JPH05117266A - 置換された３−（ピリジニルアミノ）−インドールおよびベンゾ〔ｂ〕チオフエンおよびその製法 - Google Patents
置換された３−（ピリジニルアミノ）−インドールおよびベンゾ〔ｂ〕チオフエンおよびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
〔式中、Ｒ1は、水素、低級アルキル、低級アルケニル
など、基−Ｘ−Ｙ＝は、 【化２】 Ｒ2およびＲ3は、独立して水素または低級アルキル、Ｗ
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシな
ど、Ｚは、水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロまた
はアミノである〕の化合物に関する。 【効果】 これらの化合物は、アルツハイマー病のよう
な種々な記憶機能障害を軽減するのに有用であり、セロ
トニン作動機能およびアドレナリン作動機能のような神
経伝達物質の機能の変調剤として有用でありそしてそれ
自体で抗うつ病薬、不安解消薬、非定型の抗精神病薬、
抗嘔吐薬として有用でありそしてまた強迫病のような人
格病を治療するのに有用である。
など、基−Ｘ−Ｙ＝は、 【化２】 Ｒ2およびＲ3は、独立して水素または低級アルキル、Ｗ
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシな
ど、Ｚは、水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロまた
はアミノである〕の化合物に関する。 【効果】 これらの化合物は、アルツハイマー病のよう
な種々な記憶機能障害を軽減するのに有用であり、セロ
トニン作動機能およびアドレナリン作動機能のような神
経伝達物質の機能の変調剤として有用でありそしてそれ
自体で抗うつ病薬、不安解消薬、非定型の抗精神病薬、
抗嘔吐薬として有用でありそしてまた強迫病のような人
格病を治療するのに有用である。
Description
【０００１】本発明は、式
【化１８】 〔式中、Ｒ1は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アミノ低
級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ホルミ
ル、低級アルキルカルボニル、アミノ低級アルキルカル
ボニルまたは低級アルコキシカルボニルであり、基−Ｘ
−Ｙ＝は、
ル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アミノ低
級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ホルミ
ル、低級アルキルカルボニル、アミノ低級アルキルカル
ボニルまたは低級アルコキシカルボニルであり、基−Ｘ
−Ｙ＝は、
【化１９】 であり、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素または低級アル
キルであり、Ｗは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アリール低級アルコキシまたは
キルであり、Ｗは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アリール低級アルコキシまたは
【化２０】 であり、
【０００２】Ｒ4は、水素、低級アルキルまたはアリー
ル低級アルキルであり、Ｒ5は、低級アルキルまたはア
リール低級アルキルであり、または基−ＮＲ4Ｒ5は、全
体として
ル低級アルキルであり、Ｒ5は、低級アルキルまたはア
リール低級アルキルであり、または基−ＮＲ4Ｒ5は、全
体として
【化２１】 であり、Ｒ6は、水素、低級アルキル、アリールまたは
アリール低級アルキルであり、そしてＺは、水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、ニトロまたはアミノである〕の化
合物に関するものである。
アリール低級アルキルであり、そしてＺは、水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、ニトロまたはアミノである〕の化
合物に関するものである。
【０００３】これらの化合物は、アルツハイマー病のよ
うな種々な記憶機能障害を軽減するのに有用であり、セ
ロトニン作動機能およびアドレナリン作動機能のような
神経伝達物質の機能の変調剤として有用でありそしてそ
れ自体で抗うつ病薬、不安解消薬、非定型の抗精神病
薬、抗嘔吐薬として有用でありそしてまた強迫病のよう
な人格病を治療するのに有用である。
うな種々な記憶機能障害を軽減するのに有用であり、セ
ロトニン作動機能およびアドレナリン作動機能のような
神経伝達物質の機能の変調剤として有用でありそしてそ
れ自体で抗うつ病薬、不安解消薬、非定型の抗精神病
薬、抗嘔吐薬として有用でありそしてまた強迫病のよう
な人格病を治療するのに有用である。
【０００４】とくにことわらない限り、明細書の発明の
詳細な説明および特許請求の範囲を通じて次の定義が使
用される。
詳細な説明および特許請求の範囲を通じて次の定義が使
用される。
【０００５】低級アルキルなる用語は、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
する。該アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブ
チル、第３ブチルおよび直鎖状または分枝鎖状のペンチ
ルおよびヘキシルを包含する。
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
する。該アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブ
チル、第３ブチルおよび直鎖状または分枝鎖状のペンチ
ルおよびヘキシルを包含する。
【０００６】ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素ま
たは沃素を意味する。
たは沃素を意味する。
【０００７】アリールなる用語は、独立して低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルである０、１または２個の置換分により置換されてい
るフェニル基を意味する。
ル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
ルである０、１または２個の置換分により置換されてい
るフェニル基を意味する。
【０００８】発明の詳細な説明および特許請求の範囲を
通じて、記載された化学式および名称は、存在するすべ
ての立体的、光学的および互変異性の異性体を包含す
る。
通じて、記載された化学式および名称は、存在するすべ
ての立体的、光学的および互変異性の異性体を包含す
る。
【０００９】本発明の化合物は、以下に記載する１また
は２以上の合成工程を利用して製造される。
は２以上の合成工程を利用して製造される。
【００１０】合成工程の説明を通じて、記号Ｒ1〜Ｒ6お
よびＷ、Ｘ、ＹおよびＺは、とくにことわらない限り、
上述したそれぞれの意義を有しそして他の記号は記号の
最初の出現において定義したそれぞれの意義を有す。
よびＷ、Ｘ、ＹおよびＺは、とくにことわらない限り、
上述したそれぞれの意義を有しそして他の記号は記号の
最初の出現において定義したそれぞれの意義を有す。
【００１１】式IIの出発３−アミノインドールは、当該
技術において既知の方法によって、例えば３−ニトロソ
インドールをＮａ2Ｓ2Ｏ4で還元することにより製造す
ることができる。この点に関して“Indoles”，Part I
I，W.J. Houlihan編集、Wiley-Interscience, New York
１９７２および欧州特許出願０.２２４.８３０（１９
８７）を参照されたい。
技術において既知の方法によって、例えば３−ニトロソ
インドールをＮａ2Ｓ2Ｏ4で還元することにより製造す
ることができる。この点に関して“Indoles”，Part I
I，W.J. Houlihan編集、Wiley-Interscience, New York
１９７２および欧州特許出願０.２２４.８３０（１９
８７）を参照されたい。
【化２２】
【００１２】式IIIの出発３−アミノベンゾ〔ｂ〕チオ
フェンは、また、当該技術において既知の方法により製
造することができる。例えば、D.E.Boswell等、J. Hete
rocyclic Chem. ５，６９（１９６８）およびHeilbron,
“Dictionary of Organic Compounds”１５１頁を参照
されたい。
フェンは、また、当該技術において既知の方法により製
造することができる。例えば、D.E.Boswell等、J. Hete
rocyclic Chem. ５，６９（１９６８）およびHeilbron,
“Dictionary of Organic Compounds”１５１頁を参照
されたい。
【化２３】
【００１３】式IVの出発３−アミノインダゾールも、ま
た当該技術において既知の方法により製造することがで
きる。
た当該技術において既知の方法により製造することがで
きる。
【化２４】
【００１４】すなわち、例えばVirona等〔J. Heterocyc
lic Chem. １６, ７８３(１９８９)〕は、以下に示す反
応（Ｒ2は水素またはメチルである）を開示している。
lic Chem. １６, ７８３(１９８９)〕は、以下に示す反
応（Ｒ2は水素またはメチルである）を開示している。
【００１５】
【化２５】
【００１６】工程Ａ 化合物IIを式Ｖのクロロピリジン塩酸塩と反応させて式
VIの化合物を得る。
VIの化合物を得る。
【００１７】
【化２６】
【００１８】この反応は、典型的には、約２０℃〜１５
０℃の間の温度で、エーテル性溶剤、例えばビス（２−
メトキシエチル）エーテル、ジエチルエーテル、ジメト
キシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまた
は極性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、ヘキサメチルホスホラミドまたはジメチルスルホキ
シドまたはプロトン性溶剤、例えばエタノールまたはイ
ソプロパノール中において行われる。
０℃の間の温度で、エーテル性溶剤、例えばビス（２−
メトキシエチル）エーテル、ジエチルエーテル、ジメト
キシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまた
は極性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、ヘキサメチルホスホラミドまたはジメチルスルホキ
シドまたはプロトン性溶剤、例えばエタノールまたはイ
ソプロパノール中において行われる。
【００１９】同様に、化合物IIIを、実質的に上記と同
じ方法で化合物Ｖと反応させて式VIIの化合物を得る。
じ方法で化合物Ｖと反応させて式VIIの化合物を得る。
【００２０】
【化２７】
【００２１】工程Ｂ：化合物VIを、式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ
7（式中、Ｒ7は低級アルキルである）のクロロギ酸低級
アルキルと反応させて式VIIIの化合物を得る。
7（式中、Ｒ7は低級アルキルである）のクロロギ酸低級
アルキルと反応させて式VIIIの化合物を得る。
【００２２】
【化２８】 この反応は、典型的には、約２０〜６０℃の温度で重炭
酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩
基の存在下においてジクロロメタンのような適当な溶剤
中において行われる。
酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩
基の存在下においてジクロロメタンのような適当な溶剤
中において行われる。
【００２３】工程Ｃ：化合物VIIIを、当該技術において
既知の慣用の方法において、式Ｒ2−Ｈａｌ（式中Ｒ2は
低級アルキルでありそしてＨａｌは塩素または臭素であ
る）の低級アルキルハライドまたは式(Ｒ2Ｏ)2ＳＯ2の
ジ低級アルキルサルフェートと反応させて式IXの化合物
を得る。
既知の慣用の方法において、式Ｒ2−Ｈａｌ（式中Ｒ2は
低級アルキルでありそしてＨａｌは塩素または臭素であ
る）の低級アルキルハライドまたは式(Ｒ2Ｏ)2ＳＯ2の
ジ低級アルキルサルフェートと反応させて式IXの化合物
を得る。
【００２４】
【化２９】 この反応は、典型的には、約０〜１２０℃の温度で、水
素化ナトリウムまたは水素化カリウムまたはカリウム第
３ブトキシドのような適当な塩基の存在下でジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適当な溶
剤中において行われる。
素化ナトリウムまたは水素化カリウムまたはカリウム第
３ブトキシドのような適当な塩基の存在下でジメチルホ
ルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適当な溶
剤中において行われる。
【００２５】工程Ｄ：化合物IXを加水分解して式Ｘの化
合物を得る。
合物を得る。
【００２６】
【化３０】 この加水分解は、典型的には、約２０〜１００℃の温度
で化合物IX、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水
酸化物およびエタノールまたは他の低級アルカノール＋
水のような適当な媒質の混合物を撹拌することによって
行われる。
で化合物IX、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水
酸化物およびエタノールまたは他の低級アルカノール＋
水のような適当な媒質の混合物を撹拌することによって
行われる。
【００２７】工程Ｅ：化合物Ｘを、約−１０℃〜８０
℃、好ましくは０℃〜２５℃の温度で式Ｒ8−Ｈａｌ(式
中、Ｒ8は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニルまたはアリール低級アルキルである)のハライド化
合物と反応させて式XIの化合物を得る。
℃、好ましくは０℃〜２５℃の温度で式Ｒ8−Ｈａｌ(式
中、Ｒ8は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニルまたはアリール低級アルキルである)のハライド化
合物と反応させて式XIの化合物を得る。
【００２８】
【化３１】 この反応は、典型的には、水素化ナトリウムまたは水素
化カリウムまたはカリウム第３ブトキシドのような適当
な塩基の存在下でジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、エーテル性溶剤または芳香族炭化水素のよう
な適当な溶剤中において行われる。
化カリウムまたはカリウム第３ブトキシドのような適当
な塩基の存在下でジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、エーテル性溶剤または芳香族炭化水素のよう
な適当な溶剤中において行われる。
【００２９】化合物Ｘを、当該技術において既知の慣用
の方法で、式
の方法で、式
【化３２】 （式中、Ａｌｋは低級アルキレン基でありそしてＨａｌ
はＣｌまたはＢｒである）の化合物と反応させて式XII
の化合物を得る。その後、化合物XIIを、当該技術にお
いて既知の慣用の方法でヒドラジンまたはメチルアミン
で処理して式XIIIの化合物を得る。
はＣｌまたはＢｒである）の化合物と反応させて式XII
の化合物を得る。その後、化合物XIIを、当該技術にお
いて既知の慣用の方法でヒドラジンまたはメチルアミン
で処理して式XIIIの化合物を得る。
【００３０】
【化３３】
【００３１】化合物Ｘを、当該技術において既知の方法
で式Ｈａｌ−Ａｌｋ−Ｈａｌのジハロ低級アルカンと反
応させて式XIVの化合物を得、そしてその後、後者の化
合物を、当該技術において既知の方法で、式Ｒ′ＮＨ2
（式中、Ｒ′は水素または低級アルキルである）の化合
物と反応させて式XVの化合物を得る。
で式Ｈａｌ−Ａｌｋ−Ｈａｌのジハロ低級アルカンと反
応させて式XIVの化合物を得、そしてその後、後者の化
合物を、当該技術において既知の方法で、式Ｒ′ＮＨ2
（式中、Ｒ′は水素または低級アルキルである）の化合
物と反応させて式XVの化合物を得る。
【００３２】
【化３４】
【００３３】工程Ｆ：化合物Ｘ（式中Ｒ2は水素であっ
て化合物VIに相当し得る）を、当該技術において慣用の
方法で式Ｒ9−Ｃ(Ｏ)−Ｈａｌ（式中、Ｒ9は低級アルキ
ルである）の酸ハライドと反応させて式XVIの化合物を
得る。
て化合物VIに相当し得る）を、当該技術において慣用の
方法で式Ｒ9−Ｃ(Ｏ)−Ｈａｌ（式中、Ｒ9は低級アルキ
ルである）の酸ハライドと反応させて式XVIの化合物を
得る。
【００３４】
【化３５】
【００３５】このようにする代りに、Ｒ9が水素または
低級アルキルである場合は、当該技術において既知の方
法で式Ｒ9−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ9の酸無水物を使用して
同じ目的を達成することができる。
低級アルキルである場合は、当該技術において既知の方
法で式Ｒ9−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ9の酸無水物を使用して
同じ目的を達成することができる。
【００３６】化合物Ｘを、当該技術において既知の方法
で、式
で、式
【化３６】 （式中、Ｒはｔ−ブチルまたはベンジルである）の化合
物と反応させて式XVIIの化合物を得そしてその後、後者
の化合物を、当該技術において既知の方法で、加水分解
するかまたは接触水素化分解して式XVIIIの化合物を得
る。
物と反応させて式XVIIの化合物を得そしてその後、後者
の化合物を、当該技術において既知の方法で、加水分解
するかまたは接触水素化分解して式XVIIIの化合物を得
る。
【００３７】
【化３７】
【００３８】上述したようにする代りに、化合物Ｘを、
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で式XIXのカ
ルボン酸と反応させて化合物XVIIを得る。
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で式XIXのカ
ルボン酸と反応させて化合物XVIIを得る。
【００３９】
【化３８】
【００４０】工程Ｇ：工程Ｆから得られた化合物XVIa
を、当該技術において既知の慣用の方法で、ＬｉＡｌＨ
4または他の適当な還元試薬で還元して式XXの化合物を
得る。
を、当該技術において既知の慣用の方法で、ＬｉＡｌＨ
4または他の適当な還元試薬で還元して式XXの化合物を
得る。
【００４１】
【化３９】
【００４２】工程Ｈ：化合物VIIを、工程Ｂにおけると
実質的に同じ方法で、式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ7のクロロギ
酸低級アルキルと反応させて式XXIの化合物を得る。
実質的に同じ方法で、式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ7のクロロギ
酸低級アルキルと反応させて式XXIの化合物を得る。
【００４３】
【化４０】
【００４４】工程Ｉ：化合物VIIを、工程Ｅにおけると
実質的に同じ方法で、式Ｒ8−Ｈａｌのハライド化合物
と反応させて式XXIIの化合物を得る。
実質的に同じ方法で、式Ｒ8−Ｈａｌのハライド化合物
と反応させて式XXIIの化合物を得る。
【００４５】
【化４１】
【００４６】化合物VIIを、式
【化４２】 の化合物と反応させて式XXIIIの化合物を得そしてその
後、この生成物を、工程Ｅにおけると実質的に同じ方法
で、ヒドラジンまたはメチルアミンで処理して式XXIVの
化合物を得る。
後、この生成物を、工程Ｅにおけると実質的に同じ方法
で、ヒドラジンまたはメチルアミンで処理して式XXIVの
化合物を得る。
【００４７】
【化４３】
【００４８】化合物VIIを、式Ｈａｌ−Ａｌｋ−Ｈａｌ
の化合物と反応させて式XXVの化合物を得そしてこの生
成物を、工程Ｅにおけると実質的に同じ方法で、式Ｒ′
ＮＨ2の化合物と反応させて式XXVIの化合物を得る。
の化合物と反応させて式XXVの化合物を得そしてこの生
成物を、工程Ｅにおけると実質的に同じ方法で、式Ｒ′
ＮＨ2の化合物と反応させて式XXVIの化合物を得る。
【００４９】
【化４４】
【００５０】工程Ｊ：化合物VIIを、工程Ｆにおけると
実質的に同じ方法で、式 Ｒ9−Ｃ(Ｏ)−Ｈａｌ の酸ハライドと反応させて式XXVIIの化合物を得る。
実質的に同じ方法で、式 Ｒ9−Ｃ(Ｏ)−Ｈａｌ の酸ハライドと反応させて式XXVIIの化合物を得る。
【００５１】
【化４５】
【００５２】化合物VIIを、式
【化４６】 の化合物と反応させて式XXVIIIの化合物を得そしてその
後、生成物を工程Ｆにおけると実質的に同じ方法で、加
水分解または接触水素化分解して式XXIXの化合物を得
る。
後、生成物を工程Ｆにおけると実質的に同じ方法で、加
水分解または接触水素化分解して式XXIXの化合物を得
る。
【００５３】
【化４７】
【００５４】化合物VIIを、工程Ｆにおけると実質的に
同じ方法で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
で化合物XIXと反応させて化合物XXVIIIを得る。
同じ方法で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
で化合物XIXと反応させて化合物XXVIIIを得る。
【００５５】
【化４８】
【００５６】工程Ｋ：化合物IVを、工程Ａにおけると実
質的に同じ方法で、化合物Ｖと反応させて式XXXの化合
物を得る。
質的に同じ方法で、化合物Ｖと反応させて式XXXの化合
物を得る。
【００５７】
【化４９】
【００５８】工程Ｌ：化合物XXXを、工程Ｂにおけると
実質的に同じ方法で、式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ7のクロロギ
酸低級アルキルと反応させて式XXXIの化合物を得る。
実質的に同じ方法で、式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ7のクロロギ
酸低級アルキルと反応させて式XXXIの化合物を得る。
【００５９】
【化５０】
【００６０】工程Ｍ：化合物XXXを、工程Ｅにおけると
実質的に同じ方法で、式Ｒ8−Ｈａｌのハライド化合物
と反応させて式XXXIIの化合物を得る。
実質的に同じ方法で、式Ｒ8−Ｈａｌのハライド化合物
と反応させて式XXXIIの化合物を得る。
【００６１】
【化５１】
【００６２】化合物XXXを式
【化５２】 の化合物と反応させて式XXXIIIの化合物を得そしてその
後、生成物を、工程Ｅにおけると実質的に同じ方法でヒ
ドラジンまたはメチルアミンで処理して式XXXIVの化合
物を得る。
後、生成物を、工程Ｅにおけると実質的に同じ方法でヒ
ドラジンまたはメチルアミンで処理して式XXXIVの化合
物を得る。
【００６３】
【化５３】
【００６４】化合物XXXを、式Ｈａｌ−Ａｌｋ−Ｈａｌ
の化合物と反応させて式XXXVの化合物を得そして次にこ
の生成物を、工程Ｅにおけると実質的に同じ方法で式
Ｒ′ＮＨ2の化合物と反応させて式XXXVIの化合物を得
る。
の化合物と反応させて式XXXVの化合物を得そして次にこ
の生成物を、工程Ｅにおけると実質的に同じ方法で式
Ｒ′ＮＨ2の化合物と反応させて式XXXVIの化合物を得
る。
【００６５】
【化５４】
【００６６】工程Ｎ：化合物XXXを、工程Ｆにおけると
実質的に同じ方法で式Ｒ9−Ｃ(Ｏ)−Ｈａｌの酸ハライ
ドと反応させて式XXXVIIの化合物を得る。
実質的に同じ方法で式Ｒ9−Ｃ(Ｏ)−Ｈａｌの酸ハライ
ドと反応させて式XXXVIIの化合物を得る。
【００６７】
【化５５】
【００６８】化合物XXXを、式
【化５６】 の化合物と反応させて式XXXVIIIの化合物を得そしてそ
の後、生成物を工程Ｆにおけると実質的に同じ方法で、
加水分解して式XXXIXの化合物を得る。
の後、生成物を工程Ｆにおけると実質的に同じ方法で、
加水分解して式XXXIXの化合物を得る。
【００６９】
【化５７】
【００７０】化合物XXXを、工程Ｆにおけると実質的に
同じ方法で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
において化合物XIXと反応させて式XXXVIIIの化合物を得
る。
同じ方法で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
において化合物XIXと反応させて式XXXVIIIの化合物を得
る。
【００７１】
【化５８】
【００７２】上記合成工程の説明において、基−Ｚが−
ＮＨ2である化合物が望ましい場合は、それは、当該技
術において既知の慣用の方法で、基−Ｚが−ＮＯ2であ
る相当する化合物を亜鉛および塩酸のような適当な還元
剤でまたは水素およびパラジウムまたは白金のような貴
金属触媒で接触的に還元することによって製造すること
ができる。
ＮＨ2である化合物が望ましい場合は、それは、当該技
術において既知の慣用の方法で、基−Ｚが−ＮＯ2であ
る相当する化合物を亜鉛および塩酸のような適当な還元
剤でまたは水素およびパラジウムまたは白金のような貴
金属触媒で接触的に還元することによって製造すること
ができる。
【００７３】本発明の式Ｉの化合物は、アルツハイマー
病のような種々な記憶機能障害を治療するのに有用であ
り、セロトニン作動機能およびアドレナリン作動機能の
ような神経伝達物質機能の変調剤として有用であり、そ
してそれ自体で抗うつ病薬、不安解消薬、非定型の抗精
神病薬、抗嘔吐薬として有用でありそして強迫病のよう
な人格病を治療するのに有用である。
病のような種々な記憶機能障害を治療するのに有用であ
り、セロトニン作動機能およびアドレナリン作動機能の
ような神経伝達物質機能の変調剤として有用であり、そ
してそれ自体で抗うつ病薬、不安解消薬、非定型の抗精
神病薬、抗嘔吐薬として有用でありそして強迫病のよう
な人格病を治療するのに有用である。
【００７４】〔3Ｈ〕−８−ヒドロキシ−２−（ジｎ−
プロピルアミノ）テトラリン（〔3Ｈ〕ＤＰＡＴ）セロ
トニン（５ＨＴ1A）レセプターに対する結合目的 ：この試験の目的は、脳中の５ＨＴ1Aレセプターに
対する試験化合物の親和力を測定しようとするものであ
る。それは、新規な不安解消薬、非定型の抗精神病薬と
しての潜在的利用性のあるまたは強迫病のような人格病
を治療するのに有用なセロトニン作動性を有する化合物
を予測するのに役立つものと信じられる。
プロピルアミノ）テトラリン（〔3Ｈ〕ＤＰＡＴ）セロ
トニン（５ＨＴ1A）レセプターに対する結合目的 ：この試験の目的は、脳中の５ＨＴ1Aレセプターに
対する試験化合物の親和力を測定しようとするものであ
る。それは、新規な不安解消薬、非定型の抗精神病薬と
しての潜在的利用性のあるまたは強迫病のような人格病
を治療するのに有用なセロトニン作動性を有する化合物
を予測するのに役立つものと信じられる。
【００７５】序論：ラットの脳における５ＨＴレセプタ
ーの２つの集団の存在が、スピロペリドールに対する異
なる感受性によって証明されている（１）。スピロペリ
ドール感受性レセプターは、５ＨＴ1Aサブタイプと称さ
れそして非感受性のレセプターは５ＨＴ1Bサブタイプと
称されている（２）。それから、他の５ＨＴ結合部位
（５ＨＴ1C、５ＨＴ1D、５ＨＴ2および５ＨＴ3）が５Ｈ
Ｔアンタゴニストに対する異なる感受性を基にして、種
々な動物において確認されている（３）。５ＨＴレセプ
ターの分類における有意な進歩は、５ＨＴ1Aレセプター
に対する選択的リガンド、〔3Ｈ〕ＤＰＡＴの確認によ
りなされる（４）。これらの発表者等は、〔3Ｈ〕ＤＰ
ＡＴ標識されたオートレセプターを報告している。病変
研究は、〔3Ｈ〕ＤＰＡＴ標識レセプターは、末端オー
トレセプターでないが体樹状突起オートレセプターであ
るということを示唆している（５）。ＤＰＡＴは、縫線
核における発熱速度（firing rate）を減少しそして５
ＨＴ放出を阻害するけれども、実際の位置および機能は
疑わしい（６）。これらの研究およびグアニンヌクレオ
チドに対する〔3Ｈ〕ＤＰＡＴ結合の感受性およびアデ
ニレートシクラーゼに対する作用は、ＤＰＡＴが５ＨＴ
1Aレセプターにおいてアゴニストとして作用することを
示唆している（７）。
ーの２つの集団の存在が、スピロペリドールに対する異
なる感受性によって証明されている（１）。スピロペリ
ドール感受性レセプターは、５ＨＴ1Aサブタイプと称さ
れそして非感受性のレセプターは５ＨＴ1Bサブタイプと
称されている（２）。それから、他の５ＨＴ結合部位
（５ＨＴ1C、５ＨＴ1D、５ＨＴ2および５ＨＴ3）が５Ｈ
Ｔアンタゴニストに対する異なる感受性を基にして、種
々な動物において確認されている（３）。５ＨＴレセプ
ターの分類における有意な進歩は、５ＨＴ1Aレセプター
に対する選択的リガンド、〔3Ｈ〕ＤＰＡＴの確認によ
りなされる（４）。これらの発表者等は、〔3Ｈ〕ＤＰ
ＡＴ標識されたオートレセプターを報告している。病変
研究は、〔3Ｈ〕ＤＰＡＴ標識レセプターは、末端オー
トレセプターでないが体樹状突起オートレセプターであ
るということを示唆している（５）。ＤＰＡＴは、縫線
核における発熱速度（firing rate）を減少しそして５
ＨＴ放出を阻害するけれども、実際の位置および機能は
疑わしい（６）。これらの研究およびグアニンヌクレオ
チドに対する〔3Ｈ〕ＤＰＡＴ結合の感受性およびアデ
ニレートシクラーゼに対する作用は、ＤＰＡＴが５ＨＴ
1Aレセプターにおいてアゴニストとして作用することを
示唆している（７）。
【００７６】操作Ｉ： Ａ．試薬 １． トリス緩衝液（pH７.７） （ａ）トリス ＨＣｌ ５７.２ｇ トリス 塩基 １６.２ｇ 蒸溜水で１リットルの容量にする （０.５Ｍトリス緩衝液、pH７.７、緩衝液１ａ） （ｂ）脱イオン化Ｈ2Ｏ中で稀釈（１：１０）する （０.０５Ｍトリス緩衝液、pH７.７、緩衝液１ｂ） （ｃ）１０μＭのパルギリン、４mMのＣａＣｌ2および
１％のアスコルビン酸を含有する０.０５Ｍトリス緩衝
液（pH７.７）（緩衝液１ｃ） パルギリン・ＨＣｌ ０.４９mg ＣａＣｌ2 １１１mg アスコルビン酸 ２５０mg ０.０５Ｍトリス緩衝液（pH７.７）（試薬１ｂ）で２５
０mlにする。
１％のアスコルビン酸を含有する０.０５Ｍトリス緩衝
液（pH７.７）（緩衝液１ｃ） パルギリン・ＨＣｌ ０.４９mg ＣａＣｌ2 １１１mg アスコルビン酸 ２５０mg ０.０５Ｍトリス緩衝液（pH７.７）（試薬１ｂ）で２５
０mlにする。
【００７７】２． ８−ヒドロキシ〔3Ｈ〕−ＤＰＡＴ
（２−（Ｎ,Ｎ−ジ〔２,３(ｎ)−3Ｈ〕プロピルアミ
ノ）−８−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレン）（１６０〜２６０ Ｃｉ／ミリモル）を、Ame
rshamから得る。 ＩＣ50測定：１０nM原溶液を製造しそして５０μlをそ
れぞれの管に加える（最終濃度＝０.５nM）。
（２−（Ｎ,Ｎ−ジ〔２,３(ｎ)−3Ｈ〕プロピルアミ
ノ）−８−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレン）（１６０〜２６０ Ｃｉ／ミリモル）を、Ame
rshamから得る。 ＩＣ50測定：１０nM原溶液を製造しそして５０μlをそ
れぞれの管に加える（最終濃度＝０.５nM）。
【００７８】３． セロトニンクレアチニンサルフェー
ト。０.５mM原溶液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で製造しそし
て非特異的結合（nonspecific binding）の測定のため
に２０μlを３本の管に加える（最終濃度＝１０μ
Ｍ）。
ト。０.５mM原溶液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で製造しそし
て非特異的結合（nonspecific binding）の測定のため
に２０μlを３本の管に加える（最終濃度＝１０μ
Ｍ）。
【００７９】４． 試験化合物。大部分の試験に対し
て、１mM原溶液を適当な溶剤中で製造しそして試験にお
ける最終濃度が２×１０-5〜２×１０-8Ｍの範囲にある
ように連続的に稀釈する。７種の濃度を、それぞれの試
験に対して使用する。薬剤の力価を基にして、より高い
濃度またはより低い濃度を使用することができる。
て、１mM原溶液を適当な溶剤中で製造しそして試験にお
ける最終濃度が２×１０-5〜２×１０-8Ｍの範囲にある
ように連続的に稀釈する。７種の濃度を、それぞれの試
験に対して使用する。薬剤の力価を基にして、より高い
濃度またはより低い濃度を使用することができる。
【００８０】Ｂ．組織標本 雄のウィスターラットを、断頭により犠牲にする。海馬
を取出し、計量しそしてpH７.７の０.０５Ｍトリス緩衝
液２０容量中で均質化する。この均質化物を、４８,０
００ｇで１０分遠心分離しそして上澄液を捨てる。ペレ
ットを、０.０５Ｍトリス緩衝液の等容量中で再懸濁
し、３７℃で１０分培養し次に４８,０００ｇで１０分
遠心分離する。最終膜ペレットを、４mMのＣａＣｌ2、
０.１％のアスコルビン酸および１０μＭのパルギリン
を含有する０.０５Ｍトリス緩衝液中に再懸濁する。
を取出し、計量しそしてpH７.７の０.０５Ｍトリス緩衝
液２０容量中で均質化する。この均質化物を、４８,０
００ｇで１０分遠心分離しそして上澄液を捨てる。ペレ
ットを、０.０５Ｍトリス緩衝液の等容量中で再懸濁
し、３７℃で１０分培養し次に４８,０００ｇで１０分
遠心分離する。最終膜ペレットを、４mMのＣａＣｌ2、
０.１％のアスコルビン酸および１０μＭのパルギリン
を含有する０.０５Ｍトリス緩衝液中に再懸濁する。
【００８１】Ｃ．試験 組織 ８００μl ０.０５Ｍ トリス＋ＣａＣｌ2＋パルギリン＋アスコル
ビン酸 １３０μl ベヒクル／５ＨＴ／薬剤 ２０μl 〔3Ｈ〕ＤＰＡＴ ５０μl 管を２５℃で１５分培養する。試験は、ワットマンＧＦ
／Ｂフィルターを通して真空濾過することにより中止
し、次にこれを氷冷した０.０５Ｍトリス緩衝液５mlで
２回洗浄する。次に、フィルターを、液体シンチレーシ
ョンカクテル１０mlを使用してシンチレーションバイア
ルに入れそしてカウントする。
ビン酸 １３０μl ベヒクル／５ＨＴ／薬剤 ２０μl 〔3Ｈ〕ＤＰＡＴ ５０μl 管を２５℃で１５分培養する。試験は、ワットマンＧＦ
／Ｂフィルターを通して真空濾過することにより中止
し、次にこれを氷冷した０.０５Ｍトリス緩衝液５mlで
２回洗浄する。次に、フィルターを、液体シンチレーシ
ョンカクテル１０mlを使用してシンチレーションバイア
ルに入れそしてカウントする。
【００８２】計算 特異的結合（specific binding）は、全体の結合および
１０μＭの５ＨＴの存在下における結合の間の差として
定義される。ＩＣ50値は、それぞれの薬剤濃度における
特異的結合％から計算される。
１０μＭの５ＨＴの存在下における結合の間の差として
定義される。ＩＣ50値は、それぞれの薬剤濃度における
特異的結合％から計算される。
【００８３】操作II： Ａ．試薬 １． トリス緩衝液（pH７.７） （ａ）トリスＨＣｌ ５７.２ｇ トリス塩基 １６.２ｇ 蒸溜水で１リットルにする （０.５Ｍトリス緩衝液、pH７.７、緩衝液１ａ） （ｂ）蒸溜Ｈ2Ｏ中で稀釈（１：１０）する （２５℃でpH７.７の０.０５Ｍトリス緩衝液、緩衝液１
ｂ） （ｃ）１０μＭのパルギリン、４mMのＣａＣｌ2および
０.１％のアスコルビン酸を含有する０.０５Ｍトリス緩
衝液（pH７.７）（緩衝液１ｃ） パルギリン・ＨＣｌ ０.４９mg ＣａＣｌ2 １１０.９９mg アスコルビン酸 ２５０mg ０.０５Ｍトリス緩衝液(pH７.７)(緩衝液１ｂ)で２５０
mlにうすめる。
ｂ） （ｃ）１０μＭのパルギリン、４mMのＣａＣｌ2および
０.１％のアスコルビン酸を含有する０.０５Ｍトリス緩
衝液（pH７.７）（緩衝液１ｃ） パルギリン・ＨＣｌ ０.４９mg ＣａＣｌ2 １１０.９９mg アスコルビン酸 ２５０mg ０.０５Ｍトリス緩衝液(pH７.７)(緩衝液１ｂ)で２５０
mlにうすめる。
【００８４】２． ８−ヒドロキシ〔3Ｈ〕−ＤＰＡＴ
(２−(Ｎ,Ｎ−ジ〔２,３(ｎ)−3Ｈ〕プロピルアミノ）
−８−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ
レン）（１６０〜２０６ Ｃｉ／ミリモル）を、Amersha
mから得る。 ＩＣ50測定：１５０μlをそれぞれの管に加えたときに
０.５nMの最終濃度が１ml試験において得られるよう
に、3Ｈ−ＤＰＡＴを、トリス緩衝液（１ｃ）中で３.３
nMの濃度にする。
(２−(Ｎ,Ｎ−ジ〔２,３(ｎ)−3Ｈ〕プロピルアミノ）
−８−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ
レン）（１６０〜２０６ Ｃｉ／ミリモル）を、Amersha
mから得る。 ＩＣ50測定：１５０μlをそれぞれの管に加えたときに
０.５nMの最終濃度が１ml試験において得られるよう
に、3Ｈ−ＤＰＡＴを、トリス緩衝液（１ｃ）中で３.３
nMの濃度にする。
【００８５】３． セロトニンクレアチニンサルフェー
トを、Sigma Chemical Companyから得る。セロトニンク
レアチニンを、トリス緩衝液（１ｃ）中で１００μＭの
濃度にする。非特異的結合の測定のために、１００μl
を３本の管のそれぞれに加える（これは、１ml試験にお
いて１０μＭの最終濃度を与える）。
トを、Sigma Chemical Companyから得る。セロトニンク
レアチニンを、トリス緩衝液（１ｃ）中で１００μＭの
濃度にする。非特異的結合の測定のために、１００μl
を３本の管のそれぞれに加える（これは、１ml試験にお
いて１０μＭの最終濃度を与える）。
【００８６】４． 試験化合物。大部分の試験に対し
て、１００μＭの原溶液を適当な溶剤中で製造しそして
薬剤１００μlを全体の１ml試験と合したときに、１０
-5〜１０-8Ｍの範囲の最終濃度が得られるように、トリ
ス緩衝液（１ｃ）で連続的に稀釈する。７種の濃度を、
それぞれの試験に対して検討する。しかしながら、薬剤
の力価によって、より高いまたはより低い濃度を使用す
ることができる。
て、１００μＭの原溶液を適当な溶剤中で製造しそして
薬剤１００μlを全体の１ml試験と合したときに、１０
-5〜１０-8Ｍの範囲の最終濃度が得られるように、トリ
ス緩衝液（１ｃ）で連続的に稀釈する。７種の濃度を、
それぞれの試験に対して検討する。しかしながら、薬剤
の力価によって、より高いまたはより低い濃度を使用す
ることができる。
【００８７】Ｂ．組織標本 雄のウィスターラットを断頭し、海馬を取出しそして氷
冷した０.０５Ｍトリス緩衝液(pH７.７)(１ｂ）２０容
量中で均質化する。この均質化物を、４℃で４８,００
０ｇで１０分遠心分離する。得られたペレットを、新鮮
なトリス緩衝液（１ｂ）中で再均質化し、３７℃で１０
分培養しそして４８,０００ｇで１０分再遠心分離す
る。最終膜ペレットを、４mMのＣａＣｌ2、０.１％のア
スコルビン酸および１０μＭのパルギリンを含有する
０.０５Ｍトリス緩衝液（１ｃ）中で再懸濁する。特異
的結合は、全体の結合リガンドの約９０％である。
冷した０.０５Ｍトリス緩衝液(pH７.７)(１ｂ）２０容
量中で均質化する。この均質化物を、４℃で４８,００
０ｇで１０分遠心分離する。得られたペレットを、新鮮
なトリス緩衝液（１ｂ）中で再均質化し、３７℃で１０
分培養しそして４８,０００ｇで１０分再遠心分離す
る。最終膜ペレットを、４mMのＣａＣｌ2、０.１％のア
スコルビン酸および１０μＭのパルギリンを含有する
０.０５Ｍトリス緩衝液（１ｃ）中で再懸濁する。特異
的結合は、全体の結合リガンドの約９０％である。
【００８８】Ｃ．試験 組織 ７５０μl 〔3Ｈ〕ＤＰＡＴ １５０μl ベヒクル（全結合に対して）または１００μＭセロトニ
ンクレアチニンサルフェート（非特異的結合に対して）
または適当な薬剤濃度 １００μl 管を、２５℃で１５分培養する。試験を、ワットマンＧ
Ｆ／Ｂフィルターを通して真空濾過することにより中止
し、次にこれを氷冷した０.０５Ｍトリス緩衝液（１
ｂ）５mlで２回洗浄する。次に、フィルターを、液体シ
ンチレーションカクテル１０mlを使用してシンチレーシ
ョンバイアルに入れそしてカウントする。特異的結合
は、１０μＭのセロトニンクレアチニンサルフェートの
不存在下または存在下における全結合の間の差として定
義される。ＩＣ50値は、それぞれの薬剤濃度における特
異的結合％から計算される。
ンクレアチニンサルフェート（非特異的結合に対して）
または適当な薬剤濃度 １００μl 管を、２５℃で１５分培養する。試験を、ワットマンＧ
Ｆ／Ｂフィルターを通して真空濾過することにより中止
し、次にこれを氷冷した０.０５Ｍトリス緩衝液（１
ｂ）５mlで２回洗浄する。次に、フィルターを、液体シ
ンチレーションカクテル１０mlを使用してシンチレーシ
ョンバイアルに入れそしてカウントする。特異的結合
は、１０μＭのセロトニンクレアチニンサルフェートの
不存在下または存在下における全結合の間の差として定
義される。ＩＣ50値は、それぞれの薬剤濃度における特
異的結合％から計算される。
【００８９】〔3Ｈ〕ＤＰＡＴに対するＫDは、レセプタ
ー飽和実験のScatchard分析により１.３nMであることが
見出された。次に、Ｋi値は、Cheng-Prusoff式 Ｋi＝ＩＣ50／１＋Ｌ／ＫD により計算することができる。
ー飽和実験のScatchard分析により１.３nMであることが
見出された。次に、Ｋi値は、Cheng-Prusoff式 Ｋi＝ＩＣ50／１＋Ｌ／ＫD により計算することができる。
【００９０】文献 １． Pedigo, N.W., Yammamura, H.I およびNelson, D.
L.：Discrimination ofmultiple 〔3H〕5-hydroxytrypt
amine binding sites by the neurolepticspiperone in
rat brain. J. Neurochem. 36：220-226(1981)。 ２． Middlemiss, D.N. およびFozard J.R.：8-Hydroxy
-2-(di-n-propylamino)tetralin discriminates betwee
n subtypes of the 5HT1 recognition site. Eur. J. P
harmacol., 90：151-152(1983)。 ３． Peroutka, S.J.：Pharmacological differentiati
on and characterization of 5-HT1A, 5-HT1B and 5-HT
1C binding sites in rat frontal cortex. J. Neuroch
em. 47：529-540(1986)。 ４． Peroutka S.J.：5-Hydroxytryptamine receptor s
ubtypes：molecular, biochemical and physiological
characterization TINS 11：496-500(1988)。 ５． Gozlan, H., El Mestikawy, S., Pichat, L. Glow
insky, J. およびHamon,M.：Identification of presyn
aptic serotonin autoreceptors using a new ligand：
3H-DPAT. Nature 305：140-142(1983)。 ６． Verge, D., Daval, G., Marcinkiewicz, M., Pate
y, A., El Mestikawy, H. GozlanおよびHamon, M.：Qua
ntitative autoradiography of multiple 5-HT1recepto
r subtypes in the brain of control or 5,7,dihydrox
ytryptamine-treated rates. J. Neurosci. 6：3474-34
82(1986)。 ７． Schlegel,.R.およびPeroutka, S.J.：Nucleotide
interactions with 5-HT 1A binding sites directly la
beled by 〔3H〕-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetr
alin (〔3H〕-8-OH-DPAT). Biochem. Pharmacol. 35194
3-1949(1986)。 ８． Dourish C.T., Hutson, P.H.およびCurzon, G.：P
utative anxiolytics 8-OH-DPAT, buspirone and TVX Q
7821 are agonists at 5HT1A autoreceptorsinthe rap
he nucleus. TIPS 7：212-214(1986)。 ９． Iversen, S.D.：5HT and anxiety. Neuropharmaco
l. 23：1553-1560(1984)。 １０. Traber J. およびGlaser, T.：5HT1A receptor-r
elated anxiolytics. TIPS 8：432-437(1987)。 １１. Peroutka, S.J.：Selective interaction of nov
el anxiolytics with 5-hydroxytryptamine1A receptor
s. Biol. Psychiatry. 20：971-979(1985)。
L.：Discrimination ofmultiple 〔3H〕5-hydroxytrypt
amine binding sites by the neurolepticspiperone in
rat brain. J. Neurochem. 36：220-226(1981)。 ２． Middlemiss, D.N. およびFozard J.R.：8-Hydroxy
-2-(di-n-propylamino)tetralin discriminates betwee
n subtypes of the 5HT1 recognition site. Eur. J. P
harmacol., 90：151-152(1983)。 ３． Peroutka, S.J.：Pharmacological differentiati
on and characterization of 5-HT1A, 5-HT1B and 5-HT
1C binding sites in rat frontal cortex. J. Neuroch
em. 47：529-540(1986)。 ４． Peroutka S.J.：5-Hydroxytryptamine receptor s
ubtypes：molecular, biochemical and physiological
characterization TINS 11：496-500(1988)。 ５． Gozlan, H., El Mestikawy, S., Pichat, L. Glow
insky, J. およびHamon,M.：Identification of presyn
aptic serotonin autoreceptors using a new ligand：
3H-DPAT. Nature 305：140-142(1983)。 ６． Verge, D., Daval, G., Marcinkiewicz, M., Pate
y, A., El Mestikawy, H. GozlanおよびHamon, M.：Qua
ntitative autoradiography of multiple 5-HT1recepto
r subtypes in the brain of control or 5,7,dihydrox
ytryptamine-treated rates. J. Neurosci. 6：3474-34
82(1986)。 ７． Schlegel,.R.およびPeroutka, S.J.：Nucleotide
interactions with 5-HT 1A binding sites directly la
beled by 〔3H〕-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetr
alin (〔3H〕-8-OH-DPAT). Biochem. Pharmacol. 35194
3-1949(1986)。 ８． Dourish C.T., Hutson, P.H.およびCurzon, G.：P
utative anxiolytics 8-OH-DPAT, buspirone and TVX Q
7821 are agonists at 5HT1A autoreceptorsinthe rap
he nucleus. TIPS 7：212-214(1986)。 ９． Iversen, S.D.：5HT and anxiety. Neuropharmaco
l. 23：1553-1560(1984)。 １０. Traber J. およびGlaser, T.：5HT1A receptor-r
elated anxiolytics. TIPS 8：432-437(1987)。 １１. Peroutka, S.J.：Selective interaction of nov
el anxiolytics with 5-hydroxytryptamine1A receptor
s. Biol. Psychiatry. 20：971-979(1985)。
【００９１】ラットの鼻内皮質膜に対する3Ｈ−ＧＲ６
５６３０の結合 ５ＨＴ3レセプター結合試験目的 ：この試験の目的は、脳内における５ＨＴ3結合部
位に対する試験化合物の親和力を測定しようとするもの
である。これは、抗嘔吐、不安解消または非定型の抗精
神病プロフィルを示す化合物の潜在性を予測するのに役
立つものであると信じられる。
５６３０の結合 ５ＨＴ3レセプター結合試験目的 ：この試験の目的は、脳内における５ＨＴ3結合部
位に対する試験化合物の親和力を測定しようとするもの
である。これは、抗嘔吐、不安解消または非定型の抗精
神病プロフィルを示す化合物の潜在性を予測するのに役
立つものであると信じられる。
【００９２】序論：現在、一般に、神経伝達物セロトニ
ン（５ＨＴ）に対して３種の異なるレセプターサブタイ
プ５ＨＴ1、５ＨＴ2および５ＨＴ3があることが認めら
れている。５ＨＴ1および５ＨＴ2結合部位は、結合およ
び機能活性研究からのデータを基にしてよく特徴づけら
れそしてさらに再分類される（１、２）。他方におい
て、５ＨＴ3結合部位は、最近特徴づけられはじめたに
すぎない。本来、５ＨＴ3結合部位は末梢においてのみ
存在するものであると信じられていた（３）。しかしな
がら、ＧＲ６５６３０、ザコプリド、ＩＣＳ２０５９３
０およびＭＤＬ７２２２２のような強力な且つ選択的な
５ＨＴ3アンタゴニスト薬剤の最近の紹介によって、結
合研究からのデータは、５ＨＴ3結合部位は、また脳の
選択領域に位置していることを示している（４、５、
６）。５ＨＴ3結合部位のもっとも高いレベルは、縁お
よびドパミン含有脳領域（鼻内皮質、扁桃、中隔側坐核
および嗅結節）において検出される（４）。ドパミンに
富んだ領域において選択的結合を有するほかに、５ＨＴ
3アンタゴニストは、ある濫用の薬剤（ニコチンおよび
モルフィン）に関連した行動作用をブロックしそして不
安解消活性を予測する行動試験において活性であること
が報告されている。これらの選択的な領域結合結果およ
び行動研究を基にして、５ＨＴ3アンタゴニストは、過
度のドパミン作動活性に関連するものと信じられる病気
状態、例えば精神分裂病および薬剤濫用において治療的
有益性を有していることが推測される。
ン（５ＨＴ）に対して３種の異なるレセプターサブタイ
プ５ＨＴ1、５ＨＴ2および５ＨＴ3があることが認めら
れている。５ＨＴ1および５ＨＴ2結合部位は、結合およ
び機能活性研究からのデータを基にしてよく特徴づけら
れそしてさらに再分類される（１、２）。他方におい
て、５ＨＴ3結合部位は、最近特徴づけられはじめたに
すぎない。本来、５ＨＴ3結合部位は末梢においてのみ
存在するものであると信じられていた（３）。しかしな
がら、ＧＲ６５６３０、ザコプリド、ＩＣＳ２０５９３
０およびＭＤＬ７２２２２のような強力な且つ選択的な
５ＨＴ3アンタゴニスト薬剤の最近の紹介によって、結
合研究からのデータは、５ＨＴ3結合部位は、また脳の
選択領域に位置していることを示している（４、５、
６）。５ＨＴ3結合部位のもっとも高いレベルは、縁お
よびドパミン含有脳領域（鼻内皮質、扁桃、中隔側坐核
および嗅結節）において検出される（４）。ドパミンに
富んだ領域において選択的結合を有するほかに、５ＨＴ
3アンタゴニストは、ある濫用の薬剤（ニコチンおよび
モルフィン）に関連した行動作用をブロックしそして不
安解消活性を予測する行動試験において活性であること
が報告されている。これらの選択的な領域結合結果およ
び行動研究を基にして、５ＨＴ3アンタゴニストは、過
度のドパミン作動活性に関連するものと信じられる病気
状態、例えば精神分裂病および薬剤濫用において治療的
有益性を有していることが推測される。
【００９３】操作： Ａ．試薬 １． ０.０５Ｍクレブス−ヘペス緩衝液（pH７.４） ヘペス １１.９２ｇ ＮａＣｌ １０.５２ｇ ＫＣｌ ０.３７３ｇ ＣａＣｌ2 ０.２７７ｇ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０.２４４ｇ 蒸溜Ｈ2Ｏで１リットルにする ５Ｎ ＮａＯＨでpHを７.４（４℃で）までにする。
【００９４】２． 〔3Ｈ〕−ＧＲ６５６３０（８７.０
Ｃｉ／ミリモル）を、New EnglandNeclearから得る。 ＩＣ50測定：１００μlをそれぞれの管に加えたときに
０.４nMの最終濃度が２５０μl試験において得られるよ
うに、〔3Ｈ〕−ＧＲ６５６３０をクレブス−ヘペス緩
衝液中で１.０nMの濃度にする。
Ｃｉ／ミリモル）を、New EnglandNeclearから得る。 ＩＣ50測定：１００μlをそれぞれの管に加えたときに
０.４nMの最終濃度が２５０μl試験において得られるよ
うに、〔3Ｈ〕−ＧＲ６５６３０をクレブス−ヘペス緩
衝液中で１.０nMの濃度にする。
【００９５】３． ザコプリドマレエートを、Research
Biochemicals Inc. から得る。ザコプリドを、クレブス
−ヘペス緩衝液中で５００μＭの濃度にする。非特異的
結合を測定するために３本の管のそれぞれに５０μlを
加える（２５０μl試験において１００μＭの最終濃度
を与える）。
Biochemicals Inc. から得る。ザコプリドを、クレブス
−ヘペス緩衝液中で５００μＭの濃度にする。非特異的
結合を測定するために３本の管のそれぞれに５０μlを
加える（２５０μl試験において１００μＭの最終濃度
を与える）。
【００９６】４． 試験化合物：大部分の試験に対し
て、５０μＭ原溶液を適当な溶剤中で製造しそして薬剤
５０μlを全体の２５０μlの試験と合したときに１０-5
〜１０ -8の最終濃度が得られるように、クレブス−ヘペ
ス緩衝液で連続的に稀釈する。それぞれの試験に対して
７種の濃度を検討する。しかしながら、薬剤の力価によ
って、より高いまたはより低い濃度を使用することがで
きる。
て、５０μＭ原溶液を適当な溶剤中で製造しそして薬剤
５０μlを全体の２５０μlの試験と合したときに１０-5
〜１０ -8の最終濃度が得られるように、クレブス−ヘペ
ス緩衝液で連続的に稀釈する。それぞれの試験に対して
７種の濃度を検討する。しかしながら、薬剤の力価によ
って、より高いまたはより低い濃度を使用することがで
きる。
【００９７】Ｂ．組織標本 雄のウィスターラット（１５０〜２００ｇ）を断頭し、
鼻内皮質を取出し、計量しそして氷冷０.０５Ｍクレブ
ス−ヘペス緩衝液（pH７.４）１０容量中で均質化す
る。この均質化物を、４℃で４８,０００ｇで１５分遠
心分離する。得られたペレットを、新鮮なクレブス−ヘ
ペス緩衝液中で再均質化しそして４℃で４８,０００ｇ
で１５分再遠心分離する。最終ペレットを氷冷クレブス
−ヘペス緩衝液のもとの容量中で再懸濁する。これは、
試験に１００μlを添加したときに１.２〜１.６mg／ml
の最終組織濃度を与える。特異的結合は、全結合リガン
ドの約５５〜６５％である。
鼻内皮質を取出し、計量しそして氷冷０.０５Ｍクレブ
ス−ヘペス緩衝液（pH７.４）１０容量中で均質化す
る。この均質化物を、４℃で４８,０００ｇで１５分遠
心分離する。得られたペレットを、新鮮なクレブス−ヘ
ペス緩衝液中で再均質化しそして４℃で４８,０００ｇ
で１５分再遠心分離する。最終ペレットを氷冷クレブス
−ヘペス緩衝液のもとの容量中で再懸濁する。これは、
試験に１００μlを添加したときに１.２〜１.６mg／ml
の最終組織濃度を与える。特異的結合は、全結合リガン
ドの約５５〜６５％である。
【００９８】Ｃ．試験 組織懸濁液 １００μl 〔3Ｈ〕−ＧＲ６５６３０ １００μl ベヒクル（全結合に対して）または５００μＭザコプリ
ドマレエート（非特異的結合に対して）または適当な薬
剤濃度 ５０μl 試料管を、添加のために氷上に保持し、それから旋回し
そして連続的な振とう下において３７℃で３０分培養す
る。培養期間の終わりに、培養物を氷冷クレブス−ヘペ
ス緩衝液５mlでうすめそしてすぐにワットマンＧＦ／Ｂ
フィルターを通して真空濾過し、次いで氷冷クレブス−
ヘペス緩衝液５mlで２回洗浄する。フィルターを乾燥し
そして液体のシンチレーションカクテル１０ml中でカウ
ントする。特異的ＧＲ６５６３０結合は、全結合と１０
０μＭザコプリドの存在下で結合した結合との間の差と
して定義される。ＩＣ50計算は、コンピューター−誘導
ログ−プロビット（log-probit）分析を使用して遂行さ
れる。
ドマレエート（非特異的結合に対して）または適当な薬
剤濃度 ５０μl 試料管を、添加のために氷上に保持し、それから旋回し
そして連続的な振とう下において３７℃で３０分培養す
る。培養期間の終わりに、培養物を氷冷クレブス−ヘペ
ス緩衝液５mlでうすめそしてすぐにワットマンＧＦ／Ｂ
フィルターを通して真空濾過し、次いで氷冷クレブス−
ヘペス緩衝液５mlで２回洗浄する。フィルターを乾燥し
そして液体のシンチレーションカクテル１０ml中でカウ
ントする。特異的ＧＲ６５６３０結合は、全結合と１０
０μＭザコプリドの存在下で結合した結合との間の差と
して定義される。ＩＣ50計算は、コンピューター−誘導
ログ−プロビット（log-probit）分析を使用して遂行さ
れる。
【００９９】文献 １． Peroutka, S.J. 5-Hydroxytryptamine receptor s
ubtypes：Molecular biochemical and physiological c
haracterization. Tends In Neuroscience 11：496-500
(1988)。 ２． Watling, K.J. 5HT3 receptor agonists and anta
gonists. Neurotransmission 3：1-4(1989)。 ３． Costell. B., Naylor, R.J.およびTyers, M.B. Re
cent advances in the neuropharmacology of 5HT3 ago
nists and antagonists. Rev. Neuroscience 2：41-65
(1988)。 ４． Kilpatrick, G.J., Jones, B.P.およびTyers, M.
B. Identification and distribution of 5HT3 recepto
rs in rat brain using radioligand binding. Nature
330：746-748(1987)。 ５． Barnes, N.M., Costell, B.およびNaylor, R.J.〔
3H〕Zacopride：Ligandfor the identification of 5HT
3 recognition sites. J. Pharm. Pharmacol. 40：548-
551(1988)。 ６． Watling, K.J., Aspley, S., Swain, C.J.およびS
aunders, J.〔3H〕Quaternised ICS 205-930 labels 5H
T3 receptor binding sites in rat brain. Eur.J. Pha
rmacol. 149：397-398(1888)。
ubtypes：Molecular biochemical and physiological c
haracterization. Tends In Neuroscience 11：496-500
(1988)。 ２． Watling, K.J. 5HT3 receptor agonists and anta
gonists. Neurotransmission 3：1-4(1989)。 ３． Costell. B., Naylor, R.J.およびTyers, M.B. Re
cent advances in the neuropharmacology of 5HT3 ago
nists and antagonists. Rev. Neuroscience 2：41-65
(1988)。 ４． Kilpatrick, G.J., Jones, B.P.およびTyers, M.
B. Identification and distribution of 5HT3 recepto
rs in rat brain using radioligand binding. Nature
330：746-748(1987)。 ５． Barnes, N.M., Costell, B.およびNaylor, R.J.〔
3H〕Zacopride：Ligandfor the identification of 5HT
3 recognition sites. J. Pharm. Pharmacol. 40：548-
551(1988)。 ６． Watling, K.J., Aspley, S., Swain, C.J.およびS
aunders, J.〔3H〕Quaternised ICS 205-930 labels 5H
T3 receptor binding sites in rat brain. Eur.J. Pha
rmacol. 149：397-398(1888)。
【０１００】ラットの全脳シナプトソームにおける3Ｈ
−セロトニン取込み目的 ：この試験は、抗うつ病薬としておよび強迫病のよ
うな人格病の治療に対して有用であるセロトニン（５Ｈ
Ｔ）取込みを阻害する化合物の生化学的スクリーンとし
て使用される。
−セロトニン取込み目的 ：この試験は、抗うつ病薬としておよび強迫病のよ
うな人格病の治療に対して有用であるセロトニン（５Ｈ
Ｔ）取込みを阻害する化合物の生化学的スクリーンとし
て使用される。
【０１０１】序論：Asbergおよび共同研究者等は、セロ
トニン作動機能低下を有する患者は、うつ病患者の生化
学的サブグループからなることを示唆しており（１）、
他方、他の研究者等（２）は、変化したセロトニン作動
機能は、感情障害に関連した気分変動の要因であるとい
うことを主張している。うつ病の病因における５ＨＴの
役割は明らかではないけれども、多数の抗うつ病薬が５
ＨＴ再取込み機構を阻害することは真実である。試験管
試験において、レセプター結合試験は、〔3Ｈ〕−イミ
プラミンが５ＨＴ取込み部位を標識することを示す（１
０）。トラゾドンおよびジメリジンは、５ＨＴ取込みに
対してかなりな選択的な作用を有する臨床的に有効な抗
うつ病薬である（３、４、５）。最近、フルオキセチン
が選択的且つ強力な５ＨＴ取込み阻害剤であることが証
明されている。
トニン作動機能低下を有する患者は、うつ病患者の生化
学的サブグループからなることを示唆しており（１）、
他方、他の研究者等（２）は、変化したセロトニン作動
機能は、感情障害に関連した気分変動の要因であるとい
うことを主張している。うつ病の病因における５ＨＴの
役割は明らかではないけれども、多数の抗うつ病薬が５
ＨＴ再取込み機構を阻害することは真実である。試験管
試験において、レセプター結合試験は、〔3Ｈ〕−イミ
プラミンが５ＨＴ取込み部位を標識することを示す（１
０）。トラゾドンおよびジメリジンは、５ＨＴ取込みに
対してかなりな選択的な作用を有する臨床的に有効な抗
うつ病薬である（３、４、５）。最近、フルオキセチン
が選択的且つ強力な５ＨＴ取込み阻害剤であることが証
明されている。
【０１０２】〔3Ｈ〕−５ＨＴ輸送は、ＣＮＳ組織にお
いて特徴づけられ（６、７）そして飽和性であり、ナト
リウム−および温度−依存性でありそしてウアバイン、
代謝阻害剤、トリプタミン同族体（８）および三環系抗
うつ病薬（第３アミン＞＞第２アミン)(９）により阻害
されることが見出されている。後者の知見は、５ＨＴ取
込みをカテコールアミン取込みから識別する。〔3Ｈ〕
−５ＨＴ取込みは、また、セロトニン神経終末に対する
マーカーとして使用することもできる。
いて特徴づけられ（６、７）そして飽和性であり、ナト
リウム−および温度−依存性でありそしてウアバイン、
代謝阻害剤、トリプタミン同族体（８）および三環系抗
うつ病薬（第３アミン＞＞第２アミン)(９）により阻害
されることが見出されている。後者の知見は、５ＨＴ取
込みをカテコールアミン取込みから識別する。〔3Ｈ〕
−５ＨＴ取込みは、また、セロトニン神経終末に対する
マーカーとして使用することもできる。
【０１０３】操作： Ａ．動物：雄のＣＲウィスターラット（１００〜１２５
ｇ） Ｂ．試薬 １． クレブス−ヘンセレイト重炭酸塩緩衝液（pH７.
４）(ＫＨＢＢ)：次の塩を含有する１リットルのバッチ
を製造する。
ｇ） Ｂ．試薬 １． クレブス−ヘンセレイト重炭酸塩緩衝液（pH７.
４）(ＫＨＢＢ)：次の塩を含有する１リットルのバッチ
を製造する。
【０１０４】 ｇ／リットル ｍＭ ＮａＣｌ 6.92 118.4 ＫＣｌ 0.35 4.7 ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ 0.29 1.2 ＫＨ2ＰＯ4 0.16 2.2 ＮａＨＣＯ3 2.10 24.9 ＣａＣｌ2 0.14 1.3 使用前に デキストローズ 2mg／ml 11.1 イプロニアジドホスフェト 0.30mg／ml 0.1 を加える。 Ｏ2 ９５％／ＣＯ2 ５％で６０分通気する。pH（７.４
±０.１）を検査する。 ２． ０.３２Ｍシュクローズ：シュクローズ２１.９
ｇ、２００mlにする。 ３． セロトニンクレアチニンＳＯ4を、Sigma Chemical
Co．から得る。０.１mM原溶液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で
製造する。これを、放射線標識５ＨＴの比活性をうすめ
るために使用する。 ４． ５−〔１,２−3Ｈ(Ｎ)〕−ヒドロキシトリプタミ
ンクレアチニンサルフェート（セロトニン)(比活性２０
〜３０Ｃｉ／ミリモル）を、New England Nuclearから
得る。
±０.１）を検査する。 ２． ０.３２Ｍシュクローズ：シュクローズ２１.９
ｇ、２００mlにする。 ３． セロトニンクレアチニンＳＯ4を、Sigma Chemical
Co．から得る。０.１mM原溶液を０.０１Ｎ ＨＣｌ中で
製造する。これを、放射線標識５ＨＴの比活性をうすめ
るために使用する。 ４． ５−〔１,２−3Ｈ(Ｎ)〕−ヒドロキシトリプタミ
ンクレアチニンサルフェート（セロトニン)(比活性２０
〜３０Ｃｉ／ミリモル）を、New England Nuclearから
得る。
【０１０５】試験における3Ｈ−５ＨＴの最終所望濃度
は、５０nMである。稀釈ファクターは、０.８である。
それ故に、ＫＨＢＢは、６２.５nMの〔3Ｈ〕−５ＨＴを
含有するように製造される。
は、５０nMである。稀釈ファクターは、０.８である。
それ故に、ＫＨＢＢは、６２.５nMの〔3Ｈ〕−５ＨＴを
含有するように製造される。
【０１０６】 ＫＨＢＢ １００mlに (Ａ) ０.１mM ５ＨＴ ５６.１μl ＝ ５６.１nM (Ｂ)＊ 3Ｈ−５ＨＴ ０.６４ｎモル ＝ ６.４nM ６２.５nM ＊ 3Ｈ−５ＨＴの比活性から添加した計算容量 ５． 大部分の試験に対して、試験化合物の１mM溶液を
適当な溶剤中で製造し、そして試験における最終濃度が
２×１０-8Ｍ〜２×１０-5Ｍの範囲にあるように、連続
的に稀釈する。化合物の力価によって、より高いまたは
より低い濃度を使用することができる。
適当な溶剤中で製造し、そして試験における最終濃度が
２×１０-8Ｍ〜２×１０-5Ｍの範囲にあるように、連続
的に稀釈する。化合物の力価によって、より高いまたは
より低い濃度を使用することができる。
【０１０７】Ｃ．組織標本 雄のウィスターラットを断頭しそして脳を急速に取り出
す。全脳−小脳を計量しそしてPotter-Elvejhemホモゲ
ナイザーを使用して氷冷０.３２Ｍシュクローズ９容量
中で均質化する。均質化は、４−５上下ストロークおよ
びシナプトソーム崩壊を最小にする中程度の速度を使用
して行わなければならない。均質化物を、０〜４℃で１
０００ｇで１０分遠心分離する。上澄液（Ｓ1）を傾瀉
分離しそして取込み実験に対して使用する。
す。全脳−小脳を計量しそしてPotter-Elvejhemホモゲ
ナイザーを使用して氷冷０.３２Ｍシュクローズ９容量
中で均質化する。均質化は、４−５上下ストロークおよ
びシナプトソーム崩壊を最小にする中程度の速度を使用
して行わなければならない。均質化物を、０〜４℃で１
０００ｇで１０分遠心分離する。上澄液（Ｓ1）を傾瀉
分離しそして取込み実験に対して使用する。
【０１０８】Ｄ．試験 ＫＨＢＢ＋〔3Ｈ〕−５ＨＴ ８００μl ベヒクルまたは適当な薬剤濃度 ２０μl 組織懸濁液 ２００μl 管を、Ｏ2 ９５％／ＣＯ2 ５％雰囲気下において３７℃
で５分培養する。それぞれの試験に対して、３本の管
を、ベヒクル２０μlを使用して氷浴中０℃で培養す
る。培養後、すべての管を、すぐに４０００ｇで１０分
遠心分離する。上澄液体を吸出し分離しそしてペレット
を可溶化剤（トライトンＸ−１００＋５０％ＥｔＯＨ、
１：４ ｖ／ｖ）１mlを添加することにより溶解する。
管を、はげしく旋回し、シンチレーションバイアル中に
傾瀉分離しそして液体のシンチレーション計数計カクテ
ル１０ml中でカウントする。活性取込みは、３７℃およ
び０℃におけるcpm間の差である。それぞれの薬剤濃度
における阻害％は、３回の測定の平均である。ＩＣ50値
は、ログ−プロビット分析から誘導される。
で５分培養する。それぞれの試験に対して、３本の管
を、ベヒクル２０μlを使用して氷浴中０℃で培養す
る。培養後、すべての管を、すぐに４０００ｇで１０分
遠心分離する。上澄液体を吸出し分離しそしてペレット
を可溶化剤（トライトンＸ−１００＋５０％ＥｔＯＨ、
１：４ ｖ／ｖ）１mlを添加することにより溶解する。
管を、はげしく旋回し、シンチレーションバイアル中に
傾瀉分離しそして液体のシンチレーション計数計カクテ
ル１０ml中でカウントする。活性取込みは、３７℃およ
び０℃におけるcpm間の差である。それぞれの薬剤濃度
における阻害％は、３回の測定の平均である。ＩＣ50値
は、ログ−プロビット分析から誘導される。
【０１０９】文献 １． Asberg, M., Thoren, P., Traskman, L., Bertils
son, L., およびRingberger, V. “Serotonin depressi
on：-A biochemical subgroup within the affective d
isorders, Science 191：478-480(1975)"。 ２． DeMontigy, C. Enhancement of 5HT neurotransmi
ssion by antidepressant treatments. J. Physiol. (P
aris) 77：455-461(1980)。 ３． Feighner, J.P. Clinical efficacy of the newer
antidepressants. J. Clin. Psychopharmacol. 1 235-
265(1981)。 ４． Ogren, S.O., Ross, S.B., Hall, H., Holm, A.C.
およびRenyi, A.L. Thepharmacology of zimelidine：
A 5HT selective reuptake inhibitor. Acta Psychiat.
Scand. 290：127-151(1981)。 ５． Clements-Jewry, S., Robson, P.A.およびChidle
y, L.J. Biochemical investigations into the mode o
f action of trazodone. Neuropharmacol. 19：1165-11
73(1980)。 ６． Ross, S.B. Neuronal transport of 5-hydroxytry
ptamine. Pharmacol. 21：123-131(1980)。 ７． Shaskan, E.G. およびSnyder, S.H. Kinetics of
serotonin accumulationinto slices from rat brain：
Relationship to catecholamine uptake. J. Pharmaco
l. Exp. Ther. 175：404-418(1970)。 ８． Horn, S.A. Structure activity relations for t
he inhibition of 5HT uptake into rat hypothalamic
homogenates by serotonin and tryptamine analogues.
J. Neurochem. 21：883-888(1973)。 ９． Horn, A.S. およびTrace, R.C.A.M. Structure-ac
tivity relations for the inhibition of 5-hydroxytr
yptamine uptake by tricyclic antidepressantinto sy
naptosomes from serotonergic neurones in rat brain
homogenates. Brit. J. Pharmacol. 51：399-403(197
4)。 １０． Langer, S.Z., Moret, C., Raisman, R., Duboc
ovich, M.L. およびBriley M. High affinity 〔3H〕im
ipramine binding in rat hypothalamus：Association
with uptake of serotonin but not norepinephrine. S
cience 210：1133-1135(1980)。
son, L., およびRingberger, V. “Serotonin depressi
on：-A biochemical subgroup within the affective d
isorders, Science 191：478-480(1975)"。 ２． DeMontigy, C. Enhancement of 5HT neurotransmi
ssion by antidepressant treatments. J. Physiol. (P
aris) 77：455-461(1980)。 ３． Feighner, J.P. Clinical efficacy of the newer
antidepressants. J. Clin. Psychopharmacol. 1 235-
265(1981)。 ４． Ogren, S.O., Ross, S.B., Hall, H., Holm, A.C.
およびRenyi, A.L. Thepharmacology of zimelidine：
A 5HT selective reuptake inhibitor. Acta Psychiat.
Scand. 290：127-151(1981)。 ５． Clements-Jewry, S., Robson, P.A.およびChidle
y, L.J. Biochemical investigations into the mode o
f action of trazodone. Neuropharmacol. 19：1165-11
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ptamine. Pharmacol. 21：123-131(1980)。 ７． Shaskan, E.G. およびSnyder, S.H. Kinetics of
serotonin accumulationinto slices from rat brain：
Relationship to catecholamine uptake. J. Pharmaco
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he inhibition of 5HT uptake into rat hypothalamic
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J. Neurochem. 21：883-888(1973)。 ９． Horn, A.S. およびTrace, R.C.A.M. Structure-ac
tivity relations for the inhibition of 5-hydroxytr
yptamine uptake by tricyclic antidepressantinto sy
naptosomes from serotonergic neurones in rat brain
homogenates. Brit. J. Pharmacol. 51：399-403(197
4)。 １０． Langer, S.Z., Moret, C., Raisman, R., Duboc
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ipramine binding in rat hypothalamus：Association
with uptake of serotonin but not norepinephrine. S
cience 210：1133-1135(1980)。
【０１１０】本発明の代表的な化合物に対する上述した
３つの試験方法の結果は、表１に示される通りである。
３つの試験方法の結果は、表１に示される通りである。
【０１１１】
【表１】
【０１１２】本発明の化合物の有効量は、種々な方法の
何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤とし
て経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に
およびある場合においては、滅菌溶液の形態で静脈内的
に患者に投与することができる。遊離塩基最終生成物
は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
容易さ、増大した溶解性などのために、薬学的に許容し
得る酸付加塩の形態で処方しそして投与することができ
る。
何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤とし
て経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に
およびある場合においては、滅菌溶液の形態で静脈内的
に患者に投与することができる。遊離塩基最終生成物
は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
容易さ、増大した溶解性などのために、薬学的に許容し
得る酸付加塩の形態で処方しそして投与することができ
る。
【０１１３】本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩を製
造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機
酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機
酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
【０１１４】本発明の活性化合物は、例えば不活性稀釈
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る、または、本発明の活性化合物をゼラチンカプセルに
封入することができる、または、本発明の活性化合物を
錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与の目的に
当たっては、本発明の活性化合物を、賦形剤と混合しそ
して錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、
シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使
用することができる。これらの製剤は、活性化合物少な
くとも０.５％を含有しなければならない。しかしなが
ら、これらの量は、特定の形態により変化することがで
きそして普通単位の重量の約４〜７０％の間とすること
ができる。このような組成物中の活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、経口投与単位形態が活性化
合物１.０〜３００mgを含有するように製造される。
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る、または、本発明の活性化合物をゼラチンカプセルに
封入することができる、または、本発明の活性化合物を
錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与の目的に
当たっては、本発明の活性化合物を、賦形剤と混合しそ
して錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、
シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使
用することができる。これらの製剤は、活性化合物少な
くとも０.５％を含有しなければならない。しかしなが
ら、これらの量は、特定の形態により変化することがで
きそして普通単位の重量の約４〜７０％の間とすること
ができる。このような組成物中の活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、経口投与単位形態が活性化
合物１.０〜３００mgを含有するように製造される。
【０１１５】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分を含有することができる。結合剤、例え
ば微小結晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤、例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例
えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テックス、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、甘味
剤、例えばシュクロースまたはサッカリン、香味剤、例
えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバ
ー。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上
記型の物質のほかに、液状担体、例えば脂肪油を含有す
ることができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理
的形態を変性する他の種々な物質、例えばコーティング
を含有することができる。すなわち、錠剤またはピル
は、糖、シェラックまたは他のエンテリックコーティン
グで被覆することができる。シロップは、活性物質のほ
かに、甘味剤としてのシュクロースおよびある防腐剤、
色素、着色剤およびフレーバーを含有することができ
る。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、
薬学的に純粋でありそして使用される量において非毒性
でなければならない。
また、次の成分を含有することができる。結合剤、例え
ば微小結晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤、例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例
えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テックス、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素、甘味
剤、例えばシュクロースまたはサッカリン、香味剤、例
えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバ
ー。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上
記型の物質のほかに、液状担体、例えば脂肪油を含有す
ることができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理
的形態を変性する他の種々な物質、例えばコーティング
を含有することができる。すなわち、錠剤またはピル
は、糖、シェラックまたは他のエンテリックコーティン
グで被覆することができる。シロップは、活性物質のほ
かに、甘味剤としてのシュクロースおよびある防腐剤、
色素、着色剤およびフレーバーを含有することができ
る。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、
薬学的に純粋でありそして使用される量において非毒性
でなければならない。
【０１１６】非経口的治療投与の目的に当たっては、本
発明の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合すること
ができる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.
１％を含有しなければならない。しかしながら、これら
の量は、製剤の重量の約０.５〜３０％の間に変化する
ことができる。このような組成物中の活性化合物の量
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が
活性化合物０.５〜１００mgを含有するように製造され
る。
発明の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合すること
ができる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.
１％を含有しなければならない。しかしながら、これら
の量は、製剤の重量の約０.５〜３０％の間に変化する
ことができる。このような組成物中の活性化合物の量
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が
活性化合物０.５〜１００mgを含有するように製造され
る。
【０１１７】溶液または懸濁液は、また、次の成分を含
有することができる。滅菌稀釈剤、例えば、注射用の
水、生理学的食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の
合成溶剤、抗菌剤、例えばベンジルアルコール、または
メチルパラベン、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸ま
たは酸性亜硫酸ナトリウム、キレート化剤、例えばエチ
レンジアミンテトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエ
ン酸塩、または燐酸塩および緊張調節剤、例えば塩化ナ
トリウムまたはデキストロース。非経口的製剤は、ガラ
スまたはプラスチック製の使い捨て注射器、または多数
回使用バイアル中に封入することができる。
有することができる。滅菌稀釈剤、例えば、注射用の
水、生理学的食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の
合成溶剤、抗菌剤、例えばベンジルアルコール、または
メチルパラベン、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸ま
たは酸性亜硫酸ナトリウム、キレート化剤、例えばエチ
レンジアミンテトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエ
ン酸塩、または燐酸塩および緊張調節剤、例えば塩化ナ
トリウムまたはデキストロース。非経口的製剤は、ガラ
スまたはプラスチック製の使い捨て注射器、または多数
回使用バイアル中に封入することができる。
【０１１８】本発明の化合物の例は、次の化合物を包含
する。
する。
【０１１９】３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イ
ンドール；Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−
（４−ピリジニル）プロパンアミド；３−（４−ピリジ
ニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン；Ｎ−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）プロパンアミド；３−（３−フルオロ−４−ピリジ
ニルアミノ）−１Ｈ−インドール；３−（プロピル−４
−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール；１−メチル
−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン；５−フェニルメトキシ−３−(４−
ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール；５−ヒドロキ
シ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドー
ル；６−フルオロ−３−（プロピル−４−ピリジニルア
ミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン；３−（４−ピリジニル
アミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン；３−（４−ピリジニ
ルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバ
メート；
ンドール；Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−
（４−ピリジニル）プロパンアミド；３−（４−ピリジ
ニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン；Ｎ−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）プロパンアミド；３−（３−フルオロ−４−ピリジ
ニルアミノ）−１Ｈ−インドール；３−（プロピル−４
−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール；１−メチル
−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン；５−フェニルメトキシ−３−(４−
ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール；５−ヒドロキ
シ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドー
ル；６−フルオロ−３−（プロピル−４−ピリジニルア
ミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン；３−（４−ピリジニル
アミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン；３−（４−ピリジニ
ルアミノ）−１Ｈ−インドール−５−イルメチルカルバ
メート；
【０１２０】３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イ
ンドール−５−イルベンジルカルバメート；３−〔Ｎ−
プロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）アミ
ノ〕−１Ｈ−インドール−５−イルベンジルカルバメー
ト；３−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピ
リジニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール；３−（４−ピ
リジニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール；３−〔Ｎ−プ
ロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イン
ダゾール；１−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インダゾール；１−メチル−３−（プロピル−
４−ピリジニル）アミノ−１Ｈ−インダゾール；２−ア
ミノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４
−ピリジニル）アセトアミド；２−アミノ−Ｎ−（１−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ピ
リジニル）アセトアミド；２−アミノ−Ｎ−（１−メチ
ル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ピリ
ジニル）アセトアミド；２−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−イン
ダゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）アセト
アミド；および２−アミノ−Ｎ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）アセトアミ
ド。
ンドール−５−イルベンジルカルバメート；３−〔Ｎ−
プロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）アミ
ノ〕−１Ｈ−インドール−５−イルベンジルカルバメー
ト；３−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピ
リジニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール；３−（４−ピ
リジニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール；３−〔Ｎ−プ
ロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）アミノ〕−１Ｈ−イン
ダゾール；１−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インダゾール；１−メチル−３−（プロピル−
４−ピリジニル）アミノ−１Ｈ−インダゾール；２−ア
ミノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４
−ピリジニル）アセトアミド；２−アミノ−Ｎ−（１−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ピ
リジニル）アセトアミド；２−アミノ−Ｎ−（１−メチ
ル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ピリ
ジニル）アセトアミド；２−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−イン
ダゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）アセト
アミド；および２−アミノ−Ｎ−（ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）アセトアミ
ド。
【０１２１】以下の実施例は、本発明を説明するために
示すものである。 実施例１ ３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドールマレ
エート １−メチル−２−ピロリジノン１５０ml中の３−アミノ
インドール（８ｇ）および４−クロロピリジン塩酸塩
（１２ｇ）の溶液を、７０〜７５℃で１時間撹拌し、そ
の後、さらに４−クロロピリジン塩酸塩（４ｇ）を加え
る。全体で２時間撹拌した後、混合物を冷却し、水とと
もに撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にしそして酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出液を、順次に、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄しそしてその後、乾燥（無水
の硫酸マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して暗色の油
２０ｇを得る。これを、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマト
グラフィー）により、ジクロロメタン中の２０％メタノ
ールでシリカを通して溶離して暗色の油７ｇを得る。こ
の油を、アセトニトリルから結晶化させて融点１９２〜
１９３°の明るい褐色の結晶３ｇを得る。この結晶の一
部２.８ｇを５０％メタノール／エーテル中でマレイン
酸塩に変換させて、融点１４９〜１５１℃の明るい黄褐
色の結晶３.５ｇを得る。５０％メタノール／エーテル
から再結晶して融点１４９〜１５１℃の明るい黄褐色の
結晶３.４ｇを得る。 分析値（Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4に対する）： 計算値：Ｃ ６２.７６％ Ｈ ４.６５％ Ｎ １２.９２％ 実測値：Ｃ ６２.８５％ Ｈ ４.７０％ Ｎ １２.９２％
示すものである。 実施例１ ３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドールマレ
エート １−メチル−２−ピロリジノン１５０ml中の３−アミノ
インドール（８ｇ）および４−クロロピリジン塩酸塩
（１２ｇ）の溶液を、７０〜７５℃で１時間撹拌し、そ
の後、さらに４−クロロピリジン塩酸塩（４ｇ）を加え
る。全体で２時間撹拌した後、混合物を冷却し、水とと
もに撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にしそして酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出液を、順次に、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄しそしてその後、乾燥（無水
の硫酸マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して暗色の油
２０ｇを得る。これを、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマト
グラフィー）により、ジクロロメタン中の２０％メタノ
ールでシリカを通して溶離して暗色の油７ｇを得る。こ
の油を、アセトニトリルから結晶化させて融点１９２〜
１９３°の明るい褐色の結晶３ｇを得る。この結晶の一
部２.８ｇを５０％メタノール／エーテル中でマレイン
酸塩に変換させて、融点１４９〜１５１℃の明るい黄褐
色の結晶３.５ｇを得る。５０％メタノール／エーテル
から再結晶して融点１４９〜１５１℃の明るい黄褐色の
結晶３.４ｇを得る。 分析値（Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4に対する）： 計算値：Ｃ ６２.７６％ Ｈ ４.６５％ Ｎ １２.９２％ 実測値：Ｃ ６２.８５％ Ｈ ４.７０％ Ｎ １２.９２％
【０１２２】実施例２ Ｎ−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−（４−ピリジ
ニル）プロパンアミド ３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール（３
ｇ）を、プロピオン酸無水物（３ｇ）、ジクロロメタン
１０mlおよびトルエン１０mlから製造した溶液に加え
る。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌しそしてそ
の後水とともに撹拌しそして炭酸ナトリウムで塩基性に
する。生成物をジクロロメタン中に抽出する。乾燥（無
水の硫酸マグネシウム）した有機層を濾過し次に濃縮す
る。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに
より、ジクロロメタン中の５０％酢酸エチルでシリカを
通して溶離して、融点１６６〜１６８°の明るい黄褐色
の固体３.５ｇを得る。この一部１.５ｇをアセトニトリ
ルから再結晶して融点１６８〜１７０°の明るい黄褐色
の結晶１.３ｇを得る。 分析値（Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏに対する）： 計算値：Ｃ ７２.４３％ Ｈ ５.７０％ Ｎ １５.８４％ 実測値：Ｃ ７２.０６％ Ｈ ５.６９％ Ｎ １５.９４％
ニル）プロパンアミド ３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール（３
ｇ）を、プロピオン酸無水物（３ｇ）、ジクロロメタン
１０mlおよびトルエン１０mlから製造した溶液に加え
る。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌しそしてそ
の後水とともに撹拌しそして炭酸ナトリウムで塩基性に
する。生成物をジクロロメタン中に抽出する。乾燥（無
水の硫酸マグネシウム）した有機層を濾過し次に濃縮す
る。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに
より、ジクロロメタン中の５０％酢酸エチルでシリカを
通して溶離して、融点１６６〜１６８°の明るい黄褐色
の固体３.５ｇを得る。この一部１.５ｇをアセトニトリ
ルから再結晶して融点１６８〜１７０°の明るい黄褐色
の結晶１.３ｇを得る。 分析値（Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏに対する）： 計算値：Ｃ ７２.４３％ Ｈ ５.７０％ Ｎ １５.８４％ 実測値：Ｃ ７２.０６％ Ｈ ５.６９％ Ｎ １５.９４％
【０１２３】実施例３ ３−（３−フルオロ−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−
インドール塩酸塩 １−メチル−２−ピロリジノン２００ml中の３−アミノ
インドール（７ｇ）および４−クロロ−３−フルオロピ
リジン塩酸塩（１３ｇ）の溶液を、７５〜８０℃で２時
間撹拌し、その後さらに４−クロロ−３−フルオロピリ
ジン塩酸塩（５ｇ）を加える。全体で３時間撹拌した
後、混合物を冷却し、水とともに撹拌し、炭酸ナトリウ
ムで塩基性にしそして酢酸エチルで抽出する。乾燥（無
水の硫酸マグネシウム）した有機層を濾過しそして濃縮
して暗色の油２０ｇを得る。フラッシュカラムクロマト
グラフィーにより、はじめにジクロロメタンそしてそれ
からジクロロメタン中の５０％酢酸エチルでシリカゲル
を通して溶離して暗色の油１７ｇを得る。この油を、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより、エーテルで
シリカを通して溶離して暗色の油１０.６ｇを得る。こ
の油を、ＨＰＬＣにより、ジクロロメタン中の２０％酢
酸エチルでシリカを通して溶離して暗色の油８ｇを得
る。この油の一部６ｇを、メタノール／エーテル中で塩
酸塩に変換して融点＞２５０℃の固体３.５ｇを得る。
エーテル中の３０％メタノールから再結晶して融点２５
６〜２５８℃（分解）の結晶２.７ｇを得る。 分析値（Ｃ13Ｈ11ＣｌＦＮ3に対する）： 計算値：Ｃ ５９.２１％ Ｈ ４.２０％ Ｎ １５.９３％ 実測値：Ｃ ５９.０６％ Ｈ ４.１４％ Ｎ １５.４９％
インドール塩酸塩 １−メチル−２−ピロリジノン２００ml中の３−アミノ
インドール（７ｇ）および４−クロロ−３−フルオロピ
リジン塩酸塩（１３ｇ）の溶液を、７５〜８０℃で２時
間撹拌し、その後さらに４−クロロ−３−フルオロピリ
ジン塩酸塩（５ｇ）を加える。全体で３時間撹拌した
後、混合物を冷却し、水とともに撹拌し、炭酸ナトリウ
ムで塩基性にしそして酢酸エチルで抽出する。乾燥（無
水の硫酸マグネシウム）した有機層を濾過しそして濃縮
して暗色の油２０ｇを得る。フラッシュカラムクロマト
グラフィーにより、はじめにジクロロメタンそしてそれ
からジクロロメタン中の５０％酢酸エチルでシリカゲル
を通して溶離して暗色の油１７ｇを得る。この油を、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより、エーテルで
シリカを通して溶離して暗色の油１０.６ｇを得る。こ
の油を、ＨＰＬＣにより、ジクロロメタン中の２０％酢
酸エチルでシリカを通して溶離して暗色の油８ｇを得
る。この油の一部６ｇを、メタノール／エーテル中で塩
酸塩に変換して融点＞２５０℃の固体３.５ｇを得る。
エーテル中の３０％メタノールから再結晶して融点２５
６〜２５８℃（分解）の結晶２.７ｇを得る。 分析値（Ｃ13Ｈ11ＣｌＦＮ3に対する）： 計算値：Ｃ ５９.２１％ Ｈ ４.２０％ Ｎ １５.９３％ 実測値：Ｃ ５９.０６％ Ｈ ４.１４％ Ｎ １５.４９％
【０１２４】実施例４ ６−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェンマレエート １−メチル−２−ピロリジノン２００ml中の３−アミノ
−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン（７ｇ）および
４−クロロピリジン塩酸塩（７ｇ）の溶液を、８０〜８
５℃で１時間撹拌しそしてその後、冷却し、水とともに
撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にしそして酢酸エチル
で抽出する。有機抽出液を、順次に水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄しそしてその後乾燥（無水の硫酸マ
グネシウム）し、濾過し次に濃縮して暗色の油１０ｇを
得る。この油を、ＨＰＬＣにより、ジクロロメタン中の
１０％メタノールでシリカを通して溶離して、融点１０
２〜１０６℃の褐色の固体４.７ｇを得る。これを、エ
ーテル中の２０％メタノール中でマレエートに変換しそ
してその後すぐにエーテル中の２０％メタノールから再
結晶して融点１７２〜１７４°（分解）の白色結晶２.
９ｇを得る。 分析値（Ｃ17Ｈ13ＦＮ2Ｏ4Ｓに対する）： 計算値：Ｃ ５６.６６％ Ｈ ３.６４％ Ｎ ７.７８％ 実測値：Ｃ ５６.４１％ Ｈ ３.４４％ Ｎ ７.６８％
〔ｂ〕チオフェンマレエート １−メチル−２−ピロリジノン２００ml中の３−アミノ
−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン（７ｇ）および
４−クロロピリジン塩酸塩（７ｇ）の溶液を、８０〜８
５℃で１時間撹拌しそしてその後、冷却し、水とともに
撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性にしそして酢酸エチル
で抽出する。有機抽出液を、順次に水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄しそしてその後乾燥（無水の硫酸マ
グネシウム）し、濾過し次に濃縮して暗色の油１０ｇを
得る。この油を、ＨＰＬＣにより、ジクロロメタン中の
１０％メタノールでシリカを通して溶離して、融点１０
２〜１０６℃の褐色の固体４.７ｇを得る。これを、エ
ーテル中の２０％メタノール中でマレエートに変換しそ
してその後すぐにエーテル中の２０％メタノールから再
結晶して融点１７２〜１７４°（分解）の白色結晶２.
９ｇを得る。 分析値（Ｃ17Ｈ13ＦＮ2Ｏ4Ｓに対する）： 計算値：Ｃ ５６.６６％ Ｈ ３.６４％ Ｎ ７.７８％ 実測値：Ｃ ５６.４１％ Ｈ ３.４４％ Ｎ ７.６８％
【０１２５】実施例５ ６−フルオロ−３−（プロピル−４−ピリジニルアミ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン塩酸塩 ジメチルホルムアミド２０ml中の６−フルオロ−３−
（４−ピリジニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
（４.２ｇ）の溶液を、ジメチルホルムアミド５ml中の
水素化ナトリウム（０.４２ｇ）の懸濁液に徐々に加え
る。アニオン形成後に、ジメチルホルムアミド１０ml中
の１−ブロモプロパン（２.３ｇ）の溶液を加える。１
時間後に、反応混合物を、水とともに撹拌しそして酢酸
エチルで抽出する。有機抽出液を、順次に水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄しそしてその後乾燥（無水の
硫酸マグネシウム）し、濾過しそして濃縮して暗色の油
５ｇを得る。この油を、フラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより、酢酸エチルでシリカゲルを通して溶離し
て黄色の油３.３ｇを得る。この油を、エーテル中の２
０％メタノール中で塩酸塩に変換して、融点２９０〜２
９２℃（分解）の黄色結晶３.３ｇを得る。 分析値（Ｃ16Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｓに対する）： 計算値：Ｃ ５９.５３％ Ｈ ５.００％ Ｎ ８.６８％ 実測値：Ｃ ５９.１６％ Ｈ ５.００％ Ｎ ８.２６％
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン塩酸塩 ジメチルホルムアミド２０ml中の６−フルオロ−３−
（４−ピリジニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
（４.２ｇ）の溶液を、ジメチルホルムアミド５ml中の
水素化ナトリウム（０.４２ｇ）の懸濁液に徐々に加え
る。アニオン形成後に、ジメチルホルムアミド１０ml中
の１−ブロモプロパン（２.３ｇ）の溶液を加える。１
時間後に、反応混合物を、水とともに撹拌しそして酢酸
エチルで抽出する。有機抽出液を、順次に水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄しそしてその後乾燥（無水の
硫酸マグネシウム）し、濾過しそして濃縮して暗色の油
５ｇを得る。この油を、フラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより、酢酸エチルでシリカゲルを通して溶離し
て黄色の油３.３ｇを得る。この油を、エーテル中の２
０％メタノール中で塩酸塩に変換して、融点２９０〜２
９２℃（分解）の黄色結晶３.３ｇを得る。 分析値（Ｃ16Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｓに対する）： 計算値：Ｃ ５９.５３％ Ｈ ５.００％ Ｎ ８.６８％ 実測値：Ｃ ５９.１６％ Ｈ ５.００％ Ｎ ８.２６％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＰ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３１ 8829−4Ｃ 401/14 8829−4Ｃ 409/12 ２１３ 8829−4Ｃ 409/14 8829−4Ｃ (72)発明者 リチヤード・チヤールズ・エフランド アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807． ブリツジウオーター．ローリングヒルズロ ード544 (72)発明者 ジヨゼフ・トマス・クライン アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807． ブリツジウオーター．ルート202−206ノー ス1075 (72)発明者 ロレンス・リーオウ・マーチン アメリカ合衆国ニユージヤージー州08833． レバノン．コンコードロード81
Claims (8)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、アリール低級アルキル、アミノ低級アルキ
ル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ホルミル、低級
アルキルカルボニル、アミノ低級アルキルカルボニルま
たは低級アルコキシカルボニルであり、 基 −Ｘ−Ｙ＝ は、 【化２】 であり、 Ｒ2およびＲ3は、独立して水素または低級アルキルであ
り、 Ｗは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
アリール低級アルコキシまたは 【化３】 であり、 Ｒ4は、水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ルであり、 Ｒ5は、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであ
り、または 基 −ＮＲ4Ｒ5 は、全体として 【化４】 であり、 Ｒ6は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール
低級アルキルであり、そしてＺは、水素、ハロゲン、低
級アルキル、ニトロまたはアミノである〕の化合物また
はその薬学的に許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】 基 −Ｘ−Ｙ＝ が 【化５】 であり、 Ｒ2およびＲ3が上述した通りである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ1が水素、低級アルキル、低級アルキ
ルカルボニルであり、Ｗが水素またはハロゲンでありそ
してＺが水素またはハロゲンである請求項２記載の化合
物。 - 【請求項４】 Ｗが水素または弗素でありそしてＺが水
素または弗素である請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 化合物が３−（４−ピリジニルアミノ）
−１Ｈ−インドール、Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−Ｎ−（４−ピリジニル）プロパンアミド、３−
（３−フルオロ−４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−イン
ドール、６−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）
ベンゾ〔ｂ〕チオフェンまたは６−フルオロ−３−（プ
ロピル−４−ピリジニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ンまたはそれらの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩
から選択されたものである請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 活性成分として請求項１記載の化合物お
よびそれに対する適当な担体からなる薬学的組成物。 - 【請求項７】 記憶機能障害、うつ病、不安、精神病、
嘔吐または強迫病軽減活性を有する医薬の製造に対する
請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項８】 (ａ) 式Ｖ 【化６】 （式中、ＺはＮＨ2でない）の化合物を式 【化７】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＷは上述した通りである）の化
合物と反応させて式Ｉ（式中、−Ｘ−Ｙ＝、Ｗ、Ｚおよ
びＲ3は上述した通りでありそしてＲ1は水素である）の
化合物を形成させ、 (ｂ) 場合によっては、式Ｉ（式中、−Ｘ−Ｙ＝ は 【化８】 でありそしてＲ3、ＷおよびＺは上述した通りである）
の化合物を式 Ｃｌ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ7 （式中、Ｒ7は低級アルキルである）の化合物と反応さ
せて式Ｉ（式中、Ｒ1は基−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ7 であり、Ｒ7
は低級アルキルであり、−Ｘ−Ｙ＝ は 【化９】 でありそしてＲ3、ＷおよびＺは上述した通りである）
の化合物を得、 (ｃ) 場合によっては、上記工程(ｂ)で得られた式Ｉの
化合物を式 Ｒ2Ｈａｌ（式中、Ｒ2は低級アルキルであ
りそしてＨａｌは塩素または臭素である）の低級アルキ
ルハライドとまたは式(Ｒ2Ｏ)2ＳＯ2のジ低級アルキル
サルフェートと反応させて式Ｉ（基 −Ｘ−Ｙ＝ は 【化１０】 であり、Ｒ2は低級アルキルであり、Ｒ3、ＷおよびＺは
上述した通りでありそしてＲ1は −Ｃ(Ｏ)−ＯＲ7であ
りそしてＲ7は低級アルキルである）の化合物を得、 (ｄ) 場合によっては、工程(ｃ)で得られた式Ｉの化合
物を加水分解して式Ｉ（基 −Ｘ−Ｙ＝ は 【化１１】 であり、Ｒ2は低級アルキルであり、Ｒ3、ＷおよびＺは
上述した通りでありそしてＲ1は水素である）の化合物
を得、 (ｅ) 場合によっては、式Ｉ（式中、基 −Ｘ−Ｙ＝、
ＷおよびＲ3は上述した通りであり、Ｚはアミノでない
以外は上述した通りであり、Ｒ2は、もし存在する場合
は低級アルキルでありそしてＲ1は水素である）の化合
物を式Ｒ8−Ｈａｌ（式中、Ｒ8は低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニルまたはアリール低級アルキル
でありそしてＨａｌは塩素または臭素である）の化合物
と反応させて式Ｉ（式中、基 −Ｘ−Ｙ＝、ＷおよびＲ3
は上述した通りであり、Ｚはアミノでない以外は上述し
た通りであり、Ｒ2は、もし存在する場合は低級アルキ
ルでありそしてＲ1は上記Ｒ8の意義を有す）の化合物を
得、 (ｆ) 場合によっては、式Ｉ（式中、−Ｘ−Ｙ＝、Ｗお
よびＲ3は上述した通りであり、Ｚはアミノでない以外
は上述した通りであり、Ｒ2は、もし存在する場合は低
級アルキルでありそしてＲ1は水素である）の化合物
を、式 【化１２】 （式中、Ａｌｋは低級アルキレン基でありそしてＨａｌ
は塩素または臭素である）の化合物と反応させて式Ｉ
（式中、−Ｘ−Ｙ＝、ＷおよびＲ3は上述した通りであ
り、Ｚは、アミノでない以外は上述した通りであり、Ｒ
2は、もし存在する場合は低級アルキルでありそしてＲ1
は基 【化１３】 である）の化合物を得そして得られた化合物をヒドラジ
ンまたはメチルアミンで処理して式Ｉ（式中、−Ｘ−Ｙ
＝、ＷおよびＲ3は上述した通りであり、Ｚはアミノで
ない以外は上述した通りであり、Ｒ2は、もし存在する
場合は低級アルキルでありそしてＲ1はアミノ低級アル
キルである）の化合物を得、 (ｇ) 場合によっては、式Ｉ（式中、−Ｘ−Ｙ＝、Ｗお
よびＲ3は上述した通りであり、Ｚはアミノでない以外
は上述した通りであり、Ｒ2は、もし存在する場合は低
級アルキルでありそしてＲ1は水素である）の化合物を
式 Ｈａｌ−Ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、Ａｌｋは低級アル
キレンでありそしてＨａｌは塩素または臭素である）の
化合物と反応させそして得られた生成物を式 Ｒ′ＮＨ2
（式中Ｒ′は水素または低級アルキルである）の化合物
と反応させて式Ｉ（式中、−Ｘ−Ｙ＝、ＷおよびＲ3は
上述した通りであり、Ｚはアミノでない以外は上述した
通りであり、Ｒ2は、存在する場合は低級アルキルであ
りそしてＲ1はアミノ低級アルキルまたは低級アルキル
アミノ低級アルキルである）の化合物を得、 (ｈ) 場合によっては、式Ｉ（式中、−Ｘ−Ｙ＝、Ｗお
よびＲ3は上述した通りであり、Ｚはアミノでない以外
は上述した通りであり、Ｒ2は、もし存在する場合は、
低級アルキルでありそしてＲ1は水素である）の化合物
を式 【化１４】 （式中、Ｒ9は低級アルキルでありそしてＨａｌは塩素
または臭素である）の化合物と反応させて式Ｉ（式中、
−Ｘ−Ｙ＝、ＷおよびＲ3は上述した通りであり、Ｚは
アミノでない以外は上述した通りであり、Ｒ2は、もし
存在する場合は、低級アルキルでありそしてＲ1は低級
アルキルカルボニルである）の化合物を得、 (ｉ) 場合によっては、式Ｉ（式中、−Ｘ−Ｙ＝、Ｗお
よびＲ3は上述した通りであり、Ｚはアミノでない以外
は上述した通りであり、Ｒ2は、もし存在する場合は低
級アルキルでありそしてＲ1は水素である）の化合物
を、式 【化１５】 （式中、Ｒはｔ−ブチルまたはベンジルであり、Ａｌｋ
は低級アルキレンでありそしてＨａｌは塩素または臭素
である）の化合物またはジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下において式 【化１６】 （式中、ＲおよびＡｌｋは上述した通りである）の化合
物と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ1は基 【化１７】 である）の化合物を得そして得られた化合物を加水分解
または接触的水素化分解させて式Ｉ（式中、−Ｘ−Ｙ
＝、ＷおよびＲ3は上述した通りであり、Ｚはアミノで
ない以外は上述した通りであり、Ｒ2は、もし存在する
場合は低級アルキルでありそしてＲ1はアミノ低級アル
キルカルボニルである）の化合物を得、そして (ｊ) 場合によっては、式Ｉ（式中、−Ｘ−Ｙ＝、Ｗお
よびＲ3は上述した通りであり、Ｚはアミノでない以外
は上述した通りであり、Ｒ2は、もし存在する場合は低
級アルキルでありそしてＲ1は低級アルキルカルボニル
である）の化合物を適当な還元剤で還元して式Ｉ（式
中、−Ｘ−Ｙ＝、ＷおよびＲ3は上述した通りであり、
Ｚはアミノでない以外は上述した通りであり、Ｒ2は、
存在する場合は低級アルキルでありそしてＲ1は低級ア
ルキルである）の化合物を得ることからなる請求項１記
載の化合物の製法。
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