HU204511B - Process for producing quinolone derivatives - Google Patents

Process for producing quinolone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU204511B
HU204511B HU886294A HU629488A HU204511B HU 204511 B HU204511 B HU 204511B HU 886294 A HU886294 A HU 886294A HU 629488 A HU629488 A HU 629488A HU 204511 B HU204511 B HU 204511B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
fluoro
formula
mixture
compound
methyl
Prior art date
Application number
HU886294A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT53085A (en
Inventor
Lachlan Maclean
David Lloyd Roberts
Kenneth Barron
Kenneth John Nichol
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of HUT53085A publication Critical patent/HUT53085A/hu
Publication of HU204511B publication Critical patent/HU204511B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány bizonyos kinolonvegyületek új előállítási eljárására vonatkozik.
A2 047 691 számú, egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban vérnyomáscsökkentő hatású kinolonvegyületek különböző előállítási eljárásait ismertetik. Ezek közül a kinolonvegyületek közül néhány szívbénulás gyógyítására alkalmazható a 149 519 számú európai szabadalmi leírás szerint
A 2 047 691 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás szerint bizonyos kinolonvegyületek (A) általános képletű β-ketoszulfoxidok - a képletben R\ jelentése kevés szénatomos alkilcsoport-és ortohangyasav-tri(kevés szénatomos alkil)észter reagáltatásával állíthatókelő.
Mi olyan, értékes, új vegyűleteteket állítottunk elő, amelyek néhány, a 2 047 691 számú, egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban ismertetett kinolon vegy illet előállítására alkalmazhatók. Ezek az új vegyűletek szerkezeti felépítésűkből eredően - a fent ismertetett β-keíoszulfoxidoktól eltérően iníeimolekuláris gyűrűzáráson mennek keresztül.
Találmányunk © általános képletű vegyűletek - a képletben n értéke 0,1 vagy 2 - (© általános képletű vegyűletek - a képletben n értéke 0,1 vagy 2 - gyűrűzárásával megvalósított előállítási eljárására vonatkozik.
Az © általános képletű vegyűletek hatásosan alkalmazhatók érrendszeri betegségek, elsősorban magas vérnyomás és szívbénulás kezelésére.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható © általános képletű vegyűletek közűi kiemelkedő a 7-fluor-l-metil-3-metil-tio-4-kinoIon. Ez a vegyület ismert eljárásokkal, például 3-klór-peroxibenzoesavval (lásd például a 2 047 691 számú egyesült királyságbeli leírást) 7-fluor-l-metil-3-metil-szulfíniI-4-kinolonná (floszekvinan) oxidálható. A floszekvinan különösen nagyon hatásosan alkalmazható szívbénulás és magas vérnyomás kezelésére.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással általában 60%-nál, előnyösen 80%-nál nagyobb kitermelés érhető el. A rendkívül nagy kitermelésértékek reprodukálhatók, különösen jó eredmények érhetők el a mellékfolyamatokban, például a gyűrűzáró reakció előtt végrehajtott deformilezésben.
A gyűrűzárő reakció kivitelezése történhet valami- ‘ Iyen szerves vagy szervetlen bázis, például trietil-amin, nátrium-etoxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében vagy megfelelő, a reakciókörülmények között inért folyadékban, 40-160 °C-on megvalósított melegítéssel.
A folyadék előnyösen a (II) általános képletű vegyület í oldószere, például valamilyen alkohol, mint például izopropíl-alkohol, l-oktanol vagy 2-metoxi-etanol.
A találmányunk szerinti eljárás különösen abban az esetben előnyös, ha n értéke 1 vagy 2, elsősorban 2.
A gyűrűzárő reakció előnyösen bázikus közegben £ valamilyen amin vagy hidroxid-, alkoxid- vagy tiolátion jelenlétében játszódik le. A gyűrűzárő reakció Iejátszatásához megfelelő bázisok a nátrium-hidroxid, nátrium-etoxid, trietil-amin és piridin. Az előnyösen alkalmazható bázis a nátrium-hidroxid vizes oldata. 60
Előnyös találmányunk szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyűletek hő hatására megvalósított különlegesen jó kitermelést eredményező gyűrűzárása. Különösen előnyös az olyan, (H) általános képletű vegyöle' tek hő hatására megvalósított gyűrűzárása, amelyekben n érteke 1 vagy 2, mert ebben az esetben 95% feletti kitermelés érhető el. A(ü) általános képletű vegyűletek gyurűzárása, a vegyület oxidációs állapotától függően előnyösen különböző hőmérséklettartományokban íör) ténik. Ha n értéke 0, a gyűrűzáró reakció kivitelezése előnyösen 130-160 °C-on, elsősorban 140-160 °C-on; ha n értéke 1, a gyűrűzárő reakció kivitelezése előnyösen 80-160 °C-on elsősorban 120-140 °C-on; és ha n értéke 2, a gyűrűzárő reakció kivitelezése 40-160 °C! on, elsősorban 90-140 °C-on történik. Areakciő kivitelezése előnyösen atmoszferikus nyomáson történik, de ennél kisebb vagy nagyobb nyomást is alkalmazhatunk.
Olyan (H) általános képletű vegyűletek, amelyekben 1 n értéke 0, úgy állíthatunk elő, hogy olyan, (ΙΠ) általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése valamilyen lehasadő csoport, például klór- vagy brómatom, és R2 jelentése hidrogénatom vagy Rb metántiolátaníon formájú nukleofil kénnel reagáltatunk. Az R7 jelentése előnyösen klőratom, és R2 jelentése előnyösen hidrogénatom.
A (Π) általános képletű vegyűletek újak.
A találmányunk szerinti eljárás további előnye, hogy az olyan (H) általános képletű vegyület (III) általános képletű vegyületből való előállítása, amelyben n értéke 0, és ebből az olyan, © általános képletű vegyület előállítása, amelyben n értéke 0, megvalósítása egy műveletben történhet a (ΊΠ) általános képletű vegyület metántiolátanionnal való reakciójával a (II) általános képletű vegyület in situ képződésén keresztül. A metántiolátanion származhat például nátrium-metántiolátból, amely ugyanakkor a gyűrűzáró reakció lejátszódásához szükséges bázikus közegként is szolgál.
Az olyan (HE) általános képletű vegyűletek, amelyekben Rj jelentése halogénatom, és R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, úgy állíthatókelő, hogy (IV) képletű vegyületet halogénező szerrel, például szulfuril-kloriddal vagy bromiddal reagáltatunk. A (IV) képletű vegyületből ismert eljárásokkal egyéb Rí lehasadó csoportot tartalmazó (IU) általános képletű vegyűletek is előállíthatók.
Az olyan (IU) általános képletű vegyűletek, amelyekben Rí jelentése halogénatom, és R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, új vegyűletek.
A (IV) képletű vegyület (V) képletű vegyület formilezéséveí, például hangyasav-ecetsav-anhidrides reakcióval állíthatók elő.
A (IV) képletű vegyület új.
A (V) képletű vegyület előállítása úgy történik, hogy (VI) képletű vegyületet metíl-aminnal reagáltatunk zárt edényben való melegítéssel, valamilyen katalizátor, például fémréz jelenlétében.
Az (V) képletű vegyület új.
Az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 1, úgy állítjuk elő, hogy olyan (II) általános
HU 204 511 Β képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, oxidálunk. Az olyan (Π) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 2, úgy állítható elő, hogy olyan (H) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0 vagy 1, oxidálunk. Az oxidálás kivitelezhető például 3-klór-peroxi-benzoesavas reakcióval.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0, 1 vagy 2, úgy is előállíthatunk, hogy (VII) általános képletű vegyületet például hangyasavas ecetsavanidiiddel formilezünk.
Az olyan (VH) általános képletű vegyületei amelyben n értéke 1, redukálással, például cinkporos és ecetjlsavas reakcióval alakítjuk át (V) képletű vegyületté.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (Villa) képletű vegyületet olyan (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, és M+ jelentése valamilyen alkálifémkation, például nátrium- vagy lítiumkation.
Az olyan (VII) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 0, úgy is előállítható, hogy olyan, (X) általános képletű vegyületet, amelyben Rj jelentése valamilyen lehasadó csoport, például halogénatom, és R2 jelentése hidrogénatom, metántíolátanion formájú nukleofll kénnel, például nátrium-metántioláttal reagáltatunk.
A (X) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű vegyületet például megfelelő oldószerben, például 10 tf%-os, vizes dioxán oldatban megfelelő savkatalizátor, például sósav jelenlétében melegítünk.
Az olyan (VH) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 1, úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (VII) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, oxidálunk. Az olyan (VII) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 2, olyan (VII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben n értéke 0 vagy 1. Az oxidáció kivitelezése történhet például 3klór-perbenzoesavas reagáltatással.
Az olyan (VII) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 0, olyan (VII) általános képletű vegyület redukálásával állítható elő, amelyben n értéke 1. A redukálás történhet például nátrium-hidrogén-szulfítos reakcióval.
A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy az olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 0, olyan (I) általános képletű vegyületté való gyűrűzárása, amelyben n értéke 0, az előnyösen megvalósítható négyműveletes eljárás utolsó műveletében történhet Az olyan (I) általános képletű vegyület amelyben n értéke 0, az (V) képletű vegyületből folyamatos műveletekkel, az intermedier vegyületek elválasztása nélkül állíthatók elő. Azt tapasztaltuk, hogy az olyan (Π) általános képletű vegyület amelyben n értéke 0, négyműveletes gyűrűzárásával nagy kitermeléssel állítható elő az olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 0. Ennek megfelelően az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, a következőképpen állítjuk elő:
a) (V) képletű vegyületet formilezünk, a fonnilezés történhet például hangyasavas ecetsavanhidriddel megvalósított reakcióval, és így (IV) képletű vegyületet kapunk;
b) az a) műveletben kapott terméket reagáltatjuk valamilyen halogénező szerrel, például szulfuril-kloriddal vagy -bromiddal, és így olyan (Hl) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rj jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, és R2 jelentése hidrogénatom, amely mellett adott esetben olyan (III) általános képletű vegyület is keletkezik, amelyben, Rj és R2 jelentése halogénatom, például klórvagy brómatom;
c) a b) műveletben kapott terméket metántíolátanion formájú nukleofll kénnel reagáltatjuk, és így olyan (Π) általános képletű terméket kapunk, amelyben n értéke 0; és
d) a c) műveletben kapott terméket valamilyen bázis jelenlétében gyűrűzárásnak vetjük alá, és így (I) általános képletű terméket kapunk.
Különösen előnyösen áUíthatunk elő az a) műveletben kapott termékből szulfuril-kloriddal olyan (Hl) általános képletű vegyületet, amelyben R] jelentése klóralom, és R2 jelentése hidrogénatom, majd a b) műveletben kapott tennék nétrium-metántioláttal való reagáltatásával olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben n értéke 0.
A fent ismertetett eljárással előállított 7-fluor-l-metil-3-metil-tio-4-kinolont előnyösen tovább oxidáljuk 7-fluor-l-metil-3-metíl-szulfinil-4- kinolonná (floszekviuán). Az oxidálás történhet például 3-klór-peroxibenzoesavval.
Azt tapasztaltuk, hogy a fentiekben ismertetett, egymás utáni a)—d) műveletekkel előállított (I) általános képletű vegyület kitennelése nagyon nagy, általában 75% feletti, előnyösen 85% feletti. Az egész folyamat nagy kitermelési értéke azt mutatja, hogy a részműveletekben is nagyon jó kitermelés érhető el. Ez az egész folyamatra jellemző nagy kitermelés váratlan, ha figyelembe vesszük, hogy mellékreakciók, például egyéb halogénezési folyamatok, a (Hl) általános képletű és a (IV) képletű vegyületek deformilezése és a fluoratom helyettesítő kicserélése is lejátszódik. A reakció egymás utáni műveletekben való lejátszatása is nagyon előnyös, mert az intermedier vegyületek elválasztási és tisztítási folyamatainak elmaradásával jelentős idő- és temnelésiköltség-csökkenés érhető el. Emellett a fent ismertetett eljárásban alkalmazott reagáló anyagok könnyen beszerezhetők és kezelhetők. Ezen túlmenően az eljárás ipari méretű termelésre is alkalmazható.
A fent ismertetett, egymás utáni műveletekkel megvalósított eljárásban keletkező, értékes intermedierek az olyan (XI) általános képletű N-formil-vegyületek, amelyekben R4 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, vagy metil-tio-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport. Feltételezzük, hogy á (XI) általános képletű vegyületek újak.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, 1 vagy 2, több polimorf formában jelennek meg. A különböző polimorf vegyületek infravörös spektruma és olvadáspontja is különböző. A poli3
HU 204511 Β morf formát néhány esetben egymásba átalakíthatók, például az alacsonyabb olvadáspontű polimorf vegyület például melegítéssel és/vagy őrléssel vagy a tárolási folyamat közben teimodinamiknsan stabilabb polimorf formájú vegyűletté alakítható át 5
A következő példák találmányunk részletesebb bemutatására szolgálnak. A vegyületeket elemi analízissel, nukleáris mágneses iezonandás, infravörös és tömegspektroszkőpiás elemzéssel azonosítottuk.
1. példa l-(4-Fluor-2-meíil-amino-fenil)-2-metil-szulflmletanon
133 ml dimetil-szulfoxidban oldva 28,9 g 4-fluor-2metil-amíno-benzoesav-íerc-buíilészteit adtunk 300 ml 15 dimetil-szulfoxidban oldott 72,2 g terc-butoxí-kálinmhoz szobahőmérsékleten, nírogénaímoszférában. Az elegyet ezután 50 °C-on melegítettük 8 órán átkeverés mellett, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. Ezután 1300 ml vizet adtunk az elegyhez, és eközben hőmér- 20 séfcleíét 35 °C alatt tartottuk. Ezt követően az elegyet triklór-metánnal extraháltuk, majd az extraktumot bepároltuk, és így 129-134 °C olvadáspontű l-(4-fluor-2metil-amino-fenil)-2-meöl-szulfiniI-etanontkaptunk.
2. példa l-(4-Fluor-2-metil-amino-fenil)-2-(metil-tio)-eíanon
Az 1, példában ismertetett eljárással előállított, 100 g l-(4-fluor-2-metil-amino-fenil)-2-metil-szuIfíniI-etanon, 1 kg nátrium-hidrogén-szulfit és 2,51 víz elegyét 30 kevertük nitrogénatmoszférában 90-105 °C-on, 3 órán átEzután az elegyet hagytuk lehűlni, majd szobahőmérsékleten hagytuk állni 72 órán át Ezt követően az elegyet 3x250 ml diklór-metánnal extraháltak, és az egyesített extraktumokat bepárolva szilárd tennéket 35 kaptunk. Ezt hexánból átkristályosítva 61,5-63 °C olvadáspontú l-(4-fluor-2-metiI-ammo-fenil)-2-(meíilíio)-etanont kaptunk.
3. példa 40
4’-Fluor-2’-(metil-ammo)-acelofenon
120 ml, 33 tőmeg%-os technikai tisztaságú metanolos metil-antin oldat 60 ml technikai tisztaságú metanol, 51,6 g 2’-klór-4’-fIuor-acetofenon és 0,75 g rézpor elegyét nyomástartó edénybe töltöttük, és 90 °C-on 45 melegítettük 2 órán át Ezután az elegyet jégfürdőben 30 °C-ra hűtöttük le, majd egy másik nyomástartó edénybe töltöttük át, 50 °C-ra melegítettük, majd 30 ml vízben oldva 2,88 g nátrium-szulfid-nonahidrátot adtunk hozzá. Ezután az elegyet visszafolyatás és keverés 50 mellett melegítettük 10 percig, majd leszűrtük. A szűrlethez 300 ml vizet adtunk, majd az oldatot visszafolyatás mellett melegítettük. A forró oldathoz 90 ml, 5 mólos sósav oldatot adtunk, és az elegyet rövid ideig visszafolyatás mellett melegítettük. A reakcióelegyet 55 szobahőmérsékletre hűtöttük, és 30 nal, 5 mólos, vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá. Az elegyet ezután 600 ml, majd 200 ml diklór-metánnal extraháltak.
Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottak, majd vákuumban bepároltak, 60 és így barna, olajos nyers tennéket kaptunk. Az olajat vákuumban, 13 Pa nyomáson és 90 °C-on ledesztilláltuk, és így 52-53 °C olvadáspontú, 4’-fluor-2’-(metiIamino)-acetófenont kaptunk.
4. példa
I-(4-Fluor-2-metil-amino-fenil)-2-(melil-iio)-eianon a) 44 ml ecetsavanhidrid és 30 ml hangyasav elegyet melegítettünk nitrogénatomoszféiában, 50-60 °C-on, 2 órán át Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, és a 3. példában Ismertetett eljárással előállított 37,8 g 4’-fíuor-2’-(metil-amino)-acetofenont adagoltunk hozzá 10 perc alatt, és eközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartottuk. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, majd sós jégfürdőben 30 °C alá hűtöttük, és ezen a hőmérsékleten tartottuk, míg 160 ml vizet és utána 94 ml, 1,5 g/cm3 sűrűségű, vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá. Az elegyet leszűrtük, és a rétegeket elválasztottuk. A vizes réteget 2x60 ml diklór-metánnal extraháltuk, majd egy éjszakán át nitrogénatmoszférában tartottuk, Adiklór-metános oldatot sós jégfürdőben, nitrogénatmoszférában kevertük, és 40 ml szulfuril-klorid 60 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtettük hozzá 40perc alatt, és ezalatt a hőmérsékletet 1,5 °C alatt tartottuk. Ezután 0 °C-on kevertük 1,75 órán át, majd 30 perc alatt 140 ml vizet adtunk az oldathoz, miközben hőmérsékletét 30 °C alatt tartottuk. Ezután a rétegeket elválasztottuk, és a szerves fázist vákuumban bepároltuk, és így barnásvörös, olajos formájú 2’-klór-aceíil-5’-fIuorN-metil-formanilid és 2’-diklór-acetil-5’-fluor-N-metiIfoimanilid elegyetkaptank.
b) 47,0 g, 4a) példában ismertetett elegyet feloldottunk 270 ml 1,4-dioxán, 30 ml víz és 4,5 ml, 2 mólos sősavoldat elegyében, és az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 1,75 órán keresztül. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és vákuumban bepároltuk. A kapott maradékot feloldottuk 150 ml diklór-metánban, majd az oldatot 50 ml, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána 30 ml vízzel mostuk. Adiklór-metános oldatot vákuumban bepároltak, és így zöldesbarna, olajos formájú, állás közben megszilárduló 2-klórl-(4-fluor-2-metil-amino-fenil)-etanon és 2,2-diklór-l(4-fluor-2-metil-amino-fenil)-etanon elegyet kaptunk.
c) 42,4 g 4b) példában ismertetett eljárással előállított elegyet feloldottunk 240 ml diklór-metánban, és sós jégfürdőben, nitrogénatmoszférában 0 °C-ra hűtöttük. Ezután az oldathoz 180 ml, 2,52 mólos metanolos nátrium-metán-tiolát oldatot csepegtettünk 35 perc alatt és ezalatt hőmérsékletét 5 °C alatt tartottak. Ezután eltávolitottuk a hideg fürdőt, és az oldatot keverés mellett hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Az elegyet 1,5 óra elteltével 30 ml, 5 mólos sósav-oldattal megsavanyítottak, majd 120 ml vízzel hígítottuk. Ezután a rétegeket elválasztottak, és a vizes fázist 100 ml diklór-metánnal extraháltak. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároltuk, és így zöldesbama olajat kaptunk. Az olajat ezután nagy teljesítményű folyadékkromatografálással tisztítottuk. A tisztítást 500-as szilícium-dioxid töltetes PrepPAK (RÍM) oszloppal felszerelt Waters Prep LC/System 500 A készüléken végez4
HU 204 511 Β tűk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú diklór-metán és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyet használtunk. Az eluálást 250 μΐ/perc sebességgel végeztük, és az így kapott szilárd anyagot hexánból átkristályosítottuk. Az így kapott terméket hexánnal mostuk, és vákuumban 50 °C-on szárítottuk. így 63,5-64,5 °C olvadáspontú l-(4-fluor-2-metil-amino-fenil)-2-(metil-tio)etanont kaptunk.
5. példa
5’-Fluor-N-metÍl-2’-(metil-lio)-acetil-formanilid 16,5 ml ecetsavanhidrid és 11,2 ml hangyasav elegyét keverés mellett 50-60 °C-on, nitrogénatmoszférában, 2 órán át melegítettük. Az elegyet Íehütöttük szobahőmérsékletre, és a 4. példában ismertetett eljárással előállított 4,0 g l-(4-fluor-2-metil-amino-fenil)-2-(metil-tio)-etanont adtunk hozzá 5 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2,75 órán áh majd sós jégfürdőben hőmérsékletét 30 °C alá csökkentettük, és ezen a hőmérsékleten tartottuk, míg 30 perc alatt 50 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet 2x25 ml diklór-metánnal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, majd 2x20 ml vízzel mostuk, vákuumban bepároltuk, és így olajos temréket kaptunk. Az olajos terméket nagy teljesítményű folyadékkromatografálással tisztítottuk. A tisztítást 49 mm-es Dynamax szilícium-dioxid oszloppal felszerelt Gilson készüléken végeztük. Eluálószerként 99:1 térfogatarányú, 16 ml/perc sebességű diklór-metán és metanol elegyet használtunk. így világossáiga, olajos formájú 5’-fluor-N-metíl-2’-(metil-tio)-acetil-fonnanilidet kaptunk.
6. példa
7-Fluor-l-melil-3-(melil-lio)-4-kinolon ml 2-metoxi-etanolban oldva az 5. példában ismertetett eljárással előállított 0,68 g 5’-fluor-N-metil2’-(metil-tio)-acetil-formanilidet melegítettünk visszafolyatás mellett. A visszafolyatás mellett megvalósított melegítést 131 °C-on, 6 napig folytattuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároltuk, és így 0,63 g szilárd terméket kaptunk. 0,28 g szilárd terméket technikai tisztaságú metanolból átkristályosítottunk, és így 0,08 g, 158,5-160 °C olvadáspontú 7-fluor-l-metil-3-(metil-tio)-4-kinolont kaptunk.
7. példa
7-Fluor-l-melil-3-(metil-lio)-4-kinolon
Az 5. példában ismertetett eljárással előállított
2,00 g 5’-fluor-N-metil-2’-(metil-tio)-acetil-formanilid és 50 ml, 1 mólos, vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét kevertük 2,5 órán át szobahőmérsékleten, majd leszűrtük. A szilárd anyagot 2x10 ml vízzel mostuk, majd vákuumban, 50 °C-on szárítottuk, és így 1,55 g, 164,5165,5 °C olvadáspontú 7-fluor-l-metil-3-(metil-tio)-4kinolont kaptunk.
8. példa
7-Fluor-l-meűl-3-(melil-szulfmil)-4-kinokm
a) 16,5 ml ecetsavanhidrid és 11,2 ml hangyasav elegyet kevertük és melegítettük 50-60 °C-on, nitrogénatmoszférában, 2 órán át. Az elegyet ezután 0 °C alá hűtöttük, és az 1. példában ismertetett eljárással előállított 17,2 g l-(4-fluor-2-metil-amino-fenil)-(2metil-szulfinil)-etanont adtunk hozzá 5 perc alatt. Az elegyet 0 °C alatti hőmérsékleten kevertük 5 órán át, majd 4 °C-on tartottuk egy éjszakán át. Az elegyét sós jégfürdőben hűtöttük úgy, hogy hőmérséklete 0 °C alatt maradjon, és eközben 60 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet vákuumban 15 °C-on bepároltuk, és így zöldesbama olajat kaptunk. Az olajos terméket nagy teljesítményű folyadékkromatografálással tisztítottuk. A tisztítást 49 mm-es Dynamax szilícium-dioxid oszloppal felszerelt Gilson-készüléken végeztük. Eluálószerként 97,5:2,5 térfogatarányú, 20 ml/perc sebességű diklór-metán és metanol elegyet használtunk. így színtelen, olajos formájú 5’-fluorN-metil-2 ’- (metil- szulfinil) -acetil-fonnanilidet kaptunk.
b) 25 ml 2-metoxi-etanolban oldott, 0,77 g 5’-fluorN-metil-2’-(metil-szulfinil)-acetil-formanilidet melegítettünk visszafolyatás mellett 20 percig. Ezután az elegyet 128 °C-on melegítettük visszafolyatás mellett 45 percig, majd vákuumban bepároltuk, és így 0,69 g,
225.5- 227 °C olvadáspontú 7-fluor-l-metil-3-(metilszulfiniI)-4-kinolont kaptunk.
9. példa
7-Fluor-l-melll-3-(metil-szulfinil)-4-kinolon
1,99 g, 8. példában ismertetett eljárással előállított 5’-fluor-N-metil-2’-(metil-szulfinil)-acetil-formanilid és 50 ml, 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat elegyet kevertünk szobahőmérsékleten 2 órán át, majd leszűrtük. A szilárd anyagot2xl0 ml vízzel, majd 2x10 ml toluollal mostuk. A szilárd anyagot vákuumban, 50 °C-on szárítottuk, és így 1,55 g, 228,5-230 °C olvadáspontú 7-fluor-l-metil-3-(metil-szulfínil)-4-kinolont kaptunk.
10. példa
7-Fluor-l-metil-3-(metil-szu.lfinil)-4-kinolon
66,0 ml ecetsavanhidrid és 45,0 ml hangyasav elegyét melegítettük keverés mellett, 50-60 °C-on, nitrogénatmoszférában 2 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Ezután az 1. példában ismertetett eljárással előállított 69,0 g l-(4-fIuor-2-metil-amino-fenil)-2-(metil-szulfinil)-etanont adtunk az elegyhez 30 °C alatt, majd további 2 órán át kevertük. Ezt követően az elegyet sós jégfürdőben 0 °C alá hűtöttük, majd 500 ml vizet adtunk hozzá, és közben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartottuk. Az elegyet leszűrtük, és a szűrletet sós jégfürdőben 0 °C-ra hűtöttük. Ezután 100 ml toluolt, majd 140 ml, 1,5 g/cm3 sűrűségű, vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk az elegyhez, és eközben a hőmérsékletét 30 °C alatt tartottuk. Az elegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd a terméket leszűrtük, és ezután 200 ml vízzel, 3x50 ml toluollal és 2x50 ml hexánnal mostuk, majd 50 °C-on, vákuumban szárítottuk, és így 53,7 g
228.5- 230,5 °C olvadáspontú 7-fluor-l-metil-3-(metil-szulfinil)-4-kinolont kaptunk.
HU 204511 Β
11. példa
7-Fluor-l -metil-3(melil-szulfonit)-4-kinolon
a) 200 ml diklór-metánban oldott 8,29 g 3-klőr-peroxi-benzoesavat adtunk 175 ml diklór-metánban oldott, az 1. példában ismertetett eljárással előállított 10 g l-(4-fluor-2-metil-amino-fenil)-2-(metil-szulfínil)-etanonhoz7 perc alatt, és eközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át, 244 ml, telített, vizes nátrmm-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, majd szobahőmérsékleten kevertük további 2 órán át A diklőr-metános réteget elválasztottuk, és a vizes réteget 2x60 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, magnézium-szulfáton szárítottuk, vákumban bepároltuk, és a kapott, szilárd terméket acetonból átkristályosítottuk. így 143,5-145 °C olvadáspontú l-(4fluor-2-metil-amino-fenrI)-2-(metil-szulfonil)-etanont kaptunk.
b) 19,8 ml ecetsavanhidrid és 13,5 ml hangyasav elegyét keverés mellett melegítettük 60 °C-on, 2 órán át Az elegyhez részletekben hozzáadagoltunk 10 g 1(4-fluor-2-metil-amíno-fenxl)-2-(metiI-szuIfoniI)-eíanont szobahőmérsékleten, keverés mellett Az elegyet 30 °C-on kevertük 30 percig. Ezután 30 ml vizet adtunk a reakcióelegyhez, és kevertük 30 °C-on, 30 percig. Areakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és így zöld olajat kaptunk. Az olajat feloldottuk 50 ml triklőrmetánban, és 2x30 ml, 7 tömeg%-os, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A triklór-mefános exíraktumotmagnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. így zöld, szobahőmérsékleten megszilárduló olajatkapturik. Ezt toluolból átkristályosítotfuk, és így 94,5-95,5 °C olvadáspontú 5’-fluor-N-metil-2’-(metiI-szuIfoniI)-acetil-fonnanilidet kaptunk.
c) 15 ml 2-metoxi-etanolban oldott, 0,40 g 5’-fluorN-metiI-2’-(metü-szuIfonil)-acetiI-fonnanilidet melegítettünk 40 °C-on, 5 napon keresztül. Ezután az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd vákuumban bepároltuk, és így 0,43 g szilárd anyagot kaptunk. Ezt átkrisfályosííQítuk 28 ml, technikai tisztaságú metanolból, és így 0,21 g, 225-226 °C olvadáspontú 7-fluor-I-metil-3-(metiI-szulfonil)-4-kinolont kaptunk. A szűrletet vákuumban bepároltuk és a maradékot 15 ml, technikai tisztaságú metanolból átkristályosítotíuk. így 0,03 g. 224-225 °C olvadáspontú 7-fIuor-l-metil-3(metil szolfonil)-4-kinoIont kaptunk. A kapott terméket egyesítettük, és porítás közben 90 °C-ra melegítettük, így 0,24 g, 236-237 °C olvadásponté 7-fluor-l-metil3-(metil-szulfonil)-4-kinoIont kaptunk.
12.példa
7-Fluor-l-metil-3-(metil-szulfoml)-kinolon ml 2-metoxi-etanolban oldott, a 11. példában ismertetett eljárással előállított 0,20 g 5’-fluor-N-metil2’-(metü-szulfonil)-acetil-formanilidet melegítettünk 79 °C-on, 5,5 órán át Az elegyet hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd vákuumban bepároltuk, és így 0,21 g szilárd, anyagot kaptunk. A kapott szilárd anyag 0,1 g-ját átkristályosítottuk 7 ml, technikai tisztaságú metanolból, és így 0,08 g, 224-225 °C olvadáspontú
7-fluor-l-metil-3-(metil-szulfonil)-4-kinoIont kaptunk. A terméket porítás közben 90 °C-ra melegítettük, és így 0,08 g, 235-236 °C olvadásponté 7-fIuor-l-metil3-(metiI-szulfonil)-4-kinolont kaptunk.
13. példa
7-Fluor-l-melil-3-(melil-szu.lfonil)-4-kinakm 20 ml izopropil-alkoholban oldott, a 11. példában ismertetett eljárással előállított 1,0 g 5’-fluor-N-metil10 2’-(metil-szulfonil)-acetil-fonnaniIidet melegítettünk visszafolyatás mellett 3 órán át Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és a terméket kiszűrtük, majd 50 °C-on vákuumban szárítottuk, és így 0,6 g, 234,5235 °C olvadáspontú 7-fluor-l-metil-3-(metil-szulfo15 nil)-4-kinolont kaptunk.
14. példa
7-Fluor-l-metil-3-(melil-szulfortil)-4-kmokm 25 ml 2-metoxi-etanolban oldott, a 11. példában 20 ismertetett eljárással előállított 0,2 g 5’-fluor-N-metil2’-(metil-szuIfonil)-acetil-fonnanilidet melegítettünk 97 °C-on, 5,3 órán át Ezután az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd bepároltuk. így 0,19 g, 234-235 °C olvadásponté 7-fluor-l-metil~3-(metil25 szulfonil)-4-kinolontkaptunk.
15. példa
7-Fluor-l-meiil-3-(meiil-szulfonil)-4-kinolon 25 ml 2-metoxi-etanolban oldott, a 11. példában 30 ismertetett eljárással előállított 0,2 g 5’-fluor-N-metil2’-(metil-szulfonil)-acetil-formanilídet melegítettünk visszafolyatás mellett. A visszafolyatás mellett megvalósított melegítést 127 °C-on, 2 órán át folytattuk. Ezután az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre hűl35 ni, majd vákuumban bepároltuk. így 0,19 g, 233,5235 °C olvadásponté 7-fiuor-l-metil-3-(metil-szulfonil)-4-kino!ont kaptunk.
16. példa
7-Fluor-l-melil-3-(melil-szulfonil)-4-kinolon ml 1-oktanolban oldott, a 11. példában ismertetett eljárással előállított 0,2 g 5’-fluor-N-metil-2’-(metilszulfonil)-acetil-formanilidet felmelegítettünk 160 °Cra. Az elegyet ezen a hőmérsékleten tartottuk 40 per45 cig, majd hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre. Ezután az elegyet leszűrtük, a szilárd anyagot 2x10 ml hexánnal mostuk, majd 50 °C-on, vákuumban szárítottuk, így 0,16 g, 222,5-224 °C olvadásponté 7-fluor-l-metil-3-(metil-szuIfonil)-4~kinoIont kaptunk. A terméket porítás közben 90 °C-ra melegítettük, és így 0,16 g, 234-235 °C olvadásponté 7-fluor-l-metil-3-(metilszulfonil)-4-kinolont kaptunk.
17. példa
7-Fluor-l -melil-3 -(melil-szulfonil)-4-kinolon
A 11. példában ismertetett eljárással előállított
1,50 g 5’-fluor-N-metil-2’-(metil-szulfonil)-acetil-formanilid és 40 ml, 1 mólos, vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét kevertük 2 órán át Az elegyet leszűrtük, a szilárd anyagot 2x10 ml vízzel mostuk, majd vákuum6
HU 204 511 Β bán szárítottuk. így 1,19 g, 234-235 °C olvadáspontú 7-fluor-l-metil-3-(metil-szulfonil)-4-kinolont kaptunk.
18. példa
7-Fluor-l-metil-3-(metil-szulfonil)-4-kinolon A 11. példában ismertetett eljárással előállított 5,0 g
5’-flnor-N-metil-szulfonil-acetil-fonnanilid, 50 ml víz és 50 ml izopropil-alkohol elegyet felmelegítettünk 50 °C-ra. Az elegyhez 3 ml, 1 mólos, vizes nátriumhidroxid-oldatot adtunk, és visszafolyatás mellett melegítettük 2,5 órán át Az elegyet ezután lehűtöttük, a terméket leszűrtük, majd 10 ml vízzel, és ezt követően 10 ml izopropil-alkohollal mostuk, és így 3,3 g, nyers terméket kaptunk. 2 g nyers terméket 112 ml, technikai tisztaságú metil-alkobolból átkristályosítottunk, és így 1,7 g, 221,5-223 °C olvadáspontú 7-fluor-l-metil-3(metil-szulfonil)-4-kinolont kaptunk. Az így kapott terméket porítás közben 90 °C-ra melegítettük, és így 1,7 g 235-236 °C olvadáspontú 7-fluor-l-metil-3-(metil-szulfonil)-4-kÍnolont kaptunk.
19. példa
7-Fluor-l-meíil-3-(metil-szulfonil)-4-kmolon 10 ml, abszolút etanolban oldott, a 11. példában ismertetett eljárással előállított 2,7 g 5’-fluor-N-metil2’-(metÜ-szulfoml)-acetil-formanilidbez szobahőmérsékleten 5 perc alatt hozzácsepegtettünk 2,3 g fémnátrium 50 ml abszolút etanolban való oldásával előállított nátrium-etoxid oldatot Az elegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 30 percig, majd 100 ml, 1 mólos sósav-oldatot adtunk hozzá, és eközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartottuk. Az elegyet 2x150 ml diklórmetánnal extraháltuk, az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfáton szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, és így 2,5 g, nyers terméket kaptunk. A nyers terméket technikai tisztaságú metanolból átkristályosítottuk, így 2,0 g, 221-222,5 °C olvadáspontú 7-fluor-lmetil-3-(metil-szulfonil)-4-kinolont kaptunk. A terméket porítás közben 90 °C-ra melegítettük, és így 2,0 g, 234-235 °C olvadáspontú 7-fluor-l-metil-3-(metilszulfonil)-4-kinolont kaptunk.
20. példa
7-Fluor-l-melil-3-(melil-szulfonil)-4-kinolon A 11. példában ismertetett eljárással előállított
0,20 g 5’-fluor-N-metil-2’-(metil-szulfonil)-acetil-formanilid és 20 ml trietil-amin elegyét kevertük szobahőmérsékleten 2,5 órán át. Ezután 30 ml hexánt adtunk az elegyhez. A szilárd terméket leszűrtük, majd 2x5 ml hexánnal mostuk, és ezután 50 °C-on, vákuumban szárítottuk. így 0,16 g, 233-234,5 °C olvadáspontű 7-fluor-l-metil-3-(metil-szulfonil)-4-kinolont kaptunk.
21. példa
7-Fluor-l-metil-3-(metil-szulfonil)-4-kmokm 85 ml piridinben oldott, 0,85 g, 11. példában ismertetett eljárással előállított 5’-fluor-N-melil-2’-(metilszulfonil)-acetil-formanilidet kevertünk szobahőmérsékleten 3 napig. Az elegyhez ezután hozzáadtunk 180 ml hexánt, a kapott szilárd anyagot leszűrtük, majd °C-on, vákuumban szárítottuk. így 0,49 g, 234235 °C olvadáspontú 7-fluor-l-metil-3-(metil-szulfonil)-4-kinolont kaptunk.
22. példa
7-Fluor-l-metil-3-(metil-lio)-4-kinolon
a) 210 ml ecetsav, 392 ml etanol és 228,2 g cinkpor elegyéhez keverés közben, 80 °C-on, 1 óra alatt hozzáadtunk 770 ml ecetsavban oldva az 1. példában ismertetett eljárással előállított 161 g l-(4-fluor-2-metil-amino-fenil)-2-(metil-szulfinil)-etanonL Az elegyet további 2 órán át kevertük 80 °C-on, majd hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre. A kapott anyagot leszűrtük, a szüredéket 400 ml diklór-metánnal mostuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük. Az egyesített folyadékot addig koncentráltuk, amíg a maradék elegy hőmérséklete elérte a 132 °C-oL Ezután az elegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre. Ezután egymás után 1 1 vizet és 330 ml diklór-metánt adtunk az elegyhez, az elegyet kevertük 10 percig, majd a rétegeket elválasztottuk. A vizes fázist további 2x200 ml diklór-metánnal extraháltuk, a szerves extraktumokat egyesítettük, majd 200 ml, 5 mólos, vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, és vákuumban bepároltuk. Az így kapott anyagot 74 °C-on, 52 Pa nyomású vákuumban ledesztilláltuk, így 52-53 °C olvadáspontú 4’-fluor-2’-(metil-amino)acetofenont kaptunk.
b) 63 ml ecetsavanhidrid és 43 ml hangyasav elegyét kevertük, és melegítettük 50-60 °C-on, nitrogénatmoszférában 2 órán át Az elegyet jeges vízfürdőben hűtöttük, és részletekben 52,9 g 4’-fluor-2’-(metilamino)-acetofenont adtunk hozzá 30 perc alatt és eközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartottuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 órán át, majd sós jégfürdőben lehűtöttük. Ezután egymás után 220 ml vizet és 123,5 ml, 1,5 g/cm3 sűrűségű, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá, és közben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartottuk. Az elegyet 3x85 ml diklór-metánnal extraháltuk, és az egyesített extraktumokat egy éjszakán át nitrogénatmoszférában tartottuk 0 °C-on. Az extraktumot ezután 0 °C-on kevertük nitrogénatmoszférában, majd 75 ml diklór-metánban 56 ml szulfuril-kloridot adtunk hozzá 40 perc alatt, és eközben a hőmérsékletet 2 °C alatt tartottuk. Az elegyet ezután 0 °C-on kevertük 2 órán át, majd 30 perc alatt 190 ml vizet adtunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartottuk. A rétegeket ezután elválasztottuk, a szerves réteget sós jégfürdőben 0 °C-ra hűtöttük. Ezután az elegyhez 266 ml, 2,68 mólos metanolos nátrium-metántiolát oldatot csepegtettünk 1 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartottuk. Az elegyet hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd további 2 órán át kevertük, és ezután egymás után 68,5 ml, 5 mólos sósavoldatot és 135 ml vizet adtunk hozzá. A rétegeket elválasztottuk, a vizes fázist 50 ml diklórmetánnal extraháltuk, és a szerves fázisokat egyesítettük. A szerves anyagból az oldószert nitrogénatmoszférában, atmoszferikus nyomáson ledesztilláltuk. A desztilláció előrehaladásakor 205 ml, 102120 °C forráspontú petrolétert adtunk a lombikba. A
HU 204511 Β deszíillációt addig folytattuk, míg az elegy hőmérséklete elérte a 100 °C-ot Ezután az elegyet 20 °C-ra lehűtöttük, leszűrtük, a maradékot 2x50 ml, 102120 °C foiráspontú petroléterrel mostuk. A szilárd anyagot 50 °C-on, vákuumban szárítottuk, és így 61,3 5 g, 147-149 °C olvadásponté 7-fluor-l-metil-3-(metiltío)-4-kinolontkaptank.
23.példa
7-Fluor-l-metil-3-(metil-lÍo)A-kinoloTi 10
a) 315 ηϋ, 33 tömeg%-os technikai tisztaságú metanolos metil-amin oldatot 291,6 ml technikai tisztaságú metanolt, 203,4 g 2’-klór-4’-fluor-acetofenont és 2,8 g rézport üvegautoklávban melegítettünk 1 őrá alatt 80 °C-ra.
Az elegyet 80 °C-on kevertük további 2 órán át, majd 1 15 óra alatt hagytuk 45 °C-ra hűlni. Ezután az elegyet egy másik edénybe tettük át, az autoklávot átöblítettük 50 ml technikai tisztaságú metanollal, és eztis amásik edénybe tettük. Az elegyet felmelegítettük 50 °C-ra. Ezután 117 ml vízben oldva 11,2 g nátrium-szulíid-nonahidrátot ad- 20 tünk az elegyhez, és az elegyet további 15 percig melegítettük 50 °C-on. Az elegyetleszűrtük, a maradékot mostuk 100 ml technikai tisztaságú metanollal. A szűrletet és a mosó metanolt egyesítettük és bepároltuk. így barna olajat kaptunk. A barna olajat 800 ml, 5 mólos sósavol- 25 dattal kevertük 23 órán át, majd 600 ml diklór-metánt adtunk hozzá. A rétegeket elválasztottuk, a vizes fázist 2x300 ml diHőr-metánnal extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, és bepároltuk. így szobahőmérsékleten megszilárduló, barna olajos 4’-fluor-2’-(metil-amino)- 30 acetofenontkaptunk.
b) 92 ml eceísavanhidrid és 62,7 ml hangyasav elegyét kevertük, és melegítettük 50-60 °C-on, 2 órán át, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. Az elegyhez 77,1 g, a 23. példa a) pontjában ismertetett eljárással előállí- 35 tott terméket adagoltunk 30 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartottuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 órán át, majd sós jégfürdőben lehűtöttük. Ezután egymás után 320 ml vizet és 180 ml, 1,5 g/cm3 sűrűségű, vizes nátrium- 40 hidroxid-oldatot adtunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartottuk. Az elegyet 3x125 ml diklórmetánnal extraháltuk, az egyesített extraktumokat egy éjszakán át 0 °C-on tartottak nitrogénatmoszférában. A diklőr-metános oldatot nitrogénatmoszférában kever- 45 tűk sós jégfürdőben, és 110 ml diklór-metánban oldva,
81,7 ml szulfuril-kloridot adagoltunk hozzá 35 perc alatt, miközben a hőmérsékletét 0 °C alatt tartottak. Ezután 0 °C-on kevertük 1,75 órán át, majd 25 perc alatt 280 ml vizet adtunk hozzá, miközben a hőmérsék- 50 letét 25 °C alatt tartottak. Ezután elválasztottak a rétegeket, a szerves fázist sós jégfürdőben hűtöttük nitrogénaímoszférában. Ezt követően 388 ml, 2,65 mólos, metanolos metántioláíot csepegtettünk hozzá 70 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartottak. Az 55 elegyet hagytak felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 1,5 órán át kevertük, ezt követően 100 ml, 5 mólos sósavoldattal megsavanyítottuk, és egy éjszakán át állni hagytak. 200 ml vizet adtunk hozzá, a rétegeket elválasztottak, majd a vizes fázist 70 ml diklór-metán- 60 nal extraháltak, és a szerves fázisokat egyesítettük. Az egyesített fázisokból az oldószert ledesztilláltak, és a desztilláció előrehaladásával 300 ml, 102-120 °C forráspontú petrolétert adtunk a maradékhoz. A desztillálást addig folytattak, amíg az elegy hőmérséklete elérte a 100 °C-ot Az elegyet 20 °C-ra hűtöttük, leszűrtük, a maradékot 2x70 ml, 102-120 °C forráspontú petroléterrel mostak. A maradékot 50 °C-on, vákuumban szárítottak, és így 72,9 g, narancssárga, szilárd anyagot kaptunk. A termékből 0,38 g-t átkristályosítottank 3,5 ml, technikai tisztaságú metanolból, és így 0,26 g, 162-163 °C olvadáspontú 7-fluor-l-lmetil-3-(metiltio)-4-kinolont kaptunk.
24. példa
5’-Fluor-N-metil-2’(metil-szulfonil)-acetil-firmanilid
100 ml diklór-metánban oldott, 7,2 g, 5. példában ismertetett eljárással előállított 5’-fIuor-N-metil-2’(metil-tio)-acetil-formanilidet kevertünk jégfürdőben. Az oldahoz 240 ml diklór-metánban oldva, 10,9 g 3klór-peroxi-benzoesavat adagoltunk 30 perc alatt, és eközben a hőmérsékletét 30 °C alatt tartottak. Ezután az elegyet ezen a hőmérsékleten kevertük egy éjszakán át, majd 3x100 ml, vizes nátrium-karbonát oldattal és 2x50 ml vízzel mostuk. Eztkövetően az elegyet vákuumban bepároltak, és így olajos, szilárd anyagot kaptunk. Ezt toluol és hexán elegyéből átkristályosítottuk, és így 96-98 °C olvadásponté 5’-fluor-N-metil-2’(metil-szulfonil)-acetil-formanilidet kaptunk.
25. példa
5’ -Fluor-N-melil-2’-(melil-szulfonil)-acetiljormanilid ml diklór-metánban oldott, 0,78 g, 8. példában ismertetett eljárással előállított 5’-Huor-N-metil-2’(metil-szulfonil)-acetil-formanilidhez hozzáadtunk 0,63 g 3-klór-peroxíd-benzoesavat Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át majd egymás után 2x20 ml, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x20 ml vízzel mostak. Áz így kapott elegyet vákuumban bepároltak, és a kapott olajat toluolből kikristályosítottuk. így 95-97 °C olvadáspontú 5’-fluor-N-metíl2’-(metil-szulfonil)-acetil-formanilídet kaptunk.
26. példa l-(4-Fluor-2-metil-amino-feml)-2-(meiil-szulfonil)etanon ml diklór-metánban oldott, 4,3 g, 2. példában ismertetett eljárással előállított l-(4-fluor-2-metil-aminofenil)-2-(mefil-tio)-etanonhoz hozzáadtunk nitrogénatmoszférában, 15 perc alatt, 80 ml diklór-metánban oldott, 3,49 g 3-klőr-peroxi-benzoesavat, és eközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartottuk. Ezután az elegyet további 2 órán átkevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot mostak 3x50 ml, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vákuumban bepároltuk. így szilárd terméket kaptunk, amelyet toluolból átkristályosítottunk, így 137-138 °C olvadáspontú l-(4-fluor-2-metil-aminofenil)-2-(metil-szulfínil)-etanont kaptunk.
HU 204 511 Β
27. példa l-(4-Fluor-2-melil-ami}TO-fenil)-2-(metil-szulfonil)etanon ml diklór-metánban oldott, a 2. példában ismertetett eljárással előállított 4,3 g l-(4-fluor-2-metil-aminofenil)-2-(metil-tio)-etanonhoz hozzáadtunk keverés mellett, 20 perc alatt, 160 ml diklór-metánban oldott, 7,2 g 3-klór-peroxi-benzoesavat, miközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 4 órán át Az oldatot egymás után 3x50 ml, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x50 ml vízzel mostuk, majd vákuumban bepároltuk. így szilárd terméket kaptunk. Ezt etil-acetátból átkristályosítottuk, és így 143-144,5 °C olvadáspontú l-(4-fluor-2-metil-amino-fenil)-2-(metil-szulfonil)-etanont kaptunk.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben n értéke 0, 1 vagy 2 -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke 0,1 vagy 2 - ciklizálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást amin vagy hidroxid-, alkoxid- vagy tiolátion jelenlétében végezzük.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot, nátrium-etoxidot, trietil-amint vagy piridint alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást 40-160 °C-on végezzük.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást 140-160 °C-on végezzük.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben n értéke 1, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást 120-140 °C-on végezzük.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben n értéke 2, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást 90-140 °C-on végezzük.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet - n értéke 0 - alkalmazunk, amelyet (V) képletű vegyület formilezésével, a kapott (IV) képletű vegyület halogénezésével, majd a kapott (III) általános képletű vegyület - Rx halogénatom és R2 hidrogénvagy halogénatom - metántiolát-anion alakjában lévő nukleofil kénnel való reagáltatásával állítunk elő.
HU886294A 1987-11-18 1988-11-07 Process for producing quinolone derivatives HU204511B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878726950A GB8726950D0 (en) 1987-11-18 1987-11-18 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53085A HUT53085A (en) 1990-09-28
HU204511B true HU204511B (en) 1992-01-28

Family

ID=10627131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886294A HU204511B (en) 1987-11-18 1988-11-07 Process for producing quinolone derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5011931A (hu)
EP (2) EP0343206A1 (hu)
JP (1) JPH02502013A (hu)
KR (1) KR890701563A (hu)
AT (1) ATE69221T1 (hu)
AU (1) AU628305B2 (hu)
BG (1) BG50157A3 (hu)
CS (1) CS274487B2 (hu)
DD (1) DD290188A5 (hu)
DE (1) DE3866086D1 (hu)
ES (1) ES2038310T3 (hu)
FI (1) FI91063C (hu)
GB (1) GB8726950D0 (hu)
GR (1) GR3003378T3 (hu)
HU (1) HU204511B (hu)
IE (1) IE883366L (hu)
IL (1) IL88358A (hu)
MX (1) MX168918B (hu)
NZ (1) NZ227008A (hu)
PH (1) PH27439A (hu)
PL (1) PL157191B1 (hu)
PT (1) PT89024B (hu)
RO (1) RO104615B1 (hu)
SU (1) SU1766255A3 (hu)
TW (1) TW204344B (hu)
WO (1) WO1989004827A1 (hu)
YU (1) YU46989B (hu)
ZA (1) ZA888241B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8726950D0 (en) * 1987-11-18 1987-12-23 Boots Co Plc Chemical process
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6132753A (en) * 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6194433B1 (en) 1998-10-05 2001-02-27 Neal R. Cutler Sexual dysfunction in females
US6110489A (en) * 1998-05-01 2000-08-29 Cutler; Neal R. Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
US6426084B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-30 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6132757A (en) 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6303135B1 (en) 1999-07-08 2001-10-16 Neal R. Cutler Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
US6307050B1 (en) * 2000-08-29 2001-10-23 R. T. Alamo Venture I Llc Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid
US6562838B2 (en) 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US6458804B1 (en) * 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6596871B2 (en) 2001-06-29 2003-07-22 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6660864B2 (en) 2001-06-29 2003-12-09 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6573382B2 (en) 2001-06-29 2003-06-03 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6531603B1 (en) 2001-06-29 2003-03-11 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6388080B1 (en) 2001-06-29 2002-05-14 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6657061B2 (en) 2001-06-29 2003-12-02 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US6649764B2 (en) 2001-10-25 2003-11-18 R. T. Alamo Ventures I, Llc Stereospecific enrichment of heterocyclic enantiomers
US7041677B2 (en) * 2002-03-01 2006-05-09 R.T. Alamo Ventures I, Llc Use of monochloroflosequinan in the treatment of sexual dysfunction
US6730790B2 (en) * 2002-03-01 2004-05-04 R.T. Alamo Ventures I. Llc Chlorinated heterocyclic compounds and methods of synthesis
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3920699A (en) * 1974-04-26 1975-11-18 Warner Lambert Co Process for the cyclization of aryl(methylsulfinyl)-methyl ketones and compounds produced thereby
US4192873A (en) * 1976-11-25 1980-03-11 Ciba-Geigy Corporation Anti-inflammatory 2-sulphonyl- (or -sulphinyl)-2'-aminoacetophenones
NZ193167A (en) * 1979-03-27 1984-08-24 Boots Co Plc Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
IE51542B1 (en) * 1980-09-26 1987-01-07 Boots Co Ltd Therapeutic agents
FR2532939A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
EP0149519B1 (en) * 1984-01-13 1990-06-27 The Boots Company PLC Use of quinolones for the manufacture of a composition for the treatment of heart failure.
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
GB8515209D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8726950D0 (en) * 1987-11-18 1987-12-23 Boots Co Plc Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
HUT53085A (en) 1990-09-28
ATE69221T1 (de) 1991-11-15
AU628305B2 (en) 1992-09-17
SU1766255A3 (ru) 1992-09-30
FI893405A (fi) 1989-07-13
GB8726950D0 (en) 1987-12-23
BG50157A3 (en) 1992-05-15
YU209788A (en) 1990-08-31
PT89024A (pt) 1988-12-01
AU2616388A (en) 1989-06-14
EP0343206A1 (en) 1989-11-29
US5011931A (en) 1991-04-30
DE3866086D1 (de) 1991-12-12
FI91063B (fi) 1994-01-31
RO104615B1 (en) 1992-11-03
ES2038310T3 (es) 1993-07-16
NZ227008A (en) 1991-10-25
IL88358A0 (en) 1989-06-30
US5079264A (en) 1992-01-07
IE883366L (en) 1989-05-18
PH27439A (en) 1993-07-02
MX168918B (es) 1993-06-14
WO1989004827A1 (en) 1989-06-01
FI91063C (fi) 1994-05-10
EP0317149A1 (en) 1989-05-24
IL88358A (en) 1993-02-21
GR3003378T3 (en) 1993-02-17
PL275880A1 (en) 1989-06-12
KR890701563A (ko) 1989-12-21
YU46989B (sh) 1994-09-09
PT89024B (pt) 1993-02-26
JPH02502013A (ja) 1990-07-05
CS748988A2 (en) 1990-09-12
TW204344B (hu) 1993-04-21
ZA888241B (en) 1989-10-25
DD290188A5 (de) 1991-05-23
FI893405A0 (fi) 1989-07-13
PL157191B1 (pl) 1992-05-29
EP0317149B1 (en) 1991-11-06
CS274487B2 (en) 1991-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204511B (en) Process for producing quinolone derivatives
KR910007970B1 (ko) 4h-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
CA1262553A (en) Cis-1-aryl-2-(fluoromethyl) oxiranes
JP2002037787A (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
PL108034B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiazolo/3,4-bmethod of producing new derivatives of thiazolo/3,4-b/isoquinoline /izochinoliny
US20030078267A1 (en) Process for the preparation of pyrazolopyridine derivatives
NO158673B (no) Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive azurenderivater.
FI68823C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror
KR100302346B1 (ko) 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법
JPS6355512B2 (hu)
FI81782C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat.
KR910003364B1 (ko) 4-퀴놀리논류의 제조방법
Abdellaoui et al. Synthesis of the Naphthalenic Bioisostere of the Anti-Migraine Drug Sumatriptan
JP3534816B2 (ja) メチルチオベンゼン類の製造方法
US4677228A (en) Chemical process
JP2002220371A (ja) Ｎ−ビニルカルバゾール類の製造方法
JPS6331470B2 (hu)
JP3496979B2 (ja) 置換インドール−３−酢酸化合物および置換ベンゾフラニル−３−酢酸化合物の製造方法
KR0139260B1 (ko) 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체
KR0159511B1 (ko) 신규의 퀴놀린유도체 및 그 제조방법
JP2711435B2 (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩
Binder et al. Synthesis of thienoimidazothiazoles
KR20100075581A (ko) 치환형 7-알릴-6-하이드록시-인단의 제조 방법
JP3567248B2 (ja) １，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン化合物の製造方法
JPH0324047A (ja) フェニルマロン酸モノアニリド誘導体および３―フェニル―２―キノロン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee