SU1766255A3 - Способ получени хинолонового производного - Google Patents

Description

NCHO

l СН3

и полученное соединение подвергают взаимодействию с галоидирующим агентом таким, как хлористый сульфурил в дих- лорметане при температуре ниже 1,5°С. с образованием соединени  формулы V

О

II

NCHO

СН3

где RI - галоид; R2 - галоид или водород, и

полученный продукт подвергают взаимодействию с сернистым нуклеофильным агентом в форме метантиолактаниона таком , как метантиолата натри , в среде растворител  такого, как смесь дихлорметана с метанолом, при температуре от 0 до . с образованием соединени  формулы VI О

.CCH2SCH3

NCHO 1 СН3

5

0

таном (J х 2с-о мл, / .сл. уп-зриььн   об оедкнен ых ,;K:/I р5кт(.;в г:с;|уч.-.:.-сг твердый продукт.

При рекрисгзллио- -: /; :/;3 гвксанэ получают 1-(4-фтcp-2- лeтилЈ ;. :-iCфeнил;-2-(мe- тилтио)этанон. т.лл. 61,5-53°С.

Пример 3. Смесь состо щую из раствора мети.ПгЗ.мина э псомышланном денатурате (%. масс./масс мышленного денатурат : (60 фторацетофккона ,5 1 6 порошка (0.7Б г), загружаю нагревают до 2 . По:;.1 лед ной Ьане до ЗС1 С реек Еуорую емко;

воде (30 мл). Смесь нзгреейют с обратным холодильником при пеоемешувании з течение iO мин V-, за фильтруют К фильтрату прибавл ют воду (300 мл) и раствор кип т т с обратным олодилоником. гор че- му раствору прибавл ют сол ную кислоту 5 М. 90 мл и реакционную смес:.: .- ип т т с ооратмым холодильником в течение непродолжительного периода Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и евод т водный раствор ..лщроксида натри  (5М, 30 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном {600 мл), s затем повторно экстрагируют дихлорметаном (200 мл). Объединенные экстракты с дихлорметаном сушат (сульфат магни ) и после упаривани  а вакууме получают неочищенное коричневое мэсло. Полученное масло перегон ют в вакууме (т.кип. 90°С. 1 мм рт.ст.) с выходом 4 -фтор-2 -(метилЈ;чино)ецетофенона, т.лл, 52-53°С.

Пример 4. Смесь из уксусного ангидрида (44 мл) л муравьиной кислоть: (30 мл) перемешивают v. нагревают до 5О60°С в атмосфере азота в течение 2 и. Смесь охлаждают до температуры окружаю шэй среды и прибавл ют порци ми в течение 1C мин 4- фтор-2-(метилзмино)з ;8 пф&нон (27 8 г), полученный по методике, описанной е при- меое 3, поддержива  температуру ниже 30°С. Реакционную смесь перемешивают при температура окружающей среды 2 -;. t затем охлаждают

ед 

: удерж.

температуры ниже 30 С прибар.л   одновременно поочередно воду ( 60 мл) и водный раствор гидроокис натри  (удельный вес 1.5, 9-- мл), Смесь фильтруют и полученные слей раздел ют. Води;, Л сло. зкс рал оуют дм хлор мета ном (2 х 50 мл}, з затем зыдер- живр .-oi в атмосфере азота а гечение цочи. Дихлорметанооь й раствор перемешпзют е,

затем пру бсЕ П. ют по капл м о Т8чзг-,пз 40 мин. поддержива  томгературу ниже 1,5WC

дихлорметзне (60 /гл). После перемешивани  при температуре ниже 0UC в течение 1.75 ч к растзору прибавл ют воду ( 140 мл) в течение 30 ммн с поддерживанием температуры к/оке 30°С. Полученные слои раздел ют и после упгри оний ocra -iw-iecKoro елс  Е вакууме получают смесь, состо щую из 2 -хлораце- тил-З -фтоо-М-метАЛформанилида и 2 -дих- л о о з ц ети л -5 -фто р - М - мет и л фо р ма н и   -л да в фооме красновато-коричневого масла.

Полученную смесь 47 г) раствор ют ъ растворе, содержащем 1,4 д- сксан (270 мл), зоду (30 мл) -,i сол ную кислоту (2М, 4.5 мл) с последующим ее кип чением с обратным холодильником в течение 1.75 ч. Реакционную смесь охлаждают до температурь: окружающей средь: и упаривают в вакууме.

Остаток сзстооо ют Б дихлорметанс (150 мл), а затем лслу-екный раствор последовательно промыва,от асыщзнным раствором бикарбоната натри (50 мл) и аодой (30 мл). После упаривани  дихлорметана в вакууме получают смесь из 2-хлор-1-(4- фтор 2-метиламичофе.нил)этанолэ и 2,2- дихл ор-1 -(А -фтоомети л а м и н офен и л)зтэ н о0

а

на в виде зеленсв тс-ксричневого масла, которое отзесждзетс : озне;- :-:н.

Указанную смесь (ii2.4 г) pc-iTsopino i г дихлорметане (24Р i-. л) м охлзждао до 0°0 е лед ной бэна со льдом & ьтмпссрерв :гот;-; Метгно ьны / г-ес: Еор ./ie.TS -Ti- .L :;ivs :-,Ј/p.ji--i.-. (2,52 1ьО мл; приЗа5л .ог -то ,-.-: л м F течение 35 мин. лоддержиэг  ег-псрот- нихе . Охлз :сдз;ощую к;/,дкост:.- удаль- ют и neosMeujs.-iHvKj с;месь г. остопеннг; :-.-- грсзают до теирер. пчи ; жзюи;е:- среды, Через 1.5 ;: смесь подчисл ю кислотой (5 моль/л. 30 мп). э avCM раз- вод т зодой (120 мл).

GcpSSOSSBL.iy 8СЯ СЛОИ рЭ ДЙЛЯ.ОТ. VI

ровную фазу зкотрггируют л.-;хлорме 1йНо -1 ( 00 мл). После упариван-,-11 о5ъед неньп;х органических слоев в вакууме пол . част лен ОБ сто-коричневое м сло. С -;л.т:.:- методом &ь:гокогффе:- т и : но о

ЖИДКОСТНОЙ ХрОМЭТОГраФ1 1-- ; С Ч ПОЛ-30-..ем дв 7 - 4--;--.-,ческой . вг.сда ivpoo модел/ ЬОГ1 А с: прс.пар:г;нь.м .ым

ракц-лочнь:м патроном дзускисл косм- ни  -л F rep P А Ч (Т 1; 500. После

лейнь; 7 . эфир (... }. 60-ЗЭ°С) (00:2) РОГ сасхэде 250 мл/мин пел , ;-(-:-фтор-Г- мети 1 aM /iHCc-e:-;/л)-2--(;--. t-Ti-i;:T i-io). 3T; ;f-:o:

э

к -;слоты ; .2 мл), гербмо-. л::-;3с:- : :- ... ют пси 50-СО :С Е а мсс-Ьсо азота 2 --. oaiv- ц - онг ую смесь охлаждаю ос темпегю Л р;ч очп Жс:ош,ей средь1 прибгалкют к , 5 м/н 1 (-6-гор-2-мйТ 1Л5мичоо:-:-: л) V-(M.:- тил-г-/о;ЗТ5:-;,0;. пслучекн ,:п знз/ о, . MeTO.i,CN-. описанным Б п; ; члеле 4.

пер.уое окружающей сг елы з таг ; ох- л d ж о, э ьс з Sane со л . д о м соль ю с последующим прибавлением, водь: щО ;- з теиен,-:е 30 м:лн. годде х.-ьа  тзмгср-/;vr;1

ют д -.члсрмсганом (2 х 25 мл) о га ничэс; И1;: спои сседикг,:от. поомыьают водой (2 х20 м/0. а затем упаривают в вакууме с вь ходсм мзс- л нисто о продукта. O HCTKV указанного мззлс нисто О проо.укта осуш.зст&л ют ЗУСО- ксзффек - зной жидкостной хриматсгрз- фией с /спользован/,бм систем. Gilson, с5зо,: :оьзн- Ой 50.0 мгл Syn Vii, -; на двуокиси :фемн:: . и при зпюировэнии с, смеси растворителей дихтооме ан/метз нол (99:1; пси расходе 1G мл/мин получаю: 5 -фгор- -метил-2 -(мЈтичт;:е)зцетилфоомг:- нилид в виде бледно-желтого мзслз.

Пример б Pdcinoj С1Ј,„ 5 -фтор-М-2 -(метилтио)а iгнилое v - (0,68 г), полученный знало L4i-nN ei описанным в пр1/мере 5 в2-мет : 1 п (30 мл) кип т т с обра иным олод i i Кип чение с обратным хопоциго- , i 131°С поодолжают в тсчен/р с t-e чего смесь упаривают в ,е с ..ь/г твердого продукта (0 63 t) 131 ле ко лс- зации пробы указанного твердого ,р , (028 г) из технического ценат pas получают 7-фтор-1-метил-3-1легит 1с нолол,тпл 158 5-160°С(008 г)

Пример 7 Смесь состо  , 5 -фтор-М-метил-2 -(метил гио)сще нилида (2,00 г) приготовленного ке, аналогично описанной в гр, ного раствора гидроксида натри  J vcj 50 мл) перемешивают2 5 i пси темпеоа окружающей средь азат. Фильгрукг Г дый продукт промывают зодои 10 j после высушивани  юи 50°С г зю фтор-1-метил 3-мети тио 4 л/)-,3;го 164,5-165 5°С(1 55 г)

Пример 8 Растеор содеох 1-(4-фтор-2-метиламинофенил)-2 финилэтанон (161 0 г) псиго-сп r аналогичной методике оп сан п i - pel в уксусной исло-е р7 мл u Lcf к перемешанной смег, /и ци- с п ка (228 2 г) уксусной кистотьц21С м/ ла (392 мл при 83 С в ,e Реакционную смес п оемеан/ 80°Сеще2ч азатем псстепеь-н. до температуры oKpyAdiom,eii L , диненные фильтраты че j e ° тате фильтрации и pjOvtis HH дихлорметаном (400 мл) КО- УРН л . регонкой до тех пор пок те,/лэг-1 . тавшейс  смеси не дости н-ст 132°г о охлаждают до температуры с среды Прибавл ют поочередно од i дихлорметан (330 , v i ремешивают 10 мин / слои раздел ю; Водную фззу добавочным количество д (2 х200 мл) органические г t н ют, затем промывают во-ч - i м гидроокиси натри  (5М 200 vn) } а в вакууме При оггом е в nc, iu i 74°С 0 4 мм рт С ) i , фтор-2 -(ме иламиноЪце гсч v. t r 53°С

Смесь состо  цую из j рида (63 мл) и муравьинс/ -г- перемешивают и п31оевакт j- г атмосфере азота 2 ч г - Jd бане со льдом и з -.атем i / 0 , i порци ми в течение 30 мин 4 р iJ - ламичо)ацетофенон (529 - 1 г 1дГ

Смесь фильтруют,а остаток промывают техническим денатуратом (100 мл) Фильтрат и денатуратные промывки объедин ют и по еле упаривани  получаю1 коричневое масло Это коричневое масло перемешивают с сол ной кислотой (5 М .п 2 5 ч и затем прибавл ют дихлорметач (600 мл) Образовавшиес  слои раздел ет и водную фазу далее экстрагируют дихлорметаном (2 хЗОО мл) Органические слои соедин ют и после упаривани  получаю 1 4-фтор-2 -(метилами- но)аце офенон Б виде коричневого масла которое зуетг  при температуре окружающей соеды

Смесь состо щую из уксусного ангидрида (92 мл) и р вьиюй кислоты k62 7 мл} перемешиваю и на реьаст до 50-5U°C в атмосфере азота 2 ч а затем охлаждают до температуры окружающей среды К указа1-- ной смеси прип гы юг перцами в течение 30 мин при температуое ччхе ЗЭСС часть прсд/ктз попу jeиного ь поь мере 8 (77 1 г) Реакционную перемешивают пр температуре окружающей среды 21 ч и затем охлаждают в лед ной сапе с солью Затем поочередно поправл ю г зсду (320 мл) и водный раствор идосюк /c/i натри  (удельный вес 1 5 180 мп) поцдер za температуру ни/се ЗС°С пог у 1C-I н/ю смесь экстсагирлсг ,ии -лоометч С|-/ (Зх 125 -inj и обьециненьые5 .рэктг выдерживает при 0°С в агмосЛеое азота, в -лс- ие ночи

Раствор z дихлооме а- ON jnea- ют в атмосфере азота и лед чо/ бане с солью а зачем прибавл ют раствор хлористого сульфурила (81 7 мл) в дихлорметгне (110 мл) в течение 35 ми при температуре ниже 0°С После перемешивани  пои в течение 1 75 ч смесь развод т водой (280 мл) 25 мин поддержива  температуру ниже 25°С Полученные слои затем раздел ют а органический слой охлаждаю г в лед ной бане с солью в атмоссЬере азота Затем прибавл ют по капл м s течение 70 мин раствор метанп-олата чатр/  з метаноле (2 55 М 388 мл) Смесь постепенно на-ревают до температуры окружающей среды перемешивают 1,5 ч подкисл ют сол ной кислотой (5 М 100 мл) а за-ем выдерживают в течение ночи

Прибавл ют зоду (200 w, полученные слои раздел ю водную фазу экстоатиру- ют добавочным количеством лухлормета- на (70 мл) а органические слои объедин ют Растворитель удал ю из объединенных ор- (анических путем отгонки и чо мере продвижени  процесса отгонки прибавлени  петролеиного эфира (т ип 10 -120°С 300 мл) Отгонку продолжают до тех пор пока остывша  смесь не достигнет температ ры 100°С Смесь охпаждают дс 20°С фильтруют и остаток промывают те-рслем- нь.м эфиром (т 102-120°С, 2 7С Nifl После просушивани  осадка при 50°С о

вакууме получают оранжево-желтей вег До1И 7 9 г) После кристаллизации образца продукта 0 38 О - техн,чеС( ого денатурата (3,5 мл) получают 7-фтор- 1п мл-3-(метилтио)-4-хинс пон т пл 162-1б31С

iO 26 ,)

Пример 1C р с-вор содержащие З-хлорнадЬензо ьую кислот - (3,49 г) в дихлорметгне (80 мл), прибавл ют к перемешанном раствору 1-(4-фтор-2- етилЈминофени }-2- (метилтио)зтгнола (43 г) гр готовленного в дихгорме ано (75 мл) в атмосфере азота 15 мин поддержива  темгературу реакции ниже 26°С Реакционную гме,:о перемешиваю еще 2 ч при темпсратуре :коухзюшей среды Затем Рсзствср промывают насыщенны- зоднь г oacтвopc l бикарбонат -атои  v после vriЈ- ривзнич в вач/vvie получают тверды. ; про- При рис злп/заиии из этанола

получают 1-(4-фтор-2-метиламиг офенил;-2- метилсу/ьфин/лэтанона т пл ,3 -138СС

Гепагевт1 чес -.v OK г вностс ппе г;лагае- r IA соединен.и продьмэ1 стсированз

СПС /ЮЩ|/1М ИСГЬ1ТЗгН, F . 1 Ю- ЗЮ ИМ

рорз ное введение соед. не1-/1 OULP го с л- |аччг зсзчикзюще ion

Указанной тест проводили по стец.г щей метсд 1кс

В испытании испс ЗиЗли весом

130-240 г Вь1брзкных из ксыс со спонтанно возникающей гипертонией Aok Ckamoto Kpoic го четыре в каждой i-v испыт емыл -рупп тишали пищи в .э но-/ до введени  тестируемого соединени  (акт/.рка  доза оедимени  формулы I 30 )

Claims (1)

1. Формула изобрс е н и Способ получени  хииогоцового пооиз РОДНОГО фоомугьр|

   SCH

   3

   чх S

   N

   I

   снотличающийс  ем что с цель

   повы ени11 выхода целевого npoflv Ta ocyщеС|В- юг фоомил1-,росс: ие соединени 

   формулFJD:

   О

   сен,

   NHCH,

   ч le/ с o j i i , „ т i /r., i j i e еозт pei-vA rS JCMCsa i e

   COt i фООЛЛ Г,,

   ;i

   f - - Y A

   РЛ - л- N-MC

   Г 11

   -П-,

   /i гюлученное соедмне. из no/i& p d т аи i демствию с iса очдирующ1 |М агентом тчлим как члорис ь и LV nbq voM/1 э егане при емпеоагурс нихе с°Г с оЬ(:з чоза1- ИРМ соед/нечи/- i-i

   г г И s

   V- -/

   .

   х-, ч но

   1 а -iMi.

   2 Л01/и i - |j

   i/ псп ченпои/ ipoz . r j j D i г действию с cer -,/.. i . HVI e(nlг0зь, в форме ол ани тг i-им как леганм ./idle . i твори i ел а так jrc как смесь ли со/к н- метанолом npi тег/пературе ОС a-CLd i/er/ e ь

   Г е

   .C - ,

   /| L « i/i лЭЦИЗ1/ ПОЛ IJ8

   1 Р1 i с аи/ с-сксг

   1C i ч к О L

   ртри  Б с ре с ТР

   -f d о Ср

   jdi / ег ег vp