SK8942003A3 - Ether derivatives useful as inhibitors - Google Patents

Ether derivatives useful as inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK8942003A3
SK8942003A3 SK8942003A SK8942003A SK8942003A3 SK 8942003 A3 SK8942003 A3 SK 8942003A3 SK 8942003 A SK8942003 A SK 8942003A SK 8942003 A SK8942003 A SK 8942003A SK 8942003 A3 SK8942003 A3 SK 8942003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
yloxy
methyl
carbonyl
pyridine
Prior art date
Application number
SK8942003A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert James Chambers
Thomas Victor Magee
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK8942003A3 publication Critical patent/SK8942003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Éterové deriváty užitočné ako inhibítory izozynov PDE4
Oblasť techniky
Vynález sa týka éterových derivátov, ktoré sú užitočné ako inhibítory izozymov PDE4.
Doterajší stav techniky
1.0 Súvisiace ešte nevybavené prihlášky
V medzinárodnej patentovej prihláške PCT/IB98/00315, ktorá bola podaná 10. marca 1998 a zverejnená ako WO 98/45268 15. októbra 1998 a jej zodpovedajúcej US prihláške, podanej rovnako 10. marca 1998, nárokujúcej prioritu z prihlášky 60/043403, podanej 4. apríla 1997 (teraz opustenej), sú opísané nikotínamidové deriváty s biologickou aktivitou selektívnych inhibítorov izozymu PDE4D, ktoré sú užitočné pri liečení zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov. V týchto prihláškach však nie je uvedené nič, čo by mohlo odborníka v tomto odbore viesť k predpokladu, že nové zlúčeniny podlá tohto vynálezu budú vykazovať tak vysokú inhibičnú selektivnosť pre izozymy PDE4D.
V ešte nevybavenej prihláške 09/345 185, ktorá bola podaná
30. júna 1999, nárokujúcej prioritu z prihlášky 60/105 120, podanej 21. októbra 1998, sú opísané zlúčeniny a spôsoby výroby N-substituovaných derivátov nikotínamidu. Tieto zlúčeniny a spôsoby sa však líšia od zlúčenín a spôsobov podlá tohto vynálezu.
V rovnaký deň ako táto prihláška boli pod naším číslom
PC11712, PC11848, PC11893, PC11894, PC11895 a PC11897 podané prihlášky, ktoré sa týkajú iných tried nikotínamidových
01-1396-03-Ma derivátov užitočných ako inhibícory izozymov PDE4 . Tieto dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie ich opisu do tohto textu.
2.0 Všeobecný kontext vynálezu
35'-cyklický nukleotid fosfodiesterázy (PDE) zahŕňajú rozsiahlu triedu enzýmov, ktoré sa delia na aspoň 11 rôznych rodín, ktoré sa navzájom líšia štruktúrne, biochemický a farma-kologicky. Enzýmy v rámci jednej rodiny sú všeojoecne označované ako izoenzýmy, alebo izozymy. Túto triedu tvorí celkom viac ako 15 génových produktov, a k ďalšej diverzite vedie rôzne zostrihové a postranslačné spracovanie týchto génových produktov. Vynález sa týka štyroch génových produktov z štvrtej rodiny fosfodiesteráz, tzn. PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D. Tieto enzýmy sú súhrnne označované ako izoformy alebo podtypy rodiny izozymov PDE4.
V ďalšom texte bude uvedená podrobnejšia diskusia organizácie genómu, molekulárnej štruktúry, enzymatickej aktivity, zostrihu, transkripčnej regulácie a fosforylácie, distribúcie a expresie a selektívnej inhibície podtypov izozymu PDE4 .
PDE4 sú charakterizované selektívnou, vysoko afinitnou hydrolytickou degradáciou druhého posla, cyklického nukleosidu, ktorým je adenozin 35'-cyklický monofosfát (cAMP) a citlivosťou na inhibíciu rolipramom.
V posledných rokoch bol vyvinutý rad selektívnych inhibítorov PDE, a pozitívne farmakologické účinky na báze tejco inhibície boli preukázané na rôznych modeloch. Pozri napríklad Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Suppl. 10, 79 až 84, 1994;
Duplantier et al., J. Med. Chem. 39, 120 až 125, 1996;
Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50, 211 až 217, 1995; Banner a Page, Br. J. Pharmacol. 114, 93 až 98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, 674 až 679,
01-13 96-03-Ma
1995; Writht et al·., Differential in vivo and in vitro bror.chorelaxant
CP-80633, selective phosphodiesterase inhibitor,
Pharmacol.
75, 1001 až 1008,
1997; Manabe et al.
Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF
19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, Eur. J. Pharmacol. 332, 97 až 107, 1997; and
Ukita et al., Novel, potent and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a šerieš of 1-pyridyl-naphthalene derivatives, J. Med. Chem. 42, 1088 až 1099, 1999. Záujem o vývoj ďalších selektívnych inhibítorov PDE4 v tomto odbore teda naďalej pretrváva.
Vynález sa tiež týka použitia selektívnych inhibítorov PDE4 pri zlepšenom terapeutickom liečení radu zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov, ale najmä astmy; chronickej obštrukčnej plúcnej choroby (CHOPN), vrátane chronickej bronchitídy, emfyzému a bronchiektázie; chronickej rinitídy; a chronickej sinusitídy. Až doposiaľ sa však pri liečení astmy a iných obštrukčných chorôb dýchacích ciest ako liečivo prvej voľby používa neselektívny inhibítor PDE, teofylin, a tiež pentoxifylin a IBMX, ktoré je možné znázorniť nasledujúcimi vzorcami 0.0.1, 0.0.2 a 0.0.3.
Teofylin (0.0.1)
Pentoxyfilin (0.0.2)
01-1396-03-Ma
Teofylin, ktorý má PDE ako jeden zo svojich biochemických cieľov, okrem dobre opísanej bronchodilatačnej účinnosti, ovplyvňuje vaskulatúru pacientov so zvýšeným tlakom v pľúcnych tepnách, potlačuje odpoveď zápalových buniek a indukuje apoptózu eosinofilov. Nežiadúce účinky teofylinu, najčastejšie srdcová dysrytmia a nauzea, ktoré sú rovnako sprostredkované inhibíciou PDE, však viedli k hľadaniu selektívnejších inhibítorov PDE, ktoré by boli schopné ako potlačiť funkcie buniek imunitného systému in vitro, tak alergický zápal pľúc in vivo, súčasne so zlepšeným profilom vedľajších účinkov. V dýchacích cestách pacientov, ktorí trpia astmou a inými obštrukčnými chorobami dýchacích ciest, je ako cieľ pre vývoj liečiv z izozymov PDE najdôležitejší PDE4, vzhľadom na svoju distribúciu v hladkom svalstve dýchacích ciest a zápalových bunkách. V tomto odbore bolo doposiaľ vyvinutých niekoľko inhibítorov PDE4, ktoré majú mať zlepšený terapeutický index, čo sa týka vedľajších účinkov hore uvedených neselektívnych xantínov na kardiovaskulárny, gastrointestinálny a centrálny nervový systém.
Obštrukcia a zápal dýchacích ciest sú príznaky astmy i CHOPN. Zatial čo priedušková astma je prevažne charakterizovaná eosinofilným zápalom, zdá sa, že v patogenéze CHOPN hlavnú úlohu hrajú neutrofily. Fosfodiesterázy, ktoré sa účastnia relaxácie hladkého svalstva a nachádzajú sa ako v
01-1396-03-Ma eosinofíloch, tak neutrofíloch, čiže pravdepodobne tvoria podstatný prvok progresie obidvoch týchto chorôb. K fosfodiesterázam patrí PDE3 i PDE4, a boli vyvinuté bronchodilatačné inhibítory, ktoré sú selektívnymi inhibitormi PDE3 a duálnymi selektívnymi inhibitormi PDE3/4. Ako príklady je možné uviesť milrinon, selektívny inhibítor PDE3, a zardaverin a benafentrin, duálne selektívne inhibítory PDE3/4. Je možné ich znázorniť vzorcami 0.0.4, 0.0.5 a 0.0.6.
Milrinon (0.0.4)
Zardaverin (0.0.5)
Benafentrin (0.0.6)
Benafentrin však pôsobí bronchodilatačné iba pri inhalačnom podaní a bronchodilatačný účinok zardaverinu je len mierny a krátkodobý. Milrinon, kardiotonické činidlo, indukuje krátkodobú bronchodilatáciu a dosahuje nízky stupeň ochrany proti indukovanej bronchokonštrikciipri výrazných vedľajších účinkoch, ako je napríklad tachykardia a Neuspokojivé výsledky boli tiež dosiahnuté selektívnym inhibítorom PDE4, tibenelastom a hypotenzia.
so slabo selektívnym
01-1396-03-Ma inhibítorom PDE5, zaprinastom, ktoré je možné znázorniť vzorcami 0.0.7 a 0.0.8
Tibenelast
Relatívne väčší úspech bol súvislosti s vvvoíom sele v tomto odbore dosiahnutý v inhibítorov PDE4.
Inhibítory PDE4 in vivo znižujú influx eosinofilov do pľúc živočíchov provokovaných alergénom, pričom tiež znižujú bronchokonštrikciu a zvýšenú responzivnosť priedušiek, ku ktorým dochádza po provokácii alergénom. Inhibítory PDE4 tiež potlačujú aktivitu imunitných buniek, ako T-lymfocytov CD4+, monocytov, žírnych buniek a bazofilov; zmenšujú opuch pľúc; inhibujú excitačnú nonadrenergickú noncholínergickú neurotransmisiu (eNANC); potenciujú inhibičnú nonadrenergickú noncholínergickú neurotransmisiu (iNANC); znižujú mitogenézu hladkého svalstva dýchacích ciest a indukujú bronchodilatáciu. Inhibítory PDE4 tiež potlačujú aktivitu radu zápalových buniek súvisiacu s patofyziológiou CHOPN, ako monocytov/makrofágov, T-lymfocytov CD8+ a neutrofilov. Inhibítory PDE4 tiež znižujú mitogenézu hladkého svalstva vaskulatúry a potenciálne interferujú so schopnosťou buniek epitelu dýchacích ciest generovať prozápalové mediátory. Uvoľňovaním neutrálnych proteáz a kyslých hydroláz z svojich granúl a generovaním reaktívnych kyslíkatých látok sa neutrofily podieľajú na
01-1396-03-Ma deštrukcii tkaniva spojenej s chronickým zápalom, a ďalej sa účastnia na patológii stavov, ako je emfyzém.
Ako doposiaľ vyvinuté inhibítory PDE4, ktoré poskytujú terapeutické výhody, je možné uviesť SB-207 4 99, označený ako Ariflo®, ktorý je možné znázorniť nasledujúcim vzorcom 0.1.9 H1%4^-tO-cooh
SB-207,499 (0.1.9)
Perorálnym podávaním SB-207 499 v dávkach 5, 10 a 15 mg dvakrát za deň sa v dvoch týždňoch štúdie na veľkom počte pacientov dosiahlo výrazné zvýšenie najnižších hodnôt FEVi objemu vzduchu vydýchnutého usilovným výdychom za 1 sekundu) oproti placebu. Iný účinný selektívny inhibítor CDP84C po 9,5
dňoch perorálneho podávania v dávkach 15 a 30 mg skupine
pacientov s prieduškovou astmou vykázal potlačenie neskorých
reakcií na inhalovaný alergén. CDP840 je možné znázorniť
vzorcom 0.0.9
rTJ1
p-VA Vj (0.0.9)
h3c
CDP840
Fosfodiesterázy boli tiež skúmané ako potenciálne liečivá pri liečení obštrukčnej choroby pľúc, vrátane CHOPN. Pri rozsiahlej štúdii SB-207 499 skupina pacientov s CHOPN, ktorým bola táto zlúčenina podávaná v dávke 15 mg dvakrát za deň, preukázala progresívne zlepšenie v najnižších hodnotách FEVi, pričom maximálna stredná odchýlka pri porovnaní s placebom
01-1396-03-Ma (160 ml) sa dosiahla 6. týždeň, čo predstavovalo 11% zlepšenie. Pozri Compton et al., The effícacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients wivh COPD, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 159, 1999.
Pri pacientoch s ťažkou CHOPN bola pozorovaná pľúcna hypertenzia; zníženie tlaku v pľúcnici sa dosiahlo perorálnym podávaním selektívnych inhibítorov PDE3, milrinonu a enoximonu. Ukázalo sa tiež, že enoximon znižuje odpor dýchacích ciest pacientov hospitalizovaných s dekompenzovanou CHOPN. Pozri Leeman et al., Chest 91, 662 až 666, 1987. Pri použití selektívnej inhibicie PDE3 motapizonom a selektívnej inhibície PDE5 zaprinastom bolo doložené, že kombinovaná inhibicia PDE3 a 5 vyvoláva relaxáciu krúžkov pľúcnice, ktoré v značnej miere zodpovedajú profilu PDE izozymov v hladkom svalstve plúcnice. Pozri Rabe et al., Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L 536 až L 534, 1994. Štruktúru milrinonu a zaprinastu znázorňujú hore uvedené vzorce 0.0.4 a 0.0.8. Štruktúru enoximonu a motapizonu je možné znázorniť pomocou vzorcov 0.0.10 a 0.0.11
Enoximon
Motapizon (0.0.10) (0.0.11)
Ak základ na profilovanie a selekciu inhibítorov na ďalšie skúšanie boli použité účinky inhibítorov PDE4 na odpovedi rôznych zápalových buniek. Ako tieto účinky je možné uviesť zvýšenie cAMP a inhibíciu produkcie hyperoxidu, degranuláciu, chemotaxiu a uvoľňovanie faktoru nekrózy nádorov alfa (TNFa) pri eosinofíloch, neutrofiloch a monocytoch. Inhibioory PDE4
01-1396-03-Ma môžu vyvolávať emesiu, tzn. nauzeu a vracanie, ktoré sú považované za nežiadúci účinok. Tento nežiadúci účinok sa stal zjavným, keď boli inhibítory PDE4 najskôr skúmané pre CNS indikácie, ako depresiu, kde pri klinických skúškach bol použitý rolipram a denbufylin. Rolipram a denbufylin je možné znázorniť nasledujúcimi vzorcami 0.0.12 a 0.0.13.
Rolipram
Denbufylin (0.0.12) (0.0.13)
Mechanizmus alebo mechanizmy, ktorých prostredníctvom inhibitory PDE4 môžu potenciálne indukovať emesiu nie sú známe, ale štúdia inhibítoru PDE4 Ro-20-1724 naznačuje, že nauzea a vracanie sú aspoň sčasti sprostredkované emesnými centrami v mozgu. Nežiadúce gastrointestinálne účinky môžu byť vyvolané miestnym pôsobením; napríklad rolipram je veľmi účinný stimulátor sekrécie kyseliny z buniek žalúdočnej steny, a výsledný nadbytok kyseliny miestnym dráždením môže vyvolávať gastrointestinálne poruchy. Ro-20-1724 je možné znázorniť vzorcom 0.0.14.
Ro-20-1724 (0.0.14)
Cl-1396-03-Ma
V snahe minimalizovať alebo eliminovať hore uvedené nežiaduce účinky, ktoré sú niekedy spojené s inhibitormi PDE4, boli vyvinuté inhibítory, ktoré nepenetrujú centrálny nervový systém a podávanie inhibítorov PDE4 inhalačné, a nie perorálne.
Čo sa týka podtypov PDE4 A, B, C a D, bolo zistené, že PDE4C je zvyčajne menej citlivý na všetky inhibítory, zatiaľ čo pri podtypoch A, B, a D doposiaľ neexistuje jasný dôkaz špecifickosti inhibítoru, ktorá je definovaná ako desaťnásobný rozdiel v hodnotách IC50. Hoci je väčšina inhibítorov, najmä RS-25 344, účinnejších proti PDE4D, selektívnosť nedosahuje. RS-25 344 je možné znázorniť vzorcom 0.0.15
Na druhú stranu, existuje stereoselektívny účinok na zvýšenie cAMP pri rôznych typoch buniek, ktorý bol preukázaný pri skúmaní CDP840, s vzorcom 0.0.9 uvedenom hore, a jeho menej aktívneho enantioméru CT-1731, ktorý zodpovedá vzorcu 0.0.16
CT-1731 (0.0.16)
Po určitý čas bolo známe, že rolipram je schopný interagovať s väzbovým miestom s vysokou afinitou na mozgových
01-1396-03-Ma rolipramu s katalytického re kombinantnej Ešte neskoršie vysokou miesta
PDE4A a bolo podtypoch PDE4.
2(3), 89 až 101,
Pozri
1997.
sa potvrdilo, že toto afinitou (Sr), ktoré (Sc), sa vyskytuje rekombinantnej PDE4B s identifikované na všetkých štyroch al., Drug Discovery Today vSzbové miesto sa líši od v skrátenej plnou dĺžkou.
Sr
Hughes et
Prítomnosť Sr silne ovplyvňuje schopnosť niektorých inhibítorov, ako rolipramu a katalytickú aktivitu izozymov PDE4.
RS-25 344, inhibovať
Vplyv zvyškov na väzbu inhibítoru je tiež výrazný. Ukázalo sa, že substitúcia jedinej aminokyseliny (alanín za asparagín) v katalytickej oblasti PDE4B je pre inhibiciu rolipramom kritická, a zdá sa, že ide o účinok na celú triedu, pretože príbuzné inhibítory RP-73 401 a Ro-201724 tiež postrádajú účinnosť na mutantný enzým. Úloha väzby inhibítorov k Sc a Sr, čo sa týka zvýšenia cAMP a inhibície odpovedi buniek, však doposiaľ nie je celkom objasnená.
Bolo zistené, že RP-73 401 pri skúškach na morčatách je aktívny pri (1) inhibícii pľúcnej eosinofílie indukovanej antigénom a eosinofilnej peroxidázy (EPO) [Banner, K. H., The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways, Pulm. Pharmacol. 8, 37 až 42, 1995];
(2) pri antigénom indukovanej eosinofílii, v bronchoalveolárnej laváži (BAL) [Raeburn et al., Antiinflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase type IV inhibitor, Br. J. Pharmacol. 113, 1423 až 1431, 1994]; (3) eosinofílii dýchacích ciest indukovanej antigénom a hyperreakcivite dýchacích ciest (AHR) indukovanej aktivačným faktorom doštičiek (PAF) a ozónom (Karlsson et al., Antiinflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401, Int. Árch. Allergy
01-1396-03-Ma
Immunol. 107, 425 až 426, 1995] a (4) pleurálnej eosinofílii indukovanej IL-5. Vývoj RP-73 401, pi.<lamilastu, bol prerušený. Piklamilast je možné znázorniť vzorcom 0.0.17
Piklamilast (0.0.17) (RP-73 401)
Pri skúškach na potkanoch sa ukázalo, že príbuzné rady zlúčenín, ktorých predstaviteľmi sú RPR-132294 a RPR-132703, sú aktívne pri inhibícii bronchospazmy indukovanej antigénom [Escott et al., Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs, Br. J. Pharmacol. 132 (Proc. Suppl)
40P, 1988; a Thurairatnam et al., Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors, XV. EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998. Štruktúru RPR-132294 je možné znázorniť vzorcom 0.0.18
RPR-132294 (0.0.18)
Ďalšou zlúčeninou, ktorej vývoj bol prerušený, je WAY-PDA-641, filaminast, o ktorom sa pri skúškach na psoch ukázalo, že je aktívny pri inhibícii bronchokonštrikcie indukovanej serotoninom. Filaminast je možné znázorniť vzorcom
0.0.19
N—O
h3c — CH3 O
Filaminast (WAY-PDA-641) (0.0.19)
01-1396-03-Ma
Vznikol názor, že inhibítory PDE4, ktoré majú vysokú afinitu v Sr mieste, môžu korelovať s emesiou a zvýšenou sekréciou žalúdočnej kyseliny. RS-23 544, RP-73 401 a CP 80633 vyvolávajú emesiu a majú vysokú afinitu v Sr mieste. CDP840 a SB-207 499 majú v Sr mieste porovnateľne nízku afinitu, ale CDP840 má významne vyššiu účinnosť na Sc mieste ako SB-207 499. Bolo preukázané, že CDP840 dosahuje významnú inhibíciu odpovedi neskorej fázy pri liečení astmy bez nežiadúcich účinkov, nauzey a bolesti hlavy. Ďalším inhibítorom PDE4, pri ktorom boli zistené nežiadúce účinky, nauzea a vracanie, je BRL-61 063, ktorý je tiež označovaný ako cipamfylin, ktorý je opísaný ďalej. Vývoj CDP840 bol prerušený, zatiaľ čo vývoj CP80 633 trvá. CP-80 633 a BRL-61 063 je možné znázorniť vzorcami 0.0.20 a 0.1.12
Atizoram (CP-80 633)
Cipamfylin (BRL-61 063) (0.0.20)
Ďalšou zlúčeninou, (0.1.12) ktorá je vo vývoji, je LAS-31025, arofylin, pri ktorom sa pri skúškach na morčatách zistila aktivita pri inhibícii bronchokonštrikcie indukovanej antigénom [Beleta, B. J., Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma, Third Int.
Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to
01-1396-03-Ma
Therapies, Glasgow, UK, 1996, Abstrakt 73]. LAS-31025, arofylin, je možné znázorniť vzorcom 0.0.21
(0.0.21)
Arofylin (LAS-31025)
Do štádia vývoja sa dostal rad inhibitorov PDE4. Napríklad pri V-11294A boli pri randomizovanej dvojitej slepej štúdii kontrolované placebom stanovené účinky na uvoľňovanie TNF stimulované LPS ex vivo a proliferáciu lymfocytov indukovanú PHA. Zistilo sa, že perorálna dávka 300 mg je účinná pri znižovaní hladiny TNF a proliferácie lymfocytov [Landells et al., Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced celí activation, Eur. Resp. J. 12 (suppl. 28), 262s, 1998 ; a Gale et al., Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 159, A611, 1999.
Pri randomizovanej skúške kontrolovanej placebom fázy I bola zdravým dobrovoľníkom podávaná zlúčenina DD4418 [Montana et al., Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 159 A108, 199]. D4418 je mierny inhibitor PDE4 s IC50 200nM. Je dobre perorálne absorbovaný; pri 200mg dávke sa dosahuje plazmová Cmax 1,4 pg/ml. D4418 bol vzhľadom na svoj mierny účinok z vývoja stiahnutý a bol v predklinickom vývoji nahradený látkou D4396.
01-1396-03-Ma
V-11294A a D4418 je možné znázorniť vzorcami (0.0.22) a (0.0.23)
V-11294A (0.0.22)
(0.0.23)
Ďalšia zlúčenina, CI-1018, bola skúšaná na 54 subjektoch, a pri dávke 400 mg neboli zaznamenané žiadne nežiadúce účinky [Pruniaux et al., The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats - comparison with rolipram, Inflammation S-04-6, 1999]. Pri CI-1018 bola preukázaná dobrá perorálna biologická dostupnosť (57% pri potkanoch) a dobrá perorálna účinnosť s ED50 5 mg/kg pri rovnakom druhu. CI-1018 je relatívne slabý inhibitor PDE4 s IC50 Ι,ΙμΜ pri bunkách U937. CI-1018 bol tiež identifikovaný ako látka PD-168787, alebo látka svojou blízko príbuznou štruktúrou súvisiaca s PD-168787, pri ktorej sa pri skúškach na potkanoch ukázalo, že je aktívna pri inhibícii eosinofílie indukovanej antigénom [Pascal et al., Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-l-phenyl-3,4,5,6,7-tetrahydro-[l,4]diazepinoΓ6,7,1-hi]-indolines: novel PDE4 inhibitors, 215. ACS, Dallas, USA, MEDI 50, 1998]. Dedukované štruktúry CI-1018 a PD-168787 náležia do triedy diazepinónov, ktorej jadro je možné znázorniť vzorcom (0.0.24)
01-1396-03-Ma
Hore uvedené zlúčeniny boli tiež skúšané na zvieracích modeloch, ktoré ukazujú ich PDE4 inhibičnú aktivitu. Napríklad pri skúškach na morčatách sa zistilo, že V-11294A je aktívna pri inhibícii bronchokonštrikcie indukovanej antigénom [Cavalla et al., Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibítor, in cellular and animal models of asthma, Amer. J. Respir. Crit. Čare Med., 155 A660,
1997] . Pri skúškach na morčatách sa zistilo, že D4418 je aktívna pri inhibícii bronchokonštrikcie v časnej a neskorej fáze, indukovanej antigénom a BAL eosinofilie [Montana et al., tamtiež]. Zistilo sa, že CI-1018 je pri skúškach na potkanoch aktívna pri inhibícii eosinofilie indukovanej antigénom [Burnouf et al., Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibítor, CI-1018, 215. ACS Nat. Meeting, MEDI 006,
1998] .
Ako iné zlúčeniny, ktoré sa dostali do štádia vývoja, je možné uviesť CDC-3052, D-22888, YM-58997 a roflumilast, ktoré je možné znázorniť vzorcami 0.0.27, 0.0.28, 0.0.29 a 0.0.30.
/o-r.u
o-ch3
D-22888 (0.0.28)
CDC-3052 (0.0.27)
01-1396-03-Ma
(0.0.29)
(0.0.30)
CDC-3052 bol z vývoja stiahnutý, ale bol nahradený veľmi silnými inhibitormi PDE4, ako je zlúčenina vzorca 0.0.31 a protizápalovou zlúčeninou CDC-801 vzorca 0.0.32.
CDC-801 (0.0.31) (0.0.32)
Uvádza sa, že zlúčenina vzorca 0.0.32 ako inhibítor PDE4 vykazuje hodnoty IC50 42pM a ako inhibítor produkcie TNF 130nM [Muller et al., N-Phthaloyl beta-arylbeta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors, 217. Američan Chemical Society, Annheim, Nemecko, MEDI 200, 1999; a Muller et al., Thalidomide analogs and inhibition PDE4, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2669 až 2674, 1988],
CDC-801 náleží do radu zlúčenín založených na talidomidu, a bola primárne vyvinutá za účelom zlepšenia TNFa inhibičnej aktivity talidomidu pri liečení autoimunitných chorôb. Talidomid je možné znázorniť vzorcom 0.0.33
O (0.0.33)
01-1396-03-Ma
Talidomid
CDC-801 bola tiež skúmaná z hľadiska liečenia Crohnovej choroby, chronickej granulomatóznej zápalovej choroby neznámej etiológie, ktorá zvyčajne postihuje terminálne ileum a je spojená so zjazvenim a stenčovanim črevovej steny, čo často vedie k intestinálnej obštrukcii a tvorbe fizúr a abscesov. Crohnova choroba má vysokú mieru rekurencie po liečení.
YM-58997 vykazuje proti PDE4 hodnotu IC50 l,2nM [Takayama et al., Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors, 214. Američan Chemical Society, Las Vegas, USA, MEDI 245, 1997]. YM-58997 má štruktúru 1,8-naftyridin-2-onu, ako YM-976.
Roflumilast bol podrobený skúškam ako pri liečení CHOPN, tak astmy, a pri štandardných skúškach na morčatách vykázal hodnotu IC50 3,5nM. Tiež bolo opísané použitie roflumilastu a povrchovo aktívneho činidla pri liečení syndrómu respiračnej tiesne u dospelých (ARDS).
Ukázalo sa, že AWD-12 281, ktorý je teraz označovaný ako loteprednol, je aktívny pri modelovej skúške alergickej rinitídy na potkanoch, ako je opísané ďalej v časti, ktorá sa týka alergickej rinitídy a použitia inhibítorov PDE4 pri jej liečení. AWD-12 281 je možné znázorniť vzorcom 0.0.34
(0.0.34)
01-1396-03-ta
O zlúčeninách, ktoré sú štruktúrne príbuzné CDP840 hore uvedeného vzorca 0.0.9, ako je L-826 141, sa uvádza, že sú aktívne pri modelovej skúške bronchitídy na potkanoch [Gordon et al·., Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibítor in rat model of chronic bronchitis, Am. J. Respir, Crit. Čare Med. 159 A33, 1999]. Ďalšia taká zlúčenina je štruktúrne príbuzná zlúčeninám opísaným v Perrier et al. , Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzýme, Bioorg. Med. Chem. Letts. 9, 343 až 326, 1999 a je znázornená vzorcom 0.0.35
Inými zlúčeninami, o ktorých bolo zistené, že sú veľmi silnými inhibítormi PDE4, sú zlúčeniny vzorcov 0.0.36, 0.0.37 a 0.0.38
ch3
(0.0.36) (0.0.37) (0.0.38)
01-1396-03-Ma l-t) LJ.
Boli vytvorené zlúčeniny, ktoré v rámci jedinej molekuly kombinujú aktivitu inhibitoru PDE4 a inhibítcru matricove metaloproteázy (MMP) [Groneberg et al. , Dual inhibition o phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteir.ases by an (arylsulphonyl)hydroxamic acid template, J. Med. Chem. 42(4), 541 až 544, 1999. Ako dva príklady takých zlúčenín je možné uviesť zlúčeniny vzorca (0.0.39) a (0.0.40)
(0.0.40)
Pri stanovení PDE4 pri makrofágoch morčaťa zlúčenina vzorca 0.1.36 vykázala hodnotu IC50 lnM a zlúčenina vzorca
0.1.37 30nM.
Zistilo sa, že zlúčeniny označované ako K< 19514 a KF
17625 sú pri skúškach na morčatách aktívne pri inhibicii bror.chokonštrikcie indukovanej eosinofílie indukovanej PAF histamínom a antigénom, pľúcnej a BAL eosinofilie indukovanej antigénom,
AHR indukovanej acetylcholínom
BAL eosinofílie a neutrofílie a AHR, ktoré boli indukované PAF, bronchospazmy indukovanej antigénom, a anafylaktickej bronchokonštrikcie [Fuj imura et al.,
Bronchoprotective effeots of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo,
Eur. J.
Pharmacol.
327, 57 až 63, 1997; Manabe et al., tamtiež,
Manabe et al.,
KF 19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibítor, inhibits PAF induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guiena-pigs, Int. Árch. Allergy
01-1396-03-Mä
Immunol. 114, 389
399, 1997; Suzuki et al.,
Nev.
bronchodilators.
3.
Imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin
Chem.
1,8-naphthyridin-2(1H)-ones as selective
498 až 503, 1994; a Manabe et al., Pharmacological properties of a new bronchodilator,
17625, Jpn.
možné .42)
KF19514 (0.0.41) znázorniť vzorcami 0.0.41 a
KF17625
Vysoká inhibičná účinnosť a neprítomnosť
Pharmacol. 58 emesie pri rade indándiónov napovedá, že hypotéza, ktorá dáva do súvislosti vedľajšie účinky, ako emesiu, s pomerom afinity pre PDE4 enzým k afinite k väzbovému miestu rolipramu s vysokou afinitou (HARBS), je chybná. Také indándióny je možné znázorniť vzorcami 0.0.43 a 0.0.44
R = benzyloxy (0.0.43)
01-1396-03-Ma
R = [1, 4']piperidinyl-1'-karbonyloxy (0.0.44)
Doposiaľ vyvinuté inhibítory ΡΡΞ4 svojou chemickou štruktúrou spadajú do značného počtu rôznych tried zlúčenín. Také triedy sú tak rozdielne, ako fenancridiny a nafryridíny. Jednu triedu inhibítorov PDE4 predstavujú ligandy, ako T-440, o ktorých sa ukázalo, že sú aktívne pri inhibícii bronchokonštrikcie v časnej fáze indukovanej antigénom, histamínom, LTD4, U-46619, Ach, neurokinínom A a endotelinom-1; bronchokonštrikcie v časnej i neskorej fáze a BAL eosinofílie indukovanej alergénom; a AHR a poškodenia epitelu dýchacích ciest indukovaného ozónom. Optimalizácia inhibičnej účinnosti na PDE4 pri takých zlúčeninách, viedla k vyvinutiu T-2585, jedného z najsilnejších dosiaľ opísaných inhibítorov PDE4, ktorého hodnota IC50 proti PDE4 z pľúc morčaťa je 0,13nM. T-440
Inou triedu inhibítorov PDE4 tvoria benzofurány a benzotiofény. Konkrétne bol použitý furánový a chrománový kruh, ako náhrada cyklopentyléteru rolipramového farmakoforu. Ako príklad takých inhibítorov je možné uviesť zlúčeninu, ktorá je zrejme štruktúrne príbuzná BAY 19-8004 a ktorú je možné znázorniť vzorcom 0.0.47
Cl
01β-C 3-Ma
Ďalšiu zlúčeninu benzofuránového typu, pri ktorej sa uvádza hodnota IC50 2,5 nM, je možné znázorniť vzorcom 0.0.48
(0.0.48)
Zlúčenina s príbuznou štruktúrou, ktorá však nie je benzofurán, je charakteristická anelovaným dioxicínovým kruhom. Uvádza sa, že dosahuje takmer úplnú inhibíciu psej tracheálnej PDE4 pri lOOnM. Túto zlúčeninu je možné znázorniť vzorcom 0.0.49
ΓΊ
Ďalšiu triedu štruktúr inhibítorov PDE4 predstavujú chinolíny a chinolóny, ktoré slúžia ako náhrada za katecholový zvyšok rolipramu. Túto zlúčeninu a dve zlúčeniny s príbuznou štruktúrou je možné znázorniť vzorcami 0.0.50, 0.0.51 a 0.0.52
(0.0.52)
01-1396-C3-Ma
Ďalšiu triedu chemických zlúčenín, ku ktorým patria doposiaľ opísané inhibítory PDE4, predstavujú puríny, xantíny a pteridíny. Zlúčenina V-11294A vzorca 0.0.22 opísaná hore je purínom. V doterajšom stave techniky je opísaný inhibítor PDE4, ktorý je xantínovou zlúčeninou, čiže zlúčeninou z triedy do ktorej patrí teofylin [Montana et al., PDE4 inhibitors, new xanthine analogues, Bioorg. Mec. Chem. Letts. 8, 2925 až
2930, 1998].
Túto xantinovú zlúčeninu je možné znázorniť vzorcom 0.0.54
Preukázalo sa, že silný inhibítor PDE4 z triedy pteridínových zlúčenín, má hodnotu IC50 proti PDE4 pochádzajúcej z nádorových buniek 16nM a že inhibuje rast nádorových buniek v mikromolárnych koncentráciách [Merz et al., Synthesis of Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of posizional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor celí growth”, J. Med. Chem. 41(24), 4733 až 4743, 1998]. Pteridínový inhibítor PDE4 je možné znázorniť vzorcom 0.0.55
(0.0.55)
01-1396-03-Ma
Ďalšiu triedu chemických zlúčenín, do ktorej patria inhibítory PDE4 podlá doterajšieho stavu techniky, predstavujú triaziny. Dva také triazíny boli opísané ako látky, ktoré vykazujú bronchodilatačnú aktivitu a sú silnými relaxačnými činidlami pri modelovej skúške na priedušnici morčiat. Tieto zlúčeniny, ktoré je možné znázorniť vzorcami 0.0.56 a 0.0.57, sú tiež stredne silnými inhibítormi PDE4 s hodnotami IC50 150 a 140nM.
(0.0.56) (0.0.57)
Triazínom, o ktorom sa predpokladá, že je štruktúrne blízky zlúčeninám vzorca 0.0.56 a 0.0.57, je UCB-29936, pri ktorom sa preukázala aktivita pri modelovej skúške septického šoku u myší [Danhaive et al. , UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 159, A661,
1999].
Tiež bola vyvinutá snaha zlepšiť selektívnosť inhibítorov PDE4 k podtypom A až D opísaným hore. V súčasnosti sú štyri izoformy (podtypy) izozymu PDE4, variantov zostrihu, známe izoformy PDE4D je neutrofilmi a
D-selektívnych účinnosť pri vykazujúca selektívnosť izozymu PDE4, zahŕňajúce ktoré sú rovnako opísané hore, exprimovaná zápalovými eosinofilmi, a predpokladá sa, inhibítorov PDE4 sa dosiahne bunkami, sedem mRNA ako že pri použití dobrá klinická
Ako zlúčenina znížených vedľajších účinkoch.
pri inhibícii izoformy PDE4D bola
01-1396-03-Ma opísaná nikotínamidová zlúčenina [WO 98/45268]. Ako selektívny inhibitor PDE4D je tiež uvádzaný naftyridinový derivát [WO 98/18796]. Tieto zlúčeniny je možné znázorniť vzorcami 0.0.58 a 0.0.59
F
O (0.0.58)
(0.0.59)
Z doterajšieho stavu techniky je známa ďalšia nikotínamidová zlúčenina, ktorá môže byť užitočná pri liečení chorôb
CNS, ako roztrúsenej sklerózy [GB-2327675];
a derivát rolipramu, ktorý bol opísaný ako inhibitor PDE4 s rovnakou afinitou ku katalytickému miestu a miestu HAR3 na ľudskej
PDE4B2B [Tian et al., Dual Inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostate by (R,R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4[3-(cyclopentyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-l-pyrrolidine carboxy-late, Biochemistry 37(19) 6894 až 6904, 1998]. Tento derivát nikotínamidu a derivát rolipramu je možné znázorniť vzorcami 0.0.60 a 0.0.61
O (0.0.60)
(0.0.61)
01-139 S-03
Ďalšie základné informácie o selektívnych izozymoch PDE4 je možné nájsť v odborných publikáciách, napríklad Norman, PDE4 inhibitors 1999, Exp. Opin. Ther. Patents 9(8), 1101 až 1118, 1999 (Ashley Publications Ltc.) a Dýke a Montana, The therapeutic potential of PDE4 inhibitors, Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9), 1301 až 1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).
3.0 Opis doterajšieho stavu techniky
Vo WO 98/45268 (Marfat et al.), zverejnenej 15. októbra 1998, sú opísané nikotínamidové deriváty s aktivitou selektívnych inhibítorov izozymu PDE4. Tieto selektívne inhibítory je možné znázorniť všeobecným vzorcom 0.1.1
(0.1.1)
V US 4 861 891 (Saccomano et al.), vydanom 29. augusta 1989, sú opísané nikotínamidové zlúčeniny s funkciou inhibítorov c-AMP fosfodiesteráz nezávislých od vápnika, ktoré sú užitočné ako antidepresiva, všeobecného vzorca 0.1.2
(0.1.2)
Nikotínamidové jadro · typických zlúčenín opísaných v tomto patente je viazané priamo k skupine R1, ktorá je definovaná ako 1-piperidylskupina, 1-(3-indolyl)etylskupina, alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylskupina, 1-(1-fenyletyl)skupina alebo benzylskupina prípadne monosubstituovaná metylskupinou, metoxy-skupinou, chlórom alebo fluórom. Substituent R2
01-1396-03-Ma predstavuje bicyklo[2.2.1]hept-2-ylskupinu alebo skupinu vzorca
kde Y predstavuje vodík, fluór alebo chlór; a X predstavuje vodík, fluór, chlór alebo skupinu OCH3, CF3, CN, COOH, -C(=O)alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, NH(CH3)C(=0)-(metylkarbamoyl) alebo N(CH3)2C(=0)(dimetylkarbamoyl).
V US 4 692 185 (Michaely et al.) sú opísané herbicídy, ako zlúčeniny vzorca 0.1.3
(0.1.3) kde R predstavuje halogen-alkylskupinu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén.
V EP 550 900 (Jeschke et al.) sú opísané herbicídy a nematocídy na aplikáciu na rastliny4všeobecného vzorca 0.1.4 kde n predstavuje číslo 0 až ale zvyčajne predstavuje predstavuje alkvl-, alebo aralkyl-skupinu;
alkyl-, halogénalkyl-,
vodík, 6-CH3 alkenyl-, alkynyl-,
R1 a R2 predstavuje halogénalkoxy-, alebo 5-C1;
cykloalkyl-, halogén, CN, alkyltio-, aryl
NO2
01-1396-03-Ma halogénalkyltio-, alkylsulfonyl-, halogénalkylsulfonyl-, aryl, aryloxy- alebo aryltioskupinu; a R4 predstavuje alkylskupinu.
V E? 500 989 (Mollner et al.) sú opísané inhibítory ACE všeobecného vzorca 0.1.5
kde n predstavuje číslo 0 až 3; R predstavuje skupinu OH, SH, COOH, NH2, halogén, OR4, SR4, COOR4, NHR4 alebo N(R4)2, kde R4 predstavuje nižšiu alkylskupinu, prípadne substituovanú arylskupinu alebo acylskupinu; Rx predstavuje hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, prípadne substituovanú aryl-nižšiu alkoxyskupinu, aryloxyskupinu alebo disubstituovanú aminoskupinu; R2 predstavuje nižšiu alkylskupinu alebo amino-nižšiu alkylskupinu; a Rx a R2 predstavuje halogén, NO2, nižšiu alkylskupinu, halogén-nižšiu alkylskupinu, aryl-nižšiu alkylskupinu alebo arylskupinu. Ako konkrétne rozpracovanie sú tu opísané zlúčeniny, ako je zlúčenina vzorca 0.1.6
(0.1.6)
Vo FR 2 140 772 (Aries) sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca 0.1.7
(0.1.7)
01-1396-33-Ma kde R predstavuje 1 alebo 2 substituenty zvolené zo súboru skladajúceho sa z nižšej alkylskupiny, trihalogénmetylskupiny, alkoxyskupiny a halogénu; R1 predstavuje vodík alebo alkylskupinu; a R11 predstavuje vodík alebo alkylskupinu, ktoré sú údajne užitočné ako analgetiká, trankvilizéry, antipyretiká, protizápalové činidlá a antireumatiká.
V JP 07 304 775 (Otsuka et al.) sú opísané naftridínové a pyridopyrazinové deriváty s protizápalovým, imunomodulačným, analgetickým, antipyretickým, antialergickým a antidepresívnym účinkom, a tiež medziprodukty všeobecného vzorca 0.1.8
COOR
N NH kde X môže predstavovať skupinu CH, a R a R1 predstavuje vždy nižšiu alkylskupinu.
Pokiaľ ide o hore uvedené patenty a zverejnené patentové prihlášky, je zrejmé, že inhibície izozymov PDE4 sa týka iba prihláška WO 98/45268 (Marfat et al.). Stav techniky tiež obsahuje informácie o zlúčeninách, ktoré sa svojou chemickou štruktúrou naprosto nepodobajú zlúčeninám všeobecného vzorca 1.0.0 podía vynálezu, ale na druhej strane vykazujú podobnú biologickú aktivitu ako zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0. Reprezentatívne príklady patentov a zverejnených patentových prihlášok, ktoré zaké informácie obsahujú, sú uvedené ďalej.
US patenty 5 552 438, 5 602 157 a 5 614 540 (všetko
Christensen), ktoré majú rovnaký dátum priority 2. apríla
01-1396-03-Ua
1992, sa týkajú terapeutického činidla označovaného ako
Ariflo®, čo je zlúčenina vzorca 0.1.9
(0.1.9)
Ariflo® cis-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) cyklohexán-1
-karboxylová kyselina.
Zlúčenina vzorca 0.1.9 spadá do rozsahu US patentu č.
552 438, v ktorom je opísaná trieda zlúčenín všeobecného vzorca 0.1.10
(0.1.10) kde RT predstavuje skupinu - (CR4R5) rR6, kde r predstavuje číslo 0, R6 predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, X predstavuje skupinu YR2, kde Y predstavuje kyslík a R2 predstavuje skupinu -CH3, X2 predstavuje kyslík, X3 predstavuje vodík a X4 predstavuje zvyšok parciálneho vzorca (0.1.10.1)
(0.1.10.1) kde X3 predstavuje vodík, s predstavuje číslo 0, R3 a R2 predstavuje kyanoskupinu a Z predstavuje skupinu C(O)OR14, kde R14 predstavuje vodík. US patenty 5 602 157 a US 5 614 540 sa od US 5 552 438, a tiež vzájomne, líšia definíciou skupiny R3, ktorou je v prípade zlúčeniny Ariflo® kyanoskupina. Ako
01-1396-03-Ma prednostná soľná forma zlúčeniny Ariflo® sa uvádza tri s(hydroxymetyl)-amóniummetánová sol vzorca 0.1.11
(C.1.11)
Vo WO 99/18793 (Webb et al.) je opísaný spôsob výroby zlúčeniny Ariflo® a príbuzných zlúčenín. WO 95/00139 (Barnette et al.) nárokuje zlúčeninu s pomerom IC50 asi 0,1 alebo vyšším, pokiaľ ide o pomer hodnoty IC50 katalytickej formy PDEIV, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou, k hodnote IC50 formy, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou. Rozsah WO 95/00139 je však v závislom nároku zúžený na zlúčeninu, o ktorej pred 21. júnom 1993 nebolo známe, že je inhibítorom PDE4.
Vo WO 99/20625 (Eggleston) sú opísané kryštalické polymorfné formy cipamfylinu na liečenie chorôb sprostredkovaných PDE4 a TNF vzorca 0.1.12
Cipamfylin
Vo WO 99/20280 (Griswold et al.) je opísaný spôsob liečenia pruritu, pri ktorom sa podáva účinné množstvo inhibítoru PDE4, napríklad zlúčeniny vzorca 0.1.13
01-1396-03-Ma
V US 5 922 557 (Pon) je opísaná bunková línia CHO-K1, ktorá stabilne exprimuje vysoké hladiny cAMP špecifického PDĽ4A enzýmu s plnou dĺžkou s nízkou Km, ktorý sa ďalej používa pri skúšaní účinných inhibítorov enzýmu PDE4 a porovnávaní radu sily ich účinku pri zvyšovaní cAMP v preparáte z celých buniek s ich schopnosťou inhibovať aktivitu fosfodiesterázy v preparáte z rozbitých buniek. Ďalej sa tu uvádza zistenie, že inhibičné stanovenie s rozpustným enzýmom opísané v doterajšom stave techniky, neodráža správanie inhibítorov in vivo. V tomto dokumente je ďalej opísané zlepšené stanovenie s rozpustným enzýmom na celých bunkách, ktoré odráža správanie inhibítorov pri pôsobení in vivo. Ďalej sa tu uvádza, že existujú aspoň štyri rôzne izoformy či podcypy PDE4 a že sa ukázalo, že každý podtyp dáva vzniknúť radu zostrihových variantov, ktoré samotné môžu mať rôznu lokalizáciu v bunke a afinitu pre inhibítory.
Vzhladom na hore uvedené patenty a zverejnené patentové prihlášky je zrejmé, že v nich opísané zlúčeniny vykazujú rovnakú biologickú aktivitu ako zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0. Odborníkovi však bude súčasne jasné, že zlúčeniny opísané v doterajšom stave techniky sa svojou chemickou štruktúrou líšia nielen navzájom, ale že sa nepodobajú ani novým zlúčeninám podlá tohto vynálezu. Doterajší stav techniky ďalej obsahuje informácie o zlúčeninách, ktoré sa svojou chemickou štruktúrou nepodobajú zlúčeninám všeobecného vzorca 1.0.0, a navyše nevykazujú PDE4 inhibičnú aktivitu podobnú aktivite zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0. Také zlúčeniny podlá doterajšieho stavu techniky však často vykazujú podobnú terapeutickú užitočnosť ako zlúčeniny všeobecného vzorca
0L-1396-03-Ma
1.0.0, tzn.
užitočnosť pri liečení zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov. Osobitne :o platí pre určité inhibítory enzýmov a antagonisty receptorov :zv. leukotriénovej dráhy, osobitne čo sa týka leukotriénov LTB4 a LTD4. Reprezentatívne patenty a zverejnené patentové prihlášky, v ktorých je možné nájsť ďalšie informácie tohto typu, sú uvedené ďalej.
Arachidónová kyselina je metabolizovaná cyklooxygenázou-1 a 5-lipoxygenázou. leukotriénov (LT), degranuláciu permeabilitu, podieľajú na uplatňujú j leukotriénovej dráhy, ktoré intervenciu sú znázornené v
5-Lipoxygenázová dráha vedie k ktoré sa svojim pôsobením na chemotaxiu neutrofílov, kontraktilitu hladkého svalstva i zápalovej odpovedi, predovšetkým a na produkcii agregáciu, vaskulárnu lymfocyty leukotriény sa astmy. Zložky
Cysreinylové pri patcgenéze predstavujú ciele pre terapeutickú nasledujúcom diagrame
možnosť. Ako príklad takých činidiel je možné uviesť inhibítor
01-1396-03-Ma
5-lipoxvgenázy, zileuton, terapeutické činidlo označované ako
Zyflo®, ktoré je možné znázorniť vzorcom 0.1.14
Zyflo®, zileuton
Ďalším takým činidlom je antagonista receptoru. LTD4, zafirlukast, terapeutické činidlo nazvané Accolate®, ktoré je možné znázorniť vzorcom 0.1.15
Accolate®, zafirlukast (0.1.15)
Ďalším takým antagonistom terapeutické činidlo nazvané receptoru LTD4 je montelukast, Singulair®, ktoré je možné znázorniť vzorcom 0.1.16
Singulair®, montelukast (0·. 1.16)
Ďalším typom hore uvedených terapeutických cieľov je receptor LTB4 a ako príklad antagonistu tohto receptoru je
01-1396-03-Ma možné uviesť BIIL-260, terapeutické činidlo, ktoré je možné znázorniť vzorcom 0.1.17
BIIL-260
Ďalším príkladom terapeutického činidla, ktoré je antagonistom receptoru LTB4, je CGS-25019c, ktoré je možné znázorniť vzorcom 0.1.18
(0.1.18)
V hore opísanom doterajšom stave techniky nie je uvedené ani naznačené nič, čo by odborníka v tomto odbore mohlo viesť k novým zlúčeninám podľa vynálezu alebo k predpokladu ich PDE4 inhibičnej aktivity, a výslednému zlepšeniu terapeutickej užitočnosti a terapeutického indexu pri liečení zápalových, respiračných a alergických chorôb a stavov.
Podstata vynálezu
01-139 6-03->Ia
4.Ο Zhrnutie
Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny, ktoré vykazujú biologickú aktivitu inhibitorov izoenzýmu fosfodiesterasy tzv. typu 4 (izozymu PDE4). Podlá jedného rozpracovania sú zlúčeniny podľa vynálezu účinné ako neselektívne inhibitory izozymu PDE4 . Podľa iného uskutočnenia nové zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú substrátovú špecifickosť, predovšetkým voči podtypu D izozymu PDE4. Nové zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú neselektívnymi alebo D-selektivnymi inhibitormi PDE4, sú zvyčajne užitočné pri liečení rôznych zápalových, alergických a respiračných chorôb a stavov, a umožňujú dosiahnuť výrazné zlepšenie pri liečení obštrukčných respiračných chorôb, predovšetkým astmy a chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (CHOPN).
Predmetom vynálezu teda sú' zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0
kde
-j predstavuje číslo 0 alebo 1; pričom keď j predstavuje číslo 0, pctom n musí predstavovať číslo 2;
-k predstavuje číslo 0 alebo 1;
01-1396-03-Ma
-m predstavuje čislo 0, 1, 2 alebo 3;
-n predstavuje číslo 1 alebo 2;
-W1 a W2 predstavuje skupinu -O-; -S(=O)t~> kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo skupinu -N(R3)-, kde R3 má ďalej uvedený význam;
-Y predstavuje skupinu =C(R1a)-, kde Rra má ďalej uvedený význam; alebo -[N=> (O) k]-, kde k predstavuje číslo 0 alebo 1;
kde —r\ predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -F; -Cl; -CN; -NO2; -(Ci~C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkynylskupiny; fluórovanej (C1-C3) alkylskupiny; fluórovanej (C1-C3) alkoxyskupiny; -OR16 a -C (=0) NR22aR22b; kde
---R22a a R22b predstavuje každý nezávisle -H; -CH3; -CH2CH3; -ch2ch2ch3; -ch2(ch3)2; -ch2ch2ch2ch3; -CH (CH3) CH2CH3; -CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu alebo cyklopentylskupinu;
-Ra a Rb predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -F; -CF3; -(C1-C4) alkylskupiny;
-(C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny a benzylskupiny; pričom každý z cykloalkylových, fenylových a benzylových zvyškov je nezávisle substituovaný 0 až 3 substituentmi R13;
kde
01-1396-03-Ma
--R10 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny; pyridylskupiny; -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0); -OR1S; -N02, -CN; -C(=O)ORľS; -O-C(=O)R16;
-C (=0) NR16R17; -0-C (=0) NR16R17; -NR16R17; -NR1SC (=0) R17;
-NR16C (=0) OR17; -NR16S (=0) 2R17 a -S (=0)2NR16R-; pričom fenylskupina alebo pyridylskupina je substituovaná 0 až 3 zvyškami R11;
kde
---R11 predstavuje -F; -Cl; -CF3; -CN; -N02; -OH; - (Cx-C3) alkoxyskupinu; - (C1-C3) alkylskupinu; alebo -NR16R17;
----R16 a R17 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -(C1-C4) alkylskupiny; -(C2-C4) alkenylskupiny; -(C3~C6) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; pričom každá z uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových skupín je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -F, -Cl, -CF3, -CN a -(C1-C3) alkylskupiny;
alebo
- Ra a Rb sú brané dohromady, ale len v prípade, že m predstavuje číslo 1, za vzniku spirocyklického zvyšku vzorca 1.2.0 kde
(1.2.0)
01-1396-03-Ma
--r a s predstavuje každý nezávisle číslo 0 až 4, pričom súčet r+s je aspoň 1, ale najviacej 5;
a —Xrt je zvolený zo súboru skladajúceho sa z -CH2-, -CH (R11)- a C(Rn)2-, kde R11 je pri každom svojom výskyte volený nezávisle a má hore uvedený význam; -NR15-, kde R15 má ďalej uvedený význam: -0-; a -S(=O)t _r kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
a spirocyklický zvyšok parciálneho vzorca (1.2.0) je substituovaný na ktoromkoľvek jednom alebo viacerých zo svojich atómov uhlíka, ktoré nie sú súčasťou zvyšku XA, 0 až 3 substituentmi R14, kde R14 má ďalej uvedený význam; na svojom atóme dusíka 0 alebo 1 substituentom R15, kde R15 má ďalej uvedený význam, a na svojom atóme síry 0 alebo 2 atómami kyslíka;
-Rc a Rd majú rovnaký význam ako RA a RB s tým rozdielom, že jeden z nich musí predstavovať -H, a sú volené nezávisle od seba aj na RA a Rs;
-R1 a R2, ktoré sa môžu jednotlivo alebo spoločne vyskytovať na ktoromkoľvek kruhu alebo kruhoch zahŕňajúcich význam zvyšku J2, ako je definovaný ďalej, pričom R1 a R2 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -F; -Cl; -CN; -N02; -(C1-C4) alkylskupiny; -(C2-C«) alkynylskupiny; fluórcvanej (C1-C3) alkylskupiny; -OR15; a -C (=0) NR22aR22b; kde R15, R22a a R22b majú hore uvedený význam;
01-1396-03-Ma
-R3 predstavuje -H; -(C1-C3) alkylskupinu; fenylskupinu;
benzylskupinu; alebo skupinu -OR'6, kde R16 má hore uvedený význam;
-R4, R5 a Rs, ktoré sa môžu jednotlivo alebo spoločne vyskytovať na ktoromkoľvek kruhu alebo kruhoch zahŕňajúcich význam zvyšku J1, ako je definovaný ďalej, pričom každý z R4, R5 a R5 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z
-(a) -H; -F; -Cl; -(C2-C4) alkynylskupiny; -R16; -OR15; -S(=O)pR15; -C(=O)R16; -C(=O)OR15; -OC(=O)R16; -CN; -NO2;
-C (=0) NR15R17; -0C (=0) NR16R17; -NR22aC (=0) NR15R17; ~NR22SC (=NR12)NR15R17; -NR22aC(=NCN)NR15R17; -NR22aC(=N-NO2)NR16RL7;
-C (=NR22a) NR15R17; -CH2C (=NR22a) NR16R17; -0C (=NR22a) NR1SR17;
-0C (=N-NO2)NR16R17; -NR16R17; -CH2NR16R17; -NR22aC (=0) R1S;
-NR22aC (=0) OR15; =NOR16; -NR22aS (=0) PR17 -S (=0) pNR15R17; a
-CH2C (=NR22 a) NR16R17;
kde —p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a R22 a, R16 a R17 majú hore uvedený význam;
-(b) - (C1-C4) alkylskupiny a -(C1-C4) alkoxyskupiny v prípade, že jeden alebo viaceré z R4, R5 a R5 predstavuje skupinu -OR16 uvedenú hore v odseku (a) a R15 predstavuje -(C1-C4) alkylskupinu; pričom alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi -F alebo -Cl; alebo 0 alebo 1 substituentom zvoleným z (Ci—C2) alkoxykarbonylskupiny; (C2-C2) alkylkarbonylskupiny a (Ci~C2) alkylkarbonyloxyskupiny;
01-1396-03-Ma
-(c) arylového alebo heterocyklylového zvyšku zvoleného zo súboru skladajúceho sa z fenyl-; benzyl-;
furyl-; tetrahydrofuryl-; oxetanyl-; tienyl-; tetrahydrotienyl-; pyrolyl-; pyrolidinyl-; oxazolyl-;
oxazolidinyl-; izoxazolyl-; izoxazolidinyl-; tiazolyl-; tiazolidinyl-; izotiazolyl-; izotiazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl, imidazolyl-; imidazolidinyl-; pyridinyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-, para-tiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3dihydrobenzofuryl·-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzotienyl-; lH-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benztiazolyl-; chinolyl-; izochinolyl-; ftalazinyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; a purinylskupiny; pričom arylový a heteroarylový zvyšok je každý nezávisle substituovaný 0 až 2 substituentmi R14;
kde
--R14' predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -(C1-C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; pričom táto alkyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyla chinolylskupina je substituovaná 0, 1 alebo 2 substituentmi -F, -Cl, -CH3, -OR16, -NO2, -CN alebo
-NR16R17; a R14 ďalej sa skladá z -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0) ; -OR16; -NO2; -CN; -C(=O)OR15; -0-C(=0)R16;
-C (=0) NR16R17; -0-C (=0) NR16R17; -NR16R17; -NR15C (=0) R17;
-NR16C (=0) OR17; -NR16S (=0)2R17; alebo -S (=0) 2NR16R17; kde R15 a R17 majú hore uvedený význam;
a ďalej kde
01-1396-03-Ma
---R15 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -NR16R17; -C(=O)R16; -OR16; -(Ci-C4) alkyl-OR16;
-C(=O)OR16; -(Ci-C2) alkyl-C (=0) OR16; -C (=0) NR1SR17; -(C^Q) alkylskupiny; - (C2-C4) alkenylskupiny; - (CH2) u-(C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u predstavuje číslo O, 1 alebo 2; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; pričom alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- alebo chinolylskupina je substituovaná O až 3 substituentmi R12; kde R15 a R17 majú hore uvedený význam; a kde
----R12 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -CO2R1B; -OR16; -CN; -C (=0) NR18R19; -NR18R19; -NR18C (=0) R19; -NR18C (=0) OR19; -NR18S (=0) PR19; -S (=0) ?NR18R19, kde p predstavuje číslo 1 alebo 2; -(C1-C4) alkylskupiny a -(C1-C4) alkoxyskupiny v prípade, že R12 má význam skupiny -OR16 uvedený hore a R16 predstavuje -(C1-C4) alkylskupinu; pričom uvedená alkylová a alkoxylová skupina je každá nezávisle substituovaná O až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -(Ci~C2) alkoxykarbonylskupiny; -(Ci~C2) alkylkarbonylskupiny a - (Ci~C2) alkylkarbonyloxyskupiny; kde R16 má hore uvedený význam; a kde
-----R18 a R19 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z -H; - (C1-C4) alkylskupiny a fenylskupiny; pričom alkylskupina a fenylskupina je substituovaná O až 3 substituentmi -F; alebo -Cl;
01-1396-03-Ma alebo v prípade, že J1 predstavuje fenylskupinu,
-(d) R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku, ktorým je člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálneho vzorca (1.3.1) až (1.3.15) :
kde —R20 a R21 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3;
-OCH3; a -OCF3;
—R23 a R24 predstavuje každý nezávisle -H; -CH3, -OCH3; -CH2CH3; -OCH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3;
-CH (CH3) CH2CH3; -CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; alebo chýba, a v tomto prípade prerušovaná čara predstavuje dvojnú väzbu;
-J1 predstavuje zvyšok, ktorý zahŕňa nasýtený alebo nenasýtený uhlíkatý kruhový systém, ktorý je 3- až Včlenný
01-1396-03-Ma alebo mo.nocyklický, polycyklický, obmedzený prípadne jeden systému môže dusíka, kyslíka tretí uhlíkový dusí kom;
7- až 12členný apelovaný J1 nepredstavuje prerušený alebo definovaný ďalej; pričom tohto uhlíkatého kruhového zvyšok atóm pričom biarylový uhlíkový byť nahradený a síry, atóm pričom zvyšok vo význame J1 alebo ktorýchkoľvek zo a R6, heteroatómom zvoleným z a prípadne druhý a ďalej prípadne tohto systému môže byť nahradený je substituovaný na ktoromkoľvek svojich kruhov substituentmi R4, R5 ktoré majú hore uvedený význam;
-J2 predstavuje zvyšok zahŕňajúci nasýtený alebo uhlíkatý kruhový systém, monocyklický, alebo polycyklický, s tou výnimkou, že obmedzený biarylový uhlíkový atóm tohto uhlíkatého kruhového nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, a prípadne druhý tohto systému môže
7ktorý až nenasýtený je 3- až 7členný 12členný anelovaný
J2 nepredstavuje zvyšok, pričom prerušený alebo prípadne jeden systému môže byť kyslíka a síry, a ďalej prípadne tretí uhlíkový atóm nahradený dusíkom;
byť pričom zvyšok vo význame alebo ktorýchkoľvek zo
R2, ktoré majú hore uvedený význam;
J2 je substituovaný na ktoromkoľvek svojich kruhov substituentmi R1 a
-D predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo
01-1396-03-Ma
-(a) súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálneho vzorca
1.1.1 až 1.1.9
0 0 0 O
Aox AA-' An- | .R7 1r % A
Ŕ9 <9 R Ŕ9_ v
(1.1.1) (1-1.2) (1.1-3) (1.1.4)
0 R9 A At 0 H Ύ Ar’ R7 P16 R17 X R16 R17 0 x> x
(1.1.5) (1.1.6) (1.1.7) (1.1.8) (1.1.9)
kde * označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca (1.1.1) až (1.1.9) k zostávajúcej časti všeobecného vzorca (1.0.0);
--q predstavuje čislo 1, 2 alebo 3, pričom keď q predstavuje číslo 2, potom R9 aspoň v jednom prípade predstavuje -H, a keď q predstavuje číslo 3, potom R9 aspoň v dvoch prípadoch predstavuje -H;
--v predstavuje číslo 0 alebo 1;
---W3 predstavuje zvyšok vzorca -O-; -N (R9)-, kde R9 má ďalej uvedený význam; alebo -0C(=0)-;
01-1396-03-Ma
--R7 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z
--(1) -H;
--(2) - (Ci-C6) alkylskupiny; - (C2-C6) alkenylskupiny a —(C2—Cg) alkynylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má hore uvedený význam;
--(3) - (CH2) u-(C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a (C3-C7) cykloalkylová časť je substituovaná 0 až 3 substituentmi R1C, kde R10 má hore uvedený význam;
a
--(4) fenylskupiny a benzylskupir.y, pričom táto fenylskupina a benzylskupina je nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má hore uvedený význam;
—R8 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z
--(1) fenyl-; tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl-; 1,2,4-triazol-3-on-5-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2-yl-;
imidazol-4-yl-; imidazolidin-2-on-4-yl-; 1,3,4-oxadiazolyl-; 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-yl-;
1,2,4-oxadiazol-3-on-5-yl-; 1,2,5-tiadiazolyl-; 1,3,4-tiadiazolyl-; morfolinyl-; paratiazinyl-; oxazolyl-;
01-1396-03-Ma izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrolyl-; pyrazolyl-; sukcí nirr.idyl-; glutarimidyl-; pyrolídonyl-;
2-piperidonyl-; 2-pyriconyl-; 4-pyridonyl-; pyridazin-3-onyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; pyrazinyl- a pyridazinylskupiny;
a
--(2) indolyl-; indolinyl-; izoindolinyl-; benzo[b]furyl-; 2, 3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroizobenzofuryl-;. 2H-1-benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzotienyl-; IH-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benzotiazolyl, benzotriazolyl-; benzotriazinyl-; ftalazinyl, 1,8-naftyridinyl, chinolyl-; izochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo [3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl - ;
pyridopyridinyl-; pteridinyl- a IH-purinylskupiny;
pričom ktorýkoľvek zvyšok uvedený hore v odseku (1) alebo (2) je prípadne substituovaný (i) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkolvek zo svojich atómov uhlíka prípadne substituentom R14, kde R14 má hore uvedený význam; (ii) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkolvek zo svojich atómov dusíka, ktoré nepredstavujú miesto pripojenia tohto zvyšku, prípadne substituentom R15, kde R15 má hore uvedený význam, vrátane všetkých jeho tautomérnych foriem; a (iii) na ktoromkoľvek svojom atóme síry, ktorý nepredstavuje miesto pripojenia tohto zvyšku, 0, 1 alebo 2 atómami kyslíka;
--R9 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -(Ci~C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny; -C(=O)ORie;
-C(=O)R16; -OR1S; -(Ci~C2) alkyl-ORls a -(Ci-Cz) alkyl-C(=O)OR1S; kde R16 má hore uvedený význam; a
01-1396-03-Ma
D je ďalej zvolený zo súboru skladajúceho sa zo
- (b) zvyšku zahŕňajúceho člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -0-P(=0)(OH)2 (zvyšku kyseliny fosforečnej); -PH(=O)OH (zvyšku kyseliny fosfinovej); -P(=O)(OH)2 (zvyšku kyseliny fosfónovej); -[P(=0) (OH)-0 (Ci~C4) alkyl] (alkylfosfonoskupiny); -P(=0)(OH)-0(Οχ -C4)alkyl) (alkylfosfinylskupiny); -P(=0)(OH)NH2 (fosforamidoskupiny); -P(=0) (OH)-NH(Ci-C4)alkyl a -P (=0) (OH) NHR25 (substituovanej fosforamidoskupiny); -0-S(=0)20H (zvyšku kyseliny sírovej); -S(=O)2OH (zvyšku sulfónovej kyseliny); -S(=O)2NHR26 a -NHS(=O)2R26 (sulfónamidoskupiny) , kde R26 predstavuje -CH3, -CF3 alebo o-toluylskupinu; a acylsulfónamídoskupiny zvolenej zo súboru skladajúceho sa z -C (=0) NHS (=0) 2R25; -C(=0)NHS (=0)2NH2; -C (=0) NHS (=0) 2 (Ci~C4) alkyl; -C (=0) NHS-(=0) 2NH (Ci-C4) alkyl; -C (=0) NHS (=0) 2N [ (CxC4)alkyl]2; -S (=0) 2NHC (=0) (Ci~C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=0) NH2; -S (=O)2NHC-(=O)NH(Ci-C4) alkyl; -S (=O)2NHC (=0)N E (Ci~C4)alkyl]2; -S (=0) 2NHC (=0) R25; -S(=O)2NHCN; -S (=0) 2NHC (=S) NH2; -S(=0)2NHC(=S)NH (Ch-CJ alkyl; -S(=0)2NHC(=S)N [ (0χ-04) alkyl] 2; a -S (=0) 2NHS (=0) 2R25;
kde —R25 predstavuje -H; -(Ci~C4) alkylskupinu; fenylskupinu; alebo -OR18, kde R18 má hore uvedený význam;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, uvedeného hore, kde zvyšok D ako prednostné významy R7 zahŕňa fenylskupinu, benzylskupinu alebo cyklohexylskupinu, ktoré sú znázornené ďalej ako zvyšky parciálnych o:-i39í-O3-:-:a vzorcov 1.1.45 až 1.1.47; alebo zvyšox D zahŕňa Rs, parciálnemu vzorcu 1.1.4, kde v predstavuje číslo zahŕňajúcemu člen zvolený zo súboru skladajúceho sa parciálnych vzorcov 1.1.11 až 1.1.44 a zodpovedá alebo 1, zo zvyškov
01-1396-03-Ma
tetrazol-5-y!
(1.1.11)
1,2,4-triazol-3-yI (1.1.12)
1,2,4-triazol-3-on-5-yl (1.1.13)
1,2,3-triazol-5-yl (1.1.14)
imidazo!-2-yl (1.1.15) imidazol-4-yl (1.1.16) imidazolidin-2-on-4-yl (1.1.17)
V
N-N
1,3,4-oxadiazolyl (1.1.18)
•y°y° N-N R15 1,3,4-oxadiazol2-on-5-y( (1.1.19) •vs N-0 1,2,4-oxadiazol-3-yl (1.1.20)
M *·—
O-N S
XR15 \ í ^N
1,2,4-oxadiazol- 3-on-5-yf 1,2,5-tiadiazol-2-yl
(1.1.23) (1.1.24)
Cl Vo
ŕ” paratiazin-3-yl N=/ oxazolyl
(1.1.27) (1.1.28)
R1S I
V? \=N
izotiazolyl pyrolyl
<1.1.31) (1.1.32)
R15 I
•Vy0 •v>
N-0 O-N
1,2,4-oxadiazol- 5-on-3-yl 1,2,4-oxadiazol-5-y|
(1.1.21) (1.1.22)
<v· a. 1 4«
N-N R15
1,3,4-tiadiazolyl norfolin-3-yl
(1.1.25) * (1.1.25) *
\=N Vs N=/
izoxazolyl tiazolyl
(1.1.29) (1.1.30)
f5 r
/Nx •4/ °^r°
pyrazolyt sukcínimidyl
(1.1.33) (1.1.34)
01-1396-03-Ma
I
glutarimidyl (1.1-35)
pyrolidinyl (1.1.36)
2-piperidonyl (1.1.37)
2-pyridony( (1.1.38)
O
4-pyridony!
(1.1.39)
I
pyridazin-3-onyl (1.1.40)
pyridyl (1.1.41)
pyrimidinyl (1.1.42)
pyrazinyl (1.1.43)
pyridazinyl (1.1.44)
fenyl (1.1.45)
benzyl (1.1.46)
cykloheKyl (1.1.47) kde * označuje miesto pripojenia každého z parciálnych vzorcov 1.1.11 až 1.1.47 k zostávajúcej časti všeobecného vzorca 1.0.0; pričom každý atóm uhlíka v zvyškoch parciálneho vzorca 1.1.11 až 1.1.44 je prípadne substituovaný substituencom R'4; a R14 a R15 majú hore uvedený význam; vrátane všetkých ich tautomérnych foriem a pripadne N-oxidových foriem; a ďalej pričom každý atóm uhlíka v zvyškoch parciálneho vzorca 1.1.45 až 1.1.47 je pripadne substituovaný substituentcm R1L, kde R10 má hore uvedený význam..
01-1396-03-Ma
Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca
1.3.0 definované hore, kde zvyšok D predstavuje ďalej uvedený člen zvolený z hore uvedeného súboru zvyškov parciálnych vzorcov 1.1.11 až 1.1.47
tetrazol-5-yl (1.1.11)
imidazol-2-yl (1.1.15)
N-N r15/ N—N r15/ V '-m . N-N r15/
1,2,4-triazol-3-yl (1.1.12) 1,2,4-triazol-3-on-5-yl (1.1.13) 1,2,3-triazol-5-yi . (1.1.14) ·
r
•-0 \ 15 R15 .^°r° N-Nv
R imidazol-4-yl imidazolidin-2-on-4-yl 1,3,4-oxadiazol- 2-on-5-yl
(1.1.16) (1.1.17) (1.1.19)
I
N “O
12,4-0Χ3ζ,ί3201' 5-on-3-yi (1-1.21)
1,2,4-oxadiazol3-on-5-yl (1.123)
pyrazolyl (1.1.33)
Ŕ*S
I
2-pyridonyl (1.1.38)
O
4-pyridonyl (1.1.39) glutarimidyl (1.1.35)
(1.1.41) pyrimidinyl (1.1.42) fenyl (1.1.45) °^r° sukcínimidyl (1.1.34)
pyridaán-3-onyl (1.1.40)
cyklohexyl (1.1.47)
01-1396-03-Ma
Ďalej sú predmetom vynálezu predovšetkým. zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, uvedeného hore, kde zvyšok D obsahuje R8 a zodpovedá parciálnemu vzorcu 1.1.4, kde v predstavuje číslo 0 alebo 1, a R8 v parciálnom vzorci 1.1.4 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyš.rov parciálneho vzorca 1.4.1 až 1.4.28
indolyl (1.4.1) indolinyl (1.4.2) ♦
CÄn“r“ izoindolinyl
benzo[b]furanyl
chromanyl
2,3-dihydrobenzofuranyl (1.4.5)
1,3-dihydroizobenzofuranyl; ftalazinyl (1-4.6)
2H-1 -benzopyranyl (1-4.7) (1.4.8)
/
*
H-indazolyl (1.4.10)
benzimidazolyl (1.4.11)
benzotienyl (1.4.9) benzoxazolyl (1.4.12)
'benzotiazolyl (1.4.14)
benzizoxazolyl (1.4.13)
2H-1,2-benzotiazinyl (1.4.15) benzotriazolyl (1.4.16)
chinolyl (1.4.17)
1,8-naftyridinyl (1.4.19)
ftalazinyl (1.4.20) izochinolyl (1.4.18)
01-1396-03-Ma
chinazolinyl chinoxalinyl
1H-pyrazolo[3,4-cf]· pyrimidinyt (1.4.23) pyrimidop.é-d]pyrimidinyl · (1.4.24) (1.4.21)
imidazo-[1,2-a]pyridinyl (1.4.25) (1.4.22).
pyridopyrídinyl (1.4.26)
pteridinyl (1.4.27) /
1/-/-purinyl (1.4.28) kde * označuje miesto pripojenia k zostávajúcej časti všeobecného vzorca 1.0.0; pričom každý atóm uhlíka je prípadne substituovaný substituentom R14; a R14 a R15 majú hore uvedený význam; vrátane všetkých ich tautomérnych foriem a prípadne N-oxidových foriem.
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde J1 zahŕňa najmä člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-; pyrolyl-; pyrolidinyl-; furyl-; tienyl-; pyridyl; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; morfolinyl-; tiazolyl-; indolyl-; chinolyl·-; izochinolyl-; benzimidazolyl·-; benzoxazolyl-; chinuklidinyl-; a azabicyklo[3,3,0]oktylskupiny; monocyklického - (C3-C7)cykloalkylového zvyšku; monocyklického - (C5-C?) cykloalkenylového zvyšku, ktorý predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z cyklopentenyl-, cyklo-hexenyl- a cykloheptenylskupiny; a bicyklického -(C7C10) cyklo-alkylového a - (C7-C10) cykloalkenylového zvyšku, ktorý predsta-vuje č.l en zvolený zo súboru skladajúceho sa z norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]oktyl-, bicyklo[3,2,1]oktyl-, bicykloΓ3,3,0]oktyl-, bicyklo(2,2,2]okt01-1396-03-Ma
5-enyl-, bicyklo-[2,2,2]okt-7-enyl-, bicvklo[3, 3,1]nonany1-, cyklodecyl- a ada-mantanylskupiny.
Ďalej sú predmetom vynálezu najmä zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde konkrétne J1 a substituenty R4, R5 a R6 sú zvolené tak, že lavostranné zakončenie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 zodpovedá parciálnym, vzorcom 2.0.1 až 2.0.72
F (2.0.1)
(2.0.2) (2.0.3) (2.0.4)
(2.0.5)
(2-0.6) (2.0.7) (2.0.8)
(2.0.9)
(2.0.10) (2.0.11) (2.0.12)
(2.0.13)
(2.0.14)
*
ίίΊ
I
c,AAn N-o IX/
(2.0.15) (2.0.16)
01-1396-03-Ma
(2.0.17)
N-N H (2.0.19)
CH3 (2.0.20)
H
O (2.0.18)
(2.0.22)
*
(2.0.24) (2.0.23) (2.0.21)
(2.0.25)
(2.0.26)
*
(2.0.29)
(2.0.27)
(2.0.31) (2.0.28) *
(2.0.32)
(2.0.33)
(2.0.34)
Ν·\-0Η3
N
H (2.0.35)
(2.0.37)
(2.0.39) (2.0.36)
01-1396-03-Ma
Á (2.0.41)
(2.0.42)
(2.0.45)
(2.0.43)
(2.0.44)
(2.0.49) (2.0.46)
(2.0.53)
(2.0.54) (2.0.47)
(2.0.55) (2.0.48)
(2.0.57)
(2.0.59)
(2.0.61) (2.0.58) *
OH (2.0.62)
(2.0.63) (2.0.56)
NO2 (2.0.65)
(2.0.67) (2.0.68)
01-1396-03-Ma
(2.0.69) (2.0.70) (2.0.71)
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného-vzorca 1.0.0, kde J2 zahŕňa predovšetkým člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl·-; pyrolyl-; pyrolidinyl-; furyl-; tienyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl·-; indolyl-; chinolyl-; izochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; morfolinyl-; chinuklidinyl-; a azabicyklo[3,3, 0]oktylskupiny; monocyklického - (C3-C7)cykloalkylového zvyšku; monocyklického -(C5-C7)cykloalkenylového zvyšku, ktorý predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z cyklopentenyl-, cyklohexenyl- a cykloheptenylskupiny; a bicyklického - (C7-C10) cykloalkylového a - (C7-C10) cykloalkenylového zvyšku, ktorý predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]oktyl-, bicyklo- [3,2,1]oktyl-, bicyklo’3,3,0]oktyl-, bicyklo[2,2,2]okt-5-enyl, bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,1]nonanyl-, cyklodecyl- a adamantanylskupiny.
Predmetom vynálezu sú ďalej najmä zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde J2 a substituenty R' a R2 sú zvolené tak, že táto časť pravostranného zakončenia zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 zodpovedá parciálnym vzorcom 2.5.1 až 2.5.50
01-3396-03-Ma
(2.5.10)
(2.5.11) (2.5.12)
(2.5.13)
(2.5.15)
(2.5.16) (2.5.14)
(2.5.17) (2.5.18)
(2.5.21) (2.5.22)
(2.5.25) (2.5.26)
'Ä (2.5.281
01-1396-03-Ma
(2.5.29)
• · ch3 (2.5.30) (2.5.31)
(2.5.37)
(2.5.38)
(2.5.39)
(2.5.41)
(2.5.49)
(2.5.50)
CH, I 3
(2.5.44) (2.5.43)
(2.5.47) ľ
F (2.5.48)
01-1396-03-Ma
Ďalej sú predmetom vynálezu predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, ktorých pravá strana, keď m predstavuje číslo 1, zodpovedá parciálnemu vzorcu 1.0.5
D (1.0.5) kde * označuje miesto pripojenia skupiny parciálneho vzorca 1.0.5 k zostávajúcej časti molekuly všeobecného vzorca 1.0.0, kde každý z RÄ a R6 predstavuje -H, alebo jeden z RA a RB predstavuje -H a druhý predstavuje -CH3, alebo každý z RA a RB predstavuje -CH3, alebo RA a RB sú brané dohromady za vzniku spirocyklickej cyklopropylskupiny alebo spirocyklickej cyklobutylskupiny; R1 predstavuje -H, -OCH3 alebo 2'-F; R2 predstavuje -H; a zvyšky J2 a D sú zvolené tak, že skupina parciálneho vzorca 1.0.5 je členom zvoleným zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 1.5.1 až 1.5.54 uvedených ďalej. V prípade, že J2 predstavuje fenylskupinu, je umiestnenie polohy 2' zrejmé z parciálneho vzorca 1.5.1
(1.5.1) (1.5.2) (1.5.3)
01-1396-03-Ma
(1.5.4) (1.5.5) (1.5.6)
(1.5.7) (1.5.8) (1.5.9)
(1.5.10) (1.5.11) (1.5.12)
(1.5.13) (1.5.14) (1.5.15)
(1.5.18)
ÓH3 (1.5.19) (1.5.17)
F
O
I ch3
01-i396-Ο3-Ma
(1.5.22)
(1.5.28) (1.5.23)
(1.5.31) (1.5.29)
(1.5.33)
(1.5.34)'
(1.5.35)
(1.5.36)
(1.5.37) ο
(1.5.38)
1396-03-Ma
(1.5.40) (1.5.41) (1.5.42)
(1.5.43)
F
(1.5.46)
F
(1.5.51) (1.5.49)
(1.5.52)
O
(1.5.54)
01-1396-03-I-la kde * označuje miesto pripojenia každej z uvedených skupín parciálneho vzorca 1.0.5, ktoré zodpovedajú parciálnym vzorcom
1.5.1 až 1.5.54, k zostávajúcej časti všeobecného vzorca 1.0.9.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia subjektu, ktorý trpí chorobou alebo stavom sprostredkovaným enzýmom PDE4, najmä jeho podtypom D, v rámci jeho úlohy regulovať aktiváciu a degranuláciu lúdských eosinofilov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa subjektu, ktorý také liečenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, uvedeného hore. Podobne je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na použitie pri takom liečení, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0, uvedeného hore, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Predmetom vynálezu sú inhibítory izozymu PDE4, zahŕňajúce zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0, uvedeného hore, ktorá je užitočná pri liečení alebo prevencií jednej alebo viacerých chorôb, porúch a stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa z
- astmy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo astmy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z atopickej astmy; neatopickej astmy; alergickej astmy; atopickej prieduškovej astmy sprostredkovanej IgE; prieduškovej astmy; esenciálnej astmy; pravej astmy; astmy z vnútorných pričiň vyvolanej patofyziologickými poruchami; astmy z vonkajších príčin; esenciálnej astmy s neznámou alebo nejasnou príčinou; neatopickej astmy; bronchitickej astmy; emfyzemoidnej astmy; námahovej astmy; profesionálnej astmy; infekčnej astmy vyvolanej bakteriálnymi, fungálnymi, protozoálnymi a
01-1396-03-Ma vírusovými infekciami; nealergickej astmy; počínajúcej astmy a syndrómu sipivosti u detí;
- chronickej alebo akútnej bronchokcnstrikcie; chronickej bronchitídy; obštrukcie malých ciest dýchacích; a emfyzému;
- obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo obštrukčnej alebo zápalovej choroby dýchacích ciest, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z astmy; pneumokoniózy; chronickej eosinofilnej pneumónie; chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (CHOPN); CHOPN, ktorá zahŕňa chronickú bronchitídu, pľúcny emfyzém alebo dusnosť, ktoré sú s nej spojené; CHOPN, ktorá je charakteristická nezvratnou, progresívnou obštrukciou dýchacích ciest; syndrómu dychovej tiesne u dospelých (ARDS) a exa-cerbácie hyperreaktivity dýchacích ciest následkom liečenia iným liečivom;
pneumokoniózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo pneumokoniózy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z aluminiózy alebo choroby pracovníkov prichádzajúcich do styku s bauxitom; antrakózy alebo choroby pri rúbaní uhlia; azbestózy alebo astmy montérov vykurovania; chalikózy alebo choroby brusičov skla; ptilózy vyvolanej inhaláciou prachu z pštrosieho peria; siderózy vyvolanej inhaláciou čiastočiek železa; silikózy alebo choroby brusičov kameňa; bysinózy alebo astmy z bavlneného prachu a mastencovej pneumokoniózy;
bronchitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo bronchitídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z akútnej bronchitídy; akútnej laryngotracheálnej bronchitídy; arašidovej bronchitídy; katarálnej bronchitídy; krupóznej bronchitídy; suchej bronchitídy; infekčnej astmatickej bronchitídy; produktívnej bronchitídy; stafylo01-1396-03-Ma kckovej alebo streptokokovej bronchitídy; a vesikulárnej bronchitídy;
bronchiektázie akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo bronchiektázie, ktorá je zvolená z cylindrickej bronchiektázie; vakovitej bronchiektázie; fusiformnej bronchiektázie; kapilárnej bronchiektázie; cystickej bronchiektázie; suchej bronchiektázie; a folikulárnej bronchiektázie;
- sezónnej alergickej rinitidy; a celoročnej alergickej rinitídy; a sinusicídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo sinusitídy, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z hnisavej sinusitídy a nehnisavej sinusitídy; akútnej a chronickej sinusitídy; etmoidálnej sinusitídy, frontálnej sinusitídy, maxilárnej sinusitídy a sfenoidnej sinusitídy;
- reumatoidnej artritídy akéhokoľvek typu, etiológie a patogenézy; alebo reumatoidnej artritídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z akútnej artritídy; akútnej dnavej artritídy; chronickej zápalovej artritídy; degeneratívnej artritídy; infekčnej artritídy; Lymskej artritídy; proliferačnej artritídy; psoriatickej artritídy; a vertebrálnej artritídy;
- dny a horúčky a bolesti spojenej so zápalom;
chorôb súvisiacich s eosinofilmi akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo chorôb súvisiacich s eosinofilmi zvolených zo súboru skladajúceho sa z eosinofílie; pľúcnej infiltračnej eosinofílie; Lofflerovho syndrómu; chronickej eosinofilnej oneumónie; tropickej pľúcnej eosinofílie; broncho-pneumonickej aspergilózy; aspergilómu; granulómov obsahujúcich eosinofily; alergickej granulomatóznej angiitídy alebo Churg-Straussovho syndrómu; nodóznej
01-1396-03-Ma systemickej nekrotizuj úcej dermatitídy; alebo alergickej dermatitídy; alebo atopického žihlavky akéhokoľvek typu, zvolená atopickej alebo alergického ekzému;
alebo žihlavky, ktorá je žihlavky na imunitnom kômp1eme n t om;
žihlavky indukovanej chronickej chladovej získanej papulóznej žihlavky indukovanej stresom;
žihlavky; žihlavky v forme;
základe;
etiológie zo súboru alebo patogenézy; skladajúceho sa z sprostredkovanej urtikagénnymi faktormi;
látkami;
žihlavky indukovanej fyzikálnymi idiopatickej angioedému;
autozomálne žihlavky; akútnej cholínergickej dominantnej forme kontaktnej žihlavky; Quinckeho žihlavky;
žihlavky žihlavky; žihlavky;
alebo v edému a konjunktivitidy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo konjunktivitidy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z fotochemickej konjunktivitidy; akútnej katarálnej konjunktivitídy; akútnej infekčnej konjunktivitídy; alergickej konjunktivitídy; atopickej konkunktivitídy; chronickej katarálnej konjunktivitídy; hnisavej konjunktivitídy; a jarnej konj unktivitidy;
- uveitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo uveitídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa zo zápalu celej uvey alebo jej časti; uveitídy anterior; iritidy; cyklitídy; iridocyklitídy; granulomatóznej uveitídy; negranulomatóznej uveitídy; fakoantigénnej uveitídy; uveitídy posterior; choroiditidy a chorioretinitídy;
- psoriázy;
C1-1396-03-Ma
- roztrúsenej sklerózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo roztrúsenej sklerózy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z primárnej progresívnej roztrúsenej sklerózy;
a relabujúcej remitentnej roztrúsenej sklerózy;
autoimunitných/zápalových chorôb akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo autoimunitných/zápalových chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa z autoimunitných hematologických porúch; hemolytickej anémie; aplastickej anémie; prostej anémie z nedostatku erytrocytov; idiopatickej trombocytopenickej purpury; systemického lupus erythematosus;
polychondritídy; dermatomyositidy; sklerodermy; Wegnerovej granulomatózy; chronickej aktívnej hepatitídy; myasténie
gravis; Stevens-Johnsonovho syndrómu; idiopatickej sprue; autoimunitnej zápalovej choroby čriev; ulcerónej kolitidy; Crohnovej choroby; endokrinnej oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidózy; alveolitídy; chronickej hypersenzitívnej pneumonitidy; primárnej biliárnej cirhózy; juvenilného diabetes alebo diabetes mellitus typu I; uveitidy anterior; granulomatóznej uveitidy alebo uveitidy posterior; keratokonjunktivitídy sicca; epidemickej keratokonjunktivitídy; difúznej intersticiálnej pľúcnej fibrózy alebo intersticiálnej pľúcnej fibrózy; idiopatickej pľúcnej fibrózy; < glomerulonefritidy syndrómom; akútnej tického syndrómu; zápalových/ atopickej kontaktnej cystickej fibrózy; psoriatickej artritídy; prípadne sprevádzanej nefrotickým i glomerulonefritidy; idiopatického nefronefropatie s minimálnymi hyperproliferačných chorôb kože; derma-titidy; kontaktnej dermatitídy;
derma-titídy; benígneho familiárneho oemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus zmenami;
psoriázy; alergickej pemfigu;
a pemfigu vulgaris;
prevencie odmietnutia aloštepu po transplantácii organu;
01-1396-03-Ma zápalovej choroby čriev (I3D) akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo zápalovej choroby čriev zvolenej zo súboru skladajúceho sa z ulceróznej kolitídy (UC) ; kolagénovej kolitídy; kolitídy polypóza; transmurálnej kolitídy a Crohnovej choroby (CD);
septického šoku akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo septického šoku zvoleného zc súboru skladajúceho sa zo zlyhaní obličiek; akútneho zlyhaní obličiek; kachexie; malárickej kachexie; hypofyzálnej kachexie; uremickej kachexie; srdcovej kachexie; kachexie suprarenalis alebo Addi- sonovej choroby; kachexie pri nádorových ochoreniach; a kachexie následkom infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti;
- poškodenia pečene;
- pľúcnej hypertenzie; a pľúcnej hypertenzie indukovanej hypoxiou;
- chorôb s úbytkom kosťovej hmoty; primárnej osteoporózy a sekundárnej osteoporózy;
- porúch centrálneho nervového systému akéhokoľvek typu, etiológie a patogenézy; alebo poruchy centrálneho nervového systému zvolenej zo súboru skladajúceho sa z depresie; Parkinsonovej choroby; porúch učenia a pamäti; tardívnej dyskinézy; závislosti na drogách; arteriosklerotickej demencie a demencii sprevádzajúcich Huntingtonovu choreu; Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie talamu;
- infekcií, predovšetkým infekcií vírusmi, pri ktorých vírusy pri svojom hostiteľovi zvyšujú produkciu TNF-α, alebo
01-1396-03-Ma vírusy, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNF-α pri svojom hostiteľovi, takže sa poruší ich replikácia alebo iná životná aktivita, ako sú vírusy zvolené zo súboru skladajúceho sa z HIV-1, HIV-2 a HľV-3; cytomegaľovírusu, CMV; chrípkových vírusov; ader.ovirusov; Herpes vírusov, ako je Herpes zoster a
Herpes simplex;
kvasinkových a fungálnych infekcií, kde kvasinky a plesne sú citlivé na pozitívnu reguláciu prostredníctvom TNF-a alebo pri svojom hostiteľovi zvyšujú produkciu TNF-a, napríklad fungálna meningitida; najmä keď je podávaná spolu s inými liečivami na liečenie systemických kvasinkových alebo fungálnych polymixiny, klotrimazol, napríklad
Amfotericin B a lipozomálny Amfotericin infekcií, napríklad ekonazol, flukonazol a ktorých
Polymycin mikonazol itranazol;
neobmedzujúcimi príkladmi sú napríklad triazoly, napríklad
3;
imidazoly, ketokonazol;
afmotericiny,
B;
ischemického-reperfúzneho poškodenia; autoimunitnej diabetes; retinálnej autoimunity; chronickej lymfocytovej leukémie; infekcií HIV; lupus erythematosus; chorôb obličiek a močovodov; porúch urogenitálneho a gastrointestinálneho traktu; a chorôb prostaty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú osobitne užitočné pri liečení (1) zápalových chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho kĺbový zápal, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, zápalovú chorobu čriev, ulceróznu kolitídu, chronickú glomerulonefritidu, dermatitídu a Crohnovu chorobu; (2) respiračných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho astmu, syndróm akútnej respiračnej tiesne; chronickú zápalovú pľúcnu chorobu; bronchitídu; chronickú obštrukčnú chorobu dýchacích ciest; a silikózu; (3) infekčných chorôb a szavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho
01-1396-03-Ma sepsu, septický šok, endotoxický šok, syndróm toxického šoku, bakteriálnou, vírusovou alebo funaálno (4) imunitných chorôb a zahŕňajúceho autoimunitnú erythematosus;
reakciu stavov gram-negatívnu sepsu, vyvolanú chrípku;
súboru a myalgiu infekciou, zvolených diabetes;
G.
zo systemický graft-versus--host ;
lupus odmietnutie aloštepu; roztrúsenú sklerózu; psoriázu a alergickú rinitidu; a (5) iných chorôb a stavov, ako sú choroby spojené s resorpciou kostí; reperfúzne poškodenie; sekundárna kachexia po infekcii alebo malignite; sekundárna kachexia pri syndrómu získanej ľudskej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), infekcii vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo syndrómu súvisiacemu s AIDS (ARC), tvorba keloidov; tvorba jazvového tkaniva;
diabetes mellitus typu 1 a leukémia.
Predmetom vynálezu je ďalej kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.C alebo viacerými členmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a) inhibítorov biosyntézy leukotriénov: inhibítorov
5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov proteínu aktivujúceho
5-lipoxygenázu (FLAP) zvolených zo fenleutonu;
súboru skladajúceho sa tepoxalinu; Abbott-79175 ;
zo zileutonu; ABT-761;
Abbott-85761;
-substituovaný)tiofén-2-alkylsulfónamidov všeobecného vzorca
5.2.10;
2,6-diterc-butylfenolhydrazónov triedy metoxytetrahydropyránov, ako všeobecného vzorca
ZD-2138 vzorca
5.2.11; zlúčeninu SB-2106ol vzorca
5.2.12 a triedy patrí;
substituovaných 2-kyanonaftaIónových triedy pyrldinylzlúčenín, ku ktorým patrí L-739 010; triedy 2-kyanochinolínových zlúčenín, ku ktorým patrí L-746 530; tried ir.dolových a chinolínových zlúčenín, ku ktorým patrí MK-591, MK886 a BAYxl005; (b) antagonistov receptorov leukotriénov LTB4, LTC4, L1D4 a LTE4 zvolených zo súboru skladajúceho sa z triedy fenotiazin-3-onových zlúčenín, ku ktorým patrí L-651 392; triedy amidinových zlúčenín, ku
01-1396-G3-Ma ktorým patrí CGS-25019c; triedy benzoxaolamínov, ku ktorým patrí ontazolast; triedy benzénkarboximidamidov, ku ktorým patrí BIIL 284/260; a tried zlúčenín, ku ktorým patrí zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715.9) a BAYx7195;
(c) inhibícorov PDĽ4, ako Inhibítorov izoformy PDE4D; (d) inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO); alebo antagonistov proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (FLAP); (e) duálnych inhibítorov
5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF); (f) antagonistov leukotriénu (LTRA) ,. ako antagonistov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4; (g) antihistaminických antagonistov receptoru Hi, ako cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlórfeniramínu;
(h) gastroprotektívnych antagonistov receptoru H2;
agonistov a a (i) vazokonštrikčných sympatomimetických a2-adrenoceptorov podávaných perorálne alebo topicky za účelom zníženia prekrvenia, ako propylhexedrínu, fenylefrinu, fenylpropanolamínu, pseudoefedrínu, nafazolin hydrochloridu, oxymetazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a etylnorepinefrin hydrochloridu; (j) agonistov cm- a c<2-adrenoceptorov v kombinácii s inhibítormi 5-lipoxygenázy (5-LO); (k) anticholinergických činidiel, tiotropium bromidu; oxitropium telenzepinu; (1) agonistov βχmetaproterenolu, izoproterenolu, salbutamolu, formoterolu, sal:
ako ipratropium bromidu; bromidu; perenzepinu; a a 34~adrenoceptorov, ako izoprenalinu, albuterolu,
'.e- terolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterol mezylátu a pirbuterolu; (m) metylxantanínov, ako teofylinu a aminofylinu; (n) kromoglykánu sodného; (o) antagonistov muskarinového receptoru (Ml, M2 a M3); (p) inhibítorov COX-1 (NSAID); selektívnych inhibítorov COX-2, ako rofekoxibu; oxid dusnatý NSAID; (q) mimetik inzulin-like rastového faktoru typu I (IGF-1); (r) ciklescnidu; (s) inhalačných glukokortikoidov so zníženými
01-1396-03-Ma systemickými vedľajšími účinkami, ako prednizonu, prednizolonu, flunizolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikason propionátu a mometazon furoátu; (r) inhibítorov tryptázy; (u) antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF); (v) monoklonálnych protilátok účinných proti endogénnym zápalovým entitám; (w) IPL 576; (x) činidiel pôsobiacich proti faktoru nekrózy nádorov (TNF-oí) , ako etanerceptu, infliximabu a D2E7; (y) DMARD, ako leflunomidu; (z) TCR peptidov; inhibítorov enzýmu konvertujúceho interleukin (ICE); (bb) inhibítorov TMPDH,; (cc) inhibítorov molekúl adhézie, ako antagonistov VLA-4; (dd) katepsinu; (ee) inhibítorov MAP kinázy; (ff) inhibítorov glukóza-6-fosfát dehydrogenázy; (gg) antagonistov receptorov kinínu-B]_ a kinínu-B2; (hh) zlata vo forme aurotioskupiny spolu s rôznymi hydrofilnými skupinami; (ii) imunosupresivnych činidiel, napríklad cyklosporinu, azatioprinu a metotrexatu;
(jj) antiuratik, napríklad kolchicínu; (kk) inhibítorov xantín oxidázy, napríklad alopurinolu; (11) urikosurik, napríklad probenecidu, sulfinpyrazónu a benzbromarónu; (mm) antineoplastických činidiel, predovšetkým antimitotických liečiv, ako alkaloidov Vinea, ako vinblastinu a vinkristinu;
(nn) sekretagogov rastového hormónu; (oo) inhibítorov matricových metaloproteináz (MMP), tzn. stromelyzínov, kolagenáz a želatináz a tiež agrekanázy; najmä kolagenázy-1 (MMP-1), kolagenázy-2 (MMP-8), kolagenázy-3 (MMP-13), stromelyzinu-1 (MMP-3) , stromelyzínu-2 (MMP-10) a stromelyzínu-3 (MMP-11); (pp) transformačného rastového faktoru (TGFD); (qq) rastového faktoru pochádzajúceho z doštičiek (PDGF); (rr) fibroblastového rastového faktoru, napríklad základného fibroblastového rastového faktoru (bFGF) ; (ss) faktoru stimulujúcej granulocytovej makrofágovej kolónie (GM-CSF); (tt) kapsaicínového krému; (uu) antagonistov receptoru tachykininu NK-1 a NK-3, zvolených z NKP-6C8C,
SE 233412 (talr.etant) a D-4418; (vv) inhibítorov elastázy, ako
UT-77 a ZD-0892.
01-1396-23-Ma
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
5.0 Zlúčeniny ktoré zodpovedajú
Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny,
Najširší rozsah zlúčenín podľa vynálezu časti 4.0. Ďalší opis týchto zlúčenín typov a skupín ich realizácie, ktoré ich charakterizujú všeobecného vzorca 1.0.0. V sa rozpracovaní, zlúčenín a slúžia radu rôznych konkrétnych ako ďalšom texte príklady sú tiež opísané zlúčenín, ohľade neobmedzuje.
rozpracovania prednostné a výhodnejšie ktorých uvedenie však rozsah vynálezu v týchto žiadnom
Pod pojmami -(C1-C3) alkyl, -(C1-C4) alkyl a -(Cý-Cg) alkyl sa rozumejú tieto alifatické skupiny ako s rozvetveným, tak priamym reťazcom. Do rozsahu hore uvedených pojmov teda okrem konformácií s priamym reťazcom, ako je metyl, etyl, η-propyl, n-butyl, n-pentyl a n-hexyl, spadajú tiež skupiny s rozvetveným reťazcom, ako izopropyl, izobutyl,. sek-butyl, terc—butyl, izopentyl (2-metylbutyl) , 2-metylpentyl, 3—metylpentyl, 1-etylpropyl a 1-etylbutyl. Význam hore uvedených pojmov sa vzťahuje na tieto výrazy bez ohľadu na to, či sú alebo nie sú substituované. Do rozsahu pojmu fluórovaný (Ci— C3) alkyl teda spadajú rôzne fluórované n-propýlové a izopropylové alifatické skupiny. ,..··-' ~
01-1396-03-Ma
Do rozsahu pojmu nasýtený alebo nenasýtený systém, ktorý je 3- až 7členný monocyklický monocyklické uhlíkaté kruhové cyklobután, cyklopentán,
Do rozsahu tohto monocyklické uhlíkaté pojmu kruhové uhlíkatý spadajú systémy, ako cyklohexán tiež spadajú systémy, ako a tiež také aromatické kruhový nasýtené cyklopropán, cykloheptán. mononenasýtené cyklopentén, cyklohexén a cyklo-heptén, monocyklické uhlíkaté kruhové systémy, ako je fenylén.
Prívlastky anelovaný alebo prerušený polycyklický a anelovaný polycyklický označujú uhlíkaté kruhové systémy s dvoma alebo viacerými kruhmi, najmä bicyklické a tricyklické, najmä bicyklické, ktorých kruhy sú anelované, tzn. že je prítomný aspoň jeden pár koncových atómov mostíka. Tieto polycyklické kruhové systémy môžu byť nasýtené alebo nenasýtené. Po druhé je táto definícia formulovaná tak, aby zahrnovala uhlíkatý kruhový systém s dvoma alebo viacerými kruhmi, v ktorom sú kruhy prerušené, tzn. sú navzájom spojené jednoduchou alebo dvojnou kovalentnou väzbou a nie sú prítomné žiadne koncové atómy mostíka. Tieto polycyklické kruhové systémy tiež môžu byť nasýtené alebo nenasýtené.
i 9
Zvyšok J môže byť prerušený, zatial čo zvyšok J nemôže byť prerušený. J2 nemôže predstavovať zvyšok, ktorý je biarylový alebo prerušený. Pod pojmom biaryl sa v tomto texte rozumie anelovaný polycyklický kruhový systém definovaný v predchádzajúcom odseku, v ktorom (1) sú koncové uhlíkové atómy mostíka spojené väzbou, tzn. že medzi týmito koncovými uhlíkovými atómami mostíka nie sú žiadne ďalšie atómy uhlíka a (2) heteroatómy, pokial sú prítomné, sú obsiahnuté iba v tricyklickom alebo vyššom polycyklickom anelovanom kruhovom systéme.
Ako typy biarylových ktoré môžu tvoriť význam J1, možné okrem iných uviesť: bifenyl;
fenantrén;
karbazol;
dibenzyl; naftalén;
2,2’-bichinolin; difenylmetán; azulén;
biber.zyl ;
metyl)azetidín;
-2-pyridylmetán a difenyl-4-pyridylmetán;
-tetrazin;
pyridin; imidazol;
naftalén;
a prerušených kruhových systémov, ale nemôžu tvoriť význam J2, je bifenylén; fluorén; 9H2,2'-bipyridín; imino2-fenylnaftalén; 1-fenyl1-fenylpiperadín; 1-fer.ylpiperazin;
4,4'-difenyl-2,2’-dipyridyl; 1-(difenyl4,5-difenyloxazol; 2,5-difenyloxazol; difenyl3, 6-difenyl-1,2,4,5l-benzylpiperazín; 1-benzylpiperidín; 2-benzyl3-benzylpyridín a 4-benzylpyridín; 4,5-difenylfenotiazín; fenoxazín; fenazín; 1-fenyl-3,4-dihydro2-fenylindén; 2-fenylindol; 4-fenylmorfolín; 2fenyl-benzotiazol; 2-fenylbenzoxazol a 2-fenylbenzimidazol.
Hore uvedené typy biarylových oproti tomu uvádzaný za definovaným systémov zvyšok, zvýš kom bicyklický systém s ktorý neobsahuje zvyšok, systémom nie a prerušených kruhových môžu tvoriť význam J1. Napríklad naftylový účelom ďalšej ilustrácie, je biarylovým v tomto texte, pretože ide o anelovaný väzbou medzi koncovými uhlíkovými atómami žiadny hereroatóm.
ktorý, i keď je tiež s väzbou medzi koncovými
Oproti tomu anelovaným uhlíkovými je biarylovým zvyškom definovaným hore, dusíkový heteroatóm, a definícia biarylu ktorý obsahuje heteroatóm, bol Bifenylový zvyšok teda ktorý môže mostíka, chinolylový bicyklickým atómami mostíka, pretože tiež obsahuje vyžaduje, aby anelovaný systém, tricyklický alebo vyšší polycyklický. predstavuje príklad prerušeného kruhového systému, byť vo význame J1, ale nie J2.
Pod pojmem systém, ktorý je polycyklický sa tricyklické uhlíkaté kruhové nasýtený alebo nenasýtený uhlíkatý kruhový ... 7- až 12členný anelovaný alebo prerušený rozumejú také nasýtené anelované bicyklické a systémy, ako norbornan, bicyklo01-1396-C3-Ma [2,2,2]cktyl, bicyklo [ 3,2 , 1 ] oktyl, bicyklo[3,3,0]oktyl, bicykle [ 3, 3, 1 ] r.onyl, cyklodecyl a adamantanyl. Do rozsahu, tohto pojmu trež spadajú mononenasýtené bi- a tricyklické uhlíkaté kruhové systémy, ako norbornenyl, bicyklo[2,2,2 jokt-5-enyl a bicyklo[2,2,2]okt-7-enyl; a tiež také aromatické bicyklické a tricyklické uhlíkaté kruhové systémy, ako naftylén a bifenylén. Do rozsahu tohto pojmu tiež spadajú také aromatické prerušené bicyklické uhlíkaté kruhové systémy, ako bifenylén.
Uhlíkaté kruhové systémy, ktoré spadajú do rozsahu hore uvedeného výrazu, tiež zahŕňajú zvyšky, v ktorých prípadne jeden uhlíkový systém môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry, a v prípade, že je zvolený dusík, pripadne druhý atóm uhlíka tohto systému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry. Ako výsledné zvyšky je možné uviesť pyrolyl-; pyrolidinyl-; furyl-; tienyl; pyridyl-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; indolyl-; chinolyl-; izochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; morfolinyl-; chinuklidinyl- a azabicyklo[3,3,0]oktylskupinu.
Vo všeobecnom vzorci 1.0.0 a iných vzorcoch a príslušných parciálnych vzorcoch, v ktorých je jedna alebo viac zložiek obsahujúcich atóm dusíka označená ako [N=>(0)], tieto vzorce zahŕňajú pripadnú N-oxidovú formu týchto dusíkových atómov. V prípade viac ako jednej N-oxidovej formy, sú tieto formy volené navzájom nezávisle. Tieto N-oxidové formy tiež môžu byť uvedené ako [N=> (0) u] , kde u predstavuje číslo 0 alebo 1.
Ústredným jadrom zlúčenín všeobecného vzorca 1,0.0 je nikoťínamidcvé jadro parciálneho vzorca 1.0.1
01-1396-03-Ma
odvedené od nikotínovej kyseliny. Toto ústredné jadro je ďalej upresnené definovaním zvyšku Y ako =0(Ρ\)- alebo -[N=>(0);<]-, kde k predstavuje číslo 0 alebo 1, pričom symbol =>(O) vyjadruje, že dusíkový heteroatóm je vo forme N-oxidu, keď k predstavuje číslo 1. V prípade heterocyklylových zvyškov obsahujúcich dusík uvedených v definícii R9, prípadne jeden alebo viac z takých zvyškov obsahujúcich dusíkové heteroatómy môže byť vo forme N-oxidu. Hore uvedené úvahy, ktoré sa týkajú N-oxidov, sa rovnako vzťahujú na existenciu týchto N-oxidov.
V prípade, že Y predstavuje skupinu -[N=> (O) J-, sú zlúčeniny podľa vynálezu pyrimidíny. Pyrimidínová skupina zlúčenín podľa vynálezu predstavuje významnú súčasť rozsahu vynálezu. Prednosť sa však venuje zlúčeninám všeobecného vzorca 1.0.0, kde Y predstavuje skupinu =C(R1 a)-, kde substituent R^ je nezávisle zvolený z ostatných substituentov, ktoré tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0.
Okrem -H je skupina R^ v zvyšku vzorca =C(R1 a)- definovaná ako člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -CN; -NO2; -(Ci~C4) alkylskupiny; -(C2-C4) alkynylskupiny;
fluórovanej (C1-C3) alkylskupiny; fluórovanej (C1-C3) alkoxyskupiny; -OR16; a -C (=0) NR12R12b; kde R12a a R12 b predstavuje každý nezávisle -H; -CH3; -CH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; -CH (CH3) CH2CH3; -CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu; alebo cyklopentylskupinu.
V prednostnom rozpracovaní však substituent R1^ v skupine =0(Η\)- predstavuje -H; -F; -Cl; -CH3; -OCH3; alebo -(C2-C4) alkynylskupinu; výhodnejšie -F alebo -H.
01-1396~C3-Ma
Je možné si všimnúť, že definičný rozsah R\ sa v niekoľkých prípadoch, predovšetkým v prípade -F, prekrýva s definičnými rozsahmi substituentov R1 a R2 na zvyšku J2. V zlúčeninách všeobecného vzorca 1.0.0, kde Y predstavuje skupinu =C(R1a)- a ako zvyšok J1, tak Jz predstavuje prednostnú fenylskupinu, sú substituenty v polohe 5 nikotinamidového ústredného jadra a v polohe 2' benzylskupiny pripojenej k jeho amidovej časti volené z rovnakého definičného rozsahu, pričom voľba každého z týchto substituentov je nezávislá. Realizáciu vynálezu, která zahŕňa také substituenty a kde j predstavuje číslo 1, k predstavuje číslo 0, n predstavuje číslo 1, každý z Rc a Rd predstavuje -H, a Y predstavuje =C(R1a)-, je možné znázorniť pomocou generického vzorca 1.0.2a a subgenerického vzorca 1.0.2b
(1.0.2a)
(1.0.2b)
Cl-139í-03-Ma takých realizáciách tohto vynálezu substituenty v polohe 5 (R'J a polohe 2' (R1) slúžia rovnakej funrcii, modulácii vlastnosti celej zlúčeniny 1.0.0 čo sa týka farmakclogických a farmakokinetických vlastností, ako je účinnosť, substrátová špecifickosť (selektívnosť), a fyzikálne-chemických vlastností. V prednostných rozpracovaniach zlúčenín uohto typu substituenty R1 a R: a majú rovnaký význam, a to -H alebo -F.
5.1.0 Terminálny zvyšok D predstavuje zvyšok vzorca 1.1.1 až 1.1.9 parciálneho ô predstavuje člen zvolený zo súboru definované v parciálnych vzorcoch 1.1.1 až parciálnych vzorcov 1.1.1
D, sú typicky, ale nie a heterocyklovými 1.1.6 až nutne, ale zvyškov, ktoré sú 1.1.9, uvedených až 1.1.5, ktoré nutne, skupinami skupinami. Zvyšky 1.1.9, definujúce skupinu D, sú terciárnymi alkoholmi a ich nie len, analogickými acylovými všeobecného hore. Zvyšky definujú skupinu kyselín, amidov parciálnych vzorcov typicky, ale nie mimetrkami, predovšetkým, a nitrilovými zvyškami. Na pravej strane zlúčenín
1.0.0 je, ako je uvedené hore, možné využiť zvyšky sú bioizostérické, tzn.
všeobecného vzorca 1.0.0, inhibíciu PDE4, ktorá je v ktorá sa dosahuje pri použití najmä zvyškami kyseliny, amidu a alkoholu.
vzorca
Tietc zlúčení umožňujú ktoré dosiahnuť zvyškami, iné zvyšky, pri použití ich obsahujú, podstate ekvivalentná zlúčenín s inými
5.1.1 DZ predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1, 1.1.2 alebo 1.1.3
Ďalej sú opísané realizácie vynálezu, kde skupina D zodpovedá parciálnemu vzorcu 1.1.1, 1.1.2 alebo 1.1.3
01-1396-03-Ma
(1.1.1)
(1.1.3) z radu vzorca 1 významov predstavuj e Keď
D je
-H, vo všeobecnom zvyšok čo je vzorci
Jedným parciálneho prednostný význam tohto substituentu.
1.0.0 R7 predstavuje vodík a m predstavuje vzniká jednoduchá skupina karboxylovej stáva skupinou nižšej alkánovej vo význame skupiny D skupina sa benzoovej prednosť.
kyseliny číslo 1, 2 alebo 3, kyseliny -COOH, a kyseliny. Zvyšok má však menšiu
R10 je prípadným substituentom zvyškov, ktoré definujú R7, pričom prítomné môžu byť až tri také substituenty. Ako význam R10 je možné uviesť fenylskupinu alebo pyridylskupinu, z ktorých každá je ďalej prípadne substituovaná až tromi substituentmi R11, pričom R1* predstavuje -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, - (C1-C3) alkoxyskupinu, - (C1-C3) alkylskupinu, alebo -NR16R17. V prednostných realizáciách, ktoré zahŕňajú takú substitúciu substituentom R11, bude prítomný jeden substituent Rn alebo dva substituenty R11 zo súboru skladajúceho sa z -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -OH, -CN a -N(CH3)2. Prednosť sa venuje absencii alebo prítomnosti jedného takého substituentu R11, ktorý, keď je prítomný, predstavuje -F alebo -Cl. Ako význam substituentu R10 je možné ďalej uviesť -F, -Cl, -CF3, oxo (=0), -OR16, -NO2, -CN, -C(=O)OR16, -O-C(=O)R16, -C (=0) NR1SR17, -0-C (=0) NR16R17, -NR16R17,
-NR16C (=0) R17, -NR16C (=0)0R17, -NR16S (=O)2R17 a -S (=0) 2NR16R17.
Ako subsubstituenty R16 a R17 je možné uviesť -H; - (0:-04) alkylskupinu, prednostne -CH3; - (C2-C4) alkenylskupinu; - (C3-C6) cykloalkylskupinu, prednostne cyklopropylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; alebo pyridylskupinu. Tieto alkylové, alkenylové, cykloalkylové, fenylové, ber.zylové alebo
01-1396-03-Ma pyridylové skupiny sú ďalej prípadne substituované až 3 substiouentmi -F, -C1 alebo -Ch. Z hore uvedených ďalších významov R1'3 sa venuje prednosť realizácii, v ktorej, keď je substiouent R10 prítomný, predstavuje pyridylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná -F, -Cl, -CCH3, -CN, -NO2 alebo -NR16R17, kde každý z Rlc a R17 predstavuje nezávisle -H alebo -CH3; alebo, keď je substituent R‘J prítomný, predstavuje -F, -Cl, -CF3, -CN, -NO2, -C(=O)OR16 alebo -NR3ÍR17, kde každý R1S a R17 predstavuje nezávisle -H alebo -CH3.
Ako tieto a iné prednostné rozpracovania zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 obsahujúce zvyšky parciálneho vzorca
1.1.1, založené na prednostných významoch R7 a R9 opísaných hore, je okrem iných možné uviesť skupiny parciálnych vzorcov
3.5.1 až 3.5.15
O
Λοη (3.5.1) ,A0-ych=
OH (3.5.6)
(3.5.11)
A JA
A * 0 h3cAch3 (3.5.3) (3·5·4)
(3.5.13)
(3.5.5)
(3.5.10)
(3.5.14)
A;ch3 h3c CH3 (3.5.15)
01-1396-03-Ma
Skupina D zodpovedá parciálnemu vzorcu 1.1.2, v ktorej je atóm dusíka substituovaný zvyškom R9, pričom R9 predstavuje -H; -(C1-C4)alkylskupinu; -(C3-C7)cykloalkylskupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; -C(=O)OR16; -C(=O)R16; -OR15; - (0χ-02) alkyl-OR16;
alebo - (Ci -C2) alkyl-C (=0) OR16; kde R16 predstavuje -H .alebo -(C1-C4)alkylskupinu. R1' prednostne predstavuje -H alebo -CH3.
Realizáciu vynálezu, kde skupina D predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.2 je možné znázorniť pomocou parciálnych vzorcov 4.1.1 až 4.1.5
Realizáciu vynálezu, kde D predstavuje amidovú skupinu je možné znázorniť pomocou parciálneho vzorca 1.1.3
(1.1.3)
1396-03-L
Ako treto a ir.é prednostné realizácie zlúčenín všeobecného vzorca 1.C.0, ktoré obsahujú zvyšky parciálneho vzorca 1.1.3, založené r.a významoch R7 a R9 opísaných hore, je okrem iných možné uviesť skupiny parciálneho vzorca 4.5.1 až 4.5.20
O
(4-5.2)
O
(4.5.1)
(4.5.3)
(4.5.8)
(4.5.11)
(4.5.16)
(4.5.19) (4.5.20)
5.1.2 3 predstavuje zvyšok parciálneho
(4.5.14) (4.5.15)
CHj vzorca
1.1.4
K prednostným rozpracovaniam vynálezu sa tiež radia zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde terminálny zvyšok D spadá do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.4
(1.1.4)
01-1396-03-Ma kde R8 predstavuje monocyklícký alebo bicyklický heterocyklyl, ktorý je čler.om zvoleným zo súboru skladajúceho sa z tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl-; 1,2,4-triazol-3-on-5-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; tmidazol-2-yl-; imidazol-4-yl-; imidazolidin-2-on-4-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-on-5-yl-; 1,3,4-oxadiazolyl-; 1,3, 4-cxadiazol-2-on-5-yl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; pyrolyl-; pyrazolyl-; sukcinimidyl-; glutarimidyl-; pyrolidor.yl-; 2-piperidonyl-; 2-pyridonyl-; 4-pyridonyl-; pyrídazin-3-onyl-; pyridazin-3-onyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; tiadiazolyl-; morfolinyl-; paratiazinyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; indolyl-; indolinyl-; izoindolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroizobenzofuryl-; 2H-l-benzopyranyl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzotienyl-; IH-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benzotiazolyl-; benzotriazolyl-; benzotriazinyl-; ftalazinyl-; 1,8-naftyridinyl-; chinolyl-; i zochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3, 4-d]pyrimidinyl-; pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl-; imidazo[ 1,2-a] pyridir.yl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a IH-purinylskupiny.
Parciálne vzorce 1.1.3 a 1.1.4 si sú podobné, a je potrebné ich pozorne rozlišovať.
(1.1.3) (1-1.4)
V prípade, že v predstavuje číslo 0, je R8 viazané priamo k zostávajúcej časti zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, takže
01-1396-03-Ma k zvyšku amidového mostíkového zoskupenia vzorca
Oproti tomu, keď v predstavuje číslo 1, R7 viazaný k zostávajúcej časti .0.0 prostredníctvom
C(=O)NR9-, je zvyšok R8 i ľahké.
jS zvyšok zlúčenine vzorca
1.0.0 prostredníctvom -C(=O)NR9-. V tomto amidového prípade parciálnych vzorcov
1.1.3 a význammi zvyškov R8 a R7. Tento mostíkového je rozdiel
1.1.4 daný zoskupenia rozdiel už bol vzorca medzi zvyškami rozdielom medzi podrobne opísaný hore.
Z dôvodu prehľadnosti sú v nasledujúcom texte opísané najskôr monocyklické heterocyklylové zvyšky a bicyklické heterocyklylové zvyšky dohromady a potom diskutované oddelene.
Ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek z uhlíkových atómov fenylového, benzylového alebc heterocyklylového zvyšku sú substituované 0 až 3 substituentmi R14, kde R14 má význam a prednostný význam opísaný hore v súvislosti s parciálnymi vzorcami 1.1.1, 1.1.2 a 1.1.3. Ktorýkoľvek alebo ktorékoľvek z atómov dusíka, ktoré je možné predpokladať iba v prípade heterocyklylových zvyškov a ktoré nepredstavujú miesto pripojenia tohto heterocyklylového zvyšku, sú prípadne substituované až 3 substituentmi R15. Ktorýkoľvek atóm síry, ktorý by sa mohol vyskytovať v heterocyklylovom zvyšku a nie je miestom jeho pripojenia, je substituovaný 0, 1 alebo 2 atómami kyslíka.
Prípadný substituent na dusíku heterocyklylovéj skupiny R15 predstavuje -H; -NR16R17; -C(=O)R~S; -OR10, prednostne -OCH3;
- (Gú-CJ alkyl-OR18; -C(=O)OR16; -(C:-C2)alkyl-C(=O)OR1S,·
-C (=0) NR16Rr'; - (Ci-Cý) alkylskupinu, prednostne ~CH3; -(C2-C4)alkenylskupmu; - (CH2) u- (C3-C7) cykloalkylskupinu, kde u predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, prednostne cyklopropylskupinu; fenyl01 -13 96-03-:-.-3 skupinu; benzylskupinu; pyridyls kupinu alebo chinolylskupinu.
Uvedené alkylové, alkenylová, alkoxylové, fenylové, benzvlové, pyridylové a chinolylové skupiny sú pripadne substituované až subsuituentmc R12.
Sub-substituent R12 predstavuje -F; -Cl; -CO2R18; -OR1S; -CN; -C (=0) NR1SR19; -NR18R19; -NR18C (=0) R19; -NR1SC (=0) OR19; -NR18S (=0) PR19; -S (=0) PNR18R19, kde p predstavuje číslo 1 alebo 2, prednostne 2; - (C1.-C4) alkylskupinu, prednostne -CH3; alebo
- (Ci.-Cd alkoxyskupinu, kde R12 má význam -OR16 uvedený hore- a R15 predstavuje -(C1-C4)alkylskupinu, a R12 prednostne predstavuje skupinu -OCH3; pričom uvedená alkylskupina a alkoxyskupina je ďalej pripadne substituovaná až 3 substituentmi -F; -Cl;
- (Ci-C2) alkoxykarbonyl; - (Ci-C2) alkylkarbonyl a - (C:-C2) alkyl- karbonyloxy. Substituenty R18 a R1S sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z -H; -(Ci-C2)alkylskupiny, prednostne
-CH3; a fenylskupiny; a sú pripadne substituované až 3 substituenumi -F alebo -Cl.
V parciálnych vzorcoch 1.1.11 až 1.1.34, ktoré sú uvedené hore a ďalej, nie sú znázornené žiadne substituenty R9, pretože substituenu R9 je pripojený iba k dusíkovému atómu, ktorý neuvorí integrálnu súčasť pripojeného heterocyklického zvyšku. Substituenz R9 je substituentom prípadným, pretože jedným z jeho významov je -H, a v rade realizácií zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je tento prednostný význam R9. Iným prednostným významom R9 je -CH3.
Je potrebné tiež zdôrazniť rozdiel medzi substituentmi R9 a R15, ktoré sú obidva pripojené iba k dusíkovým atómom ktoréhokoľvek zo zvyškov predstavujúcich význam D. Substituent R1; je pripojený iba k dusíkovému atómu, ktorý je integrálnou súčasťou akéhokoľvek heterocyklického zvyšku, ktorý je možné definovať prostredníctvom substituentu R8 parciálneho vzorca
01-1396-03-Va
1.1.4 a predovšetkým s odkazom na konkrétnejšie heterocyklické zvyšky parciálnych vzorcov 1.1.11 až 1.1.34, znázornených hore a ďalej. Oproti tomu substituent R9 je pripojený iba k dusíkovému atómu, ktorý je síce pripojený ku ktorémukoľvek z heterocyklických zvyškov, kcoré sú definované parciálnymi vzorcami 1.1.2, 1.1.3 a 1.1.5, ale netvoria ich integrálnu súčasť. Substituent R15 môže byť pripojený k jednému alebo viacerým atómom dusíka a tieto atómy dusíka môžu byť prítomné vo všetkých zvyškoch, ktoré spadajú do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.4, ktorý je možné charakterizovať ako zvyšok obsahujúci alebo zahŕňajúci heterocyklický zvyšok obsahujúci dusík.
Ako ilustráciu prednostných subgenerických realizácií tohto vynálezu, kde skupina D predstavuje zvyšok, ktorý spadá do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.4, je možné uviesť skupiny parciálnych vzorcov 1.4.11 až 1.4.44
•Ά ďí
N-N R1sZ N—N R,iZ
tetrazol-5-yl 1,2,4-triazol-3-yl
(1.1.11) (1.1.12)
'^-Nvyí·0 N—N r,5/ r15 \ // N-N R1sZ
1,2,4-triazol-3-on-5-yl 1,2,3-triazo)-5-yl
(1.1.13) (1.1.14)
01--396-03-Ma
R15 1
0 v—N 0V° N V) N-N
RIsZ XR15 KR15
imidazol-2-yl imidazof-4-yl imidazolidin-2-on-4-yl 1,3,4-oxadiazolyl
(1.1.15) (1.1.16) (1.1.17) R15 (1.1.18)
•yv° N‘NV * zNx bí b N—O •Vr0 N-O O-N
1,3,4-oxadiazol- 2-on-5-yl 1,2,4-oxadiazol-3-yl 1,2,4-oxadiazol- 5-on-3-yl 1,2,4-oxadiazol-5-yl
(1.1.19) (1.1.20) (1.1.21) (1.1.22)
O-N XR1S 0^ S \ / íV' N-N C°I Ŕ15
1,2,4-oxadiazol- l,2,5-tiadiazol-2-yl 1,3,4-tiadiazolvl morfolin-3-yl
3-on-5-yl
(1.1.23) (1.124) (1.1.25) (1.126)
Ci Ŕ1S by >0 \=N >>
paratiazin-3-yl oxazolyl izo'xazolyl tiazolyl:
(1.1.27) (1.1.28) (1.1.29) (1.1.30)
* R15 l R15 I R15 l
\=N X) °^°
izotiazolyl pyrolyl pyrazolyi sukcínimidyl
(1.1.31) (1.1.32) (1.1.33) (1.1.34)
p’5 R15 | R15 |
yy €r°
glutarimidyl pyrolidinyl 2-piperidonyl 2-pyridonyl
(1.1.35) (1.1.36) (1.1.37) (1.1.38)
31-13 96-0 3-Ma
Ο
4-pyridonyl (1.1.39)
pyridazin-3-onyl (1.1.40)
pyridyl (1.1.41)
pyrimidinyl (1.1.42)
pyrazinyi
pyridazinyl (1.1.43) (1J44)
Prednostné rozpracovania zlúčenín všeobecného vzorca -1.0.0 z hľadiska skupiny D, ktorá zodpovedá parciálnemu vzorcu
1.1.4, kde v predstavuje číslo 0 alebo 1 a R3 predstavuje rr.onocy- klickú heterocyklickú skupinu, je ďalej možné znázorniť pomocou parciálnych vzorcov 4.8.1 až 4.8.80, z ktorých je v takých prednostných rozpracovaniach zvyšok D zvolený:
N-N H
/
H3C (4.8.2)
N-N H (4.8.3)
N-N H
N-N H (4.8.4)
n-n H (4.8.5)
(4.8.6)
(4.8.10) (4.8.7)
(4.8.8)
(4.8.12) (4.8.9)
(4.8.13)
N-N
H (4.8.14) (4.8.11)
H (4.8.15) ‘
h3c (4.8.16)
01-1396-93-Ma
H (4.8.17)
H (4.8.21)
(4.8.25) (4.8.22)
(4.8.27)
N-N H
(4.8.30)
N-N (4.8.24)
(4.8.29)
H
(4.8.31) (4.8.32)
(4.8.35) (4.8.36)
N-0
CH,
N-0 (4.8.34)
O-N H
O-Νχ xch3 (4.8.40) (4.8.37)
0-N (4.8.38)
O-N
(4.8.39)
(4.8.41)
(4.8.42)
CH, i 3
(4.8.45)
(4.8.49)
(4.8.50) (4.8.43)
(4.8.44)
(4.8.48) rí^NH
(4.8.52)
01-1396-03-Ma
(4.8.55)
(4.8.53)
(4.8.59)
NH
(4.8.60)
(4.8.61)
(4.8.65)
(4.8.73)
(4.8.67) (4.8.68)
(4.8.77)
(4.8.78) (4.8.71) (4.8.72)
(4.8.75) (4.8.76)
(4.8.79) (4.8.80)
01-1396-03-Ma
Ako prednostné realizácie tento vuje zvyšok parciálneho vzorca (1.1.4) a alebo 1, je možné tiež predstavuje bicyklická súboru skladajúceho sa benzo-[b]furyl-; dihydroizobenzof urvi-; chromanyl-; benzoxazolyl-; benzotriazolyl-; naftyridinyl-; chinoxalinyl-; pyrimidinyl-;
pteridinyl- a lH-purinylskupiny.
vynálezu, kde D predstav predstavuje číslo 0 uviesť rozpracovania, kde zvyšok R8 heterocyklická skupinu zvolenú zo indolyl-; indolinyl-; izoindolinyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,32H-l-benzopyranyl- ;
benzotienyl-; lH-indazolyl-; benzizoxazolyl-;
benzotriazinyl-;
chinolyl-; izochinolyl-;
pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; imidazo[1,2-a]pyridinyl-;
2-H-chromenyl-; benzimidazolyl-;
benzcuiazolyl-;
ftalazinyl-; . 1,8chinazolinyl-; pyrimido[4,5-d]pyridopyridinyl-;
Ešte ďalšie prednostné rozpracovania zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 z hľadiska skupiny D, kde táto skupina D predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.4, v predstavuje číslo 0 alebo 1 a R8 predstavuje bicyklická heterocyklická skupinu, je možné demonštrovať ako zvyšky parciálnych vzorcov 5.0.1 až 5.0.28
2,3-dihydrobenzofuranyl (5.0.5)
(5.0.2)
1,3-dihydroizobenzofuranyl; ftalazinyl (5.0.6)
N-R1S izoindolinyl
benzo[Ď]furanyl (5.0.4) .
2H-1 -benzopyranyl (5.0.7)
chromanyl (5.0.8)
1-1396-03-Ma
6
benzQtienyi (5.0.9)
1b'-indazo!yl (5.0.10)
benzimidazolyl (5.0.11)
benzoxazolyf (5.0.12)
benzizoxazolyl (5.0.13) benzotiazolyl (5.0.14)
2H-l,2-benzotiazinyl (5.0.15) benzotriazolyl (5.0.16)
chinolyl
ízochinolyl
ftalazinyl (5.0.17) (5.0.18)
chinazolinyl
chinoxalinyl (5.0.22) (5.0.19) (5.0.20)
(5.0.21)
1/7-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl (5.0.23) pyrimido[5,4-c(]pyrimidinyl (5.0.24)
pteridinyl imidazo-[1,2-a]pyridiny! (5.0.25) pyridopyridinyl (5.0.26)
(5.0.27) (5.0.28)
01-1396-03-Ma kde * označuje miesto pripojenia k zostávajúcej časci všeobecného vzorca 1.0.0; pričom každý atóm uhlíka 3 e orioadne substituovaný substituer.tom R14, a R14 a R3 majú hore uvedený význam, vrátane všetkých ich tautomérov a pripadne N-cxidových foriem.
5.1.3 D predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.5
Existujú ďalšie realizácie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, kde zvyšok D predstavuje skupinu spadajúcu do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.5
kde q predstavuje číslo 1, 2 alebo- 3, pričom keď q predstavuje číslo 2, R9 aspoň v jednom prípade predstavuje -H; a keď o predstavuje číslo 3, R9 aspoň v dyoch prípadoch predstavuje -H; W3 predstavuje -O-; -N (R9)- alebo -00(=0)-, kde R5 má hore uvedený význam; a R7 má hore uvedený význam.
V prednostných rozpracovaniach zlúčenín podlá vynálezu, ktoré obsahujú zvyšok parciálneho vzorca 1.1.5, q predstavuje číslo 1 alebo 2, R9 predstavuje -H alebo -CH3; W3 predstavuje -0-, -0(0=0)- alebo -NH-; a R7 predstavuje jeden z prednesených zvyškov, ktoré boli opísané hore.
Ako reprezentatívne realizácie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, kde zvyšok D spadá do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.5, je možné uviesť zlúčeniny, ktoré obsahujú zvyšky parciálnych vzorcov 6.0.1 až 6.0.6
01-13 96-0 3-Ma
(6.0.1) (6·°·2)
(6.0.4) (6.0.5)
5.1.4 D sa líši od zvyšku karboxylovej kyseliny
Ako realizácie zlúčenín všeobecného vzorca 1.C.0, je možné uviesť zlúčeniny, kde zvyšok D je odlišný od zvyšku karboxylovej kyseliny, a namiesto toho predstavuje zvyšok kyseliny obsahujúcej fosfor alebo síru alebo zvyšok derivátu takej kyseliny. Z je možné voliť z veľkého počtu takých derivátov. Ako ich príklady je možné uviesť zvyšky zvolené zo súboru skladajúceho sa z -O-P(=O) (OH)2 (zvyšku kyseliny fosforečnej); -PH(=O)OH (zvyšku kyseliny fosfinovej); -P(=O)(OH)2 (zvyšku kyseliny fosfónovej); -[P(=0)(OH)-O(Ci~
C4)alkyl] (alkylfosfonoskupiny) ; -P(=0)-(OH)-O (C1-C4) alkyl) (alkylfosfinylskupiny); -P(=0)(OH)NH2 (fosforamidoskupiny); -P (=0) (OH)-NH (C1-C4) alkylskupiny a -P (=0) (OH) NHR25 (substituovanej fosforamidoskupiny); -0-S(=0)2CH (zvyšku kyseliny sírovej); -S(=O)2OH -S (=0)2 NHR26 a -NHS(=O)2R26 predstavuje -CH3, -CF3 alebo amidoskupiny zvolenej zo (zvyšku sulfonovej kyseliny); (sulfónamidoskupiny' , kde R26 o-toluylskupinu; a acylsulfónsúboru skladajúceho sa z
-C (=0) NHS í=0) 2R25; -C (=0) NHS (=0) 2NH2; -C (=0) NHS (=0) 2 (C1-C4) alkyl;
-C (=0) NHS- (=0) 2NH (C1-C4) alkyl; -C (=0) NHS (=C) 2N [ (C:-C4)alkylb;
-S(=0)2NHC(=0) (C!-C4) alkyl; -S(=0)2NHC(=0)NH2; -S(=O)2NHC
01-139o~03-Ma (=0)7H- (Cx-C4) alkyl; -S(=0)2NHC(=0)N [ (C:-C4; alkyl}2;
-S (=0) 2NHC (=0) R25; -S(=0)2NHCN; -S(=O;2NHC(=S)NH2;
-S (=0) 2NHC (=S) NH (Cj.-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC(=S)N[ (Ci-C4) -alkyl]2; a
-S (=C) 2NHS (=0) 2R25; kde R25 predstavuje -H; -(Ci~C4) alkylskupinu; fenylskupinu; alebo -OR18, kde R18 má hore uvedený význam.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, kde D predstavuje zvyšok kyseliny obsahujúcej fosfor alebo síru alebo derivátu takej kyseliny, sa venuje prednosť zlúčeninám, kde D predstavuje -P(=0)(OH)NHR25 (substituovanú fosforamidoskupinu); -S(=Oj2NHR26 alebo -NHS(=O)2R26 (sulfónamidoskupinu); alebo -C (=0) NHS (=0) 2R25 (acylsulfónamidoskupinu) ; kde R26 a R25 má hore uvedený význam. Niektoré z týchto prednostných realizácií je možné znázorniť pomocou parciálnych vzorcov 6.5.1 až 6.5.9
II *--S—NH.
II o (6.5.3)
(6.5.7)
O
O W ,S—CH
C-NX\\
H 0 (6.5.5)
(6.5.8)
5.1.5 D predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.6 až 1.1.9
01-1396-03-Ma
O C
V iných realizáciách zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 terminálna skupina D predstavuje zvyšok zvolený zo súboru skladajúceho sa zc zvyškov parciálnych vzorcov 1.1.6, 1.1.7,
1.1.8 a 1.1.9
(1.1.6) (1.1.7) . (1.1.8) (1.1.9) kde R7, R8, R16 a R17 majú hore uvedený význam. Napríklad R16 a
R'7 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; - 'Ci-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkenylskupony; - < 03-Cs) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny a pyridylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl- a pyridylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentrr.i zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -F, -01, -CF3, -CN a - (O1-C3) alkyls kupiny.
Ketoskupiny parciálnych vzorcov 1.1.6 a 1.1.9 sú z hľadiska karbonylovej spojovacej skupiny rovnaké, ale sa líšia v pripojenej skupine R' a R3:
(1.1.6)
(1-1.9)
V parciálnom vzorci 1.1.6 má R7 hore uvedený význam, ale prednostne predstavuje najmá -H; - (C;-CôŽ alkyl, prednostne metyl, etyl, izopropyl alebo terc-butyl; -(C2“CS alkenyl, prednostne 2-propenyl; - (C2-C5; alkyr.yl, prednostne eoynyl.
G1-139o-03-Ma
101
Každý z týchto zvyškov vo význame R7 je prípadne substiuuovaný až 3 substituentmi R10. R10 má hore uvedený význam, ale prednostne predstavuje fenyl- alebo pyridylskupinu, ktorá j e prípadne substituovaná až 3 substiuuentmi R.*1, oričom R11 prednostne predstavuje -F, -CF3, -CN, -CH3 alebc -OC?ľ3. R*c tiež prednostne predstavuje -F; -CF3; -OR16, -CN; -C(=O)OR*6, -C(=O)NR16R17, -NR16R17 alebo -NR16S (=0) 2R17, kde R15 a R17 predstavuje prednostne -H, metylskupinu, etylskupinu, cyklopropylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu alebo pyridylskupinu prípadne substituovanú až tromi substituentmi -F alebo jedným substituentom -CF3, -CN alebo -CH3.
R7 tiež môže predstavovať - (CH2) u-(C3-C3) cykloalkylskupinu, kde u predstavuje prednostne číslo 0 alebo 1 a cyklcalkylskupinou je prednostne cyklopropyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupina, ktorá je prípadne substituovaná až 3 substituentmi R10, pričom. R10 má prednostný význam uvedený v bezprostredne predchádzajúcom odseku.
R7 ďalej môže predstavovať fenylskupinu alebo benzylskupinu, pričom táto fenylskupina alebo benzylskupina je prípadne substituovaná 0 až 3 substituentmi R1C, pričom R10 má prednostný význam uvedený v bezprostredne predchádzajúcom odseku.
V parciálnom vzorci 1.1.9 má R8 hore uvedený význam, ale prednostne predstavuje najmä tetrazol-5-yl-; 1,2,4-uriazol-3-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2-yl-; , imidazol-4-yl-;
1,3, 4-oxadiazolyl-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; 1,2, 4-oxadiazol-5-yl-; 1,2,5-tiadiazolyl-; 1,3,4-tiadiazolyl-; morzolinyl-;, oxazolyl-; izoxazolvi-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrolyl-; pyrazolyl-; pyridyl-; indolyl·-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzcxazolyl-;
01-1396-03-Ms
102 benzizoxazolyl-; benzot iazolyl-; benzotriazolyl-; cb.inolyl-;
izochinolyl-; chinazolinyl- alebo chinoxalinylskupinu.
Všetky zvyšky uvedené hore v prednostných významoch R3 sú prípadne substituované na uhlíku substituentom R*4, pričom R14 má hore uvedený význam; a na dusíku substituentom R13, pričom R15 má hore uvedený význam. Do rozsahu vynálezu spadajú, najmä v prípade takých substituentov na dusíku, všetky tautomérne formy zvyškov parciálneho vzorca 1.1.9. Atómy síry takých zvyškov sú pripadne substituované 1 alebo 2 atómami kyslíka.
Ďalšie významy zvyšku D, ktorý spadá do rozsahu parciálnych vzorcov 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 a 1.1.9, je možné ilustrovať pomocou parciálnych vzorcov 3.3.1 až 3.3.15, ktoré predstavujú rôzne významy, ktoré spadajú do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.7
OH (3.3.1)
CH.
CH.
(3.3.4)
(3.3.2) (3.3.3) (3.3.5) h3coh ch3
H3COH
CH3
OH
(3.3.6) (3.3.7) (3.3.8) (3.3.9) (3.3.10)
01-1396-03-Με
103
x .chf2 H3CX CH. CF, *ψ.ΟΗ ’γΟΗ h3cx kX r
3 OH CF, CF, CF3 S *
3 3 OH
(3.3.11) (3.3.12) (3.3.13) (3.3.14) (3.3.15)
Ďalšie v j známy D, ktoré spadajú do rozsahu parciálneho
rca 1.1.8, tzn. zvyšky, / toré namiesto hydroxyskupiny v
ciálnom vzo rci 1. 1.8 obsahu j ú nitrilovú skupinu -C=N, ktorá
slúži ako bioizostérická náhrada hydrcxyskupiny v parciálnom vzorci 1.1.7. Ďalej sú teda znázornené parciálne vzorce 3.8.1 až 3.8.10, ktoré predstavujú rôzne významy, ktoré spadajú do rozsahu parciálneho vzorca 1.1.8
(3.8.6) (3.8.7) (3.8.8) (3.8.9) (3.8.10)
01-13 9 6-0 3-Ma
104
Za účelom ilustrácie ďalších významov zvyšku D, ktorý spacá do rozsahu parciálnych vzorcov 1.1.6, 1.1.7, 1.1.8 a
1.1.9, sú ďalej znázornené parciálne vzorce 3.9.1 až 3.9.9, ktoré predstavujú rôzne významy, parciálneho vzorca 1.1.6 a 1.1.9 ktoré spadajú do rozsahu
(1.1.6)
(3.9.1) (1.1.9)
O
(3.9.6)
N-N
(3.9.11) (3.9.12)
(3.9.8) (3.9.9)
O
(3.9.13) (3.9.14) (3.9.10) O
N-0
(3.9.16) (3.9.17)
(3.9.18) (3.9.19) (3.9.15)
(3.9.21) (3.9.22)
(3.9.23) (3.9.24)
139c-03-Ma
105
(3.9.28)
O
(3.9.26)
(3.9.27)
(3.9.29)
(3.9.32)
O
(3.9.37) (3.9.33) (3.9.34)
O
(3.9.38)
5.1 Spojovacia skupina (W1) a zvyšok J tuentmi R4, Rs a R6 substituovaný substiPre nikotínamidové ústredné jadro zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.C je ďalej charakteristická spojovacia skupina viazaná v polohe C-2 pyridylového alebo pyrimidinylového kruhu, ktorej prostredníctvom je ústredné jadro pripojené ku kruhu zvyšku J1. V prednostných rozpracovaniach J' predstavuje fenylový kruh, krorý je v polohe para substituovaný zvyškom R6, v polohe metá substituovaný zvyškom R5 alebo je v ktorejkoľvek
01-1396-03-Ma
1C6 zo zostávajúcich polôr. substituovaný zvyškom R4, čo vedie k zvyšku parciálneho vzorca 1.0.3
(1.0.3) kde W’ predstavuje -O-; -S(=O)t kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo -N (R3)-, kde R3 predstavuje -H; -(Ci~C3) alkyl skupinu; fenylskupinu; benzylskupinu; alebo -OR16, kde R10 má hore uvedený význam.
V iných realizáciách tohto vynálezu W1 predstavuje skupinu -S(=O)t-, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; pričom prednosť má význam -S-, čím dôjde k vzniku tioéterovej spojovacej skupiny. V prípade, že je atóm síry tioéterovej spojovacej skupiny oxygénovaný, vzniká sulfinylová alebo sulfonylová spojovacia skupina. V ešte ďalších rozpracovaniach, kde W1 predstavuje skupinu -N .R3)-, vzniká spojovacia amínová skupina, prednostne skupina -NH-. Atóm dusíka však môže byť substituovaný, a v tomto prípade sa ako substituentu venuje prednosť skupine -CH3.
Významy substituentov R4, R° a R° sú volené z rovnakých definičných súborov, ale voľba je vždy nezávislá. R5 a R6 tiež môžu predstavovať -H. Pokial teda zvyšok J1 predstavuje fenylový kruh, potom tento kruh môže byť substituovaný v polohe para suostituentom R1, v polohe metá substituentom R5 alebo v polohe orte substituentom R4, alebo môže byť substituovaný vo všetkých troch polohách alebo v polohách v akejkoľvek kombinácii. Väčšia prednosť sa však venuje
01-1396-03
107 zlúčeninám. všeobecného vzorca 1.0.0 s hore uvedenými substituentmi v polohe para a/alebo metá, a nie v polohe orto.
Keď má zvyšok J1 prednostný význam fenylového kruhu, R5 a R3 tiež môžu byť brané dohromady za vzniku členu zvoleného zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov ďalej uvedených parciálnych vzorcov. Niektoré z týchto významov R3 a F.6 braných dohromady rovnako spoluvytvárajú prednostné realizácie zlúčenín všeobec ného vzorca 1.0.0.
R5 a R° môžu predstavovať -H. Okrem -H môžu R1 a Re okrem iných predstavovať -F; -Cl; -CN; -N02; -C(=O;R16; -OR16;
-C(=OJOR16 alebo -NR16R17. Prednosť má realizácia, v ktorej R5 predstavuje -E a R6 predstavuje -F. V inom prednostnom rozpracovaní tento vynálezu R3 a R6 rovnako môžu predstavovať -OR16, kde R1S predstavuje vodík; (C1-C4) alkylskupinu alebo (C3Cg) cykloalkylskupinu; je substituovaná 0 skladajúceho sa : rozpracovaniach R16 skupinu; etylskupinu pričom táto alkylaž 3 substituentmi a -Cl. V a cykloalkylskupina zvolenými zo súboru iných predstavuje metylskupinu; alebo cyklopentylskupinu.
prednostných difluórmetylFarmaceutickým chemikom bude zrejmé, že voľba substituentov z hore opísaných súborov ovplyvní účinok, ktorý také substituenty majú na fyzikálne-chemické vlastností celej výslednej molekuly. Stav techniky umožňuje na základe hore opísanej velby substituentov lahko a rýchlo syntetizovať veľký počet veľmi podobných zlúčenín a následne výsledné molekuly skúšať na relatívnu účinnosť rýchlymi ir. vitro skúškami.
Kombinatorická chemická syntéza a skúšobné postupy, ktoré sú v súčasnosti dostupné, dokonca ešte výrazne zvýšili počet kombinácií substituentov, ktoré je možné rýchlo hodnotiť.
Informácie získané pri použití týchto metód umožňujú urobiť úspešnú prognózu o určitých preferenciách ohľadne rôznych
01-1396-03-Ma
108 rozpracovaní vynálezu. Také prednostné rozpracovania sú podrobne opísané ďalej.
Akc prednostné je možné ďalej uviesť rozpracovanie, kde R5 i Rc predstavuje -F; kde R3 preostavuje -H a R6 predstavuje -F; a kde Rc predstavuje -H a R5 predstavuje -F; -OR16, napríklad -OCH3, -OCH2F, -OCHF2, -0CF3; -CN; -COOH; -COOCH3; -CONH2; -OCOCH3; alebo NH2. Najväčšia prednosť sa venuje rozpracovaniam, kde R5 predstavuje -H a R6 predstavuje -F; R5 predstavuje -CN a R6 predstavuje -H; a kde R5 predstavuje -NO2, -NH2, -CN, -OCH3 alebo -C(=O)CH3, a R5 predstavuje -H.
R5 a R6 tiež môžu byť zvolené zo súboru skladajúceho sa zo substituentov zahŕňajúcich - (C1-C4) alkylskupinu a -(C1-C4)alkoxyskupinu, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupiny je substituovaná 0 až 3 substituentmi -F alebo -Cl; alebo 0 alebo 1 (C2-C2) alkoxvkarbonylovým substituentom; (C1.-C2) alkylkarbonylovým substituentom alebo (Ci-C2)alkylkarbonyloxylovým substituentom .
5.3.0 J1 predstavuje fenylskupinu a R5 a R6 sú brané dohromady
V realizáciách, kde zvyšok J* má prednostný význam fenylového kruhu, môžu substituenty R5 a R6 byť brané dohromady za vzniku zvyšku, ktorým je člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 1.3.1 až 1.3.15
01-1396-03-Ma
109
(1.3.11) (1.3.12) (1.3.13)
(1-3.14) (1.3.15) kde R23 a R21 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo-súboru skladajúceho sa z -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3; -OCH3; a -OCF3; a R23 a R24 predstavuje každý nezávisle -H; -CH3; -OCH3; -CH2CH3; -och2ch3; -CH2CH2CH3; -ch2(CH3)2; -ch2ch2ch2ch3; -CH (CH3)CH2CH3; -CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; alebo chýba, a v tomto prípade prerušovaná čara označuje dvojnú väzbu. V parciálnom vzorci 1.3.15 sú kruhové atómy dusíka znázornené ako -(N(=>0)]-, a preto zahŕňajú tiež prípadné N-oxidové formy týchto dusíkových atómov, ktoré sú volené navzájom nezávisle. Tieto N-oxidové formy tiež môžu byť označené ako -N(=>O)j]~, kde j predstavuje číslo 0 alebo 1, ako vo všeobecnom vzorci 1.0.0.
V prípade, že zvyšok J1 má prednostný význam fenylového kruhu a R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.3.1, a R20 i R21 predstavuje vodík, potom tento zvyšok spolu s fenylskupinou, ku ktorej je viazaný, tvoria
1,3--benzodioxolovú skupinu. Podobne sa štruktúra parciálneho vzorca 1.3.2 podieľa na 1,4-benzodíoxánovej skupine.
Keď zvyšok J’ má prednostný význam fer.ylového kruhu a R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyškov parciálneho vzorca
1.3.1 až 1.3.15 a R23 a R24 majú hore uvedený význam, vznikajú benzofurazánové, benzcciazánové, criazolcvé a iné podobné
01-1396-03-Ma
110 skupiny a ich substituované deriváty, ako sú okrem iných zvyšky parciálnych vzorcov 2.1.1 až 2.1.21
N-S
Vn °ch>
H
(2.1.1) (2.1.2) (2.1.3) (2-1.4) (2.1.5)
\ l N-S H N-N H H H.C-N-N 3 H <Y° N-N H 'ch3 \ r X M 0
(2.1.6) (2-1.7) (2.1.8) (2.1-9) (2.1.10)
\ / N-0 H τ'X,-CH, \ N 3 4 0 >4 h3c o O r zn~4 h3c o H,C-N-N ch3
(2.1.11) (2.1.12) (2.1.13) (2.1.14) (2.1.15)
\ CH, \ /N 3 N-S h3c \ ,NH ZN-S h3c · \\ i N-N r 'h (O) \\ t N-N (O) CHa V, ! N-N / O-CH, (O) u 3
(2.1.16) (2.1.17) (2.1.18) (2.1.19) (2.1.20).
pričom prerušovaná čara v parciálnyc h vzorcoch 2.1.18, 2.1
. 19 a 2.1.20 označuje dvojnú väzbu, pokial k dusíkovému atómu nie je pripojený žiadny označuje jednoduchú väzbu, pokiaľ k zodpovedaj atómu je pripojený atóm kyslíka.
zodpovedaj úcemu atóm kyslíka, a emu dusíkovému
Odborníkovi v odbore prípravy organických molekúl bude zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyštov parciálnych vzorcov 2.1.2,
2.1.3, 2.1.7, 2.1.8, 2.1.10, 2.1.12 a 2.1.14, sa vyskytujú v tautomérnych formách, a každý z cýcnto zvyškov parciálneho
01-1396-03-Ma
111 vzorca 2.1.2, 2.1.3, 2.1.7, 2.1.8, 2.1.10, 2.1.12 a 2.1.14 má svo; tautomérny náprotivok. Tieto tautoméry súvisia so zmenou polohy vodíka a jednej alebo viacerých π-väzieb. Odborník v tomto odbore bude v prípade potreby vždy schopný ľahko rozlíšiť alebo stanoviť, ktorá tautomérna forma je prítomná alebo je najstabilnejšia.
Z realizácii, ktoré zahŕňajú zvyšky parciálnych vzorcov
2.1.1 až 2.1.20, uvedené hore, sa väčšia prednosť venuje realizáciám, kde R5 a R5 sú brané dohromady za vzniku zvyšku, ktorým je člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 2.1.1,
2.1.4 až 2.1.6,
2.1.11 a 2.1.16 až
2.1.20
N-0 xú \\ ľ N-S N-S H a r N-S H \ ,NH N—O H
(2.1.1) (2.1.4) (2.1.5) (2.1.6) (2.1.11)
(2.1.16) (2.1.17)
V. / (O) (2.1.18) k /
N-N (2.1.19) k / N—N / 'o-CH, (O) 3 (2.1.20) pričom, prerušovaná čara v parciálnych vzorcoch 2.1.18, 2.1.19 a 2.í.20 označuje dvojnú väzbu, pokiaľ k zodpovedajúcemu dusíkovému atómu nie je pripojený žiadny atóm kyslíka, a označuje jednoduchú väzbu, pokiaľ k zodpovedajúcemu dusíkovému atómu je pripojený atóm kyslíka.
Prednostné rozpracovania tohto vynálezu vyplývajú priamo z definície R3 a Rs braných dohromady za vzniku zvyšku, ktorý
01-1396-03-Ma
112 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 1.3.1,
1.3.11, 1.3.12 a 1.3.15
(1.3.1)
(1.3.12)
\\ / /V .
(O) \-.23 (1.3.15)
Ďalej teda vznikajú výsledné zvyšky parciálnych vzorcov
1.0.15 až 1.0.18
(1.0.17) (1.0.15) (1.0.16)
kde R23 predstavuje -H alebo -CH3; a W1 predstavuje -O-; -S(=O)t-/ kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo -N(R3)-, kde R3 má uvedený význam a prednostne predstavuje -H alebo -CH3. V prednostných zlúčeninách všeobecného vzorca 1.0.0 W predstavuje -0-, takže benzoanelovaný bicyklický heterocyklus je k nikotinamidovému ústrednému jadru pripojený prostredníctvom éterovej spojovacej skupiny.
V prednostných realizáciách zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 R23 i R24 chýba s výnimkou zlúčenín typu zodpovedajúceho parciálnemu vzorcu 1.3.11, kde môže chýbať iba jeden z R23 a R24. Je zrejmé, že keď R23 i R24 chýbajú, a prerušované čary
01-1396-03-’-'a
113 teda označujú dvojné väzby, potom fenylová časť výsledných benzo-anelovaných bicyklických heterocyklov nemôže obsahovať všetky dvojné väzby, ktoré sú v týchto parciálnych vzorcoch zobrazené, pretože by to viedlo k neprípustnému päťväznému uhlíku vo fenylovej časti.
V prípade, že R23 i R24 chýbajú, sú pre výsledné zlúčeniny charakteristické štruktúry zodpovedajúce parciálnym vzorcom 1.0.16 a 1.0.17 znázorneným hore.
V iných realizáciách zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 substituenty R20 a R21 na benzoanelovaných bicyklických heterocykloch zodpovedajúcich parciálnemu vzorcu 1.3.1 predstavujú -H, -F, -Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2 alebo -CF3. R20 i R21 prednostne predstavujú -H alebo -F, a v tomto prípade je pre výsledné zlúčeniny charakteristická štruktúra zodpovedajúca parciálnemu vzorcu 1.0.15 alebo jej difluórovaný ar.alóg (nie je znázornený) . Substituenty R23 a R24 na benzoanelovaných bicyklických heterocykloch zodpovedajúce parciálnym vzorcom 1.3.9 až 1.3.13 predstavujú každý nezávisle -H; -CH3 alebo -OCH3; alebo chýbajú, a v tomto prípade prerušovaná čara označuje dvojnú väzbu. V prípade, že R23 i R24 chýbajú, vo fenylovej časti benzoanelovaných bicyklických heterocyklov samozrejme nie je prítomný žiadny päťväzný atóm uhlíka. Výsledné benzoanelované bicyklické heterocyklické štruktúry zodpovedajú hore uvedeným parciálnym vzorcom 1.0.16 až 1.0.18.
5.3.1 J1 je odlišný od fenylskupiny
Okrem realizácií, kde J1 predstavuje prednostnú fenylskupinu, do rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde J1 má význam, ktorý je hore definovaný ako zvyšok zahŕňajúci nasýtený alebo nenasýtený uhlíkacý kruhový systém, ktorý je 3- až 7členný monocyklický, alebo 7- až
12členný anelovaný alebo prerušený polycyklický; pričom prípadne jeden atóm uhlíka tohto uhlíkatého kruhového svsuému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry; a v prípade, že je zvolený N, prípadne druhý aróm uhlíka tohto sys'ému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z
114 dusíka, kyslíka a síry. Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde J1 zahŕňa najmä člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl·-; pyrolyl-;
pyrolidinyl-;
furyl; tienyl-;
pyridyl-;
pyrimidinyl-;
piperidinyl-;
piperazinyl-;
imidazolyl-;
imidazolidinyl-;
oxazolyl-;
izoxazolyl-;
morfolinyl-; tiazolyl-;
indclyl-; chinolyl-;
izochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; chinuklidmyl-;
a azabicyklo-[3,3,0]oktylskupiny;
monocyklickéhc
C7)cykloalkylového zvýš ku;
monocyklickéhc / ' \ s.
cykloalkenylového zvyšku, ktorý predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z cyklo-pentenyl-, cyklohexenyl- a cykloheptenylskupiny; a bicyklického - (C7-C10)cykloalkylového a - (C7-Cio)cykloalkenylového zvyšku, ktorý predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z norbornanyl-, norbornenyl, bicyklo[2,2,2]oktyl-, bicyklo-'3,2,1]oktyl-, bicyklo[3,3,0]cktyl-, bicyklo[2,2,2 jokt-5-enyl-, bicyklo [2,2,2] okt-7-enyl-, bicyklo [3, 3, 1 ] nonar.yl-, cyklodecyla adamantanylskupiny.
Ďalej sú predmetom vynálezu najmä zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde konkrétne J~ a substituenty R, R: a R° sú zvolené tak, že lavostranné zakončenie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 zodpovedá parciálnym vzorcom 1.8.1 až 1.8.72
01-139β-03-ν=
115
F (1.8.1)
(1-8.2) (1.8.3) (1.8.4)
(1.8.5)
(1-8.6) (1.8.7) (1.8.8)
(1.8.9)
(1.8.10) (1.8.11) (1.8.12)
CH3 (1.8.13)
(1.8.14)
(1.8.16)
H (1.8.19)
O (1.8.18)
CH3 (1.8.20)
01-1396-03-Ma
116
H
(1.8.22) *
(1.8.21)
(1.8.25)
(1.8.26) (1.8.23)
(1.8.24)
(1.8.28)
(1.8.29)
OH (1.8.33)
(1.8.27)
(1.8.31)
CH3
H (1.8.35)
H3C ch3 (1.8.32)
(1.8.36)
(1.8.37) (1.8.34)
O (1.8.38)
(1.8.39)
(1.8.40)
01-1396-03-Ma
117
(1.8.42)
(1.8.41)
(1.8.45)
(1.8.43) *
(1.8.47) (1.8.44)
(1.8.48) (1.8.46)
(1.8.49)
(1.8.50)
(1.8.53) *
(1.8.51)
(1.8.52)
(1.8.57) (1.8.54)
O'CH, (1.8.58)
(1.8.61)
CH3 I 3
(1.8.62)
.(1.8.56)
01-1396-03-Ma
118
(1.8.65) (1.8.66)
(1.8.69) (1.8.70)
(1.8.72)
Charakter nikotínamidového jadra, ktoré je prostredníctvom éterovej, tioéterovej alebo sulfonylovej spojovacej skupiny pripojené k substituovanej fenylskupine, čo tvorí lavú stranu zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, je diskutovaný hore. Pravá strana zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 v prednostných
0i-1396-03-Ma
119
R2. Prednostne je prítomný iba jediný suostizuent R1 alebo R2, pričom tento jediný substituent je v polohe 2 1 , a realizáciu pravej strany zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je možné znázorniť pomocou vzorca 1.0.4
5.4.0 J2 predstavuje fenylskupinu substituovanú substituentmi
R1 a R2 ze substituentov R1 a R2 edstavu’e člen nezávisle
Každý zvolený zo fluórovanej fluórovanej alkynylskupiny; R2 predstavuje fenylskupiny, všeobecného vzorca súboru skladajúceho sa z -H;
a/alebo chlórovanej (C3-C3) a/alebo chlórovanej (C1-C3) alkoxyskupiny;
-CN; -NO2;
1; -(Cl-C3) alkylskupiny;
(C2-C4)
Pokiaľ R1 a/alebo
-H, potom ktorá je
1.0.0, v žiadnej polohe, pripojená k ľavej substituent ajmä v polohe 2 strane molekuly nebude prítomný. Takým rozpracovaniam sa však nevenuje ~aká prednosť ako zlúčeninám, ktoré substituent obsahujú, najmä v polohe 2 fenylovej skupiny. V niektorých prednostných realizáciách zlúčenín podľa vynálezu je význam R1 a R2 definovaný ako -H; -Cl; -F; chlórovaná a/alebo fluórovaná (C1-C3al kylskupina ; chlórovaná a/alebo fluórovaná (C1-C3)-alkoxyskupina; alebo (C2C4) alkynylskupina.
01-1396-03-Ma
120
V prípade 6členného uhlíkatého kruhového systému, ako je napríklad cyklchexyl, fenyl alebo pyridyl, je taký zvyšok vo význame J2 osobitne prednostne pripojený v svojej polohe 1 a 4, tzn. že miesta pripojenia takého zvyšku sú navzájom v polohe para. Do rozsahu ynálezu však spadajú aj iné konfigurácie takého ôčlenného uhlíkatého kruhového systému vo význame J2, napríklad systémy s miestami pripojenia v polohách 1 a 2, alebo 1 a 3.
V polohe, ktorá je obsadená substituentom R1 alebo .R2, sa venuje prednosť skupine halogénu, pretože jej prítomnosť zvyčajne vedie k spadajú zlúčeniny, zlepšeniu účinnosti. Do rozsahu vynálezu kde R1 alebo R2 predstavuje malú lipofilnú s kupinu, a k o ~~ C1 alebo -F; chlórovanú a/alebo fluórovanú (C]_-C3) alkylskupinu;
(C1-C3) alkoxyskupinu.
ktoréhokoľvek iného alebo chlórovanú a/alebo fluórovanú
Význam substituentu R1 alebo R2, ako tiež substituentu zlúčenín všeobecného vzorca
1.0.0, do ktorého definície spadá -Cl alebo -F; chlórovaná a/alebc fluórovaná (C1-C3) alkylskupina; alebo chlórovaná a/alebc fluórovaná (C1-C3) alkoxyskupina, je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov
—F —ch2f —chf2 —cf3 —ch2chf2
—CH2CHCF2 —ch2cf3 -chfch2f -chfchf2 —chfcf3
—CF2CF2CF3 —0—ch2f —0—chf2 -o-cf3 —0—ch2ch2f
—0—ch2chf2 —o—ch2cf3 —o—chfch2f —0—CHFCHFz —0—chfcf3
—o—cf2ch2f —o—cf2chf2 —0—c f2c f3
Selektivnosť celej molekuly, ktorá sa dosahuje pomocou zvyškov typu suostituentov R1 a R2, môže byť daná konformačným sladením lipofrlného zvyšku so zodpovedájúcou lipofilnou oblasťou v substráte enzýmu PDE4 alebo PDE4D, alebo
01-1396-03-Ma
121 dosiahnucim zmeny lipofilnosti celej molekuly. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky taué realizácie bez ohľadu na skutočný mechanizmus, ktorého prostredníctvom sa taká selektívnosť dosahuje.
5.4.1 J2 je odlišný od fenylskupiny
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného, vzorca 1.0.0, kde Jz má význam, ktorý je hore definovaný ako zvyšok zahŕňajúci nasýtený alebo nenasýtený uhlikatý kruhový systém, ktorý je 3- až 7členný rr.onocyklický, alebo 7- až 12členný anelovaný alebo prerušený polycyklický; pričom prípadne jeden atóm uhlíka tohuo uhlíkatého kruhového systému môže byť nahradený heteroa tómo.m zvoleným z dusíka, kyslíka a síry; pripadne druhý aróm uhlíka tohto systému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry. Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde J2 zahŕňa najmä člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-; pyrolyl·-; pyrolidinyl-; furyl-; tienyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; piperidinyl-; piperazinyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; indolyl-; chinolyl; izochinolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; morfolinyl-; chinuklidinyl-; a azabicyklo[3,3,0]oktylskupiny;
monocyklického - (C3-C7) cykloalkvlového zvyšku; monocyklického
- (C5-C7) cyklo- alkenylová ho zvyšku, ktorý predstavuj e člen
zvolený zo súboru skladajúceho sa z cyklopenter.yl-,
cyklohexenyl- a cyklo-' heptenylskupiny; a bicyklického - (C7-
C10) cykloalkylovéhc a - (C7-C10) cykloalkenylovéhc zvyšku, ktorý predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z norbornanyl-, norbornenyl-, bicyklo[2,2,2]-oktyl-, bicyklo[3,2,1]oktyl-, bicyklo[3,3,0]-oktyl-,
C1-1396-O 3-Ma
122 bicykla[2,2,2]okt-5-enyl-, bicykle[2,2,2]okt-7-enyl-, bicyklo[3,3,1]nonanyl-, cvklodecyl- a adamantanylskupiny.
Predmetom vynálezu sú ďalej tiež najmä zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde konkrétne J2 a substituenty R1 a R2 sú zvolené tak, že táto časť pravostranného zakončenia takých zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 zodpovedá parciálnym vzorcom
3.0.1 až 3.0.47
(3.0.1) (3.0.2) (3.0.3)
(3.0.4)
(3.0.5) (3.0.6) (3.0.7) ★
(3.0.8)
(3.0.9) (3.0.10) (3.0.11)
01-1396-C3-Ma
123
(3.0.13) (3.0.14)
(3.0.16)
★ (3.0.17) (3.0.18)
(3.0.19)
(3.0.23)
(3.0.24) (3.0.21) (3.0.22)
♦ (3.0.25) (3.0.26)
I
CH3 (3.0.27)
H (3.028)
01-1396-03-Ma
124
(3.0.33)
(3.0.34)
(3.0.35)
(3.0.37) (3.0.33)
(3.0.43)
(3.0.45) (3.0.45) (3.0.47)
01-1396-03-Ma
125
5.5 Substituenty RA a RE
Skupina parciálneho vzorca 1.Ô.4, uvedeného hore, je v polohe 4 substituovaná zvyškom, ktorý obsahuje substituenty D, Ra a RB, a zodpovedá parciálnemu vzorcu 1.1.8
(1.1.8) kde m predstavuje číslo 1, 2 alebo 3. Vo výhodnejších rozpracovaniach zlúčenín podľa vynálezu m predstavuje číslo 0 alebo 1. Keď m predstavuje číslo 1, je prítomný zvyšok vzorca - [RA-C-RB]m-, pričom každý zo substituentov R a R3 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H a (Ci~C4) alkylskupiny, výhodnejšie -H a -CH3.
V iných prednostných rozpracovaniach tohto vynálezu RA a Rb môžu byť brané dohromady, avšak len v prípade, že m predstavuje číslo 1, za vzniku spirccyklického. zvyšku vzorca 1.2.0
(1.2.0) kde r a s predstavuje každý nezávisle číslo 0 až 4, pričom však súčet r+s je aspoň 1, ale najvyššej 5; XA predstavuje -CH2, -CHR11 alebo -C (R11)?-, kde sú významy R’1 navzájom nezávislé a R12 má význam uvedený v tomto texte; -NR*5-, kde R15 má význam uvedený v tomto texte; -O-; alebo -S(=O)t, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a spirocyklický kruh je substituovaný na jednom alebo viacerých zc svojich atómov
Gl-1396-03-Ma
126 uhlíka O až 3 substi-tuentmi R14, na svojom atórr.e dusíra 0 alebo 1 substituentom R15, a na svojom atóme síry 0 alebo 2 atómami kyslíka. Takto sú teda tvorené okrem iných zvyšky parciálnych vzorcov 1.2.1 až 1.2.12
(1.2.7) (1.2.8) (1.2.11)
(1.2.10)
(1.2.12) kde t predstavuje číslo 0, alebo 2; a R14 a R15 majú význam uvedený v tomto texte.
Ako prednostné významy substituentu Ri4 je mcžné uviesť -F; -Cl; =0; -OH; -CH3; -OCH3; -C(=O)OH; -C(=0)cH2; -NH2;
-NHCH(CH3)2; -NHC(=O)CH3; -NHC (=0)-OCH2CH3; -NHS (=0) 2CH3; a -S(=0)2NH2, čo vedie k zvyškom, ako sú zvyšky parciálnych vzorcov 3.1.1 až 3.1.34
127
(3.1.11) (3.1.12)
(3.1.13) (3.1.14)
(3.1.10) (3.1.15)
(3.1.16) (3.1.17) (3.1.18) (3.1.19)
0Χ ί 0 Ο=<> S
(3.120) (3.1.21) (3.1.22) (3.123)
(3.1-24)
(3.1.25)
(3.1.26)
Η (3.127)
(3.1.28) (3.129) (3.1.31)
(3.1.30)
01-1396-03-Ma
128
(3.1.33)
5.6 Substituenty Rc a RD
Ako už bolo uvedené, substituenty Rc a R° majú rovnaký význam ako' RA a RB, s tým rozdielom, že jeden z nich musí predstavovať -H. Tieto substituenty sú volené nezávisle, a to navzájom i vzhľadom na RA a R3. Všetky konkrétne a prednostné realizácie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, ktoré sú opísané hore z hľadiska substituentov RA a R3, sú z prevažnej časti tiež osobitnými a prednostnými realizáciami zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 z hľadiska substituentov Rc a R°.
5.7 Zvyšok -[N (R3) ]3-
Parameter j predstavuje číslo 0 alebo 1. V prípade, že j predstavuje čislo 1, čo je prednostný význam, je zvyšok -N(R3)prítomný, a zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú v podstate nikotinamídy vzhľadom na ľavú stranu ústredného jadra. Substituent dusíkového atómu R3 je prednostne zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -(C1-C3) alkylskupiny a - (C1-C3) alkoxyskupiny; a výhodnejšie predstavuje -H; -CH3 alebo -OCH3. V najvýhodnejších realizáciách zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 R3 predstavuje -H.
Keď každý z J1 a J2 predstavuje prednostnú fenylskupinu, a j predstavuje číslo 0, čo je význam, ktorému sa venuje menšia
C 1-1396-03-:-: =
129 prednosť ako významu 1; skupina -N(R3)- chýba, a zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 v svojej štruktúre obsahujú
r.ikotinoylové zvyšky, tzn. sú vzhľade- r.a ľavú stranu ústredného jadra kezónmi.
Táto ketór.ová štruktúra na lavej časti ústredného jadra spolu s benzylskupinou, čo j e prednostný význam zvyšku J, zodpovedá všeobecnému vzorcu 1.0.7
kde všezky substituenty a ich zložky, tzn. D; W; Y; k, m a n; R1, R2, R4, R5 a R6; a RA, RB, Rc a R°; majú prevážne rovnaké konkrétne a prednostné významy, aké sú podrobne opísané hore v súvislosti s realizáciou, kde j predstavuje číslo 1 a ľavá strana ústredného jadra je svojou štruktúrou nikotinamidová.
5.8 Prednostné typy a podtypy zlúčenín všeobecného vzorca
1.0.0
V predchádzajúcom texte boli opísané rôzne prednostné aspekty zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0. Rozsah a obsah tohto vynálezu je ďalej ilustrovaný pomocou subgenerických rczoracovaní zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0. Ako také
01-1396-03-Ma
130 prednostné rozpracovania je možné okrem iných uviesť rozpracovania opísané v odsekoch (i) až (i) zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, kde m predstavuje číslo 1 alebo 2, a n predstavuje číslo 1; ♦ RA a R3 predstavujú -H, -CF3 alebo -(Ci-C5) alkylskupinu substituovanú 0 alebo 1 substituentom -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2 alebo -C(=O)N.-ý, alebo brané dohromady tvoria spirocyklickú - (C3-C5) cykloalkylskuoinu substituovanú 0 alebo 1 substituentom -F, -Cl, -CF3 alebo -CN;
♦ jeden z Rc a Rc predstavuje -H, a druhý predstavuje -H, - (Ci~
C4) alkylskupinu alebo fenylskupinu, z ktorých každá je substituovaná 0 alebo 1 substituentom -F, -C_ alebo -CN; ♦ W predstavuje -O- alebo -S-; ♦ W predstavuje -O-; ♦ Y predstavuje =C(R1 a)-, kde predstavuje -H, -F, -Cl, -CN, -CH3 alebo -OCH3; ♦ R1 a R2 predstavujú -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2 alebo -OCF3; ♦ R3 predstavuje -H alebo -CH3;
♦ R predstavuje -H, -F, -CN predstavuje fenylskupinu; ♦
vzniku zvyšku parciá Iného
predstavujú -H alebo -CH3;
1.3.11, 1.3.12 alebo 1.3.1
preostavuje -H alebo -CH3;
-NO2, -OH, -CH3 alebo- -OCH3; ♦ J1 R5 a R° sú brané dohromady za vzorca 1.3.1, kde R2C a R21 alebo zvyšku parciálneho vzorca , kde R23 a chýbajú alebo ♦ Jz predstavuje fenylskupinu, norbornanylskupinu, furylskupinu, tienylskupinu, pyrimidinylskupinu alebo cyklohexylskupinu; ♦ a D predstavuje -C'=O)C-R7, kde R7 predstavuje -H alebo -CH3; -C(=O)NH2 alebo tetrazol-5-ylskupinu;
(ii) zlúčeniny podľa odseku (i) kde R“ a R3 obidva predstavujú -CH3, alebo jeden predstavuje -CH3 a druhý predstavuje -CH(CH3)2 alebo -C(CH3)3, alebo jeden predstavuje -H a druhý predstavuje -CH3 alebo -CF3, alebo obidva brané dohromady tvoria spirocyklickú cyklopropylskupinu alebo spirocyklickú cyklcbutylskupinu; ♦ jeden z Rc a R predstavuje -H a druhý
01-1395-03-Ma
131 predstavuje -H alebo -CH3; K1 predstavuje -O-; ♦ Y predstavuje =C(R1 ä)-, kde R\ predstavuje -H, -F alebo -Cl; ♦ R’ a R2 predstavujú -H, -F alebo Cl; ♦ R3 predstavuje -H; ♦ R4 predstavuje
-H; ♦ R a R su brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.3.1 alebo 1.3.11, kde R23 a R24 obidva chýbajú; ♦ J2 predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu alebo cyklohexylskupinu; ♦ a D predstavuje -C(=O)OR7, kde R7 predstavuje -H alebo -CH3; -C(=O)NH2 alebo tetrazol-5-ylskupinu;
(iii) zlúčeniny podlá odseku (ii) , kde RA a RB obidva predstavujú -CH3, alebo brané dohromady predstavujú spirocyklickú cyklopropylskupinu; ♦ jeden z Rc a RD predstavuje -H a druhý predstavuje -H alebo -CH3; ♦ Y predstavuje =C(Rxa)-, kde RLa predstavuje -H, -F alebo -Cl; ♦ R1 a R2 predstavujú -H, -F alebo Cl; ♦ R3 predstavuje -H; ♦ R4 predstavuje -H; ♦ R5 a R5 sú brané dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1.3.11, kde R23 a R2“1 obidva chýbajú; ♦ J2 predstavuje fenylskupinu; ♦ a D predstavuje -C(=O)OR7, kde R7 predstavuje -H alebo -CH3; -C(=O)NH2; alebo tetrazol-5-ylskupinu;
(iv) zlúčeniny podlá odseku (iii), kde RA a RB obidva predstavujú -CH3; ♦ Rc a R° obidva predstavujú -H; ♦ Y predstavuje =C(R1a)-, kde RJ a predstavuje -H; ♦ a jeden z R1 a R2 predstavuje -H a druhý predstavuje -F;
(V) CÍR1,)-, -H; zlúčeniny kde R3 a pre podlá odseku idstavuje -F; a (iii), kde Y R1 a R2 obidva predstavuje predstavuj ú
(vi) zlúčeniny podľa odseku (ii), kde RA a R3 obidva
predstavujú -CH3, alebo brané dohromady tvoria spirocyklickú cyklopropylskupinu; ♦ jeden z Rc a R° predstavuje -H a druhý
01-12 96-02 -Ma
132
predstavuje -H alebo -CH3; ♦ Y predstavuje =C(R*ä)-, kde rA
predstavuj e -H, -F alebo -Cl; ♦ R' a R2 predstavujú -H, -F
alebo CI; ♦ RJ predstavuje -H; ♦ R’ predstavuje -H; R5 a Re SÚ
brar.é dohromady za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 1,3.1, kde R20 a R21 obidva predstavujú -H; ♦ predstavuje fenylskupinu; ♦ a D predstavuje -C(=O)OP.', kde R7 predstavuje -H alebo -CH3; -C( = D)NH2 alebo tetrazol-5-ylskuoinu;
(vii) zlúčeniny podlá odseku (vi), kde RA a RB. obidva
predstavujú -CH3; ♦ Rc a Rd obidva predstavujú -H; ♦ Y
predstavuje =ΠρΛ)-, kde R*a predstavuje -H; ♦ a jeden z R1 a
R2 predstavuje -H a druhý predstavuje -F;
(viii) zlúčeniny poola odseku (vii), kde Y predstavuje =C(R*J-, kde Rľ a predstavuje -F; ♦ a R1 a R2 obidva predstavujú -H.
predchádzajúcom texte sú opísané rôzne prednostné aspekty zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0. Na ďalšiu ilustráciu rozsahu a obsahu vynálezu sú ďalej uvedené konkrétne zlúčeniny spadajúce do rozsahu všeobecného vzorca 1.0.0. Tieto zlúčeniny vzorcov 5.5.1 až 5.5.106 sú však iba ilustrativnymi príkladmi, ktoré rozsah vynálezu neobmedzujú.
Cl-1396-03-Ma
133 [4-({[2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminoJrnetyl)-3-fluórfenoxy]octová kyselina vzorca 5.5.1;
O F
(±)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yl- /S
oxy) pyridin-3-karbonyl] amino} metyl) -3- O H CL
O
-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 1 J
5.5.2; Λ ch3
1 OH
δ^
o F
(±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5- H Pi
-yloxy) pyridír.-3-karbonyl] amino Jmetyl) - N o I
-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina • [ Λ ch3
vzorca 5.5.3; L 1
OH
N-o
O II F
(±)-2-[3-fluór-4- ({[2-(4-fluórfenoxy)- y . H I 1
p z
oyridin-3-karbonyl]aminoJmetyl' - N O ! o *1
fenoxy]propiónová kyselina vzorca M οΡΛ ch3
5.5.4; V 1 OH
F
01-13 9 6-03-t<a
134
U) -2- [3-fluór-4- í ( [2-(3-kyanofenoxy) pyridin-3-karbonylj amincjmetyl) fenoxyjpropicnová kyselina vzorca 5.5.5; ΟΟΟΟι ϊη’ SA Α04γΟΗ A °
(±)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridin-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.6; XúÁ ά A 0-/
(i;-2-[4-í{[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5ylcxy) pyridín-3-karbonyl]amino [metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.7; 0 F p SAo V\>yoh Q, ° N-S
(R)-2-‘4— (Γ [2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) oyridin-3-karbonyl.' amir.o}metyl) -3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.3; ° f On si SA i o-y
01-1396-03
135 (S)-2-[4-(([2-(benzo [1,3'dioxcl-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfe.noxyj propiónová kyselina vzorca 5.5.9;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl] amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.10;
(R)-2-[3-fluór-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}meryl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.11;
(R) -2-(4-(( [2- (ber.zo[l, 3] dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridín-3-karbonyl] amino}mecyl) -3-f luórfenoxyj. propiónová kyselina vzorca 5.5.12;
01-1396-03-Ma
136
(R)-2-[4-(((2-(benzo[2,1,3]-iadiazol-5-yloxy) pyr idín-3 - karbonyl ] amino ;· met yl; -3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.13; ζ Ä Q, N-s Á
O< 1 M OH
0 F
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4- 0 H % Ô ch3 x0A^NH2
-(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]- 0
nikotinamid vzorca 5.5.14; O
0 II F 1
(R)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)- 0 A Ó ch3 'ΌΛγΝΗ! 0
N—[4-(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]ni kotinamid vzorca 5.5.15; Ä
N-0
0 F
(R)-2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)- rr ch3
-N-[4-(1-karbamcyletoxy)~2-fluór- 0 ^^ο'χγΝΗί
benzyl]nikotinamid vzorca č.5.16; f L o
V,N N-s
01-1396-03-Ma
137 (R)-N-[4-(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]-2-(3-kyanofenoxy)niKOtínamid vzorca 5.5.17;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoyletoxy) -2-fluórbenzyl]-5-fluórnikotinamrd vzorca 5.5.18;
(+)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)—N—{2— -fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy]benzylJnikotínamid vzorca 5.5.19;
(R' -2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)—N—{2 — -fluór-4-[1-(5-metyl-4H-[l,2,4]triazol-3-yl)etoxy]benzyl}nikotínamid vzorca 5.5.20;
138
(R, -2-(benzo'1,3]dioxol-5-yloxy)-5- p 0 Λ í
-fluór-N-{2-fluór-4-[1-(5-metyl-4H- ΎΎ Ti
-[1,2,4]triazol-3-yl)etoxy]benzyl}- N 0
nikotinamid vzorca 5.5.21; Ä ''CH,
Vo N., 1 3 Ύνη
A h3c
0 F
(±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2- Y
-fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy] - C r h i
benzyl}nikotir.amid vzorca 5.5.22; N o 1 O 1
Cl YCH=
VNH
o—-/
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[2- F 1
-fluór-4-(2-hydroxy-1,2-dimetyl- Aj S ch3 Ί 2 OH
propoxy)benzyl]nikotínamid vzorca u 0 '
5.5.23; Λ h3c CH3
LA
A
0 F
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5- Fx/
-fluór-N-[2-fluór-4-(2-hydroxy-l, 2- H LA
-dimetylpropcxy) benzyl]nikotínamid N 0
H,C. J.
vzorca 5.5.24; A A,,cH3
1 O h3c oh
A
01-1396-03-Ma
139 (S)-3- [4 - ({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino[metyl) -3-fluórfenoxy] -2-metylpropiór.ová kyselina vzorca 5.5.25;
2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-[2-fluór-4-(pyridin-2-ylmetoxy)benzyl]nikotinamid vzorca 5.5.26;
2- (benzo [1, 3]dioxol-5-yloxy) -5-fluór-N-[2-fluór-4-(pyridin-4-ylmetoxy) benzyl]nikotinamid vzorca 5.5.27;
2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-[2-fluór-4-(pyridin-3-ylmetoxy) benzyl]nikotinamid vzorca 5.5.28;
01-1396-03-Ma
140
[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridín-3- -karbonyl]amino} metyl)cyklohex-3- -enylcxy]octová kyselina vzorca 5.5.29; O N [ 5x1
X Ό V OH
O II
[4-({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5- X Ax X
yloxy)pyridín-3-karbonyl] amino}- metyl)cyklohex-3-enyloxy]octová y 1 v
kyselina vzorca 5.5.30; ííl X \ ch3 1 OH
o
(±)—2—[4 —({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5- n 5 — x-
-yloxy)pyridín-3-ka rbonyl] amino}- Ί
x A
metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová N 0 ^0
kyselina vzorca 5.5.31; X U, O xJL
[ Ί X ch,
X U ,N OH
N-S
O
(±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5- /X X>
-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}- Q x x 1
metyl)cyklohex-3~enyloxy]propiónová N o 1 o I
kyselina vzorca 5.5.32; í i c ’Ý^ch3
k. U5N OH
N-0
01-1396-03-Ma
141
(+)-2-(4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxyj propiónová kyselina vzorca 5.5.33; cA (ú Ý“· O—í
(+)-2-(4-({[2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino} metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.34; o Zo <A A A OH F
(±)-2-[4-({(2-(3-kyanofenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino} metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.35; CA, A A
(±)-2-[4-({[2-(2-metyl-2H~benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonylj amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.36; ZA· 'cHg
Gl-13S6-03-Ma
142
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.37; 0
0 (
x N—S °Y^'ch3 OH
0 . II
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5- yloxy)pyridín-3-karbonyl] amino}- a N Y 1
metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová k a °Υ-ΟΗ,
kyselina vzorca 5.5.38; N-O 1 OH
O
(R)-2-[4-({[2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl] amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová rx N H 0 1 Ol n J
kyselina vzorca 5.5.39; [f S Y-CH,
A 1 OH
0
(R)-2-[4- ({[2-(4—fluórfenoxy)pyrrdin-3- Y
-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3- L· L H 11
-enyloxy]propiónová kyselina vzorca Y 1 n J
5.5.40; A °v‘ch3
v i OH
F
01-1336-03-Ma
143
0 11
(R)-2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3- ΓΎ Vi y
-karbonyl]amino }metyl)cyklohex-3- < << N 0 J
-enyloxy]propiónová kyselina vzorca [í Š %VCH3
5.5.41; 1 OH
O
(R)-2-[4-({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol- Π Λη y
-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl] amino}- v '0
metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová ά OH 3
kyselina vzorca 5.5.42; Vt N-Nx XCH
0
[4—({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yl-
oxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)- ί A N H L Ό Vy0H
cyklohexyloxy]octová kyselina vzorca (í S 0
5.5.43; H >1 N
N-S
f 4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino }metyl) - V 0 r n'^Y' L h l 0 | X-y0H
cyklchexyloxy]octová kyselina vzorca N
5.5.44; íl 0
N-o
Cl-1396-C3-Ma
144
[4-({[2-(benzo J1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino kmetyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.45; O l A H * 1 n. Á ° o-V
[4-({[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3- karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.46; 0 α^-γχ N 0 Φ ” F
[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3- -karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]- octová kyselina vzorca 5.5.47;
[4-({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5- -yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.48; 0 N 0 '^ο γ A, ° n-n ch3
01-1396-03-Ma
145
(±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5yloxy)pyridin-3-karbonyl] amino}metyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.49; O
d N e m
A N-s v 0
ογΑ OH 'ch3
O II
o
(±)-2-[4-t{[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5- l J L H L 1
-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl) - N 1 o
cyklohexyloxy]propiónová kyselina A v kCH3
vzorca 5.5.50; OH
N-o
0
(i)-2-[4-({[2-(4-fluórfenoxy)pyridin-3- •L λ . H L
N 0
-karbonyl] amino}metyl)cyklohexyloxy]- 1 n <1
propiónová kyselina vzorca 5.5.51; f J 'ch3
L T OH
F
0
(±)-2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3- 11 A H 1
-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]- N Ό i .1
propiónová kyselina vzorca 5.5.52; í 1 o^A CH3
1 OH
1-1396-03-Ma
146
(-)-2-í 4-({[2-(2-meryl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridín-3-karbcnyl] amino}metyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.53; 0
0 N
5Γ nn ch3 °Ý^ch3 OH
o
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-
-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)- L J H
N
cyklohexyloxy]propiónová kyselina i n J·
vzorca 5.5.54; Λ V 'ch>
OH
N-S
0
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-
-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)- O H L
N o
cyklohexyloxy]propiónová kyselina 1 O J..
vzorca 5.5.55; rf ch,
y 1 ] '3
,N OH
N-O
0
(R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yl-
oxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-
H T 1
cyklohexyloxy]propiónová kyselina N 0 I T
vzorca 5.5.56; A 0Y^'ch3
1 OH
T o
O-/
01-1396-03-Ma
147
(R)-2-[4-({[2-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino} metyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.57; 1 a N í
0 F x^ 0 °·γ^ΌΗ3 OH
- O
(R) -2-[4-(([2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3- IL A H ' L
-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]- 0 1 A^o o J
propiónová kyselina vzorca 5.5.58; lí 1
1 OH
Q
A' Y
(R)-2-[4-({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol- IL J H L
N Y 0
-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}- 1 o J.
metyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina Q Ύ’-ch,
vzorca 5.5.59; V N OH
n-n
ch3
O
An·^- o
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yl- Í O X H í
oxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)- V Y 1
cyklohexyloxy]-2-metylpropiónová A °Ah,
kyselina vzorca 5.5.60; N OH
u / N-S
01-1396-03-Ma
8
2-[4-({[2~ (benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl) cyklohexyloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.61;
2-[4-({[2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl) cyklohexyloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.62;
2-[4-({[2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.63;
2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridín-3-karbonyl] amno}metyl) cyklohexyloxy] -2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.64;
O
01-13 S6-Ο3-Ma
9
2-metyl-2-[4-({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl'cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.65; Q °γΧ: 0H n-n ch3
[5- ({[2- (ber.zo[2,1,3]tiadiazol-5- -yloxy)pyridín-3-karbonyl]- amino} metyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]octová kyselina vzorca 5.5.66; N-s
(±)-2-[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl] amino}metyl)bicykle[2,2,2]okt-2-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.67; cáa A ογΑ °H N-0
(R)—2—[5—({[2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl] aminojmetyl) bicyklo[2,2,21 okt-2-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.68; 00Ά ά °ťCH’
01-1396-03-Ma
150
2-[5-({[2-(4-fluórfenoxy)pyridin-3- -karbonyl 1amino[metyl)bicykle[2,2,2]okt-2-yloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.69; φ x- F
2—[5—({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)bicyklo[2,2,21okt-2-yloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.70; (¼ ° 1 OH
(R)-2-[5-({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.71; dnu, A V'CH, iÍ;n oh kí ' \
[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5- -yloxy) -pyridin-3-karbonyl]amir.o[metyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxyj octová kyselina vzorca 5.5.72; Au ά v A 0H N-q
01-1396-03-Ma
151
2-[8-(([2-(benzo[2,1,3]oxadiazol~5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]aminoJmetyl)bicyklo [2, 2, 2] okt-5-en-2-yloxy] -2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.73; A'®. A “«AS Y OH N-o
(R)-2-[3-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)bicyklo[3,2,1]okt-8-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.74; ak® ä °?·». ® * N-0
2-(3-(([2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklopent-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.75; oV® N ? .1 A ογΑ, LA0 oh l-j
5-({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl) bicyklo[2,2,lj hept-2-yloxy]octová kyselina vzorca 5.5.76; A V γγ ° n-n CH,
01-1396-03-Ma
152
2-(5-(([2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino }metyl)-7-fluórbicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.77; a N e 0
i N-ó A
o -CH, 'CH,
0
(R)-2-[5-({[2-(benzo[2,1, 3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3-karbonyl ] amir.o }metyl) furan-2-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.78; a N [ 1 o=s 'S /••-ch3 OH
o N-0
O
(+)-2-[6-({[2-(benzo[2,1,3]oxaciazol-5- Τι Ά
-yloxy)pyridín-3-karbonylj aminc}metyl)pyridin-3-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.79; u N H xo ά Ia o sch3
W N-o OH
O
[2-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5- -yloxy)-pyridín-3-karbonyl]amino}- 0 >
metyl)oxazol-5-yloxy]octová kyselina N u 1 HO-Z f
vzorca 5.5.80; rS \ o
l Ά N-O
01-1396-03-Ma
153
2-(2-(([2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)tiazol-5-yloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.81; 0 \ / b CH, X-CH, OH
0 N ( N-o
0 CH.
(±)-2-(5-(1-([2-(benzo[2,1,3]oxadiazol- r n i N
-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl1amino}- L· 1 H (1 V
N
etyl)pyridin-2-yloxy]propiónová 1 1
kyselina vzorca 5.5.82; A τ ch3
OH
Ύ ,N
N-o
O
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-
oxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)- < A N H [1 O X A
fenoxy]-2-metylpropiónová kyselina X A ,GH3
vzorca 5.5.83; í A % X ch3
N-O OH
O F
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yl-
A
oxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)-3- U H í
-fluórfenoxy]-2-metylpropiónová N so 1 A 1 zCH3
kyselina vzorca 5.5.84; fS > -ch3
T> 1 OH
N-cf
01-1396-03-Ma
154
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3- -fluórfenoxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.85; 0 F
n N ( í, N-S ťl ΛΗ3 -ch3
0 S OH
0 II F |
2-(4-(([2-(benzo[1,3]dioxcl-5-yloxy)- Y An^ Y
pyridin-3-karbonyl] amino Jm.etyl)-3- H I
Sr Ä 'S zch3
-fluórfenoxy]-2-metylprooiónová
kyselina vzorca 5.5.86; 0 Ύ -ch3
1
\ P OH
o-k
0 II F
2-[3-fluór-4-({[2-(4-fluórfenoxy)- Ap 'íl
pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)fenoxy]- u J LH k
-2-metylpropiónová kyselina vzorca N 0 1 0 L zCH3
Q /Z- —CH,
5.5.87; v U Ύ OH
F
2-(4-(([2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3- 0 Á 1
-karbonyl]amino} metyl)-3-fluórfenoxy]- n 1
-2-metylpropiónová kyselina vzorca S? A/ I
5.5.88; I o< A -CH3
L N 1
OH
01-1396-:3-Ma
155
0 II
[4-(([2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yl- f I A r 1
A A
oxy)pyridín-3-karbonyl] aminojmetyl)- N O o J
cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina A o. r
vzorca 5.5.89; OH
lí N / -s
0 II
A Č5' A
(±)-2-(3-kyanofenoxy)—N—{4—[1—(5-metyl- A* L A '0
-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)etoxy]cyklohexylmetylJnikotínamid vzorca 5.5.90; /A h3c' Áa 1 .N
AjA HN^
ch3
0 II
A f ŕ A
(±)-2-(3-kyanofenoxy)-N-{4-[1-(1H- ÍL· L H L
N 0 0
-tetrazol-5-yl)etoxy]cyklohexylmetylJnikotínamid vzorca 5.5.91; 6 H3C Aa T N
o II F
(+)-N-(2-fluór-4-[1-(5-metyl-4H- Λν-
Γ A
Z .s
-[1,2,4]triazol-3-yl)etoxy]benzyl}-2- N O 1 0 1
-(3-metoxvfenoxy)nikotinamid vzorca A H,C'
T ,N
5.5.92; HN-^
1 ch3 ch3
01-13 9 6-Ο 3-Ka
156
N-[2-fluór-4-(pyridin-2-ylmetoxy)benzyl]-2-(3-metoxyfenoxy)nikotínamid vzorca 5.5.93;
(±)-2-[3-fluór-4-({[2-(3-nitrofenoxy)pyridín-3-karbonyl] amino}metyl) fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.94;
( + )-N-(2-fluór-4-[1-(lH-~etrazol-5-yl)etoxy]benzyl}-2-(3-nitrofenoxy)nikotínamid vzorca 5.5.95;
(+)-N-[2-fluór-4-[1-(5-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)etcxy]benzyl}-2-(3-nitrofenoxy)nikotínamid vzorca 5.5.96;
01-L396-03-Ma
157 [4-({[2-'benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridin-3-rarbonyl]arrino)metyl) cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.97;
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) pyridin-3-karbcnyl]aminojmetyl)cyklonex-3-enyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.98;
[4-({[2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-karbonyl] amino metyl) cyklchex-3-enyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.99;
(R)-2-[4-({[2-(3-metoxyfenoxy)pyridín-3-karbonyl] amir.o }metyl) fenoxy] propiónová kyselina vzorca 5.5.100;
01-1395-03-Ma
158
0 F
(R)-2-[3-fluór-4-({[2-(3-metoxyfenoxy)- A
pyridín-3-karbonyl]amino}-metyl)fenoxy}propiónová kyselina vzorca sA 1 Yl v O 1
5.5.101; x ] ¥a
o OH
CH 3
0 F
(R)-2-[3-fluór-4-({[5-fluór-2-(3- FW
-metoxyf enoxy) pyridin-3-karbonyl] - .ľO. .._H □
aminojmetyl) fenoxy]propiónová kyselina JL Á A
ť A CH,
vzorca 5.5.102; 1 3
A OH
0
CH,
0
(R) -2-[4-({[2-(3-nitrofenoxy)pyridín-3- 'N^
-karbonyl] amino} metyl) fenoxy]propiónová (X H
kyselina vzorca 5.5.103; N 0 0
ΓΚ A,
Y 'CH,
IA OH
no2
(R)-2-L4 —({[2- (3-chlór-4-fluórfenoxy)- 0 i
pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)- m Ol
fenoxy]propiónová kyselina vzorca \ A N O í
5.5.104; A °Ych3
¥ ci OH
F
01-1396-03-Ma
159
0 11
(R)-2-[4-({(2-(3,4-difluórfenoxy)- CÓo N O P
pyridín-3-karbonyl]amino(metyl) -
fenoxy]propiónová kyselina vzorca X
X Ύ CH,
5.5.105; π 1 I 3
OH
T -P
1 F
(R)-2-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5- 0
-yloxy)pyridín-3-karbonyl] amino} - H
metyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca íl N 0 v0
5.5.106; ó °Υ·ΟΗ3
v OH
(R)-2-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofuran-6- 0
-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino(metyl) - H n
fenoxy]propiónová kyselina vzorca i! N 0
5.5.107; Ä °Ych3
La OH
Vf
0 II F 1
(S)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2- Á
-fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy]benzyl(nikotinamid vzorca 5.5.108; i Λ H N O 1 1 M
Γ y h3c' ;N
V n-n H N
o-V
01-1396-03-Ma
160
0 IJ F 1
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-vloxy)-N-(2- /A S
-fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy] - II X H l N 0 Ύ0
benzyl}nikotinamid vzorca 5.5.109; d
I hay >
l XA N-n'
\ 0 H N
0-/
0 F
(R)-3-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5- z ΆΧΑ yS
-yloxy) pyridín-3-karbonyl ] amino}metyl) - í I H y J
-3-fluórfenoxy]-2-metylpropiónová N 0 O
kyselina vzorca 5.5.110; A Π3Ο J
Ί
b-/ oAh
. 0 f
(S)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-ylcxy)-N-[4- Al ľA Iíj
-(2-karbamoylpropoxy)-2-fluórbenzyl]- í 1 H Ia
N 0
nikotínamid vzorca 5.5.111; A T H3CsY
LA I
0-/° O^NH2
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5- í I
VA J.
-fluór-N-{2-fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-
x o
-yl)etoxy]benzyl}nikotínamid vzorca N | u I
5.5.112; ά AA N-N
H
o-V
01-1395-03-Ma
161
(±)-2-(3-metoxyfenoxy)-N-4-[1-(1H-tetrazol-5-yl)etoxy]benzyl}nikotinamid vzorca 5.5.113; Q 0 Λ·<· H X. 1 ch3 AA
Ύ H?c- 0 1 Ά N—n H
0 II -
2-[5-({[2-(benzofl,3]dioxol-5-yloxy)- a o
pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)tiofen- v ^0 1 Y o- CH,
-2-yloxy]propiónová kyselina vzorca A r-OH
5.5.114; 0
y
0 F
( + )-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) - N-{2- (Π A
-fluór-4-[l-metyl-2-oxo-2-(4H- < Y N A La o
-[1,2,41triazol-3-yl)etoxy]benzyl}- A °Ύ A 'CH,
nikotínamid vzorca 5.5.115 1
V HN N \=N
01-1396-03-Ma
162
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
6.0 Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0
Spôsob, ktorý je vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, kde W1 a W2 obidva predstavujú -0-, J2 predstavuje fenylskupinu a D predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1 je znázornený v nasledujúcej schéme 10.0.0.
Schéma syntézy 10.0.0
01-1396-03-Ma
163 kde R1 predstavuje -H alebo -F; R'” a Pi predstavujú -H alebo (C1-C4) alkyl; Rä a J1 majú hore uvedený význam; a R±o a R17 musia mať rovnaký význam.
Spôsob, ktorý je vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, ktoré sú triazoly, kde W1 a W2 obidva predstavujú -0-, J2 predstavuje fenylskupinu a D predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.4, kde v predstavuje číslo 0 a R8 predstavuje triazolylskupinu, je znázornený v nasledujúcej schéme 10.1.0. Prvý stupeň syntézy podlá schémy 10.1.0 znázorňuje prípravu éteramidov všeobecného vzorca 1.0.0.
Schéma syntézy 10.1.0
01-1396-03-Ma
164 kde R1 predstavuje -H alebo -F; P? a RB predstavujú -H alebo (Ci-C4) alkyl; R1^ a J1 majú hore uvedený význam; a R14 má hore uvedený význam a prednostne predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo izopropylskupinu.
Spôsob, ktorý je vhodný na prípravu racemických amir.oéter esterových zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, kde W1 a W2 obidva predstavujú -0-, J2 predstavuje fenylskupinu a D predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1, je znázornený v nasledujúcej schéme 10.2.0.
Schéma syntézy 10.2.0
kde Rfl a RB majú hore uvedený význam.
01-13 96-0 3-Ma
165
Spôsob, ktorý je vhodný na prípravu enantiomérnych amir.oéter esterových zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, kde W1 a W2 obidva predstavujú -0-, J2 predstavuje fenylskupinu a D
predstavuje nasleduj úcej zvyšok parciálneho vzorca schéme 10.3.0. 1.1.1, je znázornený v
S chéma syntézy 1 0 . 3 . 0
kde Ra a RB majú hore uvedený význam.
Ako iné vhodné spôsoby prípravy fenyl-, pyridyl- a tetrazolyléterových zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, kde W1 a W2 obidva predstavujú -0-, J2 predstavuje fenylskupinu a D predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 1.1.4, kde v predstavuje číslo 0 a R8 predstavuje pyridylskupinu alebo tetrazolylskupir.u, je znázornený v nasledujúcej schéme 10.4.0.
01-1396-33-Ma
166
Schéma syntézy
10.4.0
kde R1 predstavuje -H alebo -F; RÄ a RB predstavujú -H alebo (Ci~C4) alkyl; Q predstavuje CH alebo N; X predstavuje halogén;
a R1 ä a J' majú hore uvedený význam.
01-1396-03-Ma
167
7.0 Farmaceutické soli a iné formy
Hore opísané zlúčeniny podlá vynálezu je možné používať vo forme kyselín, esterov alebo iných chemických čried zlúčenín, ku ktorým opísané zlúčeniny patria. Do rozsahu vynálezu spadá použitie zlúčenín vo forme farmaceuticky vhodných solí odvodených od rôznych organických a anorganických kyselín a báz pri použití známych spôsobov.
Farmaceutický vhodné solné formy zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 sa väčšinou pripravujú obvyklými spôsobmi. V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 obsahuje skupinu karboxylovej kyseliny, je možné jej vhodnú soľ získať tak, že sa zlúčenina nechá reagovať s vhodnou bázou za vzniku zodpovedájúcej adičnej soli s bázou. Ako príklady takých báz je možné uviesť hydroxidy alkalických kovov, ako hydroxid draselný, hydroxid sodný a hydroxid litny; hydroxidy kovov alkalických zemín, ako hydroxid bárnatý alebo hydroxid vápenatý; alkoxidy alkalických kovov, napríklad etoxid draselný a propoxid sodný; a rôzne organické bázy, ako piperidín, dietanolamín a N-metyl-glukamín, a tiež soli s hliníkom.
Adičné soli niektorých zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 s kyselinami je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina nechá reagovať s farmaceutický vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, napríklad za vzniku hydrohalogenidu, ako hydrochloridu, hydrobromidu alebo hydrojodidu. Ako príklady ďalších solí je možné uviesť zodpovedajúce soli s inými minerálnymi kyselinami, ako sulfáty, nitráty, fosfáty apod., alkyl- a monoarylsulfonáty, ako etánsulfonáty, toluénsulfonáty a benzén-sulfonáty, a ďalej soli s inými organickými kyselinami, ako acetáty, tartráty, maleáty, sukcináty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty apod.
01-1396-03-Ma
168
Ako neobmedzujúce príklady adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 s kyselinami, je možné uviesť acetáty, adipáry, algináty, argináty, aspartáty, benzoáty, benzén-sulfonáty (bezyláty), hydrogensulfáty, bisulfity, bromidy, butyráty, gáfráty, gáforsulfonáty, kapryláty, chloridy, chlórbenzoáty, citráty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, kyseliny slížovej), glutamáty, heptanoáty, hydrojodidy, izobutyráty, mandeláty, monohydrogen-fosfáty, nitráty, oxaláty, dihydrogenfosfáty, etán-sulfonáty, fumaráty, galakturonáty, glukoheptanoáty, glycero-fosfáty, hemisukcináty, hexanoáty, hipuráty, hydrochloridy, 2-hydroxy-etánsulfonáty, jodidy, laktáty, laktobionáty, maláty, maleáty, metafosfáty, metánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, oleáty, pamoáty, pektináty, dinitrobenzoáty, galaktaráty (od glukonáty, hemisulfáty, hydrobromidy, izetionáty, malonáty, metylbenzoáty, nikotináty, persulfáty, fenylacetáty, 3-fenyl-propionáty, fosfáty, fosfonáty a ftaláty.
Ako neobmedzujúce príklady solí, ktoré zlúčeniny podľa vynálezu tvoria s bázami, je možné uviesť soli hlinité, amónne, vápenaté, medi, železnaté, železité, Utne, horečnaté, mangánaté, manganičité, draselné, sodné a zinočnaté. Z hore uvedených soli sa prednosť venuje solím amónnym, solím s alkalickými kovmi sodíkom a draslíkom, a solím s kovmi alkalických zemín váonikom a horčíkom.
Ako neobmedzuj úce príklady soli zlúčenín všeobecného vzorca
1.0.0 odvodených od farmaceutický vhodných netoxických báz, je možné uviesť prirodzené substituované ionexy, napríklad soli chlórprokaíncm, cholínom, aminy, cyklické amíny a bázické s argininom, betaínom, kofeínom, N, N'-dibenzyletyléndiamínom (benza tinom) , dicyklohexylamínom, dietanolamír.om, dietylaminom, 2di-etylaminoetanolom, 2-dimetylaminoetanolom, etanolamínom,
01-1396-03-Ma
169 etyléndiamínom, N-etylmorfolínom, N-etylpiperidínom, glukamíncry glukózaminom, histidínom, hydrabamínom, izopropylamínom, lidokaínom, lyzínom, meglumínom, N-metyl-Dglukamínom, rr.orf o-línom., piperazíncm, piperidínom, polyamínovými živicami, prokaínom, purinmi, teobromínom, trietanolaminom, trietyl-amínom, trimetylamínom, tripropylaminom a tris(hydroxymetyl)-metylamínom (trometamínom).
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú skupiny s bázickým dusíkom, môžu byť kvarternizované takými činidlami, ako sú alkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- a terc-butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, napríklad dimetyl-, dietyladiamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atómami uhlíka, napríklad decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy; a arylalkylhalogénidy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad benzylchloridom alebo fenetylbromidom. Také soli umožňujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú rozpustné ako vo vode, tak v oleji.
Z hore uvedených farmaceutický vhodných solí, je možné ako neobmedzujúce príklady prednostných solí uviesť acetáty, benzénsulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hemisukcináty, hipuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, izotionáty, mandeláty, meglumínové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, nátriumfosfátové, stearátové, sulfátové, sulfosalicylátové, tartrátové, tiomalátové, toluénsulfonátové a trometamínové soli .
Adičné soli bázických zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 s kyselinami sa pripravujú tak, že sa bázická zlúčenina obvyklým spôsobom uvedie do styku so zodpovedajúcou kyselinou v množstve dostatočnom na vznik soli. Voľnú bázu je možné opäť
170 získať tak, že sa soľná forma uvedie do styku s bázou a voľná báza sa obvyklým spôsobom, izoluje. Voľné bázy sa od svojich soľných foriem trocha líšia niektorými fyzikálnymi vlastnosťami, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú na účely tohto vynálezu ekvivalentné.
Ako už bolo naznačené hore, zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 tvoria farmaceutický vhodné adičné soli s bázami, ako kovmi alebo amínmi, ako alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín alebo organickými amínmi. Ako pred-nostné kovy je možné uviesť sodík, draslík, horčík a vápnik, a ako prednostné amíny N, N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, N-metyl-D-glukamin a Drokaín.
Adičné soli kyslých zlúčenín podľa vynálezu s bázami sa zvyčajne pripravujú tak, že sa voľná kyselina uvedie do styku so zodpovedajúcou bázou v množstve, ktoré je dostatočné na vznik soli. Voľnú kyselinu je spätne možné získať tak, že sa soľ uvedie do scyku s kyselinou a obvyklým spôsobom sa izoluje soľná forma. Voľné kyseliny sa od svojich soľných foriem trocha líšia niektorými fyzikálnymi vlastnosťami, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú na účely tohto vynálezu ekvivalentné.
V prípade, že zlúčenina podľa vynálezu obsahuje viac ako jednu skupinu schopnú tvoriť farmaceutický vhodné soli, do rozsahu vynálezu tiež spadajú niekoľkonásobné soľné formy. Ako neobmedzujúce príklady takých niekoľkonásobných soľných foriem je nožné uviesť bitartráty, diacetáty, difumaráty, dimeglumínové soli, difosfácy, dvojsodr.é soli a trihydrochloridv.
01-í J96 — 03-Ma
171
Výraz farmaceutický vhodná sci je teda v svetle hore uvedeného textu možné chápať ako účinr.ú prísadu zahŕňajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0 vo forme soli, predovšetkým pokial táto soľná forma účinnej prísade prepožičiava zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti jej voľnej forme alebo inej skôr použitej soľnej forme. Forma farmaceutický vhodnej soli tiež môže pôvodne prepožičiavať žiadúcu farmakokinetickú vlastnosť aktívnej prísade, ktorá ju skôr nevykazovala, a môže dokonca kladne ovplyvniť farmakodyr.amické vlastnosti aktívnej prísady po stránke jej terapeutickej aktivity v organizme·.
Medzi farmakokinetické vlastnosti aktívnej prísady, ktoré je možné kladne ovplyvniť, napríklad patrí spôsob, akým je transportovaná cez bunkové membrány, čo následne môže priamo a kladne ovplyvniť jej absorpciu, distribúciu, biotransformáciu alebo vylučovanie. Hoci je dôležitý spôsob podávania farmaceutickej kompozície a biodostupnosť môže byť kriticky ovplyvnená rôznymi anatomickými, fyziologickými a patologickými faktormi, rozpustnosť účinnej prísady zvyčajne závisí od povahy konkrétnej soľnej formy. Ďalej, pri použití vodných roztokov sa môže dosiahnuť rýchlejšia absorpcia účinnej prísady v organizme liečeného pacienta, zatial čo roztoky a suspenzie v tukoch, ako tiež pevné dávkovacie formy, môžu viesť k menej rýchlej absorpcii.
Z hľadiska bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je najvýhodnejším spôsobom podávania účinnej prísady všeobecného vzorca 1.0.0 podávanie perorálne. Absorpcia takých perorálnych dávkovacích foriem však môže byť negatívne ovplyvnená fyzikálnymi vlastnosťami, ako je polarita, vracaním vyvolaným podráždením gastrointestinálnej sliznice, rozkladom, pôsobením tráviacich enzýmov a nízkeho pH, nerovnomernou absorpciou alebo propulziou v prítomnosti potravy alebo iných liečiv, a štiepením enzýmami sliznice, intestir.álnej flóry alebo pečene.
01-1396-03-Ma
172
Formulácia účinnej prísady na rôzne farmaceutický vhodné solné formy môže byť účinná pri prekonávaní alebo zmierňovaní jedného alebo väčšieho počtu hore uvedenýcn problémov s absorpciou perorálnych dávkovacích foriem.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 pripravené spôsobmi opísanými v tomto texte, je možné z reakčnej zmesi, v ktorej sú ako konečné produkty obsiahnuté, izolovať pri použití všetkých spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe. Po izolácii je zlúčeninu možné purifikovať pri použití z.námych spôsobov. Ako rôzne spôsoby a postupy, ktoré je možné použiť na izoláciu a purifikáciu zlúčenín podľa vynálezu, je možné uviesť napríklad destiláciu, prekryštálizovanie, stĺpcovú chromato-grafiu, ionexovú chromatografiu, gélovú chromatografiu, afinitnú chromatografiu, preparatívnu chromatografiu na tenkej vrstve a extrakciu rozpúšťadlom.
7.1 Stereoizoméry
Zlúčenina spadajúca do rozsahu všeobecného vzorca 1.0.0 môže mať taký charakter, že atómy, ktoré ju tvoria, môžu byť v priestore usporiadané dvoma alebo viacerými rôznymi spôsobmi, hoci ich konektivita zostáva rovnaká. Tieto zlúčeniny sa teda vyskytujú vo forme stereoizomérov. Cis-trans izoméria -je však iba jedným typom stereoizomérie. Pokiaľ stereoizoméry predstavujú zrkadlové obrazy, ktoré nie je možné uviesť do zákrytu, ide o enantioméry, ktoré vykazujú chiralitu, majú sa k sebe ako pravá a ľavá ruka, pretože v svojej štruktúre obsahujú jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka. Enantioméry sú opticky aktívne, a teda rozlíšiteľné, pretože otáčajú rovinu polarizovaného svetla v rovnakej miere, ale v obrátenom smere.
173
Pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 obsahuje dva alebo viac asymetrických atómov uhlíka, každý z nich môže byť v dvoch možných konfiguráciách: napríklad v prípade dvoch prítomných asymetrických uhlíkov existujú štyri možné stereoizoméry. Ďalej je tieto štyri možné stereoizoméry možné usporiadať do šiestich možných párov stereoizomérov, ktoré sa budú vzájomne líšiť. Aby molekuly v dvojici, ktoré obsahujú viac ako jeden asymetrický uhlík, boli enantiomérmi, musia mať rozdielnu konfiguráciu na každom asymetrickom uhlíku. V dvojiciach, ktoré nie sú enantiomérne, existuje iný stereochemický vzťah, označovaný ako diastereomérny. Stereoizoméry, ktoré nie sú enantiomérmi, sa označujú ako diastereoizoméry, alebo zvyčajnejšie ako diastereoméry.
Všetky tieto dobre známe aspekty stereochémie zlúčenín všeobecného vzorca
1.0.0 tvoria súčasť tohto vynálezu. Do rozsahu vynálezu teda spadajú zlúčeniny všeobecného vzorca
1.0.0, ktoré sú stereoizomérmi, a v prípade enantiomérov, jednotlivé enantioméry, racemické zmesi enantiomérov a umelé, ktorý sa líši prípade, že stereoizoméry, zmesi, ktoré obsahujú enantioméry v pomere, od pomeru zlúčenina ktoré sú enantiomérov v racemickej zmesi. V všeobecného vzorca 1.0.0 tvorí diastereomérmi, do rozsahu vynálezu spadajú jednotlivé diastereoméry tejto zlúčeniny i zmesi dvoch alebo viacerých takých diastereomérov v komkoľvek pomere.
Napríklad v prípade, že v zlúčenine všeobecného vzorca 1.0.0 je jediný asymetrický atóm uhlíka, čo vedie k (-) (R) a (+)(S) enantiomérom, do rozsahu tejto zlúčeniny spadajú všetky farmaceutický vhodné soľné formy, proliečivá a metabolity týchto entít, ktoré sú terapeuticky účinné a užitočné pri liečení alebo prevencii uvedených chorôb a stavov. Pokiaľ sa zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 vyskytuje vo forme (-) (R) a ( + ) (S) enantiomérov, do jej rozsahu tiež spadá samotný ( + ) (S)
01-139o-C3-Ma
174 enantiomér alebo samo-ný (-) (R) enantiomér, v prípade že celá alebo v podstate celá terapeutická aktivita alebo jej prevážna časť patrí len jednému z týchto enantiomérov a/alebo nežiaduce vedľajšie účinky patria iba jednému z týchto enantiomérov. Pokiaľ medzi biologickými aktivitami obidvoch enantiomérov nie je v podstate žiadny rozdiel, do rozsahu zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 spadá (e) (S) enantiomér a (-) (R) enantiomér dohromady ako racemická zmes alebo ako neracemická zmes, ktorá ich obsahuje v akomkoľvek pomere.
Napríklad konkrétne biologické aktivity a/alebo fyzikálne a chemické vlastnosti páru alebo množiny enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, pokiaľ existuje, môže naznačiť, aké určité pomery použiť pri vytváraní konečného terapeutického produktu. Napríklad v prípade páru enantiomérov
je možné ich použiť v pomeroch, akc > 90 % (R) - 10 % (S), 80 o, *c
(R) - 20 % (S ) r 70 % (R) - 30 % (S) , 60 % (R) - 40 % (S), 50 o 0
(R) - 50 % (S ) , 40 % (R) - 60 % (S) , 30 % (R) - 70 % (S), 20 o, 0
(R) - 8 0 % (S) a 10 % (R) - 90 % (S) . Po vyhodnote ni
vlastností rôznych enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca
1.0.0, pokiaľ existujú, je možné priamo stanoviť pomerné množstvá jedného alebo viacerých takých enantiomérov s požadovanými vlastnosťami, ktoré bude tvoriť konečný terapeutický produkt.
7.2 Izotopy
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny značené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0. C až na rc, že v nich je jeden atóm alebo viac atómov nahradených atómom alebo arómami s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotr.ostného čísla s akým sa- zvyčajne nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré sú dostupné na trhu a je možné ich pri použctí zavedených postupov začleniť do zlúčenín
01-1396-03-Ma
175 všeobecného vzorca 1.0.0, je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 19O, 17O, 31P, 32P, 3'S, 18F a 36C1. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, ich proliečivá a farmaceuticky vhodné soli uýchto zlúčenín a ich proliečiv, ktoré obsahujú jeden alebo viac z hore uvedených izotopov a/alebo iných izotopov iných atómov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 značené izotopmi sú užitočné v rade ohľadov. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 značené izotopmi, napríklad zlúčeniny značené rádio-aktívnymi izotopmi, ako 3H alebo L4C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Osobitná prednosť sa venuje trítiovaným izotopom tzn. 3H izotopom, alebo 14C izotopom, pretože ich je možné ľahko pripravovať a detekovať. Zavedením ťažších izotopov, ako deutéria, tzn. 2H, do zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je možné dosiahnuť určité terapeutické výhody vyplývajúce z vyššej metabolickej stability. Vyššia metabolická stabilita sa priamo odrazí v predĺžení polčasu in vivo alebo znížení potrebných dávok, čo má za určitých okolností prednosť. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 značené izotopmi je možné zvyčajne pripravovať spôsobmi znázornenými v schémach alebo opísaných v príkladoch uskutočnenia alebo preparátivnych postupoch, pri ktorých sa reagensy neznačené izotopmi nahradia lahko dostupnými reagensmi značenými izotopmi.
Do zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je tiež za účelom ovplyvnenia oxidačného metabolizmu tejto zlúčeniny primárnym kinetickým izotopovým efektom možné zavádzať deutérium, 2H.
Primárny kinetický izotopový efekt je zmena rýchlosti
chemuckej reakcie vyvolaná substitúciou izotopového jadra,
ktorá je ďalej vyvolaná zmenou energií základného stavu
potrebných na tvorbu kovalentnej väzby po izotopovej
01-1396-03-Ma
176 substitúcii. Nahradenie ťažším izotopom zvyčajne vedie k zníženiu energie základného stavu pre chemickú väzbu, čim dôjde k zníženiu rýchlosti stupňa, v ktcrom dochádza k štiepeniu väzby, ktorý limituje rýchlosť. Pokial k štiepeniu väzby dochádza v oblasti sedlového bodu pozdĺž osy multiproduktovej reakcie alebo blízko nej, distribučné pomery produktu môžu byť významne zmenené. Napríklad keď sa deutérium naviaže k atómu uhlíka na nemeniteľnom mieste, je rýchlostný pomer km/kp typicky 2 až 7. Tento rýchlostný pomer, úspešne aplikovaný na oxidačné nestále zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, môže dramaticky ovplyvniť profil takej zlúčeniny in vivo a môže viesť k zlepšeným farmakokinetickým vlastnostiam.
Pri vývoji terapeutických činidiel sa odborník snaží optimalizovať farmakokinetické parametre a súčasne zachovať žiadúce vlastnosti in vitro.
dôvodné podozrenie, že rad zlúčenín so špatným farmakokinetickým profilom trpí nestabilitou voči oxidačnému metabolizmu. Teraz dostuoné in vitro stanovenie s pečeňovými mikrozómami poskytuje cenné informácie o priebehu tohto oxidačného metabolizmu, čo ďalej umožňuje racionálnu tvorbu deutériovaných zlúčenín všeobecného takému oxidačnému metabolizmu.
zlepšenie farmakokinetického profilu zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, čo je možné kvantitatívne vyjadriť pomocou zvýšenia polčasu in vivo (t/2), koncentrácie pri maximálnom terapeutickom účinku (Cmax, plochy pod krivkou závislosti odpovedi od dávky (AUC) a F; a pomocou zníženia clearance, dávky a nákladov na tovar.
Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 niekoľko potenciálnych miest na oxidačný metabolizmus, napríklad benzylové atómy vodíka a polohe a vzhľadom na dusíkový atóm, sa pripraví ako rad alógov, v
01-1396-03-Ma
177 ktorých sú rôzne kombinácie vodíkových atómov nahradených atómami deutéria tak, že atómy deutéria nahradzujú niektoré, väčšinu alebo všetky z týchto atómov vodíka. Stanovenie polčasu predstavuje účelné a presné stanovenie miery zlepšenia odolnosti voči oxidačnému metabolizmu. Týmto spôsobom sa zistí, že polčas rodičovskej zlúčeniny sa vďaka takému nahradeniu vodíka deutériom môže predĺžiť až o 100 %.
Nahradenie vodíka deutériom v zlúčeninách všeobecného vzorca 1.0.0 sa tiež môže použiť na dosiahnutie priaznivej zmeny profilu metabolitov rodičovskej zlúčeniny, ako spôsobu znižovania alebo eliminácie nežiadúcich toxických metabolitov. Napríklad v prípade toxického metabolitu, ktorý vzniká oxidačným štiepením väzby uhlík-vodík, C-H, sa dôvodne predpokladá, že deutériovaný analóg bude výrazne znižovať alebo eliminovať tvorbu nežiadúceho metabolitu, dokonca i keď táto konkrétna oxidácia nie je stupňom určujúcim rýchlosť.
Ďalšie informácie o stavu techniky, pokiaľ ide o nahradzovanie vodíka deutériom je možné nájsť napríklad v
publikáciách Hanzlik et al., J . Org. Chem. 55, 3992 až 399?,
1990; Reider et al. , J. Org. Chem. 52, 3326 až 3334, 1987 ;
Foster, Adv. Drug. Res. 14, 1 až 40 , 1985; Gillette et al. ,
Biochemistry 33 (10), 2927 až 2937, 1994 a Jarman et al. ,
Carcinogenesis 16(4), 683 až 688, 1993.
8.0 Terapeutické aplikácie a klinické výsledky
Ďalší opis sa týka terapeutických aplikácii, ktoré prichádzajú do úvahy pre zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 a prípadných klinických výsledkov, ktoré s nimi súvisia. Tiež je tu uvedený opis rôznych in vitro stanovení a skúšok na zvieracích modeloch, ktoré môžu poskytnúť dostatočné údaje r.a
01-1396-33-Ma
178 definíciu a doloženie terapeutickej užitočnosti zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0.
Terapeutická užitočnosť zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 sa vzťahuje k pacientom alebo subjektom postihnutým hore uvádzanými chorobami alebo stavmi, ktoré teda také liečenie potrebujú. Kladné výsledky sú terapeutické bez ohľadu na to, či sa zlúčeniny podávajú zvieratám alebo ľuďom. Pojmy zviera a zvieratá sa používajú čisto na zdôraznenie človeka oproti iným príslušníkom živočíšnej ríše. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 je možné používať pri liečení cicavcov, a najmä ľudí. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky ďalšie delenia triedy cicavcov (Mammalia') vzhľadom na to, že sú príjemcami tu opísaného terapeutického liečenia. Cicavce majú pre človeka hodnotu ako domácke zvieratá, a sú teda pravdepodobnými liečenými subjektami. To sa vzťahuje predovšetkým na psy a mačky, ľné cicavce sú hodnotné ako domestikované zvieratá, a ich liečenie podľa vynálezu je pravdepodobné vzhľadom na negatívny ekonomický dopad neliečených chorôb a stavov. To sa týka najmä koňov, hovädzieho dobytka, ošípaných a oviec.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 inhibujú izozym PDE4. Ich terapeutické aplikačné rozmedzie je teda široké, ako je uvedené ďalej, vzhľadom na základnú úlohu, ktorú rodina izozymov PDE4 hrá vo fyziológii všetkých cicavcov. Enzymatíckou úlohou izozymov PDE4 je intracelulárna hydrolýza adenozín 3',5'-monofosfátu (cAMP) v prozápalových leukocytoch. cAMP je ďalej v organizme zodpovedný za sprostredkovanie účinkov radu hormónov, a inhibícia PDE4 následkom toho hrá významnú úlohu pri rôznych fyziologických procesoch. Účinky inhibítorov PDE na rôzne odpovedi zápalových buniek, medzi ktoré ckrem zvýšenia cAMP patrí inhibícia produkcie hyperoxidu, degranulácia, chemotaxia a uvoľňovanie faktoru
01-1396-C3-Ma
9 nekrózy nádorov alfa (TNFo) pri eosinofiloch, neutrofÍloch a monocytoch.
PDE4 bola prvýkrát identifikovaná v roku 1985 (Nemoz et al. Biochem. Pharmacol. 34, 2997 až 3000, 1985) a skoro boli klinickým skúškam na CNS indikácie, ako depresie, podrobené inhibítory PDE4 rolipram a der.bufylin. Následne sa zistilo, že PDE4 je hlavnou fosfodiesterázou v zápalových leukocytoch. V ľudských tkanivách sú široko distribuované štyri podtypy PDE4, tzn. PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D, na základe stanovenia pritom-nosti ich mRNA.
PDE4D je exprimovaná v tkanive obličiek, týmusu, tenkého čreva a leukocytoch v periférnej slabo je exprimovaná v tkanive srdca, placenty, pečene, podžalúdkovej žľazy, sleziny, vajec a vaječníkov. PDE4A
PDE4B sú tiež silne exprimované v tkanive mozgu a kostrového svalstva len slabo v tkanive placenty, pečene a vaječníkov. PDE4C rovnako silne exprimovaná v tkanive kostrového svalstva slabo v tkanive vaječníkov.
PDE4C vo väčšine uvedených tkanív nie j e detekovateľná.
Rodina izozymov PDE4 je prevládajúca forma fosfodiesterázy, ktorá sa nachádza v typoch buniek podieľajúcich sa na chronických zápalových chorobách, a z všetkých typov buniek pochádzajúcich z kostnej drene fosfodiesterázu neexprimujú jedine doštičky. PDE4 je hlavným enzýmom mezabolizujúcim cAMP v imunitných a zápalových bunkách a je jedným z dvoch hlavných enzýmov metabolizujúcich cAMP v hladkom svalstve dýchacích ciest. PDE4 je výlučne prítomná v neutrofíloch, eosinofiloch, bazofiloch a monocytoch, zatiaľ čo pri makrofágoch je možné preukázať aktivitu PDE3 a PDE1 a pri T lymfocytoch aktivitu PDE7. Pozitívne protizápalové účinky inhibítorov PDE boli skôr preukázané pri použití in vitro skúšok, pri ktorých sa zistilo, že také zlúčeniny inhibujú tvorbu hyperoxidu v
01-1396-03-Ma
180 ľudských monocytocn, eosinofilcch a neutrofíloch, uvoľňovanie mediátoru v bazofiloch, makrofágach a neucrofiloch a uvoľňovanie TNFa v monocytoch a makrofágach. Inhibítory PDE tiež inhibujú uvoľňovanie mediátoru zápalových buniek typu monocytov a makrofágov pochádzajúcich z monocytov, pľúcnych žírnych buniek, T lymfocytov, B lymfocytcv, alveolárnych makrofágov a eosino-filov.
Skôr boli tiež pozorované kladné protizápalové účinky in vivo, ako je inhibícia mikrovaskulárneho presakovania dp pľúc senzitizovaných morčiat zníženie bronchiálnej hyperreaktivity a eosinofílie pri makakoch jávskych po opakovanej provokácií antigénom.
Tiež sa ukázalo, že inhibítory PDE4 účinne potlačujú uvoľňovanie TNFa mononukleárnych fagocytov.
8.1 Astma
Jednou z najvýznamnejších chorôb, ktorú je možné liečiť inhibítormi PDE4, najmä PDE4D, všeobecného vzorca 1.0.0 podľa vynálezu, je astma - chronická, stále častejšia choroba, s ktorou je možné sa stretnúť na celom svete, pre ktorú je charakteristická intermitentná reverzibilná obštrukcia dýchacích ciest, hyperreaktivita dýchacích ciest a zápal. Príčina vyvolávajúca astmu ešte nebola ziszená, ale naj zvyčajnejším patologickým vyjadrením astmy je zápal dýchacích ciest, ktorý môže byť značný dokonca aj v dýchacích cestách pacientov s miernou formou astmy. Skúškami s biopsiou a lavážou priedušiek sa jasne ukázalo, že astma zahŕňa infiltráciu žírnych buniek, eosifofilov a T-lymfocytov do dýchacích ciest pacienta. Bronchoalveolárna laváž (BAL) pri atopickýcn astmatikoch vykazuje aktiváciu interleukinu (IL)-3,
01-1396-03-Ma
181
IL-4, IL-5 a faktoru stimulujúceho kolónie granulocytov/makrof ágov (GM-CSF) , čo ukazuje na prízemnosť populácie
T-buniek typu T pomocných buniek 2 (Th-2).
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.C.0 inhibujú PDE4 v ludských eosinofíloch, a sú teda užitočné pri liečení atopickej alebo neatopickej astmy. Pod pojmom atopia sa rozumie predispozícia k rozvoju hypersenzitivnych reakcií typu I (okamžitých) na obvyklé vonkajšie antigény. Najčastejšou klinickou manifestáciou je alergická rinitída, zatiaľ čo priedušková astma, atopická dermatitída a potravinová alergia sa vyskytujú menej často. Pojem atopická astma je teda považovaný za synonymum pojmu alergická astma, tzn. astma bronchiale, ktorá je prejavom alergie pri senzitizovanej osobe. Pod pojmom neatopická astma sa rozumejú všetky ostatné druhy astmy, najmä esenciálna alebo pravá astma, ktorá je vyprovokovaná radom rôznych faktorov, ako sú intenzívna námaha, dráždivé častice, psychologické stresy apod.
Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 na liečenie atopickej astmy a neatopickej astmy je možné preukázať a demonštrovať skúškami inhibície PDE, inhibície aktivácie eosinofilov a modelovými skúškami bunkovej infiltrácie opísanými ďalej.
Zápal pľúc pri alergických makakoch jávskych
Týmto spôsobom sa hodnotí schopnosť kombinácie terapeutických činidiel podľa vynálezu inhibovať vzostup obsahu zápalových buniek v tekutine z bronchoaIveolárnej laváže pri makakoch jávskych indukovaný antigénom Ascaris. Pri krížovej skúške sa 8 až 10 makakom jávskym, ktoré sú citlivé na
Ascaris, podá vehikulum alebo liečivo. Vo vhodný okamih pred ošetrením sa opice anestetizujú (ketamín, 10 mg/kg + xylazín,
01-1396-03
182 mg/kg, i.m.) a intubujú endotracheálnou kanylou s manžeoou.
Bror.cho-alveolárna laváž (BAL) uskutočni 15 ml fosfátom tlmeného dodávaný vlákien, (jedno prepláchnutie) , · ktorý je z optických do 3. až 5.
generácie injekčnej soľného roztoku (PBS) pri použití pediatrického bronchoskopu ktorý sa zavedie endotracheálnou kanylou bronchcv. Tekutina sa opatrne odsaje a striekačke. Po dokončení BAL sa zviera zhromaždí v koncentrácii aerosólu vystaví zdvojnásobuje odpor respiračného predchádzajúcich skúškach. Opice sa a po 24 .hodinách sa strane pľúc). Týždeň po ošetrované opice a skúška každého typu leukocytov sa dva preparáty sklíčkach 500 min“1
Ascaris systému vrátia do vykoná druhá laváž (15 ml prvej skúške sa zopakuje, sa stanoví na 2 minúty ktorý stanovený pri svoj ich . klietok PBS, na druhej sa zamenia kontrolné a suum,
Pripravia podložných minút pri stanoví tak, že sa z vzorky cenrrifugáciou 2 bunky sa identifikujú na kritérií. Celkový tak, že pridajú vzorka sa sa μΐ kvapky zráta
Porovnanie pri sa vykonáva eosinofilov, cytokinov laváži pred provokáciou a pri aplikácii liečiva a bez
Percentuálne zastúpenie nasledujúcim postupom.
BAL od každej opice na x 150 pl laváže počas 2 v centrifúge Cytospin. Diferenciál sa preparáty ofarbia pomocou Diff-Quick a základe štandardných morfologických počet leukocytov v mililitre BAL sa stanoví zriedi 20 ml Izotonu a k zriedenej vzorke sa Zapoglobinu, ktorým sa lyžujú erytrocyty a použití zariadenia Coulter Counter. na základe relatívneho zvýšenia hladiny alebo mediátorov v bronchoalveolárnej 24 hodín po provokácii aplikácie liečiva.
antigénom, modelovej skúške podľa vynálezu kombinácie vykazovali
0,001 do 0,1 terapeutických protizápalovú aktivitu v dávkach v rozmedzí od mg/kg i.v. alebo od 0,01 do 10,0 mg/kg p.o. alebo od 0,001 do
0,1 mg/kg i.t.
01-1396-03-Ma
183
Iné užitočné skúšky na primároch sú opísané v publikácii Temer et al., Characterizazion of a primáte model of asthma using anti-allergy/anti-asthrr.a acents, Ir.f lammation Research 45 239-245, 1996.
Proti zápalová účinnosť
Protizápalovú účinnosť kombinácii terapeutických činidiel podľa tohto vynálezu je možné doložiť pomocou inhibície aktivácie eosinofilov meranej ako produkcia LTE4 stimulovaná perlami Sephadex v plnej ľudskej krvi.
Stanovenie LTE4 v plnej ľudskej krvi pri použití perál Sephadex ako stimulantu
Deň pred skúškou sa sklenené skúmavky silikonizujú pri použití Sigmacote (Sigma, kat.č. SL-2). Pred odberom krvi sa zlúčeniny lOOOx zriedia dimetylsulfoxidom. Do každej skúmavky sa pridá 1 μΐ dimetylsulfoxidu alebo zlúčeniny. Skúmavky v stojane sa umiestnia do vodného kúpeľa s teplotou 37°C. Krv sa odoberie dc heparinizovaných skúmaviek Vacutainer č. 6480 (143 USP jednotiek sodnej soli heparínu, 10 ml). 10 skúmaviek = 100 ml krvi. Obsah skúmaviek sa zhromaždí v dvoch 50ml kónických skúmavkách. Do každej silikonizovanej skúmavky obsahujúcej dimetylsulfoxid alebo zlúčeninu sa pridá 1 ml plnej krvi. Obsah skúmaviek sa premieša vírivým pohybom a inkubuje 15 minút pri 37°C. Suspenzia perál Sephadex G-15 (Pharmacia, kat. č. 17-0020-01) sa pripraví tak, že sa v 100mi kadičke zmieša 3,3 g perál Sephadex G-15 s 20 ml PBS. Suspenzia sa mieša pri použití magnetickej miešacej tyčinky. Po 15 minútach sa 100 μΐ suspenzie perál Sephadex G-15 pridá do každej skúmavky s výnimkou skúmaviek Sephadex, ktoré budú predstavovať základnú líniu na uvoľňovanie LTE4 . Obsah skúmaviek sa mieša vírivým pohybom a inkubuje 90 minút pri 37°C. Na konci 90minútovej inkubácie sa pridá 20 μΐ 15% EDTA. Obsah skúmaviek sa premieša vírivým pohybom a centrifuguje 5 minút pri 1000 min'1. Odoberú
01-1396-03-Ma
4 sa vzorky plazmy, ktoré sa uchovajú za účelom ďalšej analýzy. Pri použití kitu Cayman Cysteinyl-LT ELISA (kat. č. 520501) sa stanovia hladiny LTE4 . Relatívna inhibícia (%) sa vyráta podľa vzorca 100 X 1 - (koncentrácia LTE4 vo vzorke ošetrenej liečivcm/koncentrácia LTE v kontrolných vzorkách neošetrených liečivcm).
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 boli pri hore opísanej skúške účinné v koncentráciách od 0,0001μΜ do 20,0μΜ, pričom prednostné realizácie boli účinné pri koncentráciách od 0,5nM do lOOOnM.
Z hore uvedeného vyplýva, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.C.0 sú užitočné pri liečení zápalovej alebo obštrukčnej choroby dýchacích ciest alebo iných stavov zahŕňajúcich obštrukciu dýchacích ciest. Osobitne sú užitočné pri liečení astmy bronchiale.
Vzhľadom na svoju protizápalovú účinnosť, účinok na hyperreaktivitu dýchacích ciest a profil vo vzťahu k inhibícii izoenzymu PDE, najmä ako selektívne inhibítory PDE4, sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 užitočné pri liečení, najmä profylaktickom liečení, obštrukčnej alebo zápalovej choroby dýchacích ciest. Pri trvalom a pravidelnom podávaní v predĺženom čase ich užitočnosť spočíva v tom, že poskytujú predbežnú ochranu proti recidíve bronchokonštrikcie alebo iného symptomatického ataku súvisiaceho s obštrukčnými alebo zápalovými chorobami dýchacích ciest. Zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 je tiež užitočná pri potlačovaní, zmierňovaní alebo revertovaní základného stavu takej choroby.
S ohľadom na bronchodilatačnú účinnosť sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 užitočné ako bronchodilatancia, napríklad pri liečení chronickej alebo akútnej broncho
-03-Ma
185 konštrikcre a pri symptomatickom liečení obštrukčných zápalových chorôb dýchacích ciest.
Do rozsahu pojmu liečenie, ako sa používa v tomto opise a patentových nárokoch v súvislosti s obštrukčnými a zápalovými! chorobami dýchacích ciest, teda tiež spadá ako profylaktické, tak symptomatické liečenie.
V svetle tohto opisu je zjavné, že predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia hyperreaktivity dýchacích ciest pri cicavcoch, spôsob ovplyvňovania bronchodilatácie pri cicavcoch, a predovšetkým spôsob liečenia obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest, najmä astmy, pri cicavčom subjekte, ktorý také liečení potrebuje, ktorého podstata spočíva v torr., že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0.
Ako obštrukčné alebo zápalové choroby dýchacích ciest je možné na účely tohto vynálezu uviesť predovšetkým astmu; pneumokoniózu; chronickú eosinofilnú pneumóniu; chronickú obštrukčnú chorobu dýchacích ciest alebo pľúc (COAD alebo CHOPN); syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS); ako tiež exacerbácie hyperreaktivity dýchacích ciest následkom liečenia iným liečivom, napríklad aspirínom alebo β-agonistom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri liečení astmy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; ako je astma z vnútorných príčin vyvolaná patofyziologickými príčinami; astma vyvolaná vonkajšími faktormi; a esenciálna astma s neznámou alebo nejasnou príčinou. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú užitočné pri liečení alergickej (atopickej, bronchiálnej, sprostredkovanej IgE) astmy, ako tiež neatopickej astmy; ako bronchitickej astmy; emfyzemoidnej astmy; námahovej astmy; profesionálnej astmy; infekčnej astmy vyvolanej mikrobiálnymi,
1-13 9 6-03-tía
186 predovšetkým bakteriálnymi, fungálnymi, protozoálnymi alebo vírusovými infekciami; a inej nealergickej astmy, ako incipientnej astmy (syndrómu sipivosti u detí).
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení pneumokoniózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patoge-nézy; napríklad aluminiózy alebo choroby pracovníkov prichádzajúcich do spojenej izolácií;
s rúbaním styku uhlia;
vyvolanej vyvolanej brusičov chalikózy inhaláciou alebo prachu železného prachu; kameňa; bysinózy alebo astmy mastencovej pneumokoniózy.
inhaláciou s bauxitom; antrakózy azbestózy alebo astmy choroby brusičov skla;
z pštrosieho peria;
silikózy alebo z bavlneného prachu a či astmy montérov .ptilózy siderózy choroby
8.2 Chronická obštrukčná pľúcna choroba (CHOPN)
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení CHOPN alebo COAD, ako je chronická bronchitída, pľúcny emfyzém alebo s nimi spojená dyspnoe. Pre CHOPN je charakteristická nezvratná progresívna obštrukcia dýchacích ciest. Chronická bronchitída je spojená s hyperpláziou a hypertrofiou žliaz vylučujúcich hlien v submukóze veľkých chrupkovitých dýchacích ciest. V terminálnych a respiračných priedušinkách dochádza k hyperplázii pohárkových buniek, infiltráciou mukózy a submukózy zápalovými bunkami, opuchu, fibróze, tvorbe hlienových zátok a rastu hladkého svalstva. Je známe, že malé cesty dýchacie sú hlavným miestom obštrukcie dýchacích ciest. Emfyzém je charakteristický deštrukciou alveolárnej steny a stratou elastickosti pľúc. Bol identifikovaný rad faktorov súvisiacich s incider.ciou CHOPN. Dcbre známa je súvislosť medzi fajčením tabaku a CHOPN. Ako iné rizikové faktory je možné uviesť expozíciu uholnému prachu a rôzne genetické faktory. Pozri Sandford et al., Genetic risk factors for
01-1396-03-Ma
187 chronic obstructive pulmonary disease, Eur. Respir. J. 10, 1380 až 1391, 1997. Incidencia CHOPN rastie a predstavuje významnú ekonomickú záťaž pre celé populácie industrializovaných krajín. CHOPN samotná má rôznorodé klinické prejavy od prostej chronickej bronchitídy až po invaliditu pacientov ťažko postihnutých chronickým respiračným zlyhaním.
Pre CHOPN je rovnako ako v prípade astmy charakteristický zápal, ale zápalové bunky, ktoré sa nachádzajú v kvapaline bronchoalveolárnej laváže a spute pacientov, sú neutrofily, a nie eosinofily. Pri pacientoch s CHOPN sú tiež zisťované zvýšené hladiny zápalových mediátorov, ako IL-8, LTB4 a TNF-α a infiltrácia T-lymfocytov a makrofágov do bronchiálneho epitelu a subepitelu. Symptomatickú úľavu pri pacientoch s CHOPN je možné dosiahnuť pri použití β-agonistov a anticholinergických bronchodilatancií, ale progresia choroby zostáva nezmenená. CHOPN bola liečená teofylinom, ale bez valného úspechu, hoci došlo k zníženiu počtu neutrofilov v spute pacientov s CHOPN. Steroidy prísľub stať sa úspešnými činidlami pri liečení CHOPN tiež nenaplnili.
Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 pri liečení CHOPN a s ňou spojenej obštrukčnej choroby dýchacích ciest teda predstavuje v tomto odbore významný pokrok. Tento vynález sa neviaže na žiadny konkrétny spôsob pôsobenia alebo hypotézu o spôsobu, akým sa pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 dosahujú požadované terapeutické ciele. Bolo však zistené, že PDE4 je prevládajúcou fosfodiesterázou v neutrofiloch a makrofágach; Cheng et al., Synthesis and in vitro profile of a novel šerieš of katechol benzimidazoles. The disccvery of potent, selective phosphodiesterase Type IV ir.hibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1969
01-1396-03-Ma
188 až 1972, 1995; Wright e: al., Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodi- esterase, Biocnem. Pharmacol. 40, 699 až 707, 1990; Schudt et al·., Influence of selective phosphodiesterase inhibrtors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai, Naunyn Schmiedebergs Árch. Pharmacol. 344, 682 až 690, 1991; a Tenor et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages, Clin. Exp. Allergy 25, 625 až 633, 1995.
Na lepšie porozumenie tomuto vynálezu je možné uviesť hypotézu, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 inhibujú PDE4 v neutrofíloch, čo vedie k zníženej chemotaxii, aktivácii, adherencii a degranulácii; Schudt et al., tamtiež; Nelson et al., Effect on selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorpho-nuclear leukocyte respirátory burst, J. Allergy Clin. Immunol. 86, 801 až 808, 1990) a Bloeman et al., Increased cAMP levels in stimulated neutrophils mhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells, Am. J. Physiol. 272, L580 až 587, 1997.
Je tiež možné vysloviť hypotézu, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 v neutrofiloch periférnej krvi znižujú produkciu hyperoxidového aniónu sprostredkovanú PDE4 a regulujú syntézu leukotriénov sprostredkovanú PDE4; Wright et al., tamtiež; Schudt et al., tamtiež; Bloeman et al., tamtiež; Al Essa et al., Heterogenity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating respose to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation cf the underlying mechanism, Biochem. Pharmacol. 49, 315 až 322, 1995; Ottonello et al., Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocytemacropnage cclony stimulating factor (GM-CSF) in
01-1396-03-Ma
189 adherent neutrophils, Clin. Exp. Immunol. 101, 502 až 506,
1995; a Ottonello et al., Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effect of cyclic AMP-elevating agents, Br. J. Heamatol. 91, 566 až
570, 1995.
Ďalej je možné usúdiť, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 inhibujú expresiu CDllb/CD18; Berends et al., Inhibition of PAF-induced expression of CD11B and shedding of L-selectin on human neutrophils and oesinophils by the -type IV selective PDE inhibítor, rolipram, Eur. Respir. J. 10, 1000 až 1007, 1997 a Derian et al., Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators, J. Immunol. 154, 308 až 317, 1995.
Tiež je možné usúdiť,
1.0.0 inhibujú alveolárne uvoľňovanie všeobecného c’nemotaktických vzorca 1.0. C že zlúčeniny všeobecného vzorca makrofágové PDE4, faktorov a TNF-ct, a syntézu
IL-10 z monocytov,
TNF-cx, kvapaliny, inhibitorov PDE4 uvoľňovanie čim znižujú že zlúčeniny a uľahčujú ktorým IL-Ιβ a GM-CSF čim sa posilní všeobecného zvyšujú cytokinu produkciu synoviálnej profil
Schudt et al., PDE izoenzymes as targets for Eur. Respir. J. 8, 1179 až 1183, 1995 a
Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type the regulation of IL-10 and the subsequent proti zápalového ďalej znížiť ] je možné mononukleárnymi bunkami celkový protizápalový vzorca 1.0.0;
anti-asthma drugs, Kambayashi et al., IV participates in inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxinstimulated macrophages, J. Immunol. 155, 4909 až 4916, 1995.
Použitie inhibitorov PDE4 pri liečení CHOPN pri humánnych pacientoch bolo demonštrované pri klinických skúškach. Ukázalo sa, že liečenie pri použití SB-207 499 vzorca 0.1.9 uvedeného hore a ďalej, v dávkach 15 mg podávaných dvakrát denne počas
C 1-13 í ξ-03-.’-ía
190 šiescích cýždňov vedie k zvýšeniu FEVj. a forzírovanej vitálnej kapacizy (FVC); Brown, W. M., SB-207499, Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1, 39 až 47, 1999. Klinická účinnosť činidla SB - 207 499 bola rovnako doložená pri štvortýždennej skúške, ktorá poskytla dôkaz o zlepšení FEVj a pri šesťtýždennej skúške pri pacientoch s CHOPN (15 mg dvakrát denne), ktorá tiež poskytla dôkaz o zlepšení FEVi ; Brown, tamtiež. Zlúčeninu SB-207 499, ktorá už bola opísaná hore, je možné znázorniť vzorcom 0.1.9
SB-207,499
8.3 Bronchitída a bronchiektázia
Vzhľadom na svoje rozmanité ir.hibičné aktivity opísané hore sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 užitočné pri liečení bronchitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy, ako je napríklad akútna bronchitída, ktorá má krátkodobý, ale ťažký priebeh a je vyvolaná expozíciou chladu, dýchaním dráždivých látok alebo akútnou infekciou; akútnou laryngotracheálnou bronchitídou, ktorá je formou nedifterického krupu; arašidová bronchitída, ktorá je vyvolaná prítomnosťou jadra podzemnice v bronche; katarálnou bronchitídou, ktorá je formou akútnej bronchitídy s hojnou exkréciou hlienohnisu; chronická bronchitída, ktorá je dlhodobou formou bronchitídy s viac alebo menej znateľnou tendenciou k rekurencii po pokojovom štádiu, čo je spôsobené opakovanými atakmi akúonej bronchitídy alebo chronickou
01-1396-03-Ma
191 celkovou chorobou, ktorej príznakmi sú záchvaty kašľa, slabá alebo hojná expektorácia a sekundárne zmeny v pľúcnom tkanive; krupózna bronchitída, ktorej príznakmi sú prudký kašeľ a záchvatová dyspnoe; suchá bronchitída, pre ktorú je charakteristická slabá sekrécia hustého spúta; infekčná astmatická bronchitída, čo je syndróm, pre ktorý je pri osobách trpiacich astmou typický rozvoj symptómov bronchospazmu po infekcii dýchacieho traktu; produktívna bronchitída, čo je bronchitída spojená s produktívnym kašľom; stafylokoková alebo streptokoková bronchitída, ktorá je vyvolaná stafylokokmi alebo streptokokmi; a komôrková bronchitída, pri ktorej sa zápal rozšíri do alveol, čo je možné niekedy vidieť pod pleurou ako belasto žlté granulácie podobné zrnkom prosa.
Bronchiektázia je chronická dilatácia priedušiek, pre ktorú je príznačný páchnuci dych a záchvatový kašeľ s expektoráciou hlienohnisu. Môže postihovať celú trubicu, a potom, je označovaná ako cylindrická, alebo tvorí nepravidelné vaky, a potom je označovaná ako vakovitá. Pokiaľ dilatovaná priedušková trubica má terminálne bulbózne rozšírenie, používa sa pojem fuziformná bronchiektázia. Pokiaľ dilatácia zasahuje tiež priedušinky, ide o kapilárnu bronchiektáziu. V prípade, že dilatácia broncha má guľovitý tvar, hovorí sa o cystickej bronchiektázii. 0 suchú bronchiektáziu ide v prípade, že infekcia je epizodická a môže byť sprevádzaná hemoptýzou, expektoráciou krvi alebo krvou zafarbeného spúta. Počas pokojového obdobia bronchiektázie je kašeľ neproduktívny. Folikulárna bronchiektázia je typom bronchiektázie, pri ktorej sa výrazne zväčšuje lymfoidné tkanivo v postihnutej oblasti a vybehaním do bronchiálneho lúmen môže spôsobiť závažnú deformáciu a obštrukciu broncha. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení rôznych typov
Cl-1336-03-Ma
192 bronchiektázie opísaných hore, čo je priamym následkom inhibície izozymov PDE4 ich prostredníctvom.
Užitočnosť zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 ako bronchodilatancií alebo bronchospazmolytických činidiel pri liečení prieduškovej astmy, chronickej bronchitídy a uvedených príbuzných chorôb a porúch, je možná preukázať známymi skúškami in vivo na rade rôznych zvieracích modelov, ako sú skúšky uvedené v nasledujúcich odsekoch.
Bronchospazmolytická účinnosť in vitro
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 vyvolať relaxáciu hladkého svalstva trachey morčaťa je možné preukázať pri použití nasledujúceho skúšobného postupu. Morčaťa (350 až 500 g) sa usmrtia pentotalom sodným (100 mg/kg i.p.). Trachea sa oddelí a 2 až 3cm úsek sa odreže. Trachea sa pretne pri každej druhej chrupke, takže sa získajú krúžky s hrúbkou 3 až 5 mm. Proximálny a distálny krúžok sa odloží stranou. Jednotlivé krúžky sa vertikálne nasadia na nehrdzavejúce držiaky, z ktorých jeden je upevnený k dnu kúpeľa pre orgány a druhý je pripojený k izometrickému snímaču. Krúžky sa ponoria do Krebsovho roztoku (25μΜ hydrogenuhličitan sodný, 113μΜ chlorid sodný, 4,7μΜ chlorid draselný, 1,2μΜ síran horečnatý hydratovaný 7 molekulami vody; 1,2μΜ dihydrogenfosforečnan draselný, 2,5μΜ chlorid vápenatý a 11,7μΜ glukóza] pri 37°C a aerujú zmesou kyslíka a oxidu uhličitého (95 : 5, objemovo). Takto pripravené krúžky sa vopred zaťažia 1 g, generujú spontánny tonus a po ekvilibrácii (45 až 60 min' relaxujú v zhode s prídavkom spazmolytických liečiv. Za účelom stanovenia spazmolytickej účinnosti sa skúšaná zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 rozpustí vo fyziologickom soľnom roztoku a v zvyšujúcich sa množstvách v óminútovom intervale pridáva do
016-03-Ma
193 kúpeľa pre orgány. Tak je možné získať krivku závislosti účinku od kumulatívnej koncentrácie.
Pri hore opísanej modelovej skúške sa pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 dosahovala relaxácia krúžkov z trachey morčaťa v závislosti od koncentrácie v rozmedzí od 0,001 do Ι,ΟμΜ.
Protizápalovú účinnosť terapeutických činidiel podľa vynálezu je možné demonštrovať ako inhibíciu produkcie TNFa v úplnej ľudskej krvi stimulovanej lipopolysacharidom (LPS). Zlúčeniny sa analyzujú v prítomnosti β-agonistu (1 ng/ml) a indcmetacinu (ΙμΜ). Pripraví sa 250 ml skúškového tlmivého roztoku (200mM HEPES v RPMI 1640, prefiltrovaný). Nasledujúce operácie sa vykonávajú pri teplote miestnosti na laboratórnom stole. Pridaním 0,4 ml indometacinu (4mM rezervného roztoku) a 0,4 ml β-agonistu (rezervný roztok 0,04 mg/ml) a skúškového tlmivého roztoku (do konečného objemu 40 ml) do 50ml polypropylénovej skúmavky sa pripraví IP koktail. Z rezervného prášku sa pripravia rezervné roztoky zlúčenín v DMSO s 200 alebo 60mM koncentráciou. V sklenených fľaštičkách alebo mikroskúmavkách sa vykoná séria ôsmich riedení (vždy na polovičnú koncentráciu). Do 5ml polypropylénových skúmaviek sa pridá 0,01 ml roztoku zlúčeniny s každou koncentráciou a 0,490 ml skúškového tlmivého roztoku a 0,50 ml IP koktailu (konečný objem 1,0 ml; konečná koncentrácia zlúčenín 100 až 0,1 μΜ) . Roztok LPS sa pripraví tak, že sa 0,08 ml LPS (rezervný roztok s koncentráciou 1 mg/ml) pridá do 40 ml skúškového tlmivého roztoku (konečná koncentrácia 2 pg/ml). Pripraví sa 2% roztok DMSO tak, že sa 200 μΐ DMSO pridá k 9,8 ml skúškového tlmivého roztoku. Do 2% roztoku DMSO sa pridá 10 ml I? koktailu. Tento koktail sa použije v kontrolných jamkách tak, že konečná koncentrácia indometacinu je luM a konečná koncentrácia β-agonistu je 10 ng/ml. Nasledujúce operácie sa uskutočňujú v komore pre tkanivové kultúry. Na sterilné platne
C1-1396-03-Ma
194 s 96 jamkami s guľatým dnom Costar č. 3791 sa navzorkuje 0,0125 ml zriedeného roztoku zlúčeniny. Do všetkých jamiek (okrem jamiek, ktoré slúžia ako negatívna konrrola) sa pridá 0,0125 ml LPS. Odoberú sa vzorky čerstve; ludskej krvi 'približne 22 ml na 96jamkovú platňu; zvyčajne štyri skúmavky so zeleným viečkom na darcu) do sterilných heparinizovanýc’n skúmaviek a uchovávajú sa pri 37°C. Na platne sa navzorkuje 0,225 ml celej krvi. Komora sa uzatvorí a skúmavky v stojane sa inkubujú 4 hodiny pri 37°C. Platne sa potom centrifugujú 10 minút pri 2000 min’1. Pripravia sa štandardy pre ELJSA. Na platňu s plochým dnom sa navzorkuje 100 μΐ séra. Potom sa vykoná riedenie 1 : 20 tak, že sa odoberie 15 μΐ a zriedi sa 285 μΐ riedidla RD6. Preparáty sa zmrazia pri -20°C, pred analýzou nechajú roztopiť a 200 μΐ sa použije pri R&D TNFa ELISA. Platne sa ošetria podľa protokolu R&D Systems a potom zrátajú pri 450 nM pri použití SoftMax Pro. Vykoná sa analýza a interpretácia pri použití software Java Fitter a stanovia sa hodnoty IC50· Pre každú zlúčeninu sa generuje minimálne šesť trojíc bodov. Hodnoty IC50 sa vyrátajú pri použití programu na prekladanie kriviek Java Fitter pod parametrom IC50 fix bot.
Pri hore opísanej modelovej skúške kombinácie terapeutických činidiel podľa vynálezu vyvolávali inhibiciu produkcie TNFa v závislosti od dávky pri koncentráciách od 0,001 do 1,ΟμΜ.
8.4 Alergická rinitida a iné typy rinitíd; sinusitida
Alergická rinitida sa prejavuje ako nosná obštrukcia, svrbenie, vodnatý výtok z nosa, kýchanie a občasná anozmia.
Alergická rinitida sa delí do dvoch kategórií, na sezónnu a trvalú, pričom prvá sa pričíta peľu alebo okolitým spóram plesní, zatiaľ čo druhá sa pričíta obvyklým alergénom, ako sú roztoče v domácom, prachu, zvieracie chlpy a spóry plesní.
01-1396-03-Ma
195
Alergická rinitída zvyčajne vykazuje časnú a neskorú fázu reakcie. Časná fáza je spojená s degranuláciou žírnych buniek, zatiaľ čo neskorá fáza je charakterizovaná infiltráciou eosinofilov, bazofilov, monocytov a T-lymfocyzov. Tieto bunky tiež uvoľňujú rôzne zápalové mediátory, ktoré sa všetky môžu podieľať na zápalu v neskorej fáze.
Osobitne prevalentnou formou sezónnej rinitidy je senná nádcha, ktorá sa prejavuje akútnou konjunktivitídou so slzením a svrbením, zosilnení sliznice nosa, nosovým katarom, náhlymi záchvatmi kýchania a často tiež astmatickými symptómami. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú osobitne užitočné pri prospešnom liečení sennej nádchy.
Ako iné typy rinitidy, pri ktorých je možné ako terapeutické činidlá použiť zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, je možné uviesť akútnu katarálnu rinitídu, nachladenie hlavy, pri ktorom dochádza k akútnej nepriechodnosti membrány nosovej sliznice, pre ktorú je charakteristická suchosť a následná zvýšená sekrécia hlienu z membrány, sťažené dýchanie nosom a určitá bolesť; atrofickú rinitídu, čo je chronická rinitída, pri ktorej dochádza k úbytku slizničnej membrány a žliaz; hnisavú rinitídu, čo je chronická rinitída sprevádzaná tvorbou hnisu; a vazomotorickú rinitídu, čo je nealergická rinitída, pri ktorej dochádza k prechodným zmenám vaskulárneho tonu a permeability s rovnakými symptómami ako pri alergickej rinitíde, ktoré sú však vyvolané takými stimulmi, ako je mierne ochladenie, únava, hnev a úzkosť.
Medzi alergickou rinitídou a astmou existuje uznávaná súvislosť. Alergická rinitída astmu často sprevádza, a je preukázané, že liečenie alergickej rinitidy zlepší astmu. Ako dôkaz pre súvislosť medzi ťažkou rinitídou a menej závažnou astmou slúžia tiež epidemiologické údaje. Napríklad o
01-1396-03-Ma
196 zlúčenine D-22888, ktorá je v štádiu predklininického výskumu na liečenie alergickej rinitidy, sa zistilo, že pri ošípaných provokovaných antigénom vykazuje silnú antialergickú účinnosť a inhibuje rinoragiu; pozri Marx et al., D-22888 a new PDE4 inhibítor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders, J. Allergy Cl_n. ľmmunol. 99, 3444, 1997. Ďalšia experimentálna zlúčenina, AWD-12 281, sa ukázala ako účinná pri modelovej skúške alergickej rinitidy na potkanoch; pozri Poppe et al., Effect of .-.WD 12-281, a new selective PDE-4 inhibítor, loteprednol and beclometasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norwayrats, Am. J. Respir. Crit. Čare Med., A95, 1999. Zlúčeniny D22888 a AWD-12 281 už boli opísané hore a je možné ich znázorniť vzorcami 0.0.28 a 0.0.34
D-22888 (0.028)
(0.0.34)
Sinusitída je s rinitídou spriaznená po stránke anatomickej blízkosti a v niektorých prípadoch tiež spoločnou etiológiou a patogenézou. Sinusitída je zápal dutín, pričom tento stav môže byť hnisavý alebo nennisavý, akútny alebo chronický. Podlá dutiny, ktorá je zápalom postihnutá, sa tento stav označuje ako zápal čuchovej dužiny, čelovej dutiny,
01-1396-03-Ma čelustnej dutiny alebo klinovej dutiny. Čuchová dutina je typ paranasálnej dutiny, umiestnenej v čuchovej kosti. Čelová dutina je jednou z párových paranasálnych dutín v čelovej kosti. Čelustná dutina je jednou z párových paranasálnych dutín v čelustnej kosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú preto užitočné pri prospešnom liečení akútnej alebo chronickej sinusitídy, ale predovšetkým chronickej sinusitídy.
8.5 Reumatoidná artritída, osteoartritída, bolesť, horúčka a dna
Artritída je definovaná ako zápal kĺbov, a reumatoidná artritída je chronická systemická choroba postihujúca primárne kĺby, kcorá je zvyčajne polyartikulárna a prejavuje sa zápalovými zmenami v synoviálnych membránach kĺbov, svalovou atrofiou a prerednutim kosti.
štádiách reumatoidnej artritídy dochádza k a štruktúre
V neskorých ankylóze a deformitám.
Reumatoidná artritída je invalidizuj úca autoimunitná choroba neznámej etiológie, ktorá postihuje cez 1 % populácie.
Pod pojmom reumatoidná artritída sa v tomto texte rozumejú všetky formy artritídy, ktoré sú s ňou združené a ktoré s ňou súvisia, pretože je možné ich tiež liečiť zlúčeninami všeobecného vzorca
1.0.0. Do rozsahu pojmu reumatoidná artritída teda spadá akútna artritída, čo je artritída sprevádzaná bolesťou, horúčkou, červenaním a zväčšením, vyvolaná zápalom, infekciou alebo traumou; akútna dnavá artritída, čo je akútna artritída súvisiaca s dnou;
chronická zápalová artritída, čo je zápal kĺbu pri chronických poruchách, ako je reumatoidná artritída; degeneratívna artritída, čo je osteoartritída;
infekčná artritída, čo je artritída vyvolaná baktériami, rickettsiami, mykoplazmami, vírusmi, hubami alebo parazitmi;
Lymeská artricida, čo je
01-1396-03-Ma
198 artrioída veľkých kĺbov spojená s Lymeskou chorobou;
prolif eračriá artritída, čc je zápal kĺbov s proliferáciou synovca, ktorý je možné nájsť pri reumatoidnej artritíde;
psoriázová psoriáza aratrrtída, artritída, čo je syndróm, ktorým sa prejavuje spojení so zápalovou artritídou; a vertebrálna čo je zápal postihujúci medzistavcové platničky.
Za deštrukciu kĺbu sú zodpovedné tri hlavné patologické príznaky reumatoidnej artritídy, a to zápal, abnormálne bunkové a humorálne reakcie a hyperplázia synovia. Osobitná bunková patológia reumatoidnej artritídy zahŕňa prítomnosť Tbuniek a monocytov. T-bunky, ktoré sú prevažne pamäťové T-bunky, tvoria až 50% buniek izolovaných zo synoviálneho tkaniva pacientov trpiacich reumatoidnou artritídou; a z monocytov, ktoré sa nachádzajú v rovnakom tkanive, je 30 až 50 % buniek prezentujú-cich antigén, čo svedčí o autoimunitnom charaktere tejto choroby. Prozápalové cytokiny, napríklad IL1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 a TNF-α, sú hlavnými látkami, ktoré sa podieľajú na poškodení kĺbového tkaniva, zápalu, hyperplázii, tvorbe pánu a resorpcii kosti; pozri Firestein, G. S. a Zvaifier, W. J., How important are T-cells in chronic rheumaotid synovitis?, Art. Rheum. 33, 768 až 773, 1990. To sa preukázalo, napríklad na základe skutočnosti, že monokľonálne protilátky (Mabs) proti TNF-a sa pri klinických skúškach ukázali ako sľubné činidlá na liečenie RA; Maini et al·., Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-a blockade in rheumatoid arthritis (RA), Clin. Exp. Immunol. 101, 207 až 212, 1995.
Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú užitočné pri liečení reumazoidr.e j artritídy, vďaka svojej schopnosti potlačovať aktivitu rôznych zápalových buniek, ako bazofilov, eosincfilov a žírnych buniek. Tieto inhibičné aktivity zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 už boli opísané hore, v
01-1396-03-Ma
199 súvislosti s širokým rozmedzím ich protizápalového účinku in vitro prostredníctvom uvoľňovania reaktívnych kyslíkatých zlúčenín, prostaglandinov a zápalových cytokínov, napríklad IL-5, IFN-gama a TNF-alfa. Ďalej pozri Cohan et al., In vitro pharmacology of the r.ovel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-90,633, J. Pharm. Exp. Ter. 278, 1356 až 1361, 1996 a Barnette et al., SB207499 (ARIFLO), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions, J. Pharm. Exp. Ther. 284, 420 až 426, 1998 . Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú- účinné pri liečení reumatoidnej artritídy tiež vďaka svojej preukázanej účinnosti pri inhibovaní proliferácie T-buniek sprostredkovanej radom rôznych činiteľov, ako sú antigény, ako roztoča domáceho prachu; pozri Barnette
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca et al., tamtiež.
1.0.0 uľahčovať uvoľňovanie cytokinu
IL-10 z monocytov, umožňujúce ďalej zníženie tvorby TNF-a,
IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 a
GM-CSF mononukleárnymi obohacuj e celkový bunkami synoviálnej tekutiny, ďalej inhibítorov PDE4 protizápalový profil všeobecného vzorca
1.0.0; Kambayashi tamtiež.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca
1.0.0 inhibovať uvoľňovanie
TNF-oí zo stimulovaných monocytov môže byť porovnaná s výsledkami skúšania na zvieracích modeloch zápalu, ktorými je možné preukázať, že protizápalové účinky zodpovedajú potlačeniu akumulácie TNF-α. Jeden z takých zvieracích modelov zahŕňa inhibíciu uvoľňovania
TNF-a indukovaného
LPS pri myšiach perorálnym podávaním inhibítoru
PDE4; Cheng et
The phosphodiesterase Type (PDE4) inhibitor CP-80
633 elevates cyclic
ΆΜΡ levels and decreases
TNF-α production in mice:
effect of
280,
621 až
226, 1997.
adrenalectomy,
Ďalší taký model zahŕňa
J. Pharm.
inhibíciu opuchu labky potkana indukovaného karagenanom perorálnym levels of podávaním rolipramu; Singh et al., Synovial fluid tumor necrosis factor a in the inflammed rat knee:
01-1396-03-Ma
200
Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiestera-ses, Inflamm. Res. 46 (supí. 2}, S153 až S154, 1997.
Ako dna sa označujú poruchy metabolizmu purínov, pričom úplne rozvinutá dna sa manifestuje rôznymi kombináciami hyperurikémie, rekurentnosti, charakteristickou akútnou zápalovou artritídou, ktorú vyvolávajú kryštály monohydrátu monosodnej soli kyseliny močovej, tofy, ložiskovými usadeninami týchto kĺbov končatín, ktoré môžu viesť k v okolí kĺbov a závažnému kyseliny reumatoidnú močovej. Reumatická artritídu. Tofózna postihnutiu, dna a urolitiázou dochádza k tvorbe tofov alebo j e iné je porucha, pri kriedovitých usadenín dna označenie pre ktorej sodnej soli kyseliny močovej. Niektoré terapeutické činidlá sú užitočné pri liečení ako dny, tak aj pridruženého zápalu, ako napríklad fenylbutazon a kolchicín, zatial čo iné vykazujú iba urikosurické vlastnosti, napríklad sulfinpyrazón a benzbromarón.
Horúčka alebo pyrexia môže byť vyvolaná celým radom rôznych faktorov, ale v súvislosti s týmto vynálezom sa pod týmto pojmom rozumie horúčka, ktorá sa manifestuje pri faryngo-konjunktiviálnej horúčke alebo reumatickej horúčke a horúčke manifestujúcej počas zápalu. Zápal je sprevádzaný bolesťou, najmä v kĺboch a spojivovom tkanive pri osobách trpiacich reumatoidnou artritídou a dnou.
Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení dny a horúčky a bolesti spojenej so zápalom.
Za účelom preukázania korelácie medzi in vivo moduláciou TNF-o: inhibítormi PDE4 a ich užitočnosťou pri liečení reumatoidr.e j artritídy tiež boli použité zvieracie modely reumacoidr.e j artritídy. Tiež bola preukázaná účinnosť
31-1396-03-Ma
201 rolipramu na zvieracích modeloch akútneho zápalu, ako modelu adjuvansovej artritídy myší; Sekut et al., Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation, Olin. Exp. Immunol. 100(1),
126 až 132, 1995. Preukázala sa schopnosť rolipramu znižovať závažnosť choroby pri modelovej skúške artritídy indukovanej kolagénom II (CIA) po subkutánnom alebo injekčnom podaní; Nymar. et al., Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibítor rolipram, Olin. Exp. Immunol. 108, 415 až 419, 1997. Pri tejto skúške sa pri použití rolipramu v dávkovacom režime 2 mg/kg dvakrát za deň počas piatich dní pred nástupom artritídy dosiahlo výrazné oneskorenie prejavu artritických symptómov. Po ukončení liečenia sa pri skúšobných zvieratách vyvinula artritída, ktorá dosiahla rovnaké maximálne bodové ohodnotenie artritídy ako pri kontrolnej skupine. Pri rovnakej skúške bol rolipram tiež podávaný v dávke 3 mg/kg dvakrát za deň v čase, keď už artritída bola zjavná. Toto liečenie drasticky zmenilo vývoj ochorenia, progresia závažnosti choroby sa zastavila, a po ukončení liečenia bodové ohodnotenie artritídy dokonca nedosiahlo úroveň pozorovanú pri neliečených zvieratách. Výskumníkom sa tiež podarilo preukázať silnú negatívnu reguláciu expresie mRNA TNF-α a IFN7 v regionálnych lymfatických uzlinách, čo svedčí o tom, že hlavný účinok rolipramu sa uplatňuje v efektorovej fáze zápalového procesu; Nyman et al·., tamtiež.
Inhibícia produkcie TNF-σ ludskými monocytmi in vitro
Inhibičný účinok zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 na produkciu TNF-α ludskými monocytmi je možné stanoviť pri použicí protokolu opísaného v EP 411 754 (Badger et al.) a WO 90/15534 (Panna). V týchto dokumentoch sú tiež opísané dva modely endotoxického šoku, ktoré je možné použiť pri stanovení
01-1396-03-Ma
202 ir.hibrčnej aktivity zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 in vivo.
Protokoly, ktoré sa používajú pri týchto modelovýcn skúškach sú podrobné, a skúšané zlúčeniny vykazujú pozitívny výsledok spočívajúci v znížení sérových hladín TNF-o indukovaných injekciou endotoxínu.
Ukázalo sa, že selektívne inhibítory PDF4, ako RP73401, sú schopné výrazne zmierniť chorobu, predovšetkým deštrukciu kĺbu, synovitídu a fíbrózu pri modelových skúškach na zvieratách, ako sú skúšky s artritídou indukovanou bunkovými stenami streptokokcv (SCW) ; Souness et al., Potential of phospho-diesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis, Drugs 1, 541 až 553, 1998.
Z hľadiska liečenia reumatoidnej artritídy je osobitne zaujímavé zistenie, že inhibítory PDE4 pozitívne účinkujú v mieste pôsobenia tejto choroby. Napríklad sa ukázalo, že látka RP73401 znižuje expresiu mRNA TNF-α na rozhraní par.us/chrupka v kĺboch labky myší, ktorým bol aplikovaný kolagén II. V publikácii Souness et al., pozri hore, je tiež opísaná klinická štúdia reumatoidnej artritídy (dvojito slepá, kontrolovaná placebom, fáza II) na 35 pacientoch s reumatoidnou artritídou, ktorým bolo podávaných 400 pg zlúčeniny trikrát za deň. Zlúčeniny boli schopné indukovať pozitívny trend smerujúci ku klinickému zlepšeniu spojenému so znížením hladín C-reaktivneho proteinu a IL-6; Chĺkanza et al., The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibítor in patients with rheumatoid arthriuis, Br. J. Rheumatol. 36, abstr. supí. I, 186, 1997.
Stanovenie zvýšenej akumulácie cAMP v intaktných tkanivách pri použití buniek U-937
01-139c-03-Ma
203
Ďalšou skúškou, inhibičnej aktivity skúška využívajúca mcnocycov, ktorá je vhodná na demonštráciu PDE4 zlúčeniny všeobecného vzorca bunky U-937 z sa ukázalo, že o ktorej účelom stanovenia PDE4
1.0.0, bunkovej línie ľudských obsahuje veľké množstvo inhibičnej aktivity bunkách sa nediferencované bunky U-937 ir.taktných asi 10° buniek na reakčnú v hustote skúmavku 1 minútu inkubujú zlúčeniny v rozmedzí od s ΙμΜ prostaglandinom E2.
s rôznymi
0,01 do
Päť minú:
kyseliny koncentráciami skúšanej lCOOpM, a ďalšie 4 minúty pc zahájení reakcie sa bunky lyžujú prídavkom 17,5 chlorístej. Vzniknutá zmes sa potom zneutralizuje prídavkom IM uhličitanu draselného. Obsah cAMP v reakčnej skúmavke sa mieri pri použití rádioimunostanovenia. Podrobný opis tejto skúšky je uvedený v publikácii Brooker et al., Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1 až 33, 1979.
8.6 Poruchy súvisiace s eosinofilmi
Schopnosť inhibítorov PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 inhibovať aktiváciu eosinofilov bcla opísaná hore ako súčasť ich celkovej protizápalovej účinnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri terapeutickom liečení porúch súvisiacich s eosinofilmi. Ako príklady takých porúch je možné uviesť eosinofiliu, čo je tvorba a akumulácia abnormálne vysokého počtu eosinofilov v krvi. Názov tejto poruchy je odvodený od eosinu, červeného farbiaceho činidla obsahujúceho brómový derivát fluoresceínu, ktoré ľahko farbi eosinofilné leukocyty v krvi pacientov, ktoré je tak možné lahkc identifikovať. Ako konkrétny príklad eosinofilnej poruchy, ktorú je možné liečiť podlá zohto vynálezu, je možné uviesť pulmonárnu infiltračnú eosinofiliu, pre ktorú je charakteristická infiltrácia pľúcneho parenchymu eosinofilmi. Touto poruchou je najmä Lofflerov syndróm, stav, pri ktorom
01-1396-03-Ma
204 dochádza k prechodným infiltráciám plúc sprevádzaným kašľom, horúčkou, dyspnoí a eosinofíliou.
Ako iné eosinofilné poruchy je možné uviesť chronickú eosinofilnú pneumóniu, čo je chronická intersticiálna choroba plúc prejavujúca sa kašľom, dyspnoí, malátnosťou, horúčkou, nočným potením, úbytkom hmotnosti a nesegmentovanými nemigrujúcimi infiltrátmi na periférii plúc patrnými na snímke hrudi; tropickú pľúcnu eosinofíliu, čo je subakútna alebo chronická forma okultnej filariázy, na ktorej sa zvyčajne podieľa Brugia malayi, Wuchereria bankrofti alebo filáriá infikujúce zvieratá, ktorá sa vyskytuje v tropoch a prejavuje sa epizodickým nočným sipotom a kašľom, nárazovo zvýšená eosinofilia a difúzna retikulonodulárna infiltrácia plúc; bronchopneumonická aspergilóza, čo je priedušková a pľúcna infekcia hubou Aspergillus, ktorá vedie k chorobnému stavu vyznačujúcemu sa zápalovými granulomatóznymi léziami v nosových dutinách a pľúcach, ale tiež na koži, v ušiach, orbite a niekedy i kostiach a mozgomiešnych blanách, vyúsťujúci v aspergilóm, najobvyklejší typ guľovitého útvaru vytvoreného kolonizáciou bronchu alebo pľúcnej dutiny hubou Aspergillus.
Pod pojmom granulomatózny sa rozumie obsahujúci granulómy, pričom pod pojmom granulóm sa rozumie akákoľvek malá nodulárna ohraničená agregácia mononukleárnych zápalových buniek alebo tiež nahromadenie modifikovaných makrofágov podobajúce sa epiteliálnym bunkám, zvyčajne obklopené lemom lymfocytov, s fibrózou dookola lézie. Niektoré granulómy obsahujú eosinofily. Tvorba granulómov predstavuje chronickú zápalovú odpoveď iniciovanú rôznymi infekčnými a neinfekčnými agensami. Rad takých granulomatóznych stavov je možné liečiť pri použití zlúčenín všeobecného vzorca (1.0.0), napríklad alergickú granulomatóznu angiitídu, tiež označovanú ako Churg01-1396-03-Ma
205 ktorá je formou systemickej prominujúcim poškodením pľúc, eosinofiliou, granulomatóznymi astmou. Podobnou poruchou je pri ktorej dochádza k tvorbe deštruktívn ych arteriálnych lé nekrotizuj úcej vaskuliti príznakmi postihnutého poruchami
Straussov syndróm, vaskulitídy s manifestujúcou často závažnou nodosa (PAN), zápalových a formou systemickej malé a strední tepny, infarktom a zjazvením predovšetkým pľúc. Inými ktoré je možné liečiť podlá dýchacie cesty vyvolané terapeutické činidlo, ktoré všeobecného vzorca 1.0.0.
nekrotizujúcej zvyčajne sa reakciami a polyarthritis mnohopočetných zií, ktorá je dy postihujúcej ymptómami spôsobenými orgánového systému, súvisiacimi s eosinofílmi, vynálezu, sú poruchy postihujúce alebo spôsobené reakciou na nesúvisia s žiadnou zlúčeninou
8.7 Atopická dermatitída, žihlavka, konjunktivitída a uveitída
Atopická dermatitída pri jedincoch, pri predispozície znížený sprevádzaná alergickou väčšinou je chronická zápalová porucha kože ktorých prah pre rinitídou je na základe pruritus, ktorá sennou nádchou a dedičnej je často je tiež alergický sprevádzaná extrémnym svrbením. Atopická označovaná ako alergická dermatitída alebo atopický ekzém.
alebo ako
Atopická dermatitída chorobou až astmou (AD) je kože u malých detí, % populácie. Atopická alergiami, a stala triády, pretože sa naj častej šou ktorá počas detstva dermatitída je často tak známa ako zložka chronickou sa zápalovou postihuj e spojená s tzv. atopickej astmou a/alebo alergickou Dermatitis: From Pathogenesis
Texas, 1 až 226, 1996.
jedincoch s
Dym, Atopic
Landes Co. , súvisiacu s často vyskytuje pri rinitídou. Pozri Leung
To Treatment, R. G.
Austin, Texas, 1 až 226, 1996. Imunitnú dysfunkciu atopickou dermatitídou je teda možné liečiť pri
01-1396-03-Ma
206 použití terapeutických činidiel, ktoré sú inhibítormi PDE4. Napríklad sa uvádza, že rolipram, Ro-201724, a denbufilin v závislosti od koncentrácie dosahujú inhibíciu proliferácie mcnonukleárnych buniek ľudskej periférnej krvi (HPBM) od normálnych pacientov i od subjektov s atopickou dermatitídou. Pozri Trophy et al., Drugs and the Lungs, Ed. Page a Metzger, Raven Press, New York, 1994 a CBrien, Mol. Medicíne Today, 363, 1997. V rámci týchto štúdií sa tiež zistilo, že proliferačná odpoveď HPBM pacientov s atopickou dermatitídou je citlivejšia na inhibíciu PDE4 ako proliferácia pozorovaná pri HPBM normálnych subjektov.
T-Bunky vylučujúce cytokin typu T2 exprimujúce antigén spriahnutý s kutánnymi lymfocytmi hrajú pri tejto chorobe ústrednú úlohu pri indukcii miestnych IgE odpovedí a vstup eosinofilov. Chronický zápal je pri atopickej dermatitíde považovaný za následok pôsobenia niekoľkých vzájomne závislých faktorov, ako je opakovaná alebo trvalá expozícia alergénu, ktorá môže viesť k prírastku buniek T2. V krvi pacientov s atopickou dermatitídou bola preukázaná zvýšená početnosť alergénovo špecifických T-buniek produkujúcich zvýšené hladiny IL-4, IL-5 a IL-3; pozri Leung Dym et al., Allergic and immunological skin disorder, JAMA 279 (22), 1914 až 1923,
1997. To je významné, pretože IL-4 a IL-3 indukujú expresiu molekuly-1 vaskulárnej adhézie (VCAM-1), adhéznej molekuly podieľajúcej sa na migrácii mononukleárnych buniek a eosinofilov do miest zápalu tkaniva. IL-5 je kľúčový mediátor aktivácie eosinofilov, čo je obvyklý znak atopickej choroby.
Zvýšená koncentrácia cAMP v lymfocytoch a bazofiloch bola dlhý čas dávaná do súvislosti so zníženým uvoľňovaním mediátoru z týchto buniek. Neskoršie sa zistilo, že pôsobenie histamínu na receptoroch H2 zvyšuje hladiny cAMP a inhibuje produkciu IL-4 pri myších bunkách T2. Je teda možné sa domnievať, že pri atopických chorobách, ako je atopická
01-1396-03-Ma
207 dermatitída, sú porušené β-adrenergické odpovedi alebo je zvýšená aktivita PDE4 pri zápalovej odpovedi leukocytov.
Oslabená cAMP odpoveď môže byť následkom zvýšenej aktivity
PDE4, ktorá môže mať genetický základ alebo môže byť získaná.
Pri skúškach, pri ktorých boli porovnávané rôzne typy buniek od atopických pacientov s bunkami zdravých dobrovoľní kov, sa zistilo, že zvýšená aktivita cAMP-PDE pri atopických bunkách koreluje s abnormálnym fungovaním zápalových a imunitných buniek pri atopickej dermatitíde, a ďalej, že enzým PDE4 z atopických leukocytov je citlivejší na inhibítory PDE4 ako PDE4 z normálnych leukocytov, a to až štrnásťnásobne; pozri Chán a Hanifin, Differential inhibítory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normál leukocytes, J. Lab. Clin. Med., 121(1), 44 až 51, 1993. Zvýšenú citlivosť na liečenie inhibítormi PDE4 je možné tiež pozorovať pri inhibicii proliferácie mononukleárnych buniek z periférnej krvi atopických darcov. Napríklad sa zistilo, že rolipram je účinnejší pri inhibicii proliferácie PBMC stimulovanej PHA pri atopickej dermatitíde ako pri inhibicii normálnej proliferácie PBMC stimulovanej PHA (IC50 = 280nM oproti IC50 = 2600nM) .
Ďalej sa zistilo, že pri znižovaní eosinofílie kože morčiat sprostredkovanej rôznymi činidlami, ako PAF, arachidónovou kyselinou, plazmou aktivovanou zymosanom a proteínom kutánnej anafylaxie, rad selektívnych inhibítorov Synthesis and evaluation of je účinný štruktúrne rôznorodý
PDE4; pozri Beasley et al., a novel šerieš of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma, Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2629 až 2634, 1998. Také údaje svedčia o užitočnosti inhibítorov PDE4 pri liečení chorôb kože vyvolaných eosinofilmi. Toto liečenie sa vykoná’/a topickým podávaním. Napríklad sa zistilo, že atizoram, podávaný ropicky
01-1396-03-Ma
208 obojstranne počas 8 dni 20 pacientom pri klinickej skúške, efektívne inhiboval všetky sledované parametre zápalu, pričom došlo ku kvalitatívnemu aj kvantitatívnemu zlepšeniu bez nežiadúcich účinkov; pozri Kanifin et al., Type 4 phosphodiesterase inhibitors háve clinical and in vitro antiinflammatory effects in atopic dermatitis, J. Invest. Dermatol. 107, 51 až 56, 1996.
Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení atopickej dermatitídy, ako je .uvedené hore. Súvisiacou oblasťou terapeutickej aplikácie, kde sa tiež dosahujú dobré výsledky pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, je liečenie žihlavky. Žihľavka je vaskulárna reakcia, zvyčajne prechodná, vo vrchnej dermis, predstavujúca miestny opuch vyvolaný dilatáciou a zvýšením permeability kapilár, ktorá sa prejavuje tvorbou pupienkov alebo vyrážkou. Túto reakciu môže indukovať rad stimulov, a je možné ju klasifikovať na základe vyvolávajúcich faktorov ako: sprostredkovanú imunitné, sprostredkovanú komplementom, na ktorej sa môžu podieľať imunologické alebo neimunologické mechanizmy, indukovanú urtikariogénnymi látkami, indukovanú fyzikálnymi činidlami, indukovanú stresom alebo idiopatickú. Tento stav je možné tiež v závislosti od času trvania ataku označiť za akútny alebo chronický. Angioedém je rovnakou reakciou, ku ktorej však dochádza v hlbokej dermis alebo subkutánnom alebo submukozálnom tkanive.
Najobvyklejšími typmi urtikárie, ktoré je možné liečiť zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0, je cholínergická urtikária, pre ktorú sú charakteristické príznačné bodkové pupienky lemované oblasťami erytému, ktorá je prisudzovaná neimunitnej hypersenzitívnej reakcii, pri ktorej acetylcholín uvoľnený zo zakončení parasympatických alebo motorických nervov indukuje uvoľňovanie mediátorov z žírnych buniek, a je
01-1396-03-Ma
209 vyvolaná stavmi námahy, stresu alebo zvýšenou okolitou teplotou; chladová urtikária je žihlavka vyvolaná chladným vzduchom, vodou alebo chladnými predmetmi, vyskytujúca sa v dvoch formách, ako autozomálne dominantná forma spojená s horúčkami atralgiami a leukocytózou, erytematóznymi páliacimi papuľami a makulami; a ako obvyklejšia získaná forma, ktorá je väčšinou idiopatická a autolimitovaná; kontaktná urtikária, čo je lokalizovaná alebo generalizovaná prechodná reakcia prejavujúca sa urtikou a ruborom, vyvolaná expozíciou rýchlo vstrebatelným urtikariogénnym činidlám; angioedém; a papulózna urtikária, čo je perzistujúca kožná vyrážka, ktorá je prejavom hyper-senzitívnej reakcie na bodnutie hmyzom.
Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení rôznych typov urtikárie opísaných hore. Podobnou oblasťou, v ktorej je možné pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 dosiahnuť pozitívne výsledky, sú rôzne oftalmické aplikácie, predovšetkým liečenie konjuktivitídy a uveitídy.
Spojovka je jemná membrána, ktorá lemuje očné viečká a pokrýva exponovaný povrch skléry. Konjunktivitída je zápal spojovky, ktorý sa zvyčajne prejavuje prekrvením a výtokom. Najobvyklejšími typmi konjunktivitídy, ktoré je možné liečiť pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, sú aktinická konjunktivitída vyvolaná ultrafialovým svetlom; akútna katarálna konjunktivitída, čo je akútna infekčná konjunktivitída súvisiaca s nachladením alebo katarom, prejavujúca sa výraznou hyperémiou, opuchom, stratou priehľadnosti a mukóznou alebo mukopurulentnou sekréciou; akútna infekčná konjunktivitída, čo je mukopurulentná epidemická konjunktivitída vyvolaná Haemophilus aegyptius, ktorá má rovnaké symptómy ako akútna katarálna konjunktivicída a je tiež označovaná ako ružové oko; alergická konjunktivitída, ktorá
01-1396-03-Ma
210 je súčasťou sennej nádchy; atopická konjunktivitída, čo je alergická konjunktivitída bezprostredného typu vyvolaná alergénmi zo vzduchu, napríklad peľmi, prachom, spórami a zvieracími chlpmi; chronická katarálna konjunktivitida, čo je mierna chronická konjunktivitída so slabou hyperémiou a mukóznou sekréciou; hnisavá konjunktivitída, čc je akútna konjunktivitida vyvolaná baktériami alebo vírusmi, predovšetkým gonokokmi, meningokokmi, pneumokokmi a streptokokmi, prejavujúca sa závažným zápalom spojovky a hojnou sekráciou hnisu; jarná konjuntivitída, .čo je obojstranná konjunktivitída so sezónnym výskytom, s neznámou príčinou, postihujúca deti, predovšetkým chlapcov, charakteristická sploštenými papuľami a hustým gélovitým exsudátom. Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri prospešnom liečení rôznych typov konjunktivitídy opísaných hore. Podobnou oblasťou terapeutickej aplikácie, kde je možné pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 tiež dosiahnuť pozitívne výsledky, je liečenie uveitídy.
Uvea, živnatka, je cievnatý stredný obal oka zahŕňajúci iris (dúhovku), riasnacé teleso a choroideu (cievnatku).
Uveitída je zápal všetkých častí živnatky a zvyčajne postihuje aj ostatné obaly oka, tzn. bielimu, sietnicu aj rohovku. Najobvyklejšími typmi uveitídy, ktoré je možné liečiť pri použití zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0, sú predná uveitída, ktorá postihuje štruktúry dúhovky a riasnatého telesa, ako je iritída, cyklitída a iridocyklitída; granulomatózna uveitída postihujúca ktorúkoľvek časť uveálneho traktu, ale najmä časť zadnú, charakterizovaná nodulárnymi ložiskami epitelioidných buniek a obrovských buniek obklopenými lymfocytmi;
negranulomatóznu uveitídu, čo je zápal prednej časti uveálneho traktu, tzn.
dúhovky a riasnatého telesa;
fakoantigénnu uveitídu, čo je jedna z uveitíd indukovaných šošovkou, predná uveitída podobná sympatickej oftalmii, pozorovanej týždne
01-1396-03-Ma
211 alebo dokonca mesiace po extrakapsulárnej operácii šošoviek alebo inej traume obalu;
a zadná uveitída, čo je uveitída postihujúca zadnú časť oka, zahŕňajúca choroiditídu a chorioretinitídu . Inhibítory PDE4 všeobecného teda užitočné pri prospešnom liečení vzorca 1.C.0 sú rôznych typov uveitídy opísaných hore.
Psoriáza je obvyklou chronickou skvamóznou dermatózou s polygénnou dedičnosťou a fluktuujúcim priebehom, pre ktorú sú charakteristické mikroabscesy a spongiformné pustuly a erytematózne, suché a olupujúce sa škvrny rôznej veľkosti. Psoriáza je častá choroba kože, ktorá postihuje približne 2 % populácie a v USA ročne 1,5 miliónu pacientov žiada praktické lekára o radu ako ju liečiť. Psoriáza je zvyčajne rekurentná a v niektorých prípadoch silne invalidizujúca. Etiológia psoriázy nie je známa, ale zdá sa, že ide o autoimunitnú chorobu s genetickou predispozíciou.
Psoriáza zahŕňa hojnú infiltráciu T-buniek do postihnutých oblastí kože, CD4+ lymfocytov do dermis a CD8+ lvmfocytov do epidermis. Tieto lymfocyty vylučujú IL-2, IFN-gama a TNF-alfa, ktoré menia proliferáciu a diferenciáciu keratinocytov. Pri 5 až 10 % psoriatických pacientoch sa vyvinie psoriatická artritída, ktorej symptómy sú veľmi podobné symptómom reumatoidnej artritídy. Široké spektrum protizápalovej účinnosti, ktorú vykazujú inhibítory PDE4, tieto inhibítory kvalifikuje na použitie pri liečení psoriázy.
Ošetrenie epidermálnych bazálnych buniek v primárnej kultúre inhibízorom PDE4, Ro 20-1724, viedlo k trojnásobnému zvýšeniu koncentrácií cAMP. Tiež sa ukázalo, že ošetrenie rezov zrohovatenej psoriatickej epidermis látkou Ro 20-1724
212 vedie k veľkému zvýšeniu koncentrácii cAMP ooroti kontrole.
Konkrétne bolo pozorované 1395% zvýšenie koncentrácie cAMP v zrohovatenej psoriatickej epidermis. Rovnako sa ukázalo, že inhibítory PDE4 inhibujú zápalovú odpoveď radu mediátorov pri topickom alebo systemickom podávaní. Napríklad rolipram pri myšiach inhiboval zápal ucha indukovaný krotónovým olejom pri tak nízkych topických dávkach, ako je 0,03 mg/ucho.
Selektívny inhibítor PDE4, Ro 20-1724, bol rovnako skúmaný pri dvojitej slepej skúške porovnávajúcej jeho účinnosť s vehikulom, pri ktorej zlepšoval psoriatické lézie bez nežiadúcich systemických alebo kutánnych účinkov.
8.9 Roztrúsená skleróza a iné zápalové autoimunitné choroby
Skleróza znamená induráciu alebo stvrdnutie, najmä induráciu zápalového pôvodu, induráciu vyvolanú zvýšenou tvorbou spojivového tkaniva a induráciu pri chorobách intersticiálnej matérie. Pojem skleróza sa používa predovšetkým pre stvrdnutie nervového systému vplyvom ukladania spojivového tkaniva alebo ako označenie pre kôrnatenie ciev.
Roztrúsená skleróza (MS) je choroba, pri ktorej sa v bielom tkanive centrálneho nervového systému tvoria demyelinizované ložiská rôznych veľkosti, ktoré sa niekedy rozširujú do šedej hmoty, čo vedie k slabosti, zníženej koordinácii, parestéziám, poruchám reči a poruchám videnia. Roztrúsená skleróza je choroba s neznámou etiológiou s prolongovaným priebehom zahŕňajúcim rad remisií a relapsov.
Roztrúsená skleróza je autoimunitná choroba, pri ktorej okrem chronického zápalu a demyelinizácie dochádza tiež ku glióze, ložiskovému zmnoženiu gliového tkaniva. Ako závažné podtypy tejto choroby je možné uviesť primárnu progresívnu roztrúsenú sklerózu a relabujúcu remitujúcu roztrúsenú
01-1336-03-Ma
213 sklerózu. Tieto subtypy je možná navzájom odlíšiť na základe ich priebehu, typu zápalu a magnetického rezonančného zobrazovania (MRI). Základný mechanizmus choroby sa tiež v priebehu choroby môže zmeniť tak, že proces založený na zápalu
neskoršie prejde v proces zahŕňajúci demyelinizáciu a
poškodenie axónov; pozri Weilbach a Gold, Disease modifying
treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?
CNS Drugs 11, 133 až 157, 1999.
Zápalové lézie sú pri roztrúsenej skleróze lokalizované na biele tkanivo, prevážne na celé biele tkanivo centrálneho nervového systému, hoci charakteristickým znakom tejto choroby sú sklerotické demyelinizačné povlaky. Rozvoj demyelinizácie je vyvolaný nekrózou oligodendrocytov a demyelinizácia je spojená s makrofágov, mikrogliami infiltrátom zloženým prevážne z T-buniek a ktoré spolu s lokálnymi bunkami, ako astrocytmi, a bunkami endotelu mozgovej mikrovaskulatúry, exprimujú hlavný histokompatibilný komplex (MHC) triedy II. Tieto bunky sa teda podieľajú na prezentácii antigénu a zápalovej odpovedi; v mozgovom tkanive pacientov s roztrúsenou sklerózou bol identifikovaný rad prozápalových cytokinov, ako
TNF-ct, TNF-β, IL-6 a IFN-gama, ktorých prítomnosť je zvyčajne spojená s aktívnymi léziami. V centre pozornosti sa ocitol najmä TNF-α, pretože in vitro vyvoláva poškodenie myelinu a oligo-dendrocytov, pri astrocytoch indukuje expresiu molekúl povrchovej adhézie a je dávaný do súvislosti s porušením hematoencefalickej bariéry.
Úloha TNF-α pri roztrúsenej skleróze bola demonštrovaná na zvieracích modeloch: napríklad pri experimentálnej alergickej encefalomyelitíde (EAE) sa ukázalo, že podávanie anti-TNF protilátok alebo receptorov rozpustného TNF poskytuje ochranný účinok; pozri Selmaj et al., Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelithis by soluble tumor
01-1396-03-Ma
214 necrosis factor, J. Neuroimmunol. 56, 135 až 141, 1995. Tiež bcľa zaznamenaná priama korelácia medzi hladinou mRNA TNF-α a progresiou EAE; pozri Reeno et al., TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the centrál nervous systém of mice with experimencal allergic encephalomyelithis: regulation by te TI cytokines, J. Immunol. 154, 944 až 953, 1995. Ďalším dôkazom svedčiacim o tom, že TNF-α je mediátorom roztrúsenej sklerózy, je zvýšená koncentrácia TNF-a v cerebrospinálnom likvore pacientov s roztrúsenou sklerózou v priebehu choroby. Ďalej, centrálny nervový systém trans.génnych myší nadexprimujúcich TNF-α rovnako vykazuje znaky spontánnej demyelinizácie, zatiaľ čo vyradenie TNF-α pri transgénnych myšiach poskytuje ochranný účinok; pozri Probert et al., Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing centrál nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha, Proc. Natl. Sci. USA 92, 11294 až 11298, 1995; a Liu et al., TNF is a potent antiinflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination, Náture Med. 4, 78 až 83, 1998.
Pretože inhibítory PDE4 tiež znižujú TNF-α, sú užitočné pri liečení roztrúsenej sklerózy vzhľadom na kľúčovú úlohu, ktorú TNF-α hrá pri jej sprostredkovaní. Napríklad pri modelovej skúške experimentálnej alergickej encefalomyelitídy na kosmáčoch sa ukázalo, že rolipram potlačuje klinické príznaky a odstraňuje abormality v MRI obraze. Pri inej skúške účinnosti rolipramu na chronickú relabujúcu experimentálnu alergickú encefalomyelitidu pri SJL myšiach sa ukázalo, že rolipram zmierňuje klinické príznaky a patologické zmeny. Pozri Genai.n et al. , Prevention of autoimmune demyelination in non--human primates by cAMP-specific phosphodiesterase, Proc. Natr. Acad. Sci. USA, 92, 3602 až 3605, 1995; a Sornier et al., Therapeutic potential of phcsphodiesterase Type 4 inhĺbition in chronic autoimmune demyelinating disease, J. Neuroimmunol. 79, 54 až 61, 1997.
01-1396-03-Ma
215
Okrem toho, že zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 inhibujú aktivitu PDE4 a produkciu TNF-α, pôsobia tiež ako imunosupresivne činidlá, a sú teda osobitne užitočné pri liečení autoimunitných chorôb, pri ktorých zápal tvorí súčasť choroby, podiela sa na jej etiológii alebo sa autoimunitnej choroby účastní inak. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú tiež protizápalovými činidlami, ktoré sú užitočné pri liečení zápalových chorôb, pri ktorých autoimunitná reakcia tvorí súčasť choroby, podiela sa na jej etiológii alebo sa zápalovej choroby účastní inak. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení roztrúsenej sklerózy podrobne diskutovanej hore.
Ako neobmedzujúce príklady autoimunitných/zápalových chorôb, ktoré je možné liečiť pri použití terapeutických činidiel zahŕňajúcich zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, je možné uviesť autoimunitné hematologické poruchy, ako hemolytickou anémiu, aplastickú anémiu, prostú anémiu z nedostatku erytrocytov a idiopatickú trombocytopenickú purpuru; systemický lupus erythematosus; polychondritídu; sklerodermu; Wegnerovu granulomatózu; dermatomyositídu; chronickú aktívnu hepatitídu; myasténiu gravis; Stevens-Johnsonovov syndróm;
idiopatickú sprue;
autoimunitnú zápalovú chorobu čriev, ako ulceróznu kolitidu a Crohnovu chorobu;
endokrinnú oftalmopatiu; Graveho chorobu; sarkoidózu; alveolitidu; chronickú hypersenzitívnu pneumonitidu; primárnu biliárnu cirhózu; juvenilný diabetes (diabetes mellitus typu I); uveitis anterior; granulomatóznu uveitídu alebo uveitis posterior; keratokonjunktivitis sicca a epidemickú keratokonjunktivitidu; difúznu intersticiálnu pľúcnu fibrózu alebo intersticiálnu pľúcnu fibrózu; idiopatickú pľúcnu fibrózu; cystickú fibrózu; psoriázovú artritídu; glomerulcnefritídu prípadne sprevádzanú nefrotickým syndrómom, ako
01-1396-03-Ma
216 akútnu glomerulonefritídu, idiopatický nefrotický syndróm a nefropatiu s minimálnymi zmenami; zápalové/hyperproliferačné choroby kože, ako psoriázu a atopickú dermatitídu, ktoré sú podrobnejšie diskutované hore, kontaktnú dermatitídu, alergickú kontaktnú dermatitídu, benígny familiárny pemfigus; pemfigus erythematosus; pemfigus foliaceus a pemfigus vulgaris.
Ďalej je zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 možné použiť ako imunosupresívne činidlá pri prevencii odmietnutia alloštepu po transplantácii orgánov, pričom takým orgánom je typicky tkanivo kosťovej drene, čreva, srdca, obličiek, pečene, plúc, podžalúdkovej žlazy, kože a rohovky.
8.10 Zápalová choroba čriev
Ulcerózna kolitída (UC) je chronická rekurentná ulcerácia hrubého čreva, prevážne mukózy a submukózy, s neznámou etiológiou, ktorá sa klinicky manifestuje zvieravou abdominálnou bolesťou, krvácaním z konečníka, stratou krvi a exkréciou
Príbuznou kolitídy ukladaniu hnisu a hlienu s malými čiastočkami stolice, črevovou chorobou je kolagenózna kolitída, neznámou kolagénnej ktorej črevovou čo je typ dochádza k brucha prejavujúcej sa znížením absorpcie vodnatým hnačkám; polypózna kolitída, čo je ulcerózna spojená s tvorbou pseudopolypov, tzn. edematóznych zapálených výstelkou, výrazným : vedie k kolitída ostrovčekov mukózy medzi plochami ulcerácie; a transmurálna kolitída, pri ktorej zápal postihuje črevovú stenu v plnej hrúbke, a nie len mukózu a submukózu, a dochádza k tvorbe nekaseifikujúcich granulómov, ktorá sa klinicky podobá ulceróznej kolitíde, avšak vredy sú často pozdĺžne alebo
01-1396-03-Ma
217 hlboké, pričom choroba je segmentárna a jej častou komplikáciou je tvorba striktúr a fistúl, najmä v perineu.
Crohnova choroba je chronická granulomatózna zápalová choroba s neznámou etiológiou, ktorá postihuje ktorúkoľvek časť gastrointestinálneho traktu, ale zvyčajne je lokalizovaná na terminálnom ileu, na ktorého stene sa tvoria jazvy a zväčšeniny, často vedúce k obštrukcii, a fistule a abscesy. Rekurencia tejto choroby po vyliečení je vysoká. Ulcerózna kolitída, Crohnova choroba a príbuzné choroby diskutované hore sa súhrnne označujú ako zápalové choroby čriev (TBD). Tieto choroby sú chronické, spontánne relabujúce, neznámej etiológie, ktoré sú sprostredkované imunologický a ich patogenéza bola stanovená pri použití modelových skúšok na zvieratách a moderných imunologických postupov. Pozri Bickston a Caminelli, Recent developme.nts in the medical therapy of IBD, Curr. Opin. Gastroentherol. 14, 6 až 10, 1998 a Murty et al., Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy, Exp. Opin. Ther. Patents 8(7), 875 až 818. Zatiaľ čo incidencia ulceróznej kolitídy je relatívne stabilná, incidencia Crohnovej choroby výrazne raste.
Zápalová choroba čriev sa v súčasnosti lieči podávaním 5-aminosalicylovej kyseliny, kortikosteroidov a imunomodulačných činidiel, ako azatioprinu, 6-merkaptopurinu a metotrexatu. Tieto činidlá majú najrôznejšie nežiadúce účinky a samotnú chorobu nemodifikuj ú. Stále teda existuje potreba vyvinúť účinnejšie terapeutické činidlá. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú schopné liečiť zápalovú chorobu čriev vďaka svojej schopnosti inhibovať produkciu TNF-α, precože TNF-a vyvoláva aktíváciu a proliferáciu imunitných buniek a uvoľňovanie mediátorov pri zápalovej chorobe čriev. Pozri Radford-Smith a Jewell, Cytokine and inflamma'ory bowel disease, Baillieres Clin. Gastroentherol. 10, 151 až 164,
Ο 1-1396-03-Ma
218
1996. TNF-α bol mukóze pacientov klinické skúšky s chorobe sú veľmi sľubné.
tiež detekovaný v stolici a trpiacich zápalovou chorobou TNF monoklonálnou protilátkou incestinálnej čriev. Úvodné pri Crohnovej
Ako už bolo výrazne ovplyvňujú periférnej krvi
Po in vitro, tak in
PDE4, arofylin, kolitídy na LAS31025, pri dextrán-sulfátom, uvedené hore, selektívne inhibítory PDE4 uvolňovanie TNF-oí z mononukleárnych buniek ich stimulácii najrôznejšími mediátormi ako
Ukázalo sa, že selektívny inhibítor pozitívne účinky pri modelovej- štúdii Iný selektívny inhibítor potkanoch s kolitidou pozitívne účinky zlúčeniny zmierňovali vi vo.
vykazuje potkanoch. skúškach na
PDE4, indukovanou vykázal
Obidve porovnateľné krvácanie a effects of
Pozri Puig et al., Curative inhibitors in dextran sulfate sodium s predni-zolonom. príznaky zápalu, phosphodi-esterase induced colitis in the rat, Gastroenterology 114(4), A1064, pracovníci na doloženie schopnosti selektívnych PDE4 poskytovať gastrointestinálnu ochranu použili Napríklad sa lipopolysacharidmr pri psoch je inhibítorov PDE4,
1998. Iní inhibítorov iné modely, indukovanú hypoperfúziu selektívnych Cardelus et extravasation al. , Inhibiting in rats and of ukázalo, že extravazáciu erytrocytov pri potkanoch a intestinálnu možné zmierniť pri použití denbufylinu. Pozri bowel erythrocyte hypoperfusion in
Eur. J. Pharmacol.
rolipramu a
LPS induced mesentheric dogs, by phosphodiesterase inhibitors, 299, 153 až 159, 1996, a Cardelus et al., of denbufylline against endotoxin induced Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17 (supí.
Protective effects bowel hyperplasia,
A) 142, 1995.
Septický šok je šok súvisiaci s prevládajúcou infekciou, najčastejšie infekciou gram-negatívnymi baktériami, i keď môže
01-1396-03-Ma
219 byť vyvolaný aj onými baktériami, vírusmi, hubami a prvokmi. Je považovaný za následok pôsobenia endotoxínov alebo iných produktov infekčného agens na vaskulárny systém, vyvolávajúci sekvestráciu veľkých objemov krvi v kapilárach a žilách. Na šoku sa tiež podieľa aktivácia komplementu a kinínového systému a uvoľňovanie histamínu, cytokinov, prostaglandinov a iných mediátorov.
Pri modelovej skúške renálneho indukovaného endotoxínom sa ukázalo, následne
-201 724, podávaný znižuje vylučovanie indukovaný glomerulárnej zvyšuj e podaný endotoxín. 279, 1197, 1996.
bolo študované rezistencie rýchlosť
Ro-201 724 c AM P v zlyhania pri že selektívny v dávke 10 potkanoch inhibítor pg/kg/min, moči, nárast renálnej endotoxínom, renálne filtrácie.
Tiež bolo podiel prežitých
Pozri Carcillo et al.,
Pri pacientoch trpiacich septickým pôsobenie pentoxifylinu. V rámci pot kanov,
Pharmacol.
tejto skúšky bolo vybraných 24 jednotlivcov splňujúcich kritériá septického šoku, z ktorých 12 bol počas 24 hodín podávaný pentoxifylin (1 mg/kg/h) a zostávajúcich 12 tvorilo kontrolnú skupinu. Po 24 hodinách bolo zistené, že pri skupine ošetrenej liečivom došlo k značnému zníženiu hladiny TNF-α a zvýšeniu hladiny IL-6.
Pri inej skúške sa zistilo, že predbežné podanie pentoxifylinu v dávkach 5 až 50 mg/kg i.p. 3x, alebo selektívnych inhibítorov PDE4, rolipramu, v dávkach 10 až 30 mg/kg i.p. 3x, a debufylinu, v dávkach 0,1 až 3 mg/kg i.p. 3x, pri potkanoch znižuje extravazáciu črevových erytrocytov indukovanú lipopolysacharidom, a že denbufylin je stokrát účinnejší ako pentoxifylin pri inhibícii poklesu prekrvenia mezentéria indukovaného lipopolysacharidom, bez toho aby ovplyvňoval
01-1396-03-Ma
220 renálne prekrvenie alebo srdcový index. Pozri Cardelus et al., tamtiež, Eur. J. Pharmacol.
Zlyhanie obličiek je neschopnosť obličiek vylučovať metabolity pri normálnych plazmatických hladinách za podmienok normálnej záťaže, alebo neschopnosť zadržať elektrolyty pri ich normálnom príjme. V akútnej forme sa prejavuje urémiou a zvyčajne oligúriou alebo anúriou spojenou s hyperkalémiou a pľúcnym edémom. Na základe hore opísaných aktivít selektívnych inhibítorov PDE4 sa preukázalo, že selektívne inhibítory PDE4 sú užitočné pri liečení zlyhania obličiek, predovšetkým akútneho. Pozri Begany et al., Ir.hibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure, J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 37 až 41, 1996 a tiež WO 98/00135 (majiteľ Univerzita Pittsburgh). Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení zlyhania obličiek, najmä akútneho.
Kachexia je hlbokým a markantný stav poruchy telesného stavu. Prejavuje sa špatným zdravotným stavom a malnutríciou. Môže byť konečným následkom radu kauzativnych faktorov, napríklad infekciou vyvolanou ktorýmkoľvek z radu rôznych jednobunkových organizmov alebo mikroorganizmov, ako sú baktérie, vírusy, plesne a prvoky. Ako reprezentatívny príklad je možné uviesť malarickú kachexíu, ktorá má rad príznakov chronickej povahy a je vyvolaná predchádzajúcimi atakmi ťažkej malárie. Jej hlavnými príznakmi sú anémia, sinavá pokožka, žltá bielima, splenomegália a hepatomegalia. Inou príčinou kachexie je strata alebo porucha humorálnych alebo iných organických funkcii; napríklad hypofyzálna kachexia má rad symptómov vyvolaných úplným výpadkom funkcie podmozgovej žlazy, ako je atrofia, strata sexuálnej funkcie, atrofia cieľových žliaz hypofýzy, bradykardia, hypotermia, apatia a kóma. Uremická kachexia je spojená s inými systemíckými
01-1396-03-Ma
221 symptómami pokročilého zlyhania obličiek. Kardiálna kachexia je chradnutie vyvolané srdcovou chorobou. Nadobličková kachexia, alebo Addisonova choroba, je porucha prejavujúca sa hypotenziou, stratou hmot-nosti, anorexiou a slabosťou, ktorá je vyvolaná deficitom adrenokortikálnych hormónov. Dochádza k nej pri deštrukcii kôry nadobličiek, ktorá je indukovaná tuberkulózou alebo na autoimunitnom základe, a vedie k nedostatku aldosterónu a kortizolu.
Ku kachexii tiež môžu viesť chorobné stavy rôznych typov. Kachexia pri rakovine je stavom slabosti a chradnutia, ku ktorému dochádza v prípade zhubných nádorov. Kachexia tiež môže byť následkom infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), a prejavuje sa symptómami, ktoré sa zvyčajne označujú ako syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú užitočné pri liečení rôznych kachektických stavov opísaných hore na základe svojej schopnosti negatívne regulovať alebo inhibovať uvoľňovanie TNF-α. Selektívne inhibítory PDE4 podľa vynálezu vykazujú osobitne silný inhibičný účinok na uvoľňovanie TNF-a z mononukleárnych buniek periférnej krvi po ich stimulácii najrôznejšími mediátormi. Uvoľňovanie TNF-α sa účastní, alebo hrá sprostredkujúcu úlohu pri chorobách alebo stavov, na ktorých etiológii sa podieľa morbidné, tzn. nezdravé, nadmerné alebo neregulované uvoľňovanie TNF-a.
Inhibítory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení infekcií, najmä vírusových infekcií, pri ktorých vírusy pri svojom hostiteľovi zvyšujú produkciu TNF-α alebo sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNF-α pri svojom hostiteľovi takým spôsobom, že dochádza k porušeniu ich replikácie alebo iných vitálnych funkcií. Ako príklady takých vírusov je možné uviesť HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovírus, CMV; chrípkové
01-1396-03-Ma
222 vírusy; adenovírusy; a herpes vírusy, najmä Herpes zoster a
Herpes simplex.
Inhibítory PDF4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení fungálnych infekcii vyvolaných kvasinkami alebo plesňami, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNF-oí alebo vyvolávajú produkciu TNF-α pri svojom hostiteľovi. Jednou z chorôb, ktorú je možné liečiť týmto spôsobom, je fungálna meningitída. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú tiež užitočné pri kombinovanom liečení, tzn. keď sú podávané -spolu s inými liečivami zvolenými za účelom liečenia systemických kvasinkových alebo fungálnych infekcií. Ako neobmedzujúce príklady takých liečiv je možné uviesť polymixiny, napríklad Polymycin B; imidazoly, napríklad klotrimazol, ekonazol, mikonazol a ketokonazol; triazoly, napríklad flukonazol a itranazol; a afmotericíny, ako Amfotericin B a lipozomálny Amfotericin B. Za spoločné podávanie sa v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 a zvolenými liečivami na liečenie systemických kvasinkových a fungálnych infekcií považuje (a) súčasné podávanie takých zlúčenín a liečiv, ktoré sú spoločne v jednej dávkovacej forme; (b) v podstate súčasné podávanie takých zlúčenín a liečiv, ktoré sú v oddelených dávkovacích formách a (c) následné podávanie takých zlúčenín a liečiv, ktoré sú formulované nezávisle a sú podávané postupne, pričom medzi podaním jednej a ďalšej zložky kombinácie je určitý významný časový interval.
8.12 Poškodenie pečene
Okrem hore opísaných škodlivých účinkov TNF-α tiež vyvoláva zlyhanie pečene u ľudí, fenomén, ktorý bol preukázaný pri rade zvieracích modelov. Napríklad pri akútnom modeli
01-1396-03-Ma
223 zlyhania pečene sprostredkovanom T-bunkami rolipram, podaný v dávkach 0,1 až 10 mg/kg i.p. 30 minút pred provokáciou konkavalinom A alebo stafylokokovým enterotoxínom B, výrazne znižuje hladinu TNF-α a INF-gama v plazme a súčasne značne zvyšuje hladiny IL-1C. Pozri Ganter et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 53, 1997. Pri rovnakej skúške rolipram potlačuje uvoľňovanie IL-4 indukované konkavalinom A. Pri tejto skúške bola tiež sledovaná plazmatická aktivita pečeňových špecifických enzýmov, ALT, AST a SDH, pretože akékoľvek zvýšenie ich hladiny svedčí o masívnej deštrukcii pečeňových buniek. Zistilo sa, že pri naivných myšiach provokovaných konkavalinom A alebo senzitizovaných galaktózaminom, ktorým bol podaný galaktózamín/stafylokokový enterotoxín B, po predbežnom ošetrení rolipramom v dávkach 0,1 až 10 mg/kg i.p. dochádza k inhibícii aktivity hore uvedených enzýmov v závislosti od dávky. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení T-bunkových porúch, ako je zlyhanie pečene.
8.13 Pľúcna hypertenzia
Je známe, že aktivita fosfodiesteráz, ktorej prostredníctvom dochádza k hydrolýze vazodilatačných druhých poslov cAMP a cGMP, je možné zvýšiť pľúcnu hypertenziu indukovanú hypoxiou (HPH). Hypoxia je zníženie dodávky kyslíka do tkanív pod fyziologickú hladinu cez zodpovedajúce prekrvenie tkanív. Výsledná pľúcna hypertenzia je charakterizovaná zvýšeným tlakom, tzn. systolickým tlakom nad 4000 Pa a diastolickým tlakom nad 1600 Pa, v pľúcnici. Pri modelovej skúške pri použití izolovaných krúžkov pľúcnice normálnych potkanov a potkanov s pľúcnou hypertenziou indukovanou hypoxiou sa zistilo, že selektívny inhibitor PDE4, rolipram, potencuje relaxačné účinky izoproterenolu a forskolinu. Rovnaký účinok bol pozorovaný pri milrinone, čo je
01-1396-03-Ma
224 selektívny inhibítor PDE3. V tomto prípade došlo k inhibicii ako PDE3, tak aj PDE4, a tým významnému zlepšeniu relaxácie pľúcnice pri pľúcnej hypertenzii indukovanej hypoxiou. Pozri Wagner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 1650, 1997. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení pľúcnej hypertenzie, najmä pľúcnej hypertenzie indukovanej hypoxiou.
8.14 Choroby spojené so stratou kosťovej hmoty
Choroba spojená so stratou kosťovej hmoty je najčastejšie uvádzaná ako osteoporóza, čo je stav prejavujúci sa nízkou kosťovou hmotou a poruchou mikroarchitektúry kosti, ktorý pri minimálnej traume vedie k zlomeninám. Sekundárna osteoporóza je vyvolaná systemickým ochorením alebo liečivami, ako glukokortikoidmi. Uvádza sa, že na primárnu osteoporózu je potrebné pozerať ako na súbor dvoch stavov: osteoporóza typu I je úbytok trabekulárnej kosti vyvolaný nedostatkom estrogénov v menopauze a osteoporóza typu II je úbytok kortikálnej a trabekulárnej kosti vyvolaný dlhodobou nevýkonnou prestavbou, nevhodnou stravou a aktiváciou paratyroidr.ej osy súvisiacej s vekom. Ako primárne regulátory kosťovej hmoty u dospelých je možné uviesť fyzickú aktivitu, reprodukčný endokrinný stav a prívod vápnika, pričom na optimálnu stabilitu kosti je potrebná dostatočná úroveň vo všetkých týchto oblastiach.
Preukázalo sa, že selektívne inhibítory PDE4 sú užitočné pri liečení chorôb spojených so stratou kosťovej hmoty, najmä osteoporózy. Účinok denbufylinu na stratu kosťovej hmoty pri potkanoch s karcinosarkómom Walker 256/S a na tvorbu mineralizovaných nodulov a tvorbu buniek typu osteoklastov v kultivačných systémoch kosťovej drene. Zistilo sa, že sériové podávanie denbufylinu inhibuje pokles minerálnej hustoty femorálnych kostí potkanov nesúcich Walker 256/S a obnovuje
01-1396-03-Ma
225 kosťovú hmotu a počet osteoklascov vztiahnutý na povrch trabekulárnej kosti v metafýze femuru. Tiež sa zistilo, že podávanie denbufylinu vedie k zvýšeniu počtu mineralizovaných nodulov a zníženiu počtu buniek typu osteoklascov in vitro v kultivačnom systému kosťovej drene. Tieto pozitívne výsledky sú špecifické pre inhibíciu PDE4 a sú napodobované dibutyryl cAMP, čo ukazuje, že izozym PDE4 prostredníctvom cAMP hrá dôležitú úlohu v obrate kosti. Pozri Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54, 613, 1997, Waki et al., Effect of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis- and osteoclastgenesis in culture and its rherapeutic effects in rat osteopenia models, Jpn. J. Pharmacol. 79, 477 až 483,
199; a JP 9169665 (Miyamoto, 1997). Selektívne inhibitory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení chorôb zahŕňajúcich stratu kosti, najmä osteoporózy.
8.15 Poruchy CNS
Selektívny inhibítor PDE4 rolipram bol pôvodne vyvíjaný ako antidepresívum, a klinické skúšky pre túto indikáciu stále prebiehajú. Ďalej sa zistilo, že selektívne inhibitory PDE4 majú pozitívne účinky na iné poruchy centrálneho nervového systému, ako je Parkinsonova choroba (Hulley et al., Inhibitors of Type IV phosphodiesterase reduce the toxicity MPTP in substantia nigra neurons in vivo, Eur. J. Neurosci. 7, 2431 až 2440, 1995), na poruchy učenia a pamäti (Egawa et al., Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats, Jpn. J. Pharmacol. 75, 275 až 281, 1997, Imanishi et al., Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents, Eur. J. Pharmacol. 321, 273 až 278, 1997 a Barad et al., Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long
01-1396-C3-Ma
226 term potentiation and improves memory, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 15C2C až 15025, 1998).
Uvádza sa tiež použitie inhibítorov PDE4 pri liečení tardívnej dyskinézy a závislosti na drogách, pozri WO 95/28177 a JP 92221423, 1997 (v obidvoch prípadoch Meiji Seika Kaisha Ltd.). Zistilo sa, že izozym PDE4 hrá hlavnú úlohu pri riadení syntézy dopamínu v neurónoch stredného mozgu, a že inhibitory PDE4 sú teda užitočné pri liečení porúch a chorôb, ktoré súvisia s dopamínom alebo sú dopamínom sprostredkované v neurónoch stredného mozgu alebo ich okolia; Yamashita et al. , Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons, Jpn. J. Pharmacol. 75, 91 až 95, 1997.
Inhibitory PDE4 všeobecného vzorca 1.0.0 sú ďalej užitočné pri liečení arteriosklerotickej demencie a subkortikálnej demencie. Arteriosklerotická demencia, tiež označovaná ako vaskulárna demencia a multiinfarktová demencia, je demenciou, ktorej priebeh sa postupne zhoršuje radom malých infarktov, s nepravidelným rozložením neurologických deficitov vyvolaných cerebrovaskulárnou chorobou. Subkortikálna demencia je vyvolaná léziami postihujúcimi spodnú kôru mozgu a prejavuje sa stratou pamäti, spomalením spracovania informácií alebo duševných reakcií. Do tohto vyratúvania tiež spadajú demencie sprevádzajúce Huntingtonovu choreu, Wilsonovu chorobu, paralysis agitans a atrofie tala.mu.
8.16 Iné terapeutické aplikácie
Ukázalo sa, že inhibitory PDE4 sú užitočné pri liečení ischemického reperfúzneho poškodenia (Block et al., Delayed treatment with rolipram protects against r.euronal damage
01-1396-03-Ma
227 following global ischemia in rats, NeurcReport 8, 3829 až
3832, 1997 a Belayev et al., Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study, Brain Res. 878, 277 až 285, 1998); pri liečení autoimunitného diabetes (Liang et al., The phosphodiesterase inhibitors pentoxí fylline and rolipram preve.nt diabetes in NOD nice, Diabetes 47, 570 až 575, 1998 ; retinálnej autoimunity (Xu et al., Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity, Invest. Ophtalmol. Visual Sic. 40, 942 až 950, 199), chronickej lýmfocytovej leukémie (Kim a
Lerner, Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukémia, Blood 92, 2484 až 2494, 1998), infekcií HIV (Angel et al., Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication, AIDS 9, 1137 až 1144, 1995 a Navarro et al., Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human imnunoceficiency vírus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NFAT, J. Virol. 72, 4712 až 4720, 1998), lupus erytnemacosus (JP 10067682, 1998,
Fijisawa Pharm. Co. Ltd.), chorôb obličiek a močovodov (DE 4 230 755, 1994, Schering AG), urogenitálnych a gastrointestinálnych porúch (WO 94/06423, Schering AG) a chorôb prostaty (WO 99/02161, Porssmann, a WO 99/02161, Stief) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 sú teda užitočné pri liečení ktoréhokolvek jedného alebo väčšieho počtu chorôb, porúch a stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa z astmy akéhokoľvek typu, eciológie alebo patogenézy; alebo astmy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z atopickej
01-1396-03-Ma
228 astmy; neatopickej prieduškovej astmy esenciálnej astmy;
vyvolanej patofyziologíckými príčin; esenciálnej neatopickej námahovej vyvolanej vírusovou astmy; atopickej prieduškovej astmy;
z vnútorných príčin astmy z vonkajších alebo nejasnou príčinou;
astmy;
astmy;
bakteriálnou, astry; alergickej sprostredkovanej IgE; pravej astmy; astmy poruchami;
ascmy s neznámou bronchitickej astmy; emfyzemoidnej profesionálnej astmy; infekčnej fungálnou, protozoálnou infekciou; nealergickej astmy; počínajúcej syndrómu sipivosti u detí;
astmy;
astmy alebo astmy a
- chronickej alebo akútnej bronchokonštrikcie; chronickej bronchitídy; obštrukcie malých ciest dýchacích; a emfyzému;
- obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo obštrukčnej alebo zápalovej choroby dýchacích ciest, ktorá je zvolená zo súboru skladajúceho sa z astmy; pneumokoniózy; chronickej eosinofilnej pneumónie; chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (CHORN); CHOPN, ktorá zahŕňa chronickú bronchitídu, pľúcny emfyzém alebo dusnosť, ktoré sú s ňou spojené; CHOPN, ktorá je charakteristická nezvratnou, progresívnou obštrukciou dýchacích ciest; syndrómu dychové tiesne u dospelých (ARDS) a exacerbácie hyperreaktivity dýchacích ciest následkom liečenia iným liečivom;
pneumokoniózy akéhokoľvek typu, etiólogie alebo patogenézy; alebo pneumokoniózy zvolenej zo súboru skladajúceho z aluminiózy alebo choroby pracovníkov prichádzajúcich do styku s bauxitom; antrakózy alebo choroby spojenej s rúbaním uhlia; azbestózy alebo astmy montérov vykurovania; chalikózy alebo choroby brusičov skla; ptilózy vyvolanej inhaláciou prachu z pštrosieho peria; siderózv vyvolanej inhaláciou čiastočiek železa; silikózy alebo choroby
01-1396-03-Ma
229 brusičov kameňa; bysmózy alebo astmy z bavlneného prachu a mastencovej pneumokoniózy;
bronchitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo bronchitídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z akútnej bronchitídy; akútnej laryngotracheálnej bronchitídy; arašidovej bronchitídy; katarálnej bronchitídy; krupóznej bronchitídy; suchej bronchitídy; infekčnej astmatickej bronchitídy; produktívnej bronchitídy; stafylokokovej alebo streptokokovej bronchitídy;. a vezikulárnej bronchitídy;
bronchiektázie akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy;
alebo bronchiektázie, ktorá je zvolená z cylindrickej bronchiektázie;
vakovitej bronchiektázie;
fuziformnej bronchiektázie;
kapilárnej bronchiektázie;
cystickej bronchiektázie;
suchej bronchiektázie; a foli kulárnej bronchiektázie;
- sezónnej alergickej rinitídy; a celoročnej alergickej rinitídy; a sinusitídy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo sinusitídy, ktorá je zvolené zo súboru skladajúceho sa z hnisavej sinusitídy a nehnisavej sinusitídy; akútnej a chronickej sinusitídy; etmoidálnej sinusitídy, frontálnej sinusitídy, maxilárnej sinusitídy a sfenoidnej sinusitídy;
- reumatoidnej artritídy akéhokoľvek typu, etiológie a patogenézy; alebo reumatoidnej artritídy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z akútnej artritídy; akútnej dnavej artritídy; chronickej zápalovej artritídy; dsgeneratívnej artritídy; infekčnej artritídy; Lymeskej artritídy; proliferačnej artritídy; psoriatickej artritídy; a vertebrálnej artritídy;
1395-03-Ma
230
- dny a horúčky a bolesti spojenej so zápalom;
chorôb súvisiacich s eosinofilmi akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo chorôb súvisiacich s eosinofilmi zvolených zo súboru skladajúceho sa z eosinofílie; pľúcnej infiltračnej eosinofílie; Lofflerovho syndrómu; chronickej eosinofilnej pneumónie; tropickej pľúcnej eosinofílie; bronchopneumonickej aspergilózy; aspergilómu; granulómov obsahujúcich eosinofily; alergickej granulomatóznej angiitídy alebo Churg-Straussovho syndrómu; noctóznej polyarteritídy (PAN); a systeraickej nekrotizujúcej vaskulitídy;
- atopickej dermatitídy; či alergickej dermatitídy; alebo alergického alebo atopického ekzému;
žihľavky akéhokoľvek typu, zvolená alebo žihľavky, ktorá je žihľavky na imunitnom, komplementom;
žihľavky indukovanej chronickej chladovej získanej papulóznej žihľavky indukovanej stresom;
základe;
etiológie zo súboru alebo patogenézy; skladajúceho sa z sprostredkovanej indukovanej urtikagénnymi fyzikálnymi faktormi;
idiopatickej angioedému;
autozomálne látkami;
žihľavky;
žihľavky v forme; kontaktnej žihľavky; žihľavky;
žihľavky; akútnej cholínergickej dominantnej forme Quinckeho žihľavky žihľavky; žihľavky;
alebo v edému a konjunktivitidy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo konjunktivitidy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z fotochemickej konjunktivitidy; akútnej katarálnej kcnjunktivirídy; akúcnej infekčnej konjunktivitidy; alergickej konjunktivitidy; atopickej konkunktivitidy; chronickej kacarálnej konjunktivitidy; hnisavej konjunktivitidy; a jarnej konjunktivitidy;
01-1396-03
231
- uveitidy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo uveitidy zvolenej zo súboru skladajúceho sa zo zápalu celej uvey alebo jej časti; uveitidy anterior; iritidy; cyklitídy; iridocyklitidy; granulomatóznej uveitidy; negranulomatóznej uveitidy; fakoantigénnej uveitidy; uveitidy posterior; choroiditídy a chorioretinitidy;
- psoriázy;
- roztrúsenej sklerózy akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo roztrúsenej sklerózy zvolenej zo súboru skladajúceho sa z primárnej progresívnej roztrúsenej sklerózy; a relabujúcej remitentnej roztrúsenej sklerózy;
autoimunitných/zápalových chorôb akéhokoľvek typu, etiológie alebo patogenézy; alebo autoimunitných/zápalových chorôb zvolených zo súboru skladajúceho sa z autoimunitných hematologických porúch; hemolytickej anémie; aplastickej anémie; prostej anémie z nedostatku erytrocytov; idiopatickej trombocytopenickej purpury; systemického lupus erythematosus; polychondritídy; sklerodermy; Wegnerovej granulomatózy; dermatómyozitídy; chronickej aktívnej hepatitídy; myastenie gravis; Stevens-Johnsonovho syndrómu; idiopatickej sprue; autoimunitnej zápalovej choroby čriev; ulceróznej kolitídy; Crohnovej choroby; endokrinnej oftalmopatie; Graveho choroby; sarkoidózy; alveolitídy; chronickej hypersenzitívnej pneumonitídy; primárnej biliárnej cirhózy; juvenilného diabetes alebo diabetes mellitus typu I; uveitidy anterior; granulomatóznej uveitidy alebo uveitidy posterior; keratokonjunktivitis sicca; epidemickej keratokonjunktivitídy; difúznej intersticiálnej pľúcnej fibrózy alebo intersticiálnej pľúcnej fibrózy; idiopatickej pľúcnej fibrózy; cystickej fibrózy; psoriatickej artritídy; glcmerulonefritídy prípadne
01-1396-03-16232 sprevádzanej r.efrotickým syndrómom; akútnej glomerulor.ef ritidy; idiopatického nefrotrckého syndrómu; nefropatie s minimálnymi zmenami; zápalových/hyperproliferačných chorôb kože; psoriázy; atopickej dermatitídy; kontaktnej dermatitídy; alergickej kontaktnej dermatitídy; benígneho familiárneho pemfigu; pemfigu erythematosus; pemfigu foliaceus a pemfigu vulgaris;
prevencie odmietnutia alloštepu po transplantácii orgánu;
i choroby čriev patogenézy; alebo zo súboru skladajúceho sa z kolitídy; kolitídy choroby (CD);
zápalovej etiológie alebo j zvolenej kolagénovej kolitídy a Crohnovej akéhokoľvek zápalovej ulceróznej polypóza;
typu, čriev (UC) ;
septického patogenézy; alebo skladaj úobličiek;
ceho sa kachexie;
uremickej suprarenalis alebo nádorových ochoreniach;
ľudskej imunitnej nedostatočnosti;
kachexie;
šoku akéhokoľvek typu, etiológie alebo septického šoku zvoleného zo súboru zo zlyhania obličiek; akútneho zlyhania malarickej kachexie; hypofyzálnej kachexie; srdcovej kachexie; kachexie choroby; kachexie pri následkom infekcie vírusom
Addisonovej a kachexie
- poškodenia pečene;
- pľúcnej hypertenzie; a pľúcnej hyperter.zie indukovanej hypoxiou;
- chorôb s úbytkom kosťovej hmoty; primárnej osteoporózy a sekundárnej osceoporózy;
01-1396-03-Ma
233
- porúch centrálneho nervového systému akéhokoľvek typu, etiológie a patogenézy; alebo systému zvolenej zo súboru
Parkinsonovej choroby; porúch dyskinézy; závislosti na drogách;
a demencií sprevádzajúcich chorobu, paralysis poruchy centrálneho skladajúceho sa z učenia a pamäti;
arteriosklerotickej
Huntingtonovu choreu; Wilsonovu agitans a atrofii talamu;
nervového depresie; tardívnej demencie
- infekcii, predovšetkým infekcii vírusmi, pri ktorých vírusy pri svojom hostiteľovi zvyšujú produkciu TNF-α, .alebo vírusy, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu TNF-α pri svojom hostiteľovi, takže sa poruší ich replikácia alebo iná životná aktivita, ako sú vírusy zvolené zo súboru skladajúceho sa z HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalo-vírusu, CMV; chrípkových vírusov; adenovírusov, Herpes vírusov, ako Herpes zoster a Herpes simplex;
kde kvasinky a kvasinkových a fungálnych infekcii, na pozitívnu reguláciu prostredníctvom TNF-a hostiteľovi zvyšujú produkciu TNF-oí, keď je liečivami na liečenie systemických fungálnych infekcii, ktorých sú polymixiny, napríklad Polymycin ekonazol, mikonazol a ketokonazol;
a afmotericiny, Amfotericin citlivé svojom spolu i inými alebo plesne sú alebo pri podávaná kvasinkových neobmedzuj úcimi B; imidazoly, 1 triazoly, flukonazol a itranazol; B a lipozomálny Amfotericin B;
. príkladmi klotrimazol,
9.3 Kombinácie s inými liečivami a terapiami ischemického-reperfúzneho poškodenia; autoimunitnej diabetes; retinálnej autoimunity; chronickej lymfocytovej leukémie; infekcií HIV; lupus erythematosus; chorôb obličiek a močovodov; porúch urogenitálneho a gastrointestinálneho traktu; a chorôb prostaty.
-1396-03-Xa
234
Tento vynález predpokladá rozpracovania, podlá ktorých je zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 jediným terapeutickým činidlom, ktoré sa používa pri spôsoboch liečení opísaných v tomto tex:e, a to činidlom, samotným alebo obvyklej šie činidlom podávaným, spolu s farmaceutický vhodným nosičom za účelom získania dávkovacej formy vhodnej na podávanie pacientovi. Do rozsahu vynálezu však tiež spadajú realizácie, podľa ktorých sa zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 podáva spolu s aspoň jedným prídavným terapeutickým činidlom, pričom dôvodom pre toto spoločné podávanie je dosiahnutie dajakého osobitne žiaduceho terapeutického konečného výsledku. Takým druhým a ďalším terapeutickým činidlom tiež môže byť jedna alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 alebo jeden alebo viac inhibítorov PDE4 známych z doterajšieho stavu techniky a podrobne opísaných v tomto texte. Zvyčajne je však druhé a ďalšie terapeutické činidlo zvolené z inej triedy terapeutických činidiel. Tieto výbery sú podrobnejšie opísané ďalej .
Pod pojmom spoločné podávanie alebo spolupodávanie kombinácii s sa v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 a jedným alebo viacerými inými terapeutickými činidlami rozumie (a) súčasné podávanie takej kombinácie zlúčeniny alebo zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú spracované do jednej dávkovacej formy, ktorá tieto zložky pacientovi uvolňuje v podscate v rovnaký čas; (b) v podstate súčasné podávanie takej kombinácie zlúčeniny alebo zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú nezávisle spracované v oddelených dávkovacích formách, ktoré sa pacientovi podajú v podstate v rovnaký čas a po podaní dôjde k uvoľneniu týchto
1-1396-03-Ma
235 zložiek v podstate v rovnaký čas; (c) postupné podávanie takej kombinácie zlúčeniny alebo zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú nezávisle spracované v oddelených dávkovacích postupne jedna j ednej časový zložiek formách, ktoré sa po druhej alebo ďalšej tak, druhej alebo ďalšej formy a po rakom podaní dôjde k pacientovi podajú že medzi podaním uplynie významný uvoľneniu týchto v podstate v rôzny čas; a (d) postupné podávanie takej kombinácie zlúčeniny alebo zlúčenín a terapeutického činidla alebo činidiel pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, pričom zložky tejto kombinácie sú spracované do jednej dávkovacej formy, ktorá po podaní pacientovi tieto zložky riadene uvoľňuje tak, že dochádza k ich súčasnému uvoľneniu alebo sa najskôr uvoľni zložka prvá a potom ďalšie, alebo sa uvoľňovanie jednotlivých zložiek prekrýva.
9.1 Kombinácie s inhibítormi biosyntézy leukotriénov: inhibítory 5-lipoxvgenázy (5—LO) a antagonisty proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu
Použitie jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 v kombinácii s inhibítormi biosyntézy leukotriénov, tzn. inhibítory 5-lipoxygenázy a/alebo antagonisty proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu, predstavuje ďalšiu realizáciu tohto vynálezu. Ako už bolo uvedené hore, 5-lipoxygenáza tvorí jednu z dvoch skupín enzýmov, ktoré metabolizujú arachidónovú kyselinu. Druhou skupinou sú cyklooxygenázy, COX-1 a COX-2. Proteín aktivujúci 5-lipoxygenázu je 18kDa proteín viazaný k membráne, viažuci arachidonát, ktorý stimuluje konverziu celulárnej arachidónove j kyseliny 5-lipoxygenázou. Arachidór.ová kyselina je menená na 5-hydroxyperoxyeikosatetraénovú kyselinu (5-HPETE), a záto dráha nakoniec vedie k produkcii zápalových
01-1396-03-Ma
236 leukotriénov. Blokovanie proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu alebo samotného enzýmu, 5-lipoxygenázy, teda predstavuje žiadúci ciel pre interferenciu s touto dráhou. Jecnýrn cakým ir.hibitorom 5-lipoxygenýzy je zileuton vzorca 0.1.14, uvedeného hore a ďalej. Z tried inhibítorov syntézy leukotriénov, ktoré sú užitočné pri tvorbe terapeutických kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0, je možné uviesť (a) redox-aktívne činidlá, ako selenit;
N-alkylhydroxámové hydroxylamíny; a 5-Lipoxygenase, Weitzel a leukocyte
Chem. 2 68, incubated sú N-hydroxymočaviny ; kyseliny; selenit; hydroxybenzofurány;
katecholy; pozri Ford-Hutchinson et al., Ann. Rev. Biochem. 63, 383 až 417, 1994 ,
Wendel, Selenoenzymes regulate 5-lipoxygenase via the peroxide až 6292, 1993, Bjórnstedt
NABPH and mammalian thioredoxin
6288 with yields selenide, electron spin resonance spectrum Biochemistry 35, 8511 až 8516,
Structure-activity lipoxygenase inhibitors, J.
1997 ;
the a.ctivity of
J. Biol.
tone ,
Selenite reductase which inhibits lipoxygenase and changes the of the active síre iron,
1996 a Stevard et al. , relationship
Med.
of
Chem.
N-hydroxyurea
40, 1955 až
51968, (b) alkylačné činidlá a skupinou SH, o ktorých sa leukotriénov in vitro; pozri l-chloro-2,4,6-trinitrobenzene cellular leukotriene synthesis až 871, 1998 a
zlúčeniny, ktoré reagujú so
zistilo, že inhibujú syn tézu
Larsson et al., Effects of
on 5-lipoxygenase activity and
Biochem. Pharmacol. 55, 863
(c) kompetitívr.e inhibítory 5-lipoxygenázy, založené na šcruktúre tiopyranoindolu a metoxyalkyltiazolu, kzoré môžu pôsobiť ako neredox inhibítory 5-lipoxygenázy; pozri Ford
01-1396-03-Ma
237
-Hutchinson et al., tamtiež a Hamel et al., Substituted (pyridylmethoxy) naphtalenes as poter.t and orally active 5-lipoxygenase inhibitors synthesis, biological profile, and pharmacokinecics of L-739 010, J. Med. Chem. 40, 2866 až 2875, 1997.
Zistenie, že arachidonoylhydroxyamát inhibuje 5-lipoxygenázu, vieclo k vývoju klinicky užitočných inhibitorov 5-lipoxygenázy, ako sú deriváty N-hydroxymočoviny, zileutcn vzorca 0.1.14 a ABT-761 vzorca 5.2.1
ch3 o . Zileuton
(0.1.14) (5.2.1)
Ďalšou N-hydroxymočovinovou zlúčeninou je fenleuton (Abbott-76745) vzorca 5.2.2
Fenleuton (5.2.2)
01-1396-03-Ma
238
Zileuton je krytý US patentom 4 873 259 (Summers et al. ) majitela Abbott Laboratories, v ktorom sú opísané inhibítory lipoxygenázy obsahujúce indol, benzcfurár. a benzotiofén, ktoré je možné znázorniť všeobecným vzorcom 5.2.3
Z
;5.2.3) kde
R]_ predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu NR2R3Z kde R2 a R3 predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu; alebo skupinu NRz, kde R4 predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; aroylskupinu alebo alkylsulfonylskupinu;
A predstavuje alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo alkenylén s 2 až 6 atómami uhlíka;
n predstavuje číslo 1 až 5;
Y predstavuje vodík; halogén; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alkylskupinu substituovanú halogénom; alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka; alkoxyskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka; tioalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; arylskupinu; aryloxyskupinu; aroylskupinu; arylalkyls kupir.u s 1 až 12 atómami uhlíka; arylalkenylskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka; arylalkoxyskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; aryltioalkoxyskupinu s 1 až 12 atómy uhlíka; alebo substituovaný derivát arylskupiny; aryloxyskupiny; aroylskupiny; arylalkylskupiny s 1 až 12 atómami uhlíka; arylalkenylskuptny s 2 až 12
01-1396-03-Ma
239 atómami uhlíka; arylalkoxyskuciny s 1 až 12 atómami uhlíka; aryltioalkoxyskupiny s 1 až 12 atómami uhlíka; kde substituentom je halogén; NO2; CN; alebo alkylskupina, alkoxyskupina alebo alkylskupina substituovaná halogénom vždy s 1 až 12 atómami uhlíka;
Z predstavuje kyslík alebo síru; a
M predstavuje vodík; farmaceutický vhodný katión; aroylskupinu alebo alkanoylskupinu.
Podobné zlúčeniny sú opísané v US 4 769 387 (Summers et
al. ); US 4 822 811 (Summers); US 4 822 809 (Summers a
Steward); US 4 897 422 (Summers); US 4 992 4 64 (Summers et
al. ) a US 5 250 565 (Brooks a Summers ;) , ktoré sú citované
náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.
Kombinácie zileutonu alebo ktoréhokoľvek z hore opísaných derivátov so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 predstavuje ďalšie rozpracovanie tohto vynálezu.
Fenľeuton je opísaný v US 5 432 194, US 5 446062,
US 5 484 786, US 5 559 144, US 5 616 596, US 5 668146,
US 5 668 150, US 5 843 968, US 5 407 959, US 5 426 111, US 446 055, US 5 475 009, US 5 512 581, US 5 516 795, US 5 476 873, US 5 714 488, US 5 783 586, US 5 399699,
US 5 420 282, US 5 459 150 a US 5 506 261, ktoré sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu. Ďalší opis takých N-hydroxymočovín a príbuzných inhibítorov 5-lipoxygenázy a syntézy zápalových leukotriénov je možné nájsť vo WO
95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/12867,
WO 98/04555 a WO 98/14429.
01-1336-03-Ma
240
Tepoxalin je duái.ny inhibítor COX/5-LO s krátkodobou aktivitou in vivo, ktorá viedla k vývoju dvoch radov hybridných zlúčenín, H-hydroxymočovíη všeobecného vzorca 5.2.4 a hydro-xámových kyselín všeobecného vzorca 5.2.5 kde
R1 až R^ predstavuje vždy
chlór;
etylskupinu;
izopropylskupinu; alebo n-propylskupinu; alebo a dohromady predstavujú skupinu (CH2>5 alebo (CH2)2°(ch2)2' a .0 predstavuje metylskupinu; etylskupinu; izopropylskupinu; metoxyskupinu; trifluórmetylskupinu; chlórmetylskupinu; etylpropionátovú skupinu; fenylskupinu; 2-furylskupinu; 3-pyridylskupinu alebo 4-pyridylskupinu.
Pozri Connoly et al., N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyklooxygenase and 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9, 979 až 984, 1999.
Ďalšou N-hydroxymočovinovou zlúčeninou je zlúčenina
Abbott-79175 vzorca 5.2.6
01-1396-03-Ma
241 (5.2.6)
Abbott-79175
Abbott-/9175 má clhší čas účinku ako zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272, 724, 1995.
Ďalšou N-hydroxymočovinovou zlúčeninou je Abbott-85761 vzorca 5.2.7
Abbott-85761 (5.2.7)
Abbott-85761 je do pľúc dodávaný vo forme aerosólu homogénnej , fyzikálne stabilnej a takmer monodispergovanej formulácie;
Gupta et
Pulmonary delivery of 5lipoxygenase inhibítor,
Abboit-8 57 61, in beagle ľnternational Journal of Pharmaceutics 147, 207 až 218,
1997 .
Kombinácia fenleutonu, zlúčeniny Abbott-79175, Abbott85761 alebo ktoréhokolvek z ich derivátov opísaných hore alebo tepoxalinu so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 predstavujú ďalšie rozpracovanie vynálezu.
01-1396-03-Ma
4 2
Od vredy, keď bola objasnená biosyntetická dráha 5-LO, prebieha diskusia, či je výhodnejšie inhibovať enzým 5-lipoxygenázu aiebo antagonizovat receptory leukotriénov, ktoré obsahujú alebo neobsahujú peptidovú zložku. Inhibítory 5-lipoxygenázy sú považované za lepšie ako antagonisty receptorov ieukotriér.ov, pretože blokujú aktivitu celého spektra produktov 5-LO, zatial čo pôsobenie LT-antagonistcv je užšie. Avšak do realizácií tohto vynálezu spadajú kombinácie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 s LT-antagcnistarr.i i inhibítormi 5LO. V kombináciách so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 je možné použiť tiež inhibítory 5-lipoxygenázy, ktorých chemická štruktúra je odlišná od chemickej štruktúry derivátov N-hydroxymočoviny a hydroxámových kyselín tvoriacich dve hore opísané triedy. Tieto kombinácie tvoria ďalšie rozpracovanie tohto vynálezu. Ako príklad takej odlišnej triedy je možné uviesť N-(5-substituovaný)tiofén-2-alkylsulfónamidy všeobecného vzorca 5.2.8
kde
X predstavuje kyslík alebo síru;
R' predstavuje metyl-, izopropyl-, η-butyl-, n-oktylalebo fenylskupinu; a
?. predstavuje η-pentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, tetrahydro-1-nafryl-, 1- alebo 2-naftyl alebo fenylskupinu mono- alebo disubstituovanú chlórom, fluórom, brómom, skupinou CH3, OCH3, SCH3, SO2TH3, CF3 alebo izopropylskupir.ou. Zo zlúčenín
01-139S-03-Ma
243 všeobecného vzorca 5.2.8 sa venuje prednosť zlúčenine vzorca
5.2.3
F
Ďalší opis týchto zlúčenín je možné nájsť v publikácii Beers et al., N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as pocent inhibítor of 5-lipoxygenase, Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779 až 786, 1997.
Ďalšiu osobitnú triedu inhibítorov 5-lipoxygenázy tvoria 2,6-diterc-butylfenolhydrazóny opísané v publikácii Cuadro et al., Synthesis and biological evaluation of 2,6-ditert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173 až 180, 1998. Zlúčeniny tohto typu je možné znázorniť všeobecným vzorcom 5.2.10
(5.2.10) kde Het predstavuje benzoxazol-2-yl-, benzotiazol-2-yl-, pyridin-2-yl-, pyrazin-2-yl-, pyrimidin-2-yl, 4-fenylpyrimidin-2-yl, 4,' 6-difenylpyrimidin-2-yl-, 4-metylpyrimidin-2-yl-,
4,6-di~etylpyrimidin-2-yl-, 4-butylpyrimidin-2-yl- alebo 4-metyl-6-fenylpyrimidin-2-ylskupinu.
01-1396-03-Ma
4
Kombinácie N- (5-substituovaný) tiofér:-2-alkylsulfónamidov všeobecného vzorca 5.2.8 alebo 2,6-diterc-butylfenolnydrazónov všeobecného vzorca 5.2.10 alebo ktoréhokoľvek z ich derivátov opísaných hore so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 tvoria rozpracovanie tohto vynálezu.
metoxytetrahydropyrány,
ZD-2138 ako zodpovedá
5.2.11 vzorcu
selektívny
ZD-2138 je vysoko pri perorálnom podávaní veľmi účinný pri rade druhov. Jeho vlastnosti pri perorálnom podávaní artritídy.
boli hodnotené pri
Ďalšie podrobnosti liečení astmy reumatoidnej o ZD-2138 a jeho derivátoch sú uvedené v publikáciách Crawley et al., J. Med. Chem. 35, 2600,
1993 a Crawley et al., J. Med.
Chem. 36, 295, 1993.
Ďalšiu osobitnú triedu inhibítorov 5-lipoxygenázy tvoria zlúčeniny, ku ktorým patrí zlúčenina SmithKline Beecham SB-210661. SB-210661 zodpovedá vzorcu 5.2.12
Ďalšie dve osobitné a príbuzné triedy inhibítorov 5-lipoxygenázy tvoria rady pyridinylsubstituovaných 2-kyano
01-1396-03-Ma
245 naftalénových zlúčenín a rady 2-kyanochinolinových zlúčenín vyvinutých firmou Merck Frosst. Ako príklady týchto dvoch tried inhibítorov 5-lipoxygenázy je možné uviesť zlúčeninu L739 010 vzorca 5.2.13 a L-746 530 vzorca 5.2.14
F
L-739,010 L-746,530
Podrobnosti týkajúce sa zlúčenín L-733 010 a L-746 530 sú uvedené v publikácii Dubé et al. , Quinolines as potent 5lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530, Biootranic & Medicinal Chemistry 8, 1255 až 1260, 1998 a WO 95/03309 (Friesen et al.).
Trieda metoxytetrahydropyránov, ako je Zeneca ZD-2138 vzorca 5.2.11; alebo vedúca zlúčenina SB-2100661 vzorca 5.2.12 a trieda ku ktorej táto zlúčenina patri; alebo rad pyridinylsubstituovaných 2-kyanonaftalénových zlúčenín, ku ktorým patrí L-739 010, alebo rad 2-kyanochinolínových zlúčenín, ku kcorým patrí L-746 530; alebo ktoréhokoľvek z hore opísaných derivátov ktorejkoľvek z hore uvedených tried, v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 predstavujú realizáciu tohto vynálezu.
Okrem enzýmu 5-lipoxygenázy významnú úlohu pri čiosyntéze leukotriénov hrá ďalšie endogénne činidlo, proteín aktivujúci 5-lipoxygenázu (FLAP). Jeho úloha je v porovnaní s priamou
01-13 9 6-03-Ma
246 úlohou enzýmu 5-lipoxygenázy nepriama. Antagonisty aktivačného proteínu 5-1ipoxvgenasy sa však používajú za účelom inhibície bunkovej syntézy leukotriénov. Ich kombinácie sc zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 teda tiež tvoria rozpracovanie tohto vynálezu.
Zlúčeniny, ktoré sa viažu k proteínu aktivujúcemu 5-lipoxygenázu, a tým blokujú utilizáciu endogénnej pohotovosti arachidónovej kyseliny, boli odvodené od štruktúr indolu a chinolínu; pozri Ford-Hutchinson et al. , tamtiež; Rouzer et-al., MK-386, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membráne associatior. of 5-lipoxygenase in ionophore-challer.ged leukocytes, J. Biol. Ehern. 265, 1426 až 1442, 1990 a Gorenne et al., {(R)-2-quir.olin-2-ylmethoxy) phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid) (BAY xlOCô), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways, J. Pharmacol. Exp. Ter. 268, 868 až 872, 1994.
Zlúčenina MK-591, nazvaná chiflipon sodný, zodpovedá vzorcu 5.2.15
(5.2.15) hore uvedené indolové
Konkrétne zlúčeniny MK-591, a chinolínové triedy zlúčenín a
MK-8 8 6 a BAY x 1005, ktoré k mm alebo ktorýkoľvek z hore opísaných derivátov ktorej01-1396-03-Mô
247 koľvek z hore uvedených tried v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 tvoria realizáciu tohto vynálezu.
9.2 Kombinácie s antagonistami receptorov leukotriénov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4
Jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je možné použiť v kombinácii s antagonistami receptorov leukotriénov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4. Z hľadiska sprostredkovania zápalovej odpovedi, majú z týchto leukotriénov najväčší význam LTB4 a LTD4 . V nasledujúcich odsekoch sú opísané antagonisty receptorov týchto leukotriénov.
4-Bróm-2,7-diemetoxy-3H-fenotiazin-3-ony, ako L-651 392, sú silné antagonisty receptoru LTB4. Sú opísané v US pavente 4 939 145 (Guindon et al.) a US 4 845 083 (Lau et al.). Zlúčeninu L-651 392 je možné znázorniť vzorcom 5.2.16
L-651,392 (5.2.16)
Trieda amidí .nových zlúčenín, ako je ( ZGS-25019c, je opísaná
v US patentoch 5 451 700 (Morrisey a Suh), 5 488 160
(Morrissey) a 5 639 768 (Morrisey a Suh). Typickým
predstavite-ľom týchto antagonistov receptoru LTB4 je
zlúčenina CGS-25019c vzorca 5.2.17
01-1396-03-Ma
248 (5.2.17)
CGS-25019C
Ontazolast, zlúčenina, ktorá patri do triedy benzoxaolamínov, ktoré sú antagonistami receptoru LTB4, je opísaná v EP 535 521 (Anderskewitz et al.) a zodpovedá vzorcu 5.2.18
Ontazolast (5.2.18)
Rovnaká skupina pracovníkov tiež vyvinula triedu benzénkarboximidamidov, ktoré sú antagonistami receptoru LTB4, opísaných vo WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) a WO 98/11119 (Anderskewitz et al.), ktorým typickým predstaviteľom je zlúčenina BIIL 284/260 vzorca 5.2.19
(5.2.19)
Zafirlukast je antagonistom receptorov LTC4, LTD4 a LTE4, ktorý je na trhu pod názvom Accolate®. Patri do triedy heterocyklických amidových derivátov opísaných v rJS 4 859 692 (Bernstein et al.), US 5 319 097 (Holohan a Edwards), US
294 636 (Edwards a Sherwood) , US 5 482 963, ’JS 5 583 152 (Bernstein et al.) a US 5 612 367 (Timko et al.). Zafirlukast zodpovedá vzorcu 5.2.20
01-1396-03-Ma
249
Ablukast je antagonista receptoru Ľ1D4, inak označovaný ako Ro 23-3544/001, vzorca 5.2.21
Montelukast je angatonista receptoru
LTDr,
Γ. a.
trhu pod
r.ázvom Singulair®,
Montelukast zodpovedá vzorcu ktorý je opísaný
5.2.22
US
Montelukast (5.2.22)
01-1396-03-Ma
250
Ako iné antagonisty receptoru ÍTD4 je možné uviesť pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, F.o-24 5 913, zralukast (CGP 45715A) a BAY x 7195.
Hore uvedená trieda fenotiazin-2-onových zlúčenín, ku ktorým sa radí L-651 392; trieda amidínových zlúčenín, ku ktorým sa radí CGS-25019c; trieda benzoxaolaminov, do ktorej patrí Ontazolast; trieda benzenkarboximidamidov, ktorej typickým predstavitelom je BIIL 294/260; neterocyklické amidové deriváty, ako je Zafirlukast, Ablukast a Monoelukast a triedy, do ktorých tieto zlúčeniny patria; alebo ktorýkoľvek z hore opísaných derivátov ktorejkoľvek z hore uvedených tried, v kombinácii so zlúčeninami všeobecného vzorca 1.0.0 predstavujú rozpracovanie tohto vynálezu.
9.3 Kombinácie s inými terapeutickými činidlami
Jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je možné použiť spolu s inými terapeutickými i neterapeutickými činidlami za vzniku kombinácií, ktoré tvoria ďalšie rozpracovanie tohto vynálezu a sú užizočné pri liečení radu rôznych chorôb, porúch a stavov opísaných v tomto texte. Tieto realizácie zahŕňajú jednu alebo viaceré zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 spolu s jedným alebo viacerými činidlami zvolenými zo súbcru skladajúceho sa z
a) inhibítorov PDE4, ako inhibítorov izoformy PDE4D;
b) inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (FLAP);
c) duálnych inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF);
01-1396-03-Ma
251
d) antagonistov leukotriénov (LTRA), ako antagonistov LTB4, LTCziz LTZI4 a LTE4;
e) antrhistamínových ar.tagonistov receptoru H]_, ako cetirizir.u, loratadinu, deslorataainu, f exof enadinu, astemizolu, azelastinu a chlórf er.iramínu;
f) gascroprotektívnych antagonistov receptoru H2;
g) vazokonštrikčných sympatomimetických agonistov ay a &2~ adrenoceptorov podávaných perorálne alebo topicky za účelom zníženia prekrvenia, ako propylhexedrínu, fenylpropanolamínu, pseudoefedrínu, nafazolir. oxametazclin hydrochloridu, tetrahydrozolin fenylefrinú, hydrochloridu, hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a etylnorepinefrin hydrochloridu;
h) agonistov αχ a a2-adrenoceptorov v kombinácii s inhi bitormi 5-lipoxygenázy (5-LO);
i) anticholínergických činidiel, ako ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; pirenzepinu a telenzepir.u;
j) agonistov β]_ a 32~adrenoceptorov, ako izoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalir.u, orciprenalinu, bitolterol mezylátu a pirbuterolu;
k) teofylinu a aminofylinu;
l) kromcglykánu sodného;
m) antagonistov muskarinového receptoru (Ml, M2 a M3);
01-1396-03-Ma
252
n) inhibítorov COX-1 (NS.-.ID) ; selektívnych inhibítorov
COX-2, ako rofecoxibu; a NSAID pôsobiacich r.a oxid dusnatý;
o) mimetik inzulin-like rastového faktoru typu 1 (_GF-1);
p) ciklesonidu;
q) inhalačných glukokortikoiaov so zníženými systemickými vedľajšími účinkami, ako flunizolidu, criamcinolon acetcnidu, bekiometazon dipropionátu, budesonidu, flutikason prcpionátu a mometazon furoátu;
r) inhibítorov tryptázy;
s) antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF);
t) monoklonálnych protilátok účinných proti endogénnym zápalovým entitám;
u) IPL 576;
v) činidiel účinkujúcich proti faktoru nekrózy nádorov (TNF-α), ako etanerceptu, infliximabu a D2F7;
w) DMARD, ako leflunomidu;
x) TCR peptidov;
y) inhibítorov enzýmu konvertujúceho interleukin (ICF);
z) inhibítorov 1MPDH;
aa) inhibítorov molekúl adhézie, ako antagonistov VL.-.-4;
01-1396-03-Ma
253 bb' katepsinov;
cc; inhibítorov MAP kinázy;
dd} inhibítorov glukóza-6-fosfát dehydrogenázy;
ee) antagonistov receptorov kinínu-B]_ a kinínu-B2;
ff) zlata vo forme aurotioskupiny spolu s rôznymi hydrofi Inými skupinami;
gg) imunosupresínych činidiel, napríklad cyklosporinu, azatioprinu a metotrexatu;
hh) antiuratik, napríklad kolchicínu;
ii) inhibítorov xantín oxidázy, napríklad alopurinolu;
j j) urikosurik, napríklad probenecidu, sulfinpyrazónu a
nn) transforr.ačného rastového faktoru (TGFP) ;
benzbromarónu;
kk) antineoplastických činidiel, predovšetkým antimitotických liečiv, ako alkaloidov Vinea, ako vinblastinu a vinkristinu;
11) sekretagogov rastového hormónu;
mm) inhibítorov matricových metaloproteináz (MMP), tzn.
stromelyzínov, kolagenáz a želatináz a tiež agrekanázy; najmä kolagenázy-1 (MMP-1), kolagenázy-2 (MMP-8), kolacenázy-3 (MMP-13), stromelyzínu-1 (MMP-3), stromelyzínu-2 (MMP-10) a stromelyzinu-3 (MMP-11);
01-1396-03-Ma
254 oc; rastového faktoru pochádzajúceho z doštičiek ;PDGF);
pp; fibrcblastového rastového faktoru, napríklad základného zibrcblastového rastového faktoru (bFGF);
qq;· faktoru stimulujúceho granulocytové makrofágové kolónie (GM-CSF);
rr) kapsaicínového krému;
ss) antiemetik, ako antagonistov receptoru tachykininu NK-1 a D-4418 a tt) antidepresív.
10.0 Farmaceutické kompozície a formulácie
V nasledujúcom texte sú opísané spôsoby, ktorými sa zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 prípadne spolu s inými terapeutickými alebo neterapeutickými činidlami, kombinujú s prevážne obvyklými farmaceutický vhodnými nosičmi za vzniku dávkovacích foriem, ktoré sa hodia na rôzne spôsoby podávania akémukoľvek danému pacientovi a ktoré sú vhodné z hľadiska choroby, poruchy alebo stavu, kvôli kuorej je akýkoľvek daný pacient liečený.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.C sa prednostne podávajú ako perorálne alebo aerosólové formulácie, ktoré sa pripravujú a dodávajú obvyklými spôsobmi. Príprava takých formulácií a spôsoby ich podávania pacientom, ktorí také liečenie potrebujú, sú diskutované ďalej.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú jednu alebo väčší počet z hore opísaných inhibičných zlúčenín podľa
01-1396-03-Ma
5ο vynálezu alebo ich farmaceutický vhocných solí, ktoré sú rovnako opísané hore, spolu s zarmaceuttcky vhodným nosičom v súlade s vlastnosťami a predpokladanou funkčnosťou takých nosičov, ktoré sú v tomto cdbore dobre zr.áme.
Množstvo účinnej prísady, ktoré je možné zmiešať s nosičovou látkou za vzniku jedinej cávkovacej formy bude kolísať v závislosti od liečeného hostiteľa a zvoleného spôsobu podávania. V prípade konkrétneho pacienta však špecifická dávka a liečebný režim budú závisieť od rôznych faktorov, ako je účinnosť danej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie a strava pacienta, čas podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiv, . .úvaha ošetrujúceho lekára a závažnosť- liečenej choroby. Množstvo účinnej prísady môže tiež prípadne závisieť od terapeutického alebo profylaktického činidla, ktoré sa s touto účinnou prísadou spolupcdáva.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať vo forme kyselín, esterov alebo iných chemických derivátov. Do rozsahu vynálezu tiež spadá používanie týchto zlúčenín vo forme farmaceutický vhodných solí, ktoré sú odvodené od rôznych organických a anorganických kyselín a báz pri použití známych spôsobov. Účinná prísada zahŕňajúca zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0 sa tiež často používa vo forme scli, najmä pokiaľ táto soľná forma účinnej prísade prepožičiava zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti voľnej forrr.e tejto aktívnej prísady alebo inej skôr používanej soľnej forme tejto účinnej prísady. Forma farmaceutický vhodne; soli tiež môže pôvodne prepožičiavať žiaducu farmakokir.etickú vlastnosť účinnej prísade, ktorá ju skôr nevykazovala, a môže dokonca kladne ovplyvniť farmakodynamické vlastnosti účinnej prísady po stránke jej terapeutickej aktivity v organizme.
01-1396-93-Ma
256
Medzi farmakokinetické vlastnosti účinnej prísady, ktoré je možné kladne ovplyvniť, naprir.lad patrí spôsob, akým je transportovaná cez bunkové membrány, ktorý následne môže priamo a kladne ovplyvniť jej aosorpciu, distribúciu, bictransformáciu alebo vylučovanie. Hoci :e spôsob podávania farmaceutickej kompozície dôležitý a oioGOstupnosť môže byť kriticky ovplyvnená rôznymi anatomickými, fyziologickými a patologickými faktormi, rozpustnosť účinnej prísady zvyčajne závisí od povahy konkrétnej použitej soľnej formy. Ďalej, pri použití vodných roztokov sa môže dosiahnuť rýchlejšia absorpcia účinnej prísady v organizme liečeného pacienta, zatiaľ čo roztoky a suspenzie v tukoch, ako tiež pevné dávkovacie formy, môžu viesť k .menej rýchlej absorpcii. Z dôvodov bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je najvýhodnejším spôsobom perorálne podávanie. Absorpcia takých perorálnych dávkovacích foriem však môže byť negatívne ovplyvnená fyzikálnymi vlastnosťami, ako je polarita, ďalej vracaním vyvolaným podráždením gastromtestinálne j sliznice, rozkladom pôsobením tráviacich nerovnomernou absorpciou alebo potravy alebo iných liečiv, a intestir.álne j flóry alebo pečene, na rôzne farmaceutický vhodné solľ prekonávaní alebo zmierňovaní jed uvedených problémov s absorpcii enzýmov a nízkeho pH, propulzicu v prítomnosti štiepením enzýmy sliznice, Formulácia aktívnej prísady ié formy môže byť účinná pri léno či väčšieho počtu hore ju perorálnych dávkovacích foriem.
Z hore uvedených farmaceutický vhodných solí, je možné ako neobmedzujúce príklady prednostných solí uviesť acetáty, benzénsulfonáty, citráty, fumaráty, glukonátv, nemisukcináty, nippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, izotionácy, mandeláty, meglumínové soli, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, nátriumfosfátové, stearátcvé, sulfátové, sulfosalioylátové,
01-1396-03-Ma.
257 tartrátové, toimalátové, toluénsulfcnátové s trcmetamínové soli.
V prípade, že zlúčenina podie vynálezu obsahuje viac ako jednu skupinu schopnú tvoriť farmaceutický vhodné soli, do rozsahu vynálezu tiež spadajú niekoľkonásobné soľné formy. Ako neobmedzujúce príklady takých niekoľkonásobných soľných foriem je možné uviesť bitartráty, diaceťáty, difumaráty, dimeglumínové soli, difosfáty, dvcjsodr.é soli a trihydrochloridy.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú jednu alebo väčší počet z hore opísaných inhibičných zlúčenín podlá vynálezu alebo . _ich farmaceutický vhodných solí, ktoré sú rovnako opísané hore, spolu s farmaceutický vhodným nosičom v súlade s vlastnosťami a predpokladanou funkčnosťou takých nosičov, ktoré sú v tomto odbore dobre známe.
Pod pojmom nosič, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú prijateľné riedidlá, excipienty, acjuvansy, vehikulá, solubilizačné činidlá, modifikátory viskozity a konzervačné a iné činidlá známe odborníkom v to~.ro odbore, ktoré výslednej farmaceutickej kompozícii poskytujú žiadúce vlastnosti. Ďalej je uvedený stručný prehľad farmaceutický vhodných nosičov, ktoré je možné používať vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu, po ktorom nasleduje podrobnejší opis rôznych typov prísad. Ako neobmedzujúce príklady nosičov, ktoré je možné používať vo farmaceutických kompozíciách podľa tohto vynálezu, je možné uviesť iónomeničové kompozície; aluminu; stearan hlinitý; lecitín; sérové proteíny, napríklad ludský sérový albumín; fosfáty; glycín; kyselinu sorbovú; sorban draselný; zmesi parciálnych glvceridov nasýtených kyselín rastlinných tukov; hydrogencvané palmové oleje; vodu; soli alebo elektrolyty, napríklad prolamínsulfát, hydrogenfos forečnan
01-1396-03-Ma dvojsodný, hydrocenfosíorečnan draselný, chlorid sodný a soli zinku; koloidný oxid kremičitý; kremičitan draselný;
polyvinylpyrolidón;
látky na báze celulózy, napríklad sodnú sol karboxymetylcelulózy;
polyetylénglykcl; polvakryláty;
vosky; blokové polyméry polyetylénu a polyoxypropylénu; a vlnný tuk.
Nosiče, ktoré sa používajú vo farmaceutických kompozíciách podlá vynálezu, zahŕňajú rôzne triedy a druhy prídavných látok, ktoré sú zvolené zo súboru v podstate skladajúceho, sa z látok uvedených v nasledujúcich odsekoch.
Za účelom dosiahnutia požadovaného alebo vopred stanoveného pH sa predávajú okyslovacie alebo .alkaliz-ačné činidlá. Ako príklady okysľovacích činidiel je možné uviesť kyselinu octovú, ladovú kyselinu octovú, kyselinu jablčnú a kyselinu propiónová. Je možné tiež použiť silnejšie kyseliny, ako kyselinu chlorovcdíkevú, kyselinu dusičnú a kyselinu sírovú, ale venuje sa im menšia prednosť. Ako príklady alkalizačných činidiel je možné uviesť edetol, uhličitan draselný, hydroxid draselný, boritan sodný, uhličitan sodný a hydroxid sodný. Tiež je možné použiť alkalizačné činidlá, ktoré obsahujú aktívne aminoskupiny, ako dietanolamínu a trolamínu.
Aerosólové hnacie plyn;.' je potrebné použiť v prípade, že sa farmaceutická kompozícia má podávať vo forme aerosólu pod značným tlakom. Ako príklady takých hnacích plynov je možné uviesť vhodné f lucrchlčrovar.é uhľovodíky, ako dichlórdif luórmetán, dichlórtetrafluóretán a trichlórmonofluórmetán; dusík alebo prchavé uhľovodíky, ako bután, propán, izobutár. a ich zmesi.
C 1-1396-03-Ma
259
Ako antimikrobiálne činidlá je možné uviesť antibakteriálne, antifungálne a antiproto zoálr.e činidlá, k~oré sa pridávajú do farmaceutických kompozícii na pocávar.ie na oblasti kože, pri ktorých je pravdepodobné, že budú trpieť škodlivými podmienkami alebo trvalou abráziou alebo poškriabaním, ktoré kožu exponujú bakteriálnym, fungálnym alebo protozoálnym infekciám. Antimikrobiálnymi činidlami sú napríklad benzyl-alkohol, chlórbutanol, fenyletylalkohol, octan fenylortuťnatý, sorban draselný a kyselina sorbová, a antifungálnymi činidlami sú napríklad kyselina benzoová, butylparabén, etylparabén, metylparabén, propylparabén a benzoan sodný.
Antimikrobiálne - konzervačné činidlá sa do farmaceutických kompozícii pridávajú za účelom ich ochrany pred potenciálne škodlivými mikroorganizmami, ktoré zvyčajne napadajú vodnú fázu, ale v niektorých prípadoch sa môžu množiť i v olejovej fáze kompozície. Je teda žiadúce, aby konzervačné činidlá boli rozpustné ako vo vode, tak aj v tukoch. Ako vhodná antimikrobiálne konzervačné činidlá je možné napríklad uviesť alkylestery p-hydroxybenzoovej kyseliny, propionátové soli, f enoxyetanol, sodnú scľ metylparabér.u, sodnú soľ propylparabénu, dehydroacetát sodný, benzalkóniumchlorid, benzetióniumchlorid, benzylalkohol, deriváty hydantoinu, kvarterne amóniové zlúčeniny a katiónové polyméry, imidazoiidinylmočovinu, diazolidinylmočovinu a etyléndiamintetraacetát rroj-
sodný (EDTA). Konzervačné činidlá sa prednostne používajú
množstvách od asi 0,1 do asi 2,0 %, vztiahnuté na hmotnos
celej kompozície.
Ar.tioxidantv sa pridávajú za účelom ochrany vše o kých zložiek farmaceutickej kompozície pred poškodením alebo degradáciou oxidačnými činidlami, kzoré sú príoomné kompozícii samotnej, alebo v aplikačnom prostredí, pričom
01-1396-03-Ma
260 takými an tioxidantmi sú napríklad anoxoc.er, askorbylpalmitát, butylovaný hydroxyanizol, butylovar.ý hydroxytoluén, kyselina fosforná, disiričitan draselný, propylcktyl a dodecylgalát, disíričitan sodný, oxid siričitý a tokoferoly.
Tlmivé činidlá sa používajú na udržanie nastaveného požadovaného pH kompozície, prozi pôsobeniu vonkajších činidiel a posunutiu rovnováhy zložiek kompozície. Tlmivé činidlá je možné voliť z činidiel, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Ako ich príklady je možné uviesť .octan vápenatý, metafosforečnan draselný, mcnobázický fosforečnan draselný a kyselinu vínnu.
Chelatačné činidlá sa používajú na udržanie iónovej sily farmaceutickej kompozície, väzbu k deštruktívnym zlúčeninám a kovom a ich účinné odstraňovanie. Ako ich príklady je možné uviesť edetát dvojdraselný, edetát dvojsodný a kyselinu edecovú.
K farmaceutickým kompozíciám podľa vynálezu, ktoré sa majú podávať topicky, sa pridávajú dermatologícky aktívne činidlá, napríklad činidlá s peptidov, kvasinky, hojivým účinkom na rany, ako sú panter.ol, deriváty , tetraliečenie akoviny kože, napríklad retinol, trecinoin, izotretinoin, etretinát, acitretin a arotinoid, mierne antibakteriálne činidlá na liečenie infekcií kože, napríklad rezorcinol, kyselina salicylová, erytromycínbenzoylperoxid, erytromycín benzoylperoxid, klindamycín, antifungálne činidlá na liečenie ekor.azol, itrakor.azol, griseofulvin, azoly, ako mikonazol, flukonazol a ketckonazol a aľylamíny, kutánnych prejavov herpes simplex a herpes zoster a planých
01-1396-03
261 kiahní, napríklad acyklovir, famciklovir a valacyklovir, antihístariniká na liečenie pruritu a atopické a kontaktnej dermatitídy, napríklad difenhydramín, terfenadin, astemizol, loratadín, cezirtzin, akrivastzn a temelastin, topická anestetiká na zmiernenie bolesti, podráždenie a svrbenie, napríklad benzokain, lidokair., dibukain a pramoxin hydrochlorid, topické analgetiká na zmiernenie bolesti a zápalu, napríklad metylsalycilát, gáfor, mentol a rezorcinol; topické antiseptiká na zabránenie infekciám, napríklad benzalkóniumchlorid a povidónjod; a vitamíny a ich deriváty, ako je tokoferol, tokoferol acetát, kyselina retínová a retinol.
Je-možné použiť dispergačné s suspenzačné činidlá, ktoré ulahčujú prípravu stabilných formulácii. Ako ich príklady je možné uviesť poligenan, povidón a oxid kremičitý.
Zmäkčovadlá sú činidlá, prednostne neolejové a vodorozpustné, ktoré zmäkčujú a upokojujú kožu, najmä vysušenú následkom nadmernej straty vody. Také činidlá je možné použiť vo farmaceutických kompozíciách podlá vynálezu, ktoré sú určené na topickú aplikáciu. Ako ich príklady je možné uviesť uhľovodíkové oleje a vosky, triglyceridy, acetylované monoglyceridy, metyl a iné alkylestery mastných kyselín s 10 až 20 atómami uhlíka, mastné kyseliny s 10 až 20 atómami uhlíka, alifatické alkoholy s 10 až 20 atómami uhlíka, lanoiín a jeho deriváty, estery polyfunkčnýc'n alkoholov ako je polyetylénglykol (s relatívnou molekulovou hmotnosťou 200 až 600) , polyoxyetylénsorbitánové estery mastných kyselín, voskovité estery, fosfolipidy a steroly. Kompozície podľa vynálezu ďalej môžu obsahovať emulgátorv, ktoré sa používajú na prípravu emulzií typu olej vo vode; excipienty, napríklad laurokapram a monometyléter polyetylénglykolu; zvlhčovadlá, napríklad sorbitol, gíycerol a kyselinu hyalurcr.ovú; masťové základy,
01-1395-03-Ma
262 napríklad vazelínu, polyecylé.nglykol, lanolín a poloxamér; látky uľahčujúce penetráciu, napríklad diir.etylr zosorbid, dietyľglykol monoetyléter, l-dodecylazacykloheptan-2-on a dimetylsulfoxid (DMSO); konzervačné činidlá, napríklad benz alkóniurichlorid, oenzetoniumchloríd, alkylestery p-hydroxybenzoovej kyseliny, deriváty nydantcínu, cetylpyrinídiumchlorid, propylparabén, kvartérne amóniové zlúčeniny, ako je benzoát draselný a timerosal; sekvestračné činidlá zahŕňajúce cyklodextríny; rozpúšťadlá, napríklad acetón, alkohol, amylén hydrát, butanol, kukuričný olej, bavlníkový olej, etylacetát, glycerol, hexylénglykcľ, izopropylalkohol, izostearylalkohol, metanol, metylénchlorid, minerálny olej, arašidový olej, kyseliny fosforečnú, polyetylénglykol, polyoxypropylén-15-ste.a.rylét.er, propylénglykol,.
diazrebát, sezamový olej a purifikovanú vodu; stabilizátory, napríklad sacharát vápenatý a tymol; povrchovo aktívne činidlá, napríklad lapyrium chlcrid;
tzn. alfa-dodecyl-omegahydroxypoly(oxy-1,2 -etándiyl) alebo polyetylénglykol monododecyléter.
Emulgačné činidlá, ako sú emulgačné a zahusťovacie činidlá, sa používajú na prípravu emulzií typu olej vo vode, ktoré môžu tvoriť základ farmaceutických kompozícií podľa vynálezu. Ako príklady možné uviesť neiónové emulgátory, ako alifatické alkoholy s 10 až 20 atómami uhlíka a tieto alkoholv kondenzované až
0 mol etylénoxidu alebo propylénoxidu, alkylfenoly s až atómami uhlíka mol etylénoxidu, monodiestery ety až· 20 atómami až atómami uhlíka, molekulovou hmotnosťou
200 *7
3000, sorbitan, poly-oxye lénsorbicol polyoxyetylénsorbitan, hmotnosťou
200 až
6000 /
propylénglykoly s
01-1396-03-Ma
263 hydrofilné voskové alkoholy la.nolí nu, glycerylmonostearát, mono- a diestery polyoxyetylénglykolu, hydroxypropylcelulózu. Je možné tiež ktoré obsahujú aktívne aminoskupiny, činidlá, ako mydlá mastných kyselín, alebo trietar.olamínové atómami uhlíka;
estery, cetostearylalkohol, cholesterol, monopol y-e tyl éngl y kolmonosteará t, kyseliny stearovej a etylénglykolu a propylén-glykolmonostearát a použiť emulgačné činidlá, ako sú aniónvé emulgačné napríklad sodné, draselné mydlá mastných kyselín s 10 až 20 amóniumalebo oleylalkohol, diglyceridy, zmesové sub-stítuované amóniumalkylsulfáty s časti, alkylsulfonáty alkyietoxyétersulfonáty. možná uviesť ricínový až 30 atómami uhlíka s 10 až 30 atómami
Ako iné vhodné lecitín, emulgačné olej-, hydr-ogenovan-ý - ri-c-ínový - olej, a polyméry 2-propénovej kyseliny spolu s polymérmi kyseliny, v obidvoch prípadoch zositované alylétery a/alebo penterytritolom, s rôznou viskozitou, ktoré ako karbcmér 910,
Použiť je tiež možné katiónové aktívne aminoskupiny, ako emulgátory morfolínicvých zlúčenín a pyridíemulgátory s lauryldimetylemulgátory a cetylalkohol a ako kyselinu olejovú, akrylovej sacharózy produkty označované
1342 .
tvoria
941 a huj úce nych amóniových zlúčenín, n.iovvch aktívnymi amíncxid činidlá je v obidvoch prípadoch zositované s rôznou viskozitou,
934, 934P, 940, emulgátory obsana báze kvartértiež amfoterné je kokobetaín,
Ako užitočné tiež zlúčenín, a podobne amir.oskupinami, ako a kokoylimidazolín.
zahusťovacie činidlá je možné prídavné látky, stearylalkohol.
kvselinu sodný, a stearcvú a uviesť
Ako excipienty je možné napríklad uviesť laurokapram a polyetylénglykcl mor.ometyléter.
Pokiaľ farmaceutická kompozícia podľa vynálezu má byť aplikovaná topicky, je možné použiť látky uľahčujúce penetráciu, napríklad dimetylizosorbid, dietvlglykol monoetylľ2-1356-03-Ma
264 éter, l-dodecylazacykloheptan-2-onu a dimetylsulfoxrd (DMSO,'. Také kompozície budú zvyčajne obsahovať masťové základy, ako je napríklad vazelína, polyetylénglykcl, lanolín a poloxamér, čo je blokový kopolymér polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, kooré môžu slúžiť tiež ako povrchovo aktívne láoky alebo emulgačné činidlá.
Konzervačné kých kompozícií mi kroč rgáni zmov. benzalkóniumchlorid, podlá
Ako hydroxv-benzoovej cetylpyrinídiumchlo-rid, na činidlá sa používajú vynálezu pred príklady takých benzetóniumchlorid, kyseliny, deriváty mcnctioglycerol, fenol, degradačným pôsobením látok je možné uviesť alkvlestery phydantoinu, fencxyetanol, metylparabén, imidazolidinylmočovin-u, -dehydroscetár sodný, propylparabén, kvartérne amóniové zlúčeniny, najmä polymérne, ako polixe-tóniumchlorid;
benzoan draselný, fcrmaldehydsulfoxylát sodný a timerosal.
Sekvestračné činidlá sa používajú na zlepšenie stability farmaceutických kompozícií podľa vynálezu. Ako ich príklady je možné uviesť cyklodextríny, čo sú látky z rodiny prírodných cyklických oligosacharidov, ktoré sú s rôznymi látkami schopné tvoriť inklúzne komplexy a majú rôzne veľké kruhy. Cyklodexzríny s 6, 7 alebo 8 glukózovými zvyškami v kruhu sa zvyčajne označujú ako alfa-cyklodextriny, beta-cyklodextriny a gama-cyklodextriny. Ako vhodné cyklodextríny je možné uviesť alta-cyklodextrín, beta-cyklodextrín, gama-cyklodextrín, delta--cyklodextrín a kationizované cyklodextríny.
Ako rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť pri výrobe farmaceutických kompozícií podľa vynálezu, je možné napríklad uviesť aceoón, alkohol, amylén hydrát, butanol, kukuričný olej, bavlníkový olej, etylacetát, glycerol, hexylénglykol, izcpro-pylalkohol, i zostearylalkohol, metanol, mecylér.chlorid,
C 1 -13 9 -Ξ-03-Ma
6ο minerálny olej, arašidový clej, kyselinu fosforečnú, polyeoylénglykol, polyoxypropylén-15-stearylérer, propylénglykoi, propylénglykol diacetát, sezamový olej a purifixovanú vodu.
Ako vhodné stabilizátory, je možné uviesť napríklad sacharát vápenatý a tymol.
Zahusťovacie činidlá sa zvyčajne používajú vo formuláciách určených na topické podávanie, pri ktorých je potrebné dosiahnuť požadovanú viskozitu a spracovateľské vlastnosti. Ako ich príklady je možné uviesť cetylesterový vosk, myristylalkohol, parafín, syntetický parafín, emulgačný vosk, mikrokryštalický vosk, biely vosk a žltý vosk.
Farmaceutickým kompozíciám podľa vynálezu je často možné dodať požadované vlastnosti pri použití cukrov, ktoré tiež môžu zlepšiť dosiahnuté výsledky. Ako príklady cukrov je možné uviesť monosacharidv, disacharidv a polysacharidy, ako glukózu, xylózu, fruktózu, reózu, ribózu, pentózu, arabinózu, alózu, talózu, altrózu, manózu, galaktózu, laktózu, sacharózu, erytrózu, glyceraldehyd a akékoľvek ich zmesi.
Na zlepšenie stability viaczložkových farmaceutických kompozícií podľa vynálezu, na posilnenie ich stávajúcich alebo získanie nových vlastnosti sa používajú povrchovo aktívne látky. Povrchovo akcívne látky sa používajú ako namáčadlá, odpeňovacie látky, na zníženie povrchového napätia vody, alebo ako· emulgátory, disperzné činidlá e penetračné činidlá. Ako ich príklady je možné uviesť ľapyriumchlorid; laurec 4, tzn. alfa-dodecyl-omega-hydroxypoly(cxy-1,2-etándiyl) alebo poľyetyľén-glykol monododecyléoer; lauret 9, tzn. zmes polyetylénglykol monododecyléterov obsahujúcich v priemere 9 etylénoxidových skupín na molekulu; monoetanolamin; nonoxynol 4, 9 a IC, tzn. polyetylénglykol monc(p-nonylfenyl)éter;
01-1396-03-Ma
266 nonoxynol
15, hydroxypentadeka(oxyetylén); nonoxy-nol nonylfenyl)-cmega-hydroxy-triakonta (oxy-etylén); tzn. r.eiontový polymér molekulovou hmotnosťou súvislosti s masťovými tzn. poly(oxy-1,2-etándiyl), oktadekanoát;
alfa-(p-nonylfenyl)-omega39, :zn. alfa-(ppoloxalén, typu polyetylenpoly-propylénglykolu s asi 3000; polcxamér, uvedený hore základmi; polyoxyl 8, 40 alfa hydro-omegapolyoxyl 10 oleyléter, tzn.
a 50 stearát, etándiyl), sorbate 40,
-hydroxy-; poly(oxy-1,2alfa-(7)-9-okta-decenyl-omega-hydrcxy-; polytzn. sorbitan, monohexadekanoát, poly(oxy-1,2polysorbate 60, tzn. sorbitan, moncoktadekanoát, etán-diyl);
poly-(oxy-1,2-etándiyl) ; polysorbate 65, tzn. sorbitan, triokta-dekanoát, poly(oxy-1,2-etándiyl); polysorbate 80, tzn. sorbitan, mono-9-monodecenoát, poly (oxy-1,2-e-t-á-r.diyl)-; polytzn. sorbitan, tri-9-oktadecenoát, poly(oxy-1,2laurylsulfát sodný; sorbitanmor.olaurát; sorbitan sorbitan monopalmitát; sorbitan monostearát;
-etándiyl);
monooleát;
sorbitan seskvioleát; sorbitan trioleát a sorbitan tristearát.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu je možné pripravovať pri použití veľmi priamych spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Pokiaľ tieto kompozície sú vo forme prostých vodných roztokov a/alebo roztokov v iných rozpúšťadlách, rôzne zložky celkovej kompozície sa vzájomne uvádzajú do styku v akomkoľvek praktickom poradí, čo je do značnej miery dané účelnosťou. Zložky so zníženou rozpustnosťou vo vode, ktoré sa však dostatočne rozpúšťajú v jednom korozpúšťadle miešateľnom s vodou, je možné všetky rozpustiť v tomto korozpúšťadle a výsledný korozpúšťadlový roztok potom pridať k vodnej časti nosiča, čím sa oosiahne ich rozpustenie vo vode. Na uľahčenie tohto dispergačného/rozpúšťacieho postupu je možné použiť povrchovo aktívne látky.
01-1396-03-Ma
267
Pokiaľ tieto kompozície majú mať formu emulzie, jej zložky sa uvádzajú do styku pri použití nasledujúcich postupov. Spojitá vodná fáza sa najskôr zahreje na teplotu od asi 60 do asi 95°C, prednostne od asi 70 do asi 85°C, zvolenú v závislosti od fyzikálnych a chemických vlastnosti zložiek, ktoré dotvárajú emulziu typu olej vo vode. Potom, čo spojitá vodná fáza dosiahne zvolenú teplotu, sa zložky, ktoré sa majú v tej fáze pridať, zmiešajú s vodou a dispergujú za veľmi rýchleho miešania. Potom sa teplota vody upraví približne na východiskovú úroveň, a za mierneho miešania sa pridáj ú - zložky kompozície (druhá fáza). V miešaní sa pokračuje počas asi 5 až asi 60 minút, prednostne asi 10 až asi 30 minút, v závislosti od zložiek pridaných v prvých dvoch fázach. Potom sa kompozície- -pasívne- alebo aktívne ochladia - na asi 20 až as-i 55°C a pridajú sa všetky zložky v zostávajúcich fázach. Potom sa pridá voda v množstve, ktoré je dostatočné na dosiahnutie jej vopred stanovenej koncentrácie v celej kompozícii.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu môžu mať formu sterilných injekčných prípravkov, napríklad sterilných vodných alebo olejových injekčných suspenzií. Tieto suspenzie je možné pripravovať spôsobmi známymi v tomto odbore pri použití vhodných dispergačných činidiel alebo namáčadiel a suspenzných činidiel. Sterilným injekčným prípravkom tiež môže byť sterilný injekčný roztok alebo suspenzia v netoxickom riedidle alebo rozpúšťadle vhodnom na parenterálne podávanie, napríklad vo forme roztoku v 1,3-butándiole. Medzi vhodné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré je možné použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa ako rozpúšťadlá alebo suspenzné médiá používajú sterilné stále oleje. Na tento účel sa používajú akékoľvek stabilizované oleje, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Pri výrobe injekčných prípravkov sú užitočné mastné kyseliny, akc kyselina olejová a jej glyceridové
01-139c-O j-Ma
26S je olivový olej ricínový olej , najm.
polyoxyecylovanýc olej ové alebo suspenzie môžu rovnako obsahovať alkoholické riedidlá dispergačné činidlá s dlhým reťazcom, ako je
Rh,
HCIX podobný alkohol.
Farmaceutické kompozície podlá vynálezu je možné podávať perorálne v akejkoľvek dávkovacej forme, ktorá je vhodná na perorálne podávanie. Ako neobmedzujúce príklady takých - f oriem je možné uviesť tobolky, tablety, vodné suspenzie alebo roztoky. V prípade perorálnych tabliet je možné ako príklady obvyklých riedidiel uviesť laktózu a kukuričný škrob. Zvyčajne sa tíe-ž pridávajú lubrikačná č-i-nidlá, . ako stearan horečnatý. Ako vhodné riedidlá na použitie v tobolkách je možné uviesť laktózu a sušený kukuričný škrob. Pokiaľ sú na perorálne použitie potrebné vodné suspenzie, účinná prísada sa zmieša s emulgačnými a suspenznými činidlami. V prípade potreby je tiež možné pridať určité sladidlá, aromatizačné alebo farbiace činidlá. Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu je rovnako možné podávať vo forme rektálnych čapíkov. Čapíky je možné pripraviť tak, že sa činidlo zmieša s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri teplote miestnosti tuhý, ale pri teploce v rekte kvapalný, takže sa v ňom topí, pričom, sa uvoľňuje liečivo. Ako príklady takých excipientov je možné uviesť kakaové maslo, včelí vosk a poľyetylénglykoly.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je urež podávať traktu.
Topické prípravky pre možné zahŕňa pripravujú ľahko.
oblasti alebo organy, ktoré sú ľahko dostupné pre je to v kože alebo dolného
01-1396-03-Ma
269
Topické podávanie do dolnej časti intestinálneho “raktu sa môže vykonávať pri použizí rektálnych čapíkov, ako je to uvedené hore alebo vhodných črevových nálevov. Je rovnako možné použiť topicky účinné trar.sdermálr.e náplasti.
Farmaceutické kompozície na topické podávanie môžu byť spracované do formy vhodných masoí, ktoré obsahujú účinnú zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo väčšom počte nosičov. Ako neobmedzujúce príklady nosičov na topické podávanie zlúčenín podlá tohto vynálezu je rr.ožné -uviesť minerálne oleje, tekuzú vazelínu, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylén, polyoxypropylénovú zlúčeninu, emulgačný vosk a vodu. Farmaceutické kompozície tiež môžu byť spracované do formy vhodných lotiónov alebo krémov, ktoré.obsahujú účinnú zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo väčšom počte nosičov. Ako neobmedzujúce príklady vhodných nosičov je možné uviesť minerálne oleje, sorbitan monostearát, polysorbát, cetylescerový vosk, cetearylalkohol, 2oktyldodekanol, benzyl-alkohol a vodu.
Do rozsahu farmaceutických kompozícií podľa tohto vynálezu spadajú kompozície obsahujúce terapeutické účinné množstvo účinnej prísady zahŕňajúce zlúčeninu podľa vynálezu potrebné na liečenie alebo prevenciu chorôb, porúch a stavov sprostredko-vaných alebo súvisiacich s moduláciou aktivity PDE4, najmä PDE4D, opísanou hore v dávkovacej forme vhodnej na systemické podávanie. Tieto farmaceutické kompozície obsahujú účinnú prísadu v kvapalnej forme vhodnej na podávanie prostredníctvom (1) injekcií alebo infúzii, a to intraarteriálnych, intra- alebo transdermálnych, subkutánnych, intramuskulárnych, ir.traspinálnych, intracekálnych alebo intravenóznych, pričom účinná prísada je (a) obsiahnutá v roztoku ako solut; (b.) obsiahnutá v nespojitej fáze emulzie alebo v nespojitej fáze inverznej emulzie, ktorá sa po
270 injekcii alebo infúzii invertuje, pričom také emulzie obsahujú vhodné emulgátory; alebo (c) obsiahnutá v suspenzii ako suspendovaná pevná látka v koloidnej alebo mikročasticovej forme, pričom taká emulzia obsahuje vhodné suspenzné činidlá; (2) injekcií alebo infúzií do vhodných telesných tkanív alebo cutín vo forme depotu, pričom táto kompozícia poskytuje zásobu účinnej zložky a umožňuje jej následné odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie pre systemickú distribúciu; a ďalej na (3) podávanie farmaceutickej kompozície vo vhodnej pevne* forme instiláciou, inhaláciou alebo insufláciou do vhodných telesných tkanív alebo dutín, pričom účinná prísada je (a) obsiahnutá v pevnej implantačnej kompozícii, ktorá umožňuje jej odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie;
(b) obsiahnutá v časticovej kompozícii určenej na inhaláciu do pľúc; alebo (c) obsiahnutá v časticovej kompozícii, ktorá je určená na vháňanie do vhodného telesného tkaniva alebo dutiny, pričom, táto kompozícia umožňuje odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie účinnej prísady; (4) polykanie takej farmaceutickej kompozície v pevnej alebo kvapalnej forme vhodnej na perorálnu dodávku účinnej prísady, pričom táto účinná prísada je obsiahnutá v pevnej dávkovacej forme alebo (b) v kvapalnej dávkovacej forme.
Ako osobitné dávkovacie formy hore uvedených farmaceutických kompozícií je možné uviesť (1) čapíky, ako špeciálny typ implantátu, ktoré obsahujú základy, ktoré sú pri teplote miestnosti tuhé, ale pri telesnej teplote sa topia a pomaly uvoľňujú účinnú prísadu, ktorou sú napustené, do okolitého tkaniva, ktorým je absorbovaná a transportovaná k účinnému systemickérr.u využitiu; (2) pevné percrálne dávkovacie formy zvolené zo súboru skladajúceho sa z (a) perorálnych tabliet, toboliek, oválnych poťahovaných tabliet, oastíliek a multičastíc s odloženým uvoľňovaním;
tabliec a toboliek poťahovaných enterickými povlakmi, ktoré zabraňujú uvoľňovaniu
01-1396-03-Ma
271 a absorpcii vzdialenej šich mikročastice žaiudku, a uľahču-ú liečiva do perorálne uvoľňovaním, tablety, systemickú dodávku hodín;
roztoky; pripadne kvapalné skladajúceho sa z emulzií (d) tablety (f) ústne začlenené perorálne tobolky umožňuj ú spôsobom až 24 kuoré prísady riadeným lym rozpúšťaním;
(g) granulárne formy, ) avy liečeného pacienta;
roztokov, a (h) f orr.v zvolené zo súboru suspenzii, emulzii, inverzných elixírov, extraktov, tinktúr a koncentrátov.
Do rozsahu tohto vynálezu spadajú farmaceutické kompozície, kde terapeuticky účinné množstvo účinnej prísady zahŕňajúcej zlúčeninu podľa vynálezu potrebnej na liečenie alebo prevenciu chorôb, porúch a stavov sprostredkovaných alebo súvisiacich s moduláciou aktivity PDE4, najmä PDE4D, opísanou hore, je vo forme vhodnej na miestne podávanie liečenému pacientovi, pričom farmaceutická kompozícia obsahuje túto účinnú prísadu vo vhodnej kvapalnej forme na miestnu dodávku prostredníctvom (L) injekcií alebo infúzií na miesto, a to intraarteriálnych, intraartikulárnych, intrachondriálnych, mtrakostálnych, intracystických, intraalebo transdermálnych, intrafasikulárnych, intraligamentóznych, incramedulárnych, intramuskulárnych, intranazálnych, intraneurálnych, intraoku-lárnych (tzn. oftalmické podávanie), intraosteálnyoh, intra-pelvických, intraperikardiálnych, ir.traspinálnych, intraster-nálnych, intrasynoviálnych, intratarzálnych alebo intracekál-nych; pričom táto kompozícia obsahuje zložky, ktoré umožňujú odložené uvoľňovanie, riadené uvoľňovanie a/alebo predĺžené uvoľňovanie účinnej prísady na také miesto, a pričom účinná prísada je (a) obsiahnutá v roztoku ako solut; (b) obsiahnutá v nespojitej fáze emulzie alebo v nespojitej fáze inverznej emulzie, ktorá sa po injekcii alebo infúzii invertuje, pričom
01-1396-03-Ma
272 také emulzie obsahujú vhodné emulgátory; alebo (c) obsiahnutá v suspenzii pevná látka v mikročasticove’ forme, pričom
-aká emulzia na alebo infúzií , pričom vo fcrme depotov táto kom.oozícia poskytuje zásobu účinnej zložky umožňuj jej následné odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie na dané miesto a obsahuje zložky, ktoré zaisťujú prevážne miestnu účinnosť účinnej prísady nízkou systemickou účinnosťou; alebo vo vhodnej pevnej zorme na podávanie tohto inhi-bítoru orostrednictvom instilácií, miesta, pričom.
účinná prísada je (a) obsiahnutá v pevnej implantačnej kompozícii, ktorá sa umiestni na dané miesto a prípadne umožňuje odložené, dlhodobé a/alebo riadené uvoľňovanie účinne^ prísady mieste;
kompozícii určenej na inhaláciu do miesta (b) v časticovej zahŕňajúceho pľúca;
alebo (c) obsiahnutá v časticovej kompozícii, ktorá je určená na vháňanie do vhodného miesta, pričom táto kompozícia obsahuj e zložky, ktoré zaisťujú prevážne miestne pôsobenie účinnej umožňuj ú odložené, malé systemické pôsobenie a prípadne predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie účinnej prísady na dané miesto. Farmaceutické kompozície na očné podávanie môžu byť pripravované vo forme mikronizovanej suspenzie v izo-tonickom sterilnom soľnom roztoku s nastaveným sterilnom prítomnosti prednostne, vo forme roztokov v izotonickom soľnom roztoku s nastaveným. pH, konzervačného činidla, prípadne v a ko benzylalkóniumchloriô.
Farmaceutické kompozície na očné podávanie môžu byť tiež spracované do podoby mastí, ako je
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu je rovnako možné podávať vo forme nosového spreja alebo inhalácií pri použití rozprašovača, inhalátoru na suché prášky alebo
01-1396-03-Ma
273 dávkovacieho inhalátora. Také postupmi roztokov dobre známymi v odbore v soľnom roztoku, pri iných vhodných konzervačných činidiel, zvyšujúcich biologickú a/alebo kompozície sa pripravujú farmácie a môžu mať podobu použití benzylalkoholu alebo posilňovačov dostupnosť, fluórovaných iných obvyklých solubilizačných alebo absorpcie uhľovodíkov disperzných činidiel
Ako už bolo uvedené hore, účinné 1.0.0 podľa vynálezu je možné pacientovi systemicky ako farmaceutické kompozície v kvapalnej forme vhodnej na injekčné alebo infúzne podávanie. V tele existuje rad miest a orgánových systémov, ktoré formulovať farmaceutické kompozície, ktoré alebo infúznom podaní preniknú do celého cela systému liečeného pacienta. Injekcia farmaceutickej kompozície a vpravuje sa, použití injekčnej striekačky, do daného tkaniva, obvyklých typov injekcií je intramuskulárnych, intravzorca prísady podávať liečenému po pacienta umožňujú injekčnom celého orgánového jednorázová dávka zvyčajne pri Väčšina je venóznych a subkutánnych. Oproti tomu infúzia je postupné uvádzanie farmaceutickej kompozície do daného tkaniva, infúzie sú väčšinou intravenózne. Ako iné typy injekcií je možné uviesť injekcie intraarteriálne, intra- alebo transdermálne (vrátane subkutánnych) alebo intraspinálne, najmä intracekálne. V týchto kvapalných farmaceutických kompozíciách môže byť účinná prísada obsiahnutá v roztoku ako solut. To je najobvyklejší a vysoko prednostný typ kompozície, ale vyžaduje, aby účinná prísada bola vo forme soli, ktorá je primerane dobre rozpustná vo vode. Zďaleka naj výhodnejším rozpúšťadlom pre také kompozície je voda (alebo soľný roztok). Príležitostne je možné použiť tiež presýtené roztoky, ale problémy s ich stabilitou ich robí nepraktické na každodenné použitie.
01-1396-03-Ma
7 4
Pokiaľ nie je možné získať formu niektorej zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, ktorá by bola v dostatočnej miere rozpustná vo vode, ako sa to občas stáva, prichádzajú do úvahy emulzie. Odborník v tomto odbore bude schopný takú emulziu pripraviť v rámci odbornej rutiny. Emulzie sú disperzie malých globúl, nespojitej alebo vnútornej fázy, v druhej kvapaline, spojitej alebo vonkajšej fázy, s ktorou sú nemiešatelné. Tieto dve kvapaliny sa v stavu emulzie udržujú pri použití farmaceutický vhodných emulgátorov. Pokiaľ je teda účinnou prísadou olej nerozpustný vo vode, podáva sa vo forme emulzie, v -ktorej tvorí nespojitú fázu. Emulzie je možné tiež použiť v prípade, že je účinná prísada nerozpustná vo vode, ale je možné ju rozpustiť v rozpúšťadle, ktoré je nemiešatelné s vodou. Hoci je účinnú prísadu najčastejšie možné použiť ako nespojité alebo vnútorné fázy emulzií, ktoré sú označované ako emulzie typu olej vo vode, je možné ju tiež použiť ako nespojité alebo vnútorné fázy inverznej emulzie, ktorá je označovaná ako emulzia typu voda v oleji. V tomto prípade je účinná prísada rozpustná vo vode, a je možné ju teda podávať vo forme prostého vodného roztoku. Inverzné emulzie však po injekčnom alebo infúznom podaní do vodného prostredia, ako je krv, invertujú a oproti vodným roztokom poskytujú výhodu rýchleho a efektívneho dispergovania účinnej prísady v tomto vodnom prostredí. Inverzné emulzie sa pripravujú pri použití zodpovedajúcich farmaceutický vhodných emulgačných činidiel, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Pokiaľ je účinná prísada obmedzene rozpustná vo vode, je možné ju podávať vo forme suspenzie pevnej látky v koloidnej alebo mikročasticovej forme. Tieco suspenzie sa pripravujú pri použirí zodpovedajúcich vhodných suspenzr.ých činidiel. Suspendované látky obsahujúce účinr.ú prísadu je možné tiež formulovať na kompozície s odloženým, predĺženým a/alebo riadeným uvoľňovaním.
01-1396-03-Ma
275
Hoci sa systemické podávanie najčastejšie uskutočňuje prostredníctvom injekcií alebo infúznej kvapaliny, existuje rad situácií, kedy bude výhodné alebo dokonca nezbytné dodať účinnú prísadu vo forme pevnej látky. Pevné látky sa systemicky podávajú instiláciou, inhaláciou alebo ir.sufláciou farmaceutickej kompozície vo vhodnej pevnej forme obsahujúcej účinnú prísadu. Instilácia účinnej prísady môže vyžadovať zavedenie pevnej implantačnej kompozície do vhodného telesného tkaniva alebo dutiny. Implantát môže obsahovať matricu z biokompatibilných a bioerodovatelných látok, v ktor-ej sú dispergované častice pevnej účinnej prísady, alebo v ktorej sú zachytené globule alebo cely kvapalnej účinnej prísady. Je žiadúce, aby matrica bola v tele odbúraná a celkom absorbovaná. Matricové kompozície sa tiež prednostne volia z dôvodu riadeného, predĺženého a/alebo odloženého uvoľňovania účinnej prísady v predĺženom čase, dokonca počas niekoľkých mesiacov.
Pojmom implantát sa často označuje pevná farmaceutická
kompozícia obsahujúca účinnú prísadu, zatiaľ čo pod pojmom
depot sa zvyčajne rozumie kvapalná farmaceutická kompozícia
obsahujúca účinnú prísadu, ktorá je uložená vo vhodnom
telesnom tkanive alebo dutine za vzniku rezervoáru alebo poolu, ktorý pomaly migruje do okolitých tkanív a orgánov a nakoniec dosiahne systemickú distribúciu. Tieto rozdiely však často nie sú rešpektované, a tak sa predpokladá, že do rozsahu vynálezu spadajú aj kvapalné implantáty a pevné depotné formy a dokonca zmesové formy takých pevných a kvapalných foriem. Čapíky je možné považovať za typ implantátu, pretože obsahujú základy, ktoré sú pri teplote miestnosti tuhé, ale pri telesnej teplote sa topia a pomaly uvoľňujú účinnú prísadu, ktorou sú napustené, do okolitého tkaniva, ktorým je absorbovaná a transportovaná k účinnému systemickému využitiu.
01-1396-03-Ma
276
Systemické podávanie je možné tiež vykonávať inhaláciou alebo insufláciou prášku, tzr.. časticovej kompozície obsahujúcej účinnú prísadu. Napríklad účinnú prísadu vo forme prášku je možné inhalovať do pľúc pri použití obvyklých zariadení vytvárajúcich aercsoly časticových formulácií. Účinná prísada vo forme časticovej formulácie sa tiež môže podávať insufláciou, tzn. vháňaním alebo iným dispergovaním do vhodného telesného tkaniva alebo dutiny, a to jednoduchým rozprášením alebo pri použití obvyklých zariadení vytvárajúcich aerosóly časticových formulácií. Tieto časticové kompozície tiež môžu byť formulované tak, aby umožňovali odložené, predĺžené a/alebo riadené uvoľňovanie účinnej prísady v súladu s dobre známymi princípmi a materiálmi.
Ako iné prostriedky na systemické prísad podľa vynálezu v uviesť transdermálne, podávanie kvapalnej alebo pevnej forme intranazálne a oftalmické pripravovať :u liečeného transdermálne účinných je možné spôsoby.
náplasti, pacienta a potom účinná prísada v dôsledku svojej formulovanej rozpustnosti migruje cez epidermis do dermálnych vrstiev pacientovej kože, kde sa stáva časťou jeho celkového obehu, čím sa nakoniec dosiahne jej systemická distribúcia v požadovanom predĺženom čase. Do rozsahu vynálezu tiež spadajú implantáty, ktoré sa umiestňujú pod epidermálnu vrstvu kože, tzn. medzi epidermis a dermis kože liečeného pacienta. Také implantáty sa formulujú v súlade s dobre známymi princípmi a materiálmi, ktorých sa v tomto odbore zvyčajne používajú, a je možr.é ich pripravovať tak, aby umožňovali riadené, predĺžené a/alebo odložené uvoľňovanie účinnej prísady do systemického obehu pacienta. Tieto subepidermálne (subkuti-kulárne) implantáty je možné aplikovať rovnako ľahko ako trar.s-dermálne náplasti, a dosiahne sa aj rovnaká efektívnosť dodávky liečiva, avšak bez obmedzenia daných možností degradácie, poškodenia alebo nechceného
01-1396-03-Ma odstránenia v dôsledku expozície na hornej vrstve pacientovej kože.
Pod pojmom podávanie sa rozumie poskytovanie farmaceutickej kompozície pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, akýmkoľvek z hore opísaných spôsobov, pričom účinná prísada je zlúčeninou všeobecného vzorca 1.0.0 alebo jej proliečivom, derivátom alebo metabolitom, užitočným pri liečení choroby, poruchy alebo stavu sprostredkovaného alebo súvisiaceho s moduláciou aktivity PDE4, najmä PDE4D, pri- takom pacientovi. Do rozsahu vynálezu teda spadajú všetky zlúčeniny, ktoré sú po podaní pacientovi schopné priamo alebo nepriamo poskytnúť zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0. Také zlúčeniny sú označované ako proliečivá. Na prípravu takých proliečivových foriem zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 existuje rad dobre zavedených spôsobov.
Dávkovanie a početnosť dávok zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 podľa tohto vynálezu, ktoré sú účinné pri liečení choroby, poruchy alebo stavu sprostredkovaného alebo súvisiaceho s moduláciou PDE4, najmä PDE4D, bude závisieť od radu faktorov, ako je povaha ligandu apod., veľkosť pacienta, liečebný ciel, povaha liečenej choroby, konkrétne použitá farmaceutická kompozícia a pozorovanie a závery ošetrujúceho lekára.
Napríklad v prípade perorálr.ych dávkovacích foriem, ako tabliet alebo toboliek, bude vhodná úroveň dávky zlúčeniny mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
všeobecného vzorca 1.0.0 podľa vynálezu ležať v rozmedzí od asi 1,0 pg do asi 50, C mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prednostne od asi 5,0 pg do asi 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od asi 10,0 pg do asi 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, a najvýhodnejšie od asi 20,0 pg do asi 0,5
01-1396-03-Ma
278
Pokiaľ sa dávkovacia forma podáva topicky do priedušiek a pľúc, napríklad pomocou inhalátora pre prášky alebo pomocou rozprašovača, bude vhodná úroveň dávky zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 podlá vynálezu ležať v rozmedzí od asi 0,001 pg do asi 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prednostne od asi 0,5 ug do asi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od asi 1,0 pg do asi 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, a najvýhodnejšie od asi 2,0 pg do asi 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pre účinnú prísadu.
Vhodná úroveň dávkovania zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 podlá vynálezu pri použití reprezentatívnej telesnej hmotnosti 10 kg a 100 kg, ktorá slúži na ilustráciu rozmed-zí denného dávkovania pri topickom podávaní opísaného hore, bude ležať v rozmedzí asi 1,0 až 10,0 pg a 500,0 až 5000,0 mg za deň, prednostne asi 5,0 až 50,0 pg a 5,0 až 50,0 mg za deň, výhodnejšie asi 100,0 až 1000,0 pg a 10,0 až 100,0 mg za deň, a najvýhodnejšie asi 200,0 až 2000,0 pg a asi 5,0 až 50,0 mg za deň aktívnej zložky zahŕňajúcej zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0. Tieto množstvové rozmedzia dávok predstavujú celkové množstvo účinnej zložky podanej pacientovi za deň. Počet dávok podaných počas dňa závisí od farmakologických a farmakokine-tických faktorov, ako je polčas aktívnej prísady, ktorý odráža rýchlosť jej katabolizmu a clearance, ako tiež minimálnu a optimálnu hladinu aktívnej prísady v plazme alebo iných telesných tekutinách pacienta, ktorá je potrebná na účinnú terapiu.
Pri rozhodovaní o počte dávok a množstve účinnej prísady podávaných za deň je potrebné brať do úvahy rad ďalších fakrorov. Takým faktorom je v neposlednom rade individuálna odpoveď liečeného pacienta. Pokiaľ sa napríklad aktívna zložka používa na topické liečenie alebo prevenciu astmy inhaláciou
01-1396-03-Ma
279 aerosólu do pľúc, budú sa denne podávať jedna až štyri dávky, ktoré vznikajú činnosťou odmerného zariadenia, čiže obláčikov inhalátoru, pričom každá dávka bude obsahovať od asi 50,0 pg do asi 10,0 mg účinnej prísady.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 je tiež možné podávať vo formuláciách s riadeným uvoľňovaním, ako pomalým uvoľňovaním alebo rýchlym (okamžitým) uvoľňovaním. Také formulácie s riadeným uvoľňovaním obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 je možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Napríklad je možné pripraviť formuláciu terapeutického produktu, ktorý obsahuje až tri alebo dokonca štyri dávkovacie formy s rôznymi profilmi uvoľňovania. Napríklad zložka s okamžitým uvoľňovaním v jednej realizácii okamžite uvoľňuje asi 20 až asi 50 % celkovej dávky terapeutického činidla, ktoré má byť dodané produktom. V prípade zložky s odloženým uvoľňovaním je možné čas uvoľňovania regulovať prostredníctvom koncentrácie terapeutického činidla v povlaku a/alebo hrúbkou povlaku. Zostávajúce dávkovacie formy dodávajú zvyšok terapeutického činidla. Pokiaľ sa použije viac ako jedna dávkovacia forma s odloženým uvoľňovaním, každá z nich môže uvoľňovať rovnaké množstvá terapeutického činidla, ale je možné ich formulovať tiež tak, aby poskytovali množstvá rôzne. Také dávkovacie formy môžu obsahovať rovnaké terapeutické činidlo alebo môžu obsahovať rôzne terapeutické činidlá.
Časť formulácie s riadeným uvoľňovaním, ktorá zaisťuje okamžité uvoľňovanie môže byť zmesou zložiek, ktoré po podaní rýchlo degradujú a súčasne uvoľňujú terapeutické činidlo. Môže mať formu nespojitej pelety alebo granuly, ktorá je zmiešaná alebo zlisovaná s ostatnými zložkami formulácie. Ako látky vhodné pre zložku s okamžitým uvoľňovaním je napríklad možné uviesť mikokryštalickú celulózu, kukuričný škrob, zemiakový škrob, ryžový škrob, sodnú soľ karboxymetylškrobu, hydroxy
01-1396-03-Ma
280 propylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxvetylcelulózu, etylcelulózu, chitosan, hydroxychitosan, hydroxy metylovaný chitosan, zosicovaný chitosan, zositovaný hydroxymetylchicosan, maltodextrín, manitol, maltózu, fruktózu, glukózu, levulózu, pyrolidón (PVP), deriváty kyseliny
Carbopol a Eudragit, polyetylénglykoly, sorbitol, sacharózu, akrylovej, dextrózu, polyvinylr.aprí klad napríklad polyetylénglykoly s nízkou molekulárnou hmotnosťou, PEG 2000-10000, a polyetylénglykoly s vysokou molekulárnou hmotnosťou, napríklad Polyox, s molekulárnou hmotnosťou nad 20 000. Tieto látky sú zvyčajne prítomné v rozmedzí 1,0 až 60 % hmotn.
Vo formuláciách s riadeným uvoľňovaním môže byť žiadúca prítomnosť iných zložiek, ktoré môžu uľahčovať rozpúšťanie terapeutického činidla alebo degradáciu niektorých iných zložiek po prehltnutí alebo podaní formulácie. Takými prísadami sú napríklad povrchovo aktívne látky, napríklad laurylsulfát sodný, monoglycerát sodný, sorbitan monooleát, polyoxyetylén- sorbitan monooleán, glyceryl monostearát, glyceryl monooleát, glyceryl monobutyrát a neiónové povrchovo aktívne činidlá, ako činidlá Pluronic, alebo iné povrchovo aktívne látky. Tieto prísady je možné kombinovať, a zvyčajne sú prítomné v množstve 0,05 až 15 % hmotn.
Vo formuláciách s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu zložka s odloženým uvoľňovaním, ktorá nie je citlivá voči pH, môže obsahovať prísady, ktoré sú uvedené bezprostredne hore, ale do kompozície môžu byť začlenené ďalšie polyméry, alebo môžu byť na povrch vzniknutej pelety alebo granuly nanesené ako povlaky. Ako látky, ktoré sa používajú na dosiahnucie odloženého uvoľnenia, vhodné pre túto zložku, je napríklad možné uviesť polyetylénglykol (PEG) s molekulárnou hmotnosťou viac ako 4000, napríklad Carbowax a Polyox, vosky, napríklad biely vosk alebo včelí vosk, parafín, deriváty kyseliny akrylovej, napríklad Eudragit,
01-1396-03-Ma
281 propylénglykol a etylcelulózu. Typicky sú tieto látky prítomné v množstve 0,5 až 25 í hmotn., vztiahnuté na túto zložku.
Vo formuláciách s riadeným uvoľňovaním môže zložka citlivá na pH, tzn. s enterickým uvoľňovaním, obsahovať hore uvedené prísady, ale v kompozícii môžu okrem toho byť prítomné ďalšie polyméry, ktoré sú do kompozície začlenené, alebo tvoria povlaky vzniknutej pelety alebo granuly. Ako typ látok, ktoré sú vhodné na tento účel, je možné uviesť acetát ftalát celulózy, Eudragit L, a iné ftalátové soli derivátov celulózy, ktoré môžu byť prítomné v koncentrácii 4 až 20 % hmotn.
Vo formuláciách s riadeným uvoľňovaním zložka s dlhodobým uvoľňovaním môže obsahovať rovnaké prísady, aké sú uvedené hore, ale v kompozícii môžu okrem' toho byť prítomné ďalšie polyméry, ktoré sú do kompozície začlenené, alebo tvoria povlaky vzniknutej pelety alebo granuly. Ako typ látok, ktoré sú vhodné na tento účel, je možné uviesť etylcelulózu, hydroxy-propylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxyetyl-celulózu, karboxymetylcelulózu, metylcelulózu, nitrocelulózu, Eudragit R, Eudragit RL, Carbopol a polyetylénglykoly s molekulárnou hmotnosťou vyššou ako 8 000, ktoré môžu byť prítomné v koncentrácii 4 až 20 % hmotn.
Časticové jednotky, ktoré tvoria základ formulácií s riadeným uvoľňovaním, ktoré sa používajú podľa tohto vynálezu, môžu mať formu peliet alebo častíc, ktoré sú obsiahnuté v tobolke alebo sú vo forme častíc zapuzdrených v tablete alebo suspendovaných v kvapalnej suspenzii. Formulácie s riadeným uvoľňovaním je možné podávať napríklad sublinguálne, transmukozálne, transdermálne, parenterálne a perorálr.e, čo je prednostný spôsob.
V osobitnom. rozpracovaní formulácia s riadeným uvoľňovaním, ktorá sa používa podľa tohto vynálezu, je formulácia zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.C prednostne
01-1396-03-Ma
282 založená na aktívnych geletách, ktoré obsahujú inertnú zložku tvoriacu jadro, ktorá môže obsahovať sacharózové non-pareil perly (guľôčky sacharózy, USP XXII) s priemernou veľkosťou
500 až 1400 um (14 až 35 mesh) . Inertná zložka tvoriaca jadro je potiahnutá formuláciou, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0 a hydroxypropylmetylcelulózu.
Povlak sa používa v množstve, ktoré je dostatočné na dosiahnutie požadovanej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, tzn.
prednostne asi 5,0 pg/kg až asi 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
V prípade prípravy pelety označenej ako peleta A, sa aktívna peleta poťahuje izolačným povlakom, ktorý môže obsahovať zmes hydroxypropylmetylcelulózy a polyetylénglykolu. Polyetylénglykol môže mať početne priemernú molekulárnu hmotnosť 200 až 2000. Zvyčajne je možné použiť hydroxypropylmetylcelulózu a polyetylénglykol v pomere 2:1 až 6:1 vo forme 3 až 7% (hmotn.) roztoku v rozpúšťadle, ako etanole, izopropylalkohole, vode alebo ich zmesi. Izolačný povlak sa potom poťahuje povlakom modifikujúcim uvoľňovanie, ktorý obsahuje zmes akrylovej živice, ktorá je rozpustná v kyslom prostredí, a polymér nerozpustný vo vode, napríklad celulózový polymér, ako etylcelulózu alebo acetát celulózy, v hmotnostnom pomere asi 1:4. Povlak modifikujúci uvoľňovanie sa aplikuje vo forme 3 až 7% (hmotn.) roztoku v izopropylalkohole, etanole, acetóne alebo ich zmesi. Užitočnou akrylátovou živicou, ktorá je rozpustná v kyslom prostredí, je Eudragit E, čo je katiónový kopolymér dimetylaminoetylmecakrylátu a neutrálnych esterov metakrylovej kyseliny, s hmotnostne priemernou molekulárnou hmotnosťou asi 150 000.
Pri príprave pelety označenej ako pelera B sa najskôr nanáša hydroxypropylmetycelulózový povlak a potom, enterický povlak, pričom polymérom v enterickom povlaku sú šelak, kopolyméry metakrylovej kyseliny (Eudragit S alebo L) , acetát
01-1396-03-Ma
283 ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát sukccnát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát trimelitát celulózy, ftalát polyvinylacetátu alebo ich zmesi, prednostne acetát ftalát celulózy. Hrúbka povlaku sa volí tak, aby sa dosiahla požadovaná rýchlosť uvoľňovania, čo závisí na hrúbke a zložkách povlaku.
Je možné použiť pomocné látky, napríklad v množstve 1 až 5 hmotn., vztiahnuté na aktívnu jadrovú zložku a celkovú hmotnosť finálneho povlaku, ako sú zmäkčovadlá, ako acetyltributylcitrát, triacetín, acetylovaný monoglycerid, repkový olej, olivový olej, sezamový olej, acetyltrietylcitrát, glycerín sorbitol, dietyloxalát, dietylmalát, dietylfumarát, dibutylsukcinát, dietylmalonát, dioktylftalát, dibutylsebakát, trietylcitrát, tributylcitrát, glyceroltributyrát, polyetylénglykol (s molekulárnou hmotnosťou 380 až 420), propylénglykol a ich zmesi, v kombinácii s jedným alebo viacerými činidlami proti spekaniu, ako sú napríklad stearáty kovov alkalických zemín, ako je stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, alebo mastenec.
Jadrá sa vytvárajú tak, že sa na non-pareil perly rozprašovaním nanáša vodná alebo nevodná suspenzia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0 a hydroxypropylmetylcelulózu. Médium suspenzie môže zahŕňať akékoľvek rozpúšťadlo s nízkou viskozitou, napríklad izopropylalkohol, etanol, vodu alebo ich zmes. V prednostnom rozpracovaní sa každý povlak pred nanesením druhého povlaku vysuší. Pelety A a pelety B sa spolu zmiešajú, čím. sa získa konečný produkt, ktorého profil uvoľňovania (liberácia) in vitro je možné opísať takto: po 2 hodinách v SGF (pH 1,5) liberácia 50 až 80 % hmotn.; po 4 hodinách v SGF (pH 1,5) liberácia 70 až 95 % hmotn.; a po 6 hodinách v SGF liberácia aspoň 80 % hmotn.; stanovené v prístroji Ľ3PXXII typu 2 pri 37°C a 50 min1.
01-1396-03-Ma
284
Peletami je možné plniť želatínové tobolky, alebo je možné ich spracovávať na formu tabliet tak, že sa najskôr pridá 25 až 40 % hmotn. tuhého farmaceutický vhodného tabletového excipientu, ako je napríklad laktóza, dextróza, manitol, fosforečnan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, kaolín, prášková sacharóza alebo ich zmes, čím zmes obsahujúca pelety a B, prednostne bez rozdrobovania peliet A alebo B, a prípadne efektívne množstvo rozvoľňovacieho činidla, napríklad krospovidónu, sodnej soli škrobu alebo sodnej soli škrobového glykolátu, a lubrikantu.
Ďalšie rozpracovanie formulácie ktoré sa používa na účely mikroguľočky zositovaného zlúčeninu všeobecného vzorca s riadeným vynálezu, polyvinylalkoholu 1.0.0, ktoré sa uvoľňovaním, tohto obsahuje rôzne vo forme kvapôčok vodného roztoku PVA, ktorý glutaraldehydu dispergovaného parafíne pri použití vhodného apretačného činidla.
predstavujú obsahuj úce pripravujú z koncentrácie v kvapalnom
Zositovanie
PVA kvapôčok s glutaraldehydom sa indukuje pri použití kyslého katalyzátoru, HC1, ktorý sa vytvorí tak, že sa do disperzného média pridajú malé množstvá benzoylchloridu. Mikroguľočky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0 sa pripravia tak, že sa vykoná polymeračná reakcia v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0. Podľa iného rozpracovania sa postupom s odparením rozpúšťadla pripravia polykarbonátové guľôčky naplnené zlúčeninou všeobecného vzorca 1.0.0, čo je postup, ktorý vedie k vysokej náplni liečiva, vyššej ako 50 %.
Ďalšie rozpracovanie formulácií s riadeným uvoľňovaním na použitie podľa tohto vynálezu predstavujú tablety s riadeným uvoľňovaním, ktoré obsahujú vnútornú fázu obsahujúcu liečivo a vonkajšiu fázu obsahujúcu polyecylénglykolový (PEG) polymér s hmotnostne priemernou molekulárnou hmotnosťou 3000 až 10 000.
Zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 v kryštalickej forme sa
285 miestni do poťahovacieho bubnu a rozprašovaním pri až 60°C
S ô.
na ňu nanáša suspenzia obsahujúca Eudragit L30D, acetyltrietylcitrát, mastenec a kryštály zlúčeniny všeobecného kryštály sa pri 50°C vodu, kým sa nezískajú vzorca 1.0.0.
Potiahnuté zmiešaj ú s rovnakou hmotnosťou PEG (priemerná molekulárna hmotnosť
3350), čím sa získa tekutá zmes, z ktorej je možné formovať tablety.
Ďalším rozpracovaním perorálnej tuhej dávkovacej formy s dlhodobým uvoľňovaním, ktoré je možné použiť na účely tohto vynálezu, je forma, ktorá obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 s rozpustnosťou menej ako asi 10 g/1; a excipient na dlhodobé uvoľňovanie, ktorý obsahuje gélotvorné činidlo, inertné farmaceutické riedidlo a efektívne množstvo farmaceutický vhodného katiónového polymeračného činidla.
Pomer zlúčeniny všeobecného vzorca
1.0.0 ku gélotvornému činidlu je prednostne od asi 1 : 3 do asi 1 tableta a výsledná koncentráciu umožňuje dosiahnuť terapeuticky účinnú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 v krvi počas aspoň 12 hodín, prednostne asi 24 hodín. Gélotvorným činidlom je prednostne heteropolysacharidová živica a hoír.opolysacharidová je schopná zositovať heteropolysacharidovú živica, ktorá živicu pri expozícii okolitej kvapaline, a inertné riedidlo je granulované pri použití roztoku alebo disperzie hydrofóbnej látky v množstve, kcoré je účinné farmaceutické pri spomalení hydratácie gélotvorného činidla, bez došlo k pretrhnutiu hydrofilnej matrice, je prednostne xantánová živica a
Gélotvorným živica zo toho aby činidlom strukov svätojánskeho chleba.
Katiónovými polymeračnými činidlami môžu byť jednomocné sa venuje použitiu ako síranov rôznych alkalických kovov chloridov, boritanov, alebo viacmocné katióny kovov. Prednosť anorganických solí, a/alebo kovov alkalických zemín, brcmidov, citranov, octanov, mliečnanov apod. Ako prednostné
01-1396-03-Ma soli je možné uviesť síran vápenatý a chlorid sodný. Katiónové polymeračné činidlo sa pridáva v množstve, ktoré je účinné na dosiahnutie požadovaného· zvýšenia pevnosti gélu, prednostne v množstve asi 1 až asi 20 % hmotn., vztiahnuté na excipient pre dlhodobé uvoľňovanie.
Hydrofóbny polymér je zvolený zo súboru zahŕňajúceho alkylcelulózu, ako etylcelulózu, iné hydrofóbne celulózové látky, polyméry a kopolyméry odvodené od esterov akrylovej a metakrylovej kyseliny, kopolyméry esterov akrylovej a metakrylovej kyseliny, zein, vosky, šelak a hydrogenované rastlinné oleje. Ako alkylcelulózy dostupné na trhu je možné uviesť Aquacoat, vodnú disperziu etylcelulózy od firmy FMC, a Surelease, vodnú disperziu etylcelulózy od firmy Colorcon; a ako akrylové polyméry je možné uviesť Eudragit® RS a RL, čo sú kopolyméry esterov akrylovej a metakrylovej kyseliny s nízkym obsahom, napríklad 1 : 20 alebo 1 : 40, kvartérnych amóniových zlúčenín.
Z hľadiska zvýšenia biologickej dostupnosti zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 so špatnou rozpustnosťou je v hore opísanej formulácii s riadeným uvoľňovaním dôležitá prítomnosť efektívneho množstva namáčadla. Namáčaalo je napríklad možné pridať rozprašovaním pri miešaní granulátu. Ako vhodné namáčedlá je možné uviesť polyetylénglykoly, ako estery alebo étery, napríklad polyetoxylovaný ricínový olej, polyetoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej, polyetoxylovanú mastnú kyselinu z ricínového oleja alebo polyetoxylovanú mastnú kyselinu z hydrogenovaného ricínového oleja. Ako namáčadlá, ktoré sú dostupné na trhu, je možné uviesť Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2975, Lipa! 395 a PEG 3350.
Potom je pri formulácii potrebné iba zmiešať požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0 a prípadný lubrikar.t s
01-1396-03-Ma
287 excipientom a vzniknutú zmes je možné lisovať na tablety s pomalým uvoľňovaním. Excipient môže obsahovať fyzikálnu zmes živíc spolu s rozpustným excipientom, ako je lisovateľná sacharóza, laktóza, dextróza, ale pri príprave excipientu sa prednosť venuje cranulácii alebo aglomerácii živíc s prostou, tzn. kryštalickou, sacharózou, laktózou, dextrózou apod. Forma granulátu má určité výhody, ako je fakt, že ju je možné optimalizovať z hľadiska tokových vlastností a lisovateľnosti; je možné ju tabletovať, formulovať v tobolkách, extrudovať a sféronizovať s účinnou prísadou za vzniku peliet apod.
Farmaceutické excipienty pripravené podľa tohto vynálezu je možno pripravovať akýmkoľvek aglomeračným postupom. Pri vlhkej granulácii sa zmieša požadované množstvá heteropolysacharidovej živice, homopolysacharidovej živice a inertného riedidla a potom sa pridá zvlhčovadlo, ako voda, propylénglykol, glycerol, alkohol apod., čím sa získa zvlhčená hmota, ktorá sa následne vysuší. Vysušená hmota sa pri použití obvyklého zariadenia rozdrobuje na granuly.
V ešte ďalších rozpracovaniach formulácií s riadeným uvoľňovaním, ktoré sa používajú podlá tohto vynálezu, zlúčenina všeobecného vzorca 1.0.0 so špatnou rozpustnosťou tvorí tuhú disperziu v hydrofilnom poloxamérovom polyméri, táto tuhá disperzia sa zmieša s hydroxypropylmetylcelulózou napúčavou vo vode, ktorej 2% roztok má viskozitu v rozmedzí 0,1 až 100 N.s.m2, za vzniku hydrogélovej matrice, a jedna alebo viac tabletovacích prísad za vzniku jadra tablety, pričom toto jadro tablety samotné, alebo po potiahnutí polymérnym povlakom, umožňuje dosiahnuť terapeutickú hladinu zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 v predĺženom čase po perorálnom podaní.
Môže byť prítomná povrchovo aktívna prísada, ktorou je aniónová, katiónová alebo neiónová povrchovo aktívna látka
01-1396-03-Ma zvolená zo súboru zahŕňajúceho laurylsulfát sodný, karboxylát sodný, alkylsulfát, polyetylénglykolester, polyetylénéter, sorbitanový ester a etoxylovaný sorbitanový ester, trimetylamóniumnalogenid a ich zmesi. Tuhá disperzia tiež môže obsahovať kyslú prísadu, ktorá je zvolená z kyseliny adipovej, kyseliny askorbovej, kyseliny citrónovej, kyseliny fumarovej, kyseliny jablčnej, kyseliny jantárovej a kyseliny vínnej. Ďalej táto disperzia môže obsahovať bázickú prísadu zvolenú z uhličitanu vápenatého, hydroxidu vápenatého, hydroxidu horečnatého, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného, citranu sodného a hydroxidu sodného.
Poloxamérové polyoly predstavujú rad blízko príbuzných blokových kopolymérov etylénoxidu a propylénoxidu. Ako konkrétnejšie poloxamérové polyoly je možné uviesť a-hydro-ωhydroxypoly(oxyetylén)poly(oxypropylén)poly(oxyetylén)ové blokové kopolyméry, ktoré sú známe pod obvyklejšim označením kopo-lymér polyetylénu a propylénglykolu alebo kopolymér polyoxy-etylénu a polyoxyetylénu. Prednosť sa venuje poloxamérom, ktoré obsahujú 60 % až 90 % hmotn., predovšetkým 70 % až 80 % hmotn., polyoxyetylénovej zložky. Polyoxyetylénový segment je hydro-filný, zatial čo polyoxypropylénový segment je hydrofóbny. Poloxaméry sa líšia iba relatívnym množstvom propylénoxidu a etylénoxidu pridaného pri výrobe. Poloxamérové polyoly svojimi obchodnými názvami Lutrol, rozpustné zlúčeniny všeobecného dispergovateiné v kvapalnej forme obsahujúca zlúčeninu pomocné činidlo (alebo vznikne suchá, tvrdá (poloxaméry) sú známe pod Monolan a Pluronic. Špatné vzorca 1.0.0 sú lahko poloxamérov a keď sa zmes vzorca 1.0.0, prípadné činidlá) a poloxamérové formy ochladia, pevná látka, ktorú je možné lahko všeobecného rozdrobovať.
Pevná dávkovacia forma podlá hore opísaného rozpracovania môže mať podobu tobolky alebo tablety. Tabletu tvorí jadro
O1-1396-03-Ma
289 tablety definované tuhou disperziou, ktorá bola opísaná hore, dispergovanú v hydrogélovej matrici. Tuhá disperzia sa lisuje na dávkovacie formy obsahujúce polymér alebo zmes polymérov, ktoré napúčajú za vzniku hydrogélu. Rýchlosť uvoľňovania zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 z tejto dávkovacej formy je regulovaná ako difúziou z napúčanej tabletovej hmoty, tak eróziou povrchu tablety v čase. Rýchlosť uvoľňovania zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 je možné riadiť ako množstvom polyméru v jednej tablete, tak vlastnou viskozitou použitých polymérov. Prednostným polymérom napúčavým vo vode je hydroxypropylmetyl-celulóza (HPMC).
Tuhá disperzia je vo forme tabletového jadra s okamžitým uvoľňovaním, ktoré je prispôsobené na priame lisovanie a neskoršie opatrené povlakom s membránou, ktorá reguluje rýchlosť uvoľňovania. Primárnym rozhodnutím v súvislosti s takou formuláciou je zvolenie vhodných zložiek tablety z hľadiska dosiahnutia požadovaného účinku a ľahkej lisovateľnosti. Tuhá disperzia sa teda s výhodou zmieša so štandardnými tabletovými excipientmi, ako štandardným lisovacím základom, lisovateľným cukrom, solubilizačným činidlom a lubrikačným činidlom. V prípade tohto typu dávkovacej formy je uvoľňovanie zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 riadené difúznym mechanizmom.
Za účelom dosiahnutia požadovaného profilu uvoľňovania, ktorý by bol vhodný na podávanie raz za deň, membrána, ktorá riadi rýchlosť uvoľňovania bude s výhodou obsahovať podiel farmaceutický vhodného filmotvorného polyméru, prevážny ktorý je nerozpustný vo vode a menší podiel farmaceutický vhodného filmotvorného polyméru, ktorý je rozpustný vo vode. Ako vodorozpustné polyméry je možné uviesť polyméry, ktoré sú pre vodu voľne permeabilné, a ako polyméry nerozpustné vo vode, polyméry, ktoré sú pre vodu málo permeabilné. Vodorozpustný polymér v membráne, keď je prítomný, je zvolený z polyvinyl
01-1396-03-Ma
290 alkoholu, pclyvinylpyrolidónu, metylcelulózy, hydroxyprcpylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, agaru, karagenanu, xantánu, polyetylénglykolu a ich zmesi. Do polymérneho povlaku je možné tiež začleniť rôzne hydrofilné činidlá, takže v ňom vzniknú kanáliky,
vedie lineárnej šej rýchlosti uvoľňovania.
Ako hydrofilné činidlá je možné tejto súvislosti uviesť kyselinu fumarovú, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu, citran sodný, hydrcgenuhličitan sodný, fumarát sodný, uhličitan sodný, monosacharidy a disacharidy. Osobitne vhodným monosacharidom je glukóza. Alternatívne je. možné vodorozpustný polymér v membráne nahradiť polymérnou látkou, ktorá je voľne permeabilná pre účinnú látku a vodu a obsahuje kopolymér esterov akrylovej a metakrylovej kyseliny. Vhodným polymérom, ktorý je voľne priestupný pre rôzne špatné rozpustné zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 a vodu je Eudragit RL.
Ako iné farmaceutický vhodné filmocvorné vodorozpustné polyméry, ktoré je možné použiť, je možné uviesť acylát celulózy, diacylát celulózy, triacylát celulózy, acetát celulózy, diacetát celulózy, triacetát celulózy, acetát betaglykánu, dimetylacetát acetaldehydu, etylkarbamát acetát celulózy, polyamid, polyuretán, sulfónovaný polystyrén, acetát ftalát celulózy, acetát metylkarbamát celulózy, acetát sukcinát celulózy, acetát dimetylaminoacetát celulózy, acetát chlór-acetát celulózy, dipalmitát celulózy, dioktanoát celulózy, dikaprylát celulózy, dipentanlát celulózy, acetát
541 005, 3 541 006 a 3 546 142.
valerát celulózy, acetát p-toluénsulfonát celulózy, acetát butyrát celulózy a iné semipermeabilné polyméry, ako polyméry opísané v US patente č. 4 285 987 a selektívne permeabilné polyméry vzniknuté koprecipitáciou polykatiónu a polyaniónu, ako poly-méry opísané v US patentoch č. 3 173 876, 3 276 586,
01-1396-03-Ma
291
Polymér nerozpustný vo vode je prednostne zvolený z etylcelulózy, acetátu celulózy, propionátu celulózy (s nižšou, strednou alebo vyššou molekulárnou hmotnosťou), acetát propionát celulózy, acetát butyrát celulózy, acetát ftalát celulózy, triacetát poly(etyl-metakrylát) , poly(izobutylmetakrylát) , poly(izodecylmetakrylát) , poly(fenylmetakrylát) , celulózy, poly(metylmetykrylát) , poly(butylmetakrylát), poly(hexylmetakrylát), poly(lauryl-metakrylát), poly(metylakrylát) , poly(izopropylakrylát), poly (izcbutylakrylát) , poly (okta.decylakrylát), poly(etylén), poly(etylén) s nízkou hustotou, polyetylén) s vysokou hustotou, poly(propylén), poly(etylénoxid), poly(etyléntereftalát), poly(vinylizobutyléter), poly(vinylacetát), poly(vinylchlorid), polyuretán a ich.zmesi. Polymér v membráne, ktorý je nerozpustný vo vode, môže tiež zahŕňať prirodzené polyméry alebo živice, napríklad šelak, chitosan, borievkovú živicu, vosk alebo voskovitú látku, zeín, hydrogenovaný rastlinný olej alebo ich zmes.
Polymér v membráne, ktorý je nerozpustný vo vode, je možné tiež nahradiť polymérnou látkou, ktorá je slabo pre účinnú látku a vodu a zahŕňa kopolymér esterov metakrylovej Eudragit ktorý je Eudragit polyméry metakrylátov.
ktorá obsahuje kopolyméry kyseliny s nízkym obsahom kvartérnych amóniových skupín,
RS, na
E.
sú kyseliny, alebo polymér trhu dostupný
Prednosť sa permeabilná akrylovej a na trhu ako napríklad polymér, ktorý je závislou od pH, Eudratit S alebo s permeabilitou ako Eudragit L, venuj e lakmi na polymérnymi
Eudragit RL a Eudragit esterov
Eudragitu báze
S. Eudragitové akrylátov a/alebo RS je akrylovou živicou, akrylovej a metakrylovej ktoré sú prítomné vo forme solí a zvyšujú permeabilitu lakových filmov. Eudragit je volne permeabilný a Eudragit je slabo permeabilný, pričom permeabilita je v obidvoch prípadoch závislá od pH. Eudragit S je aniónový polymér syntetizovaný z metakrylovej kyseliny a metylesteru metakrylovej kyseliny,
01-1396-C3-Ma
292 ktorý je nerozpustný v kyselinách a čistej vode, ale stáva sa rozpustný v neutrálnom až mierne alkalickom prostredí tým, že tvorí soli s alkáliami. Permeabilita Eudragitu S je závislá od pH, pretože od pH 6,0 sa polymér stáva postupne permeabilný.
Poťahovacie roztoky/suspenzie polymérnej látky obsahujú jeden alebo viac polymérov, ktoré sú rozpustené/suspendované vo vhodnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel. Koncentrácia polymérnej látky v poťahovacom roztoku/suspenzii je daná visko-zitou konečného roztoku/suspenzie. Za účelom zlepšenia elastickosti a stability polymérneho filmu a za účelom zabránenia zmenám permeability polyméru počas predĺženého skladovania môže byť žiadúce k roztoku/suspenzii polyméru pridať zmäkčovadlo.
Také zmeny môžu ovplyvniť rýchlosť uvoľňovania zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0.
Ako vhodné zmäkčovadlá je možné uviesť polyetylénglykol, propylénglykol, glycerol, triacetín, dimetylftalát, dietylftalát, dibutylftalát, dibutylsebakát, trietylcitrát, tributylcitrát, trietyl-acetylcitrát, ricínový olej a rôzne podiely acetylovaných monoglyceridov.
Pretože etylcelulóza, prednostná hydrofóbna látka, má relatívne vysokú teplotu sklovitého prechodu a za normálnych poťahovacich podmienok netvorí pružné filmy, je etylcelulózu pred jej použitím ako poťahovacej látky, nutné zmäkčiť. To je možné dosiahnuť pri použití tzv. vnútorných zmäkčovadiel a vonkajších zmäkčovadiel. Vhodnosť zmäkčovadlá závisí od jeho afinity alebo solvatačnej sily pre polymér a jeho efektívnosti pri interferencii s väzbami polymér-polymér.
Taká pôsobnosť ovplyvňuj e požadovanú flexibilitu tým, že zmierňuje molekulárnu rigiditu.
Zvyčajne je množstvo zmäkčovadlá v poťahovacom roztoku vztiahnuté ku koncentrácii filmotvorného činidla, napríklad najčastejšie robí od asi 1 % do asi 50 % hmotnosti filmotvorného činidla. Koncentráciu zmäkčovadlá je možné však správne stanoviť iba po starostlivom skúšaní s
01-13só-03-Ma
293 konkrétnym poťahcvacím roztokom pri konkrétnom spôsobe nanášania. Vo vodnej disperzii akrylového polyméru je najvýhodnejšie obsiahnutých asi 20 % zmäkčovadla.
Dôležitý parameter pri výbere vhodného zmäkčovadla pre polymér súvisí s teplotou sklovitého prechodu (Tg) polyméru. Teplota sklovitého prechodu súvisí s teplotou alebo teplotným rozmedzím, v ktorom dochádza k základnej zmene fyzikálnych vlastností polyméru. Tato zmena neodráža zmenu stavu, ale zmenu makromolekulárnej mobility polyméru. Pri teplote nižšej ako Tg je mobilita polymérneho reťazca významne obmedzená. Pokiaľ je Tg daného polyméru vyššia ako teplota miestnosti, polymér sa správa ako sklo, je tvrdý, nepružný a krehký, čo sú vlastnosti, ktoré obmedzujú jeho použitie vo filmovom povlaku, pretože potiahnutá dávkovacia forma môže byť vystavená určitej miere vonkajšieho stresu. Začlenením vhodných zmäkčovadiel do polymérnej matrice sa efektívne zníži Tg, takže filmy sú za podmienok okolia .mäkšie, pružnejšie a často odolnejšie, a sú teda schopné odolávať mechanickému stresu.
Ako iné aspekty vhodných zmäkčovadiel je možné uviesť ich schopnosť pôsobiť ako dobré napúčavé činidlo pre etylcelulózu, a profil rozpuscnosti polymérneho filmu vo vode. Ako príklady vhodných zmäkčovadiel pre etylcelulózu je možné uviesť dibutylsebakát, dieuylftalát, trietylcitrát a dibutylcitrát, hoci je možné použiť tiež iné zmäkčovadlá, napríklad acetylované monoglyceridy, ftalátové estery a ricínový olej. Ako príklady vhodných zmäkčovadiel pre hore opísané akrylové polyméry je možné uviesť estery kyseliny citrónovej, ako trietylcitrát NF XVI, tributylcitrát, dibutylftalát a 1,2-propylénglykol. Ďalšími zmäkčovadlami, o ktorých sa ukázalo, že sú vhodné na zvyšovanie elastickosti filmov vytvorených k akrylovým polymérom, ako sú roztoky lakov Fudragit RL a RS, sú polyetylénglykoly, propylénglykol, aietylfcalát, ricínový olej a triacetín.
01-1396-03-Ma
294
Vhodnou vodnou disperziou etylcelulózy je Aquaccat, ktorý je na trhu dostupný od firmy FMC Corp., ktorý sa pripravuje tak, že sa etylcelulóza rozpustí v organickom rozpúšťadle nemiešatelnom s vodou a z tohto roztoku sa v prítomnosti povrchovo aktívneho činidla a stabilizátoru pripraví emulzia vo vode. Po homogenizácii za vzniku submikrónových kvapôčok sa organické rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a získa sa pseudolatex. Počas výrobnej fázy sa zmäkčovadlo do pseudolatexu nezačleňuje. Pred jeho použitím ako povlaku je teda nutné vytvoriť homogénnu zmes disperzie Aouacpat s vhodným zmäkčovadlom. Ďalšou vhodnou vodnou disperziou etylcelulózy je
Colorcon, Inc., začleňuje počas zmäkčovadla je dostupná na trhu zmäkčovadlo, ktoré sa horúca tavenina kyseliny) roztokom,
Surelease, ktorá ktorá už obsahuje výroby. Pripraví (dibutylsebakátu) ako homogénna zmes, ktorá čím sa získa vodná sa potom disperzia, zriedi ktorú od firmy sa do nej polyméru, (olejové alkalickým ~e možné aplikovať priamo na substráty.
Ďalej sa zistilo, že prídavok malého množstva mastenca znižuje sklon vodných disperzií k prilípaniu počas spracovania a pôsobí ako leštiace činidlo.
Poťahovanie aktívneho tabletového jadra rôzne permeabilnými membránami umožňuje rozpúšťanie a difúziu z mikroprostredia aktívneho jadra. Na tento účel sú osobitne vhodnými polymérmi celulóza a polyméry na báze poly(metakrylátu). Poťahovanie sa s výhodou vykonáva v granulátori C.F. 360. Ako prednostné rozpúšťadlá, ktoré sa používajú pri aplikácii polyméru/poťahovaní, je možné uviesť acetón, izopropylalkohol a denaturovaný lieh. Vodné disperzie hydrofóbneho polyméru so zmäkčovadlom je možné nanášať na tabletové jadro rozprašovaním pri použití zariadení, ktoré sú v tomto odbore známe. Pri prednostnom spôsobe sa používa systém s fluidizovaným lôžkom Wurster, v ktorom prúd vzduchu
01-12 36-03-Ma
95 privádzaný zdola fluidizuje materiál jadra a súčasne materiál suší pri nanášaní povlaku. Prednostne sa použije množstvo vodnej disperzie hydrofóbneho polyméru, ktoré je dostatočné na dosiahnutie vopred stanoveného uvoľňovania zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, keď je potiahnutý substrát vystavený vodným roztokom, napríklad žalúdočnej kvapaline, pričom sa berú do úvahy fyzikálne vlastnosti zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0, spôsob začlenenia zmäkčovadla apod. Po potiahnutí hydrofóbnym polymérom sa na tablety prípadne nanesie vrchná vrstva filmotvornej látky, nap_ríklad hydrcxypropylmetyl-celulózy, napríklad Opadry. Táto vrchná vrstva, pokial sa vôbec nanáša, podstatne znižuje aglomeráciu tabliet.
Problém so stabilitou farmaceutických formulácií s riadeným uvoľňovaním pripravených pri použití vodných disperzií hydrofóbnych polymérov, tzn. zmeny disolučného profilu uvoľňovania pri starnutí, je možné prekonať tak, že sa poťahovaná tableta vytvrdí pri teplote vyššie ako je teplota sklovitého prechodu vodnej disperzie zmäkčeného hydrofóbneho polyméru a pri nezbytnej relatívnej vlhkosti, kým sa nedosiahne konečný bod, v ktorom si substrát zachováva disolučný profil, ktorý expozícia zrýchleným podmienkam skladovania, napríklad asi 37 až 40°C a asi 75 až 80% relatívna vlhkosť počas troch mesiacov alebo dlhšie, podstate neovplyvňuje.
Povlaky na riadené uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca
1.0.0 tiež môžu obsahovať činidlá modifikujúce uvoľňovanie, ako je acetát uvoľňovanie môžu tiež škrob, óziu, ako škrob, karboxymetylškrob, zemiakový škrob a iné rastlinné škroby, zeín, acetát ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, sandarak, modifikovaný šelak
Vhodné činidlá modifikujúce
01-1396-03-Ma
29β modifikovaný škrob a deriváty šurobu. Do tejto kategórie tiež spadajú iné činidlá podporujúce eróziu, ako sú živice, napríklad xantánová živica, kyselina algínová, iné algináty, bentonit, Veegum, agar, guar, živica zo svätojánskeho chleba, arabská guma, látky z duly, ps; arabinoglaktín, pektín, tragant, amylózu, amylopektín, dextrí polyvinylpyrolidón, ionexy, ako karagenan, kapa-karagenan, lambda-karagenan, a, semien lanu, skleroglukán, apod., polymetakrylát živica o k r y, dextrán, zositovaný sodný, karaya, biosyntetické živice apod.
Povlaky na riadené uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 môžu tiež obsahovať látky užitočné pri vytváraní mikroporéznych vrstvičiek v aplikačnom prostredí. Ako látky užitočné pri vytváraní mikroporéznych vrstvičiek je možné uviesť polykarbonáty z lineárnych polyesterov karbónových kyselín, v ktorých polymérnom reťazci sa opakovane vyskytuje karbonátová skupina, mikroporézne látky pripravované fosgenáciou dihydroxylových aromatických zlúčenín, ako je bisfenol, mikroporézny poly(vinylchlorid) , mikroporézne polyamidy, **ako polyhexametylén adipamid, mikroporézne modakrylové kopolyméry, ako kopolyméry vznikajúce z poly(vinyl-chloridu) a akrylonitrilu, mikroporézne styrénakryláty a ich kopolyméry, porézne polysulfóny, pre ktoré je charakteristický difenylénsulfón v lineárnom reťazci, halogénovaný poly-(vinylidén) , polychlórétery, acetalové polyméry, polyestery pripravované esterifikáciou dikarboxylovéj kyseliny alebo anhydridu alkylénovým polyolom, poly(alkylénsulfidy), fenoliká, polyestery, mikroporézne polysacharidy so substituovanými anhydriglukózovými jednotkami vykazujúce zníženú permeabilitu na priestup vody a biologických kvapalín, asymetrické porézne polyméry, zositované olefínové polyméry, hydrofóbne alebo hydrofilné mikroporézne homopolyméry, kopolyméry alebo zmesové polyméry so zníženou sypnou hmotnosťou a látky opísané v US
01-1396-03-Ma
297 patentoch č. 3 595 752, 3 643 173, 3 654 066, 3 709 774, 3
718 532, 3 803 601, 3 852 224, 3 852 388 a 3 853 601, v britskom patente č. 1 126 849 a Chem. Abst. zv. 71, 427F,
22573F, 1969.
Ako ďalšie mikroporézne látky na vytváranie mikroporéznych vrstvičiek je možné uviesť poly(uretán) , zositovaný polyuretán) s predĺženým reťazcom, poly(imidy), poly(benzimidazol), kolódium, regenerované proteény, polotuhý zositovaný poly(vinylpyrolidón), mikroporézne látky pripravované difúziou viacmocných katiónov do polyelektrolytových solov, mikroporézne deriváty poly(styrénu), ako poly(nátriumstyrénsulfonát), poly(vinylbenzyltrimetylamóniumchlorid), mikroporézne celulózové akryláty a podobné mikroporézne polyméry, ako polyméry opísané v US patentoch č. 3 524 753, 3 565 259, 3 276 589, 3 541 055, 3 541 006, 3 546 142, 3, 615 024, 3 546 178 a 3 852 224. Ako pórotvorné činidlá, ktoré sú užitočné pri vytváraní mikroporéznych vrstvičiek v aplikačnom prostredí, je možné uviesť pevné látky a pórotvorné kvapaliny.
Do rozsahu pojmu pórotvorné činidlo tiež spadajú činidlá vytvárajúce mikrokanáliky, a odstránenie póru a/alebo pórotvorného činidla vedie k obidvom realizáciám. Do rozsahu pojmu pórotvorné kvapaliny generický spadajú polotuhé látky a viskózne kvapaliny. Pórotvorné činidlá môžu byť organické alebo anorganické. Ako pevné a kvapalné pórotvorné činidlá je možné uviesť látky, ktoré je možné rozpustením, extrakciou alebo vylúhovaním odstrániť z prekurzcrovej mikroporéznej steny pôsobením kvapaliny prítomnej v aplikačnom prostredí za vzniku mikroporéznej vrstvičky s otvorenými pórmi. Pórotvorné pevné látky majú napríklad veľkosť od asi 0,1 do 200 pm a ako ich príklady je možné uviesť soli alkalických kovov, ako uhličitan lítny, chlorid sodný, bromid sodný, chlorid draselný, síran draselný, fosforečnan draselný, octan sodný,
01-133í-03-’<a
298 citran sodný, vhodné vápenaté soli apod. Ako príklady organických zlúčenín je možné menovať polysacharidy, ako sacharózu, glukózu, fruktózu, manitol, manózu, galaktózu, sorbicol apod. Pórotvornými pevnými látkami tiež môžu byť polyr.érv, ktoré sú rozpustné v aplikačnom prostredí, ako Carbcwax, Carbopol apod. Ako pórotvorné činidlá je možné uviesť dioly, polyoxy, viacsýtne alkoholy, polyalkylénglykoly, polyglykoly, poly(aw)alkyléndioly apod. Pórotvorné činidlá sú netoxické a po ich odstránení sa vytvoria kanáliky a póry, ktoré prechádzajú vrstvou, ktorá ich naplní kvapalinou prítomnou v aplikačnom prostredí.
Povlaky s riadeným uvoľňovaním, ktoré sa používajú pri aplikácii zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 tiež môžu zahŕňať výstupné prostriedky, ako je prepúšťací kanálik, otvor apod. Prepúšťací kanálik je možné vytvoriť spôsobmi, ktoré sú napríklad opísané v US patentoch č. 3 845 770, 3 916 889, 4 063 064 a 4 088 864. Kanálik môže mať akýkoľvek tvar, ako guľatý, trojuholníkový, štvorcový, eliptický, nepravidelný apod.
Pri aplikácii zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je možné použiť aj iné typy systémov na dodávku liečiva s riadeným uvoľňovaním. Pri kontrolovanej dodávke terapeutických činidiel do aplikačného prostredia v predĺženom čase sa napríklad preukázala užitočnosť osmotických zariadení. Ako známe zariadenia tohto typu je možné uviesť tablety, piluly a tobolky. Bola vyvinutá snaha vyvinúť membrány, ktoré účinnú látku dodávajú prostredníctvom difúznej a/alebo osmotickej pumpy. Napríklad v US patente č. 4 235 236 je opísané osmotzcké zariadenie, ktoré terapeutické činidlo dodáva kombinovaným mechanizmom difúzie a osmotickej pumpy. Toto zariadenie obsahuje mikroporéznu stenu, ktorá obklopuje komôrku obsahujúcu účinnú látku a expandovateľný člen. Expandovateľný člen je tvorený semipermeabilným, pružným alebo
01-1396-G3-Ma
299 expandovateľným filmom, ktorý obklopuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z osmoticky účinného solutu, článku generujúceho plyn a napúčavého polyméru. Vonkajšia stena zariadenia je vytvorená z mikroporézneho materiálu, cez ktorý je účinná látka dodávaná, ktorý umožňuje, aby uvoľňovanie účinnej látky prebiehalo stálou rýchlosťou, tzn. uvoľňovanie tzv. nulového radu. Na dodávku zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 je možné použiť vhodné zariadenia tohto typu a zariadenia podobné.
V US patente č. 4 327 725 je opísané osmotické zariadenie, ktoré obsahuje semipermeabilnú stenu, ktorá obklopuje dve vrstvy: jedna vrstva obsahuje účinnú látku a druhá vrstva obsahuje expandovateľný hydrogél. Kanálik v stene prepojuje vrstvu obsahujúcu účinnú látku s aplikačným prostredím, Semipermeabilná membrána sa pripravuje z acylátu celulózy. V US patentoch č. 5 612 059 a 5 698 220 je opísané použitie asymetrických membrán v zariadení na dodávku. Tieto membrány môžu byť permeabilné, semipermeabilné, perforované alebo neperforované a môžu účinnú látku dodávať kombinovanými mechanizmami difúzie a osmotickej pumpy. Asymetrické membrány môžu byť vyrobené z acetátu celulózy 398-10 od firmy Eastman. V E 636 366 a EP 533 392 sú opísané kompozície účinnej látky, ktoré sú potiahnuté vodnou disperziou zmäkčeného akrylového polyméru, ktorý sa podrobí osobitnému vytvrdzovaciemu procesu. Výsledné formulácie s riadeným uvolňovaním majú stabilný disolučný profil i v prípade, že sú vystavené rôznym podmienkam skladovania. V US patente č. 5 543 155 sú opísané farmaceutické kompozície s riadeným uvolňovaním obsahujúce jadro obklopené stenou, ktorá obsahuje amóniummetakrylátový kopolymér, ktorý je priepustný pre molekuly s nízkou molekulárnou hm.otnosťou. Táto farmaceutická kompozícia s riadenou dodávkou obsahuje účinnú farmaceutickú zlúčeninu a hydroxypropylmetyIcelulózu (HPMC) ako hydrofilný polymér. Tablety s dvojvrstvovým jadrom sa pripravujú pri použití
01-1396-03-Ma
300 hydrofilnej polymérne* vrstvy, ktorá obsahuje HPMC s vysokou molekulárnou hmotnosťou s viskozitou 2% roztoku vyššou ako 1
N.s.m'2. Vhodné zariadenia tohto typu a podobné zariadenia je možné použiť na dodávku zlúčenín všeobecného vzorca l.C.O.
Osmotické zariadenia tohto typu majú dvojvrstvové jadro: jedna vrstva obsahuje účinnú látku a druhá vrstva obsahuje napúčavú placebo vrstvu, pričom jadro je obklopené semipermeabilnou membránou. Placebo vrstva sa skladá prevažne z napúčavého polyméru a/alebo hydrogélu, ktorý pri absorpcii kvapaliny z aplikačného prostredia expanduje a vyvíja tlak na vrstvu, ktorá obsahuje účinnú látku, a tak dochádza k uvoľňovaniu účinnej látky prostredníctvom kanáliku v stene. Uvádza sa, že perforácia semipermeabilnej membrány by sa mala vytvárať selektívne na strane membrány, ktorá prilieha k vrstve obsahujúcej účinnú látku. V skutočnosti, pokiaľ je membrána perforovaná na strane priliehajúcej k placebo vrstve k uvoľňovaniu účinnej látky nedochádza. Pokiaľ sa vytvoria dve perforácie, jedna na strane priliehajúcej k vrstve obsahujúcej účinnú látku, a druhá na strane priliehajúcej k vrstve obsahujúcej napúčavý polymér, označovanej ako vypudzovacia vrstva, dochádza k uvoľňovaniu účinnej látky i napúčavého polyméru, a tak k strate vypudzovacieho účinku. V US patente č. 5 543 155 sú tiež opísané perforácie membrány priliehajúce k obidvom vrstvám jadra. Zabrániť strate vypudzovacej vrstvy je však možné iba pri použití špecifických polymérov s vysokou molekulárnou hmotnosťou. Táto požiadavka rad dostupných hydrofilných polymérov robí nepoužiteľnými v týchto zariadeniach. V US patente č. 5 516 527 je opísané zariadenie, ktoré obsahuje vopred vytvorený kanálik a väčší počet pórov. Toto zariadenie vyžaduje vytvorenie fázovo oddeleného povlaku, ktorý prevážne tvorí poréznu membránu.
Iné zariadenie, ktoré môže byť vhodné na riadené uvoľňovanie zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 obsahuje a)
01-1396-03-Ma
301 jadro umiestnené približne v strede zariadenia obsahujúce expandovatelný hydrofilný polymér a prípadne osmagent, pričom jadro je schopné absorbovať alebo pohlcovať kvapaliny z aplikačného prostredia; b) kompozíciu bezprostredne obklopujúcu jadro, ktorá sa skladá zo zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 a pripadne osmagentu a/alebo osmopolyméru; c) membránu, ktorá bezprostredne obklopuje kompozíciu tvorenú zmesou acylátu (esteru) celulózy, metakrylátovým kopolymérom a zmäkčovadlom, pričom membrána umožňuje dodávať zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0 kombinovaným mechanizmom difúzie a osmotickej pumpy a d) aspoň jeden vopred vytvorený kanálik a väčší počet pórov v membráne, ktoré prepojujú kompozíciu s vonkajším okolím zariadenia. Mikropóry v stene sú vytvárané počas prípravy steny alebo vznikajú pri expozícii kvapalinám v uvažovanom aplikačnom prostredí. Spôsoby prípravy stien, v ktorých mikropóry vznikajú v aplikačnom prostredí, sú dobre známe a okrem iných sú opísané v US patentoch č. 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064, 4 088 864, 4 816 263, 4 200 098, 4 285 987 a 5 912 268.
Osmagenty alebo osmoticky účinné zlúčeniny sú zvyčajne rozpustné v kvapaline, ktorá vstupuje do zariadenia typu opísaného hore cez jeho stenu, a tak sa vytvára osmotický tlakový gradient. Kvapalina a zložky vrstvy zariadenia budú má zvyčajne vo forme roztoku alebo suspenzie zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0, ktorá sa obsahuj úcej dodávať. Ako príklady osmagentov je nízkou molekulárnou možné uviesť zlúčeniny organické vysokou alebo hmotnosťou, zlúčeniny, ako soli, kyseliny, anorganické bázy, chelatačné činidlá, chlorid sodný, horečnatý, síran hydrogenuhličitan chlorid lítny, litny, chlorid vápenatý, chlorid draselný, síran sodný, horečnatý, síran siričitan sodný, síran vápenatý, mliečnan vápenatý, d-manitol, močovinu, kyselinu vínnu, rafinózu, sacharózu, monohydrát alfa-d-laktózy, glukózu, ich kombinácie a podobné alebo ekvivalentné látky, ktoré sú v
01-1396-03-Ma
302 tomto odbore známe. Ako prednostné osmagenty je možné menovať chlorid draselný, vinan sodný, glukózu, manitol, octan sodný, chlorid sodný, síran sodný, citran sodný, vinan draselný, sorbitol, sacharózu a ich kombinácie. Vrstva zariadenia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1.0.0 môže tiež obsahovať osmopolymér, ako je osmopolymér použitý v jadre, prednostne poly(alkylénoxid) , výhodnejšie poly(etylén-oxid) s priemernou molekulárnou hmotnosťou od asi 100 000 do 8 000
000.
V tomto odbore je známe, že je žiaduce mať spôsob, ktorý by umožňoval eliminovať alebo znížiť závažnosť jedného alebo viacerých vedľajších účinkov terapeutických činidiel, ktoré inhibujú PDE4 . Jedným z týchto spôsobov je podávanie terapeutického činidla vo formulácii s riadeným uvoľňovaním, ktorá umožňuje oddialiť objavenie detekovatelných množstiev terapeutického činidla v plazme a znížiť rýchlosť vzostupu koncentrácie tohto činidla v plazme o aspoň 10 % v porovnaní s formuláciou s okamžitým uvoľňovaním, ktorá obsahuje rovnaké množstvo terapeutického činidla a podáva sa rovnakým spôsobom. Prednosť sa venuje aspoň lOminútovému odkladu pri zahájení vzostupu koncentrácie v plazme, ale v niektorých prípadoch môže byť tiež užitočný a dosiahnuteľný odklad o 10 až 45 minút, napríklad 30 minút, alebo dlhší (1 hodina alebo dlhšie). Stanovenie času odkladu je možné merať ako nástup absorpcie v porovnaní s tabletou s okamžitým uvoľňovaním, hoci formulácia s okamžitým uvoľňovaním predstavuje iba jeden možný štandard.
10% zníženie v rýchlosti vzostupu koncentrácie terapeutického činidla v plazme je prah pre elimináciu alebo zníženie výskytu alebo závažnosti vedľajších účinkov pri danej dávke terapeutického činidla alebo pre zvýšenie množstva terapeutického činidla, ktoré sa podáva jednorázovo alebo pri použití titračných alebo infúznych postupov. Také zníženie sa stanoví
01-1396-03-Ma
303 porovnaním s prípravkom s okamžitým uvoľňovaním, ktorý sa podáva rovnakým spôsobom. Napríklad v prípade perorálneho podávania je štandardom pre meranie 10% zníženie rýchlosti vzostupu tableta alebo tobolka s okamžitým uvoľňovaním.
Prednostným spôsobom znižovania rýchlosti vzostupu a/alebo odkladu začiatku absorpcie sú postupy s riadeným uvoľňovaním. Ako príklad je možné uviesť formuláciu terapeutického činidla pri použití excipientov, ktoré modulujú a predlžujú obdobie, v ktorom je účinná prísada uvoľňovaná z nosiča. Tento typ. formulácie je niekedy uvádzaný ako formulácia s dlhodobým uvoľňovaním . Pojem riadené uvoľňovanie je konštruovaný tak, aby zahŕňal všetky formulácie, ktoré je možné charakterizovať ako formulácie s takým profilom uvoľňovania, pri ktorom je časť obsiahnutého liečiva uvoľňovaná v čase, epizodicky alebo priebežne. Do jeho rozsahu tiež spadajú prípravky s odloženým nástupom uvoľňovania terapeutického činidla, pričom k odkladu dochádza vďaka vonkajšej bariére alebo povlaku, ktoré sú selektívne rozpustné v prostredí, v ktorom sa formulácia nachádza, alebo prípravky, ktorých povlaky v prostredí, v ktorom sa formulácie najskôr nachádzajú, nedegradujú, ale po premiestnení do iného prostredia sú rozpustné alebo degradujú, a potom je liečivo uvoľňované v čase. Tieto systémy na dodávku je možné ilustratívne charakterizovať ako i) systémy š odloženým uvoľňovaním, ii) s riadeným alebo predĺženým uvoľňovaním, iii) s miestne špecifickým uvoľňovaním alebo iv) receptorovým uvoľňovaním.
Podobnejšie objasnenie týchto rôznych systémov je možné nájsť v publikáciách ako je Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania, USA, 18042 alebo neskorších doplnkoch Drugs and Pharmaceutical Sciences, zv. 29: Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications, 2. vydanie ed. Josef R. Robinson and Vincent H. Lee, Marcel Dekker Inc. Tieto systémy
01-1396-03-Ma
304 môžu byť závislé od disolúcie, ako sú zapuzdrené disolučné produkty alebo matricové disolučné produkty. Tiež môžu byť formulované pri použití osmotických systémov alebo ionexových živíc. Najvýhodnejším prístupom je vytvorenie perorálneho produktu s riadeným uvoľňovaním, ktorý je založený na matricovej disolučnej technike.
Odloženie začiatku absorpcie a zníženie rýchlosti absorpcie môže korelovať so znížením vedľajších účinkov v prípade, že sa známy inhibítor PDE4 podáva pacientom vo forme perorálneho prípravku s riadeným uvoľňovaním, ktorý obsahuje trojnásobné množstvo terapeutického činidla v porovnaní s tabletou s okamžitým uvoľňovaním, ktorá nie je dobre znášaná. Tiež bude možné pozorovať, že použitie tablety s riadeným uvoľňovaním, ktoré vedie k zníženiu rýchlosti absorpcie, čo sa odráža v pomalšom vzostupe koncentrácie v plazme, pričom však Cmax dosiahnutá o niekoľko hodín neskoršie prevyšuje Cmax spojenú s nežiadúcimi vedľajšími účinkami v prípade tablety s okamžitým uvoľňovaním. V prípade, že sa tableta s okamžitým uvoľňovaním podá pacientovi, Cmax a vedľajšie účinky silne korelujú. Táto súvislosť však nie je pozorovaná v prípade formulácií s riadeným uvoľňovaním, hoci vedú k vyššej Cmax. Nie je celkom jasné, či tieto výsledky pozorované pri prípravkov s riadeným uvoľňovaním sú závislé alebo inak súvisia s obidvoma zisteními alebo iným faktorom alebo kombináciou faktorov, ako je Tmax, ka, Tlag (časový odklad absorpcie) alebo dajakým iným faktorom alebo javom. Bez ohľadu na charakter základného mechanizmu zostáva faktom, že teraz je možné podávať výrazne konkrétnom okamihu a vyššie množstvo inhibítoru PDE4 je možné sa vyhnúť problémom so znášanlivosťou, ktoré určitý segment populácie má s inhibítormi PDE4.
Prípravky s riadeným uvoľňovaním je možné pripravovať tak, že sa excipienty volia z všetkých súborov alebo typov
01-1396-03-Ma
305 materiálov, ktoré umožňujú dosiahnuť požadovaný profil riadeného uvoľňovania, ktorý je potrebný z hľadiska eliminácie vedľajších účinkov, pričom je možné významne zvýšiť množstvo terapeutického činidla obsiahnuté vo formulácii . oproti prípravku s okamžitým uvoľňovaním. Prednostne sa používa systém s degradovateľnými matricami, ktoré sú založené na polyméroch akrylovej kyseliny. Generickým označením týchto látok je karbomér. Ide o polyméry s vysokou molekulárnou hmotnosťou pripravené zositovaním akrylových kyselín s látkami ako sú alylsacharóza a alylétery pentaerytritolu-. Také polyméry sú tiež uvádzané pod názvom akritamér alebo karbopol. Chemický názov a registračné čislo CAS tejto triedy je karboxypoly-metylén [54182-57-91]. Ako príklady karbomérov je možno uviesť karbomér 910 [91315-32-1], karbomér 934 [9007-163], karbomér 934P [9003-01-4] a karkbomér 940 [76050-42-5]. Tieto polyméry obsahujú 56 až 68 % skupín karboxylovej kyseliny, vztiahnuté na sušinu. Za účelom modifikácie a ovplyvnenia rýchlosti uvoľňovania je možné použiť zmes dvoch alebo viacerých karbomérov s rôznou molekulárnou hmotnosťou.
Ako excipientom ovplyvňujúcim rýchlosť uvoľňovania sa prednosť venuje karbomérom, predovšetkým zmesi dvoch alebo viacerých rôznych karbomérov. Osobitná prednosť sa venuje karbomérom, ktoré sú vyrábané firmou BF Goodrich pod názvom Carbopol. Prednostnými karbomérmi sú karbomér 934 P (Carbopol 974P) a karbomér 94 1 P (Carbopol 97 1 P) .
Prednostná formulácia obsahuje asi 1 až 25 % hmotnostných terapeutického činidla, s výhodou množstvo 3 až 20 % a pripadne množstvo asi 5 až asi 15 %.
Príklady uskutočnenia vynálezu
11.0 Preparatívne postupy a pracovné príklady
01-1396-03-Ma
306
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich preparativnych postupoch a príkladoch uskutočnenia. Tieto postupy a príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Preparativny postup la
Etylester
2-[benzo[2,l,3]oxadiazol-5-yloxy]nikotínovej kyseliny vzorca 5.0.1
Zmes 5,5 g (29,4
2-chlórnikotínovej kyseliny, 4,0 g (29,4 mmol) 5-hydroxybenzofurazánu a 20,1 g (61,7 mmol) uhličitanu cézneho v 125 ml suchého dimetylformamidu sa 5 dní zahrieva na 90°C a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú postupne roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a pentánu.
Získa sa 2,2 g (26 %) pevnej látky.
\H-NMR (CDCI3) : δ 8,3 (m, 2H) , 7,8 (d, 1H, J=10 Hz), 7,2 (m,
3H), 4,4 (q, 2H, J=7 Hz), 1,4 (t, 3H, J=7 Hz).
GC-MS (m/z): 285 (M+, 20), 122 (100).
Preparativny postup lb
2-[Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy]nikotínová kyselina vzorca
5.0.2
01-1396-03-Ma
307
(5.0.2)
Zmes 2,2 g (7,7 mmol) etylesteru 2-[benzo[2,1,3]oxadi azol-5-yloxy]nikotínovej kyseliny a 23,1 ml (23,1 mmol) IM hydroxidu lítneho v 75 ml tetrahydrofuránu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Tetrahydrofurán sa odparí pri zníženom zlaku
Vodná zmes sa okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou.
Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší.
Získa sa 1,9 g (96 %) pevnej látky.
3η- -NMR (CH3OD) : 5 8,4 (d, 1H, J=8 Hz) , 8,3 (dd, 1H, J=2, 5
Hz) , 8,0 (d, 1H, J=9 Hz) , 7,6 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H, J=9 Hz),
7,2 (dd, 1H, 5,8 Hz) .
MS (m/z) : 257 (M+ , 20), 256 (100) .
Preparatívny postup 2
Benzo-[2,1,3]-tiadiazol-5-ol vzorca 5.0.3
(5.0.3)
5-Metoxybenzo-2,1,3-tiadiazol (4,09 g, 24,6 mmol) sa mieša 5 dní pri 80°C mieša s kyselinou bromovodí kovou (60 ml, 165 mmol, 30% v kyseline octovej). Výsledná zmes sa ochladí na
01-139S-03-Ma
308
10°C a prefiltruje. Pevná látka sa chromatografuj e na krátkom stĺpci pri použití 50% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odoženie pri zníženom tlaku. Získa sa
1,0 g žltej pevnej látky (výťažok 27 %).
A NMR (CD3OD) : δ 7,81 (d, 1H, J=2 Hz), 7,79 (d, 1H, J=2 Hz),
7,30 (s, 1H).
Preparatívny postup 3
Etylester kyseliny vzorca
2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)nikotínovej
Zmes etylesteru 2-chlórnikotínovej kyseliny (0,516 g, 3 mmol), benzo-[ 2,1,3]-tiadiazol-5-olu (0,46 g, 3 mmol) a uhličitanu cézneho (2,07 g, 6,3 mmol) v 40 ml N,N-dimetylformamidu sa 48 hodín mieša pri 80°C. Tmavá oranžová zmes sa ochladí a naleje do vody (600 ml) . Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa 0,74 g žltej pevnej látky (výťažok 82 %) .
MS (m/z): 302 (M+, 20), 227 (100).
Preparatívny postup 4
2-(Benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)nikotínová kyselina vzorca
5.0.5
01-1396-03-Ma
309
(5.0.5)
Roztok etylesteru 2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny (0,74 g, 2,5 mmol) v tetrahydrofuráne (2,78 ml) a IM hydroxidu lítného sa cez noc mieša. Výsledná zmes sa zriedi vodou a 2M kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 1. Získa sa svetložltá pevná látka (160 mg).
A NMR (CD3OD) : δ 8,37 (d, 1H, J=6 Hz), 8,26 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 8,00 (d, 1H, J=9 Hz), 7,60 (t, 1H, J=2 Hz), 7,50 (t, 1H, J=2 Hz), 7,26 (d, 1H, J=8 Hz).
Preparatívny postup 5
2-(Benzo [ 1,3]dioxol-5-yloxy)nikotínová kyselina vzorca 5.0.6
Etylester 2-chlórnikotínovej kyseliny (10 g), dioxol-5-ol (sezamol, 8,2 g) miešajú v bezvodom dioxáne (40 hodín zahrieva k spätnému toku.
za zahrievania lítny (12,9 g) vzniknutý roztok sa ďalšie 4 hodiny teplotu okolia a odstránil dioxán. K chlorovodíková (do benzo [1,3]a uhličitan cézny (21 g) sa ml) . Výsledná suspenzia sa 16 V oddelenej nádobe sa hydroxid rozpustí vo vode (80 ml) a sa pridá k refluxujúcej zmesi. Reakčná zmes zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na skoncentruje pri zníženom tlaku, aby sa zvyšku sa prikvapká koncentrovaná kyselina pH 3) . Okyslený roztok sa extrahuje
01-1396-03-Ma
310 etylacetátom (7 x 100 ml) . Surový produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa prečistená titulná zlúčenina (10,8 g) .
vH NMR (CD3OD) : δ 8,28 (dd, J =8 and 2 Hz, 2H) , 7,13 (m, 1H) ,
6,79 (d, J =8 Hz, 1H) , 6,62 (s, J =2 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J =8 and 2 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H) .
Preparatívny postup 6
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórnikotínová kyselina vzorca 5.0.7
2-Chlór-5-fluórnikotínová kyseliny (pripravená spôsobom opísaným v EP 0634413 Al) sa pri použití bezvodého etanolu a nadbytku tionylchloridu premení na zodpovedajúci etylester a podrobí obvyklému spracovaniu. K etylesteru 2-chlór-5-fluórnikotínovej kyseliny (5,0 g) v 250ml nádobe vysušenej v sušiarni sa pridá uhličitan cézny (9,60 g), sezamol (4,07 g) a 50 ml bezvodého dioxánu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri 100°C, potom sa z nej pod prúdom dusíka odparí dioxán. Zvyšok sa vyberie do 50 ml vody a vodný roztok sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Vysušený zvyšok sa premyje etylacetátom (20 ml) a vysuší za vysokého vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,96 g).
01-1396-03-Ma
311
NMR (CD3OD) δ 8,09-8,04 (m, 2H) , 6,76 (d, J =9 Hz, 1H) ,
6,61 (s, 1H) , 6,51 (d, J =7, 1H), 5,93 (s, 2H).
MS m/z 278 (M+H)+.
P r e p a r a t í v n y p 0 s t u p 7
2-(4-Fluórfenoxy)nikotínová kyselina vzorca 5.0.8
(5.0.8)
Etylester 2-chlórnikotínovej kyseliny, 4-fluórfenol a uhličitan cézny sa zmiešajú s bezvodým dioxánom. Výsledná suspenzia sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. V oddelenej nádobe sa hydroxid lítny za zahrievania rozpustí vo vode a vzniknutý roztok sa pridá k refluxujúcej zmesi. Reakčná zmes sa ďalšie 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku, aby sa odstránil dioxán. K chlorovodíková zvyšku sa pH 3) .
Získa sa prikvapká
Okyslený surový z etylacetátu. Získa g) · koncentrovaná kyselina roztok sa extrahuje produkt, ktorý sa sa prečistená titulná
Preparatívny postup 8
2-(3-Kyanofenoxy)nikotínová kyselina vzorca 5.0.9
01-1396-03-Ma
312
Zlúčenina vzorca 5.0.9 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 7, pričom sa namiesto 4fluórfenolu použije 3-kyanofenol.
Preparatívny postup 9 terc-Butylester ( + )-2 - (4-kyano-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny vzorca 5.0.10
(5.0.10)
2-Fluór-4-hydroxybenzonitril (1 g, 7,29 mmol) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide (20 ml). Vzniknutý roztok sa 2 hodiny pri teplote miestnosti mieša s uhličitanom draselným (1,1 g, 8,0 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá terc-butylester 2-brómpropiónovej kyseliny (1,67 g, 8,0 mmol). Reakčná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti, rozloží v zriedenej vodnej kyseline chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom (2x) . Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a naadsorbujú na silikagél. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití 20% etylacetátu v hexáne ako elučr.ého činidla sa získa 1,8 g bezfarbého oleja (výťažok 93
01-1396-03-Ma
313 XH NMR (CDC13) : δ 7,48 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J=9 Hz),
6,64 (d, 1H, J=ll Hz), 4,55 (q, 1H, J=7 Hz), 1,58 (d, 3H, J=7
Hz), 1,41 (s, 9H).
Preparatívny postup 10 terc-Butylester (±)-2- ( 4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny vzorca 5.0.11
terc-Butylester (±)-2-(4-kyano-3-fluórfenoxy) propiónovej kyseliny (1,77 g, 6,7 mmol) sa 30 minút trepe v Parrovej nádobe za tlaku vodíka 274,8 kPa v prítomnosti hydroxidu paladnatého na uhlíku (1 g, 30% hmotn. Pd) v 200 ml bezvodého metanolu. Reakčná zmes sa prefiltruje cez fritu a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Získa sa 1,71 g bezfarbého oleja (výťažok 95 %).
MS (m/z): 269 (M+, 45), 168 (100).
Preparatívny postup 11
Metylester (R)-2-(4-kyano-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny vzorca 5.0.12
(5.0.12)
01-1396-03-Ma
314
K miešanému roztoku 2-fluór-4-hydroxybenzonitrilu (0,2 g, 1,5 mmol), metyl-(S)-(-)-laktátu (0,14 ml, 1,5 mmol) a trifenylfosfinu (1,15 g, 4,4 mmol) sa pri teplote miestnosti prikvapká dietylazodikarboxylát (0,67 ml, 4,4 mmol). Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom zriedi etylacetátom a postupne premyje zriedeným vodným hydroxidom sodným, zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odstránia rozpúšťadlá. Olejovitý zvyšok sa premyje. dietyléterom a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Matečný lúh sa naadsorbuje na silikagél. Po prečistení rýchlou chromatografiou pri použití 20% dichlórmetánu v hexáne sa získa 0,12 g ružového oleja (výťažok 36 %).
NMR (CDC13) : δ 7,51 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,71 (d, 1H, J=9 Hz),
6,67 (d, 1H, J=10 Hz), 4,78 (q, 1H, J=7 Hz), 3,77 (s, 3H) ,
1,64 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparatívny postup 12
Metylester (R)-2-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny vzorca 5.0.13
(5.0.13)
Zlúčenina vzorca 5.0.13 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 10, pri použití metylesteru (R)-2-( 4-kyano-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúceho terc-butylesteru.
01-1396-03-Ma
315 1H NMR (CDC13) : δ 7,41 (t, 1H, J=8 Hz), 6,90 (br, 2H) , 6,58 (m,
2H) , 4,69 (q, 1H, J=7 Hz), 4,00 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 1,56 (d, 3H, J=7 Hz) .
Preparatívny postup 13
Metylester (S)-2-( 4-kyano-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny vzorca 5.0.14
Zlúčenina vzorca 5..0.14 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 11, pri použití metyl-(R)(+)-laktátu namiesto metyl-(S)-(-)-laktátu.
XH NMR (CDCI3) : δ 7,51 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J=9 Hz), 6,67 (d, 1H, J=10 Hz), 4,78 (q, 1H, J=7 Hz), 3,77 (s, 3H) , 1,64 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparatívny postup 14
Metylester (S)-2-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny vzorca 5.0.15
F (5.0.15)
01-1396-03-Ma
316
Zlúčenina vzorca 5.0.15 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparativnom poscupe 12, založenom na preparativnom postupe 10, pri použití metylesteru (-)-2-(4-kyano-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej (+) zlúčeniny.
X NMR (CDC13) : δ 7,41 (t, 1H, J=8 Hz), 6,90 (br, 2H) , 6,58 (m, 2H) , 4,69 (q, 1H, J=7 Hz), 4,00 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 1,56 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparatívny postup 15 (R)-2-(4-Kyano-3-fluórfenoxy)propiónová kyselina vzorca 5.0.16
(5.0.16)
K miešanému roztoku metylesteru (R)-2-(4-kyano-3-fluórfenoxy) propiónove j kyseliny (0,40 g, 1,8 mmol) v 50 ml zmesi tetrahydrofuránu a metanolu v pomere 1:1 sa pri teplote miestnosti pridá hydroxid lítny (5,5 ml IM vodného roztoku, 5,5 mmol) . Výsledný roztok sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa rozloží v zriedenej vodnej kyseline chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa bezfarbý olej (0,37 g, 98 %) .
X NMR (CDCI3) : δ 7,50 (t, 1H, J=7 Hz), 6,69 (m, 2H), 4,81 (q,
1H, J=7 Hz), 1,68 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparatívny postup 16
01-1396-03-Ma
317 terc-Butylester (R)-2-(4-kyano-3-fluórfenoxy)propiónovéj kyseliny vzorca 5.0.17
(5.0.17)
Roztok (R)-2-(4-kyano-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny (55 mg, 026 mmol) v suchom toluéne (30 ml) a diterc-butylacetale N,N-dimetylformamidu (0,25 ml, 1,05 mmol) sa 1 hodinu mieša pri 90°C. Reakčná zmes sa naadsorbuje na silikagél. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití 30% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 51 mg bielej pevnej látky (výťažok 74 %).
XH NMR (CDC13) : δ 7,48 (t, 1H, J=7 Hz) , 6, 65 (m, 2H), 4,61 (q,
1H, J=7 Hz), 1,58 (d, 3H, J=7 Hz), 1,41 (s, 9H) .
P r e p aratívny P o stup 1 7
Metylester (4-kyano-3-fluórfenoxy)octovej kyseliny vzorca
5.0.18
(5.0.18)
Zlúčenina vzorca 5.0.18 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 9, pri použití metylesteru brómoctovej kyseliny namiesto terc-butylesteru brómpropiónovej kyseliny.
01-1396-03-Ma
318
MS (m/z) : 209 (M+, 100) .
Preparativny postup 18
Metylester (4-aminometyl-3-fluórfenoxy)octovéj kyseliny vzorca
5.0.19
Zlúčenina vzorca 5.0.19 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 10, pri použití metylesteru (4-kyano-3-fluórfenoxy)octovéj kyseliny miesto zodpovedájúceho terc-butylesteru 2-(4-kyano-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny.
MS (m/z) : 212 (M+, 100) .
Preparativny postup 19 terc-Butylester (R)-2-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy) propiónovej kyseliny vzorca 5.0.20
(5.0.20)
Zlúčenina vzorca 5.0.20 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 10, pri použití terc-butylesteru (R)-2-(4-kyano-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny
01-1396-03-Ma
319 namiesto zodpovedajúceho terc-butylesteru (+)-2-(4-kyano-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny.
ľH NMR (CDCI3) : δ 7,17 (t, 1H, J=9 Hz), 6,55 (t, 2H, J=8 Hz),
4,53 (q, 1H, J=7 Hz), 3,78 (s, 2H) , 2,57 (br, 2H), 1,52 (d,
3H, J=7 Hz), 1,39 (s, 9H).
Preparativny postup 20
Metylester [4-({[2 - (benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridíη-3-karbcnyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]octovéj kyseliny vzorca S.0.21
(5.0.21)
2-(Benzo [ 1,3]dioxol-5-yloxy)nikotínová kyselina (0,31 g, 1,1 mmol), metylester (4-aminometyl-3-fluórfenoxy)octovéj kyseliny (0,46 g, 2,15 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazclu (0,16 g, 1,2 mmol) a hydrochloridu 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (0,23 g, 1,2 mmol) sa rozpustí v zmesi N,N -dimetylformamidu a dichlórmetánu v pomere 1 : 1 (40 ml) . Vzniknutý roztok sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje postupne zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, zriedeným vodným hydroxidom sodným a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa žltý olej (0,19 g, 38 %).
MS (m/z): 455 (M++l, 100).
01-1396-03-Ma
320
Preparatívny postup 21 terc-Butylester (±)—2—[4—({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny vzorca 5.0.22
(5.0.22)
Zlúčenina vzorca 5.0.22 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 20, pri použití terc-butylesteru (±)-2-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto metylesteru (4-aminometyl-3-fluórfenoxy)octovej kyseliny.
NMR (CDC13) : δ 8,58 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,19 (dd, 2H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,26 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,78 (d, 1H, J=8 Hz), 6,63 (d, 1H, J=2 Hz), 6,55 (m, 2H) , 5,99 (s, 2H) , 4,62 (d, 2H, J=5 Hz), 4,51 (q, 1H, J=7 Hz), 1,53 (d, 3H, J=7 Hz), 1,40 (s, 9H).
Preparatívny postup 22 terc-Butylester (+)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny vzorca 5.0.23
01-1396-03-Ma
321
(5.0.23)
Zlúčenina vzorca 5.0.23 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparativnom postupe 20, pri použití 2-(benzo- [2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)nikotínovéj kyseliny a terc—butylesteru (±)-2-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny a metylesteru (4-aminometyl-3-fluórfenoxy)octovej kyseliny.
XH NMR (CDC13) : δ 8,62 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 8,18 (dd, 1H,
J=2 Hz, 5 Hz) , 7,88 (t, 1H, J=5 Hz), 7,85 (dd, 1H, J=1 Hz, 9
Hz) , 7,54 (s, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 6, 55 (m, 2H) , 4,64 (d, 2H,
J=6 Hz), 4,52 (q, 1H, J=7 Hz) , 1,53 (d, 3H, J=7 Hz), 1,39 (s,
9H) ,
P r e p a r a t í v n y post u p 23
terc-Butylester (±)-2-[3-fluór-4-({[2—(4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)fenoxy]propiónovej kyseliny vzorca 5.0.24
(5.0.24)
01-1396-03-Ma
322
Zlúčenina vzorca 5.0.24 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 20, pri použití 2-(4-fluórfenoxy)nikotínovéj kyseliny a terc-bucylesteru (±)-2-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-ylcxy)nikotínovej kyseliny a metyl-esteru (4-aminometyl-3-fluórfenoxy)octovej kyseliny. l'S (m/z): 484 (M+, 100).
Preparativny postup 24 terc-Butylester (±)-2-[3-fluór-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)fenoxy]propiónovej kyseliny vzorca 5.0.25
(5.0.25)
Zlúčenina vzorca 5.0.25 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 20, pri použití 2-(3-kyanofenoxy)nikotínovéj kyseliny a terc-butylesteru (±)-2-(4~aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5yloxy) nikotínovej kyseliny a metylesteru (4-aminometyl-3-f luórf enoxy) octové j kyseliny..
MS (m/z) : 491 (M+, 100) .
Preparativny postup 25 terc-Butylester (+)-2-(4-(((2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny vzorca 5.0.26
01-1396-03-Ma
323
(5.0.26)
Zlúčenina vzorca 5.0.26 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 20, pri použití 2-(benzo- [1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórnikotinovej kyseliny a terc-butylesteru (+)-2-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotínovéj kyseliny a metylesteru (4-aminometyl-3-fluórfenoxy ) octové j kyseliny.
MS (m/z) : 529 (M+, 100) .
Preparatívny postup 26 terc-Butylester (+ )-2-[4-({[2-(benzo[2, 1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny vzorca 5.0.27
(5.0.27)
01-1396-03-Ma
324
Zlúčenina vzorca 5.0.27 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparativnom postupe 20, pri použití 2-(benzo- [2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)nikotínovéj kyseliny a terc—butylesteru (+)-2-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny a metylesteru (4-aminometyl-3-fluórfenoxy) octové j kyseliny.
MS (m/z): 524 (M+, 100).
Preparatívny postup 27
Metylester (R)—2—[4—({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny vzorca 5.0.28
Preparatívny postup 28
Zlúčenina vzorca 5.0.28 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparativnom postupe 20, pri použití metylesteru (R)-2-(4-aminomety1-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúceho metylesteru (4-aminometyl-3fluórfenoxy)octovéj kyseliny.
MS (m/z): 469 (M++l,20), 455 (M+-14, 100).
01-1396-03-Ma
325
Metylester (S)—2—[4—({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propidnovej kyseliny vzorca 5.0.29
(5.0.29)
Zlúčenina vzorca 5.0.29 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 20, pri použití metylesteru (S)-2- (4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúceho metylesteru (4-aminometyl-3fluórfenoxy)octovéj kyseliny.
XH NMR (C DC13) : 8,55 (dd, 1H, J= =2, 7 Hz) , 8, 26 (t, 1H, J=5 Hz) ,
8,19 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,10 (m, 1H) ,
6,79 (d, 1H, J=8 Hz), 6,55 (m, 3H), 5,98 (s , 2H), 4,68 (q, 1H,
J=6 Hz), 4,61 (d, 2H, J=6 Hz), 3,71 (s, 3H) ), 1,57 (d, 3H, J=7
Hz) .
P r eparatívn y p o s t u p 2 9
terc-Butylester (R) -2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy) pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny vzorca 5.0.30
(5.0.30)
01-1396-03-Ma
326
Zlúčenina vzorca 5.0.30 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 20, pri použití 2-(benzo- [2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny a terc-butylesteru (R)-2-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny a metylesteru (4-aminometyl-3-fluórfenoxy)octovéj kyseliny.
H NMR (CDC13) : 8,61 (dd, 1H, J=2, 8 Hz) , 8 ,18 (dd, 1H, J=2, 5
Hz) , 7,86 (t, 1H, J=9 H: z) , 7,84 (d , 1H, J=10 Hz), 7, 53 (s,
1H) , 7,23 (m, 2H), 6,55 (m, 2H) , 4, 63 (d, 2H, J=6 Hz) , 4,52
(q. 1H, J=7 Hz) , 1,52 (d, 3H, J=7 Hz) , 1,38 (s, 9H) .
Pre p a r a t í v n y P 0 s t u p 3 0
Metylester (R)-2-[3-fluór-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino(metyl)fenoxy]propiónovej kyseliny vzorca 5.0.31
(5.0.31)
Zlúčenina vzorca 5.0.31 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 20, pri použití 2-(3-kyanofe.noxy) nikotínové j kyseliny a metylesteru (R)-2-(4-aminometyl-3-flučrfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny a metylesteru (4-aminometyl-3-fluórfenoxy)octovéj kyseliny.
01-1396-03-Ma
327
XH NMR (CDC13) : δ 8,59 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,15 (dd, 1H, J=2,
5 Hz) , 8,00 (t, 1H, J=5 Hz), 7,35 (m, 5H) , 6, 56 (m, 2H) , 4, 68
(q, 1H, J=7 Hz) , 4, 62 (d, 2H, J=6 Hz) , 3, 71 (s, 3H) , 1, 57 (d,
3H, J=7 Hz) .
Preparatívny postup 31
Metylester (R)—2 — [4 — ({ [2 - (benzo [1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovéj kyseliny vzorca 5.0.32
(5.0.3 2)
Zlúčenina vzorca 5.0.32 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 20, pri použití 2-(benzo[ 1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórnikotinovej kyseliny a metylesteru (R)-2-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovéj kyseliny namiesto zodpovedajúcej 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotínovej kyse-liny a metylesteru (4-aminometyl3-fluórfenoxy)octovéj kyseliny.
XH NMR (CDC13) : δ 8,32 (dd, 1H, J=3, 8 Hz), 8,26 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H, J=3 Hz), 7,28 (t, 1H, J=8 Hz), 6,80 (d, 1H, J=8 Hz),
6,56 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 4,68 (q, 1H, J=7 Hz), 4,61 (d, 2H,
J=6 Hz), 3,72 (s, 3H), 1,57 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparatívny postup
01-1396-03-Ma
328
Metylester (R)-2-[4 - ( { [2 - (benzo[2,1,3] tiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovéj kyseliny vzorca 5.0.33
(5.0.33)
Zlúčenina vzorca 5.0.33 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 20, pri použití 2-(benzo- [2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny a metylesteru (R)-2-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny a metylesteru (4-aminometyl-3-fluórfenoxy) octovej kyseliny.
2H NMR (CDC13) : δ 8,62 (dd, 1H J=2, 8 Hz), 8,17 (dd, 1H, J=2, 5
Hz) , 8,10 (t, 1H, J=5 Hz) , 8,00 (dd, 1H, J= = 1, 10 Hz) , 7,74 (d,
1H, J=3 Hz), 7,39 (dd , 1H, J=2, 9 Hz), 7, 30 (t, 1H, J=9 Hz) ,
7,20 (m, 1H) , 6,56 (m , 2H) , 4,66 (m, 3H), 3,70 (s, 3H) , 1,56
(d, 3H, J=7 Hz).
P r e p a r . a t í v n y post u p 3 3
Etylester (R)—2—[4 — ({[2—(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]aminojmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónimidovej kyseliny vzorca 5.0.34
(5.0.34)
01-1396-03-Ma
329
K miešanému rozooku (R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]nikotinamidu (0,4 g, 0,88 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá trietyloxóniumtetrafluórborát (0,17 g, 0,88 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom naadsorbuje na malé množstvo silikagélu. Stĺpcovou chromatografiou pri použití 2% metanolu v dichlórmetáne sa získa 160 mg požadovaného produktu vo forme bezfarbého oleja (výťažok 38 %) .
MS (m/z) : 481 (M+, 100) .
Preparatívny postup 34 (R)-2-(Benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-[2-fluór-4-(l-tiokarbamoyletoxy)benzylJnikotínamid vzorca 5.0.35
(5.0.35)
Roztok (R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]-5-fluórnikotínamidu (1,0 g, 2,12 mmol) a
Lawessonovho činidla (0,52 g, 1,27 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa naadsorbuje na silikagél a prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití 20%
01-13 9 6-03-Ma
330 etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 1,01 g žltej pevnej látky (výťažok 98 %).
MS (m/z) : 486 (M+, 100) .
Preparatívny postup 35
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2-fluór-4-hydroxybenzyl)nikotínamid vzorca 5.0.36
(5.0.36)
Roztok hydrochloridu 4-aminometyl-3-fluórfenolu (4,75 g, 27 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá k miešanému roztoku 2-(benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotínovej kyseliny (14 g, 54 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (7,29 g, 54 mmol), hydrochloridu 1- [3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (10,37 g, 54 mmol) a trietylamínu (3,76 ml, 27 mmol) v N,N-dimetylformamide (130 ml) sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží v zriedenej vodnej kyseline chlorovodíkovej a extrahuje dietyléterom a potom etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú postupne zriedeným vodným hydroxidom sodným, vodou a vodným chloridom sodným. Rozpúšťadlá sa odoženú pri zníženom tlaku. Získa sa 12,2 g surového produktu. Tento zvyšok sa rozpustí v metanole (100 ml) a metanolický roztok sa 1 hodinu mieša' s IM hydroxidom litnym (10 ml), aby sa hydrolyzoval ester bisacylovaného produkuu. Rozpúšťadlá sa odoženú pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi vodou (200 ml) . Vodný roztok sa hydroxidom sodným zalkalizuje na pH 12. Vylúčená zrazenina sa
01-1396-03-Ma
331 odfiltruje a filtrát sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 12 a extrahuje etylacetátom (2 x 200 ml) . Spojené organické extrakty sa premyjú 2M uhličitanom sodným a potom vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odoženú pri zníženom tlaku. Získa sa čistý produkt (5,7 g, 14,9 mmol) vo výťažku 55 %.
Y NMR (CDC13) : 8,53 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,16 (dd, 1H, 1=2
Hz, 5 Hz ) , 7, 11 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J=8 Hz), 6,61 (d, 1H,
J=2 Hz) , 6, 52 (m, 3H) , 5,97 (s, 2H) , , 4,57 (s, 2H) .
MS (m/z): 383 (M++l, 10) . •
Preparatívny postup 36 (±) -2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-kyanoetoxy)-2—fluórbenzyl]nikotínamid vzorca 5.0.37
(5.0.37)
K miešanému roztoku 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2-fluór-4-hydroxybenzyl)nikotínamidu (5 g, 13,1 mmol), (+/-)-laktonitrilu (0,93 g, 13,1 mmol) a trifenylfosfínu (3,78 g, 14,4 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pri teplote miestnosti za miešania pridá dietylazodikarboxylát (2,3 ml,
14,4 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej pri zníženom tlaku odoženú rozpúšťadlá. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a premyje zriedeným vodným hydroxidom sodným a vodným chloridom sodným a vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlá sa odoženú pri zníženom tlaku.
01-1396-C3-Ma
332
Olejovitý zvyšok sa premyje dietyléterom a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Matečný lúh sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití 35% etylacetátu v hexáne ako elučného
činidla . Získa sa 1,5 g bielej pevnej látky (výťažok 26 %) ·
NMR ÍCDC13) : 8, ,53 (d, 1H, J=8 Hz), 8,28 (t, 1H, J: = 6 Hz) ,
8,21 (d d, 1H, J=2 Hz, 4 Hz), 7,40 (t, 1H, J=8 Hz), 7, 12 (dd,
1H, J=5 Hz, 8 Hz) , 6 ,82 (d, 1H, J=8 Hz), 6,66 (m, 3H ) , 6, 00
(s, 2H) , 4,83 (q, 1H, J=7 Hz) , 4,66 (d, 2H, J=6 Hz), 1 ,76 (d,
3H, J=7 Hz) .
Preparativny postup 37
Metylester (S)-3-(4-kyano-3-fluórfenoxy)-2-metylpropiónovej kyseliny vzorca 5.0.38
CH3
(5.0.38)
K miešanému roztoku 2-fluór-4-hydroxybenzonitrilu (1,0 g, 7,3 mmol), metylesteru (S)-3-hydroxy-2-metylpropiónovej kyseliny (0,8 ml, 7,3 mmol) a trifenylfosf ínu (2,3 g, 8,8 mmol) sa pri teplote miestnosti prikvapká dietylazodikarboxylát (1,4 ml, 8,8 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom zriedi etylacetátom a premyje postupne zriedeným vodným hydroxidom sodným, zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nej odstránia rozpúšťadlá. Olejovitý zvyšok sa premyje dietyléterom. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a matečný lúh sa naadsorbuje na silikagél a produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití 40% etylacetátu
01-1396-03-Ma
333 v hexáne ako elučného činidla. Získa sa 0,14 g žltého oleja (výťažok 8 %).
XH NMR (CDC13) : 7,49 (t, 1H, J=8 Hz), 6,73 (d, 1H, J=9 Hz),
6,70 (d, 1H, J=9 Hz), 4,21 (dd, 1H, J=7, 9 Hz), 4,01 (dd, 1H,
J=6, 9 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 1,29 (d, 3H, J=7 Hz),
Preparatívny postup 38
Hydrochlorid metylesteru (S)-3-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)-2-metylpropiónovej kyseliny 5.0.39
(5.0.39)
Metylester (S)-3- (4-kyano-3-fluórfenoxy)-2-metyl-propiónovej kyseliny (0,14 g) sa 16 hodín trepe v Parrovej nádobe za tlaku vodíka 343,5 kPa v prítomnosti hydroxidu paladnatého na uhlíku (0,01 g, 30% hmotn. Pd) v bezvodom metanole (20 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (0,5 ml). Reakčná zmes sa prefiltruje cez sklenenú fritu a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Získa sa 0,18 g bielej pevnej látky (výťažok 95 %).
MS (m/z) : 241 (M+, 100) .
Príklad 1 [4-({[2-(Benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]octová kyselina vzorca 5.5.1
01-1396-03-Ma
334 (5.5.1)
K miešanému roztoku metylesteru [4-({[2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl) -3-fluórfenoxy]octovej kyseliny (0,40 g, 0,88 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a metanole (2 ml) sa pridá vodný hydroxid lítny (2 ml, IM, 2 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odoženú pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi zriedenú vodnú kyselinu chlorovodíkovú - a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahuje dvoma alikvótmi etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku na žltú pevnú látku. Tento surový produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 80 mg bielej kryštalickej pevnej látky (0,18 mmol, výťažok 21 %) s teplotou topenia 180°C.
NMR (CD3OD) : δ 8,52 (dd, 1H, J=2 , 8 Hz) , 8,24 (br, 1H) , 8,16
(dd, 1H, J=2, 5 Hz) , 7 ,29 (t, 1H, J=4 Hz) , 7,09 (dd, 1H, J=5,
8 Hz) , 6,77 (d, 1H, J= 8 Hz) , 6,55 (m, 3H) , 5,96 (s, 2H) , 4,59
(d, 2H, J=6 Hz) , 4,52 ( s, 2H).
P r í k 1 a d 2
(+)-2-[4-({[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-y1oxy)pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.2
01-1396-03-Ma
335 (5.5.2)
Zlúčenina vzorca 5.5.2 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, pri použití terc-butylesceru (±)—2— — [4- ({ [2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino)metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpovedájú-ceho metylesteru [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3- -karbonyl]aminoJmetyl)-3-fluórfenoxy]octovej kyseliny.
Teplota topenia 136,4 až 138,0°C.
NMR (CDC13) : δ 8,59 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,30 (c, 1H, J=6
Hz), 8,21 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,30 (t, 1, J=8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J=5, 8 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8 Hz), 6,60 (s, 2H) , 4,74 (q, 1H, J=7 Hz), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz), 1,63 (d, 3H, J=7 Hz).
Príklad 3 ( + )-2-[4 - ({ [2 - (Benzo [2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbcnyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.3
(5.5.3) terc-Butylester (±)—2—[4—({[2-(benzo[2,1,3]oxadiszol-5—yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej
01-1396-03-Ma
336 kyseliny (0,17 g, 0,33 mmol) sa 2 hodiny pri teplote miestnosti mieša v kyseline mravčej (5 ml). Kyselina mravčia sa odstráni pri zníženom tlaku a produkt sa cez noc uchováva vo vysokom vákuu. Získa sa biela pevná látka (0,12 g, výťažok
80 %) ·
4H NMR (CDCI3) :58,3 6 (dd, 1H, J= =2, 7 Hz), 8,09(dd, 1H, J=2, 5
Hz) , 8,03 (br , 1H) , 7,75 (d, 1H, J=9 Hz), 7,42 (s , 1H) , 7,13
(m, 2H), 6,50 (m, 2 E , 4,54 (q, ) 1H, J=7 Hz), 4,49 (d, 1H, J=6
Hz) , 1,46 (d, 3H, J=~ Hz) .
MS (m/z): 452 (M, 10 3)
Príklad 4 (±)-2-[3-Fluór-4-({[2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.4
Zlúčenina vzorca 5.5,4 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 3, pri použití terc-butylesteru (±)—2— [3 -fluór-4-({[2-(4-fluórfenoxy)pyridin-3karbonyl] amir.ojmeeyl)-f enoxy] propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúceho terc--butylesteru (±)-2-[ 4 -({ [2 (benzo[2, 1,3]oxadíazol-5-yloxy)-pyridín-3karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny.
ľH NMR (CDC13) : δ 3,58 (d, 1H, J=7 Hz), 8,26 (s, 1H) , 8,16 (d, 1H, J=4 Hz), 7,10 (m, 4H), 6,60 (m, 2H) , 4,72 (q, 1H, J=7 Hz), 4,61 (d, 2H, J=6 Hz), 1,62 (d, 3H, J=7 Hz).
01-1396-03-Ma
337
MS (m/z) : 428 (M+, 100) .
Príklad 5 (±)-2-[3-Fluór-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.5
(5.5.5)
Zlúčenina vzorca 5.5.5 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 3, pri použití terc-butylesteru (±)-2[3--fluór-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridín-3karbonyl]aminojmetyl)-fenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúceho terc-butylesteru (±)-2-[4-(([2(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-pyridin-3karbonyl]aminojmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny.
X NMR (CDC13) : δ 8,50(dd, 1H, J=2, 6 Hz), 8,12 (dd, 1H, J=2, 5
Hz), 8, 03 (s, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H, J=5, 8 Hz) , 6,56
(m, 2H) , 4,61 (q, 1H, J=7 Hz), 4,57 (d, 2H, J= :6 Hz ), 1, 54 (d,
3H, J=7 Hz) .
MS (m/z ) : 435 (M+, 100) .
Príklad 6 ( + )-2-(4-(( [2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.6
C1-1396-03-Ma
338
Zlúčenina vzorca 5.5.6 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 3, pri použití ( + )-2-[4-({ [2,-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridin-3-karbonyl]amino}metyl) -3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúceho terc-butylesteru (±)—2 — [4 — ({ [2 - (benzo[2,1,3]oxadiazol-5yloxy)- pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3fluórfenoxy]propiónovej kyse-liny.
NMR (CDC13) : δ 8,31 (dd, 1H, J=3 , 8 Hz) , 8,02 (d, 1H, J=3
Hz), 7,28 (t, 1H, J=9 Hz), 7,23 (m, 1H) , 6, 79 (d, 1H, J=8 Hz) ,
6, 55 (m, 3H), 5, 99 ' (s, 2H), 4,73 (q, 1H, J=7 Hz) , 4,60 (d, 2H,
J=6 Hz), 1,62 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 472 (M+, 100) .
P r i k 1 a d 7
(+)-2-[4-({[2-(Benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.7
O (5.5.7)
01-1396-03-Ma
339
Zlúčenina vzorca 5.5.7 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 3, pri použití terc-butylesteru (±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]aminojmetyl.)-3-fluórfenoxy] propiónovej kyseliny namiesto zodpo-vedajúceho terc-butylesteru (±)-2-[4 -([[2(benzo[2,1,3]oxadi-azol-5-yloxy)pyridín-3karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]-propiónovej kyseliny. ľH NMR (CDC1-.) : δ 8,61 (d, 1H, J=7 Hz), 8,18 (d, 1H, J=5 Hz),
8,06 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H, J=10 Hz), 7,64 (s, 1H) , 7,43 (d,
1H, J=9 Hz), 7,29 (t, 1H, J=9 Hz), 6,60 (m, 2H) , 4,72 (q, 1H,
J=7 Hz), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz), 1,61 (d, 3H, J=7 Hz).
MS ;m/z) 468 (M+, 100).
Príklad 8 (R)-2-[4-({[2 - (Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino(metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.8
(5.5.8)
Zlúčenina vzorca 5.5.8 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, pri použití metylesteru (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúceho metylesteru [4-({ [2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy) 01-1396-03-Ma
340 pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy] octovej kyseliny.
A NMR (CDCIa) : : δ 8,59 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,31 (t, 1H, J=6
Hz) , 8,21 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,30 (t, 1H, J=8 Hz) , 7,12 (dd,
1H, J=5, 8 Hz) , 6,81 (d, 1H, J=8 Hz), 6,61 (m, T~: ), 6,00 (s,
2H) , (q, 1H, J=7 Hz), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz) Ί r , 64 (d, 3H,
J=7 Hz).
Príklad 9 (S) - 2 - [ 4 - ({ [2 - (Benzo [ 1,3] dioxol-5-yloxy) p y r idín-3- karbonyl] aminoJmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.9
(5.5.9)
Zlúčenina vzorca 5.5.9 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, pri použití metylesteru (S)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpovedájú-ceho metylesteru [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5yloxy)pyridín-3--karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]octovej kyseliny.
A NMR (CDC13) : δ 8,59 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,31 (t, 1H, J=6
Hz), 8,21 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,30 (t, 1H, J=8 Hz), 7,12 (dd,
1H, J=5, 8 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8 Hz), 6,61 (m, 3H) , 6,00 (s,
2H), 4,74 (q, 1H, J=7 Hz), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz), 1,64 (d, 3H,
J=7 Hz' .
01-1336-03-Ma
341
Príklad 10 (R)-2-[4-({[2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.10
(5,5.10)
Zlúčenina vzorca 5.5.10 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, pri použití metylesteru (R)-2-[4-(í[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl] aminoJmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpo-vedajúceho metylesteru [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5yloxy)-pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)-3-fluórfenoxy]octovej kyseliny.
XH NMR (CDC13) : δ 8,36 (dd, 1H, J=2, 7 Hz), 8,09(dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8,03 (br, 1H) , 7,75 (d, 1H, J=9 Hz), 7,42 (s, 1H) , 7,13 (m, 2H), 6,50 (m, 2H) , 4,54 (q, 1H, J=7 Hz), 4,49 (d, 2H, J=6
Hz), 1,46 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z) : 452 (M+, 100) .
Príklad 11 (R)-2-[3-Fluór-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]aminoJmetyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.11
01-1396-03-Ma
342 (5.5.11)
Zlúčenina vzorca 5.5.11 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, pri použití metylesteru (R)-2-[3-fluór-4- ({ [2— (3-kyanofenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)fenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúceho metylesteru [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]octovej kyseliny.
NMR (CDC13) : δ 8, 50 (dd, 1H, J=2, 6 Hz) , 8,12 (dd, 1H, J-2,
5 Hz), 8,03 (s, 1H) f 7,35 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H, J=5, 8 Hz) ,
6,56 (m, 2H), 4,61 (q, 1H, J=7 Hz), 4,57 (d, 2H, J=6 Hz), 1,54
(d, 3H, J=7 Hz) .
MS (m/z) : 435 (M+, 100) .
Príklad 12 (R)-2-[4-({[2-(Benzo [1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridín-3-karbonyl]amino)metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.12
(5.5.12)
Zlúčenina vzorca 5.5.12 sa pripraví podobným spôsobom, aký kyseliny.
je opísaný v príklade 1, pri použití metylesteru (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpc-vedajúceho metylesteru [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5yloxy)-pyridin-3-karbonylJ amino}metyl)-3-fluórfenoxy]octovej
01-1396-03-Ma
343 3H NMR (CDC13) : δ 8,33 (dd, 2H, J=3,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J=3
Hz), 7,30 (t, 1H, J=8 Hz), 6,80 (d, 1H, J=8 Hz), 6,62 (m, 3H),
6,56 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 6,01 (s, 2H), 4,74 (q, 1H, J=7 Hz),
4,62 (d, 2H, J=6 Hz), 1,65 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z) : 472 (M+, 100) .
Príklad 13 (R)-2-[4-({[2 - (Benzo [2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminofmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina · vzorca 5.5.13
(5.5.13)
Zlúčenina vzorca 5.5.13 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, pri použití metylesteru (R)—2—[4— -({ [2-(benzo [2,1,3]tradiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpo-vedajúceho metylesteru [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5yloxy)-pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)-3-fluórfenoxy]octovej kyseliny.
NMR (CDCI3) : δ 8,60 (d, 1H, J =7 Hz), 8,18 (d, 1H, J =5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=10 Hz), 7,64 (s, 1H) , 7,43 (d,
1H, J=9 Hz) , 7,29 (t, 1H, J=9 Hz) , 6,60 (m, 2H) , 4,72 (q, 1H,
J=7 Hz) , 4,63 (d, 2H, J=6 Hz), 1, 61 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z) 468 (M+, 100)
Príklad 14
01-1396-03-Ma
344 (R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]nikotínamid vzorca 5.5.14
(5.5.14)
K miešanému roztoku (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl·]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny (0,25 g, 0,55 mmol) v etylénglykoldimetyléteri (20 ml) sa pri -10°C pridá N-metylmorfolín (0,06 ml, 0,55 mmol) a potom prikvapká izobutylchlórformiát (0,071 ml, 0,55 mmol). Zakalený roztok sa 10 minút mieša pri -10°C. Reakčná zmesí sa 10 minút nechá prebublávať amoniakom. Reakčná zmes sa potom zahreje na teplotu miestnosti, 15 minút mieša a rozdelí medzi chloroform a vodu. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a pri zníženom tlaku skoncentruje na bielu pevnú látku. Po rýchlej chromatografii na stĺpci pri použití 1% metanolu v dichlórmetáne sa získa 0,15 g bielej pevnej látky (výťažok 60 %) .
NMR (CDC13) : δ 8,57 (d, 1H, J=7 Hz) , , 8,24 (br, 1H) , 8,19 (d,
1H, J=5 Hz), 7,33 (t, 1H, J=9 Hz) , 7, 10 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H,
J=8 Hz), 6,58 (m, 3H) , 6,25 (br, 1H) , 5,99 (s, 2H), 5,38 (br,
1H), 4,60 (m, 3H), 1,55 (d, 3H, J= 7 Hz ) ·
MS (m/z): 454 (M++l, 100).
Príklad
01-1396-03-Ma
345 (R)-2-(Benzo [2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4 -(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]nikotinamid vzorca 5.5.15;
CH3
nh2 (5.5.15)
Zlúčenina vzorca 5.5.15 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 14, pri použití (R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej (R)-2 - [4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3karbonyl]amino}-metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny.
L NMR (CDC13) : δ 8, 61 (dd, 1H, J =2, 7 Hz), 8,19 (dd,1H, J= 2, 5
Hz), 7, 87 (t, 1H, J=9 Hz) , 7,52 (d, 1H, J=2 Hz), 7,33 ( s, 1H) ,
7,25 (t , 1H, J=5 Hz) , 6, 63 (m, 2H) , 6,26 (br, 1H) , 5, 47 (br,
1H), 4, 64 (d, 2H, J=6 Hz) , 4,58 (q, 1H, J=7 Hz), 1,54 (d, 3H,
J=7 Hz).
MS (m/z) : 452 (M++l, 100) .
Príklad 16 (R)-2-(Benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]nikotinamid vzorca 5.5.16
(5.5.16)
91-1336-03-Ma
346
Zlúčenina vzorca 5.5.16 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 14, pri použití (R)-2-[4-({[2-(benzo•2, 1, 3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl) -3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej (R)-2 - [4 - (( [2 - (benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3karbcnyl]amino}-metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny.
:H NMR (CDC13) : δ 8,63 (dd, 1H, J=2, 7 Hz), 8,19 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7,87 (t, 1H, J=9 Hz), 7,52 (d, 1H, J=2 Hz), 7,33 (s,
1H), 7,25 (t, 1H, J=5 Hz), 6,63 (m, 2H), 6,26 (br, 1H), 5,47
(br, 1H), 4,64 (d, 2H, J=6 Hz) , 4,57 (q, 1H, 6=7 Hz), 1, 54 (d,
3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 468 (M++l, 100).
Príklad 17 íR)-N-[4-(1-Karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]-2-(3-kyanofenoxy)nikotinamid vzorca 5.5.17
(5.5.17)
Zlúčenina vzorca 5.5.17 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 14, pri použití (R)-2-[3-fluór-4-({[2(3--kyanofenoxy)pyridín-3karbonyl]amino}metyl)fenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej (R)—2—[4—({[2-(benzo[1,3]-dioxol-501-1396-03-Ma
347 yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy] propiónovej kyseliny.
XH NMR (CDCli) : δ 8,59 (dd, 1H, J=2, 7 Hz), 8,16 (dd, 1H, J=2
Hz) , 8,03 (t, 1H, J=9 Hz), (br, 1H), 5,48 (br, 1H), 4,59 MS (m/z): 435 (M++l, 100).
P r í k
7,38 (m, 4H) , 6,63 (m, 2H), 6,27 (m, 3H), 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
a d 18 (R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoyletoxy) -2-fluórbenzyl]-5-fluórnikotínamid vzorca 5.5.18
Zlúčenina vzorca 5.5.18 sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 14, pri použití (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny namiesto zodpovedajúcej (R) -2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3karbonyl]amino)-metyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny.
}H NMR (CDC13) : 58,31 (m, 2H), 8,02 (d, 1H, J= :3 Hz) , 7,32 (t,
1H, J=8 Hz), 6,80 (d, 1H, J=8 Hz), 6, 60 (m, 3H), 6,26 (br,
1H) , 6,00 (s, 2H), 5,35 (br, 1H) , 4, . 07 (m, 3H ) , 1,55 (d, 3H,
J=7 Hz) .
MS (m/z): 472 (M++l, 100).
01-1396-03-Ma
348
Príklad 19 (±)-2-(Benzo [ 1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy]benzyl}nikotínamid vzorca 5.5.19
Roztok ( + )-2 - (benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-kyanoetoxy)-2-fluórbenzyl]nikotinamidu (1,5 g, 3,5 mmol) v bezvodom toluéne (5 ml) sa premiestni do malej tlakovej nádoby a pridá sa k nemu dibutylcínoxid (0,53 g, 2,1 mmol) a trimetylsilylazid (1,7 ml, 21 mmol). Skúmavka sa uzatvorí a umiestni pod ochranný kryt. Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri 55°C, potom zahreje na 110°C a cez noc mieša. Čierna reakčná zmes sa ochladí na 0 až 5°C, tlaková nádoba sa otvorí a zvyšok sa vyberie do metanolu. Metanol sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Organický roztok sa dvakrát premyje nasýteným vodným uhličitanom sodným. Vodné fázy sa spoja, okyslia koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Hnedý olejovitý zvyšok sa umiestni na stĺpec silikagélu. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky (0,46 g, 28 %).
Y NMR ;CDC13) : 8,58 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,43 (t, 1H, J=6 Hz), 8,21 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,13 (m, 2H) , 6,79 (d, 1H,
01-1396-03-Ma
349
J=8 Hz), 6,61 (d, 1H, J=2 Hz), 6,53 (m, 3H) , 5,99 (s, 2H) ,
5,72 (g, 1H, J=7 Hz), 4,57 (d, 2H, J=5 Hz), 1,78 (d, 3H, J=6
Hz) .
MS (m/z): 47 9 (M++l, 40).
Príklad 20 (R) -2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluór-4-[1-(5-metyl-4H-[1,2,4 Jtriazol-3-yl)etoxy]benzyl}nikotínamid vzorca 5.5.20
Roztok etylesteru (R)-2-[4-({[2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónimidovej kyseliny (0,16 g, 0,33 mmol) a acecylhydrazidu (24 mg, 0,31 mmol) v n-butanole (20 ml) sa 20 hodín mieša pri 80°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, rozloží v nasýtenej vodnej kyseline šťaveľovej a extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití 3% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa lepivá žltá pevná látka (12 mg). Tento zvyšok sa ďalej prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri použití 10% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 7 mg požadovaného produkt (výťažok 4 %) .
ZH NMR (CDC13) : 8,52 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,42 (s, 1H) , 8,21 (dd, 1H, J=5,0, 1,9 Hz), 7,19 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7,11 (m, 1H), 6,77
01-1396-03-Ma
350 (m, 4H) , 6,00 (s, 2H) , 5,48 (d, 2H, J=6,6 Hz), 4,60 (s, 2H)
2,45 (s, 3H), 1,75 (d, 3H, J=6,7 Hz).
P r í .< 1 a d 21 (R)-2-(Benzo [ 1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-{2-fluór-4-[1-(5-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)etoxy]benzyl}nikotínamid vzorca
5.5.21
(5.5.21)
Roztok (R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-[2
-fluór-4-(1-tiokarbamoyletoxy)benzyljnikotínamidu (0,1 g, 0,21 mmol) v pyridíne (5 ml) sa za miešania zahrieva na 70°C a pomocou injekčnej striekačky sa k nemu pridá bezvodý hydrazín (1,5 ml, 50 mmol) . Reakčná zmes sa 5 minút mieša pri 70°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a pri znížencm tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa 1 hodinu uchováva vo vákuu, potom vyberie do čerstvého pyridínu (5 ml). K pyridínovému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá acetylchlorid (0,057 ml, 0,8 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni pyridín a objem zmesi sa doplňuje N,N-dimetylformamidcm (5 ml).
Vzniknutý roztok sa 4 hodiny mieša pri 130°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, rozloží vodou (50 ml) a extrahuje dietyléterom. Spojené organické extrakty sa vysušia
01-1396-03-Ma
351 síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú takmer do sucha. Zvyšok sa umiestni na stĺpec silikagélu a prečisti stĺpcovou chromatografiou pri použití elučného gradientu 1% metanol v dichlórmetáne až 5% metanol v dichlórmetáne. Získa sa biela pevná látka (7,6 mg, výťažok 7 %).
MS (m/z) : 509 (M+, 20) .
[a] D= +24° (CHC13)
Príklad 22 (±)-2-(Benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy]benzyl}nikotinamid vzorca 5.5.22
(5.5.22)
Roztok (±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-kyanoetoxy)-2-fluórbenzyl]nikotínamidu (1,5 g, 3,5 mmol) v bezvodom toluéne (5 ml) sa premiestni do malej tlakovej nádoby a pridá sa k nemu dibutylcinoxid (0,53 g, 2,1 mmol) a trimetylsilylazid (1,7 ml, 21 mmol). Skúmavka sa uzatvorí a umiestni pod ochranný kryt. Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri 55°C, potom zahreje na
110°C a cez noc mieša.
Čierna reakčná zmes sa ochladí na až 5°C, tlaková nádoba do sa otvorí a zvyšok sa odstránia ori zníženom dvakrát fázy sa metanolu. Rozpúšťadlá sa zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Organický roztok sa premyje nasýteným vodným uhličitanom sodným. Vodné spoja, okyslia koncentrovanou kyselinou
01-1396-03-Ma
352 chlorovodíkovou a extrahujú dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Hnedý olejovitý zvyšok sa umiestni na stĺpec silikagélu. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou pri použití 5% metanolu v dichlór-metáne ako elučnéhc činidla sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky (0,46 g, 28 %) .
2H NMR (CDCla) : 8,58 (dd, 1 H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,43 (t, 1H, J=6
Hz) , 8,21 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,13 (m, 2H), 6,79 (d, 1H,
J=8 Hz), 6,61 (d, 1H, J=2 Hz), 6,53 (m, 3 H) , 5,99 (s, 2H),
5,72 (q, 1H, J=7 Hz), 4,57 (d, 2H, J=5 Hz), 1,78 (d, 3H, J=6
Hz) .
MS (m/z): 479 (M+1, 40).
Príklad 23 (R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[2-fluór-4-(2-hydroxy-1,2-dimetylpropoxy)benzyl]nikocínamid vzorca 5.5.23
(5.5.23)
K miešanému roztoku metylesteru (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]aminojmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónovej kyseliny (0,10 g, 0,213 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri -10°C pridá metylmagnéziumchlorid (3,0 ml, 1,07 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša pri 10°C. Výsledný roztok sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a ďalších 16 hodín mieša. Pozom sa reakčná zmes rozloží vodcu a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrszvy
C 1-1396-03-Ma
353 sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú na biely olej. Tento zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 40 mg bieleho prášku (výťažok 40 .
'-.t NMR (CDC13) : 5,60 (d, 1H, J=7,4 Hz), 8,25 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H, J=4,6 Hz), 7,31 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J=5,0,
7,9 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,67 (m, 4H) , 6,00 (s, 2H) , 4,64 (d, 2H, J=4,6 Hz), 4,12 (q, 1H, J=6,2 Hz), 1,25 (s, 6H) , 1,22 (d, 3H, J=6,2 Hz).
MS (m/z) : 4 67 (M‘, 100) .
Príklad 24 'R) - 2- (Ber. z c [ 1,3] dioxol-5-yloxy) -5-fluór-N- [2-fluór-4 - (2-hydroxy-1,2-dimetylpropoxy)benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.24
(5.5.24)
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 23, pri použití metylesteru (R)-2-[4-({[2- (benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridín-3-karbonyl]amino}metyl) -3-f luórfer.oxy] propiónovej kyseliny.
A NMR (CDCI3) : 8,33 (dd, 1H, J=8,3, 3,3 Hz), 8,30 (s, 1H) ,
8,03 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,30 (t, 1H, J=8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,62 (m, 4H), 6,01 (s, 2H) , 4,63 (d, 2H, J=5,8 Hz), 4,12 (q, 1H, J=6, 2 Hz), 1,25 (s, 6H), 1,22 (d, 3H, J=6,2 Hz). MS (m/z): 487 (M-100).
01-1396-03-Ma
354
Príklad 25 (S)—3 — [4 — ({ [2 - (Benzo [1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl ] amino)metyl)-3-fluórfenoxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.25
(5.5.25)
2-(Benzo-[1,3]-dioxol-5-yloxy)nikotínová kyselina (0,168 g, 0,65 mmol), hydrochlorid metylesteru (S)-3-(4-aminometyl-3-fluórfenoxy)-2-metylpropiónovej kyseliny (0,18 g, 0,65 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,097 g, 0,72 mmol), hydrochlorid 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidu (0,138 g, 0,72 mmol) a trietylamín sa rozpustí v N,Ndimetylformamide (6 ml). Vzniknutý roztok sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, postupne premyje zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, zriedeným vodným hydroxidom sodným a vodným chloridom sodným a vysuší síranom sodným. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Zvyšok sa vyberie do tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (2 ml) a vodného hydroxidu lítneho (2 ml, IM, 2 mmol) . Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odoženú pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi zriedenú vodnú kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahuje dvoma alikvótmi etylacetátu. Organické vrstvy sa zhromaždia, premyjú vodným
01-1396-03-Ma
355 chloridom sodným, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri
zníženom tlaku. Získa sa biela pevná látka (0,12 g, výťažok 39
0 ) · XH NMR (CDC13) : 8,60 (d, 1H, J=8 Hz ), 8,20 (m, 2H), 7,30 (t,
1H, J=8 Hz), 7,11 (m, 1H) , 6,81 (d, 1H, J=8 Hz) , 6,62 (m, 3H) ,
6,00 (s, 2H), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz), 4,13 (dd, 1H, J=7, 9 Hz) ,
3,93 (dd, 1H, J=6, 9 Hz) , 3,70 (s, 3H) , 2, 91 (m, 1H), 1,26 (d,
3H, J=7 Hz) .
MS (m/z): 469 (MH+, 100) .
Príklad 26
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-[2-fluór-4-(pyridin-2-ylmetoxy)benzyl]nikotinamid vzorca 5.5.26
(5.5.26)
K miešanému roztoku 100 mg (0,25 mmol) 2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-(2-fluór-4-hydroxybenzyl)nikotinamidu [pripraveného podľa príkladu 35 pri použití 2-chlór-5-fluórnikotínovej kyseliny (EP 0634413 Al)], 10 ml dimetylformamidu a 175 mg (1,25 mmol) uhličitanu draselného sa pridá dimetylformamidový roztok (5 ml) obsahujúci 82 mg (0,5 mmol) hydrochloridu 2-chlórmetylpyridínu (Aldrich) a 1 ekvivalent trietylamínu. Reakčná zmes sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti, potom naleje do ľadovej vody (200 ml) a vzniknutá
01-13 96-0 3-Ma
356 pevr.á látka sa odfiltruje, premyje chladnou vodou a vysuší za vákua. Získa sa požadovaný produkt.
MS '.m/z): 492 (M+, 100).
ÍR ( CDCI3) : 8,58 (d, 1H, J=5 Hz) , 8,32 (dd, 1H, J= =4,9 Hz) ,
8,02 (d, 1H, J=3 Hz), 7,71 (dt, 1H, J=2,10 Hz) , 7,47 (d, 1H,
j=2 Hz) , 7,26 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, . J=8 Hz), 6, 71 (m, 3H) ,
6, 62 (d, 1H, J=3 Hz), 6,56 (dd, 1H, J=2,8 Hz), 6,00 (s, 2H) ,
5,2 (s, 2H), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz)
Príklad 27
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-[2-fluór-4-(pyridín-4 -ylmetoxy)benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.27
(5.5.27)
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 26, pri použití hydrochloridu 4-chlórmetylpyridínu (Aldrich) .
MS (m/z) : 492 (M+, 100) .
'H-NMR (CDC13) : 8,38 (m, 2H) , 8,02 (d, 1H, J=3 Hz), 7,74 (m, 1H), 7,26 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H, J=8 Hz), 6,71 (m, 3H) , 6,62 (d, 1H, J=3 Hz), 6,56 (dd, 1H, J=2,8 Hz), 6,00 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,63 (d, 2H, J=6 Hz) .
Príklad 28
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluro-N-[2-fluór-4-(pyridín-3-ylmetoxy)benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.28
01-1396-03-Ma
357
(5.5.28)
Zlúčenina uvedená v nadpisu sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 26, pri použití hydrochloridu 4-chlórmetylpyridínu (Aldrich) .
MS (m/z) : 492 (M+, 100) .
A-NI MR (CDC13) : : 8, 81 (s, 1H), 8, 64 (d, 1H, J=5 Hz) , 8, 35 (m,
2H) , 8,02 (d, 1H, J=3 Hz), 7,71 (dt, 1H, J= =2,10 Hz) , 7,47 (d,
1H, J=2 Hz), 7 ,26 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J=8 Hz) , 6,71 (m, 3H) ,
6, 62 (d, 1H, J=3 Hz) , 6,56 (dd, 1H, J=2,8 Hz) , 6,00 (s, 2H) ,
5,2 (s, 2H), 4 , 63 (d, 2H, J=6 Hz)
v

Claims (9)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 kde
-j predstavuje číslo 0 alebo 1; pričom keď j predstavuje číslo 0, potom n musí predstavovať číslo 2;
-k predstavuje číslo 0 alebo 1; -m predstavuj e číslo 0, 1, 2 alebo 3; -n predstavuje číslo 1 alebo 2;
-W1 a W2 predstavuje skupinu -O-; -S(=O)t-, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; alebo skupinu -N (R3)-, kde R3 má ďalej uvedený význam;
-Y predstavuje skupinu =C(R1a)-, kde R1a má ďalej uvedený význam; alebo -[N=> (0) k]kde k predstavuje číslo 0 alebo
1;
kde
01-1396-03-Ma
359
--R1* predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H;
-F; -Cl; -CN; -N02; -(C1-C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkynylskupiny; fluórovanej (C1-C3) alkylskupiny; fluórovanej (C1-C3) alkoxyskupir.y; -OR16 a -C (=0) NR22aR22b; kde
---R22a a R22b predstavuje každý nezávisle -H; -CH3; -CH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; -CH(CH3)CH2CH3; -CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu alebo cyklopentylskupinu;
-Ra a Rb predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -F; -CF3; -(Ci~C4) alkylskupiny;
-(C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny a benzylskupiny; pričom každý z cykloalkylových, fenylových a benzylových zvyškov je nezávisle substituovaný 0 až 3 substituentmi R10;
kde
--R10 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny; pyridylskupiny; -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0); -OR16; -N02, -CN; -C(=0)0R16; -O-C(=O)R16;
-C (=0) NR16R17; -0-C (=0) NR16R17; -NR15R17; -NR16C (=0) R17;
-NR16C (=0)0R17; -NR16S (=O)2R17 a -S (=0) 2NR16R17; pričom fenylskupina alebo pyridylskupina je substituovaná 0 až 3 zvyškami R11;
kde
---R11 predstavuje -F; -Cl; -CF3; -CN; -N02; -OH; -(C1-C3) alkoxyskupinu; -(C1-C3) alkylskupinu; alebo -NR16R17;
a
01-1396-03-Ma
360
----R16 a R17 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -(Ci-CJ alkylskupiny; - (C2-Z4) alkenylskupiny; - (C3-C6) cykloalkylskupiny; fenylskupinv; benzylskupiny a pyridylskupiny; pričom každá z uvedených alkylových, alkenylových, cykloalkylových, fenylových, benzylových a pyridylových skupín je substituovaná 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -F, -Cl, -CF3, -CN a -(C1-C3) alkylskupiny;
alebo
-RA a Rb sú brané dohromady, ale iba v prípade, že m predstavuje číslo 1, za vzniku spirocyklického zvyšku vzorca 1.2.0 kde
--r a s predstavuje každý nezávisle číslo 0 až 4, pričom súčet r+s je aspoň 1, ale najvyššej 5;
--XA je zvolený zo súboru skladajúceho sa z -CH2-, -CH (R11)- a
C(Rn)2~, kde R11 je pri každom svojom výskyte volený nezávisle a má hore uvedený význam; -NR15-, kde R15 má ďalej uvedený význam: -O-; a -S(=O)t-, kde t predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
a
01-1396-03-Ma
361 spirocyklický zvyšok parciálneho vzorca (1.2.0) je substituovaný na ktoromkoľvek jednom alebo viacerých zo svojich atómov uhlíka, ktoré nie sú súčasťou zvyšku XA, 0 až 3 substituentmi R14, kde R14 má ďalej uvedený význam; na svojom atóme dusíka 0 alebo 1 substituentom R15, kde R15 má ďalej uvedený význam, a na svojom atóme síry 0 alebo 2 atómy kyslíka;
-Rc a R° majú rovnaký význam ako RA a RB s tým rozdielom, že jeden z nich musí predstavovať -H, a sú volené nezávisle od seba i na RA a RB;
-R1 a R2, ktoré sa môžu jednotlivo alebo spoločne vyskytovať na ktoromkoľvek kruhu alebo kruhoch zahŕňajúcich význam zvyšku J2, ako je definovaný ďalej, pričom R1 a R2 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -F; -Cl; -CN; -NO2; - (Ci~C4) alkylskupiny; - (C2-C4) alkynylskupiny; fluórovanej (C1-C3) alkylskupiny; -OR16; a -C (=0) NR22aR22b; kde R16, R22a a R22 b majú hore uvedený význam;
-R3 predstavuje -H; -(C1-C3) alkylskupinu; fenylskupinu;
benzylskupinu; alebo skupinu -OR16, kde R16 má hore uvedený význam;
-R4, R5 a R6, ktoré sa môžu jednotlivo alebo spoločne vyskytovať na ktoromkoľvek kruhu alebo kruhoch zahŕňajúcich význam zvyšku J1, ako je definovaný ďalej, pričom každý z R4, R5 a R6 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z
-(a) -H; -F; -Cl; -(C2-C4) alkynylskupiny; -R16; -OR16;
-S(=0)pR16; -C(=0)R16; -C(=O)OR16; -OC(=O)R16; -CN; -N02;
01-1396-03-Ma
362
-C (=0) NR16R17; -0C (=0) NR16R17; -NR22aC (=0) NR16R17; -NR22aC (=NR12) NR15R17; -NR22aC (=NCN) NR16R17; -NR22aC (=N-NO2) NR15R17; -C (<\R22a) NR16R17; -CH2C (=NR22a) NR16R17; -OC (=NR22a) NR16R17; -OC (=N-NO2) NR16R17; -NR16R17; -CH2NR16R17; -NR22 aC (=0) R1S;
-NR22aC (=0) OR16; =NOR16; -NR22aS (=0) PR17 -S (=0) PNR16R17; a
-CH2C (=NR22 a)NR16R17;
kde
--p predstavuje číslo O, 1 alebo 2; a R22 a, R1S a R17 ma.jú hore uvedený význam;
-(b) -(C1-C4) alkylskupiny a -(C1-C4) alkoxyskupiny v prípade, že jeden alebo viaceré z R4, R5 a R6 predstavuje skupinu -OR16 uvedenú hore v odseku (a) a R16 predstavuje - (C1-C4) alkylskupinu; pričom alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi -F alebo -Cl; alebo 0 alebo 1 substituentom zvoleným z (C1-C2) alkoxykarbonylskupiny; (Ci-C2) alkylkarbonylskupiny a (Cj-C2) alkylkarbony1oxyskupiny;
-(c) arylového alebo heterocyklylového zvyšku zvoleného zo súboru skladajúceho sa z fenyl-; benzyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; oxetanyl-; tienyl-; tetrahydrotienyl-; pyrolyl-; pyrolidinyl-; oxazolyl-; oxazolidinyl-; izoxazolyl-; izoxazolidinyl-; tiazolyl-; tiazolidinyl-; izotiazolyl-; izotiazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl, imidazolyl-; imidazolidinyl-; pyridinyl-; pyrazir.yl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperidiny1-; piperazinyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl·-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-, paratiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-di01-1396-03-Ma
363 hydrobenzofuryl-; 2-H-chromenyl-; chromanyl-; benzotienyl·-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benztiazolyl-; chinolyl-; izochinolyl-; ftalazinyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; a purinylskupiny; pričom arylový a heteroarylový zvyšok je každý nezávisle substituovaný 0 až 2 substituentmi R14;
kde
--R14 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -(C1-C4) alkylskupiny; - (C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; pričom táto alkyl-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyla chinolylskupina je substituovaná . 0, 1 alebo 2 substituentmi -F, -Cl, -CH3, -OR15, -NO2, -CN alebo
-NR16R17; a R14 sa ďalej skladá z -F; -Cl; -CF3; oxoskupiny (=0); -OR16; -NO2; -CN; -C(=O)OR16; -O-C(=O)R16;
-C (=0) NR16R17; -0-C (=O)NR15R17; -NR16R17; -NR16C (=0) R17;
-NR16C (=0) OR17; -NR16S (=0) 2R17; alebo -S (=0) 2NR16R17; kde R16 a R17 majú hore uvedený význam;
a ďalej kde
---R13 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H; -NR16R17; -C(=0)R16; -OR16; -(Či-C4) alkyl-OR16; -C(=O)OR16; -(Ci-C2) alkyl-C (=0) OR16; -C (=0) NR16R17; -(Ci-C4) alkylskupiny; -(C2-C4) alkenylskupiny; - (CH2)u~ (C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny a chinolylskupiny; pričom alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, pyridyl- alebo chinolylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi R12; kde R16 a R17 majú hore uvedený význam; a
01-1396-03-Ma
364 kde
----R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -CO2R18; -OR16; -CN; -C (=0) NR18R19;
-NR18R19; -NR18C (=0) R19; -NR18C (=0) OR19; -NR13S (=0) pR19;
-S (=0) pNR18R19, kde p predstavuje čislo 1 alebo 2; -(X-CJ alkylskupiny a -(Ci-C4) alkoxyskupiny v prípade, že R12 má význam skupiny -OR15 uvedený hore a R16 predstavuje -(Ci~C4) alkylskupinu; pričom uvedená alkylová a alkoxylová skupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl;
-(Cj-C2) alkoxykarbonylskupiny; -(Ci-C2) alkylkarbonylskupiny a -(Ci~C2) alkylkarbonyloxyskupiny; kde R16 má hore uvedený význam; a kde
18 19
-----R a R su nezávisle zvolene zo súboru skladajúceho sa z -H; -(C1-C4) alkylskupiny a fenylskupiny; pričom alkylskupina a fenylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi -F; alebo -Cl;
alebo v prípade, že J1 predstavuje fenylskupinu,
-(d) R5 a R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku, ktorým je člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálneho vzorca (1.3.1) až (1.3.15):
01-13 96-03-Ma
365 (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) /-Ν· (O) r23 (1.3.14) (1.3.15) kde
-R20 a R21 predstavuj e vždy člen nezávisle zvolený skladajúceho sa z -H; -F; -Cl; -CH3; -CH2F; -CHF2; -CF3;
-OCH3; a -OCF3;
— — R2j a R2“ predstavuje každý nezávisle -H; -CH3, -OCH3; ~CH2CH3; -OCH2CH3; -CH2CH2CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CE2CH3;
-CH(CH3)CH2CH3; -CH2CH (CH3) 2; -C(CH3)3; alebo chýba, a v tomto prípade prerušovaná čara predstavuje dvojnú väzbu;
-J1 predstavuje zvyšok, ktorý zahŕňa nasýtený alebo nenasýtený uhlíkatý kruhový systém, ktorý je 3- až 7členný monocyklický, alebo 7- až 12členný anelcvaný polycyklický, pričom J1 nepredstavuje prerušený alebo obmedzený biarylový zvyšok definovaný ďalej; pričom prípadne jeden uhlíkový atóm tohto uhlíkatého kruhového systému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry, a prípadne druhý a ďalej pripadne tretí uhlíkový atóm tohto systému môže byť nahradený dusíkom;
pričom
01-1396-03-Ma
366 zvyšok vo význame J1 je substituovaný na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich kruhov substituentmi R4, R5 a R6, ktoré majú hore uvedený význam;
-J2 predstavuje zvyšok zahŕňajúci nasýtený alebo nenasýtený uhlíkatý kruhový systém, ktorý je 3- až Včlenný monocyklický, alebo 7- až 12členný ar.elovaný polycyklický, s tou výnimkou, že J2 nepredstavuje prerušený alebo obmedzený biarylový zvyšok, pričom prípadne jeden uhlíkový atóm tohto uhlíkatého kruhového systému môže byť nahradený heteroatómom zvoleným z dusíka, kyslíka a síry, a prípadne druhý a ďalej prípadne tretí uhlíkový aróm tohto systému môže byť nahradený dusíkom;
pričom zvyšok vo význame J2 je substituovaný na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich kruhov substituentmi R1 a R2, ktoré majú hore uvedený význam;
-D predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo
-(a) súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálneho vzorca
1.1.1 až 1.1.9 (1.1.1) (1.1.2) (1.1.3) (1.1.4)
01-1396-03-Ma
367
OR9 My Ŕ7 0 Ar’ p16 n .K R16 R17 .M 0 . A, (1.1.5) (1.1.6) (1-1.7) (1.1.8) (1.1.9)
kde * označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho · vzorca (1.1.1) až (1.1.9) k zostávajúcej časti všeobecného vzorca (1.0.0);
--q predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, pričom keď q predstavuje číslo 2, potom R9 aspoň v jednom prípade predstavuje -H, a keď q predstavuje číslo 3, potom R9 aspoň v dvoch prípadoch predstavuje -H;
--v predstavuje číslo 0 alebo 1;
---W3 predstavuje zvyšok vzorca -O-; -N (R9)-, kde R9 má ďalej uvedený význam; alebo -OC(=O)-;
--R7 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z — d) -H;
— (2) - (Ci-C6) alkylskupiny; -(C2-Cg) alkenylskupiny a
-(C2-C6) alkynylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má hore uvedený význam;
01-1396-03-Ma
368
--(3) - (CH2)U-(C3-C7) cykloalkylskupiny, kde u predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a (C3-C7) cykloalkylová časť je substituovaná 0 až 3 substituenomi R10, kde R10 má hore uvedený význam; a
--(4) fenylskupiny a benzylskupi.ny, pričom táto fenylskupina a benzylskupina je nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi R10, kde R10 má hore uvedený význam;
g
--R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z
--(1) fenyl-; tetrazol-5-yl-; 1,2,4-triazol-3-yl-; 1,2,4-triazol-3-on-5-yl-; 1,2,3-triazol-5-yl-; imidazol-2-yl-; imidazol-4-yl-; imidazolidin-2-cn-4-yl-; 1,3,4-oxadiazolyl-; 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-yl-; 1,2,4-oxadiazol-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-yl-; 1,2,4-oxadiazol-5-yl-; l, 2, 4-oxadiazol-3-on-5-yl~; 1,2,ô-tiadiazolyl-; 1,3,4-tiadiazolyl-; morfolinyl-; paratiazinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl·-; tiazolyl-; izotiazclyl-; pyrolyl-; pyrazolyl-; sukcinimidyl-; glutarimicyl-; pyrolidonyl-; 2-piperidonyl-; 2-pyridonyl-; 4-pyridonyl-; pyridazin-3-onyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; pyrazinyl- a pyridazinylskupiny; a
--(2) indolyl-; indolinyl-; izoindclinyl-; benzo[b]furyl-;
2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-dihydroizobenzofuryl-; 2H-1-benzopyranyl-; 2-H-chrcmenyl-; chromanyl-; benzotienyl-; lH-indazolyl-; benzímidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benzotiazolyl, benzotriazolyl-; benzotriazinyl-; ftalazinvl, 1, 8-naftyridinyl, chi.nolyl-; izochinolyl-; chinazolinyl-; chinoxalinyl-; pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl-; pyrimido [ 4,5-d]pyrimidinyl -; imidazo[1,2-a]pyridinyl-; pyridopyridinyl-; pteridinyl- a lH-purinylskupiny;
01-1396-03-Ma
369 pričom ktorýkoľvek zvyšok uvedený hore v odseku (1) alebo (2) je prípadne substituovaný (i) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich atómov uhlíka prípadne substituentom R14, kde R14 má hore uvedený význam; (ii) na ktoromkoľvek alebo ktorýchkoľvek zo svojich atómov dusíka, ktoré nepredstavujú miesto pripojenia tohto zvyšku, prípadne substituentom R15, kde R15 má hore uvedený význam, vrátane všetkých jeho tautomérnych foriem; a (iii) na ktoromkoľvek svojom atóme síry, ktorý nepredstavuje miesto pripojenia tohto zvyšku, 0, 1 alebo 2 atómami kyslíka;
--R9 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -H;
-(C1-C4) alkylskupiny; -(C3-C7) cykloalkylskupiny; fenylskupiny; benzylskupiny; pyridylskupiny; -C(=O)OR-16;
-C (=0) R16; -OR16; -(Cx-C2) alkyl-OR16 a -(Ci-C2) alkyl-C(=O)OR16; kde R16 má hore uvedený význam; a
D je ďalej zvolený zo súboru skladajúceho sa zo súboru (b) zvyšku skladaj ú-ceho fosforečnej);
-P(=0)(0H)2
- [E* (=0) (OH)-O(Ci-C4)alkyl] -P(=0) (OH)-OÍCi-CJalkyl) (fosforamidoskupiny); -P(=0) (OH)NHR25
-P(=0)(OH)NH2 C4) alkyl a amidoskupiny);
-S(=0)20H zahŕňajúceho člen zvolený zo sa z -0-P(=0) (CH)2 (zvyšku kyseliny -PH(=0)0H (zvyšku kyseliny fosfínovej) (zvyšku kyseliny fosfónovej) (alkylfosfonoskupiny) (alky1-fosfinylskupiny)
-P(=0)(OH)-NH(Ci(substituovanéj fosfor -O-S(=O)2OH (zvyšku kyseliny sírovej);
(zvyšku sulfónovej kyseliny); -S(=O)2NHR26 a
-NHS(=O)2R2S (sulfónamidoskupiny) , kde R26 predstavuje
-CH3, -CF3 alebo o-toluylskupinu; a acylsulfonamidoskupiny zvolenej zo súboru skladajúceho sa z -C(=O)NHS(=O)2R25;
-C (=0) NHS (=0) 2NH2; -C(=0)NHS(=0) 2- (C1-C4) alkyl;
-C (=0) NHS-(=O)2NH (C1-C4) alkyl; -C (=0) NHS (=0) 2- N[(CXC4)alkyl]2; -S(=0)2NHC(=0) (C1-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC-(=0) NH2;
01-1396-03-Ma
370
-S (=0) 2NHC- (=0) NH (CÚ-C4) alkyl; -S (=0) 2NHC (=0) N [ (Cľ-
C4)alkyl]2; -S (=0) 2NHC (=0) R25; -S(=0)2NHCN; -S(=0)2NHC- (=S)NH2; -S(=0)2NHC(=S)NH (Ci-C4) alkyl; -S(=0)2NHC-
(=S ) N [ (C1-C4)-alkyl] 2; a -S (=0) 2NHS (=0) 2R25;
kde
--R23 predstavuje -H; -(Ci~C4) alkylskupinu; fenylskupinu; alebo -OR’8, kde R1S má hore uvedený význam;
a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde pravostranné zakončenie keď m predstavuje číslo 1, zodpovedá parciálnemu vzorcu 1.0.5
ra J2 Fc R2 Ŕ8
(1.0.5) kde * označuje miesto pripojenia skupiny parciálneho vzorca 1.0.5 k zostávajúcej časti molekuly všeobecného vzorca 1.0.0, kde každý z RA a RB predstavuje -H, alebo jeden z RA a RB predstavuje -H a druhý predstavuje -CH3, alebo každý z RA a Rs predstavuje -CH3, alebo RÄ a RB sú brané dohromady za vzniku spirocyklickej cyklopropylskupiny alebo spirocyklickej cyklo butyľskupiny; R1 predstavuje predstavuje -H; a zvyšky J2 a
D sú zvolené tak, že skupina parciálneho vzorca 1.0.5 je členom zvoleným zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 1.5.1 až 1.5.54 uvedených ďalej. V prípade, že J2 predstavuje fenylskupinu, je umiestnenie polohy 2' zrejmé z parciálneho vzorca 1.5.1
C1-1396-03-Ma
371
H3c ch3 O (1.5.1) (1.5.10) (1.5.11) (1.5.12)
01-1396-03-Ma
372 *
★ (1.5.14) (1.5.13) (1.5.16) (1.5.17) (1.5.26) (1.5.24) (1.5.27) (1.5.25) (1.5.29) (1.5.28) *
(1.5.30)
01-1396-03-Ma
373 (1.5.31) (1.5.32) (1.5.34) (1.5.35) (1.5.37) (1.5.33) (1.5.38) (1.5.43) (1.5.44) (1.5.47)
01-1396-03-Ma
374 (1.5.53) kde * označuje miesto pripojenia každej z uvedených skupín parciálneho vzorca 1.0.5, ktoré zodpovedajú parciálnym vzorcom 1.5.1 až 1.5.54, k zostávajúcej časti všeobecného vzorca 1.0.0.
3. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde J1 a substituenty R3 4, R5 a
R6 sú zvolené tak, že lavostranné zakončenie zlúčenín všeobecného vzorca 1.0.0 predstavuje člen zvolený zo súboru zvyškov parciálnych vzorcov 2.0.1 až 2.0.72
01-1396-03-Ma
375
F (2.0.1)
F (2.0.2)
F (2.0.3) (2.0.4) (2.0.5)
Cl O (2.0.6) (2.0.7) (2.0.8) (2.0.9) (2.0.10) (2.0.11) (2.0.12)
01-1396-03-Ma
376 ch3 (2.0.13) (2.0.14)
N-O (2.0.17)
O (2.0.15)
N-n
H (2.0.19) (2.0.16)
CH3 (2.0.20)
H (2.0.18) (2.0.24) (2.0.23) (2.0.21) (2.0.25) (2.0.26) (2.0.29) (2.0.30) (2.0.27) (2.0.31) (2.0.28) (2.0.32)
01-1396-03-Ma
377
H (2.0.34)
H (2.0.35) ★
y=N °Ά (2.0.36) (2.0.33) (2.0.37) «
O (2.0.38) (2.0.41) / *
Y (2.0.42) (2.0.39) (2.0.40) (2.0.45) (2.0.43) (2.0.47) (2.0.44) (2.0.48) (2.0.49) (2.0.46) (2.0.51) (2.0.52) (2.0.55) (2.0.56) (2.0.53) (2.0.54) (2.0.58)
XJn---CH, (2.0.59) (2.0.60)
01-1396-03-Ma
378 (2.0.61) (2.0.64) (2.0.62) (2.0.63) (2.0.69) (2.0.70) (2.0.71)
4. Zlúčeniny podlá nároku 1,- kde J2 a substituenty R1 a R2 sú zvolené tak, že pravostranné zakončenie zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálneho vzorca 2.5.1 až 2.5.50 (2.5.1) (2.5.2) (2.5.3) (2.54) (2.5.5) (2.5.6) (2.5.7) (2.5.8) (2.5.9) (2.5.10) (2.5.11) (2.5.12) °l-1396-03-Ma
379 (2.5.17) (2.5.18) (2.5.21) (2.5.22) (2.5.19) (2.5.23) (2.5.20) (2.5.25) (2.5.26) (2.5.27) (2.5.24) *
(2.5.28) (2.5.29) (2.5.34) (2.5.35) (2.5.36) (2.5.37) (2.5.38) (2.5.39) (2.5.40)
01-1396-03-Ma
380 (2.5.41) (2.5.42)
CH, I 3 (2.5.49) (2.5.50) (2.5.43) (2.5.47) (2.5.44)
Zlúčeniny podľa nároku kde R5 a
R6 sú brané dohromady za vzniku zvyšku, ktorý predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 1.3.1,
1.3.11, 1.3.12 a 1.3.15 ,21
Yľ Y.-R23 w * N-S
R24'
Y%-H0)
N-N / 'R23 (O) K (1.3.1) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.15) kde R20, R21, R23 a R2*5 majú význam uvedený v nároku 1.
6. Zlúčeniny podľa nároku 8, kde R5 a R5 sú brané dohromady za vzniku zvyšku, ktorým je člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 2.1.1, 2.1.4 až 2.1.6, 2.1.11 a 2.1.16 až 2.1.20
01-1396-03-Ma
381
N-0 X \\ ľ N-S \ / N-S H N-S H \ / N-0 H (2.1.1) (2.1.4) (2.1.5) (2.1.6) (2.1.11) <^NCH3 \ i N-S h3c \ ,NH N-S / h3c V, / N-N / KH (O) 'A/An-^o) N-Ns (0) CHa r/(X^N-*’(0) \\ / N-N / 'o—CH, (0) 3 (2.1.16) (2.1.17) (2.1.18) (2.1.19) (2.1.20)
pričom prerušovaná čara v parciálnych vzorcoch 2.1.18, 2.1.19 a 2.1.20 označuje dvojnú väzbu, pokiaľ k zodpovedajúcemu dusíkovému atómu nie je pripojený žiadny atóm kyslíka, a označuje jednoduchú väzbu, pokiaľ k zodpovedajúcemu dusíkovému atómu je pripojený atóm kyslíka.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je [4 - ({ [2 - (benzo [1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy] octová kyselir.a vzorca 5.5.1;
(±)-2- [4-({[2 - (benzo[l,3]dioxol-5-yloxy]pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.2;
(+)-2-[4-(([2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.3;
(±)-2-[3-fluór-4-({[2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.4;
01-1396-03-Ma
382 (+)-2-[3-fluór-4-({[2 - (3-kyanofenoxy)pyridín-3-karbony1]aminojmetyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.5;
( + )-2- [4- ({[2- (benzo [1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridin-3-karbonylJarní no)metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.6;
(±)-2-[4 - ({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbony1J amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.7;
(R) -2-[4 -({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy] propiónová kyselina vzorca 5-.-5.8;
(S) -2-[4 -({[2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.9;
(R)-2-[4-(([2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.10;
(R)-2-[3-fluoro-4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.11;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluórpyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.12;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)-3-fluórfenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.13;
01-1396-03-Ma
383 (R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]nikotínamid vzorca 5.5.14;
(R)-2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]nikotínamid vzorca 5.5.15;
(R)-2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]nikotínamid vzorca 5.5.16;
(R)-N-[4 -(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]-2-(3-kyanofenoxy)nikotínamid vzorca 5.5.17;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(1-karbamoyletoxy)-2-fluórbenzyl]-5-fluórnikotínamid vzorca 5.5.18;
(±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy]benzyl}nikotínamid vzorca 5.5.19;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-(2-fluór-4-[1-(5-metyl-4H-[ 1,2,4]triazol-3-yl)etoxy]benzyl}nikotínamid vzorca 5.5.20;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-{2-fluór-4-[1-(5-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)etoxy]benzyl}nikotínamid vzorca 5.5.21;
(±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy]benzylJnikotínamid vzorca 5.5.22;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[2-fluór-4-(2-hydroxy-1,2-dimetylpropoxy)benzyl]nikotinamid vzorca 5.5.23;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-[2-fluór-4- (2-hydroxy-1,2-dimetylpropoxy)benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.24;
01-1396-03-Ma
384 (S)-3-[4 - ( {[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]-2-metylprcpiónová kyselina vzorca 5.5.25;
2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-[2-fluór-4-(pyridín-2-ylmetoxy)benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.26;
2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-[2—fluór-4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.27;
2-(benzo[l,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-[2-fluór-4-(pyridin-3-ylmetoxy)benzyl]nikotínamid vzorca 5.5.28;
[4- ({ [2- (3-k.yanofenoxy) pyridí.n-3-karbonyl] aminojmetyl) cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.29;
[ 4 - ({ [2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.30;
(±)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.31;
(±)-2-[4-({[2 - (benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.32;
(±)-2-[4- ({ [2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.33;
(±)-2- [4 - ({ [2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.34;
01-1396-03-Ma
385 (+)-2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino)metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.35;
(±)-2- [4-({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.36;
(R)—2—[4—({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino[metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.37;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.38; - - (R)-2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.39;
(R) -2-[4-({[2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino)metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.40;
(R)-2-[4-({[2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.41;
(R)-2-[4 —({ [2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.42;
[4 -({[2-(benzo[2,l,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridln-3-karbonyl]amino[metyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.43;
[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino[metyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.44;
386 [4-(([2 -(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl ) cyklohexyloxy ] octová kyselina vzorca 5.5.45;
[4-({ [2-(4-fluórfenoxy)-pyridin-3-karbonyl]amino jmetyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.46;
[4 - ( { [2 - (3-kyar.ofenoxy)pyridin-3-karbonyl] amino } metyl) cyklohexyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.47;
[4-(([2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]aminojmetyl)cyklohexyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.48;
(±)-2- [ 4 - ( ( [2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino jmetyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.49;
( + )-2-(4-( [ [2-(benzo[2,l,3] oxadiazol-5-yloxy) pyridín-3-karbonyl]amino jmetyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.50;
(±)-2- [4- ( { [2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.51;
(±)-2-(4-(([2-(3-kyanofenoxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.52;
(±)-2-[4-({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.53;
(R)-2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.54;
01-1396-03-Ma
387 (R)-2-[4 - ({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.55;
(R)—2—[4—({ [2-(benzo [ 1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.56;
(R)—2—[4 — ({ [2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.57; (R)-2-(4-(([2-(3-kyanofenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.58;
(R)-2-(4 -({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.59;
2-(4-(( [2-(benzo [2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]ami.nojmetyl) cyklohexyloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.60;
2-(4-(([2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)cyklohexyloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.61;
2-(4-(([2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.62;
2-(4-(([2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.63;
2-(4-(([2-(3-kyanofenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohexyloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.64;
01-1396-03-Ma
2-metyl-2- [4-(([2-(2-mecyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojmetyl)cyklohexyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.65;
[5- ({[2- (benzo [2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]octová kyselina vzorca 5.5.66;
( + )-2-(5-(( [ 2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3- -karbonyl]amino}metyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.67;
(R)-2 - [5 - ({ [2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.68;
2-(5-(([2-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxv]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.69;
2-(5-(([2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.70;
(R) -2 - [5 - ({ [2 - (2-metyl-2.4-benzotriazol-5-yloxy) pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.71;
(5-({(2-(benzo(2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy]octová kyselina vzorca
5.5.72;
01-1396-03-Ma
389
2-[8-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino)metyl)bicyklo[2,2,2]okt-5-en-2-yloxy ]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.73;
(R)—2—[3—({[2 - (benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)bicyklo[3,2,1]okt-8-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.74;
2—[3—({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino)metyl)cyklopent-3-enyloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.75;
5-({[2-(2-metyl-2H-benzotriazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminojme.tyl) bicyklo [2,2,1] hept-2-yloxy] octová kyselina vzorca 5.5.76;
2 -[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino)metyl)-7-fluórbicyklo[2,2,1]hept-5-en-2-yloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.77;
(R)-2-[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino)metyl)furan-2-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.78;
(±)-2-[6- ({ [2-(benzo [2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)pyridin-3-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.79;
[2-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)oxazol-5-yloxy]octová kyselina vzorca 5.5.80;
2 - [2 - ({ [2-(benzo[2,l,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)tiazol-5-yloxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.81;
01-1396-03-Ma
390 (±)-2-[5-(1-{[2-(benzo[ 2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]anino}etyl)pyridin-2-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.82;
2-(4-(([2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino[metyl)fenoxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.83;
2-(4-(( [2 - (benzo [2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino(metyl)-3-fluórfenoxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.84;
2-(4-(( [2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino[metyl·[-3-fluórfenoxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.85;
2- [4-({[2-(benzo [1,3]dioxol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)-3-fluórfenoxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca
5.5.86;
2 - [3-fluór-4-(( [2-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)fenoxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.87;
2-(4-(((2-(3-kyanofenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino[metyl)-3-fluórfenoxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.88;
[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-yloxy)pyridin-3-karbonyl]amino[metyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.89;
(±)-2-(3-kyanofenoxy)-N-{4 - (1- (5-metyl-4H-(1,2,4]triazol-3-yl)etoxy]cyklohexylmetyl(nikotinamid vzorca 5.5.90;
(±)-2-(3-kyanofenoxy)-N-{4-[1-(1H-tetrazol-5-yl) etoxy] cyklohexylmetyl}nikotinamid vzorca 5.5.91;
01-1396-03-Ma
391 (+)-N-{2-fluór-4-[1-(5-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)etoxy]benzyl}-2-(3-metoxyfenoxy)nikotínamid vzorca 5.5.92;
N-[2-fluór-4-(pyridin-2-ylmetoxy)benzyl]-2-(3-metoxyfenoxy) nikotínamid vzorca 5.5.93;
(±)-2-[3-fluór-4-({[2-(3-nitrofenoxy)pyridin-3-karbonyl]aminoJmetyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.94;
( +)-N-{2-fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy]benzyl}-2-(3-nitrofenoxy)nikotínamid vzorca 5.5.95;
(+)-N-{2-fluór-4-[1-(5-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)etoxy]benzyl}-2-(3-n.itrofenoxy) nikotínamid vzorca 5.5.96;
[ 4 - ({[2 - (benzo[2,1,3]oxadiazol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino)metyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.97;
[4 - ({ [2 - (benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.98;
[4-({[2-(4-fluórfenoxy)-pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)cyklohex-3-enyloxy]octová kyselina vzorca 5.5.99;
(R)-2-[4-(([2-(3-metoxyfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino)metyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.100;
(R)-2-[3-fluór-4-({[2-(3-metoxyfenoxy)pyridín-3-karbonyl]amino}-metyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.101;
(R)-2-[3-fluór-4-({[5-fluór-2-(3-metoxyfenoxy)pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca
5.5.102;
01-1396-03-Ma
392 (R) -2 - [4 - ( { [2 - (3-nitrofenoxy)pyridín-3-karbonyl]ammo}metyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.103;
(R)-2-[4-({[2- (3-chlór-4-fluórfenoxy)pyridín-3-karbonyl]aminoJmetyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.104;
(R)-2-[4-({[2-(3,4-difluórfenoxy)pyridin-3-karbonyl]amino}metyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.105;
(R)-2-[4-( {[2 - (2,3-dihydrobenzofuran-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.106;
(R) -2-[4-({[2-(2,3-dihydrobenzofurán-6-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)fenoxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.107;
(S) -2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy]benzyl}nikotínamid vzorca 5.5.108;
(R)-2-(benzo [ 1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluór-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy]benzyl}nikotínamid vzorca 5.5.109;
(R) -3-[4-({[2-(benzo [1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]aminoímetyl)-3-fluórfenoxy]-2-metylpropiónová kyselina vzorca 5.5.110;
(S) -2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-[4-(2-karbamoylpropoxy)-2-fluórbenzyl]nikotínamid vzorca 5.5.111;
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-fluór-N-{2-fluór-4-[l-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy]benzyl}nikotínamid vzorca 5.5.112;
01-1396-03-Ma
393 (±)-2-(3-metoxyfenoxy)-N-4-[1-(lH-tetrazol-5-yl)etoxy]benzyl}nikotinamid vzorca 5.5.113;
2-(5-(([2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)pyridín-3-karbonyl]amino}metyl)tiofen-2-yloxy]propiónová kyselina vzorca 5.5.114;
a (±)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-N-{2-fluór-4-[l-metyl-2-oxo-2-(4H-[1,2,4]triazol-3-yl)etoxy]benzyl}nikotinamid vzorca 5.5.115.
8. Spôsob liečenia subjektu, ktorý trpí chorobou, poruchou alebo stavom sprostredkovaným izozymom PDE4 v rámci jeho úlohy pri regulácii, aktivácii a degranulácii eosinofilov, vyznačujúci sa tým, že sa subjektu, ktorý také liečenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 podľa nároku 1.
9. Farmaceutická kompozícia chorobou, subjektu, ktorý trpí sprostredkovaným enzýmom PDE4 v regulácii, aktivácii a degranulácii na použitie pri liečení poruchou alebo stavom rámci jeho . eosinofilov, úlohy pri vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca
1.0.0 podľa nároku 1 spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
10. Spôsob liečenia podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že choroba, porucha alebo stav sú zvolené zo súboru skladajúceho sa (1) zápalových chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho kĺbový zápal, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, zápalovú chorobu čriev, ulceróznu kolitídu, chronickú glomerulonefritídu, dermatitídu a Crohnovu chorobu; (2) respiračných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho astmu, syndróm akútnej respiračnej tiesne; chronickú zápalovú pľúcnu chorobu; bronchitídu; chronickú obštrukčnú chorobu dýchacích ciest; a
01-1396-03-Ma
394 silikózu; (3) infekčných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho sepsu, septický šok, endotoxický šok, gramnegativnu sepsu, syndróm toxického šoku, horúčku a myalgiu vyvolanú bakteriálnou, vírusovou alebo fungálnou infekciou, a chrípku; (4) imunitných chorôb a stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho autoimunitný diabetes; systemický lupus erythematosus; reakciu graft-versus-host; odmietnutie alloštepu; roztrúsenú sklerózu; psoriázu a alergickú rinitídu; a (5) iných chorôb a stavov, ako sú choroby spojené s resorpciou kostí; reperfúzne poškodenie; sekundárna kachexia po infekcii alebo malignite; sekundárna kachexia pri syndrómu získanej ľudskej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), infekcia vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo syndróm súvisiaci s AIDS (ARC), tvorba keloidov; tvorba jazvového. tkaniva; diabetes mellitus typu 1 a leukémia.
11. Kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca 1.0.0 podľa nároku 1 s jedným alebo viacerými členmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z (a) inhibítorov biosyntézy leukotriénov: inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (FLAP) zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zileutonu; ABT-761; fenleutonu; tepoxalinu; Abbott-79175; Abbott-857 61; N- (5-substituovaný)tiofén-2-alkylsulfónamidov všeobecného vzorca 5.2.8; 2,6-diterc-butylfenolhydrazónov všeobecného vzorca 5.2.10; zlúčeniny Zeneca ZD-2138 vzorca 5.2.11; zlúčeniny SB-210661 vzorca 5.2.12; pyridinylsubstituovanej 2-kyanonaftalénovej zlúčeniny L-739 010; 2-kyanochinoľínovej zlúčeniny L-746 530; indolových a chinolí-nových zlúčenín MK-591, MK886 a BAYxl005;
(b) antagonistov receptorov leukotriénov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 zvolených zo súboru skladajúceho sa z fenotiazín-301-1396-03-Ma
395
-onovej zlúčeniny L-651 392; amidínovej zlúčeniny CGS-25019c;
benzoxaolamínu, ktorým je ontazolast; benzénkarboximidamidu
BIIL 284/260; a zlúčenín zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYx7195;
(c) inhibítorov PDE4 a inhibítorov izoformy PDE4D;
(d) inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO); alebo antagonistov proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu (FLAP);
(e) duálnych inhibítorov 5-lipoxygenázy (5-LO) a antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF);
(f) antagonistov leukotriénu (LTRA), ako antagonistov LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
(g) antihistaminických antagonistov receptoru Hi cetirizinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlórfeniraminu;
(h) gastroprotektívnych antagonistov receptoru H2;
(i) vazokonštrikčných sympatomimetických agonistov αχ- a oí2_adrenoceptorov podávaných perorálne alebo topicky za účelom zníženia prekrvenia, zvolených z propylhexedrínu, fenylefrínu, fenylpropanolamínu, pseudoefedrínu, nafazolin hydrochloridu, oxymetazolin hydrochloridu, tetrahydrozolin hydrochloridu, xylometazolin hydrochloridu a etylnorepinefrín hydrochloridu;
(j) jedného alebo viacerých agonistov αχ- a a2-adrenoceptorov uvedených v odseku (i) v kombinácii s jedným alebo viacerými inhibítormi 5-lipoxygenázy (5-LO) uvedenými v odseku (a) ;
01-1396-03-Ma
396 (k) anticholínergických činidiel, ipratropium bromidu; tiotropium bromidu; oxitropium bromidu; pirenzepinu a telenzepinu;
(l) agonistov βχ- až 34-adrenoceptorov zvolených z meta- proterenolu, izoproterenolu, izoprenalinu, albuterolu, salbuta-molu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterolu a pirbuterolu;
(m) teofylinu a aminofylinu;
(n) kromoglykánu sodného;
(o) antagonistov muskarínového receptoru (Ml, M2 a M3);
(p) inhibítorov COX-1 (NSAID); a oxid dusnatý NSAID;
(q) selektívneho inhibítoru COX-2 rofekoxibu;
(r) mimetik inzulin-like rastového faktoru typu I (IGF-1);
(s) ciklesonidu;
(t) inhalačných glukokortikoidov so zníženými systemickými vedľajšími účinkami zvolených z prednizonu, presnizolonu, flunisolidu, triamcinolon acetonidu, beklometazon dipropionátu, budesonidu, flutikason propionátu a mometazon furoátu;
(u) inhibítorov tryptázy;
(v) antagonistov aktivačného faktoru doštičiek (PAF);
01-1396-03-Ma
397 (w) monoklonálnych protilátok účinných proti endogénnym zápalovým entitám;
(x) IPL 576;
(y) činidiel proti faktoru nekrózy nádorov zvolených z etar.erceptu, infliximabu a D2E7;
(z) DMARD zvoleného z leflunomidu;
(aa) TCR peptidov;
(b) inhibitorov enzýmu konvertujúceho interleukin (ICE);
(cc) inhibitorov IMPDH;
(dd) inhibitorov molekúl adhézie, ako antagonistov VLA-4;
(ee) katepsinov;
(ff) inhibitorov MAP kinázy;
(gg) inhibitorov glukóza-6-fosfát dehydrogenázy;
(hh) antagonistov receptorov kinínu-Bi a kininu-B2;
(ii) zlata vo forme aurotioskupiny spolu s rôznymi hydrofiInými skupinami;
(jj) imunosupresivnych činidiel zvolených z cyklosporinu, azatioprinu a metotrexatu;
(kk) antiuratik zvolených z kolchicinu;
01-1396-03-Ma
398 (11) inhibítorov xantín oxidázy zvolených z alopurinolu;
(mm) urikosurik zvolených z probenecidu, sulfinpyrazónu a benzbromarónu;
(nn) antineoplastických činidiel, ktorými sú antimitotické liečivá zvolené z vinblastinu a vinkristinu;
(oo) sekretagogov rastového hormónu;
(pp) inhibítorov matricových metaloproteináz (MMP), ktoré sú zvolené zo súboru skladajúceho sa zo stromelyzínov, kolagenáz, želatináz, agrekanázy; kolagenázy-1 (MMP-1), kolagenázy-2 (MMP-8), kolagenázv-3 (MMP-13), stromelyzínu-1 (MMP-3), stromelyzínu-2 (MMP-10) a stromelyzínu-3 (MMP-11);
(qq) transformačného rastového faktoru (TGFP);
(rr) rastového faktoru pochádzajúceho z doštičiek (PDGF);
(ss) fibroblastového rastového faktoru zvoleného zo základného fibroblastového rastového faktoru (bFGF);
(tt) faktoru stimulujúceho granulocytové makrofágové kolónie (GM-CSF);
(uu) kapsaicínového krému;
(vv) antagonistov receptoru tachikinínu NKi a NK3 zvolených z D-4418; SB-233412 (talnetantu) a D-4418;
(ww) inhibítorov elastázy zvolených z UT-77 a ZD-892 a (xx) agonistov receptoru adenozínu A2a.
SK8942003A 2001-01-31 2001-12-24 Ether derivatives useful as inhibitors SK8942003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26530401P 2001-01-31 2001-01-31
PCT/IB2001/002726 WO2002060896A1 (en) 2001-01-31 2001-12-24 Ether derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8942003A3 true SK8942003A3 (en) 2004-10-05

Family

ID=23009905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK8942003A SK8942003A3 (en) 2001-01-31 2001-12-24 Ether derivatives useful as inhibitors

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6828333B2 (sk)
EP (1) EP1373258B1 (sk)
JP (1) JP2004518689A (sk)
KR (1) KR20030070150A (sk)
CN (1) CN1527830A (sk)
AP (1) AP2002002415A0 (sk)
AR (1) AR032522A1 (sk)
AT (1) ATE305467T1 (sk)
BG (1) BG107960A (sk)
BR (1) BR0116845A (sk)
CA (1) CA2436544A1 (sk)
CR (1) CR7043A (sk)
CZ (1) CZ20031902A3 (sk)
DE (1) DE60113731T2 (sk)
EA (1) EA200300652A1 (sk)
EE (1) EE200300361A (sk)
ES (1) ES2248231T3 (sk)
GT (1) GT200200012A (sk)
HU (1) HUP0302891A2 (sk)
IL (1) IL156460A0 (sk)
IS (1) IS6847A (sk)
MA (1) MA26984A1 (sk)
MX (1) MXPA03006885A (sk)
NO (1) NO20033399L (sk)
NZ (1) NZ526531A (sk)
OA (1) OA12541A (sk)
PA (1) PA8537901A1 (sk)
PE (1) PE20020846A1 (sk)
PL (1) PL364910A1 (sk)
SK (1) SK8942003A3 (sk)
SV (1) SV2003000861A (sk)
TN (1) TNSN03051A1 (sk)
WO (1) WO2002060896A1 (sk)
ZA (1) ZA200304893B (sk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20031902A3 (cs) * 2001-01-31 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Etherové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE4
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6777432B1 (en) * 2001-09-04 2004-08-17 Darwin Molecular Corporation Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinamides
AU2002337105B2 (en) * 2001-09-19 2008-03-20 Takeda Gmbh Combination of a NSAID and a PDE-4 inhibitor
US20050158371A1 (en) * 2002-02-12 2005-07-21 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel external agent
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
WO2004067006A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pharmacia Corporation Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
US20050186276A1 (en) * 2003-07-17 2005-08-25 Pfizer Inc Pharmaceutical formulations
US7132435B2 (en) 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
GB0317484D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US7776893B2 (en) * 2003-09-05 2010-08-17 Nycomed Gmbh Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
BRPI0507670A (pt) 2004-02-13 2007-07-17 Warner Lambert Co moduladores do receptor de androgênio
CA2563291A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
CA2570047C (en) 2004-07-08 2010-09-28 Warner-Lambert Company Llc 4-cycloalkoxy benzonitriles as androgen modulators
CA2599376C (en) * 2005-03-08 2014-05-13 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
WO2006094942A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
CN101163476A (zh) * 2005-04-19 2008-04-16 尼科梅德有限责任公司 用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
EP1971348A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-24 Tika Läkemedel AB Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an increased lung deposition
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8569229B2 (en) * 2008-02-07 2013-10-29 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods which modulate G-protein signaling for the treatment of inflammatory disorders such as asthma and allergic conjunctivitis
CN102149702A (zh) * 2008-08-05 2011-08-10 俄亥俄州立大学研究基金会 新型亚甲二氧基酚化合物和其治疗疾病的用途
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US20100280031A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
EP2433124B1 (en) * 2009-05-19 2017-03-01 Vivia Biotech S.L. Methods for providing personalized medicine tests ex vivo for hematological neoplasms
TWI471321B (zh) * 2009-06-08 2015-02-01 Abbott Gmbh & Co Kg Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
WO2011087812A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-21 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective m1 agonists and methods of making and using same
CA2780177A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Abbott Laboratories Abt-263 capsule
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US9433680B2 (en) 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9452173B2 (en) 2013-01-31 2016-09-27 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9446131B2 (en) 2013-01-31 2016-09-20 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
EP3039126B1 (en) 2013-08-26 2019-10-09 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Small molecule cellular reprogramming to generate neuronal cells
CN107501258B8 (zh) * 2017-09-14 2018-10-16 青岛大学附属医院 一种噻唑基烟酰胺类化合物及其在制备抗过敏和哮喘药物中的应用
CN114728875A (zh) * 2019-12-13 2022-07-08 因思博纳公司 金属盐及其用途
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
KR102404883B1 (ko) 2020-11-30 2022-06-07 (주)이노보테라퓨틱스 벤즈브로마론을 포함하는 켈로이드 또는 비대흉터 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN114907315B (zh) * 2022-05-17 2023-09-12 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2140772A5 (en) 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Phenoxynicotinoylaminophenols - analgesics tranquillisers antipyretics, anti-inflammatories and antirheumatics
US4270946A (en) * 1979-10-01 1981-06-02 Stauffer Chemical Company N-Aryl,2-phenoxy nicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
US4692185A (en) * 1986-01-13 1987-09-08 Stauffer Chemical Company N-(ortho-substituted) benzyl, 3-trifluoromethylphenoxy nicotinamides as herbicides
US4861891A (en) 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
EP0500989B1 (en) 1991-02-27 1998-12-09 Lacer, S.A. N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents
US5602438A (en) * 1991-02-28 1997-02-11 Robert Bosch Gmbh Roll commutator for electric motors and dynamos, and method of manufacturing it
DE4200323A1 (de) 1992-01-09 1993-07-15 Bayer Ag Herbizide und pflanzennematizide mittel auf basis von mercaptonicotinsaeurederivaten
WO1993019749A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
EP0710109B1 (en) 1993-06-18 2004-09-15 Smithkline Beecham Corporation Method for identifying a PDE IV inhibitor
JP3406689B2 (ja) 1994-03-15 2003-05-12 株式会社大塚製薬工場 ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
US5618027A (en) * 1994-07-20 1997-04-08 Nevrekar; Venkatesh R. Gate valve
US5863926A (en) 1994-12-23 1999-01-26 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
TW429148B (en) * 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
EP0796619A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders
FR2754178B1 (fr) * 1996-10-04 2002-08-23 Adir Utilisation de la sulbutiamine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement de certains troubles psychomoteurs et psycho-intellectuels
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US5922557A (en) 1997-01-09 1999-07-13 Merck & Co., Inc. System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof
ID22781A (id) * 1997-04-04 1999-12-09 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan nikotinamida
GB9715584D0 (en) * 1997-07-23 1997-10-01 Eisai Co Ltd Compounds
UA67753C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот
AR015966A1 (es) 1997-10-17 2001-05-30 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de pde4 para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de prurito
MA24682A1 (fr) 1997-10-23 1999-07-01 Smithkline Beecham Corp Formes polymorphes nouvelles de cipamfylline, procede pour leur preparation et compositions les contenant
DK1252157T3 (da) * 2000-01-31 2004-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidin-carboxamider anvendelige som inhibitorer af PDE4 isozymer
US7354941B2 (en) * 2000-01-31 2008-04-08 Pfizer Products Inc. Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of PDE4 isozymes
CZ20031902A3 (cs) * 2001-01-31 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Etherové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE4

Also Published As

Publication number Publication date
EP1373258B1 (en) 2005-09-28
ZA200304893B (en) 2004-06-24
EE200300361A (et) 2003-12-15
ATE305467T1 (de) 2005-10-15
AU2002222428A2 (sk) 2002-08-12
CR7043A (es) 2003-11-25
EA200300652A1 (ru) 2003-12-25
PL364910A1 (en) 2004-12-27
GT200200012A (es) 2002-09-02
CZ20031902A3 (cs) 2004-07-14
US7183293B2 (en) 2007-02-27
AR032522A1 (es) 2003-11-12
HUP0302891A2 (hu) 2003-12-29
DE60113731D1 (de) 2006-02-09
NO20033399D0 (no) 2003-07-30
IL156460A0 (en) 2004-01-04
US20050049258A1 (en) 2005-03-03
IS6847A (is) 2003-06-16
US6828333B2 (en) 2004-12-07
CA2436544A1 (en) 2002-08-08
KR20030070150A (ko) 2003-08-27
CN1527830A (zh) 2004-09-08
MA26984A1 (fr) 2004-12-20
BG107960A (en) 2004-10-29
OA12541A (en) 2006-06-05
PE20020846A1 (es) 2002-09-21
MXPA03006885A (es) 2003-11-13
BR0116845A (pt) 2004-02-25
US20030027845A1 (en) 2003-02-06
US20070161681A1 (en) 2007-07-12
WO2002060896A1 (en) 2002-08-08
NO20033399L (no) 2003-09-25
ES2248231T3 (es) 2006-03-16
SV2003000861A (es) 2003-01-13
NZ526531A (en) 2005-02-25
DE60113731T2 (de) 2006-06-29
TNSN03051A1 (fr) 2005-12-23
EP1373258A1 (en) 2004-01-02
JP2004518689A (ja) 2004-06-24
AP2002002415A0 (en) 2002-03-31
PA8537901A1 (es) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8942003A3 (en) Ether derivatives useful as inhibitors
US6649633B2 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US6559168B2 (en) Thiazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
EP1229034B1 (en) Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes
US20020111495A1 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
NZ519726A (en) Pyrimidine carboxamides useful as inhibitors of PDE4 isozymes
BG106852A (bg) Никотинамидни бензокондензирани хетероциклени производни полезни като селективни инхибитори на pde4изозими
US20040171798A1 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002222428A1 (en) Ether derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002220966A1 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002222429A1 (en) Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure