SK8972000A3 - Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine - Google Patents

Description

Prostriedok na liečbu respiračných a kožných chorôb, ktorý obsahuje aspoň jedného antagonistu leukotrienu a aspoň jedno antihistaminikum

Oblasť techniky

Súčasný vynález sa týka prostriedkov určených na liečbu alergických zápalov nosnej sliznice a iných alergických ochorení .

Doterajší stav techniky

Produkty metabolizmu kyseliny arachidónovej cez 5-lipoxygenázu, zvlášť leukotrieny, môžu sprostredkovávať zúženie priedušiek, hlienovú sekréciu, opuchy slizníc dýchacích ciest, chemotaxiu a mobilizáciu buniek do dýchacích ciest v zápalovom procese pri astme. Aj keď užitoční antagonisti leukotrienu nie sú schopní samostatne účinne liečiť množstvo príznakov, ktoré sprevádzajú ochorenie dýchacieho ústrojenstva, ako sú napríklad alergické zápaly nosnej sliznice, trvalé alergické zápaly nosnej sliznice, bežné nachladnutie, zápaly vedlajších nosných dutín a sprievodné príznaky, ktoré sprevádzajú alergickú astmu. Medzi príznaky týchto ochorení patrí kýchanie, svrbenie nosa, prekrvenie nosnej sliznice, červené oči, slzenie očí, svrbenie uši a kašel, ktorý môže sprevádzať výtok z nosohltanu. Bolo by velmi žiaduce zvýšiť účinnosť týchto antagonistov leukotrienu tak, aby sa zlepšila ich celková účinnosť.

Podstata vynálezu

Jedna časť súčasného vynálezu sa týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú:

i/ účinné množstvo aspoň jedného antagonistu leukotrienu vybraného z nasledujúcich látok:

a) montelukast,

b) kyselina 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluór-2-chinolinyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)tio)metylcyklopropánoctová;

c) kyselina 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-dichlórtieno[3,2-b]pyridín-5-yl)-(E)- etenyl) fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-l- metyletyl)fenyl)propyl)tio)metylcyklopropánoctová;

d) pranlukast;

e) zafirlukast; alebo

f) kyselina [2-[[2-(4-terc-butyl~2-tiazolyl)-5-benzfuranyl]oxymetyl]fenyl]octová;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli; v zmesi s:

ii/ účinným množstvom aspoň jedného antihistaminiká, ktorým je dekarboetoxyloratidín, cetirizin, fexofenadín, ebastin, astemizol, norastemizol, epinastin, efletirizín alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Farmaceutický prostriedok je výhodne navrhovaný na podávanie do úst.

Leukotrienovým antagonistom je výhodne montelukast a farmaceutický prijateľnou solou montelukastu je montelukastan sodný. Ďalej je výhodné, keď farmaceutický prijateľná sol montelukastu obsahuje asi 10 miligramov (mg). Najvýhodnejším antihistaminikom je dekarboetoxyloritidín. Výhodnou farmaceutický prijateľnou solou cetirizínu alebo fexofenadínu je sol kyseliny chlórovodíkovej. Ďalej je výhodné, keď prostriedok obsahuje 2,5 až 20 mg dekarboetoxyloratidínu alebo cetirizínu, ešte výhodnejšie je, keď prostriedok obsahuje 5, 7,5 alebo 10 mg. Je výhodné, keď prostriedok obsahuje 60 až 180 mg fexofenadínu. Ešte výhodnejšie je, keď farmaceutický prijateľná sol obsahuje 10 mg montelukastu a 5 alebo 7,5 mg dekarboetoxyloratidínu.

Farmaceutický prostriedok môže ďalej voliteľne obsahovať tretiu aktívnu prísadu, ktorou môže byť:

ii/ látka na odkrvenie sliznice (ako je napríklad pseudoefedrin), látka na utlmenie kašľa (ako je napríklad dextrometorfan), látka podporujúca odkašlávanie a odhlienenie (ako je napríklad guaifenezín), nesteroidné protizápalové lieky alebo analgetiká (ako je napríklad aspirín, acetaminofén alebo fenacetin).

Súčasný vynález je užitočný na liečbu ochorenia kože, dýchacieho ústrojenstva a/alebo príznakov, ktoré tieto ochorenia sprevádzajú u cicavcov, ktorí potrebujú liečbu, ktorá zahrnuje podávanie horeuvedených farmaceutických prostriedkov uvedeným cicavcom. Medzi kožné ochorenie patrí atopická dermatitída, psoriáza a chronická idiopatická artikária, teda ochorenie známe ako svrbenie kože a/alebo koprivka. Ochorenie dýchacieho ústrojenstva zahrnujú sezónne alergické zápaly nosovej sliznice, trvalé alergické zápaly nosovej sliznice, bežné nachladnutie, zápaly stredného ucha, zápaly vedľajších nosových dutín, alergie, astma, alergická astma a/alebo zápal. Medzi príznaky tohto ochorenia patrí kýchanie, svrbenie nosa a/alebo nádcha, prekrvenie nosovej sliznice, červené oči, slzenie alebo svrbenie očí, svrbenie uší, dýchavičnosť, zápal sliznice priedušiek, znížený usilovný výdychový objem za jednu sekundu (Forced Expiratory Volume in One Second=FEVi), kašeľ, kožná vyrážka, koprivka, svrbenie kože, bolesti hlavy a bolesti. Dekarboetoxyloratidín, cetirizín, fexofenadín, ebastin, astemizol, norastemizol, epinastin alebo ich farmaceutický prijateľné soli a antagonista leukotrienu alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu podávať alebo súčasne v oddelených dávkovacích formách alebo sú zlúčeniny v jednej dávkovacej forme tak, ako je popísaný farmaceutický prostriedok hore. Výhodným cicavcom je človek. Oddelené dávkovacie formy a jediná dávkovacia forma sú výhodne navrhované na použitie ústami. Oddelené dávkovacie formy a jediná dávkovacia forma výhodne obsahujú 5 alebo 7,5 mg dekarboetoxyloratidínu 10 mg montelukastanu sodného.

Podrobný popis vynálezu

Antihistaminiká

Dekarboetoxyloratidin (DCL) je antihistaminikum bez ukľudňujúceho účinku, ktorého technický názov je 8-chlór-6,11-dihydro-11- (4-piperidylidén)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2]pyridin. Túto látku popisuje Quercia a kol., Hosp.Formúl., 28 137 až 53 (1993)v U.S.Patent 4,659,716 a vo WO 96/20708. Dekarboetoxyloratidín je antagonista proteinu H-1 histaminového receptora. H-1 receptory sú tie, ktoré sprostredkovávajú odpoveď, ktorá je antagonizovaná bežnými antihistaminikami. H-1 receptory sa vyskytujú napríklad v tenkom čreve, v koži hladkej svaloviny priedušiek človeka a iných cicavcov. Množstvo dekarboetoxyloratidínu, ktoré obsahuje jedna dávkovacia forma súčasných prostriedkov je v rozmedzí od 2,5 do 20 mg, tiež od 5 do 10 mg, výhodne 5 alebo 7,5 mg. Cetirizín je antihistaminikum, ktorého technický názov je kyselina (±)-[2-[4-(p-chlór-α-fenylbenzyl)-1-piperazinyl]etoxyoctová. Výhodnou, farmaceutický prijateľnou solou je sol kyseliny chlórovodíkovej, ktorá je známa tiež ako cetirizín hydrochlorid. Chemická štruktúra tejto látky všeobecného vzorca I. je uvedená nižšie:

Množstvo cetirizínu, ktoré sa používa na jednu dávkovaciu formu tohto prostriedku je v rozmedzí od 2,5 do 20 mg, tiež od 5 do 10 mg, výhodne 10 mg.

Fexofenadín (MDL 16,455A) je antihistaminikum bez ukludňujúceho účinku, ktorého technický názov kyselina 4-[1-hydroxy-4- (hydroxy- difenylmetyl)-1- piperidinyl)butyl]-α,α-dimetyl-benzén octová. Výhodnou farmaceutický prijateľnou solou je sol kyseliny chlórovodíkovej, ktorá je známa tiež ako fexofenadín hydrochlorid. Množstvo fexofenadínu, ktoré sa používa na jednu dávkovaciu formu tohto prostriedku je v rozmedzí od 40 do 200 mg, tiež od 60 do 180 mg, výhodne 120 mg.

Ebastin je antihistaminikum, ktorého technický názov je 1-(4-(1,1- dimetyletyl)fenyl]-4-[4-(difenylmetoxy)-1-piperidinyl-l-butanon. CAS 90729-43-4. Látka je popísaná v EP 134124. Chemická štruktúra tejto látky všeobecného vzorca II. je uvedená nižšie:

(II)

Množstvo ebastinu, ktoré sa používa na jednu dávkovaciu formu tohto prostriedku je v rozmedzí od 5 do 20 mg, výhodne 10 mg.

Astemizol je antihistaminikum, ktorého technický názov je 1-[(4-fluórfenyl) metyl]-N-[1-[2-(metoxyfenyl)etyl]-4- piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amín. CAS 68844-77-9. Látka je popí saná v US 4,219,559. Chemická štruktúra tejto látky všeobecné ho vzorca III. je uvedená nižšie:

^CH₃ (III)

Množstvo astemizolu, ktoré sa používa na jednu dávkovaciu formu tohto prostriedku je v rozmedzí od 5 do 20 mg, výhodne 10 mg.

Norastemizol je antihistaminikum, ktorého technický názov je 1-((4-fluórfenyl)metyl)-N-4-piperidinyl-lH-benzimidazol-2-amín. CAS 75970-99-9. Látka je aktívnym metabolitom astemizolu. Chemická štruktúra tejto látky všeobecného vzorca IV. je uvedená nižšie:

(IV)

Množstvo norastemizolu, ktoré sa používa na jednu dávkovaciu formu tohto prostriedku je v rozmedzí od 5 do 20 mg, výhodne 10 mg.

Epinastin je antihistaminikum, ktorého technický názov je 9,13b-dihydro-lH-dibenz[c,f]imidazol[1,5-a]azepin-3-amín. CAS 80012-43-7. Látka je popísaná v DE 3008944 alebo v Jpn. J. Clin.Pharmacol Ther, 1991, 22, strana 617. Chemická štruktúra tejto látky všeobecného vzorca V je uvedená nižšie:

NH;

(V)

Množstvo norastemizolu, ktoré sa používa na jednu dávkovaciu formu tohto prostriedku je v rozmedzí od 1 do 20 mg, výhodne od 2 do 18 mg.

Efletirizín (UCB-28754) je antihistaminikum, ktorého technický názov je kyselina [2[4-[bis(p-fluórfenyl)metyl]-1-piperazinyl jetoxy] octová. CAS 140756-35-7. Chemická štruktúra tejto látky všeobecného vzorca VI. Je uvedená nižšie:

N (VI)

Množstvo efletirizínu, ktoré sa používa na jednu dávkovaciu formu tohto prostriedku je v rozmedzí od 4 do 60 mg. Antagonisty leukotrienu

Okrem a/alebo namiesto množstva uvedeného pre jednotlivé látky, množstvo antagonisty leukotrienu, ktoré sa používa na jednu dávkovaciu formu je v rozmedzí od 5 do 500 mg, tiež od 50 do 300 mg a tiež od 100 do 200 mg.

Montelukast je D4 antagonista leukotrienu, ktorý má schopnosť antagonizovať receptory pre cysteinylové leukotrieny. Technický názov montelukastu je kyselina [R-(E) ]-1-[ [ [1-[3-[2-(7-chlór-2-chinolinyl)etenyl]fenyl]-3-[2-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]propyl]tio]metyl]cyklopropánoctová. Látka je popísaná v EP 480,717. Výhodnou farmaceutický prijateľnou solou montelukastu je monosodná sol, ktorá je tiež známa ako montelukastan sodný. Množstvo montelukastu, ktoré sa používa na jednu dávkovaciu formu súčasného vynálezu je v rozmedzí od 1 do 100 mg, tiež od 5 do 20 mg, výhodne 10 mg.

Látka, uvádzaná ako kyselina l-(((R)-(3-(2-(6,7-difluór-2-chinolinyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl) fenyl)tio) metyl)cyklopropánoctová, je antagonista leukotrienu a je popísaná vo WO 97/28797 a v U.S.Patente 5,270,324. Farmaceutický prijateľnou solou je sodná sol, tiež známa ako 1-(((R)-(3-(2(6,7-difluór-2-chinolinyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)tio)metyl)cyklopropánoctan sodný.

Látka, uvádzaná ako kyselina 1-(((R)-3(3-(2-(2,3-dichlórtieno[3,2-b]pyridín-5-yl)-(E)-etenyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl)propyl)tio)metyl)cyklopropánoctová je antagonista leukotrienu a je popísaná vo WO 97/28797 a v U.S.Patente 5,472,964. Farmaceutický prijateľnou solou tejto látky je sodná sol, tiež známa ako 1-(((R)-3(3-(2-(2,3-dichl6rtieno[3,2-b] pyridín-5-yl)-(E)- etenyl) fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-l-metyletyl) fenyl)propyl)tio)metyl)cyklopropánoctan sodný.

Pranlukast je antagonista leukotrienu a je popísaný vo WO

97/28797 a v EP 173,516. Technický názov tejto látky je N— [4 —

-oxo-2-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-l-benzpyran-8-yl]-p-(4-fenylbutoxy)benzamid. Množstvo pranlukastu, ktoré sa používa na jednu dávkovaciu formu je v rozmedzí od 100 do 700 mg, výhodne od 112 do 675 mg; tiež od 225 do 450 mg; tiež od 225 do 300 mg.

Zafirlukast je antagonista leukotrienu a je popísaný vo WO 97/28797 a v EP 199,543. Technický názov tejto látky je cyklopentyl-3-[2-metoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)karbamoyl]benzyl]-1-metylindol-5-karbamát.

Látka, uvádzaná ako kyselina [2-[[2-(4-terc-butyl-2-tiazoly)-5-benzfuranyl]oxymetyl]fenyl]octová je antagonista leukotrienu a/alebo inhibitor, ktorého spôsob prípravy je popísaný v U.S.Patente 5,296,495 a Japonskom patente JP 08325265 A. Alternatívny názov tejto látky je kyselina 2-[[[2-[4-(1,1-di metyletyl)-2- tiazolyl]-5- benzfuranyl]oxy]metylJbenzénoctová. Číselný znak tejto látky je FK 011 alebo FR 150011. Látka má molekulárny vzorec C24H23NO4S a molekulovú hmotnosť 421,52. Chemická štruktúra tejto látky všeobecného vzorca VII. je uvedená nižšie:

(VII)

Farmaceutické prostriedky súčasného vynálezu sa podávajú v závislosti na veku pacienta, pohlaví, hmotnosti a závažnosti liečeného stavu. Všeobecne ludská dávkovacia forma na podanie ústami, ktorá obsahuje dekarboetoxyloratidin, cetirizín, fexofenadín, ebastin, astemizol, norastemizol, epinastin, efletirizín alebo ich farmaceutický prijateľné soli a antagonista leukotrienu sa podáva 1 alebo 2-krát denne.

Doleuvedená tabúlka uvádza uprednostňované kombinácie antagonistu leukotrienu a anithistaminiká.

Antagonista leukotrienu + antihistaminikum

Montelukast + dekarboetoxyloratidín

Pranlukast + dekarboetoxyloratidín

Montelukast + cetirizín

Pranlukast + cetirizín

Montelukast + fexofenadín

Pranlukast + fexofenadín

Montelukast + ebastin

Pranlukast + ebastin

Montelukast + norastemizol

Pranlukast + norastemizol

Montelukast + efletirizín

Pranlukast + efletirizín

Skratka „NSAID, tak ako je tu použitá znamená akúkoľvek neomamnú nesteroidnú protizápalovú a analgetickú látku, vrátane farmaceutický prijateľnej soli, ktorá patrí do jednej z piatich štrukturálnych tried okrem aspirínu, acetaminofenu a fenacetinu. Viď nižšie:

1/ Deriváty kyseliny propánovej, ako je napríklad ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, fenbufen a fluprofen;

2/ Deriváty kyseliny octovej, ako je napríklad tolmentin natrium sulindac a indometacín;

3/ Deriváty kyseliny fenamovej, ako je napríklad kyselina mefenamová a meklofenamát sodný;

4/ Deriváty kyseliny bifenylkarboxylovej, ako je napríklad diflunizal a flufenizal; a

5/ Oxikamy, ako je napríklad piroxikam, sudoxikam a izoxicam.

Analgetiká sú lieky, ktoré zmierňujú bolesť, vrátane aspirínu, acetaminofenu a fenacetinu.

Pri týchto farmaceutických prostriedkoch a spôsoboch súčasného vynálezu, predtým uvedené aktívne prísady sa typicky budú podávať v zmesi s vhodnými farmaceutickými rozpúšťadlami, vehikulmi alebo nosičmi (tu označované ako nosiče) vhodne vybrané s ohľadom na zamýšľaný spôsob podania, t.j. tablety na podávanie ústami, kapsule (naplnené pevnou látkou, tak aj polopevnou alebo tekutou látkou), prášky, želé na podávanie ústami, elixíry, sirupy, suspenzie, roztoky, nosové spreje, očné kvapky, lokálne krémy a pod. a v súlade s tradičnými farmaceutickými praktikami. Napríklad na podávanie vo forme tabliet alebo kapsúl, aktívna zložka sa môže kombinovať s hociktorým netoxickým farmaceutický prijateľným inertným nosičom, ako je napríklad laktóza, škrob, sacharóza, celulóza, stearát horečnatý, hydrogénfosforečnan draselný, síran vápenatý, manitol, atylalkohol (tekuté formy) a pod. Ďalej, pokiaľ je potrebné alebo žiaduce, môže sa do zmesi pridať i vhodné spojivo, mazadlo, rozdrvujúce látky a farbivá. Medzi vhodné spojivá patri škrob, želatína, prírodné cukry, kukuričné sladidlá a prírodné a syntetické živice ako je napríklad akácia, alginát sodný, karboxymetylcelulóza, polyetylénglykol a vosky. Medzi mazadlá, o ktorých je vhodné sa zmieniť a mohli by sa použiť v týchto liekových formách, je kyselina ortobóritá, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný a pod. Medzi drviace látky patrí škrob, metylcelulóza, živica a pod. Tam, kde je to vhodné, sa môžu pridať tiež sladidlá, dochucovadlá a konzervačné látky.

Prostriedky súčasného vynálezu sa môžu vyrábať vo forme, ktorá umožňuje trvalé uvoľňovanie, aby sa zaistil stupeň riadeného uvoľňovania ktorejkoľvek alebo aj viacerých zložiek aktívnych ingrediencií a tým, aby bol optimalizovaný liečebný účinok, t.j. antagonizmus leuktrienu, antihistaminický účinok a pod. Medzi vhodné liekové formy s trvalým uvoľňovaním patria vrstvové tablety, ktoré obsahujú jednotlivé vrstvy s rôznym stupňom rozpadávania alebo polymérnej matrice s riadeným uvoľňovaním, ktoré sú impregnované aktívnymi zložkami a tvarované do tabliet alebo kapsúl, ktoré obsahujú takto impregnované alebo opúzdrované porézne polymérne matrice.

Lieková forma-prostriedok dekarboetoxyloratidin, cetirizin, fexofenadín, ebastin, astemizol, norastemizol, epinastin, efletirizín alebo ich farmaceutický prijateľné soli a antagonista leukotrienu sa pripraví spolu s neaktívnymi prísadami na podávanie, t.j. tableta, kapsula, prášok alebo suspenzia.

Kapsula-znamená špeciálny obal alebo kryt, ktorý je vyrobený z metylcelulózy, polyvinylových alkoholov alebo denaturovanej želatíny alebo škrobu tak, aby udržal prostriedky, medzi ktoré patrí dekarboetoxyloratidin, cetirizin, fexofenadín a antagonista leukotrienu. Kapsule s tvrdým povrchom sú typicky vyrobené zo zmesi relatívne veľmi rôsolovitých kosti a bravčovej kože. Kapsule môžu obsahovať malé množstvo farbiva, nepriehľadných látok, zmäkčovadiel a konzervačných látok.

Tableta-znamená stlačenú alebo formovanú pevnú liekovú formu, ktorá obsahuje aktívne prísady (dekarboetoxyloratidin, cetirizin, fexofenadín a antagonista leuktrienu) s vhodnými rozpúšťadlami. Tableta sa pripravuje stlačením zmesi alebo granuláciou, ktorá sa získa mokrou granuláciou, vlhkou granuláciou alebo kompaktáciou.

Gély na podávanie ústami-znamenajú dekarboetoxyloratidin, cetirizin, fexofenadín a antagonistu leukotrienu rozptýlené alebo rozpustené v hydrofilnej polopevnej matrix.

Prášky znamenajú práškové zmesi, ktoré obsahujú dekarboetoxyloratidín, cetirizin, fexofenadín a antagonistu leukotrienu a vhodné diluenty, ktoré sa môžu rozpustiť vo vode alebo v tekutinách.

Diluent-znamená látky, ktoré bežne vytvárajú hlavný podiel prostriedku alebo liekovej formy. Medzi vhodné diluenty patria cukry ako je napríklad laktóza, sacharóza, manitol a sorbitol; škroby získané z pšenice, kukuričnej ryže a zemiakov; celulózy ako je napríklad mikrokryštalická celulóza. Množstvo diluentu v prostriedku býva v rozmedzí 10 až 90% hmotnosti celkového prostriedku, výhodne od 25 do 75% a výhodnejšie od 30 do 60% hmotnosti a najvýhodnejšie od 12 do 60% hmotnosti.

Drviace látky-znamenajú látky, ktoré sa pridávajú do prostriedku, aby bol uľahčený jeho rozklad (dezintegrácia) a uvoľňovanie liečiva. Medzi vhodné drviace látky patria škroby; upravené škroby „rozpustné v studenej vode” ako je napríklad nátrium karboxymetylový škrob, prírodná a syntetická živica ako je agátový bôb, karaya, guar, tragakant a agar; deriváty celulózy ako je napríklad metylcelulóza a nátrium karboxymetylcelulóza; mikrokryštalické celulózy a mikrokryštalické celulózy s priečnymi väzbami ako je napríklad nátrium kroskarmelóza; algináty ako je napríklad kyselina alginová alebo nátrium alginát; íly ako sú napríklad bentonity; a šumivé zmesi. Množstvo drviacej látky v prostriedku býva v rozmedzí od 2 do 15% hmotnosti celkového prostriedku, výhodne od 4 do 10% hmotnosti .

Spojivá-znamenajú látky, ktoré vážia alebo „lepia spolu prášok a vytvárajú z neho súdržné granule. Takto slúžia ako adhezívne látky. Spojivá zosilujú súdržnú silu, ktorá je daná diluentom. Medzi vhodné spojivá patria cukry ako je napríklad sacharóza; škroby získané z pšenice, kukuričnej ryže a zemiakov, prírodná alebo syntetická živica ako je glej, želatína a tragant; deriváty chalúh ako je napríklad kyselina alginová, alginát sodný a alginát draselno-amónny; celulózové látky ako je napríklad metylcelulóza a nátrium karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza; polyvinylpyrolidón; a anorganické látky ako je napríklad kremičitan hlinito-horečnatý. Množstvo spojiva v prostriedku býva v rozmedzí od 2 do 20% hmotnosti celkového prostriedku, výhodne od 3 do 10% hmotnosti a najvýhodnejšie od 3 do 6% hmotnosti.

Mazadlá-znamenajú látky, ktoré sa pridávajú k liekovej forme, aby sa uľahčilo vyberanie tabliet, granúl a pod. z formičiek tým, že znižujú trenie. Medzi vhodné mazadlá patria stearáty kovu ako je napríklad stearát horečnatý, stearát draselný alebo stearát vápenatý; kyselina stearová, vosky s veľkou teplotou topenia; a mazadlá rozpustné vo vode ako je napríklad chlorid sodný, benzoan sodný, octan sodný, oleát sodný, polyetylénglykoly a D-leucín. Mazadlá sa bežne pridávajú až do posledného kroku pred kompresiou, lebo musia byť prítomné na povrchu granúl a medzi nimi a medzi lisom tabliet. Množstvo mazadla v prostriedku býva v rozmedzí od 0,2 do 5% hmotnosti celkového prostriedku, výhodne od 0,5 do 2% hmotnosti a najvýhodnejšie od 0,3 do 1,5% hmotnosti.

KÍzavé látky-látky, ktoré zabraňujú zlepovaniu a zlepšujú tekuté vlastnosti granulácii tak, že hmota je hladká a uniformná. Medzi vhodné kĺzavé látky patrí oxid kremičitý a talok. Množstvo kĺzavej látky v prostriedku býva v rozmedzí od 0,1 do 5% hmotnosti celkového prostriedku, výhodne od 0,5 do 2% hmotnosti.

Farbivá-látky, ktoré zaisťujú zafarbenie prostriedku alebo liekovej formy. Medzi také látky patrí potravinárske farbivo a potravinárska farba, ktoré sa adsorbujú na adsorbent ako je napríklad íl alebo oxid hlinitý. Množstvo farbiva v prostriedku býva v rozmedzí od 0,1% do 5% hmotnosti celkového prostriedku, výhodne od 0,1 do 1% hmotnosti.

Biologická dostupnosť-znamená stupeň a rozsah ako je aktívna prísada lieku alebo liečebné látky vstrebávané do systémového krvného obehu z podanej liekovej formy v porovnaní so štandardnou kontrolou.

Tradičné spôsoby prípravy tabliet sú známe. Medzi tieto spôsoby patria suché spôsoby ako je napríklad suché stláčanie a stláčanie granuláciou vytvorených kompaktácií alebo mokré spôsoby alebo iné špeciálne postupy.

Claims (12)

1. Patentové nároky

   1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z:

   i)účinného množstva aspoň jedného antagonistu leukotrienu, vybraného zo skupiny látok, obsahujúcich:

   a) montelukast,

   b) kyselina 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluór-2-chinolinyl)etenyl) fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)tio)metylcyklopropánoctová;

   c) kyselina l-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-dichlórtieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-etenyl)fenyl)-3-(2-(1-hydroxy-l-metyletyl) fenyl)propyl)tio)metyl cyklopropánoctová;

   d) pranlukast; alebo

   e) zafirlukast; alebo

   f) kyselina [2-[[2-(4-terc-butyl-2-tiazolyl)-5-benzfuranyl] oxymetyl]fenyl]octová;

   alebo ich farmaceutický prijateľné soli; v zmesi s:

   iii) účinným množstvom aspoň jedného antihistaminika, ktorým je dekarboetoxyloratidín, cetirizin, fexofenadín, ebastin, astemizol, norastemizol, epinastin, efletirizin alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antagonista leukotrienu je a) montelukast a antihistaminikum je dekarboetoxyloratidín, cetirizín, fexofenadín, ebastin, norastemizol alebo efletirizin.
3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antihistaminikum je dekarboetoxyloratidín.
4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedeného montelukastu je 10 mg a uvedeného dekarboetoxyloratidínu je 5 alebo 7,5 mg.
5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, v y z n a č u4 júci sa tým, že antagonista leukotrienu je d) pranlukast a antihistaminikum je dekarboetoxyloratidín, cetirizin, fexofenadin, ebastin, norastemizol alebo efletirizin.
6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že antihistaminikum je dekarboetoxyloratidin.

   *
7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 5, v y značujúci sa tým, že ďalej obsahuje tretiu akr tívnu prísadu, ktorou je:

   iii) látka na odkrvenie sliznice, látka na stlmenie kašľa, látka podporujúca odkašľávanie a ká.

   odhlienenie alebo analgeti-
8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa júci sa tým, že látkou pseudoefedrin.
9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa júci sa tým, že látkou na dextrometorfan.

   nároku 7, vy na odkrvenie sliznice je nároku 7, vy stlmenie sliznice kašľa je
10. 10.Farmaceutický prostriedok podľa júci sa tým, že látkou a odhlienenie je guaifenezín.
11. 11.Spôsob liečby kožných ochorení, ochorení jenstva a/alebo príznakov, ktoré toto sprevádza, vyznačujúci sa podávanie farmaceutickej zlúčeniny podľa
12. 12. Použitie zlúčeniny podľa hociktorého z výrobu liečiva užitočného na liečbu kožných ochorení, ochorení dýchacieho ústrojenstva a/alebo príznakov, ktoré toto ochorenie cicavcov sprevádza.

    nároku 7, vyznačupodporujúcou odkašľávanie dýchacieho ústroochorenie cicavcov tým, že zahrnuje nároku 1 cicavcom.

    nárokov 1 až 10 na