JPH07500828A - ＩＬ−１β遊離を阻害するペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［、−１β遊離を阻害するペプチド類 本発明は、薬理学的有用性をもつペプチド類、その製造法、それらを含む医薬組 成物および医薬としての使用に関する。

さらに詳細には、本発明は式Ｉ Ｒ［ＡＩ　Ａ２１．　Ａ３　Ａ４　Ｘ　Ａｓ　（１）〔式中、Ｒは水素、アミノ 保護基、または所望により環置換されていてもよいベンジルオキシ、 ＡＩはＶａｌ、ＬｅｕＳＡｌａ、Ｉｌｅまたはトリメチルシリル−Ａｌａ。

Ａ２はＰｈｅまたはＴｙｒ。

ｎは０または１１ Ａ、は直接結合、Ｖａ　１％　Ｌｅ　ｕｓ　Ａ　ｌ　ａ−、Ｉ　ｌ　ｅｓ　トリ メチルシリル−Ａｌａまたは式（ａ） （式中、環へは所望によりヒドロキシまたはＣｌ−４アルコキシで置換されてい てもよい） で示される二価の基、 Ａ、は直接結合または式（ｂ） （式中、Ｒ１は水素またはＣＩ−ａアルキル、およびＹ、は任意に保護されてい ることもあるα−アミノ酸のα−炭素原子に結合している残基、　ＣＨｚ　ＣＨ ２Ｎ　（ｃ　＋　−＊アルキル）３、イミダゾルー２−イル−メチル、ベンズイ ミダゾルー２−イル−メチル、ｌＨ−１，２，４−トリアゾル−３−イル−メチ ル、ピラゾル−３−イル−メチル、インダシルー３−イル−メチルまたは式（ｃ ）または（ｄ） （式中、Ｒ７およびＲ３は、各々独立して、水素、）＼ロゲン、Ｃ３−４アルキ ル、ＣＦ、またはトリチル、但しＲ２およびＲ５は多くてその一方がＨｌおよび 、Ｒ４およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ２−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−４アルコキン、ＣＦ３、フェニルまたはハロゲン、但しＲ１およびＲ３は多 くてその一方がＨ）で示される二価基、 または、Ａ、およびＡ、は−緒になって、式（ａａ）（式中、Ｙｌは上記で定義 の通り、およびＲ１およびＲ３，は−緒になって−（ＣＨりｍ−（式中、ｍは２ ．３．４または５）を形成し、および１）Ｘは式（ｅｌ） （式中、Ｒ６はＨまたはＣ，、アルキル）で示される二価基、 およびＡｓは水素、ＣＦ、、−Ｚ、−Ｚ、−Ｙ、−（式中、７１およびＺ、は、 それぞれ独立して、直接結合またはσ−アミノ酸残基およびＹ２はＮＲ２、Ｃ３ −、アルキルアミノ ヘテロ環基）で示される基；ＣＨｚ　Ｘ＋　Ｙｓ（式中、刈は０またはＳおよび Ｙ。

はヘテロアリーノりで示される基；−ＣＨ，−Ｙ．で示される基；または式（ｋ ）か（ｋ）　（１） 環Ｃはフェニルｔｔ二はピリジル、 Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｃ，−、アルキル、Ｃ　Ｉ−ｔアルコキシ、 ＣＦ３、／１０ゲン、ニトロまたはシアノ、および Ｒｓ、Ｒ＋。およびＲ１１は、各々独立して、ニトロ、シアノ、ＣＦｓ、カルバ モイル、Ｃ　Ｏ　ｚ　Ｒ　１２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮまたは一ＣＨ＝ＣＨＣＯ２ Ｒ，□（式中、Ｒ１□はＣ１−、アルキル）で示される基）、 Ｘはまｊ二式（Ｃ２） （式中、Ａ，はＨ） で示される二価の基、または ２）Ｘは式（ｆ） で示される二価の基、 およびＡ，は−Ｚ＋　２２　’ｌ’２または上記で定義の式（ｋ）から（０）で 示される基、またはＯ　Ｒ　＋　ｉ、またはＮＲ，、Ｒ，、（式中、Ｒ　１３は 所望によりＯＨで置換されまたは○が介在していてもよいＣ１−１□アルキル、 Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、Ｃ．、、アルキル％Ｃ５ーアンク ロアルキルまたはベンジル）、または３）Ｘは式（ｇ） で示される二価基、およびＡ，は上記で定義の一ＺＩ　Ｚｘ　Ｙ２、または４） Ｘは式（ｈ）または（」） で示される二価基 およびＡ，は上記で定義の式（ｋ）から（０）で示される基、−ＣＨ２−Ｙ．ま たは−ＣＨ２　Ｘ＋　Ｙｓで示される基、 但し、ｎか０である場合、Ａ，とＡ，の１個のみが直接結合となり得、そしてｎ がｌである場合、Ａ、とＡ４はそれぞれ直接結合以外である〕で示される化合物 およびその生理学的に加水分解可能または許容可能なエステルまたはアミドであ って、それらの遊離形、塩形または錯体形を提供する。

Ｒの保護基の例は、例えば゛ブロテクティブ・グループス・イン・オーガニック ・ンンセンズ”、Ｔ、Ｗ、グリーン、Ｊ、ウィリー＆サンズ、ＮＹ（１９８１） 、２１９−２８７に記載しており、例えばアセチル、メトキンサクシニル、ヒド ロキシサクンニルまたは所望によりフェニル環を、例えばｐ−メトキシカルボニ ル、ｐ−メトキンまたはｐ−二トロで置換されていても良いベンゾイルのような アシル；ｔ−プチルオキシカルポニルのようなアルコキシカルボニルニルメトキ ンカルボニルまたは所望によりフェニル環をｐ−メトキシ、ｐ−ニトロ、ｐ−ク ロロまたはｍ−フェニルで置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルのよ うなアリールメトキシカルボニル：所望により環をｐ−メトキシ、ｐ−ニトロま たはｐ−クロロで置換されていてもよいベンジルのようなアリ−メチル：または 環を所望によりｐ−メチルまたはｐ−メトキシで置換されていてもよいフェニル スルホニルのようなアリールスルホニルまたは環を例えばアミノまたはジ（Ｃ＋ □アルキル）アミノで置換されていても良いす７チルスルホニルである。

Ｒが置換ベンジルオキシである場合、好ましくはヒドロキシまたはＣＩ−４アル コキシ基で置換されていいるベンジルオキシである。好ましくはＲは非置換ベン ジルオキシである。

ハロゲンは好ましくはフッ素または塩素である。

Ａ，が置換されている式（ａ）で示される基である場合、好ましくはＣ１−、ア ルコキンで置換されており、好ましくは一Ｃ＝０に対してパラである。

α−アミノ酸は、天然発生または商業的に利用可能または非天然α−アミノ酸ま たはそれらの光学異性体を意味する。非天然σーアミノ酸とは、ｍＲＮＡ指示下 でタンパク質に組み込まれないα−アミノ酸、例えばβ−Ｎａ　ｌ，フルオロア ラニンのようなフルオロ−σーアミノ酸、トリメチルシリル−Ａｌａまたは〔式 中、ｎｌは１から６の整数およびｎ，はｌかも１２の整数である〕のようなａ− アミノ酸である。

Ｙ．基に存在し得る保護基はα−アミノ酸の側鎖アミノ基の０、ＳまたはＮｌｌ ｌｌｌ全能護する基である。Ｎ−保護基は、例えば上記のＲについて記載しであ るような、またはイソプロピルようなＣ　Ｓ−Ｓアルキル、ホルミル、ｌ−デオ キシ−フルクトシルまたはσーグルコシル（１−４）−デオキシフルクトシルの ような糖残基、ジヒドロキシプロピルのようなジヒドロキシ−Ｃ，−。アルキル 、シクロヘキシルのようなＣ，−７シクロアルキルまたはトロビニルである。ヒ ドロキシおよびチオール機能性のＯ−およびＳ−保護基は既知であり、例えばメ チル、七−ブチルまたはベンジルであり得る。

Ｙ，がヘテロ環基である場合、それは例えば５または６員環、例えばピペリジノ またはピロリジニルであり得る。

Ｙ，のヘテロアリールの例は、少なくとも１個窒素を含み、所望によりさらにＮ 、○またはＳのようなヘテロ原子を含む、例えば５−、６−または７−員不飽和 へテロ環基を含む。好ましくはＹ，は１から４個の窒素原子を含むヘテロアリー ル、例えばピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジン−ジオニルであ る。

（ｏ）基の環Ｂにおいて、窒素原子は０−、ｍ−またはバラであり得る。（ｋ） 基の環Ｃがピリジルである場合、それは３−、４−または５−ピリジルであり得 る。

（ｅｌ）、（Ｃ２）、（ｆ）、（ｇ）および（Ｊ）基はＡｓｐ由来であり、１個 の不整炭素原子を含み、（ｈ）基は２個の不整炭素原子を含み、よって、それら は光学異性体を導く。本発明が、特記しない限り、全ての個々の異性体形および ジアステレオマーおよび混合物、例えはラセミ体を含むことは理解されよう。

水素であるＡ．に結合している式（ｅｌ）で示される基は、環状および非環状形 の両方、例えは下記のように存在し得る：互換異性体が生じる場合、本発明はラ クトールおよびオキソ−カルボン酸形の両方を、即ち、式！（式中、Ｘは式（ｅ ，）で示される基）が簡便なようにオキソ−カルボン酸の形でしか言及していな くっても、含むことは理解されるべきであり、本発明は用いる特異的な用語また は図表により示したものにより限定されないことは理解されるへきである。同様 の考慮が下記に示すラクトール／オキソ−カルボン酸互換異性体を示す出発物質 に関して適用される。

同様の考慮が下記のような直線および環形の両方を示す式（ｈ）で示される基： および式（）】）を含む式Ｉで示される基および対応する出発物質にもまた適用 される。

「生理学的に加水分解可能または許容可能なエステルまたはアミド」の語は、生 理的条件で加水分解され、それ自身生理学的に許容可能な、即ち所望の濃度レベ ルで非毒性であるアルコールまたはアミンを産生ずるエステルおよびアミドを意 味する。

このようなエステルまたはアミドは、式Ｉ（式中、Ｘはカルボキン基をもつ基） で示される化合物のそれぞれエステル化またはアミド化により得られる。このよ うなエステルは脂肪族または脂環式アルコールまたは炭素原子１かも１２個をも つポリオールとのエステルを含む。このようなアミドは、脂肪族アミン、例えば Ｃ１−、アルキルアミン、β−メトキシ−エチルアミンのようなＣ．、アルコキ ン−〇，□アルキルアミンまたはアニリンとのアミドを含む。

式Ｉで示される化合物は、例えば遊離形、酸付加塩またはその錯体形で存在し得 る。酸付加塩は、例えば有機酸類、重合酸類および無機酸類と形成し得る。この ような酸付加塩は、例えば塩酸塩および酢酸塩を含む。塩形はまた式■で示され る化合物中に存在するカルボキシル基と共に得られ得る、例えばナトリウムまた はカリウムのようなアルカリ金属塩または置換または非置換アンモニウム塩も含 む。錯体は、例えば無機物質、例えば無機塩またはＣａ−およびＺｎ塩のような 水酸化物が付加したおよび／または重合有機物質が付加しｔ；式Ｉで示される化 合物から形成される。

式Ｉで示される化合物において、下記の意義が、独立または任意の組み合わせま たはサブコンビネーションのいずれでも好ましい：１、Ｒはアミノ保護基または ベンジルオキシ、好ましくはアミノ保護基。Ｒはｎか０およびＡ，が式（ａ）で 示される基である場合、好ましくはベンジルオキシ。

２、Ａ，およびＡ，はそれぞれ直接結合以外。

３、ｎは０。

４、ｎが０である場合、Ａ，は式（ａ）で示される基。

５、Ａ，は直接結合、Ｖａ　ｌｑ　ＬｅｕＳＡｌａ，Ｉ　ｌｅまたはトリメチル シリルＡｌａ０ ６、Ｒ．は水素またはメチル、好ましくは水素。

７、ＹＩはＡｌａ，ＬｅｕｌＨｉ　ｓ，Ｐｈｅ，Ｍｅ　ｔｓ　Ｔｒｐｓ　トリメ チルシリル−Ａｌａおよび側鎖が保護されていることもあるＡｒｇ，Ｏｒｎおよ びＬｙｓから選択されたσーアミノ酸のａ−炭素原子に結合している残基である か、またはＹｌは式（ｃ）で示される基。

８、ｎが０である場合、Ａ，およびＡ，はまた−緒になって式（ａａ）を形成。

９、ｍは２または３。

１０、Ｘは式（ｅｌ）で示される基およびＡ，はＨ以外。

１１、Ｘは式（ｇ）で示される基。

１２．Ｘは式（ｈ）または（））で示される基。

１３、Ｒ，は水素またはメチル、好ましくは水素。

１４、Ａ、中のＺｌは天然σ−アミノ酸、好ましくは芳香族／ヘテロ環式α−ア ミノ酸、特にＰｒｏの残基。

ｌＥｉ、Ａｓ中の２２は天然α−アミム酸、好ましくは脂肪族α−アミノ酸、特 に更なる官能基を持たない脂肪族σ−アミノ酸、最も好ましくはＶａｔの残基。

１６、Ｘは所望によりエステル化またはアミド化されていても良い式（ｅｌ）で 示される基およびＡ、は式（ｋ）、（＋）または（０）で示される基。

１７、Ｘは所望によりエステル化またはアミド化されていても良い式（ｅｌ）、 （ｈ）または（ｊ）で示される基およびＡ、は−ＣＨ２ＸＩ−Ｙｓ、好ましくは −ＣＲ２−３−Ｙ、または−ＣＨ，−Ｙ、。

１８、Ｘは所望によりエステル化またはアミド化されていても良い式（ｈ）また は（」）で示される基およびＡ、は（ｋ）。

１９、Ｘは所望によりエステル化またはアミド化されていても良い式（Ｄで示さ れる基およびＡ、は式（ｍ）で示される基。

２０、式（ｍ）で示される基は、好ましくはパラ位で単置換されているもの、最 も好マしくは４−ニトロフェニル。

２＋、Ｘ以外の全てのα−アミノ酸残基はＬ形である。ＸはＤまたはＬ形である 。

２２．０Ｈ基をもつ式（ｈ）の不整炭素はＳ形である。好ましくはＲ６を持つ式 （ｊ）の不整炭素はＲ形である。

一連の具体的な態様において、本発明はまた式Ｉ（式中、ｎは０、Ａ、は直接結 合、Ｖａｌ、Ｌｅｕｓ　Ａｌａ、Ｉｌｅまたはトリメチルシリル−Ａ　ｌ　ａ　 ％　Ａ　＊は上記で定義の通り、またはＡ、およびＡ４は上記の通り一緒になっ て式（ａａ）を形成し、および １）Ｘは上記の通り式（ｅ、）または（ｅ２）で示される基およびＡ５はＨｌま たは１１）Ｘは式（ｅｌ）または（ｆ）で示される基およびＡ、は上記で定義の 通り−２，−２２−Ｙ２または式（ｋ）、（１）または（ｍ）で示される基（但 しＸ、は０）、１ｉｉ）Ｘは式（ｇ）で示される基およびＡ、は−ｚ、−ｚ２− ｙ、、まタハｉｖ）　Ｘは式（」）で示される基およびＡ、は式（ｋ）、（１） または（ｍ）で示される基（但しＸｌは０））で示される化合物を提供する。

本発明はまた式Ｉで示される化合物の製造法を提供し、それは：ａ）保護形の式 Ｉで示される化合物から少なくとも１個の保護基を除去し、または式■で示され る化合物のＮ−末端基に保護基Ｒを付加し；またはｂ）式■で示される化合物を 他の式Ｉで示される化合物に転化し；またはＣ）２個のペプチド断片をアミド結 合することにより結合させ（当該ペプチド断片のそれぞれは少なくとも１個の保 護形または非保護形のアミノ酸を含み、かつ上記で定義の式（ｅｌ）から（」） で示される基を含む１個のペプチド断片を有しており、当該ペプチド断片は式■ で示される配列を持つ保護または非保護ペプチドであるペプチドが得られるよう なものである）、必要であれば保護形である式■で示される化合物から保護基を 除去し；またはｄ）Ｘは式（ｅ、）または（ｈ）で示される基およびＡ、は式（ ｋ）、（１）または（ｏ）で示される基または−ＣＨ２Ｘ　＋　−Ｙ　ｓである 式Ｉで示される化合物を製造するために、式ｌ１１ Ｒ−（Ａ、−Ａ２１．−Ａ３−Ａ４−ＸＩ−ＣＩｌ１２−Ｚ、（ＩＩＩ）〔式中 、Ｒ，Ａ、からＡ、およびｎは上記で定義の意味、Ｘ′は式（ｅ、）または（ｈ ）で示される基およびＺ、は脱離基、例えばハロゲン〕で示される化合物を対応 するフェノール、チオフェノールまたはＨＸ、−ピリジンまたは式ＨＸ、−Ｇｏ −Ｙ、で示される酸またはその官能性誘導体またはＨＸ。

−Ｙ□と反応させ；または ｅ）式■ 〔式中、Ｒ，Ａ、からＡ、およびｎは上記で定義の通りおよびＲ１，はＣ、−、 、脂肪族または脂環式基〕 で示される化合物を製造するために、式■〔式中、Ｒ，Ａ、からＡ６、ｎよびＲ ４は上記で定義の通り〕で示される化合物な酸化し、 このようにして得られた式■で示される化合物を遊離形または塩形または錯体形 で回収する ことを含む。

上記工程（ａ）から（ｅ）は当分野で自体常套の標準技術に従って行い得る。

工程（ａ）の保護基の脱離はまた式■で示される化合物のＮ−末端基上のＲの除 去を含み得る。例えば、Ｒがベンジルオキシカルボニルである場合、この基は触 媒、例えばパラジウムの存在下水素化により除去し得る。

工程（ｂ）に関して、例えば式Ｉ（式中、Ｘはカルボキシ基を含む）の化合物の 製造のためには、式Ｉ（式中、Ｘはエステル化またはアミド化されたカルボキン 基を含む）の化合物を加水分解すればよい。このような加水分解は適当なアルカ リによる処理または、例えばトリフルオロ酢酸の存在下酸加水分解によりなし得 る。

更に工程（ｂ）に関して、式■（式中、Ｘはエステル化またはアミド化されたカ ルボキン基を持つ）の化合物の製造のために、式Ｉ（式中、Ｘはカルボキシ基ま たはエステル化カルボキン基を持つ）の化合物を（トランス）エステル化または アミド化してもよい。このようなエステル形成またはアミド化は、当分野で自体 既知の技術、例えはカルボキン基をその官能性反応基、例えば対応するカルポニ ルノ＼ライドまたは無水物へ変換するか、または式Ｉ（式中、Ｘはラクトン形の 式（ｈ）で示される基）の化合物を使用し、このような基を適宜に選択したアル コールまたはアミンと反応させることにより行い得る・工程（ｂ）の更なる態様 において、式Ｉ（式中、Ｘは式（ｇ）で示される基である）の化合物の製造のた めに、式Ｉ（式中、Ｘは式（ｅｌ）または（ｅ２）およびＡ、はＨである）の化 合物を、式Ｉ＋ Ｅｌ、Ｎ−Ｎ１ｉ−Ｃｏ−Ａｓ　（Ｉ工）（式中、Ａ、は上記の通り）で示され る化合物と反応させてもよい。この工程はセミカルバゾンの製造に使用されてい る自体既知の技術により行い得る。

式■（式中、Ｘは式（ｅｌ）で示される基）の化合物はまた自体既知の技術に従 って式Ｉ（式中Ｘは式（ｅ２）で示される基）の化合物に変換することができ、 その逆も可能である。

工程（ｃ）はペプチド化学の分野で自体既知の技術により実施することができる 。

式（ｅ、）〜（Ｄの基を含むペプチド断片は、また−ＮＲ，一部分に保護基を、 他端にＡ、またはＣＨ２−Ｚ、のような適当な末端基をもつ基それ自身を意味す る。

製造工程（ｄ）は、好ましくは例えば塩基またはハロゲン沈澱性銀塩の存在下、 デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−ＩＪａｒｔ　ｉｎ）試薬を使用してまたはズワーン （Ｓｗｅｒｎ）酸化法に従って行い得る。

これらの反応において、必要ならば、反応に関係しない官能基に対して保護基を 使用してもよく、例えばアミノ保護基、カルボキン保護基、アセタール基等があ る。所望の反応が完了した場合、保護基は次に除去し得る。

上記の工程はいずれも個々の光学異性体の一方または他方またはその混合物の形 ［Ｘである式（ｅ、）から（Ｄで示される基またはそのような基の前駆体に存在 する不整炭素原子に関する１の出発物質を使用して行い得る。好ましくは、式（ ｅｌ）〜（Ｄで示される基の不整炭素原子がＳまたはＲ形を示す式Ｉの化合物を 製造できるように、対応するＳ−またはＲ−エナンチオマーを出発物質として使 用する。

工程（ｄ）または（ｅ）で使用する出発物質は製造工程（ｃ）と類似の方法によ り製造し得る。出発物質の製造が特に記載さねていない場合、それは既知か、ま たは当分野で既知で実施されている方法に類似の方法で製造し得る。

下記の実施例は本発明を説明するものである。全ての温度は°Ｃである。

下記の略語を使用する： ＴＨＦ−テトラヒドロフラン ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸 Ｍ　ｅ　ＯＨ−メタノール ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル ＤＣＣ＝ＣＣニジシクロルカルポ・ジイミドＨＯＢＴ−ヒドロキシベンゾトリア ゾールＺ−ベンジルオキ７カルポニル ｒ、ｔ、−室温 Ｆｍｏｃ−９−フルオレニルメトキシカルボニルａ−無定形 実施例１　：Ｚ−Ｖａ　ｌ　−Ｍｅ　ｔ−Ａｓｐ（ＯＨ）−Ｈｚ−Ｖａｌ−Ｍｅ ｔアスパラギン酸アルデヒドジメチルアセタール−β−第３級−ブチルエステル （１，１７ｇ）をＣＨｔＣｌ　２（１５０ｍ１）に取り込み、ＴＦＡ（１５ｍｌ ）および水（１ｍｌ）を加え２．５時間ｒ、しで撹拌する。溶媒を蒸発させ、ト ルエンを２回加え再度蒸発させる。結晶残渣は水（６０ｍｌ）に加熱下溶解し、 不溶性物質を傾捨し、５°で結晶化し、生産物の最初の収穫をする：融点１１７ °。全ての母液を回収しクロマトグラフィー（５１０２％アセトン／ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ　６０／４０１０．５）にかけ、２番目の生産物を得、水で摩砕しな がら結晶化する。

実施例２　：　Ｚ−Ｖａ　Ｉ　−Ｍｅ　ｔ−Ａｓ　ｐ（ＯＨ）−Ｈセミカルバゾ ン実施例１の化合物（０，２７ｇ、Ｏ−５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶 液をセミカルバゾン、ＭＣＩ（１モル溶液０．６ｍ１）と合わせ、次に５滴のピ リジンを加える。

生産物を１０分後乙ｔ、で結晶化する：融点２３３−２３５°。

実施例３　：　Ｚ−Ｖａ　ｌ　−Ｍｅ　ｔ−Ａｓ　ｐ（ＯＨ）　−Ｈセミ力ルバ ゾニルーＰｒｏ−Ｖａ　ｌ　Ｎ（ＣＨ））２ 実施例１の化合物（０，４８ｇ、Ｉｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）、水（０， ５ｍ１）および３滴のピリジンの混合液に溶解する。Ｎ−（ヒドラジノカルボニ ル）−Ｐｒｏ−Ｖａ　ｌ　−Ｎ（ＣＨｚ）ｚ（０，３ｇ、Ｉｍｍｏｌ）をＭｅＯ Ｈ（１ｍｌ）、水（２ｍｌ）および３滴の２Ｎ　ＨＣＩに溶解する。両方の溶液 を合わせ２分間４０−５０”に暖める。生産物は冷却して結晶化する：融点１１ ８−１２０’。

対応する出発物質を使用して、実施例１に記載の方法を繰り返すことにより、下 記の化合物が得られる： 実施例４　Ｚ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＯＨ）−Ｈ実施例５　Ｚ−Ｖａｔ−Ｈ ｉｓ−Ａｓｐ（ＯＨ）−Ｈ対応する出発物質を使用して、それぞれ実施例２また は３の方法を繰り返すことにより下記の式［Ａ （式中、Ａ３、Ａ、およびＡ、は下記で定義の通り）で示される化合物が製造さ れ得る。

実施例　Ａ３　Ａ、　Ａ、　融点°０ ６　Ｖａｌ　Ｐｈｅ　Ｈａ ７　Ｖａｌ　Ｈｉｓ　Ｈ１５０ ８Ｖａｌ　ＰｈｅＰｒｏ−Ｖａｌ、−Ｎ（ＣＨｚ）２１２６−１２９９　Ｖ　ａ 　Ｉ　Ｈｉ　ｓ　Ｐｒｏ−Ｖａｔ−Ｎ（ＣＨ＝）２１０　Ａｌａ−Ｔｒｙ−Ｖａ ｌ　Ｐ　ｈ　ｅ　Ｈ２０５実施例１１　：（３Ｓ）−３−（Ｚ−バリル−フェニ ルアラニル）−アミノ−５−（２゜６−シメチルベンゾイルオキシ）−４−オキ ソ吉草酸（３Ｓ、４Ｒ３）　３−（Ｚ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ）アミノ−４−ヒドロキ シ−５−（２゜６−シメチルベンゾイルオキシ）吉草酸第３級ブチルエステル（ ０，６ｍｍｏｌ）をデス−マーチン試薬（０，７７ｍｍｏｌ）のＣＨ，ＣＩ　２ （４ｍｌ）溶液で４５分間処理し、濾過する。アセトンおよび０．５Ｎ　ＮａＯ Ｈを次に加え、アセトンを蒸発させる。

残った結晶性物質を１１゜０で洗浄し、ｌＯ％酒石酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで 抽出する。合わせたＥＬＯＡｃ抽出物を蒸発した後、生産物の第３級ブチルエス テルが黄色結晶として得られる。これらをＣＨ２ＣＩ　ｚ（４ｍｌ）に溶解し、 ＴＦＡ（４ｍｌ）を加え混合物をｒ、ｔ、で１５分間撹拌する。混合物を蒸発乾 固しクロマトグラフィー（Ｓｉ０２、アセトン／ヘキサン／ＥｔＯＡＣ６０／４ ０／１）にかけ、生産物が僅かに色の付いた結晶として得られる。

実施例１２：（Ｚ−バリルーアラニル−（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒド ロキシ−５−（２，６−シクロロペンゾイルオキシ）（２−バリル−アラニル） −（３Ｒ，４５）−３−アミノ−４，５−ジヒドロキシ吉草酸エチルエステルお よび４−ジメチルアミノピリジンをピリジンに溶解し、２゜６−塩化ジクロロベ ンゾイルを滴加する。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に氷および水を加え混 合物をＡｃ０Ｅｔで抽出する。有機層を水、次にＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎ　ａ 　２　Ｓ　Ｏｔで乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生産物をクロマトグラフィーに かけ標題化合物を得る。

標題化合物の（３Ｒ，４Ｒ５）誘導体は下記の通り製造し得る：（３Ｓ、４Ｒ５ ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（２，６−シメチルベンゾイルオキシ） −吉草酸第３級ブチルエステル（８７ｍｇ、　０．２６ｍｍｏｌ）のＴ　ＨＦ　 （２ｍｌ）溶液を加える前に、Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ（０，２６ｍ１）、Ｄ ｃｃ（５３ｍｇ。

０　、２６　ｍｍｏｌ）８よびＨＯＢＴ−Ｒ２０（３９ｍｇ、０　、２６　ｍｍ ｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（２ｍｌ／２ｍ１）に溶解し、５分間撹拌する。反応混 合物をｒ、し、で−晩撹拌し、蒸発し、りＯ？トゲラフ（−（Ｓｉｎ、、Ｅ　ｔ ＯＡＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ１９５１５１０，５）にかけ、（３Ｒ，４Ｒ５）の標題 化合物を得る。

実施例１３・（２−バリル−アラニル）−（３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ− ５−（２，６−、；クロロペンゾイルオキシ）吉草酸エチルエステルジメチルス ル７オキシドのＣＨ２Ｃｌ□溶液を塩化オキザリルのＣＨ２Ｃｌ□溶液に一５０ °Ｃで滴加する。１５分後、実施例１２の化合物のＣＨ，Ｃ１，溶液を滴加し、 反応混合物を１時間−４０°Ｃで撹拌する。トリエチルアミンを加え、撹拌を３ 時間室温で続ける。水を次に加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機 層をＮ　ａ　ＨＣＯｓ溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し 、濾過し蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を産生ずる 。

適当な出発物質を用いて、実施例１−３および１１から１３を繰り返し、下記（ 式中、Ａ１、ＡいＲ９およびＲ，は下記で定義の通り）で示される化合物を製造 し得る。

実施例５８： ＣＩ ＣＩ ［αｌＡ’　＝　−２０−３”　ｃ　−ｌＮｌ０日中実施例５９： 実施例６０： 実施例６Ｉ： 実施例６２： 対応する出発物質を使用して実施例１−３および＋２−１３の方法を繰り返し、 下記の式ＩＣ … （式中、Ａ３、Ｒ１およびＲ７は下記で定義の意味）で示される化合物を製造し 得る。

実施例　Ａ４ＨｙＲ，嚢 ６３　Ａｌａ　Ｂ　２，６−ジＣ１−ベンゾイル　１２ｓ−６ｋ　Ａｌａ　ｃ２ ａ、　ＣＩ Ｉ 実施例６７　：（３Ｒ５）−３−（Ｚ−バリル−フェニルアラニル）アミノ−４ −オキソ−６−（ｐ−ニトロフェニル）−トランスヘキサ−５−エン酸第３級ブ チル（３Ｒ３）−３−（Ｚ−バリル−フェニルアラニル）アミノ−４−オキソ− 吉草酸第３級ブチルエステル−５−ジエチル；ｈスホネート（０−２ｇ、０．２ ９ｍＭ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に５°Ｃで溶解する。Ｎ　ａ　Ｈ（２５ｍｇ、　 ０．５９ｍＭ）を加え、混合物を１０分間撹拌する。ｐ−ニトロベンズアルデヒ ド（０，１８ｇ、１．１ｍＭ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を０°Ｃで加え、反応混 合物をその温度で４５分間撹拌する。反応混合物を５％酒石酸中に貯め、酢酸エ チルで抽出し、有機層をＮａ、ｓｏ、で乾燥し、蒸発させ、生産物をクロマトグ ラフィーで精製し、標題化合物を製造する。

実施例６８　：　Ｚ−Ｖａ　１−Ｐｈｅ−アスパラギン酸アルデヒドジメチルア セタール−β−メチルエステル Ｚ−Ｖａ　Ｉ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ（ＯＨ）−Ｈ（０，８ｇ）を８％ＨＣＩを含むＭ ｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、ｒ、（、で−晩置き、蒸発乾固し、残った結晶を エーテルで洗浄し標題化合物を白色結晶として提供する。融点：１６８−１７ピ 。

出発物質は下記の通り製造し得る： 実施例６９　：（３Ｓ）−３−（フルオレニルメトキンカルボニル）アミノ−５ −ヨード−４−オキソ酪酸第３級ブチルエステルトリエチルアミン（１，３ｍｌ 、Ｌ６ｍｍｏυを、エチルクロロギ酸（０，９２ｍ１．９゜６ｍｍｏｌ）に続い て（３Ｓ）−３−（フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ−３−カルボキシ 酪酸第３級ブチルエステル（３，５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ） 溶液へ一１Ｏ°で加える。１０分後、ジアゾメタンのエーテル溶液をゆっくり加 え、反応混合物を４５分間、０−５°で撹拌する。ＨＣＩ（２Ｎ）のエーテル溶 液を５−１０’でガス発生が止まるまで加える。反応混合物を蒸発乾固し、アセ トン（５０ｍｌ）へ取り込む。Ｎａｌ（４ｇ）を加え、１時間ｒ、しで撹拌する 。エーテル（１５０ｍ１）を加え、反応混合物を濾過し蒸発させる。残渣をクロ マトグラフィー（Ｓ１０２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、標題化合物が僅か に黄色の結晶として産生される。

実ｊｕ１７０　：　（３Ｓ）−３−（フルオレニルメトキンカルボニル）アミノ −５−（２゜６−シメチルベンゾイルオキシ）−４−オキソ吉草酸第３級ブチル エステル３ｓ−３−（フルオレニルメトキンカルボニル）アミノ−５−ヨード− ４−オキソ−酪酸第３級ブチルエステル（１ｇ、１．８ｍｍｌ）、２．６−ジメ チル安息香酸（０，５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＡｇ０Ａｃ（０，６ｇ１３． ６ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍｌ）へ溶解し、１時間還流する。濾過および蒸 発の後、粗生産物をクロマトグラフィー（Ｓ　＋　Ｏｘ、エーテル／ヘキサン　 ３／７）にかけ、標題化合物を産生ずる。

実施ｆｆｆ７１　：（３５）−３−フルオレニルメトキシ力ルポニノリアミノ− ５−（４−二トロフェノキシ）−４−オキソ吉草酸第３級ブチルエステル３Ｓ− ３−（フルオレニルメトキシカルポニノリアミノ−５−ヨー１−’−４−オキシ ー酪酸第３級ブチルエステル（Ｉｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェノール （０゜５ｇ、　３．７ｍｍｏｌ）およびに、Ｃ○＋（０，３８ｇ、　２．８ｍｍ ｏｌ）をアセトン（６ｍｌ）中で３０分還流し、ＣＨ，ＣＩ、を加え、有機層を ２　Ｎ　Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで洗浄する。合わせた有機層を乾燥し、蒸発し、クロ マトグラフィー（Ｓｉ○、、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン　２／８）にかけ、黄色油と して標題化合物が産生ずる。

実施例７２：（Ｚ−バリル−７７ニル）（３Ｒ，４Ｓ）３−アミ／−４，５−ジ ヒドロキシ吉草酸エチルエステル ａ）エチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノ−４，５−（インプロピリデン ジオキ／）ペンタノエート（Ｙ、ヤマダ、テトラヘドロン・レターズ、１９８３ ．２４．３００９）およびｌＯ％Ｐｄ／Ｃのエタノール溶液をＨ３下、ｒ、七、 で３０分間振る。反応混合物の濾過および蒸発により、エチル（３Ｒ，４Ｓ）− ３−アミノ−４゜５−（インプロピリデンジオキシ）ペンタノエートが得られ、 それは更なる精製なしに使用する。

ｂ）Ｚ−Ｖａ　ｌ　−Ａ　ｌ　ａ　ＯＨをＴ　ＨＦに溶解し、ＨＯＢＴＨ，Ｏお よびＤＣＣを５°Ｃで加える。、２０分間、５°Ｃで撹拌した後、ジイソプロピ ルエチルアミンおよびエチル（３Ｒ，４５）−３−アミノ−４，５−（イドプロ ピリデンジオキシ）ペンタノニー）・のＴＨＦ溶液を加える。反応混合物を一晩 室温で撹拌し、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィーにかけ、（２−バリル−ア ラニル）−（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４，５−（インプロピリデンジオキシ ）吉草酸エチルエステルを生ずる。

Ｃ）化合物７４ｂ）をＡＣＯＨ／Ｈ２０（７５／２５）に溶解し、４０°Ｃで４ 時間撹拌する。蒸発させた漬水を加え、混合物をＡｃ０Ｅ　ｔで抽出する。合わ せた抽出物を水、ＮａＨＣＯ，溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾 燥し、濾過し、蒸発し、標題化合物を産生ずる。

式Ｉで示される化合物、その生理学的に加水分解可能または許容可能なエステル およびアミドおよびその薬理学的に許容可能な塩（以後、本発明の化合物と略称 ）は医薬的活性を示し、それゆえ医薬として有用である。

特に、本発明の化合物は、下記のＴＨＰ−１細胞を用いたイン・ビトロ試験法Ｂ よびイン・ビポ試験法で示されるようにＩＬ−１μ分泌を阻害する：ａ）９００ μＩのＴＨＰ−１細胞（０，５Ｘ１０’細胞）を１００Ｕのγ−インターフェロ ン１０．９ｍｌＲＰＭｒ　１６４０培地（２ｍｕのし一グルタミンおよび５％熱 −不活性牛胎児血清含有）と共に２４穴培養プレートにピペットで移す。１００ μｌの試験する化合物を次に加える。５％ＣＯｈ／９５％空気で３７℃で３時間 の後、ｌＯμｌのリポポリサッカライド５００μｇ／ｍｌを加え、インキュベー ションをさらに４０時間続ける。適当な対照（促進剤、溶媒ありまたはなし）を また含む。培地を次に除去し１０００ｇで１０分間遠心することにより浄化する 。１．０ｍｌのジギトニン０．Ｏ１％をウェルに加え、細胞を溶解させ、それを ゴム冠ポリスマンでスクラップにすることにより放ち、４°Ｃで１０分間置く。

ラクテートデヒドロゲナーゼ測定を次にすぐに行い、サンプルを一２０℃で他の 測定ができるまで保存する。測定は：　ＩＬ−１β（培地および溶解質）、ＩＬ −６（培地）、ＴＮＦ−α（培地）、ｐｃＥ２（培地および溶解質）、ラクテー トデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）およびＤＮＡ（溶解質）である。ＩＬ−１β、Ｉ Ｌ−６およびＴＮＦ−ａ測定は商業的に入手可能なＥＬＩＳＡキット（ンストロ ン）を用いて測定し、ＰＧＥ、は標準ＲＩＡおよびＤＡＰ＋を使用したＤＮＡ蛍 光測定を使用して測定する。

この試験において、本発明の化合物はＩＬ−１β遊離を約０．０１から１００μ Ｍの濃度で選択的に阻害する。比較して、Ｉ　Ｌ−６、ＴＮＦ−σ、ＰＧＥ２お よびＤＮＡ＃度は実質的に影響を受けず残っており、Ｌ　Ｄ　Ｈ遊離が変化しな いため、化合物は非毒性である。例えばそれは、実施例４０および５０の化合物 の■Ｃ３゜値（ＩＬ−１β遊離を５０％阻害する化合物の濃度）かそれぞれｌお よび０゜１ＥＭであると決定される。

ｂ）Ｌ　Ｐ　Ｓ−熱 ＬＰＳ−懸濁液（ングマ、Ｌ−５８８６番；　ｌ　００　ｐｇ／　５ｍｌグルコ ース溶液／ｋｇ皮下）を雄のトソトリンゲン（Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ）Ｓ　Ｄラ ット（１５０−１６０ｇ）に注射する。２時間後体温をＥＬＬＡＢテレザーモメ ーターに結合したサーミスタ直腸探査針を使用して測定する。４時間後試験化合 物を経口投与し、２時間後（ＬＰＳ投与から６時間後）温度を再び測定する。温 度の上昇を非処理対照を１００％として示し、処理群をこの値のパーセントとし て示す。ＥＤ、。は対照う・ントで見られた上昇と比べて５０％阻害を引き起こ す値である。この試験に８いて本発明の化合物はＬＰＳ−誘発温度上昇を、０． ００１から０．１ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合阻害する。例えば、それは、実施 例４０および５０の化合物のＥＤ、。がそれぞれ０．０１ｍＭ／ｋｇ経口投与で あり、実施例５１の化合物のＥＤｓｏはＱ、０５ｍｇ／ｋｇ経口投与とあると決 定される。

Ｃ）ラットのカラゲナンー誘発足浮腫 ５０ＦＡ雄ラント、体重１５０−１７０ｇをそれぞれの群に使用する。試験化合 物を、カラゲチン注射１時間前に生理食塩水１０．５％トラガカントの懸濁液と して経口的に投与する。カラゲナン（生理食塩水中１％懸濁液を１ｍ１）を後ろ 足の１方に足底的注射により投与する。浮腫の腫脹をケンパーおよびアメルムに 従ってアンチフィロゴメーターで測定する。対照の読み取りを注射直後に行い、 腫脹を３および５時間後に測定する。読み取った３−および５一時間の平均値か ら読み取った対照値を引き、処理動物から得られた値を非処理動物から得られた 値に対するパーセンテージとして示す。ＥＤｓｏは３時間後にカラゲナンー誘発 腫脹を５０％抑制する量である。本試験法において、本発明の化合物は、０．０ ２から５ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与した場合、カラゲナンー誘発腫脹を著しく 阻害する。

例えば、それは、実施例４０および５０の化合物のＥＤ、。がそれぞれ０．２お よびＩｍｇ／ｋｇ経口投与であるき決定される。

本発明の化合物は、従って、病因か過剰な［Ｌ−１β遊離に関連するまたは含む 疾患、例えば広範な炎症性状態または疾患、例えば組織内カルシウム枯渇、骨お よび軟骨の変性進行、例えばリューマチ様関節炎および変形性関節症、炎症性腸 疾患、過敏性腸疾患、敗血性ショック、乾揶、喘息、成人呼吸困難症候群、ｌ型 糖尿病、例えば更年期または閉経後骨粗鬆症および老齢による骨粗鬆症を含む種 々の起源による骨粗頑症、非動化または外傷、動脈硬化症およびアルツハイマー 病の処置に有用である。

上記の使用において、必要とされる量は投与形態、特に処置されるべき状態およ び望まれる効果に依存してもちろん変化するであろう。しかしながら、一般に充 分な結果が一日量が約０．００１から約１００　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０ ０１から約］Ｏｍｇ／動物体！！ｋｇの量で達せられる。大型は乳類、例えばひ とにおける好適な一日量は、約０　、　ｌ　ｍｇから約１ｇ／日であり、好まし くは一日量たり２〜４回に分割した量で、または遅延遊離形で投与する。

実施例５０および５１の化合物が好ましい。

前記に関連して、本発明はまた： ａ）病因が過剰な［Ｌ−１β遊離に関連するまたは含む、例えば上記に示唆した 通りの疾病の処置を必要とする患者に行う方法であり、その方法は患者に有効量 の式■で示される化合物、生理学的に加水分解可能および許容可能なそのエステ ルまたはアミド、または薬理学的に許容可能なその塩を投与することを含む；ｂ ）式■で示される化合物、その生理学的に加水分解可能および許容可能なそのエ ステルまたはアミド、または薬理学的に許容可能なその塩、医薬としての使用、 例えば上記の方法に使用する剤としての使用を提供する。

本発明の化合物は任意の既知の経路、特に経鼻、腸内、好ましくは経口で、個人 ば錠剤またはカプセルの形で、または非経口的、例えば注射可能溶液または懸濁 液または座薬の形で投与し得る。単位容量は、例えば約２５μｇから５００ｗｇ の本発明の化合物を含む。

本発明の化合物は遊離形または薬理学的に許容可能な塩形で投与し得る。このよ うな塩は既知の方法で製造し得、遊離化合物と同様のオーダーの活性を示す。

更に本発明はまた： Ｃ）前記で定義の式Ｉで示される化合物、生理学的−加水分解可能および一許容 可能なそのエステルまた１１アミドまｔこ＋ｉ薬理学的に許容可能なその塩と薬 理学的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。このような 組成物は既知の方法で製造し得る。それらは９９．９重量％までの活性成分を含 み得る。

補正音の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年４月　２８１；

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは水素、アミノ保護基、ま たは所望により環置換されていてもよいベンジルオキシ ｎは０またはＩ、 Ａ１はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、ＩｌｅまたはトリメチルシリルーＡｌａ、Ａ２ はＰｈｅまたはＴｙｒ、 Ａ３は直接結合、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、トリメチルシリルーＡｌａ または式（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）（式中、環Ａは所望によりヒドロキシ またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい） で示される二価の基、 Ａ４は直接結合または式（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）（式中、Ｒ１水素またはＣ１−４アル キル、およびＹ１は任意に保護されていることもあるａ−アミノ酸のα−炭素原 子に結合している残基、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、イミダ ゾル−２−イル−メチル、ベンズイミダゾル−２−イルーメチル、１Ｈ−１，２ ，４−トリアゾル−３−イルーメチル、ピラゾル−３−イル−メチル、インダゾ ル−３−イルーメチルまたは式（ｃ）または（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）または▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｄ）（式中、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１− ４アルキル、ＣＦ３またはトリチル、但しＲ２およびＲ３は多くてその一方がＨ 、およびＲ４およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキ シ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、フェニルまたはハロゲン、但しＲ４およびＲ ５は多くてその一方がＨ）で示される二価基、 または、Ａ３およびＡ４は一緒になって、式（ａａ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ａａ）（式中、Ｙ１は上記で定義の通り、およびＲ１およびＲ１ａは 一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは２、３、４または５）を形成し、お よびｉ）Ｘは式（ｅ１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキル）で示される二価基、およびＡ５は水 素；ＣＦ３；−Ｚ１−Ｚ２−Ｙ２（式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して 、直接結合またはａ−アミノ酸残基およびＹ２はＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミ ノ、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは窒素原子によりＺ２に結合したヘテ ロ環基）で示される基；−ＣＨ２−Ｘ１−Ｙ３（式中、Ｘ１はＯまたはＳおよび Ｙ３はヘテロアリール）で示される基；−ＣＨ２−Ｙ３で示される基；または式 （ｋ）から（ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ）▲数式、化学式、表 等があります▼（ｌ）または▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ）▲数式、 化学式、表等があります▼（ｏ）（式中、Ｙ、はトリ−（Ｃ１−４アルキル）メ チルまたは残基▲数式、化学式、表等があります▼環Ｂはピリジル、 環Ｃはフェニルまたはビリジル、 Ｒ７およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ Ｆ３、ハロゲン、ニトロまたはシアノ、および Ｒ■、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、カルバ モイル、ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮまたは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ１２（ 式中、Ｒ１２はＣｌ−６アルキル）で示される基）、 Ｘはまた式（ｅ２） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ２）（式中、Ａ５はＨ）で示される二価 の基、またはｉｉ）Ｘは式（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）で示される二価基、およびＡ５は−Ｚ １−Ｚ２−Ｙ２または上記で定義の式（ｋ）から（ｏ）で示される基、またはＯ Ｒ１３またはＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１３は所望によりＯＨで置換されまたは Ｏが介在していてもよいＣ１−１２アルキル、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立 して、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ５−７シクロアルキルまたはベンジル）、 または ｉｉｉ）Ｘは式（ｇ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）で示される二価基、およびＡ５は上記 で定義の−Ｚ１−Ｚ２−Ｙ２、またはｉｖ）Ｘは式（ｈ）または（ｊ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｊ）で示される二価基、およびＡ５は上記で定義の式（ｋ）から（ｏ）で示され る基、ＣＨ２−Ｙ３または−ＣＨ２−Ｘ１−Ｙ３）但し、ｎが０である場合、Ａ ３とＡ４の１個のみが直接結合となり得、そしてｎが１である場合、Ａ３とＡ４ はそれぞれ直接結合以外である〕で示される化合物およびその生理学的に加水分 解可能または許容可能なエステルまたはアミドであって、それらの遊離形、塩形 または錯体形。 ２．式Ｉ〔式中、ｎは０、Ａ３は直接結合、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅま たはトリメチルシリルーＡｌａ、Ａ４は請求項１で定義の通り、またはＡ３およ びＡ４は一緒になって請求項１で定義の通りの式（ａａ）を形成し、およびｉ） Ｘは請求項１で定義の通りの式（ｅ１）または（ｅ２）で示される基およびＡ５ はＨ、または ｉｉ）Ｘは式（ｅ１）または（ｆ）で示される基およびＡ５は請求項１で定義の 通りの−Ｚ１−Ｚ２−Ｙ２または請求項１で定義の通りの式（ｋ）、（ｌ）また は（ｍ）で示される基、但しＸ１は０である、または ｉｉｉ）Ｘは請求項１で定義の通りの式（ｇ）で示される基およびＡ５は−Ｚ１ −Ｚ２−Ｙ２、または ｉｖ）Ｘは式（ｊ）で示される基およびＡ５は請求項１で定義の通りの式（ｋ） 、（ｌ）または（ｍ）で示される基、但しＸ１は０である〕で示される請求項１ 記載の化合物および生理学的に加水分解可能および許容可能なそのエステルまた はアミドであって、それらの遊離形、塩形または錯体形。 ３．式Ｉ〔式中、ｎは０、Ａ３およびＡ４はそれぞれ直接結合以外である〕で示 される請求項１記載の化合物および生理学的に加水分解可能および許容可能なそ のエステルまたはアミドであって、それらの遊離形、塩形または錯体形。 ４．式Ｉ〔式中、Ｙ１はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｔｒｐ、ト リメチルシリルーＡｌａおよび側鎖が保護されていることもあるＡｒｇ、Ｏｒｎ およびＬｙｓから選択されたα−アミノ酸のα−炭素原子に結合している残基ま たは式（ｃ）で示される基である〕で示される請求項１または３に記載の化合物 および生理学的に加水分解可能および許容可能なそのエステルまたはアミドであ って、それらの遊離形、塩形または錯体形。 ５．式Ｉ〔式中、Ｘは式（ｅ１）、（ｈ）または（ｊ）で示される基、Ｘが式（ ｅ１）である場合、Ａ５はＨ以外である〕で示される請求項１、３および４のい ずれかに記載の化合物および生理学的に加水分解可能および許容可能なそのエス テルまたはアミドであって、それらの遊離形、塩形または錯体形。 ６−（ベンジルオキシカルボニルーバリルーアラニル）−３Ｒ−３−アミノ−４ −オキソ−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）ベンタン酸エチルエステ ル、（ベンジルオキシカルボニルーバリルーアラニル）−３Ｒ，Ｓ−３−アミノ −４−オキソ−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）ベンタン酸エチルエ ステル、（ベンジルオキシカルボニルーバリルーアラニル）−３Ｒ−３−アミノ −４−オキソ−５−（２，６−ジクロロ−ビリジル−４−カルボニルオキシ）ベ ンタン酸エチルエスチル、（ベンジルオキシカルボニルーバリルーアラニル）− ３Ｒ，Ｓ−３−アミノ−４−オキソ−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ ）ベンタン酸、（ベンジルオキシカルボニルーバリルーアラニル）−３Ｒ，Ｓ− ３−アミノ−４−オキソ−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）ベンタン 酸イソプロピルエステル、（ベンジルオキシカルボニルーバリルーアラニル）− ３Ｒ，Ｓ−３−アミノ−４−オキソ−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ ）ペンタン酸第３級ブチルエステル、および（ベンジルオキシカルボニルーバリ ルーアラニル）−３Ｓ−３−アミノ−４−オキソ−５−（２，６−ジクロロベン ゾイルオキシ）ベンタン酸の遊離形、塩形または錯体形。 ７．ａ）保護形の式Ｉで示される化合物から少なくとも１個の保護基を除去し、 または式Ｉで示される化合物の請求項１で定義されるＮ−末端基に保護基Ｒを付 加し；または ｂ）式Ｉで示される化合物を他の式Ｉで示される化合物に転化し；またはｃ）２ 個のペプチド断片をアミド結合することにより結合させ（当該ペプチド断片のそ れぞれは少なくとも１個の保護形または非保護形のアミノ酸を含み、かつ請求項 １で定義の式（ｅ１）から（ｊ）で示される基を含む１個ペプチド断片を有して おり、当該ペプチド断片は式Ｉで示される配列を持つ保護または非保護ペプチド が得られるようなものである）必要であれば保護形である式Ｉで示される化合物 から保護基を除去し；または ｄ）請求項１で定義の通り、Ｘは式（ｅ１）または（ｈ）で示される基およびＡ ５は式（ｋ）、（ｌ）または（ｏ）で示される基または−ＣＨ２−Ｘ１−Ｙ３で ある式Ｉで示される化合物を製造するために、式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等が あります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ、Ａ１からＡ４およびｎは請求項１で定義の意 味、Ｘ′は請求項１で定義の通りの式（ｅ１）または（ｈ）およびＺａは脱離基 〕で示される化合物を対応するフェノール、チオフェノールまたはＨＸ１−ピリ ジンまたは式ＨＸ１−ＣＯ−Ｙ４で示される酸またはその官能性誘導体またはＨ Ｘ１−Ｙ３（式中、Ｘ１、Ｙ３およびＹ４は請求項１で定義の通り）と反応させ ；またはｅ）式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ、Ａ１からＡ５およびｎは 請求項１で定義の通りおよびＲ１６はＣ１−１２脂肪族または脂環式基〕 で示される化合物を製造するために、式Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｖ）〔式中、Ｒ、Ａ１からＡ５、ｎおよびＲ１６は上記で定義の通り〕で示され る化合物を酸化し、 このようにして得られた式Ｉで示される化合物または生理学的に加水分解可能お よび許容可能なそのエステルまたはアミドをそれらの遊離形または塩形または錯 体形で回収することを含む、請求項１で定義の式Ｉで示される化合物および生理 学的に加水分解可能および許容可能なそのエステルおよびアミドの製造法。 ８．医薬として使用する、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。 ９．遊離形または生理学的に許容可能な塩形の請求項１で定義の式Ｉで示される 化合物またはその生理学的に加水分解可能および許容可能なそのエステルまたは アミドを医薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。 １０．請求項１で定義の式Ｉで示される化合物、生理学的に加水分解可能および 許容可能なそのエステルまたはアミド、または医薬的に許容可能なそれらの塩の 有効量を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者の病因が過剰なＩＬ −１β遊離に関連するまたは含む疾病の処置法。