TW200477B

TW200477B -

Info

Publication number: TW200477B
Application number: TW081103218A
Authority: TW
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1991-04-17
Filing date: 1992-04-24
Publication date: 1993-02-21
Also published as: NO921505D0; IL101599A0; KR100254027B1; NZ242359A; ES2111580T3; DE69223837D1; IL101599A; ATE161840T1; AU655253B2; US5177088A; RU2060254C1; HUT62572A; CS117192A3; GR3026317T3; DE69223837T2; JPH05117266A; HU215113B; FI921693A; PL168905B1; RO109847B1

Description

2004竹 Λ 6 J3 6 五、發明説明（ί 本發明傜有關式丨化合物

/ W

Ri I N.

Z ⑴

X〆 N 式中 h為氬，低烷基，低烯基，低炔基，芳基低烷基，胺基低烷基，低烷胺基低烷基，甲醯基，低烷羰基，胺基低烷羰基或低烷氧羰基， X-Y =基園為 \ν—, ^S- 或 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝- 訂_ 線. 經濟部中央標準局貞工消f合作社印製

-Ο - C - N Ν——, β2與Ra分別為氫或低烷基，為氫，鹵素，羥基，低烷氧基，芳基低烷氣基或 Ο ，其中IU為氳，低烷基或芳基 R5 低烷基；Rs為低烷基或芳基低烷基；或整個 3 仁紙張尺度逍用中國困家樣準（CNS)甲4規格（210X297公釐）灿〇4竹 Λ 6 13 6 五、發明説明U) R4 一〜、基圃為 r5

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標準局β工消#合作社印製 ,Re為氫，低烷基，芳基或芳基低烷基；且 Z為氫，鹵素，低烷基，硝基或胺基；該等化合物適用於減輕各種記億障礙如：阿兹海黙氏症，可作為神經介質功能如：羥色胺激導性及腎上腺素激導性等之諝節劑，且因此適用為抗抑鬱劑，抗焦慮劑，非典型精神抑制劑，止吐劑，且可供治療人格異常如：強迫觀念與行為性異常。除非另外說明，否則下列定義適用於本說明書及附錄之申諳專利範圍全文。低烷基一訶表示含有1至6値碩原子之直趙或分支烷基。該低烷基實例包括：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，二级丁基，三级丁基與直鍵及分支之戊基與己基。齒'素一詞表不氣，氣，漠或®I。 -4 - 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公;《[) ο % 66 Λ13 五、發明説明（3 ) 芳基一詞表示經0, 1或2偁取代基取代之苯基，該等取代基分別為低烷基，低烷氧基，鹵素或三氟甲基。本説明書及附錄之申請專利範圍金文中所出示之化學式或名稱應涵蓋所有可能出現之立體，光學與互變異構物。本發明化合物偽採用下文所述一種或多種合成步驟製成。說明合成步驟之全文中，代號1至Re及？ί, X, 丫與 Ζ除非另外說明，否則分別具有其定義，且其他代號均如其第一次出現時之定義。起始物質式1丨3 -胺基吲哚可依相關技藝己知之方法製備，例如：利用3 -亞硝基吲眭與N az S ^ 04之反應。參見吲哚類 '第丨丨冊，W .』.胡力漢编輯，紐約，威利科際出版社，1972年（*丨ndoles*, Part丨丨，edited by ff· J. Houlihan, Wiley-interscience, New York, 1972)及歐洲申請案 0,224,830 (1987)。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消t合作社印製

(Π) 起始物質式MI 3 -胺基苯並[t〇唾吩亦可依相關技 ϋ已知之方法製備。例如：D, E.鲍威爾（BQSffe丨丨丨等 -5 -* 本紙張尺度逍用中Η困家標毕（CNS)甲4規格（210x297公货) \ 66 ΛΒ 五、發明説明（+) 經濟部中央標準局员工消t合作社印製

本紙張尺度逍用中國困家標毕(CNS)干4規格(210X297公;《：) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂線. 200抓 Λ 6 13 6 五、發明説明（5 )

(ilYa) 步驟A ：使化合物丨丨與一種式V氣吡啶鹽酸鹽反應，産生一種式V丨化合物

(請先閱讀背而之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 (V ) (71) 該反應主要在一種醚類溶劑如：雙（2 -甲氧乙基）醚，乙醚，二甲氧乙烷，二氣陸圍或四氫呋喃中，或在極性質子惰性溶劑如：二甲基甲醛胺，二甲基乙醛胺，N-甲基-2-吡咯啶六甲基磷醛胺或二甲亞磾中，或在質子溶劑如：乙醇或異丙醇中，於約201C至15Q1C之溫度間進行。同樣地，使化合物丨丨丨與化合物V大致上依上述相同方式反應，産生一種式V丨丨化合物 -7 - 本紙張尺度逍用中國國家標毕（CNS)甲4規格（210x297公;!!：） 2〇〇4竹 Λ 6 Π 6 五、發明説明（6)

I (III) + (V) ' W-

VII 步驟Β : 使化合物V丨與一種式u-co-or7之氣甲酸低烷基酷反應，其中R7為低烷基，産生一種式V丨丨1化合物 0 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝·

W (VI) + C1-C-0R,

Z 線. 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 (VIII) 該反應主要在一種適當溶劑如：二氣甲烷中，在一種適當鹼如：磺酸氫納或三乙肢之存在下，於約2Q-60TC 之溫度間進行。步驟C : 使化合物VII丨與一種式ft2 - Hal之低烷基鹵化物，其 _ 8 - 本紙張尺度边用中a Η家楳率（CNS)甲4規格（210X297公釐) 2〇〇以7 Λ 6 Β 6 五、發明説明（7 ) 中Rs為低烷基且Hal為氣或溴，或與一種式（R2Q)2S02$ 硫酸二低烷基酯，依相關技薛己知之洌行方式反應，産生一種式丨!(化合物。 (VIII) + R2-Hal or CR20)2S02

Z (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部中央標準局员工消t合作社印製該反應主要在一種適當溶劑如··二甲基甲酵胺或四氫呋喃中，在一種適當驗如：氫化鉀或氫化納或三级丁醇鉀之存在下，於約β-12〇υ之溫度下反應。步驟D : 使化合物丨X水解成一種式X化合物 Η I Θ Μ

(IX) + OH

(X) 'Ν' 9

Z 各紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公放） 2004^ Λ 6 13 6 五、發明説明（¾ ) 進行該水解作用時，主要使含化合物丨X, —種鹺性氫氣化物如：氫氧化納及一種適當介質如：乙醇或其他低烷醇加水之混合物於約之溫度下進行攪拌。步费ί E : 使化合物X與一種式Re-Hal鹵化物，其中Re為低烷基，低烯基，低炔基或芳基低烷基，於約-10 °C - 80¾，最好01C-25O之溫度間反應，産生一種式X丨化合物。

(X)H-Rs-HaJ W-

I 、Ν· I r2(xi) z 'Ν' z>nh2 該反應主要在一種適當溶劑如：二甲基甲_胺，二甲亞砚，謎類溶剤或芳香烴中，在一種適當鹺如：氫化納或氫化鉀或三级丁醇鉀之存在下進行。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂經濟部中央標準局貝工消费合作社印製使化合物X與一種如下式化合物

N - AUc - Hal 式中Hr為低次烷基且Hal為C1或Br,依相關技藝已知之例行方式反應，産生一種式XII化合物。之後依相關 -1 0 - 私紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公：¢) 2〇〇奶 Λ 6 η 6 五、發明説明（气）• 技蓊已知之例行方式，以胼或甲胺處理化合物XII，得到一種式X丨11化合物。〇 (Χ) +

(XI：) nh2nh2 (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝- 訂- 線- 經濟部屮央標準^Jcx工消赀合作杜印製 W-

NH. IAikI N 2 NI R2(XIII)

I-卜-Z z：mi2 二2..田使化合物X與一種式H a丨-A I k - H a 1之二鹵化低烷類依相關技藝已知之方式反應，産生一種式XIV化合物，之 11 81. 4. 10,000張（H) 卜紙張尺度边用中fflS家橒準（CNS)TM規格（210x297公货） 2004*7^ Λ 6 η 6 五、發明説明（丨0) 後使後者與一種式R ’ Ν Η2化合物，其中r為氫或低烷基，依相關技藝已知之例行方式反應，産生一種式XV化合物。 Hal (X)

Hal-Alk-HaJ Ν R3 r2

z (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁). NHR1 ALk 裝·

'VY

Ν' -¾ -、3

f-z N Γ7) z_2 訂_ 線. 步驟F : 經濟部屮央標準而β工消你合作社印製使化合物X (其中R2可為氫，相當於化合物V丨丨與種式 0 ：R9 - C - Hal 酸鹵化物，其中為低烷基，依相關技薛已知之例行方式反應，産生一種式XV丨化合物。 -12- 1紙張尺度边用中a Η家烊準(CNS)甲4規格（210x297公货） 81. 4. 10,000張（Η) 2004*7*7 Λ 6 15 6 五、發明説明（（丨 Ο (X) + Rp - C - Ηίιΐ

(XVI) 或者當Rs為氫或低烷基時，可使用如式Ra - CO-O-CO-Rs 之酸酐依相關技藝已知之例行方式逹到相同目的。 Ο Ο (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 使化合物X與一種如式 RO-C-NH-AIk-C-Hal 化合物，式中R為三级丁基或苄基，依相關技蕤已知之例行方式反應，産生一種式XVII化合物，之後使後者依相關技薛己知之例行方式進行水解或催化性氫解作用，産生一種式XV丨丨丨化合物裝- 訂_ 經濟部屮央栉準’而只工消"合作社印3i ο: ο: g

7i a -H =c-k- AI H- N c'- 0 R 81. 4. 10,000張（H) 表紙張尺度逍用中S S家標準（CNS) «Ρ4規ίΜ2】0χ297公:¢) 200477 Λ 6 II 6 五、發明説明（U)

R2 2^aHH2 R^H XVII) w-

N.

I N

Z (請先閲讀背而之注意事項孙艰寫本頁) R2 (ΧΥΠΙ) 或者，使化合物X與一種式X丨）(羧酸在二環己基磺化二亞胺之存在下反應，産生化合物XV丨丨。 0 〇經濟部屮央標準釣员工消赀合作社印5i (X) + RO-C-NH-Alk-C-OH 十(；Π；() π~ -,Γ

Uvii)

步驟G 14 81. 4. 10,000張（Η) 私紙张尺度边用中SH家棕準（CHS)fH規tS(2]〇x297公及） A 6 Π 6 200477 五、發明説明) 使步驟F所得之化合物XVU經LiAlH4或其他適當還原劑，依相關技藝己知之例行方式進行還原作用，産生一.種式XX化合物。〇VR9 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) Η 琢步

Z X X —' 經濟部屮央榀準局β工消赀合作社印51 與同丨相 VIΒ 物驟合步化依使上致大 1 應 C反 I 式種方

酯基烷低酸甲氣之 R7 ο ο C 物合化 X X 式種 I 生産

Z ^-LiAIH, (XVIa) 81. 4. 10,000張⑻ 私紙張尺度边用中®困家標準（CNS)IM規格（210X29/公货） 200477 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（丨斗） Ο (VII) + CI-C-OR.

(XXI) 步驟I : 使化合物\Μ丨與一種式Re-Ha丨齒化合物大致上依步驟E之相同方式反應，産生一種式XX丨丨化合物。 (VII) + R8-Hal-

Z 使化合物VII與一種如式

N - Aik - Hal化合物 (請先閲請背而之注意事項洱碭寫本頁) 經濟部屮央標準^β工消费合作社印¾ 式 s 種1 生産應反甲或肼經物産使後之物合化式種1 生産式方同相之 E 例實依上致大 > ο 理物處合胺化私紙尺度边用中83 Η家標準（CNS)甲<1規格（210X29/公犮） 81. 10,000張（Η) 2〇〇4竹 A 6 Η 6

W

Ζ Ν (請先閱讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝·

\ly 11 XI X NH, 訂- w

Z 經沭部屮央榀準而A工消费合作社印31 NH2NH2 ch3nh2 (XXIV) 使化合物V丨丨與一種式Ha卜Alk-Hal化合物反應，産生一種式XXV化合物，使産物與一種式ΓΝΗ2化合物大致上依實例Ε之相同方式反應，産生式XXVI化合物。 17 衣紙張尺度边用中8困家標準（CNS〉T4規tM2〗0x297公货） 81. 4. ΙΟ,ΟΟΟ張⑻ 2004 竹 Λ fi Π 6 五、發明説明（丨G) (VII) + Hal-Alk-Hal

Hal

(請先閱讀背而之注意事項再埙寫本頁)

R NH 2 i'iKa’ I AUi

z 裝- 訂使化合物VI 1與一種如式 οII R9 - c - Hal 酸鹵線· 經济部屮央櫺準而CX工消赀合作社印¾ 化物大致上依步驟F之相同方式反應，産生一種式XXy丨化*合物。 Ο 〇%力 (VII) 4- R9-C-Hal

Z 81. 4. 10,000¾ (H) ‘紙5fc尺度边用中國國家標毕(CNS)IM規格(210X297公犮） 2004^^ Λ 6 Π 6 五、發明説明（17) 使化合物VI 1與一種如式〇〇 0 II u RO - C - NH - Aik - C - Hal 化合物反應，産生一種式XXV丨丨丨化合物，之後使産物大致上依步驟F之相同方式進行水解或催化性氫解作用，産生一種式XX IX化合物。 0 〇 (VII) + RO-C-NH-Alk-C-Hal one (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) w

Π /τ k、 ;.Ί X 經濟部屮央揺準局β工消赀合作杜印5i /ΝΗ2 Ο \ , Aik

I

使化合物VII與化合物XiX於二琛己基磺化二亞胺之存在下，大致上依步驟F之相同方式反應，産生化合物 X X V I 1 I 〇 -1 9 _ 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)IM規格（210x297公及） 81. 4. 10,000張(H) 200477 五、發明説明（ΙΪ ) Λ 6 η 6 (VII) + (XIX)

C= N- (XXVIII) 步驟K : 使化合物丨V與化合物V大致上依步驟Α之相同方式反應，産生一種式XXX化合物

H IN (IV) + (V)

(請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝· 線. 經濟部屮央#準局CX工消许合作社印31 步驟L ：使化合物XXX與一種式C卜CG-0R7之氛甲酸低烷基酯大致上依步驟B之相同方式反應，産生一種式XXXI化合物。 0 Γ/ΎΥ) -or

2 0 - 81. 4. 10,000張（H) ^紙5fc尺度边用中困Η家標準（CNS)T^i規格（210x297公犮） 200477 五、發明説明（丨|) Λ 6 Π 6 Μ 驟步 R8 式 cj· 種 1 與 X X X 物合化使依上致大物合化鹵之産應反式方同相之 E 琢步

a -κ Co R

W

物 Z

11 XI X X

R (請先間1?背而之注意事項-Ρ)-填寫本頁)

Ν - Aik - Hal化合物經沭部屮央標準β工消你合作社印51 使化合物XXX與一種如式反應，産生一種式XXX丨丨丨化合物，之後使産物經肼或甲胺處理，大致上依步驟E之相同方式産生一種式XXX IV 化合物。 (XXX)

2 1 81. 4. 10,000張（H) 本紙張尺度边用中國國家標毕（CN5)^規怙（2]0x297公货） 200477 Λ 6 I? 6 五、發明説明（20)

Aik W — ''八〆、Γ In2(χχ;αττ)

請先閲 in 背而之注意事項再填 % 本頁經濟部屮央橾準局只工消赀合作社印製使化合物XXX與一種式Ha卜A Ik-Ha丨化合物反應，産生一種式XXXV化合物，並使産物與一種式ΓΝΗ2化合物大致上依步驟Ε之相同方式反應，産生一種式XXXVI化合物。 2 2 - ^紙張尺度边用中S®家標準（CNS)TM規格（210父297公龙） 81. 4. 10,000張（H) 200477 五、發明説明（21 )

Hal I Aik {Λ'ΆΧ) + Kal-ALk-Hal

NHR’ I (請先閱-背而之注意事項#项寫本頁) RNH2

W

N N U Jj z n" n I (XXXVI) 步驟N : 使化合物XXX與一種式 ΟII Rg-C-Hal 酸鹵化經濟部屮央榣準而只工消奸合作杜印驳物大致上依步驟F之相同方式反應，産生一種式XXXV丨丨化合物。 2 3 - h紙5fc尺度边用中國國家標準（CNS) 規怙（210X297公使） 81. 4. 10,000張'(H) 200477 Λ 6 Π 6 五、發明説明（22) Ο (XXX) + R^C-Hal

z ^-2 XXXVII) 使化合物XXX與一種式 ο ο RO-C-NH-Alk-C-Hal 化合物反應，産生一種式XXXV丨丨1化合物，之後使産物大致上依步驟F之相同方式進行水解，産生一種式XXX丨X 化合物。 Ο Ο (XXX) -f RO-C-NH-Alk-C-Hal -> (請先閲If,?背而之注意事項#艰寫本頁) 裝· 訂線- 經濟部中央榀準局β工消费合作社印31

N R2 (xxxvm) 2 4 -

Ο II

OR K紙張尺度边用中BS S家樣毕（CNS) 規格(210X297公犮） 81. 4. 10,000張（Η) 2004 竹 Λ 6 Π 6 五、發明説明（θ)

z IK.' 使化合物XX!(與化合物XIX在二環己基碩化二亞胺之存在下，大致上依步驟F之相同方式反應，産生化合物 XXXVIII。 (XXX) + (XIX) + C== N- (請先閲誚背而之注意事項再碣寫本頁) 經濟部屮央標準局只工消作合作社印製上述合成步驟中，當需要-Z基園為- nh2之化合物時，可使式中-Z基團為-«02之相應化合物與一種適當還原劑如：鋅及鹽酸，或與氫及一種適當貴金屬觸媒如：耙或鉑之催化作用，依相關技g已知之例行方式進行還原作用製得。本發明式1化合物適用於治療各種記億功能障礙如 :阿Η海黙氏症，作為神經介質功能如：羥色胺激導性與腎上腺素擻導性之調節劑，且因此適用為抗抑鬱劑，抗焦慮劑，非典型精神抑制劑，止吐劑，並可供治療人格異常如：強迫觀念與行為性異常。 Ρη]-8-羥基- 2-(二-正丙胺基）萘滿（ΡίΠΡΡΑΤ)與羥色 -2 5 - h紙張尺度边用中®國家標準（CHS〉TM規tM2】(lx297公;ί!：) 81. 4. 10,000張（Η) 200477 A 6 Π 6 五、發明説明（·Η) 胺（5HT|A)受Ε之結合作用目的: 性性導 5Η激中胺腦色對羥物具合估化預試來受用定可测法為析的分目此之信法咸析。分力本和親之 ,Λ 受體劑潛制之抑上神常精異型性典為非行 , 與劑念慮觀焦迫抗強之：穎如新常為異作格在人物療合治。化於途之用用質或在言緒 (請先K11?背而之注意事項典塡寫本頁) .1 髏 S 受 ( T 醇5H 環組螺二對在用存利中曾腦中鼠獻老文實證異差感度敏滅醇敏環之螺 1)對 d 該為稱 I 則HT 體5 受ICI 之Hr0 5 敏lc> 不HT 而(5 - 置型位副合 Τ.Λ結 Η Τ 5 Η * 3 為稱體受之他其與型陸副已 18.—. 定鑑異差度0 敏之劑抗擷 Τ— Η 5 對據根中種物同不在鑛 Η 5 在裝· 訂_ 線- 出定鑑為展進之著顯AT 項Dp 一H} 中 P 作，工基類位分配體性受擇 r選之捿 eflD )o受 3 A. ( Η 出5Τ 之獻文等此 ο 4 經濟部屮央楳準，而ex工消·ίν·合作社印製害，損體 , 受上動1C 體自it 受端dr 動末 e 自非 ο 在並at 附體om T. S A 受 ί D 之體 H1AT受 3 nr '— D 動 » Η 自出 Ρ 狀指有突中附樹告，體報示原在顯是們究能者研可作性但然雖核經神夫洛低降置位正真其是但出釋 ί— Η 5 制抑並率速發擻之在苷rr 核PA 胍D 與示 m 0 PA均 )D應 (之酶化環鹽酸 )o苷 (6腺議對爭及受性仍感則敏能之功合與結及究研等此 6 06 本紙張尺度逍用中Η Η家標毕（CNS) ΤΊ規怙（210x297公犮） 81. 4. 10,000張（Η) 200477 Λ 6 Π 6 五、發明説明（2S 經濟部屮央標準而CX工消奸合作社印製

(請先閲讀背而之注意事項再艰寫本頁) 表紙5良尺度边用中國S家棕毕(CNS) 規格(210X297公龙） 81. 4. 10,000張（H) 200477 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（允）最终濃度=G . 5 η Μ )。 3.羥色胺肌酸酐硫酸鹽。在O.IHN HCI中製成0.5mM母液，添加20微升至3支試管中，測定非待異性結合量（最終濃度=i 〇 w Μ )。 4 .受試化合物。大部份分析法係於一種適當溶劑中製成ΙιπΜ母液，並進行一糸列稀釋，使分析法之最終濃度範圍為 2X1疒至2X1 f Μ。每項分析法採用7値濃度。可根據藥效使用較高或較低濃度。 Β .组織製法利用斷頭術殺死雄性咸斯塔（WisUr)老鼠。取出海馬體，稱重，並於2D倍體積之D.05M Tris缓衝液，PH7.7 中均質化。均質液於48,00«下離心1D分鐘，並棄置上澄液。沈澱塊再次懸浮在等醱積之Uis緩衝液中，在37Ό下培養10分鐘，再次於48,0DQg下離心1D分鐘。最後之膜沈澱塊再次懸浮在含4m M CaCl2, 0,1%抗痰血 (請先閲^背而之注意事頊再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 及酸之胺苄丙基甲 Μ 中液 0 缓經濟部屮央標準局ts；工消作合作社印5i

法析分 C 液織組升徹升徹劑載升徹 ο 2 升徹 ο 5 + 物 S 0 i 8 2 酸血壊抗胺苄丙基甲衣紙張尺度边用中國國家橒準（(：吣）^規枋（2〗0父297公货） 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 It 6 200477 五、發明説明（21) (請先間讀背而之注意事項#艰寫本頁) 使試管於2 5它下培養1 5分鐘。經由華待曼（W h a t m a η) GF/B濾紙真空過濾，停止反應，然後以5毫升冰冷0.05M Tr is缓衝液洗滌2次。然後將濾紙置入含1D毫升液體閃爍混合液（L 丨 q u i s c i n t s c i n t i 丨 1 a t i。n c 〇 c k t a i i )之閃爍計數瓶中，並計數。計算法待異性結合量之定義為總給合量與含1〇ϋ Μ 5HT時之結合量之間之差異。依各藥物濃度之特異性結合量百分比計算I C 50值。程序ί 1 ： A .試劑: 1 . T r ί S 緩衝液，P Η 7. 7 (a) 5 7. 2 克 Τ「i s HCI 1 6 . 2克 T r i s鹺添加蒸餾水至1升 (0.5M Tris 缓衝液，pH7.7,缓衝液 la)。 U)添加蒸餾水製成1: 10之稀釋液經濟部屮央準^工消费合作社印奴 (0.05M Tris緩衝液，25Ό下為PH7.7 ,緩衝液 1 b j。 (c)含10WM甲基丙苄胺，4mM CaCl2與0.1%抗跋血酸之 0.05M Tris缓衝液，？以.7(缓衝液丨（：）。 0.49毫克甲基丙苄胺· HC1 -2 9 - 81. 4. 10,000張（Η) 本紙張尺度边用中國Η家烊準（CNS) T4規格（210x297公犮） Λ 6 Η 6 20047*7 五、發明説明（41) 1 1 0 . 9 9毫克 C a C 12 (請先閱讀背而之注意事項孙项寫本頁) 2 5 0毫克抗壞血酸添加Q . 0 5 Μ T r i s緩衝液至2 5 0毫升，ρ Η7 . 7 (缓衝液 1 bl 〇 2.8-羥基[3H]-DPAT(2-(N,N-二[2,3U)-3H)丙胺基）-8-羥基-1,2, 3, 4 -四氫萘）](160-206 Ci / mmol),係得自艾黙珊公司（Amershatn)。 1 C 50值測定法：將5 Η - D P A T配成3 . 3 η Μ T r i s缓衝液 (lc)溶液，當添加！50撖升至各試管中時，1毫升分析液之終濃度為Q. 5 η Μ。 3, 羥色胺肌酸酐硫酸鹽傈得自希格馬化學公司（Sigma Chemical Company)。將羥色胺肌酸酐配成100/u M Tris 缓衝液（1 c )溶液。各添加1 D D微升至3支試管中，測定非異性結合置（1毫升分析液之終濃度為IDw M)。 4. 受試化合物。大部份分析法中，以適當溶劑配成1〇〇 w Μ母液，並以Τ Γ i s組衝液（1 c )進行一糸列稀釋，使1 〇〇撖升藥物舆结體積1毫升分析液合併時，终濃度範圍為經濟部中央榀準：^ A工消疗合作杜印製 1 至1(TSM。每種分析法均研究t個嬝度；然而，依藥物之效力而定，可使用較高或較低濃度。 B .組織製法利用斷頭術殺死雄性威斯塔（Wistar)老鼠。取出海馬體，稱重，並於20倍體積之Q.05M Tris緩衝液，PH7.7 -3 0 - 各紙张尺度边用中困B家梂毕（0奶）〒4規格（210X29/公货） 81. 4. 10,000張（H) 200477 Λ 6 Ιϊ 6 經濟部屮央標準而β工消价合作社印31 五、發明説明（』？） (lb)中均質化。均質液於4 8, 0 0 0 g下離心10分鐘。沈澱塊再次在新鮮之Tris緩衝液（lb)中均質化，，在371C下培養10分鐘，再次於48, GQQg下離心10分鐘。最後之膜沈澱塊再次懸浮在含CaCl2, 0.1%抗壞血酸及ΙΟίζΜ 甲基丙苄胺之0.05Μ Tris缓衝液中。特異性結合量約佔總結合量之90%。 C ·分析法 7 5 0徹升組餓液 1 5 0微升θ H j D P A『 100撤升載劑（供測定總結合量）或IDO/i Μ羥色胺肌酸酐硫酸鹽（供測定非特異性結合量）或適當藥物濃度使試管於25t：下培養15分鐘。經由華特曼Uhatraan) GF/B逋紙真空過濂，停止反應，然後以5毫升冰冷0.05M Tris缓衝液（lb)洗滌2次。然後將濾紙置入含10毫升液體開燦混合液（Liquiscint scintillation CGcktail)之閃爍計數瓶中，並計數。待異性結合量之定義為含有或不含有10w Μ甲基丙苄胺時之總結合量之間之差異。由 .各.藥物濃度下之待異性結合百分比計算1C 50值。由受體飽和實驗（receptor saturation experiment) 之史考奇分析法（Scatchard analysis)測得pHlDPAT結合量之值為1.3nM。然後即可依陳氏-普索夫公式（Cheng -31- (請先閲誚背而之注意事項再蜞寫本頁) 衣紙张尺度边用中國國家楳準（CNS)*H規格（210x297公發） 81. 4. 10,000張（H)

經濟部屮央標準局A工消许合作社印M 五、發明説明（汕） -Pruseff eqiiation)計算 K 值： Κι = I C5〇 / 1 + L / 參考文獻： 1. Pedigo, N.W., Yammamura, H.I and Nelson, D,：； ,.; Diccxim.inati〇.n of multiple [3H]5-hydroxytryptamine binding sites by ,：；.；r..r〇iepdc spiperone in rat bra；r\. J. Neurochem. 36: 220-226 (1981). 2. Middlemiss, D.N. and Fozard J.R.: 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)teLralin discriminates between subtypes of the 5HTJ recognition site· Eur· J· Pharmacol” -90: 151-152 (1983). 3. Peroutka, S.J.: Pharmacological differentiation and characterization of 5-HTiAi 5-HT1B and 5-HTlc binding sites in rat frontal cortex. J. Neurochem. 47: 529-540(1986). 4. Peroutka, S.J.: 5-Hydroxy tryptamine receptor subtypes: molecular, and physiological characterization TINS _Π: 496-500 (1988). 5. Gozlan, H., El Mestikawy, SM Pichat, L. Glowinslcy, J. and Hamcn;

Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand: 3H-DPAT. Nature 305: 140-142 (1983). 6. Verge, D., Daval, G., Marcinkiewicz, M., Patey, A., El Mestikawy, H, G:zian and Hamon, M.: Quantitative autoradiography of multiple 5-HTj rececto; subtypes in the brain of control or 5,7,dihydroxytryptarnine-trea{ed rats. j.

Neurosci. 6: 3474-3482 (1986). -32- (請先閱請背而之注意事項#碭g本頁) 裝- 訂參紙張尺度边用中國國家標準（CNS)<fM規格(210x297公；¢) 81. 4. 10,000張（H) 200477 Λ6 _1^6__ 五、發明説明（31) « 7. Schlegel, .R. and Peroutka, S J.: Nucleotide interacdons with 5-HT,A binding sites directly labeled by [3H]-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetraiir. ([3H]-8-OH-DPAT). Biochem. Pharmacol 35 1943-1949 (1936). 8. Dourish C.T., Hutson, P.H. and Curzon, G.: Fat?.tive arjdolyticG 8-OH-DPAT, buspirone and TVX Q 7821 are agonists at 5 HT1A autoreceptora in the raphe nucleus. TIPS 7: 212-214 (1986). 9. Iversen, S.D.: 5HT and anxiety. Neuropharmacc·； 23: 1553-1560 (1984), 10. Traber J. and Glaser, T.: 5HT1A receptor-related anxiolytics. TIPS 8: 432-437 (1987). 11. Peroutka, S.J.: Selective interaction of novel anxiolytics with 5-hydj〇xytryptarnine1A receptors. Biol. Psychiatry. 20^ 971-979 (1985). (請先閲讀背而之注意事項#项寫本頁) 裝- 訂_ 線- 經濟部屮央標準而KX工消贽合作社印製 -33- 81. 4. 10,〇〇〇張（Η) 衣紙張尺Λ：逍用中國Η家烊準（CNS) Ή規格（210X297公；«：) 200477 Λ fi Π 6 經濟部中央橾準灼β工消合作社印31 五、發明説明（兑） 3H-GR 65S30與老鼠 #内皮質膜（Entorhinal Cortex M e m b r a n e s)之結合作用：5 Η T3受體結合性分析法目的：此分析法之目的為測定受試化合物對腦部5ΗΤ3結合位置之親和性。咸信此分析法適用於預估化合物可能具有之止吐劑，抗焦慮劑或非典型精神抑制劑之作用。緒言：目前咸信神經介質羥色胺（5ΗΤ)具有三種不同受體副型：5 Η Τ, , 5 Η % , 5 Η 。5 Η η與5 H L結合位置已相當確認，且已進一步根據結合與功能活性之研究（1，2)再分類。另一方面，唯”丨3結合位置最近方開始進行鑑定。最初咸信51^5結合位置只存在於周邊（3)。然而，由於最近推出有效且具選擇性之5ΗΤ3擷抗劑藥物如：GR 65630,査克派德（zac。pride) ， ICS 2Q5930與 MDL 72222 ,結合試驗之數據顯示5HT3結合位置亦出現在腦部之某些區域（4，5，6)。51^3結合位置最多之區域為腦緣區 …（limbic)與含多巴胺（dopamine)之腦部區域（鼻内皮質（ entcirhinal cortex),扁桃體，神經核聚結體（nucleus accurabens)與嗅結節（tuberculum 〇丨 factflriunij) (4)。除了在富含多巴胺之區域具有選擇性結合性外，已有報告指出5(<1^擷抗劑可阻斷與某些藥物上箱（尼古丁與_ 啡）有關之行為效應，且在預估抗焦盧活性之行為試驗 -3 4 - (請先閲讀背而之注意事項孙艰寫本頁) 各紙張尺度边用中國困家標毕(CNS)<fM規格(210X297公龙) 8】.10,000張（H) 200477 五、發明説明（¾) 中呈活性。根據此等選擇性區域性結合結果與行為研究 ,可推斷5HT3擷抗劑可能對上述咸信與過度之多巴胺激導性活性有關之疾病，例如：精神分裂症及藥物上栩等具有治療效果。程序： A .試劑： 1.0.G5M 克氏-哈伯氏（Krebs-Hepes)缓衝液，ρΗ7·4 1 1 . 9 2克哈伯氏e p e & )製劑 •1 0 ‘ 5 2克 N a C 丨 0. 3 7 3 克 KCI 0 · 2 7 7 克 C a C 12 0 . 2 4 4 克 M g C 12 . 6 H2 0 添加蒸餾水至1升。添加 5N NaOH 至 ρΗ7·4(4·〇下）。 2 . (5 Η ] - G R 6 5 6 3 Q ( δ 7 . G C i / πι m 〇丨）傜得自新英格蘭核子公司（New England Nucjearj。測定I C 50 : [3 Η ] - G R 6 5 6 3 0於克氏-哈伯氏緩衝液中經洧部屮央棋準：5貝工消1Ϊ·合作社印製 (請先間讀背而之注意本項典项寫木頁) 配成Ι.ΟηΜ之濃度，因此當添加1Q0榭升至各試管中 Γν 時，2 5 Q徹升分析液之终濃度為Q . 4 η Μ。 3.鸯克派德馬來酸鹽（Zacapride maleate)像得自生化研究公司（Research Bicjchemicai Ine.j。査克派德傜配成濃度5QQy Μ之克氏-哈伯氏缓衝液 -3 5 - 各紙張尺度边用中國Κ家標毕(CNS) T4規格（210x297公犮) 81 4 10,000張(H) 200477 Λ 6 Π 6 五、發明説明（Η) 結性異。特Ml 非Μ 定00 中度管 C濃支^ 3 之至液加析升分微升 5 微取 5 r 2 # ( ο 液量溶合中法析分份部大物合化試受中劑溶當適 smll 種液母至 5 使10 W , 達 0〇釋，成稀時製列併氏克以並合一了液0 ^ ^^ ^ 0 升 0 0 f 緩ois法氏 2,析伯積分哈體各 -總。與度物濃藥終升徹 0〇 - 糸濃 tf*· 種嬝低較或高較用使能可異而力效物藥依是但度

法製 S3 〇織度組 B (請先閲1?背而之注意事頊再填寫本頁) 化質塔Μ 均斯中 I. 41*J 威性雄死殺術頭斷用 ifl取哈利 - ),氏克克質液皮衝内缓赛氏出伯於並 E S 稱鼠之老|<質漬 )1¾ ar體^ 冷冰 V 4 ΛΖ 5 液伯哈 I 氏克之鮮新在塊澱沈得所 0 鐘分 5 心離下 σο ο ο 心2-離1. 次為再度 «Τ濃 00織 ,0組 U 終 4 最 Ρ,之 4 時於析並分 ’ 行化進質升均微次00 再 1 中取液。衝鐘缓S 氏 1 之量合結總佔約量合結性異特 ο 升毫 // 克毫

法析分 C 經濟部+央標準灼貝工消仰合作杜印製液 S 浮 R 懸-G 織Η) 組Ρ 升升徹微來馬〇德度派濃克物査藥 Μ當 ο 適 0〇或或丨 ):量量合合結結性總異定待測非 g 定 SIJ 劑供載 ί 升鹽撤酸 ο 5 並拌攪轉渦行進後然上冰在持保均管試時加添表紙張尺度边用中SI Η家烊準（CNS)*TM規格（210x297公货） 81. 4. 10,000張（H) 200477 Λ 6 Η 6 經濟部中央標準灼员工消奸合作杜印製五、發明説明（95) 胃«在37¾下振盪培餐3D分鐘。培養結束時，以5毫升 δΚί令之克氏-哈伯氏緩衡液稀釋培養液，並立即經過華待曼（Whatman){3F/B濾紙真空過濾後，以各5毫升冰冷之克氏-哈伯氏缓衝液洗滌2次。濾紙乾燥，並於1 G毫升液混合液中計數。待異性GR 65630結合量之定義為2S结合量與含10QW Μ査克派徳時之结合量之間之差異。 .採用電腦化之槪率對數分析.（|flg-prQl) it analysis)計算丨C 。參考文獻： 1. Peroutka, S.J. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: Molecule.' biochemical and physiological characterization. Tends In Meuroscieccs 旦：496-500 (1988). 2. Watling, K.J. 5HT3 receptor agonists and antagonists. Neurotransmission 3: 1-4 (1989). 3. Costell, B., Naylor, RJ. and Tyers, M.B. Recent advances in the neuropharmacology of 5HT3 agonists and antagonists. Rev. Neuroscience 2: 41-65 (1988). 4. . Kilpatrick, G.J., Jones, B.P. and Tyers, M.B. Identification and distribution of 5HT3 receptors in rat brain using radioligand binding. Nature 330: 74-6-7^8 (1987). -3 7 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- -線- 81. 4. 10,000* (Η) 200477 Λ 6 Π 6 五、發明説明（3έ>) 5_ Barnes, N.M., Costell, B. and Naylor, R.J. [^H] Zacoprider Ligand for fi； eidenfification of 5HT3 recognition sites. J. Pharm. PharmacoL 翌：548...55: (1988). 6. Watling, K.J” Aspley, S” Swain, C.J. and Saunders, J. [3H] Quaiernised 205-930 labels 5HT3 receptor binding sites in rat brain. Eur. J. 149: 397-398 (1888). (請先閲讀背而之注意事項#瑱寫本頁) 經濟部屮央標準而员工消费合作社印製 -3 8 t紙5fc尺度逍用中國S家楳準(CNS)TM規格(210X297公龙） 81. 10,000¾ (Η) Λ 6 Π 6 200477 五、發明説明G1) (請先間請背而之注意事項再填寫本頁)· 老鼠全腦胞突接合體（SynapUsome)中之3Η-羥色胺吸收量目的：此分析法偽生化性篩選可阻斷羥色胺（5ΗΤ)吸收之化合物，該化合物適用為抗抑鬱劑，並供治療人格異常如：強迫觀念與行為性異常。緒言：艾斯伯格Usbers)等人曾指出，羥色胺激導性功能不足包括抑罾症患者之生化性副族群（1),而其他文獻（2) 則指出，改變之羥色胺擻導性功能決定與情戚異常有關之情緒變化。雖然5HT在抑鬱症病因中之角色不詳，但是事實上的確有許多種抗抑鬱症藥物可阻斷5HT再吸收機制。活體外之受體結合分析法己顯示，Pm -眯胺（[ 3 Η】-i m i p r a ra i n e )標記在5 Η T吸收位置（1 0 )。阿唑酮（ Trazodone)與辛力定（zimelidinej在臨床上為有效之抗抑鬱劑（3),其對5HT吸收之選擇性效果相當良好（4, 5) 。近來，弗克丁（fluoxetine)已顯示為一種具選擇性且有效之5HT吸收抑制劑。經濟部屮央榣準局β工消听合作社印51 [3H〕-5HT傳送已證實出現在CNS组鎇（6, 7),已發現可呈飽和態，與納及溫度呈相關性，會受到哇巴因（ ouabain),代謝性抑制劑，色胺類似物（8)及三環条抗抑鬱剤（三级胺類 >>二级胺類）（9)之抑制。此項結果可區分5HT吸收性及兒茶酚胺吸收性。[3H)-5HT吸收性 -3 9 - 81. 4. ]0,000張（H) 本紙張尺度边用中S®家楳準（CNS)T4規格（210x297公龙） 200477 五、發明説明（3》）經濟部屮央標準局cx工消^合作社印奴亦可作為羥色胺神經末端之指檫。程序 * A . 動物 ·· 雄性 C R威斯塔 (Wist a r ) 老鼠（1 0 0 - B . 試劑 1 . 克氏 -亨氏碳酸氫鹽缓衝液 Ur e b s - Η e η s e B i c a r b 〇 r a ί e B u f f e r) ,pH 7.4 (Κ Η B B)：製備含下列鹽類之 1升溶液：克 /升 m M N a Cl 6 • 92 1 18 .4 K C 1 0 ,3 5 4 .7 Mg S〇4 < • 7H2 0 0 .29 1 .2 KH2 P〇4 0 .1 6 Ε .2 N a H CCb 2 .10 2 4 .9 C a Cl2 0 .14 1 .3 使用前添加 • 右旋糖 2 毫克/ 毫升 1 1 .1 艾普耐劑磷酸鹽 0 , 3 0 毫克/ 毫升 0 .1 (I p r on ί a z i d P h 〇 s p h at e ) 以 9 5¾ 〇2 / 5% C02 通氣 6 0分鐘後，檢視 P H ( 7 . 4 土 2 . 〇. 3 2 MM糖： 2 1 . 9克蔗糖，配成；2 0 0毫升。 3 · 羥色胺肌酸酐 S04傜得自希格馬 « Λ ,學公司 C h e m ί c a I C 0 , ]〇 Si ^ 0 .0 1 N H C 1中配成 0 . i πι M母液< 4 0 m a (請先閲誚背而之注意事項#填寫木頁) 衣紙5艮尺度逍用中團國家標準（CNS) Ή規格（210x297公货) 81. 4.】0,000張（Η) 200477 Λ G I? 6 經濟部屮央標準局β工消货合作社印製五、發明説明（纪）液即用來稀釋經放射性標示之5 .Η Τ '之特異活性 ο 4.5- (1, 2-3 Η (N)-羥色胺肌酸酐硫酸鹽（s e r ο t 0 | π ί η) > 特異活性為2 0 -30 C i / mmol, 傜得自新英格蘭核子公司 (Ν e w E n g 1 a n d N u c i e a r ) 〇分析時，3 Η -5HT之最終所需濃度為5 0 η Μ 〇稀釋倍數為 0 . 8。因此，將Κ Η B B配成含有 6 2.5 η Μ (^ Η) - 5 Η Τ 〇 1 0 0毫升ΚΗ Β B中添加 Α) 5 6 .1徹升 0. 1 mM 5 Η Τ = 56.1 η Μ Β) 0 . S 4微毫莫耳3h- 5 Η Τ = 6.4 ηΜ 6 2.5 ηΜ 由3Η -5 Η T之特異活性計算添加之體積。 5.大部份分析法中，受試化合物於適當溶劑中配成 1 πι Μ溶液，並進行一糸列稀釋，使分析液之最終濃度範圍為 2X10 至 2 X 1 o'5m。各分析法揉用 7傾濃度。依化合物之效力而定，可使用較高或較低濃度。 C * 组織製備以斷頭術殺死雄性威斯塔（ W i s t a r )老鼠，並迅速取出腦部。除了小腦以外之全腦部份稱重，並使用波特-艾文均質器 (Ρ 〇 t t e r - E 1 v e j hem η ο mo g e η ί z e Η於 9倍體積冰冷之 0. 3 2 Μ蔗糖中均質化。進行均質化時，應以中等速度上下移動4、 5次，使胞突接合體 (s y η a ρ t ο s 〇 m e ) 之溶解現象減至最小。均質液在 0 - 4 υ , 1 0 0 0 g 下離心1 0分鐘。 -41- (請先閲讀背而之注意事項寫本頁) 裝· 訂_ 線. 81. 4. 10,000張(H) Λ 6 Η 6 200477 五、發明説明（40) 傾出上度液（S!)並用於進行吸收性實驗。 D .分析法_ 8 0 0 撤升 KHBB+ [1 2H) -5HT 20撖升載劑或適當藥物濃度 2 0 0微升組鏰懸浮液試管於37t：，95%〇2/5%C02大氣下培養5分鐘。每次分析時，3支試管與20撖升載劑於之冰浴中培養。培養後，所有試管立即在4G00S下離心10分鐘。吸出上澄液，沈澱塊則添加1毫升溶解劑（T r丨t fl n X - 1 0 Q + 5 0 % EtOH, 1: 4 v/v)溶解。試管經激烈渦轉攢拌，傾倒入閃燦計數瓶中，於10毫升液塍閃爍計數混合液中計數。在37t下及下之cpm差異即為活性趿收量。各藥物濃度下之抑制作用％為三次測定之平均值。由概率對數統計分析（lag-prcibit analysis)推算丨C 5〇值。參考文獻： 1. Asberg, M., Thoren, P., Traskman, L., Bertilsson, 1.., ar.d ：Ringbei , / , "Serotonin depression: - A biochemical subgroup within the affective disordevs, Science 191: 478-480(1975). (請先wlift背而之注意事項蒋填寫本頁) 裝- 線- 經濟部+央榀準局A工消赀合作杜印51 81. 4. 10,000¾ (H) 1

DeMontigy, C. Enhancement of 5HT neurotransmisdoa by ·...” treatments. J. Physiol. (Paris) 77: 455-461 (1980). 2

Feighner, J. P. Clinical efficacy of the newer antidepressants. J. Clin. Psychopharmacol. 235-265 (1981). -4 2 - 參紙張尺度边用中國®家標準（CNS)W規格（2】0x297公货) 200477 Λ 6η 6 經濟部屮央標準局员工消fr合作杜印製五、發明説明(41) 4. Ogren, S.OM Ross, S.B., Hall, H., Holm, A.C. and Renyi, A.L. The phannacology of zimelidine: A 5HT selective reuptake inhibitor. Acta Psychiat. Scand.290:127-151 (1981). » 5. Clements-Jewry, S., Robson, P.A. and Chidley, L.J. Biochemical investigations into the mode of action of trazodone. Neuropharmacol. 19: 1165-1173 (1980). 6. Ross, S.B. Neuronal transport of 5-hydroxytryptamine. Pharmacol. 21' 123--131 (1980). 7. Shaskan, E.G. and Snyder, S.H. Kinetics of serotonin accumulation into slices from rat brain: Relationship to catecholamine uptake. J. Pharmacol. Exp. llis:. 175: 404-418 (1970). 8. Horn, S.A. Structure activity relations for the inhibition of 5HT uptake into rat hypothalamic homogenates by serotonin and tryptamine analogues. J. Neurochem. 21_: 883-888 (1973). 9. Horn, A.S. and Trace, R.C.A.M. Structure-activity relations for the inhibrcon of 5-hydroxytiyptamine uptake by tricyclic antidepressant into synaptosomee -from serotonergic neurones in rat brain homogenates. Brit. J. Pharmacol. 51: 399-403 (1974). ! 10. Langer, S.ZM Moret, CM Raisman, R., Dubocovich, M.L. and Briley M. High affinity [3H]imipramine binding in rat hypothalamus: Association with uptake of serotonin but not norepinephrine. Science 210: 1133-1135 (1980). -43 - (請先wl讀背而之注意事項再蜞窍本頁) 裝- 訂' 線· 私紙張尺度边用中a國家楳準(CNS) <f 4規格（2丨0X297公釐） 81. 4. 10,000張（H) 專利申請案第81103218號界及”7年10月加曰送呈）-将件一 ni 五、發明說明（说）、+」

表I出示本發明一種代表性化合物谁行上述三項分析法之結果。 M._I 化合物 5HT^ 5HT3 抑制受匾受體 3H-羥色胺结合性结合性吸收性 1C 50 ( UL Η) ICs〇(u M) ICs〇 ( ^ Μ) 3-U-吡啶胺基）-1H-d31j* 6.4 5.5 14.6 6-氣-3-(丙基-4-紕睡族 2.6 0.06 基）苯並〔b〕硫酚鹽馥鹽 6-氮-3-〔（環丙基甲基） \ 0.12 (4-毗啶基）胺基〕苯並〔b〕碕酚鹽酸鹽 6-氯-3-〔（2-丙烯基）（4- 〆 0.12 吡啶基）胺基〕苯並〔b〕碕酚鹽酸鹽布皮隆（Busp i rone) 0.062 >20 MDL 72222 0.53 克査平（C lozap ί ne) 0.58 1.02 >20 氣皮胺（Chloripraaine) 0.15 安普特林（Anitriptyl 〖ne> 0.83 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消货合作社印製有效量之本發明化合物可绖申任何方式施予患者*例如：以膠囊或藥片口服，以無菌溶液或懸浮液形式進行非經腸道式施藥·且某些情況下Μ無菌溶液形式進行靜脈内施蕖。雖然游離鹼终產物本身即有效，但為了安定性，便於结晶性•提离溶解度，等等目的，可將之配成其製蕖上可接受之酸加成鹽類形式施用。適用於製備本發明裂藥上可接受之酸加成鹽類之酸 -44 - 本紙張尺度逍用中圉困家標準（CNS)甲4規格（210x297公没'1 200477 A 6 B 6 五、發明説明（<B) 類包括：無機酸類如：氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸與過氣酸，及有機酸類如：酒石酸，檸檬酸，乙酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸與草酸。本發明之活性化合物可與例如：一種惰性稀釋劑或與一種可食性載體經口式施藥，或彼等化合物可包理於明膠囊中，或壓成藥錠。為了進行經口式治療性施藥，本發明活性化合物可與賦形劑混合，並以藥錠，藥片，膠囊，酊劑，懸浮液，糖漿，糯米紙包，口香糖，等等形式使用。這類製品應包含至少15%活性化合物，但可依特殊形式變化，且宜在單位重量之4%至約70%之間。這類组合物中之化合物含量為得到適當劑置之量。製備稂據本發明之較佳組合物與製品時，口服劑量單位形式之活性化合物含量為4. 0-3G0毫克之間。經濟部屮央標準而β工消«·合作社印rt,,4 (請先閱1?背而之注意事項#蜞寫本頁) 藥錠，藥九，膠囊，藥片，等等亦可包含下列成份 :一種結合劑如：撤晶纖維素，黃蓍膠或明膠；一種賦形劑如：澱粉或乳糖，一種崩解劑如：藻朊酸，普莫膠 (PrUogel),玉米澱粉，等等之類；一種潤滑劑如：硬脂酸鎂或史特斯劑（Sterotex);—種流動劑如：二氣化矽謬體；且可添加一種甜味劑如：蔗糖或糖精或一種香料如：薄荷，水揚酸甲酯，或柳橙番料。當該劑量單位形式為一種膠囊時，除了上述各種物質外，尚可包含一種液態載體如：一種脂肪油。其他劑量單位形式可包含 -4 5 - 衣紙5良尺度逍用中國困家標毕（CNS) 規格（210X297公放) 81. 4. 10,000張（H) 200477 Λ 6 Β 6 五、發明説明（斗f) (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁) 其他各種改良劑量單位物理形式之物質，例如：包覆物質。因此可以糖，蟲膠，或其他可食性包覆劑包覆藥錠或藥九。糖漿中除了活性化合物外，尚可含蔗糖作為一種甜味劑及某些防腐劑，染料與色素及香料。用來製備這些各種組合物之物質應為醫藥上之純物質且其用量應無毒性。為了進行非經腸式治療性施藥，本發明之活性化合物可摻入一種溶液或懸浮液中。這些製品應包含至少0.1 %上述化合物，但該含量可在約D. 5至約3Q重量％間變化。這類組合物.中之活性化合物量為得到一種適當劑量之量。製備根據本發明之較佳組合物與製品時，使非經腸式劑量單位含有Q. 5至1GD毫克活性化合物。經濟部中央標準^β工消"合作社印製該溶液或懸浮液亦可包括下列成份：一種無菌稀釋劑如：注射用水，食鹽溶液，固定油類，聚乙二醇類，甘油，丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑如：苄醇或甲基粕拉本（methyl parabens):抗氣化劑如：抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如：乙二胺四乙酸；缓衝劑如：乙酸鹽，檸樣酸盏或磷酸鹽及調整滲透性之試劑如：氣化耙或右旋糖。該非經腸式之製品可封在玻璃質或塑膠質之可棄式針筒或多重劑量藥瓶中。 · 本發明化合物實例包括： 3 - (4 -吡啶胺基）-1 Η -吲哚； . "4 6 - 衣紙张尺度边用中a困家棕毕（CNS) 規格（2]〇χ297公垃） 81. 4. 10,000張（Η) 200477 經濟部中央標準局C5工消赀合作社印製五、發明説明（W) 基 - 3 I Ds Ds, 胺醯丙基 lit 盼 ? b 並苯基胺啶 ώ 並氟基 - UT* t3*3 护基甲氟 I 6 基 - 3 I 吩噻胺0 丙基啶 Bit 基基胺胺啶啶吡吡基胺啶 ώ 几木袋 ρ β Τ5 Π 0 Λ木卩吩噻 ku 並苯基胺啶 itt - 4 基 1 胺)-啶基吡胺 (4-qs -(Bit 3 I _ 4 基-( * < 3 氣 - 甲基苯羥 I I 5 5 塞基基胺 Μ ^ ί 啶 3-吡一 I 0 U 1 I 6 3 酸酸甲甲基基胺胺基基甲苄酸甲基胺基苄 0¾ 吲 I 讎 I 3 3 3 ^ ί£ D3[ 吩噻 b 並苯基胺啶 pit 吩噻 b 並苯 0 I *, 3 酯-( 基T 5-基 -丙基胺啶吡基丙基甲基甲基胺基胺 - 2 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) ί 裝· 基胺啶 Dli 基胺啶 Btt 基丙氟酯基 - 5 ~ ^ 031 酶基 I 5 οϊ 031 基胺基啶 BH: 唑 031 基胺基啶 Btt 基胺啶

唑 D3I 訂- 線. 基胺基啶 ^

0¾ D3I 基丙基胺基啶 *«: 基 I 3 1 ns 引基甲基 - 3 一 D£ t紙张尺度边用中國國.家榣準（CNS) Ή規格（210x297公；¢)

唑 P3I 唑胺0 乙基啶 Btt 胺0 乙基啶 Btt 81. 4. 10,000張(H) Λ 6 Π 6 200477 五、發明説明c^) (請先閱請背而之注意事項外瑱寫本頁) 2 -胺基-N- (1-甲基-1H -吲唑-3-基）-N - (4 -吡啶基）乙醛胺 2 -胺基- N- UH -吲唑-3-基）-N-(4-Btfc啶基）乙醛胺；及 2-胺基-N-(苯並（b]唾吩-3-基）-N-(4-吡啶基）乙醛胺。下列實例僳說明本發明。實例1 3 - • (4 -吡啶胺基）-1 Η - 吲哚馬來酸鹽使 3- .胺基吲哚（8 丨克）與4 -氣贴淀鹽酸鹽 (1 2克）之1 5 0 毫升 1 - 甲基 -2 -吡啶酮溶液於7 0 - 7 51C下攪拌一小時 9 之後再添加 4- 氱毗啶鹽酸鹽（4克）。共攪拌2小時後，冷卻 m 合物加水攪拌，以磺酸化，並以乙酸乙酯萃取〇有機萃液連缠經水及飽和氣化銷溶液萃取後 ,脱水 f 無水硫酸 m ),過濾，並濃缩成20 克暗色油〇此油物質利用 Η Ρ L C (高效液相層析法 )經矽石以2 0%甲醇之二氯甲院溶液溶離，産生7克暗色油。此油物質自乙腈中結晶，産生 3克淺褐色晶體，熔點1 9 2-1 931 〇取 2 . 8克於5 0% 甲醇 /醚中轉化成馬來酸鹽，産生3 . 5克淺黃褐色晶塍 > 熔點 14 9 - 15 1 °C。自 5 Q96 甲醇/醚中再結晶 9 産生3 · 4克淺黃褐色晶體，熔點 14 9 -15 i r 0 分析 * 〇7 ν3 〇4 計算值： 6 2. 76% C 4 . 65% Η 12 .9 2% Ν 實測值： 6 2. 8 5 96 C 4 . 7 Q96 H 12 .9 2 96 Ν 實例 2 -4 8 - 經濟部屮央標準而β工消"合作社印製 81. 4. 10,000張（H) 衣紙張尺度边用中a Η家烊毕（CNS)T4規格（210x297公;¢) 2004*77 Λ 6 Β 6 經濟部屮央梂準劝β工消贤合作杜印製五、發明説明（4?) - Ν - (1 H -吲哚-3 -基）-Ν - (4 - Btfc啶基）丙醛胺添加3 - ί 4 - uH；啶胺基）-1 Η -吲晬（3克）至含丙酸酐（3 克1， 10毫升二氣甲烷與10毫升甲苯之溶跤中。所得溶液於室溫下掇拌1小時後，加水攪拌，以磺酸鈉驗化。以二氣甲烷萃取産物。脱水（無水硫酸鎂）之有機層過濾與濃縮。殘質利用急驟管柱層析法，經矽石使用50%乙酸乙酯之二氣甲烷溶液溶離，産生3. 5克淺黃褐色固體，熔點166-168° 。取1.5克自乙腈中再結晶，産生1.3克淺黃褐色固體，熔點168-170·^。分析： Cie Ηβ N3 0 計算值： 7 2 . 4 3 % C 5 . 7 0¾ Η 15. 84% Ν 實測值： 7 2 . 0 6 % C . 5 . 6 9% Η 1 5 . 9 4¾ Ν 實例3 3 - ( 3 -氟-4 -吡啶胺基1 - 1 Η -吲晬鹽酸鹽使3-胺基吲晬（7克）舆4-氣-3-氟吡啶鹽酸鹽（13克）之200毫升1-甲基-2-毗啶酮溶液於75-80t：下攪拌2小時，之後再添加4 -氣-3-氣Btt啶鹽酸鹽（5克）。共指拌3小時後，冷卻混合物，加水攪拌，以碩酸納鹼化，並以乙酸乙酯萃取。脱水（無水硫酸鎂）之有機層過濾，濃縮成 20克暗色油。利用急驟管柱層析法，經矽膠先後使用二氯甲烷及50%乙酸乙酯之二氯甲烷溶液溶離，産生17克暗色油，此油剎用急驟管柱層析法，經矽石使用醚溶離 -4 S - (請先WI讀背而之注意事項#填窍本頁) 裝. 訂- 線- 木紙張尺度边用中SH家楳毕規格（2】0χ297公;4Π 81. 4. 10,000張（Η) Λ 6 Ιί 6 200477 五、發明説明（4 ) ，産生10. 6克暗色油。此油利用HPLC經矽石使用20%乙酸乙酯之二氣甲烷溶液溶離，産生8克暗色油。取6克於甲醇/醚中轉化成鹽酸鹽，産生3. 5克固體，熔點> 250Ό 。自30%甲醇之醚溶液中再結晶，産生2. 7克晶體，熔點 2 5 6 - 2 5 8 Τ (分解）。分析：

Co H„ C 1 F N3 計算值： 5 9 . 2 1 % C 4 . 2 0¾ H 15. 93% N

實測值： 5 9 , 0 6 % C 4 . 1 4% H 15.49% N 實例4 6-氟- 3-(4-吡啶胺基）苯並[b)噻盼馬來酸鹽使3-胺基-6-氟苯並U)噻盼（7克）與4 -氣吡啶鹽酸鹽（7克）之200毫升1-甲基-2-吡啶_溶液於80-85¾下攪拌1小時後，冷卻，加水攪拌，以磺酸銷鹾化，並以乙酸乙酯荦取。有機萃液連缠經水及飽和氱化鈉溶液洗滌後，脱水（無水·硫酸鎂），過濾，濃縮成10克暗色油。此油物質利用HP LC經矽石使用10%甲醇之二氯甲烷溶液溶離，産生4 . 7克褐色固體，熔黏1 0 2 - 1 0 6 υ。此固體於2 0_ %甲醇之_溶液中轉化成馬來酸鹽後，立即自20%甲醇之®溶液中再結晶，産生2. 9克白色晶體，熔點172-174 c (分解）。分析：〇7 Hu F Ν2 〇4 S 計算值：5 6 . 6 6 % C 3 . 6 4% Η 7 . 78% Ν -5 0 - 私紙張尺度遑用中SH家標準（CNS)T4規格（2]0χ297公龙） 81. 4. 10,000張义Η) (請先間1?背而之注意事項孙堝寫本頁) 裝· 訂經濟部屮央橾準而β工消1\--八3作社印製 200477 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（4$) 實測值：5 6 . 4 1 % C 3.44¾ Η 7 . 6 8% Ν 實例5 S-氟- 3-(丙基-4-吡啶胺基）苯並[1))_盼鹽酸鹽緩慢添加6 -氟- 3- (4 -啦啶胺基）苯並（b)噻吩（4. 2克 1之2G毫升二甲基’甲醛胺溶液至氫化鈉（Q. 42克）之5毫升二甲基甲醯胺之懸浮液中。待陰離子形成後，添加卜溴丙烷（2. 3克）之10毫升二甲基甲醛胺溶液。反應混合物加水攛拌1小時後，以乙酸乙酯萃取。有機萃液連鎮經水及飽和氯化納溶液洗滌後，脱水（無水硫酸納），過濾，並濃缩成5克暗色油。此油物質利用急驟管柱層析法，經矽膠使用乙酸乙酯溶離，産生3. 3克黃色油。此油 .物質於20%甲醇之趙溶液中轉化成鹽酸鹽，産生3. 3克黃色晶體，熔點290-29210 (分解）。分析：〇BHi6CiFN2S 計算值：5S.53%C 5 . 0 0% Η 8 . δ 8 96 Ν 實測值：5·9 · 1 6 % C 5. 0 0 96 Η 8 . 2 6% Ν (請先Ml,?背而之注意事項朴填寫本頁) 裝· 線- 經濟部屮央標準而貝工消伢合作杜印製 81. 4. 10,000張（H) 衣紙张尺度边用中a Η家桴华（CNS)iM規格（210x297公龙） 200477 »-V .«· 1 , ； ej.ii. A6 B6 五、發明説明專利申請案第81103218號 ROC Patent Appln. No. 81103218 補充之實例中文本-附件二 Supplemental__Examples .in Π h i npse - Rnnl. IT (民國81年11月曰送呈） (Submitted on November l| , 1992)

奮例R R -氣-- (4 -吡啶胺甚）Pd Hg A部分令一由2-乙醯胺基-4-氣苯甲腈（8.01克，41.2毫莫耳）於70毫升二甲基甲醯胺（卽DMF)中形成之溶液先經 K2C03 (6. 8克，49 .4毫莫耳）處理，接著經溴乙酸第三丁酯（8 .84克，45.3毫莫耳）處理。於周溫下擬拌3小時後，將混合物加入水中，並過濾生成之固體，以水沖洗之，並予乾燥，生成12.3克白色粉末，熔點132-135。0。 B部分：令一由2-Π5-氣-2-氟基苯基）（乙醛基）胺基]乙酸第三丁酯（12.2克，39.5_莫耳）於300毫升甲醇中形成之溶液經100毫升飽和之K2C03溶液及50毫升水處理，以蒸氣浴加熱1小時後，將混合物加入水中，濾出生成之固體，以水沖洗之，並予乾燥，生成9. 39克褪白色固 -52 - ' 本紙張尺度適用中BB家標準（CNS)甲4規格(2丨0x297公釐） {請先閱讀计面之注意事項再填寫本页) 装· •訂…Η 2004*? 81. If. 9 A6 B6 經济部屮夾標';'1-局0工消';'合作杜卬製五、發咧說明（¾I ) 體。 [部分：將一由3 -氨基-6-氯吲哚-2-羧酸第三丁酯（4.91克，18.4毫莫耳）及4 -氯吡啶鹽酸鹽（2.76克，18.4毫某耳 )於4 0毫升N -甲基-2 -吡咯啶酮中形成之溶液於8 0 1C下力Π 熱4小時。然後將該反應混合物倒入水中，以乙酸乙醋洗滌其水相，接著以固態NaHC〇3^化之；濾出生成之固體，以水沖洗之，並予乾燥，生成3.84克黃褐色固體。 I)部分：令一由6 -氣- 3- (4 -吡啶胺基）吲晬-2-羧酸第三丁酯 (3.56克，10.3毫莫耳）及毗啶鹽酸鹽（1.32克，11.4毫莫耳）於2 5毫升N -甲基-2 -吡咯啶_中形成之溶液於1 6 0 t下加熱4小時，然後將反應混合物倒入冰冷之稀磺酸鉀溶液中使驟冷，並以乙酸乙酯（3 X )萃取其水相。以水洗滌其合併之有機相，乾燥之，並予濃縮，生成1.92克褐色固體，熔點208-213C ;此固體由甲醇/水中再結晶兩次後，生成1.17克黃褐色粉末，熔點205-208=。分析 C13H10C1N3 之計算值：64.07%C 4 . 1 4¾ Η 17 . 24¾ N 實測值： 6 3 . 72% C 4 . 15% Η 17 . 09% N 奮例7 ft - Μ - 2 - U - nH·眭胳’甚）吲瞄馬夾醏鞔 -53 - 本纸張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210x297公釐）一請先閱讀计面之注意事項再填寫本頁) •装_ •訂·…f •線· 2〇〇4竹 8Ui. A6 B6 五、發明説明（gh A部分 : 令—由2 -乙醯胺基-4-氛苯甲腈（19.7克，111毫莫耳）於135毫升D M F中形成之溶液先經K2 C03 (18.3克 ,133毫契耳）處理，.接著經溴乙酸第三丁酯（23.7克， 122毫荑耳）處理；於周溫下攪拌1.5小時後，將混合物加入水中，並濾出生成之固體，以水冲洗之，並予乾燥，生成29.2克白色粉末。 B部分：令一由2-[(5 -氣-2-氰基苯基）（乙醯基）胺基]乙酸第三丁酯（29.2克，99.9毫莫耳）於600毫升甲醇中形成之溶液經2 0 0毫升飽和之K2 C 03溶液及5 0毫升水處理。於 7 0 C下加熱1 / 2小時後，將混合物加入水中，並濾出生成之固體，以水沖洗之，並予乾燥，生成19.9克白色餅狀物。 C部分：令一由3 -氨基-6-氮吲哚-2-羧酸第三丁酯（9.36克，37.4毫莫耳）及4-氣吡啶鹽酸鹽（6.2克，41.1毫莫耳 )於7 5毫升Ν -甲基-2 -吡咯啶酮及4 -氣吡啶鹽酸鹽（6 . 2克 .4 1 · 1毫莫耳）於7 5毫升Ν -甲基吡咯啶酮中形成之溶液於7 5 °C下加熱7小時，在這段期間，再加入4 -氯吡啶鹽酸鹽（0 . 9 0 5克及0 . 5 4克）。然後將反應混合物加入水中.並以乙酸乙酯洗滌其水相，接著以固態N a H C 03鹼化 -54 - 本纸張尺度適用中Β Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公嫠） (請先閱辞背面之注意事項再填寫本頁) ί .裝· •打：：▲ ," 200477

81.11.2 L Λ 6 13 6 五、發明説明（53) 其水相，並濾出生成之固體.以水冲洗之.並予乾燥 \ ，生成8.26克黃褐色固體，熔點228-230 1(分解）。將6-氮-3-U-Btt啶胺基）卩引哚-2-羧酸第三丁酯 (2.1〇克，（5.41莫耳）加入冰冷之三氣乙酸（20毫升）中，於周溫下隗拌該混合物1小時，接箸於1 0 ο υ 下加熱 3 . 5小時。然後將反應混合物倒入冰冷之稀战酸鉀溶液中使驟冷，並濾出生成之固髖、以水洗滌之並予乾燥。藉快速層析（laieiKEtd/EtOAc)予Μ純化.，生成0.68克黃褐色固體，將其與另一次操作所獲得之産物合併，溶於甲醇中，以1 . 1當量馬來酸處理之，利用乙醚使該鹽晶析出來，捎得1.28克黃色粉末，熔鲇158-160 ”。分析

Ci3H：l〇FH3 . 之計算值：59.48XC 4.1UH 12.24XN

實測值： k 59.55S：C 4.270 12. 14%N 經濟部屮央標準局β工消赀合作社印製 _(請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 奮例8 1 -田甚Ί U - nth啶）l安基）pq 0¾富馬酿鲼令一由3 - ( 4 -吡啶胺基）-1 Η -吲咔（1 . 7克，8 . 1 2毫莫耳）於5 0毫升四氣呋喃中形成之溶液經第三丁醇狎（ 1 . 0克，8 . 9 3毫莫耳）處理.接箸添加硫酸二甲酯（1 . 0 8 克，8.53毫莫耳），經攪拌20分鐘後，以6毫升氨水處 -5 5 - 本紙張尺度边用中國S家標準（CNS)甲4規格（210x297公楚) 經濟部屮央標準局员工消贽合作社印製 2〇〇^1lli2L Ae ___B6_ 五、發明説明$4·) 理該混合物並濃縮去除其溶劑。然後令殘餘物分溶於水及乙酸2酯中，並以乙酸乙酯（2 X)萃収其水相。以水洗滌其合併之有機相，並予以乾燥（飽和之N a C 1 , MgS04)、過濾及濃缩。籍快速層析法（5¾ MeOH/DCM )予以純化，獲得0 . 83克黃褐色纖維狀固體；將其溶於甲醇中，以1 . 1當量葚馬酸處理之，利用乙醚使該鹽晶析出來，獲得0 . 6 2克黃褐色粉末。令其與另一次操作所播得之産物合併，並由甲醇/乙賊中再結晶出來，捎得 103克黃色粉末，熔點161-16410。

1LJL

CuUa . 之計算值：63.7UC 5.05!UI 12.38XN

實測值： 63.8UC 5.13XW 12.32XN 奮例9 3 - (4 - ΒίΙ:啶胺甚）茏骷「h 1P盡盼發醅發令一由氨基苯並[b]唾吩（3克，20毫奠耳）及 4 -氣吡啶鹽酸鹽（3 · 5克，2 3毫莫耳）於5 0毫升卜甲基 -2 -吡咯啶酮中形成之溶液於8 0 C下攪拌三小時，然後冷卻之，與水一起攪拌，以磺酸納鹼化之並以乙酸乙酯结取之。以水及飽和之氣化納溶液冼滌其有機萃出物，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及瘕縮生成8克暗色油狀物。藉快速管柱層析法利用礬土以乙酸乙酯流洗.生 -56 - 本紙張尺度边用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x297公垃) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 _ 線_ 2〇〇4"?^

81.11.2 L A6 B6 枝;11部屮丸櫺个局Η工消费合作社印" 五、發明説明（乂} 成5克號珀色油狀物。於甲醇—乙鰱中轉化為鹽酸鹽之作用生成了 3克收濕性固體。由5〇%甲醇之乙醚溶液中再結晶出來，生成1 . 8克銹色結晶，熔點2 6 8 _ 2 7 〇 (分解）〇分析

Cl3 Η 11 C :1 N2 S 之計算值： 59 . 42% C 4 . 22% Η 10 · 66% Ν 實測值 : 59 . 35% C 4 . 23% Η 10 . 52¾ Ν 蓄例 1 〇 3- (田甚- 4- 吡篮華 )荣祐f hi 發鹽將 3- (4 -吡啶胺基）苯並 [b]噻盼 (3 • 3克 > 1Ε 丨毫莫耳 ) 於 20 毫升二甲基甲 m 胺中形成之溶液加入一由氣化納 ( 60% 油分散物 t 〇 · 7克，18毫荚耳，以庚烷洗綠）於 10 毫升二甲基甲 m 胺中形成之懸浮液中 0 田陰離子形成 <=±r» 兀全後 » 添加硫酸二甲酯( 2 . 2克， 17毫莫耳）於5 毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液 0 — 小時後，令該反應混合物與冰 —水一 -起攪拌 1 並以乙醇萃取之 ;以水及飽和之氯化 m 溶液洗滌之 ) 並予乾燥 ( 無水硫酸鎂 ) 、過濾及濃縮生成油狀物 ( 3 . 5 克） 0 Μ 快速管柱層析法經由矽土以乙酸乙酷流洗 > 生成2 . 7 克淡黃色油狀物 0 於 25% 甲醇之乙溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成 2 . 4 克淡黃色結晶 1 熔點 245 - 246。 0 分析 -57 - 本纸張尺度適用中國a家烊準(CNS) 規格(210x297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再琪艿本頁) •装· -訂…·_ fei. ιί· A6 B6 五、發明說明（) 經f?部屮史標个局9工消';-'合作汰卬製

Cw H 13 C 1 N2 S 之計算值：6 Ο . 7 5 % C 4 . 73% Η 10 . 12¾ Η 實測值： 6 Ο . 8 8 % C A.7796 Η 10 . 16¾ Η 奮例η 3-(乙基-4-姙啶胺甚）荣祐「㈧琏朌翰敢翰將3-(4 -吡啶胺基）苯並[b]噻盼（3.5克，15毫莫耳 )於20毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液加入一由氫化鈉 (60%油分散物，0.7克，18毫莫耳，以庚烷洗滌）於 10毫升二甲基甲醯胺中形成之懸浮液中；當陰離子形成完全後，添加硫酸二乙酯（2.7克，18毫莫耳）於5毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液。一小時後，令該反應混合物與冰-水一起攪拌，並以乙醇萃取之；以水及飽和之氯化納溶液洗條其有機萃出物，並予乾燥（無水硫酸鎂 )、過濾及濃縮，生成黃色油狀物（3.5克）。藉快速管柱層析法經由矽土以乙酸乙酯流洗，生成2.5克淡黃色油狀物。於10%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成2.6克淡黃色結晶，熔點242 -24^ 。分析 CisH15C1N2S之計算值：61.95%C 5.20¾ H 9.64¾ N 實測值·· 62.08%C 5.19% H 9.57¾ Ν (丙甚-4 - nH·.啶胺甚）笨妝f h ]嘍盼镅醅镅將3 - ( 4 -吡啶胺基）苯並[b ] _吩ί 3克，1 3毫莫耳） 58 - 本紙張尺度適用中88家標準（CNS)f4規格（210x297公蝥） (請先W讀背面之注意事項再瑱寫本頁) -¾. *線. 經济部十央櫺;'1-局^工消';'合作杜印？4 2〇〇4*ϊ^ 8iU·21 A6 B6 五、發明說明（）於20毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液加入一由氫化納( 60% 油分散物，0.6克，15毫莫耳，以庚烷洗滌）於 10毫升二甲基甲醯胺中形成之懸浮液中；當陰離子形成完金後，添加1-溴丙烷（2.1克，17毫莫耳）於5毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液。一小時後，令該反應混合物與冰-水一起攪拌，並以乙醇萃取之；以水及飽和之氛化納溶液洗滌其萃出物，並予乾燥（無水之硫酸鎂）、過濾及濃縮至3.4克黃色油狀物。藉快速管柱層析法經矽土以乙酸乙酯流洗，生成2.8克淡黃色油狀物，於 2 5%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成3.0克淡黃色結晶，熔點274 -276 ° 。分析

Cm H 17 C 1 N2 S 之計算值：6 3 · 0 4 % C 5 . 62% Η 9 . 1 9 % Ν 實測值： 6 2 · 9 5 % C 5 . 73% Η 9 .05% Ν 奮例1 3 Ν-(笨並fhl癍盼- 甚）-甲甚丙甚）-4-地啶胺镅醅將N-(苯並[b]唾吩-3-基）-4 -0tt啶胺（4.0克，17.7 毫莫耳）於25毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液逐滴加入一經冰浴冷卻且由氫化納（6 0 %油分散物，0 · 8克，1 9 . 4 毫莫耳，以庚烷洗滌）於10毫升二甲基甲醯胺中形成之懸浮液；當陰離子形成完全後，添加1 -溴-甲基丙烷（ -59 - 本纸張尺度適用中SB家樣準（CNS)甲4規格（’210x297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· 200477 A6 B6 五、發明説明（β) 2. 8克，20. 4毫莫耳）之溶液，於45 t下攪拌兩小時，此際，並添加氫化纳（0.4克，9.7毫莫耳）及卜溴- 2-甲基丙烷（1.5克，10.2毫莫耳）。再經一小時後，另再添加氫化鈉（0.4克，9.7毫莫耳）及1-溴-2-甲基丙烷（1.5克，10. 2毫莫耳）以確保完全烷化。再攪拌一小時後，將反應混合物冷卻、倒入冰水中並以乙酸乙酯萃取之；以水洗滌其有機萃出物，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及纘縮至5.6克琥珀色油狀物。藉快速管柱層析法經矽土以乙酸乙酯流洗，生成4.5克琥珀色油狀物，於10%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成 3.9克淡黃色結晶，熔點235-237¾。分扭 &；^13(：丨^5之計算值：64.03%0 6.01% Η 8 . 79% Ν 實測值： 63.88%C 6. 21¾ Η 8 . 84¾ Ν 啻例1 4 Ν-(采並fbl噻吩-3-甚）-Ν -丁甚-4-阱聢昤铴酴醣將H-(苯並[b]噻吩-3-基）-4 -Btt啶胺（3.5克）於25毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液加入一經冰浴冷卻且由氫化鈉（60¾油分散物，0.8克，20毫莫耳，以庚烷洗滌） .於10毫升二甲基甲薛胺中形成之懸浮液中；當陰離子形成完全後，添加卜溴丁烷（2.2克 16毫莫耳）於5毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液。一小時後，令該反應混合 -60 - 本纸張尺度適用中西S家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） {請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) •裝. • J·…f 經济郎屮央桴:'1-局^工消';'合作;1卬贤 ώ- i, A6 B6 五、發明説明（^) 物與冰-水一起攪拌，並以乙酸乙酯萃取之；以水洗滌其有機萃取物，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及濃縮至4.2克黃色油狀物。藉快速管柱層析法經由矽土以乙酸乙酯流洗，生成3.6克淡黃色油狀物，於10%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成3.6克淡黃色結晶，熔點 217-219 °C。分析 (：17[^9(：1^$之計算值：64.03%0 6.01% Η 8.79% Η 實測值： 64.04%C 5.97% Η 8 . 81% Ν 弯例1 5 6 -氩- 3- (甲某-4-册啶胺甚）荣祐「hi噴盼輮酴猱將粉末狀6 -氟- 3- (甲基-4-吡啶胺基）苯並[b]噻盼 (2克，8.2毫莫耳）逐份加入一由氫化納（60%油分散物 ,0.39克，9.8毫莫耳，經己烷洗滌）於50毫升二甲基甲_胺中形成之懸浮液中，當陰離子形成完全後，添加硫酸二甲酯（1.2克，10毫莫耳）於5毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液。一小時後，將反應混合物倒入冰-水中並以乙酸乙酯萃取之，以水及飽和之氮化納溶液洗滌其有機萃出物，並予乾燥（無水之硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉快速管柱層析法經由矽土以乙酸乙酯流洗該殘餘物，生成1 . 8克黃色油狀物，於2 0 %甲醇之乙_溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成1 . 5克淡黃色結晶，熔點2 9 2 - -6 1 - 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS)甲4規格（210x297公嫠） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂…未 2〇〇4々 ei.a-2i A6 B6 立、發明说明（b ) 294 π (分解）

Cl4Hi2ClFN2S之計算值：57.〇4%C 4. 10% H 9.51¾ N 實測值： 56 · 84% C 4.1196 H 9 . 13¾ N Μ.Λ郎屮央標';11-局工消·ίϊ'合作社印製 7」-吡啶胺基）-6 -苯並「hi嶁盼窃酴發；將粉末狀6 -氣- 3- (4 -吡啶胺基）苯並[b]噻盼（2.5¾ ,10.2毫莫耳）逐份加入一由氫化納（60%油分散物，〇.7克，17.5毫荑耳，經己烷洗滌）於50毫升二甲基甲醛胺中形成之懸浮液中，當陰離子形成完金後，添加硫酸二乙酯（1.9克，12.3毫莫耳）於1〇毫升二甲基甲酸胺中形成之溶液。一小時後，將反應混合物倒入冰-水中並以乙酸乙酯萃取之，以水及飽和之氯化納溶液洗礙其有機相，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及濃縮至4 克褐色油狀物。《快速管柱層析法經由矽土以乙酸乙酯流洗，生成2.3克琥珀色油狀物，於10%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成1.8克黃色結晶，熔點 265-266° (分解）。分析 CIS H 14 C 1 F N2 S 之計算值：5 8 · 3 4 % C 4.57% Η 9 . 0796 Ν 實測值： 5 8 · 2 6 % C 4.59¾ Η 9 . 01% Ν -62 - 本紙張尺度適用中Β困家標準（CNS) f 4規格(210X297公釐） (請先閑請背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打….我 •綠 % 〇〇… sui. Α6 Β6 五、發明説明（u) y #ii 17_ {請先閲讀背面之注竞事項再填寫本頁) 胺基）-6-氩呆祐fhi戚盼鞔酴豳將粉末狀6 -氣- 3- (4 -吡啶胺基）苯並[b]噻吩（3克， 12毫冥耳）逐份加入一由氫化鈉（60%油分散物，0.8克 ,20毫莫耳，經庚烷洗滌）於25毫升二甲基甲醯胺中形成之懸浮液中，當陰離子形成完全後，添加卜溴丁烷 (2克，14毫契耳）於5毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液。一小時後，將反應混合物倒入冰-水中並以乙醚萃取之，以水及飽和之氱化納溶液洗滌其有機萃出吻，#乾燥 (無水硫酸鎂）、過濾及濃縮生成5克褐色油狀物。藉快速管柱層析法經矽土以乙酸乙酯流洗，生成3克琥珀色油狀物，於10%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成2.5克黃色結晶，熔點219-220° 。 •打…二 iLM_

Cl7 Η 18 C 1 F S之計算值：60 . 6 1 % C 5 . 3 9% Η 8 .32¾ N 實測值： 60.56%C 5.43% Η 8 . 19¾ Ν 管例1 8 •緣· fi-运 ~~3-(3-Μ - 4-ΡίΗ 游胺甚）笨狀 fblDlE Ρ分令一由3 -氨基-6 -氣苯並[b]噻吩（10克，60毫荚耳 )及4 -氰-3-氟吡啶鹽酸鹽（12克，71毫興耳）於150毫升1-甲基-2-吡咯啶_中形成之溶液於90-951〇}1拌2.5 小時，隨後冷卻之，令其與水一起攪拌並以乙醚萃取之本纸張尺度適用中圉國家標準(CNS) Τ4規格(210x297公釐） 2〇〇^1 么….“ A6 B6 五、發明說明Uv) :以30%氫氣化銨水溶液鹼化其水層，並以乙醚萃取之。以水及飽和之氱化鈉溶液洗滌其有機萃出物，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及濃縮至13克固體。藉快速管柱層析法經矽土以10%乙酸乙酯之二氛甲烷溶液流洗，生成7克（44.6%)白色固體，熔點1 5 5 - 1 5 7 =,令2克由乙購中再結晶出來，獲得1 . 3克（2 9 % )白色針狀物，熔點 1 5 8 - 1 5 9 t 〇分析

Cia He F2N2S之計算值：59.53%C 3.07% Η 10.68% Ν 實測值·· 59.46¾ C 3.36¾ H 10.68¾ Ν 奮例1 9 6-Μ -3-「（3-氩啶某）丙胺甚Ί栄# fhl睫盼發酪

I 將粉末狀6 -氣- 3- (3 -氟-4-吡啶胺基）苯並[b]噻吩 (3克，1 1毫莫耳）逐份加入一經冰浴冷卻且由氫化納（ 60%油分散物，0.6克，15毫莫耳，經庚烷洗滌）於25 毫升二甲基甲醛胺中形成之懸浮液中；當陰離子形成完全後，添加1 -溴丙烷（1 · 5克，1 2毫莫耳）。於周溫下溫熱及攪拌一小時後，將反應混合物倒入冰-水中，並以乙_萃取之，以水及飽和之氡化納溶液洗滌其有機萃出物，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及濃縮至4克褐色油狀物。藉快速管柱層析法經由矽土以1 〇 %乙酸乙酯 -64 - 本紙張尺戊適用中a國家样準（CNS)f<!規格（210x297公釐） (請先Μ讀背面之注竟事項真填寫本页) .装· •訂…·( •綠· 妙04竹 8l.il. A6 B6 五、發明説明（ “）經济部十央標肀局Η工消1·合作社印製之二氯甲烷溶液流洗，獲得2.2克（63.2%)褐色油狀物，於10%1甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成 2. 5克（64.1%)淡黃褐色粉末，熔點239-240 °C。分析 CI6H15C1F2N2S 之計算值：56.383：C 4 . 44¾ Η 8 . 22¾ N 實測值： 56.15XC 4.50¾ Η 8.1 596 Η 奮例？0 4 -氛-3-「（4-阱腚甚）昤甚1 采祐「hlnSim發醅翰令一由4-氛-3-氨基苯並[b]噻吩（20.31克，0.111 莫耳）及4-氣吡啶（17.5克，0.116莫耳）於125毫升1-甲基-2 -吡咯啶_中形成之溶液於1 3 0 t下加熱5小時，然後將反應混合物倒入稀K2 C 03溶液中使驟冷，並以乙酸乙酯（3Χ)萃取其水相，以水（3Χ)洗滌其合併之有機相，並予乾燥（M g S 〇4 )、過濾及瀑縮。藉快速層析法（EtOAc — U MeOH/EtOAc)之純化作用生成16.2 克褐色固體，取2. 12克此固體溶於甲醇中，以含醚HC1 處理之並藉乙醚之添加使其鹽晶析出來，獲得2.05克橙色固體，令其由甲醇/乙醚中再結晶兩次，生成1.61克橙色粉末，熔點302-304Ό (分解）。分析 C13H3 C1N2S. HC1之計算值：52.545SC 3·3 9%Η 9.43%N 實測值： 5 2 · 5 2 C 3 · 2 6 % Η 9 . 2 8 % H -6 5 - (請先閲讀背面之注意事邛再填寫本頁) ί •裝· •訂…： •線. 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐）

經濟部屮央標準局Μ工消费合作社印製

2〇0抓—--^UL21_uj_五、發明説明（Uf) SL^UI (4 - nti：啶甚）丨$甚1荣狀f b 1 p査盼發酚锞半 2t^J^L

將4~氣-3-[(4-吡啶基）胺基〕苯並[b]噻吩（2.50 克 1 9. 59毫其耳 )於 25¾ 升二甲基甲 m 胺中形成之溶液加入 . 由HaH (0 .46克之60%油分散物， 1 1 . 5毫荑耳）於 D Μ F中形成之懸浮液中 » 再添加 1 » m 丙烷 ( 1 : 24克 ♦ 10 .1 毫II耳 ) 並加熱此反應混合物至 7 0 °C 歴時 1 小時 0 然後將反m 混合物倒入水中使驟冷 * 並以乙酸乙酯 ( 3Χ ) 萃取之，以水（3 X ) 洗滌其合併之有機相 * 並予乾燥 ( M g S〇4 )、過濾及濃縮〇令分離之油狀物通過礬土之管柱 (EtOAc) ，獲得2 • 3 8克琥珀色油狀物〇經由馬來酸加成鹽純化作用後，利用碩酸押將所有的濾液及分離之固體轉化為游離鹼，並經快速層析法 (EtOAc) 予以純化生成1 · 7 4克油狀物。將此油狀物溶於乙腈中 1 以含 m 之 HC 1處理之，並？S乙 m 之添加使該發晶析出來 » 收集其生成之固體可得1 . 2 1 克褪白色粉末 » 熔點 266- 2 6 8 t、（分解）‘ D it 析 Cxell 3. 51 CIH^S · HC1 · 0.5 H2〇之計算值 : 55.17S：C 4. 923Π1 8. 04XN 實測值： 55 .40SKC 4.〖 WW 8. 12S5N —66 - 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公茇） (請先'M讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- _06_ 2〇〇m I、 Λ 6 五、發明説明as)

蓳例VL 4 -氣-3 -「（ 2 -甲基丙基）（4 - nth啶某）防某1芜加f h】琏盼宣馬酹鹽將4 -氣-3 - [ ( 4 - dtt陡基）胺基〕苯並[b ]噻吩（2 .24 克，8 · 59毫莫耳）於25毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液加入一由NaH (0.412克之60%油分散物，10.3¾莫耳）於D M F中形成之懸浮液中，再添加卜溴-2 -甲基丙烷 (1 . 2 4克，9 . 0 2毫莫耳），並加熱此反應混合物至7 0 t：。在随後之5小時内，再添加2 0 0毫克N a丨丨及0 . 7 5克溴化合物，然後將反應混合物倒入水中使驟冷，並以乙酸乙酯（3 X)萃取之；以水（3 X)洗滌其合併之有機相，並予乾燥（MgSCU )、過濾及濃縮。藉快速層析法（EtOAc) 純化其殘餘物，獲得1 . 9克油狀物，將其溶於甲醇中，以1 . 1當量之富馬酸處理之，並籍水之添加使該鹽晶析出來，獲得1 . 2 5克褪白色粉末，熔點1 8 1 - 1 8 3 t。

C17H17C 1 N；jS之計算值：58.26XC 4.89%1! 6.47%N 經濟部屮央標準处员工消f合作社印级 (請先閙讀背面之注意事項再填寫本頁)

實測值： 58.09K 4.93¾ 丨丨 G.44^N ^ Μ 2 2 「)-氣-.3 - ( 4 - ϋίΙ·.啶昤甚）荣舱「U嗾PH镅酖赌令3 -氛基-6 -氮苯並[b ]噬吩（5克，2 7窀契耳）及4 --本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃） M;11部屮*檔;'1-^0工消';'合作社卬製 _4竹五、發明説明（U > 氮毗啶鹽酸鹽（6克，40毫荑耳）於75毫升卜甲基-2-毗咯啶酮中形成之溶液於8 0 1C 下攪拌1 . 5小時，然後冷卻之，令其與水一起攪拌，並以乙醚萃取之；以磺酸鈉鹼化其水層並以乙酸乙酯萃取之，以水及飽和之氱化鈉溶液洗滌其有機萃出物，然後予以乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及濃縮至暗色油狀物。藉快速管柱層析法經由矽土以乙酸乙酯流洗，生成7克琥珀色油狀物，於20%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成4 . 2克黃色结晶，熔點2 6 4 - 2 6 6 °C (分解）。分析 C!3H10C12N2S之計算值：52.532C 3.39¾ H 9.43¾ N 實測值： 52.24%C 3.38% Η 9 . 17% Ν 奮例24 6 -氣-.3-(甲甚-4-报啶胺基）¾沛「hl_盼镅醅騎將粉末狀6 -氣- 3- (4 -Dtt啶胺基）苯並[b]噻吩（3克， 1 1 . 5毫莫耳）逐份加入一經冰浴冷卻且由氫化納（6 0 % 油分散物，0 . 7克，1 7 . 5毫莫耳，經庚烷洗滌）於2 5毫升二甲基甲醯胺中形成之懸浮液中，當陰離子形成完全後，添加硫酸二甲酯（1.6克，12.7毫莫耳）。一小時後，將反應混合物倒入冰-水中，並以乙醚萃取之，以水及飽和之氨化鈉溶液洗滌其有機萃出物，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及'濃縮至3克褐色油狀物。藉快速 -68 - 8i.il. i A6 B6 (請先W讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· • *\汀·：丄本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公嫠） \

A B ^;11郎屮央βηι-局只工消^合作杜卬製五、發明説明（0) 管柱層析法經由矽土以10%甲醇之乙酸乙酯溶液流洗，生成1. 7克琥珀色油狀物，於10% 甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成1 . 4克黃色結晶，熔點2 8 0 - 2 8 1 °C Ο 分柝 Cw H i2 C 丨2 S之計算值：54 · 03$c 3.89% Η 9.00% Ν 實測值： 53.95S!C 3.87%H 8.82¾ N 奮例2 5 基-4-吡啶胺某）采祐「hlpg盼輮酴發ί 將粉末狀6 -氱- 3- (4 -Btt啶胺基）苯並[b]噻吩（3克， 11.5毫荑耳）逐份加入一經冰浴冷卻且由氫化納（60% 油分散物，0.7克，17.5毫莫耳，經庚烷洗滌）於25毫升二甲基甲醯胺中形成之懸浮液中；當陰離子形成完全後，添加硫酸二乙酯（1.δ克，11.7毫莫耳）。一小時後，將反應混合物倒入冰-水中，並以乙醚萃取之，以水及飽和之氛化納溶液洗滌其有機萃出物，並予乾燥（無水硫酸镁）、過濾及濃縮至5克褐色油狀物。藉快速管柱層析法經由矽土以1 〇 %甲醇之乙酸乙酯溶液流洗，生成2 . 3克琥珀色油狀物，於1 0 % 甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成1.8克黃色結晶，熔點288-2901： 0 分析 -69 - (請先《讀背面之注竞事項再瑱寫本页) •裝· •訂…( •線· 本紙張尺度適用中國因家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 2〇〇4竹 81.11.21 A6 B6 經济部屮央桴"-局Μ工消资合作社卬^ 五、發明說明（k) 匸15只14(：12^$之計算值：55.393^ 4 . 34% Η 8.61% Ν 賁測值： 55·15Κ 4.35% Η 8.41¾ Nψ mi% 6-氣二1jJ_西基-4-nH·腚粽甚）¾祐「hi嗛盼發酴發將粉末狀6 -氯- 3- (4 -吡啶胺基）苯並[b]噻盼（4.2克 ,16.1毫莫耳）逐份加入一經冰浴冷卻且由氫化鈉（ 60%油分戢物，0.8克，20毫荑耳，經庚烷洗滌）於25 毫升二甲基甲醛胺中形成之懸浮液中，當陰離子形成完金後，添加卜溴丙烷（2克，16.3毫荚耳）。一小時後，將反應混合物倒入冰-水中並以乙酸萃取之；以水及飽和之氨化納溶液洗滌其有機相，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及濃縮至褐色油狀物。藉快速莺柱層析法經由矽土以10%甲醇之乙酸乙酯溶液流洗，生成3.5克琥珀色油狀物，於10%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成3.7克淡黃色粉末，熔點276-277。〇。分析〇6^6(：12知5之計算值：56.64：^ 4.75% Η 8 . 26¾ Η 實測值： 5 6 . 3 7 S! C 4.98% H 8.02¾ N 甯例27 6_氮甲基乙基）（4 -吡啶甚）胺甚1¾¾「hlflg盼镅將6 -氣- 3- (4-吡啶胺基）苯並[b]噻吩（2.43克， -7 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填宵本页) f .¾.. .綠. 本纸》尺度適用中國a家樣準（CNS)T4規格（2丨0x297公;S·)

8U1. 2 I A6 B6 五、發明説明（q ) 9.3毫莫耳）於20毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液加入一由NaH (0.48克之60%油分散物，12.1毫莫耳）於D M F中形成之憋浮液中，再添加2 -溴丙院（1.26克， 10.2毫莫耳），並加熱此反應混合物至50C。在隨後之 5小時内，再分三次添加2〇〇毫克NaH及1克溴化合物，然後將反應混合物倒入水中使驟冷，並以乙酸乙酯（ 3X)萃取之；以水（3X)洗滌其合併之有機相，並予乾燥（MgSCU)、過濾及濃縮。藉快速層析法（CsHsCHs ^ 5¾ E t 3 N / Cs H5 C H3 )純化其殘餘物，獲得1 . 5 7克油狀物，將其溶於乙腈中，以含醚HC1處理之，並藉乙醚之添加使該鹽晶析出來，獲得1 . 2 〇克黃色粉末，熔點 244- 246υ 〇分枏

GEHnClhS. HC1之計算值：56.64SJC 4-75ϋ：Η 8.26SJH 實測值： 56 · 56S：C 4 . 470 8 . 14!U 奮例28 R-氣- 丙烯基）（4-ϋΙί啶基）胺某1苯# 讎酴經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再琪寫本頁) .線. 將6 -氯- 3- (4 -Btt啶胺基）苯並[b]唾吩（2.99克， 11.5毫莫耳）於25毫升二甲基甲醛胺中形成之溶液加入一由NaH (0.59克之60% 油分散物，14.9毫莫耳）於 DMF中形成之懸浮液中，再添加卜溴丙烯（1.67克， -7 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 2〇〇4竹 A6 B6 五、發明說明（γ ) 13.8毫荚耳），.並加熱此反應混合物至70t。1.5小時後，將反應混合物倒入水中使驟冷，並以乙酸乙酯（ 3X)萃取之；以水（2X)洗滌其合併之有機相，並予乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。藉快速層析法（DCM 2¾ MeOH/ DCM)純化其殘餘物，獲得1.83克油狀物，將其溶於乙腈中，以含醚HC1處理之，並藉乙_之添加使該鹽晶析出來，獲得1.40克黃褐色粉末，熔點260-262 1 (分解）。分析

HC1之計算值：56.98U 4.18%H 8.3UN 實測值： 57.293!C4.163；H8.39S：N

奮例？Q 3—：· (T某- 4-Blfag昤甚「hi瞎盼發醅發經濟部中央標準局S工消费合作社印製 (請先W讀背面之注意事項鼻填寫本頁) •打. .線· 將粉末狀6 -氯- 3- (4 -吡啶胺基）笨並[b]噻盼（5克， 19毫其耳）逐份加入一由氮化鈉（60%油分散物，0.8克 ,20毫莫耳，經庚烷洗滌）於50毫升二甲基甲醯胺中形成之懸浮液中，當陰離子形成完金後，添加1 -溴丁烷（ 2. 8克，20毫莫耳）。攪拌一小時後，將反應混合物倒入冰-水中，並以乙醚举取之，以水及飽和之氮化納溶液洗滌其有機萃出物，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉快速管柱層析法經由矽土以5%甲醇之乙酸乙酯溶液流洗，生成3.7克油狀物，藉管柱層析法經由 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） βΐ.11.21 Α6 Β6 五、發明説明礬土以乙醚流洗，獲得3.3克油狀物，於1〇%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成3 . 2克白色結晶，熔點 259-260¾。分析 Ci? H is C丨2 N2 S之計算值 :57 . 79U 5 .14% Η 7 .93% N 實測值： 57 . 72U 5 . 19% Η 7 . 74¾ N 窗例30 6-氛-3-「（2-田基丙某 Ί U -地n?甚 )胺甚1芏祐 Γ h 1嗛D分睡酸猱 t請先Κ1讀背面之注意事頊再瑱穷本頁) -装. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將6 -氣- 3- [(4-Btt陡基）肢基〕苯並[b]唾吩（2.75 克.10. 5毫莫耳 > 於30毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液加入一由NaH (0.55克之60%油分散物，13.7毫荑耳）於DMF中形成之懸浮液中，再添加卜溴-2-甲基丙院 (1.60克，11.6毫莫耳），並加熱此反應混合物至。在隨後之5小時内，再分三次添加200毫克溴化合物，然後將反應混合物倒入水中使驟冷，並以s 酸乙酯（3X)萃取之；以水（3X)洗滌其合併之有機牛目，並予乾燥（MgSCU)、過濾及濃縮。藉快速層析法（ C6 H5 CH3 -> 3 χ E t 3 N / Cs H5 C Ha )純化其殘餘物,推得 2. 9克油狀物，將其溶於乙腈中，以含SMC1處理之，並藉乙醚之添加使該鹽晶析出來，獲得2 . 47克黃色粉末，熔點 2 6 4 - 2 6 7 1C。 . -73 - •ίτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) A6 B6 五、發明說明（9W 分析

CI7H17C1N2S· HC1之計算值：57.79!1!C 5.143；H 7.93S!N 實測值： 57 · 7UC 4 . 870 7 · 80S!N 窨例1 fi -氣- 二珥甚丙甚）（4-#.啶甚）胺甚沭「bl癍盼發酴链將6-氣-3-[(4-吡啶基）胺基〕苯並[b]噻盼（2.98 克，11. 4毫莫耳）於20毫升二甲基甲醯胺中形成之溶掖加入一由NaH (0.55克之60%油分散物，13.7毫莫耳）於D M F中形成之懸浮液中，再添加1 -溴-2,2^甲基丙烷 (1.90克，12.6毫莫耳），並於70它下加熱此反應混合物5小時。在隨後之5小時内，再分兩次添加200毫克 NaH及0.5克溴化合物，然後將反應混合物倒入水中使驟冷，並以乙酸乙酯（3X)萃取之；以水（3X)洗滌其合併之有機相，並予乾燥（MgS04)、過濾及湊縮。藉快速層析法（EtOAc 2¾ MeOH/EtOAc)純化其殘餘物，獲得1.49克纖維狀固體，將其溶於乙睛中，以含醚HC丨當處理之，並藉乙醚之添加使該鹽晶析出來，濾出生成之固體獲得1.05克黃褐色粉末.熔點270-273 (分解）。分析

CieH13ClN2S· HC1之計算值：58.86U 5.49：ΪΗ 7.633；N 實測值： 58.68：t；C5.38：t：H7.49%N 本纸張尺度通用中困a家櫺準(CNS)甲<)規格(210X297公釐） .......................... ^ ...................装....................................................^ (請先Μί*计面之注意事項再填寫本頁) 經;11部屮失桴肀砀=2:工消^合作杜印^ P' .一.、乂 A6 _ B6 五、發明説明（％) 窨例 6 -氛- 二田甚丙烯某）U-nff腚甚）胺甚1荣# 「b 1噻盼發酴哩將6-氣-3-[(4-吡啶基）胺基〕苯並[b]噻吩（2.50 克，9.59毫莫耳）於20毫升二甲基甲醛胺中形成之溶液加入一由NaH (0.46克之60%油分散物，11.5毫莫耳）於DM F中形成之懸浮液中，再添加4 -溴-2 -甲基-2 -丁烯（1.60克，10.5毫莫耳），並加熱此反應混合物至 70 1C。一小時後，將反應混合物倒入水中使驟冷，並以乙酸乙酯（3X)萃取之；以水（2X)洗滌其合併之有機相，並予乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。藉快速層析法 (EtOAc 4 1¾ MeOH/EtOAc)純化其殘餘物，獲得1.7克油狀物，將其溶於乙膳中，以含醚HC 1處理之，並藉乙醚之添加使該鹽晶析出來，獲得1 . 2 5克黃褐色粉末，熔點 2 1 7 - 2 1 8 =C (分解）。分析

C18H17C1N2S. HC1之計算值：59.18%C 4.97%H 7.67W 實測值： 59.1UC4.87S!H7.6UN 啻例 ft -氣-2 -「（罙甚）< 4 - ϋίΙ·.啶甚）昤甚1荣並「b 1暖吩鹽酸鹽將6 -氣- 3- (4 -吡啶胺基）苯並[b]噻吩（2_43克， -75 - 本紙Λ尺度適用中國a家梂毕（CNS)甲4規格（210x297公釐） ...............................{ ..................^..............................J"·-......................線 t請先聞讀背面之注意事項再滇辉本頁) A6 B6 經漪部屮央櫺肀灼9工消"合作汴印" 五、發明説明（^)9. 32毫其耳）於20毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液加入一由NaΗ ( 0.45克之60%油分散物，11.2毫莫耳）於 DMF中形成之懋浮液中，再添加苄基溴（1 . 75克， 10. 3毫莫耳），並加熱此反應混合物至701。1.5小時後，將反應混合物倒入水中使驟冷，並以乙酸乙酯（ 3Χ)萃取之；以水（2Χ)洗滌其合併之有機相，並予乾燥（MgStk)、過濾及濃縮。藉快速層析法（EtOAc — 1；^6〇11/£1:04<；)純化其殘餘物，獲得2.25克油狀物，將其溶於乙腈中，以含醚HC1處理之，並藉乙醚之添加使該鹽晶析出來，獲得1.65克黃褐色粉末，熔點267-269 C (分解）。分析 CaH15CiN2S· HC1之計算值：62.02!KC 4.16%H 7.23XN 實測值： 6 1 . 8 8 3； C 4 . 2 2 3! Η 7 . 1 8 尤 N 奮例：U 6 -氣-3-「（2 -氣苄甚）（4 -吡啶甚）防甚1蒹沭〖hi Ρ蹇盼猱酸 g_ 將6 -氛-3- [(4-吡啶基）胺基〕苯並[b]DS盼（2.48 克，9.50毫莫耳）於20毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液加入一由NaH (0.46克之60%油分散物，U.4毫莫耳）於DM F中形成之懸浮液中，再添加2 -氟苄基溴（1.98 克，10.05毫莫耳），並加熱此反應混合物至70 °C。1.5 -76 - {請先閑讀背面之注意事項再填"本頁) .装· .訂…^ .綠. 本纸張尺度適用中a Η家梂準（CNS) f 4規格（210X297公釐）

81. Π. 2 I 叻0W Α6 Β6 五、發明説明（'^ ) 小時後，將反應混合物倒入水中使驟冷，並以乙酸乙酯 (3X)萃取之；以水（2X)洗滌其合併之有機相，並予乾燥（MgS04)、過濾及濃縮。藉快速層析法（EtOAc Θ l¾Me0H/Et0Ac)純化其殘餘物，獲得2.20克油狀物，將其溶於乙腈中，以含醚HC1處理之，並藉乙醅之添加使該鹽晶析出來，獲得1.67克黃褐色粉末，熔點265 -267 TM分解）。分析

CaHwClF^S. HC1之計算值：59.27S5C 3.73ΪΚΗ 6.9UN 實測值： 59.32%C3.70!SH6.95%N 宮俐Μ 7 -氢- 3- (4 -吡啶甚）胺甚茱祐fhl癍盼豳酴豳添加4 -氛0tt啶鹽酸鹽（50.78克）至一由7 -氣-3-氨基苯並[b]噻吩（ 47.82克，325毫莫耳）於NMP(300 毫升）中形成之溶液中，並將此反應混合物置於13010 之油浴中；經攪拌5分鐘後，冷卻反應混合物，以N a H C 03 之飽和溶液稀釋之，且以乙酸乙酯萃取之，該充滿沈澱物之兩相性混合物《過濾法經由塞里塑料予以移除沈澱物。分離出有機層，以水洗滌之並予乾燥（MgS〇4)及濃縮，以二乙ffi/戊烷碾製其生成之固體産生28.95克綠色固體産物；TLC顯示於最初萃取時涟出之沈澱物含有産物。快速層析（矽膠）且以二乙醚/戊烷碾製其生 -77 - 本纸張尺度適用中B Η家榇準(CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) _装· _線 81. Π. 2 i Α6 Β6 部屮处標^局：^工消';''合作|1印製五、發明說明（〇t) 成之固體生成11.32克褪白色固體。取2.0克此物質溶於 40毫升熱甲醇中、靜置1 . 5小時、過濾移除橙色沈澱物。添加含醚鹽酸至該濾液中，接著濾出鹽酸鹽，以二乙 _洗滌之，並以高度真空、Ρ2〇5及迴流二甲苯類乾燥之，生成1.89克棕色結晶.固體，熔點305 °C (分解）。分析 C13H9 N2C1S. HC1之計算值：52.54%C 3.39%H 9.433JN 實測值： 52.84ii!C3.34%H9.34；l：N 窨例3 6 7 -氣-3-「（丙基）（4-n!t游某）胺甚Ί 笼祐「hi瞎盼發酿騎添加卜溴丙烷（1.03毫升，11.29毫莫耳）至一由 NaH (452毫克，11.29毫莫耳，經戊烷洗滌）於無水 DMF (15毫升）中形成之懸浮液中，接著添加一由7-氛- 3- [(4-lft啶基）胺基〕苯並[b]噻盼（2.8克，10.75 毫莫耳）於溫熱之DMF ( 20毫升）中形成之溶液以便反應混合物於接觸時即轉呈溫熱。添加後，ίΚ拌該反應混合物兩小時，分溶於水及乙酸乙酯中，以水洗滌其有機相，並予乾燥（M g S 04 )且濃縮至3 . 0 7克暗褐色油狀物；此物質經快速層析兩次（矽土，5¾ MeOH/EtOAc然後 1 0 % M e 0 H / E t 0 A c ,氨，E t2 0 )生成 2 . 3 6 克産物。利用含醚鹽酸使鹽酸鹽於甲醇中形成，濃縮該溶液至生成 -78 - (請先聞讀计面之注竞事項再瑱寫本頁) •襄. •訂：·( ’綠· 本纸張尺度適用中8國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;s·) A6B6 五、發明說明（β ) 固體，並令此固體由甲醇及二乙醚中再結晶出來。於高度真空下利用卩2 〇5及迴流甲苯乾燥處理生成之淡黃色固體四小時，生成丨·77克，焰點249C (分解）。 HCi之計算值：56.6UC 4.75!SH 8.26M 56 . 62iKC 4 ‘ 66!ϋΗ 8 · 15Μ 經济郎屮央檔·;'1-局Η工消"合作社印製

Ob H 15 C 11½ S 實測值：管例37 (2 -甲基--西基-)(4 -毗啶基甚1荣祐f b 1琏盼 m mm 添加1_漠_2_甲基丙院（1.26毫升，57毫莫耳）至一由NaH (463毫克’ 11.57毫莫耳，經戊烷洗滌）於無水DM F (15¾升）中形成之懸浮液中，接箸添加一由7-氯-3-[(4-批旋基）胺基〕苯並[b]噻吩（2 87克，11.02笔莫耳）於溫熱之DMF (2〇毫升）中形成之 i容液以便反.應混合物於接I®時ΕΠ轉圼溫熱。添加後，Μ 拌該反應混合物一小時，然後加熱至6(rc，再分兩次添加232毫克NaH及0· 63¾升i-丨臭-2-甲基丙烷以促使反應完全，接箸將反應混合物分溶於水及洗ϋ其有機相，並予乾燥（MgS〇4)旦濃縮至3 〇7克暗褐色油狀物；此物質經快速層析兩次（@±_ MeOH/EtOAc 然後 10% MeOH/EtO Ac ,鎮 E t2 0 然後 EtOAc)生成2·02克産物。利用含_發酸使鹽酸鹽於甲 —79 - (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本页) .装· •打…《 '線. 冬紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公赘）經;,1郎屮11標^局9工消费合作汰卬^ A6 B6 五、發明説明（Ί ) 醇中形成，濃縮該溶液至生成固體，並令此固體由甲醇及二乙醚中再结晶出來。於高度真空下利用p2〇5及迴流甲苯乾燥處理生成之淡黃色固體四小時，生成1<61克，熔點264¾ (分解）。分析

Cl7Hi7ClN2S. HC1之計算值：57.79%C 5.14：CH 7.93%N 實測值： 57.97U5.22$H7.83S：N 窨例3 8 6 -甲氣基-3- (4-址瞭胺某）若#「bli^P分翰酿騎令一由3 -眞基-6-甲氣基苯並[b]唾吩（8克，45毫莫耳）及4-氯吡啶鹽酸鹽（6克，40毫莫耳）於60毫升卜甲基-2-毗咯啶酮中形成之溶液於80-851攪拌一小時 -隨後冷卻之，令其與水一起攪拌並以乙醚洗滌之並予分離；以3 0 %氫氧化銨水溶液鹼化其水層，並以乙醚萃取之。以水及飽和之氯化鈉溶液洗滌其有機萃出物，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及濃縮。藉快速管柱層析法經矽土以乙酸乙酯流洗，生成4克油狀物，利用庚烷參加以碾製，生成3克粘稠之油狀物，於10%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成1 . 7克黃色結晶，熔點 23 9 -24〇υ 〇分析 -8 0 - 本纸張尺度適用中國國家榇準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 一請先閱讀背面之注意事邛再瑱艿本頁) -裝. .訂…▲ 經;<ί郞屮央櫺肀局衫工消"合作^卬贤 2〇0抓

Pi …” A6 w A * Λ w B6 五、發明說明（)

Cw H 13 C 1 N2 0之計算值：57.43XC 4 . 48%H 9 . 57%H

實測值： 57.78XC 4. 46«H 9. 34SJN 實例3 9 7 -氣-3 -「（4 -吡啶甚）（2.2 -二甲某丙某）眩其Ί千亦「h 1癍盼镅酸鹽於一由氫化納（461毫克，11.52毫莫耳）於DMF (10毫升）中形成之混合物中，逐滴添加一溫熱且經過濾之7-氯- 3- (4 -吡啶基）胺基苯並[b]噻吩（2.5克， 9. 60毫冥耳）於之D M F ( 20毫升）中形成之溶液，以及卜溴-2,2-二甲基丙烷（1.45毫升，11.52毫莫耳）；添加氫化鈉（461毫克）及1-溴-2,2 -二甲基丙烷（1.5 毫升），然後再加入200毫克及0.75毫升反應物。當加熱過夜後，將反應混合物倒入冰水中.以乙酸乙酯萃取之，以水洗滌其有機相兩次，並予乾燥（MgS04)及濃縮至暗色油狀物；將其快速層析（矽膠，EtOAc然後5% MeOH/EtOAc)後，獲得1.47克含油固體。其鹽酸鹽於甲醇及二乙醚中形成後，於高度真空中以P2 05及迴流二甲苯予以乾燥，生成1.25克白色固饈，熔點310t (分解）〇分析 CI8H13H2C1S. HC1之計算值：58.86%C 5.49；ϋΗ 7.63%N 實測值： 5 9 · 1 6 $ C 5 . 4 8 % Η 7 . 5 3 Πί -81 - 未紙張尺度適用中Β困家櫺準(CNS)甲4規格（‘210x297公嫠） ...............................{...................装..........................…·打…......................線 (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本页) * * 8 7Γ- 4000¾

A B 五、發明說明（π) 奮例40 6 -甲氣基- 3- (丙基-4-吡啶胺甚）荣妝「hll«盼锞醅發將6 -甲氧基- 3- (4 -Dtt啶胺基）苯並[b]噻吩（3.4克， 13毫莫耳）於20毫升二甲基甲醯胺中形成之溶液逐滴加入一經冰浴冷卻且由氫化納（60%油分散物，0.6克， 15毫莫耳，經庚烷洗條）於5毫升二甲基甲醯胺中形成之懸浮液中。當陰離子形成完全後，添加1-溴丙烷（ 1.8克，15毫莫耳），於攪拌一小時後，將反應混合物倒入冰-水中，並以乙酸乙酯萃取之。以水及飽和之氯化納溶液洗滌其有機萃出物，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及濃縮至暗色油狀物。藉快速管柱層析法經由矽土以乙酸乙酯接著以10%甲醇之乙酸乙酯溶液梯度流洗，生成2克油狀物。於10%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成2克淡褐色固體，熔點229—230 °C (分解；由10%甲醇之乙_溶液中再結晶後，生成1.8克黃色結晶，熔點2 2 9 — 2 3 0 C (分解）。分析

Cl7 H 19 C 1 N2〇S之計算值：60.98U 5 .72%W 8 . 37%N 實測值： 6 1 . 1 0 C 5 . 4 0 3： Η 8 . 3 5 ^ Ν 窗例41 -揮甚-3 -(丙甚-4 -他啶胺甚）栄妝「U卩寒盼锑酷镅令一由6 -甲氧基- 3- (丙基-4-毗啶胺基）苯並[b]噻本紙張尺度適用中B國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公蝥） (請先閱讀背*之注意事項再瑱寫本頁) .¾. .J· •線* 2004^

Sl.ll.2i A6 B6 五、發明説明（S' /) 盼（6克，20毫莫耳）於50毫升48%氫溴酸中形成之溶液於1 2 0 - 1 2 5 υ攪拌一小時，隨後冷卻之，令其與冰-水一起攪拌後，以碩酸納諝至pH 7 ,並以乙酸乙酯萃取産物。以水及飽和之氛化鈉溶液洗滌其有機萃出物，並予乾燥（無水硫酸鎂）、過濾及濃縮至2克暗色油狀物。藉快速管柱層析法經矽土以乙酸乙酯及隨後以10%甲醇之乙酸乙酯溶液梯度流洗，生成1克暗色油狀物，於 10%甲醇之乙醚溶液中轉化為鹽酸鹽之作用生成0.9克黃色粉末，熔點278-280 °C (分解）。分析

CtE Η 17 C 1 M2〇S之計算值：59.89%C 5 . 34^H 8 . 73^N

實測值： 59.653C 5 . 37%H 8 . 44S：N (請先W讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •装· .打：.c 經济部屮央標"-局0工消';'合作杜印災 •線· 本紙張尺度適用中國困家樣準（CNS)甲4規格（210X297公釐）

Claims

Ί A7 B7,c- Dl 六、 4i-L h冬利範園專利申請案第81103218號 ROC Patent Appln. No.81103218 修正之申請声利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國81年 (Submitted on in TT~月21日 November 21 送呈）^ 1992) L式（I)之化合物 Ri I N. z (I) {锖先W讀背面之注意事項再填寫本頁) k. 式中 Rx 為氮、C 1 - C 6 -院基、C 1 _ C β -嫌基、C 1 - C 4 -院基满棊、或苄基（其係未經取代或可經鹵素取代）；基圍為 / 或 R3 C 經濟部屮央檁準局R工消贽合作社印製 1?2與1掲立地為氫或Ci-C4-烷基， W 為氫、鹵素、羥基或Cx-C4-烷氧基； Z 為氫或鹵素；或其橥學上可接受之酸加成鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中W為氫或氟且乙為氫或氟。 _ 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，該化合.物係選自： 3-(4-毗啶胺基）-1Η-吲p采， 0引哚-3-基>-N-(4-砒啶基）丙醢胺， -52 本纸張尺度適用中國國家標毕（CNS)T<f規格（210X297公釐） •線· 六、申請專則範園 Α7 Β7 Cl D7 3-(3-氟-4-毗啶胺基）-1Η-蚓跺， 6-氟-3-(4-吡啶胺基）苯並[b]_吩或 6-氟-3-(丙基-4-Dtt啶胺基）苯並[b]噻吩，或其_學上可接受之酸加成鹽類。 4. 一種用於減輕記憶障礙、調節神經介質功能及/或治療人格異常之醫藥組合物，其偽包含作為活性成份之如申請專利範圍第1項之化合物，及其適合之載饅。 5. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，該製法包括： a)使一種式（V)化合物 C1

N· Z CV) 式中Z不為nh2，與一種下式化合物反應 W νή2N- 、R3 (¾先聞請背面之注意事項再溪"本頁) k. 經濟部屮央搮準釣员工消贽合作社印^ Η(Π) ΝΗ-,- (m) -53 本纸張尺度適用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 7 ο20 A B c D 六' 申請專利苑ffi 或 W

Z 式中R2，[^與卩如申請專利範圍第丨項中所述之定義，形成—種式（1)化合物，其中-χ-γ=基圃，W, Z與R3 如申請專利範圍第I項中所述之定義，且為氫， b)視需要使一種式（I)中，_χ_γ: 為 -C H R3 且VI與Z如申請專利範圍第1項中所述之定義之化合物，與一種如下式化合物反應 U Cl - C - ORv ，式中r7為低烷基，產生一種式（ζ)化合物，式中Ra·為 0II c 0R7 基團，其中h為低烷基經濟部中央標¥局员工消費合作社印*1 ，-X-Y=為 /Ν - 且 R3，W 與z 如申H \r3 請專利範圍第1.項中所述之定義， c)視需费使上述步驟b)所得之一種式（I)-化合物與一種如式R2Hal之低烷基鹵化物反應，其中R2為低烷基且 Hal為氣或溴，或與如式〇U〇)S〇2之硫酸二低烷基酯 ^本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Y4規格(2ί0χ297公發) .............................{ ....................^..............................ir;{ .......................^ (請先M讀背面之注意本項再填寫本頁) 004^ AT B7 C7 D7 六、申請專利範園反應，產生一種式（I)化合物，其中 -X-Y=基圍為 / ，其中1?2為，低烷基 Ι?3 ’ W與Z如申請專利範圍第1項中所述之定義，且 0 1^為 |丨 -c - 〇r7 其中r7為低烷基， d)視需要使上述步驟c)所得之一棰式（〗）化合物水解，產生一種式（I)化合物，式中- χ- γ=基團為 .^丨其中卩2為低烷基 W與Ζ如申 (锜先«!讀背面之注意事項再填寫本頁) R 3 經濟部 t 央搮準局貝工消费合作杜印製請專利範圍第1.項中所述之定義且IU為氬， e)視需要使一棰式（I)化合物，式中-χ-γ=基團，y ,與 R3如申請專利範圍第1.項中所述之定義，Ζ如申請專利範圍第丨.項中所述之定義但不為胺基，R2若存在時為低烷基，且R〇_為氫，與一種式Re-Hal化合物反應，式中卩8為低烷基，低烯基，低炔基或芳基低烷基，且 Hal為氯或溴，產生一種式（I)化合物，其中-X-Y ：：基®，W與R3如申請專利範圍第丨.項中所述之定義， Z如申請專利範圍第1.項中所述之定義但不為胺基， ^若存在時為低烷基，且卩如上Re2定義， Π視需要使一種式（I)化合物厂式中基團，W ,與 R3如申請^利範圍第丨.項中所述之定義，ζ如申請專利範圍第丨.項中所述之定義但不為胺基，若存在時 -55 -本紙張尺度適用中因囷家標準(CNS)甲4規格(210 X297公發） -訂…與 .線· «I ο ο2 A B c D 六、申請專利範® 為低院基，且R：l為氫，與種下式化合物反應 0

式中Aik為低次烷基，且Ha丨為氣或溴，產生一種式 (I)化合物’式中-X-Y= ，y與1^3如申請專利範圍第 1.項中所述之定義，Z如申請專利範圍第1項中所迷之定義但不為胺基，R2若存.在時為低烷基，且為如下式基團

經濟部中央標準局 Ά 工消費合作社印製所得化合物經肼或甲胺處理，產生一種式，式中-X-Y= ，W與R3如申請專利範圍第之定義，Z如申請專利範圍第1.項中所述為胺基若存在時為低烷基，且為肢 g)視霈要使一種式（I)化合物，式中-χ-γ = 申請專利範圍第1.項中所述之定義，Ζ如圍第1.項中所述之定義但不為-胺基，R 2若院基*且Ri為氫，與一種式Hal-Alk-Hal -，其中Mk為低次烷基且Hal為氯或溴，與一種式R’NH2化合物反應，式中R’為氫 (I)化合物 1.項中所述之定義但不基低烷基，，W與R3如申請專利範存在時為低化合物反應所得產物並或低垸莪， ..............................{...................汊..............................訂··人......................線 {請先«1讀背面之注意事靖再填寫本页) ; 56 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) 規格(210x297公發） 2004竹 A 7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍產生一種式（I)化合物，式中- X- Y= ，W與r3_如申|青專利範圍第1.項中所述之定義，Z如申請專利範圍第 1.項中所述之定義但不為胺基，R2若存在時為祇烷基且Ri為胺基低烷基或低烷胺低烷基， h)視需要使一種式（I)化合物，式中- Χ- γ= . y |S| R 3 如申請專利範圍第1.項中所述之定義，Z如申請專利範圍第1.項中所述之定義但不為胺基，r2若存在時為低烷基，且為氫，與一種如式 0 或 0II R qC-H a 1 化合物反應，式中為低烷基且Hal為 Rq-C^O-C-R 氣或溴，產生一種式（I)化合物，式中-χ-γ=, w與r3 .如申請專利範圍第1.項中所述之定義，Z如申請專利範圍第ί·項中所述之定義但不為胺基，r2若存在時為低烷基且!^為低烷羰基， )視需要使一種式（I)化合物，式中- X- Y= ,W與r3如申請專利範圍第L項中所述之上定義，Z如申請專利範圍第丨.項中所述之定義但不為胺基，r2若存在時為低烷基，且L為氫，與 0 〇種如式 II || R0-C-NH-A1k-C-Ha1 (-先閱讀背面之注意事項再填荈本頁) ，訂…一經濟部中央標準局員工消費合杜印製化合物且Ha 1 化合物之定義 *其中R為三级丁基或苄基，Aik為低次烷基為氯或溴，或與一種如'"式〇 0II II RO-C-H-H-Alk-C-Ha 其中R與A 1 k如申請專利範圍第1.項中所述於二環己基碳化二亞胺之存在下反應，產生 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公發） .缘· 2〇〇4*ϊ*7 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 一種式（I)化合物，式中Ri為如式：-Alk-MH-C-OR 基團，一種式圍第1. 所述之為胺基 j)梘需要請專利圍第1. 院基，作用，申請專圍第L 烷基，所得化合物進行水解或催化性氫解作用’，產生 (I)化合物，式中-X-Y = , '*1與1{3如申請專利範項中所述之定義，Ζ如申請專利範圍第1.項中定義但不為胺基，r2若存在時為低烷基，且Rl 低烷羰基，且使一種式（I)化合物，式中- χ- γ = , ;«/與1^3如申範圍第1.項中所述之定義，Ζ如申請專利範項中所述之定義但不為胺基，L若存在時為低且R：L為低烷羰基，與一種適當還原劑進行還原產生一種式（I)化合物，式中U=，W與R3如利範圍第丨·項中所述之定義，Z如申請專利範項中所述之定義但不為胺基若存在時為低且R：L為低烷基。 {請先«I讀背面之注意事項再填寫本頁) k· .打：< 經濟部 t 央標準局貝工消費合社印製 58 本紙張尺度適用中國國家標準(C N S)甲4規格(210 X 2 97公釐）