HUT68200A - Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component - Google Patents
Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68200A HUT68200A HU9401303A HU9401303A HUT68200A HU T68200 A HUT68200 A HU T68200A HU 9401303 A HU9401303 A HU 9401303A HU 9401303 A HU9401303 A HU 9401303A HU T68200 A HUT68200 A HU T68200A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- amino
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/545—IL-1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány új, terápiásán alkalmazható peptidekre, ilyen peptideket tartalmazó gyógyászati készítményekre és azok előállítására vonatkozik. A találmány továbbá a peptidek és gyógyászati készítmények gyógyszerként történő alkalmazására is vonatkozik.
Közelebbről a találmány az (I) általános képletű
R-[A^-A2]n-A3-A4-X-A5 vegyületekre, valamint azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereire és amidjaira vonatkozik mind szabad formában, mind sóik vagy komplexeik alakjában. Az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom, aminovédőcsoport vagy adott esetben gyűrűn szubsztituált benzil-oxi-csoport;
Ai jelentése Val, Leu, Alá, Ile vagy (trimetil-szilil)-Alá csoport;
A2 jelentése Phe vagy Tyr;
n értéke 0 vagy 1;
A3 jelentése kémiai kötés, Val, Leu, Alá, Ile, (trimetil-szilil)-Ala csoport vagy (a) általános képletű, kétértékű csoport, amelyben az
A gyűrű adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet;
A4 jelentése kémiai kötés vagy (b) általános képletű
-N—CH-CH—COR1 Yi csoport, ahol
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
-3Y1 jelentése egy α-aminosav α-szénatomjához kapcsolódó, adott esetben védőcsoporttal ellátott csoport; -CH2-CH2-N(1-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport; imidazol-2-il-metil-, benzimidazol-2-il-metil-, 1H-1,2,4-triazol-3-il-metil-, pirazol-3-il-metil-, indazol-3-il-metil-csoport; vagy egy (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom; 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy tritilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 közül legfeljebb az egyiknek a jelentése hidrogénatom; és
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy fenilcsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 közül legfeljebb az egyik jelent hidrogénatomot; vagy
A3 és A4 együtt (aa) általános képletű csoportot jelent, ahol
Y1 jelentése a fenti, és Rlz valamint Ria együtt -(CH2)m- általános képletű csoportot alkot, amelyben m értéke 2, 3, 4 vagy 5; és
i) X jelentése (e^) általános képletű, kétértékű csoport, amelyben Rg hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
A5 jelentése hidrogénatom; trifluor-metil-csoport;
“Zl-Z2-Y2 általános képletű csoport, amelyben Ζχ
-4és Z2 jelentése egymástól függetlenül kémiai kötés vagy α-aminosavcsoport; és Y2 jelentése NH2, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy a Z2 csoporthoz nitrogénatom útján kapcoslódó heterociklusos csoport; vagy -CH2-Xi~Y3 általános képletű csoport, amelyben X-L jelentése oxigén- vagy kénatom, és Y3 heteroarilcsoportot jelent; vagy -CH2-Y3 általános képletű csoport; vagy (k), (1) vagy (m) általános képletű csoport; vagy (o) általános képletű csoport, ahol Y4 jelentése tri(l-4 szénatomos alkil)-metil-csoport vagy (o^) általános képletű csoport, ahol a B gyűrű piridilcsoportot, a C gyűrű fenil- vagy piridilcsoportot jelent;
R7 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy cianocsoport vagy halogénatom; és
Rg, r10 ®s r11 jelentése egymástól függetlenül nitro-, ciano-, trifluor-metil-, karbamoil-, CO2Ri2, -CH=CH-CN vagy -CH=CHCO2R12 általános képletű csoport, amelyekben Rj2 1~6 szénatomos alkilcsoportot jelent; valamint
X (e2) általános képletű, kétértékű csoport is lehet, ha A5 hidrogénatomot jelent; vagy ii) X (f) általános képletű, kétértékű csoportot is jelenthet, és ekkor
A5 jelentése -Zi-Z2-Y2 általános képletű csoport vagy • · ··««·* · · » ··« · *'
-5egy fentiekben meghatározott (k), (1), (m) vagy (o) általános képletű csoport; vagy OR13 vagy NR14R15 általános képletű csoport, ahol R13 jelentése 1-12 szénatomos, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált vagy oxigénatommal megszakított alkilcsoport; és R14, valamint R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilesöpört; vagy iii) X jelentése (g) általános képletű, kétértékű csoport;
és
A5 egy fentiekben meghatározott -Z1-Z2-Y2 általános képletű csoport; vagy iv) X jelentése (h) vagy (j) általános képletű, kétértékű csoport; és
A5 jelentése (k), (1), (m) , (o) általános képletű csoport; vagy egy fentiekben meghatározott -CH2Y3 vagy -CH2-X1-Y3 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke zérus, akkor A3 és A4 közül csak az egyik lehet kémiai kötés; valamint ha n értéke 1, akkor mind A3, mind A4 jelentése a kémiai kötéstől eltérő.
Az R védőcsoportokra példák találhatók például T. W. Greene kézikönyvében: Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szerves szintézisben), J. Wiley and Sons NY (1981), 21-287. old. Ilyen védőcsoportok például az acilcsoportok, így az acetil-, metoxi-szukcinil-, hidroxi-szukcinil- vagy adott esetben a benzolgyűrűn például ρ-metoxi-karbonil-, p- • · · · «4 « · ·· · * ·· « *4* · ··· ·· • · · · · · *
-6metoxi- vagy p-nitro-csoporttal szubsztituált benzoilcsoport; alkoxi-karbonil-csoport, így (terc-butil-oxi)-karbonil-csoport; aril-metoxi-karbonil-, így 9-(fluorenil-metoxi)-karbonil-csoport vagy adott esetben a benzolgyűrűn ρ-metoxi-, p-nitro-, p-klór- vagy m-fenil-csoporttal szubsztituált (benziloxi)-karbonil-csoport; aril-metil-csoport, így adott esetben a benzolgyűrűn ρ-metoxi-, p-nitro- vagy p-klór-csoporttal szubsztituált benzilcsoport; valamint aril-szulfonil-csoport, így adott esetben a gyűrűn p-metil- vagy p-metoxi-csoporttal szubsztituált aril-szulfonil-csoport; vagy adott esetben a gyűrűn amino- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált naftil-szulfonil-csoportok.
Az R csoport helyén gyűrűn szubsztituált benzil-oxi-csoport, előnyösen hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzil-oxi-csoport. R előnyösen szubsztituálatlan benzil-oxi-csoportot jelent.
A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom.
Az A3 helyén (a) általános képletű szubsztituált csoport előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet, amely előnyösen a -C=0 csoporthoz viszonyítva para-helyzetben kapcsolódik.
α-Aminosavon természetben előforduló vagy kereskedelmi forgalomból beszerezhető vagy nem természetes eredetű a-aminosavat vagy annak valamilyen optikai izomerjét értjük. Nem természetes α-aminosav az olyan α-aminosav, amely nem mRNS irányításával épül be valamilyen fehérjébe, például: β-Nal, valamilyen fluor-a-aminosav, például fluor-alanin, (trimetil-szilil)-Alá vagy valamilyen (r) vagy (s) általános képletű α-aminosav, amelyben n^ értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám, és n2 értéke 1-től 12• · «
-7ig terjedő egész szám.
Az Y^-ben szereplő védőcsoportok egy α-aminosav oldalláncában jelenlévő aminocsoportok oxigén-, kén- vagy nitrogéntartalmú funkciós csoportjait védik. Nitrogén-védőcsoportok például a fentebb R vonatkozásában leírt csoportok; vagy 3-5 szénatomos alkilcsoport, így az izopropilcsoport; formilcsoport, vagy cukorcsoportok, így az 1-dezoxi-fruktozil- vagy a-glükozil-(1-4)dezoxifruktozil-csoport; dihidroxi-(3-6 szénatomos alkil)-, így dihidroxi-propil-csoport; 5-7 szénatomos cikloalkil-, például ciklohexil- vagy tropinilcsoport. A hidroxil- és tiolcsoportok oxigén-, illetve kén-védőcsoportjai ismertek; ilyenek például a metil-, terc-butil- vagy benzilcsoport.
Az Y2 helyén heterociklusos csoportot tartalmazó egység például öt- vagy hattagú gyűrű, így piperidinil- vagy pirrolidinilcsoport lehet.
Heteroarilként Y3 például öt-, hat- vagy héttagú, telítetlen heterociklusos csoport lehet, amely legalább egy nitrogénatomot és adott esetben további heteroatomként például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat. Y3 előnyösen 1-4 nitrogénatomot magában foglaló heteroarilcsoport, például piridil-, triazolil-, tetrazolil- vagy triazindionil-csoport.
Az (o) általános képletű csoport B gyűrűjében a nitrogénatom o-, m- vagy p-helyzetben lehet. Ha a C gyűrű jelentése a (k) általános képletű egységben piridilcsoport, akkor az 3-, 4vagy 5-piridil-csoport lehet.
Az (ei), (e2) , (f), (g) és (j) általános képletű csoportok az Asp maradékból származtathatók, és egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak; a (h) csoport két aszimmetriás szénatomot • · · · · * · * * · · 4 4 · ·
4 4 ♦
4444 4 4 4 ··
-8tartalmaz. E csoportokban optikai izoméria áll fenn. Nyilvánvaló, hogy a találmány az összes egyedi izomer alakot és diasztereoizomert, valamint ezek keverékeit - például racém keverékeit - is magában foglalja, ha erre vonatkozóan más megjegyzést nem teszünk.
Az A5~höz kapcsolódó (e^) általános képletű csoport - ha A5 hidrogénatomot jelent - mind gyűrűs, mind nem gyűrűs alakban lehet, például az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon.
Belátható, hogy ha tautomer alakok fordulnak elő, akkor a találmány mind a laktol-, mind az oxo-karbonsav formára vonatkozik; azaz az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése (e^) képletű csoport, egyszerűség kedvéért csak az oxokarbonsav alakban definiáljuk, de a találmány semmiképpen sem korlátozódik a nomenklatúra vagy a képletek grafikus ábrázolása következtében. Ugyanez a meggondolás érvényes olyan kiinduló anyagok vonatkozásában, amelyek az alábbiakban ismertetett laktol/oxo-karbonsav tautomériát mutatják.
Azonos megfontolás érvényes továbbá a (h) általános képletű csoportra, amely a 2. reakcióvázlat szerint mind lineáris, mind gyűrűs alakban lehet; valamint olyan (I) általános képletű vegyietekre, amelyek a (h) általános képletű csoportot tartalmazzák, és a megfelelő kiindulási anyagokra.
A fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterek vagy amidok fogalmán olyan észtereket és amidokat értünk, amelyek fiziológiai körülmények között hidrolizálhatnak, és ennek eredményeként önmagukban véve fiziológiailag elfogadható - azaz a kívánt adagolási szinteken nem toxikus - alkoholokat vagy aminokat eredné-9nyeznek.
Az ilyen észtereket vagy amidokat olyan (I) általános képletű vegyületek észterezésével, illetve amidálásával kapjuk, amelyekben X karboxilcsoportot viselő egység. Ilyen észterek például az 1-12 szénatomos alifás vagy aliciklusos alkoholokkal vagy poliolokkal alkotott észterek. Ilyen amidok például az alifás aminokkal - így 1-4 szénatomos alkil-aminokkal, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-aminokkal, például 2metoxi-etil-aminnal képezett amidok; vagy az anilinnel alkotott savamidok.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad formában, savaddiciós sóik vagy azok komplexei alakjában lehetnek. Savaddiciós sók képezhetők például szerves, polimer vagy szervetlen savakkal. Ilyen savaddiciós sók például a hidrokloridok és az acetátok. A sóformák lehetnek olyan termékek is, amelyeket egy (I) általános képletű vegyületben lévő karboxilcsoportból alakítunk ki, például az ilyen karbonsavak alkálifémsói, így nátriumvagy káliumsói, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan ammóniumiont tartalmazó sói. Komplexeket kialakíthatunk például az (I) általános képletű vegyületekből úgy, hogy szervetlen anyagokat, például szervetlen sókat vagy hidroxidokat, így kalciumvagy cinksókat és/vagy polimer szerves anyagokat adunk hozzájuk.
Az (I) általános képletű vegyületekben előnyösek a betűszimbólumok alábbi jelentései akár önmagukban, akár kombinálva vagy alkombinációikban:
1. R jelentése amino-védőcsoport vagy benzil-oxi-csoport, előnyösen amino-védőcsoport. Ha n értéke 0, míg A3 (a) • · · • · « · « · « ·· «··· ««·« ··· ··
-10általános képletű csoportot jelent, akkor R előnyös jelentése benzil-oxi-csoport.
Mind A3, mind A4 jelentése a kémiai kötéstől eltérő, n értéke 0.
A3 jelentése (a) általános képletű csoport, ha n értéke 0.
A3 jelentése kémiai kötés, Val, Leu, Alá, Ile vagy (trimetil-szilil)-Alá csoport.
Rx hidrogénatomot vagy metilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot jelent.
Υχ az Alá, Leu, His, Phe, Met, Trp, (trimetil-szilil)ala a-aminosavak α-szénatomjához kapcsolódó, vagy adott esetben az oldalláncban védett Arg, Orn vagy Lys α-szénatomjához kapcsolódó csoport; vagy Υχ (c) általános képletű csoportot jelent.
A3 és A4 együtt (aa) általános képletű csoportot is alkothat, ha n értéke 0.
n értéke 2 vagy 3.
X jelentése (βχ) általános képletű csoport, és A5 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
X jelentése (g) általános képletű csoport.
X jelentése (h) vagy (j) általános képletű csoport.
Rg hidrogénatomot vagy metilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot jelent.
Ag-ben Ζχ jelentése természetes eredetű a-aminosav, előnyösen aromás vagy heterociklusos α-aminosav maradéka, különösen Pro.
Ag-ben Z2 jelentése természetes eredetű a-aminosav, *«··4 · • 4 ······ «44 *444 «4 4444 ···· 444··
-11előnyösen valamilyen alifás α-aminosav, különösen valamilyen alifás, más funkciós csoportot nem tartalmazó aaminosav maradéka, legelőnyösebben Val csoport.
16. X jelentése adott esetben észterezett vagy amidált, (e^) általános képletű csoport, és A5 (k), (1) vagy (o) általános képletű csoportot jelent.
17. X jelentése adott esetben észterezett vagy amidált, (ey), (h) vagy (j) általános képletű csoport, és A5 jelentése -CH2-X1-Y3, előnyösen -CH2-S-Y3 vagy -CH2-Y3 általános képletű csoport.
18. X jelentése adott esetben észterezett vagy amidált, (h) ν39Υ (j) általános képletű csoport, és A5 (k) általános képletű csoportot jelent.
19. X jelentése adott esetben észterezett vagy amidált, (j) általános képletű csoport, és A5 (m) képletű csoportot jelent.
20. Az (m) általános képletű csoport monoszubsztituált, előnyösen para-helyzetben monoszubsztituált, még előnyösebben 4-nitro-fenil-csoport.
21. Az összes jelenlévő α-aminosavcsoport X kivételével Lkonfigurációjú, X D- vagy L-konfigurációban van.
22. A (h) általános képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó aszimmetrikus szénatom (S) konfigurációjú.
A (j) általános képletű csoportban az Rg csoportot hordozó aszimmetrikus szénatom előnyös konfigurációja (R).
Konkrét megvalósítási formáinak egy sorozatában a találmány révén olyan (I) általános képletű vegyületek is rendelkezésre állnak, ahol ·
•4 ·4♦ · • « « * 4 4 ·· • · ···«4 4
4 4 · · ♦* ·· ·a·4 44·· 4 4 444
-12n értéke Ο, A3 kémiai kötést, Val, Leu, Alá, Ile vagy (trimetil-szilil)-Alá csoportot jelent; A4 jelentése a fenti; vagy A3 és A4 együtt egy fentebb meghatározott (aa) általános képletű csoportot jelent; és
i) X jelentése egy fentebb meghatározott (e^) vagy általános képletű csoport, míg A5 hidrogénatomot jelent; vagy ii) X jelentése (ej) vagy (f) általános képletű csoport, és A5 egy fentebb meghatározott -Z1-Z2-Y2 általános képletű csoportot vagy (k), (1) vagy (m) általános képletű csoportot jelent, ahol X^ jelentése oxigénatom;
iii) X jelentése (g) általános képletű csoport, és A5 ”Z1“Z2“Y2 általános képletű csoportot jelent; vagy iv) X jelentése (j) általános képletű csoport, és A5 jelentése (k), (1) vagy (m) általános képletű csoport, ahol Xi oxigénatomot jelent.
A találmány továbbá eljárást biztosít az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Ez az eljárás abban áll, hogy
a) egy védett formában lévő (I) általános képletű vegyületből legalább egy védőcsoportot eltávolítunk, vagy egy (I) általános képletű vegyület N-terminális csoportjára R védőcsoportot vezetünk be, vagy
b) egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk; vagy
c) amidkötés útján összekapcsolunk két peptidfragmentumot, amelyek mindegyike legalább egy aminosavat tartalmaz védett vagy védőcsoport nélküli alakban, és az egyik •4 *»♦» < < * * • ·« « · * • « · · · * · ·· ·*· ·«·· ·*· ··
-13peptidfragmentum egy fentebb meghatározott, (e^J-től (j)-ig terjedő általános képletű csoportok egyikét tartalmazza; és a peptidfragmentumok olyanok, hogy így egy (I) általános képletnek megfelelő szekvenciájú, védett vagy védőcsoportot nem tartalmazó peptidet kapunk; és szükséges esetben egy így nyert, védett formában lévő (I) általános képletű vegyületből a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése (e^) vagy (h) általános képletű csoport, és A5 jelentése (k), (1) vagy (o) vagy
-CH2-X1-Y3 általános képletű csoport, egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R, Aj., A2, A3, A4 és n jelentése a fenti, X' jelentése (e^) vagy (h) általános képletű csoport, és Za kilépő csoportot, például halogénatomot jelent - egy megfelelő fenollal, tiofenollal vagy HXj-piridin vegyülettel vagy HX1-CO-Y4 általános képletű savval vagy annak valamilyen funkciós származékával vagy HXi~Y3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására
- ahol R, A1-A5 és n jelentése a fenti, és R^g jelentése 1-12 szénatomos alifás vagy aliciklusos csoport egy (V) általános képletű vegyületet - amelyben R, A1-A5, n és R^g jelentése a fenti - oxidálunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy valamilyen sója vagy komplexe alakjában elkülönítjük.
Az a)-tói e)-ig terjedő eljárások az e területen ismert, • «V · ♦ ·»··« · · • · ► ··· ·· • · · · « · a • « · »« · ···< ·*· · ·
-14standard módszerekkel megvalósíthatók.
Az a) eljáráslépésben egy védőcsoport eltávolítása az (I) általános képletű vegyület N-terminális csoportján lévő R eltávolítását is magában foglalhatja. Ha például R (benzil-oxi)karbonil-csoportot jelent, akkor ez a csoport valamilyen katalizátor, például palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel lehasítható.
A b) eljáráslépés szerint például olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben X karboxilcsoportot jelent, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X észterezett vagy amidált karboxilesöpört, hidrolízisnek vetünk alá. E hidrolízist megfelelő alkálikus vagy savas hidrolízissel - például trifluor-ecetsav jelenlétében - valósíthatjuk meg.
Továbbá - szintén a b) eljáráslépéssel megegyezően - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X észterezett vagy amidált karboxilcsoportot jelent, egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése karboxilcsoport vagy észterezett karboxilcsoport, észterezhetünk, átészterezhetünk vagy amidálhatunk. Az észterképzést vagy amidálást ismert módszerek alkalmazásával végezhetjük, például úgy, hogy a karboxilcsoportot valamilyen reakcióképes funkciós származékává, például a megfelelő karbonil-halogeniddé vagy anhidriddé alakítjuk; vagy olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, ahol X laktonformában lévő (h) általános képletű csoport, és az így kapott reakcióképes származékot a választott alkohollal vagy aminnal reagáltatjuk.
A b) eljáráslépésnek egy további megvalósítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol ···· ·» »·** ·**· • ~ ♦' » ··· *· • « · · · · · ·· ··«· ···· ··· *·
-15X jelentése (g) általános képletű csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X (ejJ vagy (e2) általános képletű csoportot és A5 hidrogénatomot jelent, egy (II) általános képletű
H2N-NH-CO-A5 vegyülettel reagáltatunk, ahol A5 jelentése a fenti. Ezt az eljárást ismert módszerekhez hasonló módon, a szemikarbazonok előállítására alkalmazott módszerekhez hasonlóan valósíthatjuk meg.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X (ejJ általános képletű csoportot jelent, ismert módszerekkel alakíthatók olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol X jelentése (e2) általános képleetű csoport, és viszont.
A c) eljáráslépés a peptidkémia területén ismert módszerekkel kivitelezhető. Az (ei)-(j) általános képletű peptidfragmentumokon olyan csoportot is értünk, amely -NRg- egységén védőcsoportot hordoz, és másik végén megfelelő végződéssel, például A5 vagy CH2-Za általános képletű csoporttal rendelkezik.
A d) eljáráslépés célszerűen egy Dess-Martin reagenssel valósítható meg, például valamilyen bázis vagy halogén-lecsapó ezüstsó jelenlétében; vagy végrehajtható a Swern-féle oxidációs eljárással.
Kívánt esetben a fenti reakciók során olyan funkciós csoportokon, amelyek az adott reakcióban nem vesznek részt, védőcsoportokat alkalmazunk. Ezek lehetnek például amino-védőcsoportok, karboxil-védőcsoportok vagy acetálesöpörtök. A kívánt reakció lejátszódása után a védőcsoportok eltávolíthatók.
Valamennyi fentebb ismertetett eljárás kivitelezhető egyik ···· ·* • · « 4·· ·· • · « · · * · ·· ···· »··· ··· ··
-16vagy másik egyedi optikai izomerből vagy ezek keverékéből kiindulóan [az (θχ)—(j) általános képletű csoportokban mint X cso-
| portban | vagy egy ilyen csoport prekurzorában lévő szénatom |
| alapján]. | A kiindulási anyagokat célszerűen S- vagy R-enanti- |
omer alakban alkalmazzuk, s így olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol az (θχ)—(j) általános képletű csoportok S—, illetve R-konfigurációban vannak.
| A d) | vagy e) eljáráslépésekben alkalmazott kiindulási anyá- |
| gok a c) | éi járáslépéshez hasonló módon állíthatók elő. |
| Ha a | kiinduló anyagok előállítását konkrétan nem írjuk le, |
| akkor az | adott vegyületek ismertek, vagy ismert és gyakorlati- |
lag megvalósított módszerekhez hasonló módon állíthatók elő.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérséklet-értékek Celsius-fokban értendők.
A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
| THF: | tetrahidrofurán |
| TFA: | trifluor-ecetsav |
| MeOH: | metanol |
EtOAc: etil-acetát
| DCC: | diciklohexil-karbodiimid |
| HOBT: | hidroxi-benzotriazol |
| Z: | (benzil-oxi)-karbonil-csoport |
| Fmoc: | (9-fluorenil-metoxi)-karbonil-csoport |
| DKM: | diklór-metán |
1. példa
Z-Val-Met-Asp(OH)-H előállítása
1,17 g Z-Val-Met-aszparaginaldehid-dimetil-acetál-(β-terc• · · • · ·
-17-butil-észtert) 150 ml diklór-metán, 15 ml TFA és 1 ml víz elegyében felveszünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert lepároljuk, a maradékhoz kétszer egymás után toluolt adunk, és ismét lepároljuk. A kristályos maradékot 60 ml vízben melegítéssel oldjuk, némi oldatlan maradékról dekantáljuk és 5 °C hőmérsékleten kristályosítjuk. így 1. generációjú termékhez jutunk, op.: 117 °C. Az anyalúgokat összegyűjtjük és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként aceton, hexán és EtOAc 60:40:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket vízzel alaposan eldörzsölve jutunk a cím szerinti termék második generációjához.
2. példa
Z-Val-Met—Asp(OH)-H-szemikarbazon előállítása
0,27 g (0,55 mmol) 1. példában előállított vegyület és 2 ml MeOH keverékéhez 0,6 ml 1 mólos szemikarbazid hidroklorid oldatot és utána 5 csepp piridint adunk. Tíz percen belül kristályosodik a kívánt termék (szobahőmérsékleten), op.: 233-235 °C.
3. példa
Z-Val-Met-Asp(OH)-H szemikarbazonil-Pro-Val-N(CH3)2 előállítása
Az 1. példában előállított 0,48 g (1 mmol) vegyületet 2 ml MeOH, 0,5 ml víz és 3 csepp piridin elegyében oldunk. 0,3 g (1 mmol) N-(hidrazino-karbonil)-Pro-Val-N(CH3) 2~t 1 ml MeOH, 2 ml víz és 3 csepp 2 N sósav elegyében oldunk. A két oldatot összekeverjük, majd 2 percig 40-50 °C hőmérsékleten tartjuk. A cím szerinti vegyület hűtés közben kikristályosodik, op. : 118-120
Az 1. példában leírt eljárást követve, a megfelelő kiindu-18lási anyagok alkalmazásával állíthatók elő az alábbi vegyületek.
4. példa
Z-Val-Phe-Asp(OH)-H
5. példa
Z-Val-His-Asp(OH)-H
A 2., illetve 3. példában leírt eljárást követve, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatók elő az alábbi 1. táblázatba foglalt (IA) általános képletű vegyületek, ahol A3, A4 és A5 jelentése a táblázatban megadott.
1. táblázat
| A példa sorszáma | a3 | a4 | a5 | Op., °C |
| 6. | Val | Phe | H | amorf |
| 7. | Val | His | H | 150 |
| 8. | Val | Phe | Pro-Val-N(CH3)2 | 126-129 |
| 9. | Val | His | Pro-Val-N(CH3)2 | |
| 10. | Ala-Tvr-Val | Phe | H | 205 |
11. példa (3S)-3-(Z-Valil-fenil-alanil)-amino-5-(2, 6-dimetil-benzoil-oxi)-4-oxo-pentánsav előállítása
0,6 mmol (3S,4RS)-3-(Z-Val-His)-amino-4-hidroxi-5-(2,6-dimetil-benzoil-oxi)-pentánsav-(terc-butil-észter)-t 0,77 mmol Dess-Martin-reagenssel 4 ml DKM-ban oldva 45 percig keverünk, majd szűrjük. A szűrlethez acetont és 0,5 N nátrium-hidroxidoldatot adunk, az aceton lepároljuk, a kristályos maradékot vízzel mossuk, 10%-os borkősavoldattal savanyítjuk és eetilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot egyesítjük, az oldó-19szert lepároljuk, s így sárga, kristályos maradékként a cím szerinti vegyület terc-butil-észterét kapjuk. E terméket 4 ml DKM-ben oldjuk, 4 ml TFA-t adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Szorbensként szilikagélt, eluálószerként aceton, hexán és EtOAc 60:40:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti terméket enyhén színezett kristályok alakjában kapjuk.
12. példa (Z-Valil-alanil)-(3R,4S)-3-amino-4-hidroxi-5-(2,6-diklór-benzoil-oxi) -pentánsav előállítása (Z-Valil-alanil)-(3R, 4S)-3-amino-4,5-dihidroxi-pentánsav-etil-észtert és 4-(dimetil-amino)-piridint piridinben oldunk és 2,6-diklór-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeget és vizet teszünk hozzá, és a keveréket EtOAc-tal extraháljuk. A szerves fázist előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a nyers terméket kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
A cím szerinti vegyület (3R,4RS) származéka a következőképpen állítható elő:
0,26 mmol Z-Val-Ala-OH, 53 mg (0,26 mmol) DCC és 39 mg (0,26 mmol) HOBT.H2O 2 ml THF-nal és 2 ml DMF-dal készült oldatát 5 percig keverjük, majd 2 ml THF-ban oldott 87 mg (0,26 mmol) (3S, 4RS) -3-amino-4-hidroxi-5- (2,6-diklór-benzoil-oxi) pentánsav-terc-butil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként EtOAc, MeOH
-20és NH3 95:5:0,5 arányú elegyét alkalmazva kapjuk a cím szerinti vegyület (3R,4RS)-származékát.
13. példa (Z-Valil-alanil)-(3R)-3-amino-4-oxo-5-(2,6-diklór-benzoil-oxi)-pentánsav-etil-észter előállítása
Oxalil-klorid DKM-nal készült oldatához -50 °C hőmérsékleten dimetil-szulfoxid és DKM oldatát csepegtetjük. 15 perc elmúltával a 12. példa szerint előállított vegyület DKM-os oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át -40 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor trietil-amint adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk, majd vizet teszünk hozzá, és a reakcióelegyet DKM-nal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
Az 1-3., valamint a 11-13. példákban leírt eljárást követve, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával állíthatók elő az alábbi táblázatban foglalt (IB) általános képletű vegyületek, ahol A3, A4, Rx és Ry jelentése a táblázatban megadott.
2. táblázat (IB) általános képletű vegyületek
| A példa sorszáma | a3 | a4 | Ry | |
| 14. | Val | Phe | H | 2,6-diMe-benzoil |
| 15. | Val | His | H | 2,6-diMe-benzoil |
| 16. | Val | His | H | ρ-ΝΟβ-ίβηϋ |
[a]20 D c (MeOH) vagy op. °C (2) • ·
| 17. | Val | His (1-tritil) | H | H | a (2) |
| 18. | Val | His | H | 2,6-diCl-benzoil | |
| 19. | Val | His | H | 2,6-diCF3-benzoil | |
| 20. | Val | His | H | 2,6-diN02~benzoil | |
| 21. | Val | His | H | 2,6-diCF3-benzoil |
(2-CF3)
| 22. | Val | Trp | H | 2,6-diCF3-benzoil | |
| 23. | TriMe-szilil- | ||||
| -Alá | His | H | 2,6-diCl-benzoil | ||
| 24. | (p) képletű | csoport | H | 2,6-diCl-benzoil | |
| 25. | Ala-Tyr-Val | Phe | H | H a (2) | |
| 26. | D-Val | His | H | 2,6-diCl-benzoil -39,2 °C | 1,21 |
| 27. | Val | Arg | H | 2,6-diCl-benzoil | |
| 28. | Val | His | c2h5 | 2,6-diCl-benzoil -26,7 °C | 1,02 |
| 29. | Val | His | Η | (t) képletű csoport -18,0 °C | 0,97 |
| 30. | Val | His | H | (t) képletű csoport -19,0 °C | 0,96 |
| 31. | (z) képletű | csoport | H | 2,6-diCl-benzoil | |
| 32. | Val | Orn | H | 2,6-diCl-benzoil | |
| 33. | Val | Lys | H | 2,6-diCl-benzoil | |
| 34. | Val | Alá | H | 2,6-diCl-benzoil | |
| 35. | Val | His | H | pivaloil | |
| 36. | Val | His | i.C4H9 | 2,6-diCl-benzoil ** | |
| 37. | Val | His | η.ΟχθΗ2χ 2,6-diCl-benzoil ** | ||
| 38. | Val | His | benzil | 2,6-diCl-benzoil ** | |
| 39. | Val | His | CH2CH2OH 2,6-diCl-benzoil ** | ||
| 40. | Val | Alá | c2h5 | 2,6-diCl-benzoil ** | |
| 41. | Val | Leu | H | 2,6-diCl-benzoil | |
| 42. | Val | His | H | 2,6-diF-benzoil | |
| 43. | Val | His | H | 2,6-diCl-benzoil | |
| (2-CF3) | |||||
| 44. | Val | His | C2«5 | pivaloil ** | |
| 45. | Val | His | H | 2,6-diCl-benzoil * | |
| 46. | Val | Lys | H | 2,6-diCl-benzoil | |
| (Ne-iC3H7) | |||||
| 47. | Val | Lys | c2h5 | 2,6-diCl-benzoil ** |
(Ne-iC3H7)
| 48. | Val | Alá | H | 2,6-diCl-benzoil | ** |
| 49. | Val | Alá | t.C4Hg | 2,6-diCl-benzoil | ** |
| 50. | Val | Alá | C2H5 | 2,6-di.Cl-benzoil | * |
| 51. | Val | Alá | c2h5 | (v) képletű csoport | * |
| 52. | TriMe- | Hís | «2*5 | 2,6-diCl-benzoil | |
| -szilil-Ala | |||||
| 53. | (p) képletű | csoport | θ2»5 | 2,6-díCl-benzoil | ** |
| 54. | Val | Alá | í.c3h7 | ||
| 55. | TriMe- | Alá | t.c4h9 | 2,6-diCl-benzoil | * * |
| -szilil-Ala | |||||
| 56. | TriMe- | Alá | H | 2,6-díCl-benzoil | |
| -szilil-Ala | |||||
| 57. | TriMe- | Alá | c2h5 | 2,6-diCl-benzoil | |
| -szilil-Ala |
Jelölések a táblázatban:
*-gal jelölt vegyületek konfigurációja az aszparaginilegységben a (w) általános képlet szerinti.
**-gal jelölt vegyületek konfigurációja az aszparaginilegységben (R,S).
58. példa (2,6-Diklór-benzoil)-O-CHj-Asp-His-Z [a]20o = -20,3° (c = 1, MeOH)
59. példa
Fmoc-Val-His-Asp-O-CO-(2,6-diklór-f enil)
60. példa
3—(Benzil—oxi)-fenil-C0-His-Asp-CH2-O-CO-(2,6-diklór-
-fenil) [a]20D = -21,5° (c = 1,07, MeOH)
61. példa
3-(Benzil-oxi)-4-metoxi-benzoil-His-Asp-CH2~0-CO-(2, 6-diklór-fenil)
62. példa (5-Dimetil-amino-naftalinszulfonil)-vai-Ala-Asp-CH2~
-O-CO-(2,6-diklór-fenil)
Az 1-3., valamint a 12-13. példákban leírt eljárást követve, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával állíthatók elő a (IC) általános képletű vegyületek, ahol A3, Rx és Ry jelentése a fenti.
3. táblázat (IC) általános képletű vegyületek
| A példa sorszáma | a4 | Ry | Rx | * |
| 63. | Alá | H | 2,6-diCl-benzoil | R,S |
| 64. | Alá | C2H5 | (v) képletű csoport | R |
| 65. | Alá | t.C4H9 | 2,6-diCl-benzoil | R,S |
| 66. | Alá | -c2h4-och3 | 2,6-diCl-benzoil | R,S |
67. példa (3R,S)-3-(2-Valil-fenil-alanil)-amino-4-oxo-6-(p-nitro-fenil)-transz-hex-5-énsav-(terc-butil)-észter előállítása
0,2 g (0,29 mM) (3R,S)-(Z-valil-fenil-alanil)-amino-4-oxopentánsav-(terc-butil)-észter 5-dietil-foszfonátot 15 ml THFban 5 °C hőmérsékleten oldunk, 25 mg (0,59 mM) nátrium-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Ezt követően 0 °C hőmérsékleten 2 ml THF-ban oldott 0,18 g (1,1 mM) p-nitro-benzaldehidet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 0 °C on 45 percig keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 5%-os borkősavol-24 datba öntjük, EtOAc-tal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítva kapjuk a cím szerinti vegyületet .
68. példa
Z-Val-Phe-aszparagin-aldehid-dimetil-acetál- (β-metil-észter) előállítása
0,8 g Z-Val-Phe-Asp(OH)-H-t 8% hidrogén-kloridot tartalmazó 25 ml MeOH-ban oldunk, a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A kristályos maradékot éterrel mossuk, és így fehér kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 168-171 °C.
A kiindulási anyagokat az alábbiak szerint állíthatjuk elő.
69. példa (3S)-3- (Fluorenil-metoxi-karbonil) -amino-5-jód-4-oxo-butánsav-(terc-butil)-észter előállítása
3,5 g (8,5 mmol) (3S)-3-(fluorenil-metoxi-karbonil)-amino3-karboxi-butánsav-(terc-butil)-észter 60 ml THF-val készült oldatához -10 °C hőmérsékleten előbb 1,3 ml (9,6 mmol) trietilamint, majd utána 0,92 ml (9,6 mmol) etil-(klór-formiát)-ot adunk. A reakcióelegyet 10 percig állni hagyjuk, majd lassú ütemben éteres diazo-metán-oldatot adagolunk hozzá, és az így kapott reakcióelegyet 45 percig 0-5 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor 2 N éteres hidrogén-klorid-oldatot adagolunk hozzá 5-10 °C hőmérsékleten, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml acetonban felveszszük, 4 g nátrium-jodidot adunk hozzá, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml éterrel hígítjuk. Az így kapott ke- ♦ »»
-25veréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk, szorbensként szilikagélt, eluálószerként EtOAc és hexán keverékét alkalmazzuk. így a cím szerinti vegyületet halványsárga kristályok alakjában kapjuk.
70. példa (38) -3- (Fluorenil-metoxi-karbonil) -amino-5- (2,6-dimetil-benzoil-oxi)-4-oxo-pentánsav-(terc-butil)-észter előállítása g (1,8 mmol) (3S)-3-(fluorenil-metoxi-karbonil)-amino-5jód-4-oxo-butánsav-(terc-butil)-észter, 0,5 g (3,3 mmol) 2,6dimetil-benzoesav, 0,6 g (3,6 mmol) ezüst-acetát és 25 ml aceton oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként éter és hexán 3:7 arányú elegyét alkalmazva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
71. példa (38)-3-(Fluorenil-metoxi-karbonil)-amino-5-(4-nitro-fenoxi)-4-oxo-pentánsav-(terc-butil)-észter előállítása g (1,8 mmol) (3S)-3-fluorenil-metoxi-karbonil)-amino-5jód-4-oxo-butánsav-(terc-butil)-észter, 0,5 g (3,7 mmol) p-nitro-fenol, 0,38 g (2,8 mmol) kálium-karbonát és 6 ml aceton keverékét visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd DKMt adunk hozzá, és a szerves fázist 2 N nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként EtOAc és hexán 2:8 arányú elegyét alkalmazzuk. így sárga, olajszerű formában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
72. példa (Z-Valil-alanil)- (3R,4S)-3-amino-4,5-dihidroxi-pentánsav-etil-észter előállítása
a) (3R,4S)-3-(Benzil-amino) -4,5-(izopropilidén-dioxi)-pentánsav-etil-észter [lásd Y. Yamada: Tetrahedron Letters 24, 3009 (1983)] és 10%-os csontszenes palládium etanolos szuszpenzióját szobahőmérsékleten 30 percig hidrogénatmoszférában rázatjuk, majd a reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. Maradékként (3R,4S)-3-amino-4,5-(izopropilidén-dioxi)-pentánsav-etilésztert kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk.
b) Z-Val-Ala-OH-t THF-ban oldunk, majd HOBT.í^O-t és DCC-t adunk hozzá 5 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 20 percig 5 °C-on keverjük, majd diizopropil-etil-amin és (3R,4S)-3-amino4,5-(izopropilidén-dioxi)-pentánsav-etil-észter THF-os oldatát tesszük hozzá. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan feldolgozva (Z-valil-alanil)-(3R,4S)-3-amino-4,5-(izopropilidén-dioxi) -pentánsav-etil-észterhez jutunk.
c) Az előző b) lépés termékét 75:25 arányú ecetsav-víz keverékben oldjuk és 40 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Bepárlás után a maradékhoz vizet adunk és EtOAc-cal extraháljuk. Az egyesített kivonatot előbb vízzel, utána nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a 72. példa cím szerinti vegyületéhez jutunk.
Az (I) általános képletű vegyületek, fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereik és amidjaik, valamint azok gyógyászati • · · · • 4 ··««·· ♦ · · · · 4· • 4 «4·· «·*· *···· szempontból elfogadható sói (a továbbiakban röviden: a találmány szerinti vegyületek) farmakológiai hatást mutatnak, s így gyógyszerhatóanyagokként alkalmazhatók.
Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek gátolják az interleukin-1 (a továbbiakban röviden: IL-1B) elválasztását, és ez in vitro körülmények között THP-1 sejtek alkalmazásával, valamint in vivő vizsgálati módszerekkel igazolható, amint az alábbiakból kitűnik.
a) 900 μΐ THP-1 sejtet (0,5 χ 106 sejtet) 100 E γ-interferőn/0,9 ml RPMI 1640 közeggel együtt (amely 2 mM L-glutamint és 5%, hevítéssel inaktivált borjúmagzatszérumot tartalmaz) 24- üreges tenyésztőlemezekre pipettáztunk. Ezután hozzáadtuk 100
| μΐ vizsgálandó vegyületet tartalmazó oldatot. | Ezt követően 3 |
| órán át 37 °C hőmérsékleten 5% szén-dioxidot | és 95% levegőt |
| tartalmazó atmoszférában tartottuk, majd 10 μΐ | (500 μΐ/ml kon- |
centrációjú) lipopoliszacharidot adtunk hozzá, és az inkubálást órán át tovább folytattuk. Párhuzamosan megfelelő kontrolivizsgálatot is végeztünk (serkentőszerrel és a nélkül, oldó szerrel) . Ezt követően a közegeket eltávolítottuk, és az elegyet 10 percig 1000 g gyorsulással centrifugálva derítettük. Az elegyhez üregenként 1,0 ml 0,01%-os digitoninoldatot adtunk a sejtek lízise céljából, és ez utóbbiakat gumispatulával dörzsölve fellazítottuk. Az elegyet 10 percig 4 °C hőmérsékleten állni hagytuk, majd közvetlenül elvégeztük a laktát-dehidroge náz mérését, és a mintákat -20 °C hőmérsékleten tároltuk a töb bi meghatározás végrehajtásáig. E mérések: IL-1B (közeg és lizátum), IL-6 (közeg), TNF-α (közeg), PGE2 (közeg és lizátum), laktát-dehidrogenáz (LDH) és DNS (lizátumok). Az IL-1B, IL-6 és • 4 4 4 4« *· *«4 · · · ·· ·*·· ···♦ «·· ··
-28TNF-α meghatározását kereskedelmi forgalomból beszerezhető ELISA készletek segítségével (Cistron), a PGE2 meghatározását standard RIA méréssel, a DNS meghatározását DAPI alkalmazásával fluorimetriásan végeztük.
E vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek szelektíven gátolják az IL-1B felszabadulását körülbelül 0,01 és 100 Mmol koncentráció-tartományban. Ezzel ellentétben az IL-6, TNF-α, PGE2 és DNS szintek lényegében véve változatlanok maradnak; a találmány szerinti vegyületek nem toxikusak, mivel az LDH felszabadulása változatlan. Meghatároztuk például, hogy a 40. és 50. példa szerint előállított vegyületek IC5Q értéke (azaz a vegyületnek az a koncentrációja, amely az IL-β felszabadulását 50%-ban meggátolja) 1 μΜ, illetve 0,1 μΜ.
b) LPS-előidézte láz
Hím Tuttlingen SD patkányoknak (testtömegük 150-160 g) 100 Mg/5 ml glükózoldat/kg LPS-szuszpenziót fecskendeztünk be szubkután úton (az LPS-szuszpenzió a Sigma-cég terméke, tételszáma L-5886). Két óra elmúltával mértük a testhőmérsékletet egy végbélbe helyezett termisztor-szondával, amelyet ELLAB teletermométerrel kötöttünk össze. 4 óra eltelte után orálisan adagoltuk a vizsgálandó vegyületet, majd 2 órával később (azaz 6 órával az LPS beadása után) ismét mértük a hőmérsékletet. A kezeletlen kontrollokon megfigyelt hőmérsékletnövekedést 100%nak vettük, és a kezelt csoportban megfigyelt hőmérsékletemelkedést ennek százalékos értékében fejeztük ki. ED5Q értéknek tekintettük azt a dózist, amely a kontrollpatkányokban meghatározott hőmérsékletnövekedést 50%-ban gátolta. E vizsgálat során ·· »· • · • « ···· ·· • · · · · · · ·* ··«« «··· ··« ··
-29a találmány szerinti vegyületek az LPS-okozta hőmérsékletemelkedést a 0,001 és 0,1 mg/kg közötti dózistartományban orálisan adagolva gátolták. Meghatározásunk szerint például a 40. példa és az 50. példa szerint előállított vegyületek orális ED5Q értéke 0,01 mg/kg, míg az 51. példa szerint ellőállított vegyület orális LD5Q értéke 0,05 mg/kg.
c) Karragenannal előidézett patkánytalp-ödéma gátlása hím FA patkányt (150-170 g testtömeggel) alkalmaztunk valamennyi csoportban. A vizsgálandó vegyületet orálisan 0,5% tragakantát tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatban, szuszpenzió alakjában 1 órával a karragenan befecskendezése előtt adagoltuk. A karragenant 0,1 ml 1%-os fiziológiás konyhasóoldattal készült szuszpenzió alakjában az egyik hátsó mancs talpába fecskendeztük. A mancs duzzadását Kemper és Amelm szerint antiflogométer segítségével mértük. Közvetlenül a befecskendezés után kontroli-leolvasást végeztünk, majd 3, illetve 5 óra elteltével mértük a duzzadmányt. A 3- és 5-órás leolvasás átlagértékéből levontuk a kontroli-leolvasás értékét, és a kezelt állatokon megfigyelt értékeket a kezeletlen kontrollökön kapott érték százalékaként fejeztük ki. EDgQ-nek tekintettük azt a dózist, amely 3 óra eltelte után a karragenan-kiváltotta duzzadást 50%-ban gátolta. E vizsgálati módszer alapján a találmány szerinti vegyületek orálisan, 0,02-5 mg/kg dózistartományban jelentősen gátolták a karragenan-előidézte ödémát. Meghatároztuk például, hogy a 40., illetve 50. példa szerint előállított vegyület orális ED5Q értéke 0,2, illetve 1 mg/kg.
Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan kóros állapotok kezelésére, amelyek kóroktani • ·
szempontból az IL-1B túlzott felszabadaulásával kapcsolatban állnak, vagy azt magukban foglalják; például gyulladásos állapotok és megbetegedések széles körének kezelésére, szövetek kalcium-ürülésének kezelésére, csontok és porcok degeneratív folyamatai, például reumatoid izületi gyulladás és csontizületi gyulladás, gyulladásos bélbetegség, érzékenységi bélbetegség, vérmérgezési sokk, pszoriázis, asztma, felnőttek légzőszervi veszély-tünetcsoportja, valamint I-típusú diabétesz, különböző eredetű csontritkulások - beleértve például a klimaktériumos vagy menopauza utáni csontritkulást, továbbá az öregedés következtében fellépő csontritkulást is -, továbbá mozdulatlanság vagy trauma, ártérioszklerózis és Alzheimer-betegség következtében fellépő csontritkulás kezelésére alkalmazhatók.
A fentebb említett alkalmazások céljára szükséges adag természetesen az adagolás módjától, a kezelésre szoruló konkrét állapottól és az elérni kívánt hatástól függ; általában azonban kielégítő eredményeket érhetünk el körülbelül 0,001-100 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,001-10 mg/testtömeg-kg napi adagolásával. Nagyobb emlősök, például emberek esetében a megfelelő napi dózistartomány körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 1 g-ig terjed, amelyet célszerűen egyszerre vagy napi 2-4 részdózisra elosztva, vagy késleltetett felszabadítást biztosító (retard) formában adagolunk.
Előnyösek az 50. és 51. példa szerint előállított vegyületek.
A fentiekkel megegyezésben a találmány révén a következő lehetőségek adódnak:
a) Eljárás olyan kóros állapotok kezelésére, amelyek kóroktani *··* ·» ·« ··«4 ··
-31szempontból I1-1B túlzott felszabadulásával kapcsolatosak vagy azt magukban foglalják, például a fentebb felsorolt betegségek kezelésére szoruló egyénen; e módszer abban áll, hogy ennek az egyénnek egy (I) általános képletű vegyület, vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterének vagy amidjának vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sójának hatásos mennyiségét adagoljuk.
b) Az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból elfogadható észtereik vagy savamidjaik vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az alkalmazása gyógyszerként, így alkalmazásuk hatóanyagként, például a fentebb ismertetett eljárásban.
A találmány szerinti vegyületek bármilyen szokásos úton, különösen orrnyálkahártyán át nazálisán, enterálisan, előnyösen orálisan - például tabletták vagy kapszulák alakjában - vagy parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók alakjában vagy végbélkúp formájában adagolhatok. Az adagolási egységformák a találmány szerinti vegyületet például körülbelül 25 Mg-tól 500 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatják.
A találmány szerinti vegyületek szabad alakban vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik formájában adagolhatok. Az ilyen sók a szokásos módon állíthatók elő, és hatékonyságuk a szabad vegyületekével azonos nagyságrendű.
A találmány révén még a következők valósíthatók meg:
c) Ε9Υ (!) általános képletű vegyületet vagy fiziológiai kö« V · • · ····4* • · · ·«44 •4 4444 44*4 44444
-32rülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból elfogadható észterét vagy amidját, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját - amint ezt fentebb meghatároztuk - gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítmény. E készítmények a szokásos módon állíthatók elő, és a hatóanyagot 99,9 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatják.
Claims (10)
1. (I) általános képletű vegyületek - ahol
R jelentése hidrogénatom, aminovédőcsoport vagy adott esetben gyűrűn szubsztituált benzil-oxi-csoport;
Ai jelentése Val, Leu, Alá, Ile vagy (trimetil-szilil)-Alá csoport;
A2 jelentése Phe vagy Tyr;
n értéke 0 vagy 1;
A3 jelentése kémiai kötés, Val, Leu, Alá, Ile, (trimetil-szilil)-Ala csoport vagy (a) általános képletű, kétértékű csoport, amelyben az
A gyűrű adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet;
A4 jelentése kémiai kötés vagy (b) általános képletű -N—CH-CH-COI I
R1 YX csoport, ahol
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
Yg jelentése egy a-aminosav α-szénatomjához kapcsolódó, adott esetben védőcsoporttal ellátott csoport; -CH2-CH2-N(1-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport; imidazol-2-il-metil-, benzimidazol-2-il-metil-, 1H-1,2,4-triazol-3-il-metil-, pirazol-3-il-metil-, indazol-3-il-metil-csoport; vagy egy (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben ·· · · ♦* ·· ···· ♦♦ • · ·· «· · · • · « ··« *· ♦ · · · · · · • φ ·♦·· ···· ·«· ··
-34R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom; 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy tritilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 közül legfeljebb az egyiknek a jelentése hidrogénatom; és
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy fenilcsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 közül legfeljebb az egyik jelent hidrogénatomot; vagy
A3 és A4 együtt (aa) általános képletű csoportot jelent, ahol Υχ jelentése a fenti, és Rlr valamint Ria együtt -(CH2)m- á ltalános képletű csoportot alkot, amelyben m értéke 2, 3, 4 vagy 5; és
i) X jelentése (e^) általános képletű, kétértékű csoport, amelyben Rg hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
A5 jelentése hidrogénatom; trifluor-metil-csoport; -Z1-Z2-Y2 általános képletű csoport, amelyben Z^ és Z2 jelentése egymástól függetlenül kémiai kötés vagy α-aminosavcsoport; és Y2 jelentése NH2, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, vagy a Z2 csoporthoz nitrogénatom útján kapcoslódó heterociklusos csoport; vagy -CH2-X1-Y3 általános képletű csoport, amelyben X1 jelentése oxigén- vagy kénatom, és Y3 heteroarilcsoportot jelent; vagy -CH2-Y3 általános kép• · ·♦ bt »··< ·· « · a · « · • ♦ »·» 4♦ « · · · · *···-«···«· · ·
-35letű csoport; vagy (k), (1) vagy (m) általános képletű csoport; vagy (o) általános képletű csoport, ahol Y4 jelentése tri(l-4 szénatomos alkil)-metil-csoport vagy (o^) általános képletű csoport, ahol a B gyűrű piridilcsoportot, a C gyűrű fenil- vagy piridilcsoportot jelent;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy cianocsoport vagy halogénatom; és
Rg, rio ®s R11 jelentése egymástól függetlenül nitro-, ciano-, trifluor-metil-, karbamoil-, C°2r12t —CH=CH-CN vagy -CH=CHCO2Ri2 általános képletű csoport, amelyekben R32 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; valamint
X (e2) általános képletű, kétértékű csoport is lehet, ha A5 hidrogénatomot jelent; vagy ii) X (f) általános képletű, kétértékű csoportot is jelenthet, és ekkor
A5 jelentése -Z3-Z2-Y2 általános képletű csoport vagy egy fentiekben meghatározott (k), (1), (m) vagy (o) általános képletű csoport; vagy 0R13 vagy NR14R15 általános képletű csoport, ahol R^3 jelentése 1-12 szénatomos, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált vagy oxigénatommal megszakított alkilcsoport; és R14, valamint R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport; vagy ··· l*« »· 1··4 ·· »··»·« « · • * « β · * · ·· *·<*» ···· ·«· ·« iii) X jelentése (g) általános képletű, kétértékű csoport;
és a5 egy fentiekben meghatározott -Z1-Z2-Y2 általános képletű csoport; vagy iv) X jelentése (h) vagy (j) általános képletű, kétértékű csoport; és
A5 jelentése (k), (1), (m), (o) általános képletű csoport; vagy egy fentiekben meghatározott -CH2Y3 vagy -CH2-X1-Y3 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke zérus, akkor A3 és A4 közül csak az egyik lehet kémiai kötés; valamint ha n értéke 1, akkor mind A3, mind A4 jelentése a kémiai kötéstől eltérő valamint fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereik vagy amidjaik szabad alakban, sóformában vagy komplexeik alakjában.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke Ο; A3 jelentése kémiai kötés, Val, Leu, Alá, Ile vagy (trimetil-szilil)-Alá képletű csoport; A4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott; vagy A3 és A4 együtt egy az 1. igénypontban meghatározott (aa) általános képletű csoportot alkot; és
i) X jelentése az 1. igénypontban meghatározott (ej) vagy (e2) általános képletű csoport, és A5 hidrogénatomot jelent; vagy ii) X jelentése (e^) vagy (f) általános képletű csoport, és A5 az 1. igénypontban meghatározott -Z1-Z2-Y2 álta·· ·««« ·*
i.
-37lános képletű csoport, vagy az 1. igénypontban meghatározott (k) , (1) vagy (m) általános képletű csoport, ahol Xi jelentése oxigénatom;
iii) X jelentése (g) általános képletű csoport, és A5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott -Zi-Z2-Y2 általános képletű csoport; vagy iv) X jelentése (j) általános képletű csoport, és A5 egy az 1. igénypontban meghatározott (k) , (1) vagy (m) általános képletű csoport, ahol Xi oxigénatomot jelent, valamint fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereik vagy amidjaik szabad alakban, sóformában vagy komplexeik alakjában.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol n értéke 0, és mind A3, mind A4 jelentése a kémiai kötéstől eltérő -, valamint fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereik vagy amidjaik szabad alakban, sóformában vagy komplexeik alakjában.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol Yx jelentése az Alá, Leu, His, Phe, Met, Trp, (trimetil-szilil)-Alá és adott esetben oldalláncban védett Arg, Orn vagy Lys a-aminosav α-szénatomjaihoz kötődő csoport; vagy (c) általános képletű csoport valamint azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterei vagy amidjai szabad formában, sóalakban vagy komplexeik formájában.
5. Az 1., 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése (ejJ , (h) vagy ·♦··
-38(j) általános képletű csoport; A5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha X (e^) általános képletű csoportot jelent -, valamint azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból elfogadható észtereik vagy amidjaik szabad formában, sóalakban vagy komplexeik formájában.
6. (Benzil-oxi-karbonil-valil-alanil) -(3R)-3-amino-4-oxo-5-
- (2,6-diklór-benzoil-oxi) -pentánsav-etil-észter; (benzil-oxi-karbonil-valil-alanil) - (3R, S) -3-amino-4-oxo-5- (2,6-diklórbenzoil-oxi) -pentánsav-etil-észter; (benzil-oxi-karbonil-valilalanil) - (3R) -3-amino-4-oxo-5- (2,6-diklór-piridil-4-karboniloxi)-pentánsav-etil-észter; (benzil-oxi-karbonil-valil-alanil) -
- (3R, S) -3-amino-4-oxo-5- (2,6-diklór-benzoil-oxi) -pentánsav; (benzil-oxi-karbonil-valil-alanil) - (3R, S) -3-amino-4-oxo-5- (2,6-diklór-benzoil-oxi) -pentánsav-izopropil-észter; (benzil-oxi-karbonil-valil-alanil)-(3R,S)-3-amino-4-oxo-5-(2,6-diklór-benzoil-oxi)-pentánsav-(terc-butil)-észter; és (benzil-oxi-karbonil-valil-alanil)- (3S)-3-amino-4-oxo-5-(2,6-diklór-benzoil-oxi)-pentánsav szabad formában, sóformában vagy komplexeik alakjában.
7. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereik és amidjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy védett formában lévő (I) általános képletű vegyületből legalább egy védőcsoportot eltávolítunk, vagy egy (I) általános képletű vegyület N-terminális csoportjára egy az 1. igénypontban meghatározott R védőcsoportot vezetünk be; vagy *··· ·· ·· ·<·« ·· ·*···♦ · · • · · ··· ·· « · » ♦ e * 4 ·· ·♦·· ··♦· *·« *·
b) egy (!) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk; vagy
c) két peptidfragmentumot amidkötés útján összekapcsolunk, amelyek mindegyike legalább egy aminosavat tartalmaz védett vagy védőcsoport nélküli alakban, és az egyik peptidfragmentum egy az 1. igénypontban meghatározott (βχ)(j) általános képletű csoportok egyikét tartalmazza; és a peptidfragmentumok révén így egy (I) általános képletnek megfelelő szekvenciájú, védett vagy védőcsoportot nem tartalmazó peptidet kapunk; és szükséges esetben egy így nyert, védett formában lévő (I) általános képletű vegyületből a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolít- j uk; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti (βχ) vagy (h) általános képletű csoport, és A5 jelentése (k), (1), (o) vagy -CH2-X1-Y3 általános képletű csoport, egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R, Αχ-Α4 és n jelentése az 1. igénypont szerinti, X' jelentése az 1. igénypontban meghatározott (βχ) vagy (h) általános képletű csoport, és Za kilépő csoportot jelent - egy megfelelő fenollal, tiofenollal vagy ΗΧχ-piridin vegyülettel vagy ΗΧχ-ΟΟ-Υ4 általános képletű savval vagy annak valamilyen funkciós származékával vagy ΗΧχ-Υ3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Χχ, Y3 és Y4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott; vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ···· ·· ·· ·«·· ·· ··«··· « <·
- · « · «·· ·· • * · ♦ · · 4 ·· ···· ···· ··« ·«
-40ahol R, Aj-Ag és n jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és Rie jelentése 1-12 szénatomos alifás vagy aliciklusos csoport - egy (V) általános képletű vegyületet - amelyben R, Α^-Αβ, n és R^g jelentése a fenti oxidálunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiai szempontból elfogadható észterét vagy amidját szabad formában vagy valamely sója alakjában vagy valamely komplexe alakjában elkülönítjük.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerhatóanyagként.
9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterét vagy amidját szabad alakban vagy fiziológiai szempontból elfogadható sója alakjában gyógyászati szempontból elfogadható hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekerve tartalmazza.
10. Módszer kóroktani vonatkozásban az interleukin-ΐβ túlzott felszabadulásával kapcsolatos vagy túlzott felszabadulását magában foglaló kóros állapotok kezelésére egy kezelésre szoruló egyénen, azzal jellemezve, hogy ennek az egyénnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterének vagy amidjának, vagy gyógyá·· • · «te · · . .· ··· • · · · · ···· M·· ··· ·· *· ·· szati szempontból elfogadható sójának - hatásos mennyiségét adagoljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919123326A GB9123326D0 (en) | 1991-11-04 | 1991-11-04 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401303D0 HU9401303D0 (en) | 1994-08-29 |
| HUT68200A true HUT68200A (en) | 1995-05-29 |
Family
ID=10703998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401303A HUT68200A (en) | 1991-11-04 | 1992-10-29 | Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0611375A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07500828A (hu) |
| AU (1) | AU2885292A (hu) |
| CA (1) | CA2116653A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ106794A3 (hu) |
| FI (1) | FI942061A (hu) |
| GB (1) | GB9123326D0 (hu) |
| HU (1) | HUT68200A (hu) |
| IL (1) | IL103612A0 (hu) |
| MX (1) | MX9206306A (hu) |
| NO (1) | NO941629L (hu) |
| NZ (1) | NZ244985A (hu) |
| PT (1) | PT101027A (hu) |
| SK (1) | SK51194A3 (hu) |
| WO (1) | WO1993009135A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA928511B (hu) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008217A (en) * | 1995-12-20 | 1999-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6204261B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5874424A (en) * | 1995-12-20 | 1999-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| CA2071674C (en) * | 1991-06-21 | 2003-08-19 | Kevin T. Chapman | Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme |
| EP0627926B1 (en) * | 1992-02-21 | 1998-08-05 | Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) | PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME |
| EP0618223A3 (en) * | 1993-03-08 | 1996-06-12 | Sandoz Ltd | Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents. |
| US5985838A (en) | 1993-04-29 | 1999-11-16 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Peptide analogs as irreversible interleukin-1β protease inhibitors |
| CA2122227A1 (en) * | 1993-04-29 | 1994-10-30 | Roland E. Dolle | Peptide analogs as irreversible interleukin-1.beta. protease inhibitors |
| US5462939A (en) * | 1993-05-07 | 1995-10-31 | Sterling Winthrop Inc. | Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors |
| JPH0789951A (ja) * | 1993-06-03 | 1995-04-04 | Sterling Winthrop Inc | インターロイキン−１β転換酵素阻害剤 |
| DK0644197T3 (da) * | 1993-06-04 | 1999-06-07 | Vertex Pharma | Peptidphosphinyloxymethylketoner som inhibitorer af interleukin-1beta-konverterende enzymer |
| US5843905A (en) * | 1993-06-04 | 1998-12-01 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Peptidic phosphinyloxymethyl ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors |
| US5866545A (en) * | 1993-08-13 | 1999-02-02 | Merck & Co., Inc. | Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5714484A (en) * | 1993-12-08 | 1998-02-03 | Prototek, Inc. | α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors |
| US5486623A (en) * | 1993-12-08 | 1996-01-23 | Prototek, Inc. | Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups |
| US5552400A (en) * | 1994-06-08 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
| US6420522B1 (en) | 1995-06-05 | 2002-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5756466A (en) * | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5565430A (en) * | 1994-08-02 | 1996-10-15 | Sterling Winthrop Inc. | Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
| GB2292149A (en) * | 1994-08-09 | 1996-02-14 | Ferring Res Ltd | Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme |
| WO1996030395A2 (en) * | 1995-03-31 | 1996-10-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cysteine protease inhibitor |
| US5798442A (en) * | 1995-04-21 | 1998-08-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases |
| EP0761680A3 (en) * | 1995-09-12 | 1999-05-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity |
| US5843904A (en) * | 1995-12-20 | 1998-12-01 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme |
| WO1997024339A1 (fr) * | 1995-12-27 | 1997-07-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de tetrazole et medicaments les contenant a titre d'ingredients actifs |
| US5869519A (en) * | 1996-12-16 | 1999-02-09 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| US5968927A (en) * | 1996-09-20 | 1999-10-19 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes |
| US6184244B1 (en) * | 1996-12-16 | 2001-02-06 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| US5877197A (en) * | 1996-12-16 | 1999-03-02 | Karanewsky; Donald S. | C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| US6306613B1 (en) | 1997-02-26 | 2001-10-23 | Ciblex Corporation | Modulators of leaderless protein export and methods for identifying and using the same |
| JP2001527390A (ja) * | 1997-02-26 | 2001-12-25 | サイブレックス コーポレイション | リーダーレスタンパク質搬出のインヒビター |
| WO1999046248A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors |
| DE69939689D1 (de) | 1998-03-19 | 2008-11-20 | Vertex Pharma | Caspase inhibitoren |
| US6242422B1 (en) | 1998-10-22 | 2001-06-05 | Idun Pharmacueticals, Inc. | (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases |
| US7157430B2 (en) | 1998-10-22 | 2007-01-02 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases |
| MXPA01010127A (es) * | 1999-04-09 | 2002-08-20 | Cytovia Inc | Inhibidores de la caspasa y el uso de los mismos. |
| US6525024B1 (en) | 2000-04-17 | 2003-02-25 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| EP2241328A1 (en) | 2000-05-12 | 2010-10-20 | Immunex Corporation | Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases |
| PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
| PE20020500A1 (es) * | 2000-09-13 | 2002-06-25 | Vertex Pharma | Derivados de piperidina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina como inhibidores de caspasas |
| US7087604B2 (en) | 2002-03-08 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| KR101135765B1 (ko) | 2004-03-12 | 2012-04-23 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 아스파르트산 아세탈 카스파아제 억제제의 제조를 위한방법 및 중간체 |
| EP2295054A1 (en) | 2004-05-27 | 2011-03-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases |
| CN101979403A (zh) * | 2010-09-13 | 2011-02-23 | 沈陵陵 | 新型半胱氨酸天冬氨酸广谱蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途 |
| US20140309172A1 (en) | 2010-11-05 | 2014-10-16 | Dagmar Ringe | Ice inhibiting compounds and uses thereof |
| US9956260B1 (en) | 2011-07-22 | 2018-05-01 | The J. David Gladstone Institutes | Treatment of HIV-1 infection and AIDS |
| CN108473499B (zh) | 2015-11-13 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 新颖的吡唑并嘧啶衍生物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991015577A1 (en) * | 1990-04-04 | 1991-10-17 | Black, Roy, A. | INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE |
-
1991
- 1991-11-04 GB GB919123326A patent/GB9123326D0/en active Pending
-
1992
- 1992-10-29 JP JP5508146A patent/JPH07500828A/ja active Pending
- 1992-10-29 HU HU9401303A patent/HUT68200A/hu active IP Right Revival
- 1992-10-29 CA CA002116653A patent/CA2116653A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-29 EP EP92922580A patent/EP0611375A1/en not_active Withdrawn
- 1992-10-29 CZ CZ941067A patent/CZ106794A3/cs unknown
- 1992-10-29 SK SK511-94A patent/SK51194A3/sk unknown
- 1992-10-29 AU AU28852/92A patent/AU2885292A/en not_active Abandoned
- 1992-10-29 WO PCT/EP1992/002472 patent/WO1993009135A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-11-02 PT PT101027A patent/PT101027A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-02 NZ NZ244985A patent/NZ244985A/en unknown
- 1992-11-02 IL IL103612A patent/IL103612A0/xx unknown
- 1992-11-03 MX MX9206306A patent/MX9206306A/es unknown
- 1992-11-04 ZA ZA928511A patent/ZA928511B/xx unknown
-
1994
- 1994-05-03 NO NO941629A patent/NO941629L/no unknown
- 1994-05-04 FI FI942061A patent/FI942061A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL103612A0 (en) | 1993-04-04 |
| FI942061A0 (fi) | 1994-05-04 |
| ZA928511B (en) | 1994-05-04 |
| PT101027A (pt) | 1994-02-28 |
| NO941629L (no) | 1994-07-04 |
| FI942061A (fi) | 1994-05-04 |
| SK51194A3 (en) | 1995-02-08 |
| AU2885292A (en) | 1993-06-07 |
| CZ106794A3 (en) | 1994-12-15 |
| HU9401303D0 (en) | 1994-08-29 |
| NO941629D0 (no) | 1994-05-03 |
| GB9123326D0 (en) | 1991-12-18 |
| WO1993009135A1 (en) | 1993-05-13 |
| MX9206306A (es) | 1993-05-01 |
| NZ244985A (en) | 1995-06-27 |
| JPH07500828A (ja) | 1995-01-26 |
| CA2116653A1 (en) | 1993-05-13 |
| EP0611375A1 (en) | 1994-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT68200A (en) | Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| KR890003602B1 (ko) | 옥사-및 아자호모사이클로스타틴 폴리펩티드의 제조방법 | |
| JP4113201B2 (ja) | インターロイキン−１βプロテアーゼを阻害する化合物 | |
| JPH07121955B2 (ja) | アミノ酸誘導体およびその製法 | |
| JPH06340691A (ja) | ペプチド類 | |
| JPH0381256A (ja) | レニン阻害剤 | |
| TW202321251A (zh) | 新穎螺環吡咯啶衍生的抗病毒劑 | |
| HUT61744A (en) | Process for producing renin inhibiting alkylaminocarbonyl group-substituted heterocyclic compounds | |
| JPH01113353A (ja) | 抗高血圧剤としてのα−アミノアシルβ−アミノアシルアミノジオール | |
| FR2460291A1 (fr) | Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation | |
| EP1157998B1 (en) | Heterocyclic compounds, intermediates thereof and elastase inhibitors | |
| HUT52525A (en) | Process for producing retroviral proteaz-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU201961B (en) | Process for producing 2,3-disubstituted isoxazolidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU205770B (en) | Process for producing renin inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US20040009923A1 (en) | Peptide analogs as irreversible interleukin-1beta protease inhibitors | |
| KR880002594B1 (ko) | 트리펲타이드를 함유한 n-카르복시알킬프롤린을 제조하는 방법 | |
| EP0053017A1 (en) | Amide derivatives | |
| JP3873429B2 (ja) | ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及びその用途 | |
| EP0373497A2 (de) | Dipeptid-Derivate mit Enzym-inhibitorischer Wirkung | |
| EP0410278B1 (de) | Renin-hemmende Aminooligohydroxy-Derivate | |
| FR2624513A1 (fr) | Peptides contenant du silicium, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| KR100559306B1 (ko) | 펩티드 유도체와 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 그의 용도 | |
| EP0297815A2 (en) | Fluorine containing renin inhibitors | |
| JPH09124691A (ja) | ペプチド化合物およびそれを含有する医薬組成物 | |
| EP1864994A1 (en) | Par-2 agonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DNF4 | Restoration of lapsed final protection |