ch2-c(o)-時，則R3為氫、（CVC3)-烷基、-ch2c(o)nh2或-ch(ch3)c (o)nh2 ; 該方法包括使式III之化合物：
    96432.doc 200524875 與式ιν之化合物反應：
    其中Z為OH，或者，當R2為-S(0)2CH3或-C(0)R6時，則z 亦可為鹵素或磺酸殘基。 1 7· —種製備如請求項1的式I化合物之方法，
    其中 R1為氫或甲基； R2g_S(0)2CH3或-C(0)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、_素、氰基、（Cl-C3)_烷基或 -〇-(Ci_C3)-烧基； R6為氫、-CH3、-CH2OCH3、-OCH3，_NH2或-NHCH2CH3， X-X’為 _CH2-CH2-、_CH=CH-或-CH2-C(0)-;且 Y-Y’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;或 X-X’為-CH2-且 Y-Y，為-CH2_CH2-C(0)-; 其中x_x’與Y-Y，不同時為-CH2_C(0)_ ; 该方法包括使其中R2為氫的式J化合物與活化醯基衍生物 反應；或藉由使用一種縮合試劑進行酸之縮合反應；或 藉由與活化磺醯基衍生物之反應；或藉由與異氰酸酯之 反應。 96432.doc 200524875 18. —種製備如請求項丨的式〗化合物之方法，
    3 其中 R1為氫或甲基； R2為-S(0)2CH3或-c(〇)R6 ; R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（Cl-C3)-烷基或 -CMCVC3)-烷基； 以6為<(〇州112或_(：1120：(〇)>^2， X-X’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;且 Y-Y’為-CH2-CH2-、-CH=CH_ 或-CH2-C(0)-;或 X-X’為-CH2-且 Y-Y，為 _CH2_CH2_c(0)_ ; 其中X-X’與Y—Y，不同時為_CH2_C(0)_ ; 該方法包括使其中R2為氫的式Ϊ化合物與一活化醯基衍生 物反應；或藉由使用一種縮合試劑進行的酸之縮合反 應；且將該所得之酯官能轉化為相應之醯胺。 19. 一種製備如請求項1的式〗化合物之方法，
    R1為氩或甲基； 2、 R 為（Ci-CO-烷基、-CH2C(0)NH2或-ch(ch3)c(o)nh2 ; 96432.doc 200524875 R3、R4及R5獨立地為氫、鹵素、氰基、（CVC3)·烷基或 -0-(CVC3)-烷基； X-X’為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-CH2-C(0)-;且 Y-Y’為-CH2-CH2-、-CH=CH_或-CH2-C(0)-;或 x-x’為-ch2-且 γ-γ’為-CH2_CH2-c(〇>， 其中X-X’與Y-Y’不同時為_CH=CH_，或當其中的另一者為 -CH=CH-時，X—X’及 γ_γ’不為 _CH2_CH2，· 孩方法包括使其中R為氫的式j化合物與一種烷基化劑反 應，該烷基化劑選自由包括鹵化物、甲苯磺酸鹽、甲碏 酸鹽及三氟甲磺酸鹽之烷基化劑組成之群。 只 20. 21. -種醫藥組合物’其包括作為活性成份的如請求項工之式 I之化合物或其醫藥上可接受之鹽連同其醫藥上可接受之 稀釋劑或載劑。 如請求項20之醫藥組合物’其用於治療或預防其 胺虱化酶活性之選擇性抑制作 之疾病或病症。 -角色或與其關聯 22. 布垔如請求項 23. ^ ^ O ^其醫藥上可接受之趟 於製造藥物的用途’該藥物係用以治療或預防其中； 胺氧化酶活性之選擇性抑制作用扮演—角色或斑 之疾病或病症。 /、一關 如請求項22之用途，其中該疾在 年性癡呆。 、以阿爾茨海默氏病或 96432.doc 200524875 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    感 96432.doc
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