CZ74592A3 - Cyclic derivatives of urea, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised - Google Patents

Cyclic derivatives of urea, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ74592A3
CZ74592A3 CS92745A CS74592A CZ74592A3 CZ 74592 A3 CZ74592 A3 CZ 74592A3 CS 92745 A CS92745 A CS 92745A CS 74592 A CS74592 A CS 74592A CZ 74592 A3 CZ74592 A3 CZ 74592A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
phenyl
optionally substituted
groups
Prior art date
Application number
CS92745A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Dr Himmelsbach
Helmut Dr Pieper
Volkhard Dr Austel
Gunter Dr Linz
Thomas Dr Muller
Johannes Dr Weisenberger
Wolfgang Prof Dr Eisert
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CZ74592A3 publication Critical patent/CZ74592A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Cyklické deriváty močoviny, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález ca týká cyklických derivátů močoviny a jejich adičních solí. Tyto látky mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinek na shlukování krevních destiček. Vynález se týká také způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří cyklické deriváty močoviny obec ného vzorce I
CD kde
X znamená karbiminoskupinu, popřípadě substituovanou na dusíkovém atomu alkylovou, araikylovou, arylovou, heteroarylovou skupinou nebo kyanoskupinou, dále karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s přímým řetězcem vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, v nichž každý uhlíkový atom je popřípadě monosubstituován nebo dísubstituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo alkylovou, trifluormethylovou, araikylovou, arylovou, heteroarylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou, přičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo různé a mimoto mohou být 1 nebo 2 methylenové skupiny nahrazeny karbonylovou skupinou, neoo i,2-cykiualkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou R nebo R , nebo R a R ,, dále
G O C u
1,2-cykloalkenylovou skupinu □ 4 až 7 atomech uhlíku nebo 1,2-fenylenovou skupinu, v níž jsou jecna nebo dvě methinové skupiny popřípadě nahrazeny atomem du_ siku a v níž v uhlíkovém řetězci mohou být atomy uhlíku substituovány atomem fluoru, chloru nebo hromu, alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, karboxyskupinou, nitriskupinou nebo skupinami (R^^N-, (Rj^NCOnebo (R|, přičemž zbytky R^ mohou být stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou, araikylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo může Y znamenat skupinu R^NH-, popřípadě substituovanou alkylkabonylovou, arylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsul_ fonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou a popřípadě jsou v této skupině jedna nebo dvě skúpiny -CH=CHnahrazeny skupinou -CO-NR^ skupinu -C0-NH-, -NH-CO-, -CH=H- nebo -N=CH-, vždy popřípadě substituovanou skupinou Rc nebo R^, jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce
Λ - 3 - C kde
A znamená aminoalkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v.každé z uvedených skupin může být na atomu dusíku jeden nebo oba atomy uhlíku nahrazeny alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinou, dále kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo v případě, že skupina A je vázána na atom dusíku zbytku B nebo C, netvořící část laktamové skupiny, také atom vodíku nebo alkylový zbytek, znamená chemickou vazbu, alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, skupinou (R^)2N-, (R^j^NCO-, (R^MSO?- nebo nitroskupínou, dále skupinu R^HH, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pxyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě na uhlíkovém řetězci substituována alkylovým zbytkem a mimoto mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=N- nahrazeny skupinou -CO-MR^ a jeden z dusíkových atomů může být místo na zbytek R^ vázán také na zbytek C, pokud tento zbytek není vázán heteroatomem nebo karbonylovou skupinou na zbytek B, cyklopropylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 4 nehn 5 atomech uhlíku, v níž skupina CH může být nahrazena atomem dusíku a mimoto může být methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou a mimoto může být cykloalkylenová skupina substituována alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arYlovou skupinou, mimoto mohou být jedna nebo obé v poloze 1, 4- se nacházející skupiny CH nahrazeny atomem dusíku a dále mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku, nahrazeny karbonyiovými skupinami, bifenylenovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, dále alkylkarbony1-UR^-skupinou nebo alkylsulfonyl-HR^-skupinou, přičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo různé a má svrchu uvedený význam,
C znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo skupinou >
alkylenkarbonylovou skupinu, vázanou pres karbonylovou skupinu se zbytkem 8, fenylenovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfonylovou, alkyl sulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, dále skupinou Γ'ι'2í!C°-’ (Rp2NS02- nebo nitriskupinou nebo skupinou R^NH- , substituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylavou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, indanylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou skupinu, v níž je nasycený kruh vázán na zbytek Λ a aromatický kruh je vázán na cyklický kruh močoviny, pyridiny lenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou v uhlíkovém řetězci alkylovým zbytkem, přičemž jedna nebo dvě skupiny -CH=H- mohou být nahrazeny skupinou -CO-KRj- a jeden z dusíkových atomu může být místo na zbytek R^ vázán také na zbytek 3, pokud tento zbytek neznamená jednoduchou chemickou vazbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek C, cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým, aralkylovým nebo arylovým zbytkem, přičemž dále muže být jedna ze skupin CK- nahrazena atomem dusíku a jedna z methyleno_ vých skupin, sousedících s atomem dusíku, může být nahrazena karbonylovou skupinou nebo cykloalkylenovou skupinu se <S nebo 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, přičemž jedna nebo obě skupiny CH v poloze 1,4 mohou být nahrazeny atomem dusíku a mimoto mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s karbonylovou skupinou, nahrazeny karbonylovou skupinou, a druhý ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce
F - E - 0 - , kde
D znamená alkylenový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkenylenový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, nydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alnylsulfenylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfony lávou skupinou, kar□Qxyalkoxyskupinou, aIkoxykarPony 1alkoxy skuoinou, aralkoxykarbonylalkoxy skuoinou, skupinou C^pjiCO-, net)0 oitroskupinou, nebo skupinou R^ilH, substituovanou alkyIkarbonylovou. ara lkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, neturuary1 karbonylovou, aikylsulfonylovou, aralkyIsu1f□nylovou nebo ary lsulf onylovou skupinou, uřičeúiž substituenty nohou být stejné nebo různé, pyridylinelovou, pyrinidinylenovou, pyrazinylenovou, py.idazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány v uhlíkovém řetězci alkylovým? zbytkem a mimoto mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=Hnahrazeny skupinou -CQ-U^- a mimoto může být jeden z dusíkových atomů vázán místo na zbytek také na zbytek £, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek Q, cykloalkylenovou skupinu o 4 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, přičemž v cykloalkylenové skupině může být jedna ze skuoin Cif nanrazena atomem dusíku a mimoto může být jedna metnylenová skupina, sousedící s atomem dusíku, nahrazena karbonylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovu nebo arylovou skupinou, v níž jedna ze skuoin CH v poloze 1,4 nebo obé tyto skupiny jsou poořípadě nahrazeny atomemdusíku nebo jedna nebo uvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku mohou být nahrazeny karbonylavau skuoinou, nebo alkylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, ořerušenou zbytkem H, který znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo síry, sulfinylovou neoo sulfonylovou skupinu, skuoiny (alkylkarbonyl)-:!-, (aralkylkarbony1)-U-, (arylkaroonyl)-il-, (neteroarylk3rbonyl)-;i-, (alkyl sulf ony 1 )-H (arylsulfonyl )-!l-, aminokarbonylovou skupinou nebo karbonylamřooskupinou,
E znamená chemickou vazbu, alkylenovou skuoinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skuoinu o 2 až 5 atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány jednou neoo dvěma alkylovými skupinami, nebo jednou hydroxyskuoinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkýlaminoskupinou, aralkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, bis-(aralkyl)aminoskupinou, karboxyalkylavou, alkoxykarbonylalkylovou nebo aralkoxykarbonylalkylovou skupinou, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem i fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, skupinami (Rp2 !lc^'» neb0 nitroskupinou nebo skupinami které mohou být dále ‘substituovány alkyl karoonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, hetaroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovau skupinou, přičemž substituoenty mohou být stejné nebo různé, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou v uhlíkovém řetězci alkylovým zbytkem, přičemž mimoto mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=i'l- nahrazeny skupinou-CQ-IIR·^- a jeden z atomů dusíku může být vázán místo na zbytek na zbytek 0, cykloalkylanovou skupinu o 4 až 5 atomech unlíku, oooří pádě substituovanou alkylovým, aralkylovým nebo arylovým zbytkem, v níž je oopřípadě jedna ze skupin CH nahrazena atomem dusíku a mimoto je popříoadě jedna z methylenových skupin, sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, cykloalkylenovou skuoinu o 6 nebo 7 atomech unlíku, popřípadě subsli couvanou alkylovým, aralkylovým nebo arylovým zbytkem, v níž je oopřípadě jedna nebo dvé skupiny CH, které se nacnázejí v poloze 1,4 nahrazena atomem dusíku a mimoto mohou být jedna nebo dvě methylenová skupiny, sousedící s atomem dusíku nahrazeny karbonylovou skupinou, alkylenarylovou skupinu, vázanou se zbytkem 0 pres arylovou část nebo alkylenovou skupinu, v níž U má svrchu uvedný význam, vázanou pres zbytek W se zbytkem D, a
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v poloze 1, 2 nebo 3 je popřípadě substituována arylovým nebo heteroarylovým zbytkem, nebo je v poloze 2 nebo 3 popřípadě substituována pyrrolidin-2-on-l-ylovým, morfolinovým, thiomorfolinovým nebo 1-oxidthiomorfolinovým zbytkem, dále sulfoskupinu, fosfonovou skupinu, 0-alkyl fosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, přičemž v ořípadě, že A znamená kyanoskupinu nebo aminoskupinu nebo aminnalkylovou skupinu, popřípadě benzoylovanou nebo benzoylkarbonylovanou na dusíkovém atomu, je nejkratsím odstupem mezi dusíkovým atomem těchto skupin a zbytkem F alespoň 10 cnemických vazeb, perfluoralkýlovou třetí ze zbytků R až R . znamená atom vodíku, alkylovou,1/ 3 □ araikylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu nebo také v případě, že je třetí z těchto zbytku vázán s nenasyceným atomem uhlíku zbytku Y alkoxyskupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo skupinu (Pp2_ a čtvrtý ze zbytků R až R, znamená atom vodíku, alkylo3 U vy, aralkylový, arylový nooo neteroarylový zbytek nebo tvoří zbytky R^ nebo R spo'.sčně se sousedícím zbytkem
R nebo R, také chemickou vazbu, c d přičemž, pokud není uvedeno jinak všechny uvedené alkylové, alkylenové, alkenylenové nebo alkoxy love části jiných zbytků obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, pod pojmem arylová skupina se rozumí fenyl, popřípadě substituovaný jednou trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou (R tJCQ-, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, nitroskupinou, skupinou karbonyl-NR^-, aralkylkarbonyl-HR^-, arylkarbonyl-FlR^-, neteroarylkarbanyl-NRp, alkylsulfonyl-HR^-, aralkylsulfonylary lsulfony l-JRp nebo (R ) ^U-sul f ony lovou skupinou nebo jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami nebo alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku a pod pojmem heteroarylová skupina se rozumí pětičlenný heteroaromatický kruh, obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku, atom dusíku a atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo dva atomy dusíku a jeden atom kyslíku, síry nabo dusíku, nabo jde o šestičlenný heteroaromatický kruh, obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku a mimoto mohou být v tomto kruhu jedna nebo dvě skupiny -CH=N- nahrazeny skupinou -CO-flR^-, přičemž uvedené heteroaromatiuké kruhy monou být mimoto substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo jedním atomem fluoru, chloru nebo bromu, nydroxyskupinou nebo alkoxyskuoinou, jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich stereoisomery včetně směsí.a jejich adičních solí, zejména jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi s cennými farmakologiekými vlastnostmi, především s inhibičním účinkem na shlukování krevních destiček.
Podstatu vy.náleztj tvoří rovněž způsob výrbby těchto latex a farmaceutické prostředky, která tyto účinné látky obsahjí.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
X znamená karbiminoskupinu, popřípadě substituovanou na dusíkovém atomu alkylovým, aralkylovým, arylovým, heteroarylovým zbytkem nebo kyanoskupinou, dále karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, s přímým řetězcem, popřípadě substituovanou zbytkem R , R nebo Rc a R^ a popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou, trifluormethylovou, aralxylovou, arylovou, heteroarylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a současně mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo
1.2- cyklohexylenovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou R nebo R . nebo R a R .,
U (J u u
1.2- cyklohexenylenovou skuDinu nebo 1,2-fenylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dvě skupiny CH nahrazeny atomem dusíku a která může být substituována na unlíkovém řetězci atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkyIsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alky 1sulfonylovou, alkylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, ary 1karbonylovou skupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, nebo skuinami (τρ^'Ί-, OpptlCS-, nebo CR^)2,,232-’ přičemž zbytky Rp stejné nebo rázné znamenají atom vodíku, alkyl, aralkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo skupinu R^'JH, substituovanou alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, araikylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonvlovou skupinu a <Tli#τ»o to rn u h o u být jedna nebo dvě skupiny -CH=CH- nahrazeny skupinou -G3-'JR^-, skupiny -33-MH-, -HH-CO-, -CS = N- nsbo -H = CH-, pooříoadě substituované skupinou R neoo R ,
C o jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu vzorce
Λ - 3 - C - , kde
A znamená aminoalkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v každé z uvedených skupin může být na jednom z dusíkových atomů nahrazen jeden nebo dva atomy vodíku alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo jeden z atomů vodíku nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou s celkovým počtem 2 až 5 atomů uhlíku, alkylkarbanylovo;u skupinou, arylr karbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části a v případě, že je skupina A vázána na dusíkový atom skupiny 3 nebo C, netvořící část laktamové skupiny, také atom vodíku nebo alkylový zbytek, znamená chemickou vazbu, alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru nsbo bromu, alkyluvým zbytkem o 1 až A atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupínou, alkoxyskupinou, alkylsulfe12 nylovou, aikyisulfinyiovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, skupinou (R^)9í!-, (R 'iC'3-, nebo nitroskupinou nebo skuoinou RpiH, substituovanou alkyl karbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, neteroaryIkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfanylovou nebo arylsulfony Lávou skuoinou, přičemž substituenty mohou být stejně nebo různě, pyridiny lenovou, pyrimidinylenoyou, pyraziny lanovou nebo pyridazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou v uhlíkovém řetězci alkylovým zbytkem, přičemž mimoto mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH = ‘J- nahrazeny skupinou -CO-UR^- a jeden z dusíkových atomů může být vázán místo na zbytek-R^ také na zbytek C, pokud tento zbytek není vázán na zbytek 3 heteroatomem nebo karbonylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cyklohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dvě skupiny CH, nacházející se v poloze 1,4 nahrazeny atomy dusíku, přičemž mimoto mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s dusíkovým atomem nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo bifenylenovou skupinu a
C znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou hyoroxyskupinou, alkylenkarbonylovou skupinu, popřípadě vázanou se zbYtkem 3 karbonylovou skupinou, fenylenovou skuoinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru nebo hromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxYskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenyiovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, skupinou (Ri)^HCO-, (Rp2NS°2~ neb0 nitroskupínou nebo skupinou R^HH, substituovanou alky 1karbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skuoinou, přičemž suostituenty mohou být stejné nebo různé, indanylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou skuoinou, v nionž je nenasycený kruh vždy vázán na zbytek A a aromatický krun je vázán na cyklický krun močoviny, pyridinylenovou, pyrimidinylénovou, pyrazinylenovou, neoo pyridazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou v uhlíkovém řetězci alkylovým zbytkem, přičemž mimo to mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH = [J- nahrazeny skupinou -CO-UR^- a jeden z dusíkových atomů může být vázán místo na zbytek R-^ také na zbytek 3, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu a není vázán na zbytek C heteroatomem, cyklohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dvě skuoiny CH, nacházející se v poloze 1,4 nahrazeny atomy dusíku, mimoto mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku nahrazeny karbonylovými skupinami a atomy dusíku nemohou být .vázány na atom dusíku cyklické močoviny, druhý ze zbytků Rg až znamená skupinu vzorce
F - E - □ - , kde znamená alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvém atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, karbonxyalkoxyskupinou, alkoxykarbony1alkoxyskuoinou, aralkoxykarbony 1alkoxyskupinou, skupinou (» ( RP2,!JuO-, (Ri )2-'JSO- nebo nitroskupinou nebo skuoinou R^HH,: substituovanou alky lkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, arylsulfony Lovou nebo aralkylsulfonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé.
pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, nebo pyridazinylenovou skupinu, ooprípadá.· substituovanou na uhlíkovém řetězoí alkylovým zbytkem, přičemž mimoto jsou jedna nebo dvě skupiny -CH=il— nahrazeny skupinou -CQ-iJRy- a jeden z dusíkových atomů je místo na zbytek vázán na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek 0, cyklohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dvě skupiny CH, nacházející se v poloze 1,4 nahrazeny atomem dusíku a současně mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny,,sousedící s atomem dusíku, nahnazeny karbonylovou skupinou, nebo alkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, přerušenou zbytkem U, který znamená atom kyslíku neoo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, skupiny Rpi-, (alkylkarbonyl)N-, (aralkylkarbonyl)H-, (arylkarbonyl)H-, (heteroarylkarbonyl)N-, (alkylsulfonyl )IJ- nebo .(-arylsulfonyDtl-, a alkylenová skupina, vázaná na atom dusíku cyklické močoviny obsahuje dva nebo tři atomy uhlíku,
E znamená chemickou vazbu, alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substi tuovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo jednou hydroxyskuplnou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkyl aminoskupinou, aralkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, bis-(aralkyl)aminaskupinou, karboxy alky lávou, alkoxykarbonylalkylovou nebo aralkoxykarbony1alkylovou skupinou, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom fluoru, chloru nebo bromu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, hydroxyskupina, alkoxyskupina, alkylsulfenylová, alkylsulfinylová nebo alkylsulfonylová skupina, skupina netl0 nitroskupina nebo skupina R^IJH-substituovaná alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být v uhlíkovém řetězci substituovány alkylovým zbytkem a mimoto mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=U- nahrazeny skupinou -CO-NR^- a jeden z dusíkových atomů může být vázán místo na zbytek také na zbytek D, cyklohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dvě skupiny CH, nacházející se v polohách 1,4 nahrazeny atomy dusíku, přičemž mimoto mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku, nanrazeny karbonylovou skupinou, alkylenarylenovou skupinu, vázanou se zbytkem D přes arylový zbytek nebo alkylenovou skupinu, vázanou pres zbytek u se zbytkem □ , v níž zbytek \l' znamená atom kyslíku, atom
Ιό síry, suiřinyluvou nebo sulfonylcvou skupinu, (alkylkarbony1 )N-, (aralkylkarbonyllN-, (arylkarbonyl)-N-, (heteroarylkarbonyl)íi-, (alkylsulf onyl)!l-, (arylsulfonyOíl- nebo aminokarbonylovou skupinu, v níž je atom dusíku vázán na alkylenovou skupinu, znamená karbonylovou skupinu, suostituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku může být substituována v poloze 1, 2 nebo 3 arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo v poloze 2 nebo 3 pyrrolidin-2-on-l-ylovou, morfolinovou, thiomorfulinovou nebo 1-oxidothiomorfolinovou skupinou, dálo sulfoskupinu, fosfonovou skupinu, Q-alkylfosfonovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, přičemž v případě, že A znamená kyanoskupinu nebo aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, popřípadě benzoylovanou nebo benzyloxykarbonylovanou na dusíkovém atomu, je nejkratší vzdálenost mezi atomem dusíku těchto skupin a zbytkem F alespoň 10 chemických vazeb, . , trifluormethylovou, třetí ze zbytků R až R , znamená atom vodíku, alkylovouTy 3 O araikylovou, arylovou, nebo heteroarylovou skupinu nebo v případě, že je třetí ze zbytků R.
až R , vázán nenad syceným atomem uhlíku skupiny Y, také alkoxyskupinu, alkylsulf onylovou skupinu nebo skupinu (Rp2iJ~> 3 čtvrtý ze zbytků R až R . znamená atom vodíku nebo alkylovou, araikylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, zvláště pak ty látky obecného
X znamená karbaminoskupinu, karbonylovou skupinu nebo dě substituovaou na atomu nebo pyridylovým zbytkem, vzorce I, v němž karbonylovou skupinu, thiosulfonylovou skupinu, popřípa dusíku methylovým, fenylovým
Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skuoinu s přímým řetězcem o 2 až 3 atomech uhlíku, popříoadě substituovanou zbytky Rc nebo nebo R a R^, popřípadě substituovanou atomem chloru, jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo trifluormethylovou, fenylovou nebo acetylovou skupinu, přičemž mimoto muže být jedna z methylenových skupin nahrazena karbonylovou skupinou, skupinu -C3-HH-, -FJH-CQ-, -CH=’I- nebo -íf- = CH-, popřípadě substituovanou substituentem R nebo R., 1,2-fec o nylenovou nebo 2,3-pyridinylenovou skupinu, jeden ze zbytků R až znamená skupinu obecného vzorce λ - a - c - , kde
A znamená aminoalkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v těchto skupinách je popřípadě jeden nebo 2 atomy vodíku na atomu -dusíku nahrazeny alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo může být jeden atom vodíku na atomu dusíku nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku nebo benzyloxykarbonylovou skupinou nebo v případě, že A je vázáno na atom dusíku zbytku C, který netvoří část laktamové skupiny, může A znamenat také atom vodíku nebo methyl, znamená chemičku vazbu, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo atomy fluoru, chloru nebo bromu nebo jednou rnethoxyskupinou, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou nebo methyIsulfonylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, benzoylaminaskupinou nebo methansulfonylamino13 skupinou , cykloalkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, pyridinylenovou, pyrimidylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo bifenylenovou skupinu,
C znamená ethylenovou skupinu, popřípadě substi tub V 3 Π O U hydroxyskupinou, methylenkarbonylovou skupinu, popřípadě vázanou se zbytkem 3 přes karbonylovou skupinu, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo atomy fluoru, chloru nebo bromu nebo jednou methoxyskupinou, methylsulfonylovou, methylsulf inylovou, methyIsulfonylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetyiaminuskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou, indanylenovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetranydronaftylenovou skupinu, v níž je popřípadě nasycený kruh vázán na zbytek A a aromatický kruh je vázán na cyklickou močovinu, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou, cyklohexylenovoo nebo piperidinylenovou skupinu, přičemž atom dusíku nemůže být vázán na atom dusíku cyklické močoviny, druhý ze zbytků až znamená skupinu vzorce r - E - D - , kde
D znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, methoxy skupinou, methylsulfenylovou, nethy1 sulfinylovou, methyl sulfonylovou skupinou, karboxymethoxyskupinou, methoxykarbonylmethoxyskupinou, nitroskupínou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methan-, sulfonylamí noskupinou, pyridinylenovou, cyklohexylenovou nebo pioeridinylenovou skupinu, přičemž v pyridinylenové skuoině může být skupina -CH=H- nahrazena skupinou -CO-HH- a atom dusíku může být místo na atom vodíku vázán také na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek 0, nebo alkylenovou skupinu □ 3 až 5 atomech uhlíku, přerušenou zbytkem W, kde W znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, iminoskupinu, methyliminoskupinu, acetyliminoskupinu, benzoyliminoskupinu nebo methansulfonyliminoskupinu a alkylenová skupina, spojená s cyklickou močovinou obsahuje 2 nebo 3 atomy uhlíku,
E znamená chemickou vazbu, alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylenovými skupinami, nebo jednou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, dibenzylaminoskupinou, karboxymethylovou skupinou, nebo methoxykarbonylmethylovou skupinou nebo alkylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu nebo alkylenovou skupinu o 1 nebo 2 atomech uhlíku, vázanou na zbytek 0 přes zbytek l/, kde u' znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou nebo amínokarbonylovou skupinu, přičemž aminoskupina je vázána na alkylenovou skupinu a
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou o i až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkoxyskupoinou o 1 nebo 2 atomech uhlíku v alkoxylové části, fosfonovou skupinu, Q-methylfosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, přičemž v případě, že A znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku benzyloxykarbonylovou skupinu, je nejkratsí odstup mezi atomem dusíku této skupiny a zbytkem F alespoň deset chemických vazeb, třetí ze zbytků R až R, znamená atom vodíku, methyl, ethyl, trifluormethyl nebo fenyl a čtvrtý ze zbytků Ra až R^ znamená atom vodíku nebo methyl, jakož i taufcuiiiery těchto látek, jejich stereoisomery včetně směsí a jejich adiční soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytky
R nebo R , nebo R a R , a popřípadě substituovanou O O C u jedním nebo dvěma methylovými skupinami nebo jedním trifluormethylovým nebo fenylovým zbytkem, přičemž mimoto může být jedna z methylenových skupin 'nahrazena karbonylovou skupinou, nebo znamená Y skupinu -M=CH~ nebo -CH-d-, popřípadě suostituovanou skupinou R nebo v
jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu vzorce kde
Λ znamená aminoalkyl □ 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, aminoskupinu nebo amidinovou skupinu, přičemž ve všech uvedených skupinách je pooříoadě jeden z atomů vodíku na dusíkovém atomu nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku nebo benzyloxykarbonylovou skupinou, znamená jednoduchou cnemickou vazbu, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, cyklopropylenovou, pyridinylenovou, pyrimidinyienovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu,
C znamená fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, atomem fluoru, chloru nebo bromu, methoxyskupinou, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou nebo metnýlsulfonylovou skupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou nebo v případě, že Λ znamená aminoskupinu a Í3 znamená chemickou vazbu, také indanylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou skupii nu, v níž je vázán nasycený kruh na zbytek A a aromatický kruh na cyklickou močovinu, pyridinylenovou, pyrimidinyienovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou, cyklohexylenovou nebo piperidinylenovou skupinu, přičemž atom dusíku není vázán na atom dusíku cyklické močoviny, druhý ze zbytků R až znamená skupinu vzorce
F - E - D - , kde znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, methoxyskupinou, methy isulfsnyiovou, methy isul f iny levou , nebo methylsulfonylovou skupinou, pyridinylenovou, cyklohexylsnovou neoo piperidinylenovou skupinu, při Samž v pyridiny lenová skupině může být skupina -CH=íJ- nahrazena skupinou -CO-NH— a atom dusíku může být místo na atom vodíku vázán také na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu nebo není vázán í i e i e r o a l o i ii e rn na zbytek 0, skupinu -CHjC^-íKCQCH^-Cl·^-, v níž je ethylenová část vázána na cyklickou močovinu, τ
E znamená chemickou vazbu, ethylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo jednou aminoskupinou nebo dibenzylaminoskupinou, etheny1 snovou nebo fenylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, spojenou zbytkem U se skupinou 0, přičemž U' znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovu skupinu a
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fosfonovou skupinu, 0-methylfosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, přičemž v oři pádě, že A znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku benzyloxykarbonylovou skupinou, je nejkratší odstup mezi atomem dusíku této skupiny a zbytkem F alespoň 10 chemických vazeb, třetí ze zbytků 2 až 2 , znamená atom vodíku, '.methylovou ethylovou ueuu fenylovou skupinu o čtvrtý ze zbytků k až znamená atom vodíku nebo methy lovou skupinu, jakož i tautomery těchto látek, jejich stereoisomery včetně směsí a jejich adiční soli.
'Jejvý hodnější mi sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nicnž znamená karbonylovou nebo sulfonylovau skupinu, znamená etnylenovou nebo ethenylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou R nebo 2 . azmimotn methylovou nebo fenylovou skupinou, nebo karboxymethylenovou nebo methylenxarbonylovou skuoinu, poořípadě substituovanou methylovou skupinou nebo skupinu -CH = ‘l- nebo !I = CH- popřípadě substituovanou skupinou R nebo R ,,
C Q jeden ze zbytků R až R znamená skupinu vzorce
A - 9 - C kde
A znamená aminomethylovou, aminoethylovou nebo amidinovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou α celkem 2 až 5 atomech uhlíku, znamená chemickou vazbu nebo 1,4-fenylenovou skupinu, a
C znamená 1,4-fenylenovou, 3,é-pyridazinylenovou nebo
1,4-piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou methylovou skupinou, přičemž atom dusíku není vázán na atom dusíku cyklické močoviny, nebo v případě, že A znamená aminoskupinu a 8 znamená chemickou vazbu, také indanylenovou skupinu, v níž je nasycený kruh vázán na zbytek A a aromatický kruh na cyklickou močovinu, druhý ze zbytků R až znamená skupinu vzorce
F - E - 0 - , kde □ znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
1,4-f enylenovou nebo 1,4_-cyklohexy lenovou skupinu,
E znamená chemickou ,vazbu, ethylenovou nebo athenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinou nebo dibenzylaminoskupinou,
1,4-fenylenovou skuoinu nebo methylenovou skupinu, spojenou zbytkem \i se skupinou 3, přičemž znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinyiovou neoo suifunyiuvuu skupinu,
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž v případe, že Λ znamená aminomethylovou skupinu, je nejkratší odstup mezi atomem dusíku této skupiny a zbytkem F alespoň IQ chemických vazeb, třetí ze zbytků R až R. znamená atom vodíku, methyl,
O ethyl nebo fenyl a čtvrtý ze zbytků Rg až R^ znamená atom vodíku nebo methyl, zejména jde o ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž se nachází mezi místem spojení toho ze zbytků R až R.,který před3 O stavuje skupiny A-3-C- a F-E-O-, na cyklické močovině ;další člen kruhu, jakož i tautamery těchto sloučenin, jejich stereoisomery včetně směsí a jejich adiční soli,
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno získat například některým z následujících postupů,
a) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená karboxylovou skupinu se převede sloučenina obecného vzorce II ii (Π) kde f?a, R^, X a Y mají svrchu uvedený význam, přičemž jeden ze zbytků Ra až R^ znamená skupinu obecného vzorce
F* - E - 0 kde
E a 3 mají svrcnu uvedený význam a
F znamená skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyselin, tepelným rozkladem nebo hydrogenolýzou převést na karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž F znamená karboxylovou skupinu.
Je například možno převést funkční deriváty karboxylové skupiny, například nesubstituované nebo substituované amidy, estery, thioestery, trimethylsilylestery, orthoestery, iminoestery, amidiny nebo anhydridy nebo také nitrilová skupiny působením hydrolýzy na karboxylové skupiny.
Estery s terciárními alkoholy, například terč.butylsster je možno převést na karboxylovou skuoinu působením kyseliny nebo tepelným rozkladem.
Estery s aralkanoly, například benzylester je možno převést na karboxylovou skupinu hydrogenolýzou.
Hydrolýza se výhodně provádí buď za přítomnosti kyseliny, například kyseliny cnlorovodíkové, sírová, fosforečné, trichloroctové nebo trifluoroctové nebo za přítomností baze, například hydroxidu lithného, hydroxidu sodnáno nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědlo, například ve vouď, smě_ si vody a methanolu, směsi vody a ethanolu, směsi vody a isopropanolu, v methanolu, ethanolu neoo směsi vody a dioxanu při teplotě -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi. Při použití organické kyseliny jako kyseliny tricnloroctové nebo trifluoroctové je popříoadě možno současně orevést přítomná alkoholové hydroxyskupiny na odpovídající acyloxyskupiny, například na trifluoracatoxyskupinu.
V případě, že F* ve sloučenině obecného vzorce II znamená kyanoskupinu nebo aminokarbonylovou skuoinu, js možno tyto skupiny převést na kartiuxyluvou skupí nu také působením nitritu, například nitritu sodného za přítomnosti kyseliny, například kyseliny sírové, která je s výhodou použita současně jako rozpouštědlo, postup se provádí při teplotě 3 až 53 °C.
V případě, že F ve sloučenině obecného vzorce II znamená například terč.butylooxykarbonylovou skupinu, je možno terc.butylovou skupinu odštěpit také působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, mravenčí, p-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, s výhodou při teplotě -13 až 123°C, například při teplotě 3 až 60 °C, téhož výsledku je možno dosáhnout také tepelným rozkladem, popřípadě prováděným v inertním rozpouštědle jako methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, s výhodou v přítomnosti katalytického množství kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosřorečné, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla, například při teplotě 40 až 130 °C.
V případě, že F* ve sloučenině obecněno vzorce II znamená například henzvlnxykarbonylovou skuoinu, je možno benzylovou skupinu odštěpit také hydrogenolyticky za přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, ve směsi ethanolu a vody, v ledové kyselině octová, v ethylacetátu, dioxanu nebo dimethylf ormamidu j. s výhodou při teplotě
D až 50 °u, například při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa. Při hydrogenolýze je možno současně redukovat jiné zbytky, například nitroskupinu na aminoskupinu nebo benzyloxyskupinu na hydroxylovou skupinu.
b) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Λ znamená skupinu (= !IH)-, oopříoadě substituovanou alkylovým zbytkem se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III, ooořípadé připravená v reakční směsi,
Y kde
Ra, R&, X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce
Ζχ - C(=HH) - 3 kde 3 a C mají význam, uvedený svrchu a znamená alkoxyskupinu nebo aralkoxyskupinu, na_ příklad methoxyskuoinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo také alkylthioskupinu nebo aralkylthioskupinu, například methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu nebo benzylthioskuoinu nebo také aminoskupinu, s aminem obecného vzorce IV
R/( - ÍIHn (IV) kde znamená atom vouíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 a tonech uhlíku, nebo s adiční solí této látky s kyselinou.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, π-propanolu, ve vodo, směsi methanolu a vody, v tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě J až 153, s výhodou 29 až 123 °C, k provádění reakce se užije odpovídající volný amin nebo jeho adiční sůl s kyselinou, například uhličitan amonný, octan amonný nebo chlorid amonný.
Sloučeninu obecného vzorce III je možno získat například tak, že se uvede do reakce odpovídající nitril a odpovídajícím alkoholem, například methanolem, ethanolem, n-propanolem, isopropanolem nebo Penzylalkoholem za přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo tak, žc ce uvede do reakce odpovídající amin s trialkyloxoniovou solí jako triethyloxoniumtetrafluorboritanem v rozpouštědle, ja_ ko methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě 0 až 50, s výhodou 20 °C, nebo se uvede do reakce odpovídající nitril se sirovodíkem, s výhodou v rozpouštědle, například v pyridinu nebo dimethylformamidu za přítomnosti baze, například triethylaminu s následnou alkylací vytvořeného thioamidu s odpovídajícím alkylhalogenidem nebo aralky1halogenidem, nebo je možno uvést do reakce odpovídající nitril s alkoxidem, například methoxidem sodným v rozpouštědle, například v dioxanu nebo v tetrahydrofuranu, s výhodou však v odpovídajícím alkoholu.
c) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze zbytků ve významu 3, C, 0 nebo E znamená sulfinylovou skupiaoinebo sulfonylovou skupinu se oxiduje sloučenina obecného vzorce V /
\
Y
(V) kde
3,,, X a Y nají svrchu uvedený význam za předpokladu, že alesooň jeden ze zbytků Y, 3, C, 0 nebo E obsahuje sulfenylovou nebo sulfinylovou skupinu.
Svrchu uvedená oxidace se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například ve vadě, ve směsi vady a pyridinu, v acetonu, methylenchloridu, ledové kyselině octové, směsi ledové kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové, ve zředěné kyselině sírové nebo v kyselině trifluoroctové, podle použitého oxidačního činidla se reakce s výhodou provádí při teplotě v rozmezí -30 až 100 °C.
Při výrobě odpovídajícího S-oxidu sloučeniny obecného vzorce I se oxidace s výhodou provádí při použití ekvivalentního množství použitého oxidačního činidla, například peroxidem vodíku v ledové kyselině octové, kyselino trifluoroctové nebo mravenčí při teplotě 0 až 20 °C nebo v acetonu při teplotě 0 až 60 °C, působením perkyseliny, jako kyseliny permravenčí v ledové kyselině octové nebo v kyselině trifluoroctové při teplotě 0 až 50 °C nebo působením kyseliny m-chlorperbenzoové ‘v methylenchloridu nebo chloroformu při teplotě -20 až 60 °C, působením metajodistanu sodného ve vodném methanolu nebo ethanolu při teplotě -15 až 25 °C, působením bromu v ledové kyselině octové nebo vodné kyselině octové popříoadě v přítomnosti slabé baze jako octanu sodného nebo působením N-bromsukcinimidu v ethanolu nebo terč.butylhypochloritu v methanolu pří teplotě -30 až -30 °C, působením jodbenzodichloridu ve vodném pyridinu při teplotě 3 až 50 °C, působením kyseliny dusičné v ledové kyselině octové při teplotě 0 až 20 °C a působením kyseliny chromově v ledové kyselině octové nebo v acetonu při teplotě 3 až 2303 nebo působením sulfuryicnloridu v methylenchloridu při teplotě -73 °C, získaný komplex tnioetherui a chloru se s výnodou hydrolyzujs působením vodného ethanolu.
Při výrobě S,5-dioxidové sloučeniny obecného vzorce I se s výnodou vycnází z alkyisulfinylovéno derivátu, na něiž se oůsobí jedním neoo větším počtem ekvivalentů oxidačního činidla, nebo se vychází z odoovídajícího alkylsulfenyloveno derivátu a reakce se provádí působením dvou nebo většího počtu ekvivalentů oxidačního činidla, například působením peroxidu vodíku ve směsí ledové kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové, v kyselině trifluoroctové nebo mravenčí při teplotě 20 až 100 °C nebo v acetonu při teplotě 0 až 60 °C, působením perkyseliny, například kyseliny pefuiravěnčí neou m-chlorperbenzoové v ledové kyselině octové, kyselině trifluoroctové, methylenchloridu nebo chloroformu při teplotě 0 až 60 °C, působením kyseliny dusičné v ledové kyselině octové při teplotě 0 až 20°C, působením kyseliny chromové nebo manganistanu draselného v ledové kyselině octová, ve směsi vody a kyseliny sírová nebo v acetonu při teplotě v rozmezí 3 až 20 °C.
d) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíkus přímým řetězcem, popřípadě substituovanou skupinou R nebo R . nebo skupinami C □
Rc a a popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, trifluormethylovou, aralkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, a to jednou nebo dvěma těmito skupinami se postupuje například tak, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce VI
(VO kde
Rg, R^ a X mají svrchu uvedený význam, a
Y znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou R nebo R nebo R a R . a mimoto popřípadě mono- nebo
U U C* CJ disubstituovanou alkylovou, trifluormethylovou, aralky lovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou.
Hydrogenace se provádí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny octové nebo v ledové kyselině octové, popřípadě za přidání kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí nebo platiny při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou 20 až 50 °C při tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa.
e) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená aminoalkylovou, amidinovou nebo guanidinovou skupinu, substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, aralkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, alkylkarbonylovou nebo arylkarbonylovou skupinou se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII
Ra
(VII) kde
R , R, , X a Y mají svrchu uvedený význam za předookladu; a o že jeden 79 zbytně οθ znamená skupinu vzurue
A
- C
I kde a C mají svrchu uvedený význam a
J znamená H^N-alkyl □ 1 až 5 atomech uhlíku, skupinu H2M-C( = NH)- nebo H2N-C( = tlH)-UH-, se sloučeninou obecného vzorce VIII
Z9 - f\ (Vin) kde znamená alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomech uhlíku,:,aralkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, alkyIkarbonylovou nebo arylkarbonylovou skupinu a
Z2 znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru nebp bromu, aryloxyskupinu, arylthioskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aralkoxykarbonyloxyskupinu nebo imidazolylovou skupinu.
Acylace se s výhodou provádí v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, methylenchloridu, chloroformu, dimethylformamidu, ve vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel, popřípadě za přítomnosti baze, jako uhličitanu sodného, uhličitanu drasleného nebo hydroxidu sodného nebo za přítomnosti terciární organické baze, jako triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu, N-methylmorfolinu nebo pyridinu, přičemž tyto látky mohou současně sloužit jako rozpouštědla, při teplotě T30 až 100, s výhodou -10 až 30 °C.
f) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou α 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž alkoxylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku v poloze 1, 2 nebo 3 je popřípadě substituován arylovau nebo heteraarylovou skupinou nebo v poloze 2 nebo 3 je popřípadě substituován pyrrolidin-2-on-l-ylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo 1-oxidthiomorfolinovou skupinou se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IX
X / \
R - N N - R. (IX) d \ / O kde
R , Rh, X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu,
O že jeden ze zbytků R až R . znamená skupinu vzorce 3 O
F - E - D - , kde
E a D mají svrchu uvedený význam a
F znamenají karboxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, s alkoholem obecného vzorce X
HO - Ró (X) kde
R^ znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný v poloze 1, 2 nebo 3 arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo v poloze 2 nebo 3 pyrrolidin-2-on-l-ylovou, morfalinovou, thiomorfolinovou nebo 1-oxidthiomorfolinovou skupinou.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v H i n v pnu nnnrífipHa 7 a np-í+nmnncíí ί/υ cal í m/ πρπρίίγΊρΗ lz v — ’ U A U ,4 U ' U } (^U^FJ.A^UUU UU . U f- * A · - A — — · - J seliny chlorovodíkové nebo za přítomnosti činidla, které váže vodu, jako je například isobutylester kyseliny chlormravenčí, thionylcblorid, trimethylchlorsilan, kyselina chlorovodíková, sírová, methansuifonová nebo p-toloensulfonová, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, M,N -dicyklohexylkarbodiimid, směs ii, H'-dicyklohexylkarbodiimidu a U-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenztriazolu a popřípadě ještě za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, N, fi'-karbonyldiimidazolu nebo fi, fi'- tniony ldiimidazolu nebo směsi trif enylf osf inu a tetrachiormetnanu, při teplotě ΰ až 150, s výhodou při teplotě 0 až 50 QC.
Reakce odpovídající alkoxysloučeniny s alkoholem obecného vzorce X se s výhodou provádí v odpovídajícím alkoholu jako rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti dalšího rozpouštědla, například mcthylcnchicridu nsbo etheru, s výhodou v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 30 °C.
g) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu NH2-C(=MH)- a v případě, že 9 znamená chemickou vazbu, C znamená cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž je jedna skupina CH nahrazena atomem dusíku nebo cykloalkylenovou skupinu o 6 qebo 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž jsou jedna nebo dvě skupiny CH, nacházející se v poloze 1,4 nahrazeny atomem dusíku, přičemž v případě, že 3 znamená chemickou vazbu, je zbytek C spojen se zbytkem A jedním ze svrchu uvedených dusíkových atomů se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XI
(XI kde
R , R. , X a Y mají svrchu uvedený význam, za předpokladu,
D že jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu vzorce H - 3' - C - nebo H - C'- , kde
C znamená totéž co svrchu, a nebo C znamená cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž jedna ze skupin CH je nahrazena atomem dusíku, nebo cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž jsou jedna nebo dvě skupiny CH, nacházejícíc se v poloze 1,4 nahrazeny atomem dusíku, přičemž atom vodíku je vázán na atom dusíku zbytku B# nebo C\ se sloučeninou obecného vzorce XII
Z} - C(=NH)-NH2 (XII) kde
Z-j znamená nukleofilní odštěpítelnou skupinu, například alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, jako methylthiioskupinu nebo ethylthioskupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, s výhodou za přítomnosti sloučeniny, schopné vázat kyselinu, například v přítomnosti alkoxidu, jako terč.butoxiau draselného, hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného nebo draselného nebo hydridu alkalického kovu, například hydridu sodíku, s výhodou při teplotě v rozmezí 50 až 150 °C, zvláště 75 až 125 °C.
h) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu ř^N-Ch^-V-, v níž V znamená přímou chemickou vazbu nebo alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku se postupuje tak, že sa redukuje sloučenina obecného vzorce XIII
X
Y t . . -r » ▼ \ tAlli) kde ‘a’ “b* že jeden ze
Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, zbytku Rg až R^ znamená skupinu vzorce
NC - V - 3 - C - , kde a C mají svrchu uvedený význam a
V znamená chemickou vazbu nebo alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku.
Redukce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, směsi methanolu a vody, směsi methanolu. vody a amoniaku, v ethanolu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přidání kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti vodíku a katalyzátoru, například Raneyova niklu, platiny nebo paladia na aktivním uhlí nebo v přítomnosti hydridu kovu, například borohydridu sodíku nebo lithia nebo lithiumaluminiumhydridu při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, s, výhodou při teplotě 20 až 30°C.
i) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž C znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou se postupuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XIV
(XIV) kde Ra’ Rb’ * a Y že jeden ze zbytků svrchu uvedený význam za předpokladu, znamená skupinu vzorce
A - 3 - C - , kde A a B mají svrchu uvedený význam a
C znamená alkylenovou skupinu, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena karbonylovou skupinou.
Redukce se provádí ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, směsi methanolu a vody, v ethanolu, etheru, tetra hydrofuranu, dioxanu nebo v ledové kyselině octové působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru, například platiny nebo paladia na aktivním uhlí, nebo v přítomnosti hydridu kovu, například borohydridu sodíku nebo lithia nebo lithiumaluminiumhydridu při teplotě v rozmezí -5 až 20 °C, s výhodou při teplotě Π a? 00 °C,
j) Při výrooě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu H2H-Cζ=NH>-NH- se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XV
R3 - H 71 - R, (XV) α χ Z □
X / z
Y kde R , R, , X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu,
O že jeden ze zbytků R až R . znamená skupinu vzorce 8 O
H2N - B - C - , kde B a C mají svrchu uvedený význam, s kyanamidem nebo jeho adičních solí s kyselinou nebo s S-alkylisothiomočovinou, Q-methylisothiomočovinou nebo s 1-amidin-3,5-dimethylpyrazolem.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například dioxanu, směsi dioxanu a vody nebo v tetrahydrofuranu, s výhodou při teplotě 60 až 120 °C, například při teplotě varu reakční směsi.
k) Cyklizuje se sloučenina obecného vzorce XVI
X / \
R - tr Ή - R (XVI) kde
R . R, a X mají svrchu uvedený význam, jeden ze zbytků a O
L)^ nebo znamená atom vodíku a druhý skupinu vzorce
- Y - Z kde
Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem R nebo R . nebo R a R . a v níž může být c u ca každý uhlíkový atom mono- nebo disubstituován alkylovou, trifluormethýlovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé nebo 1,2-cykloalkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku nebo 1,2-cykloalkenylanovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem R nebo R . nebo R a R., skupinu -CH = N-,
C □ C Q popřípadě substituovanou zbYtkem Rc nebo R^, v níž je atom dusíku spojen s atomem dusíku ve vzorci XVI nebo skupinu -CHz-NH-, popřípadě substituovanou zbytkem R z c nebo R , a d i
znamená nukleofilní odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo esterovou skupinu kyseliny sulfonové, například atom chloru, bromu nebo jodu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu nebo tvoří se sousedící methylenovou skupinou zbytku Y karbonylovou skupinu, kařboxyskupnu, alkoxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo dialkoxymethylovou skupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako ethanolu, isopropanolu, methylenchloridu, dioxanu, toluenu, dimethylformamidu nebo dj.raathy 1 su 1 foxidu, popřípadě v pří40 temnosti baze jako pyridinu, nebo kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, polyfosforečné nebo trifluoroctové a sloučeniny, pohlcující vodu, například N,II -dicyklohexylkarbodilmidu při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C. Reakci je však možno provádět i bez rozpouštědla.
V O Γ í p 3 d 5 , Ž9 ΖΠ3Π9Π3 íluk 1 90 f í 1 Γ! í O d Š 19 π 1191 ΠΟ LI skupinu jako atom halogenu nebo esterovou skupinu sulfonové skupiny, provádí se reakce s výhodou za přítomnosti baze, například uhličitanu draselného, hydridu sodíku nebo terc.butoxidu draslíku při teplotě 20 až 60 °C.
V oříoadě. že zbvtek Z, znamená hvdroxvskuoinu nebo '
alkoxyskupinu nebo společně se sousedící methylenovou skupinou zbytku Y tvoří karbonylovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo dialkoxymethylovou skupinu, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové, přičemž tyto kyseliny mohou sloužit současně jako rozpouštědla, při teplotě 20 až 80°C, nebo také v tavenině při teplotě v rozmezí 50 až 250, s výhodou při teplotě 100 až 200 °C. <
1) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R nebo
R znamenají skupinu obecného vzorce E-F-D-, cyklizuje se c sloučenina obecného vzorce XVII, popřípadě vytvořená v reakční směsi
Rc - CO - CHRd - NR - CO - ílHRb (XVII) kde R_ až R^ maií svrchu uvedený význam, d U popřípadě s následnou hydrogenací.
Cyklizace se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi ethanolu a vody, v ethanolu, benzenu, tolue nu nebo dioxanu, s výhodou v přítomnosti baze, například pyridinu, baze může současně sloužit jako rozpouštědlo. Reakce se provádí při zvýšené teplotě, například při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Případnou následnou hydrogenací je možno provést s výhodou působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí nebo platiny v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny octové nebo ledové kyseliny octové, popřípadě s přidáním kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,5 až 0,5 MPa.
m) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená karbonylovou skupinu se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XVIII
Ra - NH - Y - NH - Rfa (XVIII) kde Rg, R^ a Y mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XIX z5 - 00 - Z6 (XIX) kde
Z^ a Zfi, stejné nebo různé, znamenají nukleofilní odštšpitelnou skupinu, jako atom halogenu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu, například atom chloru, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo fenyloxyskupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, toluenu nebo dioxanu, popřípadě za přítomnosti baze, jako triethylaminu nebo pyridinu při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
π) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R až R^ mají svrchu uvedený význam, avšak alespoň jeden z těchto zbytků má význam, odlišný od atomu vodíku se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XX /x/
R - íl ' rl - R. (XX) a o v z z /
Y kde
X a Y mají svrchu uvedený význam, jeden ze zbytků
Rg nebo R^ .'znamená atom vodíku a druhý má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XXI
Z? - R' (XXI) kde
R# má význam, uvedený svrchu pro R neber R, s výjimkou atomu vodíku . a
Z? znamená nukleofilní odštépitelnou skupinu, například atom halogenu nebo esterový/zbytek sulfonové kyseliny, například atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfony 1oxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo v případě, že R nebo RH znamená -D-COO-alkylavou skupinu a mezi atomem dusíku cyklické močoviny a alkoxykarbo nylnvnu skupinou se nacházejí dva atomy uhlíku, provádí se reakce se sloučeninou obecného vzorce XXII
- CQO - alkyl (XXII) kde má význam, uvedený svrchu pro 0 za předpokladu, že alkoxykarbonylovou skupinu bezprostředně předchází meziuhlíková dvojná nebo trojná vazba.
Alkylace se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozoouštedel, například v methylenchloridu, dtmethylformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, s výhodou za přítomnosti látky, která váže kyselinu, jako alkoxidu, například terč.butoxidu draslíku, hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného, amidu alkalického kovu, například amidu sodíku nebo hydridu alkalického kovu, například hydridu sodíku, nebo terciární organické baze, jako ethyldiisopropylaminu, s výhodou při teplotě 0 až 150 a zvláště při teplotě 0 až 50 °C.
Arylace se s výhodou provádí při použití sloučeniny obecného vzorce XXI, v němž Z? znamená atom jodu, s výhodou v rozpouštědle, například toluenu nebo xylenu a s výhodou za přítomnosti jedné nebo většího počtu látek, příznivě ovlivňujících průběh reakce, jako jsou tris-/2-(2-methoxyethoxy)ethyl/amin, chlorid médný nebo chlorid měďnatý při vyšší teplotě, například při teplotě 100 až 200 °C, s výhodou při teplotě varu reakční směsi. Reakci je však možno provádět také bez rozpouštědla.
Adice alkenylová sloučeniny obecného vzorce XXII se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v dimethylformamidu a za přítomnosti baze, například hydridu sodíku při teplotě v rozmezí 3 až 50 °C, avšak s výhodou při teplotě místnosti.
o) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou nebo aryloxykarbonylovou skupinu se oxiduje sloučenina obecného vzorce XXIII
a / b \ Z γ kde
R , R, , X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, a o že jeden ze zbytků Rg až R^ znamenají skupinu obecného vzorce
CH2 = CH - £ - Q kde E a D mají svrchu uvedený význam, s případnou následnou esterifikací.
i
Oxidace se provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, acetonitrilu, ve směsi acetonitrilu a vody, methylen chloridu, acetonitrilu a vody nebo tetrachloraethanu, acetonitrilu a vody v přítomnosti oxidačního činidla, například manganistanu draselného nebo oxidu rutheničelého, přičemž druhá z těchto látek je výhodnější. Oxid rutheničelý se s výhodou tvoří přímo v reakční směsi reakcí soli ruthenia , například trichloridu ruthenia.is oxidačním činidlem, například jodistanem sodným při teplotě -10 až 50, s výhodou 15 až 30 °C.
Případná následná esterifikace se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, například ve vhodném alkoholu, pyridinu, toluenu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu za přítomnosti činidla, aktivujícího kyselinu a/nebo odnímajícího vodu, například chlorovodíku, koncentrovaná kyseliny sírové, thionylchloridu, ethylesteru kyseliny chlormravenčí, karbonyIdiimídazolu nebo N,H'-dicyklohexylkarbodiimidu nebo esterů těchto látek s isomočovinou, popřípadě-, za přítomnosti sloučenin, napomáhajících příznivému průběhu reakce, jako chloridu módného, nebo výměnou esterových skupin, například při použití odpovídajícího diesteru kyseliny uhličité při teplotě 0 až 100, s výhodou 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
p) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená 0-alkylfosfonovou skupinu se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXIV
(XXIV) kde
R , FL, X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, d U že F znamená dialkoxyfosforylovou skupinu, s jodidem alkalického kovu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methylethylketonu za přítomnosti jodidu alkalického kovu, například jodidu sadíku při teplotách 25 až 100 °C, s výhodou při teplotě varu reakční směsi.
o) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená fosfonovou skupinu se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXV
Χχ □
'a (XXV) kde , , X a τ mojí svrchu uvedený význam, za úřad j uá lad j, že a j
F znamena 3-alkylfosfonovou nedo dialkoxyfosforylovou s k u o i n u, s jodidem alkalického kovu za přítomnosti trialkylhalogensilanu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v acetonitrilu za přítomnosti jodidu alkalického kovu, například jodidu sodného a trialkylhalogensilanu, například trimethylchlarsilanu při teplotě 2b až dU, s výhodou 50 až 50 °C.
r) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž znamená skupinu Ppi- se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXVI
- IJ
M - Rl (XXVI) kde .2 , P , X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že jeden ze zbytků 0 až P^ znamená skupinu vzorce
Z-Ο-, kde 0 znamená alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a Zg znamená nukleofilní odštěoitelnou skupinu, například atom halogenu nebo esterový zbytek kyseliny sulfonové, například atom chloru, bromu nebo jodu nebo methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXVII
R^iiH - E (XXVII) kde
F a mají svrchu uvedený význam, a
E znamená alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo v dioxanu, s výhodou v přítomnosti sloučeniny, která váže kyselinu, například alkoxidu, jako terč.butoxidu draslíku, hydroxi du alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného, amidu alkalického kovu, jako amidu sodíku nebo hydridu alkalického kovu, například hydridu sodíku nebo terciární organické baze, jako ethyldiisopropylaminu, obvykle při teplotě 0 až 150, s výhodou 0 až 50 °C.
s) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXVIII
X
Z (XXVIII)
kde
R , R, , X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu H^N-CO-T-B-C-, v níž 0 a C mají svrchu uvedený význam a T znamená chemickou vazbu nebo alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, s derivátem obecného vzorce XXIX
(XXIX) kde
R7 znamená acylový zbytek organické karboxylové kyseliny, například acetoxyskupinu nebo trifluoracetoxyskupinu.
Reakce se s výhodou provádí ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, nebo směsi vody a acetonitrilu při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosťi.
t) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku jedním nebo dvěma alkylovými zbytky se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXX
Y kde
Rfl, R&, X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce
A - 3 - C - , kde
B a C mají svrchu uvedený význam a
A znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu, aminoalkylovou nebo alkylaminoalkylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXXI
Z9 - (Rg - C - Rg)- Zlo (XXXI) kde
Rg a f?9, stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek, jedna ze skupin
Z9 nebo Z^g znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu nebo zbytek sulfonové kyseliny, jako methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu a druhá z těchto skupin znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo tvoří Zg a Ziq společně atom kyslíku.
Alkylace sloučeninou obecného vzorce XXXI, v němž nebo Z^g znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti baze jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydoxidu sodného nebo v přítomnosti terciární organické baze, například N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu, přičemž tyto látky mohou být současně rozpouštědly. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí -50 až 100, s výhodou -10 až 80 °C.
Alkylace působením karbonylnvé sloučeniny obecného vzorce XXXI se s výhodou provádí v přítomnosti komplexního hydridu kovu, například borohydridu sodíku nebo lithia nebo kyanborohydridu sodíku, s výhodou při pH 6 až 7 a při teplotě místnosti nebo v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například působením vodíku v přítomnosti paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,5 MPa.
u) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená kyanoskupinu, se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXXII
(XXXII) kde
R , R. , X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že 3 O jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu vzorce
A‘ - 9 - C - , kde
B a C mají svrchu uvedený význam a
A‘ znamená atom halogenu, například bromu nebo jodu, s kyanidem měďným.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například dimethylformamidu, dimetnYlacetamidu nebo U-methyIpyrrolidonu při teplotě v rozmezí 100 až 250 °C, s výhodou při teplotě 150 °C až teplotě varu reakční směsi.
- 51 v) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená aminoalkylovou skupinu, v níž aminoskupina není vázána na kvarterní atom uhlíku, nebo znamená aminoskupinu, vázanou na skupinu CH- nebo CH2- zbytku 3 nebo C se postupuje tak, že se redukuje sloučenina vzorce XXXIII
X / \
R - M II - R, (XXXIII) a \ // b x Y kde
Rg, R&, X a Y mají svrhcu uvedený význam za předpokladu, že jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu vzorce
A - 3 - C - , kde
B a C mají svrchu uvedený význam a A znamená N-hydroxyiminoskupinu.
í
Redukce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, směsi methanolu a vody nebo methanolu, vody a amoniaku, v ethanolu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přidání kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti vodíku a katalyzátoru, například Raneyova niklu, platiny nebo paladia na aktivním uhlí, při teplotě 0 až 100, s výhodou 20 až 30 °C.
V případě, že se získají sloučeniny obecného vzorce I, je možno je převést bromací na odpovídající hromované deriváty sloučenin obecného vzorce I, nebo je možno sloučeniny obecného vzorce I získané svrchu uvedeným způsobem převést nitraci na odpovídající nitrosloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují nitroskupinu, je možno převést redukcí na odpovídající aminosloučeninu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž W znamená iminoskupinu nebo které obsahují skupinu R^NH- je možno převést ςΐ miřpni nu nhprnóhn vzorce I, která obsahuje skupinu R^NH- obsahující jako substituent alkyIkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu.
Sloučeninu obecného vzorce I, v němž X znamená karbonylovou skupinu je možno převést působením příslušného činidla na odpovídající thiokarbonylový derivát.
Svrchu uvedená bromace se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v ledové kyselině octové působením bromačního Činidla, například bromu při teplotě 0 až 40 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Následnou nitraci je možno provádět nitračním činidlem, například směsí koncentrované kyseliny sírové a kyseliny dusičné nebo působením dýmavé kyseliny dusičné, přičemž tyto kyseliny s výhodou současně slouží jako rozpouštědlo, postup je však možno provádět i v rozpouštědle, například v nitrobenzenu při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Následná redukce nitroskupiny se s výhodou provádí v ruzpuuštědie, například ve vodě, ve směsi vody a ethanolu, v methanolu, ledové kyselině octové, ethylacetátu nebo dimethy lformamidu , s výhodou působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například Raneyova niklu, platiny nebo paladia na aktivním uhlí, působením kovu, jako železa, cínu nebo zinku v přítomnosti kyseliny, například zinkem v kyselině octové nebo zinkem v přítomnosti chloridu vápenatého, dále působením solí, například síranu Železnatého, chloridu cínatého, sirníku sodného, hydrogensiřičitanu sodného nebo dithioni tu sodného nebo také působením hydrazinu v přítomností Raneyova niklu při teplotě 0 až 1Q0, s výhodou 20 až 30°C.
Acylace nebo sulfonylace skupiny R^NH- se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti činidla, aktivujícího kyselinu nebo činidla, odnímajícího vodu, například v přítomnosti ethylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N-dicyklohexykarbodiimidu, ve směsi N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu a N.hydroxysukcinimidu, v N,N'-karbonyldiimidazolu nebo N,N-thionyldiimidazolu, ve směsi trifenylfasfinu a tetrachlormethanu, popřípadě v přítomnosti anorganické baze, například uhličitanu sodného nebo terciární organické baze, například triethylaminu, pyridinu nebo 4-dimethyl aminopyridinu, přičemž tyto látky mohou současné sloužit jako rozpouštědla, při teplotě -25 až 150, s výhodou při teplotě -10 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla. Následná acylace nebo sulfonylace se provádí stejně jako svrchu, s výhodou působením odpovídajícího halogenidu nebo anhydridu kyseliny, v tomto případě je možno reakci provádět také bez použití rozpouštědla.
Při zavádění thioskupiny například působením sirníku fosforečného nebo 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu se reakce s výhodou provádí v rozpouštědle, například pyridinu, toluenu nebo xylenu při teplotě v rozmezí 50 až 150 °C, například pří teplotě varu reakční směsi.
Svrchu popsané reakce a) až v) a následné reakce je možno provádět tak, že se popřípadě chrání přítomné reaktivní skupiny, jako hydroxyskupinu, karboxylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny nebo iminoskupiny v průběhu těchto reakcí zavedením běžných ochranných skupin, které se po provedení reakce znovu odštěpí.
V případě hydroxylové skupiny padá jako ochranná skupina v uvďiiu zejména trimethylsilylova, ses tylová, ucnzoylo· vá, terč.butylová, tritylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina, pro karboxylovou skupinu je vhodná trimethylsilylová, methylová, ethylová, terč.butylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina.
Jako ochranná skupina pro aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo iminoskupinu je vhodná zejména acetylová, benzoylová, ethoxykarbonylová, terč.butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, benzylová, methoxybenzylová nebo 2,4-dimethoxybenzylová skupina, pouze pro aminoskupinu padá v úvahu také ještě ftalylová skupina.
Po provedené reakci se použité ochragné skupiny opět odštěpí například hydrolýzou ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanolu a vody, tetrahydrofuranu a vody, nebo dioxanu a vody za přítomnosti kyseliny, například kyseliny trifluaroctové, chlorovodíkové nebo sírové nebo v přítomnosti baze, například hydroxidu sodného nebo draselného nebo odštěpením etherové skupiny, například v přítomnosti jodtrimethylsilanu při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotách v rozmezí 10 až 50 °C.
Odštěpení benzylové, methoxybenzylové nebo benzyloxykarbonylové skupiny je možno uskutečnit například hydrogenolýzou, například působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru, jako paladia na aktivním uhlí v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, ethylacetátu nebo ledové kyselině octové, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa.
Methoxybenzylovou skupinu je možno odštěpit taká v přítomnosti oxidačního činidla, například amoniumnitrátu ceričitého v rozpouštědle, například methylenchloridu, acetonitrilu nebo ve směsi acetonitrilu a vody při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou při teplota místnosti.
Odštěpení 2,4-dimethoxybenzylového zbytku je s výhodou možno uskutečnit v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.
Odštěpením terč.butylového nebo terč.butoxykarbonylového zbytku je možno s výhodou uskutečnit působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové, popřípadě při použití rozpouštědla, jako methylenchloridu, dioxanu nebo etheru.
Odštěpení ftalylového zbytku je možno s výhodou uskutečnit v přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, například methylaminu, ethylaminu nebo n-butylaminu v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, ve směsi toluenu a vody nebo v dioxanu při teplotě 20 až 50 °C.
Je také možno získané sloučeniny obecného vzorce I, jak již bylo svrchu uvedeno, rozdělit na jejich enanciomery a/nebo diastereomery. Je tedy možno například rozdělit směsi isomerů cis- a trans- na tyto isomery a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku je možno rozdělit na enanciomery.
- 56 Je naoříklad možno takto získané cis/trans-isomery ve směsi chromatograficky dělit na jednotlivé isomery. Získané sloučeniny obecného vzorce I ve formě racemátů je možno rozdělit známým způsobem na optická antipody, například způsobem podle publiakce Allinger il. L. a Eliel E. L., Topics in 3tereochemistry, sv. 6, iJiley Interscience, 1971. Sloučeniny l*. k l-l k a Λ Λ Λ T Λ 1 * Γ-» rt V» < J T 7 λ / —i 1 Γή Π Γί Ά f ί t t r* I f η
I I 1 I U VZ.ULUÍ3 i J UU^OHUjlul, □ L , J μ» 'J : ι UVU u j j n uhlíku je možno na základě jejich rozdílných fyzikálné-chenic· kých vlastností rozdělit na diastereomery, naoříklad chromatograficky a/nebo frakční krystalizací a tyto diastereomery, v případě, že se necházejí v racemické formě, je pak možno dále dělit na jednotlivé enanciomery, tak jak již bylo svrchu □vedeno.
Dělení na enanciomery se s výhodou provádí na sloupci v chirální fázi nebo překrystalaváním z opticky aktivního rozpouštědla nebo taká reakcí s opticky aktivními sloučeninami, které tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty, například estery nebo amidy, s výhodou se užije kyselina nebo její aktivovaný derivát nebo také alkoholy a tímto způsobem získaná směsi diastereomerních solí nebo derivátů je pak možno dělit například na základě odlišné rozpustnosti těchto látek, načež je možno z čistých diastereomerních solí nebo derivátu získat volné antipody působením vnodnýcn činidel. Zvláště vhodnými opticky aktivními kyselinami pro toto použití jsou D-forma a L-forma kyseliny vinné nebo dibenzoylvinné, di-o-tollyivinné, kyseliny jablečné, mandlové, kafrosulfonové, glutamové, asparagové nebo chinové. Z opticky aktivnícn alkoholů padá v úvahu například (+)- nebo (-)-mentol, z opticky aktivních acylových zbytků v amidech padá v úvahu například ( + )- nebo (-)-meii tnyikarbuny 1.
Dále je možno takto získané sloučeniny obecného vzorce I převést na soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, zejména na soli, přijatelné z fyziologického hlediska. Z těchto solí padají v úvahu například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou fumarovou, kyselinou jantarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou nebo kyselinou maleinovou.
Mimoto je možno takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I v případě, že obsahují karboxylovou skupinu ořevest na adiční soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména na adiční soli, přijatelné z fyziologického hlediska a vhod né pro farmaceutické použití. Z baží padají v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin diethariolamin a trietnanolamin.
Sloučeniny, použité jako výchozí látky jsou částečně známé z literatury nebo je tyto látky možno získat způsoby, které jsou z literatury známé a budou uvedeny v jednotlivých příkladech, například způsobem podle DE 4 035 961 nebo DE č.
102 024.
Cyklické deriváty močoviny je například možno získat cyklizací odpovídajícím způsobvem substituované močoviny, získané známým způsobem, nebo taká reakcí odpovídajícím způsobem substituovaného diaminu s fosgenem, popřípadě s následným zavedením atomu síry a oxidací takto získané thiosloučeniny.
Jak již bylo svrchu uvedeno, mají nové cyklická deriváty močoviny obecného vzorce I a jejich adiční soli, zvláště adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska nebo adiční soli s bázemi velmi cenná vlastnosti. iJové sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, poořípadě substituovanou nebo skupinu, kterou je možno na některou z uvedených skupin převést in vivo, například aminoskupinu, amidinovou skupinu, nebo guanidinovou skupinu, substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou a -O-E-F znamená karboxylovou skupinu, sulfoskupinu, fosfonovou skupinu, 0-alKylfosfonovou skupinu nebo 5-tstrazolylovou skupinu nebo skupinu, kterou je možno in vivo na některou z těchto skupin převést, například karbonylovou skupinu, substituovanou alko· xyskupinou, mají cenné farmakologické vlastnosti, a to protizánétiivá vlastnosti, účinek, bránící odbourávání kostní tká. 1 J X i .* ** r-\ r·^ I λ. λ i λ ! 2 .,ΑΛιλλ’ζ .λ γ, Ψ i η n r-t ry y . *, /4 η π Π !/ ·—|
H 'J J £ v idS dHb±biiLLJ!ujuuxut\y jb 11 icr\ , aiuxayiujawnx ju χ· ιύ·\ «j inhibiční účine* na růst nádoru i na tvorbu metastáz.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž A 2namená kyanoskupinu nebo kyanoalkylovou skupinu, jsou cennými meziprodukty pro výrobu odpovídajících aminomethylových a amidinových sloučenin obecného vzorce I.
Oále budou uvedeny farmakologické testy, s jejichž pomocí byla zkoumána biologická účinnost sloučenin obecného vzorce Ϊ.
Vazba fibrinogenu na lidské thrombocyty
Krev, získaná z predloketní žíly byla smísena s citronanem sodným jako antikoagulačním činidlem do konečné koncentrace 13 mM a pak byla odstředěna 10 minut při 170 g. Plasma, bohatá na krevní destičky byla nanesena na vrchol sloupce s obsahem prostředku Sepharose 2B (Pharmacia) a sloupec byl promýván roztokem 90 mM chloridu sodného, 14 mM citronanu sodného, 5 mM glukosy a 50 mM tris(hydroxymethyl)aminomethanu, jehož pH bylo upraveno na 7,4. K pokusu na vazbu byly užity destičky, čištěné filtrací na gelu a tak zbavené plasmatických hílknvin (OFP).
mikrolitrů 60 mil roztoku chloridu vápenatého, 50 mikrolitrů 0,6 mil roztoku adenosindifosfátu, 100 mikrolitrů roztoku zkoumané látky nebo rozpouštědla a 50 mikrolitrů roztoku
125 fibrinogenu, obsahujícího 3 mikrogramy -I-fibrinogenu se přidá k 750 mikrolitrům JFP a směs se 20 minut inkubuje při teplotě místnosti, nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 3 mg/ml chladného fibrinogenu.
900 mikrolitrů inkubovaného materiálu se pak opatrně napipetuje na 250 mikrolitrů silikonového oleje (AP 33 ; Ak 20 i : 2 objemové, Jacker Chemie) v Ecoendcrfově nádobce a směs se odstředí 2 minuty při 10 000 g. vodný supernatant a část oleje se odstraní, hrot nádobky s usazeninou destiček se odřízne a množství vázaného fibrinogenu se stanoví pomocí počítače gamma-záření. Z koncentrační řady se pak určí ta koncentrace účinné látky, která zabrání vazbě fibrinogenu na 50 % a tato koncentrace se pak uvádí jako IC^.
Antithrombotická účinnost
Metodika:
Agregace thrombacytů byla měřena způsobem podle publikace 3orn a Gross, 0. Physiol, 170, 397, 1964 v plasmě zdravých osob, obohacené o destičky. K zábraně sražení byl ke krvi přidán 3,14¾ citronan sodný v objemovém poměru 1 : 10.
Shlukování, indukované kolagenem:
Průběh poklesu optické hustoty suspenze destiček byl po přidání látky, vyvolávající shlukování měřen fotometricky a zaznamenáván. Z úhlu poklesu získané křivky je možno usuzovat na rychlost shlukování. 3od na křivce, při němž je dosaženo nej vyšší propustnosti pro světlo pak slouží k vypočítání optické hustoty.
Množství kolagenu bylo udržováno tak, aby bylo užito pokud možno malé množství, avšak přesto bylo dosaženo irreversibilna probíhající reakční křivky. Užit byl běžně dodávaný kolagen (Hormonchemie, Mnichov).
Před přidáním kolagenu se plasma inkubuje vždy 13 minut se zkoumanou látkou oři teplotě 37 °C.
Zo získaných měření byla graficky zjištěna hodnota ΕΟ^, vztahující se na 53?; změnu optická hustoty ve smyslu zábrany shlukování krevnícn destiček.
Z i 3Κ3ΓΚ v y 5 ί e d '< y , v následující tabulce:
sloučenina z příkladu č.
v rcnu uvedeným test na vazbu fibrinogenu
IC, ,ní-i
J J zoúsobem jsou shrnuty inhibice shlukování destiček
FC nM Π
1 1303 9900
1(1) 45 15 00
1(2) 96 320
1(3) 190 1700
1(4) 3930 100000
1(5) 6100 32000
1(6) 17 90 á,
1(7) 2430 10000
1(21) 31 623
1(24) 470 1130
1(29) 52 390
1(36) 37 100
1(46) 11 40
1(43) 210 1100
1(49) 26 140
1(53) 45 290
1(51) 3630 13000
1(55) 360 63330
1(59) 153 353
1(62) 13 40
1(66) 9,1 53
1(67) 33 60
sloučenina z příkladu č. test na vazbu íibr inogenu I05Q nH innioice shlukování destiček 0C5Qn,l
1(77) 4900 3 000
1(32) 17000 29000
1(94) 310 433
1(117) 230 5400
1(113) 170 460
1(119) 210 730
1(137) 230
1(133) 21 40
1(139) 6,3 30
1(140) 21 30
1(141) 310 630
1(143) >10000 22000
1(144) 600
1(145) 7,7 50
1(146) 6,5 50
1(147) 27 160
1(143) 25 110
1(149) 470 ; 1300
1(150) 373 9930
1(153) 150 300
1(154) 23 310
1(156) 3600 4100
2 6000 12000
2(2) 25000 630
2(3) 13000 3130
2(4) 15000 42000
2(5) 5600 25000
2(6) 240 160
skzu; 5 700 690
2(27) 2500 490
2(34) 7400 350
2(43) 423 100
sloučenina z příkladu č. test na vazbu fibrinoqenu ^50 ’ inbiblce destiček Π Γ 1 l~53
2(45) 370 233
2(47) 32333 i 133333
2(43) 22000 > 130000
2(53) 4500 2 00
2(57) 640 320
2(53) 4700 140
2(71) 13000 14000
2(75) 3000 2 7000
2(81) 19000 1500
2(104) 7100 2100
í-s f 1 n r \ rt η rt rt ΓΊ
íuuj; ÍQUJU iiUU
2(106) 2700 6600
2(115) 530 30
2(116) 59000 49000
2(117) 630
2(113) 2000 70
2(119) 230 40
2(122) 1203
2(123) 3100 70
2(124) 1200 130
2(127) 5600 13000
4(9) 2600 9500
4(11) 45000 2300
4(13) 32 310
4(14) 41 200
4(15) 42 300
4(16) 1500 1900
4(13) 43 210
5 9300 32000
5(1) > 100000 20000
5(3) 3000 31000
shlukování
sloučenina test na vazbu inhibice shlukování
z příkladu č. f ibrinogenu destiček
ICcn nM £Ccn nM
5(11) 5700
5(12) 3700
5(13) 3- L0000 24000
5(13) 5 10000 3060
3 750 603
3(1) 63000 21000
3(2) 450 370
8(3) 29000 6200
3(5) 3000 5900
11(11) 210
11(12) 43 30
13 1900 240
13(5) 420 ' 120
30 4400 3300
31 250 500
31(1) 170 370
Mimoto působí například sloučenina z příkladu 5(13) inhibici shlukování thrombocytů, které bylo vyvoláno ex vivo u opic Rhesus po perorálním podání 1 mg/kg účinné látky až do 3 hodin po podání.
Nové sloučeniny jsou dobře snášeny, například po nitrožilním podání 30 mg/kg sloučeniny z příkladu 1(133) myším neuhynulo ani jedno ze tří zvířat, jimž byla sloučeniny podána. Podobné výsledky byly dosaženy i oři podání sloučenin z příkladu 1(66) a 1(139) v dávce 30 mg/kg, přičemž však v obou případech bylo možno u jednoho ze zvířat, jimž byla lát ka podána, pozorovat sedací.
Vzhledem k inhibici výměny látek mezi buňkami nebo mezi buňkou a matricí jsou nové cyklické deriváty močoviny obecněno vzorce I a jejicn adiční soli, přijatelné z fyziologického hlediska vhodné k potlačení nemocí a chorob, při nicnž dochází k většímu nebo menšímu shlukování buněk nebo k interakci mezi buňkami a tkáněmi, například k potlačení žilnícn i L e j ci i i i í u' t t; i r o i > i o o z, v u r i □ a rf □ onemocněni mozkových c e v, u □lícních emboiií, v případů srdečního infarktu, oři atburiusklerosa, osteoporose a metastázách nádorů. Dále jsou tyto látky vhodná jako pomocné prostředky při rozpouštění thrombů působením fiorinolytik nebo při chirurgických zákrocích na cévách, například při implantaci cévních štěpů nebo také při léčbě šokových stavů, některých komplikací cukrovky a zánotlivých onemocnění.
V uvedených prínadenh sa pohybuje dávka účinné látky pro dospělého v rozmezí 0,1 mikrogramů až 20 ml/kg, s výhodou 1 mikrogram až 10 mg/kg hmotnosti, tuto dávku je možno podat rozděleně až ve čtyřech dávkách denně v různých intervalech. Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat spolu s dalšími účinnými látkami a společně s jedním nebo větším počtem běžně užívaných nosičů a/nebo ředidel,4 jako jsou kukuřičný škrob, mléčný cukr, třtinový cukr, mikrokrystalická celulosa, stearan horečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, směs vody a ethanolu, vody a glycerolu, vody a sorbitu nebo vody a polyethylenglykolu, dále je možno užít propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulosu nebo tukavitó látky, jako ztužený tuk nebo směsi tuků, účinné látky se obvykle podávají v běžných lákových formách, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje neoo čípky.
Praktická provedení vynálezu bude popsáno následujícími příklady.
Příklad I l-(3-buten-l-yl)-3-(4 -kyano-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on g l-(4 -kyano-4-bifenylyl)imidazolidin-2-onu se rozpustí při teplotě 50 °u ve 300 mi dimethylformamidu a pak se po částech přidá 1,6 g 55¾ suspenze hydridů sadíku v oleji. Směs ss ještě 45 minut míchá, pak se nechá zchladnout na teolotu místnosti a k suspenzi se v průběhu 13 minut po kapkách ořidá roztok 4,16 ml l-brom-3-butenu v 15 ml dimethylformamidu, načež se směs míchá ještě 3 dny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do 403 ml vody a vzniklá sraženina se nejprve promyje vodou a pak se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidla se užije směs· methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9 : 1.
Výtěžek: 3,6 g (33 % teoretického množství).
Teplota tání: 171 až 175 °C.
Rj>: 0,54 (silikagel, směs cyklohexanu a ethylacetátu 1 : 1).
Analogickým způsobem jako svrchu je možno získat také následující sloučeniny. · (1) N-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-JI-/2-(2,3,5,ó-tetrahydro-2-pyranyloxy)ethyl/trifluoracetamid.
Směs se zahřívá 20 hodin na 70 až 30 °C.
Rf: 0,47 (silikagel, diisopropylether).
(2) 0-/4-( 2-methoxykarbony Lethy l)fenyl/-il-/3-(2,3,5,6-tetrahydro-2-pyranyloxy)propyl/trifluoracetamid.
Směs se zahřívá 40 hodin na 60 °C.
Rp 3,49 (silikagel, diisopropylether).
(3) 1-methoxykarbonylmethy1-3H-benzimidazol-2-On.
Jako base se užije terc.butoxid draselný, jako rozpouštědlo methanol.
Q,39 (silikagel, směs methylenchloridu a methanolu 05 : 15) (4) l-(3-buten-l-yl )3-(4 -kyano-3 -f luor-4-bifonyly 1) imidazolidin-2-on.
(5) l-(3-bu ten -1-y 1)-3-( 3'-chlor-4,-kyano-4-bif eny lyDimida6) l-( 3-buten-l-yl)-3-(4 -i<yano-3-methoxy-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on.
(7) l-(3-buten-l-yl)-3-(4 '-kyano-3-methylthio-4-bifenylyl)i ífl 1 d ď Z D i ± Cj i. Π ~ 2 — O Π 7 (3) l-(3-buten-l-yl)-3-(4,-kyano-2,3-dimethy1-4-bifenylyl)imida2alidin-2-on.
(9) 1-(3-buten-l-yl)-3-/4-(5-kyano-2-pyridyl)fenyl/imidazalidin-2-on.
(13) l-(3-buten-l-yl)-3-/4-(5-kyano-2-pyrazinyl)-fenyl/-lmidazolidin-2-on. * (11) 1-(3-buten-l-yl )-3-/4-(5-kyano-2-pyrimidiny1)feny1/imidazolidin-2-on.
(12) l-(3-buten-l-yl)-3-/6-(4-kyanofenyl)-3-pyridazinyl/imidazolidin-2-on.
(13) l-(3-buten-l-yl)-3-/2-(4-kyanofenyl)-5-pyrimidinyl/-imidazolidin-2-on.
(14 ) il-/2-f luor-4-(2-methoxy karbony lethyl) fenyl/-íl-/2-(2,3, 5,6-tetrahydro-2-pyranyloxy)ethyl/trifluoracetamid.
(15) H-/2-chlor-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-N-/2-(2,3, 5,6-tetrahydro-2-pyranyloxy)ethyl/trifluoracetamid.
- 67 (ló) 3-/2-metnoxy-4-(2-met noxy karbonylethyl)fenyl/-'l-/2-(2,3,5,6-tetrahydro-2-pyranyloxy)ethyl/trifluoracetamid.
Methylester kyseliny 3-(4-amino-3-methoxyfenyl)propionové, jehož je zaoatřebí k trifluoracetylaci působením anhydridu kyseliny trifluoroctové se získá z kyseliny 3-(3-msthoxyfenyl)prooionové nitrací, esterifikací a redukcí o a 1 a di e m na aktivním uhlí v methanolu.
(17) 0-/4-(2-methoxykarbonylethy1)-2-methylfsny1/-U-/2-(2,3,
5,6-tetrahydro-2-pyranyloxy)ethyl/trifluoracetamid.
Kyselinu 3-(4-amino-3-methylfenyl)propionovou je možno získat z kyseliny 3-(3-methylfenyl)propionové analogickým způsobem jako v příkladu 1(16).
(13) N-/4-(2-methaxykarbonylethyl)-2-methylthiofenyl/-ii-/2-(2,3,5,6-tetrahydro-2-pyranyloxy)ethyl/-trifluaracetamid.
Kyselinu 3-(4-amino-3-methylthiofenyl)propionovau je * možno získat z kyseliny 3-(4-aminofenyl)propionovs analogickým způsobem jako v příkladu III (13).
(19) 1-/6-(4-kyanofenyl)-3-pyridazinyl/imidazolidin-2-on.
Tuto látku je možno získat z imidazolidin-2-onu a
3-chlor-6-/4-kyanofenyl/pyridazinu v dimethyIsulfoxidu.
Rf: 3,33 (silikagel, směs methylenchloridu a methanolu 19 : 1) (20) l-(4-kyanofenyl)-3-(ethoxykarbonylmethyl)-imidazolidin-2-on.
Teplota tání: 112 až 115 °3.
Příklad Π
1-(4 '-kyano-4-bifenyl)inidazolidin-2-on
K razto<u ‘!-(2-chlorethyl)-!l -(A -kyano-4-bifenylyl)močoviny ve 130 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti v ořůběhu 13 minut po kapkách přidá roztok 5,7 g terč.butoxidu draslíku v 15 ml dinethylforman idu. Snes se jednu hodinu míchá při teploto místnosti, pak se vlije do 330 ml vody a vysrážený produkt se odfiltruje.
Výtěžek: 13 g (93 -í teoretického množství).
iepiota tam: vysm nez zuj o.
Rf: 0,12 (silikagel, směs cyklohexanu a ethylacetátu 1 : 1).
Analogickým způsobem jako v předchozím příkladu je možno získat taká následující sloučeniny;
(1) 1-(4 ’-kyano-4-bifenylyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
i
Rf: 0,44 (silikagel, methylenchlorid a methanol 9 : 1).
(2) l-(4'-kyano-3'’-fluor-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on, (3) 1-(3'-chloř-4 ,-kyano-4-bifenylyl)imídazolidin-2-on, (4) l-(4'-kyano-3-methoxy-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on, (5) l-(4*-kyano-3-methylthia-4-bifsnylyl)ifíiidazolidin-2-on, (6) l-(4,-kyano-2,3-dimsihyl-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on, (7) 1-/4-(5-kyano-2-pyridy1)fenyl·/imidazoii din-2-on, (8) 1-/4-(5-kyano-2-pyrazinyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
- 6? (9 ) 1-/4-(5-kyano-2-pyrimidiny1)fenyl/imidazoli din-2-οπ, (10) 1-/2-(4-kyanofenyl)-5-pyrimidinyl/imidazolidin-2-on, (11) 1-/2-(4 -kyano-4-bifenylyl)ethyl/imidazolidin-2-on, (12) l-(l-benzyl-4-oipsridinyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazoliJin-2-on, (13) l-(4-kyanafenyl)-imidazolidin-2-on.
Jako baze se užije uhličitan draselný, směs se zahřívá 6 hodin na teplotu 60 °C.
Teplota tání: 172 až 175 °C.
R^: 0,23 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 3).
(14) l·-(4-ky^nofenyl)-3-/4-(2-dimethoxyfαsfoΓyl)ethyl/feπyl/imidazolidin-2-on,
Produkt se získá způsobem podle příkladu 14.
« (15) 1-/4-(2 -inethoxYkarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, teplota tání 171 až 172 °C.
(16) 2-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny 1/3,4-dihydra-2H,5H-thiadiazol-l,l-dioxid.
teplota tání: 110 až 112 °C.
(17) l-(4-brom-2-methylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-lmidazolidin-2-on.
Produkt se získá z H-(4-brom-2-methylfenyl)-rr-(2-hydroxy ethyl)-i! -/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močoviny přes mesylát a jodid bez čištění těchto produktů.
Teplota tání: 164 až 166 °C.
- 70 Příklad IΓI d-(2-chlorethyl)-;/-(4 -kyano-4-biřenyly 1 )močovina
K roztoku 4-amino-4 -kyanobifenylu v 15 ml dimethylformanidu se přidá 1,1 ni 2-chlorethy1 isokyanátu a směs se míchá 3 hodiny oři teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do 5 0 ml vody. míchá se ještě 3 hodiny a o a k se vysrážený produkt oddělí filtrací.
Výtěžek: 1,4 g (91 k teoretického množství).
0,43 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
Analogickým způsobem jako svrchu je možno získat také následující sloučeniny;
(1) 11-(4 '-kyano-4-bifenylyl)-ÍJ-(2,2-diethoxyethyl)-il -(2-ethoxykarbonylethy1)močovina.
Postup se provádí v dioxanu jako v rozpouštědle v přítomnosti ethyldiisopropylaminu při teplotě 50 C. Čištění se provádí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije cyklohexan a ethylacetát 1 ; 1.
Použitý ethylester kyseliny 3-isokyanátpropionové se získá z hydrochloridu ethylesteru beta-alaninu a fosgenu v toluenu jako rozpouštědle.
Teplota tání: 35 až 33 °C.
0^: 0,23 (silikagel, cyklohexan a ethyLacetát 1 : 1).
(2) 'l-(te re.butoxy karbon ylmethyl)-N-(4 -kyano-4-bifenylyl)-!J'-(2-ethoxykarbonylethyl )moěovina.
Sloučeniny je možno získat způsobem podle příkladu III(l)
Teplota tání: 113 až 120 °C (terč.butylmethylether)
Rf: 0,46 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(3) N-(4 -kyano-4-bifenyl)-IJ-/3-(2,3,5,6-tetrahydro-2-pyra nyloxy)propyl/-N -(2-ethoxykarbonylethyl)-močovina. Produkt se získá způsobem podle příkladu III(l).
Rj,: 0,49 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 3).
(4) il-(3-c'nlorpropyl)-N -(4 '-kyano-4-bifenylyl)močovina. R^: 0,39 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(5) fJ-(4-kyanofenyL)-N -(2-hydroxyethyl)-U'-/4-(2-methQxykarbonylethy1)fenyl/močovína.
Rozpouštědlo: dioxan.
R^: 0,32 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
(6) N-(4-kyanofenyl)-N -(3-hydroxypropyl)-N’-/4-(2-methoxy karbonylethyl)fenyl/močovina.
Rozpouštědlo: dioxan Teplota tání: 86 až 39 °C.
Rp: 0,27 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 3:7).
(7) fl-(2-ch 1 oře thy 1 )-li(4 #-ky ano-3 *-f luor-4-bi f eny ly 1)močovina.
4-amino-4 -kyano-3 -fluorbifenyl, užitý jako výchozí materiál je možno získat ze 4-brom-2-fluorbenzonitrilu reakcí s kyselinou fenylboritou za přítomnosti octanu paladnatého a tris-o-tollylfosfinu s následnou nitrací a redukcí nitroskupiny 5¾ paladiem na aktivním uhlí v ethylacetátu.
(3) fl-(3 -chlor-4 -kyano-4-bifenylyl)-U'-(2-chlorethyl)močovina.
4-amino-3 -chlor-4 -kyanobifeny1, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat analogickým způsobem jako v příkladu ΙΠ(7).
(9) ii- (2-chl oře thy 1)- U '-(4 '-kyano-3-methoxy-4-bif eny ly 1)močovina.
4-amino-4 '-kyano-3-methoxybifenyl, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat analogickým způsobem jako v příkladu III (7).
Ί-(2-chlorethy1)-!! -(4 -kyano-3-methylthin-4-bifenylyl)močovina.
4-amino-4 -kyano-3-methylthíobořenyl, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat z kyseliny 4 -amino-4-bifenylkarboxylové reakcí s rhodanidem amonným a bromem v kyselině octové, zmýdelněním takto získaného 2-amino-benzthiazolového derivátu působením zředěného hydroxidu sodného, methylací merkaptoskupiny, zavedením ftalylové ochranné skupiny na karboxylovou skupinu přes chlorid kyseliny a amid kyseliny s následným odštěpením vody působením směsi oxychloridu fosforečného a pyridinu, nakonec se ftalylový zbytek odštěpí vodným roztokem methylaminu.
(11) h-(2-chlorethyl)-ir-(4,-kyano-2,3-dimethyl-4-bifenylyl)močovina.
4-amino-4 -kyano-2,3-dimethylbifeny 1, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat analogickým způsobem jako v příkladu III (7).
(12) íl-(2-chlore thyl)-n'-/4-(5-kyano-2-pyridyDfenyl/močovina.
2-(4-aminofeny1)-5-kyanopyridin, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat analogickým způsobem jako v příkladu III (7), postupuje se tak, že se užije kyselina 4-(2,2,5,5-tetramethyl-l-aza-2,5-disila-l-cyklopentanyl)fenylboritá, která se získá z 4-(2,2,5,5-tetramethyl-l-aza73
-2,5-disila-l-cyklopentanyl)-fenyllithia a trimethoxyboranu, načež se silylová ochranná skupina odstraní hydrolýzou.
(13) ')-(2-chloretny 1 )-II -/4-(5-kyano-2-pyrazinyl)močovina.
2-(4-aminofenyl)-5-kyanopyrazin, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat ze 4-nitrofenylglyoxalu kondenzací s glycinamidem s následným zpracováním získaného produktu oxybromidemfosforečným, náhradou bromu působením kyanidu rtutného s následnou redukcí nitroskupiny způsobem podle příkladu III (7).
(14) N-(2-chlořethyI)-N/4-(5-kyano-2-pyrimidinyl)fenyl/močovina.
2-(4-aminofenyl)-5-kyanopyrimidin, který se užije jako výchozí látka, je možno získat z 4-nitrobenzamidinu a 3-methylamino-2-formylakrylonitrilu s následnou redukcí nitroskupiny způsobem podle příkladu III (7).
(15) N-(2-chlořethy1)-U'-/2-(4-kyanofenyl)-5-pyrimidinyl/močovina.
5-amino-2-(4-kyanofenyl)pyrimidin, který se užije jako výchozí materiál, je možno získat tak, že se nejprve kondenzuje ethylester kyseliny 4-amÍdinobenzoové s diethylesterem kyseliny malonové za přítomnosti methoxidu sodíku, získaný pyrimidindion se nitruje a pak podrobí chloraci působením oxychloridu fosforečného a chloridu fosforečného a pak se podrobí katalytické hydrogenaci. Takto získaný 5-amino-2(4-ethoxykarbonylfeny1)pyrimidin se převede na aminokarbonylový derivát a pak působením směsi oxychloridu fosforečného a pyridinu se odštěpí voda, čímž se získá nitril.
(16) N-/4-(4-kyanofeny1) cyklohexyl/-N-(2,2-diethoxyethyl)-N -(2-ethoxykarbonylethyl)močoví na.
N-/4-(4-kyanofenyl)cyklohexyl/-’J-(2,2-diethoxyetbyl)amin, užitý jako výchozí materiál, je možno získat reduktivní aminací 4-(4-kyanofeny1)cyklohexanonu působením 2,2-diethoxyethylaminu za přítomnosti kyanborohydridu sodíku.
(17) N-(2-chlorethyl)-N -/2-(4'-kyano-4-bifenylyl)ethyl/-močovina.
2-(4*-kyano-4-bifenylyl)ethylamin, užitý jako výchozí materiál je možno získat z 2-(4'-kyano-4-bifenyly Dethylbromidu a ftalimidu draselného s následným zpracováním vodným roztokem methylaminu.
(19) N-(4-kyano-3-fluorfenyl)-N(2-hydroxyethy1)-M*-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny 1/močoví na.
4-amino-2-fluorbenzonitril, z něhož se získá isokyanát způsobem podle příkladu III (1) je možno získat z kyseliny 2-fluor-4-nitrobenzoové tak, že se kyselina převede na amid, odštěpí se voda zahřátím se směsí oxychloridu fosforečného a pyridinu a pak se materiál redukuje vodíkem za přitomnosti 5?í paladia na aktivním uhlí v ethylacetátu.
(19) N-(3-chlor-4-kyanofenyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N -/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
Isokyanát se získá způsobem podle příkladu III (1).
(20) N-(4-kyano-2-methylthiofenyl )-U -(2-hydroxyethyl )-!J /4-(2-methoxykabronylethyl)fenyl/močovina.
4-amino-3-methylthiobenzonitríl, který se převádí na isokyanát způsobem podle příkladu III (1) se získá z kyseliny 4-amino-3-methylthiobenzoové způsobem, popsaným v příkladu III (10).
(21) tJ-(4-kyano-2-methylfenyl)-N'-C2-hydroxyethiyl)-N -/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny 1/moc ovina.
Isokyanát se získá způsobem podle příkladu III (1).
(22) íl-(4-kyano-2-methoxyfenyl)-IJ,-(2-hydroxyethyl)-íj’-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
4-amino-3-methoxybenzonitri1, který se užije jako výchozí materiál a který se pak převádí na isokyanát způsobem podle příkladu III (1) je možno získat z kyseliny 3-methoxy-4-nitrobenzoové způsobem podle příkladu III (13).
(23) M-(4-kyanofenyl)-U,-/2-fluor-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-N -(2-hydroxyethyl)močoví na.
(24) U-/2-chlor-4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/-N-(2-hydroxyethyl)-H '-(4-kyanofenyl)močovina.
(25) N-(4-kyanofenyl)-N'-(2-hydroxyethyl)-u'-/2-methoxy-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(26) H-(4-kyanofenyl)-ij’-(2-hydroxyethyl)-ÍJ,-/4-(2methoxykarbonylethyl)-2-methylfenyl/močovina.
(27) N-(4-kyanofenyl)-N'-(2-hydroxyethyl)-N'-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-methylthiofenyl/močovina.
(23) N-(4-kyanofenyl)-U-(2-hydroxyethyl)-ll'-/5-(2-methoxykarbony lethyl)-2-pyridyl/močovina.
(29) N-(4-kyanofenyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N'-/4-(2-methoxykarbony lethyl)cyklohexy1/močovina.
(30) N-(4-kyanofenyl)-N'-(2-hydroxyethyl)-N'-(4-methoxykarbonyloxymethyloxyfenyl)močovina.
- 76 (31) íl-(4-terc. buty loxy karbony Imethy 1 thio feny 1 )-N-(2-hydroxyethyU-íl -(4-ky ano fenyl) močovin a.
Teplota tání: 111 až 114 °C.
(32) N-(4-kyanofenyl)-íJ,-(2-hydroxyethyl)-N*-/4-(3-methoxykarbonyl-2-methyl-2-propyl)fenyl/močovina.
Teplota tání: 113 až 116 °C.
(33) H-(4-kyanofenyl)-ÍJ,-/4-/2-(dimethaxyfosforyl)ethyl/fenyl/-fJ,-(2-hydroxYethyl) močovina.
(34) N-(4-kyanofenyl)-ίΓ-(2-hydroxyethyl)-N’-/2-(4-ethoxykarbonylfenyl)ethyl/močovina.
(35) N-(4-kyanofenyl)-h -(2-hydroxyethyl)-N -/4-(2-methoxykarbonyiethenyi)fenyl/močovina.
(36) U-(5-kyano-2-pyridyl)-N’-(2_hydroxyethyl)-N -/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močoví na.
(37) N-(l-benzyl-4-piperidinyl)-h'-(2-hydroxyethyl)-N -/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(33) Fl-(4-kyanofenyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N -/4-(3-methoxykarbonylpropyDfenyl/močovina.
(39) N-(4-kyanofenyl)-N-(2,2-diethoxyethyl)-íJ,-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/močovina.
0,60 (silikagel, směs cyklonexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1.
(40) fí-(2-chlorethyl )-FI -(4-kyanofenyl )močovina.
0,29 (silikagel, směs methylenchloridu a methanolu 40 : 1, eluce se provádí třikrát).
¢41) I I-(4-kya nofeny1)-IJ -(2,2-dimethoxyethyl)-u'-/2-(4-methoxykardony 1fenyl)ethyl/močovina, teplota tání 109 až 110 °C.
(42) íI-(4-kyanofenyl)-ÍJ,-(2-hydroxyorooyl)-íl'_/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovínav
Postuo ss orovádí v dioxanu bez ooužití pomocné baze.
Rp 0,40 (silikagel, ethylacetát a cyklohexan 2 : 1).
(43) ?l-acatylaniino-0-/4-(ethoxykarbonylethyl)fenyl/-0,-(4-kyanofenyl)močovina.
Postup se provádí v dioxanu bez použití pomocné baze. Teplota tání: 126 až 123 °C.
(44) N-(4-kyanofenyi)-7-(2-hydroxypr opyl)-7-274-( 2-methoxy karbonylethyl)f eny1/močovina.
Postup se provádí v dioxanu bez použití pomocné baze.
R^: 0,25 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(45) N-(4-kyanofenyl)-íl '-formylamino-tl '-/4-(2-methoxy kar bony 1 ethyl)fenyl/-močovina.
i
Postup se provádí v dioxanu bez použití pomocné baze. Teplota tání: lóó až 163 °u.
(46) N-(4-kyanofenyl)-N-formylamino-ír-/4-(2-methoxykarbonylethyDfenyl/močovina.
Teplota tání: 130 až 133 °C.
(47) iJ-acs ty lamino- !J-(4-kyanofenyl)-ll -/4-(2-methoxykarbonylethy1)feny 1/močovína.
Teplota tání: 153 až 155 °C.
(43) íl-( 2-chlorethyl )-7-/4-(2-methoxykarbony lethyl )f eny 1/močovina.
Teplota tání: 124 až 125 °C.
(49) 4-ky a no fenyl )-4-pioeridinyl i-U-(2,2-dime thoxyetbyl)-0 -(2-ethoxykarbonylethyl)močovina.
Teplota3tání: 90 až 92 °C.
(53) !l-(4-kyanofenyl)-N-(proDÍOnylamino)-;r-/4-(2-ethoxykarbonyletnyDfenyl/močovina.
Teplota tání: 149 až 153 °C.
(51) U-(4-kyanofsnyl)-N'-(2,2-diethoxyethyl)-Ír-/4-(2-metnoxykarbonylethenyDfenyl/močovina.
R^: 0,63 (silikagel,směs cyklobexanu a methanolu 1 : 1).
íi-(4-kyariufeiiyl)-H -/4-(2-dibenzylamino-2-methoxykarbonylethyl )fenyl/-f-T-(2,2-diethoxyethyl)močovina.
R^: 0,52 (silikagel, směs cyklohexanu a methanolu 2 ; 1).
(53) N-/4-(2-terc.butyloxykarbonylamino-2-methoxykarbonylethyl·)-fenyl/-θ'-(4-kyanofenyl)-N*-(2,2-diethoxyethyl)močovina.
R^: 0,15 (silikagel, směs cyklohexanu a methanolu 2 : 1).
(54) N-(4-bram-2-methylfenyl)N -(2-hydroxyethyl)-N -/4-(2-methoxykarbonyletny 1)feny1/močovina.
Postup se provádí v dioxanu při teplotě místnosti.
Teplota tání: 101 až 104 °C.
Příklad IV
N-(4 -kyano-4-bifenylyl)-N-(2,2-diethoxyethyl)amin
Směs 10 g 4-amino-4 -kyanobifenylu, 3,3 ml bromacetaldenyd diethylacetalu, 13,9 ml ethyldiisopropylaminu a 20 ml dimethylformamidu se 16 hodin míchá při teplotě lázně 160 °C. Pak se směs odpaří do sucha a získaný odparek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs cyklohexanu atethylacetátu v poměru 2 : 1.
Výtěžek: 3 g (19 ?s teoretického množství).
Teplota tání: 33 až 90 °C.
Rf: 0,54 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 2 1).
Analogickým způsobem je možno získat také následující výsledné látky:
(1) ÍI-(terc.butyloxykarbonylnethyl)-ll-(4 -kyano-4-bí feny lyl) amin.
Postup se provádí při teplotě místnosti, získaný produkt se nechá překrystalovat ze směsi cyklohexanu a etbylacetátu v poměru 20 : 2.
Teplota tání: 151 až 153 °C.
Rfi 0,76 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(2) Ί-(4 '-kyano-4-bifenylyl)-íl-/3-(2,3,5,6-tetrahydro-2-pyranyDpropyl/amin.
Postup se provádí při 110 °C.
Teplota tání: 111 až 113 °C.
2^: 0,65 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(3) íl-(2,2-diethoxyethyl)’ll-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/amin.
R: 0,35 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 3 : 2).
(4) N-(2,2-dimethoxyethyl)N-/2-(4-methoxykarbony 1fenyl)ethyl/amin.
Výchozími látkami jsou 2,2-dímethoxyethylamin a methylester kyseliny 4-(2-chlorethy1)benzoové.
Směs se zahřívá 72 hodin na 50 °C.
3^: 0,46 (silikagel, ethylacetát a methanol 4 · 1).
Terč. buty lester 'l-¢4-kyanofenyl·)gl·ycinu. Teplota tání: 110 až 112 °C.
(5) (6) Methylester kyseliny 4-/(2,2-diethoxyethyl)amino/skořica vs.
R^: 3,79 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(7) Methylester kyseliny 2-dibenzylaminu-3-/4-/(2,2-diethoxyethyl)amino/fenyl/propionová.
Rř: 3,59 (silikaosl. cvklnhexan a ethylacetát 2 : i).
L (3) Methylester kyseliny 2-dibenzylamino-3-(4-nitrofenyl)propionové.
Postup se provádí v methanolu.
Rf: 0,65 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát ? : 1); (9) Methylester kyseliny 2-terclbutyloxykarbonylamino-3-/4-(2,2-diethoxyethylamino)fenyl/propionové.
R^: 3,45 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 2 : 1).
Příklad V
11-(4 -kyana-4-bif enylyl )-fI-(3-methansulfonyloxypropyl )-FJ -(2-ethoxyKarbonylethylémočovina ;
Směs 2 g N-(4 -ky ano-4-bif eny ly 1)-íl-(3-hy draxy propy 1 )-II -(2-ethoxykarbonylethyl )močoviny, 0,45 ml methansulfonylchloridu a 15 ml methylenchloridu se zchladí na 3 a v průběhu 15 minut se přidá 3,3 ml triethylaminu. Směs se jednu hodinu míchá při teplotě 3 °C a pak ještě jednu hodinu při teplotě místnosti, přidá se 25 mi methylenchloridu a směs se extrahuje vodou. Pak se směs odpaří a odparek se rozetře s terč. butyime liiyletherem a necná se krystalizovat. Výtěžek: 1,9 g (79 *í teoretického množství), : 0,47 (silikagel, ethylacetát).
Analogickým způsobem je možno připravit také nájsledujíci výsledné látky:
- JO (1) !l-(4-kyanof enyl)-’l -(2-metnansulf ony loxy ethyl )-fl -/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
Rf: 0,39 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
(2) íl-(4-ky anof eny 1)-! -(3-methansulfonyloxyprooyl)-U -/4-(2-methoxykarbonylethy1)-feny1/močovina.
R : 0,43 (silikagel·, cyklonexan a ethylacetát 3 : 7).
( 3) U-(4-ky ano-3-f luorf enyl )-iJ '-(2-me thansulf ony loxy ethyl )-N '-/4-(2-metnoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(4) N-(3-chlor-4-kyanofenyl)-ll -(2-methansulfonyloxyethyl)-0 -/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(5) N-(3-kyano-2-methylthiofeny 1 )-FI -(2-methansulfonyloxyethyl)-N'-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/močovina.
(6) N-(4-ky ano-2-me thy 1 fenyl )-fJ(2-methansul f onyloxyethyl )-N '-/4-(2-methoxykarbonylethy1)feny1/močovina.
(7) N-(4-kyano-2-methoxyfenyl)-0,-(2-methansuIfonyloxyethyl) -0 '-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(3) fl-(4-ky anof enyl)-N '-/2-fluor-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-N'-(2-methanszlfonyloxyethyl)močovina.
(9) N-/2-chloř-4-(2-methoxykarbonylethy1)feny1/-M-(2-methansulfonyloxyethyl)-fl -(4-kyanofenyl)močovina.
(10) U-(4-kyanofenyl )-u'-(2-methansulf onyloxyethyl )-fl -/2-methoxy-4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/močovina.
(11) fl-(4-kyanofenyl)-il - (2-methansulfonyloxyethyl· )-il /4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-methylfenyl/močoví na.
(12) II-(4-ky anof enyl )-fl '-(2-methansulfonyloxyethyl)-íl·-/4-(2-methoxykarbonylethy1)-2-methylthiofeny1/močovina.
(13) ll(4-kyanofenyl)-H-(2-methansulfonyloxyethyl)-í|,-/5-(2-me thoxykarbonylethyl)-2-pyridy1/močovina.
(14) il-(4-kyanofenyl)-ÍI-(2-methan5uLfonylQxyethyl)-íí,-/4-(2-methoxykaroonylethyl)cyklohexyl/močovina,
15) .1-(4-ky ano f sny 1) -'1 -(2-methansulfonyloxyethy1)-0 -(i! o t h o x y k a r b o π y 1 m e t h y 1 o x y f e 11 y 1) η u c o v i. 11 a (16) N-(4-terc.butyloxykarbonylmethylthiofenyl)-il-(2-methansulfonyloxyethyl)-tr-(4-kyanofenyl)močovina.
Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 95:5) (17) M-(4-kyanofenyl)-M -(2-methansulfonyloxyethyl‘)-ÍÍ!-/4-(3-methoxykarbony 1-2-methy1-2-propyl)fenyl/močovina. Rf: 0,57 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
(13) N-(4-kyanofeny1)-N /4-/2-(dimetnoxyfosforylmethyl/ťeny 1 /-II -(2-methansulfonyloxyethyl)močovina.
(19) 0-(4-kyanofenyl)-fJř-/2-(4-ethoxykarbonylfenyl)ethyl/-II -(2-methansutfonyloxyethyl)močovina.
(20) íl- (4-kyanof enyl)-JJ'-(2methansul f ony loxyethyl )-ϊΓ-/4-(2-methoxykarbonylethenyl)feny1/močονina.
(21) N-(5-kyano-2-pyridyl)-ir-(2-methansulfonyloxyethyl)-N'-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(22) íl-(1-benzy 1-4-piperidinyl )-’l -(2-methansulfonyloxysthyl )-N -/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močovina.
(23) íl-(4-kyanofenyl)-ll '-(2-me thansijlfonyLoxyethyl)-l|r-/4-(3-methoxykar bony 1propyl)feny1/močovina.
(24) l-(4-kyanofeny1)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)imidazolidin-2-on.
Teplota tání: 93 až 100 o32 (25) ll-(4-kyanomethylfenyl)-N'-(2-methansulfonyloxyethyl)-N'-(4-methoxykarbonyImethy1 feny i)močovina
0,19 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 6 : 4).
Příklad 71 fI-(4,-kyano-4-bifenylyl)-í1-(3-hydroxypropyl)-0 -(2-etboxykarbonylethyUmočovina
4,1 g 0-(4’-kyanů-4-bifenylyl)-!l-/3-(2,3,5.6-tetrahydro-2-pyranyloxy)propyl/->)*-(2-ethoxykarbonylethyl)močoviny se rozpustí v 15 ml ethanolu, přidá se 0,2 ml etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří do sucha, odparek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu, roztok se extrahuje 10¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se odpaří do sucha. Odparek se Čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční Činidlo se užije ethylacetát.
Výtěžek: 2,1 g (64 teoretického množatví).
Teplota tání: 120 až 122 °C.
0,36 (silikagel, ethylacetát).
Analogickým způsobem je možno získat také následující výsledné látky:
(1) 1(4-kyanofeny1)-pioeridin-4-on
Získá se z odpovídajícího ethylenketalu a pyridiniumtoluensulfonátu ve směsi acetonu a vody při teplotě 100 °C. Teplota tání: 102 až 104 °C.
Příklad VII
Ν- (2-hydroxyethyl)-N-/4-(2-methoxykar bony letny 1}fenyl/amin
1,5 g N-/4-(2~methoxykarbonylethyl)fenyl/-[J-/2-(2,3,5,6-tetrahydro-2-pyranyloxy)ethy1/trifluoracetamidu se míchá ve směsi 20 ml methanolu a 2.5 η1 4b hydroxidu sodného 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs neutraLizuje přidáním ledové kyseliny octové, odpaří se a veškerá voda se odstraní povařením s toluenem při použití odlučovače vody.
Pak se směs odpaří, odparek se rozpustí ve 20 ml methanolu, přidá se 2 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se smísí s 10 ml methylenchloridu a 5 ml 0,10 hydroxidu sodného. Organická fáze se odpaří, čímž se získá olej, který se přímo dále zpracovává.
Výtěžek: 0,65 g (73 s teoretického množství).
R^: 0,43 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující výsledné látky:
(1) N-(3-hydroxypropyl)-U-/4-(2-methoxýkarbonylethyl)fenyl/amin
0,44 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
(2) N-/2-fluor-4-(2-methoxykarbony Le thy L)f enyl/-fl-( 2-hy droxyethyl )amin (3) U-/2-chloř-4-(2-methoxykarbonyletny 1)feny1/-0-(2-hydroxYethyl)amin (4) U-(2-hydroxyethyl)-g-/2-methoxy-4-(2-methoxykarbonylethyl) amin (5) íl-(2-hy droxy ethyl)-íl-/4-(2-me thoxykar bonylethyl)-2-methylfeny1/amin (6) N-(2-hydrQxyethyl)-U-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2-msthylthiofenyl/amin.
Příklad VIII
3-(4-kyanofenyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-on
0,21 g 3-amino-2-/(4-kyanofenyl)amino/pyridinu a 0,26 g N-ethyldiisopropylaminu se rozpustí ve 4,5 ml methylenchloridu a za chlazení ledem se po jednotlivých podílech přidá 0,5 ml 20¾ roztoku fosgenu v toluenu, načež se směs míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 0,3 ml roztoku fosgenu a směs se míchá dalších 20 minut. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se methylenchloridem.
Výtěžek' 0,17 g (72 teoretického množství)
R^: 0,47 (silikagel, methylenchlorid a methanol 19 : 1).
Analogickým způsobem jeT>možno připravit také následující výslednou látku:
(1) 3-(4 ’-kyano-4-bifenylyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-on.
Příklad IX l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/3-(4-piperidinyl)imidazolidin-2-on
Tato látka se připraví tak, že se na l-(l-benzyloxykarbonyl-4-piperidiny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny 1/imidazolidin-2-on působí vodíkem při tlaku 0,3 MPa v přítomnosti 5¾ paladia na aktivním uhlí v methanolu.
Příklad X
2-/(2-ethoxYkarbonylethyl)aminosulfonyloxy/fenol
1,54 g hydrochloridu beta-alaninethylesteru a 1,9 g
1,2-sulfonyIdioxybenzenu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu, pak se přidá 1.55 g ethyiriiisopropylaminu a směs sí při teplotě místňusli. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek po destilaci se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije cyklohexan a ethylacetát v poměru 3 : 2.
Výtěžek: 1,4 g (43 ’ΐ teoretického množství).
0,31 (silikagel, cyklohexyn a ethylacetát 7 : 3).
Analogickým způsobem je mužno získat také následující výslednou látku:
(1) 4-kyano-4 -/(2-ethoxykarbonylethyl)aminosulfonylamino/bí f enyl.
Postup se provádí bez použití pomocné baze, směs se zahří vá 15 hodin na teplotu 30 °C.
Teplota tání: 103 až 105 °C.
R^: 0,21 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 7 : 3).
Příklad XI
Methylester kyseliny 3-/4-/(2-hydroxypropy1)amino/fenyl/propionové g hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-(4-aminofenyl) propionové se uvede do suspenze v methylenchloridu a pak se přidá 27,9 ml lil hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, ještě dvakrát se extrahuje methylenchloridem, organické fáze se spojí a odpaří. Odparek se rozpustí v 50 ml methanolu a pak se přidá 1,9 ml propvlenoxidu a 2 ml vody. Směs se míchá 43 hodin při teplotě místnosti, pak se odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1. Výtěžek: 3,5 g (54 % teoretického množství).
0,40 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1),
Příklad XII
4-/(2-hydroxypropyl)amino/benzonitril
12,1 g 4-fluorbenzonitrilu, 7,5 g 2-hydroxypropylaminu a 17,4 ml N-ethyldiisopropylaminu se společně zahřívá 2,5 hodiny na teplotu 100 °C. Pak se reakční směs vlije do 250 ml vody a vzniklá směs se extrahuje 5 x 50 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí a odpaří. Získaný odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, získaný produkt se rozetře se směsí terč.butylmethyletheru a petroletheru a nechá se vykrystalizovat.
Výtěžek: 2,2 g (13 % teoretického množství).
Teplota tání: 70 až 73 °C.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující výslednou sloučeninu:
(1) l-(4-kyanofenyl)-4,4-etbylendioxypiperidin.
Teplota tání: 136 až 133 °C.
Příklad XIII
1-/4-(2-nethoxykarbonylethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on
3 1-/4-(2-methoxykarbonylethy1)fenyi/imidazolidin-2-onu se hydrogenuje ve směsi 23 ml methanolu a 33 ml ledové kyseliny octové za přítomnosti katalyzátoru na bázi platiny a rhodia oři tlaku vodíku 0,5 MPo při teplotě 50 °C celkem 50 minut. Pak se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří a získaný odparek ;se užije bez dalšího čištění. Výtěžek: 2,03 g (100 % teoretického množství).
(silikagel, ethylacetát a cyklohexan 9 : 1).
Příklad XIV
Methylester kyseliny 3-/4-/(2-chlarethyl)amincsulfonyla(nino/-fenyl/propionové
K roztoku 3,6 g hydrochioridu methylesteru kyseliny
3-(4-aminofeny1)propionové a 12,9 g N-ethyldiisopropylaminu ve 40 ml methylenchloridu se při teplotě -30 °C po kapkách přidá 6,7 g U-(2-ch 1 oře thy 1 )-íl-chlorsulf ony laminu, rozpuštěného v 10 ml methylenchloridu. Směs se míchá ještě další dvě hodiny a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti.
Pak se reakční směs promyje vodou, odpaří a odparek se čistí na sloupci silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3,
Výtěžek; 3,3 g (65 \ teoretického množství).
Teplota tání: 97 až 99 UC.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující výsledno sloučeninu:
(1) fί-<4-kyanofeny1)-N-methoxykarbony1g1ycin ve formě terc.butylesteru
Užije se uhličitan draselný a 4-dimethylaminopyridin v chloroformu.
R^: 0,42 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 7 : 3).
Příklad XV
1-(4-kyanofenyl)-4-/(2,2-dimethoxyethyUamino/piperidin g l-(4-kyanofenyl)piperidin-4-onu se rozpustí v 90 ml acetónitrilu, přidá se 10 ml vody a 6,9 g aminoacetaldehyddimethylacetalu. Pak se po kapkách přidá 13,3 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a pak ještě 4,5 g kyanoborohydridu sodného. Po 20 minutách míchání při teplotě místnosti se acetonitril odpaří ve vakuu a odparek se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se odpaří a vzniklý odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu 100 : 3 Výtěžek: 10,3 g (74 % teoretického množství).
Rfj 0,34 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 95 : 5 : 0,1).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující výsledné látky:
(1) methylester kyseliny 3-/4-/(2-hydroxyethyl)amino/fenyl/-3-methylmáselné.
Rf: 0,35 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(2) methylester kyseliny 4-/(2-hydroxyethy1)amino/fenyloctové Rf: 0,25 (silikagel, cyklohexyan a ethylacetát 1 : 1).
Příklad XVI
N-(4-kyanofenyl)-N-methoxykarbonylglycin-/4-(2-methoxykarbonylethyl)ani lid/
Směs 3,7 g H-(4-ky anof eny 1 )-íl-methoxykarbony lglycinu, 'J A _ Ί ΊΓΓ-» _ 1 — .. *1 <1 1 — £ > 4 y i*liyUlUAyUCHMUdíUlU, 1JJ JIH LS ll dliy LIJ. U1 UL dl IU , y methylesteru kyseliny 3-(4-aminofeny1jpropionové, 4,2 g N,N -dicyklohexylkarbodiimidu a 1,62 g trietnylaminu se míchá 64 hodin při teplotě místnosti. Pak se vzniklá sraženina odfiltruje, odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije cykloheai! a ethylacetát v poměru i : 1 3Ž 2 : 3.
Výtěžek: 5,5 g (88 ¾ teoretického množství).
Teplota tání: 100 až 110 °C.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující výslednou látku:
(1) N-(4-kyanofenyl)-N'-propionylhydrazin.
Použije se karbonyldiimidazol v tetrahydrofuranu.
Teplota tání: 143 až 145 °C.
Příklad XVII
N-(4-kyanofenyl )-N-methoxykarbonylglycin g terč.buty lesteru U-(4-kyanofenyl)-N-methoxykarbonylglycinu se rozpustí v 70 ml metnýlenchloridu a pak se po kapkách přidá roztok 13 ml kyseliny trifluoroctové v 13 ml methylenchloridu. Směs se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti, pak se odpaří, odparek se rozpustí v terc.butylmethyletheru, promyje se vodou a organické fáze se odpaří. Odparek se krátce povarí s 50 ml diethyletheru a pak se zchladí v ledové lázni
Τ 90 a oddělí filtrací. Další frakci téhož produktu je možno získat z matečného louhu.
Výtěžek: 3,35 g (63 í teoretického množství).
Teplota tání: 134 až 137 °C.
Příklad XVIII
Metnylester kyseliny 3-(4-aminofenyl)-2-dibenzylaminopropionové
5,35 g methylesteru kyseliny 2-dibenzylamino-3-(4-nitrofenyl)propionové se rozpustí ve 100 ml methanolu a roztok se hydrogenuje 3 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti 1 g Raneyova niklu při tlaku vodíku 0,5 MPa. Pak se katalyzátor odfiltruje, směs se odpaří a takto získaný surový produkt se použije pro následující reakci bez dalšího čištění.
Výtěžek: 4,9 g (92 ¾ teoretického množství).
R^: 0,45 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 2 : 1).
i
Analogickým způsobem je možno připravit také následující výsledné látky:
(1) 3-amino-2-/(4-kyanofenyl)amino/pyridin.
Postup se provádí ve směsi ethylacetátu a methanolu 3 : 1 v přítomnosti 10¾ paladia na aktivním uhlí.
: 0,62 (silikagel, methylenchlorid a methanol 9 : 1).
(2) 3-amino-2-/(4,-kyano-4-bifenylyl)amino/pyridin.
Postup se provádí ve směsi ethylacetátu a methanolu 3 : 1 v přítomnosti 10¾ paladia na aktivním uhlí.
R^: 0,66 (silikagel, methylenchlorid a methanol 19 : 1).
Příklad XIX
1-(4-kyanofenyl)-3-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-on
K roztoku 8,3 g 1-(4-kyanofeny1)-3-(ethoxykarbonylmethy1) -imidazolidin-2-onu v 530 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě místnosti po částech přidá 0.71 g borohydridu litnia. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti 3 pak ještě 2 hodiny při teplotě 60 °C, zcnladi se v ledové lázni, přidá se 16,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří ve vakuu. Odparek se digeruje s 50 ml methanolu, methanolová fáze se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, k eluci se užije směs ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1.
Výtěžek: 50 g (67 % teoretického množství).
T 1 L I * * 1 1 « - , - Γ) _ icpiuia táni: xiz az iiq l.
Příklad XX
N-(4-kyanomethylfenyl)-fJ,-(2-hydroxyethyl)-N,-(4-methoxykarbonylmethylfenyl)močovina i
1,46 g karbonyldiimidazolu a 1,04 g imidazolu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se zchladí na teplotu 0 °C a přidá se 1,18 g 4-aminobenzylkyanidu. Po přibližné 3 minutách se rychle po kapkách přidá roztok methylesteru kyseliny 4-/(2-hydroxyethyl)amino/fenyloctové v 7 ml tetrahydrofuranu, ledová lázeň se odstraní a směs se míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti, sraženina, která vznikne na počátku této doby se odstraní filtrací. Po 16 hodinách se směs odpaří, vzniklý odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje nejprve IN kyselinou chlorovodíkovou a pak vodou a organická fáze se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu, k eluci se užije směs ethylacetátu a methy92 lencnloridu v poměru 1 : 1.
Výtěžek: 1,4 g (42 % teoretického množství).
Teplota tání: 140 až 142 °C.
Příklad:XXI l-/4-(L-hydroxyiminoethyl)fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on
1,1 g l-(4-acetylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onu se uvede do suspenze ve směsi 10 ml dioxanu a 10 ml methanolu, k suspenzi se přidá roztok 0,25 g hydroxylaminhydrochloridu ve 4 ml vody a výsledná směs se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Po této době se směs odpaří ve vakuu a získaný odparek se rozetře s vodou a z výsledného vodného roztoku se nechá vykrystalizovat.
Výtěžek: 1,1 g (92 % teoretického množství).
Teplota tání: 241 až 243 °C (od 235 °C sintruje).
í
Analogickým způsobem je možno získat také následující výslednou sloučeninu:
(1) l-(l-hydroxyimino-5-indanyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazoiidin-2-ρπ.
R^: 0,13 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 9 : 1)
Příklad XXII l-(4-acetylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 25 z 1-/4-(2-methoxykarboynlethy1)fenyl/imidazolidin-2-onu a
4-bromacetofennnu.
Teplota tání: 193 až 200 °C.
R : 0,33 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 25 : 1).
Analogickým způsobem je také možno připravit následující výslednou sloučeninu:
(1) l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-(l-oxo-5-indanyl)imidazolindin-?-nn;
Teplota tání: 204 až 206 °C.
Rf,: 0,39 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 9 ; 1)
Příklad 1 l-(4,-amidino-4-bifenylyl)-3-karboxymethylimidazolidin-2-on
0,35 g l-(4*-amidino-4-bifenylyl)-3-methoxykarbonylmethylimidazolidin-2-on-hydrochloridu se uvede do suspenze v 9 ml methanolu. Přidá se 2,7 ml lil hydroxidu sodného a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek po destilaci se rozpustí v 10 ml vody. Přidá se chlorid amonný a vysrážený produkt se odfiltruje.
Výtěžek: 0,19 g (62 % teoretického množství).
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
R^: 0,61 (reversní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu sodného a methanol v poměru 4 : 6).
Analýza (x H^O):
vypočteno C 60,65, H 5,67, N 15,72 \ nalezeno C 61,20, H 5,57, N 15,93 %.
Analogickým způsoebm je možno připravit také následující výsledné sloučeniny:
(1) 1-(4 '-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin -2-on.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
Rf: 0,53 (reversní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu sodného a methanol v poměru 4 : 6).
Analýza (x 0,5 f^O):
vypočteno C 63,14, ii 5,87, N 15,51 % nalezeno C 63,37, H 5,30, N 15,13 %.
(2) 1-(4 -amidino-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyi)imidazolidin-2,4-dion.
Jako výchozí materiál se užije hydrochlorid 1-(4 ’-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)imidazolidin-2,4-dionu.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
0,66 (reverzní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu sodného a methanolu v poměru 4 : 6).
Analýza (x 0,25 F^O):
vypočteno C 61,52, H 5,01, FJ 15,11 *ί nalezeno C 61,39, H 4,97, N 14,97 ’ζ.
(3) 1-(4 -amidino-4-bifenyly1)-3-(2-karboxyethy1)-3H-imidazol-2-on.
Jako výchozí materiál se užije hydrochlorid l-(4*-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-onu. Teplota tání: vyšší než 200 °C.
R^: 0,63 (reversní fáze, deska RP8, 5¾ roztok chloridu sodného a methanol 4 : 6). .
Analýza (x 0,25 F^O):
vypočteno C 64,30, FI 5,24, N 15,79 ΐ nalezeno C 64,61, H 5,34, N 15,45 (4) l-(4 -amidino-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on.
Jako výchozí materiál se užije l-(4 '-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbony iethy1 )-3,4,5,6-tstrahydro-lH~oyrimidin -2-on a jako rozpouštědlo se užije ethanol.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
R^: 0,54 (reversní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu sodného a methanol 4 : 6).
Analýza (χ 0,25 i^O):
vypočteno C 64,76, H 6,12, N 15,11 % nalezeno C 64,62, H 6,13, Ί 14,32 (5) l-(4,-amidino-4-bifenylyl)-3-karboxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
Rj: 0,63 (reversní fáze, deska RP3 , 10¾ roztok chloridu sodného a methanol 4 : 6).
Analýza (x 0,75 P^O):
vypočteno C 62,37, H 5,92, N 15,31 % nalezeno C 62,39, H 5,94, N 15,55 %.
(6) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on
Užije se hydroxid lithný a jako rozpouštědlo směs tetra hydrofuranu a vody v poměru 5 : 4.
Teplota tání: vyšší než 270 °C.
Rf: 0,63 (reversní fáze, deska RP3, iq°-í roztok chloridu sodného a methanol 4 : 6).
(7) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3,4,5,6-tetrahydro-ΙΗ-pyrimidin-2-on.
Užije se hydroxid lithný a jako rozpouštědlo směs tetra hydrofuranu a vody v poměru 5 : 4.
Teplota tání: vyšší než 270 °C.
R^: 0,60 (reversní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu sodného a methanolu 4 : 6).
(3) 1-/2-(4 -amidino-4-bifenylyl )ethyl/-3-karboxymethyl-3H-r -benzimidazol-2-on.
Rj: 0,55 (silikagel, methylenchlorid a methanol 6 : 4).
(9) l-(4 -amidino-3 -fluor-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (10) l-(4 -amidino-3 -chlor-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)i mi rla 7 η 1 i rli n-9-nn ----------* - - .
(11) l-(4 -amidino-3-methoxy-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl) imidazolidin-2-on, (12) l-(4 -amidino-3-brom-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (13) l-(4 -amidino-3-methylthio-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl )imidazolidin-2-on, (14) l-(4 -amidino-3-methylsulfonyl-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (15) l-(4 -amidina-3-methyisulfinyl-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolisin-2-απ, ;
(16) l-(4 -amidino-2,3-dimethyl-4-bifenylyl)-3-(2karboxyetbyl)imidazolidin-2-on, (17) l-(4 -amidino-3-nitro-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (13) l-(4 -amidino-3-amino-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)i m i u a z ol i u i π - 2 - ο η, (19) 1-(3-acetamino-4 '-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (20) l-(4 -amidina-3-benzoylamino-4-biíenylyl)-3-(2-karboxyethyl)-imidazolidin-2-on, (21) 2-(4'ramidino-4-bifenylyl)-5-(2-karboxyethyl)-3,4-dihydro-2H*5H-l, 2,5-thiadiazol-l, 1-dioxid.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
R^: 0,63 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 ; 4).
Analýza vypočteno C 55,66 , H 5,19, :1 14,42, S 3,25 “'í nalezeno 0 55,42, H 5,32, N 14,56, 5 3,26 ’n.
(22) 1-/4-(4-amidinofenyl)cyklohexyl/-3-(2-karboxyethyl )-3H-imidazol-2-on, (23) 1-/4-(4-amidinořeny 1)cyklohexy1/-3-(2-karboxyethyl)-imidazolÍdin-2-on, (24) l-/l-(4-amidinofenyl)-4-piperidinyl/-3-(2-karboxyethyl) imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 275 °C.
0,66 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6: 4). .
Analýza (x 0,5 ^0):
vypočteno C 53,68, H 7,11, íl 19,01 h nalezeno C 58,16, H 7,22, N 13,76 ’·.
(25) 1-/4-(5-amidino-2-pyridyl)-fenyl/-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-αη, (26) 1-/4-(5-amidino-2-pyrazinyl)fenyl/-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin_2-on, (27) l-/4-(5-amidino-2-pyrimidinyl)fenyl/-2-(2-karboxyethyl) imidazolidin-2-απ, (23) 1-/6-(4-amidinofeny1)-3-pyridaziny1/-3-( 2-karboxyethyl) imidazolidin-2-on,
Teplota tání: nad 300 °C za rozkladu.
R^: 0,47 (silikagel, butanol, ledová kyselina octová a voda 4:1: 1).
(29) 1-/2-(4-amidinofenyl)-5-pyrimidinyl/-3-(2-karboxyethy1)imidazolidin-2-on, (30) 1-/2-(4 -ái,iiuiiiu-4-DÍfenyiyi)-ethyÍ/-3-karboxymethy 1imidazolidin-2-on, (31) l-(4-amidino-3-fluorfenyl)-3-/4-(2-karboxyethyi)fenyl/imidazolidin-2-on, (32) l-(4-amidino-3-chlorfenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (33) l-(4-amidino-2-methylthiofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazoli din-2-on, (34) l-(4-amidino-2-methylsulfinylfenyl)-3-/4-(2-karboxyethyil)fenyl/imidazolidin-2-on, *
(35) l-(4-amidino-2-methylsulfonylfenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (36) l-(4-amidino-2-methyl feny1)-3-/4-(2-karboxyethyl)_ fenyl/imidazolidin-2-απ,
Teplota tání: vyšší než 270 °C.
R^: 0,55 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5 ’-s roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza: vypočteno C 65,56, H 6,05, H 15,29 naleaeno C 65,43, H 6,04, N 15,36
100 (37) 1-(4-amidino-2-methoxyfenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolídin-2-on, (33) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)-2-fluorfeny1/imidazolidin-2-on, (39) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl(-2-chlorfenyl/imidazolidin-2-on, (40) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)-2-methoxyfenyl/imidazolidin-2-on, (41) l-(4-amidinofe$»y 1)-3-/4-(2-karboxyethyl)-2-methy 1 fenyl/ imidazolidin-2-αη, (42) l-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-karboxyethyl)-2-methylthiοι enyl/imidazolidin-2-on, (43) l-(4-amidinofenyl)-374-(2-karbaxyetbyl)-2-methylsulfinylfenyl/imidazolidin-2-on, (44) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)-2-methylsulfonylfenyl/imidazolidin-2-on, (45) l-(4-amidinořeny1)-3-/5-(2-karboxyethyl)-2-pyridy1/imidazolidin-2-on, (46) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on,
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
R^: 0,59 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza: (x 0,4 H^O) vypočteno C 62,41, H 7,33, N 15,32 \ nalezeno C 62,43, H 7,31, N 15,18 *-í.
131 (47) l-(4-amidinofenyl)-3-(4-karboxymethyloxyfenyl)imidazo lidin-2-οπ, (43) l-(4-amidinofenyl)-3-(4-karboxymethylthiofenyl)imidazolidin-2-on,
Teplota tání: vyšší než 275 °C.
Rf: 0,56 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x 0,5 H20):
vypočteno C 56,93, H 5,05, N 14,76, S 3,45 h nalezeno C 56,94, H 5,15, N 14,93, 3 8,42 (49) l-(4-amidinofeny1)-3-(4-karboxymethylsulfinylfeny 1)imidazolidin-2-on,
Teplota tání: 252 až 254 °C za rozkladu.
0,79 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x 1,5 ^0) vypočteno! O; 52,28 , H 5,12, N 13,55, S 7,74 % nalezeno C 52,34, H 4,97, N 13,62, 3 3,26 °<s.
(50) l-(4-amidinofenyl)-3-(4-karboxymethylsulfonylfenyl)imÍdazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
Rf: 0,32 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4),
Analýza (x 0,5 H?0) vypočteno C 52, 55 , H 4,66, fl 13,62, 5 7,73 -í nalezeno C 52,33, H 4,33, N 13,57, S 7,99 L (51) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(3-karboxy-2-methyl-2-propyl) fenyl/imidazolidin-2-Qn.
Užije se hydroxid lithný.
102
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
0,76 (reversní fáze, deska RPO, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(52) l-(4~amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxy-2_methylpropy1 )fenyl/Ímidazolidin-2-on, (53) 1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-/(2-karboxyethyl)-aminokarbonyl/f enyl/imidazolidin-2-on, (54) 4-(4 -amidina-4-bifenyl)-l-(2-karboxyethyl)-3-fenyl imidazolidin-2-on, (55) l-(4-amidfnofony1)-3-/2-(4-karboxyfenyl)ethyl/imida zolidin-2-on,
Použije se hydroxidu lithného, jako rozpouštědla se užije směs methanolu a dioxanu 2 : 1.
Teplota tání: 320 až 325 °C za rozkladu.
Pf,: 0,55 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(56) l-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-karboxyethenyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (57) l-(5-amidino-2-pyridyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/ imidazolidin-2-on, (50) l-(l-amidina-4-piperidinyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (59) l-(4-aminomethy1fenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)feny 1/imidazolidin-2-on,
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
103
R^: 0,61 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x H^O) vypočteno 0 63,35, H 6,49, íl 11,76 \ nalezeno 0 64,17, H 6,50, N 11,59 (60) l-(4-amidinofeny 1)-3-/4-(2-karboxyethyDfenyl/ímidazo 1idin-2-thion.
(61) l(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-2-imino imidazolidin, (62) 1-(4-amidinoíenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-imidazolidin-2,4-dion,
Užije se hydroxid lithný.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
R^: 0,33 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾
roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x 0,5 H20)
vypočteno C 60,79, H 5,10, tl 14,93
nalezeno C 60,69, H 5,04, N 15,12
(63) 3-(4-amidinofenyl )-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2,4-dion, (64) l-(4-amidinafenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)feny 1/-4,4-dimethylimidazolidin-2,5-dion, (65) B-fá-amidinnfenyO-l-M-^-karboxyethyDfenyl/^^-dimethylimidazlidin-2,5-dion, (6 6) 2-(4-amid inofenyl)-5-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3,4-dihydro-2H,5H-l,2,5-thiadiazol-l,l-diokid,
Teplota tání: vyšší než 275 °C.
104
0,53 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza : vypočteno C 55,66, H 5,19, II 14,42, 5 3,25 % nalezeno C 55,34, H 5,24, N 14,23, S 3,01 °í.
(67) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on.
Užije se hydroxid lithný.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
0,53 (reversní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu sodného a methanol 4 : 6).
(68) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)feny1/-2-methyl iminoimidazolidin, (69) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-2-fenyliminoimidazolidin, (70) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)feny1/-2-(3-pyridylimino)imidazolidin,
A (71) 3-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-trifluormethyl-3H-imidazol-2-on, (72) l-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-fenyl-3H-imidazol-2-on', (73) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-fenylimidazolidin-2-on, (74) l-/(4-amidinafenyl)karbonylmethyl/-3-(3-karboxypropyl-)imidazolidin-2-on, (75) 1-/2-(4-amidinofenyl)ethyl/-3-(3-karboxypropyl)imidazolidin-2-on,
135 (76) l-/2-(4-amidinofenyl)-2-nydroxyethyl/-3-(3-karboxypropyl)imidazolidin-2-on, (77) l-(4-amidinofenyl)-3-(4-k3rboxybutyl)imidazolidin-2-on,
R^: 0,50 (silikagel, n.butanol, ledová kyselina octová a voda, 4:1: I), (73) l-(4-amidinofeny1)-3-(2-karboxymethylthioethyl)imidazolidin-2-on, (79) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-karboxymethylsulfinylethyl·)imidazolidi n- 2-on, (30) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-karboxymethylsulfonylethyl)~ z—O λ n
ΙΙΙίΧυβώυΐΐυΐΝ-ζ,'υο, (31) 1-(4-amidinofenyl )-3-(2-karboxymethyloxyethyl)imidazolidin-2-on, (32) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-karboxymethylaminoethy1)imidazolidin-2-on, '
Užije se hydroxid lithný.
Teplota tání: 298 °C, od teploty 285 °C sintruje.
R^: 0,14 (silikagel, methanol a 2N amoniak 5 : 1, sloupec se vyvíjí třikrát).
(33) 1-/2-( il-acetyl- ii-karboxymethyl ami no)-e thy 1/-3-(4-amidinofenyl)imidazolidin-2-on, (34) l-(4-amidinofeny1)-3-/2-(d-benzoyl-O-karboxymethylamino) ethyl/imidazolidin-2-on, (35) l-(4-amidinofenyl)-3-/l-(2-karboxyethyl)-2-oxo-lH-4-pyridyl/imidazolidin-2-on.
106 (36) l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(4-ethoxykarbonylamidino fenyl)imidazolidiη-2-on, (37) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(3-karboxypropyl)fenyl/imidazolidin-2-οπ, (33) l-(4 -amidino-3-methansulf onylarnino-4-bifenylyl)-3-(2-karooxyethyl) i/ni dazoi idin_2-on, (39) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4H-1,2,4-triazol-5-an, (90) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyetbyl)-fenyl/-4-nethy1-4H-1,2,4-triazol-5-on, (91) 3-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-41l-l,2,4-triazol-5-on, (92) 3-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-5-on, (93) 4-(4-amidinofeny 1 )-1-/4-(2-karboxyethyl)feny 1/-3H-imidazoi-2-on, (94) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-»(2-karboxyethyl)fenyl/-3-methyl-3H-imidazal-2-on-hydrochlorid,
Užije se hydroxid lithný.
Teplota tání: 233 až 294 °C za rozkladu.
(95) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazoi-2-on, (96) 4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethy1)feny1/-3U-imidazol-2-thion, (97) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3methyl-3H-imidazol-2-thion,
107 (95) ¢99) (130) (101) f“ 1 ιΊ ( 1 λΧ ϊ \ * W X / (104) (1ο5) ¢106) (107) (100) (109)
-(4-amidinof enyl )-1-/4-(2-karboxy ethyl )f enyl Zuřeny 1-3Η-imidazo 1-2-thi ο η,
-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3,5dimethyl-OH-imidazol-2-on, * - i. _ x u- . . -I \ r - . 1 í
-Kdvuuxyul : i yijic ij yi/*
4-(4-amioinoienyij-±·
-dimethyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-amidi nořenyl )~1 dazolidin-2-on, /4-(2-karboxyethyl
4-(4-amidinofsr!yl)-l-/4-(2“karbo.xyethyl)fpnyl/-3-methylimidazolidin-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenylimidazolidin-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on, l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-methyl-3H-imidazol-2-on, l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on, l-(4-amidinofenyl )-4-/4-(2-karboxyethyl)fsnyi/-3H-imidazol-2-thion, l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-methyl-3H-imidazol-2-thion, (110) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)-fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion,
103 (111) 1-(4-amidinofeny 1)-4-/4-(2-karboxyethyl)-feny1/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on, (112) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)-fenyl/-3,5-dimethyl-3H-imidazol-2-on, (113) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl-3H-imidazol-2-on, (114) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)-feny 1/-imidazolidin-2-on, (115) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-methylimidazolidin-Ž-on, (116) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-feny1imidazolidin-2-on, (117) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3H-imidazol-2-onnydrochlořid.
Teplota tání: vyšší než 230 °C.
i
Analýza (x H^O) vypočteno C 56,35, H 5,48, N 13,34, Cl 3,76 % nalezeno i-C 56,56, H 5,31, N 13,32, Cl 8,96 (118) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3-methyl -3H-imidazol-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: vyšší než 230 °C.
Analýza (x H^Q) vypočteno C 57,34 , H 5,53, U 13,37, Cl 3,46 nalezeno C 57, 37 , H 5,91, N 13,39, Cl 8,79 %.
109 (119) 4-(4,-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3fenyl-3H-Ímir)3zol-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: vyšší než 230 °C.
Analýza (x H^Q) vypočteno C 62,43, H 5,24, tl 11,65, Cl 7,37 \ nalezeno C 62,66, H 5,14, tl 11,33, Cl 7,67 ?í .
(i2Új 4-(4 -amiaino-4-oiřenylyi)-i-(2-karbuxyetby 1)-30-imidazol-2-thion, (121) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)_3-methyl-3H-imidazol-2-thion, (122) 4-(4'-amidino-4-bifenyly1)-l-(2-karboxyethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion, (123) 4-(4*-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-5-methyl-3H-imidazol-2-on, (124) 4-(4,-amidino-4-bifeoylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3,5-dimethyl-3H-imidazol-2-on, ; (125) 4-(4'-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on, (126) 4-(4'-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, (127) 4-(4'-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3-methyÍimidazolidin-2-nn} (123) 1-/4-(2-karboxyethyl)feny 1/-3-(3-guanidinofenyl)imidazolidin-2-on, (129) 1-(4-amidinofeny1)-3-/1-(2-karboxyethyl)-4-piperidinyl/ -rmidazolidin-2-on,
110 (130) l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-(4-methylamidinofenyl)imidazolidin-2-on, (131) l-(4-n-butylamidinofenyl)-3-/4 -(2-karboxyethyDfenyl/ -imidazolidin-2-on, (132) 2-(4-amidino-4 -bifenylyl)-4-(2-karboxyethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-on, (133) 2-(4-amidino-4,-bifenylyl)-4-(2-karboxyethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (134) 4-(4-amidino-4,-bifenylyl)-2-(2-karboxyethyl)-4H-l,2,4-triazol-3-on, (135) 4-(4-amidino-4'-bifenylyl)-2-(2-karboxyethyl)_5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (136) 3-(4-amidinofenyl)-l-(4-karboxybutyl)-3H-imidazo-/4,5-b/-pyridin-2-anhydrochlorid.
R^: 0,23 (silikagel, methylnchlorid a methanol 19 : 1) (137) 4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-karboxyethy1)-íeny1-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
R : 0,60 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5?í roztok chloridu sodného 6 : 4).
(130) i-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyetnyl)fenyl/-4-methy1-3H-imidazol-2-on,
Rp 0,54 (reversní fáze, deska RPO, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného á : 4).
Analýza (x 1,3 H^g) vypočteno C 60,54, II 5,99, N 14,12 ’í nalezeno C 60,95, H 5,33, IJ 14,15
111 (139) 2-(4-amÍLÍinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)-fenyl/-5-methyl-5H-l,2,4-triazol-3-on,
Teplta tání: 303 až 305 °C.
: Rp 0,63 (reversní fáze, deska roztok chloridu sodného 6
Analýza: vypočteno C 62,45 , :i 5,24, nalezeno C 62,23, H 5,23,
RP3, methanol a 5¾ 4).
; i i 9 ,1 7 'i IJ 13,70 h.
(140) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-ethy1-4H-1,2,4-triazol-3-on,
Teplota tání: vyšší než 250 °C,
R^: 0,53 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
í no1 ú 7 a fv 1 U Π ni ιυ i j 4_ u \ ·η a«2u/ vypočteno C 59,10, 11 5,95, N 17,23 % nalezeno C 53,71, H 6,10, N 17,03 %.
(141) l-(4-aminomethylfenyl)-3-(4-karboxymethyloxyfenyl) imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
R^: 0,53 (reversní fáze, deska RP 3, methanol a 5¾
roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (0,5 h2o)
vypočteno C 61,70, H 5,75, U 11,99 ’í
nalezeno C 61,43, H 5,31, N 12,22 %
(142) l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/ -3,4,5,6- tetr ahydro-lH-py rimidin-2-οη-,
Teplota tání: 229 až 231 °C.
Rf: 0,56 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
H2 (143) 3-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-on,
Rj: 0,23 (silikagel, methylenchlorid a methanol 3 : 2 ) (144) 3-(4-amidinofenyl)-I-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
0,54 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5°s roztok chloridu sodného 6 : 4).
(145) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on,
Teplota tání: 310 až 313 °C.
R^: 0,58 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza: vypočteno C 59,99, H 5,03, N 19,44 % nalezeno C 60,03, H 5,04, U 19,15 ;í.
(146) 4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on,
Teplota tání; 313 až 316 °C. *
Rfi 0,61 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza: vypočteno C 61,53, H 4,83, N 19,93 h nalezeno C 61,42, H 4,97, N 20,22 (147) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethenyl)fenyl/-3H-imidazol-2-αη,
Teplota tání: vyšší než 350 °C.
R^: 0,45 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
113 (143) 1-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-amino-2-karboxyethyl)feny 1/-3H-imidazol-2-on,
Použije se hydroxid lithný.
Rf>: 0,06 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 3:4: 1).
(149) 1-/4-(2-amino-2-karboxy ethyl)feny 1/-3-(4-aminomethy 1i eny x / iiiiiua4uiidi!i-í.-uui
Použije se hydroxid lithný.
Rf,: 0,15 (silikagel, methy lenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 16 : 4 : 1).
(150) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxy-2-dibenzylaminoethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on.
Použije se hydroxid lithný.
Rf,: 0,50 (silikagel, methy lenchlorid a methanol 4 : 1.) (151) l-/4-(2-amínoethyl)fenyl/-3-(4-karboxymethylfenyl)imidazolidin-2-on,
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
Rf,; 0,41 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(152) 1-/4-(2-amino-2-propyl)fenyl/-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on, (153) 1-/4-(1-aminoethyl) feny 1/-3-/4-(2-karboxyethyl)f enyl/imidazolidin-2-αη.
Teplota tání: 267 až 269 °C za rozkladu.
Rf: 0,40 (reversní fáze, deska RPO, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
- 114 (154) 1-(1-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
Teplota tání: 234 až 236 °C za rozkladu.
(155) l-(l-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-3-/4-(2-karboxy ethyl)fenyl/imidazoli din-2-on, (156) l-(4-aminomethyl-2-methylfenyl)-3-/4-(2-karbaxyethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on.
Teplota tání: 237 až 239 °C za rozkladu.
0,50 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x 0,3 H^O) vypočteno C 65,31, H 6,74, H 11,42 % nalezeno C 65,31, H 6,63, U 11,43 (157) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxy-2-dimethylaminoethyl)fenyl/-3H-indazol-2-on, (153) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxy-l-karboxymethylethyl)fenyl/imidazolidin,2-on, (159) l-(4-amidinofenyl)-3-(3,4-bis-karboxymethyloxyfenyl)imidazolidin-2-on, (160) 3-(4-aminomethy1 feny 1)-1-/4-(2-karboxyethy1)fenyl/-4-methy1-3H-imidazol-2-on, (161) l-(4-amlnocyklohexyl)-3-/4-(3-karboxypropyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (162) l-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(2-karbaxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
115 (163) (164) (166) (163) (169) (170)
1— (4 *-aminomethyl-4-bifenylyi)-3-(2-karboxyethyl)imidazolidin-2-on, l-(4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, — i-Oíuidinofsny 1 )-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/ - 4 -nie thy i i mi dazol idÍn-2-on, l-(4-aminomethylfenyl)-3-/3-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazalidin-2-on,
1-(4-aminomethylfenyi)-3-/4-(2-karboxy-l-karboxymethylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
4-(4-aminomethylfeny 1)-2-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-an,
1-/4-(2-aminoethyl )-feny1/-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
Užije se 50¾ kyselina chlorovodíková a postup se provádí při teplotě místnosti.
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
Rf: 0,57 (reversní fáze, deska RP3, ledová kyselina octová a voda 4 : 6).
1-/4-(l-amino-2-methyl-2-propyl)fenylú-3-/4-(2-karboxý ethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on,
1-/4-/(2-karboxyethyl)aminokarbonyl/fenyl/-3-(4piperidinyl)imidazolidin-2-on, (172)
1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-/4-(dimethylaminomethyl) fenyl/imidazolidin-2-on, (173) l-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-/4-(methylaminomethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
116 (174) 1-/4-(2-karboxyethyl)feny 1/-3-/4-(n-propyl aminomethyl) fenyl/imidazolidin-2-on, (175) 2-(4-aminomethylfenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (176) 1-/4-(1-aminocyklopropyl)-feny1/-3-/4-(2-karboxyethyl) fenyl/imidazolidin-2-αη, (177) 1-/4-(1-aminocyklopentyl)fenyl/-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazoli din-2-on, (173) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-amino-2-karboxyethyl)fenyl/ imidazolidin-2-on,
Užije se hydroxid lithný.
Rj.: 0,07 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 3:4:1).
(179) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxy-2-hydroxyethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on, (130) l-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on, (131) l-/4-(2-aminoethyl)fenyl/-3-(4-karboxymethyloxyfenyl)imidazolidin-2-on,
Hydrochlorid ethylesteru se oovarí s vodou.
Teplota tání: vyšší než 350 °C.
R^: 0,58 (reversní fáze, deska RP3, ledová kyselina octová a voda 4 : 6).
(132) l-/3-(2-aminoethyl)-fenyl/-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
117
Rf; 0,42 (r roztok e v e r s η í chloridu fáze, deska RP3, : ·+1 . methanol a 5¾
sodného z 0
Analýza (x 0,3 H20)
vypočteno C 66,95, H 6,63, fl 11,71 a, 0
nalezeno C 66,64, H 6,65, N 11,32 ů„ 4 «
(13 3) L-/4-/(z-karboxyetnyl)amiuukaroonyl/fenyl/-3-(1methyl-4-piperidinyl)imidazolidin-2-an, (134) 1-(4-aminomethylcyklohexy1)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (135) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (136) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (137) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on.
Příklad 2 l-(4,-amidino-4-bifenylyl)-3-methoxykarbonylmethylimidazalidin-2-on-hydrochlorid
K 3,1 g l-(4 -kyano-4-bifenylyl)-3-methoxykarbony1methylimidazolidin-2-onu se přidá 35 mi roztoku chlorovodíku v metnanolu, nasyceného za chlazení ledem. Vzniklá suspenze se převrství petroletherem a pak se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří do sucha a odparek se suší ještě 15 minut oři tlaku 100 Pa, Pak se odparek uvede do suspenze v 30 ml absolutního methanolu, přidá se 2,7 g uhličitanu amonného a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, matečný
113 louh se odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidla se užije směs methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného amoniaku 3:1: 0,2.
Výtěžek: 3,7 g, 23 ¾ teoretického množství.
Teplota tání: vyšší než 203 °C.
3,53 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovany amoniak 3:1: 0,2).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující výsledné látky:
(1) l-(4 -amidino-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Užije se čtyřnásobný přebytek chloridu amonného a směs se zahřívá 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Teplota tání: vyšší než 200 °C.
0,40 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentro váný amoniak 5:1: 0,2).
(2) l-( 4 '-amidino-4-bifenylyl )-3-(2-ethoxyí<arbonylethyl)imidazolidin-2,4-dion-hydrochlorid.
V první fázi reakce se užije ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové. Při reakci s uhličitanem amonným se reakční směs zahřívá 4 hodiny na teplotu 50 °C. Odparek se čistí mícháním s vodou.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
0,50 (silikagel, methylenchlorid a methanol 4 : 1).
Analýza (x HC1 x P^O) vypočteno C 56,13, H 5,61, M 12,43, Cl 7,90 % nalezeno C 56,41, H 5,70, 0 12,29, Cl 7,73 %.
119
12,73, Cl 9,66 ?í I9iq Π q 9Z %
X £. 4 > U « LJ J. ✓ * X U í * (3) 1-(4 -amidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid.
V první fázi reakce se užije ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové. Při reakci s uhličitanem amonným se jako rozpouštědlo užije ethanol.
T - -, 1 „ 4- t Λ n . Dl, X X < πατ 9 Π Π θ Γ* ι 5 J i u ι □ taiix* * j j j i >»z- í. *
R„: 0.27 (silikaqel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 3:1: 0,2).
Analýza (x 1,2 HCl x H^Q) vypočteno C 57,30, !i 5,77, N nalezeno C 57,36, H 5,83, H (4) l-(4'-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3,4.5.6-tetrahydro-lH-pvrimidin-2-onhydrochlorid.
V první fázi reakce se užije ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové. Při reakci s uhličitanem amonným se směs zahřívá 4 hodiny na teplotu 50 °C. Odparek se čistí mícháním s vodou.
Teplota tání: 212 až 215 °C.
i
R^: 0,47 (silikagel, methylenchlorid, methanol, a koncentrovaný amoniak 3:1: 0,2).
Analýza (x HCl) vypočteno C 61,32, H 6,32, N 13,00, Cl 8,2 3 5* nalezeno C 60,71, H 6,40, H 12,35, Cl 3,04 sí.
(5) l-(4 -amidino-4-bifenyly1 )-3-methoxykar bonyImethy1-3,4,5,6 -tetrahydro-lH-pyrimidin-2-onhydrocnlorid.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
: 0,50 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 3 : 1 : 0,2).
120 (6) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imídazolidin-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: nad 260 °C za rozkladu.
Produkt se získá reakcí l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyetnyl)fenyl/imidazolidin-2-onu s methanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové,
Rp 0,49 (reversní fáze, deska RP3, 10¾ roztok chloridu sodného a methanol 4:6).
(7) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4, 5, ó-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on-hydrochlorid,
Rp 0,03 (silikagel, methylenchlorid a methanol 95 : 5).
(3) l-/2-(4,-amidino-4-bifenylyl)-ethyl/-3-methoxykarbonylmethyl-3H-benzimidazol-2-on.
R^: 0,19 (silikagel, methylenchlorid a methanol 3 : 2).
(9) l-(4 _amidino-3 -fluor-4-bif enylyl )-3-(2-inethoxykarbonylethyl)imidazoiidin-2-onhydrochlorid, (10) l-(4-amidino-3,-chlor-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, (11) l-(4 -amidino-3-methoxy-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonyl ethyl)imidazolidin-2-onhydrichlorid, (12) l-(4,-amidino-3-brom-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrachlorid, (13) 1-(4 -amidino-3-methylthio-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl )iííiidazolidin-2-onhydrochlorid, (14) l-(4 -amidino-3-methylsulfonyl-4-bifenylyl)-3-(2-mathoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid,
-121 (15) (ló) / Ί ”T \ < i ! J (13) li?/ (20) (21) (22) (23) (24) (25) l-(4’-amiuíno-2,3-dimethyl-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethy1)imidazolidin-2-on-hydrochlorid, l-(4'-amidÍno-3-nitro-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, u ; ,,i >
1 ji ienyij· ethyl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid, l-(3-acetanino-4,-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-niethoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, i - (4 -3midiiiu-3-benzoy lamino-4-bif eny ly 1 )-3- (2-methoxykarbonylethy1)imidazolidin-2-onhydrochlorid,
2-(4'-amidinn-a-hiffinylyl)-5-(2-methoxykarbonylethyl)-3,4-dihydro-2H,5H-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxidhydrochlorid, Teplota tání: 243 až 245 °C.
Rj,: 0,43 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
i
1-/4-(4-amidinofenyl)-cyklohexyl/-3-(2-methoxykarbony1ethyl)-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, l-/4-(4-amidinofenyl)cyklohexyl/-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid,
1-/1-(4-amidinofeny1)-4-piperidiny1/-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazoli din-2-onhydrochlorid,
1-/4-(5-amidino-2-pyridyl)fenyl/-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin,2-onhydrochlorid,
1-/4-(5-amídino-2-pyrazinyl)fenyl/-3-(2-methoxykarbonyle thy1)imidazolidin-2-onhydrochlorid,
122 (26) 1-/4-(5-amidino-2-pyrimidinyl)fenyl/-3-(2-methoxykarbonylsthyl)imidazolidin-2-onhydrachlarid, (27) l-/6-(4-amidinofenyl)-3-pyridazinyl/-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on-hydrochlorid,
Teplota tání: 303 až 305 °C za rozkladu, sintruje od teploty 240 °C.
Rjí 0,42 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 0 : 2 : 0,1).
(23) l-/2-(4-amidinofenyl)-5-pyrimidinyl/-3-(2-methoxykarbonylethy1)imidazoli din-2-onhydrochlorid, (29) 1-/2-(4 -amidino-4-bifenylyl)ethyl/-3-methoxykarbonylmethylimidazolidin-2-onhydrochlorid, (30) l-(4-amidino-3-fluorfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl) fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (31) 1-(4-amidino-3-chlorfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl) fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid,;
(32) l-(4-amidino-2-methyLthiofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl ) feny l/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (33) l-(4-amidino-2-methylsulfonylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbo nylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid, (34) l-(4-amidino-2-methylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl ) fenyl·/ imidazalidin-2-onhydrachlarid,
Teplota tání: 143 až 146 °C.
Rp 0,37 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
123 l-(4-ainidi no-2-methoxyfenyl)-3-/4-(2-me thoxy karbonylethyl) fenyl/imidazol idin-2-onhydr ochl oři d,
1-(4-amidinofenyl)-3-/2-fluor-4-(2-methoxykarbony1ethyl)fenyl/inidazolidin-2-onhydrochlorid, (35) (36) (37) (33) (39) z ř. \ k 4U ) (41) (42) (43) (44) (45) l-(4-aniidinafenyl)-3-/2-cnÍor-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, l-(4-amidinofenyl)-3-/2-methoxy-4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid, l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbanyletriyl/-2methy1 feny1/imidazolidin-2-onhydrochlorid,
j. - - d lil i (J i I I u 1 C Π y i J - > -methylthiofenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2methylsulfony 1 feny 1/imidazolidin-2-onhydravhlorid, l-(4-amidinofenyl)-3-/5-(2-methoxykar‘bonylethyl)-2pyridyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methaxykarbonylethyl)cyklohexy1/imidazolidin-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
R^: 0,44 (reversní fáze, deska RP 3. methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
l-(4-amidinofenyl)-3-(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl) imidazolidin-2-onhydrochlorid, l-(4-amidinofenyl)-3-(4-methoxykarbonylmethylthiafenyl)imidazolidin-2-on,
Teplota tání: nad 194 °C za rozkladu.
124
0,25 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(46) l-(4-amidinofenyl)-3-(4-methoxykarbonylmethylsulfonylfenyl)imidazolidin-2-Qnhydrochlorid,
Teplota tání: nad 249 °C za rozkladu.
í^: 0,43( silikagel, methy lenchlorid a methanol 0 : 2).
(47) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(3-methoxykarbonyl-2-methyl-2-propyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: 223 až 236 °C za rozkladu.
Rf,: 0,19 (silikagel, methylenchlorid a methanol 9 : 1).
(43) l-(4-amidinofeny1)-3-/2-(4-methoxykarbonylfenyUethyl/imidazolidin-2-on.
Teplota tání: 226 až 223 °C za rozkladu.
R^: 0,40 (reversní fáze, deska RP 3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(49) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxyka?bonylethenyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (50) l-(5-amidino-2-pyridyl)-3-/4-(2-méthoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (51) i-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-thionhydrochlorid, (52) l-(4-amidinofenyl)-2-imino-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl) fenyl/-imidazolidinhydrochlorid.
(53) l-(4-amidinofsnyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-imidazoli din-2,4-dionhydrochlorid,
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
5
R^: 0,15 (silikagel, metnylenchiorid a methanol 5 : 1).
Analýza:
vypočteno C 57,62, H 5,03, íi 15,44, Cl 3,50 nalezeno C 56,94, il 5,03, II 13,33, Cl 3,99 % (54) 3-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)řsnyl·/lmidazolidin-2,4-Jionhydrochlorid, (55) 1-(4-amidinofenyl)-4,4-dimethy1-3-/4-(2-methoxykarbony 1 ethyl)-fenyl/imídazolidin-2,5-dionhydrochlorid, (56) 3-(4-amidinofenyl)-4,4-dimethyl-l-/4-(2-methoxykarbonyl ethyl)fenyl/imidazolidin-2,5-dionhydrochlorid, (57) 2-(4-amidinofenyl)-5-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4-dihydro-2H,5H-1,2,5-thiadiazol-l,l-dioxidhydrochlorid,
Teplota tání: 245 až 243 °C za rozkladu.
Rf : 0,44 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
i (53) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-rnethoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-onhydrochlQFÍd,
Teplota tání: 240 °C za rozkladu, sintruje ad 203 °C.
Rf : 0,33 (silikagel, methylenchlorid a methanol 5 : 1) (59) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-2-methyli mi noimidazolidinhydrochlorid, (60) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-2-fenyliminoimidazolidinhydrochlorid, (61) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methaxykarbonylethyl)fenyl/-2-(3-pyr i dylimino)imidazolidinhydrochlorid,
126 (62) 3-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-feny1/-4-trifluormethyl-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid, (63) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-fenyl-3H-imidazol-2-onhydrachlorid, (64) l-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-fenylimidazolidin-2-onhydrochlorid, (65) l-/(4-amidinafenyl)karbonylmethyl/-3-(3-methoxykarbonylpropyl)imidazoli din-2-onhydrochlorid, (66) l-/2-(4-amidinofenyl)-ethyl/-3-(3-methoxykarbonylpropyl) imidazolidin-2-on-hydrochlorid, (67) l-(4-amid inofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4H, 1,2,4-triazol-5-onhydrochlorid, (63) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-5-onhydrochlorid, (69) 3-(4-atnidinofenyl)-1-/4 -(2-methoxykaťbonylethyl)fenyl/-4H-1,2,4-triazol-5-onnydrocblorid, (70) 3-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-5-onhydrochlorid, (71) l-(4-amidinofenyl)-3-(4-methoxykarbonylbutyl)-imidazolidin-2-onhydrochlorid, (72) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-methoxykarbanylthioethyl)imidazolidin-2-onhydrochlorid, (73) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-methoxykarbonylmethylsulfonyiethy1)imidazoli din-2-onhydrochlorid,
127 (74;
(75) ¢76) (77) ¢73) (79) (ΘΟ) (31) (32) i-(4-amidino feny 1)-3-('2-methoxy kar bony loxyetnyl)imidazolidiπ-2-οηhydrochlorid,
1-(4-amidinofeny1)-3-(2-methaxykarbonylmethylaminoethy 1) imidazol i din- 2-on-hydrochlorid ace tát,
Teplota tání: 197 °C za rozkladu, sintruje od 172 °C.
0,44 (silikagel, metnylenchiorid, methanol a končen trovaný amoniak 3:2: 0,1, sloupec se vyvíjí dvakrát).
l-/2-(fí-acetyl-l·l-methoxykaΓbonylmethylamino)ethyl/-3(4-amidinofsnyl)-imidazolidin-?-onhydroch1oř i d, l-(4-amidinofenyl)-3-/2-(N-benzoyl-ri-methoxykarbonylmethylamino)feny1/imidazolidin-2-onhydrochlorid, l-(4-amidinofenyl)-3-/l-(2-methoxykarbonylethyl)-2-οχο-ΙΗ-4-pyridy1/imidazolidin-3-onhydrochlořid,
1-(4'-amidino-3-methansulfony lamino-4-bifenyly1)-3- (2-methoxykarbony lethyl) imidazol idiri-2-anny drochl oři d,
4-(4-amidinofeny1)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)f eny1/-3H-imidazol-2-onhydrochlorid,
4-(4-amídinafenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-methyl-3H-imidazol-2-on'nydrochlorid,
Teplota tání: 242 az 246 °C za rozkladu.
0,50 (silikagel, methylenchlorid a methanol 4 : 1).
4-(4-aminofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-onnydrochlorid, (33) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imi dazol-2-thiohydrochlorid,
123 (34) 4-(2-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonyl9thyl)fenyL/-3-metnyl-3H-imidazol-2-thíanhydrochlorid, (35) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fsnyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thionhydrochlorid, (36) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-raethyi-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (37) 4-(4-amidinofenyl)-3,5-dimethyl-l-/4-(2-methoxykarbonyl ethyl)f enyl/-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (38) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (39) 4-(4 '-amidino-4-bifenylyl)-3,5-dimethyl-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid, (90) 4-(4 '-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl·)-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (91) 4-(4 '-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methóxykarbonylethyl)-5-methyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (92) l-(4-amidinofeny1)-4-/4-(2-methoxykarbony 1 ethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (93) l-(4-am idinofe ny 1)-4-/4-( 2-methoxykar bony lethyDfenyl/
-3-mstny1-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (94) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethy1)fenyl/-3-feny1-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (95) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-thionhydrochlorid,
129 (96) 1-(4-amidinof eny1 )-4-/4-(2-methoxykarbony 1 ethyl)feny 1/-3-methy1-3H-imidazol-2-thionhydrochlorid, (97) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thionnydrochlorid, (93) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxyk3rbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-onhyrlrochíorid, (99) 1-(4-amidinofenyl)-3,5-dimethyl-4-/4-(2-methoxykarbony1 ethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-onnydrochlarid, (1QQ) 1-(4-amidinofeny1)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/ -5-methy1-3H-imidazol-2-onhydrochlorid, (101) 4-(4 -amidino = 4-bifčriyÍyi)-Í-(2-methoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-thionhydrochlorid, (102) 4-(4,-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)- 3-methyl-3H-imidazol-2-thionhydrochlorid, (103) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methtoxykarbonylethyl·)-3-fenyl-3H-imidazol-2-thionhydrochlorid, (104) 4-(4.-amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: 273 až 232 °C za rozkladu.
0,30 (silikagel, methylenchlorid a methanol 4 : 1).
(105) 4-(4'-amidinc -4-bifenylyl )-i-(2-methoxykarbonylethyl)
- 3-methyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: 253 az 260 °0 za rozkladu.
Rf: 0,56 (silikagel, methylenchlorid a ethanol 4 : 1).
130 (106) 4-(4 '-amidino-4-b ifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid,
Teplota tání: 250 až 253 °C.
R^: 0,55 (silikagel, methylenchlorid a ethanol 4 : 1).
(107) l-(4-amidinoÍ3ny1)-3-/4-(3-methoxykarbonyloropyl )fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid, (100) l-(4-amidinofenyl)-3-/l-(2-methoxykarbonylethyl)4-piperidinyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid, (109) 2-(4-amidino-4'-bifenylyl)-4-(2-methoxykarbonylethyl)-4H-l,2,4-triazol-3-onhydrochlorid, (110) 2-(4-amidino-4,-bifenylyl)-4-(2'-methoxykarbonylethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-onhydrochlorid, (111) 4-(4-amidino-4’-bifenyly1)-2-(2-methoxykarbonylethyl )-4H-1,2,4-triazol-3-onnydrochlorid, (112) 4-(4-amidino-4,-bifenylyl)-2-(2-methoxykarbonylethyl)- 5-methy 1-411-1, 2,4-triazol-3-onhydrochlorid, (113) l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-feny1/-3-(4-methylamidino feny Dimidazalidin-2-on,
Iminoester se rozpustí v absolutním methanolu a uvede se do reakce s dvacetinásobným přebytkem methanolového roztoku methylaminu.
(114) 1-(4-n-butylamidinofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbonyletyhl) -fenyl/imidazoiidin-2-on,
Získá se jako sloučenina 113 při použití n-butylaminu.
(115) l-(4-amidinofenyl)-3-/4_(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-onhydrochlorid.
131 (1 Ιό) 3-(3-amidinofenyl)-l-(4-methoxykarbonylbutyl)-3Íi-imidazol/-4,5-h/pyridin-2-on-dihydrochlorid,
Rp 0,34 (silikagel, methylenchlorid a methanol 19:1).
(117) 4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-metnoxykarbonylethyl)-fenyl/-5-methyl-4íl-l,2,4-triazol-3-onhydrochlorid. Teolota tání: 273 až 275 °C.
Rp 0,55 (silikagel, methylenchlorid a methanol. 4:1).
(113) 2-(4-aminidofeny1)-4-/4-(2-methoxykarbony 1ethy1)-feny1/ -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-onhydrochlorid.
Teplota tání: 272 až 274 °C.
Rp 0,37 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(119) 2-(4-amidinofenyl)-5-ethyl-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)- feny1/-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochlorid.
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
Rp 0,36 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4). ,
Analýza (x HCl):
vypočteno 0 53,67, H 5,63, íl 16,29, Cl 3,25 \ nalezeno C 53,01, íl 5,65, II 16,26, Cl 9,14 V (120) 3-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3H-imidazo/4,5-o/pyridin-2-onhydrochlorid.
R^: 0,61 (silikagel, methylenchlorid a methanol 3 : 2), (121) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-onhydrochlorid.
Produkt se získá z 1-(4-kyanofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3ÍI-imidazol-2-onu, ořičsmž iminoester, který je meziproduktem se získá reakcí s ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové.
132
R -: 3,54 (reversní fáze, deska R P 3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 ; 4).
(122) 3 - (4-amidinofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)- feny i/ -4-methyl-3H-imidazol-2-onhydrochloridhydrát.
Teplota tání: 95 až 130 °C.
Rf! 3,57 (silikagel·, msthylencniorid a methanol 4 : i).
(123) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochlorid.
Teplota tání: 275 až 277 °C.
Rf: 0,55 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(124) 4-(amidinofeny1)-2-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochlorid.
Teplota tání: 239 až 291 °C za rozkladu.
Rf: 0,49 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5b roztok chloridu sodného 6 : 4).
(125) 1-/1-(4-amidinofeny1)-4-piperidiny 1/-3-(2-methoxykarbony lethyl )-3H-iriiidazol-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: vyšší než 275 °C.
Rf: 0,53 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10b roztok chloridu sodného 6 : 4).
(126) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethenyl)feny1/-3H-imidazol-2-onnydrochlorid.
Teplota tání: 253 až 264 °C.
Rf! 0,23 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 10?s roztok chloridu sodného 6 : 4).
133 (127) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-dibenzylamino-2-methoxykarbonylethyl) fenyl/ - 3H-imidazol-2-onhydrocliiorid.
R: 0,37 (silikagel, methylenchlorid, methanoL a končen trovaný amoniak 4:1: 0,25).
(123) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-amino-2-methoxykarbonyl2thyl)-fenyl/-3lf-imidazol-2-ondinydrocnloritL
0,13 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 16 : 4 : 1).
(129) 1-(4-amidinofenyl )-3-/4-(2-0imethylamino-2-methoxykarbony lethyl) fenyl/-3H-imid3Zol-2-on.
(130) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyl-l-methoxykarbonylmethylethyl)fenyl/imidazoli din-2-on.
(131) l-(4-amidinofenyl)-3-(3,4-bis-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)imidazolidin-2-on.
(132) 1-(4-amidinof eny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethy1)feny 1/ -4-metny1imidazoli din-2-on.
(133) l-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbony1-2-methylpropyl)fenyl/imidazolidin-2-απ.
(134) 1-(4-amidinofeny1 )-3-/4-(2-fosfonoethy1)fenyl/imidazolidin-2-on.
(135) 1-(4-ami dinufeny1)-3-/4-/2-(0-methylfosfono)ethy1/fenyl/imidazolidin 2-on.
(136) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(5-tetrazolyl)etbyl/fenyl/imidazolidin-2-on.
(137) l-(4-anidinofony 1)-3-/4-(2-nydroxy-2-methoxykarbony 1ethyl )fenyl/-3H-imidazol-2-on.
(133) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxy-2-methaxykarbonyletnyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on.
(139) 2-(4-amidinofehyl)-4-/4-(2-methoxykarbonyl-2-methylpropyl)fenyl/-5-metnyl-5H-l,2,i-triazol-3-on.
(140) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-fosfonoetriYl)fenyl/-5’ -methyl-4H-l,2,4-tríazol-3-an.
(141) 2-(4-aínidinofenyl)-4-/4-/2-(0-methylfosfono)ethyl/fenyl/-5-methy1-4H-l,2,4-triazal-3-on.
(142) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-on.
(143) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on.
(144) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(5-tetrazolyl)ethyl/ienyl/-5-methyl-4H-l,2>4-triazol-3-on.
Příklad 3 l-(4'-amidino-3-methylsulfinyl-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)ifnidazolidin-2-on
Produkt se získá z l-(4’-amidino-3-rnethylthio-4-dif enylyl)- 3- (2-methoxy karbony lethyl )imidazolidin-2-onu oxidací působením bromu a ledové kyseliny octové v přítomnosti octanu sodného při teplotě místnosti.
135
Analogickým způsoben je možno připravit také následující výsledné látky :
(1) í-(4-amidino-2-methyl5ulfinylfenyl)-3-/4-(2-metnoxyKarbanyletnyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(2) l-(4-3midincfcnyI)-3-/4-(2-meínoxyi<3roanvLethyl)-2-metnyisuirinyifenyl/imidazolidin-2-on.
(3) l-(4-amidinofenyl)-3-(2-methoxykarbonylmethylsulfinylethyl)imidazolidin-2-on.
Příklad 4 l-(4-kyanof eny 1 )-3-/2-(4-methoxykarbonylfeny1)ethyl/imidazo1idin-2-αη
3,1 g l-(4-kyanofenyl)-3-/2-(4-methoxykarbonylfenyi)ethyl/-3H-imidazol-2-onu se rozpustí v 750 ml ethylacetátu a za přítomnosti 2 g 10¾ paladia na aktivním uhlí se směs
2,5 hodiny hydrogenuje při teplotě 50 °C při tlaku vodíku 0,5 IPa. Pak se katalyzátor odfiltruje, směs se odpaří na □ujem přibližně 103 ml, přidá ss 100 ml terč.butylmethy1etheru, směs se zchladí v lázni se suchým ledem a acetonem a vzniklá sraženina se po odfiltrování promyje terc.butylmethyletherem.
Výtěžek: 6,4 g (79 A teoretického množství).
Teplota táni: 194 až 197 °C.
0f: 0,63 (silikagel, methylenchlorid, sthylacctát a cyklov hexan 3:1:1.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující výsLedné látky:
136 (1) 4-(4-aininufenyl )-1-/4-(2-Τ6ΐΗοχγΙ<3ΓΡοηγΐ6Ϊην1)fenyl/ i in i d a z o 1 i d i n - 2 - on, (2) 4-(4-amidinofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonyletnyl)fenyl/-3-inethylimidazolidin-2-on, (3) 4-(4-3midinofenyl)-l-/4-(2-netnoxykarbonyl5thyl)fenyl/-3-fenylimidazolidin-2-on, (4) l-(4-amidi nofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethy1)fsny 1/imidazolidin-2-on, (5) l-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-methylimidazolidin-2-on, (6) 1-C4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenylimidazolidin-2-on, (7) 4-(4’-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-methoxykarbony letny 1 )imidazolidin-2-on, (3) 4-(4,-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-methoxykarbonylethyl )-3-methylimidazolidin-2-on, (9) 4-(4’-amidino-4-bifenyly1)-1-(2-methoxykarbonylethyl )-3-feny1imidazolidin-2-on-hydrochlorid.
Vychází se z hydrochloridu volné kyseliny, redukce se provádí v methanolu při teplotě místnosti.
Teplota tání: 225 až 235 °C za rozkladu.
(10) l-/4-(4-amidinofenyI)cyklahexyl/-3-(2-rnethoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on, (11) 1-/1-(4-amidinofenyl)-4-piperidiny1/-3-(2-methoxykarbony1 etnyl)imidazoli din-2-onhydrochLorid.
137
Užije se zředěný methanolový roztok kyseliny chlorovodíková, postup se provádí při teploto místnosti.
Rf: 0,47 (reversní fáze, deska RPO, methanol a i0!s roztok chloridu sodného 6 : 4).
(12) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-m3thoxykarbonylethyl)fenyl/imi dazo1 i din-2-onnvdrocn l oř i d,
Teplota tání: 160 až 162 UC.
Rp 0,59 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
(13) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3-fenyliniiuazoiičin-2-onhydro chlorid.
Postup se provádí v ethanolu při teplota místnosti. Teplota tání: 236 aý 240 °C.
(14) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)-3-methylimidazolidin-2-onhydrochlorid.
Postup se provádí v ethanolu při teplotě místnosti.
Rf= 0,55 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ rozrok chloridu sodného 6 : 4).
(15) 4-(4 -amidino-4-bifenylyl)-l-(2-karboxyethyl)imidazoqlidin-2-onhydrochlorid.
Postup se provádí v ethanolu při teplotě místnosti.
R^: 0,61 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(16) 4- (4- amidinofeny i )-1-/4 - (2-karboxyethyl)fenyl/-3-niethyl imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Postup se provádí ve směsi dioxanu a vody I : 1T
Teplota tání: 200 až 210 °C.
- 133 (17) l-(4-aminofenyl)-3-/4-(2-amino-2-metnoxykarPanylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-ondihydrochlorid.
Postup se provádí v methanolu při teolotě místnosti.
7^: 0,37 (silikagel, methylencnlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 3:4: 1).
(13) l-(4-amidinofpnyl)-3-/4-(?-amino-2-karboxyetnyl)-fenyl·/imidazolidin-2-on.
Teplota tání: 295 °C za rozkladu.
R: 0,07 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 0:4: 1).
Příklad 5 l-(4-ethoxykarbonylamidino£enyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on
Ke směsi 0,3 g l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-onhydrochloridu, 0,07 ml athylesteru kyseliny chlormravenčí a 40 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti za energického míchání po kapkách přidá 10 ml 0,2N hydroxidu sodného. Směs se ještě 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se methylenchloridová fáze oddělí a odpaří do sucha.
Výtěžek: 0,29 g (90 h teoretického množství).
R: 0,43 (silikagel, metnylenchiorid a methanol 15 : 1).
Analýza: vypočteno 0 63,99, H 5,32, (I 12,44 ?s nalezeno C 64,11, H 5,93, fl 12,35 ?s.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
139 (1) L-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarhonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 26 0 °C.
Rf.· 3,73 (silikagel, methy lenchlorid a methanol 95 : 5).
(2) 1-(4-benzyloxyknrbanylamidinořeny 1)-3-/4-(2-methoxykarbo nyletnyl)řenyl/imidazolidin-2-on.
(3) l-(4-isopropyloxykarbony1amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonYlethyl )f enyl/imidazolidin-2-on.
(4) l-(4-Í5obutyloxykarbonylamidinofenyi)-3-/4-(2-methoxykarbonyiethyi) feny1/imidazolidin-2-on.
(5) i-(4-ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarboriyletiiyi)fenyi/'in!ÍdazoIidin-2-on.
í6) 4-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-2-/4-(2-methoxykarbony le thyl )f enyl/-411-1,2,4-tri azo 1-3-on.
Teplota tání: 296 až 293 °C.
Rf! 0,46 (silikagel, methylenchlorid *a methanol 15 : 1).
(7) 4-/4-(2-isopropylkarbonylethyl)fenyl/-2-(4-metnoxykarbonylamidinofenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on. Teplota tání: 175 až 133 °C za rozkladu.
Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid a methanol 95 : 5).
(3) l-(4-methoxykarbonyl amidinofenyl)-3-/4-(2-methnxykarbonylethyl)-fenyl/-3H-imidazol-2-on.
Teplota tání: vyšší než 260 °0.
0,27 (silikagel, methylenchlorid a methanol 95 : 5).
Analýza: vypočteno C 62 , 55 , 11 5 , 25, il 13,26 b nalezeno C 62,24, H 5,33, H 13,45 b.
143 (9) l-(4-ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 335 C.
R^: 0,49 (silikagel, methylenchlorid a methanol 15 : 1).
(10) 2-94-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-mstnoxykarboηγΐ3ίΐΊγ1)Γβπγ1/-5-ηεΐπγ1-4ΐ!-1,2,47Γί3Ζθ1-3-οπ.
Teplota tání: 211 až 213 °C za rozkladu.
R^: 0,54 (silikagel, methylenchlorid a methanol 15 : 1).
(11) 2-(4-methoxykarbonylamidinofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbo. nylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on.
Teplota tání: vyšší než 340 °C.
Rjt 0,45 (silikagel, methylenchlorid a methanol 15 : 1).
(12) l-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethy1)cyklohexyl/imidazoli din-2-on.
Rf: 0,29 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5% roz-. tok chloridu sodného 6 : 40.
(13) 1-(4-methoxykarbony1amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl )fenyl/imidazolidin-2,4-dion.
Teplota tání: 250 °C za rozkladu, sintruje od 190 °C.
Rp 0,45 (silikagel, ethylacetát).
Analýza: vypočteno C 60,27, H 5,06, íJ 12,73 -í nalezeno C 60,13, H 5,12, 11 12,32 7 (14) l-(4-methoxykarbonylamidinofenyl )-374-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imiddazol-2-on.
Teolota tání: 212 až 213 ag.
R : 0,53 (silikagel, methylenchlorid a methanol 9 : 1).
141 (15) l-(4-ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykaroonylethyl)fenyl/-4-methyl-?H-imidazol-2-on.
Teplota tání: 193 až 199 °C.
FL·: 0,53 (silikagel, methylenchlorid a methanol 9 : 1).
(16) 2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-5-/4-(2-methoxykarboπγ1εΐην1)ί3ηγ1/-3,4-2ί!ΐ'/0Γθ-2Ί,5Η-1,2,5-ΐ·ιΪ30ί3Ζθ1-1,1- d i o xm d.
Teplota tání: vyšší než 275 °C.
Rp 0,23 (silikagel, methylenchlorid a methanol 100:3).
2~(4-ethoxykarbonylamidinureriyl)-5-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4-dihydro-2H,5H-1,2,5-thiadiazol-l, 1-dioxid.
Teplota tání: vyšší než 275 UC.
R^: 0,22 (silikagel, methylenchlorid a methanol 100:3).
(13) 4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethy1)fenyl/-2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-5-methy1-4H-1,2,4-triazol-3-on. Teplota taní: 200 až 201 °C. ‘
Rfi 0,43 (silikagel, methylenchlorid a methanol 95 : 5)
Analýza: vypočteno C 62,62, H 6,09, N 14,60 % nalezeno C 62,77 , H 6,20, '1 14,33 *í.
Příklad 6 l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-butyloxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid
Produkt se získá z l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykaroonylethyl)feny1/imidazolidin-2-onnydrochloridu, směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti s nasyceným butanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové.
142 .Analogickým způsobem je možno připravit následující výsledné látky:
(1) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(2-fenylethoxykarbonyl)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on-hydrochlorid.
Příklad 7 l-(l-amidino-4-piperidinyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl) fenyl/-imidazolidin-2-on
Produkt se získá z. l-/4-(2-methoxykarbanylethyl)fenyl/-3-(4-piperidinyl)imidazolidin-2-onu a hydrobromidu S-ethylisothiomočoviny čtyřhodinovým zahříváním na 100 °C v dimethylformamiduyv přítomnosti uhličitanu sodného.
Příklad 8 l-(4-aminomethylfenyl)-3-(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid g l-(4-kyanofeny1)-3-(4-methoxykarbonylmethyloxyfenyl)imidazolidin-2-onu se hydrogenují ve směsi 40 ml methanolu a 4 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti 0,5 g 10¾ paladia na aktivním uhlí vodíkem při tlaku 0,5 MPa celkem 2,5 hodiny při tsplots místnosti. Pak se přidá 200 ml methanolu a 50 ml vody a směs se za horka zfiltruje, Po zchlazení produkt vykrystalizuje.
Výtěžek: 1,38 g, 62 \ teoretického množství, Teplota tání: vyšší než 250 °C.
Rf: 0,40 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4.
143
Analýza (x HC1) vypočtena C 53,24, H 5,66, H 10,72, Cl 9,05 % nalezeno C 53,04, H 5,65, íl 10,92, Cl 9,57 *%.
Analogickým způsobem ja možno připravit také následující výsledné látky.
(1) l~(4-aminomethylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4,5,6-tctrahydrú-lH-pyrimidin-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: 272 až 274 °C za rozkladu,
Rf: 0,30 (silikagel, směs toluenu, dioxanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku 2:5:2:1.
(2) 1-(4-aminomethylfeny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/-imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
Rj·. 0,47 (silikagel, toluen, dioxan, methanol a koncentrovaný amoniak 4 : 10 : 4 : 1).
Analýza (x HC1) vypočteno C 61,61, H 6,20, tl 10,73, Cl 9,09 nalezeno C 61,30, H 6,29, N 10,83, tl 9,12 ‘í.
(3) 1-/4-(2-amino-2-methoxykarbony 1ethyl)-fenyl/-3-(4-aminomethylfeny1)imidazoli din-2-ondihydrochlorid.
R^: 0,66 (silikagel, methylnchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 16 : 4 : 1).
(4) l-/4-(2-3minoethyl)-fenyl/-3-(4-methoxykarbanylmethylfenyl)imidazalidin-2-on.
Postup se provádí při teplotě 40 °C.
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
144
R^: 0,31 (silikagel, toluen, dioxan, methanol a koncentrovaný amoniak 4:10:4: 1).
(5) l-(4-aminomethyl-2-methylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-αη.
Teplota tání: vyšší než 275 °C.
R^: 0,33 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(6) 3-(4-aminomethylfenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-methy1-3H-imidazol-2-on.
(7) 1-(4 '-amínomethyl-A-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbony Ιέ thy1)imidazolidin-2-on.
(3) l-(4-aminomethyl-3-fluorfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbony Ιέ thyUfenyl/imidazolidin-2-on.
(9) l-(4-aminomethylfeny1)-3-/3-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(10) l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyl-l-methoxy karbonylmethylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(11) 4-(4-aminomethylfenyl)-2-/4-(2-methoxykarbonyIethyl)fenyl/-4H-l,2.4-triazol-3-on.
(12) 1-/4-(2-aminoethy1)-feny1/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl) fenyl/imidazolidin-2-on.
Teplota tání: vyšší než 200 °C.
R^: 0,63 (reversní fáze, deska RP3, ledová kyselina octová a voda 1 : 1).
5 (13 ) 1-/4-(1-amino-2-methyl-2-propyl)fsny 1/-3-/4-(2-methoxy karbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(14) 2-(4-aminomethy1fenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H, 1,2,4-triazol-3-on.
(15) l-/4-(2-aminnethy1)feny1/-3-(4-methoxykarbonylmethyloxy fenyl)imidazolidin-2-on.
(16) 1-/3-(2-aminoethyl )fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Vychází se z l-(3-kyanomethylfenyl)-3-/4-(2-methoxy-. karbonylethy1 )-íeiiyi/-3H-imidazol-2-onu, který se redukuje ve směsi 50 ml dioxanu, 10 ml methanolu a 1 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Teplota tání: vyšší než 260 °C.
R^: 0,29 (reversní fáze, deska RP3, methaoal a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(17) l-(4-aminomethylcyklohexyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-imidazoli din-2-on. ;
Příklad 9
1-/2-(4-amidinofenyl)-2-hydroxyethyl/-3-(3-methoxykarbony1propyDimidazolidin-2-on
Získá se redukcí i-/(4-amidinofenyl)karbonylmethyl/-3-(3-methoxykarbonylpropyl)imidazolidin-2-on-hydrochloridu působením borohydridu sodného v methanolu při teplotě 0 až
Γ»
146
Příklad 10 l-(3-guanidinafenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid
Produkt se získá z 1-(3-aminofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/-imidazoli din-2-onhydrochloridu tříhodinovým varem pod zpětným chladičem za přítomnosti kyanamidu v dioxanu.
Příklad 11 —(4 '-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethy1)imidazolidin-2-on g l-(2-karboxyethyl)-3-(4 -kyano-4-bifenylyl)imidazolidin-2-onu se uvedou do suspenze ve 150 ml methanolu, přidá se 6 ml koncentrovaného methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije methylenchlorid a ethylacetát 9:1. ‘
Výtěžek: 0,5 g 23 % teoretického množství.
Teplota tání: 150 až 155 °C.
Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 9 : 1).
Analogickým způsobem je možno připravit následující výsledné látky:
(1) l-(4-kyano-3 '-fluor-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonyl ethyl)imidazolidin-2-on (2) l-(3'-chlor-4'-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonyl ethyl)imidazolidin-2-on
147 (3) 1-(4 -ky ano-3-íne thoxy-4-bi f eny lyl )-3-(2-methoxykarbonyl ethyl)imidazolidin-2-Qn (4) l-(4 -kyano-3-methylthio-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethy1)imidazolidin-2-on (5) l-(4 -kyano-2,3-dimethyi-4-biíenyly1)-3-(2-methoxykarbonyletnyl)imidazolidin-2-on (6) 1-/4-( 5-ky ano-2-pyr idy Dřeny 1/-3-(2-me thoxykar bonylethyl )iniidazol i din-2-on
5-kyano2-pyraziny1)feny1/-3-(2-methoxykarbonyi ethyDimidazolidin-2-on (8) 1-/4-( 5-kvan.n-2-pyr imid iny D feny 1/-3-( 2-úiethoxy kar-huny i ethyl)hnidazolidin-2-on (9) 1-/6-(4-kyanofenyl )-3-pyridaziny1/-3-(2-methoxykarbonyl ethyl)imidazolidin-2-on (10) 1-/2-(4-kyanofenyl)-5-pyrimidinyl/-3-*( 2-methoxykarbonyl ethyl)imidazolidin-2-on (11) 2-94-amidinofenyl)-4-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-i,2,4-triazol-3-onhydrochlorid Užije se isopropanolový roztok kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání: 255 až 257 °C.
í^·. 0,33 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(12) 2-(4-amidinofeny1)-4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-onhydrochlorid
- 143 Teplota tání: vyšší než 250 °C.
R^: 0,22 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Analýza (x HC1) vypočtena C 60,32, K 6,16, N 15,29, Cl 7,74 -í nalezeno C 60,19, H 6,23, íl 15,37, Cl 7,73 (13) 2-C4-amidinofeny1)-5-ethyl-4-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on
Teplota tání: vyšší než 250 °C.
Rf: 0,27 (reversní fáze, deska RP9, methanol, 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(14) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on
Teplota tání: 246 až 249 °C.
R^: 0,34 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5!s roztok chloridu sodného 6 : 4).
(15) 4-(4-amidinofeny1)-2-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on i (16) 1-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/imidazoli din-2-on (17) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isnpropyloxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on
Teplota tání: vyšší než 250 °C
R^: 0,28 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
(10) l-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-isopropyloxykarbony1ethy1)fenyl/imidazolidin-2,4-dion.
149
Teplota tání: vyšší než 250 0
R^: 0,37 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6 : 4).
Příklad 12 l-(2-karboxyethyl)-3-(4 -kyano-4-bi fenylyl)imidazoiidin3,4 g l-(3-buten-l-yl)-3-(4 '-kyano-4-bifenylyl)imidazolidin-2-onu se rozpustí ve směsi 20 ml methylenchloridu a 20 ml acetonitrilu, a pak se přidá 25 mq rutheniumtrichloridtrihydrátu. Pak se přidá ještě směs 16 g methajodistanusodného a 65 ml vody a směs se 2,5 hodiny míchá. Pak se přidá 100 ml methylenchloridu a 20 ml vody, fáze se oddělí a vodná fáze se několikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se spojí a odpaří a práškový odparek se užije pro následující reakci bez dalšího čištění.
Výtěžek: 2 g, 56 % teoretického množství,
0,12 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující výsledné látky:
(1) l-(2-karboxyethy1)-3-(4 '-kyano-3'-fluor-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on (2) 1-(2-karboxyethy1)-3-(3'-chlor-4 -kyano-4-bifenyly1)imidazolidin-2-oo (3) l-(2-karboxyethyl )-3-(4 '-kyano-3-methoxy-4-bifenylyl)imidazolidin-2-on (4) l-(2-karboxyethyl )-3-(4 '-kyano-3-methy1thio-4-bifenylyl) imidazolidin-2-on
150 ¢5) l-(2-karboxyethyl)-3-(4'-kyano-2,3-dimethyl-4-bifeny lyDimidazolidi η- 2- on (6) 1-C2-karboxyethyl)-3-/4-(5-kyano-2-pyridy1)feny1/imidazolidin-2-on (7) 1-(2-karboxyethyl)-3-/4-(5-kyano-2-pyraainyl)fenyl/imídazolidin-2-on (3) l-(2-karboxyethyl )-3-/4-( 5-kyano-2-pyrinjidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on (9) 1-(2-karboxyethyl)-3-/6-(4-kyanofenyl)-3-pYridazlnyl/imidazolidin-2-on (10) 1-(2-karbaxyethyl)-3-/2-(4-kyanofenyl)-5-pyrimidiny1/imidazolidin-2-on.
Příklad 13
1-(4'-kyano-4-bi fenylyl)-3-methoxykarbonyImethy1imidazoli din g l-(4 '-kyano-4-bifenylyl)imidazolidin-2-onu se rozpustí ve 150 ml dimethylformamidu při teplotě 50 °C a pak se po částech přidá 0,73 g 95¾ suspenze hydridu sodíku v oleji. 5měs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak se po kapkách přidá roztok 1,7 ml methylesteru kyseliny brom octové v 15 ml dimethylformamidu a směs se míchá 64 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do 300 ml vody. Vzniklá sraženina se oddělí a čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a ethylaeetátu 9 : 1.
Výtěžek: 3,2 g, 63 °í teoretického množství.
0,54 (silikagel, cyklonexan a ethylacetát 1 : 2).
151
Analogickým způsobem ja možno připravit následující výsledné látky:
(1) 1—C4 -kyano-4-bifenylyl)-3-methoxykarbonylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on.
Teplota tání: 145 až 150 °C.
0,23 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 2).
(2) 1-/2-(4 -kyano-4-bifenylyl)ethyl/-3-methoxykarbonylmethyl-3H-benzimidazol-2-on.
Jako baze se užije terč.butoxid draslíku -kyano-4 -(2-jodethy1)bifenyl se získá z ethyl)-4 -kyanobifenylu reakcí s jodidem acetonu při teplotě místosti.
Užitý 44- (2-bromsodným v ίί*,: 0,39 (silikagel, methylenchlorid a methanol 95 : 5) (3) 1-/2-(4 ”'-kyano-4-bif enylyl )-e thy l/-3-methoxykar bony 1methylimidazolidin-2-on (4) 2-(4 -kyano-4-bifenylyl)-5-(2-ethoxykarbonylethyl)-3,4-dihydro-2H,5H-i,2,5-thiadiazol-l‘,l-dioxid
Postup se provádí v dimethylformamidu při použití terč.butoxidu draslíku a l-brom-2-chlorethanu jako alkylačního činidla.
Teplota tání: 133 až 135 °C.
(5) l-(4-kyanofenyl)-3 (4-ethoxykar bonylbutyl)imidazolidin-2-on
Rf,: 0,62 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 3).
(6) 3-(4-kyanofenyl)-l-(4-ethoxykarbonylbutyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-on
Rf,: 0,73 (silikagel, methylenchlorid a methanol 9 : 1).
152
Příklad 14
1-(4 -kyano-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lHTpyrimidin-2-αη.
1,9 g N-(4 -kyano-4-bi f eny lyl )-tl-(3-nethansul f ony loxypropyl)-fJ -(2-ethoxykarhonylethyl)močoviny se rozoustí ve 2 ml dimethylformamidu, při teplotě místnosti se přidá 0,13 g 55¾ suspenze hydridu sodíku v oleji a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 20 ml vody a vytvořena sraženina se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití ethylacetátu.
Výtěžek: 1,0 g 64 % teoretického množství.
Teplota tání: 137 až 133 °C.
R^: 0,57 (silikagel, ckylohexan a ethylacetát 1 : 5).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny.
(1) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethy1)fenylfimidazolidin-2-on ;
Teplota tání: 160 až 162,5 °C
R^: 0,59 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 3 : 7).
(2) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4,5,6-tetrahydro-ΙΗ-pyrimidin-2-on
Teplota tání: 149 až 152 °C.
Rf: 0,25 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
(3) 1-C4-kyano-3-fluorfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbony1ethyl) fenyl/imidazolidin-2-on (4) l-(3-chlor-4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethylίί enyl/imidazolidin-2-on
153 (5) 1-(4-kyano-2-methylthiofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbonyl ethyl)fenyl/imidazolidin-2-on (6) l-(4-kyano-2-methylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-iinidazolidin-2-an isthoxyf5nyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyl' ethyi)fenyl/-imidazolidin-2-on (3) 1-(4-kyanof eny1)-3-/2-fluor-4-(2-methoxykarbony1ethyl)fenyl/imidazolidin-2-on (9) l-/2-chlor-4-(2-methoxykarbonyletny 1)fenyl/-3-kyanofenyl)imidazolidin-2-οπ (10) l-(4-kyanofenyl)-3-/2-mflthoxy-4-(?-methoxykarbonyl ethyl)fenyl/imidazolidin-2-on (11) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-2methylfenyl/imidazolidin-2-on (12) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethy 1 )-2-methylthiofenyl/imidazolidin-2-on (13) l-(4-kyanofenyl)-3-/5-(2-methoxykarbonylethyl)-2-pyridyl/imidazolidin-2-on (14) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)cyklohsxyl/imidazolidin-2-on (15) l-(4-kyanofenyl )-3-(4-methoxykarbony1methoxyfenyl)imidazolidin-2-on (16) l-(4-terc.butyloxykarbonylmethylthiofenyl)-3-(4-kyanofenyl)imidazolidin-2-on Teplota tání: 169 až 171 °C.
-154 ¢17) L-(4-ky ano feny 1 )-3-/4-(3-methoxykarbony1-2-methy1-2propyl)fenyl/imidazolidin-2-on
K reakční směsi se přidá jodid sodný a jako baze se užije terc.butoxid draselný.
Teplota tání: 177 až 179 °C.
(13) 1-(4-kyanofeny 1)-3-/2-(4-ethoxykarPonylfenyl)ethy1/imidazolidin-2-on (19) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonyletheny1)fenyl/imidazolidin-2-on (20) l-(5-kyano-2-pyridyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/imidazolidin-2-on (21) l-(4-kyanofeny1)-3-/4-(3-methoxykarbonylpropyl)feny 1/imidazolidin-2-on (22) l-(4-kyanomethylfenyl)-3-(4-methoxykarbonylmethylfenyl)imidazoli din-2-on
Jako výchozí látka se užije jodid o R^ 0,66 při použití silikagelu a směsi cyklohexnau a ethylacetátu 3 : 7, jodid se získá z odpovídajícího mesylátu.
Teplota tání: 157 až 160 °C.
R^: 0,30 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 4 : 6).
Příklad 15 l-(4 '-kyano-4-bifenyly1)-3-(2-ethoxykarbonylethy1)-3H-imidazol-2-on
Směs 2,3 g N-(4 -kyano-4-bifenylyl)-fl-(2,2-diethoxyethyl) -7-(2-ethoxykarbonylethyl)močoviny, 2,3 ml 2íl kyseliny
155 chlorovodíkové a 23 ml ethanolu se 45 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zchladí na 0 °C, vysrážený produkt se odfiltruje za odsávání a promyje se ethanolem s teplotou 3 °C.
Výtěžek: 1,4 g, 63 ’-ί teoretického množství.
Teplota tání: 140 až 142 °C.
Rj: 0,40 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
1-/4-(4-k y anoieny -3H-imidazol-2-on i') cykl ohexy 1/-3-( 2-ethoxy karbony i ethyl )(2) l-(4-kvannfenyl)-3-/a-(2-msthoxykarbonylethyl)fenyi/-3H-imidazol-2-on
Užije se methanolový roztok kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání: 153 až 155 °C.
(3) l-(4-kyanofeny1)-3-/2-(4-methoxykarbonylfenyl)ethy1/-3H-imidazol-2-on
Teplota tání: 131 až 133 °C.
(4) 1-/1-(4-kyanofenyl)-4-piperidinyl/-3-(2-ethoxykarbony 1ethyl)-3H-imidazol-2-on
Teplota tání: 153 až 155 °C.
(5) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethenyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on
Teplota tání: 210 až 212 °C.
Rf: 0,76 (9itikagel, methylenchlorid a ethylacetát 9 : I) (6) 1 —(4-kyanofeny1)-3-/4-(2-dibenzylamino-2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on
156
Rf: 0,40 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 2 : 1).
(7) l-/4-(2-amino-2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-(4-kyanofenyl)-3H-imidazol-2-onhydrochlorid
R^: 0,32 (silikagel, methylenchlorid, methanol a koncentrovaný amoniak 16:4: 1).
Příklad 16
1-(4*-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)imidazolidin-2,4-dion g N-(terc.butyloxykarbonylmethyl)-N-(4'-kyano-4-bifenylyl)-N -(2-ethoxykarbonylethyl)močoviny se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, přidá se 30 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 16 hodin mícháí při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří do sucha, digeruje se s vodou a sraženina se nechá krystalizovat ze směsi terč.butylmethyletheru a ethylacetátu 1 : 1;3.
Výtěžek: 2,9 g, 55 ¾ teoretického množství.
Teplota tání: 177 až 173 °C.
Rf: 0,57 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 7 : 1).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:
(1) l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-/2-(5-tetrazolyl)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on.
Příklad 17
1-(3-brom-4 '-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethy1)imidazolidin-2-on
157
Produkt se získá reakcí l-(4 '-kyano-4-tiifenylyl)-3 -(2-methoxykarbonylethyl) imidazolidin-2-onu s bromem v ledová kyselině octová při teplotě místnosti.
Příklad 13 l-(4-amidinofenyl)-3 -(mstím oxy karbonylmetnylsulfonylfenyl)ΪΠΊΪίΐ2ΖΩΐΐ2ί1-Γ!·2·ΕίΓ!
2,1 g 1-(4-amidinofenyl )-3-(methoxykarbonylmethylthíofenyl)imidazolidin-2-onu se uvede do suspenze v IQ ml kyseliny mravenčí, přidá se 1,3 ml 30¾ peroxidu vodíku a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se vytvořená sraženina odfiltruje, přebytek peroxidu se rozruší přidáním roztoku hydrogensiričitanu sodného a směs se odpaří ve vakuu. Odparek se extrahuje varem se směsí 100 ml methylenchloridu a 60 ml methanolu. Získaný roztok se odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije methylenchlorid a methanol 9 : 1. Produkt obsahuje kromě 1 mol vody ještě 0,5 mol kyseliny chlorovodíkové a 1 mol kyseliny mravenčí.
Výtěžek: 0,25 g, L0 teoretického množství.
Rp 0,43 (silikagel, methylenchlorid a methanol 3 : 2).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
(1) l-(4-kyanafenyl)-3-/4-(2-inethoxykarbonylethyí)-2-fnethylsulfonylfenyl/-imidazolidin-2-on (2) i-(4-kyanof enyl )-3-(4-methoxykarbonylmethyIsulfonylfenyl)imidazolidin-2-on
Získá se jako vedlejší produkt v příkladu 13.
Teplota tání: 246 až 249 °C.
153 (3) l-(4-kyano-2-methylsulfonylfenyl)-3-/4-(2-msthoxykarbonylethyl)fenyl/imidazalidin-2-on (4) l-(4 -kyano-3-methylsulfonyl-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-αη (5) 1-(4 -kyano-3-methylsulfonyl-4-bifenylyl)-3-(2-meth0xykarbonylethyliimidazolidin-2-on (5) l-(4-aminofenyl)-3-(4-methoxykarbonylmethylsulfinylfenyl)imidazolidin-2-on
Ρης + ιιη cp nrnyóHf y 1 odnuá l/vcal i no n <*· +· nu ά nr í lani n + m 10 °C při použití ekvimolárního množství peroxidu vodíku. Teplota tání: nad 215 °C za rozkladu.
Rfi 0,48 (reversní fáze, deska RP8, methanol a 10¾ roztok chloridu sodného 6 : 4.
Příklad 19
1-(4 -kyano-3-ni tro-4-bifenylyl )-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on
Produkt se získá reakcí l-(4- -kyano-4-bifenylyl)-3(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onu s dýmavou kyšelinou dusičnou při teplotě 0 °C.
Příklad 20 l-(3-amino-4'-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbony 1 ethyl )imidazolidin-2-on
Produkt se získá redukcí l-(4 -kyano-3-nitro-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-onu vodíkem
159 při tlaku 0,3 MPa za přítomnosti 5¾ paladia na aktivním uhlí v ethylacetátu při teplotě místnosti.
Příklad 21 —(3-acetamino-4'-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on
Produkt se získá z l-(3-amino-4 -kyano-4-bifenylyl)-3(2-methoxykarbonylethy1)imidazolidin-2-onu a acetylchloridu v methylenchloridu při teplotě místnosti a při použití ethyldiisopropylaminu.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
(1) 1-(3-benzoylamino-4 -kyano-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on (2) l-(4 -kyano-3-methansulfonylamino-4-bifenylyl)-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-οπ.
Příklad 22 l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/imidazolidin-2-on- .
Produkt se získá ze směsi l-(4-kyanofenyl)-3-/4-/2-(dimethoxyfosforyl)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-onu, jodidu sodného a trimethylchlorsilanu v acetonitrilu, směs se míchá při teplotě 40 °C.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
160 (1) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-/2-(0-methylfosfono)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on
Užije se pouze jodid sodný a postup se provádí v methylethylketonu za varu pod zpětným chladičem.
Příklad 23 l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl·/-imidazolidin-2-thion
Produkt se získá zahříváním l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2ΊΐυΐίΐιυΛ^ΛΟιυυιι^χυύΝ^ι,ιι^ιι^χ/ιιιιχυοί.υιιυχιιι. υπο o a, y *+ u a J
-(4-methaxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu v xylenu.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
(1) 4-(4-kyanofeny1)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-thion (2) 1-(4-kyanofeny1)-4-/4-(2-nethoxykarbónylethyl)feny1/-3H-imidazol-2-thion.
Příklad 24
4-(4'-kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-methyl-3H-imidazol-2-on
Směs 3,4 g 4-kyano-4'-/(2-methoxykarbonylethyl)aminomethylkarbonyl/bifenylhydrochloridu, 2,3 ml methylisokyanátu a 50 rul pyridinu se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se za míchání vlije do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se odpaří a odparek se rozetře se úl směsí etnylacetátu a etheru v poměru 1 : 1, z níž krystalizuje.
Výtěžek: 2,1 g, 35 “s teoretického množství..
Teplota tání: 123 až 130 °C.
Π ΰ 1 η η 1 γΊ/ u ~ι τ η Λ c η Η o 'Π i n m n Ť nn n ř» τ o τ* -τ <. t » + + ·τχ rr ο ή c 1 ο Η ι ι τ i* r» τ'
THUÍ.JJAUIVJI..I j mu·, i l'U Ir U ;'υ '· y - J A υ u U J 4 t.
sloučeniny:
(1) 4-(4-kyano fenyl)-l-/4-(2-nie thoxykarbonylethyDfenyl/-3il-imidazol-2-on.
Jako výchozí látka se užije trimethylsilylisokyanát.
(2) 4-(4-kyanofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-4H-imidazol-2-on.
/ 7 \ A / A „ í . 1 \ 7 / A / XI ....I. i_____ 1 _ X_..l\r*-..l/ v > j * -v‘ťKyaiiui eny i / -i- / <4 -< £-hig uiuAy Λαι juny ie my x nciiy 1/ -3-methyl-3H-imidazol-2-thion.
Jako výchozí látka se užije methylisothiokyanát.
(4) 4-(4-kyanof eny1)-1-/4-(2-methoxykarbonylethy1)-feny1/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion.
Jako váchozí látka se užije fenylisoťhiokyanát.
(5) 4-(4-kyanofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3H-imidazol-2-on, (6) 4-(4-kyanofenyl)-3,5-dimethy1-1-/4-(2-methoxykarbony 1ethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on.
(7) 4-(4-kyanofenyl)-l-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-rnethyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on.
(3) l-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethy1)-fenyl/-3H-imidazol-2-on.
162 (9) l-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbony letny 1)fenyl/-3-methyl-3H-imídazol-2-an.
(10) l-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on.
(11) 1-(4-kyanof eny1)-4-/4-(2-methoxykarbony 1ethy1)f eny1/-3-metnyl-3 l-imidazol-2-thion .
(12) l-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonyletnyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion.
(13) 1 —(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbony 1 ethyl)-fenyl/ -5-methyl-3-fenyl-3IJ-imidazol-2-on.
(14) l-(4-kyanofenyl)-3,5-dimethyl-4-/4-(2-methoxykarbonyl ethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on.
(15) l-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3l)-imidazol-2-on.
(16) 4-(4'-kyano-4-bi fenylyl)-1-(2-methoxykarbonylethyl )3H-imidazol-2-on.
Užije se isokyanát draselný a jako razpouštšdlo voda Teplota tání: 235 až 240 °C.
(17) 4-(4-kyanofenyl)-l-/4-(2_methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-metnyl-3H-imidazol-2-on.
Produkt se získá z methylesteru kyseliny 4-/(4-kyáňufenacyl)-amino/-skařicové, připraveného in šitu způso bem podle příkladu IV oez přidání pomocné baze. Teplota tání: 143 až 144 °C.
(13) 4-(4'-kyano-4-bifenYlyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-on.
Teplota tání: 103 až 107 °C.
163 (19) 4-(4 -ky3no-4-bifenylyl)-l-(2-metnoxykarbonylethyi)-3H-imidazol-2-thion.
(23) 4-(4 -kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-methyl-3H-imidazol-2-thion.
(21) 4-(4 -kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion.
(22) 4-(4 -kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-5-methyl-3H-imidazol-2-on.
(23) 4-(4 -kyano-4-bÍfenylyl)-3,5-dimethyl-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-?-on, (24) 4-(4 -kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-5-methyl-3-fenyl-31f-imidazol-2-on.
Příklad 25
1-(4-kyanofenyl )-3-/4-(2-methoxykarbonyletbyl)cyklahexyl/imidazolidin-2-on
Směs 2,25 g l-/4-(2-methoxykarbonyl9thyl)cyklonexyl/imidazolidin-2-onu, 2,25 g 4-jodbenzonitrilu, 3,29 g tris./2-(2-methoxyethoxy)ethy1/aminu, 2,46 g uhličitanu draselného, 3,2 g chloridu měďného, 3,2 g jodidu meďného a 60 ml xylenu se zahřívá pod dusíkem 4 hodiny při použití odlučovače vody. Pak se směs nechá zchladnout na teplotu 53 °C, přidá se 153 ml ethylacetátu, vzniklá sraženina se za norka odfiltruje a promyje horkým ethylacetátem. Ethylacetátová fíze se uupaří do sucha a odparek se čistí chromatografií na slouoci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs cyklohexanu a ethylacetátu 1 : 1.
164
Výtěžek: 1,7 g 54 b teoretického množství.
Rfi 0,56 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 1 : 1).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:
(1) 2-(4-kyanofenyl)-5-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3,4-dinydro-2H,5i1-l,2,5-thiadiazol-l,l-dioxid.
Užije se 4-fluorbenzonitríi a hydrid sodíku v H-methylpyrrolidonu bez mědnýcn solí.
Teplota tání: 160 až 162 °C.
Příklad 26
3-(4-kyanofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on g N-(4-kyanof enyl )-IJ -(2-hydroxypropyl)-ÍJ -/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/močoviny se rozpustí ve směsi 43 ml methylenchloridu a 20 ml dimethylsulfoxidu a k roztoku se přidá 0,64 ml pyridinu, 0,61 ml kyseliny trifluoroctové a 4,? g ii,U -dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá ještě 5 ml kyseliny trifiuoroctové a směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu 50 °C. Pak se směs nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti, zředí se 150 ml methyieuchloridu a uěkulikřát se promyje vuuuu. i-íethylenchloridová fáze se odoaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methy lenchioridu, cyklohexanu a ethylacetátu 2:1:1.
Výtěžek: 0,0 g, 23 b teoretického množství,
3^: 3,55 (silikagel, methylnchlorid, cyklohexan a ethylacetát 3:1:1).
- 165 Analogickým způsooem je možno připravit také našlapující sloučeninu:
(1) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-metnyl-3H,imidazol-2-on.
Teolota tání: 163 až i7□ 0C.
0,55 (sili<agel, metný lenchlorid, cyklohexan a ethylacetát 2:1: 1).
Příklad 27
4-(4-kyanofenyl)-2-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on
1,75 g U-acetylamina-lí>-/4-(2-ethoxykarbonylsthyl) fenyl/-tl -(4-kyanofeny1)močoviny se zahřívá 1,5 hodiny na 130 °C.
Pak se směs rozetře s 3 ml ethanolu a vysrážený výsledný produkt se odfiltruje.
Výtěžek: 0,66 g, 40 !s teoretického množství.
Teplota tání: 170 až 172 °C.
Rf: 0,91 (silikagel, ethylacetát a cyklohexan 2 : 1).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující slučeniny:
(1) 4-)4-kyanofenyl)-2-/4-(2-methoxykar0onyletbyl)fenyi/-4H-l,2,4-triazol-3-on.
Teplota tání: 213 až 215 °C.
Of! 0,69 (silikagel, metnylenchiorid a ethylacetát 9 ;i).
(2) 2-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4íl-l,2,4-triazol-3-an.
0^: 0,62 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 9 : 1)
166 (3) 2-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on.
Teplota tání: 163 až 164 °S.
R: 0,65 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 9 : 1).
(4) l-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidín-2,4-dion.
Teplota tání: 133 až 190 °C.
Rf: 0,57 (silikagel, cyklohexan a ethylacetát 4 : 6).
(5) 2-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)-fenyl/-5-ethyl-4H-l,2,4-triazol-4-on.
Směs se vaří v xylenu pod zpětným chladičem za přítomnosti kyseliny toluensulfonové.
Teplota tání: 159 až 161°C.
0,63 (silikagel, methylenchlorid a ethylacetát 9 ; 1).
Příklad 23 l-/6-(4-kyanof enyl)-3-pyrida ziny 1/-3-( 2-me* thoxy karbony lethy 1)imidazolidin-2-on
2,2 g l-/6-(4-kyanofenyl)-3-pyridazinyl/-imidazolidin-2-onu se míchá ve 160 ml dimethylformamidu s 0,33 g 60¾ suspenze hydridu sodíku v oleji 3 hodiny při tepiotě místnosti. Pak se přidají 2 ml methylesteru kyseliny akrylové a směs se míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do směsi 300 ml vody a 3 ml IH kyseliny chlorvodíkové. Vysrážený produkt se odfiltruje, povaří se s methanolem a po zchlazení znovu odfiltruje.
Výtěžek: 1,3 g, 60 \ teoretického množství.
Rp- 0,46 (silikagel, metnýlenchlorid a methanol 15 : 1, dvojnásobné vyvíjení).
167
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:
(1) 3-(4 -Kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3H-imidazol/4,5-b/pyridin-2-on.
R^: 3,31 (silikagel, methylenchlorid a methanol 19 : 1).
Příklad 29
1-(2-terč.butoxykarbonylmethylaminoethyl)-3-(4-kyanofenyl)imidazolidin-2-on
Roztok 4,6 g l-(4-kyanofenyl)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)imidazolidin-2-onu v 75 ml dimethylformamidu se smísí za míchání při teplotě místnosti s 2,1 g uhličitanu draselného a pak se po kapkách přidá 2,1 ml terč.butylesteru glycínu. Vzniklá směs se míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti a pak ještě 30 hodin při teplotě 60 °C. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek po destilaci se rozpustí ve směsi 150 ml vody s ledem a 100 ml methylenchloridu. Methylen chloridová fáze se oddělí a promyje se vodou. Vodné fáze se spojí, ještě jednou se extrahují metnýíencnloridem, pak se spojí organické fáze a odpaří se do sucha. Získaný odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, methanolu a koncentrovaného amoniaku 9,5 : 0,5 : 0,1.
Výtěžek: 1,4 g, 27 h teoretického množství.
Teplota tání: 134 až 106 °C.
R^: 3,32 (silikagel, ethylacetát, methanol a koncentrovaný amoniak 9 : 1 ; 0,1).
163
Příklad 30 i - / 2 - (O- acety 1- l-k a rbo xyme tny 1 amino) e thy 1./ - 3-( 4- ani. di nofenyi)imidazolidin-2-on
Za chlazení ledem se vytvoří směs 3,3 g l-(4-amidinofen?l!3-3-(2-'ortioxynetny lani noetnyl>) hni dazoi i din-2-onu, ml vody a 2,35 ml annydridu kyseliny octové a tato směs ss nechá zteolat na teploto místnosti za míchání a oak se míchá ještě 33 minut. Pak se směs odpaří ve vakuu do sucha a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methanolu, ledové kyseliny octové a vody 6:1:1,
Výtěžek: 0,2 g, 57 % teoretického množství.
Teplota tání: 302 až 304 °C za rozkladu.
0,54 (silikagel, methanol a 20 vodný amoniak 4 : 1).
Příklad 31 l-/4-(l-aminoethyl)fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/iiiidazolidín-2-onhydrochlorid
0,5 g l-/4-(l-hydroxyiminoethyl)-fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-fenyl/imidazolidin-2-onu se hydrogenuje ve směsi 50 ml methanolu a 1 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti 100 mg 10¾ paladia na aktivním unií 3,5 hodiny při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,5 MPa. Pak se směs odpaří a rozpustí ve směsi 20 ml methylen chloridu, 15 ml methanolu, 20 ml vody a 0,1 ml 60 kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí a odpaří na přibližně třetinu sváno objemu, čímž dojde k vykrystalizování výsledného produktu.
Výtěžek: 0,23 g, 53 ?s teoretického množství.
Teplota tání: 264 až 266 °C.
169
0,51 (reversní fáze, deska RP3, methanol a 5¾ roztok chloridu sodného 6:4).
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
(1) l-(l-amino-5-indanyl)-3-/4-(2-mcthaxy'karbonylethyl)fonyl/ímidazolidin-2-anhyJrociiiarid.
Teplota tání: 223 až 226 °C, sintruje od 20 3 0C.
(20 l-(l-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid.
Příklad 3?
l-(4-arainocyklohexyl)-3-/4-(3-methoxykarbonylpropyl)fenyl/imidazolidin-2-on
Výsledný produkt se získá z 1-(4-aminokarbonylcyklohexy1) -3-/4-(3-methoxykarbonylpropyl)fenyl/imidazolidin-2-on o osočením /bis-(trifluoracetoxy)jod/benzenu ve směsi acetonitrilu a vody pri teplotě místnosti.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
(1) l-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(2-methoxyk3rbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
(2) 1-/4-(2-amino-2-oropyl)feny1/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/imidazolidin-2-on.
173
Příklad 33
1-/4-/(2-methoxykarbony 1-ethyl)aminokarbony1/feny1/-3-(4-pipsridinyl;imi dazol idin-2-on
Produkt se získá tak, že se na l-(1-benzyloxykarbony1-4-piperidiny1)-3-/4-/(2-methoxykarbonylethyl)aminokarbonyl/fenyl/imidazolidin-2-on působí vodíkem při tlaku 0,3 MPa v přítomnosti 5¾ paladia na aktivním uhlí v methanolu.
Analogickým zpsůobem je možno připravit také následujíb 1 óiDubciimy i (1) 1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-/(2-methoxykarbonylethyl)aminokarbonyl/feny1/imidazolidin-2-on.
(2) 1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/-3-/4-(methylaminomethy1)f enyl/imidazolidin-2-on.
(3) 1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-/4-(n-propylaminomethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
Příklad 34
1-/4-(1-aminocyklopropyl)fenyl/-3-/4-(2-methoxykarnonylethyl) f9nyl/imidA7nlidin-2-on
Produkt se získá z l-/4-(l-terc.butyloxykarbonylaminocyklopropy 1)fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onu dvouhodinovým mícháním se směsí methylenchlori du a kyseliny trifluoroctové 1 : 1.
Analogickým způsobem je možno připravit taká následující sloučeninu:
171 (1) l-/4-(l-aminocyklopentyl)fenyl/-3-/4-/(2-methoxykarbonyl ethyl)fenyl/imidazolidin-2-an.
Příklad 35
1-/4-( 2-me thoxykarbonylethyl )fenyl/-3-/4-( ínethyl aminomethyl)fenyl/ímidazolidin-2-on
Produkt se získá z l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onu alkylací methyljodidem v dimethylsulfoxidu.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny.
(1) Í-M-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-/4-(n-propylaminomethyl )fenyl/imidazolidin-2-on.
(2) 1-/4-/(2-methoxykarbonylethyl)aminokarbony1/fenyl/-3-(l_methyl-4-piperidinyl)imidazolidin-2-on.
Příklad 36 l-(4-kyano-2-methylfeny1)-3-/4-(2-methoxykabronylethy1)fenyl/imidazolidin-2-on
3,0 g l-(4-brom-2-methylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onu g 1,3 g kyanidu měďného se zahřívá v 10 ml dimethylformamidu 10 hodin při teplotě lázně 175 °C. Pak se dimethylformamid odpaří ve vakuu, odparek se digeruje s chloroformem a odfiltruje. Chloroformový roztok se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije methylenchlorid a ethylacetát 100 :2.
172
Výtažek: 1,4 g, 54 b teoretického množství.
Teplota taní: 151 až 153 °C.
Příklad 37 l-/4-(dimethylaminomethyl)fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonylethy1)feny 1/-i midazoli din-2-on
Produkt se získá z l-(4-aminomethylfenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-onu působením formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.
Příklad 38
Ampule s obsahem 2,5 mg účinné látky k rozpuštění v 1 ml
Složení:
účinná látka 2,5 mg
mannitol 50,0 mg
voda pro injekční podání do 1,0 ml.
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě a po náplně ní roztoku do ampule se roztok lyofilizuje.
Před podáním se obsah ampule opět rozpustí ve vodě pro injekční podání.
Příklad 39
Ampule s obsahem 35 mg účinné látky k rozpuštění ve 2 ml
173
Složení i účinná látka 35,0 mg mannitol 100,0 mg voda pro injekční podání do 2,0 ml.
Účinná látka a mannitol se rozpustí obsanu do ampule se roztok lyofilizuje.
Po naplnění
Před podáním se obsah ampule opět rozpustí ve vodě pro injekční podání.
PF
1K13O 4J
Tablety s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
1) účinná látka
2) mléčný cukr
3) kukuřičný škrob
4) polyvinylpyrrolidon
5) stearan hořečnatý
50,0 mg
93,0 mg
50,0 mg
15,0 mg
2,0 mg
215,0 mg
Složky 1), 2), 3) se spolu smísí a granulují se při použití vodného roztoku složky 4). Granulát se suší, pak se přidá složka 5) a z výsledné směsi se lisují tablety plochého tvaru, opatřené na jedné straně dělicí rýhou. Tablety mají průměr 9 mm.
Příklad 41
Tablety s obsahem 350 mg účinné látky
174
Složení:
1) účinná látka 350,0 mg
2) mléčný cukr 136,0 mg
3) kukuřičný škrob 30,0 mg
4) polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
5) stearan hořečnatý mg
600,0 mg.
Složky 1), 2) a 3) se spolu smísí a materiál se granuluje při použití vodného roztoku složky 4). K sušenému granulátu se přidá složka 5), 7 výsledné směsi se lisují ploché tablety, opatřené na jedné straně dělicí rýhou. Tablety mají průměr 12 mm.
Příklad 42
Kapsle s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
1) účinná látka 50,0 mg
2) sušený kukuřičný škrob 58,0 mg
3) práškový mléčný cukr 50,0 mg
4) stearan hořečnatý 2,0 mg
160,0 mg.
Složka 1) se rozetře se složkou 3) a k výsledné směsi se za intensivního míchání přidá směs složek 2) a 4). Tato prášková směs se plní na stroji pro plnění kapslí do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.
175
Příklad 43
Kapsle s obsahem 350 mg účinné látky
Složení:
1) účinná látka 350,0 mg
2) sušený kukuřičný škrob 46,3 mg
3) práškový mléčný cukr 30,0 mg
4) stearan horečnatý 4,0 mg
430,0 mg.
Složka 1) se rozetře se složkou 3). Ke vzniklé směsi se za intensivního míchání přidá směs složek 2) a 4). Tato prášková směs se pak plní na stroji pro plnění kapslí do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 0.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I
    Y (I) kde
    X znamená karbiminoskupinu, popřípadě substituovanou na dusíkovém atomu alkylovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou skupinou nebo kyanoskupinou, dále karbonylovou, thiokarbonylovou, sulfinyiovou nebo sulfonylovou skupinu,
    Y znamená alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu s přímým řetězcem vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, v nichž každý uhlíkový atom je popřípadě monosubstituován nebo disuostituován atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo alkylovou, trifluormethýlovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou, ořičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo různé a mimoto mohou být 1 nebo 2 methylenové skupiny nanrazeny
    177 karbonylovou skupinou, nebo 1,2-cykloalkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou R nebo R . nebo R a R ,, dále
    C U C Q
    1,2-cykloalkenylovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku nebo 1,2-fenylenovou skupinu, v níž jsou jedna nebo dvě methinové skupiny popřípadě nanrazeny atomem du_ siku a v níž v uhlíkovém řetězci mohou být atomy unlíku substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou nebo aikoxykarbonylovou skupinou, karboxyskupinou, nitriskupinou nebo skupinami (Rp2'^“ nebo (R)22~ » přičemž zbytky mohou být stejné nebo
    - ·· : - -----“ - ~ i / «4-«~» ..«,4/1... - TW 1 Ix w 1 Γ7. í |
    L Jí HC ď £ I IdlilCH (3 J i □ LU«II V UUlfSU , airyyiUVVUj □laxrxy.LUMUUj arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo může Y znamenat skupinu R^IJH-, popřípadě substituovanou alkylkabonylovou, arylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsul_ fonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou a popřípadě jsou v této skupině jedna nebo dvě sk*upiny -CH=CHnahrazeny skupinou -CC-NR^ -, skupinu -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- nebo -N=CH-, vždy popřípadě substituovanou skupinou R nebo R^, jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce kde
    A znamená aminoalkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v.každé z uvedených skupin může být na atomu dusíku jeden nebo oba atomy uhlíku nahrazeny alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech
    -173 uhlíku, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinou, dále kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylová Časti nebo v případě, že skupina A je vázána na atom dusíku zbytku B nebo C, netvořící část laktamové skupiny, také atom vodíku nebo alkylový zbytek,
    3 znamená chemickou vazbu, alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, skupinou <R^)2NC0-, (RP2NSQ2“ nebo nitroskupinou, dále skupinu RftIH, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, *
    pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě na uhlíkovém řetězci substituována alkylovým zbytkem a mimoto mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=íl- nahrazeny skupinou -CO-NR^ a jeden z dusíkových atomů může být místo na zbytek R^ vázán taká na zbytek C, pokud tento zbytek není vázán hsteraatomem nebo karbonylovou skupinou na zbytek 3, cyklopropylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skuoinou, cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, v níž skupina CH může být nahrazena atomem dusíku a mimoto může .být methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku,
    179 nahrazena karbonylovou skupinou a mimoto může být cykloalkylenová skupina substituována alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arYlovou skupinou, mimoto mohou být jedna nebo obě v poloza 1,4- se nacházející skupiny CH naiirazeny atomem dusíku a dále mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku, nahrazeny karbonylovými skupinami, bifenylenovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, dále alkylkarbonyl-NRf-skupinou nebo alkylsulfonyl-NR^-skupinou, přičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo různé a Rf má svrchu uvedený význam,
    C znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo skupinou (R^^ϊΐ-, alky 1enkarbonylovou skupinu, vázanou přes karbonylovou skupinu se zbytkem B, fenylenovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfonylovou, alkyl sulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, dále skupinou (R, (Κη)9Ι100-, (R1)9ÍJS39- nebo ni triskupinou nebo skupinou R^NH- , substituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,
    130 indanylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou skupinu, v níž je nasycený kruh vázán na zbytek A a aromatický kruh je vázán na cyklický kruh močoviny, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou v uhlíkovém řetězci alkylovým zbytkem, přičemž jedna nebo dvě skupiny -CH=N- mohou být nahrazeny skupinou -CO-HR^- a jeden z dusíkových atomů může být místo na zbytek R^ vázán také na zbytek 3, pokud tento zbytek neznamená jednoduchou chemickou vazbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek C, cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým, aralkylovým nebo arylovým zbytkem, přičemž dále může být jedna ze skupin CH- nahrazena atomem dusíku a jedna z methyleno_ vých skupin, sousedících s atomem dusíku, může být nahrazena karbonylovou skupinou nebo cykloalkylenovou skupinu se 6 nebo 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, přičemž jedna nebo obě skupiny CH v poloze 1,4 mohou být nahrazeny atomem dusíku a mimoto mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s karbonylovou skupinou, nahrazeny karbonylovou skupinou, a druhý ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce
    F - E - 0 - , kde
    0 znamená alkylenový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkenylenový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou,
    131 nydroxyskuoinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou skuoinou, aikyisulfinyiovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, k a r boxyalkoxyskupinou, alkoxykarbonylalkoxy skuoinou, aralkoxykarhonylalkoxy skuoinou, skupinou (R^ )7HC3-, (R1)2'1S32- nebo nitroskupinou, nebo skupinou R^HH, substituovanou alkyIkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, ary 1 karbonylovou, neteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aral*ylsulío— . , 1 i_ . T „ ,1 £* , . . 1 ~ i . , Λ 4 ~ ~ i 4 X 2ζ „ , 4-4 X . . X . , hjiuvju !ícuu at y iouiiUHy luvju avjgimuu, jíí^s-iiá □ □ u □ l i l □ ci t l y mohou být stejné nebo různá, pyridylinelovou, pyrimidiny lanovou, pyraziny lenovou, pyzidazinylenovou nebo triazinylenovou skuoinu, oř i čemž tyto skupiny monou být substituovány v uhlíkovém řetězci alkylovým? zoytkem a mimoto mohou být jedna nebo dvě skupiny -uH=Nnahrazeny skupinou -CO-NR^- a mimoto může být jeden z dusí1X A , r Λ M -S +· . , Z Z F, ! « 4- « « Λ — i- . . X — I . ΓΊ x _ l. Z _ — ι_ . . χ Λ . Γ
    Txuvyu.il a vmiihj v ataji tui □ tu η □ z. u y lci\ . \ u α £ ιια z. u y u u r\ l_, uuívju tento zbyté* neznamená chemickou vazbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek 3, cykloalkylenovou skupinu o 4 až 5 atomech unií ku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, přičemž v cykloalkylenové skupina může být jedna ze skuoin CH nanrazena atomem dusíku a mimoto může být jedna metnylenová skupina, sousedící s atomem dusíku, nanrazena karoonyiovou skuoinou, cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovu nebo arylovou skupinou, v níž jedna ze skuoin CH v poloze 1,4 nebo obě tyto skupiny jsou popřípadě nanrazeny atomemdusíku nebo jedna nebo dvě mstnylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku mohou oýt nanrazeny karbonylovou skuoinou, nebo alkylenovou skuoinu o 2 až □ atomech uhlíku, přerušenou zbytkem d, který znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo
    132 síry, sulfinyiovou nebo sulfonylovou skuoinu, skupiny
    R|N-, (alkylkarbonyl)-!!-, (ar alky lkarbony 1 )-!!-, (arylkarbonyl )-!J-, (neteroarylkarbonyl )-!!-, (alkylsulfony 1)-N-, (arylsulf onyl)-!!-, aminoKarbonylovou skupinou nebo karbonylamiooskupinou,
    E znamená chemickou vazbu, alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skuoinu o 2 až 5 atomecn uhlíku, přičemž tyto skupiny monou být suostituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo jednou hydroxyskuoinou, alkoxyskuoinou, aminoskuoinou, alkýlamínnskupinou, aralkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, bis-(aralkyl)aminoskupinou, kařboxyalkylovou, alkoxykarbonylalkylovou nebo aralkoxykarbonylalkylovou skupinou, fenylenovou skupinu, popříoadě substituovanou atomem: fluoru, cnloru nebo bromu, alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethýlovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alky 1sulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou, skupinami (R^)2 ij-» (, (Rp9íl539- nebo gitroskupinou nebo skupinami R^NH, ktere mohou být dále substituovány alky 1karoonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovau skupinou, přičemž substituoenty mohou být stejné nebo různé, oyridinylenovau, pyrimidinylenovou, oyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo triazinylenovou skupinu, ooprípade substituovanou v uhlíkovém řetězci alkýlovým zbytxem, přičemž mimoto monou Pýt jedna nebo dvé skupiny -2H=;J- nahrazeny skuoinou-CO-HR^- a jeden z atomů dusíku může být vázán místo na zbytek na zbytek 0,
    133 cykloalkylenovou skupinu o 4 až 5 atomech uhlíku, pooří □ adě substituovanou alkylovým, aralkylovým nebo arylovým zbytkem, v níž js ooprípadě jedna zs skupin CH nahrazena atomem dusíku a mimoto je pooříoadě jedna z methylenových skupin, sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skuoinou, cykloalky1 snovou skuoinu o ó nebo 7 atomecn uhlíku, i H C 1 + > i“» < ι »“i -1 ► i <*» 1 ' z i ř 1 Π 1 I ?, », »» η 1 1 χ , , 1 r-. , , ,' m n /-«, αι »s y i u v j íu j axax’\jxuvy'i! i il j j arylavým zbytkem, v níž je ooprípadě jedna nebo dvě skupiny CH, které se nacnázejí v poloze 1,4 nahrazena atomem dusíku a mimoto mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku nahrazeny karbonylovou skupinou, alkylenarylovou skuoinu, vázanou se zbytkem 3 přes aryΊ η ι ι η ι i /4 X i—« 4· η n Ph ,-h alkylenovou skupinu, v níž U má svrchu uvedný význam, vázanou pres zbytek ií se zbytkem D, a
    F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskuoinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v poloze 1, 2 nebo 3 je popřípadě substituována arylovým nebo heteroarylovým zbytkem, nebo je v poloze 2 nebo 3 popřípadě substituována pyrrolidin-2-on-l-ylovým, morfo1 lnovým, thio,morfolinovým nebo 1-oxidthiomorfolinovým zbytkem, dále sulfoskuoinu, fosfonovou skupinu, 3-alkyl fosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skuoinu, ořiěemž v případě, že 4 znamená kyanoskuoinu nebo aminoskuoinu nebo aminoalKylovou skuoinu, pooříoadě benzoylovanou nebo benzoylkarbonylovanou na dusíkovém atomu, je nejkratsím odstuoem mezi dusíkovým atomem těchto skuoin a zbytkem F alespoň 13 cnemických vazeb,
    134 perfiuoralkylovou, třetí ze zbytků Rg až R^ znamená atom vodíku, alkylovou,Z araikylovou, arylovou nebo heteroarylovou skuoinu nebo také v případě, že je třetí z těchto zbytků vázán 5 nenasyceným atomem uhlíku zbytku Y alkoxyskupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo skupinu a čtvrtý ze zbytků Rg až R^ znamená atom vodíku, alkylový, aralkylový, arylový nobo neteroarylový zbytek neoo tvoří zbytky R nebo R. společně se sousedícím zbytkem a o
    R nebo R , také cnemickou vazbu, c d ’ ořičemž, poKud není uvedeno jinak všechny uvedené alkylové, alkylenové, alkenylenové nebo alkoxylové části jiných zbytků obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, pod pojmem arylová skupina se rozumí fenyl, popřípadě substituovaný jednou trifluocmethyLovou skupinou, karboxylovou skupinou, skupinou (Rp^MCQ-, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, nitroskupinou, skuoinou (R^)?í·!-, alkylkaroonyl-íJR-^-, aralkylkarbonyl-tJR^-, arylkarbanyl-!IR^-, neteroarylkarbonyl-ÍJR^-, alkylsulf onyl-!JR-^-, aralkylsulfonyl- i H y - , arylsulfonyl-’JR^- nebo (R^ )2’J-sulf ony lovou skupinou nebo jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami nebo alkylovými skuoinami o 1 až 4 atomech uhlíku a pod pojmem heteroarylová skupina se rozumí pětičlenný heteroaromatický kruh, obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku, atom dusíku a atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo dva atomy dusíku a jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku, nebo jde o šestičlenný heteroaromatický kruh, obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku a mimoto mohou být v tomto kruhu jedna nebo dvě skupiny -GH=íí- nahrazeny skuoinou ořičemž uvedené heteroaromatické kruny mohou být mimoto substituovány jednou nebo dvěma aLkýlovými skupinami nebo jedním atomem fluoru, chloru nabo bromu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou ,
    135 jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich stereoisomery včetně směsí a jejicn adiČních solí, zejména jsjícn fyziologicky přijatelná adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi s cennými farmakologickými vlastnostmi, především s inhibičním účinkem na shlukováni krevních destiček.
  2. 2. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    X znamená karbiminoskuoinu, popřípadě substituovanou na dusíkovém atomu alkylovým, aralkylovým, arylovým, heteroarylovým zbytkem nebo kyanoskuoinou, dále karbonylovou, třiíokarbonylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu,
    Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech unliku, s přímým řetězcem, popřípadě substituovanou zbytkem R„, R . nebo R a R. a popřípadě substituovanou jedu u CO ním neoo dvěma atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou, trifluormethylovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a současně mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo
    1.2- oyklonexylenovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou R nebo R . nebo R a R ,, c d cd’
    1.2- oyklohexenylenovou skuoinu nebo 1,2-fenylénovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dvě skuoiny CH nanrazeny atomem dusíku a která může být substituována na unlíkovám řetězci atomem fluoru, cnloru nebo bromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou alkoxyskupinou, alky lsulfenyLovou, alkylsulfinylovou, alkylsulf ony lovou, alkylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou, arylkarbonylovou skupinou, karboxyskupinou, nitroskupinou, nebo
    136 skulinami (R-^)2,JC0-, nebo (R^)^USO?-, přičemž zbytky R^, stejná nebo rázné znamenají atom vodíku, alkyl, aralkyl, aryl nebo heteroaryl, nebo skupinu RJ1H, substituovanou alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nabo arylsulfonylovou skupinu a mimoto mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=CH- nahrazeny skupinou -CO-NR^-, sxupiny -33-.IH-, -UH-C3-, -33=íl- nebo -H=CH-, popřípadě substituované skuainau R neoo R c □ jeden ze zbytků R až R , znamená skupinu vzorce 3 □
    A - 3 - C - , kde
    A znamená aminoalkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku s ořímým nebo rozvětveným řetězcem, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v každé z uvedených skupin může být na jednom z dusíkových atomů nahrazen jeden nebo dva atomy vodíku alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo jeden z atomů vodíku nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou s celkovým počtem 2 až 5 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skuoinou, arylv i
    karbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinu, kyanoalkýlovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylová části a v oříoadš, že je skupina A vázána na dusíkový atom skupiny 3 nebo C, netvořící část laktamové skupiny, taká atom vodíku nebo alkylový zbytek,
  3. 3 znamena chemickou vazbu, alkylenovou neoo alkenylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, oopřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskuoinou, alkoxyskupinou, alkylsulfs-137 nylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, skupinou (Γΐ-f)711- , (Rj)2JC0-, (Rp7íl532- nebo nitroskupinou neoo skupinou R^HH, substituovanou alkyl karbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, nsteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, pyridinylenovou, pyrimidinyienovou, pyrazinylenovou — i -4 -, -» » —s ,» 1 r*, r-t « , ΓΎ < t í z ι i —» μ ι ί)|Η<Ζ*ί^ΙΙΐΡi l C J U byiijOLiiiyiuiiuvuLi j »\ υ μ χ h u j u u ι i h u vanou v uhlíkovém řetězci alkylovým zbytkem, přičemž mimoto mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH = iJ- nahrazeny skupinou -C3-íJR|- a jeden z dusíkových atomů může být vázán místo na zbytek-R1 také na zbytek C, ookud tento zbytek není vázán na zbytek 3 heteroatomem nebo karbonylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, cyklohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dvě skupiny CH, nacházející se v poloze 1,4 nahrazeny atomy dusíku, přičemž mimoto monou být jedna nebo dvě methylenová skupiny, sousedící s dusíkovým atomem nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo bifsnylenovau skupinu a znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupínou, alkylenkarbonylovou skupinu, popřípadě vázanou se ZbYtkem 3 karbonylovou skupinou, fenylenovou skuoinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru nebo bromu, alkylovým z oy tr<5m o 1 az 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxYskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, skupinou (Rp7H (Rp2HC3(Rp?NS32- nebo
    133 nitroskupinou nebo skupinou RjJJH, substituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulf onylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, indanylenovou neoo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou skupinou, v nichž je nenasycený kruh vždy vá2án na zbytek 4 a aromatický kruh je vázán na cyklický krun močoviny, pyridinylenovou, pyrimidinylsnovou, pyrazinylenovou, nebo pyridazinylsnovou skupinu, popřípadě substituovanou v uhlíkovém řetězci alkylovým zbytkem, přičemž mimo to mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=!i- nanrazeny skupinou -CO-iJRf- a jeden z dusíkových atomu může být vázán místo na zbytek R^ také na zbytek 3, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu a není vázán na zbytak C heteroatomem, cyklohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dvě skupiny CH, nacnázející se v poloze 1,4 nahrazeny atomy dusíku, mimoto mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku nahrazeny karbonylovými skupinami a atomy dusíku nemohou bytí vázány na atom dusíku cyklická močoviny, druhý ze zbytků R až R , znamená skupinu vzorce
    F - E - 0 - , kde
    3 znamená alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomscn unlíku neoo alkenylenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, fenylenovou skuoinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvem atomy fluoru, cnloru nebo bromu, alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinou, alkoxyskuoinou, hydroxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou,
    199 karbonxyalkoxyskupinou, alkoxykarbonylalkoxyskupinou, aralkaxyKaroonylalkoxyskupinou, skupinou (Ri 1 -, (2^ )2'f33-, (Rp2NS32- neoo nitroskupinou nebo skupinou R^UH; substituovanou alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heterbarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aryIsulfonylovou nebo aralkyl sulfonylovou skuoinou, přičemž substituenty mohou být stejné neoo různé, pyřídi nylonovou, pyrimi di nylenovou, pyrazinylenovou, neoo pyridazinylsnovou skupinu, ooorípadé.· substituovanou na uhlíkovém retšzoi alkylovým zbytkem, přičemž mimoto jsou jedna nebo dvě skupiny -CH=H- nahrazeny skupinou - o ο-ilR- a jeden z dusíkových atomů je místo na zbytek R^ vázán na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu nebo není vázán beteroatomem na zbvtek Π.
    cykiohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dvě skupiny CH, nacházející ss v poloze 1,4 nahrazeny atomem dusíku a současně mohou být jedna nebo dvě methylenové skupinyy,sousedící s atomem dusíku, nahrazeny karbonylovou skuoinou, nebo alkylenovou skupinu o 3 až á atomech uhlíku, ΟΓετυζβnou zbytkem J, který znamená atom kyslíku neoo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, skupiny R^h-, (alkylkarbonyl)H-, (aralkylkarbonyl)H-, (arylkarbonyl)U-, (neteroarylkarbonyl)íl-, (alkylsulfonyl)U- nebo .(arylsulfonyl )d-, a alkylenová skuoina, vázaná na atom dusíku cyklická močoviny obsahuje dva nebo tři atomy uhlíku
    UJ znamená nne.nic^ou vazDu, alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, poořípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skuoinami nebo jednou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkyl190 aminoskupinou, aralkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, bis-(aralkyl)aminoskupinou, karboxyalkylovou, alkoxykarbanylalkylovou nebo aralkoxykarbonylalkylovou skupinou, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skuoiny atom fluoru, chloru nebo bromu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, hydroxyskupina, alkoxýskupina, alkylsulfenylová, alKylsulfinylová nebo alkylsulfonylová skupina, skupina (Ρρ?Η-, (pp^O-, (Rp?íISQ2- nebo nitroskupina nebo skupina R^IJH-substituovaná alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou. heteroarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být v uhlíkovém řetězci substituovány alkylovým zbytkem a mimoto mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=N- nahrazeny skupinou -CO-IJR^- a jeden z dusíkových atomů může být vázán místo na zíjytsk také na zbytek D, cyklohexylenovou skupinu, v níž mohou být jedna nebo dvě skupiny CH, nacházející se v polohách 1,4 nahrazeny atomy dusíku, přičemž mimoto mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku, nanrazeny karbonylovou skupinou, alkylenarylenovou skupinu, vázanou se zbytkem D přes arylový zbytek nebo alkylenovou skupinu, vázanou přes zbytek d se zbytkem D, v níž zbytek d znamená atom kyslíku, atom
    -191 ς 1* Γ v eulfim/InvAri η Ο in ι-ι lil Í? Ιχ I I 9-» ί 1-1 ι ι 3 ϊ I _
    - χ - , Ί J. I >U , .4^1» ) (alkylkarbonyl)Ν-, (aralkylkarbony1)Ν-, (arylkarbonyl·)— il—, (heteroarylkarbonyl)Ν-, (alkylsulfonyl)íl-, (arylsulf onyl) tt- neoo aminokarbonylovou skupinu, v níž je atom dusíku vázán na alkylenovou skupinu,
    F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskuoinou o 1 až □ atomech uhlíku, přičemž alkoxyskupina o 1 až 3 atoT) a η Η « I Η 1 i ' ✓ 1 I r^t *i 5 h Η + eiiHcr-t-í+iinn'-^^ I r O rt l-- T O 1 O rt o n rt 1
    ...VV.r u . , χ X . 4 «_ II. l_l _ H_f UJ J V -^MLJ^II,Xl.UkJVU''U V i j u x VJ i. X J i, > I U S arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo v Doloze 2 nebo 3 pyrrolidin-2-on-l-ylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo 1-axidothiomorfolinovou skupinou, dále sulfoskupinu, fasfonovou skupinu, 0-alkylfosfonovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, přičemž v případě, žs A znamená kyanoskupinu nebo aminoskupinu nebo aminoalky lovou skupinu, popřípadě benzoylovanou nebo benzyloxykarbonylovanou na dusíkovém atomu, je nejkratší vzdálenost mezi atomem dusíku těchto skupin a zbytkem F alespoň 13 chemických vazeb, trifluormethylovou, třetí zs zbytku R až R , znamená atom vodíku, alkylovou^/ aralkylovou, arylovou, nebo heteroarylovou skupinu nebo v příoadš, žs je třetí ze zbytků R až R, vázán nena3 u syceným atomem uhlíku skupiny Y, také alkoxyskupinu, alkylsulfonylovou skuoinu nebo skuoinu (Rp9H-, a čtvrtý ze zbytků R až R . znamena atom vodíku neoo 3 □ alkylovou, aralkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jakož i jejich tautomery, stereoisomery a adiční soli.
    nároku
    Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I podle 1, v nichž
    X znamená karbaminoskupinu, karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku methylovým, fenylovým nebo pyridylovým zbytkem,
    192
    Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skuoinu s přímým řetězcem o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytky Rc nebo R^ nebo R£ a R^, popřípadě substituovanou atomem chloru, jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo trifluormethylovou, fenylovou nebo acetylovou skupinu, přičemž mimoto může být jedna z methylenových skupin nahrazena karbonylovou skupinou, skupinu -C3-UH-, -iJH-CO-, -CH=ii- nebo -il- = CH-, popřípadě substituovanou substituentem R nebo R ,, 1,2-fsnylenovou nebo 2,3-pyridinylenovou skupinu, jeden ze zbytků R až R , znamená skupinu obecného 3 □
    V 2 O Γ C 5
    Λ - 3 - C - , kde
    A znamená aminoalkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v těchto skupinách je popříoádě jeden nebo 2 atomy vodíku na atomu dusíku nahrazeny alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo může být jeden atom vodíku na atomu dusíku nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku nebo benzyloxykarbonylovou skupinou neoo v případě, že A je vázáno na atom dusíku zbytku C, který netvoří část laktamové skuoiny, může A znamenat také atom vodíku nebo methyl,
    3 znamená chemičku vazbu, fenylenovou skupinu, poořípadá suostituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo atomy fluoru, cnloru nebo bromu nebo jednou methoxyskupinou, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou nebo methylsulfonylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methansulfonylamino193 skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, pyridinylenovou, pyrimidylenovou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou nebo bifenylenovou skupinu,
    C znamená ethylenovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, metnýlenkarbonylovou skupinu, popřípadě vázanou se zbytkem 3 pres karbonylovou skupinu, fenylenovou skuoinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo atomy liuoru, chloru nebo bromu nebo jednou rnethoxyskupinou, methylsulfonylovou, methyIsulfinylovou, methyIsulfonylovou + m γΊ/ i i n rn i nm ΐ η n e L· , ι η ί η η 11 o r* □ + v Ί bfn i π o .
    skupinou, benzoylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou, indanylenovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyienovou skupinu, v níž je popřípadě nasycený kruh vázán na zbytek Λ a aromatický kruh je vázán na cyklickou močovinu, pyridinylenovou, pyrimidinylenavou, pyrazinylenovou, pyridazinylenovou, cyklohexylenovoo nebo piperidinylenovou skupinu, přičemž atom dusíku nemůže být vázán na atom dusíku cyklická močoviny, druhý ze zbytků R až znamená skuoinu vzorce a o
    F - E - □ - , kos
    D znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, methoxy
    -L94 skupinou, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou , methylsulfonylovou skupinou, karboxymethoxyskupinou, methoxykarbonylmethoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methan-, sulfonylaminoskupinou, pyridinylenovou, cyklohexylenovou nebo piperidinylenovou skupinu, přičemž v pyridinylenové skuoine může být skupina -CH=N- nahrazena skupinou -C3-HH- a atom .dusíku může být místo na atom vodíku vázán také na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu nebo není vázán heteroatomem na zbytek 0, nebo alkylenovou skupinu o 3 až 5 atomech uhlíku, přerušenou zbytkem U, kde W znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, imínoskupinu, methyliminoskupinu, acetyliminoskupinu, benzoy1imínoskupinu nebo methansulfonyliminoskupinu a alkylenová skupina, spojená s cyklickou močovinou obsahuje 2 nebo 3 atomy uhlíku,
    E znamená chemickou vazbu, alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo «
    dvěma methylenovými skupinami, nebo jednou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, dimethylaminpskupinou, dibenzylaminaskupinou, karboxymsthylovou skupinou, nebo methoxykarbonylmethylovou skupinou nebo alkylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu nebo alkylenovou skupinu o 1 nebo 2 atomech uhlíku, vázanou na zbytek 3 pres zbytek J , kde U znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou nebo aminokarbonylovou skupinu, přičemž aminoskupina je vázána na alkylenovou skupinu a
    194a
    F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylalkoxyskupoinou o 1 nebo 2 atomech uhlíku v alkoxylové části, fosfonovou skupinu, 3-msthylfosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skuoinu, přičemž v případe, že A znamená aminoskuoinu neoo aminoalkýlovou skupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku benzyloxykarbonylovou skupinu, je n e j k r a t S í odstuo mezi atomem dusíku teto skupiny a zbytkem F alespoň deset chemických vazeb, třetí ze zbytků R až R . znamená atom vodíku, methyl, ethyl, trifluormethyl nebo fenyl a 'd methyl, jakož i tautomery těchto látek, jejich stereoisomery včetně směsí a jejich adiční soli.
  4. 4. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
    Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytky
    R nebo R , nebo R a R , a popřípadě substituovanou O o co jedním nebo dvěma methylovými skupinami nebo jedním trifluormethylovým nebo fenylovým zbytkem, přičemž mimoto může být jedna z metnylenových skuoin 'nahrazena karbonylovou skupinou, nebo znamená Y skuoinu -'! = CHnebo -Crl = ii-, popřípaoě substituovanou skupinou R, nebo
    L·· o
    ď jeden ze zbytků R až R , znamená skupinu vzorce
    19 4b kde
    Λ znamená aminoaikyl o 1 až 4 atomech uhlíku s orímým nebo rozvětveným řetězcem, aminoskupinu nebo amidinovou skuoinu, přičemž ve všecn uvedených skupinách je poořípadě jeden z atomů vodíku na dusíkovém atomu nahrazen alkoxykarbonylovou skuoinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku neoo benzyloxykarbonylovou skuoinou,
    3 znamená jednoduchou chemickou vazbu, fenylenovou skupinu, poořípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, ť™· v Lf 1 onn\/(hi I rb \/ r* i H 1 n s r 1 η η n v ' 1 »* ▼· n '-n i Η ή n v Ί r“> o <» 1 í r-í« I
    J ’ p— * J 1 i V i· J» I k l k * * J jf A, 111 U, í J * k J V oyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu,
    C znamená fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, atomem fluoru, chloru nebo bromu, methoxyskupinou, methylsulfenylovou, methylsulfinylovou nebo matnylsulfonylovou skupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, benzoylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou nebo v ořípadě, že Λ znamená aminoskuoinu a 3 znamená chemickou vazbu, také indanylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronafty lenovou skupii nu, v níž je vázán nasycený kruh na zbytek A a aromatický kruh na cyklickou močovinu, pyridiny lénovou, pyrimidinylenovou, oyrazinylenovou, □/ridazinylenovou, cyklohexylenovou nebo oioeridinylenovou skupinu, ořičemž atom dusíku není vázán na atom dusíku cyklická močoviny, druhý ze zoytků 3 až 3 , znamená skuoinu vzorce 3 u
    F - E - 3 - , kde
    3 znamená alkylenovou skuoinu o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou,
    I94Cmethaxyskuoinou, msthylsulfenylovou, methylsulfiny1ovou, nebo metnylsulfonylovou skupinou, pyridiny lenovou , cyklohexylenovou nebo piperidiny lenovou skupinu, přičemž v oyridinylenové skupině muže být SKuoina -CH = ii- nanrazena skuoinou -C3-HH- a atom dusíku může být místo na atom vodíku vázán také na zbytek E, pokud ΐsnto zoyŤsk o.dsniokou vozdu nsbo nsnx vázán heteroatorném na zbytek u, skupinu -CH2CH9-N(C3CHp-CH2-, v níž je ethylenová část vázána na cyklickou močovinu, r znamená chemickou vazbu, ethylenovou skuoinu, pooříoadě substituovanou iedrsou nebo dvěma methylovými skupinami nebo jednou aminoskupinou nebo dibenzylaminoskupinou, ~ I* ~ A . Ί — —______ — I . . . — - — . ___i__
    3 LHCIiy iCIIU VUU IICUU lCliy 13IIUVUU 3r\upum II3JU *
    methylenovou skupinu, soojenou zbytkem 1/ se skupinou 0, přičemž U znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovu skupinu a znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskuoinou nebo alkoxyskuoinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fosfonovou skuoinu, 0-methylfosfonovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, přičemž v ořípadě, že Λ znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku benzyloxykarbonylovou skupinou,· je nejkratší odstuo mezi atomem dusíku této skuoiny a zbytkem F alespoň 13 cnemickýcn vazeb, třetí ze zbytku až R, znamená atom vodíku, methylovou, 'a d ethylovou nebo fenylovou skupinu a čtvrtv ze zoytků R a;
    a lovou skupinu,
    R^ znamená atom vodíku neoo metnyi i tautomery těchto látek, jejicn stereoisomery včetně l a jejich adiční soli.
    jako
    3 in e 3
    195
  5. 5. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I, podle nároku 1, v nichž
    X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou SKuoinu,
    Y znamená ethylenovou nebo ethenylovou skupinu, oooříoadě substituovanou skupinou Rc nebo as mi moto metnyiovou nebo fenylovou skupinou, nebo karboxymethylenovou neoo methylenkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou methylovou skuoinou nebo skupinu -CH=H- nebo ít = CH- popřípadě substituovanou skupinou Rn nebo RH, jeden ze zbytků Ra až R^ znamená skupinu vzorce
    A - 3 - C -, kde
    A znamená aminomethylovou, aminoethylovou nebo amidinovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku,
    3 znamená chemickou vazbu nebo 1,4-fenylenovou skupinu, a ί
    2 znamená 1,4-fenylenovou, 3,6-pyridazinylenovou nebo
    1.4- oiperidinylenovou skupinu, oapřípadě substituovanou methylovou skupinou, přičemž atom dusíku není vázán na atom dusíku cyklické močoviny, nebo v oříoadě, že A znamená aminoskuoinu a 3 znamená chemickou vazbu, taká indanylenovou skupinu, v níž je nasycený kruh vázán na zbytek A a aromatický kruh na cyklickou močovinu, druný ze zbytků Rg až znamená skupinu vzorce
    F - E - 0 - , kde
    D znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    1.4- f enylenovou nebo 1,4_-cyklohexy lenovou skupinu,
    196
    E znamená chemickou .vazbu, ethylenovou nebo ethenylénovou skupinu, popřípadě substituovanou aminoskuoinou nebo dibenzylaminoskupinou,
    1,4-fenylenovou skuoinu nebo methylenovou skupinu, spojenou zbytkem ! se skupinou h přičemž W znamená atom kyslíku nehn síry. sulfinyí o v u u neoo sulfonyiovou s .·; u p i n u,
    F znamená karbonylovou skuoinu, substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskuoinou o 1 až 4 atomech uhlíku, ořičsmž v případě, že 4 znamená aminomethylovou skupinu, je nejkratší odstuo mezi atomem dusíku této skupiny a zbytkem í alespoň lij chemických vazeb, třetí ze zbytku R až R. znamená atom vodíku, methyl,
    3 0 ethyl nebo fenyl a čtvrtý ze zbytků R až R , znamená atom vodíku nebo methyl, zejména jde o ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž se nachází mezi místem spojení toho ze zbytků R až R^,který představuje skupiny A-3-C- a F-E-D-, na cyklické močovině ;další člen krunu, jakož i tautomsry těchto sloučenin, jejich stereoisomsry včetně směsí a jejich adiční soli.
  6. 6. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I, podle nároku 1, v nichž
    Rg až R^, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a v nichž je mezi místem navázání toho ze zbytků R až R který znamená skupinu A-8-C- a F-E-D- na cyklická močovině vázán jBŠtě další člen kruhu, jakož i tautomery těchto látek, jejich stereoisomery včetně směsí a jejich adiční soli.
    197
  7. 7. Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I (a) 1- (4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethYl)fenyl/imidazolidin-2-on, (b) l-(4-amidinofeny1)-3-/4-(2-karboxyethy1)cyklohexy1/ imiríazolidin-2-on, (c) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethy1)feny1/imidazolidin-2,4-dion, (d) 2-(4-amidinofenyl)-5-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3,4-uihydro-2H,5H-1,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid, (e) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)feny 1/-3H-imidazo1-2-on, (f) l-9á-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on, (g) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (h) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-ethy1-4H-1,2,4-triazol-3-on, (i) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4H-i,2,4-triazol-3-on, (j) 4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on, (k) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbanylethyl)fenyl/-4-methy1-3H-imidazol-2-on, (l) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazal-3-on,
    193 (m) 2-(4-amidinofenyl)-5-ethyl-4-/4-(2-ínethoxykarbonylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on, (n) 2-(4-amídinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on, (o) 2-(4-methoxykarbony 1amidinofeny1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on, (p) 2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/-4B-1,2,4-triazol-3-on, (q) 4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/-2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on a (r) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on, jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich stereoisomery včetně směsí a jejich adiční soli.
    3. Adiční soli sloučenin podle alespoň jednoho z nároků 1 až 7 s anorganickými nebo organickými ky.selinami nebo bázemi přijatelné z fyziologického hlediska.
    9. Farmaceutický prostředek proti shlukování krevních destiček, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden cyklický derivát močoviny obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároku 1 až 7 nebo jeho z fyziologického hlediska přijatelnou adiční sůl podle nároku 8 a popřípadě jeden nebo větší počet inertních nosičů a/nebo ředidel,
    10. Použití cyklických derivátů močoviny obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 pro výrobu farmaceutického prostředku s protiagregačním účinkem.
    199
    11. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 9, vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem spolu zpracují sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 8 a jeden nebo větší počet inertních nosičů a/nebo ředidel.
    12. Způsob výroby cyklických derivátů močoviny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se
    a) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž F znamená karboxylovou skupinu převede sloučenina obecného vzorce II
    Y kde
    R , R,, X a Y mají význam, uvedený v .nárocích 1 až 7 za předpokladu, Že jeden ze zbytků R až R . znamená sku 3 O pinu obecného vzorce
    F'- E - 0 - , kde
    E a D mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a
    F znamená skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyselin, thermolýzou nebo hydrogenolýzou převést na karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž F znamená karboxylovou skupinu, nebo se
    200
    b) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu H7fJ-C( = UH)-, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou uvede do reakce popřípadě v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce III h/ 7 Ί - R ) (ITT) kde
    R , Rh, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 3 D za předpokladu, že jeden ze zbytku R až znamená skupinu obecného vzorce
    Zf -C(=NH)-3- , kde
    0 a C mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a znamená alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkylthioskupinu, aralkylthioskupinb nebo aminoskupinu, s aminem obecného vzorce IV
    R4 - nh2 (IV) kde R4 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo s jeho adiční solí s kyselinou, nebo se
    c) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze zbytku 0, C, D nebo E obsahuje sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu oxiduje sloučenina obecného vzorce V
    201 a
    (V) kde
    Rg, Rb, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 za předpokladu, že alespoň jeden ze zbytků Y, 8, C, 0 nebo E obsahuje sulfenylovou nebo sulfinylovou skupinu, nebo se
    d) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená popřípadě skupinami R nebo R . nebo R a R^ substituovanou alkenylenovou skupinu s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými, trifluormethylovými, aralkylovými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami hydrogenuje sloučenina obecného vzorce VI
    R -
    N - R, (VI) kde
    Rg, R^ a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a
    Y' znamená popřípadě skupinami Rc nebo R^ nebo Rc a R^ substituovanou alkenylenovou skupinu s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými, trifluormethylovými, aralkylovými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami, nebo se
    232
    e) při výroba sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená aminoalkylovou, amidinovou nebo guanidinovou skupinu, substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 5 atomech uhlíku, aralkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, alkylkarbonylovou nebo arylkarbonylovou skupinou uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII
    X
    Y (VII) kde
    Ra, Rh* x a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 za předpokladu, že jeden ze zbytků R až R . znamená 3 □ skupinu obecného vzorce
    A'- 0 - C - , kde .
  8. 8 a C mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a
    A' znamená H^N-alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, skupinu H2N-C( = NH)- nebo H2fJ-C( = NH)-NHse sloučeninou obecného vzorce VIII
    Zo - R. (VIII) kde znamená alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, aralkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou, alkylkarbonylovou nebo arylkarbonylovou skupinu, a
    233 znamená snadno odštěpitelnou nukleofilní skupinu, nebo se
    f) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž alkoxyskupina α 1 až 3 atomech uhlíku v poloze 1, 2 nebo 3 je popřípadě substituována arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo je alkoxyskupina v poloze 2 nebo 3, popřípadě substituována pyrrolidin-ž-on-tylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo 1-oxid-thiomorfolinovou skupinou se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IX (IX) kde
    Ra, R^, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 za předpokladu, Že jeden ze zbytků Rfi až R^ znamená skupinu obecného vzorce
    F - E - 0 kde
    E a 3 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a
    F znamená karboxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, s alkoholem obecného vzorce
    HO - R (X) kde
    R^ znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
    204 popřípadě substituovaný v poloze 1, 2 nebo 3 arylovou nebo heteroarylovou skupinou nebo v poloze 2 nebo 3 pyrrolidin-2-on-l-ylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou nebo 1-oxidthiomorfolinovou skupinou, nebo se
    y) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Λ znamená skuoinu IIH^-C (= HH)- a 3 neoo v případě, že 3 znamená che micku vazbu, C znamená cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž je jedna skupina CH nahrazena atomem dusíku nebo cykloalkylenovou skupinu o £ nebo 7 atomech uhlíku, popřípadě substituova nou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž jedna nebo dvě skupiny CH v poloze 1, 4 jsou nahrazeny atomem dusíku, přičemž 3 nebo v případě, že 0 znamená chemickou vazbu, C je spojeno se zbytkem A přes jeden z uvedených dusíkových atomů, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce XI
    H - R, (XI) kde
    R , R, , X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7,
    3 D za předpokladů, že jeden ze zbytků R až R , znamená sku3 Q pinu obecného vzorce
    0 - C - nebo H - C kde
    C má význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a
    Qnebo C' znamenají cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo
    205
    5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž je jedna skupina CH nahrazena atomem dusíku, nebo cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech dusíku, popřípadě substituovanou alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinou, v níž je jedna nebo dvě skupiny CH, nacházející se v poloze 1, 4 nahrazena atomem dusíku, přičemž atom vodíku je vázán na atom dusíku zbytku θ' nebo C', se sloučeninou obecného vzorce XII
    Ζ? - C ( = !JH)-HH2 (XII) kde
    Zj znamená snadno odštěpitelnou nukleofilní skupinu, nebo se
    h) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu H2N-CH2-V-, kde V znamená vazbu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, redukuje sloučenina obecného vzorce XIII
    X / \
    R - ff N - R. (XIII) \ / b Y kde
    R , R^, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 za předpokladu, že jeden ze zbytků R až R , znamená 3 O skupinu obecného vzorce
    IJC - V - 0 - C
    206 kde
    3 a C mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a
    V znamená vazbu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo se
    i) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž C znamená alkylenovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou di lUi i ή o η 1 rn i A η η ί π η w τ nrr»n V TV ,x r -n a \
    N - Rt (XIV) kde
    R , Rh> X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7
    3 D za předpokladu, že jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce
    A - 0 - C - , kde
    A a B mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a
    C” znamená alkylenovou skupinu, v níž je methyLenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, nebo se
    j) při výrobě sloučenin obecněna vzorce I, v němž A znamená skupinu H2N—CC = NH)-fíH- uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XV
    -N n-r (XV)
    207 kde
    Rg, R&, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 za předpokladu, že jeden ze zbytků R až R. znamená 3 U skupinu obecného vzorce
    H2U - 3 - C - , kde 0 a C mají význam, uvedený v nárocích i až 7, s kyanamidem nebo jeho adiční solí s kyselinou nebo s D-alkylisothiomočovinou, O-methylisothiomočovinou nebo l-amidino-3,5-dimethylpyrazolem, nebo se
    k) cyklizuje sloučenina obecného vzorce XVI
    -N (XVI) kde
    R , R^ a X mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7, jeden ze symbolů nebo U2 znamená atom vodíku a druhý skupinu obec- Y kde
    Y znamená alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou R^ nebo R. nebo R a R ,, v níž každý atom uhlíku je popřípadě substituován alkylovou, trifluor
    203 methylovou, aralkylovou, arylovou, heteroarylovou nebo alkylkarbonylovou skupinou, a to jedním nebo dvěma těmito substituenty, které mohou být stejné nebo různé nebo 1,2-cykloalkylenovou skupinu nebo 1,2-cyk1calkenylenovou skupinu vždy o 4 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou R nebo R , nebo R a R ., nebo c a c □ skupinu -CH=‘i- . popřípadě substituovanou zbytkem Rc nebo R^, v níž je atom dusíku spcjen s atomem dusíku ve vzorci XVI nebo skupinu -Cii?-NH“, uupřípauú substituovanou skupinou R nebo R . a c □ znamená snadno odštépitelnou nukleofilní skupinu nebo tvoří spolu se sousední methylenovou skupinou zbytku Y karbonylovou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo dialkoxymethylovou skupinu, nebo se
    l) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R nebo a
    R znamená skupinu obecného vzorce E-F-D- cyklizuje poc případě přímo vreakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce XVII
    R - CO - CHR . - NR - CO - NHR, i (XVII) c d a b kde
    Ra až R^ mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7, a popřípadě se takto získaná sloučenina hydrogenuje, nebo se
    m) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená karbonylovou skupinu uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XVIII
    R - NH - Y - NH - Rh (XVIII) a b kde
    209
    Rg, R^ a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce XIX
    Z5 - CO - Zó (XIX) kde
    Zc a Z, stejné nebo různé, znamenají snadno odštěoitelné nukleofilní skupiny, nebo se
    n) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R až 3
    Rj mají význam uvedený v nárocích 1 až 7 za předpokladu, že alespoň jeden ze zbytků Rg a R& má význam, odlišný od atomu vodíku uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XX
    Y (XX) kde
    X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7, jeden ze zbytků
    Ra nebo R^ znamená atom vodíku a druhý má význam, uvedený v nárocích 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce XXI
    Z? - R (XXI) kde
    R má význam, uvedený pro R nebo R. s výjimkou atomu vodíku a znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, nebo v případě, že Rg nebo R^ znamená -D-COO- alkylovou skupinu za předpokladu, že se mezi atomem dusíku cyklické močoviny a alkoxykarbonylovou skupinou nacházejí dva
    210 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce XXII
    - θ'- CQO - alkyl (XXII) kde
    0 má význam, uvedený pro 0 v nárocích 1 až 7 za předpokladu, že aikuxykarboriylova skupina je bezprostředně uložena před meziuhlíkovou dvojnou nebo trojnou vazbou, nebo se
    o) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou nebo aryioxykarbonyiavou skupinu oxiduje sloučenina obecného vzorce XXIII (XXIII) kde
    R , R. , X a Y mají význam, uvedený v;nárocích 1 až 7 3 Q za předpokladu, že jeden ze zbytků R až R , znamená 3 Cj skupinu obecného vzorce
    Cil2 = CH - E - 0 - , kde E a 0 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7, a popřípadě se získaný produkt esterifi ku je, nebo se
    p) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená Q-alkylfosfonovou skupinu uvede do reakce slouče nina obecného vzorce XXIV
    211 ^Fl - R (XXIV) o
    kde
    R , R., X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 za předpokladu, že F znamená dialkoxyfosforylovou skupinu, s alkyljodidem, nebo se
    q) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená fosfonovou skupinu se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXV
    Y (XXV) kde Ra* b* X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 za předpokladu, že F znamená O-alkylfosfonovou nebo dialkoxyfosforylovou skupinu, s jodidem alkalického kovu v přítomnosti trialkylhalogensilanu, nebo se
    r) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž ll znamená skupinu RjJI-, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXVI íl (XXVI)
    212 kde i?
    b , , X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7
    3 π za předpokladu, že jeden ze zbytků Rg až 2^ znamená skupinu Zg-D-, v níž D znamená alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a Zg znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu nebo zbytek esteru kyseliny sulfonové, se sloučeninou obecného vzorce XXVII
    R^JH - £'- F (XXVII) kde
    F a Rj mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a
    E znamená alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo se
    s) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž Λ znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXVIII
    X .
    R - II N - Ř, (XXVIII)
    Y kde
    R , Rh, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 3 0 za předpokladu, že jeden ze zbytků R až R , znamená 3 LJ skupinu H^N-CQ-T-S-C-, v níž 9 a C mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a I znamená chemickou vazbu nebo alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, s fenyljoditou sloučeninou obecného vzorce XXIX
    213 (XXIX) kde znamená acylový zbytek organické karboxylové kyseliny, nebo se
    t) při výrobě sloučenin nhecněhn vzorce T, v němž Λ znamená aminoskupinu nebo aminoalkylovou skupinu, substituovanou na atomu dusíku jedním nebo dvěma alkylovými zbytky, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXX kde
    Rg, R&, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 za předpokladu, že jeden ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce
    A - 0 - C - , kde
    3 a C mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a
    A znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu, aminoalkylovou skupinu nebo alkylaminoalkylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXXI
    214 z9 - (R0-c-r9) - z10 (XXXI) kde
    Rg a Rg, stejná nebo různé, znamenají atomy vodíku nebo alkylové skuoiny, jeden ze zbytků
    Z„ nebo Z,„ znamená nukleofilní odštěDitelnou skuoinu 7 i u a druhý atom vodíku nebo alkylový zbytek nebo tvoři spolu oba symboly atom kyslíku, nebo se
    u) při výrobé sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená kyanoskupinu, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXXTT
    B _ 1J a
    B b
    řYYYTTŮ \ 1 <» ' » J. / kde
    R , R. , X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 3 O za předpokladu, že jeden ze zbytků R; až R . znamená 3 □ skupinu obecného vzorce
    A1 - B - C - , kde
    B a C mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a
    A# znamená atom halogenu, s kyanidem mědným, nebo se
    v) oři výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená aminoalkylovou skupinu, v níž aminoskupina není vázána na kvarterní atom uhlíku, nebo aminoskupinu, vázanou na skupinu CH- nebo Cl·^- zbytku 3 nebo C, redukuje sloučenina obecného vzorce XXXIII
    215
    X
    ΙΊ - R (XXXIII) kde
    R , R , X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 3 □ za předpokladu, že jeden ze zbytků R až R^ znamená skupinu obecného vzorce
    A” - 3 - C kde
    8 a C mají význam, uvedený v nárocích 1 až 7 a A'* znamená M-hydroxyiminoskupinu, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede bromací na odpovídající brómovaný derivát obecného vzorce I, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede nitraci na odpovídající nitrosloučeninu obecného vzorce I, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující nitroskupinu, převede redukcí na odpovídající aminosloučeninu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skuoinu RffJH- něho v níž U znamená iminoskupinu, převede acylací nebo sulfonací na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, obsahující skupiny R^tlH-, substituované alkylkarbonylovou, aralkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, heteraarylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, aralkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, nebo se
    216 takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž X znamená karbonylovou skupinu, převede pomocí derivátu s obsahem síry na odpovídající thiakarbonylovou sloučeninu a popřípadě se odštěpí ochranné skupiny, které byly zavedeny v průběhu reakcí a) az v) k ochraně reaktivních skupin, a/nebo se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své isomery cis- a trans-, na své enanciomery a/neoo na diastereomery, a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na některou ze svých solí, zvláště na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo baží, přijatelnou z fyziologického hlediska a vhodnou pro farmaceutické použití.
CS92745A 1991-03-12 1992-03-12 Cyclic derivatives of urea, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised CZ74592A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4107857A DE4107857A1 (de) 1991-03-12 1991-03-12 Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ74592A3 true CZ74592A3 (en) 1993-03-17

Family

ID=6427033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92745A CZ74592A3 (en) 1991-03-12 1992-03-12 Cyclic derivatives of urea, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5276049A (cs)
EP (1) EP0503548B1 (cs)
JP (1) JPH04368372A (cs)
KR (1) KR920018031A (cs)
AT (1) ATE154013T1 (cs)
AU (1) AU654340B2 (cs)
CA (1) CA2062655A1 (cs)
CZ (1) CZ74592A3 (cs)
DE (2) DE4107857A1 (cs)
DK (1) DK0503548T3 (cs)
ES (1) ES2104754T3 (cs)
FI (1) FI921030L (cs)
GR (1) GR3024504T3 (cs)
HU (1) HUT60722A (cs)
IE (1) IE920781A1 (cs)
IL (1) IL101203A (cs)
MX (1) MX9201068A (cs)
NO (1) NO920957L (cs)
NZ (1) NZ241928A (cs)
PL (1) PL293795A1 (cs)
SK (1) SK74592A3 (cs)
TW (1) TW221811B (cs)
ZA (1) ZA921804B (cs)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
USRE37781E1 (en) 1991-10-11 2002-07-02 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
WO1993018058A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE59303178D1 (de) * 1992-04-28 1996-08-14 Thomae Gmbh Dr K Tritiumarkierte Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten, deren Verwendung und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
FR2700337B1 (fr) * 1993-01-11 1995-04-14 Lafon Labor Dérivés d'imidazopyridine-2-one, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
ES2119184T3 (es) * 1993-03-29 1998-10-01 Zeneca Ltd Derivados heterociclicos como inhibidores de la agregacion de plaquetas.
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
ZW4194A1 (en) * 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
DE4407961A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Thomae Gmbh Dr K Imidazolidin-2-one, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4424974A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Thomae Gmbh Dr K Harnstoff- und Carbaminsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ289498A (en) * 1994-07-15 1998-02-26 Meiji Seika Co Piperidinylpiperazine derivatives such as various piperidinylpiperazinylacetylphenoxy acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions
DE4427838A1 (de) * 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) * 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
WO1997002245A1 (fr) * 1995-07-06 1997-01-23 Japan Tobacco Inc. Derives de benzamidoxime et leur utilisation a des fins medicinales
ZA966885B (en) * 1995-08-22 1998-02-16 Du Pont Merck Pharma Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors.
ES2218677T3 (es) * 1996-04-17 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Derivados de n-(amidinofenil)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-ona como inhibidores del factor xa.
US5925635A (en) * 1996-04-17 1999-07-20 Dupont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors
AU3404197A (en) * 1996-06-19 1998-01-07 Becton Dickinson & Company Iontophoretic delivery of cell adhesion inhibitors
US6340687B1 (en) 1997-09-03 2002-01-22 American Home Products Corporation Substituted tetrahydro-pyrimidine-2(1H)-thione HDL-C elevators useful as antiatherosclerotic agents
AU9126098A (en) * 1997-09-03 1999-03-22 American Home Products Corporation Substituted tetrahydro-pyrimidine-2(1h)-thione hdl-c elevators useful as antiatherosclerotic agents
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6313110B1 (en) 1999-06-02 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor
ATE381538T1 (de) * 2001-04-16 2008-01-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Suplatast tosilat kristalle
CN1592739A (zh) 2001-11-26 2005-03-09 先灵公司 用于治疗肥胖和cns疾病的基于哌啶的mch拮抗剂
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1542686A4 (en) * 2002-07-31 2006-10-18 Euro Celtique Sa ARYL-SUBSTITUTED HYDANTOIN COMPOUNDS AND THEIR USE AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
WO2005035551A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
US7241787B2 (en) * 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP2258400A3 (en) 2004-07-08 2011-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multivalent VLA-4 antagonists comprising polymer moieties
WO2006127584A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Imidazolone phenylalanine derivatives as vla-4 antagonists
WO2007063760A1 (ja) * 2005-11-30 2007-06-07 Mitsubishi Chemical Corporation 有機化合物、電荷輸送材料、電荷輸送材料用組成物および有機電界発光素子
JP5250967B2 (ja) * 2005-11-30 2013-07-31 三菱化学株式会社 有機化合物、電荷輸送材料、電荷輸送材料用組成物および有機電界発光素子
AU2006326404B2 (en) * 2005-12-14 2011-11-03 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
TW200831080A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
JP6389531B2 (ja) * 2014-04-28 2018-09-12 ジアンス カニョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 抗エンテロウイルス７１チアジアゾリジン誘導体
SG11201703199UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Bayer Pharma AG Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
MX2018009633A (es) * 2016-02-09 2018-12-17 Inventisbio Inc Inhibidor de indoleamina-2,3-dioxigenasa (ido).
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
AU2019387367A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA697572A (en) * 1964-11-10 W. Luckenbaugh Raymond Substituted imidazolinones
BE562426A (cs) * 1956-11-21
US3989707A (en) * 1974-06-21 1976-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazolinone derivatives
US4055410A (en) * 1976-03-15 1977-10-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted bromo- or chloroacetamide herbicides
DE2724819A1 (de) * 1977-06-02 1978-12-07 Hoechst Ag Bis-phenyl-triazolone und verfahren zu ihrer herstellung
US4677131A (en) * 1985-11-01 1987-06-30 Merck & Co., Inc. Cyclic ureas as dermal penetration enhancers
DE3604040A1 (de) * 1986-02-08 1987-08-13 Hoechst Ag 1-aryl-imidazolin-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
US4724261A (en) * 1986-11-24 1988-02-09 Stauffer Chemical Company Cyclic ureas
FR2618779B1 (fr) * 1987-07-31 1991-01-04 Poudres & Explosifs Ste Nale Nouveau procede de preparation des 1,2,4-triazol-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
MX9201068A (es) 1992-09-01
TW221811B (cs) 1994-03-21
AU654340B2 (en) 1994-11-03
DK0503548T3 (da) 1997-11-03
NO920957L (no) 1992-09-14
IE920781A1 (en) 1992-09-23
FI921030A0 (fi) 1992-03-10
FI921030A7 (fi) 1992-09-13
EP0503548B1 (de) 1997-06-04
JPH04368372A (ja) 1992-12-21
IL101203A (en) 1995-12-31
CA2062655A1 (en) 1992-09-13
PL293795A1 (en) 1993-03-08
KR920018031A (ko) 1992-10-21
EP0503548A1 (de) 1992-09-16
ES2104754T3 (es) 1997-10-16
US5650424A (en) 1997-07-22
DE4107857A1 (de) 1992-09-17
ZA921804B (en) 1993-09-13
NZ241928A (en) 1994-06-27
HUT60722A (en) 1992-10-28
HU9200823D0 (en) 1992-05-28
US5276049A (en) 1994-01-04
US5478942A (en) 1995-12-26
FI921030L (fi) 1992-09-13
SK74592A3 (en) 1993-12-08
NO920957D0 (no) 1992-03-11
AU1280392A (en) 1992-09-17
IL101203A0 (en) 1992-11-15
ATE154013T1 (de) 1997-06-15
DE59208559D1 (de) 1997-07-10
GR3024504T3 (en) 1997-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ74592A3 (en) Cyclic derivatives of urea, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
US5519036A (en) Cyclic derivatives pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US5434150A (en) Condensed 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical preparations containing these compounds
US5455348A (en) 2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CZ188193A3 (en) Cyclic derivatives of urea, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
HUT61747A (en) Process for producing 5-member-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
HU223754B1 (hu) Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
CZ18194A3 (en) Five-membered heterocycles, processes of their preparations and medicaments in which they are comprised
ES2257103T3 (es) 4-amino-2-aril-ciclopenta(d)pirimidinas sustituidas, su preparacion, su uso y preparados farmaceuticos que las contienen.
CZ20032499A3 (cs) Inhibitory metaloproteinasy
CA2197789A1 (en) Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions comprising these compounds and processes for their preparation
US5852192A (en) Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
AU709611B2 (en) Histamine h3 receptor ligands
ES2233808T3 (es) Derivados 2-tioimidazol sustituidos y su uso en la industria farmaceutica.
HUT76484A (en) Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same
AU8464798A (en) Hydantoin derivatives having an inhibitory activity for farnesyl transferase
CN110437220B (zh) 三氮唑类化合物及其应用
US11174255B2 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones and related compounds as inhibitors of protein kinases
SK7572001A3 (en) Derivatives of n-triazolylmethylpiperazine as neurokinine receptor-antagonists, preparation thereof and medicaments
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo
KR20070020400A (ko) 트롬빈 억제제로서 유용한 신규한 5,6-디히드로피리딘-2-온화합물