PL157191B1 - Sposób wytwarzania pochodnych chinolonu PL PL - Google Patents

Abstract

1, w którym n jest 0 lub 1, znamienny tym, ze formyluje sie zwiazek o wzorze 5 przez reakcje z bezwodnikiem kwasu mrówkowego w temperaturze ponizej 30°C otrzy- mujac zwiazek o wzorze 4, który poddaje sie reakcji z czynnikiem chlorowcujacym, takim jak chlorek sulfurylu w dwuchlorometanie, w temperaturze ponizej 1,5°C otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym R 1 oznacza atom chlorowca a R 2 oznacza atom chlorowca lub wodoru, który poddaje sie reakcji z nukleofilowa siarka w postaci anionu metanotiolanowego, takiego jak meta- notiolan sodu w rozpuszczalniku, korzystnie w miesza- ninie dwuchlorometanu i metanolu, w temperaturze zawartej w zakresie 0-100°C otrzymujac zwiazek o wzo- rze 2, w którym n jest 0 i który poddaje sie reakcji cykliza- cji w obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej, takiej jak amina, korzystnie trójetyloamina lub pirydyna, albo w obecnosci jonu wybranego z jonu hydroksylo- wego, korzystnie z wodorotlenku sodu, z jonu alkohola- nowego korzystnie z etanolanu sodu, albo z jonu tiola- nowego, korzystnie z metanotiolanu sodu, w tempera- turze zawartej w zakresie 0-16°C , korzystnie w tempera- turze otoczenia i korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina dwuchlorometanu i metanolu, albo cyklizuje sie zwiazek o wzorze 2 przez ogrzewanie w temperaturze zawartej w zakresie 40-160°C, korzystnie w temperaturze 140-l60°C , w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak alkohol izopropylowy, oktanol-1 lub 2-metaksyetanol i otrzymuje sie zwiazek o masie 1 i ewentualnie utlenia sie zwiazek o wzorze 1, w którym n = 0 , .............................. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych chinolonu o cenne] aktywności terapeutycznej w leczeniu chorób sercowo naczyniowych.

Pochodne chinolonu aktywne terapeutycznie znane są z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 047 691, w którym podano różne sposoby ich wytwarzania. Europejski opis patentowy nr 149 519 dotyczy również niektórych z tych związków chinolonowych, mających aktywność terapeutyczną w leczeniu ostrej niewydolności serca.

Pewne chinolony znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 047 691 wytwarza się przez reakcję /3 -ketosulfotlenków o wzorze 6, w którym R^ oznacza niższą grupę alkilową, z ortomrówczanem trój (niższym alkilowym).

Obecnie otrzymano cenne, nowe związki użyteczne w procesie wytwarzania niektórych chinolonów opisanych w brytyjskim opisie patentowym nr 2 047 691. Te nowe związki mają właściwą sobie cechę, której nie mają opisane wyżej /i -kętosulfotlenki, a mianowicie ulegają cyklizacji wewnątrzcząsteczkowej, dając wspomniane pochodne chinolonu.

Związki o wzorze 1 mają cenną aktywność terapeutyczną w leczeniu chorób sercowo naczyniowych, zwłaszcza w leczeniu nadciśnienia i ostrej niewydolności serca. Szczególnym związkiem o wzorze 1, który wytwarza się sposobem według wynalazku, jest 7-fluorc-l-mętylo -3-metylotic-4-chinclcn. Związek ten można utlenić znanymi metodami do 7-fluoro-l-metylo -3-metylosulfinylc-⁴-chinolcnu (flosequinan), na przykład przez reakcję z kwasem 3-chloronadbenzoesowym (patrz na przykład brytyjski opis patentowy nr 2 047 691). Flosequinan ma szczególnie cenną aktywność terapeutyczną w leczeniu ostrej niewydolności serca i nadciśnienia.

157 191

Sposób według wynalazku wytwarzania pochodnych chinolonu o wzorze 1, w którym n jest 0 lub 1 polega na tym, że formyluje się związek o wzorze 5 przez reakcję z bezwod^nikiem ^kwasu ^mró^wk°^we^go w ^tem^peraturze ^pon^iżej 3⁰°C ⁱ otrz^ymuje s^ię związelt o wzorz^e 4, b) produkt o wzorze 4 poddaje się reakcji z czynnikiem chlorowcującym, takim jak c^hlorek sulfur^yl^u w dwuch^Lorometani-e, w literaturze ^pon^iżej 1,⁵°C ⁱ otrzymuje się związelt o wzorze 3, w którym R. oznacza atom chlorowca a R₂ oznacza atom chlorowca lub wodoru, c) związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z nukleofilową siarką w postaci anionu metanotiolanowego, takiego jak metanotiolan sodu w rozpuszczalniku, korzystnie w mⁱeszanⁱnie dwuchlorometanu i metanolu, w tem^peraturze zawarte^j w ^zakresie °^-1°⁰°^{C i} otrzymuje się związek o wzorze 2, w którym n jest 0 i d) cyklizuje się produkt z etapu c) przez połączenie związku o wzorze 2 z zasadą organiczną lub nieorganiczną, tak jak amina, korzystnie trójetyloamina lub pirydyna, albo z jonem wybranym z jonu hydroksylowego, korzystnie z wodorotlenkiem sodu, z jonem alkoholanowym, korzystnie z etanolanem sodu, albo z jonem tiolanowym, korzystnie z metanotiolanem sodu, w temperaturze zawartej w zakresiie 0-160°^ korzystnie w temperaturze otoczenia ⁱ ko^rzys^tnie w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina dwuchlorometanu i metanolu, albo 2) przez ogrzewanie zw^iąz^ku o wzorze ² w tem^perat:urze zawartej w zakr^esie ⁴0^-160°^C, ^korzy^stnie w ^tem^peratur^{ze 140}°-160°C w obecności roz^puszczaln].ka, takiiego jak a^lk°^ho^l iz^op^rop^yl°wy, ^okta^nol-1 l^ub 2-metaksyetanol i otrzymuje się związek o masie 1 i ewentualnie e) utlenia się związek o wzorze 1, w którym n=0, przez podanie reakcji z kwasem 3-chloroperoksybenzoesowym w dwuc^hlorometanⁱe w temperaturze od 0°C ^do ^tempe^ra^tury °^toczenia ⁱ °t^rzym^uje si.^{ę 7-fluoro}l-metylo-3-metylosulfinylo-4-chinolon.

Wydajność związku o wzorze 1 uzyskana przy prowadzeniu procesu sposobem według wynalazku jest wysoka, zwykle przekracza 75%, a zwłaszcza przewyższa 85%. Wysoka wydajność całkowita jest odbiciem bardzo korzystnej wydajności każdego etapu procesu. Taka wysoka wydajność całego procesu jest nie do przewidzenia, ze względu na potencjalną możliwość zachodzenia reakcji ubocznych, takich jak chlorowcowanie w innych położeniach, odformylowanie związków o wzorach 3 i 4 in situ i usunięcie podstawnika fluorowego. Możliwość reakcji w kolejnych etapach jest również wysoce korzystna, ponieważ prowadzi ona do znacznego ograniczenia czasu trwania procesu, gdyż unika się konieczności wyodrębniania i oczyszczania związków pośrednich, co również zmniejsza koszt wytwarzania. W dodatku reagenty używane w powyższych procesach są łatwe do nabycia i mogą być łatwo otrzymane. Ponadto proces ten może być łatwo przystosowany do produkcji prowadzonej na dużą skalę.

Korzystaną cechą sposobu według wynalazku jest stosowanie w nim nowych związków o wzorach 2,3,4 i 5.

Związku o wzorze 1, w którym n jest 0,1 lub 2, mogą istnieć w więcej niż jednej postaci polimorficznej. Każda postać polimorficzna ma charakterystyczne widmo w podczerwieni i różną temperaturę topnienia. W pewnych przypadkach postaci polimorficzne mogą być wzajemnie przekształcane, na przykład postać polimorficzna mająca niższą temperaturę topnienia może być przekształcona w bardziej trwałą termodynamicznie postać polimorficzną, na przykład przez ogrzewanie i(lub przez mielenie, albo podczas przechowywania.

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady, w których części i procenty są wagowe, a składy mieszanych rozpuszczalników są określone objętościowo, przez analizę elementarną i magnetyczny rezonans jądrowy, jedną lub kilka następujących widmo w podczerwieni i widmo

Charakteryzowano produkty technik spektroskopowych: masowe.

Przykład I.

Mieszaninę roztworu metyloaminy w przemysłowym spirytusie metylowanym (3% wagowych, 120 ml) , przemysłowego spirytusu netylowanego (60 ml), 2'-chloro-4'fluoroacetofenonu (51,6 g) i proszku (0,75 g) umieszczono w naczyniu ciśnⁱenⁱow^ym ⁱ ogrzewano 2 ^godzⁱn^y w tem^peraturze ⁹0°^C. Po ocModzenit w łaźni lo^dowe^j

157 191 do temperatury 30°C, mieszaninę przeniesiono do drugiego naczynia, ogrzewano w temperaturze ⁵⁰°^ a nas^finią dodano roztwór dziewięciowodnego si.arczku soć!u (^88 ^g) w wodzie (30 ml) . Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, podczas mieszania, w ciągu 10 minut, a następnie przesączono.

Do przesączu dodano wodę (300 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do gorącego roztworu dodatno kwas solny (5 M, 90 ml) i mieszaninę ogrzewano przez krótki okres w temperaturze wrzenia pod chłodnicą. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (5 !, 30 ml). Mieszaninę ekstrahowano dwuchlorometanem (600 ml), a następnie dalej ekstrahowano dwuchlorometanem (200 ml).

Połączone wyciągi dwuchlorometanowe suszone (siarczan magnezu) i odparowano w próżni, otrzymując surowy, brązowy ol.ej. Ol.ej ^dest^ylowano ^po^d zmnⁱejszonym ciśntoMem (9°°^ U³³ . ^{10 kp}a) ⁱ o^trz^ymano 4' — fluoro—2— /metyXoamino/ocetot.t:. ⁵2-⁵³°^C.

Przykład. II. (a) Mieszaninę bezwodnika octowego (44 ml) i kwasu mrówkowego (3⁰,⁰ ml) mieszano i ogrzewano 2 ^godzⁱn^y do tem^peratur^y 50-60°C w atmosferze azotu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano porcjami, w ciągu 10 minut, ^utrzymując ^tempera^turę pon^iżej 3⁰°^ ⁴-^flzuoro-2'-/metyloar^ono/oceto^non (3^7,8 ^g) ^, otrzymany w podobny sposób jak opisany w przykładzie I. Mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w temperaturze otoczenia a następnie ochłodzono w łaźni lód/sól w celu ^utrzymanⁱa tem^peratur^y pon^iżej 3⁰°^ a nastę^pnⁱe do^dano wodn^y roztwiór woforotlenku sodu (ciężar właściwy 1,5, 95 ml). Mieszaninę przesączono i oddzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano dwuchlorometanem (2x60 ml) , a następnie przechowywano przez noc w atmosferze azotu.

Roztwór dwuchlorometanowy mieszano w atmosferze azotu w łaźni lód/sól i w ciągu ⁴⁰ nunut, utrz^ymu^jąc tem^peraturę ^pon^iżej 1,5°C, dodano kroplanń roztwór c^hlorku sul^fur^ylu (^{40 m}l) ^{w d}wuc^hlorometanⁱe ⁽⁶⁰ ml). ^po mieszank ^przez ^1,75 godzⁱny w temperaturze ⁰°C ^do roztworu ^dodano wo^dę (l·⁴⁰ ml), w cⁱą^gu ³⁰ m^nu^ utrz^ymując temperatur^{ę p}on^iżej ³⁰°C. Warstwy rozdzielono i fazę organiczną odparowano w próżni, otrzymując mieszaninę 2 -chloroacetylo-5-fluoro-N-metyloformanilidu i 2'-dwuchloroacetylo-5’-fluoro-N-rnetylofonra nilidu w postaci czerwono brązowego oleju.

(b) Mieszaninę z przykładu II (a) (47,0 g) rozpuszczono w mieszaninie 1,4-dioksanu (270 ml), wody (30 ml) i kwasu solnego (2 M, 4,5 ml) i całość ogrzewano 1,75 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie (150 ml) i otrzymany roztwór przemyto kolejno nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml) i wodą (30 ml). Dwuchlorometan odparowano w próżni i otrzymano mieszaninę 2-chllro-l-/4-fluoro-2-netyllaminlfenylo/etanlnu i 2,2-dwuchloro-l-/4-fluoro-2-metyloaminofenylo/etanonu w postaci zielono brązowego oleju, który zestalał się podczas stania.

(c) Mieszaninę z przykładu II (b) (42,4 g) rozpuszczono w dwuchlorometanie (240 ml) ⁱ ochfedzor.o w atmosferze azotu do temperatur^y °°C w ^ła^źnⁱ ló^d/s^ó]_. Dodano ^oplam^ w cⁱą^gu ³⁵ utrzymując rem^peraturę pon^ej 5°C, metanolowy roz-twór metaintiolanu sodu (2,52 M, 180 ml). Usunięto łaźnię chłodzącą, pozwolono mieszaninie ogrzać się podczas mieszania do tremperatury otoczeni a. Po 1,5 godziny mieszaninę zakwaszono kwasem solnym (5 M, 30 ml) a następnie rozcieńczono wodą (120 ml) . Warstwy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dwuchlorometanem (100 ml) . Po odparowaniu połączonych faz organicznych w próżni otrzymano zielono-brązowy olej. Oczyszczanie przez wysokosprawną chromatografię cieczową prowadzono stosując urządzenie Waters Prep LC /System 500 A na pełnione jednym ładunkiem PrepPAK /RTM/ 500 /krzemionki, eluowane dwuchlorometanem/ eterem naflowym ^/tem^peratura wrzenfe 60-⁸⁰°C (9⁸: z szybkofeią ²⁵⁰ ml^/mⁱnutę^, przy cz^ym o^trz^ymano cⁱa^ło stałe, które krystalizowano z heksanu. Produkt przemyto heksanem i suszono w próżni, w temperaturze 50°C, otrzymując l-/4-fluoru-2-metyllaminofenyll/-2-/metylotil/-etanln, t.t. 63,5-64,5°C.

157 191

Przykład. III. Roztwór 5'-fluoro-N-metylo-2'-/metylotio/acetyloformanilidu (0,68 g) , w 2-metoksyetanolu (30 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ogrzewanⁱe w t^empe^raturze wrzenⁱa^{, 131}°C, kont^ynuowano ^przez ^{6 d}n^i, a ^po^tem mi.eszani.nę odparowano w próżni, otrzymując stały produkt (0,63 g). Po krystalizacji próbki tego produktu stałego (0,28 g) z przemysłowego spirytusu metylowanego (5 ml) otrzymano ^7-fluoro-l-met^ylo-3-met^ylo^tio^-4^-c^hino^lon, t.t. 1^58,5-1⁶⁰°C (0^,0l⁸ g) .

Przykład IV. Mieszaninę 5'-fluoro-N-metlyo-2'-/metylotio/acetyloformanilidu (2,00 g) , i wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1 M, 50 ml) mieszano 2,5 godziny w temperaturze otoczenia a nastąpnie przesączono. Ciało stałe przemyto wodą (2x10 ml) a następnie z toluenu/heksanu, otrzymując 5'-fluoro-N-metylo-2'-metylosulfonyloacetyloformamⁱlⁱd^, t.t. 96-98°C ^{7 fl}uoro-l-met^ylo-3-met^ylotⁱo-4-c^hino^lon^, t.t;. ¹⁶4^,5^-165^,5°^C (I.,⁵⁵ g).

Przykład V. (a) Mieszaninę bezwodnika octowego (16,5 ml) i kwasu mrówkowego l¹¹,² ml) mieszano ⁱ ogrzewano ² godzi.n^y, w tem^peraturze 50-⁶⁰°C, w atmosferze azotu. ^Mieszaninę ocliłodzono ^do tem^peratur^y tuż ^ponⁱżej 0°C ^{i d}odano ^do nⁱej, w cⁱą^gu ⁵ mⁱnut^,

1- /4-fluoro-2-metyloaminofenylo/-metylosulfinyloetanon (17,2 g) . Całość mieszano 5 godzin ^w tem^peraturze tu^ż poni^żej °°C a nastę^pni.e przec^howywano przez noc w ^temperaturze ⁴°C.

^Mieszaninę ocModzono w łaźni Wd/sól w celu utrzymania tem^pera^tur^{y 0}°C po^dczas (Mawania wod^y (⁶⁰ ml). Mieszaninę od^parowano w próżni, w temperaturze poni^żej 1⁵°C, otrzymując zielono-brązowy olej. Oczyszczanie tego oleju prowadzono przez wysoko sprawną chromatografię cieczową, z użyciem układu Gilsona z kolumną 5,08 cm napełnioną krzemionką i eluowaną dwuchlorometanem/metanolem (97,5:2,5) z szybkością 20 ml) minutę otrzymując 5'-fluoro-Nmetylo-2-metylosulfinyloacetyloformanilid w postaci bezbarwnego oleju.

(b) Roztwór 5'-fluoro-N-metylo-2'-metylosulfinyloacetyloformanilidu (0,77 g) w

2- metoksyetanolu (25 ml) ogrzewano 20 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

^Po ogrzewania w temperaturze wrzenia, 12⁸°C, ^po^d c^hołdnⁱcą zwrotną przez ⁴⁵ ndnut mieszaninę odparowano w próżni, otrzymując 7-fluoro-l-metylo-3-metylosulfinylo-4-chinolon, t.t. 225^,5-227°C (0^,69 g).

Przykład VI. Mieszaninę 5'-fluoro-N-metylo-2'-metylosulfinylo-acetyloformanilidu (1-99 g) , otrzymanego wpodobny sposób, jak opisany w przykładzie V i wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1 M, 50 ml) mieszano 2 godziny w temperaturze otoczenia a następnie przesączono. Ciało stałe przemyto wodą (2x10 ml) a następnie toluenem (2x10 ml). Ciało stałe suszono w temperaturze 50 C w próżni, otrzymując 7-fluoro-l-metylo-3met^ylosul^fin^ylo-⁴-c^hino^lon, ^t.t. ²²⁸,5^-230°^C (1^,55 ^g).

Przykła.. VII. (a) Roztwór kwasu 3-chloronadbenzoesowego (8,29 g) w dwuchlorometanie (200 ml) dodano w ciągu 7 minut do roztworu l-/4-fluoro-2-metyloaminofenylo/-2-metylosulfinyloetanonu (10,0 g) w dwuchlorometanie (175 ml), utrzymu^jąc ^w t^ym zakresie tem^pera^turę p°^niżej ³⁰°C. C^ał°^ść m^{ieszano 2 godziny w} te^mpe~ otoczenia, dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (224 ml) i mieszano dalsze 2 godziny w temperaturze otoczenia. Wyodrębniono warstwę dwuchlorometanową a warstwę wodną ekstrahowano dwuchlorometanem (2x60 ml) . Połączono fazy organiczne, suszono je (siarczan magnezu) i odparowano w próżni, otrzymując ciało stałe, które krystalizowano z ocetonu, otrzymując l-M-fluoro-metyloaminofenylo^-metylosu^lfon^yloetanon, t.t 1⁴3,5-¹⁴5°C.

(b) Mieszaninę bezwodnika (19,8 ml) i kwasu mrówkowego (13,5 ml) mieszano i ogrzewano 2 ^go^dzⁱn^y w tem^peraturze ⁶⁰°C, w atmosferze azotu. Do te / mieszaniny o temperaturze otoczenia dodano porcjami, podczas mieszania, l-M-fluoro-ż-metyloaminofenylo/-² mitylosulfoiyloitαnon (10,0 g), Całość mieszano 30 minut w temperaturze reakcjnnij dodano wodę (30 ml) i mieszano całość 30 minut Odparowanie mieszaniny reakcyjnej w próżni daje zielony olej, w trójchlorometanie (50 ml) i przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (7% wagowych, 2x30 ml) . Wyciąg trójchlorometanowy suszono (siarczan magnezu) i odparowano w próżni, otrzymując zielony olej, który zestalał się w temperaturze raturze całość

C. Do mieszaniny w temperaturze Olej ten rozpuszczono

30°C.

157 191 otoczenia. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymano 5'-fluro-N-metylo-2'-metylosulfonyloacetyloformanilid, tet. ⁹4,^5-9⁵,⁵°C.

(c) Roztwór 5'-fluoro-N-metylo-2'-metylosulfonyloacetyloformanilidu (0,40 g) w 2^metoksy^{etanolu (15} ml) orzewano 5 ^dni w temperaturze ⁴⁰°C. Mieszanróie pozwolono ost^ygnąó do temperatury otoczenia a nastąpnie odparowano w próżni, otrzymując ciało stałe (0,43 g). Po krystalizacji z przemysłowego spirytusu metylowanego (28 ml) otrzymano ⁷-^fluoro^-l^-me^tylo³-mety^losul^fon^ylo-⁴-chⁱno^lon, t.t. ²²5-226°C (0^,21 ^g) . Od^par°wano przesącz w próżni i pokrystalizacji pozostałego ciała stałego z przemysłowego spirytusu metylowanego (15 ml) otrzymano dalszą ilość 7-fluoro-l-metylo-3-metylosulfonylo-4c^hino^lonu t.t. ²²⁴-²²⁵°^C (0,⁰³ g) . ^Pro^du^kt^y te ^po^łączono i o^gzrewano w temperaturze

Q

C podczas mieszania i otrzymano 7-fluoro-lmetylo-3-metylosulfonylo-4-chinolon, t.t. 236-237°C (0,24 g) .

Przykład VIII. Roztwór 5'-fluorc-N-metylo-2'-metylosulfonyloacetyloformanilidu (0,20 g) , otrzymanego w podobny sposób jak w przykładzie VII, w 2-metoksyetanolu (25 ml) ogrzewano ^5,5 godztey w temperaturze ⁷9°^C. ^Mieszaninⁱe ^pozwolono os^tygnąó ^do temperatury otoczenia a następnie odparowano w próżni, otrzymując ciało stałe (0,21 g) . Rekrystalizacja próbki ciała stałego (0,10 g) z przemysłowego spirytusu metylowanego (7 ml) dała 7-fluorol-metylo-3-metylosulfonylo-4-chinolon, t.t. 224-225 (0,08 g). Produkt °gr^zewano w temperaturze ⁹°°^C z mi-eszaniem otrz^ymu^jąc ⁷-^fluoro-l-me^tylo^-3-me^tylosu^lfonylo4-chinolon, t.t. 235-236°C (0,08 g).

Przykład IX. Roztwór 5'-fluoro-N-metylo-2'-metylosulfonyloacetyloformanilidu (1,0 g), otrzymanego w podobny sposób jak opisany w przykładzie VII, w alkoholu izopropylowym (20 ml) ogrzewano 3,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i produkt oddzielono przez odsączenie ⁱ susrono ^w pró^żnⁱ w tem^pera^turze 50°C, otrz^ymu^jąc ⁷-fluoro-l-met^ylo-3-met^yl^osulf°^nylo^-4chinolon, t.t. 234,5-235°C (0,6 g).

Przykład X. Roztwór 5'-fluoro-N-metylo-2'-metylosulfonyloacetyloformanilidu (0,20 g), otrzymanego w podobny sposób jak opisany w przykładzie VII, w 2-metoksyetanolu (²⁵ ml) ogrzewano ^{5,3 g}odzin^y w temo^peraturze ⁹⁷°C. Mteszaninie ^pozwolono ostygnąć ^do temperatury otoczenia a następnie odparowano w próżni, otrzymując 7-fluoro-l-metylo-3-mety^l°sul^fony^lo^-4-c^hinolon^, t.t. ²³⁴-235°C (0,19 ^g).

Przykład XI. Roztwór 5'-fluoro-N-metylo-2'-metylosulfonyloacetyloformanilidu (0,20 g) , otrzymanego w podobny sposób, jak opisany w przykładzie VII, w 2-metoksyetanolu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ogrzewanie w temperaturze ^wrzenia 127°^C kont^ynuowano ² tgodztey. ^eszanteie pozwolono ost^ygn^ąć do ^tem^pera^tur^y otoczenia a następnie odparowano w próżni, otrzymując 7-fluoro-l-metylo-3-metylosulfonylot.t. 235^,5-235°C (0^,19 ^g).

Przykład XII. 5'-Fluoro-N-metylo-2'-metylosulfonyloacetyloformanilid (0,20 g) , otrzymany w podobny sposób jak opisany w przykładzie VII dodano do 1-oktanolu (25 ml) ogrzane^go uprzednio do tem^peratur^{y 16}0°C. Mieszanⁱn^ę ogrzewano w tej tem^peraturze 40 minut a następnie pozwolono ostygnąć do temperatury otoczenia. Mieszaninę odsączono, ciało s^tałe ^przem^yto ^heksanem (2x1° ml) ⁱ suszono w tem^peraturze 50°C w ptóżni, otezymując ^7-fluoro ^-l^-met^ylo-3-metylosu^lfonylo ⁴·c^hinolon^, t.t. ^222,5-²²⁴°C (0^,16g). ^Produ^{kt o}g^rzewano w temperaterze ⁹0°C zm rószanróm, o^trz^ymuj^ąc 7-f^luoro-l-me^tylo^-3-metyTosul^fony^l° 4-chinolon, t.t. 234-235°C (0,16 g).

Przykład. XIII. Mieszaninę 5'-fluoro-N-metylo-2'-metylosulfonyloacetyloformanilidu (1,50 g), otrzymanego w podobny sposób jak opisano w przykładzie VII i wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1 M, 40 ml) mieszano 2 godziny. Mieszaninę przesączono, ciało stałe przemyto wodą (2x10 ml) a następnie suszono w próżni, otrzymując ^7-fluoro-l-metylo-3-met^ylosul^fon^ylo-4-c^hinolon, t.t. ^234-235°^C (1,1⁹ g).

157 191

Przykład XIV. Mieszaninę 5'-fluoro-N-metylo-2'-metylosulfonylo-acetyloformanilidu (0,5 g) , otrzymanego w podobny sposób jak opisany w przykładzie VII wody (50 ml) ⁱ a^lkoho^lu ⁱzo^propylowe^go (⁵° ^ml) ogrzewano w tem^peraturze ⁵⁰°C. Dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (1 M, 3 ml) i mieszaninę ogrzewano 2,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i produkt wyodrębniono przez odsączenie, przemyto wodą (10 ml) a następnie alkoholem izopropylowym (10 ml) , otrzymując surowy produkt (3,3 g) .

Próbkę surowgoo proukkuu (2,0 g) krysaaiizowaoo z przemyłłowgoo spiryuusu metylowanego (112 ml), rtriresjąc 7-fluoro-a-eztyao-3-mztylosufrnylr-4-chίaoloa, t.t. ^221,5-²²3°C (^{1,7 g}) . Pro^^ ogrzewano w kee^peratsrzw ⁹⁰°C z mi.eszwnⁱee^, o^zymując ^7-flsopr-^a-met^ylo³-mz^tr^lrsu^lfray^lo^-4^-c^hino^aoa, t.t. ^235-236°^C (^{1,7 g)}.

Przykład XV. Roztwór ekanolanu sodu, otrzymanego z metalicznego sodu (2,3 g) i absolutnego etanolu (50 ml), dodano kroplami, w ciągu 5 minut, do roztworu 5'-fasorr-Nmetylo-²-'-metylosulfonyloacetyloformanplPolu (2,7 g) , otrzymanego w podobny sposób jak opisany w przykładzie VII, w absolutnym etanolu (10 ml), w temperaturze otoczenia. Całość mieszano 30 minut w tej temperaturze a następnie dodano do kwasu solnego (¹ M^, 100 ml) ^, utki^yesjąc temperaturę ³⁰°C. ^Mpzszanⁱnę eks^a^wano ^owsc^hloroee^tαnem (2x150 ml). Ekstrakty połączono, suszono (siarczan magnezu) i odparowano w próżni, otrzymując surowy produkt (2,5 g). Surowy produkt krystalizowano z przemysłowego spirytusu metkowanego i otrzymano 7-fluorr-a-eekyar-3-eztylossafoaylo-4-chinoaon, t.t. ²²¹-^222,5°C (^2,0 ^g) . Prociuto o^gkzewαno w temperaturze ⁹⁰°C z m^eszantem, otrzymując ⁷-^flszrr-l.-met^ylo-3-mzk^rlosu^afonylo-4-chinolon^, t.t. ²³4^-235°C (^2,0 ^g).

Przykład XVI. Mieszaninę 5'-fasoro-N-eekyao-2'-eekyaosslfoayloaczkraoforeaapapds (0,20 g) , otrzymanego w podobny sposób jak opisany w przykładzie VII i krójekyloaeiny (20 ml) mieszano 2,5 godziny w temperaturze otoczenia. Do mieszaniny dodano heksan (30 ml). Stały produkt oddzielono przez odsączenie mieszaniny, przemyto go heksanem ⁽2x⁵° ml.) ^p suszono w próbni, w ^kzmpzraturie ⁵⁰°C, otrzymując 7-fluoro-l-Ieetyao-3-^met^yl^rssl^fray^lo^-4^-c^hino^lra^, t.t. ²³³-234,4°^C (0,l^{6 g}).

Przykład XVII. Roztwór 5'-fauoro-N-ezkrlo-2'-eekylzsulfonrarαacekylofzkeαnilidu (0,85 g) , otrzymanego w podobny sposób jak opisany w przykładzie VII, w pirydynie (85 ml) mieszano 3 dni w temperaturze otoczenia. Mieszaninę dodano do heksanu (180 ml) ^p c^ło sta^łe o^dozⁱe^lonz ^priwz o^ączen^ suszono w ^pró^ża^i, w tempe^^rze ⁵°°(υ o^z^ując 7-^flsoro^l-metylo-3-metylosulfonylo-4-chinolon^, S.S. ²³⁴-²³⁵°c (O,^{49 g}).

Przykład XVIII. (a) Roztwór a-/4-fluoko-2-eztyaraeinrfznylr/-2-mekraoΞslfinrloekanrns (161,0 g), otrzymanego w podobny sposób jak opisany w przykładzie I, w kwasie octowym (770 ml) dodano do mieszanej mieszaniny pyłu cynkowego (228,2 g), kwasu octowego (²¹⁰ m^l) ^p etanol (3⁹² mb w cⁱągu ^{1 g}o^diⁱa^y, w twepekα^tukzz ⁸⁰°C. Ca^ło^ść mieszano w tempe^^rze ⁸⁰°C ^zez da^ze ^{2 g}o^diⁱa^r a następnie ^zwo^lono eⁱeszaa^pn^pe ost^ygną^ć °o temperatury otoczenia. Połączone przesącze otrzymane po sączeniu i przemywaniu pozostałości Owschaokrmzkaazn (400 ml) zatężono przez destylację do czasu, aż temperatura pozostałej m^pzszaaⁱa^y os^gn^a ¹³²°C, a następni oc^hłr^dzoao do kem^pekatsk^y otoczenta. Dodano kolejno wodę (1 1) Owschaorometaa (330 ml), mieszaninę mieszano przez 10 minut i rozdzielono warstwy. Fazę wodną ekstrahowano dalej dwucharkrmztαnze (²x200 ml), połączono wyciągi organiczne, następnie przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (5 M, 200 ml) i odparowano w próżni. Po destylacji pozostałości w próżni (temperatura wrzenia 74°C (0,53 . 10 ² kPa) otrzymano 4'-^fasrrz-2'-/ewk^rlzael^pao/-^^^t^ł^fw^^a² ^i;. ^52-53°C.

(b) Mieszaninę bezwodnika octowego (63 ml) i kwasu mrówkowego (43 ml) mieszano i o^^wano 2 ^goOipa^r, w kze^pzraturzz 5^6⁰°^ w atmosferze azote. M^szan^ę oc^hło^dzono lód/woda i w ciągu 30 minut dodano porcjami 4'-fluoro-2'-/ezkyaramino/acetofeaon (52,9), utkz^resj^ąc temperaturę pon^ej ³⁰°^C. ^Mizszanⁱnę reakcyjną mazano ¹ go^dzinę ^w temperaturze pokojowej a następnie ochłodzono w łaźni lód/sól. Następnie dodatno kolejno

157 191 wodę (220 ml) i wodny roztwór wodorotlenku sodu (ciężar właściwy 1,5, 123,5 ml), utrzymując ^temperaturę poniżej ³⁰°C. f^esz.ani.nę eteteahowano (JwuchlOromelzanem (3x8⁵ ml) ⁱ po^łączone wyci^{ągi p}rzec^howywano przez no^ w tem^peraturze ⁰°C, w atmosferze azotu. Pouczone w^yc^iągi mteszano w temperaturze 0°^ w atmos^ferze azote ⁱ w ciągu ⁴⁰ mⁱnu^t dodano roztwór chlorku sulfurylu (56 ml) w dwuchlorometanie (75 ml), utrzymując ^temp^era^turę ^pon^iżej ²°C. Po mieszaniu ^przez ^{2 g}o^dzin^y w temperaturze 0°^C dodano w ci^ągu ³⁰ minu^t wodę (¹⁹0 ml), utrzymując tem^peratur^{ę p}oniżej ²⁵°C. Nas^tę^pnie warstwy roziizielono ^{i f}azę or^gani.czn^ą och^ło^dzono do tem^peratur^y 0°C w Jiaźni. ^lód/sć>l.. W cⁱą^gu 1 ^go^dzⁱn^y <)odano kroplami metanolowy roztwór metanotiolanu sodu (2,68 M, 266 ml), utrzymując w tym czasie te^mperatur^{ę p}on^iżej 5°C.

Mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury otoczenia, mieszano dalsze 2 godziny, a następnie dodano kolejno kwas solny (5 M, 68,5 ml) i wodę (135 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dwuchlorometanem (50 ml) a fazy organiczne połączono. Usunięto rozpuszczalnik z połączonych faz przez destylację w atmosferze azotu pod ciśnieniem atmosferycznym. W miarę postępu destylacji do kolby dodawano eter naflowy (temperatura wr^zenia ¹⁰²-¹²°°^C, ²⁰⁵ m^l) . Des^tylację kontynuowano do czasu a^ż mⁱeszanina osⁱą^gn^ęła ^tempera^turę ¹⁰⁰°C. ^Mieszanin^ę ochłodzono ^do temperater^{y 20}°C, ^przes^ączono a ^pozostai:o^ść p^rzemyto eterem na^flowym (temperatura wrzenia 10²-120°C, 2x5⁰ m^l). ^Ciało stałe suzono ^w p^różni w tem^peraturze 5°°^ o^trz^ymując 7-f^luoro^-l-mety^lo^-3^-met^ylotⁱo^-4-c^hinolon^{, t.t}. 147-149°C (61^,3 ^g).

Przykład XIX. (a) Mieszaninę roztworu metyloaminy w przemysłowym spirytusie metylowanym (33% wagowych, 315,8 ml), przemysłowego spirytusu metylowanego (291,6 ml), 2'-chloro-4-'-fluoroacetofenonu (203,4 g) i proszku miedzi (2,8 g) ogrzewano w ^tempe^ra^turze ³⁰°C, w auto^klawⁱe szklan^ym, w ci^ągu ^{1 g}odzin^y. Ca^ło^ść mteszano w temperaturze ⁸⁰°C przez da^lsze ² go^dzin^y, a nast^ępnie pozwo^lono ost^ygną^ć do temperatur^{y 45}°C w cⁱą^gu 1 ^god^zin^y. Mⁱeszanⁱnę [jrzenieskno do ^dru^gie^go nacz^ynⁱa a autoklaw spłu^kano przemysłowym spirytusem metylowanym (50 ml), który następnie dodano do drugiego naczynia. ^Mies^zanⁱnę ogrzano do tem^peratur^{y 50}°C. Dodano roztwór dzⁱewi^ęciowodzⁱanu sterczku so^du ⁽11,² g) w wodzⁱe (ll⁸ ml) i mieszankę ogrzewano w temperaturze 5⁰°C ^przez dalsze ¹⁵ minut.

Mieszaninę przesączono a pozostałość przemyto przekupionym spirytusem metylowanym (100 ml). Połączone przesącz i połuczki odparowano otrzymując brązowy olej. Olej ten mieszano z kwasem solnym (5 M, 800 ml) przez 2,5 godziny a następnie dodano dwuchlorometan. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dalej dwuchlorometanem (2x300 ml). Połączone fazy organiczne odparowano otrzymując 4’-fluoro-2'-/metyloamino/acetofenon jako brązowy olej, który zestalił się w temperaturze otoczenia.

(b) Mieszaninę bezwodnika octowego (92 ml) i kwasu mrówkowego (62,7 ml) mieszano ^{i ogrzewano} 2 godzⁱny^, w atmosferze azotu, w tem^peraturze 50-⁶⁰°^ a nast^ępnⁱe och^łodzono do temperatury otoczenia. Dodano porcjami, w ciągu 30 minut, utrzymując w czasie dodawania ^tem^peraturę p^oniżej ³⁰°^C. czę^ść produ^ktu z ^prz^ykła^du XIX (7^7,:i. g) . Mieszankę reakc^yjn^ą mieszano 1 godzinę w temperaturze otoczenia a następnie ochłodzono w łaźni lód/sól. N^astępnie ćMano Jeo^jno, utrz^ymując tem^peraturę ^poniżej S⁰⁰^ wodę (3²0 ml) ⁱ wodn^y roztwór wodorotlenku sodu (ciężar właściwy 1,5, 180 ml). Mieszaninę ekstrahowano dwuchlorometanem (3x125 ml) i połączone wyciągi przechowywano przez noc, w temperaturze 0 C, w atmosferze azotu. Roztwór dwuchlorometanowy mieszano w atmosferze azotu w łaźni lód/sól i w ciągu 35 minut dodano roztwór chlorku sulfurylu (81,7 ml) w dwuchlorometanie (110 ml) , utrzymując podczas dodawania temperaturę poniżej 0°C. Po mieszaniu w ^temp^eratu^rze ⁰°C przez ^{1,75 g}odzⁱny (Mano wodę (28° ml) w c^iągu25 utrzymując w ^tym ^czasⁱe ^tem^peraturę poni^żej ²5°^C.

Następnie warstwy oddzielono i fazę organiczną ochłodzono w łaźni lód/sól w atmosferze azotu. Dodano kroplami, w ciągu 70 minut, roztwór metanotiolanu sodu w metanolu (2,65M,

157 191

388 ml) , utrzymując w czasie dodawania temperaturę poniżej ⁵°C. Mieszaninie pozwolono ogrzewać sie do temperatury otoczenia, mieszano przez 1,5 godziny, zakwaszono kwasem solnym (5 M, 100 ml) a następnie przechowywano przez noc, dodano wodę (200 ml) , warstwy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano dalszą porcją dwuchlorometanu (70 ml) i połączono fazy organiczne. Z połączonych faz usunięto rozpuszczalnik przez destylacje i zastąpiono et^erem na^flowym (temperatura wrzenia ^102-120°C ml) w mi.arę ^postę^pu dest^ylacji. Dest^ylacj^{e kon}tynuowano do czas^ a^ż temperatura ^pozostałe^j mieszanin^y osi^ągnę^ła ¹⁰⁰°C. ' ^Mieszani.nę ocModzono do tem^peratur^y 3°°^ przes^ączono ^{i p}ozos^tałość ^przem^yto eterem na^flowym (tem^peratura wrzeni.a 102-120°C, ²x70 ml) . Pozosta^ło^ść suszono w ^próżni. w tem^peraturze ⁵⁰°C, otrzymu^jąc ^pomarańczowo żółte cia^ło sta):e (7^2,9 g) . Krys^talⁱzacja próbki produktu (0,38 g) z przemysłowego spirytusu metylowanego (3,5 ml) dała ⁷-^fluoro-l-mety^lo-3-metylotⁱo4^-c^hino^lon^, t.t. ¹⁶2~¹⁶³°^C (0^,26 ^g). *

Przykład XX. Roztwór 5'-fluoro-N-metylo-2'-/metylotio/acetyloformanilidu (7,2 g) , w dwuchlorometanie (100 ml) mieszano w łaźni lodowej. W ciągu 30 minut dodano roztwór kwasu 3-chloronadbenzoesowego (10,9 g) w dwuchlorometanie (240 ml), utrzymując tem^peratur^{ę p}on^iżej 30°C. Cał:oś^ć mi.eszano w tej tem^peraturze przez noc a nastę^pni.e przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3x100 ml) i wodą (2x50 ml) . Odparowanie w próżni dało oleiste ciało stałe, które krystalizowano następnie z toluenu/heksanu, otrzymując 5'-fluoro-N-metylo-2”-metylosulfonyloacetyloformanilid, t.t. 96-98°C.

Przykład XXI. Do roztworu 5'-fluoro-N-metylo-2'-metylosulfinyloacetyloformanilidu (0,78 g) , otrzymanego w podobny sposób jak opisany w przykładzie V, w dwuchlorometanie (25 ml) podano kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,63 g) . Całość mieszano 2 godziny w temperaturze otoczenia a nastąpnie przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2x20 ml) i wodą (2x20 ml). Odparowanie w próżni dało olej, który krystalizowano z toluenu, otrzymując 5'-floro-N-metylo-2'-metylosulfonyloacetyloformanilid, t.t. 95-97°C.

Przykład XXII. Roztwór kwasu 3-chloronadbenzoesowego (3,49 g) w dwuchlorometanie (80 ml) dodano w atmosferze azotu, w ciągu 15 minut do mieszanego roztworu l-/4-fluoro-2-metyloaminofenylo/-2-/metylotio/etanonu (4,3 g), w dwuchlorometanie ⁽⁷⁵ 1^1^ utrz^ymuj^ąc w czasie clodawania tem^peratur^{ę p}oni^żej ²5°C. Ca^łoś^ć mi.eszano ^przez dalsze 2 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3x50 ml) i odparowano w próżni otrzymując stały produkt. Krystalizacja z to^luenu da^ła 1-/⁴-^f1uoro-²mety¹oamino^fen^y1o/-²-met^y1osu^1finy¹oetanon^, t.t. ^137-138°Ο.

Przykład XXIII. Roztwór kwasu 3-chloronadbenzoesowego (7,2 g) w dwuchlorometanie (160 ml) dodano w ciągu 20 minut do mieszanego roztworu l-/4-fluoro-2 -metyloaminofenylo/-2-/ metylotio/etanonu (4,3 g), w dwuchlorometanie (75 ml), utrzymu^jąc w t^ym czasit tem^peratur^{ę p}oni^że^{j 30}°C. C^ałość mi^{eszano 4} g^{odziny w} tempera turze otoczenia. Roztwór przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (3x50 ml) i wodą (2x50 ml) a następnie odparowano w próżni, otrzymując ciało stałe. Krystalizacja z octanu etylu dała l-/4-fluoro-2-metyloaaminofenylo/-2-metylosulfonyloetano^ t.t. 143-144^,3°C.

157 191

stoncHo ®^cCiHRi R2

NCHO

CH3

Wzór 3 . ,.CCH₂S0)_PCH3 frlCHO CH3

Wzór 2

NHCH3

Wzór

Wzór 6

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania pochodnych chinolonu o wzorze 1, w którym n jest 0 lub 1 znamienny tym, że formyluje się związek o wzorze 5 przez reakcje z bezwodnikiem tarasu mr^ów^kowego w tem^peraturze ^pon^iżej 30°C otrzymując zw^iązek o wzorze 4, który poddaje sie reakcji z czynnikiem chlorowcującym, takim jak chlorek sulfurylu ^w dichlorometanie, w temperaturze ^pon^iżej ^1,5°^C otrzymując zw^iąze^k o wzorze 3^m w którym R^ oznacza atom chlorowca a Rj oznacza atom chlorowca lub wodoru, który poddaje sie reakcji z nukleófilową siarką w postaci anionu metanotiolanowego, takiego jak metanotiolan sodu w rozpuszczalniku, korzystnie w mieszaninie dwuchlorometanu i metanolu, w temperaturze zawartej w za^kresie ⁰-¹⁰⁰°C otrz^ymując zw^iązek o wzorze 2, w kt^ór^ym n jest 0 i który poddaje się reakcji cyklizacji w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej, takiej jak amina, korzystnie trójetyloamina lub pirydyna, albo w obecności jonu wybranego z jonu hydroksylowego, korzystnie z wodorotlenkiem sodu, z jonu alkoholanowego korzystnie z etanolanu sodu, albo z jonu tiolanowego, korzystnie z metanotiiotenu so^du^, w temperaturze zawartej w zakreste °-¹⁶°^C, korzystni.e w temperaturze otoczenia i korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina dwuchlorometanu i metanolu, albo cyklizuje się związek o wzorze 2 przez ogrzewanie w temperaturze zawartej w zakresie ⁴⁰-¹⁶⁰°C:, korz^ystnⁱe w tem^peraturze 1⁴⁰-¹⁶⁰°^ w obecnc^ci. rozpuszczalnika^{, t}akⁱe^go ja^k alkohol izopropylowy, oktanol-1 lub 2-metaksyetanol i otrzymuje sie związek o masie 1 i ewentualnie utlenia się związek o wzorze 1, w którym n=0, przez poddanie reakcji z kwasem ³-c^hlcropero^ks^ybęnzoęsowym w dwucWorometan^ w tem^peraturze o^d °°C do ^tem^peratur^y otoczenia i otrzymuje sie 7-flucrc-lInetylc-3-metylosulfinylo-4-chinolem.

   ***