CS274487B2 - Method of quinolone derivatives production - Google Patents

Method of quinolone derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS274487B2
CS274487B2 CS748988A CS748988A CS274487B2 CS 274487 B2 CS274487 B2 CS 274487B2 CS 748988 A CS748988 A CS 748988A CS 748988 A CS748988 A CS 748988A CS 274487 B2 CS274487 B2 CS 274487B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
fluoro
formula
mixture
methyl
compound
Prior art date
Application number
CS748988A
Other languages
English (en)
Other versions
CS748988A2 (en
Inventor
Lachlan Maclean
David L Roberts
Kenneth Barron
Kenneth J Nichol
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Priority to CS236489A priority Critical patent/CS274499B2/cs
Publication of CS748988A2 publication Critical patent/CS748988A2/cs
Publication of CS274487B2 publication Critical patent/CS274487B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby určitých chinolonových derivátů.
Britský patentový spis č. 2047691 popisuje chinolonové sloučeniny vykazující terapeutickou aktivitu jako antihypertensivní činidla a popisuje rovněž různé způsoby výroby těchto sloučenin. Evropský patentový spis č 149519 rovněž popisuje některé z těchto chinolonových sloučenin vykazujících terapeutickou účinnost při léčbě selhání srdce.
Britský patentový spis č. 2047691 uvádí, že určité chinolony je možno připravit ře-
akcí /3-ketosul foxidů obecného vzorce
R4 0 /S CCH2S0CH3 k.
Κς BH 1
5 Rí
ve kterém
Rj znamená nižší alkylovou skupinu, s tri(nižší alkyDorthoformiátem.
Autoři vynálezu nyní připravili cenné nové sloučeniny použitelné k výrobě některých chinolonň popsaných v britském patentovém spisu č. 2047691. Tyto nové sloučeniny mají vlastnost, která se u shora popsaných /3-ketosulfoxidů nevyskytuje, že totiž podléhají intramolekulární cyklizaci za vzniku výše zmíněných chinolonových sloučenin.
V souladu s tím popisuje vynález způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
ve kterém n má hodnotu, 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II
II
CCH2S(O)nCH3 (TT)
NOHO
CH.
ve kterém má hodnotu 0, 1 nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cennou terapeutickou účinnost při léčbě kardiovaskulárních onemocnění, zejména při léčbě hypertense a selhání srdce. Specifickou sloučeninu obecného vzorce I, vyráběnou způsobem podle vynálezu, je 7-fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon. Tuto sloučeninu je možno známými metodami oxidovat, například reakcí s 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (viz například britský patentový spis č. 2047691), za vzniku 7-fluor -l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolonu (flosequinanu). Flosequinan vykazuje zvlášt cennou terapeutickou účinnost při léčbě selhání srdce a hypertenze.
Bylo zjištěno, že výtěžky dosahované při práci způsobem podle vynálezu jsou obecně vyšší než 60 %, přičemž ve výhodných případech se dosahuje i výtěžků vyšších než 80 %. Dosahované výtěžky jsou reprodukovatelné a neočekávatelně vysoké, zejména s přihlédnutím k možnému vzniku vedlejších produktů, které mohou vznikat například deformylací sloučenin obecného vzorce II před ukončením cyklizačni reakce.
Cyklizačni reakci je možno uskutečnit v přítomnosti organické nebo anorganické báze, například triethylaminu, ethoxidu sodného nebo hydroxidu sodného, nebo záhřevem sloučeniny obecného vzorce IX ve vhodné kapalině inertní za reakčních podmínek, na teplotu v rozmezí od 40 do 160 °C. Výše zmíněnou kapalinou je s výhodou rozpouštědlo pro sloučeninu obecného vzorce II, například alkoholické rozpouštědlo, jako isopropylalkohol, 1-oktanol nebo 2-methoxyethanol.
Bylo zjištěno, že zvlášt výhodně probíhá způsob podle vynálezu v případě, že ve výchozích látkách má q hodnotu 1 nebo 2, zejména 2.
S výhodou se cyklizačni reakce v bázickém prostředí uskutečňuje v přítomnosti aminu nebo iontů vybraných ze skupiny zahrnující hydroxidové, alkoxidové a thiolátové ionty. Zvlášť vhodnými bázemi použitelnými k cyklizačni reakci podle vynálezu jsou hydroxid sodný, ethoxid sodný, triethylamin a pyridin. Výhodnou bází je hydroxid sodný ve formě vodného roztoku.
Tepelná cyklizace sloučenin obecného vzorce II představuje výhodné provedeni způsobu podle vynálezu, protože se při ní dosahuje zvlášť příznivých výtěžků produktu. Zvlášť výhodná je tepelná cyklizace výchozích látek, v nichž n má hodnotu 1 nebo 2, protože při ní je možno dosáhnout i vyšších než 95% výtěžků. S výhodou se sloučeniny obecného vzorce II cyklizují vždy v určitém teplotním rozmezí podle oxidačního stupně těchto výchozích látek.
CS 274487 82
Má-li π hodnotu 0, provádí se cyklizační reakce s výhodou při teplotě od 130 do 160 UC, zejména od 140 do 160 °C. Má-li n hodnotu 1, provádí se cyklizační reakce s výhodou při teplotě v rozmezí od 80 do 160 °C, zejména od 120 do 140 °0 a má-li n hodnotu 2, provádí se cyklizační reakce s výhodou při teplotě v rozmezí od 40 do 160 °C, zejména od 90 do 140 °C. Zmíněná reakce se výhodně provádí za atmosférického tlaku, lze ji však uskutečnit i za tlaku sníženého nebo vzýšeného.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém n má hodnotu 0, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém představuje odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru či bromu, a
R^ znamená atom vodíku nebo zbytek R^, sc sirným nukleofilem ve formě mcthanthio1átovčho aniontů. S výhodou znamená R^ atom chluru a R^ atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se přeměna sloučeniny obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce II, v němž n má hodnotu 0 a přeměna sloučeniny obecného vzorce II, v němž n má hodnotu 0, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž n má hodnotu (1, může uskutečnit v jediném reakčním stupni reakcí sloučeniny obecného vzorce III s methanthiolátovým aniontem vedoucí k vzniku sloučeniny obecného vzorce I přes sloučeninu obecného vzorce II tvořící se in sítu. Tak například mcthanolický roztok methanthiolátu sodného jednak poskytuje methanthiolátový aniont a současně působí jako bazické prostředí, v němž může cyklizační reakce proběhnout.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R^ představuje atom halogenu a Rj znamená atom vodíku nebu halogenu, je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce IV
O
M
s halogenačním činidlem, například se sulfuryl chloridem nebo bromem. Dominantním produktem je sloučenina obecného vzorce III, ve kterém představuje atom vodíku. Jiné odštěpitelné skupiny ve významu symbolu Rj, vyskytující se ve sloučeninách obecného vzorce III, je možno do sloučeniny vzorce IV zavádět metodami známými v daném oboru.
Ty sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R^ představuje atom halogenu a R^ znamená atom vodíku nebo halogenu, jsou nové.
Sloučeniny vzorce IV je možno připravit formylací sloučeniny vzorce V
O
například reakcí se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a octové Sloučenina vzorce IV je nová.
Sloučeninu vzorce V je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce VI
O
(VI) s methylaminem, s výhodou za záhřevu v uzavřené nádobě v přítomnosti katalyzátoru, například kovové mědi.
Sloučenina vzorce V je nová.
Sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém β má hodnotu 1, je možno připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém £ má hodnotu 0. Sloučeninu obecného vzorce II, v němž n má hodnotu 2, je možno připravit oxidací sloučenin obecného vzorce II, ve kterém n má hodnotu B nebo 1. Tuto oxidaci je možno uskutečnit například reakcí s 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2, lze rovněž připravit formylací sloučenin obecného vzorce Vil
CS 274487 82 (VII)
O
například reakcí se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a octové.
Sloučeninu vzorce VII, v němž fi má hodnotu 1, je možno redukovat, například reakcí se zinkovým prachem a kyselinou octovou, na sloučeninu vzorce V.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce
VIII
(VIII) ve kterém
R-j představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo sloučeniny vzorce Vlila
(Vlila) s činidlem obecného vzorce IX
Θ O
M CH2S(O)nCH3 (IX)
CS 274487 82 ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2 a
Θ
M představuje kationt alkalického kovu, například sodný nebo lithný kationt.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém £ má hodnotu 0, lze rovněž připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X
O
ve kterém
Rj znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu a
R2 představuje atom vodíku, se sirným nukleofilem ve formě methanthiolátového aniontu, například reakcí s methanthiolátem sodným.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit deformylací sloučenin obecného vzorce III, například záhřevem těchto sloučenin ve vhodném rozpouštědle, jako je 10¾ vodný 1,4-dioxan, s vhodným kyselým katalyzátorem, například s kyselinou chlorovodíkovou.
Sloučeninu obecného vzorce VII, v němž n má hodnotu 1, je možno připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce VII, v němž n má hodnotu 0. Sloučeninu obecného vzorce VII, ve kterém n má hodnotu 2, je možno připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce VII, v němž n má hodnotu 0 nebo 1. Tuto oxidaci je možno uskutečnit například reakcí s 3-chlorperbenzoovou kyselinou.
Sloučeninu obecného vzorce VII, ve kterém n má hodnotu 0, je možno připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce VII, v němž n má hodnotu 1, například hydrogensiřičitanem sodným.
Cennými meziprodukty jsou N-formylderiváty obecného vzorce XI
O lf
ve kterém
R^ představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, methylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu nebo methylsulfonylovou skupinu.
CS 274487 82
Předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce XI jsou nové.
Nové meziprodukty vzorů II, III, IV a V rovněž tvoří zvláší výhodné aspekty tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 0, 1 nebo 2, mohou existovat ve více než jedné polymorfní formě. Jednotlivé polymorfní formy mají charakteritická IČ spektra a odlišné teploty tání. V některých případech jsou jednotlivé polymorfní formy interkonvertibílní - tak například polymorfní formu s nižší teplotou tání je možno například záhrevem nebo/a rozmělněním nebo delším skladováním převést na plymorfní formu thermodynamicky stabilnější.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žád ném směru neomezuje. Všemi uváděnými díly a procenty se míní díly a procenta hmotnostní, složení směsí rozpouštědel se udává v objemových poměrech. Charakterizace látek se provádí elementární analýzou a za použití jedné nebo několika následujících spektroskopických technik: NMR spektroskopie, IČ spektroskopie a hmotové spektroskopie. Teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Příklad 1
K roztoku 72,2 g terc.butoxidu draselného ve 300 ml dimethylsulfoxidu se při teplotě místnosti pod dusíkem přidá roztok 28,9 g terc.butyl-4-fluor-2-methylaminobenzoátu ve 133 ml dimethylsulfoxidu. Směs se za míchání 0 hodin zahřívá na 50 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a za udržování teploty pod 35 °C se k ní přidá 1 300 ml vody. Po extrakci trichlormethanem a odpaření extraktu ve vakuu se získá l-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-methylsulfinylethanon o teplotě tání 129 až 134 °C.
Příklad 2
Směs 100 g 1-(4-fluor-2-methylaminofeny1)-2-methylsulfinylethanonu, připraveného anlogickým postupem jako v příkladu 1, 1 kg hydrogensiřičitanu sodného a 2,5 litru vody se pod dusíkem zahřívá za míchání na 90 až 105 °C, pak se nechá zchladnout a nechá se 72 hodiny stát při teplotě místnosti. Výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 250 ml dichlormethanu a spojené extrakty se odpaří na pevný zbytek, z něhož se po krystalizací z hexanu získá l-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-(methylthio)ethanon o teplotě tání 61,5 až 63 °C.
Příklad 3
Směs 120 ml 33¾ (hmotnost/hmotnost) roztoku methylaminu v technickém lihu denaturovaném methanolem, 60 ml technického lihu denaturovaného methanolem, 51,6 g 2-chlor-4-fluoracetofenonu a 0,75 g práškové mědi se vnese do tlakové nádoby a 2 hodiny se zahřívá na teplotu 90 °C. Po ochlazení v ledu na 30 °C se reakčni směs přenese do jiné nádoby, zahřeje se na 50 °C a přidá se k ní roztok 2,88 g nonahydrátu sirniku sodného ve 30 ml vody. Směs se za míchání 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se zfitruje, k filtrátu se přidá 300 ml vody, roztok se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, za horka se k němu přidá 90 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a směs se krátce zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní 30 ml 5M vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se extrahuje nejprve 600 ml dichlormethanu a pak 200 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na surový hnědý olejovitý zbytek, který vakuovou destilací (90 °C/133 Pa) poskytne 4 -fluor-2 -(methylamino)acetofenon o teplotě tání 52 až 53 °C.
Příklad 4 (a) Směs 44 ml acetanhydridu a 30 ml kyseliny mravenčí se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá za míchání na 50 až 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se během 10 minut za udržování teploty pod 30 °C po částech přidá 37,0 4’-fluor-2(methylamino)acetofenonu připraveného analogickým způsobem jako v příkladu 3, reakčni smčs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se k ní postupně přidá 160 ml vody a 94 ml vodného roztoku hydroxidu
CS 274407 B2 sodného o hustotě 1,5, přičemž se chlazením ve směsi ledu a soli udržuje teplota pod 30 °C Výsledná směs se zfiltruje, vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 60 ml dichlormethanu, dichlormethanový roztok se přes noc uchovává pod dusíkem a pak se k němu za udržování teploty chlazením ve směsi soli a ledu pod 1,5 °C přikape za mícháni pod dusíkem během 40 minut roztok 40 ml sulfurylchloridu v 60 ml dichlormethanu, Reakčni roztok se 1,75 hodiny míchá při teplotě pod 0 °C, načež se k němu při teplotě pod 30 °C přidá během 30 minut 140 ml vody. Vrstvy se oddělí a organická fáze se odpaří ve vakuu, čímž se získá směs 2 -chloracetyl-5 -fluor-N-methylformanilidu a 2 -dichloracetyl-5 ’-fluor-N-methylformanilidu ve formě červenohnědého oleje.
b) 47,0 g směsi produktů z příkladu 4a) se rozpustí ve směsi 270 ml 1,4-dioxanu, 30 ml vody a 4,5 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se 1,75 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a roztok se postupně promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml vody a díchlormethan se odpaří ve vakuu. Získá se směs 2-chlor-2-(4-fluor-2-methylaminofenyl)ethanonu a 2,2-dichlor-l-(4-fluor-2-methylaminofenyl)ethanonu ve formě zelenohnědého oleje, který stáním ztuhne.
c) 42,4 g směsi produktů z příkladu 4b) se rozpustí ve 240 ml dichlormethanu, roztok se pod dusíkem ochladí ve směsi soli a ledu na 0 °C a během 35 minut se k němu za udržování teploty pod 5 °C přikape 180 ml 2,52M roztoku methanthiolátu sodného v methanolu. Chladicí lázeň se odstraní, směs se nechá za míchání ohřát na teplotu místnosti, po 1,5 ho diny se okyselí 30 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a zředí se 120 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml dichlormethanu. Spojeně organické fáze se odpaří ve vakuu a zelenohnědý olejovitý zbytek se čistí vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (přístro Waters Prep LC/System 500A, kolona PrepPAK (RTM) 500/silica). Elucí směsí dichlormethanu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v poměru 98 : 2 (průtok 250 ml/min) se získá pev ný materiál, který se krystaluje z hexanu. Produkt se promyje hexanem a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se l-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-(methylthio)ethanon o teplotě tání 63,5 až 64,5 °C.
Příklad 5
Směs 16,5 ml acetanhydridu a 11,2 ml kyseliny mravenčí se pod dusíkem za míchání 2 hodiny zahřívá na 50 až 60 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a během 5 minut se k ní přidá 4,0 g (l-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-(methylthio)ethanonu připraveného postupem popsaným v příkladu 4. Reakění směs se 2,75 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se k ní za udržování teploty chlazením ve směsi soli a ledu pod 30 °C přidá během 30 minut 50 ml vody. Směs se extrahuje dvakrát vždy 25 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí, promyjí se dvakrát vždy 20 ml vody a odpaří se ve vakuu. Olejovitý produkt se čistí vysoce účinnou kapalinovou chromatografií za použití aparatury Gilson se silikagelovou kolonou Dynamax (cca 5 cm). Elucí směsí dichlormethanu a methanolu (99 : 1) (průtok 16 ml(min) se získá 5-fluor-N-methyl-2’-(methylthio)acetylformanilid ve formě světle žlutého oleje.
Příklad 6
Roztok 0,68 g 5 -fluor-N-methyl-2 -(methylthio)acetylformaniliriu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 5, ve 30 ml 2-methoxyethanolu se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem (131 °C) se pokračuje 6 dnů, načež se reakčni směs odpaří ve vakuu. Získá se 0,63 g pevného produktu, z něhož se odebere vzorek o hmotnosti 0,28 g, který po krystalizaci z 5 ml technického lihu denaturovaného methanolem poskytne 0,08 g 7-fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolonu o teplotě tání 150,5 až 160 °C.
IČ (KBr-technika): ý _ 3040, 2900, 1625, 1600, 1575, 1465, 1285, 1240, 1165, 1080, 940,
840, 820, 770 cm'1.
Příklad 7
Směs 2,00 g 5 -fluor-N-methyl-2 -(methylthio)acetylformanilidu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 5, a 50 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Pevný materiál se promyje dvakrát vždy 10 ml vody a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 1,55 g 7-fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolonu o teplotě tání 164,5 až 165,5 °C.
IČ spektrum produktu je indentické se spektrem produktu z příkladu 6
Příklad 0
a) Směs 16,5 ml acetanhydridu a 11,2 ml kyseliny mravenčí se pod dusíkem za míchání hodiny zahřívá na 50 až 60 °C, pak se ochladí těsně pod 0 °C a během 5 minut se k ní přidá 17,2 g l-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-methylsulfinylethanonu připraveného analogickým postupem jako v příkladu 1. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě těsně pod 0 °C, pak se nechá přes noc stát při teplotě 4 °C, načež se k ní za udržování teploty chlazením ve směsi soli a ledu pod 0 °C přidá 60 ml vody. Výsledná směs se odpaří ve vakuu při teplotě pod 15 °C a zelenohnědý olejovitý zbytek se vyčistí vysoce účinnou kapalinovou chromatografii (Gilson, silikagelová kolona Dynamax 2) za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97,5 : 2,5; průtok 20 ml/min) jako elučního ěinidla. Získá se 5-fl.uor-N-methyl-2 -methylsulfinylacetylformanilid ve formě bezbarvého oleje.
b) Roztok 0,77 g 5 -fluor-N-methyl-2 -methylsulfinylacetylformanilidu ve 25 ml 2-methoxyethanolu se během 20 minut zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Po zahřívání k varu pod zpětným chladičem (120 °C) trvajícím 45 minut se směs odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,69 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsufinyl-4-chinolonu o teplotě tání 225,5 až 227 °C.
1C (KBr-technika): \l m = v 3030, 1630, 1610, 1585, 1470, 1245, 1050, 950, 855, 770 cm-1.
Hl 9 X
Příklad 9
Směs 1,99 g 5 -fluor-N-methyl-2’-methylsulfinylacetylformanilidu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 8, a 50 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného se 2 hohiny míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Pevný zbytek se promyje dvakrát vždy 10 ml vody a pak dvakrát vždy 10 ml toluenu a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 1,55 g 7-fluor-1-methyI-3-methylsulfinyl-4-chinolonu o teplotě tání 228,5 až 230 °C.
IČ spektrum produktu je identické se spektrem produktu z příkladu 8.
Příklad 10
Směs 66,0 ml acetanhydridu a 45,0 ml kyseliny mravenčí se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá za míchání na 50 až 60 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, při teplotě pod 30 °C se k ní pomalu přidá 69,0 g 1-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-methylsulfinylethanonu a výsledná směs se ještě 2 hodiny míchá. Reakční směs se ve směsi ledu a soli ochladí na 0 °C a za udržování teploty pod 30 °C se k ní přidá 500 ml vody. Směs se zfiltruje, filtrát se ochladí ve směsi ledu a soli na 0 °C a za udržování tepoty pod 30 °C se k němu postupně přidá 100 ml toluenu a 140 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (hustota 1,5). Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučený produkt odfiltruje, promyje se 200 ml vody, třikrát vždy 50 ml toluenu a dvakrát vždy 50 ml hexanu, a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 53,7 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolonu o teplotě tání 220,5 až 230,5 °C.
Z teploty tání a údajů NMR spektra vyplývá, že produkt je identický s produktem připraveným v příkladech 8 a 9.
Příklad 11
a) K roztoku 10,0 g 1-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-methylsufinylethanonu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 1, ve 175 ml dichlormethanu se za udržování teploty pod 30 °C přidá roztok 8,29 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny ve 200 ml dichlormethanu. Přidávání trvá 7 minut. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 244 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Oichlormethanová vrstva se izoluje a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 60 ml dichlormethanu. Organická fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z acetonu l-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-methylsulfonylethanon o teplotě tání 143,5 až 145 °C.
b) Směs 19,8 ml acetanhydridu a 13,5 ml kyseliny mravenčí se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá na 60 °C, načež se k ní za míchání po částech přidá 10,0 g l-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-methylsulfonylethanonu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 30 °C, pak se k ní přidá 30 ml vody, výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 30 °C a pak se odpaří ve vakuu. Zeleně zbarvený olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml trichlormethanu, extrakt se promyje dvakrát vždy 30 ml 7¾ (hmotnost/hmotnost) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na zelený olejovitý odparek, který při teplotě místnosti ztuhne. Po překrystalování z toluenu se získá 5 -fluor-N-methyl-2 -methylsulfonylacetylformanilid o teplotě tání 94,5 až 95,5 °C.
c) Roztok 0,40 g 5 ’-fluor-N-methyl-2-methylsulfonylacetylformanilidu v 15 ml 2-methoxyethanolu se 5 dnů zahřívá na 40 °C, pak se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Získá se 0,43 g pevného zbytku, který po krystalizaci z 28 ml technického lihu denaturovaného methanolem poskytne 0,21 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 225 až 226 °C. Po odpaření filtrátu ve vakuu a krystalizaci pevného zbytku z 15 ml technického lihu denaturovaného methanolem se získá dalších 0,03 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 224 až 225 °C. Oba podíly produktu se spojí a rozetřou se za záhřevu na 90 °C, čímž se získá 0,24 g 7-fluor-l-methyl -3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 236 až 237 °C.
IČ (KBr-technika): ý mgx 3060, 1685, 1620, 1470, 1295, 1255, 1155, 1120, 950, 705 cm-1. Příklad 12
Roztok 0,2 g 5 -fluor-N-methyl-2 -methylsulfonylacetylformanilidu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 11, ve 25 ml 2-methoxyethanolu se 5,5 hodiny zahřívá na 79 C. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,21 g pevného zbytku. 0,10 g tohoto zbytku poskytne po překrystalování z technického lihu denaturovaného methanolem (7 ml) 0,08 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 224 až 225 °C. Tento produkt se za roztíráni zahřeje na 90 °C, čímž se získá 0,08 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu tajícího při 235 až 236 °C.
IČ spektrum produktu je identické se spektrem produktu z příkladu 11c).
Příklad 13
Roztok 1,0 g 5’-fluor-N-methyl-2 -methylsulfonylacetylformanilidu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 11, ve 20 ml isopropylalkoholu se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 0,6 g 7-fluor-l-methyl -3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 234,5 až 235 °C.
IČ (KBr-technika): \> mgx 3060, 1685, 1620, 1600, 1470, 1460, 1295, 1255, 1135, 1155,
1120, 950, 785 xcm-1.
Příklad 14
Roztok 0,20 g 5 -fluor-N-methyl-2 -methylsulfonylacetylformanilidu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 11, ve 25 ml 2-methoxyethanolu se 5,3 hodiny zahřívá na °C. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,19 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 234 až 235 °C.
IČ spektrum produktu je identické se spektrem produktu v příkladu 11 c).
Příklad 15
Roztok 0,20 g 5 -fluor-N-methyl-2 -methylsulfonylacetylformanilidu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 11, ve 25 ml 2-methoxyethanolu se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem (127 °C) se pokračuje 2 hodiny. Reakčni směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 0,19 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 233,5 až 235 °C.
IČ spektrum pruduktu je identické se spektrem produktu v příkladu 11 c).
Příklad 16
Oo 25 ml 1-oktanolu, předehřátého na 160 °C, se vnese 0,20 g 5’-fluor-N-methyl-2 ”-methylsulfonylacetylformanilidu připraveného analogickým postupem jako v příkladu 11. Reakčni směs se na shora uvedenou teplotu zahřívá 40 minut, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Pevný materiál se promyje dvakrát vždy 10 ml hexanu a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C, čími se získá 0,16 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 222,5 až 224 °C, který po rozetření za záhřevu na 90 °C poskytne 0,16 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu tajícího při 234 až 235 °C.
IČ spektrum produktu je identické se spektrem produktu v příkladu 11 c).
Příklad 17
Směs 1,50 g 5 -fluor-N-methyl-2'-methylsulfonylacetylformanilidu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 11, a 40 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného se 2 hodiny míchá, pak se zfiltruje, pevný zbytek se promyje dvakrát vždy 10 ml vody a vysuší se ve vakuu. Získá se 1,19 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 234 až 235 °C.
IČ spektrum produktu je identické se spektrem produktu v příkladu 11 c).
Příklad 18
Směs 5,0 g 5 '-iluor-N-methyl-2 -methylsulfonylacetylformanilidu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 11, 50 ml vody a 50 ml isopropylalkoholu se zahřeje na 50 °C, přidá se k ní 1M vodný roztok hydroxidu sodného (3 ml) a směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se ochladí v ledu, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a promyje se nejprve 10 ml vody a pak 10 ml isopropylalkoholu, čímž se získá 3,3 g surového produktu. Vzorek tohoto surového produktu o hmotnosti 2,0 g poskytne po krystalizaci ze 112 ml technického lihu denaturovaného methanolem 1,7 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 221,5 až 223 °C. Tento produkt se za roztírání zahřeje na 90 °C, čímž se získá 1,7 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 235 až 236 °C.
Příklad 19
K roztoku 2,7 g 5fluor-N-methyl-2-methy1su1fony lácety1formani 1idu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 11, v 10 ml absolutního ethanolu, se při teplotě místnosti přidá po kapkách během 5 minut ethanolický roztok ethoxidu sodného připravený z 2,3 g kovového sodíku a 50 ml absolutního ethanolu. Reakčni směs se při shora uvedené teplotě 30 minut míchá, načež se za udržování teploty pod 30 °C vnese do 100 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje dvakrát vždy 150 ml dichlormethanu, extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2,5 g surového produktu, který po krystalizaci z technického lihu denaturovaného methanolem poskytne 2,0 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 221 až 222,5 °C
Z tohoto materiálu se po rozetření, za záhřevu na 90 °C získá 2,0 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu tajícího při teplotě 234 až 235 °C.
IČ spektrum produktu je identické se spektrem produktu v příkladu 11 c).
Příklad 20
Směs 0,20 g 5 '-fluor-N-methyl-2 -methylsulfonylacetylformanilidu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 11, a 20 ml triethylaminu se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 30 ml hexanu. Pevný produkt se izoluje filtrací, promyje se dvakrát vždy 5 ml hexanu a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 0,16 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 233 až 234,5 °C.
IČ spektrum produktu je identické se spektrem produktu v příkladu 11 c).
Příklad 21
Roztok 0,05 g 5 -fluor-N-methyl-2 -methylsulfonylacetylformanilidu, připraveného analogickým způsobem jako v příkladu 11, v 85 ml pyridinu se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vnese do 180 ml hexanu, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se 0,49 g 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolonu o teplotě tání 234 až 235 °C.
IČ spektrum produktu je identické se spektrem produktu v příkladu 11 c).
Příklad 22
K roztoku 7,2 g 5 -fluor-N-methyl-2'-(methylthio)acetylformanilidu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 5, ve 100 ml dichlormethanu, se za míchání a udržování teploty chlazením v ledu pod 30 °C přidá během 30 minut roztok 10,9 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny ve 240 ml dichlormethanu. Reakční směs se při shora uvedené teplotě míchá přes noc, pak se promyje třiktá vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát vždy 50 ml vody a odpaří se ve vakuu na mazlavý zbytek, který po krystalizaci ze směsi toluenu a hexanu poskytne 5 -fluor-N-methyl-2 -methylsulfonylacetylformanilid o teplotě tání 96 až 98 °C.
Příklad 23
K roztoku 0,78 g 5 -fluor-N-methyl-2 '-methylsulfinylacetylformanilidu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 8, ve 25 ml dichlormethanu se přidá 0,63 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se promyje dvakrát vždy 20uml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 20 ml vody, odpaří se ve vakuu a zbytek se krystaluje z toluenu. Získá se 5 -fluor-N-methyl-2'-methylsulfonylacetylformanilid o teplotě tání 95 až 97 °C.
Příklad 24
K míchanému roztoku 4,3 g l-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-(methylthio)ethanonu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 2, v 75 ml dichlormethanu, se pod dusíkem za udržování teploty pod 25 °C během 15 minut přidá roztok 3,49 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny v 80 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti ještě 2 hodiny, pak se promyje třikrát vždy 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z toluenu 1-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-methylsulfinylethanon o teplotě tání 137 až 130 °C.
Příklad 25
K míchanému roztoku 4,3 g l-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-(methylthio)ethanonu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 2, v 75 ml dichlormethanu, se za udržování teploty pod 30 °C přidá během 20 minut roztok 7,2 g 3-chlorperoxyhenzoovč kyseliny ve 160 ml dichlormethanu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se
CS 274487 82 promyje třikrát vždy 50. ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 50 ml vody a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek poskytne po krystalizací z ethylacetátu l-(4-fluor-2-methylaminofenyl)-2-methylsulfonylethanon tající při 143 až 144,5 °C.

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby chinolonových derivátů obecného vzorce I ve kterém £ má hodnotu 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II
    O
    CCH2S(O)nCH3
    UCHO (II)
    CH, ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2.
  2. 2. Způsob organické nebo podle bodu 1, vyznačující se tím, anorganické báze.
    že se cyklizace provádí v přítomnosti
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, aminu nebo iontů vybraných ze skupiny zahrnující ionty .
    že se cyklizace provádí v přítomnosti hydroxidové, alkoxidové a thiolátové
  4. 4. Způsob ethoxid sodný, podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako báze použije hydroxid sodný, triethylamin nebo pyridin.
  5. 5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí při teplotě 40 až 160 °C.
CS748988A 1987-11-18 1988-11-15 Method of quinolone derivatives production CS274487B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS236489A CS274499B2 (en) 1987-11-18 1989-04-17 Method of 7-fluor-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone production

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878726950A GB8726950D0 (en) 1987-11-18 1987-11-18 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS748988A2 CS748988A2 (en) 1990-09-12
CS274487B2 true CS274487B2 (en) 1991-04-11

Family

ID=10627131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS748988A CS274487B2 (en) 1987-11-18 1988-11-15 Method of quinolone derivatives production

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5011931A (cs)
EP (2) EP0343206A1 (cs)
JP (1) JPH02502013A (cs)
KR (1) KR890701563A (cs)
AT (1) ATE69221T1 (cs)
AU (1) AU628305B2 (cs)
BG (1) BG50157A3 (cs)
CS (1) CS274487B2 (cs)
DD (1) DD290188A5 (cs)
DE (1) DE3866086D1 (cs)
ES (1) ES2038310T3 (cs)
FI (1) FI91063C (cs)
GB (1) GB8726950D0 (cs)
GR (1) GR3003378T3 (cs)
HU (1) HU204511B (cs)
IE (1) IE883366L (cs)
IL (1) IL88358A (cs)
MX (1) MX168918B (cs)
NZ (1) NZ227008A (cs)
PH (1) PH27439A (cs)
PL (1) PL157191B1 (cs)
PT (1) PT89024B (cs)
RO (1) RO104615B1 (cs)
SU (1) SU1766255A3 (cs)
TW (1) TW204344B (cs)
WO (1) WO1989004827A1 (cs)
YU (1) YU46989B (cs)
ZA (1) ZA888241B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8726950D0 (en) * 1987-11-18 1987-12-23 Boots Co Plc Chemical process
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6132753A (en) * 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6194433B1 (en) 1998-10-05 2001-02-27 Neal R. Cutler Sexual dysfunction in females
US6110489A (en) * 1998-05-01 2000-08-29 Cutler; Neal R. Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
US6426084B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-30 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6132757A (en) 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6303135B1 (en) 1999-07-08 2001-10-16 Neal R. Cutler Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
US6307050B1 (en) * 2000-08-29 2001-10-23 R. T. Alamo Venture I Llc Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid
US6562838B2 (en) 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US6458804B1 (en) * 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6596871B2 (en) 2001-06-29 2003-07-22 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6660864B2 (en) 2001-06-29 2003-12-09 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6573382B2 (en) 2001-06-29 2003-06-03 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6531603B1 (en) 2001-06-29 2003-03-11 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6388080B1 (en) 2001-06-29 2002-05-14 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6657061B2 (en) 2001-06-29 2003-12-02 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US6649764B2 (en) 2001-10-25 2003-11-18 R. T. Alamo Ventures I, Llc Stereospecific enrichment of heterocyclic enantiomers
US7041677B2 (en) * 2002-03-01 2006-05-09 R.T. Alamo Ventures I, Llc Use of monochloroflosequinan in the treatment of sexual dysfunction
US6730790B2 (en) * 2002-03-01 2004-05-04 R.T. Alamo Ventures I. Llc Chlorinated heterocyclic compounds and methods of synthesis
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3920699A (en) * 1974-04-26 1975-11-18 Warner Lambert Co Process for the cyclization of aryl(methylsulfinyl)-methyl ketones and compounds produced thereby
US4192873A (en) * 1976-11-25 1980-03-11 Ciba-Geigy Corporation Anti-inflammatory 2-sulphonyl- (or -sulphinyl)-2'-aminoacetophenones
NZ193167A (en) * 1979-03-27 1984-08-24 Boots Co Plc Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
IE51542B1 (en) * 1980-09-26 1987-01-07 Boots Co Ltd Therapeutic agents
FR2532939A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
EP0149519B1 (en) * 1984-01-13 1990-06-27 The Boots Company PLC Use of quinolones for the manufacture of a composition for the treatment of heart failure.
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
GB8515209D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8726950D0 (en) * 1987-11-18 1987-12-23 Boots Co Plc Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
HUT53085A (en) 1990-09-28
ATE69221T1 (de) 1991-11-15
AU628305B2 (en) 1992-09-17
SU1766255A3 (ru) 1992-09-30
FI893405A (fi) 1989-07-13
GB8726950D0 (en) 1987-12-23
BG50157A3 (en) 1992-05-15
YU209788A (en) 1990-08-31
PT89024A (pt) 1988-12-01
AU2616388A (en) 1989-06-14
EP0343206A1 (en) 1989-11-29
US5011931A (en) 1991-04-30
DE3866086D1 (de) 1991-12-12
FI91063B (fi) 1994-01-31
RO104615B1 (en) 1992-11-03
ES2038310T3 (es) 1993-07-16
NZ227008A (en) 1991-10-25
IL88358A0 (en) 1989-06-30
US5079264A (en) 1992-01-07
IE883366L (en) 1989-05-18
PH27439A (en) 1993-07-02
MX168918B (es) 1993-06-14
WO1989004827A1 (en) 1989-06-01
FI91063C (fi) 1994-05-10
EP0317149A1 (en) 1989-05-24
IL88358A (en) 1993-02-21
GR3003378T3 (en) 1993-02-17
PL275880A1 (en) 1989-06-12
KR890701563A (ko) 1989-12-21
YU46989B (sh) 1994-09-09
PT89024B (pt) 1993-02-26
JPH02502013A (ja) 1990-07-05
CS748988A2 (en) 1990-09-12
HU204511B (en) 1992-01-28
TW204344B (cs) 1993-04-21
ZA888241B (en) 1989-10-25
DD290188A5 (de) 1991-05-23
FI893405A0 (fi) 1989-07-13
PL157191B1 (pl) 1992-05-29
EP0317149B1 (en) 1991-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS274487B2 (en) Method of quinolone derivatives production
KR100953251B1 (ko) 치환된 디히드로 3-할로-1ｈ-피라졸-5-카르복실레이트, 그의 제조 방법 및 용도
AU694801B2 (en) Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines and their use
RU2525918C2 (ru) Способ получения 6-арил-4-аминопиколинатов
DE3834204A1 (de) 4h-1-benzopyran-4-on-derivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff
JPH0468310B2 (cs)
KR20170036677A (ko) 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법
JPS61100582A (ja) ４―アルコキシ‐ピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン誘導体、その調製方法、およびそれらを含む薬学的組成物
DE69816080T2 (de) Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten
US5648567A (en) Fluoro-trifluoromethylbenzoic acid derivatives
CA1222249A (en) Bactericidal agents based on quinolonecarboxylic acids
EP0388620B1 (en) Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones
KR100302346B1 (ko) 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법
US5789591A (en) Process for preparing 1-substituted 8-chloro-7-fluoro-9-methyl-4-oxo-4H-quinolizine-3-carboxylic acid ethyl ester compounds
US5403933A (en) Indolizine derivatives, with pharmaceutical activity
FI81782C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat.
CN110734377B (zh) 1,5-二羰基类衍生物及其合成方法
US5468896A (en) Dithiocarbazate compounds
KR890002639B1 (ko) 퀴놀린 유도체의 제조 방법
JP2001513104A (ja) ４ｈ−４−オキソ−キノリジン−３−カルボン酸誘導体の調製方法
NALLAPATI et al. SYNTHESIS AND CHARECTERIZATION OF NEW SUBSTITUTED 4-IODOQUINOLINES
JPH0649061A (ja) ピリミジニルチオキノリン誘導体の製造法
CS274499B2 (en) Method of 7-fluor-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone production
IL46953A (en) Triazolo-quinolines and their preparation
JPS6377849A (ja) 置換アミド誘導体の製造方法