KR20100075581A - 치환형 7-알릴-6-하이드록시-인단의 제조 방법 - Google Patents

치환형 7-알릴-6-하이드록시-인단의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 R이 직선형 또는 가지형 (C1-C6)알킬기이며, X는 할로겐 및 그의 거울상체인 식(Ⅰ)의 치환형 7-알릴-6-하이드록시-인단의 산업적 제조를 위한 새로운 방법에 관한 것이다.

Description

치환형 7-알릴-6-하이드록시-인단의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED 7-ALLYL-6-HYDROXY-INDANES}
본 발명은 식(Ⅰ)의 치환형 7-알릴-6-하이드록시-인단의 새로운 제조 방법에 관한 것이며,
Figure pct00001
상기 R은 직선형 또는 가지형 (C1-C6)알킬기이며, X는 F, Cl, Br, I; 및 그의 거울상체들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐이다.
식(Ⅰ)의 화합물은 멜라토닌 작용제들에 관련한 공지된 화합물 부류에 속한다. 예를 들어, R이 에틸이며, X가 브롬인 식(Ⅰ)의 상기 치환형 7-알릴-6-하이드록시-인단, 및 그의 (S)-거울상체는 잘 알려진 멜라토닌 작용제인 라멜테온, N-[2-[(8S)-1,6,7,8-테트라하이드로-2H-인딘(indene)[5,4-b]푸란-8-일)에틸]-프로피온이미드 제조 과정의 핵심 중간물이며, 아르곤 대기 하에 200-205℃에서 2.5 시간 동안 N,N-디에틸아닐린의 알릴기를 재배치함에 의해 대응하는 치환형 6-알릴옥시-인단(Ⅱ)으로부터 80% 수율로 제조되었다(미국특허 US 제6034239호; US 제6218429호; 및 유치카와 외.(J.메디컬 케미스트리(2002), 45-4222-4239). 또한, 국제공개팜플릿 WO 제2007109141호는 R이 에틸이거나 프로필이며, X가 플루오린인 대응하는 식(Ⅰ)의 7-알릴-6-하이드록시-인단으로부터 획득될 수 있는 라멜테온의 플루오르 아날로그(fluoro analog)를 기재하며, 이는 차례로 상기 동일한 방법에 의해 적절한 중간물(Ⅱ)로부터 제조된다.
본 발명은 식(Ⅰ)의 치환형 7-알릴-6-하이드록시-인단의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의하여, 식(Ⅰ)의 화합물은 대응하는 식(Ⅱ)의 치환형 6-알릴옥시-인단을 노출함에 의해 편리하게 제조될 수 있다는 것을 확인하였다.
Figure pct00002
인단 고리의 제1 위치에 있는 탄소 원자 상의 입체화학(stereochemistry)이 유지되는 한편, 극성 용매에서 마이크로파의 영향하에, 상기 R 및 X는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법은 선행 기술의 방법들보다 높은 수율과 짧은 반응시간으로 진행되며, 몇 분 안에 90%보다 높은 수율로 소망하는 생성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 불활성 대기가 필요하지 않다는 이점을 가진다.
여기 사용된 용어 "마이크로파"는 약 100W 내지 400W 범위의 전력 등급을 가지는 전자기 스펙트럼 영역으로 언급된다. 본 발명의 일 바람직한 실시형태에서, 마이크로파 소스는 특히, 상기와 같은 전력 등급, 상세하게는 100(±10)W 내지 400(±10)W의 전력 등급을 언급한다. 더 바람직한 실시형태에서, 300(±10)W의 마이크로파 소스가 사용된다.
여기 사용된 것으로서, "극성 용매"는 6 디바이(debye)(25℃) 또는 그 이상의 유전율을 가지는 용매를 의미한다. 본 발명의 일 바람직한 실시형태에서, 상기 용매는 아세트산, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 포름산, 헥사메틸포스포아미드(hexamethylphosphoramide), i-프로판올, 메탄올, t-부탄올, 테트라하이드로푸란 등, 및 그의 혼합물들로부터 선택된다. 더 바람직한 일 실시형태에서, 디메틸포름아미드가 선택된다.
상기 반응은 약 100 내지 약 250℃ 범위의 온도에서 밀폐 용기에서 급속히 진행된다. 일 바람직한 실시형태에서, 상기 온도는 220 내지 240℃ 범위이다.
일 바람직한 실시형태에서, R은 에틸이다. 그러나, R이 저급 알킬(lower alkyl)인 일반식(Ⅰ)의 어떠한 화합물도 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기 사용된 용어 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 그의 이성질체와 같은 6개에 이르는 탄소 원자를 가지는 직선형 또는 가지형 알킬 사슬 그룹(chain group)을 나타낸다.
일 바람직한 실시형태에서, X는 F 및 Br로부터 선택된다.
일 바람직한 실시형태에서, 식(Ⅰ)의 화합물은 N-[2-(7-알릴-5-브로모(bromo)-6-하이드록시-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드이며, 식(Ⅱ)의 화합물은 N-[2-(6-알릴옥시-5-브로모-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 식(Ⅰ)의 화합물은 (S)-N-[2-(7-알릴-5-브로모-6-하이드록시-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드이며, 식(Ⅱ)의 화합물은 (S)-N-[2-(6-알릴옥시-5-브로모-인단-1-일)-에틸]-프로피온이미드이다.
일 바람직한 실시형태에서, 식(Ⅰ)의 화합물은 N-[2-(7-알릴-5-플루오르(fluoro)-6-하이드록시-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드이며, 식(Ⅱ)의 화합물은 N-[2-(6-알릴옥시-5-플루오르-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 식(Ⅰ)의 화합물은 (S)-N-[2-(7-알릴-5-플루오르-6-하이드록시-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드이며, 식(Ⅱ)의 화합물은 (S)-N-[2-(6-알릴옥시-5-플루오르-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드이다.
본 발명의 중간 화합물(Ⅱ)은 미국특허 US 제6034239호; US 제6218429호; 및 유치카와 외.(J.메디컬 케미스트리(2002), 45, 4222-4239)에 의하여 획득될 수 있다.
상기 반응이 완료되면, 획득된 생성물은 본 기술분야의 당업자에게 널리 공지된 임의의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 사용된 극성 용매가 디메틸포름아미드인 경우, 최종 생성물이 증발에 의해 상기 반응 혼합물로부터 용이하게 분리될 수 있다. 또한, 본 방법은 디메틸포름아미드가 N,N-디에틸아닐린과 같은, 선행 기술에서 증발에 의해 사용된 것보다 더 나은 용매라는 점에서 이점을 가진다.
이 발명은 일반적인 용어로 기재되었으며, 단지 도시의 목적으로 여기 제공되었으며, 제한하는 것을 의도로 하는 것이 아닌 특정 실시예를 참조함으로써 추가적인 이해를 할 수 있다.
Figure pct00003
17 mL의 무수 디메틸포름아미드에서 N-[2-(6-알릴옥시-5-브로모(bromo)-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드(II, R = C2H5, X = Br)(2.39g, 6.78mmol) 용액이 밀폐 유리병에 놓여 마이크로파(300w, 5분, 23O℃) 하에 조사되었다. 결과 용액은 냉각되었으며, 50 mL의 물이 첨가되었다. 상기 혼합물은 3×30 mL의 에틸 아세테이트로 추출되었으며, 결합된 유기 추출물이 물로 세척되었다. 결과한 유기상은 황산 마그네슘을 통해 건조, 여과되었으며, 상기 용매는 진공 속에(in vacuo) 제거되어, 황색 고체로서 2.3g의 N-[2-(7-알릴-5-브로모-6-하이드록시-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드(I, R = C2H5, X = Br)(수율 91 %)를 산출하였다. 순도 95%. LCMS: 353 (M+1).

Claims (13)

  1. 식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법으로서,
    Figure pct00004

    상기 R은 직선형 또는 가지형 (C1-C6)알킬기이며, X는 F, Cl, Br, I; 및 그의 거울상체들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐이며,
    인단 고리의 제1 위치에 있는 탄소의 입체화학 무결성(stereochemical integrity)이 유지하며, 25℃에서 측정할 때에, 6 디바이(debye) 또는 그 이상의 유전율을 가지는 극성 용매에서 마이크로파의 영향하에,
    R 및 X가 상기 정의한 바와 같은, 식(Ⅱ)의 화합물의,
    Figure pct00005

    노출을 포함하는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    100(±10)W 내지 400(±10)W의 마이크로파 소스가 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    300(±10)W의 마이크로파 소스가 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    100 내지 250℃의 온도에서 실행되는 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    220 내지 240℃의 온도에서 실행되는 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 용매는 아세트산, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 포름산, 헥사메틸포스포아미드(hexamethylphosphoramide), i-프로판올, 메탄올, t-부탄올, 테트라하이드로푸란 및 물, 그리고 그의 혼합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 용매는 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)의 화합물들에서, R은 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 식(Ⅰ) 및 식(Ⅱ)의 화합물들에서, X는 F 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 식(Ⅰ)의 화합물은 N-[2-(7-알릴-5-브로모-6-하이드록시-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드이며, 상기 식(Ⅱ)의 화합물은 N-[2-(6-알릴옥시-5-브로모-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드인 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 식(Ⅰ)의 화합물은 (S)-N-[2-(7-알릴-5-브로모-6-하이드록시-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드이며, 상기 식(Ⅱ)의 화합물은 (S)-N-[2-(6-알릴옥시-5-브로모-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드인 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 식(Ⅰ)의 화합물은 N-[2-(7-알릴-5-플루오르-6-하이드록시-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드이며, 상기 식(Ⅱ)의 화합물은 N-[2-(6-알릴옥시-5-플루오르-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드인 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 식(Ⅰ)의 화합물은 (S)-N-[2-(7-알릴-5-플루오르-6-하이드록시-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드이며, 상기 식(Ⅱ)의 화합물은 (S)-N-[2-(6-알릴옥시-5-플루오르-인단-1-일)-에틸]-프로피온아미드인 것을 특징으로 하는 화합물 제조 방법.
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