SK74592A3 - Cyclic urea derivatives, their preparation and pharmaceutical agents with their content - Google Patents

Cyclic urea derivatives, their preparation and pharmaceutical agents with their content Download PDF

Info

Publication number
SK74592A3
SK74592A3 SK745-92A SK74592A SK74592A3 SK 74592 A3 SK74592 A3 SK 74592A3 SK 74592 A SK74592 A SK 74592A SK 74592 A3 SK74592 A3 SK 74592A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
phenyl
optionally substituted
groups
alkyl
Prior art date
Application number
SK745-92A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Helmut Pieper
Volkhard Austel
Gunter Linz
Thomas Muller
Johannes Weisenberger
Wolfgang Eisert
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of SK74592A3 publication Critical patent/SK74592A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Description

Vynález se tyká cyklických derivátu močoviny a jejich adičních solí. Tyto látky mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinek na snlukování krevních destiček. Vynález se týka také zpúsobu výroby téchto látek a farmaceutických prostredkú, které tyto látky obsahují.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí cyklické deriváty močoviny'obecného vzorce I
I!
(I)
X znamená karbiminoskupinu, poprípade substituovanou na dusíkovém atómu alkylovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou skupinou nebo kyanoskupinou, dále karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená alkylenovou skupinu nebo alkenylénovou skupinu s pŕímým retezcem vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, v nichž každý uhlíkový atóm je poprípade monosubstituován nebo disubstituován atomem fluóru, chlóru nebo brómu, nebo alkylovou, trifluormethylovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou, pŕičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo ruzné a mimoto mohou být 1 nebo 2 methylenové skupiny nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo 1,2-cykloal.kylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku, poprípade substituovanou skupinou R nebo R . nebo R a R dále
1,2-cykloalkenylovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku nebo 1,2-fenylenovou skupinu, v níž jsou jedna nebo dve methinové skupiny poprípade nahrazeny atomem du_ šíku a v níž v uhlí kovám ŕetezci mohou bý t atómy uhlíku substituovaný atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, karboxyskupinou, nitriskupinou nebo skupinami (R^)2N-, (R^)2NC0nebo (R1)2NS02-, pŕičemž zbytky R^ mohou být stejné nebo ruzné a znamenaj! atóm vodíku, alkylovou, aralkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo miiže Y znamenať skupinu R^NH-, poprípade substituovanou alkylkabonylovou, arylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsul_ fonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou a poprípade jsou v táto skupine jedna nebo dve skupiny -CH=CHnahrazeny skupinou -CO-NR^ skupinu -C0-NH-, -NH-C0-, -CH=N- nebo -N=CH-, vždy poprípade substituovanou skupinou R nebo R.,
C O jeden ze zbytkú Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce
A - 3 - C kde
Λ znamená aminoalkylovou skupinu s pŕímým nebo rozvetveným retšzcem o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, pŕičemž v.každé z uvedených skupín muže být na atómu dusíku jeden nebo oba atómy uhlíku nahrazeny alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, aryloxykarbonylovou neba aralkoxykarbonylovou skupinou, dále kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylová časti nebo v prípade, že skupina ,A je vázána na atóm dusíku zbytku B nebo C, netvoŕící část laktamové skupiny, také a ton vodíku nebo alkylový zbytek,
B znamená chemickou väzbu, alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, ; fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, skupinou (R|)2N-, (R^)2NC0-, (R^)2NS02~ nebo nitroskupinou, dále skupinu RjJJH, poprípade mono- nebo disubstituovanou alkylkarbo» nylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylo* vou nebo arylsulfonylovou skupinou, pričemž substituenty mohou být stejné nebo rúzné, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, pričemž každá z tšchto skupín je poprípade na uhlíkovém retezci substituována alkylovým zbytkem a mimoto mohou být jedna nebo dve skupiny -CH=M- nahrazeny skupinou -CO-NR^ a jeden z dusíkových atómu múže být mís to na zbytek R^ i' vázán také na zbytek C, pokud tento zbytek není vázán heteroatomem nebo karbonylovou skupinou na zbytek B,
L cyklopropylenovou skupinu, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, v níž skupina CH múže být nahrazena atomem dusíku a mimoto ;
múže být methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku, = i
I nahrazena karbonylovou skupinou a mimoto môže být cykloalkylenová skupina substituovaná alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arYlovou skupinou, mimoto mohou být jedna nebo obe v poloze 1,4- se nacházející skupiny CH nahrazeny atomem dusíku a dále mohou být jedna nebo dve methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku, nahrazeny karbonylovými skupinami, bi fenylenovou skupinu, poprípade mono- nebo disubstituovanou atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbytkem, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, dále alkylkarbonyl-NR^-skupinou nebo alkylsulfony1-NR^-skupinou, pričemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo ruzné a R^ má svrchu uvedený význam,
C znamená alkylenovou nebo alkenylénovou skupinu, poprípade substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo skupinou alkylenkarbonylovou skupinu, vázanou preš karbonylovou skupinu se zbytkem B, fenylenovou skupinu, poprípade mono- nebo disubstituovanou atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfonylovou, alkyl- i sulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, dále skupinou (Rp2N-, (Rj)2,jC0-, ()2NS02 nebo nitriskupinou nebo skupinou R^NH- , substituovanou alkyIkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, aryIkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, pričemž substituenty mohou :
být stejné nebo riizné, 5 i p í indanylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou skupinu, v níž je nasycený kruh' vázán na zbytek Λ a aromatický kruh je vázán na cyklický kruh močoviny, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, päpŕípade substituovanou v uhlíkovém ŕetšzci. alkylovým zbytkem, pŕičemž jedna nebo dve skupiny -CH=il- mohou být nahrazeny skupinou -CO-HR^- a jeden z dusíkových atomú mu že být místo na zbytek R^ vázán také na zbytek 3, pokud tento zbytek neznamená jednoduchou chemickou väzbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek C, cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovým, aralkylovým nebo arylovým zbytkem, pŕičemž dále muže být jedna ze skupín CH- nahrazena atomem dusíku a jedna z methyleno_ vých skupín, sousedících s atomem dusíku, muže být nahrazena k arbonylovou skupinou nebo cykloalkylenovou skupinu se 6 nebo 7 atómy uhlíku, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, pŕičemž jedna nebo obé skupiny CH v poloze 1,4 mohou být nahrazeny atomem dusíku a mimoto mohou být jedna nebo dve methylenové skupiny, sousedící s karbonylovou skupinou, nahrazeny karbonylovou skupinou, a druhý ze zbytku Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce
F - E - D - ,í kdej
D znamená alkylenový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku neboi alkenylenový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, poprípade mono- nebo disubstituo-.
vaňou atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbyt-;
kem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou,;
,í (
- 6 hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, karboxyalkoxyskupinou, alkoxykarbonylalkoxy skupinou, aralkoxykarbonylalkoxy skupinou, skupinou C F? ) 211- , (r?-^)2l,S02- n3bĽI nitroskupinou, nebo skupinou R^iJH, substituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonyΙον o u , heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, oričemž su'ostituenty nohou být stejné nobo ruzná, pyridy1inelovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, oričemž ty t o skupiny nohou být substituovaný v uhlíkovom ŕetšzci alkylovýn? zbytkem a mimoto nohou být jedna nebo dvč skupiny -CH = fln ah razený skupinou - C 3-MR- a n i n o t o m u ž e být jeden z dusíkových atómu vázán nísto na zbytek R^ taká na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou väzbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek 0, cykloalkylenovou skupinu o 4 až 5 atomecn uhlíku, poprípade substituovanou alkýlovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, pžičemž v cykloalkylenová skupine môže být jedna ze skúp in CH nahrazena atomem dusíku a mimoto môže být jedna metnylenová skupina, sousedící s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovu nebo arylovou skupinou, v níž jedna ze skupin CH v poloze 1,4 nebo obé tyto skupiny jsou poprípade nahrazeny atomemdusíku nebo jedna nebo dve methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku mohou být nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo alkylenovou skupinu o 2 až 6 atomecn uhlíku, prerušenou zbytkem U, který znamená atóm kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, skupiny (alkylkarbonyl)-íl-, (aralkylkarbony 1 )-il-, (arylkarbonyl)-ll-, (heteroarylkaroonyl )-!l-, (alkylsulfonyl)-il-, (arylsulfonyl)-íl-, aminokarbonylovou skupinou nebu kar□ onylamijaoskupinou,
E znamená chemickou väzbu, alkylenovou skupinu u i až 5 atomecn uhlíku nebo a Lkenylenovou skupinu o 2 až 5 atomecn uhlíku, pričemž tyto skupiny nohou byt substituovaný jednou nebo dvoma alkylovými skupinami, nebo jednou hyoroxyskupinou, a1k□x yskupinou, aminoskupinou, alkýlaminoskupinou, aralkylaminoskupinou, diaľkylaminoskupinou, bis-(aralkyl)aminoskupinou, karboxyalkylovou, alkoxykaroonylalkylovou nebo aralkoxykarbonylalkylovou skupinou, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou atomera i fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovou skupinou o L až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, ’nydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alky1sulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, skupinami (R^>2^*S02-’ nebo nitroskupinou nebo skupinami R N H, která mohóu být dále substituovaný alkylkarbonylovou, aralkylkarbnnylovou, arylkarbonylovou , heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, pričemž substituoenty mohou být stejné nebo ruzné, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou , pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, poprípade substituovanou v uhlíkovém retézci alkýlovým zbytkem, pričemž mimoto nohou být jedna nebo dve skupiny -CH = fl- nahrazeny skupinou-CO-NR^- a jeden z atómu dusíku muže být vázán místo na zbytek na zbytek D, cykloalkylenovou skupinu o 4 až 5 atomech uhlíku, popri-padá substituovanou alkýlovým, a r a 1 k y 1 o v ý m nebo arylovým zbytkem, v níž je poprípade jedna ze skupín CH nahrazena atómem dusíku a mimoto je poprípade jedna z methylenových skupín, sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovým, aralkylovýrn nebo arylovým zbytkem, v níž je poprípade jedna nebo dve skupiny CH, které se nacházejí v poloze 1,4 nahrazena atomem dusíku a mimoto mohou být jedna nebo dve methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku nahrazeny karbonylovou skupinou, alkylenarylovou skupinu, vázanou se zbytkem D pŕes arylovou část nebo alkylenovou skupinu, v níž U má svrchu uvedný význam, vázanou pŕes zbytek W se zbytkem D, a
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, pŕičemž alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v poloze 1, 2 nebo 3 je poprípade substituovaná arylovým nebo heteroarylovým zbytkem, nebo je v poloze 2 nebo 3 poprípade substituovaná pyrrolidin-2-on-l-ylovým, mor f olinovým, thiomorfolinovým nebo 1-oxidthiomorfolinovým zbytkem, dále sulfoskupinu, fosfonovou skupinu, O-alkylfosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, pŕičemž v prípade, že A znamená kyanoskupinu nebo aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, poprípade benzoylovanou nebo benzoylkarbonylovanou na dusíkovém atómu, je nejkratším odstupem mezi dusíkovým atomem tecnto skupín a zbytkem F alespoň 10 chemických vazeb, perfluoralkylovouJ tretí ze zbytku R až R^ znamená atóm vodíku, alkylovou,γ aralky lovou,. arylovou nebo heteroarylovou skupinu nebo také v prípade, že je tretí z téchto zbytku vázán s nenasyceným atomem uhlíku zbytku Y alkoxyskupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo skupinu (R - 3 čtvrtý ze zbytku R, až R. znamená atóm vodíku, alkylo3 u vý, aralkylový, arylový nebo heteroarylový zbytek nebo tvorí zbytky R nebo R^ sp o', ečne se sousedícím zbytkem R nebo R . také chemickou väzbu, c d ’ pŕičemž, pokud není uvedeno jinak v š e c h n y uvedené alkýlové, alkylenové, alkenylenové nebo a1k o x ylové časti jiných zbytku obsanují 1 až 3 atómy uhlíku, pod pojmem arylová skupina se rozumí fenyl, poprípade substituovaný- jednou trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, nitroskupinou, skupinou (R^)?M-, alkylkarbonyl-IJR^-, aralkylkaroonyl-ľlRp , arylkarbony 1-HR^-, neteroarylkarbonyl-'IR-^-, alkylsulfonyl-NR^-, aralkylsulfonylarylsulfonyl-ilR^- nebo (R^^M-sulfonylovou skupinou nebo jedním, dvema nebo tŕemi atómy fluóru, chlóru nebo brómu, nydroxyskupinami, alkoxyskupinami nebo alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku a pod pojmem heteroarylová skupina se rozumí petičlenný heteroaromatický kruh, obsahující atóm kyslíku, síry nebo dusíku, atóm dusíku a atóm kyslíku, síry nebo dusíku nebo dva atómy '· i dusíku a jeden atóm kyslíku, síry nebo dusíku, nebo jde o šestičlenný heteroaromatický kruh, obsahující jeden, dva nebo ' tri atómy dusíku a mimoto mohou být v tomto kruhu jedna nebo dve skupiny -CH = N- nahrazeny skupinou -CO-IIR^-, pŕičemž uvedené heteroaromatické kruhy mohou být mimoto substituovaný jednou nebo dvéma alkylovými skupinami nebo jedním atomem ?
fluóru, chlóru nebo brómu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupi- ·' nou, ;
ŕ
t. í
ΙΟ jakož i tautomery tšchto sloučenin, jejich stereoisomery včetne síiišsá a jejich adičních solí, zejména jejich fyziologicky pŕijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bazemi s cennými farmakologickými vlastnostmi, pŕedevším s innibičním účinkem na shlukování krevních destiček.
Podstatu vynálezu tvorí rovne ž zpúsob výroby techto látek a farmaceutické prostŕedky, které tyto účinné látky obsahjí.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nicnž
X znamená karbiminoskupinu, poprípade substituovanou, na ausíkovém atómu alkylovým, aralkylovým, arylovým, heteroarylovým zbytkem nebo kyanoskupinou, dále karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, s pŕímým retezcem, poprípade substituovanou zbytkem R , R^ nebo Rc a R^ a poprípade substituovanou jedním nebo dvoma atómy fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovou, tri fluormethylovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou, pŕičemž substituenty mohou být stejné nebo ruzné a současne mohou být jedna nebo dve methylenové skupiny nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo
1.2- cyklohexylenovou skupinu, poprípade substituovanou sku- □ inou R nebo R , nebo R a R ,,j c d c d·
1.2- cyklohexenylenovou skupinu nebo 1,2-fenylenovou skupinu,:
v níž mohou být jedna nebo dve skupiny CH nahrazeny atomem dusíku a která múže být substituována na uhlíkovém ŕetezci atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, tri fluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkyl- · í sulfonylovou, alkylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, a r y1- i karbonylovou skupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, nebo * i
L í skuinami (Rp^l-, (Rp^lCO-, nebo (R)2IIS09-, pŕičernž zbytky Rp stejné nebo rôzne znamenaj! atóm vodíku, alkyl, acalkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo skupinu R^MH, substituovanou alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, aralkylkarbonyiovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu a mimoto mohou byt jedna nebo dve skupiny -CH = CH- nahrazeny skupinou -CO-ÍIR·^-, skupiny -CO-ΜΗ-, -IIH-CO-, -CG = íl- nebo -H=CH-, pooŕíoadé substituované skupinou Rc nebo R^, jeden ze z b y t k ú Rg až R znamená skupinu vzorce
Λ - 3 - C - , kde
A znamená aminoalkylovou skupinu o 1 až 5 atómech uhlíku s pŕírným nebo rozvetveným ŕetezcem, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, pŕičernž v každé z uvedených skupín môže být na jednom z dusíkových atómu nahrazen jeden nebo dva atómy vodíku alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo jeden z atómu vodíku nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou s celkovým počtem 2 až 5 atómu uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou, arylr karbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části a v prípade, že je skupina A vázána na dusíkový atóm skupiny 3 nebo C, netvoŕící část laktamové skupiny, také atóm vodíku nebo , alkylový zbytek,í j
znamená chemickou väzbu,I alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu,J fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jedním nebo dvšma atómy fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovými zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovouí š skupinou, hydroxyskuoinou, alkoxyskuoinou, alkylsulfe-š nylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, skupinou (R^)9H-, (r?^>2ÍlC0-, ( R ) 9 ’l SO 9 - nebo nitroskupinou nebo skupinou R^HH, substituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, hsteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, pŕičemž substituenty mohou být stejné nebo rúzné, □yridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, poprípade substituovanou v uhlíkovom reťazci alkylovým zbytkem, pčičemž mimoto mohou být jedna nebo dve skupiny -CH=M- nahrazeny skupinou -CO-IIR-^- a jeden z dusíkových atómu muže být vázán místo na zbytek'R^ také na zbytek C, pokud tento zbytek není vázán na zbytek 3 heteroatomem nebo karbonylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cyklohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dve skupiny CH, nacházející se v poloze 1,4 nahrazeny atómy dusíku, pŕičemž mimoto mohou být jedna nebo dvé metnylenové skupiny, sousedící s dusíkovým atomem nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo bifenylenovou skupinu a
C znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, poprípade substituovanou nydroxyskupinou, alkylenkarbonylovou skupinu, poprípade vázanou se zbYtkem 3 karbonylovou skupinou, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jedním nebo dvéma atómy fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, ,hydroxYskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, skupinou (:^-^)2^00-, C RS 0 2 ~ nebo nitroskupinou nebo skupinou R^MH, substituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, ' heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, oričemž substituenty mohou byt stejná nebo rúzné, indanyIenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaf tylenovou skupinou, v n i c h ž je nenasycený kruh vždy vázán na z b y t a k A a arómatický kruh je vázán na cyklický kruh močoviny, pyridinyienovou, pyrimidinylanovou, pyrazinylenovou, nebo pyridazinylenovou skupinu, poprípade substituovanou v uhlíkovom ŕetšzci alkylovým zbytkem, pŕičemž mimo to mohou být jedna nebo dve skupiny -CH=N- nahrazeny skupinou -CO-HR^- a jeden z dusíkových atómu môže být vázán místo na zbytek R^ taká na zbytek 3, pokud tento zbytek neznamená chemickou väzbu a není vázán na zbytek C heteroatomem, cyklohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dve skupiny CH, nacházející se v poloze 1,4 nahrazeny atómy dusíku, mimoto nohou být jedna nebo dve methylanové skupiny, sousedící s aitomem dusíku nahrazeny karbonylovýrai skupinami a atómy dusíku nemohou být vázánv na atóm du- · šíku cyklické močoviny, druhý ze zbytkú Rg až Rd znamená skupinu vzorce
F - E - D - ,i kde‘ί j
D znamená alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo· alkenyIenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku,;
fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jedním;
nebo dvém atómy fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým?
zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou sku->
pinou, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, alkylsulfenylovou,( alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou,| í
>
I i karbonxyalkoxyskupinou, alkoxykarbonylalkoxyskupinou, aralkoxykarbonylalkoxyskupinou, skupinou (R )2 H C 0-, (Ri)21 * S 0 ?- nebo nitroskupinou nebo skupinou ί^ΗΗ,ι substituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aryIsulfonylovou nebo aralkylsulfonylovou skupinou, pŕičemž substituenty nohou byt stejné nebo ruzné, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylénovou, nebo pyridazinylenovou skupinu, poprípade; substituovanou na uhlíkovérn ŕetezoi .alkylovým zbytkem, pŕičemž mimoto jsou jedna nebo dve skupiny -CH = íl- nahrazeny skupinou a jeden z dusíkových atómu je místo na zbytek vázán na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou väzbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek D, cykiohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebp dve skupiny CH, nacházející se v poloze 1,4 nahrazeny atomem dusíku a současne mohou být jedna nebo dve methylenové skupiny/.sousedící s atomem dusíku, nahnazeny karbonylovou skupinou, nebo alkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, prerušenou zbytkem 'J, který znamená atóm kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, skupiny Ryli-, ( alkylkarbony 1)íl-, (aralkylkarbony 1) M-, (ary lkarbony 1) íl-, (heteroarylkarbonyl)ll-, (alkylsulf onyl )íl- nebo .(arylsulfonyl)il-, a alkylenová skupina, ^vázaná na atóm du- j šíku cyklické močoviny obsahuje dva nebo tri atómy uhlí-;
ku,
E znamená chemickou väzbu, alkylenovou skupinu □ 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, poprípade substituovanou jednou nebo dve m a alkylovými skupinami nebo jed-:
nou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkyl-j ŕ í í aminoskupinou, aralkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, bis-(aralkyl)aminoskupinou, ka r boxy al kýlovou, alkoxykarbonylalkylovou nebo aralkoxykarbony1alkylovou skupinou, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jedním nebo dvema substituenty ze skupiny atóm fluóru, chlóru nebo brómu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluorfnetnyl, hydroxyskupina, alkoxyskupina, alkylsulfenylová, alkylsulfinylová nebo alkylsulfonylová skupina, skupina (R^)?M-, (R-^)2MC0-, nebo nitroskupina nebo skupina RpiH-substituovaná alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, pŕičemž substituenty nohou byt stajne nebo rúzné, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, pŕičemž tyto skupiny nohou byt v uhlíkovém ŕetezci substituovaný alkylovým zbytkem a mimoto mohou být jedna nebo dvč skupiny -CH=M- nahrazeny skupinou vých atómu múže být vázán zbytek D, cyklohexylenovou skupinu, dve skupiny CH, nacnázející se v polohách 1,4 nahrazeny atómy dusíku, pŕičemž mimoto mohou být jedna nebo dve methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku, nahrazeny karbonylovou skupinou, alkylenarylenovou skupinu, vázanou se zbytkem D pŕes arylový zbytek nebo
-CO-NR^- a jeden z dusikomísto na zbytek také na v níž mohou b v t jedna nebo alkylenovou skupinu, vázanou pŕes zbytek W' se zbytkem D, v níž zbytek znamená atóm kyslíku, atóm síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, R^il-, (alkylkarbonyl )íl-, (aralkylkarbony1)H-, (arylkarbonyl )-M-, (heteroarylkarbonyl )il-, (alkylsulfonyl)H-, (arylsulfonyl)il- nebo aminokarbonylovou skupinu, v níž je atóm dusíku vázán na alkylenovou skupinu,
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, pričemž alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku múze byt substituována v poloze 1, 2 nebo 3 arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo v poloze 2 nebo 3 pyrrolidin-2-on-l-ylovou, morfolinovou, tniomorfolinovou nebo 1-oxidothiomorfolinovou skupinou, dále sulfoskupinu , fosfonovou skupinu, 0-alkylfosfonovou skupinu nebo tetrazol-5~ylovou skupinu, pŕičemž v prípade, že A znamená kyanoskupinu nebo aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, poprípade benzoylovanou nebo benzyloxykarbonylovaňou na dusíkovom atómu, je nejkratší vzdálenost mezi atomem dusíku techto skupín a zbytkem F alesooň 10 chemických vazeb, trifluormethylovou, tretí ze zbytkú R až R^ znamená atóm vodíku, alkylovouTy aralkylovou, arylovou, nebo heteroarylovou skupinu nebo v prípade, že je tretí ze zbytkú R až R , vázán nena3 Cl syceným atomem uhlíku skupiny Y, taká alkoxyskupinu, alkylsulfonylpvou skupinu nebo skupinu (R^)9il-, a čtvrtý ze zbytkú Rg až znamená atóm vodíku nebo alkylovou, aralkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, zvlášte oak ty látky obecného vzorce I, v nšmž
X znamená karbaminoskupinu, karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, poprípade substituovaou na atómu dusíku methylovým, fény lovym nebo pyridylovým zbytkem,
Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s pfímým ŕetézcem o 2 až 3 atomech uhlíku, poprípade substituovanou z b y t k y Rc nebo R nebo R c a R , poprípade substituovanou atomem chlóru, jednou nebo dvčma methylovými skupinami nebo trifluormethylovou, fenylovou nebo acetylovou skupinu, pričemž mimoto muže být jedna z methylenových skupín nahrazena karbonylovou skupinou, skupinu —CO-ΜΗ-, -NH-CO-, -CH = H- nebo -íI~ = CH-, poprípade substituovanou substituentem R nebo R,, 1,2-fenylenovou nebo 2,3-pyridinylenovou skupinu, jeden ze z b y t k ú R až R znamená skupinu obecného vzorce
A - 3 - C - , kde
A znamená aminoalkýlovou skupinu s prímym nebo rozvetveným ŕetézcem o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, pričemž v techto skupinách je poprípade jeden nebo 2 atómy vodíku na atómu dusíku nahrazeny alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo muže být jeden atóm vodíku na atómu dusíku nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku nebo benzyloxykarbonylovou skupinou nebo v prípade, že A je vázáno na atóm dusíku zbytku C, který netvorí část laktamové skupiny, muže A znamenat také atóm vodíku nebo methyl, znamená chemickú väzbu, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jednou nebo dvema methylovými skupinami nebo atómy fluóru, chlóru nebo brómu nebo jednou methoxyskupinou, methylsulf enylovou, methylsulfinylovou nebo methylsulfonylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methansulfonylamino18 skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, pyridinylenovou, pyrimidylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo bifenylenovou skupinu,
C znamená etnylenovou skupinu, poprípade substituovanou hydroxyskupinou, metnylenkarbonylovou skupinu, poprípade vázanou se zbytkem B pŕes karbonylovou skupinu, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jednou nebo dvéma methylovými skupinami nebo atómy fluóru, chlóru nebo brómu nebo jednou methoxyskupinou, methylsulfonylovou, methylsulfinylovou, met'nylsulfonylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou, indanylenovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydronafty1enovou skupinu, v níž je poprípade nasycený kruh vázán na zbytek A a aromatický kruh je vázán na cyklickou močovinu, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou, cyklohexylenovoo nebo piperidinylenovou skupinu, pŕičemž atóm dusíku nemuže být vázán na atóm dusíku cyklické močoviny, druhý ze zbytku Rg až R^ znamená skupinu vzorce
F - E - D - , kde znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou atomem fluóru, chlóru nebo brómu, methylovou skupinou, methoxy- ' i
i skupinou, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou skupinou, karboxymethoxyskupinou, methoxykarbonylmethoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methan-. sulfonylaminoskupinou, pyridinylenovou, cyklo'nexylenovou nebo piperidinylenovou skupinu, pŕičemž v pyridinylenové skupine múže být skupina -CH=íl- nahrazena skupinou -CO-NH- a atóm .dusíku múže být místo na atóm vodíku vázán také na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou väzbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek □, nebo alkylenovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, prerušenou zbytkem W, kde W znamená atóm kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, iminoskupinu, methyliminoskupinu, acetyliminoskuoinu, benzoyliminoskupinu nebo metnansulfonyliminoskupinu a alkylenová skupina, spojená s cyklickou močovinou obsahuje 2 nebo 3 atómy uhlíku,
E znamená chemickou väzbu, alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, poprípade substituovanou jednou nebo dvema methylenovými skupinami, nebo jednou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, dibenzylaminoskupinou, karboxymethylovou skupinou, nebo methoxykarbonylmethylovou skupinou nebo alkylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, f fenylenovou skupinu neboi t alkylenovou skupinu o 1 nebo 2 atomech uhlíku, vázanou’ na zbytek D pŕes zbytek \-i', kde ti' znamená atóm kyslíkuí nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou nebo aminokarbonylovou skupinu, pŕičemž aminoskupina je vázána na alky-j lenovou skupinu aí i ί c i
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkoxyskupoinou o 1 nebo 2 atomech uhlíku v alkoxylové časti, fosfonovou skupinu, Q-methylfosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, pŕičemž v prípade, že A znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, poprípade substituovanou na atómu dusíku benzyloxykarbonylovou skupinu, je nejkratší odstup mezi atomem dusíku této skupiny a zbytkem F alespoň deset chemických vazeb, tretí ze zbytkú R až R^ znamená atóm vodíku, methyl, etnyl, trifluormethyl nebo fenyl a čtvrtý ze zbytkú R až R^ znamená atóm vodíku nebo methyl, jakož i tautomery tšchto látek, jejich stereoisomery včetné smesí a jejich adiční soli.
Zvi áste výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nicnž
X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, poprípade substituovanou zbytky Rc nebo R^ nebo Rc a R^ a poprípade substituovanou jedním nebo dvema methylovými skupinami nebo jedním trifluormethylovým nebo fenylovým zbytkem, pŕičemž mimoto môže být jedna z methylenových skupín 'nahrazena i karbonylovou skupinou, nebo znamená Y skupinu -N=CH-í nebo -CH=N-, poprípade substituovanou skuoinou R nebo
Rd,i jeden ze zbytkú Rg až R^ znamená skupinu vzorce{ í
A - 3 - C - ,í i i í i kde
Λ znamená aminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s pŕímým nebo rozvetveným ŕetšzcem, aminoskupinu nebo ami din Ονου skupinu, pŕičemž ve všech uvedených skupinách je poprípade jeden z atomú vodíku na dusíkovom atómu nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku nebo benzy loxykar'oonylovou skupinou, znamená jednoduchou chemickou väzbu, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou atomem fluóru nebo chlóru, cykloprooylenovou, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylanovou nebo pyridazinylenovou skupinu,
C znamená fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jednou nebo dvema methylovými skupinami, atomem fluóru, chlóru nebo brómu, methoxyskupinou, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou nebo methylsulfonylovou skupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, benzovlaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou nebo v prípade, že
A znamená aminoskupinu a 3 znamená chemickou väzbu, také indanylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou skupinu, v níž je vázán nasycený kruh na zbytek A a aromatický kruh na cyklickou močovinu, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyraz inylenovou, pyridazinylenovou, cyklohexylenovou nebo piperidinylenovou skupinu, pŕičemž atóm dusíku není vázán na atóm<
t dusíku cyklické močoviny,I druhý ze zby tkú R až R . znamená skupinu vzorce;
a oi í
F - E - 0 - ,;
kdei □ znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,j fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou atomemj fluóru, chlóru nebo brómu, methylovou skupinou,i i
í methoxyskupinou, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou, nebo methylsulfonylovou skupinou, pyridinylenovou, cyklohoxylsnovou nebo piperidinylenovou skupinu, pričemž v pyridinylenové skupine múže být skupina -CH = il— nahrazena skupinou -CO-HH— a atóm dusíku muže být místo na atóm vodíku vázán také na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou väzbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek 0, skupinu -CH2CH?-M(C0CHj)-CH2-, v níž je ethylenová část vázána na cyklickou močovinu, r
E znamená chemickou väzbu, ethylenovou skupinu, poprípade substituovanou jednou nebo dvema methylovými skupinami nebo jednou aminoskupinou nebo dibenzylaminoskupinou, ethenylenovou nebo fenylsnovou skupinu nebo methylenovou skupinu, spojenou zbytkem if se skupinou D, pričemž 17 znamená atóm kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovu skupinu a
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fosfonovou skupinu, O-methylfosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, pričemž v prípade, že A znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, poprípade substituovanou na atómu dusíku benzyloxykarbonylovou skupinou, je nejkratší odstup mezi atomem dusíku této skupiny a zbytkem F alespoň 10 chemických vazeb, tretí ze zbytkú Rg až znamená atóm vodíku, imethylovou, etnylovou nebo fenylovou skupinu a čtvrtý ze zbytkú R až R^ znamená atóm vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i tautomery téchto látek, jej ich stereoisomery vče tne smesí a jejich adiční soli.
!lejvýhodnejšími sloučeninami obecného vzorce I j sou ty látky, v nichž
X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená ethylenovou nebo ethenylovou skupinu, poprípade substituovanou skupinou R nebo R , acmimoto methylovou nebo fenylovou skupinou, nebo karboxymethylenovou nebo methylenkarbonylovou skupinu, poprípade substituovanou methylovou skupinou nebo skupinu -C!! = il- nebo il = CH- poprípade substituovanou skupinou R nebo R., jeden ze zbytkú R až R. znamená skupinu vzorce
U
A - B - C kde
A znamená aminomethylovou, aminoethylovou nebo amidinovou skupinu, poprípade substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, znamená chemickou väzbu nebo 1,4-feny-lenovou skupinu, a
C znamená 1,4-fenylenovou, 3,6-pyridazinylenovou nebo
1.4- piperidinylenovou skupinu, poprípade substituovanou methylovou skupinou, pričemž atóm dusíku není vázán na atóm dusíku cyklické močoviny, nebo v prípade, že A znamená aminoskupinu a B znamená chemickou väzbu, také indanylenovou skupinu, v níž je nasycený kruh vázán na zbytek A a aromatický kruh na cyklickou močovinu, druhý ze zbytkú Rg až znamená skupinu vzorce
F - E - D - , kde □ znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
1.4- fenylenovou nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu,
E znamená chemickou ..väzbu, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinu, poprípade substituovanou aminoskuoinou nebo dibenzylaminoskupinou,
1,4-fenylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, spojenou zbytkem Η se skupinou 0, pŕičemž \Γ znamená atóm kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, pŕičemž v prípade, že A znamená aminometnylovou skupinu, je najkratší odstup mezi atomem dusíku táto skupiny a zbytkem F alespoň 10 chemických vazeb, tretí ze zbytku Rg až znamená atóm vodíku, methyl, ethy1 nebo fenyl a čtvrtý ze zbytku R až R , znamená atóm vodíku nebo methyl, 3 U zejména jde o ty sloučeniny obecného vzorce I, v nicnž se nachází mezi místem spojení toho ze zbytku Rg až R^,který predstavuje skupiny A-3-C- a F-E-D-, na cyklické močovinejdalší člen kruhu, jakož i tautomery téc'nto sloučenin, jej ich stereoisomery včetne smesí a jejich adiční soli.
ílové sloučeniny podie vynálezu je možno získat napríklad näkterým z následujících postupu.
a) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž F znamená karboxylovou skupinu se pŕevede sloučenina obecného vzorce II
Y kde
R , R, , X a Y máji svrc'nu uvedený význam, pŕičemž jeden ze
D z b y t k ú R až R znamená skupinu obecného vzorce
F' - E - 0 kde
E a 0 máji s v r c h u uvedený význam a
F znamená skupinu, kterou je možno hydrolýzou, pOsobením kyselín, tepelným rozkladem nebo hydrogenolýzou pŕevást na karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, v nemž F znamená karboxylovou skupinu.
Je napríklad možno pŕevást funkční deriváty karboxylové skupiny, napríklad nesubstituovaná nebo substituované amidy, estery, thioestery, trimethylsilylestery, orthoestery, iminoestery, amidiny nebo an'nydridy nebo také nitrilové skupiny pôsobením hyarolýzy na karboxylové skupiny.
Estery s terciárními alkoholy, napríklad terc.butylester je možno pŕevást na karboxylovou skupinu pôsobením kyseliny nebo tepelným rozkladem.
Estery s aralkanoly, napríklad benzylester je možno pŕevást na karboxylovou skupinu hydrogenolýzou.
Hydrolýza se výhodne provádí buď za prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkové, sírová, fosforečné, trichloroctové nebo trifluoroctové nebo za prítomnosti baze, napríklad hydroxidu lithného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštédle, napríklad ve vode, sme_ si vody a methanolu, smesi vody a ethanolu, smesi vody a isopropanolu, v methanolu, ethanolu nebo smesi vody a dioxanu pri teplote -10 až 120 °C, napríklad pri teplote místnosti až teplote varu reakční smesi. Pri použití organická kyseliny j ako kyseliny trichloroctové nebo trifluoroctové je poprípade možno současnš pŕevést prítomné alkoholové nydroxyskupiny na odpovídající acyloxyskupiny, napríklad na trifluoracetoxyskupinu.
V prípade, že F ve sloučeninš obecného vzorce II znamená kyanoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, je možno tyto skupiny pŕevést na karboxylovou skupinu také pôsobením nitritu, napríklad nitritu sodného za prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny sírové, která je s výhodou použitá současnš jako rozpouštedlo, postup se provádí pri teplote 3 až 50 °C.
V prípade, že F ve sloučeninš obecného vzorce II znamená napríklad terc.butylooxykarbonylovou skupinu, je možno terc.butylovou skupinu odštčpit také pôsobením kyseliny, napríklad kyseliny trifluoroctové, mravenčí, p-toluensulf onová, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné, poprípade v inertním rozoouštedle, jako methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluénu, tetrahydrofuránu nebo dioxanu, s výhodou pri teplote -13 až
0 0 C, napríklad pri teplote 0 až 60 0 C, t é h o ž výsledku je možno dosáhnout také tepelným rozkladem, poprípade provádšným v inertním rozpouštšdle jako methylencnloridu, chloroformu, benzenu, toluénu, tetrahydrofuránu nebo dioxanu, s výhodou v prítomnosti katalytického množství kyseliny, napríklad kyseliny p-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečná, s výhodou pri teplote varu použitého rozoouštedla, napríklad pri teplote 40 až 100 °C.
V prípade, že F ve sloučeninš obecného vzorce II znamená napríklad benzyloxykarbonylovou skupinu, je možno benzylovou skupinu odštšpit také hydrogenolyticky za prítomnosti katalyzátoru hydrogenace, napríklad paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštedle, napríklad methanolu, ethanolu, ve s m š s i ethanolu a vody, v ledové kyseline octové, v ethylacetátu^ dioxanu nebo dimetnylformamidus výhodou pri teplote
O až 50 °C, napríklad pri teolotš místnosti a pri tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa. Pri hydrogenolýze je možno současnš redukovať jiné zbytky, napríklad nitroskupinu na aminoskupinu nebo benzyloxyskupinu na hydroxylovou skupinu.
b) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž A znamená skupinu H2H-C C = ΜΗ)-, poprípade substituovanou alkylovým zbytkem se postupuje tak, že se uvede do reákce sloučenina obecného vzorce III, poprípade pripravená v reakční smesi,
z z
R - !l '·! - P / b
3 \ (III)
Y
kde
R , R, , X a Y maj í svrchu uvedený význam za predpokladu, d U že jeden ze zbytku R až R , znamená skupinu obecného vzorce 3 O
Ζχ - C(=HH) - 3 kde 3 a C mají význam, uvedený svrchu a
Z znamená alkoxyskupinu nebo aralkoxyskupinu, na_ príklad metnoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskuoinu, isopropoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo také alkylthioskupinu nebo aralkylthioskupinu, napríklad methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propyl.thioskupinu nebo benzylthioskupinu neboí také aminoskupinu,| s aminem obecného vzorce IV'
R4 - ľlH2 (IV);
í i
kde
R^ znamená atóm vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo s adiční solí' táto látky s kyselinou.
R e a k c e se s výhodou o r o v á d í v rozoouštšdle, napríklad v methanolu, etnanolu, n-propanolu, ve vode, smési methanolu a vody, v tetrahydrofuránu nebo dioxanu pri teplote 0 až 150, s výhodou 20 až 120 °C, k provádení reakce se užije odpovídajídí volný amin nebo jeho adiční súl s kyselinou, napríklad uhličitan amonný, octan amonný nebo chlorid amonný.
Sloučeninu obecného vzorce III je možno ziskat napríklad tak, že se uvede do reakce odpovídající nitril s odpovídajícím alkoholem, napríklad methanolem, etnanolem, n-propanolem, isopropanolem nebo benzylalkoholem za prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkové nebo tak, že se uvede do reakce odpovídající amin s trialkyloxoniovou solí jako triethyloxoniumtetrafluorboritanem v rozoouštodle, ja_ ko methylenchloridu, tetrahydrofuránu nebo dioxanu pri teplote 0 až 50, s výhodou 20 °C, nebo se uvede do reakce odpovídající nitril se sirovodíkem, s výhodou v rozpouštedle, napríklad v pyridinu nebo dimethylformamidu za prítomnosti baze, napríklad triethylaminu s následnou alkylací vytvoreného thioamidu s odpovídajícím alkylhalogenidem nebo aralkylhalogenidem, nebo je možno uvést do reakce odpovídající nitril s alkoxidem, napríklad metboxidem sodným v rozpouštšdle, napríklad v dioxanu nebo v tetrahydrofuránu, s výhodou však v odpovídajícím alkoholu.
c) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž alespoň jeden ze zbytku ve významu B, C, 0 nebo E znamená sulfinylovou skupiooi nebo sulfonylovou skupinu se oxiduje sloučenina obecného vzorce V
kde
R , R, , X a Y maj í svrchu uvedený význam za predpokladu, že a o alespoň jeden ze zbytkô Y, 3, C, □ nebo E obsahuje sulfenylovou nebo sulfinylovou skupinu.
Svrchu uvedená oxidace se s výhodou pravádí v rozpouštedle nebo ve smesi rozpouštedel, napríklad ve vode, ve smesi vody a pyridínu, v acetónu, methylenchloridu, ledová kyseline octová, smesi ledová kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové, ve zŕedšná kyseline sírové nebo v kyseline trifluoroctové, podie použitého oxidačníno činidla se reakce s výhodou provádí pri teplote v rozmezí -30 až 100 °C.
Pri výrobe odpovídajícího S-oxidu sloučeniny obecného vzorce I se oxidace s výhodou provádí pri použití ekvivalentního množství použitého oxidačníno činidla, napríklad peroxide™ vodíku v ledové kyseline octové, kyseline trifluoroctové nebo mravsnčí pri teplote 0 až 20 °C nebo v acetónu pri tep- ;
lote 0 až 60 °C, pusobením perkyseliny, jako kyseliny permra-J venčí v ledové kyseline octové nebo v kyseline trifluoroctové pri teplote 0 až 50 °C nebo pôsobením kyseliny m-chlorperben-, zoové 'v methylenchloridu nebo chloroformu pri teplote -20 až;
C, pôsobením metájadistanu sodného ve vodnérn methanoluí nebo ethanolu pri teplote -15 až 25 °C, pôsobením brómu v le-f dové kyseline octové nebo vodné kyseline octové poprípade vl prítomnosti slabé baze jako octanu sodného nebo pôsobenímí
N-oromsukcinimidu v ethanolu nebo terc. butylhypochloritu v methanolu pri teplote -30 až -30 °C, pusobením jodbenzodicnlo-| ridu ve vodném pyridínu pri teplote 0 až 50 °C, pôsobením ky-I seliny dusičné v ledové kyseline octové pri teplote 0 až 20 °Cí f
J a pôsobením kyseliny chrómové v ledové kyseline octové nebo v acetónu pri teplote 0 až 20°C nebo pôsobením sulfurylchloridu v metnylenchloridu pri teplote -70 °C, získaný komplex tnioetheroia chlóru se s výhodou hydrolyzuje pôsobením vodného ethanolu.
Pri výrobe S,S-dioxidové sloučeniny obec n é h o vzorce I se s výhodou vychází z alkylsulfinylového derivátu, na nej ž se pôsobí jedním nebo vetším počtem ekvivalentu oxidačního činidla, nebo se vychází z odpovídajícího alkylsulfenylového derivátu a reakce se prova dí pôsobením dvou nebo vštšího počtu ekvivalentu oxidačního činidla, napríklad pôsobením peroxidu vodíku ve smési ledové kyseliny octové' a anhydridu kyseliny octové, v kyseline trifluoroctove nebo mravenčí pri teplote 20 až 100 °C nebo v acetónu pri teplote 0 až 60 °C, · pôsobením perkyseliny, napríklad kyseliny permravenčí nebo m-cnlorperbenzoové v ledové kyseline octové, kyseline trifluoroctové, raetnylenchloridu nebo chloroformu pri teplote 0 až 60 °C, pôsobením kyseliny dusičné v ledové kyseline octové pri teplote 0 až 20°C, pôsobením kyseliny chrómové nebo manganistanu draselného v ledové kyseline octové, vej smési vody a kyseliny sírové nebo v acetónu pri teplote v’ rozmezí 0 až 20 °C.
d) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nšmž Y znamená;
alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíkus pŕímým ŕetezcem, poprípade substituovanou skupinou R nebo R, nebo skupinami..
C Q
RQ 3 Rtf a poprípade substituovanou alkylovou skupinou, tri-£ fluormetnylovou, aralkylovou, arylovou nebo heteroarylovou* skupinou, a to jednou nebo dvema tčmito skupinami se postu-j puje napríklad tak, že se hydrogenuje sloučenina obecného·· vzorce VIí
Y
(VI) kde
R Rb a X mají svrchu uvedený význam, a
Y’ znamená alkylenovou skupinu s pčímým ŕetšzcem o 2 až 4 atomech uhlíku, poprípade substituovanou skupinou
R„ nebo R nebo R a R. a mimoto poprípade mono- nebo u, o c d disubstituovanou alkylovou, trifluormethylovou, aralkylovou, arylovou nebo neteroarylovou skupinou.
Hydrogenace se provádí v rozpouštedle, napríklad methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny octové nebo v ledové kyseline octové, poprípade za pridaní kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkové, pôsobením vodíku za prítomnosti katalyzátoru, napríklad paladia na aktivním uhlí nebo platiny pri teplote 0 až 100 °C, s výhodou 20 až 50 °C pri tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa.
e) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v némž A znamená aminoalkylovou, amidinovou nebo guanidinovou skupinu, substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, aralkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, alkylkarbonylovou nebo arylkarbonylovou skupinou se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII
Ra -
(VII) kde
Ra , Rb, X a Y mají svrchu uvedený význam za predpokladu,' že jeden ze zbytkú Ρθ až znamená skupinu vzorce
A' - B - C - , kde
B a C mají svrchu uvedený význam a
A' znamená H?N-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, skupinu
H2M-C(=MH)- nebo H?M-C(=NH)-MH-, se sloučeninou obecného vzorce VIII z2 - r5 (VIII) kde znamená alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomecn uhlíkuaralkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, alkylkarbonylovou nebo arylkarbonylovou skupinu a
Z2 znamená nukleofilní odštépitelnou skupinu, napríklad atóm halogénu, jako chlóru nebp brómu, aryloxyskupinu, arylthioskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aralkoxykarbonyloxyskupinu nebo imidazolylovou skupinu.
Acylace se s výhodou provádí v rozpouštedle, napríklad tetrahydrofuránu, methylenchloridu, chloroformu, dimethylformamidu, ve vode nebo ve smšsích techto rozpouštedel, poprípade za prítomnosti baze, jako uhličitanu sodného, uhličitanu drasleného nebo hydroxidu sodného nebo za prítomnosti terciární organické baze, jako triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu, N-methylmorfolinu nebo pyridinu, pŕičemž tyto látky monou současne sloužit jako rozpouštedla, pri teplote T30 až 100, s výhodou -10 až 80 °C.
f) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, pŕičemž alkoxylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku v poloze 1, 2 nebo 3 je poprípade substituován arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo v poloze 2 nebo 3 je poprípade substituován pyrrolidin-2-on-l-ylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo 1-oxidthiomorfolinovou skupinou se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IX
X
Ro - ď N - R, (IX) \ z
Y kde
R , R, , X a Y mají svrchu uvedený význam za predpokladu, že jeden ze zbytkú Rg až R^ znamená skupinu vzorce
F - E - 0 - , kde
E a D máji svrchu uvedený význam a
F znamenaj! karboxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, s alkoholem obecného vzorce X
HO - R6 (X) kde
R6 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, poprípade substituovaný v poloze 1, 2 nebo 3 arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo v poloze 2 nebo 3 pyrrolidin-2-on-l-ylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo 1-oxidthiomorfolinovou skupinou.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštedle nebo ve smési rozpouštšdel, napríklad v methylenchloridu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, ve smesi benzenu a tetrahydrofuránu nebo v dioxanu, poprípade za prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkové nebo za prítomnosti činidla, které váze vodu, jako je napríklad isobutylester kyseliny chlormravenčí, thionylchlorid, trimethylchlorsilan, kyselina chlorovodíková, sírová, methansulfonová nebo p-toluensulfonová, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, M,N'-dicyklohexylkarbodiiínid, smés H,II -dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenztriazolu a poprípade ještš za prítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, N, ΐΓ-karbonyldiimidazolu nebo M,M -tnionyldiimidazolu nebo smesi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu, pri teplote 0 až 150, s výhodou pri teplote 0 až 50 °C.
Reakce odpovídající alkoxysloučeniny s alkoholem obecného vzorce X se s výhodou provádí v odpovídajícím alkoholu jako rozpouštedle, poprípade za prítomnosti dalšího rozpouštšdla, napríklad methylenchloridu nebo etheru, s výhodou v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkové pri teplote v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 80 °C.
g) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž A znamená skupinu NH £ — C(=MH)- a v prípade, že B znamená chemickou väzbu, C znamená cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž je jedna skupina CH nahrazena atomem dusíku nebo cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž jsou jedna nebo dve skupiny CH, nacházející se v poloze 1,4 nahrazeny atomem dusíku, pričemž v prípade, že 3 znamená chemickou väzbu, je zbytek C spojen se zbytkem A jedním ze svrchu uvedených dusíkových atómu se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XI
(XI kde
R^, X a Y mají svrchu uvedený význam, za predpokladu, že jeden ze zbytku Rg -až R^ znamená skupinu vzorce
H - 3' - C - nebo H - C'- , kde
C znamená totéž co svrchu, a nebo c' znamená cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž jedna ze skupin CH je nahrazena atomem dusíku, nebo cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž j3ou jedna nebo dve skupiny CH, nacházejícíc se v poloze 1,4 nahrazeny atomem dusíku, pŕičemž atóm vodíku je vázán na atóm dusíku zbytku B nebo C', se sloučeninou obecného vzorce XII
Z3 - C(=NH)-NH? (XII) kde znamená nukleofilní odsteoitelnou skupinu, napríklad alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, jako metnylthioskupinu nebo ethylthioskupinu.
Reakce se s výhodou provadí v rozpouštedle nebo ve smšsi rozpouštšdel, napríklad v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, ve smési benzenu a tetrahydrofuránu nebo v dioxanu, s výhodou za prítomnosti sloučeniny, schopné vázat kyselinu, napríklad v prítomnosti alkoxidu, jako terc.butoxidu draselného, hydroxidu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu alkalického kovu, napríklad uhličitanu sodného nebo draselného nebo hydridu alkalického kovu, napríklad hydridu sodíku, s výhodou pri teplote v rozmezí 50 až 150 °C, zvlášte 75 až 125 °C.
h) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v némž A znamená skupinu h^M-CF^-V-, v níž V znamená prímou chemickou väzbu nebo alkylenovou skupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem o 1 až 4 atomecn uhlíku se postupuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XIII
v A Z z
R : - H ' a \ N - R (XIII)
Z b
Y
kde
R , R, , X a Y mají svrchu uvedený význam za predpokladu,
O že jeden ze zbytkú Rg až R^ znamená skupinu vzorce
NC - V - B - C - , kde
B a C mají svrchu uvedený význam a
V znamená chemickou väzbu nebo alkylenovou skupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetčzcem o 1 až 4 atomech uhlíku.
Redukce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštedle,| napríklad v methanolu, smési methanolu a vody, smšsi metha-í nolu, vody a amoniaku, v ethanolu, etheru, tetrahydrofuránu,‘ dioxanu nebo dimethylformamidu, poprípade za pridání kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkové za prítomnosti vodíku a katalyzátoru, napríklad Raneyova niklu, platiny nebo paladia na aktivním uhlí nebo v prítomnosti hydridu kovu, napríklad borohydridu sodíku nebo lithia nebo lithiumaluminiumhydriduý a
x j i
pri teplote v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou pri teplote 20 až 80°C.
i) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž C znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou se postupuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XIV
X
Y (XIV) kde
R , X 3 Y mají svrchu uvedený význam za predpokladu, a O že jeden ze zbytkú znamená skupinu' vzorce kde A a B mají svrchu uvedený význam a
C znamená alkylenovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupín nahrazena karbonylovou skupinou.
Redukce se provádí ve vhodném rozpouštédle, napríklad methanolu, smesi methanolu a vody, v ethanolu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo v ledové kyseline octové pôsobením vodíku za prítomnosti katalyzátoru, napríklad platiny nebo paladia na aktivním uhlí, nebo v prítomnosti hydridu kovu, napríklad borohydridu sodíku nebo lithia nebo lithiumaluminiumhydridu pri teplote v rozmezí -5 až 20 °C, s výhodou pri teplote 0 až 10 °C.
j) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž A znamená skupinu Hgl'l-C(= NH)-NH- se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XV
Y (XV) kde R , R , X a Y mají svrchu uvedený význam za predpokladu, 3 U že jeden ze zbytku R^ až R^ znamená skupinu vzorce
H2N - 8 - C - , kde B a C mají svrchu uvedený význam, s kyanamidem nebo jeho adičních solí s kyselinou nebo s S-alkylisothiomočovinou, O-methylisothiomočovinou nebo s 1-amidin-3,5-diniethylpyrazolem.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštédle, napríklad dioxanu, smesi dioxanu a vody nebo v tetrahydrofuránu, s výhodou pri teplote 60 až 120 °C, napríklad pri teplote varu reakční smési.
k) Cyklizuje se sloučenina obecného vzorce XVI
x
(XVI) kde
R , R. a X mají svrchu uvedený význam, jeden ze zbytkú
O nebo znamená atóm vodíku a druhý skupinu vzorce
- Y - Z T S ’ kde
Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s pŕímým ŕetezcem o 2 až 4 atomech uhlíku, poprípade substituo' vaňou zbytkem Rq nebo R^ nebo Rq a Rrf a v níž muže být každý uhlíkový atóm mono- nebo disubstituován alkylovou, trifluormethylovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou, pŕičemž substituenty mohou být stejné nebo ruzné nebo 1,2-cykloalkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku nebo 1,2-cykloalkenylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku, poprípade substituovanou zbytkem Rc nebo R^ nebo Rc a RpSkupinu -CH = N-, poprípade substituovanou zbYtkem R nebo R ., v níž je atóm dusíku spojen s atomem dusíku ve vzorci XVI nebo skupinu -CH9'-ľlH-, poprípade substituovanou zbytkem R
L· c* nebo R , a d znamená nukleofilní odštépitelnou skupinu, napríklad atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo esterovoo : skupinu kyseliny sulfonové, napríklad atóm chlóru, brómu nebo jódu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu nebo tvorí se sousedící j methylenovou skupinou zbytku Y karbonylovou skupinu, ;
karboxyskupnu, alkoxykarbonylovou, aralkoxykarbonylo- ;
vou, aryloxykarbonylovou nebo dialkoxymethylovou skupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštédle, jako ethanolu, isopropanolu, methylenchloridu, dioxánu, toluénu, dij.
methylformamidu nebo diraethylsulfoxidu, poprípade v pŕí- í t f [
tomnosti baze jako pyridinu, nebo kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkové, sírové, polyfosforečné nebo trifluoroctové a sloučeniny, pohlcující vodu, napríklad Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu pri teplote v rozmezí 20 až 200 °C. Reakci je však možno provádšt i bez rozpouštedla.
V prípade, že znamená nukleofilní odštepitelnau skupinu jako atóm halogénu nebo esterovou skupinu sulfonové skupiny, provádí se reakce s výhodou za prítomnosti baze, napríklad uhličitanu draselného, hydridu sodíku nebo terc.butoxidu draslíku pri teplote 20 až 60 °C.
V prípade, že zbytek Z^ znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu nebo společne se sousedící methylenovou skupinou zbytkú Y tvorí karbonylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo dialkoxymethylovou skupinu, provádí se reakce s výhodou v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové, pŕičemž tyto kyseliny mohou sloužit současne jako rozpouštedla, pri teplote 20 až 30°C, nebo také v tavenine pri teplote v rozmezí 50 až 250, s výhodou pri teplote 100 až 200 °C.
1) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž Rg nebo R znamenaj! skupinu obecného vzorce E-F-D-, cyklizuje se sloučenina obecného vzorce XVII, poprípade vytvorená v reakční smesi
I
Rc - CO - CHRd - NRg - CO - NHRb (XVII)i kde Rg až R^ mají svrchu uvedený význam,· poprípade s následnou hydrogenací.;
I i Cyklizace se s výhodou provádí v rozpouštšdle, napríklad| ve vode, ve smesi ethanolu a vody, v ethanolu, benzenu, tolue-j nu nebo dioxanu, s výhodou v prítomnosti baze, napríkladI pyridinu, baze múze současné sloužit jako rozpouštédlo. Reakce se provádí pri zvýšené teplote, napríklad pri teplote varu použitého rozpouštedla.
Prípadnou následnou hydrogenaci je možno provést s výhodou pôsobením vodíku za prítomnosti katalyzátoru, napríklad paladia na aktívnim uhlí nebo platiny v rozpouštedle, napríklad methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny octové nebo ledové kyseliny octové, poprípade s pŕidáním kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkové pri teplote v rozmezí Q až 50 °C, s výhodou pri teplote místnosti a pri tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa.
m) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v némž X znamená karbonylovou skupinu se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XVIII
Ro - ÍIH - Y - HH - R. (XVIII) dU kde R , R^ a Y mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XIX z5 - CO - z6(XIX) kde
Z^ a Z^, stejné nebo ruzné, znamenaj! nukleofilní odštšpitelnou skupinu, jako atóm halogénu, alkoxyskupinu nebo;
aryloxyskupinu, napríklad atóm chlóru, methoxyskupinu,í etnoxyskupinu nebo fenyloxyskupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštedle, napríklad methylenchloridu, chloroformu, toluénu nebo dioxanu, poprípade za prítomnosti baze, jako triethylaminu nebo pyridinu pri teplote 0 až 50 °C, s výhodou pri teplote místnosti.
« l f í r j
n) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v némž R až
R^ mají svrchu uvedený význam, avšak alespoň jeden z techto zbytkú má význam, odlišný od atómu vodíku se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XX
/ /X
% -11' 'fl - % (XX)
x. ‘x x Z
Y
kde
X a Y mají svrchu uvedený význam, jeden ze zbytkú
R nebo R. a b /znamená atóm vodíku a druhý má svrchu uvedený
význam, se sloučeninou obecného vzorce XXI
Z? - R' (XXI) kde
R má význam, uvedený svrchu pro R nebo R. s výjimkou atómu vodíku.a
Z-. znamená nukleofilní odštepitelnou skupinu, napríklad atóm halogénu nebo esterový/zbytek sulfonové kyseliny, napríklad atóm chlóru, brómu nebo jódu, rnethansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo v prípade, že Rg nebo Rb znamená -D-COO-alkylovou 'skupinu a mezi atomem dusíku cyklické močoviny a alkoxykarbonylovou skupinou se nacházejí dva atómy uhlíku, provádí se reakce se sloučeninou obecného vzorce XXII
D - C00 - alkyl (XXII) kde θ' má význam, uvedený svrchu pro 0 za predpokladu, že alkoxykarbonylovou skupinu bezprostredne predchází meziuhlíková dvojná nebo trojná vazba.
Alkylace se s výhodou provádí v rozpouštšdle nebo ve smesi rozpouštšdel, napríklad v methylenchloridu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, ve smesi benzenu a tetrahydrofuránu nebo v dioxanu, s výhodou za prítomnosti látky, která váza kyselinu, jako alkoxidu, napríklad terc.butoxidu draslíku, nydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného, amidu alkalického kovu, napríklad amidu sodíku nebo hydridu alkalického kovu, napríklad hydridu sodíku, nebo terciární organické baze, jako ethyldiisopropylaminu, s výhodou pri teplote 0 až 153 a zvlášté pri teplote 0 až 50 °C.
Arylace se s výhodou provádí pri použití sloučeniny obecného vzorce XXI, v nemž Z? znamená atóm jódu, s výhodou v rozpouštedle, napríklad toluénu nebo xylénu a s výhodou za prítomnosti jedná nebo vétšího počtu látek, príznivč ovlivnujících prúbéh reakce, jako jsou tris-/2-(2-methoxyethoxy)ethyl/amin, chlorid medný nebo chlorid meďnatý pri vyšší teplote, napríklad pri teplote 100 až 200 °C, s výhodou pri teplote varu reakční smesi. Reakci je však možno provádšt také bez rozpouštédla.
Adice alkenylové sloučeniny obecného vzorce XXII se s výhodou provádí v rozpouštšdle, napríklad v dimethylformamidu a za prítomnosti baze, napríklad hydridu sodíku pri teplote v rozmezí 0 až 50 °C; avšak s výhodou pri teplote místnosti.
o) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž F znamená karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou nebo aryloxykarbonylovou skupinu se oxiduje sloučenina obecného vzorce XXIII
Y (XXIII) kde
R , R., X a Y máji svrchu uvedený význam za predpokladu, že jeden ze zbytkú R až R . znamenaj! skupinu obecného a □ vzorce
CH2 = CH - E - 0 -, kde E a D mají svrchu uvedený význam, s prípadnou následnou esterifikací.
Oxidace se provádí v rozpouštédle, napríklad v methylenchloridu, acetonitrilu, ve smesi acetonitrilu a vody, methylenchloridu, acetonitrilu a vody nebo tetrachlorae'thanu, acetonitrilu a vody v prítomnosti oxidačního činidla, napríklad manganistanu draselného nebo oxidu rutheničelého, pŕičemž \ druhá z techto látek je výhodnejší. Oxid rutheničelý se sí výhodou tvorí pŕímo v reakční smesi reakcí soli ruthenia ,| i napríklad trichloridu ruthenians oxidačním činidlem, napŕí-| klad jodistanem sodným pri teplote -10 až 50, s výhodou 15ΐ až 30 °C.i i j
Prípadná následná esterifikace se s výhodou provádí vei vhodném rozpouštédle, napríklad ve vhodném alkoholu, pyridinu, toluénu, methylenchloridu, tetrahydrofuránu nebo dioxanu za prítomnosti činidla, aktivujícího kyselinu a/nebo odnímajícího vodu, napríklad chlorovodíku, koncentrované kyseliny sírová, thionylchloridu, ethylesteru kyseliny chlormravenčí, karbonyldiimidazolu nebo N, (Γ-dicyklohexylkarbodiimidu nebo esterú tšchto látek s isomočovinou, popripadé·: za prítomnosti sloučenin, napomáhajícien príznivému prúbéhu reakce, jako chloridu nežného, nebo výmenou esterových skupín, napríklad pri použití odpovídajícího diesteru kyseliny uhličité pri teplote 0 až 100, s výhodou 20 °C až teplote varu použitého rozpouštedla.
p) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž F znamená 0-alkylfosfonovou skupinu se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXIV
(XXIV) kde
R , R. , X a Y mají svrchu uvedený význam za predpokladu, α u že F znamená dialkoxyfosforylovou skupinu, s jodidem alkalického kovu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštšdle, napríklad methylethylketonu za prítomnosti jodidu alkalického kovu, napríklad jodidu sodíku pri teplotách 25 až 100 °C, s výhodou pri teplote varu reakční smesi.
q) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž F znamená fosfonovou skupinu se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXV x
kde
R , R. , X a Y mají svrchu uvedený význam, za predpokladu, že 3 Ľ)
F znamená 0-alkylfosfonovou nebo dialkoxyfosforylovou skupinu, s jodidem alkalického kovu za prítomnosti trialkylhalogensilanu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštedle, napríklad v acetonitrilu za prítomnosti jodidu alkalického kovu, napríklad jodidu sodného a trialkylnalogensilanu, napríklad trimethylchlorsilanu pri teplote 25 až 30, s výhodou 30 až 50 °C.
r)
Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž '1 znamená skupinu R^H- se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXVI
X
Y (XXVI) kde
R , R. , X a Y mají svrchu uvedený význam za predpokladu,
D že jeden ze zbytku R až R, znamená skupinu vzorce a q kde 0 znamená alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a Zn znamená nukleofilní odštépitelnou d skupinu, napríklad atóm halogénu nebo esterový zbytek kyseliny sulfonové, napríklad atóm chlóru, hromu neho jódu nebo methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXVII
R^IH - E' - F (XXVII) kde
F a mají svrchu uvedený význam, a
E znamená alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštedle nebo ve smési rozpouštedel, napríklad v methylenchloridu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, ve smési benzenu a tetrahydrofu ranu nebo v dioxanu, s výhodou v prítomnosti sloučeniny, která váže kyselinu, napríklad alkoxidu, jako terc.butoxidu draslíku, hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu alkalického kovu, napríklad uhličitanu draselného, amidu alkalického kovu, jako amidu sodíku nebo hydridu alkalického kovu, napríklad hydridu sodíku nebo terciární organické baze, jako ethyldiisopropylaminu, obvykle pri teplote 0 až 150, s výhodou 0 až 50 °C.
s) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž A znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXVIII
(XXVIII) kde
R , R,, X a Y mají svrchu uvedený význam za predpokladu, že jeden ze zbytkú Rg až R^ znamená skupinu H^N-CO-T-B-C-, v níž 3 a C mají svrchu uvedený význam a T znamená chemickou väzbu nebo alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, s derivátem obecného vzorce XXIX
(XXIX) kde
P znamená acylový zbytek organické karboxylové kyseliny, napríklad acetoxyskupinu nebo triíluoracetoxyskupinu.
Reakce se s výhodou provádí ve vodném rozpouštedle, napríklad ve vode, nebo smesi vody a acetonitrilu pri teplote 0 až 50 °C, s výhodou pri teplote místnosti.
t) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nšmž A znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, substituovanou na atómu dusíku jedním nebo dvema alkylovými zbytky se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXX
X
Y (XXX) kde
- 49 R , R, , X a Y mají svrchu uvedený význam za predpokladu, že
0 jeden ze zbytkú Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce
A - 3 - C - , kde a C mají svrchu uvedený význam a
A znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu, aminoalkylovou nebo alkylaminoalkylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXXI
Z9 - (Rg - C - R?)- Z1q (XXXI) kde
Rg a R9, stejné nebo rúzné znamenaj! atóm vodíku nebo alkylový zbytek, jedna ze skupín
Z9 nebo Ζ-^θ znamená nukleofilní odštépitelnou skupinu, jako atóm halogénu, napríklad chlóru, brómu nebo jódu nebo zbytek sulfonové kyseliny, jako methansulfonyloxyskupinu, nebo p-toluensulfonyloxyskupinu a druhá ž techto skupín znamená atóm vodíku nebo alkylový zbytek nebo tvorí Z9 a Z1Q společne atóm kyslíku.
Alkylace sloučeninou obecného vzorce XXXI, v nemž Z9 nebo Zj^q znamená nukleofilní odštépitelnou skupinu se s výhodou provádí v rozpouštédle, napríklad v tetrahydrofuránu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, poprípade za prítomnosti baze jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydoxidu sodného nebo v prítomnosti terciární organické baze, napríklad N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu, pričemž tyto látky mohou být současne rozpouštédly. Reakce se provádí pri teplotách v rozmezí -30 až 100, s výhodou -10 až 80 °C.
Alkylace pôsobením karbonylové sloučeniny obecného vzorce XXXI se s výhodou provádí v prítomnosti komplexního hydridu kovu, napríklad borohydridu sodíku nebo lithia nebo kyanborohydridu sodíku, s výhodou pri pH 6 až 7 a pri teplote místnosti nebo v prítomnosti katalyzátoru hydrogenace, napríklad pôsobením vodíku v prítomnosti paladia na aktivním uhlí pri tlaku vodíku 0,5 MPa.
u) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nérnž A znamená kyanoskupinu, se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXXII
X
Z V
R - N''' x N - R, (XXXII) \ Z
Y kde
R , R. , X a Y mají svrchu uvedený význam za predpokladu, že
D jeden ze zbytku Rg až Rd znamená skupinu vzorce
A’ - B - C - , kde
B a C mají svrchu uvedený význam a
A’ znamená atóm halogénu, napríklad brómu nebo jódu, s kyanidem mšdným.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštedle, napríklad dimethylformamidu, dimethYlacetamidu nebo M-methylpyrrolidonu pri teplote v rozmezí 100 až 250 °C, s výhodou pri teplote 150 °C až teplote varu reakční smesi.
v) Pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v némž A znamená aminoalkýlovou skupinu, v níž aminoskupina není vázána na kvarterní atóm uhlíku, nebo znamená aminoskupinu, vázanou na skupinu CH- nebo CH?- zbytku B nebo C se postupuje u y u >x d t_> ii lj u o c že se redukuje sloučenina vzorce XXXIII tak, Ra (XXXIII) kde a
že jeden ze
Ra, x
Y mají z by tk ú svrhcu uvedený význam za predpokladu, Rg až Rtf znamená skupinu vzorce kde
B a C mají svrchu uvedený význam a
A znamená N-hydroxyiminoskupinu.
Redukce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštedle, napríklad v methanolu, sme s i methanolu a vody nebo methanolu, vody a amoniaku, v ethanolu, etheru, tetrahydrofuránu, dioxanu nebo dimethylformamidu, poprípade za pridaní kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkové za prítomnosti vodíku a katalyzátoru, napríklad Raneyova niklu, platiny nebo paladia na aktivním uhlí, pri teplote 0 až 100, s výhodou 20 až 80 °C.
V prípade, že se získají sloučeniny obecného vzorce I, je možno je prevést bromací na odpovídající bromované deriváty sloučenin obecného vzorce I, nebo je možno sloučeniny obecného vzorce I získané svrchu uvedeným zpúsobem prevést nitračí na odpovídající nitrosloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují nitroskupinu, je možno pŕevést redukcí na odpovídající aminosloučeninu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v némž W znamená iminoskupinu nebo které obsahují skupinu R^NH- je možno pŕevést acylací nebo sulfonací na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje skupinu R^MH- obsahující jako substituent alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu.
Sloučeninu obecného vzorce I, v némž X znamená karbonylovou skupinu je možno pŕevést pusobením príslušného činidla na odpovídající thiokarbonylový derivát.
Svrchu uvedená bromace se s výhodou provádí v rozpouštédle, napríklad v ledové kyseline octové pôsobením bromačního činidla, napríklad brómu pri teploté 0 až 40 °C, s výhodou pri teplote místnosti.
Následnou nitraci je možno provádét nitračním člnidlem, napríklad smésí koncentrované kyseliny sírové a kyseliny dusičné nebo pôsobením dýmavé kyseliny dusičné, pŕičemž tyto kyseliny s výhodou současné slouží jako rozpouštédlo, postup je však možno provádét i v rozpouštédle, napríklad v nitrobenzenu pri teploté v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou pri teplote místnosti.
Následná cedukce nitroskupiny se s výhodou provádí v rozpouštédle, napríklad ve vode, ve smési vody a ethanolu, v methanolu, ledové kyseline octové, ethylacetátu nebo dimethylformamidu, s výhodou pôsobením vodíku v prítomnosti katalyzátoru hydrogenace, napríklad Raneyova niklu, platiny nebo paladia na aktivním uhlí, púspbením kovu, jako železa, cínu nebo zinku v prítomnosti kyseliny, napríklad zinkem v kyseline octové nebo zinkem v prítomnosti chloridu vápenatého, dále pôsobením solí, napríklad síranu železnátého, chloridu cínatého, sírniku sodného, hydrogensiŕičitanu sodného nebo di th i oni tu sodného nebo také pôsobením hydrazinu v prítomnosti Raneyova niklu pri teplote 0 až 100, s výhodou 20 až 80°C.
Acylace nebo sulfonylace skupiny R^NH- se s výhodou provádí v rozpouštedle, napríklad v methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, ethe.ru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluénu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, poprípade v prítomnosti činidla, aktivujícího kyselinu nebo činidla, odnímajícího vodu, napríklad v prítomnosti ethylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylcnloridu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,II -dicyklonexykarbodiimidu, ve smesi Μ,ΐΓ-dicyklohexylkarbodiimidu a N,hydroxysukcinimidu, v Μ,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo N, N'-thionyldiimidazolu, ve smesi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu, poprípade v prítomnosti anorganické baze, napríklad uhličitanu sodného nebo terciární organické baze, napríklad triethylaminu, pyridinu nebo 4-dimethylaminopyridinu, pričemž tyto látky mohou současnš sloužit jako rozpouštedla, pri teplote -25 až 150, s výhodou pri teplote -10 °C až teplote varu použitého rozpouštedla. Následná acylace nebo sulfonylace se provádí stejné jako svrchu, s výhodou pôsobením odpovídajícího halogenidu nebo anhydridu kyseliny, v tomto prípade je možno reakci provádet také bez použití rozpouštedla.
Pri zavádéní thioskupiny napríklad pôsobením sírniku fosforečného nebo 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu se reakce s výhodou provádí v rozpouštédle, napríklad pyridinu, toluénu nebo xylénu pri teplote v rozmezí 50 až 150 °C, napríklad pri teplote varu reakční smesi.
Svrchu popsané reakce a) až v) a následné reakce je možno provádet tak, že se poprípade chráni prítomné reaktívni skupiny, jako hydroxyskupinu, karboxylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny nebo iminoskupiny v prúbéhu techto reakcí zavedením bežných ochranných skupín, které se po provedení reakce znovu odštepí.
V prípade hydroxylové skupiny padá jako ochranná skupina v úvahu zejména trimethylsilylová, acetylová, benzoylová, terc.butylová, tritylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina, pro karboxylovou skupinu je vhodná trimethylsilylová, methylová, ethylová, terc.butylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina.
Jako ochranná skupina pro aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo iminoskupinu je vhodná zejména acetylová, benzoylová, ethoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, benzylová, methoxybenzylová nebo 2,4-dimethoxybenzylová skupina, pouze pro aminoskupinu padá v úvahu také ješte ftalylová skupina.
Po provedené reakci se použité ochranné skupiny opet odštepí napríklad hydrolýzou ve vodném rozpouštedle, napríklad ve vode, smesi isopropanolu a vody, tetrahydrofuránu a vody, nebo dioxanu a vody za prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny trifluoroctové, chlorovodíkové nebo sírové nebo v prítomnosti baze, napríklad hydroxidu sodného nebo draselného nebo odstúpením etherové skupiny, napríklad v prítomnosti jodtrimethylsilanu pri teplote 0 až 100 °C, s výhodou pri teplotách v rozmezí 10 až 50 °C.
Odstúpení benzylové, methoxybenzylová nebo benzyloxykarbonylové .skupiny je možno uskutečnit napríklad hydrogenolýzou, napríklad púsobením vodíku za prítomnosti katalyzátoru, jako paladia na aktivním uhlí v rozpouštedle, jako methanolu, ethanolu, ethylacetátu nebo ledové kyseline octové, poprípade v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkové, pri teplote 0 až 50 °C, s výhodou pri teplote místnosti a pri tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa.
Methoxybenzylovou skupinu je možno odštepit taká v prítomnosti oxidačního činidla, napríklad amoniumnitrátu ceričitého v rozpouštedle, napríklad methylenchloridu, acetonitrilu nebo ve smési acetonitrilu a vody pri teplote v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou pri teplote místnosti.
Odštépení 2,4-dimethoxybenzylového zbytku je s výhodou možno uskutečnit v kyseline trifluoroctové za prítomnosti anisolu.
Odštepením terc.butylového nebo terc.butoxykarbonylového zbytku je možno s výhodou uskutečnit púsobením kyseliny, napríklad kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkove, poprípade pri použití rozpouštšdla, jako methylenchloridu, dioxánu nebo etheru.
Odštepení ftalylového zbytku je možno s výhodou uskutečnit v prítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, napríklad methylaminu, ethylaminu nebo n-butylaminu v rozpouštédle, napríklad methanolu, ethanolu, isopropanolu, ve smési toluénu a vody nebo v dioxánu pri teplote 20 až 50 °C.
3e také možno získané sloučeniny obecného vzorce I, jak již bylo svrchu uvedeno, rozdeliť na jejich enanciomery a/nebo diastereomery. 3e tedy možno napríklad rozdélit smési isomeru cis- a trans- na tyto isomery a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku je možno rozdélit na enanciomery.
Je napríklad možno takto získané cis/trans-isomery ,ve smési chromatograficky džlit na jednotlivé isomery. Získané sloučeniny obecného vzorce I ve forme racemátii je možno rozdelil známym zpúsobem na optické antipody, napríklad zpúsobem podie publiakce A11 i n g e r il. L. a E1 i e 1 E. L., T o p i c s in S t e reochemistry, sv. 6, Uiley Interscience, 1971. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující alespoň dva asymetrické atómy uhlíku je možno na základe jejich rozdílnýcn fyzikálnš-chemických vlastností rozdšlit na diastereomery, napríklad chromatograficky a/nebo frakční krystalizací a tyto diastereomery, v prípade, že se necházejí v racemické forme., je pak možno dále delit na jednotlivé enanciomery, tak jak již bylo svrchu uvedeno.
Delení na enanciomery se s výhodou provadí na sloupci v chirální fázi nebo prekrystalováním z opticky aktivního rozpouštedla nebo také reakcí s opticky aktívnimi sloučeninami, které tvorí s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty, napríklad estery nebo amidy, s výhodou se užije kyselina nebo jej í aktivovaný derivát nebo také alkoholy a tímto zpúsobem získané smšsi diastereomerních solí nebo derivátu je pak možno delit napríklad na základe odlišné rozpustnosti t š c h t o 1átek, načež je možno z čistých diastereomerních solí nebo derivátu získat volné antipody pôsobením vhodných činidel. Zvláštš vhodnými opticky aktívnimi kyselinami pro toto použití jsou D-forma a L-forma kyseliny vinné nebo dibenzoylvinné, di-o-tollylvinné, kyseliny jablečné, mandlové, kafrosulfonové, glutamové, asparagové nebo cninové. Z opticky aktivnícn alkoholu padá v úvahu napríklad (+)- nebo (-)-mentol, z opticky aktivních acylových zbytku v amidech padá v úvahu napríklad ( + )- nebo (-)-mentnylkarbonyl.
Dále je možno takto získané sloučeniny obecného vzorce I pŕevést na soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, zejména na soli, prijatelné z fyziologického nlediska. Z tčcnto solí padají v úvahu napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou fumarovou, kyselinou jantárovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou nebo kyselinou maleinovou.
Mimoto je možno takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I v prípade, že obsahují karboxylovou skupinu p f e v é s t na adiční soli s anorganickými nebo organickými bazemi, zejmána na adiční soli, prijateľné z fyziologického hlediska a vhodné pro farmaceutické použití. Z baží padají v úvahu napríklad nydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny, použité jako výchozí látky jsou částečné známe z literatúry nebo je tyto látky možno získat zpúsoby, která jsou z literatúry známe a budou uvedený v jednotlivých ;
príkladech, napríklad zpusobem podie DE 4 335 961 nebo DE č. ;
102 024.
Cyklické deriváty močoviny je napríklad možno získat cyklizací odpovídajícím zpusobvem substituované močoviny, získané známým zpusobem, nebo také reakcí odpovídajícím zpusobem substituovaného diaminu s fosgenem, popŕípadä s následným zavedením atómu síry a oxidací takto získané thiosloučeniny.
3ak již bylo svrchu uvedeno, mají nové cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I a jejicti adiční soli, zvláštš adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, prijatel-;
né z farmaceutického hlediska nebo adiční soli s bazemi velmi?
cenné vlastnosti. Ílové sloučeniny obecného vzorce I, v nemž /Ä znamená aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, poprípade substituovanou nebo skupinu, kterou je mož-ŕ no na nškterou z uvedených skupín prevést in vivo, napríklad) aminoskupinu, amidinovou skupinu, nebo guanidinovou skupinu,;
i substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou a -D-E-F znamená· i
i í I s karboxylovou skupinu, sulfoskupinu, fosfonovou skupinu, 0-alkylfosfonovou skupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu nebo skupinu, kterou je možno in vivo na nékterou z techto skupin pŕevést, napríklad karbonylovou skupinu, substituovanou a 1 k o xyskupinou, mají cenné farmakologické vlastnosti, a to protizánétlivé vlastnosti, účinek, bránici odbourávání kostní tkané a zvlášté antithrombotický účinek, antiagregační účinek a inhibiční účinek na rúst nádoru i na tvorbu metastáz.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nemž A znamená kyanoskupinu nebo kyanoalkýlovou skupinu, jsou cennými meziprodukty pro výrobu odpovídajících aminomethylových a amidinových sloučenin obecného vzorce I.
Dále budou uvedený farmakologické testy, s jejichž pomoci byla zkoumána biologická účinnost sloučenin obecného vzorce I.
Vazba fibrinogenu na lidské thrombocyty
Krev, získaná z pčedloketní žily byla smísena s citronanem sodným jako antikoagulačníni činidlem do konečné koncentrace 13 mM a pak byla odstredená 10 minút pri 170 g. Plasma, bohatá na krevní destičky byla nanesená na vrchol sloupce s obsahem prostredku Sepharose 20 (Pharmacia) a slouoec byl promýván roztokem 90 mM chloridu sodného, 14 mM citronanu sodného, 5 mM glukosy a 50 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanu, jehož pH bylo upraveno na 7,4. K pokusu na väzbu byly užitý destičky, čistené filtrací na gélu a tak zbavené plašmatických bílkovin (GFP).
mikrolitrú 60 mM roztoku chloridu vápenatého, 50 mikrolitrú 0,6 mM roztoku adenosindifosfátu, 100 mikrolitrú roztoku zkoumané látky nebo rozpouštedla a 50 mikrolitrú roztoku
5 fibrinogenu, obsahuj ícího 3 mikrogramy -I-fibrinogenu se pridá k 750 mikrolitrum GFP a sme s se 20 minút inkubuje pri teplote místnosti. Nešpecifická vazba se stanoví v prítomnosti 3 mg/ml chladného fibrinogenu.
900 mikrolitrú inkubovanéno materiálu se pak opatrné naoipetuje na 250 mikrolitrú silikonovóho oleje (A P 33 : AR 20, 1 : 2 objemové, Uacker Onemie) v Epoendorfove nádobce a smes se odstredí 2 minutý pri 10 000 g. Vodný supernatant a část oleje se odstráni, hrot nádobky s usazeninou d e s t i č e k se o d ŕízne a množství vázaného fibrinogenu se stanoví pomoci počítače gamma-záŕení. Z koncentrační rady se pak určí ta koncentrace účinné látky, která zabráni väzbe fibrinogenu na 50 % a tato koncentrace se pak uvádí jako
Antithrombotickáúčinnost:
Metodika:
Agregace thrombocytú byla merena zpúsob£;m podie publikace
3orn a Cross, J. Physiol, 170, 397, 1964 v plašme zdravých osob, obohacené o destičky. K zábrane sražení byl ke krvi p r i dán 3,14¾ citronan sodný v objemovom pomeru 1 : 10.;
Shlukování, indukované kolagenem:
Prúbeh poklesu optické hustoty suspenze destiček byl po pŕidání látky, vyvolávající shlukování mčren fotometrický a' zaznamenáván. Z úniu poklesu získané krivky je možno usuzovatí ľ na rychlost shlukování. Bod na kŕivce, pri nčmž je dosaženo nejvyšší propustnosti pro svetlo pak slouží k vypočítání· optické hustoty.
Množství kolagenu bylo udržováno tak, aby bylo užito·.
pokud možno malé množství, avšak pčesto bylo dosaženo irre- versibilné probíhající reakční krivky. Užit byl bežne dodáva-?
ný kolagen (Hormonchemie, Mníchov).;
í ť
Pred pridaním kclagenu se plasma inkubuje vždy 10 minút se zkoumanou látkou pri teplote 37 °C.
Zc získaných morení byla graficky zjišténa hodnota EC^g, vztahující se na 50Fs zmenu optické hustoty ve smyslu zábrany shlukování krevnícn destiček.
Výsledky, získané svrchu uvedeným v následující tabulce:
zoúsobem jsou shrnuty inhibice shlukování sloučenina test na väzbu
z príkladu č. fibrinogenu IC^gn'l d e s t i č e F f* tu50
1 1300 9900
1(1) 4 5 1500
1(2) 96 3 20
1(3) 190 1700
1(4) 3900 >100003
1(5) 6100 32330
1(6) 17 70
1(7) 2400 13000
1(21) 31 620
1(24) 470 1130
1(23) 52 390
1(36) 37 100
1(46) 11 40
1(48) 210 1100
1(49) 26 143
1(50) 45 290
1(51) 3600 13000
1(55) 860 60000
1(59) 150 350
1(62) 13 40
1(66) 9,1 50
1(67) 30 60
k
s1o ucenina test na väzbu inhibice snlukevání
z príkladu č. f ibrinogenu desticek
IC5Q nl-l EC5Qni-l
1(77) 4900 3000
1(32) 17000 29000
1(94) 310 400
1(117) 230 5400
1(113) 170 460
1(119) 210 730
1(137) 230
1(133) 21 40
1(139) 6,3 30
1(140) 21 30
1(141) 310 630
1(143) > 10000 22000
1(144) 600
1(145) 7,7 50
1(146) 6,5 50
1(147) 27 160
1(143) 25 110
1(149) 470 1300
1(150) 370 9900
1(153) 150 330
1(154) 23 310
1(156) 3600 4100
2 6000 12000
2(2) 25000 630
2(3) 13000 3100
2(4) 15000 42000
2(5) 5600 25000
2(6) 240 160
2(20) 5 700 690
2(27) 25 00 490
2(34) 7400 350
2(43) 420 100
sloučenina z príkladu č.
test na väzbu f ibrinogenu ^50 r* í inhibice shlukevání destiček
EC5a oh
2(45) 370 23 0
2(47) 32000 y 100000
2(43) 22000 >100000
2(53) 4 500 209
2(57) 640 320
2(53) 4700 140
2(71) 13000 14000
2(75) 3000 27000
2(31) 19000 1500
2(104) 7100 2100
2(105) 23000 1100
2(106) 2700 6 6 00
2(115) 530 3 0
2(116) 59000 49000
2(117) 630
2(113) ' 2030 70
2(119) 290 40
2(122) 1200
2(123) 3100 70
2(124) 1200 130
2(127) 5600 13000
4(9) 2600 9500
4(11) 45000 2300
4(13) 32 310
4(14) 41 200
4(15) 42 300
4(16) 1500 1900
4(13) 43 210
5 9300 32000
5(1) > 100000 20000
5(3) 3900 31000
V í i i
r i
I i L i
sloučenina test na väzbu i n h ibiče shlukování
z príkladu č. f ibrinogenu d e s t i č e k
Κ50 nH EC5g nM
5(11) 5700
5(12) 3700
5(13) > 10000 24000
5(13) 3 10000 3069
8 750 600
8(1) 63000 21900
3(2) 450 370
8(3) 29008 6200
8(5) 3000 59 00
11(11) 210
11(12) 4 3 30
13 1900 240
13(5) 420 . 120
30 4400 3300
31 250 500
31(1) 170 370
Miiľioto pôsobí napríklad sloučenina z príkladu 5(13) inhibici shlukování thrombocytu, které bylo vyvoláno ex vivo u opič Rhesus po perorálním podaní 1 mg/kg účinná látky až do 3 hodin po podaní. j í
Ílové sloučeniny j s o u dobre snášeny, napríklad po nitro-;
žilním podaní 30 mg/kg sloučeniny z príkladu 1(133) myšímj neuhynulo ani jedno ze t č í zviŤat, jimž byla sloučeniny podána. Podobné výsledky byly dosaženy i pri podání sloučeninj z príkladu 1(66) a 1(139) v dávce 30 mg/kg, pŕičemž však vj obou pŕípadecn bylo možno u jednoho ze zvíŕat, jimž byla lát-í ka podána, pozorovat sedaci.i t
- 64 Vzhledem k inhibici výmeny látek mezi bunkami nebo mezi bunkou a matrici jsou nová cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I a j e j i c h adiční soli, prijateľné z fyziologického hlediska vhodné k potlačení nemocí a chorob, p č i nichž dochází k vétšímu nebo menšímu shlukovaní bunšk nebo k interakci mezi bunkami a tkánemi, napríklad k potlačení žilních i tepenních thromboz, v prípade onemocnení mozkových cév, u plicních embólií, v prípade srdečníno infarktu, pri atheriosklerose, osteoporose a metastázach nádoru. Dále jsou tyto látky vhodné jako pomocné prostŕedky pri rozpoušténí thrombú púsobením fibrinolytik nebo pri chirurgických zákrocích na cévácn, napríklad pri imolantaci cévních štepu nebo také oči léčbe šokových stavu, nekterých komplikací cukrovky a zánštlivých onemocnení.
V uvedených prípadech se pohybuje dávka účinné látky pro dospelého v rozmezí 0,1 mikrogramô až 20 ml/kg, s výhodou 1 mikrogram až 10 mg/kg hmotnosti, tuto dávku je možno podat rozdelené až ve čtyŕecn dávkach denné v rôzných intervalech. Sloučeniny obecného vzorce I je možno podával spolu s ' dalšími účinnými látkami a společne s jednim nebo vetším počtern bežne užívaných nosiču a/nebo ŕedidel, jako jsou kukuŕič-‘ ný škrob, m1é č n ý cukr, tŕtinový c u k r, mikrokrystalická celu-:
losa, stearan hoŕečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, s m e s vody a e t h a n o 1 u, vody a g .1 y cerolu, vody a sorbitu nebo vody a polyethylenglykolu, dále:
je možno užít propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethy1-í celulosu nebo tukovité látky, jako ztužený tuk nebo smesi tu-!
ku, účinné látky se obvykle podávají v bežných lékovýcn for-) mácn, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze,i roztoky, spreje nebo čipky.J $
Praktické prevedení vynálezu bude popsáno následujícímij príklady.|
Príklad I l-(3-buten-l-yl)-3-(4 -kyana-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on g l-(4 -kyano-4-bifenyly1)imidazolidin-2-onu se rozpustí pri teplote 50 °C ve 300 ml dimethylformamidu a pak se po častech pridá 1,6 g 55¾ suspenze hydridu sodíku v oleji. Smes se ješte 45 minút m í c h á , pak se nechá zchladnout na teplotu m í s t nosti a k suspenzi se v p r u b eh u 10 minút po kapkách pridá roztok 4,16 ml l-brom-3-butenu v 15 ml dimethylformamidu, načež se smes míchá ješte 3 dny pri teplote místnosti. Pak se reakční smes vlije do 400 ml vody a vznikla sraženina se nejorve promyje vodou a pak se čistí chromatografi í na silikagelu, jako eluční činidlo se užije smes· methylencnloridu a ethylacetátu v pomeru 9 : 1.
Výtežek: 3,6 g (33 % teoretického množství).
Teplota tá ní: 171 až 175 °C.
Rf: 0,54 (silikagel, smes cyklohexánu a ethylacetátu 1 : 1).
Analogickým zpôsobem jako svrchu je možno získat také následujícísloučeniny.j (1) N-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-!l-/2-(2,3,5,6-tetrahydro-2-pyranyloxy)ethyl/trifluoracetamid.
Smes se zahriva 20 hodin na 70 až 30 °C.
0,47 (silikagel, diisopropylether).?
j Ϊ i (2) IJ-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-!l-/3-(2,3,5,6-tetra-í hydro-2-pyranyloxy)propyl/trifluoracetamid.í
Smes se zahŕívá 40 hodin na 60 °C.í
Rf: 0,49 (silikagel, diisopropylether).Ϊ *
(3) l-methoxykarbonylmethyl-3H-benzimidazQl-2-0n.j
Jako base se užije terc.butoxid draselný, jako rozpouš-j tšdlo methanol.I
(4) l-(3-buten-L-yl)3-C4'-kyano-3'-fluQr-4-t>ifenylyl)iiTiidaz o 1 i d i n - 2 - o n.
(5) l-(3-buten-l-yl)-3-(3 -chlór-4 -kyano-4-bifenylyl)iniidazolidin-2-on.
(6) l-(3-buten-l-yl)-3-(4 -kyano-3-methoxy-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on.
(7) l-(3-buten-l-yl)-3-(4 -kyano-3-ínethylthio-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on, (8) l-(3-buten-l-yl)-3-(4 -kyano-2,3-dimethyl-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on.
(9) l-(3-buten-l-yl)-3-/4-(5-kyano-2-pyridyl)fenyl/i:íiidazolidin-2-on.
(10 ) 1-(3-buten-l-yl )-3-/4 -(5-kyano -2-pyražinyl)-f enyl/-iítiídazolidin-2-on.
(11) l-(3-buten-l-yl)-3-/4-(5-kyano-2-pyrimidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(12) 1-(3-buten-l-y1)-3-/6-(4-kyanofenyl)-3-pyridazinyl/imidazolidin-2-on.
(13) l-(3-buten-l-yl)-3-/2-(4-kyanofenyl)-5-pyrimidinyl/-imidazolidin-2-on.
(14) ΐI-/2-fluor-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-M
5.6- tetrahydro-2-pyranyloxy)ethyl/trifluoracetamid.
(15) 11-/2-chlor-4-(2-metnoxykarbonylet h yl)fen y 1/-11-/2-(2,3,
5.6- tetrahydro-2“pyranyloxy)ethyl/trifluoracetaniid.
(16) !l-/2-methoxy-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-’l-/2-(2,3,5, 6-tetranydro-2~py ranyloxy)ethyl/trifluQracetamid.
Metnylester kyseliny 3-(4-amino-3-methoxyfenyl)propionové, j e h o ž je zapotŕebí k trifluoracetylaci pôsobením anhydridu kyseliny trifluoroctové se získa z kyseliny 3-(3-methoxyfenyl)prooionové nitrací, esterifikací a redukcí paladiem na aktivním uhlí v methanolu.
(17) il-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-methylfenyl/-!l-/2-(2,3,
5,6-tetrahydro-2-pyranyloxy)ethyl/trifluoracetamid.
Kyselinu 3-(4-amino-3-methylfenyl)propionovou je možno získat z kyseliny 3-(3-methylfenyl)propionové analogickým zpusobem jako v príkladu 1(16).
(13) N-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-methylthiofenyl/-il-/2-(2,3,5,6-tetrahydro-2-pyranyloxy)ethyl/-trifluoracetamid.
Kyselinu 3-(4-amino-3-methylthiofenyl)propionovou je možno získat z kyseliny 3-(4-aminofenyl)propionové analogickým zpusobem jako v príkladu III (10).
(19) 1-/6-(4-kyanofenyl)-3-pyridazinyl/imidazolidin-2-on.
Tuto látku je možno získat z imidazolidin-2-onu a
3-chlor-6-/4-kyanofenyl/pyridazinu v dimethylsulfoxidu.?
i Rf: 0,30 (silikagel, smšs raethylenchloridu a methanolu 19 : 1).
v (20) l-(4-kyanofenyl)-3-(ethoxykarbonylmethyl)-imidazolidin-j
- 2 - o n.j
Teplota tání: 112 až 115 °C.J í j i
Príklad II l-(4x-kyano-4-bifenyl)imidazolidin-2-on
K roztoku íI —(2—ch1orethy 1) — il -(4'-kyano-4-bifenylyl)močoviny ve 130 ml dimethylformamidu se pri teplote místnosti v prúbehu 10 minút po kapkách pridá roztok 5,7 g terc.butoxidu draslíku v 15 ml dimethylformamidu. Smšs se jednu hodinu míchá pri teplote místnosti, pak se vlije do 300 ml vody a vysrážený produkt se odfiltruje.
Výtéžek: 13 g (93 -i teoretického množství). Teplota t á n í: vyšší než 200 0 C.
P\^: 0,12 (silikagél, smes cyklo'nexanu a ethylacetátu 1 : 1).
Analogickým zpúsobem jako v predchozím príkladu je možno získat také následující sloučeniny:
(1) l-(4z-kyano-4-bifenylyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-
-2-on.
Teplota tání: vyšší než 200°C.
0,44 (silikagél, methylenchlorid a methanol 9 : 1).í (2) l-(4 -kyano-3 -fluor-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on,:
(3) l-(3-chlor-4z-kyano-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on, (4) l-(4 -kyano-3-methoxy-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on,j l i ( . . . z í (5) 1-(4 -kyano-3-methy1thio-4-bifenyly1)imidazolidin-2-on,I t
(6) l-(4 -kyano-2,3-dimethy1-4-bifenyly1)imidazolidin-2-on,) !
(7) 1-/4-(5-kyano-2-pyridy1)fenyl/imidazolidin-2-on,] t
(3) 1-/4-(5-kyano-2-pyražiny1)fény1/imidazolidin-2-on,| (9) 1-/4-(5-kyano-2-pyrimidiny1)fenyl/imidazolidin-2-on, (10) l-/2-(4-kyanofenyl)-5-pyrimidinyl/imidazolidin-2-on, (11) 1-/2-(4 -kyano-4-bifenylyl)ethyl/imidazolidin-2-on, (12) l-(l-benzyl-4-piperidinyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyletnyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (13) l-(4-kyanofenyl)-imidazolidin-2-on.
Jako baze se užije uhličitan draselný, smšs se zanrívá hodin na teplotu 60 °C.
Teplota t á n í: 172 až 175 0 C.
R^: 0,23 (silikagél, cyklohexán a ethylacetát 1 : 3).
(14) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-dimethoxyfosforyl)ethyl/fenyl/- imidazolidin-2-on,
Produkt se získa zousobern podie príkladu 14.
(15) l-/4-(2-methoxYkarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, teplota tání 171 až 172 0C.
(16) 2-/4-(2- m e t n oxykarbonylethyl)fenyl/3,4- dihydro-2!l,5H-;
-thiadiazol-l,l-dioxid...
teplotatání:110ažli2oC.| (17) l-(4-brom-2-methylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-í fenyl/-imidazolidin-2-on. ··
Produkt se získá z II-(4-brom-2-methy 1 f eny 1)-Π (2-hydroxy-:
ethy1)- í I -/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močoviny pŕes mesy-í lát a jodid bez čistení tčchto produktu.J
Teplota tání: 164 až 166 °C.ξ
I K ľ
L t r K r
I
Príklad III i I—(2-chlorethyl)-i i -(4 -kyano-4-bifenylyl)močovina
K roztoku 4-amino-4 -kyanobifenylu v 15 ml dimethylformamidu ss pridá 1,1 ml 2-cnlorethylisokyanátu a smčs se míchú 3 hodiny pri teplota místnosti. Pak se reakční smčs vlije do 50 ml vody, m ich á ss j e š t e 3 hodiny a pak se; vysrážený produkt oddelí filtrací.
V ý t e ž e k: 1,4 g (91 % teoretického množství).
R ŕ: 0,40 (silikagel, cyklohexán a ethylacetát 1 : 1).
Analogickým zousobem jako svrchu je možno získat také následující sloučeniny:
(1) íl-(4 *-kyano-4-bif enyly 1 )-il-(2,2-dietnoxyethyl )-í! -(2-
- etnoxykarbonylethyl)močovina.
Postup se provádí v dioxanu jako v rozpouštedle v prítomnosti ethyldiisopropy1aminu pri teplote 50 °C. Čistení se provádí chromatografi í na silikagelu, jako eluční činidlo se užije cyklohexán a ethylacetát 1 ·. 1.
Použitý ethylester kyseliny 3-isokyanátpropionové se získa z hydrochloridu ethylesteru beta-alaninu a fosgénu v toluénu jako rozpouštädle.
Teplota tání: 85 až 38 °C.
Rp 0,23 (silikagel, cyklohexán a ethylacetát 1 : 1).
(2) i’l-(terc.butoxykarbonylmethyl)-?J-(4,-kyano-4-bifenylyl)-
-!i ,-(2-etnoxykarbonylethyl)močovina.
Sloučeniny je možno získat zpúsobem podie príkladu III(l). Teplota tání: 113 až 120 °C (terc.butylmethy1ether) R^: 0,46 (silikagel, cyklohexán a ethylacetát 1 : 1).
(3) N-(4z-kyano-4-bifenyl)-II-/3-(2,3,5,6-te t rahydro-2-pyranyloxy)propyl/-II -(2-ethôxykarbonylethyl)-močovina. Produkt se získá zpusobem podie príkladu III(l).
R: 0,49 (silikagél, cyklohexán a ethylacetát 1 : 3).
(4) iI-(3-ch1 orpropy 1)-11 -(4 -kyano-4-bifenylyl)močovina.
R^: 0,39 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(5) il-(4-kyanofenyl)-N,-(2-hydroxyethyl)-N'-/4-(2-methoxy- karbonylethy1)fenyl/močovina.
Rozpouštedlo: dioxan.
Rf: 0,32 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
(6) N-(4-kyanofenyl)-M -(3-hydroxypropyl)-N-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
Rozpouštedlo: dioxan
Teplota tání: 86 až 89 °C.
Rp: 0,27 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7 ).
(7) N-(2-chlorethyl )-ll -(4 -kyano-3 -f luor-4-bif enylyl )močovina.
4-amino-4 -kyano-3 -fluorbifenyl, užitý jako výchozí materiál je možno získat ze 4-brom-2-fluorbenzonitrilu reakcí s kyselinou fenylboritou za prítomnosti octanu paladnatsho a tris-o-tollyliosfinu s následnou nit:račí a redukcí nitroskupiny 5¾ paladiem na aktivním uhlí v ethylacetátu.
(8) 11-(3 -chlor-4'-kyano-4-bifenylyl)-rr-(2-chlorethyl)močovina.
4-amino-3 -chlor-4 -kyanobifenyl, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat analogickým zpusobem jako v príkladu 111(7 ) .
(9) ll-(2-chlorethyl)-ri -(4 -kyano-3-methoxy-4-bifenylyl)- močovina.
4-amino-4 '-kyano-3-methoxybifenyl, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat analogickým zpusobem jako v príkladu III (7).
(10) íl-(2-chlorethy 1 )-!l -(4 -kyano-3-methylthio-4-oifenylyl)močovina.
4-amino-4'-kyano-3-methylthiobofenyl, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat z kyseliny 4 -amino-4-bifenylkarboxylové reakcí s rhodanidem amónnym a bromem v kyseline octové, zmýdelnéním takto získaného 2-amino-benzthiazolového derivátu pusobením zŕedäného hydroxidu sodného, methylací merkaptoskupiny, zavedením ftalylové ochranné skupiny na karboxylovou skupinu preš chlorid kyseliny a amid kyseliny s následným odštepením vody pusobením smési oxychloridu fosforečného a pyridinu, n a k o n e c se ftalylový zbytek o d štepí vodným roztokem methylaminu.
(11) M-(2-chlorethyl)-ll -(4 -kyano-2,3-dimetny 1-4-bifenylyl )močovina.
4-amino-4'-kyano-2,3-dimethylbifenyl, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat analogickým zpusobem jako v príkladu III (7).t (12) M-( 2-chlorethy 1 )-íl -/4-( 5-ky ano-2-py r idýl) fény 1/močovina .
2-(4-aminofenyl)-5-kyanopyridin, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat analogickým zpusobem jakoi v príkladu III (7), postupuje se tak, že se užije kyselina;
4-(2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5-disila-l-cyklopentanyl)-í fenylboritá, která se získa z 4-(2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-j ? i
- 73 -2,5-disi 1a-l-cyklopentanyl)-feny11ithia a trimethoxyboranu, načež se silylová ochranná skupina odstráni hydrolýzou.
(13) N-(2-chlorethyl)-ll -/4-(5-kyano-2-pyrazinyl/močovina.
2-(4-aminofenyl)-5-kyanopyrazin, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat ze 4-nitrofenylglyoxalu kondenzací s glycinamidera s následným zpracováním získaného produktu oxybromidemfosforečným, náhradou brómu pôsobením kyanidu rtutného s následnou redukcí nitroskupiny zpusobem podie príkladu III (7).
(14) N-(2-chlorethyl)-il -/4-(5-kyano-2-pyrimidiny1)feny1/- močovina.
2-(4-aminofenyl)-5-kyanopyrimidin, který se užije jakoi výchozí látka, je možno získat z 4-nitrobenzamidinu a 3-;
-methylamino-2-formylakrylonitrilu s následnou redukcí\ nitroskupiny zpusobem podie príkladu III (7).
(15) N-(2-chlorethyl)-N '-/2-(4-kyanofeny 1 )-5-pyrimidiny 1/-j- močovina.í í
5-amino-2-(4-kyanofenyl)pyrimidin, který se užije jako!
výchozí materiál, je možno získat tak, že se nejprve konden-;
žuje ethylester kyseliny 4-amidinobenzoové s diethylesteremI kyseliny malonové za prítomnosti methoxidu sodíku, získanýj i pyrimidindion se nitruje a pak podrobí chloraci pôsobenímI oxychloridu fosforečného a chloridu fosforečného a pak se| podrobí katalytické hydrogenaci. Takto získaný 5-amino-2-| (4-ethoxykarbonylfenyl)pyrimidin se pŕevede na aminokarbo-\ nylový derivát a pak pôsobením smesi oxychloridu fosforeč-·;
ného a pyridinu se odštepí voda, čímž se získa nitril.j i
(16) N-/4-(4-kyanof enyl )cyklohexyl/-fl-(2,2-diethoxyethyl)-í
-N -(2-ethoxykarbonylethyl)močovina.í
N-/4-(4-kyanofenyl)cyklohexyl/-M-(2,2-diethoxyethyl)amin, užitý jako výchozí materiál, je možno získat reduktivní aminací 4-(4-kyanofenyl)cyklohexanonu pôsobením 2,2-diethoxyethylaminu za prítomnosti kyanborohydridu sodíku.
(17) U-(2-chlorethyl)-fr-/2-(4 -kyano-4-bifenylyl)ethyl/-
-močovina.
2-(4 -kyano-4-bifenylyl)ethylamin, užitý jako výchozí materiál je možno získat z 2-(4 -kyano-4-bifenylyl)ethy1bromidu a ftalimidu draselného s následným zpracováním vodným roztokem methylaminu.
(18) il-(4-kyano-3-fluorfenyl)-Í'l -(2-hydroxyethyl)-N*-/4-
-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
4-amino-2-fluorbenzonitril, z nšhož se získa isokyanát zpusobem podie príkladu III (1) je možno získat z kyseliny 2-fluor-4-nitrobenzoové tak, že se kyselina p r e v e d e na amid, odštepí se voda zahrátím se smesi oxychloridu fosforečného a pyridinu a pak se materiál redukuje vodíkem za prítomnosti 5?í paladia na aktivním uhlí v ethylacetátu.
(19) M-(3-chlor-4-kyanofenyl)-ľr-(2-hydroxyethyl)-N*-/4-
-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
Isokyanát se získá zpusobem podie príkladu III (1).
(20) M-(4-kyano-2-methylthiofenyl)-ir-(2-hydroxyethyl)-n//4-(2-methoxykabronylethyl)fenyl/močovina.
4-amino-3-methylthiobenzonitril, který se pŕevádí na isokyanát zpusobem podie príkladu III (1) se získá z kyseliny 4-amino-3-methylthiobenzoové zpusobem, popsaným v príkladu III (10).
(23) (24) (25) (26) (27) (23) (29) (30) (21) H-(4-kyano-2-methylfenyl)-N -(2-hydroxyethyl)-ll -
-/4-(2-methoxykarbonyletnyl)fenyl/močovi na.
Isokyanát se získa zpusobem podie príkladu III (1).
(22) ll-(4-kyano-2-methoxyfenyl)-ll'-(2-hydroxyethyl)-.!r-/4-(2-methoxykar'oonylethyl)fenyl/močovina.
4-amino-3-methoxybenzonitril, který se užije jako výchozí materiál a který se pak pŕevádí na isokyanát zpusobem podie príkladu III (1) je možno získat z kyseliny 3-methoxy-4-nitrobenzoové zpusobem podie príkladu III (18).
íl-(4-kyanofenyl)-N -/2-fluor-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-M’-(2-hydroxyethyl)močovina.
ll-/2-chlor-4-( 2-methoxykarbonyletnyl) f enyl/- II- (2-hydroxyethyl )-M'-(4-kyanofeny1)močovina.;
II-(4-kyanofenyl)-ll -(2-hydroxyethyl)-il -/2-methoxy-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.= f
M-(4-kyanofenyl)-Nz-(2-hydroxyethyl)-ΐΓ-/4-(2methoxy-<
karbonylethyl)-2-methylfenyl/močovina.i i
N-(4-kyanofenyl)-il *-(2-hydroxyethyl)-l'l'-/4~(2-methoxy-I karbonylethyl)-2-methylthiofenyl/močovina.t
II -(4- kyanof enyl)- N- (2-hydroxyethyl )-ΐΓ -/5-( 2-methoxykarbonylethyl)-2-pyridyl/močovina.
j ll-(4-kyanofenyl)-N-(2-hydroxyethyl)-Mz-/4-(2-methoxy-;
karbonylethyDcyklohexyl/močovina.!· t ll-(4-kyanafenyl)-hr-(2-hydroxyethyl)-Nz-(4-methoxykarbonyloxymethyloxyfenyl)močovina.
f
I
I r J ?
(31) N-(4-terc.bútyloxykarbonylmethylthiofenyl)-H-(2-
-hydroxyethyl)-ll -(4-kyanofenyl)močovina.
Teplota tání: 111 až 114 °C.
(32) H-(4-kyanofenyl )-H -(2-hydroxyethy1)-H -/4-(3-metnoxy-;
karbonyl-2-methyl-2-propyl)feny1/močov ina. Teplotatání:113ažll6°C.
(33) ľl-(4-kyanof enyl)-N z-/4-/2-(dimethoxyf osf oryl)ethyl/-í fenyl/-N -(2-hydroxYethyl)močovina.
(34) M-(4-kyanofenyl)-M,-(2-hydroxyethyl)-l'r-/2-(4-ethoxy- karbonylfenyl)ethyl/močovina.
(35) M-(4-kyanofenyl)-H -(2-hydroxyethyl)-ir-/4-(2-methoxy-;
karbonylethenyl)fenyl/močovina.
(36) IJ-(5—kyano-2-pycidy 1 )-ll -(2_hydroxyethyl)-H-/4-(2-
-methoxykarbonylethyDfenyl/močovina.
(37) N-(l-benzyl-4-piperidinyl)-ľr-(2-hydroxyethyl)-N,-/4-
-(2-methaxykarbonylethyl)fény1/močovina.
(38) M-(4-kyanofenyl)-N'-(2~hydroxyethyl)-M'-/4-(3-methoxy- karbonylpropyl) f enyl/močovina.
(39) H-(4-kyanofenyl)-N,-(2,2-diethoxyeťhyl)-ľ/-/4-(2-
-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
0,60 (silikagél, smes cyklohexanu a ethylacetátu| v pomeru 1:1.·t (40) II-(2-chlorethyl )-fl”-(4-kyanof enyl )močovina .ϊ
R^: 0,29 (silikagél, smes methylenchloridu a methanoluí : 1, eluce se provádí trikrát).í .« «*<*** »?>!«*·».·>
(41) M-(4-kyanofenyl)-ll'-(2,2-diniethoxyethyl)-N,-/2-(4-
-methoxykarbonylfenyl)etnyl/močovina,. teplota tání 109 až 110 °C.
(42) II-( 4-ky anof eny 1)-íl - ( 2-hy droxy propy 1) —ľl*_/4 — ( 2-metnoxy- karbonylethyl )f enyl/močovina·’.
Postup se provádí v dioxanu bez použití pomocné baze.
0,40 (silikagél, ethylacetát a cyklohexán 2 : 1).
(43) M-acetylamino-il-/4-(ethoxykarbonylethyl) fény 1/- II' -(4-
-kyanofenyDmočovina.
Postup se provádí v dioxanu bez použití pomocné baze.
Teplota tání: 126 až 123 °C.
(44) N-(4-kyanofenyl)-M -(2-nydroxypropyl)-íl -2-/4-(2-metnoxy- karbonylethy1 )fenyl/močovina.
Postup se provádí v dioxanu bez použití pomocné baze.
Rf! 0,25 (silikagél, cyklohexán a ethylacetát 1 : 1).
(45) íl-(4-kyanof enyl)-íl - formylamino-ίΓ-/4-(2-methoxykaroony1- ethyl)fenyl/-močovina.
Postup se provádí v dioxanu bez použití pomocné baze.í
Teplota tání: 166 až 163 °C.i (46) íl-(4-kyanofenyl)-il-formylamino-l|,-/4-(2-methoxykarbonyl- ethy 1) f eny 1/močovina.í
Teplota tání: 130 až 133 °C.;
t
I (47) il-acetylamino-ll-(4-kyanofenyl)-N'-/4-(2-methoxykarbonyl-| ethyl)fenyl/močovina.!
Teplota tání: 153 až 155 °C.í í
,ΐ (43) N-( 2-chlorethyl )-il -/4-(2-methoxykarbony lethyl )f enyl/-| ί močovina.j
Teplota tání: 124 až 125 °C.i í f ť i
I c ?
(49) ll-/l-(4-kyanofenyl)-4-piperidinyl/-M-(2,2-dimethoxyethyl)-!l'-(2-ethoxykarbonylethyl)močovina.
Teplota. · t á n í : 90 až 92 ° C.
(50) ll-(4-kyanofenyl)-i’l-(propi,onylaHiino)-il -/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
Teplota t á n í: 149 až 155 0 C.
(51) ll-(4-kyanofenyl)-hz-(2t2-diethoxyethyl)-ll’-/4-(2-
-methoxykarbonylethenyl)fenyl/močovína.
R^: 0,63 (silikagél,smes cyklohexánu a methanolu 1 : 1).
(52) íl-(4-kyanofenyl)-ll -/4-(2-dibenzylamino-2-methoxykarbo- nylethyl)fenyl/-N -(2,2-diethoxyethyl)močovina.
Rj,: 0,52 (silikagél, smes cyklohexánu ä methanolu 2 : 1).
(53) 11-/4-(2-terc.butyloxykarbonylamino-2-methoxykarbonylethyl)-f enyl/-íl ,-(4-kyanofenyl)-!'r-(2,2-diethoxyethyl)močovina.
R^: 0,15 (silikagél, smes cyklohexánu a methanolu 2 : 1).
(54) N-(4-brom-2-methylfenyl)N -(2-hydroxyethyl)-H -/4-(2-i
-methoxykarbonyletnyl) f enyl/močovina.,
Postup se provádí v dioxanu pri teplote místnosti.
Teplota tání: 101 až 104 °C.
Prikladív\ $
U-(4 -kyano-4-bifenylyl)-N-(2,2-diethoxyethyl)aminí
Smes 10 g 4-amino-4-kyanobifenylu, 8,3 ml bromacetaldehyd-‘ diethylacetalu, 13,9 ml ethyldiisopropylaminu a 20 ml dimethyl-;
formamidu se 16 hodin míchá pri teplote lázne 160 °C. Pak se· smes odparí do sucha a získaný odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagélu, jako eluční činidlo se užije smes cyklo-I nexanu a?ethylacetátu v pomeru 2:1.í
I í
Výtežek: 3 g (19 % teoretického množství).
Teplota tání: 83 až 90 °C.
Rfi 0,54 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 2 :_ 1).
Analogickým zpúsobem je možno získat také näsledující výsledné látky:
(1) ii-(terc.butyloxykarbonylmethyl)-ÍI-(4z-kyano-4-bifenylyl) a m i n.
Postup se provádí pri teplote místnosti, získaný produkt se nechá pŕekrystalovat ze smési cyklohexánu a ethylacetátu v pomeru 20 : 2.
Teplota tání: 151 až 153 °C.
R : 0,76 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(2) !l-(4 z-kyano-4-bifenylyl)-H-/3-(2, 3, 5, 6-tetrahydro-2-
-pyrany1 )propyl/amin.
Postup se provádí pri 110 °C.
Teplota tání: 111 až 113 °C. ;
Rj: 0,65 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(3) 11-(2,2-diethoxyethyl )-11-/4-(2-methoxykarbonylethyl )- fenyl/amin.
Rp 0,35 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 8 : 2).
(4) U-(2,2-dimethoxyethy1)N-/2-(4-methoxykar bonylfeny1)-’ ethyl/amin.
Výchozími látkami jsou 2,2-dimethoxyethylamin a methylester kyseliny 4-(2-chlorethyl)benzoové.·
Smšs se zahŕívá 72 hodín na 50 °C.
Rf: 0,46 (silikagel, ethylacetát a methanol 4 : 1).;
(5) Terc.butylester!l-(4-kyanofenyl)glycinu.
Teplota tání: 110 až 112 °C.Ϊ !
I. i í í
I í 3 (6) Methylester kyseliny 4-/(2,2-diethoxyethy1)amino/skoŕico vé.
R : 0,79 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(7) Methylester kyseliny 2-dibenzylaminu-3-/4-/(2,2-diethoxyethyl)amino/fenyl/propionové.
R^: 0,59 (silikagél, cyklohexan a etnylacetát 2 : 1).
(3) Methylester kyseliny 2-dibenzylamino-3-(4-nitrofenyl)- propionové.
Postup se provádí v methanolu.
R^: 0,65 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 2 : 1).
(9) Methylester kyseliny 2-terclbutyloxykarbonylamino-3-/4-(2,2-diethoxyethylamino)fenyl/propionové.
R^: 0,45 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 2 : 1).
Príklad V
N-(4,-kyano-4-bifenylyl)-!l - (3-methansulf ony loxypropy l)-il ' -(2-ethoxykarbonylethylémočovina
Smés 2 g N-(4 -kyano-4-bifenylyl)-H-(3-hydroxypropyl)-!1 -(2-ethoxykarbonylethyl)močoviny, 0,45 ml methansulfonylchloridu a 15 ml metnylenchloridu se zchladí na 0 °C a v prubehu 15 minút se pridá 0,3 ml triethylaminu. Smes se jednu hodinu míchá pri teplote 0 °C a pak jašte jednu hodinu pri teplote místnosti, pridá se 25 ml methylenchloridu a smés se extrahuje vodou. Pak se smés odparí a odparek se rozetfe s terc.butylmethyletherem a nechá se kryštalizovať. Výtéžek: 1,9 g (79 % teoretického množství).
R j : 0,47 (silikagél, ethylacetát).
Analogickým zpúsobem je možno pripraviť také nájsledující výsledné látky:
(1) H-(4-kyanofenyl)-ir-(2-methansulfonyloxyethyl)-l/-/4- (2-methoxykarbonylethyl) fenyl/močov i na.
Rf: 0,39 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
(2) íl- (4-kyanofenyl)-ľr-(3-methansulfonyloxyprooyl) -II ’-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-feny1/močovina.
0,43 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
(3) H-(4-kyano-3-fluorfenyl)-N -(2-methansulfonyloxyethyl)-ľ/-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(4) N-(3-chlor-4-kyanofeny1)-N -(2-methansulfonyloxyethyl)-N '-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(5) N-(3-kyano-2-methylthiofeny 1 )-ll -(2-methansulfonyloxyethyl)-i-r-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/močovina.
(6) II-(4-kyano-2-methylfenyl)-N -(2-methansulfonyloxyethyl)-M -/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(7) ll-(4-kyano-2-methoxyfenyl)-N -(2-methansulfonyloxyethyl)- il -/4-(2-methoxykarbonyletnyDfenyl/močovina.
(3) M-(4-kyanofenyl)-M -/2-fluor-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-N*-(2-methanszlfonyloxyethyl)močovina.
(9) Ii-/2-ch lor-4-(2-met boxy karbonylethyl) fenyl/-11-(2-m ethansulfonyloxyethyl)-M -(4-kyanofenyl)močovina.
(10) H-(4-kyanofeny 1)-1/-(2--methansulíonyloxyethyl)-1-/-/2-methoxy-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(11) ll-(4-kyanofenyl)-N - ( 2-methansulf onyloxyethyl )-!/- /4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-methylfenyl/močovina.
(12) ll-(4-kyanofenyl)-ir-(2-methansulfonyloxyethyl)-ir-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-methylthiofenyl/močovina.
(13) II (4-ky a n o f e ny 1) - l-l-(2-me t h ans u 1 f o ny 1 o x y e t h y 1) - ?l -/5-(2-methoxykarbonylethyl)-2-pyridyl/močovina.
(14) M-(4-kyanofenyl)-il-(2-methansulfonyloxyethy1)-H -/4-(2-methoxykarbonylethyl)cyklohexyl/močovina.
(15) N-(4-kyanofenyl)-N -(2-methansulfonyloxyethyl)-!l -(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyDnočovina.
(16) i l-(4-terc.butyloxykarbonylmethylthiofeny 1)-11-(2-met h ansulfonyloxyethyl)-il -(4-kyanofenyl)močovina.
Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 95:5).
(17) N-(4-kyanofenyl )-‘l -(2-methansulf onyloxyethy 1:)-11 !-/4-(3-methoxykarbonyl-2-methyl-2-propyl)fenyl/močovina. Rf: 0,57 (silikagel, cyklohexán a ethylacetát 3 : 7).
(13) ll-(4-kyanofenyl)-N -/4-/2-(dimetnoxyfosforylýethy 1/feny 1/-II -(2-methansulfonyloxyethyl)močovina.
(19) M-(4-kyanofenyl)-ll -/2-(4-etnoxykarbonylfenyl)ethyl/-M'-(2-methansulfonyloxyethyl)močovina.
(20) II-(4-kyanofenyl)-H '-(2methansulfonyloxyethyl)-ll'-/4-(2-metnoxykarbonylethenyDfenyl/močovina.
(21) N-(5-kyano-2-pyridyl)-ll'-(2-methansulfonyloxyethyl)-II -/4-(2-methoxykarbonylethyDfenyl/močovina.
(22) II -(l-benzyl-4-piperidinyl)-,r-(2-methansulfonyloxyethyl)-N -/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(23) II-(4-kyanofenyl )-fl -(2-methansulfonyloxyethyl)-tl'-/4-(3-methoxykarbonylpropyl)fenyl/močovina.
(24) 1-(4-ky anof enyl )-3-( 2-methansul f onyloxyethy Dimidazolidin-2-οη.
Teplota tánf:9l3 až 100 Op, (25) ΐΓ-(4-kyanomethy1 feny1)-N -(2-methansul.fonyloxyethyl)-
-M'-(4-methoxykarbonylmethylfenyl)močovina
0,19 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 6 : 4).
Príklad VI
11-(4 -kyano-4-bifenyly 1 )-N-(3-hydroxypropy1 )-M -(2-ethoxykarbonyletný 1) močovina
4,1 g M-(4 -ky anô-4-bi f eny lyl )-11-/3-(2, 3 , 5. á-tet rany dro-2-pyranyloxy)propyl/-ll -(2-ethoxykarbonylethyl)močoviny se rozpustí v 15 ml ethanolu, pridá se 0,2 ml etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové a smčs se míchá 2 hodiny pri teplote místnosti. Pak se smés odparí do sucha, odparek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu, roztok se extrahuje 10¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se odparí do sucha. Odparek. se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát.
Výtéžek: 2,1 g (64 % teoretického množatví). Teplota tání: 120 až 122 °C.
R^: 0,36 (silikagél, ethylacetát).
Analogickým zpusobem je možno získat také následující výsledné látky:
(1) l(4-kyanofenyl)-piperidin-4-on
Získá se z odpovídajícího ethylenketalu a pyridiniumtoluensulfonátu ve smési acetónu a vody pči teploté 100 °C. Teplota tání: 102 až 104 °C.
Príklad VII l'l-(2-hydroxyethyl)-ľl-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/amin
1,5 g II-/4-(2-metnoxykarbony lethy 1 )f eny 1 /-II-/2-(2 , 3 , 5,6-tetrahydro-2-pyranyloxy)ethyl/trifluoracetamidu se míchá ve síoesi 20 ml metnanolu a 2,5 ml 4’1 hydroxidu sodného 3 hodiny pči teplote místnosti. Pak se reakční smšs neutralizuje pčidáním ledové kyseliny octové, odparí se a veskerá voda se odstráni povarením s toluenem oči použití odlučovače vody. Pak se smes odparí, odparek se rozpustí ve 20 ml methanolu, pridá se 2 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a smés se nechá štát 16 hodin pri teplote místnosti. Vznikla sraženina se odfiltruje, filtrát se odparí a odparek se smísí s 10 ml methylenchloridu a 5 ml 0,111 hydroxidu sodného. Organická fáze se odparí, čímž se ziská olej, který se p ŕ í m o dále zpracovává.
Výtšžek: 0,65 g (79 % teoretického množství).
R: 0,43 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
Analogickým zpusobem je možno pripraví t také následující výsledné látky:
(1) ll-(3-hydroxyprooyl)-ll-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/aniin
Rf: 0,44 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
(2) H-/2-fluor-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-N-(2-hydroxyethyl)amin (3) íJ-/2-chlor-4-(2-rnethoxykarbonylethyl)fenyl/-íl-(2-hydroxYethyl) amin (4) II -(2-hydroxyetnyl )-il-/2-methoxy-4-(2-methoxykarbonylethy 1)ami n (5) il-(2-hydroxyethyl)-!!-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-metnylfenyl/amin (6) U-(2-hydroxyethyl)-il-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-methylthiofenyl/amin.
Príklad VIII
3-(4-kyanofenyl)-3H-imÍdazo/4,5-b/pyridin-2-on
0,21 g 3-araino-2-/(4-kyanofenyl)amino/pyridinu a 0,26 g H-ethyldiisopropylaminu se rozpustí ve 4,5 ml methylenchloridu a za chlazení ledem se po jednotlivých podílech pridá 0,5 ml 20¾ roztoku fosgénu v toluénu, načež se smes míchá ješte 1,5 hodiny pri teplote místnosti. Pak se pridá ješte 0,3 ml roztoku fosgénu a smes se míchá dalších 20 minút. Vytvorená sraženina se odfiltruje a promyje se methylenchloridem.
Výtežek:' 0,17 g (72 h teoretického množství)
0,47 (silikagel, methylenchlorid a methanol 19 : 1).
Analogickým zpúsobem je^možno pripravit také následující výslednou látku:
(1) 3-(4,-kyano-4-bifenylyL)-3Ít-imidazo/4,5-b/pyridin-2-on.
Príklad IX l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/3-(4-piperidinyl)imidazolidin-2-οη
Tato látka se pripraví tak, že se na 1-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidiny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on pôsobí vodíkem pri tlaku 0,3 MPa v prítomnosti 5¾ paladia na aktivním uhlí v methanolu.
Príklad X
2-/(2-ethoxYkarbonylethyl)aminosulfonyloxy/feno.l
1,54 g hydrochloridu beta-alaninethylesteru a 1,9 g
1,2-sulfonyldioxybenzenu se rozpustí v 13 ml dimethylformamidu, pak se pridá 1,55 g ethyldiisopropylaminu a smšs se míchá 2 hodiny pri teplote místnosti. Pak se rozpouštšdlo oddestiluje ve vákuu a zbytek po destilaci se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije cyklohexan a ethylacetát v pomeru 3 : 2.
Výtežek: 1,4 g (48 h teoretického množství).
Rf: 0,31 (silikagél, cyklohexyn a ethylacetát 7 : 3).
Analogickým zpusobem je možno získat také následující výslednou látku:
(1) 4-kyano-4’-/(2-ethoxykarbonylethyl)aminosulfonylamino/bi fenyl.
Postup se provádí bez použití pomocné baze, smšs se zahŕívá 15 hodin na teplotu 30 °C.
Teplota tání: 103 až 105 °C.
Rfí 0,21 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 7 : 3).
Príklad XI
Methylester kyseliny 3-/4-/(2-hydroxypropy1)amino/fenyl/propionové g hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-(4-aminofenyl)propionové se uvede do suspenze v methylenchloridu a pak se pridá 27,9 ml 111 hydroxidu sodného. Organická fáze se oddelí, ještč dvakrát se extrahuje methylenchloridem, organické fáze se spojí a odparí. Odparek se rozpustí v 50 ml· methanolu a pak se pridá 1,9 ml propvlenoxidu a 2 ml vody. Smšs se míchá 43 hodin pri teplote místnosti, pak se odparí a odparek se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije smšs cyklohexanu a ethylacetátu v pomeru 1 : 1. Výtšžek: 3,5 g (54 % teoretického množství).
Rf: 0,40 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
Príklad XII
4-/(2-hydroxypropyl.)amino/benzonitril
12,1 g 4-fluorbenzonitrilu, 7,5 g 2-hydroxypropy1aminu a 17,4 ml ľJ-ethyldiisopropylaminu se společne zahŕívá 2,5 hodiny na teplotu 100 °C. Pak se reakční smes vlije do 250 ml vody a vzniklá smšs se extrahuje 5 x 50 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí a odparí. Získaný odparek se čistí chromatografi í na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, získaný produkt se rozetre se smesí terc.butylmethyletneru a petroletheru a nechá se vykryštalizovať.
Výtšžek: 2,2 g (13 h teoretického množství). Teplota tání: 70 až 73 °C.
Analogickým zpusobem je možno pripraví t také následující výslednou sloučeninu:
(1) l-(4-kyanofenyl)-4,4-ethylendioxypiperidin.
Teplota tání: 136 až 133 °C.
- 37 Príklad XIII l-/4-(2-nethoxykarbonylethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on g l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onu se hydrogenuje ve sme s i 20 ml methanolu a 30 ml ledové kyseliny octové za prítomnosti katalyzátoru na bazi platiny a rhodia pri tlaku vodíku 0,5 MPa pri teplote 50 °C celkem 50 minút. Pak se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odparí a získaný odparek;se užije bez dalšího čistení.
Výtéžek: 2,03 g (100 % teoretického množství).
R^: 0,29 (silikagel, ethylacetát a cyklohexan 9 : 1).
Príklad XIV
Methylester kyseliny 3-/4-/(2-chlorethyi)aminosulfonylamino/-fenyl/propionové
K roztoku 3,6 g hydrochloridu methylesteru kyseliny
3-(4-aminofenyl)propionové a 12,9 g H-ethyldiisopropylaminu ve 40 ml methylenchloridu se pri teplote -30 °C po kapkách pridá 6,7 g H-(2-chlorethy 1 )-íl-chIorsul f onyl aminu , rozpusteného v 10 ml methylenchloridu. Sme s se míchá ješ tš další dve hodiny a pak se nechá zchladnou! na teplotu místnosti. Pak se reakční smés promyje vodou, odparí a odparek se čistí na sloupci silikagelu pri použití smčsi cyklohexanu a ethylacetátu v pomeru 7 : 3.
Výtéžek: 3,3 g (65 % teoretického množství). Teplota tání: 97 až 99 °C.
Analogickým zpusobem je možno pŕipravit také následující výsledno sloučeninu:
(1) !l-( 4-ky anof eny 1 )-ll-methoxykarbonylglycin ve forme terc.butylesteru
Užije se uhličitan draselný a 4-dimethylaminopyridin v chloroformu.
Rp 0,42 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 7 : 3).
Príklad XV l-(4-kyanofenyl)-4-/(2,2-dimethoxyethyl)amino/piperidin g l-(4-kyanofenyl)piperidin-4-onu se rozpustí v ml acetonitrilu, pridá se 10 ml vody a 6,9 g aminoacetaldehyddimethylacetalu. Pak se po kapkách pridá 18,3 ml 311 kyseliny chlorovodíkové a pak ješte 4,5 g kyanoborohydridu sodného. Po 20 minutách míchání pri teplote místnosti se acetonitril odparí ve vákuu a odparek se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se odparí a vzniklý odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije smes methylenchloridu a methanolu 100 : 3.
Výtéžek: 10,8 g (74 % teoretického množství).
Rj: 0,34 (silikagel, rnethylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 95 : 5 : 0,1).
Analogickým zpúsobem je možno pripraví t také následující výsledné látky:
(1) methylester kyseliny 3-/4-/(2-hydroxyethyl)amino/fenyl/-3-methylmáselné.
Rj,: 0,35 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(2) methylester kyseliny 4-/(2-hydroxyethyl)amino/fenyloctové.
R : 0,25 (silikagel, cyklohexyan a ethylacetát 1 : 1).
Príklad XVI
N-(4-ky anof enyl)-N-methoxykarbonylglycin-/4- (2-inethoxykarbonylethyl)anilid/
Smés3,7 g N-(4-kyanofenyl)-ľl-methoxykarbonylglycinu, 2,4 g 1-hydroxybenztriazolu, 150 ml tetrahydrofuránu, 2,31 g methylesteru kyseliny 3-(4-aminofenyl)propionové, 4,2 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu a 1,62 g trietnylaminu se míchá 64 hodin pri teplote místnosti. Pak se vznikla sraženina odfiltruje, odparí a odparek se čistí chrómatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije cyklohean a ethylacetát v pomeru 1 : 1 až 2 : 3.
Výtežek: 5,5 g (38 % teoretického množství).
Teplota tání: 100 až 113 °C.
Analogickým zpusobem je možno pripravit také ná'Sledující výslednou látku:
(1) M-(4-kyanofenyl)-N -propionylhydrazin.
Použije se karbonyldiimidazol v tetrahydrofuranu.
Teplota tání: 143 až 145 °C.
Príklad XVII
N-(4-kyanofenyl)-N-methoxykarbonylglycin g terc.butylesteru N-(4-kyanofenyl)-H-methoxykarbonylglycinu se rozpustí v 70 ml methylenchloridu a pak se po kapkách pridá roztok 13 ml kyseliny trifluoroctové v 13 ml methylenchloridu. Smés se nechá štát 16 hodin pri teploté místnosti, pak se odparí, odparek se rozpustí v terc.butylmetnyletheru, promyje se vodou a organické fáze se odparí. Odparek se krátce povarí s 50 ml diethyletheru a pak se zchladí v ledové lázni í
τ 90 a oddelí filtrací. Ďalší frakci téhož produktu je možno získat z matečného louhu.
Výtšžek: 3,35 g (63 % teoretického množství).
Teplota tání: 134 až 137 °C.
Príklad XVIII í-lethylester kyseliny 3-(4-aminofenyl)-2-dibenzylaminopropionové
5,35 g methylesteru kyseliny 2-dibenzylamino-3-(4-nitrofenyl)propionové se rozpustí ve 100 ml methanolu a roztok se hydrogenuje 3 hodin pri teplote místnosti v prítomnosti 1 g Raneyova niklu pri tlaku vodíku 0,5 MPa. Pak se katalyzátor odfiltruje, srnés se odparí a takto získaný surový produkt se použije pro nasledující reakci bez dalšího čistení.
Výtšžek: 4,9 g (92 h teoretického množství).
R: 0,45 (silikagel, cyklohexán a ethyläcetát 2 : 1).
Analogickým zpúsobem je možno pŕipravit také näsledující výsledné látky:
(1) 3-amino-2-/(4-kyanofenyl)amino/pyridin.
Postup se provádí ve smesi ethylacetátu a methanolu 3 : 1 v prítomnosti 10¾ paladia na aktivním uhlí.
: 0,62 (silikagel, methylenchlorid a methanol 9 : 1).
(2) 3-amino-2-/(4/-kyano-4-bifenylyl)amino/py:cidin.
Postup se provádí ve smesi ethylacetátu a methanolu 3 : 1 v prítomnosti 10¾ paladia na aktivním uhlí.
R^: 0,66 (silikagel, methylenchlorid a methanol 19 : 1).
Príklad XIX l-(4-kyanofenyl)-3-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-on
K roztoku 8,3 g l-(4-kyanofenyl)-3-(ethoxykarbonylmethyl)-imidazolidin-2-onu v 500 ml tetrahydrofuránu se za míchání pri teplote místnosti po částech pridá 0,71 g borohydridu lithia. Smes se 1 hodinu míchá pri teplote místnosti a pak ještš 2 hodiny pri teplote 60 °C, zchladí se v ledová lázni, pridá se 16,5 mi 2ΓΙ kyseliny chlorovodíkové a smes se odparí ve vákuu. Odparek se digeruje s 50 ml methanolu, methanolová fáze se odparí a odparek se čistí chromatografi í na sloupci silikagélu, k eluci se užije smés ethylacetátu a methanolu v pomeru 9 : 1.
Výtšžek’: 50 g (67 % teoretického množství). Teplota tání: 112 až 114 °C.
Príklad XX
N-(4-kyanomethylfenyl)-H -(2-hydroxyethyl)-M -(4-methoxykarbonylmethylfenyl)močovina
1,46 g karbonyldiimidazolu a 1,04 g imidazolu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuránu. Smés se zchladí na teplotu 0 °C a pridá se 1,18 g 4-aminobenzylkyanidu. Po približne 3 minútach se rýchle po kapkách pridá roztok methylesteru kyseliny 4-/(2-hydroxyethyl)amino/fenyloctové v 7 ml tetrahydrofuranu, ledová lázeň se odstráni a smés se míchá ješté 16 hodin pri teplote místnosti, sraženina, která vznikne na počátku tétn doby se odstráni filtrací. Po 16 hodinách se smes odparí, vzniklý odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje nejprve 1H kyselinou chlorovodíkovou a pak vodou a organická fáze se odparí. Odparek se čistí chromatografií na silikagélu, k eluci se užije smes ethylacetátu a methy lencnloridu v pomeru 1 : 1.
Výtéžek: 1,4 g (42 % teoretického množství).
Teplota tání: 140 až 142 0 C.
Príklad:XXI
1-/4-(1-hydroxy iminoethyl·)feny1/-3-/4-(2-methoxykarbony 1etnyl)fenyl/imidazolidin-2-on
1,1 g l-(4-acetylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyletnyl)fenyl/imidazolidin-2-onu se uvede do suspenze ve smési 10 ml dioxánu a 10 ml methanolu, k suspenzi se pridá roztok 0,25 g hydroxylaminhydrochloridu ve 4 ml vody a výsledná smes se zahŕívá 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpétným chladičem. Po táto dobe se smes odparí ve vákuu a získaný odparek se rozetŕe s vodou a z výsledného vodného roztoku se nechá vykryštalizovať.
Výtšžek: 1,1 g (92 h teoretického množství).
Teplota tání: 241 až 243 °C (od 235 °C sintruje).
Analogickým zpusobem je možno získat také následující výslednou sloučeninu:
(1) l-(l-hydroxyimino-5-indanyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-ρο.
0,13 (silikagél, methylenchlorid a ethylacetát 9 : 1).
Príklad XXII l-(4-acetylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on
Výsledný produkt se získá zpusobem podie príkladu 25 z 1-/4-(2-metPoxykarboynlethy 1)feny 1/imidazo.Lidin-2-onu a
4-bromacetofenonu.
Teplota tání: 193 až 203 °C.
Rf: 0,33 (silikagél, methylencnlorid a ethylacetát 25 : 1).
Analogickým zpusobem je také možno pripraví t následující výslednou sloučeninu:
(1) 1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/-3-(l-oxo-5-indanyl)imidazolindin-2-on.
Teplota tání: 204 až 206 °C.
Rf: 0,39 (silikagél, methylenchlorid a ethylacetát 9 : 1).
- 94 Príklad 1 l-(4z-amidino-4-bifenylyl)-3-karboxymethylimidazolidin-2-on
0,35 g l-(4 -amidino-4-bifenylyl)-3-methoxykarbonylmethylimidazolidin-2-on-hydrochloridu se uvede do suspenze v 9 ml methanolu. Pridá se 2,7 ml 111 hydroxidu sodného a smšs se míchá 16 hodin pri teplote místnosti. Pak se rozpouštédlo oddestiluje ve vákuu a zbytek po destilaci se rozpustí v 10 ml vody. Pridá se chlorid amónny a vysrážený produkt se odfiltruje.
Výtšžek: 0,19 g (62 h teoretického množství).
Teplota tání: vyšší než 200 0C.
R^,: 0,61 (reversní fáze, deska RP8, 10¾ roztok chloridu sodného a methanol v pomeru 4 : 6).
Analýza (x H?0): vypočteno C 60,65, H 5,67, II 15,72 -í nalezeno C 61,20, H 5,57, M 15,98
Analogickým zpusoebm je možno priprav i t také následující výsledné sloučeniny:
(1) l-(4'-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
R^: 0,53 (reversní fáze, deska RP8, 10¾ roztok chloridu sodného a methanol v pomeru 4 : 6).
Analýza (x 0,5 ):
vypočteno C 63,14, H 5,37, II 15,51 5ó nalezeno C 63,37, H 5,30, M 15,13 % (2) 1-(4'-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2,4-dion.
Jako výchozí materiál se užije hydrochlorid l-(4'-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)imidazolidin-2,4-dionu.
Teplota tání: vyšší než 200 0C.
Rft 0,66 (reverzní fáze, deska RP3 , 10¾ roztok chloridu sodného a methanolu v pomeru 4 : 6).
Analýza (x 0,25 H?0):
vypočteno C 61,52, H 5,01, M 15,11 % nalezeno C 61,39, H 4,97, M 14,97 (3) l-(4#-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)-3H-imidazol-2-on.
Jako výchozí materiál se užije hydrochlorid 1-(4'-amidino-4-b i fenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-onu.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
R^: 0,68 (reversní fáze, deska R P 8, 5¾ roztok chloridu sodného a methanol 4 : 6).
Analýza (x 0,25 H^O):
vypočteno C 64,30, H 5,24, H 15,79 % nalezeno C 64,61, H 5,34, !l 15,45 h.
(4) l-(4 -amidino-4-bifenyly1)-3-(2-karboxyethy1)-3,4,5,6-
-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on.
Jako výchozí materiál se užije l-(4'-amidiηο-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3,4,5,6-tetranydro-lH-pyrimidin-2-on a jako rozpouštšdlo se užije ethanol.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
Rf: 0,54 (reversní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu ;
sodného a methanol 4 : 6). :
í a
í i
Á t
i
Analýza (x 3,25 H^O):
vypočteno C 64,76, !l 6,12, H 15,11 h nalezená C 64,62, H 6,13, H 14,82 (5) 1-(4 - amidino-4-bifenylyl)-3-karboxymethyl-3,4,5,6-
-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 200 0 C.
Rf: 0,63 (reversní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu sodného a metnanol 4 : 6).
Analýza (x 0,75 h^O):
vypočteno C 62,37, H 5,92, M 15,31 % nalezeno C 62,39, H 5,94, N 15,55 (6) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazo- lidin-2-on
Užije se hydroxid lithný a jako rozpouštšdlo smšs tetrahydrofuranu a vody v pomeru 5 : 4.
Teplota tání: vyšší než 270 °C.
R^: 0,63 (reversní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu sodného a methanol 4 : 6).
(7) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on.
Užije se hydroxid lithný a jako rozpouštšdlo smes tetrahydrofuranu a vody v pomeru 5:4.
Teplota tání: vyšší než 270 °C.
Rf: 0,60 (reversní fáze, deska RP8, 10¾ roztok chloridu sodného a methanolu 4 : 6).
(8) 1-/2-(4amidiηο-4-bifenyly1)ethy1/-3-karboxymethy1-3Ht -benzimidazol-2-on.
í i
j í
i í i
l ť
R^: 0,55 (silikagél, methylenchlorid a methanol 6 : 4).
(9) l-(4 -amidino-3 -fluor-4-bifenyly1)-3-(2-karboxyethyl )imidazolidin-2-on, (10) l-(4 -amidino-3 -chlor-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (11) l-(4 -amidino-3-methoxy-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-οη, (12) l-(4 -amidino-3-brom-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethy1 )imidazolidin-2-on, (13) l-(4z-amidino-3-niethylthio-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (14) l-(4#-amidino-3-methylsulfonyl-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (15) l-(4#-amidino-3-methylsulfinyl-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolisin-2-on, (16) l-(4 -amidino-2,3-dimethy1-4-bifenyly1)-3-(2karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (17) l-(4’-amidino-3-nitro-4-bifenylyl)-3-(2-karbaxyethyl)imidazolidin-2-on, (18) l-(4'-amidino-3-aniinD-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl·)imidazolidin-2-on, (19) l-(3-acetamino-4 -amidino-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (20) 1-(4 -amidino-3-benzoylamino-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)-imidazolidin-2-on, (21) 2-(4’-amidino-4-bifenylyl)-5-(2-karboxyethyl)-3,4-di- hydro-2ll;5H-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid..
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
R^: 0,63 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10% roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza vypočteno C 55,66 , H 5,19, !l 14,42, S 3,25 % nalezeno C 55,42, H 5,32, II 14,56, S 3,26 %.
(22) l-/4-(4-amidinofenyl)cyklohexyl/-3-(2-karboxyethyl)-
-3H-imidazol-2-on, (23) l-/4-(4-amidinofenyl)cyklohexyl/-3-(2-karboxyethyl)-
-irnidazolidin-2-on, (24) l-/l-(4-amidinofenyl)-4-piperidinyl/-3-(2-karboxyethyl)- imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 275 QC.
Rf: 0,66 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10% roztok chloridu sodného 6: 4).
Analýza (x 0,5 I^O):
vypočteno C 53,68, H 7,11, H 19,01 % nalezeno C 58,16, H 7,22, II 13,76 %.
(25) 1-/4-(5-amidino-2-pyridyl)-fenyl/-3-(2-karboxyethyl)- imidazolidin-2-on, (26) l-/4-(5-amidino-2-pyrazinyl)fenyl/-3-(2-karboxyethyl)- imidazolidin_2-on, (27) l-/4-(5-amidino-2-pyrimidinyl)fenyl/-2-(2-karboxyethyl)- imidazolidin-2-on, (23) l-/6-(4-afnidinofenyl)-3-pyridazinyl/-3-(2-karboxyethyl)- imidazolidin-2-on, i
í
I t f i
Teplota tání: nad 300 °C za rozkladu.
Rf,: 0,47 (silikagel, butanol, ledová kyselina octová a voda 4 : 1 : 1).
(29) l-/2-(4-amidinofenyl)-5-pyrimidinyl/-3-(2-karboxyethyl)ifnidazolidin-2-on, (30) 1-/2-(4 -amidino-4-bifenylyl)-ethyl/-3-karboxymethyl- imidazolidin-2-on, (31) l-(4-arnidino-3-fluorfenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/- imidazolidin-2-on, (32) l-(4-araidino-3-chlorfenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)- fenyl/ifflidazolidin-2-on, (33) l-(4-amidino-2-methylthiofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl )- fenyl/imidazolidin-2-on, (34) l-(4-amidino-2-methylsulfinylfenyl)-3-/4-(2-karboxy- ethyl)fenyl/iraidazolidin-2-on, (35) 1-(4-amidino-2-methylsulfonylfenyl)-3-/4-(2-karboxy- etnyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (36) l-(4-amidino-2-methylfenyl)-3-/4-(2-karboxyetnyl)_ fenyl/imidazolidin-2-on,
Teplota tání: vyšší než 270 °C.
Rf,: 0,55 (reversní fáze, des k a RP8, methanol a 5 °-i roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza: vypočteno C 65,56, H 6,05, H 15,29 h naleaeno C 65,43, H 6,04, H 15,36 %.
100 (37) l-(4-amidino-2-methoxyfenyl)-3-/4-(2-karooxyethyl-)- fenyl/imidazolidin-2-on, (30) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)-2-fluorfenyl/imidazolidin-2-on, (39) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl(--2-chlorfenyl/- imidazolidin-2-on, (40) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)-2-methoxy- fenyl/imidazolidin-2-on, (41) l-(4-amidinofepyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)-2-methylfenyl/- imidazolidin-2-on, (42) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)-2-methylthio- fenyl/imidazolidin-2-on, (43) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)-2-methylsulfi- nylfenyl/imidazolidin-2-on, (44) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)-2-methylsulfo- nylfenyl/imidazolidin-2-on, (45) l-(4-amidinofenyl)-3-/5-(2-karboxyethyl)-2-pyridyl/- imidazolidin-2-on, (46) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/- imidazolidin-2-on,
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
R^: 0,59 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza: (x 0,4 H^O) vypočteno C 62,41, H 7,33, N 15,32 % nalezeno C 62,43, H 7,31, N 15,13 %. j i í ί
J f í i
101 (47) l-(4-amidinofeny1)-3-(4-karboxymethyloxyfenyl)imidazolidin-2-on, (43) 1-(4-amidinofeny1)-3-(4-karboxymethylthiofenyl)imi dazolidin-2-on,
Teplota tání: vyšší než 275 °C.
Rf! 0,56 (reversní fáze, deska R P3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x 0,5 H20):
vypočteno C 56,98, H 5,05, N 14,76, S 3,45 % nalezeno C 56,94, H 5,15, M 14,98, S 8,42 (49) l-(4-amidinofenyl)-3-(4-karboxymethylsulfinylfenyl)imidazolidin-2-on,
Teplota tání: 252 až 254 °C za rozkladu.
0,79 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x 1,5. H20) vypočteno! Ci‘52,28, H 5,12, N 13,55, S 7,74 % nalezeno C 52,34, H 4,97, M 13,62, S 8,26 (50) 1-(4-amidinofenyl)-3-(4-karboxymethylsulfony1 fenyl)imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
Rp 0,32 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4),
Analýza (x 0,5 h^O) vypočteno C 52,55, H 4,66, fl 13,62, S 7,73 nalezeno C 52,38, H 4,83, N 13,57, S 7,99 %.
(51) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(3-karboxy-2-methy1-2-propyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
Užije se hydroxid lithný.
102
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
R^: 0,76 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10% roztok chloridu sodného 6 : 4).
(52) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxy-2_methylpropyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (53) 1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-/(2-karboxyethyl)-aminokarbonyl/fenyl/imidazolidin-2-on, (54) 4-(4^-amidino-4-bifenyl)-1-(2-karboxyethyl)-3-fenylimidazolidin-2-on, (55) 1-(4-amidinofenyl)-3-/2-(4-karboxyfenyl)ethyl/imida- zolidin-2-on,
Použije se hydroxidu lithného, jako rozpouštšdlo se užije smes methanolu a dioxanu 2 : 1.
Teplota tání: 320 až 325 °C za rozkladu.
R^: 0,55 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5% roztok chloridu sodného 6 : 4).
(56) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethenyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (57) l-(5-amidino-2-pyridyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (53) 1-(l-amidino-4-piperidinyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (59) 1-(4-aminomethyIfeny1)-3-/4-(2-karboxyethy1)feny1/- imidazolidin-2-on,
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
103
Rf: 0,61 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x H £ 0) vypočteno C 63,85, II 6,49, H 11,76 % nalezeno C 64,17, II 6,50, II 1 1,59 (60) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-thion, (61) 1(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-karboxyetnyl)fenyl/-2-iminoimidazolidin, (62) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-imidazolidin-2,4-dion,
Užije se hydroxid lithný.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
Rf: 0,83 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 13¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x 0,5 ll?0) vypočteno C 60,79, H 5,10, II 14,93 % nalezeno C 60,69, H 5,04, II 15,12 %.
(63) 3-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2,4-dion, (64) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4,4-
-dimethylimidazolidin-2,5-dion, (65) 3-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4,4-
-dimethylimidazlidin-2,5-dion, (66) 2-(4-amidinofenyl)-5-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3,4-dihydro-2H,5H-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid,
Teplota tání: vyšší než 275 °C.
104
Rf: 0,53 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza : vyoočteno C 55,66, H 5,19, II 14,42, S 8,25 % nalezeno C 55,84, H 5,24, M 1.4,23, S 8,01 ?s.
(67) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3H-
- i m i d a z o 1 - 2 - o n.
Užije se hydroxid 1 i t h n ý.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
0,53 (reversní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu sodného a methanol 4 : 6).
(68) l-(4-arnidinof enyl )-3-/4-(2-karboxyethyl) f enyl/-2-methyliminoimidazolidin, (69) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-2-fenyl- iminoimidazolidin, (70) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fény 1/-2-(3-pyridyliniino)imidazolidin, (71) 3-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-trifluormethyl-3H-iiiiidazol-2-on, (72) l-(4-aíiiidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-fenyl-
-3ll-imidazol-2-oni, (73) 1-(4-araidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-fenyl- imidazolidin-2-on, (74) l-/(4-amidinofenyl)karbonylmethyl/-3-(3-karboxypropyl·)- imidazolidin-2-on, (75) l-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/-3-(3-karboxypropyl)imidazolidin-2-on,
105 (76) l-/2-(4-amidinofenyl)-2-hydroxyethyl/-3-(3-karboxypropyl)imidazolidin-2-on, (77) 1-(4 -arnidinof eny 1)-3-(4- k arboxybutyl)imidazolidin-2-on,
R -: 0,50 (silikagel, n.butanol, ledová kyselina octová a voda, 4:1: 1), (73) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-karboxymethylthioethyl)imidazolidin-2-on, (79) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-karboxymethylsu.Lfinylethyl)imidazolidin-2-on, (80) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-karboxymethylsulfonylethyl)imidazolidin-2-on, (31) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-karboxymethyloxyethyl)imidazolidin-2-on, (32) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-karboxymethylaminoethyl)imidazolidin-2-on,
Užije se hydroxid tit'nný.
Teplota tání: 293 °C, od teploty 235 °C sintruje.
R^: 0,14 (silikagel, metnanol a 2ΓΙ amoniak 5 : 1, sloupec se vyvíjí trikrát).
(33) l-/2-(H-acetyl-!l-karboxymethylamino)-ethyl/-3-(4-amidinofenyl)imidazolidin-2-on, (34) 1-( 4-amidinof eny 1)-3-/2-(il-benzoyl-il-karboxymethy 1 amino)ethyl/imidazolidin-2-on, (35) 1-(4-amidinofenyl)-3-/1-(2-karboxyethyl)-2-oxo-lH-4-
-pyridyl/imidazolidin-2-on.
106 (86) l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(4-ethoxykarbonylarnidinofenyl)imidazolidin-2-on, (37) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(3-karboxypropyl)fenyl/irnidazolidin-2-on, (33) l-(4'-amidino-3-methansulfonylarnino-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)i;nidazolidin__2-on, (39) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-5-on, (90) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)-fenyl/-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-5-on, (91) 3 -(4-amidinofeny 1)-1-/4 -(2-karboxyethyl)fenyl/-4ll-l,2,4-triazol-5-on, (92) 3-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-ínethyl-4H-l,2,4-triazol-5-an, (93) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3H-
- i m i d a z □ 1 - 2 - o n, (94) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-i(2-karboxyethyl)fenyl/-3-methyl-3H-ifnidazol-2-on-hydrochlorid,
Užije se hydroxid lithný.
Teplota tání: 233 až 294 °C za rozkladu.
(95) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on, (96) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethy1)feny1/-3H-imidazol-2-thion, (97) 4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fény1/-3ínethyl-3H-imidazol-2-thion,
107 (93) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fény1/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion, (99) 4-(4-ainidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3,5-
-dimethyl-3H-imidazol-2-on, (100) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3,5-
-diimetnyl-3H-imidazol-2-on, (101) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-ínethyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on, (102) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on, (103) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-methy liniidazolidin-2-on, (104) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenylimidazolidin-2-on, (105) 4-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3H-
-imidazol-2-on, (106) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-‘3-
-fnethyl-3H-imidazol-2-on, (107) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-kacboxyethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on, (108) l-(4-arnidinefenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3H-ifiiidazol-2-thion, (109) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-
-methyl-3H-imidazQl-2-thion, (110) 1-(4-arnidinof enyil )-4-/4 -(2-karboxyethyl )-fenyl/-3-fenyl-3ll-imidazol-2-thian,
108 (111) l-(4-arnidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)-fenyl/-5-
-methyl-3-fenyl-3IT-imidazol-2~on, (112) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)-fenyl/-3,5-dimethyl-3H-imidazol-2-on, (113) l-(4-amidinofgnyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl-3H-imidazol-2-on, (114) L-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxysthyl)-fenyl/-imidazolidin-2-on, (115) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-methyliniidazolidin-2-on, (116) l-(4-amidinQfenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-
-fenylimidazolidin-2-on, (117) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3H-
-imidazol-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: vyšší než 280 °C.
Analýza (x h2o)
vypočteno C 56,35, H 5, 43, M 13,84, Cl 3,76 k
nalezeno CC 56,56, H 5, 31, H 13,32, Cl 3,9 6 h
(113) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-L-(2-karboxyethyi)-3-methyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, .Teplota tání: vyšší než 230 °C.
Analýza (x ll20) vypočteno C 57,34, H 5,53, N 13,37, Cl 3,46 % nalezeno C 57,37 , H 5,91, U 13,39, Cl 3,79 ?s.
109 (119) 4-(4x-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3fenyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: vyšší než 280 °C.
Analýza (x II90)
vypočteno C 62,43, H 5,24, tl 11,65, C1 7,37 h
nalezeno C 62,66, H 5,14, II 11,33, 01 7,67 ?í.
(120) 4-(4 -amidino~4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3'l-
-imidazol-2-thion, (121) 4-(4 amidino-4-bifényly1)-1-(2-karboxyethyl)_3-
-methyl-3H-imidazol-2-thion, (122) 4-(4#-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion, (123) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-5-methyl-3H-iniidazol-2-on, (124) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-2-on, (125) 4-(4#-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-5-
-niethyl-3-fenyl-3H-ifnidazol-2-on, (126) 4-(4 -araidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)iniidazolidin-2-on, (127) 4-(4x-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3-methylimidazolidin-2-on, (128) l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(3-guanidinofenyl)imidazolidin-2-on, (129) l-(4-amidinofenyl)-3-/l-(2-karboxyethyl)-4-piperidinyl/-iniidazolidin-2-on,
110 (130) l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(4-methylaniidinofenyl)imidazolidin-2-on, (131) l-(4-n-butylamídinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-
-imidazolidin-2-on, (132) 2-(4-aniidino-4'-bifenylyl)-4-(2-karbQxyethyl)-4H-l,2,4-triazol-3-on, (133) 2-(4-a.Tiidino-4 -bifenylyl)-4-(2-karboxyethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (134) 4-(4-amidino-4'-bifénylyl)-2-(2-karboxyethyl)-4H-
-l,2,4-triazol-3-on, (135) 4-(4-amidi no-4 -bifenylyl)-2-(2-karboxyethyl)_5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (136) 3-(4-aínidinofenyl)-l-(4-karboxybutyl)-3H-iniidazo-/4,5-b/-pyridín-2-onhydrochlorid.
Rf: 0,23 (silikagél, methylnchlorid a methanol 19 : 1).
(137) 4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-karboxyethyl)-fenyl-5-niethyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
R^: 0,60 (reversní fáze, deska RP3, metnanol a 5-s roztok chloridu sodného 6 : 4).
(133) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)t'enyl/-4-rnethyl-3H-iniidazol-2-on,
R^: 0,54 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného ó : 4).
Analýza (x 1,3 H ? g) vypočteno C 60,54, H 5,99, II 14,12 % nalezeno C 60,95, H 5,83, N 14,15
111 (139) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)-fenyI/-5-methyl-5H-l,2,4-triazol-3-on,
Teplta tání: 303 až 305 °C.
'· Rf: 0,63 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza: vypočteno C 62,45 , II 5,24, íl 19,17 ú nalezeno C 62,23 , II 5,23, II 13,70 (140) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-
-ethyl-4ll-l,2,4-triazol-3-on,
Teplota tání: vyšší než 250 °C,
Rf: 0,53 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x 1,5 H?0) vypočteno C 59,10, íl 5,95, M 17,23 ¾ nalezeno C 53,71, H 6,10, íl 17,03 (141) l-(4-aminonethylfenyl)-3-(4-karboxymethyloxyfenyl)imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 250 0C.
Rf: 0,53 (reversní fáze, deska RP 8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (0,5 H20) vypočteno C 61,70, H 5,75, II 11,99 -í nalezeno C 61,48, H 5,81, M 12,22 h.
(142) l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3,4,5,6-tetrahydro-lH-py rimidin-2-on·,
Teplota tání: 229 až 231 °C.
Rf: 0,56 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
112 (143) 3-(4 ,-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-on,
R: 0,23 (silikagél, methylenchlorid a methanol 8 : 2 ).
(144) 3-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4~ -methyl-3H-imidazQl-2-on,
0,54 (reversní fáze, deska R P 8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(145) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4H-
-1,2,4-triazol-3-on, Teplota tání: 310 až 313 °C.
R f: 0,58 (reversní fáze, deska R P 3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza: vypočteno C 59,99, H 5,03, M 19,44 % nalezeno C 60,03, H 5,04, M 19,15 h.
(146) 4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on,
Teplota tání: 313 až 316 0C.
Rf: 0,61 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾
roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza: vypočteno nalezeno C 61,53, C 61,42, H 4,88, H 4,97, N II 19,93 % 20,22 h.
(147) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethenyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on,
Teplota tání: vyšší než 350 °C.
Rf: 0,45 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
113 (14 8) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-amino-2-karboxyethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on,
Použije se hydroxid lithný.
R^: 0,06 (silikagél, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 3:4: 1).
(149) l-/4-(2-aminQ-2-karboxyethyl)fenyl/-3-(4-aminomethyl- fenyl)imidazolidin-2-on.
Použije se hydroxid lithný.
R f: 0,15 (silikagél, methylenchlorid, m e t h a n o1 a koncentrovaný amoniak 16 : 4 : 1).
(150) l-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-karboxy-2-dibenzylamino- ethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on.
Použije se hydroxid lithný.
P^: 0,50 (silikagél, methylenchlorid a methanol 4 : 1.).
(151) l-/4-(2-aminoethyl)fenyl/-3-(4-karboxymethylfenyl)imi- dazolidin-2-on,
Teplota tání: vyšší než 250 °C.:
R^: 0,41 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(152) l-/4-(2-amino-2-propyl)fenyl/-3-/4-(2-karboxyethyl)- fenyl/-imidazolidin-2-on,r (153) l-/4-(l-aminoethyl)fenyl/-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-i imidazolidin-2-on.;
Teplota tání: 267 až 269 °C za rozkladu..
Rf: 0,40 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).í ί
i J r Ύ £
i
X
114 (154) l-(l-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-4-/4-(2-
-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, Teplota tání: 234 až 236 0 C za rozkladu.
(155) l-(l-amino-l,2,3,4-tetrahydro~6-naftyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (156) l-(4-a.Tiinoraethyl-2-rnethylfenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on.
Teplota tání: 237 až 239 °C za rozkladu.
Rf: 0,50 (r roztok eversní chloridu fáze, deska RP3, : 4). methanol a 5¾
sodného 6
Analýza (x 0,3 H20)
vypočteno C 65,31, H 6,74, fl 11,42 0^ u
nalezeno C 65,31, H 6,6-3, íl 11,43
(157) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxy-2-dimethylaniino-i ethyl) fenyl/-3H-indazol-2-on, (153) l-(4-aiiiidinofenyl)-3-/4-(2-karboxy-l-karboxyniethyl-?
ethyl)fenyl/iíaidazolidin,2-on,· (159) 1-(4-amidinofeny1)-3-(3,4-bis-karboxymethyloxyfeny1)- imidazolidin-2-on,' i
(160) 3-(4-aminomethylfeny1)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-f
-4-methyl-3H-imidazol-2-on,· j
i (161) l-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(3-karboxypropyl)fenyl/-í i
imidazolidin-2-on,í
J (162) l-(4-aminacyklohexyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-i imidazolidin-2-on, ’i i j i k t *
i
115 (163) l-(4z-aminomethyl-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (164) l-(4-aminonietriyl-3-fluorfenyl)-3-/4-(2-karboxyethy 1 )fenyl/imidazolidin-2-on, (165) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-methylimidazolidin-2-on, (166) l-(4-aminomethylfeny1)-3-/3-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (167) l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-(2-karboxy-1-karboxymethylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (168) 4-(4-aminomethylfenyl)-2-/4-(2-karboxyetnyl) fenyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on, (169) l-/4-(2-aminoethyl)-fenyl/-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
Užije se 50% kyselina chlorovodíková a postup se provádí pri teplote místnosti.
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
R^: 0,57 (reversní fáze, deska RP8, ledová kyselina octová a voda 4 : 6)'.
(170) 1-/4 - (l-amino-’2-niethyl-2-propyl) f eny 1Ú-3-/4- (2-karboxyethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on, (171) l-/4-/(2-karboxyethyl)aminokarbonyl/fenyl/-3-(4piperidinyl)imidazolidin-2-on, (172) l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-/4-(dimetnylaminomethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (173) l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-/4-(methyl.aminomethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
116 (174) (175) (176) (177) (173) (179) (130) (131) (132)
1- /4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-/4-(n-propylaminametnyl)- fenyl/imidazolidin-2-on,
2- (4-aminomethy1 fény 1)-4-/4-(2-karboxyetnyl)fenyl/-
-5-rnethyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1-/4-(l-aminocyklopropyl)-feny1/-3-/4-(2-karboxyethyl )fenyl/imidazolidin-2-on, l-/4-(l-aminocyklopentyl)fenyl/-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-οπ, l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-amino-2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
Užije se hydroxid lithný.
0,07 (silikagel, methylencnlorid, meťhanol a koncentrovaný amoniak 3:4: 1).
l-(4-aíiiidinofenyl)-3-/4-(2-karboxy-2-hydroxyethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on, l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on, l-/4-(2-aminoethyl)fenyl/-3-(4-karboxymethyloxyfenyl)irnidazolidin-2-on,
Hydrochlorid etnylesteru se povarí s vodou.| í
Teplota tání: vyšší než 350 °C.=
R f: 0,58 (reversní fáze, deska RP8, ledová kyselina;
octová a voda 4 : 6).
1-/3-(2-aminoethyl)-feny1/-3-/4-(2-karboxyethy1)-j fenyl/imidazolidin-2-on,i i o·
Teplota tání: vyšší než 250 C.· i
I í
i
117
R^: 0,42 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x 0,3 H20) vypočteno C 66,95, H 6,63, H 11,71 % nalezeno C 66,64, II 6,65, II 11,82 “í.
(133) l-/4-/(2-karboxyethyl)aminokarbonyl/fenyl/-3-(lmethyl-4-piperidinyl)imidazolidin-2-on, (18 4) l-(4-aminomethylcyklohexyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (135) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl/-5-methyl-4H-.l,2,4-triazol-3-on, (136) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (137) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5fenyl/-4ll-l,2,4-triazol-3-on.
Príklad 2 l-(4z-amidino-4-bifenylyl)-3-methoxykarbonylmethylimidazoli-;
din-2-οn-hydrochloridi
K 3,1 g l-(4 -kyano-4-bifenylyl)-3-raethoxykarbony1-j í methylimidazolidin-2-onu se pridá 85 ml roztoku chlorovo-I díku v metnanolu, nasyceného za chlazení ledem. Vznikláj suspenze se prevrství petroletherem a pak se míchá 3,5 hodiny pri teplote místnosti. Pak se smes odparí do sucha a>
odparek se suší ještč 15 minút pri tlaku 100 Pa. Pak se od-j parek uvede do suspenze v 30 ml absolutního methanolu, pridáse 2,7 g uhličitanu amonného a smés se míchá 16 hodin prií teplote místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, matečný|
113 louh se odparí a odparek se čistí chromatografi í na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije smes methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného amoniaku 3 .·. 1 : 0,2.
Výtšžek: 0,7 g, 20 % teoretického množství.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
R^: 0,53 (silikagel, methylenchlorid,.methanol a koncentrovaný amoniak 3:1: 0,2).
Analogickým zpôsobem je možno pripraví t také nasleduj ící výsledné látky:
(1) 1- (4 -amidino-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)- imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Užije se čtyŕnásobný pŕeoytek chloridu amonného a smes se zahŕívá 6 hodin na teplotu varu pod zpetným c'nladičsm.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
Rf·. 0,40 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentro-i vaný amoniak 5 : 1 : 0,2).\ í
(2) l-(4 -amidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykar'aonylethyl)-’ imidazolidin-2,4-dion-hydrochlorid.í
V první fázi reakce se užije ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové. Pri reakci s uhličitanem amonným se reakční smes zahčívá 4 hodiny na teplotu 50 °C. Odparek se<
čistí mícnáním s vodou.· i í
Teplota tání: vyšší než 200 °C.i
Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid a methanol 4 : 1).í
Analýza (x HC1 x 1^0) i vypočteno C 56,13, H 5,61, N 12,43, Cl 7,90 %;
nalezeno C 56,41, H 5,70, II 12,29, Cl 7,78 %.I
119 (3) l-(4/-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-
-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid.
V první fázi reakce se užije ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové. Pri reakci s uhličitanem amónnym se jako rozpouštedlo užije ethanol.
Teplota tání: vyšší než 230 °C.
R: 0,27 (silikagél, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 3:1: 0,2).
Analýza (x 1,2 HC1 x P^O) vypočteno 0 57,30, 115,77, M 12,73, 019,66¾ nalezeno C 57,36, H 5,83, N 12,33, Cl 9,26 (4) l-(4 -araidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)- í
-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-onhydrochlorid.
V první fázi reakce se užije ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové. Pri reakci s uhličitanem amonným se smes zaíirívá 4 hodiny na teplotu 53 °C. Odparek se čistí míchánítn s vodou.
Teplota tání: 212 až 215 °C.
Rf: 0,47 (silikagél, methylenchlorid, methanol, a koncentrovaný amoniak 3:1: 0,2).
Analýza (x HC1) vypočteno C 61,32, H 6,32, II 13,00, 01 8,23 nalezeno C 60,71, H 6,40, II 12,85, 01 8,04j (5) l-(4'-amidino-4-bifenylyl)-3-methoxykarbonylmethyl-3,4,5,6-
-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-onhydrochlorid.:
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
Rf : 0,50 (silikagél, methylenchlorid, methanol a kon-j centrovaný amoniak 3:1: 0,2).i
I i
i <
i I t
120 (6) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: nad 260 °C za rozkladu.
Produkt se získá reakcí 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-onu s metnanolovým roztok e m kyseliny chlorovodíkové.
R: 0,49 (reversní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu sodného a metnanol 4 : 6).
(7) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-íiiethoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on-hydrochlorid,
R: 0,03 (silikagél, metnylenchlorid a methanol 95 : 5).
(3) 1-/2-(4 ,-amidino-4-bifenylyl)-ethyl/-3-methoxykarbonylmethyl-3H-benzimidazol-2-on.
R-: 0,13 (silikagél, methylenchlorid a metnanol 0 : 2).
(9) l-(4 _amidino-3 -fluor-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)ifnidazolidin-2-onhydrochlorid, (10) l-(4-amidino-3z-chlor-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onnydrochlorid, (11) l-(4,-amidino-3-methoxy-4-bifenyly 1)-3-(2-metnoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrichlorid, (12) l-(4 -amidino-3-brom-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonyletnyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, (13) 1- C 4 -amidino-3-methylthio-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, (14) l-(4 -amidino-3-ínethylsulfonyl-4-bifenylyl)-3-(2-mothoxy- karbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid,
-121 (15) l-(4'-amidino-2,3-dimethyl-4-bifenylyl)-3-(2-methoxy- karbonylethyl)imidazolidin-2~on-hydrochlorid, (16) l-(4x-amidino-3-nitro-4-bifenylyl)-3-(2-fnethoxykarbanyl- ethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, (17) l-(4’-amidino-3-arnino-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonyl- ethyl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid, (13) 1-(3-acetamino-4 -amidino-4-bifenylyl)-3-(2-metnoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, (19) l-(4’~amidino-3-benzoylamino-4-bifenylyl)-3-(2-methoxy- karbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, (20) 2-(4x-amidino-4-bifenylyl)-5-(2-methoxyk.arbonylethyl)-
-3,4-dihydro-2H,5H-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxidhydrochlorid,
Teplota tání: 243 až 245 °C.'
Rf: 0,43 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).i (21) 1-/4-(4-amidinofenyl)-cyklohexyl/-3-(2-methoxykarbonyl- ethyl)-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (22) l-/4-(4-amidinofenyl)cyklohexyl/-3-(2-methoxykarbonyl-- ethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid,'
J (23) l-/l-(4-amidinofenyl)-4-piperidinyl/-3-(2-methoxykarbo-j nylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, (24) l-/4-(5-amidino-2-pyridyl)fenyl/-3-(2-methoxykarbonyl- ethyl)imidazolidin,2-onhydrochlorid,j (25) l-/4-(5-amidino-2-pyrazinyl)fenyl/-3-(2-methoxykarbonyl-í t ethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid,j
J i !
* j
122 (26) 1-/4-(5~amidino-2-pyrimidinyl)fenyl/-3-(2-niethoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, (27) 1-/6-(4-araidinofenyl)-3-p yridaziny1/-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
Teplota tání: 303 až 305 °C za rozkladu, sintruje od teploty 240 °C.
0,42 (silikagél, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 8 ·. 2 ·. 3,1).
(23) l-/2-(4-amidinofenyl)-5-pyrimidinyl/-3-(2-methoxykarbonyletnyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, (29) 1-/2-(4 -amidino-4-bifenylyl)ethyl/-3-raethoxykarbonylmethylimidazolidin-2-onhydrochlorid, (30) l-(4-araidino-3-fluorfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/iraidazolidin-2-onhydrochlorid, (31) 1-(4-amidino-3-chlorfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/iraidazolidin-2-onhydrochlorid, (32) l-(4-amidino-2-raethylthiofenyl)-3-/4-(2-rnethoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (33) l-(4-amidino-2-methylsulfonylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-onhydcochlorid, (34) l-(4-amidino-2-raethylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: 143 až 146 0C.
Rf: 0,37 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
123 (35) l-(4-arnidino-2-niethoxyfenyl)-3-/4-(2-niethoxykarbonyl- ethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (36) l-(4-amidinofenyl)-3-/2-fluor-4-(2-methoxykarbonyl- ethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (37) 1-(4-amidinofenyl)-3-/2-chlor-4-(2-methoxykarbonyl- ethyl)fenyl/iniidazolidin-2-onhydrochlorid, (38) l-(4-amidinofenyl)-3-/2-ínethQxy-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid, (39) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl/-2- methylfenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (40) l-(4-aniidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-methylthiofenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (41) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-j.
methylsulfonylfenyl/iniidazolidin-2-onhydrovhlorid, (42) l-(4-amidinofenyl)-3-/5-(2-methoxykarbonylethyl)-2-\ pyridyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid,· (43) 1-(4-am idinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)- cyklohexyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid,i
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
R^: 0,44 (reversní fáze, deska RP 8, methanol a 5¾í roztok chloridu sodného 6 : 4).
I i (44) l-(4-amidinofenyl)-3-(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)- imidazolidin-2-onhydrochlorid,!
i (45) l-(4-amidinofenyl)-3-(4-methoxykarbonylmethylthio-i fenyl)imidazolidin-2-on,j
I Teplota tání: nad 194 °C za rozkladu.í $ ť
124
Rf: 0,25 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(46) l-(4-amidinofenyl)-3-(4-methoxykarbonylmethylsulfonyl- fenyl)irnidazolidin-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: nad 249 °C za rozkladu.
Rf: ϋ,43(silikagel, methy lencnlorid a methanol 3 : 2).
(47) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(3-methoxykarbonyl-2-methyl-
-2-propyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: 223 až 236 °C za rozkladu.
Rj>: 0,19 (silikagél, methylenchlorid a methanol 9 : 1).
(43) 1-(4-amidinof enyl)-3-/2-(4-methoxykarbonylf enyl.)ethyl/imidazolidin-2-on.
Teplota tání: 226 až 223 °C za rozkladu.
Rf: 0,40 (reversní fáze, deska RP 3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6:4).
(49) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethenyl)-j fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid,.
(50) l-(5-amidino-2-pyridyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-· fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid,i i
(51) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-( imidazolidin-2-thionhydrochlorid,j l
(52) l-(4-amidinofenyl)-2-imino-3-/4-(2-[nethoxykarbonylethyl)-’ f enyl/-imidazolidiniiydrochlorid.í (53) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyletnyl)fenyl/-;
-imidazolidin-2,4-dionhydrochlorid,;
Teplota tání: vyšší než 260 °C.J
J *
125
R : 0,19 (silikagel, methylenchlorid a m e t h a n o1 9 : 1).
Analýza:
vypočteno C 57,62, H 5,08, II 13,44, Cl 3,50 h nalezeno C 56,94, H 5,03, il 13,33, 01 3,99 % (54) 3-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2,4-dionhydrochlorid, (55) l-(4-amidinofenyl)-4,4-dimethyl-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/imidazolidin-2,5-dionhydrochlorid, (56) 3-(4-amidinofenyl)-4,4-dimethyl-l-/4-(2-methoxykarbonyl- etnyl)fenyl/imidazolidin-2,5-dionhydrochlorid, (57) 2-(4-amidinofenyl)-5-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4-dihydro-2H,5H-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxidhydro- chlorid,
Teplota tání: 245 až 243 °C za rozkladu.;
Rf : 0,44 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(53) 1- (4-amidinof enyl )-3-/4-(2-ííiethoxykarbonyl e thyl )f enyl/-3H-imidazol-2-onhydrochlorid,:
Teplota tání: 240 °C za rozkladu, sintruje od 203 °C.
Rf : 0,33 (silikagel, methylenchlorid a metnanol 5 : 1).
Ϊ (59) 1-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-í
-2-methyliminoimidazolidinhydrochlorid,1 (60) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-2-fenyliminoimidazolidinhydrochlorid, i
(61) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-2-(3-pyridylimino)imidazolidinhydrochlorid,?
126 (62) 3-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-feny1/-
-4-trifluormethyl-3U-imidazol-2-on-hydrochlorid, (63) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-4-fenyl-3H-imidazol-2-onhydrochloríd, (64) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-4-fenylimidazolidin-2-onhydrochlorid, (65) l-/(4-arnidinofenyl)karbonylmethyl/-3-(3-methoxykarbonylpropyl)imidazolidin-2-onhydrochloríd, (66) l-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-3-(3-methoxykarbonylpropyl)imidazolidin-2-on-hydrochlorid, (67) 1- (4-amidinof enyl )-3-/4 -(2-m ethoxykarbonylethyl) fény 1/-
-4H, 1,2,4-triazol-5-onhydrochlorid, (68) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2~methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-4-metnyl-4H-l,2,4-triazol-5-onhydrochlorid, (69) 3-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-5-onhydrochlorid, (70) 3-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-5-onhydrochlorid, (71) l-(4-amidinofenyl)-3-(4-methoxykarbonylbutyl)-imidazo-i lidin-2-onhydrochlorid,) »
(72) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-methoxykarbonylthioethyl)- imidazolidin-2-onhydrochlorid,>
i (73) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-methoxykarbonylmethylsulfonyl-\ ethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid,j
I i
{
127 (74) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-methoxykarbonyloxyetny 1)- imidazolidin-2-onhydrochlorid, (75) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-methoxykarbQnylmethylaminQ- ethyl)imidazolidin-2-on-hydrochloridacetát,
Teplota tání: 197 °C za rozkladu, sintruje od 172 °C.
Rj,: 0,44 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 8 : 2 : 0,1, s1o u p e c se v y v í j í dvakrát).
(76) l-/2-(M-acetyl-N-methoxykarbonylmethylamino)ethyl/-3- (4-amidinofenyl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid, , (77) l-(4-amidinofenyl)-3-/2-(IT-benzoyl-H-methoxykarbonylmetnylamino)fenyL/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (73) l-(4-amidinofenyl)-3-/l-(2-methoxykarbonylethyl)-2-
-oxo-lH-4~pyridyl/imidazolidin-3-onhydrOchlorid, (79) l-(4z-amidino-3-methansulfonylamino-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid,;
(30) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (31) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-metnoxykarbonylethyl)fenyl/-
-3-methyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid,;
L Teplota tání: 242 až 246 °C za rozkladu. ,>
Rj>: 0,50 (silikagel, methylenchlorid a methanol 4 : 1).;
(32) 4-(4-aminofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-j
-3-fenyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid,;
i !
(33) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-I
-3H-irnidazol-2-thio hydrochlorid,|
120 (34) 4-(2-amidinofény 1)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyDfenyl/-3-methyl-3H-imidazol-2-thionhydrochlorid, (35) 4-(4-amidinofeny1)-1-/4-(2-methoxykarbonylethy 1 )fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion hydrochlorid, (36) 4-(4-amidinofény 1)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)- fe n yl/-5-methyl-3 H-i midazol-2-on hydrochlorid, (37) 4-(4-amidinofenyl)-3,5-dimethyl-l-/4-(2-metnoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (38) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (39) 4-(4x-amidino-4-bifenylyl)-3,5-dimethyl-l-(2-methoxy- karbonylethyl)-3H-imidazol-2-on-hydrochl.orid, (90) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-
-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (91) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-
-5-methyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (92) 1-(4-am i dinof enyl )-4-/4 -(2-raethoxykarbonylethyl) fény 1/-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (93) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/ -3-methyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (94) 1-(4-amidinofenyl )-4-/4-(2-methoxykarbony1ethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (95) 1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-metnoxykarbonylethyl)fenyl/-
-3H-imidazol-2-thionhydrochlorid,
- 129 - (96) l-(4-aiiiidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbQnylethyl)fenyl/-
- 3 - m e t h y 1 - 3 H - i m i d a z o 1 - 2 -1 h i onn y d r o c h 1 o r i d, (97) l-(4-aiiiidinofsnyl)-4-/4-(2-rnethoxykarbonylsthyl)fenyl/-3-fenyl-3H-inidazol-2-thionhydrochlorid, (98) l-(4-aniidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fanyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-iinidazol-2-onhydrochlorid, (99) l-(4-amidinofenyl)-3,5-difiiethyl-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-iínidazol-2-onhydrochlorid, (100) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxyl<arbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3H-iínidazol-2-onhydrochlorid, (101) 4-(4 -amidiDo-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-thionhydrochlorid, (102) 4-(4,-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-methyl-3H-iniidazol-2-thionhydrocnlorid, (103) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-thionhydrochlorid,, (104) 4-(4 -amidiηο-4-bifsny1 y1)-1-(2-metncxyk arbony1 ethy1)-3H-imidazol-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: 273 až 232 °C za rozkladu.
0,30 (silikagél, methylenchlorid a methanol 4 : 1).
(105) 4-(4 -amidino -4-bifenylyl)-l-(2-fnethoxykarbonylethyl)-3~íiiethyl-3H-iííiidazol-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: 258 až 260 °C za rozkladu.
Rf.· 0,56 (silikagél, methylenchlorid a ethanol 4 : 1).
130 - (106) 4-(4 '-amidino-4-b ifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-
-3-fenyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: 250 až 253 °C.
Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid a ethanol 4 : 1).
(107) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(3-methoxykarbonylpropyl)- fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid, (108) l-(4-amidinofenyl)-3-/l-(2-methoxykarbonylethyl)4-
-piperidinyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (109) 2-(4-amidino-4 -bifenyly1)-4-(2-methoxykarbonylethyl )-
-4H-1,2,4-triazol-3-on'nydrochlorid, (110) 2-(4-amidino-4’-bifenylyl)-4-(2-methoxykarbonylethyl)- ’
-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-onhydrochlorid, i
(111) 4-(4-ainidino-4 -bifenyly1)-2-(2-methoxykarbonylethyl)- i
-4H-l,2,4-triazol-3-onnydrochlorid, (112) 4-(4-amidino-4 -bifenylyl)-2-(2-methoxykarbonylethyl)-
-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-onhydrochlorid, (113) l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/-3-(4-methylamidino- fenyl)imidazolidin-2-on,t
Iminoester se rozpustí v absolutním methanolu a uvede| se do reakce s dvacetinásobným pŕebytkem methanolového| roztoku methylaminu.· l í í (114) l-(4-n-butylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyletyhl)-
-fenyl/imidazolidin-2-on,| t Získa se jako sloučenina 113 pri použití n-butylaminu.1
I (115) l-(4-amidinofenyl)-3-/4_(2-methoxykarbonylethyl) fenyl/-|
-4-methyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid. 1
1.31 (116) 3-(3-amidinofenyl)-l-(4-methoxykarbonylbutyl)-3H-
-imidazol/-4,5-b/pyridin-2-on-dihydrochlorid,
R: 0,34 (silikagel, methylenchlorid a methanol 19:1).
(117) 4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-
-fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-onhydrochlorid. Teplota tání: 273 až 275 °C.
R^: 0,55 (silikagel, methylenchlorid a metnanol 4:1).
(113) 2-(4-aminldofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-onhydrochlorid.
Teplota tání: 272 až 274 °C.
' R: 0,37 (reversní fáze, deska R P 8, methanol a 5 % roztok chloridu sodného 6 : 4).
(119) 2-(4-amidinofenyl)-5-ethyl-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochlorid. Teplota tání: vyšší než 250 °C.
Rf,: 0,36 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾
roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x HCI):
vypočteno C 53,67, H 5,63, H 16,29, C1 3,25 h
nalezeno C 53,01, II 5,65, H 16,26, C1 9,14 %
(120) 3-(4'-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl·)-3H-imidazo/4,5-o/pyridin-2-onhydrochlorid.
Rf: 0,61 (silikagel, methylenchlorid a methanol 8 : 2).
(121) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-onhydrochlorid.
Produkt se zisk á z 1-(4-ky anof enyl )-3-/4-(2-inet h oxykarbony1ethy1)feny1/-3H-imidazol-2-onu , pričemž iminoester, který je meziproduktem se získa reakcí s ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové.
132
Rf: 0,54 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(122) 3-(4-amidinofeny1)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/-
-4-methyl-3H-imidazol-2-onhydrochloridhydrát.
Teplota tání: 95 až 100 °C.
Rf: 0,57 (silikagél, methylenchlorid a methanol 4 : 1).
(123) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-4H-l,2,4-triazal-3-onhydrochlorid.
Teplota tání: 275 až 277 °C.
Rf: 0,55 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(124) 4-(amidinofenyl)-2-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-4H-l,2,4-triazol-3-onhydrochlorid.
Teplota tání: 239 až 291 °C za rozkladu.
Rf.· 0,49 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾.
roztok chloridu sodného 6 : 4).i (125) 1-/1-(4-amidinofenyl)-4-piperidinyl/-3-(2-methoxykarbo-í nylethyl)-3H-imidazol-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: vyšší než 275 °C.
Rf: 0,53 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).i i
í (126) 1-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethenyl)-i fenyl/-3H-imidazol-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: 253 až 264 °C.i í
Rf: 0,23 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾| roztok chloridu sodného 6 : 4).í i J i k
133 (127) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-dibenzylamino-2-methoxy- karbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-onhydrochlQrid.
R: 0,37 (silikagél, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 4:1: 0,25).
(123) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-amino-2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/-3H-imidazol-2-ondihydrochlorid.
R^: 0,13 (silikagél, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 16 : 4 : 1).
(129) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-dimethylamino-2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on.
(130) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyl-l-methoxy-' karbonylmethylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(131) l-(4-amidinofenyl)-3-(3,4-bis-methoxykarbonylmethyl- oxyfenyl)imidazolidin-2-on.t (132) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-;
-4-methylimidazolidin-2-on.· (133) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyl-2-methyl-:
propyl)fenyl/imidazQlidin-2-on.
(134) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/imi-j dazolidin-2-on.í i í (135) l-(4-amidinofeny1)-3-/4-/2-(0-methylfosfono)ethyl/-| fenyl/imidazolidin-2-on.i í
(136) l-(4-amidinofeny1)-3-/4-/2-(5-tetrazolyl)ethyl/-j . feny1/imidazolidin-2-on.í
134 (137) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-hydcoxy-2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on.
(133) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-Ínethoxy-2-methoxykaroonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on.
(139) 2-(4-amidinoienyl)-4-/4-(2-methoxykarbonyl-2-methylpropyl)fenyl/-5-methyl-5H-l,2,4-triazol-3-on.
(140) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-fosfonoethYl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on.
(141) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(0-methylfosfono)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on.
(142) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-on.
(143) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-on.
(144) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(5-tetrazolyl)ethyl/- fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on.
Príklad 3| í í l-(4 -amidino-3-methylsulfinyl-4-bifenyly1)-3-(2-methoxy-t karbonylethyl)imidazolidin-2-ont í
i Produkt se získa z l-(4z-amidino-3-methylthio-4-bifeny-í lyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onu oxidacíí pusobením brómu a 1 e d o v é kyseliny octové v prítomnosti octanuí sodného oči teplote místnosti.
135
Analogickým zpúsobem je možno pŕipravit také následující výsledné látky:
(1) l-(4-amidino-2-methylsulfinylfenyl)-3-/4-(2-methoxy- karbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(2) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-methylsulfinylfenyl/imidazolidin-2-on.
(3) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-methoxykarbonylmethylsulfinyletnyl)imidazolidin-2-on.
Príklad 4 l-(4-kyanofenyl)-3-/2-(4-methoxykarbonylfenyl)ethyl/imidazolidin-2-οπ
3,1 g l-(4-kyanofenyl)-3-/2-(4-methoxykarbonylfenyl)ethyl/-3H-imidazol-2-onu se rozpustí v 750 ml ethylacétátu' a za prítomnosti 2 g 10¾ paladia na aktivním uhlí se smšs
2,5 hodiny ’nydrogenuje pri teplote 50 °C pri tlaku vodíku 0,5 MPa. Pak se katalyzátor odfiltruje, smčs sa odparí na objem približné 100 ml, pridá se 100 ml terc.butylmethyletheru, smšs se zchladí v lázni se suchým ledem a acetonem a vznikla sraženina se po odfiltrovaní promyje terc.butylmethyletnerem.
Výtšžek: 6,4 g (79 % teoretického množství).
Teplota tání: 194 až 197 °C.
0,63 (silikagél, methylenchlorid, ethylacetát a cyklohexan 3:1:1.
Analogickým zpusobem je možno pripravil také následující výsledné látky:
136 (1) 4-(4-aminofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/- iinidazolidin-2-on, (2) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-3-methylimidazolidin-2-on, (3) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-3-fenyliraidazolidin-2-on, (4) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/- imidazolidin-2-on, (5) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-3-methylimidazolidin-2-on, (6) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-\
-3-fenylimidazolidin-2-on,;
(7) 4 -(4 -amid i no-4-bi f eny lyl )-l - (2-methoxy karbony letný 1)-:
imidazolidin-2-on, (3) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-methylimidazolidin-2-on, (9) - 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-
-3-fenylimidazolidin-2-on-hydrochlorid.j r
Vychází se z hydrochloridu volná kyseliny, redukce se?
provádí v methanolu pri teplote místnosti.| j
Teplota tání: 225 až 235 °C za rozkladu.i t
(10) l-/4-(4-amidinofenyl)cyklohexyl/-3-(2-methoxykarbonyl-í ethyl)imidazolidin-2-on,:
í (11) l-/l-(4-amidinofenyl)-4-piperidinyl/-3-(2-methoxykarbonyl-í etnyDimidazolidi n-2-on hydrochlorid.I
137
Užije se zvedený methanolový roztok kyseliny chlorovodíkové, postup se provádí pri teplote místnosti.
Rf: 0,47 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10?ó roztok chloridu sodného 6 : 4).
(12) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/iinidazolidin-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: 160 až 162 °C.
R„: 0,59 (silikagél, cyklonexan a ethylacetát 3 : 7).
(13) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3-fenylimidazolidin-2-onhydrochlorid.
Postup se provádí v ethanolu pri teplote místnosti. Teplota tání: 236 aý 240 °C.
(14) 4-(4z-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3-methylimidazolidin-2-onhydrochlorid.
Postup se provádí v ethanolu pri teplote místnosti.
Rf: 0,55 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ rozrok chloridu sodného 6 : 4).
(15) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)imidazoqlidin-2-onhydrochlorid.
Postup se provádí v ethanolu pri teplota místnosti.
Rj,: 0,61 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(16) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-methylimidazolidin-2-onhydrochlorid.
Postup se provádí ve smési dioxánu a vody 1 : 1Teplota tání: 203 až 210 °C.
133 (17) l-(4-aminofenyl)-3-/4-(2-amino-2-methoxykarbonyletnyl)fenyl/-imidazolidin-2-ondihydrochlorid.
Postup se provádí v methanolu pri teplote místnosti.
0,37 (silikagel, methylencnlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 3:4: 1).
(13) l-(4-araidinofenyl)-3-/4-(2-amino-2-karboxyethyl)-fenyl/imidazolidin-2-on.
Teplota tání: 295 °C za rozkladu.
Rf: 0,07 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 3:4: 1).j
Príklad 5 l-(4-ethoxykarbanylamidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)-;
fenyl/-3H-imidazol-2-oní
Ke smesi 0,3 g 1-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-ethoxykarbony1-f > ethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-onhydrochloridu, 0,07 ml ethyleste-ŕ r u kyseliny chlormravenčí a 40 ml methylenchloridu se pri tep-?
lote místnosti za energického míchání po kapkácn pridá 10 ml(
0,2ľl hydroxidu sodného. Smšs se ještč 0,5 hodiny míchá pri teplote místnosti, pak se methylenchloridová fáze oddelí a odparí do sucha.
Výtéžek: 0,29 g (90 % teoretického množství).!
0,43 (silikagel, methylenchlorid a methanol 15 : 1).j
Analýza: vypočteno C 63,99, H 5,32, II 12,44 -í( nalezeno C 64,11, H 5,93, M 12,35 %.í i Analogickým zpusobem je možno pŕipravit také následující| sloučeniny:t
139 (1) l-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
R: 0,73 (silikagél, methylenchlorid a methanol 9 5 : 5).
(2) l-(4-benzyloxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(3) l-(4-isopropyloxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonYlethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(4) l-(4-isobutyloxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyletnyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(5) l-(4~ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbo- nylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
í 6) 4-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-2-/4-(2-methoxykarbo-i nylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on.í
Teplota tání: 296 až 293 °C.?
R-; 0,46 (silikagél, methylenchlorid a methanol 15 : 1).
(7) 4-/4-(2-isopropylkarbonylethyl)fenyl/-2-(4-methoxykar- bonylamidinofenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on.í.
Teplota tání: 175 až 133 °C za rozkladu.·
Rf: 0,23 (silikagél, methylenchlorid a methanol 95 : 5).j 1f
J J (3) 1-(4-methoxykarbonylamidinofeny1)-3-/4-(2-metnoxykarbo-!
nylethyl)-fenyl/-3H-imidazol-2-on. t Teplota tání: vyšší než 260 °C.í
R^: 0,27 (silikagél, methylenchlorid a methanol 95 : 5).>
Analýza: vypočteno C 62,55 , H 5,25, N 13,26 ?ó| nalezeno C 62,24, H 5,33, fl 13,45 -s.i
140 (9) 1-(4-ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyI/imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 335 °C.
0,49 (silikagél, methylenchlorid a methanol 15 :'l).
(10) 2-94-.rnethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4ll-l,2,4-triazol-3-on.
Teplota tání: 211 až 213 °C za rozkladu.
R f: 0,54 (silikagél, methylenchlorid a methanol 15 : 1).
(11) 2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbo. nyletnyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on.
Teplota tání: vyšší než 340 °C.
Rf! 0,45 (silikagél, methylenchlorid a methanol 15 : 1).>
(12) l-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbo-;
nylethyl)cyklohexyl/imidazoIidin-2-on.
Rf: 0,29 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 59s roz-.
Ií tok chloridu sodného 6 : 40.| !
(13) 1-(4-methoxykarbonylamidinofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbo-.
nylethyl)fenyl/imidazolidin-2,4-dion.
• Teplota tání: 250 °C za rozkladu, sintruje od 193 °C.
Rf: 0,45 (silikagél, ethylacetát).j
Analýza: vypočteno C 60,27, H 5,06, M 12,73í nalezene C 60,13, H 5,12, II 12,32 %.ί i
(14) 1-(4-methoxykarbonylamidinofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbo-i nylethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imiddazol-2-on.|
Teplota tání: 212 až 213 °C.í
I
Rf: 0,5-3 (silikagél, methylenchlorid a methanol 9 : 1).|
I í
- 141 - (15) l-(4-ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxy!<aroonylethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on.
Teplota tání: 198 až 199 0C. Rf·. 0,58 (silikagel, methylenchlorid a methanol 9 ·. 1).
(16) 2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-5-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4-dihydro-2H,5H-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxid.
Teplota tání: vyšší než 275 °C. Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid a methanol 100:3).
(17) 2-(4-ethoxyl<arbonylamidinofenyl)-5-/4-(2-methoxykarbQ- nylethyl)fenyl/-3,4-dihydro-2H,5H-l,2,5-thiadiazol-l,l-j
-dioxid.
Teplota tání: vyšší než 275 °C.í
R^: 0,22 (silikagel, methylenchlorid a methanol 100:3).:
Ϊ (18) 4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/-2-(4-methoxy-;
karbonylamidinofenyl.)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on.r
Teplota tání: 200 až 201 °C.· í ŕ
Rj>: 0,43 (silikagel, methylenchlorid a methanol 95 : 5).i
Analýza: vypočteno C 62,62, H 6,09, II 14,60 %j
I nalezeno C 62,77, H 6,20, íl 14,38 %.| í i Príklad 6i l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-butyloxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid
Produkt se získá z l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochloridu, sme s se míchá 3 dny pri teplote místnosti s nasyceným butanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové.
142
Analogickým zpusobem je možno pŕipravit následující výsledné látky:
(1) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(2-fenylethoxykarbonyl)- ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on-hydrochlorid.
Príklad 7 l-(l-amidino-4-piperidinyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on
Produkt se získá z.1-/4-(2-methoxykarbonylethy1)fenyl/-3-(4-piperidinyl)imidazolidin-2-onu a hydrobromidu S-ethylisothiomočoviny čtyŕhodinovým zahŕíváním na 100 °C v dimethylformamidu/v prítomnosti uhličitanu sodného. ;
r
P ŕ í k 1 a d B;
l-(4-aminomethylfenyl)-3-(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)-|
-imidazolidin-2-on-hydrochloridi g l-(4-kyanofenyl)-3~(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)-j imidazolidin-2-onu se hydrogenují ve smesi 40 ml methanolu aí ml methaoolového roztoku kyseliny chlorovodíkové v pritom-;
nosti 0,5 g 10¾ paladia na aktivním uhlí vodíkem pri tlaku;
0,5 MPa celkem 2,5 hodiny pri teplote místnosti. Pak se pri-| dá 200 ml methanolu a 50 ml vody a smés se za horká zfiltruje.ΙΡο zchlazení produkt vykryštalizuje.|
Výtéžek: 1,38 g, 62 % teoretického množství,’
Teplota tání: vyšší než 250 °C.· í Rf: 0,40 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok'.| chloridusodného6:4.|
143
Analýza (x HC1) vypočteno C 58,24, H 5,66, N 10,72, Cl 9,05 h nalezeno C 53,04, H 5,65, N 10,92, Cl 9,57
Analogickým zpúsobem ja :možno pripraviť také následující výsledné látky.
(1) l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: 272 až 274 °C za rozkladu,
R^: 0,30 (silikagél, smes toluénu, dioxanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku 2:5:2:1.
(2) l-(4-aminomethylfenyl)--3-/4-(2-methoxykarbonyIethyl)fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
R^: 0,47 (silikagél, toluén, dioxan, methanol a kon-
centrovaný amoniak 4 : 10 : 4 : D.
Analýza (x HC1)
vypočteno C 61,61, H 6,20, N 10,78, Cl 9,09 %
nalezeno C 61,30, H 6,29, N 10,88, Cl 9,12 %
(3) l-/4-(2-amino-2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/-3-(4-amino-' methylfenyl)imidazolidin-2-ondihydrochloiľid.?
R^: 0,66 (silikagél, methylnchlorid, methanol a koncen-í.
trovaný amoniak 16 : 4 : 1).i í
(4) l-/4-(2-aminoethyl)-fenyl/-3-(4-methoxykarbonylmethyl-( c
fenyl)imidazolidin-2-on,ί □I
Postup se provádí pri teplote 40 C.· r
Teplota tání: vyšší než 250 °C.I l;·
144
Rf: 0,31 (silikagél, toluén, dioxan, methanol a koncentrovaný amoniak 4 : 10 : 4 : 1).
(5) l-(4-aminomethyl-2-methylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyl- ethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 275 °C.
R^: 0,33 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(6) 3-(4-aminomethylfenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)- fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on.
(7) l-(4 -aminomethyl-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonyl- ethyl)imidazolidin-2-on.
(8) 1-(4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-3-/4-( 2-methoxykarbonyl-í ethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.;
(9) l-(4-aminomethylfenyl)-3-/3-(2-methoxykarbonylethyl)-\ fenyl/imidazolidin-2-on.:
j. í í (10) l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyl-l-methoxy-í í
karbonylmethylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.;
(11) 4-(4-aminomethylfenyl)-2-/4-(2-methoxykarbonylethyl·)-.) fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on.j (12) l-/4-(2-aminoethyl)-fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)- fenyl/imidazolidin-2-on.’ of
Teplota tání: vyšší než 200 C.«
Rf: 0,63 (reversní fáze, deska RP8, ledová kyselina;
octová a voda 1 : 1).
t í í
145 (13) l-/4-(l-amino-2-methyl-2-propyl)fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(14) 2-(4-aminomethylfenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H, l,2,4-triazol-3-on.
(15) l-/4-(2-aminoethyl)fenyl/-3-(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)imidazolidin-2-on.
(16) 1-/3-(2-aminoethyl)fény 1/-3-/4-(2-metnoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Vycnází se z l-(3-kyanomethylfenyl)-3-/4-(2-methoxy-. karbonylethyl)-fenyl/-3H-imidazol-2-onu, k ter ý se redukuje ve smési 50 ml dioxanu, 10 ml methanolu a 1 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
R^: 0,29 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(17) 1-(4-aminomethylcyklohexyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on.
Príklad 9 l-/2-(4-amidinofenyl)-2-hydroxyethyl/-3-(3-metnoxykarbonylpropyl)imidazolidin-2-on
Získa se redukcí l-/(4-amidinofenyl)karbonylmethyl/-3-(3-methoxykarbonylpropyl)imidazolidin-2-on-hydrochloridu pôsobením borohydridu sodného v methanolu pri teplote 0 až 5 °C.
146
Príklad 10 l-(3-guanidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid
Produkt se získá z l-(3-aminofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbony1ethyl)fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochloridu tŕ íhodinovým varem pod zpétným chladičem za prítomnosti kyanamidu v dioxanu.
Príklad 11
1-(4'-kyano-4-bifenyly1)-3-(2-methoxykarbonyletný1)imidazolidin-2-on g l-(2-karboxyethyl)-3-(4 -i<yano-4-biľenylyl)imida- zolidin-2-onu se uvedou do suspenze ve 150 ml methanolu, pridá se .6 ml koncentrovaného methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a smes se 16 hodin míchá pri teplote místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a čistí chromatografií na sloupci silikagélu, jako eluční činidlo se uži-<
je methylenchlorid a etnylacetát 9:1.
Výtežek: 0,5 g 23 % teoretického množství. Teplota tání: 150 až 155 °C.
R„: 0,50 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 9 : 1).
r!
í
Analogickým zpúsobem je možno pripravit následujícíi výsledné látky:
í (1) l-(4'-kyano-3'-fluor-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonyl- ethyl)imidazolidin-2-on· í· j (2) l-(3 -chlor-4*-kyano-4-bifenyly1)-3-(2-methoxykarbony1ethyl)imidazolidin-2-on
147 (3) 1-(4 -kyano-3-methoxy-4-bifenylyl)-3-(2-metnoxykarbonylethyl)imidazoIidin-2-on (4) l-(4'-kyano-3-methylthio-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on (5) 1-(4 -kyano-2,3-diniethyl-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on (6) l-/4-(5-kyano-2-pyridyl)feny1/-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on (7) 1-/4-(5-kyano-2-pyrazinyl)fenyl/-3-(2-methoxykarbonylethy1)imidazolidin-2-on (8) l-/4-(5-kyano-2-pyrimidinyl)fenyl/-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on (9) 1-/6-(4-kyanofenyl)-3-pyridaziny1/-3-(2-methoxykarbony1ethyl)imidazolidin-2-on (10) l-/2-(4-kyanofenyl)-5-pyrimidinyl/-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on (11) 2-94-amidinofenyl)-4-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-i,2,4-triazol-3-onnydrochlorid
Užije se isopropanolový roztok kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání: 255 až 257 °C.
Rf: 0,33 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5% roztok chloridu sodného 6 : 4).
(12) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-onhydrochlorid
149
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
Rfi 0,22 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x HCI) vypočteno C 60,32, H 6,16, M 15,29, C1 7,74 % nalezeno C 60,19, H 6,28, H 15,37, C1 7,78 ;ó.
(13) 2-(4-amidinofenyl)-5-ethyl-4-/4-(2-isopropyloxykarbonylet'nyl) f enyl/-4H-l, 2,4-triazol-3-on
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
Rf: 0,27 (reversní fáze, deska RP8, methanol, 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(14) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)-;
fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on:
Teplota tání: 246 až 249 °C.(
0,34 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztokj chloridu sodného 6 : 4).[ ť
t (15) 4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-isopropyloxykaroonylethyl)-?
Ϊ fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-oni j
(16) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)-j fenyl/imidazolidin-2-onj í
(17) 1-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)- fenyl/-3H-imidazol-2-oni
Teplota tání: vyšší než 250 °Cj t
Rf.· 0,28 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).· í
(18) 1-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)-í fenyl/imidazolidin-2,4-dion.I
149
Teplota tání: vyšší než 250 °C
R^: 0,37 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Príklad 12 l-(2-karboxyethyl)-3-(4 -kyano-4-bifenylyl)imidazolidin- 2-on
3,4 g l-(3-buten-l-yl)-3-(4'-kyano-4-bifenylyl)imidazolidin-2-onu se rozpustí ve smesi 20 ml methylenchloridu a 20 ml acetonitrilu. a pak se pridá 25 mg rutheniumtrichloridtrihydrátu. Pak se pridá ješte smés 16 g methajodistanusodného a 65 ml vody a smés se 2,5 hodiny míchá. Pak se pridá 100 ml methylenchloridu a 20 ml vody, fáze se oddelí a vodná fáze se näkolikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se spojí a odparí a práškový odparek se užije pro následující reakci bez dalšího čistení.
Výtežek: 2 g, 56 % teoretického množství,
R^: 0,12 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
Analogickým zpusobem je možno pŕipravit také následující výsledné látky:
(1) l-(2-karboxyethyl)-3-(4 -kyano-3 -fluor-4-bifenylyl)- imidazolidin-2-on (2) l-(2-karboxyethyl)-3-(3'-chlor-4'-kyano-4-bifenylyl)- imidazolidin-2-oo (3) 1-(2-karboxyethy1)-3-(4 -kyano-3-methoxy-4-bifenyly1)- imidazolidin-2-on (4) 1-(2-karboxyethyl)-3-(4'-kyano-3-methylthio-4-bifenylyl)- imidazolidin-2-on
150 (5) l-(2-karboxyethyl)-3-(4 -kyano-2,3-dimethyl-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on (6) l-(2-karboxyethyl)-3-/4-(5-kyano-2-pyridyl)fenyl/imidazolidin-2-on (7) l-(2-karboxyethyl)-3-/4-(S-kyano-2-pyrazinyl)fenyl/imidazolidin-2-on (8) l-(2-karboxyethyl)-3-/4-(5-kyano-2-pyrimidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on (9) 1-(2-karboxyethyl)-3-/6-(4-kyanofenyl)-3-pYridazinyl/- irnidazolidin-2-on (10) l-(2-karboxyethyl)-3-/2-(4-kyanofenyl)-5-pyrimidinyl/imidazolidin-2-οπ.
Príklad 13
1-(4 *-kyano-4-bif enylyl)-3-methoxykarbonylmethylimidazolidin-2-on g l-(4 -kyano-4-bifenylyl)imidazolidin-2-onu sa rozpustí ve 150 ml dimetnylformamidu pri teplote 50 °C a pak se po č á s t e c h pridá 0,73 g 95% suspenze hydridu sodíku v oleji. Smes se nechá zcnladnout na teplotu místnosti a pak se po kapkách pridá roztok 1,7 ml methylesteru kyseliny bromoctové v 15 ml dimethylformamidu a smés se míchá 64 hodin pri teplote místnosti. Pak se reakční smés vlije do 300 ml vody. Vznikla sraženina se oddelí a čistí chromatografi í na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije smés methylenchloridu a ethylacetátu 9 : 1.
Výtšžek: 3,2 g, 63 % teoretického množství.
Rf: 0,54 (silikagel, cyklohexán a ethylacetát 1 : 2).
151
Analogickým zpusobem ja možno pŕipravit následující výsledné látky:
(1) l-(4z-kyano-4-bifenylyl)-3-methoxykarbonylmethyl-
-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on.
Teplota tání: 145 až 150 °C.
R^: 0,28 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 1 : 2).
(2) l-/2-(4'-kyano-4-bifenylyl)ethyl/-3-methoxykarbonylmethyl-3l-l-benziinidazol-2-on.
Jako baze se užije: terc.butoxid draslíku. Užitý 4-kyano-4 -(2-jodethyl)bifenyl se získá z 4-(2-bromethyl)-4 -kyanobifenylu reakcí s jodidem sodným v acetónu pri teplote místosti.
Rf: 0,89 (silikagél, methylenchlorid a methanol 95 : 5).
(3) 1-/2-(4 -kyano-4-bifenylyl)-ethyl/-3-methoxykarbonylmethylimidazolidin-2-on (4) 2-(4z-kyano-4-bifenylyl)-5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3,4-dihydŕo-2H,5H-i,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid
Postup se provádí v dimetnylformamidu pri použití terc.butoxidu draslíku a l-brom-2-chlorethanu jako alkylačního činidla.
Teplota tání: 133 až 135 °C.
í í (5) l~(4-kyanofenyl)-3-(4-ethoxykarbonylbutyl)imidazolidin-I
-2-onj
Rf: 0,62 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 1 : 3).;
!
(6) 3-(4-kyanofenyl)-l-(4-ethoxykarbonylbuty.L)-3H-imidazo-í /4,5-b/pyridin-2-on
R^: 0,73 (silikagél, methylenchlorid a methanol 9 : 1).
152
P r í k1a d 14 l-(4 -kyano-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lHToyrimidin-2-on.
1,9 g N-(4'-kyano-4-bif enylyl)-!l-(3-methansulf onyloxypropyl)-r|,-(2-ethoxykarbonylethyl)niočoviny se rozpustí ve 2 ml dimethylformamidu, pri teplote místnosti se pridá
0,13 g 55¾ suspenze hydridu sodíku v oleji a smes se 2 hodiny míchá pri teplote místnosti. Pak se pridá 20 ml vody a vytvorená sraženina se čistí chromatografi í na sloupci silikagelu pri použití ethylacetátu.
Výtšžek: 1,0 g 64 % teoretického množství.
Teplota tání: 137 až 133 °C.
Rf: 0,57 (silikagél, ckylohexan a ethylacetát 1 : 5).
Analogickým zpusobem je možno pŕipravit také následující sloučeniny.
(1) 1-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyljfenyl/imidazolidin-2-on
Teplota tání: 160 až 162,5 °C
Rf: 0,59 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
(2) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on
Teplota tání: 149 až 152 °C.
Rf: 0,25 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(3) l-(4-kyano-3-fluorfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on (4) 1-(3-chlor-4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethy 1 )fenyl/imidazolidin-2-on
153 (5) l-(4-kyano-2-methylthiofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyletnyl)fenyl/i(Íiidazolidin-2-on (6) l-(4-kyano-2-methylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyl- ethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on (7) l-(4-kyano-2-methoxyfenyl)-3-/4-(2-methGxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on (8) l-(4-kyanofenyl)-3-/2-fluor-4-(2-fnethoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on (9) l-/2-chloc-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-(4-
-kyanofenyl)imidazolidin-2-on (10) l-(4-kyanofenyl)-3-/2-nietnoxy-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on (11) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2fnethylfenyl/imidazolidin-2-on (12) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-
-methylthiofenyl/imidazolidin-2-on (13) l-(4-kyanofenyl)-3-/5-(2-methoxykarbonylethyl)-2-pyridy l/i.midazolidin-2-on (14) 1-(4-kyanof eny 1)-3-/4 -(2-iTiethoxykarbony 1 e thyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on (15) 1-(4-kyanof eny1)-3-(4-methoxykarbonylmethoxyfenyl )imidazolidin-2-on (16) l-(4-tei?c.butyloxykarbonylmethylthiofeny 1)-3-(4-
-kyanofenyl)imidazolidin-2-on
Teplota tání: 169 až 171 °C.
-154 (17) 1-(4-kyanofenyl)-3-/4-(3-methoxykarbonyl-2-methyl-2propyl)fenyl/iniidazQlidin-2-an
K reakční smasi se pridá jodid sodný a jako baze se užije terc.butoxid draselný.
Teplota tání: 177 až 179 °C.
(13) l-(4-kyanofenyl)-3-/2-(4-ethoxykarbonyifenyl)ethyl/imidazolidin-2-on (19) 1- ( 4-ky anofeny 1)-3-/4-(2- m e tnoxy karbonyl.ethenyl)fenyl/imidazolidin-2-on (20) l-(5-kyano-2-pyridyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on (21) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(3-methoxykarbonylpropyl)fenyl/imidazolidin-2-on (22) l-(4-kyanomeťnylfenyl)-3’(4-ínethoxykarbonylmethylfenyl)imidazolidin-2-on
Jako výchozí látka se užije jodid o Rf 0,66 pri použití silikagelu a smesi cyklohexnau a ethylacetátu 3:7, jodid se získá z odpovídajícího mesylátu.
Teplota tání: 157 až 160 °C.
R^: 0,30 (silikagel, cyklohexán a ethylacetát 4 : 6).
í í Príklad 15;
j l-(4 -kyano-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethy1)-3H-imi-s dazol-2-onj í i r
Smes 2,3 g H-(4 -ky ano-4-bi f eny ly 1 )-tl-( 2,2-die thoxy e thyl) -ΐ
-íl -(2-ethoxykarbonylethyl)močoviny, 2,3 ml 2M kyseliny
155 chlorovodíkové a 23 ml ethanolu se 45 minút z a h ŕ í v á na teplotu varu pod zpetným chladičem. Reakční sme s se zchladí na 0 0C, vysrážený produkt se odfiltruje za odsávání a promyje se ethanolem s teplotou 0 °C.
Výtéžek: 1,4 g, 63 % teoretického množství.
Teplota tání: 140 až 142 °C.
R: 0,40 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
Analogickým zpusobem je možno pripraviť také následující sloučeniny:
(1) 1-/4-(4-kyanof enyl )cyklohexy 1/-3-( 2-ethcixyka rbonylethyl)-
-3H-imidazol-2-on (2) 1-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fény 1/-
-3H-imidazol-2-on
Užije se metnanolový roztok kyseliny chlorovodíkové.
Teplota tání: 153 až 15 5 0C.
(3) 1- (4-kyanofenyl)-3-/2-(4-methoxykarbonylf enyl)ethyl/-;
-3H-imidazol-2-on
Teplota tání: 131 až 133 °C.
(4) 1-/1-(4-kyanofenyl)-4-piperidinyl/-3-(2-ethoxykarbonyl-;
ethyl)-3H-imidazol-2-oni
Teplota tání: 153 až 155 °C.s ý
i (5) 1-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethenyl)fenyl/-j
-3H-imidazol-2-on
Teplota tání: 210 až 212 °C.j
Rf: 0,76 (silikagél, methylenchlorid a ethylacetát 9 : 1).· í
f (6) 1-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-dibenzylamino-2-methoxykarbonyl-í ethyl )fenyl/-3H-imidazol-2-oní j ľ
156
Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexán a ethylacetát 2 : 1).
(7) l-/4-(2-amino-2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-(4-kyanofenyl)-3H-imidazol-2-onhydrochlorid
R^: 0,82 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 16 : 4 : 1).
Príklad 16 l-( 4 -kyano-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)imidazolidin-2,4-dion g M-(terc.butyloxykarbonylmethy1)-N-(4'-kyano-4-
-bifenyly 1 )-1Γ-(2-ethcxykarbonylethy1)močoviny se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, pridá se 30 ml kyseliny trifluoroctové a smes se 16 hodín mícháí pri teplote místnosti. Pak se smes odparí do sucha, digeruje se s vodou a sraženina se nechá kryštalizoval ze smšsi terc.buiylmethyletheru a ethylacetátu 1 : 1;3.
Výtežek: 2,9 g, 55 % teoretického množství.
Teplota tání: 177 až 178 °C.
Rf: 0,57 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 7 : 1).
Analogickým zpusobem je možno pripravit také následující sloučeninu:
(1) l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-/2-(5-tetrazolyl)ethyl/-i fenyl/imidazolidin-2-on.
Príklad 17 l-(3-brom-4 -kyano-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on?
t f t i ŕ 3 j
C í *
157
Produkt se získá reakcí l-(4'-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onu s bromem v ledové kyseline octové pri teplote místnosti.
Príklad 18 l-(4-amidinofenyl)-3-(methoxykarbonylmethylsulfonylfenyl)imidazolidin-2-on
2,1 g 1-(4-amidinofeny1)-3-(msthoxykarbonylmethy1thiofenyl)imidazolidin-2-onu se uvede do suspenze v 10 ml kyseliny mravenčí, pridá se 1,3 ml 30¾ peroxidu vodíku a smšs se 16 hodin míchá pri teplote místnosti. Pak se vytvorená sraženina odfiltruje, pŕebytek peroxidu se rozruší pridáním roztoku hydrogensiŕičitanu sodného a smes se odparí ve vákuu. Odparek se extrahuje varem se smesi 100 ml methylenchloridu a 60 ml methanolu. Získaný roztok se odparí a odparek se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije methylencnlorid a methanol 9 : 1. Produkt obsahuje krome 1 mol vody ještš 0,5 mol kyseliny chlorovodíkové a 1 mol kyseliny mravenčí.
Výtéžek: 0,25 g, 10 °-s teoretického množství.
R^: 0,43 (silikagél, methylenchlorid a methanol 3 : 2).
Analogickým zpusobem je možno pŕipravit také následující sloučeniny:·
J (1) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-methyl-i sulfonylfenyl/-imidazolidin-2-oni i
(2) l-(4-kyanofenyl)-3-(4-methoxykarbonylmethylsulfonyl-| fenyl)imidazolidin-2-onj
I
Získá se jako vedlejší produkt v príkladu 18.Í
Teplota tání: 246 až 249 °C.|
158 (3) l-(4-kyano-2-ríiethylsulfonylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbo- nylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on (4) 1-(4 -kyano-3-methylsulfonyl-4-bifenylyl)-3-(2-methoxy- karbonylethyl)imidazolidin-2-on (5) l-(4,-kyano-3-methylsulfonyl-4-bifsnylyl)-3-(2-methexy- karbonylethyl)imidazolidin-2-on (5) 1- (4-aniinof enyl )-3- (4-methoxykarbonylmethy lsulf inylfenyl)imidazolidin-2-on
Postup se provádí v ledové kyseline octová pri teplote °C pri použití ekvimolárníno množství peroxidu vodíku.
Teplota tání; nad 215 °C za rozkladu.
Rf: 0,48 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10?s roztok chloridu sodného 6:4.·
Príklad 19' l-(4 -kyano-3-nitro-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)-) imidazolidin-2-on<
Produkt se získa reakcí l-(4--kyano-4-bifenylyl)-3(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onu s dýmavou kyse-’ linou dusičnou pri teplote 0 °C.
í í í Príklad 20I í
?
l-(3-amino-4 -kyano-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)-l imidazolidin-2-oní í Produkt se získa redukcí l-(4 -kyano-3-nitro-4-bife-| nylyl)-3~(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onu vodíkem1
159 pri tlaku 0,3 MPa za prítomnosti 5¾ paladia na aktivním uhlí v ethylacetátu pri teplote místnosti.
Príklad 21 l-(3-acetamino-4 '-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on
Produkt se získá z l-(3-amino-4'-kyano-4-bifenylyl)-3(2-methoxykarbonylethyl)imidazolídin-2-onu a acetylchloridu v methylenchloridu pri teplote místnosti a pri použití ethyldiisopropylaminu.
Analogickým zpúsobem je možno pŕipravit také následující sloučeniny:
(1) l-(3-benzoylamino-4z-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on (2) 1 — C 4 -kyano-3-methansulfonylamino-4-bifenylyl)-3-(2-'·
-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on.
,f
Pŕíklad22;
l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/imidazolidin-2-on- .j í J
Produkt se získá ze smšsi l-(4-kyanofenyl)-3-/4-/2-Cdi-| methoxyfosforyDethyl/fenyl/imidazolidin-2-onu, jodidu sod-I ného a trimethylcnlorsilanu v acetonitrilu, smés se míchái pri teplote 40 °C.j í
Analogickým zpúsobem je možno pŕipravit také následujícíí sloučeniny:.·
- 160 (1) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-/2-(0-methylfosfono)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on
Užije se oouze jodid sodný a postup se provádí v methylethylketonu za varu pod zpetným cnladičem.
Príklad 23 l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-thion
Produkt se získá zanŕíváním l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onu s 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu v xylénu.
Analogickým zpusobem je možno pripraviť také následující sloučeniny:í (1) 4-(4-kyanofenyl )-1-/4 -(2-methoxykarbonylethyl) fenyl/-·.
-3H-imidazol-2-tnion;
I (2) l-( 4-kyanofenyl )-4-/4 -(2-nietrioxykarbonylethyl) fenyl/-
-3H-imidazol-2-thion.j
Príklad 24i i
4-(4 -kyano-4-bifenyly1)-l-(2-methoxykarbony1 ethy1)-3-|
-methyl-3H-imidazol-2-on|
Smés 3,4 g 4-kyano-4 -/(2-methoxykarbony.lethyl)amino-í methylkarbonyl/bifenyIhydrochloridu, 2,3 ml methylisokyanátu a 50 inl pyridinu se 3 hodiny z a h r í v á na teplotu varu podi zpetným chladičem a pak se za míchání vlije do smesi ledu a kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá smés se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se odpačí a odparek se rozetŕe se
161 smésí ethylacetátu a etheru v pomeru 1:1,2: níž kryštalizuje.
Výtéžek: 2,1 g, 35 % teoretického množství..
Teplota tání: 123 až 130 °C.
Analogickým zpúsobem je možno pčipravit také následující sloučeniny:
(1) 4-(4-kyanofenyl)-l-/4-(2-niethoxykarbonylethyl)fenyl/-
-3;-l-imidazol-2-on.
Jako výchozí látka se užije trimethylsilylisokyanát.
(2) 4-( 4-k yanofeny 1)-1-/4-(2-.metnoxykarbonylethyDf enyl/-
-3-fenyl-4H-imidazol-2-on.
(3) 4-(4-kyanofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-3-methyl-3ll-iimidazol-2-tnion.
Jako výchozí látka se užije methylisothiokyanát.
(4) 4-(4-kyanofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/-
J
-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion.
Jako váchozí látka se užije fenylisothiokyanát.
(5) 4-(4-kyanofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-
-5-methyl-3li-imidazol-2-on. , (6) 4-(4-kyanofenyl)-3,5-dimethyl-l-/4-(2-methoxykarbonyl- etnyl )f enyl/-311-imidazol-2-on. I »
i (7) 4-(4-kyanofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on.
(3) 1-(4-kyanofeny1)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-feny1/- ;
-3H-imidazol-2-on. ;
162 (9) l-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-methyl-3H-iniidazol-2-on.
(10) 1-(4-ky ano fenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on.
(11) l-( 4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxy kar bony let inyl)fenyl/-3-metnyl-3H-imidazol-2-thion .
(12) l-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fsnyl/-3-fenyl-3ll-imidazol-2-thion.
(13) l-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/-5-metnyl-3-fenyl-3IJ-imidazol-2-on.
(14) l-(4-kyanofenyl)-3,5-dimeťnyl-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on.
(15) l-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3ií-imidazol-2-on.
(16) 4-(4 -kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)3H-imidazol-2-on.
Užije se isokyanát draselný a jako rozpouštedlo voda. Teplota tání: 235 až 240 °C.
(17) 4-(4-kyanofenyl)-1-/4-(2_methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-methyl-3ii-imidazol-2-on.
Produkt se ziská z methylesteru kyseliny 4-/(4-kyanofenacyl)-amino/-skoŕicové, pripraveného in situ z p osobe m podie príkladu IV bez pridaní pomocné baze.
Teplota tání: 140 až 144 °C.
(13) 4-(4 -kyano-4-bifenYlyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-on.
Teplota tání: 103 až 107 0C.
163 (19) 4-(4,-kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3il-imidazol-2-thion.
(20) 4-(4 -kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-methyl-3H-inidazol-2-thion.
(21) 4-(4 -kyano-4-bifenylyl)-l-(2-rnethoxykarbonylethyl)-3-fenyl-3H-iniidazol-2-thion.
(22) 4-(4 -kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-5-methyl-3H-imidazol-2-on.
(23) 4-(4 -kyano-4-bifenylyl)-3,5-dimethyl-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-on.
(24) 4-(4 -kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykacbonylethyl)-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on.
Príklad 25 l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2->rnethoxykarbonylethyl)cyklonexyl/imidazolidin-2-on
Smés 2,25 g l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)cyklohexyl/ imidazolidin-2-onu, 2,25 g 4-jodbenzonitrilu, 0,29 g tris./2-(2-methoxyethoxy)ethy1/aminu, 2,46 g uhličitanu draselného, 0,2 g chloridu médného, 0,2 g jodidu meďného a 60 ml xylénu se zahrívá pod dusíkem 4 hodiny pri použití odlučovače vody. Pak se smés nechá zcnladnout na teplotu 50 °C, pridá se 150 ml ethylacetátu, vzniklá sraženina se za horká odfiltruje a promyje horkým ethylacetátem. Ethylacetátové fíze se odparí do sucha a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije smés cyklohexanu a ethylacetátu 1 : 1.
164
Výtäžek: 1,7 g 54 % teoretického množství.
R: 0,56 (silikagel, cyklonexan a ethylacetát 1 : 1).
Analogickým zpúsobem je možno priora vi t také následuj ící sloučeninu:
(1) 2-(4-kyanoíenyl)-5-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4-dihydro-2H,5ll-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid.
Užije se 4-fluorbenzonitril a hydrid sodíku v ll-methylpyrrolidonu bez meďných solí.
Teplota tání: 160 až 162 °C.
Príklad 26
3-(4-kyanofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl.)fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on g II-(4-kyanofenyl)-ll -(2-hydroxypropy 1 )-ίΓ-/4-(2-methoxykarbonyletný1)feny1/močoviny se rozpustí ve smesi 40 ml methylenchloridu a 20 ml dimethylsulfoxidu a k roztokuí f se pridá 0,64 ml pyridinu, 0,61 ml kyseliny trifluoroctové a·
4,9 g íl,U -dicyklonexylkarbodiimidu. Smes se míchá 4,5 hodiny· pri teplote místnosti, pak se pridá ješte 5 ml kyseliny trifluoroctové a smes se 1 hodinu zahč í vá na teplotu 50 °C. Pak;
se smes nechá štát 16 hodin pri teplote místnosti, zŕedí seí
150 ml methylenchloridu a nekolikrát se promyje vodou. Methy-j lenchloridová fáze se odparí a odparek se čistí chromatografi í[ na sloupci silikagélu, jako eluční činidlo se užije smšs methy-:
lenc'nloridu, cyklohexanu a ethylacetátu 2:1:1.j
V ý t e ž e k: 0,8 g, 23¾ teoretického množství,i
R^: 0,55 (silikagel, methylncnlorid, cyklohexan a ethylacetát[
3:1:1).}
165
Analogickým zpúsobem je možno pŕipravit také následující sloučeninu:
(1) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-methyl-3H,imidazol-2-íOn.
Teplota tánír 163 až 173 0C.
3^: 0,55 (silikagél, methylenchlorid, cyklohexan a ethylacetát 2 : 1 : 1).
Príklad 27
4-(4-kyanofenyl)-2-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-5-metnyl-4H-l,2,4-triazol-3-on
1,75 g ιΊ-acetylamino-l·lJ-/4-(2-ethoxykaΓboπylethyl)fenyl/-•Γ-(4-kyanofenyl)močoviny se zahŕívá 1,5 hodiny na 130 °C.
Pak se srne s rozetŕe s 3 ml ethanolu a vysrážený výsledný produkt se odfiltruje.
Výtšžek: 0,66 g, 43 % teoretického množství.
Teplota tání: 170 až 172 °C.
Rf: 3,91 (silikagél, ethylacetát a cyklohexan 2 : 1).
Analogickým zousobem je možno pŕipravit také následující slučeniny:
(1) 4-)4-kyanofenyl)-2-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on.
Teplota tání: 213 až '215 °C.
Rf: 0,69 (silikagél, methylenchlorid a ethylacetát 9 :1).
(2) 2-(4-kyanofeny1)-4-/4-(2-methoxykarbony1 ethyl)f enyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on.
Rf: 0,62 (silikagél, methylenchlorid a ethylacetát 9 : 1).
166 (3) 2-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on.
Teplota tání: 163 až 164 °C.
R^: 0,65 (silikagél, methylenchlorid a ethylacetát 9 : 1).
(4) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2,4-dion.
Teplota tání: 133 až 190 °C.
Rf: 0,57 (silikagél, cyklohexan a ethylacetát 4 : 6).
(5) 2-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)-fenyl/-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-4-on.
Smes se varí v xylénu pod zpetným chladičem za prítomnosti kyseliny toluensulfonové.
Teplota tání: 159 až 1610C.
Rf: 0,63 (silikagél, methylenchlorid a ethylacetát 9 : 1).
P ŕ í k 1 a d 2 3 l-/6-(4-kyanofenyl)-3-pyridazinyl/-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-απ[
2,2 g l-/6-(4-kyanofenyl)-3-pyridazinyl/-imidazolidin-;
-2-onu se míchá ve 160 ml dimethylformamidu s 0,33 g 60¾;
suspenze hydridu sodíku v oleji 3 hodiny pri teplote mí s tnoeti. Pak se pŕidají 2 ml methylesteru kyseliny akrylové a smes se míchá ješté 16 hodin pri teplote místnosti. Pak se;
reakční smžs vlije do smési 300 ml vody a 3 ml IM kyselinyί chlorvodíkové. Vysrážený produkt se odfiltruje, povarí sej s methanolera a po zchlazemí znovu odfiltruje.j t Výtežek: 1,3 g, 60 ¾ teoretického množství.í
Rf: 0,46 (silikagél, methylenchlorid a methanol 15 : 1,| dvojnásobné vyvíjení).I
167 .Analogickým zpusobem je možno pŕipravit také následující sloučeninu:
(1) 3-(4'-kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3H-imidazol/4,5-b/pyridin-2-on.
R|~: 0,31 (silikagel, methylenchlorid a methanol 19 : 1).
Príklad 29 l-(2-terc.butoxykarbonylmethylaminoethyl)-3-(4-kyanofenyl)imidazolidin-2-on
Roztok 4,6 g l-(4-kyanofenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)imidazolidin-2-onu v 7 5 ml dimethylformamidu se smi s í za mícnání pri teplote místnosti s 2,1 g uhličitanu draselného a pak se po kapkách pridá 2,1 ml terc.butylesteru glycinu. Vznikla smäs se míchá ještš 16 hodin pri teplote místnosti a pak j e š t é 30 hodin pri teplote 60 0 C. Pak se rozpouštšdlo oddestiluje ve vákuu a zbytek po destilaci se rozpustí ve smšsi 150 ml vody s ledem a 100 ml methylenchloridu. Methylenchloridová fáze se oddelí a promyje se vodou. Vodná fáze se spojí, ještá jednou se extrahuj! methylenchloridem, pak se spojí organické fáze a odparí se do sucha. Získaný odparek se čistí cnromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije smes ethylacetátu, methanolu a koncentrovaného amoniaku 9,5 : 0,5 : 0,1.
Výtežek: 1,4 g, 27 % teoretického množství.
Teplota tání: 104 až 106 °C.
R-: 0,32 (silikagel, ethylacetát, methanol a koncentrovaný amoniak 9 : 1 : 0,1).
163
Príklad 30
1-/2-( i l-acetyl-ll-kar boxy met h y 1 a n ino)ethyl/-3-( 4-amidinofenyl)i.midazolidin-2-on
Za chlazení ledem se vytvorí smes 0,3 g l-(4-amidinofenyl)-3-(2-karboxymethylaminoethyl:)imidazolidin-2-onu, ml vody a 2,35 ml anhydridu kyseliny octová a tato smes se nechá zteplat na teplotu místnosti za míchání a pak se míchá ješte 30 minút. Pak sa smes odparí ve vákuu do sucha a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagélu, jako eluční činidlo se užije smes methanolu, ledové kyseliny octové a vody 6:1:1.
Výtšžek: 0,2 g, 57 % teoretického množství.
Teplota tání: 302 až 304 °C za rozkladu.
R^: 0,54 (silikagél, ciethanol a 2.FI vodný amoniak 4 : 1).
Príklad 31 l-/4-(l-aminoethyl)fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochLorid
0,5 g l-/4-(l-hydroxyiminoethyl)-fenyl/-5-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/imidazolidin-2-onu se hydrogenuje ve smési 50 ml methanolu a 1 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové za prítomnosti 100 mg 10?ó paladia na aktivníin uhlí 3,5 hodiny pri teplote místnosti a pri tlaku vodíku
0,5 MPa. Pak se smes odparí a rozpustí ve smési 20 ml methylenchloridu, 15 mi methanolu, 20 ml vody a 0,1 ml 611 kyseliny
chlorovodíková . Vodná fáze se oddá lí a odparí na približne
tretinu své'no objemu, č í m ž dôjde k vykryštalizovaní výsledné- í
ho produktu. r
Výtežek; 0,23 0, 53 k teoretické ho množství . í
Teplota tání: 264 až 266 °C. j
169
Rj,: 0,51 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analogickým zpúsobem je možno pŕipravit také následující sloučeniny:
(1) l-(l-amino-5-indanyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: 223 až 226 0C, sintruje od 203 0C.
(2:) l-(l-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)~3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-οηhydrochlorid .
Príklad 32 l-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(3-methoxykarbonylpropyl)fenyl/- imidazolidin-2-on?
Výsledný produkt se získa z l-(4-aminokarbonylcyklohexyl)-j
J -3-/4-(3-methoxykarbonylpropyl)fenyl/imidazolidin-2-on púso-;
bením /bis-(trifluoracetoxy)jod/benzenu ve smesi acetonitrilui a vody pri teplote místnosti.
Analogickým zpúsobem je možno pŕipravit také následujícíj sloučeniny:j |
(1) 1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-| fenyl/imidazolidin-2-on.í t i j· (2) l-/4-(2-amino-2-propyl)fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonyl-í ethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.I ť i f
170
Príklad 33
1-/4-/( 2-methoxy karbony 1-ethyl )arninokarbonyl/f enyl/-3-(4-piperidinyl)imidazolidin-2-on
Produkt se získá tak, že se na l-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl)-3-/4-/(2-methoxykarbonylethyl)aminokarbonyl/fenyl/imidazolidin-2-on púsobí vodíkem pri tlaku 0,3 MPa v prítomnosti 5% paladia na aktivním uhlí v methanolu.
Analogickým zpsuobem je možno pripraví t také nasledující sloučeniny:
(1) 1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-/(2-methoxykarbonylethyl) -· aminokarbonyl/fenyl/imidazolidin-2-on.;
(2) 1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-/4-(methylamino->
i methyl)fenyl/imidazolidin-2-on.í í
(3) 1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-/4-(n-propyl-· aminomethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.s t i
Príklad 34*' ?
1-/4-(l-aminocyklopropyl)fenyl/-3-/4-(2-methoxykarnonylethyl)-j fenyl/imidazolidin-2-oni i ŕ Produkt se získá z 1-/4-(1-terc.butyloxykarbonylamino-| cyklopropyl)fény1/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imida-| zolidin-2-onu dvouhodinovým mícháním se smesí methylencnlori-;
·. du a kyseliny trifluoroctové 1 : 1.
Analogickým zpusobem je možno pripraví t také následuj ící slaučeninu:
171 (1) l-/4-(l-aminocyklopentyl)fenyl/-3-/4-/(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
Príklad 35 l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-/4-(methylaminomethyl)fenyl/imidazolidin-2-on
Produkt se získá z l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onu alkylací methyljodidem v dimethylsulfoxidu.
Analogickým zpusobem je možno pŕipravit také následující sloučeniny.;
(1) l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-/4-(n-propyl- i aminometnyl)fenyl/imidazolidin-2-on.;
i (2) 1-/4-/(2-methoxykarbonylethyl)aminokarbonyl/fenyl/-i
-3-(l_methy1-4-piperidiny1)imidazolidi η-2-οη.j l
I l
Príklad 36í í
l-(4-kyano-2-methylfenyl)-3-/4-(2-methoxykabronylethyl)-?
fenyl/imidazolidin-2-oni !
3,0 g l-(4-brom-2-methylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethy1)fenyl/imidazolidin-2-onu a 1,3 g kyanidu méďného se zahŕívá v 10 ml dimethylformamidu 10 hodín pri teplote lázné 175 °C. Pak se dimethylformamid odparí ve vákuu, odparek se digeruje s chloroformem a odfiltruje. Cnloroformový roztok se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odparí. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije methylenchlorid a ethylacetát 100 :2.
t í
I
Ϊ í.
172
Výtšžek: 1,4 g, 54 % teoretického množství.
Teplota tání: 151 až 153 °C.
Príklad 37
1-/4-(dimethylaminomethyl)feny1/-3-/4-(2~methoxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on
Produkt se získá z l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onu púsobením formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.
Príklad 38
Ampule s obsahem 2,5 mg účinné látky k rozpustení v 1 ml
Složení :
účinná látka 2,5 mg
mannitol 50,0 mg
voda pro injekční podaní do 1,0 ml.
*
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodš a po náplne-I ní roztoku do ampule se ruztok lyofilizuje.·
Pred podáním se obsah ampule opšt rozpustí ve vodš pro?
injekční podaní.ί
Príklad 39| f j í
Ϊ
Ampule s obsahem 35 mg účinné látky k rozpustení ve 2 ml í
173
Složení:
účinná látka
35,0 mg mannitol
100,0 mg voda pro injekční podaní do 2,0 ml.
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vode. Po naplnení obsahu do ampule se roztok lyofilizuje.
Pred podáním se obsah ampule opet rozpustí ve vode pro injekční podání.
Príklad 40
Tablety s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
1) účinná látka 50,0 mg
2) mléčný cukr 98,0 mg
3) kukuričný škrob 50,0 mg
4) polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
5) stearan horečnatý 2,0 mg
215,0 mg
Složky 1), 2), 3) se spolu smísí a granulují se pri použití vodného roztoku složky 4). Granulát se suší, pak se pridá složka 5) a z výsledné smesi se lisují tablety plochého tvaru, opatrené na jedné strane deliči rýhou. Tablety mají prúmšr 9 mm.
Príklad 41
Tablety s obsahem 350 mg účinné látky i í i
i ( i t i
*
174
Složení:
1) účinná látka
350,0 mg
2) mléčný cukr
136,0 mg
3) kukuričný škrob
90,0 mg
4) polyvinylpyrrolidon
30,0 mg
5) stearan horečnatý
4±0 mg
600,0 mg.
Složky 1), 2) a 3) se spolu smísí a materiál se granuluje pri použití vodného roztoku složky 4). K sušenému granulátu se pridá složka 5). Z výsledné smési se lisují ploché tablety, opatrené na jedné strane deliči rýhou. Tablety mají prúmer 12 mm.
Príklad 42
Kapsle s obsahem 50 mg účinné látky
Složení :
t
1) účinná látka 50,0 mg i
2) sušený kukuričný škrob 58,0 mg «
3) práškový mléčný cukr 50,0 mg t
4) stearan horečnatý 2,0 mg f í
i
160,0 mg,?
í
I
Složka 1) se rozetŕe se složkou 3) a k výsledné smésií se za intensivního míchání pridá smés složek 2) a 4). TatoΣ j prášková smés se plní na stroji pro plnení kapslí do kapslí| z tvrdé želatíny velikosti 3.í i
í
175
Príklad 43
Kapsle s obsahera 350 mg účinné látky
Složení :
1) účinná látka
350,0 mg
2) súžený kukuričný škrob
46,0 mg
3) práškový mléčný cukr
30,0 mg
4) stearan horečnatý
4,0 mg
430,0 mg.
Složka 1) se rozetŕe se složkou 3). Ke vzniklé smesi se za intensivního míchání pridá smes složek 2) a 4). Tato prášková smés se pak plní na stroji pro plnení kapslí do kapslí z tvrdé želatíny velikosti 0.

Claims (11)

1. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I (I) kde
X znamená karbiminoskuoinu, poprípade substituovanou na dusíkovém atómu alkylovou, aralkylovou, arylovou, neteroarylovou skupinou nebo kyanoskupinou, dále karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s pŕíraýra ŕetézcera vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, v nichž každý uhlíkový atóm je poprípade monosubstituován nebo disubstituován atomem fluóru, chlóru nebo brómu, nebo alkylovou, trifluormethylovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou, pŕičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo rúzné a mimo to mohou být 1 nebo 2 methylenové skupiny nahrazeny
177 karbonylovou skupinou, nebo 1,2-cykloalkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku, poprípade substituovanou skupinou R nebo R , nebo R a R dále
C □ C Cj
1,2-cykloalkenylovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku nebo 1,2-fenylenovou skupinu, v níž jsou jec’.na nebo dve methinové skupiny poprípade nahrazeny atomem du šíku a v níž v uhlíkovém ŕetezci mohou být atómy uhlíku substituovaný atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou skupinou, alkylsulf inylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, karboxyskupinou, nitriskupinou nebo skupinami (R-j )0M-, nebo (R1)2Í1SO2-, pčičemž zbytky R ruzné a znamenají atóm vodíku, alkylovou, 1'2“ ’ (RiVJC0~ f mohou být stejné nebo aralkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo muže Y znamenať skupinu RfMH-, poprípade substituovanou alkylkabonylovou, arylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsul f ony lovou nebo arylsulfoipylovou skupinou a poprípade jsou v této skupine jedná nebo dve skupiny -CH=CHnahrazeny skupinou -CO-NR^ -, skupinu -C0-NH-, -HH-CO-, -CH=N- nebo —N=CH—, vždy pooŕíoadš substituovanou 1 skupinou R nebo R,, i c d ’
I jeden ze zbytkú Rg až R^jznamená skupinu obecného vzorce
A - 8 - C kde
A znamená aminoalkylovou skupinu s pŕímým nebo rozvetveným ŕetezcem o 1 až 5 atomech' uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, pŕičemž v.každé z uvedených skupín múze být' na atómu dusíku jeden nebo oba atómy uhlíku nahrazeny alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech
-178 uhlíku, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinou, dále ' kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo v prípade, že skupina A je vázána na atóm dusíku zbytku B nebo C, netvofící část laktamové skupiny, také atóm vodíku nebo alkylový zbytek,
3 znamená chemickou väzbu, alkylenovou nebo alkenyIenovou skupinu, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, skupinou (R^^N-, (Rf^NCCI-, (RP2NSO2- nebo nitroskupinou, dále skupinu RflIH, poprípade mono- nebo disubstituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, h e t e r o arylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylo- :
vou nebo arylsulfonylovou skupinou, pričemž substituentyí mohou být stejné nebo ruzné,i pyridinylenovou, pyrimidinylenovou , pyraziny Ienovou , pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, pŕičemžikaždá z techto skupin je poprípade na uhlíkovém ŕetezcisubstituována alkylovým zbytkem a mimoto mohou být jednaί nebo dve skupiny -CH=II- nahrazeny skupinou -CO-MR^ a[ jeden z dusíkových atómu muže být místo na zbytek R,i
1í vázán také na zbytek C, pokud tento zbytek není vázání heteroatomem nebo karbonylovou skupinou na zbytek 3,»
I cyklopropylenovou skupinu, poprípade substituovanou* alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou,í cykloalkyIenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, v--
I níž skupina CH muže být nahrazena atomem dusíku a mimotoj múže být methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku,i t
i • |
r.
179 nahrazena karbonylovou skupinou a mimoto múze být cykloalkylenová skupina substituována alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arYlovou skupinou, mimoto mohou být jedna nebo obé v poloze 1,4- se nacházející skupiny CH nahcazeny atomem dusíku a dále mohou být jedna nebo dve methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku, nahrazeny karbonylovými skupinami, bifenylenovou skupinu, poprípade mono- nebo disubstituovanou atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbytkem, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, dále alkylkarbonyl-NRf-skupinou nebo alkylsulfonyl-NR^-skupinou, pŕičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo rúzné a má svrchu uvedený význam,
C znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, poprípade substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou;
nebo skupinou alkylenkarbonylovou skupinu, vázanou pŕes karbonylovou skupinu se zbytkem B, fenylenovou skupinu, poprípade mono- nebo disubstituovanou atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou,· hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfonylovou, alkyl-:
sulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, dále skúpi-!
nou (Rf)?'!-, (Rf^HCO-, nebo nitriskupinou’ nebo skupinou RfNH- , substituovanou alkylkarbonylovou,;
aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou neboi arylsulfonylovou skupinou, pŕičemž substituenty mohouI být stejné nebo rúzné,ί í í í í I f 9 r
130 indanylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou skupinu, v níž je nasycený kruh vázán na zbytek A a aromatický kruh je vázán na cyklický kruh močoviny, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, poprípade . substituovanou v uhlíkovém ŕetšzci alkylovým zbytkem, pŕičemž jedna nebo dve skupiny -CH=N- mohou být nahrazeny skupinou -CO-HR^- a jeden z dusíkových atómu môže být místo na zbytek R^ vázán také na zbytek 3, pokud tento zbytek neznamená jednoduchou chemickou väzbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek C, cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, s poprípade substituovanou alkylovým, aralkylovým nebo arylovým zbytkem, pŕičemž dále muže být jedna ze skupín CH- nahrazena atomem dusíku a jedna z methyleno_ vých skupín, sousedících s atomem dusíku, môže být nahrazena karbonylovou skupinou nebo cykloalkylenovou skupinu se G nebo 7 atómy uhlíku, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, pŕičemž jedna nebo obé skupiny CHí' v poloze 1,4 mohou být nahrazeny atomem dusíku a mimoto:
mohou být jedna nebo dve methylenové skupiny, sousedící;
s karbonylovou skupinou, nahrazeny karbonylovou skupinou, a druhý ze zbytkú R až R^ znamená skupinu obecného vzorce
F - E - D - ,j ľ kdej
D znamená alkylenový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku nebo* alkenylenový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, poprípade mono- nebo disubstituo-j vaňou atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbyt-i kem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou,|
181 hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, karboxyalkoxyskupinou, alkoxykarbonylalkoxy skupinou, aralkoxykarbonylalkoxy skupinou, skupinou (R^^IICCI-, n3^° nitroskupinou, nebo skupinou R^MH, substituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, pŕičemž substituenty mohou být s t e j n é nebo ruzné, pyridylinelovou, pyrimidinylanovou, oyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, pŕičemž tyto skupiny mohou být substituovaný v uhlíkovém ŕetšzci alkylovým? zbytkem a mimoto mohou být jedna nebo dve skupiny —CH=IJ — nahrazeny skupinou -CO-NR^- a mimoto môže být jeden z dusíkových atómu vázán místo na zbytek také na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou väzbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek D, cykloalkylenovou skupinu o 4 až 5 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, pŕičemž v cykloalkylenové skupine môže být jedna ze skupín í
CH nahrazena atomem dusíku a mimoto môže být jedna methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovou, aralkylovu nebo arylovou skúpi-;
nou, v níž jedna ze skupín CH v poloze 1,4 nebo obe tyto sku-| piny jsou poprípade nahrazeny atomem’dusíku nebo jedna neboí dve methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku mohou být na.nrazeny karbonylovou skupinou, nebo alkylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, prerušenou zbyt-i kem W, který znamená atóm kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo;
I
I
3 í
182 síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, skupiny Rf!·!-, (alkylkarbonyl)-!!-, (aralkylkarbonyl)-il-, (arylkarbony 1 )-ll-, (heteroarylkarbonyl)-!!-, (alkylsulfonyl)-íl-, (arylsulfony 1 )-il-, aminokarbonylovou skupinou nebo karbonylamiooskupinou,
E znamená chemickou väzbu, alkylsnovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skuoinu o 2 až 5 atomech uhlíku, pŕičemž tyto skupiny nohou b ý t substituovaný jednou nebo dvoma a 1 k y lovými skupinami, nebo jednou hydroxyskupinou, alkoxyskuoinou, aminoskupinou, alkýlarainoskupinou, aralkylaminoskupinou , dialkylaminoskupinou, bis-(aralkyl)aminoskupinou, karboxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou nebo aralkoxykarbonylalkylovou skupinou, fenylenovou skupinu, poprípade substituovaneu atómami fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, skupinami (Rf (Rf^llEO-, (Rf )9'!S02- nebo nitroskupinou nebo skupinami Rf!IH, které mohou být dále substituovány alkylkaroonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulf onylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, pŕičemž substituoenty mohou být stejné nebo rúzné, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, poprípade substituovanou v uhlíkovém ŕetézci alkylovým zbytkem, pŕičemž mimoto mohou být jedna nebo dve skupiny -CH = N- nahrazeny skupinou-CO-l!Rf- a jeden z atómu dusíku múze být vázán místo na zbytek Rf na zbytek 0,
133 cykloalkylenovou skupinu o 4 až 5 atomech uhlíku, poprípade substituovanou al. kýlovým, aralkýlovým nebo arylovým zbytkem, v níž je poprípade jedna ze skupín CH nah razena atomem dusíku a mimoto je poprípade jedna z methylenových skupín, sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, cykloalkylenovou skuoinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, poprípade substituovanou alkylovým, aralkylovým nebo arylovým zbytkem, v níž je poprípade jedna nebo dve skupiny CH, které se nacnázejí v poloze 1,4 nahrazena atomem dusíku a mimoto monou b ý t jedna nebo dve methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku nahrazeny karbonylovou skupinou, alkylenarylovou skupinu, vázanou se zbytkem D preš arylovou část nebo alkylenovou skupinu, v níž U má svrchu uvedný význam, vázanou oŕes zbytek W se zbytkem 0, a
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, pŕičemž alkoxyskuoina o 1 až 3 atomech uhlíku v poloze 1, 2 nebo 3 je poprípade substituována arylovým nebo heteroarylovým zbytkem, nebo je v poloze 2 nebo 3 poprípade substituovaná pyrrolidin-2-on-l-ylovým, morfolinovým, thiomorfolinovým nebo 1-oxidťniomorfolinovým zbytkem, dále sulfoskupinu, fosfonovou skupinu, 0-alky1fosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, pŕičemž v prípade, že A znamená kyanoskupinu nebo aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, popŕíoade benzoylovanou nebo benzoylkarbonylovanou na dusíkovém atómu, je najkratším odstupem mezi dusíkovým atomem techto skupín a zbytkem F alespoň 10 chemických vazeb,
134 perfluoralky] tretí ze zbytku Rg až Rd znamená atóm vodíku, alkylovou,', aralkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu nebo také v prípade, že je tretí z téchto zbytku vázán s nenasyceným atomem uhlíku zbytku Y alkoxyskupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo skupinu (Rf^- a čtvrtý ze zbytku R až R , znamená atóm vodíku, alkylový, aralkylový, arylový nebo heteroarylový zbytek nebo tvorí zbytky Rg nebo R^ spo.'.ečnš se sousedícím zbytkem
R nebo R , také chemickou väzbu, C □ pŕičemž, pokud není uvedeno jinak všechny uvedené alkylové, alkylenové, alkenylenové nebo alkoxylové časti j iných zbytku obsahují 1 až 3 atómy uhlíku, pod pojmem arylová skupina se rozuraí fenyl, poprípade substituovaný· jednou trifluorraethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou , alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, nitroskupinou, skupinou (3^)?ίΙ-, alkylkarbonyl-ílRf-, aralkylkarbonyl-'IRf-, arylkarbony 1-IIR^-, heteroarylkarbonyl-ÍIRf-, alkylsulfonyl-UR^-, aralkylsulfonyl-ílRf-, arylsulfonyl-.;IR|- nebo (R^^M-sulfonylovou skupinou nebo jedním, dverná nebo trsmi atómy fluóru, chlóru nebo brómu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami nebo alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku a pod pojmem heteroarylová skupina se rozumí pštičlenný heteroaromatický kruh, obsahující atóm kyslíku, síry nebo dusíku, atóm dusíku a atóm kyslíku, síry nebo dusíku nebo dva atómy dusíku a jeden atóm kyslíku, síry nebo dusíku,, nebo jde o š es ti členný neteroaromatický kruh, obsahuj ící jeden, dva nebo tri atómy dusíku a mimoto mohou být v tomto kruhu jedna nebo dve skupiny -CH = ;I- nahrazeny skupinou -CO-i'IRf-, pŕičemž uve dené heteroaromatické kruhy mohou být mimoto substituovaný jednou nebo dvéma alkylovými skupinami nebo jedním atomem fluóru, chlóru nebo brómu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou,
185 jakož i tautomery techto sloučenin, jejich stereoisomery včetné smšsí a jejich adičních solí, zejmšna jejich fyziologicky prijateľné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bazemi s cennými farmakologickými vlastnostmi, oŕedevším s inhibičním účinkem na shlukování k r e v n í c h desticek.
2. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I podie nároku 1, v nichž
X znamená karbiminoskupinu, poprípade substituovanou na dusíkovém atómu alkylovým, aralkylovým, arylovým, heteroarylovým zbytkem nebo kyanoskupinou, dále karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, s pŕímým ŕetčzcem, poprípade substituovanou zbytkem R , Rrf nebo Rc a Rd a poprípade substituovanou jedním nebo dvema atómy fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovou, trifluormethylovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou, pŕičemž substituenty mohou být s t e j né nebo rôzne a současnš mohou být jedna nebo dve methylenové skupiny nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo
1.2- cyklohexylenovou skupinu, poprípade substituovanou sku□ inou R nebo R , nebo R a R ., c d c d ’
1.2- cyklohexanylenovou skupinu nebo 1,2-fenylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dve skuoiny CH nahrazeny atomem dusíku a která muže být substituovaná na unlíkovém ŕetézci atomem fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou , alkyIsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, alkylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, a r y 1- karbonylovou skupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, nebo
136 skuinami (R1)2N-, (R1)2NCO-> nebo (Rp^lSí^-, pričemž zbytky Rp stejné nebo rôzne znamenaj! atóm vodíku, alkyl, aralkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo skupinu R^NH, substituovanou alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, heteroarylkarbónylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu a mimoto mohou být jedna nebo dve skupiny -CH=CH- nahrazeny skupinou -CO-HR^-, skupiny -CO-NH-, -ΜΗ-CO-, -CG=M- nebo -H=CH-, poprípade substituované skupinou R nebo R c o jeden z e zbytkú R až znamená skupinu vzorce
A - 3 - C - , .
kde
A znamená aminoalkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku s pŕímým nebo rozvetveným žetezcem, aminoskúpinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, pričemž v každé z uvedených skupín múže být na jednom z dusíkových atomú nahrazen jeden nebo dva atómy vodíku alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo jeden z atomú vodíku nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou s celkovým počtem 2 až 5 atomú uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou, arylv karbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové časti a v pŕíoadš, že je skupina A vázána na dusíkový atóm skupiny 3 nebo C, netvoŕící část laktamové skupiny, také atóm vodíku nebo .
alkylovýzbytek,·'
3 znamená chemickou väzbu,‘ ŕ alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jedni m nebo dvoma atómy fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou>
skupinou, hydroxyskuoinou, alkoxyskúp inou, alkylsulfe-š l
I i | J • <r
-137 - nylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, skupinou (R-^)2ilC0-, (Rf')2MS0?- nebo nitroskupinou nebo skupinou RpiH, substituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou , heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, pŕičemž substituenty mohou být stejné nebo ruzné, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, poprípade substituovanou v uhlíkovém retšzci alkylovým zbytkem, pŕičemž mimoto mohou být jedna nebo dve skupiny -CH = il- nahraženy skupinou -CO-HR^- a jeden z dusíkových atómu múze □ýt vázán místo na zbytek-R^ také na zbytek C, pokud tento zbytek není vázán na zbytek 3 heteroatomem nebo karbonylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cyklohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dve skupiny CH, nacnázející se v poloze 1,4 nahrazeny atómy dusíku, pŕičemž mimoto mohou být jedna nebo dve methylenové skupiny, sousedící s dusíkovým atomem nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo bifenylenovouskupinua znamená alkylenovou nebo alkenylénovou skupinu, poprípade substituovanou nydroxyskupinou, alkylenkarbonylovou skupinu, poprípade vázanou sei zbYtkem 3 karbonylovou skupinou,’ŕ t fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jedním‘ nebo dvema atómy fluóru, chlóru nebo brómu, alkylovým· zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou;
skupinou, hydroxYskuoinou, alkoxyskuoinou, alkylsulfe-* nylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou sku-i pinou, skupinou (Rp^lCO-, (R^) ,,I1SO2- neboj
I
-i í
« & i
138 nitroskupinou nebo skupinou R N H, substituovanou a 1 k y 1 karbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, pričemž substituenty mohou být stejné nebo rôzna, indanylenovou nebo 1,2,3,4-tetranydronaftylenovou skupinou, v niehž je nenasycený kruh vždy vázán na zbytek A a aromatický kruh je vázán na cyklický kruh močoviny, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, nebo pyridazinyľanovou skupinu, poprípade substituovanou v uhlíkovém ŕetézci alkylovým zbytkem, pričemž mimo to mohou být jedna nebo dve skupiny -CH=N- nah razený skupinou -CO-HR^- a jeden z dusíkových atómu môže být vázán místo na zbytek R^ také na zbytek 3, pokud tanto zbytek neznamená chemickou väzbu a není vázán na zbytek C heteroatomem, cyklohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dve skupiny CH, nacnázející se v poloze 1,4 nanrazeny atómy dusíku, mimoto mohou být jadna nebo dvš methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku nanrazeny karbonylovými skupinami a atómy dusíku nemohou být vázány na atóm dusíku cyklické močoviny, druhý ze zbytkô R až R . znamená skupinu vzorce
3 O
F — E - D - , kde
0 znamená alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou j e dní m nebo dvém atómy fluóru, chlóru nebo hromu, alkylovým zbytkem o 1- až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou,
139 karbonxyalkoxyskupinou, alkoxykarbonylalkoxyskupinoy, aralkoxykarbonylalkoxyskupinou, skupinou (R^gH-, (R ) 2 H C 0 - , ζ R ) g M S □ g - nebo nitroskupinou nebo skupinou substituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonyΙον o u , alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou nebo aralkylsulf onylovou skupinou, pŕičemž substituenty mohou být stejné nebo rúzné, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou , nebo pyridazinylenovou skupinu, poprípade.· substituovanou na uhlíkovém ŕetezoi .alkylovým zbytkem, pŕičemž mimoto jsou jedna nebo dve skupiny -CH = íl- na h razený skupinou -CO-ilRf- a jeden z dusíkových a tomu je m í sto na zbytek R^ vázán na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou väzbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek D, cyklónexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dve skupiny CH, nacházející se v poloze 1,4 nanrazeny atomem dusíku a současne mohou být jedna nebo dve methylenové skupinysousedící s atomem dusíku, nahnazeny karbonylovou skupinou, nebo alkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, prerušenou zbytkem U, který znamená atóm kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, skupiny R|H-, (alkylkarbonyl)H-, (aralkylkarbonyl)il-, (arylkarbonyl)H-, (neteroarylkarbonyl)II-, (alkylsulf onyl )!l- nebo ;(-arylsulf onyl )il-, a alkylenová skupina, vázsná na atóm dusíku cyklické močoviny obsahuje dva nebo tri atómy uhlíku, znamená chemickou väzbu, alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, poprípade substituovanou jednou nebo dverná alkylovými skupinami nebo jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkyl
190 aminoskupinou, aralkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, bi s-(aralkyl)aminoskupinou, karboxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou nebo aralkoxykarbonyΙοί kýlovou skupinou, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jedním nebo dvema substituenty ze skupiny atóm fluóru, chlóru nebo brómu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, hydroxyskupina, alkoxyskuoina, alkylsulfenylová, alkylsulfinylová nebo alkylsulfonylová skupina, skupina (κρ,/Ι-, (R-^iHCO-, nebo nitroskupina nebo skupina MH-substituovaná alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroaryIkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, pŕičemž substituenty mohou být stejná nebo ruzné, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, pŕičemž tyto skupiny mohou být v unlíkovém ŕetezci substituovány alkylovým zbytkem a mimoto mohou být jedna nebo dve skupiny -CH=M- nahrazeny skupinou -CO-NRf- a jeden z dusíkových atomú môže být vázán místo na zbytek také na z b y t e k D , cyklonexylenovou skupinu, v níž mohou být. jedna nebo dve skupiny CH, nacházející se v polohách 1,4 nahrazeny atómy dusíku, pŕičemž mimoto mohou být jedna nebo dve methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku, ;
nahrazeny karbonylovou skupinou, * alkylenarylenovou skupinu, vázanou se zbytkem D pŕes a r y1o v ý zbytek nebo alkylenovou skupinu, vázanou pŕes zbytek U se zbytkem D, v níž zbytek íl' znamená atóm kyslíku, atóm í Ϊ t i -t I J
-191 síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, R^N-, (alkylkarbonyl)N-, (aralkylkarbonyl)N-, (arylkarbony1 )-il-, (neteroarylkarbonyl)M-, (alkylsulfonyl)H-, (arylsulfonyl)!!- nebo aminokarbonylovou skupinu, v níž je atóm dusíku vázán na alkylenovou skupinu,
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, pŕičemž alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku múže být substituovaná v poloze 1, 2 nebo 3 arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo v poloze 2 nebo 3 pyrrolidin-2-on-l-ylovou, morfalinovou, tniomorfolinovou nebo 1-oxidothiomorfolinovou skupinou, dále sulfoskupinu, fosfonovou skupinu, O-alkylfosfonovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, pŕičemž v prípade, že A znamená kyanoskupinu nebo aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, poprípade benzoylovaňou nebo benzyloxykarbonylovanou na dusíkovým atómu, je nejkratší vzdálenost mezi atomem dusíku techto skupin a zbytkem' F alsspoň 10 chemických vazeb, trifluormethylovou tretí ze zbytku Rg až R^ znamená atóm vodíku, alkylovou/; aralkylovou, arylovou, nebo·heteroáŕylovou skupinu nebo v prípade, že je tretí ze zbytku R až R, vázán nenasyceným atomem uhlíku skupiny Y, také alkoxyskupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo skupinu (R^ )9il-, a čtvrtý ze zbytkú Rg až R^ znamená atóm vodíku nebo alkylovou, aralkylovou, arylovou nebo heteroáŕylovou skupinu, jakož i jejich tautomery, stereoisomery a adiční soli.
3. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I podie nároku 1, v nichž
X znamená karbaminoskupinu, karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, poprípade substituovanou na atómu dusíku methylovým, fenylovým nebo pyridylovým zbytkem,
192 Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s pŕímým ŕetezcem o 2 až 3 atomech uhlíku, poprípade substituovanou zbytky Rc nebo R^ nebo Rc a R^, poprípade substituovanou atomem chlóru, jednou nebo dvšma metnylovými skupinami nebo trifluormethylovou, fénylovou nebo acetylovou skupinu, pričemž mimoto muže být jedna z methylenových skupin nahrazena karbonylovou skupinou, skupinu -CO-HH-, -NH-CO-, —CH = !J— nebo - H- = CH-, poprípade substituovanou substituentem R nebo R., 1,2-fec o nylonovou nebo 2,3-pyridinylenovou skupinu, jeoen ze zbytku R„ až R. znamená skuDinu obecného d □ vzorce
A - 3 - C - , kde
A znamená aminoalkýlovou skupinu s prímým nebo rozvetveným ŕetezcem o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, pričemž v tšchto skupinách je poprípade jeden nebo 2 atómy vodíku na atómu dusíku nahrazeny j alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo môže být jeden atóm vodíku na atómu dusíku nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku nebo benzyloxykarbonylovou skupinou nebo v prípade, že A je vázáno na atóm dusíku zbytku C, který netvorí část laktamové skupiny, môže A známe-= nat také atóm vodíku nebo nethyl,í
3 znamená chemickú väzbu,i ŕenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jednou’ nebo o'všma methylovými skupinami nebo atómy fluóru,;
chlóru nebo brómu nebo jednou methoxyskupinou, methyl-·;
sulfenylovou, methylsulfinylovou nebo methylsulfonylo-;
vou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylamino-í l skupinou, benzoylaminoskupinou nebo methansulfonylamino-;
í * i
193 skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, pyridinyIenovou, pyrimidylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo bifenylenovou skupinu,
C znamená ethylenovou skupinu, poprípade substituovanou hydroxyskupinou, metnylenkarbonylovou skupinu, poprípade vázanou se zbytkem 3 preš karbonylovou skupinu, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jednou nebo dvema methylovými skupinami nebo atómy fluóru, chlóru nebo brómu nebo jednou methoxyskupinou, methylsulfonylovou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskuoinou, acetylaminoskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou, indanylenovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou skupinu, v níž je poprípade nasycený kruh vázán na zbytek A a aromatický kruh je vázán na cyklickou močovinu, pyridinylenovou, pyrimidinylsnovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou, cyklohexylenovoo nebo piperidinylenovou skupinu, pŕičemž atóm dusíku nemôže být vázán na atóm dusíku cyklické močoviny, druhv z e zbytkú R až R , znamená skuoinu vzorce
3 u
F - E - D - , kde
D znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou atomem fluóru, chlóru nebo brómu, methylovou skupinou, metnoxy-L94 skupinou, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou skupinou, karboxymethoxyskupinou, methoxykarbonyImethoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methan-. sulfonylaminoskupinou, pyridinylenovou, cyklohexylenovou nebo piperidinylemovou skupinu, oŕičeinž v pyridinylenové skupine môže být skupina -CH=H- nahrazena skupinou -CO-I4H- a atóm .dusíku môže být místo na atóm vodíku vázán také na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou väzbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek D, nebo alkylenovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, prerušenou zbytkem W, kde W znamená atóm kyslíku nebo síry, sulfi.nylovou nebo sulfonylovou skupinu, iminoskupinu, methyliminoskupinu, acetyliminoskupinu, benzoyliminoskupinu nebo methansulfonyliminoskupinu a alkylenová skupina, spojená s cyklickou močovinou obsahuje 2 nebo 3 atómy uhlíku,
E znamená chemickou väzbu, alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, poprípade substituovanou jednou nebo dvoma methylenovými skupinami, nebo jednou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, dibenzylaminoskupinou, karboxymetnylovou skupinou, nebo mothoxykarbonylmethylovou skupinou nebo
alkylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu nebo alkylenovou skupinu o 1 nebo 2 atomech uhlíku, vázanou na zbytek D p ŕ e s z o y tek v/', kde U znám e n á atóm kyslíku
nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou nebo aminokarbonylovou skupinu, pŕičemž aminoskupina je vázána na alkylenovou skupinu a
19^ΛF znamená karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkoxyskupoinou o 1 nebo 2 atomech uhlíku v alkc-xylové části, fosfonovou skupinu, O-methylfosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, pŕičemž v prípade, že A znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, poprípade substituovanou na atómu dusíku benzyloxykarbonylovou skupinu, je najkratší odstup mezi atomem dusíku táto skupiny a zbytkem F alespoň deset chemických vazeb, tretí ze zbytkú R až R^ znamená atóm vodíku, methyl, ethyl, trifluormethyl nebo fenyl a čtvrtý ze zbytkú Rg až znamená atóm vodíku nebo methyl, jakož i tautomery tšcnto látek, jejich stereoisomery včetné smésí a jejich adiční soli.
4. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I podie nároku 1, v nichž
X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, poprípade substituovanou zbytky Rc nebo R^ nebo Rc a R^ a poprípade substituovanou j edním nebo dvšma metnylovými skupinami nebo j e dním trifluormethylovým nebo fenylovým zbytkem, pŕičemž mimoto muže být jedna z methylenových skupín -nanrazena karbonylovou skupinou, nebo znamená Y skupinu -il = CHnebo -CH = ií-, poprípade substituovanou skupinou R~ nebo C □
ď jeden ze zbytkú až R, znamená skupinu vzorce
Q U
- 199-b kde
A znamená aminoalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s pŕ ímým nebo rozvetveným ŕetezcem, aminoskupinu nebo amidinovou skupinu, pŕičernž ve všecn uvedených skupinách je poprípade jeden z atómu vodíku na dusík c· vám atómu nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku nebo benzyloxykarbonylovou skupinou,
3 znamená jednoduchou chemickou väzbu, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou atomem fluóru nebo chlóru, cyklopropylenovou, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu,
C znamená fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou jednou nebo dvšma methylovými skupinami, atomem fluóru, chlóru nebo brómu, methoxyskupinou, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou nebo methylsulfonylovou skupinou, aminoskupinôu, acetylaminoskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou nebo v prípade, že
A znamená aminoskupinu a 3 znamená chemickou väzbu, také indanylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou skupinu, v níž je vázán nasycený kruh na zbytek A a aromatický kruh na cyklickou močovinu, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou, cyklohexylenovou nebo oiperidinylenovou skupinu, pŕičernž atóm dusíku není vázán na atóm dusíku cyklické močoviny, druhý z e z by tkú R až R^ znamená skupinu vzorce
F - E - 3 - , kde
D znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, poprípade substituovanou atomem fluóru, chlóru nebo brómu, methylovou skupinou,
194cmethoxyskupinou, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou, nebo methylsulfonylovou skupinou, pyridinylenovou, cyklohexylenovou nebo piperidinylenovou skupinu, pričemž v pyridinylenové skupine mú že být skupina -CH = il- nahrazena skupinou -CO-IJH- a atóm dusíku múže být místo na atóm vodíku vázán také na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou väzbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek D, skupinu -CH2CH?-fl(COCH})-CH7-, v níž je ethylenová část vázána na cyklickou močovinu, r
E znamená chemickou väzbu, ethylenovou skupinu, poprípade substituovanou jednou nebo dvema methylovými skupinami nebo jednou aminoskupinou nebo dibenzylaminoskupinou, etinenylenovou nebo feriylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, spojenou zbytkem I./' se skupinou z
D, pričemž W znamená atóm kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovu skupinu a
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou n-ebo alkoxyskuoinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fosfonovou skupinu, O-methylfosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, pričemž v prípade, že A znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, poprípade substituovanou na atómu dusíku benzyloxykarbonylovou skupinou,- je nej kratší odstup mezi atomem dusíku táto skupiny a zbytkem F alespoň 10 chemických vazeb, tretí ze zbytkú R až R . znamená atóm vodíku, ;methylovou, etnylovou nebo fenylovou skupinu a štvrtý ze zbytkú až R^ znamená atóm vodíku nebo methylovou skupinu, j akož i tautomery tšchto látek, jej ich stereoisomery vče tne smesi a jejich adiční soli.
195
5. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I, podie nároku 1, v nichž
X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená et'nylenovou nebo ethenylovou skupinu, poprípade substituovanou skupinou f?c nebo Rq, asmimoto methylovou nebo fenylovou skupinou, nebo karboxymethylenovou nebo methylenkarbonylovou skupinu, poprípade substituovanou methylovou skupinou nebo skupinu -CH = il- nebo ľl = CH- poprípade substituovanou skupinou Ro nebo R ,, c a jeden ze zbytku Rg až znamená skupinu vzorce
A - 3 - C -, kde
A znamená aminomethylovou, aminoethylovou nebo amidinovou skupinu, poprípade substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku,
3 znamená chemickou väzbu nebo 1,4-fenylenovou skupinu, a
C znamená 1,4-fenylenovou, 3,6-pyridazinylenovou nebo
1.4- piperidinylenovou skupinu, poprípade substituovanou methylovou skupinou, pŕičemž atóm dusíku není vázán na atóm dusíku cyklické močoviny, nebo v orípade, že A znamená aminoskupinu a 3 znamená chemickou väzbu, také indanylenovou skupinu, v níž je nasycený kruh vázán na zbytek A a aromatický kruh na cyklickou močovinu, druhý ze zbytku Rg až znamená skupinu vzorce
F - E - D - , kde
0 znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
1.4- f eny lenovou nebo 1,4_-cyklohexy léno vou skupinu,
196
E znamená chemickou jväzbu, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinu, poprípade substituovanou aminoskupinou nebo dibenzylaminoskupinou,
1,4-fenylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, spojenou zbytkem \i' se skupinou D, pŕičemž W znamená atóm kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskuoinou o 1 až 4 atomech uhlíku, pŕičemž v prípade, že A znamená aminomethylovou skupinu, je nej kratší odstup mezi atomem dusíku táto skupiny a zbytkem F'alespoň 10 chemických vazeb, tretí ze zbytku R až R , znamená atóm vodíku, methyl, a o ethyl nebo fenyl a čtvrtý za zbytku Rg až R^ znamená atóm vodíku nebo methyl, zejmána jde o ty sloučeniny obecného vzorce ľ., v nichž sa nachází mezi místem spojení toho ze zbytku R až R^,který predstavuje skupiny A-3-C- a F-E-D-, na cyklické močovinejdalší člen kruhu, jakož i tautomery tšchto sloučenin, jej i ch stereoisomery včetné smési a jejich adiční soli.
6. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I, podie nároku 1, v nichž
Rg až Rd, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a v nichž je mezi místem navázání toho ze zbytku Rg až R^, který znamená skupinu A-B-C-- a F-E-D- na cyklické močovine vázán ještš další člen kruhu, jakož i tautomery téchto látek, jejich stereoisomery včetné smési a jejich adiční soli.
197
7. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I (a) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethYl)fenyl/imidazolidin-2-on, (b) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on, (c) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2,4-dion, (d) 2-(4-amidinofenyl)-5-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3,4-dihydro-2H,5H-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid, (e) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-kacboxyethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on, (f) l-9ä-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on, (g) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methy1-4H-1,2,4-triazol-3-on, (h) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (i) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on, (j) 4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on, (k) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on, (l) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
199 (m) 2-(4-amidinofenyl)-5-ethyl-4-/4-(2-fnethoxykarbonyl- ethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on, (n) 2-(4-amidinof enyl)-4-/4-(2-rnethoxykarbonylethyl )f enyl/-
-4H-l,2,4-triazol-3-on, (o) 2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (p) 2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-rnethoxykacbonyletayL)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on, (q) 4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/-2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on a (r) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4U-l,2,4-triazol-3-on, jakož i tautomery techto sloučenin, jejich steraoisomery včetné smesi a jejich adiční soli.
3. Adiční soli sloučenin podie alespoň jednoho z nároku 1 až 7 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bazemi, pŕijatelné z fyziologického hlediska.
9. Farmaceutický prostčedek proti shlukování krevních destiček, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden cyklický derivát močoviny obecného vzorce I podie alespoň jednoho z nároku 1 až 7 nebo jeho z fyziologického hlediska prijatéInou adiční súl podie nároku 8 a poprípade jeden nebo vétší počet inertních nosiču a/nebo redidel.
10. Použití cyklických derivátu močoviny obecného vzorce I podie alespoň jednoho z nároku 1 až 8 pro výrobu farmaceutického prostŕedku s protiagregačním účinkem.
199
11, Zpusob výroby farmaceutického pcostŕedku podie nároku 9, vyznačuj! c í se tím,, že se nechemickým zpusobem spolu zpracují sloučeniny podie alespoň jednoho z nároku 1 až 8 a jeden nebo vetší počet inertních nosičú a/nebo ŕedidel.
12. Zpusob výroby cyklických derivátu močoviny obecného vzorce I podie nároku 1 až 3, vyznačující s e tím, že se
a) pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nichž F znamená karboxylovou skupinu prevede sloučenina obecného vzorce II
Y kde
Ra, Rb, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 za predpokladu, že jeden ze zbytku R až R , znamená sku3u pinu obecného vzorce
F'- E - D - , kdei
E a D mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a?
F znamená skupinu, kterou je možno hydrolýzou, pusobením kyselín, thermolýzou nebo hydrogenolýzou pŕevést na karboxylovou skupinu,j na sloučeninu obecného vzorce I, v némž F znamená kar->
boxylovou skupinu, nebo seí i
* i i
I í
t $
- 200 -
b) pri výrobe sloučenin obecného vzorce I, v nemž Λ znamená skupinu 1^0-0( = 1114)-, poprípade substituovanou alkylovou skupinou uvede do reakce poprípade v reakční smesi vytvorená sloučenina obecného vzorce III
SK745-92A 1991-03-12 1992-03-12 Cyclic urea derivatives, their preparation and pharmaceutical agents with their content SK74592A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4107857A DE4107857A1 (de) 1991-03-12 1991-03-12 Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK74592A3 true SK74592A3 (en) 1993-12-08

Family

ID=6427033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK745-92A SK74592A3 (en) 1991-03-12 1992-03-12 Cyclic urea derivatives, their preparation and pharmaceutical agents with their content

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5276049A (sk)
EP (1) EP0503548B1 (sk)
JP (1) JPH04368372A (sk)
KR (1) KR920018031A (sk)
AT (1) ATE154013T1 (sk)
AU (1) AU654340B2 (sk)
CA (1) CA2062655A1 (sk)
CZ (1) CZ74592A3 (sk)
DE (2) DE4107857A1 (sk)
DK (1) DK0503548T3 (sk)
ES (1) ES2104754T3 (sk)
FI (1) FI921030A (sk)
GR (1) GR3024504T3 (sk)
HU (1) HUT60722A (sk)
IE (1) IE920781A1 (sk)
IL (1) IL101203A (sk)
MX (1) MX9201068A (sk)
NO (1) NO920957L (sk)
NZ (1) NZ241928A (sk)
PL (1) PL293795A1 (sk)
SK (1) SK74592A3 (sk)
TW (1) TW221811B (sk)
ZA (1) ZA921804B (sk)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
USRE37781E1 (en) 1991-10-11 2002-07-02 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
WO1993018058A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0567967B1 (de) * 1992-04-28 1996-07-10 Dr. Karl Thomae GmbH Tritiumarkierte Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten, deren Verwendung und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
FR2700337B1 (fr) * 1993-01-11 1995-04-14 Lafon Labor Dérivés d'imidazopyridine-2-one, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
CN1120334A (zh) * 1993-03-29 1996-04-10 曾尼卡有限公司 用作血小板凝聚抑制剂的杂环衍生物
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
DE4407961A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Thomae Gmbh Dr K Imidazolidin-2-one, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5814636A (en) * 1994-07-15 1998-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compounds with platelet aggregation inhibitor activity
DE4424974A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Thomae Gmbh Dr K Harnstoff- und Carbaminsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4427838A1 (de) * 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) * 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
AU6318896A (en) * 1995-07-06 1997-02-05 Japan Tobacco Inc. Benzamidoxime derivatives and medicinal use thereof
ZA966885B (en) * 1995-08-22 1998-02-16 Du Pont Merck Pharma Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors.
US5925635A (en) * 1996-04-17 1999-07-20 Dupont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors
DE69729583T2 (de) * 1996-04-17 2005-06-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren
WO1997048443A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Becton Dickinson And Company Iontophoretic delivery of cell adhesion inhibitors
US6340687B1 (en) 1997-09-03 2002-01-22 American Home Products Corporation Substituted tetrahydro-pyrimidine-2(1H)-thione HDL-C elevators useful as antiatherosclerotic agents
AU9126098A (en) * 1997-09-03 1999-03-22 American Home Products Corporation Substituted tetrahydro-pyrimidine-2(1h)-thione hdl-c elevators useful as antiatherosclerotic agents
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6313110B1 (en) 1999-06-02 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor
ES2298358T3 (es) * 2001-04-16 2008-05-16 Taiho Pharmaceutical Company Limited Cristales de tosilato de suplatast.
ATE446286T1 (de) 2001-11-26 2009-11-15 Schering Corp Piperidin mch antagonisten und ihre verwendung in der behandlung von obesität und störungen des zentralnervensystems
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MXPA05000813A (es) * 2002-07-31 2005-04-19 Euro Celtique Sa Compuestos hidrantoina aril sustituidos y su uso como bloqueadores del canal de sodio.
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
WO2005035551A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
US7241787B2 (en) * 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
KR101273614B1 (ko) 2004-07-08 2013-06-12 엘란 파마슈티칼스, 인크. 중합체 부분을 포함하는 다가 ｖｌａ―４ 길항제
WO2006127584A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Imidazolone phenylalanine derivatives as vla-4 antagonists
JP5250967B2 (ja) * 2005-11-30 2013-07-31 三菱化学株式会社 有機化合物、電荷輸送材料、電荷輸送材料用組成物および有機電界発光素子
KR101395615B1 (ko) * 2005-11-30 2014-05-16 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 유기 화합물, 전하 수송 재료, 전하 수송 재료용 조성물 및유기 전계 발광 소자
JP2009519942A (ja) * 2005-12-14 2009-05-21 アンブルックス，インコーポレイテッド 非天然アミノ酸およびポリペプチドを含んでいる組成物、それらに関する方法、ならびに、それらの使用
DE102006024024A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
TW200831080A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009028929A1 (de) * 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
AU2011219746B2 (en) 2010-02-27 2015-04-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
KR101957178B1 (ko) * 2014-04-28 2019-03-12 지앙수 카니온 파마수티컬 씨오., 엘티디. 항엔테로바이러스71 티아디아졸리딘 유도체
MX2017005479A (es) 2014-11-03 2017-07-04 Bayer Pharma AG Derivados de feniltriazol sustituido con hidroxialquilo y sus usos.
RU2018128334A (ru) * 2016-02-09 2020-03-10 Инвентисбио Инк. Ингибиторы индоламин-2,3-диоксигеназы (ido)
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA697572A (en) * 1964-11-10 W. Luckenbaugh Raymond Substituted imidazolinones
NL222234A (sk) * 1956-11-21
US3989707A (en) * 1974-06-21 1976-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazolinone derivatives
US4055410A (en) * 1976-03-15 1977-10-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted bromo- or chloroacetamide herbicides
DE2724819A1 (de) * 1977-06-02 1978-12-07 Hoechst Ag Bis-phenyl-triazolone und verfahren zu ihrer herstellung
US4677131A (en) * 1985-11-01 1987-06-30 Merck & Co., Inc. Cyclic ureas as dermal penetration enhancers
DE3604040A1 (de) * 1986-02-08 1987-08-13 Hoechst Ag 1-aryl-imidazolin-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
US4724261A (en) * 1986-11-24 1988-02-09 Stauffer Chemical Company Cyclic ureas
FR2618779B1 (fr) * 1987-07-31 1991-01-04 Poudres & Explosifs Ste Nale Nouveau procede de preparation des 1,2,4-triazol-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0503548B1 (de) 1997-06-04
MX9201068A (es) 1992-09-01
CA2062655A1 (en) 1992-09-13
DE59208559D1 (de) 1997-07-10
IE920781A1 (en) 1992-09-23
US5478942A (en) 1995-12-26
NO920957D0 (no) 1992-03-11
NO920957L (no) 1992-09-14
ZA921804B (en) 1993-09-13
NZ241928A (en) 1994-06-27
ES2104754T3 (es) 1997-10-16
CZ74592A3 (en) 1993-03-17
IL101203A (en) 1995-12-31
DE4107857A1 (de) 1992-09-17
IL101203A0 (en) 1992-11-15
EP0503548A1 (de) 1992-09-16
FI921030A (fi) 1992-09-13
PL293795A1 (en) 1993-03-08
US5276049A (en) 1994-01-04
DK0503548T3 (da) 1997-11-03
ATE154013T1 (de) 1997-06-15
HU9200823D0 (en) 1992-05-28
US5650424A (en) 1997-07-22
TW221811B (sk) 1994-03-21
GR3024504T3 (en) 1997-11-28
AU654340B2 (en) 1994-11-03
FI921030A0 (fi) 1992-03-10
JPH04368372A (ja) 1992-12-21
KR920018031A (ko) 1992-10-21
AU1280392A (en) 1992-09-17
HUT60722A (en) 1992-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK74592A3 (en) Cyclic urea derivatives, their preparation and pharmaceutical agents with their content
EP0796855B1 (de) Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
US5519036A (en) Cyclic derivatives pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
JP5180099B2 (ja) 置換イミダゾール誘導体、組成物ならびにｐｔｐアーゼ阻害剤としての使用方法
JPH0625227A (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
JPH06263740A (ja) 環状尿素誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
SK8394A3 (en) Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters
HUT61747A (en) Process for producing 5-member-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
NZ244211A (en) Various benzimidazole, purine and xanthine derivatives and pharmaceutical compositions
CZ173398A3 (cs) Inhibitory metaloproteinasy, farmaceutické prostředky je obsahující a jejich farmaceutické použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu
HU223754B1 (hu) Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
DE69724098T2 (de) Chinolin- und benzimidazolderivate als bradykinin agonisten
DE10238002A1 (de) Benzimidazolderivate
US20040132733A1 (en) Novel quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
US5852192A (en) Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
ES2417488T3 (es) Compuestos de triazol adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3
HUT76484A (en) Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same
JPH08119936A (ja) 複素環式誘導体
JPH0650977A (ja) 標識フィブリノーゲンレセプター拮抗物質、その使用及びそれらの調製法
US20050020591A1 (en) 2-Quinoxalinone derivatives as bradykinin antagonists and novel compounds
AU2012221272A1 (en) Glycine transport inhibitor
DE4309213A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4230470A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo
DE4302052A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung