TW200418465A - PRAMIPEXOLE once-daily dosage form - Google Patents

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200418465 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於多巴胺激動劑帕米克索爾之醫藥調配物， 且更特別的係關於適合每日施予一次之帕米克索爾之持續 釋放劑型。 【先前技術】

帕米克索爾⑴為多巴胺D2受體激動劑可有用治療帕金森 氏症。帕米克索爾之二鹽酸鹽以法瑪西亞普強之Mirapex⑧ 錠劑於市面上有售。此等為0.125 mg、0.25 mg、0.5 mg、1.0 mg與1.5 mg濃度之立即釋放錠劑，設計為每天三次單一錠 劑口服投藥以提供0.375至4.5 mg之每日劑量。見Physicians’ Desk Reference 57版（2003)，2768-2772。除非另有標示，本 文中之劑量係以帕米克索爾二鹽酸單水合物之量表示；1.0 mg之帕米克常爾二鹽酸單水合物等於約0.7 mg之帕米克索 爾驗。 立即釋放帕米克索爾二鹽酸錠劑之每日三次劑量療程係 完全可接受的，但如果每日一次療法為可行的話，病患的 配合度將會大大改善。關於這方面，應注意該藥之主要適 應症，帕金森氏症，隨年齡增長越普遍之病痛且通常伴隨 著記憶之減退。每日一次之療法對增強老年病患之配合度 將特別有用。 與其他抗帕金森氏症之藥物一樣，帕米克索爾有可能產 86960 200418465 生不欲之副作用。報告指出帕米克索爾之副作用包括直立 性低血壓，其發生率與劑量相關。亦有報告指出服用帕米 克索爾者感覺嗜睡性增高，特別是r突發性睡眠」（sleep attack)。這種突發性包含服用者於從事日常生活的活動時 睡著了，包括機動車輛之操作，有時會造成意外。發展一 種新的每日單次劑型之帕米克索爾必須將可能造成該副作 用列入考慮，因此每日服用一次之新的劑型，可至少與目 前之立即釋放每日服用三次之錠劑調配物同樣係完全可接 受的。 本發明之目的為提供適合口服之帕米克索爾每日單次劑 型。進一步之目的為提供具有不比每日三次療法之帕米克 索爾立即釋放錠劑之潛在副作用大之劑型。更進一步之目 的為辨識出一體外釋放型式，其具耐受度良好每日單次劑 型之帕米克索爾之特性。更進一步之目的為辨識出體内藥 物動力學（PK)之形態，在不造成無法接受意外或嚴重副作 用Π時，與良妤的治療效果相符。更進一步之目的為提供 具有忒種體外釋放與/或體内藥動型式之值得仿效之劑型。 很多藥物之持續釋放調配物已於文獻中描述。例如，美 國專利案號6,197,339揭示於包含輕丙基甲基纖維素 與澱粉之基質中，包含右旋_5,6_二氫(甲基胺基）_4氫_咪 [4’5 出_峻琳_2(1氫）_ 酮 _(Z)-2-丁缔二醇酸（butenedioate) (·1)(夕巴胺D2受體激動劑蘇馬尼羅馬來酸（sumanir〇ie eate))之持績釋放錠劑。该揭示錠劑於治療帕金森氏症 為有用的。本文中所揭示之合適澱粉包括預糊化澱粉。 86960 200418465 美國專利案號5,458,887揭示一控制釋放錠劑，其包含由 藥劑混合以水膨性組份例如HPMC或聚氧化乙稀所組成之 滲透性核心，及包含防水聚合物和少量作為孔成型劑之水 溶性化合物之包衣。利用水溶性化合物於包衣溶解而形成 細孔之際，水膨作用劑可擴大核心且提供富含藥物之表面 與胃腸液接觸。 美國專利案號5,656,296揭示一種雙重控制持續釋放之調 配物包含一含有藥物與低熔點之賦形劑的核心，及核心上 之包衣層其包含不受pH值影響不溶於水之聚合物與水溶性 可形成膜聚合物。 歐洲專利申請案號EP 0 933 079揭示適合製備具有高硬 度但能於水性介質快速分解錠劑之澱粉。完成之錠劑之抗 張強度係從硬度計算。

Hubble 等人（1995)於 C/Wea/ jVei/rop/mrmaco/og;/ 18(4)， 338-347，描述每日三次施用於患有早期帕金森氏症病患之 帕米克索爾的效力、安全性、忍受度與藥物動力學。Dooley 與Markham (1998)於Drugs & Aging 12(6)，495-514 已發行帕 米克索爾使用於處理早期與嚴重的帕金森氏症之觀點。其 中並無揭示帕米克索爾之每日單次給藥或持續釋放調配 物。 最近的是，Biglan & Holloway (2002)於五⑽ 叩少3(2)，197-210評論帕米克索爾及其帕金森 氏症在臨床上應用，並指出建議病患每日給藥Mirapex⑧錠 劑對腎功能損害，如肌酸清除率15-34 ml/min可證明。他們 86960 -8 - 200418465 亦才曰出當多巴胺受體激動劑通常與直立性低血壓有關，帕 米克索爾似乎比隨機對照之試驗組之安慰劑較不造成這種 併發症:然而其中報告說這些試驗之證據支持，在早期帕 金林氏症接受帕米克索爾之病患增加嗜睡之發生率。 以帕米克索爾二鹽酸錠劑劑型施予每日三次之帕米克索 爾之穩定狀態的藥物動力學（ρκ)性質，已發表於wdght等人· (1997)於 J0urnai 0f Clinical pharmac〇l〇gm 52q_525 中。他、 們的結論是穩定狀態之藥動特徵對男性及性女兩者都是呈 直線’至向達每日4.5 mg之劑量。 以上所引用之專利與公開案係以引用的方式併入本文中。 【發明内容】 現今提供一種經口遞送之醫藥組合物包含帕米克索爾之 治療上有效量’或其醫藥上可接受之鹽，與至少一種醫藥 上可接受之賦形劑，該組合物具有至少一種（a)體外釋放型 態，其中將該組合物置於標準之溶解測試後於2小時内，平 均不超過約20%之帕米克索爾溶解；及（b)體内帕米克索爾 m 吸收型態，在單一劑量經口施予健康成人後，其中達到平 均20%吸收之時間大於約2小時及/或達到平均40%吸收之 時間大於約4小時。 ‘ 本發明進一步提供治療具有需要多巴胺受體激動劑之狀 * 況或疾病患者之方法，該方法包含不超過每日一次經口給 藥予患者一種可經口遞送包含治療上有效量之帕米克索 爾，或其醫藥上可接受之鹽類及至少一種醫藥上可接受之 賦形劑之醫藥組合物，該組合物具有至少一種（a)體外釋放 86960 -9 - 200418465 之型式，其中將此組合物置於標準溶解測試後於2小時内， 不超過約20%之帕米克索爾溶解；且（b)於單一劑量經口給 藥予健康成人後，一種體内帕米克索爾吸收型式，其中達 到平均20%吸收的時間大於約2小時，與/或達到平均40%吸 收的時間大於約4小時。 本發明更進一步提供一種選擇適合持續釋放經口遞送帕 米克索爾之帕米克索爾或其醫藥上可接受之鹽類調配物之 方法。根據第一具體實施例，該方法包含在標準之體外溶 解測試條件下，將一候選調配物置於溶解介質中，其中若 在將候選調配物置於溶解介質後於2小時内，平均不超過約 20%之帕米克索爾溶解，該候選調配物視為適合之選擇。 根據弟二具體實施例’該方法包含將候選調配物單一劑量 經口給藥予健康成人後，實施標準之藥物動力學之研究， 且從該研究推得一體内帕米克索爾之吸收型態，其中若達 到平均20%吸收時間大於約2小時與/或達到平均40%吸收 之時間大於約4小時，此候選調配物視為適合之選擇。 本文中「可經口遞送」之術語意指適合口腔，包括口腔 周圍與進入口腔（例如舌下或頰的）的給藥，但本發明之組合 物基本上適用於口腔周圍給藥，即呑食。當組合物為個別 的固體物品形式如錠劑或膠囊，其通常以水或其他可飲用 的液體整個呑下或破碎。 本文中帕米克索爾之「治療上有效量」為當以療程之一 部分給藥時，在治療需要多巴胺受體激動劑之狀況或疾病 上’提供治療效益之每日劑量。每一劑量合適之量可能介 86960 -10- 200418465 於約0.1至10 mg之範圍内，較佳約〇·3至約5 mg，例如約0.375, 〇·5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0或 4.5 mg，以帕米克索爾二鹽酸單 水合物當量表示。 本文中「標準溶解測試」係根據United States Pharmacopeia 24版（2000)(USP 24)，1941_1943頁之測試，使用其中描述之 儀器1，軸心轉速100 rpm與pH 6·8、37°C、0·05 Μ磷酸缓衝 液之丨谷解介貝’或其他大體上相寺於其上之測試條件。 本文中體内「吸收」意指進入血流之帕米克索爾百分比， 如習用由關於口服卓一劑量之帕米克索爾之標準藥動研究 之數據計算。請了解，ΡΚ數據受制於常見於生物數據之誤 差’因此根據標準統計實行，以上特定吸收百分比係指一 族群，通常至少數目約8位，個別健康之成人之平均值。 本文之「患者」為任何物種之動物，較佳為哺乳類，最 佳為人類。本文所說多巴胺受體激動劑「需要」之患者之 狀況或疾病，不限於多巴胺受體激動劑已被管理當局明確 證實之狀況或疾病，但亦包括醫生所知或相信可用多巴胺 受體激動劑治療之其他狀況或疾病。本文之「治療」包括 預防性治療除非上下文需要其他的意思。 本發明之組合物具有一些令人驚訝與料想不到的特色與 裨益。 首先，通f尋找持續釋放劑型，欲使得在血漿中具有短 半生期藥物給藥之間有較長之間隔，例如因快速之代謝、 排泄或其他清除之路徑。於用於治療巾自金森氏症之藥物 中具有t的約1·5小時之清除半生期⑺,2)的左多巴 86960 -11- 200418465 (levodopa)為眾所週知的例子。參閱c〇1〇sim〇& De Michele (1999)，〇/^以〇/(^少 6⑴，1-21。對照的 是，根據特別的研究，帕米克索爾具有約9至約14小時之La ，且在适一點將不期待需要特別關注調配物使得每天單次 給藥成為可能。 第一，帕米克索爾，至少在其二鹽酸鹽形式，於水中具* 有高溶解度（在20-251 200 mg/ml)。高水溶解之 藥物通常" 難以調配成持續釋放形式，因為在暴露於水性介質如腸胃 液中，藥物傾向快速流失劑型。 _ 第一，如本文所7^，帕米克索爾具有非常類似之體外釋 放土匕、如達到50%或80%溶解之時間的標準參數特徵，如 本文所不，可具有非常有意義之不同的體内藥動（PK)型 怨。在體外測試中，介於具有相似之5〇%與8〇%溶解時間之 劑型與藥動型態間之差異，可以解釋介於符合本發明標準 之劑型與不符合本發明標準之劑型間的差異。 最後的發現特別出乎意料，如本文所示，從密切的、對 個別劑型體外/體内之相關性為明顯的。令人驚訏地發現，_ 於本文描述之體外測試中，早期時間點（至多約2小時）與/ 或九始’合解率（至兩達20%之溶解）表明與本發明一致之藥· 動土式因此在活體外測試中具有不超過約20%之溶解於2 * j f之時間點之帕米克索爾組合物’強烈地表示所欲之活 體内藥動型式’但即使5()%與8()%之溶解時間並無不同，有 個具有較快之早期溶解沒有指標性。 &些與本發明之其他特色、裨益與優點將從以下之揭示 86960 -12 - 200418465 中顯現出。 【實施方式】 於一具體實施例，本發明之帕米克索爾組合物具有至少 以下其中之一： 0) —種體外釋放型態，其中將組合物置於標準溶解測 試之後於2小時内，平均不超過約20%之帕米克索爾溶解；* (b) —種體内帕米克索爾吸收型態，在單一劑量經口給v 藥予健康成人後，其中達到平均20%吸收之時間大於約2小 時，與/或達到平均40%吸收之時間大於約4小時。 _ 於是，於一特別之具體實施例中，該組合物至少滿足以 上（a)所列之活體外測試。 於另一特別具體實施例中，該組合物至少滿足以上（b)所 列之活體内測試。 為滿足活體外測試，起先包含於組合物平均不超過約 20%之帕米克索爾必須於2小時内溶解，在置於根據usp 24 施行使用儀器1軸心轉速1〇〇 rpm與〇 05 Μ之磷酸緩衝液pH 6·8、37°C之溶解介質之溶解測試之後，或於大體上相同之· 測試。較佳為不超過約12%之帕米克索爾在一小時内溶解 於這種測試中。達到50〇/()溶解之時間較佳至少約4小時，更 ‘ 佳至少約6小時。達到80%溶解之時間較佳至少約8小時，· 更佳至少約12小時。 為滿足活體内測試，對健康成人對象之單一劑量藥動研 究必須提供與吸收型態-致之數據，其中在給藥後約2小時 之時間點’平均吸收尚未達到20%’與/或在給藥後約4小時 86960 -13- 200418465 之争門"、、占平均吸收尚未達到4 0 %。較佳為達到平均4 〇 %吸 收的時間至少約5小時，更加為至少約6小時。 較佳為此組合物，當每天給藥一次，具有生物組織用藥 性’如傳統上以AUCom或AUCG_〜表示，其大體上相當於立 即釋放之帕米克索爾二鹽酸參考調配物之每日相同劑量， 例如母天二次給藥之Mirapex®鍵劑。於本文中，「大體上· 相同」意指這種較佳之組合物之生物組織用藥性約為參考k 調配物之約〇·8至約1.25倍。 較佳的為該組合物在單一劑量給藥〇 375 (以帕米克籲 索爾二鹽酸單水合物對等物表示），具有不大於約〇 3邱/以 之帕米克索爾之最大血漿濃度（Cmax)。在給較高之劑量時， 較佳之cmax之上限也隨之較高，知道帕米克索爾之藥物動力 學大體上呈劑量直線相關至高達每日4 5 mg之劑量。Wright 等人（1997)，同上述。 較佳的為此組合物在單一劑量給藥後，顯示達到帕米克 索爾之最大血漿濃度（Tmax)之時間至少約6小時，較佳為至少 約8小時。 特佳的為此組合物具有與穩定狀態之血漿濃度一致之藥 動型式，其波動比值大體上不大於以上定義之參考調配物 之波動比值。波動比值（FR)用以下之方程式定義： FR=(Cmax· Cmi^/Cavg 其中cmax

Cmin、Cavg分別為最大、最小與平均血漿濃度 對一候選組合物使用產生以上特定參數之藥動研究較佳 為根據本技藝中一般接受之方法施行。較佳為至少6，更佳 86960 -14- 200418465 為至少8 ’最佳為至少1 〇個受試者納入此研究且接受候選組 合物。 具有體外釋放與/或以上特定之活體内藥動參數之組合 物，與其他每日單次劑型比較，有利於具有較低之潛力產 生不欲且可能與高cmax與短Tmax之結合相關之副作用。副作 用之發生率較佳為不大於立即釋放劑型，如每天三次療程· 給藥之Mirapex®錠劑。更佳為，副作用之發生率甚至比這v 種互即釋放療程更低。可期待的是這些優點因每日劑量之 增加而變得更顯著。 < 本發明之組合物包含帕米克索爾或其醫藥上可接受之 鹽’於治療上有效之每日劑量。請了解，本文中提到帕米 克索爾或另一種活性醫藥作用劑包括其外消旋物、對掌異 構物、同質異形體、水合物與媒合物。帕米克索爾較佳以 右旋對掌異構物，（s)-2-胺基-4,5人7-四氫-6-(丙基胺基）_ 苯并嘧唑的形式使用。 較佳為使用帕米克索爾之鹽，尤其是於水具有中度至高 度溶解度之鹽類。舉例的鹽類包括使用下列的酸製備之丨 真·氣氣版、氫溴故、氫破酸、鱗酸、硫酸、甲橫酸、乙 磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對羥基苯甲酸、甲苯磺酸、 甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、酒石酸、馬 來酸、蘋果酸、擰檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、抗壞血酸、 乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草醯乙酸、 延胡索酸、天門冬胺酸、麩胺酸、硬脂酸、水楊酸、苯乙 酸、苯乙醇酸、pamoie acid、泛酸、磺胺酸、環己基胺基 86960 -15- 200418465 磺酸、藻酸（algenicacid)、β-羥基丁酸、半乳糖二酸與半乳 糖醛酸。 帕米克索爾較佳之鹽類為二鹽酸鹽，最佳為水合物之形 式。 帕米克索爾與其鹽類，包括本文中有用的二鹽酸鹽，可 以本身所知之方法製造，包括揭示於與帕米克索爾有關之· 專利及其他文獻之方法。 該組合物可具有任何適合口服之形式，但通常以個別固 體劑量單位如錠劑或膠囊調配，其中帕米克索爾或其鹽以# 固體物品存在’且與一或多#醫藥可接受之賦形劑一同調 配。賦形劑部分選擇以提供與以上定義之這些一致之釋放 型式與/或藥動型式。 存在於本發明組合物中之帕米克索爾的量足夠提供一到 數次，例如每次給予1到4個劑量單位之每日劑量。較佳為 以單一劑量單位遞送完全之每日劑量。每劑量單位約01至 、’勺10 mg之里，或組合物之約〇〇5%至約5Q/◦之重量比將大體 上口適。較佳為每劑量單位帕米克索爾存在約〇 2至約6 # 炙里，更佳為約〇·3 mg至約5 mg之量。本文考慮每錠劑之特 定之量包括0·375、〇·5、〇·75、u、！ 5、3 〇與4 5 mg之帕米· 克索爾二鹽酸單水合物。 · 為帕米克索爾選擇之特別調配物，其達到如本文定義一 樣長的釋放及/或藥動型態並不重要。可以使用一或多種釋 、文周正構件達到這該種型態。舉例來說，適合使用於本發 明之組合物之釋放調整構件包括將帕米克索爾分散於其中 86960 • 16 - 200418465 之聚合物基質；包圍整個劑量單位，或在劑量單位之内含 有帕米克索爾之小片、顆粒、小珠或區域之控制釋放層或 包衣；及滲透幫浦。 於一具體實施例中，該組合物具有錠劑形式包含帕米克 索爾或其鹽類，分散於包含親水性之聚合物與殿粉之基質 中。較佳為該澱粉在錠劑之凝固比例代表值下，例如約0.75 至約0.85，舉例來說0.8，具有至少約0.15 kN cnT2之抗張強 度。 根據本具體實施例，有用之親水性聚合物為具有足夠之 如羥基與羧基之親水性取代基之數目與分布，整體來說給 予聚合物親水之性質。合適之親水性聚合物包括，並無限 於，甲基纖維素、HPMC (hypromellose)、carmellose鋼（叛基 甲基纖維素鋼）與carbomer (聚丙婦酸）。可視需要使用一種 以上之該種聚合物。 HPMC是較佳之親水性聚合物。不同型與等級之HPMC為 可得的。於一具體實施例使用2208型HPMC，較佳為合乎列 於標準藥典如USP 24之說明。2208型HPMC含有重量比 19_24%之甲氧基與重量比4-12%之羥丙基之取代基。尤其 適合之HPMCs具有名義上的黏度範圍從約100至約10,000 mPa.s;舉例來說，適合之2208型HPMC具有名義上約4,000 之黏度，具有約3,000至約5,600 mPa.s之測量得到之黏度。 這種HPMC是市售可得的，例如以Dow Chemical Co.之 Methocel® K4MP，且大體上相同之產品可從其他製造商獲 86960 -17- 200418465 該組合物之親水性聚合物的量依所選擇之特別聚合物、 活性醫藥作用劑與所要之持續釋放型態而定。典型來說， 然而所包括親水性聚合物，係為以組合物之重量計約2〇〇/〇 至70%的量，較佳為約30%至約60%，且更佳為約35%至約 50%之量。於2208型HPMC之說明例中，發現合適量的範圍 將位於以組合物重量計約30%至約60%，較佳為約35%至約 50%，例如約40%。 咸相信，不受限於理論，該親水性之聚合物具有提供帕 米克索爾之延長或持續的釋放功能，例如於腸胃道中聚合 物漸進的溶解或侵钱。 本文中有用之澱粉包括來自任何適合之植物來源，例如 玉米、小麥、水稻、木薯粉、馬鈴薯等。較佳之澱粉具有 相當高之直鏈澱粉對支鏈澱粉之比例，包含例如至少約 20 /〇，更佳至少約25%之直鏈澱粉。尤其佳為預糊化殿粉， 它是一種已經加工過給予澱粉更流暢且直接可壓縮之修飾 殿粉的型式。可使用部分或全部預糊化之藏粉。 咸相信，不受限於理論，於本具體實施例之組合物中， 澱粉的基本功能是作為黏著劑。合乎本文定義較佳之抗張 強度標準之澱粉有時在本文係指「超級黏著劑」。 本具體實施例之组合物中，澱粉之量通常高於習以存在 錠劑調配物中之黏著劑。合適之量通常將位於重量比約 25%至约75%之範圍内。較佳為澱粉之量以組合物重量劑為 約40%至約70%，更佳約45%至約65%，例如約。 澱粉樣本之抗張強度可用任何合適之測試測量。說明之 86960 -18· 200418465 測試步驟描述於Hiestand & Smith (1984)於尸 Technology 38, 145-159，與 Hiestand & Smith (1991)於 International Journal of Pharmaceutics 67, 231-246^ ，這 些文章以引用的方式併入本文中。 可使用之抗張強度測驗之實例（本文係指「三軸抗張強度 測试」）需要準備一系列殿粉樣本之壓縮物，接著使用電腦 化多功能錠劑測試儀（MTT)決定壓縮物之抗張強度。以不同‘ 程度之壓縮力製備壓縮物以提供具有一凝固比例範圍之壓 縮物。因持續釋放錠劑調配物典型具有約08之凝固比例， 製備接近於這種不受限於理論之壓縮物是有用的。 可使用氦氣··空氣比重瓶測決澱粉樣本之絕對密度。 使用電腦控制三軸錠劑壓力機製備壓縮物。最先將壓力 斋之電壓輸出與錠劑壓力機之模子裝填小格歸零。壓力器 與模子以硬脂酸鎂粉末潤滑且模子組合置於壓力機中。壓 縮與去壓縮參數於電腦上選擇。秤重要壓實之澱粉所需之 量且倒入模腔中。用刮鏟抹平造成之粉末床。壓力器插入 模子且開始電腦控制之壓縮/去壓縮循環。 剛好在壓縮期結束之前，紀錄以LVDT測量之壓縮物厚 度。在壓縮期結束時，紀錄以壓力器裝填小洞之電壓測量 之最後壓縮力。 在去壓縮期結束時，縮起壓力器與模子之衝壓機。從模 子取出壓縮物且檢查瑕疵，如裂痕或黏著。可增加去壓縮 時間減低裂痕。如果壓縮物沒有瑕疵，測量其長度、寬度、 厚度與重量以能夠計算明顯之密度。利用絕對密度除以明 86960 -19- 200418465 顯密度計算凝固比例。 為製備抗張強度決定之MTT，執行合適之軟體程式。壓 板以螺絲固定於MTT之裝填小格且抗張強度組合滑入與壓 板相對之MTT。裝填小格訊號經由電腦監測，且調整訊號 調整器上之歸零抵銷使得正基準電壓盡可能靠近零。選擇 前進速度產生約15秒之時間常數（通常選擇之速度將是約-〇·8至約 1.2 mm s·1)。 ^ 欲測試之壓縮物置於抗張強度組合之支撐物。經由電腦 啟動馬達’驅動壓板朝向壓縮物直至偵測到壓縮物的表籲 面’且停止壓板離壓縮物幾公厘。啟動示波器，紀錄施於 壓縮物之力，且再啟動馬達。壓板壓入壓縮物，直到以看 見或聲骨偵測到裂縫，且馬達立即迴轉。 從不波器追蹤紀錄頂點之力。使用合適之電腦軟體從頂 點之力計算抗張強度。 在約0.8左右之凝固比例範圍使用壓縮物的幾次執行 中’在圖上標出數據的位置且估計在凝固比例0.8之抗張強 度。如果在〇·8之凝固比例之抗張強度約為0.15 kN cm·2或更 · 大’此殿粉樣本被視為適合使用於製備如本發明之具體實 施例之組合物。 · 現在令人驚訝地發現，可使用一種較簡單、較容易於製 ’ 造設定裝置之測試，估計澱粉樣本之抗張強度，特別是決 定殿粉樣本是否在代表所欲之持續釋放錠劑之凝固比例， 具有至少約〇 15 kN cnT2之抗張強度。 根據此測試，澱粉樣本之壓縮物於某一範圍之壓縮力下 86960 -20- 200418465 之標準之自動錠劑壓力機中製備。例如，發現一裝有合適 直徑（例如對300 mg之壓縮物來說，10/32英对或約0.7公分） 之平面壓印之Carver壓力機（例如型式3888· 1DT0000)，以約 4至約16 kN(約900至約3600 lbf)之壓縮力運轉，停止時間至 少約4秒，具有令人滿意之結果。舉例來說，可於1000, 1500， 2000 與 3000 lbf (4.45，6.67，8.90 與 13.34 kN)製備這樣的壓， 縮物。使用較佳為至少約10秒之停止時間，更佳為至少約 ‘ 30秒，再更佳為至少約60秒。舉例來說，發現90秒之停止 時間給予令人滿意之結果。精確地測量每一壓縮物之重 _ 量、直徑與厚度（或者，可假設直徑約等於壓印之直徑）使得 明顯密度之計算成為可能且凝固比例也是如此，絕對密度 如以上描述測量，例如利用氦氣-空氣比重測定法。 如此製備之每一壓縮物的硬度於是利用任何合適之錠劑 硬度測試決定，例如使用一 Key HT 500硬度測試儀。硬度 是測量壓縮物壓碎所需之力，且典型以如千镑（kp)或 Strong-Cobb單位（SCU)之單位表示。約10.2 kp或約14.4 SCU 之硬度等於0.1 kN之力。 · 本文之目的，認為壓縮物之壓碎力等於抗張強度。抗張 強度（στ，單位kN cm-2)可從方程式計算 στ=:2Ρ/πΟΗ 其中F是造成壓碎（單位kN)所需之力，D是壓縮物之直徑（單 位cm)與Η是壓縮物之厚度（單位cm)。例如，直徑0.7 cm與 厚度0.4 cm之壓縮物具有20 SCU之硬度（等於0· 139 kN之力） 具有所計算之抗張強度0.316 kN cnT2。 86960 -21 - 200418465 接著替澱粉樣本建立抗張強度與凝固比例之關係。這可 在曲線圖上標出抗張強度與凝固比例之數據座#(在製備 壓、、、偈物的過私中，凝固比例傾向隨著壓縮力增加而增加）或 者訑行迴歸分析來實行。從那關係中，可估計在凝固比例 之標準化的值之抗張強度。選擇之標準化的值為代表一所 欲之持續釋放錠劑之凝固比例之值，例如0.8。 當壓縮物之物質為預糊化澱粉，頃發現如最近以上描述 之簡單測試決定之抗張強度，令人驚訝地接近如之前描述 心二軸抗張強度測試之方法所決定之「真實的」抗張強度 測Y ’且接著基本上與技藝中所知的方法如Hiestan(i & Smith (1984)，同上述所揭示的相似。 亦頃發現在本發明之測試方法中，較長之停止時間（例如 90秒）比起非常短之停止時間（例如4秒）與三軸抗張強度有 較佳之相關。參見以下之實例1與圖1與2。 在代表所欲之持續釋放錠劑之凝固比例，尤其較佳之澱 粉具有至少約0.175 kN cnT2之抗張強度，甚至更佳至少約0.2 kN cm'2 ° 甚至在市售之預糊化澱粉之中，供使用於本具體實施例 之組合物中之較佳型式之澱粉，可注意之變化存在於抗張 強度。不合乎建立於本文之抗張強度標準之預糊化澱粉沒 有如以上揭示之方法的測試，不容易辨別。這種預糊化澱 粉通常不適合帕米克索爾之持續釋放基質錠劑調配物之商 業規模製造商，因為如列於最近以下之問題。 無包衣錠劑，或包衣之前之錠劑核心，其包含澱粉與作 86960 •22- 200418465 為水可溶解藥物或前驅藥物之基質之親水性聚合物，需要 某一最小的硬度為能夠抵抗由於在高速錠劑運轉時（包括 所有步驟至多達且包括充填錠劑至容器）所加之機械壓 力，而造成之破裂與/或磨損。最小可接受之硬度將依一些 因子，包括機械壓力之嚴重度，但一般至少約20 SCU，較 隹至少約22 SCU，更佳為至少約24 SCU (約17 kp)。 藉增加錠劑壓力機施加之壓縮力可增加硬度，但至高只 達某一程度。至少如本文描述之錠劑之情況，在某一壓縮 力以上，進一步增加壓縮力很少或沒有增加錠劑硬度。換 句話說，有一最大的硬度可利用壓縮特別的澱粉/親水性聚 合物/活性劑組合物達成。提供最大的硬度，不足以承受高 速錠劑運轉之機械壓力之澱粉不適合本目的。如圖3所示， 已發現某些預糊化澱粉提供最大為2〇 scu或更小的硬度； 現已證明這些為具有低抗張強度之澱粉（〇丨kN cm_2或更 小，根據本發明之測試方法，使用9〇秒之停止時間）。 具有低抗張強度之澱粉即使可達到至少約2〇 scu之最大 硬度，其僅可能以非常高之壓縮力達成。此等力道所需之 必要條件為降低速度及效率，並增加製錠作業之成本，基 於這個原因，其係不合需要的。 當錠劑在壓縮後經歷額外之加工步驟，特別是包衣步 驟，大大增加對機械壓力之暴冑。因&，根據較佳之具體 實犯例，本發明之持續釋放錠劑進—步包含包衣。 特別對回度水可溶解之鹽如帕米克索爾二鹽酸，一親水 86960 •23- 200418465 性聚合物基質常常不足以提供足夠長期的持續釋放，以允 許每日單次之給藥。相信這種鹽當接觸到水性介質如腸胃 液時，容易從親水性基質流失。因此需要藉提供包圍錠劑 之控制釋放之包衣減慢藥物釋放的過程。這種包衣通常包 含疏水性或水不可溶解之聚合物組成份如乙基纖維素，與 親水性或水可各解孔形成之組成份如Hpmc。 在代表錠劑之凝固比例（例如，約〇 75至約〇·85)下，使用 具有至少約0 · 15 kN cm 2之抗張強度，較佳為至少約m 5 cm ’更佳為至少約〇 2 kN cm-2之澱粉，發現該組合物尤其 適合包括以釋放控制層塗覆錠劑之步騾之高速製錠作業。 替代乙基纖維素與HPMC作為釋放包衣層之組成份包括 其他纖維素的聚合物（例如：甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥 乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、纖維素酯如乙酸纖維素酯 等等）、聚醋酸乙錦Γ酯、聚乙烯p比嘻g同、丙烯酸與甲基丙缔 酸與其酯之聚合物與共聚物、聚乙二醇、鹿角菜與其他樹 膠，及類似物。 一釋放控制層如果存在，典型組成整個錠劑約1%至約 15% ’較佳約2.5%至約10%之重量比。疏水性或水不可溶解 之組成份，較佳包含乙基纖維素，典型組成整個錠劑約1 % 至約10%，較佳為約2%至約7%之重量比。孔形成組成份， 較佳包含HPMC，典型以水不可溶解或疏水性組成份之約 5%至約50%，較佳為約1〇%至約40%之重量比之量存在。 包衣’如果存在，可視需要包含額外的醫藥上可接受之 賦形劑，如增塑劑、染劑等等。 86960 -24- 200418465 舉例來說，在錠劑核心重量比約2.5%至約5%之量之釋放 控制層，包含一種以乙基纖維素為基劑之物質（如C〇i〇rccm 之Surelease®)與一種以HPMC為基劑之孔形成物質（如 Colorcon之Opadry®)於約3:1至約4:1之重量比。 施加釋放控制層或包衣，厚度應儘可能的一致以提供帕 米克索爾之最佳的釋放速率控制。 或者或此外，本發明之持續釋放錠劑包含一非功能性之· 包衣。非功能之包衣可包含一聚合物組份，例如HPMC，視 需要及其他成分，例如一或多種增塑劑、著色劑等等。本 文中之用語「非功能性」係指大體上對錠劑釋放的性質無 影響，且不應解讀成暗示該包衣不提供任何有用之目的。 例如，該包衣可以賦予錠劑特殊的外觀，在包裝與運輸時 提供保護對抗磨損，改善呑嚥的容易度，及/或具有其他的 益處。 非功能性包衣應該以足夠完全覆蓋鍵劑之量塗覆。一般 以整個錠劑重量計約1%至約10%的量，更典型來說約2.50/0 至約5 %之量是合適的。 本具體貫施例之未包衣鏡劑與包衣键劑之核心，除了上 述之殿粉與親水性聚合物組成份之外，可视需要包含一或 多種醫藥上可接受之賦形劑。該等賦形劑包含但不限制滑 動劑與潤滑劑。亦可包含其他本項技藝中所知習用之賦形 劑。 在成錠劑之前與期間可使用滑動劑改善粉末流動性質且 減低結塊。合適之滑動劑包括膠態二氧化矽、三矽酸鎂、 _6〇 -25- 200418465 纖維素粉末、澱粉、滑石、磷酸三鈣與類似物。於一具體 實施例中，以量至高約2%，較佳約〇 2%至約〇 6%之錠劑重 量比包括膠態二氧化矽作為滑動劑。 可使用潤滑劑加強錠劑從其所形成之機器的釋出，例如 防止粘黏至上打印器（「撿起」）或下打印器（「黏附」）的表 面。合適之潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、菜仔油（canola oil)、棕櫊硬酯酸甘油酯、氫化蔬菜油、氧化鎂、礦物油、· 泊洛沙姆（poloxamer)、聚乙二醇、聚乙缔醇、苯甲酸鈉、 十一燒基硫酸鈉、硬脂酸基延胡索酸鋼、硬脂酸、滑石、 氫化植物油、硬脂酸鋅與類似物。於一具體實施例中，於 錠劑之約0.1°/❹至約1.5%，較佳為約0.3%至約1 %之重量比的 量，包括硬脂酸鎂作為潤滑劑。 錠劑可以為任何合適之大小與形狀，例如圓形、即形、 多角形或枕頭形，且視需要帶有無功能之表面記號。尤其 在加包衣錠劑之情況’它們較佳為設計整個呑下且因此典 型來說不提供斷掉之刻痕。本發明之劑量單位組合物可包 裝於容器中，附帶包裝插入物，提供相關的資訊，如劑量 與使用資訊、禁忌、預防措施、藥物交互作用與不良反應。 亦提供一種治療需要多巴胺D2受體激動劑之情況或疾病 之患者之方法，讀方法包括不超過每日一次經口給藥予串 者，可由口遞送、包含治療有效量之帕米克索爾或其醫藥 可接受之鹽類，與至少一種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥 組合物，該組合物具有至少一種： (a) —體外釋放型態，其中將該組合物置於如本文定義之 86960 -26- 200418465 標準溶解測試後於2小時内，不超過約2 0 %之帕米克索 爾溶解；及 (b) —體内帕米克索爾吸收型態，在單一劑量給藥予健康 之成人後，其中達到平均20%吸收之時間大於約2小 時，與/或達到平均40%吸收之時間大於約4小時。 該方法在該情況或疾病是帕金森氏症或其相關之併發症 · 時特別有用。 . 帕米克索爾之合適每日劑量包括0.375、0.5、0.75、1.0、 1·5、3·0與4·5 mg，係以帕米克索爾二鹽酸單水合物表示。鲁 實例 實例1 ： 製備具有表1所示之組合物之帕米克索爾二鹽酸持續釋 放錠劑。 表1 ·實例1之帕米克索爾二鹽酸錠劑之組合物 成分 含量(mg) 帕米克索爾二鹽酸 單水合物 0.375 0.75 1.5 3.0 4.5 0.375 0.375 4.5 HPMC 型 2208， 4000 mPa s 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0 70.0 157.5 157.5 預糊化澱粉 206.5 206.1 205.4 203.9 202.4 101.5 189.0 184.9 膠態二氧化矽 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 硬脂酸鎂 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 全部 350 350 350 305 350 175 350 350 篩濾除潤滑劑（硬脂酸鎂）外所有的成分以去除結塊，且 於以24 rpm運轉10-30分鐘之低剪應力混合器中混合完全。 潤滑劑接著篩濾入混合器中，且進一步混合物質2-5分鐘。 86960 -27· 200418465 使用Kilian S100錠劑機將造成之潤滑混合物壓縮成350 mg 枕狀之錠劑。 製備具有如表2所示之組合物之帕米克索爾二鹽酸之加 包衣持績釋放鍵劑。 表2 ·實例2包衣錠劑之組合物 成分 含量(mg) 帕米克索爾二鹽酸單水合物 0.375 HPMC 型 2208, 4000 mPa s 140.0 預糊化澱粉 206.5 膠態二氧化矽 1.4 硬脂酸鎂 1.75 全部核心 350 以乙基纖維素為基劑之包衣物質(Surelease®) 7.88 以HPMC為基劑之包衣物質(Opadry®) 2.63 全部包衣 10.5 如實例1精確地製備錠劑核心。包衣溶液製備如下。將量 6·004 g以OpadΓy⑧HPMC為基劑之物質加入l06.682 g之水 中’並混合45分鐘產生HPMC混合物。接下來，將72.045 g 以Surelease⑧乙基纖維素為基劑之物質加入jjpMC混合物且 额外混合30分鐘以產生包衣溶液。 以提供3%重量增加之量塗覆包衣溶液至錠劑核心。使用一 12英忖（約 30 cm) Vector LCDS或 24英吋（約 6〇 cm) Thomas

Accela-Coata包衣盤，於床溫至少7〇°C下熟化包衣錠劑約15 分鐘。熟化後，溫度於約8分鐘内急速降溫至約4 5 之餘溫。 實例3 製備具有如表3所示之組合物之帕米克索爾二鹽酸包衣 86960 -28· 200418465 持續釋放錠劑。 表3.實例3之包衣錠劑組合物 成分 含量(mg) 帕米克索爾二鹽酸單水合物 0.375 HPMC 型 2208, 4000 mPa s 140.0 預糊化澱粉 206.5 膠態二氧化矽 1.4 硬脂酸鎂 1.75 全部核心 350 以乙基纖維素為基劑之包衣物質(Surelease®) 8.4 以HPMC為基劑之包衣物質(Opadry®) 2.1 全部包衣 10.5 如實例1精確地製備錠劑核心。包衣溶液製備如下。將量 4.801 g以Opadry⑧HPMC為基劑之物質加入103.041 g之水 中並混合45分鐘以提供HPMC混合物。接下來，將76.819 g Surelease®以乙基纖維素為基劑之物質加入HPMC混合物， 且多混合3 0分鐘以產生包衣溶液。 如實例2精確地實行加包衣至增加3%重量及熟化該包衣 錠劑。 實例4 製備具有如表4所示之組合物之帕米克索爾二鹽酸加包 衣持續釋放錠劑。 86960 -29- 表4.實例4之包衣錠劑之組合物 成分 含量(mg) 帕米克索爾二鹽酸單水合物 0.375 HPMC 型 2208, 4000 mPa s 140.0 預糊化澱粉 206.5 膠態二氧化矽 1.4 硬脂酸鎂 1.75 全部核心 350 以乙基纖維素為基劑之包衣物質(Surelease®) 13.13 以HPMC為基劑之包衣物質(Opadry®) 4.38 全部包衣 17.5 200418465 如實例1正確無誤地製備錠劑核心。包衣溶液製備如下。 將量10.003 g以Opadry⑧HPMC為基劑之物質加入177.737 g 之水，且混合45分鐘以提供HPMC混合物。接下來，將120.03 g以Surelease⑧乙基纖維素為基劑之物質加入HPMC混合 物，且多混合30分鐘以產生包衣溶液。 如實例2精確地實行加包衣至增加3%重量及熟化該包衣 錠劑。在第一次熟化步騾之後，重複加包衣以提供全部錠 劑重量增加至約5%，接著於至少約70°C之床溫下熟化約15 分鐘。於熟化後，於約8分鐘的時間降溫至約45 °C之餘溫。 實例5 製備具有於表5所示之組合物之帕米克索爾二鹽酸之加 包衣持續釋放錠劑。 86960 -30- 表5 ·實例5之加包衣錠劑組合物 成分 含量(mg) 帕米克索爾二鹽酸單水合物 0.375 HPMC 型 2208, 4000 mPa s 140.0 預糊化澱粉 206.5 膠態二氧化矽 1.4 硬脂酸鎂 1.75 全部核心 350 以乙基纖維素為基劑之包衣物質(Surelease®) 14.0 以HPMC為基劑之包衣物質(Opadiy®) 3.5 全部包衣 17.5 200418465 如實例1正確無誤地製備鍵劑核心。包衣溶液製備如下。_ 將量8.002 g以Opadry® HPMC為基劑之物質加入171.735 g 之水，且混合45分鐘以提供HPMC混合物。接下來，將 128.032 g以Surelease®乙基纖維素為基劑之物質加入HPMC 混合物，且多混合3 0分鐘提供包衣溶液。 如實例2精確地實行加包衣至增加5%重量及熟化該包衣 錠劑。 實例6 在以下的條件下，以標準的體外USP溶解檢定評估實例 ® 1、2與5之每一個帕米克索爾二鹽酸之溶解型式。使用USP 儀器1於軸心轉速100 rpm與溫度37°C攪拌溶解介質（900 ml · 之0·05 Μ磷酸緩衝液pH 6.8)。 ， 數據顯示於圖1。實例1之未包衣錠劑與實例2具有包含 25%孔形成物之3%包衣顯示非常相近之大致溶解型式。然 而於密切檢查，請注意實例1之未加包衣錠劑顯示較快之初 始溶解，例如於1小時與2小時取樣時間，比起實例2之加包 86960 -31 - 200418465 衣錠劑之情況’溶解百分比較高。例如，於1小時，實例2 之包衣錠劑顯示只有11 %之溶解，但實例1之未包衣錠劑顯 示15°/。之溶解。類似地，於2小時，實例2之加包衣錠劑顯 示不超過20%之溶解，然而實例1之不加包衣錠劑顯示24〇/〇 之溶解。 貪例5具有包含2 0 %孔形成物之5 %包衣之鍵劑之溶解比 起貫例1之鍵劑或貫例2之鍵劑’具有較慢之溶解型式。 實例7 在健康人自願者身上進行之體内研究，藉由與以即時釋 放（IR)帕米克索爾一鹽缸錠劑參照治療比較，評估以實例 1、2和5持續釋放或延長釋放（xR)錠劑所調配的帕米克索爾 之生物可利用性（bioavailability)、及評估帕米克索爾的安全 性’當其吸收形態在這些延長釋放錠劑中改變時。 方法 研究依照在開放標記、四方面、隨機互換設計並在18到 55歲年齡範圍的健康男性和女性受試者身上進行。在研究 期間，受試者接受每次四種的治療，其係在單一中心内進 行。總共有12位受試者登記。受試者禁食隔夜，之後給予 0.375 mg帕米克索爾二鹽酸單水物的口服劑量。在汉配方情 況下，其給予Mirapex®錠劑，從早上開始，每8個小時分別 給予三個等分G.125mg的劑量。在48小時期間連續的抽取血 液樣本作為PK評估。在相同的48小時期間紀錄不良反應。 利用肌C-MS/MS之方法計量血裝帕米克索爾之濃度， 在〇.〇5-15ng/ml檢定範圍中為有效。所有的執行合乎校正標 86960 -32 - 200418465 準與品質控制之生物分析接受標準。在分析之前不稀釋樣 本，因為所有的樣本濃度位於計量之限制内。 利用不區間方法，使用非線性迴歸程式Kinetica of Innaphase估計帕米克索爾之PK參數。每一受試者之個別血 漿濃度數據與實際血液採樣的時間點使用於本分析中。早 期時間點血漿濃度低於計量下限設定為0，而於末期者排除 於分析之外。 利用Kinetica程式以去卷積標準程序（deconvolution routine)得到在體内的帕米克索爾吸收度數據。為了執行此 分析，一組來自參照治療之帕米克索爾數據首先被做成具 第一級吸收之一 隔間開放PK配置模式（one_compartment open PK disposition model)。根據此組數據，血漿帕米克索 爾濃度模擬成〇. 3 7 5 mg帕米克索爾的靜脈高劑量。這些模擬 的帕米克索爾濃度使用於去卷積標準程序中。 利用評估作為體外溶解函數之體内吸收度的線性關係， 檢查每一帕米克索爾XR調配物之體外/體内之相關性。 利用從個別受試者觀察到之濃度/時間數據，然後與利用 重疊的原則，估計於第6天給藥之濃度，實行來自重複每天 給藥之平均穩定狀態濃度之預測。從該研究所獲得的半衰 期，與之前所報導的值一致，指出穩定狀態將在第四天達 到。在此練習中，亦估計穩定狀態的參數Tmax、C謹、C—、 AUCo-τ、CaVg (以 AUCo-24/τ )與 FR(波動比值，以（Cmax - Cmin)/CaVg 計算）。 86960 -33 - 200418465 結果 在招募的12位受試者中，10位完成了研究。2位受試者在 接受參考治療前離開，因此他們的數據不包括於PK分析。 於4 8小時評估時段之平均血漿帕米克索爾濃度顯示於圖 2。從個別受試者數據推得之ρκ估計值提供於表6。 表6.PK參數（平均值士標準偏差） 參數 IR錠劑 (Mirapex®) XR錠劑 實例1 實例2 實例5 AUC〇.〇〇(ng.h/ml) 9.93 ±3.05 9.05 土 3_24 9.66 ±2.91 8.91 ±4.15 AUC〇-48(ng.h/nil) 8.60 ±2.63 7.76 土 2·83 7.60 ± 2.00 7·07 ± 2.77 Ornax (ng/inl) 0.433 ± 0.083* 0.332 土 0·076 0.282 士 0.069 0.242 士 0.062 Tmax (h) 15.9 ±3.4* 6.2 士 2·0 12.0 士 5.3 15·6 土 6.2 Tl/2 (h) 9.1 ±2.6 11.4±4.1 11·9±2·8 12.1 ±6.0 *在第三次錠劑後達到 XR錠劑之平均累積吸收數據（至高到24小時）示於表7,與 實例6之對應的活體外溶解數據一起。 表7. XR錠劑之活體外溶解與活體内吸收數據 時間 (h) 實例1 實例2 實例 5 %溶解 (活體外） %吸收 (活體内） %溶解 (活體外） %吸收 (活體内） %溶解 (活體外） %吸收 (活體内） 0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 15 10.6 11 3.3 2 0.0 2 24 21.1 20 13.2 7 0.5 4 36 43.2 34 30.0 20 15.0 6 47 52.3 46 39.4 31 23.9 8 55 57.8 55 45.6 41 29.6 12 69 68.6 70 57.1 56 41.6 16 79 75.5 80 67.4 69 51.1 24 90 83.6 92 83.2 85 64.8 86960 -34· 200418465 從表7之數據得到之體外/體内關係圖如示於圖3-5所示， 分別為實例1、2與5之XR錠劑。 從預測之穩定狀態濃度計算之估計的PK參數見表8。 表8·估計之穩定狀態ρκ參數（平均值士標準偏差） 參數 IR錠劑 (Mirapex®) XR錠劑 實例1 實例2 實例5 Tmax (h) 5.4 ±1.9 5.6 士 1.3 8.0 士 2.8 Cmax (ng/ml) 0.53 士 0.13 0.49 ±0.15 0.48 士 0.14 0.41 土 0.14 Cmin (ng/ml) 0.29 ±0.14 0.22 士 0.12 0.27 土 0· 11 0.25 ±0.15 Cavg (ng/inl) 0.40 ±0.13 0.36 土 0.14 0.38 ±0.12 0.34 ±0.15 AUC〇.t(ng.h/ml) 9.63 ±3.12 8.66 士 3.29 9.00 土 2·92 8.06 ±3.52 FR 0.66 土 0.22 0.87 土 0.31 0.61 ±0.18 0.62 土 0.45 離開本研究之受試者經歷非嚴重的不良反應，直立性低 血壓。當此不良反應發生時，兩位受試者都接受實例〗之XR 錠劑之治療。 在該研％中，沒有嚴重的不良反應報告。最常發生的事 件是直立性低血壓，除了這二位，其皆認為是本質上暫時 性的。母一治療所發生個別非嚴重不良反應事件的數目如 表9所示。 表9 ·報告非嚴重性的不良反應數目 IR錠劑 (Mirapex®) XR鏡劍 實例1 實例2 實例5 研究對象的數目 10 12 11 10 所有事件 9 17 8 5 直立性低血壓 1 5 2 1 討論 圖2所示之平均血漿帕米克索爾濃度型式清楚地顯示相 86960 -35 - 200418465 對於IR錠劑，實例1、2與5之錠劑有效地延長帕米克索爾的 釋放。實例1與2之XR錠劑顯示延遲約1小時吸收的開始， 而直到實例5之XR錠劑給藥約3小時後才觀察到帕米克索 爾可計量之濃度。 列於表6推得之PK參數，特別是Cmax與Tmax數據，指示在 XR鍵劑中，實例1顯示最快的且實例5之錠劑最慢的吸收， 在這方面實例2之錠劑則位於中間。 與實例1錠劑相關之非嚴重不良反應之相當高之發生率 暗不此碉配物之帕米克索爾相當快的釋放，造成相當高之 Cmax，是對這種調配物之安全型式造成傷害的原因。另一方 面’實例2與5之錠劑顯示一至少與每天給藥三次的IR錠劑 同樣有利之安全的型式。如表8所示，實例1錠劑之預測波 動值亦為最大。 如圖3-5所示，一強烈的體外/體内之相關建立於每一調配 物之内。然而，令人驚訝的是，活體外溶解數據並無清楚 地分別出實例1之未包衣錠劑與實例2之包衣錠劑，除了如 以上指出的，在最早的取樣時間外。 【圖式簡單說明】 圖1為顯示三種不同0.375 mg帕米克索爾二鹽酸單水合 物之持績釋放錠劑調配物之活體外溶解型式之曲線圖，在 實例6有更完整之描述。 圖2顯示以〇·ΐ25 mg立即釋放錠劑於8小時之間隔給藥三 次，或以單一之0.375 mg劑量之每種三種不同之持續釋放錠 劑’在口服0.375 mg帕米克索爾二鹽酸單水合物後，平均血 86960 -36 - 200418465 漿之帕米克索爾濃度之時間進程之人體藥動研究之曲線 圖，於實例7有較完整之敘述。 圖3顯示實例1之帕米克索爾二鹽酸錠劑之活體内/活體 外之關係圖。 圖4顯示實例2之帕米克索爾二鹽酸錠劑之活體内/活體 外之關係圖。 # 圖5顯示實例5之帕米克索爾二鹽酸錠劑之活體内/活體 · 外之關係圖。

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Claims (1)

1. 200418465 拾、申請專利範園： 1 · 一種可經口遞送之醫藥組合物，包含治療有效量之帕米 克索爾（pramipexole)或其醫藥上可接受之鹽類與至少一 種醫藥可接受之賦形劑，該組合物具有至少一種（a)體外 釋放型態，其中將此組合物置於一標準溶解測試後於2小 時内，平均不超過約20%之帕米克索爾溶解；及（b)於單 鱗 次劑量口服施予健康成人後，體内帕米克索爾之吸收型 ， 態，其中達到平均20%之吸收時間大於約2小時，與/或達 到平均40%之吸收時間大於約4小時。 _ 2 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其具有體外釋放型態， 其中將該組合物置於標準的、根據USP 24施行使用具有 軸心轉速100 rpm之儀器1與pH 6.8、37°c、0.05 Μ之磷酸 緩衝液之溶解介質或此大體上相同之測試之溶解測試 後，平均不超過約20%之帕米克索爾於2小時内溶解。 3 ·如申請專利範圍第2項之組合物，其中在該測試中，不超 過約12%之帕米克索爾於1小時内溶解。 4.如申請專利範圍第2或3項之組合物，其中達到$ q %溶解之 _ 時間至少約4小時，較佳為至少約6小時，更佳為至少約8 小時，且最佳為至少約12小時。 ， 5·如申請專利範園第丨項之組合物，其於單一劑量口服施予 · 健康成人後’具有體内帕米克索爾之吸收型態，其中達 到平均20%吸收之時間大於約2小時，與/或達到平均4〇% 吸收之時間大於約4小時。 6·如申請專利範圍第5項之組合物，其中達到平均4〇%吸收 86960 之時間至少約5小時，較佳為至少約6小時。 7 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物，當每日單 次給藥，其具有生物可利用性大體上相等於同樣之每日 劑量，每日給藥三次之立即釋放帕米克索爾二鹽酸參照 $周配物。 8·如申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物，其在施予 0.375 mg以帕米克索爾二鹽酸單水合物當量表示之單一 劑量後’具有不高於約〇_3 ng/ml帕米克索爾之最大血漿濃 度(Cmax)。 9·如申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物，在施予該 組合物後，顯示達到帕米克索爾之最大血漿濃度（Tmax)之 時間至少約6小時，較佳為至少約§小時。 10·如申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物，其具有與 穩足狀態血漿濃度一致之藥物動力型態，其波動比值大 骨豆上不大於相同之每日劑量、每日給藥三次之立即釋放 帕米克索爾二鹽酸參考調配物之波動比值。 11 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其包含釋放修飾構件可 有效的提供該體外釋放型式及/或體内帕米克索爾吸收型 態。 i 12·如申請專利範圍第丨丨項之組合物，其中該釋放修飾構件 係選自由帕米克索爾分散其中之聚合物基質；一種釋放 控制層或包衣；及一種滲透幫浦所組成之群。 13·如申請專利範圍第丨至3項中任一項之組合物，其中帕米 克索爾係為其醫藥可接受之鹽類之形式，具有中至高之 86960 418465 14 15. 16. 17. 18. 19. 20. 水中溶解度。 如申印專利範圍第13項之組合物，其中該鹽類是帕米克 索爾二鹽酸。 如申請專利範圍第1至3項中任何一項之組合物，其係為 個別的劑量單位形式。 如申請專利範圍第1 5項之組合物，其中每一劑量單位之 帕米克索爾的量足夠提供以一次施予1到小數量之劑量 單位之每日劑量。 如申請專利範圍第16項之組合物，其中完整的每日劑量 係包含於一單一劑量單位中。 如申請專利範圍第16項之組合物，其包含每劑量單位約 〇.1 mg至約1〇 mg，較佳為約〇 2至約6 mg，且更佳為約〇 3 至約5 mg以帕米克索爾二鹽酸單水合物當量表示之帕米 克索爾。 如申請專利範圍第1至3項中任一項之組合物，供使用於 治療具有需要多巴胺受體激動劑之情況或疾病之患者， 其中該組合物之給藥不超過每日一次。 如申請專利範圍第1 9項之組合物，其中該情況或疾病為 帕金森氏症或與其相關之併發症。 86960