SK75194A3

SK75194A3 - Tetrahydroisoquinolinen derivatives, method of their preparation their use as medicine and pharmaceutical compositions contain these derivatives

Info

Publication number: SK75194A3
Application number: SK751-94A
Authority: SK
Inventors: Antonin Kozlik; Bruce J Sargent; Patricia L Needham
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1991-12-23
Filing date: 1992-12-12
Publication date: 1995-08-09
Also published as: AU3158693A; ES2098721T3; CZ282869B6; HU211302A9; MX9207495A; GR3023568T3; DE69218248D1; BG62326B1; GB9127306D0; PL173944B1; IL104170A; WO1993013073A1; JP2642244B2; NZ246155A; US5519034A; SI9200410B; IN174437B; NO942375L; RO114790B1; HRP921458A2

Description

Tetrahydroizochinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a farmaceutické kompozície tieto deriváty obsahujúce

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových tetrahydroizochinolínových zlúčenín, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a použitia týchto zlúčenín v analgézii a pri liečení psychóz (napríklad schizofrénia), Parkinsonovej nemoci, Lesch-Nyanovho syndrómu, zníženej schopnosti sústredenia alebo zhoršené poznávacie schopnosti alebo liečenie závislosti na drogách alebo pokročilej dyskinézie.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka tetrahydroizochinolínových zlúčenín všeobecného vzorca I

(I) v ktorom

Rx znamená jeden alebo niekoľko substituentov zvolených z množiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxy-skupinou, alkoxy skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, kyano-skupinu, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyhalogénalkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo Ri znamená karbamoylovú skupinu, ktorá je prípadne alkylovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, pričom každá z týchto alkylových skupín nezávisle obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

R- znamená alifatickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxy-skupinou alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka ,

E znamená alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 atómy uhlíka a

G znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami, ktoré sú rovnaké alebo odlišné a ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyhalogénalkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, kyano-skupinu, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu, ktorá je prípadne alkylovaná jedným alebo dvomi alkylovými skupinami, pričom každá z týchto alkylových skupín nezávisle obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo G znamená feriylový kruh, ku ktorému je nakondenzovaný heterocyklický alebo aromatický karbocyklický kruh, ich O-acylované deriváty a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I sa hydroxy-skupina nachádza v polohe 7. V súlade s tým zahrňuje jedna skupina výhodných zlúčenín podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca II

v ktorom Ri, R:, E a G majú vyššie uvedené významy, ich 0acylované deriváty a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín .

Výhodná skupina 0-acylovaných derivátov zlúčenín všeobecného vzorca I zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca III (III)

v ktorom Ri, Rž, E a G majú vyššie uvedené významy a R? znamená acylovú skupinu odvodenú od karboxylovej kyseliny obsahujúcej 6 až 20 atómov uhlíka, výhodne 7 až 18 atómov uhlíka,a ich farmaceutický prijateľné soli. Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca III R? znamená heptanoylovú skupinu, dekanoylovú skupinu, dodekanoylovú skupinu, hexadekanoylovú skupinu alebo oktadekanoylovú skupinu. V najvýhodneších zlúčeninách všeobecného vzorca III sa skupina OR·? nachádza v polohe 7 .

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, II alebo III, Ri znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitro-skupinu, polyfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyfluóralkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, metylovou skupinou alebo metoxy-skupinou. Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca I, II alebo III

Ri znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxy-skupinu, metylovú skupinu, metoxy-skupinu, fenylovú skupinu alebo nitro-skupinu. V obzvlášť výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca II, Rx znamená jeden substituent v polohe 6, ktorým je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxy-skupinu, metylovú skupinu, metoxy-skupinu alebo fenylovú skupinu.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, II alebo III Rz znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxy-skupinou (Rz napríklad znamená

2-hydroxyetylovú skupinu) alebo metoxy-skupinou (Rz napríklad znamená 2-metoxyetylovú skupinu) alebo Rz znamená alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 3 atómy uhlíka (napríklad allylovú skupinu).

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, II alebo III skupina E znamená skupinu -(CHa)a-, skupinu -(CHz)₃-, skupinu -(CHa)^-, skupinu -(CHz)s- alebo skupinu -CHaCMeaCHa-. V obzvlášť výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I alebo II E znamená skupinu -(CHz)z- alebo skupinu -(CHaJa.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, II alebo

III G znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami, ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahrňujúcej a1kýlovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, polyfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyfluóralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a fenylovú skupinu prípadne substituovanú atómom fluóru, atómom chlóru, atómom . brómu, metylovou skupinou alebo metoxy-skupinou, alebo G znamená naftylovú skupinu alebo dihydrobenzofuran-7-ylovú skupi• nu.

Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca I, II alebo III G znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylovou skupinou, hydroxyskupinou, metoxy-skupinou, metyltio-skupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, kyano-skupinou alebo trofluórmetoxy-skupinou alebo G znamená naftylovú skupinu alebo dihydrobenzo/b/furan-7-ylovú skupinu. V obzvlášť výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca I, II alebo III G znamená fenylovú skupinu, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,4-dichlórfenylovú skupinu, 3,4 dichlórfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2-brómfenylovú skupinu, 2-metylfenylovú skupinu, 2-metyltiofenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 3-metoxyfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-hydroxyfenylovú skupinu, 3-trif1uórmety1 fenylovú skupinu, 4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu,

2-kyanofenylovú skupinu, 2-bróm-4,5-dimetoxyfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu alebo 2,3-dihydrobenzo/b/furan-7-ylovú skupinu.

<

‘ Špecifickými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú:

6.7- dihydroxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,

6.7- dihydroxy-2-mety1-1-(1-fenylcyklobuty1)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,

6.7- dihydroxy-2-metyl-l-(3,3-dimety1-1-fenylcyklobuty1)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,

6.7- dihydroxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklopentyl)-1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín, • 6,7-dihydroxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklohexy1)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,

1-/1-(4-chlórfeny1)cyklopropyl/-6,7-dihydroxy-2~metyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1-/1-(4-chlórfény 1)cyklobutý1/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4tetrahydroi zochinolín, l-/l-(4-chlórfenyl)cyklopentyl/-6,7-d ihydroxy-2-mety1-1,2,3,4tetrahydroizochinolín, l-/l-(4-chlórfenyl)cyklohexyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1- /1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-2-etyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4tetrahydroi žochino1 ín,

2- a1lyl-1-/1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-chlórfény1)cyklobutyl/-6,7-d ihydroxy-2-mety1-1,2,3,4tetrahydroizochinolí n, l-/l-(3-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolí n,

1-/1-(3,4-dichlór£enyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,-

3.4- tetrahydroi žochino1 in,

1-/1-(2,4-d i chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2, -

3.4- tetrahydroižochinolín,

1-/1-(4-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,3,4tetrahydroi zochinolín,

1-/1-(4-fluórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l ,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-fluórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolín,

6.7- dihydroxy-2-metyl-l-/l-(2-metyltiofenyl/cyklobutyl/-

1.2.3.4- tetrahydroi zochinolín,

6.7- dihydroxy-2-metyl-l-/l-(2-trifluórmetylfenyl/cyklobutyl/-

1.2.3.4- tetrahydroižochinolín,

6.7- dihydroxy-2-metyl-l-/l-(3-trifluórmetylfenyl/cyklobutyl/-

1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín,

6.7- dihydroxy-2-metyl-l-/l-o-tolyl)cyklobutý1/-1,2,3,4tetrahydroizochinolín,

6.7- dihydroxy-2-metyl-l-/l-(4-bifenylyl)cyklobutyl/-l,2,3,4tetrahydroizochinolín,

6.7- d ihydroxy-1-/1-(4-metoxyfeny1/cyk1obutý1/-2-metyl-l,2,3,4- • tetrahydroizochinolín,

6.7- dihydroxy-1-/1-(4-hydroxyfenyl/cyklopentyl/-2-metyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-kyanofenyl)cyklobuty1/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolín,

6.7- dihydroxy-2-mety1-1-/1-(2-naftyl)cyklobutý1/-1,2,3,4tetrahydroizochinolí n,

7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklobuty1)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín, • 7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklopentyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín,

7-hydroxy-5-metoxy-2-mety1-1-(1-fenyIcyklohexyl)-1,2,3,4tetrahydroi zochinolín,

1-/1-(2-brómfeny1)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-

1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín,

1-/1-(4-chlórfenyl)cyklobutý1/-7-hydroxy-6-metoxy-2-mety1-

1.2.3.4- tetrahydroi zochinolín,

1-/1-(2-chlórfény1)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-mety1-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklobuty1/-7-hydroxy-6-metoxy-2-mety1-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín,

1- /l-(2-chlórfenyl)-3,3-dimetylcyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-

2- metyl-l,2,3,4-tetrahydroižochino1 ín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopentyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-mety1-

1.2.3.4- tetrahydroi žochino1 ín,

1-/1-(2,4-di chlórfenyl)cyklobuty1/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín,

7-hydroxy-6-metoxy-1-/1-(2-metoxyfeny1)cyklopropyl/-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-(2-hydroxyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín ,

1-/1-(2-chlórfeny1)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-(2-metoxyetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,

7-hydroxy-6-metoxy-1-/1-(2-metoxyfeny1)cyklobutyl/-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroi zochinolín,

7-hydroxy-6-metoxy-1-/1-(3-metoxyfenyl)cyklobutyl/-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín,

7-hydroxy~6-metoxy-2-metyl-l-/l-(4-1ri fluórmetoxyfeny1)cyklobutyl/-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2,3-dihydrobenzo/b/furan-7-yl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,

7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l-/l-(1-nafty1)cyklopropyl/-1,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1- /l-(2-bróm-4,5-dimetoxyfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-

2- metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutý1/-7-hydroxy-6-metoxy-6-feny1-

1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,

6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l-(1-feny1cyklobutý1)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1-/1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-mety1-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-mety1-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolin, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2,4-di chlórfeny1)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2,4-d i chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroi zochinolín,

1-/1-(4-brómfenyl)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín,

1- /1-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-mety1-

1.2.3.4- tetrahydroi zochinolín,

6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-l-(1-feny1cyklobutyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolí n,

2- a1lyl-6-chlór-7-hydroxy-l-(1-fény1cyklobutyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín,

6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-l-(3,3-dimetyl-l-fenylcyklobutyl)-

1,2,3,4-tetrahydroi zochinolin,

6-chlór-l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-metyl-

1,2,3,4-tetrahydroi zochinolin,

6- chlór-l-/l-(2-chlór£enyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-brómfenyl)cyklobutý1/-6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolin,

1-/1-(2-brómfenyl)cyklobutý1/-6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín,

7- chlór-6-hydroxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklobutyl)-1,2,3,4tetrahydroi zochinolín,

5-chlór-8-hydroxy-2-metyl-l-(l-£enylcyklobutyl)-l,2,3,4tetrahydroi zochinolín,

5- chlór-6,7-dihydroxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklobutyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín,

6,8-dichlór-7-hydroxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroizochinolí n,

7-hydroxy-2-metyl-6-nitro-1-(1-fenylcyklobutyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín,

6- bróm-7-hydroxy-2-mety1-1-(1-fenylcyklobuty1)-1,2,3,4- tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-7-hydroxy-2-mety1-1,2,3,4tetrahydroizochinolín,

7- hydroxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro- i zochinolin,

1-/1-(4-chlórfény1)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-mety1-1,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-chlórfeny1)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-chlórfeny1)cyklopropy1/-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4tetrahydroi žochino1 ín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklobutý1/-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1-/1-(4-chlórfeny1)cyklobutyl/-5-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4tetrahydroižochinolín, a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme individuálnych enantiomerov, racemátov alebo ostatných zmesí enantiomerov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II a III existujú ako soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Príklady takýchto solí zahrňujú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty, benzoáty, pamoáty, metylsulfáty, dodekanoáty a soli s acidickými aminokyselinami, napríklad s kyselinou glutamovou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II a III a ich soli môžu existovať vo forme solvátov (napríklad hydrátov).

Zlúčeniny všeobecného vzorca III majú vysokú rozpustnosť v lipidoch a sú preto vhodné na použitie v takzvaných depotných formuláciách, ktoré poskytujú zdroj účinnej látky a ktoré sú umiestnené do tela, napríklad intramuskulárnou injekciou. Tieto zlúčeniny sa môžu formulovať vo farmaceutický prijateľnom oleji.

Špecifickými zlúčeninami všeobecného vzorca III sú:

l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-heptanoyloxy-6-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-chlórfény1)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroi žochinolín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dodekanoyloxy-6-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hexadekanoyloxy-6-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-oktadekanoyloxy-6-metoxy-2metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-metyl-

1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-metyl-

1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme individuálnych enantiomerov, racemátov, alebo ostatných zmesí enantiomerov.

Je zjavné, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, II a III obashujú chirálne centrum. V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca I, II a III obsahuje jediné chirálne centrum, potom existuje v dvoch enant i ome'rnych formách. Vynález zahrňuje ako individuálne enantiomery, tak i zmesi týchto enantiomerov.

t

Tieto enantiomery sa môžu získať známymi spôsobmi. Takéto spôsoby obvykle zahrňujú štiepenie s použitím mechanizmu tvorby diastereoizomérnych solí alebo rozdeli ť, mechanizmu xov, ktoré komplexov, ktoré sa môžu štiepenie s použitím derivátov alebo komplechronapríklad kryštalizáciou, tvorby diastereoizomérnych sa môžu separovať, napríklad kryštalizáciou, matografiou plyn-kvapalina alebo kvapalinovou chromatografiou, štiepenie s použitím selektívnej reakcie jedného enantiomeru reakciou s činidlom špecifickým pre tento enantiomer, napríklad s použitím enzymatickej esterifikácie, oxidácie alebo redukcie, a následnej difikovaného enantiomeru, matografie plyn-kvapalina alebo chirálnom prostredí, napríklad silikagél s viazaným chirálnym separácie modifikovaného a nemoalebo štiepenie kvapalinovej na chirálnom s použitím chrochromatografie v nosiči, akým j e ligandom, alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je treba uviesť, že v prípade, že požadovaný enantiomer sa previedol niektorým z vyššie uvedených separačných stupňov na iné chemické indivíduum, potom je treba použiť ešte dodatočný stupeň, v priebehu ktorého sa uvoľní uvedená požadovaná enantiomérnä forma. Alternatívne sa môžu špecifické enantiomery syntetizovať asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel alebo konverziou jedného enantiomeru na iný enantiomer asymetrickou transformáciou.

Špecifickými enantiome'rnymi formami zlúčenín všeobecného vzorca I sú:

(-)-6-chlór-7-hydroxy-2-metyľľ(ľfenylcyklobutyl)-l,2,3,4tetrahydroizochinolín, ( + )- ľ/ľ(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyľ

1,2,3,4-tetrahydroi žochino1 ín, (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklobutý1/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-

1,2,3,4-tetrahydroi žochinolí n, ( + )- ľ/ľ(2-chlórfenyl) cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-

1,2,3,4-tetrahydroi žochinolín-hydrobromid, (+)-1-/1-(2-chlórfény1)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyľ

1,2,3,4-tetrahydroi žochinolín-hydrobromi d, ( + )- ľ/ľ(2-chlórfenyl) cykl opropyl /-7-hydroxy-2,6-dimetyl-

1,2,3,4-tetrahydroi žochinolín-hydrobromi d, (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-heptanoyloxy-l,2,3,4tetrahydroizochinolí n, (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-5-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroi žochinolín, (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dodekanoyloxy-6-metoxy2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi žochino1 ín, (+)-1-/1-(2-chlórfeny1)cyklopropy1/-7-hexadekanoyloxy-6-metoxy-

2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-oktadekanoyloxy-6-metoxy2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi žochinolín, (-)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroižoch inolín, (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroi žochinolí n.

V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca I, II alebo III obsahuje viac ako jedno chirálne centrum, potom môže existovať v diastereoizomérnych formách. Diastereoizomérne páry sa môžu rozdeliť známymi spôsobmi, napríklad chromatograficky alebo kryštalizáciou a individuálne enantiomery každého páru sa môžu rozdeliť vyššie popísaným spôsobom. Vynález zahrňuje ako každý diastereoizomér zlúčenín všeobecného vzorca I alebo II, tak aj ich zmesi.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III môžu existovať vo viac ako v jednej kryštálickej forme a vynález zahrňuje každú z týchto kryštalických foriem a ich zmesi.

Vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Takéto farmaceutické formulácie sa môžu použiť v analgézii a pri liečení psychóz (napríklad schizofrénie), Parkinsonovej nemoci, Lesch-Nyanovho syndrómu, zníženej schopnosti sústredenia alebo zhoršenej poznávacej schopnosti alebo pri liečení závislosti na drogách alebo pokročilej dyskinézie.

V rámci terapeutického použitia sa môže zlúčenina podľa vynálezu podať perorálne, rektálne, parenterálne alebo topicky, výhodne perorálne. Terapeutická kompozícia podľa vynálezu môže mat formu ľubovoľne známej farmaceutickej kompozície pre perorálne, rektálne, parenterálne Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré v takýchto kompozíciách, sú v oblasti známe. Kompozícia hmotnosti účinnej obvykle pripravujú alebo topické podania.

pre použitie veľmi dobre sú vhodné farmácie obsahovať podľa vynálezu môže zlúčeniny. Kompozície podľa vo forme jednotkovej dávky.

vynálezu sa

Kompozície pre perorálne podanie sú výhodnými kompozíciami podľa vynálezu a tieto kompozície majú obvykle farmaceutickú formu vhodnú pre toto podanie. Tieto kompozície majú napríklad formu tabletiek, želatínových kapsulí, granulí, sirupov, roztokov a vodných alebo olejových suspenzií. Pomocné látky, ktoré sa používajú pri príprave týchto kompozícií, sú v oblasti farmácie známe. Tabletky sa môžu pripraviť zo zmesi účinnej zlúčeniny s plnivami, napríklad s fosforečňanom vápenatým, dezintegračnými činidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mazivami, napríklad so stearátom horečnatým, pojivami, napríklad s mikrokryštalickou celulózou alebo s polyvinylpyrrolidonom, a ďalšími prípadnými prísadami, ktoré sú v oblasti farmácie známe a ktoré umožňujú tabletizáciu uvedených zmesí známymi spôsobmi. Tabletky sa môžu prípadne ovrstviť s použitím známych postupov a pomocných látok, napríklad ovrstvené enterickým povlakom s použitím napríklad ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy. Tieto tabletky sa môžu formulovať známym spôsobom tak, aby uvoľňovali plynulé účinnú látku podľa vynálezu. Takéto tabletky sa môžu prípadne opatriť enterickými povlakmi, napríklad s použitím acetát-ftalátu celulózy. Obdobne sa môžu známymi spôsobmi pripraviť želatínové kapsule, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsule, obsahujúce látku s pridanými pomocnými látkami alebo bez týchto pomocných látok, pričom i tieto kapsule sa môžu opatriť enterickými povlakmi známym spôsobom. Obsahy kapsulí sa môžu formulovať s použitím známych spôsobov tak, aby u nich dochádzalo k plynulému uvoľňovaniu účinnej zlúčeniny. Uvedené tabletky a kap sule môžu obsahovať 1 až 500 mg účinnej zlúčeniny v každej kapsule alebo tabletke.

Ďalšie kompozície pre perorálne podanie zahrňujú napríklad vodné suspenzie obsahujúce účinnú zlúčeninu vo vodnom prostredí v prítomnosti netoxického suspendačného činidla, akým je nátriumkarboxymetylcelulóza, a olejové suspenzie obsahujúce zlúčeninu podía vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad v arašidovom oleji ( olej z podzemnice olejnatej). Účinná zlúčenina sa môže formulovať do granulí s pomocnými látkami alebo bez týchto pomocných látok. Granule môže pacient prehltnúť priamo alebo sa môžu pridať do vhodného kvapalného nosiča (napríklad vody) pred vlastným prehltnutím. Tieto granule môžu obsahovať dezintegračné činidlá, napríklad šumivý systém tvorený kyselinou a uhličitanom alebo hydrogénuhli čítanom, za účelom uľahčenia dispergovania granulí v kvapalnom prostredí.

Kompozíciami podľa vynálezu vhodnými pre rektálne podania sú známe farmaceutické formy pre takéto podania napríklad čipky so základom tvorneným stuženým tukom alebo polyetylénglykolom.

Kompozíciami podľa vynálezu vhodnými pre parenterálne podania sú známe farmaceutické formy pre takéto podania, napríklad sterilné suspenzie alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle .

Kompozície pre topické podania môžu obsahovať matricu, v ktorej sú farmakologicky účinné zlúčeniny podľa vynálezu dispergované tak, že tieto zlúčeniny sú udržiavané v styku s pokožkou za účelom podania týchto zlúčenín transdermálnou aplikáciou. Alternatívne sa vo farmaceutický prijateľnom základe. Množstvo účinnej formulácii by malo byť také úseku, počas ktorého má byť môžu účinné zlúčeniny dispergovať krémovom, masťovom alebo želeovom zlúčeniny obsiahnutej v aby prišlo v priebehu topická formulácia v styku s potopi ckej časového kožkou, k dodávke terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež podať plynulou infúziou buď z vonkajšieho zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny podľa vynálezu umiestneného v tele. Uvedené vnútorné zdroje zahrňujú implantované zásobníky obsahujúce podávanú zlúčeninu a plynulé uvoľňujúce túto zlúčeninu, napríklad pôsobením osmózy, a implantáty, ktoré môžu byť a) kvapalné, ako napríklad suspenzie alebo roztok vo farmaceutický prijateľnom oleji podávanej zlúčeniny, napríklad vo forme derivátu veľmi málo rozpustného vo vode, akým je dodekanoáťová soľ alebo vyššie popísaná zlúčenina všeobecného vzorca III, alebo v pevnej forme implantovaného nosiča, napríklad syntetickej živice alebo voskového materiálu, pre podávanú zlúčeninu. Tento nosič sa môže tvoriť jediným telesom obsahujúcim celé množstvo účinnej zlúčeniny alebo niekoľkými telesami, pričom každé z týchto telies obsahuje len časť podávanej účinnej zlúčeniny. Množstvo účinnej zlúčeniny prítomné vo vnútornom zdroji by malo byť také, aby k uvoľňovaniu terapeuticky účinného množstva účinnej zlúčeniny prišlo v priebehu dlhého časového úseku.

U niektorých ny podľa vynálezu napríklad získajú môžu výhodne použiť zlúčeniveľmi malej veľkosti, aké sa fluidných mlecích zariadeniach.

formulácií sa vo vo forme častíc

V kompozíciách podľa vynálezu sa môže účinná zlúčenina podľa vynálezu prípadne združiť s ďalšími kompatibilnými farmakologickými účinnými prísadami.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III sa môžu použiť v analgézii a pri liečení psychóz (napríklad schizofrénie),' Parkinsonovej nemoci, Lesch-Nyanovho syndrómu, zníženej schopnosti sústredenia alebo zhoršenej poznávacej schopnosti alebo pri liečení závislosti na drogách alebo v pokročilej diskinézii. Pri takomto liečení bude množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II podané pero rálne, rektálne alebo parenterálne v jedinom dni tvoriť 0,1 až 5000 mg, výhodne 5 až 500 mg, pričom toto množstvo sa podá v jedinej dávke naraz alebo v niekoľkých dielčich dávkach podávaných v priebehu dňa.

V nasledujúcej časti popisu budú popísané spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I. Tieto spôsoby tiež spadajú do rozsahu vynálezu.

ZLúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť štiepením zlúčenín všeobecného vzorca IV

v ktorom R3 je prípadne substituovaný alkýlovou skupinou (napríklad metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou) a znamená skupinu Rx alebo skupinu, ktorá sa môže konvertovať na skupinu Rx . Demetylácia sa môže uskutočniť reakciou s kyselinou bromovodíkovou prípadne v prítomnosti ľadovej kyseliny octovej, s bromidom boritým, s pyridínhydrochloridom, s metántiolátom sodným alebo s trimetyljódsi lanom. Debenzylácia sa môže uskutočniť hydrolýzou, napríklad kyslou hydrolýzou, alebo hydrogenolýzou, napríklad s použitím katalyzátora tvoreného palá diom na uhlí. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená hydroxy-skupinu, sa môžu pripraviť štiepením zlúčenín všeobecného vzorca IV, v ktorom skupiny ORa sú rovnaké (napríklad znamenajú metoxy-skupinu alebo benzyloxy-skupinu). Štiepenie skupiny R₄ sa uskutočňuje súčasne so štiepením skupiny

ZLúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť alkyláciou alebo alkenyláciou zlúčenín všeobecného vzorca V

(V) za podmienok, ktoré nevedú k alkylácii alebo alkenylácii hydroxy-skupiny. Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rs znamená metylovú skupinu, sa môžu pripraviť metyláciou zlúčenín všeobecného vzorca V, napríklad s použitím formaldehydu a kyseliny mravčej alebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rx je iný ako atóm vodíka, sa môžu pripraviť známymi substitučnými reakciami. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená nitro-skupinu, sa môžu pripraviť nitráciou zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená atóm vodíka, s použitím kyseliny dusičnej a zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená jeden alebo niekoľko atómov chlóru, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená atóm vodíka, chloráciou, napríklad chlórnanom sodným a kyselinou chlorovodíkovou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú analogické s vyššie popísanými spôsobmi na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca I s acylačným činidlom, akým je napríklad chlorid kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca

R-zCl alebo anhydrid kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca (Rt)zO.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť alkyláciou alebo alkenyláciou zlúčenín všeobecného vzorca VI

napríklad reakciou s alkylhalogenidom (napríklad metyljodidom) alebo alkenylhalogenidom (napríklad allyljodidom alebo bromidom). Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť redukčnou alkyláciou zlúčenín všeobecného vzorca VI, napríklad reakciou s aldehydom alebo ketónom a redukčným činidlom. Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R= znamená metylovú skupinu, sa môžu pripraviť metyláciou zlúčenín všeobecného vzorca VI, napríklad s použitím formaldehydu a kyseliny mravčej, formaldehydu a dihydrogénfosforitanu sodného alebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R- znamená metylovú skupinu, sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VII

(VII) v ktorom Rs znamená skupinu Rs, za podmienok, ktoré vedú k redukcii a metylácii zlúčeniny všeobecného vzorca VII, napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII s formaldehydom a redukčným činidlom, akým je kyanoborohydrid sodný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VIII

(VIII) v ktorom Re znamená skupinu R-, so zlúčeninou všeobecného vzorca IX

CKO

v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa redukciou zlúčenín všeobecného vzorca X môžu pripraviť (X)

v ktorom Q^- znamená vhodný anión, napríklad jodidový anión alebo metylsulfátový anión, napríklad s použitím borohydridu sodného, kyanoborohydridu sodného, boranu, komplexu boran/dimetylsulfid, 1 í tiumalumíniumhydridu, alebo katalytickou hydrogenáciou. Na získanie jedného z enantiomerov zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu použiť chirálne redukčné činidlá, akými sú chirálne triacyloxyborohydridy sodné (napríklad príslušné enantiomery tris(N-benzyloxykarbonylpropyloxy)borohydridu alebo tri s/N-(2-metylpropyloxykarbonyl)propyloxy/borohydridu), chirálne d ialkyloxyborany alebo chirálne oxazaborolidiny. Jeden z enantiomerov zlúčenín všeobecného vzorca IV sa môže pripraviť katalytickou hydrogenáciou s použitím chirálneho katalyzátora. Vhodným katalyzátorom je komplex získaný reakciou chirálneho fosfínu (napríklad 2,3-0-izopropyliden2,3-dihydroxy-l,4-bis(d i fenylfosfino)bután) s komplexom prechodového kovu (napríklad chlór(1,5-cyklooktadi en)ródium(I) vo forme dimeru).

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu pripraviť štiepením zlúčenín všeobecného vzorca VI, v ktorom R₄ znamená skupinu Ri alebo skupinu, ktorá sa môže previesť na skupinu Ri, s použitím postupu, ktorý j e analogický s postupom, ktorý j e popísaný vyššie v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca

V sa môžu pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca VII, v ktorom Rs znamená atóm vodíka, napríklad s použitím redukčných reakcií, ktoré sú analogické s redukčnými reakciami, ktoré sú popísané vyššie pre redukciu zlúčenín všeobecného vzorca X. Za účelom získania jedného z enantiomerov zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu použiť chirálne redukčné činidlá spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom, ktorý je popísaný vyššie pre redukciu zlúčenín všeobecného vzorca X.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca VII, v ktorom Rs znamená skupinu Rs, prevedenú spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným vyššie na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca IV a V.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca XI

(XI) napríklad s použitím katalytickej hydrogenáci e.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorom R_s znamená atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca IX v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca XII

(XII) v ktorom R_s znamená atóm vodíka alebo R₃. Cyklizácia sa môže uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je oxychlorid fosforečný, oxid fosforečný, chlorid fosforečný, ester kyseliny polyfosforečnej, kyselina polyfosforečná, chlorid zinočnatý, kyselina chlorovodíková, tionylchlorid alebo kyselina sírová.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII

s halogénom substituovanou skupinou všeobecného vzorca X-G, v ktorom X znamená atóm halogénu (napríklad atóm fluóru) v prítomnosti zásady, akou je 1 í tiumdiizopropylamid.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa môžu pripraviť redukciou arylcykloalkánkarbonitrilov všeobecného vzorca XIV

(XIV) s použitím di-terc.butylalumíniumhydridu alebo diizobutylalumíniumhydridu, alebo redukciou arylcykloalkánkarbonylchloridov všeobecného vzorca XV

(XV) s použitím tri-terc.butoxyalumíniumhydridu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom Rs znamená skupinu Rs, s alkylačným činidlom všeobecného vzorca R-Q, akým je napríklad metyljodid alebo dimetylsulfát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca XVI

(XVI)

Táto cyklizácia sa môže uskutočniť v prítomnosti kyseliny, akou je kyselina sírová.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa môžu pripraviť reakciou fenetylamínu všeobecného vzorca XVII

(XVII) v ktorom Rs znamená atóm vodíka alebo Rs, s arylcykloalkánkarbonylchloridom všeobecného vzorca XV, napríklad v prítomnosti organickej zásady, akou je napríklad trietylamín. Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa môžu pripraviť kondenzáciou fenetylamínu všeobecného vzorca XVII s arylcykloalkánkarboxylovou kyselinou všeobecného vzorca XVIII

(XVIII) alebo s jej esterom, napríklad v tavenine alebo pôsobením kondenzačného činidla, akým je karbonyldiimidazol.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sa mnôžu pripraviť cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca XIX

za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami popísanými vyššie pre cyklizáciu zlúčenín všeobecného vzorca XII.

Arylcykloalkánkarbonitrily všeobecného vzorca XIV sa môžu pripraviť reakciou arylacetónnitrilu všeobecného vzorca XX

G - CH- - CN s dihalogén-zlúčeninou všeobecného vzorca XXI

Z - E - Z' (XX) (XXI) v ktorom Za Z', ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú odštiepiteľné skupiny, ako atómy halogénu, napríklad atómy chlóru alebo brómu, v prítomnosti zásady, akou je hydri d sodný alebo hydroxid draselný.

Ary1cykloalkánkarbony1 chlóridy všeobecného vzorca XV sa môžu pripraviť z arylcykloalkánkarboxylových kyselín všeobecného vzorca XVIII známymi postupmi, napríklad reakciou s tionylchloridom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXII

(XXII) s halogénacetáldehyddimetylacetálom, napríklad s chlóracetál dehyddimetylacetálom.

Ary1cykloalkánkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca XVIII sa môžu pripraviť hydrolýzou (napríklad zásaditou hydrolýzou) arylcykloalkánkarbonitri lov všeobecného vzorca XIV alebo reakciou peroxidu všeobecného vzorca XIV v vodíka s arylcykloalkánkarbonitri 1mi prítomnosti zásady a následnou reakciou s kyselinou dusitou za vzniku požadovanej kyseliny karboxylovej .

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIX sa môžu pripraviť reakciou fenyletylamínu všeobecného vzorca XV s cykloalkánkarbonylchloridom všeobecného vzorca XXIII

H (XXIII)

ZLúčeniny všeobecného vzorca XXII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV

(XXIV) v ktorom Y znamená atóm halogénu (napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu), s arylcykloalkánkarbonitrilom všeobecného vzorca XIV a následnou redukciou, napríklad pôsobením borohydridu sodného.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV sa môžu pripraviť reakciou horčíka so zlúčeninou všeobecného vzorca XXV

(XXV) v ktorom Y znamená atóm halogénu (napríklad atóm brómu alebo atóm chlóru).

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo II vstúpiť do interakcie s dopamínovými receptormi sa demonštrovala nasledujúcimi testami , ktoré vyhodnocujú schopnosť zlúčenín inhiboväzbu tritiovaného ligandu k dopamínovým receptorom in vitro a najmä k Dl- a D2-dopamínovým receptorom.

Pásikové vzorky mozgov samčekov potkanov Charles River CD, ktorí majú telesnú hmotnosť medzi 140 a 250 g, sa homogenizujú v ľadovo chladnom 50 mM Tris-HCl-pufre (pH 7,4 v prípade Dl-väzobného testu pri teplote 25 °C a pH 7,7 v prípade D2-vazobného testu pri teplote 25 °C) a odstreďujú počas 10 minút (pri 21 000 g a v prípade Dl-väzobného testu a pri 40 000 g v prípade D2-väzobného testu). Získaná peleta sa resuspenduje v rovnakom pufre a získaná suspenzia sa znovu odstredí. Finálna peleta sa prechováva pri teplote -80 °C. Pred každým testom sa peleta resuspenduje v 50 mM Tris-HCl-pufre obsahujúcom 120 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu draselného, 2mM chloridu vápenatého a lmM chloridu horečnatého pri pH 7,4, v prípade Dl-väzobného testu a pri pH 7,7 a s prídavkom 6 mM kyseliny askorbovej v prípade D2-väzobného testu. Alikvotné podiely tejto suspenzie sa potom pridajú do kyviet obsahujúcich ligand a buď testovanú zlúčeninu alebo pufer. V prípade Dl-väzobného testu je ligandom tritiovaný SCH 23390 a zmes sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 30 minút, následne sa inkubácia ukončí rýchlou filtráciou. V prípade väzobného testu D2 je ligandom tritiovaný sulpirid a zmes sa inkubuje pri teplote 4 °C počas 40 minút, následne sa inkubácia ukončí rýchlou filtráciou. Nešpecifická väzba sa stanoví experimentálne pridaním » saturujúcich koncentráciou chlórpromazínu resp. spiroperidolu pre Dl- a D2-receptory.

Filtre sa premyjú ľadovo chladeným Tris-HCl-pufrom a vysušia. Z filtrov sa pripravili alikvotné kotúče odpovedajúce veľkosťou nádobke s obsahom sc int i lačnej kvapaliny, ktoré sa ponechajú v usporiadaní s uvedenou nádobkou počas 20 hodín, následne sa zmerajú s použitím scintilačnej spektroskópie. V určitom rozmedzí koncentrácie testovanej zlúčeniny sa vypracujú vytesňovacie krivky, následne sa z týchto kriviek stanoví koncentrácia testovanej zlúčeniny poskytujúca 50¾ inhibíciu vyššie uvedenej špecifickej väzby (IC50). Potom sa vypočíta inhibičný koeficient Ki s použitím vzorca

IC50 l+(/ligand/ /Kd) v ktorom /ligand/ znamená koncentráciu tritiovaného ligandu, ktorá sa použila, a Kd znamená rovnovážnu disociačnú konštantu pre tento ligand.

Hodnoty Ki získané pri vyššie uvedených testoch pre Dl- a až 85

D2-väzbu a pre sú uvedené v uvedené pomery každý z finálnych ďalej zaradenej týchto hodnôt. V produktov tabuľke I, z príkladu v ktorej prípadoch sú tiež sa stanovili hodnoty koncentráciu s niektorých z údajov získaných pre jednu absorpčne-izotermnej

Ki pre D2-väzbu

Langmuirovej v posledných dvoch stĺpcoch tabuľky prípadoch nebolo možné Ki a v týchto prípahodnota väčšia ako hodV iných hodnotu použitím rovnice. Tieto prípady sú I označené symbolom E, stanoviť alebo vyhodnotiť doch je hodnota Ki uvedená ako nota, ktorá by sa získala použitím vyššie uvedeného vzorca pre najvyššiu koncentráciu, ktorá vytesňuje menej ako 50 % alebo 50 % ligandov.

Tabuľka I

Príklad	pr é D1väzbu (nM)	pre D2vazbu (nM)	pre D2
K. L	pre Dl
1	4.0	1000	250
2	7.2	12000	1700
3	22	6100000	280000
4	29	260000	9000
5	8.3	32000	3900
6	3	41000	14000
7	21	2900	140
8	310.	>5000	>16
q	1.9	1800	950
10	1.6	2500	1600
11	150.0	3500	23
12	1.4	710	510
13	44	3700	84
14	120	4800	40
15	200	>5000	>25
16	180	3200	18
17	3.9.	8900	2300
13	83	4400	53
19	190	7000Ξ	37c
20	31	>5000	>160
21	200	>5000	>25
22	2.3	1800	780
23	18	15000	830
24	1.9	1700	890
25	19	5400000	280000
26	560	7000Ξ	13č
27	190	5700	30
28	n	3600	330
29	120	7000Ξ	58č

Tabulka I (pokračovanie)

Príklad	IC pre D1väzbu (nM)	K_± pre D2väzbu (nM)	íC pre D2
K. ore D 1
30	66	>5000	‘ X' ..... >76
31	540	11000Ξ	20Ξ
32	140	>5000	>36
33	65	23000	350
34	1.8	7800	4300
35	1.3	240000	180000
36	62	4400	71
37	0.6	5300	8800
38	4.1	3400	830
39	23	1900	83
40	0.4	18000	45000
41	79	13000	160
42	170	2500	15 \|
43	1.4	860	610
44	130	4800	37
45	24	>500	>21
46	6.6	1200	130
47	9.1	19000	2100
48	94	3000Ξ	32Ξ
49	8.4	>500	>60
50	25	1500	60
51	13	>500	>38
52	17	5400	320
53	24	7600	320
54	32	3000	94
55	41	>500	>12 \|
56	2.3	52000	23000
57	770	>5000	>6.5
58	740	360000	490
59	5.2	3200	620

v

Tabulka I (pokračovanie)

Príklad	IC pre D1väzbu (nM)	pre D2väzbu (nM)	pre D2
FL· pre Dl
60	2.8	2000	710
61	0.18	450	2500
62	0.38	410	1100
63	2.0	1600	800
64	2.4	4800	2000
65	22	51000	2300
66	120	>500	>4.2
67	53	7000Ξ	130Ξ
68	2	1900	950
69	2.1	5800	2800 \|
70	21	35000	1700
71	1.5	1800	1200
72	47	9500	200
73	0.9	5000	5500 \|
74	1.5	1100	730
75	150.0	>5000	>33
76	60.0	>5000	>83
77	0.28	900	3200
78	94	550	5.9
79	1.2	940	780
80	0.67	370	550
81	1.9	330	170
82	1.8	4900	2700
83	21	6600Ξ	310Ξ
84	12	5100	430 \|
85	0.28	900	3200

V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený na príkladoch jeho konrétnych uskutočnení, ktoré však majú len ilustračný charater a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. V týchto príkladoch sú všetky teploty uvedené v stupňoch Celzia. Finálne produkty každého z týchto príkladov sú charakterizované jednou z nasledujúcich metód: elementárna analýza, nukleárna magnetickorezonančná spektroskopia a infračervená spektroskópia.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Príklady 1 až 11

(IV) (II)

Zlúčenina všeobecného vzorca IV postupom popísaným v príklade uvedenom (a gramov, pripravená v stĺpci SM), v ktorom

Rz znamená metylovú skupinu, ORz a R-» majú významy uvedené v tabuľke A a E znamená -(CHzjs-, sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s 48¾ roztokom kyseliny bromovodíkove j (b ml) a ľadovou kyselinou octovou (c ml) počas d hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Ri má význam uvedený v tabuľke A, Rz znamená metylovú skupinu a E znamená skupinu -(CHz)s-.

Rozpúšťadlo sa odstrámi odparením a zvyšok sa vysuší opakova-

nou	azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Produkt sa izo-

luje vo forme hydrobromidovej soli (teplota topenia v stupňoch Celzia je uvedená v stĺpci T.t.). Izolačný postup a všetky ostatné odchyľky od vyššie uvedeného postupu sú uvedené v stĺpci nadpísanom Poznámka.

Poznámky v tabuľke A

A1	Produkt sa vyzráža z jeho koncentrovaného roztoku v 2propanole.
A2	Zvyšok z azeotropnej destilácie sa vysuší vo vákuu pri teplote 100 °C počas 2 hodín a 30 minút, následne sa odfarbí aktívnym uhlím v 2-propanole, premyje éterom, 2propanolom (1 až 2 ml) a éterom a vysuší vo vákuu.
A3	Zvyšok z azeotropnej destilácie sa rekryštalizuje z 2propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt.
A4	Zvyšok z azeotropnej destilácie poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia .
Ά5	Reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dusíka. Zvyšok z azeotropnej destilácie sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Éterová vrstva sa vysuší a spracuje kyselinou oxalovou. Získaná oxalátová soľ sa izoluje filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C. Teplota topenia oxalátovej soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky A.
A6	Reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dusíka. Zvyšok po azeotropnej destilácii sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole a získaný produkt sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Získaný zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím v etanole. Z roztoku sa produkt získa odparením.

Α7

Α8

Α9

Α10

Zvyšok po azeotropnej destilácii sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole. Zvyšok sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Éterová vrstva sa spracuje éterovým roztokom kyseliny oxalovej. Získaný pevný podiel sa premyje éterom a vysuší vo vákuu. Teplota topenia oxalátovej soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky A.

Reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dusíka. Získaný zvyšok po odstránení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozpustí v priemyselnom alkohole denaturovanom metylalkoholom a získaný roztok sa odfarbí aktívnym uhlím. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa premyje éterom a rozpustí v etanole, následne sa získaný roztok odfarbí aktívnym uhlím. Po zahustení roztoku sa získa požadovaný produkt, ktorý sa premyje éterom.

Reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dus íka.Rozpúšťadlo sa z reakčnej zmesi odstráni destiláciou a zvyšok sa rozpustí v metanole, následne sa získaný roztok odfarbí aktívnym uhlím. Po filtrácii a odparení filtrátu sa získa zyvšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Produkt sa rekryštalizuje z 2-propanolu, izoluje filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 80 °C.

Zvyšok z azeotropnej destilácie sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhli č i tanú sodného. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s 48¾ vodným roztokom kyseliny bromovodíkovej (15 ml) a ľadovou kyselinou octovou (15 ml) počas 5 hodín. Reakčná zmes sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhli č i tanú sodného a extrahuje éterom. Éterový extrakt sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou. Premývacie podiely poskytnú pevný podiel, ktorý sa vysuší vo vákuu pri teplote 70 °C, zalkalizuje a extrahuje éterom. Získaný extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v etanole a spracuje éterovým roztokom kyseliny oxalovej, pričom sa získa požadovaný

	produkt vo tejto soli	forme jeho je uvedená v	oxalátovej soli. poslednom stĺpci	Teplota tabuľky	topenia A.
All	Reakcia sa	uskutočňuje	pod atmosférou	dusíka.	Zvyšok po
	azeotropne j	destilácii	sa odfarbí aktívnym	uhlím v

metanole a získaný produkt sa rozotrie s 2-propanolom. Pevný podiel sa nechá vykryštalizovať z éteru, kryštály sa izolujú filtráciou, premyjú éterom a vysušia vo vákuu pri teplote 50 °C.

Tabulka

υ o a 4J a	199-202	192	134 (dec)	u m Φ ď Ί3 T—i —	197-200 (dec)	140-145	155-158 (dec)	148-150	237-240
a c
N
0		OJ	m		in	40	r-	CO	σ>
&	<	<	<	4!	<	C		<	<
								in
	43	40		VO				•
Ό	r*4	rH	rH	r~4	00	’O’		OJ
	o	in	o	in	o	o	m	o	o
U	OJ	OJ	m	OJ	oj	OJ	OJ	OJ	OJ
	O	in	o	in	o	o	m	o	o
Λ	CM	OJ	m	OJ	OJ	OJ	OJ	m	OJ
		MO	o	m	in	o-	«s·	00	o-
4		•	•	•	•		•	•	•
	oj	sr	un		cn	OJ	t-H	CO	OJ
	Φ	φ	Φ	Φ			Φ	Φ
	2	S	2	2			2	2
	O	O	O	O	Cu	lu	O	O	&4
K	MO	MO	KD	<o	MO	40	40	ώ	40
	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
m	2	2	2	2	2	2	2	2	2
tí	O	O	O	O	O	O	O	O	O
Q		r-	o·	r*	O·	Γ»	r*	o·	0-
	rH	CM	m		r-1	OJ	m	m	«a·
s	C14	Ct4	Ch	Ch	H	H	ÍLi	H	H
w	2	s	2	2	2	2	2	2	2
								¹

								ŕr	c Φ
			rH	>	I“		rH	flj	4-1
				. C	>1	r-H	Si	G	h(
	>	c	c	0)	C	>1	c	M	0
	c	d)	Φ	M-l	Φ	C	Φ	0	rH
O	Φ	<U	tu		tu	Φ	4-1	□	x
	M	h	>	hl		S-l	rU	0
	Ľ	O	0	X	0	ffj	0	4-1	•H
	g		□	Z!	r-4	cS	3	•H iU	p
	y	JZ	r-1		r*	hj	r-H	H	1
	X	O	tu		o	X	<u	U c
	1 CM	1 CM	^r	CM		<r	CM	m u-i	OJ
	x	x	x	x			x	x
rH	o	o	o	Q	u.	Ch	o	o	Ch
tí	1	1	1	1	1	1	1	1	1
		MS	to	MS	40	<o	'a	40	MO
1 Ui	rH	CM	C)		tn	40	o·	CO	04
&

Tabulka Ä '(pokračovanie)

u o • •u Eh	203-205 (dec)	229-236
«
s	o	rH
p	r^-1	r-1
A	<	<
	m
	•	oo
*0	in	rH
	m	o
o	rH	<N
	m	O
Ä	rd	CN
	m	m
4	•	•
	m	sŕ
	Φ	r
π»	2	o.
	1	1
	<o	<o
	0)	Φ
m	s	2
Ä	o	O
O	1	1
	r*	r~
	V£>
S		H
w	s	S
	f—?	r*H

	c	c
	d)	Φ
	U-l	U-l
O		5-í
0	0
	r-f	Ή
	jz
	0	O )
	Ol	<N
	Φ	r
rH	2	cu
0t	1	1
	\o	vo
	o	!—(
á		t—H

<Ú r—} Λί

N O <ϋ N o <1) T3

Príklad 12 ľ/ľ ( 2-Chlórf enyl) cyklopropyl /-7-metoxy-2-mety ľl ,2,3,4tetrahydroizochinolín (0,25 g, pripravený postupom popísaným v príklade MF7) sa zohrieva nad parným kúpelom na teplotu 100 °C v 48% roztoku kyseliny bromovodíkovej (60 ml) a ľadovej kyseline octovej (60 ml) počas 16 hodín. Zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch, hodín, kedy je reakcia ukončená. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Suspendovaný podiel sa oddelí filtráciou a dvakrát kryštalizuje z etanolu, pričom sa získa 1-(1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl)-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi žochinolín-hydrobromid, ktorý je charakterizovaný elementárnou analýzou.

Príklady 13 až 34

(VI) (IV) (I)

Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorom 0R₃, R₄, E a G majú významy uvedené v tabuľe AA, časť I (a gramov), bezvodného uhličitanu draselného (b gramov), metyljodidu (c gramov) a acetónu (d ml) sa mieša pri teplote okolia počas e hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a spracuje tak, ako je to uvedené v stĺpci Poznámka tabuľky AA, časť I, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorom Ra znamená metylovú skupinu, 0R₃, R^, E a G majú významy uvedené v tabuľke AA, časť I, ktorá sa použije bez charakterizácie v nasledujúcom reakčnom stupni

Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca IV, pripravenej postupom popísaným v predchádzajúcom odstavci (f gramov), 48% kyseliny bromovodíkovej (g ml) a ľadovej kyseliny octovej (h , ml) sa zohrieva pod atmosférou dusíka na teplotu varu pod spätným chladičom počas j hodín, pričom sa získa zlúčenina « všeobecného vzorca I, v ktorom Rx má význam uvedený v tabuľke

AA, časť II, Rs znamená metylovú skupinu, poloha hydroxy-substituentov je uvedená v stĺpci tabuľky AA, časť II nadpísanom POS a E a G majú významy uvedené v tabuľke AA, časť I. Požadovaný produkt sa izoluje postupom uvedeným v stĺpci tabuľky AA, časť II nadpísanom Poznámka.

Poznámky k tabuľke AA

V stĺpci E tabuľky AA W znamená skupinu -CH₃-CMe₃-CH₃-.

AA1 Po 3 hodinách sa pridá ďalší podiel metyljodidu (0,1 g), reakčná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v d ichlórmetáne. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa pevný zvyšok, ktorý sa použije v nasledujúcom reačnom stupni.

AA2 Rozpúšťadlo sa z reakčnej zmesi odstráni a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa potom odfarbí aktívnym uhlím v 2-propanole, pričom sa získa hydrobromidová soľ požadovanej zlúčeniny všeobec- ného vzorca I, ktorá sa premyje 2-propanolom a potom éterom a vysuší vo vákuu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.

ΑΑ3 Požadovaný produkt sa získa filtráciou a odstránením rozpúšťadla z reakčnej zmesi

AA4 Rozpúšťadlo sa z reakčnej zmesi odstráni. Roztok sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole, suspenzia sa prefiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa ponechá vykryštalizovať z 2-propanolu, pričom sa získa hydrobromidová soľ, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA .

AA5 Z reakčnej zmesi sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu. Éterová vrstva poskytne požadovaný produkt.

AA6 Zvyšok získaný zahustením reakčnej zmesi sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhli č i tanú sodného. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa hydrochloridová soľ, ktorá sa rekryštalizuje z 2-propanolu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.

AA7 Z reakčnej zmesi sa vyzráža hydrobromidová soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.

AA8 Zvyšok z reakčnej zmesi sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole, vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom a rozotrie s 2-propanolom a éterom, pričom sa získa hydrobromidová soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená va tabuľke AA.

AA9 Zvyšok po odparení reakčnej zmesi sa odfarbí aktívnym uhlím v 2-propanole. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa premyje éterom a odfarbí aktívnym uhlím v acetóne. Rozpúšťadlo sa odstráni, pričom sa získa hydrobromidová soľ, ktorej teplota topenia nie je stanovená, lebo sa rozkladá pri teplote okolo 150 °C.

ΑΑ10

AA11

AA12

AA13

AA14

Východisková látka je zlúčenina všeobecného vzorca VI, v ktorom G znamená 4-metoxyfenylovú skupinu. Metoxy-skupina sa prevedie na požadovanú hydroxy-skupinu v priebehu druhého stupňa reakcie. Zvyšok z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt.

Zvyšok po zahustení reakčnej zmesi sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanú sodného. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa hydrochloridová soľ, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a ľahkého petroléteru (teplota varu: 6080 °C) v pomere 10:1. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.

Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa ofarbí aktívnym uhlím v 2-propanole. Zvyšok sa premyje petroléterom (teplota topenia: 60-80 °C) a rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhli č i tanú sodného. Organická vrstva poskytne olej, ktorý sa spracuje éterom, pričom sa získa zrazenina, ktorá sa oddelí filtráciou. Filtrát sa spracuje s éterovým roztokom kyseliny oxalovej, pričom sa získa oxalátová soľ požadovaného produktu, ktorý sa rekryštalizuje z metanolu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.

Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa spracuje vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.

Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole, vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa hydrobromidová soľ, ktorá sa rekryštalizuj e z 2-propanolu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.

ΑΑ15

ΑΑ16

ΑΑ17

ΑΑ18

ΑΑ19

Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčného roztoku sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, odfarbí aktívnym uhlím v metanole a rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa hydrobromidová soľ, ktorej teplota topenia je uvedená v tabuľke AA.

Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt.

Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhl ičitanu sodného. Organická vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v zmesi éteru a 2-propanolu v pomere 10:1 a spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Požadovaná zlúčenina sa po ochladení vylúči vo forme jej hydrochloridovej soli, následne sa rekryštalizuje zo zmesi 2-propanolu a metanolu v pomere 10:1. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.

Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi éter a vodu. Organická vrstva sa oddelí, odfarbí aktívnym uhlím, odparí na polovicu objemu a spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrochloridove j sol i .

Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhl i č i tanú sodného. Organická vrstva sa odfarbí aktívnym uhlím, následne sa rozpúšťadlo odstráni, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa spracuje etanolickým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa požadovaný produkt, vo forme hydrochloridovej soli, ktorá sa rekryštalizuje z acetónu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.

ΑΑ20

ΑΑ21

ΑΑ22

ΑΑ23

ΑΑ24

ΑΑ25

- 47 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi éter a vodu a vysušená éterová vrstva sa spracuje etanolovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa guma, ktorá sa spracuje metanolom, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme jeho hydrochloridovej soli, ktorá sa použije nez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.

Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom,·a odfarbí aktívnym uhlím v metanole. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa spracuje zmesou 2-propanolu a éteru, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a éteru v pomere 1:1, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrobromidovej soli, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.

Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu, pričom sa získa hydrobromidová soľ požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.

Východisková látka sa uvoľní pred reakciou z jej hydrochloridovej soli. Rozpúšťadlo sa odstráni z reakčnej zmesi a zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu. Éterová vrstva poskytne požadovaný produkt.

Zvyšok z reakčnej zmesi sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole a rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhli č i tanú sodného. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa hydrochloridová soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.

Reakčná zmes sa ochladí a naleje do vody. Zmes sa extrahuje éterom. Požadovaný produkt sa získa z éterového

ΑΑ26

ΑΑ27

ΑΑ28

ΑΑ29

ΑΑ30 extraktu.

Reakčná zmes sa naleje na ľad a zalkalizuje 5N vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Eterový extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v éteri. Pôsobením éterového roztoku kyseliny oxalovej sa získa oxalová soľ požadovaného produktu, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.

Z reakčnej zmesi sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok .sa rozdelí medzi vodu a éter. Zvyšok po odparení extraktov sa spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej a 2-propanolom. Po odstránení rozpúšťadiel sa získa hydrochloridová soľ požadovaného produktu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.

Zvyšok z reakčnej zmesi sa spracuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Extrakty poskytnú zvyšok, ktorý sa spracuje zmesou 2-propanolu a éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej v pomere 1:10, pričom sa získa hydrochloridová soľ požadovaného produktu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.

Z reakčnej zmesi sa odstráni rozpúšťadlo a k zvyšku sa pridá voda. Získaná zmes sa extrahuje éterom. Za účelom vyzrážania oxalátovej soli produktu sa pridá éterový roztok kyseliny oxalovej. Táto soľ sa rozpustí v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného a roztok sa extrahuje éterom. Extrakt poskytne požadovaný produkt (vo forme voľnej zásady), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Z reakčnej zmesi sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, odfarbí aktívnym uhlím v metanole a opätovne vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole, následne sa pridaním éteru vyzráža pevný podiel. Tento cyklus rozpúšťanie/vyzrážanie sa zopakuje a izolovaný pevný podiel sa premyje zmesou 2-propanolu a éteru v pomere 1:5, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme jeho hydrobromidovej soli, ktorej teplota tavenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.

AA31 Zvyšok z reakčnej zmesi sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolo, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole, pričom sa získa hydrobromidová soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.

Tabulka AA - Čäst

c N 0 04

r4 á

ÍW

AA5 1

AA5

AA5 ||

m %

AA10

AA5

AA13

m i-4 3

AA13 I

AA13

AA16

in

0-

in

•

vo

•

®

««·

r4

r-4

o

04

o

r-4

i-4

04

i-4

m

o

O

o

in

o

tr>

o

O

m

o

in

i—I

in

t—4

04

r-

in

c-

rH

in

i-4

Τ'

r-4

r*

’í

r-

σι

0-

04

VO

ΓΊ

σι

U

t-4

04

m

t-4

rH

m

r4

*3*

r4

04

i-H

in

m

un

in

m

σι

CO

in

A

04

n

KO

IX>

m

CM

in

CM

r-

CM

m

«a·

C

CQ

σι

t—4

i—I

in

CM

ua

•

o

•

d

m

00

σ\

in

ΓΩ

r·

1-4

m

n

in

CO

r*

m

04

t-4

O

in

r*

CO

σι

lH

r4

i-4

ÍO

C

00

r-4

s

03

m

03

O

03

m

x

U

u

m

x

w

X

x

X

(X

X

x

X

x

r—!

c

i-4

’

Φ

1

r“!

U4

c

r-4

Φ

i—4

1-4

>

i-H

14

Φ

2

>

í—

c

>

0

Ψ4

c

ÍÍ H

c

C

Φ

0)

c

1“l

>1

Φ

2 >4

Φ

(D

U-i

114

Φ

£

X

44

³ c¹

44

M-l

5-1

M

μ

iw

u

0

14

u

M

o

0

s

•r4

Í4

i-H

f—f

0

44 £

0

Ό

TJ

>

r4

'C H

í—4

r-4

í—

r-

>,

r*

Íl

1

c

r-

>1

x

ô

o

c

0

43

X

Φ

0

ť

υ

c

0

I

1

G)

|

I

%

1

M4

44

1

1 ,

1

Φ

1

0

M-4

’T

<3·

m

ΤΓ

CM

CM *

<04

44

CM

in

m

n

«f

cn

m

CO

m

cn

m

x—s

—‘

*

*-*

—*

*—»

·***

CM

04

OJ

04

CM

X

T·

x

X

kM

X

x

o

či

u

O

u

U

CJ

o

u

U

O

(J

H

***

5

Φ

φ

<u

Φ

φ

Φ

2

s

2

s

2

14

2

r—1

2

O

o

O

o

O

x

O

U

O

Ct<

kí

S

<o

VO

vo

Ό

40

VO

V£>

x

φ

Φ

φ

Φ

cn

2

x

O

O 1

O |

Q 1

O |

o

r*

C

r-

c-

r*·

r-

o-

r-

o~

r-

θ'

r*

in

• >4

m

in

VO

Γ»

«

σι

o

i-4

CM

m

in

vo

cu

t-4

r-4

rH

1—4

r-4

CM

04

CM

Tabul*ka AA, časí: ΐ (pokračovanie)

• c N 0 &	CO rH 3	AA20	m rH á	m CM á	AA25	rCM Ž	AA29	AA13
			m			in		in
Φ	cn	fH	r4	fH		o	CM	CM
			o			o		O
	in	o	o	O	o	o	tn	O
Ό	C	m	r-4	m	00	fH	r-	fH
	tn	00	in	σι		I—4	f4	r-<
	•	•		•	•	•	«	•
O	CM	CM		o	CM	m	’tf	CM
					r—4
		σι	Γ		•	T?	m	UO
	«	•	•	•	Γ*Ί	•	•	•
Λ		^3*	00	fH	fH	m	C	n
					CM
				F“í	•	i—4	fH	fH
			fH		o	•	•	♦
	in	m	t—(	CM	fH	c-	o	m
	kO	CO	σ>	<—4	CO		í—4	O
	rH	F“1	rH	CM	CM	m	CM	r-4
s	CQ	e	cn	X	m	x	U	o
w	X	x	X	x	x	x	X	x

							>1	r-í
							e
							d)	c
							<4-1	d)
								U-l
							0	s
	rH	1—*	r—f	i—»	r-4	F“f	r-4	ô
	>!		>,		>	>	Γζ	u
	C	c	c	c	c	c	u	X
	(U	a)	d)	d)	d)	d)	1	1
O	M-í	U-i	M-4	U-i		M-i	m	CM
	CM	m	m		m	m	CO	ΓΊ
						«·		·—«
	CM	CM	CM		CM	CM	CM	CM
	2	T*	X		X	X	-F	ΞΞ
	u	o	u		o	o	O	CJ
M				s
	d)		(Ľ			<υ	d)
	Σ	F—í	x		F-<	-1 2	2
**	O	O	o	u	(J	U O	O	Cij
		’X)			r-	ιή uo		<O
	d)	<D	d)	<D	d)	d)	d)	d)
m	2	2	2	2	2	2	2	2
ftí	O	O	o	o	O	O	Q	Q
Ό	C	r-	c*	r-	ώ	C	r*	r*
1 Ui	r-	oo	σ	o	r-4	CM	m
X	CM	CM	CM	m	ΓΊ	m	m	m

-52^

Tabulka AA, čast II

Tabulka AA, čast II (pokračovanie)

u

Φ

(D

aj

n

Ό

—-

—*

TJ

o

·—·

-**

(D

<υ

u

tn

eŕ

r-

CM

00

Ό

T3

σ\

10

o

<u

fl-r

r-i

CM

10

σ\

o

r-H

n

Ό

ži

04 1

t—í 1

t-H

04 1

o

r4 t

04 1

00

CM

in

o

in

o

m

TT

m

r—1

OJ

kO

cn

O

04

O

r—i

04

CM

rH

CM

Λ

fi

CM

in

r~

σ>

r·1

04

kO

CO

O

C

r-4

r-*i

04

CM

m

n

ä

<

á

<

ä

<

í

<

n

^3*

CO

ΤΊ

CM

m

rH

CM

un

m

in

Lf>

in

o

04

m

o

£

CM

o

CM

r4

o

m

CM

in

O

o

in

O

o

O

o

CM

04

m

04

in

r-H

CO

m

CM

CO

n

CO

n

kO

•

o

CTi

r—1

CO

n

.

o

•

M

m

o

m

Ω4

n

1^

04

m

r-

o·

04

“I^-

r“H

•r* .

*—1

r-H

r-4

*·

Cu

o

O

o

G)

O

o

O

Ct*

t4 £

u?

=

kO

kC

kO

r-

n

kO

10

r

-r-

r*

w

ό

Ô

O

o

Ô

ô

O

δ

Ô

o cu

c*

to

r-

r~

r-

c-

10

r-

r*

r-

Príklad

m

<0

r-

00

o

H

CM

0Ί

04

ΟΊ

m

(dec) = (pri rozklade)

Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorom ORs , R₄, E a G majú významy uvedené v tabul’ke ABm čast I (a gramov), bezvodého uhličitanu draselného (b gramov), metyljodidu (c gramov) a acetónu (d ml) sa mieša pri teplote okolia počas e hodín. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozdelí medzi éter a vodu. Éterová vrstva poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca IV, v ktorom P.2 znamená metylovú skupinu a ORs , R-ι, E a G majú významy uvedené v tabul’ke AB, časť I. Táto zlúčenina všeobecného vzorca IV sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s rozpúšťadlom uvedeným v stĺpci f tabuľky AB, časť II (a = metanol, b = etanol) (g ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (h ml) počas j dní, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom je poloha hydroxy-skupiny uvedená v stĺpci POS tabuľky AB, časť II, Rx má význam uvedený v tabuľke AB, časť II, Rz znamená metylovú skupinu a E a G majú významy uvedené v tabuľke AB, časť I. Postup použitý k získaniu produktu je uvedený v stĺpci tabuľky AB nadpísanom Poznámka .

Poznámky k tabuľke AB

Skratka OBz znamená benzyloxy-skupinu.

AB1 Rozpúšťadlo sa odstráni z reakčnej zmesi a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhli čitanú sodného a etylacetát. Organická vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje éterovým roztokom kyseliny oxalovej, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme oxalátovej soli, ktorá sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AB.

AB2 Rozpúšťadlo sa odstráni z reakčnej zmesi a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhli č i tanú sodného a extrahuje éterom. Extrakty sa spracujú zmesou éterového roztoku chlorovodíka a propanolu v pomere 4:1. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa izoluje filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrochloridovej soli, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AB.

AB3 Rozpúšťadlo sa odstráni z reakčnej zmesi. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhli č i tanú sodného a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v éteri. Pridá sa éterový roztok kyseliny oxalovej pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa zohrieva do varu so zmesou éteru a acetónu v pomere 9:1, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme oxalátovej soli, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AB.

AB4 Rozpúšťadlo sa odstráni z reakčnej zmesi a zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím v etanole a vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa rozotrie s etylacetátom a rozpustí v etanole. Rozpúšťadlo sa odstrámi a

ΑΒ5 zvyšok sa premyje petroléterom (teplota topenia: 6080 °C) a vysuší pri teplote 55 °C vo vákuu, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrochloridovej soli, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AB.

Pred zohrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca IV na teplotu varu pod spätným chladičom sa zlúčenina rozpustí v zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:1 (10 ml) a roztok sa okamihovo chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej vyššie uvedenou rozpúšťadlovou zmesou. Podiel s Rf = 0,33 sa zberá, následne sa z neho oddestiluje rozpúšťadlo, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa rozpustí v etylacetáte a nechá sa prejsť cez stĺpec produktu Florisil. Podiel s Rf = 0,33 sa zberá, následne sa z neho oddestiluje rozpúšťadlo, pričom sa získa gumovitý produkt. Tento produkt sa rozpustí v éteri (60 ml), prefiltruje a filtrátom sa potom prebubláva chlorovodík až do okamihu, keď ustane vylučovanie zrazeniny. Pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C počas 4 hodín (teplota topenia: 173-179 °C).

Po zohrievaní zlúčeniny všeobecného vzorca IV na teplotu varu pod spätným chladičom sa rozpúšťadlo odstráni z reakčnej zmesi a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa rozotrie so zmesou 2-propanolu a éteru v pomere 1:3 a vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje v zmesi 2-propanolu a éteru v pomere 1:3 a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C počas 4 hodín, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrochloridovej soli, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AB.

*

Tabulka AB, čast

«	CN	m	r-H	0.5	cn
	O	o o	tn	O	o
	n	rH	Γ	03
0	1.6	CN	1.3	CN	2.15
	CN		CN	UD	un CO
	•	.	•	•	•
b	m	m	CN	en	^3*
«J	tn	5.5	3.8	\| 5.6	5.4
	in	UD	cn	kO	c-
	CN	CN	«“i	r“4	rH
s	ca	CQ	u	u	u
w	a.	a:	a:	oí	X
	lor fenyl	e—*	dichlorfenyl	1 thoxyfenyl	thoxyfenyl
		>	1	<u	<D
	0	c		e	S
	1	0)	H	1	1
0	CN		CN	CN	m
	m	m	. m	cn	cn
				·-	«—».
	CN	CN	CN	CN	CN
		r·	s	x	x
	u	u	CJ	o	u
M
	<D	<D	Φ	(V	<Ľ
	2	2	2	2	2
	O	O	O	O	O
ä		kO		<o	N3
	N	N	N	N	N
	m	CĽ	03	03	X
<n	o	O	O	O	O
(ň	1	1	1	1	1
O	[>	r*	r*		C
1	in	<o	C	03	σι
	m	m	m	m	en

Tabuľka AB, časť II

J u • 0 E-¹ —	129-131	135-140	173-176	130-135	180-186
v* •g '<ϋ c		CN	m		in
N	a	CQ	a	cn	m
0 cu	<	<	<	<	<
ΤΊ	m	m	2.5	m	<o
	m	o	o	in	m
a	(N	m	CN	CN	CM
	Lfl	o	o	in	in
o	CN	m	CN	CN	CM

	(TJ	Λ	(TJ	(TJ	Λ

	<u	Φ	(D	Φ	<v
	S	S	Σ	2	2
	O	O	O	O	O
r-4	1	t	1	1	1
Λ	<o	10	10	10	k0
W O 04	-OH	o	o	1 -OH S	-OH
r-	r*	r»	c-	o
'ríklad	in	10	r*	cn	O
PU	m	m	m	rn	m

Príklad 40

K zmesi 1-/1-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6-chlór-7-metoxy-

3.4- dihydroizochinolínu (5,5 g, pripravený postupom popísaným v príklade CA20), borohydridu sodného (3,9 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) sa pod atmosférou dusíka a pri teplote 0 °C po kvapkách pridá kyselina mravčia (39 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Pridá sa ďalší podiel borohydridu sodného (1 g) a zmes sa zohrieva na teplotu 50 °C počas dvoch hodín. Pridá sa voda a zmes sa zalkalizuje pridaním 50¾ vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou. Zmes prečisteného zvyšku (0,7 g), ľadovej kyseliny octovej (10 ml), 48¾ vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (10 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas piatich hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni a zvyšok sa spracuje 2-propanolom. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 1-/1-(2-brómfenyl)cyklobuty1/-6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolín-hydrobromid, ktorý sa premyje éterom a vysuší vo vákuu.

Teplota topenia: 165-170 °C (za rozkladu).

Príklad 41

K- teplej zmesi 7-metoxy-l-(1-fenyleyklobuty1)-3,4-dihydroizochinolínu (15 g, pripravený postupom popísaným v príklade CT13) a technického alkoholu denaturovaného metylalkoholom (200 ml) sa v priebehu jednej hodiny pridá po častiach borohydrid sodný (celkom 8 g). Zmes sa zavedie do vody. Technický alkohol denaturovaný metylalkoholom sa odstráni odparením a zvyšok sa extrahuje éterom. Po odstránení rozpúšťadla sa získa olej, ktorý sa rozpustí v acetóne (250 ml), následne sa získaný roztok mieša s metyljodidom (7,57 g) a bezvodým uhličitanom draselným (13,4 g) počas jednej hodiny pri teplote 50 až 55 °C. Reakčná zmes sa spracuje aktívnym uhlím a prefiltruje. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa digeruje éterom. Eterový roztok sa prefiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo, pričom sa získa olej, ktorý sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (75 ml). Pridá sa 48% kyselina bromovodíková (75 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Reakčná zmes sa pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku, pričom dôjde k sedimentácii polopevného podielu. Supernatant sa odstráni dekantáciou a zvyšok sa premyje vodou a rozpustí v etanole. Pridá sa koncetrovaná kyselina chlorovodíková. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa 7-hydroxy-2-metyl-l-(l-fenyl-cyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroižochinolín-hydrochlori d (teplota tavenia: 236 až 240 °C), ktorý sa ponechá vykryštalizovať z 2propanolu.

Príklad 42

Zmes 6,7-dimetoxy-l-/l-(2-naftyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroi žoch inol í nu (4,74 g, pripravený postupom popísaným v príklade RB20), 37-40% vodného roztoku formaldehydu (5,1 ml), acetonitrilu (120 ml) a kyanoborohydridu sodného (1,3 g) sa mieša pri teplote okolia počas 15 minút. Zmes sa potom neutralizuje pridaním ľadovej kyseliny octovej, následne sa mieša počas 45 minút. Zmes sa zahustí odparením a zalkalizuje 2N vodným roztokom hydroxidu draselného. Získaná zmes sa extrahuje éterom. Extrakty sa premyjú vodným roztokom hydroxidu draselného a extrahujú vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyslý extrakt sa zalkalizuje a extrahuje éterom. Eterový extrakt poskytne zvyšok, ktorého časť (3,86 g) sa zmieša so 48% vodnou kyselinou bromovodíkovou (40 ml) a ľadovou kyselinou octovou (40 ml) a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas dvoch dní. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa premyje éterom a odfarbí aktívnym uhlím v 2-propanolu. Zmes sa prefiltruje, pričom sa získa 6,7-dihydroxy-2-metyl-l-/l-(2naftyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroižochinolín-1,1-hydrobromid.

Teplota topenia: 150 až 153 °C. Tento produkt sa vysuší vo vákuu.

Príklad 43

K miešanému roztoku 7-benzyloxy-6-metoxy-l-/l-(l-naftyl)cyklopropyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (9,3 g, pripravený postupom popísaným v príklade RC15) v technickom alkohole denaturovaného metylalkoholom (1 1) sa pridá IM hydrogénfosforitan sodný (179 ml), pripravený z kyseliny fosforitej (14,7 g), vody (180 ml) a hydrogénuhličitanu sodného (15 g) a potom ešte 37-40¾ vodný roztok formaldehydu (94 ml). Zmes sa mieša počas 16 hodín, následne sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. K zvyšku sa pridá voda a potom prebytok vodného roztoku amoniaku. Produkt sa extrahuje do éteru. Extrakty poskytnú zvyšok (9,1 g), ktorý sa extrahuje teplou zmesou petroléteru (teplota varu: 40-60 °C), éteru a trietylamínu v pomere 5:4:1. Rozpúšťadlá sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej vyššie uvedenou zmesou rozpúšťadiel, pričom sa získa 7-benzyloxy-6metoxy-2-metyl-l-/1-(1-naftyl)cyklopropyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme gumovitého produktu.

Tento gumovitý produkt sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s etanolom (16 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (16 ml) počas 30 minút, následne sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa digeruje chladnou vodou, pričom sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l-/l-(1-naftyl)cyklopropyl/-1,2,3,4-tetrahydroižochinolín-hydrochlorid (4,06 g).

Teplota topenia: 196-200 °C.

Príklad 44

Zmes 5-chlór-8-metoxy-2-mety1-1-(1-fenylcyklobutý1)-1,2,-

3,4-tetrahydroizochinolínu (5,5 g, pripravený postupom popísaným v príklade MI5), 40¾ vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (50 ml) a ľadovej kyseliny octovej (50 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 24 hodín. Rozpúšťadla sa odtránia odparením. Zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni. Zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom a odfarbí aktívnym uhlím v metanole. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom a spracuje éterom, pričom sa získa 5-chlór-8-hydroxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid .

Teplota topenia: 197-200 °C (za rozkladu).

Príklad 45

K zmesi 3,4-dimetoxyfenetylamínu (28 g), trietylamínu (25 ml) a éteru (200 ml) sa pridá roztok 1-feny1cyklobutánkarbonylchloridu (29 g) v éteri (100 ml). Zmes sa mieša počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne pevný podiel (48,7 g), ktorý sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas 64 hodín s polyfosfátesterom (200 g). Zmes sa pridá ku zmesi ľadu a vody a získaná zmes sa premyje éterom, zalkalizuje prebytkom vodného roztoku amoniaku a extrahuje zmesou éteru a toluénu v pomere 1:1 a potom etylacetátom. Po odstránení rozpúšťadiel z extraktov sa získa pevný podiel. Vzorka tohoto pevného podielu (40 g) v metanole (500 ml) sa spracuje po častiach borohydridom sodným (celkom 25 g). Získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín, následne sa okyslí 6N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, k jeho časti (15 g) sa po kvapkách pridá kyselina mravčia (6,7 g), následne sa pridá ešte 37-40¾ vodný roztok formaldehydu (11 ml). Získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín, následne sa ochladí a zalkalizuje 5N vodným roztokom hydroxidu sodného. Získaná zmes sa extrahuje vodou. Vysušený extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v éteri. Získaný roztok sa prefiltruje a filtrát sa spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Po odparení sa získa zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje z priemyselného alkoholu denaturovaného metanolom, pričom sa získa 6,7-dimetoxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklobutyl)-

1,2,3,4-tetrahydroižochinolín-hydrochlorid.

Teplota topenia: 130-132 °C.

Voľná zásada vyššie uvedeného produktu (9 g) sa zohrieva so 48% vodným roztokom kyseliny bromovodíkokovej (200 ml) počas 16 hodín. Po ochladení sa vylúči pevný produkt, ktorý sa izoluje, premyje vodou a odfarbí aktívnym uhlím v priemyselnom alkohole denaturovanom metylalkoholom, následne sa prefiltruje. Čiastočným odparením filtrátu sa iniciuje kryštalizácia 6,7-dihydroxy-2-metyl-l-(ľfenylcyklobutý1)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromidu.

Teplota topenia: 95-100 °C.

Príklad 46

K miešanej suspenzii 1-/1-(2,4-dichlórfeny1)cyklobuty1/6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (4 g, pripravený postupom popísaným v príklade RC9) a bezvodého uhličitanu draselného (3,1 g) v acetóne (70 ml) sa po kvapkách pridá roztok metyljodidu (1,9 g) v acetóne (20 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 90 minút, následne sa rozpúšťadlo odstráni odparením. Ku zvyšku sa pridá voda a získaná zmes sa extrahuje éterom. Éterová vrstva poskytne 1-/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklobutý1/-6,7-dimetoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme oleja. Časť tohoto oleja sa charakterizuje prevedením na jeho 1,5-oxalátovú soľ.

Teplota topenia: 125-132 °C.

Roztok oleja (3,2 g, získaný postupom podľa predchádzajúceho odstavca) v dichlórmetáne (50 ml) sa ochladí pod dusíkom na teplotu -50 °C. K takto ochladenému roztoku sa po kvapkách pridá IM roztok bromidu boritého v d ichlórmetáne (24 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, následne sa ochladí na teplotu -50 °C. Potom sa pomaly pridá metanol (20 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole a rospustí v 2-propanole. Po pridaní éteru sa vyzráža 1-/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklobutyl6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi žochino1 ín-hydrobromid .

Teplota topenia: 205-210 °C.

Príklad 47

K miešanej suspenzii 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-oxalátu (1,4 g, pripraveného postupom popísaným v príklade RC11) a bezvodého uhličitanu draselného (3 g) v acetóne (80 ml) sa po kvapkách pridá roztok metyljodidu (0,5 g) v acetóne (10 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3,5 hodiny, následne sa rozpúšťadlo odstráni odparením. Ku zvyšku sa pridá voda a zmes sa extrahuje éterom. Éterová vrstva poskytne 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklobuty1/-7-metoxy-2-mety1-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme oleja.

Roztok oleja (1,1 g získaný postupom podľa predchádzajúceho odstavca) v d ichlórmetáne (50 ml) sa ochladí pod atmosférou dusíka na teplotu -50 °C. K takto ochladenému roztoku sa po kvapkách pridá roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (10 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, následne sa ochladí na teplotu -50 °C. K zmesi sa pomaly pridá metanol (20 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole, rozpustí v 2-propanole a získaný roztok sa zohreje na teplotu 35 až 40 °C. Po pridaní éteru sa vylúči pevný produkt, ktorý sa rozotrie s teplým 2propanolom. Po pridaní éteru sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklobuty 1 /-7-hydroxy-2-netyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid.

Teplota topenia: 216-218 °C.

Príklad 48

Jemne rozdružená zmes 4-hydroxy-3-metoxyfenetylamínu (9,9

g) a 1-fenylcyklopentánkarboxylovej kyseliny (11,9 g) sa zohrieva na teplotu 200 °C pod atmosférou dusíka počas dvoch hodín. Získaná tavenina sa pozvoľne ochladí a potom pridá ku zmesi ľadovej kyseliny octovej a vody v pomere 1:1. Vykryštalizovaný pevný podiel sa odstráni filtráciou a premyje kyselinou octovou. Filtrát sa zalkalizuje prebytkom uhličitanu sodného a extrahuje éterom. Extrakt sa premyje 4N kyselinou chlorovodíkovou. Éterový extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka a acetonitrilu (156 ml) a oxychloridom fosforečným (18,7 ml) počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni a k získanímu zvyšku sa pridá voda. Zmes sa zohreje a k zohriatej zmesi sa pridá etanol. Získaný roztok sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas jednej hodiny, následne sa ochladí. Za účelom rozpustenia celého pevného podielu sa pridá etanol a získaný roztok sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku. Potom sa po častiach pridá borohydrid sodný (celkom 2,5 g), následne sa rozpúšťadlá odstránia odparením. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa izoluje filtráciou, premyje vodou a vysuší na vzduchu. Pevný podiel sa rozpustí v du (27 ml) zohrieva na zmesi 37-40¾ vodného roztoku formaldehymravčej (15 ml) a získaný roztok sa K zmesi sa pridá roztokom amoniaku. Získaná _t ľad a zmes vodným

Extrakt zvyšok vysuší a kyseliny teplotu 60 °C počas dvoch hodín, sa zalkali žuje zmes sa extrahuje éterom, odstráni, pričom sa získa Extrakt sa prefiltruje, éterový roztok kyseliny oxalovej jeho usadení sa éter odstráni dekantáciou etylacetát, následne sa zmes zohrieva sa vysuší a rozpúšťadlo sa ktorý sa rozpustí v éteri, následnesa k nemu pridá sa pevný podiel. Po a ku zvyšku sa pridá na teplotu varu pod

Vylúči spätným chladičom. Pevný produkt sa rozotrie s etylacetátom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl l-(1-fenylcyklopenty1-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-oxalát.

Teplota topenia: 172 °C (za rozkladu).

Príklad 49

Jemne rozdružená zmes 4-hydroxy-3-metoxy-fenetylamínu (10,45 g) a kyseliny l-(4-chlórfenyl)cyklobutanovej (12,17 g) sa zohrieva na teplotu 200 °C pod atmosférou dusíka počas dvoch hodín. Tavenina sa ochladí a pridá k zmesi ľadovej kyseliny octovej a vody v pomere 1:1. Po pridaní väčšieho množstva vody sa vylúči zrazenina, ktorá sa extrahuje éterom. Eterová vrstva sa premyje vodným roztokom uhli č i tanú sodného a potom 6N kyselinou chlorovodíkovou, následne sa po odstránení éteru získa zvyšok, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka s acetonitrilom (227 ml) a oxychloridom fosforečným (27,2 ml) počas 16 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a priemyselný alkohol denaturovaný metylalko holom a zmes sa zohrieva počas 1 hodiny, pridá prebytok vodného roztoku amoniaku a podiel

Po 16 hodinách sa ľad a získaný pevný éterom a vysuší pri teplote pustený vode (50 2,8 g).

sa izoluje a premyje vodou a °C vo vákuu. Zvyšok sa digeruje etanolom a nerozpodiel sa izoluje a rozpustí v metanole (250 ml) a ml). Po častiach sa pridá borohydrid sodný (celkom Zmes sa potom zohrieva počas 30 minút, následne sa pridá voda a prebytok zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Supernatant sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a rezultujúca zrazenina sa extrahuje éterom. Po odstránení éteru sa získa zvyšok, ktorý sa zohrieva so zmesou 37-40% vodného roztoku formaldehydu (45 ml) a kyseliny mravčej (27 ml) počas jednej hodiny. Zmes sa potom nechá stáť počas 16 hodín, následne sa zohrieva počas ďalších 30 minút a ochladí. Pridá sa ľad a prebytok vodného roztoku amoniaku, následne sa rezultujúca zmes extrahuje éterom. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v éteri. Eterový roztok kyseliny oxalovej sa pridá k vysušenému roztoku, pričom sa získa polopevný produkt, ktorý sa rozotrie s vriacim éterom a digeruje etylacetátom. Získa sa gumovitý produkt, ktorý sa digeruje s 2-propanolom, pričom sa získa l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-oxalát.

Teplota topenia: 202 °C (za rozkladu).

Príklad 50

K miešanej zmesi 3,4-dimetoxyfenetylamínu (18,1 g), trietylamínu (13,9 ml) a éteru (300 ml) sa pridá roztok l-(4chlórfenyl)cyklobutánkarbonylchloridu (22,9 g) v éteri (200 ml). Táto zmes sa mieša počas 1,5 hodiny, následne sa k nej pridá voda. Eterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a získaný roztok sa pridá pod atmosférou dusíka k polyfosfátesteru (195 g). Zmes sa udržuje pri teplote 75-82 °C počas 16 hodín, následne sa zavedie do vody (1200 ml). Organická fáza sa premyje vodou a zalkalizuje prebytkom vodného roztoku amoniaku. Alkalický vodný roztok sa extrahuje éterom. Éterový extrakt poskytne olej, ktorý sa rozpustí v metanole (200 ml). V priebehu dvadsiatich minút sa pridá 12 porcií borohydridu sodného (celkom 12 g). Zmes sa potom mieša počas 16 hodín, následne sa okyslí opatrným pridaním 5N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom nechá stáť počas 16 hodín a vylúčený pevný produkt sa oddelí fltráciou. K filtrátu sa pridá voda a takto zriedený filtrát sa potom zalkalizuje a extrahuje etylacetátom. Z extraktu sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolí n. Vzorka tohoto produktu (8,8 g) sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C s kyselinou mravčou a 37-40¾ vodným roztokom formaldehydu (6,2 ml) počas 16 hodín. Pridá sa voda a zmes sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne gumovitý produkt, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s 48¾ vodným roztokom kyseliny bromovodíkovej (100 ml) počas 3 hodín a 30 minút. Pridá sa aktívne uhlie a priemyselný alkohol denaturovaný metylalkoholom (100 ml) a zmes sa potom prefiltruje. Po odparení rozpúšťadla z filtrátu sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa vyberie zmesou 2-propanolu a etanolu v pomere 1:1 a rozpúšťadlo sa odstráni odparení. Zvyšok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút, následne sa ochladí. Pevný podiel sa izoluje filtráciou a premyje malým množstvom chladného etanolu, pričom sa získa l-/l-(4-chlór- 68 fenyl)cyklobuty1/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinol ín-hydrobromi d.

Teplota topenia : 220 °C.

Príklad 51

K miešanému roztoku 4-metoxyfenetylamínu (20,2 g) a trietylamínu (20 ml) v éteri (200 ml) sa pridá roztok l-(4-chlórfenyl)cyklobutánkarbonylchloridu (30,7 g) v éteri (300 ml). Po jednej hodine sa pridá voda (200 ml) a éterová vrstva sa odstráni dekantáciou. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené organické extrakty poskytnú zvyšok (46 g), ktorý sa zmieša s polyfosfátesterom (110 ml) a získaná zmes sa potom zohrieva na parnom kúpeli počas 65 hodín. Táto reakčná zmes sa potom pridá k zmesi ľadu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a extrahuje éterom a etylacetátom. Zlúčené organické extrakty poskytnú zvyšok, ktorý sa rozpustí v etanole (180 ml). Po častiach sa pridá borohydrid sodný (celkom 15,6 g). Zmes sa zohrieva počas jednej hodiny na teplotu 90 až 95 °C. K zmesi sa pridá voda a zriedená kyselina chlorovodíková a zmes sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt sa ochladí a prefiltruje, následne sa k nemu pridá éterový roztok kyseliny oxalovej, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa rozotrie s éterom. Zvyšok sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa prečistí tlakovou chromatografiou. Časť získaného produktu (1,6 g) sa zohrieva pod atmosférou dusíka počas 19 hodín s ľadovou kyselinou octovou (35 ml) a 48¾ kyselinou bromovodíkovou (35 ml). Táto zmes sa potom ochladí, následne sa pridá k zmesi ľadu a 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Usadený nerozpustný podiel sa odfarbí v zmesi 6N kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny octovej a metanolu aktívnym uhlím. Z roztoku sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom.

Zmes zvyšku získaného postupom podľa predchádzajúceho odstavca (1 g), mravenčanu sodného (0,2 g), 37-40% vodného roztoku formaldehydu (10 ml) a kyseliny mravčej (10 ml) sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas 20 minút. Táto zmes sa ponechá stáť počas 16 hodín, následne sa naleje do zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku a táto zmes sa extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou a prevedie na 1-/1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-7hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-1,35-oxalát. Teplota topenia: 192-194 °C (za rozkladu).

Príklad 52

K miešanej zmesi 3-chlór-4-metoxyfenetylamínu (19,1 g), trietylamínu (14 ml) a éteru (100 ml) sa pridá 1-fenylcyklobutánkarbonylchlorid (20 g) v éteri (100 ml) a získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne pevný podiel majúci teplotu tavenia 62-64 °C. Vzorka tohoto pevného produktu (14,6 g) sa zohrieva na teplotu 90 °C s polyfosfátesterom (89 ml) počas 48 hodín. Táto zmes sa potom naleje do zmesi vody a ľadu, zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Časť (90¾ z celkového množstva) extraktu sa pridá k zmesi borohydridu sodného (6 g) a etanolu (400 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 90 minút potom, keď prišlo k samovoľnému odpareniu éteru, následne sa odstráni rozpúšťadlo odparením, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa pridá k vode. Rezultujúca zmes sa extrahuje éterom. Eterový extrakt sa pridá k zmesi IM vodného roztoku fosforitanu sodného (pripraveného z kyseliny fosforitej (20,5 g), hydrogénuhli č i tanú sodného (21,0 g) a vody (250 ml), 37-40% vodného roztoku formaldehydu (150 ml) a metanolu (400 ml). Získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 17 hodín, pričom sa éter ponechá odpariť. Metanol sa potom odstráni odparením a zvyšok sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou a potom tlakovou chromatografiou, pričom sa získa zlúčenina (4,1 g), ktorá sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín s ľadovou kyselinou octovou (45 ml) a 48% kyselinou bromovodíkovou (45 ml). Ochladená reakčná zmes sa rozdelí medzi éter a 50% vodný roztok uhličitanu draselného. Extrakt poskytne sklovitý produkt, ktorý sa rozpustí v éteri a spracuje éterovým roztokom kyseliny oxalovej, pričom sa získa 6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklobutyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-oxalát.

Teplota topenia: 220-223 °C.

Príklad 53

K miešanej zmesi 3-chlór-4-metoxyfenetylamínu (16,2 g), trietylamínu (13 ml) a éteru (100 ml) sa pridá roztok l-(4chlórfenyl)cyklobutánkarbonylchloridu (20 g) v éteri (50 ml). Po jednej hodine sa pridá voda (50 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje (dvakrát) z priemyselného alkoholu denaturovaného metylalkoholom. Časť produktu (12,6 g) sa zohrieva s polyfosfátesterom (70 ml). Rezultujúci roztok sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 48 hodín a ochladí, následne sa takto ochladený roztok pridá k zmesi ľadu, koncentrovaného roztoku amoniaku a éteru. Éterová vrstva sa premyje, vysuší a pridá k borohydridu sodnému (5 g) v etanole (200 ml) a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 90 minút. V priebehu tejto doby sa odparí éter a potom sa odstráni etanol. Pridá sa voda (200 ml) a rezultujúca zmes sa extrahuje éterom. Získaný extrakt sa pridá k zmesi IM vodného roztoku fosforitu sodného /pripraveného z kyseliny fosforitej (16,4 g), hydrogénuhličitanu sodného (16,8 g) a vody (200 ml)/, 37-40% vodného roztoku formaldehydu (130 ml) a metanolu (300 ml). Éter sa odstráni odparením a ku zvyšku sa pridá metanol (250 ml). Získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín, následne sa metanol odstráni odparením. Zvyšok sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Rozpúšťadlo sa odstráni z extraktu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s priemyselným alkoholom denaturovaným metylalkoholom a potom s 2-propanolom. Vysušený zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 2-propanolu, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa ďalej prečistí tlakovou chromatografiou. Vzorka zís- 71 kaného produktu (1 g) sa zohrieva na teplotu 110 až 115 °C pod atmosférou dusíka s ľadovou kyselinou octovou (10 ml) a 48% kyselinou bromovodíkovou (10 ml) počas 6 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a rozdelí medzi éter a 50% vodný roztok uhličitanu draselného. Éterová vrstva poskytne 6-chlór-l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi zochinolín .

Teplota topenia: 168-171 °C.

Príklad 54

K roztoku 3,4-dibenzyloxyfenetylamín-hydrochloridu (9,6 g) v d ichlórmetáne (100 ml) sa pridá roztok 1-(4-metoxyfenyl)cyklobutánkarbonylchloridu (5,83 g, pripravený postupom popísaný v príklade CL28) v d ichlórmetáne (20 ml). K zmesi sa pridá trietylamín (20 ml). Po 16 hodinách sa zmes okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín s oxychloridom fosforečným (20 ml) a acetonitri lom (200 ml). Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa digeruje etylacetátom. Po ochladení sa vylúči dichlórfosfátová soľ. Vzorka tejto soli (11,6 g) sa po častiach pridá k miešanej zmesi borohydridu sodného (9,5 g) v priemyselnom etylalkohole denaturovanom metylalkoholom (250 ml). Reakčná zmes sa potom zohrieva počas 3 hodín na teplotu 90-95 °C. Pridá sa zmes borohydridu sodného (3 g) a priemyselný etylalkohol denaturovaný metylalkoholom (150 ml) a získaná zmes sa zohrieva na teplotu mierneho varu počas dvoch hodín. Objem reakčnej zmesi sa zníži, pridá sa voda a rezultujúca zmes sa extrahuje éterom. Eterový extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v zmesi metanolu (190 ml) a 37-40% vodného roztoku formaldehydu (65 ml). Rezultujúci roztok sa zmieša s IM vodným roztokom fosforitanu sodného /pripraveného z kyseliny fosforitej (9,9 g), hydrogénuhli č i tanú sodného (10,1 g) a vody (120 ml)/ a metanolom (300 ml). Zmes sa potom zohreje a nechá stáť počas 16 hodín. Supernatant sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom.

Extrakt poskytne gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v zmesi metanolu (100 ml) a kyseliny mravčej (20 ml), následne sa získaný roztok mieša pod atmosférou dusíka s 5% paládiom na uhlí (4 g, typ 38H ex Johnson Mattey) počas 3 hodín. Zmes sa potom prefiltruje a k filtrátu sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, zmesou 2-propanolu a toluénu a potom s 2-propanolom, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa rozotrie s etylacetátom, izoluje filtráciou, premyje etylacetátom a vysuší vo vákuu, pričom sa získa 6,7dihydroxy-l-/(4-metoxyfenyl)cyklobutyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochlorid.

Teplota topenia: 85-90 °C.

Príklad 55

K roztoku produktu z príkladu CT15 (25 g) v priemyselnom etylalkohole denaturovanom metylalkoholom (300 ml), zohrievanom na teplotu varu pod spätným chladičom, sa pridá borohydrid sodný (celkom 7 g), pričom borohydrid sa pridáva po častiach v priebehu 2,5 hodiny. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom. Extrakt poskytne pevný podiel, ktorý sa zmieša so zmesou metanolu (400 ml) a 37-40¾ vodného roztoku formaldehydu (213 ml). Pridá sa IM roztok fosforitanu sodného /pripraveného z kyseliny fosforitej (33,6 g) a hydrogénuhli č i tanú sodného (34,4 g) a vody (410 ml)/ a zmes sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas 4 hodín. Objem reakčnej zmesi sa zmenší a zmes sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa rozpustí v etanole (270 ml), následne sa získaný roztok zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 30 minút s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (270 ml). Zmes sa ochladí a pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku, následne sa extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagelu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 4:96. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spracujú éterovým roztokom kyseliny oxalovej, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa nechá vykryštalizovať zo zmesou metanolu a etylacetátu, pričom sa získa 7-hydroxy-6-mezoxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroi žochinolín-1,4 oxalát.

Teplota topenia: 132-133 °C.

Príklad 56

K miešanej zmesi práškového polohydrátu hydroxidu draselného (150 g) a 18-crown-6-u (2 g) v dimetylsuloxide (700 ml) sa pod atmosférou dusíka, pri teplote 24 až 25 °C v priebehu dvoch hodín po kvapkách pridá roztok 2'-bróm-4',5'-dimetoxyfenylacetonitrilu (136,8 g) a 1,3-dibrómpropánu (58,7 ml) v dimetylsulfoxide (300 ml). V miešaní sa pokračuje počas ďalších dvoch hodín, následne sa pridá zmes vody a ľadu. Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa nechá vykryštalizovať z éteru. Vzorka tohoto kryštalického produktu (67,2 g) sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s roztokom polohydrátu hydroxidu draselného (32,5 g) v propanole (600 ml) počas 7 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát.

Etylacetátová vrstva poskytne 1-(2-bróm-4,5-dimetoxyfenyl)cyklobutánkarboxamid, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s hydroxidom draselným (30 g) a vodou (300 ml) počas 3 dní. Zmes sa potom premyje etylacetátom a vodná vrstva sa okyslí a extrahuje éterom. Rezultujúca kyselina sa rozpustí v etylacetáte (80 ml) a získaný roztok sa zmieša s roztokom 4-benzyloxy-3-metoxyfenetylamínu (10,8 g) v etylacetáte (320 ml). Vylúči sa soľ, ktorá sa zohrieva pod atmosférou dusíka na teplotu 195 °C počas 2 hodín a potom ešte na teplotu 205 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí a získaný sklovitý produkt sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a oxychloridom fosforečným (22 ml) a acetonitri lom (200 ml) počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku. Zmes sa extrahuje vodou. Éterový extrakt poskytne zvyšok, ktorého vzorka (5,9 g) sa digeruje éterom.

Po pridaní éterového roztoku kyseliny oxalovej sa získa pevný produkt, ktorý sa zalkalizuje metanolovým roztokom hydroxidu draselného a rozdelí medzi vodu a éter. Eterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa mieša s ľadovou kyselinou octovou (20 ml) a metanolom (10 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka, pričom sa po častiach pridáva kyanoborohydrid sodný (celkom 0,8 g). Zmes sa potom mieša pri teplote 20 až 25 °C počas 16 hodín, následne sa pridá k vodnému roztoku hydroxidu draselného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok (3,1 g), ktorý sa zmieša s metanolom (300 ml), 37-40¾ vodným roztokom formaldehydu (26 ml) a IM vodným roztokom fosforitanu sodného /pripraveného z kyseliny fosforitej (4,05 g), hydrogénuhličitanu sodného (4,1 g) a vody (50 ml)/ a zmes sa nechá stáť počas 3 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu pri menej ako 50 °C a zvyšok sa pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v etanole (35 ml), následne sa k získanému roztoku pridá pod atmosférou dusíka koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Reakčná zmes sa zohrieva do varu počas 30 minút, ochladí a pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa

1- /1-(2-bróm-4,5-d imetoxyfeny1)cyklobutý1/-7-hydroxy-6-metoxy-

2- metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.

Teplota topenia: 154-157 °C.

Príklad 57

Produkt z príkladu 41 (4 g) sa rozpustí vo vode teplej 80 °C. Získaný roztok sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v kyseline octovej (40 ml). Získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C, následne sa k nemu pridá anhydrid kyseliny octovej (20 ml) a potom zmes 70¾ kyseliny dusičnej (l,č ml), kyseliny octovej (30 ml) a anhydridu kyseliny octovej (20 ml). Zmes sa udržuje na teplote 5 °C počas 40 minút, následne sa pridá k vodnému roztoku hydrogénuhli č i tanú sodného a získaná zmes sa nechá stáť počas 16 hodín, následne sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa rozpustí v etylacetáte. Po pridaní éterového roztoku kyseliny oxalovej sa získa pevný produkt, ktorý sa rozotrie s horúcim etylacetátom, pričom sa získa 7-hydroxy-2-metyl-6-nitro-l-(lfenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínoxalát.

Teplota topenia: 172-173 °C (za rozkladu).

Príklad 58

K zmesi produktu z príkladu 41 vo forme jeho voľnej zásady (2 g), ľadovej kyseliny octovej (25 ml), vody (20 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok chlórňanu sodného (11 ml, 8 % dostupného chlóru). Potom sa pridá ľadová kyselina octová (25 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 ml) a potom ešte ďalšie množstvo (8 ml) vyššie uvedeného roztoku chlórňanu sodného. Zmes sa mieša počas 20 minút, následne sa k nej pridá prebytok pevného pyrosiričitanu. Zmes sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v éteri. Po pridaní éterového roztoku kyseliny oxalovej sa získa 6,8-dichlór-7-hydroxy-2-metyl-l(1-fenylcyk1obutý1)-1,2,3,4-tetrahydroi žochinolín-1,5-oxalát. Teplota topenia: 120 °C (za rozkladu).

Príklad 59

K roztoku 3-chlór-4-metoxyfenetylamínu (18,55 g) a trietylamínu (30 ml) v d ichlórmetáne (300 ml) sa v priebehu 20 minút pridá roztok 1-fenylcyklobutánkarbonylchloridu (19,45 g) v d ichlórmetáne (100 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote 20 až 25 °C počas 3 hodín následne sa nechá stáť počas 3 dní. Pridá sa voda a organická vrstva sa oddelí a premyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a potom IN vodným roztokom hydroxidu sodného. Organická vrstva poskytne gumovitý produkt (32,89 g), ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s xylénom (390 ml) a oxychloridom fosforečným (76,8 ml) počas desiatich hodín. Reakčná zmes sa potom po častiach pridá k miešanej zmesi vodného roztoku hydroxidu draselného a ľadu. Teplota sa udržuje pod 85 °C. Za účelom rozpustenia sedimentovaného oleja sa pridá pri teplote asi 80 °C toluén. Organická vrstva sa oddelí a poskytne olej, ktorý sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu. Vykryštalizovaný pevný podiel (10 g) sa rozpustí v etanole (200 ml), následne sa k získanému roztoku pridá horohydrid sodný (2 g), pričom tento prídavok sa prevádza pri zohrievaní. Po 40 minútach sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa spracuje vodou a extrahuje éterom, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s borohydridom sodným (celkom 8 g) a 2-propanolom (100 ml) počas celkom 7 hodín. Zmes sa potom ochladí, následne sa k nej pridá voda, zriedená kyselina chlorovodíková a potom vodný roztok hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje éterom. Eterový extrakt poskytne 6-chlór-7-metoxy-l-(1-fenylcyklobutyl)-1,2,34-tetrahydroizochinolín, ktorého časť (8,78 g) sa rozpustí v metanole (100 ml) a k získanému roztoku sa pridá roztok kyseliny dibenzoyl-L-vinnej (10,08 g) v metanole (50 ml).

Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri teplote 40 °C/5,12 kPa a zostane 70 ml zmesi. Pridá sa éter až do okamihu, keď sa dá pozorovať ľahkú zrazeninu, následne sa zmes zohrieva až do okamihu, keď sa získa číry roztok. Po ochladení sa vylúči zrazenina, ktorá sa oddelí filtráciou. Filtrát sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa v metanole spracuje kyselinou dibenzoyl-D-vinnou (7,12 g), následne sa pridaním éteru dosiahne vylúčenie pevného produktu. Vzorka tohoto pevného produktu (2,9 g) a hydrogénuhli č itan sodný (0,35 g) v metanole (50 ml) sa mieša, pričom sa pridá IM roztok fosforitanu sodného /pripraveného z kyseliny fosforitej (2,55 g), hydrogénuhličitanu sodného (2,61 g) a vody (31 ml)/ a 37-40% vodný roztok formaldehydu (16 ml). Pridá sa metanol (50 ml) a zmes sa nechá stáť počas 16 hodín, následne sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (20 ml) a k získanému roztoku sa pridá 48¾ kyselina bromovodíková (20 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 16 hodín a potom ešte na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6,5 hodiny, následne sa ochladí a pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku. Táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa (-)-6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-l-(1-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroi zochinolín.

Teplota topenia: 73-75 °C, /alfa/r, = -139,8 °.

Príklad 60

K 1-/1-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (15,7 g, pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v príklade RB1) rozpustenému v éteri (1100 ml) sa pridá 0,4M roztok kyseliny dibenzoyl-Lvinnej v éteri (98 ml). Vylúči sa zrazenina, ktorá sa izoluje filtráciou a vysuší vo vákuu. Časť tohoto pevného produktu (10,5 g) sa rozpustí vo vriacom metanole (350 ml). Získaný roztok sa nechá stáť počas dvoch dní, následne sa (-)-1-/1-(2brómfeny1)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroi žoch inolín-dibenzoyl-L-tatrát izoluje filtráciou a rekryštalizuje z metanolu. Ďalšie podiely tejto soli sa získali z materského lúhu, z ktorého sa pevný produkt vylúčil odparením. Získaný zvyšok sa potom rekryštalizoval z metanolu.

Teplota topenia: 174-175 °C (za rozkladu), /alfa/_D = -57,6° až -61,9°.

Zmes (-)-1-/1-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-l,2,-

3,4-tetrahydroizochinolínu (1,85 g) (uvoľnený z dibenzoyl-(L)tetrátovej soli (3,7 g)/, acetonitrilu (60 ml), 37-40¾ vodného formaldehydového roztoku (1,8 ml) a kyanoborohydridu sodného (0,46 g) sa mieša počas 15 minút, následne sa neutralizuje ľadovou kyselinou octovou a mieša počas ďalších 45 minút.

Reakčná zmes sa potom zahustí odparením a zalkalizuje na pH 12 zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne gumovitý produkt, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a petroléteru v objemovom pomere 1:2, pričom sa získa (-)-1-/1-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.

Výťažok: 1,6 g, /alfa/_D = -33,6°.

Zmes (-)-1-/1-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (1,46 g), 48% vodného roztoku kyseliny brómvodíkovej (20 ml) a ľadovej kyseliny octovej (20 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší opakovanou azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a vyzráža éterom. Rezultujúci pevný podiel sa vysuší vo vákuu pri teplote 45 °C, pričom sa získa (+)-l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi zochinolín-hydrobromid.

Teplota topenia: 207-209 °C (za rozkladu), /alfa/u = +38,2°.

Príklad 61

K intenzívne miešanej zmesi 2-(3-fluór-4-metoxyfeny1)etylamín-hydrochloridu (23,9 g), trietylamínu (70 ml) a dichlórmetánu (400 ml) sa po kvapkách pridá roztok l-(2-chlórfenyl)cyklopropánkarbony1 chlóridu (25 g) v d ichlórmetáne (100 ml). K zmesi sa potom pridá prebytok 6N kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa premyje vodou, vysuší nad uhličitanom draselným a zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa N-/2(3-fluór-4-metoxyfenyl)etyl/-1-(2-chlórfenyl)cyklopropánkarboxamid, ktorý sa v roztavenom stave pridá k polyfosfátesteru (365 g) pod atmosférou dusíka. Získaná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 17 hodín následne sa pridá k vode (600 ml) a premyje éterom (600 ml). K vodnej fázi sa pridá 20% vodný roztok amoniaku za účelom nastopenia jej pH na 8-9. Vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje vodou, vysuší na vzduchu a rekryštalizuje z vriaceho acetonitrilu, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-6-fluór-7-metoxy-3,4-dihydroi zochinolín.

Teplota varu: 172-176 °C.

K zmesi l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy-

3,4-dihydroizochinolínu (26,7 g, pripravenej spôsobom, ktorý je analogický s vyššie uvedeným spôsobom), kyseliny octovej (185 ml) a metanolu (95 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá pri teplote 0 °C kyanoborohydrid sodný (10,7 g). Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 22 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do vody a k získanej zmesi sa pridá pevný hydroxid sodný (150 g) v zmesi ľadu a vody (500 ml). Produkt sa extrahuje do éteru, následne sa po odstránení rozpúšťadla vo vákuu získa l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme gumovitého produkt.

Zmes uvedeného gumovitého produktu, metanolu (2700 ml), IM hydrogénfosforitanu sodného /690 ml, pripravený z kyseliny fosforitej (56,6 g) a hydrogénuhličitanu sodného (57,9 g)/ a 37-40% vodného roztoku formaldehydu (360 ml) sa zohreje na teplotu 60 °C a potom sa mieša pri teplote okolia počas 64 hodín. Metanol sa odstráni vo vákuu a k získanej vodnej suspenzii sa pridá roztok hydroxidu draselného (50 g) vo vode (500 ml) a potom etylacetát (500 ml). Organická vrstva sa vysuší nad uhličitanom draselným, následne sa rozpúšťadlo odstrámi vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu, pričom sa získa 1-/1-/2chlórfenyl)cyklopropy1/-6-fluór-7-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi zochinolín.

Výťažok: 18,15 g.

Zmes 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (18,0 g) v kyseline octovej (150 ml) a 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (150 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod atmosférou argónu počas 220 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa

1- /1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,-

3.4- tetrahydroizochinolínhydrobromid.

Výťažok: 18,56 g, teplota topenia: 240 °C (za rozkladu).

Príklad 62 l-/l-(2-Chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolínhydrobromid (18 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 61) sa rozdelí medzi vodný roztok amoniaku a etylacetát. Etylacetát sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí na dve frakcie chirálnou preparát ívnou tlakovou chromatografiou na stĺpci Chiralcel OD s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etanolu v objemovom pomere 97:3. Frakcia 1 sa rozpustí v 2propanole a k získanému roztoku sa pridá mierny prebytok 48¾ vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej. Rezultujúci pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší, pričom sa získa (+)-l/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7~hydroxy-2-nety1-1,2,3,4tetrahydroizochinolín-hydrobromid.

/alfa/n = +2,38°, výťažok: 7,88 g, teplota topenia: 250 °C (za rozkladu).

Príklad 63

Roztok 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-

2- metyl-l,2,3,4-tetrahydroižochinolín-hydrobromidu (1 g, pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v príklade 61) v etylacetáte (30 ml) sa zmieša s roztokom kyseliny maleinovej (0,24 g) v etylacetáte (8 ml) a zmes sa zohreje až do okamihu, keď sa vytvorí roztok. Tento roztok sa ochladí, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroižochinolín-maleát. Teplota topenia: 183-184 °C, výťažok: 0,9 g.

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklobuty1/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl1,2, 3,4-tetrahydroizochinolín (8,0 g, uvoľnený zo soli pripravenej postupom popísaným v príklade 24) sa rozštiepi chirálnou preparátívnou tlakovou kvapalinou chromatografiou na stĺpci Chiralcel OD s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexanolu a etanolu v objemovom pomere 80:20. Vytvorený zvyšok po odstránení rozpúšťadla z frakcie 1 sa rozpustí v 2-propanole a k získanému roztoku sa pridá 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkovej, pričom sa získa (+)-1-/1-(2-chlórfeny1)cyklobuty1/6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid.

/alfa/_D = +9,64°, teplota topenia: 242-245 °C (za rozkladu), výtažok: 3,63 g.

Príklad 65

6-Chlór-7-metoxy-l-(l-fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinol ín (1,38 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom pripraveným v príklade 59) sa rozpustí v acetóne (50 ml) a získaný roztok sa mieša s bezvodým uhličitanom draselným (1,16 g) a allyjodidom (0,78) počas jednej hodiny. Zmes sa potom prefiltruje a filtrát sa zahustí a rozdelí medzi vodu a éter. Éterová vrstva poskytne olej, ktorý sa vyberie d ichlórmetánom (30 ml) a ochladí na teplotu -70 °C. Po kvapkách sa pridá IM roztok bromidu boritého v d ichlórmetáne (11 ml) a zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia. Po dvoch hodinách sa zmes ochladí na teplotu -60 °C, následne sa k nej opatrne pridá metanol (30 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi 2-propanolu a éteru, pričom sa získa 2-allyl-6-chlór-7-hydroxy-1-(1-feny1cyklobuty1) -1,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrobromid.

Teplota topenia: 194-196 °C.

Príklad 66

Zmes l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-d imetoxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolínu (7,29 g, pripravená postupom popísaným v príklade 50), etyljodidu (1,76 ml), bezvodého uhličitanu draselného (5,52 g) a acetónu (100 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa digeruje zmesou petroléteru a trietyľ amínu v objemovom pomere 9:1. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, pričom sa získa zvyšok, ktorého vzorka (4 g) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka s ľadovou kyselinou octovou (40 ml) a 48% kyselinou bromovodíkovou (40 ml) počas 20 hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s priemyselným etylalkoholom denaturovaným metyľ alkoholom, potom s 2-propanolom a nakoniec so zmesou toluénu a 2-propanolu, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa premyje 2propanolom a vysuší vo vákuu pri teplote 80 °C, pričom sa získa 1-/1-(4-chlórfényl)cyklobutyl/-2-etyl-6,7-dihydroxy-l, -

2,3,4-tetrahydroižochinolínhydrobromid.

Teplota topenia: 213-215 °C.

Príklad 67

Zmes 1-/1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolínu (7,29 g, pripravená postupom popísaným v príklade 50), allylbromidu (2,66 g), bezvodého uhličitanu draselného (5,52 g) a acetónu (100 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa digeruje zmesou petrolétaru a trietylamínu v pomere 9:1. Získaný roztok sa dekantuje od reziduálneho smolného produktu, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla za vzniku zvyšku, ktorého vzorka (3 g) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka s ľadovou kyselinou octovou (50 ml) a 48% kyselinou bromovodíkovou (50 ml) počas 7 hodín. Reakčná zmes sa potom zavedie do zmesi ľadu a vody a k získanej zmesi sa potom pozvoľna pridá pod atmosférou dusíka prebytok vodného roztoku amoniaku. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Po pridaní roztoku kyseliny oxalovej v etylacetáte sa získa 2-allyl-l-/l-(4-chlórfeny1)cyklobutyl/-6,7d ihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-oxalát.

Teplota topenia: 85 °C (za rozkladu).

Produkt sa vysušil na vzduchu.

Príklad 68

K roztoku 4-benzyloxy-3-metoxyfenetylamínu (8 g) a trietylamínu (3,15 g) v etylacetáte (50 ml) a tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá 1-(2-brómfenyl)cyklobutánkarbony1 chlóri d (9,4 g). Získaná zmes sa mieša počas dvoch dní, následne sa k nej pridá 2M vodný roztok hydroxidu draselného (50 ml) a zmes sa mieša počas 20 minút. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou a potom soľankou. Extrakt poskytne olej, ktorý sa rozpustí v acetonitrile (180 ml). Pridá sa oxychlorid fosforečný (12 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Zmes sa ochladí a pridá k zmesi koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (100 ml) a vody (100 ml) a získaná zmes sa mieša počas 10 minút, následne sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa rozotrie s éterom, následne sa získaný pevný produkt rekryštalizuj e z cyklohexánu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/6-metoxy-3,4-dihydroi žoch ino1 í n.

Teplota topenia: 115-116 °C.

K vzorke tohoto produktu (3,1 g) v metanole (16 ml) a kyseliny octovej (35 ml) sa pridá kyanoborohydri d sodný (1 g). Získaná zmes sa mieša počas 16 hodín, zriedi vodou, zalkalizuje 50% vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Získaný extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v acetonitrile (115 ml) a k získanému roztoku sa pridá 37-40% vodný roztok formal-84 dehydu (3,2 ml) a kyanoborohydrid sodný (0,83 g). Získaná zmes sa mieša počas 15 minút, následne sa neutralizuje kyselinou octovou a znovu mieša počas 45 minút. Po zahustení sa pridá 2M vodný roztok hydroxidu sodného a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne 7-benzyloxy-l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroi žochino1 í n , ktorého vzorka (3 g) sa zmieša s etanolom (70 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (70 ml), následne sa získaná zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 45 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Vysušený zvyšok sa suspenduje v 2-propanole (20 ml) a zmes sa prefiltruje. F i 1trát sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole. Voľná zásada sa uvoľní zalkalizovaním a rozpustí vo vode. Po odstránení éteru sa získa l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, ktorý sa vysuší vo vákuu (13,3 Pa) behom štyroch hodín.

Príklad 69

Zmes hydrochloridovej soli 7-benzyloxy-1-/1-(2-chlórfeny1)cyk1obutý1/-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroi zochinolínu (2,75 g, pripravená postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade RB25), metanolu (50 ml) a 37-40% vodného roztoku formaldehydu (3 ml) sa ochladí na teplotu 10 °C ak takto ochladenej zmesi sa pridá kyanoborohydrid sodný (1,52 g) Zmes sa mieša počas 24 hodín a rozpúšťadlá sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a zriedený vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva poskytne gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v metanole (25 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (25 ml), následne sa získaný roztok zohrieva na teplotu varu pdo spätným chladičom počas jednej hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránia odparením a zvyšok sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhli č i tanú sodného. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v 2-propanole (100 ml) a 48% vodnom roztoku kyseliny bromovodíkovej (5 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu, pričom sa získa 1-/1-(2chlórfeny1)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi žochino1 ín-hydrobromid.

Teplota topenia: 148-150 °C.

Príklad 70

Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-/1-(2-chlórfenyl)-3,3-dimetylcyklobutyl/-1,2, 3,4-tetrahydroizochinolínu (6,1 g, pripravená postupom v príklade RC23), metanolu (50 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Zmes sa potom ochladí a jej objem sa zmenší o 25 %. Vykryštalizuje 7-hydroxy-6-metoxy/1-(2-chlórfenyl)-3,3-d imetylcyklobutý1/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, ktorý sa izoluje filtráciou.

Teplota topenia: 165 °C (za rozkladu).

Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-/l-(2-chlórfenyl)-3,3-dimetylcyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín (3,7 g), metanolu (50 ml) a 37-40¾ vodného roztoku formaldehydu sa ochladí na teplotu 5 °C. Kyanoborohydrid sodný (1,4 g) sa pridá k uvedenej zmesi a zmes sa mieša počas jednej hodiny a tridsiatich minút. Rozpúšťadlá sa odstránia odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom amoniaku a potom soľankou, vysuší a zbaví rozpúšťadla, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v 2-propanole. Po pridaní 48¾ vodného roztoku kyseliny bromovodí kove j sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-2-nety1-1-/1-(2-chlórfeny1)-3,3dimetylcyklobutý1/-1,2,3,4-tetrahydroižoch inolín-hydrobromid. Teplota topenia: 202-204 °C (za rozkladu).

Príklad 71

Ku zmesi 7-benzyloxy-6-metoxy-/1-(2-metyltiofeny1)cyklobutyl/-3,4-dihydroizochinolínu (2,8 g, pripravená postupom popísaným v príklade CA32), kyseliny octovej (20 ml) a metanolu (10 ml) sa pri teplote 0 °C pridá kyanoborohydrid sodný (0,8 g) a získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 60 hodín. Zmes sa naleje do vody (300 ml) a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom amoniaku (100 ml) a potom soľankou, následne sa vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pritom sa získa gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt sa rozpustí v 2-propanole a k získanému roztoku sa pridá prebytok 48¾ vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej. Po odparení rozpúšťadla sa získa pevný produkt, ktorý sa rozotrie s petroléterom (teplota varu: 60-80 °C) a izoluje filtráciou, pričom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-l-/l-(2-metyltiofenyl)cyklobutý1/-1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín.

Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-l-/l-(2-metyltiofenyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (1,89 g), 37¾ vodného roztoku formaldehydu (3 ml), metanolu (30 ml) a kyanoborohydridu sodného (0,5 g) sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Táto zmes sa potom naleje do vody (100 ml) a extrahuje dichlórmetánom (300 ml). Získaný extrakt sa premyje zriedeným vodným roztokom amoniaku, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v 2-propanole a k získanému roztoku sa pridá 48¾ vodný roztok kyseliny bromovodíkovej. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-2-metyl-l-/l(2-metyltiofenyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín, ktorý sa použije ďalej bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.

7-Benzyloxy-6-metoxy-2-mety1-1-/1-(2-metyltiofenyl)cyklobutyl /-1 , 2 , 3 , 4-tetrahydroi zochinol ín (1,7 g) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín s 48¾ vodným roztokom kyseliny bromovodíkovej (15 ml) a ľadovej kyseliny octovej (15 ml). Rozpúšťadlá sa odstránia odparením vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa potom rozpustí v 2-propanole, odfarbí aktívnym uhlím, následne sa odparí rozpúšťadlo, pričom sa získa 6,7-dihydroxy-2-metyl-l-/l-(2-metyltiofenyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroi žoch inol í n-hydrobromid (1,1 g).

Príklad 72

Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-l-/1-(4-trifluórmetoxyfenyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (4,1 g, pripravená postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade RC18), 37-40¾ vodného roztoku formaldehydu (4,4 ml), acetonitrilu (90 ml) a kyanoborohydridu sodného (2,32 g) sa mieša pri teplote 5 °C počas 15 minút, následne sa neutralizuje ľadovou kyselinou octovou a mieša počas ďalších 16 hodín. Zmes sa naleje do zriedeného vodného roztoku hydroxidu sodného a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty poskytnú gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v éteri a k získanému roztoku sa zavádza chlorovodík, pričom sa získa 7-benzyloxy-6metoxy-2-mety1-1-/1-(4-tri fluórmetoxyfenyl)cyklobutyl/-1,2,3,4tetrahydroizochinolín vo forme hydrochloridovej soli.

Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-2-metyl-l-/l-(4-tri fluórmetoxyfenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridu (2,94 g), priemyselného etylalkoholu denaturovaného metylalkoholom (65 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (65 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 45 minút. Zmes sa zahustí a vysuší azeotropnou destiláciou s 2propanolom. Zvyšok sa rozpustí v éteri a k získanému roztoku sa pridá jeden ekvivalent kyseliny oxalovej, pričom sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1-/1-(4-trifluórmetoxyfenyl)cyklobutyl /-1 , 2 , 3 , 4-tetrahydroi zochi nol í n-oxalát , ktorý sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu.

Príklad 73

K miešanej suspenzii práškového hydroxidu draselného (250 g) a 18-crown-6-u (5 g) v dimetylsulfoxide (1200 ml) sa pri teplote 25 °C pridá zmes (2-metoxyfenyl)acetonitrilu (147 g) a 1,2-dibrómmetánu (168 ml) v dimetylsulfoxide (250 ml), pričom tento prídavok sa prevádza v priebehu jednej hodiny. V miešaní zmesi sa potom pokračuje ešte počas 20 hodín. Pridá sa voda (1200 ml) a zmes sa extrahuje éterom, pričom sa získa surový olej, ktorý sa prečistí destiláciou (teplota varu: 102 °C/ 33,25 Pa), pričom sa získa 1-(2-metoxyfeny1)cyklopropánkarbonitri 1.

1-(2-Metoxyfenyl)cyklopropánkarbonitri 1 (24 g) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín s 10% vodným roztokom hydroxidu sodného (150 ml). Po ochladení roztoku sa roztok premyje toluénom a potom éterom. Vodná vrstva sa okyslí prebytkom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa kyselina 1-(2-metoxyfenyl)cyklopropánkarboxylová.

Kyselina 1-(2-metoxyfenyl)cyklopropánkarboxylová (19 g) a tionylchlorid (30 ml) sa zohrievajú na teplotu mierneho varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získa 1-(2-metoxyfeny1)cyklopropánkarbony1 chlorid .

K miešanému roztoku 4-benzyloxy-3-metoxyfenyletylamínhydrochloridu (22,3 g) v etylacetáte (250 ml) a trietylamínu (30 ml) sa pridá roztok 1-(2-metoxyfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu (16 g) v etylacetáte (50 ml). Získaná zmes sa potom mieša počas 3 dní, následne sa pridá voda. Organická vrstva sa pre• myje 5M kyselinou chlorovodíkovou a potom 2M vodným roztokom hydroxidu sodného, následne sa získa N-/2-(4-benzyloxy-3-me⁴ toxyfenyl)etyl/-1-(2-metoxyfenyl)cyklopropánkarboxamid.

Zmes N-/2-(4-benzyloxy-3-metoxy)etyl/-1-(2-metoxyfenyl)cyklopropánkarboxamidu (30,3 g) v acetonitrile (450 ml) a fosforylchloride (50 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 80 minút. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu pri teplote nižšej ako 50 °C a zvyšok sa premyje etylacetátom a potom mieša s etylacetáťom (300 ml) a ľadovo chladným 5% vodným roztokom amoniaku (200 ml) počas 10 minút. Organická vrstva sa vysuší nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa 7-benzyloxy89

6-metoxy-1-/1-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl/-3,4-dihydroi zochinol ín .

K miešanej zmesi 7-benzyloxy-6-metoxy-l-/l-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl/-3,4-dihydroizochinolínu (23,3 g), kyseliny octovej (125 ml) a metanolu (65 ml) chladenej na kúpeli ľadu a vody sa pridá kyanoborohydrid sodný. Po 16 hodinách pri teplote okolia sa reakčná zmes pridá k zmesi hydroxidu sodného (110 g) a ľadu. Produkt sa extrahuje do éteru a organická vrstva sa vysuší nad uhličitanom draselným, následne sa odparí rozpúšťadlo, pričom sa získa pevný produkt. Tento produkt (16,9 g) v priemyselnom etylalkohole denaturovanom metylalkoholom (1800 ml) sa mieša počas počas 3 dní s IM vodným roztokom hydrogénfosforitanu sodného /340 ml, pripravený z kyseliny fosforitej (27,9 g) a hydrogénuhličitanu sodného (28,5 g)/ a 37-40¾ vodným roztokom formaldehydu (180 ml). Roztok sa zahustí vo vákuu na objem 200 ml a zalkalizuje uhličitanom draselným (40 g) vo vode (200 ml). Zmes sa potom extrahuje éterom a rozpúšťadlo sa z extraktu odstráni, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa prečistí azeotropnou destiláciou s priemyselným etylalkoholom denaturovaným metylalkoholom a potom s 2-propanolom, pričom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-l-/l-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl /-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolí n , ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút • s etanolom (200 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa * pevný produkt, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2propanolom, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v acetonitrile (200 ml). Pridá sa etylacetát (450 ml) a zmes sa zohreje na teplotu varu. Supernatant sa dekantuje a odparí vo vákuu, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozotrie s chladným etylacetátom. Filtrát poskytne ďalší kryštalický produkt, ktorý sa izoluje filtráciou, premyje etylacetátom a vysuší. Produkt poskytne 7-hydroxy-6-metoxy-l-/l-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl /-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochlorid. Teplota topenia: 118 °C.

Príklad 74

Zmes 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-meto(5 g, priprave(100 ml) a 37% na teplotu 10°C.

xy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromidu ný postupom podľa príkladu RC14), metanolu vodného roztoku formaldehydu (5 ml) sa ochladí

Pridá sa borohydrid sodný (2,5 g) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Metanol sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi zriedený vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml)

Organická vrstva poskytne olej, ktorý sa (25 ml) a koncentrovanej kyseline chlorozískaný roztok sa zohrieva na teplotu varu chladičom a éter (2 x 100 ml), rozpustí v metanole vodíkovej (25 ml) a pod spätným vo vákuu a zvyšok sa a získaný vysuší počas 2 hodín, rozpustí v filtrát sa

Rozpúšťadlo sa odstráni horúcom etanole, odfarbí a odparí. Získaný podiel sa rozdelí medzi etylacetát a potom amoniaku. Organická vrstva poskytne 48% vodný roztok teplotu varu pod sa odparia, primetanole. Pridá sa zmes sa hodín.

ktorý zohrieva na

Rozpúšťadlá sa rekryštalizuje z etanolu, vysuší vo vákuu pri teplote prefiltruje premyje éterom, koncentrovaný vodný roztok olej, ktorý sa rozpustí kyseliny bromovodíkovej spätným chladičom počas čom sa získa pevný podiel, Pevný zvyšok sa premyje éterom a 50 °C, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-mety1-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid .

Teplota * výťažok:

topenia: 150-153 °C,

2,95 g.

Príklad 75

Zmes 7-benzyloxy-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (2,1 g, voľná zásada uvoľnená z hydrobromidovej soli pripravenej postupom, ktorý je analogický s postupom, popísaným v príklade RC14), acetónu (30 ml), bezvodého uhličitanu draselného (1,6 g) a 2-metoxyetylbromidu (2,1 g) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Po ďalších 16 hodinách pri teplote okolia sa pridá uhličitan draselný (3 g) a 2-metoxyetylbromid (2,22 g) a v miešaní sa pokračuje počas 6 hodín. Zmes sa prefiltruje, zvyšok sa premyje acetónom a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu vo vákuu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-2-(2-metoxyetyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme oleja.

Zmes vyššie uvedeného oleja, etanolu (25 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s etanolom. Získaný zvyšok sa rozotrie s etylacetátom, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa izoluje filtráciou, premyje etylacetátom a vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-7-hydroxy-6-metoxy-2-(2-metoxyetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.

Výťažok: 1,5 g, teplota topenia: 115-120 °C.

Príklad 76

Zmes 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín (2,83 g, uvoľnený z hydrobromidovej soli pripravenej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v príklade RC14), acetónu (40 ml), bezvodého uhličitanu draselného (5,5 g) a 2-brómetanolu (3,6 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Zmes sa prefiltruje, pevný podiel sa premyje acetónom a filtrát sa zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-2-(2-hydroxyetyl)-7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme oleja.

Zmes vyššie uvedeného oleja, etanolu (30 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (30 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou so zmesou etanolu a toluénom. Získaný gumovitý produkt sa digeruje vriacim etylacetátom a zvyšok sa vysuší vo vákuu pri teplote 45 °C, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa izoluje filtráciou a premyje etylacetátom. Získaný pevný produkt sa rozpustí v teplej vode a získaný roztok sa zalkalizuje pridaním mierneho prebytku vodného roztoku amoniaku, pričom sa získa produkt, ktorý sa rozpustí v etylacetáte. Získaný roztok sa vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý po ochladení prechádza na sklovitý produkt. Získa sa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/7-hydroxy-2-(2-hydroxyety1)-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroi žochi nolín.

Výťažok: 0.76 g, teplota topenia: 65-70 °C.

Príklad 77 l-/l-(2-Chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-mety1-

1,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme voľnej zásady (pripravený zo soli popísanej v príklade 74) sa rozotrie preparatívnou chirálnou tlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Chiracel AD s použitím zmesi hexánu a etanolu v objemovom pomere- 9:1. Frakcia 1 eulátu sa zbaví rozpúšťadla vo vákuu a ku .j zvyšku sa pridá 48% vodný roztok kyseliny bromovodí kove j. Voda sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Získaný pevný produkt sa premyje petroléterom (teplota varu: 60-80 °C), izoluje filtráciou a vysuší vo vákuu, pričom sa získa (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7hydroxy-6-metoxy-2-mety1-1,2,3,4-tetrahydroižochinolín-hydrobromid.

/alfa/D — +14,6, teplota topenia: 154-157 °C.

Príklad 78

Zmes 6,7-dimetoxy-l-/l-(4-bifenylyl)cyklobutyl/-1,2,3,4tetrahydroizochinolín-hydrochloridu (3,5 g, pripravený postupom popísaným v príklade RC20), metanolu (50 ml), 37¾ vodného roztoku formaldehydu (5 ml) a kyanohydridu sodného (2,08 g) sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok hydroxidu sodného a éter. Eterové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a roztok sa sfiotruje a zbaví rozpúšťadla vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v l’adovej kyseline octovej (30 ml). Pridá sa 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkovej (30 ml) a vákuu a zvyšok pevný produkt, pod spätným Rozpúšťadlá z metanolu, chladičom a pod sa odstránia vo pričom sa získa roztok amoniaku ktorý a éter.

vysušia a prefiltrujú. vodý chlorovodík, pričom zmes sa zohrieva na teplotu varu atmosférou dusíka počas 6 hodín.

sa rekryštalizuje sa rozdelí medzi koncentrovaný vodný

Eterové extrakty sa premyjú soľankou, Cez filtrát sa potom prebubláva bezsa získa 6,7-dihydroxy-2-metyl-l-/l(4-bifenylyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroi zochinolín-hydrochlorid.

Výťažok: 1,1 g, teplota topenia: 131-135 °C (za rozkladu).

Príklad 79

K suspenzii 2-(4-metoxy-3-mety1 feny1)etylamínu (13 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 10) a trietylamínu (11,8 g) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pri teplote 0 °C a pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/karbonylchlorid (16,9 g). Získaná reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, následne sa naleje do vodného roztoku hydroxidu sodného a mieša počas jednej hodiny. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa zahustí, pričom sa získa N-/2-(4-metoxy-3-metylfeny1)ety1/1-(2-chlórfeny1)cyklopropánkarboxami d, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.

Zmes uvedeného amidu a 82% (hm./hm.) roztoku polyfosfátesteru v chloroforme (170 g) sa mierne zohrieva počas 16 hodín, následne sa naleje do vody (1200 ml) a získaná zmes sa premyje éterom. Vodná fáza sa zalkalizuje pridaním vodného roztoku amoniaku a produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia a zahustia, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-metoxy-6-mety1-3,4-dihydroizochinolín vo forme pevného produktu.

Výťažok: 14,7 g.

K roztoku 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-7-metoxy-6-mety1-3,4-dihydroizochinolínu (14 g) v metanole (70 ml) a kyseliny octovej (140 ml). Zmes sa mieša počas jednej hodiny, zahustí a zvyšok sa spracuje vodným roztokom hydroxidu sodného. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakty sa premyjú soľankou a vysušia nad síranom horečnatým. Z extraktu sa získa kryštalizáciou 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-metoxy-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín a tento produkt sa izoluje filtráciou.

Výťažok: 6,5 g.

Zmes 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-metoxy-6-mety1-

1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (6,2 g), metanolu (160 ml) a 37-40% vodného roztoku formaldehydu sa mieša počas 15 minút. Pridá sa kyanobromid sodný (15,3 g) a zmes sa potom mieša ešte počas 10 minút. Reakčná zmes sa potom neutralizuje kyselinou octovou a mieša počas 45 minút. Metanol sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje vodným roztokom hydroxidu sodného. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa premyjú vodným roztokom amoniaku, vodou a soľankou a potom sa vysušia nad síranom horečnatým. Po zahustení sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropy 1/-7-metoxy-2,6-dimety1-1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín vo forme gumovitého produktu.

Výťažok: 5,02 g.

Zmes uvedeného gumovitého produktu (5,02 g), 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (120 ml) a ľadovej kyseliny octovej (120 ml) sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa neutralizuje pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa zahustia a zvyšok sa opätovne rozpustí v 2-propanole (150 ml) obsahujúcim koncetrovanou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml). Roztok sa zahustí a vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa pevný produkt. Tento produkt sa premyje etylacetátom a vysuší, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-7-hydroxy-2,6-dimetyľl,2,3,4tetrahydroizochinolín-hydrochlorid.

Výťažok: 4m5 g, teplota topenia: 159-161 °C (za rozkladu).

Príklad 80

1-/1-(2-Chlórfenyl)cyklopropy1/-7-hydroxy-2,6-dimety1-1, -

2.3.4- tetrahydroizochinolín (2,0 g, uvoľnený zo sodnej soli pripravenej postupom popísaným v príklade 79) sa rozštiepi chirálnou tlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Chiracel OD s použitím zmesi 2-propanolu a hexánu v objemovom pomere 1:19. Frakcia 1 eluátu sa prevedie po odstránení rozpúšťadiel na hydrochloridovú soľ s použitím 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej v 2-propanole, pričom sa získa (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2,6-dimety1-1,-

2.3.4- tetrahydroižochinolín-hydrobromid.

/a1f a/d ⁼ +5,6°, teplota topenia: 170-175 °C (za rozkladu), výťažok: 9,8 g.

Príklad 81

K zmesi ľ/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklopropy1/-6-fluór-7metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromidu (10 g, pripravený postupom popísaným v príklade RC4) , metanolu (100 ml) a 37-40% vodného roztoku formaldehydu (7,2 ml) sa pri teplote 5 °C pridá kyanoborohydri d sodný (2,8 g). Zmes sa za miešania zohrieva na teplotu okolia počas 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická fáza sa premyje koncentrovaným roztokom amoniaku a potom vodou, následne sa vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 1-/1(2,4-dichlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy-2-mety1-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme gumovitého produktu, ktorý v priebehu státia stuhne.

Zmes 1-/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (8,5 g), 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (100 ml) a ľadovej kyseliny octovej (100 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Získaný pevný produkt sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa 1-/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid. Výťažok: 7,2 g, teplota topenia: 235-237 °C.

Príklad 82

K roztoku n-butyllítia (2,5M,800 ml) v hexáne (2,5 1) sa pri teplote okolia pridá N,N,N',N'-tetrametyletyldiamí n (231,4 g), následne sa k roztoku pridá ešte roztok 2,3-dihydrobenzo/b/furánu (102 g) v hexáne (25 ml). Získaná zmes sa mieša pod atmosférou dusíka pri teplote okolia počas 5 hodín. Získaná suspenzia sa pomaly pridá k suchému ľadu (300 g) a hexánu a to pod atmosférou dusíka. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa zmes zriedi s vodou (2 1) a vrstvy sa rozdelia.

Vodná vrstva sa premyje hexánom, okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, ochladí a vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou. Takto získaný pevný podiel sa premyje vodou a d i chlórmetánom a vysuší pri teplote 80 °C vo vákuu, pričom sa získa 2,3-dihydrobenzo/b/furán-7-karboxylová kyselina (39,6 g).

Teplota topenia: 164-165 °C.

Hexánová vrstva sa prefiltruje, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Po ochladení sa získa produkt.

Výťažok: 32,7 g, teplota topenia: 170 °C.

K miešanému roztoku vyššie uvedenej kysleiny (70,2 g) a tetrahydrofuránu (500 ml) sa pridá komplex boran/diemetylsulfid (60 ml). Získaná zmes sa mieša počas 30 minút, následne sa k zmesi opatrne pridá voda (200 ml). Tetrahydrofurán sa odstráni vo vákuu. Ku zvyšku sa pridá voda (200 ml) a potom vodný roztok hydroxidu sodného. Produkt sa extrahuje do éteru a extrakty sa vysušia nad uhličitanom draselným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 7-hydroxymetyl-2,3-dihydrobenzo/b/furán (50 g) vo forme oleja.

K roztoku vyššie uvedeného oleja (50 g) v dichlórmetáne (200 ml) sa pri teplote 20 °C v priebehu 10 minút po častiach pridá tionylchlorid (50 ml). Získaný roztok sa zohreje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 7-chlórmetyl2,3- dihydrobenzo/b/furán vo forme oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.

K zmesi vyššie uvedeného oleja v toluéne (200 ml) sa pridá roztok kyanidu sodného (45 g) vo vode (200 ml). K získanej zmesi sa potom pridá tetrabutylamóniumbromid (2 g). Zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom za intenzívneho miešania počas 3 hodín. Po 16 hodinovom stání sa zmes odfarbí pridaním aktívneho uhlia. Zmes sa prefiltruje a rozdelí na vrstvy, pričom sa organická vrstva vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa olej (40 g), ktorý sa prečistí destiláciou pri teplote 144-160 °C/400 Pa a potom pri teplote 90-112 °C/40 Pa. Získaný destilát sa potom zohrieva s dimetylsulfoxidom (50 ml) a kyanidom sodným (6 g) pri teplote 90 až 95 °C počas 8 hodín s vylúčením vlhkosti. Rezultujúca zmes sa potom pridá k vode a produkt sa extrahuje do éteru. Extrakty sa vysušia nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa olej.

Zmes tohoto oleja (60 ml), pyridínu (2,2 ml) a anhydridu kyseliny fialovej (4 g) sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počaS 4 hodín. Rezultujúci roztok sa ochladí a premyje 10% vodným roztokom uhličitanu draselného a potom zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok sa potom vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa olej. Tento olej sa destiluje (teplota varu: 120 °C/100 Pa), pričom sa získa 2,3-dihydrobenzo/b/furán-7-ylacetonitri 1, ktorý rýchlo stuhne.

Výťažok: 16,97 g

Uvedený pevný produkt (16,97 g) sa roztaví a potom rozpustí v dimetylsulfoxide (100 ml). Pridá sa 1,2-dibrometán (18 ml) a získaná zmes sa pridáva rýchlosťou 1 kvapky za sekundu pri teplote 20 až 30 °C k miešanej zmesi pevného hydroxidu draselného (50 g), dimetylsulfoxidu (150 ml) a 18-crown-6-u (1,5 g). Získaná zmes sa mieša počas ďalších 16 hodín. Pridá sa 1,2-dibrometán (10 ml) a zmes sa mieša počas 8 hodín. Reakčná zmes sa potom ponechá stáť v kľude pri teplote okolia počas 16 hodín. Pridá sa 1,2-dibrometán (8 ml) a získaná zmes sa mieša počas 6 hodín, následne sa pridá ďalší podiel 1,2-dibrometánu (10 ml) a znes sa nechá stáť počas 3 dní. Táto zmes sa potom pridá k vode a produkt sa extrahuje éterom. Extrakty sa vysušia nad uhličitanom draselným, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa destiluje (teplota topenia: 120 °C/25 Pa), pričom sa získa 1-/2,3-dihydrobenzo/b/-furán-7-yl/cyklopropánkarbonitril vo forme pevného produktu.

Výťažok: 11,2 g.

Zmes vyššie uvedeného pevného produktu (11,2 g), hydroxidu draselného (30 g) a vody (300 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Získaný roztok sa premyje éterom a vodná fáza sa okyslí pridaním prebytku kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa izoluje filtráciou, premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa 1-/2,3-dihydrobenzo/b/furán-7-yl/cyklopropánkarboxylová kyselina.

Vyššie uvedená kyselina karboxylová (7,7 g) sa zohrieva s tionylchloridom (20 ml), následne sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 minút. Prebytok tionylchloridu sa odparí. Po destilácii sa získa olej (teplota varu: 70 °C/5 kPa), ktorý sa rozpustí v etylacetáte (50 ml). Získaný roztok sa pridá k miešanej zmesi 2-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)etylamín-hydrochloridu (15,7 g), etylacetátu (200 ml) a trietylamínu (30 ml), následne sa získaná zmes mieša počas 64 . hodín. Pridá sa voda. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného, zriedenou kyse• linou chlorovodíkovou a vodou a potom vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou s použitím elučného činidla tvoreného éterom, pričom sa získa N-/2-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)etyl/-1-/2,3-dihydrobenzo/b/furán-7-yl/cyklopropánkarboxamid, ktorý sa rozpustí v acetonitrile (200 ml). Pridá sa fosforylchlorid (20 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 80 minút. Rozpúšťadlo a prebytok fosforylchloridu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Po pridaní éteru sa vylúči olej. Supernatantová kvapalina sa oddelí dekantáciou, následne sa k nej pridáva éter až do okamihu, keď sa už nevylučuje žiadny olej. Tento olej sa rozotrie s éterom, následne sa pridá k zmesi zriedeného vodného roztoku amoniaku a éteru. Éterová vrstva sa vysuší nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l« /1-(2,3-dihydrobenzo/b/furán-7-yl)cyklopropyl/-6-metoxy-3,4dihydroizochinolín vo forme gumovitého produktu.

Výťažok: 11,1 g.

Zmes vyššie uvedeného gmovitého produktu (11,1 g), kyseliny octovej (60 ml) a metanolu (30 ml) sa mieša počas 2 hodín, následne sa ochladí na kúpeli ľadu a vody. Pridá sa kyanoborohydrid sodný v tetrahydrofuráne (IM roztok, 53 ml) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Pridá sa voda a potom prebytok vodného roztoku amoniaku a produkt sa extrahuje éterom. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

100

K zmesi uvedeného gumovitého produktu z priemyselného etylalkoholu denaturovaného metylalkoholom (1,15 1) sa pridá IM vodný roztok hydrogénfosforitanú sodného (218 ml), /pripravený z kyseliny fosforitej (17,9 g) vo vode a hydrogénuhli čítanú sodného (18,4 g)/. Potom sa pridá 37-40% vodný roztok formaldehydu (115 ml) a rezultujúci roztok sa ponechá stáť počas 64 hodín. Roztok sa zahustí vo vákuu na objem 200 ml, prefiltruje a dekantuje za účelom odstránenia stopového množstva gumovitého podielu. Roztok sa zriedi vodou, zalkalizuje pridaním prebytku vodného roztoku amoniaku a takto zalkalizovaný roztok sa extrahuje éterom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa olejovitý produkt. Tento olejovitý produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi éteru a trietylamínu v obejmovom pomere 19:1 ako elučnej sústavy. Získané frakcie sa prečistia tlakovou kvapalinovou chromatografiou. Frakcie 1 a 2 (9,46 g) sa zlúčia.

Zmes uvedených frakcií 1 a 2 (9,46 g), 98-100% kyseliny mravčej (25 ml) a metanolu (125 ml) sa po pridaní 10% paládia na uhlí (3 g) prebubláva argónom počas 24 hodín. Pridá sa 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkovej (3,6 ml), následne sa zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s etanolom (100%), pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa premyje etylacetátom, vysuší na vzduchu a potom vo vákuu pri teplote 45 °C .

Uvedený pevný produkt sa rozpustí vo vode, roztok sa zalkalizuje pridaním vodného roztoku amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa nechá len malý objem zmesi. Po pridaní sa vylúči 1-/1-(2,3-dihydrobenzo/b/furán-7yl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, ktorý sa izoluje filtráciou a premyje éterom. Výťažok: 5,18 g, teplota varu: 156 °C.

101

Príklad 83

Zmes N-/2-(3, 4-dimetoxyfenyl)etyl/cyklobutánkarboxamidu (44 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade E46), oxychloridu fosforečného (150 ml) a acetonitrilu (900 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Ochladený roztok sa naleje do zriedeného vodného roztoku amoniaku a produkt sa extrahuje do • etylacetátu. Extrakty sa premyjú soľankou, vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Rezultujúci olej po 16 hodinovom ' státí stuhne. Tento pevný produkt sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu: 60-80 °C), pričom sa získa 1-cyklobutyl3,4-dihydro-6,7-dimetoxyizochinolín.

Výťažok: 20 g.

K roztoku diizopropylamínu (6m85 ml) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridá n-buty11 í t i um (24,5 ml, 2M roztok v hexáne). Získaný roztok 1 í t iumdi izopropylamidu sa mieša pri teplote 0 °C počas 20 minút. Potom sa pridá roztok 1-cyklo-3,4-dihydro-6,7-dimetoxyizochinolínu (10 g) v tetrahydrofuráne (100 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny, následne sa ochladí na teplotu -70 °C a k takto ochladenému roztoku sa potom po (4,42 ml). Získaná zmes počas 50 okolia.

nitri 1

-70 °C teplotu kovej a premyje amoniaku produkt soľankou, minút, následne kvapkách pridá 2-fluórbenzomieša pri teplote pozvoľne zohriať na kyseliny chlorovodísa potom sa nechá

Zmes sa potom naleje do éterom. Vodná fáza sa a produkt (0,6 g) vysuší vákuu, pričom sa pevné získa pevný produkt sa nad zalkalizuje roztokom sa extrahuje etylacetátom. Získaný pevný izoluje filtráciou. Filtrát sa premyje síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla vo získa ďalší podiel pevného produktu. Zlúčené podiely sa rekryštalizujú z acetonitrilu, pričom sa , ktorý sa vysuší vo vákuu. Získa sa 1-/1(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-3,4-dihydroizochinolín.

Výťažok: 5 g.

102

Zmes dihydroizochinolínu (5 g), acetonitrilu (150 ml) a metyljodidu (18 ml) sa zohrieva na teplotu mierneho varu pod spätným chladičom počas 64 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa premyje éterom. Pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší vo vákuu, pričom sa získa 1-/1-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydroi zochinolí niumjodid.

Výťažok: 6,7 g

K zmesi 1-/1-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydroizochinolíniumjodidu (6 g) a metanolu (40 ml) sa po častiach pridá borohydrid sodný (0,465 g). Získaná zmes sa mieša počas 2 hodín, následne sa naleje do vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje do éteru. Rozpúšťadlo sa odstráni z extraktov, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v etylacetáte a malom množstve 2-propanolu. Pridá sa 0,4M roztok kyseliny (±)-dibenzoylvinnej v éteri (35 ml) a získaná suspenzia sa zahustí vo vákuu. Zvyšný pevný podiel sa premyje éterom, pričo sa získa 1-/1-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-2-mety1-1,2,3,4-tetrahydroižochi no1 ín(±)-dibenzoyltartrát.

Výťažok: 7,2 g, teplota topenia: 109-112 °C (za rozkladu).

(±)-Dibenzoyltartrátová soľ (2 g) sa neutralizuje vodným nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni, pričom sa získa 1-/1-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme voľnej zásady (1 g), ktorá sa rozpustí v d ichlórmetáne (5 ml). Roztok sa ochladí na teplotu -70 °C a k takto ochladenému roztoku sa po kvapkách pridá IM roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (3 ml). Po 30 minútach sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu okolia, následne sa mieša počas 90 minút. Zmes sa potom ochladí na teplotu -70 °C, následne sa k nej pridá ďalší podiel dichlórmetánu (7 ml) a IM bromidu boritého v dichlórmetá

103 ne (3 ml). Zmes sa zohreje na teplotu okolia a mieša počas jednej hodiny, následne sa ochladí na teplotu -40 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá prebytok metanolu. Zmes sa zohreje na teplotu okolia a ku zmesi sa pridá metanol (100 ml). Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a trimetylborát sa odstráni azeotropnou destiláciou s metanolom.

Zvyšok sa neutralizuje vodným nasýteným roztokom hydrogénuhl i či tanú sodného a extrahuje etylacetátom. K extraktom sa pridá prebytok éterového roztoku chlorovodíka. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 1-/1-(2-kyanofeny1)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroižochinolín. Výťažok: 0,4 g, teplota topenia: 206-208 °C (za rozkladu).

Príklad 84

K roztoku 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopentyl/-6metoxy-3,4-dihydroizochinolínu (13 g, pripravený postupom popísaným v príklade CA34) v acetonitrile (100 ml) sa pridá metyljodid (15 ml). Získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín, následne sa ochladí a vylúčený pevný produkt sa izoluje filtráciou. Pevný produkt sa premyje éterom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopenty1/-6-metoxy-2-mety1-3,4-d ihydroizochinoliumjodid.

Výťažok: 10 g.

K zmesi 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopentyl/-6-metoxy-2-metyl-3,4-dihydroizochinoliumjodidu (10 g) a metanolu (250 ml) sa po častiach pridá borohydrid sodný (2,6 g). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas jednej hodiny, zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, následne sa ochladí na teplotu okolia. Pridá sa borohydrid sodný (5 g) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30

104 minút. Rezultujúci pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje éterom a rozpustí v acetóne. Nerozpustené častice sa odstránia filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni vo vákuu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopentán/-6metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi zochinolín.

Výťažok: 3,8 g.

Zmes vyššie uvedeného tetrahydroizochinolínu (3,8 g), metanolu (25 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu. Rezultujúci pevný podiel sa dvakrát premyje éterom a vysuší, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopentyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-mety1-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrochlorid.

Výťažok: 2,8 g, teplota topenia: 119-121 °C (za rozkladu).

Príklad 85

K miešanému roztoku tris/N-(2-metylpropyloxykarbonyl)prolyloxy/borohydridu (2,43 g) v d ichlórmetáne (10 ml) sa pri teplote -40 °C po kvapkách pridá roztok 7-benzyloxy-l-/l-(2chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-3,4-dihydroizochinolínu (0,5 g), pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v príklade CA28) v d ichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 49 hodín. Pridá sa zriedená kyselina sírová (10 ml, 10¾ obj./obj.) a v miešaní sa pokračuje počas jednej hodiny. Zmes sa zalkalizuje pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-l,2,3,4tetrahydroizochinolín vo forme gumovitého produktu.

Výťažok: 0,42 g.

Tento produkt vykazuje 92¾ enantiomérny prebytok jedného z

105 enantiomérov.

Zmes uvedeného enantiomérne obohateného 7-benzyloxy-l-/l(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroi žochi nolínu (0,41 g), bezvodého uhličitanu draselného (0,4 g), metyljodidu (0,152 g) a acetónu (25 ml) sa mieša pri teplote okolia počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vode a extrahuje éterom. Extrakty sa koncentrujú vo vákuu. Zmes zvyšku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a metanolu (5 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a éter. Eterová vrstva sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 2-propanole, následne sa získaný roztok okyslí 48% vodným roztokom kyseliny bromovodíkovej. Roztok sa zahustí vo vákuu, pričom sa získa (+)-1-/1-(2chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi zochinol ín-hydrobromid.

Výťažok: 0,24 g.

Príklad 86

Ku zmesi (+)-1-/1-(2-chlórfeny1)cyklopropyl/-7-hydroxy-6metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromidu (1 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 77), trietylamínu (0,7 g) a éteru (30 ml) sa pridá dekanoylchlorid (0,45 g). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín, následne sa premyje vodou, 10% vodným roztokom hydroxidu sodného a soľankou. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagelu s použitím zmesi éteru a petroléteru v objemovom pomere 1:3 vo funkcii elučnej sústavy. Frakcie s obsahom požadovaného produktu sa zahustia vo vákuu, pričom sa získa (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-7-dekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme gumovitého produktu.

106

Výťažok: 0,95 g, /alfa/_D = +21,47°.

Príklad 87

K miešanej zmesi (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-6fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-bromidu (1,5 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 64), trietylamínu (1,06 g) a dichlórmetánu (25 ml) sa pridá dekanoylchlórid (0,66 g) v dichlórmetáne (5 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 20 minút, následne sa k zmesi pridá voda (20 ml) a v miešaní zmesi sa pokračuje počas jednej hodiny. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhli čitanú sodného, vodou a soľankou, následne sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí vo vákuu, pričom sa získa (-)-1-/1-(2chlórfenyl)cyklobutyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-nmety1-1,2,3,4tetrahydroizochinolín.

Výťažok: 1,31 g, /alfa/o = -5,59°.

Príklad 88

K miešanej suspenzii (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/6-fluór-7-hydroxy-2-mety1-1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín-hydrobromidu (1 g, pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v príklade 62) a dichlórmetánu (25 ml) sa pridá dekanoylchlorid (0,61 g). Pridá sa trietylamín (1,35 ml) a v miešaní zmesi sa pokračuje počas 1,5 hodiny. Potom sa pridá voda a organická vrstva sa premyje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného a potom vodou, následne sa vysuší nad uhličitanom draselným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zostatkový olej sa prečistí kvapalinovou chromatografiou s použitím petroléteru (teplota varu: 40-60 °C) ako elučného činidla pre nečistoty a potom 5% étera v petroléteru (teplota varu: 40-60 °C) ako elučného činidla produktu. Rozpúšťadlo sa odstráni vo

107 vákuu, pričom sa získa (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7dekanoyloxy-6-fluór-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín. Výťažok: 0,85 g, /alfa/o = +10,6°.

Príklad 89

K miešanej zmesi (+)-1-/1-(2-chlórfeny1)cyklopropyl/-6fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromidu (0,825 g, pripravený postupom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v príklade 61) v d ichlórmetáne (20 ml). Po jednohodinovom miešaní sa pridá voda a organická fáza sa premyje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného a potom vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl /-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-mety1-1,2,3,4-tetrahydroizochinol ín.

Výťažok: 0,85 g.

Príklad 90

K miešanému roztoku 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7hydroxy-6-metoxy-2-metyl~l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (1,04 g, pripravený z (+)-enantioméru hydrobromidovej soli, pripraveného postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 77), trietylamínu (0,91 g) a dichlórmetánu (20 ml) sa po kvapkách pridá hexadekanoylchlorid (0,83 g) v dichlórmetáne (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín, následne sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného, vodou a soľankou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Rezultujúci olej sa rozpustí v petroléteri (teplota varu: 60-80 °C) a roztok sa opakovane premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí vo vákuu, pričom sa získa (+)-1-/1/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hexadekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín.

?

108

Výťažok: 1,45 g, /alfa/n = +21,18°.

Príklad 91

K miešanému roztoku 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi žochinolínu (1,16 g, voľná zásada uvoľnená z ( +)-enantioméru hydrobromi dovej soli, pripraveného postupom popísaným v príklade 77), trietylamínu (1,02 g) a d ichlórmetánu (20 ml) sa pridá roztok dodekanoylchloridu (0,737 g) v d ichlórmetáne (5 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Zmes sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného, vodou a potom soľankou. Organická vrstva sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi petroléter a vodu.

Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt sa rozpustí v petroléteri a prečistí okamihovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou éteru a petroléteru v objemovom pomere 1:4. Po odstránení rozpúšťadla z eluátu sa získa (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-7-dodekanoyloxy-6metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi žochinolín.

Výťažok: 0,81 g, /alfa/_D = +25,05°.

Príklad 92

Roztok heptanoylchloridu (0,34 g) v dichlórmetáne (5 ml) sa po kvapkách pridá k miešanému roztoku 1-/1-(2-chlórfeny1)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (0,79 g, voľná zásada uvoľnená z (+)-enantioméru hydrobromidovej soli, pripraveného postupom popísaným v príklade 77), trietylamínu (0,69 g) a d ichlórmetánu (20 ml).

109

Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Zmes sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného, vodou a potom soľankou. Organická vrstva sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi ľahký petroléter a vodu.

Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt sa rozpustí v petroléteri a prečistí okamihovou chromatografiou s použitím zmesi éteru a petroléteru v objemovom pomere 1:3 ako elučnej sústavy. Po odstránení rozpúšťadla z eulátu sa získa (+)-1-/1(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-heptanoyloxy-6-metoxy-2-metyl1,2,3,4-tetrahydroizochinolín.

Výťažok: 0,64 g, /alfa/_D = +23,04°.

Príklad 93

K miešanému roztoku 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroižochinolínu (0,69 g, voľná zásada uvoľnená z (+)-enantioméru hydrobromidovej soli pripraveného postupom popísaným v príklade 77), trietylamínu (0,61 g) a d ichlórmetánu (20 ml) sa po kvapkách pridá roztok oktadekanoylchloridu (0,61 g) v d ichlórmetáne (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas dvoch hodín. Zmes sa potom premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného, vodou a potom soľankou. Organická vrstva sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi ľahký petroléter a vodu.

Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt sa rozpustí v petroléteri a prečistí okamihovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou éteru a petroléteru v objemovom pomere 1:3. Z príslušnej frakcie eluátu sa potom získa

110 (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-2-metyl-7-oktadekanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín.

Výťažok: 0,41 g, /alfa/u = +23,33°.

Príklad MI

(VI) (IV)

Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorom ORs, R₄ a G majú významy uvedené v tabuľke MI a E znamená skupinu -(CHz)₃- (a gramov), metyljodidu (b gramov), bezvodého uhličitanu draselného (c g) a acetónu (d ml) sa mieša pri teplote okolia počas e hodín. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje spôsobom uvedeným v stĺpci Poznámka¹¹ tabuľky MI, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorom ORs, R₄ a G majú významy uvedené v tabuľke MI, R2 znamená metylovú skupinu a E znamená -(CHz)₃-,

111

Poznámky k tabuľke MI

ND znamená, že teplota topenia sa nestanovila.

MI1 Finálny zvyšok sa rozotrie so zmesou ľahkého petroléteru (teplota topenia: 60-80 °C) a éteru v objemovom pomere 5:1. Produkt sa charakterizuje rekryštalizáciou malej vzorky z ľahkého petroléteru. Teplota topenia uvedená v tabuľke MI je teplotou topenia tejto rekryštalizovanej vzorky.

MI2 Zvyšok z počiatočnej reakcie sa rozdelí medzi éter a vodu. Po odparení éterovej vrstvy sa získa produkt, ktorý sa charakterizuje rekryštalizáciou malej vzorky z ľahkého petroléteru. Teplota topenia uvedená v tabuľke MI je teplotou topenia tohoto rekryštali zovaného produktu .

MI3 Produkt sa charakterizuje prevedením malej vzorky na hydrochloridovú soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky MI.

MI4 Produkt sa charakterizuje rekryštalizáciou malej vzorky z petroléteru (teplota topenia: 60-80 °C). Teplota tavenia uvedená v tabuľke MI je teplotou topenia tejto rekryštal i zovane j vzorky.

MI5 Produkt sa charakterizuje prevedením malej vzorky na oxalátovú soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky MI.

MI6 Zvyšok z počiatočnej reakcie sa rozdelí medzi éter a vodný roztok amoniaku. Po odparení éterovej vrstvy sa získa pevný podiel, ktorý sa rozpustí v 2-propanole (50 ml) a 48% vodnom roztoku kyseliny bromovodíkovej (20 ml). Po odparení sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, následne sa rozpustí

- 112 v metanole, spracuje aktívnym uhlím a rezultujúci pevný podiel sa rozotrie s 2-propanolom a nechá vykryštalizovať z éteru. Tento produkt vo forme hydrobromidovej soli sa použije bez ďalšieho čistenia.

113

Tabulka

U 0 1 4J • &<	96-97	97-98	156-158	125-127	132-135	Q Z
• c	r—4	CM	m	T?	m	kO
N	H	H	H	H	H	H
Po	S	X	X	X	x	x
			UD
<0	CM	(—i	rH	CM	f♦
		o	O		o	LH
	o	o	o	O	o	r—i
	ir>	f1	r4	m	t—1	CM
	VO		rH	CM	σν	f—f
0		m	c-	cm	CO	U3
	VO	σν		CM		m
Λ	CM	rH		t—1	Lfl	CM
					in
	CO	CM			•	in
		•	r4		o	»
«J	in		t—4	m	r—4	r-
					CM	CM
	«—4	CM	kO	m	CM	CM
a	o	o	a	O	03	o
w	X		<-*	x		x
			I	Ή
			f—1
			>1	c
			**	<U
	r—4		0)	U-i		r-4
		r—f		Í4
	c	>,	U	0		c
	<y	c	0	r—1		<D
	<44	Q)	□	C		uu
	S-I	U-4	r-J	Q		u
	o	g	U-i	•H		0
	r*4	0	•H	Ό		H
	<—	i-i	<4 >	1		£
	o	n	u c		c	o
	1	1	1 U	*	0)	1
o			Π U-i	CM	U-l	CM
			<D
			X		i—4	i—
	Ct.	Ciu	O	Cti	o	x
	1	1	1	1	1	1
«		ko		VO	in	kO
	<u	Φ	<D	<U	<U	(Ľ
	X	x	X	X	X	x
m	O	o	O	o	O	o
Λ	1	1	1	1	1	1
O	Γ'	r»	f	r*	03	o
1	r“4	CM	CO	’S*	n	kO
u	H	H	H	H	M	M
x	X	X	V	X	x	x

114

Príklady MF

(VI) (IV)

Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorom 0R₃, a G majú významy uvedené v tabuľke MF a E znamená skupinu -(CHz)3- (a gramov), 37-40% vodného roztoku formaldehydu (b ml), kyanoborohydridu sodného (c g) a acetonitrilu (d ml) sa mieša počas 15 minút. Za účelom neutralizácie roztoku sa pridá ľadová kyselina octová a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 45 minút. Zmes sa zahustí odparením a zalkalizuje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného. Rezultujúca zmes sa extrahuje éterom a éterové extrakty sa premyjú vodným roztokom hydroxidu draselného. Produkt sa extrahuje do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý extrakt sa zalkalizuje a extrahuje do éteru. Éterový extrakt poskytne zvyšok, ktorý je tvorený zlúčeninou všeobecného vzorca IV, v ktorom 0R₃, R-a a G majú významy uvedené v tabuľke MF, E znamená -(CH₂)3- a R₃znamená metylovú skupinu.

115

Poznámky k tabuľke MF

MF1 Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia a spracovania. Jeho teplote topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky MF.

MF2 Zvyšok sa charakterizuje prevedením malej vzorky na hydrochloridovú soľ. Teplota topenia tejto hydrochloridovej soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky MF.

MF3 Zvyšok sa prevedie na hydrochloridovú soľ, ktorá sa rekryštalizuje z 2-propanolu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky MF.

MF4 Produkt s príkladu RB5 sa prevedie na voľnú zásadu, ktorá sa použije ako východzí produkt. Získaný produkt vo forme voľnej zásady má formu gumovitej látky. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je konzistentné s predkladanou chemickou štruktúrou.

116

Tabuľka MF

u 0 • +J • é*	92-93	o 1 σ\	O o r-f —· i O ο d) α Ό i”4 —	195 (dec)
« c		γ“4	OJ	m	τρ
N	Q.	Cc	r.	L·-	L·.
0 P-	Σ	Σ	S	Σ	Z
		o	ir	o	o
	O	kO	kO	σ\	OJ
Ό	o	r4	r-i	*—M	m

	c*		rH
0	C	OJ	OJ	OJ	n
		OJ
	CT	o	OJ
					kO
n	OJ	o	<X		<—í
i					o*
1		OJ		ΟΊ	•
1				•	ΓΊ
	oi	o*	O	CO	r—?
		rt	m	T7	Lfl
2	,T<	2	C2	22	Q
C1	1-v*	(X	—		X
				r~l
			•H	>,
	I“”f	>	>	c	>
		c	c	<u	c
	c	d)	(U	M-l	dJ
	<u	U-l	U-l	r-i	M-l
	<4-1	ί-ι	Uj		u
	g	0	0	JC	0
	0	r~	3	4J	3
	Ul	r*	r““*	d)	rH
	XI	0	U4	É=	U-l
C	Ol	Ol	ΤΓ	Ol	OJ
	OJ	OJ	OJ	d)	d)
	x	Σ	v	s:	x
	o	O	o	o	o
τ?	1	1	. 1	1·	1
sí	kO				kC
	(U	d)	<a	(D	<Ľ
			V	Σ	Σ
cn	o	o	c	O	O
c	1	1	1	1	1
o	r*»	Γ*	θ'	o	r-
•	t—+	OJ	m		lO
u		Ct>	a.	Q.	L·.
&	x	2	r	Σ	Σ

<u -ú ä rH Λ!

N O M •H b Oj

II

O <u Ό

117

Príklad MF6

Zmes oxalátovej soli 1-/1-(2-chlórfeny1)cyklobutyl/-7metoxy-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (4,42 g, pripravenej postupom popísaným v príklade RC12), metanolu (87 ml) a 37-40% vodného roztoku formaldehydu (5,1 ml) sa ochladí na teplotu 10 °C a k takto ochladenému roztoku sa pridá kyanoborohydrid sodný (2,64 g). Po 10 minútach sa zmes nechá zohriať na teplotu okolia, následne sa mieša počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa rozdelí medzi zriedený roztok hydroxidu sodného a etylacetát. Organická fáza sa premyje vodným roztokom amoniaku, následne sa vysuší a zahustí, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfeny1)cyklobutyl/-7-metoxy-2,6-dimetyl-

1.2.3.4- tetrahydroi zochinolín.

Výťažok: 3,3 g.

Príklad MF7

Zmes 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-7-metoxy-l,2,3,4tetrahydroizochinolínu (2,5 g, pripravený postupom popísaným v príklade RC10), 37-40% vodného roztoku formaldehydu (2,9 ml), kyanoborohydridu sodného (0,75 g) a acetonitilu (100 ml) sa mieša počas 15 minút. Za účelom neutralizácie roztokuz sa pridá ľadová kyselina octová a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 45 minút. Zmes sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného, následne sa extrahuje etylacetátom. Extrakty poskytnú 1-/1-(2-chlórfeny1)cyklopropyl/-7-metoxy-2-mety1-1,-

2.3.4- tetrahydroi zochinolín.

f

118

Príklady RB

(VII) (vi)

Zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom ORs znamená skupinu OR3 uvedenú v tabuľke RB a R₄ , E a G majú významy uvedené v tabuľke RB (a gramov) v metanole (b ml) sa spracuje borohydridom sodným (c gramov), ktorý sa pridá po častiach a za miešania. Ked’ chromatograf i a na tenkej vrstve ukazuje, že reakcia je v podstate ukončená, reakčná zmes sa zahustí, pridá sa voda a získaná zmes sa extrahuje rozpúšťadlom uvedeným v stĺpci d (a = etylacetát, b = éter alebo c = dichlórmetán). Extrakty sa vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa zvyšok, ktorý stĺpci Poznámka tabuľky RB, becného vzorca VI, v ktorom uvedené v tabuľke RB.

sa spracuje spôsobom uvedeným v pričom sa získa zlúčenina všeoORs, R₄, E a G majú významy

Poznámky k tabuľke RB

Skratka OBz znamená benzyloxy-skupinu. V stĺpci E tabuľky RB, W znamená skupinu -CHs-CMe-.CH2-.

119

RB1 Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme voľnej zásady, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky RB.

RB2 Zvyšok sa charakterizuje prevedením jeho časti na oxalátovú soľ, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom odstavci tabuľky RB.

RB3 Zvyšok sa prečistí prevedením na hydrochloridovú soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky RB.

RB4 Zvyšok sa použije ako východzia látka pre ďalší reakčný stupeň bez akéhokoľvek predchádzajúceho čistenia a charakterizácie.

RB5 Zvyšok sa charakterizuje prevedením jeho časti na hydrochloridovú soľ, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky RB.

RB6 Reakčná zmes sa prefiltruje a objem filtrátu sa redukuje na polovicu. Požadovaný produkt sa vyzráža a izoluje filtráciou. Teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky RB.

RB7 Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšej chzarakterizácie.

RB8 Produkt sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota topenia: 60-80 °C).

RB9 Zvyšok z reakčnej zmesi sa zbaví trimetylborátu azeotropnou destiláciou s metanolom a rozdelí medzi vodu a d ichlórmetán. Extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

120

RB10 Požadovaný produkt sa vyzráža z reakčnej zmesi po jej ochladení. Produkt sa premyje metanolom a vysuší na vzduchu. Jeho teplota topenia je uvedená v tabuľke RB.

RB11 K reakčnej zmesi sa pridá voda a požadovaný produkt sa vyzráža po ochladení. Jeho teplota topenia je uvedená v tabuľke RB.

RB12 Reakčná zmes sa okyslí 5N kyselinou chlorovodíkovou a získaný pevný podiel sa izoluje filtráciou. Tento pevný podiel sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a rezultujúca zmes sa extrahuje éterom. Éterový extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

121

Tabulka

U 0 « u < E-|

112-114

191

u (U Ό

N* σ\ t-H —-··

227-228

251 (dec)

198-201

132-133

238-240

O 1 O CO

193-

(dec

• c N

CN

m

n

in

vo

cn

r-

a

0

X

03

m

x

X

x

cn

a

£u

x

&

x

X

x

(0

<0

«3

x>

CJ

ú

VO

σ>

vo

CN

vo

Lf)

a

ao

o

u

rH

CM

CN

m

in

t—4

rH

o

tn

m

o

O

o

a

o

in

O

o

CO

CM

o

O

m

in

a

Λ

CN

m

cn

pH

«H

CN

O

CN

vr>

00

r-

σ

n

•

VO

m

O

•

o

00

<d

m

00

C

o

pH

Ή

rW

n

rH

CN

(*)

<5*

r*

r-1

CN

VO

S

<

s-

Cm

Ξ-

E-

«

o

CJ

u

CJ

1 Ui

1

0

1

r-J

1

3

1

Sm

Im

>Ί

u

rJ

!m

u

ε

0

vu

0

0 Ή

H

i-H

3

+J rM i

3 -M

•H t—| i-M

r—¹. <““?

ι—!

r—í

Ul >.

r?

f'“!

>t

d) >>

I—J

M >, >

X >

>1

X >,

X c

u

c

UM

3

ε s

UM c

p mj a

u a

a-

0 c

G

1 (U

1

<D

1

d)

1 0)

1 aj

t aj oj

i <u

d)

1 d)

dJ

0

CM UM

CM

UM

MM

CM UM

CM Um

m g um

U-J

u-l

tT P

Μη

m

ΓΊ

n

m

n

CM

'C*

iD

-<—>

—>·

—-

——

CN

CM

CN

s

•r·

X

MM

x

M·

“·

X

cj

CJ

O

u

CJ

o

M

'***

¹

o

dJ

<u

aj

d)

OJ

dJ

Σ

O

Q

O

1

(

1

l

1

Λ

VO

UO

uo

vo

MO

vo

CO

<D

dJ

<u

<υ

d)

dJ

Σ

en

O

Q

O

Q

O

Λ

1

O

c*

r·

o

l>

r~

o

r-

o

•

<-4

CM

n

N*

ir>

VO

C

a

σ

f—f

kí

03

X

m

x

X

x

X

x

X

a:

x

X

x

X

x

Tabuľka RB (pokračovanie) r 122

u 0 t U • ŕ-1		208-212	101-103 ί			97-99					240 (dec)
Pozn.	Ν' cn a	n cn X	o <—1 cn a	N· cn X	n¹cn a	i-4 ^4 cn a	σ\ cn a	cn cn X	GC cn a	n¹cn az	cn 03 X
	o	o		u						<ΰ	S
U	CN	rM	ao	r4 r4	m o	cn m o	cn CO CN	ro	in CM CM	σ\ c-4	o CM
Λ	O o <-4	O O r4	o o CN	o o r4	m r*	O m	o o r4	o a r—l	o o Lfl	m CM	o o r—l
e	CM	O c^·	O r4	kO CO	n	r“4 CM	CM	CO in	r4 r4	CM kO	CO
SM	CN < O	θ' u	co ευ	kO r4 < U	cc ίο	o r4 o	m ČJ	«71 < ČJ	r4 C_ O	0 < Q	a < ČJ
o	1—f c (D M—	4-methoxy- f enyl	3,4-dichlar f enyl	<-4 c <u IM	4-ch.lorf enyl	r-f > C (D U4	4-ch.lor- fenyl	>1 d d) MJ	i—1 > M 5	2-naftyl	r-J C 0) CM
M	m CM O	CM M-· O	m CM O	m CM Q	m CM ΐ O	CM CM O	r? CM O	m CM U	-n JTM O	m CM Ô	S
O ai	(J x 1 CO	CD s o 1 CO	<D s o 1 CO	Cu 1	M·	<D Σ O 1 CO	CD x o 1 co	,—4 O 1 M3	CD S O 1 CO	(D Σ O 1 co	<—4 CJ 1 >43
m ttí O	<D Σ O 1 C*	<υ 2 O 1 r*	<u S O 1 r-	<u Σ O 1 C	<u Σ O 1 cn	<D Σ O 1 O	<D Σ O 1	<D Σ Q 1 C	(D Σ O 1 C*	<U Σ O 1 C*	<D X O 1 Γ·
« x	r4 r4 x x	CN rH a ai	m r4 03 ai	Ν’ t—t a X	cn r—f x ai	CO r—1 cn ai	θ' ιΗ cn x	CO r4 ca ai	cn r4 m x	O CN 03 X	r4 CM CQ <X

_~123

Tabuľka RB (pokračovanie)

u 0 • U • E-
• c	O	CM «—H	cn		σ\
N	c	c	Q	CQ	cn
0 &	ex	x	X	X	x

				U
Ό				*
	Lfl	r>	m	CO
0	t—1	m	ť—í	t—i
	o	O	o
	o	o	m	o	o
	—-J	•’Ξ*	r-	m	in
		kO	un		un
	o	m	a		•
tts	r-f	CM	rH	(D	'-O
	o	M		C**	m
	-J	—		CM	m
s	<	ó*		<	<
cn	u	ô	U	ϋ	CJ
				1 M
				0
	r-4	I“(	t—f	í j-4	«“í
	>1	>1		x: >
	C	1—	c	0 c	c
	Φ	5	a)	1 D	a)
c	U-4	U-Í	IM	(N Ψ4	Ψ-ί
	ΓΊ	m	m	m	irt
		—-.	——.	—
	CM	J?’	CM	04
	ΰ	ϋ	ô	ô	o
a
			Φ	Φ	<D
	í—4		-f s	s	Σ
	u	o	o o	o	O
T?	1	1	1 1	1	1
rg	m	c**	LOJ MO	M3	kO
	Φ	(D	<D	N	N
	Σ	Σ	'T	m	a
cn	O	O	o	o	O
X	l	!	1	1	1
O	CO	Ό	c*	O-	r*
• ’M	σι	m		un	ό
Oi	OJ	04	OJ	CM	CM
	c	CC	a	e	ffl
	X	x	x	x	x

Q) <0 rH x

N O n *ri

II

U <D Ό

124

Príklady RC

(VII) (VI)

Roztok zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom 0R₅ je skupinou ORs uvedenú v tabuľke RC a Ri, E a G majú významy uvedené v tabuľke RC (a gramov, pripravená postupom podľa príkladu uvedeného v stĺpci SM tabuľky RC), v ľadovej kyseline octovej (b ml) a metanolu (c ml) o teplote 0 °C sa uvedie do reakcie s kyanoborohydridom sodným (d gramov). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas e hodín, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VI, v ktorom 0R₃ , R-», E a G majú významy uvedené v tabuľke RC. Reakčná zmes sa potom spracuje postupom uvedeným v stĺpci Poznámka tabuľky RC.

Poznámky k tabuľke RC

Skratka OBz znamená benzyloxy-skupinu a W znamená skupinu

-CHaCMezCH^-.

RC1 Objem reakčnej zmesi sa redukuje odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa

125

RC2

RC3

RC4

RC5

RC6 premyje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a solankou , následne sa vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Reakčná zmes sa naleje do vody a rezultujúca zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje soľankou a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa získa pevný produkt, ktorý sa rozotrie s petroléterom (teplota varu: 60-80 °C), rekryštalizuje z etanolu a potom rozpustí v dichlórmetáne. Roztok sa premyje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa získa požadovaný produkt.

Objem reakčnej zmesi sa redukuje odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a soľankou a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa rozotrie so zmesou ľahkého petroléteru a éteru, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota tavenia je 100 až 102 °C.

Objem reakčnej zmesi sa redukuje odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a soľankou, vysuší, odfarbí a potom sa rozpúšťadlo odstráni, pričom sa získa sirup, ktorý v priebehu státia vykryštalizuje. Tento produkt sa premyje éterom a vysuší. Jeho teplota topenia je 109-111 °C.

Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a získaná organická vrstva sa premyje koncentrovaným roztokom amoniaku a vysuší. Po odparení sa získa požadovaný produkt vo forme sirupu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.

Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom amoniaku a soľankou, následne sa vysuší. Vysušená organická

126

RC7

RB8

RC9

RC10

RC11

RC12 vrstva poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom stupni.

K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Reakčná zmes sa pridá ku zmesi ľadu a vody, zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Pridá sa éterový roztok kyseliny oxalovej, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme oxalátovej soli, ktorá sa vysuší vo vákuu pri teplote 55 °C.

Po 24 hodinách sa zistil ešte nezreagovaný podiel východzej látky. Pridá sa ďalší podiel kyanoborohydridu sodného (0,2 g) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa premyje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Po 24 hodinách sa zistil ešte nezreagovaný podiel východzej látky. Pridá sa ďalší podiel kyanoborohydridu sodného (0,2 g) a zmes sa mieša počas 24 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a koncentrovaný vodný roztok amoniaku. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Reakčná zmes sa najskôr mieša pri teplote 5 °C počas dvoch hodín a potom sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody, zalkalizuje pridaním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Reakčná zmes sa naleje do vody, zalkalizuje vodným roz

127 tokom amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v éteri, následne sa k získanému roztoku pridá éterový roztok kyseliny oxalovej, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme oxalátovej soli, ktorá sa vysuší vo vákuu.

RC13 Reakčná zmes sa naleje do vodného roztoku amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakty sa premyjú vodným roztokom amoniaku a soľankou, následne sa vysuší a zahustí, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

RC14 Objem reakčnej zmesi sa redukuje odparením a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a koncentrovaný vodný roztok amoniaku. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí vo vákuu, pričom sa získa olej, ktorý sa rozpustí v 2-propanole a k získanému roztoku sa potom pridá 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkovej. Po odparení sa získa pevná hydrobromidová soľ, ktorá sa rekryštalizuje z éteru.

RC15 Reakčná zmes sa najskôr mieša pri teplote 0 až 5 °C počas dvoch hodín a potom sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody, zalkalizuje pridaním koncentrovaného roztoku amoniaku a extrahuje dichlórmetánom. Extrakty poskytnú zvyšok, ktorý sa rozpustí v 2-propanole (50 ml). Pridá sa 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkove j (25 ml). Zmes sa potom vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom a kryštalizuje z éteru, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrobromidovej soli. Teplota topenia tejto soli je 227-233 °C.

RC16 Reakčná zmes sa spracuje spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v Poznámke RC6 s tým rozdielo, že sa produkt potom rozpustí v 2-propanole a k získanému roztoku sa pridá 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkovej. Roztok sa potom ochladí a privedie ku kryštalizácii

128 škrabaním o stenu nádobky, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa hydrobromidová soľ.

RC17 Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje zriedeným vodným roztokom amoniaku a potom vodou, následne sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v éteri a získaným roztokom sa prebubláva plynný chlorovodík. Vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrochloridovej soli.

129 o CE

Tabulka

Pozn.	RC1	RC2	RC3	RC16	n· CJ (X	RC5	RC6	Ό CJ X	CJ CO
		UD	7	kO	04	<7	kO	o
<0	CM		CM	rH		CM	r4	04	CM
	04	r-	Ό	^7	r4	en	04	7
Ό	CM	CM	t—1	m	*7	rH	m	m	04
	IH	in	o	o	O	LD	o	in	7
U	CM	CM	CM	iD	ir>	r4	04	04	r~(
				o	o
	O	O	O	o	o	o	o	o	CO
Λ	m	in	*7	r-l	«—1	m	*7	in	04
		m	CO	r~		m		7
				•	m
d	kO	a	’Ξ*	σ\	rH	7	in	σ\	7
					o	m	^7	en	rH
	m	kO	a		r4	r4	rH	rH	04
S	<<	<	<	O	<	<	<	<	<
w	o	o	ej	O	CJ	CJ	CJ	u	CJ
	l u	l	1	1	1	1 u	1	1 u	1
	0	e	•H t	•H 1	£	0	^{1 1}	0	•H 1
	r-4 i—í		T5 M rH	Ό M r-\|	0	r-? r-f	-H H	r“ r—*	-O J H
	.c >	Ul >,	) 0 >	I 0 X	M >	JZ >>	S-l 0 > >	x: >	i o x
	0 c	Ό C	i—! C	n· c	jo c	u c	P 3 P C	0 c	TF r-l c
	1 0	1 <u	- JZ φ	* -S <u	I Φ	1 <u	1 H <U <U	1 <u	*J= (U
O	'S' U-4	ΤΓ *4-4	CM O VM	CM (J Ή	a-;	04 <4-1	CM p g U-l	CM P	CM (J t
	m	en	m	CM	m	en	m	en	n
					—-	—*	—*		-—·
	04	04	CM	04	04	CM	04	04	04


	o	CJ	CJ	CJ	CJ	O	CJ	CJ	CJ
H	*
					tu		<u		(U
					Σ	i-H	Σ		Σ
	Ct	Ct4	Ct4	Cu	O	CJ	O	et	O
<í	1	1	1	1	• 1	1	1	1	1
	kO		kO	kO	kO	ό	kO	vo	Ό
	(U	tu	tu	(U	<u	<u	tu	tu	<u
	Σ	s	Σ	Σ	Σ	Σ	Σ	Σ	Σ
<n	O	o	O	O	O	O	O	O	O
fS	1	1	1	1	1	1	1	1	1
O	c-	C	Γ»	o	o	θ'	r*	o	o
•	r-t	CM	m		ΙίΊ	kO	o	CO	c\
Λ	o	CJ	O	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ
	CO	X	Cí	(X	(E	(E	CE	(E	CO

130

Tabuľka R C (pokračovanie)

• c N 0 X	RC13	CO CJ x	RC12	RC9	RC14	RC7	RC10	RC11	RC13	vo U X	C' —4 Q X
						o
	kO					CM				vo	H
Φ	t—4	m	r-4	OJ	OJ	«—4	OJ		r-4	t—4	OJ
								m			σ
	<n	Ό*	rH	CM	σι	CM	CO	kO	t-4	js	H
Ú	O	OJ	OJ	rH	t—4	m	r-4	OJ	r—4	tM	t—4
			LTJ
	o	r4	r-	o	o	CM	o	in	in	in	m
u	t—4	CM	CM	t—4	OJ	m	CM	OJ	i—4	c—4	<—4
	o	CM	tn	o	o		O	o	o	O	o
Λ	CM	Ή	m	OJ		vo		m	m	m	ΟΊ
			co					m
		CM	C		n			kO	f-4		o
		«	«		•	t—i			•		•
«5	CM	m	in	•v	kO	rH	vo	kO		n
		CM	m	o	x	σ	LO	kO	r—4	Lfl	—1
		cm	CM	n	CM	CM	CM	CM	m	m	-4
S	x	<	<	<	<	<	C	<	<	<	<
m	o	O	O	U	Q	U	u	O	Q	o	CJ
	1	1	1		1	r-f	1 >,	I
	5m	5m	5-i	1	5-1	>1	X		1	1	r-4
	0	0	lo 1	•H 1 Ό 1M r-1	lo 1	ft	5^·	B	L L H 5m _χ —!	ε Q H	>1 l rH
		x: >	x: >i	1 0 >	x >	(β	0) >	<D >>	5m C q >	SM >	Ή >i
	0 c	U c	u c	vr H G	0 c	c	s c	S c	4-> Z b C	Ό C	.£3 C
	1 0)	1 0)	1 D	jZ (U	1 0)	1	1 Q)	1 <u	1 H <D Q	1 <U	1 Q)
O	OJ U-4	OJ Ψ4	CM UM	CM O UM	CM UM	r—	CM U_\|i	m u-i·	ττ Um £ um	OJ U-J	ή
	OJ	m	O“)	m	CM	OJ	m	m	m	m	m
		*—>			Z—U	—*	s—*		«—*	—*
	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	OJ	CM	CM	CM

	X
	u	Q	O	O	O	O	U	u	U	O	O
M	“	—
				<v	<D	<v	<u	<u	<U		<D
			Φ	s	2	2	2	2	2		2
			2	o	O	O	O	O	O	Cl4	O
			1	1	1	1	1	1	1	1	1
X	•f*	x	VO	kO	kO	kO	kO	kO	kO	kO	kO
	<D	<u	<U	N	N	N	N	N	N	<u	<u
	2	2	2	m	cn	03	03	X	X	2	2
m	O	O	O	Q	O	O	O	o	O	O	O
tá	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
Q	C'	r·	Τ'	c-	r*	o	o	o	r-	o	c*
	o	t—l	OJ	CO		m	ko	t-	<30	o	o
•	rH	r4	t—4	rH	i—4	t—4	t—4	f—4	t—4	i—4	OJ
u	o	o	u	o	o	u	<J	o	o	o	u
X	IX	x	x	x	x	x		θ'	x	a	r»*

Tabulka RC (pokračovanie)

• c N 0 A	c* O az	m *—i U Qi	RC6
			kO
<0	in	CM	r—i

		cn	<o
	m	CM	CM
	in	MO	o
0	CM	CM	in
			O
	O	m	o
Λ	IT>	in	rH
	<o	CO	CM
4	CO		σ\
			kO
	CM	m	m
S	<	<	<
cn	U	o	o
	t S-i	l M	t M
	0	0	0
	•“4 r—I		r-H r—\|.
	J= >	C
	Q C	0 c	υ c
	1 (D	1 <u	1 0
0	m u-i	CM U-l	CM U-l
	m	m

	CM	CM


	O	o
N			s
	Φ		<D
	2	x:	2
	O	a.	O
π»	1	1	1
Λ	io	kO	kO
	Φ	<u	N
	s	2	CO
tn	o	O	O
aí	1	1	1
Q	r*	c*	r»
	r-í	CM	ΓΊ
	CM	CM	CM
cu	o	o	o
	<x		K

- 131 132

Príklady CA

(XII) (VII)

Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca XII, v ktorom ORs, R₄, E a G majú významy uvedené v tabuľke CA (a gramov, pripravená postupom pop í saným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky CA), oxychloridu fosforečného (b ml) a acetomitrilu (c ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po d hodinách sa zmes zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje rozpúšťadlom uvedeným v stĺpci f tabuľky CA (a = etylacetát, b = d ichlórmetán, c = éter). Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje postupom v Poznámke tabuľky CA, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom ORs, R₄, E a G majú významy uvedené v tabuľke CA.

Poznámky k tabuľke CA

Skratka OBz znamená benzyloxy-skupinu. V stĺpci E tabuľky CA znamená skupinu -CH2.CMe2.CH2-.

CA1 Zvyšok sa použije ako východzia látka pre nasledujúci reakčný stupeň bez ďalšieho čistenia. Teplota topenia

133 tohoto zvyšku je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.

CA2 Zvyšok sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu: 60-80 °C), pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.

CA3 Zvyšok sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.

CA4 Zvyšok sa použije bez toho, aby bol akokoľvek charakterizovaný.

CA5 Ku zvyšku sa pridá zmes 2-propanolu a éteru v objemovom pomere 2:1, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme svetložltého pevného produktu, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.

CA6 Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody, zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa vyberie horúcou zmesou éteru a cyklohexánu. Po ochladení sa vylúči pevný podiel, ktorý sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.

CA7 Zvyšok sa uvedie do reakcie s 2-propanolom. Požadovaný produkt sa izoluje filtráciou. Teplota topenia tohoto produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.

CA8 Zvyšok sa kryštalizuje z metanolu. Teplota topenia požadovaného produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.

CA9 Zvyšok sa spracuje éterom a rezultujúca zmes sa prefiltruje. Z filtrátu sa získa požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

134

CA10

CA11

CA13

CA14

CA15

CA16

CA17

Zvyšok sa rozotrie s petroléterom (teplota varu: 4060 °C), pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom odstavci tabuľky

CA.

Zvyšok sa spracuje acetonitrilom. Pevný podiel sa oddelí filtráciou a filtrát sa zahustí, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou. Vzorka získaného produktu sa rekryštalizuje z 2propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v tabuľke CA.

CA12

Zvyšok sa rozotrie °C), pričom sa teplota topenia je s petroléterom (teplota varu: 60získa požadovaný produkt, ktorého uvedená v poslednom stĺpci tabuľky

CA.

Zvyšok sa rozotrie s petroléterom (teplota topenia: 60 °C) a rekryštalizuje z 2-propanolu.

Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa pevný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v tabuľke CA.

Zvyšok sa extrahuje vriacim petroléterom (teplota varu: 60-80 °C). Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.

Zvyšok sa spracuje zmesou éteru a 2-propanolu v objemovom pomere 1:3, pričom sa získa požadovaný pevný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v tabuľke CA.

Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etanolu. Vzorka tohoto produktu (1 g) sa rekryštali žuje z etanolu, pričom sa získa pevný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.

135

CA18 Extrakt sa premyje zriedeným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Premývacie podiely sa zalkalizujú a extrahujú etylacetátom. Rxtrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

CA19 Extrakt sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým, odfarbí aktívnym uhlím, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením, pričom sa získa pevný podiel. Tento pevný podiel sa rekryštali žuje z 2-propanolu, pričom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-/l-(2-mety1tiofenyl)-cyklobutyl/dihydroizochinolín.

CA20 Po 2 hodinovom zohrievaní sa reakčná zmes naleje do zmesi ľadu a vody, následne sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku. Alkalický roztok sa extrahuje etylacetátom a extrakty sa premyjú soľankou, vysušia nad síranom horečnatým a prefiltrujú. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

CA21 Po zohrievaní počas d hodín sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Pridá sa mierny prebytok vodného roztoku amoniaku. Organická vrstva poskytne gumovitý produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

CA22 Extrakt sa premyje zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a soľankou. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

136

Tabuľka

u 0 « +J t

C CN r4 1 m CN rH

135-138

100-101

105-106

84-86

104-106

117-119

97-99

« G

f—4

rH

CN

m

Ν’

r4

m

N*

N

<

Po

u

o

<J

o

u

U

O

o

__

—

.^k

<u

Λ

φ

<0

Π3

<Q

<0

«3

<0

in

LD

m

un

o

03

un

o

00

o

Ú

CN .

CN

Ν'

N*

CN

N*

Ν’

CN

O

ΙΤΊ

in

o

O

o

Ν'

a

ID

o

ir>

o

0

CO

CN

i-4

r4

m

r*

m

r4

m

in

r*

r—f

o

<-4

m

•

m

CN

a

CN

UD

N*

N3

m

CO

r4

m

in

O

CN

in

<O

un

m

Ν’

r*

4

e~

rH

r4

t—4

<-4

σι

CN

co

kO

r-4

í—i

s

r-í

CN

m

N*

!—1

CN

m

in

r—·

ca

Q

íd

Cd

Q

rj

Cd

1 ε

I 6

or-

ί rH 2¹

1 u O

1 ,G

1 u 0

1 Ή 1

1 ' P

0 r-l

3 r-!

rH

^4 r-4

0 ->

□ 1—I

13 S-i

r—4

t—i

0 r—!

Ú >1

j= >

r-l >n

Φ

>

ä >

M >

r4 >1

1 0

>

M >

Λ C

o c

U-I C

Ξ

c

0 c

XI C

+4 C

Ν' rH

c

X) C

0

1 Φ

1

Φ

1 Φ

1 φ

* -

Φ

1 Φ

CN UJ

CN U-I

Ν' U-J

CN

U-I

•<5· U-I

M U-I

CN U4

CN 0

U4

u-i

n* y-4

ΠΠ

rn

C*1

m

n

m

ΓΏ

m

Λ

—>»

—*

CN

M

*·

*T*

R“

M

r·

o

G

ó

o

G

U

O

G

H

«v*

<υ

cu

<υ

<D

<u

φ

Σ

2

Σ

<—4

Σ

O

Ct*

Cu

O

a.

u

O

1

X

<o

Ό

<40

Ό

UD

MO

0)

Φ

a)

Φ

Σ

S

Σ

irt

O

x

1

o

r-

r*

o

r*

r·

C

c-

C

o

c*

1

o

r4

CN

n

<?

in

UD

C

00

σι

t—4

&

<

U

O

CJ

<J

CJ

o

137

Tabuľka CA (pokračovanie)

O 0 • +J « ŕ*

119-120

141-143

m F“^ 1 rH sr

C 04 1 un 04 r—1

CA 04 p-H 1 CC 04 r-

129-132

115-117

« C

o

rH

OJ

N

OJ

43

O*

r?

00

CC

c\

r-

•«H

r—4

0

<

Pm

o

u

CJ

o

U

o

_,—_L

íú

ti

o

ti

<u

un

CO

04

a

o

43

CC

CO

r-í

on

04

lO

ΤΓ

o

a

o

LO

un

U3

(D

o

un

o

O

t—i

—4

t—l

—4

r-t

43

r*H

ΐ-4

04

un

(D

U0

LO

un

o

CO

rH

O

m

o

CO

un

<o

UO

r-4

CO

un

ť—í

r-*

Γ“7

o

r-

rH

r-i

rH

’-O

43

un

O

04

a

CO

tr>

-r

CO

in

o

O

04

ti

—4

í-4

Ol

42

04

f-4

CA

43

•35

o

on

o*

CO

2 cn

rn

r-* C=3

r-·’

r.t

—

oi

OJ Cu

04 ££

43 O

04 Ím

-------j------------------a>

M-l

1

Ή

r-«

U

!j

>

1

>,

0

1 1

0

-U

P

•-M 1

1 <—»

-—í

i-H

•H U rH|i—f

r—| rH

<—l

M

1—í

H

Ô r-f

TJ Jm

H

‘H >i

>

C*.

Ui o > >

JZ >

>

1 0

>

ja a

c

0 Ή

+J 3 -U C

o c

c

C

r*

c

n C

ΤΓ r-l

c

o

1 Φ

φ

1 >

1 r-4 φ φ

1 Φ

Φ

1

Φ

1 Φ

*

Φ

TT uj

U-!

CM C

CM U-ι S U|

04 U-l

U-i

04

U-l

U-4

04 4-4

CM 0

U-4

m

ΟΊ

on

·

-—«·

—

—'

04

CM

04

OJ

CM

04

OJ

04

ô

ΰ

ô

Ô

5

' Ô

ô

u

3

OJ

Φ

x

U

ŕ—

s

Σ

<—t

<—4

1—í

s

o

C

CJ

o

t.

O

o

CJ

u

o

1 43

43

<Ω

43 ·

43

un

43

Φ

φ

Φ

• Φ

Φ

X

s

''T

s

X

2

Ό

s

2

v

2

m

O

o

O

δ

o

O

o

O

cí o

c*·

θ'

o

c*·*

θ'

C*·

C*

CC

o*

Ο*

• u

OJ

ΟΊ

5-*

un

43

CC

o

c

f—f

cu

r4

1—

t—?

Í—í

H

OJ

04

<

CJ

o

u

o

(J

o

O

o

CJ

-138 Tabulka CA (pokračovanie)

U 0 t 44 •		126-128	103-104	107-108	107-109	112-114	121-123	Q Z	o »4 1 CO r-4
« c		r-	n		un	’C	r*		MO
N		rH	í—I	rH	rH	r—4	rH	CM	·—·
o	c	<	<	<	<	<	<	<	<
Λ	o	u	cj	o	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ

	u	fl	<J	(0	Λ	<0	<0	<c	<c
<44		—*
								in
	m		’C				CO
	CM	m	CM	CM	(Π	MO	rr	r—í
	o	Lf>		o	o	o		o	o
	o	CO	O	o	LD	in	m	o	LC
U	CM	t—4	m	r4	r-4	r-4	r*	CM	^1-1
		CO							'
	σ\	o	1	o	O	in	o	tn	m
Ä	CM	m	r-4	rM	CM	(M	C—f	<N	r-t
	CM		σ\	CM			(D	f-
		o .	CM	MO	O		m
ϋ	ri	r“i	r-í	r-4	—	CM		rH	CM
	O		rH	cn	-í?	MO	in	'Π	C**
s	CM	r*	ΓΊ	n	m	m	ΓΊ	r?	m
cn	£12	Q	Cd	Cd	Cd	£12	£12	Cd	—
	1	1	1			1	1	i“H
	M	u	14	i	j r-4-	M	u		1
	0	0	0		o >	0	0	44	•H 1
	rH «Ή	»—1 «—4	r—\| r—4	ts C	44 c	r*H	r-4 r—!	U~1	Tj U H
	£2 >i	Ä >	£2 >	OJ Φ	Φ φ	£2 >	£2 >i	Φ	1 0 >
	0 C	U C	ϋ C	g <44	Ξ <44	0 C	□ C	c	«· r-ι c
	1 0)	1 Φ	1 Φ	r >,	1 >	1 Φ	1 Φ	!	(U
O	cm u-i	<N <44	m m-i	X	m x	CM <44	CM <44	W““	fM 0 <4
	m	en	m	ΓΊ	n	m	CM	CM	m
							—*	—-
	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM


	u	(J	CJ	CJ	o	CJ	o	o	CJ
Cti			*^·
			Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
		Φ	s	Σ	Σ	Σ	Σ	S	Z
		2	o	O	O	O	O	O	o
x	—	MO	MO	kO	M3	MO	MO	M3	M3
	Φ	0)	Φ	N	N	N	N	N	N
	x	Σ	Σ	r*'	γη	Q	Ľ	c
in	o	O	O	ô	o	O	o	o	o
£ O	O	o	o	Γ*	r-	r-	r-	r*	o
e ‘M	CM	m	M*	un	MO	r-	CO	σι	o
cu	cm	CM	CM	CM	C1	CM	CM	CJ	m
	c	<	<	<	<	<	<	<	.<
	<J	cj	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	o	CJ

Tabuíka CA (pokračovanie)

CJ 0 4J 1 ŕ·	158-161	Q Z	96-98 II	Q Z	129-130	Q Z
» c		σχ				CM
N	cH	rH	rH	•c¹	m	CM
0	<	<	<		<	<
»4	o	o	o	o	CJ	CJ
						___
	ti	ti	ti	ti	ti	ti
4-1	·—	*
			in
			♦	hD	CD	o
Ό	m	m	CM	«-Η		CM
			o	o	o	o
	m	o	o	o	o	o
0	(D	m	rH	rH	t-H	rH
	CM			r*		40
			r-			•
X	σ\	m	r4	o	θ'	C3
				r-		MO
	σι	o	•	•		•
		•	MO	CM	o
ti	C*	'í?	04		.—i	rH
		CO	a	rH	CM	m
	σι	m
<n	η	Γ-Ϊ	M	Γ-1	r-i
	i	1		1 h	1
	1 I >i	•>t		0	e	1
	•Η h X —f	jj «-Η	r—4	»-H i-H	0 rH .	hl r-f
	hi C o >	Φ J >1	>1	x >	hl >	0 >
	X 3 4-1 C	s O C	c	u c	X c	H C
	1 r-l φ <υ	1 -H Φ	Φ	1 Φ	1 Φ	1 X Φ
o	rr ψι c W	CM p U-l	MH	03 44	CM ΜΗ	04 o 4-1
	ΓΊ	m	ir		rc
				—*	·*-<►
	04	CM	O	CM	04


	CJ	o	U	CJ	CJ
M				-		z
	<U	Φ	Φ	Φ		Φ
	S	s	2	z		s
	O	o	O	o	c-	o
Ä	MO	MO	Jd	•o	MO	MO
	N	N	N	CM	Φ	CM
	a	d	ώ	d	x	<ΤΛ
in	O	o	o	O	o	O
a	1	í	1	1	1	1
O	Γ-	o	c~		θ'	r-
•	rH	04			in	M2
cu	n	m	m	m	m	CC
	<	<		c	<	<
	CJ	u	u	CJ	CJ	Z)

140

Príklad CA37

Zmes N-/2-(2-metoxy-5-bi fenylyl))etyl/-l-(2-chlórfenyl)cyklobutánkarboxamidu (12,5 g, pripravený postupom popísaným v príklade E30), oxychloridu fosforečného (25 ml) a acetonitrilu (150 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 6 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou a zvyšok sa pridá ku zmesi ľadu a vody. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-meťoxy-6-fenyl-3,4-dihydroizochinolín.

Teplota topenia: 149-152 °C.

Príklad CP

Zmes N-/2-(4-metoxyfenyl)etyl/-1-(2-chlórfenyl)cyklopropánkarboxamidu (2,g pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v príklade D8) a polyfosfátesteru (20 ml) sa mierne zohrieva počas 12 hodín. Zmes sa potom naleje do vody a premyje éterom a potom etylacetátom. Vodná fáza sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne pevný podiel, ktorý sa rekryštalizuje z cyklohexánu, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7metoxy-3,4-dihydroizochinolín.

Príklad CO

Zmes N-/2-(3-fluór-4-metoxyfeny1)etyl/-1-(2,4-dichlórfenyl)cyklopropánkarboxamidu (19,7 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade E4), 52% polyfosfátesteru v chloroforme (200 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 52 hodín, následne sa ochladí a naleje na ľad. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa

141 extrahuje dichlórmetánom, následne sa zlúčené organické vrstvy zalkalizujú pridaním vodného roztoku amoniaku, premyjú soľankou, vysušia nad síranom horečnatým a prefiltrujú. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa -pevný podiel, ktorý sa rozotrie s petroléterom (teplota topenia: 40-60 °C) a 2propanolom. Pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší, pričom sa získa 1-/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7metoxy-3,4-dihydroizochinolín.

Výťažok: 10,3 g, teplota topenia: 151-154 °C.

Príklady CT

(XII) (VII)

Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca XII, v ktorom ORs, E a G majú významy uvedené v tabuľke CT (a gramov, pripravená postupom popísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky CT), oxychloridu fosforečného (b ml) a toluénu (c ml) sa zohrieva nad parným kúpeľom počas d hodín. Zmes sa naleje na zmes ľadu a vody, zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a extrahuje rozpúšťadlom uvedeným v stĺpci e tabuľky CT

142 (a = etylacetát, b = éter). Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje postupom popísaným v Poznámke tabuľky CT, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom 0R_s, R4, E a G majú významy uvedené v tabuľke CT.

Poznámky k tabuľke CT

Skratka OBz znamená benzyloxy-skupinu. V stĺpci E tabuľky CT W znamená skupinu -CH2.CMe2.CH2-.

CTI Zvyšok sa spracuje zmesou éteru a petroléteru. Získaný pevný podiel sa izoluje filtráciou. Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.

CT2 Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesou éteru, etylacetátu a petroléteru, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.

CT3 Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalšom reakčnom stupni. Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.

CT4 Z reakčnej zmesi sa odstráni toluén odparením a zvyšok sa naleje do zmesi ľadu a vody. Roztok sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.

CT5 Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z éteru, pričom sa získa požadovaný produkt. Teplota topenia tohoto produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.

CT6 Zvyšok sa nechá vykryštalizovať so zmesou éteru a petroléteru. Získaný pevný produkt sa izoluje filtráciou. Teplota topenia tohoto produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.

143

CT7 Zvyšok sa použije v ďalšom stupni bez akéhokoľvek čistenia.

CT8 Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa požadovaný produkt. Teplota topenia tohoto produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.

CT9 Zvyšok sa spracuje zmesou éteru a petroléteru. Rezultujúci pevný podiel sa izoluje filtráciou. Tento produkt sa použije bez ďalšieho spracovania.

CT10 Zvyšok sa vyberie éterom a získaný roztok sa vysuší.

Pridá sa éterový roztok kyseliny oxalovej, pričom sa získa oxalátová soľ, ktorá sa premyje éterom a rozdelí medzi vodný roztok amoniaku a éteru. Éterová vrstva poskytne požadovaný produkt vo forme voľnej zásady majúcej formu oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

CT11 Zvyšok sa vyberie z éteru, následne sa pridá éterový roztok kyseliny oxalovej za vzniku oxalátovej soli, ktorá sa premyje éterom, zalkalizuje 30% vodným roztokom hydroxidu draselného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

A

CJ

Tabulka

- 144 -

u 0 « •P •	98-100	91-92	106-107	112-114	135-136	111-112	88-89		111-112
« s		cm	CO	’C*	LD	K0	ID	r-	CO
N	e·.		e-		L·	E-	E-	E-	E-
0 &		u	o	ω	O	U		U	O
								___L
	ίΰ	XJ	.Q		Λ	X2	Λ	(Ú	<0
Φ		*“’
	MO								o
T5	<—4	CO	CO	r-í	ao	CO	04	MO	CO
	O	o	o	o	O	o	O	O	o
	O	o	o	o	o	o	o	o	o
□	04	CM	04	04	rH	CM	rH	CM	rH
	CO	MD	CO	(Tí	m	rH	in	στ
	n	KO	ΟΊ	θ'	rM	io	•		in
r»	CM	r-H	CM	CM	t—	CM	σ>	rH	m
	m	c		MO	C**	σ\		o	m
	ro	m	m	m	!—í	m	rH	CO	rH
					O	CM	m	n	o
s	m		CO	σ\	«—í	T-4	rH	rH	CM
01	rj	M	Ľ	Ľ			Ľ!	rj	ex
		1 P	1 p		1 p	1	i I—t		t' p
	1 1 ί	0	0		0	•H I	.0 >		0
	•H ^4 i—\|ii-H	rH rH	iH <-*	r—í	rH rH	TJ 14 H	X> C	H	rH i—» '
	uo>> +J 3 4J C	x: >	JZ >	>	x: >	1 0 >	<D d)	>1	x: >
	U c	o c	c	o a	•«r r-f c	ε mu	c	b G
O	1 r-t a) D	l Φ	1 <u	<u	l <u	h x: Φ	l >	Φ	1 <D
rn y( g 1*4	ΤΓ 1*4	5Γ Mu	MU	ΚΓ MU	m 0 mu	•n* x	MU	Mu
	m	OJ	’ζ?		ID	m			CO
				——		—»			Λ
	OJ	CM	CM	σι	CM	CM	CM	2	CM
		T·		r·	-·	-r-	·—·
	O	(J	o	CJ	u	U	u		u
W
	Φ	<u	<D	Φ	d)	0)	<D	<D
	Σ	Σ	Σ	Σ	Σ	Σ	Σ	Σ
	O	O	O	O	O	O	O	O
	1	1	1 ¹	• 1	1	1	1	1
a	lO	10	IO	MO	MO	10 .	MO	10	—
	(U	<v	<u	<u	(U	Φ	<u	<y	(U
		’T	Σ	Σ	Σ	ΤΓ	Σ	Σ	Σ
in	ó	Ô	O	O	O	o	O	O	O
(S	I	1	1	l	l	1	$	I	1
o	C**	o	o	r*	r*	o	C	o	m
•		CM	r)		in	\0	r*	CC	σ
04	ŕ*	t’	ŕ*	&-			F	9-	E-
u	G)	O	o	CJ	d	CJ	CJ	Q

- 145Tabulka CT (pokračovanie)

O 0 • +J • ŕ·	141-144
« e N	m	C\	r*	o r-4	r*	r-4 rH
0	ŕ-	E-	E-	E-	Ch	E-
&	u	O	U	O	U	O

	<c	dJ	rt	ry >M	<0	ry
<0	•M-*
'Ú	r-4	o CM	m	CM C*	n CM	3.5
	o o	o o	o o	o o	n	o o
ϋ	r-4	CM	m	CM .	c*	CM
	CM	CO	C o	CM	kO	CM
b	CM	r-4	CM	CM	σι	CM
	co	σι	c- in		n CM	O CM
(C	CM	CM	CI	Ci	-4	n
		CM	tn		kO	CM
s	CM	CM	CM		CM	n
<n	X	Ľ	Ľ	OJ	f-1	X
	r-4	r—4	r—\|	r4	r—J	H
	>	>		>		>
	c	c	c	c	c	c
	. d)	d)	d)	d)	d)	d)
□	M-t	M-4	CM		U-l	U4
	CM	m	m	m	m	m
			——	—-	—-	—»
	CM	CM	CM	CM	CM	CM


	CJ	O	CJ	o	u	U
x
r?	d) s o 1	-OMe	<—4 U 1		d) —t s u o 1 1	dJ Σ O 1.
tí	MO	MO	r~		n MO	ko
	d)	d)	d)	<υ	d)	N
	’S*	S	T	Σ	2	X
in	o	O	o	O	O	o
tí	1	1	1	1	1	I
o	C	o	uo		C'	c*
1 x	o	r-4	C1	r		m
	rH	r-4	r^	•—i	r—f
&	r*			X-.	9-	σ·
	u	ô	U	ϋ	o	o

- 146 Príklady D

(XVII (XV) (XII)

1-Arylcykloalkánkarbonylchlorid všeobecného vzorca XV, v ktorom E a G majú významy uvedené v tabuľke D (a gramov, pripravený postupom popísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky D), sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C k miešanému roztoku fenetylamínu všeobecného vzorca XVII, v ktorom ORs a R₄ majú významy uvedené v tabuľke D (b gramov), a trietylamínu (c ml) v éteri (d ml) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII. Po 16 hodinách sa reakčná zmes naleje do vody a extrahuje rozpúšťadlom uvedeným v stĺpci e tabuľky D (a = etylacetát, b = éter, c = d ichlórmetán). Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje postupom popísaným v stĺpci Nb tabuľky D.

Poznámky (Nb) k tabuľke D

Dl Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia. Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky D.

D2 Zvyšok sa premyje petroléterom (teplota varu: 60-80 °C). Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci

147 tabuľky D.

D3 Zvyšok má formu sklovitého produktu, ktorého teplota topenia sa nestanovila.

D4 Éter v reakčnej zmesi sa nahradí d ichlórmetánom a reakčná zmes sa naleje do vody a zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po odparení dichlórmetánovej vrstvy sa získa zvyšok, ktorý sa premyje etanolom a vysuší vo vákuu. Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. Jeho teplota topenia je uvedená v tabuľke D.

D5 Reakčná zmes sa mieša počas dvoch dní, následne sa naleje do vody. Zmes sa zalkalizuje, mieša počas 30 minút, okyslí, premyje éterom, zalkalizuje a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

148

Tabulka

ϋ 0 • 0 e	111-112	119-120	Ν' CO 1 m 00		119-120	116-119	0 Z	84-85	0 Z
0			CN	ΓΊ	t—I	Ν'	m	CN	1—4
Z	Q	Q	Q	0	0	0	0	0	0
<9	Λ3	22	22	113	<X3	u	1X3	0	0
	o	o	o	o	O	o	O	O
	tn	m	in	m	m	CN	N*	m	O
Ú	rH	t-H	r-4	1—4	CM	t—4	r—1	i—4	in
							kO
					kO		ΟΪ
	o	m	00	Ν'	•	kO		CN	a
	.	•	.		r—f	•	o		•
U	CN	in	o	I>	rH	in	rH	r~	in
			uo				n		m
	m	m		r-		CN	N*		m
	•	.	r-<	♦	in	•	•		•
XJ	m	CO	r-t	®	r-4	c*·	σχ	r»	m
							’U’		uo
	in						•		CN
			m	t—4	kO	r—f	CN	o	•
«J		σχ	r-4	r-4	rH	rH	t—4	ť—1	in
								t—4	o
	—i	CN	m	N*	m	r—4	CN	rH	CN
		0	0	0	0	J	T	0	0
w	o	o	o	0	O	G	o	o	g
	1	1 G	1 G	!	1 G	1	r. i-l	1 G	I
	P	0	0		0	e ·	0	0	I i >1
	Ô 0	i—4 r—1	3 r-f	0 H	3 -0	0 0	r—1 f—4	»-H i“H r	•r-4 M 1—4
	G >,	2= >	r—1	φ >,	<—t >-t	G >,	2= ÍG	X >f	G 0 0 >i
	0 C	0 C	0 C	E C	0 C	J2 C	o a	o a	0 3 0 3
	1 0)	1 Φ	1 (U	i d)	1 Φ	1 Φ	1 Φ	1 Φ	1 0 φ Φ
0	CM U-l	CM 0	’r 0	CM U-l	CM U-l	CN Μ-í -·	CM U-l	CM 0	rf 0 C U-l
	m	m	m	m	m	m	m	CN	m
			—	—*		*—·	—«·
	CN	CN	CM	CN	CN	CN	CN	CN	CN
								F*·

	u	o	G	u	G)	g	o	G	G)
M
	Φ	φ	<u	<υ	<u				Φ
	2	2	2	2	2	»—4	Φ		2
	O	O	O	O	O	o	2		O
	1	1	1	1	1	1	1		1
tí	m	<1	m	m	m	m	n		m
	φ	Φ	φ	φ	Φ	Φ	Φ	Φ	N
	2	2	2	2	2	2	2	2	0
«Ί	O	O	O	O	O	O	O	O	O
tí	1	1	1	1	1	1	1	1	1
o	Ν’	Ν’	Ν’	Ν’	Ν'	Ν’	Ν'	N*	N*
• U	t—4	CN	m	Ν'	m	kQ	r-	CO	σχ
Sj	Q	0	0	0	0	0	0	Q	0

149

Príklady E

(XVII) (XV) (XII)

Roztok 1-arylcykloalkánkarbonylchloridu všeobecného vzorca XV, v ktorom E a G majú významy uvedené v tabuľke E (a gramov, pripravený postupom popísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky E), v éteri (b ml) sa po kvapkách pridá k miešanému roztoku fenyletylamínu všeobecného vzorca XVII, v ktorom 0R_s a R-* majú významy uvedené v tabuľke E (c gramov) trietylamínu (d ml) v éteri (e ml) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII. Keď je reakcia ukončená, pridá sa voda a produkt sa izoluje a spracuje spôsobom popísaným v stĺpci Poznámka tabuľky E.

Poznámky k tabuľke E

Skratka OBz znamená benzyloxy-skupinu. V stĺpci E tabuľky E W znamená skupinu -CH2.CMe2.CH2-.

E1 Zvyšok získaný odparením organickej vrstvy reakčnej zmesi sa rozotrie s petroléterom a potom sa použije ako východzia látka pre ďalší stupeň bez ďalšieho čistenia.

150

Ε2	Zvyšok z ískaný odparením organickej vrstvy reakčnej zmesi sa použije bez ďalšieho čistenia
Ε3	Zvyšok získaný odparením organickej vrstvy reakčnej zmesi sa rekryštalizuje z 2-propanolu.
Ε4	Zvyšok získaný odparením organickej vrstvy reakčnej zmesi sa spracuje zmesou éteru a petroléteru a izoluje filtráciou. Teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.
Ε5	Roztok fenetylamínu sa pridá k roztoku karbonylchloridu. Reakčná zmes poskytne zreazeninu, ktorá sa izoluje filtráciou, premyje éterom a vodou a vysuší vo vákuu, pričom sa získa požadovaný produkt.
Ε6	Roztok fenetylamínu sa pridá k roztoku karbonylchloridu. Produkt sa izoluje z organickej fázi a použije sa bez ďalšieho čistenia.
Ε7	Teplota topenia produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.
Ε8	Zvyšok získaný odparením organickej vrstvy reakčnej zmesi sa rozotrie s petroléterom, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.
Ε9	Roztok fenetylamínu sa pridá k roztoku karbonylchloridu. Produkt sa izoluje z organickej fázi a jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.
Ε10	Reakcia sa prevádza pod atmosférou dusíka. Pri pridaní vody sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom a požadovaný produkt sa izoluje z organickej vrstvy a rekryštali žuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru. Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.

151

Ell Produkt sa vyzráža po pridaní vody a izoluje, premyje vodou a vysuší vo vákuu. Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.

E12 Príprava fenetylamínového východzieho produktu je uvedená v príklade P.

E13 Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom a požadovaný produkt sa izoluje z organickej vrstvy a použije bez ďalšieho čistenia.

E14 Príprava fenetylamínového východzieho produktu je uvedená v príklade Q. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 2N vodným roztokom hydroxidu sodného. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa dvakrát rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom odstavci tabuľky E.

E15 Pridá sa etylacetát a potom voda a požadovaný produkt sa získa z organickej vrstvy a spracuje so zmesou éteru a petroléteru. Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

E16 Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a potom vodným roztokom hydroxidu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho č istenia.

E17 Po pridaní vody sa zmes mieša počas 30 minút, následne sa organická vrstva oddelí, premyje zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného, zriedeným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom soľankou, vysuší a prefiltruje. Filtrát poskytne gumovitý produkt, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi

152

Ε18

Ε19 etylacetátu a petroléteru v objemovom pomere 1:3 ako elučnej sústavy, pričom sa získa požadovaný produkt.

Po pridaní vody sa zmes mieša počas jednej hodiny, následne sa organická vrstva oddelí a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Zlúčené organické vrstvy sa premyjú zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, zriedeným hydroxidom sodným a soľankou, vysušia nad síranom horečnatým a prefiltrujú. Z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa rozotrie s petroléterom (teplota varu: 60-80 °C) a izoluje filtráciou, pričom sa získa požadovaný produkt.

Po pridaní vody sa organická vrstva oddelí a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Zlúčené organické vrstvy sa premyjú zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, zriedeným hydroxidom sodným a soľankou, vysušia nad síranom horečnatým a prefiltrujú. Z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

153

Tabulka

<g • 4J • E-i

1 00 o co cn

72,5

m m r*

• c

N

CM

m

Lf>

<o

M3

cu

οι

01

o

O

o

O

m

o

m

r4

CM

14

r4

C

tr>

ao

o

m

ID

o

00

CO

r-

H

Ό

r*4

rH

CM

r—i

cn

t-4

r4

CM

m

c*

vo

σι

MO

C

CM

o

m

r-

o

O

t-4

0

r4

rH

r4

σ\

CM

rH

CM

o

O

Lf)

in

o

iT>

o

O

o

O

Λ

r4

r-i

CM

r-4

r4

ΓΊ

LT>

r4

CM

a

CO

o

CM

n

M3

CM

<o

n

r4

m

in

4

r4

rH

CM

t-4

t—1

CM

o

CM

m

UD

r-

CO

σχ

t—1

r4

s

J

Ί )—t

J

w

o

CJ

O

CJ

o

CJ

u

1

1 u

I *

Í4

|

1 1

1

•H 1

H 1

0

Ξ

H M

HH

Ό 14

i-4

TJ U

1—»

r-f

r-f «“H

«—H <“4

i“4

fH /—í

0 »“4

M 0

>1 >

1 0

>

1 0

>

JZ >

J=· >

>

JZ >

>

+J 5

4J C

*3* r-f

Q

T H

r—

c

□ c

0 c

0 c 1 D <«r tu

jo c i tu M* M-i

1

a) tu

-JZ

(U

- JZ

ô

<u

1 0)

I <u

tu

O

m Ψι

g U-l

CM ϋ

U4

CM 0

04 .

04

tt um

04

Ψ4

m

CM

m

CM

r?

·

.—·

—»

——

—.

CM

<N

CM

r

MM

„M

MM

ň

MM

M,

CJ

o

CJ

U

o

CJ

M

tu

x

<*4

x

L·

0.

Q

0.

CJ

o

Q

1

I

1

x

m

n

m

<U

<u

(U

tu

(U

<u

X

s

x

X

x

in

O

o

O

o

X

1

I

1

O

-Q·

’S»

• 14

Λ

rH

CM

m

’M*

n

ťO

r*

00

<n

ti

01

154

Tabulka E (pokračovanie)

P » +J • EH		1 m o¹CO CO			1 <-H CM 00 CO	117- 119	1 cm m o cn	102- 104
• c
N	10		10	LfJ	K?	r~		00	CM
0	ω	ω	ω	ω	ω	a	Cil	ω	ω
&
		o	O	O	o	o	O	o	o
	o	in	o	o	o	in	in	o	o
Φ	un	CM	rH	r4			f—1	un	m
			MO	in	s?	c-			cT>
	r·		•	•		•	C*		♦
		o	o	fM	m		•	o	i—4
Ό	c-	r4	CM	fH	CM	f4	o	f4	t-4
			in	in		CM
	r*		•	•		•
		o	o	f4	O	MO	o	Q
0		<-l	CM	t—4	m	t—4	f4	r—i	F-(
		O	O	o	o	o	o	a	O
	o	O	O	o	o	m	o	o	tfl
Ä	cn	rH	CM	CM	rH	r-4	f4	f-4	f-4
				cn					CM
	r4	to	o	tr>	in	o	CM		cn
t	f4	r4	cn	(-4	CM	CM	r4		r-4
	m		10	C-	o	CO		O
		MO	r·4	f4	t—4	r—j	CM	—·	CM
s	J	J	J	J	>4	J	J	1	J
cn	o	<u	Q	o	O	o	o	o	o
			i-4					1 u
			>1					0
			C	>1			1	□	1
		1	1 Φ	M			M	F-4	M
	L	g	•M <M	0			0	CM	0
	o X	0 H		— -H^:	i—1	rH	rH	•Μ H Ή	f-4 r-!
	° c	S-4 >t	1 0	φ >>	>.		r·	Sh Sn >	x: >
	JZ Q)	X) c	e* ι—1	g c	c	c	u	M C	o c
0	O MH	1 Φ	** -C	1 Φ	φ	(D	1	1 Φ Φ	r Φ
t	M· CM	m o	ΤΓ M-i·	M-4	M-4	CM	CM g M	CM Mu
	ir>	n	cn		cn		cn	m	m
					—o		>—>	—»
	CM	CM	CM	CM	CM	s	CM	CM	CM
					r·

	U	u	U	U	O		O	O	O
M
	Φ	Φ	Φ	Φ		Φ		Φ
	2	2	2	2	M	2	*—4	2
	Q	O	O	O	m	O	o	O
	1	1	1	1	J	1	1	1	1
at	m	cn	m	m	cn	cn	m	cn	m
	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
	S	2	2	2	2	2	2	2	2
m	o	O	O	O	O	O	O	O	O
Λ	1	1	1	1	l	1	1	1	1
Q						’S»	<?	T?
							r-4

•	o	r-4	CM	m		m	ςρ C·	r·	00
M		(—♦	f*4	f4	f4	r4	(2	r—4
CU	ta	ω	Cti	Cd	ω	ta	a	a	a

155

Tabuľka E (pokračovanie)

€ • •y • e-·

103- 105

1 m <o cn cn

129-

131

• c

o

CM

m

N

CM

O

<O

CM

r-4

r-<

r-

CM rd

t—4

rH

0

Cd

cd

Cd

Cd Cd

Cd

u

b

o

O

o

O

in

O

in

Q

in

m

CM

in

r-4

t—4

in

C

Lf)

m

cn

CM

un

UD

n

rH

•

LD

CO

•

o

in

r-4

0Ί

r-4

σ\

rd

r-4

m

r-4

CM

C

r-4

r»

CO

10

m

cn

T?

IO

in

o

n

•

U

rM

o

r-4

rH

r-4

fi

00

r-4

C

o

Q

a

in

o

O

m

in

Λ

(H

r—1

(—4

rH

c-4

in

t-1

r-4

C

in

t—1

CM

tn

C4

CM

<0

o

rc

<d

í^-1

rH

CM

kO

rH

H

o

rH

σι

a

rH

CM

c

co

o

CM

rH

r-4

r—4

f—4

σι

s

X

J

x

• X

cn

O

id

O

G)

G>

o

G)

X

1

>

1

y

X

H 1

0

j-4

Ud

iH

r-J

r-4

Ό G

i—!

Ή £

-chl eny.1

<Ú

>

>.

1 0

c

C

c

g

e

c

dT X

c

tu

0

(U

1

tu

s

<u

tu

% r;

(U

O

u-t

Hd

M-í

M-i

CM

Md

Ud

M-4

CM 0

Ud

en

n

CM

in

m

n

cn

m

«—k

—*

«<—·

CM

3

CM

x

X

-T·

“r·

r*

o

G>

O

G>

G)

M

<U

(U

<u

<U

S

Σ

*—4

rH

X 2

rH

Σ

Gu

O

G)

G) O

G)

O

I

1

1 1

1

Λ

m

Ξ

cn

m

cm m

CM

cn

tu

<u

<U

<u

tu

<u

Σ

2

Σ

s

Σ

s

tn

O

G)

O

Q

O

o

at

1

o

<3*

CM

cn

tn

• y

σι

O

r—4

CM

m

r

CO

cu

CM

ĎJ

Cd

x

156

Tabulka E (pokračovanie)

£ • +J t ŕ*

110- 113

1 c N

m

N*

m

Lf>

U3

r*

CO

0 P4

rH

t—i

CN

<—4

t—1

CN

ŕ—4

i—t

Cd

ca

Cd

o

O

o

un

o

O

o

O

o

r*

o

r-

o

O

o

O

®

t—4

i—4

m

CN

i—4

i—i

m

t—<

Ν’

CO

m

•

m

NO

•

o

m

<—4

t—4

O

NO

CN

σχ

m

CO

r—4

CO

σχ

rH

r-

CN

N

CO

r-

t—4

m

o

.

o

m

o

f—f

CM

10

•

ϋ

i—4

—Í

m

CN

t—1

f—f

t—

CN

f—4

C-

σχ

o

O

o

O

o

un

o

in

o

Ä

Q

m

CN

r4

<-4

in

íH

r-4

CN

t—4

CN

Ν’

in

Ν’

—i

r*

<0

CN

C7X

m

—4

•

un

m

•

<C

CM

o

MO

CO

i—Ť

c-

C

ib

o

r*».

r—t

σχ

CN

O)

f—Ť

σι

CN

TM

σι

o

ΓΊ

σι

z

J

1—·

T

J

>-2

?

ca

o

u

o

u

o

u

o

Q

u

1 μ

0

j

1

r—1

1

>1

1

r-

f-J

S-4

Í4

5-1

x

x-

C4

M

0

>4

0

O

c

Q

0

•H

X?

r-J

t ·“!

H

1—4

i—4 <—4

r—1 »—1

f-!

£

f—4

r—4

«—í i—4

r-1 i“H

Ό r-4

Φ |

•H >,

JX

>1

-G >1

Ä >i

Φ

>Ί

Φ

Ä >1

£ >í

1 >

S 0

c

X) C

o

C

0 C

O C

G

£

c

£

c

O G

0 c

cr c

Φ

1 Φ

O

t

Φ

1 0

1 Φ

Φ

1

Φ

1

Φ

1 Φ

1 Φ ,

- Φ

CM ΰ

u-l

TT 04

04

IW

CM Uu

m m-ι

M-4

CN

m

4-1

CN U-4

(N 4-1

CM 04

m

n

m

CN

m

ΓΊ

m

—>

—>.

CN

CM

CN

CM

—

—·

—

—·

··

·—

—

ϋ

ΰ

u

U

o

u

ô

ϋ

M

Φ

φ

z

Z .

z

o

O

o

Q

o

TÍ

1

(K

—

n

m

rn

m

n

m

n

o

Φ

N

Φ

z

n

z

C2

CC

r-'

C

rr

a

z

m

o

C

o

ô

o

ô

O

o

X

1

O

N*

n*

Ν’

N*

• k4

σι

o

t—1

σι

m

Ν’

m

U0

Γ

CO

σι

&4

σι

n

m

σΊ

m

<n

m

ΓΊ

m

ω

fjT

cd

Cd

cu

Cd

£4

Cd

ω

íd

157

Tabulka E (pokračovanie)

£ j • E⁴			112- 114
•
c
N		σ
0	04	rM	m	CM
X	ω	ω	ω	ω
	o	o	o	o
	o	o	o	o
d	4	«3·	m	r-4
	<Tl
	04	m	o	o
Ό	rH	r4	r-4	04
		x
		♦		O
	C3	o		•
U	rH	rH	σ>	00
	o	o	o	o
	o	a	o	o
Λ	r4	rH	t—1
	in	CO		σ
		•		OJ
d	t—i	vo	rH	rH
	CM	m		o
	04	04	r“4	cn
S	J	J	J	J
«1	U	O	o	o
		1 M	!	1 x
		0	S	0
	rH	r-4 r-«	0 -f	i—4 r4
		x >	X >	x >
	c	o c	x c	0 c
0	<D	1 <u	1 1)	1 1)
	04 X	OJ M-i	OM X
	n		m
		<»
	CM	CM	CM
	X	S	>x·
	o	u	o
H				3
	(J)	Φ		Φ
	2	2		2
	Q	O	x	O
*»	1	1	1	1
ta	ΓΊ	n	ί*Ί	m
	N	N	<u	N
	x	X	2	X
tr>	o	O	O	o
at	1	1	1	1
O			t?	-s·
•
u	o	rH	04	m
Ä		<♦	<·
	ω	ω	ω	ω

158

Príklad E44

K miešanej zmesi 4-metoxyfenetylamínu (99,5 g), dichlórmetánu (500 ml) sa trietylamínu (110 ml) sa pod atmosférou dusíka a v priebehu jednej hodiny a tridsiatich minútach pridá roztok 1-fenylcyklobutánkarbonylchloridu (129 g) v dichlórmetáne (500 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote 20 až 25 °C počas jednej hodiny následne sa nechá stáť počas 16 hodín. Reakčná zmes sa premyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 2N vodným roztokom hydroxidu sodného, vysuší a odaprí , pričom sa získa N-/2-(4-metoxyfenyl)etyl/-1-fenylcyklobutánkarboxamid

Príklad E45

K miešanej zmesi 4-benzyloxy-3-metoxyfenetylamín-hydrochloridu (9,29 g) v etylacetáte (150 ml) sa pridá roztok 1(1-naftyl)cyklopropánkarbonylchloridu (7,1 g, pripravený postupom popísaným v príklade CL32) v etylacetáte (50 ml). Pridá sa trietylamín (25 ml) a zmes sa mieša počas ďalších 64 hodín. Organická vrstva sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa N-/2-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)etyl/-l-(lnaftyl)cyklopropánkarboxamid.

Výťažok: 14,1 g.

Príklad E46

K miešanému roztoku 3,4-dimetoxyfenetylamínu (30,5 g) a trietylamínu (23,5 ml) v tetrahydrofuráne (1 liter) sa pri teplote okolia po kvapkách pridá cyklobutánkarbonylchlorid (19 g). Po jednej hodine a 30 minútach sa zmes naleje do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (1 1) a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Extrakty poskytnú N-/2-(3,4-dimetoxyfe

159 nyl)etyl/cyklobutánkarboxamid, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príklady CL

CO OH (XV)

1-Arylcykloalkánkarbonylchloridy všeobecného vzorca XV sa pripravia zohrievaním 1-arylcykloalkánkarboxylových kyselín všeobecného vzorca XVIII (a gramov, pripravený postupom popísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky CL) a tionylchloridu (b gramov) na teplotu varu pod spätným chladičom počas c hodín. Požadovaný produkt sa získa destiláciou pri zníženom tlaku. Teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CL. V prípadoch, keď je kyselina 1-arylcyklobutánkarboxylová známou alebo komerčne dostupnou zlúčeninou, je táto skutočnosť indikovaná v stĺpci SM písmenom K.

V tabuľke CL W znamená skupinu -CHz-CMea.CHz-.

150

Tabuíka

aru	<0 Oj	Oj x: CM	<0 IX AC CM	X	1 kPa	<0 Oj o o <n	(Ú CU O	100 Pa	có Oj o m	<0 x	«3
>	o	X			x	X		x	X	o	cu
	o	<j	G)		G)	G)	x	G)	G)
	m	0	O	m	0	0	G)	0	0	x	O
4J	x	CM	kO	\	O	CM	3	o	CM	G)	LD
0	C)	Γ		u	CM	CM		CO	m	0	\
	0		r-	0	r—		o	r~		O	G)
Oj		l	1		l	1	σ\	1	1	CO	0
0)	o	o		o	in	o	1	CO	vo	1
E-i	^r	r*		CO	«—	CM	in	CM	CM	S7	m
			—	*-	*—		σ>	r—·	t—·		σ\
		cn			ΓΊ
0	CM	CM	CM	CM	CM	C?	CM	CM	CO	CM	m
											m
							m			ID
		rH	m		r*4	σ	CM	O	CO		>
a	CO	t—4	CM	rH			t—4	m	lH	CM	r-4
											m
											kO
	CM	n	in	in	to	•V?	in	o	in	in	M*
	rH	r-t	CM	c—4	CM	rO	CM	CM	m	x	i—f
							σι
2		CM	ΓΊ		in	<C	r-4		C
cn					MM					ν'	V*
	—	—*		M
							r-t
							x
							c
							0
o							M4	r—'f	f—J
							rH	x	x
							>1	c	c
							4-1	<u	Φ
				Ή	rH		d)	<44	U-l		r“f
		X	x	>1	x	r-f	E	G	G		x
	x	a	c	S	c	x	G	0	0		c
	c	<u	a>	0	Φ	c	0	rH	r—4		d)
	ai.	M-i	U-4	<44	U-l	d)	3	C			U-J
	<44	14	14	r-f	G	<44	rH	0	0		G
	í=	0	0	>1	0	C	U-4	•H	•H		C
	ô	r-4	3	1 f	□	ô	•H	Ό	Ό	r—f	r—f
	G	jC	<—4	(U	iH	G	G	1	1		r*
	.Ω	0	U-l	E	U-f	n	•G			c	u
		l	1	1	1	1	1	*.		d)	1
	CM	CM	<·	CM	CM	t?	ΓΊ	CM	CM	M-i	CM
	m	m	m	m	m	m	m	CM	m	m	CM
					—·	·	—*		—s		—«
M	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
							**	*RM
								«Jm«
	G)	G)	o	o	G)	O	u	O	G)	G)	O

•										O	í—f
u	r4	CM	m	·*?	ΙΠ		r*	<30	σν	<—4	{—f
&	J	GJ	J	J		J	J	J	J	J	J
	u	o	o	o	G)	(J	(J	G)	O	u	CJ

151

Tabuľka CL (pokračovanie)

162

Tabuľka CL (pokračovanie)

	Φ
	0«		Φ	φ
			ÍX	Λ
	O
3	o	cu	o	O		Ä
M	rn		o	O
3	x	o	CM	f““		o
>	u	kO	X			*—
	o	x	CJ	•H		x
3		o	0	w		o
X>	rr	0	CM	«J		0
0	CM	CM	m	X
H	r—	o	v—	O		03
a	1	r—	1	o		MO
0)	o	1	40	o		1
ŕ·	CM	CO	CM	m	Q	•ςΤ
		σ>		*”	z	MO
	in
Q	CM	CM	CM	OJ		04

	o		o	^7		•
		G\	04	kO	σ\	MO
X)	i—1		r-i	t—i	^7
			o			rH
	CO	o	MO	t—f	c-	•
«1	00	CM	Lfl	CM	«-4	σ\
	CM	co	‘'Z*	CO		40
s	—H	8-f		rH		r“4
«		—	—	—		*“
0		«Η	r—1	rH
		>1	>Ί -	>1
		C	£	C	«-H	>
	c	o	Θ	Θ Ψ4		c
	Φ	m	4-1	H	Φ
	u-i	>	>1	>1	>,	U-l
	u	x	M r*»	ti	• a	M
	0	0	0	0	φ	0
	r-í	-P	4-í	4->	U-I	Ή
	x:	Φ	Φ	Φ	•H	r>
	0	g	S	£	-Q	0
	m	CM	CO			Λ
	m	m	m	m	O
			—-*
M	CM	CM	CM	CM	O
“·	r·	M	·—·	···
	ô	CJ		o	ϋ
						2
1 u	m	MO	C	CO	O	o
P4	Ol	Ol	CM	Ol	CM	m
	J	J	n	_r *1		J
	u	u	u	o	u	o

163

Príklad CL31

Kyselina 1-(2-metyltiofeny1)cyklobutánkarboxylová (12,1 g, pripravená postupom popísaným v príklade H15) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny s tionylchloridom (12 ml). Prebytok tionylchloridu sa odstráni destiláciou a zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia

Príklad CL32

Kyselina 1-(1-naftyl)cyklopropánkarboxylová (6,7 g, pripravená spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v príklade H20) sa pridá k tionylchloridu (25 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas jednej hodiny. Prebytok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa l-(l-naftyl)cyklopropánkarbonylchlorid, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Výťažok: 7,1 g.

Príklady H

*-

(XIV) (XVIII)

164

Zmes 1-arylcykloalkánkarbonitrilu všeobecného vzorca XIV (a gramov), pripravený postupom popísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky H, roztoku hydroxidu draselného (b gramov) vo vode (c ml) alebo etylénglykolu (d ml) sa zohrieva pod spätným chladičom až do okamihu, keď je reakcia ukončená. Po okyslení reakčnej zmesi sa získa požadovaná 1-arylcykloalkánkarboxylová kyselina všeobecného vzorca XVIII, ktorej teplota tavemia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky H.

Poznámky k tabuľke H

V prípadoch, keď je východz í karbonitri 1 známou zlúčeninou, je táto skutočnosť indikovaná v stĺpci SM písmenom K.

W znamená skupinu -CH2.CMe2.CH2-.

ND znamená, že sa nestanovila teplota topenia.

Hl Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru (teplota varu: 60-80 °C).

H2 Ochladený reakčný roztok sa premyje etylacetátom a prefiltruje. Filtrát sa okyslí a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne pevný produkt, ktorý sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu: 50-80 °C).

H3 Okyslená reakčná zmes sa extrahuje éterom, extrakty sa premyjú vodou a soľankou, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia. Zvyšok sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota topenia: 60-80 °C).

H4 Reakčná zmes sa naleje do vody, okyslí a extrahuje etylacetátom, pričom sa získa požadovaný produkt.

H5 Reakčná zmes sa naleje do vody, okyslí a extrahuje etylacetátom, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý v priebehu státia stuhne. Tento pevný produkt sa rozpustí

165 v 5N vodnom roztoku hydroxidu sodného, roztok sa mieša počas 30 minút a potom premyje etylacetátom. Vodná fáza sa opätovne okyslí a získaný pevný produkt sa izoluje filtráciou a vysuší na vzduchu.

166

Tabuľka

167

Tabuľka H (pokračovanie)

O 0 • 4J • e<	Q 'Z.	™	Q Z	Q Z
1 c
N		’ϊ’		in
0				x
04
	O
	m	o	O	o
τ)	04	r*4	un	m
u
				VO
	m			O
A	ΓΠ	σι	in	rH
		VO		o-
	un	m	•	<o
	in	f4	CO	^4
			t-4	CM
s	VO	r-	r~4	r4
w	Z	Z	z	z
		r—1
	r—1	>4
	><	a
	s	<y		<“4
	Φ		i~4
	U-l	0	>4	c
	>1	•H	c	0)
	rS	Jj	a)	u-i
	0	rH	VM	L
	-P		0	0
	0)	-p	r-4	r—(
	Ξ	<D	S2	X
	ľ	S	O	ϋ
	m	1	1	1
C		CM	CM	CM
	m	m
				*
	04	_O4		_O1
	Ô			O
N			s
«
L		tfl	vo	C
04	«-4	r4	r4	r4
	S	**		C

168

Príklad H18

Zmes 1-(4-metoxyfenyl)cyklobutánkarbonitrilu (41 g), hydroxidu draselného (20 g) a dietylglykolu (160 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom pridá k vode, zmes sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje éterom. Extrakt poskytne kyselinu l-(4-metoxyfenyl)cyklobutánkarboxylovú.

Príklad H19

K miešanému roztoku l-(3-trifluórmetylfenyl)cyklobutánkarbonitrilu (50 g) v priemyselnom etylalkohole denaturovanom metylalkoholom (350 ml) sa pridá roztok hydroxidu sodného (2,8 g) vo vode (4 ml). K získanej zmesi sa pridá peroxid vodíka (105 ml), pričom tento prídavok sa prevádza po kvapkách, pri teplote asi 40 °Ca v priebehu jednej hodiny. Zmes sa potom zohrieva na teplotu 50 °C počas jednej hodiny, následne sa nechá vychladnúť, okyslí s 5% kyselinou sírovou (asi 40 ml) a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a éter. Organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia nad síranom horečnatým, prefi 1trujú a odparia vo vákuu, pričom sa získa bezfarebný olej (63 g), ktorý sa rozpustí v dioxáne (350 ml). Pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (75 ml) a roztok sa ochladí na teplotu 5 °C. Pridá sa roztok dusitanu sodného (27 g) vo vode (60 ml) (po kvapkách a pri udržiavaní teploty asi 10 °C). Zmes sa potom cez noc zohrieva na teplotu 90 až 95 °C. Zmes sa ochladí a organická vrstva sa izoluje. Vodná vrstva sa extrahuje éterom a zlúčené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a zahustia vo vákuu, pričom sa získa kyselina 1-(3-tri fluórmetylfenyl)cyklobutánkarboxylová.

Príklad H20

169

Zmes 1-(1-nafty1)cyklopropánkarbonitrilu (60,7 g, pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v príklade N9) a 10¾ vodného roztoku hydroxidu draselného sa mieša a zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Pridá sa etylénglykol (250 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Vždy, keď sa dosiahne číry roztok, pridá sa voda až do zakalenia. Pridá sa voda (500 ml) a zmes sa nechá stáť počas 16 hodín. Rezultujúci pevný podiel sa odstráni filtráciou. Filtrát sa zriedi vodou (800 ml), prefiltruje a nový filtrát sa okyslí pridaním zrie• denej kyseliny chlorovodíkovej. Rezultujúci pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa kyselina 1-(1-naftyl)cyklopropánkarboxylová.

Výťažok: 25,9 g.

Príklady N

G-CH₃—CN

P' %

(XX)

CM

(xiv)

Zmes arylacetonitrilu všeobecného vzorca XX (a gramov) a 1,3-dibrómpropánu (b gramov) a buď éteru (c ml) alebo dimetylsulfoxidu (d ml) sa po kvapkách pridá k miešanej suspenzii práškového hydroxidu draselného (e gramov) v dimetylsulfoxide (f ml). Reakčná zmes sa potom spracuje metódou A,B,C,D alebo E.

170

Metóda A

Zmes sa zohrieva na teplotu 30-35 °C počas 3 hodín (2 hodiny pre príklad N3) a potom sa naleje do zmesi ľadu , vody a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote nižšej ako 15 °C, následne sa prefiltruje. Filtrát sa extrahuje éterom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa destiluje, pričom sa získa požadovaný 1-arylcyklobutánkarbonitril všeobecného vzorca XIV, ktorého teplota varu je uvedená v tabuľke N.

Metóda B

Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, následne sa naleje do vody. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa destiluje, pričom sa získa požadovaný 1-arylcyklobutánkarbonitril všeobecného vzorca XIV, ktorého teplota varu je uvedená v tabuľke N.

Metóda C

Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, následne sa naleje do vody. Získaná zrazenina sa izoluje f i 1tráciou a rozpustí v éteri. Filtrát sa extrahuje éterom. Roztok a extrakty sa zlúčia a poskytnú olej, ktorý sa destiluje, pričom sa získa požadovaný 1-arylcyklobutánkarbonitril všeobecného vzorca XIV, ktorého teplota varu je uvedená v tabuľke N.

Metóda D

Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín a potom ešte pri teplote 30 až 35 °C, následne sa naleje do zmesi ľadu a vody a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom premyje éterom a organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získa požadovaný 1-arylcyklobutánkarbonitril všeobecného vzorca XIV,

171 ktorého teplota varu je uvedená v tabuľke N.

Metóda E

Východzí nitril sa pripraví postupom popísaným v príklade R. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny, následne sa naleje do vody. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa destiluje. Frakcie s teplotou varu vyššou ako 160 °C sa prečistia okamihovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou petroléteru a etylacetátu v objemovom pomere 1:9. Rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získa požadovaný 1-arylcyklobutánkarbonitri1 všeobecného vzorca XIV.

172

Tabuľka

	aj				ťÚ	(Ú
	x	<e			x	X
		x	tú	<0
	o	x	x	x	a	o
B	o				o	^r
M	r—	CN	o	o		m
ti	\	\	r*	o		\
>	CJ	o	\	r·	u	u
	□	o	0	\	0	□
(Ú	CM	iD		ω	00	ao
4J		r-	m	0		*—
0		»—	*—	CO	*“
r4	1	1	1	σ\	1	1
x	a	m	03	1	CM
(D	o	co	CM	CN	T		Q
ŕ·				σ\	*		Z
<ú

0 ±J	<	m	<	a	u	Q	M
<u
s
					o
	o	o	o	a	o	un	O
	o	o	o	o		c*	o
	<n	m	n	n	r4	ΓΊ	CN
						in
			CM		σ\	r4	•
	o	o	m	r4	MO	a	Ol
<0	c*	a	r4	U3	CM	r4
		m		O	O		o
		r4		O	o		o
Ό		—4		-H	CM		t-4
	a		o			O
	LO		n			o
0	—4		CM			CN
							C
			c		CN	in	•
	X	θ'	CN	r4	CN	ťO	ir>
a	Τ'	o	r4	o	CM	r4	m
							CN
			o		o	O	•
	O	a	o	o	n	o	kO
a	n	m	r4	LT)	r4	r4	CN
			r-4
			>1	H’
			c Φ	>i	r-4	r-4
	r*4	Ή	U-l	d)	>1	>1
	>	>1	Ui	g	C	£
o	c	£	0	M	d)	.&	0
	(U	<!)	í-4	0	X		•r4
	U4	SH	r*	B	>1	>1	n
	U	i-4	u	X.		K	XI.
	ľ O	ty	-di	U4 •r4 r4	č	p	ty ľ
	<—	d)	M >	d)	d)	d) >
	b 1	C	5	X C	ε	ε	ε c
	1	*»	1 d)	1	1	1 d)
	CM	CM	CM	CN X	CM	m	CN X
* u	r-4	CM	m	’m*	un	uo	r*
04	z	z	z	z	z	z	z

-173

Príklad N8

K miešanému roztoku práškového hydroxidu draselného (90,7 g) v bezvodom dimetylsulfoxide (600 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá zmes fenylacetonitrilu (47,4 g) a 1,3-dijód-2,2dimetylpropánu (131,2 g). Zmes sa mieša cez noc, následne sa naleje do vody a extrahuje éterom (1000 ml). Extrakty sa odfarbia aktívnym uhlím, prefiltrujú a filtrát sa zahustí vo vákuu, pričom sa získa oranžovo-hnedý olej, ktorý sa destiluje vo vákuu, pričom sa získa 2,2-dimetyl-l-feny1cyklobutánkarbonitril vo forme svetložltého produktu.

Teplota varu: 101-106 °C/60 Pa.

Príklad N9

K intenzívne miešanej zmesi benzyltrietylamóniumchloridu (2 g) a 50% (hm/obj.) vodného roztoku hydroxidu sodného (190 ml) sa pri teplote približne 70 °C pridá roztok 1-naftylacetonitrilu (53 g) v l-bróm-2-chlóretáne (35,2 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu 75 až 80 °C počas dvoch hodín, následne sa pridá l-bróm-2-chlóretán (15 ml) a benzyltrietylamóniumchlorid (1 g) a v miešaní sa pokračuje počas 4,5 hodiny. Po 16 hodinovom státi sa pridá l-bróm-2-chlóretán (10 ml), benzyltrietylamóniumchlorid (1 g) a pevný hydroxid sodný (20 g). Zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 75 až 80 °C počas 6 hodín. Vodná vrstva sa premyje éterom a zlúčené organické vrstvy poskytnú olej, ktorý sa destiluje (135 °C/7 Pa), pričom sa získa destilát, ktorý po ochladení tuhne. Pevný 1-(1-naftyl)cyklopropánkarbonitri 1 sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad N10

K miešanému roztoku 50% hydridu sodného (19,2 g) v tetra174 hydrofurane (200 ml) a dimetylformamide (25 ml) sa pri teplote 25 až 30 °C a v priebehu fluórmetoxyfenylacetonitrilu (39,1 g) v tetrahydrofuráne jednej hodiny pridá roztok 4-tri(38,9 g) a 1,3-dibrómpropánu (50 ml), pričom uvedený prídavok sa prevádza pod atmosférou argónu. Zmes sa mieša pri teplote °C počas jednej hodiny a tridsiatich minútach a potom ešte počas jednej hodiny pri teplote 30 až 40 °C, následne sa ochladí a k takto ochladenej zmesi sa pridá voda. Zmes sa prefiltruje a premyje éterom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa destiluje (teplota varu: 111-117 °C/1 kPa), pričom sa získa 1-(4-tri fluórmetoxyfeny1)cyklobutánkarbonitri 1.

Teplota topenia: 30,98 g.

Príklad Nll

K miešanej suspenzii práškového hydroxidu draselného (40 g) v bezvodom dimetylsulfoxide (300 ml) sa po kvapkách pridá zmes 2-chlórfenylacetonitrilu (26,5 g), 1,3-dijód-2,2-dimety1propán (56 g) a dimetylsulfoxidu (300 ml). Zmes sa mieša počas jednej hodiny, následne sa naleje do zmesi ľadu a vody a extrahuje etylacetátom. Extrakty poskytnú olej, ktorý sa destiluje vo vákuu, pričom sa získa 2,2-dimetyl-l-(2-chlórfenyl)cyklobutánkarbonitril (teplota topenia: 116-120 °C/ 100 Pa), ktorý sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu: 6080 °C).

Teplota topenia produktu: 65-69 °C.

Príklad N12

K miešanej suspenzii práškového hydroxidu draselného (26 g) v bezvodom dimetylsulfoxide (300 ml) sa po kvapkách pridá zmes 2-chlórfenylacetonitrilu (20 g), 1,4-dibrómbutánu

175 (28,5 g) a dimetylsulfoxidu (100 ml). Zmes sa mieša počas jednej hodiny, následne sa naleje do zmesi ľadu a vody a extrahuje etylacetátom. Extrakty poskytnú olej, ktorý destiluje pri zníženom tlaku (teplota varu: 112-116 °C/100 Pa), pričom sa získa 1-(2-chlórfenyl)cyklopentánkarbonitri 1. Výťažok: 16,7.

Príklad P

K miešanému roztoku 4-chlór-3-metylfenolu (100 g) a uhličitanu draselného (194 g) v acetóne (500 ml) sa po kvapkách pridá metyljodid (110 g). Získaná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Pridá sa metyljodid a zmes sa mieša počas ďalšej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva poskytne olej, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín s N-brómsukcinimidom (119 g) a benzoylperoxidom (lg) v tetrachlórmetáne (250 ml). Zmes sa ochladí, prefiltruje a filtrát sa zahustí, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa destiluje vo vysokom vákuu. Frakcia izolovanej zmesi 88 a 94 °C/40 Pa sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu: 60-80 °C), pričom sa získa 2-chlór-5-metoxybenzylbromid.

Teplota topenia: 51-52 °C.

K miešanému roztoku vyššie uvedeného benzylbromidu (25 g) v zmesi etanolu a vody (250 ml) sa po častiach pridá kyanid sodný (10,4 g). Zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 50 °C, následne sa naleje do vody a extrahuje éterom. Extrakt poskytne 2-chlór-5-metoxyfenylfenylacetonitri 1 (teplota tavenia: 62-65 °C). K roztoku vyššie uvedeného fenylacetonitrilu (18,6 g) v tetrahydrofuráne (150 ml) zohrievanému na teplotu varu pod spätným chladičom sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá 10M komplex boran/metylsulfid (11,3 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, následne sa po kvapkách pridá zriedená kyselina chlorovodíková a okyslená zmes sa zohrieva na teplotu 95 °C počas jednej

176 hodiny. Ochladená zmes sa premyje éterom, zalkalizuje zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne 2-chlór-5-metoxyfenetylamín vo forme žltého oleja.

Príklad Q

K miešanému 2M vodnému roztoku uhličitanu sodného (200 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá zmes tetrakistrifenyl fosfínpaládia (7 g), 3-bróm-4-metoxyfenetylamínhydrobromidu (62,2 g) a toluénu (400 ml), následne sa pridá roztok kyseliny fenylboritej (26,8 g) v etanole (100 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 48 hodín, následne sa ochladí a k ochladenej zmesi sa pridá 30% vodný roztok pero xidu vodíka (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas jednej hodiny. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje éterom. Éterové extrakty sa zlúčia s pôvodnou organickou fázou. Po destilácii sa získa 4-metoxy-3-fenylfenetylamín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad R

K miešanej zmesi 2-metyltiobenzylalkoholu (42,5 g) v toluéne (25 ml) sa v priebehu 10 minút pri teplote 5 °C pridá bromid fosforitý (75 g) v toluéne (50 ml). Zmes sa potom mieša pri teplote 40 °C počas 1 hodiny, následne sa pridá voda (100 ml) a v miešaní sa pokračuje pri teplote okolia počas jednej hodiny. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy poskytnú olej. Tento olej (58,6 g) sa rozpustí v zmesi vody a etanolu v pomere 1:2, následne sa k získanému roztoku pridá v priebehu 15 minút kyanid sodný (26,5 g). Zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 1,5 hodiny, následne sa naleje do vody (500 ml) a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne 2-metyltiofenylacetonitri1.

Príklad 94

Použitie zlúčenín podľa vynálezu pri pípravé farmaceutických kompozícií je ilustrované v nasledujúcej časti popisu. V tejto časti výraz účinná zlúčenina znamená ľubovoľnú zlúčeninu podľa vynálezu a najmä ľubovoľnú zlúčeninu, pripravenú v rámci niektorého z prechádzajúcich príkladov.

a) Kapsule

Pri príprave kapsulí sa dezintegruje a premieša 10 hmotnostných dielov účinnej zlúčeniny a 240 hmotnostných dielov laktózy. Získaná zmes sa potom plní do tvrdých želatínových kapsulí, pričom každá z týchto kapsulí obsahuje jednotkovú dávku účinnej zlúčeniny.

b) Tabletky

Tabletky sa pripravia z nasledujúcich zložiek:

Zložka

Hmotnostné diely

Účinná zlúčenina 10 Laktóza 190 Kukuričný škrob 22 Polyvinylpyrrolidon 10 Stearát horečnatý 3

Účinná zlúčenina, laktóza a určitý podiel škrobu sa dezintegruje a premieša a získaná zmes sa granuluje s roztokom polyvinylpyrrolidonu v etanole. Suchý granulát sa zmieša so stearátom horečnatým a zvyšným podielom škrobu. Zmes sa potom lisuje v tabletovacom stroji, pričom sa získajú tabletky a každá z týchto tabletiek obsahuje jednotkovú dávku alebo časť

178 jednotkovej dávky účinnej zlúčeniny.

c) Enterický ovrstvené tabletky

Postupom popísaným v odstavci b) sa pripravia tabletky. Tieto tabletky sa enterický ovrstvia konvenčným spôsobom s použitím roztoku 30 % acetát-ftalátu celulózy a 3 % dietylftalátu v zmesi etanolu a dichlórmetánu v pomere 1:1.

d) Čipky

Pri príprave čípkov sa 100 hmotnostných dielov účinnej zlúčeniny zabuduje do 1300 hmotnostných dielov triglyceridového čipkového základu a získaná zmes sa formuje do tvarov čípkov, pričom každý z týchto čípkov obsahuje terapeut i cky účinné množstvo účinnej zlúčeniny.

Claims

1. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

Ri znamená jeden alebo niekoľko substituentov zvolených z množiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxy-skupinou, alkoxy skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, kyano-skupinu, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyhalogénalkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo Ri znamená karbamoylovú skupinu, ktorá je prípad

180 ne alkylovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, pričom každá z týchto alkylových skupín nezávisle obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,

R₂ znamená alifatickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxy-skupinou alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka ,

E znamená alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 atómy uhlíka a znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami, ktoré sú rovnaké alebo odlišné a ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyhalogénalkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, kyano-skupinu, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu, ktorá je prípadne alkylovaná jedným alebo dvomi alkylovými skupinami, pričom každá z týchto alkylových skupín nezávisle obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo G znamená fenylový kruh, ku ktorému je nakondenzovaný heterocyklický alebo aromatický karbocyklický kruh, ich O-acylované deriváty a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín.

181

2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxy-skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitro-skupinu, polyfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyfluóralkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, metylovou skupinou alebo metoxy-skupinou.

3. Zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxy-skupinu, metylovú skupinu, metoxy-skupinu, fenylovú skupinu alebo nitro-skupinu.

4. Zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, v ktorom Rz znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxy-skupinou alebo metoxy-skupinou, alebo R- znamená alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 3 atómy uhlíka.

5. Zlúčeniny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, v ktorom Rz znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, 2-hydroxyetylovú skupinu alebo 2-metoxyetylovú skupinu alebo R₂ znamená allylovú skupinu.

6. Zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, v ktorom skupina E znamená skupinu -(CHa)z-, skupinu -(CH₂)₃-, skupinu -(CH₂)₄-, skupinu -(CH₂)₅-, alebo skupinu -CHzCMe?.CHz-.

7. Zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, v ktorom G znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami, ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxy skupinu, polyfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyfluóralkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, metylovou skupinou a metoxy-skupinou alebo G znamená naftylovú skupinu alebo dihydrobenzofuran-7-ylovú skupinu.

Zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, v ktorom

G znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú metylovou skupinou, hyd roxy-skupinou, metyltio-skupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, kyano-skupinou alebo tri fluórmetoxy-skupinou, alebo G znamená naftylovú skupinu alebo dihydrobenzo/b/furan-7-ylovú skupinu.

9. Zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca I, v ktorom G znamená fenylovú skupinu, 2chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovu skupinu, 2,4-dichlórfenylovú skupinu, 3,4-dichlórfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2-brómfenylovú skupinu, 2-metylfenylovú skupinu, 2metyltiofenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 3-metoxyfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-hydroxyfenylovú skupinu, 3-trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-kyanofenylovú skupinu, 2-bróm-4,5-dimetoxyfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu alebo 2,3-dihydrobenzo/b/ŕuran-7-ylovú skupinu.

10. Zlúčeniny všeobecného vzorca I spadajúce pod všeobecný vzorec II

183 (II) v ktorom Rx , R-,

E a G majú významy definované v niektorom z predchádzajúcich nárokov, alebo ich O-acylované deriváty a farmaceutický prijateľné soli týchto derivátov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I spadajúce pod všeobecný vzorec III (III) v ktorom Rx, R₂, E a G majú významy definované v niektorom z nárokov 1 až 9 a R·? znamená acylovú skupinu od^vodenú od karboxylovej kyseliny majúcej 6 až 20 atómov uhlíka a ich farmaceutický prijateľné soli.

184

12. Zlúčeniny podľa nároku 11 všeobecného vzorca III, v ktorom R-z znamená heptanoylovú skupinu, dekanoylovú skupinu, dodekanoylovú skupinu, hexadekanoylovú skupinu alebo oktadekanoylovú skupinu.

13. Zlúčeniny podľa nároku 11 alebo 12 všeobecného vzorca III, v ktorom skupina OR? je v polohe 7.

14. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I z množiny zahrňujúcej l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroi zochinolín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-fluór-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolin,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-heptanoyloxy-6-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dodekanoyloxy-6-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropy1/-7-hexadekanoyloxy-6-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroi zochinolín,

1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-oktadekanoyloxy-6-metoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,

185

1-/1-(2-chlórfény1)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-metyl-

1.2.3.4- tetrahydroi zochinolín,

1-/1-(2-chlórfény1)cyklobutyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-mety1-

1.2.3.4- tetrahydroizochinolin, a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme individuálnych enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov,

15. Farmaceutické kompozície, vyznačené tým, že obsahujú terapeut i cké množstvo účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nos i čom.

16. Spôsob analgézie alebo liečenia psychóz, Parkinsonovej choroby, Lesch-Nyanovho syndrómu, zníženej schopnosti sústredenia sa alebo zhoršenej poznávacej schopnosti alebo drogovej závislosti alebo pokročilej dyskinézy, vyznačený t ý m , že sa podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 14 pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.

17. Spôsob podľa nároku 16 na liečenie schizofrénie.

18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 14 ako liečiva.

19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 14 ako liečiva na analgéziu alebo na liečenie psychóz, Parkinsonovej choroby, Lesch-Nyanovho syndrómu, zníženej schopnosti sústredenia sa alebo zhoršenej poznávacej schopnosti alebo drogovej závislosti alebo pokročilej dyskinézy .

186

20. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 14 pri výrobe liečiva na analgéziu alebo na liečenie psychóz, Parkinsonovej choroby, Lesch-Nyanovho syndrómu, zníženej schopnosti sústredenia sa alebo zhoršenej poznávacej schopnosti alebo drogovej závislosti alebo pokročilej dyskinézy.

A 21. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v y z n a č e n ý tým, že sa a) štiepi zlúčenina všeobecného vzorca IV

(IV) v ktorom R₃ znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu a R-» znamená skupinu Rx alebo skupinu, ktorá sa môže previesť na skupinu Rx, alebo sa

b) alkyluje alebo alkenyluje zlúčenina všeobecného vzorca V (V)

187 za podmienok, ktoré nevedú k alkylácii alebo alkenylácii hydroxy-skupiny.