TW200300696A

TW200300696A - Spray drying methods and related compositions

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Publication number: TW200300696A
Application number: TW091132307A
Authority: TW
Inventors: Herman E Snyder; Michael J Vosberg; Christopher M Varga
Original assignee: Inhale Therapeutic Syst
Priority date: 2001-11-01
Filing date: 2002-10-31
Publication date: 2003-06-16
Also published as: KR100951750B1; EP1446104B1; EP1446104B2; WO2003037303A1; US8524279B2; AU2009202578A1; DE60227691D1; US20120038073A1; ATE401058T1; AU2009202578B8; KR20050042052A; EP1446104A1; JP2005511555A; AU2009202578B2; JP4837892B2; CA2464656A1; US8936813B2; AU2009202578A8; CA2464656C; EP1992335A1

Description

200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（1) 相關的申請案本申請案係主張在2001年11月1日提出申請之美國臨時申請案第60/33 8,538號之利益。發明範圍本發明係槪括關於液體霧化作用。更特定言之，本發明係關於提供在商業噴霧乾燥環境中使用的霧化液體之方法及裝置。本發明進一步關於以噴霧乾燥形成微粒之方法及因此形成的微粒，該方法包括以單一步驟産生均勻的散劑摻合物。本發明特別適合産生用於肺部投藥之粒子。發明背景在最近已將特定的藥物以適合於形成以口服吸入（肺部輸送）之藥物分散劑的組成物銷售，以治療各種在人類中的病況。將這些肺部藥物輸送組成物設計成使病患以吸入方式輸送藥物分散劑，所以在分散劑內的活性藥物可以達到肺。已發現可經由直接進入血液循環的肺胞區輕易吸收輸送至肺的特定藥物。肺部輸送特別有希望輸送不易以其他投藥路徑輸送之活性劑（蛋白質、多肽、高分子量多糖類及核酸）。這些肺部輸送可以有效以全面性輸送或局部輸送治療肺疾病。可以不同的方法使其本身達成肺部藥物輸送，包括液體噴霧器、以推進劑爲主之計量給藥吸入器（MDI)及乾散劑吸入劑（DPI)裝置。以DPI特別有希望輸送可輕易調配成乾 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝· 訂- Ί線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -5- 200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（勿散劑之藥物。可將許多其他可食用之活性劑以其本身或與適合的散劑載體之組合物以凍乾或噴霧乾燥之散劑安定貯存。但是輸送成爲乾散劑之醫藥組合物的能力具有在特定方面的問題。許多醫藥組成物的劑量常具有重要性，所以希望乾散劑輸送系統能夠準確、精密及可靠地輸送預定劑量之藥物。而且許多醫藥組成物非常貴。因此以最少的藥物損失的方式有效調配、加工、包裝及輸送乾散劑之能力具有重要性。特別有希望以肺部輸送乾散劑藥物之方法係利用以手動幫浦提供加壓氣體來源的手握式裝置。經由散劑分散裝置（如卞德里噴嘴）突然釋出加壓氣體，並使分散之散劑有利於病患吸入。雖然有許多方面的優點，但是這些手握式裝置具有許多其他方面的問題。輸送的粒子常具有小於5微米的尺寸，使得散劑處理及分散比較大的粒子更困難。以使用以手啓動之幫浦取得相對少量的加壓氣體會使問題惡化。在以手動幫浦取得只有少量的加壓氣體時，則以卞德裏分散裝置特別不適合於不易分散之散劑。手握式及其它的散劑輸送裝置的另一個需求係效率。具商業價値之産物要求高裝置效率，以最適宜於肺部輸送之尺寸分佈輸送藥物予病患。熟知用於輸送藥劑之技術不具有商業性需求的輸送效率。同時達到適當的分散作用及小的分散量之能力係重大的技術挑戟，其要求可輕易及可靠地分散每一^個散劑狀組成物的單位劑量。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6- 200300696 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 六1發明説明（冷噴霧乾燥係熟知用於自各種液體或泥漿原料産生乾微粒固體之化學加工單元操作。已知用於調配乾散劑藥品之噴霧乾燥，包括用於肺部投藥之蛋白質及肽。在美國專利第 5,976,574 號、第 5,985,248 號、第 6,001,336 號、第 6,051，256 號、第 6,077,543 號和第 6,423,344 號及 PCT 發表案 W096/32149、W099/16419、W001/00312、WO01/85 1 36 和 W002/09669中揭示産生用於吸入之細散劑的噴霧乾燥法，將彼等以全文倂入本文以供參考。在W097/1 3503及美國專利第 5,622,657 號、第 5,723,269 號、第 6，149,941 號和第 6,165，511號揭示另外的噴霧乾燥法，將其以全文倂入本文以供參考。用於製備活性劑組成物（包括蛋白質、多肽、高分子量多糖類及核酸）之噴霧乾燥可能有問題，因爲這些活性劑在曝露於高溫及噴霧乾燥法的其他方面時常易發生變化及受到降解。活性劑的過度降解可能造成藥物調配物缺乏必要的純度。也不易控制在以噴霧乾燥産生的組成物中的粒子尺寸及粒子尺寸分佈。應該將用於肺部輸送之平均粒子尺寸維持在小於10微米，以小於5微米較佳，如在從0.4微米至5微米之範圍內，以及應該使含有不在標的尺寸範圍內的粒子之組成物量降至最低。以至少90重量％之散劑具有在從0· 1微米至7微米之範圍內的粒子尺寸較佳。以至少 95重量％之散劑具有在從0.4微米至5微米之範圍內的尺寸更佳。而且，有時要達到充份使最終的微粒産物具有物理及化學安定性之預期的低水份含量會有困難，特別是以合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐）裝 ^ ：訂 ^ —線-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（4) 乎經濟的方式。以有效的方式産生用於肺部輸送必要的小粒子也有困難。關於高價値的巨分子藥物，收集效率（即自加工回收的可使用形式之微粒藥物量）應該大於80重量％，以大於9 0重量％較佳及希望大於9 5重量％。由於粒子收集及有效的氣溶膠分散作用的困難度，故在肺部藥物輸送領域中熟知以較大的載體粒子（即大至相同的等級）（如乳糖）與活性劑粒子組合的應用。以這些載體粒子與活性劑粒子之組合物得到由兩種構成物之散劑摻合物所組成的最終産物。典型係以分開産生每一種摻合構成物及接著將兩種構成物在還有的另一個加工步驟中組合，典型係在混合機中（如托布勒（Turbula)混合機）在適宜的條件下以機械混合兩種乾粒子構成物，以製備這些散劑摻合物。但是，對以有效摻合大量可吸入之粒子尺寸的散劑仍有需求。雖然曾以實驗室規模的設備使用噴霧乾燥製備活性劑的細散劑，但是未依照設計以商業的噴霧乾燥器産生具有肺部尺寸範圍的這些細散劑。在自實驗室或甚至實驗工廠的規模以比例放大至商業規模時，則可能出現特定的無效現象。例如，如果乾燥效率未適當地放大時，則可能增加産物的溶劑含量。爲了保留産物特性，故必須仔細考量自實驗工廠規模以比例放大至商業加工的部份，其可能包括增加高達10倍或更高的原料通過量。在噴霧乾燥醫藥散劑時已使用各種霧化器。以霧化器及操作條件的選擇決定小滴尺寸及小滴尺寸分佈。這些包 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 200300696 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（自括以氣體協助之雙流體噴嘴、旋轉霧化器及超聲波霧化器，其包含産生引起小滴形成作用的表面不安定性的振動角。在以上引證的專利中揭示每一個這些不同的霧化器實例。以聲波空氣協助之雙流體霧化噴嘴（雙流體噴嘴）包含以高速氣體撞擊液體主體，利用聲波或超聲波速氣流的動能産生液體表面積。低黏度進料的噴霧劑係以低平均小滴尺寸爲特徵。以這些雙流體噴嘴完全確定會形成具有1 5-20微米之質量中位數粒徑之噴霧劑。進料越黏，則以越寬的粒子尺寸分佈産生越大的平均小滴尺寸。在影響雙流體噴嘴的平均小滴尺寸的變數之中，空氣對液體之質量比（M空氣： Μ液ϋ )及所提供的霧化器之設計細節或許是最重要的變數。在旋轉霧化作用中，在排入空氣-氣體大氣之前，先將進料液體以離心加速至高速。將液體以中心分佈在旋轉輪/ 圓盤/杯上及以薄膜延伸在整個旋轉表面上。影響以霧化器産生的小滴尺寸之操作變數係旋轉速度、轉輪直徑、轉輪設計（翼板或軸襯數量及幾何形狀）、進料速度、進料與空氣黏度、進料與空氣密度及進料之表面張力。雙流體噴嘴能夠産生比旋轉霧化器更小的小滴。或許是彼等産生更小的小滴能力，故目前更常在以噴霧乾燥産生用於肺部投藥之粒子應用中使用雙流體噴嘴。更在最近將興趣集中在以電協助之超聲波霧化器。對發展使非牛頓、高黏度及具有長鏈分子結構，並以旋轉霧化器只形成細條或單纖絲之産物及需要以非常高的壓力有 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -Ί線本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0X297公釐） -9 - 200300696 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7六、發明説明（Θ 效霧化來自壓力噴嘴之液體霧化的技術需求使該興趣受到部份激勵。不論選擇何種霧化器，在以實驗室或實驗工廠規模能力轉移成較大的商業規模時，則必須將其設計以比例放大。必須仔細考量，以確定保持滿意的初小滴形成作用。無法提供適合的初小滴條件可能造成最終以噴霧乾燥之微粒的産物特徵有明顯的差異。以上係說明目前在發展用於醫藥應用之噴霧乾燥法遭遇的部份問題，特別關於用於肺部投藥之噴霧乾燥散劑。而且，要達到使最終的微粒産物具有物理及化學安定性所要求的預期的低水份含量可能有困難，特別是以合乎經濟的方式。最後及或許最重要的是要以適合於商業應用的大規模産生以有效的方式用於肺部輸送必要的小粒子有困因此希望提供改進用於肺部及其它藥物輸送應用之藥品的噴霧乾燥法及裝置。特別希望提供改進適合於這些以商業工廠規模的應用之方法及裝置，其維持以較小的實驗工廠規模發現的産物特性。進一步希望産生用於醫藥應用之均勻的散劑摻合物，特別是可以單一步驟産生成爲呼吸投藥之粒子尺寸。這種簡化法排除必要的中間物貯存、減少産物污染及/或産物損失的風險及減少投資的設備成本，因此減少目前的多步驟摻合法的時間及成本。而且，以這種單一步驟的散劑摻合物産生作用排除目前的機械摻合技術的最佳化作用，其係 ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 200300696 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7六、發明説明（7) 一種極耗時的方法。本發明的簡要說明因此，本發明的具體實施例係提供在適合於以商業工廠規模噴霧乾燥之分散條件下使液體霧化之方法及裝置。在一個具體實施例中，以氣體協助之液體霧化器包含配合與噴霧乾燥器及許多霧化噴嘴連接的結構主體。每一個霧化噴嘴包括配合分散液體之液體噴嘴及配合分散氣體之氣體噴嘴。在一個具體實施例中，氣體噴嘴與液體噴嘴同軸及配置在液體噴嘴周圍。可將每一個霧化噴嘴自結構主體的中央線以介於〇。， 180°之間的角度傾斜，以10°至40°較佳，使噴霧柱交互作用降至最低。在一個具體實施例中，自中央線的傾斜角度係介於15°至25°之間。根據另一個具體實施例，霧化器也可以包含增補的氣體噴嘴，其可以具有實質上沿著結構主體的中央線之軸。增補的噴嘴可進一步協助使噴霧柱交互作用降至最低與能夠控制各種最終的散劑特徵。例如，增補的噴嘴可以配合分散氣體及/或液體，以改良霧化小滴的化學組成物及/或調整這些新形成的小滴。在一些具體實施例中，霧化器也包含液體及氣體儲槽。以液體及氣體儲槽作爲每一個霧化噴嘴的共同儲槽，分別接收液體及氣體供給物，並將液體或氣體供應至霧化噴嘴。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29<7公釐) "" -11 - I 裝--1--；---訂-----.—線 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（9 或者本發明霧化器的每一個霧化噴嘴具有個別的液體及/或氣體儲槽。根據該具體實施例，可以個別控制流動至每一個霧化噴嘴的氣體及/或液體。因此，可將各種液體原料送入個別的霧化噴嘴中，以提供所得具有各種特徵之乾燥散劑。根據本發明的另一個觀點，霧化器具備許多不同的原料，藉以提供單一步驟之粒子形成作用及摻合法。根據另一個觀點，霧化器具備獨立控制的多霧化流，藉以能夠廣泛控制整個粒子的形態、粒子尺寸及粒子尺寸分佈。根據另一個觀點，本發明係專注於散劑批組，其包括塗覆之粒子及至少兩種不同的粒子群數的均勻的散劑摻合物。根據另一個觀點，本發明係專注於氣喘病組合治療法之散劑批組，包括皮質類固醇及/3激動劑，其中以單一步驟産生散劑批組。根據一個具體實施例，以實驗工廠規模乾燥法複製與實驗工廠規模比較時10倍或更高的原料通過量之商業規模應用。如本文使用的商業規模法表示使用至少500毫升/分鐘之原料通過量之噴霧乾燥法。雖然該具體實施例有助於以較大的商業規模成功地複製性能特徵，但是應暸解的是本發明不限於這種高原料通過量，並可以實地應用於較小的規模，例如，小於500毫升/分鐘或小於100毫升/分鐘之原料通過量。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X 297公釐） -12- 200300696 ΑΊ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（9) 圖形的簡要說明以參考申請書的其餘部份及圖形可以理解本發明進一步知會的本性及優點，其中在整個許多圖形之中使用相同的參考號碼表示相似的組份。在一些實例中，副標籤與參考號碼有關連’並以接上連字型大小代表數個相似組份的其中之一。在以未詳細說明存在的副標籤的參考號碼說明時，則企圖表示所有這些數個相似的組份。圖1係例證商業上的噴霧乾燥法的主體單元操作的方塊圖；圖2係例證適合於本發明的具體實施例使用的噴霧乾燥系統詳細的示意圖；圖3係根據本發明的多噴嘴式霧化器之具體實施例的分解圖；圖4係操作多噴嘴式霧化器個別的噴嘴示意圖；圖5係具有個別的霧化巡迴路之多噴嘴式霧化器之具體實施例的分解圖；圖6係描述用於測定散劑摻合物均勻度之校正曲線；圖7係根據本發明産生的散劑之SEM影像；圖8係描述根據本發明的摻合物均勻度作圖；圖9係描述根據本發明製備的各種調配物的放出劑量資料；圖10係描述根據本發明製備的各種調配物的中位數尺寸對分散壓力之作圖。 ---------裝丨-ϋ---τ--訂-----Ί線Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -13- 200300696 A7 B7 六、發明説明（1)0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製主要元件對照表 10 霧化處理 20 乾燥操作 30 分離操作 50 噴霧乾燥器 52 供應幫浦 54 濾器 56 供應管線 57 霧化器 58 壓縮器 60 濾器 62 管線 65 加熱器 66 濾器 70 導管 72 過濾箱 74 內過濾元件 76 粒子聚集罐 80 管線 84 抽氣扇 90 高壓氣體來源 57 霧化器 130 液體噴嘴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 200300696 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（ 134 140- 3 140-4 140-5 142 143 145 147 150 151 152 154 50 100 102 104 110 120 140 157 230 234 240- 3 240- 4 1)1 氣體噴嘴噴嘴噴嘴噴嘴凸緣部位敞口式管柱頂板導管相子支撐構件環管道噴霧乾燥器內導管外導管銳孔銳孔冷卻套噴嘴噴嘴液體噴嘴氣體噴嘴噴嘴噴嘴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X 297公釐） -15- 200300696 A7 B7 六、發明説明（1)2 240- 5 噴嘴 242 ’凸緣部位 243 敞口式管柱 245 頂板 247 導管 250 箱子 251 支撐構件 252 環 254 管道 260 儲槽入口 270 歧管襯圈 271 開口 272 開口 273 開口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明的詳細說明 1. 序論本發明的具體實施例係關於適合於以商業規模製備乾散劑之方法及裝置。就各種治療及臨床目的而言，該具體實施例特別適合於製備特別適合以肺部輸予病患之超細的活性劑乾散劑。一個本發明的觀點係關於散劑特徵的控制，以加強針對預定目的之散劑用途。如本文說明的”活性劑”包括提供一些藥理（常是有利的）效應之試劑、藥物、化合物、物質之組成物或其混合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） -16- 200300696 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（4 其包括食料、補助食料、營養品、藥物、疫苗、維它命及其它有利的試劑。如本文使用的該術語尙包括任何會在病患中産生局部或全身性效應之生理或藥理活性物質。可輸达的活丨生劑包括抗體、抗病毒劑、a n e p i 1 e p t i c s、止痛劑、抗發炎劑及支氣管擴張劑和病毒，並可以是無機及有機化合物，包括（但不限於此）在末梢神經、腎上腺素受體、膽驗能受體、骨骼肌、心臟血管系統、平滑肌、血液循環系統、突觸點、神經效應連接點、內分泌和激素系統、免疫系統、再生系統、骨骼系統、自泌素系統、消化和分泌系統、組胺系統及中樞神經系統上起作用之藥物。適合的試劑可以選自例如多糖類' 類固醇、安眠劑和鎭靜劑、精神興奮劑、鎭定劑、抗癲癇劑、肌肉鬆弛劑、抗巴金生氏劑、止痛劑、抗發炎劑、肌肉收縮劑、抗微生物劑、抗瘧原蟲劑、激素劑（包括避孕藥、交感神經作用劑、多肽及能夠誘出生理效應之蛋白質）' 利尿劑、脂質調節劑、抗雄激素劑、抗寄生蟲藥、癌瘤藥物、抗癌瘤藥物、降血糖藥物、營養劑和補助劑、生長補助劑、脂肪、抗腸炎劑、電解質、疫苗及診斷劑。在本發明有用的活性劑實例包括（但不限於此）胰島素、降血鈣素、促紅細胞生成素（EPO)、因子VIII、因子IX、 c ere da se、葡萄糖腦甘脂酶、環孢靈、粒細胞群落刺激因子 (GCSF)、α 1蛋白酶抑制劑、益鈣寧（elcatonin)、粒細胞巨噬細胞群落刺激因子（GMCSF)、生長激素、人類生長激素 (HGH)、生長激素釋放激素（GHRH)、肝素、低分子量肝素 ----------1 — ·;-----1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐） -17- 200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（如 (LMWH)、α干擾素、β干擾素、r干擾素、介白素_2、促黃體生成素釋放激素（LHRH)、體抑素、體抑素類似物（包括奧曲肽（Octreotide))、後葉加壓素類似物、卵泡刺激激素 (FSH)、似胰島素生長因子、促胰島素、介白素_i受體拮抗劑、介白素-3、介白素-4、介白素-6、巨噬細胞群落刺激因子（M-CSF)、神經生長因子、甲狀旁腺激素（PTH)、胸腺素 α 1、Ilb/IIIa抑制劑、α -1抗胰蛋白酶、呼吸道融合病毒抗體、纖維囊腫穿膜調節劑（CFTR)基因、去氧核糖核酸水解酶（Dnase)、殺菌/滲透性增高蛋白質（ΒΡΙ)、抗-CMV抗體、介白素-1-受體、13-順式視黃酸、全反式視黃酸、舒馬曲坦（Sumatriptan)、戊烷脒、天然或合成的肺介面活性劑、煙鹼、硫酸沙丁胺醇、硫酸間羥異丙腎上腺素、兩性黴素 B、二丙酸倍氣米松（beclo met haso n e dipropionate)、去炎松乙醯胺（T ι· i a m c i η ο 1 ο n e a c e t a m i d e)、丙酮化布地奈德 (Budesonide acetonide)、異丙托溴銨（ipratropium bromide)、氟尼縮松（flunisolide)、鑛替卡松（fluticasone)、色甘酸鈉、酒石酸麥角胺和類似物、以上的激動劑和拮抗劑、悉普寧 (ciprofloxacin)、妥布拉黴素（tobramicin)、開羅理黴素 (c 1 a 1· i t h 1· 〇 m y c i η)、正泰黴素（g e n t a m i c i η)及阿爾奇黴素 (a z i t h r o m y c i η)。活性劑尙可以包含以裸核酸分子存在的核酸、與病毒粒子結合之病毒載體、與脂質或含脂質之物質結合或倂入其中的核酸、質粒DNΑ或RNA或適合於細胞轉染或轉變之其他核酸結構型態，特別是肺的肺泡區之細胞。活性劑可以具有各種形式，如可溶性或不可溶性荷電 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 200300696 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 六、發明説明（1)5 或未荷電分子、分子複合物之組份或在藥理上可接受之鹽類。活性劑可以是天然生成的分子或以再組合方式産生，或彼可以是天然生成或以加入或刪除一或多個胺基酸的再組合方式産生的活性劑的類似物。活性劑尙可以包含適合作爲疫苗使用的活性減毒或殺毒病毒。可將本發明的活性劑視需要與醫藥載體或賦形劑組合。在希望減降在輸予病患之散劑中的活性劑濃度時，則這些載體或賦形劑可以只具有膨脹劑的功能，或可在掩飾氣味的加工之前及/或在改進散劑在散劑分散裝置內的安定性及/或分散能力之前將這些載體加入活性劑內。在其他的具體實施例中，可將沒有活性劑之賦形劑經由肺部路徑輸送，例如，作爲臨床試驗中的安慰劑。這些賦形劑包括（但不限於此）（a)碳水化合物（例如，單糖類，如果糖、半乳糖、蔔萄糖、D_甘露糖、山梨糖及類似物）、二糖類（如乳糖、海藻糖、纖維二糖及類似物）、環糊精（如2-羥丙基--環糊精）及多糖類（如棉實糖、麥芽糖糊精、右旋糖酐及類似物）；（b)胺基酸，如甘胺酸、精胺酸、天冬胺酸、榖胺酸、半胱胺酸、賴胺酸、亮胺酸、三亮胺酸及類似物；（c)以有機酸和域製備的有機鹽類，如檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、葡糖酸鎂、葡糖酸鈉、胺基丁三醇鹽酸及類似物；（d)肽和蛋白質，如阿斯巴甜、人類血淸白蛋白、白明膠及類似物；（e) 糖醇，如甘露醇、木糖醇及類似物；（f)介面活性劑，包括氟化和非氟化化合物，如飽和和不飽和脂質、非離子淸潔劑、非離子嵌段共聚物、離子介面活性劑及其組合物。較本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 私衣 j ； - 訂 · 線7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（伯佳的賦形劑群組包括同時是天然及合成來源之乳糖、海藻糖、麥芽糖糊精、甘胺酸、亮胺酸、三亮胺酸、檸檬酸鈉、人類血淸白蛋白、甘露醇及磷脂，以具有大於約40°C 之凝膠至液體結晶相轉變點較佳。較佳的磷脂係相對高碳鏈（即C16-C22)飽和脂質，並以包含飽和磷脂更佳，以具有 16:0或18:0之醯基鏈長度（棕櫚醯基及硬脂醯基）的飽和磷脂醯膽鹼最佳。以實例說明的磷脂包括磷酸甘油酯，如二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼、二花生醯基磷脂醯膽鹼、二山蓊醯基磷脂醯膽鹼、雙磷脂醯甘油、低碳鏈磷脂醯膽鹼、高碳鏈飽和磷脂醯乙醇胺、高碳鏈飽和磷脂醯絲胺酸、高碳鏈飽和磷脂醯甘油及高碳鏈飽和磷脂醯肌醇。如本文使用的”放出劑量”或”ED”術語表示在自散劑單元或儲槽射擊或分散事件之後自適合的吸入劑裝置輸送乾散劑之指示。將ED定義成以吸入器裝置（以下的詳細說明）輸送之劑量對通稱劑量（即在射擊之前放入適合的吸入器裝置內的每單位劑量之散劑質量）之比例。ED係以實驗測定的量，並典型係使用以模擬病患劑量建立的活體外裝置測得的。爲了測定ED値，故將乾散劑之通稱劑量（如以上的定義）放入適合的乾散劑吸入器內，接著將其啓動，分散散劑。接著以來自裝置的真空吸出所得氣溶膠霧，將其補獲在附著於裝置含嘴器的稱量濾片上。以到達濾片上的散劑量構成輸送劑量。例如，就以5毫克放入吸入裝置內的含乾散劑之氣泡包裝而言，如果散劑的分散作用造成在如上本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -20 - ^ 訂；一線-Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（贪述的稱量濾片上回收4毫克散劑時，則乾散劑組成物之ED 係：4毫克（輸送劑量）/5毫克（通稱劑量）X 100 = 80%。根據本發明的組成物包含至少40%之放出劑量，以至少60%較佳，並以至少75%最佳。如本文使用的”超細的乾散劑”用語代表包含具有下述特徵的許多分離的乾粒子之散劑組成物。乾粒子特別具有小於5 0微米之平均粒子尺寸，以小於1 〇微米較佳，並以小於5微米最佳，如在從0.4-5微米之範圍內。以習知的技術將散劑之平均粒子尺寸以質量中位數粒徑（MMD)測量。散劑能夠輕易分散在吸入裝置內及接著由病患吸入，所以粒子能夠穿入肺的肺泡區內。以本發明的具體實施例産生的超細的乾散劑組成物可以具有能夠使彼以肺的肺泡區爲標的之粒子尺寸分佈，以肺部輸送全身起作用的蛋白質。最好可將這些組成物倂入單位劑型及未進一步以尺寸分類之其他型式中。在一個具體實施例中，超細的乾散劑具有尺寸分佈，在此至少90重量％之散劑包含具有平均尺寸在從0.1微米至7微米之範圍內的粒子，以至少95 %係在從0.4微米至5微米之範圍內較佳。此外，在該具體實施例中，希望粒子尺寸分佈避免以過量的粒子具有非常小的平均粒徑（即小於〇·4微米）或較大的粒徑（即大於10微米）。如本文使用的”乾”術語代表散劑粒子具有使得散劑在室溫下貯存時具有物理和化學安定性之水份含量’並可以輕易分散在吸入裝置內，以形成氣溶膠。在特定的具體貫施 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X 297公釐） -21 - 200300696 A7 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 B7 _六、發明説明（1)8 例中，粒子的水份含量小於1 0重量％之水。在特殊的具體實施例中，水份含量可以小於5重量％，小於3重量％，小於2重量％或甚至小於1重量％或更小。經常以如以下更詳細說明的乾燥條件控制水份含量。如本文使用的”質量中位數氣動粒徑”（“1^“八0”）術語係分散之氣溶膠粒子的氣動尺寸的測量。使用氣動粒徑說明以粒子的沈降行爲爲角度之氣溶膠化粒子，並且其係具有與討論中粒子相同的沈降速度（通常係在空氣中）之單位密度球之粒徑。氣動粒徑囊括粒子形狀、密度及粒子的物理尺寸。MMAD表示以階式衝撃測定氣溶膠化之收集粒子的氣動粒子尺寸分佈的中點或中位數。本發明超細的乾散劑以包含在1-5微米之內的MMAD。 ' 本發明的具體實施例允許以準確及再現控制噴霧乾燥器霧化器小滴尺寸分佈，以其産生具有窄粒子尺寸分佈之噴霧乾燥之粒子。在提供特殊的霧化器噴霧特徵的一個這樣的具體實施例中，以其産生適合於肺部投藥之粒子。本發明係提供産生具有中位數粒徑小於20微米之小滴噴霧的噴霧乾燥器霧化器。在特殊的具體實施例中，小滴的中位數粒徑可以小於10微米。根據另一個具體實施例，以控制霧化器小滴尺寸分佈産生具有預定的粒子尺寸及粒子尺寸分佈之多型態粒子收集。根據該具體實施例，其係提供具有不同的粒子尺寸分佈之多重粒子群數。可以相同或不同的的原料調配物形成這些多重群數。例如，根據該具體實施例的多型態分佈可本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -22- 200300696 Α7 Β7 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製六、發明説明（θ 以包含活性劑，其包括具有在可呼吸範圍內的第一個 MMAD之粒子及第二個沒有任何活性劑和具有在或不在可呼吸範圍內的MMAD之粒子群數。或者第二個粒子群數可以包含與第一個群數相同或不同的活性劑，或者可由沒有活性劑之醫藥上可接受之賦形劑所組成的。此外，根據本發明的多型態分佈不限於只有兩種不同的群數而已，但是可以包括與預期一樣多的不同群數。在各種以上引證之專利及專利發表案中說明希望的散劑特性特定的附加觀點與噴霧乾燥系統特定的觀點。 2.噴霧乾燥系統現在參考圖1，用於製備活性劑的可分散之乾散劑的噴霧乾燥法包含産生液體介質之小滴的霧化操作1 0，接著在乾燥操作20中乾燥。乾燥操作20可以是單乾燥室或多階段操作。以乾燥液體小滴形成分離的粒子，以其構成乾散劑組成物，接著在分離操作30中收集。在以下更詳細說明每一個這些單元操作。以霧化處理10增加原始液體的表面積。這需要增加液體的表面能量，該大小與增加的面積成直接比例，其依次與小滴的粒徑平方成反比例。該能量增加的來源歸因於使用多噴嘴式雙流體霧化器，在此將液體介質經由多噴嘴與高壓氣流同時輸送。霧化氣體經常是以經過濾或以其他的淸潔方式除去微粒及其它污染物之空氣。或可以使用其他氣體，如氮氣。裝 ^ 訂 ^ —線.I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -23- 200300696 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7____六、發明説明（2〇將霧化氣體加壓，經由多噴嘴霧化器輸送，典型係以大於 25磅/平方英吋之壓力，以大於50磅/平方英吋較佳。以控制加壓條件（包括霧化氣體流速、霧化氣體壓力、液體流速及類似物）産生具有平均粒徑小於20或10微米之液體小滴，其係依據具體實例而定，該粒徑係以相位多普勒粒子 (Doppler)分析（PDPA)測得的，如以相位多普勒粒子尺寸分析儀（Aerometrics)。在一些具體實施例中，霧化小滴具有在從5微米至1 1微米之範圍內的平均粒徑，並在一個具體實施例中，其係從6微米至8微米。在較佳的具體實施例中，可將氣體：液體質量流動比維持在大於2，以在從3至 1 5之範圍內較佳。原料可以是溶液、懸浮液、膠態系統或其他在適合的液態載體中的藥品分散液。在一個具體實施例中，活性劑係以在液體溶劑中的溶液存在及液態載體係水。但是，有可能使用其他的液體溶劑，如有機液體、乙醇及類似物。可在最終的乾燥粒子中存在的總溶解固體（包括巨分子及其它載體、賦形劑等）可以廣泛的濃度範圍存在，典型係以從 0.1重量％至10重量％存在。但是經常希望具有最大的固體濃度，以産生在吸入尺寸範圍內的粒子及具有預期的分散力特徵，固體濃度典型係以從0.5%至10%爲範圍，更窄的範圍係從1.0%至5%。因此，應瞭解的是以廣義使用本文使用的”原料υ術語，並包含混合物，如溶液、泥漿、懸浮液、乳液、微乳液、複合型乳液及逆乳液。包括相對低濃度活性劑之原料將生成具有相對小粒徑之乾燥微粒，如以下更 I 裝 ^1Τ線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -24- 200300696 Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____ Β7六、發明説明（勿詳細的說明。在例如已在以上引證之W096/32149、 W099/16419 和 WO0 1/85 1 36 及美國專利第 5,976,574 號、第 5,985,248 號、第 6,001,336 號、第 6,051，256 號、第 6,077,543號和第6,423,344號中揭示根據本發明的方法使用適合的原料製品。接著進行乾燥操作20，以蒸發以霧化操作1 〇産生的小滴之液體。乾燥經常包括以能量引入小滴內，典型係以小滴與加熱的氣體混合，造成水或其他液體介質蒸發。在一個具體實施例中，在已引入加熱的氣流之噴霧乾燥器或同等的室內進行混合。加熱的氣流可與霧化液體同時流動，但是也有可能使用逆向流、交叉流或其他流動樣式。也有可能以多重階段進行乾燥操作，如在以上引證之WO01/ 003 1 2中更詳細的說明。可以控制乾燥操作提供具有特殊特徵之乾燥粒子，如大於2之皺縮度，如以上引證之美國專利第6,051，256號的說明。皺縮度係表面迴旋的測量，數値越大表示表面不規則度越大。不想以任何方式限制本發明的範圍，但是相信增加以皺縮度測量的表面不規則度會造成增加在鄰接的粒子之間的黏附性。或者可以控制乾燥操作産生具有平滑或實質上平滑表面之粒子。然後乾燥速度應該是足夠快的速度，所以經由物質外層除去水份，造成外層折疊及迴旋，提供高度不規則的外表面。可以許多變數爲基礎控制乾燥速度，包括小滴尺寸分佈、氣流的入口溫度、氣流的出口溫度、液體小滴的入本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 200300696 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 六、發明説明（2$ 口溫度及使霧化噴霧與熱乾燥氣體混合之方式。在一個具體實施例中，乾燥氣流具有至少9〇之入口溫度，並可以是至少120°C，至少135t，至少145。(：，並時常可以大於 175°C，或甚至高達200°C，其係依據欲乾燥之活性劑而定。加熱之乾燥氣流的入口溫度至少部份係依據欲處理之活性劑的易變化性而定。出口溫度經常是在約60-1 〇(TC之範圍內。乾燥氣體經常是以經過濾或以其他的處理方式除去微粒及其它污染物之空氣。使用習知的鼓風機或壓縮機使空氣流經系統。乾燥氣體或者可以是氮氣或其他適合於除了水之外的有機氣體安全使用的未氧化氣體。以選擇分離操作30達到非常高的收集效率，以收集以乾燥操作20産生的超細粒子。可以使用習知的分離操作，雖然可能在一些情況中將其修改，以保證次微米粒子的收集。在以實例說明的具體實施例中，使用過濾介質達成分離作用，如薄膜介質（過濾袋）、燒結型金屬纖維濾器或類似物。或者使用旋風分離器達到分離作用。分離操作應該達到收集至少80%的所有大於1微米平均粒子尺寸之粒子，並在一些具體實施例中，收集超過85%以上的這些粒子，超過90%以上或甚至超過95%以上。在一些情況中，可以使用旋風分離器自最終收集的粒子分離非常細的粒子，例如，約〇. 1微米粒徑。可以選擇旋風器操作參數提供收集大於約〇. 1微米之粒子的近似截點，同時使小於約0.1微米之粒子繼續在架空的抽氣系統中。通常不希望在肺部散劑中有小於約〇 · 1微米之粒t存在’因爲本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------辦衣I-^-----、玎-----1^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -26- 200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（2$ 彼等經常不會沈積在肺的肺泡區內，但是代替以吐氣排出。現在參考圖2，以實例說明噴霧乾燥器系統。該系統包括噴霧乾燥器50，其可以是市售的噴霧乾燥器，如那些取自如 Buchi、Niro、APV、Yamato Chemical Company， Okawara Kakoki Company及其它之類的供應商。噴霧乾燥器 50具備經過供給幫浦52、濾器54及供給管線56之如上述的原料。將供給管線56與多噴嘴式雙流體霧化器57連接，如以下結合圖3A與3B的說明。將霧化空氣自壓縮器 58、濾器60及管線62供給至霧化器57。也將乾燥空氣經由加熱器65及濾器66提供至噴霧乾燥器50。以經由導管70流入過濾箱72之氣流攜帶來自噴霧乾燥器50之乾燥粒子。過濾箱72包括許多內過濾元件74，其可以是過濾袋或燒結型金屬纖維濾器，如以Smale, M a n u f a c t u r i n g C h e m i s t，p · 2 9，A r p. 19 9 2 說明的燒結型不錄鋼纖維濾器型式。替代的過濾介質包含過濾袋、過濾布及過濾匣。在所有的情況中，使攜帶乾燥粒子之氣流流入操作器分離箱72的殻內，並使攜帶氣體通過過濾元件74。但是，以過濾元件阻擋乾燥粒子的通過，並且乾燥粒子會因爲重力落至分離箱72底部，在此將彼以粒子收集罐76收集。定期取出及置換收集罐76，並使用在罐76中的乾散劑以單元劑型或其他型式包裝。使攜帶氣體經管線80及抽氣扇84自分離箱72頂端流出。以濾器82收集任何不慎通過過濾介質74之粒子。以供應高壓氣體來源90定期産生經裝 ^ 訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -27- 200300696 A7 B7 六、發明説明（洳由過濾介質74之脈衝式逆向氣流。以這種逆向的脈衝式氣流逐出附著於過濾介質的入口內側的粒子，以避免結塊。 3.多噴嘴式霧化劑以實驗室及實驗工廠規模之噴霧乾燥器有可能以使用相對低的液體通過量達成預期的小滴尺寸及小滴尺寸分佈兩種的霧化器性能。在以比例放大至商業工廠的規模中，根據本發明的具體實施例，以使用多噴嘴式霧化器可以維持該性能。在圖3以多聲波氣體協助之噴嘴式液體霧化器例證一個這樣的具體實施例，雖然也可以其他的霧化器型式配合使用多噴嘴組態，如旋轉及超聲波霧化器。圖3提供展示個別組份之分解圖及圖4展示個別的噴嘴操作的圖形說明。以下的討論通常提及說明結構的該兩個圖形。霧化器57包括一起聯結在單一箱子150內的雙流體噴嘴1 40排列。每一個噴嘴140最好以可拆解方式附著於箱子上，所以可將彼等輕易取出，有助於淸理。圖3展示5 個這種噴嘴140排列，雖然可以選擇使用不同數量的噴嘴 140。在圖4中以圖形描述的每一個噴嘴140包含液體噴嘴 134及氣體噴嘴130。將每一個液體噴嘴134配合架在支擦構件151上，支撐構件151及液體噴嘴134兩者包括允許原料自共同的儲槽（未展示）流經液體噴嘴I34之導管147 °箱子1 5 0包括許多在箱子1 5 0架在支撐構件1 5 1上時使噴嘴凸出之開口。每一個噴嘴130與圍繞其中一個液體噴嘴134 的鞘套以共軸結構，允許氣流來自共同的氣體儲槽（未展本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）穷--- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 200300696 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7六、發明説明（龙示）。將噴嘴40以相對於霧化器中央線的角度傾斜，以限制各個噴嘴140柱交互作用。傾斜角度可以介於〇。至18〇。之間’以介於10°至40。之間較佳。在一個具體實施例中，傾斜角度係介於1 5 °至25 °之間。這樣的傾斜角度允許霧化器 57另外包括視需要的中央氣體噴嘴。以視需要之氣體噴嘴配合供應噴霧乾燥器另外的氣流，以避免多噴霧圓錐體折疊在彼此的圓錐體上，造成小滴聚結及增加粒子尺寸。可以增補的噴嘴配合分散氣體及/或液體。例如，以增補的噴嘴可以提供與霧化噴嘴溫度不同的單獨氣流，以熱調節在噴嘴區附近以霧化噴嘴分散的小滴。或者以增補的噴嘴可以分散活性劑或賦形劑的氣流及/或液流，在排出霧化噴嘴的小滴周圍形成膜。在乾燥時，該膜形成在乾燥的小滴核心周圍的乾燥塗膜。亮胺酸蒸氣係一個以增補的噴嘴分散的氣流實例，以提供以本發明的噴霧乾燥法形成的粒子預期的改良作用。在本技藝中已知如以上引證的各種專利揭示的其他賦形劑。將支撐構件1 5 1與包括連接原料儲槽及氣體儲槽與流動管線56之管道154的環152聯結。流動管線56包括內及外導管，所以將原料及流化氣體供應至彼等各自的儲槽，經由噴嘴140逐出。進一步以環152配合架設頂板145。頂板包括具有封閉在組裝時的霧化器57之功能的凸緣部位 142及包括敞口式管柱143。將敞口式管柱143尺寸化及形狀化，以嚙合在商業規模之噴霧乾燥器中的霧化器連接。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -29- 200300696 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 六、發明説明（龙在結構時，敞口式管柱143允許流動管線56與通至共同溶液及氣體儲槽之管道154聯結。現在參考圖4，其係例證每一個含有霧化器57之雙流體噴嘴140的詳細操作。每一個噴嘴140包括各自與共同的溶液儲槽及共同的氣體儲槽連接的內導管1 00及外導管 102。內導管100攜帶溶液進料及終止在具有直徑在從 0.015英吋至0.075英吋之範圍內（或許從0.025至0.05英吋，依據液體流速而定）的銳孔104。外導管102以共軸配置在內導管100周圍及攜帶來自管線62之霧化氣體。導管 100終止在與導管100的銳孔104周圍同中心的銳孔110。銳孔110直徑典型係大於銳孔104直徑，經常具有充份産生具有預期的上游壓力之預期的空氣質量流速之橫截面。視需要在每一個噴嘴1 40周圍提供冷卻套1 20，以維持在溶液進料進入噴霧乾燥器50時相對低溫的溶液進料。冷卻套1 20典型係攜帶具有充份維持溶液進料溫度比可能使活性劑降解之溫度値（經常是從至451 )低的溫度及量之冷卻水。冷卻通常只對熱敏感型活性劑有必要。較高的溶液進料溫度造成較低的黏度，在此較低的黏度可以減小以霧化操作形成的小滴尺寸。因此，在操作時，自流動管線56經由管道1 54供應欲霧化之液體。接著將液體引導至每一個個別的液體噴嘴1 34 中。將流化氣體送入環繞與彼結伴之液體噴嘴1 34的氣體噴嘴130中。以上述說明的尺寸使多噴嘴式霧化器57能夠以商業規模産生在高達1公升/分鐘之液體流速時具有小於本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4^格（210X 297公釐） I---------裝------；---訂------Γ* 線-T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30- 200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（为 20微米之體積平均粒徑的液體噴霧。在特定的實例中，在這樣的液體流速時的體積平均粒徑可以小於1 〇微米或甚至小於5微米。例如，在將個別的液體進料供應至每一個霧化噴嘴時，則可以改變在輸送至結構組裝的每一個噴嘴的原料配方之中的固體濃度。乾燥粒子之粒子尺寸與在其他因素之中的初小滴粒徑及原料溶液濃度有關係。含有較低的固體濃度之原料調配物將生成具有粒子尺寸比其他原料更小的乾燥微粒。因此，以改變在個別供給至霧化器噴嘴的各種原料中預期的活性劑溶液濃度可以控制多型態粒子尺寸分佈。典型的原料固體濃度係在〇 · 1 -1 〇重量％之範圍內（以丨_ 5 重量％較佳），並可以選擇該濃度提供預期的粒子尺寸及尺寸分佈，以較低的固體含量通常會提供較小的粒子尺寸。或者可以提供結構組裝的每一個噴嘴不同的氣體迴路，以提供每一個噴嘴具有不同的氣體及/或不同的操作參數（如流速及壓力）、以改變小滴尺寸及分佈，並因此産生不同的粒子尺寸及粒子尺寸分佈之乾燥微粒。除了經由控制至個別噴嘴的液體及氣體進料改變粒子尺寸及粒子尺寸分佈之外，供應至個別的霧化器噴嘴的個別的液體進料·也能夠同時産生含有不同的組成物粒子之微粒批組。例如，將至少一種含有第一種活性劑之液體進料供應至至少一個霧化噴嘴內及同時也將含有第二種活性劑之液體進料供應至至少一個其他的霧化噴嘴，可以産生含有個別包括不同的活性劑之粒子的批組。將個別的液體進 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 200300696 Α7 Β7 六、發明説明（衾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 料控制至特殊的霧化噴嘴的方式不限於只供應多種活性劑。例如，至少一種液體進料可以具備如本技藝已知在醫藥上可接受之賦形劑（參考以上引證的專利），以提供其中至少部份粒子不含任何醫藥活性劑之微粒批組。適合的賦形劑係以單_、二-或多糖類、糖醇或另一種多元醇較佳。適合的賦形劑包括例如乳糖、葡萄糖、棉實糖、松三糖、乳糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖及澱粉。乳糖係一種可在沒有活性劑存在的液體進料中使用的這種賦形劑的實例。應瞭解的是也可以在含有活性劑之原料中一起使用這些賦形劑。根據本發明，可將水性原料及含有有機溶劑之原料同時以噴霧乾燥。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據本發明的該具體實施例，可以單一步驟提供至少兩種活性劑之散劑摻合物。根據本發明較佳的組成物係專注於氣喘病的治療，其中以選自皮質類固醇、短或長效万激動劑及支氣管擴張劑的二或多種活性劑用於組合治療法。較佳的皮質類固醇包括氟替卡松、倍氣米松、布地奈德、可的松（c ο 1· t i s ο n e)、氟美松（d e X a m e t h a s ο n e)、氟尼縮松、氫化可的松（h y d ι· o c o r t i s ο n e)、普尼松龍（p r e d n i s ο 1 i n e)、醋酸強的松（rednisone)、去炎松、希可索奈德 (ciclesonide)、若氟彭奈德（rofleponide)、莫美他松 (m 〇 m e t a s ο n e)及其在醫藥上可接受之鹽、水合物和酯類。較佳的泠激動劑包括沙丁胺醇、托陸布特羅（tolubuterol)、酚丙喘寧（f e η 〇 t e 1· ο 1)、特布他林（t e 1· b u t a 1 i n e)、福旲特羅 (f o r m o t e l. ο 1)、沙美特羅（s a 1 m e t e ι· ο 1)及其在醫藥上可接受之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -32- 200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（洳鹽和酯類。較佳的附加支氣管擴張劑包括異丙托溴銨及其在醫藥上可接受之鹽、酯、水合物、媒合物和異構物類。在本技藝中已知這些組合治療法，例如，如WO99/64014及美國專利第5,674,860號的揭示，將其全文倂入本文以供參考。本發明特別佳的組合物係布地奈德及福莫特羅富馬酸鹽° 根據該具體實施例，根據本發明産生的粒子可以包含以分離式連續或不連續層塗覆之核心粒子。以引導一個噴嘴的噴霧柱與至少另外一個噴嘴接觸可以提供這種塗覆作用。或者可以使用如以上討論的中央噴霧噴嘴引導塗料噴霧與至少另外一個噴霧接觸。在任何一個具體實施例中，將組成核心粒子之標的物及含有塗層之標的物供應至霧化噴嘴單獨的霧化迴路內。例如，可將支氣管擴張劑單獨供應一種原料內及塗覆在含有經由第二種原料供應的^激動劑之核心粒子上。應瞭解的是未限制該具體實施例要供應多種用於肺部投藥的活性劑或粒子。例如，含有塗層之標的物可以是氣味掩飾劑，以改進以例如在膠囊中用於口服投藥之粒子形式或經由懸浮液、藥錠或藥片形式提供之口服投藥的活性劑氣味。這些氣味掩飾賦形劑包括例如多元醇（如甘露醇、山梨醇、蔗糖及乳糖醇）及可以生物降解之聚合物（如纖維素衍生物，以乙基纖維素較佳）。在W098/ 47493揭示其他適合於本發明使用的氣味掩飾劑，將其全文倂入本文以供參考。或者可將二或多種活性劑以混合物供應至單一原料本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇乂29#7公釐） " " -33- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（出中。依據二或多種活性劑之相對劑量而定，所生成之噴霧乾燥的粒子可以包含實質上均勻的粒子，或者如果一種活性劑係以實質上比其他活性劑更低的劑量投藥時，則所得粒子可以包含實質上以較大劑量之活性劑塗覆之較低劑量之活性劑核心。根據專注於氣喘病治療之較佳的具體實施例，較高的活性劑比例包含皮質類固醇及較低的活性劑比例包含Θ激動劑或其他支氣管擴張劑。以一般熟悉本技藝的人可輕易測定經選擇之活性劑的相對比例。在該具體實施例還有的另一種替換實例中，可以單一步驟産生含有第一種組成物之粒子群數及至少第二種組成物之粒子群數的散劑摻合物。將單獨的原料供應至霧化器個別的噴嘴內，以産生這些散劑摻合物。用於産生散劑摻合物之組成物可以包含不同的活性劑。例如，將含有皮質類固醇的第一種原料供應至一或多個個別的噴嘴內，並將含有；3激動劑或其他支氣管擴張劑的第二種原料供應至多頭霧化器組裝的至少其中一個其餘的噴嘴中。或者第一種組成物可以包含活性劑及第二種組成物可以只包含賦形劑，以乳糖較佳。根據該具體實施例，本發明係提供單一步驟法産生包含至少兩種不同的組成物粒子之實質上均勻的摻合物。根據較佳的具體實施例，散劑摻合物包含超細的乾散劑，其包含在以質量/質量爲基礎計25%之內的均勻度指數，以在 15 %之內較佳。均勻指數係在整個收集之散劑批組中的散劑摻合物之構成組份的質量比的稠度。以本發明提供這些均本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I 裝--：---；---訂------Ί ^ J— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -34- 200300696 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印贤六、發明説明（洳勻的散劑摻合物（特別是用於呼吸投藥之超細的乾散劑）之能力特別意外。以圖5描述調節個別控制多液體原料之噴嘴的實例。參考圖5，噴嘴157實質上與圖3b之噴嘴相同。爲了控制各種至噴嘴的原料分佈，故提供儲槽入口 260及歧管襯圈 270。根據該具體實施例，已以歧管襯墊270的開口 271隔離兩個噴嘴’使第一種原料供應至聯結的噴嘴，已以歧管襯圈270的開口 272隔離第二組的兩個噴嘴，使第二種原料供應至與其聯結的噴嘴，並已以歧管襯圈270的開口 273 隔離單一噴嘴，使或第一種或第二種原料供應至附加的噴嘴，或供應第三個欲霧化之原料。以任何一般熟悉本技藝的人可以改良歧管襯掘，以供應預期的霧化迴路數量及/或方向。以以下的實例輔助進一步詳細例證本發明，但不是限制本發明。實例1 調查根據本發明的觀點的摻合能力。使用本發明的霧化器結合Niro(Mobile Minor)噴霧乾燥器噴霧乾燥兩種比例大略相同的水性溶液。兩種溶液係由：1)在1 %總固體濃度時的1:1比例之磷酸氫鈉對亮胺酸及2)在1 %總固體濃度時的1:1比例之磷酸二氫鈉對亮胺酸所組成的。該磷酸鹽緩衝液的選擇係由於其有利的pH穩定性及熟知的PH對混合物之比例關係。提供兩種輸送溶液至霧化器迴路之蠕動幫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35^ 200300696 A7 B7 六、發明説明（龛浦，以第一個幫浦進料三個迴路（三個噴嘴）及以第二個幫浦進料二個迴路（二個噴嘴）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溶液以在以下條件之霧化器噴霧乾燥：噴霧乾燥流程條件溶液l(NaH2P〇4-Leu)進料速度： 3 0.1毫升/分鐘（3個噴嘴）溶液2(Na2HP〇4-Leu)進料速度： 28.5毫升/分鐘（2個噴嘴）霧化器氣體壓力及流速： 40磅/平方英吋，

30.5SCFM (8〇?1^ = 0.5 82*磅/平方英吋+7.239) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶液1空氣對液體比（質量）：20.7 溶液2空氣對液體比（質量）：14.5 總乾燥器流速： 104SCFM 乾燥器入口溫度：190°C 乾燥器出口溫度：7 3 °C 旋風器抽氣溫度：641 流程時間： 80分鐘在整個收集器不同的位置上取樣所得散劑摻合劑，以測定摻合物均勻度。將散劑自收集器小心倒入以四層連續管線的塑膠稱重船中。在散劑床內選擇1 2個取樣位置，並在每一個這些位置上重復3次，總共36個樣品。以刮勺取得少量的散劑（約20毫克），以獲得每一個樣品。將每一個本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） -36- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300696 Μ Β7 六、發明説明（均個別的樣品稱重及接著轉移至小瓶內，接著在此重組成1 % 濃度，以測試pH。在每一個重組的散劑混合物樣品上進行pH測量及與校正曲線之資料比較，以測定在散劑摻合物中的兩種構成物之比例。選擇簡單的pH混合檢定作爲使收集之散劑混合物中的混合度或摻合物均勻度特徵化之方法。該方法係由使用兩種在p Η與溶液混合比例之間具有完整定義之相互關係 (以體積計的溶液1對溶液2之比例）的系統組成的。以各種以體積計的混合物比例的這些溶液得到pH校正曲線。將該校正結果展示在以下的表1中及以圖形展示在圖5中。以各種混合物比例之pH校正曲線爲基礎，將收集之散劑摻合物樣品重組及接著進行測量，以測定混合度。表2及3包括以全面1 2個散劑床位置的36個樣品之 pH測試資料與適當的平均値及統計値。以全面1 2個散劑床位置及每個位置全面重復3次的pH測量値之變化顯示摻合物均勻度或混合物的均一性。以樣品至樣品及位置至位置之間的小變化係均勻的摻合物象徵，與pH絕對値無關。pH 測量絕對値顯示收集之散劑的混合物比例，並且其係是否比其他優先收集的構成物之直接指標。比較在收集器內以全面丨2個位置的36個散劑樣品之 pH測量値得到0.2%之位置至位置之相對標準偏差及0.2%之總樣品相對標準偏差，淸楚地顯示兩種散劑完全混合。而且，在收集器內的pH測量絕對値係在3%之混合物比例範圍內’將該比例的兩種溶液輸送至乾燥器內，顯示沒有任本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公f~ ' - 37- 批衣 ,.1T^ 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ 200300696 A7 ___B7 六、發明説明（3>4 何優先的粒子收集物。以圖6描述散劑混合物的掃描式電子顯微鏡（SEM)影像，並將使用Sympatec雷射繞射粒子尺寸化儀器獲得的粒子尺寸資料陳列在表4中。 I. n 辦衣 II —；訂 I I 7 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -38- 200300696 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 六、發明説明（紅表1 : pH對以體積計之磷酸鹽混合物比例 % N a P h - L e u % N a 2 P h - L e u 測量之pH 100 0 4.704 90 10 5.905 80 20 6.269 70 30 6.477 60 40 6.629 50 50 6.827 40 60 6.957 30 7 0 7.148 20 80 7.433 10 90 7.606 0 100 8.302 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -39- 200300696 A7 B7 六、發明説明（由表2 散劑床pH取樣資料散劑反 R位置測量 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 6.734 6.720 6.715 6.684 6.699 6.715 6.730 6.725 6.703 6.701 6,729 6.724 2 6.749 6.734 6.710 6.728 6.705 6.696 6.722 6.708 6.708 6.715 6.741 6.718 3 6.735 6.751 6.730 6.724 6.704 6.713 6.724 6.699 6.713 6.711 6.741 6.724 平均Ph 6.740 6.735 6.718 6.711 6.703 6.708 6.725 6.711 6.708 6.709 6.737 6.722 STDEV 0.008 0.016 0.010 0.023 0.004 0.010 0.004 0.013 0.005 0.007 0.007 0.003 RSTDEV 0.1% 0.2% 0.2% 0.3% 0.1% 0.2% 0.1% 0.2% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 位置至位置之pH統計値所有樣品的平均値 6.719 所有樣品STDEV 0.015 所有樣品RSTDEV 0.2% STDEV 位置 1-12 0.013 RSTDEV 位置 1-12 0.2% 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -40- 200300696 Μ Β7 六經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明説明（余試驗 xlO (微米） xl6 (微米） x50 (微米）卜、j買 x84 (微米）料O y x90 (微米） m p a ΐ e c Χ99 (微米） J ^^^_ Sv(平方公尺/ 立方公分） VMD (微米） 1 0.77 0.91 1.60 2.70 3.10 5.51 4.37 1.82 2 0.78 0.91 1.59 2.71 3.14 5.74 4.35 1.83 3 0.79 0.92 1.60 2.70 3.12 5.33 4.33 1.62 平均 0.78 0.91 1.60 2.70 3.12 5.53 4.35 1.82 實例2 使用以單獨的噴嘴供應的各種棉實糖溶液、棉實體及亮胺酸溶液原料和棉實糖/亮胺酸混合物進行這些噴霧乾燥流程。在以下進一步說明三次流程：噴霧乾燥流程第87-1號溶液1 :棉實糖固體含量（重量％) : 10% 噴嘴數量：2 總流速：30毫升/分鐘（每個噴嘴係15毫升/分鐘）溶液2 :水固體含量（重量％):無噴嘴數量：3

總流速：30毫升/分鐘（每個噴嘴係10毫升/分鐘）乾燥器初期條件：淸潔霧化器壓力：40磅/平方英吋總乾燥器流速·· 110SCFM 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -41 - 200300696 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _____ B7六、發明説明（3)5 乾燥器入口溫度：19 5 °C 乾燥器出口溫度：75.4-75.7。(：空收集器重量：227.2公克流程時間：15.25分鐘流程後的收集器重量：268.8公克收集之散劑：4 1.6公克噴霧乾燥之散劑：45.8公克産量：9 1 % 噴霧乾燥流程第88-3號溶液1 :棉實糖/亮胺酸固體含量（重量: 5·5%(〜91%棉實糖，〜9%亮胺酸）噴嘴數量：2 總流速：30毫升/分鐘（每個噴嘴係15毫升/分鐘）溶液2 :水固體含量（重量％):無噴嘴數量：3 總流速：30毫升/分鐘（每個噴嘴係1〇毫升/分^ 乾燥器初期條件：淸潔霧化器壓力：40磅/平方英吋總乾燥器流速：110SCFM 乾燥器入口溫度：195°C 乾燥器出口溫度：75.2-75.6t：空收集器重量：226.3公克流程時間：30.00分鐘本紙張尺度適用中國國家標率（CMS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} '裝. "口彳線 -42- 200300696 A7 B7 六、發明説明（奂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 流程後的收集器重量：25 9.5公克收集之散劑：33.2公克噴霧乾燥之散劑：49.5公克産量：67 % 噴霧乾燥流程第89-4號溶液1 :棉實糖固體含量（重量％) : 10% 噴嘴數量：2 總流速：30毫升/分鐘（每個噴嘴係15毫升/分鐘）溶液2 :亮胺酸固體含量（重量％) : 1% 噴嘴數量：3 總流速：30毫升/分鐘（每個噴嘴係10毫升/分鐘）乾燥器初期條件：淸潔霧化器壓力：40磅/平方英吋

總乾燥器流速：1 10SCFM

乾燥器入口溫度：195°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

乾燥器出口溫度：74.7-75.4°C 空收集器重量：226.1公克流程時間：25.5分鐘流程後的收集器重量：298.2公克收集之散劑：72.1公克噴霧乾燥之散劑：84.2公克産量：8 6 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -43- 300696 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、發明説明（洳散劑的取樣在室溫下具有小於3%RH之手套箱中，打開收集器，並將以噴霧乾燥之散劑以連續的” S”形倒入底部成4平方英吋之稱重盤中。關於棉實糖/亮胺酸摻合物，選擇在散劑樣品平面上的9個平均間隔的影像點作爲取樣位置。使用小的刮勺將來自每一個位置的約5毫克散劑分配在預稱重的 1 5毫升空離心管中。在樣品排列的中點收集5個作爲在該檢定作用的步驟再現性的測量樣品。以單一溶液噴霧乾燥、之棉實糖/亮胺酸散劑進行類似的步驟，除了只收集每一個來自於稱重盤的四個角落的樣品之外。爲了消除在所提供的散劑樣品內的水含量差異，故在受控制的相對濕度（RH)及溫度（40%RH/70°F )下進行所有的稱重。爲了確定一致的水含量，故將所有的樣品曝露在 40%RH/70°F下超過24小時。在曝露之後，將每一個樣品試管稱重，並以差異測定以RH-平衡之散劑質量。水份含量的測定關於測定每一批散劑的水份含量之實驗，自稱重盤的四個角落各自取出10毫克散劑樣品，並接著組合成單一樣品。接著將複合樣品貯存在與用於測定亮胺酸含量之樣品相同的條件下（時間、溫度、RH)。在曝露之後，以重復三次製備用於以熱比重分析（TGA)測定水份含量之樣品。使用 TA儀器Hi-Res TGA 29 50測量在加熱每一個散劑樣品時損本纸張ϋ適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐) I--------裝--„---τ--訂-----1 線-Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百ς ) -44- 200300696 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 A7 B7 六、發明説明（41) 失的g量。將約8至1 2毫克的每一個散劑包裝在小的鋁藥室內，接著將其密封。只在每一次TGA實驗之前，將藥室蓋穿孔。使用該技術自以上升的溫度乾燥時損失的質量測定水含量。使用先前發展的方法確定所使用的溫度不會引起任何棉實糖或亮胺酸蒸發。亮胺酸含量的測定爲了定量在每一個散劑中的亮胺酸含量，故使用 Dionex液相色層分離系統。使用由50:50之移動相A(200毫克分子量氫氧化鈉）與移動相B(Milli-Q水）之混合物組成的移動相經由附著於4毫米防護管柱上的CarboPac PA10分析用的4毫米管柱以等滲溶離亮胺酸。在1毫升/分鐘之流速下，在1 3分鐘的流程時間之內溶離出亮胺酸。以製備已知濃度之亮胺酸溶液得到濃度介於0.05毫克分子量至0.6毫克分子量（毫莫耳/公升）之間的整和峰面積對濃度之校正曲線。爲了測量每一個散劑樣品的売胺酸含量’故有必要以足夠的水使樣品再水合化，所以亮胺酸濃度係在校正曲線之範圍內。使用經校正之滴管使每一個散劑以14.00毫升 Η2〇再水合化。將樣品以聲波化確定散劑完全溶解，並接著準備以自動化注射至Dionex系統中的小瓶。資料分析使用先前測量（天一·天）之校正曲線測疋以平均整合之峰本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX297公釐） T裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -45 - 200300696 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

六、發明説明（在面積爲基礎計的兩種注射液的每一個再水合化樣品之亮胺酸濃度。接著以 1 3 1.1 8公克亮胺酸 __ 131.18公克亮胺酸売胺酸笔克値=Μ碰澈(莫耳/公升）x v -------------------------------λ 1000毫克/公克 [1] 亮胺酸莫耳値計算在原散劑樣品中的亮胺酸質量，在此Μ亮胺⑬係以校正曲線爲基礎計之亮胺酸濃度，131.18係L-亮胺酸之分子量及1000係自毫克至公克之轉換因子。原則上V再水合應該是再水合之散劑的總體積。但是，因爲相對於水質量之散劑質量非常小，故可以忽略散劑的小體積及將V μ *合認爲是使散劑再水合之水體積（14·00毫升）。使用TGA測量之平均水含量，Η2〇之重量％，以： ^ ΗΌ之重量％ η2〇毫克値=-------------------------X散劑毫克値 ⑵ 100 計算在每一個散劑中的水質量，在此散劑毫克値係原散劑樣品之質量。接著自散劑總重量減掉亮胺酸與水之質量，以計算在原散劑樣品中的棉實糖含量。在該運作中，使用亮胺酸/棉實糖之比例作爲濃度變數。棉實糖合克値=散劑毫克値-亮胺酸毫克値_Η20毫克値[3J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 —線本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） - 46- 200300696 A7 _______B7 ______ 六、發明説明（4 在表5及圖10展示在不同的分散壓力下經由 Sympatec’s Rodos乾散劑分散系統分散之後以Sympatec雷射繞射儀測定之純棉實糖及摻合之棉實糖/亮胺酸（1 0:1之質量比）之X5 0(中位數）尺寸。在低分散壓力下，散劑未完全分散成’ 一級’粒子，所以S y m p a t e c測量通過R 〇 d 〇 s分散劑之附聚物尺寸。在充份高的分散壓力下，將附聚物分散成彼等的構成物一*級粒子。在局R 〇 d 〇 s分散壓力下’兩種散劑展現約1.66( + -2%)微米之幾乎相同的X50尺寸。這些資料顯示在Rodos分散器中只以0.1巴之分散壓力經弱分散時，則純棉實體散劑具有約2.5倍之一級粒子尺寸的中位數尺寸之附聚物。在相同的分散壓力下，摻合之散劑具有只1.4倍之一級粒子尺寸的中位數附聚物尺寸。純實棉體散劑也需要以超過1巴之分散壓力完全分散成一級粒子，但是經由 Rodos分散器以一半大的分散壓力同樣會分散摻合之散劑。其係提供另一個以根據本發明生産之散劑摻合物具有改進之分散能力的指標。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、\〆一口線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -47- 200300696 A7 __B7 六、發明説明（命表5 分散壓力批號87-1之純棉實糖批號89-4之摻合的棉實糖/亮胺酸 0.1 4.28 2.36 0.25 2.61 1.94 0.5 1.94 1.73 1 1.71 1.67 2 1.63 1.66 3 1.68 1.61 4 1.67 1.67 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 結果在圖8描述棉實糖/亮胺酸摻合物之摻合物均勻度。圖 9描述在流程8 7 -1、8 8 - 2及8 9 · 4製備之散劑的放出劑量資料。本發明已說明許多具體實施例，故那些熟悉本技藝的人將會明白可以使用不違背本發明精神的各種修改、替換的構造及同等物。因此不應該將以上的說明視爲限制在以下的申請專利範圍定義的本發明範圍。、\=口經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） -48-

Claims

200300696 A8 B8 C8 D8 七、申請專利範圍 1 1 · 一種製成散劑批組之方法，其包含：供應至少一種包括在液體媒劑中的活性劑之原料；將來自至少許多霧化噴嘴的其中之一的至少一種該原料霧化’以産生小滴噴霧，每一個該霧化噴嘴包含配合分散液體之液體噴嘴及配合分散氣體之氣體噴嘴；將該小滴噴霧流入加熱之氣流中，使該媒劑蒸發及産生包括至少一種該活性劑之乾微粒的散劑批組。 2 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中將來自單一來源之原料經由許多霧化噴嘴進料。 3 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中在進料中的總溶解或懸浮固體含量係0.5-10重量％。 . 4 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中進料通過量係至少500毫升/分鐘。 5 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該散劑批組包含用於肺部投藥之超細的乾散劑。 6 .根據申請專利範圍第5項之方法，其包含小於50 微米之平均粒子尺寸。 7 ·根據申請專利範圍第5項之方法，其包含小於1 〇微米之平均粒子尺寸。 8 ·根據申請專利範圍第5項之方法，其隹含大於2.〇之皺縮度。 9 .根據申請專利範圍第1項之方法’其包含具有實質上平滑表面之微粒。 ‘ 1〇.根據申請專利範圍第1項之方法，其中原料尙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ---------t--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、νό 7"•線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 49- 200300696 A8 B8 C8 ____D8 七、申請專利範圍 2 包含至少一種賦形劑。 1 1 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中將至少兩種不同的原料供應至單獨的霧化噴嘴內。 1 2 ·根據申請專利範圍第11項之方法，其中至少該原料的其中之一包含水性溶劑及至少一種原料包含有機溶劑。 1 3 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中以提供歧管襯圈隔離個別的霧化迴路。 1 4 ·根據申請專利範圍第11項之方法，其中每一個該原料包括不同的活性劑。 1 5 ·根據申請專利範圍第14項之方法，其中第一種原料包括皮質類固醇及第二種原料包括/5激動劑。 1 6 ·根據申請專利範圍第15項之方法，其中第一種原料包括布地奈德及第二種原料包括福莫特羅富馬酸鹽。 1 7 ·根據申請專利範圍第11項之方法，其中至少該該原料的其中之一尙包含至少一種賦形劑。 1 8 · —種製成散劑摻合物之方法，其包含：供應含有在第一個媒劑中的第一種標的物的第一種原· 料；供應含有在第二個媒劑中的第二種標的物旳第二種原料；將原料霧化，以産生小滴；將第一及第二種標的物與彼各自的媒劑分離，以形成第一種標的物的第一種粒子群數及第二種標的物的第二種本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項异填寫本頁) •装· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -50- 200300696 8 8 8 8 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製七、申請專利範圍 3 粒子群數，藉以産生第一種標的物與第二種標的物之摻合物。 1 9 .根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中第一種標的物包含醫藥活性劑。 2 0 ·根據申請專利範圍第19項之方法，其中第二種標的物包含醫藥活性劑。 2 1 ·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中第一個媒劑與第二個媒劑相同。 2 2 .根據申請專利範圍第18項之方法，其中摻合物包含小於25重量％之均勻度指數。 2 3 . —種根據申請專利範圍第1 8項之方法産生的散劑摻合物。 2 4 . —種散劑批組，其包含含有第一種組成物的第一種粒子群數與含有第二種組成物的第二種粒子群數之摻合物，其中散劑摻合物之均勻度指數係在25重量％之內。 2 5 ·根據申請專利範圍第24項之散劑批組，其中該第一種組成物包含醫藥活性劑。 2 6 .根據申請專利範圍第25項之散劑批組，其中該第二種組成物包含醫藥活性劑。 2 7 ·根據申請專利範圍第25項之散劑批.組，其中該第二種組成物包含在醫藥上可接受之賦形劑。 2 8 ·根據申請專利範圍第27項之散劑批組，其中該賦形劑係選自由碳水化合物、環糊精、單糖類、二糖類、多糖類、胺基酸、以有機酸和鹼製備的有機鹽類、肽和蛋本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝---------丨訂-----Ί線T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -51 - 200300696 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8七、申請專利範圍 4 白質、糖醇、界面活性劑、飽和和不飽和脂質、非離子淸潔劑、非離子嵌段共聚物、離子界面活性劑及其組合物所構成的群組。 2 9 ·根據申請專利範圍第28項之散劑批組，其中該賦形劑係選自由果糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖、乳糖、海藻糖、纖維二糖、2-羥丙基-/3 -環糊精、棉實糖、麥芽糖糊精、右旋糖酐、甘胺酸、精胺酸、天冬胺酸、谷胺酸、半胱胺酸、賴胺酸、亮胺酸、三亮胺酸、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、葡糖酸鎂、葡糖酸鈉、胺基丁三醇鹽酸、阿斯巴甜、人類血淸白蛋白、白明膠、甘露醇、木糖醇、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼及其組合物所構成的群組。 3 0 ·根據申請專利範圍第24項之散劑批組，其包含用於肺部投藥之超細的乾散劑。 3 1 _根據申請專利範圍第30項之散劑批組，其包含至少6 0 %之放出劑量。 3 2 .根據申請專利範圍第30項之散劑批組，其包含約1 - 5微米之質量中位數氣動粒徑。 3 3 .根據申請專利範圍第30項之散劑批組，其中第一種組成物包含皮質類固醇及第二種組成物包含Θ激動劑。 3 4 ·根據申請專利範圍第30項之散劑批組，其包含布地奈德及福莫特羅富馬酸鹽。 · 3 5 .根據申請專利範圍第30項之散劑批組，其包含本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐）裝------訂------線i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -52 - 200300696 A8 B8 C8 D8 5 七、申請專利範圍在1 5重量％之內的均勻度指數裝—卜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 53-