JP2004518689A - Ｐｄｅ４アイソザイム阻害剤として有用なエーテル誘導体 - Google Patents

Ｐｄｅ４アイソザイム阻害剤として有用なエーテル誘導体 Download PDF

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Abstract

好酸球の活性化および脱顆粒によって調節される疾患、特に喘息、慢性気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患の治療において、ＰＤＥ４阻害剤として有用な式（Ｉ）化合物［式中、ｊは０または１であり、ただし、ｊが０であるとき、ｎは２でなければならず、ｋは０または１であり、ｍは、１、２、または３であり、ｎは１または２であり、Ｗ１およびＷ２は、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−（ｔは０、１、または２である）、または−Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−、または−［Ｎ⇒（Ｏ）ｋ］−（ｋは０または１である）、Ｒ１ ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、フッ化−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フッ化−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−ＯＲ１６、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ ａＲ２２ ｂであり、ＲＡおよびＲＢは、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、０〜３個のＲ１０で置換された−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、あるいはＲＡおよびＲＢは、一緒になって式（Ｉａ）のスピロ部分を形成し、この式中、ｒおよびｓは、０〜４であり、ただしｒ＋ｓは、≧１であるが、＞５であり、ＸＡは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ、−ＣＦ２、−ＮＲ１５−、−Ｏ−、または−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−（ｔは０または１である）であり、ＲＣおよびＲＤは、これらの一方が−Ｈでなければならないことを除き、ＲＡおよびＲＢと同じであり、Ｒ１およびＲ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、フッ化−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ１６、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ ａＲ２２ ｂであり、Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フェニル、ベンジル、または−ＯＲ１６であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、Ｄ、Ｊ１およびＪ２は、本出願において定義する］。

Description

【技術分野】
【０００１】
１．０ 関連出願への言及
ＰＤＥ４アイソザイム阻害剤としての生物活性を有し、したがって炎症性疾患、呼吸器疾患、アレルギー疾患、およびそうした状態の治療において有用なニコチンアミド誘導体を開示するものであり；１９９７年４月４日に出願され（整理番号ＰＣ９７６２）、現在放棄されている米国特許出願第６０／０４３４０３号への優先権を主張している、同時係属の国際出願およびそれに基づく米国出願、すなわち共に１９９８年３月１０日に出願し、１９９８年１０月１５日に国際公開ＷＯ９８／４５２６８号として公開された連続番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／００３１５（整理番号ＰＣ９７６２Ａ）を参照文献とする。上述の出願で開示されているのは、関連分野の技術者に、本発明の新規な化合物またはそのＰＤＥ４アイソザイムを阻害する選択性が予想外に高水準であることを教示するものでない。
【０００２】
Ｎ−置換ニコチンアミド誘導体を調製するための化合物および方法を開示するものであり、１９９８年１０月２１日に出願された米国特許出願第６０／１０５１２０号（整理番号ＰＣ１００９６）への優先権を主張している、１９９９年６月３０日に出願した同時係属の米国特許出願第０９／３４５１８５号（整理番号ＰＣ１００９６Ａ）も参照文献とする。しかし、開示された化合物および方法は、本発明のものと同じでない。
【０００３】
さらに、当該出願と同日に出願された同時係属の出願、すなわち、ＰＤＥ４アイソザイム阻害剤として有用な他のクラスのニコチンアミド誘導体類が関与する整理番号ＰＣ１１７１２、ＰＣ１１８４８、ＰＣ１１８９３、ＰＣ１１８９４、ＰＣ１１８９５、およびＰＣ１１８９７も参照文献とする。前記の全同時係属出願の開示を参照により本明細書に全体として組み込む。
【背景技術】
【０００４】
２．０ 発明の背景
３’，５’−環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、互いに構造上、生化学的、および薬理学的に異なる少なくとも１１の異なるファミリーに分類される大きなクラスの酵素群を含む。各ファミリー内の酵素群は、同位酵素またはアイソザイムと呼ばれる。合計１５種を超える遺伝子産物がこのクラスに含まれ、これらの遺伝子産物の特異なスプライシングおよび翻訳後のプロセシングの結果、更なる多様性が生じる。本発明は、ＰＤＥ第４ファミリーの４種の遺伝子産物、すなわちＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄ、ならびにＰＤＥ４Ｄの選択的阻害を含むその阻害に関する。これらの酵素群をまとめて、ＰＤＥ４アイソザイム・ファミリーのアイソフォームまたはサブタイプと呼ぶ。以下では、ＰＤＥ４アイソザイム・サブタイプのゲノム構成、分子構造、酵素活性；特異なスプライシング、転写調節、およびリン酸化；分布および発現、ならびに選択的阻害のより詳細な議論を示す。
【０００５】
ＰＤＥ４は、第２メッセンジャーの環状ヌクレオチド、すなわち環状アデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）を選択的かつ高親和性に加水分解すること、ならびにロリプラムによる阻害に感受性であることを特徴とする。近年、ＰＤＥ４の選択的阻害剤が数種類発見され、その阻害の結果として得られる有益な薬理学的作用は、様々な疾患モデルで示されている。たとえば、Ｔｏｒｐｈｙ等のＥｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．第１０２巻補遺１０巻、７９〜８４ページ、１９９４年；Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３９巻１２０〜１２５ページ、１９９６年；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等のＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．第５０巻２１１〜２１７ページ、１９９５年；ＢａｎｎｅｒおよびＰａｇｅのＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１１４巻９３〜９８ページ、１９９５年；Ｂａｒｎｅｔｔｅ等のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２７３巻６７４〜６７９ページ、１９９５年；Ｗｒｉｇｈｔ等の「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｒｏｎｃｈｏｒｅｌａｘａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＣＰ−８０６３３，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第７５巻１００１〜１００８ページ、１９９７年；Ｍａｎａｂｅ等の「Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＫＦ１９５１４，ａ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ａｎｄ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第３３２巻９７〜１０７ページ、１９９７年；およびＵｋｉｔａ等の「Ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ａｎｔｉａｓｔｈｍａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ： ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ １−ｐｙｒｉｄｙｌｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４２巻１０８８〜１０９９ページ、１９９９年を参照されたい。したがって、当技術分野では、別のＰＤＥ４選択的阻害剤の発見に関して、絶えることなくかなりの関心が向けられている。
【０００６】
本発明はまた、いくつかの炎症性疾患、呼吸器疾患、アレルギー疾患、およびそうした状態の改良型治療処置のため、特に、喘息；慢性気管支炎、肺気腫、および気管支拡張症を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性鼻炎；および慢性副鼻腔炎を治療するための選択的ＰＤＥ４阻害剤の使用に関する。しかし、当技術分野ではこれまで、喘息および他の閉塞性気道疾患を治療する第一選択の療法は、非選択的ＰＤＥ阻害剤のテオフィリン、ならびにペントキシフィリンおよびＩＢＭＸであり、それぞれ次式（０．０．１）、（０．０．２）、および（０．０．３）
【０００７】
【化１】
Figure 2004518689
【０００８】
【化２】
Figure 2004518689
で表される。
【０００９】
テオフィリンは、特徴の明確な気管支拡張活性を有することに加え、ＰＤＥをその生化学的標的の１つとしており、肺動脈圧の上昇した患者の脈管構造に作用し、炎症性の細胞応答を抑制し、さらに好酸球のアポトーシスを誘発する。しかし、テオフィリンの有害事象、すなわち最も一般には心臓のリズム障害および悪心もＰＤＥの阻害によって、媒介されるため、ｉｎ ｖｉｔｒｏの免疫細胞機能とｉｎ ｖｉｖｏのアレルギー性肺炎症の両方を抑制できる一方、同時に副作用プロフィールが改良されているより選択的なＰＤＥ阻害剤を探索することとなっている。ＰＤＥ４は、喘息および他の閉塞性気道疾患に罹患した患者の気道内において、気道平滑筋および炎症細胞中に分布しているので、ＰＤＥアイソザイム類の中で創薬ターゲットとして最も重要である。これまで当分野に導入されている数種のＰＤＥ４阻害剤は、上述の非選択的キサンチン類の心血管系、消化管系、および中枢神経系への副作用に関して、治療指数が改良されるように考えられている。
【００１０】
空気流の閉塞および気道の炎症が、喘息ならびにＣＯＰＤの特徴である。気管支喘息は主に好酸球性炎症を特徴とするが、ＣＯＰＤの病原性では、好中球が主要な役割を担っているようである。したがって、平滑筋の弛緩に関与し、かつ好中球だけでなく好酸球中にも見出されるＰＤＥは、おそらくは両方の疾患を進行させる必須要素を構成するものである。関与するＰＤＥには、ＰＤＥ４だけでなくＰＤＥ３も含まれ、選択的なＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ３／４二重選択的阻害剤といった気管支拡張性抑制剤が発見されている。これらの例は、選択的ＰＤＥ３阻害剤であるミルリノン、ならびにどちらもＰＤＥ３／４二重選択的阻害剤であるザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）およびベナフェントリン（ｂｅｎａｆｅｎｔｒｉｎｅ）であり、これらは、それぞれ次式（０．０．４）、（０．０．５）、および（０．０．６）
【００１１】
【化３】
Figure 2004518689
【００１２】
【化４】
Figure 2004518689
で表される。
【００１３】
しかし、ベナフェントリンは、吸入によって投与した場合に限り気管支拡張をもたらし、ザルダベリンでは、ほどほどで一時的な気管支拡張しか生じない。強心薬であるミルリノンは、一時的な気管支拡張、および誘発された気管支収縮に対しての軽度の保護を引き起こすが、著しい有害事象、たとえば頻脈および低血圧を伴う。次式（０．０．７）および（０．０．８）
【００１４】
【化５】
Figure 2004518689
で表される選択性の弱いＰＤＥ４阻害剤のチベネラスト、および選択的ＰＤＥ５阻害剤のザプリナストでも、得られた結果は不十分であった。選択的ＰＤＥ４阻害剤の発見および開発と共に、当技術分野でより関連性のある成功例が得られている。
【００１５】
Ｉｎ ｖｉｖｏでは、ＰＤＥ４阻害剤は、アレルゲン投与動物の肺への好酸球が流入を減少させ、その間アレルゲン投与後に起こる気管支収縮、および強まった気管支応答も軽減する。ＰＤＥ４阻害剤はまた、ＣＤ４＋Ｔリンパ球、単球、肥満細胞、および好塩基球を含む免疫細胞の活性を抑制し、肺水腫を軽減し、興奮性非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達（ｅＮＡＮＣ）を阻害し、抑制性非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達（ｉＮＡＮＣ）を強化し、気道平滑筋の有糸分裂誘発を低減し、さらに気管支拡張を誘発する。ＰＤＥ４阻害剤は、単球／マクロファージ、ＣＤ８＋Ｔリンパ球、および好中球を含む、ＣＯＰＤの病態生理に随伴する数種の炎症性細胞の活性も抑制する。ＰＤＥ４阻害剤はまた、血管平滑筋の有糸分裂誘発を低減し、気道上皮細胞が炎症誘発性媒介物質を生じる能力を潜在的に妨害する。好中球は、中性プロテアーゼおよび酸性加水分解酵素の顆粒からの放出、および反応性酸素化学種の生成を通して、慢性の炎症に随伴する組織崩壊に寄与し、さらに肺気腫などの状態の病理に関与している。
【００１６】
これまでに治療利益をもたらすことが発見された選択的ＰＤＥ４阻害剤には、次式（０．１．９）
【００１７】
【化６】
Figure 2004518689
で表される、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）であると同定されたＳＢ−２０７，４９９が含まれる。多数の患者が参加した試験で、ＳＢ−２０７，４９９を１日２回、５、１０、および１５ｍｇ経口投与すると、試験２週間目にトラフＦＥＶ１（１秒間の強制呼吸量）がプラセボよりも有意に増加した。別の強力な選択的ＰＤＥ４阻害剤であるＣＤＰ８４０は、気管支喘息患者群において、１５および３０ｍｇの量を９．５日経口投与後に、吸入アレルゲンに対する遅発型反応を抑制した。ＣＤＰ８４０は、次式（０．０．９）
【００１８】
【化７】
Figure 2004518689
で表される。
【００１９】
ＰＤＥは、ＣＯＰＤを含む閉塞性肺疾患向けの治療候補としても調査されている。ＣＯＰＤ患者におけるＳＢ−２０７，４９９の大規模試験では、１５ｍｇを１日２回与えられた患者群のトラフＦＥＶ１が連続的に向上し、６週間目に１６０ｍＬのプラセボとの平均差が最大に達し、１１％の改善が認められた。Ｃｏｍｐｔｏｎ等の「Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ａｒｉｆｌｏ（ＳＢ２０７４９９），ａ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｏｒａｌ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＰＤ」、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．第１５９巻、１９９９年を参照されたい。重症ＣＯＰＤ患者では、肺高血圧を伴うことが観察されたが、選択的ＰＤＥ３阻害剤のミルリノンおよびエノキシモンを経口投与することによって、臨床条件下で平均肺動脈圧の低下が実現した。エノキシモンはまた、非代償性ＣＯＰＤの入院患者の気道抵抗を低減することが示されている。Ｌｅｅｍａｎ等のＣｈｅｓｔ第９１巻６６２〜６ページ、１９８７年を参照されたい。モタピゾン（ｍｏｔａｐｉｚｏｎｅ）による選択的なＰＤＥ３阻害、およびザプリナストによる選択的なＰＤＥ５阻害を利用して、ＰＤＥ３および５の複合阻害が、肺動脈平滑筋中で見出されたＰＤＥアイソザイム・パターンに広く対応した肺動脈輪の弛緩をもたらすことも示されている。Ｒａｂｅ等のＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第２６６巻（ＬＣＭＰ１０）：Ｌ５３６〜Ｌ５４３、１９９４年を参照されたい。ミルリノンおよびザプリナストの構造は、それぞれ式（０．０．４）および（０．０．８）として上で示している。エノキシモンおよびモタピゾンの構造は、それぞれ次式（０．０．１０）および（０．０．１１）
【００２０】
【化８】
Figure 2004518689
で表される。
【００２１】
様々な炎症細胞応答へのＰＤＥ４阻害剤の作用は、更なる研究に向けて阻害剤をプロファイリングし、選択するための基盤として利用できる。このような作用には、ｃＡＭＰの上昇、ならびにスーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性；および好酸球、好中球、および単球での腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）放出の抑制が含まれる。ＰＤＥ４阻害剤は、嘔吐、すなわち悪心および吐出を引き起こすこともあり、これは、予想されていたように、有害作用である。嘔吐の有害作用は、ＰＤＥ４阻害剤を抑うつなどのＣＮＳの徴候について最初に調査した際、臨床試験でロリプラムおよびデンバフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）を使用したときに明白になった。ロリプラムおよびデンバフィリンは、それぞれ次式（０．０．１２）および（０．０．１３）
【００２２】
【化９】
Figure 2004518689
で表される。
【００２３】
ＰＤＥ４阻害剤が可能性として嘔吐を引き起こす機序は不確かであるが、ＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ−２０−１７２４の研究は、悪心および嘔吐が、少なくとも部分的には脳の嘔吐中枢を媒介とすることを示唆している。局所作用によって、消化管の有害事象が引き起こされるかもしれず、たとえば、ロリプラムは、胃壁細胞からの酸分泌を非常に強力に刺激する物質であるので、結果として生じた過剰の酸が、局所刺激を起こすことによって消化管障害を悪化させるといえる。Ｒｏ−２０−１７２４は、次式（０．０．１４）
【００２４】
【化１０】
Figure 2004518689
で表される。ＰＤＥ４阻害剤に時折随伴する上述の有害事象を最小とし、または排除するための取組みには、中枢神経系に透過しない阻害剤を考案すること、および経口よりも吸入によってＰＤＥ４阻害剤を投与することが含まれている。
【００２５】
ＰＤＥ４サブタイプのＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤに関して、ＰＤＥ４Ｃは、通常どの阻害剤への感受性もそれほどないことがわかっているが、サブタイプＡ、Ｂ、およびＤに関しては、これまでのところ、ＩＣ５０値が１０倍異なると定義される阻害剤特異性の明らかな証拠がない。大部分の阻害剤、特にＲＳ−２５，３４４は、ＰＤＥ４Ｄに対して他より強力であるが、これは選択性にならない。ＲＳ−２５，３４４は、次式（０．０．１５）
【００２６】
【化１１】
Figure 2004518689
で表される。一方、ある範囲の細胞型で、ｃＡＭＰの上昇への立体選択的な作用が存在するが、これは、上で式（０．０．９）として示したＣＤＰ８４０、および次式（０．０．１６）
【００２７】
【化１２】
Figure 2004518689
で表されるそれより活性の劣る鏡像異性体ＣＴ−１７３１を調査した結果で実証されている。
【００２８】
ロリプラムが脳膜上の高親和性結合部位と相互に作用する能力を有することはかなり長い間知られており、後に触媒部位（Ｓｃ）とは異なるこの高親和性ロリプラム結合部位（Ｓｒ）が切断型組換えＰＤＥ４Ａおよび全長組換えＰＤＥ４Ｂ中に存在することが当技術分野で確立された。これより最近になって、Ｓｒが４種のすべてのＰＤＥ４サブタイプで確認された。Ｈｕｇｈｅｓ等のＤｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ第２巻（３）８９〜１０１ページ、１９９７年を参照されたい。Ｓｒの存在は、ロリプラムやＲＳ−２５，３４４などのある特定の阻害剤がＰＤＥ４アイソザイムの触媒活性を阻害する能力に根深い影響を及ぼすようである。
【００２９】
阻害剤の結合への残基の影響も重要である。ロリプラムによる阻害では、ＰＤＥ４Ｂの触媒領域内での１個のアミノ酸の置換（アスパラギン酸の代わりにアラニンを）が決め手となることが示されており、このことは、関連する阻害剤ＲＰ−７３，４０１およびＲｏ−２０−１７２４もその変異体酵素への効力を失うので、クラスへの影響のようである。しかし、阻害剤がＳｃまたはＳｒに結合する役割は、ｃＡＭＰの上昇および細胞応答の阻害の点から見た場合、この時点では十分に理解されていない。
【００３０】
モルモットでの研究では、ＲＰ−７３，４０１が、（１）抗原誘発性肺好酸球増加症の抑制および好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）の阻害、Ｂａｎｎｅｒ，Ｋ．Ｈ．の「Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ａｉｒｗａｙｓ」、Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第８巻３７〜４２ページ、１９９５年；（２）抗原誘発性気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）好酸球増加症、Ｒａｅｂｕｒｎ等の「Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＲＰ７３４０１，ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１１３巻１４２３〜１４３１ページ、１９９４年；（３）抗原誘発性気道好酸球増加症、ならびに血小板活性化因子（ＰＡＦ）およびオゾン誘発性気道応答性亢進（ＡＨＲ）、Ｋａｒｌｓｓｏｎ等の「Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＲＰ７３４０１」、Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１０７巻４２５〜４２６ページ、１９９５年；および（４）ＩＬ−５誘発性胸膜好酸球増加症において活性であることが判明している。ＲＰ−７３，４０１、すなわちピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）の開発は、中断されている。ピクラミラストは、次式（０．０．１７）
【００３１】
【化１３】
Figure 2004518689
で表される。
【００３２】
一連の関連化合物は、ＲＰＲ−１３２２９４およびＲＰＲ−１３２７０３であり、これらは、ラットでの研究で、抗原誘発性気管支痙攣の抑制において活性を有することが実証されている。Ｅｓｃｏｔｔ等の「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ （ＰＤＥ４） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｄｏｇｓ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１２３巻（会報誌補遺）４０ページ、１９９８年；およびＴｈｕｒａｉｒａｔｎａｍ等の「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＲＰＲ−１３２２９４ ａｎｄ ＲＰＲ−１３２７０３ − ｎｏｖｅｌ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＸＶｔｈ ＥＦＭＣ Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年。ＲＰＲ−１３２２９４の構造は、次式（０．０．１８）
【００３３】
【化１４】
Figure 2004518689
で表される。
【００３４】
開発が中断された別の化合物は、ＷＡＹ−ＰＤＡ−６４１、フィラミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）であり、これはイヌでの研究で、セラトニン誘発性気管支収縮の阻害において活性であることがわかっている。フィラミナストは、次式（０．０．１９）
【００３５】
【化１５】
Figure 2004518689
で表される。
【００３６】
当技術分野では、Ｓｒで高い親和性を有するＰＤＥ４阻害剤が、嘔吐、および胃酸分泌の増加と相関し得ることが提示されている。ＲＳ−２３，５４４、ＲＰ−７３，４０１、およびＣＰ−８０，６３３は、嘔吐を誘発し、Ｓｒで高い親和性を有する。ＣＤＰ８４０およびＳＢ−２０７，４９９は、Ｓｒでの親和性が比較的低いが、ＣＤＰ８４０のＳｃでの親和性が、ＳＢ−２０７，４９９よりも有意に高い。ＣＤＰ８４０は、喘息の治療において、悪心または頭痛といったどんな有害事象もなしに、遅延相応答を有意に抑制することが実証されている。悪心および吐出といった有害事象を伴うことが示された別のＰＤＥ４阻害剤は、シパムフィリンとも呼ばれるＢＲＬ−６１，０６３であり、これは、以下で述べる。ＣＤＰ８４０の開発は中断しているが、ＣＰ−８０，６３３、すなわちアチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ）は、臨床研究へと進んでいる。ＣＰ−８０，６３３およびＢＲＬ−６１，０６３は、それぞれ次式（０．０．２０）および（０．１．１２）
【００３７】
【化１６】
Figure 2004518689
で表される。
【００３８】
開発中の別の化合物は、ＬＡＳ−３１０２５、すなわちアロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）であり、これは、モルモットでの研究で、抗原誘発性気管支収縮の抑制において活性であることが判明している。Ｂｅｌｅｔａ，Ｂ．Ｊ．の「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＡＳ３１０２５： ａ ｎｅｗ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ」、Ｔｈｉｒｄ Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ：Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ、英国グラスゴー、１９９６年、Ａｂｓｔｒａｃｔ ７３。ＬＡＳ−３１０２５、すなわちアロフィリンは、次式（０．０．２１）
【００３９】
【化１７】
Figure 2004518689
で表される。
【００４０】
いくつかのＰＤＥ４阻害剤が開発段階に進んでいる。たとえば、Ｖ−１１２９４Ａが、ＬＰＳの刺激によるｅｘ ｖｉｖｏＴＮＦ放出、およびＰＨＡ誘発性リンパ球増殖に及ぼす影響が、無作為化二重盲検プラセボ対照研究で決定され、この研究によって、３００ｍｇの経口投与がＴＮＦレベルおよびリンパ球増殖の低減において有効であることが判明した。Ｌａｎｄｅｌｌｓ等の「Ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｖ１１２９４Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｅｘ−ｖｉｖｏ ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ．第１２巻（補遺２８巻）３６２ｓ、１９９８年；およびＧａｌｅ等の「Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ−ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ （ＰＤ／ＰＫ） ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ （ＰＤＥ） ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｖ１１２９４Ａ，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．第１５９巻Ａ６１１、１９９９年。
【００４１】
無作為化プラセボ対照第１相研究において、健康なボランティアに化合物Ｄ４４１８の１用量を徐々に増やしながら投与した。Ｍｏｎｔａｎａ等の「Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｄ４４１８，ａ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ （ＰＤＥ４） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．第１５９巻Ａ１０８、１９９９年。Ｄ４４１８は、ＩＣ５０が２００ｎＭであり、それほど強力でないＰＤＥ４阻害剤である。この薬は、経口での吸収が良好であり、２００ｍｇの投与量がもたらす血漿Ｃｍａｘが１．４μｇ／ｍｌである。Ｄ４４１８は、その効力がそれほどでないために、開発が中断され、前臨床開発の候補であるＤ４３９６に引き継がれている。
【００４２】
Ｖ−１１２９４ＡおよびＤ４４１８は、それぞれ次式（０．０．２２）および（０．０．２３）
【００４３】
【化１８】
Figure 2004518689
で表される。
【００４４】
別の化合物ＣＩ−１０１８は、５４匹の対象において評価され、最高で４００ｍｇまでの投与量で有害事象が報告されなかった。Ｐｒｕｎｉａｕｘ等の「Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＣＩ−１０１８ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ ｂｒｏｗｎ−ｎｏｒｗａｙ ｒａｔｓ − ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｒｏｌｉｐｒａｍ」、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｓ−０４−６、１９９９年。ＣＩ−１０１８は、経口でのバイオアベイラビリティが良好であり（ラットで５７％）、かつ同じ種でのＥＤ５０が５ｍｇ／ｋｇであり、経口での効力が十分であることが実証された。ＣＩ−１０１８は、比較的弱いＰＤＥ４阻害剤であり、Ｕ９３７細胞でのＩＣ５０は１．１μＭである。ＣＩ−１０１８はまた、ＰＤ−１６８７８７であると同定され、あるいはＰＤ−１６８７８７と構造上近い関係にあることが連想されるが、これは、ラットでの研究で、抗原誘発性好酸球増加症の阻害において活性であることが実証されている。Ｐａｓｃａｌ等の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ４−ｏｘｏ−１−ｐｈｅｎｙｌ−３，４，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−［１，４］−ｄｉａｚｅｐｉｎｏ［６，７，１−ｈｉ］ｉｎｄｏｌｉｎｅｓ： ｎｏｖｅｌ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、２１５ｔｈ ＡＣＳ、米国ダラス、ＭＥＤＩ ５０、１９９８年。ＣＩ−１０１８およびＰＤ−１６８７８７の推測上の構造は、その核が次式（０．０．２４）
【００４５】
【化１９】
Figure 2004518689
で表されるジアゼピノン・クラスに属する。
【００４６】
上述の両化合物は、動物モデルにおいても評価され、そのＰＤＥ４阻害活性が実証されている。たとえば、Ｖ−１１２９４Ａは、モルモットでの研究で、抗原誘発性気管支収縮の抑制において活性であることがわかっている。Ｃａｖａｌｌａ等の「Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｖ１１２９４Ａ，ａ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ （ＰＤＥ４） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｓｔｈｍａ」、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、第１５５巻Ａ６６０、１９９７年。Ｄ４４１８は、モルモットでの研究で、抗原誘発性の初期相および遅延相気管支収縮、およびＢＡＬ好酸球増加症の抑制において活性であることがわかっている。Ｍｏｎｔａｎａ等の同書。ＣＩ−１０１８は、ラットでの研究で、抗原誘発性好酸球増加症の抑制において活性であることがわかっている。Ｂｕｒｎｏｕｆ等の「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＩ−１０１８」、２１５ｔｈＡＣＳ Ｎａｔ．Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＭＥＤＩ００８、１９９８年。
【００４７】
開発段階に進んだ他の化合物には、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、およびロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）が含まれ、それぞれ次式（０．０．２７）、（０．０．２８）、（０．０．２９）、および（０．０．３０）
【００４８】
【化２０】
Figure 2004518689
で表される。
【００４９】
ＣＤＣ−３０５２は、開発が中断されているが、次式（０．０．３１）で表される化合物などの非常に強力なＰＤＥ４阻害剤、および次式（０．０．３２）でそれぞれ表される抗炎症性化合物ＣＤＣ−８０１
【００５０】
【化２１】
Figure 2004518689
に引き継がれている。
【００５１】
式（０．０．３２）の化合物は、ＰＤＥ４阻害剤およびＴＮＦ産生阻害剤としてのＩＣ５０値がそれぞれ４２ｐＭおよび１３０ｎＭであると報告されている。Ｍｕｌｌｅｒ等の「Ｎ−Ｐｈｔｈａｌｏｙｌ ｂｅｔａ−ａｒｙｌ−ｂｅｔａ−ａｍｉｎｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ： Ｐｏｔｅｎｔ ＴＮＦ−ａｌｐｈａ ａｎｄ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、２１７ｔｈＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ドイツＡｎｎｈｅｉｍ、ＭＥＤＩ２００、１９９９年、およびＭｕｌｌｅｒ等の「Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｎｄ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．第８巻２６６９〜２６７４ページ、１９９８年。
【００５２】
ＣＤＣ−８０１は、一連のサリドマイド系化合物から得られ、主として、自己免疫疾患の治療向けにサリドマイドのＴＮＦ−α阻害活性を改良するために開発されている。サリドマイドは、次式（０．０．３３）
【００５３】
【化２２】
Figure 2004518689
で表される。ＣＤＣ−８０１は、クローン病、すなわち一般に終末回腸に腸壁の瘢痕および肥厚を来たし、しばしば腸閉塞症、および瘻孔および膿瘍の形成をもたらす原因不明の慢性肉芽腫性炎症疾患の治療向けにも研究されている。クローン病は、治療後の再発率が高い。
【００５４】
ＹＭ−５８９９７のＰＤＥ４に対するＩＣ５０値は、１．２ｎＭである。Ｔａｋａｙａｍａ等の「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ （ＰＤＥ ＩＶ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、２１４ｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、米国ラスベガス、ＭＥＤＩ２４５、１９９７年。ＹＭ−５８９９７は、ＹＭ−９７６のように、１，８−ナフチリジン−２−オン構造を有する。
【００５５】
ロフルミラストは、ＣＯＰＤと喘息の両方の治療向けに研究されており、標準のｉｎ ｖｉｔｒｏ喘息モルモット・モデルでのＩＣ５０値は、３．５ｎＭである。成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療向けに、ロフルミラストおよび界面活性剤の使用も記載されている。
【００５６】
ＡＷＤ−１２，２８１は、現在ではロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）と呼ばれており、以下のアレルギー性鼻炎およびこれを治療するためのＰＤＥ４阻害剤の使用を扱う項目で述べるが、アレルギー性鼻炎のラット・モデルにおいて活性であることが示されている。ＡＷＤ−１２，２８１は、次式（０．０．３４）
【００５７】
【化２３】
Figure 2004518689
で表される。
【００５８】
これより前で式（０．０．９）として示したＣＤＰ８４０と構造上同類の化合物には、Ｌ−８２６，１４１が含まれるが、これは、気管支炎のラット・モデルにおいて活性を有すると報告されている。Ｇｏｒｄｏｎ等の「Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．第１５９巻Ａ３３、１９９９年。別の構造上同類の化合物は、Ｐｅｒｒｉｅｒ等の「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｆｕｒａｎｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＤＥ４ ｅｎｚｙｍｅ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．第９巻３２３〜３２６ページ、１９９９年で報告されたものであり、次式（０．０．３５）
【００５９】
【化２４】
Figure 2004518689
で表される。
【００６０】
非常に強力なＰＤＥ４阻害剤であることが判明している他の化合物は、次式（０．０．３６）、（０．０．３７）、および（０．０．３８）
【００６１】
【化２５】
Figure 2004518689
で表されるものである。
【００６２】
単一分子中にＰＤＥ４とマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害活性を兼ね備えた化合物も考案されている。Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ等の「Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ａｎｄ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｂｙ ａｎ（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ ｔｅｍｐｌａｔｅ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４２巻（４）５４１〜５４４ページ、１９９９年。そのような化合物の２通りの例を次式（０．０．３９）および（０．０．４０）
【００６３】
【化２６】
Figure 2004518689
で表す。モルモットのマクロファージＰＤＥ４アッセイを使用しての式（０．１．３６）および（０．１．３７）の化合物のＩＣ５０値は、それぞれ１ｎＭおよび３０ｎＭである。
【００６４】
ＫＦ１９５１４およびＫＦ１７６２５であると同定された化合物は、モルモットでの研究で、以下、すなわちヒスタミン誘発性および抗原誘発性気管支収縮；ＰＡＦ誘発性肺好酸球増加症および抗原誘発性ＢＡＬ好酸球増加症；アセチルコリン（ＡＣｈ）誘発性ＡＨＲ；ＰＡＦ誘発性ＢＡＬ好酸球増加症および好中球増加症、およびＡＨＲ；抗原誘発性気管支痙攣；およびアナフィラキシー性気管支収縮の抑制において活性を有することが示されている。Ｆｕｊｉｍｕｒａ等の「Ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＫＦ−１９５１４ ａｎｄ ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇｓ ｉｎ ｖｉｖｏ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第３２７巻５７〜６３ページ、１９９７年；Ｍａｎａｂｅ等の同書；Ｍａｎａｂｅ等の「ＫＦ１９５１４，ａ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ａｎｄ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＰＡＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｂｙ ｉｎｈａｌｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇｓ」、Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１１４巻３８９〜３９９ページ、１９９７年；Ｓｕｚｕｋｉ等の「Ｎｅｗ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｓ．３．Ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｃ］［１，８］ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−４（５Ｈ）−ｏｎｅｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３５巻４８６６〜４８７４ページ、１９９２年；Ｍａｔｓｕｕｒａ等の「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−２（１Ｈ）−ｏｎｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第１７巻（４）４９８〜５０３ページ、１９９４年；およびＭａｎａｂｅ等の「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ，ＫＦ１７６２５」、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第５８巻（補遺１巻）２３８ページ、１９９２年。ＫＦ１９５１４およびＫＦ１７６２５は、次式（０．０．４１）および（０．０．４２）
【００６５】
【化２７】
Figure 2004518689
で表される。
【００６６】
一連のインダンジオン類において報告された効力、および嘔吐がなかったことによって、嘔吐などの副作用と、ＰＤＥ４酵素への親和性と高親和性ロリプラム結合部位（ＨＡＲＢＳ）への親和性の比を関連付ける仮説が誤りであることが示唆された。このようなインダンジオン類は、次式（０．０．４３）および（０．０．４４）
【００６７】
【化２８】
Figure 2004518689
で表される。
【００６８】
これまでに考案されているＰＤＥ４阻害剤は、その化学構造の点で異なるかなりのクラス数となる。このような各クラスは、フェナントリジン類とナフチリジン類くらい異なっている。１クラスのＰＤＥ４阻害剤は、Ｔ４４０などのリグナン類であり、以下、すなわち、抗原、ヒスタミン、ＬＴＤ４、Ｕ−４６６１９、Ａｃｈ、ニューロキニンＡ、およびエンドセリン−１によって引き起こされた初期相気管支収縮；アレルゲン誘発性初期相および遅延相気管支収縮およびＢＡＬ好酸球増加症；ならびにオゾン誘発性ＡＨＲおよび気道上皮傷害の抑制において活性であることが実証されている。このような化合物のＰＤＥ４阻害効力を最適化することによって、Ｔ−２５８５、すなわちモルモットの肺ＰＤＥ４に対するＩＣ５０値が０．１３ｎＭである、今日までに記載されているもので最も強力なＰＤＥ４阻害剤が発見されることになった。Ｔ−４４０およびＴ−２５８５は、次式 （０．０．４５）および（０．０．４６）
【００６９】
【化２９】
Figure 2004518689
で表される。
【００７０】
別のクラスのＰＤＥ４阻害剤は、ベンゾフラン類およびベンゾチオフェン類からなる。特に、フランおよびクロマン環は、ロリプラムのファルマコフォアであるシクロペンチルエーテルの代用物として利用されている。このような化合物の一例は、構造上明らかにＢＡＹ１９−８００４と同類のものであり、次式（０．０．４７）
【００７１】
【化３０】
Figure 2004518689
で表される。別のベンゾフラン型化合物は、ＩＣ５０値が２．５ｎＭであることが報告されており、次式（０．０．４８）
【００７２】
【化３１】
Figure 2004518689
で表される。
【００７３】
同類の構造を有するがベンゾフランでない化合物は、縮合ジオキシシン環を特徴とし、１００ｎＭでイヌ気管ＰＤＥ４をほとんど完全に阻害したことが報告されている。この化合物は、次式（０．０．４９）
【００７４】
【化３２】
Figure 2004518689
で表される。
【００７５】
キノリン類およびキノロン類は、ＰＤＥ４阻害剤の構造のさらに別のクラスであり、これらは、ロリプラムのカテコール部分の代用物として働く。この化合物および構造の類似した２種の化合物は、次式（０．０．５０）、（０．０．５１）、および（０．０．５２）
【００７６】
【化３３】
Figure 2004518689
で表される。
【００７７】
プリン類、キサンチン類、およびプテリジン類は、これまでに当技術分野で記載されたＰＤＥ４阻害剤が属するさらにまた別のクラスの化学化合物群である。これより前で述べ、式（０．０．２２）で表した化合物Ｖ−１１２９４Ａは、プリンである。キサンチン化合物のＰＤＥ４阻害剤、すなわちテオフィリンが属する化合物のクラスが、当技術分野で記載されている。Ｍｏｎｔａｎａ等の「ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｎｅｗ ｘａｎｔｈｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．第８巻２９２５〜２９３０ページ、１９９８年。このキサンチン化合物は、次式（０．０．５４）
【００７８】
【化３４】
Figure 2004518689
で表される。
【００７９】
プテリジン・クラスの化合物に属する強力なＰＤＥ４阻害剤は、腫瘍細胞由来のＰＤＥ４に対するＩＣ５０値が１６ｎＭであり、マイクロモルの濃度で腫瘍細胞の成長を阻害することが実証されている。Ｍｅｒｚ等の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ７−Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏ−４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｔｅｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｒｅｅ ｏｆ ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ．Ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｎｄ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４１巻（２４）４７３３〜４７４３ぺージ、１９９８年。このプテリジンのＰＤＥ４阻害剤は、次式（０．０．５５）
【００８０】
【化３５】
Figure 2004518689
で表される。
【００８１】
トリアジン類は、当技術分野でこれまでに記載された、ＰＤＥ４阻害剤が属するさらにまた別のクラスの化学化合物群である。モルモット気管モデルにおいて、気管支拡張活性を示し、強力な弛緩薬となる２種のトリアジン類が記載されている。このような化合物は、以下の式（０．０．５６）および（０．０．５７）
【００８２】
【化３６】
Figure 2004518689
で表され、またＩＣ５０値がそれぞれ１５０および１４０ｎＭのそれほど強力でないＰＤＥ４阻害剤でもある。式（０．０．５６）および（０．０．５７）の化合物と近い関係にあると推測される構造を有するトリアジンは、ＵＣＢ−２９９３６であり、マウスの敗血症ショック・モデルにおいて活性を有することが実証されている。Ｄａｎｈａｉｖｅ等の「ＵＣＢ２９９３６，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ： ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｅｎｄｏｔｏｘｉｃ ｓｈｏｃｋ」、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．第１５９巻Ａ６１１、１９９９年。
【００８３】
当技術分野では、これより前で述べたＡ〜Ｄの各サブタイプに関してのＰＤＥ４阻害剤の選択性を改良するための努力もなされている。現在、これもこれより前で述べた７種のスプライス変異体を含む、４種のＰＤＥ４アイソザイム・アイソフォーム（サブタイプ）が知られている。ＰＤＥ４ＤアイソフォームのｍＲＮＡは、好中球や好酸球などの炎症細胞中に発現し、当技術分野では、Ｄに選択的なＰＤＥ４阻害剤が、臨床において良好な効力をもたらし、副作用も少なくて済むことが提示されている。ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害に選択性を示すニコチンアミド誘導体が国際公開ＷＯ９８／４５２６８号で記載されており、ＰＤＥ４Ｄに選択的な阻害剤であると報告されたナフチリジン誘導体が国際公開ＷＯ９８／１８７９６号で記載されている。これらの化合物は、それぞれ次式（０．０．５８）および（０．０．５９）
【００８４】
【化３７】
Figure 2004518689
で表される。
【００８５】
多発性硬化症などのＣＮＳ疾患の治療において有用となり得る別のニコチンアミド化合物が、当技術分野で記載されている。ＧＢ−２３２７６７５。さらに、ヒトＰＤＥ４Ｂ２Ｂ上の触媒部位とＨＡＲＢ部位の両方に等しい親和性で結合するＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム誘導体が、当技術分野で記載されている。Ｔｉａｎ等の「Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｔｙｐｅ ４ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｓｔａｔｅｓ ｂｙ （Ｒ，Ｒ）−（＋／−）−ｍｅｔｈｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌ−４−［３−（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ］−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３７巻（１９）６８９４〜６９０４ページ、１９９８年。このニコチンアミド誘導体およびロリプラム誘導体は、それぞれ次式（０．０．６０）および（０．０．６１）
【００８６】
【化３８】
Figure 2004518689
で表される。
【００８７】
選択的なＰＤＥ４アイソザイムに関する更なる背景の情報は、当技術分野で入手可能な刊行物、たとえばＮｏｒｍａｎの「ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ １９９９」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ第９巻（８）１１０１〜１１１８ページ、１９９９年（Ａｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）、ならびにＤｙｋｅおよびＭｏｎｔａｎａの「Ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ第８巻（９）１３０１〜１３２５ページ、１９９９年（Ａｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）で見つければよい。
【００８８】
３．０ 現況技術の説明
１９９８年１０月１５日に公開された国際公開ＷＯ９８／４５２６８号（Ｍａｒｆａｔ等）は、ＰＤＥ４Ｄアイソザイムの選択的阻害剤としての活性を有するニコチンアミド誘導体を開示している。これらの選択的阻害剤は、次式（０．１．１）
【００８９】
【化３９】
Figure 2004518689
で表す。
【００９０】
１９８９年８月２９日に発行された米国特許第４，８６１，８９１号（Ｓａｃｃｏｍａｎｏ等）は、抗うつ薬として有用なカルシウム非依存性ｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として機能する次式（０．１．２）
【００９１】
【化４０】
Figure 2004518689
のニコチンアミド化合物を開示している。この特許で開示された典型的な化合物のニコチンアミド核は、任意選択でメチル、メトキシ、クロロ、またはフルオロで一置換された１−ピペリジル、１−（３−インドリル）エチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、１−（１−フェニルエチル）、またはベンジルと定義されたＲ１基に直接結合している。Ｒ２置換基は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、または次式
【００９２】
【化４１】
Figure 2004518689
［式中Ｙは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−（メチルカルバモイル）、またはＮ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−（ジメチルカルバモイル）である］である。
【００９３】
米国特許第４，６９２，１８５号（Ｍｉｃｈａｅｌｙ等）は、次式（０．１．３）
【００９４】
【化４２】
Figure 2004518689
［式中Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、またはハロである］のものなどの除草剤を開示している。
【００９５】
欧州特許第５５０ ９００号（Ｊｅｓｃｈｋｅ等）は、次式（０．１．４）
【００９６】
【化４３】
Figure 2004518689
［式中、ｎは０〜３であり、Ｒ１は、多数のものからなる群から選択されるが、通常はＨ、６−ＣＨ３、または５−Ｃｌであり、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、Ｒ１およびＲ２は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、またはアリールチオであり、Ｒ４はアルキルである］の除草剤および植物用殺線虫剤を開示している。
【００９７】
欧州特許第５００ ９８９号（Ｍｏｌｌｎｅｒ等）は、次式（０．１．５）
【００９８】
【化４４】
Figure 2004518689
［式中、ｎは０〜３であり、Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ハロ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯＯＲ４、ＮＨＲ４、またはＮ（Ｒ４）２であり、Ｒ４は、低級アルキル、任意選択で置換されたアリール、またはアシルであり、Ｒ１は、ＯＨ、低級アルコキシ、任意選択で置換されたアリール低級アルコキシ、アリールオキシ、または二置換アミノであり、Ｒ２は、低級アルキルまたはアミノ低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２は、ハロ、ＮＯ２、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アリール低級アルキル、またはアリールである］のＡＣＥ阻害剤を開示している。開示されている具体的な実施形態には、次式（０．１．６）
【００９９】
【化４５】
Figure 2004518689
のような化合物が含まれる。
【０１００】
フランス特許第２．１４０．７７２号（Ａｒｉｅｓ）は、鎮痛薬、精神安定薬、解熱薬、抗炎症薬、および抗リウマチ薬として有用性であると主張されている、次式（０．１．７）
【０１０１】
【化４６】
Figure 2004518689
［式中、Ｒは、低級アルキル、トリハロメチル、アルコキシ、およびハロから選択された１または２個の置換基であり、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ”は、水素またはアルキルである］の化合物を開示している。
【０１０２】
特開平０７−３０４７７５（Ｏｔｓｕｋａ等）は、抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用、抗アレルギー作用、および抗うつ作用を有するナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体を開示している。次式（０．１．８）
【０１０３】
【化４７】
Figure 2004518689
［式中、ＸはＣＨでよく、ＲおよびＲ’は、それぞれ低級アルキルである］の中間体も開示している。
【０１０４】
上で確認した特許および公開特許出願の開示に関しては、国際公開ＷＯ９８／４５２６８号（Ｍａｒｆａｔ等）の開示しかＰＤＥ４アイソザイムの阻害に関係していないことがわかるであろう。現況技術は、化学構造が本発明の式（１．０．０）と全く似ていないが、一方で式（１．０．０）の化合物と同様の生物活性を有する化合物に関する情報も含む。前記情報を開示する代表的な特許および公開特許出願を以下で例示する。
【０１０５】
１９９２年４月２日の同じ優先権主張日を共有する（すべてＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎの）米国特許第５，５５２，４３８号、米国特許第５，６０２，１５７号、および米国特許第５，６１４，５４０号は、次式（０．１．９）の化合物であり、以下
【０１０６】
【化４８】
Figure 2004518689
で表示するとおりに命名された、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）であると同定された治療薬に関するものである。
【０１０７】
式（０．１．９）の化合物は、次式（０．１．１０）
【０１０８】
【化４９】
Figure 2004518689
［式中、Ｒ１＝−（ＣＲ４Ｒ５）ｒＲ６（式中、ｒ＝０、Ｒ６＝Ｃ３〜６シクロアルキル）、Ｘ＝ＹＲ２（式中Ｙ＝Ｏ、Ｒ２＝−ＣＨ３）、Ｘ２＝Ｏ、Ｘ３＝Ｈ、およびＸ４＝部分式（０．１．１０．１）
【０１０９】
【化５０】
Figure 2004518689
［式中、Ｘ５＝Ｈ、ｓ＝０、Ｒ１およびＲ２＝ＣＮ、Ｚ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４（Ｒ１４＝Ｈ）である］の部分である］の一部類の化合物を開示する米国特許第５，５５２，４３８号の範囲に入る。米国特許第５，６０２，１５７号および米国特許第５，６１４，５４０号の開示は、Ｒ３基の定義が、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）化合物の場合ではＣＮであるために、米国特許第５，５５２，４３８号の開示と異なり、互いにも異なる。ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）化合物の好ましい塩の形は、トリス（ヒドロキシメチル）アンモニウムメタン塩であると開示されている。
【０１１０】
米国特許第５，８６３，９２６号（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ等）は、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）化合物の類似体、たとえば次式（０．１．１１）
【０１１１】
【化５１】
Figure 2004518689
を開示している。
【０１１２】
国際公開ＷＯ９９／１８７９３号（Ｗｅｂｂ等）は、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）および同類化合物の作製方法を開示している。国際公開ＷＯ９５／００１３９号（Ｂａｒｎｅｔｔｅ等）は、高い親和性でロリプラムを結合するＰＤＥ ＩＶの触媒形でのＩＣ５０を、低い親和性でロリプラムを結合する形でのＩＣ５０で割ったＩＣ５０の比率が約０．１、またはそれよりも高い化合物を特許請求しているが、独立請求項では、その範囲を、１９９３年６月２１日より前にＰＤＥ４阻害剤であることが知られていなかった化合物に限定している。
【０１１３】
国際公開ＷＯ９９／２０６２５号（Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ）は、ＰＤＥ４およびＴＮＦを媒介とする疾患の治療向けに、次式（０．１．１２）
【０１１４】
【化５２】
Figure 2004518689
のシパムフィリンの結晶性多形性形態を開示している。
【０１１５】
国際公開ＷＯ９９／２０２８０号（Ｇｒｉｓｗｏｌｄ等）は、有効量のＰＤＥ４阻害剤、たとえば次式（０．１．１３）
【０１１６】
【化５３】
Figure 2004518689
の化合物を投与することによるそう痒症の治療方法を開示している。
【０１１７】
米国特許第５，９２２，５５７号（Ｐｏｎ）は、高濃度の、ｃＡＭＰに特異的なＫｍの小さいＰＤＥ４Ａ全長酵素を安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系を開示しているが、これを使用して、強力なＰＤＥ４酵素阻害剤類を試験し、全細胞調製物中でｃＡＭＰを除々に上昇させた場合のこれらの効力と破壊細胞調整物中でこれらがホスホジエステラーゼ活性を阻害する能力の順位を比較している。さらに、従来技術で記載されている可溶性酵素阻害アッセイが、阻害剤のｉｎ ｖｉｖｏでの挙動を反映しないことが判明したとも述べている。そこで、阻害剤のｉｎ ｖｉｖｏでの挙動を反映すると述べられている改良された可溶性酵素全細胞アッセイを開示している。さらに、少なくとも４種の異なるＰＤＥ４アイソフォームまたはサブタイプが存在すること、ならびに各サブタイプが、それ自体で細胞局在性および阻害剤への親和性が異なり得るいくつかのスプライス変異体を生じることが示されたことも開示している。
【０１１８】
上で特定した特許および公開特許出願の開示に関して、関係した化合物が、式（１．０．０）の化合物と同じ生物活性を有すると見なされるであろう。しかし、同時に、当業者ならば、従来技術で開示された前記化合物の化学構造が、互いに異なっているだけでなく、本発明の新規な化合物に似ていないことに気付くであろう。現況技術は、化学構造が式（１．０．０）に似ておらず、その上、式（１．０．０）の化合物と同様のＰＤＥ４阻害活性ももたない化合物に関する更なる情報も含む。従来技術で開示された化合物は、それにもかかわらず、しばしば式（１．０．０）の化合物が有するものと同様の治療有用性、すなわち炎症性疾患、呼吸器疾患、アレルギー疾患、およびそのような状態の治療での治療有用性を有する。特に、このことは、いわゆるロイコトリエン経路におけるある種の酵素阻害剤および受容体拮抗薬に当てはまる。このことは特に、ロイコトリエンＬＴＢ４およびＬＴＤ４に関して当てはまる。したがって、この種類の別の情報を開示する代表的な特許および公開特許出願を以下で述べる。
【０１１９】
アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ１および５−リポキシゲナーゼによって代謝される。５−リポキシゲナーゼ経路は、ロイコトリエン（ＬＴ）の産生をもたらし、このロイコトリエンが、好中球の凝集、脱顆粒、および走化性；血管透過性；平滑筋の収縮性；およびリンパ球に影響を及ぼすことによって炎症応答に寄与する。システイニル・ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４が、喘息の発生において重要な役割を担う。次の図は、ターゲットへの治療介入を可能にするロイコトリエン経路の構成要素を示すものである。
【０１２０】
【化５４】
Figure 2004518689
【０１２１】
したがって、５−リポキシゲナーゼ経路のいずれかの段階に介入できる作用剤は、治療処置の機会をもたらす。そのような作用剤の一例が、５−リポキシゲナーゼ阻害剤のジロートン、すなわちＺＹＦＬＯ（登録商標）であると同定された治療薬であり、次式（０．１．１４）
【０１２２】
【化５５】
Figure 2004518689
で表される。
【０１２３】
別のそうした薬品は、ＬＴＤ４受容体拮抗薬のザフィルルカスト、すなわちＡＣＣＯＬＡＴＥ（登録商標）であると同定された治療薬であり、次式（０．１．１５）
【０１２４】
【化５６】
Figure 2004518689
で表される。
【０１２５】
さらに別のそうしたＬＴＤ４受容体拮抗薬は、モンテルカスト、すなわちＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）であると同定された治療薬であり、次式（０．１．１６）
【０１２６】
【化５７】
Figure 2004518689
で表される。
【０１２７】
上で述べた治療ターゲットの別の種類は、ＬＴＢ４受容体であり、前記受容体の拮抗薬の一例が、ＢＩＩＬ−２６０、すなわち次式（０．１．１７）
【０１２８】
【化５８】
Figure 2004518689
で表される治療薬である。
【０１２９】
ＬＴＢ４受容体拮抗薬である治療薬の別の例は、ＣＧＳ−２５０１９ｃであり、次式（０．１．１８）
【０１３０】
【化５９】
Figure 2004518689
で表される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０１３１】
上述の現況技術では、炎症性疾患、呼吸器疾患、アレルギー疾患、およびそうした状態の治療において、本発明の新規な化合物またはそのＰＤＥ４阻害活性、ならびにその結果として得られる治療有用性および治療指数の有意な向上を開示し、あるいは当業者に提示しようとしたものがない。
【課題を解決するための手段】
【０１３２】
４．０ 発明の概要
本発明は、ホスホジエステラーゼのいわゆる「ＩＶ型」アイソザイム（「ＰＤＥ４アイソザイム」）阻害剤としての生物活性を有する新規な化合物に関する。この本発明の新規な化合物の実施形態は、ＰＤＥ４アイソザイムの非選択的阻害剤として活性である。前記の新規な化合物の他の実施形態は、特にＤサブタイプへのＰＤＥ４アイソザイム基質特異性を有する。非選択的もしくはＤ選択的ＰＤＥ４阻害活性を有する前記の新規な化合物は、様々な炎症性疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、およびそうした状態の治療処置において一般に有用であり、特に、閉塞性呼吸器疾患、具体的には喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療処置を有意に向上させる。
【０１３３】
本発明は、次式（１．０．０）
【０１３４】
【化６０】
Figure 2004518689
［式中、
−ｊは、０または１であり、だだしｊが０である場合、ｎは２でなければならず、
−ｋは、０または１であり、
−ｍは、１、２、または３であり、
−ｎは、１または２であり、
−Ｗ１およびＷ２は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−（式中、ｔは、０、１、または２である）、または−Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３は、以下で定義するものと同じ意味である）であり、
−Ｙは、＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−（式中、Ｒ１ ａは、以下で定義するものと同じ意味である）、または−［Ｎ⇒（Ｏ）ｋ］−（式中、ｋは０または１である）であり、
−−Ｒ１ ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、フッ化−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フッ化（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−ＯＲ１６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ ａＲ２２ ｂからなる群から選択されたメンバーであり、
−−−Ｒ２２ ａおよびＲ２２ ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、
−ＲＡおよびＲＢは、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択されたメンバーであり、前記シクロアルキル、フェニル、およびベンジル部分は、それぞれ独立に、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており、
−−Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択されたメンバーであり、前記フェニルまたはピリジルは、０〜３個のＲ１１で置換されており、
−−−Ｒ１１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−ＮＲ１６Ｒ１７であり、
−−−−Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびピリジルからなる群から独立に選択されたメンバーであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはピリジルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択された０〜３個の置換基で置換されており、
あるいは、
−ＲＡおよびＲＢは、ｍが１である場合においてのみであるが、一緒になって、次式（１．２．０）
【０１３５】
【化６１】
Figure 2004518689
［式中、
−−ｒおよびｓは、独立に０〜４であり、ただし、ｒ＋ｓの合計は、５より大きくないが、少なくとも１であり、
−−ＸＡは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１１）−もしくはＣ（Ｒ１１）２−（式中、各Ｒ１１は、他方と無関係に選択され、それぞれが上で定義したものと同じ意味である）、−ＮＲ１５−（式中、Ｒ１５は以下で定義するものと同じ意味である）、−Ｏ−、および−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−（式中、ｔは、０、１、または２である）から選択されている］のスピロ部分を形成し、
部分式（１．２．０）の前記スピロ部分は、ＸＡを定義するもの以外の、１個または複数のその任意の炭素原子に関しては、０〜３個の置換基Ｒ１４（Ｒ１４は、以下で定義するものと同じ意味である）で置換され、その窒素原子に関しては、０または１個の置換基Ｒ１５（Ｒ１５は、以下で定義するものと同じ意味である）で置換され、さらにその硫黄原子に関しては、０または２個の酸素原子で置換されており、
−ＲＣおよびＲＤは、これらの一方が−Ｈでなければならないことを除き、ＲＡおよびＲＢについて上で定義したものと同じ意味であり、これらは互いに、かつＲＡおよびＲＢと無関係に選択されており、
−Ｒ１およびＲ２は、以下で定義する部分Ｊ２の意味を含む任意の環上に、個別に出現しても一緒になって出現していてもよく、さらにＲ１およびＲ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、フッ化−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ１６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ ａＲ２２ ｂからなる群から独立に選択されたメンバーであり、Ｒ１６、Ｒ２２ ａ、およびＲ２２ ｂは、上で定義したものと同じ意味であり、
−Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フェニル、ベンジル、または−ＯＲ１６（Ｒ１６は、上記で定義したものと同じ意味である）であり、
−Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、以下で定義する部分Ｊ１の意味を含む任意の環上に、個別に出現しても一緒になって出現していてもよく、さらにＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、
以下、すなわち、
−（ａ）−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、−Ｒ１６、−ＯＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２２ ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２２ ａＣ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２２ ａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２２ ａＣ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝ＮＲ２２ ａ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ２２ ａ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ（＝ＮＲ２２ ａ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２２ ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ２２ ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６、＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ２２ ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ１７−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、および−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ２２ ａ）ＮＲ１６Ｒ１７であって、
−−ｐが、０、１、または２であり、Ｒ２２ ａ、Ｒ１６、およびＲ１７が、上で定義したものと同じ意味であるもの、
−（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；および（１または複数のＲ４、Ｒ５、またはＲ６が上の（ａ）に従って−ＯＲ１６の意味であり、Ｒ１６が−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであると定義される場合では−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであって；前記アルキルおよびアルコキシが、それぞれ独立に、０〜３個の置換基−Ｆもしくは−Ｃｌ、または０または１個の置換基（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−、もしくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシ−で置換されているもの、
および
−（ｃ）フェニル、ベンジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、ピラニル、アゼチジニル、モルホリニル、パラチアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２−Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１−Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、およびプリニルからなる群から選択されたアリールまたは複素環部分であって、前記アリールおよび複素環部分が、それぞれ独立に、０〜２個の置換基Ｒ１４で置換されており、
−−Ｒ１４が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびキノリニルからなる群から選択されたメンバーであり、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはキノリニルが、０、１、または２個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＲ１６、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＲ１６Ｒ１７で置換されており、前記Ｒ１４基は、さらに、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７からなっており、Ｒ１６およびＲ１７が、上で定義したものと同じ意味であり、
−−−Ｒ１５が、−Ｈ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＲ１６、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ｕは、０、１、または２である）、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびキノリニルからなる群から独立に選択されたメンバーであり、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはキノリニルが、０〜３個の置換基Ｒ１２で置換されており、Ｒ１６およびＲ１７が、上で定義したものと同じ意味であり、
−−−−Ｒ１２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＯＲ１６、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１９、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１８Ｒ１９（ｐは１または２である）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；およびＲ１２が上の−ＯＲ１６の意味であり、Ｒ１６が−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであると定義される場合では−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択されたメンバーであり、前記アルキルおよびアルコキシが、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル、および−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立に選択された０〜３個の置換基で、それぞれ独立に置換されており、Ｒ１６が、上で定義したものと同じ意味であり、
−−−−Ｒ１８およびＲ１９が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフェニルからなる群から独立に選択され、前記アルキルまたはフェニルが、０〜３個の−Ｆまたは−Ｃｌで置換されているもの
からなる群から独立に選択されたメンバーであり、
あるいは、Ｊ１がフェニルである場合では、
−（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、次の部分式（１．３．１）から（１．３．１５）
【０１３６】
【化６２】
Figure 2004518689
【０１３７】
【化６３】
Figure 2004518689
［部分式中、
−−Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択されたメンバーであり、
−−Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または不在であり、不在の場合では、破線−−−−が二重結合を表す］からなる群から選択されたメンバーである部分を形成し、
−Ｊ１は、３〜７員の単環または７〜１２員の縮合多環である飽和または不飽和の炭素環系を含む部分であり、ただし、Ｊ１は、不連続または拘束されたビアリール部分でなく、任意選択で、前記炭素環系の１個の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選沢されたヘテロ原子で置換されていてもよく、任意選択で、その第二の炭素原子、さらに任意選択で、その第三の炭素原子がＮで置換されていてもよく、
Ｊ１を定義する前記部分は、その任意の環上において、上で定義したものと同じ意味のＲ４、Ｒ５、およびＲ６で置換されており、
−Ｊ２は、３〜７員の単環または７〜１２員の縮合多環である飽和または不飽和の炭素環系を含む部分であり、ただし、Ｊ２は、不連続または拘束されたビアリール部分でなく、任意選択で、前記炭素環系の１個の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択されたヘテロ原子で置換されていてもよく、任意選択で、その第二の炭素原子、さらに任意選択で、その第三の炭素原子がＮで置換されていてもよく、
Ｊ２を定義する前記部分は、その任意の環上において、上で定義したものと同じ意味のＲ１およびＲ２で置換されており、
−Ｄは、
以下、すなわち、
−（ａ）次の部分式（１．１．１）から（１．１．９）
【０１３８】
【化６４】
Figure 2004518689
［部分式中、
−−「＊」は、各部分式（１．１．１）から（１．１．９）が式（１．０．０）の残りの部分に結合している点を示し、
−−ｑは、１、２、または３であり、ただし、ｑが２または３である場合、Ｒ９は、それぞれ、少なくとも１事例、または２事例において−Ｈの意味であり、
−−ｖは、０または１であり、
−−Ｗ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−（式中、Ｒ９は、以下で定義するものと同じ意味である）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
−−Ｒ７は、
以下、すなわち、
−−（１）−Ｈ、
−−（２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであって、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており、Ｒ１０が、上で定義したものと同じ意味であるもの、
−−（３）−（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ｕは、０、１、または２である）であって、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルが、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており、Ｒ１０が上で定義したものと同じ意味であるもの、
および
−−（４）フェニルまたはベンジルであって、前記フェニルまたはベンジルが、独立に、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており、Ｒ１０が、上で定義したものと同じ意味であるもの
からなる群から独立に選択されたメンバーであり、
−−Ｒ８は、
以下、すなわち、
−−（１）フェニル、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾリジン−２−オン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−オン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−オン−５−イル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、モルホリニル、パラチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、スクシンイミジル、グルタリミジル、ピロリドニル、２−ピペリドニル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ピリダジン−３−オンイル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、
および
−−（２）インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、２−Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、および１Ｈ−プリニル
からなる群から独立に選択されたメンバーであり、
上の（１）または（２）で列挙した任意の部分は、任意選択で、（ｉ）任意の１個または複数のその炭素原子に関しては、任意選択で置換基Ｒ１４（Ｒ１４は、上で定義したものと同じ意味である）で置換され、（ｉｉ）前記部分の結合点でない任意の１個または複数のその窒素原子に関しては、任意選択で置換基Ｒ１５（Ｒ１５は、上で定義したものと同じ意味である）およびそのすべての互変異性体型で置換され、さらに（ｉｉｉ）前記部分の結合点でない任意の硫黄原子に関しては、０、１、または２個の酸素原子で置換されており、
−−Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＲ１６、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＯＲ１６、および−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択されたメンバーであり、Ｒ１６は、上で定義したものと同じ意味である］からなる群から独立に選択されたメンバーである、
およびＤはさらに
−（ｂ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（リン酸）、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィン酸）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（ホスホン酸）、−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］（アルキルホスホノ）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（アルキルホスフィニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２（ホスホルアミド）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ２５（置換ホスホルアミド）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（硫酸）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（スルホン酸）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２６もしくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６（スルホンアミド）（式中、Ｒ２６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、またはｏ−トルイルである）；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択されたアシルスルホンアミドからなる群から選択されたメンバーを含む部分であって、
−Ｒ２５が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、または−ＯＲ１８（Ｒ１８は、上で定義したものと同じ意味である）であるもの
から選択される化合物、
または
その薬剤として許容される塩に関する。
【０１３９】
本発明は、特に、上記の式（１．０．０）の化合物であって、部分Ｄが、好ましいＲ７の意味として、以下の部分式（１．１．４５）から（１．１．４７）で例示するフェニル、ベンジル、またはシクロヘキシルを含み、あるいは部分Ｄが、以下で例示する部分式（１．１．１１）から（１．１．４４）
【０１４０】
【化６５】
Figure 2004518689
【０１４１】
【化６６】
Figure 2004518689
【０１４２】
【化６７】
Figure 2004518689
［部分式中、「＊」は、各部分式（１．１．１１）から（１．１．４７）が式（１．０．０）の残りの部分に結合している点を示し、部分式（１．１．１１）から（１．１．４４）の各炭素原子は、任意選択で、置換基Ｒ１４（Ｒ１４およびＲ１５は、上で定義したものと同じ意味である）、そのすべての互変異性体型、および任意選択でそのＮオキシド型によって置換されており、さらに部分式（１．１．４５）から（１．１．４７）の各炭素原子は、任意選択で、置換基Ｒ１０（Ｒ１０は、上で定義したものと同じ意味である）によって置換されている］からなる群から選択されたメンバーを含む、ｖが０または１である部分式（１．１．４）のＲ８を含む化合物に関するものである。
【０１４３】
本発明はさらに、それ以上に特に、上記の式（１．０．０）の化合物であって、部分Ｄが、特に、上で列挙した群から選択した、下記の部分式（１．１．１１）から（１．１．４７）
【０１４４】
【化６８】
Figure 2004518689
【０１４５】
【化６９】
Figure 2004518689
からなるメンバーである化合物に関する。
【０１４６】
本発明はさらに、特に、上記の式（１．０．０）の化合物であって、部分Ｄが、ｖが０または１である部分式（１．１．４）のＲ８を含み、前記の部分式（１．１．４）のＲ８が、次の部分式（１．４．１）から（１．４．２８）
【０１４７】
【化７０】
Figure 2004518689
【０１４８】
【化７１】
Figure 2004518689
［部分式中、「＊」は、式（１．０．０）の残りの部分への結合点を示し、各炭素原子は、任意選択で、置換基Ｒ１４（Ｒ１４およびＲ１５は、上で定義したものと同じ意味である）、そのすべての互変異性体型、および任意選択でそのＮオキシド型で置換されている］からなる群から選択されたメンバーである化合物に関する。
【０１４９】
本発明はさらに、式（１．０．０）の化合物であって、Ｊ１が、特に、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、キヌクリジニル、およびアザビシクロ［３．３．０］オクタニル、単環式−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル部分；シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルからなる群から選択されたメンバーである単環式−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル部分；ならびにノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、シクロデカニル、およびアダマンタニルからなる群から選択されたメンバーである二環式−（Ｃ７〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは−（Ｃ７〜Ｃ１０）シクロアルケニル部分からなる群から選択されたメンバーを含む化合物に関する。
【０１５０】
本発明はさらにまた、特に、式（１．０．０）の化合物であって、特にＪ１と置換基Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、前記式（１．０．０）の化合物の左側の末端が以下の部分式（２．０．１）から（２．０．７２）
【０１５１】
【化７２】
Figure 2004518689
【０１５２】
【化７３】
Figure 2004518689
【０１５３】
【化７４】
Figure 2004518689
【０１５４】
【化７５】
Figure 2004518689
で表されるような形で選択されている化合物に関する。
【０１５５】
本発明はさらに、式（１．０．０）の化合物であって、Ｊ２が、特に、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、モルホリニル、キヌクリジニル、およびアザビシクロ［３．３．０］オクタニル、単環式−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル部分；シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルからなる群から選択されたメンバーである単環式−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル部分；ならびにノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、シクロデカニル、およびアダマンタニルからなる群から選択されたメンバーである二環式−（Ｃ７〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは−（Ｃ７〜Ｃ１０）シクロアルケニル部分からなる群から選択されたメンバーを含む化合物に関する。
【０１５６】
本発明はまたさらに、特に、式（１．０．０）の化合物であって、特にＪ２と置換基Ｒ１およびＲ２が、前記の式（１．０．０）の化合物の右側末端のこの部分が以下で述べる部分式（２．５．１）から（２．５．５０）
【０１５７】
【化７６】
Figure 2004518689
【０１５８】
【化７７】
Figure 2004518689
【０１５９】
【化７８】
Figure 2004518689
で表されるような形で選択されている化合物に関する。
【０１６０】
本発明はさらにまた、式（１．０．０）の化合物であって、ｍが１であるその右側に関して、次の部分式（１．０．５）
【０１６１】
【化７９】
Figure 2004518689
［式中、「＊」は、部分式（１．０．５）の基が式（１．０．０）の化合物の残りの部分に結合している点を表す記号であり、ＲＡおよびＲＢは、どちらも−Ｈであるか、一方が−Ｈであり、他方が−ＣＨ３であるか、どちらも−ＣＨ３であるか、または両方が一緒になってスピロシクロプロピルもしくはスピロシクロブチルを形成し、Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＣＨ３、または２’−Ｆであり、Ｒ２は−Ｈであり、部分Ｊ２およびＤは、前記の部分式（１．０．５）の基が、以下で述べる部分式（１．５．１）から（１．５．５４）からなる群から選択されたメンバーとなるように選択されている］を特徴とする化合物に関する。部分Ｊ２がフェニルである場合、その２’位は、部分式（１．５．１）で示すように位置する。
【０１６２】
【化８０】
Figure 2004518689
【０１６３】
【化８１】
Figure 2004518689
【０１６４】
【化８２】
Figure 2004518689
【０１６５】
【化８３】
Figure 2004518689
［式中、「＊」は、部分式（１．５．１）から（１．５．５４）で表される前記の部分式（１．０．５）の各基が式（１．０．０）の残りの部分に結合している点を示す。］
【０１６６】
本発明はさらに、ヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節するＰＤＥ４アイソザイムの役割によって媒介される疾患または状態に罹患した対象を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記対象に治療有効量の上述の式（１．０．０）の化合物を投与することを含む方法に関する。同様に、本発明はまた、上述の式（１．０．０）の化合物に加え、薬剤として許容される担体を含む、そのような治療処置で使用する薬剤組成物に関する。
【０１６７】
本発明は、ＰＤＥ４アイソザイム阻害剤であって、
−あらゆる種類、原因、または病原の喘息、すなわちアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ媒介性アトピー性気管支喘息、気管支喘息、特発性喘息、真性喘息（ｔｒｕｅ ａｓｔｈｍａ）、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性の喘息、環境要因によって引き起こされる外因性の喘息、原因が未知または不明の特発性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、もしくはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息（ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ ａｓｔｈｍａ）、小児喘鳴症候群（ｗｈｅｅｚｙ ｉｎｆａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）からなる群から選択されたメンバーである喘息、
−慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および肺気腫、
−あらゆる種類、原因、または病原の閉塞性もしくは炎症性気道疾患、すなわち喘息、塵肺、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫もしくはそれに随伴する呼吸困難を含むＣＯＰＤ；不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、および他の薬物療法の結果として起こる気道機能亢進の悪化からなる群から選択されたメンバーである閉塞性もしくは炎症性気道疾患、
−あらゆる種類、原因、または病原の塵肺、すなわちアルミニウム沈着症もしくはボーキサイト労働者病（ｂａｕｘｉｔｅ ｗｏｒｋｅｒｓ’ ｄｉｓｅａｓｅ）、炭粉沈着症もしくは鉱夫喘息（ｍｉｎｅｒｓ’ ａｓｔｈｍａ）、石綿沈着症もしくは蒸気管取付け工喘息（ｓｔｅａｍ−ｆｉｔｔｅｒｓ’ ａｓｔｈｍａ）、石粉症もしくは火打石病（ｆｌｉｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、ダチョウの羽毛からの塵の吸入によって引き起こされる睫毛脱落症（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄粉の吸入によって引き起こされる鉄沈着症、珪肺症もしくは研ぎ師病（ｇｒｉｎｄｅｒｓ’ ｄｉｓｅａｓｅ）、綿繊維沈着症もしくは綿埃喘息、およびタルク塵肺からなる群から選択されたメンバーである塵肺、
−あらゆる種類、原因、または病原の気管支炎、すなわち急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン気管支炎（ａｒａｃｈｉｄｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、有痰性気管支炎（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、ブドウ球菌もしくは連鎖球菌気管支炎、および水泡性気管支炎（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）からなる群から選択されたメンバーである気管支炎、
−あらゆる種類、原因、病原の気管支拡張症、すなわち円柱状気管支拡張症、多発球形嚢型気管支拡張症、紡鐘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ）からなる群から選択されたメンバーである気管支拡張症、
−季節性アレルギー性鼻炎；通年性アレルギー性鼻炎；またはあらゆる種類、原因、または病原の副鼻腔炎、すなわち化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎、急性もしくは慢性副鼻腔炎、および篩骨洞、前頭洞、上顎洞、もしくは蝶形骨洞副鼻腔炎からなる群から選択されたメンバーである副鼻腔炎、
−あらゆる種類、原因、または病原のリウマチ様関節炎、すなわち急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、および椎骨関節炎（ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）からなる群から選択されたメンバーであるリウマチ様関節炎、
−痛風、炎症に随伴する発熱および痛み、
−あらゆる種類、原因、または病原の好酸球関連障害、すなわち好酸球増加症、肺浸潤性好酸球増加症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ）、レフレル症候群、慢性好酸球増加症性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺炎性アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎もしくはチャウグ・シュトラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、および全身性壊死性血管炎からなる群から選択されたメンバーである好酸球関連障害、
−アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、またはアレルギー性もしくはアトピー性湿疹、
−あらゆる種類、原因、または病原のじんま疹、すなわち免疫を媒介とするじんま疹、補体を媒介とするじんま疹、じんま疹発生（ｕｒｔｉｃａｒｉｏｇｅｎｉｃ）材料によって誘発されるじんま疹、物理的媒介物質によって引き起こされるじんま疹、ストレス誘発性じんま疹、特発性じんま疹、急性じんま疹、慢性じんま疹、血管性浮腫、コリン性じんま疹、常染色体優勢型もしくは後天型の寒冷じんま疹、接触じんま疹、巨大じんま疹、および丘疹状じんま疹からなる群から選択されたメンバーであるじんま疹、
−あらゆる種類、原因、または病原の結膜炎、すなわち照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、および春季結膜炎からなる群から選択されたメンバーである結膜炎、
−あらゆる種類、原因、または病原のブドウ膜炎、すなわちブドウ膜の全体もしくは部分的炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体過敏性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、および脈絡網膜炎からなる群から選択されたメンバーであるブドウ膜炎、
−乾癬、
−あらゆる種類、原因、または病原の多発性硬化症、すなわち原発性進行性多発性硬化症および再発性多発性硬化症からなる群から選択されるメンバーである多発性硬化症、
−あらゆる種類、原因、または病原の自己免疫性／炎症性疾患、すなわち自己免疫性血液疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、進行中の慢性肝炎、重症筋無力症、スティーンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病もしくはＩ型糖尿病、前部ブドウ膜炎、肉芽腫性もしくは後部ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症または肺線維症特発性肺線維症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、ネフローゼ症候群併発および非併発腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小病変症、炎症性／増殖亢進性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、良性家族性慢性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡からなる群から選択されたメンバーである自己免疫性／炎症性疾患、
−臓器移植後の同種移植片拒絶の予防、
−あらゆる種類、原因、または病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、すなわち潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎（ｃｏｌｉｔｉｓ ｐｏｌｙｐｏｓａ）、全層性大腸炎、およびクローン病（ＣＤ）からなる群から選択されたメンバーである炎症性腸疾患、
−あらゆる種類、原因、または病原の敗血症性ショック、すなわち腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、悪液質副腎炎（ｃａｃｈｅｘｉａ ｓｕｐｒａｒｅｎａｌｉｓ）もしくはアジソン病、癌性悪液質、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予後としての悪液質からなる群から選択されたメンバーである敗血症性ショック、
−肝損傷、
−肺高血圧症および低酸素誘発性肺高血圧症、
−骨損失疾患、原発性骨粗鬆症、および続発性骨粗鬆症、
−あらゆる種類、原因、または病原の中枢神経系障害、すなわち抑うつ、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネジア、薬物依存症、動脈硬化性痴呆；およびハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺、および視床萎縮に付随する痴呆からなる群から選択されたメンバーである中枢神経系障害、
−感染症、特に、ウイルス感染であって、ウイルスがその宿主のＴＮＦ−α産生を増加させる、あるいはウイルスがその宿主内においてＴＮＦ−αのアップレギュレーションに感受性であるためにウイルスの複製もしくは他の生命活動が有害な影響を受けるウイルス感染であり、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス、すなわちＣＭＶ、インフルエンザ、アデノウイルス、および帯状疱疹および単純疱疹を含むヘルペスウイルスからなる群から選択されたメンバーであるウイルスが含まれるもの、
−特に、それだけに限らないが、ポリミキシン類、たとえばポリミキシンＢ；イミダゾール類、たとえばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール；トリアゾール類、たとえばフルコナゾールおよびイトラナゾール（ｉｔｒａｎａｚｏｌｅ）；ならびにアンフォテリシン類、たとえばアンフォテリシンＢおよびリポソームのアンフォテリシンＢを含む、全身の酵母および真菌感染の治療向けに選択される他の薬物と共に投与した場合には、酵母および真菌感染症であって、前記の酵母および真菌が、その宿主内において、ＴＮＦ−αのアップレギュレーションに感受性であり、またはＴＮＦ−αの産生を誘発するもの、たとえば、真菌性髄膜炎、
−虚血・再潅流傷害；自己免疫性糖尿病、網膜の自己免疫状態、慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染、エリテマトーデス、腎臓および尿管の疾患、泌尿生殖器および消化管の疾患、および前立腺疾患
からなる疾患、障害、および状態の群から選択された１つまたは複数のメンバーの治療または予防において有用な上述の式（１．０．０）の化合物を含むＰＤＥ４アイソザイム阻害剤に関する。
【０１６８】
特に、式（１．０．０）の化合物は、（１）関節の炎症、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、皮膚炎、およびクローン病を含む炎症性の疾患および状態；（２）喘息、急性呼吸器疾患症候群、慢性肺炎症疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、および珪肺症を含む呼吸器の疾患および状態；（３）敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシン・ショック、グラム陰性敗血症、トキシック・ショック症候群、細菌による発熱および筋肉痛、ウイルスもしくは真菌感染、およびインフルエンザを含む感染性の疾患および状態；（４）自己免疫性糖尿病、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主の反応、同種移植片拒絶、多発性硬化症、乾癬、およびアレルギー性鼻炎を含む免疫の疾患および状態；ならびに（５）骨吸収疾患、再潅流障害、感染もしくは悪性病変に付随する悪液質；ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、もしくはＡＩＤＳ関連複合疾患（ＡＲＣ）に付随する悪液質；ケロイド生成；瘢痕組織形成；１型糖尿病；および白血病を含む他の疾患および状態の治療において有用である。
【０１６９】
本発明はさらにまた、式（１．０．０）の化合物と、以下、すなわち（ａ）ロイコトリエン生合成阻害剤：５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬であって、ジロートン、ＡＢＴ−７６１、フェンリュートン（ｆｅｎｌｅｕｔｏｎ）、テポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１、式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、式（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、式（５．２．１１）のＺｅｎｅｃａＺＤ−２１３８を含むメトキシテトラヒドロピランのクラス、式（５．２．１２）の化合物ＳＢ−２１０６６１およびこれが属するクラス、Ｌ７３９，０１０が属するピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物のクラス、Ｌ−７４６，５３０が属する２−シアノキノリン化合物のクラス、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ×１００５が属するインドールおよびキノリン化合物のクラスからなる群から選択されたもの；（ｂ）ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４のための受容体拮抗薬であって、Ｌ−６５１，３９２が属するフェノチアジン−３−オン・クラスの化合物、ＣＧＳ−２５０１９ｃが属するアミジノ化合物のクラス、オンタゾラスト（ｏｎｔａｚｏｌａｓｔ）が属するベンズオキサオールアミン（ｂｅｎｚｏｘａｏｌａｍｉｎｅ）のクラス、ＢＩＩＬ２８４／２６０が属する ベンゼンカルボキシイミダミドのクラス、ならびにザフィルルカスト、アブルカスト（ａｂｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ｖｅｒｌｕｋａｓｔ）（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、およびＢＡＹ×７１９５が属する化合物のクラスからなる群から選択されたもの；（ｃ）アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤、（ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、（ｅ）二重の５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、（ｆ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含むロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）；（ｇ）セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェクソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミン薬のＨ１受容体拮抗薬；（ｈ）胃保護のＨ２受容体拮抗薬、（ｉ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンを含む、うっ血除去薬としての使用向けのα１およびα２−アドレナリン受容体作動血管収縮交感神経作動薬を経口または局所的に投与したもの；（ｊ）α１およびα２−アドレナリン受容体作動薬を５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤と併用したもの、（ｋ）臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンを含む抗コリン薬；（ｌ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート、およびピルブテロールを含むβ１〜β４−アドレナリン受容体作動薬；（ｍ）テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類、（ｎ）クロモグリク酸ナトリウム、（ｏ）ムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）拮抗薬、（ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、ロフェコキシブを含むＣＯＸ−２選択的阻害剤、および一酸化窒素ＮＳＡＩＤ；（ｑ）Ｉ型インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）模倣薬、（ｒ）シクレソニド、（ｓ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンを含む、全身の副作用を低減させた、吸入させるグルココルチコイド；（ｔ）トリプターゼ阻害剤、（ｕ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、（ｖ）内在する炎症の実体に対して活性のある単クローン抗体、（ｗ）ＩＰＬ５７６、（ｘ）エタネルセプト、インフリキシマブ、およびＤ２Ｅ７を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）薬；（ｙ）レフルノミドを含むＤＭＡＲＤ、（ｚ）ＴＣＲペプチド類、（ａａ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、（ｂｂ）ＩＭＰＤＨ阻害剤、（ｃｃ）ＶＬＡ−４拮抗薬を含む接着分子阻害剤、（ｄｄ）カテプシン類、（ｅｅ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤、（ｆｆ）グルコース−６リン酸脱水素酵素阻害剤、（ｇｇ）キニン−Ｂ１およびＢ２受容体拮抗薬、（ｈｈ）様々な親水基を有する金チオ基の形の金、（ｉｉ）免疫抑制薬、たとえばシクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサート；（ｊｊ）抗痛風薬、たとえばコルヒチン；（ｋｋ）キサンチン・オキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノール；（ｌｌ）尿酸排泄薬、たとえばプロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；（ｍｍ）抗腫瘍薬、特に、ビンブラスチンやビンクリスチンなどのビンカアルカロイドを含む細胞分裂抑制薬；（ｎｎ）成長ホルモン分泌促進物質；（ｏｏ）マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン２（ＭＭＰ−１０）、およびストロメライシン３（ＭＭＰ−１１）；（ｐｐ）トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦβ）、（ｑｑ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、（ｒｒ）線維芽細胞成長因子、たとえば塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、（ｓｓ）顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、（ｔｔ）カプサイシン・クリーム、（ｕｕ）ＮＫＰ６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２（タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））、およびＤ−４４１８からなる群から選択されたタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体拮抗薬；および（ｖｖ）ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されたエラスターゼ阻害剤
からなる群から選択された１種または複数のメンバーとの併用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７０】
発明の詳細な説明
５．０ 化合物
本発明は、以下の式（１．０．０）
【０１７１】
【化８４】
Figure 2004518689
で表される新規な化合物に関する。
【０１７２】
本発明の化合物の最も広い範囲は、発明の概要に関して、第４．０項で定めている。以下では、ある範囲の異なる種類およびグループの実施形態、ならびに式（１．０．０）の化合物を特徴付け、かつ例示する具体的な実施形態に関して、前記化合物を詳述する。前記化合物の好ましい実施形態およびより好ましい実施形態も述べるが、そのような好ましい形態を詳述することによって、前記化合物に関する本発明の範囲を限定する意図は少しもなく、その範囲が限定されるものでもないことは理解されよう。
【０１７３】
本明細書で使用する表現「−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」、「−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」、および「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」、ならびに同等のその変形語には、これらの脂肪族基の直鎖状だけでなく分枝鎖状の配座が含まれるものとする。したがって、上で挙げた表現には、直鎖状のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルに加え、分枝鎖状のイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンタン（２−メチルブタン）、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、１−エチルプロパン、および１−エチルブタンが含まれる。上で挙げた表現のこの意味は、置換されているいないにかかわらず前記表現に当てはまるものとする。したがって、表現「フッ化−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピル脂肪族基の様々なフッ化物種を含むものとする。
【０１７４】
本明細書で使用する表現「３〜７員の単環である飽和もしくは不飽和炭素環系」には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンのような飽和単環式炭素環系が含まれるものとする。上で挙げた表現には、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンのような一価不飽和単環式炭素環系、ならびにフェニレンのような芳香族単環式炭素環系も含まれるものとする。
【０１７５】
本明細書で使用する表現「縮合もしくは不連続多環」および「縮合多環」は、第一に、２個以上の環を有する炭素環系、特に二環式および三環式、それ以上に特に二環式炭素環系であって、環同士が縮合している、すなわち少なくとも１組の橋頭炭素原子が存在するものを意味する。このような多環系は、飽和でも不飽和でもよい。第二に、上で挙げた表現は、２個以上の環を有する炭素環系であって、前記環が不連続である、すなわち環同士が一重もしくは二重の共有結合によって互いに結合しており、橋頭炭素原子が存在しないものを意味するものとする。このような多環系も、飽和でも不飽和でもよい。
【０１７６】
部分Ｊ１は不連続でもよいが、部分Ｊ２は不連続では不可である。本明細書では、Ｊ２が、ビアリールまたは不連続な部分という意味をもたないことも条件とする。本明細書で使用する表現「ビアリール」は、すぐ上で定義した縮合多環系であって、（１）各橋頭炭素原子が結合によって結ばれている、すなわち前記各橋頭炭素原子の間に追加の炭素原子が存在しておらず、（２）ヘテロ原子が存在するとしても、それがもっぱら三環またはそれ以上に多環の縮合環系中に含まれているものを意味するものとする。さらに、すでに述べたが、Ｊ２は、不連続では不可であり、その表現はすぐ上で定義してある。
【０１７７】
したがって、Ｊ１の意味を含むといえるが、Ｊ２の意味を含むとはいえないビアリールおよび不連続環系の種類には、特に、ビフェニル、ビフェニレン、フルオレン、９Ｈ−カルバゾール、フェナントリジン、フェナントレン、２，２’−ビピリジン、イミノジベンジル、２，２’−ビキノリン、ナフタレン、２−フェニルナフタレン、１−フェニルナフタレン、ジフェニルメタン、１−フェニルピペラジン、１−フェニルピペラジン、ビベンジル、アズレン、４，４’−ジフェニル−２，２’−ジピリジル、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン、４，５−ジフェニルオキサゾール、２，５−ジフェニルオキサゾール、ジフェニル−２−ピリジルメタンおよびジフェニル−４−ピリジルメタン、３，６−ジフェニル−１，２，４，５−テトラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ベンジルピペリジン、２−ベンジルピリジン、３−ベンジルピリジンおよび４−ベンジルピリジン、４，５−ジフェニルイミダゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナジン、１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン、２−フェニルインデン、２−フェニルインドール、４−フェニルモルホリン、２−フェニルベンゾチアゾール、２−フェニルベンズオキサゾール、および２−フェニルベンズイミダゾールが含まれる。
【０１７８】
上で挙げた種類のビアリールおよび不連続環系は、一方で、Ｊ１の意味を含むといえる。さらに例を示すと、たとえば、ナフチル部分は、橋頭炭素原子間に結合を有する縮合二環であり、ヘテロ原子が存在しないので、本明細書の定義ではビアリールであることが理解されよう。他方、キノリニル部分は、これも橋頭炭素原子間に結合を有する縮合二環であるが、窒素ヘテロ原子も存在しており、「ビアリール」の定義には、このような場合、縮合環系が三環またはそれ以上に多環であることが必要であるので、本明細書の定義ではビアリールでない。ビフェニル部分は不連続環系の例であり、したがって、Ｊ１の意味になるといえるが、Ｊ２の意味になるとはいえない。
【０１７９】
本明細書で使用する表現「・・・７〜１２員の縮合もしくは不連続多環である飽和または不飽和の炭素環系」には、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、シクロデカニル、アダマンタニルのような飽和縮合二環式および三環式炭素環系が含まれるものとする。上で挙げた表現には、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エニル、およびビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エニルのような一価不飽和の二環式および三環式炭素環系、ならびにナフチレンやビフェニレンのような芳香族の二環式および三環式炭素環系も含まれるものとする。上で挙げた表現にはさらに、ビフェニレンのような芳香族の不連続二環式炭素環系も含まれるものとする。
【０１８０】
上で挙げた表現の範囲に含まれ、かつ上で述べた炭素環系には、任意選択で、その１個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されたヘテロ原子で置換されていてよく、Ｎが選択されている場合、任意選択で、その第二の炭素原子もＮ、Ｏ、およびＳから選択されたヘテロ原子で置換されていてよい部分も含まれるものとする。結果として生じる部分には、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、モルホリニル、キヌクリジニル、およびアザビシクロ［３．３．０］オクタニルが含まれる。
【０１８１】
本明細書で使用する限り、式（１．０．０）の化合物、ならびにそれに関連する他の式および部分式に関して、その１個または複数の窒素原子成分が［Ｎ⇒（Ｏ）］と表される場合、その窒素原子成分が任意選択で前記窒素原子の窒素オキシドの形を構成する。そのような窒素オキシドの形が複数個存在している場合、それらは、互いに独立に選択されている。さらに、前記窒素オキシドを、「［Ｎ⇒（Ｏ）ｕ］」（ｕは０または１である）と表してもよいことがわかるであろう。
【０１８２】
式（１．０．０）の化合物の中心核部分は、ニコチン酸から誘導した次式（１．０．１）
【０１８３】
【化８５】
Figure 2004518689
のニコチンアミドである。そこで、Ｙ部分が＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−または−［Ｎ⇒（Ｏ）ｋ］−（ｋは０または１であり、記号⇒（Ｏ）は、ｋが１である場合にＮオキシドの形の窒素へテロ原子を示す）であると定義することによって、この中心核部分を詳述する。Ｒ８を定義するＮ含有複素環部分において、前記複素環部分を構成する１個または複数のＮヘテロ原子が、任意選択で、前記Ｎヘテロ原子のＮオキシドの形になっていてもよいことが条件とされていることに留意すべきである。したがって、ちょうど記載したばかりの、Ｎオキシドに関する考慮すべき点は、そのような、Ｒ８を定義するＮオキシド含有部分にも当てはまる。
【０１８４】
Ｙが−［Ｎ⇒（Ｏ）ｋ］−の意味である場合、本発明の化合物は、ピリミジンである。式（１．０．０）の化合物のピリミジン基は、本発明の範囲の重要な部分である。それでもやはり、式（１．０．０）の化合物が、＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−（式中、置換基Ｒ１ ａは、式（１．０．０）の化合物を形成する他の置換基から独立に選択されている）であると定義されたＹ部分を有することが好ましい。
【０１８５】
＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−部分のＲ１ ａは、−Ｈに加えて、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、フッ化−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フッ化−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−ＯＲ１６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２ ａＲ１２ ｂ（Ｒ１２ ａおよびＲ１２ ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである）からなる群から選択されたメンバーであると定義される。
【０１８６】
しかし、＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−部分のＲ１ ａ置換基は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルの意味であることが好ましく、より好ましくは、Ｒ１ ａは−Ｆまたは−Ｈである。
【０１８７】
Ｒ１ ａが、Ｊ２部分上のＲ１およびＲ２置換基と共通する数例の置換基の定義、特に−Ｆを有することに気付かれよう。Ｙが＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−であり、Ｊ１部分とＪ２部分の両方が好ましくフェニルの意味である式（１．０．０）の化合物の実施形態では、ニコチンアミド中心核の５位にある置換基と、そのアミド部分に結合した、ベンジル基の２’位にある置換基とが、無関係にではあるが、同じ定義の群から選択されている。このような置換基を含み、ｊが１、ｋが０、ｎが１であり、ＲＣとＲＤの両方が−Ｈであり、Ｙが＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−である本発明の実施形態は、次の一般式（１．０．２ａ）および副一般式（１．０．２ｂ）
【０１８８】
【化８６】
Figure 2004518689
で示される。
【０１８９】
本発明のそのような実施形態では、５位の（Ｒ１ ａ）および２’位の（Ｒ１）置換基は、その効力、基質特異性（選択性）、物理化学的特性などの薬理学的および薬物動態学的性質に関して、式（１．０．０）の化合物全体の性質を調節する同じ機能をもたらす。この種類の本発明の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１とＲ１ ａの両方の置換基が同じ意味であり、−Ｈまたは−Ｆとなる。
【０１９０】
５．１．０ 末端部分Ｄは、部分式（１．１．１）〜（１．１．９）である。
Ｄは、これより上で例示した部分式（１．１．１）から（１．１．９）で定義される部分の群から選択されたメンバーである。Ｄ基を定義する部分式（１．１．１）から（１．１．５）の部分は、通常は、酸、アミド、および酸およびアミドの模倣物として働く複素環基であるが、必ずしもそうでなく、これらの種類の官能基に限らない。Ｄ基を定義する部分式（１．１．６）から（１．１．９）の部分は、通常は、アルコールおよびその模倣物、特に類似のアシルおよびニトリル部分であるが、必ずしもそうでなく、これらの種類の官能基に限らない。式（１．０．０）の化合物の右側には、本明細書で記載する他の部分を使用してもよい。これらの部分は、これらを含む式（１．０．０）の化合物によって、他の部分、特に酸、アミド、およびアルコール部分によって得られるものと本質的に同等にＰＤＥ４の阻害が実現できるようになるという点で、生物学的に等価である。
【０１９１】
５．１．１ Ｄは、部分式（１．１．１）、（１．１．２）、または（１．１．３）の部分である。
Ｄ基の定義が、次の部分式（１．１．１）、（１．１．２）、および（１．１．３）
【０１９２】
【化８７】
Figure 2004518689
で示される本発明の実施形態は、以下のとおりである。
【０１９３】
Ｄ基を定義するいくつかの好ましい部分の１つは、部分式（１．１．１）であって、Ｒ７が、この置換基の好ましい意味の−Ｈの意味であるものである。式（１．０．０）において、Ｒ７が水素であり、ｍが１、２、または３である場合、結果として単純なカルボン酸−ＣＯＯＨが生じ、この基が低級アルカンの酸になる。しかし、安息香酸は、Ｄ基の意味としてはそれほど好ましくない本発明の実施形態である。
【０１９４】
Ｒ１０は、Ｒ７を定義する部分の任意選択の置換基であり、存在する場合は、そのような置換基が最高で３個存在してよい。Ｒ１０置換基の意味には、フェニルやピリジルが含まれ、前記フェニルまたはピリジルは、任意選択で、最高で３個の置換基Ｒ１１で置換されるが、Ｒ１１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−ＮＲ１６Ｒ１７である。このようなＲ１１の置換を含む好ましい実施形態では、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、または−Ｎ（ＣＨ３）２の意味の１または２個の置換基Ｒ１１が存在することになる。好ましくは、そのようなＲ１１置換基の存在は０または１個であり、存在する場合は、−Ｆまたは−Ｃｌである。Ｒ１０置換基の意味にはさらに、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７が含まれる。
【０１９５】
副置換基Ｒ１６およびＲ１７は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくは−ＣＨ３、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、フェニル、ベンジル、またはピリジルを含む。前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはピリジル基は、任意選択で、最高で３個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＮで置換される。上で挙げたＲ１０の追加の意味の中では、Ｒ１０置換基が存在する場合、任意選択で、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、−Ｈまたは−ＣＨ３である）で置換されているピリジルであるか、あるいはＲ１０置換基が存在する場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、または−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６およびＲ１７は、独立に−Ｈまたは−ＣＨ３である）であることが好ましい。
【０１９６】
上述のＲ７およびＲ９の好ましい意味に基づく部分式（１．１．１）の部分を含む式（１．０．０）の化合物のこれらおよび他の好ましい実施形態には、特に、次の部分式（３．５．１）から（３．５．１５）
【０１９７】
【化８８】
Figure 2004518689
で示す基が含まれる。
【０１９８】
Ｄ基は、部分式（１．１．２）で表され、そこでは窒素原子がＲ９で置換されており、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＲ１６、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＯＲ１６、または−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６の意味であり、Ｒ１６は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。Ｒ１６は、−Ｈまたは−ＣＨ３であることが好ましい。
【０１９９】
したがって、Ｄ基が部分式（１．１．２）で表される本発明の実施形態は、次のように、部分式（４．１．１）から（４．１．５）
【０２００】
【化８９】
Figure 2004518689
で示される。
【０２０１】
Ｄの定義がアミド基である実施形態は、部分式（１．１．３）
【０２０２】
【化９０】
Figure 2004518689
で示す。
【０２０３】
上述のＲ７およびＲ９の意味に基づく部分式（１．１．３）の部分を含む式（１．０．０）の化合物のこれらおよび他の好ましい実施形態には、特に、次の部分式（４．５．１）から（４．５．２０）
【０２０４】
【化９１】
Figure 2004518689
で示す基が含まれる。
【０２０５】
５．１．２ Ｄは、部分式（１．１．４）の部分である。
本発明の好ましい実施形態は、末端部分Ｄが部分式（１．１．４）の範囲内にある式（１．０．０）の化合物も含む。すなわちこの種類の実施形態が、次の部分式（１．１．４）
【０２０６】
【化９２】
Figure 2004518689
［式中、Ｒ８は、単環式または二環式の複素環であり、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾリジン−２−オン−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−オン−５−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−オン−５−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、スクシンイミジル、グルタルイミジル、ピロリドニル、２−ピペリドニル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ピリダジン−３−オンイル、ピリダジン−３−オンイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、パラチアジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、２−Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、および１Ｈ−プリニルからなる群から選択されたメンバーである］の意味である場合、Ｄ部分の範囲に含まれる。
【０２０７】
部分式（１．１．３）および（１．１．４）は、類似しているので、これらの差異に留意すべきである。部分式（１．１．３）および（１．１．４）は以下のとおりである。
【０２０８】
【化９３】
Figure 2004518689
【０２０９】
ｖが０である場合、Ｒ８は、式（１．０．０）の化合物の残りの部分に直接に結合しており、したがって、Ｒ７が式（１．０．０）の化合物の残りの部分にアミド架橋部分−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−を介して結合している部分式（１．１．３）の部分とは容易に区別できる。一方ｖが１である場合、Ｒ８とＲ７のどちらの部分も、アミド架橋部分−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９−を介して式（１．０．０）の化合物の残りの部分に結合している。この例では、部分式（１．１．３）と（１．１．４）の部分の差異は、Ｒ８部分とＲ７部分の意味の相違を含む。この相違は、すでに上で詳細に記載してある。
【０２１０】
以下の記述を容易にする目的で、単環式複素環部分および二環式複素環部分は、最初に一緒に扱い、その後個別の基として論じる。
【０２１１】
フェニル、ベンジル、もしくは複素環部分の任意の１個または複数の炭素原子は、０〜３個の置換基Ｒ１４で置換されており、Ｒ１４は、部分式（１．１．１）、（１．１．２）、および（１．１．３）に関して上ですでに述べた意味および好ましい意味を有する。複素環部分の場合に限って生じるものとみなされ、前記複素環部分の結合点でない任意の１個または複数の窒素原子は、任意選択で、最高で３個の置換基Ｒ１５で置換されている。複素環部分中にたまたま生じた、前記複素環部分の結合点でない任意の硫黄原子は、０、１、または２個の酸素原子で置換されている。
【０２１２】
任意選択の窒素複素環置換基Ｒ１５は、−Ｈ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；−ＯＲ１６、好ましくは−ＯＣＨ３；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくは−ＣＨ３；−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（式中、ｕは０、１、または２である）、好ましくはシクロプロピル；フェニル、ベンジル、ピリジル、またはキノリニルを含む。それに従って含まれるアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびキノリニル基は、任意選択で、最高で２個の置換基Ｒ１２で置換されている。
【０２１３】
副置換基Ｒ１２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＯ２Ｒ１６、−ＯＲ１６、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１９、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１８Ｒ１９（式中、ｐは１または２、好ましくは２である）；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくは−ＣＨ３；および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシを含み、Ｒ１２は、上の−ＯＲ１６の意味であり、Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであると定義され、Ｒ１２は、−ＯＣＨ３であることが好ましく、前記アルキルおよびアルコキシは、続いて、任意選択で、最高で３個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル、および−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシで置換されている。Ｒ１８およびＲ１９置換基は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、好ましくは−ＣＨ３；またはフェニルから選沢されており、任意選択で、最高で３個の−Ｆまたは−Ｃｌで置換されている。
【０２１４】
Ｒ９置換基は、結合した複素環部分の不可欠な構成部分になっていない窒素原子にしか結合しないので、上ならびに以下の部分式（１．１．１１）から（１．１．３４）中には、Ｒ９置換基を示していない。Ｒ９置換基の性質は、Ｒ９置換基の定義として「−Ｈ」が含まれており、式（１．０．０）の化合物の多くの実施形態では、これが好ましいＲ９の意味であるという点で、任意選択である。別の好ましいＲ９の意味は、−ＣＨ３である。
【０２１５】
部分Ｄの任意の意味において、どちらも窒素原子にしか結合しない置換基Ｒ９とＲ１５の区別も指摘しておく。置換基Ｒ１５は、特に、上ならびに以下で示す部分式（１．１．１１）から（１．１．３４）のより具体的な複素環部分に関して、部分式（１．１．４）のＲ８置換基によって定義される任意の複素環部分の不可欠な構成部分である窒素原子にしか結合しない。他方、Ｒ９置換基は、部分式（１．１．２）、（１．１．３）、および（１．１．５）によって定義されるいずれかの複素環部分に結合しているが、その不可欠な構成部分ではない窒素原子にしか結合しない。Ｒ１５置換基は、１個または複数の窒素原子に結合していてよく、前記窒素原子は、窒素含有複素環部分を含有し、または含むことを特徴とし得る部分式（１．１．４）の範囲内に含まれる任意の部分中に存在してよい。
【０２１６】
Ｄ基が部分式（１．１．４）の範囲内に含まれる部分の意味である本発明の好ましい亜属実施形態の例として、以下に部分式（１．１．１１）から（１．１．４４）の基を挙げる。
【０２１７】
【化９４】
Figure 2004518689
【０２１８】
【化９５】
Figure 2004518689
【０２１９】
それが部分式（１．１．４）の部分であり、ｖが０または１であり、Ｒ８が単環式複素環基であるＤ基に関して、式（１．０．０）の化合物の好ましい実施形態の別の実例を示す目的で、以下に、そのような好ましい実施形態においてＤ部分の選択肢となる部分式（４．８．１）から（４．８．８０）からなる基を挙げる。
【０２２０】
【化９６】
Figure 2004518689
【０２２１】
【化９７】
Figure 2004518689
【０２２２】
【化９８】
Figure 2004518689
【０２２３】
Ｄ基が部分式（１．１．４）の部分であり、ｖが０または１である本発明の好ましい実施形態には、部分Ｒ８が、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、および１Ｈ−プリニルからなる群から選択された二環式複素環基であるものも含まれる。
【０２２４】
それが部分式（１．１．４）の部分であり、ｖが０または１であり、Ｒ８が二環式複素環基であるＤ基に関して、式（１．０．０）の化合物の好ましい実施形態のさらに別の実例を示す目的で、以下に、そのような好ましい実施形態においてＤ部分の選択肢となる部分式（５．０．１）から（５．０．２８）からなる基を挙げる。
【０２２５】
【化９９】
Figure 2004518689
【０２２６】
【化１００】
Figure 2004518689
［部分式中、「＊」は、式（１．０．０）の残りの部分への結合点を示し、各炭素原子は、任意選択で、置換基Ｒ１４（Ｒ１４およびＲ１５は、上で定義したものと同じ意味である）、そのすべての互変異性体型、および任意選択でそのＮオキシド型で置換されている。］
【０２２７】
５．１．３ Ｄが、部分式（１．１．５）の部分である。
さらに、Ｄ部分が、次の部分式（１．１．５）
【０２２８】
【化１０１】
Figure 2004518689
［式中、ｑは、１、２、または３であり、ただし、ｑが２または３である場合、Ｒ９は、それぞれ少なくとも１事例または２事例において−Ｈの意味であり、Ｗ３は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ９は、上で定義したものと同じ意味であり、Ｒ７も、上で定義したものと同じ意味である］の範囲内に含まれる基を含む式（１．０．０）の化合物の実施形態がある。
【０２２９】
部分式（１．１．５）の化合物の好ましい実施形態では、ｑが１または２であり、Ｒ９が−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｗ３が−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、または−ＮＨ−であり、Ｒ７は、上ですでに述べた好ましい部分の１つである。
【０２３０】
Ｄ部分が部分式（１．１．５）の範囲内に含まれる式（１．０．０）の化合物の代表的な実施形態は、次の部分式（６．０．１）から（６．０．６）
【０２３１】
【化１０２】
Figure 2004518689
で示すものである。
【０２３２】
５．１．４ Ｄがカルボン酸以外である。
式（１．０．０）の化合物の実施形態には、Ｄ部分がカルボン酸以外であり、その代わりとして、リン酸、硫酸、またはこれらの誘導体であるものが含まれる。Ｄ部分の選択肢としてよいそのような誘導体は、かなりの数が存在し、それには以下のもの、すなわち、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（リン酸）、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィン酸）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（ホスホン酸）、−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］（アルキルホスホノ）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（アルキルホスフィニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２（ホスホルアミド）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ２５（置換ホスホルアミド）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（硫酸）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（スルホン酸）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２６もしくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６（スルホンアミド）（式中、Ｒ２６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、またはｏ−トルイルである）；ならびに−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５（式中、Ｒ２５は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、または−ＯＲ１６であり、Ｒ１６は、上で定義したものと同じ意味である）からなる群から選択されたアシルスルホンアミドが含まれる。
【０２３３】
Ｄがリン酸、硫酸、またはこれらの誘導体である式（１．０．０）の化合物の好ましい実施形態は、Ｄが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ２５（置換ホスホルアミド）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２６もしくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６（スルホンアミド）、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５（アシルスルホンアミド）であり、Ｒ２６およびＲ２５が、上で定義したものと同じ意味であるものである。これらの好ましい実施形態のいくつかは、次の部分式（６．５．１）から（６．５．９）
【０２３４】
【化１０３】
Figure 2004518689
【０２３５】
【化１０４】
Figure 2004518689
で示される。
【０２３６】
５．１．５ Ｄが部分式（１．１．６）から（１．１．９）の部分である。
さらに、Ｄ部分が、次の部分式（１．１．６）から（１．１．９）
【０２３７】
【化１０５】
Figure 2004518689
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６、およびＲ１７は、上で定義したものと同じ意味である］の範囲に含まれる基を含む式（１．０．０）の化合物の実施形態もある。たとえば、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびピリジルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはピリジルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択された０〜３個の置換基で置換されている。］
【０２３８】
次の部分式（１．１．６）および（１．１．９）
【０２３９】
【化１０６】
Figure 2004518689
のケト基は、カルボニル結合体については同じであるが、結合基Ｒ７またはＲ８については異なっている。
【０２４０】
部分式（１．１．６）の部分のＲ７は、これより上で定義したものと同じ意味であるが、式（１．０．０）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ７は、特に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル；−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、好ましくは２−プロペニル；−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、好ましくはエチニルの意味である。これらのＲ７を意味するものはそれぞれ、任意選択で、最高で３個の置換基Ｒ１０で置換されている。Ｒ１０の意味は、上で定義したものと同じであるが、最高で３個のＲ１１によって任意選択で置換されたフェニルまたはピリジルであることが好ましく、Ｒ１１は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であることが好ましい。Ｒ１０が、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＲ１６、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、または−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７の意味であることも好ましく、Ｒ１６およびＲ１７は、最高で３個の−Ｆ、または１個の−ＣＦ３、−ＣＮ、もしくは−ＣＨ３によって任意選択で置換された−Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、またはピリジルであることが好ましい。
【０２４１】
Ｒ７の意味はまた、−（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、ｕは、０または１であることが好ましく、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、最高で３個の置換基Ｒ１０によって任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであることが好ましく、Ｒ１０は、すぐ上の段落で定義したものと同じ好ましい意味である。
【０２４２】
Ｒ７の意味はまた、フェニルまたはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは、任意選択で、最高で３個の置換基Ｒ１０で置換されており、Ｒ１０は、すぐ上の段落で定義したものと同じ好ましい意味である。
【０２４３】
部分式（１．１．９）の部分のＲ８は、これより上で定義したものと同じ意味であるが、式（１．０．０）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ８は、特に、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルの意味である。
【０２４４】
上で挙げた、Ｒ８を意味する特に好ましいもののいずれかは、炭素原子が、任意選択でＲ１４によって置換されており、Ｒ１４は、上で定義したものと同じ意味であり、その窒素原子は、任意選択でＲ１５によって置換されており、Ｒ１５は、上で定義したものと同じ意味である。このような窒素原子置換基では、部分式（１．１．９）の部分の全互変異性体型を特に含める。前記部分の硫黄原子は、任意選択で、１個または２個の酸素原子で置換されている。
【０２４５】
部分式（１．１．６）、（１．１．７）、（１．１．８）、および（１．１．９）の範囲内に含まれるＤの意味をさらに例示する目的で、以下に、部分式（１．１．７）の範囲内に含まれる別の意味を表す各部分式（３．３．１）から（３．３．１５）の部分を示す。
【０２４６】
【化１０７】
Figure 2004518689
【０２４７】
【化１０８】
Figure 2004518689
【０２４８】
Ｄの別の意味は、部分式（１．１．８）の範囲内に含まれるものであって、ニトリル基、すなわち−Ｃ≡Ｎが、部分式（１．１．７）のヒドロキシル基に代わる生物学的等価物として働くものである。したがって、以下に、部分式（１．１．８）の範囲内に含まれる別の意味を表す各部分式（３．８．１）から（３．８．１０）の部分を示す。
【０２４９】
【化１０９】
Figure 2004518689
【０２５０】
部分式（１．１．６）、（１．１．７）、（１．１．８）、および（１．１．９）の範囲内に含まれる追加のＤの意味を例示する目的で、以下に、部分式（１．１．６）および（１．１．９）の範囲内に含まれる別の意味を表す各部分式（３．９．１）から（３．９．９）の部分を示す。
【０２５１】
【化１１０】
Figure 2004518689
【０２５２】
【化１１１】
Figure 2004518689
【０２５３】
５．２ 結合Ｗ１と（Ｒ４−、Ｒ５−、およびＲ６−）で置換された部分Ｊ１
前記核のピリジルまたはピリミジニル環の２個の炭素原子に、部分Ｊ１を構成する環との結合を形成させることによって、ニコチンアミド中心核は、より精巧になる。好ましい実施形態では、部分Ｊ１は、部分Ｒ６によってパラ置換され、部分Ｒ５によってメタ置換され、または残りの位置のいずれかが部分Ｒ４によって置換されたフェニル環の意味であり、結果として次の部分式（１．０．３）
【０２５４】
【化１１２】
Figure 2004518689
［式中、Ｗ１は、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−（ｔは０、１、または２である）、または−Ｎ（Ｒ３）−の意味であり、Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フェニル、ベンジル、または−ＯＲ１６であり、−Ｈまたは−ＣＨ３であることが好ましい］になる。
【０２５５】
本発明の他の実施形態では、Ｗ１は、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−（ｔは０、１、または２である）の意味、好ましくは、−Ｓ−の意味であり、これによって、チオエーテル結合が形成される。チオエーテル結合の硫黄原子が酸素化されている場合、結果としてスルフィニルまたはスルホニル結合が生じる。Ｗ１が−Ｎ（Ｒ３）−の意味であるさらに別の実施形態では、アミノ結合が形成するが、これが−ＮＨ−になることが好ましい。それでもやはり、窒素原子は、置換されていてもよく、この場合では、前記置換基が−ＣＨ３であることが好ましい。
【０２５６】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６置換基の意味は、同じ集合の定義から選択されるが、前記意味が互いに無関係に選択されることは理解されよう。Ｒ５およびＲ６は、−Ｈでもよい。したがって、部分Ｊ１がフェニル環の意味である場合、フェニル環のパラ（Ｒ６）、メタ（Ｒ５）、もしくはオルト（Ｒ４）位が置換されていても、３箇所の位置すべてが置換されていても、前記位置の任意の組合せが置換されていてもよい。しかし、式（１．０．０）の化合物では、オルト位よりもむしろパラ位および／またはメタ位が置換されていることが好ましい。
【０２５７】
部分Ｊ１が、フェニル環であるという好ましい意味である場合、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、以下でより詳細に述べる部分式の群から選択されたメンバーを形成していてもよい。このようなＲ５およびＲ６の意味が一緒になったものには、式（１．０．０）の化合物の好ましい実施形態を構成するものもある。
【０２５８】
Ｒ５およびＲ６は、−Ｈでもよい。Ｒ５およびＲ６は、−Ｈに加えて、特に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、または−ＮＲ１６Ｒ１７でもよい。Ｒ５が−Ｈであり、Ｒ６が−Ｆである場合では、結果として本発明の好ましい実施形態が得られる。本発明の別の好ましい実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、−ＯＲ１６でもよく、Ｒ１６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から選択された０〜３個の置換基で置換されている。他の好ましい実施形態は、Ｒ１６がメチル、ジフルオロメチル、エチル、またはシクロペンチルであるものである。
【０２５９】
医薬品化学者であれば、上述のものからの置換基の選択は、逆にそうした置換基が有する、得られる分子全体の物理化学的性質への効果によって左右されることがわかるであろう。当該現況技術によって、上でまとめて示した置換基の選択に基づき、化学的に非常に似ている非常に多数の化合物を速くかつ容易に合成すること、ならびにその後、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの試験方法において、得られた各分子の相対的な有効性を直ちに試験することが可能になっている。当技術分野で最近利用できるようになったコンビナトリアル化学合成および試験手順では、置換基の組合せ数がより一層相当に拡大しており、これらが直ちに評価できる。このような技術の利用を通してその結果生み出されてきた情報によって、本発明の様々な実施形態に関して存在する一定の優先度が、本明細書で妥当に予測できるようになる。本明細書では、そのような好ましい実施形態を詳細に述べる。
【０２６０】
本発明の好ましい実施形態にはさらに、Ｒ５とＲ６の両方が−Ｆであるもの、Ｒ５が−Ｈであり、Ｒ６が−Ｆであるもの、ならびにＲ６が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆ；−ＯＲ１６、たとえば−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、もしくは−ＯＣＦ３；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＣＨ３；−ＣＯＮＨ２；−ＯＣＯＣＨ３；またはＮＨ２であるものが含まれる。最も好ましい実施形態は、Ｒ５が−Ｈであり、Ｒ６が−Ｆであるもの、Ｒ５が−ＣＮであり、Ｒ６が−Ｈであるもの、ならびにＲ５が−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ６が−Ｈであるものである。
【０２６１】
Ｒ５およびＲ６は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシを含む置換基から選択されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、０〜３個の置換基−Ｆもしくは−Ｃｌ、または０または１個の置換基（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシ−で置換されている。
【０２６２】
５．３．０ Ｊ１がフェニルであり、Ｒ５およびＲ６が一緒になる。
部分Ｊ１がフェニル環であるという好ましい意味である場合では、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、次の部分式（１．３．１）から（１．３．１５）
【０２６３】
【化１１３】
Figure 2004518689
【０２６４】
【化１１４】
Figure 2004518689
［式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３からなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーであり、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または不在であり、不在の場合では、破線−−−−が二重結合を表す］からなる群から選択されたメンバーである部分を形成していてもよい。部分式（１．３．１３）の部分について、その窒素原子成分が、−［Ｎ（⇒Ｏ）］−と表され、したがって、任意選択で、互いに独立に選択された、前記窒素原子の窒素オキシドの形を含む。前記窒素オキシド型は、式（１．０．０）中でのように、−Ｎ（⇒Ｏ）ｊ］−（ｊは０または１である）と表してもよいことがわかるであろう。
【０２６５】
部分Ｊ１がフェニル環であるという好ましい意味であり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって部分式（１．３．１）の部分を形成し、Ｒ２０およびＲ２１の両方が水素である場合では、これが結合しているフェニル基と一緒になって、１，３−ベンゾジオキソール基が形成される。同様に、部分式（１．３．４）の構造は、１，４−ベンゾジオキサン基を形成する。
【０２６６】
部分Ｊ１がフェニル環であるという好ましい意味であり、Ｒ５およびＲ６が一緒になって部分式（１．３．１）から（１．３．１５）の部分を形成し、Ｒ２３およびＲ２４が定義した通りである場合では、ベンゾフラザン、ベンゾチアザン、トリアゾール、および他の類似の基、ならびにその置換誘導体が形成されるが、これには特に、次の部分式（２．１．１）から（２．１．２０）
【０２６７】
【化１１５】
Figure 2004518689
【０２６８】
【化１１６】
Figure 2004518689
［式中、部分式（２．１．１８）、（２．１．１９）、および（２．１．２０）の破線−−−−は、該当する窒素原子に結合している酸素原子がない場合では二重結合を表し、前記の該当する窒素原子に酸素原子が結合している場合では単結合を表す］の部分が含まれる。
【０２６９】
有機分子調製の技術者ならば、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、上で示した部分式（２．１．２）、（２．１．３）、（２．１．７）、（２．１．８）、（２．１．１０）、（２．１．１２）、および（２．１．１４）の部分を形成している式（１．０．０）の化合物は、互変異性体の形で存在しており、前記部分式（２．１．２）、（２．１．３）、（２．１．７）、（２．１．８）、（２．１．１０）、（２．１．１２）、および（２．１．１４）の部分は、それぞれ互変異性体対応物を有することがわかるであろう。このような互変異性体は、水素原子の移動および１個または複数のπ結合によって関連付けられ、当業者ならば、必要な場合はいつでも、どちらの互変異性体が存在し、またはどちらが最も安定であるかを容易に識別または判定できるであろう。
【０２７０】
上で示した部分式（２．１．１）から（２．１．２０）の部分を含む種類のさらにより好ましい実施形態は、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、次の部分式（２．１．１）、（２．１．４）から（２．１．６）、（２．１．１１）、および（２．１．１６）から（２．１．２０）
【０２７１】
【化１１７】
Figure 2004518689
【０２７２】
【化１１８】
Figure 2004518689
［式中、部分式（２．１．１８）、（２．１．１９）、および（２．１．２０）中の破線−−−−は、該当する窒素原子に結合している酸素原子がない場合では二重結合を表し、前記該当する窒素原子に酸素原子が結合している場合では単結合を表す］からなる群から選択されたメンバーである部分を形成しているものである。
【０２７３】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、次の部分式（１．３．１）、（１．３．１１）、（１．３．１２）、および（１．３．１５）
【０２７４】
【化１１９】
Figure 2004518689
からなる群から選択されたメンバーである部分を形成することを定義した結果として直接に生じる。
【０２７５】
したがって、さらにその結果として、次の部分式（１．０．１５）から（１．０．１８）
【０２７６】
【化１２０】
Figure 2004518689
［式中、Ｒ２３は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−（ｔは０、１、または２である）、または−Ｎ（Ｒ３）−（Ｒ３は、本明細書で定義するとおりであり、−Ｈまたは−ＣＨ３であることが好ましい）の意味である］の部分が生じる。好ましい式（１．０．０）の化合物では、Ｗは、−Ｏ−の意味であり、それによってエーテル結合がもたらされて、ニコチンアミド中心核にベンゾ縮合二環式複素環が結合する。
【０２７７】
Ｒ２３またはＲ２４の一方だけが不在でもよい、部分式（１．３．１１）によって示される種類の化合物の場合を除き、式（１．０．０）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ２３およびＲ２４が、両方とも不在である。Ｒ２３およびＲ２４が両方とも不在であり、したがって破線−−−が二重結合を表す場合では、結果として生じるベンゾ縮合二環式複素環を描いたもののフェニル部分が、前記部分式中に描かれた二重結合をすべてはもち得ないことに気付かれよう。前記フェニル部分において５価の炭素原子が禁じられる結果になるからである。
【０２７８】
したがって、Ｒ２３およびＲ２４が両方とも不在の場合、結果として生じる化合物は、上の部分式（１．０．１６）および（１．０．１７）で示すような構造を特徴とする。
【０２７９】
式（１．０．０）の化合物の他の実施形態では、部分式（１．３．１）によって表される、ベンゾ縮合二環式複素環上の置換基Ｒ２０およびＲ２１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。Ｒ２０およびＲ２１が両方とも−Ｈまたは−Ｆであることが好ましく、この場合、結果として生じる化合物は、上の部分式（１．０．１５）で示す構造、またはその対応するジフルオロ類似体（非表示）を特徴とする。部分式（１．３．９）から（１．３．１３）の部分によって表される、ベンゾ縮合二環式複素環上の置換基Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または不在であり、不在の場合では、破線−−−−が二重結合を表す。Ｒ２３およびＲ２４が不在の場合、前記ベンゾ縮合二環式複素環のフェニル部分に５価の炭素原子が存在しないことは、当然理解されよう。結果として生じるベンゾ縮合二環式複素環構造は、上の部分式（１．０．１６）から（１．０．１８）で示してある。
【０２８０】
５．３．１ Ｊ１がフェニル以外である。
本発明はまた、Ｊ１が好ましくフェニルの意味であるこれらの本発明の実施形態に加えて、式（１．０．０）の化合物であって、Ｊ１の意味が、３〜７員の単環または７〜１２員の縮合もしくは不連続多環である飽和または不飽和の炭素環系を含む部分であって、その１個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されたヘテロ原子によって任意選択で置換されていてもよく、Ｎが選択された場合では、その第二の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されたヘテロ原子によって任意選択で置換されていてもよい部分として上で定義されている化合物に関するとも定義した。本発明はさらに、式（１．０．０）の化合物であって、Ｊ１が、特に、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、キヌクリジニル、およびアザビシクロ［３．３．０］オクタニル、単環式−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル部分；シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルからなる群から選択されたメンバーである単環式−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル部分；およびノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、シクロデカニル、およびアダマンタニルからなる群から選択されたメンバーである二環式−（Ｃ７〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは−（Ｃ７〜Ｃ１０）シクロアルケニル部分からなる群から選択されたメンバーを含む化合物に関する。
【０２８１】
本発明はさらにまた、特に、式（１．１．０）の化合物であって、特に、Ｊ１と置換基Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、前記式（１．０．０）の化合物の左側の末端が以下の部分式（１．８．１）から（１．８．７２）
【０２８２】
【化１２１】
Figure 2004518689
【０２８３】
【化１２２】
Figure 2004518689
【０２８４】
【化１２３】
Figure 2004518689
で表されるような形で選択されている化合物に関する。
【０２８５】
上では、式（１．０．０）の化合物の左側を形成する置換フェニル基とのエーテル、チオエーテル、もしくはスルホニル結合を有するニコチンアミド核の特性を論じてきた。式（１．０．０）の化合物の右側は、Ｊ２が好ましくフェニルの意味である好ましい実施形態において、置換基Ｒ１およびＲ２で置換されているベンジル基を含む。置換基Ｒ１またはＲ２が１個だけ存在し、その１個の置換基Ｒ１またはＲ２が２’位にあり、ベンジル基の４位が置換基ＲＡ、ＲＢ、およびＤを含む部分で置換されていることが好ましい。式（１．０．０）の化合物のその好ましい右側は、次式（１．０．４）
【０２８６】
【化１２４】
Figure 2004518689
で表される。
【０２８７】
５．４．０ Ｊ２がＲ１およびＲ２で置換されたフェニルである。
Ｒ１およびＲ２置換基は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フッ化および／もしくは塩素化（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フッ化および／もしくは塩素化（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から独立に選択されている。Ｒ１および／またはＲ２が−Ｈである場合では、置換基が、どの位置にも、特に、式（１．０．０）の残りの左側の分子に結合しているフェニル基の２位には存在しない。そのような実施形態は、置換基を、特にそのフェニル基の２位に１個有する本発明の化合物ほど好ましいものでない。したがって、本発明の化合物の好ましい実施形態のいくつかでは、Ｒ１およびＲ２の意味が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、塩素化および／もしくはフッ化（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、塩素化および／もしくはフッ化（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであると定義される。
【０２８８】
６員炭素環系、たとえばシクロヘキシル、フェニル、またはピリジルが含まれる場合では、特に、Ｊ２を定義するそのような部分がその１位および４位で結合している、すなわち前記部分の結合点が互いにパラの関係にあることが好ましい。しかし、たとえばその結合点が前記６員炭素環系の１位および２位、または１位および３位にあるような、Ｊ２を定義するそうした６員炭素環系の他の立体配置は、式（１．０．０）の化合物の範囲内である。
【０２８９】
通常は性能の向上がもたらされるので、Ｒ１またはＲ２置換基が占有する分子内の点にハロゲン基をもたせることが好ましい。Ｒ１またはＲ２を、−Ｃｌもしくは−Ｆ、塩素化および／もしくはフッ化（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または塩素化および／もしくはフッ化（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを含む小さい親油性基とすることは、本発明の範囲内であると考えられる。したがって、Ｒ１またはＲ２置換基、ならびに定義−Ｃｌもしくは−Ｆ、塩素化および／もしくはフッ化（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または塩素化および／もしくはフッ化（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを含む、式（１．０．０）の化合物の他の任意の置換基の意味は、以下、すなわち、
【０２９０】
【化１２５】
Figure 2004518689
からなる群から選択される。
【０２９１】
この種類の部分をＲ１およびＲ２置換基として利用することによって実現される分子全体の選択性は、親油性部分とＰＤＥ４もしくはＰＤＥ４Ｄ酵素基質中の対応する親油性ゾーンとが高次構造的に一直線に合わさるためであるとも、あるいは結果として生じる分子全体の親油性の変化によるものであるともいえる。このような選択性が得られる実際の機構が何であろうと、そのようなすべての実施形態が本発明の範囲内にあるものと考える。
【０２９２】
５．４．１ Ｊ２がフェニル以外である。
本発明はまた、式（１．０．０）の化合物であって、Ｊ２の意味が、３〜７員の単環または７〜１２員の縮合もしくは不連続多環である飽和または不飽和の炭素環系を含む部分であって、その１個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されたヘテロ原子によって任意選択で置換されていてもよく、Ｎが選択された場合では、その第二の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されたヘテロ原子によって任意選択で置換されていてもよい部分として上で定義されている化合物に関するとも定義した。本発明はさらに、式（１．０．０）の化合物であって、Ｊ２が、特に、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、モルホリニル、キヌクリジニル、およびアザビシクロ［３．３．０］オクタニル、単環式−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル部分；シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルからなる群から選択されたメンバーである単環式−（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル部分；およびノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、シクロデカニル、およびアダマンタニルからなる群から選択されたメンバーである二環式−（Ｃ７〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは−（Ｃ７〜Ｃ１０）シクロアルケニル部分からなる群から選択されたメンバーを含む化合物に関する。
【０２９３】
本発明はまたさらに、特に、式（１．０．０）の化合物であって、Ｊ２と置換基Ｒ１およびＲ２が、前記式（１．０．０）の化合物の右側末端のこの部分が以下で挙げる次の部分式（３．０．１）から（３．０．４７）で表されるような形で選択されている化合物に関する。
【０２９４】
【化１２６】
Figure 2004518689
【０２９５】
【化１２７】
Figure 2004518689
【０２９６】
５．５ ＲＡおよびＲＢ置換基
上の部分式（１．０．４）の基は、４位が、次の部分式（１．１．８）
【０２９７】
【化１２８】
Figure 2004518689
［式中、ｍは、１、２、または３である］で表される、置換基Ｄ、ＲＡ、およびＲＢを含む部分で置換されている。本発明の化合物のより好ましい実施形態では、ｍは、０または１の意味である。ｍが１である場合、部分−［ＲＡ−Ｃ−ＲＢ］ｍ−が存在し、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ、−Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、より好ましくは−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から独立に選択されたメンバーであることが好ましい。
【０２９８】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＲＡおよびＲＢが、ｍが１である場合においてのみであるが、一緒になって、次式（１．２．０）
【０２９９】
【化１２９】
Figure 2004518689
［式中、ｒおよびｓは、独立に０〜４であり、ただし、ｒ＋ｓの合計は、５より大きくなく、少なくとも１であり、ＸＡは、−ＣＨ２、−ＣＨＲ１１、もしくは−Ｃ（Ｒ１１）２−（各Ｒ１１は、他方と無関係に選択され、各Ｒ１１は、本明細書で定義したものと同じ意味である）、−ＮＲ１５−（Ｒ１５は、本明細書で定義したものと同じ意味である）、−Ｏ−、または−Ｓ（＝Ｏ）ｔ（ｔは０、１、または２である）である］のスピロ部分を形成していてもよく、前記スピロ部分は、その任意の１個または複数の炭素原子に関しては０〜３個の置換基Ｒ１４で置換されており、その窒素原子に関しては０または１個の置換基Ｒ１５で置換されており、その硫黄原子に関しては０または２個の酸素原子で置換されている。したがって、結果として、特に、次の部分式（１．２．１）から（１．２．１２）
【０３００】
【化１３０】
Figure 2004518689
［式中、ｔは、０、１、または２であり、Ｒ１４およびＲ１５は、本明細書で定義したものと同じ意味である］によって示される部分が生じる。
【０３０１】
Ｒ１４置換基の好ましい意味には、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２が含まれ、次の部分式（３．１．１）から（３．１．３４）
【０３０２】
【化１３１】
Figure 2004518689
【０３０３】
【化１３２】
Figure 2004518689
のような部分がもたらされる。
【０３０４】
５．６ ＲＣおよびＲＤ置換基
すでに述べたように、ＲＣおよびＲＤは、これらの一方が−Ｈでなければならないことを除き、ＲＡおよびＲＢについて上で定義したものと同じ意味であり、これらは、互いに、かつＲＡおよびＲＢと無関係に選択されている。したがって、上で詳述した、式（１．０．０）の化合物の、ＲＡおよびＲＢ置換基に関しての特定の実施形態および好ましい実施形態はすべて、大部分が、式（１．０．０）の化合物の、ＲＣおよびＲＤ置換基に関しての特定の実施形態および好ましい実施形態でもある。
【０３０５】
５．７ 部分−［Ｎ（Ｒ３）］ｊ−
下付きのｊは、０または１の意味である。ｊの意味が、好ましい意味である１である場合、部分−Ｎ（Ｒ３）−が存在し、式（１．０．０）の化合物は、その中心核の左側の構造が本質的にニコチンアミドになる。窒素原子の置換基Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択されていることが好ましく、−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であることがより好ましい。式（１．０．０）の化合物の最も好ましい実施形態では、Ｒ３は、−Ｈの意味である。
【０３０６】
Ｊ１およびＪ２が両方とも好ましくフェニルの意味であり、ｊが、それが１である場合ほど好ましくない意味の０の意味である場合、部分−Ｎ（Ｒ３）−は不在であり、式（１．０．０）の化合物は、その中心核の左側の構造が本質的にニコチノイル部分、すなわちケトンになる。中心核左側のそのようなケトン構造は、Ｊ部分の好ましい意味としてのベンジルと合わさって次式（１．０．７）
【０３０７】
【化１３３】
Figure 2004518689
［式中、そのすべての置換基および成分、すなわち、Ｄ；Ｗ；Ｙ；ｋ、ｍ、およびｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、本明細書で詳細に述べたその特定の意味および好ましい意味が、大部分、ｊが１であり、化合物の中心核左側の構造がニコチンアミドである場合と同じである］で表される。
【０３０８】
５．８ 式（１．０．０）の実施形態の好ましい亜種および種
上の記述では、式（１．０．０）の化合物の様々な好ましい態様を挙げてきた。本発明の範囲および内容の別の実例として、式（１．０．０）の化合物の亜種実施形態を示す。そのような好ましい実施形態には、それだけに限らないが、以下のパラグラフ（ｉ）から（ｖｉｉｉ）に挙げるもの、すなわち、
（ｉ）式（１．０．０）による化合物であって、ｍが１または２であり、ｎが１である場合では、・ＲＡおよびＲＢが、−Ｈ、−ＣＦ３、または０もしくは１個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、あるいは一緒になった両方が、０または１個の−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＣＮで置換されたスピロ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−であり；・ＲＣおよびＲＤの一方が−Ｈであり、他方が、それぞれが０または１個の−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＮで置換された−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニルであり；・Ｗ１が−Ｏ−または−Ｓ−であり；・Ｗ２が−Ｏ−であり；・Ｙが＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−（Ｒ１ ａは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である）であり；・Ｒ１およびＲ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦ３であり；・Ｒ３が−Ｈまたは−ＣＨ３であり；・Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；・Ｊ１がフェニルであり；・Ｒ５およびＲ６が、一緒になって、部分式（１．３．１）（部分式中、Ｒ２０およびＲ２１は、−Ｈまたは−ＣＨ３である）の部分、または部分式（１．３．１１）、（１．３．１２）、もしくは（１．３．１５）（部分式中、Ｒ２３およびＲ２４は、不在または−Ｈもしくは−ＣＨ３である）の部分を形成しており；・Ｊ２が、フェニル、ノルボルナニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、またはシクロヘキシルであり；・Ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７（Ｒ７は−Ｈまたは−ＣＨ３である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはテトラゾール−５−イルである化合物、
（ｉｉ）パラグラフ（ｉ）による化合物であって、ＲＡおよびＲＢが、両方とも−ＣＨ３であるか、一方が−ＣＨ３であり他方が−ＣＨ（ＣＨ３）２もしくは−Ｃ（ＣＨ３）３であるか、一方が−Ｈであり他方が−ＣＨ３もしくは−ＣＦ３であるか、または両方が一緒になってスピロシクロプロピルまたはスピロシクロブチルになり；・ＲＣおよびＲＤの一方が−Ｈであり、他方が−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｗ１が−Ｏ−であり；・Ｙが＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−（Ｒ１ ａは−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌである）であり；・Ｒ１およびＲ２が、−Ｈ、−Ｆ、またはＣｌであり；・Ｒ３が−Ｈであり；・Ｒ４が−Ｈであり；・Ｒ５およびＲ６が、一緒になって部分式（１．３．１）または（１．３．１１）（部分式中、Ｒ２３およびＲ２４は、両方とも不在である）の部分を形成しており；・Ｊ２が、フェニル、チエニル、またはシクロヘキシルであり；・Ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７（Ｒ７は−Ｈまたは−ＣＨ３である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはテトラゾール−５−イルである化合物、
（ｉｉｉ）パラグラフ（ｉｉ）による化合物であって、ＲＡおよびＲＢが、両方とも−ＣＨ３であるか、または両方が一緒になってスピロシクロプロピルになっており；・ＲＣおよびＲＤの一方が−Ｈであり、他方が−Ｈまたは−ＣＨ３であり；・Ｙが＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−（Ｒ１ ａは−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌである）であり；・Ｒ１およびＲ２が、−Ｈ、−Ｆ、またはＣｌであり；・Ｒ３が−Ｈであり；・Ｒ４が−Ｈであり；・Ｒ５およびＲ６が、一緒になって部分式（１．３．１１）（部分式中、Ｒ２３およびＲ２４は、両方とも不在である）の部分を形成しており；・Ｊ２がフェニルであり；・Ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７（Ｒ７は−Ｈまたは−ＣＨ３である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはテトラゾール−５−イルである化合物、
（ｉｖ）パラグラフ（ｉｉｉ）による化合物であって、ＲＡおよびＲＢが両方とも−ＣＨ３であり；・ＲＣおよびＲＤが両方とも−Ｈであり；・Ｙが＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−（Ｒ１ ａは−Ｈである）であり；・Ｒ１およびＲ２の一方が−Ｈであり、他方が−Ｆである化合物、
（ｖ）パラグラフ（ｉｉｉ）による化合物であって、Ｙが＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−（Ｒ１ ａは−Ｆである）であり；・Ｒ１およびＲ２が両方とも−Ｈである化合物、
（ｖｉ）パラグラフ（ｉｉ）による化合物であって、ＲＡおよびＲＢが、両方とも−ＣＨ３であるか、または両方が一緒になってスピロシクロプロピルになっており；・ＲＣおよびＲＤの一方が−Ｈであり、他方が−Ｈまたは−ＣＨ３であり；・Ｙが＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−（Ｒ１ ａは−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌである）であり；・Ｒ１およびＲ２が、−Ｈ、−Ｆ、またはＣｌであり；・Ｒ３が−Ｈであり；・Ｒ４が−Ｈであり；Ｒ５およびＲ６が、一緒になって部分式（１．３．１）（部分式中、Ｒ２０およびＲ２１は、両方とも−Ｈである）の部分を形成しており；・Ｊ２がフェニルであり；・Ｄが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７（Ｒ７は−Ｈまたは−ＣＨ３である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはテトラゾール−５−イルである化合物、
（ｖｉｉ）パラグラフ（ｖｉ）による化合物であって、ＲＡおよびＲＢが、両方とも−ＣＨ３であり；・ＲＣおよびＲＤが、両方とも−Ｈであり；・Ｙが＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−（Ｒ１ ａは−Ｈである）であり；・Ｒ１およびＲ２の一方が−Ｈであり、他方が−Ｆである化合物、ならびに
（ｖｉｉｉ）パラグラフ（ｖｉｉ）による化合物であって、Ｙが＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−（Ｒ１ ａは−Ｆである）であり；・Ｒ１およびＲ２が、両方とも−Ｈである化合物
が含まれる。
【０３０９】
上の記述では、式（１．０．０）の化合物の様々な好ましい態様を挙げてきた。本発明の範囲および内容の別の実例として、式（１．０．０）の化合物の実施形態を含む特定の化合物を示す。そのような式（１．０．０）の種には、それだけに限らないが、以下の式（５．５．１）から（５．５．１０６）の化合物が含まれる。
【０３１０】
【表１】
Figure 2004518689
【０３１１】
【表２】
Figure 2004518689
【０３１２】
【表３】
Figure 2004518689
【０３１３】
【表４】
Figure 2004518689
【０３１４】
【表５】
Figure 2004518689
【０３１５】
【表６】
Figure 2004518689
【０３１６】
【表７】
Figure 2004518689
【０３１７】
【表８】
Figure 2004518689
【０３１８】
【表９】
Figure 2004518689
【０３１９】
【表１０】
Figure 2004518689
【０３２０】
【表１１】
Figure 2004518689
【０３２１】
【表１２】
Figure 2004518689
【０３２２】
【表１３】
Figure 2004518689
【０３２３】
【表１４】
Figure 2004518689
【０３２４】
【表１５】
Figure 2004518689
【０３２５】
【表１６】
Figure 2004518689
【０３２６】
【表１７】
Figure 2004518689
【０３２７】
【表１８】
Figure 2004518689
【０３２８】
【表１９】
Figure 2004518689
【０３２９】
【表２０】
Figure 2004518689
【０３３０】
【表２１】
Figure 2004518689
【０３３１】
【表２２】
Figure 2004518689
【０３３２】
【表２３】
Figure 2004518689
【０３３３】
【表２４】
Figure 2004518689
【０３３４】
発明の詳細な説明
６．０ 式（１．０．０）の化合物の作製方法
Ｗ１およびＷ２が両方とも−Ｏ−であり、Ｊ２がフェニルであり、Ｄが部分式（１．１．１）の部分である、エーテル系酸類のクラスに属する式（１．０．０）の化合物の適切な調製方法は、以下の合成スキーム（１０．０．０）で図示する。
【０３３５】
【化１３４】
Figure 2004518689
［式中、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆであり、ＲＡおよびＲＢは、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１ ａおよびＪ１は、上で定義したものと同じ意味であり、Ｒ１６およびＲ１７は、同じ意味でなければならない。］
【０３３６】
Ｗ１およびＷ２が両方とも−Ｏ−であり、Ｊ２がフェニルであり、Ｄが部分式（１．１．４）（部分式中、ｖが０であり、Ｒ８がトリアゾールである）の部分である、トリアゾールのクラスに属する式（１．０．０）の化合物の適切な調製方法は、以下の合成スキーム（１０．１．０）で図示する。合成スキーム（１０．１．０）の最初のステップは、式（１．０．０）のエーテルアミドの調製を図示している。
【０３３７】
【化１３５】
Figure 2004518689
［式中、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆであり、ＲＡおよびＲＢは、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１ ａおよびＪ１は、上で定義したものと同じ意味であり、Ｒ１４は、上と同じ意味であり、メチル、フェニル、またはイソプロピルであることが好ましい。］
【０３３８】
Ｗ１およびＷ２が両方とも−Ｏ−であり、Ｊ２がフェニルであり、Ｄが部分式（１．１．１）の部分である式（１．０．０）のラセミのアミノエーテルエステル化合物の適切な調製方法は、以下の合成スキーム（１０．２．０）で図示する。
【０３３９】
【化１３６】
Figure 2004518689
［式中、ＲＡおよびＲＢは、上で定義したものと同じ意味である。］
【０３４０】
Ｗ１およびＷ２が両方とも−Ｏ−であり、Ｊ２がフェニルであり、Ｄが部分式（１．１．１）の部分である式（１．０．０）の鏡像異性のアミノエーテルエステル化合物の適切な調製方法は、以下の合成スキーム（１０．３．０）で図示する。
【０３４１】
【化１３７】
Figure 2004518689
［式中、ＲＡおよびＲＢは、上で定義したものと同じ意味である。］
【０３４２】
Ｗ１およびＷ２が両方とも−Ｏ−であり、Ｊ２がフェニルであり、Ｄが部分式（１．１．４）（部分式中、ｖが０であり、Ｒ２がピリジルまたはテトラゾリルである）の部分である式（１．０．０）のフェニル、ピリジル、およびテトラゾリルエーテル化合物の適切な調製方法は、以下の合成スキーム（１０．４．０）で図示する。
【０３４３】
【化１３８】
Figure 2004518689
［式中、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆであり、ＲＡおよびＲＢは、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｑは、ＣＨまたはＮであり、Ｘはハロであり、Ｒ１ ａおよびＪ１は、上で定義したものと同じ意味である。］
【０３４４】
発明の詳細な説明
７．０ 薬剤としての塩および他の形態
上述の本発明の化合物は、記載の化合物が属する化合物の酸、エステル、または他の化学クラスの形で利用すればよい。当技術分野でよく知られている手順に従って、これらの化合物を、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導したその薬剤として許容される塩の形で利用することも、本発明の範囲内である。
【０３４５】
式（１．０．０）の化合物の薬剤として許容される塩の形は、大部分が、従来からの手段によって調製される。式（１．０．０）の化合物がカルボン酸基を含有している場合、その化合物と相応する塩基を反応させて、対応する塩基の付加塩を得ることによって、その適切な塩を生成させればよい。そのような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカル土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、たとえばカリウムエタノラートやナトリウムプロパノラート；およびピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式（１．０．０）の化合物のアルミニウム塩も含まれる。
【０３４６】
式（１．０．０）のある化合物では、前記化合物を、薬剤として許容される有機および無機の酸、たとえば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの他の鉱酸およびその対応する塩；エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などのアルキルアリールスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩；および酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸およびその対応する塩で処理することによって酸の付加塩を生成させればよい。
【０３４７】
したがって、式（１．０．０）の化合物の薬剤として許容される酸の付加塩には、それだけに限らないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、安息香酸二窒素塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、（粘液酸由来の）ガラクト酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモアート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれる。
【０３４８】
さらに、本発明の化合物の塩基の塩には、それだけに限らないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩が含まれる。上で挙げた塩の中で好ましいものは、アンモニウム、アルカリ金属塩のナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウムおよびマグネシウムである。薬剤として許容される非毒性の有機塩基から誘導された式（１．０．０）の化合物の塩には、それだけに限らないが、第一級、第二級、および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性のイオン交換樹脂、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ホルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれる。
【０３４９】
塩基性の窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、たとえば、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、たとえば、ジメチル、ジエチル、およびジアミルの硫酸塩；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、たとえば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ならびにアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、たとえば、塩化ベンジルや臭化フェネチルのような薬品で四級化してよい。このような塩によって、水溶性と油溶性の両方の本発明の化合物が調製できるようになる。
【０３５０】
上で挙げた薬剤としての塩の中で好ましいとされるものには、それだけに限らないが、酢酸塩、ベシラート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、ヒプル酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラート、およびトロメタミンが含まれる。
【０３５１】
式（１．０．０）の塩基の化合物の酸の付加塩は、従来の方法で、その遊離塩基の形と十分な量の所望の酸を接触させて、塩を生成させることによって調製する。遊離塩基は、従来の方法で、塩の形を塩基と接触させ、その遊離塩基を単離することによって再生させることもできる。遊離塩基の形は、極性溶媒中での溶解性などのある種の物理的性質が、そのそれぞれの塩の形と多少異なっているが、本発明の目的ではそうでなく、塩をそのそれぞれの遊離塩基の形と同等とする。
【０３５２】
式（１．０．０）の化合物の薬剤として許容される塩基の付加塩は、指摘したように、アルカリ金属、アルカリ土類金属や有機アミンなどの金属またはアミンと形成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびプロカインである。
【０３５３】
本発明の酸性化合物の塩基の付加塩は、従来の方法で、その遊離の酸の形と十分な量の所望の塩基を接触させて、塩を生成させることによって調製する。遊離の酸の形は、従来の方法で、塩の形と酸を接触させ、その遊離の酸を単離することによって再生させることもできる。遊離の酸の形は、極性溶媒中での溶解性などの物理的性質が、そのそれぞれの塩の形と多少異なっているが、本発明の目的ではそうでなく、塩をそのそれぞれの遊離の酸の形と同等とする。
【０３５４】
本発明の化合物が、そのような薬剤として許容される塩を形成し得る基を１個以上含む場合では、複塩の形が本発明の範囲内に含まれる。典型的な複塩の例には、それだけに限らないが、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸、二ナトリウム、および三塩酸塩が含まれる。
【０３５５】
上の事項を考えると、特に、前記塩の形によって、前記活性成分に、前記活性成分の遊離の形、または以前に利用された前記活性成分の他の何らかの塩の形よりも向上した薬物動態特性が付与される場合では、本明細書で使用する表現「薬剤として許容される塩」が、その塩の形で利用された式（１．０．０）の化合物を含む活性成分を意味するものであることがわかるであろう。前記活性成分の薬剤として許容される塩の形はまた、前記活性成分に、最初に、それが以前は保持していなかった望ましい薬物動態特性を付与することがあるので、体内でのその治療活性に関して、前記活性成分の薬力学に前向きな影響を及ぼすことさえもある。
【０３５６】
前記活性成分の好都合な影響を及ぼし得る薬物動態特性には、たとえば、前記活性成分が細胞膜を通過して輸送される挙動が含まれるが、これは、前記活性成分の吸収、分配、生体内変換、および排泄に直接かつ前向きな影響を及ぼし得るものである。薬剤組成物の投与経路は重要であり、様々な解剖学的、生理学的、および病理学的な要因によってバイオアベイラビリティに重大な影響が及ぼされるが、前記活性成分の溶解性は、通常、利用されたその特定の塩の形の特性に応じて変わる。さらに、当業者にはわかるであろうが、前記活性成分の水溶液では、前記活性成分が治療する患者の体内へ最も迅速に吸収されることになるが、脂質の溶液および懸濁液、ならびに固体剤形では、前記活性成分がそれほど迅速に吸収されない。
【０３５７】
安全上、便宜上、および経済上の理由で、式（１．０．０）の活性成分の経口摂取が最も好ましい投与経路であるが、そのような経口用剤形の吸収は、極性などの物理学的特性、消化管粘膜の刺激によって引き起こされる嘔吐、消化酵素および低いｐＨによる破壊、食物もしくは他の薬物の存在下での不規則な吸収もしくは推進、および粘膜、腸管内菌叢、もしくは肝臓の酵素による代謝によって有害な影響を受け得る。前記活性成分を別の薬剤として許容される塩の形に製剤することは、経口用剤形の吸収で遭遇する、上で挙げた問題の１件または複数を克服または軽減する際に有効となり得る。
【０３５８】
本明細書で記載した方法に従って調製した式（１．０．０）の化合物は、反応混合物から分離することができるが、これは、有機化合物調製分野の化学の技術者に知られている任意の通常の手段によって、最後に得られる。前記化合物は、一度分離されれば、知られている方法によって精製することができる。分離および精製手段として様々な方法および技術を使用でき、それには、たとえば、蒸留、再結晶、カラム・クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル・クロマトグラフィー、アフィニティー・クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、および溶媒抽出が含まれる。
【０３５９】
７．１ 立体異性体
式（１．０．０）の範囲内の化合物は、それを構成する原子が、同一な結合性でありながら、空間中に２通り以上の異なる方法で配置されるようにしてもよい。その結果として、前記化合物は、立体異性体の形で存在する。シス−トランス異性は、立体異性のほんの１種類に過ぎない。立体異性体が互いに重ね合わさらない鏡像である場合、その構成成分の構造中に１種または複数の不斉炭素原子が存在しているので、これらはキラリティーまたは対掌性を有する鏡像異性体である。鏡像異性体は、偏光面を等しい量だけ、逆方向に回転させるので、光学的に活性であり、したがって区別できる。
【０３６０】
式（１．０．０）の化合物中に、２個以上の不斉炭素原子が存在する場合、各前記炭素原子の考えられる立体配置が２種存在する。２個の不斉炭素原子が存在する場合、たとえば、考えられる立体異性体が４種ある。さらに、これら４種の考えられる立体異性体を組み合わせて、互いに異なる６通りの考えられる立体異性体の対にしてもよい。１個を超える不斉炭素を有する分子の対が鏡像異性体になるためには、その分子のすべての不斉炭素原子が異なる立体配置でなければならない。鏡像異性体として関連付けられない対は、ジアステレオ異性体の関係と呼ばれる別の立体化学関係を有する。鏡像異性体でない立体異性体は、ジアステレオ異性体、またはより一般にジアステレオマーと呼ばれる。
【０３６１】
式（１．０．０）の化合物のこのようなよく知られている立体化学的側面はすべて、本発明の一部であると考える。本発明の範囲内には、したがって、立体異性体の式（１．０．０）の化合物、ならびに、これらが鏡像異性体である場合には、個々の鏡像異性体、前記鏡像異性体のラセミ混合物、および人工、すなわち、ラセミ混合物中に見出される前記鏡像異性体の割合と異なる前記鏡像異性体の割合を含む製造された混合物が含まれる。式（１．０．０）の化合物が、ジアステレオマーの立体異性体を含む場合、個々のジアステレオマー、ならびに任意のジアステレオマー２種以上のそのあらゆる割合の混合物が、前記化合物の範囲内に含まれる。
【０３６２】
例を示すと、式（１．０．０）の化合物中に１個の不斉炭素原子が存在し、その（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）の鏡像異性体がもたらされた場合では、治療活性があり、本明細書で別に述べた疾患および状態の治療および予防において有用なすべての薬剤として許容される塩の形、そのプロドラッグ、および代謝産物が、前記化合物の範囲内に含まれる。式（１．０．０）の化合物が、（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）の鏡像異性体の形で存在した場合において、治療活性のすべて、ほとんどすべて、もしくは過半が前記鏡像異性体の一方のみにある場合、および／または不必要な副作用が前記鏡像異性体の一方のみにある場合では、（＋）（Ｓ）鏡像異性体単独、または（−）（Ｒ）鏡像異性体単独も前記化合物の範囲内に含まれる。両方の鏡像異性体の生物活性にほとんど差がない場合、さらに、ラセミ混合物としてまたは非ラセミ混合物としてその釣り合った量の任意の比率で一緒に存在している（＋）（Ｓ）鏡像異性体および（−）（Ｒ）鏡像異性体が、前記式（１．０．０）の化合物の範囲内に含まれる。
【０３６３】
たとえば、式（１．０．０）の化合物の鏡像異性体１対または１組が存在する場合、その特定の生物活性、および／または物理的および化学的性質によって、治療用の最終生成物を構成する一定の比率の前記鏡像異性体を使用することが示唆される。例を示すと、１対の鏡像異性体が存在する場合、９０％（Ｒ）−１０％（Ｓ）、８０％（Ｒ）−２０％（Ｓ）、７０％（Ｒ）−３０％（Ｓ）、６０％（Ｒ）−４０％（Ｓ）、５０％（Ｒ）−５０％（Ｓ）、４０％（Ｒ）−６０％（Ｓ）、３０％（Ｒ）−７０％（Ｓ）、２０％（Ｒ）−８０％（Ｓ）、および１０％（Ｒ）−９０％（Ｓ）などの比率でこれらを使用してよい。式（１．０．０）の化合物の様々な鏡像異性体が存在する場合、その特性を評価した後で、治療用の最終生成物を構成することになる、ある所望の特性を有する１種または複数の前記鏡像異性体の釣合った量が、直接的な方法で決定できる。
【０３６４】
７．２ 同位体
さらに、式（１．０．０）の化合物の範囲内にその同位体標識した形を含めることも企図する。同位体標識した形の式（１．０．０）化合物は、前記化合物の１個または複数の原子が、原子質量または質量数が通常自然界で見出される前記原子の原子質量または質量数と異なっている原子によって置換されていることを別として、前記化合物と同一である。市販品を容易に入手でき、かつ十分に確立された手順に従って式（１．０．０）の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素、たとえば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３８Ｃｌが含まれる。１種または複数の上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、式（１．０．０）の化合物、そのプロドラッグ、またはどちらかの薬剤として許容される塩は、本発明の範囲内であると考える。
【０３６５】
同位体標識した式（１．０．０）の化合物は、いくつかの有益な方法で使用してもよい。たとえば、同位体標識した式（１．０．０）の化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用となる。このような放射性同位体、すなわちトリチウム３Ｈ、および炭素１４１４Ｃは、調製しやすく、検出性が高いので特に好ましい。式（１．０．０）の化合物に重い同位体、たとえばジュウテリウム２Ｈを組み込むことによって、前記同位体標識化合物のより高い代謝安定性に基づく治療上の利点がもたらされる。より高い代謝安定性は、直接にｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少に解釈されるが、これは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態を構成することになる。同位体標識された式（１．０．０）の化合物は、通常、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できるその対応する同位体標識試薬を用いて、本明細書の合成スキームおよび関連した記述、実施例、および調製法で開示する手順を実施することによって調製できる。
【０３６６】
前記化合物の酸化的代謝を操作する目的で、一次動力学的同位体効果によって、式（１．０．０）の化合物にジュウテリウム２Ｈを組み込むこともできる。一次動力学的同位体効果は、同位体核を置換した結果として起こる化学反応の速度変化であるが、これは、前記の同位体の置換に続いて起こる共有結合の形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体での置換は、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、それによって、律速の結合破壊ステップの速度が低下することになる。多生成物反応の座標に沿った鞍点領域上またはその付近で結合破壊事象が起こった場合、生成物の分布比率を実質的に変更することができる。例を示すと、ジュウテリウムが非交換可能部位の炭素原子に結合したとき、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差であることが典型的である。この速度の差を酸化的に不安定な式（１．０．０）の化合物にうまく適用すれば、ｉｎ ｖｉｖｏの前記化合物のプロフィールに劇的な影響を及ぼし、薬物動態学的性質を改良することができる。
【０３６７】
治療薬の発見および開発では、当業者は、望ましいｉｎ ｖｉｔｒｏ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化しようと努めている。薬物動態プロフィールの劣る多くの化合物に、酸化的代謝に不安定という難点があると推測することは妥当である。現在利用できるｉｎ ｖｉｔｒｏ肝ミクロソーム・アッセイによって、酸化的代謝の過程についての価値ある情報が得られ、これによって、そのような酸化的代謝に対する耐性を通じて、安定性の向上した、重水素化した式（１．０．０）の化合物を合理的にデザインできるようになる。それによって式（１．０．０）の化合物の薬物動態プロフィールが有意に向上し、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期（ｔ／２）、最大治療効果濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）、およびＦに関する数値の増大、ならびにクリアランス、投与量、および商品コストに関する数値の減少を示し得る。
【０３６８】
上の例を示すと、酸化的代謝のための電位のある部位、たとえばベンジルの水素原子および窒素原子に対してαである水素原子を多数有する式（１．０．０）の化合物は、水素原子の様々な組合せがジュウテリウム原子で入れ替わって、前記水素原子のいくつか、大部分、もしくはすべてがジュウテリウム原子で置換されている一連の類似体として調製する。半減期の決定によって、酸化的代謝への耐性の向上度を好都合かつ正確に決定できるようになる。この方法で、親化合物の半減期がこのような水素のジュウテリウム置換の結果としてほとんど１００％まで延長し得ることが確定している。
【０３６９】
望ましくない毒性代謝産物を減少させ、または除去する手段として、式（１．０．０）の化合物での水素のジュウテリウム置換を利用して、親化合物の代謝産物プロフィールを都合よく変更することもできる。たとえば、酸化的な炭素−水素、すなわちＣ−Ｈ結合の切断を介して毒性代謝産物が生じる場合では、特定の酸化が律速ステップでない場合でさえ、重水素化した類似体が、不必要な代謝産物の産生を大幅に減少させ、または排除すると予期することは妥当である。
【０３７０】
水素のジュウテリウム置換に関しての現況技術についての更なる情報は、たとえば、Ｈａｎｚｌｉｋ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第５５巻３９９２〜３９９７ページ、１９９０年；Ｒｅｉｄｅｒ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第５２巻３３２６〜３３３４ページ、１９８７年；ＦｏｓｔｅｒのＡｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．第１４巻１〜４０ページ、１９８５年；Ｇｉｌｌｅｔｔｅ等のＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３３巻（１０）２９２７〜２９３７ページ、１９９４年；およびＪａｒｍａｎ等のＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ第１６巻（４）６８３〜６８８ページ、１９９３年で見つければよい。
【０３７１】
発明の詳細な説明
８．０ 治療への適用例および臨床的エンドポイント
以下の記述は、式（１．０．０）の化合物を用いてよい治療適用例、ならびに適用できる場合のそうした治療適用例に随伴する臨床的エンドポイントの説明に関する。式（１．０．０）の化合物の治療有用性を定義および実証するのに十分なデータを提供し得る様々なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイおよび動物モデル実験の開示も述べる。
【０３７２】
式（１．０．０）の化合物の治療有用性は、本明細書で述べる疾患または状態に罹患し、したがってそうした治療を必要とする患者または対象に適用できる。動物に投与しようがヒトに投与しようが、有益な結果は、治療的であるとする。本明細書で使用する用語「動物」は、単に、ヒトを動物界の他のメンバーとは対照的なものとして指摘する目的で使用する。式（１．０．０）の化合物は、哺乳動物、特にヒトの治療において、治療に適用できる。本明細書に記載の治療処置のレシピエントとすることに関して、主要な亜門の哺乳動物（哺乳類）綱はすべて、本発明の範囲に含まれる。哺乳動物にはヒトのペットとしての価値があるので、治療対象になりそうに思われる。これは特に、哺乳動物のイヌおよびネコの群に当てはまる。他の哺乳動物には、家畜動物としての価値があり、本発明によってそれを治療することは、本明細書に記載の疾患および状態が治療されないことの有害な経済的影響を考慮すれば有望である。これは特に、哺乳動物のウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジの群に当てはまる。
【０３７３】
式（１．０．０）の化合物は、ＰＤＥ４アイソザイムを阻害するが、すべての哺乳動物の生理においてＰＤＥ４ファミリーのアイソザイムが不可欠な役割を担っているために、以下で述べるように広範な治療適用例を有する。ＰＤＥ４アイソザイムが担う酵素としての役割は、炎症誘発性白血球内でのアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内加水分解である。そのｃＡＭＰは、体内の非常に多くのホルモンによる作用を媒介するものであるので、結果として、ＰＤＥ４の阻害が、様々な生理的プロセスにおいて重大な役割を担う。様々な炎症性細胞応答へのＰＤＥ阻害剤の作用を記載した当技術分野の広範な文献があるが、その効果には、ｃＡＭＰの上昇に加えて、スーパーオキソド産生、脱顆粒、走化性；および好酸球、好中球、および単球での腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出の抑制が含まれている。
【０３７４】
ＰＤＥ４は、１９８５年に最初に同定され、Ｎｅｍｏｚ等のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第３４巻２９９７〜３０００ページ、１９８５年、ＰＤＥ４阻害剤のロリプラムおよびデンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）は、早くから抑うつなどのＣＮＳの徴候向けに臨床試験で研究されていた。その後、ＰＤＥ４が、炎症性白血球中の主要なホスホジエステラーゼであることが定着した。ＰＤＥ４の４種のサブタイプ、すなわちＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄは、そのｍＲＮＡの存在によって定量すると、ヒトの組織中に幅広く分布している。ＰＤＥ４Ｄは、腎臓、胸腺、小腸、および大腸組織中に発現し、脳、肺、骨格筋、前立腺、および末梢血白血球（ＰＢＬ）組織中に多く発現する。心臓、胎盤、肝臓、膵臓、脾臓、精巣、および卵巣組織中には少量しか発現しない。ＰＤＥ４ＡおよびＰＤＥ４Ｂも、脳および骨格筋組織中に多く発現し、胎盤、肝臓、および卵巣組織中には少量しか発現しない。ＰＤＥ４Ｃは、同様に骨格筋組織中に多く発現し、また卵巣組織中での発現は弱い。ＰＤＥ４Ｃは、通常、上で述べた組織の大多数において検出不可能である。
【０３７５】
ＰＤＥ４ファミリーのアイソザイムは、慢性炎症疾患に関与する細胞型の中で見られるホスホジエステラーゼの優勢な型であり、骨髄由来の細胞型の中では、血小板だけがＰＤＥを発現しない。ＰＤＥ４は、免疫および炎症細胞中の主要なｃＡＭＰ代謝酵素であり、気道平滑筋中の二大ｃＡＭＰ代謝酵素の１つである。ＰＤＥ４は、もっぱら好中球、好酸球、好塩基球、および単球に存在するのに対し、マクロファージ中のＰＤＥ３およびＰＤＥ１活性、さらにＴリンパ球中のＰＤＥ７活性も実証されている。ＰＤＥ阻害剤の有益な抗炎症作用は、これまでｉｎ ｖｉｔｒｏ実験を使用して実証されてきており、そうした実験によって、そのような化合物が、ヒトの単球、好酸球、および好中球でのスーパーオキシド産生；好塩基球、マクロファージ、および好中球での媒介物質の放出；ならびに単球およびマクロファージでのＴＮＦ−αの放出を抑制することが確立された。ＰＤＥ阻害剤は、単球および単球由来のマクロファージ、肺肥満細胞、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、肺胞マクロファージ、および好酸球のような炎症細胞での媒介物質の放出も抑制する。
【０３７６】
ｉｎ ｖｉｖｏでも、これまでに、感作モルモットの肺への微小血管漏出の抑制、抗原投与を繰り返した後のカニクイザルでの気管支過剰反応および好酸球増加症の緩和を含む、有益な抗炎症作用が観察されている。ＰＤＥ４阻害剤が単核食細胞からのＴＮＦ−αの放出を強力に抑制することもこれまでに実証されている。
【０３７７】
８．１ 喘息
式（１．０．０）の化合物の範囲内に含まれる種類のＰＤＥ４、特にＰＤＥ４Ｄ阻害剤で治療できる最も重要な呼吸器疾患の１つは、喘息、すなわち世界中で見受けられ、断続的な可逆的な気道閉塞、気道の過剰応答および炎症を特徴とするますます一般化する慢性障害である。喘息の原因は、まだ定まっていないが、喘息の最もよくある病理像は、気道の炎症であり、軽症の喘息患者の気道でさえも著しいことがある。気管支の生検および洗浄調査に基づいて、肥満細胞、好酸球、およびＴリンパ球の患者の気道への浸潤が喘息に関与していることが明らかに示された。アトピー性喘息での気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）では、Ｔヘルパー２（Ｔｈ−２）様Ｔ細胞集団の存在を示唆する、インターロイキン（ＩＬ）−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、および顆粒球／マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の活性化が示される。
【０３７８】
式（１．０．０）の化合物は、ヒト好酸球中のＰＤＥ４を阻害し、したがってアトピー性および非アトピー性喘息の治療において有用である。用語「アトピー」は、普通の環境抗原に対するＩ型（即時型）過敏性反応の発生傾向のある遺伝的素因を指す。最もよくある臨床症状は、アレルギー性鼻炎であり、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、および食物アレルギーは、それほど頻繁に起こらない。したがって、本明細書で使用する表現「アトピー性喘息」は、「アレルギー性喘息」、すなわち感受性の増したヒトにおけるアレルギー症状の気管支喘息と同義であるものとする。本明細書で使用する用語「非アトピー性喘息」は、激しい運動、刺激性粒子、心理的ストレスなどを含む様々な要因によって誘発される他のすべての喘息、特に本態性または「真性」喘息を指すものとする。
【０３７９】
以下で述べるＰＤＥ阻害モデル、好酸球の活性化抑制、および細胞浸潤モデルによって、アトピー性喘息または非アトピー性喘息治療のための式（１．０．０）の化合物の使用を確かなものにし、かつ実証する。
【０３８０】
アレルギーのカニクイザルの肺の炎症−−本発明の治療薬の配合薬が、カニクイザル対象から得た気管支肺胞洗浄液の回虫抗原で誘発される炎症細胞含有量の増加を抑制する能力をこの方法で評価する。クロスオーバー・デザインを利用して、８〜１０匹の回虫感受性カニクイザルをベヒクルまたは薬物で処置する。処置前の適切な時間に、それぞれのサルに麻酔をかけ（ケタミン１０ｍ／ｋｇ＋キシラジン１ｍｇ／ｋｇ、筋注）、カフ付き気管内チューブを挿管する。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）は、気管内チューブに挿入し、３〜５段階目の気管支に押し込んだ小児科用光ファイバー気管支鏡を通してリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１５ｍｌを送達する１回の洗浄を利用して行う。洗浄液を穏やかに吸引し、注射器に収集する。ＢＡＬ終了後、それぞれの動物に、以前の実験で決定された呼吸器系の抵抗性を２倍にするブタ回虫エアロゾルの濃縮物を２分間作用させる。それぞれのサルをおりに戻し、２４時間後に１５ｍｌのＰＢＳを使用して反対側の肺について２回目の洗浄を行う。１回目の試行の後１週間目に、対照のサルと処置したサルを入れ替え、実験を繰り返す。各白血球型組成百分率を決定するために、２×１５０μｌの洗浄液をサイトスピン遠心機中、５００ｒｐｍで２分間遠心分離することによって、それぞれのサルのＢＡＬサンプルから２枚のスライドグラスを得る。示差的な細胞カウントのために、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋでスライドグラスを染色し、標準の形態学的判定基準によって細胞を同定する。２０μｌのサンプルを２０ｍｌのＩｓｏｔｏｎで希釈し、Ｚａｐｏｇｌｏｂｉｎ３滴を加えて赤血球を溶解させ、コールター・カウンターを使用してサンプルを読み取ることによって、ＢＡＬ液１ミリリットルあたりの総白血球数を決定する。気管支肺胞洗浄による好酸球、サイトカイン、または媒介物質レベルの増加についての抗原投与前対抗原投与後２４時間の比を、薬物処置をしたものとしていないものとで比較する。
【０３８１】
上の試験モデルにおいて、本発明の治療薬の配合薬は、０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ静注または０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ経口または０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇｉ．ｔの範囲の投与量で抗炎症活性を示す。
【０３８２】
霊長類の使用に基づく別の有用なアッセイは、Ｔｕｒｎｅｒ等の「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｔｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｓｔｈｍａ ｕｓｉｎｇ ａｎｔｉ−ａｌｌｅｒｇｙ／ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ａｇｅｎｔｓ」、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ第４５巻２３９〜２４５ページ、１９９６年に記載されているものである。
【０３８３】
抗炎症活性−ヒト全血のセファデックス・ビーズ刺激ＬＴＥ４の産生によって測定した、好酸球の活性化阻害によって、本発明の治療薬の配合薬の抗炎症活性を実証する。セファデックス・ビーズを刺激物質として使用するＬＴＥ４向け全血アッセイ。アッセイの前日に、Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号ＳＬ−２）を施したガラス管をシリコン処理する。血液を通す前に、化合物をＤＭＳＯ中で１０００倍に希釈し、それぞれの管に１μｌのＤＭＳＯまたは化合物を加え、管のラックを３７℃の水浴中に置く。血液をヘパリン処理したＶａｃｕｔａｉｎｅｒ ｔｕｂｅ ＃６４８０（１４３ＵＳＰ単位のヘパリンナトリウム、１０ｍｌ）に吸い込ませるが、管１０本＝１００ｍｌの血液である。血液を２本の５０ｍｌ容の円錐管中にプールする。ＤＭＳＯまたは化合物ＶＯＲＴＥＸを含むそれぞれのシリコン処理した管に１ｍｌの全血を加え、次いで３７℃で１５分間インキュベートする。Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１５ ｂｅａｄｓ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、カタログ番号１７−００２０−０１）の懸濁液を調製するために、３．３ｇのＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１５を加え、１００ｍｌ容のビーカー中で２０ｍｌのＰＢＳと混合し、次いで磁気攪拌子で混合する。１５分後、ＬＴＥ４放出の基線値を得るためのＳｅｐｈａｄｅｘ ｔｕｂｅを除く各管に１００μ１のＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１５ ｂｅａｄｓを加える。ボルテックスし、３７℃で９０分間インキュベートする。９０分のインキュベーションの終わりに、２０μｌの１５％ＥＤＴＡ、ＶＯＲＴＥＸを加え、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。次いで、血漿サンプルを移し、分析用に取っておく。Ｃａｙｍａｎ’ｓ Ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ−ＬＴ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（カタログ番号５２０５０１）によってＬＴＥ４レベルを定量する。阻害百分率を１００×１−（薬物処理サンプル中ＬＴＥ４濃度÷非薬物処理対照サンプル中ＬＴＥ４濃度）として算出する。
【０３８４】
式（１．０．０）の化合物は、上の試験方法において、０．０００１μＭ〜２０．０μＭの範囲の濃度で活性であり、好ましい実施形態は、０．５ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲の濃度で活性である。
【０３８５】
上のことから、式（１．０．０）の化合物が、炎症性もしくは閉塞性気道疾患または気道閉塞を伴う他の状態の治療に有用であることがわかる。特に、これらの化合物は、気管支喘息の治療に有用である。
【０３８６】
その抗炎症活性、その気道機能亢進への作用、およびＰＤＥアイソザイム阻害に関しての、特に選択的なＰＤＥ４阻害剤としてのそのプロフィールを考えると、式（１．０．０）の化合物は、閉塞性もしくは炎症性気道疾患の治療、特に予防的治療に有用である。したがって、式（１．０．０）の化合物は、長期間にわたり連続的かつ規則的に投与することによって、閉塞性もしくは炎症性気道疾患の結果として起こる気管支収縮または他の症候性発作の再発から前もって保護する場合に有用となる。式（１．０．０）の化合物は、このような疾患の基礎状態を制御し、緩解させ、または逆転させるためにも有用である。
【０３８７】
式（１．１．０）の化合物は、その気管支拡張活性を考えると、たとえば、慢性もしくは急性気管支収縮の治療において、さらに閉塞性もしくは炎症性気道疾患の対症治療向けに、気管支拡張薬として有用である。
【０３８８】
当該明細書および特許請求の範囲で閉塞性もしくは炎症性気道疾患に関して使用する用語「治療」および「治療する」には、それに応じて、予防および対症型の両方の治療が含まれるものと理解される。
【０３８９】
上の記述から、本発明が、哺乳動物の気道機能亢進を治療するための方法、哺乳動物の気管支を拡張させる方法に関するものでもあり、より詳細には、その必要のある哺乳動物の対象に、有効量の式（１．０．０）の化合物を投与することを含む、前記対象の哺乳動物において、閉塞性もしくは炎症性気道疾患、具体的には喘息を治療する方法に関するものであることがわかるであろう。
【０３９０】
本発明を適用する閉塞性もしくは炎症性気道疾患には、喘息、塵肺、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性気道疾患もしくは肺疾患（ＣＯＡＤもしくはＣＯＰＤ）、および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ならびに他の薬物療法、たとえばアスピリンまたはβ作動薬療法の結果として起こる気道機能亢進の悪化が含まれる。
【０３９１】
式（１．０．０）の化合物は、病態生理学的障害を原因とする内因性喘息、環境中の何らかの要因によって引き起こされる外因性の喘息、および原因が未知または不明の本態性喘息を含む、あらゆる種類、原因、または病原の喘息の治療において有用である。式（１．０．０）の化合物は、アレルギー性（アトピー性／気管支／ＩｇＥ媒介性）喘息の治療において有用であり、その上、たとえば、気管支、気腫性、運動誘発性、および職業性喘息；微生物、特に細菌、真菌、原虫、もしくはウイルス感染の続発症である感染性喘息；および他の非アレルギー性喘息、たとえば初期喘息（小児喘鳴症候群）を含む非アトピー性喘息の治療において有用である。
【０３９２】
式（１．０．０）の化合物はさらに、たとえば、アルミニウム沈着症（ボーキサイト労働者病）、炭粉沈着症（鉱夫喘息）、石綿沈着症（蒸気管取付け工喘息）、石粉症（火打石病）、ダチョウの羽毛からの塵の吸入によって引き起こされる睫毛脱落症、鉄粒子の吸入によって引き起こされる鉄沈着症、珪肺症（研ぎ師病）、綿繊維沈着症（棉埃喘息）、およびタルク塵肺を含む、あらゆる種類、原因、または病原の塵肺の治療において有用である。
【０３９３】
８．２ 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
式（１．０．０）の化合物はまたさらに、慢性気管支炎、肺気腫、またはこれらに随伴する呼吸困難を含むＣＯＰＤまたはＣＯＡＤの治療において有用である。ＣＯＰＤは、不可逆的な進行性の気道閉塞を特徴とする。慢性気管支炎は、大きな軟骨性の気道内の粘膜下にある粘液分泌腺の過形成および肥大を伴う。杯細胞の過形成、粘膜および粘膜下の炎症細胞の浸潤、浮腫、線維症、粘液栓、および平滑筋の増大が、どれも終末細気管支および呼吸細気管支中に見られる。末梢気道は、気道閉塞が多く起こる部位として知られている。肺気腫は、肺胞壁の破壊および肺の弾性喪失を特徴とする。またいくつかの危険因子が、ＣＯＰＤの発生と関連があると確認されている。喫煙とＣＯＰＤの関連付けは十分に定着している。他の危険因子には、炭塵への曝露および様々な遺伝的要因が含まれる。Ｓａｎｄｆｏｒｄ等の「Ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．第１０巻１３８０〜１３９１ページ、１９９７年を参照されたい。ＣＯＰＤの発生率は、増加途中にあり、これは、工業国の人口にかなりの経済負担がかかることを表している。またＣＯＰＤは、臨床的には、能力障害を伴わない単純な慢性気管支炎から慢性呼吸器不全を伴う重度の不能状態の患者まで、変化に富んだ状態で現れる。
【０３９４】
ＣＯＰＤは、喘息の場合のように気道の炎症を特徴とするが、患者の気管支肺胞洗浄液および痰中に見出された炎症細胞は、好酸球というよりも好中球である。ＣＯＰＤ患者においても、ＩＬ−８、ＬＴＢ４、およびＴＮＦ−αを含む炎症媒介物質のレベルの上昇が見られ、そのような患者の気管表面上皮および上皮下では、Ｔリンパ球およびマクロファージによる浸潤が発見されている。β作動薬および抗コリン気管支拡張薬を使用することによって、ＣＯＰＤ患者の症状を軽減することができるが、疾患の進行は改められないままである。ＣＯＰＤは、テオフィリンを使用して治療されてきたが、ＣＯＰＤ患者痰中の好中球数は減少するものの、多くの成功を収めていない。またステロイドも、ＣＯＰＤにおいては満足な治療薬としてそれほど望みをつなぎ得なかった。
【０３９５】
したがって、ＣＯＰＤと、その同類であり、かつそれに含まれる閉塞性気道疾患を治療するために式（１．０．０）の化合物を使用することは、当技術分野の重大な進歩である。本発明は、式（１．０．０）の化合物によって所望の治療目標を実現した手段について、いかなる特定の作用方式またはいかなる仮説にも限定されるものではない。しかし、当技術分野では、ＰＤＥ４が、好中球およびマクロファージ中で優勢なＰＤＥであることが受け入れられている。Ｃｈｅｎｇ等の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｃａｔｅｃｈｏｌ ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ．Ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ ｇｒｅａｔｌｙ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ［３Ｈ］ｒｏｌｉｐｒａｍ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．第５巻１９６９〜１９７２ページ、１９９５年；Ｗｒｉｇｈｔ等の「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ： ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ，ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第４０巻６９９〜７０７ページ、１９９０年、Ｓｃｈｕｄｔ等の「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ Ｃａｉ」、Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第３４４巻６８２〜６９０ページ、１９９１年；およびＴｅｎｏｒ等の「Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｌｖｅｏｌａｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ第２５巻６２５〜６３３ページ、１９９５年。
【０３９６】
本発明の理解をより深くする目的で、ここの式（１．０．０）の化合物が好中球中のＰＤＥ４を阻害して、走化性、活性化、接着性、および脱顆粒の低減をもたらすという推論を立てる。Ｓｃｈｕｄｔ等の同書；Ｎｅｌｓｏｎ等の「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｂｕｒｓｔ」、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第８６巻８０１〜８０８ページ、１９９０年；およびＢｌｏｅｍａｎ等の「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃＡＭＰ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅｉｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第２７２巻Ｌ５８０〜５８７ページ、１９９７年。
【０３９７】
式（１．０．０）の化合物が、末梢血好中球中のＰＤＥ４によって媒介されるスーパーオキシド・アニオンの産生を低減させること、ならびにこれらの化合物が、ＰＤＥ４を媒介とするロイコトリエンの合成を調節することも推論される。Ｗｒｉｇｈｔ等の同書；Ｓｃｈｕｄｔ等の同書；Ｂｌｏｅｍａｎ等の同書；Ａｌ Ｅｓｓａ等の「Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｕｄａｔｅｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ： ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第４９巻３１５〜３２２ページ、１９９５年；Ｏｔｔｏｎｅｌｌｏ等の「Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｂｕｒｓｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ （ＧＭ−ＣＳＦ） ｉｎ ａｄｈｅｒｅｎｔ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ」、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１０１巻５０２〜５０６ページ、１９９５年；およびＯｔｔｏｎｅｌｌｏ等の「Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｂｕｒｓｔ ｉｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｄｈｅｒｅｎｔ ｔｏ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ： ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．第９１巻５６６〜５７０ページ、１９９５年。
【０３９８】
さらに、式（１．０．０）の化合物が、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８の発現を阻害することも推論される。Ｂｅｒｅｎｄｓ等の「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＰＡＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１１ｂ ａｎｄ ｓｈｅｄｄｉｎｇ ｏｆ Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｎｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｔｙｐｅ−１Ｖ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒｏｌｉｐｒａｍ」、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．第１０巻１０００〜１００７ページ、１９９７年；およびＤｅｒｉａｎ等の「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｂｙ ｃＡＭＰ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１５４巻３０８〜３１７ページ、１９９５年。
【０３９９】
さらに、式（１．０．０）の化合物が、肺胞マクロファージのＰＤＥ４を阻害し、それによって走化性因子およびＴＮＦ−αの放出を減少させること、ならびに式（１．０．０）の化合物が、滑液の単核細胞によるＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＧＭ−ＣＳＦの発生を低減し得る抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の合成を増加させ、その単球からの放出を促進し、それによって式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤の全体としての抗炎症プロフィールを増大させることも推論される。Ｓｃｈｕｄｔ等の「ＰＤＥ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ｄｒｕｇｓ」、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．第８巻１１７９〜１１８３ページ、１９９５年；およびＫａｍｂａｙａｓｈｉ等の「Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−１０ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＴＮＦ−ａｌｐｈａ ａｎｄ ＩＬ−６ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｙ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１５５巻４９０９〜４９１６ページ、１９９５年。
【０４００】
ヒトの患者におけるＣＯＰＤ治療へのＰＤＥ４阻害剤の適用は、臨床試験で実証されている。上の式（０．１．９）で表されるＳＢ−２０７，４９９を、１回分を１５ｍｇとして１日２回、６週間投与することによる治療では、ＦＥＶ１および強制呼吸量（ＦＶＣ）を増加させることが示された。Ｂｒｏｗｎ，Ｗ．Ｍ．の「ＳＢ−２０７４９９」、Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍ．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ第１巻３９〜４７ページ、１９９９年。ＳＢ−２０７，４９９の臨床での効力は、ＦＥＶ１の向上を証明した４週間の治験、ならびにこれもＦＥＶ１の向上を証明した、１日２回１５ｍｇを与えたＣＯＰＤ患者での６週間の研究でも実証されている。Ｂｒｏｗｎの同書。ＳＢ−２０７，４９９は、これより上ですでに記載しており、次式（０．１．９）
【０４０１】
【化１３９】
Figure 2004518689
で表す。
【０４０２】
８．３ 気管支炎および気管支拡張症
式（１．０．０）の化合物が有する、上で述べた特殊かつ多様な阻害活性によれば、これらの化合物は、たとえば、短いが重症の経過を伴い、寒さに曝されること、刺激物質を吸い込むこと、または急性感染によって引き起こされる急性気管支炎；非ジフテリア・クループの形の急性喉頭気管気管支炎；ラッカセイの実によって引き起こされるアラキジン気管支炎；おびただしい粘液膿の分泌を伴う急性気管支炎の形のカタル性気管支炎；静止状態段階の後、急性気管支炎または慢性の一般疾患の発作が繰り返されることによる、再発する傾向が幾分著しい長期持続型の気管支炎で、咳の発作、僅少またはおびただしい喀痰、および肺組織の二次的な変化を特徴とするものである慢性気管支炎；激烈な咳および呼吸困難の発作を特徴とするクループ性気管支炎；粘着質の痰が僅かに分泌することを特徴とする乾性気管支炎；喘息患者における気道感染後の気管支痙攣の発症を徴候とする症候群である感染性喘息性気管支炎；痰を伴う咳を随伴する気管支炎である有痰性気管支炎；ブドウ球菌または連鎖球菌によって引き起こされるブドウ球菌もしくは連鎖球菌気管支炎；および炎症が肺胞へと広がり、それが胸膜下で時折キビの実のような白黄色の肉芽として目に見える水泡性気管支炎を含む、あらゆる種類、原因、または病原の気管支炎の治療において有用である。
【０４０３】
気管支拡張症は、臭い息、および粘液膿性質の喀痰を伴う発作性の咳を徴候とする気管支の慢性的な拡張である。気管が一様に侵されることがあり、この場合では円柱状気管支拡張症と呼び、あるいは不規則なポケット状になって起こることもあり、この場合では多発球形嚢型気管支拡張症と呼ぶ。拡張した気管の末端が膨れて拡張している場合、紡錘状気管支拡張症という用語を使用する。拡張状態が細気管支まで広がっている場合では、これを細気管支拡張症と呼ぶ。拡張した気管の形が球状であれば、その状態を嚢胞性気管支拡張症と呼ぶ。乾性気管支拡張症は、偶然に感染が関与した場合に起こり、喀血、すなわち血液の喀痰または血液で染まった痰を伴うこともある。乾性気管支拡張症の静止状態期の間に生じる咳は、痰を伴わない。濾胞性気管支拡張症は、患部のリンパ組織が大幅に拡大する種類の気管支拡張症であり、気管支内腔中に突出することによって、気管支が甚だしく歪み、部分的に閉塞することもある。したがって、式（１．０．０）の化合物は、これがＰＤＥ４アイソザイムを阻害する直接の結果としての、上述の様々な種類の気管支拡張症の有益な治療において有用である。
【０４０４】
気管支喘息、慢性気管支炎、および本明細書に記載の類似の疾患および障害を治療するための気管支拡張薬または抗気管支痙攣薬（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）としての式（１．０．０）の化合物の有用性は、以下の項で記載するものを含む、当技術分野で知られている数例の異なるｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルの利用を通して実証できる。
【０４０５】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの抗気管支痙攣活性−式（１．０．０）の化合物がモルモット気管平滑筋を弛緩させる能力を、以下の試験手順に従って実証する。モルモット（３５０〜５００ｇ）をペントタールナトリウム（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で死亡させる。気管を解体し、長さ２〜３ｃｍの切片を削り取る。気管を交互の軟骨板で横断面に切除して、深さ３〜５ｍｍの組織の環を得る。基部および末端の環は捨てる。個々の環をステンレス鋼製の支持体上に垂直に載せ、支持体の１つを器官槽の土台に固定し、他の支持体を等大トランスデューサーに取り付ける。３７℃のクレブス液（組成μＭ：ＮａＨＣＯ３ ２５、ＮａＣｌ １１３、ＫＣｌ ４．７、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ １．２、ＫＨ２ＰＯ４ １．２、ＣａＣｌ２ ２．５、グルコース １１．７）中に環を浸し、Ｏ２／ＣＯ２（９５：５、ｖ／ｖ）でガス処理する。この方法で調製した環を前負荷して１ｇにしたものは、自発的に緊張を生じ、平衡期間（４５〜６０分）の後、鎮痙薬を加えると一定に弛緩する。鎮痙活性を確かめるために、式（１．０．０）の化合物を生理食塩水中に溶解させ、器官槽に５分間隔で徐々に量を増やしながら加えて、累積的な濃度効果曲線を得る。
【０４０６】
上の試験モデルにおいて、０．００１〜１．０μＭの範囲の濃度の式（１．０．０）の化合物は、モルモット気管環調製物を濃度相関的に弛緩させる。
【０４０７】
本発明の治療薬の配合薬の抗炎症活性は、リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激したヒト全血中におけるＴＮＦ−α産生の阻害によって実証される。β作動薬（１０ｎｇ／ｍｌ）およびインドメタシン（１μＭ）の存在下で化合物を分析する。濾過したＲＰＭＩ １６４０中の２００ｍＭ ＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液２５０ｍｌを調製する。以下のことを、実験室において室温で実施する。ｆ．ｖ．４０ｍｌに対して０．４ｍｌのインドメタシン（ストック４ｍＭ）および０．４ｍｌのβ作動薬（ストック０．０４ｍｇ／ｍｌ）をアッセイ緩衝液と共に加えることによって、５０ｍｌ容のポリプロピレン管中に「ＩＰ」反応混液を調製する。粉末ストックからの化合物をＤＭＳＯ中に調製して、２００ｍＭまたは６０ｍＭの保存溶液にする。ガラス製バイアルまたはマイクロチューブ中で８．５段階の対数的連続希釈を行う。化合物の各希釈物０．０１ｍｌを、ｆ．ｖ．１．０ｍｌに対して０．４９０ｍｌのアッセイ緩衝液および０．５０ｍｌの「ＩＰ」反応混液を加えてある５ｍｌのポリプロピレン管に加える。（化合物のアッセイ ｆ．ｃ．１００〜０．１μＭ）。０．０８ｍｌのＬＰＳ（ストック１ｍｇ／ｍｌ）をｆ．ｃ．２μｇ／ｍｌに対して４０ｍｌのアッセイ緩衝液に加えるようにして、ＬＰＳ溶液を調製する。６．２００μｌのＤＭＳＯを９．８ｍｌのアッセイ緩衝液に加えることによって、２％のＤＭＳＯ溶液を調製する。１０ｍｌのＩＰ反応混液を２％のＤＭＳＯ溶液に加える。この反応混液を、インドメタシン・アッセイのｆ．ｃ．が１μＭおよびβ作動薬のｆ．ｃ．が１０ｎｇ／ｍｌになるようにして対照ウェル用に使用する。以下は、組織培養フード下で実施する。０．０１２５ｍｌの希釈化合物を無菌Ｃｏｓｔａｒ９６穴プレート＃３７９０中の適切なウェルに加える。０．０１２５ｍｌのＬＰＳを陰性対照ウェルを除くすべてのウェル（ｆ．ｃ．０．１μｇ／ｍｌ）に加える。新鮮なヒト全血を、通常は供与者１人あたり４グリーン・トップで、３７℃に保った無菌ヘパリン管中に吸い込む（９６穴プレート毎約２２ｍｌ）。０．２２５ｍｌの全血をプレートに加える。カバーをし、３７℃でインキュベートし、４時間振とうする。プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかける。ＥＬＩＳＡ標準物質を調製する。１００μｌの血清を取り出して平底プレートに入れる。１５μｌを除いて、２８５μｌのＲＤ６希釈剤を加えることによって１：２０に希釈する。−２０℃で凍結させる。分析に向けて、解凍し、２００μｌをＲ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓＴＮＦ−αＥＬＩＳＡに加える。Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓのプロトコルに従ってプレートを処理する。ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏを使用して４５０ｎｍでプレートを読み取る。Ｊａｖａ（登録商標）Ｆｉｔｔｅｒによって分析および解釈して、ＩＣ５０値を決定する。対照に対する百分率として示したデータの投与応答曲線をプロットする。各化合物について３回ずつ測定した６点の最小値を生成する。「ＩＣ５０ ｆｉｘ ｂｏｔｈ」パラメータの下、Ｊａｖａ（登録商標）Ｆｉｔｔｅｒの曲線適合プログラムを使用して、ＩＣ５０値を算出する。
【０４０８】
上の試験モデルにおいて、０．００１〜１．０μＭの範囲の濃度の本発明の治療薬の配合薬は、濃度相関的にＴＮＦ−α産生を阻害する。
【０４０９】
８．４ アレルギー性および他の種類の鼻炎、副鼻腔炎
アレルギー性鼻炎は、鼻の閉塞、痒み、水様鼻汁、くしゃみ、および副次的な嗅覚消失を特徴とする。アレルギー性鼻炎は、２種の疾患カテゴリー、すなわち季節性および通年
性に分けられ、前者は、花粉または屋外のカビの胞子を原因とし、後者は、イエダニ、動物のふけ、およびカビの胞子などの普通のアレルゲンを原因とする。アレルギー性鼻炎は、一般に、初期相の応答および遅延相の応答を示す。初期相の応答は、肥満細胞の脱顆粒に随伴するのに対し、遅延相の応答は、好酸球、好塩基球、単球、およびＴリンパ球の浸潤を特徴とする。これらの細胞によって様々な炎症媒介物質も放出されるが、これらのすべてが遅延相の応答で示される炎症の一因となる。
【０４１０】
季節性アレルギー性鼻炎の特に優勢な形は、涙液分泌および痒みを伴う急性結膜炎、鼻粘膜の腫脹、鼻カタル、突発的なくしゃみを徴候とし、しばしば喘息症状を伴う枯草熱である。式（１．０．０）の化合物は、枯草熱の有益な治療において特に有用である。
【０４１１】
式（１．０．０）の化合物を治療薬として使用してよい他の種類の鼻炎には、乾燥およびその後の鼻粘膜からの粘液分泌、鼻呼吸の障害、および若干の痛みを徴候とする、鼻粘膜の急性のうっ血を伴う鼻かぜである急性カタル性鼻炎；粘膜および腺の消耗を徴候とする、慢性型の萎縮性鼻炎；膿の生成を伴う慢性鼻炎である化膿性鼻炎；および弱い冷気、疲労、怒り、不安などの刺激によって、アレルギー性鼻炎と同じ症状を伴う、血管の緊張および透過性の一過性の変化がもたらされる非アレルギー性鼻炎の血管運動性鼻炎が含まれる。
【０４１２】
アレルギー性鼻炎と喘息の関連が認められている。アレルギー性鼻炎は、喘息に付随することがよくあり、アレルギー性鼻炎の治療によって喘息が改善することが実証されている。重症の鼻炎とより重症の喘息の関連を示すために、疫学的データも利用されている。たとえば、アレルギー性鼻炎治療向けの前臨床開発段階にある化合物Ｄ−２２８８８は、抗原を投与したブタにおいて、強力な抗アレルギー作用を示すこと、および鼻漏を抑制することが示されている。Ｍａｒｘ３０他の「Ｄ−２２８８８ − ａ ｎｅｗ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｈｉｎｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．ＩｍｍｕｎｏＬ第９９巻Ｓ４４４ページ、１９９７年を参照されたい。別の実験的な化合物ＡＷＤ１２，２８１は、アレルギー性鼻炎のラット・モデルにおいて、活性であることが示されている。Ｐｏｐｐｅ等の「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＡＷＤ １２−２８１，ａ ｎｅｗ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ−４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ａｎｄ ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｈｉｎｉｔｉｓ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒｏｗｎ ｎｏｒｗａｙ−ｒａｔｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．Ａ９５、１９９９年を参照されたい。化合物Ｄ−２２８８８およびＡＷＤ−１２，２８１は、これより上ですでに記載しており、それぞれ次式（０．０．２８）および（０．０．３４）
【０４１３】
【化１４０】
Figure 2004518689
で表す。
【０４１４】
副鼻腔炎は、解剖学的に近接していること、ならびに場合によっては病因および病原が共通している点で、鼻炎と関係がある。副鼻腔炎は、洞の炎症であり、この状態は、化膿性でも非化膿性でもよく、加えて急性でも慢性でもよい。その状態は、炎症が位置する洞に応じて、篩骨洞、前頭洞、上顎洞、もしくは蝶形骨洞副鼻腔炎として知られている。篩骨洞副鼻腔は、篩骨内に位置する副鼻腔の１種類である。前頭洞は、前頭骨内に位置する対をなす副鼻腔の１つである。上顎洞は、上顎体内に位置する対をなす副鼻腔の１つである。したがって、式（１．０．０）の化合物は、特に慢性副鼻腔炎にではあるが、急性または慢性副鼻腔炎の有益な治療に役立つ。
【０４１５】
８．５ リウマチ様関節炎、骨関節炎、痛み、熱、および痛風
関節炎は、関節の炎症であると定義され、リウマチ様関節炎は、滑膜および関節構造の炎症性の変化、ならびに筋萎縮および骨の粗鬆化を徴候とする慢性の全身疾患、主として関節、通常は多関節の疾患である。後期のリウマチ様関節炎は、強直および変形を徴候とする。リウマチ様関節炎は、体を不自由にさせる原因不明の自己免疫疾患であり、１％を超える人口が罹患している。
【０４１６】
本明細書で使用する用語「リウマチ様関節炎」は、当てはまり、同類であり、かつ関連がある場合、その範囲に、当技術分野でよく知られている関節炎の形を含むものとする。これらを、式（１．０．０）の化合物によって治療してもよいためである。したがって、用語「リウマチ様関節炎」には、炎症、感染、または外傷による痛み、熱、発赤、および腫張を徴候とする関節炎である急性関節炎；痛風に随伴する急性関節炎である急性痛風性関節炎；リウマチ様関節炎などの慢性障害における関節の炎症である慢性炎症性関節炎；骨関節炎である変性関節炎；細菌、リケッチア、マイコプラズマ、ウイルス、真菌、または寄生虫によって引き起こされる関節炎である感染性関節炎；ライム２０病に随伴する大きな関節の関節炎であるライム関節炎；リウマチ様関節炎に見られる滑膜の増殖を伴う関節の炎症である増殖性関節炎；炎症性関節炎と共に乾癬が生じる症候群である乾癬性関節炎；および椎間板が関与する炎症である椎骨関節炎が含まれる。
【０４１７】
進行する関節の破壊の原因であるリウマチ様関節炎の三大病理学的特徴は、炎症、異常な細胞および液体免疫応答、ならびに滑液の過形成である。リウマチ様関節炎の特殊な細胞病理には、Ｔ細胞および単球の存在が含まれる。記憶Ｔ細胞の優勢なＴ細胞が、リウマチ様関節炎患者の滑膜組織から回収した細胞の最高で５０％を構成しており、同じ組織中に見出される単球の３０〜５０％が抗原提示細胞であるが、これが、この疾患の自己免疫特性を示唆している。炎症誘発性サイトカイン、たとえばＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、およびＴＮＦ−αは、関節組織の損傷、炎症、過形成、パンヌス形成、および骨吸収の主要な貢献物質である。Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，．Ｇ．Ｓ．およびＺｖａｉｆｉｅｒ，Ｗ．Ｊ．の「Ｈｏｗ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ａｒｅ Ｔ−ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ？」、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．第３３巻７６８〜７７３ページ、１９９０年を参照されたい。これは、たとえば、ＲＡ臨床試験において、ＴＮＦ−αに対する単クローン抗体（Ｍａｂ）が見込みを示したことによって実証されている。Ｍａｉｎｉ等の「Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ （ＴＮＦ−α ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ （ＲＡ）」、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１０１巻２０７〜２１２ページ、１９９５年。
【０４１８】
式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、それが好塩基球、好酸球、および肥満細胞を含む様々な炎症細胞の活性を抑制する能力の結果として、リウマチ様関節炎の治療において有用である。反応性酸素化学種、プロスタグランジン類、および炎症性サイトカイン、たとえばＩＬ−５、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αの放出を介するその広範なｉｎ ｖｉｔｒｏ抗炎症作用を有するというような、式（１．０．０）の化合物の阻害活性は、これより上ですでに述べてある。Ｃｏｈａｎ等の「Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＰ−８０，６３３」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２７８巻１３５６〜１３６１ページ、１９９６年；およびＢａｒｎｅｔｔｅ等の「ＳＢ２０７４９９ （Ａｒｉｆｌｏ），ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ： ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２８４巻４２０〜４２６ページ、１９９８年をさらに参照されたい。式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、イエダニなどの抗原を含むいくつかの異なる病原物質によって媒介されるＴ細胞の増殖を抑制する際のその有効性の結果としても、リウマチ様関節炎の治療において有用であり、これは、当技術分野で実証されている。Ｂａｒｎｅｔｔｅ等の同書。式（１．０．０）の化合物が、その後に滑液の単核細胞によるＴＮＦ−α、ＩＬ１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、およびＧＭ−ＣＳＦの産生を減少させ得る、単球からのサイトカインＩＬ−１０の放出を促進する能力によって、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤の全体の抗炎症プロフィールがさらに増大する。Ｋａｍｂａｙａｓｈｉ等の同書。さらに、式（１．０．０）の化合物が、刺激を受けた単球からのＴＮＦ−αの放出を阻害する能力は、抗炎症作用がＴＮＦ−α蓄積の抑制に対応することを示し得る炎症動物モデルと相関し得る。そうした一動物モデルは、マウスにおけるＰＤＥ４阻害剤の経口投与によるＬＰＳ誘発性のＴＮＦ−α放出の抑制を伴う。Ｃｈｅｎｇ等の「Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ４ （ＰＤＥ４） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＣＰ−８０，６３３ ｅｌｅｖａｔｅｓ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ＴＮＦ−α ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｄｒｅｎａｌｅｃｔｏｍｙ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２８０巻６２１〜６２６ページ、１９９７年。別のそのような動物モデルは、ロリプラムの経口投与による、カラギーナンによって誘発されたラット足浮腫の抑制を伴う。Ｓｉｎｇｈ等の「Ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｒａｔ ｋｎｅｅ： Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ」、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．第４６巻（補遺２巻）Ｓ１５３〜Ｓ１５４、１９９７年。
【０４１９】
痛風は、プリン代謝異常の群を指し、痛風の完全な発生は、高尿酸血症、尿酸一ナトリウム一水和物の結晶によって引き起こされる再発性の特有の急性炎症性関節炎；関節の破壊および重度の不自由さをもたらす、四肢の関節内および周囲での前記結晶の痛風結節沈着；および尿酸尿路結石症の種々の併発によって明らかになる。リウマチ性痛風は、リウマチ様関節炎の別名である。結節性痛風は、痛風結節または白亜質の尿酸ナトリウム沈着のある痛風である。たとえばフェニルブタゾンやコルヒチンのような、痛風とそれに伴う炎症の両方の治療において有用な治療薬もあるが、たとえばスルフィンピラゾンやベンズブロマロンのような他の治療薬は、尿酸排泄特性しかもたない。
【０４２０】
熱または発熱は、多数の異なる要因のいずれか１つの結果といえるが、本発明については、そのような熱は、咽頭結膜熱またはリウマチ熱の形で現れるもの、または炎症の間に現れるもののどちらかである。炎症に随伴するものは、痛み、特にリウマチ様関節炎および痛風に罹患した者が関節および結合組織に覚える痛みである。
【０４２１】
したがって、ＰＤＥ４を阻害する式（１．０．０）の化合物は、痛風と、炎症に随伴する発熱および痛みの治療において有益な結果をもたらす。
【０４２２】
ＰＤＥ４阻害剤によるＴＮＦ−αのｉｎ ｖｉｖｏ調節とそのリウマチ様関節炎の治療における有用性との相関を実証する目的のためにも、当技術分野ではリウマチ様関節炎の動物モデルが使用されている。マウスのアジュバント関節炎モデルなどの急性炎症動物モデルにおけるロリプラムの活性が、当技術分野で実証されている。Ｓｅｋｕｔ等の「Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ （ＰＤＥ） ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｏｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１００巻（１）１２６〜１３２ページ、１９９５年。皮下または腹腔内注射後のコラーゲンＩＩ誘発性関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける、ロリプラムの疾患重症度低減能が当技術分野で実証されている。Ｎｙｍａｎ等の「Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ ＩＩ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｏｌｉｐｒａｍ」、Ｏｌｉｎ．Ｅｘｐ．ＩｍｍｕｎｏＬ第１０８巻４１５〜４１９ページ、１９９７年。この研究では、ロリプラムの投与計画は、関節炎発症前の５日間にわたり１日２回２ｍｇ／ｋｇであり、これが、関節炎症状の出現を有意に遅らせた。治療休止後、試験動物は、関節炎を発生し、対照群と同じ関節炎最高スコアに達した。同じ研究において、関節炎が認められた時点で１日２回、３ｍｇ／ｋｇのロリプラムも投与した。この治療は、疾患の進行を劇的に変化させ、それによって重症度の進行が停止し、治療休止後でさえ、関節炎スコアが、非治療動物で認められるレベルに到達しなかった。発見者らは、局部リンパ節におけるＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γ ｍＲＮＡ発現の強力なダウンレギュレーションも実証することができ、これによって、ロリプラムの主要な効果が、炎症プロセスの効果相において発揮されることが示唆された。Ｎｙｍａｎ等の同書。
【０４２３】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒト単球によるＴＮＦ−α産生の阻害−式（１．０．０）の化合物の、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒト単球によるＴＮＦ−α産生の阻害効果は、欧州特許第４１１ ７５４号（Ｂａｄｇｅｒ等）および国際公開ＷＯ９０／１５５３４号（Ｈａｎｎａ）に記載のプロトコルに従って決定すればよい。参照文献とした刊行物は、式（１．０．０）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ阻害活性の決定に使用してよい２種のエンドトキシン・ショック・モデルも記載している。これらのモデルで使用したプロトコルは、詳述されており、試験化合物は、エンドトキシン注射によって誘発した血清ＴＮＦ−αレベルを低下させて、前向きな結果を示している。
【０４２４】
ＲＰ７３４０１などの選択的ＰＤＥ４阻害剤は、連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）誘発性関節炎を伴うものなどの動物モデルにおいて、疾患の有意な緩解、特に関節破壊、滑膜炎、および線維症の改善を示している。Ｓｏｕｎｅｓｓ等の「Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ第１巻５４１〜５５３ページ、１９９８年。
【０４２５】
リウマチ様関節炎の治療にとって特に関心のある観察は、ＰＤＥ４阻害剤が、疾患の作用部位でプラスの効果を有することである。たとえば、ＲＰ７３４０１は、コラーゲンＩＩ処置マウス足関節のパンヌス／軟骨界面においてＴＮＦ−α ｍＲＮＡの発現の低減を示している。Ｓｏｕｎｅｓｓ等の同書。ＲＰ７３４０１は、３５人のリウマチ様関節炎患者に４００ｐｇの化合物を１日３回投与したプラセボ対照二重盲検二相試験において、リウマチ様関節炎患者でも臨床的に研究されている。この化合物では、Ｃ反応性タンパク質およびＩＬ−６血清レベルの低下を伴う臨床的な改善に向かうプラスの傾向を誘発することができた。Ｃｈｉｋａｎｚａ等の「Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＲＰ７３４０１ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｂｒ Ｊ．ＲｈｅｕｍａｔｏＬ第３６巻：Ａｂｓｔｒ．補遺１巻、１８６ページ、１９９７年。
【０４２６】
Ｕ−９３７細胞を使用して、無傷の組織におけるｃＡＭＰ蓄積増加アッセイを行う−式（１．０．０）の化合物のＰＤＥ４阻害活性を実証するのに適する別のアッセイは、大量のＰＤＥ４を含有することが示されているヒト単球細胞系から得たＵ−９３７細胞を利用するものである。無傷の細胞におけるＰＤＥ４活性の阻害を評価するために、密度が反応管あたり細胞およそ１０５個の非分化型Ｕ−９３７細胞を、試験化合物の濃度を０．０１〜１０００ｐＭの範囲にして１分間、さらに１μＭのプロスタグランジンＥ２と共に追加の４分間インキュベートする。反応を開始後５分目に、１７．５％の過塩素酸を加えることによって細胞を溶解させ、その後、１Ｍの炭酸カリウムを加えることによって、ｐＨを中性にする。反応管のｃＡＭＰ含有量は、ＲＩＡ技術を利用して測定する。このアッセイを行うための詳細なプロトコルは、Ｂｒｏｏｋｅｒ等の「Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ」、Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓ．第１０巻１〜３３ページ、１９７９年に記載されている。
【０４２７】
８．６ 好酸球関連障害
その全体の抗炎症活性の部分としての、ＰＤＥ４を阻害する式（１．０．０）の化合物の好酸球活性化阻害能は、上で記載している。したがって、式（１．０．０）の化合物は、好酸球関連障害の治療処置において有用である。この種の障害には、血中に異常に大量の好酸球が生成および蓄積する好酸球増加症が含まれる。この疾患名は、「エオシン」、すなわち、患者の血中「好酸性白血球」を容易に染色し、そうして容易に患者が特定される、フルオレセインの臭素誘導体を含むバラ色の着色剤または染料に由来する。本発明によって治療できる特定の好酸球障害は、好酸球による肺実質の浸潤を特徴とする肺浸潤性好酸球増加症である。この障害には、特に、咳、発熱、呼吸困難、および好酸球増加症を伴う一過性の肺の浸潤を特徴とする状態であるレフレル症候群が含まれる。
【０４２８】
他の好酸球障害には、咳、呼吸困難、倦怠、発熱、寝汗、体重喪失、好酸球増加症、および胸部フィルムで明らかになる肺末梢の非分節型非遊走性浸潤を特徴とする慢性間質性肺疾患である慢性好酸球性肺炎；通常、マレー糸状虫、バンクロフト糸状虫、または動物に感染するフィラリアが関与する亜急性もしくは慢性型の潜在性フィラリア症であり、熱帯地方で発生し、かつ偶発性の夜間喘鳴および咳、著しく強まった好酸球増加症、および肺のびまん性網状結節状（ｒｅｔｉｃｕｌｏｎｏｄｕｌａｒ）浸潤を特徴とする熱帯性肺好酸球増加症；鼻洞および肺に加え、皮膚、耳、眼窩、時には骨および髄膜の炎症性肉芽腫性病変を徴候とする疾患状態に至り、さらにアスペルギルス腫、すなわちアスペルギルスのコロニー形成によって気管支または肺の腔内にできた最もよくある種類の菌球をもたらす、アスペルギルス真菌による気管支および肺の感染である気管支肺炎性アスペルギルス症が含まれる。
【０４２９】
用語「肉芽腫性」は、肉芽腫を含むことを意味し、用語「肉芽腫」は、任意の一定範囲の小結節状単核炎症細胞凝集、または、通常はリンパ球で縁取られた、上皮細胞に類似した変形マクロファージの集団のようなものを指し、病変の周囲に普通に線維症が見られる。好酸球を含む肉芽腫もある。肉芽腫の形成は、様々な感染性および非感染性媒介物を発端とする慢性の炎症応答を表している。たとえば、一般に、好酸球増加症、肉芽腫性の反応、および通常は重症の喘息によって現れる、肺が目立って関与する全身性の壊死性血管炎の形である、チャウグ・シュトラウス症候群とも呼ばれるアレルギー性肉芽腫性脈管炎のような、いくつかの肉芽腫性状態は、式（１．０．０）の化合物を使用して治療できる。同類の障害は、多数の炎症性および破壊性の動脈病変を徴候とし、患部の臓器系、特に肺の梗塞および瘢痕の結果として生じた徴候および症状を伴う小型および中型の動脈が関与する全身性の壊死性血管炎の形である結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）である。本発明によって治療してよい他の好酸球関連障害は、式（１．０．０）の化合物のどれとも同類でない治療薬との反応によって誘発され、またはそれが誘因となる、気道を侵す障害である。
【０４３０】
８．７ アトピー性皮膚炎、じんま疹、結膜炎、およびブドウ膜炎
アトピー性皮膚炎は、しばしばアレルギー性鼻炎、枯草熱、および喘息を伴い、主として極度の痒みを特徴とする、そう痒症に対する皮膚の閾値が低い遺伝的素因のある個体で見られる慢性炎症性皮膚障害である。アトピー性皮膚炎は、アレルギー性皮膚炎、およびアレルギー性もしくはアトピー性湿疹とも呼ばれる。
【０４３１】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、幼児において最もよくある慢性炎症性皮膚障害であり、幼児期の人口の１０％〜１５％が罹患している。アトピー性皮膚炎は、しばしば喘息およびアレルギーを伴い、したがっていわゆる「アトピー三徴候」の構成要素として知られるようになった。アトピー性皮膚炎が、喘息および／またはアレルギー性鼻炎の患者において頻繁に起こるためである。Ｌｅｕｎｇ Ｄｙｍの「Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ」、出典：Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｔｏ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、Ｒ．Ｇ．Ｌａｎｄｅｓ Ｃｏ．、テキサス州オースティン、１〜２２６ページ、１９９６年を参照されたい。したがって、アトピー性皮膚炎を随伴する免疫不全は、ＰＤＥ４阻害剤である治療薬によって治療できる。たとえば、ロリプラム、Ｒｏ−２０１７２４、およびデンブフィリンによって、正常な患者、ならびにアトピー性皮膚炎の対象から得た各ヒト末梢血単核細胞（ＨＰＢＭ）の増殖が濃度に相関して阻害されることが報告されている。それぞれ、Ｔｏｒｐｈｙ等の「Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ」、ＰａｇｅおよびＭｅｔｚｇｅｒ編、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９９４年；およびＯ’ＢｒｉｅｎのＭｏｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ、第３６９巻、１９９７年を参照されたい。これらの研究によって、アトピー性皮膚炎患者から得たＨＰＢＭの増殖性応答が、正常な対象から得たＨＰＢＭで観察された増殖よりもＰＤＥ４の阻害に対して感受性であることが確定した。
【０４３２】
この疾患では、抗原を伴う皮膚リンパ球を発現するＴｈ２型サイトカイン分泌Ｔ細胞が、局部ＩｇＥ応答の誘発および好酸球の動員において中心的な役割を担っている。アトピー性皮膚炎で見られる慢性の炎症は、Ｔｈ２細胞の増加をもたらす可能性のある、頻回または持続的なアレルゲンへの接触などのいくつかの相互依存的な要因の結果であると考えられている。アトピー性皮膚炎患者の血中において、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−３レベルを上昇させる、アレルゲン特異的なＴ細胞の出現率が増大することが実証されている。Ｌｅｕｎｇ Ｄｙｍ等の「Ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｋｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、ＪＡＭＡ第２７８巻（２２）１９１４〜１９２３ページ、１９９７年を参照されたい。ＩＬ−４およびＩＬ−３は、血管接着分子１（ＶＣＡＭ−１）、すなわち単核細胞および好酸球の組織炎症部位への遊走に関与する接着分子の発現を誘発するので、このことは重要である。さらに、ＩＬ−５は、好酸球活性化の鍵となる媒介物質であり、アトピー疾患の共通の特徴である。
【０４３３】
リンパ球および好塩基球中のｃＡＭＰ濃度の上昇には、これらの細胞からの媒介物質放出の減少が伴うことが長い間知られており、より最近になって、マウスＴｈ２細胞において、Ｈ２受容体に作用するヒスタミンがｃＡＭＰレベルを上昇させ、ＩＬ−４産生を抑制することが報告されていた。したがって、アトピー性皮膚炎などのアトピー疾患では、βアドレナリン作動性応答が低下し、または白血球炎症応答のＰＤＥ４活性が増大することが推測される。ｃＡＭＰ応答の低下は、遺伝的根拠を伴うか、または後天性な状態である、増大したＰＤＥ４活性の結果として生じるといえる。
【０４３４】
アトピー患者から得た異なる細胞型と、健常人志願者からの物とを比較する研究が実施され、その結果によって、アトピー細胞におけるｃＡＭＰ−ＰＤＥ活性の増大が、アトピー性皮膚炎における炎症細胞および免疫細胞機能の異常と相関することが示された。さらに、アトピー白血球由来のＰＤＥ４酵素は、正常白血球由来のＰＤＥ４酵素よりもＰＤＥ４阻害剤に対して敏感であり、最高で１４倍の差が示された。ＣｈａｎおよびＨａｎｉｆｉｎの「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ」、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．第１２１巻（１）４４〜５１ページ、１９９３年を参照されたい。ＰＤＥ４阻害剤で治療中のアトピーの供与者から得た末梢血単核細胞の増殖阻害においても、感受性の増大を見ることができる。たとえば、ロリプラムは、ＰＨＡ刺激正常ＰＢＭＣ増殖の抑制よりもＰＨＡ刺激アトピー性皮膚炎ＰＢＭＣ増殖の抑制においてより有効であることが判明しており、それぞれ、ＩＣ５０＝２６００ｎＭに対して、ＩＣ５０＝２８０ｎＭである。
【０４３５】
さらに、構造上異なる範囲の選択的ＰＤＥ４阻害剤が、ＰＡＦ、アラキドン酸、ザイモサン活性化血漿、皮膚アナフィラキシー・タンパク質などのある範囲の媒介物によって媒介されたモルモットの皮膚好酸球増加症の軽減において有効であることが示されている。Ｂｅａｓｌｅｙ等の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｓｔｈｍａ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．第８巻２６２９〜２６３４ページ、１９９８年を参照されたい。このようなデータは、好酸球促進性皮膚疾患の治療におけるＰＤＥ４阻害剤の有用性を示している。その治療は、局所投与によるものであり、たとえば、臨床試験において、８日間にわたり２０人の患者の両側にアチゾラムを局所的に塗布すると、有害作用なしに、質的にも量的にも改善が示され、試験した炎症パラメータをすべて効果的に抑制することが判明した。Ｈａｎｉｆｉｎ等の「Ｔｙｐｅ ４ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｈａｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ」、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．第１０７巻５１〜５６ページ、１９９６年を参照されたい。
【０４３６】
したがって、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、上で記載したようなアトピー性皮膚炎の有益な治療に役立つ。同様に式（１．０．０）の化合物が有益な結果を生じる治療適用例の関連範囲は、じんま疹の治療にある。じんま疹は、毛細管の拡張および透過性の増大によって引き起こされる局在型の浮腫を表す、真皮の上側が関与する通常は一過性の血管の反応であり、膨疹またはじんま疹の発生を徴候とする。多くの異なる刺激物質がじんま疹反応を誘発でき、誘発原因に従って、次のとおり、すなわち、免疫媒介性、免疫学的機構または非免疫学的機構が関与してよい補体媒介性、じんま疹発生材料誘発性、物理的媒介物誘発性、ストレス誘発性、または特発性に分類してよい。この状態は、浸襲の期間に応じて急性または慢性と呼ぶこともある。血管性浮腫は、真皮の深部、または皮下もしくは粘膜下組織での同じ反応である。
【０４３７】
式（１．０．０）の化合物によって治療できる最もよくある種類のじんま疹は、紅斑区域で囲まれた特有の点状膨疹の存在を特徴とし、副交感神経または運動神経の末端から放出されるアセチルコリンによって肥満細胞からの媒介物質の放出が誘発される非免疫過敏性反応であると考えられ、労作、ストレス、または環境温度の上昇といった状態によって誘起されるコリン性じんま疹；冷たい空気、水、または物によって誘発されるじんま疹であり、２種類の形、すなわち、発熱、関節痛、および白血球増加症を伴い、存在する病変が紅斑性灼熱丘疹および斑である常染色体優勢型と、それよりもよくある、通常は特発性かつ自己制限的な後天型の形で起こる寒冷じんま疹；すばやく吸収されるじんま疹発生媒介物との接触によって誘発される局在性もしくは汎発性の一過性膨疹／発赤応答である接触じんま疹；血管性浮腫である巨大じんま疹；および昆虫刺傷への過敏性反応に代表される頑固な皮膚発疹である丘疹状じんま疹である。
【０４３８】
したがって、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、上述のような様々な種類のじんま疹の有益な治療に役立つ。同様に式（１．０．０）の化合物によって有益な結果を得る目的となる治療適用例の関連分野は、様々な眼科への使用、特に結膜炎およびブドウ膜炎の治療にある。
【０４３９】
結膜は、眼瞼に沿い、露出した強膜表面を覆う繊細な膜である。結膜炎は、一般に、分泌物を伴う結膜の充血からなる結膜の炎症である。式（１．０．０）の化合物によって治療できる最もよくある種類の結膜炎は、紫外線によってもたらされる照射性結膜炎；かぜまたはカタルを伴う急性の感染性結膜炎であり、強い充血、浮腫、半透明性の喪失、および粘液もしくは粘液膿の分泌を特徴とする急性カタル性結膜炎；急性カタル性結膜炎と同じ症状を伴う、エジプト・ヘモフィルスによって引き起こされる粘液膿性の流行性結膜炎であり、「ピンクアイ」とも呼ばれる急性接触感染性結膜炎；枯草熱の一部であるアレルギー性結膜炎；風媒性のアレルゲン、たとえば花粉、塵、胞子、および動物のふけによって引き起こされる即時型のアレルギー性結膜炎であるアトピー性結膜炎；弱い充血および粘液分泌だけを伴う軽症の慢性結膜炎である慢性カタル性結膜炎；細菌またはウイルス、特に淋菌、髄膜炎菌、肺炎球菌、および連鎖球菌によって引き起こされる急性結膜炎であり、結膜の重症の炎症およびおびただしい膿の分泌を特徴とする化膿性結膜炎；ならびに、幼児、特に男児が罹患する、季節的に起こる原因不明の両目の結膜炎であり、平らな丘疹および濃いゼラチン状浸出液を特徴とする春季結膜炎である。したがって、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、上で述べたような様々な種類の結膜炎の有益な治療に役立つ。同様に式（１．０．０）の化合物によって有益な結果を得る目的の治療的用例の関連分野は、ブドウ膜炎の治療にある。
【０４４０】
ブドウ膜は、虹彩、毛様体、および脈絡膜を含む、眼の血管性中膜または内膜である。ブドウ膜炎は、ブドウ膜の全体または部分の炎症であり、眼の他の内膜、すなわち強膜および角膜、その上に網膜も普通に関与する。式（１．０．０）の化合物によって治療できる最もよくある種類のブドウ膜炎は、虹彩炎、毛様体炎、および虹彩毛様体炎を含む、虹彩および／または毛様体の構造が関与するブドウ膜炎である前部ブドウ膜炎；眼球血管膜の、特に後方部分であるが、任意の部分のブドウ膜炎であり、リンパ球に囲まれた類上皮細胞および巨細胞の結節状集団を特徴とする肉芽腫性ブドウ膜炎；眼球血管膜の前方部分、すなわち虹彩および毛様体の炎症である非肉芽腫性ブドウ膜炎；嚢外水晶体手術または他の嚢外傷の後数週間または数カ月間にわたって観察される、交感性眼炎に類似した重症の前部ブドウ膜炎である水晶体誘発性ブドウ膜炎の１つである水晶体過敏性ブドウ膜炎；および脈絡膜炎および脈絡網膜炎を含む、眼の後方部分が関与する後部ブドウ膜炎である。したがって、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、上で述べたような様々な種類のブドウ膜炎の有益な治療に役立つ。
【０４４１】
８．８ 乾癬
乾癬は、微小膿瘍およびスポンジ状膿胞、ならびに様々な大きさの紅斑性乾燥鱗屑を特徴とする、多因子遺伝が関与し、変動する経過を伴うよくある慢性落屑性皮膚炎である。乾癬は、人口のおよそ２％が罹患し、米国では年間１５０万を超える患者が治療のために医師の診察を受けている、よくある皮膚疾患である。乾癬は、通常再発し、場合によっては、非常に弱体化傾向になる。乾癬の原因は知られていないが、遺伝的素因が関与する自己免疫疾患のようである。
【０４４２】
乾癬には、真皮ではＣＤ４＋リンパ球、および表皮ではＣＤ８＋リンパ球を伴う、皮膚患部における大型Ｔ細胞の浸潤が関与する。これらのリンパ球は、ケラチノサイトの増殖および分化を変更するＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αを分泌する。さらに、乾癬患者の５％〜１０％は、症状がリウマチ様関節炎に非常に類似している乾癬性関節炎を発症する。上ですでに論じてある、ＰＤＥ４阻害剤が示す抗炎症活性の広いスペクトルによって、この種の阻害剤を乾癬治療において有益に使用することが可能になる。
【０４４３】
ＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ２０−１７２４によって初代培養の表皮基底細胞を治療すると、ｃＡＭＰ濃度が３倍に増加することが実証されている。また乾癬表皮片および角膜切開した乾癬表皮片をＲｏ２０−１７２４で治療すると、ｃＡＭＰ濃度が対照よりも極めて顕著に上昇することも示されている。具体的には、角膜切開乾癬表皮において１３９５％のｃＡＭＰ濃度の増大が観察された。ＰＤＥ４阻害剤は、局所または全身の投与によって、いくつかの媒介物質の炎症応答を抑制することも示されている。たとえば、ロリプラムは、耳毎に０．０３ｍｇという少量の局所投与で、マウスのクロトン油誘発性の耳の炎症を抑制することが示されている。選択的ＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ２０−１７２４は、その有効性をベヒクルと比較する２例の二重盲検研究においても調査されており、全身または皮膚への有害作用なしに、乾癬性病変を改善することが示されている。
【０４４４】
８．９ 多発性硬化症および他の炎症性自己免疫疾患
硬化症は、硬結または硬化であり、特に炎症に由来する部分の硬化を指し、結合組織形成の増大から起こり、間質性物質の疾患である。用語「硬化症」は、結合組織の沈着による神経系の硬化のようなものに対してもっぱら使用され、あるいは血管の硬化を示して使用される。多発性硬化症（ＭＳ）は、病巣が、中枢神経系の白質にわたって、時には灰白質に広がって様々な規模で脱髄する疾患であり、衰弱、協調不能、知覚異常、言語障害、および視覚上の愁訴をもたらす。多発性硬化症は、原因不明の疾患であり、寛解および再発を何度も伴う長引く経過をたどる。
【０４４５】
多発性硬化症は、慢性の炎症および脱髄に加えて、中枢神経系内の神経膠症をももたらす自己免疫疾患である。原発性進行性多発性硬化症および再発性弛張性多発性硬化症を含む、いくつかの疾患サブタイプが存在する。これらの疾患サブタイプは、疾患の経過、関与する炎症の種類に基づき、かつ磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）の使用を通じて互いに区別できる。炎症に基づく過程が後に脱髄および軸索の損傷が関与するものに入れ代わり、基本的な疾患機構が、多発性硬化症の経過において変化することも起こり得る。ＷｅｉｌｂａｃｈおよびＧｏｌｄの「Ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｗｈａｔ ｉｓ ｏｎ ｔｈｅ ｈｏｒｉｚｏｎ？」、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ第１１巻１３３〜１５７ページ、１９９９年を参照されたい。
【０４４６】
多発性硬化症では、脱髄を特徴とする硬化した斑がこの疾患の証であるが、炎症性病変は、中枢神経系の白質に局在し、その全体にわたって頻発する。その脱髄の発生は、乏突起膠細胞の壊死によって引き起こされ、脱髄には、主に、アストログリア細胞、ミクログリア、および微小血管脳内皮細胞などの局在細胞と共に、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩを発現する、Ｔ細胞およびマクロファージからなる浸潤が随伴する。これらの細胞は、したがって、抗原提示および炎症応答に関与しており、さらにＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＦＮ−γを含むいくつかの炎症誘発性サイトカインが多発性硬化症患者の脳組織中で確認されているが、その存在は、一般に活性病変に伴うものである。特にＴＮＦ−αは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでミエリンおよび乏突起膠細胞の損傷を媒介し、アストログリア細胞による表面接着分子の発現を誘発し、血液脳関門の崩壊を伴うことから、注目の的となっている。
【０４４７】
たとえば、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体を投与すると、保護効果がもたらされることが示されるなど、動物モデルを使用して、多発性硬化症におけるＴＮＦ−αの役割が実証されている。Ｓｅｌｍａｊ等の「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｂｙ ｓｏｌｕｂｌｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．第５６巻１３５〜１４１ページ、１９９５年を参照されたい。ＴＮＦ−α ｍＲＮＡレベルとＥＡＥ進行の直接の相関関係も報告されている。Ｒｅｅｎｏ等の「ＴＮＦ−ａｌｐｈａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｒｅｓｉｄｅｎｔ ｍｉｃｒｏｇｌｉａ ａｎｄ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ： ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｔｈ１ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１５４巻９４４〜９５３ページ、１９９５年を参照されたい。ＴＮＦ−αが多発性硬化症の媒介物質であることを実証する別の証拠は、疾患の経過の間に多発性硬化症患者の脳脊髄液中ＴＮＦ−α濃度が増大することである。さらに、中枢神経系中でＴＮＦ−αを過剰発現する形質転換マウスは、自発的な脱髄の徴候を示したのに対し、ＴＮＦ−αノックアウト形質転換マウスは、保護効果を示している。Ｐｒｏｂｅｒｔ等の「Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｓｈｏｗｉｎｇ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ第９２巻１１２９４〜１１２９８ページ、１９９５年；およびＬｉｕ等の「ＴＮＦ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．第４巻７８〜８３ページ、１９９８年を参照されたい。
【０４４８】
ＰＤＥ４阻害剤は、ＴＮＦ−αも減少させるが、上で述べたように、ＴＮＦ−αは、多発性硬化症の媒介において重要な役割を担うので、多発性硬化症の治療において有益である。たとえば、実験的アレルギー性脳脊髄炎のマーモセット・モデルにおいて、ロリプラムが、臨床徴候の出現を抑制し、ＭＲＩ映像の異常を消失させることが判明している。ＳＪＬマウスにおけるロリプラムの慢性再発性実験的アレルギー性脳脊髄炎への作用についての別の研究では、ロリプラムがこのモデルの臨床徴候および病理学的変化を寛解させることが示されている。Ｇｅｎａｉｎ等の「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ ｂｙ ａ ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．第９２巻３６０１〜３６０５ページ、１９９５年；およびＳｏｍｍｅｒ等の「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．第７９巻５４〜６１ページ、１９９７年を参照されたい。
【０４４９】
式（１．０．０）の化合物は、ＰＤＥ４活性の阻害およびＴＮＦ−αの産生に加えて、免疫抑制剤としての活性も備えているので、炎症がその自己免疫疾患を構成する部分であるか、炎症がその自己免疫疾患の原因の一部であるか、あるいは炎症がその自己免疫疾患にそうでない形で関与している自己免疫疾患を治療するのに特に有用である。あるいは、式（１．０．０）の化合物は、自己免疫反応がその炎症疾患を構成する部分であるか、自己免疫反応がその炎症疾患の原因の一部であるか、自己免疫反応がその炎症疾患にそうでない形で関与している炎症疾患の治療において有用な抗炎症薬である。したがって、式（１．０．０）の化合物は、これよりも上で詳細に論じたように、多発性硬化症の治療において有用である。
【０４５０】
式（１．０．０）の化合物を含む治療薬によって治療できる他の自己免疫／炎症疾患には、それだけに限らないが、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、および特発性血小板減少性紫斑病などの自己免疫性血液疾患；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；強皮症；ウェグナー肉芽腫症；皮膚筋炎；進行中の慢性肝炎；重症筋無力症；スティーブンス・ジョンソン症候群；特発性スプルー；潰瘍性大腸炎やクローン病などの自己免疫性炎症性腸疾患；内分泌性眼障害；グレーブス病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病（Ｉ型糖尿病）；前部ブドウ膜炎および肉芽腫性（後部）ブドウ膜炎；乾性角結膜炎および流行性角結膜炎；びまん性間質性肺線維症（間質性肺線維症）；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、および微小病変症を含むネフローゼ症候群併発および非併発腎炎；これより上で論じた乾癬およびアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、良性家族性慢性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡を含む炎症性／増殖亢進性皮膚疾患が含まれる。
【０４５１】
さらに、式（１．０．０）の化合物は、臓器移植後の同種移植片拒絶予防用の免疫抑制薬として使用してもよいが、その場合、その臓器には、一般に、骨髄、腸、心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚、および角膜から得た組織が含まれる。
【０４５２】
８．１０ 炎症性腸疾患
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、痙攣する腹痛、腸出血、および僅かな糞便の粒子を伴う血液、膿、および粘液の漏出を臨床上の徴候とする、腸、主としてその粘膜および粘膜下における原因不明の慢性再発性潰瘍形成である。同類の腸疾患には、腸上皮下の膠原性物質の沈着を特徴とし、水性下痢を来たす、液体および電解質吸収の著しい低下を伴う痙攣するような腹痛を徴候とする原因不明の大腸炎の１種類である膠原性大腸炎；偽ポリープ、すなわち潰瘍化区域の間で粘膜が水腫状の炎症性の島になったものの形成を伴う潰瘍性大腸炎であるポリープ性大腸炎；および、通常は非乾酪変性肉芽腫の形成を伴う、粘膜および粘膜下の疾患というより腸壁の厚み全体の炎症であり、臨床的には潰瘍性大腸炎と類似しているが、潰瘍化が縦向きまたは深いことが多く、疾患が部分的であることが多く、狭窄の形成がよくあり、かつ特に会陰における瘻孔を頻発する合併症とする全層性大腸炎が含まれる。
【０４５３】
クローン病（ＣＤ）は、消化管のあらゆる部分が関与するが、一般には末端の回腸の腸壁に瘢痕および肥厚を来たして、しばしば腸閉塞と瘻孔および膿瘍の形成をもたらし、かつ治療後の再発率が高い原因不明の慢性肉芽腫性炎症疾患である。潰瘍性大腸炎、クローン病、および上で論じた類似疾患は、まとめて炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と呼ぶ。これらの疾患は、免疫を媒介とする、慢性の自発的に再発する原因不明の障害であり、その病原は、動物モデルおよび進歩した免疫学的技術の利用によって確立されている。ＢｉｃｋｓｔｏｎおよびＣａｍｉｎｅｌｌｉの「Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＩＢＤ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ第１４巻６〜１０ページ、１９９８年；およびＭｕｒｔｈｙ等の「Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ： Ａ ｎｅｗ ｗａｖｅ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ第８巻（７）７８５〜８１８ページ、１９９８年を参照されたい。潰瘍性大腸炎の発生率は、比較的安定したままであるが、クローン病の発生率は、有意に増大してきている。
【０４５４】
現行の炎症性腸疾患向け治療薬には、５−アミノサリチル酸、副腎皮質ステロイド；およびアザチオピリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサートなどの免疫抑制薬が含まれる。これらの薬品は、広範囲の有害な副作用を伴い、疾患そのものを緩和するものでないので、より有効な治療薬が引き続き求められている。ＴＮＦ−αは、炎症性腸疾患における免疫細胞の活性化、増殖、および媒介物質の放出を引き起こすので、式（１．０．０）の化合物は、ＴＮＦ−αの産生を抑制するその能力の結果として、炎症性腸疾患を有益に治療することができる。Ｒａｄｆｏｒｄ−ＳｍｉｔｈおよびＪｅｗｅｌｌの「Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌ第１０巻１５１〜１６４ページ、１９９６年を参照されたい。ＴＮＦ−αは、炎症性腸疾患患者の糞便および腸粘膜中でも検出されている。さらに、ＴＮＦ単クローン抗体を使用するクローン病の初期の臨床研究が、有意な裏付けを示している。
【０４５５】
これより上ですでに詳述したように、選択的なＰＤＥ４阻害剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で、末梢血単核細胞が広範な媒介物質で刺激された後のそこからのＴＮＦ−α放出の阻害に著しい影響を及ぼす。選択的ＰＤＥ４阻害剤のアロフィリンは、ラットの大腸炎モデルにおいて試験した際に、有益な効果をもたらすことが示されている。さらに、ラットの硫酸デキストラン誘発性大腸炎モデルにおいて、ロリプラムおよび選択的ＰＤＥ４阻害剤ＬＡＳ３１０２５が、プレドニソロンに匹敵する有益な効果を示している。どちらの試験化合物も、出血および炎症徴候の寛解を示している。Ｐｕｉｇ等の「Ｃｕｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ第１１４巻（４）Ａ１０６４、１９９８年を参照されたい。他の研究者等は、追加のモデルを使用して、選択的ＰＤＥ４阻害剤の消化管保護能を実証している。たとえば、選択的ＰＤＥ４阻害剤のロリプラムおよびデンブフィリンによってラットのリポ多糖誘発性赤血球血管外遊走およびイヌの腸低灌流が緩和できることが示されている。Ｃａｒｄｅｌｕｓ等の「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＬＰＳ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｏｗｅｌ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ，ａｎｄ ｏｆ ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃ ｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｄｏｇｓ，ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第２９９巻１５３〜１５９ページ、１９９６年；およびＣａｒｄｅｌｕｓ等の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ ａｇａｉｎｓｔ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｏｗｅｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ」、Ｍｅｔ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１７巻（補遺Ａ）１４２ページ、１９９５年を参照されたい。
【０４５６】
８．１１ 敗血症ショック、腎不全、悪液質、および感染症
敗血症ショックは、重篤な感染、最も一般には、グラム陰性細菌感染に随伴するショックであるが、他の細菌、ウイルス、真菌、および原虫によってもたらされることもある。敗血症ショックは、エンドトキシン、または他の感染性媒介物による産物が血管系に作用し、大量の血液が毛細管および静脈に隔離される結果として生じるものと考えられる。補体系およびキニン系の活性化、ならびにヒスタミン、サイトカイン、プロスタグランジン、および他の媒介物質の放出も関与している。
【０４５７】
ラットのエンドトキシン誘発性急性腎不全モデルにおいて、選択的ＰＤＥ４阻害剤のＲｏ−２０１７２４を後処置として１０μｇ／ｋｇ／分で与えると、ｃＡＭＰの尿中排泄が有意に増加し、エンドトキシンによって誘発された腎血管抵抗の増大、ならびに腎血管流および糸球体濾過速度の低下が著しく緩和されることが示されている。Ｒｏ−２０１７２４がエンドトキシン処理ラットの生存率を向上させることも示されている。Ｃａｒｃｉｌｌｏ等のＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２７９巻１１９７ページ、１９９６年を参照されたい。またペントキシフィリンも、敗血症に罹患した患者において研究されている。この研究では、敗血症の判定基準を満たしている２４人の個体を選択し、その１２人に２４時間にわたって１ｍｇ／ｋｇ／時間でペントキシフィリンを与え、他の１２人を対照群として扱った。２４時間後、治療群のＴＮＦ−αレベルが有意に低下し、ＩＬ−６レベルは有意に増大したことが判明した。
【０４５８】
別の研究では、５〜５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内×３回のペントキシフィリン、または１０〜３０ｍｇ／ｋｇ腹腔内×３回の選択的ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムおよび０．１〜３ｍｇ／ｋｇ腹腔内×３回のデンブフィリンによる前処置によって、ラットのリポ多糖誘発性腸赤血球血管外遊走が低減すること、ならびにリポ多糖誘発性腸間膜血流低下の阻害において、デンブフィリンは、腎血流または心係数への影響なしに、その効力がペントキシフィリンの１００倍になることが示されている。Ｃａｒｄｅｌｕｓ等の同書、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．を参照されたい。
【０４５９】
腎不全は、腎臓が、正常な負荷条件下、正常な血漿濃度で代謝産物を排泄できない、または正常な摂取条件下で電解質を保持できないものである。急性の形では、高カリウム血症および肺水腫を伴う尿毒症、および通常は乏尿もしくは無尿を徴候とする。選択的ＰＤＥ４阻害剤の上述の活性度に基づき、選択的ＰＤＥ４阻害剤が、腎不全、特に急性腎不全の治療において有用であることが実証されている。Ｂｅｇａｎｙ等の「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｂｙ Ｒｏ−２０−１７２４ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ．第２７８巻３７〜４１ページ、１９９６年を参照されたい。またピッツバーグ大学に譲渡されている国際公開ＷＯ９８／００１３５号も参照されたい。したがって、式（１．０．０）の化合物は、腎不全、特に急性腎不全の治療において有用である。
【０４６０】
悪液質は、全体の健康障害および栄養不良を特徴とする根深く著しい体質的な障害状態である。悪液質は、原因となるいくつかの要因の最終結果であるといえ、たとえば、細菌、ウイルス、真菌、および原虫を含むいくつかの異なる単細胞生物または微生物のいずれか１種による感染の結果として起こることがある。マラリア性悪液質は、典型的なものであり、主徴候を貧血、肌の黄ばみ、黄色の強膜、脾腫大、および肝腫大とする、重症マラリア前の発作の結果として起こる慢性の一群の徴候を含む。悪液質の別の原因は、体液性器官または他器官の機能の喪失または悪化であり、たとえば、下垂体悪液質は、癆、性機能の喪失、下垂体の標的分泌腺の萎縮、徐脈、低体温、感情鈍麻、および昏睡を含む下垂体機能の全体的喪失の結果として起こる一連の症状を含む。尿毒性悪液質は、進行腎不全の他の全身症状を伴う悪液質である。心臓性悪液質は、心疾患によるるい痩を含む。悪液質副腎炎またはアジソン病は、副腎皮質ホルモンの欠乏によって引き起こされる低血圧、体重減少、食欲不振、および衰弱を特徴とする。この疾患は、アルドステロンおよびコルチゾールの欠乏をもたらす、結核もしくは自己免疫によって誘発された副腎皮質の破壊によるものである。
【０４６１】
悪液質は、様々な種類の疾患状態の結果であることもある。癌性悪液質は、悪性腫瘍の症例で見られる衰弱し、やつれた状態を含む。悪液質は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果であることもあり、一般に後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と呼ばれる症状を含む。式（１．０．０）の化合物は、ＴＮＦ−α放出をダウンレギュレートし、または阻害するその能力の結果として、上で述べた異なる種類の悪液質の治療において有用である。本発明の選択的ＰＤＥ４阻害剤は、末梢血単核細胞が広範な媒介物質で刺激された後のそこからのＴＮＦ−α放出の阻害に著しい影響を及ぼす。ＴＮＦ−α放出は、その原因に、病的、すなわち健康でない過剰もしくは無秩序なＴＮＦ−α放出を伴うまたは含む疾患または状態に関与し、またはそれらの媒介となる役割を担う。
【０４６２】
ＰＤＥ４を阻害する式（１．０．０）の化合物はさらに、感染、特に、ウイルスがその宿主のＴＮＦ−α産生を増加させる、あるいはウイルスがその宿主内においてＴＮＦ−αのアップレギュレーションに感受性であるためにウイルスの複製もしくは他の生命活動が不利な影響を受けるウイルス感染の治療において有用である。このようなウイルスには、たとえばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス、すなわちＣＭＶ；インフルエンザ；アデノウイルス；およびヘルペスウイルス、特に帯状疱疹ウイルスおよび単純疱疹ウイルスが含まれる。
【０４６３】
ＰＤＥ４を阻害する式（１．０．０）の化合物はさらに、酵母および真菌が、その宿主内において、ＴＮＦ−αのアップレギュレーションに感受性であり、またはＴＮＦ−αの産生を誘発する前記酵母および真菌感染の治療において有用である。この方法で治療できる特定の疾患は、真菌性髄膜炎である。式（１．０．０）の化合物はまた、併用する、すなわち、全身性の酵母および真菌感染の治療向けに選択した他の薬物と共に投与すると、有益な効果をもたらす。そのように選択される薬物には、それだけに限らないが、ポリミキシン類、たとえばポリミキシンＢ；イミダゾール類、たとえばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール；トリアゾール類、たとえばフルコナゾールおよびイトラナゾール；およびアンフォテリシン類、たとえばアンフォテリシンＢおよびリポソームのアンフォテリシンＢが含まれる。式（１．０．０）の化合物と全身性の酵母および真菌感染の治療向けに選択された薬物に関して、本明細書で使用する用語「併用投与」は、（ａ）そのような化合物と薬物を一緒に製剤して単一の剤形にした場合の、対象へのその同時投与；（ｂ）そのような化合物と薬物を互いに別々に製剤して別個の剤形にした場合の、対象へのその実質的な同時投与；および（ｃ）そのような化合物と薬物を互いに別々に製剤し、若干の有意な時間間隔をおいて連続的に投与する場合の、対象へのその逐次投与を意味し、これらがこの用語に含まれるものとする。
【０４６４】
８．１２ 肝損傷
ＴＮＦ−αは、上述の有害作用に加えて、ヒトにおける肝不全も引き起こし、ある現象が幾例かの動物モデルで示されている。たとえば、急性のＴ細胞媒介性肝不全モデルにおいて、コンカナバリンＡまたはブドウ球菌エンテロトキシンＢのどちらかを投与する３０分前に、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内のロリプラムを投与すると、血漿ＴＮＦ−αおよびＩＮＦ−γ濃度の有意な低下が示され、一方でＩＬ−１０レベルが有意に上昇した。Ｇａｎｔｎｅｒ等のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ第２８０巻５３ページ、１９９７年を参照されたい。この同じ研究において、ロリプラムが、コンカナバリンＡによって誘発されたＩＬ−４の放出を抑制することも示されている。肝臓に特有の酵素ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＳＤＨの血漿での活性もこの研究で調査されている。そのレベル上昇は、いかなるものでも大量の肝細胞破壊を示唆するはずであるからである。コンカナバリンＡを与えた未処置マウス、またはガラクトサミン／ブドウ球菌エンテロトキシンＢを与えたガラクトサミン感受性マウスを０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内のロリプラムで前処理した場合では、ロリプラムが上述の血漿酵素活性を用量依存的に阻害することが判明している。したがって、式（１．０．０）の化合物は、肝不全などのＴ細胞障害の治療において有用である。
【０４６５】
８．１３ 肺高血圧
血管拡張性の二次メッセンジャーであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを加水分解するホスホジエステラーゼの活性が、低酸素誘発性肺高血圧（ＨＰＨ）によって増大し得ることが知られている。低酸素症は、血液による適切な組織潅流にもかかわらず、組織への酸素供給が生理学的濃度を下回って減少するものである。結果として起こる肺高血圧は、肺動脈循環内の血圧の上昇、すなわち収縮期で３０ｍｍＨｇ超かつ拡張期で１２ｍｍＨｇ超であることを特徴とする。正常ラットおよび低酸素誘発性肺高血圧ラットから得た切り離した肺動脈の環を使用するモデルを使用して、選択的ＰＤＥ４阻害剤のロリプラムが、イソプロテレノールおよびフォルスコリンの弛緩活性を増強することが示されている。選択的ＰＤＥ３阻害剤であるミルリノンでも同じ効果が観察されており、それによって、低酸素誘発性肺高血圧の肺動脈弛緩が有意に改善されるためには、ＰＤＥ３およびＰＤＥ４の両方が阻害されることが裏付けられた。Ｗａｇｎｅｒ等のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２８２巻１６５０ページ、１９９７年を参照されたい。したがって、式（１．０．０）の化合物は、肺高血圧、特に低酸素誘発性肺高血圧の治療において有用である。
【０４６６】
８．１４ 骨損失疾患
骨損失疾患は、より一般には骨粗鬆症と呼ばれるが、骨質量が低くなり、微小構造が崩壊した状態であり、最小の外傷で骨折をもたらす。二次性骨粗鬆症は、全身の疾患またはグルココルチコイドなどの薬物負荷によるものである。一次性骨粗鬆症は、２種の状態、すなわち閉経期のエストロゲン不足による骨梁骨の喪失であるＩ型骨粗鬆症と、長期間の無効な再形成、不適切な食事、および加齢に伴う副甲状腺軸の活性化による皮質および骨梁骨の喪失であるＩＩ型骨粗鬆症を含むとみるべきであると主張されている。成人骨質量の一次的な制御因子には、肉体活動、生殖内分泌状態、およびカルシウム摂取が含まれ、骨の最適な維持には、３つの分野すべてが満たされることが必要である。
【０４６７】
選択的ＰＤＥ４阻害剤が、骨損失疾患、特に骨粗鬆症の有益な治療において有用であることが実証されている。デンブフィリンがウォーカー２５６／Ｓ保有ラットの骨の喪失に及ぼす影響、ならびに石灰化した結節の形成および破骨細胞様細胞の生成に及ぼす影響は、骨髄培養系において研究されている。デンブフィリンを連続的に経口投与すると、ウォーカー２５６／Ｓ保有ラットの大腿骨骨密度の減少が抑制され、骨質量および大腿骨骨幹端における骨梁表面あたりの破骨細胞数および骨芽細胞数が回復することが発見された。デンブフィリンの投与によって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ骨髄培養系において、石灰化小結節数の増加および破骨細胞様細胞数の減少がもたらされることも判明している。このような有益な効果は、ＰＤＥ４の阻害に特有であり、ジブチリルｃＡＭＰによって模倣されるので、ＰＤＥ４アイソザイムがｃＡＭＰを介して骨の代謝回転で重要な役割を担うことが示された。Ｍｉｙａｍｏｔｏ等のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第５４巻６１３ページ、１９９７年；Ｗａｋｉ等の「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＸＴ−４４，ａ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｒａｔ ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ ｍｏｄｅｌｓ」、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第７９巻４７７〜４８３ページ、１９９９年；およびＭｉｙａｍｏｔｏに譲渡されているＪＰ９１６９６６５（１９９７年）を参照されたい。したがって、式（１．０．０）の選択的ＰＤＥ４阻害剤は、骨損失疾患、特に骨粗鬆症が関与する疾患の治療において有用である。
【０４６８】
８．１５ ＣＮＳ障害
ＰＤＥ４選択的阻害剤のロリプラムは、最初に抗うつ薬として開発されており、引き続きこの適応症向けに臨床試験で研究されている。さらに、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、パーキンソン病を含む他の中枢神経系障害において有益な効果をもたらすことが実証されており、Ｈｕｌｌｅｙ等の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ＭＰＴＰ ｉｎ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｖｉｖｏ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第７巻２４３１〜２４４０ページ、１９９５年；ならびに学習および記憶障害においても同様である、Ｅｇａｗａ等の「Ｒｏｌｉｐｒａｍ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ，ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｔｈｅ ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ」、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第７５巻２７５〜２８１ページ、１９９７年；Ｉｍａｎｉｓｈｉ等の「Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｏｆ ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第３２１巻２７３〜２７８ページ、１９９７年；およびＢａｒａｄ等の「Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ Ｔｙｐｅ ＩＶ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｍｅｍｏｒｙ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ第９５巻１５０２０〜１５０２５ページ、１９９８年を参照されたい。
【０４６９】
遅発性ジスキネジアおよび薬物依存症治療のためにＰＤＥ４阻害剤を使用することも、当技術分野で開示されており、国際公開ＷＯ９５／２８１７７号およびＪＰ９２２２１４２３（１９９７年）、どちらも明治製菓株式会社に譲渡されている。ＰＤＥ４アイソザイムは、中脳ニューロンのドーパミン生合成の制御において主要な役割を担うことが判明しており、したがって、ＰＤＥ４阻害剤は、中脳ニューロン内およびその周辺のドーパミンに関連し、またはそれを媒介とする疾患および障害の治療において有用である。Ｙａｍａｓｈｉｔａ等の「Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ４，ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔ ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第７５巻９１〜９５ページ、１９９７年を参照されたい。
【０４７０】
ＰＤＥ４を阻害する式（１．０．０）の化合物はさらに、動脈硬化性痴呆および皮質下痴呆の治療において有用である。血管性痴呆および多発梗塞生痴呆とも呼ばれる動脈硬化性痴呆は、小さな発作が続く形で段階的に悪化する経過をたどり、脳血管障害によって引き起こされる神経学的な欠損の不規則な分布を伴う痴呆である。皮質下痴呆は、皮質下の脳構造に影響を及ぼす病変によって引き起こされ、情報処理または知的応答の緩慢化を伴う記憶喪失を特徴とする。ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺、および視床の萎縮に随伴する痴呆が含まれる。
【０４７１】
８．１６ 他の治療適用例
ＰＤＥ４阻害剤は、虚血・再灌流障害の治療、Ｂｌｏｃｋ等の「Ｄｅｌａｙｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｇｌｏｂａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ」、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ第８巻３８２９〜３８３２ページ、１９９７年、およびＢｅｌａｙｅｖ等の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｉｎ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｂｙ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＢＢＢ０２２： ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ」、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．第７８７巻２７７〜２８５ページ、１９９８年；自己免疫性糖尿病の治療、Ｌｉａｎｇ等の「Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ ａｎｄ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｐｒｅｖｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ＮＯＤ ｍｉｃｅ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ第４７巻５７０〜５７５ページ、１９９８年；網膜の自己免疫状態の治療、Ｘｕ等の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｏｌｉｐｒａｍ ｉｎ ＥＡＵ： ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＩＬ−１０−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉ．第４０巻９４２〜９５０ページ、１９９９年；慢性リンパ性白血病の治療、ＫｉｍおよびＬｅｒｎｅｒの「Ｔｙｐｅ ４ ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ」、Ｂｌｏｏｄ第９２巻２４８４〜２４９４ページ、１９９８年；ＨＩＶ感染の治療、Ａｎｇｅｌ等の「Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＨＩＶ−１ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、ＡＩＤＳ第９巻１１３７〜１１４４ページ、１９９５年およびＮａｖａｒｒｏ等の「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ＩＶ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ Ｔｙｐｅ １ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ： ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ａｎｄ ＮＦＡＴ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．第７２巻４７１２〜４７２０ページ、１９９８年；エリテマトーデスの治療、藤沢薬品工業株式会社に譲渡されている特開平１０−０６７６８２（１９９８年）；腎臓および尿管疾患の治療、シェリングＡＧに譲渡されているＤＥ４２３０７５５（１９９４年）；泌尿生殖器および消化管障害の治療、シェリングＡＧに譲渡されている国際公開ＷＯ９４／０６４２３号；および前立腺疾患の治療、Ｐｏｒｓｓｍａｎｎに譲渡されている国際公開ＷＯ９９／０２１６１号およびＳｔｉｅｆに譲渡されている国際公開ＷＯ９９／０２１６１号、において有用である。
【０４７２】
上の記述に従って、式（１．０．０）の化合物が、以下の疾患、障害、および状態、すなわち、
−あらゆる種類、原因、または病原の喘息、すなわちアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ媒介性アトピー性気管支喘息、気管支喘息、特発性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性の喘息、環境要因によって引き起こされる外因性の喘息、原因が未知または不明の特発性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、もしくはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、小児喘鳴症候群からなる群から選択されたメンバーである喘息、
−慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および肺気腫、
−あらゆる種類、原因、または病原の閉塞性もしくは炎症性気道疾患、すなわち喘息、塵肺、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫もしくはそれに随伴する呼吸困難を含むＣＯＰＤ；不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、および他の薬物療法の結果として起こる気道機能亢進の悪化からなる群から選択されたメンバーである閉塞性もしくは炎症性気道疾患、
−あらゆる種類、原因、または病原の塵肺、すなわちアルミニウム沈着症もしくはボーキサイト労働者病、炭粉沈着症もしくは鉱夫喘息、石綿沈着症もしくは蒸気管取付け工喘息、石粉症もしくは火打石病、ダチョウの羽毛からの塵の吸入によって引き起こされる睫毛脱落症、鉄粉の吸入によって引き起こされる鉄沈着症、珪肺症もしくは研ぎ師病、綿繊維沈着症もしくは綿埃喘息、およびタルク塵肺からなる群から選択されたメンバーである塵肺、
−あらゆる種類、原因、または病原の気管支炎、すなわち急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、有痰性気管支炎、ブドウ球菌もしくは連鎖球菌気管支炎、および水泡性気管支炎からなる群から選択されたメンバーである気管支炎、
−あらゆる種類、原因、病原の気管支拡張症、すなわち円柱状気管支拡張症、多発球形嚢型気管支拡張症、円柱状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されたメンバーである気管支拡張症、
−季節性アレルギー性鼻炎；通年性アレルギー性鼻炎；またはあらゆる種類、原因、または病原の副鼻腔炎、すなわち化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎、急性もしくは慢性副鼻腔炎、および篩骨洞、前頭洞、上顎洞、もしくは蝶形骨洞副鼻腔炎からなる群から選択されたメンバーである副鼻腔炎、
−あらゆる種類、原因、または病原のリウマチ様関節炎、すなわち急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、および椎骨関節炎からなる群から選択されたメンバーであるリウマチ様関節炎、
−痛風、炎症に随伴する発熱および痛み、
−あらゆる種類、原因、または病原の好酸球関連障害、すなわち好酸球増加症、肺浸潤性好酸球増加症、レフレル症候群、慢性好酸球増加症、肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺炎性アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎もしくはチャウグ・シュトラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、および全身性壊死性血管炎からなる群から選択されたメンバーである好酸球関連障害、
−アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、またはアレルギー性もしくはアトピー性湿疹、
−あらゆる種類、原因、または病原のじんま疹、すなわち免疫を媒介とするじんま疹、補体を媒介とするじんま疹、チクチクする材料によって誘発されるじんま疹、物理的媒介物質によって引き起こされるじんま疹、ストレス誘発性じんま疹、特発性じんま疹、急性じんま疹、慢性じんま疹、血管性浮腫、コリン性じんま疹、常染色体優勢型もしくは後天型の寒冷じんま疹、接触じんま疹、巨大じんま疹、および丘疹状じんま疹からなる群から選択されたメンバーであるじんま疹、
−あらゆる種類、原因、または病原の結膜炎、すなわち照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、および春季結膜炎からなる群から選択されたメンバーである結膜炎、
−あらゆる種類、原因、または病原のブドウ膜炎、すなわちブドウ膜の全体もしくは部分的炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体過敏性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、および脈絡網膜炎からなる群から選択されたメンバーであるブドウ膜炎、
−乾癬、
−あらゆる種類、原因、または病原の多発性硬化症、すなわち原発性進行性多発性硬化症および再発性多発性硬化症からなる群から選択されるメンバーである多発性硬化症、
−あらゆる種類、原因、または病原の自己免疫性／炎症性疾患、すなわち自己免疫性血液疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、進行中の慢性肝炎、重症筋無力症、スティーンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病もしくはＩ型糖尿病、前部ブドウ膜炎、肉芽腫性もしくは後部ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、ネフローゼ症候群併発および非併発腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小病変症、炎症性／増殖亢進性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、良性家族性慢性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡からなる群から選択されたメンバーである自己免疫性／炎症性疾患、
−臓器移植後の同種移植片拒絶の予防、
−あらゆる種類、原因、または病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、すなわち潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、およびクローン病（ＣＤ）からなる群から選択された炎症性腸疾患、
−あらゆる種類、原因、または病原の敗血症性ショック、すなわち腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、悪液質副腎炎もしくはアジソン病、癌性悪液質、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予後としての悪液質からなる群から選択されたメンバーである敗血症性ショック、
−肝損傷、
−肺高血圧症および低酸素誘発性肺高血圧症、
−骨損失疾患、原発性骨粗鬆症、および続発性骨粗鬆症、
−あらゆる種類、原因、または病原の中枢神経系障害、すなわち抑うつ、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴呆；およびハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺、および視床萎縮に付随する痴呆からなる群から選択されたメンバーである中枢神経障害、
−感染症、特に、ウイルス感染であって、ウイルスがその宿主のＴＮＦ−α産生を増加させる、あるいはウイルスがその宿主内においてＴＮＦ−αのアップレギュレーションに感受性であるためにウイルスの複製もしくは他のウイルス活動が不利な影響を受けるウイルス感染であり、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス、すなわちＣＭＶ、インフルエンザ、アデノウイルス、および帯状疱疹および単純疱疹を含むヘルペスウイルスからなる群から選択されたメンバーであるウイルスが含まれるもの、
−特に、それだけに限らないが、ポリミキシン類、たとえばポリミキシンＢ；イミダゾール類、たとえばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール；トリアゾール類、たとえばフルコナゾールおよびイトラナゾール；およびアンフォテリシン類、たとえばアンフォテリシンＢおよびリポソームのアンフォテリシンＢを含む、全身の酵母および真菌感染の治療向けに選択される他の薬物と共に投与した場合には、酵母および真菌感染症であって、前記の酵母および真菌が、その宿主内において、ＴＮＦ−αのアップレギュレーションに感受性であり、またはＴＮＦ−αの産生を誘発するもの、たとえば、真菌性髄膜炎、
−虚血・再潅流傷害；自己免疫性糖尿病、網膜の自己免疫状態、慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染、エリテマトーデス、腎臓および尿管の疾患、泌尿生殖器および消化管の疾患、および前立腺疾患
からなる群から選択されたいずれか１種または複数のメンバーの有益な治療において有用であることが理解されよう。
【０４７３】
発明の詳細な説明
９．０ 他の薬物療法との併用
本発明は、患者に投与するのに適する剤形を製造するために、単独で使用されていようが、より一般に薬剤として許容される担体と一緒に使用されていようが、式（１．０．０）の化合物が本明細書に記載の方法で使用する唯一の治療薬である実施形態を企図する。本発明の他の実施形態は、患者に共投与を行って、何らかの特に望ましい最終治療結果を得るための、式（１．０．０）の化合物と１種または複数の追加治療薬の併用を企図する。二次的な治療薬は、１種または複数の式（１．０．０）の化合物でも、当技術分野で知られており、本明細書で詳述した１種または複数のＰＤＥ４阻害剤でもよい。それよりも通常は、異なるクラスの治療薬から二次的な治療薬が選択されることになる。そのような選択例は、以下で詳細に述べる。
【０４７４】
式（１．０．０）の化合物と１種または複数の他の治療薬に関して、本明細書で使用する用語「併用投与」、「併用投与した」、および「併用して」は、（ａ）化合物と治療薬を一緒に製剤して、治療の必要のある患者に対して前記成分をほぼ同時に放出する単一の剤形にした場合の、その各成分のそうした組合せの前記患者への同時投与；（ｂ）化合物と治療薬を互いに別々に製剤して、治療の必要のある患者によってほぼ同時に消化され、その後前記患者に対して前記成分がほぼ同時に放出される別個の剤形にした場合の、その各成分のそのような組合せの前記患者への実質的な同時投与；（ｃ）化合物と治療薬を互いに別々に製剤して、治療の必要のある患者によって、それぞれの消化の間に有意な時間間隔をおいて連続的に消化され、その後前記患者に対して前記成分が実質的に異なる時間に放出される別個の剤形にした場合の、その各成分のそのような組合せの前記患者への逐次投与；ならびに（ｄ）化合物と治療薬を一緒に製剤して、前記成分が徐放方式で放出され、その後治療を必要とする患者によって、同じおよび／または異なる時間に同時に、連続的に、かつ／または一部分同時に消化される単一の剤形にした場合の、その各成分のそのような組合せの前記患者への逐次投与を意味し、かつこれらを指し、かつこれらがその用語に含まれるものとする。
【０４７５】
９．１ ロイコトリエン生合成阻害剤：５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬との併用
１種または複数の式（１．０．０）の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、すなわち５−リポキシゲナーゼ阻害剤および／または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬を併用して、本発明の実施形態とする。上ですでに触れたように、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）は、アラキドン酸を代謝する２種の酵素群の一方であり、他方の群は、シクロオキシゲナーゼ、すなわちＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２である。５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質は、細胞のアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼによる変換を刺激する１８ｋＤａの膜結合型アラキドン酸結合タンパク質である。アラキドン酸は、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエノール酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換され、この経路が、最終的に炎症性のロイコトリエン産生に至るので、したがって、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質または５−リポキシゲナーゼ酵素自体をブロックすることが、その経路を有益に妨害するための妥当なターゲットとなる。そのような５−リポキシゲナーゼ阻害剤の１つは、上および以下に出ている式（０．１．１４）で表されるジロートンである。ロイコトリエン合成阻害剤のクラスの中で、式（１．０．０）の化合物と治療上のコンビを組ませるのに適するものは、以下、すなわち
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ尿素、Ｎ−アルキルヒドロキサム酸、亜セレン酸塩、ヒドロキシベンゾフラン、ヒドロキシルアミン、およびカテコールを含む酸化還元活性化剤；Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ等の「５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ」、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第６３巻３８３〜４１７ページ、１９９４年；ＷｅｉｔｚｅｌおよびＷｅｎｄｅｌの「Ｓｅｌｅｎｏｅｎｚｙｍｅｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｖｉａ ｔｈｅ ｐｅｒｏｘｉｄｅ ｔｏｎｅ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６８巻６２８８〜９２ページ、１９９３年；Ｂｊｏｒｎｓｔｅｄｔ等の「Ｓｅｌｅｎｉｔｅ ｉｎｃｕｂａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＮＡＤＰＨ ａｎｄ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｙｉｅｌｄｓ ｓｅｌｅｎｉｄｅ，ｗｈｉｃｈ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｉｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ ｉｒｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３５巻８５１１〜６ページ、１９９６年；およびＳｔｅｗａｒｔ等の「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４０巻１９５５〜６８ページ、１９９７年を参照のこと；
（ｂ）ｉｎ ｖｉｔｒｏでロイコトリエン合成を阻害することが判明したアルキル化剤、およびＳＨ基と反応する化合物；Ｌａｒｓｓｏｎ等の「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ １−ｃｈｌｏｒｏ−２，４，６−ｔｒｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ ｏｎ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第５５巻８６３〜７１ページ、１９９８年を参照されたい；および
（ｃ）５−リポキシゲナーゼの非酸化還元阻害剤として作用し得る、チオピラノインドールおよびメトキシアルキルチアゾール構造を骨格とする５−リポキシゲナーゼの競合的阻害剤；Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ等の同書；およびＨａｍｅｌ等の「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ （ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ − ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｌ−７３９，０１０」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４０巻２８６６〜７５ページ、１９９７年を参照されたい、である。
【０４７６】
ヒドロキサム酸アラキドノイルが５−リポキシゲナーゼを阻害するという観察が、それぞれ次式（０．１．１４）および（５．２．１）
【０４７７】
【化１４１】
Figure 2004518689
で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体のジロートンやＡＢＴ−７６１などの臨床上有用な選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤の発見をもたらした。
【０４７８】
別のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、次式（５．２．２）
【０４７９】
【化１４２】
Figure 2004518689
で表されるフェンリュートン（Ａｂｂｏｔｔ−７６７４５）である。
【０４８０】
ジロートンは、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに譲渡されている米国特許第４，８７３，２５９号（Ｓｕｍｍｅｒｓ等）の範囲に含まれており、この特許は、インドール、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンを含む、次式（５．２．３）
【０４８１】
【化１４３】
Figure 2004518689
［式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、またはＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはＯＨであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、アロイル、またはアルキルスルホニルであり、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレンであり、ｎは１〜５であり、Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）チオアルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アリールアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アリールアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アリールアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アリールチオアルコキシ、またはアリールの置換誘導体、アリールオキシ、アリオイル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アリールアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アリールアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１２）アリールアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アリールチオアルコキシであり、前記置換基がハロ、ＮＯ２、ＣＮ；または（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、−アルコキシ、および−ハロ置換アルキルであり、Ｚは、ＯまたはＳであり、Ｍは、Ｈ、薬剤として許容されるカチオン、アロイル、または（Ｃ１〜Ｃ１２）アルカノイルである］で表されるリポキシゲナーゼ阻害化合物を開示している。
【０４８２】
同類の化合物が、米国特許第４，７６９，３８７号（Ｓｕｍｍｅｒｓ等）、米国特許第４，８２２，８１１号（Ｓｕｍｍｅｒｓ）、米国特許第４，８２２，８０９号（ＳｕｍｍｅｒｓおよびＳｔｅｗａｒｔ）、米国特許第４，８９７，４２２号（Ｓｕｍｍｅｒｓ）、米国特許第４，９９２，４６４号（Ｓｕｍｍｅｒｓ等）、および米国特許第５，２５０，５６５号（ＢｒｏｏｋｓおよびＳｕｍｍｅｒｓ）で開示されており、これらのそれぞれを本明細書で完全に述べてあるかのごとく、参照により全体として本明細書に組み込む。
【０４８３】
ジロートンまたは上述のその誘導体のいずれかと式（１．０．０）の化合物を組み合わせると、本発明の実施形態になる。
【０４８４】
フェンリュートンは、米国特許第５，４３２，１９４号、米国特許第５，４４６，０６２号、米国特許第５，４８４，７８６号、米国特許第５，５５９，１４４号、米国特許第５，６１６，５９６号、米国特許第５，６６８，１４６号、米国特許第５，６６８，１５０号、米国特許第５，８４３，９６８号、米国特許第５，４０７，９５９号、米国特許第５，４２６，１１１号、米国特許第５，４４６，０５５号、米国特許第５，４７５，００９号、米国特許第５，５１２，５８１号、米国特許第５，５１６，７９５号、米国特許第５，４７６，８７３号、米国特許第５，７１４，４８８号、米国特許第５，７８３，５８６号、米国特許第５，３９９，６９９号、米国特許第５，４２０，２８２号、米国特許第５，４５９，１５０号、および米国特許第５，５０６，２６１号で開示されており、これらのそれぞれを本明細書で完全に述べてあるかのごとく、参照により全体として本明細書に組み込む。この種のＮ−ヒドロキシ尿素と、同類の５−リポキシゲナーゼ阻害剤および炎症性ロイコトリエン合成阻害剤の別の記載は、国際公開ＷＯ９５／３０６７１号、国際公開ＷＯ９６／０２５０７号、国際公開ＷＯ９７／１２８６５号、国際公開ＷＯ９７／１２８６６号、国際公開ＷＯ９７／１２８６７号、国際公開ＷＯ９８／０４５５５号、および国際公開ＷＯ９８／１４４２９号で見つければよい。
【０４８５】
テポキサリンは、ｉｎ ｖｉｖｏ活性が短い二重のＣＯＸ／５−ＬＯ阻害剤であり、これが、それぞれ次式（５．２．４）および（５．２．５）
【０４８６】
【化１４４】
Figure 2004518689
［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、エチル、イソプロピル、またはｎ−プロピルであり、あるいはＲ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２であり、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロメチル、プロピオン酸エチル、フェニル、２−フリル、３−ピリジル、または４−ピリジルである］のＮ−ヒドロキシ尿素およびヒドロキサム酸である２続きの混成化合物の開発へとつながった。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ等の「Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ第９巻９７９〜９８４ページ、１９９９年を参照されたい。
【０４８７】
別のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、次式（５．２．６）
【０４８８】
【化１４５】
Figure 2004518689
で表されるＡｂｂｏｔｔ−７９１７５である。
【０４８９】
Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５は、ジロートンよりも作用期間が長い。Ｂｒｏｏｋｓ等のＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．第２７２巻７２４ページ、１９９５年を参照されたい。
【０４９０】
さらに別のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、次式（５．２．７）
【０４９１】
【化１４６】
Figure 2004518689
で表されるＡｂｂｏｔｔ−８５７６１である。
【０４９２】
Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１は、均質、物理的に安定、かつほぼ単分散の処方をエアロゾル投与することによって肺に送達される。Ｇｕｐｔａ等の「Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１，ｉｎ ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ第１４７巻２０７〜２１８ページ、１９９７年を参照されたい。
【０４９３】
フェンリュートン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１、または上述のその誘導体もしくはテポキサリンのいずれかと式（１．０．０）の化合物を組み合わせると、本発明の実施形態になる。
【０４９４】
５−ＬＯ生合成経路が解明されて以来、５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害するのと、ペプチドもしくは非ペプチド・ロイコトリエン受容体と拮抗させるのではどちらがより有利かに関して、論争が続いている。５−リポキシゲナーゼ阻害剤が５−ＬＯ産物の全スペクトルの作用をブロックするのに対し、ＬＴ拮抗薬が生じる効果はそれよりも狭いので、５−リポキシゲナーゼの阻害剤の方が、ＬＴ−受容体拮抗薬より優れていると考えられている。それにもかかわらず、本発明の実施形態には、以下で述べるように、式（１．０．０）の化合物と、５−ＬＯ阻害剤とに加えて、ＬＴ拮抗薬との併用が含まれる。上述のＮ−ヒドロキシ尿素およびヒドロキサム酸のクラスと異なる化学構造を有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤も、式（１．０．０）の化合物と組み合わせて、本発明の別の実施形態とする。そのような異なるクラスの例は、次式（５．２．８）
【０４９５】
【化１４７】
Figure 2004518689
［式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ’は、メチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチル、またはフェニルであり、Ｒは、ｎ−ペンチ、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロ−１−ナフチル、１−もしくは２−ナフチル；またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、もしくはイソプロピルで一もしくは二置換されたフェニルである］のＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミドである。好ましい化合物は、次式（５．２．９）
【０４９６】
【化１４８】
Figure 2004518689
である。
【０４９７】
このような化合物の別の記述は、Ｂｅｅｒｓ等の「Ｎ−（５−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第５巻（４）７７９〜７８６ページ、１９９７年に出ている。
【０４９８】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の別の異なるクラスは、Ｃｕａｄｒｏ等の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ２，６−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｅｎｏｌ ｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ ａｓ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｂｌｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第６巻１７３〜１８０ページ、１９９８年に記載の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾンである。この種類の化合物は、次式（５．２．１０）
【０４９９】
【化１４９】
Figure 2004518689
［式中、「Ｈｅｔ」は、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、４−フェニルピリミジン−２−イル、４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−ブチルピリミジン−２−イル、４，６−ジブチルピリミジン−２−イル、および４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イルである］で表される。
【０５００】
式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミドもしくは式（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、または上述のその誘導体のいずれかと、式（１．０．０）の化合物を組み合わせると、本発明の実施形態になる。
【０５０１】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤のさらに別のクラスは、ＺｅｎｅｃａＺＤ−２１３８が属するメトキシテトラヒドロピランであり、ＺＤ−２１３８は、次式（５．２．１１）
【０５０２】
【化１５０】
Figure 2004518689
で表される。ＺＤ−２１３８は、幾例かの種に経口投与すると選択性が高く、高活性であり、経口投与による喘息およびリウマチ様関節炎の治療において評価されている。ＺＤ−２１３８およびその誘導体に関するこれ以上の詳細は、Ｃｒａｗｌｅｙ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３５巻２６００ページ、１９９２年；およびＣｒａｗｌｅｙ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３６巻２９５ページ、１９９３年で開示されている。
【０５０３】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の別の異なるクラスは、スミスクラインビーチャムの化合物ＳＢ−２１０６６１が属するものである。ＳＢ−２１０６６１は次式（５．２．１２）
【０５０４】
【化１５１】
Figure 2004518689
で表される。
【０５０５】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の異なるが同類の別の２クラスは、Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔによって発見された一連のピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物および一連の２−シアノキノリン化合物を含む。これら２クラスの５−リポキシゲナーゼ阻害剤の例は、それぞれ次式（５．２．１３）および（５．２．１４）
【０５０６】
【化１５２】
Figure 2004518689
で表されるＬ−７３９，０１０およびＬ−７４６，５３０である。
【０５０７】
Ｌ−７３９，０１０およびＬ−７４６，５３０に関する詳細は、Ｄｕｂｅ等の「Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｌ−７４６，５３０」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第８巻１２５５〜１２６０ページ、１９９８年；および国際公開ＷＯ９５／０３３０９号（Ｆｒｉｅｓｅｎ等）で開示されている。
【０５０８】
式（５．２．１１）のＺｅｎｅｃａＺＤ−２１３８を含むメトキシテトラヒドロピランのクラス、または式（５．２．１２）の主要な化合物ＳＢ−２１０６６１およびそれが属するクラス、またはＬ−７３９，０１０が属するピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物のシリーズ、またはＬ−７４６，５３０が属する２−シアノキノリン化合物のシリーズ、または上述のクラスのいずれかの上述の誘導体のいずれかと、式（１．０．０）の化合物を組み合わせると、本発明の実施形態になる。
【０５０９】
５−リポキシゲナーゼ酵素に加え、ロイコトリエン生合成において重要な役割を担う他の内在性媒介物は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）である。その役割は、５−リポキシゲナーゼ酵素の直接的な役割とは対照的に、間接的である。それにもかかわらず、細胞でのロイコトリエン生合成を阻害するために、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の拮抗薬を使用し、それとして式（１．０．０）の化合物と併用すると、本発明の実施形態になる。
【０５１０】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に結合し、それによって、存在しているアラキドン酸内在プールの利用をブロックする化合物が、インドールおよびキノリン構造から合成されている。Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ等の同書；Ｒｏｕｚｅｒ等の「ＭＫ−８８６，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂｌｏｃｋｓ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎ ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６５巻１４３６〜４２ページ、１９９０年；およびＧｏｒｅｎｎｅ等の「｛（Ｒ）−２−ｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ−ｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ｝（ＢＡＹ ｘ１００５），ａ ｐｏｔｅｎｔ ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ： ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ａｎｔｉ−ＩｇＥ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２６８巻８６８〜７２ページ、１９９４年を参照されたい。
【０５１１】
キフィリポンナトリウムと呼ばれているＭＫ−５９１は、次式（５．２．１５）
【０５１２】
【化１５３】
Figure 2004518689
で表される。
【０５１３】
上で触れたインドールおよびキノリンクラスの化合物、およびこれらが属する具体的な化合物ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ×１００５、または上で触れたクラスのいずれかの上述の誘導体のいずれかと、式（１．０．０）の化合物を組み合わせると、本発明の実施形態になる。
【０５１４】
９．２ ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４受容体拮抗薬との併用
１種または複数の式（１．０．０）の化合物と、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４受容体拮抗薬を併用する。炎症応答を媒介する点から、最も重要なロイコトリエンは、ＬＴＢ４およびＬＴＤ４である。これらロイコトリエンの受容体拮抗薬のクラスを以下の段落で述べる。
【０５１５】
Ｌ−６５１，３９２を含む４−ブロモ−２，７−ジメトキシ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン類は、ＬＴＢ４の強力な受容体拮抗薬であり、米国特許第４，９３９，１４５号（Ｇｕｉｎｄｏｎ等）および米国特許第４，８４５，０８３号（Ｌａｕ等）に記載されている。Ｌ−６５１，３９２は、次式（５．２．１６）
【０５１６】
【化１５４】
Figure 2004518689
で表される。
【０５１７】
ＣＧＳ−２５０１９ｃを含む１クラスのアミジノ化合物は、米国特許第５，４５１，７００号（ＭｏｒｒｉｓｓｅｙおよびＳｕｈ）、米国特許第５，４８８，１６０号（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ）、および米国特許第５，６３９，７６８号（ＭｏｒｒｉｓｓｅｙおよびＳｕｈ）に記載されている。これらのＬＴＢ４受容体拮抗薬は、次式（５．２．１７）
【０５１８】
【化１５５】
Figure 2004518689
で表されるＣＧＳ−２５０１９ｃを典型とする。
【０５１９】
オンタゾラスト、すなわちＬＴＢ４受容体拮抗薬である１クラスのベンズオキサオールアミンのメンバーは、欧州特許第５３５ ５２１号（Ａｎｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚ等）に記載されており、次式（５．２．１８）
【０５２０】
【化１５６】
Figure 2004518689
で表される。
【０５２１】
同じグループの研究者等によって、国際公開ＷＯ９７／２１６７０号（Ａｎｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚ等）および国際公開ＷＯ９８／１１１１９号（Ａｎｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚ等）に記載されている、ＬＴＢ４受容体拮抗薬である１クラスのベンゼンカルボキシイミドアミドも発見されており、これは、次式（５．２．１９）
【０５２２】
【化１５７】
Figure 2004518689
で表されるＢＩＩＬ ２８４／２６０を典型とする。
【０５２３】
ザフィルルカストは、Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）の名のもとで市販されているＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４受容体拮抗薬である。これは、米国特許第４，８５９，６９２号（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ等）、米国特許第５，３１９，０９７号（ＨｏｌｏｈａｎおよびＥｄｗａｒｄｓ）、米国特許第５，２９４，６３６号（ＥｄｗａｒｄｓおよびＳｈｅｒｗｏｏｄ）、米国特許第５，４８２，９６３号、米国特許第５，５８３，１５２号（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ等）、および米国特許第５，６１２，３６７号（Ｔｉｍｋｏ等）に記載されている１クラスの複素環アミド誘導体に属する。ザフィルルカストは、次式（５．２．２０）
【０５２４】
【化１５８】
Figure 2004518689
で表される。
【０５２５】
アブルカストは、Ｒｏ２３−３５４４／００１と呼ばれるＬＴＤ４受容体拮抗薬であり、次式（５．２．２１）
【０５２６】
【化１５９】
Figure 2004518689
で表される。
【０５２７】
モンテルカストは、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）の名のもとで市販されているＬＴＤ４受容体拮抗薬であり、米国特許第５，５６５，４７３号に記載されている。モンテルカストは、次式（５．２．２２）
【０５２８】
【化１６０】
Figure 2004518689
で表される。
【０５２９】
他のＬＴＤ４受容体拮抗薬には、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、およびＢＡＹ×７１９５が含まれる。
【０５３０】
上述のＬ−６５１，３９２を含むフェノチアジン−３−オン・クラスの化合物、ＣＧＳ−２５０１９ｃを含むアミジノ化合物のクラス、オンタゾラストを含むベンズオキサオールアミンのクラス、ＢＩＩＬ２８４／２６０を典型とするベンゼンカルボキシイミドアミドのクラス、ザフィルルカスト、アブルカスト、およびモンテルカストを含む複素環アミド誘導体およびこれらが属する化合物のクラス、または上述のクラスのいずれかの上述の誘導体のいずれかと、式（１．０．０）の化合物を組み合わせると、本発明の実施形態になる。
【０５３１】
９．３ 他の治療薬との別の組合せを考案する。
１種または複数の式（１．０．０）の化合物を他の治療薬ならびに非治療薬と一緒に使用して、本発明の別の実施形態となり、かつ本明細書で述べたかなりの数の異なる疾患、障害、および状態の治療において有用な組合せを考案する。前記実施形態は、１種または複数の式（１．０．０）の化合物と共に、１種または複数の以下のもの、すなわち、
（ａ）アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤、
（ｂ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｃ）二重の５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、
（ｄ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含むロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｅ）セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェクソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミン薬のＨ１受容体拮抗薬、
（ｆ）胃保護のＨ２受容体拮抗薬、
（ｇ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンを含む、うっ血除去薬としての使用向けのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動血管収縮交感神経作動薬を経口または局所的に投与したもの、
（ｈ）α１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬を５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤と併用したもの、
（ｉ）臭化イプラトロピウムを含む抗コリン薬、
（ｊ）イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート、およびピルブテロールを含むβ１〜β４−アドレナリン受容体作動薬、
（ｋ）テオフィリンおよびアミノフィリン、
（ｌ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｍ）ムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）拮抗薬、
（ｎ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、レフェコキシブを含むＣＯＸ−２選択的阻害剤、および一酸化窒素ＮＳＡＩＤ、
（ｏ）Ｉ型インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）模倣薬、
（ｐ）シクレソニド、
（ｑ）フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンを含む、全身の副作用を低減させた、吸入させるグルココルチコイド、
（ｒ）トリプターゼ阻害剤、
（ｓ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、
（ｔ）内在する炎症の実体に対して活性のある単クローン抗体、
（ｕ）ＩＰＬ５７６、
（ｖ）エタネルセプト、インフリキシマブ、およびＤ２Ｅ７を含む抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）薬、
（ｗ）レフルノミドを含むＤＭＡＲＤ、
（ｘ）ＴＣＲペプチド類、
（ｙ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、
（ｚ）ＩＭＰＤＨ阻害剤、
（ａａ）ＶＬＡ−４作動薬を含む接着分子阻害剤、
（ｂｂ）カテプシン類、
（ｃｃ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
（ｄｄ）グルコース−６リン酸脱水素酵素阻害剤、
（ｅｅ）キニン−Ｂ１およびＢ２受容体拮抗薬、
（ｆｆ）様々な親水基を有する金チオ基の形の金、
（ｇｇ）免疫抑制薬、たとえばシクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサート、
（ｈｈ）抗痛風薬、たとえばコルヒチン、
（ｉｉ）キサンチン・オキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノール、
（ｊｊ）尿酸排泄薬、たとえばプロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン、
（ｋｋ）抗腫瘍薬、特に、ビンブラスチンやビンクリスチンなどのビンカアルカロイドを含む細胞分裂抑制薬、
（ｌｌ）成長ホルモン分泌促進物質、
（ｍｍ）マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン２（ＭＭＰ−１０）、およびストロメライシン３（ＭＭＰ−１１）、
（ｎｎ）トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦβ）、
（ｏｏ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、
（ｐｐ）線維芽細胞成長因子、たとえば塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、
（ｑｑ）顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、
（ｒｒ）カプサイシン・クリーム、
（ｓｓ）ＮＫ−１受容体拮抗薬およびＤ−４４１８を含む抗催吐薬、および
（ｔｔ）抗うつ薬を含む。
【０５３２】
発明の詳細な説明
１０．０ 薬剤組成物および製剤
以下の記述は、式（１．０．０）の化合物を、所望であれば他の治療薬または非治療薬と共に、その大部分は従来の薬剤として許容される担体と組み合わせて、任意の所与の患者に使用する様々な投与経路に好適で、任意の所与の患者が治療を受けている疾患、障害および状態に適切な剤形を形成する方法に関する。
【０５３３】
式（１．０．０）の化合物の好ましい投与経路は、従来の方法で調製し、送達する経口製剤およびエアロゾル製剤によるものである。このような製剤の調製および治療を必要とする患者に投与する方法に関する詳細な情報をさらに以下に示す。
【０５３４】
本発明の薬剤組成物は、任意の１種または複数の上記本発明の阻害化合物または上記のような薬剤として許容されるその塩を、薬剤として許容される担体と共に、関連する技術分野でよく知られている担体の特性および期待される性能に従って含んでいる。
【０５３５】
単回投与形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式によって変化する。しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量および治療投与計画は、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤の併用、治療する医師の判断、治療中の特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存する。活性成分の量は、存在する場合、その成分を併用投与する治療薬または予防薬にも依存する可能性がある。
【０５３６】
上記の本発明化合物は、酸、エステル、または記載の化合物が属する化合物の他の化学的クラスの形態で使用することができる。また、先に詳述した手順および当技術分野でよく知られている手順に従って、様々な有機および無機の酸および塩基に由来する薬剤として許容される塩の形態でこれらの化合物を使用することも本発明の範囲に含まれる。式（１．０．０）の化合物を含む活性成分は塩の形態で使用されることが多く、特に、前記活性成分を遊離体または以前に使用した前記活性成分の他の塩の形態と比べて、前記塩の形態が前記活性成分に改善された薬物動態特性を付与する場合には、その塩の形態で使用される。前記活性成分の薬剤として許容される塩の形態は、まず前記活性成分が以前には有していなかった望ましい薬物動態特性を付与することができ、体内での治療活性に関して前記活性成分の薬動力学にプラスの影響を与えることさえできる。
【０５３７】
好ましい影響を受ける可能性がある前記活性成分の薬物動態特性には、例えば、前記活性成分が細胞膜を通って輸送され、その結果、前記活性成分の吸収、分布、生体内変換（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）および排泄に直接、プラスの影響を与えることができるものが含まれる。薬剤組成物の投与経路は重要であり、様々な解剖学的、生理学的および病理学的要因がバイオアベイラビリティに重要な影響を与えうるが、前記活性成分の溶解性は通常、使用する特定の塩の形態の性質に依存する。さらに、当業者には理解されるように、前記活性成分の水溶液により、前記活性成分は治療中の患者の体内に最も迅速に吸収されるが、脂質の溶液および懸濁液ならびに固体の剤形では前記活性成分の吸収が遅くなる。安全性、簡便性、経済性の理由から、前記活性成分の経口摂取は最も好ましい投与経路であるが、このような経口の剤形の吸収は、極性などの物理特性、胃腸粘膜の刺激による嘔吐、消化酵素および低いｐＨによる分解、食物や他の薬剤の存在下での不規則な吸収または推進、粘膜、腸内菌叢または肝臓の酵素による代謝によって有害な影響を受ける可能性がある。前記活性成分を様々な薬剤として許容される塩の形態に製剤化することは、経口の剤形の吸収で遭遇する上記の問題の１つまたはいくつかを克服または緩和するのに有効でありうる。
【０５３８】
上記の薬剤の塩の中で好ましいものには、酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩、ピルビン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０５３９】
多塩の形態は本発明の範囲に含まれ、この場合、本発明の化合物はこのような薬剤として許容される塩を形成することができる基を１つを超えて含んでいる。典型的な多塩形態の例には、二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、および三塩酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０５４０】
本発明の薬剤組成物は、１つまたは複数の上記本発明の阻害化合物または上記のその薬剤として許容される塩を、薬剤として許容される担体と共に、関連する技術分野でよく知られているこれらの担体の特性および期待される性能に従って含んでいる。
【０５４１】
本明細書で使用する「担体」という用語は、許容される希釈剤、ベヒクル、アジュバント、ベヒクル、溶解補助剤、粘度調整剤、保存剤、および最終的な医薬品組成物に好ましい特性を与えるための当業者によく知られている他の作用剤を含んでいる。このような担体を例示するために、本発明の薬剤組成物に使用できる薬剤として許容される担体の簡単な概略を述べ、次いで、種々の成分のより詳細な説明を示す。典型的な担体には、イオン交換組成物；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン；ホスフェート；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物；水添ヤシ油；水；塩または電解質、例えば、プロラミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムおよび亜鉛の塩；コロイドケイ酸；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ポリアクリレート；ワックス；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー；および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０５４２】
より詳細には、本発明の薬剤組成物に使用する担体には、本質的に以下の節に記載のものからなる群から独立に選択したものである様々なクラスおよび種類の添加剤が含まれる。
【０５４３】
酸性化剤およびアルカリ化剤は、所望または所定のｐＨを得るために加え、これには、酸性化剤、例えば、酢酸、氷酢酸、リンゴ酸およびプロピオン酸が含まれる。塩酸、硝酸、硫酸などの強酸も使用することができるが、あまり好ましくない。アルカリ化剤には、例えば、エデトール（ｅｄｅｔｏｌ）、炭酸カリウム、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。ジエタノールアミンおよびトロラミン（ｔｒｏｌａｍｉｎｅ）などの活性アミン基を含むアルカリ化剤も使用することができる。
【０５４４】
医薬品組成物をかなりの圧力下でエアロゾルとして送達しようとする場合には、エアロゾル推進剤が必要である。このような推進剤には、例えば、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびトリクロロモノフルオロメタンなどの許容されるフルオロクロロ炭化水素；窒素；またはブタン、プロパン、イソブタンもしくはその混合物などの揮発性炭化水素が含まれる。
【０５４５】
皮膚が細菌、真菌、原虫による感染に曝露される有害な状態または持続的な擦過傷もしくは切傷を有した可能性の高い皮膚の部分に薬剤組成物を局所的に適用する場合には、抗細菌剤、抗真菌剤および抗原虫剤を含む抗微生物剤を加える。抗微生物剤には、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウムおよびソルビン酸のような化合物が含まれる。抗真菌剤には、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび安息香酸ナトリウムのような化合物が含まれる。
【０５４６】
通常組成物の水性相に侵入するが、時にその油相でも生育できる潜在的に有害な微生物の成育から組成物を保護するために、本発明の薬剤組成物に抗微生物性保存剤を加える。したがって、水溶性と油溶性の両方を有する保存剤が望ましい。好適な抗微生物性保存剤には、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、プロピオン酸塩、フェノキシエタノール、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムプロピルパラベン、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ヒダントイン誘導体、四級アンモニウム化合物およびカチオン性ポリマー、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素およびエチレンジアミン四酢酸三ナトリウム（ＥＤＴＡ）が含まれる。保存剤は、全組成物の約０．０１重量％から約２．０重量％の範囲の量で使用するのが好ましい。
【０５４７】
組成物自体または使用環境に存在する酸化剤による損傷または分解から薬剤組成物の全ての成分を保護するために、例えば、アノキソマー（ａｎｏｘｏｍｅｒ）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピルオクチルおよび没食子酸ドデシル、メタ重亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄ならびにトコフェロールなどの抗酸化剤を加える。
【０５４８】
外部の作用物質の作用や組成物の成分の平衡の変化から、確立した組成物の望ましいｐＨを維持するために緩衝剤を使用する。緩衝剤は、薬剤組成物の調製を行う当業者に周知のもの、例えば、酢酸カルシウム、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウムおよび酒石酸から選択することができる。
【０５４９】
キレート剤は、薬剤組成物のイオン強度を維持し、破壊性化合物および金属に結合して、これらを有効に取り除くことを促進するために使用し、これには、例えば、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が含まれる。
【０５５０】
組成物を局所適用する場合には、本発明の薬剤組成物に皮膚科用に活性な薬剤を加え、その薬剤には例えば、ペプチド誘導体、イースト、パンテノール、ヘキシルレゾルシノール、フェノール、塩酸テトラサイクリン、ラミンおよびキネチンなどの創傷治癒剤；例えば、レチノール、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネート、アシトレチンおよびアロチノイドなどの皮膚がん治療用のレチノイド；例えば、レゾルシノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル、エリスロマイシンおよびクリンダマイシンなどの皮膚感染症治療用の緩和な抗細菌剤；例えば、グリセオフルビン、ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールおよびケトコナゾールなどのアゾールならびにナフチフィンおよびテルフィナフィン（ｔｅｒｆｉｎａｆｉｎｅ）などのアリルアミンなどの体部白癬、足部白癬、カンジダ症および癜風を治療するための抗真菌剤；例えば、アシクロビル、ファムシクロビルおよびバラシクロビルなどの皮膚単純ヘルペス、帯状疱疹および水痘を治療するための抗ウイルス剤；例えば、ジフェンヒドラミン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、セチリジン、アクリバスチンおよびテメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）などの掻痒、アトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎を治療するための抗ヒスタミン剤；例えば、ベンゾカイン、リドカイン、ジブカインおよび塩酸プラモキシンなどの疼痛、刺激および痒みを緩和するための局所麻酔剤；例えば、サリチル酸メチル、カンフル、メントールおよびレゾルシノールなどの疼痛および炎症を緩和するための局所鎮痛剤；例えば、塩化ベンザルコニウムおよびポピドンヨードなどの感染を予防するための局所消毒剤；ならびにトコフェロール、酢酸トコフェロール、レチノイン酸およびレチノールなどのビタミンおよびビタミン誘導体が含まれる。
【０５５１】
安定な製剤を調製する助剤として分散剤および懸濁剤を使用し、例えば、ポリゲナン、ポビドンおよび二酸化ケイ素が含まれる。
【０５５２】
保湿剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）は、好ましくは非油性で水溶性である、皮膚、特に水分の過度の損失によって乾燥した皮膚を軟化し、和らげる作用剤である。このような作用剤は、局所適用を意図した本発明の薬剤組成物と共に使用し、例えば、炭化水素油およびワックス、トリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸のメチルエステルおよび他のアルキルエステル、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪アルコール、ラノリンおよび誘導体、ポリエチレングリコール（２００〜６００）などの多価アルコールエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ワックスエステル、リン脂質およびステロール；水中油型エマルジョンを調製するために使用する乳化剤；ベヒクル、例えば、ラウロカプラムおよびポリエチレングリコールモノエチルエーテル；湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、例えば、ソルビトール、グリセリンおよびヒアルロン酸などの；軟膏基剤、例えば、ワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびポロキサマー；浸透促進剤、例えば、ジメチルイソソルバイド、ジエチル−グリコール−モノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、プロピルパラベン、安息香酸カリウムなどの四級アンモニウム化合物およびチメロサール；シクロデキストリンを含む金属イオン封鎖剤；溶媒、例えば、アセトン、アルコール、抱水アミレン水和物、ブチルアルコール、コーン油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、へキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロピレングリコールジアセテート、ゴマ油および精製水；安定化剤、例えば、サッカリンカルシウムおよびチモールなど；表面活性剤、例えば、塩化ラピリウム（ｌａｐｙｒｉｕｍ）；ラウレス４、すなわち、α−ドデシル−ω−ヒドロキシプロピル（オキシ−１，２−エタンジイル）またはポリエチレングリコールモノドデシルエーテルが含まれる。
【０５５３】
乳化剤、剛化剤およびエマルジョン補助剤を含む乳化剤は、水中油型エマルジョンが本発明の薬剤組成物のベースとなるときに、水中油型エマルジョンを調製するために使用する。このような乳化剤には、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪アルコールおよび２〜２０モルの酸化エチレンまたは酸化プロピレンと縮合した前記脂肪アルコール、２〜２０モルの酸化エチレンと縮合した（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキルフェノール、エチレングリコールのモノ−およびジ−Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪エステル、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸モノグリセリド、ジエチレングリコール、ＭＷ２００〜６０００のポリエチレングリコール、ＭＷ２００〜３０００のポリプロピレングリコール、特に、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、親水性ワックスエステル、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、モノ−およびジ−グリセリド、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、エチレングリコールおよびポリオキシエチレングリコールのモノ−およびジ−ステアリン酸エステル混合物、モノステアリン酸プロピレングリコールおよびヒドロキシプロピルセルロースなどの非イオン性乳化剤が含まれる。活性アミン基を含む乳化剤も使用でき、典型的には、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸のナトリウム、カリウムおよびトリエタノールアミン石鹸などの脂肪酸石鹸；硫酸（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキル、スルホン酸（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルおよびエトキシエーテルスルホン酸（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルのアルカリ金属、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩などの陰イオン乳化剤が含まれる。他の好適な乳化剤には、ヒマシ油および水添ヒマシ油；レシチン；および様々な粘度を有し、製品名カルボマー９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１および１３４２で特定される、いずれもスクロースのアリルエーテルおよび／またはペンタエリスリトールと架橋結合した２−プロペン酸のポリマーとアクリル酸のポリマーの組合せが含まれる。活性アミン基を有するカチオン性乳化剤も使用でき、四級アンモニウム、モルホリニウムおよびピリジニウム化合物をベースとするものが含まれる。同様に、ココベテイン、ラウリルジメチルアミンオキシドおよびココイルイミダゾリンなどの、活性アミノ基を有する両性乳化剤も使用できる。有用な乳化剤および剛化剤には、セチルアルコールおよびステアリン酸ナトリウム；およびオレイン酸、ステアリン酸およびステアリルアルコールなどのエマルジョン補助剤も含まれる。
【０５５４】
ベヒクルには、例えば、ラウロカプラムおよびポリエチレングリコールモノエチルエーテルが含まれる。
【０５５５】
本発明の薬剤組成物を局所適用しようとする場合、浸透促進剤を使用することができ、これには、例えば、ジメチルイソソルビド、ジエチル−グリコール−モノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれる。このような組成物は典型的に、軟膏基剤、例えば、ワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびポロキサマーも含み、ポロキサマーはポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマーで、表面活性剤または乳化剤としても作用し得る。
【０５５６】
保存剤は、本発明の薬剤組成物を周囲の微生物による破壊的な攻撃から保護するために使用し、これには、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピルパラベン、四級アンモニウム化合物、特に、塩化ポリキセトニウム（ｐｏｌｉｘｅｔｏｎｉｕｍ）などのポリマー、安息香酸カリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびチメロサールが含まれる。
【０５５７】
金属イオン封鎖剤は、本発明の薬剤組成物の安定性を改善するために使用し、これには、例えばシクロデキストリン類が含まれ、シクロデキストリンは、様々な物質と包接複合体を形成し得る天然の環状オリゴ糖のファミリーで、様々な環のサイズを有し、環に６−、７−および８−グルコースを有するものは一般に、それぞれα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンと呼ばれている。好適なシクロデキストリンには、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリンおよびカチオン化したシクロデキストリンが含まれる。
【０５５８】
本発明の薬剤組成物の調製に使用できる溶媒には、例えば、アセトン、アルコール、抱水アミレン水和物、ブチルアルコール、コーン油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、へキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロピレングリコールジアセテート、ゴマ油および精製水が含まれる。
【０５５９】
使用するのに適した安定化剤には、例えば、サッカリンカルシウムおよびチモールが含まれる。
【０５６０】
剛化剤は典型的に、所望の粘度および取り扱い特性を提供するために局所適用製剤に使用し、これには、例えば、セチルエステルワックス、ミリスチルアルコール、パラフィン、合成パラフィン、乳化ワックス、微晶質ワックス、白蝋および黄蝋が含まれる。
【０５６１】
糖類は、本発明の薬剤組成物に様々な所望の特性を付与し、得られる結果を改善するためによく使用し、これには、例えば、グルコース、キシロース、フルクトース、レオース、リボース、ペントース、アラビノース、アロース、タロース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、エリスロース、グリセルアルデヒドまたはその任意の組合せなどの単糖類、二糖類および多糖類が含まれる。
【０５６２】
表面活性剤は、本発明の多成分薬剤組成物に安定性を提供し、これらの組成物の既存の特性を増強し、前記組成物に所望の新しい特性を与えるために使用する。表面活性剤は、水の表面張力を低下させる加湿剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、消泡剤として、および乳化剤、分散剤および浸透圧剤として使用し、これには、例えば、塩化ラピリウム；ラウレス４、すなわち、α−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）またはポリエチレングリコールモノドデシルエーテル；ラウレス９、すなわち、１分子当たり平均約９個の酸化エチレンを含むポリエチレングリコールモノドデシルエーテルの混合物；モノエタノールアミン；ノノキシノール４、９および１０、すなわちポリエチレングリコールモノ（ｐ−ノニルフェニル）エーテル；ノノキシノール１５、すなわち、α−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ヒドロペンタ−デカ（オキシエチレン）；ノノキシノール３０、すなわち、α−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ヒドロキシトリアコンタ（オキシエチレン）；ポロキサレン、すなわち、分子量約３０００のポリエチレン−ポリプロピレングリコール型の非イオン性ポリマー；上記軟膏基剤の説明に記載のポロキサマー；ポリオキシ８、４０および５０ステアラート、すなわち、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；オクタデカノアート；ポリオキシル１０オレイルエーテル、すなわち、α−［（Ｚ）−９−オクタデセニル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート２０、すなわち、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタンモノドデカノアート；ポリソルベート４０、すなわち、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタンモノドデカノアート；ポリソルベート６０、すなわち、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタンモノオクタデカノアート；ポリソルベート６５、すなわち、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタントリオクタデカノアート、ポリソルベート８０、すなわち、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタンモノ−９−モノデセノアート；ポリソルベート８５、すなわち、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタントリ−９−オクタデセノアート；ラウリル硫酸ナトリウム；モノラウリン酸ソルビタン；モノオレインソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン；トリオレイン酸ソルビタン；およびトリステアリン酸ソルビタンが含まれる。
【０５６３】
本発明の薬剤組成物は、当業者によく知られている非常に直接的な方法を使用して調製することができる。本発明の薬剤組成物が単純な水溶液および／または他の溶媒の溶液である場合、全組成物の様々な成分を、主として簡便性の観点による任意の実用的な順序で合わせる。水溶性は低いが、水との同じ共溶媒に対する溶解性が十分である成分は、全部を前記共溶媒に溶解することができ、次いで、共溶媒溶液を担体の水の部分に加えると、その中の溶質が水に溶解する。この分散／溶解プロセスを助けるために、表面活性剤を使用することができる。
【０５６４】
本発明の薬剤組成物をエマルジョンの形態としようとする場合、以下の一般的な手順に従って本発明の薬剤組成物の成分を合わせる。最初に、連続水相を約６０℃から約９５℃、好ましくは約７０℃から約８５℃の範囲の温度に加熱するが、使用する温度は水中油型エマルジョンを作る成分の物理的特性および化学的特性に応じて選択する。連続水相が選択した温度に達したとき、この段階で添加すべき最終組成物の成分を水と混合し、高速撹拌下で水に分散させる。次いで、水の温度をほぼ最初のレベルに戻し、その後、穏和に撹拌しながら、次のステップを構成する組成物の成分を組成物混合物に加え、最初の２段階の成分に応じて、約５から約６０分間、好ましくは約１０から約３０分間、混合を続ける。その後、残りの段階の任意の成分の添加のために、組成物混合物を受動的または能動的に約２０℃から約５５℃に冷却した後、全組成物の元の所定の濃度になるのに十分量の水を加える。
【０５６５】
本発明によれば、薬剤組成物は滅菌した注射用製剤、例えば、滅菌した注射用の水懸濁液または油懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、好適な分散剤または加湿剤および懸濁剤を使用して、当技術分野で知られている技法により、製剤化することができる。滅菌した注射用製剤は、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤または溶媒に溶かした滅菌した注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用できる許容されるベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、塩化ナトリウム等張溶液である。さらに、滅菌した固定油も溶媒または懸濁媒質として簡便に使用される。この目的では、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の刺激のない固定油を使用することができる。オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチレン化したものなどとの天然の薬剤として許容される油同様に、オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は注射剤の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁液は、Ｒｈ、ＨＣｌＸまたは同様のアルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。
【０５６６】
本発明の薬剤組成物は、任意の経口の許容される剤形で経口投与することができ、これらの剤形には、カプセル、錠剤、水懸濁液および水溶液が含まれるが、これらに限定されるものではない。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も加える。カプセルの形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用に水懸濁液が必要な場合、活性成分を乳化剤および懸濁剤と合わせる。所望であれば、ある種の甘味料、香料または着色料を加えることもできる。また、本発明の薬剤組成物は直腸投与のために座薬の形態で投与することができる。座薬は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して、薬剤を放出する好適な非刺激性ベヒクルと薬剤を混合することによって調製することができる。これらの材料には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０５６７】
本発明の薬剤組成物は、特に治療の標的が、眼、皮膚または下部消化管の疾患を含む、局所適用によって容易に接触できる領域または器官を含む場合に局所投与することができる。これらの領域または器官用の好適な局所用製剤は容易に調製される。
【０５６８】
下部消化管への局所適用は、上記のような直腸用座薬製剤または好適な浣腸製剤によって実施することができる。局所で活性な経皮パッチも使用することができる。
【０５６９】
局所適用には、本発明の薬剤組成物を、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む好適な軟膏に製剤化することができる。本発明化合物を局所適用するための担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、薬剤組成物は、１種または複数の薬剤として許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む好適なローションまたはクリームに製剤化することができる。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０５７０】
本発明の範囲の薬剤組成物には、本明細書に記載のＰＤＥ４活性、特にＰＤＥ４Ｄ活性の変化により媒介されたまたはその変化に伴う疾患、障害または状態を治療または予防するのに必要な治療有効量の本発明の化合物を含む活性成分を全身投与に適した剤形で提供するものが含まれる。このような薬剤組成物は、以下のように送達するための好適な液体の形態で前記活性成分を含み、ここで活性成分は、（１）動脈内、皮内または経皮、皮下、筋肉内、脊髄内、髄腔内または静脈内注射または注入によって送達し、この場合には、前記活性成分は、（ａ）溶質として溶液に含まれている；（ｂ）エマルジョンの不連続相、または注射または注入の際に逆転する逆エマルジョンの不連続相に含まれ、前記エマルジョンは好適な乳化剤を含んでいる；または（ｃ）コロイドまたはミクロ粒子状の形態で懸濁された固体として懸濁液に含まれ、前記懸濁液は好適な懸濁剤を含んでおり；（２）デポとして適切な体組織または体腔に注射または注入によって送達し、この場合には、前記組成物は前記活性成分の貯蔵場所を提供し、その後、前記活性成分を遅延放出、持続放出および／または制御放出し；（３）好適な固体の形態で前記薬剤組成物を適切な体組織または体腔に滴下、吸入または吹送によって送達し、この場合には、前記活性成分を（ａ）前記活性成分の遅延放出、持続放出および／または制御放出を提供する固体インプラント組成物に含める；（ｂ）肺内に吸入すべき粒状組成物に含める；または（ｃ）適切な体組織または体腔内に吹き込む粒状組成物に含め、前記組成物は任意選択で、前記活性成分の遅延放出、持続放出および／または制御放出を提供してもよく；または（４）前記活性成分の経口的送達のために好適な固体または液体の形態の前記薬剤組成物の摂取によって送達し、この場合には、前記活性成分は固体剤形に含める；または（ｂ）液体剤形に含める。
【０５７１】
上記の薬剤組成物の特定の剤形には、（１）室温では固体であるが、体温で溶融して、活性成分がゆっくりと放出されて、体の周囲組織に浸透し、そこで活性成分が吸収、輸送されて全身に投与されることになる基材を含む、特定の種類のインプラントとしての座薬；（２）（ａ）遅延放出型の経口錠剤、カプセル、キャプレット、ロゼンジ、トローチおよび多層粒子剤（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）；（ｂ）胃での放出および吸収を防いで、治療中の患者の胃より遠位への送達を促進する腸溶コーティングした錠剤およびカプセル；（ｃ）２４時間まで制御された方式で活性成分を全身に送達する持続放出型の経口錠剤、カプセルまたはミクロ粒子剤（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）；（ｄ）高速溶解錠；（ｅ）カプセル封入液剤；（ｆ）経口用ペースト剤；（ｇ）治療する患者の食事に混合したまたは混合する顆粒形態；および（ｈ）溶液、懸濁液、エマルジョン、逆エマルジョン、エルキシル、エキストラクト、チンキおよび濃縮液からなる群から選択する液体の経口用剤形からなる群から選択する経口用剤形が含まれる。
【０５７２】
本発明の範囲の薬剤組成物には、本明細書に記載のＰＤＥ４活性、特にＰＤＥ４Ｄ活性の変化により媒介されたまたはその変化に伴う疾患、障害または状態を治療または予防するのに必要な治療有効量の本発明の化合物を含む活性成分を治療中の患者の局所投与に適した剤形で提供するものが含まれ、前記薬剤組成物は、前記活性成分を以下のように送達するための好適な液体形態で前記活性成分を含み、ここで活性成分は、（１）動脈内、関節内、軟骨内、肋骨内、膀胱内、皮内または経皮、束内、靭帯内、髄内、筋肉内、鼻内、神経内、眼内、すなわち眼科的投与、骨内、骨盤内、心膜内、脊髄内、胸骨内、滑液嚢内、足根内、または髄腔内である局所部位への注射または注入により送達し、この場合には、前記活性成分の前記局所部位への遅延放出、制御放出および／または持続放出を提供する成分を含み、前記活性成分は、（ａ）溶質として溶液に含まれている；（ｂ）エマルジョンの不連続相または注射または注入の際に逆転する逆エマルジョンの不連続相に含まれ、前記エマルジョンは好適な乳化剤を含んでいる；または（ｃ）コロイドまたはミクロ粒子状の形態で懸濁された固体として懸濁液に含まれ、前記懸濁液は好適な懸濁剤を含んでおり；（２）デポとして前記局所部位に注射または注入によって送達し、この場合には、前記組成物は前記活性成分の貯蔵場所を提供し、その後、前記活性成分を遅延放出、持続放出および／または制御放出し、前記組成物は、前記活性成分が主として局所活性を有し、全身への持ち越し活性をほとんど有さないことを確実にする成分も含んでおり；または前記薬剤組成物は、前記活性成分を前記阻害剤を以下のように送達するための好適な固体の形態で含み、前記阻害剤は、（３）前記局所部位へ滴下、吸入または吹送によって送達し、ここで、前記活性成分は（ａ）前記局所部位に設置する固体インプラント組成物に含まれ、前記組成物は任意選択で、前記活性成分を前記局所部位に遅延放出、持続放出および／または制御放出し；（ｂ）肺を含む局所部位内に吸入すべき粒状組成物に含める；または（ｃ）局所部位に吹き込む粒状組成物に含め、ここで、前記組成物は、前記活性成分が主として局所活性を有し、全身への持ち越し活性をほとんど有さないことを確実にする成分も含んでおり、任意選択で前記活性成分を前記局所部位に遅延放出、持続放出および／または制御放出させる。眼科での使用のために、薬剤組成物は、等張のｐＨを調整した滅菌食塩水にミクロ化した懸濁液として製剤化することができ、好ましくは、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を含むまたは含まない等張のｐＨを調整した滅菌食塩水に溶かした溶液として製剤化することができる。あるいは、眼科での使用のために、薬剤組成物をワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。
【０５７３】
本発明の薬剤組成物は、ネブライザー、ドライパウダー吸入器または定量噴霧式吸入器を使用して、経鼻用エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。このような組成物は、医薬品製剤化の技術分野でよく知られている技法により調製し、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、ヒドロフルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、食塩水溶液として調製することもできる。
【０５７４】
既に述べたように、本発明の式（１．０．０）の活性成分は、注射または注入により好適な液体の形態の薬剤組成物として治療すべき患者に全身投与することができる。注射または注入した後、治療中の患者の全身および器官系全部に適切に製剤化した薬剤組成物を浸透させることができる、患者の体内の部位および器官系が多数存在する。注射は、１回量の薬剤組成物を、通常注射器で強制的に関係組織に入れる。最も一般的な注射の種類は、筋肉内、静脈内および皮下注射である。対照的に、注入は、関係組織に薬剤組成物を緩徐に導入することである。最も一般的な種類の注入は静脈内注入である。他の種類の注射または注入には、動脈内、経皮（皮下を含む）または脊髄内特に髄腔内への注射または注入が含まれる。これらの液体薬剤組成物では、活性成分を溶質として溶液内に含めることができる。これはこのような組成物に最も一般的で、最も好ましいタイプであるが、活性成分が適度に優れた水溶性を有する塩であることを必要とする。このような組成物には、水（または食塩水）が格段に最も好ましい溶媒である。超飽和溶液も時に使用できるが、安定性の問題があるため、日常使用するには実際的ではない。
【０５７５】
時に起こることがあるように、ある式（１．０．０）の化合物の、必要とされる水溶性を有する形態を得ることが不可能なときには、不連続相すなわち内部相である１つの液体の小さな小球を、小球と不混和性の連続相すなわち外部相である第２の液体に分散させたエマルジョンを調製することは当業者の技術に含まれる。薬剤として許容される乳化剤を使用して２つの液体を乳化状態に維持する。したがって、活性成分が水に不溶性の油の場合、活性成分を不連続相とするエマルジョンとして投与することができる。また、活性成分が水に不溶性であるが、水と不混和性の溶媒に溶解し得る場合には、エマルジョンを使用することができる。有効成分は、水注油型エマルジョンと呼ばれるもの不連続相すなわち内部相として使用されることが最も一般的であるが、一般に油中水型エマルジョンと呼ばれている逆エマルジョンの不連続相すなわち内部相として使用することもできる。ここで、活性成分は水溶性で、単純な水溶液として投与することもできる。しかし、逆エマルジョンは血液などの水性媒質内に注射または注入されると、逆転し、しばしば、水溶液を使用して得られるより迅速かつ効率的に、その水性媒質中に活性成分を分散させるという利点を提供することが多い。逆エマルジョンは、当業界でよく知られている、好適な薬剤として許容される乳化剤を使用して調製する。活性成分の水溶性が限られている場合、好適な薬剤として許容される懸濁剤を使用して調製した懸濁液に、コロイドまたはミクロ粒子状の形態で懸濁した固体として投与することもできる。活性成分を含む懸濁した固体は、遅延放出、持続放出、および／または制御放出用組成物として製剤化することもできる。
【０５７６】
全身投与は液体の注射または注入によって実施することが最も多いが、活性成分を固体として送達することが有利であるか、必要でさえある多くの状況がある。固体の全身投与は、活性成分を含む好適な固体の形状の薬剤組成物を滴下、吸入または吹送することにより実施する。活性成分の滴下には、固体のインプラント組成物を好適な体組織または体腔に設置することが含まれる。インプラントは、固体活性成分の粒子を分散した、あるいは液体活性成分の恐らく小滴または単離セル（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｃｅｌｌ）を閉じこめた生体適合性および生体腐食性（ｂｉｏ−ｅｒｏｄｉｂｌｅ）の材料のマトリックスを含むことができる。マトリックスが分解され、完全に体に吸収されることが望ましい。マトリックスの組成物も、長期間、数カ月もの期間にわたってさえ、活性成分の遅延放出、持続放出、および／または制御放出を提供するよう選択するのが好ましい。
【０５７７】
「インプラント」という用語はしばしば、活性成分を含む固体の薬剤組成物を示すが、「デポ」という用語は通常、活性成分を含む液体の薬剤組成物であって、任意の好適な体組織または体腔に置かれると、レザーバまたはプールを形成し、周囲の組織や器官にはゆっくりと移動して、最終的には全身に分配するものを示す。しかし、これらの差は常に当技術分野で忠実に支持されているものではなく、したがって、本発明の範囲には、液体インプラントおよび固体デポ、さらにそれぞれの固体形態または液体形態の混合物さえ含まれることを企図する。座薬は、室温では固体であるが、患者の体温で溶融して、活性成分がゆっくりと放出されて、体の周囲組織に浸透し、そこで活性成分が吸収、輸送されて全身に投与されることになる基材を含んでいるため、一種のインプラントとみなすことができる。
【０５７８】
活性成分を含む粉末、すなわち粒状組成物の吸入または吹送によっても全身投与を達成できる。例えば、粉末の形態の活性成分を、粒状製剤をエアロゾルにするための従来の装置を使用して肺に吸入することができる。粒状製剤とした活性成分はまた、吹送によって投与することもでき、すなわち、簡単な粉化することによりまたは粒状製剤をエアロゾルにするための従来の装置を使用して、適した体組織または体腔内に吹き込むか分散させることができる。これらの粒状組成物も、よく理解されている原理および知られている材料に従って、活性成分の遅延放出、持続放出、および／または制御放出を提供するよう製剤化することもできる。
【０５７９】
本発明の活性成分を液体または固体の形態で使用できる他の全身投与の手段には、経皮、経鼻および眼からの経路が含まれる。特に、よく知られた薬物送達技術に従って調製した経皮パッチを調製し、治療すべき患者の皮膚に適用することができ、その後、製剤化した溶解特性により活性成分は患者の皮膚の表皮を通って真皮層内まで移動し、そこで、患者の全身循環の一部として吸収され、最終的には、所望する長時間にわたって活性成分の全身分布が得られる。また、治療中の患者の皮膚の表皮層の下、すなわち、皮膚の表皮と真皮の間に置くインプラントも含まれる。このようなインプラントは、この送達技術でよく知られた原理および一般的に使用される材料に従って製剤化され、活性成分の患者の全身循環への制御放出、持続放出、および／または遅延放出を提供するな方法で調製することができる。このような表皮下（上皮下）インプラントは経皮パッチと同じ設置および送達効率を提供するが、患者の皮膚の最上層で露出される結果として分解され、損傷を受けまたは偶発的に外れてしまうという限定要因は有していない。
【０５８０】
式（１．０．０）の活性成分を含む薬剤組成物に関するこれまでの説明では、均等の表現「投与」、「の投与」、「投与する」、「を投与する」が前記薬剤組成物に関して用いられてきた。このように使用しているので、これらの表現は、治療の必要な患者に本発明の薬剤組成物を、本明細書に記載の任意の経路で提供することを意味し、ここで、活性成分は、前記患者におけるＰＤＥ４活性、特にＰＤＥ４Ｄ活性の変化により媒介されたまたはその変化に伴う疾患、障害または状態を治療するのに有用な式（１．０．０）の化合物、そのプロドラッグ、誘導体または代謝物である。したがって、本発明の範囲には、患者に投与したときに、式（１．０．０）の化合物を直接または間接的に提供することができる他のいずれの化合物も含まれる。このような化合物はプロドラッグとみなされ、式（１．０．０）の化合物のこのようなプロドラッグの形態を調製するためにいくつかの確立された手順を使用することができる。
【０５８１】
ＰＤＥ４活性、特にＰＤＥ４Ｄ活性の変化により媒介されたまたはその変化に伴う疾患、障害または状態を治療または予防するのに有効な式（１．０．０）の化合物の用量および投与速度（ｄｏｓｅ ｒａｔｅ）は、阻害剤の性質、患者のサイズ、治療の目標、治療すべき病理状態の性質、使用する具体的な薬剤組成物、治療する医師の観察や結論などの様々な要因に依存する。
【０５８２】
例えば、剤型が経口、例えば、錠剤またはカプセルの場合、式（１．０．０）の化合物の好適な用量レベルは、活性成分１日当たり約０．１μｇ／ｋｇ体重から約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約５．０μｇ／ｋｇ体重から約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約１０．０μｇ／ｋｇ体重から約１．０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１日当たり約２０．０μｇ／ｋｇ体重から約０．５ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０５８３】
剤型を、例えば粉末吸入器またはネブライザーで器官および肺に局所投与する場合、式（１．０．０）の化合物の好適な用量レベルは、活性成分１日当たり約０．００１μｇ／ｋｇ体重から約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．５μｇ／ｋｇ体重から約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約１．０μｇ／ｋｇ体重から約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１日当たり約２．０μｇ／ｋｇ体重から約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０５８４】
上記のように使用することができるエアロゾルの１日当たりの局所用量の範囲を説明するために１０ｋｇから１００ｋｇの代表的な体重を使用すると、式（１．０．０）の化合物の好適な用量レベルは、式（１．０．０）の化合物を含む活性成分１日当たり約１．０〜１０．０μｇから５００．０〜５０００．０ｍｇ、好ましくは１日当たり約５．０〜５０．０μｇから５．０〜５０．０ｍｇ、より好ましくは１日当たり約１００．０から１０００．０μｇから１０．０〜１００．０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり約２００．０〜２０００．０μｇから５．０〜５０．０ｍｇである。これらの用量範囲は、所与の患者への１日当たりの活性成分の総用量を表す。１日当たり１回量を投与する回数は、同化およびクリアランスの速度を表す活性成分の半減期、ならびに治療効果に必要とされる、患者で達成される前記活性成分の血漿および他の体液中での最小および最適濃度などの薬理学的要素および薬物動態要素に依存する。
【０５８５】
１日当たりの投与回数および投与する１回投与当たりの活性成分量を決定するには多くの他の要因も考慮する必要がある。このような他の因子で最も重要なものは、治療中の患者の個々の反応である。したがって、例えば、活性成分を喘息の治療または予防に使用し、エアロゾル吸入により肺に局所投与する場合、１日当たり分配装置の先端（ａｃｕａｔｉｏｎ）、すなわち吸入器の「パフ」からなる１回から４回の投与を行い、１回の用量は活性成分を約５０．０μｇから約１０．０ｍｇ含む。
【０５８６】
式（１．０．０）の化合物は、徐放製剤または迅速（即時）放出製剤などの制御放出製剤で投与することができる。式（１．０．０）の化合物のこのような制御放出製剤は、当技術分野でよく知られている方法を使用して調製することができる。例えば、異なる放出プロフィールを有する３種までまたはさらに４種までの剤型を有する治療用製品の製剤を調製することができる。一実施形態で、即時放出成分については、即時放出剤型成分は、その製品によって送達されるべき治療薬の総容量の約２０％から約５０％を提供する。遅延放出成分については、コーティング内の治療薬濃度および／またはコーティングの厚さによって放出時間を制御することができる。これらの残りの剤型によって治療薬の残りを送達する。複数の遅延放出剤型を使用する場合、各遅延放出剤型がほぼ等しい量の治療薬を提供することができるが、異なる量を提供するように製剤化することもできる。この剤型がそれぞれ同じ治療薬を含むこともできるが、各剤型が複数または異なる治療薬を含むこともできる。
【０５８７】
制御放出製剤の即時放出部分は、投与後迅速に分解して治療薬を放出する成分の混合物とすることができる。これは、製剤の他の成分に混合するまたは他の成分とともに圧縮する個別のペレットまたは顆粒の形態をとることができる。即時放出成分の材料には、例えば、微晶質セルロース、コーンスターチ、α化デンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、カルボキシメチル化デンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、キトサン、ヒドロキシキトサン、ヒドロキシメチル化キトサン、架橋結合キトサン、架橋結合ヒドロキシメチルキトサン、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、マルトース、フルクトース、グルコース、レブロース、スクロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸誘導体、例えば、ＣａｒｂｏｐｏｌおよびＥｕｄｒａｇｉｔ、ポリエチレングリコール、例えば、低分子量ＰＥＧ、ＰＥＧ２０００から１００００、および分子量が約２００００ダルトンを超える高分子量ＰＥＧ、例えば、Ｐｏｌｙｏｘが含まれる。これらの材料は通常、１．０〜６０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在する。
【０５８８】
摂取または投与後に治療薬の溶解または他の成分の分解を補助するものとして、制御放出製剤に他の成分を含むことが望ましいことがある。このような成分には、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノ酪酸グリセリル、非イオン表面活性剤、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃのもの、または表面活性特性を有する他の材料が含まれる。これらの成分はすべて組み合わせて使用することができ、通常、０．０５〜１５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在する。
【０５８９】
本発明に使用する制御放出製剤のｐＨ非感受性遅延放出成分は、上記の即時放出成分と同じ成分を有することができるが、組成物に組み込むまたは形成するペレットまたは顆粒の上にコーティングとして付着させる別のポリマーを含んでいる。この成分に適した放出の遅延を得るために使用する材料には、例えば、分子量が４０００ダルトンを超えるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＣａｒｂｏｗａｘおよびＰｏｌｙｏｘ、ワックス、例えば、白蝋または蜜蝋、パラフィン、アクリル酸誘導体、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、プロピレングリコールおよびエチルセルロースがある。典型的に、これらの材料はこの成分の０．５〜２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在する。
【０５９０】
本発明に使用する制御放出製剤のｐＨ感受性、すなわち腸内放出成分は、上記の即時放出成分と同じ成分を有することができるが、組成物に組み込むまたは形成するペレットまたは顆粒の上にコーティングとして付着させる別のポリマーを含んでいる。この目的に有用な材料の種類は、酢酸フタル酸セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、および他のセルロース誘導体のフタレート塩であり、４〜２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在することができる。
【０５９１】
本発明に使用する制御放出製剤の持続放出成分は、上記の即時放出成分と同じ成分を有することができるが、組成物に組み込むまたは形成するペレットまたは顆粒の上にコーティングとして付着させる別のポリマーを含んでいる。この目的に有用な材料の種類は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、および分子量が８０００ダルトンを超えるポリエチレングリコールであり、４〜２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在することができる。
【０５９２】
本発明に使用する制御放出製剤のベースを形成する粒状ユニットは、カプセルに含まれる個別のペレットまたは粒子の形態、または錠剤に埋め込んだまたは液体懸濁液に懸濁した粒子の形態とすることができる。制御放出製剤は、例えば、舌下、経粘膜、経皮または非経口経路で投与することもでき、経口投与が好ましい。
【０５９３】
本発明に使用する制御放出製剤の特定の実施形態では、式（１．０．０）の化合物の製剤は、好ましくは、平均サイズ１４から３５メッシュのノンパレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）糖シード（糖球、ＵＳＰ ＸＸＩＩ）を含んでいてよいコア形成不活性成分を有する活性ペレットをベースとする。このコア形成不活性成分を、式（１．０．０）の化合物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる製剤でコーティングする。式（１．０．０）の化合物の望ましい用量、すなわち、好ましくは１日当たり約５．０μｇ／ｋｇ体重から約５．０ｍｇ／ｋｇ体重を提供するのに十分な量のコーティングを行う。
【０５９４】
Ａと表すペレットを形成するには、活性ペレットを次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリエチレングリコールの混合物を含んでいてよいシールコートでコーティングする。ポリエチレングリコールは、２００から２０００の数平均分子量を有していてよい。一般に、２：１から６：１の比のヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリエチレングリコールを、エタノール、イソプロピルアルコール、水、およびそれらの混合物などの溶媒の３から７ｗｔ％溶液として適用することができる。次いで、シールコートを、酸性媒質に可溶なアクリル樹脂と水不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロースまたは酢酸セルロースなどのセルロースポリマー、それぞれ約１：４の重量比の混合物を含む放出調整コーティングでコーティングする。前記放出調整コーティングは、イソプロピルアルコール、エタノール、アセトンまたはその混合物の３から７ｗｔ％溶液から適用する。酸性媒質に可溶な有用なアクリル樹脂はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅであり、これは平均重量平均分子量が１５００００のメタクリル酸ジメチルアミノエチルと中性のメタクリル酸エステルとのカチオン性コポリマーである。
【０５９５】
Ｂと表すペレットを形成するには、ペレットＡをヒドロキシプロピルメチルセルロースの第１コーティングでコーティングした後、腸溶コーティングを適用し、ここで、腸溶コーティングポリマーはシェラック、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＳまたはＬ）、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロール、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニルまたはその混合物、好ましくは酢酸フタル酸セルロースである。コーティングの厚さは所望の放出速度を提供するように選択し、それはコーティングの厚さおよび成分に依存する。
【０５９６】
補助コーティング助剤は、例えば、活性コア成分と最終コーティングの全重量に対して１〜５ｗｔ％で、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、菜種油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリ酪酸グリセロール、ポリエチレングリコール（分子量３８０から４２０）、プロピレングリコールおよびそれらの混合物を、１種または複数の固着防止剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸のアルカリ土類金属塩またはタルクと組み合わせて使用することができる。
【０５９７】
コアはノンパレイル・シードに、式（１．０．０）の化合物とヒドロキシプロピルセルロースを含む水性または非水性懸濁液を噴霧することにより形成する。懸濁媒質には、任意の低粘度溶媒、例えば、イソプロピルアルコール、エタノール、水またはそれらの混合物が含まれる。各コーティングは、２番目のコーティングを付着させる前に乾燥させるのが好ましい。ペレットＡおよびペレットＢを合わせて混合し、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロフィールを有する最終製品を得る：ＵＳＰＸＸＩＩ２型装置、３７℃、５０ｒｐｍで測定して、ＳＧＦ（ｐＨ１．５）中、２時間後に５０から８０ｗｔ％放出；ＳＧＦ（ｐＨ１．５）中、４時間後に７０から９５ｗｔ％放出；ＳＧＦ（ｐＨ１．５）中、６時間後に８０ｗｔ％以上放出。
【０５９８】
ペレットは、ゼラチンカプセルに入れることができ、あるいは、最初に２５から４０ｗｔ％の固体の薬剤として許容される錠剤用ベヒクル、例えば、ラクトース、デキストロース、マンニトール、リン酸カルシウム、微晶質セルロース、カオリン、粉末にしたスクロースまたはそれらの混合物であり、好ましくはペレットＡまたはＢを粉砕することなく、ペレットＡおよびＢと圧縮可能な混合物を形成するものと、任意選択で有効量の錠剤崩壊剤、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、乾燥デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウムおよび滑沢剤を加えて錠剤とすることができる。
【０５９９】
本発明に使用する制御放出製剤の別の実施形態では、式（１．０．０）の化合物を含む架橋結合したポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のマイクロスフェアを、好適なサイジング剤を使用して液体パラフィンに小滴として分散させた様々な濃度のグルタルアルデヒドを含むＰＶＡの水溶液から調製する。少量の塩化ベンゾイルを分散媒に加えることにより生成した酸触媒であるＨＣｌにより、ＰＶＡの小滴とグルタアルデヒドとの架橋結合を誘導する。式（１．０．０）の化合物を含むマイクロスフェアは、前記式（１．０．０）の化合物の存在下で架橋反応を実施することにより調製する。別の実施形態では、式（１．０．０）の化合物を入れたポリカーボナートのマイクロスフェアを溶媒蒸発技法により調製し、＞５０％の高い薬剤量を得る。
【０６００】
本発明に使用する制御放出製剤の別の実施形態は、内部薬剤含有相と、重量平均分子量３０００〜１００００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーを含む外部相とを有する制御放出錠を含む。結晶形態の式（１．０．０）の化合物をコーティングパンに入れ、前記式（１．０．０）の化合物のコーティングした結晶が形成されるまで、５４〜６０℃のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ、トリエチルクエン酸アセチル、タルクおよび水を含む懸濁液で噴霧コーティングする。コーティングした結晶を同じ重量の５０℃のＰＥＧ（平均分子量３３５０）と混合して、溶融ブレンドを生成し、これを錠剤にする。
【０６０１】
本発明に使用する別の経口持続放出剤型は、有効量の、約１０ｇ／ｌ未満の溶解度を有する式（１．０．０）の化合物と；ゲル化剤、不活性な薬剤希釈剤、および有効量の薬剤として許容されるカチオン性架橋結合剤を含む徐放ベヒクルを含む。式（１．０．０）の化合物とゲル化剤の比は、好ましくは約１：３から約１：８であり、得られた錠剤は、少なくとも約１２時間、好ましい実施形態では約２４時間、式（１．０．０）の化合物の治療上有効な血中濃度を提供する。好ましくは、前記ゲル化剤はヘテロ多糖ゴムおよび環境の流体に曝露されたときにヘテロ多糖ゴムを架橋結合することができるホモ多糖ゴムであり、前記不活性な薬剤希釈剤は疎水性マトリックスを壊すことなくゲル化剤の水和を遅らせるのに有効な量の疎水性材料の溶液または分散液で造粒する。キサンタンガムとイナゴマメガムの組合せが好ましいゲル化剤である。
【０６０２】
カチオン性架橋結合剤は、一価または多価金属カチオンでよい。好ましい塩は、様々なアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩などを含む無機塩である。好ましい塩は硫酸カルシウムおよび塩化ナトリウムである。カチオン性架橋結合剤は、ゲル強度の所望の増加を得るのに有効な量で、典型的には持続放出用ベヒクルの約１から約２０重量％の量で加える。
【０６０３】
疎水性ポリマーは、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、他の疎水性セルロース材料、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル由来のポリマーまたはコポリマー、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラックおよび水添植物油から選択する。市販のアルキルセルロースは、ＦＭＣから入手できるエチルセルロースの水性分散液であるＡｑｕａｃｏａｔおよびＣｏｌｏｒｃｏｎから入手できるエチルセルロースの水性分散液であるＳｕｒｅｌｅａｓｅであり、アクリルポリマーには、少量、例えば、１：２０または１：４０の四級アンモニウム化合物を含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬがある。
【０６０４】
溶解性の低い式（１．０．０）の化合物のバイオアベイラビリティを高めるためには、上記の制御放出製剤に有効量の加湿剤を含めることが重要である。加湿剤は、例えば、顆粒を混合しながら噴霧することによって加えることができる。好適な加湿剤には、エステルまたはエーテルとしてのポリエチレングリコール、例えばポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化水添ヒマシ油、ヒマシ油由来のポリエトキシル化脂肪酸または水添ヒマシ油由来のポリエトキシル化脂肪酸が含まれる。市販の加湿剤は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｍｙｒｊ、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ４０ステアラート、Ｅｍｅｒｅｓｔ ２６７５、Ｌｉｐａｌ ３９５およびＰＥＧ ３３５０である。
【０６０５】
その後、製剤者は所望の式（１．０．０）の化合物と任意の滑沢剤をベヒクルと混合し、次いで混合物を徐放錠に圧縮することだけが必要である。ベヒクルは、ゴムと、圧縮性スクロース、ラクトースまたはデキストロースなどの可溶性ベヒクルの物理的混合物を含むことができるが、ゴムを普通（ｐｌａｉｎ）の、すなわち結晶性スクロース、ラクトース、デキストロースと共にゴムを造粒または凝塊形成して、ベヒクルを形成することが好ましい。顆粒の形態は、流動および圧縮性について最適化することができること、錠剤とする、カプセル製剤にする、活性のある医薬品と共に押し出し、球化することによってペレットを形成することができるなどのある種の利点を有する。
【０６０６】
本発明に従って調製することができる薬剤ベヒクルは、任意の凝塊形成技法で調製して、許容できるベヒクル製品を得ることができる。湿潤造粒法では、所望量のヘテロ多糖ゴム、ホモ多糖ゴムおよび不活性希釈剤を混合し、次いで、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコールなどの湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を加えて湿潤塊を調製する。次に、湿潤塊を乾燥させる。乾燥した塊を次に、従来の装置で粉砕（ｍｉｌｌ）して顆粒とする。
【０６０７】
本発明に使用する制御放出製剤のさらに別の実施形態では、水溶性の低い式（１．０．０）の化合物は疎水性ポロキサマーポリマー中の固体分散体を形成し、前記固体分散体は、ヒドロゲルマトリックスを形成する、水で膨潤することができる、２％溶液の粘度が１００〜１０００００センチポワズのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および１種または複数の錠剤コアを形成する錠剤化成分を混合し、前記錠剤コアはそのままあるいはコアをポリマーコーティングでコーティングした後、経口投与後長時間にわたって前記式（１．０．０）の化合物の治療レベルを達成するのに有効である。
【０６０８】
表面活性剤成分を含めることができ、これはラウリル硫酸ナトリウム、カルボン酸ナトリウム、硫酸アルキル、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、エトキシル化ソルビタンエステル、アルキルトリメチルアンモニウムハライドおよびそれらの混合物から選択した陰イオン、陽イオンまたは非イオン表面活性剤である。固体分散体は、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸および酒石酸から選択した酸成分も含むことができる。さらに、固体分散体は、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムから選択した塩基性成分も含むことができる。
【０６０９】
ポロキサマーポリオールは、一連の密接に関連した酸化エチレンと酸化プロピレンのブロックコポリマーであり、より具体的には、ポロキサマーポリオールは、より一般的にはポリエチレン−プロピレングリコールコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーとして知られているα−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマーである。好ましいポロキサマーは、６０重量％から９０重量％、特に、７０重量％から８０重量％のポリオキシエチレン部分を含むものである。ポリオキシエチレン部分は親水性であり、一方、ポリオキシプロピレン部分は疎水性である。ポロキサマーは、製造中に加える酸化プロピレンと酸化エチレンの相対量のみが異なる。ポロキサマーポリオール（ポロキサマー）は商品名Ｌｕｔｒｏｌ、ＭｏｎｏｌａｎおよびＰｌｕｒｏｎｉｃとして知られている。溶解性の低い式（１．０．０）の化合物は溶融した形態のポロキサマーに容易に分散でき、式（１．０．０）の化合物、存在すれば補助剤、およびポロキサマーの混合物は、冷却すると、乾燥した固い固体を形成し、これは容易に挽きつぶすまたは粉砕することができる。
【０６１０】
上記実施形態の固体の経口剤型は、カプセルまたは錠剤の形態であってよい。錠剤は、ヒドロゲルマトリックスに分散した、上記の固体分散体により規定される錠剤コアからなる。固体分散体は、湿潤すると、膨潤してヒドロゲルを形成するポリマーまたはポリマーの混合物を含む剤型に圧縮する。この剤型からの式（１．０．０）の化合物の放出速度は経時時な膨潤した錠剤からの拡散および錠剤表面の浸食の両者によって制御される。この剤型からの式（１．０．０）の化合物の放出速度は、１錠当たりのポリマーの量と使用するポリマーの固有粘度の両者によって制御することができる。好ましい水膨潤性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０６１１】
固体分散体は、直接圧縮後に、速度制御膜でコーティングするよう適合させた即時放出錠の形態である。このような製剤に関する主な考慮事項は、容易に圧縮しながら所望の効果を付与するように好適な錠剤成分を選択することであり、したがって、固体分散体を、標準的な圧縮ベース、圧縮性の糖、可溶化剤および滑沢剤などの標準的な錠剤ベヒクルと好適に混合することである。この種の剤型では、式（１．０．０）の化合物の放出を拡散のメカニズムにより制御する。
【０６１２】
１日１回投与に適した所望の放出プロフィールを得るためには、速度制御膜は、薬剤として許容されるフィルムを形成する水不溶性ポリマーを主要な割合で、薬剤として許容されるフィルムを形成する水溶性ポリマーを任意選択で含むと好適である。水溶性ポリマーには、水を自由に透過させるポリマーが含まれるが、水不溶性ポリマーには、水をわずかに透過させるポリマーが含まれる。好ましくは、存在する場合には膜の水溶性ポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アガー、カラゲナン、キサンタン、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から選択する。ポリマーにチャネルを形成するためにポリマーに様々な親水性の作用剤を取り込むことが可能であり、一般に、より線形の放出速度が得られるようになる。このような親水性の作用剤には、フマル酸、クエン酸、酒石酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、単糖類および二糖類が含まれる。特に好適な単糖はグルコースである。あるいは、膜の水溶性ポリマーを、活性成分および水を自由に透過させ、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーを含むポリマー材料で置き換えることができる。様々な溶解性の低い式（１．０．０）の化合物および水を自由に透過させる好適なポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬとして販売されているものである。
【０６１３】
使用できる他の薬剤として許容されるフィルムを形成する水溶性ポリマーには、アシル酸セルロース、ジアシル酸セルロース、トリアシル酸セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸ベータ−グリカン、アセトアルデヒドジメチルアセタート、酢酸セルロースカルバミン酸エチル、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロースカルバミン酸メチル、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸クロロ酢酸セルロース、ジパルミチン酸セルロース、ジオクタン酸セルロース、ジカプリル酸セルロース、ジペンタン酸セルロース、酢酸吉草酸セルロース、酢酸ｐ−トルエンスルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、および米国特許第４２８５９８７号に記載のものなどの他の半透過性ポリマー、ならびに、米国特許第３１７３８７６号、第３２７６５８６号、第３５４１００５号、第３５４１００６号および第３５４６１４２号に開示のポリカチオンとポリアニオンの共沈によって形成される選択的透過性を有するポリマーが含まれる。
【０６１４】
水不溶性ポリマーは好ましくは、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（酸化エチレン）、ポリ（テレフタル酸エチレン）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタンおよびそれらの混合物から選択する。膜の水不溶性ポリマーは、天然のポリマーまたは樹脂、例えば、シェラック、キトサン、ネズノキゴム、ワックスまたはワックス様物質、ゼイン、水添植物油またはそれらの混合物も含むことができる。
【０６１５】
膜内の水不溶性ポリマーは、活性成分および水をわずかに透過させ、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳとして販売されているポリマー、または透過性がｐＨ依存性であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＳまたはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅとして販売されているポリマーを含むポリマー材料で置き換えることもできる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓが好ましい。Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーはアクリレートおよび／またはメタクリレートをベースとするポリマーラッカー物質である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは、塩として存在し、ラッカーフィルムの透過性を生じさせる四級アンモニウム基を低含量有する、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマーを含むアクリル樹脂である。Ｅｕｄｒａｇｉｔは非常に透過性であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳはわずかに透過性であり、いずれもｐＨに依存しない。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルから合成された、酸および純水には不溶性であるが、中性から弱アルカリ性環境ではアルカリと塩を形成することによって可溶になるアニオン性ポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓは、ｐＨが６．０を超えるとますます透過性になることから、その透過性はｐＨ依存性である。
【０６１６】
ポリマー材料のコーティング溶液／懸濁液は、好適な溶媒または溶媒混合物に溶解／懸濁した１種または複数のポリマーを含んでいる。コーティング溶液／懸濁液中のポリマー材料の濃度は、最終溶液／懸濁液の粘度によって決定される。製剤によっては、ポリマーフィルムの弾性および安定性を改善するため、また長期間の保存でのポリマーの透過性の変化を防ぐために、ポリマー液／懸濁液に可塑化剤を添加することが必要なことがある。このような変化は式（１．０．０）の化合物の放出速度に影響を与える可能性がある。好適な可塑化剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油および種々の百分率のアセチル化モノグリセリドが含まれる。
【０６１７】
好ましい疎水性ポリマー材料であるエチルセルロースは比較的高いガラス遷移温度を有しているが、通常のコーティング条件下では可撓性フィルムを形成しないため、エチルセルロースをコーティング材料として使用する前に、可塑化することが必要である。エチルセルロースの可塑化は、いわゆる「内部可塑化」および「外部可塑化」のいずれかで実施することができる。可塑化剤の好適性は、ポリマーに対する親和性または溶媒和力およびポリマー同士の結合を干渉する有効性に依存する。このような活性は、分子剛性を緩和することによって所望の可撓性を付与する。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑化剤の量はフィルム形成剤の濃度に基づき、例えば、最も一般的には、フィルム形成剤の約１から約５０重量％である。しかし、可塑化剤の濃度は、特定のコーティング溶液および付着の方法について注意深く実験を行った後にのみ適切に決めることができる。より好ましくは、アクリルポリマーの水懸濁液に約２０％の可塑化剤を含める。
【０６１８】
ポリマー用の好適な可塑化剤を決定する際の重要なパラメータは、ポリマーのガラス遷移温度（Ｔｇ）に関係する。ガラス遷移温度は、ポリマーの物理特性の基本的な変化が存在する温度または温度域に関係する。この変化は、状態の変化を反映するのではなく、ポリマーの高分子移動度（ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｂｉｌｉｔｙ）の変化を反映する。Ｔｇ未満では、分子鎖の移動度は非常に限定される。したがって、所与のポリマーについて、Ｔｇが室温より高い場合、コーティングされた剤型がある量の外部応力に曝される可能性があるため、ポリマーはガラスとしての挙動を示し、硬く、柔軟ではなく、むしろ脆性であり、フィルムコーティングには限定的でありすぎる特性を有している。好適な可塑化剤をポリマーマトリックスに取り入れることにより、Ｔｇを効果的に低下させ、したがって、周囲条件下で、フィルムはより柔らかく、柔軟で、しばしばより強力で、したがって、機械的応力に対する耐性がより優れている。
【０６１９】
好適な可塑化剤の別の態様には、エチルセルロースの優れた「膨潤剤」として作用できる可塑化剤の能力およびポリマーフィルムの水への溶解プロフィールがある。エチルセルロース用の好適な可塑化剤の例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチルおよびクエン酸トリブチルが含まれるが、他の可塑化剤、例えば、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステルおよびヒマシ油も使用できる。上記アクリルポリマー用の好適な可塑化剤の例には、クエン酸トリエチルＮＦ ＸＶＩ、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチルなどのクエン酸エステルおよび１，２−プロピレングリコールが含まれる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＲＳラッカー溶液などのアクリルポリマーから形成したフィルムの弾性を高めるのに好適であることが証明されている他の可塑化剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、およびトリアセチンが含まれる。
【０６２０】
エチルセルロースの好適な水分散液は、ＦＭＣ社から販売されているＡｑｕａｃｏａｔであり、これは、水不混和性有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、次いで、表面活性剤および安定化剤の存在下で水に乳化させることによって調製する。ホモジェネートしてサブミクロンの液滴を生成した後、真空下で有機溶媒を蒸発させる。製造相ではシュードラテックス（ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ）に可塑化剤を加えないので、これをコーティングとして使用する前に、Ａｑｕａｃｏａｔを好適な可塑化剤と緊密に混合する必要がある。エチルセルロースの別の好適な水分散液はＣｏｌｏｒｃｏｎ社から販売されているＳｕｒｅｌｅａｓｅであり、これは、製造プロセス中に分散液に可塑化剤を加えて調製する。ポリマー、可塑化剤（セバシン酸ジブチル）および安定化剤（オレイン酸）のホットメルトを均一な混合物として調製し、次いで、これをアルカリ性溶液で希釈して、水懸濁液を得、これを直接支持層上に付着させることできる。
【０６２１】
少量のタルクを加えると、加工中に水分散液が固着する傾向を低減し、研磨剤として作用することが発見されている。
【０６２２】
活性な錠剤コアを差次的透過膜でコーティングすると、活性コアの微小環境からの能動的な溶解および拡散が可能になる。この目的に特に好適なポリマーは、セルロースとポリ（メタクリラート）をベースとするポリマーであり、コーティングはＣ．Ｆ．３６０造粒器で実施するのが好適である。ポリマーの付着／コーティングに使用するのに好ましい溶媒には、アセトン、イソプロピルアルコールおよび工業用のメチル化スピリットが含まれる。可塑化した疎水性ポリマーの水分散液を、当技術分野で知られている任意の好適な噴霧装置を使用して、噴霧によって錠剤コアに付着させることができる。好ましい方法では、ワースター流動床システムを使用するが、このシステムでは、下から注入したエアージェットによりコア材料を流動化し、アクリルポリマーコーティングを噴霧しながら乾燥を行う。前記式（１．０．０）の化合物の物理特性、可塑化剤の取り込み方法などを考慮しながら、コーティングした支持体が水溶液、例えば、胃液に曝露されたときに、式（１．０．０）の化合物の所定の制御放出が得るのに十分な量の疎水性ポリマーの水分散液を付着させるのが好ましい。疎水性ポリマーでコーティングした後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Ｏｐａｄｒｙなどのフィルム形成剤のさらなるオーバーコートを任意選択で、錠剤に付着させる。このオーバーコートは、もし存在した場合、錠剤の凝集を実質的に減少させるために提供する。
【０６２３】
疎水性ポリマーの水分散液を使用する制御放出薬剤製剤の安定性の問題、すなわち、加齢による溶解放出プロフィールの変化は、可塑化した疎水性ポリマーの水分散液のガラス遷移温度より高い温度および必要な相対湿度で、前記支持体が、例えば、約３７℃〜４０℃、相対湿度約７５〜８０％で３カ月以上という加速保存条件への曝露で実質的に影響されない溶解プロフィールを得るというエンドポイントまで、コーティング錠を硬化させることによって克服できる。
【０６２４】
式（１．０．０）の化合物の制御放出コーティングは、米国特許第２１９６７６８号に開示されている酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、サンダラック、改変シェラックなどの放出調整剤も含むことができる。好適な放出調整剤には、コーンスターチ、米デンプン、カルボキシメチルデンプン、ジャガイモデンプンおよび他の植物デンプン、修飾デンプン、デンプン誘導体を含むデンプンなどの浸食促進（ｅｒｏｓｉｏｎ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ）剤も含まれる。このカテゴリーには、ゴム、例えば、キサンタンガム、アルギン酸、他のアルギナート、ベントナイト、ベガム（ｖｅｅｇｕｍ）、アガー、イナゴマメゴム、アラビアゴム、マルメロオオバコ（ｑｕｉｎｃｅ ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、亜麻仁、オクラゴム、アラビノグラクチン（ａｒａｂｉｎｏｇｌａｃｔｉｎ）、ペクチン、トラガカンス、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリンなど、架橋結合ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸カリウムなどのイオン交換樹脂、カラゲナン、κ−カラゲナン、λ−カラゲナン、カラヤゴム、生合成ゴムなどが含まれる。
【０６２５】
式（１．０．０）の化合物の制御放出コーティングは、使用環境でミクロポーラス・ラミナを作るのに有用な材料も含むことができる。ミクロポーラス・ラミナを作るのに有用な材料には、ポリマー鎖にカーボナート基が繰り返し存在する炭酸の線状ポリエステルからになるポリカーボナート、ビスフェノールなどのジヒドロキシ芳香族のホスゲン化によって調製するミクロポーラスな材料、ミクロポーラスなポリ（塩化ビニル）、ポリヘキサメチレンアジパミドなどのミクロポーラスなポリアミド、ポリ（塩化ビニル）およびアクリロニトリルから形成したものを含むミクロポーラスなモダクリルコポリマー、ミクロポーラスなスチレンアクリラートおよびそのコポリマー、直鎖中のジフェニレンスルホンを特徴とする多孔性ポリスルホン、水添ポリ（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸または無水ジカルボン酸をアルキレンポリオールでエステル化して調製したポリエステル、ポリ（アルキレンスルフィド）、フェノール化合物、ポリエステル、水および生物流体の通過に対する透過性が低い置換無水グルコース単位を有するミクロポーラスな多糖類、非対称多孔性ポリマー、架橋結合オレフィンポリマー、疎水性または親水性のミクロポーラスなホモポリマー、嵩密度が低いコポリマーまたはインターポリマー、米国特許第３５９５７５２号、第３６４３１７８号、第３６５４０６６号、第３７０９７７４号、第３７１８５３２号、第３８０３６０１号、第３８５２２２４号、第３８５２３８８号および第３８５３６０１号、英国特許第１１２６８４９号、およびＣｈｅｍ．Ａｂｓｔ．Ｖｏｌ．７１、４２７Ｆ、２２５７３Ｆ、１９６９年に記載の材料が含まれる。
【０６２６】
ミクロポーラス・ラミナを形成するための別のミクロポーラス材料には、ポリ（ウレタン）、架橋結合した鎖伸長ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半固体の架橋結合したポリ（ビニルピロリドン）、ポリ電解質ゾルに多価カチオンを拡散させて調製したミクロポーラス材料、ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）などのミクロポーラスなポリ（スチレン）誘導体、ポリ（ビニルベンジルトリメチル−塩化アンモニウム）、ミクロポーラスなアクリル酸セルロースおよび、米国特許第３５２４７５３号、第３５６５２５９号、第３２７６５８９号、第３５４１０５５号、第３５４１００６号、第３５４６１４２号、第３６１５０２４号、第３６４６１７８号および第３８５２２２４号に記載のものなどの同様なミクロポーラスなポリマーが含まれる。使用環境でミクロポーラス・ラミナを形成するのに有用な孔形成剤には、固体および孔形成液体が含まれる。
【０６２７】
孔形成剤という用語は、ミクロパス形成剤も包含し、孔の除去および／または孔形成剤が両方の実施形態に結びつく。孔形成液体という表現は、一般的に半固体および粘性の流体を包含する。孔形成剤は、無機物質でも有機物質でもよい。固体および液体のいずれについても孔形成剤という用語は、使用環境に存在する流体により前駆物質のミクロポーラスな壁から溶解、抽出または滲出して、オープンセル型ミクロポーラス・ラミナを形成できる物質を含む。孔形成固体は、例えば、約０．１から２００μの大きさであり、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、好適なカルシウム塩などのアルカリ金属塩を含んでいる。有機化合物には、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ソルビトールなどの多糖類が含まれる。孔形成固体は、Ｃａｒｂｏｗａｘ類、Ｃａｒｂｏｐｏｌなどの使用環境で可溶性のポリマーとすることができる。孔形成剤には、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオールなどが包含される。孔形成剤は非毒性であり、ラミナから除去されると、ラミナを通るチャネルや孔が形成され、使用環境に存在する流体が入る。
【０６２８】
式（１．０．０）の化合物を送達するために使用する制御放出コーティングは、少なくとも１つの通路、穴などを含む出口手段も含むことができる。通路は、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８８９号、第４０６３０６４号および第４０８８８６４号に開示されたもののような方法によって形成できる。通路は、円形、三角形、四角形、楕円形、不定形などの任意の形状を有することができる。
【０６２９】
他の種類の制御放出送達システムを使用して式（１．０．０）の化合物を投与することもできる。例えば、浸透圧デバイスは長時間にわたって制御された方法で使用環境に治療薬を送達するのに有用であることが証明されている。この種類の知られているデバイスには、錠剤、丸剤およびカプセルが含まれる。当技術分野は、拡散および／または浸透圧ポンプにより活性薬剤を送達する新規な膜の開発に努めてきた。例えば、米国特許第４２３５２３６号は、拡散と浸透圧ポンプのメカニズムを組み合わせることにより治療薬を送達する浸透圧デバイスを開示している。このデバイスは活性薬剤を含むコンパートメントと膨張性部材を囲むミクロポーラスの壁を含む。膨張性部材は、浸透圧に有効な溶質、気体発生対（ｇａｓ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｃｏｕｐｌｅ）および膨潤性ポリマーからなる群から選択した部材を囲む半透過性の可撓性または伸長性フィルムからなる。デバイスの外部壁はミクロポーラスな材料で形成されており、これを介して活性薬剤が送達され、活性薬剤の定常的な速度での放出である、いわゆるゼロオーダ放出を可能にする。これに好適なデバイスおよび関連する型のものを使用して式（１．０．０）の化合物を送達することができる。
【０６３０】
米国特許第４３２７７２５号は、１層が活性薬剤を含み、他層が膨張性ヒドロゲルを含む２層を囲む半透過性の壁を含む浸透圧デバイスを開示している。壁内の通路は、活性薬剤相を使用環境と連通している。アシル酸セルロースを使用して半透膜を作製する。米国特許第５６１２０５９号および第５６９８２２０号は、送達デバイスへの非対称膜の使用を開示している。これらの膜は、透過性、半透過性、穿孔または非穿孔であってよく、拡散と浸透圧ポンプのメカニズムの組合せによって活性物質を送達することができる。非対称膜はＥａｓｔｍａｎの３９８−１０酢酸セルロースで作製することができる。欧州特許第６３６３６６号および欧州特許第５５３３９２号は、可塑化したアクリルポリマーの水分散液でコーティングした活性薬剤組成物を開示しており、これは特定の硬化プロセスにかける。得られた制御放出製剤は様々な保存条件に曝露されても、安定した溶解プロフィールを有している。米国特許第５５４３１５５号は、低分子量分子を透過させるメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む壁で囲んだ制御送達薬剤組成物コアを開示している。この制御送達薬剤組成物は、活性薬剤化合物と、疎水性ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでいる。二層コーティングを有する錠剤は、２％水溶液で１０００ｃＰを超える粘度を有する高分子量ＨＰＭＣを含む疎水性ポリマー層で調製する。これに好適なデバイスおよび製剤および関連する種類を使用して式（１．０．０）の化合物を送達することができる。
【０６３１】
このタイプの浸透圧デバイスは、半透膜で囲まれた、１層が活性薬剤を含み、他層が膨潤性プラセボ層である２層のコアを有している。プラセボ層は、主として膨潤性ポリマーおよび／またはヒドロゲルからなり、使用環境からの流体を吸収すると、膨張し、活性薬剤を含む層に圧力をかけ、それによって壁の通路を通って活性薬剤を放出させる。当技術分野は、膜の活性薬剤を含む層に隣接した側に選択的に半透膜の穿孔を行うべきであることを教示している。事実、プラセボ層に隣接した膜に穿孔を行うと、活性薬剤は放出されない。活性薬剤層に隣接した側と、「プッシュ」層と呼ばれる膨潤性ポリマー層に隣接した他側に２つの穿孔を行うと、活性薬剤と膨潤性ポリマーの両方が放出され、「プッシュ」効果が失われる。米国特許第５５４３１５５号は、コアの両層に隣接した膜に穿孔を行うことを開示している。しかし、プッシュ層の損失を防いで、かなり多くの利用可能な親水性ポリマーをこれらのデバイスでの使用に利用できないままにしておくには、特別な高分子量ポリマーが必要である。米国特許第５５１６５２７号は、予め形成した通路と複数の孔を含みうるデバイスを開示している。このデバイスは最終的に多孔性膜を形成する層分離コーティングの形成を必要とする。
【０６３２】
式（１．０．０）の化合物の制御放出に適した別のデバイスは、ａ）膨潤性親水性ポリマーと、任意選択で浸透圧剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）からなるデバイスの中心付近に位置するコアであって、使用環境からの流体を吸収および／または吸い込むことができるコア；ｂ）式（１．０．０）の化合物と、任意選択で浸透圧剤および／または浸透圧ポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）からなるコアを直接囲む組成物；ｃ）アシル酸セルロース（エステル）、メタクリラート塩コポリマーおよび可塑化剤の混合物からなる組成物を直接囲む膜であって、拡散と浸透圧ポンプの組合せによって式（１．０．０）の化合物の送達を可能にする膜；およびｄ）組成物をデバイスの外と連通させる膜内の少なくとも１つの予め形成した通路および複数の微小孔を含む。壁の微小孔は、壁の調製中または意図した使用環境の流体に曝露する間に形成される。使用環境内で微小孔を形成する壁を調製する方法はよく知られており、特に、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第４０６３０６４号、第４０８８８６４号、第４８１６２６３号、第４２０００９８号、第４２８５９８７号および第５９１２２６８号に記載されている。
【０６３３】
浸透圧剤または浸透圧に有効な化合物は一般に、上記タイプのデバイスにその壁を通って入る流体に可溶であり、壁を横切る浸透圧勾配を形成する。流体とデバイス層の成分は一般に、送達すべき式（１．０．０）の化合物を含む溶液または懸濁液を形成する。例示的な浸透圧剤には、高分子量または低分子量化合物、塩、酸、塩基、キレート剤、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、亜硫酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、ｄ−マンニトール、尿素、酒石酸、ラフィノース、スクロース、α−ｄ−ラクトース一水和物、グルコースおよびその組合せなどの有機化合物および無機化合物、ならびに当技術分野で知られている他の同様なまたは均等な材料が含まれる。好ましい浸透圧剤には、塩化カリウム、酒石酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸カリウム、ソルビトール、スクロースおよびそれらの組合せが含まれる。式（１．０．０）の化合物を含むデバイス層は、コアに使用するものなどの浸透圧ポリマー、好ましくはポリ（酸化アルキレン）、より好ましくは平均分子量約１０００００から８００００００のポリ（酸化エチレン）も含むことができる。
【０６３４】
ＰＤＥ４を阻害する治療薬の１つまたは複数の副作用の重症度を低下させるまたは発現をなくすもしくは避けるための方法を有することが望ましいこと、これらの方法の１つは、治療薬を制御放出製剤で投与して、その結果、前記治療薬が検出可能な量で血漿中に出現するのを遅延させ、同じ量の治療薬を含む即時放出製剤を同じ経路で投与したときと比べて、前記治療薬の血漿濃度の上昇速度を少なくとも約１０％低下させることを含むことが当技術分野で知られている。血漿濃度の上昇開始を少なくとも１０分間遅延させることが好ましいが、約１０分から４５分、例えば３０分以上（１時間以上）の遅延も有用であり、実用的である。この遅延のタイミングは、即時放出（ＩＲ）錠に対して測定した吸収開始を参考にして測定することができるが、ＩＲ製剤は単に１つの標準でしかない。
【０６３５】
治療薬の血漿濃度の上昇速度を１０％低下させることは、所与の量の治療薬による副作用の発生をなくし、その重症度を低下させるための閾値であり、あるいは、一時点でまたは点滴または注入技法を使用するときのいずれでも、投与する治療薬剤の量を増加するための閾値である。このような低下は、同じ経路で投与した即時放出製剤との比較によって判定する。例えば、取るべき方法として経口投与経路を選択した場合、即時放出の錠剤またはカプセルが上昇速度の１０％の減少を測定するときの標準である。
【０６３６】
上昇速度の低下および／または吸収開始の遅延の好ましい方法は、制御放出技術である。これには、活性成分を担体から放出する時間を調整し、延長するベヒクルとともに治療薬を製剤化することを含む。このタイプの処方は時に、持続放出製剤または非即時放出送達システムとも記載される。「制御放出」とは、薬剤量の一部が、挿間的または持続的に長時間にわたって放出される放出プロフィールを有することと特徴付けることができるすべての製剤を含むことを意図している。また、製剤が置かれた環境に選択的に可溶な外部バリアまたはコーティングによって、治療薬の最初の放出が遅延する製剤、または製剤が最初に導入された環境でコーティングが崩壊せず、次いで、外部コーティングが可溶となるまたは崩壊する別の環境に移動し、その後、薬剤が長時間にわって放出される製剤も含まれる。さらに例示および説明するために、これらの送達システムをｉ）遅延放出、ｉｉ）制御または長時間放出、ｉｉｉ）部位特異的放出またはｉｖ）レセプター放出として特徴付けることができる。
【０６３７】
これらの様々なシステムのより詳細な説明は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．米国ペンシルヴェニア州イーストン１８０４２または新しい版のＤｒｕｇｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２９巻：「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ： Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｓｅｐｈ Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｈ．Ｌｅｅ編、（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．発行）などにある。これらのシステムは、カプセル封入した溶解産物またはマトリックス溶解産物で説明されるように溶解依存性であってもよい。あるいは、浸透圧系またはイオン交換樹脂を使用して製剤化することもできる。最も好ましい方法は、マトリックス溶解技術をベースとして経口の制御放出製品を提供することである。
【０６３８】
忍容性が良好ではなかった即時放出錠の量の３倍量の治療薬を含む経口の制御放出製剤として知られているＰＤＥ４阻害剤を患者に投与したとき、吸収開始の遅延および吸収速度の低下は副作用の減少と相関させることができる。制御放出錠では、吸収速度が低下し、これは血漿濃度上昇速度の低下に反映されるが、即時放出錠で有害な副作用に関連するＣｍａｘを超えるＣｍａｘが数時間遅れて得られることも観察される。すなわち、即時放出錠を患者に与えると、Ｃｍａｘと副作用は強い相関を示す。より高いＣｍａｘが得られるものであっても、制御放出製剤ではこの相関は認められなかった。制御放出製剤で見られた結果がこれらの観察の一方または両方、Ｔｍａｘ、ｋａ、Ｔｌａｇ（吸収ラグ時間）などの別の要素または要素の組合せ、またはなんらかの他の要因または現象に依存または関係するかどうかはまだ明らかではない。基礎のメカニズムが何であるかには無関係に、ここで、特定の時間に投与するＰＤＥ４阻害剤の量を有意に上昇させ、ある種の集団でＰＤＥ４阻害剤に伴う忍容性チャレンジを避けることが可能になる。
【０６３９】
制御放出製剤は、副作用を避けるために必要な要求された制御放出プロフィールを提供し、即時放出製剤と比べて製剤に含む治療薬の量を有意に上昇させる任意の数またはタイプの材料からベヒクルを選択することによって、調製することができる。好ましい方法は、アクリル酸ポリマーをベースとするマトリックス溶解技術を使用することである。Ｃａｒｂｏｍｅｒはこれらの材料の一般名である。アクリル酸とアリルスクロースまたはエリスリトールのアリルエーテルなどを架橋結合させて調製した高分子量ポリマーである。このようなポリマーはアクリタマー（ａｃｒｉｔａｍｅｒ）またはカルボポールという名前でもある。このクラスの化学名およびＣＡＳ登録番号は、カルボキシポリメチレン［５４１８２−５７−９１］である。例示のカルボマーは、カルボマー ９１０［９１３１５−３２−１］、カルボマー ９３４［９００７−１６−３］、カルボマー ９３４Ｐ［９００３−０１−４］およびカルボマー ９４０［７６０５０−４２−５］である。これらのポリマーは乾燥ベースで計算して５６〜６８％のカルボキシル酸基を含む。分子量の異なる２種以上のカルボマーの混合物を使用して、放出速度を変更または操作することができる。
【０６４０】
放出速度に影響を与えるための好ましいベヒクルは、カルボマー、特に２種以上の異なるカルボマーの組合せである。特に好ましいものは、ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ製造のＣａｒｂｏｐｏｌとして知られているカルボマーである。好ましいカルボマーは、Ｃａｒｂｏｍｅｒ ９３４Ｐ（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ）およびＣａｒｂｏｍｅｒ ９４ １Ｐ（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７ １Ｐ）である。
【０６４１】
好ましい製剤は、治療薬を約１〜２５重量％、好ましくは３〜２０％の量、任意選択では約５から１５％の量で有する。
【０６４２】
発明の詳細な説明
１１．０ 調製例および実施例
調製例１ａ
式（５．０．１）の２−［ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ］−ニコチン酸エチルエステル
【０６４３】
【化１６１】
Figure 2004518689
乾燥ジメチルホルムアミド１２５ｍｌ中の２−クロロニコチン酸エチルエステル５．５ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシベンゾフラザン４．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム２０．１ｇ（６１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で５日間加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、固形物を得た。ジエチルエーテル／ペンタンから再結晶させると、固形物２．２ｇ（２６％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ＋，２０）、１２２（１００）。
【０６４４】
調製例１ｂ
式（５．０．２）の２−［ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ］−ニコチン酸
【０６４５】
【化１６２】
Figure 2004518689
テトラヒドロフラン７５ｍｌ中の２−［ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ］−ニコチン酸エチルエステル２．２ｇ（７．７ｍｍｏｌ）、および１ＭのＬｉＯＨ２３．１ｍｌ（２３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。テトラヒドロフランを真空蒸発し、水性の混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥すると、固形物１．９ｇ（９６％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ）：δ８．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２（ｄｄ，１Ｈ，５，８Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋，２０）、２５６（１００）。
【０６４６】
調製例２
式（５．０．３）のベンゾ−［２，１，３］−チアジアゾール−５−オール
【０６４７】
【化１６３】
Figure 2004518689
５−メトキシベンゾ−２，１，３−チアジアゾール（４．０９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（６０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ、酢酸中３０％）と共に８０℃で５日間攪拌した。混合物を１０℃に冷却し、濾過した。固形物をショートカラム・クロマトグラフィーで精製した（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。真空下で溶媒留去すると、黄色の固形物１．０ｇが得られた（収率２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０６４８】
調製例３
式（５．０．４）の２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ニコチン酸エチルエステル
【０６４９】
【化１６４】
Figure 2004518689
２−クロロ−ニコチン酸エチルエステル（０．５１６ｇ、３ｍｍｏｌ）、ベンゾ−［２，１，３］−チアジアゾール−５−オール（０．４６ｇ、３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬ中８０℃で、４８時間攪拌した。暗橙色の混合物を冷却し、水（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を真空濃縮すると、黄色の固形物０．７４ｇが得られた（収率８２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（Ｍ＋，２０）、２２７（１００）。
【０６５０】
調製例４
式（５．０．５）の２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ニコチン酸
【０６５１】
【化１６５】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ニコチン酸エチルエステル（０．７４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．７８ｍｌ）および１ＭのＬｉＯＨ（２．７ｍｌ）溶液を終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、２Ｎの塩酸で酸性化してｐＨ１にし、濾過すると、淡黄色の固形物（１６０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０６５２】
調製例５
式（５．０．６）の２−（ベンゾ−［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸
【０６５３】
【化１６６】
Figure 2004518689
２−クロロ−ニコチン酸エチルエステル（１０ｇ）、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オール（セサモール、８．２ｇ）、および炭酸セシウム（２１ｇ）を無水ジオキサン（４０ｍＬ）中で混合し、得られたスラリーを１６時間加熱還流した。分離フラスコ中で、水酸化リチウム（１２．９ｇ）を加温しながら水（８０ｍＬ）に溶解させ、次いで還流している混合物に加え、これをさらに４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮してジオキサンを除去した。濃塩酸をｐＨ＝３になるまで滴下した。次に、酸性化した溶液を酢酸エチルで抽出して（７×１００ｍＬ）、粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶すると、精製した標題化合物が得られた（１０．８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０６５４】
調製例６
式（５．０．７）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸
【０６５５】
【化１６７】
Figure 2004518689
２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（欧州特許：欧州特許第０６３４４１３Ａ１号の手順に従って合成）を無水エタノールおよび過剰量の塩化チオニルで対応するエチルエステルに変換し、次いで通常通り後処理した。オーブン乾燥した２５０ｍＬフラスコ中の２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸エチルエステル（５．０ｇ）に、炭酸セシウム（９．６０ｇ）、セサモール（４．０７ｇ）、および無水ジオキサン５０ｍＬを加えた。反応物を終夜１００℃で攪拌した。水１０ｍＬ中の水酸化リチウム（２．９４ｇ）を加え、反応物を再度、終夜１００℃で攪拌させた。次いで、ジオキサンを窒素流中で蒸発させた。次に、残渣を水５０ｍＬに溶解させ、濃塩酸で酸性化してｐＨ＝３にし、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。乾燥残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥すると、標題化合物が得られた（２．９６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
調製例７
式（５．０．８）の２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸
【０６５７】
【化１６８】
Figure 2004518689
２−クロロ−ニコチン酸エチルエステル、４−フルオロ−フェノール、および炭酸セシウムを無水ジオキサン中で混合し、得られたスラリーを約１６時間加熱還流した。分離フラスコ中で、水酸化リチウムを加温しながら水に溶解させ、次いで、還流している混合物に加えた。これをさらに４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮して、ジオキサンを除去した。濃塩酸をｐＨ＝３になるまで滴下した。次いで、酸性化した溶液を酢酸エチルで抽出して粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶すると、精製した標題化合物（１０．８ｇ）が得られた。
ＭＳｍ／ｚ２３２（Ｍ−Ｈ）＋
【０６５８】
調製例８
式（５．０．９）の２−（３−シアノ−フェノキシ）−ニコチン酸
【０６５９】
【化１６９】
Figure 2004518689
４−フルオロ−フェノールを３−シアノ−フェノールに代えて、上記の調製例７と同様に式（５．０．９）の化合物を調製した。
【０６６０】
調製例９
式（５．０．１０）の（±）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６６１】
【化１７０】
Figure 2004518689
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と室温で２時間攪拌した。（±）２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７２時間攪拌した。反応物を希塩酸水溶液中にクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルに吸着させ、次いで、ブラッシュカラム・クロマトグラフィーで精製すると（２０％酢酸エチル／ヘキサン）、無色の油状物１．８ｇが得られた（収率９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０６６２】
調製例１０
式（５．０．１１）の（±）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６６３】
【化１７１】
Figure 2004518689
（±）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、無水メタノール２００ｍＬ中の水酸化パラジウム担持炭素（１ｇ、重量でパラジウム３０％）を使用して、４０ｐｓｉの水素下、Ｐａｒｒ振盪機で３０分間振盪した。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、溶媒を真空除去すると、無色の油状物１．７１ｇが得られた（収率９５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋，４５）、１６８（１００）。
【０６６４】
調製例１１
式（５．０．１２）の（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル
【０６６５】
【化１７２】
Figure 2004518689
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−乳酸メチル（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の室温の攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．６７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空留去した。得られた油状物をジエチルエーテルで洗浄し、沈殿物を濾別した。母液をシリカゲルに吸着させ、生成物をフラッシュカラム・クロマトグラフィーで精製すると（２０％ジクロロメタン／ヘキサン）、ピンク色の油状物０．１２ｇが得られた（収率３６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０６６６】
調製例１２
式（５．０．１３）の（Ｒ）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル
【０６６７】
【化１７３】
Figure 2004518689
ｔｅｒｔ−ブチルエステル材料を対応する（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルに代えて、調製例１０と同様に式（５．０．１３）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９０（ｂｒ，２Ｈ）、６．５８（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０６６８】
調製例１３
式（５．０．１４）の（Ｓ）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル
【０６６９】
【化１７４】
Figure 2004518689
（Ｓ）−（−）−乳酸メチルを（Ｒ）−（＋）−乳酸メチルに代えて、調製例１１と同様に式（５．０．１４）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０６７０】
調製例１４
式（５．０．１５）の（Ｓ）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル
【０６７１】
【化１７５】
Figure 2004518689
（＋）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルを対応する（−）の材料に代えて、調製例１０に基づき、調製例１２と同様に式（５．０．１５）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９０（ｂｒ，２Ｈ）、６．５８（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０６７２】
調製例１５
式（５．０．１６）の（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸
【０６７３】
【化１７６】
Figure 2004518689
室温の（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１：１テトラヒドロフラン／メタノール５０ｍＬ攪拌溶液に、水酸化リチウム（１Ｍの水性溶液５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜攪拌した。反応物を希塩酸水溶液中にクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、無色の油状物が得られた（０．３７ｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０６７４】
調製例１６
式（５．０．１７）の（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６７５】
【化１７７】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸（５５ｍｇ、０２６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（０．２５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）溶液を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム・クロマトグラフィーで精製すると（３０％酢酸エチル／ヘキサン）、白色の固形物５１ｍｇが得られた（収率７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０６７６】
調製例１７
式（５．０．１８）の（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
【０６７７】
【化１７８】
Figure 2004518689
ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル材料をブロモ酢酸メチルエステルに代えて、調製例９と同様に式（５．０．１８）の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋，１００）。
【０６７８】
調製例１８
式（５．０．１９）の（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
【０６７９】
【化１７９】
Figure 2004518689
２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル材料を対応する（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステルに代えて、調製例１０と同様に式（５．０．１９）の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ＋，１００）。
【０６８０】
調製例１９
式（５．０．２０）の（Ｒ）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６８１】
【化１８０】
Figure 2004518689
（±）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル材料を対応する（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、調製例１０と同様に式（５．０．２０）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｂｒ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０６８２】
調製例２０
式（５．０．２１）の［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
【０６８３】
【化１８１】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（０．４６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１：１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、室温で終夜攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、希塩酸水溶液、希水酸化ナトリウム水溶液、およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をフラッシュカラム・クロマトグラフィーで精製すると（２０％酢酸エチル／ヘキサン）、黄色の油状物が得られた（０．１９ｇ、３８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋＋１，１００）。
【０６８４】
調製例２１
式（５．０．２２）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６８５】
【化１８２】
Figure 2004518689
（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料を（±）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．２２）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ）、８．１９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５５（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．５１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０６８６】
調製例２２
式（５．０．２３）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６８７】
【化１８３】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料をそれぞれ、対応する２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（±）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．２３）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ）、７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０６８８】
調製例２３
式（５．０．２４）の（±）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６８９】
【化１８４】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料をそれぞれ、対応する２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸および（±）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．２４）の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋，１００）。
【０６９０】
調製例２４
式（５．０．２５）の（±）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６９１】
【化１８５】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料をそれぞれ、対応する２−（３−シアノ−フェノキシ）−ニコチン酸および（±）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．２５）の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋，１００）。
【０６９２】
調製例２５
式（５．０．２６）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６９３】
【化１８６】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料をそれぞれ、対応する２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸および（±）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．２６）の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９（Ｍ＋，１００）。
【０６９４】
調製例２６
式（５．０．２７）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６９５】
【化１８７】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料をそれぞれ、対応する２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（±）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．２７）の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋，１００）。
【０６９６】
調製例２７
式（５．０．２８）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【０６９７】
【化１８８】
Figure 2004518689
（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料を対応する（Ｒ）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．２８）の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋＋１，２０）、４５５（Ｍ＋−１４，１００）。
【０６９８】
調製例２８
式（５．０．２９）の（Ｓ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【０６９９】
【化１８９】
Figure 2004518689
（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料を対応する（Ｓ）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．２９）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，７Ｈｚ）、８．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５５（ｍ，３Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０７００】
調製例２９
式（５．０．３０）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７０１】
【化１９０】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料をそれぞれ、対応する２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（Ｒ）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．３０）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、７．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０７０２】
調製例３０
式（５．０．３１）の（Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【０７０３】
【化１９１】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料をそれぞれ、対応する２−（３−シアノ−フェノキシ）−ニコチン酸および（Ｒ）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．３１）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、８．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、６．５６（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０７０４】
調製例３１
式（５．０．３２）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【０７０５】
【化１９２】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料をそれぞれ、対応する２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸および（Ｒ）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．３２）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，８Ｈｚ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５６（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０７０６】
調製例３２
式（５．０．３３）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル
【０７０７】
【化１９３】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル材料をそれぞれ、対応する２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ニコチン酸および（Ｒ）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステルに代えて、調製例２０と同様に式（５．０．３３）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝２，８Ｈｚ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，１０Ｈｚ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ）、７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０７０８】
調製例３３
式（５．０．３４）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオンイミド酸エチルエステル
【０７０９】
【化１９４】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド（０．４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）攪拌溶液に、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．１７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を少量のシリカゲルに吸着させ、カラム・クロマトグラフィーによって（２％メタノール／ジクロロメタン）、所望の生成物１６０ｍｇを無色の油状物として得た（収率３８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋，１００）。
【０７１０】
調製例３４
式（５．０．３５）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−チオカルバモイル−エトキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド
【０７１１】
【化１９５】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−フルオロ−ニコチンアミド（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．５２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルに吸着させ、カラム・クロマトグラフィーで精製すると（２０％酢酸エチル／ヘキサン）、黄色の固形物１．０１ｇが得られた（収率９８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（Ｍ＋，１００）。
【０７１２】
調製例３５
式（５．０．３６）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ニコチンアミド
【０７１３】
【化１９６】
Figure 2004518689
４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノール塩酸塩（４．７５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を、２−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸（１４ｇ、５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物（７．２９ｇ、５４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．３７ｇ、５４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．７６ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）に溶かした室温の攪拌溶液に加え、終夜攪拌した。反応物を希塩酸水溶液中にクエンチし、ジエチルエーテル、次いで酢酸エチルで抽出した。プールした有機層を、希水酸化ナトリウム水溶液、水、およびブラインで連続的に洗浄した。溶媒を真空下で留去して、粗生成物１２．２ｇを得た。残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム（１０ｍｌ、１Ｍ）と共に１時間攪拌して、ビス−アシル化生成物のエステルを加水分解した。溶媒を真空下で留去し、残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、水酸化ナトリウムで鹸化してｐＨ１２にした。沈殿を濾別し、濾液を濃塩酸で酸性化してｐＨ１にし、酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍｌ）。プールした有機物を２Ｎの炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で留去すると、純粋な生成物（５．７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）が収率５５％で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５２（ｍ，３Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋＋１，１０）。
【０７１４】
調製例３６
式（５．０．３７）の（±）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−シアノ−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド
【０７１５】
【化１９７】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ニコチンアミド（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、（＋／−）−ラクトニトリル（０．９３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３．７８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）攪拌溶液に室温で、アゾジカルボン酸ジエチル（２．３ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で留去し、酢酸エチルで希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で留去した。得られた油状物をジエチルエーテルで洗浄し、沈殿を濾別した。母液をフラッシュカラム・クロマトグラフィーで精製すると（３５％酢酸エチル／ヘキサン）、白色の固形物１．５ｇが得られた（収率２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，４Ｈｚ）、７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６６（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０７１６】
調製例３７
式（５．０．３８）の（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【０７１７】
【化１９８】
Figure 2004518689
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．８ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で、アゾジカルボン酸ジエチル（１．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で留去した。得られた油状物をジエチルエーテルで洗浄し、沈殿を濾別した。母液をシリカゲルに吸着させ、生成物をフラッシュカラム・クロマトグラフィーで精製すると（４０％酢酸エチル／ヘキサン）、黄色の油状物０．１４ｇが得られた（収率８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０７１８】
調製例３８
式（５．０．３９）の（Ｓ）−３−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
【０７１９】
【化１９９】
Figure 2004518689
（Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．１４ｇ）を、無水メタノール（２０ｍＬ）および濃塩酸（０．５ｍＬ）中の水酸化パラジウム担持炭素（０．０１ｇ、重量でパラジウム３０％）を使用して、５０ｐｓｉの水素下、Ｐａｒｒ振盪機で１６時間振盪した。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、溶媒を真空除去すると、白色の固形物０．１８ｇが得られた（収率９５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋，１００）。
【実施例１】
【０７２０】
式（５．５．１）の［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−酢酸
【０７２１】
【化２００】
Figure 2004518689
［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（０．４０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）攪拌溶液に、水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、１Ｍ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で留去し、残渣を希塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。この水溶液を２アリコートの酢酸エチルで抽出し、プールした有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、黄色の固形物を得た。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化すると、白色の結晶性固形物８０ｍｇが得られた（０．１８ｍｍｏｌ、収率２１％）。融点１８０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、８．２４（ｂｒ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ）、６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５５（ｍ，３Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）。
【実施例２】
【０７２２】
式（５．５．２）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７２３】
【化２０１】
Figure 2004518689
［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル材料を対応する（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、実施例１と同様に式（５．５．２）の化合物を調製した。
融点＝１３６．４〜１３８．０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、８．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、７．３０（ｔ，１，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例３】
【０７２４】
式（５．５．３）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７２５】
【化２０２】
Figure 2004518689
（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。ギ酸を真空除去し、生成物を高真空下で終夜保存すると、白色の固形物が得られた（０．１２ｇ、収率８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，７Ｈｚ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、８．０３（ｂｒ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋，１００）。
【実施例４】
【０７２６】
式（５．５．４）の（±）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７２７】
【化２０３】
Figure 2004518689
（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル材料を対応する（±）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、実施例３と同様に式（５．５．４）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋，１００）。
【実施例５】
【０７２８】
式（５．５．５）の（±）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７２９】
【化２０４】
Figure 2004518689
（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル材料を対応する（±）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、実施例３と同様に式（５．５．５）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，６Ｈｚ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ）、６．５６（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋，１００）。
【実施例６】
【０７３０】
式（５．５．６）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７３１】
【化２０５】
Figure 2004518689
（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル材料を対応する（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸に代えて、実施例３と同様に式（５．５．６）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，８Ｈｚ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５５（ｍ，３Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋，１００）。
【実施例７】
【０７３２】
式（５．５．７）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７３３】
【化２０６】
Figure 2004518689
（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル材料を対応する（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、実施例３と同様に式（５．５．７）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８（Ｍ＋，１００）。
【実施例８】
【０７３４】
式（５．５．８）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７３５】
【化２０７】
Figure 2004518689
［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル材料を対応する（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステルに代えて、実施例１と同様に式（５．５．８）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、８．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６１（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例９】
【０７３６】
式（５．５．９）の（Ｓ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７３７】
【化２０８】
Figure 2004518689
［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル材料を対応する（Ｓ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステルに代えて、実施例１と同様に式（５．５．９）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、８．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６１（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例１０】
【０７３８】
式（５．５．１０）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７３９】
【化２０９】
Figure 2004518689
［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル材料を対応する（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステルに代えて、実施例１と同様に式（５．５．１０）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，７Ｈｚ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、８．０３（ｂｒ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋，１００）。
【実施例１１】
【０７４０】
式（５．５．１１）の（Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７４１】
【化２１０】
Figure 2004518689
［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル材料を対応する（Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステルに代えて、実施例１と同様に式（５．５．１１）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，６Ｈｚ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，８Ｈｚ）、６．５６（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋，１００）。
【実施例１２】
【０７４２】
式（５．５．１２）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７４３】
【化２１１】
Figure 2004518689
［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル材料を対応する（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステルに代えて、実施例１と同様に式（５．５．１２）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３，８Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６２（ｍ，３Ｈ）、６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋，１００）。
【実施例１３】
【０７４４】
式（５．５．１３）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸
【０７４５】
【化２１２】
Figure 2004518689
［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル材料を対応する（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステルに代えて、実施例１と同様に式（５．５．１３）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８（Ｍ＋，１００）。
【実施例１４】
【０７４６】
式（５．５．１４）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド
【０７４７】
【化２１３】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）攪拌溶液に、−１０℃でＮ−メチルモルホリン（０．０６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロギ酸イソブチル（０．０７１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。混濁した溶液を−１０℃で１０分間攪拌した。アンモニア・ガスを反応混合物に１０分間吹き込み、次にこれを室温に加温し、さらに１５分間攪拌した。反応混合物をクロロホルムと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、白色の固形物を得た。フラッシュカラム・クロマトグラフィーにより（１％メタノール／ジクロロメタン）、白色の固形物０．１５ｇが得られた（収率６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２４（ｂｒ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５８（ｍ，３Ｈ）、６．２５（ｂｒ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｂｒ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋＋１，１００）。
【実施例１５】
【０７４８】
式（５．５．１５）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド
【０７４９】
【化２１４】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸材料を対応する（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸に代えて、実施例１４と同様に式（５．５．１５）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，７Ｈｚ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、７．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｂｒ，１Ｈ）、５．４７（ｂｒ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋＋１，１００）。
【実施例１６】
【０７５０】
式（５．５．１６）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド
【０７５１】
【化２１５】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸材料を対応する（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸に代えて、実施例１４と同様に式（５．５．１６）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，７Ｈｚ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、７．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｂｒ，１Ｈ）、５．４７（ｂｒ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋＋１，１００）。
【実施例１７】
【０７５２】
式（５．５．１７）の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−２−（３−シアノ−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０７５３】
【化２１６】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸材料を対応する（Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸に代えて、実施例１４と同様に式（５．５．１７）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：）：δ８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，７Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、８．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｂｒ，１Ｈ）、５．４８（ｂｒ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋＋１，１００）。
【実施例１８】
【０７５４】
式（５．５．１８）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−フルオロ−ニコチンアミド
【０７５５】
【化２１７】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸材料を対応する（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸に代えて、実施例１４と同様に式（５．５．１８）の化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６０（ｍ，３Ｈ）、６．２６（ｂｒ，１Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋＋１，１００）。
【実施例１９】
【０７５６】
式（５．５．１９）の（±）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド
【０７５７】
【化２１８】
Figure 2004518689
（±）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−シアノ−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液を小型加圧フラスコに移した。ジブチルスズオキシド（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（１．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。試験管を密閉し、ブラスト・シールドの後ろに置いた。反応物を５５℃で１５分間攪拌し、次いで攪拌しながら終夜１１０℃に加温した。黒色の反応混合物を０〜５℃に冷却し、加圧フラスコを開け、残渣をメタノールに溶解させた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。水相をプールし、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル・カラムに褐色の油状物として装荷した。カラム・クロマトグラフィーで精製すると（５％メタノール／ジクロロメタン）、生成物が白色の固形物として得られた（０．４６ｇ、２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ）、８．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５３（ｍ，３Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、５．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋＋１，４０）。
【実施例２０】
【０７５８】
式（５．５．２０）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド
【０７５９】
【化２１９】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオンイミド酸エチルエステル（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸ヒドラジド（２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２０ｍｌ）溶液を８０℃で２０時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、飽和シュウ酸水溶液中にクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製し（３％メタノール／ジクロロメタン）、粘稠な黄色の固形物を得た（１２ｍｇ）。残渣を分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製すると（１０％メタノール／ジクロロメタン）、所望の化合物７ｍｇが得られた（収率４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ）、７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，４Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【実施例２１】
【０７６０】
式（５．５．２１）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド
【０７６１】
【化２２０】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−チオカルバモイル−エトキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液を攪拌しながら７０℃に加温した。無水ヒドラジン（１．５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を攪拌しながらシリンジで加えた。反応混合物を７０℃で５分間攪拌し、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残渣を内部真空下で１時間保存した。次いで、残渣を新鮮なピリジン（５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に塩化アセチル（０．０５７ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を２時間攪拌した。ピリジンを真空除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に換え、得られた溶液を１３０℃で４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）中にクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。プールした抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮してほぼ乾燥させ、次いでシリカゲル・カラムに装荷し、カラム・クロマトグラフィーで精製すると（勾配を１％メタノール／ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンに変化させる）、白色の固形物が得られた（７．６ｍｇ、収率７％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋，２０）。
［α］Ｄ＝＋２４°（ＣＨＣｌ３）。
【実施例２２】
【０７６２】
式（５．５．２２）の（±）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド
【０７６３】
【化２２１】
Figure 2004518689
（±）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−シアノ−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液を小型加圧フラスコに移した。ジブチルスズオキシド（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（１．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。試験管を密閉し、ブラスト・シールドの後ろに置いた。反応物を１５分間５５℃で攪拌し、攪拌しながら終夜１１０℃に加温した。黒色の反応混合物を０〜５℃に冷却し、加圧フラスコを開け、残渣をメタノールに溶解させた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。水相をプールし、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル・カラムに褐色の油状物として装荷した。カラム・クロマトグラフィーで精製すると（５％メタノール／ジクロロメタン）、生成物が白色の固形物として得られた（０．４６ｇ、２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ）、８．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，５Ｈｚ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５３（ｍ，３Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、５．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、１．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋＋１，４０）。
【実施例２３】
【０７６４】
式（５．５．２３）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド
【０７６５】
【化２２２】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）攪拌溶液に、−１０℃で塩化メチルマグネシウム（３．０ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で１５分間攪拌した。溶液を室温に加温し、さらに１６時間攪拌した。反応物を水中にクエンチし、酢酸エチルで抽出した。プールした有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、不透明な白色の油状物を得た。残渣をカラム・クロマトグラフィーで精製すると（１：１酢酸エチル／ヘキサン）、白色の粉末４０ｍｇが得られた（収率４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，７．９Ｈｚ）、６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６７（ｍ，４Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ−，１００）。
【実施例２４】
【０７６６】
式（５．５．２４）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロポキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド
【０７６７】
【化２２３】
Figure 2004518689
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステルに代えて、式２３と同様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，３．３Ｈｚ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６２（ｍ，４Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋ １００）。
【実施例２５】
【０７６８】
式（５．５．２５）の（Ｓ）−３−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
【０７６９】
【化２２４】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸（０．１６８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（．０９７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させ、室温で終夜攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸水溶液、希水酸化ナトリウム水溶液、およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュカラム・クロマトグラフィーで生成物を精製した（２０％酢酸エチル／ヘキサン）。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、１Ｍ、２ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で留去し、残渣を希塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。水溶液を２アリコートの酢酸エチルで抽出し、プールした有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮すると、白色の固形物が得られた（０．１２ｇ、収率３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６２（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，９Ｈｚ）、３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（ＭＨ＋，１００）。
【実施例２６】
【０７７０】
式（５．５．２６）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド
【０７７１】
【化２２５】
Figure 2004518689
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ニコチンアミド［２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（欧州特許第０６３４４１３Ａ１号）に代えて調製例３５と同様に調製した］１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１０ｍＬ、および炭酸カリウム１７５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）８２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１当量を含むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を３日間室温で攪拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、得られた固形物を濾過し、冷水で洗浄し、真空乾燥すると、所望の生成物が得られた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ＋，１００）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４，９Ｈｚ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．７１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７１（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【実施例２７】
【０７７２】
式（５．５．２７）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド
【０７７３】
【化２２６】
Figure 2004518689
４−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）に代えて実施例２６と同様に調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ＋，１００）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７１（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【実施例２８】
【０７７４】
式（５．５．２８）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド
【０７７５】
【化２２７】
Figure 2004518689
４−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）に代えて実施例２６と同様に調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ＋，１００）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．３５（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．７１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７１（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

Claims (11)

  1. 次式（１．０．０）
    Figure 2004518689
    ［式中、
    −ｊは、０または１であり、だだしｊが０である場合、ｎは２でなければならず、
    −ｋは、０または１であり、
    −ｍは、１、２、または３であり、
    −ｎは、１または２であり、
    −Ｗ１およびＷ２は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−（式中、ｔは、０、１、または２である）、または−Ｎ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３は、以下で定義するものと同じ意味である）であり、
    −Ｙは、＝Ｃ（Ｒ１ ａ）−（式中、Ｒ１ ａは、以下で定義するものと同じ意味である）、または−［Ｎ⇒（Ｏ）ｋ］−（式中、ｋは０または１である）であり、
    −−Ｒ１ ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、フッ化−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フッ化（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−ＯＲ１６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ ａＲ２２ ｂからなる群から選択されたメンバーであり、
    −−−Ｒ２２ ａおよびＲ２２ ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり、
    −ＲＡおよびＲＢは、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択されたメンバーであり、前記シクロアルキル、フェニル、およびベンジル部分は、それぞれ独立に、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており、
    −−Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択されたメンバーであり、前記フェニルまたはピリジルは、０〜３個のＲ１１で置換されており、
    −−−Ｒ１１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または−ＮＲ１６Ｒ１７であり、
    −−−−Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、およびピリジルからなる群から独立に選択されたメンバーであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはピリジルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択された０〜３個の置換基で置換されており、
    あるいは、
    −ＲＡおよびＲＢは、ｍが１である場合においてのみであるが、一緒になって、次式（１．２．０）
    Figure 2004518689
    ［式中、
    −−ｒおよびｓは、独立に０〜４であり、ただし、ｒ＋ｓの合計は、５より大きくないが、少なくとも１であり、
    −−ＸＡは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ１１）−もしくはＣ（Ｒ１１）２−（式中、各Ｒ１１は、他方と無関係に選択され、それぞれが上で定義したものと同じ意味である）、−ＮＲ１５−（式中、Ｒ１５は以下で定義するものと同じ意味である）、−Ｏ−、および−Ｓ（＝Ｏ）ｔ（式中、ｔは、０、１、または２である）から選択されている］のスピロ部分を形成し、
    部分式（１．２．０）の前記スピロ部分は、ＸＡを定義するもの以外の、１個または複数のその任意の炭素原子に関しては、０〜３個の置換基Ｒ１４（Ｒ１４は、以下で定義するものと同じ意味である）で置換され、その窒素原子に関しては、０または１個の置換基Ｒ１５（Ｒ１５は、以下で定義するものと同じ意味である）で置換され、さらにその硫黄原子に関しては、０または２個の酸素原子で置換されており、
    −ＲＣおよびＲＤは、これらの一方が−Ｈでなければならないことを除き、ＲＡおよびＲＢについて上で定義したものと同じ意味であり、これらは互いに、かつＲＡおよびＲＢと無関係に選択されており、
    −Ｒ１およびＲ２は、以下で定義する部分Ｊ２の意味を含む任意の環上に、個別に出現しても一緒になって出現していてもよく、さらにＲ１およびＲ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、フッ化−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＯＲ１６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２ ａＲ２２ｂからなる群から独立に選択されたメンバーであり、Ｒ１６、Ｒ２２ ａ、およびＲ２２ ｂは、上で定義したものと同じ意味であり、
    −Ｒ３は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フェニル、ベンジル、または−ＯＲ１６（Ｒ１６は、上記で定義したものと同じ意味である）であり、
    −Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、以下で定義する部分Ｊ１の意味を含む任意の環上に、個別に出現しても一緒になって出現していてもよく、さらにＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、
    以下、すなわち、
    −（ａ）−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、−Ｒ１６、−ＯＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２２ ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２２ ａＣ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２２ ａＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２２ ａＣ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝ＮＲ２２ ａ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ２２ ａ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ（＝ＮＲ２２ ａ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ（＝Ｎ−ＮＯ２）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ２２ ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ２２ ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ１６、＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ２２ ａＳ（＝Ｏ）ｐＲ１７−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１６Ｒ１７、および−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ２２ ａ）ＮＲ１６Ｒ１７であって、
    −−ｐが、０、１、または２であり、Ｒ２２ ａ、Ｒ１６、およびＲ１７が、上で定義したものと同じ意味であるもの、
    −（ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；および（１または複数のＲ４、Ｒ５、またはＲ６が上の（ａ）に従って−ＯＲ１６の意味であり、Ｒ１６が−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであると定義される場合では−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであって；前記アルキルおよびアルコキシが、それぞれ独立に、０〜３個の置換基−Ｆもしくは−Ｃｌ、または０または１個の置換基（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル−、もしくは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシ−で置換されているもの、
    および
    −（ｃ）フェニル、ベンジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、ピラニル、アゼチジニル、モルホリニル、パラチアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２−Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１−Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、およびプリニルからなる群から選択されたアリールまたは複素環部分であって、前記アリールおよび複素環部分が、それぞれ独立に、０〜２個の置換基Ｒ１４で置換されており、
    −−Ｒ１４が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびキノリニルからなる群から選択されたメンバーであり、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはキノリニルが、０、１、または２個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＲ１６、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＲ１６Ｒ１７で置換されており、前記Ｒ１４基は、さらに、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７、−ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７からなっており、Ｒ１６およびＲ１７が、上で定義したものと同じ意味であり、
    −−−Ｒ１５が、−Ｈ、−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＲ１６、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ｕは、０、１、または２である）、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびキノリニルからなる群から独立に選択されたメンバーであり、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはキノリニルが、０〜３個の置換基Ｒ１２で置換されており、Ｒ１６およびＲ１７が、上で定義したものと同じ意味であり、
    −−−−Ｒ１２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＯＲ１６、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１９、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１８Ｒ１９（ｐは１または２である）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；およびＲ１２が上の−ＯＲ１６の意味であり、Ｒ１６が−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであると定義される場合では−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立に選択されたメンバーであり、前記アルキルおよびアルコキシが、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシカルボニル、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニル、および−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルボニルオキシから独立に選択された０〜３個の置換基で、それぞれ独立に置換されており、Ｒ１６が、上で定義したものと同じ意味であり、
    −−−−−Ｒ１８およびＲ１９が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびフェニルからなる群から独立に選択され、前記アルキルまたはフェニルが、０〜３個の−Ｆまたは−Ｃｌで置換されているもの
    からなる群から独立に選択されたメンバーであり、
    あるいは、Ｊ１がフェニルである場合では、
    −（ｄ）Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、次の部分式（１．３．１）から（１．３．１５）
    Figure 2004518689
    ［部分式中、
    −−Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択されたメンバーであり、
    −−Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または不在であり、不在の場合では、破線−−−−が二重結合を表す］からなる群から選択されたメンバーである部分を形成し、
    −Ｊ１は、３〜７員の単環または７〜１２員の縮合多環である飽和または不飽和の炭素環系を含む部分であり、ただし、Ｊ１は、以下のＪ２で定義するような不連続または拘束されたビアリール部分でなく、任意選択で、前記炭素環系の１個の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選沢されたヘテロ原子で置換されていてもよく、任意選択で、その第二の炭素原子、さらに任意選択で、その第三の炭素原子がＮで置換されていてもよく、
    Ｊ１を定義する前記部分は、その任意の環上において、上で定義したものと同じ意味のＲ４、Ｒ５、およびＲ６で置換されており、
    −Ｊ２は、３〜７員の単環または７〜１２員の縮合多環である飽和または不飽和の炭素環系を含む部分であり、ただし、Ｊ２は、不連続または拘束されたビアリール部分でなく、任意選択で、前記炭素環系の１個の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択されたヘテロ原子で置換されていてもよく、任意選択で、その第二の炭素原子、さらに任意選択で、その第三の炭素原子がＮで置換されていてもよく、
    Ｊ２を定義する前記部分は、その任意の環上において、上で定義したものと同じ意味のＲ１およびＲ２で置換されており、
    −Ｄは、
    以下、すなわち、
    −（ａ）次の部分式（１．１．１）から（１．１．９）
    Figure 2004518689
    ［部分式中、
    −−「＊」は、各部分式（１．１．１）から（１．１．９）が式（１．０．０）の残りの部分に結合している点を示し、
    −−ｑは、１、２、または３であり、ただし、ｑが２または３である場合、Ｒ９は、それぞれ、少なくとも１事例、または２事例において−Ｈの意味であり、
    −−ｖは、０または１であり、
    −−Ｗ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−（式中、Ｒ９は、以下で定義するものと同じ意味である）、または−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
    −−Ｒ７は、
    以下、すなわち、
    −−（１）−Ｈ、
    −−（２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであって、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており、Ｒ１０が、上で定義したものと同じ意味であるもの、
    −−（３）−（ＣＨ２）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（ｕは、０、１、または２である）であって、前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルが、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており、Ｒ１０が上で定義したものと同じ意味であるもの、
    および
    −−（４）フェニルまたはベンジルであって、前記フェニルまたはベンジルが、独立に、０〜３個の置換基Ｒ１０で置換されており、Ｒ１０が、上で定義したものと同じ意味であるもの
    からなる群から独立に選択されたメンバーであり、
    −−Ｒ８は、
    以下、すなわち、
    −−（１）フェニル、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾリジン−２−オン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−オン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−オン−５−イル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、モルホリニル、パラチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、スクシンイミジル、グルタリミジル、ピロリドニル、２−ピペリドニル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ピリダジン−３−オンイル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、
    および
    −−（２）インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、２−Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、および１Ｈ−プリニル
    からなる群から独立に選択されたメンバーであり、
    上の（１）または（２）で列挙した任意の部分は、任意選択で、（ｉ）任意の１個または複数のその炭素原子に関しては、任意選択で置換基Ｒ１４（Ｒ１４は、上で定義したものと同じ意味である）で置換され、（ｉｉ）前記部分の結合点でない任意の１個または複数のその窒素原子に関しては、任意選択で置換基Ｒ１５（Ｒ１５は、上で定義したものと同じ意味である）およびそのすべての互変異性体型で置換され、さらに（ｉｉｉ）前記部分の結合点でない任意の硫黄原子に関しては、０、１、または２個の酸素原子で置換されており、
    −−Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＯＲ１６、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＯＲ１６、および−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択されたメンバーであり、Ｒ１６は、上で定義したものと同じ意味である］からなる群から独立に選択されたメンバーであり、
    およびＤは次に
    −（ｂ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（リン酸）、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィン酸）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（ホスホン酸）、−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］（アルキルホスホノ）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（アルキルホスフィニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２（ホスホルアミド）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ２５（置換ホスホルアミド）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（硫酸）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ（スルホン酸）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２６もしくは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２６（スルホンアミド）（式中、Ｒ２６は、−ＣＨ３、−ＣＦ３、またはｏ−トルイルである）；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択されたアシルスルホンアミドからなる群から選択されたメンバーを含む部分であって、
    −−Ｒ２５が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、または−ＯＲ１８（Ｒ１８は、上で定義したものと同じ意味である）であるもの
    から選択される］の化合物、
    またはその薬剤として許容される塩。
  2. ｍが１であるその右側末端部分が、次の部分式（１．０．５）
    Figure 2004518689
    ［式中、「＊」は、部分式（１．０．５）の部分が式（１．０．０）の化合物の残りの部分に結合している点を表す記号であり、ＲＡおよびＲＢは、どちらも−Ｈであるか、一方が−Ｈであり、他方が−ＣＨ３であるか、どちらも−ＣＨ３であるか、または両方が一緒になってスピロシクロプロピルもしくはスピロシクロブチルを形成し、Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＣＨ３、または２'−Ｆであり、Ｒ２は−Ｈであり、部分Ｊ２およびＤは、前記の部分式（１．０．５）の部分が、次の部分式（１．５．１）から（１．５．５４）
    Figure 2004518689
    Figure 2004518689
    Figure 2004518689
    Figure 2004518689
    （式中、「＊」は、部分式（１．５．１）から（１．５．５４）で表される前記の部分式（１．０．５）の各基が式（１．０．０）の残りの部分に結合している点を示す）からなる群から選択されたメンバーとなるように選択されている］で表される請求項１に記載の化合物。
  3. Ｊ１と置換基Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、請求項１の化合物の左側末端部分が次の部分式（２．０．１）から（２．０．７２）
    Figure 2004518689
    Figure 2004518689
    Figure 2004518689
    Figure 2004518689
    からなる群から選択されたメンバーとなるように選択されている請求項１に記載の化合物。
  4. Ｊ２と置換基Ｒ１およびＲ２が、請求項１の化合物の右側末端部分が次の部分式（２．５．１）から（２．５．５０）
    Figure 2004518689
    Figure 2004518689
    Figure 2004518689
    からなる群から選択されたメンバーとなるように選択されている請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ５およびＲ６が一緒になって、次の部分式（１．３．１）、（１．３．１１）、（１．３．１２）、および（１．３．１５）
    Figure 2004518689
    ［式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４は、請求項１で定義したものと同じ意味である］からなる群から選択されたメンバーである部分を形成している請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ５およびＲ６が一緒になって、次の部分式（２．１．１）、（２．１．４）から（２．１．６）、（２．１．１１）、および（２．１．１６）から（２．１．２０）
    Figure 2004518689
    Figure 2004518689
    ［式中、部分式（２．１．１８）、（２．１．１９）、および（２．１．２０）中の破線−−−−は、該当する窒素原子に結合している酸素原子がない場合では二重結合を表し、前記該当する窒素原子に酸素原子が結合している場合では単結合を表す］からなる群から選択されたメンバーである部分を形成している請求項８に記載の化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、以下のもの、すなわち、
    式（５．５．１）の［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−酢酸、
    式（５．５．２）の（±）−２−［４−（｛［２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．３）の（±）−２−［４−（｛（２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．４）の（±）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．５）の（±）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．６）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．７）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．８）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．９）の（Ｓ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１０）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ）−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１１）の（Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ）−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１２）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１３）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１４）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド、
    式（５．５．１５）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド、
    式（５．５．１６）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド、
    式（５．５．１７）の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−２−（３−シアノ−フェノキシ）−ニコチンアミド、
    式（５．５．１８）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（１−カルバモイル−エトキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−５−フルオロ−ニコチンアミド、
    式（５．５．１９）の（±）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド、
    式（５．５．２０）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド、
    式（５．５．２１）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド、
    式（５．５．２２）の（±）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド、
    式（５．５．２３）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロポキシ）ベンジル］−ニコチンアミド、
    式（５．５．２４）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロポキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド、
    式（５．５．２５）の（Ｓ）−３−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロフェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．２６）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド、
    式（５．５．２７）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド、
    式（５．５．２８）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンジル］−ニコチンアミド、
    式（５．５．２９）の［４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．３０）の［４−（｛［２−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．３１）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．３２）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．３３）の（±）−２−（４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．３４）の（±）−２−［４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．３５）の（±）−２−（４−（｛（２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．３６）の（±）−２−［４−（｛［２−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．３７）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．３８）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．３９）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．４０）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．４１）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．４２）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．４３）の［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．４４）の［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．４５）の［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．４６）の［４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．４７）の［４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ）−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．４８）の［４−（｛［２−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．４９）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．５０）の（±）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．）式、（５．５．５１）の（±）−２−［４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．５２）の（±）−２−［４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．５３）の（±）−２−［４−（｛［２−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．５４）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．５５）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．５６）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．５７）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．５８）の（Ｒ｝−２−［４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．５９）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．６０）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．６１）の２−（４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．６２）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．６３）の２−［４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．６４）の２−［４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキシルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．６５）の２−メチル−２−［４−（｛［２−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝メチル）−シクロヘキシルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．６６）の［５−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ｝−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．６７）の（±）−２−［５−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．６８）の（Ｒ）−２−［５−（｛（２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．６９）の２−［５−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．７０）の２−［５−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．７１）の（Ｒ）−２−［５−（｛［２−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．７２）の［５−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．７３）の２−［８−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．７４）の（Ｒ）−２−［３−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．７５）の２−［３−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロペンタ−３−エニルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．７６）の５−（｛［２−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．７７）の２−［５−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−７−フルオロ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．７８）の（Ｒ）−２−［５−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フラン−２−イルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．７９）の（±）−２−［６−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−３−イルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．８０）の［２−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−オキサゾール−５−イルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．８１）の２−［２−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−チアゾール−５−イルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．８２）の（±）−２−［５−（１−｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ピリジン−２−イルオキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．８３）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．８４）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．８５）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．８６）の２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．８７）の２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．８８）の２−［４−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．８９）の［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．９０）の（±）−２−（３−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［１−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］シクロヘキシルメチル｝−ニコチンアミド、
    式（５．５．９１）の（±）−２−（３−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−シクロヘキシルメチル｝−ニコチンアミド、
    式（５．５．９２）の（±）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（３−メトキシフェノキシ）−ニコチンアミド、
    式（５．５．９３）のＮ−［２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−ニコチンアミド、
    式（５．５．９４）の（±）−２−［３−フルオロ−４−（｛（２−（３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．９５）の（±）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（３−ニトロ−フェノキシ）−ニコチンアミド、
    式（５．５．９６）の（±）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−（３−ニトロフェノキシ）−ニコチンアミド、
    式（５．５．９７）の［４−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．９８）の［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．９９）の［４−（｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロヘキサ−３−エニルオキシ］−酢酸、
    式（５．５．１００）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１０１）の（Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（｛［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１０２）の（Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（｛［５−フルオロ−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１０３）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（３−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１０４）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１０５）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１０６）の（Ｒ）−２−（４−（｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１０７）の（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−プロピオン酸、
    式（５．５．１０８）の（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド、
    式（５．５．１０９）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド、
    式（５．５．１１０）の（Ｒ）−３−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロフェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
    式（５．５．１１１）の（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−カルバモイル−プロポキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−ニコチンアミド、
    式（５．５．１１２）の（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−５−フルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド、
    式（５．５．１１３）の（±）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド、
    式（５．５．１１４）の２−［５−（｛（２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−チオフェン−２−イルオキシ］−プロピオン酸、および
    式（５．５．１１５）の（±）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−メチル−２−オキソ−２−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−ニコチンアミド
    からなる群から選択されたメンバーである化合物。
  8. ＰＤＥ４アイソザイムがそのヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節する役割において媒介となる疾患または状態に罹患している対象を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記対象に、治療有効量の請求項１で定義した式（１．０．０）の化合物を投与することを含む方法。
  9. それによって好酸球の活性化および脱顆粒を調節する、ＰＤＥ４アイソザイムを媒介とする疾患、障害、または状態に罹患している対象の治療において使用するための薬剤組成物であって、治療有効量の請求項１で定義した式（１．０．０）の化合物と共に、そのための薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
  10. 請求項１１に記載の治療方法であって、前記疾患、障害、または状態が、（１）関節の炎症、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、皮膚炎、およびクローン病を含む炎症性の疾患および状態；（２）喘息、急性呼吸器疾患症候群、慢性肺炎症疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、および珪肺症を含む呼吸器の疾患および状態；（３）敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシン・ショック、グラム陰性敗血症、トキシック・ショック症候群、細菌による発熱、および筋肉痛、ウイルスもしくは真菌感染、およびインフルエンザを含む感染性の疾患および状態；（４）自己免疫性糖尿病、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主の反応、同種移植片拒絶、多発性硬化症、乾癬、およびアレルギー性鼻炎を含む免疫の疾患および状態；ならびに（５）骨吸収疾患、再潅流障害、感染もしくは悪性病変に付随する悪液質；ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、もしくはＡＩＤＳ関連複合疾患（ＡＲＣ）に付随する悪液質；ケロイド生成；瘢痕組織形成；１型糖尿病；および白血病からなる群から選択されたメンバーである方法。
  11. 請求項１で定義した式（１．０．０）の化合物と、
    ａ）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬であって、ジロートン、ＡＢＴ−７６１、フェンリュートン、テポキサリン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１、式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、式（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、式（５．２．１１）のＺｅｎｅｃａＺＤ−２１３８、式（５．２．１２）のＳＢ−２１０６６１、ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物Ｌ７３９，０１０、２−シアノキノリン化合物Ｌ−７４６，５３０、インドールおよびキノリン化合物ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ×１００５からなる群から選択されたもの、
    （ｂ）ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体拮抗薬であって、フェノチアジン−３−オン化合物Ｌ−６５１，３９２、アミジノ化合物ＣＧＳ−２５０１９ｃ、ベンズオキサゾールアミン化合物オンタゾラスト、ベンゼンカルボキシイミダミド化合物ＢＩＩＬ２８４／２６０、化合物ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、およびＢＡＹ×７１９５からなる群から選択されたもの、
    （ｃ）ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ４アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、
    （ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
    （ｅ）二重の５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤および血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、
    （ｆ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４のロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
    （ｇ）抗ヒスタミン薬のＨ１受容体拮抗薬セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェクソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミン、
    （ｈ）胃保護のＨ２受容体拮抗薬、
    （ｉ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンからなる群から選択された、うっ血除去薬としての使用向けのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動血管収縮交感神経作動薬を経口または局所的に投与したもの、
    （ｊ）上の（ｉ）で挙げた１種または複数のα１およびα２−アドレナリン受容体作動薬と、上の（ａ）で挙げた１種または複数の５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤を併用したもの、
    （ｋ）抗コリン薬臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピン、
    （ｌ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール、およびピルブテロールからなる群から選択されたβ１〜β４−アドレナリン受容体作動薬、
    （ｍ）テオフィリンおよびアミノフィリン、
    （ｎ）クロモグリク酸ナトリウム、
    （ｏ）ムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）拮抗薬、
    （ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）および一酸化窒素ＮＳＡＩＤ
    （ｑ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤レフェコキシブ
    （ｒ）Ｉ型インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）模倣薬、
    （ｓ）シクレソニド、
    （ｔ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンからなる群から選択された、全身の副作用を低減させた、吸入させるグルココルチコイド、
    （ｕ）トリプターゼ阻害剤、
    （ｖ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、
    （ｗ）内在する炎症の実体に対して活性のある単クローン抗体、
    （ｘ）ＩＰＬ５７６、
    （ｙ）エタネルセプト、インフリキシマブ、およびＤ２Ｅ７からなる群から選択された抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）薬、
    （ｚ）レフルノミドからなる群から選択されたＤＭＡＲＤ、
    （ａａ）ＴＣＲペプチド類、
    （ｂｂ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、
    （ｃｃ）ＩＭＰＤＨ阻害剤、
    （ｄｄ）ＶＬＡ−４作動薬を含む接着分子阻害剤、
    （ｅｅ）カテプシン類、
    （ｆｆ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
    （ｇｇ）グルコース−６リン酸脱水素酵素阻害剤、
    （ｈｈ）キニン−Ｂ１およびＢ２受容体拮抗薬、
    （ｉｉ）親水基と組み合わさった金チオ基の形の金、
    （ｊｊ）シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートからなる群から選択された免疫抑制薬、
    （ｋｋ）コルヒチンからなる群から選択された抗痛風薬、
    （ｌｌ）アロプリノールからなる群から選択されたキサンチン・オキシダーゼ阻害剤、
    （ｍｍ）プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンからなる群から選択された尿酸排泄薬、
    （ｎｎ）ビンブラスチンやビンクリスチンからなる群から選択された細胞分裂抑制薬である抗腫瘍薬、
    （ｏｏ）成長ホルモン分泌促進物質、
    （ｐｐ）ストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、アグレカナーゼ、コラゲナーゼ１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン２（ＭＭＰ−１０）、ストロメライシン３（ＭＭＰ−１１）からなる群から選択されたマトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、
    （ｑｑ）トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦβ）、
    （ｒｒ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、
    （ｓｓ）塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）からなる群から選択された線維芽細胞成長因子、
    （ｔｔ）顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、
    （ｕｕ）カプサイシン、
    （ｖｖ）ＮＫＰ６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）、およびＤ−４４１８からなる群から選択されたタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体拮抗薬、
    （ｗｗ）ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されたエラスターゼ阻害剤、および
    （ｘｘ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬
    からなる群から選択された１種または複数のメンバーとの併用。
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