TW200408621A - Compounds - Google Patents

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Adrian Hall
David Nigel Hurst
Ian Reginald Kilford
Xiao Qing Lewell
Naylor Alan
Novelli Riccardo
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Description

200408621 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 發明說明（1) 本發明係關於環戊烯化合物，其製法，含皇之醫藥 組成物與其作為醫藥品之用途，特肢用於治療前列腺 素媒介的疾病之用途。 EP丨又體7C種跨膜受體('杜咖脱磁咖recept〇r) 且其天然的配體為前列腺素PGE2，pGE2也對其他的Ep 又體(類f EP2 ’ EP3與ep4)具親和性，ΕΡι受體關聯於平 滑肌收縮、疼痛（特別是炎性疼痛、神經痛與内臟痛）、發 炎、過敏性活性、腎的調節與胃或腸的餘分泌，我們 已發現對EP!受體具高度親和力的一群新穎化合物。 許多回顧性文章揭露前列腺素受體的特性與治療的關 聯以及最常被用的選擇的興奮劑與拮抗劑：五心似肪心办,· From Biotechnology to Therapeutic Application, Folco,
Samuelsson，Maclouf，與 Velo eds，Plenum Press，New York, 1996, chap· 14, 137_154 與 J0urnal 〇f Lipid Mediators and Cell Signalling，1996，14，83-87 與
Structure，Properties and Function, S Narumiya et al, Physiological Reviews 1999，79(4)，1193-126，來自 The British Journal of Pharmacology, \994,）Λ2, Ί35-ΊΑ0 的艾章 指出，於小鼠脊髓模式下，前列腺素E2 (PGE2)透過EPi 受體副型表現觸感痛（allodynia)與透過£?2與EP3受體表 現痛覺過敏（hyperalgesia)，另篇來自 The Journal of C7//7/C5/ //7Kes你2001，107(3)，325 的文章指出，於 ΕΡ!剔除鼠，其疼痛敏感性反應被減少約50%，來自 包C57·沒的兩篇報告，（2001，93，1012-7) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92160A.doc 200408621 A7 B7 五、發明說明（2) 證明，大鼠模式下，EPi受體拮抗劑(ONO-8711)可降低慢 性緊縮傷害下之痛覺過敏與觸感痛，（2001，92, 233-238) 證明，在噶齒類手術後疼痛模式下，同樣的拮抗劑抑制 機械的痛覺過敏，S· Sarkar et al 於 Gastroenterology，2003, 5 124(1)，18-25證明，EP〗受體拮抗劑用於治療人類痛覺過 敏模式下的内臟疼痛之有效性，故，選擇的前列腺素配 體、興奮劑或拮抗劑，視前列腺素E受體副型來考量， 具有抗發炎的、解熱的與止痛的性質，類似於傳統的非 類固醇的抗發炎藥物，且另外地，抑制荷爾蒙誘發的子 10 宮收縮與具有抗癌效果，這些化合物具有削弱能力於引 起NSAIDs(其為無差別的環氧酶抑制劑）的某些以機制為 主(mechanism-based)的副作用，特別地，此類化合物具有 潛力於減少對胃腸之毒性、對腎的副作用、減少流血時 間與降低對阿司匹靈敏感的哮喘患者誘發哮喘，再者， 15 善用前列腺素的有益途徑下，這類試劑之提升的有效性 可勝過NSAIDS及/或COX-2抑制劑類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於美國生理協會(The American Physiological Society) (1994，267，R289-R-294) ’研究暗不’大鼠模式下的 PGE2-引起的體溫過高主要是透過EPi受體媒介，WO 20 96/06822 (March 7, 1996)，WO 96/11902 (April 25, 1996)， EP 752421-A1 (January 08, 1997)WO 01/19814 (22 March 2001)中揭露有用於治療前列腺素媒介的疾病之化合物 類。 因此，本發明提供式(I)的化合物： -4- —本纸張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格（21G X 297公楚)" 200408621 五、發明說明（3)
-R1 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中： ⑴ A代表選擇的經取代的笨基，或選 員雜環，或選擇的經取代的雙環雜環美. ^ R1 代表 co2r4，conr5r6，CH2C 姐 A* π 2K ’選擇的經取代的 烧基’選擇的經取代的稀基，選擇的經取代的so 基，so2她、她晴5r6，c〇nr5r6，2H_: 5-基-甲基或選擇地經取代之雜環基； R分別獨立地代表㈣，選擇地峰代的絲，⑶， S〇2 R5，SR5，N〇2，選擇地經取代的芳基，c〇nr5r6 或選擇地經取代的雜芳基； 代表選擇地經取代的烧基，其中個非末端的碳 原子可選擇地分別獨立地經選自下列的基取代： NR4 ’ Ο或SOn，其中η為〇，1或2 ;或RX可為 擇地經取代的CQ2·雜環基或選擇地經取代的Cq2_ 基，其中Q是分別獨立地選自氫與CH3 ; R4代表氫或選擇地經取代之烷基； R5代表氫或選擇地經取代之烷基； R6代表氫或選擇地經取代之烷基，選擇地經取代之s〇2 芳基，選擇地經取代之S〇2雜環基，CN，選擇地經 6_ 選 苯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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取代之CH2芳基或COR7 ; R7代表氫，選擇地經取代之雜芳基或選擇地經取代之芳 基； R8與R9分別獨立地代表氫或烷基；且 5 N 為〇至2的整數； 其中當A為6-員環時，Ri與環戊烯基環是附接至相對位 置為1，2- ’ 1，3_或1,4-的碳原子，且當A為5_員環或雙環 雜環基時，R1與環戊烯基環是附接至相對位置為丨，2_或 1，3-之可經取代的碳原子； 10或其藥學可接受的衍生物。 當A為6-員環時，較佳地，Ri是附接至a基相對A 環附接至環戊烯環的鍵之第3位置，R1宜代表c〇2R4，其 中R4為氫或Cw烷基。 較佳地’ A為選自下列基：苯基，吼唆基，0達畊基， 15吼畊基或嘧啶基，其全部可選擇地帶有取代基，另外，A 為選自選擇地經取代的苯基，U比唆基，井基，吼。井基咬 嘧啶基；更佳地，Α為吡啶基或選擇地經取代之笨基；最 好A為選擇地經取代之苯基；另外，a為吡啶基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另外較佳地： 20 A 代表選擇地經取代基之苯基，或為選擇地經取代的5_ 或6-員雜環基； R1代表C02R4，CONR5R6，CH2C02R4，選擇的經取代的 Cw烷基，選擇的經取代的Cm烯基，SC^Cw燒基， S02NR5R6，NR5CONR5R6，四唑基或 CONR5R6 ; -6- 200408621 A7 B7 五、發明說明（5 ) R2分別獨立地代表鹵素，選擇地經取代的C1-6烷基， CN，S02R5，SR5，N02，選擇地經取代的芳基， CONR5R6或選擇地經取代的雜芳基；
Rx代表選擇地經取代的Cm烷基或選擇地經取代之_ 5 CH：r苯基； R4代表氫或選擇地經取代之Ck烷基； R5代表氫或選擇地經取代之Cu烷基； R6代表氫或選擇地經取代之Cw烷基，選擇地經取代之 S〇2芳基，選擇地經取代之S〇2雜環基，cn，選擇地 10 經取代之CH2芳基或COR7 ; R7代表氫，選擇地經取代之芳基； R8與R9分別獨立地代表氫或C1-6烷基； N 為0至2的整數； 其中R1是附接至A環上之相對a環附接至環戊烯環的鍵 15 為3或4的位置； 或其藥學可接受的衍生物。 另一方面，A為選擇地經取代之苯基或為5_或6•員的 雜環基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A環上的選擇的取代基，當其為苯基時包括至多達四 20個取代基，宜為〇或1個取代基，可分別獨立地選自鹵 素，NR5R6，NR^COCu 烧基，NR5s〇2Ci 6 烧基，〇R5， Q-6烷基與nrWr11，其中尺⑺與R"一起與其附接的氮原 子形成嗎環、5-或6-員的内醯胺環或5_或6_員的環磺醯 胺，其中R5與R6的定義如前，較佳地，A環上的選擇的 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱^ 200408621
取代基為選自鹵素，NR5R6，ΝΗαχ：ι·6燒基，nhs〇2Cm 烷基，CN6烷基與NRigRu。 此外，A環上的選擇的取代基，當其為苯基時包括至 多達四個取代基，可分別獨立地選自h絲，Ci6烧氧 5基與齒素，較佳的A當其為苯基時，為選擇地經取代至多 達兩個取代基。 A %上的選擇的取代基，當其為5_或6_員的雜環基環 時包括NH2，當A為錢基，其可經由氧被取代於環氮原 子而得到吡啶N-氧化物，在另一方面，Ri代表c〇2R4, 10 CONRR6 ’ Ch2C〇2R4，選擇地經取代的Ci-6烧基，選擇 地；取代的Ci-6稀基，SC^Cu烧基，s〇2NR5R6， NR5CONR5R6，四唑基或 c〇s〇2NR5R6。 ^此外，R2分別獨立地代表鹵素，選擇地經取代的C1-6 烷基，CN，S〇2R5 , N〇2，選擇地經取代的芳基， 15 CONR5R6或選擇地經取代的雜芳基。 此外，R6代表氫或選擇地經取代的C16烷基，選擇地 經取代的s〇2芳基，選擇地經取代的s〇2雜環基，CN， 或 COR7 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳地，Rl代表co2R4,更佳地，代表c〇2h。 20 較佳地，R2代表_素，選擇地經取代之Cl-6烧基，例 如Cl-4燒基與CF3，CN，SCl-6院基，例如迎3或s〇2ci 6 烷基，例如S〇2CH3，或者R2代表自素，選擇地經取代之 Cw烷基，例如cf3，CN或s〇2ci 6烷基。 較佳地，R4代表氫或Cm烷基。 本纸張尺度適用中國國家^^幻八4規格（210χ297公釐）---- 200408621 A7 B7
較佳地，R5代表氫或Cw烷基。 較佳地，R6代表氫或Cw烷基。 較佳地，R8代表甲基或氫，更佳地，R8代表氫。 較佳地，R9代表氫。 5 η宜為〇或1。 當Rx代表選擇地經取代的烷基時，此基宜為燒 基，更佳地，此烷基為CH2C5-6環烷基。 1-4
Rx宜代表CH2苯基，選擇地經取代一、二或三個， 宜為一或二個選自下列的取代基：C卜Br，F，CF3，c 10 烷基與OC^烷基或Rx為CH2C5-6環烷基。 較佳的式⑴化合物為式(II)的化合物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 20 R1 為 C02R4 ; R2為鹵素，選擇地經取代的Cm烷基，例如Ci4烧基與 CF3，CN，SCw 烷基，或 SOKm 烷基； 土” R3別獨立地代表_素，選擇地經取代的〇Ci 6烷基，或 選擇地經取代的Cm烷基； -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（8) m 0至3的整數； η 為〇至2的整數； W，X，Υ與Ζ各代表CR12或Ν，其中W，X，Y或ζ中 至少兩者為CR12 ;各個W，X，Y與Z為CR12時， 5 則各R12為分別獨立地選自氫，鹵素，NR5R6， NHCOCw烷基，nHSOzCk烷基，Cle6烷基與 NR10Rn，且當w，X，Y與Z中至少一者代表N 時，則各個R12為選自氫或NH2 ; 或其藥學可接受的衍生物。 10 另外較佳的式(II)化合物為： R1 為 C02R4 ; r2為鹵素，選擇地經取代的Cm烷基，例如CF3，CN， SCi_6院基或sC^Ck烧基； R3分別獨立地代表函素，選擇地經取代的0Cl6烷基， 15 或（^-6烷基； m 為0至2的整數； η 為0至2的整數； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 W ’ X ’ γ與ζ代表CH或Ν，其中W，X，Y或ζ中至 少一者為CH ; 2〇或其藥學可接受的衍生物。 另外較佳者為，R2為鹵素，選擇地經取代的Cw烷 基，例如CF3 , CN或烷基。 另外為，R3代表鹵素，選擇地經取代的Ci4烷基，例 如，CR，或選擇地經取代的〇Ci_4烷基，更佳地，γ為 -10- —本紙張尺度適財關¥標準(CNS)A4規格⑵G x 297公爱---- 200408621 A7 B7 五、發明說明（9) 鹵素或OMe。 式⑴的化合物包括： {2 [5-乳-2-(本甲氧基)_苯基]-環戍-1·稀基卜苯甲酸； 3-{2-[2-(本甲氧基)_苯基]-環戍稀基卜苯甲酸； 5 (笨甲氧基)-苯基]-環戊-i_烯基}_苯甲酸； 3-{2-[5-溴-2-(4-氣苯甲氧基)-苯基]-環戊_1_烯基卜笨甲酸； 3-{2-[5H(4-氟苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-烯基}_苯甲酸； 3]2-[5_溴_2_(3,4-二氣苯甲氧基)-苯基]_環戊-烯基}_笨甲 酸； 10 3 {2 [5--2-(2,4-一氟苯曱氧基)苯基]-環戊-1_稀基卜苯甲 酸； M2-[5H(4-氣-2-氟苯曱氧基)-苯基]-環戊-i-烯基卜笨 甲酸； 3-{2-[5_溴-2-(4-甲氧基苯曱氧基)-苯基]-環戊-1-烯基}-苯甲 15 酸； 5_{2-[5ϋ(4-氯笨甲氧基)_苯基]-環戊_丨_烯基}_菸鹼酸； 5]2-[5-氣·2-(苯甲氧基)_苯基]_環戊小烯基}_終鹼酸； 5 {2 [5氣-2_(4_氟本甲氧基)_苯基]-環戍]_稀基卜於驗酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-{2-[5-氣-2-(3,4-二氣苯甲氧基)_苯基]_環戊-烯基卜菸鹼 20 酸； 5-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)_苯基]_環戊小烯基}_菸鹼 酸； 5-{2-[5-氣·2-(4-氯-2-氟苯甲氧基苯基]-環戊-1-烯基菸 驗酸； -11 _ 本紙張尺度適用Τ國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐---- 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10) 5-{2-[5-氣-2-(4-甲氧基本甲氧基)-本基]-ί哀戍-1-稀基}-於驗 酸； 5-{2-[5_溴-2-(苯甲氧基)-苯基]-環戊小烯基卜菸鹼酸； 5j2-[5-溴-2-(4-氣苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-烯基卜菸鹼酸； 5 5-{2-[5->臭-2-(4-氣苯甲氧基)-苯基]-¾戍-1-稀基}-於驗酸， 5-{2-[5->臭-2-(2,4-二氣苯甲氧基)-苯基]-¾戍-1-稀基}-於驗 酸； 5-{2-[5-》臭-2-(4-氣_2_氣苯甲氧基)-苯基]-ί哀戍-1-稀基}-於 驗酸； 10 5-{2-[5->臭-2-(4-甲氧基苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀基}-於驗 酸； 5-{2-[5_溴-2-(環己基甲氧基)-苯基]-環戊-1-烯基}-菸鹼 酸； 5-{2-[5-三氣甲基-2-(4-氣笨甲氧基)-苯基]-環戊-1-稀基}-於 15 鹼酸； 5-{2-[5-三I甲基-2-(4-氟苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-稀基}-於 鹼酸； 5-{2-[5-三氟曱基-2-(2,4-二氟苯曱氧基)-苯基]•環戊-1-烯 基}-於驗酸， 20 5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氣-2-氣苯曱氧基)-苯基]-環戊-1-稀 基}-於驗酸； 5- {2-[5-三氟曱基-2-(環己基曱氧基)-苯基]-環戊-1-烯基}-菸 鹼酸； 6- {2-[5-氣-2-(2,4-二氧苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-稀基}-11比唆- -12-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（11 2- 羧酸； 6_{2-[5-氣-2-(4-氣-2-氟苯曱氧基)_笨基]_環戊烯基}_吡 咬-2-叛酸； 6_{2-[5-氣-2-(4-氣苯甲氧基)-苯基]•環戊烯基吡啶_2_ 5 羧酸； 6_{2_1>氣-2-(4-氟苯甲氧基)-苯基]-環戊小烯基卜吡咬_2_ 羧酸； M2-[5-曱基磺烷基_2_(苯甲氧基)-苯基]•環戊_1_烯基卜苯甲 酸； 10 3_{2-[5-曱基磺醯基·2_(苯曱氧基)苯基]-環戊-1-稀基卜苯甲 酸； 3- {2-[5-曱基績院基-2-(4-氟-苯甲氧基)_苯基]_環戊+烯 基卜苯甲酸； 3-{2_[5-甲烷磺醯基4(4-氟·苯甲氧基)_笨基卜環戊小烯 15基卜苯甲酸； 3-{2-〇甲基磺烷基-2-(2,4-二氟_苯甲氧基)-苯基]-環戊小 烯基}-笨曱酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
M2-[5-甲烷磺醯基冬(2,4-二氟-苯甲氧基)_苯基環戊-1-烯基卜笨甲酸； 20 3_{2-[2_(2,4-二氣-苯甲氧基)_苯基]環戊小烯基卜苯甲酸； 3-{2-[2-(4-氣-2-氟-苯甲氧基)-苯基]-環戊_丨_烯基卜苯甲 酸； 3-{2-[2-(4-甲氧基-苯甲氧基)_苯基]_環戊烯基卜苯甲 酸； -13- 本紙張尺度適用十因囷冢標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱） 200408621 A7 B7 五、發明說明（12) 3-{2-[5-乱基-2-(苯甲氧基)-苯基]-ί哀戍-1-稀基}-苯甲酸， 3- {2-[5-亂基-2-(2,4-二氣-苯甲氧基)-苯基]-¾戊-1-稀基}-苯 甲酸； 2-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基)苯基]ί辰戊-1-稀基}嘴咬-4-緩酸， 5 6-{2-[5-甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}吡啶-2-羧 酸； 6-{2-[5-甲基-2-(4-氣苯甲氧基)苯基]J哀戍-1-稀基比唆-2-叛 酸； 6_{2-[5-曱基-2-(2,4-二氣苯甲氧基)苯基]環戍-1-稀基}σ比唆-10 2-羧酸； 2-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊-1-稀基}°比 啶-4-羧酸； 2-{2-[5-三氟曱基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊-1-稀基比咬-4-羧酸； 15 4-{2-[5-三氣甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊-1-稀基}17比 啶-2-羧酸； 4- {2-[5-二氣甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊-1-稀基}17比唆-2-羧酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-{2-[5-三氟曱基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基卜3-胺 20 基吡畊-2-羧酸； 2-{2-[5-三I曱基-2-(4-氟苯曱氧基）苯基]環戊-1-稀基}嘴 咬-4-緩酸， 2-{2-[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}嘧啶-4-羧 酸； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200408621
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-{2-[5-甲基-2-(笨甲氧基）笨基]環戊」烯基卜终2-酸； 3_{2_[5_甲基_2·(苯甲氧基)苯基]環戊-1-稀基}-6-胺基苯曱 酸； 5 6-{2-[5_三氧甲基_2_(笨甲氧基)苯基]環戊卜稀基 羧酸； 6-{2-[5-三氟甲基邮遗苯甲氧基）苯基]環戊+稀基卜比 咬-4-竣酸； 6-{2-[5-三氟甲基_2_(2,4_二氟笨甲氧基)苯基]環戍稀基} 10 吡啶-2-羧酸； 3-{2-[5-二氟甲基-2_(苯甲氧基)苯基]環戊+稀基)冬胺基 苯甲酸； 3-{2-[5-三敗m⑷氣苯甲氧基)苯基]環戊小稀基)冬胺 基苯甲酸； 3]2-[5-三I甲基-2·(2,4_二說笨甲氧基)苯基]環戊+稀基卜 6-胺基苯甲酸； 3-{2-[5-二氟甲基-2-(苯甲氧基)苯基]環戊小稀基卜卜乙醯 胺基苯甲酸； 3♦卜三I甲基邻遗苯甲氧基)苯基]環戊_1_稀基卜6-乙 醯胺基苯甲酸； 3-{2-[5_三氟甲基_2_(2,4_二敦苯甲氧基)苯基]環戊稀基卜 6-乙酿胺基苯甲酸； 3-{2-[5-二氟甲基苯甲氧基）苯基]環戊]_稀基卜丙醯 胺基苯甲酸； 羧 計 15 20 -15- 張尺度遇用1P國國家標準…NS)A4規格_(21〇 χ 297公爱） 線 200408621 A7
5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 氟苯甲氧基)苯基]環戊-ι·烯基μ-丙 ===2^咖纖基跡i. 甲'臭Μ苯甲氧基)苯基]環戊A稀基卜I丙醯胺基苯 苯^ ^ 臭Μ4·氣苯曱氧基)苯基]環戊I稀基卜S'丙酿胺基 臭酸冰4·二氟苯甲氧基)糊環戊A烯基Μ-丙酿 备l_ir氣甲基-2 (苯甲氧基〉苯基]環戊_1_稀基}終驗酸N-氧化物； 氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}-3-(丙醯胺 {[甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基卜3醯 胺基)苯甲酸； 5]2-[5_甲基_2_(2,4_二氟苯甲氧基）苯基]環戊_!_稀基卜^ (丙醯胺基)笨甲酸； 5 [2 (2_苯甲氧基-5_氣苯基)環戊_丨_烯基]_2_甲基苯曱酸； 542-(2-苯甲氧基_5_氣苯基)環戊_丨_烯基]_2_丙醯基胺基苯 甲酸； 2-{2-[5-氣_2-(2,4_二氟苯曱氧基）苯基]環戊_丨_烯基丨異菸鹼 酸； 2-{2-[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]環戊烯基}異菸鹼酸； -16- 本紙張尺度適用肀囷國冢標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐）-------
200408621 A7 B7 五、發明說明（15) 2-{2-[5-氣-2-笨甲氧基笨基]環戊烯基}異菸鹼酸； 2-{2-[5-漠-2-(4-氟笨甲氧基)苯基]環戊稀基}異終驗酸； 5-[2-(2-苯曱氧基-5_氣苯基)環戊+稀基]_3丙酿基胺基苯 甲酸； 5 5-[2-(2-苯曱氧基-5-氣苯基)環戊烯基]_3異丁酿基胺基 苯甲酸； 5-{2·[5-三敗曱基-2·(笨曱氧基)苯基]環戊]•稀基卜％嗣 基-吡洛咬-1-基)笨甲酸； 5_{2-[5-三1甲基-2-(4-氟苯曱氧基）笨基]環戊·i•烯基}_3_ 10 (2-酮基-吡咯啶-1-基)苯曱酸； 5-{2-[5-氣-2-(4-敗苯曱氧基)苯基]環戊小稀基卜3 (2·嗣基_ 吡咯啶-1-基)笨甲酸； 5-{2-[5-三氟曱基·2_(4_ι苯曱氧基）苯基]環戊]稀基卜3_ (2__基-六氫吼咬-1-基)笨曱酸； 15 5-{2_[5-三氟曱基_2-(苯甲氧基)苯基]環戊]_烯基卜3_(2_嗣 基-六氫吡啶-1-基）笨甲酸； 5- {2_[5-氣-2-(4-氟苯曱氧基)苯基]環戊稀基卜3 (2闕基- 六氫吡啶-1-基）笨甲酸； 6普[5-三氟甲基_2_(苯甲氧基)苯基]環戊小稀基卜终^ 20 羧酸； 6- {2-[5_氯·2-(苯甲氧基)苯基]環戊-l-烯基}吼呼紐； 員 6-{2-[5-氯·2-(4-氟苯甲氧基)苯基]環戍小縣}d㈣·2·叛 酸； 5-(2-[5’三氟甲基·2_(苯甲氧基）苯基]環戍·〗稀基㈠胺基 ~17· 1本紙張尺度刺家標4H_CNS)A4規袼（210x297公爱f 五、發明說明（16) 5t_[5_三氟甲基·2·(4·氣苯甲氧基)苯細戊].稀基}_3_堪 基本曱酸， {[氣（笨甲氧基）苯基]環戊-1-稀基卜3-胺基苯曱 酸， 5-(2-[5·氣-2作氟笨甲氧基)苯基]環戊小稀基}领基苯甲 酸； ^^ ^氣-2 (2’4二氣苯甲氧基)苯基]環戍小稀基卜3-胺基 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5普卜氣Μ4·氟笨甲氧基)苯基]環戊-1-稀基卜3-曱烧續酿 基胺基苯曱酸； 5-{2-[5-三氣甲基·2_(苯甲氧基)苯基]環戊]稀基㈠甲核 續酿基胺基笨甲酸； 5-{2-[5-三氟甲基邮_氣苯曱氧基)苯基]環戊小稀基卜甲 院㈣酿基胺基笨甲酸； 5-{2-[5-二氟曱基_2_(2,4_二氟笨甲氧基)苯基]環戊稀基) 3-甲烷磺醯基胺基笨甲酸； 5普[5-三敦甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]環戊小烯基卜3-乙 酿胺基笨甲酸； 5 {2 [5 —敦甲基_2_(2,4_二氣苯-氧基)苯基]環戊小稀基卜 3-乙醢胺基苯甲酸； 5-{2-[5-二氟甲基(苯甲氧基)苯基]環戍+稀基卜^乙酿 胺基苯甲酸； 5]2-[5泰2_(2,4-二氟苯f氧基)苯基]環戊稀基㈠-乙醯 .18- 本纸張尺度剌t @ @ f^(CNS)A4規格（2ωX 297公爱)_ 200408621 A7
胺基笨曱酸； 5 {2 [5氣2 (4_H甲氧基)苯基]環戊烯基卜3_乙酿胺基 苯甲酸； 5-(2-[5-氣_2_(笨甲氧基）苯基]環戊+稀基乙酿胺基笨 5 甲酸； 5-{2_〇三氟曱基_2_(苯甲氧基)苯基]環戊烯基卜3_(嗎咐_ 4- 基)苯甲酸； 5- {2-[5-三氟甲基_2♦氣笨甲氧基)苯基]環戊]稀基} 3_ (嗎啡-4-基)苯甲酸；
10 5-{2_[5-氣_2_(4-氟苯曱氧基）苯基]環戊+稀基}_3·(嗎H 基)苯甲酸； 5-{2-[5_氣-2-(4-氟苯曱氧基)苯基]環戊_丨_烯基}_3_甲基胺基 苯甲酸； 5-{2-[5-二氟甲基_2_(4-氟笨甲氧基)苯基μ裒戊烯基卜3_甲 15 基胺基苯甲酸； 5-{2-[5-三氟甲基(笨甲氧基)苯基]環戊小稀基卜3甲基 胺基苯甲酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯曱氧基）苯基]環戊烯基} 吡啶-4-羧酸； 20 1{2-[5_溴-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊β1_烯基}吡啶_4_ 羧酸； 2-{2-[5-溴-2-(苯甲氧基)苯基]環戊_丨_烯基丨吡啶_4_羧酸； 2-{2_[5-二氟甲基·2_(2,4_二氟苯甲氧基)苯基]環戊烯基} 吡*#-5-胺基-6-羧酸； -19-
200408621
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {[氯2 (苯甲氧基)笨基]環戊小烯基卜5_胺基吼卜 羧酸； 3普[5-二氣甲基·2-(苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}-5-甲基 苯甲酸； / [氣2_(笨甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}-5-甲基苯甲 酸， 6-{2-[5H(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-稀基}.终2-叛酸；5]2_[5_三氟甲基_2_(2,4_二氟苯甲氧基)苯基]環戊+烯基卜 3-(嗎咐-4-基)苯甲酸； ([氣2 (本甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}-3-嗎咐-4-基苯 甲酸； 2-{2-[5-氣-2-(2,4·二敗苯甲氧基）苯基]環戊+烯基卜3_(嗎 啉-4-基)苯甲酸； 5-{Ή>氣_2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基卜3-甲烷 磺醯基胺基笨甲酸； 5]2-[5_氣_2_(苯甲氧基)苯基]環戊稀基}_3_甲烧磺醯基 胺基苯甲酸； 5- {2-[5-三氟甲基(苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基卜3_二乙 20 基胺基苯甲酸； 6- {2-[5-甲基-2-(4-氟笨甲氧基)苯基]環戊烯基丨吡畊_2_羧 酸； 6-{2-[5-甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊烯基}吡啡_ 2-羧酸； 5 10 15
-20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（19) 6-{2-[5-氟-2-(苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}吼啶-2-羧酸； 6-{2-[5-氣-2-(4-氣苯甲氧基）苯基]ί辰戊-1-婦基}σ比咬-2-叛 酸； 6-{2-[5-氟-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}吡啶-2-5 羧酸； 6-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基)苯基]ί哀戍-1-稀基}σ達啡-4-叛酸， 6-{2-[5-氣-2-(4-氣苯甲氧基）苯基]環戊-1-稀基}111 達11 井-4-叛 酸； 6-{2_[5-氣-2_(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊_1_烯基}噠畊-4_ 10 羧酸； 5-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基卜2-甲基 苯甲酸； 5-[2-(2-(4-氣苯曱氧基)-5-氣苯基)環戊-1-稀基]-2-甲基苯曱 酸； 15 5-[2-(2-(4-氟苯甲氧基)-5-氣苯基）環戊-1-烯基]-2-氟苯曱 酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-[2-(2-苯甲氧基)-5-氯苯基]壤戊-1-稀基]-2-氟苯甲酸， 5-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}菸鹼 酸； 20 4-{2-[2-(苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}苯甲酸； 4-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}苯甲酸； 3-{2-[5-氣-2-(4-氣苯甲氧基）苯基]環戍-1-稀基}-5-甲基苯 甲酸； 3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氣苯曱氧基)苯基]環戊-1-稀基}-5-甲基 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） (20) 五、發明說明 苯甲酸； ΐΐΐί.氣甲基_2_(4_氟苯甲氧基)苯基]環戊·1_稀基}·5-甲 5 3-Ρ-[5-三氟甲基_2_(24_二 5-甲基苯甲酸； 氟本甲氧基)苯基]環戊-1-稀基 《[氣2-(本甲氧基)苯基]環戊_ι_稀基}_5_氟苯甲酸； {2·[5-氣_2_(4_氟苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基卜氟苯甲 ίο 3甲{I-[5H(2,4-二氣苯甲氧基)苯基]環戊-1·烯基}_5_氟苯 3 {2 [5_一氟甲基_2-(4_氟苯甲氧基)苯基]環戊_ι_烯基卜^氟 苯甲酸； ;甲二，甲n(2’4-二氣苯甲氧基)苯基]環戊+烯基卜 15 2气2_[2-(4_氟笨甲氧基)苯基]環戊_丨_烯基}_異菸鹼酸； 6_{2_[5-氣(苯甲氧基)苯基]環戊_丨_烯基卜&羧酸； 6^2-[5_氣·2·(4·溴苯甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}吡啶-2-羧 氣-2-(2-氣-4-氟苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基}吡啶_ 20 2-羧酸； 6-{2-[5-氯_2_(2,4,6-三氟苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基 _ 2-羧酸； 6-{2-[5_氯4_(2,6_二氟苯甲氧基)苯基]環戊烯基丨吡啶_2_ 羧酸； -22- 尺度適財國i^^jNS)A4規格（2iQx297公爱） 五 、發明說明 21 吡L [^鼠-2<2-氣冰三氣甲基笨甲氧基)苯基]環戊小晞基） 羧酸； 羧峻[5氣·2·(3’4-二氣苯甲氧基)苯基]環戊+埽基比唆_2-羧峻氣ΙΟ二氣笨甲氧基)苯基]環戊+烯基卜比唆i 酸{; [5氣-2’甲基苯甲氧基)苯基]環戊心稀基卜比咬^幾 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 啶^f傳三氟甲基苯甲氧基)苯基]環戊烯基}吡 •殘酸； 笨二甲^基-2 (2,4'二氣苯甲氧基)苯基]環戊-1_烯基卜 竣^ [5 ^氣甲基_2_(苯甲氧基）苯基]環戊+烯基}射_4- 笨甲酸.甲基2(苯甲氧基)苯基]環戊_1_稀基卜2_乙醯胺基 甲{^;5·二11甲基_2_(笨甲氧基)苯基]環戊-1-稀基卜6-氟笨 5笨1甲基Ή苯甲氧基）苯基]環戍_1·稀基}_2_甲基 {2·[5-氣_2-(苯甲氧基）苯基]環戊小烯基 基)苯甲酸； -23- 本紙張尺度適用中四驛標準(CNS)A4 gTTIb χ 297公楚） 200408621
5_{2-[5-三氟甲基-2.(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊+烯基}_ 3-(2-_基吼嘻咬-1-基)苯甲酸； 5-{2-卜氣-2-(2,4-氟苯甲氧基)苯基]環戊-卜稀基}_3 (2_嗣基 六氫吡啶-1-基)苯甲酸； 5 5]2-[5-氣-2-(苯甲氧基）苯基]環戊+烯基卜3_(2嗣基六氣 σ比咬-1-基）苯甲酸； 5-{2-[5-三氟甲基_2_(2,4_二敦苯甲氧基)苯基]環戊]_婦基卜 3-(2-酮基六氫吡啶-“基)苯甲酸； 以及其藥學可接受的衍生物。 〇 較佳的化合物包括實例19，29，32，52，9〇，14〇與 153之化合物。 、 較佳的化合物為選擇EPl#於選擇Eh者，更佳的化 合物為具有1〇〇倍選擇的，更佳為具有1〇〇〇倍選擇Ερι 多於選擇EP3之化合物。 5 除非另有說明，本發明中使用下面的定義予以說明。 ‘‘藥學可接受的衍生物，，代表式⑴化合物之任一種藥學 可接受的鹽、酯、這類酯之鹽或溶劑化物，或任一其他化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合物，其在投與對象後能（直接或間接)提供式⑴之化合物 或具活性代謝物或其殘留物者。 〇 精於本技藝者知道，式⑴的化合物可在化合物中的任 一吕忐基加以修飾成其藥學可接受的衍生物，且式⑴的化 合物可在多於一處被衍化。 可明白的是，供藥學用途時，上述的鹽類係指生理可 接受的鹽類’但其他非生理可接受的鹽類也有用處， -24- 200408621 A7 —^__B7_ 五、發明說V(23r ^ 一一~ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於製備式⑴的化合物與其生理可接受的鹽類，生理 可接又的鹽類包括那些在如!^，8丨§1116)^11(1%〇111<:11〇1^，1· Phann· Sci·，1977,66, M9中揭露者，，，藥學可接受的鹽類” 一詞係指由藥學可接受的無毒性鹼類（包括無機鹼類與有 5機驗類）製得之鹽類，從無機鹼類衍生的鹽類包括與鋁、 錄舞、鋼、鐵、亞鐵、链、錤、猛鹽、亞猛、鉀。納' 辞等形成之鹽類，特別佳者為銨、鈣、鎂、鉀與鈉之鹽 類’衍生自藥學可接受的有機無毒性的鹼類包括一級、二 級、與三級胺類，經取代之胺類，包括天然出現的經取代 10之胺類’環胺類，與鹼性離子交換樹脂，例如精胺酸，甜 菜驗’咖啡因，膽鹼，n，n，-二苯甲基乙二胺，二乙基 胺’ 2_二乙基胺基乙醇，2-二甲基胺基乙醇，乙醇胺，乙 二胺，N-乙基-嗎啉，乙基六氫吡啶，還原葡糖胺，葡 萄糖胺’組胺酸，海巴明（hydrabamine)，異丙基胺，離胺 15酸’甲基還原葡糖胺，嗎咁，六氫吡畊，六氫吡啶，多胺 樹脂，普卡因，嘌呤，可可鹼，三乙基胺，三甲基胺，三 丙基胺’三甲醇胺基甲烷等，當本發明的化合物為鹼性物 質時，其也可能與藥學可接受的無毒性酸類（包括無機與 有機的酸類）形成鹽類，這類酸類包括乙酸，苯磺酸，笨 20甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，反丁烯二酸，葡萄糖 酸’戊二酸，氫溴酸，氫氣酸，羥基乙磺酸，乳酸，順丁 烯二酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，巴莫酸 (pamoic)，泛酸，填酸，玻珀酸’硫酸，酒石酸，對甲笨 磺酸等，特別佳者為檸檬酸，氫溴酸，氫氣酸，順丁烯二 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 ___ B7_ ___ 五、發明說明（24 ) 酸，鱗酸，硫酸，與酒石酸。 藥學可接受的鹽類之較佳的實例包括那些形成自下列 酸類者：順丁烯二酸，反丁烯二酸，苯甲酸，抗壞血酸， 巴莫酸，琥珀酸，雙亞甲基水楊酸，甲磺酸，乙磺酸，丙 5 酸，酒石酸，水揚酸，檸檬酸，葡糖酸，天冬胺酸，硬脂 酸，棕櫚酸，分解烏磺酸，羥基乙酸，對胺基苯甲酸，戊 二酸，苯磺酸，環己基磺胺酸，磷酸與硝酸。 非藥學可接受的式(I)化合物的鹽類及/或溶劑化物也 有用於供製備藥學可接受的式(I)化合物之鹽類及/或溶劑 10 化物或式⑴化合物本身，此也為本發明的内容之一。 式⑴化合物可製得呈結晶物或非結晶物態，且，如為 結晶物，可選擇地為水合物或溶劑化物，本發明涵蓋各種 化學計量之水合物以及含可變量水分之化合物。 適當的溶劑化物包括藥學可接受的溶劑化物，例如水 15 合物。 溶劑化物包括化學計量的溶劑化物與非化學計量的溶 劑化物。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 “鹵素”或”鹵基”一詞被用於代表氟、氣、溴或碘。 “烷基”一詞，作為基或基團之一部分，代表直鏈，支 20鏈或環形的烧基鏈或其組合物，例如曱基，乙基，正丙 基，異丙基，正丁基，異丁基，第三丁基，戊基^己基， 1，卜二甲基乙基，環戊基或環己基或其混合的基，例如環 己基甲基與環戊基甲基，除非另予定義，較佳的，，烧基，，是 指Cm院基，更佳地，“烷基，，是指ci 6烷基。 -26- 200408621 A7 B7 五、發明說明（25) “烷氧基”一詞，作為基或基團之一部分，代表具有氧 原子附接至鏈之直鏈，支鏈或環形的烷基鏈，例如甲氧 基’乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，第二丁氧 基，第三丁氧基，戊氧基，己氧基，環戊氧基或環己氧 5基’較佳的”烧氧基”為CN6烷氧基。 “鹵烧基”一詞，代表包括直鏈，支鏈或環形結構的烷 基鏈，其中指示之碳原子上的一或多個氫原子被鹵素取 代，至多達全部的氫原子被鹵素原子取代，較佳的“鹵烷 基”為Cw _烷基，Q·6齒烷基之例子包括Cm氟烷基，例 10 如 cf3，cf2cf3 等等。 “鹵烷氧基”一詞，代表包括直鏈，支鏈或環形結構的 烧氧基鏈，其中指示之碳原子上的一或多個氫原子被鹵素 取代，至多達全部的氫原子被齒素原子取代，較佳的，，鹵 烷氧基”為C〗_6齒烷氧基，Ck自烷氧基之例子包括cN6氟 15 烷氧基，例如OCF3，OCF2CF3等等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 稀基”一詞代表具指示的碳原子數目之呈線型或分枝 結構烴鍵及其組合物，其中具有至少一個碳_對_碳之雙 鍵’其中的氫可經另外的碳-碳雙鍵取代，較佳的”稀基，，為 C2·6浠基’ C2·6稀基的實例包括，例如乙稀基，丙稀基，1_ 20 甲基乙烯基，丁烯基等等。 “雜環基”一詞，作為基或基團之一部分是指芳族或非 ^•族的五或六員環’其含有1至4個選自氮，氧或硫之雜 原子且為無取代或經取代，例如，至多達三個取代基者， 5-員的雜環基之實例包括呋喃基，二噁烷基，咄洛基，。惡 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚y 五、發明說明（ 26 5 10 15 20 錄’ μ基"惡二妓，嗔二妓，三唾基， 芙，土’異嗔啼基，異噁唑基，硫苯基，吡唑基或四唑員雜環基環的例子為吡啶基，噠畊基，嘧啶基，吡 魏，三料.啡基。 “芳 ” ^ ^ s 土 —巧，作為基或基團之一部分，是指5-或6--St二例如笨基，或為7至12員雙環系，其中至少 夕衣為芳族ί展’例如萘基，芳基可選擇地經取代一個或 基’例如至多達4，3 & 2個的取代基，較佳的 方基為本基D '¥基 巧，作為基或基團之一部分，是指具5_$ =員的單％芳族環，或包含兩個這類五或六員芳族環的 =的雙％芳族環系’這些雜芳基環含有1或多個選自 ，或硫之雜原子，其中可有N-氧化物，硫氧化物與 :一、化物之雜原子取代，料基可選擇祕取代-或多 取代基‘例如至多至3或至多至2的取代基，說明書 ^的雜芳基，，實例包括吱喃基，嗔吩基，吼哈基， :比唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，噁唑基，異噁 $ 土，紅絲，红絲，異^基K基，做 =’ ^基，異料基，苯並吱喃基，苯並射基，+朵 基，與吲唑基。 雙環芳‘ί?::基”一詞，當使用時係代表-種經調合的 族的雙環雜環基環系，其包含至多達四個 有4至7 i個)各自選自氧’氮與硫之雜原子，各環可具 且為5或6個環原子’雙環雜環系統可包含碳 中咪 -28- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 ;297公楚 200408621 五、發明說明（27) 環’雙環雜環系統之實例包括喳咁基，異喳啉基，喳噁唯 基’喳唑咁基，吡啶並吡畊基，苯並噁唑基，苯並硫苯 基，本並味嘀基，苯並嗔唾基，苯並鳴二0坐基，苯並喧二 唾基，吲哚基，苯並三唑基或萘啶基。 5 當雜原子氮取代烷基中之碳原子時，或當氮原子出現 在雜芳基，雜環基或雙環雜環基中時，適當地，氮原子可 經取代一或二個選自氫與Cw烷基之取代基，宜為氫與 Ci·6烧基，更好為氫。 燒基或烯基上的選擇的取代基為〇H, c〇2r4， 10 NR R5，（〇) ’ 〇c1-0烷基或鹵素，其中R4與R5的定義如 前，烷基或烯基可經取代一或多個選擇的取代基，例如至 多達5，4，3或2個選擇的取代基。 15 除非另予定義，芳基，雜芳基或雜環基部位上之取代 基，本身或為基團之一部分是選自經取代之6烷基，選 擇的經取代基之Cw烷氧基與齒素，或者選擇的取^基包 括Cl·6烧基’ Ci-6娱*氧基與鹵素。 式⑴的化合物可依照後述圖表與實例中的方法方法製 備，下面的各方法為本發明的一部分。 (R)n
R
R° L3 —A —R1 —P ---^
〇、
Pd-偶合 （R2)n-
R8 A—R1—p脫保護反應 ‘0 — Rx (R2),
R° •29- 200408621 A7 B7 五、發明說明（28 ) 其中，L1，L2，為釋離基，例如鹵素，或三氟甲磺酸；L3 與L4，為一種活化基，例如選自包括三烧基錫之氫化錫 類，與包括硼酸與硼酸鹽之硼烷類；P是一種保護基，例 如曱基，乙基或經取代的苯甲基酯類；且A，R8，R9與 5 Rx等的定義同於式(I)中之定義，L1可被轉變成L1’，其中 L1’是一種活化基，例如氫化錫或硼酸或硼酸酯，且於此狀 態下，L4可以是鹵素或三氟甲磺酸鹽。 或者，式(I)的化合物可依描述如下的方法製備：
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-30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 — B7 五、發明說明（29) 其中，L1，L2，L3，L4與p之定義如前且a，r8，r9^ rx ，的定義同於式⑴中之定義，L,可被轉變成Ll，，其中、l1， 疋種活化基例如氫化錫或侧酸或硼酸酯，且於此狀態 下，L4可以是鹵素或三氟甲磺酸鹽。 5 製備及硼酸與S旨類的反應可參考：Suzuki你/，办滅 C ⑽画·，1981〇1，513 ; Martin ，如 “ ， 1993,221，與 Miyaura ei a/, CTzew.心v·，1995, 21， 2457。 — 精於本技藝者可藉由傳統已知的方法將某些於反應中 10間物與式⑴化合物中之取代基轉變成其他的取代基。 例如，當Rx為甲基，斷開醚製得苯酚的進行方式是 使用，例如，甲磺酸鈉，轉變至其他的RX*，例如經取 代的苯甲基，可令苯酚與適當的經取代的苯甲基溴反應而 得，精於本技藝者知道，在所用條件下，也可發生將保護 15基轉變成另種保護基，當Rx為苯甲基，斷開醚製得苯酚 的進行方式可使用，例如，於醋酸中的HBr，所得的酚可 如上述般再被轉變至另一 Rx基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 就如精於本技藝者知道，在一些上述的反應當中，有 必要去保護某些具反應性的基，可使用標準的保護及脫保 20 護技術’例如描述於 Greene T.W· ‘Protective groups in organic synthesis’，New York，Wiley (1981)中者，例如，叛 酸基可作成酯類保護，脫除這樣的保護基可使用傳統已知 的方法，可了解的，保護基團可用傳統方法交互轉變❶ 下式之環戊烯中間物： -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 五、發明說明（％ )
5 其中，，I 2 ^ 一 ， 之定義如前且R8與R9的定義同於式⑴中之 者其為可購得或可輕易根據已知方法製得者。 下式之化合物： 10 (R2),
〇、 去，甘达之定義如前且尺"與R2的定義同於式⑴中之定義 ’、、可料或可輕易由精於本技藝者根據已知方法製 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 列如從適當的可購得的茵香賊苯賴。使用實例 中所述方法製備。 下式之化合物：
L3—A—R1一P 其中’ L3與P之定義如前且Rl# A的定義同於式⑴化合 物中之定義者，其為可構得或可輕易製備得者，例如，根 據已知的方法(例如實例中所述的方法），由適當的齒苯甲 酸酯類製備。 可了解的，本發明涵蓋所有的式⑺之異構物及其藥學 -32-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（wo χ 297公釐） 200408621
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17又的衍生物類，包括所有的幾何的，互變的及光學的 2構物’及其混合物(例如消旋異構物），當式⑴化合物存 手丨生中〜時，本發明也包括所有可能出現之非對映立體 異，物，包括其混合物，不同的異構物型可藉傳統方法予 5 =分開或解析，或任何所給異構物可藉傳賴合成方法或 藉立體專-性或*對稱合成法取得。 本發明的化合物結合至EP1受體並因此有用於供治療 Epi受體媒介之疾病類。 就/、、、、σ 〇至EPi觉體的能力而言本發明的化合物可能 10有用。治療後述的疾病，故，式(1}的化合物可有用於作為 止痛藥，例如其可能有用於供治療慢性關節疼痛（例如風 濕性關節炎，骨關節炎，風濕性椎骨炎，痛風關節炎與幼 年型關節炎）包括疾病的性質修飾與關節的保護；肌肉硬 月的疼痛，下背及頸部疼痛；扭傷與拉傷；神經病變疼 15痛；交感神經纖維性疼痛；肌炎；癌症疼痛與肌纖維痛 症，偏頭痛；流行性感胃或其他病毒錢(例如_般感冒） 之疼痛；風濕熱；官能性腸疾（例如非潰癌性失調)所伴隨 之疼痛，非心臟的胸部疼痛與過敏性腸症候蔡；心肌缺血 造成之疼痛：手術後疼痛；頭痛；齒痛；與經痛，本發明 20的化合物也有用於供治療内臟疼痛。 本發明的化合物特別有用於供治療神經病變疼痛，神 經病變疼痛症候可在神經受傷之後發展且常導致持續經年 累月的疼痛’甚至在原傷害早已癒合之後發生神經的傷 害可發生於周圍神經，背神經後根，㈣或腦中的某地
五、發明說明（32) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 I鐵神&病變疼痛症候依疾病或纽而有傳統分類，神經 專柯疼痛症候鎮包括：糖尿病神經病變；坐骨神經痛；非 ； ； HIV- 截肢’癌症，毒性或愎性發炎狀鱗，這些病況難 2療且許多的藥物已知效果有限，很少能達到完全的疼 白制神經病變性疼痛是種奇怪的異相性且常被描述成 發的針刺般與刀戳般的賴，或漸進的，灼燒般疼痛， =，有種疼痛伴隨普通的非名痛的感覺，例如發麻感 ，(感覺異常財歸常感），_朗加陳紐(感覺過 又）’隨無害的刺激而來之疼痛感覺(動態、靜態或熱的觸 摸痛），對有害刺激增加的敏感性(熱、冷、機械的痛覺過 敏）’移除刺激後之持續的疼痛感覺(病態痛覺)或缺少或缺 失選擇的感覺途徑(痛覺遲鈍）。 式⑴的化合物也可有用於治療熱病。 式⑴的化合物也可有用於治療發炎，例如治療皮膚的 病況(例如曬傷，灼傷，源療，皮膚炎，牛皮癬）；眼科疾 病，例如青光眼，視網膜炎，視網膜病，葡萄膜炎與對眼 組織的急性傷害(例如結合膜炎）；肺疾(例如哮喘，支氣^ 炎，氣腫，過敏性鼻炎，呼吸窘迫症候簇，鴿子fancia= 病，農夫肺，慢性阻塞性肺病(COPD);胃腸道疾病（例如S 口瘡的潰瘍，克隆氏病，異位性胃炎， varialoforaie，潰瘍性結腸炎，腹腔的疾病，地帶迴腸炎广 過敏性腸症候簇，炎性腸疾，胃腸道反流疾病）；器官移 -34- 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚) 200408621 A7 B7 五、發明說明（33) 植；其他帶有發炎的病況，例如血管疾病，偏頭痛，結節 性動脈外層炎，甲狀腺炎，成型不全性貧血，惡性肉芽 腫’硬結’重症肌無力’多發性硬皮症，s〇rc〇id〇sis，腎 病的症候簽’ Bechet’s症候義，多肌炎，齒銀炎，心肌缺 5血，發熱，全身性紅斑狼瘡，腱炎，滑囊炎，與乾性角膜 結合膜炎。 式⑴化合物也有用於治療免疫的疾病，例如自體免疫 疾病，免疫缺損疾病或器官移植，式⑴化合物也有效於增 加HIV感染的潛伏期。 10 式⑴化合物也有用於治療不正常的血小板功能（例如 阻塞性血管疾病）。 式(I)化合物也有用於供製備具利尿作用的藥物。 式(I)化合物也有用於治療虛弱或勃起性官能不足。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式⑴化合物也有用於治療特徵為不正常的硬骨代謝戍 15再吸收之硬骨疾病，例如骨質疏鬆症（特別是停經後的骨 質疏鬆症）’高約症’副甲狀腺機能宄進，paget，s變形性 骨病’骨溶解症，帶有或不帶有骨質轉移的惡性瘤高辑血 症’風濕性關節炎’牙周炎’骨關節炎，骨痛， osteopenia，癌性惡質病，結石病，結石（尤其是泌尿系統 2〇 結石），固體癌瘤，痛風及關節粘連椎骨炎，腱炎與滑囊 炎。 式（I)化合物也有用於減弱非固醇的抗發炎華物 (NSAID’s)與環氧酶-2(cox-2)抑制劑之灰液動態副作用。 式(I)化合物也有用於治療心金管疾病，例如高也壓咬 -35-
200408621 A7 B7 五、發明說明（34 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 心肌缺血，官能的或機能的靜脈缺憾；曲張的治療；疼 瘡；及伴隨動脈血壓明顯降低之休克狀態（例如敗血性休 克）。 式（I)化合物也有用於治療神經退化性疾病及神經褪 化，例如癡呆，特別是退化性癡呆（包括老年性癡呆，阿 滋海默氏症，畢克氏病，予丁頓舞蹈症，柏金森氏病與庫 賈氏病（Creutzfelgt-Jakob disease)，ALS，運動神經疾 病）；血管性癡呆（包括多發性阻塞癡呆）；以及與顱内空間 佔用障礙相關之癡呆；創傷；感染與相關的病況（包括 HIV感染），代謝，毒素；缺氧及缺乏維生素；及由於老 化而來的中度認知缺損，特別是與年齡相關的記憶缺失。 式（I)化合物也有用於神經保護的處理及用於治療中 風、心動停止，肺動脈繞道、創傷性腦傷害、脊趙傷宝等 之後之神經退化治療。 式(I)化合物也有用於治療耳鳴。 式⑴化合物也有用於預防或減少依賴，或預防或減少 耐受性或反向耐受性，於引起依賴性的藥物，依賴性的藥 物例子包括鵪片劑（例如嗎啡），CNS抑制藥(例如乙醇）， 精神刺激藥(例如可卡因）與尼古丁。 式⑴化合物也有用於治療第1型糖尿病的併發症(例 如糖尿病微血管病變，糖尿病視網膜病變，糖尿病腎病 變，斑性的退化症，青光眼），腎病的徵候簇，成型不全 性貧血，葡萄膜炎，川崎病與肉狀瘤病。 式⑴化合物也有用於治療腎功能障礙症（腎炎，特別 -36- 诋尺^適用中_家標準(CNS)X4規格（2lGx297公爱） 計 線 200408621 Α7 ---Β7 五、發明說明（35 是增生性血管球性腎炎，腎炎的症候簇），肝障礎(肝炎， 肝硬化），胃腸障礙(泄瀉）與結腸癌。 可了解的’除非另有說明，所指稱的治療包括症狀治 療與預防性治療。 本發明的另一目的為，提供式(I)的化合物或其藥學可 接受的衍生物供使用於人類或獸醫學方面。 本發明的另一目的為，提供式⑴的化合物或其藥學可 接受的衍生物，供治療係因受到pGEi作用Ep1受體而被 媒介的病況之用途。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 根據本發明的另一目的，係提供一種方法供治療受到 PGEl作用EPl受體所媒介的病況困擾之人類或動物，此 方法係包括對所述對象投與有效量的式⑴化合物或其藥學 可接受的衍生物。 根據本發明的另一目的，係提供一種方法供治療受到 下列疾病所苦的人類絲物··疼痛，發炎，免疫上的，骨 頭^經退化或腎的疾病，此方法係包括所述對象投與 有效里的式⑴化合物或其藥學可接受的衍生物。 疼痛、^本發明的另—目的，係提供—種供治療受到炎性 法，係=病變性疼痛或⑽疼痛所苦的人類或動物的方 可接受述對象投與有效量的式⑴化合物或其藥學 接=據本發明的另—目的’提供式(1)化合物或其藥學可 作用FP < I 種被用於〉σ療受到PGE! 1雙體所媒介的病況之藥劑。 本紙張尺度適用 -37- 200408621 A7 B7 五、發明說明（36) 根據本發明的另一目的，提供式⑴化合物或其藥學可 接艾的衍生物之用途，供製造一種被用於治療或預防疼 痛、發炎、免疫方面的、骨頭的、神經退化的或腎的疾病 之類的藥劑。 5 根據本發明的另一目的，提供式(I)化合物或其藥學可 接受的衍生物之用途，供製造一種被用於治療或預防炎性 疼痛、神經病變性疼痛或内臟的疼痛的病況之藥劑。 式⑴的化合物及其藥學可接受的衍生物用途，可方便 地以醫藥組成物型式被投與，這類組成物可用傳統方式方 10便地與一種或多種生理可接受的載劑或賦型劑混合後製 備。 故本發明也提供一種醫藥組成物，其係包含式⑴的化 合物或其藥學可接受的衍生物，適於在人類或獸醫學上使 用。 15 式⑴的化合物或其藥學可接受的衍生物可用任何適當 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的方法被配製供使用，它們可以，例如，被配成供局部施 用或藉吸入投與，或，更佳地，供經由口服，經皮膚或非 經胃腸投與的方式，此醫藥組成物可被作成能有效控制釋 放式(I)化合物及其藥學可接受的衍生物的製劑。 20 供口服時，此醫藥組成物之型式可為，例如錠劑（包 括舌下錠片），膠囊劑，粉劑，溶液劑，濃漿劑或懸浮劑 等與可接受的賦型劑以傳統方法製備得者。 供經皮膚使用時，此醫藥組成物之型式可為，例如經 皮膚貼片，例如經皮膚的電離子透入貼片。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公g了 200408621 A7 —— ___ B7 五、發明說明（37) 供非經胃腸投與時，此醫藥組成物之型式可為注射劑 或灌流劑(例如靜脈内的，血管内的或皮下的方式），此組 成物可被作成，例如溶於油質或水性載劑中之懸浮液、溶 液或乳液且可含有配方試劑，例如懸浮劑，安定劑及/或 5分散劑，供注射使用時，這些可被作成單位劑量型式或多 重劑量型式，宜加有防腐劑，或者供非經胃腸投與時，活 性成分可為粉劑型式而於要被投與時再與適當的載劑重 組。 本發明的化合物也可被配製成貯存型製劑，例如長期 10作用的配方可經植入方式投與(例如皮下的或肌肉内的）或 肌肉内的注射，故，例如，本發明的化合物可與適當的聚 合的或親水的材料(例如溶於可接受的油質中之乳液）或離 子交換樹脂配製，或被作成難溶的衍生物類，例如難溶的 鹽類。 15 被用於本發明的Epi受體化合物可與其他的治療劑劑 併用，例如COX-2抑制劑類，例如希樂葆(cdec〇xib)，得 拉可西保(deracoxib)，羅非可西保(rofecoxib),划地可西保 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (valdecoxib)，帕雷可西保(parecoxib)或 COX-189 ; 5-脂氧 化酵素抑制劑類；NSAID’s，例如二克氣吩(diclofenac)， 20吲11朵美辛（indomethacin)，那布美冬(nabumetone)或布咯芬 (ibuprofen);白三烯受體拮抗劑類；DMARD，s，例如滅殺 除癌錠(methotrexate);腺苷酸A1受體興奮劑類；納道阻 斷劑類，例如樂命達(lamotrigine) ; NMDA受體調節劑， 例如甘胺酸受體拮抗劑類；加巴喷丁 (gabapentin)與相關的 -39· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（38 ) 化合物，一壞的抗憂鬱藥’例如美樂力（amitriptyline);安 定神經元的抗癲癇的藥物類；mono-aminergic攝入抑制劑 類，例如抗憂鮝藥(venlafaxine);鴉片止痛劑類；局部麻 醉劑類；5111^激動素類，例如選擇性血清張力素致效劑 5 類（通稱 triptans) ’ 例如 sumatriptan、naratriptan、 zolmitriptan、eletriptan、frovatriptan x almotriptan 或 rizatriptan ;菸鹼乙醯基膽鹼（nACh)受體調節劑；榖胺 酸受體調節劑類，例如NR2B亞型的調節劑；EP4受體配 體；EP2受體配體；EP3受體配體；EP4拮抗劑；EP2拮抗 10劑與EP3拮抗劑；大麻素受體配體類；舒緩激受體配體與 香草精類(vanilloid)受體配體，當本化合物併用其他的治 療劑時，此化合物可用任何方便的方式相繼投與或同時投 與。 其他的COX-2抑制劑類被揭露於美國專利n〇S. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 5,474,995 ; US5,633,272 ; US5,466,823 ; US6,310,099 與 US6,291，523 ;及於 WO 96/25405，WO 97/38986，WO 98/03484，WO 97/14691，WO 99/12930，WO 00/26216， WO 00/52008，WO 00/38311，WO 01/58881 與 WO 02/18374 。 20 本發明因此提供併用式(I)化合物或其醫藥可接受的衍 生物與其他治療劑或試劑之組合。 上述的組合可方便地作成醫藥配方的使用型式，故此 醫藥配方係包含上述定義的組成物與藥學可接受的載劑或 賦型劑其為本發明的目的之一，這類併合使用的組成物， -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（39 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其個別的时可相繼或同時地，分開或併合成醫藥配方使 用。 *式⑴化合物或其藥學可接受的衍生物是與第二種治 療的活性治療賴Μ治療同種疾病狀糾，各化合物的 劑量可能與被單獨使用之㈣不同，適當_量可輕易被 精於本技藝者判斷。 式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物被建議供治療人 之劑量為對每公斤體重每天自_至3G毫克且更佳為〇1 至10毫克’以游離鹽基態為計算標準，其可以軍劑投與 或是分成多投與，例如每天分成__至四讀與供成 人投與的劑篁範圍通常為自8至2〇〇〇毫克/天例如2〇 至1000毫克/天，宜為35 i 2〇〇毫克/天以游離鹽基態 為計算標準。 投與給宿主，特別是人類的精確式⑴化合物之量將由 醫生判斷’然而所用的劑量將視多觀素而定，包括患者 之年紀與性別，受治療的正確病況與其嚴重度，與投與的 途徑。 、 當以本發明的建議量投與本發明的化合物下，沒有不 能接受的毒性影響出現。 所有的刊物，包括但非僅於專利與專利申請範圍，在 說明書中提及者’均併人於此作為參考，就如個別的刊物 被特別地且個別地指明被併入為參考處已充分呈現如前。 下面為非限制的實例，被用來說明本發明藥學活性化人 物的製法。 口 -41- 表紙張尺度適用Τ關家標準(C_A4規格（21G χ 297公楚 計 線 200408621 A7 B7 五、發明說明（4〇) 實例 質量引導的自動-純化系統 硬體 5 Waters 600梯度幫浦
Waters 2700 取樣機（sample manger)
Waters 試劑管理器（Reagent Manger)
Micromass ZMD 質譜儀 Gilson 202 —劃分收集器 10 GilsonAspec—水收集器 軟體
Micromass Masslynx version 3.5 15 柱層 使用典型的Supelco ABZ+柱層，其尺寸為10毫米内 徑，100毫米高，固定相粒子大小為5微米。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶劑 20 A.水溶液=水+0.1%曱酸 3_有機溶劑=1^^€1^:水95:5+0.05%曱酸 隔離溶劑=MeOH:水80:20+50 mMol乙酸銨 針淋洗溶劑=MeOH:水:DMSO(N，N-二甲亞砜）80:10:10 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 (41) 五、發明說明 方法 視有興趣的化合物之分析的滯留時間而使用五種方
它們全部具有15-分鐘的作業時間，其中包括ίο-分 5 鐘的梯度溶離時間接著為5-分鐘的沖洗及再平衡步驟。 MDP 1.5-2.2 =0-30%B MDP 2.0-2.8 =5-30%B MDP 2.5-3.0=15-55%B MDP 2·8_4·0=30-80%Β 10 MDP 3.8-5.5=50-90%B 流速 上述所有方法具有流速為20毫升/分鐘。 15 化合物I : 4-氮-2-碘茉酚 (Tetrahedron, 1995, 51, 8555) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將2-胺基-4-氣苯酚(ex Aldrich)(50克，0.35莫耳)溶 解於2·5Μ鹽酸(500毫升），冷卻至〇°C並在〇-5°C下以20 分鐘的期間滴入溶解於水(50毫升）中的亞硝酸鈉（25.3 20克，0·37莫耳)溶液，攪拌30分鐘，然後在Ot：下滴入溶 解於水(100毫升）中的碘化鉀(70克，0.42莫耳)溶液，經 3小時使反應混合物回溫至1〇ι，產物經乙酸乙酯（2〇〇 毫升）萃取’以10%亞硫酸氫鈉、水洗滌，經硫酸鎂乾燥 後’濃縮至幾乎乾，產物經柱層層析，以5%在己烷中的 -43-
200408621 B7 A7
乙酸乙酯溶離，可得橘色固體62克，70%收量。 化合物II : 2-笨曱氣基-5-氮笨酚 將4-氯-2-碘苯酚(57克，〇·22Μ)溶解於乙腈（5〇〇毫 5升），慢慢加入碳酸铯（72.6克，0.22Μ)，因放熱，在 30分鐘期間使溫度升高（1WC)，再將反應混；;物溫 度保持在24°C再經5小時，再於4〇°C下攪拌4小時，於 室溫下攪拌過夜，將反應混合物過濾並濃縮至粉紅/棕^ 固體，經分散於水（200毫升）中後，將懸浮液過濾，於 ίο己烧（2〇〇毫升）中再結晶，可得標題化合物5〇·2克， 65%收量，第二次收成得到22·7克，乾燥後總收量為 880/〇。
Rt=13.20 分鐘。 15 化合物III · (2-笨曱氣基-5-氣笨某棚酿 (WOOl/19814 A2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-本甲氧基-5-氣苯基峨(5克，〇·〇ΐ45莫耳)溶解於 二乙醚/四氫呋喃（1〇〇 : 30)，冷卻至_10(rc，在氮氣層 中，經15分鐘滴入1.6M溶在己烷的正丁基鋰溶液（1〇毫 20升，0·016莫耳），然後令反應混合物以丨小時期間使溫度 上升至-70°C ,在氮氣層中滴入硼酸二乙基酯（9毫升， 〇·〇3莫耳），然後除去冷卻系統，在室溫下攪拌反應混合 物過夜，加入2N鹽酸(40毫升）中止反應，室溫下激烈攪 拌1小時，再經乙酸乙酯萃取產物，經硫酸鎂乾燥後，濃 -44- 本紙張尺度適用中國國家標羋(CNS)A4規格（210x297公复） 200408621 A7 B7 五、發明說明（43 ) 縮至幾乎乾，得油質物，於Bioage上(裝填90克)純化， 以乙醚/異己烧(50:50)溶離，可得所要產物（重2.82克， 74%收量）。 5化合物IV : (2_溴-環戊-1-烯其V三甲某氣化錫 將置於THF(50毫升)之l6m溶在己烷的正丁基鋰溶 液(58毫升，92.0毫莫耳），在氮氣層中冷卻至-75〇c，以 約十分鐘期間滴入溶解在乾THF(l〇毫升)的1，2-二溴環戊 烯（10.00克，44.3毫莫耳)溶液，於將混合物再授 10拌20分鐘，再使溫度達0它，再將溶液冷卻至-乃它，在 氮氣層中，以約十分鐘期間加入溶解在THF (3〇毫升） 的三甲基錫氣化物(8.85克，44.3毫莫耳)溶液，在·75〇c下 授拌30分鐘後，使溫度達室溫並授拌2小時，濃縮至成 油質物並置於鹽水與二氣甲烷（1〇〇/2〇〇毫升）中分配， 15充分搖動後，過濾，濃縮得油質物（13.15克，約80%純 度）。 lH NMR (400MHz CDC13) 0.25 (9H, s), 1.91-2.2 (2H, m), 2.38-2.47 (2H，m)，2.64-2.73 (2H，m)· ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20化令物V : 6-氣吼啶_2·钕醢甲其隻 將6-漠錢_2-叛酸（6·_克）置於含2毫升濃硫酸 之曱醇(180毫升）中加熱迴流4小時，冷卻至約代並加入 濃氨水（4.8毫升），將所得溶液濃縮得白色殘留物，置 於鹽水與二氣曱院⑽/1〇〇毫升）中分配，經充分搖動後， -45- 本紙張尺度適用中國國^^(2H) X 297爾 200408621 A7 B7 五、發明說明（44) 將有機層乾燥（硫酸鎂）並濃縮得白色固體（6·300克’ 98%) 〇 !H NMR (400MHz, CDC13) 4.00 (3H, s), 7.66-7.74 (2H, m), 8.07-8.13 (1H, m). 5 實例1: {2-丨5-氢-2-(笨甲氣某V茉基μ承戊烯基苯甲酸 a) 3-(2-溴環戊-1-烯基裟甲醢乙某酯 將 1，2_ 二溴環戊稀（Ex Aldrich，27,732-0)(5 克， 0.0221莫耳），Pd(0)[PPh3]4(0.5克)與碳酸鉀(5克)一起於 10 二甲氧基乙烷(30毫升）中，在180°C下，氮氣層中攪拌18 小時，反應混合物再經Kisselguhr過濾並濃縮成油質物， 再經Biotage(90克柱層），使用含二氯甲烷梯度(0-30%)之 己烷溶離純化，可得所要產物（重丨.15克，30%收量）。 !H NMR (400MHz, CDC13) 1.40 (3H, t, J=7Hz), 2.00-2.12 15 (2H, m), 2.75-2.94 (4H? m^s), 4.39 (2H, q, J=7Hz), 7.43 (1H, t，J=8Hz)，7·85 (1H，d，J=8Hz)，7.96 (1H，d，J=8Hz)，8.22 (1H，s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS rt 3.82, [MH+]295,297· 20 苯甲里戊-1-嬌某VI甲醅Λ芊 S|_ 將3-(2-溴環戊-1-烯基）_笨甲酸乙基酯（〇148克， 〇·〇0〇5莫耳）’ Pd(〇)[pph3]4(3〇毫克），碳酸鉀(〇 2克)與生 -46- 200408621 A7 B7_ 五、發明說明（45 ) 倶來2-本甲氧基-5-氣苯基)硼酸(150毫克，0.0005莫耳)一 起於二甲氧基乙烧(5毫升）中，氮氣層中迴流17小時，反 應混合物再經Kisselguhr過濾並濃縮成油質物，再經 Water’s separation pack(10克），使用二氣甲烷/異己烷溶離 5 純化，可得產物(85毫克）。 !H NMR (400MHz, CDC13) 1.31 (3H, t? J=7Hz), 2.01-2.12 (2H，m)，2·81-2·88 (4H，m，s)，4·28 (2H，q，J=8Hz)，4·93 (2H， s), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 7.02, (1H, d, J=2Hz), 7.10-7.33 LC/MS rt 4.21，[MH+] 433· 10 θ 3-{2-Γ5-氣-2-(笨甲氧基)-笨基1環戍-1-嫌甚策甲酸 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2_[5-氣·2-(苯曱氧基)-苯基]環戊+烯基卜苯甲酸 乙基酯（80毫克）置於甲醇/2Ν氫氧化鈉（1〇:10毫升）中迴流 1小時，濃縮至成3毫升，加入2Ν鹽酸(1〇毫升），以二 20 氣曱烷(2 X 10毫升）萃取，經硫酸鎂乾燥並濃縮成油質 物，經靜置後固化（重量70毫克）。 'Η NMR (400MHz, CDC13)2.00-2.18 (2H, m), 2.80-3.50 (4H, m’s), 4·94 (2H，s), 6·82 (1Η· d J=9Hz), 7·〇2 (iH，d，J=2Hz)， 7·10-7·40 (8H，m’s excess)，7.86 (1H，d，J=7Hz)，7·9〇 (ih，s). -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408621 LC/MS RT = 3·63 分鐘[MH-] 403,404· 實例2: 3]2-f2-(装甲氳暮、·苯基卜環戊 a) 3-{2-『2_(笨甲氣基V笨基Ί-環；i-1-嫌某[苯甲酿 5 將3-(2-溴-¾戊-1-稀基)_苯甲酸乙基g旨（0148克， 0·00〇5 莫耳），Pd(〇)[PPh3]4(3〇 毫克），碳酸鉀(0 2〇〇 克)與 (2-苯甲氧基苯基)蝴酸(0.110克，〇·5毫莫耳)—起於二甲 氧基乙烧(5毫升）中，在氮氣層中迴流π小時，反應混合 物再經Kisselguhr過渡並濃縮成油質物，再經water，s 10 separation pack(10克），使用二氣甲烷/異己烷溶離純化， 可得產物（120毫克）。 'H NMR (400MHz, CDC13) 1.30 (3H5 t5 J=7Hz), 2.01-2.13 (2H, m)3 2,84-2.99 (4H, m^s), 4.27 (2H, q, J=7Hz)5 5.00 (2H, s), 6.85 (1H, td, J=lHz, J=7Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.02 15 (1H，d，J=7Hz)，7·11_7·34 (8H，m’s excess)，7·76 (1H，d， J=8Hz)，7·85 (1H，s)· C/MS Rt=4.09 分鐘 b) 3]2-Γ2彳茉甲氫篡V笨基1-瑗戍小烯某μ苯甲^ 20 將3-[2-(2-苯甲氧基苯基)-環戊-1-烯基笨甲酸乙基 酯（120毫克）置於甲醇/2N氳氧化鈉（10:10毫升）中迴流i 小時，於旋轉濃縮器中濃縮至成3毫升，加入2N鹽酸 (10毫升），以二氣甲烧(2x 10毫升）萃取，經硫酸鎂乾燥 並濃縮成油質物，經靜置後固化（重量1〇〇毫克）。 -48- 本紙張尺度遇用甲國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408621 A7 B7 五、發明說明（47) lH NMR (400MHz, CDC13) 2.01-2.13 (2H, m), 2.85-3.00 (4H, m’s)，5·00 (2H，s)，6.86 (1H，t，J=7Hz)，6·92 (1H，d，J=8Hz)， 7·02 (1H，dd，J=2Hz，J=7Hz)，7.12-7.35 (8H，m’s excess)， 7.82 (1H, d, J=8Hz), 7.91 (1H, s). 5 LC/MS RT = 3.81min [MH+] 371, [MH-] 369. 一般方法1
^^^^戊-1_烯基)·装甲醢乙篡醢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 1，2-二溴環戊烯（Aldrich)(5.000 克，22.1 毫莫 耳）’（3-乙氧基羰基苯基）硼酸(c〇mbiblock)(4.260克， 15 22」毫莫耳），Pd(0)[PPh3]4(0.500 克)與碳酸鉀(5.000 克)一 起於二甲氧基乙烷(30毫升）中，在8〇。(：下，氮氣層中攪 拌18小時’反應混合物再經Kisseiguhr過滤、並濃縮成油 質物。 使用含一亂甲烧梯度(0-30%)之己烧溶離，進行層析 20純化，可得所要產物（重1]5〇克，30%收量）。 一般方法2 戊-1-烯某)_苯甲醢乙基酯 將（2-溴-環戊_1_烯基）三甲基氫化錫（約8〇。/〇純 -49- 本紙張尺度適用中_標準(CNS)A4規格（21(^297公楚） 200408621 A7 B7 五、發明說明ο) 度)(13.150克，43·70毫莫耳），乙基-3-碘苯甲酸鹽(24.000 克，87.4毫莫耳），三苯基胂(4.000克)與三(二亞苯甲基丙 酮)鈀(0)(1.500克），一起置於二甲基甲醯胺(20毫升）中， 在氮氣層中，l〇〇°C下加熱92小時，再經由highfloyr過 5 濾，以二氣甲烷充分洗滌，濃縮成油質物，層析純化， 以含乙醚(2%-50%)的異己烷溶離，得標題化合物（4 〇〇〇 克，28%) 〇 !H NMR (400MHz, CDC13), 1.40 (3H, t, J=7Hz), 2.00-2.21 (2H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 2.80-2.91 (2H, m)5 4.33-4.45 10 (2H, m), 7.43 (1H, t, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J==8Hz), 7.92-7.98 (lH，d，J=8Hz)，8.20(lH，s). LC/MS [MH+] 297 Rt=3.87 分鐘 5-(2-溴環戊-1-烯基)菸鹼酸乙基酯 15 根據一般方法2製備。 (2-溴環戊-1-烯基)三甲基氫化錫（13.7克，44.30毫莫耳） 乙基-5-溴菸鹼酸酯（14.0克，60.0毫莫耳） 三（二亞苯甲基丙酮)鈀(0)(1.500克） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三苯基胂(4.0克） 20 二曱基甲醯胺(20毫升） 在l〇〇°C下加熱92小時 產物(7.0 克，56%)。 LC/MS (CF 104055-1)[MH+] 298 ln NMR (400MHz3 CDC13)? 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.06-2.16 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明〇) (2H，m)，2.77-2.85 (2H，m)，2·86-2·93 (2H，m)，8.50 (1H，s)， 9·00 (1H，d，J=2.2Hz)，9·15 (1H，d，J=2Hz)· ¢-(2-溴環成-1-烯基)吡嘧-2-羧酸甲其啤 5 根據一般方法2製備。 (2-漠環戊-1-烯基)三甲基氫化錫（6 〇克，19 4毫莫耳） 6-溴吡啶-2-羧酸甲基(6·〇克，26·〇毫莫耳） 三(二亞苯甲基丙酮)把(〇)(1·〇克） 三苯基胂(2.0克） 10 二甲基甲醯胺(20毫升） 在115°C下加熱40小時 產物(2·7克），未再精製而將其進行下一步反應。 LC/MS (CF105919_1) [ΜΗ+] 284 Rt=3.21 分鐘 15 —般方法3
本紙張尺度適用中幽幽家標準(CNS)A4 j^21Q χ 297 200408621 A7 B7 10 5 li 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（50 ) 將3_(2_溴-環戊烯基)-苯f酸乙基酯（〗48毫克，〇.5 亳莫耳），Pd(o)/pph3J4(3〇毫克），碳酸鉀(〇·2〇克)與笨 甲氧基-5-氯苯基)硼酸(150毫克，〇·5毫莫耳)一起於二甲 氧基乙烷(5毫升）中，在氮氣層中迴流17小時，反應混合 物再經Kisselguhr過濾、並濃縮成油質物，再經Water’s separation pack(10克），使用二氣甲嫁/異己燒溶離純化， 可得產物(85毫克）。 LC/MS [MH+] 433 Rt=4.21 分鐘 4 NMR (400MHz，CDC13) 1.31 (3H，t，J=7Hz)，2·01-2· 12 (2H，m)，2·81-2·88 (4H，m)，4·28 (2H, Φ J=7Hz)，4·93 (2H，s)， 6·81 (1H，d，J=9Hz)，7.02 (1H，J=2Hz)，7.10-7.33 (8H，m)， 7.76-7.86 (2H, m). 笨甲氣基V茉某1-瑷戊-基黽 根據一般方法3製備。 3-(2-溴-環戊-1-烯基）苯甲酸乙基酯（148毫克，〇·5毫莫耳) 四（三苯基膦)鈀(〇)(3〇毫克） 碳酸鉀(200毫克） (2-苯甲氧基苯基)硼酸(110毫克，〇·5毫莫耳） 二曱氧基乙烷(5毫升） 於氮氣層中一同迴流17小時。 產物（120毫克）。 LC/MS: Rt=4.09 分鐘 lH NMR (400MHz, CDC13) 1·3〇 (3Η, t, J-7Hz), 2.01-2.13 -52- 200408621 A7 B7 五、發明說明（5〇 (2H，m)，2·84-2·99 (4H，m)，4.28 (2H，q，J==7Hz)，5 〇〇 (2H, s)， 6.85 (1H, td, J-lHz, J=7Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.02 (1H, dd，J=2Hz，J=7Hz)，7·11-7·34 (8H，m)，7·76 (1H，d，J=8Hz)， 7.85 (1H，s) 5 3-{2-『5-溴-2-(甲氧基）茉基1-環苯甲酸乙基酯 根據一般方法3製備。 3-(2-溴環戊-1-烯基)苯甲酸乙基醋（1·00克，3.40毫莫耳） 3-溴-6-甲氧基苯基，酸(1·656克’ 7.20毫莫耳） 10 四（三苯基膦)鈀(0)(2.7克)(200毫克） 碳酸鉀(2.0克） 二甲氧基乙烷(10毫升） 迴流24小時。 產物(416毫克，35%)。 15 lU NMR (400MHz, CDC13) 1.34 (3H, t, J=7Hz), 2.03-2.13 (2H，m)，2·79-2·85 (2H，m)，2·92-2·98 (1H，m)，3·61 (3H，s)， 4·31 (2H，q，J=6.5Hz)，6.73 (1H，d，J=9Hz)，7.13 (1H，d， J=2.5Hz)，7.16-7.25 (2H，m)，7.31 (1H，dd，J=2.5Hz， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 JNllHz)，7·77-7·82 (1H，m)，7·85 (1H，s)· 20 曱氧某）苯篡i-琿戊小烯某丨-菸鹼酸乙基盘 根據一般方法3製備。 5-(2·溴環戊烯基)終鹼酸乙基酯（148〇克，5·0毫莫耳） 3-氣-6-甲氧基苯基硼酸(149〇克，8 〇毫莫耳） -53- 200408621 A7 B7 五、發明說明（52) 四（三苯基膦)鈀(0)(0.300克） 碳酸鉀(2.000克） 二甲氧基乙烷(20毫升） 迴流92小時。 5 產物（1.500 克，85%)。 LC/MS [MH+] 358 Rt=3.73 分鐘 lU NMR (400MHz, CDC13) 1.36 (3H, t, J=7Hz), 2.07-2.26 (2H，m)，2·82-2·88 (2H，m)，2·93-2·99 (2H，m)，3·63 (3H，s)， 4·35 (2H，q，J=7Hz)，6·79 (1H，d，J=9Hz)，6.98 (1H，d， 10 J=3Hz), 7·19 (1H，dd，J=3Hz，J=llHz)，8.30 (1H，t，J=4Hz)， 8·45 (1H，d，J=2Hz)，8·94 (1H，d，J=2Hz). 5-{2-「5-溴-2-(甲氣基)-苯基1-環戍-1-烯基丨-菸鹼酸乙基酯 根據一般方法3製備。 15 5-(2-溴環戊-1-烯基)-菸鹼酸乙基酯(2.000克，6.7毫莫耳） 3-溴-6-曱氧基苯基硼酸(2.300克，10.0毫莫耳） 四（三苯基膦)鈀(0)(0.300克） 無水碳酸鉀(2.500克） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二曱氧基乙烷(20毫升） 20 迴流24小時。 產物（1.100 克，41%)。 XU NMR (400MHz, CDC13) 1.36 (3H5 t5 J=7Hz), 2.06-2.16 (2H，m)，2.80-2.90 (2H，m) 2.91-2.99 (2H，m)，3.63 (3H，s)， 4.35 (2H，q，J=7Hz)，6.74 (1H，d，J=4Hz)，7.13 (1H，d， -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（53 ) J=3Hz)，7·33 (1H，dd，J=2Hz，J=9.5Hz)，8.03 (1H，t，J=2Hz)， 8·45 (1H，d，J=2Hz)，8·94 (1H，d，J=2Hz) LC/MS [MH+] 358 Rt=3.77 分鐘 5 5-{2-『5-二氣甲基-2_(甲氣基)-笨基1-壤戍-1-嫌基}-於驗酸 乙基酯 根據一般方法3製備。 5-(2-溴環戊-1-烯基)菸鹼酸乙基酯（1.480克，5·0毫莫耳） 2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸(1.750克，8.0毫莫耳） 10 四（三苯基膦)鈀(0)(0.3000克） 碳酸鉀(2.0克） 二曱氧基乙烷(20毫升） 迴流24小時。 產物(2.00 克，100%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 lH NMR (400MHz, CDC13) 1.34 (3H5 t, J=7Hz), 1.90-2.18 (2H，m)，2.85-2.93 (2H，m)，2.94-2.32 (2H，m)，3.69 (3H，s)， 4·33 (2H，q，J=7Hz)，6.93 (1H，d，J=8Hz)，7.27 (1H，d， J=4Hz)，7.50 (1H，dd，J=2Hz，J=9Hz)，8.00 (1H，t，J=8Hz)， 8.43 (1H, d, J=3Hz), 8.94 (1H, d, J=3Hz). 20 LC/MS (CF104952-1) [MH+] 392 Rt=3.76 分鐘 6_{2-f5 -氣-2-(曱氧基)-笨基1_壞戍-1_煉基口比咬-2-複酸曱 基酯 根據一般方法3製備。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 B7 A7
6-(2-漠環戊-1-烯基）-吡啶-2-羧酸甲基酯（2·7〇〇克，約 60%，9.5毫莫耳） 3-氣-6-甲氧基苯基硼酸(1.800克，ΐ〇·〇毫莫耳） 四（三苯基膦)鈀(0)(0.500克） 5 碳酸鉀(2.500克） 二甲氧基乙烧(20毫升） 迴流24小時。 產物(0.700克，約74%純度）。 LC/MS [MH+] 344 Rt=3.62 10 一般方法4
_l:{2-d-2-(經基茉基1-環成小嫌某卜萃甲度 將3-{2-[5-溴_2-(曱氧基)-環戊_丨_烯基p苯甲酸乙基酯 (416毫克，ΐ〇·〇毫莫耳)溶解於二氣甲烷(5毫升，冷卻^ 約-40°C，氮氣層中，加入1Μ溶解於二氣甲烷之三溴化 20硼溶液(2〇毫升，20·0毫莫耳），使反應混合物溫度達室溫 並繼續攪拌過夜，加入冰/水(50/50毫升）以中止反應，加 入更多的二氣甲烷(30毫升），激烈攪拌15小時後，分出 有機層，乾燥（硫酸鎂），濃縮，以在二氣甲烧中的1%甲 醇溶離層析，可得產物(300毫克，80%)。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56- 本紙張尺------------------------------------ 200408621 A7 B7 五、發明說明（55) XH NMR (400MHz, CDC13) 2.08-2.19 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m)，3·00-3·08 (2H，m)，6·72 (1H，d，J=4Hz)，7·24-7·40 (4H， m)，7.94(lH，d，J=4Hz)，7.99(lH，s)· LC/MS [MH-] 359 Rt=3.74 min. 5 一般方法5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 642-Γ5-氮-2-(4-氢-茉甲氣某V茉某1-瓖戊-1-烯基卜啦 羧酸4-氯茱甲某酯 將6-{2-[5-氣_2_(經基)-苯基]-環戊-1-稀基}·σ比唆-2-叛 酸(97毫克，0.30毫莫耳)與4·氣苯甲基溴（140毫克，070 15 毫莫耳)與碳酸鉀（1·〇克)一起置於2-丁酮(4毫升）中，在 氮氣層中迴流5小時，反應混合物再經highflo過渡並濃 縮成油質物，再經Water’s sep-pak (10克)層析，使用乙 醚/己烷(15/85)溶離，可得產物（160毫克，92%)。 LC/MS [MH+] 556 Rt=5.5 分鐘
20 W NMR (400MHz，CDC13) 2·03-2·12 (2H，m)，2·84·2·92 (2H m)，3·06-3·14 (2Η，m)，4·85 (2Η，s)，5·33 (2Η，s)，6·76 (1Η d J=8Hz)，7·02-7·13 (5H，m)，7.24-7.29 (2H，m)，7·32々·4〇 (伯’ m)，7·47 (1H，t，J=8Hz)，7·81 (1H，d，J=2Hz)· ’ -57- ^:張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 _____ B7 五、發明說明（56) 氧基V茉某1-環-烯基b比啶-2-屋 酸4-氟-苦基酷 根據一般方法5製備。 產物（150毫克，92%) 5 LC/MS (CF106348-1) ρ\1ίί·Κ] 532 ^=4.27 分鐘 lU NMR (400MHz, CDC13) 2.02-2.11 (2H, m)5 2.84-2.91 (2H, m)，3·06-3·13 (2H，m)，4·86 (2H，s)，5·34 (2H，s)，6·78 (1H，d， J=8Hz)，6·92-6·99 (2H，m)，7.01-7.16 (7H，m)，7·40-7·50 (3H， m)，7·81 (1H，d，J=8Hz). 10 一般方法6
co2r Ο c 5:_{?if_5-氣_2_(羥基VIt篡博布·_1 -烯篡}-於_驗酸乙某西旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5-{2-[5-氣-2-(甲氧基)_苯基]-環戊-1-烯基}_菸鹼酸 乙基酯（1.500克，4·20毫莫耳）置於乾二氣甲烷(2〇毫升) 20中’冷卻至-75°C，在此溫度下加入1Μ溶解在DCM中的 三溴化硼溶液40毫升，40.0毫莫耳），繼續攪拌丨小時， 然後使溫度升至-15°C並保持於-15°C下丙經2小時，加入 冰/水官50克/50毫升）中止反應，再加入更多的二氣甲院 (60毫升），予以激烈攪拌約2小時，分層後，有機層經飽 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200408621 A7 B7 五、發明說明（57 和的碳酸氫鈉洗滌，乾燥（硫酸鎂）後，過渡，濃縮成油 質，再經層析純化，得標題化合物(0·800克，60%)。 LC/MS [ΜΗ+] 344 Rt=3.56 'H NMR (400MHz, CDC13) 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2.10-2.20 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 6.74 (1H, d, J=8Hz), 7.03-7.12 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.94 (1H, s) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-{2-『5-溴-2-(經基)-茉基1環戍-i-嫌基丨_路驗酸△其啤 依照一般方法6製備 5-{2-[5-溴-2-(甲氧基)-苯基]-環戊_1_浠基卜於驗酸乙基醋 (1.100克，2.70毫莫耳） 二氣甲烷(10毫升） 三溴化硼（溶於二氣甲烷之1M溶液)(30毫升） 15 產物(0.53 克，53%) !H NMR (400MHz, CDC13) 1.39 (3H, q5 J=7Hz), 2.14-2.25(2H，m)，2.90-3.10 (4H，m)，4·43 (2H，q，J=7Hz)，6·80 (1H，d， J=8Hz)，6·93 (1H，d，J=8Hz)，7.23-7.30 (1H，m)，8.60 (1H，S)，8.65 (1H，s)，8·93 (1H，s). LC/MS [MH+] 390 Rt=3.58 分鐘 10 20 羥基)-笨基1環戍^烯基卜菸姶醅λ其 m 依照一般方法6製備 -59· 本紙張尺度適用甲圈困冢標準(CJNS)A4規格（210 χ297公1Ί
200408621 A7 B7 五、發明說明（58) 5- {2-[5-三氟甲基-2-(甲氧基)-苯基]環戊-1-稀基卜於驗酸乙 基酯(0.500克，1.20毫莫耳） 二氣甲烷(10毫升） 三溴化硼（溶於二氯曱烷之1M溶液)(20毫升） 5 產物(0.480克） !H NMR (400MHz, CDC13) 1.36 (3H, t, J=7Hz), 2.13-2.20 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 2.97-3.07 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7Hz), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=1.6Hz), 8.95 (1H, d, J=1.6Hz). 10 LC/MS [MH+] 378 Rt=3.60 分鐘 6- {2-f5_氣_2-(經基)-笨基1環戍-1-嫌基丨-p比咬-2-藉酸甲基西1 依照一般方法6製備 6-{2-[5-氣-2-(甲氧基)-苯基]環戊-1-稀基卜σ比唆-2-竣酸甲基 15 酯(0.700克，約75%純度） 二氣甲烷(5毫升） 三溴化硼（溶於二氣甲烷之1Μ溶液)(1〇毫升） 分離得兩種產物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6-{2-[5·氣-2-(經基)-苯基]環戊-1-烯基吡啶-2-羧酸甲基酯 (0.200 克） LC/MS [MH+] 330 Rt=3.45 分鐘 !H NMR (400MHz5 CDC13) 2.07-2.17 (2H5 m)? 2.85-2.93 (2H5 m)，3.02-3.09 (2H，m)，3·97 (3H，s)，7.02 (1H，d, J=4.5Hz)， -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（59 ) 7.06 (1H，d，J=1.5Hz)，7·14 (1H，dd，J=1.5Hz，J=5.5Hz)，7.49 (1H，d，J=4Hz)，7·83 (1H，t，J=7.5Hz)，7·94 (1H，d，J=4Hz)， 9.37 (1H，s)· 5 6-{2-[5-氣-2-(經基）-苯基]-環戍-1-稀基}-比咬-2-叛酸 (0.195 克） LC/MS [MH+] 315 Rt=3.08 分鐘 lH NMR (400MHz, CDC13) 2.12-2.22 (2H, m), 2.87-2.96 (2H? m)，3.05-3.13 (2H，m)，6·95 (1H，d，J=9Hz)，7.06 (1H，d， 10 J=2.5Hz)，7·18 (1H，dd，J=3Hz，J=llHz)，7·47 (1H，d，J=8Hz)， 7.87 (1H, t, J=8.5Hz), 8.03 (1H, d5 J=7Hz). 一般方法7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
5 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溴_2·(羥基)_笨基 (謹克，（U2毫莫耳），笨甲基二戍-1-稀基卜苯甲酸 耳），氫氧化钟(約0.15克），共^於(_.038克，〇.22毫莫 氬氣層中，室溫下，予崎拌；甲㈣(1.5毫升）’ _〇毫升)中止反應，於室溫拌：;然入冰/水
鹽酸酸化至酸驗度約為3,1^^1.5小時，以2N . 虱甲烷萃取，然後將有機 卒取層乾無（硫酸鎂），濃縮成油質物然後於^心 sep-pak咖idge (1〇克)上層析，可得(讀8克，54%)產 物。 10 LC/MS [MH-] 449 Rt=4.19 分鐘 咕疆 _MHz，CDCl3) 2.03_212 (2H，叫，2 83 2 9〇 (2H m), 2.91-2.97 (2H, m), 4.94 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=9Hz) 7·14-7·23 (4H，m)，7·23-7·34 (5H，m)，7.85 (1H，d J=7.5Hz) 7.89 (lH，s)· 實倒一4_: 丨5_溴_2_(4•氣笨甲氯基)_i其卜淨成嬌基 苤甲酸 20
依照一般方法7製備 產物（22毫克，31%)
-62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 _B7 五、發明說明（61) LC/MS (CF104431-1) [MH-] 483 Rt=(36 分鐘 實例 g :上{2-丨5-濟二}& 笨甲酸
依照一般方法7製備 產物（22毫克，320/〇) LC/MS [MH-] 467 Rt=4.19 分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
依照一般方法7製備 產物（18毫克，24%) -63-
200408621 A7 B7 五、發明說明（62) LC/MS [MH_] 517 Rt二4·53 分鐘，約 60%純度 實例7: : 34245-溴-2-(2,4-二氟笨甲氣基苯基卜環戊-1-嫌
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 依照一般方法7製備 產物（27毫克，38%) lU NMR (400MHz, CDC13) 2.03-2.12 (2H3 m), 2.79-2.86 (2H5 m)，2.90-2.97 (2H，m)，4·92 (2H，s)，6·74·6·83 (3H，m)，7.08-15 7·28 (4H，m)，7·32 (1H，dd，J=3Hz，J=llHz)，7.84-7.88 (2H， m). 實例8 : 3-{2-丨5-漠-2-(4-氣-2_氣笨甲氣基)-笨基1-環戍-1_ 20
Η \ ο > I 4 6
H〆 /〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（63 ) 依照一般方法7製備 產物（19毫克，26%) LC/MS [MH_] 501 Rt=4.39 分鐘 !H NMR (400MHz, CDC13) 2.03-2.13 (2H5 m), 2.79-2.87 (2H5 5 m)，2·90·2·98 (2H，m)，4.93 (2H，s)，6·77 (1H，d，J=8Hz)， 7.03-7.28 (6H，m)，7.31 (1H, dd，J=3Hz，J=10Hz) 7.83-7.87 (2H, m). 實例9 : 3-{2-丨5-溴-2-(4-甲氣基笨甲氣基)-茉基環戍-1-10 烯基丨-笨甲酸
15 依照一般方法7製備 產物（14毫克，20%) LC/MS [ΜΗ-] 479 Rt=4.15 分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 一般方法8
>0 CO，R
Ar \ co2r -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 Α7 Β7 五、發明說明（64) 5-{2_「5_氣-2_(4-氣菜甲氧基)_苯某1_環戍-1-嫌某丨_路驗酸 乙基酯 5-{2-[5-氣-2-(羥基)-苯基]-環戊-1-烯基卜菸鹼酸乙基酯 (138毫克，0·43毫莫耳)經4氯苯甲基溴(0.130克，60毫 5莫耳)與碳酸鉀（1.000克)與2-丁酮(5毫升)處理，迴流18 小時，冷卻後，經由highflo過濾並濃縮成油質物，然後 於 Water’s sep-pak cartridge (10 克）上層析純化，可得(90 毫克，44%)產物。 LC/MS [MH+] 468 Rt=4.19 分鐘 10 ^1：(_^_氣_2-(4_氟苯甲氧基)·苯基1-環戍-1-烯基μ菸睑醅 乙基酯 依照一般方法8製備 產物（80毫克，41%) 15 lH NMR (400MHz, CDC13) 1.35 (3H, t, J=7Hz)? 2.05-2.14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2H，m)，2·82 (2H，m)，2·89_2·96 (2H，m)，4·34 (2H q J=7Hz)，4·86 (2H，s)，6·83 (1H，d，J=9Hz)，6.94-7.20 (6H，m)， 7.94 (1H，t，J=8Hz)，8.43 (1H，d，J=4Hz)，8.92 (1H，d， J=4Hz). ’ 20 酸乙基酯 依照一般方法8製備 產物（10毫克，45%) •66- 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 200408621 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（65 10 LC/MS [MH+] 504 Rt=4.32 分鐘 5·{2-「5-氣-2-(2,4-二氟茉甲氫某V茉基 酸乙基酯 依照一般方法8製備 產物（105毫克，51%) LC/MS [MH十]470 Rt=4.07 分鐘 lH NMR (400MHz, CDC13) 1.36 (3H, t, J=7Hz), 2.04-2.13(2H，m)，2.80-2.88 (2H，m)，2·88_2·96 (2H，m), 4·35 (2H，q， J=7Hz)，4·92 (2H，s)，6·74-6·84 (2H，m)，6·87 (1H，d，J=9Hz)， 7·04 (1H，d，J=3Hz)，7.08-7.17 (1H，q，J=8Hz)，7·19 (1H，dd， J=3.5Hz, J=10Hz), 7.94 (1H, t, J-4Hz), 8.40 (1H, d, J=2Hz), 8.92 (1H, d, J=2Hz). ·： 計 15 20 5_{2·『5·氣_2_(4·氣氟笨曱氧患茉基戍-l-嬌基卜各 驗酸乙基酉旨 依照一般方法8製備 產物（90毫克，42%) LC/MS [MH+] 486 Rt=4.20 分鐘 NMR (400MHz，CDC13) 1.35 (3H，t，J=7Hz)，2.05-2.14 (2H，m)，2.81-2.89 (2H，m)，2·89、2·97 (2H，m), 4·34 (2H，q， J=7Hz)，4·93 92H，s)，6·86 (1H，d，J=9Hz)，7.02-9 (4H，m)， 7.19 (1H，dd，J=3Hz，J=llHz)，7·95 (1H，t，J=4Hz)，8·43 (1H， d, J=2Hz), 8.92 (1H, d, J=lHz) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 線 200408621 A7 -—.^ B7 五、發明說明（66) 5二{扭:·氣_2-(4-甲氫甲氫某v茱基1-環 酸乙基酯 依照一般方法8製備 5 產物（95毫克，47%) LC/MS [MH+] 464 Rt=4.〇2 分鐘 5_{2:1!->臭_2_(4_氣基)·苯基1_環Γ^小嬌基卜菸鹼酸 基酯 10 依照一般方法8製備 產物（16毫克，16%) LC/MS [ΜΗ+] 514 Rt=4.22 分鐘 lU NMR (CDC13) 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 2.05-2.15 (2H? m), 2.82-2.89 (2H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 4.30-4.39 (2H, q, 15 J=7.5Hz), 4.86 (2H, s), 6.76 (1H? d, J=8Hz), 7.08 (1H, d, J=7.5Hz), 7.19 (1H, d, J=2Hz), 7.23-7.34 (4H, m), 7.95 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.92 (1H, s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5·{·_?ϋ漓(苯甲一氧基）-苯其1_琿;烯某丨-菸鹼酸i 20 基醋 依照一般方法8製備 產物（16毫克，17%) LC/MS [MH+] 480 Rt=4.09 分鐘 lU NMR (400MHz, CDC13) 1.34 (3H, t, J=8Hz), 2.05-2.14 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（67 (2H，m), 2·83-2·90 (2H，m)，2.90-2.97 (2H，m)，4·35 (2H’ q’ J=8Hz), 4.92 (2H, s)5 6.79 (1H, d, J=8Hz), 7.H-7.20 (3H, m),7·23-7·33 (4H，m)，7·90 (1H，s)，8·45 (1H，s)，8·92 (1H’ s)· 5-{2-Γ5-溴-2-(4-氟裟甲氫某V茉基1 -菸驗酸. 10 15 乙基酯 依照一般方法8製備 產物（14毫克，15%) LC/MS [MH+] 498 Rt=4.09 分鐘 !H NMR (400MHz, CDC13) 1.36 (3H, t, J-7Hz), 2.04, 2.13 (2H，m)，2·82-2·89 (2H，m)，2.89-2.96 (2H，m)，4·35 (2H，q， J=7Hz)，4·86 (2H，s)，6.78 (1H，d，J=7.5Hz)，6·98 (2H，t， J=7.5Hz)，7.08-7.16 (2H，m)，7·19 (1H，s)，7.31 (1H，d， J=9Hz)，7·94 (1H，s)，8.44 (1H，s)，8·92 (1H，s)· 5-{2-『5-溴-2-(2,4-二氟茉甲氣某V茉某1-瓖Ju-卜烯基M驗 ti 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸乙基酯 依照一般方法8製備 產物（44毫克，44%) 20 LC/MS [MH+] 516 Rt=4.10 分鐘 NMR (400MHz，CDC13) 1·36 (3H，t，J=7Hz)，2.03-2· 13 (2H，m)，2.80-2.88 (2H，m)，2·87-2·96 (2H，m)，4.34 (2H，q， J=7Hz)，4.91 (2H，s)，7.74-6.85 (3H，m)，7.08-7.16 (1H，bq， J=7.5Hz)，7·18 (1H，d，J=2Hz)，7·30-7·35 (1H，m)，7·95 (1H， -69- g張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規;^_(210 x ^公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（68 ) s)，8·42 (1H，s)，8·92 (1H，s). 5-{2_『5-溴_2-(4-氣^2-氟菜甲皇某)装羞上座立-1_稀基卜於_ 鹼酸乙基酯 5 依照一般方法8製備 產物（41毫克，41%) LC/MS [ΜΗ+] 532 Rt=4.24 分鐘 !H NMR (400MHz, CDC13) 1.36 (3H, t, J=6.5Hz), 2.05-2.14 (2H，m)，2·80-2·89 (2H，m)，2.89·2·97 (2H，m)，4·36 (2H，m)， 10 4·93 (2H, s)，6·80 (1H，d，J=7Hz)，7.03-7.21 (4H，m)，7·33 (1H, d, J=6.5Hz), 7.95 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.92 (1H, s). 5-(2-「5-溴-2-(環己基甲氣某V苯篡v環jjzlA基驗酸乙 基酯 15 依照一般方法8製備 產物（53毫克，56%) LC/MS [MH+] 486 Rt=4.47 分鐘 lU NMR (400MHz? CDC13) 0.89 (3H, m) 1.03-1.28 (4H? m), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1·36 (3H，t，J=7Hz)，1·50-1·72 (4H，m)，2.05-2.15 (2H，m)， 20 2.79-2.88 (2H，m)，2.88-2.98 (2H，m)，3·62 (2H，d，J=6Hz)， 4.35(2H，q，J=7Hz)，6.72(lH，d，J==8Hz)，7.10(lH，s)，7.28- 7·33 (1H，m)，8·2 (1H，s)，8·45 (1H，s)，8·93 (1H，s)· 5-{2-「5-三蠢甲篡-2-(4-氮苯甲氣基上签基I—環戊--1·-烯基卜ϋ -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（69) 鹼酸乙基酯 依照一般方法8製備 產物（19毫克，14%) lH NMR (400MHz, CDC13) 1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.08-2.17 5 (2H，m)，2.86-2.98 (4H，m)，4·33 (2H，q，J=7Hz)，4.93 (2H，s) 6·94 (1H，d，J=4.3Hz)，7.09 (2H，d，J=8Hz)，7.24-7.36 (3H，m)， 7.48 (1H, dd, J=2Hz, J=10Hz), 7.93 (1H, d, J=4Hz), 8.41 (1H, d, J=2Hz), 9.92 (1H, d, J=2Hz). 10 5-{2-『5-二氣甲基-2-(4-氣笨甲氣基)-笨基1-¾戍-1-嫌基於 鹼酸乙基酯 依照一般方法8製備 產物（29毫克，22%) LC/MS [MH+] 486 Rt=4.05 分鐘 15 lU NMR (400MHz, CDC13) 1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.06-2.16 (2H，ιη)-2·80-2·98 (4H，m)，4·33 (2H，q，J=7.5Hz)，4·92 (2H， s)，6.93-7.03 (3H，m)，7·10-7·16 (2H，m)，7·34 (1H，d，J=2Hz)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.49 (1H，dd，J=3Hz)，7.92 (1H，t，J=2Hz)，8.40 (1H，d， J=2Hz)5 8.92 (1H, d, J=4Hz). 20 5-{2-丨5-三氟甲基-2-(2,4-二氟笨曱氣基笨基1-璟成-1-烯 基}-菸鹼酸乙基酯 依照一般方法8製備 產物（42毫克，31%) •71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（70 ) LC/MS [MH+] 504 Rt=4.07 分鐘 lH NMR (400MHz? CDC13) 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 2.06-2.16 (2H，m)，2·83-2·91 (2H，m)，2·91-2·98 (2H，m)，4·33 (2H，q， J=7Hz)，4·99 (2H, s)，6-76-6.84 (2H，m)，7.01 (1H，d，J=9Hz)， 5 7.12 (1H，q，J=8Hz)，7·33 (1H，d，J=2Hz)，7.51 (1H，dd， J=2Hz，J=10Hz)，7.92 (1H，t，J=4Hz)，8.40 (1H，d，J=2Hz)， 8.92 (1H, d, J=2Hz). 5]2-「5-二氣曱基-2_(4_氣-2_氣笨曱氣基)_笨基1-環/^-1_嫌 10 基}-菸鹼酸乙基酯 依照一般方法8製備 產物（47毫克，35%) lU NMR (400MHz, CDC13) 1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.06-2.17 (2H，m)，2.84-2.92 (2H，m)，2·92-2·99 (2H，m)，4.33 (2H，q， 15 J=7Hz)，5.00 (2H，s)，6·99 (1H，d，J=8Hz)，7.04-7.12 93H，m)， 7.33 (1H，d，J=2Hz)，7.51 (1H，dd，J=3Hz)，7·92 (1H，t， J=4Hz)，8·41 (1H，d，J=2Hz)，8.92 (1H，d，J=2Hz)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-{2_「5-二氣曱基_2_(玉哀己基曱氣基)_笨基1_環戍画1_嫌基}-於 20 鹼酸乙基酯 依照一般方法8製備 產物（46毫克，36%) LC/MS [MH+] 474 Rt=4-41 分鐘 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明 • U烯篡丨-吡嗅: 氡氟苯甲氩某v茉基>壤jl 2-羧酸甲基酯 依照一般方法8製備 產物（124毫克，90%) LC/MS [MH+] 456 Rt=4.01 分鐘 lU NMR (400MHz, CDC13) 2.03-2.12 (2H, m), 2.83-2.90 (2H, m)，3·06-3·14 (2H，m)，3·93 (3H，s)，4·93 (2H，s)，6·74-6·83 (2H，m)，6·85 (1H，d，J=9Hz)，7.01-7.08 (2H，m)，7.13-7.20 (2H，m)，7·48 (1H，t，J=8Hz)，7·83 (1H，d，J=8Hz)· 10 6-{2-f5-氣_2_(4-氣-2-氟茉甲氫某V茉某環烯基卜吨 啶-2-羧酸甲某酯 依照一般方法8製備 產物（135毫克，94%) 15 LC/MS (CF10632_1) [MH+] 472 Rt=4.15 分鐘 lU NMR (400MHz, CDC13) 2.03-2.12 (2H, m), 2.84-2.9 (2H, m)，3.07-3.14 (2H，m) 3·93 (3H，s)，4·93 (2H，s)，6.83 (1H，d, J=8Hz)，7.01-7.15 (5H，m)，7.15-7.20 (1H, dd，J=3Hz， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J=llHz)，7·48 (1H，t，J=7.5Hz)，7·83 (1H，d，J=8Hz). 20 一般方法9 :酯水解
-73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 10 fiLi : 茉甲氧基)_茉基μ環戍小嬌基卜苹^ 將Η2-[5-氣_2·(苯甲氧基)_苯基]_環戊烯基}_苯甲 酸乙基酯（8〇毫克）置於甲醇/2Ν氫氧化鈉（10:10毫升）中迴 流1小時’然後將其濃縮至剩下3毫升，加入2Ν鹽酸(10 毫升）’以二氯曱燒萃取(2x 1〇毫升），乾燥（硫酸鎂)並濃 縮，製得油質物，靜置後固化(70毫克）。 LC/MS [MH-] 403 Rt=3.63 分鐘 基^基)_環戊烯基】·茉甲醴 依照一般方法9製備 產物（100毫克） LC/MS [MH-] 369 Rt=3.81 分鐘 15 一般方法10: 氧苯甲瓦基>茉某丨_瑾戍小嫌 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621
將5-{2-[5-氣-2-(4、氯笨甲氧基苯基卜環戍小稀基卜 於驗酸乙基醋置於甲醇(3毫升)與2N氫氧化鈉(2毫升) 中，於60C下撲拌2小時予以水解，然後將反應混合物 濃縮至剩下約1毫升，加人水⑼亳升请釋，以數滴的冰 酯酸處理使溶液的酸鹼度調至約為5,產物以二氯甲烷 (10宅升)萃取-遍’乾燥(硫酸鎮)並濃縮，製得化合物(乃 毫克）。 LC/MS [MH+] 440 Rt=4.22 分鐘
鹼酸
依照一般方法10製備 產物（95毫克，收量）
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 枉 印 製 20 4 NMR (400MHz，CDC13) 2.06-2.16 (2H，m)，2.85-2.99 (4H， m)，4·93 (2H，s)，6·85 (1H，d，J=8Hz)，7·4 (1H，d，J=3Hz)， 7.13-7.22 (3H，m)，7.22-7.34 (3H，m)，8·65 (1H，t，J=4Hz) 8.49 (1H，d，J=2Hz)，9·01 (1H，d，J=2Hz). -75- 本紙張尺度適用 中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（74 ) 實例12 : 5·{245-氣-2-(4-氟笨甲氣基V·笨基μ環/j-1-烯 基卜菸鹼酸
依照一般方法10製備 (60 毫克，81%) 10 LC/MS [MH+] 424 Rt=3.99 分鐘 lH NMR (400MHz, CDC13) 2.06-2.16 (2H? m)? 2.84-2.98 (4H, m)，4·86 (2H，s)，6.83 (1H，d，J=7_5Hz)，6·99 (2H，t， J=7.5Hz)，7·65 (1H，d，J=2Hz)，7.1-7.2 (3H，m)，8.05 (1H，s)， 8·49 (1H，b.s)，9.02 (1H，b.s). 15 實例13 : 5-(2-丨5-氣-2-(3,4-二氣笨甲氧基)-笨基l·環戍-1-烯基丨-菸鹼酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
α
6 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（75 ) 依照一般方法10製備 產物（87毫克，92%) LC/MS [MH+] 476 Rt=4.43 分鐘 5 實例14 : 5·{2-丨5-氣-2-(2,4-二氣苯甲氧基笨基卜環戍-1· 烯基卜菸鹼酸
依照一般方法10製備 產物（95毫克，96%) 15 LC/MS [MH+] 442 Rt=4.00 分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XU NMR (400MHz? CDC13) 2.50-2.15 (2H? m)5 2.81-2.89 (2H5 m)，2.89-2.98 (2H，m)，4.92 (2H，s)，6.74-6.9 (3H，m)，7.05 (1H，d，J=2Hz)，7.11-7.22 (2H，m)，8.05 (1H，s)，8·47 (1H，s)， 9.05 (1H，m，). 20 實例15 : 5-{2-丨5-氯-2-(4-氯-2-氟笨甲氧基)-苯基1-環戍-1 -稀基丨-於驗酸 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（76 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
依照一般方法10製備 產物（75毫克，89%) LC/MS [MH+] 458 Rt=4.22 分鐘 10 NMR (400MHz，CDC13) 2.06-2.16 (2H，m)，2.83-2.91 (2H， m)，2.91-2.99 (2H，m)，4·93 (2H，s)，6·86 (1H，d，J=8Hz)， 7.03-7.15 (4H，m)，7.18 (1H，dd，J=3Hz，J=9.5Hz)，8.05 (1H， s)，8.48 (1H，d，J=2Hz)，9.1 (1H，s). 15 實例16 : 5-{2-丨5-氮-2-(4-曱氣基笨甲氣基)_笨基μ環戊-1_ 稀基丨"·於驗酸 依照一般方法10製備 產物（78毫克，87%) -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（77 ) LC/MS [MH+] 436 Rt=3.92 分鐘 實例17 : 5-丨2-丨5-溴-2-(茉甲氣基笨基μ環戊-1-烯基丨-菸 驗酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 依照一般方法10製備 產物（11毫克，73%) LC/MS [ΜΗ+] 450 Rt=4.06 分鐘 !H NMR (400MHz? CDC13) 2.06-2.15 (2H? m), 2.84-2.98 (2H5 m)，4.93 (2H，s)，6.80 (1H，d，J=8Hz)，7.15-7.21 (3H，m)， 15 7.23-7.34 (4H，m)，8.05 (1H，s)，8·49 (1H，s)，8.99 (1H，s). 實例18 · 5-{2-丨5- >臭-2-(4-氣苯曱氧基)-苯基卜環戍-1-婦 基}-菸鹼酸
-79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（78 ) 依照一般方法10製備 產物（40毫克，70%) LC/MS [MH+] 486 Rt=4.27 分鐘 lH NMR (400MHz, CDC13) 2.06-2.16 (2H? m), 2.84-2.92 (2H5 5 m)，2.92-2.98 (2H，m)，4·86 (2H，s)，6·76 (1H，d，J=8Hz)， 7·10 (2H，d，J=8Hz)，7·21 (1H，s)，7·24-7·36 (3H，m)，8.03 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.99 (1H, s). 實例19 : 5-(245-溴-2-(4-氟笨甲氣基)-茉基N瓖戍-1-烯 10 基}-菸鹼酸
依照一般方法10製備 產物（19毫克，76%) 20 LC/MS (CF105499-1) [ΜΗ+] 470 Rt=4.05 分鐘 !H NMR (400MHz, CDC13) 2.06-2.15 (2H, m)? 2.83-2.97 (4H, m)，4.86 (2H，s)，6.78 (1H，d，J=8Hz)，6·98 (2H，t，J=7Hz)， 7.10-7.17 (2H，m)，7.20 (1H，s)，7.31 (1H，dd，J=2Hz， J=10Hz)，8.02 (1H，s)，8·48 (1H，s)，8·99 (1H，s). -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408621 A7 B7 五、發明說明（79) 實例20 : 5-{2-丨5-溴-2·(2,4-二氟笨甲氣基)-茉基μ瓖戍-1-烯基丨-菸瞼酸
10 依照一般方法10製備 產物（3毫克，73%) LC/MS [ΜΗ+] 4·88 Rt=4.06 分鐘 !H NMR (400MHz, CDC13) 2.05-2.15 (2H, m)5 2.81-2.90 (2H, m)，2.90-2.98 (2H，m)，4·93 (2H，s)，6.76-6.87 (3H，m)，7.10-15 7.23 (2H, m), 7.3-7.36 (1H, d, J=9Hz), 8.04 (1H, s), 8.48 (1H, s)，9.00 (1H，s).
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（80 ) 依照一般方法10製備 產物（3毫克，80%) LC/MS [MH+] 505 Rt=4.29 分鐘 lU NMR (400MHz, CDC13) 2.06-2.15 (2H, )5 2.82-2.90 (2H, 5 m)，2.90-2.98 (2H，m，4.93(2H，s)，6-81(lH，d，J=8Hz)，7.03- 7·18 (3H，m)，7·19 (1H，s)，7.33 (1H，d，J=8Hz)，8.03 (1H，s)， 8.47 (1H, s), 8.99 (1H, s). 實例22 : 5-(245-溴_2-(4-甲氣基茉甲氣基)-笨基環戍-1-10 嫌基丨-路檢酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照一般方法10製備 產物（12毫克，92%) 20 LC/MS [ΜΗ+] 481 Rt=4.01 分鐘 lU NMR (400MHz, CDC13) 2.04-2.14 (2H, m), 2.83-2.96 (4H? m)，3.76 (3H，s)，4·83 (2H，s)，6.77-6.86 (3H，m)，7.08 (2H，d， J=8Hz)，7.18 (1H，d，J=2.6Hz)，7.30 (1H，dd，J=2Hz，J=4Hz)， 8.02 (1H，s)，8.46 (1H，s)，8.99 (1H，s). -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 Α7 Β7 五、發明說明（81) 實例23 : 5-{2-丨5-溴-2-(環己基甲氣基)-苯基〗-環戊小烯 基}-於檢酸
依照一般方法10製備 10 產物（48毫克，96%) LC/MS [MH+] 458 Rt=4.60 分鐘 實例24 : 5-{2-丨5-三氟甲基-2-(4-氣苯甲氣基)-笨基ΐ-環戍· 1-烯基丨-菸鹼酸 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
依照一般方法10製備 產物（16毫克，89%) -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（82) LC/MS [MH+] 474 Rt=4.11 分鐘 lU NMR (400MHz, CDC13) 2.08-2.18 (2H, m), 2.86-2.99 (4H, m)，4·93 (2H，s)，6·95 (1H，d，J=8Hz)，7·11 (2H，d，J=8Hz)， 7.23-7.37 (3H，m)，7·48 (1H，dd，J=2Hz，J=9Hz)，8·1 (1H，s), 5 8·44 (1H，s)，8·97 (1H，s)· 實例25 : 5-{2-丨5·三氟甲基-2-(4-氟苯甲氣基)-茉基卜環戍-1-烯基丨-菸檢酸
15 依照一般方法10製備 產物（22毫克，81%) LC/MS [MH+] 458 Rt=3.93 分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lU NMR (400MHz, CDC13) 2.07-2.17 (2H5 m)5 2.87-2.90 (4H, m)，4·93 (2H，s) 6.93-7.04 (3H，m)，7.11-7.18 (2H，m), 7·35 20 (1H，s)，7·48 (1H，d，J=8Hz)，8·03 (1H，s)，8.4 (1H，s) 8.97 (1H，s). 實例26 : 5-{2·丨5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氣基)-茉基卜環 戍-1-稀基於驗酸 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（83 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
依照一般方法10製備 產物（35毫克，88%) LC/MS [MH+] 476 Rt=3.95 分鐘 10 lH NMR (400MHz, CDC13) 1.70-1.83 (2H, m), 2.5-2.78 (4H, m)，4.88(2H，s)，6.65-6.75 (2H，m)，6.81-6.88(lH，m)，7.03-7.12 (2H, m), 7.38-7.35 (1H? d, J=9Hz), 7.86 (2H, s) 8.68 (1H，s). 15 實例27 : 5-(245-三氟甲基-2-(4•氣-2-氟茉甲氣基)-茉基1-環戊-1-烯基丨-菸鹼酸 依照一般方法10製備 產物（38毫克，86%) -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200408621 A7 B7 五、發明說明（84) LC/MS [MH-] 490 Rt=4.11 分鐘 lU NMR (400MHz, CDC13) 2.07-2.17 (2H, m), 2.85-2.99 (4H, m)，5.10 (2H，s)，6·99 (1H, d，J=8Hz)，7·05-7·16 (3H，m)， 7·34 (1H，d，J=2Hz)，7·46-7·54 (1H，m)，8.04 (1H，s)，8.43 5 (1H，s)，8·96 (1H，s)· 實例28 : 5-{2-丨5-三氣甲基-2-(環己基甲氧基)-苯基1-環戍_ 1_嫌基丨-於檢酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照一般方法10製備 15 產物（37毫克，86%) LC/MS (CF105897-1) [MH+] 446.1 Rt=4.36 分鐘 20
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（85 ) 依照一般方法10製備 產物（92毫克，76%) LC/MS [MH+] 442 Rt=3.84 分鐘 lH NMR (400MHz, CDC13) 2.06-2.16 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, 5 m)，2·97-3·5 (2H，m)，4.93 (1H，s)，6.71-6.78 (2H，m)，6.95 (1H, d, J=8Hz) 7.05-7.13 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.71 (1H，t，J=7.5Hz)，7.91 (1H，d，J=8Hz). 實例30 : 6-{2-[5-氣-2-(4-氣-2-氣笨甲氣基V笨基環戍 10 嫌基丨比咬-2-叛酸
依照一般方法10製備 產物（112毫克，85%) LC/MS [MH+] 458 Rt=4.02 分鐘 20 NMR (400MHz, CDC13) 2.07-2.17 (2H, m)? 2.85-2.92 (2H? m)，2.98-3.05 (2H，m)，4.93 (2H，s)，6·93 (1H，d，J=8Hz) 6.98-7.08 (3H，m)，7.11 (1H，d，J=3Hz)，7.24-7.30 (2H，m)， 7.72 (1H，t，J=8Hz)，7.90 (1H，d，J=7Hz). -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200408621 A7 B7 五、發明說明（86) 會例31 : 6-{2-丨5-氪-2-(4-氟茉甲氳某V芏某μ瓖戊 基}-吼咬-2-幾酸
X 依照一般方法10製備 產物（70.0毫克，56%) 10 LC/MS [ΜΗ+] 440 Rt=3.99 分鐘
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR (400MHz, CDC13) 2.07-2.17 (2H, m), 2.87-2.93 (2Η, m)，2·98-3·05 (2H，m) 4.87 (2H，s)，6·89 (1H，d，J=8Hz)，7·〇5 (1H，d，J=7.5Hz)，7·1 (1H，d，J=3Hz)，7·2〇-7 35 (5H，m) 7·15 (1H, t, J=7.5Hz), 7.91 (1H, d, J=7Hz). 15 jgL例32 : 6-{2-丨5_氧·2-(4-氟蓋！策基卜毯在立益 基}-吡啶-2-羧酸
依照一般方法10製備 —
-88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 200408621 A7 B7 五、發明說明o) 產物（60毫克，50%) LC/MS [MH+] 424 Rt=3.80 分鐘 iH NMR (400MHz，CDC13) 2·07_2·16 (2H，m)，2.86-2.93 (2H， m), 2.98-3.05 (2H, m), 4.87 (2H, s)3 6.87-6.97 (2H, m), 7.01-5 7.12 (4H, m), 7.21-7.37 (2H, m), 7.71 (1H, t, J=7Hz), 7.91 (1H, d, J=7.5Hz). 實例33 : 3-(245-甲基磺烷基_2_(笨甲氩篡)_苯基卜環戍 搛某丨-笨甲酸 10 a) 2-甲氫某-5-甲基硫苯基硼醢 將溶在己烷的1·6Μ 丁基鋰(3·5毫升，5.6毫莫耳)之溶 液，在氮氣層中，-l〇〇°C下，滴入至攪拌中溶解於無水四 氫呋喃(30毫升)的2-溴-4-甲基硫茴香醚(ι·ΐ65克，5毫莫 耳)溶液，攪拌5分鐘後，回溫至-78°C經1小時，滴入三 15 異丙基硼酸酯(2.82克，15毫莫耳），令混合物回溫至室 溫’加入鹽酸(30毫升，30毫莫耳），激烈授拌混合物經一 小時，分出有機層，經鹽水洗滌後乾燥之(硫酸鎂），濃縮 至幾乎乾，殘留物置於Biotage上純化，使用乙酸乙酯/異 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 己烷(3:7)溶離，可得白色固體之標題化合物（616毫克， 20 62%) 〇 !H NMR (CDC13) δ: 2.47 (3Η, s), 3.91 (3H, s), 5.82 (2H, s), 6.87 (1H，d，J=8Hz)，7.41 (1H，dd，J=8Hz，2Hz，)，7.81 (1H，d， J=2Hz)· -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200408621 A7 五、發明說明（88) b) 3-(2-丨5-兑基磺烷基-2-(甲氣基笨基1-環成+嬌某丨-茇 甲酸乙基酯 將2-甲氧基-5-甲基硫苯基硼酸(594毫克，3毫莫耳）， 3-(2-溴-環戊-1-烯基)-苯甲酸乙基酯(885毫克，3毫莫耳）， 5 碳酸鉀(2·76克，20毫莫耳)與四（三苯基膦)鈀(〇)(347毫克， 〇·3毫莫耳)共同置於1:1曱苯/乙醇(30毫升)之混合物，在 90°C下，氮氣層中予以加熱攪拌經4小時，冷卻後以二乙 醚/水將混合物稀釋，將有機層乾燥(硫酸鎂），濃縮至幾乎 乾，殘留物置於Biotage上使用乙酸乙醋/異已烧（1:19)溶 10 離，可得白色固體之標題化合物(790毫克，71%)。 4 NMR (CDC13) δ·· 1·33 (3H，t，J=7Hz)，2·09 (2H，m)，2·27 (3H, s), 2.87 (2H, m), 2,96 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 6.80-7.28 (5H, m), 7.77-7.85 (2H, m). LC/MS t=4.03, [MH+] 369.1 〇 15 c) —3二曱基確烧基_2_(經基)_笨基l-環笨甲
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將曱烷硫醇化鈉(700毫克，10毫莫耳)與3j2-[5-甲基 項院基-2-(曱氧基)-苯基]-環戊小稀基卜笨甲酸乙基酯(72〇 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明ο) 毫克，1.96毫莫耳)的混合物置於二曱基甲醯胺(15毫升）中 攪拌並在120。(：下，氮氣層中加熱5小時，冷卻後，以二 乙醚/水將混合物豨釋並將水溶液層分出並以鹽酸酸化後 以二乙醚萃取，有機層經乾燥（硫酸鎂），濃縮至幾乎乾’ 5 殘留物置入二乙醚/異己烷中分散，可得白色固體之標題 化合物(437毫克，68%)。 'Η NMR (CDC13) δ ： 2.14 (2Η, m), 2.88 (2H, t, J=8Hz), 3.05, (2H, J=8Hz), 4.90 (1H, br s), 6.78, (1H, d, J=7Hz), 7.16-7.39 (4H，m)，7·92 (1H，d，J=8Hz)，7·99 (1H, s). 10 LC/MS t=3.54, {MH_} 325 〇 標準的烷基化方法 dl—3-(2-r5-甲某碏烷基_2彳苯f 苹V黎某i-瑷戊 笨甲酸茉甲某8¾ 15 將攪拌中置於丙酮(4毫升）的3-{2-[5-甲基磺烷基-2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (羥基)-笨基]-環戊小烯基卜苯甲酸(65毫克，〇·2毫莫耳）， 碳酸鉀(138毫克，1毫莫耳)與苯甲基溴(75毫克，0.44毫莫 耳）的混合物予以加熱迴流16小時，冷卻後，以二乙醚/水 將混合物稀釋，將有機層乾燥（硫酸鎂），濃縮至幾乎乾， 20使用Biotage並以乙酸乙酯/異己烷（1:19流洗將殘留物純 化’製得呈無色膠狀之標題化合物(85毫克，84。/〇)。 lH NMR (CDC13) δ: 2.06 (2Η, m), 2.24 (3H, s), 2.90 (4H, m), 4·92 (2H，s)，5·28 (2H，s)，6·78 (1H，d，J=9Hz)，6.97，d， J=2Hz), 7.09-7.38 (13H, m), 7.81 (1H, d, J=8Hz)5 7.86 (1H, s). -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑽χ 297公楚） 200408621 A7 B7 五、發明說明（9〇) LC/MS t=4.43, {MH+} 507.1 〇 標準的水解方法 gLl-{2-『5_甲篡磺烷基氣墓)_茉基 5 笨甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-{2-[5-甲基磺烷基_(苯甲氧基>苯基]_環戊-卜烯 基卜笨甲酸苯甲基酯(30毫克，0 059毫莫耳)置於乙醇(5毫 15升)與2Μ氫氧化鈉（1毫升）中，置於室溫下經20小時，再 以水稀釋，經乙醚洗滌，分出水溶液層，以2M鹽酸酸化 後以乙醚萃取，將有機層乾燥（硫酸鎂），濃縮至幾乎乾， 殘留物分散至異己烷，可得白色固體之標題化合物（14毫 克，57%)。 20 NMR (CDC13) δ ： 2.08 (2Η, m), 2.285 (3H, s), 2.92 (4H5 m), 4.97 (2H? s)5 6.85 (1H, d, J=9Hz), 7.00 (iH, d5 J=2Hz), 7.14-7.33 (8H，m)，7·83 (1H，d，J=8Hz)，7.91 (1H，s). LC/MS t=4.〇7, [MH-] 415.1. -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公釐） 200408621 A7 -----__^ 五、發明說明（91) 實例34 : 3_f2_『5-甲基硌瓶甘、______
--苯基〗-瓖成-I 嬌某1-茉甲酸 標準的氧化方法 5 d{2:卜甲烷磺贼菜某1-㈣-1-㈣卜 笨甲酸笨甲基酯 3-氣過苯甲酸(53毫克，〇·236毫莫耳)被加至溶解於 二氣甲烧(4毫升)的3]冰甲基績酿基2-(苯甲氧基)-苯 基]-環戊小稀基}-苯甲酸笨甲基醋⑺毫克，〇]毫莫耳)溶 1〇液並置於室溫下經2·5小時，所得溶液經乙醚稀釋後以硫 代硫酸納溶液與碳酸_溶液洗㈣予以乾燥(硫酸鎮）， 使用B1〇tage及以乙駿乙g旨/異己烧（1:4)流洗將殘留物純 化，製得呈無色膠狀之標題化合物(31毫克，58%)。 H NMR (CDC13) δ: 2.08 (2Η, m)5 2.72 (3H, s), 2.91 (4H, m) 15 5.04 (2H, s), 5.25 (2H, s)5 6.93 (1H, d, J=9Hz), 7.21-7.39 (12H, m)5 7.52 (1H, d5 J-2Hz), 7.68 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.74 (1H, s), 7.81 (1H, d, J^8Hz) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 kLl-{2-丨甲烷磺醯基^^甲氣基)_茉基^環成-嬌某μ 20 笨甲酸 使用標準的水解方法，由弘{2_[5-甲烷磺醯基_2_(苯甲 氧基)-苯基]-環戊-1-烯基卜笨甲酸笨曱基酯製備。 !H NMR (CDC13) δ ： 2.11 (2Η, m), 2.84, (3H, s)? 2.92 (4H? -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X297公爱） 200408621 A7 B7 發明說明（92) m), 5.09 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8H2) 7 01 7 , 、 h /-21^7.35(7¾ m), 7.60 (1H, d, J=2Hz), 7.76-7.84 (3H, m). LC/MS t=3.56 [MH-] 447.1. 合物 使用標準眺基化、水解魏化方法，料下列的化 龍 35 茉基1-環 戍-1-烯基装甲酴 10 15 _al3:_{2-[H基废您基_2_(4-氟^甲氣某ν苯其[璜成·卜嬌 基}·笨甲酸4-氟-苯甲基酯 !H NMR (CDCI3) δ ： 2.05 (2Η, m), 2.26 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=8Hz), 2.93 (2H, t, J=8Hz), 4.85 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 6.95-7.35 (12H, m), 7.77-7.82 (2H, m). LC/MS t=4.42, [MH+] 543.1. b) 3-{2-Γ5-甲基磺烷基-2-(4-氟-茉甲氣基V笨 基笨甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lU NMR (CDC13) δ: 2.07 (2Η, m), 2.30 (3Η, s), 2.87 (2H, t, J=8Hz)，2·94 (2H，t，J=8Hz)，4.90 (2H，s)，6·83 (1H，d， 20 J=9Hz). 6.97-7.02 (3H, m), 7.14-7.28 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=8Hz)，7·89 (1H，s). LC/MS t=4.06, [MH-] 433. -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（93 ) 實例36 : 3-(245-甲烷碏醯基-2-(4-氟-苯甲氣基V笨基環 成-1-嫌基笨甲酸 a) 342-Γ5-甲烷碏醯基-2-(4-氟-策甲氣基笨基1-環戊-1-烯 基}-茉甲酸4-氟-苯甲某酯 5 lH NMR (CDC13) δ: 2.06 (2Η, m), 2.80 (3H, s), 2.85-2.94 (4H, m) 4·97 pH, s), 5·23 (2H，s)，6·94-7·35 (8H，m), 7·57 (2H，m)， 7.72-7.80 (3H，m)，7·97 (1H，d)，8·08 (1H，s)· b) 3-{2-Γ5-甲烷碏醯基-2-(4-氣-茉甲氣基V笼某1-環戊 10 基}-笨甲酸 lU NMR (CDCI3) δ: 2.10 (2Η, m), 2.87 (3H, s), 2.87-2.98 (4H, m), 5.02 (2H, s), 6.99-7.02 (3H, m), 7.16-7-28 (4H, m), 7.62 (1H, d, J=2Hz), 7.78-7.84 (3H, m). LC/MS t=3.57, [MH-]465.1. 15 實例37 : 3-(2-丨5-甲基碏烷基-2-(2,4-二氟·笨甲氧 基1-瓖戊-1-嬌某1-茉甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 3-(2-Γ5-甲篡旙烷某-2-Γ2.4-二氣-茉甲氣基笨基 1-烯基V茉甲酸笨甲基酯 20 !H NMR (CDCI3) δ: 2.06 (2Η, m), 2.27 (3H? s), 2.84 (2H, U J=8Hz), 2.91 (2H, t, J=8Hz), 4.91 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.74-6.89 (5H，m)，6.98 (1H，d，J=2Hz)，7.11-7.26 (4H，m)，7·37 (1H，q，J=7Hz)，7·76-7·79(2Η，m). -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（94) LC/MS t=4.46, [MH+] 579.1. 甲基磺烷基 1-烯基}-茉甲酸 !H NMR (CDCla) δ: 2.07 (2Η, m), 2.3〇 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=8Hz)，2·94 (2H，t，J=8Hz)，4·95 (2H，s)，6.76-6.88 (2H, m)， 7·02 (1H，d，J=2Hz)，7.14-7.26 (4H, m)，7·82 (1H，d，JdHz)， 7.87 (1H, s). LC/MS t=4.09, [MH-] 451.1. 10 15 實例38丄3__{2-丨5-甲烷碏醯某:氣甲氣基^ 基1-環戍·1_嫌基}-笨甲辞 a) 3-{2-rU院績醯基-2-(2,4-二氟^甲氣某装基[益^ 1-嫌基卜笨甲酸笨甲基醋 lU NMR (CDC13) δ: 2.07 (2Η, m), 2,81 (3H, s), 2.85 (2H, U J=8Hz), 2.91 (2H, t, J=8Hz), 5.03 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.8〇-6.90 (4H, m), 6.99 (1H, d, J=7Hz), 7.08-7.21 (3H, m), 7.34- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7·44 (1H，m)，7.55 -7·61 (1H，m)，7·75-8·10 (3H, m). 20 b) 3-{2-「5-甲烷磺醯某-2-(2,4-二氟-笨甲氣基)_茉基[環^ 1-嬌基笨甲酸 lH NMR (CDCI3) δ: 2.09 (2Η, m), 2.88 (3Η, s), 2.85-2.96 (4H, m), 5.07 (2H, s), 6.80-6.84 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=8Hz)? -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（95) 7.12-7.26 (3H5 m), 7.62 (1H, d, J-2Hz), 7.76 (1H, s), 7.80-7.84 (2H, m). LC/MS t=3.59, [MH-] 483. 5 ㈣2 : 3(2_r(2茉甲资篡)·莽篡卜瑷戊-1:嫌基卜苯甲酸 红_3-丨2-(2-甲氣基-茉基V環成-1-嬌基1-笨里酸乙基酯 將2-甲氧基苯基硼酸(510毫克，3.36毫莫耳），3-(2-溴-環戊-1-烯基)-苯甲酸乙基酯（ 840毫克，2·85毫莫 1〇 耳），碳酸鈉（3.18克，23.04毫莫耳）與四（三苯基膦）鈀 (0)(370毫克，〇·32毫莫耳)共同置於1 : 1曱苯/乙醇(30毫 升）中，在90°C下，氮氣層中，攪拌加熱4小時，冷卻 後，混合物經二乙醚/水稀釋，分出有機層，予以乾燥(硫 酸鎂），濃縮至幾乎乾，殘留物置於Biotage上使用乙酸乙 15 酯/異己烷(1:19)溶離，可得無色膠質之標題化合物(615毫 克，67%) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lK NMR (CDC13) δ: 1.32 (3Η, t, J=7Hz), 2.09 (2H, m), 2.86 (2H，t，J=8Hz)，2·95 (2H，t，J=8Hz)，3·68 (3H，s)，4·29 (2H，q， J=7Hz), 6.82-7.26 (6H, m), 7.76 (1H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, s). 20 b)上{2-『2-(羥某V芏某l_瑗戊-!-嬌某μ苯甲酸 將3-[2-(2-甲氧基-苯基)-環戊小烯基]-苯甲酸乙基酯 (610毫克，1.89毫莫耳)溶解於在二氣曱烷中之1M三溴 化硼溶液（18.9毫升，18.9毫莫耳）中，置於室溫下經18小 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（96) 時，將所得溶液倒入冰上並以二氣甲烷萃取，有機萃取物 被乾燥後（硫酸鎂），濃縮至幾乎乾，層析純化，使用 biotage，以含梯度乙酸乙酯之異己烷(20-40%)溶離，可得 深棕色固體之標題化合物（186毫克，35%)。 lH NMR (CDC13) δ: 2.14 (2Η, m), 2.89 (2H, t, J=8Hz), 3.05 (2H，t，J=8Hz)，4·9 (1H，br s)，6.84 (1H, d，J=8Hz)，6·93 (1H， t, J=7Hz), 7.18-7.38 (4H, m), 7.91 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, s)· LC/MS t=3,44, {MH-} 279 10 使用標準的烷基化反應與水解方法可製得下列的化合 物0 c) 3J2-丨2-(笨甲氣某v笑某1-瑷戊-1_稀基μ裟甲醅笑甲篡 m 15 lH NMR (CDCI3) δ: 2.06 (2Η, m), 2.90 (4Η, m), 4.94 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.80-6.87 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=2Hz), 7.13-7.36 (12H，m)，7·79 (1H，d，J=8Hz), 7.85 (1H，s)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=4.37, [MH+] 443.1 20 d) 3-{2·Γ2彳裟甲氣某V芏某1-瓖戊曱酸 lU NMR (CDCI3) δ: 2.08 (2Η, m), 2.92 (4H, m), 5.00 (2H, s), 6.88 (1H，t，J=8Hz)，6·92 (1H，d，8Hz)，7·02 (1H，dd，J=8Hz， 2Hz)，7.16-7.31 (8H，m)，7·81 (1H, d，J=8Hz)，7.91 (1H，s)· -98- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（97) LC/MS t=3.98, [MH-] 369.1. 實例39至41是使用標準的烷基化與水解方法製備。 實例39 : 3-{2-丨2-(2,4-二氟-苯甲單篡裳某μ瓖戍-1·烯某 5 笨甲酸 a) 3-(2-『2-(2,4-二氟-笨甲氧某)_苯基ι_環成小嫌基}-茉甲 酸2,4-二氟笨甲基酯 lU NMR (CDC13) δ: 2.05 (2Η, m), 2.85 (2H, t, J=8Hz), 2.91 (2H，t，J=8Hz)，4·94 (2H，s)，5·28 (2H, s)，6.74-7.37 (15H，m)， 10 7.76 (1H，d，J=8Hz)，7·79 (1H，s). 的一3:{2-『2-(2,4-二氟-苯甲氧』^茉基[環戍小煙笨甲 lU NMR (CDCI3) δ: 2.07 (2H, m), 2.87 (2H, t, J=8Hz), 2.94 15 (2H, t, J—8Hz), 4.99 (2H, s), 6.76-6.82 (2H, m), 6.87-6.95 (2H, m)，7·04 (1H，dd，J=8Hz，2Hz) 7.14-7.26 (4H，m) 7·81 (1H，d， J=8Hz)，7·87 (1H，s)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=4.02, [MH-] 405.1. 20兔倒_iP : 3_{2-f2_(4-氧·2_(^笨甲氣基暮】^嫌 基1-苯甲酸 &)」：：12_『2_(4-氟-2-氟^氧^)_茉基[環戍小烯基卜笑^ 酸4-氣-2-氤-茉甲某酯 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公梦） 200408621 A7 ______ B7 五、發明說明（98) lH NMR (CDCI3) δ: 2.06 (2H5 m), 2.85 (2H? t, J=8Hz), 2.92 (2H, t, J=8Hz), 4.95 (2H5 s)5 5.29 (2H, s), 6.86 (2H, m), 7.01- 7.30 (10H，m)，7.75-7.79 (2H，m)· 5 Μ·_3-{2-「2_(·4γ氣氣篡)_节某〗·還戍·1-烯基}_策甲 藍 lU NMR (CDCI3) δ: 2.08 (2Η, m), 2.87 (2H, t, J=8Hz), 2.95 (2H, t, J=8Hz), 4.99 (2H, s), 6.88-6.92 (2H, m), 7.04-7.07 (3H, m)，7·14-7·26 (4H，m) 7.81 (1H，d，J=8Hz)，7·86 (1H，s). 10 LC/MS t=4.21，[MH-] 421.0, 422.9· 實: 3-{2-『2-(4·甲氣羞4甲牟茉基卜環戊小烯 基1-笨甲餘 a) j：：{2-[2-(4-甲氧卷苯篡嬌基卜笨& 15 酸4-甲氣基茉甲篡酷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lU NMR (CDCI3) δ: 2.04 (2Η, m), 2.88 (4H, m) 3.78 (3H, s), 3·82 (3H，s)，4.87 (2H，s)，5.20 (2H，s)，6.79-6.98 (7H，m)， 7·11-7.32 (7H，m)，7·77 (1H，d，J=8Hz)，7·83 (1H, s)· 20 b)上{2-丨2-(4-甲氧基-策甲氣某y笑某i_環戊小烯基卜茉甲 酸 !H NMR (CDCI3) δ: 2.06 (2Η, m), 2.91 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.82-6.87 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=8Hz), 7.01 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200408621 A7 _____ B7 五、發明說明（99) (1H，dd，J=8Hz, 2Ηζ) 7·13-7·26 (6H，m)，7.81 (1H，d，J=8Hz)， 7.89 (1H, s). LC/MS t=3.94, [MH-] 399.1· 5 例42 : 3-{2·【5-氱基芏甲氳某茉基μ瓖戊-1-嫌甚卜 笨甲酸 马）5-氛基-2·甲氣基笨基棚酸^ 此化合物係依照類似於製備2-甲氧基-5-甲硫基苯基 硼酸之方法製備。 10 lH NMR (CDC13) δ: 3.85 (3H, s), 7.13 (1Η, d5 J=9Hz), 7.78 (1H, d, J=2Hz), 7.84 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz) 8.03 (1H, br s). LC/MS t=2.13, [MH+] 178. 3-{2-f5-氰基-2-(甲1其笨篡1-瑷戍-1-烯基g甲酸乙 15 基酯 此化合物係依照類似於製備3-{2-[5-甲基橫烧基-2-(曱 氧基)-苯基]-環戊-1-烯基苯甲酸乙基酯之方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR (CDC13) δ: 1.34 (3Η, t, J=7Hz), 2.10 (2H, m), 2.82 (2H，t，J=7Hz)，2.96 (2H，t，J=7Hz)，3·72 (3H，s), 4.31 (2H，q， 20 J=7Hz)，6.90 (1H，d，J=9Hz)，7·17-7·28 (3H，m) 753 (1H，d， J=9Hz)，7·77 (1H，s)，7.81 (1H, d，J=7Hz). -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（100) c) 3-(2-『5_氰基冬⑽篡）_1某環戊-甲酸 此化合物係依照類似於製備3-[2-(2_經基-苯基)-環戊-1-烯基]-苯甲酸之方法製備。 !H NMR (CDC13) δ: 2.17 (2Η, m), 2.88 (2H, t? J=8Hz), 3.06 5 (2H，t，J=8Hz)，5·6 (1H，br s)，6·89 (1H，d，J=8Hz)，7·28-7·36 (2H，m)，7.48 (1H，dd，J=8Hz，2Hz)，7·53 (1H，d，J=2Hz)， 7.94 (2H, m). LC/MS t=3.36, [MH·] 304.1 10山氰基K装甲氣某v苯其[環成小嫌基μ苯甲蓋 使用標準的院基化與水解方法製備。 lU NMR (CDCI3) δ: 2.08 (2Η, m), 2.86 (2H, t, J=8Hz), 2.93 (2H, t, J=8Hz), 5.03 (2H, s), 5.6 (1H, br s) 6.9 (1H, d5 J-8Hz), 7.15-7.5 (9H, m), 7.8-8.0 (2H, m). 15 LC/MS t=3.81, [MH-] 394.1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氣基笨V免·⑽某滅 h稀基丨-笨甲後 20 使用標準的烷基化與水解方法製備。 !H NMR CDC13) δ: 2.08 (2H5 2 ^ , 97 λ 2.83 (2H，t，8Hz)，2·94 (2H， t5 J=8Hz)5 5.02 (2H5 s), 5.8 (1H Kr οΛ ^ 乙 br s) 6.82-6.84 (2H，m)，6 (1H，d，J=8Hz)，7·1-7·5 (4H，m) 7 7(WlT 、 h /J9 (1H, s), 7.86 (1H, m) LC/MS t=3.84, [MH-] 430.1. •102-
200408621 A7 B7 五、發明說明（101
一般方法A 5
(0 OIR A(i) 4-(苯甲氧基)苯並三氟化物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶解在丙酮(200毫升）的4-羥基苯並三氟化物(8.55 克，52·58毫莫耳)之溶液，以苯甲基溴(9.87克，6.86毫 15升，58·05毫莫耳)與碳酸鉀(10·94克，79·16毫莫耳)處 理’在氮氣層中將混合物攪拌及加熱迴流經3小時，冷 卻後，加入二乙醚(400毫升)與水(400毫升），水溶液層再 經二乙醚（100毫升）萃取一次，併合的有機層經水洗滌 後’乾燥之(硫酸鎂），在真空中將溶劑除去，留下白色固 20 體之標題化合物（12.71克，95%)。 'H NMR (CDC13) δ: 5.11 (2Η, s), 7.03 (2H, d, J-9Hz)? 7.34-7.44 (5H, m), 7.55 (2H, d, J=9Hz). A(ii) 2-苯甲氧基-5_(三氟甲基)碘苯 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格__(210 X 297公爱)-------- 200408621 A7 _________B7 五、發明說明（l〇2)
5 將溶解在乙腈(3〇〇毫升)的4-(苯甲氧基)苯並三氟化 物（12.71克，50.4毫莫耳)之溶液，在氮氣層中攪拌下， 加入K氣甲基H-氟-1，4_重氮雙環[2·2·2]辛烷雙（四氟硼 酸鹽)(17.75克，50.4毫莫耳)與碘(6·4克，25·2毫莫耳）， 在室溫下將混合物攪拌88小時，蒸發除去溶劑，殘留物 10置於乙酸乙酯(400毫升)與水(400毫升）中分配，有機層經 水洗滌後，乾燥之(硫酸鎂），濃縮成橘色油質物，經急驟 層析純化（石夕膠’ 5%乙酸乙酯：異己燒），可得橘色油質 之標題化合物（15.07克，79%)。 lH NMR (CDC13) δ: 5.21 (2Η, s), 6.89 (1H, d, J=9Hz), 7.32-15 7.55 (6H, m), 8.04 (1H, d, J=2Hz). A(iii) 2-苯甲氧基-5-(三氟甲基)苯硼酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶解在四氫呋喃(200毫升）的4-苯曱氧基破笨並 三氟化物（15.07克，39.85毫莫耳)之溶液，在氮氣層中， 授摔下冷卻至-40C ’滴入在二乙鍵中之2M異丙基鎮氣 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（103) 化物(39.85毫升，79·7毫莫耳），再將混合物置於-75°C下 攪拌10分鐘，繼續攪拌1小時並使溫度達〇°C ,加入ιΜ 鹽酸(200毫升），激烈攪拌1小時，分層後，以二乙_ (100毫升）萃取水溶液層，併合的有機層經水洗務後，乾 5燥之(硫酸鎂），濃縮，殘留物經急驟層析純化(矽膠，5_ 20%乙酸乙酯：異己烷），可得白色固體之標題化合物(7·71 克，65%)。 lH NMR (CDCls) δ ： 5.20 (2Η, s), 5.79 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=9Hz), 7.39-7.44 (5H, m)5 7.68 (1H, dd J=2Hz, J=9Hz), 10 8.15 (lH，d，J=2Hz). 一般方法1 15
A
(H〇)2，、C〇，R
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
l(a(i)) 3-(2-溴環戊-1-稀基)苯甲睃乙基酯 將1，2-二漠環戊烯(5·0克，22.1毫莫耳），（3-乙氧基 獄基苯基)侧酸(Combiblocks)(4.260克，22.1毫莫耳），四 (二本基鱗)把(〇)(〇·500克)與碳酸卸(5·0克)一起在二甲氧 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l〇4) 基乙烷(30毫升）内，於80°c下，氮氣層中，攪拌18小 時’然後經由Kieselguhr過渡並濃縮得油質物，經層析， 使用含一乳甲烧梯度之異己烧溶離製得所要產物 (1150 克，30%收量）。 MMii)) 3-胺基-5-(2_溴環戊-1-烯基)笨甲酸甲基酷 10
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將(3-胺基-5-甲氧基獄基苯基)删酸(2·66克，136毫 莫耳），Pd(0)[PPh3]4 (1.57 克，1.36 毫莫耳），碳酸卸(15 克，108毫莫耳)與1，2-二溴環戊烯(12克，53毫莫耳)一 起在甲苯-乙醇(1 : 1 60毫升）内，於9(TC下，氮氣層中， 授拌2小時，冷卻中，將反應混合物倒至水中，以乙酸 乙酯(40 X 3毫升)萃取，併合的有機層經硫酸鎂乾燥後濃 縮之，於Biotage®上進行純化，使用含乙酸乙g旨梯度(〇_ 20%)之異己烷溶離，製得黃色固體之所要產物(3·5克， 87%) 〇 !H NMR (CDC13) δ ： 1.96-2.0 (2H? m)5 2.50 (2Η5 t5 J=7A\ 2·67 (2Η，t，J=7.4)，3·80 (2Η，bs)，3·88 (3Η，s)，7·14 (1Η s) 7.28 (1H，s)，7·59 (1H，s)· LC/MS [MH+] = 296,298 Rt=3.38. -106- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公D 一 ------- 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（105) 1(b) H2_(2•苯甲氧基氣苯基)環戊小烯基】苯甲酸乙基 酯 將3-(2-漠環戊-1-稀基)_苯曱酸乙基g旨（148毫克，〇.5 毫莫耳）’四（二本基膦)把(0)(30毫克），碳酸鉀(〇·2〇克)與 5 (2-本曱氧基氣本基)蝴酸(150毫克，0.5毫莫耳)一起在 二甲氧基乙烷(5毫升）内，氮氣層中，加熱迴流17小時， 然後經由Kiesdguhr過濾並濃縮得油質物，經層析，使用 Water’s分離填充物（10克)進行純化，以二氣甲烷/異己烷 溶離，製得產物(85毫克）。 10 LC/MS [MH+] 433 Rt=4.21 分鐘 !H NMR (400MHz, CDC13) δ ： 1.31 (3Η, t5 J=7Hz), 2.01-2.12 (2H, m), 2.81-2.88 (4H, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.93 (2H，s)，6·81 (1H，d，J=9Hz)，7.02 (1H，J=2Hz)，7.10-7.33 (8H, m), 7.76-7.86 (2H, m). 15
一般方法B
Br
Br Br
B(〇H)2 Br
20
ArCOOR Ar
ArCOOR 一般方法B⑴ 2-溴環戊-1-烯基硼酸 107- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 04經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 08621 A7 B7
ίο 15 20
Br
Br
B(〇H)2 將1，2_二溴環戊烯(1〇·1克，0·044莫耳)溶解於1〇〇 毫升的四氫呋喃，冷卻至-78°C，於氮氣層内以2〇分鐘期 間滴入1 ·6Μ在己烧中之正丁基鐘溶液(28毫升，〇 Q44莫 耳），混合物在-78°C下再被攪拌20分鐘，再滴入三異丙 基硼酸酯(20.8毫升，〇·〇89莫耳），移開冷卻浴，使反應 混合物的溫度回溫至室溫，然後加入1Μ鹽酸(4〇毫升）中 止反應，在室溫下激烈攪拌15分鐘，分出有機層，經硫 酸錤乾燥，濃縮，殘留物以二氣甲烧分散，製得白色固 體之標題化合物2.2克，26%)。 H NMR (CD3OD) ： 1.92-1.98 (2H, m), 2.50-2.55 (2H5 m), 2.73-2.78 (2H, m), 5.02 (2H, s).一般方法B(ii) 3_(2_溴_環戊_1·稀基)_6_甲基苯甲酸乙基酯
a)將溶解在甲苯(20毫升)之5_胺基_2_甲基-苯甲酸乙基酯 (5〇〇毫克，2.8毫莫耳)與碘(425毫克，1·68毫莫耳)溶 液冷卻至0°C並以第三-丁基亞硝酸鹽(3〇3毫克，2.94 -108- 本纸張尺度適用中國1ST豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
I 計 線 200408621 A7 _ B7 五、發明說明（丨〇7) 毫莫耳)處理，反應混合物在〇。(3被攪拌1小時後，再 於室溫下攪拌過周末，反應混合液以10%硫代硫酸鈉 水溶液(20毫升）洗滌，乾燥，濃縮，以急驟層析純化 [石夕膠，異己烷/乙酸乙酯，9:1]，可得棕色油質物510 5 毫克63%。 ]H NMR (CDC13) : 1.39 (2H, t, J=12Hz), 2.53 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=12Hz), 6.97 (1H, d, J=12Hz), 737 (1H, d, J=12Hz), 8.20 (1H, s). 10 b)將5-碘-2-甲基·苯曱酸乙基酯（500毫克，1.72毫莫 耳），2-溴-環戊小烯基硼酸(330毫克，1.72毫莫耳）， 碳酸鉀(1·9 克，13·8 毫莫耳），Pd(0)[PPh3]4(100 毫克， 0.086毫莫耳)一同置於甲苯-乙醇（1:1 60毫升），於氮 氣層中，90°C下攪拌4小時，冷卻後，將反應混合物 15 倒至水中並以乙醚(50毫升）萃取，有機層經硫酸鎂乾 燥後，過渡並濃縮，於Biotage®上進行純化，使用 20%在異己烷中的乙酸乙酯溶離，可得黃色油質之所 要產物(390毫克，73%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lU NMR (CDCI3) ： 1.39 (2H, t, J=12Hz), 2.01-2.08 (2H, 20 m)，2·59 (3H，s)，2·77 (2H，m)，2·85 (2H，m)，4·36 (2H，q, J=12Hz), 7.24 (1H5 t, J=12Hz), 7.65 (1H, d5 J=12Hz), 8.12 (1H, s). 一般方法B(iii) -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公« ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408621 A7 B7 五、發明說明（l〇8) 5-{2-丨5-氣-2-苯甲氧基苯基】環戊·ι_稀基卜2-甲基苯甲酸乙 基酯
將(5-氣-2-苯甲氧基苯基)硼酸（150毫克，〇5毫莫 10 耳）’ Pd(〇)[PPh3]4(25 毫克 ’ 0.021 毫莫耳），碳酸卸(483 毫克’ 3.36毫莫耳)與3_(2_漠-環戊_1_稀基)_6_甲基苯甲酸 乙基酯（130毫克，0.42毫莫耳），一同置於甲苯·乙醇（1 : 1 10毫升）中，於氮氣層中，90°C下攪拌2小時，冷卻 後，將反應混合物倒至水中並以乙酸乙酯(3 x 2〇毫升）萃 15取，併合的有機層經硫酸鎂乾燥後，過濾並濃縮，殘留 物於Biotage®上進行純化，使用5%在異己烷中的乙酸乙 酯溶離，可得白色固體之所要產物（114毫克，61%)。 巾 NMR (CDC13) : 1·27 (3H，t，J=12HZ)，2.01-2.08 (2H，m)， 2.51 (3H，s)，2·83 (2H，t，J=6Hz)，2_90 (2H，t，J=6Hz)，4·94 20 (2H，s)，6·80 (1H，d，J=Hz)，6.97-7.70 (9H，m)，7·7〇 (1H，s)· LC/MS ； Rt=4.22 {M+H} 447 (1 Cl)
一般方法C -no- 主紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公---------
200408621 A7 B7 五、發明說明（109) RO B(OH}2 A — b/ 、Br R0—Αγ Br
B(OH)2
T
FT co2r 10 一般方法C⑴ 1·漠-2-(2-苯甲氧基-5_氣苯基)環戊烯
OH 15
Br
Br 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將1，2-二溴環戊烯(1.72克，7·6毫莫耳），2-苯曱氧 基-5-氣苯基硼酸(5〇〇毫克，1.9毫莫耳），碳酸鉀(2·1 克，15.2毫莫耳)與四(三苯基膦)纪(0)(220毫克，〇·19毫 莫耳)之混合物置於曱苯-乙醇（1 : 1 15毫升）中，於氮氣層 中，90°C下攪拌2小時，冷卻後，將反應混合物以乙酸 乙酯/水稀釋，有機層經硫酸鎂乾燥後，濃縮至幾乎乾， -111 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200408621 A7 ------____^ 五、發明說明（110) 殘留物於矽膠上層析，先使用2%在異己烷中的乙酸乙 酯，再使用在異己烷中的1〇〇/0二氣甲烷溶離，可得白色 固體之標題化合物(427毫克，62%)。 !H NMR (CDC13)8 ： 1.99-2.07 (2H, m), 2.67-2.72 (2H, m), 5 2.76-2.81 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=9Hz), 7.17- 7.38 (7H, m). 一般方法C(ii) 2-(2-苯甲氧基_5_氣苯基)環戊烯_1_硼酸
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1·6Μ在己烷中的正丁基鋰溶液(0.73毫升，L17毫 莫耳），於-78°C下，氮氣層中，加至溶解於無水四氮吱喃 20 (12毫升)之1-溴-2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊烯(424毫 克，1.17毫莫耳)溶液中，將所得混合物攪拌15分鐘並加 入三異丙基硼酸酯（440毫克，2.34毫莫耳），回溫至室 溫，加入1M鹽酸，激烈攪拌I5分鐘，經乙醚稀釋後， 將有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮並於矽膠上層析純化（1 : 4 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） __ 200408621 A7 B7 五、發明說明（111 ) 乙酸乙酯/異己烧），可得白色固體之標題化合物（214毫 克，58%)。 C/MS: Rt 3.4, [2MH-] 637.3 5 —般方法C(iii) 2_{2-[5-氣_2_(苯甲氧基）苯基】環戊_ι_烯基丨嘧咬·4_羧酸乙 基醋
將2-氣嘧啶-4-羧酸曱基酯（114毫克，〇·66毫莫耳）， 2-(2-苯甲氧基_5_氣苯基)環戊烯酸(2〇9毫克，〇 66毫 莫耳）’碳酸鉀(729毫克，5.28毫莫耳)與四（三苯基膦)鈀 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (0)(76毫克，0.066毫莫耳)一起在1 : i的曱苯/乙醇(6毫 2〇升）内，於90°C下，氮氣層中，加熱攪拌2小時，冷卻 後，以一乙水稀釋，將有機層乾燥(硫酸鎮），蒸發至幾 乎乾’殘留物經由石夕膠層析（以溶於異己烧中的12%乙酸 乙醋流洗），製得無色膠質之標題化合物（1〇9毫克， 38%) 〇 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（m) LC/MS: Rt 3.8 [MH+1 435.3, 437.3
一般方法D
5-【2_(苯甲氧基-5-氣苯基)環戊-1_烯基卜3_胺基苯甲酸甲基 酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將3_胺基-5-甲氧基羰基苯基硼酸(161毫克，〇·82毫 莫耳），四（三苯基膦）鈀(〇)(5〇毫克，5莫耳％)，碳酸鉀 (9〇5毫克，6·6毫莫耳)與2-(2-苯甲氧基-5-氣)苯基-1-溴環 戊·1-烯(298毫克，〇·82毫莫耳)一起在i:i的甲苯/乙醇(1〇 毫升）内，於90°C下，氮氣層中，加熱攪拌 2小時，冷卻 20後，將反應混合物倒入水中（10毫升），以二乙醚萃取(2x10 毫升），併合的萃取液經乾燥(硫酸鎂）後蒸發之，以急驟層 析處理（以乙酸乙酯/異己烷5:95—Η 4溶離），製得黃色 油質物200毫克56% LC/MS: Rt 4.00 [M+H] 434 (1 Cl) -114- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 χ 297公爱)""" -- 200408621 A7 ________ B7 五、發明說明（113) 一般方法4
3-【2-(5·漠_2_羥基苯基)環戊小稀基】笨甲酸
將溶解在二氣甲烷(5毫升)的3·[2-(5-溴-2-甲氧基苯基) 環戊-1-烯基]苯甲酸乙基酯(416毫克，1〇〇毫莫耳)溶液， 在氮氣層中冷卻至約_40°C，加入一莫耳濃度溶解在二氣 15甲烷的二溴化硼溶液(20毫升，20·〇毫莫耳），然後使反應 溫度回升至室溫並予以攪拌過夜，接著加入冰/水(5〇/5〇毫 升）中止反應，再加入更多的二氣甲烧(3〇毫升），經激烈授 拌1·5小時後，分出有機層，乾燥(硫酸鎂），蒸發，以溶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於二氣甲烷的1%甲醇層析，製得標題化合物(3〇〇毫克， 20 80%) 〇 lU NMR (400MHz, CDC13) 2.08-2.19 (2H5 m)? 2.82 ^2.90 (2H, m)，3.00-3.08 (2H，m)，6·72 (1H，d，J=4Hz)，7.24-7.40 (4H， m)，7·94 (1H，d，J=4Hz)，7·99 (1H，s). LC/MS [MH-] 359 Rt=3.74 min. -115· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（I!4) 一般方法5
COJ
V co2r· 6-{2-[5-氣-2-(4-氯苯甲氧基)苯基】環戊-1_稀基}吼咬_2·叛酸 4-氣苯甲基酯 10
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將置於2-丁酮(4毫升)的6-[2-(5-氣-2-羥基苯基)環戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸(97毫克，0·30毫莫耳），在氮氣層 中，與4·氣苯曱基溴（140毫克，0·70毫莫耳)及碳酸鉀（1·0 克）予以迴流5小時，反應混合物經由highflo過渡，浪縮 得油質物，置於Water’s sep-pak(10克)上層析，以乙醚/異 己烷（15/85)溶離，製得標題化合物（160毫克，92%)。 LC/MS [MH+] 556 Rt =5.5 分鐘
一般方法E 116-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（115) _
赚L縣一基按基苯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5_〇〇苯甲氧基氣苯基環戊]稀基]々胺基苯 "酸甲卿毫克，〇·12毫莫耳)，丙醯基氣(13毫克， 0.14毫莫耳），與三乙基胺(15毫克，〇 14毫莫耳)的混合 物置於二氣甲烧(2毫升）中，於室溫下授拌3G分鐘，混合 物以乙酸乙酯（10毫升)稀釋後，以5%碳酸氫鈉(5毫升）， 2Ν鹽酸(10毫升），水(1〇毫升)與鹽水(1〇毫升)洗滌，有機 20層經乾燥並濃縮後可得無色玻璃質產物5〇毫克85%。 LC/MS: Rt 4.09 [M+H] 490 (1 Cl)
一般方法F -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（116) Αι Ο
Y A| c〇2r Oh
Ar* Ai C02R 0·/0
Ar· \ co2r F(i) 6-[2-(5•甲基-2-乙酸基苯基)環戊^^烯基】吡啶羧酸 乙基醋
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將M2_[5-甲基苯甲氧基)笨基]環戊+稀基}，比咬_ 2-叛酸乙基g旨(351毫克，〇·85毫莫耳)溶解於佩在乙酸 中之/臭(5毫升）’放置於室溫下經2小時，將所得混合液 倒至水7二乙醚中並以碳酸鉀鹼化，分出有機層，乾燥（硫 20酸鎂）並於矽膠上層析，可得無色膠質的標題化合物(31〇 毫克，100°/。）。 LC/MS: Rt 3.4 [MH+] 366.4 F(ii) 6-[2-(5-甲基-2-羥基苯基)環戊小烯基】吡啶^叛酸 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 乙
五、發明說明 基輯
將60%氫化鈉(2毫克)加至溶解於乙 (:_甲基I乙酸基苯基)環戊+烯基]吼丄毫 ，放置於室溫下過夜，然後以水/二乙_稀釋二二= 10酸酸化’有機層經飽和的碳酸氮鈉溶液洗滌後，乾燥（硫 酸鎂）並予以濃縮，製得淺黃色膠質的標題化合物(271亳 克，99%)。 LC/MS: Rt 3.3 [MH+] 324.4 15 F(iii) 6]2_[5-甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}吡 唆-2-羧酸乙基酯
將置於丙酮(4毫升;)中的6_[2-(5-甲基-2-羥基苯基)環 -119- 本紙張尺度適W屮_豕標準(CNS)A4規格ϋχ297公0 200408621 A7 B7 五、發明說明（ll8 ) 戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸乙基酯（129毫克，0.4毫莫耳），4-氟苯甲基溴(83毫克，0.44毫莫耳)與碳酸鉀(138毫克，1 毫莫耳）的混合物予以攪拌並迴流20小時，冷卻後，混合 物以水/二乙醚稀釋，將有機層乾燥(硫酸鎂），濃縮並於矽 5 膠上層析（以8%在異己烷中的乙酸乙酯溶離），可得無色膠 質的標題化合物（148毫克，86%)。 NMR (CDC13)5 ： 1.41 (3H, t, J=7Hz), 2.04-2.09 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.88-2.91 (2H, m), 3.11-3.15 (2H, m), 4.41 (2H, q, J=7Hz)5 4.91 (2H5 s), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 6.87 (1H, d, 10 J=2Hz), 6.95-7.04 (4H, m)5 7.17-7.21 (2H, m), 7.40 (1H, t5 J=8Hz)，7·79 (1H，d, J=8Hz).
一般方法G
15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}-3-甲烷 磺醯基胺基苯甲酸乙基酯 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（119)
將5 {2-[5_二氣曱基_2_(苯甲氧基)苯基]環戊小稀基卜 3-胺基笨甲酸乙基酯(6〇毫克，〇12毫莫耳），吡啶(11微 升’ 〇·137毫莫耳），甲烷磺醯基氣(11微升，0.137毫莫 1〇耳），與溶在2毫升二氣曱烷中的催化劑量的dMAP，置 於室溫下搜拌2小時，將所得反應混合物倒入水中，以乙 酸乙酯萃取(3x10毫升），併合有機層，乾燥(硫酸鎂），過 濾並濃縮，於SPE上純化，使用含梯度乙酸乙酯（5-3〇%) 的異己烷溶離，可得黃色油質之所要產物（55毫克， 15 78%) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H NMR (CDC13) : 1·32 (3H，t，J=7.1)，2·06-2·13 (2H, m)， 2·60 (3H，s)，2·88 (2H，t，J=7.4)，2.92-296 (2H，m)，4·31 (2H， q，J=7.1)，5·11 (2H，s)，6·42 (1H，s)，7·04 (1H，d，J=8.6)，7.11 (1H，s)，7·23-7·30 (5H，m)，7·33 (1H, d)，7·54 (1H，s)，7.66 20 (1H5 s). LC/MS[MH-] = 558 Rt=4.11.
一般方法H 氣-2-(苯甲氧基）苯基】環戊烯基卜3嗎啉_4基苯 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公爱） 200408621 A7 B7 五、發明說明（咖） 甲酸乙基酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將5_{2·[5_三氟甲基_2_(笨甲氧基)苯基]環戊烯基卜 10 3_胺基苯甲酸乙基酯（198毫克，〇·41毫莫耳），雙(2-溴乙 基)醚(〇·15毫升，1.2毫莫耳），碳酸鉀(568毫克，4.1毫莫 耳)共置於2.5毫升的2-丁酮内，予以迴流24小時，冷卻 後，將反應混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取(3χ1〇毫 升）’併合有機層，乾燥(硫酸鎮），過濾並濃縮，於SPE上 15純化，使用含梯度乙酸乙酯（5-20%)的異己烷溶離，可得 黃色油質之所要產物。 H NMR (CDC13) -1.31 (3H, t, J=7.1), 2.07-2.11 (2H, m), 2·79 (4H，t，J=4.8)，2·87 (2H，t，J=7.3)，2.95 (2H，t，J=7.5)， 3.69 (4H，t，J=4.8)，4·28 (2H，q，J=7.1)，5·29 (2H，s)，6·72 (1H， 20 s)，6·93 (1H，d，J=8.6)，7.16-7.42 (9H，m)· LC/MS [MH+] = 552,553 Rt=4.37.
一般方法J 5-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基）苯基】環戊烯基卜3 (4_氣丁醯基 -122-
200408621 Α7
胺基)-苯甲酸乙基酯 5
°^\
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將4-氣丁醯基氣(_毫升，〇22毫 :DCM(4毫升)的叫[5_三氟甲糾苯甲氧基)苯^ 戊-1-烯基卜3-胺基本甲酸乙基醋（1〇〇毫克，〇21毫莫 與三乙基胺(G.G32毫升，〇·22毫莫耳)溶液内，在室溫下將 所得混合物授拌2小時，再倒至飽和的碳酸氫納溶液⑽ 毫升）内，以乙酸乙酿（20毫升）萃取，有機層相繼以2Μ HCb Η20與鹽水洗務，以硫酸聽職，濃縮得黃色油 質物，未經再純化而予以使用。 H NMR (CDC13) : 1·24 (3Η，t，>7.1)，2.01-2.18 (4Η，m)， 2·50(2Η，t，J=6.7)，2·87 (4H，m)，3·62 (2H，t，J=6.〇)，4.23 (2H， q，>7.1)，5.04 (2H，s)，6·95 (1H，d，J=8 6)，7 〇5_7 54 (9H ’ 7.84 (1H, s). 一般方法K： 5令卜氣·2-(苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}-3·(2,基-U比洛 啶-1-基)苯甲酸乙基酯 計 線 -123- 200408621 A7 B7 五、發明說明（122 )
將溶解於3毫升THF中之5-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲 氧基）苯基]環戍-1·"稀基}-3-(4-氣-丁酿基胺基)-苯甲酸乙基 酯（140毫克，0.24毫莫耳)與氫化鈉（10.5毫克，0.26毫莫 耳，60%分散於油中）混合液，置於室溫下攪拌4小時，將 10 反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取（10 X 3毫升），併 合有機層，乾燥（硫酸鎂）並濃縮，於Biotage®上純化，使 用含40%乙酸乙酯之異己烷溶離，可得橘色油質之所要產 物(60毫克，46%)。 lH NMR (CDC13) ： 1.26 (3H, t, J=7H.l), 2.01-2.18 (4H, m), 15 2.52 (2H, t, J=6.7), 2.88 (2H, t5 J=7.6), 2.97 (2H, t, J-7.4), 3·44 (2H，t，J=7.0)，4·26 (2H，q，J=7.2)，5.06 (2H，s)，6·96 (1H， d，J=8.6)，7.18-7.58 (9H，m)，8.09 (1H，s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 標準的水解方法
Ο / 、Ar
C〇2H -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 五、發明說明（m)
將酯(〇·5毫莫耳)溶解於甲醇或乙醇(2毫升），加入2M 氫氧化鈉（1毫升），從室溫至迴流溫度，攪拌3〇分鐘至2〇 小時直到藉薄層層析债測反應已完成，加水稀釋再以異己 烷或二乙醚稀釋後，以鹽酸或乙酸酸化至pH4，混合物經 5 一乙醚或一氣甲烷萃取，將有機層乾燥（硫酸鎂）並濃縮得 標題化合物。 4-[(4-氟苯甲基)氧】苯並三氟化物 依照一般方法A(i)製備，但係使用4-氟苯甲基溴取代 10 苯甲基溴。 lH NMR (CDC13): δ ： 5.07 (2Η, s), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 7.07-7.11 (2H, m), 7.39-7.42 (2H, m)5 7.52 (2H, d, J=9Hz) 2_【(4-氟苯甲基)氧]_5_三氟甲基碘苯 15 依照一般方法Α(ϋ)製備，但係使用4-[(扣氟笨甲基)氧] 苯並三氟化物取代4-(苯甲氧基)苯並三氟化物。 lU NMR (CDCI3): δ ： 5.16 (2Η, s), 6.88 (1H? d, J=9Hz), 7.〇8. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
7.13 (2H，m)，7·44-7·48 (2H，m)，7·54-7·57 (1H，dd，J=2HZ J=9Hz)，8.04 (1H，d，J=2Hz)· ' 20 2_[(4-氟苯甲基)氧卜5-三氟甲基苯蝴酸 依照一般方法A(iii)製備，但係使用4·[(4_氟苯甲基） 氧]-3-碘苯並三氟化物取代4_笨曱氧基_3_碘苯並三氟化 物0 -125- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408621 A7 ------— B7__ 五、發明說明（12T^ " " ^ lH NMR (d6DMSO) δ ： 5.22 (2Η, s), 7.20-7.26 (3Η, m), 7.54. 7·58 (2H，m)，7·71 (1H，d，J=9Hz)，7.75 (1H，s)，8·03 (2H，s)· 4-[(2,4-二氟苯甲基)氧卜苯並三氟化物 5 依照一般方法A(i)製備，但係使用2,4-二氟笨甲基溴 取代苯甲基溴。 ' JH NMR (CDCI3) δ ： 5.12 (2Η, s), 6.89 (2H, dt, J=2H2, J=9Hz), 7.02-7.05 (2H, d, J=9Hz), 7.33-7.49 (1H, q, J=8Hz, J=15Hz)，7.56(2H，d，J=9Hz). ’ 10 2-[(2,4-二氟苯甲基)氧卜5-三氟甲基碘苯 依照一般方法A(ii)製備，但係使用4-[(2,4_二氟苯甲 基)氧]苯並三氟化物取代4_(苯甲氧基)苯並三氟化物。 lR NMR (c〇C13) δ ： 5.21 (2Η, s), 6.84-6.95 (3Η, m), 7.55. I5 7·65 (2H，m)，8.04(lH，s)· 2·[(2,4-二氟苯甲基)氧】-5-三氟甲基苯硼睃 依照一般方法A(iii)製備，但係使用4-[(2,4-二氟笨甲 基)氧]-3-碘苯並三氟化物取代4-苯甲氧基-3-碘苯並三氟化 20 物。 lH NMR (d6DMSO) δ ： 5.26 (2Η, s), 7.16 (1H, dt, J=2Hz, J=9Hz) 7·27 (1H，d，J=9Hz)，7·33 (1H，dt，J=2hz，J=9Hz)， 7.68-7.75 (3H，m)，8.01 (2H，s)· -126· 本紙張尺度適用中國國家標平(CNS)A4規格（21〇x297公
200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（125) 2-苯甲氧基-5-溴碘苯 依照一般方法A(i)，由2-碘-4-溴苯酚製備。 lU NMR (CDC13) ： 5.10 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=9Hz), 7.23-7.46 (6H, m), 7.88 (1H, s). 5 2-苯甲氧基-5-溪苯蝴酸 依照一般方法A(iii)，由2-苯甲氧基-5-溴碘苯製備。 lU NMR (CDCI3) ： 5.12 (2H, s), 5.78 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=9Hz), 7.34-7.39 (5H? m), 7.40 (1H, d, J=9Hz), 7.95 (1H, s). 10 LC/MS Rt=3.44 [M-H] 305,307 (IBr) 2-(4·氟苯甲基)氧-5-溪蛾苯 依照一般方法A(i)，由2-碘-4-溴苯酚製備。 lU NMR (CDCI3) ： 5.06 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=9Hz), 7.07-15 7.10 (2H，m)，7.35-7.45 (3H，d)，7.89 (1H，s). 2-(4-氟苯甲基)氧-5-溪苯领酸 依照一般方法A(iii)，由2-(4-氟苯甲基）氧-5-溴碘苯 製備。 20 NMR (CDCI3) ： 5.07 (2H5 s)? 5.83 (2H5 s)5 6.84 (1H? d, J=9Hz)，7.10 (2H，m)，7.37 (2H，m)，7.50 (1H，d，J=9Hz)，7.95 (1H? s). 2-(2,4-二氟苯甲基)氧-5-溴碘苯 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408621 A7 B7 五、發明說明（126) 依照一般方法A(i)，由2-碘-4-溴苯酚製備。 NMR (CDC13) : 5·12 (2H，s)，6·74 -6·95 (3H，m)，7·40 (3H， m)，7·40 (1H，d，J=9Hz)，7·57-7·63 (1H，m)，7·90 (1H，s). 5 2-(2,4_二氟苯甲基)氧-5·溪苯领酸 依照一般方法A(iii)，由2-(2,4-二氟苯甲基)氧-5-溴碘 苯製備。 lH NMR (CDC13) ： 5.14 (2H, s), 5.77 (2H, br s), 6.86-6.95 (3H，m)，7·36-7·42 (1H，m)，7.52 (1H，d，J=9Hz)，7·95 (1H，s)· 10 2-[(4-氟苯甲基)氧】-5_氣块苯 依照一般方法A(i)，由2-碘-5-氣苯酚製備。 lU NMR (CDCI3) ： 5.08 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=8Hz), 7.06 (1H，d，J=8Hz)，7·07 (1H，d，J=8Hz)，7·23 (1H，s)，7.43-7.46 15 (2H，m)，7·76 (1H，s). 2-[(4-氟苯甲基)氧]_5-氣苯硼酸 依照一般方法A(iii)，由2-[(4-氟苯甲基)氧]-5-溴碘苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備。 20 lH NMR (CDCI3) ： 5.07 (2H? s), 6.89 (1H? d, J=8Hz)? 7.09 (2H，m)，7·35·7·40 (3H，m)，7.81 (1H，s). 1-溴-[2-(4-氟苯甲氧基)-5-三氟甲基苯基】環戊烯 依照一般方法C(i)製備，但係使用2-(4-氟苯曱氧基)- -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 五、發明說明（m) 5-三氟甲基苯基硼酸取代2-苯甲氧基-5-氯苯基硼酸。 LC/MS · Rt 4.26 [MH-] 414.9 2-(2•苯甲氧基-5-三氟甲基苯基)環戊烯-1-硼酸 " 依照一般方法C(ii)，但係使用1-溴-2-(2-苯甲氧基-5- 籲 氟甲基苯基)環戊烯取代1-溴-2-(2-苯甲氧基氣苯基） 環戊烯製備，為無色膠質物。 LC/MS ： Rt 3.66 [2M-H20-] 705.1 10 15 1_溴_2_[2_(1 2_氟苯甲氧基)_5_氣苯基】環戊烯 依照一般方法C(i)，但係使用2-(4-氟苯甲氧基氣 苯基硼酸取代2-苯甲氧基-5-氣苯基硼酸製備。 lH NMR (CDC13)5 ： 1.99-2.06 (2H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 2.76-2.81 (2H, m), 5.01 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=9Hz), 7.04-7·09 (2H，m)，7.17-7.36 (4H，m)· 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2- [2-(2-氟苯甲氧基)_5_氣苯基】環戊烯-1-硼酸 依照一般方法C(ii)，但係使用1-溴-2-[2-(4-氟苯甲氧 基)-5-氣苯基]環戊烯取代1-溴-2-(2-苯曱氧基-5-氯苯基)環 20 戊烯製備，為無色膠質物。 LC/MS : Rt 3·42 [2M-H20] 675.3 1 (2-演環戍-1-稀基)-6-胺基苯甲酸乙基醋 2 依照一般方法B(ii)，但係使用2-胺基-5-碘苯甲酸乙 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A7 B7 五、發明說明（128) 基酯取代5-碘-2-曱基苯酸乙基酯製備。 !H NMR (CDC13)5 ： 1.39 (3H, t, J=7Hz)5 1.98-2.06 (2H, m), 2.71-2.76 (2H, m), 2.81-2.86 (2H, m) 4.33 (2H, q, J=7Hz), 5.80 (2H, br s), 6.65 (1H, d, J=9Hz)? 7.65 (1H? dd, J=9Hz, 5 2Hz), 8.14 (1H, d, J=2Hz). 1-溴-2-(2-苯甲氧基-5_甲基苯基)環戊烯 依照一般方法C(i)製得白色固體，但係使用2-苯甲氧 基-5-甲基苯基硼酸取代2-苯甲氧基-5-氣苯基硼酸。 10 lH NMR (CDC13)8 ： 2.01-2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.69- 2.74 (2H，m)，2.76-2.80 (2H，m)，5·05 (2H，s)，6·83 (1H，d， J=9Hz)，7·02-7·08 (2H，m)，7.30-7.40 (5H，m)· 2-(2-苯甲氧基-5-甲基苯基)環戊烯-1-硼酸 依照一般方法C(ii)可製得收量為46%的白色固體 但係使用1-溴-2-(2-苯甲氧基-5-甲基笨基)環戊歸取代’
溴-2-(2-苯曱氧基-5-氣苯基)環戊烯。 I lH NMR (CDC13)5 ： 1.90-1.97 (2H, m)5 2.27 (3U 、 V s)5 2.63. 2.68 (2H，m)，2.72-7.76 (2H，m)，4.49 (2H，s) 5 ,
h (2H 6·88 (1H，d，J=8Hz)，6.98 (1H，d，J=2Hz)，7·04 (1H )， J=8Hz，2Hz)，7.26-7.36 (5H，m)· ’ dd， 6-{2-[5-甲基_2_(苯甲氧基）苯基】環戊小烯基卜比 乙基酯 七 羧酸 -130- 200408621 B7 A7
依照一般方法C(ii)可製得收量為80%的無色膠質 物，但係使用2-(2-苯甲氧基_5·曱基苯基)環戊歸小刪酸取 代2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊烯-1-硼酸且以6_漠吼咬甲 酸甲基酯取代2-氣嘧啶-4-羧酸甲基酯。 5 LC/MS ： Rt 3.9 [MH+] 414.4 5- {2-[5-三氟甲基-2-苯甲氧基苯基】環戊小烯基卜3_胺基苯 甲酸乙基酯 依照一般方法B(iii)，但係使用（5-三氟曱基笨基-2_苯 10甲氧基）硼酸與3-胺基-5-(2-溴環戊-1-烯基）笨甲酸甲基 酯。 lH NMR (CDC13) ： 1.25 (3H, t), 2.04-2.08 (2H, m), 2.84-292 (4H，m)，3·53 (2H，br s), 4·21 (2H，q，)，5·02 (2H，s)，6·54 (1H， s), 6.93 (1H, d, J=8.6), 7.12-7.29 (8H, m), 7.32 (1H, J==8.5). 15 LC/MS [MH+] = 482 Rt=4.12 6- {2-[5-甲基-2-(2,4_二氟苯甲氧基)苯基】環戊_i_稀基j吼咬_ 2-羧酸乙基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照一般方法F(iii)製備，但係使用2,4-二氟苯甲基 20 溴取代4-氟苯甲基溴。 LC/MS ： Rt 3.9 [MH+] 450.4 2-[2-(4-氟苯甲氧基)-5-三氟甲基苯基】環戊烯-1-硼酸 依照一般方法C(ii)可製得收量40%之無色膠質物， -131- >紙張尺度週用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l3〇) 但係使用卜溴-2-[2-(4-氟苯甲氧基)-5-三氟甲基苯基]環戊 烯取代1-溴-2-(2-苯甲氧基-5氣苯基)環戊烯。 LC/MS ： Rt 3.66 [2MH-H20-] 741.0 5 2-{2-【5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊-1-稀基} 啶-4-羧酸乙基酯 依照一般方法C(iii)製備，但係使用2-[2-(4_氟苯曱氧 基)-5-三氟甲基苯基]環戊烯-1-硼酸取代2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊烯-1-硼酸且以2-溴異菸鹼酸乙基酯取代2-氣 10 嘧啶-4-羧酸甲基酯。 LC/MS : Rt 4.19, [MH+] 486.1 4-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基】環戊小烯基}吼 啶-2-羧酸乙基酯 15 依照一般方法C(iii)製備，但係使用2_[2-(4-氟苯甲氧 基)_5_三氟甲基苯基]環戊烯小硼酸取代2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戍稀-1·刪酸且以4-蛾π比唆甲酸甲基醋取代2-氣 嘧啶-4-羧酸甲基酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ： Rt 4.02, [MH+] 486.1 20 2-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊-1-稀基比咬-4-羧酸乙基酯 依照一般方法C(iii)製備，但係使用2-[2-(苯甲氧基)-5_三氟曱基苯基]環戊烯小硼酸取代2_(2_苯曱氧基_5-氣笨 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（m) 基)環戊烯-1-硼酸且以2_溴異菸鹼酸乙基酯取代2_氣嘧啶- 4- 羧酸甲基酯。 LC/MS ： Rt 4.19 [MH+] 468.1 5 4-{2-【5-三氣甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊-1-稀基}吼咬-2_ 羧酸乙基酯 依照一般方法C(iii)製備，但係使用2-[2K苯曱氧基)- 5- 三氟甲基笨基]環戊烯-1-硼酸取代2-(2-苯甲氧基-5-氣苯 基)環戊烯-1-硼酸且以4-碘吡啶甲酸甲基酯取代2-氣嘧啶- 10 4-羧酸甲基酯。 !H NMR (CDC13) δ ： 1.35 (3Η, t, J=7Hz), 2.10-2.15 (2H, m), 2.89-2.97 (4H, m), 4.38 (2H, q, J=7Hz) 4.99 (2H, s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.15-7.17 (2H, m), 7.26-7.33 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 7.78 (1H, d, J=lHz), 8.45 (1H, d5 J=5Hz). 15 6- {2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊4-烯基}-3-胺基 吡畊-2-羧酸乙基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照一般方法C(iii)製備，但係使用2-[2-(苯甲氧基)-5-三氟甲基苯基]環戊烯-1-硼酸取代2-(2-苯曱氧基-5-氯苯 20 基)環戊烯-1-硼酸且以3-胺基-6-溴吡4-2-魏酸甲基酯取代 2-氣嘧啶-4-羧酸曱基酯。 LC/MS : Rt 4.08, [MH+] 484.1 2-{2·[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基】環戊小烯基}喊 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（m) 啶-4-羧酸乙基酯 依照一般方法C(iii)製備，但係使用2-[2-(‘良笨甲氧 基)-5-三氟甲基苯基]環戊烯-1-硼酸取代2-(2-笨甲氧基_5_ 氣苯基)環戊烯-1-硼酸。 LC/MS ·· Rt 3·8, [MH+] 487.3 10 2-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基】環戊小稀基 啶-4-羧睃乙基酯 是依照一般方法C(iii)製備，但係使用二-卩乂‘敦笨甲 氧基)-5-氣苯基]環戊烯小硼酸取代2-(2-苯曱氧基_5_氣笨 基)環戊烯-1-硼酸。 LC/MS ： Rt 3.8, [MH+] 453.3, 455.3 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-{2-[5-甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊_1_稀基}吼啡_2幾酸 15 乙基酯 是依照一般方法C(iii)製備，但係使用2-[2-(苯甲氧 基)-5-甲基苯基]環戊烯-1-硼酸取代2-(2-苯甲氧基_5_氣苯 基）環戊烯-1-硼酸且以6-氣吡畊-2-羧酸乙基酯取代-氯嘧 咬-4-敌酸曱基g旨。 20 LC/MS ： Rt 3.8, [MH+] 415.5 3-{2-[5-甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊_1_烯基卜6-胺基苯甲 酸乙基酯 是依照一般方法C(iii)製備，但係使用孓[2_苯甲氧基一 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 線 200408621 A7 B7 五、發明說明（133) 5- 甲基苯基]環戊烯-1-硼酸取代2-(2-苯甲氧基-5-氣笨基)環 戊烯-1-硼酸且以2-胺基-5-碘苯甲酸乙基酯取代2-氣嘧啶_ 4-羧酸甲基酯。 LC/MS ： Rt 4.0 [MH+] 428.5 5 6- {2-【5_三氟甲基-2_(苯甲氧基）苯基】環戊_1_烯基}吡啶： 羧酸甲基酯 是依照一般方法3製備，但係使用6(2-溴環戊-1-烯基) 吡啶-2-羧酸甲基酯取代3-(2-溴環戊烯基)苯甲酸乙基酯 10 且以2-苯甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸取代5-氣-2-甲氧基 苯基硼酸。 LC/MS ： Rt 4.04 [MH+] 454.1 6-{2- [5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊·1_烯基}吡 15 啶-2-羧酸甲基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是依照一般方法3製備，但係使用6-(2-溴環戊-1-烯 基）吡啶-2-羧酸甲基酯取代3-(2-溴環戊-1-烯基）苯甲酸乙 基S旨且以2-(4-氟苯甲氧基)-5-三氟甲基苯基爛酸取代5-氣_ 2-曱氧基苯基侧酸。 20 LC/MS ： Rt 4.04 [MH+] 472.1 6-{2-【5-三氟甲基-2-(2,4_二氟苯甲氧基)苯基】環戊小烯基} 吡啶_2_羧酸甲基酯 是依照一般方法3製備，但係使用6-(2-溴環戊-1-稀 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐) 200408621 A7 B7 五、發明說明（134) 基口比咬>2-叛酸甲基醋取代3-(2_漠環戍-1-稀基）笨甲酸乙基 g旨且以2-(2,4-二氟苯甲氧基)-5-三氟甲基苯基爛酸取代5-氣-2-甲氧基笨基硼酸。 LC/MS ： Rt 4.08 [MH+] 490.1 5 3-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊-1_烯基胺基 苯甲酸乙基酯 是依照一般方法C(iii)製備，但係使用2_苯甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸取代2-苯甲氧基-5-氣苯基硼酸且以3-10 (2-溴環戊-1-烯基)-6-胺基苯甲酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊- 1-稀基)-6-甲基苯甲酸乙基醋。 LC/MS ： Rt 4.32 [MH+] 482.0 3-{2_【5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊_ι_烯基卜6_胺 15 基苯甲酸乙基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是依照一般方法C(iii)製備，但係使用2-(4-倒苯甲氧 基)-5-三氟甲基苯基硼酸取代2-(苯甲氧基)-5-氣苯基硼酸 且以3-(2-溴環戊-1-烯基)-6-胺基苯曱酸乙基酯取代3-(2-漠-環戊-1-稀基)-6-甲基苯甲酸乙基g旨。 20 LC/MS ： Rt4.32 [MH+] 500.0 3-{2_[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊小烯基卜 6-胺基苯甲酸乙基酯 是依照一般方法C(iii)製備，但係使用2-(2,4-二氟笨 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200408621 Α7 Β7 五、發明說明（135 ) 甲氧基)-5-三氟甲基苯基硼酸取代2-(苯曱氧基)_5_氣苯基 硼酸且以3-(2-溴環戊小烯基)各胺基苯甲酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊-1_稀基)-6-甲基苯甲酸乙基酯。 LC/MS ： Rt4.35 [MH+] 518.0 5 3_{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊烯基卜6-乙醯 胺基苯甲酸乙基酯 是依照一般方法E製備，但係使用乙醯基氣取代丙醯 基氣且以3-〇[5-三氟甲基_2_(苯甲氧基）苯基]環戊小烯 10基)_6_胺基苯曱酸乙基酯取代5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基） 環戊-1-烯基]-2-胺基苯甲酸甲基酯。 LC/MS ： Rt 4.0 [MH+] 524.4 3-{2_[5_三氟甲基-2·(4-氣苯甲氧基)苯基】環戊4•烯基卜6-乙 15 醯胺基苯甲酸乙基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 疋依照一般方法Ε製備，但係使用乙酿基氣取代丙酿 基氣且以3-{2-[5-三氟甲基-2-(4_氟笨曱氧基)苯基]環戊-μ 稀基}-6-胺基苯曱酸乙基酯取代5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯 基)環戊-1-烯基]-2-胺基苯曱酸甲基酯。 20 LC/MS ： Rt 4.0 [MH+] 542.4 3-{2-[5-二氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊_1β烯基卜 6-乙醯胺基笨甲酸乙基酯 是依照一般方法Ε製備，但係使用乙醯基氣取代丙醯 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200408621 A7 B7 五、發明說明（n6 10 基氣且以3-{2-[5-三氟甲基_2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]環 戊-1 -烯基卜6-胺基苯甲酸乙基酯取代5-[2-(2-苯甲氧基_5_ 氣苯基)環戊-1-烯基]-2-胺基苯甲酸甲基酯。 LC/MS ： Rt 4.0 [MH+] 560.4 3-{2-【5·三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊-1-烯基卜5-丙醢 胺基苯甲酸乙基酯 是依照一般方法E製備，但係使用3-{2-[5-三氟甲基_ 2-(苯甲氧基)笨基]環戊小稀基卜5_胺基苯甲酸乙基酯取代 5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊_丨_烯基；]_2_胺基苯甲酸甲 基酯。 LC/MS ： Rt4.15 [MH-] 536.1 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-{2-【5-三氟甲基-2-(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基卜5-丙 I5 酿胺基苯甲酸乙基醋 是依照一般方法E製備，但係使用3_{2_[5_三氟甲基_ 2-(4-氟苯曱氧基）苯基]環戊烯基卜5_胺基苯甲酸乙基酯 取代5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊_丨_烯基]-2_胺基苯甲 酸甲基酯。 20 LC/MS ： Rt 4.16 [MH-] 554.2 3-{2-卜三氣甲基_2_(2,4_二氟苯甲氧基)苯基】環戍小稀基卜 5-丙酿胺基苯甲酸甲基酯 疋依照一般方法E製備，但係使用3_{2_[5_三氟甲基_ -138- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X297公爱)------— ____ 線 200408621 A7 B7 五、發明說明（137 ) 2- (2,4-二氟苯甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}_5_胺基苯甲酸甲 基酯取代5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊_1_烯基]_2_胺基 笨甲酸甲基酯。 LC/MS · Rt 4.07 [MH-] 558.2 5 5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊-1-稀基】-2-胺基苯甲酸甲 基酯 依照一般方法C(iii)製備，但係使用2-胺基-5_溴苯甲 基甲基醋取代2-氣癌咬-4-叛酸甲基醋。 10 LC/MS ： Rt 3.8 [MH+] 434.3, 436.3 3- {2-[5-溴-2-(苯甲氧基）苯基】環戊-1-烯基卜5_胺基苯甲酸 甲基酯 依照一般方法3製備，但係使用3-胺基-5-(2-溴環戊_ 15 1-烯基）苯曱酸甲基酯取代3-(2-溴環戊-1-烯基)苯曱酸乙基 酯且以2-(苯甲氧基)-5-溴苯基硼酸取代5-氣-2-甲氧基苯基 棚酸。 LC/MS : Rt 4·03 [MH+] 478.0, 480.0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 3-{2-[5-溴-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}_5-胺基苯甲 酸甲基酯 依照一般方法3製備，但係使用3-胺基-5-(2-漠環戊_ 1-烯基）苯甲酸甲基酯取代3-(2-溴環戊-1-烯基)笨甲酸乙基 酯且以2-(4-氟苯甲氧基)-5-溴苯基硼酸取代5-氣_2-甲氧基 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（13〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基硼酸。 LC/MS ： Rt 4.04 [MH+] 496.0, 498.0 3-{2-【5-溪-2_(2,4_二氟苯甲氧基)苯基】環戊+稀基卜$胺基 5 苯甲酸甲基酯 依照一般方法3製備，但係使用3-胺基-5-(2-漠環戊 1-烯基)苯甲酸甲基酯取代3-(2-溴環戊-1-烯基)笨甲酸乙笑 S旨且以2-(2,4-二氟苯甲氧基)-5-漠苯基硼酸取代氣_2_甲 氧基苯基硼酸。 10 LC/MS ： Rt4.07 [MH+] 514.0, 516.0 3-{2-【5_漠-2-(苯甲氧基）苯基】環戊+烯基卜心丙醢胺基苯 甲酸甲基酯 依照一般方法E製備，但係使用3-{2-[5-溴-2-(苯甲 氧基)苯基]壞戊-l-稀基}-5-胺基苯甲酸甲基S旨取代5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊-1-烯基]胺基苯甲酸甲基酯。 LC/MS ： Rt 4.08 [MH+] 534.1, 536.1 3-{2-[5_溴-2-(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊小烯基卜5-丙醯胺基 苯甲酸甲基酯 依照一般方法E製備，但係使用3-{2-[5-溴-2-(4-氟苯 甲氧基）苯基]環戊烯基卜5-胺基苯甲酸甲基酯取代5-[2- (2-笨甲氧基-5-氣苯基）環戊-1-烯基]—2-胺基苯甲酸甲基 酯。 15 20 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公藿） ά 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408621 A7 B7 五、發明說明（U9 LC/MS ： Rt 4.09 [MH+] 552.0, 554.0 3- {2-[5-溴-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基}_5硼斑 胺基苯甲酸甲基酯 5 依照一般方法E製備，但係使用3-{2-[5-溴-2-(2,4-二 氟笨甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}-5-胺基苯甲酸甲基酯取代 5-[2-(2_苯曱氧基-5-氣苯基)環戊-1-烯基;|_2·胺基苯曱酸甲 基S旨。 LC/MS ·· Rt 4·12 [MH+] 570.1，572.1 10 3_{2-[5-甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊·ι_烯基卜6_乙醯胺基 苯甲酸乙基酯 依照一般方法E製備，但係使用乙醯基氣取代丙醯基 氣且以3-{2_[5-甲基-2-(苯甲氧基)苯基]環戊-!•烯基}各胺 15基苯甲酸乙基酯取代5_[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)-環戊-1-烯基>2-胺基苯甲酸甲基酯。 LC/MS ： Rt 4.0 [MH+] 470.4 4- 氟-2-(2-溴環戊-1-烯基)茴香醚 20 依照一般方法C(i)製備，但係使用2-甲氧基-5-氟苯基 硼酸取代2-苯曱氧基_5_氣苯基硼酸。 !H NMR(CDC13) (5 :2.02-2.10 (2H, m), 2.67-2.72 (2H, m), 2.78-2.8 2(2H，m)，3·79 (3H，s)，6.80-6.83 (1H，dd，J-5Hz， J=9Hz), 6.93-7.00 (2H, m). -141- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200408621 A7 _______________ _____________ B7 五、發明說明（14〇) 5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)環戊-；u烯基】各胺基苯甲酸甲基 酯 將4-氟-2-(2-溴環戊烯基)菌香醚(271毫克，i毫莫 5耳），（3·胺基-5-甲氧基羰基)苯基硼酸(195毫克，1毫莫耳) 與碳酸鉀（1_1克，8毫莫耳)一起與四（三苯基膦)鈀(0)(116 毫克，〇·1毫莫耳)共同置於1 : i甲苯/乙醇(4毫升）中，在 80°C下，於Smithcreator®微波爐中加熱20分鐘，冷卻 後’加入二乙醚（10毫升）與水（10毫升），有機層經水洗 10滌，乾燥（硫酸鎂）並予以濃縮，經急驟層析將產物純化(矽 膠，10-30%乙酸乙酯：異己烷），可得淡橘色固體之標題 化合物（143毫克，42%)。 LC/MS [MH+]=342, Rt=3.57 分鐘 15 5·[2-(5-氟-2-甲氧基苯基）環戊烯基】_3_(丙醯胺基）苯甲 酸甲基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照一般方法Ε製備，但係使用5_[2-(5-氟-2-甲氧基 苯基)環戊-1-烯基]-3-胺基苯甲酸甲基酯取代5-[2-(2-苯曱 氧基-5-氣苯基)-環戊-1-烯基]_2_胺基苯甲酸甲基酯。 20 LC/MS [ΜΗ+] 398，Rt=3.41 分鐘 200408621 A7
溴-2-甲氧基苯基)環戊-1-烯基；1笨甲酸乙基酯。 LC/MS [MH+]= 370，Rt=3.12 分鐘 5-{2-丨5-氟-2-(4-氟苯甲氧基）苯基】環戊稀基卜3_(丙酿胺 5 基)苯甲酸4-氟苯甲基酯 依照一般方法5製備，但係使用5-[2-(5-氟-2-羥基笨 基)環戊-1-稀基]_3-(丙醢胺基）苯甲酸取代6-[2_(5-氣-2-經 基苯基)環戊-1-烯基]吡啶_2_羧酸，以4-氟苯甲基漠取代4_ 氣本曱基》臭且以丙嗣取代2- 丁網。 10 LC/MS [MH+]= 586，Rt=3.95 分鐘 4-甲基-2-(2-溴環戊-1_浠基)菌香鍵 依照一般方法C(i)製備，但係使用2-甲氧基-5-曱基苯 基硼酸取代2_苯甲氧基-5-氣苯基硼酸。 15 !H NMR(CDC13) δ :2.03-2.09 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.67-2.72 (2H，m)，2·77-2·82(2Η，m)，3·79 (3H，s)，6.80 (1H，d，8 J=8Hz)，7.07 (1H，d，8 J=8Hz)，6.93-7.00 (1H，s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-[2-(5-甲基-2-甲氧基苯基)環戊_l_烯基】-3-胺基苯甲酸甲 20 基酯 依照一般方法D製備，但係使用4-甲氧基-2-(2-溴環 戊-1-烯基）茴香醚取代1-溴-2-(2-苯甲氧基-5-氣笨基)環戊 稀。 LC/MS [MH+] 338, Rt=3.38 分鐘 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l42 5-[2-(5-甲基-2-甲氧基苯基)環戊-1-烯基卜3_(丙醢胺基）苯 甲酸甲基酯 根據一般方法E製備，但係使用5-[2-(2-甲氧基苯基_ 5-甲基)-環戊-1-烯基]-3-胺基苯甲酸甲基酯取代5-[2_(孓苯 曱氧基-5-氣本基)-¾戊-1-稀基]-2-胺基苯甲酸曱基酉旨。 LC/MS [MH+]=394, Rt=3.47 分鐘 5-[2_(5-甲基-2_經基苯基)環戊_1_烯基卜3·(丙醢胺基）苯甲 10 酸 根據一般方法4製備，但係使用5_[2_(2_甲氧基-5-甲 基苯基)-環戊_1_烯基]_3_(丙醯胺基）苯甲酸甲基酯取代3_ [2_(5_溴-2-曱氧基苯基)環戊-i_烯基]苯甲酸乙基酯。 LC/MS [MH+]=366, Rt=3.27 分鐘 15 5-{2-[5-甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基】環戊烯基卜丙醯 胺基)苯甲酸4-氟苯甲基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 根據一般方法5製備，但係使用5^2<2_羥基_5-曱基 苯基)環戊-1-烯基]-3-(丙醯胺基）笨甲酸取代6_[2_(5-氣-2-羥基苯基)環戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸，以4_氟苯甲基溴取代 4-氣苯曱基漠且以丙_取代2- 丁 _。 LC/MS [MH+]=582, Rt=4.30 分鐘 5-{2-[5-甲基·2·(2,4_二氟苯甲氧基）苯基】環戊烯基}-3- -144- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格_ (210 X 297 200408621 A7 B7 五、發明說明（143) (丙醯胺基)苯甲酸2,4-二氟苯甲基酯 根據一般方法5製備，但係使用5-[2-(2_羥基-5-甲基 苯基)環戊-1-烯基]-3-(丙醯胺基）苯甲酸取代6-[2-(5-氣-2-羥基苯基)環戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸，以2,4-二氟苯甲基溴 5 取代4-氣苯甲基溴且以丙酮取代2-丁酮。 LC/MS ]MH+]=618, Rt=4.36 分鐘 2_(2_漠環戍-1-稀基)異於驗酸乙基醋 根據一般方法B(ii)，可製得黃色油質之產物410毫克 10 28%。 LC/MS: Rt=3.34 [M+H] 296, 298 (1 Br) 2-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}異菸鹼 酸乙基酯 15 根據一般方法B(iii)製備，製得黃色油質物76毫克 31%。 LC/MS: Rt=3.92 [M+H] 470 (1 Cl) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{2-[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}異菸鹼酸乙 20 基酯 根據一般方法B(iii)，可製得黃色油質之產物53毫克 22%。 LC/MS ： Rt=3.90 [M+H] 452 (1 Cl) -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五 、發明說明（M4) 10 [&氣_2_苯甲氧基苯基】環戊4-烯基}異菸鹼酸乙基酯 根據一般方法B(iii)製備，製得黃色油質物67毫克 41% 〇 LC/MS : Rt=3.88 [M+H] 434 (1 Cl) ^{2_[5_溪·2·(苯甲氧基)苯基]環戊_1_烯基}異菸鹼酸乙基酯 根據一般方法B(iii)，可製得黃色膠質之產物45毫克 27% 〇 LC/MS : Rt=3.92 [M+H] 496, 498 (1 Br)5_[2_(2-笨甲氧基-5_氣苯基環戊+烯基】各胺基苯甲酸甲 基酯 根據一般方法B(iii)製備，製得黃色油質物200毫克 56% 15 LC/MS : Rt=4.00 [M+H] 434 (1 Cl) # 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5_[2·(2-苯甲氧基_5_氣苯基)_環戊小烯基】_3-丙醯基胺基苯 甲酸甲基酯 根據一般方法Ε製備，但係使用5-[2-(2-苯甲氧基-5-20 氣苯基)-環戊-1-烯基]-3-胺基苯甲酸曱基酯取代5-[2-(2-苯 甲氧基-5-氣笨基)-環戊_ι_烯基胺基苯曱酸甲基酯。 LC/MS ： Rt=4.04 [M+H] 490 (1 Cl) 5-[2-(2-苯甲氧基氣苯基)·環戊小烯基】各異丁醯基胺基 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l45) 苯甲酸甲基酯 根據一般方法E製備，但係使用5-[2-(2-苯甲氧基_5-氣笨基)-環戊-1-烯基]-3-胺基苯甲酸甲基酯取代5-[2_(2-笨 甲氧基-5-氣苯基)-環戊-1-烯基]-2-胺基苯甲酸甲基酯且以 5 2-甲基丙醯基氣取代丙醯基氣。 LC/MS ： Rt=4.13 [M+H] 504 (1 Cl) 2-[5_三象甲基-2-苯甲氧基苯基】-1_溪環戊-1-稀 根據一般方法C(i)製備，但係使用2-苯甲氧基-5-三氟 10 甲基苯基硼酸取代2-苯甲氧基-5-氣苯基硼酸。 ]H NMR(CDC13) δ :2.01-2.08 (2H, m),2.70-2.74 (2H, m), 2.77-2.82(2H，m)，5.14(3H，s)，6.97(lH，d，J=8.6Hz)，7.31-739 (5H，m)，7·49 (1H，dd，J=8.64Hz)，7·54 (1H，s). 15 5-{2-[5-二氟甲基·2-苯甲氧基苯基]環戊小浠基卜3胺基笨 甲酸乙基酯 根據一般方法B(iii)製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR(CDC13)(5 :1.25 (3H5t=7.1Hz)5 2.04^2.08 (2H, m) 2.84-2.92(4H5 m)5 3.53 (2H, bs), 4.21 (2H5 q, J=7.1Hz), 5.〇2 20 (2H，s)，6_54(1H，s)，6·93 (1H，d，J=8.6Hz)，7.12-7.29 (8H，m) 7·32 (1H，d，J=8.5Hz). LC/MS[MH+]=482 Rt=4.12. -147-
200408621 A7 B7 五、發明說明（146) 基苯甲酸乙基酯 根據一般方法B(iii)製備。 lH NMR(CDC13)(5 :1.25 (3H,t=7.1Hz), 2.04-2.08 (2H, m), 2.82-2.91(4H, m), 3.55 (2H, bs), 4.22 (2H, q, J-7.2Hz), 4.94 5 (2H, s), 6.53(1H, s), 6.91 (1H, d, J=8.6Hz), 6.98 (2H, t, J- 8.7Hz), 7.12-7.16(4H, m), 7.36(1H, s), 7.44 (1H, dd, J=8.6Hz). LC/MS[MH+]=500 Rt=3.9. 5-{2-【5-三象甲基-2_(2,4·二氟苯甲氧基)苯基】環戍-i-稀基 10 3-胺基苯甲酸乙基酯 根據一般方法B(iii)製備。 NMR(CDC13) ^:1.26 (3H,t=7.1Hz), 1.99-2.08 (2H, m), 2·81(2Η，t，J-8.7HZ)，2·90 (2H，t，J=7.5Hz)，3·59 (2H，br s)， 4.22 (2H, t, J=7.1Hz), 5.0 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.79 (2H, t, 15 J=8.4Hz), 6.95 (2H, d, J=8.6Hz), 7.06-7.14(3H, m), 7.36(1H, s), 7.32 (1H, dd, J=8.0Hz). LC/MS [MH+]=518 Rt=3.9. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5_{2_[5_氣-2·(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊_1-烯基}_3_胺基苯甲 20 酸甲基酯/乙基酯 根據一般方法B(iii)製備。 LC/MS[MH+]=452,454 Rt=4.06 LC/MS[MH+]=466 Rt=4.15 5_{2_[5·氣_2_(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊小烯基卜1胺基 -148· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公®) 200408621 A7 B7 五、發明說明（147) 苯甲酸甲基酯/乙基酯 根據一般方法B(iii)製備。 LC/MS[MH+]=470,472 Rt=4.01 LC/MS[MH+]=484,486 Rt=4.10 5 5-{2-[5_氣-2-(苯甲氧基）苯基I環戊_1_稀基}-3-胺基苯甲酸 乙基酯 根據一般方法C(iii)製備。 lU NMR(CDC13)5 :1.27 (3H, t=7.1Hz), 2.02-2.06 (2H, m), 2·81-2·90 (4H，m)，3·54 (2H，br s)，4·24 (2H，q，J=7.1Hz)，4·95 10 (1H，s)，6·55 (1H，s)，6·80 (1H，d，J=8.7Hz)，702-7.28 (9H，m) LC/MS [MH+]=448 Rt=3.8. 5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基卜3_甲 烷磺醢基胺基苯甲酸乙基酯 15 根據一般方法G製備。 lU NMR(CDC13) (5 :1.33 (3H,t=7.1Hz), 2.06-2.11 (2H, m), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·62 (3H，s)，2·85 (2H t，J=7.4Hz)，2·92 (2H，bs)，4·32 (2H，q， J=7.1Hz)，5.04 (2H，s)，6·53 (1H，s)，7·04-7·26(6Η m)，7·47 (1H，d，J=8.6Hz)，7·52 (1H，s)，7·64 (1H，s). 20 LC/MS [MH+]=5 77 Rt-4.14. 5-{2_[5_二氣甲基_2_(2,4_二氟笨甲氧基)苯基】環戊l稀基卜 3-甲烷磺醯基胺基苯甲酸乙基醋 根據一般方法G製備。 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200408621 A7 B7 發明說明（！48) !H NMR(CDC13) 5 :1.33 (3H,t=7.1Hz)? 2.04-2.09 (2H, m) 2·65 (3H，s)，2·83 (2H，t，J=7.3Hz)，2·92 (2H，t，>7·3Ηζ) 4·32 (2H，q，J=7.1 Hz)，5·〇9(2Η，s)，6·73-7·63(9Η，m)· LC/MS[MH+]=594 Rt=4.16· 5 5_{2-[5-氣-2-(苯甲氧基）苯基】環戊烯基卜甲烷磺醢基 胺基苯甲酸乙基酯/甲基酷 ^ 根據一般方法G製備。 產物(50.7%甲基酯與49 3%乙基酯之混合物）為黃色油 10 質物(91%)。 、 4 LC/MS[MH-]=528,530/542,544 Rt=3.97/4.06 5·{2-【5-三氟甲基：(苯甲氧基）苯基】環戊+烯基} 3乙醢 基胺基苯甲酸乙基酯 15 根據一般方法Ε製備。 lU NMR(CDC13)(5 :1.23 (3H,t=7.1Hz), 2.02-2.13 (5H, m), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.86-2.95 (4H，m)，4·22 (2H，q，J=7.1Hz)，5·03 (2H，s)，6·95 (1H，d，J=8.6Hz)，7·09 (1H，bs)，7·20-7·30 (5H，m)，7·43 (1H， d，J=8.6Hz)，7·47 (1H，s)，7·56 (1H，s)，7·8 (1H，s)· 20 LC/MS[MH+]=522 Rt=4.〇6· 5-{2-[5-三氟甲基_2_(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊el_烯基} 3_乙 醯基胺基苯甲酸乙基醋 根據一般方法E製備。 -150· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公楚） 200408621 A7 B7 五、發明說明（I49) lH NMR(CDC13)5 ： 1.26 (3H,t=7.1Hz)5 2.04-2.10 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.86 (2H, t? J=7.5Hz), 2.96 (2H, t, J=7.4Hz), 4.22 (2H? q, J=7.0 Hz), 4.96(2H, s), 6.93-7.03(3H, m), 7.14- 7.17 (2H, t, J=8.2), 7.33(1H, s), 7.46 (2H3bs) 7.57 (1H, s), 5 7.76 (1H, s). LC/MS[MH+]=540 Rt=4.1〇. 5-{2-【5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基卜 3-乙醢基胺基苯甲酸乙基酯 10 根據一般方法E製備。 H NMR(CDC13) 5-1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 2.02-2.10 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=7.4Hz), 2.92 (2H, t, J=7.4Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.02 (2H, s), 6.76-6.81 (2H, m),6.99 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.08-7.49 (4H, m), 7.60 (1 H, s), 7.74 (1 H, s) 15 LC/MS [MH-] = 558, 559 Rt = 3·8· ’ 5-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基）苯基】環戊烯基} 3乙醢基胺基 苯甲酸乙基醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般方法E製備。 20 Ή NMR(CDC13) ^ ： 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.01-2.09 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=7.5Hz), 2.91 (2H, t J=7 4Hz) 4·24 (2H，q，J=7.1 Hz)，4.96 (2H, s)，6.82(1 H, d，J=8.8H^ 7.01(1 H，s)，7·11-7·31(6Η，m)，7.51(2H，d，J=l4)，7·86(1 H，Z〇 LC/MS[MH-] = 488,490 Rt = 4.01. -151- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200408621 A7 B7 發明說明（150 5-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基】環戊烯基} 3乙醯 基胺基苯甲酸乙基酯/甲基_ 根據一般方法E製備。 產物為甲基醋與乙基g旨之混合物。 LC/MS[MH+]=510,512 Rt-3.77 LC/MS[MH+]=526 Rt=3.86 5-{2-[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基卜3乙醢基胺 基苯甲酸乙基酯/甲基酯 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 根據一般方法E製備。 產物為甲基酯與乙基酯的混合物。 LC/MS[MH+]=494,496 Rt=4.0 LC/MS[MH+]=508,50 Rt=4.09 5-{2-[5-三氟甲基-2_(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊·1β烯基卜3嗎 啉-4-基苯甲酸乙基酯 根據一般方法Η製備。 H NMR(CDC13)^ · 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.06-2.10 (2H, m), 2.80 (4H, t, J=4.8Hz), 2.83 (2H, t, J=7.3Hz), 2.92 (2H, t3 J=7.5Hz), 3.70 (4H, t, J=4.8Hz)5 4.29 (2H, q, J=7.1Hz)5 5.29 (2H, s), 6.70 (1 H, s), 6.90-7.44 (9H, m). LC/MS[MH+] = 570,571 Rt = 4·38· 5_{2_[5·氣1(4_氟苯甲氧基）苯基】環戊-1_烯基卜3_嗎啉-4_ 基苯甲酸乙基酯/甲基酯 -152-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200408621 Α7 Β7 五、發明說明（151) 根據一般方法Η製備，使用溶劑N-甲基-2-吼洛酮(3 毫升)取代2-丁酮並於90。(：下加熱，產物為甲基酯與乙基 醋的混合物。 LC/MS[MH+]=:522,524 Rt=3.98 LC/MS[MH+]==536,538 Rt=4.07 5 5_{2_[5_三氟甲基：苯甲氧基苯基】環戊小烯基}各二乙基 胺基苯甲酸乙基酯 將5-{2_[5_三氟甲基_2_苯甲氧基苯基]環戊稀基卜3-胺基寻甲酸乙基酯(9〇毫克，0.18毫莫耳），碳酸鉀(51毫 10 克，〇·37毫莫耳），乙基碘(0.037毫升，〇·47毫莫耳），一 起置於3毫升的DMF内，於4〇°C下攪拌16小時，另外 再加入0.037毫升的乙基碘，再攪拌4小時，將混合物倒 進水中，以乙酸乙醋萃取(3x10毫升），併合有機層，予以 乾燥後(硫酸錢），濃縮之’使用SPE純化，以異己烧/乙酸 15 乙酯進行梯度溶離予以純化。 LC/MS[MH+]=538,539 Rt=4.55 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-{2-[5·三氟甲基-2-苯甲氧基苯基】環戊+稀基丨各甲基胺 基苯甲酸乙基酯 20 將5-{2-[5-三氟甲基-2-苯甲氧基苯基]環戊_丨_烯基卜3_ 胺基苯曱酸乙基酯(210毫克，〇·43毫莫耳），氫化鈉（17毫 克，0.43毫莫界）’甲基破(0.027毫升，〇 43毫莫耳），一 起置於3毫升的DMF内，於室溫下攪拌16小時，另外再 加入0.027毫升的甲基碘，再攪拌48小時，將混合物倒進 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l52) 水中，以乙酸乙酯萃取(3x10毫升），併合有機層，予以乾 燥後(硫酸鎮）’濃縮之，使用SPE純化，以含梯度乙酸乙 醋（20-30%)之異己院溶離’產物為黃色油質物。（85毫 克，39%) 5 LC/MS[MH+]=496 Rt=4.31 5-{2-[5·三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊_ι·烯基}_3一甲 基胺基苯甲酸乙基酯 根據製備5-{2_[5-三氟甲基_2_苯甲氧基苯基]環戊小 10 烯基}-3-甲基胺基苯甲酸乙基酯的方法，使用2.5當量的 氫化鈉與甲基碘取代1當量用量製備。 LC/MS[MH+]=514,515 Rt=4.35 5-{2-[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}-3-甲基胺基 15 苯甲酸乙基酯/甲基酯 根據製備5-{2-[5-三氟曱基-2_苯甲氧基苯基]環戊小 烯基}-3-甲基胺基苯曱酸乙基S旨的方法，使用2·5當量的 氫化鈉與曱基碘取代1當量用量製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS[MH+H66,468 Rt=4.17 LC/MS[MH+]=4805482 Rt=4.34 20 5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基】環戊-1-烯基卜3_ (4-氣丁醯基胺基)苯甲酸乙基酯 根據一般方法J製備。 LC/MS[MH-]=602 Rt=4.0 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7
10 15 5-{2-[5-氣_2-(4-氟苯甲氧基）苯基】環戊烯基}_3(4•氣丁 醢基胺基)苯甲酸乙基酯/甲基醋 根據一般方法J製備。 產物為乙基醋與甲基g旨的混合物。 LC/MS[MH+]=556 Rt=3.94 LC/MS[MH+]=570 Rt=4.〇2 5-{2-[5-三氟甲基-2-(笨甲氧基）苯基】環戊烯基} 3 (s氣 戊酿基胺基)苯甲酸乙基醋 根據一般方法J，使用5_氣戊醯基氯取代4_氣丁醯基 氣製備。 &H NMR(CDC13)5 · 1·26 (3H，t，J=7.1 Ηζ)，1·84 (4H，bs)， 2.04-2.09 (2H, m), 2.34 (2H, bs),2.86-2.96 (4H, m), 3.56 (2H, bs), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 5.04 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=8.6Hz), 7.02 (1H, s)，7.20-7.33 (5H, m), 7.44 (1H，d, J=8.6Hz)，7·48(1H，s)，7·58 (ll-l，s)，7·80 (11 H，s). 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-{2-[5-三氟甲基_2_(4-氟苯甲氧基）苯基】環戊^μ烯基卜3-(5-氣戊醯基胺基)苯甲酸乙基酯 20 根據一般方法J，使用5-氣戊醯基氣取代4-氣丁醢基 氣製備。 LC/MS [ΜΉ-]=616 j^t=4.04 5-{2-[5_氣_2-(4_氟苯甲氧基）苯基】環戊·1-烯基}_3-(5-氣戊 25 醯基胺基)苯甲酸乙基酯/甲基酯 155- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公爱） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l54 根據一般方法J，使用5-氣戊基氣取代4-氣丁醯基 氣製備。 LC/MS[MH+]=570 Rt=3.98 LC/MS[MH+]=584 Rt=4.〇5 5-{2-[5-二氣甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基】環戊-i-稀基卜 (2·嗣基-吡咯啶-1-基)苯甲酸乙基酯 根據一般方法K製備。 LC/MS[MH-]=566,567 Rt=3.93 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5-{2_[5-氣_2_(4·氟苯甲氧基)苯基】環戊_ι_烯基卜3-(2-酮基-吡咯啶-1_基)苯甲酸乙基酯/甲基酯 根據一般方法K製備。 產物為乙基與甲基酯的混合物。 LOMS[MH+]=506,508 Rt=3.84 LC/MS[MH+]=520,522 Rt=3.93 5-{2-[5_三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}-3-(2-酮 基·六氫吼咬-1-基)苯甲酸乙基醋 根據一般方法K製備。 lH NMR(CDC13)(5 ： 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.76-1.81 (4H, m), 2·04-2·10 (2H，m)，2·47 (2H，t，J=6.6Hz)，2·88 (2H，t， J=7.5Hz)，2·95 (2H，t，J=7.5Hz)，3.17 (2H，t，J=5.9Hz)，4.28 (2H，q，J=7.1 Hz)，5.06 (2H，s)，6.95 (11 H，d，J=8.6Hz)，7· 00 (1 H，s)，7.20-7.31 (6H，m)，7.44 (1 H，d，J=8.6Hz)，7.71 (2H， d，J=8.8Hz)· 156- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（1«) 5-(2-[5-氣-2_(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊_1_烯基}·3-(2-酮-六 氩吡啶-1-基)苯甲酸乙基_/甲基酯 根據一般方法K製備。 產物為乙基與甲基酯的混合物。 LC/MS[MH+]=520,522 Rt=3.7 LC/MS[MH+]=534,536 Rt=3.78 5- {2-[5-三氟甲基-2_(4-氟苯甲氧基）笨基】環戊4烯基卜夂 (2-嗣基-六氩吼咬-1-基)笨甲酸乙基薛 10 15 根據一般方法K製備。 LC/MS[MH+]=582,583 Rt=3.88 6- {2-[5-氣·2·(苯甲氧基)苯基】環戊+稀基}吼啡錢酸乙 基醋 根據一般方法C(iii)製備。 LC/MS [MH+]=43 5,437 Rt=4.00 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6-(2-[5_氣_2_(乙後基)苯基】環戊·I稀基} 酯 根據一般方法F(i)製備。 LC/MS [MH+]=3 87,3 89 Rt=3.3 3 羧酸乙基 6 叫一讀酸乙如 本紙張尺度邮tWs家 -157- 200408621 B7 Α7
LC/MS[MH+]=345,347 Rt=3.51 6-{2·【5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基}咄畊 羧酸乙基酯 ~ 5 根據一般方法F(iii)製備。 LC/MS[MH+]=471,473 Rt=4.02 5 {2丨5_一故甲基-2-(2,4_一敗苯甲氧基)苯基】環戊稀基卜 3-嗎啉-4-基苯甲酸乙基酯 10 根據一般方法Η製備，但係使用N-曱基-2-吡咯酮(3 毫升)作為溶劑取代2-丁_並在9〇°C下加熱。 LC/MS[MH+]=588,589 Rt=4.29 5_{2_ [S-氣-2-(2,4_二氟苯甲氧基）苯基】環戊小烯基}各嗎 15 啉-4-基苯甲酸乙基酯/甲基酯 根據一般方法Η製備，但係使用N_曱基_2_吡咯酮(3 毫升)作為溶劑取代2-丁_並在9〇°C下加熱。 產物為甲基酯與乙基酯的混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS[MH+]=540,542 Rt=4.21 LC/MS_+]=554,556 Rt=4.31 20 5-(2·[5-氣_2-(苯甲氧基）苯基】環戊小烯基卜3_嗎啉_4_基苯 甲酸*乙基_ 根據一般方法Η製備，但係使用N-曱基-2-吡咯酮(3 毫升)作為溶劑取代2-丁_並在9〇°C下加熱。 -158- 本紙張尺度適用中而^標準(CNS)A4規格（·21〇χ297公釐）-~ 200408621 A7 B7 五、發明說明（i57) LC/MS[MH+]-518,520 Rt=4.28 5-{2-丨5-三氟甲基-2-苯甲氧基苯基】環戊小烯基}-3_二乙基 胺基苯甲酸乙基酯 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將5_{2_[5-三氟甲基-2-苯甲氧基苯基；|環戊+烯基卜3_ 胺基苯甲酸乙基酯(90毫克，〇·18毫莫耳），碳酸鉀(51毫 克，0.37毫莫耳），乙基碘(〇·〇37毫升，〇·47毫莫耳），一 起置於3毫升的DMF内，於40°C下攪拌16小時，另外 再加入0.037毫升的乙基蛾，再攪拌4小時，將混合物倒 進水中，以乙酸乙酯萃取(3x10毫升），併合有機層，予以 乾燥後(硫酸鎂），濃縮之，使用SPE純化，以異己烷/乙酸 乙酯進行梯度溶離予以純化。 LC/MS[MH+]=538,539 Rt=4.55 5-{2-[5-氣-2·(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊小稀基卜3_甲烧 磺醯基胺基苯甲酸乙基酯/甲基酯 根據一般方法G製備。 產物為46%甲基酯與54%乙基酯的混合物。 LC/MS[MH-]=546,548/560,562 Rt=3.79/3.87 5-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基）苯基】環戊小烯基卜甲烧項酿基 胺基苯甲酸乙基酯 根據一般方法G製備。 LC/MS[MH-]=524,526 Rt=3.85 159- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規;(210 X 297公爱） 200408621 Α7 Β7 五、發明說明（l58) 6_{2_【5_甲基_2_(乙酸基）苯基】環戊_1-烯基}吡畊-2-羧酸乙 基酷 使用一般方法F(i)製備，但係使用6-{2-[5-甲基-2-(苯 5甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}吼畊-2-羧酸乙基醋取代6-{2-[5-甲基-2-(苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}吡啶_2_羧酸乙基酯。 LC/MS ： Rt=3.3, [MH+] 367.4 6-{2-[5_甲基-2-(經基）苯基】環戊_1_烯基}吼畊-2-羧酸乙基 10 酯 使用一般方法F(ii)製備，但係使用6-{2-[5-曱基_2-(乙酸基）苯基]環戊-1_烯基}吡啡_2_羧酸乙基酯取代6-[2-(5-甲基-2-乙酸基苯基)環戊-丨_烯基]吡啶-2-羧酸乙基酯。 LC/MS ： Rt=3.3, [MH+] 325.4 15 6-{2-丨5-甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}吡畊_2_幾 酸乙基醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用一般方法F(iii)製備，但係使用6-{2-[5_甲基_2· (羥基）苯基]環戊-1-烯基}吡畊-2-羧酸乙基酯取代6-{2-[5_ 2〇甲基_2_(羥基)苯基]環戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯。 LC/MS ： Rt=3.77, [MH+] 433.4 6-{2_[5·甲基_2_(2,4_二氟苯甲氧基)苯基】環戊·][_烯基卜比啡_ 2-羧酸乙基酯 -160· 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS)A4規格（21G X 297公爱） " 〜······ 200408621 A7 B7 五、發明說明（159) 使用一般方法F(iii)製備，但係使用6-{2-[5-甲基-2-(羥基）苯基]環戊-1-烯基}吡畊-2-羧酸乙基酯取代6-{2_[5-甲基-2-(羥基)苯基]環戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯與使用 2,4-二氟苯甲氧基溴取代4-氟苯甲氧基溴。 5 LC/MS ： Rt=3.8, [MH+] 451.3 2-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊小烯基} 咬·4-叛酸乙基醋 使用一般方法B(iii)製備，但係使用[5-三氟甲基-2-10 (2,4-二氟苯甲氧基)苯基]硼酸取代(5-氣-2-苯甲氧基苯基)- 硼酸且以2-(溴環戊-1-烯基)吡啶-4-羧酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊-1-烯基)-6-甲基苯甲酸乙基酯。 LC/MS ： Rt=4.20, [MH+] 504.1 15 2-{2-[5·溴-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}吡啶-4- 羧酸乙基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用一般方法B(iii)製備，但係使用[5-溴-2-(2,4-二氟 苯甲氧基）苯基]硼酸取代(5-氣-2-苯甲氧基苯基)-硼酸且以 2_(溴環戊-1-烯基)吡啶-4-羧酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊小 20 烯基)-6-甲基苯甲酸乙基酯。 lH NMR(CDC13)5 ： 1.28 (3H, t, J=7.16Hz)? 2.04-2.11 (2H, m)，2.89 (2HH，t，J=8Hz)，3.06 (2H，t，J=7Hz)，4·26 (2H，q， J=7.12Hz)，4·93 (2H，s)，6·75-6·79 (2H，m)，6.83 (1 H，d， J=8.8Hz)，7.10-7.17 (1 H，m)，7.25 (1 H，s)，7·34 (1 H，d， -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l6〇) J=8.72Hz), 7.47 (1 H5 s), 7.53 (1 H, d, J=5.04Hz), 8.60 (1 H, d, J=5.04Hz). 2-{2_[5-溪-2-(苯甲氧基）苯基】環戊_i_稀基）吼n叛酸乙 5 基酯 使用一般方法B(iii)製備，但係使用[5-溴-2-(苯曱氧基） 苯基]硼酸取代(5-氣-2·苯甲氧基苯基)-硼酸且以2-(溴環戊_ 1-烯基)吡啶-4-羧酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊-1-烯基)-6-甲 基苯甲酸乙基酯。 10 lU NMR(CDC13)5 ： 1.20-1.27 (3H, m), 2.04-2.17 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=7.4Hz), 3.09 (2H, t, J=7.5Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.95 (2H, s), 6.81 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.16-7.32 (7H, m), 7.51 (1 H, s)5 7.54 (1 H, d, J=5.0Hz), 8.62 (1 H, d3 J=5.0Hz). 15 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 3-胺基-6-(2-溴環戊-1-烯基)-吡畊-2-羧酸乙基醋 使用一般方法B(ii)製備，但係使用3-胺基_6_溴比吨_ 2-羧酸乙基酯取代5-碘-2-甲基苯甲酸乙基醋。 NMR(CDC13) (5 ： 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.01-2.09 (2H, m)，2.88 (4H，t，J=7.52Hz)，4·43 (2H，q，卜7·1 Hz)， 5.99-6.94 (2H，br s)，8.80 (1 H，s). 3·溴-5-甲基苯甲酸乙基酯 將硫酸（ίο滴）加至溶解於乙醇(2〇毫升）的 、 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200408621 A7 ____Β7_ 五、發明說明（ΜΙ) '~ 苯曱酸(1·18克，5·49毫莫耳)溶液中，在90°C下加熱迴流 20小時冷卻後，以二乙醚/水稀釋有機層，並以飽和的碳 酸氫鈉溶液洗滌，乾燥(硫酸鎂），濃縮至乾，製得涼黃色 油質之化合物（1.249克，94%)。 5 1H NMR(CDC13)(5 ： 1.39 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.39 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.1 Hz)，7·51 (1 H，s)，7·78 (1 H，s)，7.97 (1 H，s) 3-(2-溪環戊_1-稀基)-5-甲基苯甲酸乙基酯 使用一般方法B(ii)製備，但係使用3-溴-5-甲基笨甲 10 酸乙基酯取代5-碘-2-甲基苯甲酸乙基酯。 LC/MS: Rt=4.00, [MH+] 311 3-{2-丨5-二氟甲基_2_(苯甲氧基）苯基】環戊_ι_稀基卜5_甲基 苯甲酸乙基酯 15 使用一般方法B(iii)製備，但係使用[5_三氟甲基_2_ (苯甲氧基)苯基]硼酸取代(5-氣-2-苯甲氧基苯基)-硼酸且以 3-(2-溴環戊-1-烯基)-5-甲基苯甲酸乙基酯取代3-(2-溴環 戊-1-烯基)-6-甲基苯甲酸乙基酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR(CDC13) 5 : 1·25 (3H，t，J=7.1Hz)，2.03-2.10 (2H，m)， 20 2·18 (3H，s)，2·86-2·95(4Η，m)，4·23 (2H，q，J=7.1 Hz), 4·99 (2H，s)，6.92 (1 H，d，8·6Ηζ)，7.05 (1 H，s)，7.16-7.30 (5H，m)， 7.34 (1 H，s)，7.43 (1 H，d，J=8.6Hz)，7·61 (2H，d，J=9.9Hz)· 3-{2-[5-氣_2-(苯甲氧基）苯基】環戊_i_浠基卜5-甲基苯甲駿 -163- 木紙張尺度週用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（162) 乙基醋 使用一般方法B(iii)製備，但係使用3-(2-溴環戊_丨_稀 基)-5-甲基苯甲酸乙基醋取代3-(2-溴環戍-1-稀基)-6-甲基 笨甲酸乙基酯。 LC/MS: Rt [MH+] 447.2 6- {2-【5-氟-2-(甲氧基）苯基】環戊-l-烯基}吼啶-2-致酸乙基 醋 使用一般方法B(iii)製備，但係使用5-氟_2甲氧基笨 10 基硼酸取代(5-氣-2-苯甲氧基苯基)硼酸且以6-(2-漠環戊 烯基)吡啶-2-羧酸乙基酯取代3-(2-溴環戊-1-烯基)_6_甲基 苯甲酸乙基酯。 LC/MS: Rt 3.4, [MH+] 342.4 i 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 6_{2_[5_氟-2-(輕基)苯基】環戊-1_稀基}吡咬_2·羧酸 將一同置於二甲基甲醯胺(5毫升）中的6-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]環戊-1-稀基}σ比唆-2-竣酸乙基g旨(336毫克， 0.99毫莫耳)與甲磺酸鈉(347毫克，4·95毫莫耳)之混合物 於氮氣層中，120°C下加熱，冷卻後，混合物以乙水稀 釋並分出水溶液層，經乙酸酸化後，以乙醚萃取，將有機 層乾燥（硫酸鎂）並濃縮，製得黃色膠質的標題化合物(366 毫克）。 LC/MS: Rt 2.53, [MH+] 300.3 20 .164- 本紙張尺度適用T國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 線 200408621 A7 B7
6-{2-【5-氟-2_(苯甲氧基）苯基】環戊烯基}吡啶_2羧酸苯 甲基酯 使用一般方法5製備，但係使用6_{2·[5_氟_2_(羥基) 苯基]環戊-1-烯基}吼啶_2-羧酸取代6-{2-[5-氣-2-(經基)苯 5基]環戊烯基吡啶}_2_羧酸，以苯甲基溴取代氣苯甲基 溴且以丙酮取代2-丁酮為溶劑。 LC/MS: Rt 3.96, [MH+] 480.3 6-{2-[5-氟_2_(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊-1_烯基}吡啶：羧酸 10 4_氟苯甲基酯 使用一般方法5製備，但係使用6-{2-[5-氟-2-(羥基） 苯基]環戊-1-浠基}吡咬-2-羧酸取代6-{2-[5-氣-2-(羥基)苯 基]環戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸，以4-氟苯甲基溴取代4-氣 苯甲基溴且以丙酮取代2-丁酮為溶劑。 15 LC/MS: Rt 3.96, [MH+] 516.3 6_{2-[5_氟_2·(2,4_二氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-稀基}v比咬-2-羧酸2,4-二氟苯甲基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用一般方法5製備，但係使用6-{2-[5_氟-2-(羥基） 20 苯基]環戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸取代6_{2_[5_氣-2-(羥基）苯 基]環戊-1-烯基}吡咬-2-叛酸，以2,4-二氟苯曱基溴取代4-氣苯甲基溴且以丙酮取代2-丁酮為溶劑。 LC/MS: Rt 3.99, [MH+] 552.3 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200408621 A7 B7 五、發明說明（W4) 10 6-氣噠啡-4-叛酸乙基酯 將2-墙基-4-氟酸乙基醋(990毫克，5.35毫莫耳)溶解 於乙醇(25毫升），加入聯胺水合物(0·5克），將混合物迴流 2〇分鐘，冷卻，蒸發至幾乎乾，殘留物溶解至乙醚/水 中，將有機層乾燥(硫酸鎂），濃縮並於矽膠上層析，以乙 酸乙酯/異己烧(2:3)溶離，製得膠質物(426毫克），將其溶 解在磷醯氣(4毫升）中，在9〇。(：下加熱30分鐘，所得混合 物蒸發至為乎乾後，溶解於乙謎/水稀釋並分出有機声， 乾燥（硫酸鎂）並濃縮，於矽膠上進行二次層析，先以乙酸 乙酯/異己烷(3:17)，再以甲醇/二氣曱烷(3:197)溶離，所得 固體分散於異己烷，過濾，製得灰白色固體之標題化合物 (31 毫克，2.4%)。 ° LC/MS: Rt 2.00, [MH+] 187.2, 189.2 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 6-{2-【5-氣苯甲氧基）苯基】環戊_1_烯基}噠畊-4-羧酸乙 基酯 使用一般方法c(iii)製備，但係使用卜氣噠畊_4、羧酸 乙基酯取代2-氣嘧咬·4_叛酸曱基酯。 LC/MS: Rt=3.69, [MH+] 435.3 20 6-{2-[5-氣-2_(乙酸基）苯基】環戊烯基}噠畊_4绫酸乙基 酯 使用一般方法F(i)製備，但係使用6_{2_[5_氣_2_(苯曱 氧基)苯基]環戊-1·烯基}噠,井羧酸乙基酯取代6_{2_[5_甲 線 -166- 200408621 A7 B7 五、發明說明（丨65) 基-2-(苯甲氧基)苯基]壞戊-l-稀基丨17比淀-2-叛酸乙基醋。 LC/MS: Rt=3-25, [MH+] 387.3, 389.3 6-{2-[5-氣-2-(經基)苯基]環戍-1-稀基}建喷-4-叛酸乙基醋 5 使用一般方法F(ii)製備，但係使用6-{2-[5-氣-2-(乙酸 基）苯基]環戊-1-烯基}噠畊-4-羧酸乙基酯取代6-[2-(5-甲 基-2-乙酸基苯基)環戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸乙基酯。 LC/MS: Rt=3.26, [MH+] 345.3, 347.3 10 6-{2-[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}噠畊_4-羧酸 乙基酯 使用一般方法F(iii)製備，但係使用6-{2-[5-氣-2-(羥 基）苯基]環戊-1-烯基}噠畊-4-羧酸乙基酯取代6·{2-[5-甲 基-2-(羥基)苯基]環戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯。 15 LC/MS: Rt=3.69, [MH+] 453.3 6-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊-l-烯基}噠畊-4-羧酸乙基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用一般方法F(iii)製備，但係使用6-{2-[5-氣-2-(羥 20 基）苯基]壤戊-l-稀基}建17井-4-叛酸乙基S旨取代6-{2-[5-甲 基-2-(羥基）苯基]環戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯且以2,4-二氟苯甲基溴取代4-氟苯甲基溴。 LC/MS: Rt=3.71，[MH+] 471.3, 473.3 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（166 ) 5-{2-[5_氣_2-(2,4_二氟苯甲氧基)苯基】環戊_1_烯基卜2-甲基 苯甲酸第三丁基酯 此標題化合物是使用一般方法B(iii)製備，利用3-(2- 溴環戊-1-烯基>6-甲基苯甲酸第三-丁基酯製得黃色油質物 5 40 毫克 22%。 lH NMR(CDC13)(5 ： 1.49 (9H, s), 2.02-2.05 (2H, m), 2.47 (3H，s)，2·80 (2H，t，J=6Hz)，2·91(2Η，t，J=6Hz)，4·91 (2H，s)， 6.50 - 7.16 (8H，m)，7·57 (1 H，s)· 10 3-(2-溪環戊_1_烯基)-6甲基苯甲酸第三丁基酯 此標題化合物是使用一般方法B(ii)製備，利用5-碘_ 2-甲基苯曱酸第三-丁基酯製得黃色油質物12〇毫克 38%。 H NMR(CDC13)(5 ： 1.55 (9H, s)5 2.02-2.06 (2H, m), 2.56 15 (3H, s), 2.74-2.76 (2H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 7.20 (1 H, d, J=8Hz)，7.61 (11 H，d，J=8Hz)，8.07 (1 H，s). 5-蛾-2-甲基苯甲酸第三丁基醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將置於二氣甲烷(10毫升）中的5-硬_2_甲基苯甲酸(760 20毫克，2·9毫莫耳），1-儒目染3_三甲基胺基丙基)_3_乙基 琮二醯胺鹽酸鹽(670毫克，3.5毫莫耳），4_二甲基胺基 啶(425毫克，3·5毫莫耳），與第三-丁醇〇 〇7克，l4 j毫 莫耳)之混合物，在室溫下攪拌過夜，以乙酸乙酯(25毫升 稀釋，經5%碳酸氫鈉，1M鹽酸，水與鹽水洗滌，將有機 -168- W張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公 200408621 A7 B7 五、發明說明（167 ) 層乾燥並濃縮後製得淡黃色固體6〇〇毫克65〇/〇。 lU NMR(CDC13)5 ： 1.58 (9H, s), 2.49 (3H, s), 6.95 (1 H, d, J=8Hz)，7·64· (1 Η，d，J=8Hz)，8·10 (1 Η，s)· 5 5-{2_[5-氣-2-(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基卜2-甲基苯甲 酸第三丁基酯 此標題化合物是使用一般方法B(iii)製備，利用3-(2_ 溴環戊-1-烯基)-6-甲基苯甲酸第三·丁基酯，製得黃色油質 產物60毫克21%。 10 lU NMR(CDC13)5 ： 1.49 (9H, s), 2.00-2.05 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.81 (2H, t5 J=6Hz), 2.89 (2H, t, J=6Hz), 4.86 (2H, s), 6.79 (1 H, d, J=8Hz), 6.94-7.13 (8H, m), 7.59 (1 H, s). 5-{2_【5-氣-2-(4_氟苯甲氧基)苯基】環戍烯基卜氟苯甲酸 15 乙基醋 使用一般方法C(iii)製備，利用5_溴_2_氟苯甲酸乙基 酯與2-(2-(4-氟苯甲氧基)-5_氣苯基)環戊烯小硼酸，製得 無色固體之產物43毫克23%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS: Rt=4.10, [M+H] 469 (1 C1) 20 5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊小烯基】：氟苯甲酸乙基 酯 根據一般方法C(iii)，使用5-溴-2-氟苯甲酸乙基酯與 2-(2-苯曱氧基-5-氣苯基)環戊烯-1-硼酸製得無色油質產物 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（丨68) 61 毫克，37%。 LC/MS: Rt=4.13 [M+H] 451 (1 Cl) 4- (2-漠環戍_1_稀基)苯甲酸乙基醋 5 根據一般方法1 (a(ii))製備。 1HNMR(CDC13)6 ： 1.36-1.44 (3H? t, J=7Hz), 2.02-2.11 (2H? m)，2.75-2.82 (2H，m)，2·84-2·91 (2H，m)，4·35-4·42 (2H，q， J=7Hz)，7·64-7·69 (2H，m)，8.00-8.06 (2H，m)· LC/MS [MH+] 297 Rt = 3.68min 10 5- {2-[5-三氟甲基_2-(苯甲氧基)苯基]環戊-1-稀基}菸鹼酸乙 基醋 根據一般方法8製備。 產物22毫克，30% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 !H NMR (CDC13)8 ： 1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.07-2.16 (2H, m)5 2.87-2.99 (4H，m)，4.27-4.35 (2H，q，J=7.5Hz)，5·00 (2H，s)， 6·97 (1 H，d，J=9Hz)，7.17 (2H，dd，J=6Hz)，7.26-7.34 (4H，m)， 7.47 (1 H，dd，J=8Hz)，7.94 (1 H，t，J=4Hz)，8.42 (1 H，d， J=2Hz)，8.93 (1 H，d，J=2Hz)· 20 4-{2-[2-(苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}苯甲酸乙基酯 根據一般方法B(iii)製備。 lH NMR (CDC13)5 ： 1.32-1.38 (3H? t, J=7Hz), 2.02-2.12 (2H, m), 2.86-2.96 (4H, m), 4.28-4.36 (2H, q, J=7Hz), 5.00 (2H, s), -no- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l69) 6.82-6.87 (1 H5 m), 6.90 (1 H, d, J=8Hz), 6.97-7.02 (1 H, m), 7.14-7.17 (2H，m)，7·17-7·35 (6H，m)，7·76-7·81 (2H，m)· 4-[2-(2-苯甲氧基_5_氣苯基)環戊_i_稀基】苯甲酸乙基酯 5 根據一般方法B(iii)製備。 lU NMR (400 MHz CDC13)5 ： 1.37 (3H, t, J=7Hz) 2.01-2.12 (2H, m), 2.82-2.96 (4H, m), 4.33 (2H, q, J=7Hz)5 4.94 (2H, s), 6.82 (1 H, d, J-9Hz), 7.00 (1 H, d, J=3Hz), 7.10-7.22 (5H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 7.82 (2H? d, J=9Hz) 10 3-{2_[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-i·稀基卜5-甲基苯甲 酸乙基酯 根據一般方法B(iii)製備，但係使用3-(2-溴環戊-1-烯 基)-5-曱基苯甲酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊-1-烯基)_6_甲基 15苯甲酸乙基酯並使用[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]硼酸取代 (5-氣-2-苯曱氧基笨基)棚酸。 !HNMR (CDC13)6 ： 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 2.06 (2H5 m), 2.21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3H，s)，2·81-2·93 (4H，m), 4·27(2Η，q，J=7.1 Hz)，4·86 (2H，s)， 6.79 (1 H，d，J=8.8Hz)，6.94-7.26 (7H，m)，7.60 (2H，m)· 20 3-{2-[5-氣-2-(2,4-«一氣苯甲氧基)苯基】環戍-1-稀基甲基 苯甲酸乙基酯 根據一般方法B(iii)製備，但係使用3-(2-溴環戊-1-烯 -171- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（170 ) 基)-5-甲基苯甲酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊-1-烯基)-6_甲基 苯甲酸乙基酯並使用[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]硼酸 取代(5-氣-2-苯甲氧基苯基)硼酸。 ^NMR (CDC13)8 ： 1.31 (3H, t? J=7.2Hz), 2.01-2.09 (2H, m), 5 2.21 (3H，s)，2·80-2·93 (4H，m)，4·27 (2M，q，J=7.1 Hz)， 4·91 (2H，s)，6·74-6·84 (3H，m)，7.04-7.17 (4H，m)，7.59 (21-1, M). 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1_烯基卜5_甲 10 基苯甲酸乙基酯 根據一般方法B(iii)製備，但係使用3-(2-溴環戊-1-稀 基)-5-甲基苯曱酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊-1-烯基)-6-甲基 苯甲酸乙基6旨並使用[5-三氟*甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]侧 酸取代(5-氣-2-苯甲氧基苯基)硼酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 ^NMR (CDC13)8 ： 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.03-2.11 (2H, m)，2.19 (3H，s)，2.84-2.95 (4H，m)，4.25 (2H，q，J=7.1 Hz)， 4·94 (2H，s)，6.91-7.02 (3H，m)，7.11-7.14 (2H，m)，7·26 (1 H, s)，7.35 (1 H，s)，7.45 (1 H，d，J=8.6Hz)，7.55 (1 H，s)，7·61 (1 H，s). 20 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基卜 5-甲基苯甲酸乙基酯 根據一般方法B(iii)製備，但係使用3-(2-溴環戊-1-烯 基)-5-曱基苯曱酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊-1-烯基)-6-曱基 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（17i) 苯甲酸乙基酯並使用[5-三氟甲基_2_(2,4-;氟苯肀氧基）苯 基]硼酸取代(5-氣-2-苯甲氧基笨基)硼酸。 bNMR (CDC13)5 : 1.28 (3H，t，J=7.1 HZ)，2·0>2·η (2H， m)，2·19 (3Η，s)，2·83-2·95 (4Η，m)，4.25 (2只，q，J：==7.l ΗΖ)’ 5 5·00 (2H，s)，6·76-6·81 (2H，m)，6·95-7·01 (3H，m)，7·35 (1 H， s)，7.46-7.49 (1 H，m)，7·54 (1 H，s)，7.60 (1 H，S)· 3-溴-5-氟苯甲酸乙基醋 將硫酸(5滴）加至溶解於乙醇（i〇毫升）的3-漠乳^ 10甲酸(1.194克，5.45毫莫耳)溶液中，在9〇°C下迴流f摔 17小時，反應混合物置於二⑽與水中分，以破酸氫納 洗滌，乾燥(硫酸鎂），蒸發至幾乎乾。 !HNMR (CDC13)6 ： 1.40 (3H, t, J=7.2Hz), 4.39 (2H, q, ^7·1 Hz), 7.42-7.45 (1 H, m), 7.66-7.69 (1 H, m), 7.98 (1 H, s). 15 3_(2_溴環戊-1·烯基)_5_氟苯甲酸乙基酯 根據一般方法B(ii)製備，但係使用3-溴-5-氟苯甲酸 乙基酯取代5-碘基-2-甲基苯甲酸乙基酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ： Rt4.01, [MS+] 313.0 20 3- {2- [5-氣-2-(苯甲氧基）苯基】環戊-1ββ烯基}_5氟苯甲酸乙 基醋 根據一般方法B(iii)製備，但係使用3_(2-溴環戊-1-烯 基)-5-氟笨甲酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊_ι·稀基甲基苯 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621
五、發明說明（m) 曱酸乙基酯。 HNMR (CDC13)6 ： 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 2.03-2.10 (2H, m)，2·83-2·93 (4H，m)，4·28 (2H，q，J=7.1Hz)，4·95 (2H，s)， 6.83-6.85 (1H，m)，6·92-6·94 (1H，m)，7·〇2 (1H，s)， 5 7.13-7.19 (3H，m)，7·26_7·32 (3H，m)，7·45-7·47 (1H，m)， 7.60 (1H, s). 3-{2_【5-氣-2-(4-象苯甲氧基)苯基】環戊-l-稀基卜苯甲酸 乙基醋 10 根據一般方法B(iii)製備，但係使用3-(2-溴環戊-1-烯 基)-5-氟本甲酸乙基醋取代3-(2-漠-環戊-1-稀基)甲基苯 甲酸乙基酯並使用[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]棚酸取代 (5-氣-2-苯甲氧基苯基)棚酸。 !HNMR (CDC13)5 ： 1.32 (3H, t5 J=7.1Hz), 2.02-2.10 (2H, m), 15 2.82-2.92 (4H, m)，4.29 (2H，q，J=7]Hz)，4·88 (2H，s)，6.82 (1H，m)，6.91 (1H, m)，6·95-7·18 (6H，m)，7.45-7.48 (1H，m)， 7.58 (1H, s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊小烯基卜5_氟苯 20 甲酸乙基酯 根據一般方法B(iii)製備，但係使用3-(2-溴環戊-1-浠 基)-5-氟苯曱酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊-1 -烯基)_6_甲基苯 曱酸乙基酯並使用|>氣·2_(2,4_二氟苯甲氧基）苯基]硼酸取 代(5-氣-2-苯甲氧基苯基)硼酸。 -174- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l73) ^NMR (CDC13)8 ： 1.32 (3H, t, J=7.l Hz), 2.02^2.10 (2H m), 2.80-2.92 (4H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.93 (2H, s)5 6.78-6.91 (4H, m), 7.05 (1 H, s), 7.10-7.17(1 H, m), 7.18-7.21 (1 H, m), 7.44-7.47 (1 H, m), 7.56 (1 H, s). 5 3·{2_[5_三敗甲基_2·(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊_1-稀基卜心氟 苯甲酸乙基酯 根據一般方法B(iii)製備，但係使用3_(2_溴環戊_丨_烯 基)-5-氟苯甲酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊-1-烯基)_6_甲基苯 10甲酸乙基酯並使用[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]蝴酸 取代(5-氣-2-苯甲氧基苯基)硼酸。 ]HNMR (CDC13)5 ： 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.04-2.12 (2H, m), 2.85-2.93 (4H, m), 4.27 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.95 (2H, s), 6.88-7.01 (4H, m), 7.12-7.15 (2H, m), 7.35 (1 H, s), 7.45-7.54 15 (2 H, m), 7.54 (1 H, s). 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}· 5-氟苯甲酸乙基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般方法B(iii)製備，但係使用3-(2-溴環戊-1-烯 20 基)-5-氟苯曱酸乙基酯取代3-(2-溴-環戊-1-烯基)-6-甲基苯 甲酸乙基酯並使用[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基] 硼酸取代(5-氣-2-苯曱氧基苯基)硼酸。 HNMR (CDCl3)6 · 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.04-2.12 (2H, m), 2·83-2·93 (4H，m)，4·27 (2H，q，J=7.1 Hz)，5·01 (2H，s)， -175- 本紙張尺度適用中國國家標準(t>is)A4規格（；210 x 297公« ) 200408621
6·78-6·89 (3H，m)，6·99-7·〇ι (1 H，m)，7 1〇_7 15 (1 H，叫， 7.34 (1 H，s)，7.44-7.52 (3 H，m)· ’ ’ 2-{2-[5-溴-2-(4-氟苯甲氧基）苯基】環戊烯基}_異菸鹼酸 乙基醋 根據一般方法B(iii)製備，製得黃色膠質物45毫克 27%。 LC/MS: Rt=3.92 [M+H] 49, 498 (IBr) 10 6-{2·【5-氣-2-(苯甲氧基）笨基】環戊4-稀基卜比唆_2_鼓睃乙 基醋 使用一般方法F(iii)製備。 LC/MS [MH+]=434,436 Rt=4.12 15 6]2_【5_氣-2-(4-漠苯甲氧基)苯基】環戊小烯基}吡唆-2_致酸 乙基酯 使用一般方法F(iii)製備。 LC/MS [MH+]=514,516 Rt=4.29 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6]2_[5·氣_2·(2·氣_4_氟苯甲氧基）苯基】環戊小烯基}吡咬- 2-羧酸乙基酯 使用一般方法F(iii)製備。 LC/MS [MH+]=486,489 Rt=4.30 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（Π5) 6]2-【5-氣-2_(2,4,6_三氟苯甲氧基)苯基】環戊小烯基}吡唆_ 2-羧酸乙基酯 使用一般方法F(iii)製備。 LC/MS [MH+]=488,490 Rt=4.12 5 6-{2-【5_氣_2_(2,6-^^象苯甲氣基)苯基】環戊_1·稀基}吼咬 羧酸乙基酯 使用一般方法F(iii)製備。 LC/MS [MH+]=470,472 Rt=4.09 10 6-{2-[5-氣-2-(4-三氟甲基-2-氟苯甲氧基)苯基】環戊+稀基} 咬-2-叛酸乙基醋 使用一般方法F(iii)製備。 LC/MS [MH+]=520,522 Rt=4.30 15 6-{2-[5-氣-2-(3,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊小稀基}吼咬-2_ 羧睃乙基酯 使用一般方法F(iii)製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS [MH+]=470,472 Rt=4.16 20 6-{2_[5_氣_2-(2,3-二氟苯甲氧基)笨基】環戊烯基卜比咬_2_ 叛酸乙基酯 使用一般方法F(iii)製備。 LC/MS [MH+]=470,472 Rt=4.14 -177- 本^張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公釐) —---- 200408621 A7 B7 五、發明說明（176) 6_{2_[1_氣_2_(2 3_甲基苯甲氧基)苯基]環戊小烯基}吼咬致 酸乙基酯 使用一般方法F(iii)製備。 5 LC/MS [MH+]=448,450 Rt=4.22 6-{2-[5-氣-2-(4-三氣甲基苯甲氧基）苯基]環戊小稀基）吼 啶_2_羧酸乙基酯 使用一般方法F(iii)製備。 10 LC/MS [MH+]=502,504 Rt=4.26 2- {2_[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊-1-烯基}嘧啶_4_ 羧酸乙基酯 使用一般方法C(iii)製備，但係使用2-[2-(苯甲氧基)_ 15 5-三氟甲基苯基]環戊烯—1-硼酸取代2-(2-苯甲氧基-5-氣笨 基)環戊烯-1-硼酸。 LC/MS: Rt=3.78 [MH+]=469.3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 LC/MS: Rt=4.01 [MH+] 470.4 -178- 2 {2_【1-甲基_2_(苯甲氧基）苯基】環戊-1-烯基}_4_乙醯胺基 20 苯甲酸乙基酯 3 使用一般方法E製備，但係使用3-{2-[5-曱基_2-(苯甲 氧基）苯基]環戊-1-烯基}-6-胺基苯甲酸乙基酯與乙醯基 氣。 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（177 ) 3- {2-[5-三氟甲基·2_(苯甲氧基）苯基】環戊小烯基卜6_氟苯 甲酸乙基酯 使用一般方法C(iii)製備，但係使用2-(2-苯甲氧基-5-5 三氟甲基苯基)環戊烯-1-硼酸取代2-(2-苯甲氧基_5_氣苯基) 環戊烯-1-硼酸且以3-溴-6-氟苯甲酸乙基酯取代2-氣嘧啶- 4- 羧酸甲基酯。 lU NMR (CDC13)6 ： 1.28 (3H, t), 2.05-2.12 (2H? m), 2.86-2.94 (4H, m), 4.28 (2H, q) 5.02(2H, s), 6.85 (1 H, dd, J 10 =9Hz, 3Hz), 6.96(1 H, d, J = 9Hz), 7.19-7.32 (6H, m), 7.33 (1 H, s)5 7.45 (1 H, d, J = 9Hz), 7.66 (1 H, d, J = 9Hz). 3-{2_【5·三氟甲基_2-(苯甲氧基）苯基】環戊小烯基}_6-甲基 苯甲酸乙基酯 15 使用一般方法B(iii)製備，但係使用2-[5-三氟甲基-2- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (苯甲氧基)苯基硼酸取代(5-氣-2-苯甲氧基苯基)硼酸。 lH NMR (d6DMSO)8 ： 1.12 (3H5 t), 2.00-2.03 (2H, m), 2.43 (3H，s) 2·83·2·88(4Η，m)，4·10 (2H，q) 5.14(2H，s)，7.16-7.34 (9 H，m)，7·52(1 H，s)，7·62 (1H，d，J = 9Hz)· 20 5]2_[5-氣-2-(2,4_二氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基卜3_(5-氣 戊醯基胺基)苯甲酸乙基酯/甲基酯 根據一般方法J製備，使用5_氣戊醯基氣取代4_氣丁 醢基氣。 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（m LC/MS [MH-]=586,588 Rt=3.98 LC/MS [MH-]=602,604 Rtr=4.05 5-{2_[5_氣_2_(苯甲氧基）苯基】環戊小烯基卜3_(5-氣戊醯基 胺基)苯甲酸乙基酯 5 根據一般方法J製備，使用5-氣戊醯基氣取代4-氣丁 醢基氣。 LC/MS [MH_]=564 Rt=4.02 5-{2-[5-三氟甲基-2·(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基卜 10 3_(5_氣戊酿基胺基)苯甲酸乙基醋 根據一般方法J製備，使用5-氯戊醯基氣取代4-氣丁 酿基氣。 LC/MS [MH-]=634 Rt=3.94 15 5-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-氟苯甲氧基)苯基】環戊+烯基}_3· (4-氣丁酿基胺基)苯甲酸乙基醋 根據一般方法J製備。 LC/MS [MH-]=620 Rt==4.00 20 5-{2-[5-氣_2_(2,4-氟苯甲氧基)苯基】環戊小稀基}冬(4_氣丁 醯基胺基)苯甲酸乙基酯/甲基醋 根據一般方法J製備。 LC/MS[MH+H74(2C1) Rt=3.92 LC/MS[MH+]=588(2C1) Rt=3.99 -180- 芬：張尺㈣用T 糾(CNS)A4祕7^ χ 297公爱） I 鬌 計 線 200408621 A7 B7 五、發明說明（Π9) 5-{2-丨5-氣_2-(苯甲氧基）苯基】環戊· 稀基卜3-(4_氣丁醢基 胺基)苯甲酸乙基酯 根據一般方法J製備。 LC/MS [MH+]=552 Rt=3.97 5 5·Ρ-[5-氣-2-(2,4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-i_烯基}_3_(2_酮基 吡咯啶-1_基)苯甲酸乙基酯/甲基酯 根據一般方法K製備。 產物為乙基酯與甲基酯的混合物。 10 LC/MS [MH+]=538,540 RtF3.81 LC/MS [MH+]=552,554 Rt=3.89 5-{2-[5-氣-2·(苯甲氧基）苯基】環戊-1-稀基卜3_(2_明基0比略 啶-1-基)苯甲酸乙基酯 根據一般方法K製備。 15 LC/MS [MH+]=516,518 Rt=3.92 5-{2-[5-三氟甲基·2-(2,4_二氟苯甲氧基)苯基]環戊_1_烯基}-3_(2_嗣基吼洛咬-1-基)苯甲酸乙基醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般方法Κ製備。 20 LC/MS [MH+]=586 Rt=3.94 5-{2-[5·氣-2-(2,4-氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}-3-(2-嗣基 六氫吡啶-1-基)苯甲酸乙基酯/甲基酯 根據一般方法K製備。 -181- 本紙張尺度適用甲國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l8〇) 產物為乙基酯與甲基酯的混合物。 LCMS [MH+]=5523554 Rt=4.〇 LCMS [MH+]=56,568 Rt=^.09 5-{2-[5-氣-2_(苯甲氧基）苯基】環戊烯基}各(2__基六氫 5 吡啶-1-基)苯甲酸乙基酯 根據一般方法K製備。 LC/MS [MH+]=530,532 Rt=3.86 5_{2_【5_三氣甲基_2-(2,4_二氟苯甲氧基)苯基】環戊+稀基卜 10 3-(2·嗣基六氩吡啶小基)苯甲酸乙基醋 根據一般方法K製備。 LC/MS [MH+]=600,601 Rt=4· 11 實例44 :2-(2-卜氣-2-(苯甲氧基)苯基】環戊-1-稀基}鳴咬- 15 4-羧酸
V% c 丨、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
藉由標準的水解方法製備。 -182- 本纸張尺度適用f關家標準(0NS)A4規袼（如x 297公^ 200408621 A7 B7 五、發明說明（m) !HNMR (CDC13)8 ： 2.12-2.18 (2H, m)5 2.96 (2H, t, J=8Hz), 3·11 (2H，t，J=8Hz)，4.94 (2H，5 s)，6.94 (1 H，d，J=9Hz)， 7·10-7·14 (3H，m)，7.23-7.27 (4H，m)，7.69 (1 H，d，J=5Hz)， 8.90 (1 H, d, J=5Hz). 5 LC/MS Rt 3.74, [MH+] 407.3, 409.4. 實例45 : 6]2_【5-甲基_2·(苯甲氧基)苯基】環戊小烯基}吼 啶-2-羧酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由標準的水解方法製備。 lH NMR (CDC13)5 ： 2.10-2.15 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2·92-2·96 (2H，m)，3·00-3·04 (2H，m)，4·92 (2H，s)，6·88 (1 H， 20 d，J=8Hz)，6·94 (1 H，d，J=2Hz)，7.06-7.15 (2H，m)，7.22-7.30 (5H, m), 7.67, (1 H51, J=8Hz), 7.86 (1 H, d, J=8Hz). LC/MS: Rt 3.3 [MH+] 386.4. 實例46 : 6-{2·[5_甲基-2-(4-氟笨甲氧基)苯基】環戊-1-烯基} -183. 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公复） 200408621 A7 B7 五、發明說明（182) 吡啶-2-羧酸
藉由標準的水解方法製備。 10 lH NMR (CDC13)8 ： 2.07-2.15 (2H，m)，2.26 (3H，s)， 2.90-2.93 (2H，m)，2.99-3.03 (2H，m)，4·87 (2H，s)，6.87-6.95 (4H，m)，7.07-7.12 (3H，m)，7.29 (1 H，d，J=8Hz)，7.69 (1 H，t， J=8Hz), 7.87 (1 H, d, J=8Hz). LC/MS ： Rt 3.4 [MH+] 404.3. 15 實例47 : 6-{2-[5-甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-184- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（183) 藉由標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)5 ： 2.07-2.14 (2H? m)? 2.26 (3H5 s)5 2.88-2.92 (2H，m)，2.98-3.03 (2H，m)，4·92 (2H，s)，6·70-6·74 (2H，m)，6.91-6.94 (2H，m)，7·09-7·14 (2H，m)，7.28 (1 H，d， 5 J=8Hz)，7.68 (1H，t，J=8Hz), 7.87 (1 H，d，J=8Hz). LC/MS ： Rt3.4 [MH+] 422.3. 實例48 : 2_{2_[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸 10
藉由標準的水解方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR (DMSO-d6)5 ： 1.99-2.03 (2H, m), 2.87-2.90 (2H5 m)5 2.98-3.02 (2H，m)，5.08 (2H，s)，7.10-7.22 (4H，m)，7·26 (1 H， 20 d，J=9Hz)，7.37-7.39 (2H，m)，7.52 (1 H，dd，J=5Hz，1 Hz)， 7.62-7.64 (1 H，dd，J=9Hz，1 Hz)，8.59 (1 H，d，J=5Hz)，13·3 (lH，brs)· LC/MS ： Rt 3.92 [MH+] 458.0. -185- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（丨84) 實例49 : 2-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基} 吡啶-4-羧酸
藉由標準的水解方法製備。 10 lU NMR (DMSO-d6)5 ： 1.98-2.05 (2H, m)5 2.88-2.92 (2H, m), 2.99-3.02 (2H，m)，5·11 (2H，s)，7.16-7.17 (2H，m)，7·26-7·30 (4H，m)，7.38-7.40 (2H，m)，7.53 (1 H，dd，J=5Hz，1 Hz)， 7·62·7·64 (1 H，dd，J=9Hz，1 Hz)，8·60 (1 H，d，J=5Hz) 13·3 (1 H，br s). 15 LC/MS ： Rt 3.90 [MH+] 440.0. 實例50 : 4-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l85) 藉由標準的水解方法製備。 lU NMR (DMSO-d6)8 ： 2.01-2.05 (2H, m), 2.86-2.92 (4H, m)5 5.09 (2H, s), 7.11-7.40 (7H, m)5 7.63-7.68 (2H, m), 8.46 (1 H d, J=5Hz), 13.1 (1 H, brs). 5 LC/MS ： Rt 3.55 [MH+] 458.0. 實例SI : 4-{2-【5-三氟甲基：(苯甲氧基)苯基】環戍+稀基} 吡啶_2_羧酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由標準的水解方法製備。 H NMR (DMSO-d6)5 ： 2.00-2.07 (2H3 m), 2.86-2.92 (4H, m), 5.13 (2H，s)，7.15-7.19 (3H，m)，7·30-7·38 (5H，m)，7.65-7.67 (2H，m)，8.46 (1 H，d，J=5Hz), 13.2 (1 H，br s). 20 LC/MS : Rt 3·52 [MH+] 440.0· 實例52 : 6-{2-[5·三氟甲基_2_(苯甲氧基）苯基】環戊烯 基卜3-胺基吡畊-2-羧酸 -187- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 200408621 A7 B7 五、發明說明（186)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由標準的水解方法製備。 ln NMR (DMSO-d6)5 ： 1.95-2.02 (2H, m)5 2.85-2.88 (2H, m)5 10 2.93-2.97 (2H，m)，5.13 (2H，s)，7·18·7·20 (2H，m)，7.25-7.32 (6H，m)，7.42 (1 H，d，J=2Hz)，7.62 (1 H，dd，J=8Hz，2Hz)， 7.69(1 H, s), 12.7(1 H, br s). LC/MS ： Rt 3.94 [MH+] 456. 1. 15 實例53 ·· 2_{2-[5-三氟甲基-2_(4·氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸
藉由標準的水解方法製備。 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（I87) ln NMR (DMSO-d6)5 ： 2.00-2.09 (2H, m)5 2.90-2.94 (2H, m), 3·02-3·06 (2H，m)，4·99 (2H，s)，7.07-7.19 (5H，m)，7·46 (1 Η d，J=2Hz)，7.57-7.61 (2H，m)，8.74 (1 H, d，J=5Hz)，13·4 (1 Η br s). 5 LC/MS ： Rt 3.7 [MH+] 459.3. 實例54 : 2-{2-[5_氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊+烯基} 嘧啶-4-羧酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 藉由標準的水解方法製備。 ^NMR (CDC13)6 ： 2.11-2.17 (2H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 3·10_3·14 (2H，m)，4·90 (2H，s)，6·91_6·95 (3H，m)，7·08-7.14 (3H，m)，7·27 (1 H，m)，7·71 (1 H，d，J=5Hz)，8·91 (1 H， 20 d,J=5Hz). LC/MS ： Rt 3.8 [MH+] 425.3, 427.3. 實例55 : 6-{2-[5_甲基-2-(苯甲氧基)苯基】環戊+烯基卜比 畊-2-羧酸 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（188)
藉由標準的水解方法製備。 ln NMR (CDC13)5 ： 2.13-2.18 (2H, m), 2.27 (3H, s), 10 2.96-3.00 (2H，m)，3.02-3.06 (2H，m)，4·89 (2H，s)，6·90 (1 H， d，J=9Hz)，6.96 (1 H，d，J=2Hz)，7.10-7.12 (3H，m)，7.23-7.26 (3H，m)，8·54 (1 H，s)，8.99 (1 H，s). LC/MS ： Rt 3.7 [MH+] 387.4. 15 實例56 : 3-{2-[5-甲基-2-(苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}-6-胺基苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
藉由標準的水解方法製備。 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l89) lH NMR (CDC13)5: 1.99-2.06 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.83-2.90 (4H, m), 4.98 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=9Hz), 6.81 (1H, d3 J=8Hz), 6.89 (1H, s), 6.97 (1H, dy J=7Hz), 7.03 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.25-7.32 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=2Hz). LC/MS: Rt=3.8 [MH+] 400.4 實例57 ·· 6-{2_【5_三氟甲基_2·(苯甲氧基)苯基】環戊小稀基} 吡啶_2-羧酸 10
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印叛 20 藉由標準的水解方法製備。 lH NMR (DMSO-d6)5: 2.00-2.04 (2H, m), 2.88-2.91 (2H, m), 3.00-3.04 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.04 (1H, d5 J=7Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.26-7.32 (4H, m), 7.36 (1H, d, J=2Hz), 7.61 (1H，dd，J=9Hz，2Hz)，7.67 (1H，t，J=8Hz)，7·78 (1H，d， J=7Hz), 12.8 (1H, br s). LC/MS: Rt=3.87 [MH+] 440.0. 實例58 ·· 6_{2-[5_三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊4· 烯基}吡啶-2-羧酸 -191-
本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS)A4規格（210x297公U 200408621 A7 B7 五、發明說明（190)
藉由標準的水解方法製備。 lH NMR (DMSO-d6)5 ： 1.99-2.03 (2H, m), 2.86-2.90 (2H, m)5 3.00-3.04 (2H，m)，5·09 (2H，s)，7·04 (1H，d，J=7Hz)，7.17-10 7.19 (2H，t，J=9Hz)，7.22-7.29 (3H，m)，7·38 (1H，d，J=2Hz)， 7·62 (1H，dd，J=9Hz，2Hz)，7·67 (1H, t，J=8Hz)，7·78 (1H，d， J=7Hz), 13.3 (1H, br s). LC/MS: Rt=3.88 [MH+] 458.1. 15 實例59 : 6-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環 戍-1-稀基}11比咬-2-竣酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
藉由標準的水解方法製備。 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（191) ]H NMR (DMSO-d6)5 ： 1.95-2.02 (2H, m), 2.82-2.86 (2H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.99-7.02 (2H, m), 7.23-7.37 (4H, m), 7.66 (2H, t, J=8Hz), 7.75 (1H, d, J=8Hz), 12.9(1H, br s). 5 LC/MS ： Rt=3.91 [MH+] 476.1. 實例6〇 : 3-{2-【5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊+烯 基}_6_胺基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由標準的水解方法製備。 ^ NMR (DMSO-d6)5 ： 1.94-1.97 (2H, m)5 2.75-2.83 (4H, m), 5·16 (2H，s)，6·49 (1H，d，J=9Hz)，6·86 (1H，dd，J=9Hz，2Hz)， 20 7.22-7.34 (7H, m)5 7.55-7.58 (2H, m). LC/MS ： Rt=3.8 [MH+] 454.4. 實例: 3_{2_[5_三氟甲基-2_(4_氣笨甲氧基)苯基】環戊-p 烯基}-6-胺基苯甲酸 -193- 木紙張尺度適用中關家株準(CNS)A4規格（21Gx297公爱） ------—--- 200408621 A7 B7 五、發明說明（192 )
藉由標準的水解方法製備。 ln NMR (DMSO-d6)5 ： 1.93-1.97 (2H, m), 2.75-2.81 (4H, m), 10 5.13 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=9Hz), 6.86 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.14 (2H，t，J=9Hz)，7·22·7·31 (4H，m)，7.53 (1H，d，J=2Hz)， 7.57 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz). LC/MS: Rt=3.8 [MH+] 472.4. 15 實例62 : 3-{2-[5-三氟甲基-2·(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]環 戍-1-稀基}-6-胺基苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
藉由標準的水解方法製備。 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l93) lU NMR (DMSO-d6)8 ： 1.88-1.96 (2H, m)5 2.71-2.79 (4H, m), 5.17 (2H，s)，6·47 (1H，d，J=9Hz)，6.82 (1H，dd，J=9Hz，2Hz)， 7.05 (2H，dt，J=9Hz，2Hz), 7·25-7·32 (3H，m)，7.49 (1H，d， J=2Hz)，7.60 (1H，dd，J=9Hz，2Hz). 5 LC/MS ： Rt=3.8 [MH+] 490.4. 實例63 ·· 3-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊_1-烯 基}_6_乙醢胺基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 藉由標準的水解方法製備。 !HNMR (DMSO-d6)5 ： 1.97-2.04 (2H? m), 2.10 (3H, s), 2.81-2·89 (4H，m)，5·15 (2H，s)，7.21-7.33 (8H，m)，7.60 (1H，dd， J=9Hz，2Hz)，7·72 (1H，d，J=2Hz)，8.25 (1H，d，J=9Hz)，10.95 20 (lH，s)，13.4(lH，brs). LC/MS ： Rt=3.9 [MH+] 496.4. 實例64 : 3-{2_[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}-6-乙醯胺基苯甲酸 -195- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（194)
F 藉由標準的水解方法製備。 lU NMR (DMSO-d6)5 ： 1.96-2.03 (2H, m), 2.10 (3H, s), 10 2.79-2.88 (4H，m)，5.11 (2H，s)，7·11-7.27 (6H，m)，7·34 (1H， d，J=2Hz)，7·60 (1H，dd，J=9Hz，2Hz)，7·69 (1H，d，J=2Hz)， 8.23 (1H, d, J=9Hz), 10.95 (1H, s), 13.4 (1H, br s). LC/MS ： Rt=3.9 [MH+] 514.3. 15 實例65 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4·二氟苯甲氧基）苯基】環 戊-1-烯基}-6-乙醢胺基苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
藉由標準的水解方法製備。 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（195) !H NMR (DMSO-d6)5 ： 1.93-2.01 (2H, m)5 2.10 (3H, s), 2.75-2.86(4H，m)，5.14(2H，s)，7.03(lH，dt，J=8Hz，2Hz)，7.16-7.36 (5H, m), 7.63 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.65 (1H, d, J=2Hz), 8.21 (1H, d, J=9Hz), 10.95 (1H, s), 13.4 (1H, br s). 5 LC/MS ： Rt=3.9 [MH+] 532.0. 實例66 : 3-{2_[5_三氟甲基_2_(苯甲氧基）苯基】環戊小烯 基}-5-丙醢胺基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 藉由標準的水解方法製備。 lH NMR (CDC13)5 ： 1.21 (3H, t, J=8Hz), 2.05-2.12 (2H, m)5 2.31-2.36 (2H，m)，2.87-2.94 (4H，m)，5·〇5 (2H，s)，6·95 (1H， s)，6.97 (1H，s)，7.23-7.34 (6H，m)，7·44 (1H，d，J=8Hz)，7.53 20 (1H，s)，7.57(1H，s)，7.90(1H，s)· LC/MS ： Rt=3.7 [MH-] 508.1 實例67 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊_；!_ 稀基}-5·丙酿胺基苯甲酸 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（196)
藉由標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)5 ： 1.22 (3H, t, J=8Hz), 2.04-2.11 (2H, m), 10 2.32-2.37 (2H，m)，2.85-2.95 (4H, m)，4·98 (2H，s)，6.93-7.02 (4H，m)，7.19 (2H，t，J=8Hz)，7·32 (1H，s)，7·45 (1H，d， J=8Hz)，7.50 (1H，s)，7·62 (1H，s)，7.85 (1H，s). LC/MS ： Rt=3.7 [MH-] 526.2 15 實例68 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基I環 戊-1-烯基}-5_丙醯胺基苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
藉由標準的水解方法製備。 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（l97 ]Η NMR (CDC13)5 ： 1.22 (3H, t, J=8Hz)? 2.03-2.10 (2H, m)5 2.32-2.37 (2H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m), 5.04 (2H，s), 6.77-6.84 (2H，m)，6·99 (1H，d，J=9Hz)，7.04 (1H，s)， 7.19 (1H, q, J=8Hz), 7.32 (1H, s), 7.46-7.49 (2H, m), 7.65 (1H，s)，7·83 (1H，s)· LC/MS ： Rt=3.7 [MH-] 544.1. 實例69 : 3]2_【5-漠-2_(苯甲氧基)苯基】環戊-烯基}_5_丙 醢胺基苯甲酸
10 15 藉由標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)6 ： 1.23 (3H, t5 J=8Hz), 2.03-2.10 (2H, m), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2.32-2.38 (2H，m)，2.83-2.87 (2H，m)，2·91-2·95 (2H，m)， 4·96 (2H，s)，6.77 (1H，d，J=9Hz)，6.98 (1H，s)，7.15 (1H，s)， 7·21-7·30 (6H，m)，7·50 (1H，s)，7·56 (1H，s)，7·97 (1H，s)· LC/MS ： Rt=3.94 [MH-] 518.0, 520.0. 實例70 : 3-{2-[5_溴-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]環戊_le烯基 5-丙醯胺基苯甲酸 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200408621 A7 B7 五、發明說明（198 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)6:1.23 (3H, t, J=8Hz)5 2.01-2.09 (2H, m), 10 2.32-2.39 (2H, m), 2.81-2.84(2H, m), 2.89-2.95 (2H, m), 4·90 (2H，s)，6.76 (1H，d，J=9Hz)，6·98 (3H，m)，7·12-7·29 (4H，m)，7·54 (1H，s)，7·55 (1H，s)，7·92 (1H，s). LC/MS: Rt=3.91 [MH-] 536.0, 538.0. 15 實例71 : 3-{2·[5-溴-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯 基}-5_丙醯胺基苯甲酸
藉由標準的水解方法製備。 -200- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200408621 A7 B7
H NMR (CDC13)5:1.21 (3H, t, J=8Hz), 2.01-2.09 (2H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.80-2.84(2H, m), 2.89-2.93 (2H, m), 4.96 (2H, s), 6.75-6.83 (3H, m), 7.03 (1H, s), 7.13-7.25 (2H,m), 7·27-7·32 (1H，m)，7·53 (1H，s)，7·59 (1H，s)，7·9〇 (1H，s)· LC/MS: Rt=3.98 [MH-] 554.0, 556.0. ·： 實例72 : 5-{2-[三氟甲基-2-(苯甲氧基)苯基】環戊4_烯基} 菸鹼酸N-氧化物 10
計 15 將3-氣過苯甲酸25毫克，0.11毫莫耳)加至溶解於二 噁烷(2毫升）的5-{2-[三氟甲基_2_(苯甲氧基)苯基]環戊 稀基}於驗酸(44毫克，0_1毫莫耳)溶液，於室溫下放置過 夜，將所得混合物蒸發至幾乎乾並以製備性質量導向的層 析法純化，製得呈灰白色固體之標題化合物（8毫克， 20 18%) 〇 'H NMR (DMSO-d6)8: 1.97-2.06 (2H, m), 2.84-2.90 (4H5 m), 5·16 (2H，s)，7.23-7.35 (7H，m)，7·46 (1H，s)，7.67 (1H，dd， J=9Hz，2Hz)，8.01 (1H，s)，8.25 (1H，s)，13.7 (1H，br s). LC/MS: Rt=3.82 [MH+] 456.1. 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -201- 200408621
實例73 : 5-{2-[5-氟-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基}-3_(丙酿胺基)苯甲酸
► 標題的化合物是藉由標準的水解方法，製自5-{2_[5_ 10氟-2-(4-氟苯曱氧基）苯基]環戊-1-烯基}-3-(丙酿胺基)苯甲 酸4-氣苯甲基g旨。 HNMR (CDC13)8:1.211.28 (3H,m), 2.03-2.06 (2H, m), 2.36-2.45 (2H, m), 2.84-2.89 (4H, m), 4.87 (2H, s) 6.74-6.85 (3H, m), 6.96-7.07 (3H, m), 7.17-7.34 (2H, m)5 7.56 (2H, m), 7.89 15 (1H, s). LC/MS [MH+]=478, Rt=3.80 分鐘 實例74 : 5-{2-[5-甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基】環戊烯 基卜3-(丙醯胺基)苯甲酸 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200408621 A7
標題的化合物是藉由標準的水解方法，製自 甲基-2-(4-敗苯甲氧基)笨基]環戊+烯基卜3·(丙酿胺基 甲酸4-氟苯甲基酯。 !H NMR (CDC13)8：U9.1.27 (3H, m) 2.03-2.07 (2H, m), 5 2.20 (3H, s), 2.34-2.36 (2H, m)3 2.84-2.91 (4H, m), 4.9〇 (2h s) 6.78-7.22 (8H, m), 7.47 (1H, s), 7.58 (1H, s)5 7.98 (1H, s). ^ LC/MS [MH+]=474, Rt=3.64 分鐘 實例75 : 5-{2-[5-甲基·2-(2,4-二l苯甲氧基)苯基】環戊小 10 稀基}-3-(丙酿胺基)苯甲酸
標題的化合物是藉由標準的水解方法，製自5_{2_[5_ 甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)笨基;|環戊_丨_烯基卜3_(丙醯胺基) 苯甲酸2,4-二氟苯甲基酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H NMR (deDMSO) δ · 1.04-1 ·1〇 (3H，m) 1.94-1.98 (2H m) 20 2.14 (3H，s)，2.25-2.30 (2H，m)，2·73-2·83 (4H，m)，4·97 (2H: s) 6.83 (1H，s)，6.95-7.03 (3H，m)，7.22-7.26 (2H，m)，7.31 (1H，s)，7·61 (1H，s)，7·97 (1H，s)，9·87 (1H，bs). LC/MS [MH+]=492, Rt=3.58 分鐘 •203- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200408621 A7 B7 五、發明說明（2〇2 ) 實例76 : 5_[2-(2-苯甲氧基冬氣苯基)環戊-1-烯基】·2-甲基 苯甲酸
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 藉由標準的水解方法，使用5_[2-(2-苯甲氧基-5-氣笨 基)環戊-1-烯基]_2_曱基苯甲酸乙基酯，可製得無色固體產 物46毫克43%。 lH NMR (CDC13)6 ： 2.02-2.09 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.85 (2H，t，J=6Hz)，2·92 (2H，t，J=6Hz)，4·88 (2H，s)，6.81 (lH，d， J=12Hz)，6·98·7·30 (9H，m)，7·88 (1H，s)· LC/MS ： Rt=4.03 min [M-H] 417 (1 Cl) 實例77 : 5_[2-(2-笨甲氧基-5-氣苯基)環戊-1_稀基]_2_丙酿 基胺基苯甲酸
〇
-204- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（203 ) 依照標準的水解方法，使用5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯 基)-環戊-1-烯基]-2-丙醯基胺基）苯曱酸曱基酯，可得黃色 油質產物35毫克73%。 lH NMR (CDC13)6:L25 (3H, t, J=12Hz), 2.02-2.08 (2H, m), 5 2·45 (2H，q ; J=12Hz), 2.82-2.90 (4H, m), 4.96 (2H? s), 6.82 (lH，d，J=12Hz)，7.02(lH，s)，7.12(lH，d，J=12Hz)，7.14-7·36 (6H，m)，7·87 (1H，s)，8.50 (1H，d，J = 12Hz). LC/MS ： Rt= 4.10 [M+H] 476 (1 Cl). 10 實例78 : 2_{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基I環戊小烯 基}異菸鹼酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據標準的水解方法，使用2-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯 曱氧基）苯基]環戊-1-烯基}異菸鹼酸乙基酯，可製得無色 20 固體產物38毫克54%。 ^MR (DMSO-d6) δ ： 2.05-2.09 (2H? m)? 2.87 (2Η, t, J=6Hz)5 3.04(2H，t，J=6Hz)，4.92(2H，s)，6.75-6.86 (3H，m)，7.06-7.18(3H，m)，7.50-7.54 (2H，m)，8.55(lH，d，J=6Hz)· LC/MS ： Rt=3.67 [M+H] 442 (1 Cl). -205- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（204 ) 實例79 : 2-{2-[5-氣-2-(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-稀基} 異菸鹼酸
10 根據標準的水解方法可製得無色固體產物36毫克 71%。 !H NMR (CDCl3)5:2.05-2.07 (2H, m), 2.86 (2H? m), 3.03 (2H? m)，4.87 (2H，s)，6·81-7·13(6Η，m)，7.40-7.52 (3H，m)，8.56 (1H，br s). 15 LC/MS ： Rt=3.92 [M+H] 424 (1 Cl). 實例80 : 2-{2-[5-氣-2-苯甲氧基苯基】環戊-1-烯基}異菸鹼 酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-206- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇5) 根據標準的水解方法可製得無色固體產物20毫克 32% 〇 lU NMR (CDC13)6 ： 2.07-2.12 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=6Hz), 3·07 (2H，t，J=6Hz)，4·94 (2H，s)，6·84 (1H，d，J= 12Hz)，7·07 5 (1H，s)，7.15-7.30 (6H，m)，7.55-7.58 (2H，m)，8·65 (1H，d， J=12Hz). LC/MS ： Rt=3.61 [M+H] 406 (1 Cl). 實例81 : 2-{2-[5_溴-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基} 10 異菸鹼酸
根據標準的水解方法可製得無色固體產物10毫克 25%。 !H NMR (CDC13)5 ： 2.05-2.10 (2H? m)5 2.88 (2H, t, J=6Hz)5 20 3.04 (2H，t，J=6Hz)，4·85 (2H，t)，6·75 (1H，d，J=12Hz)，6.95 (2H，m)，7.11 (2H，m)，7.26-7.28 (3H，m)，7.53-7.55 (2H，m)， 8·56 (1H，d，J=6Hz). LC/MS ： Rt=3.70 [M+H] 468,470 (1 Br). -207- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408621 A7 B7 五、發明說明（206 ) 實例82 : 5-[2·(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊-1-烯基】-3-丙酿 基胺基苯甲酸
根據標準的水解方法可製得無色固體產物53毫克 10 53%。 ln NMR (CDC13)5:1.19 (3H, t, J=12Hz)? 2.04-2.08 (2H, m)? 2·34 (2H，q，J=12Hz)，2.83-2.93 (4H，m)，4·96 (2H，s)，6.82 (1H，d，J= 12Hz)，6.96-7.00 (2H，m)，7.12-7.32 (5H，m)，7.49 (1H，s)，7·55 (1H，s)5 7·96 (1H，s). 15 LC/MS ： Rt=3.89 [M+H] 476 (1 Cl). 實例83 : 5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊-1-烯基】-3-異丁 酿基胺基苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（2〇7) 根據標準的水解方法可製得無色固體產物58毫克 66% 〇 lH NMR (CDC13)6:1.17 (6H, d, J=12Hz), 2.02-2.05 (2H5 m), 2.55 (1H, m), 2.83-2.90 (4H, m), 4.98 (2H, s), 6.82 (1H, d, J= 5 1 2Hz), 6.96 (1H, s), 7.08 (1H, d, J= 12Hz), 7.22-7.33 (4H, m), 7·45 (1H，s)，7.80 (1H, s), 7.94 (1H，s)，9.09 (1H，s). LC/MS ： Rt=3.99 [M+H] 490 (1 Cl). 實例84 : 5_{2_[5_三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊-1-烯 10 基}-3_(2-網基-吼洛咬-1-基)苯甲酸
15 根據標準的水解方法可製得無色固體產物36毫克 71%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR (CDC13)5 ： 2.01-2.13(4H? m), 2.54 (2H, t5 J=7.9Hz)5 2·89 (2H，t，J=7.6Hz)，2.97 (2H，t，J=7.5Hz)，3.42 (2H，t， 20 J=7.0Hz)，5.06 (2H，s)，6.97 (1H，d，J=8.6Hz)，7.20-7.33 (6H，m)，7.44 (1H，d，J=8.6Hz)，7.48 (1H，s)，7·65 (1H，s)， 8.12 (1H, s). LC/MS[MH-] = 520,521 Rt= 3.82. -209- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（2〇8 ) 實例8S : S_{2_[5_三氣甲基_2·(4_氟笨甲氣基)苯基】環戍-心 稀基}-3-(2-_基-吼洛咬-1-基)苯甲酸
〇 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 根據標準的水解方法製備。 'H NMR (CDC13)6 ： 2.02-2.12 (4H, m), 2.55 (2H, t, J=8.0Hz), 2.87 (2H, t, J=7.4Hz), 2.95 (2H, t, J=7.3Hz), 3.50 (2H，t，J=7.0Hz), 4·99 (2H, s)，6.94-7.01 (3H，m)，7.15-7.19 (2H，m)，7·34 (1H，s)，7·45 (1H，d，J=8.6Hz)，7·56 (1H，s)， 7.61(lH，s)，8.05(lH，s)· LC/MS[MH-] = 538,539 Rt=3.91. 實例86 : 5-{2_丨5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-i-烯基卜 3-(2-嗣基-吼咯咬-1_基)苯甲酸
根據標準的水解方法製備 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（209 ) lU NMR (CDC13)6 ： 2.04-2.09 (4H, m), 2.56 (2H, t, J-8.1Hz)? 2.84 (2H，t，J=7.3Hz)，2·94 (2H，t，J=7OHz)，3.53 (2H, t， J=7.0Hz), 4.92 (2H5 s), 6.82 (1H, d, J=8.7Hz), 6.98 (2H, t, J=8.6Hz)，7.04 (1H，s)，7.13-7.19 (3H，m)，7·57 (1H，s)，7·63 5 (1H，s)，8·07 (1H，s)· LC/MS[MH-] = 504,506 Rt= 3.91. 實例87 · 5-{2-[5-二氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戍-1-稀基}-3_(2-酮基六氩吼咬-1·基)苯甲酸 10
15 根據標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)6:1.80 (4H5 bs), 2.06^2.10 (2H5 m), 2.49 (2H, t, J—6.3Hz), 2.84-2.93 (4H, m), 3.21 (2H, bs), 4.97 (2H, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s)，6.93-7.06 (4H，m)，7.15-7.19 (2H，m)，7.33 (1H，s)，7.44 20(lH，d，J=8.4Hz)，7.71(2H，s). LC/MS[MH-] = 552,553 Rt= 3.87 實例88 · 5_{2·[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）笨基】環戊烯 基}_3-(2-_基-六氫V比咬-1-基)笨甲酸 -211- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公 200408621 A7 B7 五、發明說明（210)
5 根據標準的水解方法製備。 lU NMR (CDC13)8:1.76-1.83 (4H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2·49 (2H，t，J=6.6Hz)，2·89 (2H，t，J=7.6Hz)，2.94 (2H, t， J=7.4Hz)，3·15 (2H，t，J=6.0Hz)，5.05 (2H，s)，6·96 (1H，d， 10 J=8.6Hz)，7·04 (1H，s)，7.20-7.31 (6H，m)，7.72 (1H，d， J=8.6Hz)，7.74 (2H，d，J= 10Hz). LC/MS[MH-] = 534,535 Rt= 3.78. 實例89 : 5-{2-【5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}-15 3-(2-嗣基·六氮11比咬-1-基)苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據標準的水解方法製備。 [Η NMR (CDC13)5:1.84 (2H, bs), 2.03-2.07 (2H, m), 2.51 (2H，t，J=6.2Hz)，2.84 (2H，t，J=7.3Hz)，2.92 (2H，t，J=7.3Hz)， 3.27 (2H，t，J=5.9Hz)，4·89 (2H，s)，6.80 (1H，d，J=8.8Hz)， -212- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408621 A7 B7 五、發明說明（211) 6.97 (2H? t, J=8.7Hz), .7.04-7.17 (5H, m), 7.72 (2H? s). LC/MS[MH_] = 518,520 Rt=3.87· 實例90 : 6-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基】環戊小稀 5 基}吡畊-2-羧酸
使用一般方法C(iii)製備。 lH NMR (CDC13)5 ： 2.10-2.14 (2H, m), 2.98 (2H, t, J=7.5Hz), 3.12 (2H, t, J=7.4Hz), 5.02 (2H, s), 7.1545 (2H, d 15 J=7.6Hz), 7.23-7.27 (4H, m), 7.42 (1H, s), 7.58 (1H, d J=5.2Hz), 8.17 (1H? s)5 8.83 (1H, s). 實例91 : 6_{2_[5_氣-2-(苯甲氧基)苯基】環戊-；!_烯基}吡命_ 2-羧酸 20
1紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）-" ----_—
200408621 A7 B7 五、發明說明（2Π) 使用一般方法C(iii)製備。 !H NMR (CDC13)5 ： 2.13-2.17 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=7.5Hz)，3.05 (2H，t，J=7.5Hz)，4.87 (2H，s)，6·92 (1H，d， J=8.8Hz), 7.06-7.35 (7H, m), 8.53 (1H, s), 9.02 (1H, s). 5 LC/MS[MH+] = 407,409 Rt= 4·16· 實例92 : 6-{2-[5_氣-2-(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基} 吡畊-2_羧酸
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 15 使用一般方法C(iii)製備。 lH NMR (CDC13)5 ： 2.11-2.18 (2H, m)5 2.92 (2H, t, J=7.1Hz)，3·05 (2H，t，J=7.1Hz)，4·85 (2H，s)，6.89-7.33 (7H， m)，8.54 (lH，s)，9.05 (lH，s)· 20 LC/MS[MH+] = 425,427 Rt= 3.76. 實例93 : 5-{2_[5_三氟甲基·2_(苯甲氧基）苯基】環戊小稀 基卜3-胺基苯甲酸 -214-本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（213)
使用標準的水解方法製備。 lU NMR (CDC13)5 ： 2.02-2.08 (2H, m), 2.85-2.92 (4H, m), 5·03 (2H，s)，6·55 (1H，s)，6.93 (1H，d，J=8.6Hz)，7·15 (1H，s)， 7.16-7.42 (8H，m)· 10 LC/MS[MH-] = 452 Rt= 3.6. 實例94 : 5-{2_[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}-3-胺基苯甲酸
20 使用標準的水解方法製備。 ]H NMR (CDC13)5 ： 2.02-2.09 (2H? m), 2.82-2.91 (4H, m), 4.96 (2H，s)，6·55 (1H，s)，6.91 (1H，d，J=8.6Hz)，6.99 (2H，t， J=8.6Hz), 7.15-7.33 (5H? m), 7.43 (1H, d, J=8.6Hz). LC/MS[MH-] = 470 Rt= 3.6. -215- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408621 A7 B7 五、發明說明（2丨4 實例95 : 5-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基卜3-胺 基苯甲酸
10 15 使用標準的水解方法製備。 [H NMR (CDC13)5 ： 2.01-2.08 (2H5 m), 2.83 (2H, t, J=7.4Hz), 2·89 (2H，t，J=7.4Hz)，4·96 (2H，s)，6.57 (1H，s)，6·81 (1H，d， J=8.7Hz)，7·01-7·31 (9H，m). LC/MS[MH-] = 418,420 Rt= 3.6 實例96 : 5-{2-[5-氣-2_(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊小烯基}_ 3-胺基苯甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
使用標準的水解方法製備 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（215 ) lH NMR (CDC13)5 ： 1.99-2.06 (2H? m)? 2.79-2.87(4H? m)5 4·88 (2H，s)，6·57 (1H，s)，6.78 (1H，d，J=8.7Hz)，6.96-7.17 (8H，m)· LC/MS[MH-] = 436,438 Rt= 3.6. 5 實例97 : 5-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯 基}-3-胺基苯甲酸 10
〇 使用標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)8 ： 1.99-2.05 (2H, m),2.80 (2H, t, J=7.3Hz), 15 2.88 (2H，t，J=7.3Hz)，4·94 (2H，s)，6.56(1H，s)，6.75-6.83 (3H，m)，7.04(lH，s)7.12-7.17(4H，m). LC/MS[MH-] = 454,456 Rt= 3.6. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例98 : 5-{2-[5_氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]環戊小烯基} 3-甲烷磺醯基胺基苯甲酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（21〇
實例99
使用標準的水解方法製備。 巾 NMR (CDC13)S : 2 〇3 。 (2H，t，J=7.3Hz)，2·92 (2H t τ二（2H，叫，2·72 (3H，S)，2 83 s)，6·86 (1H，s)· (1H，d，^3HZ)，4·97 (2H，s)，6 70 (1H， 7?S * HzX 6.96-7.03 (3H, m), 7.13- 7.25 (3H,m),7.6 (1H,S),7.72(1H s) LC/MS[MH-] = 514,516 Rt= 3.84 ' 基…二Si苯:甲 10
15 使用標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)5 ： 2.08-2.12 (2H, m), 2.61(3H, s)? 2.88 (2H，t，J-7.6Hz)，2·94 (2H，t，J=7.6Hz)，5·11 (2H，s)，6·49 (1H, bs),7.01 (1H, d), 7.13 (1H, s) 7.23-7.34 (6H, m), 20 7.45(lH，d，J=8.7Hz)，7.58(lH，s)，7.72(lH，s). LC/MS[MH-] = 530 Rt= 3.84 實例100 : 5_{2_[5·三氟甲基-2_(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊_ 1-烯基卜3-甲烷磺醯基胺基苯甲酸 -218- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408621 A7 B7 五
ο 使用標準的水解方法製備。 lH NMR (CDC13)5 ： 2.06-2.10 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.84-2.95 (4H, m), 5.05 (2H, s), 6.72 (1H, br s), 6.98-7.04 (3H，m)，7·12·7·26 (3H，m)，7·46 (1H，d，J=8.6Hz)，7.58 (1H, 10 s), 7.70 (1H, s). LC/MS[MH-] = 548 Rt= 3.93. ti 實例101 : 5-{2_[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環 戊-1-烯基}-3-甲烷磺醢基胺基苯甲酸 sno
I
NH
〇
5 1A
〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 使用標準的水解方法製備。 lH NMR (CDC13)6 ： 2.06-2.10 (2H? bm)5 2.64 (3H5 s)? 2.83 (2H，bs)，2.91 (2H，bs)，5.09 (2H，s)，6.79-6.86 (3H，m)， 7.04 (1H，d，J=8.6Hz)，7.17 (1H，s)，7.23-7.26 (1H，m)，7.48 (1H，d，J=8.4Hz)，7·56 (1H，s)，7·68 (1H，s). -219- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（218) LC/MS[MH-] = 566 Rt= 3.7. 實例102 : 5-{2·[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}-3-乙醢胺基苯甲酸 5
10 使用標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)5 ： 2.04-2.11 (5H, m), 2.85-2.91 (4H, m), 4.97 (2H, s), 6.92-7.56 (9H, m), 7.80 (1H, s). LC/MS[MH-] = 512,513 Rt= 3.6. 15 實例103 ·· 5-{2_[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環 戊-1-烯基}-3-乙醯胺基苯甲酸
使用標準的水解方法製備。 NMR (CDC13)5 ： 2.02-2.1 (2H, bm), 2.13 (3H, s)5 2.84 -220-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（2!9) (2H，t，J=7.1)，2·91 (2H，t，J=7.1Hz)，5.03 ( 2H，s )，6.76-6.83 (2H，m)，6·97 (1H，d，J=8.6Hz)，7·16-7·2 (1H，m)，7·31(1Η，s)， 7.46(1H，d，J=7.3Hz)，7·51(1Η，s)，7·59(1Η，s)，7·85(1Η，s)· LC/MS[MH-] = 530,531 Rt= 3.6. 5 實例104 : 5-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基)笨基】環戊烯 基}-3-乙釀胺基苯甲酸
使用標準的水解方法製備。 'Η NMR (CDC13)5 ： 2.04 (3H, s), 2.07-2.11 (2H, bm), 2.88- 15 2.92 (4H，m)，5.03(2H，s)，6.95(lH，d)，7.11(lH，bs)，7.21-7·31 (5H，m)，7·43 (1H，d)，7·54 (2H，s)，7·85 (1H，s)· LC/MS[MH_] = 494 Rt= 3.78. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例105 : 5-{2-[5-氣-2_(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊4-烯 20 基卜3-乙醯胺基苯甲酸
本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200408621 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（22〇) 使用標準的水解方法製備。 XU NMR (CDC13)8 ： 2.01-2.09 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=7.1Hz), 2.91 (2H, t, J=7.1Hz), 4.95 ( 2H, s), 6.76-7.18 (6H, m), 7.54 (2H, s), 7.86 (1H, s). LC/MS[MH-] = 496,498 Rt= 3.63. 實例106 : 5-{2-丨S-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基卜 3-乙酸胺基苯甲酸 10 使用標準的水解方法製備。 15 !H NMR (CDC13)6 ： 2.03-2.07 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.83 (2H，t，J=7.1Hz)，2·90 (2H，t，J=7.1Hz)，4·89 ( 2H，s )，6.80 (1H，d，J=8.8Hz)，6.96-7.18 (6H，m)，7·53 (2H，d，J=13Hz)， 7·87 (1H，s). 5 LC/MS[MH-] = 478,480 Rt= 3.78. 20 實例107 : 5-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基)苯基】環戊小稀基}各乙 醢胺基苯甲酸 •222· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x157公复y
200408621 A7 B7 五、發明說明（221)
5 使用標準的水解方法製備。 lU NMR (CDC13)5 ： 2.03-2.10 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=7.2Hz), 2.89 (2H, t, J=7.2Hz), 4.96 (2H,s), 6.82 (1H, d, J=8.8Hz)? 7.00 (2H? s), 7.13 (1H? d, J=8.8Hz), 7.21-7.32 10 (5H，m)，7·45 (1H，s)，7.58 (1H，s), 7.93 (1H，s)· LC/MS[MH-] = 460,462 Rt= 3.59. 實例108 : 5-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基)苯基】環戊_1-烯 基}-3-(嗎吨-4-基)苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用標準的水解方法製備。 20 1HNMR(CDC13)6 ： 2.08-2.11(2H5 m)? 2.77 (4H, t5 J=4.8Hz), 2.88 (2H，t，J=7.1)，2.96 (2H，t，J=7.1Hz)，3·68 (4H，t， J=4.7Hz)，5.04 (2H，s)，6.75 (1H，s)，6.93 (1H，d，J=8.6Hz)， 7.19-7.46 (9H，m)· LC/MS [MH-] = 522,523 Rt= 4.08· -223- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（ 222 ) 實例109 : 5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊_ 1-稀基}-3-(嗎琳_4_基)苯甲睃
使用標準的水解方法製備。
lH NMR (CDC13)6 ： 2.06-2.11(2H, m), 2.78 (4H, t, J=4.8Hz), 10 2.85 (2H, t, J=7.1Hz), 2.94 (2H, t, J=7.1Hz)5 3.69 (4H, t, J=4.7Hz)5 4.97 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=8.6HzX 6·97 (2H，t，J=8.6Hz)，7·11-7.14 (2H，m)，7·38 (2H，d， J=7.3Hz)，7.43(2H，bs). LC/MS[MH-]=540,541 Rt=4· 11 15 實例110 ·· 5-{2·[5-氣-2-(4-襄苯甲氧基)苯基】環戊-l稀基卜 3-(嗎啡-4-基)苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用標準的水解方法製備。 H NMR (CDC13)6 : 2.03-2.11 (2H, m), 2.82-2.86 (6H, m), -224-
200408621 A7 B7 五、發明說明（223 ) 2.93 (2H，t，J=7.1Hz)，3·73 (4H，t5 J=4.7Hz)，4.90 (2H，s)， 6·80 (1H，s)，6.96 (2H，t5 J=6.7Hz)，7.0-7.18 (5H，m), 7·40 (1H，s)，7·45 (1H，s)· LC/MS[MH-] = 506,508 Rt= 3.82. 5 實例111 : 5-{2-[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊_1-烯基}-3_甲基胺基苯甲酸；
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)6 ： 2.01-2.08 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.82 (2H，t，J=7.4Hz)，2·91 (2H，t，J=7.4Hz)，4·89 (2H，s)，6.50 15 (lH，s)，6.79(lH，d，J=8.7Hz)，6.98(2H，t，J=8.7Hz)，7.06- 7.17 (6H，m)· LC/MS[MH-] = 450,452 Rt== 3.80. 實例112 : 5-{2-[5-三氟甲基_2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊· 20 1-烯基}-3-甲基胺基苯甲酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（224 ) 使用標準的水解方法製備。 lU NMR (CDC13)5 ： 2.05-2.10 (2H, m), 2.56 (3H5 s)5 2.85 (2H, t, J=7.4Hz), 2.93 (2H, t, J=7.4Hz), 4.96 (2H, s), 6.45 (1H，s)，6.91 (1H，d，J=8.6Hz)，6·98 (2H，t，J=8.7Hz)，7.09 5 (1H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=8.6Hz). LC/MS[MH-] = 484,485 Rt= 3.81 實例113 : 5-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基)苯基】環戊-1·烯 10 基}-3-甲基胺基苯甲酸
15 使用標準的水解方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lU NMR (CDC13)5 ： 2.04-2.09 (2H5 m), 2.55 (3H, s)5 2.87 (2H，t，J=7.3Hz)，2.91 (2H，t，J=7.2Hz)，5.03 (2H，s)，6.46 (1H，s)，6.93 (1H，d，J=8.7Hz)，7.08 (1H，s)，7.19-7.35 (7H， 20 m), 7.42 (1H, d, J=8.6Hz). 實例114 : 2-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環 戊-1-烯基}吡啶-4_羧酸 -226- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（225
使用標準的水解方法製備。 'H NMR (CDC13)5 ： 2.07-2.14 (2H, m), 2.93 (2H, t, J=8Hz), 10 3.08 (2H，t，J =7·5Ηζ)，5.01 (2H，s)，6·76-6·82 (2H，m)，7.00 (1H，d，J=8.6Hz)，7·13-7·19 (1H，m)，7·38 (1H，s)，7·48 (2H， s), 7.57 (1H, d, J=6.5Hz), 8.62 (1H, d, J=4.7Hz). LC/MS ： Rt=3.93, [MH-] 474.0, [MH+] 476.0 15實例115 ·· 2-(2-[5_演-2_(2,4-二氟苯甲氧基)苯基I環戍小稀 基}吡啶-4_羧酸 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
使用標準的水解方法製備 227- 本紙張尺歧时關__ΑΤ^(21〇χ297而 200408621 A7 B7 五、發明說明（226 ) lU NMR (CDC13)6 ： 2.05-2,12 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=8Hz), 3.06 (2H, t, J=7Hz), 4.93 (2H, s), 6.83-6.77 (3H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=8.8Hz), 7.52 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=5Hz), 8.63 (1H, d, J=5Hz). 5 LC/MS ： Rt=3.99, [MH+] 487.9, [MH-] 485.9. 實例116 : 2-{2-[5_溴-2-(苯甲氧基）苯基】環戊-f烯基}吡 啶-4-漩酸；
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 使用標準的水解方法製備。 'H NMR (CDC13)5 ： 2.05-2.13(2¾ m), 2.92 (2H5 t? J=7.2Hz), 3.07 (2H, t5 J=7.4Hz), 4.95 (2H, s), 6.80 (1H5 d, J=8.8Hz)5 7.17-7.32 (7H，m)，7·54 (1H，s)，7·58 (1H，d，J=5. 1Hz) 8.66 20 (lH，d，J=5Hz)· LC/MS ： Rt=3.955 [MH+] 451.9, [MH-] 449.9. 實例117 : 2_{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環 戊-1-烯基}吡畊_5_胺基-6_羧酸 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）--—-- 200408621 A7 B7 五、發明說明（227 )
使用一般方法B(iii)製備但係使用2_[5_三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]硼酸取代(5-氣_2_笨甲氧基苯基)_ 10 硼酸且使用3-胺基-6-(2-溴環戊-1-烯基）吡畊-2-叛酸乙基 酯取代3 -(2-溴環戊-1 -烯基)-6_甲基苯曱酸乙基酯。 !H NMR (CDC13)6 ： 2.08-2.15(2H, m), 2.88 (2H, t, J=7.5Hz), 2.97 (2H, t, J=7.6Hz), 5.02 (2H, s), 6,78-6.82 (2H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=8.6Hz), 8.03 (1H, 15 s), 9.80-10.09 (1H, br s). LC/MS ： Rt=3.73, [MH+] 492.0, [MH-] 490.0. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例118 : 2-{2-【5-氣-2-(苯甲氧基)苯基】環戊烯基}·5•胺 基吡畊-6-羧睃
200408621 A7 B7 五、發明說明（228 ) 使用一般方法B(iii)製備佴係使用胺基-6-(2-溴環 戊-1-烯基)吡畊-2-羧酸乙基酯取代3_(2-溴環戊-1-烯基)-6-甲基笨甲酸乙基酯。 lU NMR (CDC13)6 ： 2.08-2.14(2H, m), 2.89 (2H, t, J=7.4Hz), 5 2.96 (2H，t，J=7.5Hz)，4·93 (2H, s)，6·91 (1H，d，J=8.8Hz)， 7.13-7.15 (3H, m), 7.22 (1H, d, J=8.7Hz), 7.28-7.30 (3H, m)5 8.05 (1H, s), 9.85-10.20 (1H, br s). LC/MS ： Rt=3.72, [MH+] 422.0, [MH-] 420.0. io實例119 : 3_(2-[5_三氟甲基_2_(苯甲氧基)苯基】環戊+烯 基}-5-甲基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用標準的水解方法製備。 2〇4丽11(€0(：13):5:2.05么12(211，111)，2.18(311，3)，2.87- 2_96(4H，m)，5.03 (2H，s)，6·94 (1H，d，J=8.6Hz)，7·06 (1H， s)，7·2〇-7·33(6Η，m)，7·44(1Η，d，J=8.6Hz)，7·65(2Η，s)· LC/MS:Rt3.99, [ΜΗ-]451·3· ~23〇- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x^^^ 200408621
實例120 : 3-{2私氣-2-(苯甲氧基)苯基】環戊+稀基卜心甲 基苯甲酸
OH 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 20 使用標準的水解方法製備。 H NMR (CDC13)6 ： 2.03-2.11 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.84-2.94 (4H, m), 4.95 (2H, m), 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 7.02 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=8.7Hz), 7.19-7.33 (5H, m), 7.66-7.68 (2H，m). LC/MS ： Rt=4.23, [MS-] 417.1. 實例121 ·· 6-{2·[5-氣·2·(2,4·二說苯甲氧基)苯基】環戊+稀 基}吡畊-2-羧酸
使用標準的水解方法製備。toMR (CDC13) : 212.17 (2H，m)，2·91 (2H，U=7.1)，3.05 (2H，t，J=7.1)，4·90 (2H，s)，6.72-6.80(2H，m)，6.95(1 H，d，J=8.8)， -231- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規袼（2i〇 x 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（23〇 ) 7.06-7.12(2H,m), 7.26-7.29(1 H,m), 8.52(1 H,s), 9.06 (lH,s). LC/MS[MH+] = 443,445 Rt= 3.80. 實例122 : 5-{2-[5-三氟甲基_2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環 5 戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 使用標準的水解方法製備。 1HNMR (CDC13) : 2·04-2·10(2Η，m)，2·79(4Η，t，J=4.8)，2.84 (2H，t，J=7.1)，2·94(2Η，t，J=7.1)，3·70(4Η，t，J=4.7)，5·02 (2H， s)，6.72(1 H，s)，6·76-6·81(2Η，m)，6.96(1 H，d，J=8.6)，7.07-15 7·10 (1H，m)，7·39 (3H，d，J=1 0.6)，7.46(1 H，d，J=8.6). LC/MS[MH-] = 558,559 Rt= 4.05. 實例123 : 5-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基卜3-嗎 啉-4-基苯甲酸
使用標準的水解方法製備。 -232- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（23!) {H NMR (CDCl3)：2.06-2.09 (2H,m), 2.82-2.87 (6H,m), 2.94 (2H，t，J=7.1)，3·72 (4H，t，J=4.7)，4·97 (2H，s)，6.80-6.82 (2H， m)，7·04 (1H，s)，7.10 (1H，dd，J=2.6，J=8.7)，7·19-7·31 (5H， m), 7.41 (1H, s), 7.48(1H, s). 5 LC/MS[MH-] = 488,490 Rt= 3.80. 實例124 : 2-{2-[5-氣_2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊-1•烯 基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用標準的水解方法製備。 'H NMR (CDC13)6 ： 2.04-2.08 (2H, m), 2.80-2.86 (6H, m), 15 2.92 (2H, t, J=7.1Hz), 3.73 (4H,t, J=4.7Hz), 4.95 (2H, s), 6.76- 6·85 (4H，m)，7·06-7·16 (3H，m)，7·38 (1H，s)，7·41 (1H，s)· LC/MS[MH-] = 524,526 Rt= 4.06. 實例l25 : 5_{2_[5_氣_2-(2,4-二1苯甲氧基)苯基】環戊+稀 20 基}-3-甲烧確酿基胺基苯甲酸
-233- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 _____ B7 五、發明說明（232 ) 使用標準的水解方法製備。 ]H NMR (CDC13)8 ： 2.03-2.10(2H,m), 2.73(3H,s), 2.81 (2H,tJ=7Hz)5 2.91 (2H5tJ=7Hz),5.02 (2H, s) 6.70 (iH, bs), 6.78-6.96 (4H, m), 7.16.7.26 (3H, m), 7.6(1H, s), 7.70 (iH s) 5 LC/MS[MH-]=532,534 Rt= 3 68 ’ 實例l26 : 5令[心氣苯甲氧基)苯基】環戍小稀基卜3甲 燒確醜基胺基苯甲酸
使用標準的水解方法製備β 15 lH NMR (CDC13)8 ： 2.06-2.10(2H, m), 2.67(3H,s), 2.86 (2H, t，J=7Hz)，2·92 (2H，t，J=7Hz)，5·03 ( 2H，s )，6.50 (1H，bs)， 6.87(lH，d，J=9Hz)，6.94(lH，S)，7.13-7.15(2H，m)，7.26-7·34(5Η，m)，7·61(1Η，s)，7·74 (1H，s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS[MH-] = 496,498 Rt= 3.64. 20 實例127: 5_{2_[5_三氟甲基-2-(苯甲氧基)苯基】環戊小稀 基}-3-二乙基胺基苯甲酸 -234- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（233 )
使用標準的水解方法製備。 lH NMR (CDCI3) ： 0.86 (6H, t, J=7Hz), 2.04-2.09 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=7Hz), 2.96 (2H51, J=7Hz), 3.04 (4H, q, J=7Hz), 5.03 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=8Hz), 7.17-7.42 (9H5 m). 10 LC/MS[MH-] = 508,509 Rt= 4.29. 實例128: 6_{2-[5_甲基-2_(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯 基}吡畊-2-羧酸
20 藉標準的水解方法，使用6-{2_[5-曱基-2-(4-氟苯曱氧 基)苯基]環戊-1-烯基}吡畊-2-羧酸乙基酯製備。 !H NMR (CDC13)5 ： 2.12-2.16 (2H, m), 2.27 (3H, s)? 2.93-2·97 (2H，m)· 3.02-3.06 (2H，m)，4·86 (2H，s)，6.88 (1H，d， -235· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） "
200408621 A7 ___________________ B7 五、發明說明（ 234 ) J=8Hz), 6.92-6.97 (3H, m), 7.08-7.12 (3H, m), 8.55 (1H, s), 9.02 (1H, s). ’ 5 LC/MS ： Rt=4.04, [MH+] 405.2. 5實例129 : 6_{2_【5-甲基-2-(2,4·二氟苯甲氧基)苯基】環戊 烯基}吡畊-2-羧酸
藉標準的水解方法，使用6-{2-[5-甲基-2-(2,4-二氟苯 曱氧基)笨基]環戊_1_烯基比畊_2_羧酸乙基酯製備。 15 lU NMR (CDC13)5 ： 2.10-2.17 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.91- 2-95 (2H, m). 3.01-3.05 (2H, m),4.91 (2H, s), 6.71-6.78 (2H, m), 6.92-6.94 (2H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 8.54 (1H, s), 9 04 (1H，s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS ： Rt=3.775 [MH+] 423.4. 20 實例130 : 6-{2-[5-氟-2-(苯甲氧基）苯基】環戊烯基}吡 啶-2-羧酸 -236- 本紙張尺度適用Y困國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（235
/、標準的水解方法，錢Η2·[5·氣·2·(苯f氧基)苯 基]壤戊小烯基}吼啶_2_羧酸乙基酿製備。 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15實例131 : 6·{2-【5·氟-2-(4-氣笨甲氧基)苯基】環戍·i稀基} 吡啶_2-羧酸
NMR (CDC13)6 ： 2.09-2.17 (2H} m), 2.9〇.2.94 (2H> m) 3.01-3.05 (2H, m), 4.91 (2H, s),6.83 (lH, dd, J=9Hz, 3Hz) 6.92-6.97 (2H，m)，7.12_7.14 (2H，m)，7 25 7 29 (4h，叫，入69 (1H，t，J=8Hz)，7·89 (1H，d，J=8Hz). LC/MS ： Rt 3.33, [MH+] 390.4. 20 藉標準的水解方法，使用6-{2-[5-氣-2-(4-|^笨甲氧基） 苯基]環戍-1-烯基}吡啶-2-羧酸4-氟苯曱基酯製備。 -237- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（236 ) !H NMR (CDC13)6 ： 2.08-2.16 (2H, m)? 2.88-2.92 (2H, m). 3·00-3·04 (2H，m)，4·86 (2H，s)，6.82 (1H，dd，J=9Hz，3Hz)， 6·84·6·98 (4H，m)，7.08-7.12 (2H, m)，7·28 (1H，d，J=8Hz)， 7.71 (1H，t，J=8Hz)，7.90 (1H，d，J=8Hz). 5 LC/MS ： Rt 3.36, [MH+] 408.4. 實例132 : 6-{2-[5_氟-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯 基}吡啶-2-羧酸
15 藉標準的水解方法，使用6-{2-[5-氟-2-(2,4_二氟苯甲 氧基）苯基]環戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸2,4-二氟苯甲基酯製 備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lU NMR (CDC13)5 ： 2.08-2.15 (2H, m), 2.87-2.91 (2H5 m). 20 3.00-3.03 (2H，m)，4.91 (2H，s)，6·72-6·77 (2H，m)，6.83 (1H， dd，J=9Hz，3Hz)，6.95-7.00 (2H，m)，7. 10 (1H，q，J=8Hz)， 7.28(lH，d，J=8Hz)，7.71(lH，t，J=8Hz)，7.91(lH，d，J=8Hz)· LC/MS ： Rt 3.41, [MH+] 426.3. -238- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（ 237 ) 實例133 : 6-{2-【5-氣-2-(苯甲氧基）苯基】環戊小烯基}建 畊-4-羧酸
藉標準的水解方法，使用6-{2_[5-氣-2-(苯甲氧基）苯 10 基]環戊-1-烯基}噠畊-4-羧酸乙基酯製備。 lU NMR (DMSO-d6) 5:2.03-2.10 (2H5 m), 2.89-2.93 (2H, m) 3.09-3.13 (2H，m)，4·96 (2H，s)，7·07-7·09 (2H，m)，7·14 (1H， d，J—9Hz)，7.23-7.26 (4H，m)，7.35 (1H，dd，J=9Hz，2Hz)， 7.47 (1H, s), 9.27 (1H, s), 13.9 (1H, br s). 15 LC/MS ： Rt 3.79, [MH+] 407.3, 409.3. 實例I34 ·· 6_{2_[S_氯-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊小烯基} 噠畊-4-羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-239- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621
—藉標準的水解方法，使用6_{2_[5泰2<4氣苯甲氧基） 苯基]環戊-1-烯基}噠畊-4-羧酸乙基酯製備。 lU NMR (DMSO-d6) 6:2.03-2.09 (2H, m), 2.89-2.92 (2H, m). 3.08-3.12 (2H, m), 4.93 (2H, s), 7.06-7.15 (5Hj m), 7.24 (1H, d, J=3Hz), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.43 (1H, d, J=2Hz), 9.26 (1H, s), 13.8 (1H, br s). LC/MS ： Rt 3.82, [MH+] 425.3, 427.3. 實例135 : 6-{2-[5-氣-2-(2,4_二氟苯甲氧基)苯基】環戊_1烯 10 基}嗔啡-4_叛酸 15
N
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 藉標準的水解方法，使用6-{2-[5-氣_2-(2,‘二氟苯甲 氧基)苯基]環戊-1-烯基}噠0井-4-竣酸乙基醋製備。 'H NMR (DMSO-d6) 5:1.99-2.06 (2H, m), 2.85-2.88 (2H, m). 3·05-3·09 (2H，m)，4·95 (2H，s)，6.98 (1H，dt，J=8Hz，2Hz)， 7.15 (1H，dt，J=8Hz，2Hz)，7.21-7.24 (3H，m)，7·37-7·40 (2H， m)，9·24 (1H，d，J=2Hz)，13·8 (1H，br s). LC/MS ： Rt 3.85, [MH+] 443.3, 445.3. -240- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621
實例136: 5-{2-【5-H(2,4_二氟苯甲氧基)苯基】環戊4稀 基}-2-甲基苯甲酸
10 15 將二氟乙酸(1毫升)加至溶解於二氣甲燒(5毫升）中之 5-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟笨甲氧基）苯基]環戊4烯基卜2甲基 苯甲酸(40毫0.08毫莫耳)溶液，在室溫下攪拌3小時將溶 劑蒸發’層析殘留物（RP矽膠C18，乙骑/水3〇:7〇_ 1〇〇:〇)，製得無色固體之標題化合物24毫克67%。 1HMR (CDC13) ： 2.00-2.09(2H,m), 2.56(3H,s), 2.82(2H, t,J= 6Hz), 2.91(2H,U=6Hz),4.93(2H,s),6.75-7.17(7H5m),7.25(lH,s), 7.83(lH,s). LC/MS ： Rt=4.25 [M-H] 453 (1 Cl). 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例137 : 5-[2_(2-(4-氟苯甲氧基)-5_氣苯基)環戊q•烯基】_ 2-甲基苯甲酸
-241- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 __ B7 五、發明說明（240 ) 將三氟乙酸(1毫升)加至溶解於二氯f烷(5毫升）中之 5-[2-(2-(4-氟苯甲氧基>5-氣苯基)環戊-1-烯基]-2-甲基苯甲 西文第二"丁基醋(6〇宅〇·12毫莫耳)溶液，在室溫下授拌3 小時將溶劑蒸發，層析殘留物(RP矽膠C18，乙騎/水 5 30:70_100:0)，製得無色固體之標題化合物17毫克33%。 4 NMR (CDC13) : 2.01(2H，m)，2.56(3H，s)，2.83(2H，t，J=6Hz)， 2.91 (2H, t, J=6Hz), 4.89 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 6.95-7.15 (8H, m), 7.84(1H, s). LC/MS ： Rt= 4.22 [M-H] 435 (1 Cl). 10 實例I38 : 5_[2_(2_(4_氟苯甲氧基氣苯基)環戊小烯基卜 2-氟苯甲酸
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉標準的水解方法，使用5-[2-(2-(4-氟苯甲氧基)-5-氣 20 苯基)環戊-1-烯基]-2-氟苯甲酸乙基酯製備。 1H NMR (CDC13) : 2·01-2·09(2Η，m)，2·83(2Η，t，J=6Hz)， 2·89 (2H，t，J=6Hz)，4·88(2Η，s)，6·80_7·19(9Η，m)，7.75 (1H， d5 J=8Hz). -242- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（241) 實例139 : 5-[2_(2-苯甲氧基)-5-氣苯基】環戊-1-烯基】-2-氣 苯甲酸
〇 F
藉標準的水解方法，使用5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基) 10 環戊-1_烯基]-2-氟苯甲酸乙基酯製備。 lU NMR (CDCl3)5:2.01-2.08(2H,m)5 2.78-2.91(4H,m)5 4.95 (2H，s)，6.82-7.33(10H，m)，7.78(1 H，d，J=8Hz). 實例140 : 5-{2_[5-三氟甲基_2-(苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯 15 基}菸鹼酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 使用標準的水解方法製備。 產物（18毫克，90%) LC/MS [MH+] 440 Rt=3.92 分鐘 !H NMR (400MHz, CDC13)6 ： 2.30-2.14 (2H,m), 2.85-2.96 -243- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（242 ) (4H, m), 4.98 (2H, s), 6.93-6.98 (1H, d, J=8Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.24-7.33 (4H, m), 7.42-7.47 (1H, d, J=8Hz), 8.30 (1H，s)，8·39 (1H，s)，8·96 (1H，s). 實例Ml : 4-{2-[2-(苯甲氧基)苯基】環戊q-烯基}苯甲酸
10 使用標準的水解方法製備。 LC/MS [MH+] 371 Rt=3.72 分鐘 H NMR (400MHz，CDCl3)3 · 2·03-2·13 (2H，m)，2.87-2 97 (4H, m), 4.99 (2H, s), 6.86 (1H, t, J=8Hz), 6.93 (lH, d 15 J=8Hz)，7· 10 (1H，d，J=7Hz)，7.14-7.35 (8H，m)，7·84 (2H，d’ J=8Hz). 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例I42 : 4-{2_[5_氣-2-(苯甲氧基)苯基】環戊小稀基}笨 酸 甲
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） 200408621 A7
使用標準的水解方法製備。 !H NMR (400MHz, CDC13)6 ： 2.02-2.12 (2H, m), 2.83-2.96 (4H, m), 4.93 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, d, J=3Hz), 7.12-7.20 (5H, m), 7.24-7.33 (3H, m), 7.86 (2H, d, J=8Hz). ，， LC/MS [MH-] 403 Rt=4.01 min. 實例143 : 3-{2-【S·氣-2-(4-氣苯甲氧基)苯基】環戊小稀基卜 5-甲基笨甲酸
OH 使用標準的水解方法製備。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 10 15 NMR (CDC13)8 ： 2.04-2.10 (2H, m), 2.22 (3H, s)5 2.82- 2·93 (4H，m)，4·88 (2H，s)，6.80 (1H，d，J=8.8)，6·96_7·16 (7H， 20 m)，7.66(2H，m)· LC/MS · Rt=4.03, [MH-] 436.5. 實例I44 · 3·{2_[5-氣_2_(2,4_二氣苯甲氧基)苯基】環戍小稀 基}_5_甲基苯甲酸 -245- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規:X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（244 )
0H 使用標準的水解方法製備。 lU NMR (CDC13)6 ： 2.02-2.10 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.81-2·93 (4H，m)，4·93 (2H，s)，6·77-6·85 (3H，m)，7.03-7.18 (4H， 10 m), 7.64 (2H, m). LC/MS ： Rt=4.05, [MH-] 453.3. 實例145 : 3-{2-[5-三象甲基-2-(4_氣苯甲氧基)苯基】環戊-1-稀基}-5-甲基苯甲酸
OH 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 使用標準的水解方法製備。 lH NMR (CDC13)5 ： 2.05-2.11 (2H，m)，2·19 (3H，s)， 2.85-2.95 (4H，m)，4.97 (2H，s)，6.92-7.05 (4H，m)，7.14-7.18 (2H，m)，7·32 (1H，s)，7.45 (1H，m)，7·64 (2H，m)· -246- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（245 ) LC/MS ： Rt=4.00, [MH-] 469.3. 娜
OH 10 15 使用標準的水解方法製備。 lH NMR (C〇Cl3)6 ： 2·°4-2 ^ (2Η, m), 2.28-2.95 (4H m) 5.02 (2H，s)，6.78-6.83 (2H，m)，匕㈣卵（1H，叫，7 〇4 ⑽ s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.46-7.49 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.65 (1H, s). ’ LC/MS ： Rt 4.02, [MH-] 487.3. 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例147 : 3-{2-[5-氣_2·(苯甲氧基)苯基】環戊烯基卜5_氟 苯甲酸
ΟΗ -247- 200408621 A7 B7 五、發明說明（ 246 ) 使用標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)6 ： 2.05-2.12 (2H, m), 2.84-2.94 (4H, m)
4·96 (2H，s)，6·84-6·86 (1H，m)，6·95-6·98 (1H，m)，7·〇2 (1H s), 7.15-7.20 (3H, m), 7.21-7.34 (3H, m), 7.50-7.52 (1H 5 7.66 (1H, s). 5 LC/MS ： Rt 4.05 [MH-] 421.3 10 15 實例148 : 3-{2_丨S·氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基}. S-氟苯甲酸
OH 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)8 ： 2.03-2.11 (2H, m), 2.83-2.93 (4H, m)5 4.89 (2H，s)，6.82-6.84 (1H，m)，6.95-7.08 (4H，m)，7.14-7.20 20 (3H，m)，7.50_7.52(lH，m)，7.64(lH，s)· LC/MS ： Rt 4.03 [MH-] 439.2. 實例149 : M2_[5H(2,4·二氟苯甲氧基)苯基】環戊-1_烯 基}-5-氟苯甲酸
線 I I -248- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（247 )
使用標準的水解方法製備。 lU NMR (CDC13)5 ： 2.03-2.11 (2H, m), 2.81-2.93 (4H, m), 4·94 (2H，s)，6·78-6·95 (4H，m)，7·04 (1H, s)，7.12-7.20 (2H， 10 m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.62 (1H, s). LC/MS: [MH-] 457.2. 實例150 ·· 3_{2-[5-三氟甲基-2_(4-氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-稀基}-5-氟苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13)5 ： 2.05-2.13 (2H, m), 2.86-2.94 (4H5 m), 4.97 (2H，s)，6.91-7.03 (4H，m)，7.15-7.19 (2H，m)，7.33 (1H， s)，7.48-7.52 (2H，m)，7.60 (1H，s). -249· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（248 LC/MS : Rt 3·98 [MH-] 473·3· 實例152 : 2-{2-[2-(4_氟苯甲氧基)苯基】環戊烯基卜異菸 鹼酸
10 Μ備實例81期間，藉由過濾、從反應混合物中單離而 得。 收量10毫克25% lU NMR (CDC13) ： 2 Ofi ο 1A . ’ υ6_2·10 (2H，m)，2·93 (2H，br t)，3·05 (2H, br t ), 4.93 (2R rq ^7 , 5 h 6-88-7.23 (8H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 15 8.66 (1H, d, J=6Hz). 實例 153 · 6-{2-[5-氣_2 λτ l 2-(笨甲氧基）苯基】環戊烯基}吡 咬-2-叛酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
〇 法製備。 -250- 使用標準的水解方 本紙張尺度適ffi + @ @家標準(CNS)A^^^· X 297公釐） 200408621 A7 B7
NMR (CDC13) : 2·1〇-2·14(2Η，m)，2·91(2Η，t，J=7.4Hz)， 3.04(2H, t, J=7.4Hz), 4.92(2H, s), 6.90(1H, d, J=8.8Hz), 7.09^
7.12(3H，m)，7·21-7·29(5Η，m)，7.68(1H，t，J=7.8Hz)，7·91 (1H d，J=7.6Hz). 5 5 LC/MS[MH+] = 406,408 Rt= 3.83 實例154 : 6-{2-【5-氣-2-(4-溴苯甲氧基)苯基】環戊烯基》 吡啶_2_叛酸鈉鹽 10
O-Na^ 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用標準的水解方法製備，但於經水稀釋後，固體被 15 過濾後，以水洗務並於真空下乾燥。 ^ NMR (DMSO-d6)：1.92-1.98 (2H5 m)? 2.77-2.83(2¾ m), 2.82-2.89 (2H，m)，5·03(2Η，s)，6·63 (1H，d)，7 〇(1H， 7·06(1Η，d)，7·14(2Η，d，J=8.3Hz)，7.23 (1H，d)，7.34(1H， 7.50-7·54(3Η，m)· ’ 20 LC/MS[MH+] = 486,488 Rt= 4.〇g s)，0, 實例155 · 6-{2-[5-氣-2-(2-氣j氟苯甲氧基)笨基】環戊 烯基}吡啶_2-羧酸 線 •251- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公楚） 200408621 A7 B7 五、發明說明（250 )
5 使用標準的水解方法製備。 lU NMR (CDC13) ： 2.10-2.17(2H, m)? 2.90(2¾ t? J-7.4Hz)? 3·03(2Η，t，J=7.4Hz)，4·95(2Η，s)，6.86(1H，t，J=8.4)，6·92(1Η， d，J=8.8Hz)，7.06(lH，d，J=8.4Hz)，7.11-7.13(2H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.71 (1H，t，J=7.8Hz)，7·90(1Η，d，J=7.6Hz). 10 LC/MS[MH+] = 458,461 (2C1) Rt= 4.06. 實例156 : 6_{2-[5-氯-2-(2,4,6-三氟苯甲氧基)苯基】環戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用標準的水解方法製備。 ]H NMR (CDCI3) · 2.02-2.09(2H5 m)? 2.82(2H? t5 J=7.4Hz)? 20 2.96(2H，t，J=7.4Hz)，4.94(2H，s)，6.86(2H，t，J=8.4Hz)，7.02- 7.07(2H，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.71 (1H，t，J=7.8Hz)，7.90 (1H，d，J=7.6Hz). LC/MS[MH+] - 460,462 Rt= 3.84. -252- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 五、發明說明（251)
200408621
使用標準的水解方法製備。 ln NMR (CDCI3) ： 2 0? ? 、3;人υ2_2·〇9(2Η，m)，2·82(2Η，t，J=7.4Hz)， 10 2.95(2H, t, J=7.4Hz)5 4.98(2H5 s), 6.77(2H, t, J=7.9Hz), 7.04- 7·07(2Η，m)，7·20-7·28(3Η，m)，7·66(1 H，t，J=7.8Hz)，7·87(1Η d, J=7.5Hz). LC/MS[MH+]=442,444 Rt=3.79 15實例158 : 642_[5_氣_2-(2_氟三氟甲基苯甲氧基)苯基] 環戊小烯基}吼啶_2-羧酸
使用標準的水解方法製備。 lH NMR (CDCI3) ： 2.1〇-2.17(2H, m), 2.90(2H, t, J=7.4Hz), 3.04(2H，t，J=7.4Hz)，5·02(2Η，s)，6·94(1Η，d，J=8.8Hz)， -253- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 621 04 200 A7 B7 五、發明說明（252) 7.12(lH，s)，7.26-7.32(5H，m、7 7W1U + τ， 、A m)，7.71 (1H，t，>7·8Ηζ)，7.92(1 H， d, J=7.6Hz). LC/MS [MH+]=492,494 Rt==4 〇? 實例159:吵卜^佩二氣苯甲氧旬苯細戊+稀 基}吡啶-2-羧酸 10
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 使用標準的水解方法製備。 !H NMR (CDC13) : 2·〇9-2·16(2Η，m)，2·89(2Η， t, J=7.4Hz), 3.04(2H, t, J=7.4Hz), 4.85(2H, s)56.85-6.91(3H, m), 7.01-7.11(2H, m), 7.22-7.30(2H, m), 7.71 (1H, br t, J=7.1Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.5Hz). LC/MS[MH+] = 442,444 Rt= 3 90 實例160 : 6-{2-[5_氣_2-(2,3_二氟苯甲氧基)苯基】環戊小烯 基}吡啶-2-羧酸鈉鹽
〇.Na+ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（253 使用標準的水解方法製備，但於經水稀釋後，固體被 過濾'後，以水洗務並於真空下乾燥。 *H NMR (DMSO-d6)：1.90-1.97 (2H} m), 2.75-2.79 (2H, m), 2.92-2.95 (2H, m), 5.19(2H, s), 6.60(1H, d, J=7.8Hz), 6.95(1H, s), 7·07-7·58(7Η，m)· LC/MS[MH+] = 442,444 Rt= 3.88 實例161 : 6-{2-[5-氣_2_(4_甲基苯甲氧基)苯基】環戊-1稀 基}吡啶_2_羧酸 10
Q-Na> 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 使用標準的水解方法製備，但於經水稀釋後，固體被 過濾後，以水洗滌並於真空下乾燥。 *H NMR (DMSO-d6)：1.92-1.98 (2H, m), 2.27 (3H s) 2 79-2.97(4H, m), 5.04 (2H, s), 6.61 〇H, d), 6.93(1H； s)； ? 〇g_ 7.14(5H, m), 7.25(1H, d), 7.35(1H, t), 7.53 (1H, d) LC/MS[MH_] = 418,420 Rt= 3.96. 實例162 : 6-师-氣_2_(4-三氣甲基苯甲氧基)苯基】環戍-1-烯基}吡啶-2-羧酸 -255- 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（254 )
5 使用標準的水解方法製備。 ]H NMR (CDCI3) · 2.04-2.17 (2H, m)5 2.89 (2H, br s), 3.04 (2H，t，J=7.4Hz)，4·97 (2H，s)，6·87 (1H，d，J=8.7Hz)，7·09(1Η， s)，7·22-7·27(4Η，m)，7.52 (2H，d，J=8.1Hz)，7·68 (1H，br s)， 7.88 (1H, br s). 10 LC/MS[MH+] = 474,476 Rt= 4.04. 實例163 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環 戊-1-烯基}·5-胺基苯甲酸酸
藉標準的水解方法，使用3-{2-[5-三氟曱基-2-(2,4-二 20 氟苯曱氧基）苯基]環戊-1-烯基}-5-胺基苯甲酸甲基酯製 備。 lU NMR (CDC13)6 ： 2.02-2.10 (2H? m)? 2.82-2.86 (2H5 m), 2.88-2.92 (2H，m)，5.02 (2H，s)，6.54 (1H，d，J=2Hz)， 6.78-6.83 (2H，m)，6·96 (1H，d，9Hz)，7.14-7.18 (2H，m)，7.23 -256- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408621 A7 ---- B7 五、發明說明（ 255 ) (1H，s)，7·34 (1H，d，J=2Hz)，7·46 (1H，dd，J=9Hz，2Hz). LC/MS : Rt 3,84，[MH+] 490. 實例164 : 2-{2-【5_三氟甲基-2_(苯甲氧基)苯基】環戍^稀 5 基}嘧啶-4-羧酸
cy 藉標準的水解方法，使用2-{2-[5-三氟甲基_2_(苯甲氧 基)苯基]環戊烯基}嘧啶-4-羧酸乙基酯製備。 H NMR (DMS〇-d6) 5:1,98-2.06 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m), 3.02-3.06 (2H，m)，5·〇2 (2H，s)，7·09-7· 11 (2H，m)，7· 18 (1H， 15 d，J一9Hz)，7·26-7·30 (3H，m)，7·45 (1H，d，J=2Hz)， 7.56-7.62 (2H，m)，8·74 (1H, d，J=5Hz)，13·4 (1H，br s)· LC/MS ： Rt 3.73, [MH+] 441.4. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例165 ·· 5-{2-[5-甲基-2-(苯甲氧基)苯基】環戊烯基卜2-20 乙醯胺基苯甲酸
-257- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（256 ) 藉標準的水解方法，使用甲基-2-(苯甲氧基) 苯基]環戊-1-稀基}-2-乙醯胺基苯甲酸乙基酯製備。 lH NMR (CDC13)8 ： 2.02-2.09(2H, m), 2.20(3H, s), 2.21 (3H, s) 2.85-2.93 (4H，m)，4.96(2H，s)，6·81 (1H，d，J=8Hz)，6·86 5 (1H, d, J=2Hz), 6.99 (1H5 dd, J=8Hz, 2Hz), 7.22-7.32(6H, m), 7·92 (1H，d，J=2Hz)，8·42 (1H，d，J=9Hz)，1〇·8 (1H，s)· LC/MS ： Rt 3.91, [MH+] 442.4. 實例166 : 3-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基)苯基】環戊-^烯 10 基}_6_氟苯甲酸
使用標準的水解方法製備。 lU NMR (CDC13)6 ： 2.06-2.13 (2H? m)5 2.87-2.94 (4H, m)? 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.03 (2H，s)，6·88 (1H，dd，J=9Hz，3Hz)，6·98(1Η，d，J = 9Hz)， 2〇 7·18-7·33 (7H，m)，7·46 (1H，d，J = 9Hz)，7.76 (1H，d，J= 9Hz). LC/MS ： Rt 3.88 [MH-] 455. 實例I67 : 5]2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基)苯基】環戊小稀 基}-2-甲基苯甲酸 -258- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（257 5 rr
OH 10 NMR (CDC13)S : 2 〇5_2 2.86-2.96 (4H, m), 5 〇3 roxj 、 7 ” 〜 • 3~(2H, s), 6.95 (1H, d, J=9Hz,), 6.98(lH5d5 J=8Hz), 7.07rm ^ τ x ^ ·υ/ OH, d, J=2Hz), 7.19 (2H, d, J=2Hz), 7.26-7.33 (4H, m), 7.43 (lH, d> J=2Hz), 7.85 (1H, s). LC/MS : Rt 3.97 [MH-] 45i .12 (2H, m), 2.56 (3H, s), 實例168 : 5-{2-[5H(2,4.氟苯甲氧基）苯基】環戍+稀 基卜3-(2，基吡咯啶·1-基)苯甲酸 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 根據一般的酯脫保護方法製備。 lH NMR (CDC13)5 ： 2.02-2.12(4H, m), 2.56(2H, t? J=8.1Hz), 2.82(2H? t，J=7.3Hz), 2.94(2H，t，J=7.0Hz), 3.55(2H，t， J=7.0Hz)，4·97(2Η，s)，6·75-6·81(2Η，m)，6.80 (1 H，d， J=8.1Hz), 7.04(1 H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.57(1 H, s), 7.62(1 -259- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（258 ) H，s)，8.05(lH，s). LC/MS[MH+] = 524,526 Rt= 3.94. 實例169 : 5_{2-丨5-氣-2-(苯甲氧基）苯基】環戊-1-烯基}-3-5 (2-酮基吡咯啶-1-基)苯甲酸
10 根據一般的酯脫保護方法製備。 !H NMR (CDC13)5 ： 2.0-2.09(4H, m), 2.54(2H, t, J=8.1Hz)? 2.86(2H，t，J=7.3Hz)，2.95(2H，t，J=7.0Hz)，3·45(2Η，t， J=7.0Hz)，4.99 (2H，s)，6·84 (1H，d，J=8.8Hz)，7.02 (1H，s)， 7.13 (1H，d，J=8.7Hz), 7.20-7.31(5H，m)，7.49(1H，s)，7·66(1Η， 15 s)? 8.15 (1H, s). LC/MS[MH-] = 486,488 Rt= 3.91. 實例170 : 5_{2-[5-三氟甲基-2_(2,4-二氟苯甲氧基)苯基】環 戍-1-稀基}-3-(2-嗣基11比洛咬-1_基)苯甲酸 20
-260- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408621 A7 B7 五、發明說明（259 ) !H NMR (CDC13)8 ： 2.04-2.10 (4H, m), 2.54 (2H? t, J=8.1Hz), 2·85 (2H，t，J=7.3Hz)，2·95 (2H，t，J=7.0Hz)，3·51 (2H，t， J=7.0Hz)，5.05 (2H，s)，6·77-6·82 (2H，m)，7·01 (1H，t， J=8.7Hz)，7·14-7·16 (1H，m)，7.34 (1H，s)，7·48 (1H，d， 5 J=8.9Hz)，7·57 (2H，d，J=10Hz)，8·〇3 (1H，s). LC/MS[MH-] = 556 Rt= 3.94. 實例171 : 5·{2·[5-氣-2-(2,4-氟苯甲氧基）苯基】環戊+稀 基}-3-(2-酮基六氫吡淀-1-基)苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 根據一般的酯脫保護方法製備。 !H NMR (CDC13)5:1.84(4H5 bs), 2.04-2.10(2H, m)5 2.50(2H? t，J=6.3Hz)，2·82(2Η，t，J=7.5Hz)，2·91(2Η，t，J=7.3Hz)，3.29 (2H，bs)，4.95(2H，S)，6.74-6.76(3H，m)，7.04(2H，bS)，7.12- 7.17(2H，m)，7.71 (2H，s). 20 LC/MS[MH-] = 536,538 Rt=3.91. 實例I72 : 5-{H5-氣-2-(苯甲氧基）苯基]環戊小烯基}各 (2-闕基六氮。比唆-1-基)笨甲酸 -261- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（260 )
5 根據一般的酯脫保護方法製備。 lU NMR (CDC13)5:1.79-1.84(4H, m), 2.02-2.10(2H, m), 2.50 (2H, t, J=6.3Hz), 2.86 (2H, t, J=7.5Hz), 2.93 (2H, t, J=7.3Hz), 3·22 (2H，t，J=6.0Hz)，4·97 (2H，s)，6·82 (1H，d，J=8.8Hz)， 7·03 (2H，d，J=llHz)，7·11 (2H，d，J=8.7Hz)，7.19-7.31 (5H， 10 m)，7.74(lH，d，J=6Hz). LC/MS[MH+] = 502,504 Rt= 3.87. 實例173 : 5-{2_[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環 戍-1-稀基}-3-(2-嗣基六氮11比唆-1-基)苯甲酸 15
20 根據一般的酯脫保護方法製備。 !H NMR (CDC13)5:1.80-1.84(4H, m), 2.03-2.09(2H? m), 2.48 (2H, t, J=6.3Hz)? 2.85 (2H? t, J=7.5Hz), 2.93 (2H? t, J=7.3Hz)? 3.23(2H，t，J=6.0Hz)，5.04(2H，s)，6.77-6.83 (2H，m)，6.98-7·02 (2H，m)，7.15-7.16 (1H，m)，7.33 (1H，s)，7.47 (1H，d， -262- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200408621 A7 B7 五、發明說明（261) J=8.4Hz), 7.71 (2H, s).
Rt=3.91 LC/MS[MH-]=570,571 可以明白，本發明涵蓋具前面描述之特殊的與較佳的 5 次基團的組合之所有化合物。 決定的生物活性之分析 式⑴的化合物可使用下述分析法予以試驗，用於證明 其在試管與體内的前列腺素拮抗劑或興奮劑活性及其選擇 10 性，被研究的前列腺素受體為DP，EP!，EP2，EP3， EP4，FP，IP 與 TP。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物拮抗EP1&EPs受體的能力可使用官能的約動員 分析予以證明，簡單地說，化合物的拮抗劑性質是評估其 可抑制動員受天然前列腺素E2(PGE2)興奮劑活化的^^或 15 EP3受體而反應產生之細胞内的^5([Ca2+]i)之能力，增加的 拮抗劑濃度減少可給予可動員的PGE2的濃度之鈣的量， 淨效果為置換PGE2濃度-效果曲線至更高濃度的pGE2, 產生的鈣量是使用對鈣敏感的螢光染料(例如F1uo-3)，AM 與適當的儀器（例如螢光影像板讀取機(FLIPR))評估，增加 20的受體活化作用產生的[Ca2+]i量，使得染料產生的螢光量 增加而增加訊號，此訊號可藉由使用FLIPR儀器偵測得到 且產生得的數據可藉由適當的曲線-配置(curve-fitting)軟體 予以分析。 人類EPi* EP3鈣動員分析(之後稱之為，鈣分析，)是使 25用中國倉鼠卵巢-K1 (CHO-K1)細胞，其為已被植入含有 -263- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A7 B7 五、發明說明（ 262 ) EP〗或EPscDNA之穩定的載體者，將細胞培養在含培養基 之適當燒瓶中’培養基例如DMEM:F-12補充以10% v/v 胎牛血清，2mM L-麩胺酸，〇·25毫克/毫升健大黴素 (geneticin)與 10 克/毫升普羅黴素(pur〇mydn) 〇 5 分析時，細胞的取得是使用專利的試劑以取出細胞， 例如Versence之細胞消化液，將細胞再懸浮至適當量的新 鮮培養基以分配至384_槽的板上，接著在3r>c下培育24 小時，將培養基換成含fluod與plur〇nic add清潔劑之培 養基，再繼續培育，再加入各種濃度的化合物至板中以取 1〇得濃度_效果曲線，可利用FLIPR進行以評估化合物的興 奮劑性質，然後對各板加入各種濃度之PGE2以評估化人 物的拮抗性質。 σ 如此產生得的數據可藉由電腦化的曲線_配置予以分 析，可估算出可引發受PGE2誘發的鈣動員達最大量之— 15半時之化合物的濃度(pIC5〇)。 應用此種技術，實例中的化合物具有拮抗的pIC%值 為介於7.0與9.5間（對ΕΡι受體而言)與_5〇值<6〇(對
Eh而言），較佳的化合物為董子ΕΡι受體具有拮抗的 值為大於8.0者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 當（本發明的）化合物經投與上述建議的劑量範圍時， 顯現/預期不具毒性效果。 說明書與巾請專職圍的部分之助為後續各種應用 之專利性基礎，這類後續應用可針對所述各特點或各特點 之組合，它們包含產品，組成物，製法或用途且可包含， 25舉例而言且非僅限於後面的申請專利範圍。 -264-

Claims (1)

  1. 200408621 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 式⑴的化合物： 5
    R。 A 一 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中： (|) A代表選擇的經取代的苯基，或選擇的經取代的5_ 或6-員雜環，或選擇的經取代的雙環 R1代表 代的烷基，選擇的經取代的烯基，選擇的經取代 的 S02 烧基，S〇2NR5R6，服5(：〇]^5116，eQNR5R6 , 2H-四唾-5-基-甲基或選擇地經取代之雜環基； R分別獨立地代表齒素，選擇地經取代的烷基， CN，S02 R5，SR5，N〇2，選擇地經取代的芳 基’ CONR5R6或選擇地經取代的雜芳基； Rx代表選擇地經取代的烷基，其中1或2個非末端 的石反原子可選擇地分別獨立地經選自下列的基取 代：NR4，0或SOn，其中η為〇，i或2 ;或RX 可為選擇地經取代的CQ2-雜環基或選擇地經取 代的CQ2-苯基’其中Q是分別獨立地選自氫與 ch3 ; R4代表氫或選擇地經取代之烷基； r5代表氫或選擇地經取代之烷基； -265 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 92160B.do 計 線 200408621 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R6代表氫或選擇地經取代之烷基，選擇地經取代之 S〇2芳基，選擇地經取代之S02雜環基，CN，選 擇地經取代之CH2芳基或COR7 ; R 代表風’選擇地經取代之雜芳基或選擇地經取代 5 之芳基； R8與R9分別獨立地代表氫或烷基；且 η 為0至2的整數； 其中當Α為6-員環時，R1與環戊烯基環是附接至相 對位置為1，2· ’ 1，3-或1，4-的碳原子，且當a為5_員 1〇 環或雙環雜環基時，R1與環戊烯基環是附接至相對位 置為1，2-或1，3-之可經取代的碳原子； 或其藥學可接受的衍生物。 2·根據申晴專利範圍第1項的化合物，其中a為選自 苯基，吡啶基，噠畊基，吡啡基與嘧啶基，其全部可 15 選擇地經取代。 3·根據申凊專利範圍第1或2項的化合物，其中ri代 表C02R4，其中R4為氫或Cl-4烷基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4·根據申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其 中A為六員的環且Ri為附接在A環上相對a環接在 20 環戊烯環之鍵為第3位置處。 5·根據申請專利範圍第i至4項中任一項的化合物，化 合物為具式(II)者： -266 - 200408621 六、申請專利範圍
    10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6. 其中： Rl 為 C02R4 ; R為齒素，選擇地經取代的Cw烷基，例如c 3基與CF3，CN，SCw烷基，或S02CM烷基； R分別獨立地代表齒素，選擇地經取代的OCi-6院 基，或選擇地經取代的Q-6烷基； m 為0至3的整數； n 為0至2的整數； W ’ X ’ Υ與Ζ各代表CR12或Ν，其中w，X，Y或 Z中至少兩者為CR12 ;且當各個W，X，γ與Z 為CRl2時，則各R12為分別獨立地選自氮，鹵 素，NR5R6，NHCOCw 烷基，NHSOfw 烷基， Ci-6烷基與NRWr11，且當W，X，Y與Z中至少 一者代表N時，則各個R12為選自氫或Nh2 ; 或其藥學可接受的衍生物。 選自下列的化合物： {2-[5-氣_2-(苯曱氧基>苯基]_環戊小烯基卜笨甲酸； 3-{2-[2-(苯曱氧基)-苯基]-環戊-1-烯基}-苯曱酸； M2-[5-溴-2-(苯曱氧基)-苯基]-環戊小烯基卜苯曱 -267 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200408621 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 酸； 3-{2-[5-漠-2-(4-氯苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀基}-苯甲 酸； 3-{2-[5-漠-2-(4-氟苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-稀基}-苯甲 5 酸； 3-{2-[5_漠-2-(3,4-二氣苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀基}-苯甲酸； 3-{2-[5-漠-2-(2,4-二氟苯甲氧基)·苯基]環戍_1_稀基}_ 苯甲酸； 10 3-{2-[5-漠-2-(4-氣-2-氣苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀 基}-苯甲酸； 3-{2-[5-漠-2-(4-甲氧基苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-稀基}_ 苯甲酸； 5-{2-[5-氣-2-(4-氣苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-稀基}-於驗 15 酸； 5-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基）-苯基]-¾戍-1-稀基}-务驗 酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-{2-[5-氣-2-(4-氣苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀基}-於驗 酸； 20 5-{2-[5-氣-2-(3,4-二氣苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-稀基}_ 菸鹼酸； 5-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀基}_ 於驗酸； 5-{2·[5-氯-2_(4-氣_2_氟苯曱氧基)-苯基]環戊_1_烯 -268 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基卜菸鹼酸； 5-{2-[5-氣-2-(4-甲氧基苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀基}_ 於驗酸； 5-{2-[5-溴-2-(苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-烯基}-菸鹼 5 酸； 5-{2-[5->臭-2-(4-氣苯甲氧基)-苯基]-¾戊-1-稀基}-於驗 酸； 5-{2-[5->臭-2-(4-氣苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀基}-终驗 酸； 10 5-{2-[5-漠_2-(2,4-二氣苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀基}_ 菸鹼酸； 5-{2-[5-漠-2·(4-氯-2-氟苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-稀 基}-菸鹼酸； 5-{2-[5-漠-2-(4-曱氧基苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀基}-15 菸鹼酸； 5-{2-[5->臭-2-(環己基甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀基}-於 驗酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氣苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-稀 基}-於驗酸， 20 5-{2-[5-二氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-稀 基}-終驗酸； 5-{2-[5-二氣曱基-2-(2,4-二氟苯甲氧基)-苯基]-環戍-1-烯基}-於驗酸； 5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氣-2-氟苯曱氧基)-苯基]-環戊- -269 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 Αδ Β8 C8 D8__ 六、申請專利範圍 1-烯基卜菸鹼酸； 5- {2-[5-三氟甲基-2-(環己基甲氧基>苯基p環戊-卜烯 基卜終驗酸； 6- {2-[5-氣-2_(2,4-二氟苯甲氧基)_苯基p環戊烯基卜 5 吼咬-2-叛酸； 6-{2-[5-氣-2-(4-氣-2-氟苯曱氧基)·苯基]_環戊小烯 基}_吡啶-2-羧酸； 6·{2-[5-氣-2-(4-氣苯甲氧基)-苯基]-環戊_ι_烯基卜口比 啶_2_羧酸； 10 642-[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)-苯基]-環戊·^烯基卜吡 啶-2-羧酸； 3_{2-[5-甲基磺烷基-2-(苯曱氧基)-苯基]_環戊小烯 基卜苯甲酸； 3-{2-[5-甲基磺醯基-2-(苯甲氧基)-苯基]_環戊小烯 15 基卜笨甲酸； 3·{2-[5-甲基磺烷基_2-(4-氣·苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-烯基卜笨甲酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ2·[5-甲烷磺醯基-2-(4-氟-苯曱氧基)-苯基]-環戊-1-烯基卜苯甲酸； 20 342·Ι>甲基磺烷基-2-(2,4-二氟-苯甲氧基)-苯基]-環 戊-1-烯基卜苯曱酸； 3_{2-[5-甲烷磺醯基-2-(2,4-二氟-苯甲氧基)-笨基]_環 戊-1-烯基}-苯甲酸； 3-{2_〇(2,4-二氟-苯曱氧基)-苯基]-環戊-1-烯基}-苯曱 -270 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 5 ο 5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 酸； 3 {2-[2-(4备2-氣-苯甲氧基苯基p環戊+稀基卜笨 甲酸； Η2-[2·(4-甲氧基-苯甲氧基)_苯基]_環戊+稀基卜笨 甲酸； 3酸(2·[5-氰基-2·(苯甲氧基)-苯基]-環戊-1-烯基卜苯甲3- {2-[5-氰基-2-(2,4-二氟-苯甲氧基)_苯基]_環戊小烯 基l·笨甲酸； 2-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基}嘧啶_4_ 酸； 6 {2_〇甲基-2-(笨甲氧基）苯基]環戊-卜稀基}吼啶_2· 羧酸； 6_{2-[5-甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊_丨_婦基}吡 啶-2-羧酸； 6]2-〇曱基_2-(2,4-二氣笨甲氧基)苯基]環戊+烯基} 吡啶-2-羧酸； 2-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]環戊_丨_烯基} 吡啶-4-羧酸； 2-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基}吡 啶-4-羧酸； 4- {2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]環戊烯基} 吡啶-2-羧酸； 4-{2-[5·三氟曱基-2-(苯曱氧基）苯基μ裒戊_丨_烯基}吡
    計 線
    -271 - 200408621 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 啶-2-羧酸； 6-{2-[5-三氟曱基-2-(4-氟笨曱氧基）苯基]環戊·丨_烯 基}-3-胺基吡畊-2_羧酸； 2-{2_[5-二氟甲基-2-(4-氟笨甲氧基)苯基]環戊_1β烯基） 嘧啶-4_羧酸； 2- {2-[5-氣-2-(4-氟笨甲氧基）苯基]環戊烯基}嘧啶_ 4-羧酸； 6·{2_[5_甲基_2_(苯甲氧基）苯基]環戊+稀基}吡畊_2_ 羧酸； 3_{2_[5·甲基_2_(笨甲氧基)苯基]環戊+稀基卜卜胺基 苯甲酸； 6-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基}吡 啶-2-羧酸； 、 6-{2-[5-二氟曱基-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]環戊烯基) 吡啶-4-羧酸； 6-{2-[5-三氟曱基-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]環戊 烯基}吡啶-2_羧酸；3- {2_[5_三氟曱基_2_(苯甲氧基）苯基]環戊小稀基卜6_ 胺基苯甲酸； 3-p-[5-二氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊q 基卜6-胺基苯曱酸； 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]環戊 婦基}-6-胺基苯甲酸； 3-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊―卜烯基}_6 烯 -1 _ 計 線 -272 200408621 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 乙酿胺基苯甲酸； 3工[5;:5甲基-2-(4_氧笨甲氧基)苯基]環戊-1-稀 基} 6乙醜胺基苯甲酸； 甲基-2-(2’心二氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}-6-乙醯胺基苯甲酸· 3其?:[5二氟甲基-2-(4-鼠苯甲氧基)苯基]環戊-1·烯 基}-5-丙醯胺基笨甲酸； 3^5-三敗甲基_2·(2,4·二氣苯甲氧基)苯基]環戊小 烯基}-5-丙醯胺基苯甲酸； (笨甲氧基)苯基]環戊小稀基卜5_丙酿胺 基本甲酸； 3-{2-[5冬2-(4_氟苯甲氧基）苯基]環戊]烯 醯胺基苯甲酸； 3-{2-[5_演_2_(2,4.二氟苯甲氧基)苯基]環戊+稀基卜5_ 丙醯胺基笨甲酸； 5-{2-[三敗甲基么(苯甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}於鹼 酸Ν-氧化物； 5-{2-[5-氟作氣苯甲氧基)苯基]環戊-卜稀基卜Μ丙 醯胺基)苯甲酸； 5-{2-[5-曱基_2_(4_氟苯曱氧基）苯基]環戊_丨_烯基卜弘 (丙醯胺基）笨甲酸； 5-{2-[5-甲基-2_(2,4_二氟苯甲氧基)苯基]環戊_丨_烯基}_ 273 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3-(丙醯胺基)苯甲酸； 5-[2-(2-苯甲氧基-5_氣苯基)環戊-^烯基]_2_甲基苯甲 酸； 5 10 5 1 20 5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊_ι_烯基卜2_丙醯基胺 基苯甲酸； 2-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊烯基}異 菸鹼酸； 2-{2-[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基)苯基]環戊烯基丨異菸鹼 酸； 2_{2-[5-氣-2-本甲氧基笨基]環戊烯基丨異終驗酸； 2-{2-[5-溴-2-(4-氟笨曱氧基)苯基]環戊_丨_烯基丨異菸鹼 酸； 5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戊烯基弘丙醯基胺 基苯甲酸； 5-[2-(2-苯甲氧基-5-氣苯基)環戍_丨_烯基]_3_異丁醯基 胺基苯甲酸； ' 5-{2-[5-三氟曱基1(笨曱氧基）笨基]環戍小稀基}_3_ (2-酮基-吡咯啶-1-基)苯曱酸； 5-{2·[5-三氣甲基-2-(4-1笨曱氧基）笨基]環戊小烯 基}-3-(2-酮基-吡咯啶-1-基)笨甲酸； 5-{2-[5_氣-2-(4-氣苯甲氧基)苯基]環戊稀基卜3_(2_ 酮基-吡咯啶-1-基)苯曱酸； 5-{2-[5-三故甲基-2-(4-1笨甲氧基）笨基]環戊+烯 基}-3_(2_網基-六氫吼淀-1-基)笨甲酸； -274 - 200408621 8 8 8 8 A B c D
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 101520 5-{2-[5-三氟甲基-2_(苯甲氧基）苯基]環戊烯基卜3_ (2-酮基-六氫吡啶-1-基)笨甲酸； 5- {2-[5-氣-2-(4-氟苯曱氧基）苯基]環戊烯基卜3_(2_ _基-六氫11比咬-1-基)苯曱酸； 6- {2-[5-三氟甲基-2_(苯曱氧基）苯基]環戊_丨_烯基}咄 畊-2-羧酸； 6J2-[5-氣-2-(苯甲氧基）苯基]環戊烯基丨吡畊_2_羧 酸； 6-{2-[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊烯基丨吡畊_ 2-羧酸； 5-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊烯基卜3_ 胺基苯甲酸； 5J2-[5-二氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊-丨-稀 基}-3-胺基苯曱酸； 5-{2-[5-氣-2-(苯曱氧基）苯基]環戊_丨_烯基卜3_胺基苯 甲酸； 5j2-[5-氣-2-(4-氟苯曱氧基）苯基]環戊烯基}_3_胺 基苯甲酸； 5-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯曱氧基)苯基]環戊烯基}_3一 胺基苯甲酸； 5-{2-[5-氣-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基卜3_曱 烷磺醯基胺基苯甲酸； 5-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基卜3_ 甲烷磺醯基胺基苯甲酸； 言 -275 -
    200408621 A8 B8 C8 D8 5 ο IX 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5-{2-[5-三氟甲基部·氟苯甲氧基）苯基]環戊+稀 基}-3-甲烷磺醯基胺基苯甲酸； 5-{2-[5-三氟甲基_2_(2,4_二氣苯甲氧基)苯基]環戍-卜 稀基}-3-甲烷磺醯基胺基苯曱酸； 5-{2-[5_三氟甲基_2-(4_氟苯甲氧基）苯基]環戊-1·烯 基}-3-乙酿胺基苯甲酸； 5-{2-[5-三氟甲基_2_(2,4•二氟苯f氧基)苯基]環戊卜 稀基卜3_乙醯胺基苯甲酸； 5-{2-[5-三氟甲基_2_(苯甲氧基)苯基]環戊稀基卜^ 乙醯胺基苯甲酸； 5]2_1>氣_2_(2,4_二敗苯甲氧基)苯基]環戊_丨_婦基卜3_ 乙酿胺基苯甲酸； 5_{2_[5-氣-2·(4-氟笨甲氧基）苯基]環戊-1·婦基}-3_乙 醯胺基苯甲酸； 5-{2-[5_氣-2-(笨曱氧基)笨基]環戊小稀基}_3_乙酿胺 基苯曱酸； 5-(2_[5-三氟甲基1(苯甲氧基）苯基]環戊+烯基}I (嗎咁_4-基)苯甲酸； 5_{2-[5-二氟曱基-2-(4-氟苯曱氧基）苯基]環戊_丨·烯 基}-3-(嗎啉-4-基)苯曱酸； 氣-2-(4-氟苯曱氧基）苯基]環戊_1β烯基卜3_(嗎 啉-4-基)苯甲酸； 5-{2-[5-氣-2-(4-氟苯曱氧基）苯基]環戊烯基卜3_曱 基胺基苯甲酸； -276 -
    200408621 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 5 ο 11 5 tl 20 5-{2-[5-三氟甲基·2-(4-氟苯甲氧基）笨基]環戊·^稀 基}_3_甲基胺基笨甲酸；5·{2-[5-三氟甲基-2-(笨甲氧基）苯基]環戊“·烯基卜3_ 甲基胺基苯甲酸； 2-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]環戊 烯基}吼咬-4-叛酸； 1{2-[5-溴-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊_1β烯基}吡 啶-4-羧酸； 2-{2-[5-溴-2-(笨甲氧基）苯基]環戊烯基丨吡啶羧 酸； 2_{2-[5-三氟甲基-2-(2,4_二氟苯甲氧基）苯基]環戊 稀基}吼ϋ井-5-胺基-6-缓酸； 2- {2-[5-氣-2-(笨甲氧基）苯基]環戊_1β烯基卜5_胺基吡 畊_6_羧酸； 3- {2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基卜5_ 甲基苯甲酸； 3-{2-[5-氣-2-(笨甲氧基）苯基]環戊烯基卜5_甲基苯 甲酸； 6_{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]環戊烯基}吡 v井-2-羧酸； 5-{2-[5-二氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]環戊 稀基}-3-(嗎咐-4-基)苯甲酸； 5-{2-[5-乳-2-(本甲氧基）苯基]環戊_ι_稀基-嗎咐_4_ 基苯甲酸； -277 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公幻 200408621 六、申請專利範圍 10 15
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Ztt(2’4·二氟笨甲氧基)苯基]環戊-1-烯基卜3_ (嗎咐-4_基)苯甲酸；5甲二氟苯甲氧基)苯基]環戊稀扣^ 甲烧續醜基胺基笨甲酸； {[氣2 (苯甲氧基)苯基]環戊小 醯基胺基苯甲酸； T 吵卜三氟甲基·2·(苯甲氧基)苯基]環戊-1-婦基卜3-一乙基胺基苯甲酸； 6-{2-[5-甲基_2·⑷氟苯f氧基）苯綱戊讀基}吼 0井-2-缓酸； 6-{2·[5·甲基_2_(2,4_二氟苯甲氧基)苯基]環戊]_烯基 吡畊-2-羧酸； ={2-[5-氟-2·(苯甲氧基）苯基]環戊+烯基}吼七2邊 酸， 6-{2·[5^(4-氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-稀基}吼咬-2_羧酸； 6-{2-[5-氟-2·(2’4-二氣苯甲氧基)苯基]環戊·稀基}吼 啶-2-羧酸； Μ2-|>氣-2-(苯甲氧基)苯基]環戊小婦基）噠畊* 酸； 6·{2_[5_氣_2_(4-氟苯甲氧基）笨基]環戊小稀基}健啡_ 4-羧酸； 6-{2私氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊稀基}噠 畊-4-羧酸； -278 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） r 計 線 鲮 200408621 A8 B8 C8 _D8__ 六、申請專利範圍 5-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-稀基}_2_ 曱基苯甲酸； 5-[2-(2-(4-氟苯甲氧基)-5-氣苯基)環戊-1-烯基]-2-甲基 苯甲酸； 5 5-[2-(2-(4-氟苯甲氧基)-5-氣苯基)環戊-1-烯基]-2-氟苯 甲酸； 5-[2-(2-苯甲氧基)-5-氣苯基]環戊-1 -烯基]-2-氟苯甲 酸； 5-{2-[5-三氟甲基-2-(苯甲氧基）苯基]環戊-1-烯基}菸 10 鹼酸； 4-{2_[2_(苯曱氧基)苯基]環戊-1-烯基}苯甲酸； 4-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基)苯基]環戊-1-烯基}苯甲酸； 3_{2_[5_氣-2_(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊-1_烯基}·5-甲 基苯甲酸； 15 3-{2-[5-氣-2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊-1-稀基}-5_ 曱基苯曱酸； 3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊-1-烯 基}-5-曱基苯甲酸； 3-{2-[5-三氟曱基-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]環戊-1-20 烯基}-5-甲基苯甲酸； 3-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基）苯基]環戊小烯基}-5-氟苯甲 酸； 3-{2_[5-氯-2-(4-氟苯曱氧基）苯基]環戊-1-烯基}-5-氟 苯曱酸； -279 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621 六、申請專利範園 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 3-{2-[5|2-(2,4-二氟苯甲氧基)苯基]環戊]-稀基卜5_ 氟苯甲酸； 3]2|三氟甲基錦-氟苯甲氧基）苯基]環戊+稀 基}-5-氟苯甲酸； 3-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]環戊 烯基卜5-氟苯甲酸； 2-{2-[5_漠K4-氟苯甲氧基)苯基]環戊稀基}異於驗 甲酸； 2-{2-[2-(4-氟苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基}_異菸鹼 酸； 6-{2-〇氯_2-(苯甲氧基)苯基]環戊烯基卜2_羧酸； 6-{2-[5_氣_2_(4_溴苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基}吡啶^ 2-羧酸； 6-{2-[5_氯-2_(2_氣-4-氟苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基） 吡啶-2-羧酸； 6-{2-[5_氯_2-(2,4,6-三氟苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基} 吡啶-2-羧酸； 6-{2-[5-氯-2-(2,6-二氟笨甲氧基）苯基]環戊-烯基）吡 唆-2-魏酸， 6-{2-[5-氯-2-(2-氟-4-三氟甲基苯甲氧基）苯基]環戊-；1_ 烯基}吡啶-2-羧酸； 6-{2-[5·氯-2-(3,4-二氟笨曱氧基）苯基μ裒戊-：u烯基）吡 啶-2-羧酸； 6-{2-[5-氣-2-(2,3-一氟笨曱氧基）苯基]環戊-1-婦基比 計 線 -280 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200408621 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    啶_2_羧酸鈉鹽； 6-{2-[5-氣-2-(4-甲基笨曱氧基）苯基]環戊]稀基}吼 啶-2-羧酸鈉鹽； 6-{2_[5_氣·2·(4·三氟甲基苯甲氧基)苯基]環戊小稀基} 吡啶-2-羧酸； 3-{2-[5-三敦甲基-2-(2,4-二敗苯甲氧基）苯基]環戊+ 烯基}-5-胺基苯甲酸酸； 2-{2-[5-三氟甲基Κ笨甲氧基）苯基]環戊稀基㈣ 啶-4-羧酸； 5-{2-[5_甲基_2_(笨甲氧基）苯基]環戊+烯基卜2_乙醯 胺基苯甲酸； 3_{2-[5-二氟甲基_2_(苯甲氧基）苯基]環戊」稀基卜6· 氟苯甲酸； 5-{2-[5-三氟甲基-2-(笨甲氧基)苯基]環戊+嫦基卜 甲基苯曱酸； 5-{2-[5-氣_2-(2,4-氟苯曱氧基）苯基]環戊烯基卜3_ (2-酮基吡咯啶-1-基)苯甲酸； 5-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基）苯基]環戊_丨_烯基}_3_(2_酮基 吡洛咬-1-基)苯甲酸； 5-{2-[5-三氟甲基-2-(2,4-二氟苯甲氧基）苯基]環戊_卜 烯基}-3-(2-酮基吡洛咬基）苯甲酸； 5-{2-[5-氣-2-(2,4-氟苯甲氧基）苯基]環戊烯基卜3_ (2-酮基六氫吡咬-1-基)苯甲酸； 5-{2-[5-氣-2-(苯甲氧基）苯基]環戊_ι_烯基卜3_(2_酮基 -281 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公嫠） 計 丨 200408621 六 申請專利範圍 5 10 六氫呲啶-1、基)苯甲酸； 與 5 {2-[5-二氟甲基-2_(2,4-二氟笨甲氧基）笨基]環戊 烯基基六氫吡啶-u基)笨甲酸； 以及其藥學可接受的衍生物。 一種藥學組成物，其係包含根據申請專利範圍第i至 6項中任一項的化合物或其藥學可接受的衍生物，與 一種醫藥载劑及/或賦型劑。 ，據申請專利範圍第丨至6項中任—項的化合物或其 藥學可接受的衍生物’被作為具活性的治療物質使 用。 ，據申明專利範圍第1至6項中任一項的化合物或其 藥予可接受的衍生物，被用於治療一種係受到 作用ΕΡι受體所媒介之病況。 一種治療人類或動物患者之病況的方法，此病況係因 PGE2作用ΕΡι受體所媒介，方法包括對患者投與有 效量的根據申請專利範圍第i至6項中任一項的化合 物或其藥學可接受的衍生物。 11· ’治療遭受下列病況所苦之人類或動物患者的方 法·疼痛、發炎、免疫、硬骨、神經退化或腎臟的疾 二此方法係包括對患者投與有效量的根據申請專利 粑圍第1至6項中任一項的化合物或其藥學可接受的 衍生物。 種⑺療炎性疼痛、神經痛或内臟疼痛的人類或 8. 9. 15 10· 20 12 -282 - 本紙張尺度_巾_家標準(cnS)7T^(210x29r_J7 200408621 A8 B8 C8 D8
    申請專利範圍 10 15 動物患者的方法，係包括對患者投與有效量的根據申 請專利範圍第！至6項中任一項的化合物或其藥學可 接受的衍生物。 13.根據申請專利範圍第項中任一項的化合物或其 藥學可接受的衍生物之用途，係用於製備—種供治療 受到PGE2作用EPl受體所媒介之病況的醫藥品。、 H.根據申請專利範圍第m項中任一項的化合物或其 藥學可接受的衍生物之用途，係用於製備一種供治療 或預防疼痛、發炎、免疫、硬骨 '神經退化或腎的疾 病之醫藥品。 ' i5·，射請專利範圍第m項中任_項的化合物或其 藥學可接受的衍生物之用途，係用於製備一種供治療 或預防像是炎性疼痛、神經疼痛或内臟疼痛等病況之 醫藥品。 16·根據申請專利範圍第！項之式⑴的化合物或其藥學可 接受的鹽或溶劑化物，參照實例中任—例，實質如前 面所揭露者。 N 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -283 $纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200408621
    (一） 、本案指定代表圖為：笫 圖(無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無
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