FI91063C - Menetelmä kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91063C FI91063C FI893405A FI893405A FI91063C FI 91063 C FI91063 C FI 91063C FI 893405 A FI893405 A FI 893405A FI 893405 A FI893405 A FI 893405A FI 91063 C FI91063 C FI 91063C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- fluoro
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- -1 thiolate ion Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 7
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- KVGQFTUVCDHXBT-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound FC1=CC=C2C(=S)C(C)=CN(C)C2=C1 KVGQFTUVCDHXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N flosequinan Chemical compound C1=C(F)C=C2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 abstract description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- ZUMVHPMHCIKNFT-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-methyl-3-methylsulfonylquinolin-4-one Chemical compound C1=C(F)C=C2N(C)C=C(S(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1 ZUMVHPMHCIKNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XRMUHYGBXIARHJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-fluoro-2-(2-methylsulfonylacetyl)phenyl]-n-methylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CS(C)(=O)=O XRMUHYGBXIARHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- CQBGMEVMWSNQLD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-2-(methylamino)phenyl]-2-methylsulfinylethanone Chemical compound CNC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CS(C)=O CQBGMEVMWSNQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- KMQUWNASNVJFPB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-2-(methylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CNC1=CC(F)=CC=C1C(C)=O KMQUWNASNVJFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RLOFMBAAEKGVPT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-2-(methylamino)phenyl]-2-methylsulfanylethanone Chemical compound CNC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CSC RLOFMBAAEKGVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSEMGLVHVZRXQF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl CSEMGLVHVZRXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUIKLGDMTJQDDR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-5-methoxy-2-(methylamino)phenyl]-2-methylsulfinylethanone Chemical compound CNC1=CC(Cl)=C(OC)C=C1C(=O)CS(C)=O ZUIKLGDMTJQDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKFQKWKCBWMOIN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-2-(methylamino)phenyl]-2-methylsulfonylethanone Chemical compound CNC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CS(C)(=O)=O LKFQKWKCBWMOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 2
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GDWDBMYKSYFZQR-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-4-methoxy-2-(2-methylsulfinylacetyl)phenyl]-n-methylformamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)CS(C)=O)=C(N(C)C=O)C=C1Cl GDWDBMYKSYFZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTUDHIIWDNHHLA-UHFFFAOYSA-N n-[5-fluoro-2-(2-methylsulfanylacetyl)phenyl]-n-methylformamide Chemical compound CSCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1N(C)C=O BTUDHIIWDNHHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFHUUVANTZRCNO-UHFFFAOYSA-N n-[5-fluoro-2-(2-methylsulfinylacetyl)phenyl]-n-methylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CS(C)=O IFHUUVANTZRCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- GDZWSSNIECNDKW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-5-methoxy-2-(methylamino)phenyl]-2-methylsulfanylethanone Chemical compound CNC1=CC(Cl)=C(OC)C=C1C(=O)CSC GDZWSSNIECNDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUNWRVQKWZYCLF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-5-methoxy-2-(methylamino)phenyl]-2-methylsulfonylethanone Chemical compound CNC1=CC(Cl)=C(OC)C=C1C(=O)CS(C)(=O)=O KUNWRVQKWZYCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKNTULZNDOAMX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1-[4-fluoro-2-(methylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CNC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C(Cl)Cl JLKNTULZNDOAMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYGKBAXNYOSBTN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-fluoro-2-(methylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CNC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCl OYGKBAXNYOSBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPUOWZXMHWAOA-UHFFFAOYSA-N [Na].CCOCC Chemical compound [Na].CCOCC IEPUOWZXMHWAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RQDUTDTXUVQURU-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-4-methoxy-2-propanethioylphenyl)-n-methylformamide Chemical compound CCC(=S)C1=CC(OC)=C(Cl)C=C1N(C)C=O RQDUTDTXUVQURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPRLVJZTKKNIB-UHFFFAOYSA-N n-(5-fluoro-2-methylsulfinylphenyl)-n-methyl-2-oxopropanamide Chemical compound CC(=O)C(=O)N(C)C1=CC(F)=CC=C1S(C)=O GMPRLVJZTKKNIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJFGLAOZJKUVRN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,2-dichloroacetyl)-5-fluorophenyl]-n-methylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C(Cl)Cl FJFGLAOZJKUVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNRLQGFUUANBJH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chloroacetyl)-5-fluorophenyl]-n-methylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCl VNRLQGFUUANBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWXZIKZGCBJVKA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-methylsulfinylacetyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)CS(C)=O BWXZIKZGCBJVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPKYRVTHXNYGW-UHFFFAOYSA-N n-[4,5-dimethoxy-2-(2-methylsulfinylacetyl)phenyl]-n-methylformamide Chemical compound COC1=CC(N(C)C=O)=C(C(=O)CS(C)=O)C=C1OC WFPKYRVTHXNYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWHMUBWATANTDC-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-methylsulfinylacetyl)phenyl]-n-methylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)CS(C)=O IWHMUBWATANTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEZMFUZPYFRQLU-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-4-methoxy-2-(2-methylsulfonylacetyl)phenyl]-n-methylformamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)CS(C)(=O)=O)=C(N(C)C=O)C=C1Cl MEZMFUZPYFRQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYTZKCKHUOAQA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[2-(2-methylsulfinylacetyl)-4-(trifluoromethyl)phenyl]formamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)CS(C)=O MYYTZKCKHUOAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXLPMJKYZAVHX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[2-(2-methylsulfinylacetyl)phenyl]formamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1C(=O)CS(C)=O XNXLPMJKYZAVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJSCTDSZURXWAM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-methyl-2-(2-methylsulfinylacetyl)phenyl]formamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=C(C)C=C1C(=O)CS(C)=O VJSCTDSZURXWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IKNUDJLUAHYEPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-fluoro-2-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC(F)=CC=C1C(=O)OC(C)(C)C IKNUDJLUAHYEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
91063 i
Menetelmå kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi
Tamå keksinto koskee menetelmaa yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava I on 5 0 — s(0)„ch3 1° S (*)
* N
ch3 15 jossa n on 0, l tai 2.
GB-patenttijulkaisussa 2 047 691 kuvataan kinoloni-yhdisteitå, joilla on terapeuttinen vaikutus verenpainetta alentavina aineina, ja myos erilaisia menetelmiå niiden valmistamiseksi. Myoskin EP-julkaisu 149 519 selostaa 20 eråitå naista kinoloniyhdisteistå, joilla on terapeuttinen vaikutus hoidettaessa sydamen toiminnanvajavuutta.
GB-julkaisu 2 047 691 esittaå, etta tiettyjå kino-loneja voidaan valmistaa antamalla β-ketosulfoksidien, joiden yleiskaava on 25 R3' 0 _ CCHjSOCH, ν-ΓΪ
30 V
V
jossa R1' on alempi alkyyli, reagoida tri(alempi alkyyli)-ortoformiaatin kanssa.
2
Nyt on valmistettu arvokkaita uusia yhdisteitå, jotka ovat kåyttGkelpoisia eråiden GB-julkaisussa 2 047 691 selostettujen kinolonien valmistusmenetelmåsså. Nåillå uusilla yhdisteillå on luonteenomainen ominaisuus, 5 jota ei ole edellå selostetuilla B-ketosulfoksideilla, nimittåin se, ettå niisså tapahtuu molekyylinsisåinen syk-lisoituminen, jolloin muodostuu mainittuja kinoloniyhdis-teitå.
Tåmå keksintd antaa kåyttodn menetelmån kaavan I 10 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmålle on tunnusomaista, ettå syklisoidaan kaavan II mukainen yh-diste
O
an CCH2S ( O) nCH3 (II,
NCHO
r I
CH3 20 jossa n on 0, 1 tai 2.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillå on arvokas terapeutt inen vaikutus hoidettaessa sydån-verisuonisairauksia, erityisesti hoidettaessa liikapaineisuutta ja sydåmen toi-minnanvajavuutta. Erås spesifinen kaavan I mukainen yhdis-25 te, joka varataan tåmån keksinnon mukaisella menetelmållå, on 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni. Tåmå yhdis-te voidaan hapettaa tunnetuin menetelmin, jolloin saadaan 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia, (flo-sekinaani), esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua 30 3-klooriperoksibentsoehapon kanssa (katso esim. GB-julkai-su 2 047 691). Flosekinaanilla on erityisen arvokas tera-peuttinen vaikutus hoidettaessa sydåmen toiminnanvajavuut-ta ja liikapaineisuutta.
On havaittu, ettå saannot, joita saadaan tåmån kek-35 sinnOn mukaisella menetelmållå, ovat yleenså suurempia 91063 3 kuin 60 %, ensisijaisten menetelmien antaessa yli 80 %:n saannot. Saannot ovat toistettavia ja ne ovat odottamatto-man suuria, erityisesti ottamalla huomioon sivutuotteiden muodostumismahdollisuus, esimerkiksi deformyloitaessa kaa-5 van II mukaisia yhdisteitå ennen kuin syklisointireaktio on tapahtunut tåydellisesti.
Syklisointireaktio voidaan suorittaa orgaanisen tai epåorgaanisen emåksen, esimerkiksi trietyyliamiinin, nat-riumetoksidin tai natriumhydroksidin låsnåollessa, tai 10 låmmittåmållå kaavan II mukaista yhdistettå sopivassa nes-teesså, joka on reaktio-olosuhteisiin nahden inertti, 40 -160 °C:n lampotilassa. Neste on ensisijaisesti kaavan II mukaisen yhdisteen liuotin, esim. alkoholiliuotin, kuten isopropyylialkoholi, 1-oktanoli tai 2-metoksietanoli.
15 On havaittu, etta erityisia menetelmaetuja saavute- taan keksinnOn mukaisessa menetelmassa, kun n on 1 tai 2, erityisesti kun n on 2.
Ensisijaisesti syklisointireaktio emaksisessa vå-liaineessa suoritetaan amiinin tai ionin låsnåollessa, 20 joka on hydroksidi-ioni, alkoholaatti-ioni tai tiolaatti-ioni. Erityisen sopivia syklisointireaktiossa kåyttOkel-poisia emaksia ovat natriumhydroksidi, natriumetoksidi, trietyyliamiini ja pyridiini. Ensisijaisesti emas on natriumhydroksidi vesiliuoksessa.
25 Kaavan II mukaisten yhdisteiden låmpOsyklisointi edustaa keksinnOn ensisijaista muotoa, koska siten saadaan tuotetta erityisen arvokkain saannoin. Kaavan II mukaisten yhdisteiden lampOsyklisointi kaavan I mukaisiksi yhdis-teiksi, joissa n on 1 tai 2, on erityisen ensisijainen, 30 koska nåitå voidaan saada yli 95 %:n saannoin. Kaavan II mukaiset yhdisteet syklisoidaan edullisesti eri låmpOti-larajoissa yhdisteen hapettumisasteen mukaisesti. Kun n on 0, syklisointireaktio suoritetaan ensisijaisesti låmpotilassa 130 - 160 °C, erityisesti 140 - 160 °C:ssa; kun n 35 on 1, syklisointireaktio suoritetaan ensisijaisesti låmpO- 4 tilassa 80 - 160 °C, erityisesti 120 - 140 °C:ssa; kun n on 2, syklisointireaktio suoritetaan ensisijaisesti låmpO-tilassa 40 - 160 'C, erityisesti 90 - 140 °C:ssa. Tåmå reaktio suoritetaan ensisijaisesti ilmakehån paineessa, 5 joskin voidaan kåyttåå myos korkeampia tai alempia painei-ta.
Kaavan II mukaisia yhdisteitå, joissa n on 0, voidaan valmistaa antamalla kaavan III mukaisten yhdisteiden 10 0
_ II
- cchr1r2 I (III)
F NCHO
ch3 15 jossa Rj merkitsee poistuvaa ryhmåå, esimerkiksi halogee-nia, esim. klooria tai bromia, ja R2 merkitsee vetyå tai Rx:tå, reagoida metaanitiolaattianionin muodossa olevan rikkinukleofiilin kanssa. Ensisijaisesti Rx merkitsee kloo-20 ria ja R2 merkitsee vetyå.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitå.
Edelleen ensisijaisessa keksinnon erikoismuodossa vaihe kaavan III mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 0, ja vaihe kaavan 25 II mukaisen yhdisteen, jossa n on 0, muuttamiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 0, voidaan suorittaa yhdesså vaiheessa antamalla kaavan III mukaisen yhdisteen reagoida metaanitiolaattianionin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettå, muodostamalla in situ kaa-30 van II mukaista yhdistettå. Esimerkiksi, natriummetaani-tiolaatin metanoliliuos tuottaa metaanitiolaattianionin ja toimii myfis emåksisenå våliaineena, jossa syklisoitumis-reaktio voi tapahtua.
Kaavan III mukaisia yhdisteitå, joissa R2 merkitsee 35 halogeenia ja R2 merkitsee vetyå tai halogeenia, voidaan 91063 5 valmistaa antamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen
O
5 I li uv>
F NCHO
/ ch3 reagoida halogenointiaineen, esimerkiksi sulfuryyliklori-10 din tax bromin kanssa. Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R2 merkitsee vetyå, on vallitseva tuote. Muita poistuvia R^ryhmiå voidaan liittåå kaavan III mukaisiin yhdistei-siin kaavan IV mukaisesta yhdisteestfi alalla tunnetuin me-netelmin.
15 Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R3 merkitsee halogeenia ja R2 merkitsee vetyå tai halogeenia, ovat uusia yhdisteitå.
Kaavan IV mukaista yhdistettå voidaan valmistaa formyloimalla kaavan V mukainen yhdiste 20 0 cch3 I 1 (v) F NHCH3 25 esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua muurahaishappo-etikkahappo-anhydridin kanssa.
Kaavan IV mukainen yhdiste on uusi yhdiste.
Kaavan V mukaista yhdistettå voidaan valmistaa an-30 tamalla kaavan VI mukaisen yhdisteen
O
CCH3
I V
35 F /\/Λ Cl 6 reagoida metyyliamiinin kanssa, ensisijaisesti lammittS-mSllå suljetussa astiassa katalyytin, esimerkiksi metallisen kuparin låsnåollessa.
Kaavan V mukainen yhdiste on uusi yhdiste.
5 Kaavan II mukaista yhdistetta, jossa n on 1, voi- daan valmistaa hapettamalla kaavan II mukainen yhdiste, jossa n on 0. Kaavan II mukaista yhdistettS, jossa n on 2, voidaan valmistaa hapettamalla kaavan II mukaisia yhdis-teitå, joissa n on 0 tai 1. Hapettaminen voidaan suorittaa 10 esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua 3-klooriperoksi-bentsoehapon kanssa.
Kaavan II mukaisia yhdisteitS, joissa n on 0, 1 tai 2, voidaan valmistaa my5s formyloimalla kaavan VII mukaisia yhdisteitå 15
O
il CCH2S( 0 )nCH3 I I (VII) F nhch3 20 esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua muurahaishappo-etikkahappo-anhydridin kanssa.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, voidaan pelkiståå kaavan V mukaisen yhdisteen muodostamisek-25 si esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua sinkkijauheen ja etikkahapon kanssa.
Kaavan VII mukaisia yhdisteitå voidaan valmistaa antamalla kaavan VIII mukaisten yhdisteiden 30 C00R3 j I (VIII) F ^ NHCH3 jossa R3 merkitsee 4-alkyyliryhmåå, tai kaavan Villa 35 mukaisen yhdisteen
II
91063 7 0 5 I (Villa) Λ n o ch3 reagoida kaavan IX mukaisten reagenssien kanssa 10 Θ 0 M CH2S(0)nCH3 ίιχ) jossa kaavassa n on 0, 1 tai 2 ja M+ merkitsee alkalime-tallikationia, esimerkiksi natrium- tai litiumkationia.
15 Kaavan VII mukaisia yhdisteita, joissa n on 0, voi- daan valmistaa myos antamalla kaavan X mukaisten yhdistei-den
O
20 ί^]Γ ^CHR,R! ik <X> F ^ n/ NHCH3 jossa R, merkitsee poistuvaa ryhmåå, esimerkiksi halogee-25 nia, ja R2 merkitsee vetya, reagoida metaanitiolaattiani-onin muodossa olevan rikkinukleofiilin kanssa, esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua natriummetaanitiolaatin kanssa.
Kaavan X mukaisia yhdisteita voidaan valmistaa de-30 formyloimalla kaavan III mukaisia yhdisteita esimerkiksi lammittamalla yhdistettå sopivassa liuottimessa, kuten 10-%:sessa 1,4-dioksaanin vesiliuoksessa sopivan happoka-talyytin, esimerkiksi kloorivetyhapon kanssa.
Kaavan VII mukaista yhdistettå, jossa n on 1, voi-35 daan valmistaa hapettamalla kaavan VII mukaista yhdistet- 8 tå, jossa n on 0. Kaavan VII mukaista yhdistetta, jossa n on 2, voidaan valmistaa hapettamalla kaavan VII mukai-sia yhdisteitå, joissa n on 0 tai 1. Hapettaminen voidaan suorittaa esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua 3-kloo-5 riperbentsoehapon kanssa.
Kaavan VII mukaista yhdistetta, jossa n on 0, voidaan valmistaa pelkiståmållå kaavan VII mukainen yhdiste, jossa n on 1, esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua nat-riumvetysulfiitin kanssa.
10 KeksinnOn ensisijaisen kohteen mukaisesti kaavan II
mukaisen yhdisteen, jossa n on 0, syklisointi kaavan I mu-kaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 0, voidaan sisållyttåå viimeisenå vaiheena edulliseen 4-vaiheiseen menetelmåån. Kaavan I mukaista yhdistettå, jossa n on 0, voidaan val-15 mistaa kaavan V mukaisesta yhdisteestå peråttåisesså me- netelmåsså eriståmåttå våliyhdisteitå. On todettu, ettå mainitulla 4-vaiheisella menetelmållå, joka on tehty mah-dolliseksi kaavan II mukaisten yhdisteiden syklisoinnin avulla, joissa n on 0, saadaan suurin saannoin kaavan I 20 mukaista yhdistetta, jossa n on 0. Tåmån mukaisesti kaavan I mukaista yhdistettå, jossa n on 0, voidaan valmis taa a) formyloimalla kaavan V mukainen yhdiste, esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua muurahaishappo-etikka- 25 happo-anhydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan IV mukaista yhdistettå; b) antamalla vaiheen (a) tuotteen reagoida haloge-nointiaineen, esimerkiksi sulfuryylikloridin tai bromin kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukaista yhdistettå, 30 jossa Rx merkitsee halogeenia, esimerkiksi klooria tai bro-mia ja R2 merkitsee vetyå, mahdollisesti yhdesså kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa Rj ja R2 merkitsevåt halogeenia, esimerkiksi klooria tai bromia; c) antamalla vaiheen (b) tuotteen reagoida metaani-35 tiolaattianionin muodossa olevan rikkinukleofiilin kanssa,
II
91063 9 jolloin saadaan kaavan II mukaista yhdistettå, jossa n on 0; ja d) syklisoimalla vaiheen (c) tuote emåksen låsnåol-lessa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettå.
5 Erityisen ensisijaisessa menetelmåsså vaiheen (a) tuotteen annetaan reagoida sulfuryylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukaista yhdistettå, jossa Ra mer-kitsee klooria ja R2 merkitsee vetyå, ja vaiheen (b) tuotteen annetaan reagoida natriummetaanitiolaatin kanssa, 10 jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettå, jossa n on 0.
Edellå mainitussa menetelmasså tuotettu 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni hapetetaan edullisesti edelleen, jolloin saadaan 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisul-15 finyyli-4-kinolonia (flosekinaani), esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua 3-klooriperoksibentsoehapon kanssa.
On havaittu, ettå kaavan I mukaisen yhdisteen saanto, joka on saatu kåyttåmållå edellå mainittua peråk-kfiismenetelmåå (a) - (d), voi olla hyvin suuri, tyypilli-20 sesti yli 75 % ja erityisesti yli 85 %. Suuri kokonais- saanto kuvastaa hyvin edullista saantoa kussakin menetel-mån vaiheessa. Sellainen suuri kokonaissaanto on odottama-ton huomioimalla mahdolliset sivureaktiot, kuten haloge-noituminen toisiin kohtiin, kaavojen III ja IV mukaisten 25 yhdisteiden deformyloituminen in situ ja fluorisubstituen-tin siirtyminen paikaltaan. Mahdollisuus reaktion suorit-tamiseksi peråkkåisesti on myOs erittåin edullista, sillå nåin prosessiaika merkittåvåsti lyhenee våltyttåesså våli-yhdisteiden eriståmis- ja puhdistamistarpeelta, jolloin 30 alennetaan myos valmistuskustannuksia. Lisåksi edellå mainitussa prosessissa kåytettåvåt reagenssit ovat helposti saatavissa ja niitå voidaan kåsitellå helposti. Edelleen menetelmåå voidaan soveltaa suurmittakaavaisessa tuotan-nossa.
10
Voidaan havaita, etta arvokkaita edella selostetun peråkkåisprosessin vålituotteita ovat N-formyyliyhdisteet, joiden yleiskaava XI on
5 O
II
— cch2r4 I 11 (xi)
F NCHO
CHj 10 jossa R4 on vety, kloori, bromi, metyylitio, metyylisulfi-nyyli tai metyylisulfonyyli. Kaavan XI mukaisten yhdistei-den uskotaan olevan uusia.
Kaavojen II, III, IV ja V mukaiset uudet våliyhdis-15 teet ovat myOskin erityisen ensisijaisia tSmån keksinnOn kohteita.
Yliattåen on keksitty, etta kaavan II mukaiset yh-disteet ja tietyt niiden analogit ovat kayttOkelpoisia sydan- verisuoniiaakeaineita, erityisesti liikapaineisuuden 20 vastaisina aineina.
Muuna taman keksinnon kohteena varataan kaavan XII mukaisia yhdisteitå R6 0 25 V^\^CCH2S(0)nCH3 ^ |Γ (XII)
NCHO
CH3 30 jossa R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevåt kumpikin ve tya, ^-alkyyliryhmaa, esimerkik- si metyylia tai etyylia, C1_^-alkoksiryhmaa, esimerkiksi metoksia tai etoksia, halogeenia, esimerkiksi fluoria, klooria tai bromia tai trifluorimetyylia ja n on 0, 1 tai 35 2. Ensisijaisesti R6 on bentseenirenkaan 4-asemassa. Ensi- I! 91063 11 sijaisemmin Rs merkitsee vetya, halogeenia, metyylia, me-toksia tai trifluorimetyylia, erityisesti fluoria tai klooria. Erityisen ensisijaisia yhdisteita ovat yhdisteet, joissa R6 merkitsee vetya tai metoksia, erityisesti vetya.
5 Ensisijaisimman kaavan XII mukaisten yhdisteiden ryhmån muodostavat yhdisteet, joita esittaa edelia selostettu kaava II, nimittain kaavan XII mukaiset yhdisteet, joissa Rs merkitsee fluoria ja R6 merkitsee vetyå. Ensisijaisesti n on 1 tai 2, erityisesti 1. Erityisen arvokas yhdiste on 10 5' -fluori-N-metyyli-2' - (metyylisulfinyyli )asetyyliformani- lidi.
Seuraavassa kåytettyna termi "aktiivinen yhdiste" tarkoittaa kaavan XII mukaista formanilidia.
Terapeuttisessa kåytOssa aktiivista yhdistetta voi-15 daan antaa suun kautta, perSaukon kautta, parenteraalises-ti tai paikallisesti, ensisijaisesti suun kautta. T&ten terapeuttiset yhdistelmåt voivat olla minka tahansa tun-netun farmaseuttisen yhdistelman muodossa suun kautta, pe-raaukon kautta, parenteraalisesti tai paikallisesti tapah-20 tuvaa antoa vårten. Farmaseuttisesti hyvéksyttavét kanta-jat, jotka soveltuvat kaytettaviksi sellaisissa yhdistel-missa, ovat laakealalla hyvin tunnettuja. KeksinnOn yhdis-telmåt sisåltåvåt sopivasti 0,1 - 90 paino-% aktiivista yhdistetta. KeksinnOn yhdistelmat valmistetaan yleensa an-25 nosyksikkOmuotoon.
Suun kautta annettavia yhdistelmia ovat tunnetut sellaiseen antoon tarkoitetut farmaseuttiset muodot, esi-merkiksi tabletit, kapselit, siirapit ja vesi- tai Oljy-suspensiot. Naiden yhdistelmien valmistuksessa kåytettavat 30 apuaineet ovat farmasian alalia tunnettuja apuaineita.
Tabletteja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen yhdiste inertin laimentimen, kuten kalsiumfosfaatin kanssa hajoittavien aineiden, esimerkiksi maissitarkkelyk-sen, ja luistoaineiden, esimerkiksi magnesiumstearaatin 35 lasnaollessa, ja tabletoimalla seos tunnetuin menetelmin.
12
Tabletit voidaan haluttaessa varustaa suolessa hajaantuvin pinnoittein tunnetuin menetelmin, esimerkiksi kåyttåmållå selluloosa-asetaattiftalaattia. Samalla tavalla tavanomai-sin keinoin voidaan valmistaa kapseleita, esimerkiksi ko-5 via tai pehmeitå gelatiinikapseleita, jotka sisåltåvåt aktiivista yhdistettå lisåttyjen apuaineiden kanssa tai eivåt sisållå niitå, ja haluttaessa, varustettuina suolessa hajaantuvilla pinnoitteilla tunnettuun tapaan. Suolessa hajaantuvat pinnoitetut yhdistelmåt voivat olla edullisia, 10 aktiivisen yhdisteen luonteesta riippuen. Tabletit ja kap-selit voivat kummatkin sisåltåå tarkoituksenmukaisesti 1 -500 mg aktiivista yhdistettå. Muita suun kautta annettavia yhdistelmiå ovat esimerkiksi vesisuspensiot, jotka sisål-tåvåt aktiivista yhdistettå vesipitoisessa våliaineessa 15 myrkyttbmån suspendointiaineen, kuten natriumkarboksime-tyyliselluloosan låsnåollessa, ja bljysuspensiot, jotka sisåltåvåt tåmån keksinnbn yhdistettå sopivassa kasvibl-jysså, esimerkiksi maapåhkinåbljysså.
Keksinnbn yhdistelmåt, jotka soveltuvat antoon pe-20 råaukon kautta, ovat tunnettuja sellaiseen antoon tarkoi-tettuja farmaseuttisia muotoja, esimerkiksi peråpuikkoja, jotka ovat kaakaovoi- tai polyetyleeniglykolipohjaisia.
KeksinnOn yhdistelmåt, jotka soveltuvat parenteraa-liseen antoon, ovat tunnettuja sellaiseen antoon soveltu-25 via farmaseuttisia muotoja, esimerkiksi steriilejå suspen-sioita vesi- tai Gljypitoisissa våliaineissa tai steriilejå liuoksia sopivassa liuottimessa.
Paikalliseen antoon tarkoitetut yhdistelmåt voivat sisåltåå alustamassaa, johon aktiivinen yhdiste on dis-30 pergoitu siten, ettå yhdiste pysyy kosketuksissa ihon kanssa aktiivisen yhdisteen antamiseksi ihon låpi. Vaih-toehtoisesti aktiivinen yhdiste voi olla dispergoituna ihovoide- tai voideperustaan.
Eråisså formulaatioissa voi olla edullista kåyttåå 35 tåmån keksinnOn yhdisteitå hyvin pienikokoisten osasten il 91063 13 muodossa, joita on esimerkiksi saatu nestetehojauhatuksen avulla.
TSssS keksinnbssa aktiivinen yhdiste voi haluttaes-sa yhdistelmissS olla yhdistetty muiden yhteensopivien 5 farmakologisesti aktiivisten aineosien kanssa, esimerkiksi β-salpaajien, kuten propranololin, oksprenololin, atenolo-lin tai timololin, tai virtsan eritystå lisSåvien ainei-den, kuten bendrofluatsidin kanssa.
Kaavan XII mukaisten yhdisteiden terapeuttinen vai-10 kutus on osoitettu standardilaboratorioeiaimillå suoritet-tujen kokeiden avulla. Sellaisia kokeita ovat esimerkiksi yhdisteiden anto suun kautta spontaanisti liikapaineiselle rottalajille. Tåten kaavan XII mukaiset yhdisteet ovat kayttbkelpoisia verenpaineen alentamiseksi liikapaineisis-15 sa nisåkkåisså. Sopiva nisåkkSille suoleen annettava an-nos, ihmiset mukaan lukien, on yleensa rajoissa 0,01 - 25 mg/kg/påivå, tavallisemmin 0,5 - 10 mg/kg/påivS annettuna yhtenå tai jaettuina annoksina. Parenteraaliseen antoon sopiva annos on yleensa rajoissa 0,001 - 2,5 mg/kg/péivå, 20 erityisesti 0,005-1 mg/kg/pSivS. Suun kautta anto on ensi-sijainen antotapa.
Yhdisteitå osoitetaan myGs kSytettavSksi hoidetta-essa nisåkkåiden sydSmen verettOmyyssairautta ja sydåmen toiminnanvajavuutta, ihmiset mukaan lukien. Sopivia annos-25 tuksia ovat tåsså edellå main!tut.
Kaavan XII mukaisia yhdisteita, joissa Rs merkitsee fluoria ja R6 merkitsee vetyfl, voidaan valmistaa menetel-min, joita on selostettu kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydesså. Kaavan XII mukaisia yhdisteita, 30 joissa R5 merkitsee muuta substituenttia kuin fluoria, voidaan valmistaa samalla tavalla kuin valmistetaan kaavan II mukaisia yhdisteita, kayttamaiia sopivia lahtbaineita, joissa on substituentit R5 ja R6. Esimerkiksi kaavan XII mukaisia yhdisteita voidaan valmistaa 14 a) hapettamalla kaavan XII mukaisia yhdisteitå, joissa n on 0, kaavan XII raukaisiksi yhdisteiksi, joissa n on 1 tai 2, tai hapettamalla kaavan XII mukaisia yhdisteitå, joissa n on 0 tai 1, jolloin saadaan kaavan XII mukai- 5 sia yhdisteitå, joissa n on 2; b) formyloimalla kaavan XIII mukaisia yhdisteitå r6 0 CCH2S(0)nCH3 10 \ jL (XIII) NHCH3 tai c) antamalla kaavan XIV mukaisten yhdisteiden 15 R6 0 VV/C CHR.R, £1 uiv> Rf^' NCHO ( 20 CH3 reagoida metaanitiolaattianionin muodossa olevan rikki-nukleofiilin kanssa, jolloin saadaan kaavan XII mukaisia yhdisteitå, joissa n on 0.
25 Taman keksinndn yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on osoitettu seuraavan kokeen avulla, johon sisåltyy yhdisteiden anto suun kautta spontaanisti liikapaineiselle rottalajille. Tåmå koe suoritettiin seuraavalla tavalla. Koe 30 Kåytettiin spontaanisti liikapaineisen Aoki-Okamo- to -rottarodun naarasrottia, joiden paino oli 180 - 240 g. Neljån rotan ryhmiå pidettiin paastolla yOn ajan ennen koeyhdisteen antoa. Verenpaine mååritettiin seuraavalla tavalla. Rotat pantiin 38 °C:ssa pidettyyn kammioon niiden 35 håntien tydntyesså ulos kammiossa olevista rei'istå. 30
II
91063 15 minuutin ajan kammiossa olon jalkeen mitattiin verenpaine kayttamaiia paisutettavaa rengasletkua, joka oli sijoitet-tu hannan juuren ymparille, ja valtimon sykintOja seurat-tiin pneumaattisen pulssianturin avulla. Renkaaseen koh-5 distettiin odotettua verenpainetta suurempi paine ja tata painetta alennettiin hitaasti. Verenpaineeksi otettiin renkaassa oleva paine, jolloin valtimon sykinnat ilmaan-tuivat uudelleen. Rotat poistettiin kammiosta ja kullekin ryhmaile annettiin suun kautta tietty annos koeyhdistetta, 10 joka annettiin liuoksena tai suspensiona 0,25-%:isessa karboksimetyyliselluloosan vesiliuoksessa. Antoa edelta-van lukeman lisaksi verenpaine mitattiin 1,5 tunnin ja 5 tunnin kuluttua annosta. Yhdiste merkittiin aktiiviseksi, jos se alensi verenpainetta 9 % tai enemman, jonka katso-15 taan olevan pienin merkittava aleneminen (p <0,01) todellisten kontrolliarvojen perusteella. Seuraavan kaavan XII mukaiset yhdisteet olivat aktiivisia tassa kokeessa annos-tuksen ollessa 90 mg/kg tai pienempi, 20 0 __CCH2S (0) nCH3 I (XII)
F NCHO
CH3 25
Kunkin yhdisteen aktiivisuuden todettiin olevan: n Aktiivinen annos (mg/kg) 0 30 30 1 3 2 10
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, 1 tai 2, voivat esiintya useammassa kuin yhdessa polymorfisessa 35 muodossa. Polymorfisilla muodoilla kullakin on tyypilliset 16 infrapunaspektrit ja erilaiset sulamispisteet. Muutamissa tapauksissa polymorfiset muodot ovat keskenaån muunnelta-via; esimerkiksi polymorfinen muoto, jonka sulamispiste on alhaisempi, voidaan muuttaa termodynaamisesti stabiilim-5 paan polymorfiseen muotoon esimerkiksi lammittamalla ja/-tai jauhamalla tai varastointijaksojen aikana.
Keksintoa valaistaan seuraavin esimerkein, joissa osat ja prosentit ovat painoprosentteja ja sekoitettujen liuottimien yhdistelmat ovat tilavuusprosentteina. Karak-10 terisointiin kaytettiin alkuaineanalyysiå ja yhta tai useampaa seuraavista spektroskooppista menetelmista: ydinmagneettinen resonanssi-, infrapuna- ja massaspektro-skopia. Lampotilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 15 Liuos, jossa oli t-butyyli-4-fluori-2-metyyliami- nobentsoaattia (28,9 g) dimetyylisulfoksidissa (133 ml), lisattiin ympåriston lampotilassa typen suojaamana liuok-seen, jossa oli kalium-t-butoksidia (72,2 g) dimetyylisulfoksidissa (300 ml). Sekoitettua seosta lammitettiin 50 20 °C:ssa 8 tuntia ja jaahdytettiin sitten ympåriston låmpo-tilaan. Seokseen lisattiin vettå (1 300 ml) pitåmålla låm-pdtila 35 °C:n alapuolella. Uuttamalla trikloorimetaanilla ja haihduttamalla uute kuiviin tyhjossa, saatiin l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli) -2-metyylisulf inyylietanonia; 25 sp. 129 - 134 °C.
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyy-li)-2-metyylisulfinyylietanonia (100 g), joka oli valmis-tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 1, 30 natriumvetysulfiittia (1 kg) ja vettå (2,5 1), sekoitet-tiin typen suojaamana ja låmmitettiin 90 - 105 °C:ssa 3 tuntia. Seoksen annettiin jååhtyå ja sitten seistå ympåriston låmpdtilassa 72 tuntia. Seos uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 250 ml) ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin 35 kuiviin, jolloin saatiin kiinteåå tuotetta. Kiteyttåmållå ti 91063 17 heksaanista saatiin l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-(metyylitio)etanonia; sp. 61,5 - 63 °C.
Esimerkki 3
Seos, jossa oli metyyliamiinin liuosta teknillises-5 så denaturoidussa spriisså (33 paino-%; 120 ml), teknil-lista denaturoitua spriita (60 ml), 2'-kloori-4'-fluori-asetofenonia (51,6 g) ja kuparijauhetta (0,75 g), pantiin paineastiaan ja låmmitettiin 90 °C:ssa 2 tuntia. Jåfihau-teessa 30 °C:seen jaåhdyttåmisen jaikeen seos siirrettiin 10 toiseen astiaan, låmmitettiin 50 °C:seen ja sitten lisfit-tiin liuos, jossa oli natriumsulfidinonahydraattia (2,88 g) vedessa (30 ml). Seosta låmmitettiin sitten kiehuttaen ja sekoittaen 10 minuuttia ja suodatettiin sitten. Suodok-seen lisattiin vetta (300 ml) ja liuos låmmitettiin kiehu-15 vaksi. Kuumaan liuokseen lisåttiin kloorivetyhappoa (5-mol., 90 ml) ja seosta låmmitettiin kiehuttaen lyhyen ajan. Reaktioseos jaahdytettiin ympåristOn låmpOtilaan ja lisattiin natriumhydroksidin vesiliuosta (5-mol., 30 ml).
Seos uutettiin dikloorimetaanilla (600 ml) ja uutettiin 20 sitten edelleen dikloorimetaanilla (200 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutetiin kuiviin tyhjOsså, jolloin saatiin raakaa rus-keaa Oljyå. Oljy tislattiin tyhjossa (kp. 90 "C, 1 mmHg), jolloin saatiin 4'-fluori-2'-(metyyliamino)-asetofenonia; 25 sp. 52 - 53 °C.
Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridia (44 ml) ja muurahaishappoa (30,0 ml), sekoitettiin ja låmmitettiin 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia. Seos jååhdytet-30 tiin ympåristOn låmpOtilaan ja 10 minuutin aikana lisåttiin annoksittain 4 ' -fluori-2 ' - (metyyliamino) -asetofenonia (37,8 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on se-lostettu esimerkisså 3, pitåmållå låmpdtila 30 °C:n ala-puolella. Reaktioseosta sekoitettiin ympåristOn låmpOti-35 lassa 2 tuntia ja sitten jååhdytettiin jåå/suola-hauteessa 18 låmpotilan pitamiseksi 30 °C:n alapuolella lisattåesså peråkkåin vetta (160 ml) ja natriumhydroksidin vesiliuos-ta (ominaispaino 1,5; 94 ml). Seos suodatettiin ja kerrok-set erotettiin. Vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (2 5 x 60 ml) ja pidettiin sitten yOn ajan typen suojaamana. Dikloorimetaaniliuosta sekoitettiin typen suojaamana jaa-/suola-hauteessa ja 40 minuutin alkana lisattiin tiputta-malla liuos, jossa oli sulfuryylikloridia (40 ml) dikloo-rimetaanissa (60 ml), pitamallS låmpotila 1,5 °C:n alapuo-10 lella. 1,75 tunnin sekoittamisen jålkeen 0 eC:n alapuolella liuokseen lisattiin 30 minuutin aikana vetta (140 ml) pitamailå låmpotila 30 °C:n alapuolella. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin tyhjOsså, jolloin saatiin 2'-klooriasetyyli-5'-fluori-N-metyyliform-15 anilidin ja 2'-diklooriasetyyli-5'-fluori-N-metyyliform-anilidin seosta punaisenruskeana oljynå.
b) Esimerkissa 4 (a) saatu seos (47,0 g) liuotet-tiin seokseen, jossa oli 1,4-dioksaania (270 ml), vettå (30 ml) ja kloorivetyhappoa (2-mol., 4,5 ml) ja seosta 20 lammitettiin kiehuttaen 1,75 tuntia. Seos jaahdytettiin ymparistdn lampotilaan ja haihdutettiin kuiviin tyhjGssa. JaannGs liuotettiin dikloorimetaaniin (150 ml) ja liuos pestiin perakkain kyliastetyllå natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (50 ml) ja vedellå (30 ml). Dikloorimetaani 25 haihdutettiin pois tyhjossa, jolloin saatiin 2-kloori-l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)etanonin ja 2,2-dikloori-l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)etanonin seosta harmaan-ruskeana oljyna, joka muuttui kiinteaksi paikoillaan ol-lessaan.
30 c) Esimerkissa 4 (b) saatu seos (42,4 g) liuotet tiin dikloorimetaaniin (240 ml) ja jaahdytettiin 0 eC:seen jaa/suola-hauteessa typen suojaamana. 35 minuutin aikana lisattiin tiputtamalla natriummetaanitiolaatin metanoli-liuosta (2,52-mol., 180 ml) pitamaiia låmpotila 5 °C:n 35 alapuolella. jaahdytyshaude poistettiin ja sekoitetun ti 91063 19 seoksen annettiin låmmetå ympåriston låmpotilaan. 1,5 tun-nin kuluttua seos tehtiin happameksi kloorivetyhapolla (5 mol., 30 ml) ja laimennettiin sitten vedellå (120 ml). Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaa-5 nilla (100 ml). Haihduttamalla yhdistetyt orgaaniset faa-sit kuiviin tyhjossa saatiin vihreanruskeaa oljya. Puhdis-tamalla suurtehonestekromatografiaa kåyttåen, mika suori-tettiin kayttamalla Waters Prep LC/System 500A -laitetta, johon oli liitetty yksi Prep PAK (RTM) 500/silica -panos 10 ja eluoimalla dikloorimetaani/petrolieetteri-seoksella (kp. 60 - 80 °C) (98:2) nopeudella 250 ml/min., saatiin kiinteaa ainetta, joka kiteytettiin heksaanista. Tuote pestiin heksaanilla ja kuivattiin 50 °C:ssa tyhjossa, jol-loin saatiin 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-(metyy-15 litio)etanonia; sp. 63,5 - 64,5 eC.
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridiå (16,5 ml) ja muurahaishappoa (11,2 ml), sekoitettiin ja låmmitet-tiin 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia. Seos jååh-20 dytettiin ympåriston lampotilaan ja 5 minuutin kuluessa lisattiin l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli) -2- (metyyli-tio)etanonia (4,0 g), jota oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 4. Seosta sekoitettiin ympåriston låmpotilassa 2,75 tuntia ja sitten jååhdytettiin 25 jåa/suola-hauteessa låmpotilan pitåmiseksi 30 °C:n alapuo-lella lisåttåesså 30 minuutin aikana vettå (50 ml) . Seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 25 ml), orgaaniset faa-sit yhdistettiin, pestiin vedellå (2 x 20 ml) ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjosså, jolloin saatiin oljymåis-30 tå tuotetta. Oljymåisen tuotteen puhdistaminen suurtehonestekromatograf iaa kåyttåen suoritettiin kåyttåmållå Gil-son-systeemiå, johon oli liitetty 2":n Dynamax-piidioksi-dikolonni, ja eluoimalla dikloorimetaani/metanoli-seoksel-la (99:1) nopeudella 16 ml/min. saatiin 5'-fluori-N-metyy-35 li-2'-(metyylitio)asetyyliformanilidia vaaleankeltaisena oljynå.
20
Esimerkki 6
Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-(metyy-litio)-asetyyliformanilidia (0,68 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 5, 2-metok-5 sietanolissa (30 ml), lammitettiin kiehuttaen. Lammitta-mista kiehuttaen 131 °C:ssa jatkettiin 6 paivåa, minka jaikeen seos haihdutettiin kuiviin tyhjOssa, jolloin saa-tiin kiinteåå tuotetta (0,63 g). Kiteyttamailå kiintean tuotteen nåyte (0,28 g) teknillisesta denaturoidusta 10 spriista (5 ml), saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonia; sp. 158,5 - 160 °C (0,08 g).
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-(metyyli-tio)-asetyyliformanilidia (2,00 g), joka oli valmistettu 15 samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 5, ja nat-riumhydroksidin vesiliuosta (1-mol., 50 ml), sekoitettiin 2,5 tuntia ymparistOn låmpotilassa ja suodatettiin sitten. Kiintea aine pestiin vedellå (2 x 10 ml) ja sitten kuivat-tiin 50 °C:ssa tyhjossa, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyy-20 li-3-metyylitio-4-kinolonia; sp. 164,5 - 165,5 °C (1,55 g).
Esimerkki 8 a) Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridia (16,5 ml) ja muurahaishappoa (11,2 ml), sekoitettiin ja låmmi-25 tettiin 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia. Seos jaahdytettiin juuri 0 °C:n alapuolelle ja 5 minuutin ai-kana lisattiin 1-( 4-fluori-2-metyyliaminofenyyli )-2-metyy-lisulfinyylietanonia (17,2 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 1. Seosta sekoi-30 tettiin juuri 0 °C:n alapuolella 5 tuntia ja pidettiin sitten 4 °C:ssa yon ajan. Seosta jaahdytettiin jaa/suola-hauteessa låmpotilan pitamiseksi 0 °C:n alapuolella lisat-taessa vetta (60 ml). Seos haihdutettiin kuiviin tyhjossa 15 eC:n alapuolella, jolloin saatiin vihreanruskeaa Gljya. 35 Oljyn puhdistaminen suurtehonestekromatografiaa kayttaen li 91063 21 suoritettiin kayttamaiia Gilson -systeemia, johon oli lii-tetty 2":n Dynamax -piidioksidikolonni, ja eluoimalla di-kloorimetaani/metanoliseoksella (97,5:2,5) nopeudella 20 ml/min., saatiin 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyylisulfinyyli-5 asetyyliformanilidia varittdmana Oljyna.
b) Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-me-tyylisulfinyyliasetyyliformanilidia (0,77 g) 2-metoksieta-nolissa (25 ml), lammitettiin kiehuttaen 20 minuuttia. Sen jålkeen kun oli lammitetty kiehuttaen 128 °C:ssa 45 mi-10 nuuttia, seos haihdutettiin kuiviin tyhjdssa, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia; sp. 225,5 - 227 *C (0,69 g).
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli-15 sulfinyyliasetyyliformanilidia (1,99 g), joka oli valmis-tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 8, ja natriumhydroksidin vesiliuosta (1-mol., 50 ml), sekoitet-tiin 2 tuntia ymparistdn lampdtilassa ja sitten suodatet-tiin. Kiintea aine pestiin vedelia (2 x 10 ml) ja sitten 20 tolueenilla (2 x 10 ml). Kiintea aine kuivattiin 50 eC:ssa tyhjOssa, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisul-finyyli-4-kinolonia; sp. 228,5 - 230 °C (1,55 g).
Esimerkki 10
Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridia (66,0 ml) 25 ja muurahaishappoa (45,0 ml), sekoitettiin ja lammitettiin 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia ja sitten jaahdy-tettiin ymparistOn låmpOtilaan. l-(4-fluori-2-metyyliami-nofenyyli)-2-metyylisulfinyylietanonia (69,0 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerki-30 sså 1, lisattiin hitaasti 30 °C:n alapuolella ja seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia. Seos jaåhdytettiin jåå/-suola-hauteessa 0 °C:seen ja lisattiin vetta (500 ml) pi-tamalia låmpotila 30 eC:n alapuolella. Seos suodatettiin ja suodos jaahdytettiin jåa/suola-hauteessa 0 eC:seen.
35 Lisattiin perakkain tolueenia (100 ml) ja natriumhydrok- 22 sidin vesiliuosta (ominaispaino 1,5; 140 ml), pitåmållå jalleen låmpotila 30 °C:n alapuolella. Seosta sekoitet-tiin 30 minuuttia ympåristOn låmpOtilassa ja tuote keråt-tiin talteen suodattamalla, pestiin vedellå (200 ml), to-5 lueenilla (3 x 50 ml) ja heksaanilla (2 x 50 ml) ja sitten kuivattiin 50 °C:ssa tyhjOsså, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia; sp. 228,5 - 230,5 °C (53,7 g).
Esimerkki 11 10 a) Liuos, jossa oli 3-klooriperoksibentsoehappoa (8,29 g) dikloorimetaanissa (200 ml), lisåttiin liuokseen, jossa oli 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-metyylisul-finyylietanonia (10,0 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 1, dikloorimetaa-15 nissa (175 ml) 7 minuutin aikana pitåmållå låmpGtila 30 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin ympåristOn låmpOti-lassa 2 tuntia, lisåttiin kyllåstettyå natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta (244 ml) ja seosta sekoitettiin ympå-ristdn lSmpbtilassa edelleen 2 tuntia. Dikloorimetaaniker-20 ros eristettiin ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 60 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin tyhjbssS, jolloin saatiin kiinteåa ainetta, joka kiteytettiin ase-tonista, jolloin saatiin 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyy-25 li)-2-metyylisulfonyylietanonia; sp. 143,5 - 145 eC.
b) Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridiå (19,8 ml) ja muurahaishappoa (13,5 ml), sekoitettiin ja lSmmi-tettiin 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia. Seokseen lisåttiin ymparistOn lampOtilassa sekoittaen annoksittain 30 1-( 4-fluori-2-metyyliaminofenyyli )-2-metyylisulfonyylieta- nonia (10,0 g). Seosta sekoitettiin 30 °C:ssa 30 minuuttia. Vettå (30 ml) lisåttiin reaktioseokseen, jota sekoitettiin sitten 30 °C:ssa 30 minuuttia. Konsentroimalla reaktioseos haihduttamalla kuiviin tyhjOsså saatiin vih-35 reåå 61jyå. Oljy liuotettiin trikloorimetaaniin (50 ml) ja
II
91063 23 pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (7 paino-%; 2 x 30 ml). Trikloorimetaaniuute kuivattiin (magnesiumsul-faatti) ja haihdutetiin kuiviin tyhjfissa, jolloin saatiin vihreaa Gljya, joka muuttui kiinteaksi ympSristOn låmpO-5 tilassa. Kiteyttamaiia uudelleen tolueenista saatiin 5' -fluori-N-metyyli-2' -metyylisulfonyyliasetyyliformanili-dia; sp. 94,5 - 95,5 "C.
c) Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-me-tyylisulfonyyliasetyyliformanilidia (0,40 g) 2-metoksieta-10 nolissa (15 ml), låmmitettiin 40 °C:ssa 5 pSivSå. Seoksen annettiin jååhtyå ympåristttn lSmpOtilaan ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjdssa, jolloin saatiin kiinteaa ainetta (0,43 g). Kiteyttåmålia teknillisesta denaturoidusta spriista (28 ml) saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisul-15 fonyyli-4-kinolonia; sp. 225 - 226 °C (0,21 g).
Haihduttamalla suodos kuiviin tyhjbssa ja kiteytta-maiia jaijelle jåanyt kiintea aine teknillisesta denaturoidusta spriista (15 ml), saatiin edelleen 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 224 - 225 °C 20 (0,03 g).
Tuotteet yhdistettiin ja låmmitettiin 90 eC:ssa jauhaen, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisul-fonyyli-4-kinolonia; sp. 236 - 237 °C (0,24 g).
Esimerkki 12 25 Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli- sulfonyyliasetyyliformanilidia (0,20 g), joka oli valmis-tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 11, 2-metoksietanolissa (25 ml), låmmitettiin 79 °C:ssa 5,5 tuntia. Seoksen annettiin jaahtya ymparistbn lampbtilaan 30 ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjdssa, jolloin saatiin kiinteata ainetta (0,21 g). Kiteyttamaiia kiinteasta ai-neesta otettu nayte (0,10 g) uudelleen teknillisesta denaturoidusta spriista (7 ml) saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 224 - 225 °C (0,08 g).
24
Tuotetta låmmitettiin 90 °C:ssa jauhaen, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolo-nia; sp. 235 - 236 °C (0,08 g).
Esimerkki 13 5 Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli- sulfonyyliasetyyliformanilidia (1,0 g), joka oli valmis-tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 11, isopropyylialkoholissa (20 ml), låmmitettiin kiehuttaen 3,5 tuntia- Seos jååhdytettiin ympåristdn låmpdtilaan ja 10 tuote keråttiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyh-josså 50 °C:ssa, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-me-tyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 234,5 - 235 °C (0,6 g).
Esimerkki 14
Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli-15 sulfonyyliasetyyliformanilidia (0,20 g), joka oli valmis-tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 11, 2-metoksietanolissa (25 ml), låmmitettiin 97 eC:ssa 5,3 tuntia. Seoksen annettiin jååhtyå ympåristdn låmpdtilaan ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjOsså, jolloin saatiin 20 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp.
234 - 235 °C (0,19 g).
Esimerkki 15
Liuos, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2’-metyyli-sulfonyyliasetyyliformanilidia (0,20 g), joka oli valmis-25 tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 11, 2-metoksietanolissa (25 ml), låmmitettiin kiehuvaksi. Låm-mittåmistå kiehuttaen 127 °C:ssa jatkettiin 2 tuntia. Seoksen annettiin jååhtyå ympåristdn låmpotilaan ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjdsså, jolloin saatiin 7-fluo-30 ri-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 233,5 - 235 °C (0,19 g).
Esimerkki 16 5 ' -fluori-N-metyyli-2 ' -metyylisulfonyyliasetyyli-formanilidia (0,20 g), joka oli valmistettu samalla taval-35 la kuin on selostettu esimerkisså 11, lisåttiin 1-oktano- 11 91063 25 liin (25 ml), joka oli esilammitetty 160 °C:seen. Seosta lammitettiin tasså lampdtilassa 40 minuuttia ja annettiin sitten jSShtyå ympåristdn lSmp6tilaan. Seos suodatettiin, kiinteS aine pestiin heksaanilla (2 x 10 ml) ja kuivattiin 5 50 eC:ssa tyhjOssa, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3- metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 222,5 - 224 °C (0,16 9)·
Tuotetta lammitettiin 90 °C:ssa jauhaen, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolo-10 nia; sp. 234 - 235 °C (0,16 g).
Esimerkki 17
Seosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli-sulfonyyliasetyyliformanilidia (1,50 g), joka oli valmis-tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 11, 15 ja natriumhydroksidin vesiliuosta (1-mol., 40 ml), sekoi-tettiin 2 tuntia. Seos suodatettiin, kiinteå aine pestiin vedellå (2 x 10 ml) ja kuivattiin sitten tyhjOssa, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-ki-nolonia; sp. 234 - 235 °C (1,19 g).
20 Esimerkki 18
Seos, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyylisul-fonyyliasetyyliformanilidia (5,0 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 11, vettå (50 ml) ja isopropyylialkoholia (50 ml), ISmmitettiin 50 25 °C:seen. LisSttiin natriumhydroksidin vesiliuosta (1-mol., 3 mol) ja seosta lammitettiin kiehuttaen 2,5 tuntia. Seos jååhdytettiin jaahauteessa ja tuote eristettiin suodatta-malla, pestiin vedelia (10 ml) ja sitten isopropyylialko-holilla (10 ml), jolloin saatiin raakaa tuotetta (3,3 g).
30 Nayte raa'asta tuotteesta (2,0 g) kiteytettiin teknilli- sesta denaturoidusta spriista (112 ml), jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp.
221,5 - 223 °C (1,7 g).
Tuotetta lammitettiin 90 °C:ssa jauhaen, jolloin 35 saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolo- nia; sp. 235 - 236 °C (1,7 g).
26
Esimerkki 19
Liuos, jossa oli natriumetyylioksidia etanolissa, joka liuos oli valmistettu natriummetallista (2,3 g) ja absoluuttisesta etanolista (50 ml), lisattiin tiputtamalla 5 5 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 5'-fluori-N-metyy- li-2'-metyylisulfonyyliasetyyliformanilidia (2,7 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimer-kisså 11, absoluuttisessa etanolissa (10 ml) ympåristbn lampotilassa. Seosta sekoitettiin tSsså lampotilassa 30 10 minuuttia, minkå jålkeen lisSttiin kloorivetyhappoa (1-mol., 100 ml), pitSmållS lSmpbtila 30 °C:n alapuolella. Seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 150 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haih-dutettiin kuiviin tyhjbsså, jolloin saatiin raakaa tuo-15 tetta (2,5 g). Raaka tuote kiteytettiin teknillisestS de-naturoidusta spriistS, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli- 3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 221 - 222,5 eC (2,0 g)·
Tuotetta låmmitettiin 90 °C:ssa jauhaen, jolloin 20 saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolo- nia; sp. 234 - 235 °C (2,0 g).
Esimerkki 20
Seosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli-sulfonyyliasetyyliformanilidia (0,20 g), joka oli valmis-25 tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissS 11, ja trietyyliamiinia (20 ml), sekoitettiin ympSristdn låm-pbtilassa 2,5 tuntia. Seokseen liséttiin heksaania (30 ml). Kiinteå tuote, joka kerattiin talteen suodattamalla seos, pestiin heksaanilla (2 x 5 ml) ja kuivattiin 50 30 eC:ssa tyhjosså, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3- metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 233 - 234,5 °C (0,16 g) ·
Esimerkki 21
Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli-35 sulfonyyliasetyyliformanilidia (0,85 g), joka oli valmis-
II
91063 27 tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 11, pyridiinissa (85 ml), sekoitettiin ymparistOn lampOtilassa 3 paivaå. Seos llsattlln heksaanlin (180 ml) ja klintea aine, joka kerattiin talteen suodattamalla, kuivattiin 50 5 °C:ssa tyhjOssa, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3- metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 234 - 235 eC (0,49 g).
Esimerkki 22 a) Liuos, jossa oli l-(4-fluori-2-metyyliaminofe-nyyli)-2-metyylisulfinyylietanonia (161,0 g), joka oli 10 valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 1, etikkahapossa (770 ml), lisattiin sekoitettuun seok-seen, jossa oli sinkkipOlya (228,2 g), etikkahappoa (210 ml) ja etanolia (392 ml) 80 °C:ssa tunnin kuluessa. Seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia 80 °C:ssa ja sitten sen 15 annettiin jaahtya ymparistOn lampOtilaan. Yhdistetyt suo-dokset, jotka oli saatu suodattamisen jaikeen ja pesemaiia jaannOs dikloorimetaanilla (400 ml), konsentroitiin tis-laamalla kunnes jaijelia olevan seoksen lampOtila saavutti 132 °C, ja sitten jaahdytettiin ymparistOn lampOtilaan.
20 Lisattiin perakkain vetta (1 litra) ja dikloorimetaania 330 ml), seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja kerrokset erotettiin sen jaikeen. Vesifaasi uutettiin edelleen dikloorimetaanilla (2 x 200 ml), orgaaniset uutteet yhdis-tettiin, pestiin sitten natriumhydroksidin vesiliuoksella 25 (5-mol., 200 ml) ja haihdutettiin kuiviin tyhjOssa. Tis- laamalla jaånnOs tyhjossa (kp. 74 °C/0,4 mmHg) saatiin 4'-fluori-2'-(metyyliamino)asetofenonia; sp. 52 - 53 °C.
b) Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridia (63 ml) ja muurahaishappoa (43 ml), sekoitettiin ja lammitettiin 30 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia. Seos jaåhdytet- tiin jåa/vesi-hauteessa ja 30 minuutin aikana lisattiin annoksittain 4'-fluori-2'-(metyyliamino)-asetofenonia (52,9 g), pitamaiia lampOtila 30 °C:n alapuolella. Reak-tioseosta sekoitettiin ymparistOn lampOtilassa tunnin ajan 35 ja sitten jaahdytettiin jaa/suola-hauteessa. Sitten lisat- 28 tiin peråkkåin vettå (220 ml) ja natriumhydroksidin vesi-liuosta (ominaispaino 1,5; 123,5 ml), pitåmållå låmpotila 30 °C;n alapuolella. Seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 85 ml) ja yhdistettyjå uutteita pidettiin yGn ajan 0 5 °C:ssa typen suojaamana. Yhdistettyjå uutteita sekoitet-tiin 0 °C:ssa typen suojaamana ja 40 minuutin aikana li-såttiin liuos, jossa oli sulfuryylikloridia (56 ml) di-kloorimetaanissa (75 ml) pitåmållå låmpotila 2 °C;n alapuolella. 2 tunnin sekoittamisen jålkeen 0 °C:ssa lisåt-10 tiin 30 minuutin aikana vettå (190 ml) pitåmållå låmpotila 25 °C:n alapuolella. Sitten kerrokset erotettiin ja orgaa-ninen faasi jååhdytettiin 0 °C:seen jåå/suola-hauteessa. Tunnin aikana lisåttiin natriummetaanitiolaatin metanoli-liuosta (2,68-mol., 266 ml) tiputtamalla pitåmållå låmpd-15 tila 5 °C:n alapuolella. Seoksen annettiin låmmetå ympå-ristSn låmpotilaan, sekoitettiin edelleen 2 tuntia ja sitten lisåttiin peråkkåin kloorivetyhappoa (5-mol., 68,5 ml) ja vettå (135 ml). Kerrokset erotettiin, vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml) ja orgaaniset faasit yh-20 distettiin. Liuotin poistettiin yhdistetyistfi faaseista tislaamalla ilmakehån paineessa typen suojaamana. Tislauk-sen edistyesså pulloon lisåttiin petrolieetteriå (kp. 102 - 220 °C; 205 ml). Tislausta jatkettiin kunnes seos saa-vutti 100 °C:n låmpotilan. Seos jååhdytettiin 20 °C;seen, 25 suodatettiin ja jåånnos pestiin petrolieetterillå (kp.
102 - 120 'C; 2 x 50 ml). Kiinteå aine kuivattiin 50 °C:ssa tyhjdsså, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-me-tyylitio-4-kinolonia; sp. 147 - 149 °C (61,3 g).
Esimerkki 23 30 a) Seosta, jossa oli metyyliamiinin liuosta tek- nillisesså denaturoidussa spriisså (33 paino-%; 315,8 ml), teknillistå denaturoitua spriitå (291,6 ml), 2’-kloori-4'-fluoriasetofenonia (203,4 g) ja kuparijauhetta (2,8 g), låmmitettiin 80 °C:ssa lasiautoklaavissa tunnin ajan.
35 Seosta sekoitettiin edelleen 80 °C:ssa 2 tuntia ja annet- ti 91063 29 tiin sitten jååhtya 45 °C:seen tunnin aikana. Seos siir-rettiin toiseen astiaan ja autoklaavi huuhdeltiin teknil-liselia denaturoidulla spriillå (50 ml), joka lisåttiin sitten toiseen astiaan. Seos lammitettiin 50 eC:seen. Li-5 såttiin liuos, jossa oli natriumsulfidinonahydraattia (11,2 g) vedessa (117 ml), ja seosta lammitettiin edel-leen 50 °C:ssa 15 minuuttia. Seos suodatettiin ja jåånnds pestiin teknilliselia denaturoidulla spriillå (100 ml).
Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin, jol-10 loin saatiin ruskeaa 51jya. Ruskeaa Oljyå sekoitettiin kloorivetyhapon kanssa (5-mol., 800 ml) 2,5 tuntia ja sitten lisåttiin dikloorimetaania (600 ml). Kerrokset erotet-tiin ja vesifaasi uutettiin edelleen dikloorimetaanilla (2 x 300 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja haihdutettiin 15 kuiviin, jolloin saatiin 4'-fluori-2’-(metyyliamino)-ase-tofenonia ruskeana dljynå, joka muuttui kiinteaksi ympå-ristdn låmpdtilassa.
b) Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridia (92 ml) ja muurahaishappoa (62,7 ml), sekoitettiin ja lammitettiin 20 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia ja sitten jååhdy- tettiin ympåristdn låmpdtilaan. Osa esimerkin 23 a) tuot-teesta (77,1 g) lisåttiin annoksittain 30 minuutin aikana pitåmållå lampdtila 30 °C:n alapuolella. Reaktioseosta sekoitettiin ympåristdn lampdtilassa tunnin ajan ja jaah-25 dytettiin sitten jaa/suola-hauteessa. Sitten lisåttiin perakkain vetta (320 ml) ja natriumhydroksidin vesiliuos-ta (ominaispaino 1,5; 180 ml) pitamaiia lampOtila 30 °C:n alapuolella. Seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 125 ml) ja yhdistettyja uutteita pidettiin y6n ajan 0 °C:ssa 30 typen suojaamana. Dikloorimetaaniliuosta sekoitettiin typen suojaamana jåa/suola-hauteessa ja 35 minuutin kulues-sa lisåttiin liuos, jossa oli sulfuryylikloridia (81,7 ml) dikloorimetaanissa (110 ml) pitamålia låmpOtila 0 °C:n alapuolella. 1,75 tunnin sekoittamisen jalkeen 0 °C:ssa 35 lisåttiin vettå (280 ml) 25 minuutin aikana pitåmaiia låm- 30 potila 25 °C:n alapuolella. Sitten kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi jååhdytettiin jåå/suola-hauteessa typen suojaamana. 70 minuutin aikana lisattiin tiputtamalla liuos, jossa oli natriummetaanitiolaattia metanolissa 5 (2,65 mol., 388 ml), pitåmållå lampotila 5 °C:n alapuolel la. Seoksen annettiin låmmeta ympariston lampotilaan, se-koitettiin 1,5 tuntia, tehtiin happameksi kloorivetyhapol-la (5-mol., 100 ml) ja pidettiin nåin yon ajan. Lisattiin vetta (200 ml), kerrokset erotettiin, vesifaasi uutettiin 10 edelleen dikloorimetaanilla (70 ml) ja orgaaniset faasit yhdistettiin. Liuotin poistettiin yhdistetyistå faaseista tislaamalla ja korvattiin petrolieetteri11a (kp. 102 -120 °C; 300 ml) tislautumisen edistyesså. Tislausta jat-kettiin kunnes jåljellå olevan seoksen lampotila oli saa-15 vuttanut 100 °C:n låmpotilan. Seos jaahdytettiin 20 °C:seen, suodatettiin ja jåånnos pestiin petrolieetterillå (kp. 102 - 120 °C; 2 x 70 ml). Jåånnos kuivattiin 50 °C:ssa tyhjosså, jolloin saatiin oranssinkeltaista kiin-teåå ainetta (72,9 g). Kiteyttåmållå tuotteen nåyte-erå 20 (.0,38 g) teknillisestå denaturoidusta spriistå (3,5 ml) saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonia; sp. 162 - 163 °C (0,26 g).
Esimerkki 24
Liuosta, jossa oli 51-fluori-N-metyyli-2'-(metyy-25 litio)-asetyyliformanilidia (7,2 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 5, dikloo-rimetaanissa (100 ml), sekoitettiin jååhauteessa. 30 minuutin aikana lisåttiin liuos, jossa oli 3-klooriperoksi-bentsoehappoa (10,9 g) dikloorimetaanissa (240 ml), pitå-30 mållå låmpotila 30 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin tåsså låmpotilassa yon ajan ja sitten pestiin kyllåstetyl-lå natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (3 x 100 ml) ja vedellå (2 x 50 ml). Haihduttamalla kuiviin tyhjosså saatiin kiinteåå ainetta, joka kiteytettiin sitten tolueeni/ 35 heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyylisulfonyyliasetyyliformanilidia; sp. 96 - 98 °C.
li 91063 31
Esimerkki 25 3-klooriperoksibentsoehappoa (0,63 g) lisattiin liuokseen, jossa oli 5·-fluori-N-metyyli-2'-metyylisulfi-nyyliasetyyliformanilidia (0,78 g) , joka oli valmistettu 5 samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 8, dikloorimetaanissa (25 ml). Seosta sekoitettiin ympariston lampotilassa 2 tuntia ja sitten pestiin kyllastetylla nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 20 ml) ja vedella (2 x 20 ml). Haihduttamalla kuiviin tyhjossa saatiin olio jya, joka kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 5' -f luori-H-metyyli-2 ' -metyylisulfonyyliasetyyliformanili-dia; sp. 95 - 97 °C.
Esimerkki 26
Liuos, jossa oli 3-klooriperoksibentsoehappoa 15 (3,49 g) dikloorimetaanissa (80 ml), lisattiin sekoitet- tuun liuokseen, jossa oli 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyy-li)-2-(metyylitio)etanonia (4,3 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 2, dikloorimetaanissa (75 ml), typen suojaamana 15 minuutin aikana 20 pitamalla lampotila 25 °C:n alapuolella. Seosta sekoitet-tiin edelleen 2 tuntia ympariston lampotilassa. Liuos pestiin kyllastetylla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (3 x 50 ml) ja haihdutettiin kuiviin tyhjossa, jolloin saatiin kiinteata tuotetta. Kiteyttamalla tolueenista saa-25 tiin 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-metyylisulfi-nyylietanonia; sp. 137 - 138 °C.
Esimerkki 27
Liuos, jossa oli 3-klooriperoksibentsoehappoa (7,2 g) dikloorimetaanissa (160 ml), lisattiin 20 minuu-30 tin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-(metyylitio)etanonia (4,3 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 2, dikloorimetaanissa (75 ml) pitamålla lampotila 30 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin ympariston 35 lampotilassa 4 tuntia. Liuos pestiin kyllMstetyllå nat- 32 riumvetykarbonaatin vesiliuoksella (3 x 50 ml) ja vedella (2 x 50 ml) ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjossa, jol-loin saatiin kiinteaS tuotetta. Kiteytettaessa etyyliase-taatista saatiin 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-me-5 tyylisulfonyylietanonia; sp. 143 - 144,5 °C.
Esimerkki 28 a) 7-kloori-6-metoksi-3,l-lH-bentsoksatsiini-2,4-dionia (57 g) liuotettiin kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin (250 ml) ympariston lampotilassa ja sekoitettiin vedetto- 10 mån natriumkarbonaatin kanssa (27,5 g). 10 minuutin aikana lisattiin tiputtamalla jodimetaania (13,8 ml) ja reaktio-seosta sekoitettiin yon ajan. Saatu seos kaadettiin ve-teen (700 ml), annettiin olla paikoillaan yon ajan ja kiintea aine kerattiin talteen suodattamalla, jolloin saa-15 tiin 7-kloori-6-metoksi-l-metyyli-3,1-lH-bentsoksatsiini- 2,4-dionia; sp. Ill - 113 °C.
b) Seosta, jossa oli dimetyylisulfoksidia (163 ml) , tolueenia (380 ml) ja 50 paino-%:sta natriumhydridin mine-raalioljy-dispersiota (15 g) , IMmmitettiin typen suojaama- 20 na 75 °C:ssa 45 minuuttia, sitten jSSdytettiin 35 °C:seen, jolloin muodostui dimetyylisulfoksidi-anionia, natriumsuo-laa. Muodostunutta suspensiota sekoitettiin ympariston lampotilassa typen suojaamana ja lisattiin annoksittain edella kohdassa (a) saatua 1-metyylisubstituoitua bents-25 oksatsiini-2,4-dionia (37 g) . Muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneen lampdtilassa tunnin ajan ja kaadettiin jaihin (500 g). Saatu liuos tehtiin happameksi, neutra-loitiin ja uutettiin dikloorimetaaniin (3 x 200 ml) . Yh-distetyt orgaaniset uutteet pestiin vedella, kuivattiin 30 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja liuotin poistet-tiin tislaamalla, jolloin saatiin 4'-kloori-5'-metoksi-2'-metyyliamino-2-(metyylisulfinyyli)asetofenonia oljyna.
c) Edella kohdassa b) saadun asetofenonin annettiin reagoida etikkahappoanhydridin ja muurahaishapon seoksen 35 kanssa samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 8 I! 91063 33 a), jolloin saatiin 5'-kloori-4'-metoksi-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)formanilidia.
Esimerkki 29
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 28 5 c) formyloidaan sopivat asetofenonit, jolloin saadaan seu-raavia yhdisteitå a) - e): a) 4’-kloori-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)form-anilidi; b) 4'-trifluorimetyyli-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliase- 10 tyyli)formanilidi; c) 4',5'-dimetoksi-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli )formanilidi; d) N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)formanilidi; ja e) 4'-metyyli-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)- 15 formanilidi.
EdellS mainituissa reaktioissa a), b), c), d) jae) tarvittavia substituoituja asetofenoneja valmistetaan samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 28. Sopiva tunnettu 1-substituoimaton bentsoksatsiini muutetaan 20 1-metyyli-substituoiduksi bentsoksatsiiniksi XV, joka muu tetaan sitten asetofenoniksi: n 0 0 T T i —*Τ Τ 1 χν Η . CH3 30 ι y R5 ^ NCH,
I 3 H
34
Tata tietå valmistetaan seuraavia vålituotteita:
R5 R6 XV, sp. °C
Cl H 217 - 219 5 CF3 H 116 - 118 OCH3 OCH3 222 - 225 Η H (* CH3 H 169 - 175 10 * ) tunnettu yhdiste
Esimerkki 30
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 25 hapetetaan esimerkin 28c) yhdiste 5'-kloori-4'-metoksi-N-15 metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)formanilidi,jolloin saadaan 5'-kloori-4’-metoksi-N-metyyli-2'-(metyylisulfo-nyyliasetyyli)formanilidia.
Esimerkki 31 a) Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 2 20 pelkistetåån esimerkin 28 b) yhdiste 4’-kloori-5’-metoksi- 2'-metyyliamino-2-(metyylisulfinyyli)asetofenoni, jolloin saadaan 4'-kloori-5'-metoksi-2'-metyyliamino-2-(metyyli-tio)asetofenonia.
b) Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 25 28 c) formyloidaan edellisen kohdan a) asetofenoni, jol loin saadaan 5'-kloori-4'-metoksi-N-metyyli-2'-(metyyli-tioasetyyli)formanilidia.
Esimerkki 32 a) Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 30 26 tai esimerkissa 27 hapetetaan esimerkin 31 b) yhdiste 4'-kloori-5'-metoksi-2'-metyyliamino-2-(metyylitio)aseto-fenoni4'-kloori-5'-metoksi-2'-metyyliamino-2-(metyylisul-finyyli)asetofenoniksi tai vastaavasti 4'-kloori-5'-metoksi-2 ' -metyyliamino-2-(metyylisulf onyyli ) asetof enoniksi.
tl 91063 35 b) Kumpikin edellisen kohdan a) yhdisteistS for-myloidaan samalla tavalla kuin on selostettu esimerkisså 28 c), jolloin saadaan 5'-kloori-4'-metoksi-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)formanilidia tai vastaavasti 5 5' -kloori-4' -metoksi-N-metyyli-2 ' -(metyylisulfonyyliase- tyyli)formanilidia.
Claims (11)
1. Menetelma yhdisteen valmistamiseksi, jonka ka-ava I on 5 O - S(0)nCH3 JL j) (I) 10 CH3 jossa n on 0, 1 tai 2, tunnettu siita, ettå syk- 15 lisoidaan kaavan II mukainen yhdiste 0 CCH2S( 0 )nCH3
20 J.^ (1I) CH3 25 jossa n on 0, 1 tai 2.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta syklisointi suoritetaan or-gaanisen tai epaorgaanisen emaksen lasnåollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelma, 30 tunnettu siita, etta syklisointi suoritetaan amii-nin tai hydroksidi-ionin, alkoholaatti-ionin tai tiolaat-ti-ionin låsnaollessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta emas on natriumhydroksidi, 35 natriumetoksidi, trietyyliamiini tai pyridiini. il 91063
5. MinkS tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukai-nen menetelmS, tunnettu siitS, ettS syklisointi-reaktio suoritetaan ISmpOtilassa 40 - 160 °C.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmS kaavan 5 I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 0, tunnettu siitS, ettS ISmpOtila on 140 - 160 °C.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmS kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 1, tunnettu siitS, ettS ISmpOtila on 120 - 130 °C.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmS kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 2, tunnettu siitS, ettS ISmpOtila on 90 - 140 °C.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 0, 15 tunnettu siitS, ettS siihen sisSltyvSt seuraavat vaiheet: a) formyloidaan kaavan V mukainen yhdiste 20 ? CCH3 II (v) F NHCH3 25 jolloin saadaan kaavan IV mukaista yhdistettS 0 30 - ^CHa L JJ (IV) F NCHO CH3 b) vaiheen a) tuotteen annetaan reagoida haloge-nointiaineen kanssa kaavan III mukaisen yhdisteen saami-seksi 5 0 Λ it CCHRjR2 I (III) F NCHO 10 ch3 jossa R: on halogeeni ja R2 on halogeeni tai vety; c) vaiheen (b) tuotteen annetaan reagoida rikki-15 nukleofiilin kanssa metaanitiolaattianionin muodossa, jol- loin saadaan kaavan II mukaista yhdistetta 0 —- CCH2S( 0 )nCH3
20 I |J (II) F ^ NCHO CH3 25 jossa n on 0; ja d) vaiheen (c) tuote syklisoidaan orgaanisen tai epaorgaanisen emSksen låsnåollessa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistetta ” ; - S(0)„CHj JL. Jk ? (I) p N jossa n on 0. 35 II 91063
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, tunnettu siit&, ettS siihen sisåltyy edelleen vai-he, jossa 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni hape-tetaan, jolloin saadaan 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfi- 5 nyyli-4-kinolonia.
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmS, tunnett u siita, etta metaanitiolaattianioni saadaan aikaan natriummetaanitiolaatin avulla.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878726950A GB8726950D0 (en) | 1987-11-18 | 1987-11-18 | Chemical process |
| GB8726950 | 1987-11-18 | ||
| GB8800952 | 1988-11-07 | ||
| PCT/GB1988/000952 WO1989004827A1 (en) | 1987-11-18 | 1988-11-07 | Process for the synthesis of 3-thio-4-quinolone derivatives and intermediate compounds for use therein, and their use as medicaments |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893405L FI893405L (fi) | 1989-07-13 |
| FI893405A0 FI893405A0 (fi) | 1989-07-13 |
| FI91063B FI91063B (fi) | 1994-01-31 |
| FI91063C true FI91063C (fi) | 1994-05-10 |
Family
ID=10627131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893405A FI91063C (fi) | 1987-11-18 | 1989-07-13 | Menetelmä kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5011931A (fi) |
| EP (2) | EP0343206A1 (fi) |
| JP (1) | JPH02502013A (fi) |
| KR (1) | KR890701563A (fi) |
| AT (1) | ATE69221T1 (fi) |
| AU (1) | AU628305B2 (fi) |
| BG (1) | BG50157A3 (fi) |
| CS (1) | CS274487B2 (fi) |
| DD (1) | DD290188A5 (fi) |
| DE (1) | DE3866086D1 (fi) |
| ES (1) | ES2038310T3 (fi) |
| FI (1) | FI91063C (fi) |
| GB (1) | GB8726950D0 (fi) |
| GR (1) | GR3003378T3 (fi) |
| HU (1) | HU204511B (fi) |
| IE (1) | IE883366L (fi) |
| IL (1) | IL88358A (fi) |
| MX (1) | MX168918B (fi) |
| NZ (1) | NZ227008A (fi) |
| PH (1) | PH27439A (fi) |
| PL (1) | PL157191B1 (fi) |
| PT (1) | PT89024B (fi) |
| RO (1) | RO104615B1 (fi) |
| SU (1) | SU1766255A3 (fi) |
| TW (1) | TW204344B (fi) |
| WO (1) | WO1989004827A1 (fi) |
| YU (1) | YU46989B (fi) |
| ZA (1) | ZA888241B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
| GB8804016D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US6132753A (en) * | 1998-05-01 | 2000-10-17 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| US6194433B1 (en) | 1998-10-05 | 2001-02-27 | Neal R. Cutler | Sexual dysfunction in females |
| US6132757A (en) | 1998-05-01 | 2000-10-17 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| US6426084B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-07-30 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| US6110489A (en) * | 1998-05-01 | 2000-08-29 | Cutler; Neal R. | Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction |
| US6303135B1 (en) | 1999-07-08 | 2001-10-16 | Neal R. Cutler | Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction |
| US6307050B1 (en) * | 2000-08-29 | 2001-10-23 | R. T. Alamo Venture I Llc | Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid |
| US6451813B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-17 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Treatment of gastroparesis in certain patient groups |
| US6562838B2 (en) * | 2001-01-26 | 2003-05-13 | R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. | Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers |
| US6458804B1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-10-01 | R.T. Alamo Venturesi, Llc | Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups |
| US6388080B1 (en) | 2001-06-29 | 2002-05-14 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6657061B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-02 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6660864B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-09 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6596871B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-22 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6573382B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-06-03 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6531603B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-03-11 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| JP4202250B2 (ja) | 2001-07-25 | 2008-12-24 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法 |
| US6649764B2 (en) | 2001-10-25 | 2003-11-18 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Stereospecific enrichment of heterocyclic enantiomers |
| US7041677B2 (en) * | 2002-03-01 | 2006-05-09 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Use of monochloroflosequinan in the treatment of sexual dysfunction |
| US6730790B2 (en) * | 2002-03-01 | 2004-05-04 | R.T. Alamo Ventures I. Llc | Chlorinated heterocyclic compounds and methods of synthesis |
| CA2789262C (en) | 2005-04-28 | 2016-10-04 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US8795627B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-08-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates |
| ES2919563T3 (es) | 2009-02-20 | 2022-07-27 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión |
| CN110075069A (zh) | 2009-05-06 | 2019-08-02 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其应用 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920699A (en) * | 1974-04-26 | 1975-11-18 | Warner Lambert Co | Process for the cyclization of aryl(methylsulfinyl)-methyl ketones and compounds produced thereby |
| US4192873A (en) * | 1976-11-25 | 1980-03-11 | Ciba-Geigy Corporation | Anti-inflammatory 2-sulphonyl- (or -sulphinyl)-2'-aminoacetophenones |
| NZ193167A (en) * | 1979-03-27 | 1984-08-24 | Boots Co Plc | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| IE51542B1 (en) * | 1980-09-26 | 1987-01-07 | Boots Co Ltd | Therapeutic agents |
| FR2532939A1 (fr) * | 1982-09-13 | 1984-03-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| US4552884A (en) * | 1984-01-13 | 1985-11-12 | The Boots Company Plc | Method of treating heart disease |
| FR2566405B1 (fr) * | 1984-06-25 | 1986-09-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus |
| GB8515209D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8627698D0 (en) * | 1986-11-20 | 1986-12-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
-
1987
- 1987-11-18 GB GB878726950A patent/GB8726950D0/en active Pending
-
1988
- 1988-11-03 ZA ZA888241A patent/ZA888241B/xx unknown
- 1988-11-07 HU HU886294A patent/HU204511B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 DE DE8888310463T patent/DE3866086D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-07 KR KR1019890701326A patent/KR890701563A/ko not_active Ceased
- 1988-11-07 EP EP88909581A patent/EP0343206A1/en active Pending
- 1988-11-07 WO PCT/GB1988/000952 patent/WO1989004827A1/en not_active Ceased
- 1988-11-07 AT AT88310463T patent/ATE69221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 US US07/378,216 patent/US5011931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-07 EP EP88310463A patent/EP0317149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 RO RO140740A patent/RO104615B1/ro unknown
- 1988-11-07 ES ES198888310463T patent/ES2038310T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 JP JP63508842A patent/JPH02502013A/ja active Pending
- 1988-11-07 AU AU26163/88A patent/AU628305B2/en not_active Ceased
- 1988-11-09 PH PH37784A patent/PH27439A/en unknown
- 1988-11-09 IE IE883366A patent/IE883366L/xx unknown
- 1988-11-10 IL IL88358A patent/IL88358A/xx unknown
- 1988-11-10 MX MX013748A patent/MX168918B/es unknown
- 1988-11-11 TW TW077107879A patent/TW204344B/zh active
- 1988-11-11 YU YU209788A patent/YU46989B/sh unknown
- 1988-11-15 CS CS748988A patent/CS274487B2/cs unknown
- 1988-11-16 DD DD88321853A patent/DD290188A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-17 PT PT89024A patent/PT89024B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 NZ NZ227008A patent/NZ227008A/en unknown
- 1988-11-18 PL PL1988275880A patent/PL157191B1/pl unknown
-
1989
- 1989-05-17 SU SU894614311A patent/SU1766255A3/ru active
- 1989-07-13 FI FI893405A patent/FI91063C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 BG BG089219A patent/BG50157A3/xx unknown
-
1991
- 1991-03-01 US US07/663,085 patent/US5079264A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 GR GR91402063T patent/GR3003378T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91063C (fi) | Menetelmä kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| FI111254B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyratsoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| FI83316C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1,3-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/kinolin-2-onderivat. | |
| SI9111318A (en) | Acetamide derivatives | |
| FR2598709A1 (fr) | Derives de l'acide quinoleinecarboxylique | |
| JPS6236382A (ja) | チエノピリドン治療薬及びその製法 | |
| FI88713C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva nitrometaner | |
| US4772614A (en) | Quinolone sulphonamides useful as antihypertensive agents | |
| HU211036B (en) | Process for the preparation of 2-aryl-5(trifluoromethyl)-pyrroles | |
| EP0594883B1 (en) | Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics | |
| US20030078267A1 (en) | Process for the preparation of pyrazolopyridine derivatives | |
| EP3915984B1 (en) | Synthesis of 3-bromo-5-(2-ethylimidazo[1,2-alpha]pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile | |
| FI101300B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini-6-e tikkahappojohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteena käytettävät k inoliinijohdannaiset | |
| Wiseman et al. | Antiinflammatory oxindolecarboxanilides | |
| CA1142923A (en) | 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido [2,3-d]- pyrimidine-6-carboxylic acid compounds, their production and their medicinal use | |
| US4997840A (en) | Quinolone sulphonates having antihypertensive activity | |
| GB2062637A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2-or 4-methanols | |
| FI89802C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-4-karboxiamid-1,1-dioxiderivat och 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-1,1-dioxifoereningar | |
| CA2396413A1 (en) | Fused pyrrole compounds, pharmaceutical agents containing the same, and the use thereof | |
| Prajapat et al. | New benzothiazole-thiazolidinone hybrids containing phthalimidoxy and ethoxyphthalimide: Design, synthesis and pharmacological assay | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| US4585867A (en) | Process for the preparation of 4-quinolinones | |
| Eapen et al. | Synthesis of 2-(Perfluoroalkylether)-and-(Perfluoroaryl) Benzothiazoles (su1) | |
| Purohit et al. | NOVEL METHOD OF SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL EVALUATION OF 2-AROYL-6-HYDROXY/CHLORO/HYDRAZINO/CARBOXYMETHOXY-3 (2H)-PYRIDAZINONES | |
| N'ta Ambeu et al. | Microwave Assisted Prospective Synthesis of New 5-Arylidene Rhodanine Derivatives Bearing a 3-[4-(3-Aminopropyl) piperazin-1-yl] propyl Side Chain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC |