SK9242001A3

SK9242001A3 - Method for the preparation of citalopram

Info

Publication number: SK9242001A3
Application number: SK924-2001A
Authority: SK
Inventors: Michael Harold Rock; Hans Petersen; Peter Ellegard
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 1999-10-25
Publication date: 2001-12-03
Also published as: WO2000012044A3; GB2360281B; ES2229774T3; WO2000012044A2; CH692298A5; EP1228056B1; NO325185B1; NO20013185L; US6407267B1; SK287139B6; GB2360281A; CH692421A5; TR200101874T1; ES2169709A1; DK200100959A; NO20013185D0; AU6326599A; GB0115030D0; EP1228056A2; US20020035277A1

Description

Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu, medziprodukt a jeho použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-f I uórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzo-furán-karbonitrilu.

Doterajší stav techniky

Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúcu štruktúru

Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT) a preto má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 6, 277 až 295 (1982) a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 75, 478 až 486 (1987). Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná pri liečbe demencie a mozgovo-cievnych porúch.

Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2 657 271, ktorý zodpovedá patentu

USA 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalšie spôsoby, ktoré možno na prípravu citalopramu použiť.

Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutoční reakciou príslušného 1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(A/,/\/-dimetylamino)propyl···· ·· ····

-2chloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková látka sa pripravila z príslušného 5-bróm derivátu reakciou s kyanidom med'ným.

Podľa iba vo všeobecnosti naznačeného spôsobu možno citalopram syntetizovať uzavretím kruhu cyklizáciou zlúčeniny vzorca II

(II) v prítomnosti dehydratačného činidla a následnou výmenou 5-bróm skupiny s kyanidom med’ným. Východiskový materiál vzorca II sa pripraví z 5-brómftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená so 4-fluórfenylmagnéziumchloridom alebo /V,/V-dimetylaminopropylmagnéziumchloridom.

V patente USA 4 650 884 sa opisuje nový a neočakávateľný spôsob prípravy citalopramu, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca III

(III) podrobí cyklizačnej reakcii dehydratáciou so silnou kyselinou sírovou a získa sa tak citalopram. Medziprodukt vzorca III sa pripravil z 5-kyanoftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená reakciami so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom a /V,/V-dimetylaminopropylmagnéziumhalogenidom.

• · · · ·· ····

Ďalšie spôsoby prípravy sa opisujú v prihláškach medzinárodných patentov WO 98 019 511, WO 98 019 512 a WO 98 019 513. WO 98 019 512 a WO 98 019 513 sa týkajú spôsobov, pri ktorých sa 5-amino-, 5-karboxy- alebo 5-(sekaminokarbonyl)ftalid podrobí dvom po sebe nasledujúcim Grignardovým reakciám, uzatvoreniu kruhu a premene výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na zodpovedajúcu 5-kyano zlúčeninu, to znamená na citalopram. V prihláške medzinárodného patentu WO 98 019 511 sa opisuje spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa (4-substituovaný-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčeniny podrobila cyklizačnej reakcii a výsledný 5-substituovaný 1-(4-fluórfenyl-1,3-dihydroizobenzofurán sa premenil na zodpovedajúci 5-kyano derivát, ktorý sa alkyloval (3-dimetylamino)propylhalogenidom na citalopram.

Spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citalopramu sa opisujú v patente USA 4 943 590; z opisu je zrejmé, že uzatvorenie kruhu medziproduktu vzorca III možno uskutočniť cez nestály ester so zásadou.

Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram možno vyrábať novým výhodným a bezpečným spôsobom s využitím bežných východiskových materiálov.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV

(iv)

v ktorom R je Cr₆alkyl, acyl, Ci-₆- alkylsulfonyl, pôsobí S-f/V./V-dimetylaminoJpropylmagnéziumhalogenidom, výhodne s 3-(/V,/V-dimetylamino)propylmagnéziumchloridom, čím sa získa citalopram vzorca I ···· ·· ···· ··

ktorý sa izoluje vo forme bázy alebo vo forme jej farmaceutický prípustnej soli.

Z iného hľadiska vynález zahŕňa nový medziprodukt všeobecného vzorca IV.

Z ďalšieho hľadiska vynález sa týka spôsobov prípravy medziproduktu všeobecného vzorca IV.

Ešte z iného hľadiska vynález zahŕňa použitie zlúčenín všeobecného vzorca IV na prípravu racemickej zlúčeniny vzorca III

(III)

Ešte z iného hľadiska sa vynález týka antidepresívneho farmaceutického prostriedku, obsahujúceho citalopram, pripravený spôsobom podľa tohto vynálezu.

Podľa tohto vynálezu sa citalopram získa spôsobom, ktorý zahŕňa jednostupňovú Grignardovu reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R je C1-C6alkyl, acyl, Cr₆-alkylsulfonyl alebo arylsulfonyl

(IV) ···· ·· ····

-5Produkt uvedenej Gringnardovej reakcie neočakávane spontánne uzatvára kruh (cyklizuje) priamo na citalopram a preto reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca

IV s Grignardovým činidlom vedie k citalopramu v jednom reakčnom kroku.

Podľa tohto vynálezu možno zlúčeniny vzorca IV pripraviť tromi rôznymi spôsobmi.

Jeden z týchto spôsobov zahŕňa ochranu hydroxymetylalkoholu (4-kyano-2hydroxymetylfenyl)(4-fluórfenyl)metanolu vzorca VI

a následne oxidáciu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, pričom R je C1-C6alkyl, acyl, C1-6- alkylsulfonyl alebo arylsulfonyl.

Uvedenú oxidáciu zlúčenín všeobecného vzorca V možno uskutočniť ktorýmkoľvek bežným oxidačným činidlom, výhodne Na₂WO4.

Východiskovú látku na prípravu zlúčeniny vzorca VI možno pripraviť podľa opisu v prihláške medzinárodného patentu PCT/DK97/00 511.

Iný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca IV zahŕňa reakciu 5kyanoftalidu so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom, výhodne so 4-fluórfenylmagnéziumbromidom; nasleduje reakcia s R-X, kde R je určené vyššie a C je vymeniteľná skupina, výhodné X je pivaloylchlorid, 3,5-dimetoxybenzoylchlorid, metyljodid, etylbromid, tosylchlorid, Me₂SO₄ alebo MeSO₂CI.

Reakciu možno znázorniť nasledovne:

···· ·· ···· ·· · · · · · · ·· • · ··· ··· • · ···· ··· · • · ··· ··· ··· · ·· · ·· ···

-6Východiskovou látkou je 5-kyanoftalid, ktorý možno pripraviť podľa opisu v:

Tirouflet J., Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 35 (1959).

V treťom spôsobe prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa jeden z enantiomérov zlúčeniny vzorca III, to znamená R-enantiomér, chráni ochrannou skupinou a dehydratuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII, ktorá sa oxiduje na ketón všeobecného vzorca IV.

Týmto spôsobom možno na prípravu racemického citalopramu použiť Renantiomér vzorca III.

Oxidačné štiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa uskutoční oxidáciou, výhodne s MnO₄’ (manganistanmi) alebo ozónom, RuCh, OsO₄.

Na trhu je citalopram ako antidepresívne liečivo vo forme racemátu; v blízkej budúcnosti bude na trh ale uvedený účinný S-enantiomér citalopramu.

Účinný S-enantiomér citalopramu možno pripraviť zo zlúčeniny vzorca III oddelením S-enantioméru a R-enantioméru a následnou cyklizáciou S-enantioméru, ako sa opisuje v patente USA 4 943 590. R-enantiomér zlúčeniny vzorca III po oddelení sa doteraz nevyužíval.

Podľa ďalšieho hľadiska tohto vynálezu sa po premene R-enantioméru zlúčeniny vzorca III na opticky neaktívnu zlúčeninu vzorca IV sa z tejto môže pripraviť racemická zlúčenina vzorca III:

····

·· ···· • · · • · ·	·· • · • ·	··
• · ·	• ·
·· *	• ·	··

-7Uvedená racemická zlúčenina vzorca III sa môže deliť na opticky aktívne enantioméry spôsobom, ktorý sa opisuje v patente USA 4 943 590 a získaný

S-enantiomér zlúčeniny vzorca III sa použije na prípravu S-citalopramu. Renantiomér zlúčeniny vzorca III možno znova recyklovať v opísanom výrobnom cykle.

Týmto spôsobom možno R-enantiomér vzorca III premeniť na S-citalopram.

Ďalšie reakčné podmienky, rozpúšťadlá a podobne na opísané reakcie sú bežné pre tento typ reakcií a skúsený odborník ich môže ľahko určiť.

V tomto opise a nárokoch sa používa výraz Ci-ealkyl, ktorý znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá má od jedného do šiestich (vrátane) atómov uhlíka, ako je skupina metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-1-etyl a 2-metyl-1-propyl.

Výraz aryl označuje mono- alebo bicyklickú uhlíkovú aromatickú skupinu ako je fenyl a naftyl, najmä fenyl, alebo na kruhu substituovaný fenyl.

Výraz heteroaryl sa týka mono- alebo bicyklickej heterocyklickej aromatickej skupiny ako je indolyl, tienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, pyridyl a furanyl, najmä pyrimidyl, indolyl a tienyl.

Výraz acyl sa používa vo význame Crealkykarbonylovej, alebo arylkarbonylovej alebo heteroarylkarbonylovej skupiny, pričom Ci-e-alkyl a aryl a heteroaryl sú určené vyššie.

Halogén znamená chlór, bróm alebo jód.

Výhodná vymeniteľná skupina znamená halogenid alebo sulfonát.

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu R znamená acyl, výhodne pivaloyl, acetyl alebo voliteľne substituovaný benzoyl.

Uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca I možno použiť vo forme voľnej zásady, alebo vo forme farmaceutický prípustnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinami možno použiť soli, tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady týchto adičných solí s kyselinami zahŕňajú soli tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou,

• ···· • · • ·	• · • · • ·	é··· • •	·· • · • ·	··
• ·	• ·	•	• ·
·· ·	··	•	··	··

hydroxyfenyloctovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, stearovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofýlínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.

Adičné soli zlúčenín s kyselinami možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v odbore známe. Zásada reaguje alebo s vypočítaným množstvom kyseliny v prostredí rozpúšťadla miesiteľného s vodou, napríklad v acetóne alebo etanole a následne sa izoluje soľ skoncentrovaním a ochladením, alebo sa zásada zmieša s nadbytkom kyseliny v prostredí rozpúšťadla nemiesiteľného s vodou, napríklad v prostredí etyléteru, octanu etylnatého alebo dichlórmetánu, pričom sa soľ vylučuje spontánne.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad perorálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme zvyčajných sterilných injekčných roztokov.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v odbore. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými nosičmi a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady nosičov alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobné, pokiaľ sú kompatibilné s ostatnými zložkami.

Roztoky na injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípustných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na vyžadovaný objem prostriedku, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo liekoviek. Možno pridať akúkoľvek bežne používanú prísadu, napríklad na úpravu osmotického tlaku, konzerváciu, antioxidanty a podobné.

V ďalšom sa vynález bližšie objasňuje pomocou nasledujúcich príkladov.

····

-9Príkladv uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

5-Kyano-2-[1 -(4-fluórfenyl)-1 -hydroxymetyljbenzylester kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej

Do roztoku (4-kyano-2-hydroxymetylfenyl)(4-fluórfenyl)metanolu (9,2 g, 0,037 molu) a trietylamínu (4,0 g, 0,04 molu) sa za miešania pridal pivaloylchlorid (4,2 g, 0,039 molu). Reakčná zmes sa 60 minút miešala a potom sa naliala na ľad, extrahovala dietyléterom (2 x 75 ml), sušila (bezvodým síranom horečnatým) a skoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala bezfarebná olejovitá látka (12,0 g). Získaná látka sa chromatograficky čistila (elučné činidlo hexán/octan etylnatý 1:9), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (8,2 g, 70 % teoretického výťažku).

¹H NMR ( DMSO-de): δ 1,1 (s, 9H); 5,15 (m, 2H); 6 (široký s, 1H); 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H); 7,1 až 7,2 (m, 2H); 7,3 až 7,4 (m, 2H); 7,7 až 7,9 (m, 3H).

Príklad 2

5-Kyano-2-[1 -(4-fluórfenyl)-metanoyl]benzylester kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej

Do roztoku 5-kyano-2-[1-(4-fluórfenyl)-1-hydroxymetyl]benzylesteru kyseliny

2,2-dimetylpropiónovej (8,0 g, 0,025 molu) v octane etylnatom (20 ml) sa za miešania pridal roztok peroxidu vodíka (30%-ný vodný roztok, 10 g, 0,079 molu), Na₂WO4.2H₂O (0,15 g, 0,0005 molu) a (n-oktyl)₃NCH₃.HSO4 (0,23 g, 0,0005 molu). Zmes sa potom 4 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom; potom sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti a naliala sa do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, extrahovala dietyléterom (2 x 50 ml), sušila (bezvodým síranom horečnatým) a skoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala v nadpise uvedená ketónová zlúčenina (7,8 g, 97,5 % teoretického výťažku).

Príklad 3

5-Kyano-2-[4-dimetylamino-1-(4-fluórfenyl)-but-1-enyl]benzylester kyseliny octovej a soľ s kyselinou šťaveľovou

• • · •	···· • •	·· ···· • · · • · ·	·· • · • ·	• ·· •
• ···	• •	• · · ·· ·	• · ··	• ···

Postup 3A

Do roztoku 4-[4-dimetylamino-1 -(4-f luórfenyl)-1 -hydroxybutyl]-3-hydroxymetylbenzonitrilu (72 g, 0,21 molu) v acetonitrile (438 g) sa po kvapkách za miešania pri teplote 20 °C pridal anhydrid kyseliny octovej (103 g, 1 mol). Po ukončení pridávania anhydridu sa po kvapkách pridal trimetylsilylchlorid (5,5 g, 0,05 molu) (exotermická reakcia, teplota vzrástla z 20 na 28 °C) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa do reakčnej zmesi pridala koncentrovaná kyselina sírová (14,5 g, 0,14 molu) a zmes sa 30 minút zahrievala na 50 °C (HPLC preukázala úplnosť reakcie). Po ochladení reakčnej zmesi sa zmes skoncentrovala pri zníženom tlaku a neutralizovala vodným roztokom amoniaku (23%-ným) a extrahovala toluénom (2 razy). Organická fáza sa sušila (MgSO₄) a skoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme svetlooranžovej olejovitej látky (69,5 g, 85 % teoretického výťažku).

Produkt sa charakterizoval po premene na soľ s kyselinou šťaveľovou. Teplý roztok kyseliny šťaveľovej (1 g, 0,0177 molu) v metanole (50 ml) sa pridal do miešaného roztoku v nadpise uvedenej alkénovej zlúčeniny (6,63 g, 0,0173 molu) v metanole (50 ml). Zmes sa nechala vychladnúť, vylúčený kryštalický podiel sa izoloval filtráciou (7,4 g) a premyl studeným metanolom (10 ml). Teplota topenia produktu bola 168 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 1,9 (s, 3H); 2,2 (m, 2H); 2,62 (s, 6H); 3,1 (t, J = 6,2 Hz, 2H);

4,8 (s, 2H); 6,35 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,1 až 7,25 (m, 4H); 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,9 až 8 (m, 2H).

¹³C NMR (DMSO-de): δ 20,35 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.

Analýza počítané zloženie pre C24H25N2O6F: 63,14 % C, 5,53 % H, 6,14 % N;

stanovené 63,1 % C, 5,58 % H, 6,12 % N.

5-Kyano-2-[4-dimetylamino-1 -(4-fluórfenyI)-but-1 -enyljbenzylester kyseliny octovej ···· ·· ···· • · ··

Postup 3B

Do roztoku 4-[4-dimetylamino-1 -(4-fluórfenyI)-1 -hydroxy-butyl]-3-hydroxymetyl-benzonitrilu (1 000 g, 2,9 molu) v acetonitrile (1 000 g) sa po kvapkách za miešania pri teplote 20 °C pridal anhydrid kyseliny octovej (1 112 g, 10,8 molov). Exotermická reakcia zvýšila teplotu reakčnej zmesi z 20 na 50 °C. Potom sa do reakčnej zmesi pridala koncentrovaná kyselina sírová (300 g, 3 moly) a zmes sa 3 hodiny zahrievala na 50 °C (HPLC preukázala úplnosť reakcie). Po ochladení sa reakčná zmes skoncentrovala pri zníženom tlaku a neutralizovala vodným roztokom amoniaku (25%-ným) a extrahovala toluénom (2 razy). Organická fáza sa sušila (MgSO₄) a skoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme svetlooranžovej olejovitej látky (1 023 g, 92 % teoretického výťažku).

Príklad 4

5-Kyano-2-[4-dimetylamino-1 -(4-fluórfenyl)but-1 -enyljbenzylester kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej a soľ s kyselinou šťaveľovou

Postup 4A

Do roztoku 4-[4-dimetylamino-1 -(4-fluórfenyI)-1 -hydroxy-butyl]-3-hydroxymetyl-benzonitrilu (72 g, 0,21 molu) a trietylamínu (25,0 g, 0,247 molu) v acetonitrile (438 g) sa po kvapkách za miešania pri teplote 20 °C pridal roztok pivaloylchloridu (26,0 g, 0,215 molu). Po 60 minútach miešania sa do reakčnej zmesi po kvapkách pridala koncentrovaná kyselina sírová (40 ml) a zmes sa 180 minút zahrievala na 70 °C. Po ochladení sa reakčná zmes neutralizovala vodným roztokom amoniaku (25%-ným) a extrahovala dietyléterom. Organická fáza sa sušila (MgSO₄) a skoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltej olejovitej látky (82 g, 96 % teoretického výťažku).

Produkt bol charakterizovaný po premene na soľ s kyselinou šťaveľovou (acetón). Teplota topenia produktu bola 188 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 1,07 (s, 9H); 2,2 (m, 2H); 2,6 (s, 6H); 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 4,725 (d, J = 12 Hz, 1H); 4,85 (d, J = 12 Hz, 1H); 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 7,1 až 7,3 (m, 4H); 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,9 až 8 (m, 2H).

-12• ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · • · · · · · · ··· · ·· · ·· · ¹³C NMR (DMSO-de): δ 25,1 26,71, 42,3, 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76 164,4.

Analýza počítané zloženie pre C27H31N2O6F: 65,04 % C, 6,28 % H, 5,62 % N; stanovené 64,86% C, 6,63 % H, 5,60 % N.

5-Kyano-2-[4-dimetylamino-1-(4-fluórfenyl)but-1-enyl]benzylester kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej a soľ s kyselinou chlorovodíkovou

Postup 4B

Do roztoku 4-[4-dimetylamino-1 -(4-fluórfenyI)-1 -hydroxy-butyl]-3-hydroxymetyl-benzonitrilu (85,5 g, 0,21 molu) v acetonitrile (290 ml) sa po kvapkách za miešania pri teplote 0 °C pridal roztok pivaloylchloridu (30,1 g, 0,25 molu). Po 60 minútach miešania sa do reakčnej zmesi po kvapkách pridala koncentrovaná kyselina sírová (32,5 g, 0,33 molu) a po ukončení pridávania kyseliny sa zmes 180 minút zahrievala na 70 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pri zníženom tlaku odstránil acetonitril (220 ml) a reakčná zmes neutralizovala vodným roztokom amoniaku (23%-ným) a extrahovala dietyléterom. Organická fáza sa sušila (MgSO₄) a skoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme ružovej olejovitej látky (102,1 g).

Roztok v nadpise uvedeného alkénu (II) (50,0 g, 0,11 molu) v metanole sa za miešania pridal do bezvodého roztoku HCI v metanole (200 ml). Po 30 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku. Pridal sa dietyléter a vylúčený biely podiel sa oddelil filtráciou, premyl dietyléterom, čím sa získal hydrochlorid v nadpise uvedenej zlúčeniny (48,1 g). Produkt mal teplotu topenia 165 °C.

5-Kyano-2-[4-dimetylamino-1 -(4-fluórfenyl)but-1 -enyljbenzylester kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej, hydrogensulfát ·· ···· ···· ·· ··· ···· • · · · · · · • · ···· ··· • · · · · · · ··· · ·· · ·· ·

Postup 4C

Do roztoku 4-[4-dimetylamino-1 -(4-fIuórfenyI)-1 -hydroxy-butyl]-3-hydroxymetyl-benzonitrilu (85,5 g, 0,21 molu) v acetonitrile (290 ml) sa po kvapkách za miešania pri teplote 0 °C pridal roztok pivaloylchloridu (29 g, 0,24 molu). Po 60 minútach miešania sa do reakčnej zmesi po kvapkách pridala koncentrovaná kyselina sírová (32,5 g, 0,33 molu) a po ukončení pridávania kyseliny sa zmes 180 minút zahrievala na 70 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pri zníženom tlaku odstránil acetonitril, pridal sa toluén (200 ml) a opäť sa odstránil pri zníženom tlaku, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme ružovej olejovitej látky (112,4 g).

5-Kyano-2-[4-dimetylamino-1 -(4-fIuórfenyI)but-1 -enyljbenzylester kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej, hydrochlorid

Postup 4D

Do roztoku 4-[4-dimetylamino-1 -(4-fluórfenyI)-1 -hydroxy-butyl]-3-hydroxymetyl-benzonitrilu (21,35 g, 0,052 molu) v acetonitrile (21,35 g) sa po kvapkách za miešania pri teplote miestnosti pridal roztok pivaloylchloridu (7,6 g, 0,063 molu). Po ukončení pridávania sa pridal roztok metánsulfonylchlorid (6,1 g, 0,053 molu) v CH2CI2 (50 ml), potom sa pridal trietylamín (10,6 g, 0,105 molu). Reakčná zmes sa ešte 30 minút miešala, naliala do vody, extrahovala CH2CI2, organická fáza sa sušila (MgSO4) a skoncentrovala pri zníženom tlaku. Výsledný olej sa potom rozpustil v bezvodom etanole/HCI, skoncentroval pri zníženom tlaku, spracoval s dietyléterom a filtroval, čím sa získala uvedená soľ alkénu ako hydrochlorid (22,6 g, 98 % teoretického výťažku).

Príklad 5

5-Kyano-2-[1 -(4-fluórfenyl)-metanoyl]-benzylester kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej

Postup 5A

Do roztoku hydrochloridu alkénu 5-kyano-2-[4-dimetylamino-1-(4-fluórfenyl)but-1-enyl]-benzylesteru kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej (165 g, 0,337 molu) v H₂O

• ···· • ·	·· ···· • · ·	·· · • · ··
• ·	• · ·	• · ·
·· ·	·· ·	·· ··

(1 100 ml) sa pridal roztok manganistanu sodného vo vode (40 %) (3,7 molu) takou rýchlosťou, aby sa reakčná teplota udržiavala medzi 45 a 50 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes nechala vychladnúť na teplotu miestnosti a filtrovala. Tuhý podiel na filtri sa premyl studenou vodou (3 x 150 ml), rozmiešal sa v acetóne (2 000 ml), odfiltroval; odparením sa získal surový ketón, ktorý sa čistil filtráciou stĺpcom oxidu kremičitého (elučné činidlo hexán:octan etylnatý 8:2). Týmto spôsobom sa získal v nadpise uvedený ketón vo forme čistej zlúčeniny (82 g, 75 % teoretického výťažku), ktorá mala teplotu topenia 81 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 0,9 (s, 9H); 5,1 (s, 2H); 7,35 až 7,5 (m, 3H); 7,65 (d, J = 7 Hz, 1 H); 7,8 až 7,9 (m, 2H); 8,0 (m, 1 H); 8,1 (s, 1 H).

¹³C NMR (DMSO-de): δ 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,018, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94.

Analýza počítané zloženie pre C20H18NO3F: 70,79 % C, 5,35 % H, 4,13 % N;

stanovené 70,49% C, 5,30 % H, 4,07 % N.

Postup 5B

Roztokom 5-kyano-2-[4-dimetylamino-1 -(4-fl uórfeny I )-but-1 -enylj-benzylesteru kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej (38,0 g, 0,093 molu) v H2O (1 300 ml) a HCI (70 ml), pričom sa priebeh reakcie sledoval HPLC. Počas reakcie sa vylučovala biela zrazenina. Po ukončení reakcie sa biely tuhý podiel oddelil filtráciou, premyl vodou a sušil pri zníženom tlaku, čím sa získal v nadpise uvedený ketón vo forme čistej zlúčeniny (22,5 g, 72 % teoretického výťažku).

Postup 5C

Do roztoku suspenzie alkénu 5-kyano-2-[4-dimetylamino-1-(4-fluórfenyl)-but1-enyl]-benzylesteru kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej, H2SO4 (11,0 g, 0,022 molu) vo ·· ···· ···· ·· · · · · · · ·· • · ··· · · · • · ···· ··· · ·· · · · ··· ··· · ·· · ·· ··· vode (250 ml) a octane etylnatom (100 ml) sa pridal jodistan sodný (30 g, 0,14 molu) a hydrát RuCI₃ (0,35 g). Suspenzia sa 16 hodín intenzívne miešala pri teplote miestnosti. Suspenzia sa potom filtrovala vrstvou oxidu kremičitého. Organická fáza sa oddelila a premyla vodou (50 ml). Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme olejovitej látky, ktorá státím kryštalizovala. Výťažok produktu bol 7,4 g (99 % teoretického výťažku).

Príklad 6

Roztok 4-fluórfenylmagnéziumbromidu, pripravený z 4-fluórbrómbenzénu (19,2 g, 0,11 molu) a horčíkových triesok (3,2 g, 0,13 molu) v suchom THF (100 ml) sa po kvapkách pridával do suspenzie 5-kyanoftalidu (15,9 g, 0,1 molu) v suchom THF (150 ml). Teplota reakčnej zmesi sa udržiavala pod 5 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala ešte cez noc pri teplote miestnosti.

Do reakčnej zmesi sa pridal pivaloylchlorid (13,3 g, 0,11 molu) a teplota zmesi sa 2 hodiny udržiavala na 60 °C. Výsledný roztok sa pridal do nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml, vodný roztok) s ľadom (50 g). Potom sa pridal dietyléter a po oddelení fáz sa organická fáza premyla vodným roztokom hydroxidu sodného ((cnsoh = 0.1 mol.dm‘³) (2 x 100 ml) a vodou (100 ml), sušila nad MgSO₄. Odparením rozpúšťadiel sa získala v nadpise uvedená zlúčenina v surovom stave (29,8 g, 88 % teoretického výťažku) vo forme oleja, ktorý sa považoval za dostatočné čistý na použitie v ďalšej reakcii.

Čistá forma sa získala kryštalizáciou z prostredia octanu etylnatého a nheptánu (1:9). V nadpise uvedená zlúčenina sa získala vo forme takmer bielych kryštálov.

Príklad 7

-(3-Dimetylamino-propyl)-1 -(4-fluórfenyI)-1,3-dihydro-izobenzofurán-5-karbonitril a jeho soľ s kyselinou šťaveľovou ···· ·· ···· • · ·· ··· · · · · • · · · · · · • · ···· ··· • · · · · · · ··· · ·· · ·· ·

-16Do roztoku 5-kyano-2-[1-(4-fluórfenyl)-metanoyl]-benzylesteru kyseliny 2,2dimetylpropiónovej (28,5 g, 0,084 molu) v bezvodom THF (150 ml) pri 0 °C sa pridal roztok 3-(/V,/V-dimetylamino)propylmagnéziumchloridu (2,2 ekvivalenty) a priebeh reakcie sa sledoval pomocou HPLC. Po hodine miešania pri 0 °C sa pridal nasýtený roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahovala octanom etylnatým, sušila (bezvodým síranom sodným) a skoncentrovala pri zníženom tlaku, čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme olejovitej látky (28,0 g čistoty 87 % podľa HPLC). Soľ s kyselinou šťaveľovou sa získala kryštalizáciou z prostredia acetónu.

Príklad 8

4-[1-(4-Fluór-fenyl)-metanoyl]-3-hydroxymetyl-benzonitril

Ketón 5-kyano-2-[1-(4-fluórfenyl)-metanoyl]-benzylester kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej (20 g, 0,061 molu) sa pridal do čerstvo pripraveného metanolátu sodného (sodík 0,25 g, v 100 ml metanolu) a pri teplote miestnosti sa reakčná zmes miešala až kontrola pomocou HPLC preukázala úplné odstránenie ochrannej skupiny. Metanol sa potom odstránil pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustil v MTBE, premyl nasýteným roztokom chloridu amónneho a sušil (MgSO4); skoncentrovaním pri zníženom tlaku sa získal ketón v nadpise uvedenej zlúčeniny bez ochrannej skupiny (14,6 g).

Príklad 9 4-[4-Dimetylamino-1-(4-fluór-fenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymetyl-benzonitril

Do roztoku ketónu 4-[1-(4-fluór-fenyl)-metanoyl]-3-hydroxymetyl-benzonitrilu (15,0 g, 0,046 molu) v bezvodom THE pri 0 °C sa pridal roztok 3-(/V,/V-dimetylamino)propylmagnéziumchloridu (2,2 ekvivalenty) a priebeh reakcie sa sledoval HPLC. Po hodine pri 0 °C sa pridal nasýtený roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahovala MTBE, sušila (MgSO₄) a skoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme olejovitej látka (16,7 g, čistoty 85 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci zlúčeninu všeobecného vzorca IV

·· • • ···· • · • · ·· • · • · ·· • • · • · ·· • • · • ·

sa t ý m, že sa na (IV) v ktorom R je Ci-Cealkyl, acyl, Ci-6alkylsulfonyl alebo arylsulfonyl pôsobí 3-(/V,/V-dimetylaminopropyl)magnéziumhalogenidom, výhodne s 3-{N,N-d\metylaminopropyljmagnéziumchloridom za vzniku citalopramu vzorca I ktorý sa izoluje ako báza alebo ako jej farmaceutický prípustná soľ.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že medziprodukt všeobecného vzorca IV sa pripraví oxidáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca V (V)

F ···· ·· ···· v ktorom R je určené v nároku 1.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca V sa pripraví chránením hydroxymetylalkoholu (4-kyano-2hydroxymetylfenyl)(4-fluórfenyl)metanolu vzorca VI (VI)
4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že medziprodukt všeobecného vzorca IV sa pripraví oxidačným štiepením príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom R je určené v nároku 1.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že oxidačné štiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa uskutoční oxidáciou, výhodne s MnO₄' (manganistanmi), alebo ozónom, RuCh, OSO4.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 5, vyznačujúci sa t ý m, že alkénový medziprodukt všeobecného vzorca VII sa pripraví chránením a dehydratáciou príslušnej zlúčeniny vzorca III • ···· ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • · · · · · · · • · ···· ··· · '· · · · ··· ··· · ·· · ·· ··· (III) pričom zlúčenina vzorca III je R-enantiomér.
7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že medziprodukt všeobecného vzorca IV sa pripraví reakciou 5-kyanoftalidu so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom, výhodne so 4-fluórfenylmagnéziumbromidom a následne s R-X, čím sa pripraví ketón všeobecného vzorca IV, pričom R je určené v nároku 1 a X je vymeniteľná skupina, výhodne R-X je pivaloylchlorid, 3,5-dimetoxybenzoylchlorid, metyljodid, etylbromid, tosylchlorid, Me₂SO₄ alebo MeSO₂CI.
8. Spôsob prípravy racemickej zlúčeniny vzorca III, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa reakčné kroky:

a) odstránenie ochrannej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca IV (iv) kde R je určené v nároku 1,

b) reakciu vzniknutej zlúčeniny vzorca VIII ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · ·

-20• · · · · ·· · ·· · (VIII) s 3-(/V,/V-dimetylamino)propylmagnéziomhalogenidom, výhodne s 3-(/V,/V-dimetyl amino)propylmagnéziumchloridom, čím sa pripraví racemát zlúčeniny vzorca III (III)
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačuj úci sa t ý m, že R je acyl, výhodne pivaloyl, acetyl alebo voliteľne substituovaný benzoyl.
10. Medziprodukt všeobecného vzorca IV (IV) kde R je Ci-₆-alkyl, acyl, Ci-6alkylsulfonyl alebo arylsulfonyl, výhodne pivaloyl, acetyl alebo voliteľne substituovaný benzoyl, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobom podľa nároku 1.

···· ·· ····
11. Antidepresívny farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje citalopram, vyrobený spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
12. Použitie medziproduktu podľa nároku 10 na prípravu citalopramu alebo Scitalopramu.