ES2248231T3 - Derivados de eteres utiles como inhibidores de las isozimas pde4. - Google Patents
Derivados de eteres utiles como inhibidores de las isozimas pde4.Info
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (1.0.0): en la que -j es 0 ó 1; con la condición de que cuando j es 0, n debe ser 2; -k es 0 ó 1; -m es 1, 2 ó 3; -n es 1 ó 2; -W1 y W2 son independientemente -O-; -S(=O)t-, en que t es 0, 1 ó 2; o -N(R3)- en que R3 tiene el mismo significado que se define seguidamente; -Y es =C(R1a)-, en que R1a tiene los mismos significados que se definen seguidamente; o -[Nñ(O)k]- en que k k ee 0 ó 1; en que -R1a es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de -H; -F; -Cl: -CN; -NO2; alquilo (C1-C4); alquinilo (C2-C4); alquilo (C1-C3) fluorado; alcoxi (C1-C3) fluorado: -OR16; y -C(=O)NR22aR22b; en que -R22a y R22b son cada uno de ellos independientemente -H; -CH3; -CH2CH3; -CH2CH2 CH3; -CH2(CH3)2; -CH2CH2CH2CH3; -CH(CH3)CH2CH3; -CH2CH(CH3)2; -C(CH3)3; ciclopropilo; ciclobutilo o ciclopentilo; -RA y RB son cada uno de ellos un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de -H; -F;-CF3; alquilo (C1-C4); cicloalquilo (C3-C7); fenilo; y bencilo; en que dichos restos de cicloalquilo, fenilo y bencilo están sustituidos cada uno de ellos independientemente con 0 a 3 sustituyentes R10.
Description
Derivados de éteres útiles como inhibidores de
las isozimas PDE4.
Se hace referencia a la solicitud de patente
internacional todavía en tramitación y a la Solicitud de Patente en
los EE.UU. basada en ella, con el Nº de Serie PCT/IB98/00315, ambas
presentadas el 10 de Marzo de 1998 (Expediente de Agente Nº
PC9762A), y publicada como documento de Solicitud de Patente
Internacional WO 98/45268 el 15 de Octubre de 1998; que reivindican
la prioridad de la Solicitud con el Nº de Serie 60/043403 presentada
el 4 de Abril de 1997 (Expediente de Agente Nº PC9762), ahora
abandonada; que describen derivados de nicotinamida que tienen
actividad biológica como agentes inhibidores de las isozimas PDE4, y
por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades y
condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas. Nada de lo que
se describe en las solicitudes antes mencionadas podría sugerir y
enseñar a una persona con experiencia ordinaria en la tecnología
pertinente los nuevos compuestos del presente invento, o su nivel
inesperadamente alto de selectividad inhibidora para las
isozimas
PDE4.
PDE4.
Se hace referencia también a la Solicitud de
Patente en los EE.UU. también en tramitación con el Nº de Serie
09/345.185 presentada el 30 de Junio de 1999 (Expediente de Agente
Nº PC10096A); que reivindica la prioridad de la Solicitud con el Nº
de Serie 60/105.120 presentada el 21 de Octubre de 1998 (Expediente
de Agente Nº PC10096), que describe compuestos y procedimientos para
preparar derivados de nicotinamida sustituidos en N. Sin embargo,
los compuestos y procedimientos descritos no son iguales a los del
presente invento.
Se hace referencia además a las solicitudes
también en tramitación presentadas en la misma fecha que la presente
solicitud, Expedientes de Agente N^{os} PC11712; PC11848; PC11893;
PC11894; PC11895; y PC11897, que implican otras clases de derivados
de nicotinamida útiles como agentes inhibidores de las isozimas
PDE4. Las descripciones y divulgaciones de todas dichas solicitudes
también en tramitación se incorporan a la presente por su referencia
en su totalidad.
Las fosfodiesterasas de
3',5'-nucleótidos cíclicos (PDE's) constituyen una
amplia clase de enzimas que se dividen en por lo menos once
diferentes familias que son distintas unas de otras desde puntos de
vista estructurales, bioquímicos y farmacológicos. Las enzimas
situadas dentro de cada familia se citan corrientemente como
isoenzimas, o isozimas. Un total de más de quince productos de genes
se incluye dentro de esta clase, y adicionalmente una diversidad
resulta a partir del empalme diferencial y del tratamiento posterior
a la traducción de esos productos de genes. El presente invento se
refiere a los cuatro productos de genes de la cuarta familia de las
PDE's, es decir PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D y su inhibición,
inclusive una inhibición selectiva de las PDE4D. Estas enzimas se
citan colectivamente como constituyendo isoformas o subtipos de la
familia de las isozimas PDE4. Más adelante en esta memoria se
encontrará una descripción más detallada de la organización
genómica, de la estructura molecular y de la actividad enzimática,
del empalme diferencial, de la regulación de la transcripción y de
la fosforilización, de la distribución y expresión, así como de la
inhibición selectiva de los subtipos de las isozimas PDE4.
Las PDE4 se caracterizan por una degradación
hidrolítica selectiva con alta afinidad del segundo mensajero
nucleótido cíclico,
3',5'-monofosfato-cíclico de
adenosina (cAMP), y por una sensibilidad a la inhibición mediante el
rolipram. Cierto número de agentes inhibidores selectivos de las
PDE4 se han descubierto en los últimos recientes años, y se han
mostrado los efectos farmacológicos beneficiosos, que resultan de
esa inhibición, en una diversidad de modelos de enfermedades.
Véanse, p.ej., las citas de Torphy y colaboradores, Environ.
Health Perspect. 102 Suplemento 10,
79-84, 1994; Duplantier y colaboradores, J. Med.
Chem. 39 120-125, 1996; Schneider y
colaboradores, Pharmacol. Biochem. Behav. 50
211-217, 1995; Banner y Page, Br. J.
Pharmacol. 114 93-98, 1995; Barnette y
colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 273
674-679, 1995; Wright y colaboradores
"Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant
activities of CP-80633, a selective phosphodiesterse
4 inhibitor" (Actividades relajadoras de los bronquios
diferenciales in vivo e in vitro del
CP-80633, que es un agente inhibidor selectivo de
fosfodiesterasas 4), Can. J. Physiol. Pharmacol. 75
1001-1008, 1997; Manabe y colaboradores
"Anti-inflammatory and bronchodilator properties
of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor" (Propiedades
anti-inflamatorias y dilatadoras de los bronquios
del KF19514, que es un agente inhibidor de las fosfodiesterasas 4 y
1), Eur. J. Pharmacol. 332 97-107,
1997; y Ukita y colaboradores "Novel, potent, and selective
phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic
agents: synthesis and biological activities of a series of
1-pyridylnaphthalene derivatives" (Nuevos,
potentes y selectivos agentes inhibidores de
fosfodiesterasas-4 como agentes antiasmáticos:
síntesis y actividades biológicas de una serie de derivados de
1-piridil-naftaleno), J. Med.
Chem. 42 1088-1099, 1999.
Correspondientemente, continúa habiendo un considerable interés en
la tecnología con respecto al descubrimiento de agentes inhibidores
selectivos adicionales de las
PDE4.
PDE4.
El presente invento se refiere también al uso de
los agentes inhibidores selectivos de las PDE4 para el tratamiento
terapéutico mejorado de un cierto número de enfermedades y
condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas, pero
especialmente para el tratamiento del asma; de la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD, de chronic obstructive
pulmonary disease), inclusive bronquitis crónica, enfisema y
bronquiectasia; rinitis crónica; y sinusitis crónica. Hasta ahora en
el sector tecnológico, sin embargo, la terapia de primera línea para
el tratamiento del asma y otras enfermedades obstructivas de las
vías respiratorias, ha sido la que usa el agente inhibidor no
selectivo de las PDE teofilina, así como pentoxifilina e IBMX, que
se pueden representar por las Fórmulas (0.0.1), (0.0.2) y (0.0.3),
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La teofilina, que tiene a las PDE como unas de
sus dianas bioquímicas, además de su actividad dilatadora de los
bronquios bien caracterizada, afecta a la vasculatura de pacientes
que presentan una presión arterial pulmonar aumentada, suprime las
respuestas celulares inflamatorias, e induce la apoptosis de
eosinófilos. Los sucesos adversos de la teofilina, del modo más
corriente disritmias cardíacas y náuseas, son también mediados por
inhibición de las PDE, conduciendo, sin embargo, a la investigación
para descubrir agentes inhibidores más selectivos de las PDE, que
sean capaces de suprimir tanto las funciones celulares inmunitarias
in vitro como una inflamación pulmonar alérgica in
vivo, mientras que al mismo tiempo tengan perfiles mejorados de
efectos colaterales. Dentro de las vías respiratorias de pacientes
que padecen de asma y otras enfermedades obstructivas de las vías
respiratorias, una de las PDE4 es la más importante de las isozimas
PDE como una diana para el descubrimiento de fármacos a causa de su
distribución en células de músculos lisos e inflamatorias de las
vías respiratorias. Varios agentes inhibidores de las PDE4
introducidos en el sector tecnológico hasta ahora han sido diseñados
de manera tal que tengan un mejorado índice terapéutico concerniente
a los efectos colaterales cardiovasculares, gastrointestinales y
sobre el sistema nervioso central, que presentan las xantinas no
selectivas antes mencionadas.
La obstrucción del flujo de aire y la inflamación
de las vías respiratorias son características del asma así como de
la COPD. Mientras que el asma bronquial está caracterizado
predominantemente por una inflamación eosinofílica, se manifiesta
que los neutrófilos desempeñan un cometido principal en la
patogénesis de la COPD. Por lo tanto, las PDE que están implicadas
en la relajación de los músculos lisos y son encontradas también en
eosinófilos así como también en neutrófilos, constituyen
probablemente un elemento esencial del progreso de ambas
enfermedades. Las PDE implicadas incluyen las PDE3 así como también
las PDE4, y se han descubierto agentes inhibidores dilatadores de
los bronquios que son dobles agentes inhibidores selectivos de las
PDE3 y agentes inhibidores selectivos de las PDE3/4. Ejemplos de
éstos son milrinona, que es un agente inhibidor selectivo de las
PDE, así como zardaverina y benafentrina, ambos de los cuales son
agentes inhibidores selectivos dobles de las PDE3/4, que se pueden
representar por las Fórmulas (0.0.4), (0.0.5) y (0.0.6),
respectivamente:
Sin embargo, la benafentrina da como resultado
una dilatación de los bronquios solamente cuando se administra por
inhalación, y la zardaverina produce solamente una dilatación
modesta y de corta duración de los bronquios. La milrinona, un
agente cardiotónico, induce una dilatación de los bronquios de corta
duración y un pequeño grado de protección contra la constricción
inducida de los bronquios, pero tiene señalados efectos
desfavorables, p.ej., taquicardia e hipotensión. Se han obtenido
también resultados insatisfactorios con un agente inhibidor
débilmente selectivo de las PDE4, el tibenelast, y un agente
inhibidor selectivo de las PDE5, el zaprinast, que se pueden
representar por las Fórmulas (0.0.7) y (0.0.8):
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha obtenido más éxito relativo en el sector
tecnológico con el descubrimiento y el desarrollo de agentes
inhibidores selectivos de las PDE4.
In vivo, los agentes inhibidores de las
PDE4 reducen el flujo entrante (influjo) de eosinófilos en los
pulmones de animales estimulados por alergenos, al mismo tiempo que
reducen también la constricción de los bronquios y la capacidad
elevada de respuesta de los bronquios, que se produce después de un
estímulo por alergenos. Los agentes inhibidores de las PDE4 suprimen
también la actividad de células inmunitarias, inclusive linfocitos T
CD4^{+}, monocitos, células cebadas y basófilos; reducen el edema
pulmonar; inhiben la neurotransmisión no colinérgica y no
adrenérgica excitatoria (eNANC = de excitatory nonadrenergic
noncholinergic neurotransmission); potencian la neurotransmisión
no colinérgica y no adrenérgica inhibitoria (iNANC = de
inhibitory nonadrenergic noncholinergic neurotransmission);
reducen la mitogénesis de los músculos lisos de las vías
respiratorias, e inducen una dilatación de los bronquios. Los
agentes inhibidores de las PDE4 suprimen también la actividad de un
cierto número de células inflamatorias asociadas con la
patofisiología de la COPD, inclusive monocitos y macrófagos,
linfocitos T CD8^{+} y neutrófilos. Los agentes inhibidores de las
PDE4 reducen también la mitogénesis de los músculos lisos
vasculares, e interfieren potencialmente con la capacidad de las
células epiteliales de las vías respiratorias para generar
mediadores pro-inflamatorios. Mediante la puesta en
libertad de proteasas neutras e hidrolasas ácidas a partir de sus
gránulos, y la generación de especies con oxígeno reactivas, los
neutrófilos contribuyen a la destrucción de los tejidos que está
asociada con una inflamación crónica, y están implicados además en
la patología de condiciones tales como enfisema.
Agentes inhibidores selectivos de las PDE4, que
se han descubierto hasta ahora, y que proporcionan ventajas
terapéuticas, incluyen el SB-207,499, identificado
como ARIFLO®, que se puede representar por la Fórmula
(0.1.9):
(0.1.9):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El SB-207,499, administrado por
vía oral en dosificaciones de 5, 10 y 15 mg b.i.d. (dos veces
al día), ha producido aumentos significativos en el FEV_{1}
pasante (volumen de expiración forzada en 1 segundo) procedente de
un placebo en la semana 20 de un estudio que implica a un gran
número de pacientes. Otro potente agente inhibidor selectivo de las
PDE4, el CDP840, ha manifestado supresión de reacciones tardías a un
alergeno inhalado después de 9,5 días de administración por vía oral
en dosis de 15 y 30 mg en un grupo de pacientes con asma bronquial.
El CDP840 se puede representar por la Fórmula (0.0.9):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las PDE's se han investigado también como una
terapia potencial de la enfermedad obstructiva de los pulmones,
inclusive la COPD. En un amplio estudio del
SB-207,499 en pacientes con COPD, el grupo de
pacientes que reciben 15 mg b.i.d. han experimentado un
mejoramiento progresivo en el FEV_{1} pasante, alcanzando una
diferencia media máxima comparada con un placebo de 160 ml en la
semana 60, lo que representa un mejoramiento de 11%. Véase la cita
de Compton y colaboradores, "The efficacy of Ariflo (SB207499), a
second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD"
(La eficacia de Ariflo, que es un agente inhibidor oral de las PDE4
de segunda generación, en pacientes con COPD), Am. J. Respir.
Crit. Care Med. 159, 1999. Se ha observado que los
pacientes con COPD grave tienen una hipertensión pulmonar, y se han
conseguido disminuciones en la presión arterial pulmonar media en
condiciones clínicas mediante administración por vía oral de los
agentes inhibidores selectivos de las PDE3, milrinona y enoximona.
Se ha mostrado también que la enoximona reduce la resistencia de las
vías respiratorias en pacientes hospitalizados con una COPD
descompensada. Véase la cita de Leeman y colaboradores, Chest
91 662-6, 1987. Usando una inhibición
selectiva de las PDE3 por motapizona y una inhibición selectiva de
las PDE5 con zaprinast, se ha demostrado que la inhibición combinada
de las PDE 3 y 5 ejerce una relajación de los anillos de arterias
pulmonares, que corresponde ampliamente a la pauta de las isozimas
PDE5, encontradas en el músculo liso de arterias pulmonares. Véase
Rabe y colaboradores, Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10):
L536-L543, 1994. Las estructuras de la milrinona y
del zaprinast se muestran anteriormente como las Fórmulas (0.0.4) y
(0.0.8), respectivamente.
Las estructuras de la enoximona y la motapizona
se pueden representar por las Fórmulas (0.0.10) y (0.0.11),
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos de los agentes inhibidores de las
PDE4 sobre diversas respuestas inflamatorias se pueden usar como
bases para perfilar y seleccionar agentes inhibidores para estudios
adicionales. Estos efectos incluyen una elevación del nivel del cAMP
y una inhibición de la producción de superóxidos, una
desgranulación, una quimiotaxis, y una liberación del factor de
necrosis tumoral alfa (TNF\alpha) en eosinófilos, neutrófilos y
monocitos. Los agentes inhibidores de las PDE4 pueden inducir
emesis, es decir náuseas y vómitos, que, tal como se espera, es un
efecto desfavorable. El efecto desfavorable de una emesis resultó
evidente cuando los agentes inhibidores de las PDE4 se investigaron
en primer lugar para indicaciones del sistema nervioso central
(SNC), tales como depresión, cuando se usaron rolipram y denbufilina
en pruebas clínicas. El rolipram y la denbufilina se pueden
representar por las Fórmulas (0.0.12) y (0.0.13),
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
El o los mecanismo(s), mediante el o los
cuales los agentes inhibidores de las PDE4 pueden inducir
potencialmente una emesis es o son incierto(s), pero un
estudio del agente inhibidor de las PDE4,
Ro-20-1724, sugiere que las náuseas
y los vómitos se median por lo menos parcialmente por los centros de
emesis en el cerebro. Los sucesos desfavorables gastrointestinales
pueden ser causados por efectos locales, p.ej., el rolipram es un
estimulador muy potente de la secreción de ácidos a partir de
células parietales gástricas, y el resultante ácido en exceso,
mediante producción de una irritación local, puede exacerbar las
perturbaciones gastrointestinales. El
Ro-20-1724 se puede representar por
la Fórmula (0.0.14):
\vskip1.000000\baselineskip
Los esfuerzos realizados para minimizar o
eliminar los efectos desfavorables antes mencionados, que algunas
veces están asociados con los agentes inhibidores de las PDE4, han
incluido crear agentes inhibidores que no penetran en el sistema
nervioso central, y administrar los agentes inhibidores de las PDE4
por inhalación, en lugar de por vía
oral.
oral.
Con respecto a los subtipos de las PDE4, A, B, C
y D, se ha encontrado que la PDE4C es usualmente menos sensible a
todos los agentes inhibidores; mientras que, con respecto a los
subtipos A, B y D todavía no hay ninguna evidencia manifiesta de
especificidad de un agente inhibidor, que es definida como una
diferencia por un factor de 10 en los valores de IC_{50}
(concentración inhibidora del 50%). Mientras que la mayor parte de
los agentes inhibidores, especialmente el RS-25,344,
son más potentes contra las PDE4D, esto no equivale a una
selectividad. La RS-25,344 se puede representar por
la Fórmula (0.0.15):
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, hay un efecto estereoselectivo
sobre la elevación del nivel del cAMP en una gama de tipos
celulares, lo que ha sido demostrado por los resultados de una
investigación del CDP840, mostrado anteriormente como la Fórmula
(0.0.9), y de su enantiómero menos activo CT-1731,
que está representado por la Fórmula (0.0.16):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha conocido desde hace algún tiempo que el
rolipram tenía la capacidad de interactuar con un sitio de fijación
de alta afinidad sobre membranas cerebrales, y posteriormente se
demostró en el sector tecnológico que este sitio de fijación del
rolipram con alta afinidad (S_{r}), que es distinto del sitio
catalítico (S_{c}), existe en una PDE4A recombinante truncada y en
una PDE4B recombinante de plena longitud. Más recientemente, el
S_{r} ha sido identificado en la totalidad de los cuatro subtipos
de las PDE4. Véase Hughes y colaboradores, Drug Discovery
Today 2(3) 89-101, 1997. La
presencia del S_{r} manifiesta tener un profundo efecto sobre la
capacidad de ciertos agentes inhibidores, tales como rolipram y
RS-25,344, para inhibir la actividad catalítica de
las isozimas PDE4.
El impacto de los residuos sobre la fijación de
un agente inhibidor es también importante. Se ha mostrado que un
único reemplazo de aminoácidos (de alanina por aspartato) en la
región catalítica de la PDE4B es crítica para la inhibición por
rolipram, y esto manifiesta también ser un efecto de una clase,
puesto que los agentes inhibidores afines RP-73,401
y Ro-20-1724 pierden también
potencia en la enzima mutante. No obstante, el cometido de la
fijación de agentes inhibidores al S_{c} o al S_{r}, en términos
de elevación del nivel de cAMP y de inhibición de las respuestas
celulares, no se comprende totalmente en el momento actual.
Se ha encontrado, en estudios con cobayas, que el
RP-73,401 es activo en (1) la inhibición de la
eosinofilia pulmonar inducida por antígenos y de la peroxidasa de
eosinófilos (EPO), Banner, K.H., "The effect of selective
phosphodiesterase inhibitors in comparison with other
anti-asthma drugs on
allergen-induced eosinophilia in
guinea-pig airways" (El efecto de agentes
inhibidores selectivos de fosfodiesterasas en comparación con otros
fármacos anti-asmáticos sobre la eosinofilia
inducida por alergenos en vías respiratorias de cobayas), Pulm.
Pharmacol. 8 37-42, 1995; (2) la
eosinofilia por lavado bronquio-alveolar (BAL, de
bronchoalveolar lavage), inducida por antígenos, Raeburn y
colaboradores, "Anti-inflammatory and
bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective
phosphodiesterase Type IV inhibitor" (Propiedades
anti-inflamatorias y dilatadoras de los bronquios
del RP73401, que es un nuevo y selectivo agente inhibidor de las
fosfodiesterasas del Tipo IV), Br. J. Pharmacol. 113
1423-1431, 1994; (3) la eosinofilia de las vías
respiratorias, inducida por antígenos e
hiper-capacidad de respuesta de las vías
respiratorias (AHR, de airway
hyper-responsiveness) inducida por el factor de
activación de plaquetas (PAF, de platelet activating factor)
y por ozono, Karlsson y colaboradores,
"Anti-inflammatory effects of the novel
phosphodiesterase IV inhibitor RP73401" (Efectos
anti-inflamatorios del nuevo agente inhibidor de las
fosfodiesterasas IV RP73401), Int. Arch, Allergy Immunol.
107 425-426; 1995; y (4) la eosinofilia
pleural inducida por IL-5. El desarrollo del
RP-73,401, piclamilast, ha sido interrumpido. El
piclamilast se puede representar por la Fórmula
(0.0.17):
(0.0.17):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una serie de compuestos afines, que está
representada por los RPR-132294 y
RPR-132703, de los que en estudios con ratas se ha
demostrado que tienen actividad en la inhibición de un espasmo
bronquial inducido por antígenos; Escott y colaboradores,
"Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4)
inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and
dogs" (Delineación del perfil farmacológico de los agentes
inhibidores de las fosfodiesterasas 4 (PDE4) y análisis de la
relación terapéutica en ratas y perros), Br. J. Pharmacol.
123 (Proc. Suppl.) 40P, 1998; y Thurairatnam y colaboradores,
"Biological activity and side effect profile of
RPR-132294 y
RPR-132703-novel PDE4 inhibitors"
(Actividad biológica y perfil de efectos colaterales de los
RPR-132294 y
RPR-132703-nuevos agentes
inhibidores de las PDE4), XV^{th} EFMC Int. Symp. Med.
Chem., 1998. La estructura del RPR-132294 se
puede representar por la Fórmula (0.0.18):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto cuyo desarrollo ha sido
interrumpido es el WAY-PDA-641,
filaminast, del que en estudios con perros se ha encontrado que es
activo en la inhibición de la constricción de los bronquios,
inducida por serotonina. El filaminast se puede representar por la
Fórmula (0.0.19):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha sugerido en el sector tecnológico que los
agentes inhibidores de las PDE4 que tienen una alta afinidad junto
al S_{r}, se pueden correlacionar con una emesis y una secreción
incrementada de ácidos gástricos. Los RS-23,544,
RP-73,401 y CP-80,633 provocan una
emesis y tienen una alta afinidad junto al S_{r}. Los CDP840 y
SB-207,499 tienen una afinidad comparativamente baja
junto al S_{r}, pero el CDP840 tiene una potencia
significativamente mayor junto al S_{c} que la que posee el
SB-207,499. Se ha demostrado que el CDP840
proporciona una importante inhibición de la respuesta en fase tardía
en el tratamiento del asma, sin ninguno de los efectos desfavorables
de náuseas y dolor de cabeza. Otro agente inhibidor de las PDE4, del
que se ha mostrado que tiene sucesos desfavorables de náuseas y
vómitos, es el BRL-61,063, también citado como
cipamfilina, que se describe seguidamente con más detalle. El
desarrollo del CDP840 ha sido interrumpido, mientras que el
CP-80,633, atizoram, ha sido avanzado a los estudios
clínicos. Los CP-80,633 y BRL-61,063
pueden ser representados por las Fórmulas (0.0.20) y (0.1.12),
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto que se encuentra en fase de
desarrollo es el LAS-31025, la arofilina, de la que
en estudios con cobayas se ha encontrado que es activa en la
inhibición de la constricción de los bronquios, inducida por
antígenos; Beleta, B. J., "Characterization of LAS31025: a new
selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma" (Caracterización
del LAS31025: un nuevo agente inhibidor selectivo de las PDE IV para
el asma bronquial), Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide
Phosphodiesterase: From Genes to Therapies, Glasgow, Reino
Unido, 1996, Resumen 73. El LAS-31025, arofilina, se
puede representar por la Fórmula (0.0.21)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un cierto número de agentes inhibidores de las
PDE4 han sido avanzados en su desarrollo. Por ejemplo, los efectos
del V-11294A sobre la liberación ex vivo de
TNF estimulada por LPS y la proliferación de linfocitos inducida por
PHA, se han determinado en un estudio aleatorizado, doble ciego,
controlado por placebo, en el que se ha encontrado que una dosis
oral de 300 mg es eficaz para reducir los niveles de TNF y la
proliferación de linfocitos; Landells y colaboradores, "Oral
administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A,
inhibits ex-vivo
agonist-induced cell activation" (La
administración por vía oral del agente inhibidor de las
fosfodiesterasas (PDE) 4, V11294A, inhibe la activación celular
ex vivo inducida por agentes agonistas), Eur. Resp. J.
12 (Supl. 28) 362s, 1998; y Gale y colaboradores,
"Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile
of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human
volunteers" (perfil
farmacodinámico-farmacocinético (PD/PK) del agente
inhibidor de las fosfodiesterasas (PDE) 4, V11294A, en voluntarios
humanos), Am. J. Respir. Crit. Care Med, 159
A611,
1999.
1999.
El compuesto D4418 ha sido administrado a
voluntarios sanos en un estudio en Fase I controlado por placebo,
aleatorizado en una dosis única en escalamiento; Montana y
colaboradores, "Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4
(PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma
and early clinical studies" (Actividad de D4418, un nuevo agente
inhibidor de las fosfodiesterasas 4 (PDE4), efectos en modelos
celulares de animales con asma y estudios clínicos tempranos),
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A108, 1999. El
D4418 es un agente inhibidor de las PDE4 moderadamente potente con
un valor de IC_{50} de 200 nM. Este compuesto presenta una buena
absorción oral; una dosis de 200 mg proporciona una C_{max} en
plasma de 1,4 \mug/ml. El D4418 ha sido interrumpido en su
desarrollo debido a su potencia moderada, y ha sido reemplazado por
el candidato al desarrollo preclínico
D4396.
D4396.
Los V-11294A y D4418 se pueden
representar por las Fórmulas (0.0.22) y (0.0.23),
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto, el CI-1018, ha
sido evaluado en 54 individuos, y no se informó de ningún suceso
desfavorable en dosis hasta de 400 mg; Pruniaux y colaboradores,
"The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018
inhibits antigen-induced lung eosinophilia in
sensitized brown-norway
rats-comparison with rolipram" (El nuevo agente
inhibidor de las fosfodiesterasas, CI-1018, inhibe
una eosinofilia pulmonar inducida por antígenos en ratas noruegas
pardas, comparación con rolipram), Inflammation
S-04-6, 1999. Se ha demostrado que
el CI-1018 tiene una buena biodisponibilidad por vía
oral (57% en una rata) y una buena potencia oral con una ED_{50}
(dosis eficaz del 50%) de 5 mg/kg en la misma especie. El
CI-1018 es un agente inhibidor relativamente débil
de las PDE4 con una IC_{50} de 1,1 \mum en células U937. El
CI-1018 ha sido también identificado como, o
asociado con una estructura tan estrechamente relacionada con el
PD-168787, que se ha demostrado en estudios con
ratas que presenta actividad en la inhibición de eosinofilia
inducida por antígenos; Pascal y colaboradores, "Synthesis and
structure-activity relationships of
4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines:
novel PDE4 inhibitors" (Síntesis y relaciones de actividad y
estructura de las
4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]:
nuevos agentes inhibidores de las PDE4), 215^{th} ACS,
Dallas, EE.UU., MEDI 50, 1998. Las estructuras inferidas para los
CI-1018 y PD-168787 pertenecen a una
clase de diazepinonas, cuyo núcleo puede ser representado por la
Fórmula (0.0.24)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos antes mencionados han sido también
evaluados en modelos con animales, que demuestran su actividad en la
inhibición de las PDE4. Por ejemplo, se ha encontrado, en estudios
con cobayas, que el V-11294A es activo en la
inhibición de la constricción de los bronquios, inducida por
antígenos; Cavalla y colaboradores, "Activity of
V-11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4)
inhibitor, in cellular and animal models of asthma" (La actividad
del V-11294A, que es un nuevo agente inhibidor de
las fosfodiesterasas 4 (PDE4), en modelos celulares y de animales
con asma), Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 155 A660,
1997. Se ha encontrado, en estudios con cobayas, que el D4418 es
activo en la inhibición de la constricción de los bronquios en fases
temprana y tardía, inducida por antígenos, y la eosinofilia por BAL;
Montana y colaboradores, ibid. Se ha encontrado, en estudios
con ratas, que el CI-1018 es activo en la inhibición
de la eosinofilia inducida por antígenos; Burnouf y colaboradores,
"Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor,
CI-1018" (Farmacología del nuevo agente inhibidor
de las fosfodiesterasas del Tipo 4, CI-1018),
215^{th} ACS Nat. Meeting, MEDI 008, 1998.
Otros compuestos que han sido avanzados en su
desarrollo incluyen los CDC-3052,
D-22888, YM-58997, y roflumilast,
que se pueden representar por las Fórmulas (0.0.27), (0.0.28),
(0.0.29) y (0.0.30), respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El CDC-3052 ha sido retirado del
desarrollo pero ha sido sucedido por agentes inhibidores muy
potentes de las PDE4, tales como el compuesto representado por la
Fórmula (0.0.31) y por el compuesto
anti-inflamatorio CDC-801
representado por la Fórmula (0.0.32), respectivamente:
Se ha informado de que el compuesto de Fórmula
(0.0.32) tiene unos valores de la IC_{50} de 42 pM y 130 nM como
un agente inhibidor de las PDE4 y de la producción de TNF,
respectivamente; Muller y colaboradores,
"N-Phthaloyl
beta-aryl-beta-amino
derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4
inhibitors" (Derivados de
N-ftaloíl-beta-aril-beta-amino:
potentes agentes inhibidores de TNF-alfa y PDE4),
217^{th} American Chemical Society, Annheim, Alemania, MEDI
200, 1999; y Muller y colaboradores, "Thalidomide analogs and PDE4
inhibition" (Compuestos análogos a talidomida e inhibición de las
PDE4), Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2669-2674,
1998.
El CDC-801 se encuentra entre una
serie de compuestos basados en la talidomida y ha sido desarrollado
principalmente para mejorar la actividad inhibidora del
TNF-\alpha que presenta la talidomida para el
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. La talidomida se puede
representar por la Fórmula (0.0.33):
El CDC-801 ha sido estudiado
también para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, que es una
enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica de etiología
desconocida, que implica corrientemente al íleon terminal, con
cicatrización y espesamiento de la pared intestinal, lo cual conduce
frecuentemente a una obstrucción intestinal y a la formación de
fístulas y abscesos. La enfermedad de Crohn tiene una alta tasa de
reaparición después del tratamiento.
El YM-58997 tiene un valor de
IC_{50} de 1,2 nM contra las PDE4: Takayama y colaboradores,
"Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV)
inhibitors" (Estudios de síntesis sobre agentes inhibidores
selectivos de las fosfo-diesterasas del Tipo IV (PDE
IV), 214^{th} American Chemical Society, Las Vegas, EE.UU.,
MEDI 245, 1997. El YM-58997 tiene una estructura de
1,8-naftiridin-2-ona,
al igual que el YM-976.
El roflumilast ha sido estudiado para el
tratamiento tanto de la COPD como del asma, y tiene un valor de
IC_{50} de 3,5 nM en modelos normalizados in vitro de
cobayas con asma. El uso del roflumilast y de un agente tensioactivo
para el tratamiento del síndrome de ahogo respiratorio de adultos
(ARDS = de adult respiratory distress syndrome) también ha
sido descrito.
Se ha mostrado que el AWD-12,281,
que ahora es designado como loteprednol, es activo en un modelo con
ratas de rinitis alérgica, tal como se describe más adelante en una
sección que se relaciona con la rinitis alérgica y con el uso de los
agentes inhibidores de las PDE4 para tratarla. El
AWD-12,281 se puede representar por la Fórmula
(0.0.34):
Los compuestos relacionados en su estructura con
el CDP840, que se muestra más arriba como de la Fórmula (0.0.9),
incluyen al L-826,141, del que se ha informado que
tiene actividad en un modelo con ratas de bronquitis; Gordon y
colaboradores, "Anti-inflammatory effects of a
PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis" (Efectos
anti-inflamatorios de un agente inhibidor de las
PDE4 en un modelo con ratas de bronquitis crónica), Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 159 A33, 1999. Otro de dichos
compuestos está relacionado en su estructura con los informados en
la cita de Perrier y colaboradores, "Substituted furans as
inhibitors of the PDE4 enzyme" (Furanos sustituidos como agentes
inhibidores de la enzima PDE4), Bioorg. Med. Chem. Letts.
9 323-326, 1999, y es representado por la
Fórmula (0.0.35):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos, de los que se ha encontrado que
son agentes inhibidores muy potentes de las PDE4, son los
representados por las Fórmulas (0.0.36), (0.0.37) y (0.0.38):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se han creado compuestos que combinan en una
única molécula las actividades inhibidoras de las PDE4 y de la
metaloproteinasa de matriz (MMP, de matrix
metalloproteinase); Groneberg y colaboradores, "Dual
inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by
an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template" (Inhibición
doble de las fosfodiesterasas 4 y de las metaloproteinasas de matriz
por un molde de ácido
(aril-sulfonil)-hidroxámico), J.
Med. Chem. 42(4) 541-544, 1999.
Dos ejemplos de dichos compuestos se representan por las Fórmulas
(0.0.39) y (0.0.40):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los respectivos valores de IC_{50} para los
compuestos de Fórmulas (0.1.36) y (0.1.37), obtenidos usando un
análisis de las PDE4 de macrófagos en cobayas, fueron de 1 nM y 30
nM.
Se ha mostrado en estudios con cobayas que los
compuestos identificados como KF19514 y KF17625 tienen actividad en
la inhibición de las siguientes enfermedades: constricción de los
bronquios inducida por histamina e inducida por antígenos;
eosinofilia pulmonar inducida por el PAF y eosinofilia por BAL
inducida por antígenos; AHR inducida por
acetil-colina (ACh), eosinofilia y neutrofilia por
BAL inducidas por el PAF, y AHR; un espasmo bronquial inducido por
antígenos; y constricción anafiláctica de los bronquios; Fujimura y
colaboradores, "Bronchoprotective effects of
KF-19514 and cilostazol in
guinea-pigs in vivo" (Efectos protectores
de los bronquios de los KF-19514 y cilostazol en
cobayas in vivo), Eur. J. Pharmacol. 327
57-63, 1997; Manabe y colaboradores, ibid.;
Manabe y colaboradores, "KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1
inhibitor, inhibits PAF-inducen lung inflammatory
responses by inhaled administration in
guinea-pigs" (El KF19514, un agente inhibidor de
las fosfodiesterasas 4 y 1, inhibe las respuestas inflamatorias
pulmonares inducidas por el PAF mediante administración por
inhalación a cobayas), Int. Arch. Allergy Immunol. 144
389-399, 1997; Suzuki y colaboradores, "New
bronchodilators, 3.
Imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-ones"
(Nuevos dilatadores de los bronquios, 3.
Imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4(5H)-onas),
J. Med. Chem. 35 4866-4874, 1992;
Matsuura y colaboradores, "Substituted
1,8-naphthyridin-2(1H)-ones
as selective phosphodiesterase IV inhibitors"
(1,8-Naftiridin-2(1H)-onas
sustituidas como agentes inhibidores selectivos de las
fosfodiesterasas IV), Biol. Pharm. Bull. 17(4)
498-503, 1994; y Manabe y colaboradores,
"Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF17625"
(Propiedades farmacológicas de un nuevo agente dilatador de los
bronquios, KF17625), Jpn. J. Pharmacol. 58 (Suppl. 1)
238P, 1992. Los KF19514 y KF17625 se pueden representar por las
Fórmulas (0.0.41) y (0.0.42):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La potencia informada, y la ausencia de emesis en
una serie de indanodionas, sugieren que es errónea la hipótesis de
que éstas tienen efectos colaterales relacionados, tales como
emesis, con la relación de afinidad para las enzimas PDE4 con
respecto a la existente para el sitio de fijación de rolipram con
alta afinidad (HARBS = de high affinity rolipram binding
site). Dichas indanodionas pueden ser representadas por las
Fórmulas (0.0.43) y (0.0.44):
\vskip1.000000\baselineskip
| R = benciloxi | (0.0.43) |
| R = [1,4']-piperidinil-1'-carboniloxi | (0.0.44) |
Los agentes inhibidores de las PDE4 que se han
creado hasta el momento actual entran dentro de un importante número
de diferentes clases en términos de sus estructuras químicas. Tales
clases han sido tan diversas como las fenantridinas y las
naftiridinas. Una clase de agentes inhibidores de las PDE4 son
lignanos tales como el T-440, del que se ha
demostrado que tiene actividad en la inhibición de lo siguiente:
constricción de los bronquios en fase temprana, inducida por
antígenos, histamina, LTD4, U-46619, Ach,
neurocinina A y endotelina-1; constricción de los
bronquios en fase temprana y en fase tardía, inducida por alergenos,
y eosinofilia por BAL; y AHR inducida por ozono y lesión epitelial
de las vías respiratorias. La optimización de la potencia inhibidora
de las PDE4, que poseen dichos compuestos, ha conducido al
descubrimiento del T-2585, que es uno de los agentes
inhibidores de las PDE4 más potentes que se hayan descrito hasta la
fecha, con un valor de IC_{50} de 0,13 nM contra las PDE4 de
pulmones de cobayas. Los T-440 y
T-2585 se pueden representar por las Fórmulas
(0.0.45) y (0.0.46):
Otra clase de agentes inhibidores de las PDE4
consiste en benzofuranos y benzotiofenos. En particular, se han
utilizado anillos de furano y cromano como sustitutos subrogados del
ciclopentil-éter del farmacóforo rolipram. Un ejemplo de dicho
compuesto es uno que aparentemente está relacionado en su estructura
con el BAY 19-8004, y que se puede representar por
la Fórmula (0.0.47):
Se ha informado de que otro compuesto del tipo de
benzofurano tiene un valor de IC_{50} de 2,5 nM y se puede
representar por la Fórmula (0.0.48):
Un compuesto con una estructura relacionada que,
sin embargo, no es un benzofurano, está caracterizado por un anillo
de dioxicina condensado y se informa de que produce una inhibición
casi completa de las PDE4 traqueal canina a 100 nM. Este compuesto
se puede representar por la Fórmula (0.0.49):
Las quinolinas y quinolonas constituyen una clase
adicional de estructuras de agentes inhibidores de las PDE4 y sirven
como sustitutos subrogados para el resto de catecol del rolipram.
Este compuesto y dos compuestos de estructura similar se pueden
representar por las Fórmulas (0.0.50), (0.0.51) y (0.0.52):
Las purinas, xantinas y pteridinas representan
todavía otras clases adicionales de compuestos químicos, a los que
pertenecen los agentes inhibidores de las PDE4 hasta ahora descritos
en el sector tecnológico. El compuesto V-11294A
descrito más arriba y representado por la Fórmula (0.0.22), es una
purina. Se ha descrito en el sector tecnológico un agente inhibidor
de las PDE4, que es un compuesto de xantina, que es la clase de
compuestos a la que pertenece la teofilina; Montana y colaboradores,
"PDE4 inhibitors, new xanthine analogues" (Agentes inhibidores
de las PDE4, nuevos compuestos análogos a xantina), Bioorg. Med.
Chem. Letts. 8 2925-2930, 1998. El
compuesto de xantina se puede representar por la Fórmula
(0.0.54):
De un potente agente inhibidor de las PDE4, que
pertenece a la clase de compuestos de pteridina, se ha demostrado
que tiene un valor de IC_{50} de 16 nM contra una PDE4 derivada de
células tumorales, y que inhibe el crecimiento de células tumorales
en concentraciones del orden de micromoles; Merz y colaboradores,
"Synthesis of
7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine
and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors
of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant
tumor cell growth" (Síntesis de la
7-bencilamino-6-cloro-2-piperazino-4-pirrolidino-pteridina
y de nuevos derivados exentos de isómeros de posición. Potentes
agentes inhibidores de una fosfodiesterasa específica para el cAMP y
del crecimiento de células tumorales malignas), J. Med. Chem.
41(24) 4733-4743, 1998. El agente
inhibidor de las PDE4 del tipo de pteridina se puede representar por
la Fórmula (0.0.55):
Las triazinas representan todavía una clase
adicional de compuestos químicos, a la que pertenecen agentes
inhibidores de las PDE4 que han sido descritos con anterioridad en
el sector tecnológico. Se han descrito dos de tales triazinas, que
presentan actividad dilatadora de los bronquios y son potentes
agentes relajantes en un modelo de tráquea de cobaya. Estos
compuestos, que se pueden representar por las Fórmulas (0.0.56) y
(0.0.57) siguientes, son también agentes inhibidores moderadamente
potentes de las PDE4, con unos valores de IC_{50} de 150 y 140 nM,
respectivamente:
Una triazina que tiene una estructura, de la que
se supone está estrechamente relacionada con la de los compuestos de
las Fórmulas (0.0.56) y (0.0.57), es el UCB-29936,
del que se ha demostrado que tiene actividad en un modelo con
murinos de choque séptico; Danhaive y colaboradores, "UCB29936, a
selective phosphodiesterase Type IV inhibitor; therapeutic potential
in endotoxic shock" (UCB29936, un agente inhibidor selectivo de
las fosfodiesterasas del Tipo IV; potencial terapéutico en el choque
endotóxico), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A611,
1999.
Se han hecho también esfuerzos en el sector
tecnológico para mejorar la selectividad de los agentes inhibidores
de las PDE4 con respecto a los subtipos A hasta D descritos más
arriba. Hay actualmente cuatro isoformas (subtipos) conocidas de la
isoenzima PDE4, que abarcan siete variantes de empalme, que también
se describen más arriba. El ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de
la isoforma PDE4D es expresado en células inflamatorias tales como
neutrófilos y eosinófilos, y se ha sugerido en el sector tecnológico
que los agentes inhibidores selectivos para D de la PDE4
proporcionarán una buena eficacia clínica con reducidos efectos
colaterales. Ha sido descrito un derivado de nicotinamida que
presenta selectividad para la inhibición de la isoforma PDE4D; véase
el documento WO 98/45268; al igual que un derivado de naftiridina
del que se informa que es un agente inhibidor selectivo de las
PDE4D; véase el documento WO 98/18796. Estos compuestos se pueden
representar por las Fórmulas (0.0.58) y (0.0.59),
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descrito en el sector tecnológico otro
compuesto de nicotinamida, que puede ser útil en el tratamiento de
enfermedades del SNC, tales como esclerosis múltiple; véase el
documento de patente de Gran Bretaña GB-2327675; y
se ha descrito en el sector tecnológico un derivado de rolipram que
es un agente inhibidor de las PDE4, que se fija con igual afinidad
tanto a los sitios catalíticos como a los sitios de HARB en una
PDE4B2B humana; Tian y colaboradores, "Dual inhibition of human
Type 4 phospho-diesterase isostates by
(R,R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(ciclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine
carboxylate" (Inhibición doble de isostatos de las
fosfodiesterasas del Tipo 4 humanas por el
(R,R)-(+/-)-metil-3-acetil-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-3-metil-1-pirrolidina-carboxilato
de metilo), Biochemistry 37(19)
6894-6904, 1998. El derivado de nicotinamida y el
derivado de rolipram se pueden representar por las Fórmulas (0.0.60)
y (0.0.61), respectivamente:
Una información adicional de antecedentes, que
concierne a isozimas PDE4 selectivas, se puede encontrar en
publicaciones disponibles en el sector tecnológico, p.ej., Norman,
"PDE4 inhibitors 1999" (Agentes inhibidores de las PDE4 1999),
Exp. Opin. Ther. Patents 9(8)
1101-1118, 1999 (Ashley Publications Ltd.); y Dyke y
Montana, "The therapeutic potential of PDE4 inhibitors" (El
potencial terapéutico de los agentes inhibidores de las PDE4),
Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9)
1301-1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.).
El documento WO 98/45268 (Marfat y
colaboradores), publicado el 15 de Octubre de 1998, describe
derivados de nicotinamida que tienen actividad como agentes
inhibidores selectivos de la isozima PDE4D. Estos agentes
inhibidores selectivos son representados por la Fórmula (0.1.1):
El documento de patente de los EE.UU. US
4.861.891 (de Saccomano y colaboradores), expedido el 29 de Agosto
de 1989, describe compuestos de nicotinamida que actúan como agentes
inhibidores de las fosfodiesterasas de cAMP, independientes del
calcio, y que son útiles como agentes antidepresivos, de Fórmula
(0.1.2):
El núcleo de nicotinamida de un compuesto típico
descrito en esta patente está enlazado directamente al grupo
R^{1}, que se define como 1-piperidilo,
1-(3-indolil)etilo, alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo,
1-(1-fenil-etilo), o bencilo
opcionalmente mono-sustituido con metilo, metoxi,
cloro o fluoro. El sustituyente R^{2} es
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo
o
\vskip1.000000\baselineskip
en que Y es H, F ó Cl; y X es H, F,
Cl, OCH_{3}, CF_{3}, CN, COOH, -C(=O)-alcoxi
(C_{1}-C_{4}),
NH(CH_{3})C(=O)-(metil-carbamoílo) ó
N(CH_{3})_{2}C(=O)-(dimetil-carbamoílo).
El documento US-4.692.185 (de
Michaely y colaboradores) describe herbicidas tales como los de la
Fórmula (0.1.3):
\vskip1.000000\baselineskip
en que R es alquilo
(C_{1}-C_{4}), halo-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o
halo.
El documento de patente europea EP 550.900 (de
Jeschke y colaboradores) describe herbicidas y nematicidas para
plantas, de Fórmula (0.1.4):
\vskip1.000000\baselineskip
en que n es 0-3;
R^{1} se selecciona entre numerosos grupos, pero usualmente es H,
6-CH_{3} ó 5-Cl; R^{2} es
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o
aril-alquilo; R1 y R2 son halo, CN, NO_{2},
alquilo, halo-alquilo, alcoxi,
halo-alcoxi, alquil-tio,
halo-alquil-tio,
alquil-sulfonilo,
halo-alquil-sulfonilo, arilo,
ariloxi o aril-tio; y R^{4} es
alquilo.
El documento EP 500.989 (de Mollner y
colaboradores) describe agentes inhibidores de la ACE de Fórmula
(0.1.5):
\vskip1.000000\baselineskip
en que n es 0-3; R
es OH, SH, COOH, NH_{2}, halo, OR_{4}, SR_{4}, COOR_{4},
NHR_{4} ó N(R_{4})_{2}, en que R_{4} es
alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, o acilo; R_{1}
es OH, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior
opcionalmente sustituido, aril-oxi o amino
disustituido; R_{2} es alquilo inferior o
amino-alquilo inferior; y R1 y R2 son halo,
NO_{2}, alquilo inferior, halo-alquilo inferior,
aril-alquilo inferior, o arilo. Realizaciones
específicas que se describen incluyen compuestos tales como el de la
Fórmula
(0.1.6):
\vskip1.000000\baselineskip
El documento de patente francesa FR 2.140.772 (de
Aries) describe compuestos de los que se afirma que tienen utilidad
como analgésicos, tranquilizantes, antipiréticos, antiinflamatorios
y antirreumáticos, de Fórmula (0.1.7):
\vskip1.000000\baselineskip
en que R es 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados entre alquilo inferior,
trihalo-metilo, alcoxi y halo; R' es H o alquilo; y
R'' es hidrógeno o
alquilo.
El documento de patente japonesa JP 07 304775 (de
Otsuka y colaboradores) describe derivados de naftiridina y
piridopirazina que tienen unas acciones
anti-inflamatorias, moduladoras de inmunidad,
analgésicas, antipiréticas, antialérgicas y antidepresivas. También
se describen compuestos intermedios de Fórmula (0.1.8):
en que X puede ser CH, y R y R' son
en cada caso alquilo
inferior.
Con respecto a las memorias descriptivas de las
patentes antes identificadas y de las solicitudes de patente
publicadas antes identificadas, se apreciará que solamente la
descripción del documento WO 98/45268 (de Marfat y colaboradores) se
refiere a la inhibición de las isozimas PDE4. El estado de la
técnica contiene también información con respecto a compuestos
enteramente distintos en su estructura química de los de la Fórmula
(1.0.0) del presente invento, pero que, por otro lado, poseen una
actividad biológica similar a la de los compuestos de Fórmula
(1.0.0). Patentes y solicitudes de patente publicadas
representativas, que divulgan dicha información, se ilustran más
adelante.
Los documentos de patentes US 5.552.438; US
5.602.157; y US 5.614.540 (todas ellas otorgadas a Christensen), las
cuales comparten la misma fecha de prioridad de 2 de Abril de 1992,
se refieren a un agente terapéutico identificado como ARIFLO®, que
es un compuesto de Fórmula (0.1.9) y se denomina como se indica
seguidamente:
El compuesto de Fórmula (0.1.9) entra dentro del
alcance del documento US 5.552.438, que describe un género de
compuestos de Fórmula (0.1.10):
en la
que
R_{1} =
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6} en que r = 0 y
R_{6} = cicloalquilo C_{3-6}; X = YR_{2} en
que Y = O y
R_{2} = -CH_{3}; X_{2} = 0;
X_{3} = H; y X_{4} = un resto de la Fórmula parcial
(0.1.10.1):
en la que X_{5} = H; s = 0;
R_{1} y R_{2} = CN; y Z = C(O)OR_{14} en que
R_{14} = H. Las descripciones de los documentos US 5.602.157 y US
5.614.540 difieren de la del documento US 5.552.438 y entre ellas en
cuanto a la definición del grupo R_{3}, que es CN en el caso del
compuesto ARIFLO®. Se describe que una preferida forma de sal del
compuesto ARIFLO® es la sal de
tris(hidroximetil)-amonio
metano.
El documento US 5.863.926 (de Christensen y
colaboradores) describe compuestos análogos al compuesto
ARIFLO®, p.ej., el de Fórmula (0.1.11):
ARIFLO®, p.ej., el de Fórmula (0.1.11):
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\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 98/18793 (de Webb y
colaboradores) describe un procedimiento para preparar el compuesto
ARIFLO® y compuestos afines. El documento WO 95/00139 (de Barnette y
colaboradores) reivindica un compuesto que tiene una relación de
IC_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la IC_{50}
de la forma catalítica de las PDE IV, que fija al rolipram con una
alta afinidad, dividida por la IC_{50} para la forma que fija el
rolipram con una baja afinidad; pero en una reivindicación
subordinada restringe el alcance de la misma a un compuesto del que
antes del 21 de Junio de 1993 no se sabía que era un agente
inhibidor de las PDE4.
El documento WO 99/20625 (de Eggleston) describe
formas polimorfas cristalinas de la cipamfilina para el tratamiento
de enfermedades mediadas por las PDE_{4} y el TNF, de Fórmula
(0.1.12):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO/99/20280 (de Griswold y
colaboradores) describe un método de tratar el prurito por
administración de una cantidad eficaz de un agente inhibidor de las
PDE4, p.ej., un compuesto de Fórmula (0.1.13):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El documento US 5.922.557 (de Pon) describe una
línea celular CHO-K1 que expresa establemente altos
niveles de una enzima PDE4A de plena longitud, específica para el
cAMP, con bajo valor de Km, que a su vez se ha usado para examinar
potentes agentes inhibidores de las enzimas PDE4 y compara el orden
de rango de sus potencias para elevar al cAMP en una formulación de
células enteras con su capacidad para inhibir la actividad de
fosfodiesterasa en una formulación de células rotas. Se dice además
que se había encontrado que el análisis de inhibición de enzimas
solubles descrito en la técnica anterior no refleja el
comportamiento de los agentes inhibidores que actúan in vivo.
Se describe entonces un análisis mejorado de células enteras con
enzimas solubles, del que se afirma que refleja el comportamiento de
los agentes inhibidores que actúan in vivo. Se describe
además que existen por lo menos cuatro distintas isoformas o
subtipos de las PDE4, y se ha mostrado que cada subtipo da lugar a
un cierto número de variantes de empalme, que por sí mismas pueden
exhibir diferente localización celular y diferentes afinidades para
agentes inhibi-
dores.
dores.
En lo que se refiere a las divulgaciones de las
patentes y solicitudes de patente publicadas que antes se
identifican, se apreciará que los compuestos implicados poseen la
misma actividad biológica que los compuestos de Fórmula (1.0.0). Al
mismo tiempo, sin embargo, el profesional observará que las
estructuras químicas de dichos compuestos descritos en la técnica
anterior no solamente son diversos unos de otros sino que son
asimismo distintos de las de los nuevos compuestos del presente
invento. El estado de la técnica contiene todavía más información en
relación con compuestos que son distintos en su estructura química
de los de la Fórmula (1.0.0) y que, además, no poseen ninguna
actividad inhibidora de las PDE4 similar a la de los compuestos de
Fórmula (1.0.0). Dichos compuestos descritos en la técnica anterior
no presentan, sin embargo, con frecuencia una utilidad terapéutica
similar a la poseída por los compuestos de Fórmula (1.0.0), es decir
en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias,
respiratorias y alérgicas. En particular, esto es aplicable a
ciertos agentes inhibidores de enzimas y agentes antagonistas de
receptores en la denominada ruta de los leucotrienos. Este es el
caso especialmente con respecto a los leucotrienos LTB_{4} y
LTD_{4}. Correspondientemente, se describen seguidamente patentes
y solicitudes de patente publicadas representativas, que divulgan
más información acerca de este tipo.
El ácido araquidónico es metabolizado por la
ciclooxigenasa-1 y por la
5-lipoxigenasa. La ruta de la
5-lipoxigenasa conduce a la producción de
leucotrienos (LT's) que contribuyen a la respuesta inflamatoria por
medio de su efecto sobre la aglomeración, la desgranulación y la
quimiotaxis de neutrófilos; la permeabilidad vascular, la
contractilidad de los músculos lisos; y sobre los linfocitos. Los
cisteinil-leucotrienos, LTC_{4}, LTD_{4} y
LTE_{4}, desempeñan un cometido importante en la patogénesis del
asma. Los componentes de la ruta de los leucotrienos, que
proporcionan dianas para una intervención terapéutica, se ilustran
en el siguiente diagrama:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Correspondientemente, los agentes que son capaces
de intervenir en cualquiera de las etapas de la ruta de
5-lipoxigenasa proporcionan una oportunidad para un
tratamiento terapéutico. Un ejemplo de uno dichos agentes es el
agente inhibidor de 5-lipoxigenasa, zileuton, que es
un agente terapéutico identificado como ZYFLO®, que se puede
representar por la Fórmula (0.1.14):
Otro de dichos agentes es el agente antagonista
de receptores de LTD_{4}, zafirlukast, que es un agente
terapéutico identificado como ACCOLATE® que se puede representar por
la Fórmula (0.1.15):
Otro de dichos agentes antagonistas de receptores
de LTD_{4} es el montelukast, que es un agente terapéutico
identificado como SINGULAIR® que se puede representar por la Fórmula
(0.1.16):
\vskip1.000000\baselineskip
Otro tipo de las dianas terapéuticas antes
mencionadas es el receptor de LTB_{4}, y un ejemplo de un agente
antagonista para dichos receptores es BIIL-260, un
agente terapéutico que se puede representar por la Fórmula
(0.1.17):
Otro ejemplo de un agente terapéutico, que es un
agente antagonista de receptores de LTB_{4} es el
CGS-25019c que se puede representar por la Fórmula
(0.1.18):
Nada en el estado de la técnica que antes se ha
descrito divulga ni podría sugerir al profesional los nuevos
compuestos del presente invento o su actividad inhibidora de las
PDE4 y el resultante mejoramiento significativo en cuanto a la
utilidad terapéutica y al índice terapéutico para el tratamiento de
enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y
alérgicas.
El presente invento se refiere a nuevos
compuestos que tienen actividad biológica como agentes inhibidores
de la fosfodiesterasa denominada isoenzima del "Tipo IV"
("isozima PDE4"). Formas de realización de los nuevos
compuestos del presente invento son activas como agentes inhibidores
no selectivos de la isozima PDE4. Otras formas de realización de
dichos nuevos compuestos tienen especificidad para el substrato de
la isozima PDE4, especialmente para el subtipo D. Dichos nuevos
compuestos que tienen una actividad no selectiva o selectiva para D
de la PDE4 son generalmente útiles en el tratamiento terapéutico de
diversas enfermedades y condiciones inflamatorias, alérgicas y
respiratorias, y proporcionan en particular un mejoramiento
significativo en el tratamiento terapéutico de enfermedades
respiratorias obstructivas, especialmente del asma y de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
El presente invento se refiere a un compuesto de
Fórmula (1.0.0):
en la
que
- -j
- es 0 ó 1; con la condición de que cuando j es 0, n debe ser 2;
- -k
- es 0 ó 1;
- -m
- es 1, 2 ó 3;
- -n
- es 1 ó 2;
-W^{1} y W_{2} son
independientemente -O-; -S(=O)_{t}-, en que t es
0, 1 ó 2; o -N(R^{3})- en que R^{3}
tiene el mismo significado que se define
seguidamente;
- -Y
- es =C(R^{1}_{a})-, en que R^{1}_{a} tiene los mismos significados que se definen seguidamente; o -[N\pm(O)_{k}]- en que k es 0 ó 1;
en
que
- - -R^{1}_{a}
- es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de -H; -F; -Cl: -CN; -NO_{2}; alquilo (C_{1}-C_{4}); alquinilo (C_{2}-C_{4}); alquilo (C_{1}-C_{3}) fluorado; alcoxi (C_{1}-C_{3}) fluorado: -OR^{16}; y -C(=O)NR^{22}_{a}R^{22}_{b};
en
que
- - -R^{22}_{a}
y R^{22}_{b} son cada uno de ellos independientemente
-H; -CH_{3}; -CH_{2}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}(CH_{3})_{2};
-CH_{2}
CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; -C(CH_{3})_{3}; ciclopropilo; ciclobutilo o ciclopentilo;
CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; -C(CH_{3})_{3}; ciclopropilo; ciclobutilo o ciclopentilo;
-R^{A} y R^{B} son cada uno de
ellos un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que
consta de -H; -F; -CF_{3}; alquilo
(C_{1}-C_{4}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); fenilo; y bencilo; en que dichos
restos de cicloalquilo, fenilo y bencilo están sustituidos cada uno
de ellos independientemente con 0 a 3 sustituyentes
R^{10};
en
que
- -R^{10}
- es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de fenilo; piridilo; -F; -Cl; -CF_{3}; oxo (=O); -OR^{16}; -NO_{2}; -CN; -C(=O)OR^{16}; -C(=O)R^{16}; -C(=O)NR^{16}R^{17}; -O-C(=O)NR^{16}R^{17}; -NR^{16}R^{17}; -NR^{16}C(=O)R^{17}; -NR^{16}C(=O)OR^{17}; -NR^{16}S(=O)_{2}R^{17}; y -S(=O)_{2}NR^{16}R^{17}; en que dicho fenilo o piridilo está sustituido con 0 a 3 R^{11};
en
que
- - - -R^{11}
- es -F; -Cl; -CF_{3}; -CN; -NO_{2}; -OH; alcoxi (C_{1}-C_{3}); alquilo (C_{1}-C_{3}); ó -NR^{16}R^{17};
y
- - - -R^{16}
y R^{17} son cada uno de ellos un miembro seleccionado
independientemente entre el grupo que consta de -H;
alquilo (C_{1}-C_{4}); alquenilo
(C_{2}-C_{4}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); fenilo; bencilo; y piridilo; en
que dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo o
piridilo está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados entre
el grupo que consta de -F, -Cl, -CF_{3}, -CN y alquilo
(C_{1}-C_{3});
o
-R^{A} y R^{B} se toman
conjuntamente, pero solamente en el caso en el que m sea 1, para
formar un resto de tipo espiro de Fórmula
(1.2.0):
en
que
- -r y s son
independientemente de 0 a 4, con la condición de que la suma de r +
s ha de ser por lo menos 1 pero no mayor que
5;
y
- - -X^{A}
- se selecciona entre -CH_{2}-, -CH(R^{11})- ó -C(R^{11})_{2}-, en que cada R^{11} se selecciona de modo independiente de los otros y cada uno de ellos tiene el mismo significado que antes se define; -NR^{15}-, en que R^{15} tiene el mismo significado que se define seguidamente; -O-; y -S(=O)_{t}-, en que t es 0, 1 ó 2;
y
dicho resto de tipo espiro de la
Fórmula parcial (1.2.0) está sustituido como en uno
cualquiera o más átomos de carbono de éste, distinto del que define
a X^{A}, por 0 a 3 sustituyentes R^{14}, en que R^{14}
tiene el mismo significado que se define seguidamente; en lo
referente a un átomo de nitrógeno de éste con 0 ó 1 sustituyente
R^{15}, en que R^{15} tiene el mismo significado que se
define seguidamente; y en lo referente a un átomo de azufre de
éste con 0 a 2 átomos de
oxígeno;
-R^{C} y R^{D} tienen los
mismos significados que antes se definen para R^{A} y R^{8}
excepto que uno de ellos debe ser -H, y que éstos se
seleccionan independientemente uno de otro y de R^{A} y
R^{B};
-R^{1} y R^{2} pueden aparecer
individual o conjuntamente en cualquier anillo o en cualesquiera
anillos que comprenden un significado del resto J^{2} como se
define seguidamente; y R^{1} y R^{2} son cada uno de
ellos un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que
consta de -H; -F; -Cl; -CN; -NO_{2}; alquilo
(C_{1}-C_{4}); alquinilo
(C_{2}-C_{4}); alquilo
(C_{1}-C_{3}) fluorado; -OR^{16}; y
-C(=O)NR^{22}_{a}R^{22}_{b}; en que
R^{16}, R^{22}_{a} y R^{22}_{b} tienen los mismos
significados que antes se
definen;
- -R^{3}
- es -H; alquilo (C_{1}-C_{3}); fenilo; bencilo; ó -OR^{16}, en que R^{16} tiene los mismos significados que antes se definen;
-R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden
aparecer individual o conjuntamente en cualesquiera anillo o anillos
que constituyan un significado del resto J^{1} que se define
seguidamente; y R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno de ellos un
miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta
de
lo
siguiente
- -(a)
- -H; -F; -Cl; alquinilo (C_{2}-C_{4}); -R^{16}; -OR^{16}; -S(O)_{p}R^{16}; -C(=O)R^{16}; -C(=O)OR^{16}; -OC(=O)R^{16}; -CN: -NO_{2}; -C(=O)NR^{16}R^{17}; -OC(=O)NR^{16}R^{17}; -NR^{22}_{a}C(=O)NR^{16}R^{17}; -NR^{22}_{a}C(=NR^{12})NR^{16}R^{17}; -NR^{22}_{a}C(=NCN)NR^{16}R^{17}; -NR^{22}_{a}C(=N-NO_{2})NR^{16}R^{17}; -C(=NR^{22}_{a})NR^{16}R^{17}; -CH_{2}C(=NR^{22}_{a})NR^{16}R^{17}; -OC(=NR^{22}_{a})NR^{16}R^{17}; -OC(=N-NO_{2})NR^{16}R^{17}; -NR^{16}R^{17}; -CH_{2}NR^{16}R^{17}; -NR^{22}_{a}C(=O)R^{16}; -NR^{22}_{a}C(=O)OR^{16}; =NOR^{16}; -NR^{22}_{a}S(O)_{p}R^{17}; -S(=O)_{p}NR^{16}R^{17}; y -CH_{2}C(=NR^{22}_{a})NR^{16}R^{17};
en la
que
- - -p
- es 0, 1 ó 2; y R^{22}_{a}, R^{16} y R^{17} tienen los mismos significados que se definen anteriormente;
- -(b)
- alquilo (C_{1}-C_{4}); y alcoxi (C_{1}-C_{4}) en el caso de que uno o más de los R^{4}, R^{5} ó R^{6} tenga el significado de -OR^{16} en el párrafo (a) anterior y R^{16} sea definido como alquilo (C_{1}-C_{4}); en que dichos alquilo y alcoxi están sustituidos cada uno de ellos independientemente con 0 a 3 sustituyentes -F ó -Cl;
- \quad
- o bien 0 ó 1 sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{2})-carbonilo-; alquil (C_{1}-C_{2})-carbonilo-; o alquil (C_{1}-C_{2})-carboniloxi-;
y
- -(c)
- un resto arilo o heterociclilo seleccionado entre el grupo que consta de fenilo; bencilo; furanilo; tetrahidrofuranilo; oxetanilo; tienilo; tetrahidrotienilo; pirrolilo; pirrolidinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; isoxazolilo; isoxazolidinilo; tiazolilo, tiazolidinilo; isotiazolilo; isotiazolidinilo; pirazolilo, pirazolidinilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; imidazolilo; imidazolidinilo; piridinilo; pirazinilo, pirimidinilo; piridazinilo; piperidinilo; piperazinilo; triazolilo; triazinilo; tetrazolilo; piranilo; azetidinilo; morfolinilo; paratiazinilo; indolilo; indolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1-H-indazolilo; bencimidazolilo; benzoxazolilo; benzoisoxazolilo; benzotiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; ftalazinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; y purinilo; en que dichos restos arilo y heterociclilo están sustituidos cada uno de ellos independientemente con 0 a 2 sustituyentes R^{14}
en
que
- - -R^{14}
- es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); fenilo; bencilo; piridilo; y quinolinilo; en que dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, piridilo o quinolinilo está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes -F, -Cl, -CH_{3}, -OR^{16}, -NO_{2}, -CN ó -NR^{16}R^{17}; y dicho grupo R^{14} consta adicionalmente de -F; -Cl; -CF_{3}; oxo (=O); -OR^{16}; -NO_{2}; -CN; -C(=O)OR^{16}; -O-C(=O)R^{16}; -C(=O)NR^{16}R^{17}; -O-C(=O)NR^{16}R^{17}; -NR^{16}R^{17}; -NR^{16}C(=O)R^{17}; -NR^{16}C(=O)OR^{17}; -NR^{16}S(=O_{2})R^{17}; ó -S(=O)_{2}NR^{16}R^{17}; en que R^{16} y R^{17} tienen los mismos significados que antes se definen;
y además en
que
- - - -R^{15}
- es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de -H; -NR^{16}R^{17}; -C(=O)R^{16}; -OR^{16}; alquil (C_{1}-C_{4})-OR^{16}; -C(=O)OR^{16}; alquil (C_{1}-C_{2})-C(=O)OR^{16}; -C(=O)NR^{16}R^{17}; alquilo (C_{1}-C_{4}); alquenilo (C_{2}-C_{4}); -(CH_{2})_{u}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), en que u es 0, 1 ó 2; fenilo; bencilo; piridilo; y quinolinilo; en que dicho alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo, bencilo, piridilo o quinolinilo está sustituido con 0 a 3 sustituyentes R^{12}; en que R^{16} y R^{17} tienen los mismos significados que antes se definen; y
en
que
- - - - -R^{12}
- es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de -F: -Cl; -CO_{2}R^{18}; -OR^{18}; -CN; -C(=O)NR^{18}R^{19}; -NR^{18}R^{19}; -NR^{18}C(=O)R^{19}; -NR^{18}C(=O)OR^{19}; -NR^{18}S(=O)_{p}R^{19}; -S(=O)_{p}NR^{18}R^{19}, en que p es 1 ó 2; alquilo (C_{1}-C_{4}); y alcoxi (C_{1}-C_{4}) en el caso de que R^{12} tenga el significado de -OR^{16} anterior y R^{16} está definido como alquilo (C_{1}-C_{4}); en que dichos alquilo y alcoxi están sustituidos cada uno de ellos independientemente con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F; -Cl; alcoxi (C_{1}-C_{2})-carbonilo; alquil (C_{1}-C_{2})-carbonilo; y alquil (C_{1}-C_{2})-carbonil-oxi; en que R^{16} tiene los mismos significados que antes se han definido; y
\newpage
en
que
- - - - -R^{18}
y R^{19} se seleccionan independientemente entre el grupo que
consta de -H; alquilo (C_{1}-C_{4});
y fenilo; en que dicho alquilo o fenilo está sustituido con
0-3 de -F; ó
-Cl;
o en el caso en el que J^{1} es
fenilo
- -(d)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un resto que es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de las fórmulas parciales (1.3.1) hasta (1.3.15):
en las
que
- -R^{20} y
R^{21} son cada uno de ellos un miembro seleccionado
independientemente entre el grupo que consta de -H; -F;
-Cl; -CH_{3}; -CH_{2}F; -CHF_{2}; -CF_{3}; -OCH_{3}; y
-OCF_{3};
- -R^{23} y
R^{24} son cada uno de ellos independientemente -H;
-CH_{3}; -OCH_{3}; -CH_{2}CH_{3}; -OCH_{2}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}(CH_{3})_{2};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3};
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3};
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2};
-C(CH_{3})_{3}; o están ausentes, en cuyo caso la
línea de trazos
- - - -
representa un doble
enlace;
- -J^{1}
- es un resto que comprende un sistema anular de carbonos, saturado o insaturado, que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es policíclico condensado de 7 a 12 miembros; con la condición de que J^{1} no ha de ser un resto de biarilo discontinuo o restringido; y en el que opcionalmente un átomo de carbono de dicho sistema anular de carbonos puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O y S; en el que opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo, y opcionalmente además un tercer átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado por N;
en el
que
dicho resto que define J^{1} está
sustituido en cualesquiera anillo o anillos del mismo con R^{4},
R^{5} y R^{6}, que tienen los mismos significados que antes se
definen;
- -J^{2}
- es un resto que comprende un sistema anular de carbonos, saturado o insaturado, que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es policíclico condensado de 7 a 12 miembros; con la condición de que J^{2} no ha de ser un resto de biarilo discontinuo o restringido; y en que opcionalmente un átomo de carbono de dicho sistema anular de carbonos puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O y S; en que opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo y además opcionalmente un tercer átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado por N;
en el
que
dicho resto que define J^{2} está
sustituido en cualesquiera anillo o anillos del mismo con
R^{1} y R^{2}, que tienen los mismos significados que antes se
definen;
- -D
- es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de
lo
siguiente
- -(a)
- el grupo que consta de las Fórmulas parciales (1.1.1) hasta (1.1.9):
en las
que
- - -"*"
- indica el sitio de unión de cada Fórmula parcial (1.1.1) hasta (1.1.9) a la restante porción de la Fórmula (1.0.0);
- - -q
- es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando q es 2 ó 3, R^{9} ha de tener el significado de -H en por lo menos un caso, o en dos casos, respectivamente;
- - -v
- es 0 ó 1;
- - -W^{3}
- es -O-; -N(R^{9})-, en que R^{9} tiene el mismo significado que se define seguidamente; o -OC(=O)-;
- - -R^{7}
- es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de
lo
siguiente:
- - -(1)
- -H;
- - -(2)
- alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo (C_{2}-C_{6}); o alquinilo (C_{2}-C_{6}); en que dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido con 0 a 3 sustituyentes R^{10}, en que R^{10} tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente;
- - -(3)
- -(CH_{2})_{u}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) en que u es 0, 1 ó 2; y además en que dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) está sustituido con 0 a 3 sustituyentes R^{10} en que R^{10} tiene los mismos significados que se han definido anteriormente;
y
- - -(4)
- fenilo o bencilo, en que dicho fenilo o bencilo está sustituido independientemente con 0 a 3 sustituyentes R^{10} en que R^{10} tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente;
- - -R^{8}
- es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de
lo
siguiente:
- - -(1)
- fenilo; tetrazol-5-ilo; 1,2,4-triazol-3-ilo; 1,2,4-triazol-3-on-5-ilo; 1,2,3-triazol-5-ilo; imidazol-2-ilo; imidazol-4-ilo; imidazolidin-2-on-4-ilo; 1,3,4-oxadiazolilo; 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-ilo; 1,2,4-oxadiazol-3-ilo; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-ilo; 1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1,2,4-oxadiazol-3-on-5-ilo; 1,2,5-tiadiazolilo; 1,3,4-tiadiazolilo; morfolinilo; paratiazinilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; pirrolilo; pirazolilo; succinimidilo; glutarimidilo; pirrolidinilo; 2-piperidonilo; 2-piridonilo; 4-piridonilo; piridazin-3-onilo; piridilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo;
y
- - -(2)
- indolilo; indolinilo; isoindolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 1,3-dihidroisobenzofuranilo; 2H-1-benzopiranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1H-indazolilo; bencimidazolilo; benzoxazolilo; benzoisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo; benzotriazinilo; ftalazinilo; 1,8-naftiridinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; pirazolo[3,4-d]pirimidinilo; pirimido[4,5-d]pirimidinilo; imidazo[1,2-a]piridinilo; piridopiridinilo; pteridinilo; y 1H-purinilo;
en
que
cualquier resto citado en (1) ó (2)
anteriormente está sustituido opcionalmente con respecto a
(i) uno cualquiera o más átomos de carbono del mismo, opcionalmente
con un sustituyente R^{14} en que R^{14} tiene el mismo
significado que antes se ha definido; con respecto a (ii) uno
cualquiera o más átomos de nitrógeno del mismo, que no sea un sitio
de unión de dicho resto, opcionalmente con un sustituyente R^{15}
en que R^{15} tiene el mismo significado que antes se
ha definido, y todas las formas tautómeras del mismo; y con
respecto a (iii) cualquier átomo de azufre del mismo que no sea un
sitio de unión de dicho resto, con 0, 1 ó 2 átomos de
oxígeno;
- - -R^{9}
- es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de -H; alquilo (C_{1}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); fenilo; bencilo; piridilo; -C(=O)OR^{16}; -C(=O)R^{16}; -OR^{16}; alquil (C_{1}-C_{2})-OR^{16}; y alquil (C_{1}-C_{2})-C(=O)OR^{16}; en que R^{16} tiene los mismos significados que antes se han definido;
y D se selecciona adicionalmente
entre
- -(b)
- un resto que comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consta de -O-P(=O)(OH)_{2} (fosfórico); -PH(=O)OH (fosfínico); -P(=O)(OH)_{2} (fosfónico); -[P-(=O)(OH)-O-alquilo (C_{1}-C_{4})] (alquil-fosfono); -P-(=O)(OH)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (alquil-fosfinilo); -P-(=O)(OH)NH_{2} (fosforamido); -P-(=O)(OH)NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -P-(=O)(OH)NHR^{25} (fosforamido sustituido); -O-S(=O)_{2}OH (sulfúrico); -S(=O)_{2}OH (sulfónico); -S(=O)_{2}NHR^{26} ó -NHS(=O)_{2}R^{26} (sulfonamido) en que R^{26} es -CH_{3}; -CF_{3} ó o-toluilo; y acil-sulfonamido seleccionado entre el grupo que consta de: -C(=O)NHS(=O)_{2}R^{25}; -C(=O)NHS(=O)_{2}NH_{2}; -C(=O)NHS(=O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(=O)NHS(=O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(=O)NHS(=O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; -S(=O)_{2}NHC(=O)alquilo (C_{1}-C_{4}); -S(=O)_{2}NHC(=O)NH_{2}; -S(=O)_{2}NHC(=O)NH-alquilo (C_{1}-C_{4}); -S(=O)_{2}NHC(=O)N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; -S(=O)_{2}NHC(=O)R^{25}; -S(=O)_{2}NHCN; -S(=O)_{2}NHC(=S)NH_{2}; -S(=O)_{2}NHC(=S)NH-alquilo (C_{1}-C_{4}); -S(O)_{2}NHC(=S)N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; y -S(=O)_{2}NHS(=O)_{2}R^{25};
en
que
- - -R^{25}
- es -H; alquilo (C_{1}-C_{4}); fenilo; ó -OR^{18}, en que R^{18} tiene los mismos significados que antes se han definido;
o
una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
El presente invento se refiere en particular a un
compuesto de la Fórmula (1.0.0) como antes se ha citado, en la que
el resto D comprende, como un significado preferido de R^{7},
fenilo, bencilo o ciclohexilo ilustrado en las Fórmulas parciales
(1.1.45) hasta (1.1.47) seguidamente; o el resto D comprende un
R^{8} de la Fórmula parcial (1.1.4) en el que v es 0 ó 1, que
comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consta de las
Fórmulas parciales (1.1.11) hasta (1.1.44) ilustradas
seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en que "*" indica el sitio de
unión de cada Fórmula parcial (1.1.11) hasta (1.1.47) con la porción
remanente de la Fórmula (1.0.0); y en que cada átomo de carbono de
las Fórmulas parciales (1.1.11) hasta (1.1.44) está opcionalmente
sustituido con un sustituyente R^{14}; en que R^{14} y R^{15}
tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; y
todas las formas tautómeras y opcionalmente las formas de N-óxidos,
de los mismos; y además en que cada átomo de carbono de las Fórmulas
parciales (1.1.45) hasta (1.1.47) está sustituido opcionalmente con
un sustituyente R^{10}; en que R^{10} tiene los mismos
significados que antes se han
definido.
El presente invento se refiere además con mayor
particularidad a un compuesto de la Fórmula (1.0.0) que antes se
cita, en la que el resto D es especialmente el miembro seguidamente
indicado, seleccionado entre el grupo antes citado que consta de las
Fórmulas parciales (1.1.11) hasta (1.1.47):
El presente invento está relacionado
adicionalmente en particular con un compuesto de la Fórmula (1.0.0)
que antes se ha citado, en la que el resto D comprende un R^{8} de
la Fórmula parcial (1.1.4) en el que v es 0 ó 1, y el R^{8} de
dicha Fórmula parcial (1.1.4) es un miembro seleccionado entre el
grupo que consta de las Fórmulas parciales (1.4.1) hasta
(1.4.28):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en que "*" indica el sitio de
unión a la restante porción de la Fórmula (1.0.0); y en que cada
átomo de carbono esta sustituido opcionalmente con un sustituyente
R^{14}; y en que R^{14} y R^{15} tienen los mismos
significados que antes se definen; y todas las formas tautómeras, y
opcionalmente las formas de N-óxidos, de los
mismos.
El presente invento se refiere además a un
compuesto de Fórmula (1.0.0) en el que J^{1} comprende
especialmente un miembro seleccionado entre el grupo que consta de
fenilo; pirrolilo; pirrolidinilo; furanilo; tienilo; piridilo;
pirimidinilo; piperidinilo; piperazinilo; imidazolilo;
imidazolidinilo; oxazolilo; isoxazolilo; morfolinilo; tiazolilo;
indolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; bencimidazolilo;
benzoxazolilo; quinuclidinilo; y
azabiciclo[3.3.0]octanilo; un resto cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) monocíclico; un resto
cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}) monocíclico que es
un miembro seleccionado entre el grupo que consta de ciclopentenilo,
ciclohexenilo y cicloheptenilo; y un resto cicloalquilo
(C_{7}-C_{10}) o cicloalquenilo
(C_{7}-C_{10}) bicíclico que es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de norbornanilo,
norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[3.2.1]octanilo,
biciclo[3.3.0]octanilo,
biciclo[2.2.2]oct-5-enilo,
biciclo[2.2.2]oct-7-enilo,
biciclo[3.3.1]nonanilo, ciclodecanilo y
adamantanilo.
El presente invento se refiere todavía
adicionalmente en especial a un compuesto de la Fórmula (1.0.0) en
la que particularmente J^{1} y los sustituyentes R^{4}, R^{5}
y R^{6} se seleccionan de una manera tal que el extremo izquierdo
de dicho compuesto de Fórmula (1.0.0) está representado por las
siguientes Fórmulas parciales (2.0.1) hasta (2.0.72):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El presente invento se refiere adicionalmente a
un compuesto de Fórmula (1.0.0) en el que J^{2} comprende
especialmente un miembro seleccionado entre el grupo que consta de
fenilo; pirrolilo; pirrolidinilo; furanilo; tienilo; piridilo;
pirimidinilo; piperidinilo; piperazinilo; imidazolilo;
imidazolidinilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; indolilo;
quinolilo; isoquinolinilo; bencimidazolilo; benzoxazolilo;
morfolinilo; quinuclidinilo; y azabiciclo-[3.3.0]octanilo; un
resto cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); un resto
cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}) monocíclico que es
un miembro seleccionado entre el grupo que consta de ciclopentenilo,
ciclohexenilo y cicloheptenilo; y un resto cicloalquilo
(C_{7}-C_{10}) o cicloalquenilo
(C_{7}-C_{10}) bicíclico que es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de norbornanilo,
norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[3.2.1]octanilo,
biciclo[3.3.0]octanilo,
biciclo[2.2.2]oct-5-enilo,
biciclo[2.2.2]oct-7-enilo,
biciclo[3.3.1]nonanilo, ciclodecanilo y
adamantanilo.
El presente invento se refiere adicionalmente en
especial a un compuesto de Fórmula (1.0.0) en el que particularmente
J^{2} y los sustituyentes R^{1} y R^{2} se seleccionan de una
manera tal que esta porción del extremo derecho de dicho compuesto
de Fórmula (1.0.0) está representada por las siguientes Fórmulas
parciales (2.5.1) hasta (2.5.50) presentadas seguidamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El presente invento se refiere todavía
adicionalmente a un compuesto de Fórmula (1.0.0) caracterizado en lo
que se refiere al lado derecho de la misma, cuando m es 1, por la
Fórmula parcial (1.0.5):
en la que "*" es un símbolo
que representa el sitio de unión del grupo de Fórmula parcial
(1.0.5) a la porción remanente de un compuesto de Fórmula (1.0.0);
en que R^{A} y R^{B} son ambos -H, o uno de ellos es
-H y el otro es -CH_{3}, o ambos son
-CH_{3}, o ambos se toman conjuntamente para formar
espiro-ciclopropilo o
espiro-ciclobutilo; R^{1} es -H,
-OCH_{3}, ó 2'-F; R^{2} es -H; y los
restos J^{2} y D se seleccionan de manera tal que dicho grupo de
Fórmula parcial (1.0.5) es un miembro seleccionado entre el grupo
que consta de las Fórmulas parciales (1.5.1) hasta (1.5.54), como se
exponen seguidamente. Cuando el resto J^{2} es fenilo, la posición
2' del mismo está situada como se indica en la Fórmula parcial
(1.5.1):
en las
que
- -"*" indica el sitio
de unión de cada uno de dichos grupos de Fórmula parcial (1.0.5),
representados por las Fórmulas parciales (1.5.1) hasta (1.5.54), con
la porción remanente de la Fórmula
(1.0.0).
El presente invento se refiere adicionalmente al
uso de los compuestos en la producción de medicamentos para tratar a
un individuo que padece de una enfermedad o condición mediada por
una de las isozimas PDE4 en su cometido de regular la activación y
la desgranulación de eosinófilos humanos, que comprende administrar
a dicho individuo que necesita de dicho tratamiento una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1.0.0) que antes
se ha descrito. Similarmente, el presente invento se refiere también
a una composición farmacéutica destinada a usarse en dicho
tratamiento terapéutico, que comprende un compuesto de Fórmula
(1.0.0) que antes se ha descrito juntamente con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
El presente invento se refiere a agentes
inhibidores de las isozimas PDE4, que comprenden un compuesto de
Fórmula (1.0.0) que se ha descrito anteriormente, que es útil para
tratar o prevenir uno o más miembros seleccionados entre el grupo de
enfermedades, trastornos y condiciones que constan de:
- un asma de cualquier tipo, etiología o
patogénesis; o un asma que es un miembro seleccionado entre el grupo
que consta de asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma
atópica bronquial, mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial;
asma verdadera; asma intrínseca causada por perturbaciones
patofisiológicas; asma extrínseca causada por factores ambientales;
asma esencial de causa desconocida o no evidente; asma no atópica;
asma bronquítica; asma enfisematosa; asma inducida por ejercicio;
asma ocupacional; asma infecciosa causada por una infección
bacteriana; fúngica, protozoaria o vírica; asma no alérgica; asma
incipiente; síndrome de niño que resuella con dificultad;
- constricción crónica o aguda de los bronquios;
bronquitis crónica; obstrucción de las vías respiratorias pequeñas;
y enfisema;
- enfermedades obstructivas o inflamatorias de
las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o
una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias,
que es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de asma;
neuomoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD); una COPD que incluye bronquitis crónica,
enfisema pulmonar o disnea asociada con ella; una COPD que está
caracterizada por una obstrucción irreversible y progresiva de las
vías respiratorias; síndrome de ahogo respiratorio de adultos
(ARDS); y exacerbación de la hiper-reactividad de
las vías respiratorias consiguiente a otra terapia con fármacos;
- una neumoconiosis de cualquier tipo, etiología
o patogénesis; o una neumoconiosis que es un miembro seleccionado
entre el grupo que consta de aluminosis o enfermedad de obreros
causada por bauxita; antracosis o asma de mineros; asbestosis o asma
de instaladores de de equipos con vapor de agua; calicosis o
enfermedad del pedernal; ptilosis causada por una inhalación del
polvo fino procedente de las plumas de avestruz; siderosis causada
por la inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de
los amoladores; bisinosis o asma causada por el polvo fino de
algodón; y neumoconiosis causada por talco;
- una bronquitis de cualquier tipo, etiología o
patogénesis; o una bronquitis que es un miembro seleccionado entre
el grupo que consta de bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal
aguda; bronquitis araquídica (causada por cacahuete); bronquitis
catarral; bronquitis crupal o garrotillo; bronquitis seca;
bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis
causada por estafilococos o estreptococos; y bronquitis
vesicular;
- una bronquiectasia de cualquier tipo, etiología
o patogénesis; o una bronquitiectasia que es un miembro seleccionado
entre el grupo que consta de bronquiectasia cilíndrica;
bronquiectasia saculada; bronquiectasia fusiforme; bronquiectasia
capilar; bronquiectasia cística; bronquiectasia seca; y
bronquiectasia folicular;
- rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica
perenne; o una sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis;
o una sinusitis que es un miembro seleccionado entre el grupo que
consta de sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o
crónica; y sinusitis del hueso etmoides, frontal, maxilar o
esfenoides;
- una artritis reumatoide de cualquier tipo,
etiología o patogénesis; o una artritis reumatoide que es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de artritis aguda; artritis
gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa;
artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferante;
artritis psoriásica; y artritis vertebral;
- gota, así como fiebre y dolor asociados con una
inflamación;
- una enfermedad relacionada con eosinófilos, de
cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad
relacionada con eosinófilos, que es un miembro seleccionado entre el
grupo que consta de eosinofilia; eosinofilia por infiltración
pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica crónica;
eosinofilia pulmonar tropical; aspergillosis bronconeumónica;
aspergilloma; granulomas que contienen eosinófilos; angitis
granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss;
poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica;
- dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o
eczema alérgico o atópico;
- una urticaria de cualquier tipo, etiología o
patogénesis; o una urticaria que es un miembro seleccionado entre el
grupo que consta de urticaria mediada por inmunidad; urticaria
mediada por el complemento; urticaria inducida por material
urticariogénico; urticaria inducida por agentes físicos; urticaria
inducida por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda;
urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria al
frío en la forma dominante autosómica o en la forma adquirida;
urticaria por contacto; urticaria gigante; y urticaria papulosa;
- una conjuntivitis de cualquier tipo, etiología
o patogénesis; o una conjuntivitis que es un miembro seleccionado
entre el grupo que consta de conjuntivitis actínica; conjuntivitis
catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis
alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica;
conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis vernal;
- una uveítis de cualquier tipo, etiología o
patogénesis; o una uveítis que es un miembro seleccionado entre el
grupo que consta de una inflamación de la totalidad o una parte de
la úvea; uveítis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveítis
granulomatosa; uveítis no granulomatosa; uveítis facoantigénica;
uveítis posterior; coroiditis; y coriorretinitis;
- psoriasis;
- una esclerosis múltiple de cualquier tipo,
etiología o patogénesis; o una esclerosis múltiple que es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de esclerosis múltiple
progresiva primaria; y esclerosis múltiple en remisión y en
relapso;
- enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias de
cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad
autoinmunitaria/inflamatoria que es un miembro seleccionado entre el
grupo que consta de trastornos hematológicos autoinmunitarios;
anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia de glóbulos rojos puros;
púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico;
policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner;
dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome
de Stevens-Johnson; psilosis kilopática;
enfermedades inflamatorias autoinmunitarias de los intestinos;
colitis ulcerativa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina;
enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis por
hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes
juvenil o diabetes mellitus del tipo I; uveítis anterior; uveítis
granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca;
queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial
difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar
idiopática; fibrosis cística; artritis psoriásica; glomerulonefritis
con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome
nefrótico idiopático; nefropatía por cambios mínimos; enfermedades
inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; psoriasis; dermatitis
atópica; dermatitis por contacto; dermatitis alérgica por contacto;
pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y
pénfigo vulgar;
- prevención del rechazo alogeneico de un injerto
como continuación del transplante de un órgano;
- una enfermedad inflamatoria de los intestinos
(IBD, de inflammatory bowel disease) de cualquier tipo,
etiología o patogénesis; o una enfermedad inflamatoria de los
intestinos, que es un miembro seleccionado entre el grupo que consta
de colitis ulcerativa (UC, de ulcerative colitis); colitis
colagenosa; colitis poliposa; colitis transmural; y enfermedad de
Crohn (CD de Crohn's disease);
- un choque séptico de cualquier tipo, etiología
o patogénesis; o un choque séptico que es un miembro seleccionado
entre el grupo que consta de fallo renal; fallo renal agudo;
caquexia; caquexia malárica; caquexia de la hipófisis; caquexia
urémica; caquexia cardíaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de
Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de una
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV de
human immunodeficiency virus);
- lesión del hígado;
- hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar
inducida por hipoxia;
- enfermedades con pérdida de hueso; osteoporosis
primaria; y osteoporosis secundaria;
- trastornos del sistema nervioso central de
cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema
nervioso central que es un miembro seleccionado entre el grupo que
consta de una depresión; la enfermedad de Parkinson; perjuicio del
aprendizaje y de la memoria; discinesia tardía; dependencia de
drogas o fármacos; demencia arterioesclerótica; y demencias que
acompañan a la corea de Huntington, la enfermedad de Wilson,
parálisis agitante, y atrofias del tálamo;
- una infección, especialmente una infección
causada por virus, en que dichos virus aumentan la producción de
TNF-\alpha en su hospedante, o en que dichos virus
son sensibles a la regulación creciente del
TNF-\alpha en su hospedante de manera tal que se
impacta desfavorablemente sobre su replicación u otras actividades
vitales, inclusive un virus que es un miembro seleccionado entre el
grupo que consta de HIV-1, HIV-2 y
HIV-3; citomegalovirus, CMV; los de influenza; los
adenovirus; y los virus de Herpes, inclusive los de Herpes
zoster y Herpes simplex;
- infecciones causadas por levaduras y hongos, en
que dichas levaduras y dichos hongos son sensibles a la regulación
creciente por TNF-\alpha o provocan la producción
de TNF-\alpha en su hospedante, p.ej., meningitis
fúngica; particularmente cuando se administra en conjunción con
otros fármacos selectos para el tratamiento de infecciones
sistémicas causadas por levaduras y hongos, inclusive, pero sin
limitarse a, polimixinas, p.ej., Polimicina B; imidazoles, p.ej.,
clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, p.ej.,
fluconazol e itranazol; y anfotericinas, p.ej., Anfotericina B y
Anfotericina B liposomal,
- lesión por isquemia y reperfusión; diabetes
autoinmunitaria; autoinmunidad de la retina; leucemia crónica de
linfocitos; infecciones causadas por un HIV; lupus eritematoso;
enfermedad de riñones y uréteres; trastornos urogenitales y
gastrointestinales; y enfermedades de la próstata.
En particular, los compuestos de Fórmula (1.0.0)
son útiles en el tratamiento de (1) enfermedades y condiciones
inflamatorias que comprenden: una inflamación de las articulaciones,
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis,
enfermedad inflamatoria de los intestinos, colitis ulcerativa,
glomerulonefritis crónica, dermatitis y enfermedad de Crohn; (2)
enfermedades y condiciones respiratorias que comprenden: asma,
síndrome de ahogo respiratorio agudo, enfermedad inflamatoria
pulmonar crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de las
vías respiratorias, y silicosis; (3) enfermedades y condiciones
infecciosas que comprenden: septicemia, choque séptico, choque
endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome del choque tóxico,
fiebre y mialgias debidas a infecciones causadas por bacterias,
virus u hongos, e influenza; (4) enfermedades y condiciones
inmunitarias que comprenden: diabetes autoinmunitaria, lupus
sistémico eritematoso, reacción de injerto frente a hospedante,
rechazos de aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis y rinitis
alérgica; y (5) otras enfermedades y condiciones que comprenden:
enfermedades de resorción ósea; lesión por reperfusión; caquexia
secundaria a una infección o malignidad; caquexia secundaria al
síndrome de inmunodeficiencia adquirida humana (SIDA), infección
causada por un virus de inmunodeficiencia humana (HIV), o un
complejo relacionado con el SIDA (ARC de AIDS related
complex); formación de queloides; formación de tejido
cicatricial; diabetes mellitus del tipo 1; y leucemia.
El presente invento se refiere todavía
adicionalmente a la combinación de un compuesto de Fórmula (1.0.0)
juntamente con uno o más miembros seleccionados entre el grupo que
consta de los siguientes: (a) agentes inhibidores de la biosíntesis
de leucotrienos: agentes inhibidores de
5-lipoxigenasa (5-LO) y agentes
antagonistas de la proteína activadora de
5-lipoxigenasa (FLAP), seleccionados entre el grupo
que consta de zileuton; ABT-761; fenleuton;
tepoxalin; Abbott-79175;
Abbott-85761;
N-tiofeno-2-alquil-sulfonamidas
(sustituidas en posición 5) de Fórmula (5.2.8),
2,6-di-terc.-butil-fenol-hidrazonas
de Fórmula (5.2.10); la clase de
metoxi-tetrahidropiranos, que incluye el Zeneca
ZD-2138 de Fórmula (5.2.11); el compuesto
SB-210661 de Fórmula (5.2.12) y la clase a la que
éste pertenece; la clase de compuestos de
2-ciano-naftaleno sustituidos con
piridinilo, a los que pertenece el L-739,010; la
clase de compuestos de
2-ciano-quinolina, a los que
pertenece el L-746,530; las clases de compuestos de
indol y quinolina a los que pertenecen MK-591,
MK-886 y BAY x 1005; (b) agentes antagonistas de
receptores para leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y
LTE_{4} seleccionados entre el grupo de la clase de compuestos de
fenotiazin-3-ona a los que pertenece
el L-651,392; la clase de compuestos de amidino a
los que pertenece el CGS-25019c; la clase de
benzoxazol-aminas a la que pertenece el ontazolast;
la clase de
benceno-carboximido-amidas a la que
pertenece el BIIL 284/260; y las clases de compuestos a los que
pertenecen zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast
(MK-679), RG-12525,
Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195; (c)
agentes inhibidores de las PDE4, inclusive agentes inhibidores de la
isoforma PDE4D; (d) agentes inhibidores de
5-lipoxigenasa (5-LO) o agentes
antagonistas de la proteína activadora de
5-lipoxigenasa (FLAP); (e) dobles agentes
inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO)
y antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (f) agentes
antagonistas de leucotrienos (LTRA's) inclusive antagonistas de
LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}; (g) agentes
antagonistas de receptores H_{1} antihistamínicos inclusive
cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol,
azelastina y clorofeniramina; (h) agentes antagonistas de receptores
H_{2} protectores del estómago; (i) agentes simpatomiméticos
vasoconstrictores agonistas de \alpha_{1}- y
\alpha_{2}-adrenoceptores administrados por vía
oral o tópica para uso descongestionante, inclusive propilhexedrina,
fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de
nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de
tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de
etilnorepinefrina; (j) agentes agonistas de \alpha_{1}-
y \alpha_{2}-adrenoceptores en combinación con
agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa
(5-LO); (k) agentes anticolinérgicos inclusive
bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio;
pirenzepina; y telenzepina; (l) agentes agonistas de
\beta_{1}- a
\beta_{4}-adrenoceptores, inclusive
metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol,
formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de
bitolterol y pirbuterol; (m) metil-xantaninas
inclusive teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (o)
agentes antagonistas de receptores muscarínicos (M1, M2 y M3); (p)
agentes inhibidores de COX-1 (NSAID's); agentes
inhibidores selectivos de COX-2 inclusive rofecoxib;
y NSAID's con óxido nítrico; (q) compuestos miméticos del factor de
crecimiento del tipo I similar a insulina (IGF-1);
(r) ciclesonida; (s) glucocorticoides inhalados con efectos
colaterales sistémicos reducidos, inclusive prednisona,
prednisolona, flunisolida, acetonuro de triamcinolona, dipropionato
de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de
mometasona; (t) agentes inhibidores de triptasas; (u) agentes
antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (v)
anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias
endógenas; (w) IPL 576; (x) agentes contra el factor de necrosis de
tumores (TNF\alpha) inclusive Etanercept, Infliximab y D2E7; (y)
DMARD's inclusive Leflunomida; (z) péptidos de TCR; (aa) agentes
inhibidores de la enzima convertidora de interleucina (ICE); (bb)
agentes inhibidores de IMPDH; (cc) agentes inhibidores de moléculas
de adhesión, inclusive agentes antagonistas de
VLA-4; (dd) catepsinas; (ee) agentes inhibidores de
cinasas de MAP; (ff) agentes inhibidores de la deshidrogenasa de
glucosa-6-fosfato; (gg) agentes
antagonistas B_{1} y B_{2} de receptores de cininas; (hh) oro en
la forma de un grupo aurotio juntamente con diversos grupos
hidrófilos; (ii) agentes supresores de inmunidad, p.ej.,
ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (jj) agentes contra la
gota, p.ej., colquicina; (kk) agentes inhibidores de
xantina-oxidasas, p.ej., alopurinol; (ll) agentes
uricosúricos, p.ej., probenecida, sulfinpirazona y benzobromarona;
(mm) agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos
inclusive los alcaloides de vinca tales como vinblastina y
vincristina; (nn) secretagogos de hormonas del crecimiento; (oo)
agentes inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP's), a saber,
las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como
agrecanasa; especialmente colagenasa-1
(MMP-1), colagenasa-2
(MMP-8), colagenasa-3
(MMP-13), estromelisina-1
(MMP-3), estromelisina-3
(MMP-10) y estromelisina-3
(MMP-11); (pp) factor del crecimiento transformante
(PGF\beta); (qq) factor del crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF); (rr) factor del crecimiento de fibroblastos, p.ej., factor
de crecimiento de fibroblastos de carácter básico (bFGF); (ss)
factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos
(GM-CSF); (tt) crema de capsaicina; (uu) agentes
antagonistas de receptores de Taquicininas NK_{1} u NK_{3},
seleccionados entre el grupo que consta de NKP-608C;
SB-233412 (talnetant) y D-4418; y
(ww) agentes inhibidores de elastasas, seleccionados entre el grupo
que consta de UT-77 y ZD-0892.
El presente invento se refiere a nuevos
compuestos que se pueden representar por la Fórmula (1.0.0) que
sigue:
El alcance más amplio de los compuestos del
presente invento se circunscribe con anterioridad dentro de la
sección 4.0 relacionada con el Sumario del invento. Una descripción
adicional de dichos compuestos se proporciona seguidamente en
términos de una gama de diferentes tipos y grupos de realizaciones,
así como realizaciones específicas que caracterizan y ejemplifican a
los compuestos de Fórmula (1.0.0). Realizaciones preferidas y más
preferidas de dichos compuestos se exponen asimismo, pero se
entenderá que la citación de dichas preferencias no está destinada
de ninguna manera a limitar el alcance del presente invento en lo
que se refiere a dichos compuestos, y no lo
limita.
limita.
Como se usa en el presente contexto, se pretende
que las expresiones "alquilo
(C_{1}-C_{3})", "alquilo
(C_{1}-C_{4})" y "alquilo
(C_{1}-C_{6})" así como variaciones
equivalentes de las mismas, incluyan conformaciones de cadena
ramificada así como de cadena lineal de estos grupos alifáticos. Por
lo tanto, las expresiones antes señaladas incluyen, además de las
entidades de cadena lineal metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo y n-hexilo,
las entidades de cadena ramificada iso-propilo,
iso-butilo,
sec.-butilo,
terc.-butilo,
iso-pentano
(2-metil-butano),
2-metil-pentano,
3-metil-pentano,
1-etil-propano y
1-etil-butano. Los significados de
las expresiones antes señaladas están destinados también a aplicarse
a dichas expresiones, independientemente de que estas entidades
estén o no sustituidas. Por lo tanto, la expresión "alquilo
(C_{1}-C_{3}) fluorado" está destinada a
abarcar las diversas especies fluoradas de los grupos alifáticos
n-propilo e
iso-propilo.
Como se usa en el presente contexto, la expresión
"sistema anular de carbonos, saturado o insaturado, monocíclico de
3 a 7 miembros" se destina a incluir sistemas anulares de
carbonos,monocíclicos saturados, tales como ciclopropano,
ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano. La expresión
antes señalada está destinada también a incluir sistemas anulares de
carbonos,monocíclicos mono-insaturados, tales como
ciclopenteno, ciclohexeno y ciclohepteno; así como sistemas anulares
de carbonos,monocíclicos aromáticos, tales como fenileno.
Como se usan en el presente contexto, las
expresiones "policíclicos condensados o discontinuos" y
"policíclicos condensados" están destinadas a significar en
primer lugar un sistema anular de carbono, que tiene dos o más
anillos, especialmente bicíclicos y tricíclicos, más especialmente
bicíclicos, en los que los anillos están condensados, es decir en
los que hay presentes por lo menos un par de átomos de carbono de
cabeza de puente. Estos sistemas de anillos policíclicos pueden ser
saturados o insaturados. En segundo lugar, la expresión antes
señalada está destinada a significar un sistema anular de carbonos,
que tiene dos o más anillos en que dichos anillos son discontinuos,
es decir que están unidos uno con otro por un enlace covalente
simple o doble, y no hay presentes átomos de carbono de cabeza de
puente; estos sistemas anulares policíclicos pueden ser también
saturados o insaturados.
El resto J^{1} puede ser discontinuo, mientras
que el resto J^{2} puede no ser discontinuo. Se prevé
también en el presente contexto que J^{2} puede no tener el
significado de un resto que es biarilo o discontinuo. La expresión
"biarilo" como se utiliza en el presente contexto, está
destinada a significar un sistema anular policíclico condensado como
se define inmediatamente antes, en que (1) los átomos de carbono de
cabeza de puente están unidos por un enlace, es decir, que no hay
presentes átomos de carbono adicionales entre dichos átomos de
carbono de cabeza de puente; y (2) los heteroátomos, si están
presentes, están contenidos solamente en un sistema anular
condensado tricíclico o policíclico de orden superior. Además, tal
como ya se ha mencionado, J^{2} puede no ser discontinuo, tal como
se define esta expresión inmediatamente antes.
Consiguientemente, los tipos de sistemas anulares
del tipo de biarilo y discontinuos que pueden constituir un
significado de J^{1}, pero que pueden no constituir un significado
de J^{2} incluyen, entre otros, los siguientes: bifenilo;
bifenileno; fluoreno; 9H-carbazol; fenantridina;
fenantreno; 2,2'-bipiridina; iminodibencilo;
2,2'-biquinolina; naftaleno;
2-fenil-naftaleno;
1-fenil-naftaleno;
difenil-metano;
1-fenil-piperidina;
1-fenil-piperazina; bibencilo;
azuleno;
4,4'-difenil-2,2'-dipiridilo;
1-(difenil-metil)azetidina;
4,5-difenil-oxazol;
2,5-difenil-oxazol;
difenil-2-piridilmetano y
difenil-4-piridilmetano;
3,6-difenil-1,2,4,5-tetrazina;
1-bencil-piperazina;
1-bencil-piperidina;
2-bencil-piridina;
3-bencil-piridina y
4-bencil-piridina;
4,5-difenil-imidazol; fenotiazina;
fenoxazina; fenazina;
1-fenil-3,4-dihidronaftaleno;
2-fenil-indeno;
2-fenil-indol;
4-fenil-morfolina;
2-fenil-benzotiazol;
2-fenil-benzoxazol; y
2-fenil-bencimidazol.
Los tipos antes citados de sistemas anulares del
tipo de biarilo y discontinuos pueden constituir, por otro lado, un
significado de J^{1}. Como una ilustración adicional, se entenderá
que, p.ej., un resto naftilo es biarilo como aquí se define, puesto
que es un anillo bicíclico condensado con un enlace entre los átomos
de carbono de cabeza de puente, y no hay presentes heteroátomos. Un
resto de quinolinilo, por otro lado, mientras que también es un
sistema bicíclico condensado con un enlace entre los átomos de
carbono de cabeza de puente, no es biarilo como aquí se define,
puesto que está presente también un heteroátomo de nitrógeno; y la
definición de "biarilo" requiere que en dicho caso el sistema
anular condensado sea tricíclico o policíclico de orden superior. El
resto bifenilo es un ejemplo de un sistema anular discontinuo que,
correspondientemente, puede ser un significado de J^{1}, pero
puede no ser un significado
de J^{2}.
de J^{2}.
Como se usa en el presente contexto, se pretende
que la expresión "sistema anular de carbonos, saturado o
insaturado, que es de 7 a 12 miembros, condensado o discontinuo,
policíclico" incluya los sistemas anulares de carbonos,
bicíclicos y tricíclicos condensados saturados, tales como
norbornano, biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[3.2.1]octanilo,
biciclo[3.3.0]octanilo,
biciclo[3.3.1]nonanilo, ciclodecanilo, y adama
ntanilo. Se pretende también que la expresión antes señalada incluya
sistemas anulares de carbonos bicíclicos y tricíclicos tales como
norbornenilo,
biciclo[2.2.2]oct-5-enilo,
y
biciclo[2.2.2]oct-7-enilo;
así como sistemas anulares de carbonos, bicíclicos y tricíclicos
aromáticos, tales como naftileno y bifenileno; se pretende además
que la expresión antes señalada incluya sistemas anulares de
carbonos, bicíclicos discontinuos aromáticos, tales como
bifenileno.
Los sistemas anulares de carbonos, incluidos
dentro del alcance de la expresión antes señalada y que antes se
describen, incluyen también restos en los que opcionalmente uno de
sus átomos de carbono se puede reemplazar por un heteroátomo
seleccionado entre N, O y S, y cuando se selecciona el N,
opcionalmente un segundo átomo de carbono de los mismos se puede
reemplazar por un heteroátomo seleccionado entre N, O y S. Los
restos resultantes incluyen pirrolilo; pirrolidinilo; furanilo;
tienilo; piridilo; pirimidinilo; piperidinilo; piperazinilo;
imidazolilo; imidazolidinilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo;
indolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; bencimidazolilo;
benzoxazolilo; morfolinilo; quinuclidinilo; y
azabiciclo[3.3.0]octanilo.
Como se usa en el presente contexto con respecto
a los compuestos de Fórmula (1.0.0), así como otras fórmulas y
fórmulas parciales relacionadas con ellas, en los que uno o más
componentes de átomos de nitrógeno de los mismos es o son
representado(s) como [N\pm(O)], éste o éstos
comprende(n) una forma opcional como óxido de nitrógeno de
dichos átomos de nitrógeno. Cuando hay más de una de dichas formas
de óxidos de nitrógeno, éstas se seleccionan independientemente unas
de otras. Además, se apreciará que dichas formas de óxidos de
nitrógeno se pueden representar también como
"[N\pm(O)_{u}]" en que u es 0 ó 1.
Una porción del núcleo central de los compuestos
de Fórmula (1.0.0) es la de una nicotinamida de Fórmula (1.0.1):
\vskip1.000000\baselineskip
derivada de ácido nicotínico. Esta
porción del núcleo central es luego elaborada definiendo el resto Y
como que es =C(R^{1}_{a})-, o
-[N\pm(O)_{k}]- en que k es
0 ó 1, y en que el símbolo \pm(O) indica un heteroátomo de
nitrógeno en la forma de su N-óxido cuando k es 1. Deberá señalarse
que en los restos heterociclilo con un contenido de N, que definen a
R^{8}, se prevé que opcionalmente uno o más de los heteroátomos N
que comprenden dichos restos heterociclilo, pueden estar en la forma
del N-óxido de dichos heteroátomos de N. Correspondientemente, las
consideraciones que implican a los N-óxidos que se acaban de
describir, se aplican también a dichos restos que contienen N-óxidos
que definen
a R^{8}.
a R^{8}.
Cuando Y tiene el significado de
-[N\pm(O)_{k}]- los
compuestos del presente invento son pirimidinas. El grupo pirimidino
de compuestos de la Fórmula (1.0.0) es una parte importante del
alcance del presente invento. Se prefiere, no obstante, que los
compuestos de Fórmula (1.0.0) tengan el resto Y definido como
=C(R^{1}_{a})- en que el sustituyente
R^{1}_{a} se selecciona independientemente de los otros
sustituyentes que forman los compuestos de Fórmula (1.0.0).
Además de -H, el R^{1}_{a} del
resto =C(R^{1}_{a})- es definido como un
miembro seleccionado entre el grupo que consta de -F;
-Cl; -CN; -NO_{2}; alquilo (C_{1}-C_{4});
alquinilo (C_{2}-C_{4}); alquilo
(C_{1}-C_{3}) fluorado; alcoxi
(C_{1}-C_{3}) fluorado; -OR^{16}; y
-C(=O)NR^{12}_{a}R^{12}_{b}; en que
R^{12}_{a} y R^{12}_{b} son, cada uno de ellos
independientemente, -H; -CH_{3}; -CH_{2}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}(CH_{3})_{2};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3};
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3};
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2};
-C(CH_{3})_{3}; ciclopropilo; ciclobutilo o
ciclopentilo.
Sin embargo, se prefiere que el sustituyente
R^{1}_{a} del resto =C(R^{1}_{a})- tenga
el significado de -H; -F; -Cl; -CH_{3}; -OCH_{3}; o
alquinilo (C_{2}-C_{4}); más preferiblemente
R^{1}_{a} es -F ó -H.
Se señalará que R^{1}_{a} tiene diversas
definiciones de los sustituyentes, especialmente -F, en
común con las de los sustituyentes R^{1} y R^{2} situados en el
resto J^{2}. En las realizaciones de los compuestos de Fórmula
(1.0.0) en que Y es =C(R^{1}_{a})-, y tanto el resto
J^{1} como el resto J^{2} tienen el significado preferido de
fenilo, los sustituyentes situados en la posición 5 del núcleo
central de la nicotinamida y en la posición 2' del grupo bencilo
unido a porción amido del mismo, se seleccionan entre el mismo grupo
de definiciones, aunque sobre una base independiente. Las
realizaciones del presente invento en las que están implicados
dichos sustituyentes, y en las que j es 1, k es 0, n es 1, tanto
R^{C} como R^{D} son -H, e Y es
=C(R^{1}_{a})-, se pueden ilustrar por la Fórmula
genérica (1.0.2a) y la Fórmula sub-genérica (1.0.2b)
que siguen:
En dichas realizaciones del presente invento, los
sustituyentes en posición 5 (R^{1}_{a}) y en posición 2'
(R^{1}) sirven para la misma función de modular las propiedades
del compuesto global de Fórmula (1.0.0) con respecto a sus
propiedades farmacológicas y farmacocinéticas, tales como potencia,
especificidad (selectividad) para substratos y propiedades
físico-químicas. En realizaciones preferidas de los
compuestos del presente invento de este tipo, tanto los
sustituyentes R^{1} como los R^{1}_{a} tendrán los mismos
significados, que serán -H ó -F.
D es un miembro seleccionado entre restos
definidos por las Fórmulas parciales (1.1.1) hasta (1.1.9) que se
ilustran más arriba. Los restos de Fórmulas parciales (1.1.1) hasta
(1.1.5) que definen al grupo D son típicamente, pero no
necesariamente, ácidos, amidas y grupos heterociclilo que actúan
como compuestos miméticos de ácidos y amidas, pero no se limitan a
estos tipos de grupos funcionales. Los restos de Fórmulas parciales
(1.1.6) hasta (1.1.9) que definen al grupo D son típicamente, pero
no necesariamente, alcoholes terciarios y sus compuestos miméticos,
especialmente restos de acilo y nitrilo análogos, pero no están
limitados a estos tipos de grupos funcionales. Otros restos que aquí
se describen se pueden emplear en el lado derecho de los compuestos
de Fórmula (1.0.0). Estos restos son bioisostéricos puesto que
permiten que los compuestos de Fórmula (1.0.0) que los contienen
consigan una inhibición de las PDE4 esencialmente equivalente a la
conseguida por otros restos, especialmente restos de ácidos, amidas
y
alcoholes.
alcoholes.
\newpage
Realizaciones del presente invento en las que la
definición del grupo D es ilustrada por las Fórmulas parciales
(1.1.1); (1.1.2) y (1.1.3), son como sigue:
Un resto entre un cierto número de restos
preferidos para definir al grupo D, es el de Fórmula parcial (1.1.1)
en la que R^{7} tiene el significado de -H, que es un
significado preferido de este sustituyente. Cuando R^{7} es
hidrógeno y m es 1, 2 ó 3 en la Fórmula (1.0.0), resulta un ácido
carboxílico simple -COOH, y el grupo se convierte en un
ácido alcanoico inferior. El ácido benzoico como un significado del
grupo D, sin embargo, constituye una realización menos preferida del
presente invento.
R^{10} es un sustituyente opcional de los
restos que definen a R^{7}, y puede haber hasta tres de dichos
sustituyentes, cuando estén presentes. El significado del
sustituyente R^{10} incluye fenilo o piridilo, en que dicho fenilo
o piridilo está a su vez opcionalmente sustituido con hasta 3
sustituyentes R^{11}, en que R^{11} es -F, -Cl, -CN,
-NO_{2}, -OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquilo
(C_{1}-C_{3}) o -NR^{16}R^{17}.
En realizaciones preferidas que incluyen a dicha sustitución con
R^{11}, habrá uno o dos sustituyentes R^{11} que tengan el
significado de -F, -Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -OH, -CN ó
-N(CH_{3})_{2}. Preferiblemente, hay 0
ó 1 de tal sustituyente R^{11} y, cuando está presente, éste es
-F ó -Cl. El significado del sustituyente
R^{10} incluye además -F, -Cl, -CF_{3}, oxo (=O),
-OR^{16}, -NO_{2}, -CN, -C(=O)OR^{16},
-O-C(=O)R^{16},
-C(=O)NR^{16}R^{17},
-O-C(=O)NR^{16}R^{17},
-NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(=O)R^{17},
-NR^{16}C(=O)OR^{17},
-NR^{16}S(=O)_{2}R^{17} ó
-S(=O)_{2}NR^{16}R^{17}.
Los sub-sustituyentes R^{16} y R^{17}
comprenden -H; alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferiblemente -CH_{3}; alquenilo
(C_{2}-C_{4}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), preferiblemente ciclopropilo;
fenilo; bencilo o piridilo. Dichos grupos alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, fenilo, bencilo o piridilo están a su vez
opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes -F,
-Cl ó -CN. Entre los significados adicionales antes
citados de R^{10}, se prefiere que el sustituyente R^{10},
cuando esté presente, sea piridilo opcionalmente sustituido con
-F, -Cl, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2} ó
-NR^{16}R^{17}, en que R^{16} y R^{17} son
independientemente -H ó -CH_{3}; o que el
sustituyente R^{10}, cuando esté presente, sea -F, -Cl,
-CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -C(=O)OR^{16} ó
-NR^{16}R^{17}, en que R^{16} y R^{17} son
independientemente -H ó -CH_{3}.
Estas y otras realizaciones preferidas de los
compuestos de Fórmula (1.0.0) que comprenden los restos de Fórmula
parcial (1.1.1) basados en los significados preferidos de R^{7} y
R^{8} que antes se describen, incluyen, entre otros, los
siguientes grupos ilustrados por las Fórmulas parciales (3.5.1)
hasta (3.5.15):
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo D es representado por la Fórmula parcial
(1.1.2) en la que el átomo de nitrógeno está sustituido con R^{9},
en que R^{9} tiene el significado de -H; alquilo
(C_{1}-C_{4}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); fenilo; bencilo;
-C(=O)OR^{16}; -C(=O)R^{16}; -OR^{16}; alquil
(C_{1}-C_{2})-OR^{16}; o
alquil
(C_{1}-C_{2})-C(=O)OR^{16};
en que R^{16} es -H o alquilo
(C_{1}-C_{4}), R^{16} es preferiblemente
-H ó -CH_{3}.
Correspondientemente, realizaciones del presente
invento en las que el grupo D está representado por la Fórmula
parcial (1.1.2), se pueden ilustrar como sigue por las Fórmulas
parciales (4.1.1) hasta (4.1.5):
Estas realizaciones,en las que la definición de D
es la de un grupo amido, se ilustran por la Fórmula parcial
(1.1.3):
Estas y otras realizaciones preferidas de los
compuestos de Fórmula (1.0.0), que comprenden restos de Fórmula
parcial (1.1.3), basados en los significados de R^{7} y R^{8}
descritos anteriormente, incluyen, entre otros, los siguientes
grupos ilustrados por las Fórmulas parciales (4.5.1) hasta
(4.5.20):
Realizaciones preferidas del presente invento
comprenden también aquellos compuestos de Fórmula (1.0.0) en los que
el resto terminal D cae detro del alcance de la Fórmula parcial
(1.1.4), es decir, realizaciones de este tipo están abarcadas dentro
del alcance del resto D cuando éste tiene el significado de la
Fórmula parcial (1.1.4):
en la que R^{8} es un
heterociclilo monocíclico o bicíclico que es un miembro seleccionado
entre el grupo que consta de
tetrazol-5-ilo;
1,2,4-triazol-3-ilo;
1,2,4-triazol-3-on-5-ilo;
1,2,3-triazol-5-ilo;
imidazol-2-ilo;
imidazol-4-ilo;
imidazolidin-2-on-4-ilo;
1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
1,2,4-oxadiazol-5-on-3-ilo;
1,2,4-oxadiazol-5-ilo;
1,2,4-oxadiazol-3-on-5-ilo;
1,3,4-oxadiazolilo;
1,3,4-oxadiazol-2-on-5-ilo;
oxazolilo; isoxazolilo; pirrolilo; pirazolilo; succinimidilo;
glutarimidilo; pirrolidonilo; 2-piperidonilo;
2-piridonilo; 4-piridonilo;
piridazin-3-onilo;
piridazin-3-onilo; tiazolilo;
isotiazolilo; tiadiazolilo; morfolinilo; paratiazinilo; piridilo;
pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo; indolilo; indolinilo;
isoindolinilo; benzo[b]furanilo;
2,3-dihidro-benzofuranilo;
1,3-dihidro-isobenzofuranilo;
2H-1-benzopiranilo;
2-H-cromenilo; cromanilo;
benzotienilo; 1H-indazolilo; bencimidazolilo;
benzoxazolilo; benzoisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo;
benzotriazinilo; ftalazinilo; 1,8-naftiridinilo;
quinolinilo; isoquinolinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo;
pirazolo[3,4-d]pirimidinilo;
pirimido[4,5-d]-pirimidinilo;
imidazo[1,2-a]piridinilo;
piridopiridinilo; pteridinilo; y
1H-purinilo.
Las Fórmulas parciales (1.1.3) y (1.1.4) son
similares y se deberá señalar la distinción entre ellas. Las
Fórmulas parciales (1.1.3) y (1.1.4) son como sigue:
Cuando v es 0, R^{8} está enlazado de una
manera directa a la porción remanente de un compuesto de Fórmula
(1.0.0) y es, de modo correspondiente, distinguible fácilmente con
respecto de un resto de Fórmula parcial (1.1.3), en el que R^{7}
está enlazado a la porción remanente de un compuesto de Fórmula
(1.0.0) a través del resto formador de puente de amida
-C(=O)NR^{9}-. Cuando v es 1, por otro lado, los
restos tanto R^{8} como R^{7} están enlazados a la porción
remanente de un compuesto de Fórmula (1.0.0) a través del resto
formador de puente de amida -C(=O)NR^{9}-. En
este caso, la distinción entre los restos de Fórmulas parciales
(1.1.3) y (1.1.4) comprende la diferencia entre los significados de
los restos R^{8} y R^{7}. Esta diferencia ya ha sido descrita
anteriormente con detalle.
Con el fin de facilitar la descripción que sigue,
los restos heterociclilo monocíclicos y los restos heterociclilo
bicíclicos son en primer lugar tratados conjuntamente y después de
ello se discuten como grupos separados.
Uno cualquiera o más de los átomos de carbono del
resto fenilo, bencilo o heterociclilo están sustituidos con 0 a 3
sustituyentes R^{14}, en que R^{14} tiene los significados y los
significados preferidos que ya se han descrito anteriormente con
respecto a las Fórmulas parciales (1.1.1), (1.1.2) y (1.1.3). Uno
cualquiera o más de los átomos de nitrógeno, que, como se
apreciará, se presentan solamente en el caso de los restos
heterociclilo, y que no son un sitio de unión de dicho resto
heterociclilo, están opcionalmente sustituidos con hasta 3
sustituyentes R^{15}. Cualquier átomo de azufre que pueda
presentarse en un resto heterociclilo, que no sea un sitio de unión
de dicho resto heterociclilo, está sustituido con 0, 1 ó 2 átomos de
oxígeno.
El opcional sustituyente heterociclilo con
nitrógeno, R^{15}, comprende -H; -NR^{16}R^{17};
-C(=O)R^{16}; -OR^{16}, preferiblemente
-OCH_{3}; alquil
(C_{1}-C_{4})-OR^{16};
-C(=O)OR^{16}; alquil
(C_{1}-C_{2})-C(=O)OR^{16};
-C(O)NR^{16}R^{17}; alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferiblemente
-CH_{3}; alquenilo (C_{2}-C_{4});
-(CH_{2})_{u}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) en que u es 0, 1 ó 2,
preferiblemente ciclopropilo; fenilo; bencilo; piridilo; o
quinolinilo. Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo,
fenilo, bencilo, piridilo y quinolinilo incluidos de esta manera
están opcionalmente sustituidos con hasta 2 sustituyentes
R^{12}.
El sub-sustituyente R^{12} comprende
-F; -Cl; -CO_{2}R^{18}; -OR^{16}; -CN;
-C(O)NR^{18}R^{19}; -NR^{18}R^{19};
-NR^{18}C(=O)R^{19}; -NR^{18}C(=O)OR^{19};
-NR^{18}S(=O)_{p}R^{19};
-S(=O)_{p}NR^{18}R^{19}, en que p es 1 ó 2,
preferiblemente 2; alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferiblemente -CH_{3}; y alcoxi
(C_{1}-C_{4}), en que R^{12} tiene el
significado de -OR^{16} anterior y R^{16} es definido
como alquilo (C_{1}-C_{4}), y preferiblemente
R^{12} es -OCH_{3}; en que dichos alquilo y alcoxi
están a su vez opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes
-F; -Cl; alcoxi
(C_{1}-C_{2})-carbonilo; alquil
(C_{1}-C_{2})-carbonilo; y
alquil
(C_{1}-C_{2})-carboniloxi. Los
sustituyentes R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente
entre -H; alquilo (C_{1}-C_{2}),
preferiblemente -CH_{3}; o fenilo; y están
opcionalmente sustituidos con hasta 3 -F; ó
-Cl.
No se muestran sustituyentes R^{9} en las
Fórmulas parciales (1.1.11) hasta (1.1.34) anteriores, así como
dadas más adelante, puesto que el sustituyente R^{9} está unido
solamente a un átomo de nitrógeno que no forma una parte componente
integral de un resto heterocíclico unido. El sustituyente R^{9} es
de carácter opcional por el hecho de que "-H" está incluido
como una definición del sustituyente R^{9}, y en muchas de las
realizaciones de los compuestos de Fórmula (1.0.0) éste es el
significado preferido de R^{9}. Otro significado preferido de
R^{9} es -CH_{3}.
Se puntualiza también la distinción entre los
sustituyentes R^{9} y R^{15}, ambos de los cuales están unidos
solamente a átomos de nitrógeno en cualquiera de los significados
del resto D. El sustituyente R^{15} está unido solamente a un
átomo de nitrógeno que es una parte componente integral de cualquier
resto heterocíclico que puede ser definido a través del sustituyente
R^{8} de la Fórmula parcial (1.1.4) y en particular con referencia
a los restos heterocíclicos más específicos de las Fórmulas
parciales (1.1.11) hasta (1.1.34) que se muestran anteriormente así
como también más adelante. El sustituyente R^{9}, por otro lado,
está unido solamente a un átomo de nitrógeno que a su vez está unido
a, pero no es una parte componente integral de, cualquiera de los
restos heterocíclicos que sea definido por las Fórmulas parciales
(1.1.2), (1.1.3) y (1.1.5). El sustituyente R^{15} puede estar
unido a uno o más átomos de nitrógeno y dichos átomos de nitrógeno
pueden estar presentes en cualesquiera restos que caigan dentro del
alcance de la Fórmula parcial (1.1.4), que puede ser caracterizado
como que contiene o comprende un resto heterocíclico con un
contenido de nitrógeno.
Como una ilustración de realizaciones
subgenéricas preferidas del presente invento en las que el grupo D
tiene el significado de un resto que cae dentro del alcance de la
Fórmula parcial (1.1.4), se exponen seguidamente los grupos de
Fórmulas parciales (1.1.11) hasta (1.1.44):
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de proporcionar otra demostración de
realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0) con
referencia al grupo D, en las que éste es un resto de Fórmula
parcial (1.1.4) y v es 0 ó 1, y R^{8} es un grupo heterocíclico
monocíclico, se exponen seguidamente los grupos que constan de las
Fórmulas parciales (4.8.1) hasta (4.8.80), de los que el resto D se
selecciona entre dichas realizaciones preferidas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones preferidas del presente invento, en
las que el grupo D es un resto de Fórmula parcial (1.1.4) y v es 0 ó
1, incluyen también aquéllas en las que el resto R^{8} es un grupo
heterocíclico bicíclico, seleccionado entre el grupo que consta de
indolilo; indolinilo; isoindolinilo; benzo[b]furanilo;
2,3-dihidro-benzofuranilo;
1,3-dihidro-isobenzofuranilo;
2H-1-benzopiranilo;
2-H-cromenilo; cromanilo;
benzotienilo; 1H-indazolilo; bencimidazolilo;
benzoxazolilo; benzoisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo;
benzotriazinilo; ftalazinilo; 1,8-naftiridinilo;
quinolinilo; isoquinolinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo;
pirazolo[3,4-d]pirimidinilo;
pirimido[4,5-d]pirimidinilo;
imidazo[1,2-a]piridinilo;
piridopiridinilo; pteridinilo; y
1H-purinilo.
Con el fin de proporcionar una demostración
todavía adicional de realizaciones preferidas de los compuestos de
Fórmula (1.0.0) con referencia al grupo D en el que hay un resto de
Fórmula parcial (1.1.4), v es 0 ó 1, y R^{8} es un grupo
heterocíclico bicíclico, se exponen seguidamente los grupos que
constan de las Fórmulas parciales (5.0.1) hasta (5.0.28) de los que
el resto D se selecciona entre dichas realizaciones preferidas:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que "*" indica el sitio
de unión a la porción remanente de la Fórmula (1.0.0); y en que cada
átomo de carbono está opcionalmente sustituido con un sustituyente
R^{14}; y en que R^{14} y R^{15} tienen los mismos
significados que antes se han definido, y todas las formas
tautómeras, y opcionalmente las formas de N-óxidos, de
éstos.
Hay otras realizaciones adicionales de los
compuestos de Fórmula (1.0.0) en las que el resto D comprende un
grupo que cae dentro del alcance de la Fórmula parcial (1.1.5):
en la que q es 1, 2 ó 3, con la
condición de que cuando q es 2 ó 3, R^{9} tiene el significado de
-H en por lo menos un caso, o en dos casos,
respectivamente; W^{3} es -O-; -N(R^{9})-; ó
-OC(=O)- en que R^{9} tiene los mismos
significados que antes de han definido; y R^{7} tiene el mismo
significado que antes se ha
definido.
En realizaciones preferidas de los compuestos de
Fórmula parcial (1.1.5), q es 1 ó 2; R^{9} es -H, ó
-CH_{3}; W^{3} es -O-, -O(C=O)-, ó
-NH-; y R^{7} es uno de los restos preferidos que ya se
han descrito anteriormente.
Realizaciones representativas de los compuestos
de Fórmula (1.0.0) en las que el resto D cae dentro del alcance de
la Fórmula parcial (1.1.5), son las ilustradas por las Fórmulas
parciales (6.0.1) hasta (6.0.6):
Las realizaciones de los compuestos de Fórmula
(1.0.0) incluyen aquéllas en las que el resto D es distinto de un
ácido carboxílico y es, en lugar de éste, un ácido con fósforo o
azufre o un derivado del mismo. Hay un número importante de dichos
derivados entre los que el resto D se puede seleccionar, y éstos
incluyen los siguientes: -O-P(=O)(OH)_{2}
(fosfórico); -PH(=O)OH (fosfínico); -P(=O)(OH)_{2}
(fosfónico); -[P(=O)(OH)-O-alquilo
(C_{1}-C_{4})] (alquil-fosfono);
-P(=O)(OH)-O-alquilo
(C_{1}-C_{4})
(alquil-fosfinilo); -P(=O)(OH)NH_{2}
(fosforamido); -P(=O)(OH)NH-alquilo
(C_{1}-C_{4}) y
-P(=O)(OH)NHR^{25} (fosforamido sustituido);
-O-S(=O)_{2}OH (sulfúrico);
-S(=O)_{2}OH (sulfónico); -S(=O)_{2}NHR^{26} ó
-NHS(=O)_{2}R^{26} (sulfonamido) en que
R^{26} es -CH_{3}, -CF_{3} o bien
o-toluilo; y acil-sulfonamido
seleccionado entre el grupo que consta de
-C(=O)NHS(=O)_{2}R^{25};
-C(=O)NHS(=O)_{2}NH_{2};
-C(=O)NHS(=O)_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4});
-C(=O)NHS(=O)_{2}NH-alquilo
(C_{1}-C_{4});
-C(=O)NHS(=O)_{2}N[alquilo
(C_{1}-C_{4})]_{2};
-S(=O)_{2}NHC(=O)-alquilo
(C_{1}-C_{4});
-S(=O)_{2}NHC(=O)NH_{2};
-S(=O)_{2}NHC(=O)NH-alquilo
(C_{1}-C_{4});
-S(=O)_{2}NHC(=O)N[alquilo
(C_{1}-C_{4}]_{2};
-S(=O)_{2}
NHC(=O)R^{25}; -S(=O)_{2}NHCN; -S(=O)_{2}NHC(=S)NH_{2}; -S(=O)_{2}NHC(=S)NH-alquilo (C_{1}-C_{4}); -S(=O)_{2}NHC(=S)N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; y -S(=O)_{2}NHS(=O)_{2}R^{25}; en que R^{25} es -H; alquilo (C_{1}-C_{4}); fenilo; o -OR^{16} en que R^{16} tiene el mismo significado que antes se ha definido.
NHC(=O)R^{25}; -S(=O)_{2}NHCN; -S(=O)_{2}NHC(=S)NH_{2}; -S(=O)_{2}NHC(=S)NH-alquilo (C_{1}-C_{4}); -S(=O)_{2}NHC(=S)N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; y -S(=O)_{2}NHS(=O)_{2}R^{25}; en que R^{25} es -H; alquilo (C_{1}-C_{4}); fenilo; o -OR^{16} en que R^{16} tiene el mismo significado que antes se ha definido.
Realizaciones preferidas de los compuestos de
Fórmula (1.0.0) en las que D es un ácido con fósforo o azufre o un
derivado de éste, son aquéllas en las que D
es-P(=O)(OH)NHR^{25} (fosforamido
sustituido); -S(=O)_{2}
NHR^{26} ó -NHS(=O)_{2}R^{26} (sulfonamido); o -C(=O)NHS(=O)_{2}R^{25} (acil-sulfonamido); en que R^{26} y R^{25} tienen los mismos significados que antes se han definido. Algunas de estas realizaciones preferidas se pueden ilustrar por las Fórmulas parciales (6.5.1) hasta (6.5.9):
NHR^{26} ó -NHS(=O)_{2}R^{26} (sulfonamido); o -C(=O)NHS(=O)_{2}R^{25} (acil-sulfonamido); en que R^{26} y R^{25} tienen los mismos significados que antes se han definido. Algunas de estas realizaciones preferidas se pueden ilustrar por las Fórmulas parciales (6.5.1) hasta (6.5.9):
Hay otras realizaciones adicionales de los
compuestos de Fórmula (1.0.0) en las que el resto D comprende un
grupo que cae dentro del alcance de las Fórmulas parciales (1.1.6)
hasta (1.1.9):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{7}, R^{8},
R^{16} y R^{17} tienen los mismos significados que antes se han
definido. Por ejemplo, R^{16} y R^{17} se seleccionan, cada uno
de ellos independientemente, entre -H; alquilo
(C_{1}-C_{4}); alquenilo
(C_{2}-C_{4}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); fenilo; bencilo; y piridilo, en
que dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo o
piridilo está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados entre
el grupo que consta de -F, -Cl, -CF_{3}, -CN y alquilo
(C_{1}-C_{3}).
Los grupos ceto de las Fórmulas parciales (1.1.6)
y (1.1.9) son iguales con respecto a la entidad enlazadora de
carbonilo, pero difieren con respecto al grupo unido a ellos,
R^{7} ó R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} en el resto de Fórmula parcial (1.1.6)
tiene el mismo significado que antes se ha definido adicionalmente,
pero en realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula
(1.0.0) R^{7} tiene especialmente el significado de -H;
alquilo (C_{1}-C_{6}), preferiblemente metilo,
etilo, iso-propilo o terc.-butilo;
alquenilo (C_{2}-C_{6}), preferiblemente
2-propenilo; alquinilo
(C_{2}-C_{6}), preferiblemente etinilo. Cada uno
de estos significados de R^{7} está sustituido opcionalmente con
hasta 3 sustituyentes R^{10}. El significado de R^{10} es el
mismo que antes se ha definido, pero preferiblemente es fenilo o
piridilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R^{11}
en que R^{11} es preferiblemente -F, -CF_{3}, -CN,
-CH_{3} ó -OCH_{3}. R^{10} tiene preferiblemente
también los significados de -F, -CF_{3}, -OR^{16},
-CN; -C(=O)OR^{16}, -C(=O)NR^{16}R^{17},
-NR^{16}R^{17} ó
-NR^{16}S(=O)_{2}R^{17}, en que R^{16} y
R^{17} son preferiblemente -H, metilo, etilo,
ciclopropilo, fenilo, bencilo o piridilo, opcionalmente sustituido
con hasta 3 de los -F, o con 1 de los
-CF_{3}, -CN ó -CH_{3}.
R^{7} tiene también el significado de
-(CH_{2})_{u}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) en que u es preferiblemente 0 ó 1
y en que cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) es
preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo sustituido
opcionalmente con hasta 3 sustituyentes R^{10} en que R^{10}
tiene los mismos significados preferidos que se han definido en el
párrafo situado inmediatamente antes.
R^{7} tiene también el significado de fenilo o
bencilo, en que dicho fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con
hasta 3 sustituyentes R^{10} en que R^{10} tiene los mismos
significados preferidos que se han definido en el párrafo situado
inmediatamente antes.
R^{8} en el resto de Fórmula parcial (1.1.9)
tiene el mismo significado que se ha definido adicionalmente con
anterioridad, pero en realizaciones preferidas de los compuestos de
Fórmula (1.0.0) R^{8} tiene especialmente el significado de
tetrazol-5-ilo;
1,2,4-triazol-3-ilo;
1,2,3-triazol-5-ilo;
imidazol-2-ilo;
imidazol-4-ilo;
1,3,4-oxadiazolilo;
1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
1,2,4-oxadiazol-5-ilo;
1,2,5-tiadiazolilo;
1,3,4-tiadiazolilo; morfolinilo; oxazolilo;
isoxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; pirrolilo; pirazolilo;
piridilo; indolilo; benzo[b]-furanilo;
2,3-dihidro-benzofuranilo;
1H-indazolilo; bencimidazolilo;
benzoxazolilo; benzoisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo;
quinolinilo; isoquinolinilo; quinazolinilo; o quinoxalinilo.
Cualquiera de los significados especialmente
preferidos de R^{8}, que antes se citan, está sustituido
opcionalmente en un átomo de carbono con R^{14} en que R^{14}
tiene el mismo significado que antes se ha definido; y en un átomo
de nitrógeno con R^{15} en que R^{15} tiene el mismo significado
que antes se ha definido. Están incluidas especialmente en el caso
de dichos sustituyentes con átomos de nitrógeno, todas las formas
tautómeras de los restos de Fórmula parcial (1.1.9). Los átomos de
azufre de dichos restos están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2
átomos de oxígeno.
\newpage
Con el fin de ilustrar significados adicionales
de D que caen dentro del alcance de las Fórmulas parciales (1.1.6),
(1.1.7), (1.1.8) y (1.1.9), se describen seguidamente restos de
Fórmulas parciales (3.3.1) hasta (3.3.15) que representan
significados diferentes que caen dentro del alcance de la Fórmula
parcial (1.1.7):
Significados adicionales de D son aquéllos que
caen dentro del alcance de la Fórmula parcial (1.1.8), en los que un
grupo de nitrilo, -C/N, sirve como un reemplazo bioisostérico para
el grupo hidroxilo de Fórmula parcial (1.1.7). Correspondientemente,
se describen seguidamente restos de Fórmulas parciales (3.8.1) hasta
(3.8.10), que representan diferentes significados que caen dentro
del alcance de la Fórmula parcial (1.1.8):
Con el fin de ilustrar significados adicionales
de D que caen dentro del alcance de las Fórmulas parciales (1.1.6),
(1.1.7), (1.1.8) y (1.1.9), se describen seguidamente restos de
Fórmulas parciales (3.9.1) hasta (3.9.9) que representan diferentes
significados que caen dentro del alcance de las Fórmulas parciales
(1.1.6) y (1.1.9):
El núcleo central de nicotinamida es elaborado
adicionalmente dejando que el átomo de carbono en posición 2 del
anillo de piridilo o pirimidinilo de dicho núcleo forme en enlace
con un anillo que comprende el resto J^{1}. En realizaciones
preferidas, el resto J^{1} tiene el significado de un anillo de
fenilo que está sustituido en para con un resto R^{6},
sustituido en meta por un resto R^{5} o sustituido en
cualquiera de las posiciones remanentes con un resto R^{4}, dando
como resultado un resto de Fórmula parcial (1.0.3):
en que W^{1} tiene el significado
-O-; -S(=O)_{t}- en que t es 0, 1 ó
2; ó -N(R^{3})- en que R^{3} es
-H; alquilo (C_{1}-C_{3}); fenilo;
bencilo ó -OR^{16}; y es preferiblemente -H
ó
-CH_{3}.
En otras realizaciones del presente invento,
W^{1} tiene el significado de
-S(=O)_{t}- en que t es 0, 1 ó 2; y
preferiblemente tiene el significado de -S-
con lo que se forma un enlace de tioéter. Cuando el átomo de azufre
del enlace de tioéter está oxigenado, resulta un enlace de sulfinilo
o de sulfonilo. Todavía en otras realizaciones adicionales, cuando
W^{1} tiene el significado de -N(R^{3})-, se
forma un enlace de amino, que preferiblemente será -NH-.
No obstante, el átomo de nitrógeno puede estar sustituido, y cuando
se da este caso, se prefiere que dicho sustituyente sea
-CH_{3}.
Los significados de los sustituyentes R^{4},
R^{5} y R^{6} se seleccionan entre el mismo conjunto de
definiciones, pero se entenderá que dicho significado se selecciona
sobre una base independiente de cada uno de otros. R^{5} y R^{6}
pueden también ser -H. Correspondientemente, cuando el
resto J^{1} tiene el significado de un anillo de fenilo, la
posición para (R^{6}), meta (R^{5}) u orto
(R^{4}) del anillo de fenilo puede estar sustituida, o la
totalidad de las tres posiciones pueden estar sustituidas, o
cualquier combinación de dichas posiciones pueden estar sustituidas.
Se prefiere, sin embargo, en los compuestos de Fórmula (1.0.0) que
estén sustituidas las posiciones meta y/o para, en vez
de la posición orto.
Cuando el resto J^{1} tiene el significado
preferido de un anillo de fenilo, R^{5} y R^{6} pueden ser
tomados también conjuntamente para formar un miembro seleccionado
entre un grupo de Fórmulas parciales descritas seguidamente de modo
adicional con más detalle. Algunos de estos significados de R^{5}
y R^{6} tomados conjuntamente también constituyen realizaciones
preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0).
R^{5} y R^{6} pueden ser -H.
Además de -H, R^{5} y R^{6} pueden ser, entre otros,
-F; -Cl; -CN; -NO_{2}; -C(=O)R^{16}; -OR^{16};
-C(=O)OR^{16}; ó NR^{16}R^{17}. Cuando R^{5} es
-H y R^{6} es -F, resultan realizaciones
preferidas del presente invento. En una realización preferida
adicionalmente del presente invento, R^{5} y R^{6} pueden ser
también -OR^{16}, en que R^{16} es hidrógeno; alquilo
(C_{1}-C_{4}); o cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); en que dichos alquilo y
cicloalquilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consta de -F y -Cl. Otras
realizaciones preferidas son aquellas en las que R^{16} es metilo;
difluorometilo; etilo; o ciclopentilo.
Un profesional químico especializado en medicina
apreciará que la elección de los sustituyentes entre los antes
descritos será influenciada por el efecto que dichos sustituyentes
tienen a su vez sobre las propiedades
físico-químicas de las moléculas globales que
resultan. El presente estado de la técnica proporciona la capacidad
de sintetizar con rapidez y facilidad un número muy grande de
compuestos muy similares desde el punto de vista químico, basados en
las elecciones de sustituyentes que se bosquejan anteriormente, y
después de ello de ensayar la eficacia relativa de las moléculas
resultantes en rápidos métodos de ensayo in vitro. Los
procedimientos combinatorios de síntesis química y ensayo,
actualmente disponibles en el sector técnico. han expandido
considerablemente incluso todavía más el número de combinaciones de
sustituyentes que se pueden evaluar rápidamente. La información que
se ha producido de esta manera mediante el uso de estas técnicas
permite una predicción razonable en el presente caso de ciertas
preferencias que existen en cuanto a diversas realizaciones del
presente invento. Dichas realizaciones preferidas se describen aquí
con detalle.
Realizaciones preferidas del presente invento
incluyen además aquéllas en las que tanto R^{5} como R^{6} son
ambos -F; en que R^{5} es -H y R^{6}
-F; y en que R^{6} es -H y R^{5} es
-F; -OR^{16}, p.ej., -OCH_{3}; -OCH_{2}F;
-OCHF_{2}, ó -OCF_{3}; -CN; -COOH; -COOCH_{3};
-CONH_{2}: OCOCH_{3}; ó -NH_{2}. Las realizaciones
más preferidas son aquéllas en las que R^{5} es -H y
R^{6} es -F; R^{5} es -CN y R^{6} es
-H; y R^{5} es -NO_{2}, -NH_{2}, -CN,
-OCH_{3} ó -C(=O)CH_{3} y R^{6} es
-H.
R^{5} y R^{6} se pueden seleccionar también
entre sustituyentes que comprenden alquilo
(C_{1}-C_{4}) y alcoxi
(C_{1}-C_{4}), en que dichos alquilo y alcoxi
están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes -F ó
-Cl; o con 0 ó 1 sustituyente alcoxi
(C_{1}-C_{2})-carbonilo; alquil
(C_{1}-C_{2})-carbonilo o alquil
(C_{1}-C_{2})-carboniloxi.
Cuando el resto J^{1} tiene el significado
preferido de un anillo de fenilo, R^{5} y R^{6} se pueden
también tomar conjuntamente para formar un resto que es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de la Fórmulas parciales
(1.3.1) hasta (1.3.15):
en las que R^{20} y R^{21} son
cada uno de ellos un miembro seleccionado independientemente entre
el grupo que consta de -H; -F; -Cl; -CH_{3};
-CH_{2}F; -CHF_{2}; -CF_{3}; -OCH_{3}; y R^{23} y R^{24}
son cada uno de ellos independientemente -H;
-CH_{3}; -OCH_{3}; -CH_{2}CH_{3}; -OCH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}(CH_{3})_{2}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}; -C(CH_{3})_{3}; o están ausentes, en cuyo caso la línea de trazos - - - - representa un doble enlace. Para el resto de Fórmula parcial (1.3.13), los componentes con átomos de nitrógeno de ésta se representan como -[N(\pmO)]- y por lo tanto comprenden formas opcionales de óxidos de nitrógeno de dichos átomos de nitrógeno, seleccionadas independientemente unas de otras. Se apreciará que dicha forma de óxido de nitrógeno se puede representar también como -[N(\pmO)_{j}]- en que j es 0 ó 1, como en la Fórmula (1.0.0).
-CH_{3}; -OCH_{3}; -CH_{2}CH_{3}; -OCH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}(CH_{3})_{2}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}; -C(CH_{3})_{3}; o están ausentes, en cuyo caso la línea de trazos - - - - representa un doble enlace. Para el resto de Fórmula parcial (1.3.13), los componentes con átomos de nitrógeno de ésta se representan como -[N(\pmO)]- y por lo tanto comprenden formas opcionales de óxidos de nitrógeno de dichos átomos de nitrógeno, seleccionadas independientemente unas de otras. Se apreciará que dicha forma de óxido de nitrógeno se puede representar también como -[N(\pmO)_{j}]- en que j es 0 ó 1, como en la Fórmula (1.0.0).
Cuando el resto J^{1} tiene el significado
preferido de un anillo de fenilo, y cuando R^{5} y R^{6} se
toman conjuntamente para formar el resto de Fórmula parcial (1.3.1),
y R^{20} y R^{21} son ambos hidrógeno, se forma, conjuntamente
con el anillo de fenilo al que éste está unido, un grupo de
1,3-benzodioxol. Análogamente, la estructura de
Fórmula parcial (1.3.4) forma un grupo de
1,4-benzodioxano.
Cuando el resto J^{1} tiene el significado
preferido de un anillo de fenilo, y cuando R^{5} y R^{6} se
toman conjuntamente para formar los restos de Fórmulas parciales
(1.3.1) hasta (1.3.15) y R^{23} y R^{24} son como se han
definido, benzofurazano, benzotiazano, triazol y otros grupos
análogos, así como derivados sustituidos de éstos, se forman,
incluyendo, entre otros, los siguientes restos de Fórmulas parciales
(2.1.1) hasta (2.1.20):
en que la línea de trazos
- - - -
en las Fórmulas parciales (2.1.18), (2.1.19) y (2.1.20) representa
un doble enlace cuando ningún átomo de oxígeno está unido al
correspondiente átomo de nitrógeno, y representa un enlace simple
cuando un átomo de oxígeno está unido a dicho correspondiente átomo
de
nitrógeno.
Un profesional con experiencia ordinaria en la
preparación de moléculas orgánicas apreciará que los compuestos de
Fórmula (1.0.0), en los que R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente
para formar restos de las Fórmulas parciales (2.1.2), (2.1.3),
(2.1.7), (2.1.8), (2.1.10), (2.1.12) y (2.1.14) antes ilustradas,
existen en forma tautómera, y cada resto de dichas Fórmulas
parciales (2.1.2), (2.1.3), (2.1.7), (2.1.8), (2.1.10), (2.1.12) y
(2.1.14) tiene un compuesto contrapartida tautómero. Estos
tautómeros están relacionados por el desplazamiento de un nitrógeno
y uno o más enlaces \pi, y cuando es necesario, el profesional
experto será capaz de discernir o determinar con facilidad cuál de
las formas tautómeras está presente o es la más estable.
Realizaciones todavía más preferidas, del tipo
que comprende los restos de Fórmulas parciales (2.1.1) hasta
(2.1.20) antes ilustradas, son aquéllas en las que R^{5} y R^{6}
se toman conjuntamente para formar un resto que es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de las Fórmulas parciales
(2.1.1), (2.1.4) hasta (2.1.6), (2.1.11) y (2.1.16) hasta
(2.1.20):
en que la línea de trazos
- - - -
en las Fórmulas parciales (2.1.18), (2.1.19) y (2.1.20) representa
un doble enlace cuando ningún átomo de oxígeno está unido al
correspondiente átomo de nitrógeno, y representa un enlace simple
cuando un átomo de oxígeno está unido a dicho correspondiente átomo
de
nitrógeno.
Realizaciones preferidas del presente invento
resultan directamente a partir de la definición de R^{5} y R^{6}
cuando éstos se toman conjuntamente para formar un resto que es un
miembro seleccionado entre el grupo que consta de las Fórmulas
parciales (1.3.1), (1.3.11), (1.3.12) y (1.3.15):
Correspondientemente, resultan adicionalmente los
restos de Fórmulas parciales (1.0.15) hasta (1.0.18):
en las que R^{23} es
-H ó -CH_{3}; y W tiene el significado de
-O-: -S(=O)_{t}- en que t es 0, 1 ó
2; o -N(R^{3})- en que R^{3} es
como aquí se define y es preferiblemente -H ó
-CH_{3}. En compuestos preferidos de Fórmula (1.0.0), W
tiene el significado de -O- con lo que se crea
un enlace de éter para unir al heterociclo bicíclico condensado con
benzo al núcleo central de
nicotinamida.
En realizaciones preferidas de los compuestos de
Fórmula (1.0.0), R^{23} y R^{24} están ambos ausentes, excepto
en compuestos del tipo ilustrado por la Fórmula parcial (1.3.11), en
la que puede estar ausente solamente uno de los R^{23} ó R^{24}.
Se reconocerá que cuando R^{23} y R^{24} están ambos ausentes, y
las líneas de trazos:
- - - -
representan correspondientemente dobles enlaces, que la porción de
fenilo de los resultantes heterociclos bicíclicos condensados con
benzo que se han descrito, no pueden tener todos ellos los dobles
enlaces descritos en dichas Fórmulas parciales, puesto que el
resultado sería entonces átomos de carbono pentavalentes prohibidos
en dicha porción de fenilo.
Correspondientemente, cuando ambos R^{23} y
R^{24} están ausentes, los resultantes compuestos son
caracterizados por estructuras tal como las mostradas en las
Fórmulas parciales (1.0.16) y (1.0.17) anteriores.
En otras realizaciones de los compuestos de
Fórmula (1.0.0), los sustituyentes R^{20} y R^{21} en los
heterociclos bicíclicos condensados con benzo, representados por la
Fórmula parcial (1.3.1), son -H, -F, -Cl, -CH_{3},
-CH_{2}F, -CHF_{2} ó -CF_{3}. Preferiblemente,
R^{20} y R^{21} son ambos -H ó -F, en cuyo
caso los resultantes compuestos son caracterizados por la estructura
mostrada en la Fórmula parcial (1.0.15) anterior, o su
correspondiente compuesto análogo con difluoro (no mostrado). Los
sustituyentes R^{23} y R^{24} en los heterociclos bicíclicos
condensados con benzo, representados por los restos de Fórmulas
parciales (1.3.9) hasta (1.3.13), son cada uno de ellos
independientemente -H; -CH_{3}; -OCH_{3}; o están
ausentes, en cuyo caso la línea de trazos
- - - -
representa un doble enlace. Se entenderá, desde luego, que cuando
están ausentes R^{23} y R^{24}, no hay átomos de carbono
pentavalentes en la porción de fenilo de dichos heterociclos
bicíclicos, condensados con benzo. Las resultantes estructuras
heterocíclicas bicíclicas, condensadas con benzo, se muestran en las
Fórmulas parciales (1.0.16) hasta (1.0.18) anteriores.
Además de las realizaciones del presente invento
en las que J^{1} tiene el significado preferido de fenilo, el
presente invento también se ha definido anteriormente como estando
implicado con un compuesto de Fórmula (1.0.0), en la que J^{1}
tiene el significado antes definido como un resto que comprende un
sistema anular de carbonos, saturado o insaturado, que es
monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es policíclico condensado o
discontinuo, de 7 a 12 miembros; en que opcionalmente un átomo de
carbono de éste puede ser reemplazado por un heteroátomo
seleccionado entre N, O y S, y cuando se selecciona N, opcionalmente
un segundo átomo de carbono de éste puede ser reemplazado por un
heteroátomo seleccionado entre N, O ó S. El presente invento
concierne además a un compuesto de Fórmula (1.0.0) en que J^{1}
comprende especialmente un miembro seleccionado entre el grupo que
consta de fenilo; pirrolilo; pirrolidinilo; furanilo; tienilo;
piridilo; pirimidinilo; piperidinilo; piperazinilo; imidazolilo;
imidazolidinilo; oxazolilo; isoxazolilo; morfolinilo; tiazolilo;
indolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; bencimidazolilo;
benzoxazolilo; quinuclidinilo; y
azabiciclo[3.3.0]octanilo; un resto cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) monocíclico; un resto
cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}) monocíclico, que es
un miembro seleccionado entre el grupo que consta de ciclopentenilo;
ciclohexenilo y cicloheptenilo; y un resto cicloalquilo
(C_{7}-C_{10}) o cicloalquenilo
(C_{7}-C_{10}) bicíclico, que es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de norbornanilo,
norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[3.2.1]octanilo,
biciclo[3.3.0]octanilo,
biciclo[2.2.2]oct-5-enilo,
biciclo[2.2.2]oct-7-enilo,
biciclo[3.3.1]nonanilo, ciclodecanilo y
adamantanilo.
El presente invento concierne todavía
adicionalmente, de modo especial, a un compuesto de Fórmula (1.0.0),
en la que particularmente J^{1} y los sustituyentes R^{4},
R^{5} y R^{6} se seleccionan de una manera tal que el extremo
terminal izquierdo de dicho compuesto de Fórmula (1.0.0) está
representado por las siguientes Fórmulas parciales (1.8.1) hasta
(1.8.72):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El carácter del núcleo nicotinamido con un enlace
de éter, tioéter o sulfonilo a un grupo fenilo sustituido, que forma
el lado izquierdo del compuesto de Fórmula (1.0.0), ha sido descrito
con anterioridad. El lado derecho del compuesto de Fórmula (1.0.0)
comprende, en realizaciones preferidas en las que J^{2} tiene el
significado preferido de fenilo, un grupo bencilo que está
sustituido con sustituyentes R^{1} y R^{2}. Preferiblemente,
sólo está presente un único sustituyente, R^{1} ó R^{2}, el
único sustituyente R^{1} ó R^{2} está en la posición 2', y el
grupo bencilo está sustituido en la posición 4 con el resto que
contiene los sustituyentes R^{A}, R^{B} y D. Este lado derecho
preferido del compuesto de Fórmula (1.0.0) puede ser representado
por la Fórmula (1.0.4):
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes R^{1} y R^{2} son cada uno
de ellos un miembro seleccionado independientemente entre el grupo
que consta de -H; -F; -Cl; alquilo
(C_{1}-C_{3}); alquilo
(C_{1}-C_{3}) fluorado y/o clorado; alcoxi
(C_{1}-C_{3}) fluorado y/o clorado; alquinilo
(C_{2}-C_{4}); -CN; -NO_{2}; -OR^{16}; y
-C(=O)NH_{2}. Cuando R^{1} y/o R^{2} son
-H, no habrá en ninguna de las posiciones, especialmente
en la posición 2 del grupo fenilo, ningún sustituyente unido a la
parte restante del lado izquierdo de la molécula de Fórmula (1.0.0).
Dichas realizaciones no son tan preferidas como los compuestos del
presente invento que tienen un sustituyente, especialmente uno en la
posición 2 del grupo fenilo. Por lo tanto, en algunas realizaciones
preferidas de los compuestos del presente invento, los significados
de R^{1} y R^{2} son definidos como -H; -Cl; -F;
alquilo (C_{1}-C_{3}) clorado y/o fluorado;
alcoxi (C_{1}-C_{3}) clorado y/o fluorado; o
alquinilo (C_{2}-C_{4}).
Cuando está implicado un sistema anular de
carbonos de 6 miembros, p.ej., como en el caso de ciclohexilo,
fenilo o piridilo, se prefiere en particular que dicho resto que
define a J^{2} esté unido en sus posiciones 1 y 4, es decir que
los puntos de unión de dicho resto estén en relación para
unos con respecto a los otros. Sin embargo, otras configuraciones de
dicho sistema anular de carbonos de 6 miembros, que define a
J^{2}, están dentro del alcance de los compuestos de Fórmula
(1.0.0), p.ej., cuando los sitios de unión están en las posiciones 1
y 2, o en las posiciones 1 y 3 de dicho sistema anular de carbonos
de 6 miembros.
Se prefiere tener un grupo de halógeno en el
sitio de la molécula que está ocupado por el sustituyente R^{1} ó
R^{2}, puesto que usualmente da como resultado un rendimiento
mejorado. Se considera que está dentro del alcance del presente
invento el hecho de que R^{1} ó R^{2} sea un pequeño grupo
lipófilo que comprende -Cl ó -F; alquilo
(C_{1}-C_{3}) clorado y/o fluorado; o alcoxi
(C_{1}-C_{3}) clorado y/o fluorado. Por lo
tanto, los significados del sustituyente R^{1} ó R^{2}, así como
los de cualquier otro sustituyente de un compuesto de Fórmula
(1.0.0), que incluye las definiciones que -Cl ó
-F; alquilo (C_{1}-C_{3}) clorado y/o
fluorado; o alcoxi (C_{1}-C_{3}) clorado y/o
fluorado, se seleccionan entre el grupo que consta de los
siguientes:
La selectividad de la molécula global, que se
consigue utilizando un resto de este tipo como los sustituyentes
R^{1} y R^{2}, puede ser debida a la alineación en conformación
del resto lipófilo con una correspondiente zona lipófila en el
substrato de la enzima PDE4 o PDE4D, o puede ser debida a un cambio
en la lipofilia de la molécula global que resulta. Cualquiera que
sea el mecanismo real, mediante el que se consigue dicha
selectividad, todas dichas realizaciones son consideradas como
encontrándose dentro del alcance del presente invento.
El presente invento se ha definido anteriormente
también como estando relacionado con un compuesto de Fórmula
(1.0.0), en la que J^{2} tiene el significado antes definido como
un resto que comprende un sistema anular de carbonos saturado o
insaturado, que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es
policíclico condensado o discontinuo, de 7 a 12 miembros; en que
opcionalmente un átomo de carbono de éste puede ser reemplazado por
un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S, y cuando se selecciona
N, opcionalmente un segundo átomo de carbono de éste puede ser
reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S. El
presente invento concierne además a un compuesto de Fórmula (1.0.0),
en la que J^{2} comprende especialmente un miembro seleccionado
entre el grupo que consta de fenilo; pirrolilo; pirrolidinilo;
furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; piperidinilo;
piperazinilo; imidazolilo; imidazolidinilo; oxazolilo; isoxazolilo;
tiazolilo; indolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; bencimidazolilo;
benzoxazolilo; morfolinilo; quinuclidinilo; y
azabiciclo[3.3.0]octanilo; un resto cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) monocíclico; un resto
cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}) monocíclico, que es
un miembro seleccionado entre el grupo que consta de ciclopentenilo;
ciclohexenilo y cicloheptenilo; y un resto cicloalquilo
(C_{7}-C_{10}) o cicloalquenilo
(C_{7}-C_{10}) bicíclico que es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de norbornanilo,
norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[3.2.1]octanilo,
biciclo[3.3.0]octanilo,
biciclo[2.2.2]oct-5-enilo,
biciclo[2.2.2]oct-7-enilo,
biciclo[3.3.1]nonanilo, ciclodecanilo y
adamantanilo.
El presente invento se refiere también
adicionalmente de modo especial a un compuesto de Fórmula (1.0.0) en
la que particularmente J^{2} y los sustituyentes R^{1} y R^{2}
se seleccionan de una manera tal que esta porción del extremo
derecho de dicho compuesto de Fórmula (1.0.0) está representada por
las siguientes Fórmulas parciales (3.0.1) hasta (3.0.47) que se
exponen a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo de Fórmula parcial (1.0.4) anterior está
sustituido en la posición 4 con un resto que comprende los
sustituyentes D, R^{A} y R^{B}, que se puede representar por la
Fórmula parcial (1.1.8):
en la que m es 1, 2 ó 3. En las
realizaciones más preferidas de los compuestos del presente invento,
m tiene el significado de 0 ó 1. Cuando m es 1, está presente el
resto
-[R^{A}-C-R^{B}]_{m}-,
y R^{A} y R^{B} son preferiblemente cada uno de ellos un miembro
seleccionado independientemente entre el grupo que consta de
-H y alquilo (C_{1}-C_{4}); más
preferiblemente -H y
-CH_{3}.
En otras realizaciones preferidas del presente
invento, R^{A} y R^{B} se pueden tomar conjuntamente, pero
solamente en el caso en que m sea 1, para formar un resto espiro de
Fórmula (1.2.0):
en la que r y s son
independientemente de 0 a 4, con la condición de que la suma de r +
s ha de ser por lo menos de 1, pero no mayor que 5; X^{A} es
-CH_{2}, -CHR^{11} ó
-C(R^{11})_{2}- en que cada R^{11} se
selecciona independientemente uno de otro y cada R^{11} tiene el
mismo significado que aquí se define; -NR^{15}- en que
R^{15} tiene el mismo significado que aquí se define; -O-; ó
-S(=O)_{t}, en que t es 0, 1 ó 2; y dicho resto
espiro está sustituido como en uno cualquiera o más átomos de
carbono de éste con 0 a 3 sustituyentes R^{14}, como en un átomo
de nitrógeno de éste con 0 o 1 sustituyente R^{15}, y como a un
átomo de azufre de éste con 0 a 2 átomos de oxígeno.
Correspondientemente, resultan, entre otros, los restos ilustrados
por las Fórmulas parciales (1.2.1) hasta
(1.2.12):
en las que t es 0, 1 ó 2; y
R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados que aquí se
definen.
Significados preferidos del sustituyente R^{14}
incluyen -F; -Cl; =O; -OH; -CH_{3}; -OCH_{3};
-C(=O)OH; -C(=O)NH_{2}; -NH_{2};
-NHCH(CH_{3})_{2}; -NHC(=O)CH_{3};
-NHC(=O)OCH_{2}CH_{3}; -NHS(=O)_{2}CH_{3}; y
-S(=O)_{2}NH_{2}, dando como resultado restos
tales como los de las Fórmulas parciales (3.1.1) hasta (3.1.34):
Como ya se ha descrito, R^{C} y R^{D} tienen
los mismos significados que antes se han definido para R^{A} y
R^{B}, excepto que uno de ellos debe ser -H, y que
ellos se seleccionan independientemente unos de otros y de R^{A} y
R^{B}. Correspondientemente, todas las realizaciones particulares
y preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0), antes detalladas
con respecto a los sustituyentes R^{A} y R^{B}, son en su mayor
parte también realizaciones particulares y preferidas de los
compuestos de Formula (1.0.0) con respecto a los sustituyentes
R^{C} y R^{D}.
El subíndice j tiene el significado de 0 ó 1.
Cuando j tiene el significado de 1, que es el significado preferido,
está presente el resto -N(R^{3})- y
los compuestos de Fórmula (1.0.0) son esencialmente nicotinamidas en
cuanto a su estructura con relación al lado izquierdo del núcleo
central. El sustituyente R^{3} en el átomo de nitrógeno se
selecciona preferiblemente entre -H; alquilo
(C_{1}-C_{3}): y alcoxi
(C_{1}-C_{3}); y más preferiblemente es
-H; -CH_{3}; ó -OCH_{3}. En las
realizaciones más preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0),
R^{3} tiene el significado de -H.
Cuando J^{1} y J^{2} ambos el significado
preferido de fenilo; y j tiene el significado de 0, con un
significado menos preferido que cuando j es 1, el resto
-N(R^{3})- está ausente, y los
compuestos de Fórmula (1.0.0) son esencialmente restos de
nicotinoílo, es decir cetonas en cuanto a su estructura con respecto
al lado izquierdo del núcleo central. Dicha estructura de cetona en
el lado izquierdo del núcleo central, conjuntamente con bencilo como
un significado preferido del resto J, se representa por la Fórmula
(1.0.7):
en la que todos los sustituyentes y
componentes de la misma, es decir, D; W; Y; k, m y n; R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6}; y R^{A}, R^{B}, R^{C} y
R^{D}; tienen en su mayor parte los mismos significados
particulares y preferidos que se describen aquí con detalle como en
el caso en que j es 1 y el lado izquierdo del núcleo central de los
compuestos tiene una estructura de
nicotinamida.
En la descripción que antecede se han expuesto
diversos aspectos preferidos de los compuestos de Fórmula (1.0.0).
Como una demostración adicional del alcance y del contenido del
presente invento, se presentan realizaciones subgenéricas de los
compuestos de Fórmula (1.0.0). Dichas realizaciones preferidas
incluyen, pero no se limitan a, las citadas en los siguientes
párrafos (i) hasta (viii):
(i) Un compuesto de acuerdo con la Fórmula
(1.0.0), en la que cuando m es 1 ó 2, y n es 1; \blacklozenge
R^{A} y R^{B} son -H, -CF_{3} o alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con 0 ó 1 de
-F, -Cl, -CF_{3}, -CN, -NH_{2} ó
-C(=O)NH_{2}, o ambos tomados conjuntamente son
espiro-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6})- sustituido con 0 ó 1
de -F, -Cl, -CF_{3} ó -CN; \blacklozenge
uno de los R^{C} y R^{D} es -H y el otro es
-H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo,
cada uno de ellos sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl ó
-CN; \blacklozenge W^{1} es
-O- ó -S-; \blacklozenge W^{2}
es -O-; \blacklozenge Y es
=C(R^{1}_{a})- en que R^{1}_{a} es
-H, -F, -Cl, -CN, -CH_{3} ó -OCH_{3};
\blacklozenge R^{1} y R^{2} son -H, -F, -Cl, -CN,
-NO_{2}, -OH, -CH_{3}, -OCH_{3}, -OCHF_{2} ó
-OCF_{3}; \blacklozenge R^{3} es -H ó
-CH_{3}; \blacklozenge R^{4} es -H, -F, -CN,
-NO_{2}, -OH, -CH_{3} ó -OCH_{3}; \blacklozenge
J^{1} es fenilo; \blacklozenge R^{5} y R^{6} se toman
conjuntamente para formar un resto de Fórmula parcial (1.3.1) en la
que R^{20} y R^{21} son -H ó -CH_{3}; o
un resto de Fórmula parcial (1.3.11), (1.3.12) ó (1.3.15) en la que
R^{23} y R^{24} están ausentes o son -H ó
-CH_{3}; \blacklozenge J^{2} es fenilo,
norbornanilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo o ciclohexilo;
\blacklozenge y D es -C(=O)OR^{7} en que
R^{7} es -H ó -CH_{3};
-C(=O)NH_{2}; o
tetrazol-5-ilo;
(ii) Un compuesto de acuerdo con el párrafo (i),
en el que R^{A} y R^{B} son ambos-CH_{3}; o
uno de ellos es -CH_{3} y el otro es
-CH(CH_{3})_{2} ó
-C(CH_{3})_{3}, o uno de ellos es
-H y el otro es -CH_{3} o
-CF_{3}, o ambos tomados conjuntamente son
espiro-ciclopropilo o
espiro-ciclobutilo; \blacklozenge uno de los
R^{C} y R^{D} es -H y el otro es -H ó
-CH_{3}; W^{1} es -O-; \blacklozenge Y
es =C(R^{1}_{a})- en que R^{1}_{a} es
-H, -F ó -Cl; \blacklozenge R^{1} y
R^{2} son -H, -F ó -Cl; \blacklozenge
R^{3} es -H; \blacklozenge R^{4} es -H;
\blacklozenge R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar
un resto de Fórmula parcial (1.3.1) o (1.3.11), en la que R^{23} y
R^{24} están ambos ausentes; \blacklozenge J^{2} es fenilo,
tienilo o ciclohexilo; \blacklozenge y D es
-C(=O)OR^{7} en que R^{7} es -H ó
-CH_{3}; -C(=O)NH_{2}; o
tetrazol-5-ilo;
(iii) Un compuesto de acuerdo con el párrafo (ii)
en el que R^{A} y R^{B} son ambos-CH_{3}, o
ambos tomados conjuntamente son espiro-ciclopropilo;
\blacklozenge uno de los R^{C} y R^{D} es -H y
el otro es -H ó -CH_{3}; \blacklozenge Y
es =C(R^{1}_{a})- en que R^{1}_{a} es
-H, -F ó -Cl; \blacklozenge R^{1} y
R^{2} son -H, -F ó -Cl; \blacklozenge R^{3} es
-H; \blacklozenge R^{4} es -H;
\blacklozenge R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar
un resto de Fórmula parcial (1.3.11), en el que R^{23} y R^{24}
están ambos ausentes; \blacklozenge J^{2} es fenilo;
\blacklozenge y D es -C(=O)OR^{7} en que
R^{7} es -H ó -CH_{3};
-C(=O)NH_{2}; o
tetrazol-5-ilo;
(iv) Un compuesto de acuerdo con el párrafo (iii)
en el que R^{A} y R^{B} son ambos-CH_{3};
\blacklozenge R^{C} y R^{D} son ambos -H;
\blacklozenge Y es =C(R^{1}_{a})- en que
R^{1}_{a} es -H; \blacklozenge y uno de los R^{1}
y R^{2} es -H y el otro es -F;
(v) Un compuesto de acuerdo con el párrafo (iii)
en el que Y es =C(R^{1}_{a})- en que
R^{1}_{a} es -F; \blacklozenge y R^{1} y R^{2}
son ambos -H;
(vi) Un compuesto de acuerdo con el párrafo (ii)
en el que R^{A} y R^{B} son ambos-CH_{3} o
ambos tomados conjuntamente son espiro-ciclopropilo;
\blacklozenge uno de los R^{C} y R^{D} es -H y el
otro es -H ó -CH_{3}; \blacklozenge Y es
=C(R^{1}_{a})- en que R^{1}_{a} es
-H, -F ó -Cl; \blacklozenge R^{1} y
R^{2} son -H, -F ó -Cl; \blacklozenge
R^{3} es -H; \blacklozenge R^{4} es -H;
R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un resto de
Fórmula parcial (1.3.1) en la que R^{20} y R^{21} son ambos
-H; \blacklozenge J^{2} es fenilo; \blacklozenge y
D es-C(=O)OR^{7} en que R^{7} es
-H ó -CH_{3}; -C(=O)NH_{2}; o
tetrazol-5-ilo;
(vii) Un compuesto de acuerdo con el párrafo (vi)
en el que R^{A} y R^{B} son ambos-CH_{2};
\blacklozenge R^{C} y R^{D} son ambos -H;
\blacklozenge Y es =C(R^{1}_{a})- en que
R^{1}_{a} es -H; \blacklozenge y uno de los R^{1}
y R^{2} es -H y el otro es -F; y
(viii) Un compuesto de acuerdo con el párrafo
(vii) en el que Y es =C(R^{1}_{a})- en que
R^{1}_{a} es -F; \blacklozenge y R^{1} y R^{2}
son ambos -H.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Un método apropiado para preparar un compuesto de
Fórmula (1.0.0) que pertenece a la clase de éter-ácidos, en los que
W^{1} y W^{2} son ambos -O-, J^{2} es fenilo, y D
es un resto de Fórmula parcial (1.1.1), se ilustra en el Esquema de
Síntesis (10.0.0) presentado a continuación.
Esquema de síntesis
(10.0.0)
en el que R^{1} es -H
ó -F; R^{A} y R^{B} son -H o alquilo
(C_{1}-C_{4}); R^{1}_{a} y J^{1} tienen
los mismos significados que antes se definen; y R^{16} y R^{17}
deben tener el mismo
significado.
Un método apropiado para preparar un compuesto de
Fórmula (1.0.0) que pertenece a la clase de los triazoles, en el que
W^{1} y W^{2} son ambos-O-, J^{2} es fenilo y
D es un resto de Fórmula parcial (1.1.4) en la que v es 0 y R^{8}
es triazol, se ilustra en el Esquema de Síntesis (10.1.0) siguiente.
La primera operación del Esquema de Síntesis (10.1.0) ilustra la
preparación de éter-amidas de Fórmula (1.0.0).
Esquema de síntesis
(10.1.0)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en que R^{1} es -H ó
-F; R^{A} y R^{B} son -H o alquilo
(C_{1}-C_{4}); R^{1}_{a} y J^{1} tienen
los mismos significados que antes se definen; y R^{14} tiene el
mismo significado que anteriormente y es con preferencia metilo,
fenilo o
iso-propilo.
Un método apropiado para preparar compuestos de
amino-éter-ésteres racémicos de Fórmula (1.0.0) en la que W^{1} y
W^{2} son ambos -O-, J^{2} es fenilo y D es un resto
de Fórmula parcial (1.1.1), se ilustra en el Esquema de Síntesis
(10.2.0) presentado a continuación.
\newpage
Esquema de síntesis
(10.2.0)
\vskip1.000000\baselineskip
en que R^{A} y R^{B} tienen los
mismos significados que antes se
definen.
Un método apropiado para preparar compuestos de
amino-éter-ésteres enantiómeros de Fórmula (1.0.0) en la que W^{1}
y W^{2} son ambos -O-, J^{2} es fenilo y D es un
resto de Fórmula parcial (1.1.1), se ilustra en el Esquema de
Síntesis (10.3.0) que se presenta a continuación.
Esquema de síntesis
(10.3.0)
\vskip1.000000\baselineskip
en que R^{A} y R^{B} tienen los
mismos significados que antes se
definen.
Otros métodos apropiados para preparar compuestos
de fenil-, piridil- y tetrazolil-éteres de Fórmula
(1.0.0) en la que W^{1} y W^{2} son ambos -O-,
J^{2} es fenilo y D es un resto de Fórmula parcial (1.1.4), en la
que v es 0 y R^{8} es piridilo o tetrazolilo, se ilustran en el
Esquema de Síntesis (10.4.0) siguiente.
\newpage
Esquema de síntesis
(10.4.0)
en que R^{1} es -H ó
-F; R^{A} y R^{B} son -H o alquilo
(C_{1}-C_{4}); Q es CH ó N; X es halo; y
R^{1}_{a} y J^{1} tienen los mismos significados que antes se
definen.
Los compuestos antes descritos del presente
invento se pueden utilizar en la forma de ácidos, ésteres u otras
clases químicas de compuestos a los que pertenecen los compuestos
que se describen. También está dentro del alcance del presente
invento el recurso de utilizar los compuestos en la forma de sus
sales farmacéuticamente aceptables que se derivan de diversos/as
ácidos y bases orgánicos/as e inorgánicos/as de acuerdo con
procedimientos bien conocidos en el sector tecnológico.
Las formas de sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de Fórmula (1.0.0) se preparan en su mayor parte
por medios convencionales. Cuando el compuesto de Fórmula (1.0.0)
contiene un grupo de ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas
se puede formar haciendo reaccionar el compuesto con una base
apropiada para proporcionar la correspondiente sal por adición de
base. Ejemplos de dichas bases son hidróxidos de metales alcalinos
inclusive hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de
litio; hidróxidos de metales alcalino-térreos tales
como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metales
alcalinos, p.ej., etanolato de potasio y propanolato de sodio; y
diversas bases orgánicas tales como piperidina,
dietanol-amina y
N-metil-glutamina. También se
incluyen las sales de aluminio de los compuestos de Fórmula
(1.0.0).
Para ciertos compuestos de Fórmula (1.0.0) se
pueden formar las sales por adición de ácidos tratando dichos
compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente
aceptables, p.ej., hidrohaluros tales como hidrocloruro,
hidrobromuro o hidroyoduro; otros ácidos inorgánicos y sus
correspondientes sales tales como sulfatos, nitratos, fosfatos,
etc.; y alquil- y
mono-aril-sulfonatos tales como
etano-sulfonato, tolueno-sulfonato y
benceno-sulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus
correspondientes sales tales como acetato, tartrato, maleato,
succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, etc.
Correspondientemente, las sales por adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula
(1.0.0) incluyen, pero no se limitan a: acetato, adipato, alginato,
arginato, aspartato, benzoato, benceno-sulfonato
(besilato), bisulfato (hidrógeno-sulfato), bisulfito
(hidrógeno-sulfito), bromuro, butirato, canforato,
canfo-sulfonato, caprilato, cloruro,
cloro-benzoato, citrato,
ciclopentano-propionato, digluconato,
dihidrógeno-fosfato,
dinitro-benzoato, dodecil-sulfato,
etano-sulfonato, fumarato, galacterato (procedente
de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato,
gluatamato, glicero-fosfato, hemisuccinato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro,
2-hidroxi-etano-sulfonato,
yoduro, isetionato, iso-butirato, lactato,
lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato,
metano-sulfonato, metil-benzoato,
monohidrógeno-fosfato,
2-naftaleno-sulfonato, nicotinato,
nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato,
fenil-acetato,
3-fenil-propionato, fosfato,
fosfonato o ftalato.
Además, las sales con bases de los compuestos del
presente invento incluyen, pero no se limitan a, las de aluminio,
amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio,
mangánicas, manganosas, de potasio, sodio y zinc. Entre las sales
antes citadas se prefieren las de amonio; entre las sales de metales
alcalinos se prefieren las de sodio y potasio, y entre las sales de
metales alcalinos se prefieren las de calcio y magnesio. Las sales
de los compuestos de Fórmula (1.0.0), que se derivan de bases
orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no
se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias,
aminas sustituidas inclusive aminas sustituidas que se presentan en
la naturaleza, aminas cíclicas; y resinas intercambiadoras de iones
de carácter básico, p.ej., las sales de arginina, betaína, cafeína,
cloroprocaína, colina,
N,N'-dibencil-etilen-diamina
(benzatina), diciclohexil-amina,
dietanol-amina, dietil-amina,
2-dietil-amino-etanol,
2-dimetil-amino-etanol,
etanol-amina, etilen-diamina,
N-etil-morfolina,
N-etil-piperidina, glucamina,
glucosamina, histidina, hidrabamina,
iso-propil-amina, lidocaína,
lisina, meglumina,
N-metil-D-glucamina,
morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliaminas, procaína,
purinas, teobromina, trietanol-amina,
trietil-amina, trimetil-amina,
tripropil-amina y
tris-(hidroximetil)-metil-amina
(trometamina).
Los compuestos del presente invento, que
comprenden grupos de carácter básico que contienen nitrógeno, pueden
ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo
(C_{1}-C_{4}), p.ej., cloruros, bromuros y
yoduros de metilo, etilo, iso-propilo y
terc.-butilo; sulfato de
di-alquilo (C_{1}-C_{4}), p.ej.,
sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo
(C_{10}-C_{18}), p.ej., cloruros, bromuros y
yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y
haluros de aril-alquilo
(C_{1}-C_{4}), p.ej., cloruro de bencilo y
bromuro de fenetilo. Dichas sales permiten la preparación de
compuestos tanto solubles en agua como solubles en aceites del
presente invento.
Entre las sales farmacéuticas antes citadas, las
que son preferidas incluyen, pero no se limitan a, acetato,
besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato,
hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina,
nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, sodio-fosfato,
estearato, sulfato, sulfo-salicilato, tartrato,
tiomalato, tosilato y trometamina.
Las sales por adición de ácidos de compuestos de
Fórmula (1.0.0) de carácter básico se preparan poniendo en contacto
la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado
para producir la sal de la manera convencional. La base libre puede
ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con una base y
aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de
bases libres difieren de sus respectivas formas de sales de algún
modo en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en
disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a
sus formas respectivas de bases libres para las finalidades del
presente invento.
Como se ha indicado, las sales por adición de
bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula
(1.0.0) se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos
y metales alcalino-térreos, o aminas orgánicas. Los
metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas
orgánicas preferidas son
N,N'-dibencil-etilen-diamina,
cloro-procaína, colina,
dietanol-amina, etilen-diamina,
N-metil-D-glucamina
y procaína.
Las sales por adición de bases de compuestos de
carácter ácido del presente invento se preparan poniendo en contacto
la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base
deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de
ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal
con un ácido y aislando la forma de ácido libre de la manera
convencional. Las formas de ácidos libres difieren de sus
respectivas formas de sales de algún modo en cuanto a propiedades
físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por
lo demás las sales son equivalentes a sus respectivas formas de
ácidos libres para las finalidades del presente invento.
Las formas de sales múltiples se incluyen dentro
del alcance del presente invento cuando un compuesto del presente
invento contiene más de un grupo capaz de formar dichas sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de formas típicas de sales
múltiples incluyen, pero no se limitan a, bitartrato, diacetato,
difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro.
A la vista de lo que antecede, puede observarse
que se pretende que la expresión "sal farmacéuticamente
aceptable", como se utiliza en el presente contexto, signifique
un ingrediente activo que comprende un compuesto de Fórmula (1.0.0)
utilizado en la forma de una sal de éste, especialmente en que dicha
forma de sal confiere a dicho ingrediente activo propiedades
farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre de
dicho ingrediente activo o alguna otra forma de sal de dicho
ingrediente activo que se haya utilizado con anterioridad. La forma
de sal farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo puede
conferir inicialmente también una deseable propiedad farmacocinética
a dicho ingrediente activo que éste no poseía con anterioridad, y
puede incluso afectar de modo positivo a las condiciones
farmacodinámicas de dicho ingrediente activo con respecto a su
actividad terapéutica en el cuerpo.
Las propiedades farmacocinéticas de dicho
ingrediente activo que pueden ser afectadas favorablemente incluyen,
p.ej., la manera en la que dicho ingrediente activo es transportado
a través de las membranas celulares, que a su vez puede afectar
directa y positivamente a la absorción, la distribución, la
biotransformación y la excreción de dicho ingrediente activo.
Mientras que la ruta de administración de la composición
farmacéutica es importante, y diversos factores anatómicos,
fisiológicos y patológicos pueden afectar de una manera crítica a la
biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo es
dependiente usualmente del carácter de la particular forma de sal de
éste que ella utiliza. Además, tal como lo apreciará un profesional,
una solución acuosa de dicho ingrediente activo proporcionará la
absorción sumamente rápida de dicho ingrediente activo en el cuerpo
de un paciente que esté siendo tratado, mientras que las soluciones
y suspensiones de lípidos, así como las formas de dosificación
sólidas, darán como resultado una absorción menos rápida de dicho
ingrediente activo.
La ingestión oral de un ingrediente activo de
Fórmula (1.0.0) es la ruta de administración más preferida por
razones de seguridad, conveniencia y economía, pero la absorción de
dicha forma de dosificación oral puede ser afectada
desfavorablemente por características físicas tales como polaridad,
emesis causada por irritación de la mucosa gastrointestinal,
destrucción por enzimas digestivas y bajo valor del pH, absorción o
propulsión irregular en la presencia de un alimento u otros
fármacos, y metabolismo, por enzimas de la mucosa, la flora
intestinal, o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo
en diferentes formas de sales farmacéuticamente aceptables puede ser
eficaz para superar o aliviar uno o más de los problemas antes
citados que se encuentran con la absorción de forma de dosificación
orales.
Un compuesto de Fórmula (1.0.0) preparado de
acuerdo con los métodos aquí descritos, puede ser separado de la
mezcla de reacción en la que es producido finalmente, por cualquier
medio ordinario conocido por un profesional químico experto en la
preparación de compuestos orgánicos. Una vez separado, dicho
compuesto se puede purificar por métodos conocidos. Diferentes
métodos y técnicas se pueden usar como medios para separación y
purificación, e incluyen, p.ej., destilación; recristalización;
cromatografía en columna; cromatografía con intercambio de iones;
cromatografía en gel; cromatografía de afinidad; cromatografía de
capa fina preparativa; y extracción con disolventes.
Un compuesto situado dentro del alcance de la
Fórmula (1.0.0) puede ser tal que sus átomos constituyentes sean
capaces de ser dispuestos en el espacio de dos o más maneras
diferentes, a pesar de tener conectividades idénticas. Como
consecuencia, dicho compuesto existe en la forma de estereoisómeros.
La isomería syn-trans es solamente un tipo de
estereoisomería. Cuando los estereoisómeros son imágenes especulares
no superponibles uno de otros, son enantiómeros que tienen
quiralidad o sentido de giro, a causa de la presencia de uno o más
átomos de carbono asimétricos en su estructura de constituyentes.
Los enantiómeros son ópticamente activos y por lo tanto
distinguibles puesto que hacen girar el plano de la luz polarizada
en magnitudes iguales, pero en direcciones opuestas.
Cuando dos o más átomos asimétricos están
presentes en un compuesto de Fórmula (1.0.0), hay dos
configuraciones posibles en cada uno de dichos átomos de carbono.
Cuando están presentes dos átomos de carbono asimétricos, por
ejemplo, hay cuatro posibles estereoisómeros. Además, estos cuatro
posibles estereoisómeros pueden ser dispuestos en seis pares
posibles de estereoisómeros que son diferentes unos de otros. Con el
fin de que un par de moléculas con más de un átomo de carbono
asimétrico sean enantiómeras, deben tener diferentes configuraciones
en cada carbono asimétrico. Los pares que no están relacionados como
enantiómeros tienen una diferente relación estereoquímica referida
como una relación diastereoisomérica. Los estereoisómeros que no son
enantiómeros son denominados diastereoisómeros, o más
corrientemente, diastereómeros.
Todos estos aspectos bien conocidos de la
estereoquímica de los compuestos de Fórmula (1.0.0) se consideran
que son una parte del presente invento. Dentro del alcance del
presente invento se incluyen por consiguiente compuestos de Fórmula
(1.0.0) que son estereoisómeros, y cuando éstos son enantiómeros,
los enantiómeros individuales, las mezclas racémicas de dichos
enantiómeros, y mezclas artificiales, es decir, mezclas producidas,
que contienen ciertas proporciones de dichos enantiómeros que son
diferentes de las proporciones de dichos enantiómeros encontrados en
una mezcla racémica. Cuando un compuesto de Fórmula (1.0.0)
comprende estereoisómeros que son diastereoisómeros, se incluyen
dentro del alcance de dicho compuesto los diastereisómeros
individuales así como mezclas de cualquiera dos o más de dichos
diastereoisómeros en cualesquiera proporciones de los mismos.
A manera de ilustración, en el caso en el que
haya un único átomo de carbono asimétrico en un compuesto de Fórmula
(1.0.0), que dé como resultado los enantiómeros (-)(R) y
(+)(S) de los mismos, se incluyen dentro del alcance de dicho
compuesto todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables,
profármacos y metabolitos del mismo, que sean terapéuticamente
activas y útiles para tratar o prevenir las enfermedades y
condiciones que se describen adicionalmente en el presente texto.
Cuando un compuesto de Fórmula (1.0.0) existe en la forma de
enantiómeros
(-)(R) y (+)(S), se incluye también dentro del alcance de dicho compuesto el enantiómero (+)(S) a solas, o el enantiómero (-)(R) a solas, en el caso en el que la totalidad, sustancialmente la totalidad, o una cuota predominante de la actividad terapéutica se presenta solamente en uno de dichos enantiómeros, y/o efectos colaterales indeseados se presentan solamente en uno de dichos enantiómeros. En el caso en el que no haya sustancialmente ninguna diferencia entre las actividades biológicas de ambos enantiómeros, se incluyen además dentro del alcance de dicho compuesto de Fórmula (1.0.0) el enantiómero (+)(S) y el enantiómero (-)(R) presentes conjuntamente como una mezcla racémica o como una mezcla no racémica en cualquier relación de cantidades proporcionadas de la
misma.
(-)(R) y (+)(S), se incluye también dentro del alcance de dicho compuesto el enantiómero (+)(S) a solas, o el enantiómero (-)(R) a solas, en el caso en el que la totalidad, sustancialmente la totalidad, o una cuota predominante de la actividad terapéutica se presenta solamente en uno de dichos enantiómeros, y/o efectos colaterales indeseados se presentan solamente en uno de dichos enantiómeros. En el caso en el que no haya sustancialmente ninguna diferencia entre las actividades biológicas de ambos enantiómeros, se incluyen además dentro del alcance de dicho compuesto de Fórmula (1.0.0) el enantiómero (+)(S) y el enantiómero (-)(R) presentes conjuntamente como una mezcla racémica o como una mezcla no racémica en cualquier relación de cantidades proporcionadas de la
misma.
Por ejemplo, las actividades biológicas y/o las
propiedades físicas y químicas particulares de un par o conjunto de
enantiómeros de un compuesto de Fórmula (1.0.0), cuando éstos
existan, pueden sugerir el uso de dichos enantiómeros en ciertas
relaciones para constituir un producto terapéutico final. A manera
de ilustración, en el caso en el que haya un par de enantiómeros,
éstos se pueden emplear en relaciones tales como 90% de (R)
- 10% de (S); 80% de (R)
- 20% de (S); 70% de (R)
- 30% de (S); 60% de (R)
- 40% de (S); 50% de (R)
- 50% de (S); 40% de (R)
- 60% de (S); 30% de (R)
- 70% de (S); 20% de (R)
- 80% de (S); y 10% de (R)
- 90% de (S). Después de haber evaluado las
propiedades de los diversos enantiómeros de un compuesto de Fórmula
(1.0.0), cuando éstos existan, la cantidad proporcionada de uno o
más de dichos enantiómeros con ciertas propiedades deseadas que
constituirán el producto terapéutico final, se puede determinar de
una manera directa.
Se considera además que están incluidas dentro
del alcance de un compuesto de Fórmula (1.0.0) ciertas formas
marcadas isotópicamente de éste. Una forma marcada isotópicamente de
un compuesto de Fórmula (1.0.0) es idéntica a la de dicho compuesto,
excepto por el hecho de que uno o más átomos de dicho compuesto se
ha(n) reemplazado por un átomo o varios átomos que
tiene(n) una masa atómica o un número atómico diferente de la
masa atómica o del número atómico de dicho átomo que se encuentra
usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que están
disponibles comercialmente con facilidad y que se pueden incorporar
en un compuesto de Fórmula (1.0.0) de acuerdo con procedimientos
bien consagrados, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono,
nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, p.ej., ^{2}H,
^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P,
^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Un
compuesto de Fórmula (1.0.0), un profármaco de éste, o una sal
farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, que contenga uno
o más de los isótopos antes mencionados y/o de otros isótopos de
otros átomos, se considera que están dentro del alcance del presente
invento.
Un compuesto de Fórmula (1.0.0) marcado
isotópicamente se puede usar de un cierto número de maneras
beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto marcado isotópicamente de
Fórmula (1.0.0), p.ej., uno en el que se haya incorporado un isótopo
radiactivo tal como ^{3}H ó ^{14}C, será útil en los análisis de
distribución en tejidos de fármacos y/o substratos. Estos isótopos
radiactivos, es decir, tritio, ^{3}H, y
carbono-14, ^{14}C, son especialmente preferidos
por su facilidad de preparación y eminente detectabilidad. La
incorporación de isótopos más pesados, p.ej., deuterio, ^{2}H, en
un compuesto de Fórmula (1.0.0) proporcionará ventajas terapéuticas
basadas en la mayor estabilidad metabólica de dicho compuesto
marcado isotópicamente. Una mayor estabilidad metabólica se traduce
directamente en una semivida in vivo aumentada o en
requisitos de dosificación reducida, que en la mayor parte de las
circunstancias constituiría una realización preferida del presente
invento. Un compuesto de Fórmula (1.0.0) marcado isotópicamente se
puede preparar usualmente llevando a cabo los procedimientos
descritos en los Esquemas de Síntesis y en la descripción
relacionada, los Ejemplos y las Preparaciones del mismo, en que un
reactivo marcado isotópicamente, disponible con facilidad, reemplaza
a su correspondiente reactivo no marcado isotópicamente.
El deuterio, ^{2}H, se puede incorporar también
en un compuesto de Fórmula (1.0.0) con la finalidad de manipular el
metabolismo oxidativo de dicho compuesto por la vía del efecto del
isótopo cinético primario. El efecto del isótopo cinético primario
es un cambio de velocidad para una reacción química que resulta de
la sustitución de núcleos isotópicos, que a su vez es causada por el
cambio en las energías de estado de base, que se requieren para la
formación de enlaces covalentes subsiguientemente a su sustitución
isotópica. La sustitución por un isótopo más pesado dará como
resultado usualmente una disminución de la energía del estado de
base para un enlace químico, causando de esta manera una reducción
en la velocidad para una operación de rotura de enlaces limitadora
de la velocidad. Si el suceso de rotura de enlaces se realiza en o
cerca de la región del punto del mínimo, a lo largo de la
coordenadas de una reacción de productos múltiples, las relaciones
de distribución de productos pueden ser alteradas sustancialmente. A
manera de ilustración, cuando el deuterio está unido a un átomo de
carbono en un sitio no intercambiable, son típicas unas diferencias
de velocidades de k_{M}/k_{D} = 2-7. Esta
diferencia de velocidades, aplicada satisfactoriamente a un
compuesto de Fórmula (1.0.0) inestable frente a la oxidación, puede
afectar espectacularmente al perfil in vivo de dicho
compuesto y dar como resultado mejoradas propiedades
farmacocinéticas.
Para descubrir y desarrollar agentes
terapéuticos, un profesional experto busca optimizar parámetros
farmacocinéticos al mismo tiempo que retener deseables propiedades
in vitro. Una conjetura razonable es que muchos compuestos
con malos perfiles farmacocinéticos sufren de una inestabilidad
frente al metabolismo oxidativo. Análisis in vitro de
microsomas del hígado, ahora disponibles, proporcionan una valiosa
información acerca del curso de este metabolismo oxidativo, que a su
vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de Fórmula
(1.0.0) con estabilidad mejorada a través de la resistencia frente a
dicho metabolismo oxidativo. Mejoras significativas en los perfiles
farmacocinéticos de compuestos de Fórmula (1.0.0) se obtienen de
este modo, y se pueden expresar cuantitativamente en términos de
aumentos en la semivida in vivo (t/2), en la concentración
con un efecto terapéutico máximo (C_{max}), en el área bajo la
curva de respuesta a la dosis (AUC), y en F; y en términos de
disminuciones en el aclaramiento, la dosis y el coste de
productos.
A manera de ilustración de lo que antecede, un
compuesto de Fórmula (1.0.0) que tiene múltiples sitios potenciales
para un metabolismo oxidativo, p.ej., átomos de hidrógeno bencílicos
y átomos de hidrógeno en \alpha con relación a un átomo de
nitrógeno, se prepara como una serie de compuestos análogos, en que
diversas combinaciones de átomos de hidrógeno son reemplazadas por
átomos de deuterio de manera tal que alguno, la mayor parte de, o la
totalidad de, dichos átomos de hidrógeno se reemplacen por átomos de
deuterio. Las determinaciones de la semivida proporcionan una
determinación conveniente y segura de la extensión del mejoramiento
en cuanto a la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera,
se determina que la semivida del compuesto progenitor puede ser
prolongada en más de hasta 100% como el resultado de dicha
sustitución de hidrógeno por deuterio.
La sustitución de hidrógeno por deuterio en un
compuesto de Fórmula (1.0.0) se puede usar también para conseguir
una alteración favorable en el perfil de metabolitos del compuesto
progenitor como una manera de disminuir o eliminar metabolitos
tóxicos indeseados. Por ejemplo, cuando un metabolito tóxico surge a
través de una escisión por oxidación de enlaces de
carbono-hidrógeno, C-H, se espera
razonablemente que el compuesto análogo deuterado disminuya en gran
manera, o elimine, la producción del metabolito indeseado, incluso
en el caso de que la oxidación particular no sea una operación
determinante de la velocidad.
Una información adicional concerniente al estado
de la técnica con respecto a la sustitución de hidrógeno por
deuterio se puede encontrar, p.ej., en las citas de Hanzlik y
colaboradores, J. Org. Chem. 55
3992-3997, 1990; Reider y colaboradores, J. Org.
Chem. 52 3326-3334, 1987; Foster, Adv.
Drug Res. 14 1-40, 1985; Gillette y
colaboradores, Biochemistry 33(10)
2927-2937; y Jarman y colaboradores,
Carcinogenesis 16(4) 683-688,
1993.
La descripción que sigue concierne a las
aplicaciones terapéuticas a las que se pueden dedicar los compuestos
de Fórmula (1.0.0), y cuando sea aplicable, una explicación de los
puntos finales víricos asociados con dichas aplicaciones
terapéuticas. Se expone también una descripción de diversos análisis
in vitro y de experimentos con modelos en animales, que son
capaces de proporcionar datos suficientes para definir y demostrar
la utilidad terapéutica de los compuestos de Fórmula (1.0.0).
La utilidad terapéutica de los compuestos (1.0.0)
es aplicable a un paciente o sujeto que esté afligido con una
enfermedad o condición como aquí se expone y por lo tanto se
encuentre en necesidad de dicho tratamiento. Los beneficiosos
resultados son terapéuticos independientemente de que se administren
a animales o a seres humanos. Como se utiliza en el presente texto,
los términos "animal" y "animales" se usan meramente con
la finalidad de señalar a los seres humanos distinguiéndolos de
otros miembros del reino animal. Los compuestos de Fórmula (1.0.0)
tienen aplicabilidad terapéutica en el tratamiento de mamíferos y en
particular de seres humanos. Todas las subdivisiones principales de
la clase de mamíferos (Mammalia) se incluyen dentro del
alcance del presente invento en el sentido de que sean organismos
recipientes de un tratamiento terapéutico como aquí se describe. Los
mamíferos tienen valor como animales domesticados y de compañía para
seres humanos y por lo tanto son susceptibles de ser sujetos del
tratamiento. Esto se aplica especialmente a los grupos caninos y
felinos de mamíferos. Otros mamíferos tienen valor como animales
domesticados y su tratamiento de acuerdo con el siguiente invento es
susceptible de realizarse a la vista del impacto económico
desfavorable que tendría no tratar las enfermedades y condiciones
que aquí se describen. Esto se aplica especialmente a los grupos de
animales equinos, bovinos, porcinos y ovinos.
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben a la
isozima PDE4 y por lo tanto tienen una amplia gama de aplicaciones
terapéuticas, como se describen adicionalmente a continuación, a
causa del cometido esencial que la familia de isozimas PDE4
desempeña en la fisiología de todos los mamíferos. El cometido
enzimático realizado por las isozimas PDE4 es la hidrólisis
intracelular del
adenosina-3',5'-monofosfato (cAMP)
dentro de leucocitos pro-inflamatorios. El cAMP, a
su vez, es responsable de mediar en los efectos de numerosas
hormonas en el cuerpo, y como consecuencia, la inhibición de las
PDE4 desempeña un cometido importante en una diversidad de procesos
fisiológicos. Existe en el sector tecnológico una extensa
bibliografía que describe los efectos de los agentes inhibidores de
las PDE sobre diversas respuestas celulares inflamatorias, que
además de la elevación del cAMP, incluyen una inhibición de la
producción de superóxidos, desgranulación, quimiotaxis y liberación
del factor de necrosis de tumores (TNF) en eosinófilos, neutrófilos
y monocitos.
Una PDE4 fue identificada por primera vez en
1985, Nemoz y colaboradores, Biochem. Pharmacol. 34
2997-3000, 1985, y los agentes inhibidores de las
PDE4, rolipram y denbufilina, se estudiaron tempranamente en pruebas
clínicas en cuanto a indicaciones en el SNC (sistema nervioso
central) tales como depresión. Subsiguientemente, se demostró que
una PDE4 es la fosfodiesterasa principal en leucocitos
inflamatorios. Los cuatro subtipos de las PDE4, es decir, PDE4A,
PDE4B, PDE4C y PDE4D, están distribuidos ampliamente en tejidos
humanos, tal como se determina por la presencia de sus ARNm (ácidos
ribonucleicos mensajeros). La PDE4D es expresada en tejidos de
riñón, timo, intestino delgado y colon, y es expresada en gran
manera en tejidos de cerebro, pulmón, músculo del esqueleto,
próstata y leucocitos de sangre periférica (PBL, de peripheral
blood leukocytes). Es expresado sólo debilmente en tejidos de
corazón, placenta, hígado, páncreas, bazo, testículo y ovario. Las
PDE4A y PDE4B son también expresadas en gran manera en tejidos de
cerebro y músculo del esqueleto y es expresada sólo débilmente en
tejidos de placenta, hígado y ovario. La PDE4C es asimismo expresada
en gran manera en un tejido de músculo del esqueleto y también es
expresada débil-
mente en un tejido de ovario. La PDE4C no es detectable usualmente en la mayoría de los tejidos antes mencionados.
mente en un tejido de ovario. La PDE4C no es detectable usualmente en la mayoría de los tejidos antes mencionados.
La familia de isozimas PDE4 es la forma
predominante de fosfodiesterasa encontrada en tipos de células que
se implican en enfermedades inflamatorias crónicas, y entre los
tipos de células que se derivan de la médula ósea, solamente las
plaquetas no expresan las PDE. Una PDE4 es la principal enzima
metabolizadora de cAMP en células inmunitarias e inflamatorias, y es
una de las dos principales enzimas metabolizadoras de cAMP en un
músculo liso de vía respiratoria. Una PDE4 está presente
exclusivamente en neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos,
mientras que en macrófagos se ha demostrado una actividad de las
PDE3 y PDE1, y en linfocitos T se ha demostrado también una
actividad de las PDE7. Los beneficiosos efectos antiinflamatorios de
los agentes inhibidores de las PDE han sido demostrados hasta ahora
usando experimentos in vitro, que han establecido que dichos
compuestos inhiben la generación de superóxidos en monocitos,
eosinófilos y neutrófilos humanos; la puesta en libertad de
mediadores en basófilos, macrófagos y neutrófilos; y la liberación
de TNF\alpha en monocitos y macrófagos. Los agentes inhibidores de
las PDE inhiben también la puesta en libertad de mediadores en
células inflamatorias tales como monocitos y macrófagos derivados de
monocitos, células cebadas de pulmones, linfocitos T, linfocitos B,
macrófagos alveolares y eosinófilos.
Se han observado también in vivo hasta
ahora efectos antiinflamatorios beneficiosos, que incluyen la
inhibición del derrame microvascular dentro de los pulmones de
cobayas sensibilizados, y la reducción de la
hiper-reactividad de los bronquios y de eosinofilia
en monos cinomolgos después de una estimulación repetida con
antígenos. Se ha demostrado también hasta ahora que los agentes
inhibidores de las PDE4 suprimen potentemente la liberación de
TNF\alpha a partir de fagocitos mononucleares.
Una de las enfermedades respiratorias más
importantes que se pueden tratar con una PDE4, especialmente agentes
inhibidores de las PDE4D del tipo situado dentro del alcance de los
compuestos de Fórmula (1.0.0), es el asma, que es un trastorno
crónico, cada vez más corriente, encontrado por todo el mundo y que
está caracterizado por una obstrucción intermitente y reversible de
las vías respiratorias, una hiper-capacidad de
respuesta de las vías respiratorias e inflamación. La causa del asma
todavía ha de ser determinada, pero la expresión patológica más
corriente del asma es una inflamación de las vías respiratorias, que
puede ser importante incluso en las vías respiratorias de pacientes
con asma suave. Basándose en una biopsia de los bronquios y en
estudios de lavado, se ha mostrado con claridad que el asma implica
una infiltración por células cebadas, eosinófilos y linfocitos T
dentro de las vías respiratorias de un paciente. Un lavado
bronquioalveolar (BAL de bronchoalveolar lavage) en enfermos
de asma atópica muestra una activación de interleucina
(IL)-3, IL-4, IL-5 y
del factor estimulador de colonias de granulocitos/macrófagos
(GM-CSF), que sugiere la presencia de una población
de células T similares a células T-cooperantes 2
(Th-2, de T-helper 2).
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben una
PDE4 en eosinófilos humanos y por lo tanto son útiles en el
tratamiento del asma atópica y del asma no atópica. El término
"atopía" se refiere a una predisposición genética hacia el
desarrollo de reacciones de hipersensibilidad del tipo I (inmediato)
frente a antígenos ambientales corrientes. La manifestación clínica
más corriente es la rinitis alérgica, mientras que el asma
bronquial, la dermatitis atópica y la alergia a los alimentos se
presentan con menos frecuencia. Correspondientemente, la expresión
"asma atópica", como se utiliza en el presente texto, se
pretende que sea sinónima con la de "asma alérgica", es decir
un asma bronquial que es una manifestación alérgica en una persona
sensibilizada. Se pretende que el término "asma no atópica",
como se usa en el presente contexto, se refiera a todos los otros
asmas, especialmente el asma esencial o "verdadera", que es
provocada por una diversidad de factores, inclusive ejercicios
vigorosos, partículas irritantes, estreses o tensiones psicológicas,
etc.
El uso de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para
tratar un asma atópica o un asma no atópica se ha consagrado y
demostrado por los modelos de inhibición de las PDE, de inhibición
de la activación de eosinófilos y de la infiltración de células que
seguidamente se describen.
Inflamación Pulmonar en Monos Cinomolgos
Alérgicos- - La capacidad de las
combinaciones de agentes terapéuticos del presente invento para
inducir los aumentos en el contenido de células inflamatorias,
inducidos por antígenos de Ascaris de un fluido de lavado
alveolar de los bronquios, procedente de individuos monos
cinomolgos, se evalúa en este método. Usando un diseño cruzado,
8-10 monos cinomolgos sensibles a Ascaris se tratan
con un vehículo o fármaco. En un momento apropiado del tratamiento
previo, cada mono es anestesiado (con ketamina 10 mg/kg + xilazina 1
mg/kg, i.m. (por vía intramuscular) y es intubado con un tubo
endotraqueal ensanchado en el extremo. Se realiza un lavado
bronquioalveolar (BAL) usando un lavado con 15 ml de una solución
salina tamponada con fosfato (PBS, de phosphate buffered
saline) suministrada a través de un broncoscopio pediátrico de
fibra óptica introducido a través del tubo endotraqueal y acuñado
dentro de un bronquio de tercera a quinta generación. El fluido de
lavado es aspirado suavemente y recogido en una jeringa. Después de
que se haya completado el BAL, cada animal recibe una exposición
durante 2 min a una concentración de aerosol de Ascaris suum, que
duplica la resistencia del sistema respiratorio que se ha
determinado en experimentos anteriores. Cada mono es devuelto a su
jaula y 24 h más tarde se realiza un segundo lavado, usando 15 ml de
PBS, en el lado opuesto del pulmón. Una semana después de la primera
prueba, los monos testigos y los monos tratados se invierten y se
repite el experimento. Para determinar la composición porcentual de
cada tipo de leucocitos, dos portaobjetos procedentes de cada
muestra de BAL de mono se obtienen centrifugando 2 x 150 \mul de
un fluido de lavado durante 2 min a 500 rpm en una centrífuga
Cytospin. Los portaobjetos se tiñen en Diff-Quick
para el recuento diferencial de células y las células se identifican
por criterios morfológicos clásicos. Los números totales de
leucocitos por mililitro de fluido de BAL se determinan diluyendo 20
\mul de una muestra en 20 ml de una solución isotónica, añadiendo
3 gotas de Zapoglobin para lisar los eritrocitos y leer
(interpretar) la muestra usando un Contador Coulter. Se hacen
comparaciones entre la relación de aumento en los niveles de
eosinófilos, citocinas o mediadores de lavado alveolar de los
bronquios, de una estimulación previa con antígenos frente a una
estimulación posterior con antígenos después de 24 horas, con y sin
tratamiento con un fármaco.
En el anterior modelo de ensayo, las
combinaciones de agentes terapéuticos del presente invento exhiben
una actividad anti-inflamatoria en unas
dosificaciones situadas en el intervalo de desde 0,001 a 0,1 mg/kg
i.v. (vía intravenosa) o de 0,01 a 10,0 mg/kg p.o. (vía oral) o de
0,001 a 0,1 mg/kg i.t. (vía intratubular)
Otro análisis útil, basado en el uso de primates,
es el que se describe en la cita de Turner y colaboradores,
"Characterization of a primate model of asthma using
anti-allergy/anti-asthma agents"
(Caracterización de un modelo de asma en primates usando agentes
anti-alérgicos/anti-asmáticos),
Inflammation Research 45 239-245,
1996.
Actividad Antiinflamatoria- La actividad antiinflamatoria de las
combinaciones de agentes terapéuticos del presente invento es
demostrada por la inhibición de la activación de eosinófilos, tal
como se mide mediante la producción de LTE4 estimulada por glóbulos
de Sephadex en una sangre humana entera. Análisis de Sangre Entera
en cuanto a LTE4 usando Glóbulos de Sephadex como Estimulantes. En
el día anterior al análisis, se siliconizan los tubos de vidrio con
Sigmacote (Sigma, Nº de Catálogo SL-2). Antes de
extraer la sangre, los compuestos se diluyen a 1.000X (1.000 veces)
en DMSO, y se añade 1 \mul de DMSO o de un compuesto a cada tubo
respectivo, y se coloca el bastidor de tubos en un baño de agua a
37ºC. Se hace que la sangre sea impulsada en un tubo Vacutainer Nº
6480 (143 unidades USP de heparina de sodio, 10 ml), 10 tubos = 100
ml de sangre. Se agrupan los tubos con sangre en dos tubos cónicos
de 50 ml. Se añade 1 ml de sangre entera a cada tubo siliconizado
que contiene DMSO o se trata en vórtice el compuesto y luego se
incuba a 37ºC durante 15 minutos. Para preparar la suspensión de
glóbulos de Sephadex G-15 (Pharmacia, Nº de Catálogo
17-0020-01) se añaden 3,3 g de
Sephadex G-15, se mezcla con 20 ml de PBS en un vaso
de boca ancha de 100 ml de capacidad y luego se mezcla con una barra
de agitación magnética. Después de 15 minutos, se añaden 100 \mul
de glóbulos de Sephadex G-15 a cada tubo,
exceptuando los tubos de Sephadex que proporcionarán el valor de
línea de base para la liberación de las LTE4. Se somete a vórtice y
se incuba durante 90 minutos a 37ºC. Al final de la incubación
durante 90 minutos se añaden 20 \mul de EDTA al 15%, se trata en
vórtice y se centrifuga durante 5 minutos a 1.000 rpm. Luego se
retira y guarda la muestra de plasma para su análisis. Los niveles
de las LTE4 se determinan por el estuche Cayman's
Cysteinyl-LT ELISA (Nº de Catálogo 520501). La
inhibición porcentual se calcula como 100 x 1
-(concentración de las LTE4 en la muestra tratada con
fármaco, dividida por la concentración de las LTE4 en las muestras
testigos no tratadas con fármaco).
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son activos en
el anterior método de ensayo en unas concentraciones situadas en el
intervalo de desde 0,0001 \muM a 20,0 \muM, en que realizaciones
preferidas son activas en unas concentraciones situadas en el
intervalo entre 0,5 nM y 1.000 nM.
A partir de lo que antecede, puede observarse que
los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias
o de otras condiciones que implican una obstrucción de las vías
respiratorias. En particular, éstos son útiles para el tratamiento
del asma bronquial.
A la vista de su actividad antiinflamatoria, su
influencia sobre la hiper-reactividad de las vías
respiratorias y su perfil en relación con la inhibición de las
isoenzimas de las PDE, en particular como agentes inhibidores
selectivos de las PDE4, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles
para el tratamiento, en particular para el tratamiento profiláctico,
de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías
respiratorias. Por lo tanto, por administración continuada y regular
durante períodos de tiempo prolongados, los compuestos de Fórmula
(1.0.0) son útiles para proporcionar una protección de antemano
contra la reaparición de la constricción de los bronquios u otro
ataque sintomático como consecuencia de enfermedades obstructivas o
inflamatorias de las vías respiratorias. Los compuestos de Fórmula
(1.0.0) son también útiles para el control, la mejora o la inversión
del estado basal de dichas enfermedades.
Tomando en consideración su actividad dilatadora
de los bronquios, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles como
agentes dilatadores de los bronquios, p.ej., en el tratamiento de
una constricción crónica o aguda de los bronquios, y para el
tratamiento sintomático de enfermedades obstructivas o inflamatorias
de las vías respiratorias.
Las palabras "tratamiento" y "tratar",
como se utilizan por toda la presente memoria descriptiva y en las
reivindicaciones en relación con las enfermedades obstructivas o
inflamatorias de las vías respiratorias, han de ser entendidas,
correspondientemente, como que abarcan modos de terapia tanto
profilácticos como sintomáticos.
A la vista de la descripción anterior, puede
observarse que el presente invento se refiere también al uso de los
compuestos en la producción de un medicamento para el tratamiento de
una hiper-reactividad de las vías respiratorias en
mamíferos; a un método para efectuar la dilatación de los bronquios
en mamíferos; y en particular, a un método para tratar enfermedades
obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias,
especialmente asma, en un individuo mamífero que necesite de ello,
cuyo método comprende administrar a dicho individuo mamífero una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (1.0.0).
Las enfermedades obstructivas o inflamatorias de
las vías respiratorias a las que se aplica el presente invento
incluyen asma; neumoconiosis; neumonía eosinofílica crónica;
enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias o pulmonar
(COAD ó COPD); y síndrome de ahogo respiratorio de adultos (ARDS)
así como exacerbación de la hiper-reactividad de las
vías respiratorias como consecuencia de otra terapia con fármacos,
p.ej., de una terapia con aspirina o un agente
\beta-agonista.
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en
el tratamiento de un asma de cualquier tipo, etiología o
patogénesis; inclusive un asma intrínseca atribuida a perturbaciones
patofisiológicas, un asma extrínseca causada por algún factor en el
medio ambiente, y un asma esencial de causa desconocida o no
aparente. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el
tratamiento de un asma alérgica (atópica/bronquial/ mediada por
IgE); y son útiles también en el tratamiento de un asma no atópica,
inclusive, p.ej., un asma bronquítica, enfisematosa, inducida por
ejercicio y ocupacional; un asma infecciosa que es una secuela de
una infección causada por microbios, especialmente bacterias,
hongos, protozoos o virus; y otras asmas no alérgicas, p.ej., un
asma incipiente (síndrome de niño que resuella con dificultad).
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son
adicionalmente útiles en el tratamiento de una neumoconiosis de
cualquier tipo, etiología o patogénesis; inclusive, p.ej.,
aluminosis (enfermedad de obreros causada por bauxita); antracosis
(asma de mineros); asbestosis (asma de instaladores de vapor de
agua); calicosis (enfermedad del pedernal); ptilosis causada por
inhalación del polvo fino procedente de plumas de avestruz;
siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro;
silicosis (enfermedad de amoladores); bisinosis (asma causada por
polvo fino de algodón) y neumoconiosis con talco.
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son todavía
adicionalmente útiles en el tratamiento de una COPD ó COAD inclusive
bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con éste.
Una COPD es caracterizada por una obstrucción progresiva e
irreversible de las vías respiratorias. Una bronquitis crónica es
asociada con hiperplasia e hipertrofia de las glándulas secretoras
de mucosidad de la submucosa en las vías respiratorias
cartilaginosas grandes. Una hiperplasia de células de Goblet, una
infiltración de células inflamatorias mucosales y submucosales,
edema, fibrosis, tapones con mucosidad y músculos lisos aumentados
se encuentran todos/as ellos/as en los bronquiolos terminales y
respiratorios. Las vías respiratorias pequeñas son conocidas por ser
un sitio principal de obstrucción de las vías respiratorias. El
enfisema está caracterizado por una destrucción de la pared alveolar
y pérdida de elasticidad de los pulmones. Se han identificado
también cierto número de factores de riesgo como vinculados con la
presentación de una COPD. La vinculación entre la acción de fumar
tabaco y una COPD está bien demostrada. Otros factores de riesgo
incluyen una exposición al polvo fino de carbón y diversos factores
genéticos. Véase la cita de Sandford y colaboradores, "Genetic
risk factors for chronic obstructive pulmonary disease" (Factores
de riesgo genéticos para una enfermedad pulmonar obstructiva
crónica), Eur. Respir. J. 10
1380-1391, 1997. La presentación de una COPD es
creciente y representa una importante carga económica sobre las
poblaciones de las naciones industrializadas. Una COPD se presenta
también por sí misma en el sector clínico con una amplia gama de
variación desde una bronquitis crónica simple sin incapacidad de los
pacientes hasta un estado gravemente incapacitado con fallo
respiratorio crónico.
Una COPD es caracterizada por una inflamación de
las vías respiratorias, tal como se da el caso con el asma, pero las
células inflamatorias que se han encontrado en el fluido de lavado
bronquioalveolar y en el esputo de pacientes, son neutrófilos en
lugar de eosinófilos. Niveles elevados de mediadores inflamatorios
son encontrados también en pacientes con COPD, inclusive
IL-8, LTB_{4} y TNF-\alpha, y se
ha encontrado que el epitelio superficial así como el
sub-epitelio de los bronquios de dichos pacientes,
están infiltrados por linfocitos T y macrófagos. Un alivio
sintomático para pacientes de COPD se puede proporcionar mediante el
uso de un agente \beta-agonista y dilatadores de
los bronquios anticolinérgicos, pero el progreso de la enfermedad
permanece inalterado. Una COPD ha sido tratada usando teofilina,
pero sin demasiado éxito, incluso aunque reduzca los cómputos de
neutrófilos en el esputo de pacientes con COPD. También los
esteroides han sido capaces de mantener muchas de sus promesas como
agentes de tratamiento satisfactorios en una COPD.
Correspondiente, el uso de los compuestos de
Fórmula (1.0.0) para tratar una COPD y sus enfermedades de vías
respiratorias obstructivas relacionadas e incluidas, representa un
avance importante en el sector tecnológico. El presente invento no
está limitado a ningún modo particular de acción ni a ninguna
hipótesis en cuanto a la manera en la que se hayan conseguido los
deseados objetivos terapéuticos por utilización de los compuestos de
Fórmula (1.0.0). Sin embargo, se reconoce en el sector tecnológico
que una PDE4 es la PDE predominante en neutrófilos y macrófagos;
Cheng y colaboradores, "Synthesis and in vitro profile of a
novel series of catechol benzimidazoles. The discovery of potent,
selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly
attenuated for the [3H]rolipram binding site" [Síntesis y
perfil in vitro de una nueva serie de
catecol-bencimidazoles. El descubrimiento de
potentes y selectivos agentes inhibidores de las fosfodiesterasas
del Tipo IV con una afinidad grandemente atenuada para el sitio de
fijación del [3H]rolipram], Bioorg. med. Chem. Lett.
5 1969-1972, 1995; Wright y colaboradores,
"Differential inhibition of human neutrophil functions: role of
cyclic AMP-specific, cyclic
GMP-insensitive phosphodiesterase" [inhibición
diferencial de funciones de neutrófilos humanos: cometido de una
fosfodiesterasa específico para AMP cíclico e insensible a GMP
ciclico], Biochem. Pharmacol. 40
699-707, 1990; Schudt y colaboradores "Influence
of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil
functions and levels of cAMP and Cai" [Influencia de agentes
inhibidores selectivos de fosfodiesterasas sobre las funciones de
neutrófilos humanos y los niveles de cAMP y Cai], Naunyn
Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344
682-690, 1991; y Tenor y colaboradores "Cyclic
nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar
macrophages" [Actividades de isoenzimas fosfodiesterasas de
nucleótidos cíclicos en macrófagos alveolares humanos], Clin.
Exp. Allergy 25 625-633, 1995.
Con el fin de proporcionar una mejor comprensión
del presente invento, se hace aquí la inferencia de que los
compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben a las PDE4's en neutrófilos,
dando como resultado quimiotaxis, activación, adherencia y
desgranulación reducidas; Schudt y colaboradores, ibid; Nelson y
colaboradores, "Effect of selective phosphodiesterase inhibitors
on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst" [Efecto de
agentes inhibidores selectivos de fosfodiesteresas sobre la bocanada
respiratoria de leucocitos polimorfonucleares], J. Allergy Clin.
Immunol. 86 801-808, 1990; y Bloeman y
colaboradores, "Increased cAMP levels in stimulated neutrophils
inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells"
[Niveles aumentados de cAMP en neutrófilos estimulados inhiben su
adhesión a células epiteliales bronquiales humanas], Am. J.
Physiol. 272 L580-587, 1997.
También se infiere que los compuestos de Fórmula
(1.0.0) reducen la producción de aniones de superóxidos, mediada por
las PDE4's en neutrófilos de sangre periférica, y que éstos regulan
la síntesis de leucotrienos que es mediada por las PDE4's; Wright y
colaboradores, Ibid; Schudt y colaboradores, Ibid;
Bloeman y colaboradores, Ibid; Al Essa y colaboradores,
"Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear
leuokytes in superoxide-generating response to
cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents;
investigation of the underlying mechanism" [Heterogeneidad de
leucocitos polimorfonucleares circulantes y exudados en una
respuesta generadora de superóxidos al AMP cíclico y a agentes que
elevan el AMP cíclico: investigación sobre el mecanismo subyacente],
Biochem. Pharmacol. 49 315-322, 1995;
Ottonello y colaboradores, "Cyclic AMP-elevating
agents down-regulate the oxidative burst induced by
granulocyte-macrophage colony stimulating factor
(GM-CSF) in adherent neutrophils" [Los agentes
elevadores del AMP cíclico regulan en sentido descendente la
bocanada oxidativa inducida por el factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en
neutrófilos adherentes], Clin. Exp. Immunol. 101
502-506, 1995; y Otonello y colaboradores, "Tumor
necrosis factor alpha-induced oxidative burst in
neutrophils adherent to fibronectin: effects of cyclic
AMP-elevating agents" [La bocanada oxidativa
inducida por el factor de necrosis tumoral alfa en neutrófilos
adherentes a fibronectina: efectos de agentes elevadores del AMP
cíclico], Br. J. Haematol. 91 566-570,
1995.
Se infiere además que los compuestos de Fórmula
(1.0.0) inhiben la expresión de CD11b/CD18; Berends y colaboradores,
"Inhibition of PAF-induced expression of CD11b and
shedding of L-selectin on human neutrophils and
eosinophilis by the type-IV selective PDE inhibitor,
rolipram" [La inhibición de la expresión inducida por el PAF de
la CD11b y desprendimiento de L-selectina en
neutrófilos y eosinófilos humanos por el agente inhibidor de las PDE
selectivo del tipo IV, rolipram], Eur. Respir. J. 10
1000-1007, 1997; y Derian y colaboradores,
"Inhibition of chemotactic peptide-induced
neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators"
[Inhibición de la adhesión quimiotáctica de neutrófilos, inducida
por péptidos, al endotelio vascular por moduladores del cAMP], J.
Immunol. 154 308-317, 1995.
Se infiere todavía adicionalmente que los
compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben a las PDE4's de macrófagos
alveolares, reduciendo con ello la liberación de factores
quimiotácticos y del TNF-\alpha; y que los
compuestos de Fórmula (1.0.0) aumentan la síntesis y facilitan la
liberación a partir de monocitos de la citocina
IL-10 anti-inflamatoria, que a su
vez es capaz de disminuir la generación de
TNF-\alpha y IL-\beta, y de
GM-CSF por células mononucleares de fluido sinovial,
aumentando con ello el perfil global antiinflamatorio de los agentes
inhibidores de las PDE4 de Fórmula (1.0.0); Schudt y colaboradores,
"PDE isoenzymes as targets for anti-asthma
drugs" [Isoenzimas PDE como dianas para fármacos contra el asma],
Eur. Respir. J. 8 1179-1183, 1995; y
Kambayashi y colaboradores, "Cyclic nucleotide phosphodiesterase
Type IV participates in the regulation of IL-10 and
the subsequent inhibition of TNF-alpha and
IL-6 release by endotoxinstimulated macrophages"
[Una fosfodiesterasa de nucleótido cíclico del tipo IV participa en
la regulación de IL-10 y en la inhibición
subsiguiente de la liberación de TNF-alfa y de
IL-6 por macrófagos estimulados mediante
endotoxinas], J. Immunol. 155
4909-4916, 1995.
La aplicación de agentes inhibidores de las PDE4
en el tratamiento de una COPD en pacientes humanos ha sido
demostrada en pruebas clínicas. Se ha mostrado que el tratamiento
con el SB-207,499, representado por la Fórmula
(0.1.9) anterior, en una dosis de 15 mg a razón de dos veces por día
durante seis semanas, da como resultado aumentos en el FEV, y en la
capacidad vital forzada (FVC, de forced vital capacity);
Brown, W.M., "SB-207499",
Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs.
1 39-47, 1999. La eficacia clínica del
SB-207,499 ha sido también demostrada en una prueba
durante cuatro semanas que ha proporcionado evidencia de un
FEV_{1} mejorado y en un estudio durante seis semanas en pacientes
con COPD que recibían 15 mg dos veces al día, que también ha
proporcionado evidencia de un FEV_{1} mejorado; Brown,
Ibid, El SB-207,499 ya ha sido descrito
anteriormente y es representado por la Fórmula (0.1.9):
De acuerdo con las actividades inhibidoras
particulares y diversas antes descritas, que son poseídas por los
compuestos de Fórmula (1.0.0), éstos son útiles en el tratamiento de
una bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis,
inclusive, p.ej., una bronquitis aguda que tiene un curso corto pero
grave y es causada por una exposición al frío, una respiración de
sustancias irritantes, o una infección aguda; una bronquitis
laringotraqueal aguda que es una forma de garrotillo no diftérico;
una bronquitis araquídica que es causada por la presencia de una
pepita de cacahuete en un bronquio; una bronquitis catarral que es
una forma de bronquitis aguda con una descarga mucopurulenta
profusa; una bronquitis crónica que es una forma de bronquitis
continuada durante largo tiempo con una tendencia más o menos
señalada a la reaparición después de fases de quietud, debidas a
ataques repetidos de bronquitis aguda o enfermedades generales
crónicas, caracterizadas por ataques de tos, por expectoración ya
sea escasa o profusa, y por cambios secundarios en el tejido
pulmonar, bronquitis crupal o de garrotillo, que está caracterizada
por una tos violenta y paroxismos de disnea; una bronquitis seca que
está caracterizada por una secreción escasa de esputos tenaces; una
bronquitis asmática infecciosa que es un síndrome marcado por el
desarrollo de síntomas de un broncoespasmo siguiendo a infecciones
del tracto respiratorio en personas con asma; bronquitis productiva
que es una bronquitis asociada con una tos productiva; bronquitis
por estafilococos o estreptococos que son causadas por estafilococos
o estreptococos; y bronquitis vesicular en que la inflamación se
extiende dentro de los alveolos, que algunas veces son visibles por
debajo de la pleura en forma de granulaciones de color
amarillo-blancuzco similares a semillas de
mijo.
mijo.
La bronquiectasia es una dilatación crónica de
los bronquios, marcada por una respiración fétida y una tos
paroxismal con la expectoración de materia mucopurulenta. Ésta puede
afectar uniformemente a los tubos, en cuyo caso es citada como
bronquiectasia cilíndrica, o puede presentarse en bolsas
irregulares, en cuyo caso es denominada bronquiectasia saculada.
Cuando los tubos bronquiales dilatados tienen ensanchamientos
bulbosos terminales, se usa el término de bronquiectasia fusiforme.
En aquellos casos en los que la condición de dilatación se extiende
a los bronquiolos, ésta es citada como bronquiectasia capilar. Si la
dilatación de los bronquios es de forma esférica, la condición es
citada como bronquiectasia cística. La bronquiectasia seca se
presenta cuando la infección implicada es episódica y puede estar
acompañada por hemoptisis, la expectoración de sangre o de un esputo
teñido con sangre. Durante períodos quietos de la bronquiectasia
seca, la tos que se presenta no es productiva. Una bronquiectasia
folicular es un tipo de bronquiectasia en la que el tejido linfoide
en las regiones afectadas resulta grandemente ensanchado, y por
proyección dentro del lumen bronquial, puede deformar gravemente y
obstruir parcialmente al bronquio. Correspondientemente, los
compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento
beneficioso de los diversos tipos antes descritos de bronquiectasia
como un resultado directo de su inhibición de las isozimas
PDE4.
PDE4.
La utilidad de los compuestos de Fórmula (1.0.0)
como agentes dilatadores de los bronquios o espasmolíticos de los
bronquios para tratar un asma bronquial, una bronquitis crónica y
enfermedades y trastornos relacionados que aquí se describen, es
demostrable mediante el uso de cierto número de diferentes modelos
con animales in vivo conocidos en la tecnología, inclusive
los que se describen en los párrafos siguientes.
Actividad Espasmolítica Bronquial In
Vitro - La capacidad de los compuestos
de Fórmula (1.0.0) para causar una relajación de un músculo liso de
la tráquea de un cobaya es demostrada en el siguiente procedimiento
de ensayo. Se sacrifican cobayas (de 350-500 g) con
pentotal sódico (100 mg/kg i.p.), La tráquea se extirpa y se corta
una sección de 2-3 cm de longitud. La tráquea se
corta transversalmente (transeca) en el plano transversal en placas
de cartílagos alternados de manera tal que se proporcionan anillos
de tejido con una profundidad de 3-5 mm. Se desechan
los anillos próximo y distante. Los anillos individuales se montan
verticalmente sobre soportes hechos de acero inoxidable, uno de los
cuales es fijado en la base de un baño de órganos, mientras que el
otro es fijado a un transductor isométrico. Los anillos se bañan en
una solución de Krebs (composición en \muM: NaHCO_{3} 25; NaCl
113; KCl 4,7; MgSO_{4}A7H_{2}O 1,2; KH_{2}PO_{4} 1,2;
CaCl_{2} 2,5; glucosa 11,7) a 37ºC y se gasean con
O_{2}/CO_{2} (95:5, v/v). Los anillos preparados de esta manera,
previamente cargados con 1 g, generan un tono espontáneo y, después
de un período de tiempo de equilibración (45-60
min), se relajan de un modo consistente y coherente al añadir
fármacos espasmolíticos. Para averiguar la actividad espasmolítica,
compuestos de ensayo de la Fórmula (1.0.0) se disuelven en una
solución salina fisiológica y se añaden en cantidades crecientes al
baño de órganos a intervalos de 5 min para proporcionar una curva
acumulativa de concentración-efecto.
En el anterior modelo de ensayo, los compuestos
de Fórmula (1.0.0) producen una relajación de las preparaciones de
anillos traqueales de cobaya, relacionada con la concentración, en
concentraciones en el intervalo de 0,001 a 1,0 \muM.
La actividad anti-inflamatoria de
las combinaciones de agentes terapéuticos del presente invento es
demostrada por la inhibición de la producción de TNF\alpha en
sangre entera humana estimulada con un lipopolisacárido (LPS). Los
compuestos se analizan en la presencia de un agente beta agonista
(10 ng/ml) y de indometacina (1 \muM). Se preparan 250 ml de un
tampón de análisis con HEPES 200 mM en RPMI 1640 filtrado. Lo que
sigue se realiza a la temperatura ambiente en el banco de
laboratorio. Se prepara un coctel "IP" en un tubo de
polipropileno de 50 ml de capacidad, añadiendo 0,4 ml de
indometacina (carga original 4 mM) y 0,4 ml del agente beta agonista
(carga original 0,04 mg/ml) para un f.v. (volumen final) de 40 ml
con el tampón para análisis. Se preparan los compuestos a partir de
desde cargas originales de polvo en el seno de DMSO hasta soluciones
originales de 200 ó 60 mM. Se preparan diluciones en serie
semi-logarítmicas de ocho puntos en ampollas o
microtubos de vidrio. Se añaden 0,01 ml de cada dilución de
compuesto a los tubos de polipropileno de 5 ml de capacidad cuando
se añaden 0,490 ml del tampón para análisis y 0,50 ml del coctel
"IP" se añaden para un f.v. de 1,0 ml (la f.c. (concentración
final) de análisis del compuesto es de 100-0,1
\muM). Se prepara una solución de LPS de la siguiente manera: se
añaden 0,08 ml de LPS (carga original 1 mg/ml) a 40 ml de un tampón
para análisis para una f.c. de 2 \mug/ml 6. Se prepara una
solución al 2% en DMSO añadiendo 200 \mul de DMSO a 9,8 ml del
tampón para análisis. Se añaden 10 ml de un coctel IP a la solución
al 2% en DMSO. Este coctel se usa para pocillos con testigos tales
que la f.c. del análisis de indometacina sea de 1 \muM y la f.c.
del beta agonista sea de 10 mg/ml. Lo que sigue se realiza bajo la
campana de cultivo de tejido. Se añaden 0,0125 ml del compuesto
diluido al pocillo apropiado en una placa estéril de 96 pocillos con
fondo en U Costar Nº 3790. Se añaden 0,0125 ml de LPS a todos los
pocillos (f.c. de 0,1 \mug/ml) excepto los pocillos con testigos
negativos. Se extrae sangre entera humana recientemente recogida
(- 22 ml por placa de 96 pocillos), usualmente 4
"cabezas verdes" (green tops) dentro de tubos estériles
con heparina mantenidos a 37ºC. Se añaden 0,225 ml de sangre entera
a las placas. Se tapa, se incuba a 37ºC y se voltea durante cuatro
horas. Se centrifugan las placas a 2.000 rpm durante 10 minutos. Se
preparan patrones con ELISA. Se retiran 100 \mul de suero dentro
de una placa de fondo plano. Se diluye a 1:20 retirando 15 \mul y
añadiendo 285 \mul del diluyente RD6. Se congela a
-20ºC. Para el análisis, se descongela y se añaden 200
\mul a un ELISA para TNF\alpha de R & D Systems. Se tratan
las placas de acuerdo con el protocolo de R & D Systems. Se lee
e interpreta la placa a 450 nm usando SoftMax Pro. Se analiza e
interpreta con un adaptador Java Fitter a fin de determinar los
valores de la IC_{50}. Se representa gráficamente una curva de
respuesta a dosis de los datos expresados como porcentaje del
testigo. Se generan para cada compuesto seis puntos en triplicado
como mínimo. Los valores de IC_{50} se calculan usando el programa
de adaptación de curvas Java Fitter bajo el parámetro "IC_{50}
fija de ambos = IC_{50} fix both".
En el modelo de ensayo anterior, las
combinaciones de agentes terapéuticos del presente invento producen
una inhibición de la producción de TNF\alpha relacionada con la
concentración en concentraciones en el intervalo de 0,001 a 1,0
\muM.
La rinitis alérgica está caracterizada por
obstrucción nasal, picazón, rinorrea aguada, estornudo y anosmia
ocasional. La rinitis alérgica es dividida en dos categorías de
enfermedad, la estacional y la perenne, en que la primera es
atribuida a polen y esporas de mohos de una zona de exteriores,
mientras que la última es atribuida a alergenos comunes tales como
ácaros de polvo doméstico, caspas de animales y esporas de mohos. La
rinitis alérgica exhibe en términos generales una respuesta en fase
temprana y una respuesta en fase tardía. La respuesta en fase
temprana está asociada con una desgranulación de células cebadas,
mientras que la respuesta en fase tardía está caracterizada por una
infiltración de eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos T. Se
liberan por estas células también una diversidad de mediadores
inflamatorios, todos los cuales pueden contribuir a la inflamación
exhibida en la respuesta en fase
tardía.
tardía.
Una forma particularmente prevalente de rinitis
alérgica estacional es la fiebre del heno, que está marcada por una
conjuntivitis aguda con lacrimación y comezón, hinchamiento de la
mucosa nasal, catarro nasal, ataques repentinos de estornudos, y
frecuentemente con síntomas asmáticos. Los compuestos de Fórmula
(1.0.0) son especialmente útiles en el tratamiento beneficioso de la
fiebre del heno.
Otros tipos de rinitis para los que se pueden
usar los compuestos de Fórmula (1.0.0) como agentes terapéuticos
incluyen la rinitis catarral que es un enfriamiento en la cabeza que
implica congestión aguda de la membrana mucosa de la nariz, marcada
por sequedad y seguida por secreción mucosa incrementada a partir de
la membrana, una respiración obstaculizada a través de la nariz y
algo de dolor; la rinitis atrófica que es una forma crónica marcada
por agotamiento de la membrana mucosa y de las glándulas; la rinitis
purulenta que es una rinitis crónica con la formación de pus; y la
rinitis vasomotora que es una rinitis no alérgica en la que se
efectúan cambios transitorios en el tono y en la permeabilidad
vascular con los mismos síntomas que la rinitis alérgica por
estímulos tales como enfriamiento suave, fatiga, cólera y
ansiedad.
Existe una vinculación reconocida entre la
rinitis alérgica y el asma. La rinitis alérgica es un acompañamiento
frecuente del asma, y se ha demostrado que el tratamiento de la
rinitis alérgica mejorará el asma. Se han usado también datos
epidemiológicos para mostrar una vinculación entre una rinitis grave
y un asma más grave. Por ejemplo, se ha demostrado que el compuesto
D-22888, en fase de desarrollo preclínico para el
tratamiento de la rinitis alérgica, exhibe un fuerte efecto
anti-alérgico y que inhibe la rinorrea en un cerdo
estimulado por antígenos. Véase la cita de Marx y 30 colaboradores
"D-22888 - a new PDE4
inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic
disorders", [D-22888 - un
nuevo agente inhibidor de las PDE4 para el tratamiento de la rinitis
alérgica y otros trastornos alérgicos], J. Allergy Clin.
Immunol. 99 S444, 1997. Se ha demostrado que otro compuesto
experimental, AWD-12,281, es activo en un modelo de
rinitis alérgica en ratas. Véase la cita de Poppe y colaboradores
"Effect of AWD 12-281, a new selective
PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in
models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown
norway-rats" [Efecto del AWD
12-281, que es un nuevo agente inhibidor selectivo
de las PDE4, loteprednol y beclometasona en modelos de rinitis
alérgica e inflamación de las vías respiratorias en ratas noruegas
pardas], Am. J. Respir. Crit. Care Med. A95, 1999. Los
compuestos D-22888 y AWD-12,281 ya
han sido descritos más arriba y representados por las Fórmulas
(0.0.28) y (0.0.34), respectivamente:
La sinusitis está relacionada con la rinitis en
términos de proximidad anatómica así como una etiología y una
patogénesis compartidas en algunos casos. La sinusitis es la
inflamación de un seno y esta condición puede ser purulenta o no
purulenta así como aguda o crónica. Dependiendo del seno en donde
esté situada la inflamación, la condición es conocida como sinusitis
del hueso etmoides, frontal, maxilar o esfenoides. El seno etmoidal
es un tipo de seno paranasal, situado en el hueso etmoides. El seno
frontal es uno de los senos paranasales emparejados situados en el
hueso frontal. El seno maxilar es uno de los senos paranasales
emparejados situados en el cuerpo de la maxila.
Correspondientemente, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles
en el tratamiento beneficioso de una sinusitis aguda o crónica, pero
especialmente de una sinusitis crónica.
La artritis es definida como una inflamación de
las articulaciones, y la artritis reumatoide es una enfermedad
sistémica crónica principalmente de las articulaciones, usualmente
poliarticular, marcada por cambios inflamatorios en las membranas
sinoviales y estructuras articulares, y por atrofia muscular y
rarefacción de los huesos. Las etapas tardías de la artritis
reumatoide están marcadas por anquilosamiento y deformidad. La
artritis reumatoide es una enfermedad autoinmunitaria tullidora de
etiología desconocida, que afecta a más de 1% de la población.
Como se utiliza en el presente texto, se pretende
que el término "artritis reumatoide" incluya dentro de su
alcance, cuando sea aplicable, formas relacionadas y asociadas de
artritis bien conocidas en el sector tecnológico puesto que éstas se
pueden tratar también con los compuestos de Fórmula (1.0.0).
Correspondientemente, el término "artritis reumatoide" incluye
la artritis aguda, que es una artritis marcada por dolor, calor,
enrojecimiento e hinchamiento debidos a inflamación, infección o
trauma; la artritis gotosa aguda, que es una artritis aguda asociada
con la gota; la artritis inflamatoria crónica, que es una
inflamación de las articulaciones en trastornos crónicos tales como
artritis reumatoide; la artritis degenerativa, que es una
osteoartritis; la artritis infecciosa, que es una artritis causada
por bacterias, rickettsias, micoplasmas, virus, hongos o parásitos;
artritis de Lyme, que es una artritis de las articulaciones grandes
asociadas con la enfermedad de Lyme 20; la artritis proliferativa,
que es una inflamación de las articulaciones con proliferación del
sinovio, observada en una artritis reumatoide; la artritis
psoriásica, que es un síndrome en el que se presenta psoriasis en
asociación con la artritis inflamatoria; y la artritis vertebral que
es una inflamación que implica a los discos intervertebrales.
Las tres características patológicas principales
de la artritis reumatoide, que son responsables de la progresiva
destrucción de las articulaciones, son inflamación, respuestas
celulares y humorales anormales, e hiperplasia sinovial. La
patología celular particular de la artritis reumatoide incluye la
presencia de células T y monocitos. Las células T, que
predominantemente son células T con memoria, constituyen hasta el
50% de las células recuperadas del tejido sinovial de pacientes con
artritis reumatoide; y de los monocitos encontrados en el mismo
tejido, 30-50% son células que presentan antígenos,
lo que es indicativo del carácter autoinmunitario de la enfermedad.
Las citocinas pro-inflamatorias, p.ej.,
IL-1, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-9, IL-13 y
TNF-\alpha, son los contribuyentes principales a
la lesión de tejido de articulación, inflamación, hiperplasia,
formación de paño (pannus) y resorción de huesos. Véase la
cita de Firestein, G.S. y Zvaifier, W.J., "How important are
T-cells in chronic rheumatoid synovitis?" [¿Cúan
importantes son las células T en la sinovitis reumatoide crónica?],
Arth. Rheum. 33 768-773, 1990. Esto ha sido
demostrado, p.ej., por el hecho de que los anticuerpos monoclonales
(Mab's de Monoclonal antibodies) contra el
TNF-\alpha han mostrado ser prometedores en
pruebas clínicas de artritis reumatoide; Maini y colaboradores,
"Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha
(TNF-\alpha) blockade in rheumatoid arthritis
(RA)" (Efectos beneficiosos del bloqueo del factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-\alpha) en artritis reumatoide
(RA, de reumathoid artrhitis)], Clin. Exp. Immunol.
101 207-212,
1995.
1995.
Los agentes inhibidores de las PDE4 con la
Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la artritis
reumatoide como un resultado de su capacidad para suprimir la
actividad de una diversidad de células inflamatorias, inclusive
basófilos, eosinófilos y células cebadas. Estas actividades
inhibidoras de los compuestos de Fórmula (1.0.0) ya se han descrito
más arriba, como lo ha sido también su amplia gama de acción
antiinflamatoria in vitro por medio de la liberación de
especies oxigenadas reactivas, prostaglandinas y citocinas
inflamatorias, p.ej., IL-5,
IFN-\gamma y TNF-\alpha. Véase
además la cita de Cohan y colaboradores, "In vitro
pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor,
CP-80,633" [Farmacología in vitro del
nuevo agente inhibidor de fosfodiesterasa del Tipo IV,
CP-80,633], J. Pharm. Exp. Ther. 278
1356-1361, 1996; y Barnette y colaboradores,
"SB207499 (Ariflo), a potent and selective second generation
phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro
anti-inflammatory actions" (SB207499 (Ariflo), un
potente y selectivo agente inhibidor de las fosfodiesterasas 4 de
segunda generación: acciones antiinflamatorias in vitro),
J. Pharm. Exp. Ther. 284 420-426, 1998. Los
agentes inhibidores de las PDE4 de Fórmula (1.0.0) son también
útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide como un resultado
de su eficiencia para inhibir la proliferación de células T mediada
a través de cierto número de diferentes agentes, inclusive antígenos
tales como ácaros de polvo doméstico, como se ha demostrado en la
tecnología; Barnette y colaboradores, Ibid. La capacidad de
los compuestos de Fórmula (1.0.0) para facilitar la liberación de la
citocina IL-10 a partir de monocitos, que a su vez
es capaz de disminuir la generación de TNF-\alpha,
IL-1, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-9, IL-13 y
GM-CSF por células mononucleares de fluidos
sinoviales, aumenta aún más el perfil antiinflamatorio global de los
agentes inhibidores de las PDE4 de Fórmula (1.0.0); Kambayashi y
colaboradores, Ibid. Además, la capacidad de los compuestos
de Fórmula (1.0.0) para inhibir la liberación de
TNF-\alpha a partir de monocitos estimulados se
puede correlacionar con modelos de inflamación en animales, en los
que se puede mostrar que los efectos antiinflamatorios corresponden
a la supresión de la acumulación de TNF-\alpha.
Uno de dichos modelos en animales implica una inhibición de la
liberación de TNF-\alpha en ratones inducida por
un LPS, mediante administración por vía oral de un agente inhibidor
de las PDE4; Cheng y colaboradores, "The phosphodiesterase Type 4
(PDE4) inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP
levels and decreases TNF-\alpha production in
mice: effect of adrenalectomy" [El agente inhibidor de las
fosfodiesterasas del Tipo 4 (PDE4) CP-80,633 eleva
los niveles de AMP cíclico y disminuye la producción de
TNF-\alpha en ratones: efecto de la
adrenalectomía], J. Pharm. Exp. Ther. 280
621-626, 1997. Otro de dichos modelos con animales
implica la inhibición del edema de la pata de una rata, inducida por
carragenano, mediante administración por vía oral de rolipram; Singh
y colaboradores, "Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a
in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitor
of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases" [Los niveles
del factor de necrosis tumoral alfa en fluidos sinoviales en la
rodilla inflamada de una rata: Modulación por dexametasona y agentes
inhibidores de metaloproteinasas de matriz y fosfodiesterasas],
Inflamm. Res. 46 (suplemento 2) S153-S154,
1997.
La gota se refiere a un grupo de trastornos del
metabolismo de purina, y una gota plenamente desarrollada se
manifiesta por diversas combinaciones de hiperuricemia, artritis
inflamatoria aguda, característica, reaparecida, inducida por
cristales de monohidrato de urato monosódico, depósitos arenosos y
ásperos de dichos cristales en y alrededor de las articulaciones de
las extremidades, que pueden conducir a una destrucción de las
articulaciones y a un grave tullimiento, y urolitiasis causada por
ácido úrico. La gota reumatoide es otro nombre de la artritis
reumatoide. La gota arenosa es una gota en la que hay granos
arenosos o depósitos gredosos de urato sódico. Algunos agentes
terapéuticos son útiles para tratar ambos tipos de gota y su
inflamación consiguiente, p.ej., fenilbutazona y colquicina;
mientras que otros agentes terapéuticos poseen solamente propiedades
uricosúricas, p.ej., sulfinpirazona y benzobromarona.
La fiebre, o pirexia, puede ser el resultado de
uno cualquiera entre un gran número de diferentes factores pero con
respecto al presente invento dicha fiebre es o bien la manifestada
en una fiebre faringo-conjuntiva o fiebre reumática
o la manifestada durante una inflamación. Un fenómeno concomitante
de la inflamación es el dolor, especialmente el experimentado en las
articulaciones y el tejido conjuntivo de los que padecen de artritis
reumatoide y gota.
Correspondientemente, los compuestos inhibidores
de las PDE4 de Fórmula (1.0.0) proporcionan resultados beneficiosos
en el tratamiento de la gota así como de la fiebre y del dolor que
se asocian con dicha inflamación.
Modelos de artritis reumatoide en animales se han
usado también en la tecnología con el fin de demostrar la
correlación existente entre la modulación in vivo del
TNF-\alpha por los agentes inhibidores de las PDE4
y su utilidad en el tratamiento de la artritis reumatoide. La
actividad del rolipram en modelos de inflamación aguda en animales,
tales como el modelo de artritis por adyuvante en ratones, se ha
demostrado en la tecnología; Sekut y colaborados,
"Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase
(PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation"
[Actividad antiinflamatoria de los agentes inhibidores de
fosfodiesterasas (PDE) IV en modelos agudos y crónicos de
inflamación], Olin. Exp. Immunol. 100(1)
126-132, 1995. La capacidad del rolipram para
reducir la gravedad de una enfermedad en el modelo de la artritis
inducida por el colágeno II (CIA de collagen II induced
arthritis) después de inyección por vía subcutánea (s.c.) o
intraperitoneal (i.p.) se ha demostrado en la tecnología; Nyman y
colaboradores, "Amelioration of collagen II induced arthritis in
rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram"
[Mejoramiento de la artritis inducida por el colágeno II en ratas
por el agente inhibidor de las fosfodiesterasas del Tipo IV
rolipram], Olin. Exp. Immunol. 108 415-419,
1997. En este estudio, el régimen de dosificación para el rolipram
era de 2 mg/kg a razón de dos veces por día durante cinco días antes
del comienzo de una artritis, y esto retrasó importantemente la
aparición de síntomas de artritis. Después del cese del tratamiento,
los animales de ensayo desarrollaron artritis y alcanzaron la misma
calificación superior de artritis que el grupo testigo. En el mismo
estudio se administró también el rolipram a razón de 3 mg/kg dos
veces por vía en el momento en que era evidente la artritis. Este
tratamiento cambió drásticamente el desarrollo de la enfermedad, con
lo que se detuvo la progresión de la gravedad, e incluso después del
cese del tratamiento, la calificación de artritis no alcanza los
niveles observados en animales sin tratar. Los investigadores fueron
capaces también de demostrar una intensa regulación en sentido
descendente de la expresión de ARNm de TNF-\alpha
e IFN-\gamma en nodos linfáticos regionales, lo
que sugiere que el efecto principal del rolipram es ejercido en la
fase de efectores del proceso inflamatorio. Nyman y colaboradores,
Ibid.
Inhibición de la Producción de
TNF-\alpha por Monocitos Humanos In
Vitro - El efecto inhibidor de los
compuestos de Fórmula (1.0.0) sobre la producción in vitro de
TNF-\alpha por monocitos humanos se puede
determinar de acuerdo con el protocolo descrito en el documento de
patente europea EP 411.754 (de Badger y colaboradores) y en el
documento de solicitud de patente internacional WO 90/15534 (de
Hanna). Las publicaciones citadas describen también dos modelos de
choque endotóxico que se pueden usar para determinar la actividad
inhibidora in vivo de los compuestos de Fórmula (1.0.0). Se
detallan los protocolos usados en estos modelos y los compuestos de
ensayo demuestran un resultado positivo por reducción de los niveles
en suero de TNF-\alpha inducidos por la inyección
de una endoto-
xina.
xina.
Se ha mostrado que agentes inhibidores selectivos
de las PDE4, tales como el RP73401, exhiben un importante
mejoramiento de la enfermedad, especialmente mejoras en la
destrucción de las articulaciones, sinovitis y fibrosis, en modelos
con animales tales como los que implican una artritis inducida por
la pared celular de estreptococos (SCW de Streptococcal cell
wall); Souness y colaboradores, "Potential of
phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid
arthritis" [Potencial de los agentes inhibidores de las
fosfodiesterasas del Tipo IV en el tratamiento de la artritis
reumatoide], Drugs. 1 541-553, 1998.
Presenta interés particular para el tratamiento
de la artritis reumatoide la observación de que los agentes
inhibidores de las PDE4 tienen efectos positivos en el sitio de
acción de la enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que el
compuesto RP73401 disminuye la expresión del ARNm de
TNF-\alpha en la interfase entre el paño y el
cartílago de las articulaciones de patas de ratones tratados con
colágeno II. Souness y colaboradores, Ibid. El RP73401 ha
sido también estudiado a escala clínica en pacientes con artritis
reumatoide en un estudio de Fase II doble ciego, controlado por un
placebo, de 35 pacientes con artritis reumatoide a los que se
administraron 400 pg del compuesto t.i.d. (tres veces por día). El
compuesto fue capaz de inducir una tendencia positiva hacia el
mejoramiento clínico asociado con una reducción de los niveles en
suero de la proteína C reactiva y de IL-6. Chikanza
y colaboradores, "The clinical effects of RP73401
phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid
arthritis" [los efectos clínicos del agente inhibidor de las
fosfodiesterasas del Tipo 4 RP73401 en pacientes con artritis
reumatoide], Br. J. Rheumatol 36: Resumen suplemento I, 186,
1997.
Otro análisis apropiado para demostrar la
actividad inhibidora de las PDE4 que poseen los compuestos de
Fórmula (1.0.0) es uno que utiliza células U-937
procedentes de una línea celular de monocitos humanos de la que se
ha demostrado que contiene una gran cantidad de las PDE4. Con el fin
de determinar la inhibición de la actividad de las PDE4 en células
intactas, se incuban células U-937 no diferenciadas
a una densidad de aproximadamente 10^{8} células por tubo de
reacción con unas concentraciones que fluctúan entre 0,01 y 1.000 pM
del compuesto en ensayo durante un minuto, y con 1 \muM de
prostaglandina E2 durante cuatro minutos adicionales. A los cinco
minutos después de haberse iniciado la reacción, las células son
lisadas por la adición de ácido perclórico al 17,5%, después de lo
cual el pH es llevado al valor neutro por la adición de carbonato de
potasio 1 M. El contenido en cAMP del tubo de reacción es medido
usando técnicas de RIA (inmunoanálisis radiológico). Un protocolo
detallado para llevar a cabo este análisis es descrito en la cita de
Brooker y colaboradores, "Radioimmunoassay of cyclic AMP and
cyclic GMP" [inmunoanálisis radiológico de AMP cíclico y GMP
cíclico], Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10
1-33, 1979.
La capacidad de los compuestos inhibidores de las
PDE4 de Fórmula (1.0.0) para inhibir la activación de eosinófilos
como una parte de su actividad antiinflamatoria global ha sido
descrita más arriba. Correspondientemente, los compuestos de Fórmula
(1.0.0) son útiles en el tratamiento terapéutico de trastornos
relacionados con eosinófilos. Tales trastornos incluyen eosinofilia,
que es la formación y la acumulación de un número anormalmente
grande de eosinófilos en la sangre. El nombre del trastorno se
deriva de "eosina", que es un tinte o colorante de color rosa
que comprende un derivado bromado de fluoresceína y que tiñe con
facilidad a "leucocitos eosinofílicos" en la sangre de
pacientes, los cuales por lo tanto son identificados con facilidad.
Un trastorno eosinofílico particular que puede ser tratado de
acuerdo con el presente invento es la eosinofilia por infiltración
pulmonar, que está caracterizada por la infiltración del parenquima
pulmonar por eosinófilos. Este trastorno incluye especialmente el
síndrome de Loffler, que es una condición caracterizada por
infiltraciones transitorias de los pulmones, acompañadas por tos,
fiebre, disnea y eosinofilia.
Otros trastornos eosinofílicos incluyen la
neumonía eosinofílica crónica, que es una enfermedad pulmonar
intersticial crónica caracterizada por tos, disnea, malestar,
fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, eosinofilia, y una
película torácica que revela infiltrados no segmentarios y no
migratorios en la periferia pulmonar; la eosinofilia pulmonar
tropical, que es una forma sub-aguda o crónica de
filariasis oculta, que implica usualmente a Brugia malayi,
Wuchereria bancrofti, o filarias que infectan a animales, que se
presenta en los trópicos y está caracterizada por ronquera y tos
nocturnas episódicas, una eosinofilia sorprendentemente elevada e
infiltraciones retículo-nodulares difusas de los
pulmones; la aspergillosis bronconeumónica, que es una infección de
los bronquios y pulmones por hongos de Aspergillus que dan
como resultado una condición enfermiza marcada por lesiones
granulomatosas inflamatorias en los senos nasales y en los pulmones,
pero también en la piel, en las orejas, en las órbitas y algunas
veces en los huesos y las meninges, y que conduce a un aspergilloma,
que es el tipo más común de apelotonamiento de hongos formados por
colonización de Aspergillus en una cavidad bronquial o
pulmonar.
El término "granulomatoso" significa "que
contiene granulomas", y el término "granuloma" se refiere a
cualquier pequeña aglomeración delimitada nodular de células
inflamatorias mononucleares o una colección de macrófagos
modificados que se asemejan a células epiteliales, rodeada
usualmente por un reborde o cerco de linfocitos, observándose
corrientemente una fibrosis alrededor de la lesión. Algunos
granulomas contienen eosinófilos. La formación de granulomas
representa una respuesta inflamatoria crónica iniciada por diversos
agentes infecciones y no infecciosos. Cierto número de dichas
condiciones granulomatosas se pueden tratar usando un compuesto de
Fórmula (1.0.0), p.ej., la angitis granulomatosa alérgica, también
denominada síndrome de Churg-Strauss, que es una
forma de vasculitis necrotizante sistémica en la que hay una
prominente implicación de los pulmones, manifestada generalmente por
eosinofilia, reacciones granulomatosas, y usualmente asma grave. Un
trastorno relacionado es la poliarteritis nodosa (PAN), que está
marcada por múltiples lesiones arteriales inflamatorias y
destructivas y es una forma de vasculitis necrotizante sistémica que
implica a las arterias de tamaños pequeños e intermedios con signos
y síntomas que resultan de una infarción y una cicatrización del
sistema del órgano afectado, en particular los pulmones. Otros
trastornos relacionados con eosinófilos, que se pueden tratar de
acuerdo con el presente invento, son los que afectan a las vías
respiratorias, y que son inducidos u ocasionados por una reacción
frente a un agente terapéutico no relacionado con cualquiera de los
compuestos de Fórmula (1.0.0).
La dermatitis atópica es un trastorno cutáneo
inflamatorio crónico que se observa en individuos que presentan una
predisposición hereditaria a un umbral cutáneo disminuido para el
prurito, que está acompañado frecuentemente por rinitis alérgica,
fiebre del heno y asma, y que está caracterizado principalmente por
un comezón extremado. La dermatitis atópica es denominada también
dermatitis alérgica, y eczema alérgico o atópico.
La dermatitis atópica (AD de atopic
dermatitis) es la enfermedad cutánea inflamatoria crónica más
corriente en niños pequeños, y afecta a desde un 10% hasta un 15% de
la población durante la niñez. La dermatitis atópica está asociada
frecuentemente con asma y alergias y por lo tanto ha resultado
conocido como un componente de la denominada "triada atópica",
puesto que se presenta frecuentemente en individuos con asma y/o
rinitis alérgica. Véase Leung Dym, Atopic Dermatitis: From
Pathogenesis To Treatment (Dermatitis atópica: desde la
patogénesis al tratamiento), R.G. Landes Co., Austin, Texas,
1-226, 1996. Correspondientemente, la disfunción
inmunitaria asociada con la dermatitis atópica se puede tratar con
agentes terapéuticos que son inhibidores de las PDE4. Por ejemplo,
se ha informado que el rolipram, Ro-201724, y la
denbufilina producen una inhibición, relacionada con la
concentración, de la proliferación de células mononucleares de
sangre periférica humana (HPBM de human peripheral blood
mononuclear cells) procedente de pacientes normales, así como
también de individuos con dermatitis atópica. Véanse,
respectivamente, las citas de Torphy y colaboradores, Drugs and
the Lung, coordinadores de edición Page y Metzger, Raven Press,
Nueva Yorkm 1994; y O'Brien, Mol. medicine Today, 369, 1997.
Estos estudios determinaron también que la respuesta proliferativa
de las HPBM procedentes de pacientes con dermatitis atópica era más
sensible a la inhibición de las PDE4 que lo que era la proliferación
observada en las HPBM procedente de individuos normales.
Las células T que segregan citocinas del tipo
Th2, que expresan el antígeno asociado con linfocitos cutáneos,
desempeñan un cometido primordial en la inducción de respuestas
locales a la IgE y al reclutamiento de eosinófilos en esta
enfermedad. La inflamación crónica observada en dermatitis atópica
es considerada como el resultado de varios factores dependientes
entre ellos, tales como una exposición repetida o persistente a
alergenos, que puede conducir a la expansión de células Th2. Se ha
demostrado que hay una frecuencia aumentada de células T específicas
para alergenos, que producen niveles aumentados de
IL-4, IL-5 e IL-3 en
la sangre de pacientes con dermatitis atópica. Véase Leung Dym y
colaboradores, "Allergic and immunological skin disorders"
(Trastornos alérgicos e inmunológicos de la piel), JAMA
278(22) 1914-1923, 1997. Esto es
importante puesto que las IL-4 e
IL-3 inducen la expresión de la molécula de adhesión
vascular-1 (VCAM-1 de vascular
adhesión molecule-1), que es una molécula de
adhesión implicada en la migración de células mononucleares y de
eosinófilos hacia sitios con inflamación tisular. Además, la
IL-5 es una mediadora clave de la activación de
eosinófilos, la cual constituye una característica corriente de una
enfermedad atópica.
Desde hace mucho tiempo se ha sabido que una
concentración aumentada de cAMP en linfocitos y basófilos está
asociada con una liberación disminuida de mediadores procedentes de
estas células, y más recientemente se ha informado de que la
histamina, al actuar sobre receptores H2, aumenta los niveles de
cAMP e inhibe la producción de IL-4 en células Th2
murinas. Correspondientemente, se supone que está presente en
enfermedades atópicas tales como dermatitis atópica, respuestas
\beta-adrenérgicas perjudicadas o actividad de
PDE4 aumentada de las respuestas inflamatorias de leucocitos. Una
respuesta disminuida al cAMP puede dar como resultado una actividad
de PDE4 aumentada, que tiene una base genética, o que es una
condición adquirida.
Se han llevado a cabo estudios que comparan
diferentes tipos de células procedentes de pacientes atópicos con
las procedentes de voluntarios sanos, y los resultados han mostrado
que una actividad aumentada de las PDE de cAMP en células atópicas
se correlaciona con una función celular inflamatoria e inmunitaria
anormal en dermatitis atópica. Además, la enzima PDE4 procedente de
leucocitos atópicos es más sensible a los agentes inhibidores de las
PDE4 que la enzima PDE4 procedente de leucocitos normales, y se ha
demostrado una diferencia en un múltiplo hasta de 14 veces. Véase
Chan y Hanifin, "Differential inhibitory effects of cAMP
phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes"
(Efectos inhibidores diferenciales de las isoformas de las
fosfodiesterasas de cAMP en leucocitos atópicos y normales), J.
Lab. Clin. Med., 121(1) 44-51,
1993. Se puede observar también una sensibilidad aumentada en la
inhibición de la proliferación de células mononucleares de sangre
periférica procedentes de donantes atópicos al realizar el
tratamiento con agentes inhibidores de las PDE4. Por ejemplo, se ha
encontrado que el rolipram es más eficaz para inhibir una
proliferación de las PBMC de una dermatitis atópica, estimuladas por
PHA, que para inhibir la proliferación de las PBMC normales
estimuladas por PHA, con una IC_{50} = 280 nM comparada con una
IC_{50} = 2.600 nM, respectivamente.
Además, se ha mostrado que una gama
estructuralmente diversa de agentes inhibidores selectivos de las
PDE4 son eficaces para reducir una eosinofilia de la piel en un
cobaya, que ha sido mediada a través de una gama de agentes tales
como el PAF, ácido araquidónico, plasma activado por zimosán y una
proteína de anafilaxis cutánea. Véase Beasley y colaboradores,
"Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4
inhibitors. A potential treatment for asthma" (Síntesis y
evaluación de una serie de agentes inhibidores de las
fosfodiesterasas 4. Un tratamiento potencial para el asma),
Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2629-2634,
1998. Tales datos muestran la utilidad de los agentes inhibidores de
las PDE4 para tratar enfermedades de la piel, impulsadas por
eosinófilos. Dicho tratamiento se realiza mediante administración
tópica, p.ej., de atizoram tópico aplicado bilateralmente a lo largo
de ocho días a veinte pacientes en una prueba clínica, de la que se
ha encontrado que inhibe efectivamente todos los parámetros
inflamatorios ensayados, mostrando mejoras tanto cualitativas como
cuantitativas sin efectos desfavorables. Véase Hanifin y
colaboradores, "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical
and in vitro anti-inflammatory effects in
atopic dermatitis" (Los agentes inhibidores de fosfodiesterasas
del Tipo 4 tienen efectos antiinflamatorios clínicos e in
vitro en dermatitis atópica), J. Invest. Dermatol.
107 51-56, 1996.
Correspondientemente, los agentes inhibidores de
las PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento
beneficioso de una dermatitis atópica como antes se ha descrito. Un
sector relacionado de aplicación terapéutica, para el que los
compuestos de Fórmula (1.0.0) también producen resultados
beneficiosos, se encuentra en el tratamiento de la urticaria. La
urticaria es una reacción vascular, usualmente transitoria, que
implica a la dermis superior, y que representa un edema localizado
causado por una dilatación y una permeabilidad aumentada de los
capilares, y marcada por el desarrollo de ronchas o habones. Muchos
estímulos diferentes son capaces de inducir una reacción de
urticaria, y ésta se puede clasificar de acuerdo con las causas que
la precipitan, tales como: mediada por inmunidad, mediada por el
complemento que puede implicar mecanismos inmunológicos y no
inmunológicos, inducida por material urticariogénico, inducida por
agentes físicos, inducida por estrés, o idiopática. La condición
puede ser designada también como aguda o crónica, dependiendo de la
duración de un ataque. Un angio-edema es la misma
respuesta en la dermis profunda o en tejidos subcutáneos o
submucosales.
Los tipos más corrientes de urticarias que se
pueden tratar con los compuestos de Fórmula (1.0.0) son la urticaria
colinérgica que está caracterizada por la presencia de ronchas
punteadas distinguibles, rodeadas por zonas de eritema, de las que
se cree que constituyen una reacción de hipersensibilidad no
inmunológica en la que la acetilcolina liberada a partir de
terminales nerviosos parasimpáticos o motores induce la liberación
de mediadores a partir de células cebadas, y evocada por condiciones
de ejercicio, estrés o calor ambiental aumentado; urticaria al frío,
que es una urticaria precipitada por aire, agua u objetos fríos, que
se presenta en dos formas: En la forma dominante autosómica que está
asociada con fiebres, artralgias y leucocitosis, las lesiones
presentes son pápulas y máculas eritematosas ardientes, y en la
forma adquirida, más corriente, que es usualmente idiopática y
auto-limitada; la urticaria por contacto que es una
respuesta con ronchas y ensanchamientos, transitoria, localizada o
generalizada, que es provocada por una exposición a agentes
urticariogénicos absorbibles rápidamente; la urticaria gigante que
es un angio-edema; y la urticaria papulosa que es
una erupción cutánea persistente que representa una reacción de
hipersensibilidad a las mordeduras de insectos.
Correspondientemente, los agentes inhibidores de
las PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento
beneficioso de los diversos tipos de urticaria que antes se han
descrito. Un sector relacionado de aplicación terapéutica, para el
que los compuestos de Fórmula (1.0.0) también producen resultados
beneficiosos, se encuentra en diversos usos oftálmicos, en
particular en el tratamiento de conjuntivitis y uveítis.
La conjuntiva es una delicada membrana que bordea
los párpados y cubre la superficie expuesta de la esclerótica. La
conjuntivitis es una inflamación de la conjuntiva, que consiste en
términos generales en una hiperemia conjuntival asociada con una
descarga. Los tipos más corrientes de conjuntivitis, que se pueden
tratar con los compuestos de Fórmula (1.0.0), son la conjuntivitis
actínica producida por luz ultravioleta; la conjuntivitis catarral
aguda que es una conjuntivitis infecciosa aguda, asociada con el
frío o catarro, y caracterizada por hiperemia vívida, edema, pérdida
de translucidez, y descarga mucosa o mucopurulenta; la conjuntivitis
contagiosa aguda que es una conjuntivitis epidémica mucopurulenta,
causada por Haemophilus aegyptius, que tiene los mismos
síntomas que la conjuntivitis catarral aguda y es denominada también
"influenza"; la conjuntivitis alérgica que es una componente de
la fiebre del heno; la conjuntivitis atópica que es una
conjuntivitis alérgica del tipo inmediato, causada por alergenos
llevados por el aire, p.ej., pólenes, polvos finos, esporas, y caspa
de animales; la conjuntivitis catarral crónica que es una
conjuntivitis crónica suave, acompañada con una hiperemia y una
descarga mucosa solamente ligeras; la conjuntivitis purulenta que es
una conjuntivitis aguda causada por bacterias o virus,
particularmente gonococos, meningococos, neumococos y estreptococos,
y caracterizada por una grave inflamación de la conjuntiva y una
copiosa descarga de pus; y la conjuntivitis vernal que es una
conjuntivitis bilateral de aparición estacional, de causa
desconocida, que afecta a niños, especialmente muchachos, y está
caracterizada por pápulas aplanadas y un exudado espeso y
gelatinoso. Correspondientemente, los agentes inhibidores de las
PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso
de los diversos tipos de conjuntivitis que se han descrito más
arriba. Un sector relacionado de aplicación terapéutica, para el que
los compuestos de Fórmula (1.0.0) también producen resultados
beneficiosos, se encuentra en el tratamiento de la uveítis.
La úvea es el revestimiento o la túnica central
vascular del ojo, que comprende el iris, el cuerpo ciliar y la
coroides. La uveítis es una inflamación de la totalidad o una parte
de la úvea e implica corrientemente a las otras túnicas del ojo, es
decir, a la esclerótica y la córnea, y asimismo a la retina. Los
tipos más corrientes de uveítis, que se pueden tratar con los
compuestos de Fórmula (1.0.0), son la uveítis anterior que es una
uveítis que implica a las estructuras del iris y/o del cuerpo
ciliar, que incluye iritis, ciclitis e iridociclitis; la uveítis
granulomatosa que es una uveítis de cualquier parte del tracto
uveal, pero particularmente de la porción posterior, caracterizada
por colecciones nodulares de células epitelioides y células gigantes
rodeadas por linfocitos; la uveítis no granulomatosa que es una
inflamación de la porción anterior del tracto uveal, es decir el
iris y el cuerpo ciliar; la uveítis facoantigénica que es una de las
uveítis inducidas por el cristalino, es una uveítis anterior grave
similar a la oftalmia simpática, que se observa semanas o incluso
meses después de una cirugía extracapsular del cristalino u otro
trauma para la cápsula; y la uveítis posterior que es una uveítis
que implica al segmento posterior del ojo, inclusive coroiditis y
coriorretinitis. Correspondientemente, los agentes inhibidores de
las PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento
beneficioso de los diversos tipos de uveítis que antes se han
descrito.
La psoriasis es una dermatosis escamosa crónica
corriente, con herencia poligenética y un curso fluctuante, que está
caracterizada por microabscesos y pústulas espongiformes, así como
por parches exfoliantes, secos y eritematosos, de diversos tamaños.
La psoriasis es una enfermedad cutánea corriente que afecta
aproximadamente a un 2% de la población, y más de un millón y medio
de pacientes en los EE.UU. consultan anualmente a los médicos para
solicitar un tratamiento. La psoriasis es usualmente recurrente y en
algunos casos puede ser muy debilitadora. La etiología de la
psoriasis es desconocida, pero parece que es una enfermedad
auto-inmunitaria con predisposición genética.
La psoriasis implica una gran infiltración de
células T en las regiones afectadas de la piel, con linfocitos CD4+
en la dermis y linfocitos CD8+ en la epidermis. Estos linfocitos
segregan IL-2, IFN-\gamma y
TNF-\alpha, que alteran a la proliferación y a la
diferenciación de queratinocitos. Además, de un 5% a un 10% de los
pacientes con psoriasis desarrollan artritis psoriásica, cuyos
síntomas son muy similares a los de artritis reumatoide. El amplio
espectro de actividades anti-inflamatorias que son
presentadas por los agentes inhibidores de las PDE4, que ya se ha
discutido anteriormente, hace posible que tales agentes inhibidores
se usen de modo beneficioso en el tratamiento de la psoriasis.
Se ha demostrado que el tratamiento de células
basales epidérmicas, en un cultivo primario, con el agente inhibidor
de las PDE4, Ro 20-1724, conduce a un aumento en un
múltiplo de tres veces en las concentraciones de cAMP. Se ha
mostrado también que el tratamiento con Ro 20-1724
de rebanadas epidérmicas psoriásicas y rebanadas epidérmicas
psoriásicas queratomadas da como resultado una elevación muy marcada
de concentraciones de cAMP con respecto a los testigos.
Específicamente, se ha observado un aumento de 1.395% en la
concentración de cAMP en una epidermis psoriásica queratomada. Se ha
mostrado también que los agentes inhibidores de las PDE4 inhiben la
respuesta inflamatoria de cierto número de mediadores a través de
una administración ya sea atópica o sistémica. Por ejemplo, se ha
mostrado que el rolipram inhibe la inflamación de los oídos inducida
por aceite de crotón en un ratón en unas dosis tópicas tan bajas
como de 0,03 mg por oído. El agente inhibidor selectivo de las PDE4,
Ro 20-1724, ha sido investigado también en estudios
doble ciegos, que comparan su efectividad con la de un vehículo, en
los se ha mostrado que aquél mejora a las lesiones psoriásicas sin
efectos sistémicos o cutáneos desfavorables.
La esclerosis es una induración, o
endurecimiento, y se refiere especialmente al endurecimiento de una
parte procedente de una inflamación, y de una formación aumentada de
tejido conjuntivo, y en enfermedades de la sustancia intersticial.
El término "esclerosis" se usa principalmente para un tipo de
endurecimiento del sistema nervioso debido a la deposición de tejido
conjuntivo, o para designar al endurecimiento de los vasos
sanguíneos. La esclerosis múltiple (MS, de multiple
sclerosis) es una enfermedad en la que hay focos de
desmielinación de diversos tamaños por toda la sustancia blanca del
sistema nervioso central, extendiéndose algunas veces a la sustancia
gris, dando como resultado debilidad, descoordinación, parestesias,
perturbaciones del habla, y quejas visuales. La esclerosis múltiple
es una enfermedad de etiología desconocida con un curso prolongado,
que implica muchas remisiones y muchos
relapsos.
relapsos.
La esclerosis múltiple es una enfermedad
autoinmunitaria que, además de una inflamación crónica y una
desmielinación, da como resultado también una gliosis dentro del
sistema nervioso central. Hay varios subtipos de esta enfermedad,
inclusive la esclerosis múltiple progresiva primaria, y la
esclerosis múltiple en remisión y en relapso. Estos subtipos de la
enfermedad pueden ser distinguidos unos de otros sobre la base del
curso de la enfermedad, del tipo de inflamación que está implicada y
por medio del uso de una reproducción de imágenes por resonancia
magnética (MRI de magnetic resonance imaging). También es
posible que el mecanismo fundamental de la enfermedad cambie durante
el curso de una esclerosis múltiple, siendo reemplazado un proceso
basado en una inflamación más tarde por uno que implica
desmielinación y deterioro de las axonas. Véase Weilbach y Gold,
"Disease modifying treatment for multiple sclerosis. What is on
the horizon?" (Tratamientos de la esclerosis múltiple que
modifica la enfermedad. ¿Qué hay en el horizonte?), CNS Drugs
11 133-157, 1999.
En la esclerosis múltiple, las lesiones
inflamatorias están localizadas en, pero son prevalecientes a lo
largo de, la sustancia blanca del sistema nervioso central, aunque
las placas escleróticas caracterizadas por una desmielinación son
una marca de contraste de la enfermedad. El desarrollo de una
desmielinación, a su vez, es causado por la necrosis de
oligodendrocitos, y la desmielinación está asociada con un material
infiltrado que se compone principalmente de células T y macrófagos,
que juntamente con células locales, tales como astrocitos, microglía
y células endoteliales cerebrales microvasculares, expresan el
complejo de histocompatibilidad principal (MHC de major
histocompatibility) de la clase II. Por lo tanto, estas células
están implicadas en la presentación de antígenos y en una respuesta
inflamatoria, y se han identificado cierto número de citocinas
pro-inflamatorias, inclusive
TNF-\alpha, TNF-\beta,
IL-1, IL-6 e
IFN-\gamma, en el tejido cerebral de pacientes con
esclerosis múltiple y su presencia está asociada en términos
generales con lesiones activas. En particular el
TNF-\alpha ha sido el foco de atención, puesto que
media en el deterioro de la mielina y de los oligodendrocitos in
vitro, induce que los astrocitos expresen moléculas de adhesión
superficial, y está asociado con la rotura de la barrera
hematoencefálica.
Se han usado modelos en animales para demostrar
el cometido del TNF-\alpha en la esclerosis
múltiple, p.ej., en una encefalomielitis alérgica experimental (EAE)
se ha mostrado que la administración de anticuerpos
anti-TNF o receptores solubles de TNF proporciona un
efecto protector. Véase la cita de Selmaj y colaboradores,
"Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune
encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor" (La
prevención de la encefalomielitis autoinmunitaria experimental en
relapso crónica por el factor de necrosis de tumores soluble), J.
Neuroimmunol. 56 135-141, 1995. Se ha
informado también acerca de la existencia de una correlación directa
entre el nivel de ARNm del TNF-\alpha y la
progresión de una EAE. Véase la cita de Reeno y colaboradores,
"TNF-alpha expression by resident microglia and
infiltrating leukocytes in the central nervous of mice with
experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Th1
cytokines" (La expresión de TNF-\alpha por
microglia residente y leucocitos infiltrados en el sistema nervioso
central de ratones con encefalomielitis alérgica experimental:
regulación por las citocinas de Th1, J. Immunol. 154
944-953, 1995. Una evidencia adicional que demuestra
que el TNF-\alpha es un mediador de la esclerosis
múltiple, la constituye la concentración aumentada de
TNF-\alpha en el fluido cerebroespinal de
pacientes con esclerosis múltiple durante el curso de la enfermedad.
Además, un ratón transgénico que expresa en exceso el
TNF-\alpha en el sistema nervioso central ha
puesto de manifiesto signos de desmielinación espontánea, mientras
que un ratón transgénico puesto fuera de combate con
TNF-\alpha ha mostrado un efecto protector. Véase
Probert y colaboradores "Spontaneous inflammatory desmyelinating
disease in transgenic mice showing central nervous
system-specific expression of tumor necrosis factor
alpha" (La enfermedad desmielizante inflamatoria espontánea en
ratones transgénicos que muestran expresión del factor de necrosis
de tumores alfa, específica para el sistema nervioso central),
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92
11294-11298, 1995; y Liu y colaboradores, "TNF is
a potent anti-inflammatory cytokine in
autoimmune-mediated demyelination" (El TNF es una
citocina antiinflamatoria potente en una desmielinación mediada por
causas auto-inmunitarias), Nature Med.
4 78-83, 1998.
Puesto que los agentes inhibidores de las PDE4
reducen también al TNF-\alpha, son beneficiosos en
el tratamiento de la esclerosis múltiple, puesto que el
TNF-\alpha desempeña un cometido principal en la
mediación de una esclerosis múltiple, como antes se ha discutido.
Por ejemplo, en un modelo en tití de encefalomielitis alérgica
experimental, se ha encontrado que el rolipram suprime la aparición
de signos clínicos y anula las anormalidades en una representación
en imágenes por MRI. En otro estudio de los efectos del rolipram
sobre la encefalomielitis alérgica experimental crónica en relapso
en ratones SJL, se ha mostrado que el rolipram mejora los signos
clínicos y los cambios patológicos en este modelo. Véase Genain y
colaboradores, "Prevention of autoimmune demyelination in
non-human primates by a
cAMP-specific phosphodiesterase" (Prevención de
la desmielinación autoinmunitaria en primates no humanos por una
fosfodiesterasa específica para cAMP), Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 92 3601-3605, 1995; y Sommer y
colaboradores "Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4
inhibition in cronic autoimmune demyelinating disease" (Potencial
terapéutico de inhibición de las fosfodiesterasas del Tipo 4 en una
enfermedad desmielinante autoinmunitaria crónica), J.
Neuroimmunol. 79 54-61, 1997.
Además de inhibir la actividad de las PDE4 y la
producción del TNF-\alpha, los compuestos de
Fórmula (1.0.0) poseen también actividad como agentes supresores de
inmunidad y son especialmente útiles para tratar enfermedades
autoinmunitarias en las que una inflamación es una parte componente
de la enfermedad autoinmunitaria, o en las que una inflamación es
parte de la etiología de la enfermedad autoinmunitaria, o en las que
una inflamación está implicada de otro modo con la enfermedad
autoinmunitaria. Alternativamente, los compuestos de Fórmula (1.0.0)
son agentes antiinflamatorios útiles en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias en las que las reacciones
autoinmunitarias son una parte componente de la enfermedad
inflamatoria, o en las que las reacciones autoinmunitarias son una
parte de la etiología de la enfermedad inflamatoria, o en las que
reacciones autoinmunitarias están implicadas de otro modo con la
enfermedad inflamatoria. Correspondientemente, los compuestos de
Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la esclerosis
múltiple, tal como se discute arriba con más detalle.
Otras enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias
que se pueden someter a tratamiento por agentes terapéuticos que
comprenden los compuestos de Fórmula (1.0.0), incluyen, pero no se
limitan a, trastornos hematológicos autoinmunitarios tales como
anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros,
y púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico;
policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner;
dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; el
síndrome de Stevens-Johnson; psilosis idiopática;
enfermedades inflamatorias autoinmunitarias de los intestinos tales
como colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn; oftalmopatía
endocrina; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis
con hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes
juvenil (diabetes mellitus del tipo I); uveítis anterior y uveítis
granulomatosa (posterior); queratoconjuntivitis seca y
queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial
difusa (fibrosis intersticial de los pulmones); fibrosis pulmonar
idiopática; fibrosis cística; artritis psoriásica; glomerulonifritis
con o sin síndrome nefrótico, inclusive glomerulonifritis aguda,
síndrome nefrótico idiopático, y nefropatía con cambios mínimos;
enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel, inclusive
psoriasis y dermatitis atópica que se han discutido arriba con
detalle, dermatitis por contacto, dermatitis alérgica por contacto,
pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y
pénfigo vulgar.
Además, los compuestos de Fórmula (1.0.0) se
pueden usar como agentes supresores de inmunidad para la prevención
de un rechazo de injerto alogeneico después de un transplante de
órganos, en que dichos órganos incluyen típicamente a un tejido
procedente de médula ósea, intestinos, corazón, riñones, hígado,
pulmones, páncreas, piel y córnea.
La colitis ulcerativa (UC de ulcerative
colitis) es una ulceración recurrente y crónica en el colon,
principalmente de la mucosa y la submucosa, que es de causa
desconocida, y que se manifiesta clínicamente por dolor abdominal
acalambrante, hemorragia rectal y descargas sueltas de sangre, pus y
mucosidad con partículas fecales escasas. Enfermedades relacionadas
de los intestinos incluyen la colitis colagenosa, que es un tipo de
colitis de etiología desconocida que se caracteriza por depósitos de
material colagenoso por debajo del epitelio del colon, y está
marcada por un dolor abdominal acalambrante con una reducción
conspicua en la absorción de fluidos y electrólitos, que conduce a
una diarrea aguada; la colitis poliposa, que es una colitis
ulcerativa asociada con la formación de pseudopólipos, es decir
islotes edematosos e inflamados de mucosa entre zonas de ulceración;
y la colitis transmural, que es una inflamación del espesor total de
los intestinos, en vez de ser una enfermedad mucosal y submucosal,
usualmente con la formación de granulomas no caseificantes, que se
asemeja clínicamente a la colitis ulcerativa, pero en que la
ulceración es con frecuencia longitudinal o profunda, la enfermedad
es con frecuencia segmentada, la formación de constricción y
estrechez es corriente, y las fístulas, particularmente en el
perineo, son una complicación frecuente.
La enfermedad de Crohn (CD) es una enfermedad
inflamatoria granulomatosa crónica de etiología desconocida, que
implica a cualquier parte del tracto gastrointestinal pero
corrientemente implica al íleon terminal con cicatrización y
espesamiento de la pared de los intestinos, que conduce
frecuentemente a una obstrucción intestinal, y a formación de
fístulas y abscesos, y que tiene una alta tasa de reaparición
después del tratamiento. La colitis ulcerativa, la enfermedad de
Crohn y las enfermedades relacionadas que antes se han discutido se
citan colectivamente como una enfermedad inflamatoria de los
intestinos (IBD). Estas enfermedades son trastornos crónicos, con
relapso espontáneo de causa desconocida, que son mediados por causas
inmunológicas y cuya patogénesis ha sido demostrada por medio del
uso de modelos en animales y técnicas inmunológicas avanzadas. Véase
Bickston y Caminelli, "Recent developments in the medical therapy
of IBD" (Recientes desarrollos en la terapia médica de la IBD),
Curr. Opin. Gastroenterol. 14 6-10, 1998; y
Murthy y colaboradores, "Inflammatory bowel disease: A new wave of
therapy" (Enfermedad inflamatoria de los intestinos: Una nueva
ola de terapia), Exp. Opin. Ther. Patents 8(7)
785-818, 1998. Mientras que ha permanecido
relativamente estable la incidencia de colitis ulcerativa, la
incidencia de la enfermedad de Crohn ha aumentado
significativamente.
La terapia actual para la enfermedad inflamatoria
de los intestinos incluye al ácido
5-amino-salicílico, a
corticoesteroides, y a agentes moduladores de inmunidad tales como
azatioprina, 6-mercapto-purina y
metotrexato. Estos agentes tienen una amplia gama de efectos
colaterales desfavorables y no modifican a la enfermedad propiamente
dicha, y por consiguiente hay una necesidad apremiante de agentes de
tratamiento que sean más eficaces. Los compuestos de Fórmula (1.0.0)
son capaces de tratar beneficiosamente a enfermedades inflamatorias
de los intestinos como resultado de su capacidad para inhibir la
producción del TNF-\alpha, puesto que el
TNF-\alpha causa una activación y una
proliferación de células inmunitarias, y una liberación de
mediadores en una enfermedad inflamatoria de los intestinos. Véase
Radford-Smith y Jewell, "Cytokines and
inflammatory bowel disease" (Citocinas y enfermedad inflamatoria
de los intestinos), Baillieres Clin. Gasteroenterol.
10 151-164, 1996. El
TNF-\alpha ha sido detectado también en los
excrementos y en la mucosa intestinal de pacientes con una
enfermedad inflamatoria de los intestinos. Además, estudios clínicos
tempranos de la enfermedad de Crohn usando anticuerpos monoclonales
de TNF han mostrado una importante promesa.
Como ya se ha detallado más arriba, los agentes
inhibidores selectivos de las PDE4 tienen un marcado efecto sobre la
inhibición de la liberación de TNF-\alpha a partir
de células mononucleares de sangre periférica después de que esas
células hayan sido estimuladas con una amplia gama de mediadores,
tanto in vitro como in vivo. Se ha mostrado que el
agente inhibidor selectivo de las PDE4, arofilina, proporciona
efectos beneficiosos cuando se ensaya en modelos de colitis en una
rata. Además, en un modelo de colitis inducida por sulfato de
dextrano en una rata, el rolipram y el agente inhibidor selectivo de
las PDE4 LAS31025 han demostrado efectos beneficiosos comparables
con los de la prednisolona. Se ha mostrado que ambos compuestos
mejoran una hemorragia y los marcadores inflamatorios. Véase Puig y
colaboradores, "Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors
in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat" (Efectos
curativos de los agentes inhibidores de fosfodiesterasa 4 en una
colitis inducida por dextrano-sulfato sódico en una
rata), Gastroenterology 114(4) A1064, 1998.
Otros autores han usado modelos adicionales para demostrar la
capacidad de los agentes inhibidores selectivos de las PDE4 para
proporcionar una protección gastrointestinal. Por ejemplo, se ha
mostrado que la extravasación de eritrocitos inducida por
lipopolisacáridos en ratas y la hipoperfusión intestinal en perros
se pueden atenuar con los agentes inhibidores selectivos de las
PDE4, rolipram y denbufilina. Véase Cardelus y colaboradores,
"Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats,
and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase
inhibitors" (La inhibición de una extravasación de eritrocitos
intestinales inducida por LPS en ratas, y de la hipoperfusión
mesentérica en perros, por agentes inhibidores de las
fosfodiesterasas), Eur. J. Pharmacol. 299
153-159, 1996; y Cardelus y colaboradores,
"Protective effects of denbufylline against endotoxin induced
bowel hyperplasia" (Efectos protectores de la denbufilina contra
la hiperplasia intestinal inducida por endotoxinas, Met. Find.
Exp. Clin. Pharmacol. 17 (Suplemento A) 142,
1995.
1995.
El choque séptico es un choque asociado con una
infección agobiante, lo más corrientemente una infección con
bacterias gram negativas, aunque puede ser producido por otras
bacterias, y por otros virus, hongos y protozoos. Se estima que el
choque séptico es el resultado de la acción de endotoxinas u otros
productos del agente infeccioso sobre el sistema vascular, causando
que se secuestren grandes volúmenes de sangre en los capilares y las
venas. La activación de los sistemas del complemento y de las
cininas, y la liberación de histaminas, citocinas, prostaglandinas y
otros mediadores, también están implicadas.
Se ha mostrado en un modelo de fallo renal agudo
inducido por endotoxinas en ratas, que el agente inhibidor selectivo
de las PDE4, Ro-201724, administrado como un
tratamiento posterior a razón de 10 \mug/kg/min, aumenta de manera
importante la excreción urinaria de cAMP, atenúa marcadamente los
aumentos, inducidos por endotoxinas, en la resistencia vascular
renal y las disminuciones en el flujo sanguíneo renal y en la
velocidad de filtración glomerular. Se ha mostrado también que el
Ro-201724 mejora las tasas de supervivencia para
ratas tratadas con endotoxinas. Véase la cita de Carcillo y
colaboradores, Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1197, 1996.
También se ha estudiado la pentoxifilina en pacientes que sufren de
choque séptico. En este estudio se han seleccionado veinticuatro
individuos que cumplen los criterios de un choque séptico, doce de
los cuales han recibido pentoxifilina a razón de 1 mg/kg/h durante
un período de 24 horas, mientras que los otros doce han servido como
un grupo testigo. Después de 24 horas se ha encontrado que los
niveles de TNF-\alpha en el grupo sometido a
terapia han sido disminuidos de manera importante, mientras que los
niveles de IL-6 han sido aumentados de manera
importante.
En otro estudio, se ha mostrado que un
tratamiento previo con pentoxifilina a razón de 5 a 50 mg/kg i.p. 3X
(3 veces al día), o con los agentes inhibidores selectivos de las
PDE4, rolipram a razón de 10 a 30 mg/kg i.p. 3x y denbufilina a
razón de 3 mg/kg i.p. 3X, reduce la extravasación de eritrocitos
intestinales, inducida por lipopolisacáridos, en ratas, y que la
denbufilina es 100 veces más potente que la pentoxifilina para
inhibir la disminución del flujo sanguíneo mesentérico, inducido por
lipopolisacáridos, pero sin afectar al flujo sanguíneo renal ni al
índice cardíaco. Véase Cardelus y colaboradores, Ibid., Eur. J.
Pharmacol.
El fallo renal es la incapacidad del riñón para
excretar metabolitos a niveles normales en plasma en condiciones de
carga normal, o la incapacidad de retener eritrocitos en condiciones
de ingestión normal. En la forma aguda, está marcado por uremia y
usualmente por oliguria o anuria, junto con hipercaliemia y edema
pulmonar. Sobre la base de las actividades antes descritos de los
agentes inhibidores selectivos de las PDE4, se ha demostrado que los
agentes inhibidores selectivos de las PDE4 son útiles en el
tratamiento de un fallo renal, especialmente de un fallo renal
agudo. Véase Begany y colaboradores, "Inhibition of Type IV
phosphodiesterase by Ro-20-1724
attenuates endotoxin-induced acute renal failure"
(La inhibición de las fosfodiesterasas del Tipo IV por
Ro-20-1724 atenúa el fallo renal
agudo inducido por endotoxinas), J. Pharmacol. Exp. Thera.
278 37-41, 1996. Véase también el documento WO
98/00135 cedido a la Universidad de Pittsburgh.
Correspondientemente, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles
en el tratamiento de un fallo renal, particularmente de un fallo
renal agudo.
Una caquexia es un estado profundo y señalado de
trastorno constitucional caracterizado por mala salud y malnutrición
generales. La caquexia puede ser el resultado final de un cierto
números de factores causantes, p.ej., puede resultar de una
infección causada por uno cualquiera de cierto número de organismos
o microorganismos unicelulares inclusive bacterias, virus, hongos y
protozoos. La caquexia malárica es representativa y comprende un
grupo de signos de una naturaleza crónica, que resultan de ataques
antecedentes de malaria grave, siendo los signos principales anemia,
piel cetrina, esclerótica amarilla, esplenomegalia y hepatomegalia.
Otra causa de caquexia es la privación o el deterioro de funciones
humorales u orgánicas de otro tipo, p.ej., la caquexia de hipófisis
comprende una sucesión de síntomas que resultan de la privación
total de la función de la glándula pituitaria, inclusive tisis,
pérdida de la función sexual, atrofia de las glándulas dianas
pituitarias, bradicardia, hipotermia, apatía y coma. La caquexia
urémica es una caquexia asociada con otros síntomas sistémicos de
fallo renal avanzado. La caquexia cardíaca comprende una extenuación
debida a una enfermedad cardíaca. La caquexia suprarrenal, o
enfermedad de Addison, es un trastorno caracterizada por
hipotensión, pérdida de peso, anorexia y debilidad, que es causada
por una deficiencia en la hormona adrenocortical. Es debida a una
destrucción, inducida por tuberculosis o autoinmunidad, de la
corteza adrenal que da como resultado una deficiencia de aldosterona
y cortisol.
Una caquexia puede también ser el resultado de
estados patológicos de diversos tipos. La caquexia cancerosa
comprende la condición extenuada y débil que se observa en casos de
un tumor maligno. Una caquexia puede ser también una consecuencia de
una infección por un virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y
comprende los síntomas que corrientemente se citan como el síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los compuestos de Fórmula
(1.0.0) son también útiles para tratar una caquexia de los
diferentes tipos antes descritos, como resultado de su capacidad de
proporcionar una regulación en sentido descendente o una inhibición
de la liberación de TNF-\alpha. Los agentes
inhibidores selectivos de las PDE4 del presente invento tienen un
efecto marcado sobre la inhibición de la liberación de
TNF-\alpha a partir de células mononucleares de
sangre periférica, después de que esas células hayan sido
estimuladas con una amplia gama de mediadores. La liberación del
TNF-\alpha está implicada o desempeña un cometido
mediador en enfermedades o condiciones cuya etiología implica o
comprende una liberación mórbida, es decir, insana, excesiva o sin
regular, de TNF-\alpha.
Los compuestos inhibidores de las PDE4 de Fórmula
(1.0.0) son útiles adicionalmente en el tratamiento de una
infección, especialmente una infección causada por virus, en que
dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha
en su hospedante, o en que dichos virus son sensibles a la
regulación en sentido ascendente de TNF-\alpha en
su hospedante de manera tal que se ejerce un impacto desfavorable
sobre su replicación u otras actividades vitales. Dichos virus
incluyen, p.ej., los HIV-1, HIV-2 y
HIV-3; citomegalovirus, CMV; los de influenza; los
adenovirus; y los virus del Herpes, especialmente los de Herpes
zoster y Herpes simplex.
Los compuestos inhibidores de las PDE4 de Fórmula
(1.0.0) son útiles adicionalmente en el tratamiento de infecciones
causadas por levaduras y hongos, en que dichas levaduras y dichos
hongos son sensibles a una regulación en sentido ascendente por el
TNF-\alpha o provocan una producción de
TNF-\alpha en su hospedante. Una enfermedad
particular que se puede tratar de esta manera es la meningitis
fúngica. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) proporcionan también
efectos beneficiosos cuando se combinan con, es decir, se
administran en conjunción con, otros fármacos selectos para el
tratamiento de infecciones sistémicas causadas por levaduras y
hongos. Dichos fármacos selectos incluyen, pero no se limitan a,
polimixinas, p.ej., Polimicina B; imidazoles, p.ej., clotrimazol,
econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, p.ej., fluconazol e
itranazol; y anfotericinas, p.ej., Anfotericina B y Anfotericina B
liposomal. Se pretende que el término "administración
conjunta", como se usa en el presente contexto con referencia a
los compuestos de Fórmula (1.0.0) y fármacos selectos para el
tratamiento de infecciones sistémicas causadas por levaduras y
hongos, signifique e incluya (a) la administración simultánea de
dicho(s) compuesto(s) y dicho(s)
fármaco(s) a un individuo cuando se formulan conjuntamente en
una única forma de dosificación; (b) la administración
sustancialmente simultánea de dicho(s) compuesto(s) y
dichos fármaco(s) a un individuo cuando se formulan por
separado unos de otros en formas de dosificación separadas; y (c) la
administración secuencial de dichos compuestos y fármacos a un
individuo cuando se formulan por separado unos de otros y se
administran consecutivamente con algún intervalo de tiempo
importante entre ellos.
Además de los efectos desfavorables antes
descritos del TNF-\alpha, éste también causa un
fallo hepático en seres humanos, que es un fenómeno que se ha
manifestado en cierto número de modelos con animales. Por ejemplo,
en un modelo agudo de fallo hepático mediado por células T, se ha
mostrado que el rolipram administrado a razón de 0,1 a 10 mg/kg i.p.
30 minutos antes de la estimulación o bien con la concanavalina A o
con la enterotoxina B de estafilococos, reduce de manera importante
las concentraciones en plasma de TNF-\alpha y
INF-\gamma mientras que también eleva de manera
importante los niveles de IL-10. Véase Gantner y
colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 280 53, 1997.
En este mismo estudio, se ha mostrado también que el rolipram
suprime la liberación de IL-4 inducida por la
concanavalina A. Las actividades en plasma de las enzimas ALT, AST y
SDH, específicas para el hígado, han sido también determinadas en
este estudio, puesto que cualquier aumento en sus niveles podría
indicar una destrucción masiva de células del hígado. Se ha
encontrado, que en el tratamiento previo de ratones inexpertos que
reciben la concanavalina A, o ratones sensibilizados por una
galactosamina, que reciben una mezcla de la galactosamina y la
enterotoxina B de estafilococos, con rolipram a razón de 0,1 hasta
10 mg/kg i.p., el rolipram ha inhibido de un modo dependiente de la
dosis las actividades de las enzimas de plasma antes mencionadas.
Correspondientemente, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles
en el tratamiento de trastornos de células T tales como fallo del
hígado.
Es conocido que la actividad de las
fosfodiesterasas, que hidrolizan a los segundos mensajeros
vasodilatadores, cAMP y cGMP, puede ser aumentada por una
hipertensión pulmonar inducida por hipoxia (HPH). Una hipoxia es una
reducción del suministro de oxígeno a un tejido hasta por debajo de
niveles fisiológicos a pesar de una adecuada perfusión del tejido
por la sangre. La resultante hipertensión pulmonar está
caracterizada por una presión aumentada, a saber, la sistólica por
encima de 30 mm de Hg y la diastólica por encima de 12 mm de Hg,
dentro de la circulación arterial pulmonar. Usando un modelo que
utiliza anillos de arterias pulmonares aisladas procedentes de ratas
normales y procedentes de ratas con hipertensión pulmonar inducida
por hipoxia, se ha puesto de manifiesto que el agente inhibidor
selectivo de las PDE4, rolipram, potencia las actividades relajantes
del isoprotenerol y de la forskolina. El mismo efecto ha sido
observado con la milrinona, que es un agente inhibidor selectivo de
las PDE3, apoyando de este modo la inhibición tanto de las PDE3 como
de las PDE4 con el fin de mejorar de manera significativa la
relajación de arterias pulmonares en una hipertensión pulmonar
inducida por hipoxia. Véase Wagner y colaboradores, J. Pharmacol.
Exp. Ther. 282 1850, 1997. Correspondientemente, los
compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de una
hipertensión pulmonar, especialmente de una hipertensión pulmonar
inducida por hipoxia.
La enfermedad con pérdida de hueso, más
corrientemente citada como osteoporosis, es una condición de baja
masa ósea y rotura microarquitectural que da como resultado
fracturas con traumas mínimos. La osteoporosis secundaria es debida
a una enfermedad o debilidad sistémica o a medicaciones tales con
glucocorticoides. La osteoporosis, tal como se ha afirmado, deberá
ser considerada como que comprende dos condiciones: la osteoporosis
del Tipo I que es una pérdida de hueso trabecular debida a una
deficiencia en estrógenos durante la menopausia, y la osteoporosis
del Tipo II que es una pérdida de hueso cortical y trabecular,
debida a una ineficacia de la remodelación a largo plazo, una
inadecuación dietética y una activación del eje del paratiroides con
la edad. Los reguladores primarios de la masa ósea de adultos
incluyen la actividad física, un estado endocrino reproductivo, y la
ingestión de calcio, y el mantenimiento óptimo del hueso requiere
suficiencia en la totalidad de los tres sectores.
Se ha demostrado que los agentes inhibidores
selectivos de las PDE4 son útiles en el tratamiento beneficioso de
una enfermedad de pérdida de hueso, particularmente de osteoporosis.
El efecto de la denbufilina sobre la pérdida de hueso en ratas
preñadas Walker 256/S y sobre la formación de nódulos mineralizados
y la formación de células similares a osteoclastos, ha sido
estudiado en sistemas de cultivo de médula ósea. Se ha descubierto
que las administraciones orales en serie de denbufilina inhiben la
disminución en la densidad de minerales óseos de fémures procedentes
de ratas preñadas Walker 256/S, y restauran la masa ósea y el número
de osteoclastos y osteoblastos por superficie trabecular en la
metáfisis del fémur. Se ha encontrado también que la administración
de denbufilina da como resultado un aumento en el número de nódulos
mineralizados y una disminución en el número de células similares a
osteoclastos en el sistema de cultivo de médula ósea in
vitro. Estos efectos beneficiosos son específicos para la
inhibición de las PDE4 y son imitados por el
dibutiril-cAMP, demostrando que la isozima PDE4
desempeña un cometido importante en la reorganización del hueso a
través del cAMP. Véanse las citas de Miyamoto y colaboradores,
Biochem. Pharmacol. 54 613, 1997; Waki y
colaboradores, "Effects of XT-44, a
phosphodiesterase 4 inhibitors, in osteoblastgenesis and
osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat
osteopenia models" (Efectos del XT-44, que es un
agente inhibidor de las fosfodiesterasas 4, en la génesis de
osteoblastos y en la génesis de osteoclastos en cultivo y sus
efectos terapéuticos en modelos de osteopenia de rata), Jpn. J.
Pharmacol. 79 477-483, 1999; y el documento JP
9169665 cedido a Miyamoto (1997). Consiguientemente, los agentes
inhibidores selectivos de las PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles en
el tratamiento de enfermedades que implican una pérdida de hueso,
especialmente la osteoporosis.
El agente inhibidor selectivo de las PDE4,
rolipram, fue desarrollado inicialmente como un agente antidepresivo
y continúa siendo estudiado en pruebas clínicas para esa indicación.
Además, se ha demostrado que los agentes inhibidores selectivos de
las PDE4 proporcionan efectos beneficiosos en otros trastornos del
sistema nervioso central, inclusive la enfermedad de Parkinson,
Hulley y colaboradores, en "Inhibitors of Type IV
phosphodiesterase reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra
neurons in vivo" (Los agentes inhibidores de
fosfodiesterasas del Tipo IV reducen la toxicidad del MPTP en
neuronas de sustancia negra in vivo), Eur. J.
Neurosol. 7 2431-2440, 1995; así como el
perjuicio del aprendizaje y de la memoria, Egawa y colaboradores,
"Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors,
attenuate the scopolamine-induced impairments of
learning and memory in rats" (El rolipram y sus isómeros ópticos,
agentes inhibidores de las fosfodiesterasas IV, atenúan los
perjuicios del aprendizaje y de la memoria en ratas, inducidos por
escopolamina), Jpn. J. Pharmacol. 75
275-281, 1997; Imanishi y colaboradores,
"Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced
impairments of learning and memory in rodents" (Efectos
mejoradores del rolipram sobre los perjuicios del aprendizaje y de
la memoria en roedores, inducidos experimentalmente), Eur. J.
Pharmacol. 321 273-278, 1997; y Barad y
colaboradores, "Rolipram, a Type IV-specific
phosphodiesterase inhibitors, facilitates the establishment of
long-lasting long-term potentiation
and improves memory" (El rolipram, que es un agente inhibidor de
las fosfodiesterasas específico para el Tipo IV, facilita el
establecimiento de una potenciación a largo plazo y de larga
duración y mejora la memoria), Proc. Natl. Acad. Sci. USA
95 15020-15025, 1998.
El uso de los agentes inhibidores de las PDE4
para tratar la discinesia tardía y la dependencia respecto de
fármacos también se ha descrito en el sector de la tecnología, en
los documentos WO 95/28177 y JP 92221423 (1997) ambos cedidos a
Meiji Seika Kaisha Ltd. Se ha encontrado que la isozima PDE4
desempeña un cometido principal para controlar la biosíntesis de
dopamina en neuronas mesencefálicas; correspondientemente, los
agentes inhibidores de las PDE4 son útiles en el tratamiento de
trastornos y de enfermedades que se asocian con, o se median por
dopamina dentro y alrededor de las neuronas mesencefálicas,
Yamashita y colaboradores, "Rolipram, a selective inhibitor of
phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the
forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis
in primary cultured rat mesencephalic neurons" (El rolipram, que
es un agente inhibidor selectivo de las fosfodiesterasas del Tipo 4,
intensifica pronunciadamente la promoción inducida por forskolina de
la biosíntesis de dopamina en neuronas mesencefálicas de ratas
cultivadas primarias), Jpn. J. Pharmacol. 75
91-95, 1997.
Los compuestos inhibidores de las PDE4 con la
Fórmula (1.0.0) son adicionalmente útiles en el tratamiento de la
demencia arterioesclerótica y de la demencia subcortical. La
demencia arterioesclerótica, también denominada demencia vascular y
demencia por múltiples infartos, es una demencia con un transcurso
deteriorante escalonado en la forma de una serie de pequeños ictus,
y con una distribución irregular de deficiencias neurológicas
causadas por una enfermedad cerebrovascular. Las demencias
subcorticales son causadas por lesiones que afectan a las
estructuras cerebrales subcorticales y se caracterizan por una
pérdida de memoria con lentitud en el tratamiento de la información
o en la producción de respuestas intelectuales. Se incluyen las
demencias que acompañan a la corea de Huntington, a la enfermedad de
Wilson, a la parálisis agitante y a las atrofias talámicas.
Se ha demostrado que los agentes inhibidores de
las PDE4 son útiles en el tratamiento de una lesión por isquemia y
reperfusión, Block y colaboradores, "Delayed treatment with
rolipran protects against neuronal damage following global ischemia
in rats" (Un tratamiento retrasado con rolipram protege contra el
deterioro neuronal después de una isquemia global en ratas),
NeuroReport 8 3829-3832, 1997, y
Belayev y colaboradores, "Protection against
blood-brain barrier disruption in focal cerebral
ischemia by the Type 4 phsophodiesterase inhibitor BBB022: a
quantitative study" (La protección contra la rotura de la barrera
hematoencefálica en una isquemia cerebral focal por el agente
inhibidor de las fosfodiesterasas del Tipo IV BBB022: un estudio
cuantitativo), Brain Res. 787 277-285,
1998; en el tratamiento de una diabetes autoinmunitaria, Liang y
colaboradores, "The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline
and rolipram prevent diabetes in NOD mice" (Los agentes
inhibidores de fosfodiesterasas pentoxifilina y rolipram previenen
la diabetes en ratones NOD), Diabetes 47
570-575, 1998; en el tratamiento de la autoinmunidad
retinal, Xu y colaboradores, "Protective effect of the Type IV
phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is
independent of the IL-10-inducing
activity" (Efecto protector del agente inhibidor de
fosfodiesterasas del Tipo IV rolipram en EAU: la protección es
dependiente de la actividad inductora de IL-10),
Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 40 942-950,
1999; en el tratamiento de una leucemia linfocítica crónica, Kim y
Lener, "Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as
a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia" (la
fosfodiesterasa de monofosfato cíclico de adenosina del Tipo 4 como
un agente terapéutico en una leucemia linfocítica crónica),
Blood 92 2484-2494, 1998; en el
tratamiento de infecciones causadas por un HIV, Angel y
colaboradores, "Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase
inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1
replication" (El rolipram, que es un agente inhibidor específico
de las fosfodiesterasas del Tipo IV, es un potente agente inhibidor
de la replicación de HIV-1), AIDS 9
1137-1144, 1995 y Navarro y colaboradores,
"Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human
immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in
primary T cells: involvement of NF-kappaB and
NFAT" (La inhibición de las fosfodiesterasas del Tipo IV suprime
la replicación del virus de inmunodeficiencia humana del Tipo 1 y la
producción de citocinas en células T primarias; implicación de
NF-kappaB y NFAT), J. Virol. 72
4712-4720, 1998; en el tratamiento de lupus
eritematoso, documento JP 10067682 (1998) cedido a Fujisawa Pharm.
Co. Ltd.; en el tratamiento de la enfermedad del riñón y los
uréteres, documento DE 4239755 (1994) cedido a Schering AG; en el
tratamiento de trastornos urogenitales y gastrointestinales,
documento WO 94/06423 cedido a Schering AG; y en el tratamiento de
enfermedades de la próstata, WO 99/02161, cedido a Porssmann y
documento WO 99/02161 cedido a Stief.
De acuerdo con las descripciones anteriores, se
entenderá que los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el
tratamiento beneficioso de uno o más cualesquiera miembros
seleccionados entre el grupo que consta de las siguientes
enfermedades, trastornos y condiciones:
- un asma de cualquier tipo, etiología o
patogénesis; o un asma que es un miembro seleccionado entre el grupo
que consta de asma atópico; asma no atópico; asma alérgico; asma
atópico, bronquial, mediado por IgE; asma bronquial; asma esencial;
asma verdadero; asma intrínseco causado por perturbaciones
patofisiológicas; asma extrínseco causado por factores ambientales;
asma esencial de causa desconocida o no evidente; asma no atópico;
asma bronquítico; asma enfisematoso; asma inducido por ejercicio;
asma ocupacional; asma infeccioso causado por una infección
bacteriana; fúngica, protozoaria o vírica; asma no alérgico; asma
incipiente; síndrome de niño que resuella con dificultad;
- constricción crónica o aguda de los bronquios;
bronquitis crónica; obstrucción de las vías respiratorias pequeñas;
y enfisema;
- enfermedades obstructivas o inflamatorias de
las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o
una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias
que es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de asma;
neuomoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD); una COPD que incluye bronquitis crónica,
enfisema pulmonar o disnea asociada con ella; una COPD que está
caracterizada por una obstrucción irreversible y progresiva de las
vías respiratorias; síndrome de ahogo respiratorio de adultos
(ARDS); y exacerbación de la hiper-reactividad de
las vías respiratorias consiguiente a otra terapia con fármacos;
- una neumoconiosis de cualquier tipo, etiología
o patogénesis; o una neumoconiosis que es un miembro seleccionado
entre el grupo que consta de aluminosis o enfermedad de obreros
causada por bauxita; antracosis o asma de mineros; asbestosis o asma
de instaladores de vapor de agua; calicosis o enfermedad del
pedernal; ptilosis causada por una inhalación del polvo fino
procedente de las plumas de avestruz; siderosis causada por la
inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los
amoladores; bisinosis o asma causada por el polvo de algodón; y
neumoconiosis causada por talco;
- una bronquitis de cualquier tipo, etiología o
patogénesis; o una bronquitis que es un miembro seleccionado entre
el grupo que consta de bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal
aguda; bronquitis araquídica (del cacahuete); bronquitis catarral;
bronquitis crupal o garrotillo; bronquitis seca; bronquitis asmática
infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis causada por
estafilococos o estreptococos; y bronquitis vesicular;
- una bronquiectasia de cualquier tipo, etiología
o patogénesis; o una bronquitiectasia que es un miembro seleccionado
entre el grupo que consta de bronquiectasia cilíndrica;
bronquiectasia saculada; bronquiectasia fusiforme; bronquiectasia
capilar; bronquiectasia cística; bronquiectasia seca; y
bronquiectasia folicular;
- rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica
perenne; o una sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis;
o una sinusitis que es un miembro seleccionado entre el grupo que
consta de sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o
crónica; y sinusitis del hueso etmoides, frontal, maxilar o
esfenoides;
- una artritis reumatoide de cualquier tipo,
etiología o patogénesis; o una artritis reumatoide que es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de artritis aguda; artritis
gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa;
artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferante;
artritis psoriásica; y artritis vertebral;
- gota, así como fiebre y dolor asociados con una
inflamación;
- una enfermedad relacionada con eosinófilos de
cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad
relacionada con eosinófilos que es un miembro seleccionado entre el
grupo que consta de eosinofilia; eosinofilia por infiltración
pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica crónica;
eosinofilia pulmonar tropical; aspergillosis bronconeumónica;
aspergilloma; granulomas que contienen eosinófilos; angiitis
granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss;
poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica;
- dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o
eczema alérgico o atópico;
- una urticaria de cualquier tipo, etiología o
patogénesis; o una urticaria que es un miembro seleccionado entre el
grupo que consta de urticaria mediada por inmunidad; urticaria
mediada por el complemento; urticaria inducida por material
urticariogénico; urticaria inducida por agentes físicos; urticaria
inducida por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda;
urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria al
frío en la forma dominante autosómica o en la forma adquirida;
urticaria por contacto; urticaria gigante; y urticaria papulosa;
- una conjuntivitis de cualquier tipo, etiología
o patogénesis; o una conjuntivitis que es un miembro seleccionado
entre el grupo que consta de conjuntivitis actínica; conjuntivitis
catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis
alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica;
conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis vernal;
- una uveítis de cualquier tipo, etiología o
patogénesis; o una uveítis que es un miembro seleccionado entre el
grupo que consta de una inflamación de la totalidad o una parte de
la úvea; uveítis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveítis
granulomatosa; uveítis no granulomatosa; uveítis facoantigénica;
uveítis posterior; coroiditis; y coriorretini-
tis;
tis;
- psoriasis;
- una esclerosis múltiple de cualquier tipo,
etiología o patogénesis; o una esclerosis múltiple que es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de esclerosis múltiple
progresiva primaria; y esclerosis múltiple en remisión y en
relapso;
- enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias de
cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad
autoinmunitaria/inflamatoria que es un miembro seleccionado entre el
grupo que consta de trastornos hematológicos autoinmunitarios;
anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia de glóbulos rojos puros;
púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico;
policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner;
dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome
de Stevens-Johnson; psilosis idiopática;
enfermedades inflamatorias autoinmunitarias de los intestinos;
colitis ulcerativa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina;
enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis por
hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes
juvenil o diabetes mellitus del tipo I; uveítis anterior; uveítis
granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca;
queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial
difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar
idiopática; fibrosis cística; artritis psoriásica; glomerulonefritis
con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome
nefrótico idiopático; nefropatía por cambios mínimos; enfermedades
inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; psoriasis; dermatitis
atópica; dermatitis por contacto; dermatitis alérgica por contacto;
pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y
pénfigo vulgar;
- prevención del rechazo alogeneico de un injerto
como continuación del transplante de un órgano;
- una enfermedad inflamatoria de los intestinos
(IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad
inflamatoria de los intestinos que es un miembro seleccionado entre
el grupo de consta de colitis ulcerativa (UC); colitis colagenosa;
colitis poliposa; colitis transmural; y enfermedad de Crohn
(CD);
- un choque séptico de cualquier tipo, etiología
o patogénesis; o un choque séptico que es un miembro seleccionado
entre el grupo que consta de fallo renal; fallo renal agudo;
caquexia; caquexia malárica; caquexia de la hipófisis; caquexia
urémica; caquexia cardíaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de
Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de una
infección causada por un virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV);
- una lesión del hígado;
- hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar
inducida por hipoxia;
- enfermedades con pérdida de hueso; osteoporosis
primaria; y osteoporosis secundaria;
- trastornos del sistema nervioso central de
cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema
nervioso central que es un miembro seleccionado entre el grupo que
consta de una depresión; la enfermedad de Parkinson; perjuicio del
aprendizaje y de la memoria; discinesia tardía; dependencia de
drogas o fármacos; demencia arterioesclerótica; y demencias que
acompañan a la corea de Huntington, la enfermedad de Wilson,
parálisis agitante, y atrofias del tálamo;
- una infección, especialmente una infección
causada por virus, en que dichos virus aumentan la producción de
TNF-\alpha en su hospedante, o en que dichos virus
son sensibles a la regulación creciente del
TNF-\alpha en su hospedante de manera tal que se
impacta desfavorablemente sobre su replicación u otras actividades
vitales, inclusive un virus que es un miembro seleccionado entre el
grupo que consta de HIV-1, HIV-2 y
HIV-3; citomegalovirus, CMV; influenza; los
adenovirus; y los virus de Herpes, inclusive los de Herpes
zoster y Herpes simplex;
- infecciones causadas por levaduras y hongos, en
que dichas levaduras y dichos hongos son sensibles a la regulación
creciente por TNF-\alpha o provocan la producción
de TNF-\alpha en su hospedante, p.ej., meningitis
fúngica; particularmente cuando se administra en conjunción con
otros fármacos selectos para el tratamiento de infecciones
sistémicas causadas por levaduras y hongos, inclusive, pero sin
limitarse a, polimixinas, p.ej., Polimicina B; imidazoles, p.ej.,
clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, p.ej.,
fluconazol e itranazol; y anfotericinas, p.ej., Anfotericina B y
Anfotericina B liposomal,
- lesión por isquemia y reperfusión; diabetes
autoinmunitaria; autoinmunidad de la retina; leucemia crónica de
linfocitos; infecciones causadas por un HIV; lupus eritematoso;
enfermedad de riñones y uréteres; trastornos urogenitales y
gastrointestinales; y enfermedades de la próstata.
El presente invento considera realizaciones en
las que un compuesto de Fórmula (1.0.0) es el único agente
terapéutico que se emplea en un método de tratamiento aquí descrito,
ya sea usado a solas o, más corrientemente, de modo conjunto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una forma
apropiada de dosificación para su administración a un paciente.
Otras realizaciones del presente invento consideran un a combinación
de un compuesto de Fórmula (1.0.0) juntamente con uno o más agentes
terapéuticos adicionales que se ha(n) de administrar
conjuntamente a un paciente para obtener algún resultado terapéutico
final particularmente deseado. El segundo, etc., agente terapéutico
puede ser también uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) o bien uno
o más agentes inhibidores de las PDE4 conocidos en el sector
tecnológico y descritos con detalle en el presente texto. Más
típicamente, el segundo, etc., agente terapéutico se seleccionará
entre una clase diferente de agentes terapéuticos. Estas selecciones
se describen seguidamente con detalle.
Como se usan en el presente contexto, se pretende
que los términos "administración conjunta", "conjuntamente
administrados" y "en combinación con", al referirse a los
compuestos de Fórmula (1.0.0) y uno o más agentes terapéuticos
distintos, signifiquen, y se refieran e incluyan lo siguiente: (a)
la administración simultánea de dicha combinación de
compuesto(s) y agente(s) terapéutico(s) a un
paciente que necesita del tratamiento, cuando dichos componentes se
formulan de modo conjunto en una única forma de dosificación que
libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho
paciente; (b) la administración sustancialmente simultánea de dicha
combinación de compuesto(s) y agente(s)
terapéutico(s) a un paciente que necesita del tratamiento,
cuando dichos componentes se formulan por separado unos de otros en
formas de dosificación separadas que se ingieren sustancialmente al
mismo tiempo por dicho paciente, después de lo cual dichos
componentes son liberados sustancialmente al mismo tiempo a dicho
paciente; (c) la administración secuencial de dicha combinación de
compuestos y agentes terapéuticos a un paciente que necesita del
tratamiento, cuando dichos componentes son formulados por separado
unos de otros en formas de dosificación separadas que se ingieren en
momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo
importante entre cada ingestión, después de lo cual dichos
componentes son liberados en momentos sustancialmente diferentes a
dicho paciente; y (d) la administración secuencial de dicha
combinación de compuestos y agentes terapéuticos a un paciente que
necesita del tratamiento, cuando dichos componentes son formulados
conjuntamente en una única forma de dosificación que libera dichos
componentes de una manera controlada, después de lo cual éstos son
ingeridos concurrente, consecutiva y/o solapadamente al mismo tiempo
y/o en diferentes momentos por dicho
paciente.
paciente.
Uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) se
usa(n) en combinación con agentes inhibidores de la
biosíntesis de leucotrienos, es decir agentes inhibidores de
5-lipoxigenasa y/o agentes antagonistas de una
proteína activadora de 5-lipoxigenasa, para formar
realizaciones del presente invento. Como ya se ha advertido
anteriormente, la 5-lipoxigenasa
(5-LO) es una entre dos grupos de enzimas que
metabolizan al ácido araquidónico, siendo el otro grupo las
ciclooxigenasas, COX-1 y COX-2. La
proteína activadora de 5-lipoxigenasa es una
proteína que fija a un araquidonato, fijada a una membrana, con un
tamaño de 18 kDa, que estimula la conversión del ácido araquidónico
celular por la 5-lipoxigenasa. El ácido araquidónico
es convertido en ácido
5-hidroperoxi-eicosatetraenoico
(5-HPETE), y esta ruta conduce finalmente a la
producción de leucotrienos inflamatorios; consiguientemente, el
bloqueo de la proteína activadora de 5-lipoxigenasas
o de la propia enzima 5-lipoxigenasa proporciona una
diana deseable para inferir beneficiosamente en tal ruta. Uno de
tales agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa es el
zileuton representado por la Fórmula (0.1.14), que se puede
encontrar tanto en el texto anterior como en el que sigue. Entre las
clases de agentes inhibidores de la síntesis de leucotrienos, que
son útiles para formar combinaciones terapéuticas con los compuestos
de Fórmula (1.0.0), están los siguientes:
(a) agentes activos en redox inclusive
N-hidroxi-ureas; ácidos
N-alquil-hidroxámicos; selenita;
hidroxi-benzofuranos;
hidroxil-aminas; y catecoles; véase
Ford-Hutchinson y colaboradores,
"5-Lipoxygenase"
(5-lipoxigenasa), Ann. Rev. Biochem.
63 383-417, 1994; Weitzel y Wendel,
"Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte
5-lipoxygenase via the peroxide tone" (Las
selenoenzimas regulan la actividad de 5-lipoxigenasa
de leucocitos a través del tono de peróxidos), J. Biol. Chem.
268 6288-92, 1993; Björnstedt y
colaboradores, "Selenite incubated with NADPH and mammalian
thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase
and changes the electron spin resonance spectrum of the active site
iron" (La selenita incubada con NADPH y la reductasa de
tiorredoxina de mamíferos produce seleniuros que inhiben la
lipoxigenasa y cambian el espectro de resonancia por espín de
electrones en el hierro de sitios activos), Biochemistry
35 8511-6, 1996; y Stewart y colaboradores,
"Structure-activity relationships of
N-hydroxyurea 5-lipoxygenase
inhibitors" (Relaciones de estructura y actividad de los agentes
inhibidores 5-lipoxigenasa
N-hidroxi-ureas), J. Med.
Chem. 40 1955-68, 1997;
(b) se ha encontrado que los agentes alquilantes
y los compuestos que reaccionan con grupos SH inhiben la síntesis de
leucotrienos in vitro; véase Larsson y colaboradores,
"Effects of
1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene
on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene
synthesis" (Efectos del
1-cloro-2,4,6-trinitro-benceno
sobre la actividad de 5-lipoxigenasa y síntesis de
leucotrienos celulares), Biochem. Pharmacol. 55
863-71, 1998; y
(c) los agentes inhibidores competitivos de
5-lipoxigenasa, basados en estructuras de
tiopirano-indoles y
metoxialquil-tiazoles, que pueden actuar como
agentes inhibidores no redox de 5-lipoxigenasa;
véase Ford-Hutchinson y colaboradores, Ibid.;
y Hamel y colaboradores, "Substituted
(pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active
5-lipoxygenase inhibitors -
synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of
L-739,010" (Los (piridilmetoxi)naftalenos
sustituidos como agentes inhibidores de
5-lipoxigenasa potentes y activos por vía oral
- síntesis, perfil biológico y condiciones
farmacocinéticas del L-739,010), J. Med.
Chem. 40 2866-75, 1997.
La observación de que el hidroxamato de
araquidonoílo inhibe a la 5-lipoxigenasa ha
conducido al descubrimiento de agentes inhibidores de
5-lipoxigenasa selectivos que son clínicamente
útiles, tales como los derivados de
N-hidroxi-urea zileuton y
ABT-761, representados por las Fórmulas (0.1.14) y
(5.2.1):
Otro compuesto del tipo de
N-hidroxi-urea es el fenleuton
(Abbott-76745) que está representado por la Fórmula
(5.2.2):
El zileuton está cubierto por la patente de los
EE.UU. 4.873.259 (de Summers y colaboradores) cedida a Abbott
Laboratories, que describe compuestos inhibidores de lipoxigenasa
que contienen indol, benzofurano y benzotiofeno, que se pueden
representar por la Fórmula (5.2.3):
en la que R_{1} es H; alquilo
(C_{1}-C_{4}); alquenilo
(C_{2}-C_{4}); o NR_{2}R_{3} en que R_{2}
y R_{3} son H; alquilo (C_{1}-C_{4}); ó OH; X
es O; S; SO_{2}; ó NR_{4} en que R_{4} es H; alquilo
(C_{1}-C_{6}); alcanoílo
(C_{1}-C_{6}); aroílo; o
alquil-sulfonilo; A es alquileno
(C_{1}-C_{8}); o alquenileno
(C_{2}-C_{8}); n es 1-5; e Y es
H; halo; OH; CN; alquilo sustituido con halo; alquilo
(C_{1}-C_{12}); alquenilo
(C_{2}-C_{12}); alcoxi
(C_{1}-C_{12}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}); tioalquilo
(C_{1}-C_{8}); arilo; ariloxi; aroílo;
aril-alquilo (C_{1}-C_{12});
aril-alquenilo (C_{2}-C_{12});
aril-alcoxi (C_{1}-C_{12});
aril-tio-alcoxi
(C_{1}-C_{12}); o derivados sustituidos de
arilo; ariloxi; ariloílo; aril-alquilo
(C_{1}-C_{12}); aril-alquenilo
(C_{2}-C_{12}); aril-alcoxi
(C_{1}-C_{12});
aril-tio-alcoxi
(C_{1}-C_{12}); en que dicho sustituyente es
halo; NO_{2}; CN; o alquilo sustituido con alquilo o alcoxi
(C_{1}-C_{12}) y halo; Z es 0 ó S; y M es H; un
catión farmacéuticamente aceptable; aroílo; o alcanoílo
(C_{1}-C_{12}).
Compuestos afines se describen en los documentos
US 4.769.387 (de Summers y colaboradores); US 4.822.811 (de
Summers); US 4.822.809 (de Summers y Stewart); US 4.897.422 (de
Summers); US 4.992.464 (de Summers y colaboradores); y US 5.250.565
(de Brooks y Summers); cada uno de los cuales se incorpora a la
presente por su referencia en su totalidad, como si hubieran sido
expuestos totalmente en el presente texto.
El zileuton o cualquiera de sus derivados antes
descritos se combinan con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para
formar realizaciones del presente invento.
El fenleuton se describe en los documentos US
5.432.194; US 5.446.062; US 5.484.786; US 5.559.144; US 5.616.596;
US 5.668.146; US 5.668.150; US 5.843.968; US 5.407.959; US
5.426.111; US 5.446.055; US 5.475.009; US 5.512.581; US 5.516.795;
US 5.476.873; US 5.714.588; US 5.783.586; US 5.399.699; US
5.420.282; US 5.459.150; y US 5.506.261; cada uno de los cuales se
incorpora a la presente por su referencia en su totalidad como si
hubieran sido expuestos totalmente en el presente texto.
Descripciones adicionales de dichos agentes inhibidores de
5-lipoxigenasa del tipo de
N-hidroxi-urea y compuestos
relacionados, en la síntesis de leucotrienos inflamatorios se pueden
encontrar en los documentos WO 95/30671; WO 96/02507; WO 97/12865;
WO 97/12866; WO 97/12867; WO 98/04555; y WO 98/14429.
La tepoxalina es un doble agente inhibidor de
COX/5-LO con una actividad in vivo de corta
vida, que ha conducido al desarrollo de dos series de compuestos
híbridos, que son N-hidroxi-ureas y
ácidos hidroxámicos de Fórmulas (5.2.4) y (5.2.5),
respectivamente:
en las que R^{1} hasta R^{4}
son H; Cl; CH_{3}; etilo; iso-propilo o
n-propilo; o R^{3} y R^{4} conjuntamente
son (CH_{2})_{5} ó
(CH_{2})_{2}
O(CH_{2})_{2}; y R^{5} es metilo; etilo; iso-propilo; metoxi; trifluorometilo; clorometilo; etil-propionato; fenilo; 2-furilo; 3-piridilo o 4-piridilo. Véase Connolly y colaboradores "N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase" (Agentes inhibidores de ciclooxigenasa y 5-lipoxigenasa del tipo de N-hidroxi-ureas y ácidos hidroxámicos), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 979-984, 1999.
O(CH_{2})_{2}; y R^{5} es metilo; etilo; iso-propilo; metoxi; trifluorometilo; clorometilo; etil-propionato; fenilo; 2-furilo; 3-piridilo o 4-piridilo. Véase Connolly y colaboradores "N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase" (Agentes inhibidores de ciclooxigenasa y 5-lipoxigenasa del tipo de N-hidroxi-ureas y ácidos hidroxámicos), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 979-984, 1999.
Otro compuesto del tipo de
N-hidroxi-urea es el
Abbott-79175 que está representado por la Fórmula
(5.2.6):
El Abbott-79175 tiene una
duración de la acción más larga que la del zileuton; Brooks y
colaboradores, J. Pharm. Exp. Therapeut. 272 724,
1995.
\newpage
Todavía otro compuesto de
N-hidroxi-urea es el
Abbott-85761 que está representado por la Fórmula
(5.2.7):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Abbott-85761 es suministrado a
los pulmones mediante administración por aerosoles de una
formulación homogénea, físicamente estable y casi monodispersa;
Gupta y colaboradores, "Pulmonary delivery of the
5-lipoxygenase inhibitor,
Abbott-85761, in beagle dogs" (Suministro
pulmonar del agente inhibidor de 5-lipoxigenasa,
Abbott-85761, a perros beagle), International
Journal of Pharmaceutics 147 207-218,
1997.
El fenleuton, el Abbott-79175, el
Abbott-85761 o cualquiera de sus derivados antes
descritos o el tepoxalin se combinan con los compuestos de Fórmula
(1.0.0) para formar realizaciones del presente invento.
A partir de la dilucidación de la ruta de
biosíntesis de 5-LO ha habido un debate creciente en
cuanto a si es más ventajoso inhibir a la enzima
5-lipoxigenasa o antagonizar a los receptores de
leucotrienos (LT) peptídicos o no peptídicos. Se estima que los
agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa son superiores
a los agentes antagonistas de receptores de LT, puesto que los
agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa bloquean a la
acción del pleno espectro de productos de 5-LO,
mientras que los agentes antagonistas de LT producen efectos más
estrechos. No obstante, las realizaciones del presente invento
incluyen combinaciones de los compuestos de Fórmula (1.0.0) con
agentes antagonistas de LT así como con agentes inhibidores de
5-LO, como se describe seguidamente. Los agentes
inhibidores de 5-lipoxigenasa que tienen estructuras
químicas que difieren de las clases de
N-hidroxi-ureas y ácidos
hidroxámicos, antes descritas, se usan también en combinación con
los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones
adicionales del presente invento. Un ejemplo de dicha clase
diferente son las N-tiofeno(sustituido en
posición
5)-2-alquil-sulfonamidas
de Fórmula (5.2.8):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es O ó S; R' es metilo,
iso-propilo, n-butilo,
n-octilo o fenilo; y R es
n-pentilo, ciclohexilo, fenilo,
tetrahidro-1-naftilo, 1-
ó 2-naftilo, o fenilo mono- o
di-sustituido con Cl, F, Br, CH_{3}, OCH_{3},
SCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, CF_{3} o
iso-propilo. Un compuesto preferido es el de
la Fórmula
(5.2.9):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una descripción adicional de estos compuestos
puede encontrarse en la cita de Beers y colaboradores,
"N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides
as potent inhibitors of 5-lipoxygenase"
(N-tiofeno(sustituido en posición
5)-2-alquil-sulfonamidas
como potentes agentes inhibidores de
5-lipoxigenasa), Bioorganic & Medicinal
Chemistry 5(4) 779-786, 1997.
Otra clase distinta de agentes inhibidores de
5-lipoxigenasa es la de las
2,6-di-terc.-butil-fenol-hidrazonas
descritas en la cita de Cuadro y colaboradores, "Synthesis and
biological evaluation of
2,6-di-tert-butylphenol
hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors"
(Síntesis y evaluación biológica de
2,6-di-terc.-butil-fenol-hidrazonas
como agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa),
Bioorganic & Medicinal Chemistry 6
173-180, 1998. Los compuestos de este tipo son
representados por la Fórmula (5.2.10):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que "Het" es
benzoxazol-2-ilo;
benzotiazol-2-ilo;
piridin-2-ilo;
pirazin-2-ilo;
pirimidin-2-ilo;
4-fenil-pirimidin-2-ilo;
4,6-difenil-pirimidin-2-ilo;
4-metil-pirimidin-2-ilo;
4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo;
4-butil-pirimidin-2-ilo;
4,6-dibutil-pirimidin-2-ilo;
y
4-metil-6-fenil-pirimidin-2-ilo.
Las N-tiofeno(sustituido
en posición
5)-2-alquil-sulfonamidas
de Fórmula (5.2.8), o las
2,6-di-terc.-butil-fenol-hidrazonas
de Fórmula (5.2.10), o cualquiera de sus derivados antes descritos,
se combinan con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar
realizaciones del presente invento.
Otra clase distinta de agentes inhibidores de
5-lipoxigenasa es la de los
metoxi-tetrahidropiranos a los que pertenece el
Zeneca ZD-2138. El ZD-2138 está
representado por la Fórmula (5.2.11):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ZD-2138 es altamente selectivo
y altamente activo por vía oral en cierto número de especies y ha
sido evaluado en el tratamiento del asma y de la artritis reumatoide
por administración oral. Detalles adicionales concernientes al
ZD-2138 y sus derivados se describen en la cita de
Crawley y colaboradores, J. Med. Chem., 35 2600, 1992;
y Crawley y colaboradores, J. Med. Chem., 36 295,
1993.
Otra clase distinta de agentes inhibidores de
5-lipoxigenasa es aquélla a la que pertenece el
compuesto de SmithKline Beecham SB-210661. El
SB-210661 está representado por la Fórmula
(5.2.12):
\vskip1.000000\baselineskip
Otras dos clases distintas y relacionadas de
agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa comprenden una
serie de compuestos de
2-ciano-naftaleno sustituidos con
piridinilo y una serie de compuestos de
2-ciano-quinolina descubiertos por
Merck Frosst. Estas dos clases de agentes inhibidores de
5-lipoxigenasa son ejemplificados por
L-739,010 y L-746,530, representados
por las Fórmulas (5.2.13) y (5.2.14), respectivamente:
Detalles concernientes a los
L-739,010 y L-746,530 se describen
en la cita de Dubé y colaboradores, "Quinolines as potent
5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological
profile of L-746,530" (Quinolinas como potentes
agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa: síntesis y
perfil biológico del L-746,530), Bioorganic &
Medicinal Chemistry, 8 1255-1260, 1998; y
en el documento WO 95/03309 (de Friesen y colaboradores).
La clase de
metoxi-tetrahidropiranos inclusive el Zeneca
ZD-2138 de Fórmula (5.2.11) o el compuesto de plomo
SB-210661 de Fórmula (5.2.12) y la clase a la que
éste pertenece; o la serie de compuestos de
2-ciano-naftaleno sustituidos con
piridinilo, a los que pertenece el L-739,010, o la
serie de compuestos de
2-ciano-quinolina a los que
pertenece el L-746,530; o cualquiera de los
derivados antes descritos de cualquiera de las clases antes
mencionadas, se combinan con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para
formar realizaciones del presente invento.
Además de la enzima
5-lipoxigenasa, el otro agente endógeno que
desempeña un cometido importante en la biosíntesis de los
leucotrienos es la proteína activadora de
5-lipoxigenasa (FLAP). Este cometido es uno
indirecto, en contraste con el cometido directo de la
enzima-5-lipoxigenasa. No obstante,
los agentes antagonistas de la proteína activadora de
5-lipoxigenasa se emplean para inhibir la síntesis
celular de leucotrienos, y como tales se usan también en combinación
con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones del
presente invento.
Los compuestos que se fijan a la proteína
activadora de 5-lipoxigenasa y con ello bloquean la
utilización de la reunión endógena de ácido araquidónico que está
presente, han sido sintetizados a partir de estructuras de indoles y
quinolinas; véase la cita de Ford-Hutchinson y
colaboradores, Ibid.; Rouzer y colaboradores,
"MK-886, a potent and specific leukotriene
biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association
of 5-lipoxygenase in
ionophore-challenged leukocytes" (El
MK-886, que es un potente y específico agente
inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, bloquea e invierte la
asociación a una membrana de 5-lipoxigenasa en
leucocitos estimulados por ionóforos), J. Biol. Chem.
265 1436-42, 1990; y Gorenne y colaboradores,
"{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl
acetic acid} (BAY x 1005), a potent leukocyte synthesis inhibitor:
effects on anti-IgE challenge in human airways"
({El ácido
(R)-2-quinolin-2-il-metoxi)fenil)-2-ciclopentil-acético}
(BAY x 1005), un potente agente inhibidor de la síntesis de
leucotrienos: efectos sobre la estimulación anti-IgE
en vías respiratorias de seres humanos), J. Pharmacol. Exp.
Ther. 268 868-72, 1994.
El MK-591, que ha sido designado
como quiflipon sódico, está representado por la Fórmula
(5.2.15):
Las clases de compuestos de indoles y quinolinas
que antes se mencionan y los compuestos específicos
MK-591, MK-886 y BAY x 1005, a los
que éstos pertenecen, o cualquiera de los derivados antes descritos
de cualquiera de las clases antes mencionadas, se combinan como
compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones del presente
invento.
Uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) se
usa(n) en combinación con agentes antagonistas de receptores
para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}.
Los más importantes de estos leucotrienos en términos de mediar en
una respuesta inflamatoria, son LTB_{4} y LTD_{4}. Clases de
agentes antagonistas para los receptores de estos leucotrienos se
describen en los párrafos que siguen.
Las
4-bromo-2,7-dimetoxi-3H-fenotiazin-3-onas,
inclusive al L-651,392, son potentes agentes
antagonistas de receptores para LTB_{4} que se describen en los
documentos US 4.939.145 (de Guindon y colaboradores) y US 4.845.083
(de Lau y colaboradores). El L-651,392 está
representado por la Fórmula (5.2.16):
Una clase de compuestos de amidina, que incluye
al CGS-25019c se describe en los documentos US
5.451.700 (de Morrissey y Suh); US 5.488.160 (de Morrissey); y US
5.639.768 (de Morrissey y Suh). Estos agentes antagonistas de
receptores para LTB_{4} son tipificados por el
CGS-25019c, que está representado por la Fórmula
(5.2.17):
El ontazolast, que es un miembro de una clase de
benzoxazol-aminas que son agentes antagonistas de
receptores para LTB_{4}, se describe en el documento EP 535.521
(de Anderskewitz y colaboradores); y está representado por la
Fórmula (5.2.18):
El mismo grupo de autores ha descubierto también
una clase de
benceno-carboximido-amidas que son
agentes antagonistas de receptores para LTB_{4}, descritos en los
documentos WO 97/21670 (de Anderskewitz y colaboradores); y WO
98/11119 (de Anderskewitz y colaboradores) y que son tipificados por
el BIIL 284/260, representado por la Fórmula (5.2.19):
El zafirlukast es un agente antagonista de
receptores para LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4} que es vendido
comercialmente bajo el nombre de Accolate®. Éste pertenece a una
clase de derivados de amidas heterocíclicas que se describen en los
documentos US 4.859.692 (de Bernstein y colaboradores); US 5.319.097
(de Holohan y Edwards); US 5.294.636 (de Edwards y Sherwood); US
5.482.963; US 5.583.152 (de Bernstein y colaboradores); y US
5.612.367 (de Timko y colaboradores). El zafirlukast está
representado por la Fórmula (5.2.20):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ablukast es un agente antagonista de
receptores para LTD_{4} que es designado como Ro
23-3544/001 y está representado por la Fórmula
(5.2.21):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El montelukast es un agente antagonista de
receptores para LTD_{4}, que es vendido comercialmente bajo el
nombre de Singulair® y está descrito en el documento US 5.565.473.
El montelukast es representado por la Fórmula (5.2.22):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros agentes antagonistas de receptores para
LTD_{4} incluyen pranlukast, verlukast (MK-679),
RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP
45715A) y BAY x 7195.
La clase de compuestos de
fenotiazin-3-ona antes mencionados,
que incluye el L-651,392, la clase de compuestos de
amidina que incluye al CGS-25019c; la clase de
benzoxazol-aminas que incluye ontazolast; la clase
de benceno-carboximido-amidas que
está tipificada por el BIIL 284/260; los derivados de amidas
heterocíclicas inclusive zarfirlukast; ablukast y montelukast, y las
clases de compuestos a las que estos pertenecen, o cualquiera de los
derivados antes descritos de cualquiera de las clases antes
mencionadas, se combinan con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para
formar realizaciones del presente invento.
Uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) se
usa(n) juntamente con otros agentes terapéuticos así como con
agentes no terapéuticos para formar combinaciones que son
realizaciones adicionales del presente invento y que son útiles en
el tratamiento de un importante número de diferentes enfermedades,
trastornos y condiciones que aquí se describen. Dichas realizaciones
comprenden uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) juntamente con
uno o más de los siguientes;
- (a)
- Agentes inhibidores de las PDE4 inclusive agentes inhibidores de la isoforma PDE4D;
- (b)
- Agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO); o agentes antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP);
- (c)
- Dobles agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF);
- (d)
- Agentes antagonistas de leucotrienos (LTRA's) inclusive agentes antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4};
- (e)
- Agentes antagonistas de receptores H_{1} antihistamínicos, inclusive cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorofeniramina;
- (f)
- Agentes antagonistas de receptores de H_{2} protectores del estómago;
- (g)
- Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de \alpha_{1}- y \alpha_{2}-adrenoceptores, administrados por vía oral o tópica para uso descongestionante, inclusive propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina;
- (h)
- Agentes agonistas de \alpha_{1}- y \alpha_{2}-adrenoceptores en combinación con agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO);
- (i)
- Agentes anticolinérgicos inclusive bromuro de ipratropio;
- (j)
- Agentes agonistas de \beta_{1}- hasta \beta_{4}-adrenoceptores inclusive isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol;
- (k)
- Teofilina y aminofilina;
- (l)
- Cromoglicato de sodio;
- (m)
- Agentes antagonistas de receptores muscarínicos (M1, M2 y M3);
- (n)
- Agentes inhibidores de COX-1 (NSAID's); agentes inhibidores selectivos de COX-2 inclusive rofecoxib; y NSAID's de óxido nítrico;
- (o)
- Agentes miméticos del factor de crecimiento del tipo I similar a insulina (IGF-1);
- (p)
- Ciclesonida;
- (q)
- Glucocorticoides inhalados con efectos colaterales sistémicos reducidos, inclusive flunisolida, acetonuro de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona;
- (r)
- Agentes inhibidores de triptasas;
- (s)
- Agentes antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF);
- (t)
- Anticuerpos monoclonales contra entidades inflamatorias endógenas;
- (u)
- IPL 576;
- (v)
- Agentes contra el factor de necrosis de tumores (TNF\alpha) inclusive Etanercept, Infliximab y D2E7;
- (w)
- DMARD's inclusive Leflunomida;
- (x)
- Péptidos de TCR;
- (y)
- Agentes inhibidores de la enzima convertidora de interleucina (ICE);
- (z)
- Agentes inhibidores de IMPDH;
- (aa)
- Agentes inhibidores de moléculas de adhesión inclusive agentes antagonistas de VLA-4;
- (bb)
- Catepsinas;
- (cc)
- Agentes inhibidores de cinasas de MAP;
- (dd)
- Agentes inhibidores de la deshidrogenasa de glucosa-6 fosfato;
- (ee)
- Agentes antagonistas de receptores de cininas-B_{1} y -B_{2};
- (ff)
- Oro en la forma de un grupo aurotio juntamente con diversos grupos hidrófilos;
- (gg)
- Agentes supresores de inmunidad, p.ej., ciclosporina, azatioprina y metotrexato;
- (hh)
- Agentes contra la gota, p.ej., colquicina;
- (ii)
- Agentes inhibidores de la oxidasa de xantina, p.ej., alopurinol;
- (jj)
- Agentes uricosúricos, p.ej., probenecida, sulfinpirazona y benzobromarona;
- (kk)
- Agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos inclusive los alcaloides de vinca, tales como vinblastina y vincristina;
- (ll)
- Secretagogos de las hormonas del crecimiento;
- (mm)
- Agentes inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP's), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11);
- (nn)
- El factor del crecimiento transformante (TGF\beta);
- (oo)
- El factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF);
- (pp)
- El factor de crecimiento de fibroblastos, p.ej., el factor del crecimiento de fibroblastos de carácter básico (bFGF);
- (qq)
- El factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF);
- (rr)
- Crema de capsaicina;
- (ss)
- Agentes antieméticos inclusive agentes antagonistas de receptores NK-1 y D-4418; y
- (tt)
- Agentes anti-depresivos.
La descripción que se da seguidamente concierne a
la manera en la que los compuestos de Fórmula (1.0.0), juntamente
con otros agentes terapéuticos o agentes no terapéuticos cuando
éstos se desean, se combinan con lo que son en su mayor parte
vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales para
establecer unas formas de dosificación que son apropiadas para las
diferentes rutas de administración que se utilizan para cualquier
paciente dado, así como apropiadas para la enfermedad, el trastorno
o la condición por la que esté siendo tratado cualquier
paciente
dado.
dado.
Las rutas preferidas de administración para los
compuestos de Fórmula (1.0.0) son por la vía de formulaciones orales
y aerosoles que se preparan y suministran de una manera
convencional. Se discuten adicionalmente a continuación una
información detallada en lo que se refiere a la preparación de
dichas formulaciones y a la manera en la que éstas se han de
administrar a un paciente que necesite de tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas del presente
invento comprenden uno cualquiera o más de los compuestos
inhibidores antes descritos del presente invento, o una sal
farmacéuticamente aceptable del o de los mismos que también se ha
descrito anteriormente, juntamente con un vehículo farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con las propiedades y el rendimiento esperado
de dichos vehículos, que son bien conocidos en el sector tecnológico
pertinente.
La cantidad de ingrediente activo que se puede
combinar con los materiales de vehículo para producir una única
forma de dosificación variará dependiendo del hospedante tratado y
del modo particular de administración. Deberá entenderse, sin
embargo, que una dosificación y un régimen de tratamiento
específicos para cualquier paciente particular dependerán de una
diversidad de factores, inclusive la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el
sexo, la dieta, el momento de la administración, el régimen de
excreción, la combinación con fármacos y el criterio del médico que
efectúe el tratamiento, así como de la gravedad de la enfermedad
particular que se esté tratando. La cantidad del ingrediente activo
puede depender también del agente terapéutico o profiláctico, si es
que lo hay, con el que sea administrado conjuntamente el
ingrediente.
Los compuestos antes descritos del presente
invento se pueden utilizar en la forma de ácidos, ésteres u otras
clases químicas de compuestos a los que pertenecen los compuestos
descritos. También se encuentra dentro del alcance del presente
invento utilizar esos compuestos en la forma de sales
farmacéuticamente aceptables derivadas de diversos ácidos y bases
orgánicos/as e inorgánicos/as de acuerdo con procedimientos
descritos con detalle en lo que antecede y bien conocidos en el
sector tecnológico. Un ingrediente activo que comprende un compuesto
de Fórmula (1.0.0) se utiliza con frecuencia en la forma de una de
sus sales, especialmente cuando dicha forma de sal confiere a dicho
ingrediente activo propiedades farmacocinéticas mejoradas en
comparación con la forma libre de dicho ingrediente activo o alguna
otra forma de sal de dicho ingrediente activo que se haya utilizado
con anterioridad. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de
dicho ingrediente activo puede conferir inicialmente a dicho
ingrediente activo también una propiedad farmacocinética deseable
que éste no posea previamente, y puede incluso afectar positivamente
a las condiciones farmacodinámicas de dicho ingrediente activo con
respecto a su actividad terapéutica en el
cuerpo.
cuerpo.
Las propiedades farmacocinéticas de dicho
ingrediente activo, que pueden ser afectadas favorablemente,
incluyen, p.ej., la manera en la que dicho ingrediente activo es
transportado a través de las membranas celulares, que a su vez puede
afectar directa y positivamente a la absorción, la distribución, la
biotransformación y la excreción de dicho ingrediente activo.
Mientras que es importante la ruta de administración de la
composición farmacéutica, y diversos factores anatómicos,
fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente a la
biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo es
dependiente usualmente del carácter de la forma particular de sal
del mismo, que éste utilizó. Además, tal como lo comprende un
profesional, una solución acuosa de dicho ingrediente activo
proporcionará la absorción más rápida de dicho ingrediente activo en
el cuerpo de un paciente que esté siendo sometido a tratamiento,
mientras que las soluciones y suspensiones de lípidos, así como las
formas de dosificación sólidas, darán como resultado una absorción
menos rápida de dicho ingrediente activo. La ingestión por vía oral
de dicho ingrediente activo es la ruta más preferida de
administración por razones de seguridad, conveniencia y economía,
pero la absorción de dicha forma de dosificación oral puede ser
afectada desfavorablemente por características físicas, tales como
polaridad, emesis causada por irritación de la mucosa
gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas y bajo valor
del pH, absorción o propulsión irregular en la presencia de
alimentos u otros fármacos, y metabolismo por enzimas de la mucosa,
la flora intestinal, o el hígado. La formulación de dicho
ingrediente activo en diferentes formas de sales farmacéuticamente
aceptables puede ser eficaz para superar o aliviar uno o más de los
problemas antes citados que se encuentran con una absorción de
formas de dosificación orales.
Entre las sales farmacéuticas que se citan más
arriba, las que son preferidas incluyen, pero no se limitan a,
acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato,
hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato,
meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, sodio fosfato,
estearato, sulfato, sulfo-salicilato, tartrato,
tiomalato, tosilato y trometamina.
Se incluyen dentro del alcance del presente
invento formas de sales múltiples cuando un compuesto del presente
invento contiene más de un grupo capaz de formar dichas sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de típicas formas de sales
múltiples incluyen, pero no se limitan a, bitartrato, diacetato,
difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro.
Las composiciones farmacéuticas del presente
invento comprenden uno cualquiera o más de los compuestos
inhibidores antes descritos del presente invento, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables como también se describen con
anterioridad, juntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable
de acuerdo con las propiedades y el rendimiento esperado de dichos
vehículos que son bien conocidos en el sector tecnológico
pertinente.
El término "vehículo" como se usa en el
presente contexto incluye diluyentes, excipientes, adyuvantes,
vehículos, agentes auxiliares de solubilización, modificadores de la
viscosidad, conservantes y otros agentes aceptables bien conocidos
por un profesional para proporcionar propiedades favorables en la
composición farmacéutica final. Con el fin de ilustrar a dichos
vehículos, sigue una breve recopilación de vehículos
farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones
farmacéuticas del presente invento, y después de ello una
descripción más detallada de los diversos tipos de ingredientes. Los
vehículos típicos incluyen, pero no están limitados de ninguna de
las maneras a, composiciones para intercambio de iones; alúmina;
estearato de aluminio; lecitina; proteínas de suero; p.ej., albúmina
de suero humano; fosfatos; glicina; ácido sórbico; sorbato de
potasio; mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales
saturados; aceites de palma hidrogenados; agua; sales o
electrólitos, p.ej., sulfato de prolamina;
hidrógeno-fosfato de disodio,
hidrógeno-fosfatode dipotasio, cloruro de sodio, y
sales de zinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio,
poli(vinil-pirrolidona); sustancias basadas
en celulosa; p.ej., carboximetil-celulosa de sodio,
polietilen-glicol; poliacrilatos; ceras; polímeros
de bloques de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno), y
grasa de lana.
Más particularmente, los vehículos usados en las
composiciones farmacéuticas del presente invento comprenden diversas
clases y especies de aditivos que son miembros independientemente
seleccionados entre los grupos que constan esencialmente de los
citados en los párrafos siguientes.
Se añaden agentes de acidificación y
alcalinización con el fin de obtener un valor del pH deseado o
predeterminado, y éstos comprenden agentes de acidificación, p.ej.,
ácido acético, ácido acético glacial, ácido málico y ácido
propiónico. Se pueden usar, pero son menos preferidos, ácidos más
fuertes tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido
sulfúrico. Los agentes de alcalinización incluyen, p.ej., edetol,
carbonato de potasio, hidróxido de potasio, borato de sodio,
carbonato de sodio, e hidróxido de sodio. Se pueden usar también
agentes de alcalinización que contienen grupos amino activos tales
como dietanol-amina y trolamina.
Se requieren agentes propulsores de aerosoles
cuando la composición farmacéutica ha de suministrarse en forma de
un aerosol bajo una presión importante. Dichos agentes propulsores
incluyen, p.ej., hidrocarburos fluoro-clorados
aceptables tales como
dicloro-difluoro-metano,
dicloro-tetrafluoro-etano y
tricloro-monofluoro-metano;
nitrógeno; o un hidrocarburo volátil tal como butano, propano,
isobutano o sus mezclas.
Los agentes antimicrobianos incluyen agentes
antibacterianos, antifúngicos y antiprotozoarios que se añaden
cuando la composición farmacéutica es aplicada por vía tópica a
zonas de la piel que son susceptibles de haber sufrido condiciones
desfavorables o abrasiones o cortes prolongados que exponen la piel
a una infección por bacterias, hongos o protozoos. Los agentes
antimicrobianos incluyen compuestos tales como alcohol bencílico,
clorobutanol, alcohol fenil-etílico, acetato
fenil-mercúrico, sorbato de potasio y ácido sórbico.
Los agentes antifúngicos incluyen compuestos tales como ácido
benzoico, butil-parabeno,
etil-parabeno, metil-parabeno,
propil-parabeno y benzoato de sodio.
Se añaden agentes conservantes antimicrobianos a
las composiciones farmacéuticas del presente invento con el fin de
protegerlas contra el crecimiento de microorganismos potencialmente
perjudiciales, que usualmente invaden a la fase acuosa, pero en
algunos casos pueden también crecer en la fase oleosa de una
composición. Por lo tanto, son deseables agentes conservantes con
solubilidad tanto en agua como en lípidos. Apropiados agentes
conservantes antimicrobianos incluyen, p.ej., ésteres de alquilo con
ácido p-hidroxibenzoico, sales propionatos,
fenoxi-etanol, metil-parabeno de
sodio, propil-parabeno de sodio, deshidroacetato de
sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol
bencílico, derivados de hidantoína, compuestos de amonio cuaternario
y polímeros catiónicos, imidazolidinil-urea,
diazolidinil-urea y
etilen-diamina-tetraacetato de
trisodio (EDTA). Preferiblemente, los agentes conservantes se
emplean en unas cantidades que fluctúan entre aproximadamente 0,01%
y aproximadamente 2,0% en peso de la composición total.
Se añaden agentes antioxidantes para proteger a
la totalidad de los ingredientes de la composición farmacéutica con
respecto del daño o de la degradación por agentes oxidantes
presentes en la composición propiamente dicha o el entorno de uso,
p.ej., anoxómero, palmitato de ascorbilo,
hidroxi-anisol butilado,
hidroxi-tolueno butilado, ácido hipofosforoso,
metabisulfito de potasio, galatos de propilo, octilo y dodecilo,
metabisulfito de sodio, dióxido de azufre, y tocoferoles.
Los agentes de tamponamiento se usan para
mantener un valor del pH deseado de una composición una vez que ésta
se haya establecido, a partir de los efectos de agentes externos y
desplazar equilibrios de componentes de la composición. El agente de
tamponamiento se puede seleccionar entre los que resultan familiares
para un profesional experto en la preparación de composiciones
farmacéuticas, p.ej., acetato de calcio, metafosfato de potasio,
fosfato de potasio monobásico, y ácido tartárico.
Se usan agentes de quelación para ayudar a
mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica y fijarse
a, y eliminar eficazmente, compuestos y metales destructores, y
éstos incluyen, p.ej., edetato de dipotasio, edetato de disodio, y
ácido edético.
Se añaden agentes activos dermatológicamente a
las composiciones farmacéuticas del presente invento cuando éstas se
han de aplicar por vía tópica, y estos incluyen, p.ej., agentes para
la curación de heridas tales como derivados de péptidos, una
levadura, pantenol, hexil-resorcinol, fenol,
hidrocloruro de tetraciclina, lamina y cinetina; retinoides para
tratar un cáncer de piel, p.ej., retinol, tretinoína, isotetrinoína,
etretinato, acitretina y arotinoide; agentes antibacterianos suaves
para tratar infecciones de piel, p.ej., resorcinol, ácido
salicílico, peróxido de benzoílo, una mezcla de eritromicina y
peróxido de benzoílo, eritromicina y clindamicina; agentes
antifúngicos para tratar tiña corporal (circinada), tiña del pie
(pie de atleta), candidiasis y tiña (pitiriasis) versicolor, p.ej.,
griseofulvina, azoles tales como miconazol, econazol, itraconazol,
fluconazol y ketoconazol, y alilaminas tales como naftifina y
terfinafina; agentes antivíricos para tratar el herpes simple
cutáneo, el herpes zoster y la varicela, p.ej., aciclovir,
famciclovir y valaciclovir; agente antihistamínicos para tratar el
prurito, las dermatitis atópica y por contacto; p.ej.,
difenhidramina, terfenadina, astemizol, loratadina, cetirizina,
acrivastina y temelastina; agentes anestésicos tópicos para aliviar
dolor, irritación y comezón, p.ej., benzocaína, lidocaína, dibucaína
e hidrocloruro de pramoxina; agentes analgésicos tópicos para
aliviar el dolor y la inflamación, p.ej., salicilato de metilo,
alcanfor, mentol y resorcinol; agentes antisépticos tópicos para
prevenir una infección, p.ej., cloruro de benzalconio y
povidona-yodo; y vitaminas y sus derivados tales
como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido retinoico y retinol.
Se usan agentes dispersantes y suspendedores como
agentes auxiliares para la preparación de formulaciones estables y
éstos incluyen, p.ej., poligeenano, povidona y dióxido de
silicio.
Los emolientes son agentes, preferiblemente no
oleosos y solubles en agua, que ablandan y apaciguan a la piel,
especialmente una piel que se ha vuelto seca por causa de una
excesiva pérdida de agua. Dichos agentes se usan con composiciones
farmacéuticas del presente invento que están destinadas a
aplicaciones tópicas, e incluyen, p.ej., aceites y ceras de
hidrocarburos, ésteres de triglicéridos, monoglicéridos acetilados,
ésteres metílicos y otros ésteres alquílicos de ácidos grasos
C_{10}-C_{20}, ácidos grasos
C_{10}-C_{20}, alcoholes grasos
C_{10}-C_{20}, lanolina y sus derivados, ésteres
de alcoholes polivalentes tales como
polietilen-glicol (200-600),
poli(oxietilen)-ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres
cerosos, fosfolípidos, y esteroles; agentes emulsionantes que se
usan para preparar emulsiones del tipo de aceite en agua;
excipientes, p.ej., laurocapramo y
polietilen-glicol-monometil-éter;
agentes humectantes; p.ej., sorbitol, glicerol y ácido hialurónico;
bases para ungüentos, p.ej., petrolato,
polietilen-glicol, lanolina y un poloxámero; agentes
intensificadores de la penetración, p.ej.,
dimetil-isosorbida,
dietil-glicol-monoetil-éter,
1-dodecil-aza-cicloheptan-2-ona
y dimetil-sulfóxido (DMSO); agentes conservantes,
p.ej., cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ésteres de
alquilo de ácido p-hidroxi-benzoico,
derivados de hidantoína, cloruro de cetil-piridinio,
propil-parabeno, compuestos de amonio cuaternario
tales como benzoato de potasio, y timerosal; agentes secuestrantes
que comprenden ciclodextrinas; disolventes, p.ej., acetona, alcohol
etílico, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz,
aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerol,
hexilen-glicol, alcohol isopropílico, alcohol
isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, un aceite
mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico,
polietilen-glicol,
poli(oxipropilen)-15-estearil-éter,
propilen-glicol, diacetato de
propilen-glicol, aceite de sésamo, y agua
purificada; agentes estabilizadores, p.ej., sacarato de calcio y
timol; agentes tensioactivos, p.ej., cloruro de lapírio; laureth 4,
es decir,
\alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodiílo)
o
polietilen-glicol-monododecil-éter.
Los agentes emulsionantes, inclusive agentes
emulsionantes y espesantes y auxiliares para emulsión, se usan para
preparar emulsiones del tipo de aceite en agua cuando éstas
constituyen la base de las composiciones farmacéuticas del presente
invento. Dichos agentes emulsionantes incluyen, p.ej., emulsionantes
no iónicos tales como alcoholes grasos
C_{10}-C_{20} y dichos alcoholes grasos
condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de
propileno, alquil
(C_{6}-C_{12})-fenoles
condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno, mono- y
di-ésteres con ácidos grasos C_{10}-C_{20} de
etilen-glicol, un monoglicérido de un ácido graso
C_{10}-C_{20}, dietilen-glicol,
polietilen-glicoles con un P.M. (peso molecular) de
200-6.000, polipropilen-glicoles con
un P.M. de 200-3.000 y particularmente sorbitol,
sorbitán, poli(oxietilen)-sorbitol,
poli(oxietilen)-sorbitán, ésteres cerosos
hidrófilos, alcohol ceto-estearílico, alcohol
oleílico, alcoholes de lanolina, colesterol, mono- y
di-glicéridos, monoestearato de glicerilo,
monoestearato de polietilen-glicol, ésteres mixtos
mono- y di-esteáricos de
etilen-glicol y
polioxietilen-glicol, monoestearato de
propilen-glicol, e
hidroxipropil-celulosa. Se pueden usar también
agentes emulsionantes que contienen grupos amino activos y éstos
incluyen típicamente emulsionantes aniónicos tales como jabones de
ácidos grasos, p.ej., jabones de sodio, potasio y
trietanol-amina de ácidos grasos
C_{10}-C_{20}; alquil
(C_{10}-C_{30})-sulfatos de
metales alcalinos, amonio o amonio sustituido, alquil
(C_{10}-C_{30})-sulfonatos y
alquil
(C_{10}-C_{50})-etoxi-éter-sulfonatos.
Otros apropiados agentes emulsionantes incluyen aceite de ricino y
aceite de ricino hidrogenado; lecitina; y polímeros de ácido
2-propenoico juntamente con polímeros de ácido
acrílico, ambos reticulados con alil-éteres de sacarosa y/o
pentaeritritol, que tienen viscosidades variables y se identifican
por los nombres de productos carbomer 910, 934, 934P, 940, 941 y
1.342. Se pueden usar también emulsionantes catiónicos que tienen
grupos amino activos, inclusive los basados en compuestos de amonio
cuaternario, morfolinio y piridinio. Similarmente, se pueden usar
emulsionantes anfóteros que tienen grupos amino activos, tales como
coco-betaínas, lauril-óxido de
dimetil-amina y cocoíl-imidazolina.
Los agentes emulsionantes y espesantes útiles incluyen también
alcohol cetílico y estearato de sodio; y auxiliares de emulsión
tales como ácido oleico, ácido esteárico y alcohol estearílico.
Los excipientes incluyen, p.ej., laurocapramo y
polietilen-glicol-monometil-éter.
Cuando la composición farmacéutica del presente
invento ha de ser aplicada por vía tópica, se pueden usar agentes
intensificadores de la penetración que incluyen, p.ej.,
dimetil-isosorbida,
dietil-glicol-monoetil-éter,
1-dodecil-aza-cicloheptan-2-ona,
y dimetil-sulfóxido (DMSO). Tales composiciones
incluirán típicamente también bases para ungüentos, p.ej.,
petrolato, polietilen-glicol, lanolina y un
poloxámero, que es un copolímero de bloques de
poli(oxietileno) y poli(oxipropileno), que puede
servir también como un agente tensioactivo o emulsionante.
Se usan agentes conservantes para proteger a las
composiciones farmacéuticas del presente invento con respecto del
ataque degradante de microorganismos del ambiente, y éstos incluyen,
p.ej., cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ésteres
alquílicos de ácido
p-hidroxi-benzoico, derivados de
hidantoína, cloruro de cetil-piridinio,
monotioglicerol, fenol, fenoxi-etanol,
metil-parabeno, imidazolidinil-urea,
deshidroacetato de sodio, propil-parabeno,
compuestos de amonio cuaternario, especialmente polímeros tales como
cloruro de polixetonio, benzoato de potasio,
formaldehído-sulfoxilato de sodio, propionato de
sodio y timerosal.
Se usan agentes secuestrantes para mejorar la
estabilidad de las composiciones farmacéuticas del presente invento
y éstos incluyen, p.ej., las ciclodextrinas que son una familia de
oligosacáridos cíclicos naturales capaces de formar complejos de
inclusión con una diversidad de materiales, y son de tamaños
variables de los anillos, siendo citados los residuos de 6-,
7- y 8-glucosa en un anillo
corrientemente como \alpha-ciclodextrinas,
\beta-ciclodextrinas y
\gamma-ciclodextrinas, respectivamente. Las
apropiadas ciclodextrinas incluyen, p.ej.,
\alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina,
\gamma-ciclodextrina,
\delta-ciclodextrina y ciclodextrinas
cationizadas.
Los disolventes que se pueden usar para preparar
las composiciones farmacéuticas del presente invento incluyen,
p.ej., acetona, alcohol etílico, hidrato de amileno, alcohol
butílico, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de
etilo, glicerol, hexilen-glicol, alcohol
isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de
metileno, un aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico,
polietilen-glicol,
poli(oxipropilen)-15-estearil-éter,
propilen-glicol, diacetato de
propilen-glicol, aceite de sésamo y agua
purificada.
Los estabilizadores que son apropiados para su
uso incluyen, p.ej., sacarato de calcio y timol.
Los agentes espesantes se usan típicamente en
formulaciones destinadas a aplicaciones por vía tópica con el fin de
proporcionar la viscosidad y las características de manipulación
deseadas e incluyen, p.ej., cera de ésteres cetílicos, alcohol
miristílico, parafina, parafina sintética, cera emulsionante, cera
microcristalina, cera blanca y cera amarilla.
Con frecuencia se usan azúcares para conferir una
diversidad de deseadas características a las composiciones
farmacéuticas del presente invento y con el fin de mejorar los
resultados obtenidos, e incluyen, p.ej., monosacáridos, disacáridos
y polisacáridos tales como glucosa, xilosa, fructosa, reosa, ribosa,
pentosa, arabinosa, alosa, talosa, altrosa, manosa, galactosa,
lactosa, sacarosa, eritrosa, gliceraldehído, o cualquier combinación
de ellos.
Se emplean agentes tensioactivos para
proporcionar estabilidad a composiciones farmacéuticas de
componentes múltiples del presente invento, intensificar las
propiedades existentes de esas composiciones, y conferir
características nuevas deseables a dichas composiciones. Los agentes
tensioactivos se usan como agentes humectantes, agentes
antiespumantes, para reducir la tensión superficial del agua, y como
agentes emulsionantes, dispersantes y penetrantes, e incluyen,
p.ej., cloruro de lapírio; laureth 4, es decir
\alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodiílo)
o
polietilen-glicol-monododecil-éter;
laureth 9, es decir, una mezcla de
polietilen-glicol-monododecil-éteres
que tienen en promedio aproximadamente 9 grupos de óxido de etileno
por molécula; monoetanol-amina; nonoxinoles 4, 9 y
10, es decir
polietilen-glicol-mono(p-nonil-fenil)-éteres;
nonoxinol 15, es decir
\alpha-(p-nonil-fenil)-\omega-hidroxi-pentadeca(oxietileno);
nonoxinol 30, es decir es decir
\alpha-(p-nonil-fenil)-\omega-hidroxi-triaconta(oxietileno);
poloxaleno, es decir un polímero no iónico del tipo de
polietilen-polipropilen-glicol, con
un P.M. = aproximadamente 3.000; un poloxámero, que se ha citado en
la discusión de las bases para ungüentos más arriba en este texto;
estearatos de polioxilos 8, 40 y 50, es decir
poli(oxi-1,2-etanodiíl),
\alpha-hidro-\omega-hidroxi-;octadecanoato;
polioxil-10-oleil-éter, es decir
poli(oxi-1,2-etanodiíl),
\alpha-[(Z)-9-octadecenil-\omega-hidroxi-;
polisorbato 20, es decir sorbitán, monododecanoato,
poli(oxi-1,2-etanodiílo);
polisorbato 40, es decir sorbitán, monohexadecanoato,
poli(oxi-1,2-etanodiílo);
polisorbato 60, es decir sorbitán, monooctadecanoato,
poli(oxi-1,2-etanodiílo);
polisorbato 65, es decir sorbitán, trioctadecanoato,
poli(oxi-1,2-etanodiílo);
polisorbato 80, es decir sorbitán,
mono-9-monodecenoato,
poli(oxi-1,2-etanodiílo);
polisorbato 85, es decir sorbitán,
tri-9-octadecenoato,
poli(oxi-1,2-etanodiílo);
lauril-sulfato de sodio; monolaurato de sorbitán;
monooleato de sorbitán; monopalmitato de sorbitán; monoestearato de
sorbitán; sesquioleato de sorbitán; trioleato de sorbitán; y
triestearato de sorbitán.
Las composiciones farmacéuticas del presente
invento se pueden preparar utilizando una metodología muy directa
que es bien comprendida por un profesional con experiencia
ordinaria. Cuando las composiciones farmacéuticas del presente
invento son simples soluciones en agua y/o en otros disolventes, los
diversos componentes de la composición global son reunidos en
cualquier orden práctico, que será dictado ampliamente por
consideraciones de conveniencia. Los componentes que tienen
solubilidad reducida en agua, pero suficiente estabilidad en el
mismo disolvente conjunto con agua, pueden ser disueltos en dicho
disolvente conjunto, después de lo cual la solución en el disolvente
conjunto será añadido a la porción de agua del vehículo con lo cual
los solutos allí existentes resultarán disueltos en el agua. Para
ayudar en este proceso de dispersión/disolución, se puede emplear un
agente tensioactivo.
Cuando las composiciones farmacéuticas del
presente invento han de estar en la forma de emulsiones, los
componentes de la composición farmacéutica serán reunidos de acuerdo
con los siguientes procedimientos generales. La fase de agua,
continua, es primeramente calentada a una temperatura situada en el
intervalo de aproximadamente 60º a aproximadamente 95ºC,
preferiblemente desde alrededor de 70º hasta alrededor de 85ºC,
dependiendo la elección de la temperatura que se haya de usar de las
propiedades físicas y químicas de los componentes que constituyen la
emulsión del tipo de aceite en agua. Una vez que la fase de agua,
continua, ha alcanzado su temperatura seleccionada, los componentes
de la composición final, que se han de añadir en esta etapa, se
mezclan con el agua y se dispersan en ella mediando agitación a alta
velocidad. A continuación, la temperatura del agua es devuelta a
aproximadamente su nivel original, después de lo cual los
componentes de la composición que constituye la siguiente etapa se
añaden a la mezcla de la composición mediando agitación moderada y
se continua el mezclamiento durante un período de tiempo de
aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, con preferencia de
aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, dependiendo de los
componentes de las dos primeras etapas. Después de ello, la mezcla
de la composición se enfría de modo pasivo o activo a una
temperatura de aproximadamente 20º a aproximadamente 55ºC, para la
adición de cualesquiera componentes en las etapas remanentes,
después de lo cual se añade agua en cantidad suficiente para
alcanzar su concentración predeterminada original en la composición
global.
De acuerdo con el presente invento, las
composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una
preparación inyectable estéril, por ejemplo una suspensión acuosa u
oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de
acuerdo con técnicas conocidas en el sector tecnológico usando
apropiados agentes dispersantes o humectantes y agentes
suspendedores. La preparación inyectable estéril puede ser también
una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico, aceptable parenteralmente, por ejemplo en
forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear, se
encuentran agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de
cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites
fijos, estériles, como medio disolvente o de suspensión. Para esta
finalidad, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, inclusive
mono- o di-glicéridos sintéticos. Ciertos
ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de
glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual
que lo son ciertos aceites naturales farmacéuticamente aceptables,
tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus
versiones poli(oxietiladas). Estas soluciones o suspensiones
en aceites pueden contener también un agente diluyente o dispersante
del tipo de alcohol de cadena larga, tal como Rh, HCIX o un
alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas del presente
invento se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de
dosificación aceptable oralmente que incluye, pero no se limita a,
cápsulas, tabletas, y suspensiones o soluciones acuosas. En el caso
de tabletas para uso oral, los vehículos que se usan corrientemente
incluyen lactosa y un almidón de maíz. Los agentes lubricantes,
tales como estearato de magnesio, se añaden también típicamente.
Para una administración por vía oral en una forma de cápsula, los
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando
se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente
activo se combina con agentes emulsionantes y suspendedores. Si se
desea, se pueden añadir también ciertos agentes edulcorantes,
saboreantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones
farmacéuticas de este invento se pueden administrar en la forma de
supositorios para administración rectal. Éstos se pueden preparar
mezclando el agente con un apropiado excipiente no irritante que sea
sólido a la temperatura ambiente pero líquido a la temperatura
rectal, y por lo tanto se funda dentro del recto para poner en
libertad el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao,
cera de abejas y polietilen-glicoles.
Las composiciones farmacéuticas del presente
invento se pueden administrar también por vía tópica, especialmente
cuando la diana del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente
accesibles mediante aplicación por vía tópica, inclusive
enfermedades de los ojos, de la piel o del tracto intestinal
inferior. Las apropiadas formulaciones tópicas se preparan con
facilidad para cada una de estas zonas o cada uno de estos
órganos.
La aplicación por vía tópica para el tracto
intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de
supositorio rectal, tal como antes se ha descrito, o en una
apropiada formulación de enema. Se pueden usar también parches
transdérmicos activos por vía tópica.
Para aplicaciones por vía tópica, las
composiciones farmacéuticas se pueden formular en un apropiado
ungüento que contiene el componente activo suspendido o disuelto en
uno o más vehículos. Los vehículos para la administración por vía
tópica de los compuestos de este invento incluyen, pero no se
limitan a, un aceite mineral, un petrolato líquido, petrolato
blanco, propilen-glicol, poli(oxietileno), un
compuesto de poli(oxipropileno), una cera emulsionante y
agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden
formular en una apropiada loción o crema que contenga los
componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Los vehículos apropiados incluyen,
pero no se limitan a, un aceite mineral, monoestearato de sorbitán,
un polisorbato, una cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octil-dodecanol, alcohol bencílico
y agua.
Las composiciones farmacéuticas que se encuentran
dentro del alcance del presente invento incluyen aquéllas en las que
la cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo que
comprende un compuesto del presente invento requerido para tratar o
prevenir enfermedades, trastornos y condiciones mediados/as por, o
asociados/as con una modulación de la actividad de las PDE4,
especialmente de las PDE4D como aquí se describe, se proporciona en
una forma de dosificación apropiada para la administración por vía
sistémica. Dicha composición farmacéutica contendrá dicho
ingrediente activo en una apropiada forma líquida para suministro
por: (1) una inyección o infusión que es intraarterial,
intra- o trans-dérmica, subcutánea,
intramuscular, intraespinal, intratecal o intravenosa, en que dicho
ingrediente activo: (a) está contenido en solución como un soluto;
(b) está contenido en la fase discontinua de una emulsión o en la
fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte después de
inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones apropiados
agentes emulsionantes; o (c) está contenido en una suspensión como
un sólido suspendido en forma coloidal o de micropartículas,
conteniendo dicha suspensión apropiados agentes suspendedores; (2)
una inyección o infusión dentro de apropiados tejidos o cavidades
corporales como un depósito, en que dicha composición proporciona el
almacenamiento de dicho ingrediente activo y posteriormente una
liberación retardada, prolongada y/o controlada de dicho ingrediente
activo para la distribución por vía sistémica; (3) instilación,
inhalación o insuflación dentro de apropiados tejidos o cavidades
corporales de dicha composición farmacéutica en una forma sólida
apropiada, en que dicho ingrediente activo (a) está contenido en una
composición de implante sólido que proporciona una liberación
retardada, prolongada y/o controlada de dicho ingrediente activo;
(b) está contenido en una composición en forma de partículas que se
ha de inhalar dentro de los pulmones; o (c) está contenido en una
composición en partículas que se ha de insuflar dentro de tejidos o
cavidades corporales y adecuados/as, en que dicha composición
proporciona opcionalmente una liberación retardada, prolongada y/o
controlada de dicho ingrediente activo; o (4) ingestión de dicha
composición farmacéutica en una forma sólida o líquida apropiada
para el suministro por vía peroral de dicho ingrediente activo, en
que dicho ingrediente activo está contenido en una forma de
dosificación sólida; o (b) está contenido en una forma de
dosificación líquida.
Formas de dosificación particulares de las
composiciones farmacéuticas antes descritas, incluyen (1)
supositorios como un tipo especial de implante, que comprende bases
que son sólidas a la temperatura ambiente pero que se funden a la
temperatura corporal, liberando lentamente el ingrediente activo con
el que están impregnados dentro del tejido circundante del cuerpo,
en que el ingrediente activo resulta absorbido y transportado para
efectuar la administración por vía sistémica; (2) formas de
dosificación peroral sólidas seleccionadas entre el grupo que consta
de (a) tabletas, cápsulas, capletas, trociscos, rombos y materiales
en partículas múltiples, orales de liberación retardada; (b)
tabletas y cápsulas revestidas entéricamente, que impiden la
liberación y absorción en el estómago para facilitar el suministro a
una parte distante con respecto al estómago del paciente que está
siendo tratado; (c) tabletas, cápsulas y micropartículas orales de
liberación prolongada, que proporcionan el suministro sistémico del
ingrediente activo de una manera controlada durante un período hasta
de 24 horas; (d) tabletas de disolución rápida; (e) soluciones
encapsuladas; (f) una pasta oral; (g) una forma granular incorporada
o que se ha de incorporar en el alimento de un paciente que está
siendo sometido a tratamiento; y (h) formas de dosificación
perorales líquidas, seleccionadas entre el grupo que consta de
soluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones inversas, elixires,
extractos, tinturas y concentrados.
Las composiciones farmacéuticas situadas dentro
del alcance del presente invento incluyen aquéllas en las que la
cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo que
comprende un compuesto del presente invento requerido para tratar o
prevenir enfermedades, trastornos y condiciones mediadas por, o
asociadas con, la modulación de la actividad de las PDE4,
especialmente de la PDE4D como aquí se describe, es proporcionada en
una forma de dosificación apropiada para administración por vía
local a un paciente que está siendo sometido a tratamiento, en que
dicha composición farmacéutica comprende dicho ingrediente activo en
una apropiada forma líquida para suministrar dicho ingrediente
activo: (1) por inyección o infusión dentro de un sitio local que es
intraarterial, intraarticular, intracondrial, intracostal,
intracístico, intra- o trans-dérmico,
intrafasicular, intraligamentoso, intramedular, intramuscular,
intranasal, intraneural, intraocular, es decir por administración
oftálmica, intraosteal, intrapélvica, intrapericárdica,
intraespinal, intraesternal, intrasinovial, intratarsal o
intratecal; inclusive componentes que proporcionan una liberación
retardada, una liberación controlada y/o una liberación prolongada
de dicho ingrediente activo dentro de dicho sitio local; en que
dicho ingrediente activo está contenido: (a) en solución como un
soluto; (b) en la fase discontinua de una emulsión, o en la fase
discontinua de una emulsión inversa que se invierte después de
inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones unos apropiados
agentes emulsionantes; o (c) en una suspensión como un sólido
suspendido en forma coloidal o de micropartículas, conteniendo dicha
suspensión apropiados agentes suspendedores; o (2) por inyección o
infusión como un depósito para suministrar dicho ingrediente activo
a dicho sitio local; en que dicha composición proporciona un
almacenamiento de dicho ingrediente activo y después de ello una
liberación retardada, prolongada y/o controlada de dicho ingrediente
activo dentro de dicho sitio local, y en que dicha composición
incluye también componentes que aseguran que dicho ingrediente
activo tenga predominantemente una actividad local, con poca
actividad de acarreo sistémico; o en que dicha composición
farmacéutica contiene dicho ingrediente activo en una forma sólida
apropiada para suministrar dicho agente inhibidor: (3) por
instilación, inhalación o insuflación a dicho sitio local, en que
dicho ingrediente activo está contenido: (a) en una composición de
implante sólido que es instalada en dicho sitio local,
proporcionando dicha composición opcionalmente una liberación
retardada, prolongada y/o controlada de dicho ingrediente activo a
dicho sitio local; (b) en una composición en partículas que es
inhalada dentro de un sitio local que comprende los pulmones; o (c)
en una composición en partículas que es insuflada dentro de un sitio
local, en que dicha composición incluye componentes que asegurarán
que dicho ingrediente activo tenga predominantemente una actividad
local, con una insignificante actividad de acarreo sistémico, y
opcionalmente proporciona una liberación retardada, prolongada y/o
controlada de dicho ingrediente activo a dicho sitio local. Para uso
oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como
una suspensión reducida a tamaño de micrómetros en una solución
salina estéril isotónica, ajustada en su pH, o, preferiblemente en
forma de soluciones en una solución salina estéril isotónica,
ajustada en su pH, ya sea con o sin un agente conservante tal como
cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las
composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal
como un petrolato.
Las composiciones farmacéuticas del presente
invento se pueden administrar también mediante un aerosol o una
inhalación nasal por medio del uso de un nebulizador, un inhalador
de polvos secos o un inhalador de dosis medidas. Dichas
composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en
el sector tecnológico de la formulación farmacéutica y se puede
preparar en forma de soluciones en una solución salina, empleando
alcohol bencílico u otros apropiados conservantes, promotores de la
absorción para intensificar la biodisponibilidad, hidrocarburos
fluorados y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes
convencionales.
Como ya se ha mencionado, los ingredientes
activos de Fórmula (1.0.0) del presente invento se pueden
administrar por vía sistémica a un paciente que se ha de someter a
tratamiento como una composición farmacéutica en una forma líquida
apropiada por inyección o infusión. Existen cierto número de sitios
y sistemas de órganos en el cuerpo del paciente que permitirán que
la composición farmacéutica apropiadamente formulada, una vez que
haya sido inyectada o infundida, penetre por todo el cuerpo y por
todo el sistema de órganos del paciente que esté siendo sometido a
tratamiento. Una inyección es una única dosis de la composición
farmacéutica introducida forzadamente, usualmente mediante una
jeringa, dentro del tejido implicado. Los tipos más corrientes de
inyecciones son las intramusculares, intravenosas y subcutáneas. En
contraste con ello, una infusión es la introducción gradual de la
composición farmacéutica dentro del tejido implicado. El tipo más
corriente de infusión es la intravenosa. Otros tipos de inyección o
infusión comprenden las intraarteriales, intra- o
trans-dérmicas (inclusive las subcutáneas) o
intraespinales, especialmente intratecales. En estas composiciones
farmacéuticas líquidas, el ingrediente activo puede estar contenido
en solución como el soluto. Éste es el tipo más corriente y más
preferido de una de tales composiciones, pero requiere un
ingrediente activo en una forma de sal que tenga una solubilidad en
agua razonablemente buena. El agua (o una solución salina) es con
mucho el disolvente más preferido para dichas composiciones.
Ocasionalmente, se pueden utilizar soluciones sobresaturadas, pero
éstas plantean problemas de estabilidad que las hacen impracticables
para su uso sobre una base de cada día.
Si no es posible obtener una forma de algún
compuesto de Fórmula (1.0.0) que tenga el grado requerido de
solubilidad en agua, como puede ocurrir algunas veces, está dentro
del alcance de un profesional el recurso de preparar una emulsión,
que es una dispersión de pequeños glóbulos de un líquido, la fase
discontinua o interna, a través de un segundo líquido, la fase
continua o externa, con la que es inmiscible. Los dos líquidos se
mantienen en un estado emulsionado por el uso de emulsionantes que
son farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, sí el ingrediente
activo es un aceite insoluble en agua, puede ser administrado en una
emulsión de la que es la fase discontinua. También cuando el
ingrediente activo es insoluble en agua, pero puede ser disuelto en
un disolvente que es inmiscible con agua, se puede usar una
emulsión. Mientras que el ingrediente activo se usaría lo más
corrientemente como la fase discontinua o interna de lo que es
citado como una emulsión del tipo de aceite en agua, también se
podría utilizar como la fase discontinua o interna de una emulsión
inversa, que es citada corrientemente como una emulsión del tipo de
agua en aceite. Aquí, el ingrediente activo es soluble en agua y se
podría administrar como una simple solución acuosa. Sin embargo, las
emulsiones inversas se invierten después de su inyección o infusión
en un medio acuoso tal como la sangre y ofrecen la ventaja de
proporcionar una dispersión más rápida y eficiente del ingrediente
activo dentro de ese medio acuoso que se puede obtener usando una
solución acuosa. Las emulsiones inversas se preparan usando
apropiados agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables, que
son bien conocidos en el sector tecnológico. Cuando el ingrediente
activo tiene una limitada solubilidad en agua, también se puede
administrar como un sólido suspendido en forma coloidal o en una
forma de micropartículas en una suspensión preparada usando
apropiados agentes suspendedores farmacéuticamente aceptables. Los
sólidos suspendidos que contienen el ingrediente activo se pueden
formular también como composiciones de liberación retardada,
prolongada y/o controlada.
Mientras que la administración por vía sistémica
se llevará a cabo con la máxima frecuencia por inyección o infusión
en un líquido, existen muchas situaciones en las cuales será
ventajoso o incluso necesario suministrar el ingrediente activo como
un sólido. La administración por vía sistémica de sólidos se lleva a
cabo por instilación, inhalación o insuflación de una composición
farmacéutica en una forma sólida apropiada que contiene el
ingrediente activo. La instilación del ingrediente activo puede
implicar el recurso de instalar una composición de implante sólido
dentro de apropiados tejidos o cavidades corporales. El implante
puede comprender una matriz de materiales
bio-compatibles y bio-erosionables
en la que están dispersadas partículas de un ingrediente activo
sólido o en que, posiblemente, se atrapan glóbulos o celdillas
aisladas de un ingrediente activo líquido. Deseablemente, la matriz
será rota y absorbida completamente por el cuerpo. La composición de
la matriz se selecciona también preferiblemente para proporcionar
una liberación controlada, prolongada y/o retardada del ingrediente
activo durante prolongados períodos de tiempo, incluso hasta de
varios meses.
El término "implante" designa con la mayor
frecuencia una composición farmacéutica sólida que contiene el
ingrediente activo, mientras que el término "depósito" implica
usualmente una composición farmacéutica líquida que contiene el
ingrediente activo, que se deposita en cualesquiera apropiados
tejidos o cavidades corporales para formar un recipiente
(reservorio) o una agrupación que migra lentamente hacia los tejidos
y órganos circundantes, y finalmente resulta distribuido/a
sistémicamente. Sin embargo, estas distinciones no son siempre
mantenidas rígidamente en el sector tecnológico y,
consiguientemente, se considera que se incluyen dentro del alcance
del presente invento los implantes líquidos y los depósitos sólidos,
e incluso formas sólidas y líquidas mixtas para cada uno de ellos.
Los supositorios pueden ser considerados como un tipo de implante,
puesto que comprenden bases que son sólidas a la temperatura
ambiente pero que se funden a la temperatura del cuerpo de un
paciente, liberando con lentitud el ingrediente activo con el que
están impregnados, dentro del tejido circundante del cuerpo de un
paciente, en que el ingrediente activo resulta absorbido y
transportado para efectuar una administración por vía sistémica.
La administración por vía sistémica se puede
conseguir también por inhalación o insuflación de un polvo, es
decir, de una composición en forma de partículas que contiene el
ingrediente activo. Por ejemplo, el ingrediente activo en forma de
un polvo se puede inhalar dentro de los pulmones usando
convencionales dispositivos para convertir en aerosoles las
formulaciones en partículas. El ingrediente activo es una
formulación en partículas que también se puede administrar por
insuflación, es decir, se puede soplar o dispersar de otro modo
dentro de apropiados tejidos o cavidades corporales por simple
espolvoreo o usando dispositivos convencionales para convertir en
aerosoles las formulaciones en partículas. Estas composiciones en
partículas se pueden formular también para proporcionar una
liberación retardada, prolongada y/o controlada del ingrediente
activo de acuerdo con principios bien comprendidos y materiales
conocidos.
Otros medios de administración por vía sistémica,
que pueden utilizar los ingredientes activos del presente invento en
forma ya sea líquida o sólida incluyen las rutas transdérmica,
intranasal y oftálmica. En particular, los parches transdérmicos
preparados de acuerdo con una tecnología bien conocida de suministro
de fármacos, se pueden preparar y aplicar a la piel de un paciente
que ha de ser sometido a tratamiento, después de lo cual el agente
activo, por razón de sus características formuladas de solubilidad,
migra a través de la epidermis y dentro de las capas dérmicas de la
piel de un paciente, en donde es recogido como una parte de la
circulación general del paciente, proporcionando a fin de cuentas
una distribución por vía sistémica del ingrediente activo durante un
deseado período de tiempo prolongado. También se incluyen implantes
que son colocados por debajo de la capa epidérmica de la piel, es
decir entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que
está siendo sometido a tratamiento. Dicho implante se formulará de
acuerdo con principios y materiales bien conocidos que se utilizan
corrientemente en esta tecnología de suministro, y se pueden
preparar de una manera tal que se proporcione una liberación
controlada, prolongada y/o retardada del ingrediente activo dentro
de la circulación sistémica del paciente. Dichos implantes
subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de
instalación y la misma eficiencia de suministro que los parches
transdérmicos, pero sin la limitación de estar sujetos a
degradación, deterioro o eliminación accidental como una
consecuencia de estar expuestos sobre la capa superior de la piel de
un paciente.
En la descripción anterior de composiciones
farmacéuticas que contienen un ingrediente activo de Fórmula
(1.0.0), las expresiones equivalentes: "administración",
"administración de", "administrar" y "administrar
una", se han usado con respecto a dichas composiciones
farmacéuticas. Tal como se emplean de este modo, se pretende que
estas expresiones signifiquen proporcionar a un paciente que
necesite de un tratamiento una composición farmacéutica del presente
invento por cualquiera de las rutas de administración aquí
descritas, en que el ingrediente activo es un compuesto de Fórmula
(1.0.0) o un profármaco, derivado o metabolito del mismo, que es
útil para tratar una enfermedad, un trastorno o una condición que es
mediada/o por o está asociada/o con la modulación de la actividad de
las PDE4, especialmente de las PDE4D en dicho paciente.
Correspondientemente, se incluye dentro del alcance del presente
invento cualquier otro compuesto que, después de su administración a
un paciente, sea capaz de proporcionar directa o indirectamente un
compuesto de Fórmula (1.0.0). Dichos compuestos son reconocidos como
profármacos y están disponibles cierto número de procedimientos
consagrados para preparar dichas formas de profármacos de los
compuestos de Fórmula (1.0.0).
El régimen de dosificación y de dosis de los
compuestos de Fórmula (1.0.0) eficaces para tratar o prevenir una
enfermedad, un trastorno o una condición mediada/o por o asociada/o
con la modulación de la actividad de las PDE4, especialmente de la
PDE4D, dependerán de una diversidad de factores, tales como la
naturaleza del agente inhibidor, el tamaño del paciente, la meta del
tratamiento, la naturaleza de la patología que se ha de someter a
tratamiento, la composición farmacéutica específica usada, y las
observaciones y conclusiones del médico que esté realizando el
tratamiento.
Por ejemplo, cuando la forma de dosificación es
oral, p.ej., una tableta o cápsula, los apropiados niveles de
dosificación de los compuestos de Fórmula (1.0.0) estarán entre
aproximadamente 0,1 \mug/kg y aproximadamente 50,0 mg/kg de peso
corporal por día, con preferencia entre aproximadamente 5,0
\mug/kg y aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal por día, con
mayor preferencia entre aproximadamente 10,0 \mug/kg y
aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal por día, y con la mayor
preferencia entre aproximadamente 20,0 \mug/kg y aproximadamente
0,5 mg/kg de peso corporal por día del ingrediente activo.
Cuando la forma de dosificación es administrada
por vía tópica a los bronquios y pulmones, p.ej., por medio de un
inhalador o nebulizador de polvos, los niveles apropiados de
dosificación de los compuestos de Fórmula (1.0.0) estarán entre
aproximadamente 0,001 \mug/kg y aproximadamente 10,0 mg/kg de peso
corporal por día, con preferencia entre aproximadamente 0,5
\mug/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día, con
mayor preferencia entre aproximadamente 1,0 \mug/kg y
aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal por día, y con la máxima
preferencia entre aproximadamente 2,0 \mug/kg y aproximadamente
0,05 mg/kg de peso corporal por día del ingrediente activo.
Usando pesos corporales representativos de 10 kg
y 100 kg con el fin de ilustrar la gama de dosificaciones tópicas
convertidas en aerosoles diariamente, que se pueden usar como antes
se ha descrito, los apropiados niveles de dosificación de los
compuestos de Fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 1,0
- 10,0 \mug y 500,0 -
5.000,0 mg por día, con preferencia entre aproximadamente 5,0
- 50,0 \mug y 5,0 -
50,0 mg por día, con mayor preferencia entre aproximadamente 100,0
- 1.000,0 \mug y 10,0
- 100,0 mg por día, y con la mayor preferencia
entre aproximadamente 200,0 - 2.000,0 \mug y
aproximadamente 5,0 - 50,0 mg por día del
ingrediente activo que comprende un compuesto de Fórmula (1.0.0).
Estos intervalos de cantidades de dosificación representan
cantidades de dosificación totales del ingrediente activo por día
para un paciente dado. El número de veces por día en que se
administra una dosis dependerá de factores farmacológicos y
farmacocinéticos tales como la semivida del ingrediente activo, que
refleja su régimen de catabolismo y aclaramiento, así como los
niveles mínimos y óptimos en plasma sanguíneo u otros fluidos
corporales de dicho ingrediente activo, que se alcanzan en el
paciente y que se requieren para obtener una eficacia
terapéutica.
Otros numerosos factores deben también ser
considerados para decidir el número de dosis por día y la cantidad
de ingrediente activo por dosis que se administrará. No es el menos
importante de dichos otros factores la respuesta individual del
paciente que está siendo sometido a tratamiento. Por lo tanto, por
ejemplo, cuando el ingrediente activo se usa para tratar o prevenir
el asma, y se administra por vía tópica a través de una inhalación
de aerosol dentro de los pulmones, se administrarán cada día de una
a cuatro dosis que consisten en actuaciones de un dispositivo
dispensador, es decir, "bocanadas" de un inhalador, conteniendo
cada dosis desde aproximadamente 50,0 \mug hasta aproximadamente
10,0 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de Formula (1.0.0) se pueden
administrar en una formulación de liberación controlada tal como una
formulación de liberación lenta o de liberación rápida (inmediata).
Dichas formulaciones de liberación controlada de los compuestos de
Fórmula (1.0.0) se pueden preparar usando métodos bien conocidos por
los expertos en el sector tecnológico. Por ejemplo, se puede
preparar la formulación de un producto terapéutico que tiene hasta
tres o incluso cuatro formas de dosificación con diferentes perfiles
de liberación. Con respecto al componente de liberación inmediata,
en una realización, el componente forma de dosificación de
liberación inmediata proporciona de aproximadamente 20% a
aproximadamente 50% de la dosificación total del agente terapéutico
que se ha de suministrar por el producto. Con respecto al componente
de liberación retardada, el tiempo de liberación se puede controlar
por medio de la concentración del agente terapéutico en el
revestimiento y/o el espesor del revestimiento. Estas formas de
dosificación remanentes suministran el resto del agente terapéutico.
Sí se usa más de una forma de dosificación de liberación retardada,
cada una de las formas de dosificación de liberación retardada puede
proporcionar cantidades aproximadamente iguales de agente
terapéutico, pero éstas se pueden formular también para proporcionar
cantidades diferentes. Cada una de las formas de dosificación puede
contener el mismo agente terapéutico, pero cada una de las formas de
dosificación puede contener también más de un agente terapéutico, o
un agente terapéutico diferente.
La porción de liberación inmediata de la
formulación de liberación controlada puede ser una mezcla de
ingredientes que se descomponga con rapidez después de la
administración, para liberar el agente terapéutico. Ésta puede
adoptar la forma o bien de un comprimido o gránulo discreto que se
incorpora y mezcla con, o se comprime con, los otros componentes de
la formulación. Los materiales para el componente de liberación
inmediata incluyen, p.ej., celulosa microcristalina, almidón de
maíz, almidón previamente gelatinizado, almidón de patata, almidón
de arroz, carboximetil-almidón de sodio,
hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa,
hidroxietil-celulosa, etil-celulosa,
quitosana, hidroxi-quitosana, quitosana
hidroximetilado, quitosana reticulado,
hidroximetil-quitosana reticulado, maltodextrina,
manitol, sorbitol, dextrosa, maltosa, fructosa, glucosa, levulosa,
sacarosa, poli(vinil-pirrolidona) (PVP),
derivados de ácido acrílico, p.ej., Carbopol y Eudragit,
polietilen-glicoles, p.ej. los PEG's de bajo peso
molecular PEG2.000-10.000, y los PEG's de alto peso
molecular, p.ej., Polyox, con unos pesos moleculares situados por
encima de 20.000 dalton. Estos materiales estarán presentes
usualmente en el intervalo de 1,0 a 60% (p/p = peso/peso).
Puede ser deseable tener otros ingredientes en la
formulación de liberación controlada como una ayuda en la disolución
del agente terapéutico, o en la descomposición de algún otro
componente después de ingestión o administración. Dichos
ingredientes incluyen agentes tensioactivos, p.ej.,
lauril-sulfato de sodio, monoglicerato de sodio,
monooleato de sorbitán, monooleato de sorbitán,
poli(oxietilen)-monooleato de sorbitán,
monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monobutirado de
glicerilo, un agente tensioactivo no iónico, p.ej., tomado de
Pluronic, u otros materiales con propiedades de actividad
superficial. Todos estos ingredientes se pueden usar en combinación
y usualmente estarán presentes en el intervalo de
0,05-15% (p/p).
Un componente de liberación retardada, no
sensible al pH, de las formulaciones de liberación controlada que se
usan en el presente invento, puede tener los mismos ingredientes que
el componente de liberación inmediata que antes se ha descrito, pero
con polímeros adicionales integrados en la composición, o aplicados
como revestimientos sobre el comprimido o gránulo que se forma. Los
materiales usados para obtener un retraso en la liberación,
apropiados para este componente, son, p.ej.
polietilen-glicol (PEG) con un peso molecular por
encima de 4.000 dalton, p.ej., Carbowax y Polyox, ceras, p.ej., cera
blanca o cera de abejas, parafina, derivados de ácido acrílico,
p.ej., Eudragit, propilen-glicol y
etil-celulosa. Típicamente, estos materiales están
presentes en el intervalo de 0,5-25% (p/p) de este
componente.
Un componente sensible al pH, es decir, de
liberación entérica de las formulaciones de liberación controlada,
usadas en el presente invento, puede tener los mismos ingredientes
que el componente de liberación inmediata que antes se ha descrito,
pero con polímeros adicionales integrados en la composición, o
aplicados como revestimiento sobre el comprimido o gránulo que se
forma. La clase de materiales que son útiles para esta finalidad son
acetato-ftalato de celulosa, Eudragit L, y otras
sales ftalatos de derivados de celulosa, que pueden estar presentes
en concentraciones de 4-20% (p/p).
Un componente de liberación prolongada de las
formulaciones de liberación controlada, usadas en el presente
invento, puede tener los mismos ingredientes que el componente de
liberación inmediata que antes se ha descrito, pero con polímeros
adicionales integrados en la composición, o aplicados como
revestimientos sobre el comprimido o gránulo que se forma. La clase
de materiales útiles para esta finalidad son
etil-celulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa,
hidroxietil-celulosa,
carboximetil-celulosa,
metil-celulosa, nitro-celulosa,
Eudragit R y Eudragit RL, Carbopol y
polietilen-glicoles con pesos moleculares por encima
de 8.000 dalton, que pueden estar presentes en concentraciones de
4-20% (p/p).
Las unidades en forma de partículas que forman la
base para las formulaciones de liberación controlada usadas en el
presente invento pueden estar en la forma de comprimidos o gránulos
discretos o partículas contenidos/as en una cápsula, o en la forma
de partículas embebidas en una tableta o suspendidas en una
suspensión líquida. La formulación de liberación controlada se puede
administrar, p.ej., por una ruta sublingual, transmucosal,
transdérmica o parenteral, y preferiblemente se administra por vía
oral.
En una realización particular de la formulación
de liberación controlada usada en el presente invento, la
formulación de un compuesto de Fórmula (1.0.0) se basa
preferiblemente en comprimidos activos que tienen un núcleo que
forma un componente inerte que puede comprender núcleos de siembra
de azúcar non-pareil (esferas de azúcar, USP
XXII) que tienen un tamaño medio de mallas 14 a 35. El componente
inerte que forma el núcleo es revestido con una formulación que
comprende un compuesto de Fórmula (1.0.0) e
hidroxipropil-metil-celulosa. Una
suficiente cantidad del revestimiento se aplica para proporcionar la
deseada dosificación de un compuesto de Fórmula (1.0.0), es decir
con preferencia entre aproximadamente 5,0 \mug/kg y
aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal por día.
Para formar un comprimido designado por A, el
comprimido activo es revestido seguidamente con un revestimiento de
cierre hermético que puede comprender una mezcla de
hidroxipropil-metil-celulosa y
polietilen-glicol. El
polietilen-glicol puede tener un peso molecular
medio numérico comprendido entre 200 y 2.000. Generalmente, se puede
aplicar una relación de 2:1 a 6:1 de la
hidroxipropil-metil-celulosa al
polietilen-glicol en forma de una solución al 3
hasta 7% en peso en un disolvente tal como etanol, alcohol
isopropílico, agua y sus mezclas. El revestimiento de cierre
hermético es luego revestido con un revestimiento modificador de la
liberación que comprende una mezcla de una resina acrílica que es
soluble en medios de carácter ácido, y un polímero insoluble en
agua, p.ej. un polímero celulósico tal como
etil-celulosa o acetato de celulosa, en una relación
en peso de aproximadamente 1:4, respectivamente. Dicho revestimiento
modificador de la liberación se aplica a partir de una solución al 3
hasta 7% en peso de alcohol isopropílico, etanol, acetona o mezclas
de estos compuestos. Una resina acrílica útil que es soluble en
medios ácidos es la Eudragit E que consiste en un copolímero
catiónico de metacrilato de dimetilamino-etilo y
ésteres neutros de ácido metacrílico que tienen un peso molecular
medio ponderado de 150.000.
Para formar un comprimido designado por B, el
comprimido A es revestido con un primer revestimiento de
hidroxipropil-metil-celulosa,
después de lo cual se aplica un revestimiento entérico, donde el
polímero de revestimiento entérico es goma laca, copolímeros de
ácido metacrílico (Eudragit S ó L), acetato-ftalato
de celulosa, ftalato de
hidroxipropil-metil-celulosa,
acetato-succinato de
hidroxipropil-metil-celulosa,
trimelitato-acetato de celulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), o mezclas de
ellos, particularmente acetato-ftalato de celulosa.
El espesor del revestimiento se selecciona para proporcionar el
deseado régimen de liberación, que depende del espesor de los
constituyentes del revestimiento.
Se pueden utilizar ayudas de revestimiento
auxiliares, p.ej. 1-5% en peso basado en el
componente de núcleo activo y en el peso total del revestimiento
final, de un plastificante tal como acetil-citrato
de tributilo, triacetina, un monoglicérido acetilado, aceite de
colza, aceite de oliva, aceite de sésamo,
acetil-citrato de trietilo,
glicerol-sorbitol, oxalato de dietilo, maleato de
dietilo, fumarato de dietilo, succinato de dibutilo, malonato de
dietilo, ftalato de dioctilo, sebacato de dibutilo, citrato de
trietilo, citrato de tributilo, tributirato de glicerol,
polietilen-glicol (con un peso molecular de 380 a
420), propilen-glicol y mezclas de ellos, en
combinación con uno o más agentes antiadherentes, p.ej., un
estearato de metal alcalino-térreo tal como
estearato de magnesio o estearato de calcio, o talco.
Los núcleos se forman proyectando los núcleos de
semillas non-pareil con una suspensión acuosa
o no acuosa que contiene un compuesto de Fórmula (1.0.0) e
hidroxipropil-metil-celulosa. El
medio para suspensión puede comprender cualquier disolvente con baja
viscosidad, p.ej. alcohol isopropílico, etanol, agua o mezclas de
ellos. Se prefiere secar cada uno de los revestimientos antes de
aplicar un segundo revestimiento. Los comprimidos A y los
comprimidos B se mezclan conjuntamente para obtener un producto
acabado que tiene el siguiente perfil de liberación in vitro:
de 50 a 80% en peso liberado después de 2 horas en SGF (pH 1,5); de
70 a 95% en peso liberado después de 4 horas en SGF (pH 1,5), y no
menos de 80% en peso liberado después de 6 horas en SGF (pH 1,5);
tal como se determina en un aparato USPXXII del Tipo 2, a 37ºC y 50
rpm.
Los comprimidos o gránulos se pueden colocar
dentro de una cápsula de gelatina o se pueden convertir en tabletas
añadiendo primeramente de 25 a 40% en peso de un excipiente sólido
para tabletas, farmacéuticamente aceptable, p.ej. lactosa, dextrosa,
manitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, caolín,
sacarosa en polvo o sus mezclas, que formarán una mezcla compresible
con los comprimidos A y B, preferiblemente sin triturar a los
comprimidos A o B y opcionalmente una cantidad eficaz de un agente
desintegrante de tabletas, p.ej., crospovidona, croscarmellosa de
sodio, almidón seco o almidón-glicolato de sodio, y
un lubricante.
En otra realización de una formulación de
liberación controlada que se usa en el presente invento, se preparan
microesferas de poli(alcohol vinílico) (PVA) reticulado que
contienen un compuesto de Fórmula (1.0.0) a partir de una solución
acuosa de PVA que contiene diversas concentraciones de
glutaraldehído dispersado en forma de gotitas en una parafina
líquida, usando un agente de encolamiento apropiado. La reticulación
de las gotitas de PVA con glutaraldehído es inducida por un
catalizador de carácter ácido, HCl, que se produce por la adición de
pequeñas cantidades de cloruro de benzoílo al medio para dispersión.
Se preparan microesferas que contienen un compuesto de Fórmula
(1.0.0) llevando a cabo la reacción de reticulación en la presencia
de dicho compuesto de Fórmula (1.0.0). En otra realización, se
preparan microesferas de policarbonato cargadas con un compuesto de
Fórmula (1.0.0) mediante una técnica de evaporación del disolvente
que da como resultado un alto grado de carga con fármaco de >
50%.
Una realización adicional de las formulaciones de
liberación controlada, destinadas a usarse en el presente invento,
comprende tabletas de liberación controlada que tienen una fase
interna que contiene un fármaco y una fase externa que comprende un
polímero de polietilen-glicol (PEG) que tiene un
peso molecular medio ponderado de 3.000-10.000. Un
compuesto de Fórmula (1.0.0) en forma cristalina se carga dentro de
una bandeja para revestir y se reviste por proyección con una
suspensión que contiene Eudragit L30D,
acetil-citrato de trietilo, talco y agua a
54-60ºC, hasta que se formen los cristales
revestidos de dicho compuesto de Fórmula (1.0.0). Los cristales
revestidos se mezclan con una igual cantidad de PEG (peso molecular
medio 3.350) a 50ºC para formar una mezcla fundida que se conforma
como tabletas.
Otra realización de forma de dosificación sólida
para vía oral de liberación prolongada, destinada a usarse en el
presente invento, comprende una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula (1.0.0) que tiene una solubilidad de menos que
aproximadamente 10 g/l; y un excipiente de liberación prolongada que
comprende un agente de gelificación, un diluyente farmacéutico
inerte, y una cantidad eficaz de un agente reticulante catiónico
farmacéuticamente aceptable. La relación del compuesto de Fórmula
(1.0.0) al agente de gelificación es con preferencia de
aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:8, y la tableta resultante
proporciona un nivel en sangre terapéuticamente efectivo del
compuesto de Fórmula (1.0.0) durante al menos aproximadamente 12
horas, y en realizaciones preferidas, durante alrededor de 24 horas.
Preferiblemente, dicho agente de gelificación es una goma de
hetero-polisacárido y una goma de
homo-polisacárido capaz de reticular a dicha goma de
hetero-polisacárido cuando es expuesta a un fluido
medioambiental, y dicho diluyente farmacéutico inerte es granulado
con una solución o una dispersión de un material hidrófobo en una
cantidad eficaz para hacer más lenta la hidratación del agente de
gelificación sin romper a la matriz hidrófila. La combinación de
goma de xantano con goma de algarrobo es un agente de gelificación
preferido.
El agente de reticulación catiónico puede
consistir en cationes de metales monovalentes o multivalentes. Las
sales preferidas son las sales inorgánicas, que incluyen diversos
sulfatos, cloruros, boratos, bromuros, citratos, acetatos, lactatos
de metales alcalinos y/o metales alcalino-térreos,
etc. Las sales preferidas son sulfato de calcio y cloruro de sodio.
El agente catiónico de reticulación es añadido en una cantidad
eficaz para obtener un aumento deseado en la concentración del gel,
típicamente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente
20% en peso del excipiente para liberación prolongada.
El polímero hidrófobo está seleccionado entre una
alquil-celulosa tal como
etil-celulosa, otros materiales celulósicos
hidrófobos, polímeros o copolímeros derivados de ésteres de ácido
acrílico o metacrílico, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y
metacrílico, zeína, ceras, goma laca y aceites vegetales
hidrogenados. Alquil-celulosas comercialmente
disponibles son Aquacoat, una dispersión acuosa de
etil-celulosa disponible de FMC, y Surelease, una
dispersión acuosa de etil-celulosa disponible de
Colorcon); y los polímeros acrílicos incluyen Eudragit® RS y RL, que
son copolímeros de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico que
tienen un bajo contenido, p.ej., de 1:20 ó 1:40, de compuestos de
amonio cuaternario.
Es importante incluir una cantidad eficaz de un
agente humectante en la formulación de liberación controlada que
antes se describe con el fin de aumentar la biodisponibilidad de
compuestos de Fórmula (1.0.0) con mala solubilidad. El agente
humectante se puede añadir, p.ej., proyectando el granulado mientras
que se está mezclando. Los agentes humectantes apropiados incluyen
polietilen-glicoles como ésteres o éteres, p.ej.,
aceite de ricino polietoxilado, aceite de ricino hidrogenado
polioxietilado, un ácido graso polietoxilado procedente de aceite de
ricino, o un ácido graso polietoxilado procedente de aceite de
ricino hidrogenado. Agentes humectantes comercialmente disponibles
son Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 estearato, Emerest 2675, Lipal 395
y PEG 3350.
Después de ello, un técnico formulador sólo
necesita mezclar el compuesto deseado de Fórmula (1.0.0) y un agente
lubricante opcional con el excipiente y luego comprimir la mezcla
para formar tabletas de liberación lenta. El excipiente puede
comprender una mezcla física de las gomas junto con un excipiente
soluble tal como sacarosa, lactosa o dextrosa compresible, aunque se
prefiere granular o aglomerar las gomas con sacarosa, lactosa,
dextrosa pura, es decir cristalina, para formar un excipiente. La
forma de granulado tiene ciertas ventajas, que incluyen el hecho de
que puede ser optimizada en cuanto a fluidez y compresibilidad;
puede ser comprimido como tabletas, formulado en una cápsula,
extrudido y esferonizado con un medicamento activo formar gránulos
comprimidos, etc.
Los excipientes farmacéuticos preparados de
acuerdo con el presente invento se pueden preparar de acuerdo con
cualquier técnica de aglomeración para proporcionar un apropiado
producto excipiente. En técnicas de granulación en húmedo, las
cantidades deseadas de la goma de
hetero-polisacárido, la goma de
homo-polisacárido, y el diluyente inerte se mezclan
conjuntamente y después de ello se añade un agente humectante tal
como agua, propilen-glicol, glicerol, alcohol u otro
similar para preparar una masa humedecida. Seguidamente, la masa
humedecida es secada. La masa secada es luego molida con un equipo
convencional para formar gránulos.
En todavía otras realizaciones de las
formulaciones de liberación controlada usadas en el presente
invento, un compuesto de Fórmula (1.0.0) que tienen una mala
solubilidad en agua forma una dispersión sólida de un polímero
poloxámero hidrófilo, siendo mezclada dicha dispersión con una
hidroxipropil-metil-celulosa
hinchable con agua, de la que una solución al 2% tiene una
viscosidad en el intervalo de 100-100.000
centipoises, para formar una matriz de hidrogel, y uno o más
ingredientes para compresión de tabletas a fin de formar un núcleo
de tabletas, siendo eficaz dicho núcleo de tabletas, como tal o
después de revestimiento del núcleo con un revestimiento polimérico,
para conseguir niveles terapéuticos de dicho compuesto de Fórmula
(1.0.0) durante prolongados períodos de tiempo después de una
administración por vía oral.
Se puede incluir un componente tensioactivo, que
es un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico,
seleccionado entre lauril-sulfato de sodio, un
carboxilato de sodio, un alquil-sulfato, un éster de
polietilen-glicol, un éter de polietileno, un éster
de sorbitán, un éster de sorbitán etoxilado, un haluro de
alquil-trimetil-amonio, y una mezcla
de ellos. La dispersión sólida puede incluir también un componente
ácido seleccionado entre ácido adípico, ácido ascórbico, ácido
cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico y ácido
tartárico. Además, la dispersión sólida puede incluir un componente
de base seleccionado entre carbonato de calcio, hidróxido de calcio,
hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio,
citrato de sodio e hidróxido de sodio.
Los polioles poloxameros son una serie de
copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno
estrechamente relacionados y, más especialmente, los polioles
poloxámeros son copolímeros de bloques de
\alpha-hidro-\omega-hidroxi-poli(oxietileno)poli(oxipropileno)-poli(oxietileno),
conocidos más generalmente como copolímeros de
etilen-propilen-glicol o copolímeros
de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno).
Los poloxámeros preferidos son los que contienen entre 60% y 90%,
más especialmente entre 70% y 80%, en peso de la porción de
poli(oxietileno). El segmento de poli(oxietileno) es
hidrófilo mientras que el segmento de poli(oxipropileno) es
hidrófobo. Los poloxámeros difieren solamente en las cantidades
relativas de óxido de propileno y óxido de etileno que se añaden
durante la producción. Los polioles poloxamer (poloxámeros) son
conocidos por los nombres comerciales Lutrol, Monolan y Pluronic.
Los compuestos mal solubles de Fórmula (1.0.0) son fácilmente
dispersables en la forma fundida de los poloxámeros, y cuando se
enfrían, la mezcla del compuesto de Fórmula (1.0.0), uno o varios
agente(s) auxiliar(es), si está(n)
presen-
te(s), y un poloxámero forma un sólido duro y seco que puede ser triturado o molido con facilidad.
te(s), y un poloxámero forma un sólido duro y seco que puede ser triturado o molido con facilidad.
La forma de dosificación oral sólida de la
realización antes mencionada puede estar en la forma de una cápsula
o de una tableta. La tableta consta de un núcleo de tableta definido
por una dispersión sólida como ya se ha descrito, dispersada en una
matriz de hidrogel. La dispersión sólida es comprimida en una forma
de dosificación que contiene un polímero o una mezcla de polímeros,
que cuando estén húmedos se hincharán para formar un hidrogel. El
régimen de liberación de un compuesto de Fórmula (1.0.0) a partir de
esta forma de dosificación se controla tanto por difusión a partir
de la masa hinchada para tabletas como por erosión de la superficie
de las tabletas a lo largo del tiempo. El régimen de liberación de
un compuesto de Fórmula (1.0.0) se puede controlar tanto por medio
de la cantidad de polímero por tableta y mediante las viscosidades
inherentes de los polímeros usados. Un preferido polímero hinchable
con agua es
hidroxipropil-metil-celulosa
(HPMC).
La dispersión sólida está en la forma de un
núcleo de tabletas de liberación instantánea, que está adaptado para
compresión directa, seguida por revestimiento con la membrana que
controla el régimen. Una consideración principal con dicha
formulación es la selección de apropiados ingredientes de tabletas
para conferir el efecto deseado mientras que se comprime con
facilidad; correspondientemente, la dispersión sólida se mezcla de
manera apropiada, con excipientes clásicos para tabletas, tales como
una base de compresión clásica. Un azúcar compresible, un agente
solubilizante y un agente lubricante. En este tipo de forma de
dosificación, la liberación de un compuesto de Fórmula (1.0.0) se
controla por medio de un mecanismo de difusión.
Con el fin de obtener el deseado perfil de
liberación, apropiado para la administración en una vez por día, la
membrana que controla el régimen contendrá apropiadamente una
proporción mayoritaria de un polímero insoluble en agua formador de
película farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente una proporción
minoritaria de un polímero soluble en agua, formador de película
farmacéuticamente aceptable. Los polímeros solubles en agua incluyen
polímeros que son libremente permeables para el agua, mientras que
los polímeros insolubles en agua incluyen polímeros que son
ligeramente permeables al agua. Preferiblemente, el polímero soluble
en agua existente en la membrana, si está presente, se selecciona
entre poli(alcohol vinílico),
poli(vinil-pirrolidona),
metil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metil-celulosa, agar,
carragenano, xantano, polietilen-glicol, y sus
mezclas. Se puede usar la incorporación de diversos agentes
hidrófilos en el revestimiento polimérico de manera tal que se
formen canales en dicho revestimiento, y en general conduce a un
régimen de liberación más lineal. Dichos agentes hidrófilos incluyen
ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, citrato de sodio,
bicarbonato de sodio, fumarato de sodio, carbonato de sodio,
monosacáridos y disacáridos. Un monosacárido especialmente apropiado
es glucosa. Alternativamente, el polímero soluble en agua existente
en la membrana se puede reemplazar por un material polimérico que es
permeable libremente para el ingrediente activo y el agua, y
comprende un copolímero de ésteres de los ácidos acrílico y
metacrílico. Un polímero apropiado, que es libremente permeable para
varios compuestos mal solubles de Fórmula (1.0.0) y para el agua, es
el que se vende como Eudragit RL.
Otros polímeros solubles en agua formadores de
película farmacéuticamente aceptables, que se pueden usar, incluyen
un acilato de celulosa, un diacilato de celulosa, un triacilato de
celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de
celulosa, acetato de beta-glicano,
dimetil-acetato de acetaldehído,
acetato-etil-carbamato de celulosa,
una poliamida, un poliuretano, un poliestireno sulfonado,
acetato-ftalato de celulosa,
acetato-metil-carbamato de celulosa,
acetato-succinato de celulosa,
acetato-dimetilamino-acetato de
celulosa, acetato-cloroacetato de celulosa,
dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de
celulosa, dipentanoato de celulosa, acetato-valerato
de celulosa,
acetato-p-toluenosulfonato de
celulosa, acetato-butirato de celulosa, y otros
polímeros semi-permeables tales como los que se
describen en la patente de los EE.UU. Nº 4.285.987, y polímeros
selectivamente permeables formados por la
co-precipitación de un policatión y un polianión,
como se describe en las patentes de los EE.UU. N^{os} 3.173.876;
3.276.586; 3.541.005; 3.541.006 y 3.546.142.
El polímero insoluble en agua se selecciona
preferiblemente entre etil-celulosa, acetato de
celulosa, propionato de celulosa (de peso molecular bajo, intermedio
o alto), acetato-propionato de celulosa,
acetato-butirato de celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, triacetato de celulosa,
poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de
etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato
de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo),
poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de
laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato
de metilo), poli(acrilato de isopropilo),
poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de
octadecilo), poli(etileno), poli(etileno) de baja
densidad, poli(etileno) de alta densidad,
poli(propileno), poli(óxido de etileno),
poli(tereftalato de etileno),
poli(vinil-isobutil-éter),
poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo),
poliuretano y sus mezclas. El polímero insoluble en agua de la
membrana puede comprender también polímeros o resinas que se
presentan en la naturaleza, p.ej. goma laca, quitosana, goma de
enebro o junípero, una cera o una sustancia similar a una cera,
zeína, aceites vegetales hidrogenados, o una de sus mezclas.
El polímero insoluble en agua existente en la
membrana se puede reemplazar también por un material polimérico, que
es ligeramente permeable para el ingrediente activo y el agua, y
comprende un copolímero de ésteres de ácido acrílico y metacrílico,
p.ej., un polímero vendido como Eudragit RS o un polímero cuya
permeabilidad es dependiente del pH y se vende como Eudragit L,
Eudragit S o Eudragit E. Se prefiere el Eudragit S. Los polímeros
Eudragit son sustancias de barnices poliméricos, basadas en
acrilatos y/o metacrilatos. Los Eudragit RL y Eudragit RS son
resinas acrílicas que comprenden copolímeros de ésteres de los
ácidos acrílico y metacrílico con un bajo contenido en grupos de
amonio cuaternario, que están presentes en forma de sales y dan
lugar a la permeabilidad de las películas de barniz. El Eudragit es
libremente permeable y el Eudragit RS es ligeramente permeable,
ambos independientemente del pH. El Eudragit S es un polímero
aniónico sintetizado a partir de ácido metacrílico y el éster
metílico de ácido metacrílico, que es insoluble en ácidos y en agua
pura, pero se vuelve soluble en un medio desde neutro a débilmente
alcalino formando sales con álcalis. La permeabilidad del Eudragit S
es dependiente del pH, puesto que por encima de un pH de 6,0, el
polímero se vuelve crecientemente permeable.
La solución/suspensión para revestimiento del
material polimérico comprende uno o más polímeros disueltos o
suspendidos en un apropiado disolvente o en una apropiada mezcla de
disolventes. La concentración del material polimérico en la
solución/ suspensión de revestimiento se determina por la viscosidad
de la solución/suspensión final. La adición de un agente
plastificante a la solución/suspensión polimérica puede ser
necesaria, dependiendo de la formulación, con el fin de mejorar la
elasticidad y la estabilidad de la película polimérica y evitar
cambios en la permeabilidad del polímero durante un almacenamiento
prolongado. Dichos cambios pueden afectar al régimen de liberación
de un compuesto de Fórmula (1.0.0). Agentes plastificantes
apropiados incluyen polietilen-glicol,
propilen-glicol, glicerol, triacetina, ftalato de
dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de
dibutilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo,
acetil-citrato de trietilo, aceite de ricino y
porcentajes variables de monoglicéridos acetilados.
Puesto que la etil-celulosa, que
es un material polimérico hidrófobo preferido, tiene una alta
temperatura de transición vítrea y no forma películas flexibles en
condiciones normales de revestimiento, es necesario plastificar la
etil-celulosa antes de usarla como un material para
revestimiento. La plastificación de la etil-celulosa
se puede conseguir o bien por la denominada "plastificación
interna" o bien por la "plastificación externa". La
idoneidad de un plastificante depende de su afinidad o poder
solvatante para el polímero y de su eficacia para interferir con
fijaciones de polímero con polímero. Dicha actividad confiere la
deseada flexibilidad aliviando la rigidez molecular. Generalmente,
la cantidad del plastificante incluido en una solución para
revestimiento está basada en la concentración del agente formador de
película, p.ej., con la mayor frecuencia de aproximadamente 1 a
aproximadamente 50 por ciento en peso del agente formador de
película. La concentración del plastificante, sin embargo, puede
solamente ser determinada apropiadamente después de una
experimentación cuidadosa con la solución particular de
revestimiento y el método particular de aplicación. Lo más
preferiblemente, se incluye alrededor de 20% de un plastificante en
la dispersión acuosa de un polímero acrílico.
Un parámetro importante en la determinación de un
plastificante apropiado para un polímero está relacionado con la
temperatura de transición vítrea (Tg) del polímero. La temperatura
de transición vítrea está relacionada con la temperatura o el
intervalo de temperaturas en el que hay un cambio fundamental en las
propiedades físicas del polímero. Este cambio no refleja un cambio
de estado, sino más bien un cambio en la movilidad macromolecular
del polímero. Por debajo de la Tg, la movilidad de la cadena del
polímero es gravemente restringida. Por lo tanto, para un polímero
dado, si su Tg está por encima de la temperatura ambiente, el
polímero se comportará como un material vítreo, siendo duro, no
plegable y más bien frágil, propiedades que son demasiado
restrictivas en el revestimiento con películas puesto que la forma
de dosificación revestida puede ser sometida a una cierta cantidad
de tensión externa. La incorporación de apropiados plastificantes en
la matriz del polímero reduce efectivamente la Tg, de manera tal que
en condiciones del ambiente las películas son más blandas, más
plegables y con frecuencia más duras y por lo tanto mejor capaces de
resistir tensiones mecánicas.
Otros aspectos de plastificantes apropiados
incluyen la capacidad del plastificante para actuar como un buen
"agente de hinchamiento" para la etil-celulosa
y el perfil de solubilidad de la película de polímero en agua.
Ejemplos de apropiados plastificantes para la
etil-celulosa incluyen sebacato de dibutilo, ftalato
de dietilo, citrato de trietilo y citrato de tributilo, aunque se
pueden usar otros plastificantes, p.ej. monoglicéridos acetilados,
ésteres ftalatos y aceite de ricino. Ejemplos de plastificantes
apropiados para los polímeros acrílicos antes descritos incluyen
ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo NF XVI,
citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y
1,2-propilen-glicol. Otros
plastificantes que han demostrado ser apropiados para intensificar
la elasticidad de las películas formadas a partir de polímeros
acrílicos, tales como soluciones de barnices Eudragit RL y RS,
incluyen polietilen-glicoles,
propilen-glicol, ftalato de dietilo, aceites de
ricino y triacetina.
Una dispersión acuosa apropiada de
etil-celulosa es el Aquacoat vendido por FMC Corp.,
que se prepara disolviendo la etil-celulosa en un
disolvente orgánico inmiscible con agua y luego emulsionándola en
agua en la presencia de un agente tensioactivo y un estabilizador.
Después de homogeneización para generar gotitas de tamaño inferior
al micrómetro, el disolvente orgánico es evaporado en vacío para
formar un pseudo-látex. El plastificante no es
incorporado en el pseudo-látex durante la fase de
producción; consiguientemente, antes de usarlo como revestimiento,
es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat con un plastificante
apropiado. Otra apropiada dispersión acuosa de
etil-celulosa es la Surelease vendida por Colorcon,
Inc., que se prepara incorporando un plastificante en la dispersión
durante el proceso de producción. Una masa termofusible de un
polímero, un plastificante (sebacato de dibutilo) y un estabilizador
(ácido oleico) se prepara como una mezcla homogénea, que luego es
diluida con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa
que puede ser aplicada directamente sobre substratos.
Se ha encontrado además que la adición de una
pequeña cantidad de talco reduce la tendencia de la dispersión
acuosa a adherirse durante el tratamiento, y actúa como un agente de
pulimentación.
El revestimiento del núcleo activo de tableta con
una membrana permeable diferencialmente permite una disolución y una
difusión activas a partir del micro-entorno del
núcleo activo. Polímeros especialmente apropiados para esta
finalidad son celulosa y polímeros basados en
poli(metacrilatos), y el revestimiento se realiza de manera
apropiada en un aparato granulador C.F. 360. Disolventes preferidos
para su uso en la aplicación y el revestimiento con polímeros
incluyen acetona, alcohol isopropílico y esencia mineral industrial
metilada. Una dispersión acuosa plastificada de un polímero
hidrófobo se puede aplicar sobre un núcleo de tableta por
proyección, usando cualquier apropiado equipo de proyección conocido
en el sector tecnológico. En un método preferido, se usa un sistema
de lecho fluidizado Wurster en el que un chorro de aire, inyectado
desde abajo, fluidifica al material de núcleo y efectúa la
desecación mientras que el revestimiento de polímero acrílico se
está proyectando sobre él. Se aplica preferiblemente una cantidad
suficiente de la dispersión acuosa de polímero hidrófobo para
obtener una liberación controlada predeterminada de un compuesto de
Fórmula (1.0.0) cuando el substrato revestido es expuesto a
soluciones acuosas, p.ej., un fluido gástrico, tomando en cuenta las
características físicas de dicho compuesto de Fórmula (1.0.0), la
manera de incorporar el plastificante, etc. Después de haber
revestido con el polímero hidrófobo, un revestimiento superior
adicional de un compuesto formador de película, tal como
hidroxipropil-metil-celulosa, p.ej.,
Opadry, es aplicado opcionalmente a las tabletas. Este revestimiento
superior es proporcionado, si es que lo es, con el fin de reducir
sustancialmente la aglomeración de las tabletas.
El problema de la estabilidad de las
formulaciones farmacéuticas de liberación controlada usando
dispersiones acuosas de polímeros hidrófobos, es decir, que los
cambios de perfil de liberación y disolución al envejecer, se pueden
superar curando la tableta revestida a una temperatura mayor que la
temperatura de transición vítrea de la dispersión acuosa de un
polímero hidrófobo plastificado y con una necesaria humedad relativa
hasta que se alcanza un punto final en el que dicho substrato
alcanza un perfil de disolución que está sustancialmente sin afectar
por exposición a condiciones de almacenamiento aceleradas, p.ej., de
aproximadamente 37º-40ºC, y una humedad relativa de aproximadamente
75-80% durante tres meses o un período de tiempo más
largo.
Los revestimientos de liberación controlada para
compuestos de Fórmula (1.0.0) pueden incluir también agentes
modificadores de la liberación, tales como
acetato-ftalato de celulosa, descritos en la patente
de los EE.UU. Nº 2.196.768, goma laca, zeína, ftalato de
hidroxipropil-metil-celulosa, goma
de sandáraca, goma laca modificada, etc. Los apropiados agentes
modificadores de la liberación pueden abarcar también agentes
favorecedores de la erosión tales como almidón, inclusive almidón de
maíz, almidón de arroz, carboximetil-almidón,
almidón de patata, y otros almidones vegetales, un almidón
modificado, y derivados de almidón. Esta categoría incluye otros
agentes favorecedores de la erosión tales como gomas, p.ej., goma de
xantano, ácido algínico, otros alginatos, bentonita, Veegum, agar,
guar, goma de algarrobo, goma arábiga, membrillo de pulguera
(psyllium), semillas de lino, goma de quimbombó,
arabinoglactina, pectina, tragacanto, escleroglucano, dextrano,
amilosa, amilopectina, dextrina, etc.,
poli(vinil-pirrolidona) reticulada, resinas
de intercambio de iones, tales como un poli(metacrilato de
potasio), carragenano, \kappa-carragenano,
\lambda-carragenano, goma de carajá (karaya), una
goma biosintética, etc.
Los revestimientos de liberación controlada para
compuestos de Fórmula (1.0.0) pueden incluir también materiales que
sean útiles para producir láminas microporosas en el entorno de uso.
Los materiales útiles para producir las láminas microporosas
incluyen policarbonatos que se componen de poliésteres lineales de
ácido carbónico en los que los grupos de carbonato vuelven a
aparecer en la cadena del polímero, materiales microporosos
preparados por la fosgenación de un compuesto aromático
dihidroxílico tal como bisfenol, un poli(cloruro de vinilo)
microporoso, poliamidas microporosas tales como
poli(hexametilen-adipamida), copolímeros
modacrílicos microporosos que incluyen los formados a partir de
poli(cloruro de vinilo) y acrilonitrilo, copolímeros
microporosos de estireno y acrilato y sus copolímeros, polisulfonas
porosas caracterizadas por la difenilen-sulfona en
una de sus cadenas lineales, un poli(vinilideno) halogenado,
poli(cloro-éteres), polímeros de acetales, poliésteres
preparados por esterificación de un ácido o anhídrido dicarboxílico
con un alquilen-poliol, poli(sulfuros de
alquileno), compuestos fenólicos, poliésteres, polisacáridos
microporosos que tienen unidades de anhidro-glucosa
sustituidas, que exhiben una permeabilidad disminuida al paso del
agua y de fluidos biológicos, polímeros porosos asimétricos,
polímeros reticulados de olefinas, homopolímeros microporosos
hidrófobos o hidrófilos, copolímeros o interpolímeros que tienen una
densidad aparente reducida, y materiales descritos en los documentos
de Patente de los EE.UU. N^{os} 3.595.752; 3.643.178; 3.654.066;
3.709.774; 3.718.532; 3.803.601; 3.852.224; 3.852.388; y 3.853.601;
en la Patente Británica 1.126.849 y en Chem. Abst. volumen 71, 427F,
22573F, 1969.
Materiales microporosos adicionales para formar
láminas microporosas incluyen poli(uretanos),
poli(uretanos) reticulados, prolongados en su cadena,
poli(imidas), poli(bencimidazoles), colodión,
proteínas regeneradas,
poli(vinil-pirrolidona) reticulada
semi-sólida, materiales microporosos preparados por
difusión de cationes multivalentes en soles de polielectrólitos,
derivados microporosos de poli(estireno) tales como
poli(estireno-sulfonato de sodio),
poli(vinil-bencil-cloruro de
trimetil-amonio), acrilatos celulósicos microporosos
y polímeros microporosos similares tales como los descritos en las
patentes de los EE.UU. N^{os} 3.524.753; 3.565.259; 3.276.589;
3.541.055; 3.541.006; 3.546.142; 3.615.024; 3.646.178, y 3.852.224.
Agentes formadores de poros, útiles para formar las láminas
microporosas en el entorno de uso, incluyen materiales sólidos y
líquidos formadores de poros.
El término "agente formador de poros" abarca
también agentes formadores de micro-trayectorias, y
la eliminación de los poros y de los agentes formadores de poros
conduce a ambas realizaciones. La expresión de "líquidos
formadores de poros" abarca genéricamente fluidos
semi-sólidos y viscosos. Los agentes formadores de
poros pueden ser inorgánicos u orgánicos. El término "agente
formador de poros" tanto para sólidos como para líquidos incluye
sustancias que se pueden disolver, extraer o lixiviar a partir de la
pared microporosa precursora por un fluido presente en el entorno de
uso para formar láminas microporosas de tipo de celdillas abiertas.
Los materiales sólidos formadores de poros tienen un tamaño, p.ej.,
de aproximadamente 0,1 a 200 \mum e incluyen sales de metales
alcalinos, tales como carbonato de litio, cloruro de sodio, bromuro
de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, fosfato de
potasio, acetato de sodio, citrato de sodio, sales de calcio
apropiadas, y similares. Los compuestos orgánicos incluyen
polisacáridos tales como sacarosa, glucosa, fructosa, manitol,
manosa, galactosa, sorbitol y similares. Los sólidos formadores de
poros pueden ser polímeros solubles en el entorno de uso, tales como
los Carbowaxes, Carbopol y similares. Los agentes formadores de
poros abarcan dioles, polioles, alcoholes polivalentes,
polialquilen-glicoles, poliglicoles,
poli(a-w)alquilen-dioles,
y similares. Los agentes formadores de poros no son tóxicos y al ser
eliminados desde las láminas, se forman canales y poros a través de
las láminas, que se llenarán con el fluido presente en el entorno de
uso.
Los revestimientos de liberación controlada
usados para suministrar compuestos de Fórmula (1.0.0) pueden incluir
también unos medios de salida que comprenden por lo menos un pasaje,
un orificio o una entidad similar. El pasaje se puede formar por
métodos tales como los que se describen en las patentes de los
EE.UU. N^{os} 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; y 4.088.864. El
pasaje puede tener cualquier conformación tal como redonda,
triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etc.
Para administrar los compuestos de Fórmula
(1.0.0) se pueden usar otras clases de sistemas de suministro con
liberación controlada. Por ejemplo, ciertos dispositivos osmóticos
han demostrado tener utilidad para suministrar agentes terapéuticos
a un entorno de uso en una manera controlada durante prolongados
períodos de tiempo. Dispositivos conocidos de este tipo incluyen
tabletas, píldoras y cápsulas. El sector tecnológico se ha esforzado
en desarrollar nuevas membranas que suministren agentes activos
mediante difusión y/o bombeo osmótico. Por ejemplo, la patente de
los EE.UU. Nº 4.235.236 describe un dispositivo osmótico que
suministra un agente terapéutico mediante los mecanismos combinados
de difusión y bombeo osmótico. El dispositivo comprende una pared
microporosa que rodea a un compartimiento que contiene un agente
activo y un miembro expansible. El miembro expansible consta de una
película semipermeable, flexible o expansible que rodea a un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de un soluto efectivo
osmóticamente, un par generador de gas y un polímero hinchable. La
pared externa del dispositivo está formada por un material
microporoso a través del que se suministra el agente activo, que
permite la liberación del agente activo en un caudal permanente, la
denominada liberación de orden cero. Dispositivos apropiados de
estos y otros tipos relacionados se pueden usar para suministrar un
compuesto de Fórmula (1.0.0).
La patente de los EE.UU. Nº 4.327.725 describe un
dispositivo osmótico que comprende una pared semipermeable que rodea
a dos capas, una capa que contiene un agente activo y otra capa que
contiene un hidrogel expansible. Un pasaje en la pared comunica la
capa de agente activo con el entorno de uso. Un acilato de celulosa
se usa para producir la membrana semipermeable. Las patentes de los
EE.UU. N^{os} 5.612.059 y Nº 5.698.220 describe el uso de
membranas asimétricas en dispositivos de suministro. Estas membranas
pueden ser permeables, semipermeables, perforadas o sin perforar y
pueden suministrar una sustancia activa mediante los mecanismos
combinados de difusión y bombeo osmótico. Las membranas asimétricas
se pueden producir con el acetato de celulosa 398-10
procedente de Eastman. Los documentos de patente europea EP 636366 y
EP 553392 describen una composición de agente activo, revestida con
una dispersión acuosa de un polímero acrílico plastificado, que se
somete a un proceso de curado particular. La resultante formulación
de liberación controlada tiene un perfil estable de disolución a
pesar de una exposición a una diversidad de condiciones de
almacenamiento. La patente de los EE.UU. Nº 5.543.155 describe un
núcleo a base de una composición farmacéutica de suministro
controlado, rodeada por una pared que comprende un copolímero de
metacrilato de amonio que es permeable para moléculas de bajo peso
molecular. Esta composición farmacéutica de suministro controlado
contiene un compuesto farmacéutico activo e
hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC)
como el polímero hidrófilo. Las tabletas que tienen un núcleo de dos
capas se preparan con una capa de polímero hidrófilo que comprende
una HPMC de alto peso molecular que tiene una viscosidad mayor que
1.000 cP en una solución acuosa al 2%. Dispositivos y formulaciones
apropiados/as de estos y otros tipos relacionados se pueden usar
para suministrar un compuesto de Fórmula (1.0.0).
Los dispositivos osmóticos de este tipo tienen un
núcleo de dos capas, una capa que contiene el agente activo y la
otra que es una capa de placebo hinchable, rodeada por una membrana
semipermeable. La capa de placebo consiste principalmente en un
polímero hinchable y/o en un hidrogel que, mientras que absorbe un
fluido desde el entorno de uso, se expande y ejerce presión sobre la
capa que contiene el agente activo, liberando con ello el agente
activo a través de un pasaje existente en la pared. La técnica
enseña que la perforación de la membrana semipermeable debería
llevarse a cabo selectivamente en la cara de la membrana que está
adyacente a la capa que comprende el agente activo. De hecho, si la
membrana es perforada adyacentemente a la capa de placebo, el agente
activo no será liberado. Sí se llevan a cabo dos perforaciones, una
adyacente a la capa de agente activo y la otra adyacente a la capa
de polímero hinchable, citada como la capa de "empuje", se
liberan tanto el agente activo como el polímero hinchable, dando
como resultado una pérdida del efecto de "empuje". La patente
de los EE.UU. Nº 5.543.155 describe también la perforación de la
membrana adyacentemente a ambas capas del núcleo; sin embargo, se
requiere un polímero específico de alto peso molecular para impedir
la pérdida de la capa de empuje, lo que deja a un número importante
de polímeros hidrófilos indisponibles para usarse en estos
dispositivos. La patente de los EE.UU. Nº 5.516.527 describe un
dispositivo que puede incluir un pasaje previamente formado y
numerosos poros. El dispositivo requiere la formación de un
revestimiento separado en fases, que finalmente forma una membrana
porosa.
Otro dispositivo que podría ser apropiado para la
liberación controlada de un compuesto de Fórmula (1.0.0), comprende
a) un núcleo situado aproximadamente en el centro del dispositivo,
que consta de un polímero hidrófilo expansible y opcionalmente un
agente osmótico, siendo capaz el núcleo de absorber y/o embeber
fluidos a partir del entorno de uso; b) una composición que rodea
inmediatamente al núcleo, y que consta de un compuesto de Fórmula
(1.0.0) y, opcionalmente, de un agente osmótico y/o de un polímero
osmótico; c) una membrana que rodea inmediatamente a la composición,
y que consta de una mezcla de un acilato (éster) de celulosa, un
copolímero de una sal metacrilato y un plastificante, en que la
membrana permite el suministro de un compuesto de Fórmula (1.0.0)
por medio de una combinación de difusión y bombeo osmótico; y d) por
lo menos un pasaje previamente formado y numerosos microporos en la
membrana, que comunican a la composición con el exterior del
dispositivo. Los microporos en la pared se forman durante la
producción de la pared o durante la exposición a fluidos en un
entorno de uso pretendido. Los métodos de producir paredes, en que
los microporos se forman en el entorno de uso, son bien conocidos y
se describen, entre otras, en las patentes de los EE.UU. N^{os}
3.845.770; 3.916.899; 4.063.064; 4.088.864; 4.816.263; 4.200.098;
4.285.987; y 5.912.268.
\newpage
Los agentes osmóticos o compuestos osmóticamente
eficaces son generalmente solubles en el fluido que entra en un
dispositivo del tipo antes descrito a través de una de sus paredes,
creando un gradiente de presión osmótica a través de la pared. El
fluido y los componentes de la capa del dispositivo formarán
generalmente una solución o suspensión que comprenderá un compuesto
de Fórmula (1.0.0) que se ha de suministrar. Agentes osmóticos dados
como ejemplo incluyen compuestos de peso molecular alto o bajo,
compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, ácidos, bases,
agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de
magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio,
sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato
de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido
tartárico, rafinosa, sacarosa,
alfa-d-lactosa monohidrato, glucosa,
combinaciones de estos y otros materiales similares o equivalentes
conocidos en el sector tecnológico. Agentes osmóticos preferidos
incluyen cloruro de potasio, tartrato de sodio, glucosa, manitol,
acetato de sodio, cloruro de sodio, sulfato de sodio, citrato de
sodio, tartrato de potasio, sorbitol, sacarosa y sus combinaciones.
La capa del dispositivo que comprende un compuesto de Fórmula
(1.0.0) puede comprender también un polímero osmótico, tal como los
que se usan para el núcleo, preferiblemente un poli(óxido de
alquileno) y, más preferiblemente, un poli(óxido de etileno) con un
peso molecular medio comprendido entre aproximadamente 100.000 y
8.000.000.
Es conocido en el sector tecnológico que es
deseable disponer de un método para reducir la gravedad de, o
eliminar o evitar la presentación de, uno o más efectos colaterales
de un agente terapéutico que inhibe a las PDE4, y que uno de estos
métodos comprende administrar el agente terapéutico en una
formulación de liberación controlada lo que da como resultado un
retraso en la aparición en el plasma de cantidades detectables de
dicho agente terapéutico y da como resultado también una reducción
del régimen de aumento en la concentración en plasma de dicho agente
terapéutico por al menos aproximadamente 10%, como se compara con el
de una formulación de liberación inmediata que contiene la misma
cantidad de agente terapéutico administrado por la misma ruta. Al
menos un retraso de 10 minutos en el comienzo de la presentación
concentraciones crecientes en plasma es una práctica preferida,
aunque unos retrasos con una duración entre 10 y 45 minutos, por
ejemplo de 30 minutos, o mayor (de 1 hora o más) son también útiles
y practicables. Esta temporización del retardo se puede medir
haciendo referencia al comienzo de la absorción, como se mide frente
a una tableta de liberación inmediata (LI), aunque una formulación
de LI es solamente uno de los patrones posibles.
Una reducción de 10% en el régimen de aumento de
la concentración en plasma de un agente terapéutico es un umbral
para eliminar o reducir su aparición o la gravedad de los efectos
colaterales con una dosis dada de agente terapéutico, o para
aumentar la cantidad de agente terapéutico que se administra, ya sea
en un único momento en el tiempo o cuando se usa una técnica de
dosificación gradual o infusión. Dicha reducción es determinada por
comparación con una preparación de liberación inmediata,
administrada por la misma ruta. Por ejemplo, si la ruta oral de
administración se escoge como el enfoque se ha de adoptar, entonces
una tableta o cápsula de liberación inmediata es el patrón frente al
cual se ha de medir la reducción de 10% en el régimen de
aumento.
Una metodología preferida para reducir el régimen
de aumento y/o retrasar el comienzo de la absorción consiste en las
tecnologías de liberación controlada. Esto implica formular el
agente terapéutico con excipientes, que modulan y prolongan el
período de tiempo durante el cual el ingrediente activo es liberado
desde el vehículo. Este tipo de formulación es descrito algunas
veces como una formulación de liberación prolongada o como un
sistema de suministro con liberación no inmediata. El término
"liberación controlada" está destinado a cubrir cualquier
formulación que se pueda caracterizar como poseedora de un perfil de
liberación en el que una porción de su carga con fármaco es liberada
en el curso del tiempo, o bien episódicamente o bien continuamente
en el curso del tiempo. Éste incluye también preparaciones en las
que la liberación inicial del agente terapéutico es retrasada como
resultado de una barrera externa o un revestimiento externo que es
selectivamente soluble en el entorno en el que se dispone la
formulación, o una preparación en la que el revestimiento no se
descompone en el entorno en el que la formulación es introducida
inicialmente, pero entonces migra a otro entorno en el que el
revestimiento externo es soluble o es descompuesto, después de lo
cual el fármaco es liberado en el curso del tiempo. Por vía de
ilustración y explicación adicionales, estos sistemas de suministro
pueden ser caracterizados como de: i) liberación retardada, ii)
liberación controlada o prolongada, iii) liberación específica para
un sitio, o iv) liberación de receptores.
Una explicación más detallada de estos
diferentes sistemas está disponible en las relacionadas por
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing
Co. Easton, Pensylvania, EE.UU. 18042, o adiciones posteriores de
Drugs and Pharmaceutical Sciences, v 29, "Suministro controlado de
fármacos: aspectos fundamentales y aplicaciones, Segunda
Edición", compilado por Joseph R. Robinson y Vincent H. Lee,
publicado por Marcel Dekker Inc. Estos sistemas pueden ser
dependientes de la disolución, como se ilustra por productos de
disolución encapsulados o productos de disolución en matriz. O bien,
éstos pueden ser formulados usando sistemas osmóticos o resinas de
intercambio de iones. El enfoque más preferido es el de proporcionar
un producto de liberación controlada oral, basado en una tecnología
de disolución en matriz.
Un retraso en el comienzo de la absorción y un
régimen reducido de absorción se pueden correlacionar con efectos
colaterales reducidos cuando un conocido inhibidor de las PDE4 se
administra a pacientes en una preparación de liberación controlada
oral que contiene una cantidad de agente terapéutico tres veces
mayor que la de una tableta de liberación inmediata que no era bien
tolerada. También se observará que la tableta de liberación
controlada da como resultado un régimen reducido de absorción, que
se refleja en un régimen reducido de aumento en las concentraciones
en plasma pero proporciona varias horas más tarde una Cmax
(concentración máxima) que supera a la Cmax asociada con efectos
colaterales desfavorables en una tableta de liberación inmediata.
Esto es, cuando una tableta de liberación inmediata es administrada
a un paciente, la Cmax y los efectos colaterales se correlacionan en
gran manera. Esta correlación no se observaba con la formulación de
liberación controlada, incluso aunque diese como resultado una Cmax
más alta. No está claro si los resultados observados con una
preparación de liberación controlada son dependientes de, o están
relacionados con, una o ambas de estas observaciones, o con otro
factor o con otra combinación de factores, tales como Tmax (tiempo
máximo), ka (constante de absorción), Tretardo (tiempo de retardo en
la absorción), o alguno otro factor o fenómeno. Independientemente
de cual sea el mecanismo subyacente, el resultado es que ahora se ha
hecho posible aumentar de manera importante la cantidad del agente
inhibidor de las PDE4 que se administra en un momento particular y
evitar los retos de tolerabilidad, asociados con los inhibidores de
TDE4 en ciertos segmentos de la población.
Las preparaciones de liberación controlada se
pueden producir seleccionando excipientes tomados entre cualquier
número o tipo de materiales que proporcionen el requerido perfil de
liberación controlada, que se necesita para evitar los efectos
colaterales, mientras que permitan un aumento significativo en la
cantidad de agente terapéutico contenido en la formulación, en
comparación con una preparación de liberación inmediata. Un enfoque
preferido consiste en usar una tecnología de disolución en matriz
basada en polímeros de ácido acrílico. Carbomer es el nombre sin
propietario para estos materiales. Éstos son polímeros de alto peso
molecular preparados por reticulación de ácidos acrilicos con los
semejantes de alquil-sacarosa o alil-éteres de
pentaeritritol. Dichos polímeros pueden presentarse también por el
nombre de acritamer o carbopol. El nombre químico y el número de
registro en el CAS para esta clase son carboxipolimetileno
[54182-57-91]. Carbómeros
ejemplificadores son carbomer 910
[91315-32-1], carbomer 934
[9007-16-3], carbomer 934P
[9003-01-4] y carbomer 940
[76050-42-5]. Estos polímeros
contienen entre 56 y 68% de grupos de ácido carboxílico, calculado
sobre una base seca. Una mezcla de dos o más carbómeros de diferente
peso molecular se puede usar para modificar y manipular el régimen
de liberación.
Los excipientes preferidos para afectar al
régimen de liberación son carbómeros, particularmente una
combinación de dos o más diferentes carbómeros. Se prefieren
especialmente los carbómeros conocidos como Carbopoles y producidos
por BF Groodrich. Carbómeros preferidos son: carbomer 934P (Carbopol
974P) y carbomer 94 1 P (Carbopol 97 1 P).
Una formulación preferida tendrá entre
aproximadamente 1 y 25% en peso de un agente terapéutico, con
preferencia una cantidad entre 3 y 20% y opcionalmente una cantidad
entre aproximadamente 5 y 15%.
Preparación
1a
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5,5 g (29,4 mmol) del éster etílico
de ácido 2-cloro-nicotínico, 4,0 g
(29,4 mmol) de
5-hidroxi-benzofurazano y 20,1 g
(61,7 mmol) de carbonato de cesio en 125 ml de
dimetil-formamida seca se calentó a 90ºC durante
cinco días. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos en acetato de etilo se combinaron, se lavaron
sucesivamente con una solución de bicarbonato de sodio, con agua y
con salmuera, luego se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron en vacío para dar un material sólido. La
recristalización en una mezcla de dietil-éter y pentano dio 2,2 g
(26%) de un material sólido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8.3 (m, 2H), 7.8 (d, 1H, J=10 Hz), 7.2 (m, 3H), 4.4 (q, 2H,
J=7 Hz), 1.4 (t, 3H, J=7 Hz).
GC-MS (m/z): 285 (M^{+}, 20),
122 (100).
\newpage
Preparación
1b
Una mezcla de 2,2 g (7,7 mmol) del éster etílico
de ácido
2-[benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi]-nicotínico
y 23,1 ml (23,1 mmol) de LiOH 1 M en 75 ml de tetrahidrofurano se
agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El
tetrahidrofurano se evaporó en vacío y la mezcla acuosa se acidificó
con HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró y secó para dar 1,9
g (96%) de un material sólido.
^{1}H-NMR (CH_{3}OD):
\delta 8.4 (d, 1H, J=8 Hz), 8.3 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8.0 (d, 1H,
J=9 Hz), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J=9 Hz), 7.2 (dd, 1H, 5, 8
Hz).
MS (m/z): 257 (M^{+}, 20), 256 (100).
Preparación
2
El
5-metoxi-benzo-2,1,3-tiadiazol
(4,09 g, 24,6 mmol) se agitó con ácido bromhídrico (60 ml, 165 mmol,
al 30% en ácido acético) a 80ºC durante 5 días. La mezcla se enfrió
a 10ºC y se filtró. Los materiales sólidos se purificaron por
cromatografía en columna corta (con una mezcla de 50% de acetato de
etilo y hexano). Los disolventes se separaron por arrastre en vacío
para proporcionar 1,0 g de un material sólido de color amarillo (con
un rendimiento de 27%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 7.81 (d, 1H,
J=2 Hz), 7.79 (d, 1H, J=2 Hz), 7.30 (s, 1H).
Preparación
3
Una mezcla del éster etílico de ácido
2-cloro-nicotínico (0,516 g, 3
mmol),
benzo[2,1,3]-tiadiazol-5-ol)
(0,46 g, 3 mmol) y carbonato de cesio (2,07 g, 6,3 mmol) se agitó en
40 ml de N,N-dimetil-formamida a
80ºC durante 48 horas. La mezcla de color anaranjado oscuro se
enfrió y vertió en agua (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con salmuera, y
se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}). La mezcla se concentró en vacío
para dar 0,74 g de un material sólido de color amarillo (con un
rendimiento de 82%).
MS (m/z): 302 (M^{+}, 20), 227 (100).
Preparación
4
Una solución del éster etílico de ácido
2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-nicotínico
(0,74 g, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (2,78 ml) y LiOH 1 M (2,7 ml)
se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y se
acidificó a un pH de 1 con ácido clorhídrico 2 N y se filtró para
dar un material sólido de color amarillo pálido (160 mg).
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8.37 (d, 1H,
J=6 Hz), 8.26 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 8.00 (d, 1H, J=9 Hz), 7.60 (t,
1H, J=2 Hz), 7.50 (t, 1H, J=2 HZ), 7.26 (d, 1H, J=8 Hz).
Preparación
5
El éster etílico de ácido
2-cloro-nicotínico (10 g), el
benzo[1,3]dioxol-5-ol
(sesamol, 8,2 g) y el carbonato de cesio (21 g) se mezclaron en
dioxano anhidro (40 ml) y la suspensión resultante se calentó a
reflujo durante 16 h. En un matraz dispuesto por separado, se
disolvió hidróxido de litio (12,9 g) en agua (80 ml) con
calentamiento moderado y luego se añadió a la mezcla puesta a
reflujo, que se calentó durante 4 h adicionales. La mezcla se enfrió
a la temperatura ambiente y se concentró en vacío para eliminar el
dioxano. El ácido clorhídrico concentrado se añadió gota a gota
hasta que el pH fuese = 3. La solución acidificada se extrajo luego
con acetato de etilo para proporcionar el compuesto purificado del
título (10,8 g).
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 8.28 (dd, J=8
y 2 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.79 (d, J=8 Hz, 1H), 6.62 (s, J=2 Hz,
1H), 6.53 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H).
\newpage
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-cloro-5-fluoro-nicotínico
(sintetizado de acuerdo con los procedimientos descritos en el
documento de patente europea: EP 0634413 A1) se convirtió en el
correspondiente éster etílico con etanol anhidro y cloruro de
tionilo en exceso, y luego se trató de la manera usual. Al éster
etílico de ácido
2-cloro-5-fluoro-nicotínico
(5,0 g) en un matraz de 250 ml de capacidad, secado en estufa, se le
añadieron carbonato de cesio (9,60 g), sesamol (4,07 g) y 50 ml de
dioxano anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a
100ºC. Se añadió hidróxido de litio (2,94 g) en 10 ml de agua y la
mezcla de reacción se dejó de nuevo en agitación durante una noche a
100ºC. El dioxano se evaporó luego bajo una corriente de nitrógeno.
El residuo se recogió luego en 50 ml de agua, se acidificó con ácido
clorhídrico concentrado a un pH = 3, y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío.
El residuo secado se lavó con acetato de etilo (20 ml) y se secó en
alto vacío, proporcionando el compuesto del título (2,96 g).
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta
8.09-8.04 (m, 2H), 6.76 (d, J=9 Hz, 1H), 6.61 (s,
1H), 6.51 (d, J=7, 1H), 5.93 (s, 2H).
MS m/z 278 (M+H)^{+}.
Preparación
7
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\vskip1.000000\baselineskip
El éster etílico de ácido
2-cloro-nicotínico, el
4-fluoro-fenol y el carbonato de
cesio se mezclaron en dioxano anhidro y la suspensión resultante se
calentó a reflujo durante aproximadamente 16 h. En un matraz
dispuesto por separado se disolvió hidróxido de litio en agua con
calentamiento moderado y luego se añadió a la mezcla puesta a
reflujo, que se calentó durante 4 h adicionales. La mezcla se enfrió
a la temperatura ambiente y se concentró en vacío para eliminar el
dioxano. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado hasta
que el pH fuese = 3. La solución acidificada se extrajo luego con
acetato de etilo para proporcionar un producto bruto, que se
recristalizó en acetato de etilo para proporcionar el compuesto
purificado del título (10,8 g).
MS m/z 232
(M-H)^{+}
\newpage
Preparación
8
El compuesto de Fórmula (5.0.9) se preparó de una
manera análoga a la descrita en la Preparación 7 anterior,
reemplazando el 4-fluoro-fenol por
el 3-ciano-fenol.
Preparación
9
El
2-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo
(1 g, 7,29 mmol) se disolvió en
N,N-dimetil-formamida (20 ml)
y se agitó con carbonato de potasio (1,1 g, 8,0 mmol) a la TA
(temperatura ambiente) durante 2 h. Se añadió el (\forall)-éster
terc.-butílico de ácido
2-bromo-propiónico (1,67 g, 8,0
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la TA durante 72 h. La
mezcla de reacción se sofocó en ácido clorhídrico acuoso diluido y
se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Los materiales orgánicos
agrupados se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se adsorbieron sobre
gel de sílice, seguido por purificación mediante cromatografía en
columna de resolución rápida (con una mezcla de 20% de acetato de
etilo y hexano) para proporcionar 1,8 g de un aceite incoloro (con
un rendimiento de 93%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7.48 (t, 1H,
J=7.5 Hz), 6.68 (d, 1H, J=9 Hz), 6.64 (d, 1H, J=11 Hz), 4.55 (q, 1H,
J=7 Hz), 4.58 (d, 3H, J=7 Hz), 1.41 (s, 9H).
Preparación
10
El (\forall)-éster
terc.-butílico de ácido
2-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
(1,77 g, 6,7 mmol) se sacudió sobre un aparato sacudidor de Parr
bajo 40 psi (2,8 kg/cm^{2}) durante 30 min, usando hidróxido de
paladio sobre carbón (1 g, con 30% de Pd en peso) en 200 ml de
metanol anhidro. La mezcla de reacción se filtró a través de vidrio
sinterizado, y los disolventes se eliminaron en vacío para
proporcionar 1,71 g de un aceite incoloro (con un rendimiento de
95%).
MS (m/z): 269 (M^{+}, 45), 168 (100).
Preparación
11
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
2-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo
(0,2 g, 1,5 mmol), (S)-(-)-lactato de metilo (0,14
ml, 1,5 mmol) y trifenil-fosfina (1,15 g, 4,4 mmol)
a la temperatura ambiente se le añadió gota a gota
azo-dicarboxilato de dietilo (0,67 ml, 4,4 mmol). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se
diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con hidróxido de
sodio acuoso diluido, con ácido clorhídrico acuoso diluido, con
salmuera, y se secó (sobre Na_{2}SO_{4}). Los disolventes se
separaron por arrastre en vacío. El aceite resultante se lavó con
dietil-éter y el precipitado se separó por filtración. Las aguas
madres se adsorbieron sobre gel de sílice y el producto se purificó
por cromatografía en columna de resolución rápida (con una mezcla de
20% de diclorometano y hexano), proporcionando 0,12 g de un aceite
de color rosa (con un rendimiento de 36%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7.51 (t, 1H,
J=7.5 HZ), 6.71 (d, 1H, J=9 HZ), 6.67 (d, 1H, J=10 Hz), 4.78 (q, 1H,
J=7 Hz), 3.77 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación
12
El compuesto de Fórmula (5.0.13) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 10,
reemplazando el (R)-éster metílico de ácido
2-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
al correspondiente material de éster
terc.-butílico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7.41 (t, 1H,
J=8 Hz), 6.90 (br, 2H), 6.58 (m, 2H), 4.69 (q, 1H, J=7 Hz), 4.00 (s,
2H), 3.71 (s, 3H) 1.56 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación
13
El compuesto de Fórmula (5.0.14) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 11,
reemplazando el (R)-(+)-lactato de metilo por el
(S)-(-)-lactato de metilo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7.51 (t, 1H,
J=7.5 Hz), 6.72 (d, 1H, J=9 Hz), 6.67 (d, 1H, J=10 Hz), 4.78 (q, 1H,
J=7 Hz), 3.77 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación
14
El compuesto de Fórmula (5.0.15) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 12, basada
en la Preparación 10, reemplazando el éster metílico de ácido
(-)-2-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
por el correspondiente material (+).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7.41 (t, 1H,
J=8 Hz), 6.90 (br, 2H), 6.58 (m, 2H), 4.69 (q, 1H, J=7 Hz), 4.00 (s,
2H), 3.71 (s, 3H), 1.56 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación
15
A una solución agitada del (R)-éster metílico de
ácido
2-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
(0,40 g, 1,8 mmol) en 50 ml de una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y
metanol a la temperatura ambiente se le añadió hidróxido de litio
(5,5 ml de una solución acuosa 1 M, 5,5 mmol) y la solución se agitó
durante una noche. La mezcla de reacción se sofocó en ácido
clorhídrico acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera, se secaron
(sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en vacío para
proporcionar un aceite incoloro (0,37 g; 98%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7.50 (t, 1H,
J=7 Hz), 6.69 (m, 2H), 4.81 (q, 1H, J=7 Hz), 1.68 (d, 3H, J=7
Hz).
Preparación
16
Una solución de (R)-ácido
2-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
(55 mg, 0,26 mmol) en tolueno seco (30 ml) y del
di-terc.-butil-acetal
N,N-dimetil-formamida (0,25
ml, 1,05 mmol) se agitó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción
se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en
columna de resolución rápida (con una mezcla de 30% de acetato de
etilo y hexano) para proporcionar 51 mg de un sólido de color blanco
(con un rendimiento de 74%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7.48 (t, 1H,
J=7 Hz), 6.65 (m, 2H), 4.61 (q, 1H, J=7 Hz), 1.58 (d, 3H, J=7 Hz),
1.41 (s, 9H).
Preparación
17
El compuesto de Fórmula (5.0.18) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 9,
reemplazando el éster metílico de ácido
bromo-acético al material de éster
terc.-butílico de ácido
bromo-propiónico.
MS (m/z): 209 (M^{+}, 100).
Preparación
18
El compuesto de Fórmula (5.0.19) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 10,
reemplazando el éster metílico de ácido
(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-acético
al correspondiente material de éster
terc.-butílico de ácido
2-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-propiónico.
MS (m/z): 212 (M^{+}, 100).
Preparación
19
El compuesto de Fórmula (5.0.20) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 10,
reemplazando el (R)-éster terc.-butílico de
ácido
2-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
al correspondiente material de (\forall)-éster
terc.-butílico de ácido
2-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-propiónico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7.17 (t, 1H,
J=9 Hz), 6.55 (t, 2H, J=8 Hz), 4.53 (q, 1H, J=7 Hz), 3.78 (s, 2H),
2.57 (br, 2H), 1.52 (d, 3H, J=7 Hz), 1.39 (s, 9H).
Preparación
20
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\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
(0,31 g, 1,1 mmol), el éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético
(0,46 g, 2,15 mmol), el hidrato de
1-hidroxi-benzotriazol (0,16 g, 1,2
mmol), y el hidrocloruro de
1-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-carbodiimida
(0,23 g, 1,2 mmol) se disolvieron en una mezcla 1:1 de
N,N-dimetil-formamida y
diclorometano (40 ml) y se agitaron a la temperatura ambiente
durante una noche. Los disolventes se eliminaron en vacío. El
residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó consecutivamente
con ácido clorhídrico acuoso diluido, con hidróxido de sodio acuoso
diluido y con salmuera, y se secó (sobre Na_{2}SO_{4}). El
producto se purificó por cromatografía en columna de resolución
rápida (con una mezcla de 20% de acetato de etilo y hexano) para
proporcionar un aceite de color amarillo (0,19 g, 38%).
MS (m/z): 455 (M^{+}+1, 100).
Preparación
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (5.0.22) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el (\forall)-éster
terc.-butílico de ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
al material de éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.58 (dd, 1H,
J=2 Hz, 8H), 8.19 (dd, 2H, 5 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.78
(d, 1H, J=8 Hz), 6.63 (d, 1H, J=2 Hz), 6.55 (m, 2H), 5.99 (s, 2H),
4.62 (d, 2H, J=5 Hz), 4.51 (q, 1H, J=7 Hz), 1.53 (d, 3H, J=7 Hz),
1.40 (s, 9H).
\newpage
Preparación
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (5.0.23) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el ácido
2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-nicotínico
y el (\forall)-éster terc.-butílico de
ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
a los correspondientes materiales de ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
y de éster metílico de
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético,
respectivamente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.62 (dd, 1H,
J=2 Hz, 5 Hz), 8.18 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7.88 (t, 1H, J=5 Hz),
7.85 (dd, 1H, J=1 Hz, 9 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.55 (m,
2H), 4.64 (d, 2H, J=6 Hz), 4.52 (q, 1H, J=7 Hz), 1.53 (d, 3H, J=7
Hz), 1.39 (s, 9H).
Preparación
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (5.0.24) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el ácido
2-(4-fluoro-fenoxi)-nicotínico
y el (\forall)-éster terc.-butílico de
ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
a los correspondientes materiales de ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
y de éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético,
respectivamente.
MS (m/z): 484 (M^{+}, 100).
\newpage
Preparación
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (5.0.25) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el ácido
2-(3-ciano-fenoxi)-nicotínico
y el (\forall)-éster terc.-butílico de
ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
a los correspondientes materiales de ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
y de éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético,
respectivamente.
MS (m/z): 491 (M^{+}, 100).
Preparación
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (5.0.26) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-nicotínico
y el (\forall)-éster terc.-butílico de
ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
a los correspondientes materiales de ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
y de éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético,
respectivamente.
MS (m/z): 529 (M^{+}, 100).
\newpage
Preparación
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (5.0.27) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el ácido
2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-nicotínico
y el (\forall)-éster terc.-butílico de
ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
a los correspondientes materiales de ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
y de éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético,
respectivamente.
MS (m/z): 524 (M^{+}, 100).
Preparación
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (5.0.28) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el (R)-éster metílico de ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
al correspondiente material de éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético.
MS (m/z): 469 (M^{+}+1, 20), 455
(M^{+}-14, 100).
\newpage
Preparación
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (5.0.29) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el (S)-éster metílico de ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
al correspondiente material de éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.55 (dd, 1H,
J=2, 7 Hz), 8.26 (t, 1H, J=5 Hz), 8.19 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7.27 (t,
1H, J=9 Hz), 7.10 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J=8 Hz), 6.55 (m, 3H), 5.98
(s, 2H), 4.68 (q, 1H, J=6 Hz), 4.61 (d, 2H, J=6 Hz), 3.71 (s, 3H),
1.57 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación
29
El compuesto de Fórmula (5.0.30) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el ácido
2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-nicotínico
y el (R)-éster terc.-butílico de ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
a los correspondientes materiales de ácido
2-(benzo[1-3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
y de éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético,
respectivamente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.61 (dd, 1H,
J=2, 8 Hz), 8.18 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7.86 (t, 1H, J=9 Hz), 7.84 (d,
1H, J=10 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 4.63 (d, 2H,
J=6 Hz), 4.52 (q, 1H, J=7 Hz), 1.52 (d, 3H, J=7 Hz), 1.38 (s,
9H).
\newpage
Preparación
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (5.0.31) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el ácido
2-(3-ciano-fenoxi)-nicotínico
y el (R)-éster metílico de ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
a los correspondientes materiales de ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
y de éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético,
respectivamente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.59 (dd, 1H,
J=2, 8 Hz), 8.15 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8.00 (t, 1H, J=5 Hz), 7.35 (m,
5H), 6.56 (m, 2H), 4.68 (q, 1H, J=7 Hz), 4.62, (d, 2H, J=6 Hz), 3.71
(s, 3H), 1.57 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (5.0.32) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-nicotínico
y el (R)-éster metílico de ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
a los correspondientes materiales de ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
y de éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético,
respectivamente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.32 (dd, 1H,
J=3, 8 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=3 Hz), 7.28 (t, 1H, J=8
Hz), 6.80 (d, 1H, J=8 Hz), 6.56 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 4.68 (q, 1H,
J=7 Hz), 4.61 (d, 2H, J=6 Hz), 3.72 (s, 3H), 1.57 (d, 3H, J=7
Hz).
\newpage
Preparación
32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (5.0.33) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en la Preparación 20,
reemplazando el ácido
2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-nicotínico
y el (R)-éster metílico de ácido
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-propiónico
a los correspondientes materiales de ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
y de éster metílico de ácido
(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-acético,
respectivamente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.62 (dd, 1H
J=2, 8 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8.10 (t, 1H, J=5 Hz), 8.00
(dd, 1H, J=1, 10 Hz), 7.74 (d, 1H, J=3 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=2, 9
Hz), 7.30 (t, 1H, J=9 Hz), 7.20 (m, 1H), 6.56 (m, 2H), 4.66 (m, 3H),
3.70 (s, 3H), 1.56 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación
33
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A una solución agitada de
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoíl-etoxi)-2-fluoro-bencil]-nicotinamida
(0,4 g, 0,88 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió
tetrafluoroborato de trietil-oxonio (0,17 g, 0,88
mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 16 h. La mezcla de reacción se adsorbió sobre una pequeña
cantidad de gel de sílice y la cromatografía en columna (con una
mezcla de 2% de metanol y diclorometano) proporcionó 160 mg del
deseado producto como un aceite incoloro (con un rendimiento de
38%).
MS (m/z): 481 (M^{+}, 100).
\newpage
Preparación
34
Una solución de
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoíl-etoxi)-2-fluoro-bencil]-5-fluoro-nicotinamida
(1,0 g, 2,12 mmol) y del reactivo de Lawesson (0,52 g, 1,27 mmol) en
tetrahidrofurano seco (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 h. El disolvente se eliminó en vacío. El residuo se
adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en
columna (con una mezcla de 20% de acetato de etilo y hexano) para
proporcionar 1,01 g de un sólido de color amarillo (con un
rendimiento de 98%).
MS (m/z): 486 (M^{+}, 100).
Preparación
35
Una solución del hidrocloruro de
4-aminometil-3-fluoro-fenol
(4,75 g, 27 mmol) en
N,N-dimetil-formamida (20 ml)
se añadió a una solución agitada de ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
(14 g, 54 mmol), hidrato de
1-hidroxi-benzotriazol (7,29 g, 54
mmol), hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida
(10,37 g, 54 mmol) y trietil-amina (3,76 ml, 27
mmol) en
N,N-dimetil-formamida (130
ml) a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La
mezcla de reacción se sofocó en ácido clorhídrico acuoso diluido, y
se extrajo con dietil-éter y luego con acetato de etilo. Las capas
orgánicas agrupadas se lavaron sucesivamente con una solución acuosa
diluida de hidróxido de sodio, con agua y con salmuera. Los
disolventes se separaron por arrastre en vacío para proporcionar
12,2 g de un material bruto. El residuo se disolvió en metanol (100
ml) y se agitó con hidróxido de litio (10 ml, 1 M) durante 1 h para
hidrolizar el éster del producto bis-acilado.
Los disolventes se separaron por arrastre en vacío, el residuo se
diluyó con agua (200 ml) y se saponificó a un pH de 12 con hidróxido
de sodio. El material precipitado se separó por filtración, y el
material filtrado se acidificó a un pH de 1 con ácido clorhídrico
concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los
materiales orgánicos agrupados se lavaron con carbonato de sodio 2
N, luego con salmuera y se secaron (sobre MgSO_{4}). Los
disolventes se separaron por arrastre en vacío para proporcionar el
producto puro (5,7 g, 14,9 mmol) con un rendimiento de 55%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8.53 (dd, 1H, J=2 Hz),
8.16 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7.11 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J=8 Hz),
6.61 (d, 1H, J=2 Hz), 6.52 (m, 3H), 5.97 (s, 2H), 4.57 (s, 2H).
MS (m/z): 383 (M^{+}+1, 10).
\newpage
Preparación
36
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-(2-fluoro-4-hidroxi-bencil)-nicotinamida
(5 g, 13,1 mmol) (\forall)-lactonitrilo (0,93 g,
13,1 mmol) y trifenil-fosfina (3,78 g, 14,4 mmol) en
tetrahidrofurano (200 ml) a la temperatura ambiente, se le añadió
gota a gota con agitación azo-dicarboxilato de
dietilo (2,3 ml, 14,4 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. Los disolventes se separaron por
arrastre en vacío, se diluyeron con acetato de etilo y se lavaron
con una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio, con salmuera
y se secaron (sobre MgSO_{4}). Los disolventes se separaron por
arrastre en vacío. El aceite resultante se lavó con dietil-éter y el
material precipitado se separó por filtración. Las aguas madres se
purificaron por cromatografía en columna de resolución rápida (con
una mezcla de 35% de acetato de etilo y hexano), proporcionando 1,5
g de un material sólido de color blanco (con un rendimiento de
26%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8.59 (d, 1H, J=8 Hz),
8.28 (t, 1H, J=6 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2 Hz, 4 Hz), 7.40 (t, 1H, J=8
Hz), 7.12 (dd, 1H, J=5 Hz, 8 Hz), 6.82 (d, 1H, J=8 Hz), 6.66 (m,
3H), 6.00 (s, 2H), 4.83 (q, 1H, J=7 Hz), 4.66 (d, 2H, J=6 Hz), 1.76
(d, 3H, J=7 Hz).
Preparación
37
A una solución agitada de
2-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo
(1,0 g, 7,3 mmol), (S)-éster metílico de ácido
3-hidroxi-2-metil-propiónico
(0,8 ml, 7,3 mmol) y trifenil-fosfina (2,3 g, 8,8
mmol) a la temperatura ambiente se le añadió gota a gota
azo-dicarboxilato de dietilo (1,4 ml, 8,8 mmol). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se
diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución
acuosa diluida de hidróxido de sodio, con una solución acuosa
diluida de ácido clorhídrico, con salmuera y se secó (sobre
MgSO_{4}). Los disolventes se separaron por arrastre en vacío. El
aceite resultante se lavó con dietil-éter y el material precipitado
se separó por filtración. Las aguas madres se adsorbieron sobre gel
de sílice y el producto se purificó por cromatografía en columna de
resolución rápida (con una mezcla de 40% de acetato de etilo y
hexano), proporcionando 0,14 g de un aceite de color amarillo (con
un rendimiento de 8%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7.49 (t, 1H, J=8 Hz),
6.73 (d, 1H, J=9 Hz), 6.70 (d, 1H, J=9 Hz), 4.21 (dd, 1H, J=7, 9
Hz), 4.01 (dd, 1H, J=6, 9 Hz), 3.71 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 1.29 (d,
3H, J=7 Hz).
\newpage
Preparación
38
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\vskip1.000000\baselineskip
El (S)-éster metílico de ácido
3-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico
(0,14 g) se sacudió sobre un aparato sacudidor de Parr bajo 50 psi
(3,5 kg/cm^{2}) de hidrógeno durante 16 h, usando hidróxido de
paladio sobre carbono (0,01 g, con 30% de Pd en peso) en metanol
anhidro (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml). La mezcla
de reacción se filtró a través de vidrio sinterizado y los
disolventes se eliminaron en vacío para proporcionar 0,18 g de un
material sólido de color blanco (con un rendimiento de 95%).
MS (m/z) (M^{+}, 100).
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A una solución agitada del éster metílico de
ácido
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-acético
(0,40 g, 0,88 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (2 ml) se
le añadió hidróxido de litio acuoso (2 ml, 1 M, 2 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Los
disolventes se separaron por arrastre en vacío y el residuo se
repartió entre una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y
acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con 2 partes alícuotas
de acetato de etilo y los materiales orgánicos agrupados se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en
vacío para proporcionar un material sólido de color amarillo. El
producto bruto se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar
80 mg de un material sólido cristalino de color blanco (0,18 mmol,
rendimiento 21%).
P.f. 180ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.58 (dd, 1H,
J=2 Hz, 8 Hz), 8.19 (dd, 2H, J=2 Hz, 5 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.10 (m,
1H), 6.78 (d, 1H, J=8 Hz), 6.83 (d, 1H, J=2 Hz), 6.55 (m, 2H), 5.99
(s, 2H), 4.62 (d, 2H, J=5 Hz), 4.51 (q, 1H, J=7 Hz), 1.53 (d, 3H,
J=7 Hz), 1.40 (s, 9H).
El compuesto de Fórmula (5.5.2) se preparó de una
manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 1, reemplazando el
(\forall)-éster terc.-butílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de éster metílico de ácido
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-acético.
P.f. = 136,4-138,0ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.59 (dd, 1H,
J=2, 8 Hz), 8.30 (t, 1H, J=6 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7.30 (t,
1, J=8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=5, 8 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8 Hz), 6.60 (s,
2H), 4.74 (q, 1H, J=7 Hz), 4.63 (d, 2H, J=6 Hz), 1.63 (d, 3H, J=7
Hz).
El (\forall)-éster
terc.-butílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
0,17 g, 0,33 mmol) se agitó en ácido fórmico (5 ml) a la temperatura
ambiente durante 2 horas. El ácido fórmico se eliminó en vacío y el
producto se almacenó durante una noche en alto vacío para
proporcionar un material sólido de color blanco (0,12 g, rendimiento
80%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.36 (dd, 1H,
J=2, 7 Hz), 8.09 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8.03 (br, 1H), 7.75 (d, 1H,
J=9 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 4.54 (q, 1H, J=7
Hz), 4.49 (d, 1H, J=6 Hz), 1.46 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 452 (M^{+}, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.4) se preparó de una
manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 3, reemplazando el
(\forall)-éster terc.-butílico de ácido
2-[3-fluoro-4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de (\forall)-éster
terc.-butílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.58 (d, 1H,
J=7 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=4 Hz), 7.10 (m, 4H), 6.60 (m,
2H), 4.72 (q, 1H, J=7 Hz), 4.61 (d, 2H, J=6 Hz), 1.62 (d, 3H, J=7
Hz).
Ms (m/z): 428 (M^{+}, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.5) se preparó de una
manera análoga a como se describe en el Ejemplo 3, reemplazando el
(\forall)-éster terc.-butílico de ácido
2-[3-fluoro-4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de (\forall)-éster
terc.-butílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.50 (dd, 1H,
J=2, 6 Hz), 8.12 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.35 (m, 4H),
7.15 (dd, 1H, J=5, 8 Hz), 6.56 (m, 2H), 4.61 (q, 1H, J=7 Hz), 4.57
(d, 2H, J=6 Hz), 1.54 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 435 (M^{+}, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.6) se preparó de una
manera análoga a como se describe en el Ejemplo 3, reemplazando el
(\forall)-ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de (\forall)-éster
terc.-butílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.31 (dd, 1H,
J=3,8 Hz), 8.02 (d, 1H, J=3 Hz), 7.28 (t, 1H, J=9 Hz), 7.23 (m, 1H),
6.79 (d, 1H J=8 Hz), 6.55 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 4.73 (q, 1H, J=7
Hz), 4.60 (d, 2H, J=6 Hz), 1.62 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 472 (M^{+}, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.7) se preparó de una
manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 3, reemplazando el
(\forall)-éster terc.-butílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo-[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de (\forall)-éster
terc.-butílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo-[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.61 (d, 1H,
J=7 Hz), 8.18 (d, 1H, J=5 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=10 Hz),
7.64 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=9 Hz), 7.29 (t, 1H, J=9 Hz), 6.60 (m,
2H), 4.72 (q, 1H, J=7 Hz), 4.63 (d, 2H, J=6 Hz), 1.61 (d, 3H, J=7
Hz).
MS (m/z) 468 (M^{+}, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.8) se preparó de una
manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 1, reemplazando el
(R)-éster metílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de éster metílico de ácido
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-acético.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.59 (dd, 1H,
J=2, 8 Hz), 8.31 (t, 1H, J=6 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2, 5Hz), 7.30 (t,
1H, J= 8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=5, 8 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8 Hz), 6.61
(m, 3H), 6.00 (s, 2H), 4.74 (q, 1H, J=7 Hz), 4.63 (d, 2H, J=6 Hz),
1.64 (d, 3H, J=7 Hz).
El compuesto de Fórmula (5.5.9) se preparó de una
manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 1, reemplazando el
(S)-éster metílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de éster metílico de ácido
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-acético.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.59 (dd, 1H,
J=2 Hz), 8.31 (t, 1H, J=6 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7.30 (t,
1H, J=8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=5, 8 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8 Hz), 6.61
(m, 3H), 6.00 (s, 2H), 4.74 (q, 1H, J=7 Hz), 4.63 (d, 2H, J=6 Hz),
1.64 (d, 3H, J=7 Hz).
El compuesto de Fórmula (5.5.10) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 1,
reemplazando el (R)-éster metílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de éster metílico de ácido
[4-({[2-(benzo-[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-acético.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.36 (dd, 1H,
J=2, 7 Hz), 8.09 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8.03 (br, 1H), 7.75 (d, 1H,
J=9 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 4.54 (q, 1H, J=7
Hz), 4.49 (d, 2H, J=6 Hz), 1.46 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 452 (M^{+}, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.11) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 1,
reemplazando el (R)-éster metílico de ácido
2-[3-fluoro-4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de éster metílico de ácido
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-acético.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.50 (dd, 1H,
J=2, 6 Hz), 8.12 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.35 (m, 4H),
7.15 (dd, 1H, J=5, 8 Hz), 6.56 (m, 2H), 4.61 (q, 1H, J=7 Hz), 4.57
(d, 2H, J=6 Hz), 1.54 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 435 (M^{+}, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.12) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 1,
reemplazando el (R)-éster metílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo-[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de éster metílico de ácido
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-acético.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.33 (dd, 2H,
J=3, 8 Hz), 8.04 (d, 1H, J=3 Hz), 7.30 (t, 1H, J=8 Hz), 6.80 (d, 1H,
J=8 Hz), 6.62 (m, 3H), 6.56 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 6.01 (s, 2H), 4.74
(q, 1H, J=7 Hz), 4.62 (d, 2H, J=6 Hz), 1.65 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 472 (M^{+}, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.13) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 1,
reemplazando el (R)-éster metílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo-[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de éster metílico de ácido
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-acético.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.60 (d, 1H,
J=7 Hz), 8.18 (d, 1H, J=5 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=10 Hz),
7.64 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=9 Hz), 7.29 (t, 1H, J=9 Hz), 6.60 (m,
2H), 4.72 (q, 1H, J=7 Hz), 4.63 (d, 2H, J=6 Hz), 1.61 (d, 3H, J=7
Hz).
MS (m/z): 468 (M^{+}, 100).
A una solución agitada de
(R)-ácido2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
(0,25 g, 0,55 mmol) en
etilen-glicol-dimetil-éter (20 ml) a
-10ºC se le añadió
N-metil-morfolina (0,06 ml, 0,55
mmol), lo cual fue seguido por la adición gota de cloroformiato de
isobutilo (0,071 ml, 0,55 mmol). La solución turbia se agitó a
-10ºC durante 10 min. Se burbujeó amoníaco gaseoso
durante 10 min a través de la mezcla de reacción, que luego se
calentó a la temperatura ambiente, y se agitó durante 15 min
adicionales. La mezcla de reacción se repartió entre cloroformo y
agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró
en vacío para proporcionar un sólido de color blanco. La
cromatografía en columna de resolución rápida (con una mezcla de 1%
de metanol y diclorometano) proporcionó 0,15 g de un sólido de color
blanco (con un rendimiento de 60%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.57 (d, 1H,
J=7 Hz), 8.24 (br, 1H), 8.19 (d, 1H, J=5 Hz), 7.33 (t, 1H, J=9 Hz),
7.10 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J=8 Hz), 6.58 (m, 3H), 6.25 (br, 1H),
5.99 (s, 2H), 5.38 (br, 1H), 4.60 (m, 3H), 1.55 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 454 (M^{+}+1, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.15) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 14,
reemplazando el (R)-ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de (R)-ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.61 (dd, 1H,
J=2, 7 Hz), 8.19 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7.87 (t, 1H, J=9 Hz), 7.52 (d,
1H, J=2 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J=5 Hz), 6.63 (m, 2H, 6.26
(br, 1H), 5.47 (br, 1H), 4.64 (d, 2H, J=6 Hz), 4.58 (q, 1H, J=7 Hz),
1.54 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 452 (M^{+}+1, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.16) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 14,
reemplazando el (R)-ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de (R)-ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.63 (dd, 1H,
J=2, 7 Hz), 8.19 (dd, 1H, J=2, 5 Hz), 7.87 (t, 1H, J=9 Hz), 7.52 (d,
1H, J=2 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J=5 Hz), 6.63 (m, 2H), 6.26
(br, 1H), 5.47 (br, 1H), 4.64 (d, 2H, J=6 Hz), 4.57 (d, 1H, J=7 Hz),
1.54 (d, 3H, J=7 Hz).
Ms (m/z): 468 (M^{+}+1, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.17) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 14,
reemplazando el (R)-ácido
2-[3-fluoro-4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de (R)-ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.59 (dd, 1H,
J=2, 7 Hz), 8.16 (dd, 1H, J=2, 5Hz), 8.03 (t, 1H, J=9 Hz), 7.38 (m,
4H), 6.63 (m, 2H), 6.27 (br, 1H), 5.48 (br, 1H), 4.59 (m, 3H), 1.55
(d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 435 (M^{+}+1, 100).
El compuesto de Fórmula (5.5.18) se preparó de
una manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 14,
reemplazando el (R)-ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
al correspondiente material de (R)-ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.31 (m, 2H),
8.02 (d, 1H, J=3 Hz), 7.32 (t, 1H, J=8 Hz), 6.80 (d, 1H, J=8 Hz),
6.60 (m, 3H), 6.26 (br, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.35 (br, 1H), 4.07 (m,
3H), 1.55 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 472 (M^{+}+1, 100).
Una solución de
(\forall)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-ciano-etoxi)-2-fluoro-bencil]-nicotinamida
(1,5 g, 3,5 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se transfirió a un
matraz a una pequeña presión. Se añadieron óxido de
dibutil-estaño (0,53 g, 2,1 mmol) y aziduro de
trimetil-sililo (1,7 ml, 21 mmol). El tubo se cerró
herméticamente y se colocó detrás de un protector del escape de
soplado. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 55ºC, luego
se calentó a 110ºC con agitación durante una noche. La mezcla de
reacción de color negro se enfrió a 0-5ºC, el matraz
a presión se abrió y el residuo se recogió en metanol. Los
disolventes se eliminaron en vacío y el residuo se recogió en
acetato de etilo. La solución orgánica se lavó dos veces con
carbonato de sodio acuoso saturado. Las fases acuosas se agruparon y
acidificaron con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajeron dos
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secaron
(sobre MgSO_{4}), se concentraron y se cargaron sobre una columna
con gel de sílice en forma de un aceite de color pardo. La
purificación por cromatografía en columna (con una mezcla de 5% de
metanol y diclorometano) proporcionó un producto en forma de un
material sólido de color blanco (0,46 g, 28%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8.58 (dd, 1H, J=2 Hz, 8
Hz), 8.43 (t, 1H, J=6 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7.13 (m,
2H), 6.79 (d, 1H, J=8 Hz), 6.61 (d, 1H, J=2 Hz), 6.53 (m, 3H), 5.99
(s, 2H), 5.72 (q, 1H, J=7 Hz), 4.57 (d, 2H, J=5 Hz), 1.78 (d, 3H,
J=6 Hz).
MS (m/z): 479 (M^{+}+1, 40).
Una solución del (R)-éster etílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propionimídico
(0,16 g, 0,33 mmol) e hidrazida acética (24 mg, 0,31 mmol) en
n-butanol (20 ml) se agitó durante 20 h a
80ºC. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se
sofocó en una solución acuosa saturada de ácido oxálico, y luego se
extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó (sobre
MgSO_{4}), y se concentró en vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (con una mezcla de 3% de metanol y
diclorometano) para proporcionar un material sólido pegajoso de
color amarillo (12 mg). El residuo se purificó adicionalmente
mediante cromatografía de capa fina preparatoria (con una mezcla de
10% de metanol y diclorometano) para proporcionar 7 mg del deseado
compuesto (con un rendimiento de 4%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8.52 (d, 1H, J=7, 8
Hz), 8.42 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J=5.0, 1.9 Hz), 7.19 (t, 1H, J=8.3
Hz), 7.11 (m, 1H), 6.77 (m, 4H), 6.00 (s, 2H), 5.48 (d, 2H, J=6.6
Hz), 4.60 (s, 2H, 2.45 (s, 3H), 1.75 (d, 3H, J=6.7 Hz).
Una solución de
(R)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-N-[2-fluoro-4-(1-tiocarbamoíl-etoxi)-bencil]-nicotinamida
(0,1 g, 0,21 mmol) en piridina (5 ml) se calentó con agitación a
70ºC. Se añadió hidrazina anhidra (1,5 ml, 50 mmol) con agitación a
través de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante
5 min, y luego se enfrió a la temperatura ambiente. El disolvente se
eliminó en vacío y el residuo se almacenó bajo el vacío del
alojamiento durante 1 h. El residuo se recogió subsiguientemente en
piridina de nueva aportación (5 ml). A esta solución se le añadió
cloruro de acetilo (0,057 ml, 0,8 mmol) a la temperatura ambiente, y
la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La piridina se eliminó
en vacío y se reemplazó por
N,N-dimetil-formamida (5 ml) y la
solución resultante se agitó a 130ºC durante 4 h. La mezcla de
reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se sofocó en agua (50
ml) y se extrajo con dietil-éter. Los extractos agrupados se secaron
(sobre MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron casi hasta
sequedad, luego se cargaron sobre una columna de gel de sílice y se
purificaron por cromatografía en columna (con un gradiente desde una
mezcla de 1% de metanol y diclorometano que cambian a una mezcla de
5% de metanol y diclorometano) para proporcionar un material sólido
de color blanco (7,6 mg, rendimiento 7%).
MS (m/z):509 (M^{+}, 20).
[\alpha]_{D} = +24º (CHCl_{3}).
Una solución de
(\forall)-2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-ciano-etoxi)-2-fluoro-bencil]-nicotinamida
(1,5 g, 3,5 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se transfirió a un
pequeño matraz a presión. Se añadieron óxido de
dibutil-estaño (0,53 g, 2,1 mmol) y aziduro de
trimetil-sililo (1,7 ml, 21 mmol). El tubo se cerró
herméticamente y se colocó detrás de un protector del escape de
soplado. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 55ºC, luego
se calentó a 110ºC con agitación durante una noche. La mezcla de
reacción de color negro se enfrió a 0-5ºC, el matraz
a presión se abrió, y el residuo se recogió en metanol. Los
disolventes se eliminaron en vacío y el residuo se recogió en
acetato de etilo. La solución orgánica se lavó dos veces con una
solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Las fases acuosas se
agruparon y acidificaron con ácido clorhídrico concentrado, y se
extrajeron dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
agrupadas se secaron (sobre MgSO_{4}), se concentraron, y se
cargaron sobre una columna con gel de sílice como un aceite de color
pardo. La purificación por cromatografía en columna (con una mezcla
de 5% de metanol y diclorometano) proporcionó el producto como un
material sólido de color blanco (0,46 g, 28%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8.58 (dd, 1H, J=2 Hz, 8
Hz), 8.43 (t, 1H, J=6 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7.13 (m,
2H), 6.79 (d, 1H, J=8 Hz), 6.61 (d, 1H, J=2 Hz), 6.53 (m, 3H), 5.99
(s, 2H), 5.72 (q, 1H, J=7 Hz), 4.57 (d, 2H, J=5 Hz), 1.78 (d, 3H,
J=6 Hz).
MS (m/z): 479 (M^{+}+1, 40).
A una solución agitada del (R)-éster metílico de
ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
(0,10 g, 0,213 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -10ºC,
se le añadió cloruro de metil-magnesio (3,0 ml, 1,07
mmol) y se agitó a -10ºC durante 15 min. La solución se
dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h
adicionales. La mezcla de reacción se sofocó en agua y se extrajo
con acetato de etilo. Los materiales orgánicos agrupados se secaron
(sobre MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar un
aceite opaco de color blanco. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y
hexano), proporcionando 40 mg de un polvo de color blanco (con un
rendimiento de 40%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8.60 (d, 1H, J=7.4 Hz),
8.25 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=4.6 Hz), 7.31 (t, 1H, J=8.3 Hz), 7.12
(dd, 1H, J=5.0, 7.9 Hz), 6.83 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.67 (m, 4H), 6.00
(s, 2H), 4.64 (d, 2H, J=4.6 Hz), 4.12 (q, 1H, J=6.2 Hz), 1.25 (s,
6H), 1.22 (d, 3H, J=6.2 Hz).
MS (m/z): 467 (M^{-}, 100).
Preparada de una manera análoga a la del Ejemplo
23, reemplazando por el (R)-éster metílico de ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8.33 (dd, 1H, J=8.3,
3.3 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.30 (t, 1H, J=8.7
Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.62 (m, 4H), 6.01 (s, 2H), 4.63 (d,
2H, J=5.8 Hz), 4.12 (q, 1H, J=6.2 Hz), 1.25 (s, 6H), 1.22 (d, 3H,
J=6.2 Hz).
MS (m/z): 487 (M^{+}, 100).
El ácido
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-nicotínico
(0,168 g, 0,65 mmol), el (S)-hidrocloruro de éster
metílico de ácido
3-(4-aminometil-3-fluoro-fenoxi)-2-metil-propiónico
(0,18 g, 0,65 mmol), el hidrato de
1-hidroxi-benzotriazol (0,097 g,
0,72 mmol), el hidrocloruro de
1-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-carbodiimida
(0,138 g, 0,72 mmol) y la trietil-amina se
disolvieron en
N,N-dimetil-formamida (6 ml)
y se agitaron a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla
de reacción se diluyó en acetato de etilo y se lavó sucesivamente
con ácido clorhídrico acuoso diluido, con hidróxido de sodio acuoso
diluido y con salmuera, y se secó (sobre Na_{2}SO_{4}). El
producto se purificó por cromatografía en columna de resolución
rápida (con una mezcla de 20% de acetato de etilo y hexano). El
residuo se recogió en tetrahidrofurano (10 ml) y en metanol (2 ml) y
en una solución acuosa de hidróxido de litio (2 ml, 1 M, 2 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h.
Los disolventes se separaron por arrastre en vacío y el residuo se
repartió entre una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y
acetato de etilo. La solución acuosa se extrajo con 2 partes
alícuotas de acetato de etilo y los materiales orgánicos agrupados
se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron en vacío para proporcionar un material sólido de color
blanco (0,12 g, con un rendimiento de 39%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8.60 (d, 1H, J=8 Hz),
8.20 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J=8 Hz), 7.11 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J=8
Hz), 6.62 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 4.63 (d, 2H, J=6 Hz), 4.13 (dd, 1H,
J=7.9 Hz), 3.93 (dd, 1H, J=6, 9 Hz), 3.70 (s, 3H), 2.91 (m, 1H),
1.26 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 469 (MH^{+}, 100).
A una solución agitada de 100 mg (0,25 mmol) de
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-N-(2-fluoro-4-hidroxi-bencil)-nicotinamida,
[preparada de un modo análogo a la Preparación 35 reemplazando por
el ácido
2-cloro-5-fluoro-nicotínico
(documento EP 0634413 A1)], de 10 ml de DMF y de 175 mg (1,25 mmol)
de carbonato de potasio se le añadió una solución de DMF (5 ml) que
contenía 82 mg (0,5 mmol) del hidrocloruro de
2-clorometil-piridina (de Aldrich) y
1 equivalente de trietil-amina. La mezcla resultante
se agitó durante 3 días a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vertió en una mezcla de agua y hielo (200 ml) y el
material sólido resultante se filtró, se lavó con agua fría y se
secó en vacío para proporcionar el producto deseado.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8.58 (d, 1H, J=5 Hz),
8.32 (dd, 1H, J=4,9 Hz), 8.02 (d, 1H, J=3 Hz), 7.71 (dt, 1H, J=2,10
Hz), 7.47 (d, 1H, J=2 Hz), 7.26 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J=8 Hz), 6.71
(m, 3H), 6.62 (d, 1H, J=3 Hz), 6.56 (dd, 1H, J=2,8 Hz), 6.00 (s,
2H), 5.2 (s, 2H), 4.63 (d, 2H, J=6 Hz).
Preparada análogamente al Ejemplo 26,
reemplazando por el hidrocloruro de
4-clorometil-piridina (de
Aldrich).
MS (m/z): 492 (M^{+}, 100).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8.38 (m, 2H), 8.02 (d,
1H, J=3 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J=8 Hz), 6.71
(m, 3H), 6.62 (d, 1H, J=3 Hz), 6.56 (dd, 1H, J=2,8 Hz) 6.00 (s, 2H),
5.2 (s, 2H), 4.63 (d, 2H, J=6 Hz).
Preparada análogamente al Ejemplo 26,
reemplazando por el hidrocloruro de
4-clorometil-piridina (de
Aldrich).
MS (m/z): 492 (M^{+}, 100).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8.81 (s, 1H), 8.64 (d,
1H, J=5 Hz), 8.35 (m, 2H), 8.02 (d, 1H, J=3 Hz), 7.71 (dt, 1H,
J=2,10 Hz), 7.47 (d, 1H, J=2 Hz), 7.26 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J=8
Hz), 6.71 (m, 3H), 6.62 (d, 1H, J=3 Hz), 6.56 (dd, 1H, J=2,8 Hz),
6.00 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.63 (d, 2H, J=6 Hz).
Claims (11)
1. Un compuesto de Fórmula (1.0.0):
en la
que
- -j
- es 0 ó 1; con la condición de que cuando j es 0, n debe ser 2;
- -k
- es 0 ó 1;
- -m
- es 1, 2 ó 3;
- -n
- es 1 ó 2;
-W^{1} y W_{2} son
independientemente -O-; -S(=O)_{t}-, en que t es
0, 1 ó 2; o -N(R^{3})- en que R^{3}
tiene el mismo significado que se define
seguidamente;
- -Y
- es =C(R^{1}_{a})-, en que R^{1}_{a} tiene los mismos significados que se definen seguidamente; o -[N\pm(O)_{k}]- en que k es 0 ó 1;
en
que
- - -R^{1}_{a}
- es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de -H; -F; -Cl: -CN; -NO_{2}; alquilo (C_{1}-C_{4}); alquinilo (C_{2}-C_{4}); alquilo (C_{1}-C_{3}) fluorado; alcoxi (C_{1}-C_{3}) fluorado: -OR^{16}; y -C(=O)NR^{22}_{a}R^{22}_{b};
en
que
- - -R^{22}_{a}
y R^{22}_{b} son cada uno de ellos independientemente
-H; -CH_{3}; -CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}
CH_{3}; -CH_{2}(CH_{3})_{2};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; -C(CH_{3})_{3}; ciclopropilo; ciclobutilo o ciclopentilo;
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; -C(CH_{3})_{3}; ciclopropilo; ciclobutilo o ciclopentilo;
-R^{A} y R^{B} son cada uno de
ellos un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que
consta de -H; -F; -CF_{3}; alquilo
(C_{1}-C_{4}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); fenilo; y bencilo; en que dichos
restos de cicloalquilo, fenilo y bencilo están sustituidos cada uno
de ellos independientemente con 0 a 3 sustituyentes
R^{10};
en
que
- - -R^{10}
- es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de fenilo; piridilo; -F; -Cl; -CF_{3}; oxo (=O); -OR^{16}; -NO_{2}; -CN; -C(=O)OR^{16}; -C(=O)R^{16}; -C(=O)NR^{16}R^{17}; -O-C(=O)NR^{16}R^{17}; -NR^{16}R^{17}; -NR^{16}C(=O)R^{17}; -NR^{16}C(=O)OR^{17}; -NR^{16}S(=O)_{2}R^{17}; y -S(=O)_{2}NR^{16}R^{17}; en que dicho fenilo o piridilo está sustituido con 0 a 3 R^{11};
en
que
- - - -R^{11}
- es -F; -Cl; -CF_{3}; -CN; -NO_{2}; -OH; alcoxi (C_{1}-C_{3}); alquilo (C_{1}-C_{3}); ó -NR^{16}R^{17};
y
- - - -R^{16}
y R^{17} son cada uno de ellos un miembro seleccionado
independientemente entre el grupo que consta de -H;
alquilo (C_{1}-C_{4}); alquenilo
(C_{2}-C_{4}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}); fenilo; bencilo; y piridilo; en
que dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo,
bencilo o piridilo está sustituidos con 0 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consta de -F, -Cl,
-CF_{3}, -CN y alquilo
(C_{1}-C_{3});
o
-R^{A} y R^{B} se toman
conjuntamente, pero solamente en el caso en el que m sea 1, para
formar un resto de tipo espiro de Fórmula
(1.2.0):
en
que
- -r y s son
independientemente de 0 a 4, con la condición de que la suma de r +
s ha de ser por lo menos 1 pero no mayor que
5;
y
- - -X^{A}
- se selecciona entre -CH_{2}-, -CH(R^{11})- ó C(R^{11})_{2}-, en que cada R^{11} se selecciona de modo independiente de los otros y cada uno de ellos tiene el mismo significado que antes se define; -NR^{15}-, en que R^{15} tiene el mismo significado que se define seguidamente; -O-; y -S(=O)_{t}-, en que t es 0, 1 ó 2;
y
dicho resto de tipo espiro de la
Fórmula parcial (1.2.0) está sustituido como en uno
cualquiera o más átomos de carbono de éste, distinto del que define
a X^{A}, por 0 a 3 sustituyentes R^{14}, en que R^{14}
tiene el mismo significado que se define seguidamente; en lo
referente a un átomo de nitrógeno de éste por 0 a 1 sustituyente
R^{15}, en que R^{15} tiene el mismo significado que se define
seguidamente; y en lo referente a un átomo de azufre de éste por 0 a
2 átomos de
oxígeno;
-R^{C} y R^{D} tienen los
mismos significados que antes se definen para R^{A} y R^{8}
excepto que uno de ellos debe ser -H, y que éstos se
seleccionan independientemente uno de otro y de R^{A} y
R^{B};
-R^{1} y R^{2} pueden aparecer
individual o conjuntamente en cualquier anillo o en cualesquiera
anillos que comprenden un significado del resto J^{2} como se
define seguidamente; y R^{1} y R^{2} son cada uno de
ellos un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que
consta de -H; -F; -Cl; -CN; -NO_{2}; alquilo
(C_{1}-C_{4}); alquinilo
(C_{2}-C_{4}); alquilo
(C_{1}-C_{3}) fluorado; -OR^{16}; y
-C(=O)NR^{22}_{a}R^{22}_{b}; en que
R^{16}, R^{22}_{a} y R^{22}_{b} tienen los mismos
significados que antes se
definen;
- -R^{3}
- es -H; alquilo (C_{1}-C_{3}); fenilo; bencilo; ó -OR^{16}, en que R^{16} tiene los mismos significados que antes se definen;
-R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden
aparecer individual o conjuntamente en cualesquiera anillo o anillos
que constituyan un significado del resto J^{1} que se define
seguidamente; y R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno de ellos un
miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta
de
lo
siguiente
- -(a)
- -H; -F; -Cl; alquinilo (C_{2}-C_{4}); -R^{16}; -OR^{16}; -S(O)_{p}R^{16}; -C(=O)R^{16}; -C(=O)OR^{16}; -OC(=O)R^{16}; -CN: -NO_{2}; -C(=O)NR^{16}R^{17}; -OC(=O)NR^{16}R^{17}; -NR^{22}_{a}C(=O)NR^{16}R^{17}; -NR^{22}_{a}C(=NR^{12})NR^{16}R^{17}; -NR^{22}_{a}C(=NCN)NR^{16}R^{17}; -NR^{22}_{a}C(=N-NO_{2})NR^{16}R^{17}; -C(=NR^{22}_{a})NR^{16}R^{17}; -CH_{2}C(=NR^{22}_{a})NR^{16}R^{17}; -OC(=NR^{22}_{a})NR^{16}R^{17}; -OC(=N-NO_{2})NR^{16}R^{17}; -NR^{16}R^{17}; -CH_{2}NR^{16}R^{17}; -NR^{22}_{a}C(=O)R^{16}; -NR^{22}_{a}C(=O)OR^{16}; =NOR^{16}; -NR^{22}_{a}S(O)_{p}R^{17}; -S(=O)_{p}NR^{16}R^{17}; y -CH_{2}C(=NR^{22}_{a})NR^{16}R^{17};
en
que
- - -p
- es 0, 1 ó 2; y R^{22}_{a}, R^{16} y R^{17} tienen los mismos significados que se definen anteriormente;
- -(b)
- alquilo (C_{1}-C_{4}); y alcoxi (C_{1}-C_{4}) en el caso de que uno o más de los R^{4}, R^{5} ó R^{6} tenga el significado de -OR^{16} en el párrafo (a) anterior y R^{16} sea definido como alquilo (C_{1}-C_{4}); en que dichos alquilo y alcoxi están sustituidos cada uno de ellos independientemente con 0 a 3 sustituyentes -F ó -Cl;
- \quad
- o bien 0 ó 1 sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{2})-carbonilo-; alquil (C_{1}-C_{2})-carbonilo-; o alquil (C_{1}-C_{2})-carboniloxi-;
y
- -(c)
- un resto arilo o heterociclilo seleccionado entre el grupo que consta de fenilo; bencilo; furanilo; tetrahidrofuranilo; oxetanilo; tienilo; tetrahidrotienilo; pirrolilo; pirrolidinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; isoxazolilo; isoxazolidinilo; tiazolilo, tiazolidinilo; isotiazolilo; isotiazolidinilo; pirazolilo, pirazolidinilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; imidazolilo; imidazolidinilo; piridinilo; pirazinilo, pirimidinilo; piridazinilo; piperidinilo; piperazinilo; triazolilo; triazinilo; tetrazolilo; piranilo; azetidinilo; morfolinilo; paratiazinilo; indolilo; indolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1-H-indazolilo; bencimidazolilo; benzoxazolilo; benzoisoxazolilo; benzotiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; ftalazinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; y purinilo; en que dichos restos arilo y heterociclilo están sustituidos cada uno de ellos independientemente con 0 a 2 sustituyentes R^{14}
en
que
- - -R^{14}
- es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de alquilo (C_{1}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); fenilo; bencilo; piridilo; y quinolinilo; en que dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, piridilo o quinolinilo está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes -F, -Cl, -CH_{3}, -OR^{16}, -NO_{2}, -CN, ó -NR^{16}R^{17}; y dicho grupo R^{14} consta adicionalmente de -F; -Cl; -CF_{3}; oxo (=O); -OR^{16}; -NO_{2}; -CN; -C(=O)OR^{16}; -O-C(=O)R^{16}; -C(=O)NR^{16}R^{17}; -O-C(=O)NR^{16}R^{17}; -NR^{16}R^{17}; -NR^{16}C(=O)R^{17}; -NR^{16}C(=O)OR^{17}; -NR^{16}S(=O_{2})R^{17}; ó -S(=O)_{2}NR^{16}R^{17}; en que R^{16} y R^{17} tienen los mismos significados que antes se definen;
y además en
que
- - - -R^{15}
- es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de -H; -NR^{16}R^{17}; -C(=O)R^{16}; -OR^{16}; alquil (C_{1}-C_{4})-OR^{16}; -C(=O)OR^{16}; alquil (C_{1}-C_{2})-C(=O)OR^{16}; -C(=O)NR^{16}R^{17}; alquilo (C_{1}-C_{4}); alquenilo (C_{2}-C_{4}); -(CH_{2})_{u}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) en que u es 0, 1 ó 2; fenilo; bencilo; piridilo; y quinolinilo; en que dicho alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo, bencilo, piridilo o quinolinilo está sustituido con 0 a 3 sustituyentes R^{12}; en que R^{16} y R^{17} tienen los mismos significados que antes se definen; y
en
que
- - - - -R^{12}
- es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de -F: -Cl; -CO_{2}R^{18}; -OR^{18}; -CN; -C(=O)NR^{18}R^{19}; -NR^{18}R^{19}; -NR^{18}C(=O)R^{19}; -NR^{18}C(=O)OR^{19}; -NR^{18}S(=O)_{p}R^{19}; -S(=O)_{p}NR^{18}R^{19}, en que p es 1 ó 2; alquilo (C_{1}-C_{4}); y alcoxi (C_{1}-C_{4}) en el caso de que R^{12} tenga el significado de -OR^{16} anterior y R^{16} está definido como alquilo (C_{1}-C_{4}); en que dichos alquilo y alcoxi están sustituidos cada uno de ellos independientemente con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F; -Cl; alcoxi (C_{1}-C_{2})-carbonilo; alquil (C_{1}-C_{2})-carbonilo; y alquil (C_{1}-C_{2})-carbonil-oxi; en que R^{16} tiene los mismos significados que antes se han definido; y
en
que
- - - - -R^{18}
y R^{19} se seleccionan independientemente entre el grupo que
consta de -H; alquilo (C_{1}-C_{4});
y fenilo; en que dicho alquilo o fenilo está sustituido con
0-3 de -F; ó
-Cl;
o en el caso en el que J^{1} es
fenilo
- -(d)
- R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un resto que es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de las fórmulas parciales (1.3.1) hasta (1.3.15):
en las
que
- -R^{20} y
R^{21} son cada uno de ellos un miembro seleccionado
independientemente entre el grupo que consta de -H; -F;
-Cl; -CH_{3}; -CH_{2}F; -CHF_{2}; -CF_{3}; -OCH_{3}; y
-OCF_{3}; -R^{23} y R^{24} son cada uno de ellos
independientemente -H; -CH_{3}; -OCH_{3};
-CH_{2}CH_{3}; -OCH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{3};
-CH_{2}(CH_{3})_{2};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3};
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3};
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2};
-C(CH_{3})_{3}; o están ausentes, en cuyo caso la
línea de trazos
- - - -
representa un doble
enlace;
- -J^{1}
- es un resto que comprende un sistema anular de carbonos, saturado o insaturado, que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es policíclico condensado de 7 a 12 miembros; con la condición de que J^{1} no ha de ser un resto de biarilo discontinuo o restringido; y en el que opcionalmente un átomo de carbono de dicho sistema anular de carbonos puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O y S; en el que opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo y opcionalmente además un tercer átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado por N;
en el
que
- \quad
- dicho resto que define J^{1} está sustituido en cualesquiera anillo o anillos del mismo con R^{4}, R^{5} y R^{6}, que tienen los mismos significados que antes se definen;
- -J^{2}
- es un resto que comprende un sistema anular de carbonos, saturado o insaturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es policíclico condensado de 7 a 12 miembros; con la condición de que J^{2} no ha de ser un resto de biarilo discontinuo o restringido; y en que opcionalmente un átomo de carbono de dicho sistema anular de carbonos puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O y S; en que opcionalmente un segundo átomo de carbono del mismo y además opcionalmente un tercer átomo de carbono del mismo puede estar reemplazado por N;
en el
que
- \quad
- dicho resto que define J^{2} está sustituido en cualesquiera anillo o anillos del mismo con R^{1} y R^{2}, que tienen los mismos significados que antes se definen;
- -D
- es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de
lo
siguiente
- -(a)
- el grupo que consta de las Fórmulas parciales (1.1.1) hasta (1.1.9):
en las
que
- - -"*"
- indica el sitio de unión de cada Fórmula parcial (1.1.1) hasta (1.1.9) a la restante porción de la Fórmula (1.0.0);
- - -q
- es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando q es 2 ó 3, R^{9} ha de tener el significado de -H en por lo menos un caso, o en dos casos, respectivamente;
- - -v
- es 0 ó 1;
- - -W^{3}
- es -O-; -N(R^{9})-, en que R^{9} tiene el mismo significado que se define seguidamente; o -OC(=O)-;
- - -R^{7}
- es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de
lo
siguiente:
- - -(1)
- -H;
- - -(2)
- alquilo (C_{1}-C_{6}); alquenilo (C_{2}-C_{6}); o alquinilo (C_{2}-C_{6}); en que dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido con 0 a 3 sustituyentes R^{10}, en que R^{10} tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente;
- - -(3)
- -(CH_{2})_{u}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) en que u es 0, 1 ó 2; y además en que dicho cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) está sustituido con 0 a 3 sustituyentes R^{10} en que R^{10} tiene los mismos significados que se han definido anteriormente;
y
- - -(4)
- fenilo o bencilo, en que dicho fenilo o bencilo está sustituido independientemente con 0 a 3 sustituyentes R^{10} en que R^{10} tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente;
- - -R^{8}
- es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de
lo
siguiente:
- - -(1)
- fenilo; tetrazol-5-ilo; 1,2,4-triazol-3-ilo; 1,2,4-triazol-3-on-5-ilo; 1,2,3-triazol-5-ilo; imidazol-2-ilo; imidazol-4-ilo; imidazolidin-2-on-4-ilo; 1,3,4-oxadiazolilo; 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-ilo; 1,2,4-oxadiazol-3-ilo; 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-ilo; 1,2,4-oxadiazol-5-ilo; 1,2,4-oxadiazol-3-on-5-ilo; 1,2,5-tiadiazolilo; 1,3,4-tiadiazolilo; morfolinilo; paratiazinilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; isotiazolilo; pirrolilo; pirazolilo; succinimidilo; glutarimidilo; pirrolidinilo; 2-piperidonilo; 2-piridonilo; 4-piridonilo; piridazin-3-onilo; piridilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo;
y
- - -(2)
- indolilo; indolinilo; isoindolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 1,3-dihidroisobenzofuranilo; 2H-1-benzopiranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1H-indazolilo; bencimidazolilo; benzoxazolilo; benzoisoxazolilo; benzotiazolilo; benzotriazolilo; benzotriazinilo; ftalazinilo; 1,8-naftiridinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; pirazolo[3,4-d]pirimidinilo; pirimido[4,5-d]pirimidinilo; imidazo[1,2-a]piridinilo; piridopiridinilo; pteridinilo; y 1H-purinilo;
en
que
- \quad
- cualquier resto citado en (1) ó (2) anteriormente está sustituido opcionalmente con respecto a (i) uno cualquiera o más átomos de carbono del mismo, opcionalmente con un sustituyente R^{14} en que R^{14} tiene el mismo significado que antes se ha definido; con respecto a (ii) uno cualquiera o más átomos de nitrógeno del mismo que no sea un sitio de unión de dicho resto, opcionalmente con un sustituyente R^{15} en que R^{15} tiene el mismo significado que antes se ha definido, y todas las formas tautómeras del mismo; y con respecto a (iii) cualquier átomo de azufre del mismo que no sea un sitio de unión de dicho resto, con 0, 1 ó 2 átomos de oxígeno;
- - -R^{9}
- es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de -H; alquilo (C_{1}-C_{4}); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); fenilo; bencilo; piridilo; -C(=O)OR^{16}; -C(=O)R^{16}; -OR^{16}; alquil (C_{1}-C_{2})-OR^{16}; y alquil (C_{1}-C_{2})-C(=O)OR^{16}; en que R^{16} tiene los mismos significados que antes se han definido;
y D se selecciona adicionalmente
entre
- -(b)
- un resto que comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consta de -O-P(=O)(OH)_{2} (fosfórico); -PH(=O)OH (fosfínico); -P(=O)(OH)_{2} (fosfónico); -[P-(=O)(OH)-O-alquilo (C_{1}-C_{4})] (alquil-fosfono); -P-(=O)(OH)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) (alquil-fosfinilo); -P-(=O)(OH)NH_{2} (fosforamido); -P-(=O)(OH)NH-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -P-(=O)(OH)NHR^{25} (fosforamido sustituido); -O-S(=O)_{2}OH (sulfúrico); -S(=O)_{2}OH (sulfónico); -S(=O)_{2}NHR^{26} ó -NHS(=O)_{2}R^{26} (sulfonamido) en que R^{26} es -CH_{3}; -CF_{3} ó o-toluilo; y acil-sulfonamido seleccionado entre el grupo que consta de: -C(=O)NHS(=O)_{2}R^{25}; -C(=O)NHS(=O)_{2}NH_{2}; -C(=O)NHS(=O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(=O)NHS(=O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(=O)NHS(=O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; -S(=O)_{2}NHC(=O)alquilo (C_{1}-C_{4}); -S(=O)_{2}NHC(=O)NH_{2}; -S(=O)_{2}NHC(=O)NH-alquilo (C_{1}-C_{4}); -S(=O)_{2}NHC(=O)N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; -S(=O)_{2}NHC(=O)R^{25}; -S(=O)_{2}NHCN; -S(=O)_{2}NHC(=S)NH_{2}; -S(=O)_{2}NHC(=S)NH-alquilo (C_{1}-C_{4}); -S(O)_{2}NHC(=S)N[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}; y -S(=O)_{2}NHS(=O)_{2}R^{25};
en
que
- - -R^{25}
- es -H; alquilo (C_{1}-C_{4}); fenilo; ó -OR^{18}, en que R^{18} tiene los mismos significados que antes se han definido;
o
una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el extremo derecho del mismo, en que m es 1, está
representado por la Fórmula parcial (1.0.5):
en la que "*" es un símbolo
que representa el sitio de unión del grupo de Fórmula parcial
(1.0.5) a la porción remanente de un compuesto de Fórmula (1.0.0);
en que R^{A} y R^{B} son ambos -H, o uno de ellos es
-H y el otro es -CH_{3}, o ambos son
-CH_{3}, o ambos se toman conjuntamente para formar
espiro-ciclopropilo o
espiro-ciclobutilo; R^{1} es -H,
-OCH_{3}, ó 2'-F; R^{2} es -H; y los
restos J^{2} y D se seleccionan de manera tal que dicho grupo de
Fórmula parcial (1.0.5) es un miembro seleccionado entre el grupo
que consta de las Fórmulas parciales (1.5.1) hasta
(1.5.54):
\vskip1.000000\baselineskip
en
que
- -"*" indica el sitio de unión de
cada uno de dichos grupos de Fórmula parcial (1.0.5), representado
por las Fórmulas parciales (1.5.1) hasta (1.5.54) con la porción
remanente de la Fórmula (1.0.0).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que J^{1} y los sustituyentes R^{4}, R^{5} y R^{6}
se seleccionan de una manera tal que una porción del extremo
izquierdo de compuesto de la reivindicación 1 es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de las siguientes Fórmulas
parciales (2.0.1) hasta (2.0.72):
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que J^{2} y los sustituyentes R^{1} y R^{2} se
seleccionan de una manera tal que una porción del extremo derecho de
un compuesto de la reivindicación 1 es un miembro seleccionado entre
el grupo que consta de las Fórmulas parciales (2.5.1) hasta
(2.5.50):
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{5} y R^{6} se toman conjuntamente para formar un
resto que es un miembro seleccionado entre el grupo que consta de
las Fórmulas parciales (1.3.1), (1.3.11), (1.3.12) y (1.3.15):
en las que R^{20}, R^{21},
R^{23} y R^{24} tienen los mismos significados que se definen en
la reivindicación
1.
6. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que en que R^{5} y R^{6} se toman
conjuntamente para formar un resto que es un miembro seleccionado
entre el grupo que consta de las Fórmulas parciales (2.1.1), (2.1.4)
hasta (2.1.6), (2.1.11) y (2.1.16) hasta (2.1.20):
en que la línea de trazos
- - - -
en las Fórmulas parciales (2.1.18), (2.1.19) y (2.1.20) representa
un doble enlace cuando ningún átomo de oxígeno está unido al
correspondiente átomo de nitrógeno, y representa un enlace simple
cuando un átomo de oxígeno está unido a dicho correspondiente átomo
de
nitrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que dicho compuesto es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de los siguientes:
Ácido
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-acético
de Fórmula (5.5.1);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.2);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.3);
(\forall)-Ácido
2-[3-fluoro-4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.4);
(\forall)-Ácido
2-[3-fluoro-4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.5);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.6);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.7);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.8);
(S)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.9);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.10);
(R)-Ácido
2-[3-fluoro-4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.11);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.12);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.13);
(R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoíl-etoxi)-2-fluoro-bencil]-nicotinamida
de Fórmula (5.5.14);
(R)-2-(Benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoíl-etoxi)-2-fluoro-bencil]-nicotinamida
de Fórmula (5.5.15);
(R)-2-(Benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoíl-etoxi)-2-fluoro-bencil]-nicotinamida
de Fórmula (5.5.16);
(R)-N-[4-(1-Carbamoíl-etoxi)-2-fluoro-bencil]-2-(3-ciano-fenoxi)-nicotinamida
de Fórmula (5.5.17);
(R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(1-carbamoíl-etoxi)-2-fluoro-bencil]-5-fluoro-nicotinamida
de Fórmula (5.5.18);
(\forall)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-{2-fluoro-4-[1-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-bencil}-nicotinamida
de Fórmula (5.5.19);
(R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-{2-fluoro-4-[1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-bencil}-nicotinamida
de Fórmula (5.5.20);
(R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-N-{2-fluoro-4-[1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-bencil}-nicotinamida
de Fórmula (5.5.21);
(\forall)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-{2-fluoro-4-[1-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-bencil}-nicotinamida
de Fórmula (5.5.22);
(R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-1,2-dimetil-propoxi)-bencil]-nicotinamida
de Fórmula (5.5.23);
(R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-N-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-1,2-dimetil-propoxi)-bencil]-nicotinamida
de Fórmula (5.5.24);
(S)-Ácido
3-[4-({(2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.25);
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-N-[2-fluoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-bencil]-nicotinamida
de Fórmula (5.5.26);
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-N-[2-fluoro-4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencil]-nicotinamida
de Fórmula (5.5.27);
2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-N-[2-fluoro-4-(piridin-3-ilmetoxi)-bencil]-nicotinamida
de Fórmula (5.5.28);
Ácido
[4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-acético
de Fórmula (5.5.29);
Ácido
[4-({[2-(2-metil-2H-benzotriazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-acético
de Fórmula (5.5.30);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.31);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.32);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.33);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.34);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.35);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(2-metil-2H-benzotriazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.36);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexil-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.37);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.38);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.39);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.40);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.41);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(2-metil-2H-benzotriazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.42);
Ácido
[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-acético
de Fórmula (5.5.43);
Ácido
[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-acético
de Fórmula (5.5.44);
Ácido
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-acético
de Fórmula (5.5.45);
Ácido
[4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-acético
de Fórmula (5.5.46);
Ácido
[4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-acético
de Fórmula (5.5.47);
Ácido
[4-({[2-(2-metil-2H-benzotriazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-acético
de Fórmula (5.5.48);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.49);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.50);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.51);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.52);
(\forall)-Ácido
2-[4-({[2-(2-metil-2H-benzotriazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.53);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.54);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.55);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.56);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.57);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.58);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(2-metil-2H-benzotriazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.59);
Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.60);
Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.61);
Ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.62);
Ácido
2-[4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.63);
Ácido
2-[4-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.64);
Ácido
2-metil-2-[4-({[2-(2-metil-2H-benzotriazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohexiloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.65);
Ácido
[5-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi]-acético
de Fórmula (5.5.66);
(\forall)-Ácido
2-[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.67);
(R)-Ácido
2-[5-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.68);
Ácido
2-[5-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.69);
Ácido
2-[5-({[2-(3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.70);
(R)-Ácido
2-[5-({[2-(2-metil-2H-benzotriazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.71);
Ácido
[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi]-acético
de Fórmula (5.5.72);
Ácido
2-[8-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-iloxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.73);
(R)-Ácido
2-[3-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-biciclo[3.2.1]oct-8-iloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.74);
Ácido
2-[3-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclopent-3-eniloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.75);
Ácido
[5-({[2-(2-metil-2H-benzotriazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi]-acético
de Fórmula (5.5.76);
Ácido
2-[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-7-fluoro-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-iloxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.77);
(R)-Ácido
2-[5-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-furan-2-iloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.78);
(\forall)-Ácido
2-[6-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-piridin-3-iloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.79);
Ácido
[2-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-oxazol-5-iloxi]-acético
de Fórmula (5.5.80);
Ácido
[2-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-tiazol-5-iloxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.81);
(\forall)-Ácido
2-[5-(1-{[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-etil)-piridin-2-iloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.82);
Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.83);
\newpage
Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.84);
Ácido
2-[4-({[2-(benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.85);
Ácido
2-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.86);
Ácido
2-[3-fluoro-4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.87);
Ácido
2-[4-({[3-ciano-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.88);
Ácido
[4-({[2-benzo[2,1,3]tiadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-acético
de Fórmula (5.5.89);
(\forall)-2-(3-Ciano-fenoxi)-N-{4-[1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-ciclohexilmetil}-nicotinamida
de Fórmula (5.5.90);
(\forall)-2-(3-Ciano-fenoxi)-N-{4-[1-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-ciclohexilmetil}-nicotinamida
de Fórmula (5.5.91);
(\forall)-N-{2-Fluoro-4-[1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-bencil}-2-(3-metoxi-fenoxi)-nicotinamida
de Fórmula (5.5.92);
N-[2-Fluoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-bencil]-2-(3-metoxi-fenoxi)-nicotinamida
de Fórmula (5.5.93);
(\forall)-Ácido
2-[3-fluoro-4-({[2-(3-nitro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.94);
(\forall)-N-{2-Fluoro-4-[1-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-bencil}-2-(3-nitro-fenoxi)-nicotinamida
de Fórmula (5.5.95);
(\forall)-N-{2-Fluoro-4-[1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-bencil}-2-(3-nitro-fenoxi)-nicotinamida
de Fórmula (5.5.96);
Ácido
[4-({[2-(benzo[2,1,3]oxadiazol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-acético
de Fórmula (5.5.97);
Ácido
[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-acético
de Fórmula (5.5.98);
Ácido
[4-({[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-ciclohex-3-eniloxi]-acético
de Fórmula (5.5.99);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(3-metoxi-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.100);
(R)-Ácido
2-[3-fluoro-4-({[2-(3-metoxi-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.101);
(R)-Ácido
2-[3-fluoro-4-({[5-fluoro-2-(3-metoxi-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.102);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(3-nitro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.103);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.104);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.105);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.106);
(R)-Ácido
2-[4-({[2-(2,3-dihidro-benzofuran-6-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-fenoxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.107);
(S)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-{2-fluoro-4-[1-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-bencil}-nicotinamida
de Fórmula (5.5.108);
(R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-{2-fluoro-4-[1-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-bencil}-nicotinamida
de Fórmula (5.5.109);
(R)-Ácido
3-[4-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-2-metil-propiónico
de Fórmula (5.5.110);
(S)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-[4-(2-carbamoíl-propoxi)-2-fluoro-bencil]-nicotinamida
de Fórmula (5.5.111);
(R)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-5-fluoro-N-{2-fluoro-4-[1-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-bencil}-nicotinamida
de Fórmula (5.5.112);
(\forall)-2-(3-Metoxi-fenoxi)-N-{4-[1-(1H-tetrazol-5-il)-etoxi]-bencil}-nicotinamida
de Fórmula (5.5.113);
Ácido
2-[5-({[2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]-amino}-metil)-tiofen-2-iloxi]-propiónico
de Fórmula (5.5.114); y
(\forall)-2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-N-{2-fluoro-4-[1-metil-2-oxo-2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etoxi]-bencil}-nicotinamida
de Fórmula (5.5.115).
8. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la producción de un medicamento para el tratamiento de un individuo
que padece de una enfermedad o condición mediada por la isozima PDE4
en su cometido de regular la activación y desgranulación de
eosinófilos humanos.
9. Una composición farmacéutica destinada a su
uso en el tratamiento de un individuo que padece de una enfermedad,
un trastorno o una condición mediada/o por la isozima PDE4, con lo
que éste regula la activación y la desgranulación de eosinófilos,
que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
de Fórmula (1.0.0) como se define en la reivindicación 1,
conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable para
éste.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en
el que dicha enfermedad, trastorno o condición es un miembro
seleccionado entre el grupo que consta de: (1) enfermedades y
condiciones inflamatorias que comprenden: una inflamación de las
articulaciones, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, enfermedad inflamatoria de los intestinos, colitis
ulcerativa, glomerulonefritis crónica, dermatitis y enfermedad de
Crohn; (2) enfermedades y condiciones respiratorias que comprenden:
asma, síndrome de ahogo respiratorio agudo, enfermedad inflamatoria
pulmonar crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de las
vías respiratorias, y silicosis; (3) enfermedades y condiciones
infecciosas que comprenden: septicemia, choque séptico, choque
endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome del choque tóxico,
fiebre y mialgias debidas a infecciones causadas por bacterias,
virus u hongos, e influenza; (4) enfermedades y condiciones
inmunitarias que comprenden: diabetes autoinmunitaria, lupus
sistémico eritematoso, reacción de injerto frente a hospedante,
rechazos de aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis y rinitis
alérgica; y (5) otras enfermedades y condiciones que comprenden:
enfermedades de resorción ósea; lesión por reperfusión; caquexia
secundaria a una infección o malignidad; caquexia secundaria al
síndrome de inmunodeficiencia adquirida humana (SIDA), infección
causada por un virus de inmunodeficiencia humana (HIV) o un complejo
relacionado con el SIDA (ARC); formación de queloides; formación de
tejido cicatricial; diabetes mellitus del tipo 1; y leucemia.
11. La combinación de un compuesto de Fórmula
(1.0.0) como se ha definido en la reivindicación 1, conjuntamente
con uno o más miembros seleccionados entre el grupo que consta de
los siguientes:
- (a)
- Agentes inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y agentes antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados entre el grupo que consta de zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-tiofeno (sustituido en 5)-2-alquil-sulfonamidas de Fórmula (5.2.8); 2,6-di-terc.-butil-fenol-hidrazonas de Fórmula (5.2.10); Zeneca ZD-2138 de Fórmula (5.2.11); SB-210661 de Fórmula (5.2.12); un compuesto de 2-ciano-naftaleno sustituido con piridinilo L-739,010; el compuesto de 2-ciano-quinolina L-746,532; compuestos de indol y quinolina MK-591, MK-886 y BAY x 1005;
- (b)
- Agentes antagonistas de receptores para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4} seleccionados entre el grupo que consta del compuesto de fenotiazin-3-ona L-651,392; el compuesto de amidino CGS-25019c; el compuesto de benzoxazol-amina ontazolast; el compuesto de benceno-carboximido-amida BIIL 284/260; los compuestos zafirlukast, ablukast, pranlukast, montelukast, verlukast (MK-679); RG-12525; Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195;
- (c)
- Agentes inhibidores de las PDE4 e inhibidores de la isoforma PDE4D de las PDE4;
- (d)
- Agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y agentes antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP);
- (e)
- Dobles agentes inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y agentes antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF);
- (f)
- Agentes antagonistas de leucotrienos (LTRA's) de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4};
- (g)
- Agentes antagonistas del receptor H_{1} antihistamínicos cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorofeniramina;
- (h)
- Agentes antagonistas de receptores H_{2} protectores del estómago;
- (i)
- Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} administrados por vía oral o tópica para uso descongestionante, seleccionados entre el grupo que consta de propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefredina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina;
- (j)
- Uno o más agentes agonistas de adrenoceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} como se han citado en (i) antes en combinación con uno o más inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) como se citan en (a) antes;
- (k)
- Agentes anticolinérgicos bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina;
- (l)
- Agentes agonistas de adrenoceptores desde \beta_{1} hasta \beta_{4} seleccionados entre el grupo que consta de metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol y pirbuterol;
- (m)
- Teofilina y aminofilina;
- (n)
- Cromoglicato de sodio;
- (o)
- Agentes antagonistas de receptores muscarínicos (M1, M2 y M3);
- (p)
- Agentes inhibidores de COX-1 (NSAIDs); y NSAIDs con óxido nítrico;
- (q)
- El agente inhibidor selectivo para COX-2 rofecoxib;
- (r)
- Compuestos miméticos del factor de crecimiento similar a insulina del tipo I (IGF-1);
- (s)
- Ciclesonida;
- (t)
- Glucocorticoides inhalados con efectos colaterales sistémicos reducidos, seleccionados entre el grupo que consta de prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonuro de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona;
- (u)
- Inhibidores de triptasa;
- (v)
- Agentes antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF);
- (w)
- Anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas;
- (x)
- IPL 576;
- (y)
- Agentes contra el factor de necrosis de tumores (TNF\alpha) seleccionados entre el grupo que consta de etanercept, infliximab y D2E7:
- (z)
- DMARS's seleccionados entre el grupo que consta de leflunomida;
- (aa)
- Péptidos de TCR;
- (bb)
- Agentes inhibidores de la enzima convertidora de interleucina (ICE);
- (cc)
- Agentes inhibidores de IMPDH;
- (dd)
- Agentes inhibidores de moléculas de adhesión que incluyen agentes antagonistas de VLA-4;
- (ee)
- Catepsinas;
- (ff)
- Agentes inhibidores de cinasas de MAP;
- (gg)
- Agentes inhibidores de deshidrogenasas de glucosa-6 fosfato;
- (hh)
- Agentes antagonistas de receptores B_{1} y B_{2} de cinina;
- (ii)
- Oro en la forma de un grupo aurotio en combinación con grupos hidrófilos;
- (jj)
- Agentes supresores de inmunidad seleccionados entre el grupo que consta de ciclosporina, azatioprina y metotrexato;
- (kk)
- Agentes contra la gota seleccionados entre el grupo que consta de colquicina;
- (ll)
- Agentes inhibidores de oxidasa de xantina seleccionados entre el grupo que consta de alopurinol;
- (mm)
- Agentes uricosúricos, seleccionados entre el grupo que consta de probenecida, sulfinpirazona y benzobromarona;
- (nn)
- Agentes antineoplásticos que son fármacos antimitóticos seleccionados entre el grupo que consta de vinblastina y vincristina;
- (oo)
- Secretagogos de hormonas de crecimiento;
- (pp)
- Inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP's) que se seleccionan entre el grupo que consta de las estromelisinas, las colagenasas, las gelatinasas, agrecanasa, colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11);
- (qq)
- Factor de crecimiento en transformación (TGF\beta);
- (rr)
- Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF);
- (ss)
- Factor de crecimiento de fibroblastos, seleccionado entre el grupo que consta del factor de crecimiento de fibroblastos de carácter básico (bFGF);
- (tt)
- Factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF);
- (uu)
- Capsaicina;
- (vv)
- Agentes antagonistas de receptores NK_{1} y NK_{3} de taquicininas seleccionados entre el grupo que consta de NKP-608C; SB-233412 (tainetant) y D-4418;
- (ww)
- Agentes inhibidores de elastasas seleccionados entre el grupo que consta de UT-77 y ZD-0892; y
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| CN101163476A (zh) * | 2005-04-19 | 2008-04-16 | 尼科梅德有限责任公司 | 用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特 |
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| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US8513287B2 (en) | 2007-12-27 | 2013-08-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same |
| US8569229B2 (en) * | 2008-02-07 | 2013-10-29 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods which modulate G-protein signaling for the treatment of inflammatory disorders such as asthma and allergic conjunctivitis |
| CN102149702A (zh) * | 2008-08-05 | 2011-08-10 | 俄亥俄州立大学研究基金会 | 新型亚甲二氧基酚化合物和其治疗疾病的用途 |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| US8728516B2 (en) * | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
| US20100280031A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Paul David | Lipid formulation of apoptosis promoter |
| EP2433124B1 (en) * | 2009-05-19 | 2017-03-01 | Vivia Biotech S.L. | Methods for providing personalized medicine tests ex vivo for hematological neoplasms |
| TWI471321B (zh) * | 2009-06-08 | 2015-02-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
| TWI532484B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
| WO2011087812A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-21 | Vanderbilt University | Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective m1 agonists and methods of making and using same |
| CA2780177A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Abbott Laboratories | Abt-263 capsule |
| UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
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| EP3039126B1 (en) | 2013-08-26 | 2019-10-09 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone | Small molecule cellular reprogramming to generate neuronal cells |
| CN107501258B8 (zh) * | 2017-09-14 | 2018-10-16 | 青岛大学附属医院 | 一种噻唑基烟酰胺类化合物及其在制备抗过敏和哮喘药物中的应用 |
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| US11116737B1 (en) | 2020-04-10 | 2021-09-14 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections |
| KR102404883B1 (ko) | 2020-11-30 | 2022-06-07 | (주)이노보테라퓨틱스 | 벤즈브로마론을 포함하는 켈로이드 또는 비대흉터 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| CN114907315B (zh) * | 2022-05-17 | 2023-09-12 | 重庆医科大学 | Selitrectinib中间体的合成方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2140772A5 (en) | 1971-06-07 | 1973-01-19 | Aries Robert | Phenoxynicotinoylaminophenols - analgesics tranquillisers antipyretics, anti-inflammatories and antirheumatics |
| US4270946A (en) * | 1979-10-01 | 1981-06-02 | Stauffer Chemical Company | N-Aryl,2-phenoxy nicotinamide compounds and the herbicidal use thereof |
| US4692185A (en) * | 1986-01-13 | 1987-09-08 | Stauffer Chemical Company | N-(ortho-substituted) benzyl, 3-trifluoromethylphenoxy nicotinamides as herbicides |
| US4861891A (en) | 1988-08-31 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds |
| EP0500989B1 (en) | 1991-02-27 | 1998-12-09 | Lacer, S.A. | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents |
| US5602438A (en) * | 1991-02-28 | 1997-02-11 | Robert Bosch Gmbh | Roll commutator for electric motors and dynamos, and method of manufacturing it |
| DE4200323A1 (de) | 1992-01-09 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Herbizide und pflanzennematizide mittel auf basis von mercaptonicotinsaeurederivaten |
| WO1993019749A1 (en) | 1992-04-02 | 1993-10-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
| EP0710109B1 (en) | 1993-06-18 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Corporation | Method for identifying a PDE IV inhibitor |
| JP3406689B2 (ja) | 1994-03-15 | 2003-05-12 | 株式会社大塚製薬工場 | ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体 |
| US5618027A (en) * | 1994-07-20 | 1997-04-08 | Nevrekar; Venkatesh R. | Gate valve |
| US5863926A (en) | 1994-12-23 | 1999-01-26 | Smithkline Beecham Corporation | 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds |
| TW429148B (en) * | 1995-10-27 | 2001-04-11 | Pfizer | Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases |
| EP0796619A1 (en) * | 1996-03-21 | 1997-09-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders |
| FR2754178B1 (fr) * | 1996-10-04 | 2002-08-23 | Adir | Utilisation de la sulbutiamine pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement de certains troubles psychomoteurs et psycho-intellectuels |
| GB9622386D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5922557A (en) | 1997-01-09 | 1999-07-13 | Merck & Co., Inc. | System for stably expressing a high-affinity camp phosphodiesterase and use thereof |
| ID22781A (id) * | 1997-04-04 | 1999-12-09 | Pfizer Prod Inc | Turunan-turunan nikotinamida |
| GB9715584D0 (en) * | 1997-07-23 | 1997-10-01 | Eisai Co Ltd | Compounds |
| UA67753C2 (uk) | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Смітклайн Бічам Корпорейшн | Спосіб отримання заміщених 4-феніл-4-ціанциклогексанових кислот |
| AR015966A1 (es) | 1997-10-17 | 2001-05-30 | Smithkline Beecham Corp | Uso de un compuesto inhibidor de pde4 para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de prurito |
| MA24682A1 (fr) | 1997-10-23 | 1999-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Formes polymorphes nouvelles de cipamfylline, procede pour leur preparation et compositions les contenant |
| DK1252157T3 (da) * | 2000-01-31 | 2004-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidin-carboxamider anvendelige som inhibitorer af PDE4 isozymer |
| US7354941B2 (en) * | 2000-01-31 | 2008-04-08 | Pfizer Products Inc. | Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of PDE4 isozymes |
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