RO109847B1 - Derivati substituiti de3-(piridinil- amino)-indoli si benzo(b)tiofeni si procedee pentru prepararea acestora - Google Patents

Derivati substituiti de3-(piridinil- amino)-indoli si benzo(b)tiofeni si procedee pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO109847B1
RO109847B1 RO92-200519A RO92200519A RO109847B1 RO 109847 B1 RO109847 B1 RO 109847B1 RO 92200519 A RO92200519 A RO 92200519A RO 109847 B1 RO109847 B1 RO 109847B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
compound
general formula
lower alkyl
formula
compounds
Prior art date
Application number
RO92-200519A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Charles Effland
Joseph Thomas Klein
Lawrence Leo Martin
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of RO109847B1 publication Critical patent/RO109847B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați substituiți de 3-(piridinilamino)-indoli și benzo (b)tiofeni și la procedee pentru prepararea acestora, compuși utilizați pentru tratamentul diferitelor disfuncții de memorie, cum ar fi, de exemplu, maladia Alzheimer, și ca modulatori ai funcției neuroreductorilor.
Sunt cunoscuți derivați de îndoi cu formula generală:
i R piperazine, cu formula generală:
în care X este 0, S, - NH, p este 1 sau 2, Y este H, alchil, -OH, halogen, alcoxi, R2 este alchil, arii, cicloalchil, Z este -CH- sau N, R este hidrogen, alchil, alcoxi, carboxil, amino, aminocarbonil, compuși care se folosesc ca medicamente cu activitate antipsihotică sau analgezică (EP, An 0402644).
Invenția lărgește gama compușilor cu proprietăți farmacologice, cu noi derivați substituiți de 3-(piridinilamino)-indoli și benzo (b) tiofenil, care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
în care R este fenil, eventual substituit, alchil 20 sau trifluormetil sau o grupare heteroaromatică, A este azot sau carbon , R1 este hidrogen, halogen, alchil, alcoxi, hidroxi, nitro, alchiltio, R2 este hidrogen, cicloalchil, alchil, alchenil, compuși utilizați în tratamentul psihozelor (EP, 25 An 0200322).
Se cunosc, de asemenea, 1-indolilalchil-4-(piridinil substituit)-piperazine, folosite ca agenți antidispersanți (US 4954502).
De asemenea, se cunosc N-(aiî- 30 loxialchil)heteroarilpiperidine și -heteroalil-
(I) în care R, reprezintă hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, arilalchil inferior, aminoalchil inferior, alchil inferioraminoalchil inferior, formil, alchil inferiorcarbonil, aminoalchil inferior-carbonil sau alcoxi inferior-carbonil; gruparea -X-Y= reprezintă un radical:
sau ^N-N^
radicalii R2 și R3 reprezintă, independent, 40 hidrogen sau alchil inferior, W reprezintă hidrogen, halogen, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior sau o grupare:
în care R4 reprezintă hidrogen, alchil inferior sau arilalchil inferior, R5 reprezintă alchil inferior sau arilalchil inferior sau alternativ o grupare:
-O-C-N care poate fi reprezentată și ca
Rs una din grupările:
X \ 7---\
-Ν Ο -Ν N-Re ,
X___/ ’ X___/
Re reprezintă hidrogen, alchil inferior, arii sau 15 arilalchil inferior, Z reprezintă hidrogen, halogen, alchil inferior, nitro sau amino sau sare de adiție acidă a acestor compuși, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Compușii cu formula generală I se 20 obțin, conform invenției, din compuși cu formula generală V:
(V) în care Z este diferite de gruparea NH2, care reacționează cu un compus cu formula II, III sau IV:
I r2 (II) (III) (IV) formându-se compuși cu formula generală I, în 35 care -X-Y=, W, Z și R3 au semnificațiile susmenționate, și Rj reprezintă hidrogen.
Compușii cu formula generală I se prepară, de asemenea, , conform invenției, din v compuși cu formula generală I, în care -X-Y 4Q, este
'IX și R3, W și Z au semnificațiile definite mai sus, care reacționează cu un compus cu formula:
C1-C-OK7 în care R7 reprezintă alchil inferior, obținânduse compusul cu formula I, în care Rt este o grupare:
O
II
C-OR7 în care R7 reprezintă un radical alchil inferior, -X-Y= este 11 R3 și R3, W și Z sunt definiți ca mai sus și, opțional, compusul cu formula generală I, obținut mai sus, reacționează cu o halogenură de alchil inferior cu formula generală R2Hal, în care R2 reprezintă alchil inferior și Hal reprezintă clor sau brom sau cu sulfat de dialchil inferior cu formula generală (R2O)2SO2, pentru a se obține compusul cu formula generală I, în care gruparea -X-Y= este:
AN-C^
R2 R;i în care radicalul R2 este alchil inferior, R3, W și Z sunt definiți mai sus și radicalul R3 reprezintă o grupare
O
I
- C - OR7 în care radicalul R7 este o grupare alchil inferior, după care, opțional, compusul cu formula generală I, obținut mai sus, se hidrolizează și se obține compusul cu formula generală I, în care gruparea -X-Y= reprezintă gruparea XN-C^
Compușii cu formula generală I se obțin, de asemenea, conform invenției, din compuși cu formula generală I, în care gruparea -X-Y este W și R3 este definit ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, radicalul R2, dacă există, este o grupare alchil inferior și Rj este hidrogen, care reacționează cu un compus cu formula generală R8Hal, în care R8 este alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior sau arilalchinil inferior, și Hal este clor sau brom, pentru a se obține compuși cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți mai înainte, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, reprezintă alchil inferior și R7 are aceleași semnificații ca pentru R8 de mai sus.
Compușii cu formula generală I se obțin, de asemenea, conform invenției, din compuși cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este o grupare amino, R2 dacă există, reprezintă alchil inferior și R3 reprezintă hidrogen, care reacționează cu compusul cu formula generală:
în care Alk reprezintă o grupare alchilen inferior și Hal reprezintă clor sau brom, pentru a se obține un compus cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, este alchil inferior și Rt reprezintă aminoalchil inferior.
Compușii cu formula generală I se obțin, de asemenea, conform invenției, din compuși cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, este alchil inferior și R, reprezintă hidrogen, reacționează cu un compus Hal-Alk-Hal, în care Alk reprezintă alchilen inferior și Hal în care R2 reprezintă alchil inferior, R3, W,și Z sunt definiți ca mai sus și Rj reprezintă hidrogen.
reprezintă clor sau brom, după care produsul obținut reacționează cu un compus cu formula generală R'NH2, în care R' reprezintă hidrogen sau alchil inferior, pentru a se obține compușii cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 5 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, reprezintă alchil inferior și Rj reprezintă aminoalchil inferior sau alchil inferior-aminoalchil inferior.
Compușii cu formula generală I se obțin, de asemenea, conform invenției, din compuși cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai înainte, Z este definit ca mai înainte, dar nu este amino, R2, dacă există, reprezintă alchil inferior și Rj reprezintă hidrogen, care reacționează cu un compus cu formula generală:
O Rj-C-Ral 0 9 sau Rrâo-C-R9 în care R^ este un radical alchil inferior și Hal 20 este clor sau .brom, pentru a se obține compuși cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, este alchil inferior și Rt reprezintă un radical 25 alchilcarbonil inferior.
Compușii cu formula generală I se obțin, de asemenea, conform invenției, din compuși cu formula I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai 30 sus, dar nu este amino, R2, dacă există, este alchil inferior și reprezintă hidrogen, care reacționează cu un compus cu formula:
RO-C-NH-AIk-C-Hal în care R reprezintă radicalul zer/-butil sau 45 benzii, Alk reprezintă radicalul alchilen inferior \ și Hal este clor sau brom sau cu un compus cu formula:
O O RO-C-NH-ATk-C-OH în care radicalii R și Alk sunt definiți ca mai sus, în prezență de diciclohexilcarbodiimidă, pentru a se obține compușii cu formula generală I, în care radicalul Rx reprezintă o grupare:
O O
-C-NH-Alk-C-OR și compușii obținuți se supun hidrolizei, sau hidrogenolizei, pentru a se obține compușii cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2 , dacă există, reprezintă alchil inferior și Rx reprezintă aminoaclhilcarbonil inferior.
Compușii cu formula generală I, se obțin, de asemenea, conform invenției, din compuși cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, reprezintă un radical alchil inferior, Rt este alchil carbonil inferior, care se supun reducerii cu un reactiv de reducere convenabil, pentru a se obține compușii cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, reprezintă alchil inferior și Rt reprezintă un radical alchil inferior.
(ΠΙ)
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi, cu proprietăți fannacologice superioare, utilizați pentru tratamentul diferitelor disfuncții de memorie, cum ar fi, de exemplu, maladia Alzheimer, ca modulatori ai 5 funcției neuroreductorilor, ca, de exemplu, serotonergici și adrenergici, ca antidepresivi, anxiolitici, antipsihotici atipici, antiemetici și pentru tratamentul tulburărilor compulsive obsesive. 10 în cazul semnificațiilor subtituenților prezentate mai sus, termenul de alchil inferior reprezintă o grupare alchil lineară sau ramificată, având de la 1 la 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de grupări alchil inferior 15 includ metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil și pentil, cu catenă lineară sau ramificată, și hexil, cu catenă lineară sau ramificată. Termenul de halogen reprezintă fluor, clor, brom sau iod. Termenul de arii 20 reprezintă o grupare fenil substituită cu 0,1 sau 2 substituenți, din aceștia fiecare fiind, independent, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau trifluormetil.
Referitor la compuși sau formulele 25 chimice date, conform invenției, sunt incluși toți izomerii stereo, optici și tautometici, atunci când astfel de izomeri există.
Compușii, conform invenției, se prepară prin utilizarea unei faze sau a mai multor 30 faze de sinteză, descrise mai sus.
Compușii inițiali, 3-aminoindolii, cu formula II, pot fi preparați prin metode cunoscute, de exemplu, prin utilizarea reducerii
3-nitrozoindolilor cu Na^C^: 35 nh2
Compușii inițiali, 3-aminoindazolii, cu formula IV, pot fi, de asemenea, preparați, prin metode cunoscute, cum este prezentată reacția de mai jos, în care radicalul R2 este hidrogen sau metil:
(IV) o
(II) (IVa)
Compușii cu formula generală I, conform invenției, se obțin așa cum s-a arătat mai sus, prin următoarele faze de reacție:
Faza A: compusul cu formula II este supus reacției cu clorhidratul de cloropiridină cu formula V, pentru a se obține compusul cu formula VI:
Substanțele inițiale 3-aminobenzo 45 (b)tiofenii, cu formula III, pot fi preparate prin metode cunoscute: , :
(V) (VI)
Această reacție este tipic condusă 15 într-un solvent eterat, cum ar fi, de exemplu, bzs(2-metoxietil)eterul, dietileterul, dimetoxietanul, dioxanul sau tetrahidrofuranul sau un solvent polar aprotic, cum ar fi, de exemplu, dimetilformamida,dimetilacetamida,N-metil-2- 20 pirolidona, hexametilfosforamida sau dimetilsulfoxidul sau un solvent protic, ca, de exemplu, etanolul sau izopropanolul, la o temperatură cuprinsă între aproximativ 20° C și 150°C. 25 în mod similar, compusul III este supus reacției cu compusul V, în esență în același mod ca mai sus, pentru a se obține compusul cu formula VII:
(VIII)
Reacția sus-menționată este condusă în mod tipic într-un solvent convenabil, cum ar fi, de exemplu, diclormetan, în prezența unei baze convenabile, cum ar fi, de exemplu, bicarbonatul de sodiu sau trietilamina, la o temperatură de aproximativ 20...60° C.
Faza C: compusul cu formula VIII reacționează cu o halogenură de alchil inferior, cu formula R2 - Hal, în care radicalul R2 este alchil inferior și Hal este clor sau brom sau cu sulfatul de dialchil inferior cu formula (R2O)2SO2, în mod cunoscut, pentru a se obține un compus cu formula IX:
(VIII) +
R2-Hal or (R2O)2SO2 (VII)
Faza B: compusul cu formula VI este 45 supus reacției cu cloroformiatul de alchil inferior, cu formula CI - CO - OR7, în care radicalul R7 este alchil inferior, pentru a se obține compusul cu formula VIII:
(IX)
Reacția sus-menționată este condusă în mod tipic într-un solvent convenabil, cum ar fi, de exemplu, dimetilformamidă sau tetrahidrofuranul, în prezența unei baze corespunzătoare, ca, de exemplu hidrură de sodiu 5 sau de potasiu sau ierf-butoxid de potasiu, la o temperatură de aproximativ O...12O°C.
Faza D: compusul cu formula IX este hidrolizat, pentru a se obține compusul cu formula X: 10
(X)
Hidroliza menționată este condusă tipic prin agitarea amestecului, care cuprinde 20 compusul cu formula IX, un hidroxid de metal alcalin, cum ar fi, de exemplu, hidro- xidul de sodiu, într-un mediu corespunzător, cum ar fi, etanolul sau alt alcanol inferior, plus apă, la o temperatură de aproximativ 2O...1OO°C. 25
Faza E: compusul cu formula X este supus reacției cu halogenura cu formula R8 Hal, în care radicalul R8 este alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior sau arilalchil inferior, la o temperatură de aproximativ 10°C, 30 de preferință între 0°C până la 25°C, pentru a se obține compusul cu formula XI:
Compusul cu formula X reacționează cu un compus cu formula:
în care Alk este o grupare alchilen inferior și Hal este clor sau brom și, în mod cunoscut, pentru a se obține compusul cu formula XII. După aceea, compusul cu formula XII este tratat cu hidrazină sau metilamină, în mod cunoscut, pentru a se obține compusul cu formula XIII:
o
(ΧΠ) (X)+Rj-Hal
(XI)
NHjNHj w
ch3nh2
(ΧΠΙ)
Reacția menționată este condusă tipic 40 într-un solvent convenabil, ca, de exemplu, dimetilformamidă, dimetilsulfoxidul, solvenții eterați sau hidrocarburi aromatice, în prezența unei bazg convenabile, ca, de exemplu, hidrură de sodiu sau de potasiu sau ierj-butoxidul de 45 potasiu.
Compușii cu formula X reacționează cu un dihaloalcan inferior, cu formula Hal - Alk Hal, în mod cunoscut, pentru a se obține compusul cu formula XIV, care este lăsat să
reacționeze cu compusul cu formula R'NH2, în care R' este hidrogen sau alchil inferior, în mod cunoscut, pentru a se obține compusul cu formula XV:
(X)
HakAJk-Hal
Hal
(XIV)
(XVI)
Alternativ cu cele menționate mai sus, când radicalul R9 este hidrogen sau alchil inferior, anhidridă acidă cu formula:
Rș-CO-O-CO-Rș poate fi utilizată în mod cunoscut, pentru a atinge același scop.
Compusul cu formula X supus reacției cu compusul cu formula:
O O
RO-C-NH-Alk-C-Hal (XV)
Faza F: compusul cu formula X (în 40 care radicalul R2 poate fi hidrogen, corespunzător compusului VI) reacționează cu o halogenură acidă cu formula :
O
I
R, - C - Hal în care Rș este alchil inferior, în mod cunoscut, 45 pentru a se obține compusul cu formula XVI:
în care radicalul R este ter/-butil sau benzii, în mod cunoscut, pentru a se obține compusul cu formula XVII și apoi, acest compus este hidrolizat sau supus hidrogenolizei catalitice, în mod cunoscut, pentru a se obține compusul cu formula XVIII:
O O (X) + RO-C-NH-Alk-C-Hal--->
ο
Faza G: compusul cu formula XVI-a, obținut în faza F, este redus cu LiAlH4 sau alți reactivi de reducere corespunzători, în mod cunoscut, pentru a se obține compusul cu formula XX:
(XVII)
(XVIa)
(XVIII)
Alternativ cu procedeul de mai sus, 35 compusul cu formula X reacționează cu un acid carboxilic cu formula XIX, în prezență de diciclohexilcarbodiimidă, pentru a se obține compusul cu formula XVII:
(XX)
Faza H: compusul cu formula VII este supus reacției cu cloroformiat de alchil inferior cu formula CI - CO - OR7, în esență în același mod cunoscut, ca în faza B, pentru a se obține compusul cu formula XXI:
(XIX) (XXI)
Faza I: compusul cu formula VII este lăsat să reacționeze cu o halogenură, compus cu formula R8 - Hal, în esență în același mod ca în faza E, pentru a se obține compusul cu formula XXII: 5 (VID+R,-Hal
(XXII)
Compusul cu formula VII reacționează 20 cu compusul cu formula:
(XXIII)
pentru a se obține compusul cu formula XXIII, 45 și apoi produsul este tratat cu hidrazină sau cu metilamină, în esență în același mod ca în faza E, pentru a se obține compusul cu formula XXIV:
nh2nh2 sau ch3nh2
(XXIV)
Compusul cu formula VII este supus reacției cu compusul cu formula Hal-Alk-Hal, pentru a se obține compusul cu formula XXV și produsul obținut reacționează apoi cu compusul cu formula R'NH2, în esență, în 5 același mod ca în faza E, pentru a se obține compusul cu formula XXVI:
(XXVII)
Compusul cu formula VII reacționează cu un compus cu formula:
(XXV)
O O RO-C-NH-AIk-C-Hal pentru a se obține compusul cu formula XXVIII, și apoi produsul este hidrolizat sau supus hidrogenolizei catalitice, în esență în același mod ca în faza F, pentru a se obține compusul cu formula XXIX:
(XXVI)
Faza J: compusul cu formula VII este 40 supus reacției cu o halogenură acidă cu formula:
O
I
R^ - C - Hal
O O (VII) + RO-C-NH-Alk-C-Hal ------►
O
în mod asemănător cu faza F, pentru a se 50 obține compusul cu formula XXVII:
(XXVIII) mod asemănător cu faza B, pentru a se obține compusul cu formula XXXI:
hidroliză sau hidrogenoliză catalitică
(XXX) + Cl-C-OR
(XXIX)
Compusul cu formula VII reacționează 15 cu compusaul cu formula XIX, în prezența unei diciclohexilcarbodiimide, în esență în același mod ca în faza F, pentru a se obține compusul cu formula XXVIII:
(XXXI)
Faza M: compusul cu formula XXX reacționează cu halogenură unui compus, cu formula R8-Hal, în esență, în mod asemănător cu faza E, pentru a se obține compusul cu formula XXXII:
(VII)
(XXVIII) (XXXI + RrHal·
Faza K: compusul cu formula IV 25 reacționează cu compusul cu formula V, în esență în același mod ca la faza A, pentru a se obține compusul cu formula XXX:
I
Z»KH2 Rj*K (XXXII)
Compusul cu formula XXX reacționează cu un compus cu formula:
pentru a se obține compusul cu formula
XXXIII și apoi produsul este tratat cu hidrazină sau metilamină, în esență în același mod ca în faza E, pentru a se obține compusul cu formula XXXIV:
(XXX)
Faza L: compusul cu formula XXX 45 reacționează cu un cloroformiat de ,alchil inferior cu formula C1-CO-OR7, în esență în
(XXX) + Hal-AIk-Hal
(XXXIH)
NHR* [ -Alk
I
R2
Faza N: compusul cu formula XXX reacționează cu o halogenură acidă cu formula: O
I
R9 - C - Hal în esență într-un mod asemănător cu faza F, pentru a se obține compusul cu formula XXXVII:
nh2nh2 sau.
ch3nh2
r2
(XXXVII) (XXXIV)
Compusul cu formula XXX 45 reacționează cu compusul cu formula Hal-AlkHal, pentru a se obține compusul cu formula XXXV și apoi produsul reacționează cu un compus cu formula R'NH2, în esență în același mod ca în faza E, pentru a se obține compusul 50 cu formula XXXVI:
Compusul cu formula XXX reacționează cu un compus cu formula:
O O
RO-C-NH-Alk-C-Hal pentru a se obține compusul cu formula
XXXVIII și apoi produsul este hidrolizat, în esență în același mod cu faza F, pentru a se obține compusul cu formula XXXIX:
O O (XXX)+ KO-C-NH-Alk-C-Hal w
I
Rj (XXXVIII)
R, (XXXIX)
Compusul cu formula XXX reac- 35 ționeauă cu compusul cu formula XIX în prezență de diciclohexilcarbodiimidă, în esență în același mod cu faza F, pentru a se obține compusul cu formula XXXVIII:
(xxxvur;
în fazele de sinteză sus-menționate, pentru a prepara compusul în care gruparea Z este cea care se dorește, se reduce compusul corespunzător, în care Z este NO2, cu un agent de reducere convenabil, cum ar fi, de exemplu, zincul și acidul clorhidric, sau pe o cale catalitică cu hidrogen și un catalizator de metal nobil, cum este paladiul sau platina, în mod cunoscut.
Exemple de compuși, conform pre zentei invenții, obținuți prin procedeele susmenționate, includ următorii: 3(4-piridinilamino)-1 H-indolul; N-(lH-indol-3-il)-N-(4-piridinil)propanamida; 3-(4-piridinilamino)benzo(b)tiofen; N-(benzo(b)tiofen-3-il)-N-(4-piri-dinil) propanamida;
3-(3-fluoro-4-piridinilamino)-lH-indol; 3-(propil-4-piridinilamino)-lH-indol; l-metil-3-(4-pirimidinilamino)-lH-indol; 6-fluoro-3-(4-piridinilamino)benzo(b)tiofen; 5-fenilmetoxi-3-(4-piridinilamino)-lH-indol);
5- hidroxi-3-(4-piridinilamino)-lH-indol;
6- fluoro-3 - (propil-4-piridi nil-amino) benzo(b)tiofen;
3-(4-piridinilamino)benzo(b)tiofen; metilcarbamat de 3-(4-piridinilamino)-lHindol-5-il;
benzilcarbamat de 3-(4-piridinilamino)-lHindol-5-il;
benzilcarbamat de 3-{N-propil-N-(3-fluoro-4piridinil)amino}-lH-indol-5-il;
3- {N-propil-N-(3-fluoro-4-piridiniI)amino ] -1Hindol;
3-(4-piridinilamino)-1 H-indazol;
3- {N-propil-N(4-piridinil)amino} -1 H-indazol; l-metil-3-(4-piridinilamino)-lH-indazol;
1- metil-3-(propil-4-piridinil)amino-lH-indazol;
2- amino-N-(lH-indol-3-il)-N-(4piridinil)acetamida;
2-amino-N-(l-metil-ΙΗ-indol- 3-il)-N-(4piridinil)acetamida;
2-amino-N-(l-metil-lH-indazoI-3-il)-N-(4piridinil)acetamida;
2-amino-N-(l H-indazol-3-il)-N-(4piridinil)acetamida și 2-amino-N-(benzo(b)tiofen-3-il)-N-(4piridinil)acetamida.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Prepararea maleatului de (XXX) (3-(4-piridinilamino )-l H-indol
O soluție formată din 8 g 3-aminoindol și 12 g clorhidrat de 4-cloropiridină în 150 ml l-metil-2-pirolidinonă se agită la temperatura de 7O...75°C, timp de 1 h, după care se adaugă 5 o cantitate adițională de 4 g clorhidrat de 4cloropiridină. După agitarea amestecului total timp de 2 h, amestecul se răcește, se agită cu apă, se aduce la bazicitate cu carbonat de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Extractul organic 10 se spală succesiv cu apă și cu soluție saturată de clorură de sodiu și apoi se usucă peste sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează până la 20 g ulei de culoare închisă. Aceasta se eluează prin silice cu 15 metanol 20% în diclormetan, prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC), obținându-se 7 g ulei de culoare închisă. Acest ulei se cristalizează din acetonitril și se obțin 3 g cristaline de culoare brun-deschis, cu punctul 20 de topire 192....193°C. O porțiune de 2,8 g se transformă în maleat în metanol/eter 50% și se obțin 3,5 g cristale cafeniu-deschis, cu punctul de topire 149...15ΓΟ. Prin recristalizare din metanol/eter 50% se obțin 3,4 g cristale 25 cafeniu-deschis, cu punctul de topire
149.. .15KC.
Analiză: Calculat pentru C17H15N3O4: 62,76%C 4,65%H 12,92%N
Găsit: 62,85%C 4,70%H 30
12,92%N
Exemplul 2. Prepararea N-(lH-indol-
3-il)-N-(4-piridinil)propanamidei
Se adaugă 3 g 3-(4-piridinilamino)-lHindol la o soluție preparată din 3 g anhidridă 35 propionică, 10 ml diclormetan și 10 ml toluen. Soluția rezultată se agită timp de 1 h la temperatura ambiantă și apoi se agită cu apă și se aduce la bazicitate cu carbonat de sodiu. ' Produsul se extrage în diclormetan. 4Q
Stratul organic uscat peste sulfat de magneziu anhidru se filtrează și se concentrează. Reziduul se eluează prin silice cu acetat de metil în diclormetan 50%, prin cromatografie în coloană și se obțin 3,5 g produs 45 solid, cafeniu-deschis, cu punctul de topire
166.. .268°C. O porțiune de 1,5 g se recristalizează din acetonitril și se obțin 1,3 g cristale cafeniu-deschis, cu punctul de topire
168.. ..170’C.
Analiză: Calculat pentru Ci6H15N3O : 72,43%C5,70%H 15,84%N
Găsit 72,06%C 5,69%H 15,94%N
Exemplul 3. Prepararea clorhidratului de 3-(3-fluoro-4-piridinilamino)-l H-indol
O soluție formată din 7 g 3-aminoindol și 13 g clorhidrat de 4-cloro-3-fluoropiridină în 200 ml l-metil-2-pirolidinonă se agită la
75.. .80°C, timp de 2 h, după care se adaugă o cantitate adițională de 5 g 4-cloro-3-fluoropiridină. După o agitare totală de 3 h, amestecul se răcește, se agită cu apă, se aduce la bazicitate cu carbonat de sodiu și se extrage cu acetat de etil.
Stratul organic uscat peste sulfat de magneziu anhidru se filtrează și se concentrează până la 20 g de ulei de culoare închisă. Prin eluție prin silicagel, mai întâi cu diclormetan și apoi cu acetat de etil în diclormetan 50%, printr-o coloană cromatografică se obțin 17 g de ulei închis la culoare. Acest ulei se eluează prin silicagel cu eter printr-o coloană cromatografică și se obțin
10,6 g ulei închis la culoare. Acest ulei se eluează prin silice cu acetat de etil în diclormetan 20%, prin HPLC și se obțin 8 g de ulei închis la culoare. O porțiune de 6 g se transformă în clorhidrat în metanol/eter și se obțin 3,5 g solid, cu punctul de topire >250°C. Prin recristalizare din metanol în eter 30% se obțin 2,7 g cristale, cu punctul de topire
256.. .258°C (cu descompunere).
Analiză: Calculat pentru C31HnClFN3 : 59,21%C 4,20%H 15,93%N
Găsit: 59,05%C 4,14%H15,49%N
Exemplul 4. Prepararea maleatului de
6-fluoro-3-(4-piridinilamino)benzo(b)tiofen
O soluție de 7 g 3-amino-6-fluorobenzo(b)tiofen și 7 g clorhidrat de 4-cloropiridină în 200 ml l-metil-2-pirolidinonă se agită timp de 1 h la 80...85°C și apoi se răcește, se agită cu apă, se aduce la bazicitate cu carbonat de sodiu șli se extrage cu acetat de etil. Extractul organic se spală succesiv cu apă și cu soluție saturată de clorură de sodiu și apoi se usucă peste sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează la 10 g ulei de culoare închisă. Uleiul se eluează prin silice cu metanol în diclormetan 10% prin HPLC și se obțin 4,7 g produs lichid de culoare brună, punct topire 1O2...1O6°C. Acest produs se transformă în maleat în soluție de metanol în eter 20% și apoi imediat se recristalizează din metanol în eter 20%, obținându-se 2,9 g produs cristalin alb, cu punctul de topire
172...174°C (cu descompunere).
Analiză: Calculat pentru C17H13FN2O4S : 56,66% C 3,64% H 7,78%N
Găsit:
56,41% C 3,44% H 7,68%N
Exemplul 5. Prepararea clorhidratului de 6-fluoro-3-(propil-4piridinilamino)benzo(b)tiofen
O soluție de 4,2 g 6-fluoro-3-(4-piridinilamino)benzo(b)tiofen în 20 ml dimetilformamidă se adaugă lent, la o suspensie de 0,42 g hidrură de sodiu în 5 ml dimetilformamidă. Urmând formarea anionului, se adaugă o soluție de 2,3 g l-bromopropan în 10 ml dimetilformamidă. După 1 h, amestecul de reacție se agită cu apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală succesiv cu apă și cu soluție saturată de clorură de sodiu și apoi se usucă peste sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează la 5 g ulei de culoare închisă. Uleiul se eluează prin silicagel cu acetat de etil printr-o coloană cromatografică și se obțin 3,3 g de ulei galben. Acest ulei se transformă în clorhidrat în soluție de metanol în eter 20% și se obțin 3,3 g produs cristalin galben, cu punct de topire 29O...292°C (cu descompunere).
Analiză: Calculat pentru C16H16C1FN2S : 59,53% C 5,00% H 8,68%N
Găsit :59,16% N 5,00% H 8,26%N
Compușii cu formula generală I, conform invenției, sunt utilizați pentru tratamentul diferitelor disfuncții de memorie, cum ar fi, de exemplu, maladia Alzheimer, ca modulatori ai funcției neuroreductorilor, ca, de exemplu, setotonergici și adrenergici și astfel se utilizează ca antidepresivi, anxiolitici, antipsihotici atipici, antinetici și pentru tratamentul tulburărilor compulsive obsesive.
Legarea compusului /îH/-8-hidroxi-2(i/i-n-propilaminoitetralinăG^H/DPAT) la receptorii serotoninei (5HT1A).
Scopul acestei analize este de a determina afinitatea compușilor de testat pentru receptorul 5HT1A, îh creier. Se crede a fi utilizați compușii menționați, cu proprietăți serotonergice, cu un potențial de utilizare ca noi anxiolitici, antipsihotici atipici sau folosiți pentru tratamentul tulburărilor de personalitate, cum sunt tulburările compulsive obsesive.
Existența a două popilații de receptori 5HT în creierul de șobolan este arătată prin sensibilitatea diferențiată la spiroperidol (1). Receptorii senzitivi la spiroperidol sunt desemnați ca subtipul 5HT1A și receptorii nesensitivi se referă la subtipul 5HT1B (2). Alte porțiuni de legătură 5HT (5HT1C, 5HT1C, 5HT1D și 5HT3) au fost identificate suplimentar la diferite specii pe baza sensibilității diferite față de antagoniștii 5HT (3).
Un progres semnificativ în clasificarea receptorilor 5HT s-a făcut cu identificarea ligandului selectiv pentru receptorul 5HT1A pentru (/3H/DPAT, rezultând că există autoreceptorul marcat (/3H/DPAT. Studiile pe leziuni arată că receptorii marcați (/3H/DPAT nu sunt autoreceptori terminali, dar aceștia pot fi autoreceptori somatodentritici. Așadar, scade gradul de saturație în nucleul Raphe și inhibă eliberarea de 5HT, localizarea actuală și funcția fiind întrucâtva controversate. Aceste studii și sensibilitatea legăturii /3H/DPAT la nucleotidele guaninei și efectele asupra adenilatului de cicliză sugerează că DPAT acționează ca un agonist pentru receptorul 5HT1A.
Procedeul 1
A. Reactivi:
1. Amestecuri tampon Tris ρϊϊ=Ί,Ί
a) 57,2 g Tris HCI, 16,2 Tris bază; se aduce volumul la 1 1 cu apă distilată (tampon Tris 0,5M, pH=7,7, tasmpon la)
b) Se face o diluție 1 : 10 în apă deionizată (0,05M tampon Tris, ρΗ=Ί,7 tampon lb).
c) Tampon Tris 0,05M, conținând 10 μΜ pargilină, 4mM CaCl2 și acid ascorbic 0,1% (tampon lc);
0,49 mg clorhidrat de pargilină, 111 mg CaCi2, 250 mg acid ascorbic, se aduc la volumul de 250 ml cu tampon Tris, 0,05M, pH=7,7 (reactiv lb).
2. Compusul 8-hidroxi/3H/DPAT(2-
N, N-dz72,3(zz)3H/propiIamino) 8-hidroxi-1,2,3,4tetrahidronaftalină (160...206 Ci/mmol) s-a obținut din Amersham.
Pentru determinările IC^ : se prepară o soluție stoc de 10 nM și se adaugă câte 50 μΐ la fiecare tub (concentrație finală = 0,5 nM.
3. Soluție stoc de sulfat de serotonincreatinină 0,5 mM se prepară în HCI
O, 01 N și se adaugă câte 20 μΐ la 3 tuburi pentru determinarea legăturii nespecifice (concentrație finală = 10 μΜ).
4. Compușii de testare. Pentru majoritatea analizelor, se prepară o soluție stoc 1 mM într-un solvent convenabil și se diluează în serie, astfel încât concentrația finală din analiză să fie de la 2 x 10'5 până la 2 x 10'8 M. Se utilizează 7 concentrații pentru fiecare analiză. Concentrații mai ridicate sau mai scăzute pot fi folosite în funcție de potența medicamentului.
B. Prepararea țesutului
Șobolanii masculi de tip Wistar sunt sacrificați prin decapitare. Hipocampi sunt îndepărtați, cântăriți și omogenizați în 20 volume de tampon Tris 0,05 M, la pH=7,7. Masa omogenizată este centrifugată la 48,000 g, timp de 10 min, și supematantul este îndepărtat. Peletele sunt resuspendate într-un volum egal de tampon Tris 0,05 M, incubate la 37°C, timp de 10 min, și recentrifugate la 48,000 g, timp de 10 min. Peleta de membrană finală este resuspendată în tampon Tris 0,05 M, care conține 4 mM CaCl2, acid ascorbic 0,1% și pargilină 10 μΜ.
C. Analiza
800 μΐ țesut; 130 μΐ Tris 0,05 M + CaCl2 + pargilină + acid ascorbic; 20 μΐ vehicul/5HT/medicament; 50 pl/3H/DPAT.
Tuburile sunt incubate timp de 15 min la 25°C. Analiza este oprită prin filtrare sub vacuum prin filtru Whatman GF/B, care se spală apoi de 2 ori cu 5 ml tampon Tris-0,105
M răcit cu gheață. Filtrele se plasează apoi în flacoane de scintilație cu 10 ml amestec de scintilație Liquiscint și apoi sunt calculate.
Calcularea. Legătura specifică este definită ca diferența dintre legătura totală și legătura în prezența a 5HT 10 μΜ. Valorile IC50 sunt calculate din legătura specifică procentuală pentru fiecare concentrație de medicament
Procedeul II.
A. Reactivi
1. Amestecuri tampon Tris pH=l,l
a) 75,2 g Tris HCI; 16,2 g Tris bază. Se aduce amestecul la 1 1 cu apă distilată (tampon Tris 0,5 M, pH=7,7, tampon la)
b) Se prepară o diluție de 1 : 10 în apă distilată (tampon Tris 0,05 M, pH=7,7 la 25’C, tampon lb).
c) Tampon Tris 0,05 M, pH=7,7 conținând 10 μΜ pargilină, CaCl2 4 mM și acid ascorbic 0,1% (tampon lc).
0,49 mg pargilină.HCl; 110,99 mg CaCl2; 250 mg acid ascorbic;
Se aduc Ia 250 ml cu tampon Tris 0,05 M, pH=7,7 (tampon lb).
2. Compusul 8-hidroxi/3H/-DPAT (2(N,N-dz72,3(n)'3H/propilamino-8-hidroxil,2,3,4-tetrahidronaftalină)/(160-206 Ci/mmol) este obținut din Amersham.
Pentru determinările IC50: 3H-DPAT se aduce la o concentrație de 3,3 mM în tampon Tris (lc), astfel ca, atunci când se adaugă 150 ul la fiecare tub, se atinge o concentrație finală de 0,5 μΜ în 1 ml soluție de analizat.
3. Serotonincreatinină este adusă la o concentrație de 100 μΜ în tampon Tris (lc). Se adaugă 100 μΐ la fiecare din cele 3 tuburi pentru determinarea legăturii nespecifice (aceasta se produce într-o concentrație finală de 10 uM în 1 ml soluție de analizat.
4. Compușii de testat. Pentru majoritatea analizelor se prepară o soluție stoc de 100 μΜ într-un solvent corespunzător și se diluează în serie cu tampon Tris (lc), astfel ca atunci când 100 μΐ de medicament se combină cu totalul de 1 ml soluție de analizat, este atinsă o concentrație finală în intervalul IO'5 până la 10'8. Pentru fiecare analiză sunt studiate caracteristic 7 concentrații: totuși, concentrațiile mai ridicate sau mai scăzute pot fi utilizate dependent de potența medicamentului.
B. Prepararea țesutului
Șobolanii masculi de tip Wistar sunt decapitați, hipocampi sunt îndepărtați și omogenbizați în 20 volume de amestec tampon Tris 0,05 M, răcit pe gheață la pH=7,7 (lb). Omogenizatul este centrifugat la 48,000 g, timp de 10 min, la 4°C. Peleta rezultată este reomogenizată îh amestec tampon Tris proaspăt (lb), incubată la 37°C, timp de 10 min, și recentrifugată la 48,000 g, timp de 10 min. Peleta de membrană finală este resuspendată în amestec tampon Tris 0,05 M (lc), care conține CaCI2 4 mM, acid ascorbic 0,1% și pergilină 10 μΜ. Legătura specifică este aproximativ 90% din ligandul total atașat.
C. Analiza
750 μΐ țesut; 150 pI/3H/DPAT 100 μΐ vehicul (pentru legătura totală) sau 100 μΜ sulfat de serotonincreatinină (pentru legătura nespecifică) sau concentrație de medicament corespunzătoare.
Tuburile sunt incubate timp de 15 min la 25 °C. Analiza este oprită prin filtrare in vacuum, prin filtre Whatman GF/B, care sunt apoi spălate de 2 ori cu 5 ml tampon Tris 0,05 M, răcit cu gheață (lb). Filtrele sunt apoi introduse în flacoane de scintilare cu 10 ml amestec de scintilare Liquiscint și apoi se calculează. Legătura specifică este definită ca diferența între legătura totală, în absența sau prezența sulfatului de serotonincreatinină 10 μΜ. Valorile IC50 sunt calculate din legătura specifică procentuală la fiecare concentrație de medicament. Valoarea KD pentru legătura /3H/DPAT s-a găsit a fi 1,3 nM, prin analiza Scatchard în determinarea de saturare a receptorului. Valoarea AT, poate fi apoi calculată prin ecuația Cheng-Prusoff:
Kt = IC5(/1 + L/Kd
Legarea 3H-GR 65630 la membranele cortexului entorhinal la șobolani.
Analiza legăturii receptorului 5HT3
Scopul acestei analize este de a determina afinitatea compușilor de testat pentru partea de legătură 5HT3 în creier. Aceasta se crede a fi util pentru preconizarea potențialului compușilor în a prezenta profiluri antiemetice, anxiolitice sau antipsihotice atipice, în prezent, este, în general, acceptat că sunt trei subtipuri de receptori diferiți pentru serotonina neurotransmițătoare 5HT, și anume, 5HTj, 5HT2 și 5HT3. Porțiunile de legătură pentru 5HTt și 5HT2 au fost bine caracterizate și subdivizate mai departe pe baza datelor de legătură și a studiilor activității funcționale. Porțiunea de legătură 5HT3, pe de altă parte, doar recent a început să fie caracterizată. Inițial, s-a crezut că porțiunile de legătură 5HT3 există numai la periferie. Totuși, odată cu introducerea recentă a medicamentelor antagoniste de 5HT3 selective și potente, cum sunt GR 65630, zacoprid, ICS 205 930 și MDL 72222, datele pentru studiile de legătură au indicat că porțiunile de legătură 5HT3 sunt, de asemenea, localizate în anumite suprafețe ale creierului. Cele mai înalte niveluri ale porțiunilor de legătură 5HT3 au fost detectate în suprafețele de creier care conțineau limbic și dopamină (cortexul entorhinal, amigdale, nucleus accumbens și tuberculum olfactorium). Alături de legătură selectivă posesivă în suprafețele bogate în dopamină, antagoniștii 5HT3 au fost găsiți ca având proprietăți de blocare a efectelor de compartiment, asociate cu anumite medicamente de abuz (nicotină și morfină) și că sunt active în testele de comportament predictive ale activității anxiolitice. Pe baza acestor rezultate ale legăturilor regionale selective și a studiilor de comportament, s-a speculat că antagoniștii 5HT3 pot avea proprietăți benefice terapeutice în stările de boală care se cred a fi asociate cu o activitate dopaminergică excesivă, de exemplu, schizofrenia și abuzul de medicamente.
Procedeu
A. 1.Reactivi: 0,05 M soluție tampon Ktrebs-Hepes, pH=7,4; 11,92 g Hepes; 10,52 g NaCI; 0,373 g KC1; 0,277 g CaCl2; 0,244 g MgCl2.H2O, iar amestecul se aduce la un volum de 11 cu apă distilată, pH-ul este ridicat la 7,4 , la 4°C, cu soluție NaOH 5N.
2. Se obține compusul /3H/GT 65630 (87,0 Ci/mmol). Pentru determinările IC50: compusul /3H/GR 65630 se aduce la o concentrație a amestecului tampon KrepsHepes 1,0 nM, astfel încât atunci când se adaugă 100 pl la fiecare tub, se atinge o concentrație finală de 0,4 nM în analiza de 250 pl.
3. Maleatul de Zacoprid se aduce la o concentrație de 500 pl în amestecul tampon Krebs-Hepes. Se adaugă 50 pl la fiecare din cele 3 tuburi, pentru determinarea legăturii nespecifice (se obține o concentrație finală de 100 pM în analiza de 250 pl.
4. Compușii de testare.
Pentru majoritatea analizelor, se prepară o soluție stoc de 50 pM, într-un solvent corespunzător, și se diluează în serie cu tampon Krebs-Hepes, astfel încât atunci când 50 pl de medicament este combinat cu o probă totală de 250 pl, este atinsă o concentrație finală de IO'5 până la 10'8. în mod caracteristic, sunt studiate 7 concentrații pentru fiecare analiză; totuși, pot fi utilizate concentrații mai ridicate sau mai scăzute, dependent de potența medicamentului.
A. Prepararea țesutului
Șobolani masculi Wistar, de 150-1-200 g, sunt decapitați, cortexul entorhinal este îndepărtat, este cântărit și omogenizat în 10 volume amestec tampon 0,05 M Krebs-Hepes, răcit cu gheață la pH=7,4. Omogenizatul este centrifugat la 48,000 g, timp de 15 min, la 4°C. Peleta rezultată este reomogenizată în amestec tampon Krebs-Hepes proaspăt și recentrifugată la 48,000 g, timp de 15 min, la4°C. Peleta finală este resuspendată în volumul inițial de tampon Krebs-Hepes răcit cu gheață. Se obține o concentrație de țesut finală de 1,2 4- 1,6 mg/ml, cu adăugarea de 100 pl la probă. Legătura specifică este aproximativ 55-1-65% din legătura totală.
C. Analiză
Se prepară un amestec de 100 pl suspensie de țesut, 100 pl/3H/-GR 65630, 50 pl vehicul (pentru legătura totală) sau 500. pM maleat de Zacoprid (pentru legătura nespecifică) sau o concentrație de medicament corespunzătoare.
Tuburile de probă sunt menținute pe gheață pentru adiții, apoi sunt turbionate și incubate cu agitare continuă, timp de 30 min, la 37*C. La sfârșitul perioadei de incubare, incubatul este diluat cu 50 ml tampon KrebsHepes răcit pe gheață și imediat filtrat sub vacuum prin filtre Whatman GF/B, urmată de 2 spălări cu 5 ml tampon Krebs-Hepes răcit pe gheață. Filtrele sunt apoi uscate și calculate în 10 ml amestec de scintilație lichid. Legătura specifică GR 65630 este definită ca diferența dintre legătura totală și acea legătură din prezența a 100 pM Zacoprid. Calculările IC^ se realizează folosind un computer de analiză.
Absorbția 3H-serotoninei în sinaptozomii din creierul șobolanilor.
Această analiză este utilizată ca un ecran biochimic pentru compușii care blochează absorbția de serotonină (5HT), care pot fi folosiți ca antidepresivi și pentru tratamentul tulburărilor de personalitate, cum sunt tulburările compulsive obsesive. Asberg și colaboratorii au sugerat că subiecții cu hipofuncție serotonergică cuprind o subgrupă biochimică a pacienților cu depresie, pe când ceilalți revendică faptul că funcția serotonergică alterată determină schimbările de dispoziție, asociate cu tulburările afective. Așadar, rolul 5HT în etiologia depresiei nu este clar; se crede că un număr de medicamente antidepresive blochează mecanismul de reabsorbție a 5HT. Receptorii -in vitro- prin analizele de legătură au arătat că /3H/imipramina este marcată în porțiunile absorbite 5HT. Trazodona și zimelidina sunt antidepresanți efectiv clinici, cu efecte selective corecte asupra 5HT, care se absoarbe. Mai recent, fluoxetina s-a demonstrat a fi atăt un inhibitor selectiv, cât și un inhibitor potențial, absorbit pe 5HT.
Transportul /3H/-5HT a fost caracterizat în țesutul CNS și găsit a fi saturabil, dependent de sodiu și de temperatură, fiind inhibat de ouabaină, de inhibitorii metabolici, analogii de triptamină și antidepresivii triciclici (aminele terțiare » aminele secundare). Acestea din urmă diferențiază absorbția 5HT de absorbția catecholaminei, Absorbția /3H/5HT poate fi așadar utilizată ca un marker pentru terminalii nervului serotoninei.
Procedeu
A. Animale : șobolani masculi CR Wistar (100125 g)
B. Reactivi
1. Amestec tampon de bicarbonat Krebs-Henseleit la pH=7,4 (KHBB):
Se prepară 1 1 ca șarjă care conține următoarele săruri:
NaCl KCI MgSO47H2O KH2PO4 NaHC03
CaCl2 înainte de utilizare se adaugă:
Dextroză
Fosfat de iproniazid
Se aerează amestecul timp de 60 min, cu 95%02/5%C02, se controlează pH-ul la 7,4 + 0,1.
2. 0,32 M zaharoză : 21,9 g zaharoză se aduc la volumul de 200 ml.
3. Se prepară sulfatul de creatininserotonină. O soluție stoc de 0,1 mM este adusă în HC1 0,01 N. Această soluție se utilizează pentru a dilua activitatea specifică a 5HT radiomarcat.
4. Se prepară sulfat de 5-/l,2-3H(N)/hidroxitriptamin-creatinină, cu activitate specifică 20-5-30 Ci/mmol.
Concentrația dorită finală de 3H-5HT în analiză este 50 nM. Factorul de diluție este 0,8. De aceea, KHBB este preparată ca să conțină
62,5 nM/3H/-5HT. Se adaugă până la 100 ml.
A) 56,1 μΐ de 5HT 0,1 nM = 56,1 nM XB) 0,64 nmoli de 3H-5HT = 6.4 nM
62,5 nM
x) Volumul calculat adăugat din activitatea specifică a 3H-5HT.
5. Pentru majoritatea analizelor, o soluție de 1 mM din compusul de testat se aduce într-un solvent convenabil și se diluează în serie, astfel încât concentrația finală. în probă să fie de la 2 x 10'8 până la IO’5 M. Se folosesc
g/L_ mM
6,92 118,4
0,35 4,7
0,29 1,2
0,16 2,2
2,10 24,9
0,14 1,3
2 mg/ml 11,1
0,30 mg/ml 0,1
concentrații pentru fiecare analiză. Concentrațiile mai ridicate sau mai scăzute pot fi utilizate dependent de potența compusului.
C. Prepararea țesutului
Șobolanii masculi Wistar sunt decapitați și creierul este îndepărtat rapid. Creierul întreg, minus cerebelul, se cântărește și se omogenizează în 9 volume de zaharoză 0,32 M răcită pe gheață, utilizându-se un omogenizator Potter-Elvejhem. Omogenizarea se va face prin
4-5-5 curse în sus și în jos cu viteze în mediu pentru minimalizarea lizei sinaptozomilor. Omogenizatul este centrifugat la 1000 g, timp de 10 min, Ia 0-4°C. Supematantul (S2) este decantat și utilizat pentru analizele de absorbție.
D. Analiză
Se prepară un amestec din 800 μΐ KHBB + /3H/-5HT, 20 μΐ vehicul sau concentrație corespunzătoare de medicament, 200 μΐ suspensie țesut.
Tuburile sunt incubate la 37°C sub o atmosferă de 95% O2/5% CO2, timp de 5 min. Pentru fiecare analiză, 3 tuburi sunt incubate cu 20 ul vehicul, la O°C, pe o baie de gheață. După incubare, toate tuburile sunt imediat centrifugate la 4000 g, timp de 10 min. Fluidul supematant este aspirat și peletele sunt dizolvate prin adăugare de 1 ml soluție de solubilizare (Triton X-100 + EtOH 50%, 1:4 v/v). Tuburile sunt viguros agitate, se decantează în flacoane de scintilație și se calculează în 10 ml amestec de calculare a scintilației LiquiscinL Partea activă este 5 diferența între cpm la 37° C și la O°C. Inhibiția procentuală a fiecărei concentrații de medicament este media a treia determinări. Valorile ICso sunt derivate din analiza logprobit.
Rezultatele celor trei metode de analiză descrise mai sus sunt prezentate în tabelul de mai jos, pentru un compus reprezentativ al invenției.
Compusul Legătura receptorului 5HT ICsoilApM) Legătura receptorului 5HT3 IC50(pM) Inhibarea absorbției de 3H-serotonină IC» (μΜ)
3-(4-piridinilamino)-1Hindol 6,4 5,5 14,6
Buspironă 0,062 >0,20
MDL 0,53
Clozapină 0,58 1,02 >20
Cloripramină 0,15
Amitriptilină 0,83
Cantitățile efective ale compușilor, 30 conform invenției, pot fi administrate la pacientul respectiv prin orice metodă, ca, de exemplu, pe cale orală, sub formă de capsule sau tablete, pe cale parenterală, sub formă de soluții sterile sau suspensii sterile și, în unele 35 cazuri, administrare intravenoasă, sub formă de soluții sterile. Produsele finale, sub formă de baze libere, find ele însele efective, pot fi formulate și administrate sub formă de săruri acide de adiție, acceptabile din punct de vedere 40 farmaceutic, pentru stabilitate, ușurința în cristalizare, solubilitate mărită și alte proprietăți asemănătoare.
Acizii utilizați pentru prepararea sărurilor acide de adiție, acceptabile din punct 45 de vedere farmaceutic, includ acizii anorganici, cum ar fi, de exemplu, acidul clorhidric, acidul bromhidirc, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic și acidul percloric, ca acizii organici, cum ar fi, de exemplu, acidul tartric, 50 acidul citric, acidul acetic, acidul succinic, acidul maleic, acidul fumărie și acidul oxalic.
Compușii activi, conform invenției, pot fi administrați pe cale orală, de exemplu, cu un diluant inert sau cu un material de suport comestibil sau aceștia pot fi incluși în capsule gelatinoase sau pot fi comprimați în tablete. în scopul administrării terapeutice orale, compușii activi, conform invenției, pot fi încorporați cu excipienți și folosiți sub formă de tablete, cașete, capsule, elixiruri, suspensii, siropuri, gume de mestecat și alte forme asemănătoare. Aceste preparate pot conține cel puțin 0,5% compuși activi, dar ele pot varia dependent de forma specială și pot conține, convenabil, între 4% până la circa 70% în greutate, pe unitate. Cantitatea din compusul activ în astfel de compoziții este astfel ca un dozaj convenabil să poată fi obținut. Compozițiile și preparatele preferate, conform invenției, sunt astfel preparate încât o formă unitară de dozare, cu administrate orală, să conțină între 1,0 și 300 mg de compus activ.
Tabletele, pilulele, capsulele, cașetele și altele asemănătoare pot conține, de asemenea, următorii ingredienți: un ligand, cum este, de exemplu, celuloza microcristalină, guma tragacant sau gelatina; un excipient, cum este, de exemplu, amidonul sau lactoza, un agent de dezintegrare, cum este, de exemplu, 5 acidul alginic, Primogel, amidonul de porumb și alți compuși asemănători; un lubrifiant, cum este, de exemplu, stearatul de magneziu sau Sterotex; un agent de alunecare, cum este, de exemplu, dioxidul de silicon coloidal; și un 10 agent de îndulcire, cum este, de exemplu, zaharoza sau zaharina, care pot fi adăugate, sau un agent de aromatizare, cum ar fi, de exemplu, menta, salicilatul de metil sau aromă de portocale. Când forma de dozare unitară 15 este o capsulă, aceasta poate conține, în plus față de materialele de tipul arătat mai sus, un material de suport lichid, cum este un ulei gras. Alte forme de dozare unitară pot conține diferite alte materiale care modifică forma 20 fizică de dozare unitară, de exemplu, materiale de acoperire (drajefiere). Astfel, tabletele sau pilulele pot fi drajefiate cu zahăr, șelac sau alți agenți de acoperire enterici. Un sirop poate conține, în plus față de compușii activi, 25 zaharoza, ca agent de îndulcire, și anumite substanțe cu rol de conservare, coloranți și aromatizanți. Materialele folosite pentru prepararea acestor compoziții diferite pot fi substanțe farmaceutice pure și netoxice în 30 cantitățile utilizate.
în scopul administrării terapeutice parenterale, compușii activi, conform invenției, pot fi încorporați într-o soluție sau suspensie. Aceste preparate pot conține cel puțin 0,1% 35 compus activ, dar cantitățile pot varia între 0,5 și circa 30% în greutate. Cantitatea de compus activ în astfel de compoziții este astfel încât să fie obținut un dozaj corespunzător. Compo- zițiile și preparatele preferate, conform pre- 40 zentei invenții, sunt preparate astfel încât o unitate de dozare parenterală să conțină între 0,5 până la 100 mg de compus activ.
Soluțiile sau suspensiile pot, de asemenea, include următorii componenți: un diluant steril, cum este apa pentru injecții, soluție salină, uleiuri de fixare, polietilenglicoli, glicerina, propilenglicolul sau alți solvenți sintetici; agenți antibacteriali, cum este, de exemplu, alcoolul benzilic sau pbenzoați de metil; antioxidanți, cum este, de exemplu, acidul ascorbic sau bisulfitul de sodiu; agenți chelatici, cum este, de exemplu, acidul etilendiaminotetraacetic; substanțe tampon, cum sunt acetații, citrații sau fosfații și agenți pentru ajustarea tonicității, cum este, de exemplu, clorura de sodiu sau dextroza. Preparatul parenteral poate fi inclus în seringi dispozabile sau în flacoane cu doze multiple, fabricate din sticlă sau material plastic.

Claims (14)

  1. Revendicări
    1. Derivați substituiți 3-(piridinilamino) -indoli și benzo(b)tiofeni, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
    în care Rj reprezintă hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, arilalchil inferior, aminoalchil inferior, alchil inferioraminoalchil inferior, formil, alchil inferiorcarbonil, aminoalchil inferior-carbonil sau alcoxi inferior-carbonil; gruparea -X-Y= reprezintă un radical:
    sau R2 R2 radicalii R2 și R3 reprezintă, independent, hidrogen sau alchil inferior, W reprezintă hidrogen, halogen, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior sau o grupare:
    în care R4 reprezintă hidrogen, alchil inferior 10 sau arilalchil inferior, R5 reprezintă alchil inferior sau arilalchil inferior sau alternativ o grupare:
    care poate fi reprezentat și ca una din grupările:
    -N
    O , / \ / ’ -N N-R6
    Rg reprezintă 25 hidrogen, alchil inferior, arii sau arilalchil inferior, Z reprezintă hidrogen, halogen, alchil inferior, nitro sau amino sau o sare de adiție acidă a acestor compuși, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  2. 2.Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că gruparea -X-Y= reprezintă una dintre grupările următoare:
    sau în care R2 și R3 au semnificațiile prezentate 35 mai sus.
  3. 3. Derivați, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că Rj reprezintă hidrogen, alchil inferior, alchil inferior carbonil, W reprezintă hidrogen sau halogen și 40 Z reprezintă hidrogen sau halogen.
  4. 4. Derivați, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că W reprezintă hidrogen sau fluor și Z reprezintă hidrogen sau fluor. 45
  5. 5. Derivați, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că sunt selectați dintre 3-(4-piridinilamino)-N-indoI; N-(1Hindol-3-il)-N-(4-piridinil)-propanamida; 3-(3fluor-4-piridinilamino)-lH-indol; 6-fluor-3-(4piridinilamino)-benzo(b)tiofen sau 6-fluor-3(propil-4-piridinilamino)benzo(b)tiofen sau o sare de adiție acidă a acestor compuși, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
  6. 6. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, împreună cu un material de suport corespunzător, formează compoziții farmaceutice având activitate în (V) în care Z este diferit de gruparea NH2, reacționează cu un compus cu formula II, III sau IV:
    ameliorarea disfuncțiilor de memorie, a tulburărilor, ca, depresie, anxietate, psihoză, emesis sau tulburărilor compulsive obsesive.
  7. 7. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizat 5 prin aceea că un compus cu formula generală V:
    (II)
    I R2 (V) în care R2, R3 și W au semnificațiile definite 20 mai sus, pentru a se forma compuși cu formula generală I, în care -X-Y=, W, Z și R3 au semnificațiile de mai sus, și Rj reprezintă hidrogen.
  8. 8. Procedeu pentru prepararea corn- 25 pușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală I, în care -X-Y= este în care R7 reprezintă un radical alchil inferior, -X-Y= este:
    și R3, W și Z sunt definiți ca mai sus, opțional, compusul cu formula generală I, obținut mai sus, reacționează cu o halogenură de alchil inferior cu formula generală R2Hal, în care R2 reprezintă alchil inferior și Hal reprezintă clor sau brom sau cu sulfat de dialchil inferior, cu formula generală (R2O)2SO2, pentru a se obține compusul cu formula generală I, în care gruparea -X-Y= este:
    și R3, și Z au semnificațiile de mai sus, 40 reacționează cu un compus cu formula:
    C1-C-OR7 în care R7 reprezintă alchil inferior, obținându- 45 se compusul cu formula I, în care Rj este o grupare
    O
    II
    C-OR7 în care radicalul R2 este alchil inferior, R3, W și Z sunt definiți mai sus și radicalul Rj reprezintă o grupare
    O
    II C-OR7 reacționează cu compusul cu formula generală:
    în care radicalul R7 este o grupare alchil inferior, după care, opțional, compusul cu formula generală I, obținut mai sus, se hidrolizează și se obține compusul cu formula generală I, în care gruparea -X-Y= reprezintă gruparea:
    ^N-C^ în care R2 reprezintă alchil inferior, R3, W și Z sunt definiți ca mai sus și Rt reprezintă hidrogen.
  9. 9. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală I, în care gruparea -X-Y=, W și R sunt definiți ca mai sus și Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, radicalul R2, dacă există, este.o grupare alchil inferior și R! este hidrogen, reacționează cu un compus cu formula R8-Hal, în care R8 este alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior sau arilalchil inferior și Hal reprezintă clor sau brom, pentru a se obține compuși cu formula generală I, în care gruparea -X-Y=, W și R3 sunt definiți mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, reprezintă alchil inferior și R, are aceleași semnificații ca pentru R8 de mai sus.
  10. 10. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este o grupare amino, R2, dacă există, reprezintă alchil inferior și Rj reprezintă hidrogen, în care Alk reprezintă o grupare alchilen inferior și Hal reprezintă clor sau brom, pentru a se obține un compus cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, este alchil inferior și Rj reprezintă aminoalchil inferior.
  11. 11. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, este alchil inferior și Rj reprezintă hidrogen, reacționează cu un compus cu formula: Hal - Alk - Hal, în care Alk reprezintă alchilen inferior și Hal reprezintă clor sau brom, după care produsul obținut reacționează cu un compus cu formula generală R’NH2, în care R' reprezintă hidrogen sau alchil inferior, pentru a se obține compușii cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, reprezintă alchil inferior și Rj reprezintă aminoalchil inferior sau alchil inferioraminoalchil inferior.
  12. 12. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2 dacă există, reprezintă alchil inferior și Rj reprezintă hidrogen, reacționează cu un compus cu formula generală:
    sau Ry-C-O-C-Ra în care Rg este un radical alchil inferior și Hal este clor sau brom, pentru a se obține compuși cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, este 5 alchil inferior și Rj reprezintă un radical alchilcarbonil inferior.
  13. 13. Procedeu pentru prepararea ’ compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală 10 I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, este alchil inferior și R! reprezintă hidrogen, reacționează cu un compus cu formula: 15 sus, în prezență de diciclohexilcarbodiimidă, pentru a se obține compușii cu formula generală I, în care radicalul Rj reprezintă o grupare:
    O O
    I I
    -C-Alk-NH-C-OR
    O O
    RO-C-NH-Alk-C-Hal în care R reprezintă radicalul ierț-bulil sau 25 benzii, Alk reprezintă radicalul alchilen inferior și Hal este clor sau brom sauun compus cu formula:
    O O
    RO-C-NH-Alk-C-OH în care radicalii R și Alk sunt definiți ca mai și compușii obținuți se supun hidrolizei sau hidrogenolizei, pentru a se obține compușii cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există reprezintă alchil inferior și Rt reprezintă aminoalchilcarbonil inferior.
  14. 14. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2 dacă există, reprezintă un radical alchil inferior, Rj reprezintă alchilcarbonil inferior, se supune reducerii cu un reactiv de reducere convenabil, pentru a se obține compușii cu formula I, în care -X-Y=, W și R3 sunt definiți ca mai sus, Z este definit ca mai sus, dar nu este amino, R2, dacă există, reprezintă alchil inferior și Rj reprezintă un radical alchil inferior.
RO92-200519A 1991-04-17 1992-04-14 Derivati substituiti de3-(piridinil- amino)-indoli si benzo(b)tiofeni si procedee pentru prepararea acestora RO109847B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/688,964 US5177088A (en) 1991-04-17 1991-04-17 Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109847B1 true RO109847B1 (ro) 1995-06-30

Family

ID=24766519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-200519A RO109847B1 (ro) 1991-04-17 1992-04-14 Derivati substituiti de3-(piridinil- amino)-indoli si benzo(b)tiofeni si procedee pentru prepararea acestora

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5177088A (ro)
EP (1) EP0509402B1 (ro)
JP (1) JP2617650B2 (ro)
KR (1) KR100254027B1 (ro)
AT (1) ATE161840T1 (ro)
AU (1) AU655253B2 (ro)
BG (1) BG61034B1 (ro)
CA (1) CA2066332C (ro)
CS (1) CS117192A3 (ro)
DE (1) DE69223837T2 (ro)
DK (1) DK0509402T3 (ro)
ES (1) ES2111580T3 (ro)
FI (1) FI105096B (ro)
GR (1) GR3026317T3 (ro)
HU (1) HU215113B (ro)
IE (1) IE921235A1 (ro)
IL (1) IL101599A (ro)
MX (1) MX9201759A (ro)
NO (1) NO180486C (ro)
NZ (1) NZ242359A (ro)
PL (1) PL168905B1 (ro)
RO (1) RO109847B1 (ro)
RU (1) RU2060254C1 (ro)
TW (1) TW200477B (ro)
ZA (1) ZA922807B (ro)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264442A (en) * 1990-08-13 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
US5328920A (en) * 1991-04-17 1994-07-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted (pyridinylamino)-indoles
US5185350A (en) * 1991-09-23 1993-02-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyridinylamino-1h-indoles,1h-indazoles,2h-indazoles, benzo (b)thiophenes and 1,2-benzisothiazoles
US5356910A (en) * 1993-07-19 1994-10-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder
HUP9802492A3 (en) * 1995-06-06 1999-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US5668154A (en) * 1995-06-06 1997-09-16 Hoechst Marion Roussel Inc. Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and -benzisothiazoles
DK0950056T3 (da) * 1996-12-27 2003-01-27 Aventis Pharma Inc N-(pyridinylamino)isoindoliner og beslægtede forbindelser
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
PT1216244E (pt) * 1999-09-14 2003-12-31 Aventis Pharma Inc Derivados de benzisoxazolil- piridoisoxazolil- e benztienil-fenoxi uteis como antagonistas d4
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
DE10029371A1 (de) 2000-06-20 2002-01-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka
GB0217920D0 (en) * 2002-04-23 2002-09-11 Aventis Pharm Prod Inc Interleukin-4 Gene Expression inhibitors
ATE462692T1 (de) 2004-06-01 2010-04-15 Hoffmann La Roche 3-amino-1-arylpropyl-indole als monoamin- wiederaufnahmehemmer
BRPI0619263A2 (pt) 2005-11-30 2011-09-27 Hoffmann La Roche indóis de 3-amino-1-arilpropila e indóis aza-substituìdos, métodos para prepará-los, composição farmacêutica e uso dos referidos indóis
WO2007062998A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof
EP2351737A1 (en) * 2005-11-30 2011-08-03 F. Hoffmann-La Roche AG 3-Amino-1-arylpropyl indoles and aza-substituted indoles
US20100291533A1 (en) * 2008-01-04 2010-11-18 Soon Ha Kim Indole and indazole derivatives having a cell-, tissue- and organ-preserving effect

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0049779B1 (en) * 1980-09-18 1984-10-31 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
US4717658A (en) * 1985-12-03 1988-01-05 Miles Inc. Gram negative bacteria screening method with horseshoe crab amebocyte lysate (LAL)
US4970218A (en) * 1987-04-24 1990-11-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines
US4806554A (en) * 1988-01-11 1989-02-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazol and indazolpyridinamines
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US4983615A (en) * 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO180486C (no) 1997-04-30
US5177088A (en) 1993-01-05
IE921235A1 (en) 1992-10-21
PL294239A1 (en) 1993-06-14
ES2111580T3 (es) 1998-03-16
RU2060254C1 (ru) 1996-05-20
DE69223837D1 (de) 1998-02-12
JP2617650B2 (ja) 1997-06-04
HUT62572A (en) 1993-05-28
GR3026317T3 (en) 1998-06-30
DK0509402T3 (da) 1998-09-07
FI105096B (fi) 2000-06-15
FI921693A0 (fi) 1992-04-15
KR100254027B1 (ko) 2000-05-01
PL168905B1 (pl) 1996-05-31
HU215113B (hu) 1998-12-28
CS117192A3 (en) 1992-11-18
JPH05117266A (ja) 1993-05-14
DE69223837T2 (de) 1998-06-25
CA2066332C (en) 2003-07-29
BG96202A (bg) 1993-12-24
NO921505D0 (no) 1992-04-15
HU9201297D0 (en) 1992-07-28
MX9201759A (es) 1992-10-01
CA2066332A1 (en) 1992-10-18
FI921693A (fi) 1992-10-18
NZ242359A (en) 1995-03-28
AU655253B2 (en) 1994-12-08
NO180486B (no) 1997-01-20
EP0509402A1 (en) 1992-10-21
ZA922807B (en) 1992-11-25
TW200477B (ro) 1993-02-21
IL101599A0 (en) 1992-12-30
KR920019777A (ko) 1992-11-20
NO921505L (no) 1992-10-19
IL101599A (en) 1996-05-14
ATE161840T1 (de) 1998-01-15
AU1512192A (en) 1992-10-22
BG61034B1 (bg) 1996-09-30
EP0509402B1 (en) 1998-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO109847B1 (ro) Derivati substituiti de3-(piridinil- amino)-indoli si benzo(b)tiofeni si procedee pentru prepararea acestora
EP1147083B1 (en) Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
JP3057109B2 (ja) 新規インドール誘導体
US6465482B2 (en) Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
AU661527B2 (en) Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
CN105814052B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
RU2178416C2 (ru) Аминометил-2,3,8,9-тетрагидро-7h-1,4-диоксино[2,3-е]-индол-8-оновые соединения и способ лечения
EP1445252B1 (en) Sulphonamide derivatives, the preparation thereof and the application of same as medicaments
ES2250638T3 (es) Derivados de 1-aril- o 1-alquilsulfonilbenzazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
JP2010519171A (ja) ５−ｈｔ６受容体親和性を有する化合物
EP0705832B1 (en) Serotonergic modulators
BG64904B1 (bg) Производни на индол и 2,3-дихидроиндол, тяхното получаване и приложение
JPH08508251A (ja) ドーパミン作働性活性を有するインドールテトラリン類
WO2001032660A1 (en) Compounds having 5-ht6 receptor antagonist activity
NO177007B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydrobenzimidazolderivater
CA2378047A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of migraine
US5328920A (en) Substituted (pyridinylamino)-indoles
EP3027613B1 (en) Pyrroloquinoline derivatives as 5-ht6 antagonists, preparation method and use thereof
SK285893B6 (sk) Derivát indolu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
US6022880A (en) Substituted pyridylamino indoles
MXPA00009808A (en) N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
SK952000A3 (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use