SK6252000A3 - Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka látok. farmaceutickej kompozície a spôsobov liečenia, pri ktorých sa využíva jedna alebo viac takýchto látok ako účinných zložiek či účinných činidiel, pričom uvedená látka obsahuje zvyšok indazolu, ako podstatný znak svojej celkovej chemickej štruktúry. V pôvodnej látke, v ktorej bol zvyšok katecholu podrobený bioizostérickému nahradeniu zvyškom indazolu, tento indazolový zvyšok predstavuje bioizostérickú náhradu zvyšku katecholu alebo jeho funkčného derivátu. Typ a rozsah účinnosti, ktorý bol zistený v prípade pôvodných látok, zostáva v prípade ich indazolových bioizostérov zachovaný alebo je dokonca lepší.

Doterajší stav techniky

Pojmom katechol sa v tomto texte označuje 1,2-benzéndiol, ktorý tiež niekedy býva uvádzaný ako pyrokatechol či pyrokatechín. Katechol je možné vyjadriť nasledujúcim vzorcom 1 . O

(1.0)

Jeho názov je odvodený od slova katechín či katechu, ktorými sa označuje o niečo zložitejšia látka získaná z Äcacia caíechu. Ako príznačná chemická skupina či zvyšok, katechol predstavuje kľúčovú zložku mnohých rôznych molekúl, ktoré vykazujú farmakologickú účinnosť, a sú teda užitočné ako terapeutické čiiMdlá.

• · · • · ··· • · ·· ·· ··· · • · ······ ···· ···· ·· ·· ··

Antagonisti receptora proteínovej tyrozínkinázy s obsahom kalecholu, ktorí sú užitoční pri liečení hyperproli feratívnych chorôb, sú popísaní v US prihláške č. 08/653 786, podanej 28.

mája 1996, teraz US patente 5 747 498, vydanom 5. mája 1998;

medzinárodnej prihláške PCT/IB95/00436, podanej 6. júna 1995 a zverejnenej ako WO 96/30347 3. októbra 1996; a US prihláške č. 60/020491, podanej 24. júna 1996, teraz opustenej, ktorá bola 11. júna 1997 podaná ako medzinárodná prihláška PCT/IB97/675 a 31. decembra 1997 zverejnená ako W0 97/49688. Všetky tieto dokumenty sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohoto textu.

proteínovej pri 1iečení prihláške č.

736 534 pri hláške 31 .

podanej 23.

14. januára

7. júna Všetky celého

Antagonisti receptora katecholu, ktoré sú užitočné chorôb, sú popísané v US januára 1995, teraz US patente ktorý* zodpovedá medzinárodnej 27. januára 1995 a zverejnenej US prihláške č. 08/449381, patente 5 593 997, vydanom prihláške PCT/US95/07881, podanej decembra 1996 ako W0 96/40142. citované náhradou za prenesenie textu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú látky, spôsoby liečenia, pri ktorých sa takýchto látok ako účinné zložky uvedená látka obsahuje zvyšok celkovej chemickej Štruktúry, zvyšok katecholu podrobený indazolu, tento indazolový náhradu zvyšku katecholu alebo rozsah b i o1og i cke j úč i nnost i, pôvodných látok, zostáva v tyrozínkinázy bez obsahu hyperproli ferat í vnych 08/682 565 podanej 27. vydanom 7. apríla 1998, PCT/IB95/00061, podanej augusta 1995 ako W0 95/23141;

mája 1995, teraz US 1997; a medzinárodnej 1995 a zverejnenej 19.

tieto dokumenty sú tu ich obsahu do tohoto farmaceutické kompozície s využíva jedna alebo viac či účinné činidlá, pričom ako podstatný znak svojej látke, v ktorej bol zvyškom b i o i zostér i ckú funkčného derivátu. Typ a bol zistený v prípade indazolových bioi2ostérov indazolu,

V pôvodnej bioizostérickému nahradeniu zvyšok predstavuje jeho ktorý pr í páde • · · · ··· ··· *· · · · ··· · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · zachovaný alebo je dokonca lepší.

Tento vynález je založený na zistení, že indazolové jadro je zvyškom, ktorý môže byť bioizostérickou náhradou zvyšku katecholu, ktorý predstavuje z funkčného hľadiska podstatnú časť štruktúry zlúčenín, ktoré sú terapeuticky účinné v dôsledku ich významného pôsobenia ako endogénnych ligandov, inhibítorov enzýmov, antagonistov receptorov, mimetík substrátov, regulačných a signálnych entít, ako sú chemokíny, ktorých prostredníctvom sa uskutočňujú základné telesné metabolické funkcie.

Zistilo sa teda, že indazolové jadro predstavuje bioizostérickú náhradu za zvyšok katecholu, ktorý tvorí podstatnú časť mnohých tried a typov zlúčenín, ako sú mnohé liečivá, ktoré už boli alebo v budúcnosti budú vyvinuté na terapeutické ciele, ako je podrobne popísané ďalej v tomto texte. Túto bioizostérickú náhradu je možné lepšie pochopiť na základe ďalej znázornených štruktúrnych vzorcov zvyšku katecholu a zvyšku indazolu, ktorý ho nahradzuje. Štruktúru zvyšku katecholu je možné vyjadriť vzorcom

1.1 a štruktúru zvyšku indazolu vzorcom 1.2

pričom substituent R³ v týchto vzorcoch predstavuje zovšeobecnený príklad, to znamená, že môže zastupovať väčší počet substituentov než jeden a vyjadruje možnosť substitúcie vo väčšom počte polôh fenylového kruhu a ďalej zahrnuje v podstate všetky štruktúrne elementy všetkých zlúčenín obsahujúcich katechol, v ktorých je možné bioizostérické nahradenie katecholu indazolom podľa vynálezu uskutočniť.

·· ·· ·· • · · • · ··· ·· • · · · ·· ··

····

Pojmy bioizostér, bioizostérická “bioizostérické nahradenie δ i bioizostérizmus príbuzné pojmy, ktoré sa používajú v tomto texte, aký sa im všeobecne v tomto odbore pripisuje. Bioizostéry sú atóm, ióny alebo molekuly, v ktorých sa periférne vrstvy elektrónov môžu považovať za identické. Pojem bioizostér” sa obvykle používa pre časť molekuly, na rozdiel od celej molekuly, ako takej. Bioizostérické nahradenie zahrnuje použitie jedného bioizostéru náhradou za iný bioizostér, pri predpoklade, že biologická aktivita prvého bioizostéru zostane zachovaná alebo sa len mierne zmení. Bioizostéry sú teda v tomto prípade atómy alebo skupiny atómov s podobnou veľkosťou, tvarom a elektrónovou hustotou.

Do rozsahu bioizostérov na náhradu katecholu indazolom podľa vynálezu patrí mnoho zlúčenín obsahujúcich katechol, ktoré majú tretiu hydroxyskupinu alebo derivát hydroxyskupiny vzorca -0R^x na treťom atóme uhlíka fenylového kruhu obvykle susediacim s jedným z dvoch atómov uhlíka obsahujúcich zvyšok katecholu. Zlúčeniny tohoto typu je možné znázorniť všeobecným vzorcom 1.3 a ich i 1ustratívnym príkladom je cinepazet vzorca 6.8

(1.3)

Katechol s prídavným substituentom -0R^x (6.8)

C i nepazet

·· ·· • · · • · ···

V zvyšku katecholu tohoto typu, ktorý je tu popísaný ako typ s prídavným substituentom -0R^x môže tento prídavný substituent -0R^x do bioizostérického nahradenia katecholu byt zahrnutý, to znamená, že sa zúčastňuje nahradenia, alebo z neho “vylúčený, to znamená že sa nezúčastňuje nahradenia.

Ak sa prídavný substituent -0R^x zúčastňuje bioizostérického nahradenia, všetky tri skupiny -OR, vrátane tohoto prídavného substituentu -0R^x, sa nahradia indazolovou skupinou, ako keby prídavný substituent -0R^x v skutočnosti vôbec nebol prítomný, za vzniku IN-formy. V druhom prípade, kedy je prídavný substituent -0R^x z bioizostérického nahradenia vylúčený, zostáva ako substituent v rovnakej polohe fenylového kruhu, ale ako súčasť indazolového kruhu, za vzniku EX-formy. Prípad bioizostérického nahradenia katecholu indazolom, ktorého sa zúčastňuje prídavný substituent -0R^x, je možné znázorniť pomocou nasledujúcich všeobecných vzorcov 1.3 a 1.4 =

Katechol s prídavným subst i tuentom -0R^x (1.3)

Nahradenie indazolom

IN-forma (1.4)

Prípad, kedy sa bioizostérického nahradenia katecholu indazolom prídavný substituent

-0R^x nezúčastňuje, je možné ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· _β· · · ···· « · • · ······ ········ ·· ·· · , znázorni U pomocou všeobecných vzorcov 1.3 a 1.5:

Katechol s prídavným

Nahradenie indazolom substituentom -0R^x (1.3)

EX-forma (1.5)

Prípady bioizostérickej náhrady katecholu indazolom, ktorých sa zúčastňuje a nezúčastňuje prídavný substítuent, popísané vyššie, je možné ilustroval! na cinepazete vzorca 1.6 a 1.7:

Bioizostér cinepazetu (1.6)

Bioizostér cinepazetu

EX-forma (1.7) ·· ··

Za základ bioizostérizmu bol často považovaný logický predpoklad, že zamýšľané bioizostérické nahradenie povedie k zachovaniu podobných biologických vlastností. Takýto logický predpoklad môže byt založený na samotnej štruktúrnej podobnosti a platí predovšetkým v týchto prípadoch, kedy je známych mnoho podrobností o charakteristických doménach receptora atď., ku ktorým sa bioizostéry viažu, alebo ktoré majú nejaký účinok na tieto bioizostéry. V prípade tohoto vynálezu však takáto štruktúrna podobnosť úplne chýba a značný počet rôznych tried terapeutík, v ktorých je možné úspešne uskutočniť bioizostérické nahradenie katecholu indazolom, je v rozpore s akoukoľvek predvídateľnosťou, ktorá je naporúdzi. Nasleduje stručný prehľad rôznych tried týchto terapeutík a podrobnejší popis je uvedený v ďalšom texte.

Jednu triedu zlúčenín, ktoré obsahujú katechol, s významnou farmakologickou a terapeutickou aktivitou, ktorá je dobre známa.

tvoria katecholam íny. Tieto katecholam íny, ako napríklad droč.ou r.adobl i č i ek a v organizme cicavca plnia dôležitú funkciu regulácií nespočetných aspektov jeho fyziológie, predovšetkým myriady reakcií, ktorými organizmus na mnohopočetné každodenné stresy. Ich chemickú štruktúru je možné ilustrovať norepinefrinom, ktorý zodpovedá vzorcu 2.0

OH (2.0)

Norepinefrín

Mnohé sympatomimetiká.

ktoré účinkujú ako agonisti a ·· • · ···· ·· • · ···· ·· •· •· •· •· ·· ·· •· •· ·· ·· •· •· •· •· ·· antagonist i receptorov uvedených katecholam ínov, využívajú katecholovú zložku ako kľúčovú časť svojej celkovej chemickej štruktúry.

Hlavnú triedu agonistov a antagonistov týchto receptorov katecholam í nov, ktoré je možné podrob i t bioizostérickému nahradeniu katecholu indazolom podľa vynálezu, sú popísané v nasledujúcich odstavcoch.

Inhibítory cholínesterázy, to znamená anticholínesterázové činidlá, v ktorých zvyšok katecholu predstavuje ústrednú a charakteristickú časť ich celkovej chemickej štruktúry, sú aktívne pri inhibícii acetylcholínesterázy, s následnou akumuláciou endogénneho acetylcholínu. Na základe tohoto účinku sú anticholínesterázové činidlá obsahujúce katechol užitočné pri liečení glaukómu, pri uľahčovaní motility gastroinstestinálneho traktu a mechúra a pri potláčaní kognitívnych dysfunkcií a iných aspektov Alzheimerovej choroby.

Acetylcholínesteráza je enzým zodpovedný za štiepenie neurotransmitéru acetylcholínu a teda ukončuje jeho aktivitu v miestach junkcie rôznych cholínergických nervových zakončení s ich erektorovým i orgánmi alebo postsynaptických miestach.

Anticholínesterázové činidlá inhibujú acetylcholínesterázu a tým vyvolávajú akumuláciu acetylcholínu v miestach cholínergických receptorov. Toto pôsobenie je teda cholinominetické a vyvoláva účinky, ktoré sú ekvivalentné nadmernej stimuláci i cholínergických receptorov v centrálnom a periférnom nervovom systéme.

Cholínergické neuróny sú v organizme š i roko distribuované doteraz bolo vyvinuté množstvo anticholínesterázových činidiel, z ktorých niektoré sú rozsiahle využívané ako terapeutické činidlá.

Adrenergickí cti-antagonisti a p i -agon isti i nteraguj ú niektorými zo štyroch rôznych receptorov katecholamínu cicavcov, z ktorých každý má svoj vlastný charakteristický mechanizmus odpovede.

Tieto receptory boli označené ako cti-, az-, pi- a Pz-adrenergické receptory a vyskytujú sa v mnohých rôznych tkanivách a majú rôzne fyziologické účinky. Konkrétne hrajú veľmi ·· • e ··· dôležitú úlohu pri udržiavaní zodpovedný za sprostredkovanie aktivít sympatiku, ktorý je alebo reguláciu nespočetných telesných funkcií. Oblasti riadenia sympatikom sú tak podstatné a tak rôznorodé, že sa na dlhý čas dostali do ohniska záujmu lekárskych chemikov, ktorí sa snažili vyvinúť liečivá schopné antagonizovať, modifikovať alebo dokonca imitovať jeho aktivitu, ktorá by bola užitočná pri liečení takých závažných klinických stavov, ako sú hypertenzia, arytmia, kardiovaskulárny šok, astma, anafylaktické reakcie a migrénové bolesti hlavy.

cti-Adrenergické receptory je napríklad možné nájsť v črevách, kde zodpovedajú za zníženú motilitu, v slinných žľazách, kde regulujú sekréciu draslíka a vody, v očnej dúhovke, na ktorej kontrakcii sa zúčastňujú, v hladkom svalstve vaskulatúry, kde sprostredkúvajú kontrakciu, a srdcovom tkanive, kde sa zúčastňujú na zvýšení sily kontrakcie a regulácii rytmu kontrakcií srdcového svalu.

ct2 - Adrenerg i cké receptory sa nachádzajú v žalúdku, kde sa zúčastňuj ú na znížení motility, v tukových bunkách, kde vyvolávajú zníženú

1ipolýzu, krvných doštičkách, kde sa zúčastňuj ú procesu agregác i e, pankreatických p-bunkách, kde vyvolávajú zníženie sekrécie hladkom svalstve vaskulatúry, kde regulujú kontrakciu. Existujú tiež tkanivá, v ktorých ešte konkrétny podtyp ct - adre nerg i ckých receptorov nebol identifikovaný. Takýmto tkanivom je napríklad zvierač močového mechúra, kde sa tieto receptory podieľajú na kontrakcii, a arterioly kože a slizníc, kde sprostredkúvajú konstrikciu.

Pi-Adrenergické receptory sa vyskytujú v srdcovom tkanive, kde poskytujú zvýšenú rýchlosť, silu a hĺbku kontrakcie.

p2-Adrenergické receptory sa nachádzajú v tkanive priedušiek a pľúc, kde sa zúčastňujú na relaxácii svalu, v tkanive pečene, kde sprostredkúvajú zvýšenú glykogenolýzu, a v črevách, kde sú tiež zodpovedné za zníženú motilitu.

Mediačný podiel cti-, ctz^-. Pi- a P2-adrenergických receptorov ·· • · ···· ·· ·· • · ···· ·· ·· ··· • · • · ·· • · •· · •· •· •· ·· · v organizme je možné modifikovať alebo eliminovať terapeutických činidiel, ktoré majú antagonistickú účinnosti.

Takíto antagonisti majú sklon anulovať aktivitu účinných činidiel, viažu na odpoveď.

mierkou napríklad neurotransmi térov, ako je dopamín, tým, že sa uvedené receptory, bez toho, aby vyvolávali biologickú

Inhibičná aktivita antagonistu je do značnej miery jeho schopnosti prednostne a tesne sa viazať k danému receptoru a tak kompetitívne vytesniť prirodzený ligand tohoto receptora. Preto zlúčenina, ktorá vykazuje podstatné štruktúrne znaky katecholamínu alebo katecholu, ktoré sú potrebné na kompet i t í vnu väzbu k jednému alebo väčšiemu počtu z cti-, <*2-, Pia P2-adrenergických receptorov, môže pôsobiť ako farmaceutický účinná prísada. Takéto prísady by boli vhodné na liečenie všetkých chorôb a stavov, kde liečenie, prevenciu alebo symptomatické liečenie je možné uskutočňovať antagonizáciou, to znamená blokovaním jedného alebo väčšieho počtu receptorov, ktorých prírodnými ligandmi v organizme sú zlúčeniny typov katecholam í nov alebo katecholov.

Takisto je možné mediačný podiel c<i-, cŕs-, Pi a pa-adrenergických receptorov v organizme modifikovať alebo posilniť použitím terapeutických činidiel, ktoré majú agonistickú účinnosť. Takíto agonisti sú štruktúrnymi analógmi katecholamínov alebo katecholov, ktoré sa produktívne viažu na receptor a napodobujú ich biologickú aktivitu. Agonista je teda porovnateľný s alternatívnym substrátom pre enzým. Väzba agonistu k receptoru je produktívna v tom smere, že takto vyvolaná metabolická odpoveď je porovnateľná s odpoveďou pri väzbe prírodného ligandu k tomuto receptoru. V prípade agonistov teda platí, že zlúčenina, ktorá vykazuje podstatné štruktúrne znaky katecholamínu alebo katecholu, ktoré sú potrebné nielen na väzba k jednému alebo väčšiemu počtu z e(t·, <*2-, pi- a p2-adrenergických receptorov, ale sú schopné aj vyvolávať pozitívnu metabolickú odpoveď, môže byť farmaceutický účinnou prísadou. Takéto aktívne prísady by boli vhodné na liečenie všetkých chorôb alebo stavov, kde liečenie, prevencia alebo symptomatické liečenie je možné uskutočňovať pôsobením agonistu, ktorý sa viaže k jednému alebo ·· ·· väčšiemu počtu receptorov, ktorých prírodnými ligandmi v organizme sú zlúčeniny typov katecholam í nov alebo katecholov, pričom dôjde k pozitívnej metabolickej odpovedi, ktorá je obvykle rovnakého typu ako odpoveď vyvolaná prírodným ligandom.

Ako príklad pi-agonistu je možné uviesť účinné terapeutické činidlo izoproterenol, ktoré je možné znázorniť vzorcom 3.0

Antagon i st i ligandov, ktoré

vápnikového účinkujú kanálu, čím ovplyvňujú kardiovaskulárne, funkcie (3.0) kanálu zahrnujú mnoho na dôležité receptory základné metabolické, v organizme. Antagonistí endogénnych vápnikového predovšetkým vápnikového kanálu, predovšetkým typu verapamilu, obsahujú zvyšok katecholu ako ústrednú a charakteristickú časť svojej celkovej chemickej štruktúry. Tieto látky sú teda užitočné pri liečení hypertenzie a predovšetkým v kard i ovaskulárne j medicíne, keďže okrem antihypertenzívneho účinku sú často účinné pri liečení angíny a arytmií. Antagonistí vápnikového kanálu sú predovšetkým užitoční pri liečení variantnej angíny, námahovej angíny, hypertenzie, ischémie myokardu a arytmie a pri profylaxi i migrény.

Ako iné príklady antagonistov vápnikového kanálu a príbuzných zlúčenín, v ktorých katecholový zvyšok predstavuje podstatnú časť ich celkovej chemickej štruktúry, ktorých indazolové bioizostéry podľa vynálezu vykazujú ekvivalentnú alebo zlepšenú biologickú aktivitu, je možné uviesť gallopamil: fantofaron, ktorý vykazuje vlastnosti inhibítora transportu vápnika a ďalej bradykardické, hypotenzívne a antiadrenergické vlastnosti, ktorého indazolové bioizostéry sú užitočné pri ·· • · ···· ·· • · • · · · • · •· •· •· •· ··· • · • · ·· ·· ·· liečení angíny pektoris, hypertenzie, arytmie a mozgovej obehovej nedostatočnosti a takisto na poli predstavujú potenc i ačné proti nádorového liečenia, kde prot i rakov i nových činidlo chemoterapeutík; trimetazidín, čo je periférne vazodilatancium, ktorého účinok sa uplatňuje ako prípade periférneho obehu, tak aj v prípade koronárnych artéri í, pričom takýto mechanizmus zahrnuje vlákna hladkého svalstva cievnych stien obehového systému, a nie autonómny nervový systém, ktorého indazolové bioizostéry sú užitočné pri liečení rôznych obehových porúch, ako je arteritis alebo koronárna insuficiencia; lomerizín, ktorého indazolové bioizostéry sú užitočné ako činidlá zlepšujúce cerebrovaskulárne choroby u ľudí, predovšetkým ako antimigrénové činidlá; a zatebradin. ktorého indazolové bioizostéry vykazujú dlhodobú bradykardickú účinnosť a znižujú kyslíkovú potrebu srdca, len s miernymi vedľajšími účinkami v podobe antimuskarínovej aktivity.

Ako príklady cerebrovaskulárnych chorôb, ktoré sú úspešne liečené pomocou indazolových bioizostérov podľa vynálezu, je možné uviesť vnútrolebečné krvácanie, ako je intracerebrálne krvácanie alebo subarachnoidové krvácanie, ako aj mozgové infarkty, ako napríklad mozgovú transientný ischemickú záchvat a týchto chorobách je kľúčovým trombózu alebo mozgovú embóliu, hypertenzívnu encefalopatiu. Pri mechanizmom infarkt mozgového parenchýmu priamo vyvolaný hemoragiou, trombom alebo embolom v mozgu, ktorý následne vedie ku glukózovej a kyslíkovej nedostatočnosti, čím sú neuróny odrezané od zdrojov potrebnej energie. Funkčné a organické poruchy vedú k vzniku ischemickej oblasti. Indazolové bioizostéry podľa vynálezu teda účinkujú ako terapeutické činidlá, ktoré dodávajú glukózu kyslík alebo podporujú ich dodávku do ischemickej oblasti tak, že zvyšujú prekrvenie mozgu, a tým sú užitočné pri liečení alebo prevenei i takýchto cerebrovaskulárnych chorôb.

Antineoplastické a antiproliferatívne činidlá podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny s indazolom, ako bioizostérickú náhradu, na báze trimetrexátu, čo je antifolát, to znamená inhibítor ·· ·· dihydrofolátreduktázy a príbuzný metotrexátu, s ktorým je možné dosiahnuť úplné vyliečenie chóriokarcinómu. Indazolové bioizostéry na báze trimetrexátu sú antagonisti kyseliny listovej, ktoré sú rozpustné v tukoch, čo uľahčuje prestup cez hematoencefalickú bariéru. Tieto bioizostéry sa môžu takisto používať pri liečení psoriáz, neneoplastických chorôb kože charakterizovaných abnormálne rýchlou proliferáciou buniek epidermu, ako aj pri úspešnom liečení infekcií Pneumocysti s cair i n i i .

Do rozsahu terapeutických činidiel podľa vynálezu užitočných pri liečení neoplastických chorôb tiež patria indazolové bioizostéry, ktoré sú inhibítormi proteínovej tyrozínkinázy. Inhibitory proteínovej tyrozínkinázy hrajú základnú úlohu v transdukčnej dráhe signálu a deregulovaná aktivita proteínovej tyrozínkinázy bola okrem rakoviny a psoriasis zistená v prípade mnohých proli feratívnych chorôb, ako

Mnohé typy nádorov vykazujú dysfunkčné receptorov rastových faktorov, čo vedie je napríklad restenóza.

proteínové tyrozínkinázy k nesprávnej mitogénnej signálizáci i.

Indazolové bioizostéry podľa vynálezu sú teda užitočné pri

1iečení rakoviny, ktoré je založené na ich schopnosť i i nhibovať prote í nové tyroz í nk i názy, ako je predovšetkým proteínová tyrozínkináza receptora epidermálneho rastového faktora (EGF-R

PTK). Mimoriadne účinnými a selektívnymi inhibítormi proteínovej tyrozínkinázy receptora ep i dermálneho rastového faktora sú

4-ani1inochinazolíny, ako indazolové bioizostéry, ktorými sú je napríklad zlúčenina PD-153,035.

Do rozsahu indazolových bioizostérov podľa vynálezu tiež patria zlúčeniny, ktoré sú v polohe 4 obsadené bicyklickými aminoheteroaromatickými zvyškami alebo heterocyklyl-substituovanými-6,7-dimetoxychinazoliny, napríklad zlúčeniny, ktoré sú indazolovým ekvivalentom dihydroindolylovej zlúčeniny CP-292 597. Do ich rozsahu tiež patria zlúčeniny, v ktorých je ani 1 ínový dusík metylovaný alebo nahradený kyslíkom alebo sírou; alebo v ktorých je prítomná fenoxyani1inoskupina, alebo v ktorých je prítomná analogická fenetylaminoskupina. Ďalej do rozsahu ·· ·· • · • · ········ ·· ·· ·· • · ·· • ··· · • · · · ·· • · · ·· ·· ·· · patria bioizostéry, ktoré sú selektívnymi inhibítormi EGF-R PTK a sú chinazolí novým i derivátmi s rôznymi substituentmi na anilínovom bočnom reťazci, ako je napríklad etinylový zvyšok v bioizostérickom ekvivalente zlúčeniny CP-358 774, alebo bioizostéry, ktoré sú 4-indolylovými zlúčeninami.

Vyššie popísané modifikácie triedy indazolových bioizostérov s obsahom 4-ani1inochinazolínového zvyšku uvedeného vyššie sa však neobmedzujú len na 4-ani1inoskupinu samotnú. Bázické amínové bočné reťazce sa v polohe 6 chinazolí nového kruhu používajú a rôzne substituenty sa do 4-ani1 í nového zvyšku zavádzajú s cieľom zlepšenia rozpustnosti 4-ani1inochinazolínových bioizostérov, ako je to v prípade indazolového ekvivalentu zlúčeniny ZD-1839.

Inhibítory fosfodiesterázy 4 (PDE4) predstavujú ďalšiu triedu zlúčenín obsahujúcich katechol, ktoré vykazujú významnú farmakologickú účinnosť. Fosfodiesteráza-4 je cAMP-špecifickou fosfodiesterázou, ktorá hrá významnú úlohu pri regulácii zápalov a aktivácii buniek imunitného systému. V prípade inhibítorov PDE-4 bola zaznamenaná významná rozličnosť rôznych štruktúrnych typov, a v srdcovom svale a hladkom svalstve dýchacích ciest a artérií boli charakterizované PDE izozýmy. Pozornosť sa tiež zamerala na vysoko afinitr.é alostérické väzbové miesto, ktoré sa hojne vyskytuje v mozgovom izozýme PDE4, ktorého odlišná modulácia vzhľadom na cAMP katalytické miesto umožnila vyvinúť liečivá s vyššou terapeutickou užitočnosťou. Reprezentatívnym príkladom inhibítorov PDE4 tohoto typu je rolipram, zlúčenina, ktorá ako kľúčovú súčasť svojej celkovej chemickej štruktúry obsahuje katechol a je možné ju znázorniť vzorcom 4.0 (4.0) h₃co

··	··	··	··	a a a
• ·	• ·	•	•	•	• ·	··
•	•	•	•	···	• ·
•	•	• ·	9	• ·	• · ·
•	•	• ·	• ·	• ·
····	····	··	··	··	··

podľa vynálezu teda patria spočíva v ich obsahom i ndazo1u štruktúry, katechol ktorej aktivite chemickej zahrnuj e uži točnosť fosfodiesterázy-4, s svojej celkovej chemickej

Do rozsahu inhibítorov PDE4 zlúčeniny, ktorých terapeutická aktivite, ako inhibítorov ako podstatnej súčasti pričom indazol predstavuje alebo jeho funkčný derivát terapeutická užitočnosť je inhibítora fosfodiesterázy-č, štruktúry sú rovnaké. Táto predovšetkým možnosť liečenia bioizostérickú náhradu na v známej zlúčenine, takisto založená na a zvyšné súčasti celkovej terapeutická užitočnosť astmy.

Predmetom vynálezu je ďalej zlepšený spôsob liečenia astmy pri použití známej zlúčeniny, ktorá ako podstatnú súčasť svojej celkovej chemickej štruktúry obsahuje zvyšok katecholu alebo jeho funkčný derivát, ktorého podstata spočíva v tom, že sa použije zlúčenina, ktorá ako podstatnú súčasť svojej celkovej chemickej štruktúry obsahuje zvyšok indazolu, pričom zvyšné súčasti jej chemickej štruktúry zostávajú rovnaké a indazolový zvyšok predstavuje bioizostérickú náhradu za zvyšok katecholu, pričom takáto zlúčenina je užitočná pri liečení astmy.

Do rozsahu inhibítorov PDE4 podľa vynálezu tiež patria zlúčeniny užitočné pri liečení alebo prevencii chorôb alebo stavov zvolených zo súboru v podstate zloženého zo (1) zápalových chorôb a stavov zahrnujúcich zápaly kĺbov, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondy1 i t ídu, osteoatri t ídu, zápalovú chorobu čriev, ulceratívnu kolitídu, chronickú glomerulonefritídu, dermatitis a Crohnovu chorobu: (2) respiračných chorôb a stavov zahrnujúcich astmu, syndróm akútneho respiračného distresu, chronický zápal pľúc, bronchitídu, chronickú obštrukčnú chorobu dýchacích ciest a silikózu; (3) infekčných chorôb a stavov zahrnujúcich sepsu, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, horúčku a myalgie vyvolané bakteriálnymi, vírusovými alebo fungálnymi infekciami a chrípku; (4) imunitných chorôb a stavov zahrnujúcich autoimunitný diabetes, systemický lupus erythrematosus, reakciu graft-versus-host, odmietnutie aloštepu, roztrúsenú sklerózu, psoriasis a alergickú rinitídu: a ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ··· • · · · ··· · · • · ·· · · ··· · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · (5) iných chorôb a stavov zahrnujúcich resorpciu kosti; reperfúzne poranenie; sekundárnu kachexiu následkom infekčnej alebo zhubnej choroby; sekundárnu kachexiu následkom syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti u človeka (AIDS), infekcie vírusom imunitnej nedostatočnosti u človeka (HlV) alebo komplexom spojeným s AIDS (ARC); tvorby keloidov; tvorby jazvového tkaniva; diabetes mellitus typu 1; a leukémie; pričom takéto zlúčeniny zahrnujú inhibítor izozýmu fosfodiesterázy 4 (PDE4).

Ξ vyššie uvedených chorôb a stavov, ktoré je možné 1iečit použitím indazolových bioizostéro podľa vynálezu, sú mimoriadne dôležité zápalové choroby a stavy a respiračné choroby a stavy. Zo zápalových chorôb a stavov, ktoré sú mimoriadne dôležité vzhľadom na úspešné liečenie použitím zlúčenín podľa vynálezu, je možné uviesť zápaly kĺbov, reumatoidnú artritídu, osteoartri t ídu a zápalovú chorobu čriev. Z respiračných chorôb a stavov, ktoré sú mimoriadne dôležité vzhľadom na úspešné liečenie použitím zlúčenín podľa vynálezu, je možné uviesť astmu, syndróm akútneho respiračného distresu a bronchitídu.

Pod pojmem liečenie alebo prevencia, ako sa tu používa v súvislosti s podávaním zlúčenín podľa tohoto vynálezu na terapeutické ciele v prípade rôznych chorôb a stavov, ktoré sú uvedené v tomto texte, sa rozumie jednak terapeutický cieľ, a tak aj výsledky terapie, ktoré sa takýmto podávaním skutočne dosiahnu. Rozsah liečenia uskutočňovaného podávaním zlúčenín podľa tohoto vynálezu siaha od zlepšenia, cez významné zmiernenie priebehu choroby, až k účinnému liečeniu takejto choroby, ako je zvrátenie samotného postupu choroby. Vyšší a najvyšší stupeň terapeutickej efektívnosti vedie k zamedzeniu poranenia, poškodenia, zhoršenia alebo úbytku telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií následne po raných štádiách degenerácie a úpadku takýchto telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií pri nástupe choroby.

Pod pojmom rané štádiá degenerácie a úpadku telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií sa rozumejú • · • · · · · ·· *· · · · ··· · · · • · ······· ········ ·· ·· ·· ··· veľmi skoré začiatočné patologické zmeny telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií, ktoré definujú choroby proces a sú jeho výsledkom. Takéto patologické zmeny tkanív a orgánov zahrnujú zmeny zloženia a súdržnosti; formy a skladby; tuhosti, pevnosti, pružnosti, elasticity, konformačnej integrity a stability, hustoty, pevnosti v ťahu a iných mierok fyzikálnych vlastností; početnosti a rozsahu ich prítomnosti v organizme; životaschopnosti a schopnosti regenerácie ako na mikro-, tak aj na makroúrovni; a schopnosti úspešne odolávať rôznym druhom vonkajších stresov, vrátane mechanickej sily a invázie mikroorganizmov; na rozdiel od stavu takýchto tkanív a orgánov pred nástupom daného chorobného procesu vedúceho k degradáci i a oslabeniu prospešných a nevyhnutných vlastností, ktoré charakterizujú dané tkanivá a orgány.

Patologickými zmenami funkcií sú zmeny, ktoré inherentne vyplývajú z vyššie popísaných zmien tkanív a orgánov a teda takisto vedú k degradácii a úpadku prospešnej a nevyhnutnej výkonnosti, ktorá charakterizuje normálny a správny priebeh takýchto telesných funkcií. Tieto patologické zmeny, ako v prípade tkanív a orgánov, tak aj v prípade telesných funkcií, predovšetkým zahrnujú nedostatočnú korekciu vyššie uvedených popísaných skorých štádií degenerácie a úpadku.

(I) Zlúčeniny s bioizostérickou náhradou účinné ako inhibitory cholínesterázy

Vynález je založený na zistení, že indazolové jadro predstavuje bioizostérickú náhradu za zvyšok katecholu mnohých endogénnych ligandov, ktoré sú aktívne v prípade mnohých cholínergických receptorov a teda uskutočňujú základné metabolickú funkcie v organizme. Vynález sa predovšetkým týka bioizostérov s náhradou katecholu indazolom, ktoré sú účinné ako cholínergickí antagonisti a anticholínesterázové činidlá. Do rozsahu týchto zlúčenín patria zlúčeniny všeobecných vzorcov 5.10 alebo 5.11 ( I)

(5.10) ιε • ··· kde

R^C1

ΡΛι

(5.11) predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z vodíka: hydroxyskupiny; skupiny -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka: a fenylskupiny substituovanej 0 až 2 substituentmi R^s, kde R^s predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z brómu, chlóru a fluóru: alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: a CF3 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z vodíka: alkylskupiny s až 9 atómami uhlíka:

skupiny - ( CHa)_n-cykloalky1 cykloalkylovej časti, kde -alkylalkoxy s 1 až 6 atómai častí; alkenylskupiny s -(CHa)_n-heterocyklyl s heterocyklickej časti, kde - ( Z‘)b(Z)_c-aryl s 6 až 10 kde b a c predstavuje každ: predstavuje alkylénskupinu alkenylénskupinu s 2 až 6 skupinu -0-, -S-, -SO2alkenylové, alkoxyalkýlové, uvedené v definícii R^ft s 3 až 10 atómami uhlíka v n predstavuje číslo 0 až 2: ii uhlíka v každej z alifatických 2 až 6 atómami uhlíka: až 9 atómami uhlíka v n predstavuje číslo 0 až 2: a atómami uhlíka v arylovej časti, nezávisle číslo 0 alebo 1, Z' s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atómami uhlíka a Z“ predstavuje alebo -N(R⁹)-, pričom alkylové, heterocyklylové a arylové zvyšky sú substituované 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z halogénu: hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 5 atómami • · • · atómami uhlíka;

uhlíka; alkenylskupiny s' 2 až alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka;

cykloalkoxysRupiny s

pričom v prednostných realizáciách vyššie uvedený arylový zvyšok prednostne zahrnuje Sien zvolený zo súboru v podstate zloženého z fenylskupiny; naftylskúpiny, indenylskupiny (odvodenej od 2,3-dihydro-1H-indénu); indanylskupiny; a fluorenylskupiny (odvodenej od 9-H-fluorénu) ;

pričom vo výhodnejších realizáciách člen nezávisle zvolený zo súboru arylový zvyšok zahrnuje v podstate zloženého z fenylskupiny a indanylskupiny;

pričom v prednostných realizáciách heterocyklylový zvyšok zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z akridinyl-, benzimidazolyl-, benzodioxolánu,

1,3-benzodioxol-5-yl-, benzotb]furyl-, benzolb]t ienyl-, benzoxazolyl-, benztiazolylkarbazolyl-, cinolinyl-,

2, 3-dihydrobenzofuryl-,

3-dioxánu,

1.3-dioxolánu,

1,3-di t i ánu.

1,3-ditiolánu, furyl-, ibidazolidinyl-, imidazolinyl inidazoly1 -.

1H-indazolyl.

indolinyl-, indolyl-,

3H-i ndoly1 -, izo i ndolyl-, izochinolyl-, izot iazolyl izoxazolyl-, morfolinyl-, 1,8-naftyridinyloxadi azolyl

1,3-oxatio1ánu, oxazolidinyl, oxazolyl ox i ranyl-.

paratiazinyl-, fenazinyl-, fenotiazinylfenoxazinyl ftalazinyl-, piperazinyl-, piperidyl-, pteridinylpyranyl-, pyrazinyl-, pyrazolidinyl-, pyrazolinyl pyrazolo[1,5-c]triazinyl-, pyrazoly1 -, pyridazinyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrimidyl-, pyrolyl-, pyrolidinyl-, purinyl-, chinazolinyl-, chinolyl-,

4H-chinolizinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolidinyl-, tetrazolyl-, tiadiazolyl-, tiazolidinyl-, tiazolyl-, tienyl-, tiomorfolinyl-, triazinyl- a triazolylskupiny; a pričom vo výhodnejších realizáciách heterocyklylový zvyšok zahrnuje Cien nezávisle zvolený zo suboru v podstate zloženého pyrolidinyl-, piperidyl-, piperazinyla morfolinylskupiny;

R⁹ a R¹⁰ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s i až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 atómami fluóru;

R^Bi predstavuje Cien nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; fenylskupiny; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka a skupiny -alkylcykloalkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylové, alkenylové a fenylová skupiny uvedené v definícii R®i sú substituované 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z metylskupiny, etylskupiny, tri fluórsetylskupiny a halogénu; a

R¹^ a R^xb predstavujú každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 5.12, 5.14, 5.16,

5.18, 5.19, 5.21, 5.23, 5.25, 5.26 a 5.23 uvedenými ďalej, pričom však R^xa a R^xb nemôžu súčasne predstavovať atómy vodíka;

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R^xa a R¹b je nezávisle zvolený ako vodík; a pričom substituenty okrem vodíka, ktoré definujú každý z R^la a R^xb zahrnujú člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého zo zvyškov parciálnych vzorcov 5.12, 5.14, 5.16, 5.18, 5.19, 5.21, 5.23, 5.25, 5.26 a 5.28:

(I-A)

(5.12) • · • * • ··· kde

R², R³, a R⁴ sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej O až 3 substituentmi R⁵, pričom substituent R⁵ je zvolený zo súboru v podstate zloženého z fluóru, chlóru, metylskupiny, tri fluórmetyl skupiny, hydroxyskupiny a metoxyskupiny:

(I-B)

R'a predstavuje R⁶ a R¹b predstavuje

5. 14 skupinu parciálneho vzorca

	0 Ά·	-γ0Η	(5.14)
		II 0
kde
R6	predstavuje člen nezávisle	zvolený zo	súboru v podstate
	zloženého z alkylskupiny	4 A A “K	4 X·»·» m 4 « «1^ 1 C UV^IUUIU A Uill AXtUj

alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a hydroxyskupiny;

kde

R⁸, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej O až 3 substituentmi nezávisle • · • · • ··· zvolenými z vyššie uvedených významov R⁵;

(I-D)

R¹a a R^ sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

5. 18

(5.18) kde

P predstavuje číslo 0 alebo p predstavuje la W predstavuje skupinu -CH2- alebo -NH-:

R¹² chýba alebo predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka:

Ri^ft a Ri^B majú vyššie uvedený význam: a

R¹³ predstavuje skupinu -CH3 alebo predstavuje zvyšnú časť zvyšku vzorca 5.18, vzorca 5.19

2HX (5.19) • · • ··· kde HX predstavuje adičnú soľ s kyselinou:

(I-E)

(5.21) kde

R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ predstavuje každý člen nezávisle zvolený 20 súboru v podstate zloženého z -NH2: -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka: a -N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, ktoré sú vzájomne nezávislé:

(5.23)

kde skupina vzorca
predstavuje	zvyáok nasýtenej sekundárnej

heterocyklickej bázy so 4, 5, 6 alebo 7 atómami v kruhu, kde X predstavuje skupinu -CHz-, -0-, -S alebo -NH-: pričom táto sekundárna heterocykli oká báza prednostne predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z pyrolidínu, 1,3-tiazolidínu.

• · imidazolidlnu,

1,2-oxazolidínu, piperidínu, piperazínu, tetrahydro-1,3-oxazínu, znamená morfolínu, perhydroazep ínu:

í I-G)

• · • ···

1,3-oxasolidínu.

te trahydro-1,2-oxaz í nu, tetrahydro-1,4-oxazínu, to tetrahydro-1,4-tiasinu a

(5.25) (5.26) kde

R¹⁴ má vyššie uvedený význas; a

R¹⁸ predstavuje alkylskupinu až 4 atómami uhlíka alebo alkenylskúpinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylová a alkenylová skupina sú substituované O až 3 substituentmi R⁵, a substituent R⁵ je zvolený zo súboru v postate zloženého z

Γ 1 I iAvM 1 X 1 X XX I chlóru, metylskúpi tri fluórmetylskupiny, hydroxyskupiny a metoxyskupiny;

(I-H)

Dl.

d

HríVnnv kdi

(5.28)

·· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· ··· • · · · ··· · * ········« · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ··· prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu;

ι^Λ predstavuje skupinu -CÓ=O)-, -(C=O)NH- alebo -C(=0)Ň(CH3)-;

γΒ predstavuje člen zvolený 20 súboru v podstate zloženého z priamej jednoduchej väzby, priamej dvojitej väzbý, skupiny -CHz-, -CHzCHz-, -CHzCrfzCHz-, =CH-, =CHCHz-, =CHCHzCHzCHz-, = CHCHzCHzCHzCÍl2- a CH-CH=CH-; a

Y“ predstavuje i len zbolený zo súboru v podstate zloženého z cyklohexýlskúpiny; fenylskupiny substituovanej O až 3 substituentmi R²⁰, kde R²⁰ predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z metylskupiny, metoxyskupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny a nitroskupiny;

pyridylskupinyí 1-naftylskupiny a 2-naftylskupiny.

(II) Zlúčeniny s bioizostérickou náhradou účinné ako adrenergickí cti-antagonist i a βι-agonisti

Predmetom vynálezu sú všetky bioizostérické náhrady katecholu indazolom zahrnujúce agonistov a antagonistov adrenergických receptorov, predovšetkým pokiaľ ide o cti-antagonistické a βι-agonistické triedy adrenergických činidiel, ktoré obsahujú zvyšok katecholu ako ústrednú a charakteristickú časť svojej celkovej chemickej štruktúry. Predmetom vynálezu sú ako nové indazolové zlúčeniny vznikajúce bioizostérickou náhradou katecholu indazolom, tak aj tieto náhrady, ako všeobecná trieda alebo druh chemických zlúčenín. Predmetom vynálezu sú ďalej príslušné spôsoby liečenia, pri ktorých sa využívajú tieto nové indazolové zlúčeniny ako účinné terapeutické činidlá, a príslušné farmaceutické kompozície , ktoré ako účinnú prísadu obsahujú tieto nové indazolové zlúčeniny.

Predmetom vynálezu sú predovšetkým bioizostérické nahradenia katecholu indazolom v zlúčeninách, ktoré sú účinné ako adrenergickí ai-antagonisti a βι-agonisti, zahrnujúc zlúčeniny ·· všeobecných vzorcov (6.22) alebo (6.23) (II)

(6.22) kde (6.23)

R^cz. R^Rz a R^b2 sú definované rovnako ako R^c i, R^Ai a R^Bi v prípade všeobecných vzorcov 5.10 a 5.11, avšak sú zvolené na nezávislom základe; a

R²a a R²b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 6.24, 6.26, 6.41,

6.43, 6.48 a 6.50 uvedenými ďalej, pričom R²a a R²b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík;

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R²a a R²b je nezávisle zvolený ako vodík; a pričom substituenty okrem vodíka, ktoré definujú každý z R² a a R²b, zahrnujú člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého zo zvyškov parciálnych vzorcov

6.24, 6.26, 6.41, 6.43, 6.48 a 6.50 ·· (ΙΙ-Α)

·· ·· • · · · • · • · ···· ···· ···· • ·· • ···· • ·· · ···· ·· · • ··· • ·· • ·· • ·· ····· (6.24) kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu:

R²³ predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka a fenylalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkylskupina, alkenylskupina a fenylskupina alebo alkylskupina pripojená k fenyl skúpi ne sú substituované 0 až 3 subst i tuentm i R⁵, kde R⁵ má vyššie uvedený význam, avšak je volený nezávisle: a

R²⁴ predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka:

(II-B)

R²a a R²b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

6.26

(6.26) ···· ··· ···· • · · · ··· · · · • * ···· ··· ···· ···· ·· ·· ·· ··· kde

E predstavuje dusík, čo vedie k vzniku pyrimidinylového zvyšku a celej chinazolí novej triedy zlúčenín: alebo predstavuje skupinu CH, čo vedie k vzniku pyridylovóho zvyšku a celej chinolínovej triedy zlúčenín;

R²⁵ a R²⁶ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka: alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka: hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka: fenylskúpiny; benzylskupiny; fenyletylskupiny; a 2-furfurylskupiny; a

R²⁷ je nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z

(a)	(b)	(c)	(d)
R23 \/Νγ0Η3 0	/ /R2S Ŕ25	Morfolino; 1-azacykloheptyl; 1-azacyklooktyl; pyrolidino; alebo pi peri di no	l/ \l-R29
(6.27)	(6.28)		(6.29)
(e)	(0	(g)	(h)
	R	L-Ŕ33	R43 1 CnH2n R44/N R45 R H 0
(6.30)	(6.31)	(6.32)	(6.33)

• · • · • ··· • · (II-C)

kde

m	predstavuj e 2 alebo 3:	nezávisle pri	každom	svojom výskyte celé číslo
n	predstavuje	celé číslo 2,	3 alebo	4:
P	predstavuje	celé číslo 2	alebo 3:	a

súčet n ♦ p je 5, 6 alebo 7:

(II-D)

O

(6.43) kde zloženého z (a) alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka poprípade

R47 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate ubsLi tuovanej alebo o

·· ·· • · · · • · ········ ·· t · • · • · • · ·· hydroxyskup i nam i:

·· ··· • · •· •· •· ·· · fenylalkylskupiny s až 4 atómami uhlíka v alkylovej čast i, ktorá je na fenylovej časti poprípade subst i tuovaná alebo hydroxyskupinami;

a cinamylskupiny;

(b) skupiny -CH_SC( *=0) NHR⁴⁸, kde

R⁴⁸ predstavuje člen (c) (d) nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka:

poprípade substituovanej alkoxyskupinou s uhlíka, tri fluórmetylskupinou, fluórom, chlórom:

fenylskúpiny až 4 atómami brómom alebo skupiny -CHzCÍ=0)NHR⁴⁹R⁸⁰, kde R⁴⁹ a R⁵⁰ majú rovnaký význam ako R⁴⁸, ale sú volené nezávisle:

zvyšku parciálneho vzorca 6.44

(6.44) kde atóm dusíka tvorí časť heterocyklického zvyšku zvoleného zo súboru v podstate zloženého z morfolinoskupiny: hexametyléniminoskupiny: a pyrolidinoskupiny: a (e) skupiny-CHaCÍ-0)0R⁵¹, kde R⁵¹ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka:

(II-E)

(6.48) kde

R^e2 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; hydroxyskupiny; a skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, podľa toho, či sa substituent zúčastňuje alebo nezúčastňuje bioizostérického nahradenia: a

R⁵⁴a a R⁵⁴b sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z

C_nH2n+i, kde n je zvolený zo súbor zahrnujúceho celé čísla 1, 2, 3 a 4: a (II-F)

(6.50) kde

R⁵⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka:

alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka: a hydroxyskup i ny:

RSS predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka:

skupinu predstavuje

-CH(R⁶⁴)CH( R⁶⁵)CH2-:

-C(R⁶⁴)(R⁶⁵)-: -CH(R⁶⁴)CH(R^6S)-: alebo kde R⁶⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka metylskupiny: a R⁶⁵ predstavuje člen nezávisle zvolený zo hydroxyskup i ny:

R59 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka:

metylskupiny:

fenylskupiny: a súboru v podstate zloženého z vodíka, metylskupiny a

·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· · I • · · · ·»» , .

········« · ······ ········ ·· ·· ,, benzoylskupiny: pričom uvedená fenylskupina a benzoylskúpina je poprípade substituovaná členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zloženého z m-hydroxyskupiny: P-hydroxyskupiny: m- a p-dihydroxyskupiny: m-alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka: alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka: fluóru, chlóru: kyanoskupiny: hydroxymetylskupiny:

acetylskupiny: a o-alylskupiny: a

R⁶° predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a metylskupiny.

(III) Zlúčeniny s bioizostérickou náhradou účinné ako antagonisti vápnikového kanála

Tento vynález je založený na zistení, že indazolové jadro ja zvyšok, ktorý môže byť bioizostérickou náhradou zvyšku katecholu, kda tvorí z funkčného hľadiska podstatnú časť mnohých endogénnych ligandov ktoré sú aktívne na dôležitých receptoroch vápnikového kanála, a tým uskutočňujú základné telesné metabolické, predovšetkým kardiovaskulárne, funkcie. Antagonisti vápnikového kanála, predovšetkým typu verapamilu, obsahujú zvyšok katecholu ako ústrednú a charakteristickú súčasť svojaj celkovej chemickej štruktúry a sú terapeuticky užitočné v oblasti liečenia hypertenzie a predovšetkým kardiovaskulárnych chorôb, keďže okrem antihypertenzívnej užitočnosti často vykazujú aktivitu ako antiangínové a antiarytmické činidlá.

V súlade s týmto vynálezom indazolové jadro predstavuje bioizostérickú náhradu za zvyšok katecholu, ktorý tvorí podstatnú časť antagonistov vápnikového kanála, ako je predovšetkým verapamil, ktoré boli a v budúcnosti ešte budú vytvorené a vyvinuté na terapeutické ciele, ako je podrobne popísané ďalej. Predmetom vynálezu sú ako nové indazolové zlúčeniny vznikajúce bioizostérickou náhradou katecholu indazolom v takýchto antagonistoch vápnikového kanála, tak aj tieto náhrady, ako aj všeobecná trieda alebo druh chemických zlúčenín. Predmetom vynálezu sú ďalej príslušné spôsoby liečenia, pri ktorých sa využívajú tieto nové indazolové zlúčeniny ako účinné terapeutické činidlá, a príslušné farmaceutické prostriedky, ktoré ako účinnú prísadu obsahujú tieto nové indazolové zlúčeniny.

Predmetom vynálezu je predovšetkým bioizostérické nahradenie katecholu indazolom v zlúčeninách, ktoré sú účinné ako antagonisti vápnikového kanála, predovšetkým verapamilu a zlúčeninách typu verapamilu, zahrnujúc zlúčeniny všeobecných vzorcov 7.22 alebo 7.23 ( III)

(7.22) (7.23) kde

R^c3 , R^a3 a R^b3 sú definované rovnako ako R^ci, R^fti a R^B i v prípade všeobecných vzorcov 5.10 a 5.11, avšak sú zvolené na nezávislom základe: a

R³ a a R³b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 7.25, 7.28, 7.35 a

7.41 uvedenými ďalej, pričom R³a a R³ b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík:

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R³» a R³b je nezávisle zvolený ako vodík: a pričom substituenty okrem vodíka, ktoré definujú každý z R³a a R³b zahrnujú člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z pare i á1nych vzorcov

7.24, 7.25,

7.28, 7.35 a 7.41:

(III-A)

(7.24) (7.25 kde _R7O

R7 1 n predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: fenylskupiny: benzylskupiny: a cyklohexylskupiny:

predstavuje člen nezávisle zvolený 20 súboru v podstate zloženého 2 alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka:

predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 2, 3 a 4: a predstavuje celé číslo nezávisle zvolené 2 1, 2 a 3:

·· • · (ΙΙΙ-Β)

(7.28)

kde
R7 3	predstavuje	člen	nezávisle	zvolený	zo	súboru v	podstate
	zloženého z	vodíka	a alkylskupiny s 1	až	4 atómami	uhlíka:
R74	predstavuje	člen	nezávisle	zvolený	zo	súboru v	podstate
	zloženého	z jednoduchej	väzby	a	lineárneho alebo

rozvetveného alkylénového zvyšku alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka:

Wi predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z priamych alebo rozvetvených alkylénových zvyškov alkylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka a 2-hydroxypropylénu:

R⁷⁵ a R⁷⁶ predstavujú členy nezávisle zvolený zo súboru podstate zloženého z vodíka, metylskupiny, etylskupiny, chlóru a brómu:

W2 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -S-, -SO- a -SO2-; a

A predstavuje člen zloženého z nezávisle zvolený zo súboru v podstate (a)

(7.29) kde

R⁷⁷ a R⁷⁸ sú brané dokopy s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku poprípade aromatickej mono- alebo bicyklickej karbocyklickej skupiny s 5 až atómami uhlíka a poprípade substituovanej v polohe a vzhľadom na metylénovú skupinu parciálneho substituentom R⁸⁴ definovaným ďalej: poprípade vzorca 7.29 aromatickej päťčlennej heterocyklickej skupiny.

ktorej heteroatómy alebo heteroskupiny sú členmi nezávisle zvolenými zo súboru podstate zloženého

-N(R⁷⁹) - ,

O spolu

N, 0 spolu z 0, S, s -N(R⁷⁹)

N, spolu s N, spolu s

S spolu -N(R⁷⁹) -, s -N(R⁷⁹)-, N spolu s N a N s prípadnou substitúciou v polohe ct vzhľadom na metylénovú skupinu parciálneho vzorca 7.29 substituentom R⁸⁴ definovaným ďalej, kde R⁷⁹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu; alebo poprípade aromatickej šesť- až desaťčlennej mono- alebo bicyklickej heterocyklickej skupiny, ktorej heteroatómy alebo heteroskupiny sú členmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z 0, S, N. -N(R⁷⁹)-, 0 spolu N, 0 spolu s -N(R⁷⁹), S spolu s N, S spolu s -N(R⁷⁹)-, N spolu s N a N spolu s -N(R⁷⁹)-, s prípadnou substitúciou v polohe <x vzhľadom na metylénovú skupinu parciálneho vzorca 7.29 substituentom

R⁸⁴ definovaným ďalej, kde R⁷⁹ predstavuje vodík.

alkylskupinu s až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;

(b) (c) (d) (e)

(7.30) (7.31) (7.32) (7.33) kde

R⁸° a R⁸¹ sú členy nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a fenylskupiny; a brané dokopy s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú poprípade aromatický šesťčlenný karbocyklický kruh;

R⁸² predstavuje O alebo S;

R⁸³ predstavuje O; S; alebo -N(R⁷⁹)-;

R⁸⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; benzylskupiny; a fenylskupiny poprípade substituovanej 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a nitroskupiny; a

R⁸⁵ a R⁸⁶ predstavujú členy nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s až 4 atómami uhlíka; a benzoylskupiny;

(III-C)

(7.35) kde

36)

R⁸⁹ predstavuje vodík alebo fluór;

(III-D)

R³a a R³b brané dokopy tvoria zvyšok parciálneho vzorca 7.41

(7.41) ·· · • · ·» • · · • · · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · · • · • · · • · ···· ···· ···· • ·· • ···· • · ·· • · ·· ···· kde

A predstavuje skupinu -CH2CH2-; -CH=CH-; -NH-C(=O)-; -CH2-C(=0)-; alebo -C(R⁹⁴)=N-, kde R⁹⁴ predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; a

B predstavuje metylénskupinu; karbonylskupinu; alebo tiokarbonylskupinu; alebo

A predstavuje skupinu -C(=0)-C(=0)-; -N=CH-; -CH(oH)-C( =0)- ;

-CH(OH)-CHz-; -C(=NOH)-C(=0)-; alebo -CH(NHR⁹⁵)-C(=0)-, kde

R⁹⁵ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú fenylskupinou, metoxyfenylskúpinou alebo dimetoxyfenylskupinou; a

B predstavuje metylénskupinu;

E predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z n-alkylénskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka poprípade substituovanej alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka; 2-hydroxy-n-propylénu, 2-hydroxy-n-butylénu alebo

3-hydroxy-n-butylénu;

predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z n-alkylénskupiny s 1 až atómami uhlíka popr í páde subst i Luovanej alkylskúpinou až 3 atómam i uhllká, pr i čom jedna z metylénových skupín tejto n-alkylénskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka môže byť nahradená karbonylskupinou, pričom B predstavuje metylénskupinu alebo karbonylskupinu.

alebo metylén-n-hydroxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kde metylénskupina je pripojená k atómu dusíka;

R⁹° predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až atómamí uhlíka;

fenylalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alkylovej časti;

alkanoylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka;

alkoxykarbonyl·· skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a alkenylskupiny s 3 až 5 atómami uhlíka; a

R⁹¹, R⁹² a R⁹³ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; fluóru; chlóru; brómu; hydroxyskupiny; kyanoskuplny; nitroskupiny; tr1 fluórmetylskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka;

dlalkylaminoskupíny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z a1kýlových častí; alkanoylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; bisalkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z a1kýlových častí; (trifluórmetyllmetylaminoskupiny; a (tri fluórmetyl)etylaminoskupiny; a R⁹¹ a R⁹² brané dokopy predstavujú alkyléndloxyskuplnu s 1 až 2 atómami uhlíka.

(IV) Zlúčeniny s bioizostérickou náhradou účinné ako antineoplastické činidlá

Ďalej sú popísané antineoplastické činidlá, v ktorých je možné uskutočniť bioizostérické nahradenie katecholu indazolom podľa tohoto vynálezu. Ako príklad antineoplastických činidiel a ich derivátov, ktoré obsahujú zvyšok katecholu, ktorý je možné nahradiť indazolovým bioizostérickým zvyškom, pričom biologické vlastnosti predchádzajúcej zlúčeniny zostanú zachované, alebo sa zlepšia, je možné uviesť trimetrexát. Spôsob, akým sa takéto bioizostérické nahradenie uskutočňuje, je ilustrovaný na všeobecných vzorcoch 8.0, 8.1 a 8.2 (8.0) (8.1) (8.2)

·· ··· • · · • 9

Indazolové jadro môže predstavovať bioizostérickú náhradu za ·· • · ···· ·· • · ···· ·· •· •· •· •· ·· •· •· zvyšok katecholu tam, kde predstavuje podstatnú časť súboru endogénnych ligandov, ktoré sú účinné na dôležitých receptoroch a dráhach transdukcie signálu, ktoré sú podstatné pre nežiadúce proli ferácie mnohých tkanív, ako sú predovšetkým neopiazma a psoriasis, neneoplast i cké choroby kože charakterizované abnormálne rýchlou proli feráciou buniek epidermu.

Antineopiastické činidlá, predovšetkým trimetrexát a inhibítory proteínovej tyrozínkinázy, predovšetkým typu

4-ani 1inochinazol ínu, obsahujú zvyšok katecholu ako ústrednú a charakteristickú časť terapeuticky užitočné svojej celkovej chemickej štruktúry a sú pri antineoplastickom liečení, ako aj pri i ečen í hyperproliferatívnych stavov, ako je psoriasis.

V súlade s týmto vynálezom, indazolové jadro predstavuje bioizostérickú náhradu za zvyšok katecholu, ktorý tvorí podstatnú časť antineoplastických a antiproliferatívnych činidiel, ako je predovšetkým trimetrexát, a

4-ani 1 inochinazolínov, ako jej PD-153 035, CP-292 597, CP-358 774 a ZD-1839, ktoré boli a v budúcnosti ešte budú vytvorené a vyvinuté na terapeutické ciele, ako jej podrobne popísané ďalej. Predmetom vynálezu sú ako nové indazolové zlúčeniny vznikajúce bioizostérickou náhradou katecholu indazolom v takýchto antineoplastických a antiproliferatívnych činidlách, tak aj tieto náhrady, ako aj všeobecná trieda alebo druh chemických zlúčenín. Predmetom vynálezu sú ďalej príslušné spôsoby liečenia, pri ktorých sa využívajú tieto nové indazolové zlúčeniny, ako aj účinné terapeutické činidlá, a príslušné farmaceutické kompozície, ktoré ako účinnú prísadu obsahujú tieto nové indazolové zlúčeniny.

Predmetom vynálezu je predovšetkým bioizostérické nahradenie katecholu indazolom v zlúčeninách, ktoré sú účinné ako antineoplastické a antiproliferatívne činidlá, predovšetkým zlúčeninách príbuzných trimetrexátu a 4-ani1inochinazolínoch, ako sú PD-153 035, CP-292 597, CP-358 774 a ZD-1839, zahrnujúc zlúčeniny všeobecných vzorcov 8.21 alebo 8.22 ( IV)

kde

R^c4, R^a4 λ R^b4 sú definované rovnako ako R^ci, R^Ai a R^Bi v prípade všeobecných vzorcov 5.10 a 5.11, avšak sú zvolené na nezávislom základe; a

R⁴a a R⁴b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 8.23, 8.28, 8.40 a

8.45 uvedenými ďalej, pričom R⁴a a R⁴b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík;

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R⁴a a R⁴b je nezávisle zvolený ako vodík; a pričom substltuenty okrem vodíka, ktoré definujú každý z R⁴a a R⁴b zahrnujú člen nezávisle 2volený zo súboru v podstate zloženého zo zvyškov parciálnych vzorcov 8.23, 8.28, 8.40 á 8.45:

(IV-A)

(8.23)

··	··	··
• ·	•	• ·
• ·	···	• ·
• ·	• ·	• · ·
• ·	• ·	• ·
··	··	··

kde Z

R⁴a predstavuje 2-hydroxyetánsulfónovú kyselinu alebo glukurónovú kyselinu, ako aj farmaceutický vhodné proliečivo alebo metabolit;

(IV-B) a R⁴b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

8.28

(8.28) kde

Ar

W₄ m

R⁹⁶ predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný nono- alebo bicyklický arylový alebo heteroarylový kruhový systém obsahujúci 5 až 12 atómov, pričom každý monocyk11aký kruh môže obsahovať 0 až 3 heteroatómy a každý bicyklický kruh môže obsahovať 0 až 4 heteroatómy zvolené z dusíka, kyslíka a síry, ale tieto heteroatómy nie sú vicinálnymi atómami kyslíka a/alebo síry;

predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z väzby; -0-; -S-; -S(=0)-; -S(=0)2-; -OCH2-; -c=c-; -c=c-; -C(=S)-; -SCH2-; -NH-; -NHCH2-; -nhch(R⁹⁷)-, -N(R⁹⁷)- alebo -N(R⁹⁷)CH2-, kde R⁹⁷ alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; -CH2-CH2- alebo -CH2-CH2-CH2-;

predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3; a predstavuje č-leri nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; -alkyiskupiny sl až 4 atómami uhlíka;

-alkenylskupiny s až 4 atómami uhlíka: -fenylskupiny;

• · · · ··· ·· • · · · ··· · · • · ······ ········ ·· ·· ·· fenylalkylskupiny s až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;

fenylalkenylskupiny alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej čast i;

-hydroxyskupinyí hydroxyalkylskupiny s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti’, -alkoxyskupiny s 1 až atómami uhlíka;

alkoxyalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;

fenylalkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; fenyloxyskupiny;

alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

f enylkarbonyloxyskupiny;

brómu, chlóru alebo fluóru; bróm-, chlór- alebo fluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -nitroskupiny;

-kyanoskupiny; -am inoskupiny; mono- alebo dialkylamino skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;

alkylkarbonylam inoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; fenylkarbonylaminoskupiny; -karboxyskupiny;

karboxyalkylskúpiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;

fenylalkoxykarbonylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alifatických čast í;

aminoalkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; amidoskupiny;

mono- a d i a1ky1am i doskúpi ny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;

N, N-cykloalkylamidoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; alkyltioskupiny s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti alkylsulf inylskupiny až atómami uhlíka v alkylovej časti; -sulfonylskupiny;

rnonodialkylsulfonylskupiny s až 3 atómami uhlíka v každej alkylových častí;

-sulfamoylskupiny;

monodialkylsulfamoylskupiny s až 3 atómami uhlíka v každej alkylových častí; bróm.

chlór alebo fluórfenylskupiny;

benzoylskupiny;

R⁹⁴a-etinyl. kde R⁹⁴ predstavuje vodík alebo alkylskupinu v podstate zloženého z vodíka; aminoskupiny; hydroxyskupiny;

a keď m predstavuje číslo í, azido s

až 6 aLómami uhlíka substituovanú 0 až 2 substituentmi,

R⁹⁴b-O: R⁹⁴b-NH: a (R⁹⁴b)z-N.

kde alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka:

(IV-C)

kde R⁹⁴b predstavuje (8.40) predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 8.41 a 8.42

predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4:

predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2:

predstavuje nasýtený uhlík, oxyskupinu alebo tioskupinu:

R¹⁰⁵ predstavuje člen pri každom svojom výskyte v parciálnych vzorcoch 8.41 a 8.42 nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z mono-, di- alebo tri fluórmetylskupiny: brómu, chlóru alebo fluóru:

nitroskupiny: hydroxyskupiny:

aminoskupiny:

azidoskupiny:

izotiokyanatoskupiny:

t ienylskupiny;

alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka:

benzyloxyskupiny: fenoxyskupiny: alkenylskúpiny s 2 až 6 alkylskupiny s až 4 atómami uhlíka: fenylskupiny:

·· ·· ·· atómami uhlíka: alkinylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka:

alkyléndioxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: kyanoskupiny;

benzoylam i noskupi ny: tr i f 1uórmety1karbonylam i noskupi ny:

alkanoylam inoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: alkanoyl-N-mono- alebo -N,N-dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí:

alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: tri fluórmetylsulfonylaminoskupiny: alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: alkylsulfinylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R10Ô alkylsulfonylskupiny pyrol- 1 -y1skúp i ny;

-ylskupiny: pričom benzoylam i noskupi ny až 4 atómami uhlíka;

piperidin-1-ylskupiny: a pyrolidin-1uvedené fenyl-, benzyloxy-, fenoxy- a sú poprípade monosubstituované členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zloženého z brómu.

chlóru alebo fluóru, nitroskupiny: tri f1uórmety 1 skúpiny:

hydroxyskupiny: a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: a alkyléndioxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je na obidvoch svojich koncoch viazaná k susedným uhlíkom benzénového zvyšku, ku ktorému je pripojená:

, keď nie je pripojený ku kruhovému uhlí ku, ktorý susední s kruhovou oxyskupinou, t ioskupinou alebo skupinou -N-, predstavuj e člen nezávisle pare i álnych vzorcoch 8.41 a 8.42 zvolený zo súboru v podstate zloženého z hydroxyskupi ny;

am i noskupi ny:

N-mono- alebo N,N-dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami

R¹⁰⁶ uhlíka v každej a alkoxyskupiny si až 4 alkylových častí;

atómami uhlíka; a sulfoskup i ny;

, keď je pripojený ku kruhovému uhlíku, ktorý susedí s kruhovou oxyskupinou, tioskupinou alebo skupinou -N-, predstavuje člen nezávisle pri každom svojom výskyte v parciálnych vzorcoch 8.41 a 8.42 zvolený zo súboru v podstate zloženého z karboxyskupiny; hydroxyalkylskupiny atómami uhlíka v každej z alifatických častí:

až 4 atómami uhlíka! alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 • · « · ·· aminoalkylskupiny s 1 až 4 atómami; mono-Na di-N,N-alkylaminoalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z a1kýlových častí; norfolinoalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; 4-alkylpiperazin-1-ylalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; karboxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; sulfoalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

(IV-D)

R⁴a a R⁴b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

8.45

(8.45) kde

R⁹⁶ a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci IV-C, ale sú volené nezávisle;

Ws predstavuje skupinu -Y-CH2', -CH2'Y-; alebo -Y-; kde Y predstavuje kyslík, S(O)q, kde q predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; alebo NRⁱ⁰°, kde R^1O° predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; a

R⁹⁹ predstavuje skupinu -ZR¹⁰¹-, kde Z je k R¹⁰¹ pripojený prostredníctvom mostíka (CH2)p, kde p predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; a Z predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -V-CHz-, -V-CFz-, -CHz-V-,

-CFz-V- a -V-, kde V je člen nezávisle zvolený zo súboru

• · • •	• · •	• •	• •	• ···	• · • é	•
•	•	•	•	• ·	• ·
····	····	• ·	··	• ·	•

zloženého z hydrokarbylskúpi ny s O, 1 alebo 2 atómami uhlíka: karbonylskupiny: -CH(OH)-: sulfónamidu: amidu: -0-:

-S(O)q-: a -NR¹⁰², kde R¹⁰² predstavuje vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: a R¹⁰¹ je poprípade substituovaný cykloa1kylskúpinou s 3 až 7 atómami uhlíka; alebo poprípade substituovaný 5-, 6-, 7-, 8-, 9- alebo

10-členný karbocyklický alebo heterocyklický zvyšok, pričom karbocyk1 ický zvyšok predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate indénu; naftalénu:

zloženého z fenylskúpiny: benzy 1 skupiny;

tetralínu; dekalínu: cyklopentylskupiny;

(V) cyk1ohexy1skúp i ny:

zvyšok j e zloženého z pyrolidínu:

piperldínu:

benzofuránu:

člen izochi nolí nu:

a cykloheptylskupiny;

nezávisle zvolený zo furánu; dioxolánu: tiofénu;

pyránu:

pyridínu:

a heterocyklický súboru pyro1u:

pyr i m i d í nu:

oxazo1 í nu: oxazo1 i d í nu: t i azo1u:

indolu; izoindolu; chinazolínu;

alebo

R predstavuje skupinu v podstate imidazolu:

morfolínu;

tiadiazolu:

chinolínu: a

-ZR¹⁰¹, kde Z predstavuje skupinu

5-, 6-, 7-, 8-, 9definovaný vyššie vo

-NR¹⁰², a -NR¹⁰² alebo 10-členný význame R¹⁰¹.

Zlúčeniny s bioizôstérickou náhradou a R¹⁰¹ dokopy tvoria heterocyklický zvyšok účinné ako inhibítory

PDE4

Táto konkrétna realizácia vynálezu sa týka zlúčenín, ktorých terapeutická užitočnosť je založená na aktivite inhibítorov fosfodiesterázy-4, ktoré obsahujú bioizostérickú náhradu katecholu indazolom, pričom uvedená terapeutická užitočnosť je ekvivalentná alebo lepšia ako aktivita, ktorú vykazujú príslušné zlúčeniny obsahujúce katechol, ktoré im predchádzali. V prednostnej realizácii sú zlúčeniny s bioizostérickou náhradou katecholu indazolom terapeuticky užitočné pri liečení astmy.

Zlúčeniny obsahujúce indazol, ako bioizostérickú náhradu, podľa vynálezu, sú užitočné pri liečení alebo prevencii chorôb alebo stavov zvolených zo súboru v podstate zloženého z (1) zápalových chorôb a stavov zahrnujúcich zápaly kĺbov, reumaloidnú

	49	• · • · ···· ····	• · ··· · • · · · · ·· · ·
artritídu,	reumatoidnú	spondyli t ídu.	osteoartri tídu,	zápalovú
chorobu	čriev,		ulceratívnu	koli tidu,	chron i ckú
g1omerulone fr i t í du,	dermatitis a	Crohnovu chorobu: (2)
respiračných	chorôb	a	stavov zahrnujúcich syndróm	akútneho

respiračného distresu, bronchitídy a chronickú obštrukčnú chorobu dýchacích ciest ( COPD), vrátane astmy, chronickej bronchitídy a pulmonáIného emfyzému; a silikózu: (3) infekčných chorôb a stavov zahrnujúcich sepsu, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, horúčku a myalgie vyvolané bakteriálnymi, vírusovými alebo fungálnymi infekciami a chrípku; (4) imunitných chorôb a stavov zahrnujúcich autoimunitný diabetes, systém ický lupus erythrematosus, reakciu graft-versus-host, odmietnutie aloštepu, roztrúsenú sklerózu, psoriasis a alergickú rlnitídu: a (5) iných chorôb a stavov zahrnujúcich resorpciu kosti: reperfúzne poranenia: sekundárnu kachexiu následkom infekčnej alebo zhubnej choroby; sekundárnu kachexiu následkom syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti u človeka (AIDS), infekcie vírusom imunitnej nedostatočnosti u človeka (HIV) alebo komplexom spojeným s AIDS (ARC): tvorby keloidov; tvorby jazvového tkaniva: diabetes mellitus typu 1: a leukémie; pričom takéto zlúčeniny zahrnujú inhibítor izozýmu fosfodiesterázy 4 (PDE4).

Ďalšie realizácie tohoto vynálezu sa týka predovšetkým bioizostérického nahradenia katecholu indazolom v zlúčeninách, ktoré sú účinné ako inhibítory PDE4, predovšetkým inhibítory užitočné pri liečení astmy a iných respiračných a zápalových chorôb a stavov, zahrnujúcich zlúčeniny všeobecných vzorcov 9.0 a

9. 1

(9.0)

(9.1)

R^c5 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; hydroxyskupiny; skupiny -0-alkyl s 1 až atómami uhlíka: -O-alkylalkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a

-0-alkylmorfolino s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

• · •	• · •	• · • ·	• ···	• · 4 ·	• • · •
•	•	• ·	• ·	• ·	•
B · · ·	····	• ·	··	• ·	• · 1

kde

R^a5 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka; skupiny -(CHz)n-cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -(CHz)n-heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predstavuje celé Číslo zvolené z 0, 1 a 2; a -(Z¹)b(Z²)c-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde ba c predstavuje každý nezávisle číslo 0 alebo 1, Z¹ predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, a Z² predstavuje O, S, SO2 alebo NR¹¹⁹, a ďalej, kde heterocyklyl predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z akridinyl-, benzimidazolyl-, benzodioxolánu,

1.3- benzodioxol-5-yl- , benzoíb]furyl-, benzoíbltienyl-, benzoxazolyl-, benztiazolyl-, karbazolyl-, cinolinyl,

2.3- dihydrobenzofuryl-, 1,3-dioxánu, 1,3-dioxolánu,

1,3-ditiánu.

1,3-ditiolánu, furyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl-, imidazolyl-,

1H-indazolyl, indolinyl-, indolyl-,

3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolyl-, izot iazolyl-, izoxazolyl-, morfolinyl-, 1,8-naftyridinyl-, oxadiazolyl-,

1,3-oxatiolánu, oxazolidinyl, oxazolyl, oxlrany1 -, paratlazinyl-, fenazinyl-, fenotíazlnyl-, fenoxazinyl-, ftalazinyl-, piperazinyl-, piperidyl-, pteridinyl-, pyranyl-, pyrazinyl-, pyrazolidinyl-, pyrazolinyl-, pyrazolot1,5-c]triazinyl-, pyrazoly1 -, pyridazinyl -, pyridyl-, pyrimídinyl-, pyrimidyl-, pyrolyl-.

pyrolidinyl-, purinyl-, chinazolinyl-, chinolyl-, • · · · ··· ··· • · · · ··· · · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ···

4H-chinolizinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolidinyl-, tetrazolyl-, tiadiazolyl-, tiazolidinýl-. tiazolyl-, tienyl-, tiomorfolinyl-, triazinyl- a triazolylskupiný; a aryl predstavuje karbocyklický zvyšok, ktorý je členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zloženého z benzyl-; cis- a trans-dekahydronaftyl -; 2,3-ΙΗ-díhydroindenyl(indanyl-); indenyl-; 1-naftyl-; 2-naftyl-; fenyl-; a

1,2,3,4-tetrahydronaftylskupiny; pričom alkylové, alkenylové, alkoxyalkýlové, heterocyklylové a arylové zvyšky uvedené v definícii R^r5 sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru: hydroxyskupiny: alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka: alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka;

alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; cykloalkoxyskuplny s 3 až 6 atómami uhlíka; mono-, dt- a tri fluórmetylskupiny; nitroskupiny; a skupiny -C(=O)OR¹¹⁹, -C(=0)NR¹¹⁹R¹²°,

-NR^ll9R¹²⁰ a -S(=0)zNR¹¹⁹R^1Z0:

R^b5 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; fenylskupiny; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka a cykloalkylalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkýlovéj časti; pričom alkylové, alkenylové a fenylové skupiny uvedené v definícii R^Bs sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z metylskúpiny, etylskupiny, mono-, di- a tri fluórmetylskupiny, brómu, chlóru a fluóru; a

R⁵ a a R⁵t sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka a ďalej uvedených substituentov, pričom však jeden, ale nie obidva zo symbolov R⁵a a R⁵b, je nezávisle definovaný ako vodík a uvedené substituenty zahrnujú zvyšky parciálnych vzorcov (V-A) - 9.2 až 9.5; (V-B) 9.6 až 9.14; (V-C) 9.16 až 9.35; (V-D) 9.36 • · · · ··· · · · • ♦ · · ··· · · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ··· a (V-E) 9.37 až 9.49= (V-A)

(9.2) (9.3) (9.4) (9.5) alebo substituenty definujúce R⁵ a a R⁵b zahrnujú (V-B) člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z R²²⁹; -C(=O)NR²²²(CHR²²²)mC(=O)NR²²²O(CHz)q-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(=NR²⁴²NH(CHz)p-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(=0)NR^a18(CHR^aaa)mC(=0)NR²²²(CHz)qOR²²²; -C(-O)NR²²²(CHR²²²)mS-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -C[=NOC(=O)R²³⁵1R²³⁶; -CR²²⁷R²²⁸CHR²³⁸NR²¹⁹S02(CH2)pA;

-CR²²⁷R²²⁸CHR²³⁸NR²¹⁹P(=0)(0R^aaa)C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -CR²²⁷R²²⁸CHR^a38NR²¹⁹P(=0)(alkoxy)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí; -Z³-R²¹⁷; a -(CR²²⁷R²²⁸)mNR^a19(C(0))qR^aao, kde p predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; m predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2, 3,, 4, 5 a 6; a q predstavuje celé číslo zvolené z 1 a 2;

alebo substituenty definujúce R⁵ a a R⁵b zahrnujú;

• ·	• ·	•	•	•	•	•	• ··
•	•	•	•	···	•	•	•
•	•	• ·	• ·	•	•	•
»···	····	··	··	··	··«

zvyšok parciálneho vzorca 9.6 až 9.14, vrátane-

(9.6) (9.7) (9.8) (9.9) (9.10)

(9.11) (9.12) (9.13) (9. 14) (V-C) alebo substituenty definujúce R⁵ a a R⁵b zahrnujú:

člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z 2-oxo-4-pyrolylskupiny; pyrazoly1skupiny; 2-oxo-3,4-hydroxy-5-pyrimldinylskupiny; 2-oxo-3,4-dihydro-4-pyr1m i d i ny1skúp1ny; 2 -oxo te trahydro-4-pyr i m i d i ny 1 skuplny; 2-oxotetrahydro-5-pyrlmidinylskupiny; 2-oxo-4-pyrimidinylskupiny; a 2-oxo-5-pyrimidinylskupiny; pričom každá z uvedených R⁵ _a a R⁵b Je substituovaná 0, 1, 2, 3 alebo 4 skupinami R²³⁶;

alebo substituenty definujúce R⁵ _a a R⁵b zahrnujú:

• · · · · • · · · ··· · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · zvyšok parciálneho vzorca 9.16 až 9.35, vrátane=

(9.22) (9.23) (9.24) (9-25) (9.26) (9.27)

(9.32)

alebo substituenty definujúce R⁵ _a a R⁵b zahrnujú:

( V-D) zvyšok parciálneho vzorca 9.36=

• · · · ··· ···· • · · · ··· · · · • ········· · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ···

36) kde prerušovaná čiara označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu:

X¹ predstavuje skupinu -CR⁴⁷²R⁴⁷³-, keď prerušovaná čiara označuje jednoduchú väzbu; alebo -CR⁴⁷³-, keď prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu;

X² predstavuje skupinu -CR⁴⁷⁵R⁴⁷⁷R⁴⁷⁸- alebo -C(=NOR⁴⁸¹>R⁴⁸²-, keď prerušovaná čiara označuje jednoduchú väzbu; alebo -CR⁴⁷⁷R⁴⁷⁸-, keď prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu:

R⁴⁷² predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; hydroxyskupiny; brómu, chlóru alebo fluóru; a -OR⁴⁷⁹;

R⁴⁷³ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z kyanoskupiny; kyanometylskupiny; benzyloxyskupiny; -R⁴⁷⁵; -COzR⁴⁷⁵; -COzf. CH2)_n-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(Y)NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶;

-C(Y)NR⁴⁷⁵(CH2)_P-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej častí; -(CHz)n-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -(CHz)n-(päť- až desaťčlenný heteroaryl); kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3; a každá skupina R⁴⁷³ je substituovaná 0 až 3 substituentmi R⁴⁷⁴; a každá skupina R⁴⁷³ je substituovaná O alebo 1 substituentom R48O;

·· · · • · · · • · ·· ·· • · · • · ··· ·· • · ···· ···· • · · · ·· ·· • · ·· ···

R⁴⁷⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru; kyanoskupiny;

n itroskupiny;

alkylskupiny až 6 atómami uhlíka;

alkenylskupiny s 2 až atómami uhlíka: -OR⁴⁷⁵;

cykloalkoxyskupiny s 3 -NR⁴⁷⁵0R⁴⁷⁶; -S(0)_bR⁴⁷⁵, až kde atómami uhlíka;

m predstavuje

-NR475R476;

celé číslo nezávisle zvolené z 0,

2: -COzR⁴⁷⁵:

-C(=0)R⁴⁷⁵;

-S02NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶;

-(C-O)R⁴⁷⁵R⁴⁷⁶:

-CR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶S02NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶;

-CR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶C( =0)NR^47SR⁴⁷⁶: -NHSO2R⁴⁷⁵; -NHS02NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶: -NHC(=0)NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶: -NHC(=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: a -NHC(»0)0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti:

R⁴⁷⁵ a R⁴⁷⁶ predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka:

R⁴⁷⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého

-R⁴⁷3;

2-oxopyridyl-:

3-oxopyr i dy1 -;

4-oxopyridýl

2-oxopyrolyl-:

4-oxot iazolyl-:

4-oxopiperidýl -;

2-oxoch i noly1 -:

4-oxochinolyl-:

1-oxoizochinolyl-:

4-oxooxazolyl-:

5-oxopyrazolyl-:

5-oxoa 4-oxoizoxazolylskupiny: vedených skupín R⁴⁷⁷ je substituovaná O izoxazolyl-;

pr i čom každá z až 3 substituentmi

R⁴⁷⁴;

R⁴⁷⁸ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -R⁴⁷⁵; kyanoskupiny: -(CH2>p-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -(CHzlpípäť- až desaťčlenný heteroaryl): kde p predstavuje celé číslo zvolené zl, 2 a 3: pričom každá z vedených skupín R⁴⁷⁸ je substituovaná O až 3 substituentmi R⁴⁷⁴;

R⁴⁷⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený 20 súboru v podstate zloženého z foraylskupiny: karbamoylskupiny:

t iokarbamoylskupiny: alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka:

alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; a alkanoylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom alkylové zvyšky v každej z uvedených skupín R⁴⁷⁹ sú substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru; hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁴⁸⁰ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z cyklobutyl-; cyklopentyl-; cyklohexyl-; 2-cyklobuten-1-yl -; 2-cyklopenten-1-yl - ; 3-cyklopenten-1-yl-; 2, 4-cyklopentadien-1-yl-; 3, 5-cyklohexadien-1-yl-;

pyrolyl-; pyrolidinyl-; dioxolanyl-: imidazolyl - ; oxazolyl-; imidazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl -; pyranyl-; piperidyl-; 1,4-dioxanyl-; morfolinyl-; 1,4-ditianyl-; tiomorfolinyl-; piperazinyl-; 1,3,5-tritianyl -; oxazinyl-;

izoxazinyl-; oxatiazinyl-; a oxadiazinylskupiny; pričom každá zo skupín R⁴⁸⁰ je substituovaná 0 až 2 alkylskupnami s 1 až 2 atómami uhlíka;

R⁴⁸¹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; alkinylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -C(Y)N⁴⁷⁵R⁴⁷⁶, -C(Y)NH-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(Y)-alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; -C( Y)-aryloxy s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -C(Y)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R⁴⁸² predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z fenylskupiny a pyridýlskupiny, pričom každá z uvedených skupín R⁴⁸² je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -NN⁴⁷⁵R⁴⁷⁶; a -S(0)mR⁴⁷⁵, kde n predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2; a • · · · ··· ··* • · · · ··· · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · predstavuje O alebo S;

alebo súbstituenty definujúce R⁵a a R⁵b zahrnujú:

zvyšok parciálneho vzorca 9.37 až vrátane

O

A, \=J o z \=J

Nasleduje podrobný popis vynálezu.

·· ·· ·· • · · · · · • · · · ··· · · ·· ·· • · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · (I) Zlúčeniny s bioizostérlckou náhradou účinné ako inhibítory cholínesterázy

Existuje mnoho dôležitých terapeutických tried cholínergických antagonistov, predovšetkým inhibítorov cholínesterázy, ktoré obsahujú zvyšok katecholu, ako ústrednú a charakteristickú časť svojej celkovej chemickej štruktúry, v ktorých je možné uskutočniť bioizostérickú náhradu zvyškom indazolu podľa vynálezu, a výsledné zlúčeniny obsahujúce indazol majú rovnakú alebo zlepšenú biologickú účinnosť s rovnakými alebo redukovanými nežiadúcimi vedľajšími účinkami v porovnaní so zlúčeninami obsahujúcimi katechol.

Jednu takúto dôležitú terapeutickú triedu činidiel obsahujúcich katechol tvoria cholínergickí antagonisti muskarinového receptora, ktoré sa používajú ako antispasmodické a spasmolytické činidlá. Ako príklady je možné uviesť trimebutín, trepibuton, mebeverín a atrakurium besylát, ktoré je možné znázorniť nasledujúcimi vzorcami 5.0, 5.1, 5.2 a 5.3

OCH₃ (5 3j

Všetky tieto konkrétne činidlá a ich deriváty obsahujú

• · • · • •	• · • · •	··	·· • ···	• · • · • «	• ·
• •	• •
•	•	•	•	• ·	• ·
··· ·	• · · ·	• ·		• ·	• ·	• ·

zvyšok katecholu, ktorý je možné nahradiť zvyškom indazolu podľa vynálezu.

Títo cholínergickí antagonisti muskar í nového receptora obsahujúce katechol sú tiež užitočné ako protivredové činidlá a zahrnujú napríklad troxipid a tritiozín, ktoré j e možné znázorn1ť nasledujúcimi vzorcami 5.4 a 5.5

(5.4) (5.5)

Tieto činidlá a ich deriváty obsahujú zvyšok katecholu, ktorý je možné nahradiť indazolovým bioizostérickým zvyškom podľa tohoto vynálezu.

Cholínergickí antagonisti muskarínového receptora obsahujúci katechol ďalej zahrnujú terapeutické činidlá užitočné v oftalmologii, ako sú napríklad mydriatiká, ktoré je možné podrobiť bioizostérickému nahradeniu indazolom podľa tohoto vynálezu.

Ďalšiu triedu cholínergických terapeutických činidiel obsahujúcich katechol, ktoré sú vhodné na bioizostérickú náhradu indazolom, tvoria antagonisti dopamínergického receptora, ako je veraliprid, ktorý je užitočný pri liečení porúch spojených s menopauzou. Varaliprid je možné znázorniť vzorcom 5.6

r^cH,

(5.6) ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ··· · · · ··· · · •_ä · · · · · e · ···· ···· ·· ·· ·· ·

Dôležitú triedu acetylcholínesterázových inhibítorov obsahujúcich katechol predstavujú činidlá užitočné pri liečení Alzheimerovej choroby, predovšetkým kognitívnych dysfunkcií spojených s touto chorobou. Pre Alzheimerovu chorobu je príznačný nedostatok nedotknutých cholínergických neurónov, a ich liečenie je založené na zvýšení koncentrácie cholínergických neurotransmitérov v centrálnom nervovom systéme. Tieto anticholínesterázové činidlá obsahujúce katechol sú vhodné na bioizostérickú náhradu indazolom podľa vynálezu. Napríklad donepezil je činidlo, ktoré obsahuje katechol a jeho štruktúru je možné znázorniť vzorcom 5.7

(5.7)

S cieľom porozumenia bioizostérickému nahradeniu katecholu indazolom podľa vynálezu, sú ďalej uvedené vzorca zlúčenín 5.8 a 5.9, ktorými je možné znázorniť bioizostér donepezilu, v ktorom je katechol nahradený indazolom:

(5.8) 5.9)

Iné anticholínesterázové Činidlá obsahujúce katechol typu ·· ·· ·· ·· ·· • · · ··· · · • · · · ··· · · * · ······ ···· ···· ·· ·· ·· podobného donepezilu, ktoré sú takisto vhodné na bioizostériokú náhradu indazolom podľa tohoto vynálezu, sú popísané v US patente

č. 4 895 841. Tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohoto textu.

Do rozsahu vynálezu patria všetky bioizostérické nahradenia katecholu indazolom, ktoré sa týkajú cholínergických antagonistov a anticholínesterázových činidiel, a to ako vo forme konkrétnych nových indazolových zlúčenín, tak aj takéto nahradenia všeobecne. Do rozsahu vynálezu tiež patria spôsoby liečenia a farmaceutické kompozície, v ktorých je aktívnou prísadou zlúčenina s bioizostérickou náhradou katecholu za indazol, pričom prednostné realizácie vynálezu sú podrobnejšie popísané ďalej.

Predmetom vynálezu sú predovšetkým bioizostéry s náhradou katecholu indazolom, ktoré sú užitočné ako cholínergickí antagonisti a anticholínesterázové činidlá. Do rozsahu týchto zlúčenín patria zlúčeniny všeobecných vzorcov 5.10 alebo 5.11 (I)

(5.10) (5.11) kde

R^ci predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z vodíka; hydroxyskupiny; skupiny -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; -0-alkylalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej ·· ·· ·· ·· ···· ··· · * · · · ···· · • · · · · · · ···· ···· ·· ·· časti a -O-alkylmorfol ino s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R^Ai predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z vodíka; alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka: skupiny -(CH2)n-cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2; -alkylalkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; aIkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka;

-(CH2>n-heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocykl ickej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2; a -(Z‘)b(Z“)c-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavuje každý nezávisle číslo 0 alebo 1, Z* predstavuje alkylénskupinu alkenylénskupinu s 2 až 6 skupinu -0-, -S-, -SO2alkenylové, alkoxyalkýlové, uvedené v definícii R^R s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atómami uhlíka a Z predstavuje alebo -N(R⁹)-, pričom alkylové, heterocyklylové a arylové zvyšky sú substituované 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z halogénu; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka: tri fluórmetylskupiny: ni troskupinyJ a skupiny -C(=0)0R⁹, -C( =0) NR⁹R¹⁰, -NR⁹R^l° a -S(=0)2NR⁹R¹⁰;

pričom v prednostných realizáciách vyššie uvedený arylový zvyšok prednostne zahrnuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z fenylskupiny: naftylskupiny, indenylskupiny (odvodenej od 2, 3-dihydro-1H-indénu); indanylskupiny; a fluorenylskupiny (odvodenej od 9-H-fluorénu);

pričom vo výhodnejších realizáciách arylový zvyšok zahrnuje člen nezávisle zvolený 20 súboru v podstate zloženého z fenylskuplny a indanylskupiny;

pričom v prednostných realizáciách heterocyklylový zvyšok zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate ·· ·· ·· ·· · • · · · ··· ··· * · · · · · · ·· • · ······ ♦ ··· ···· ·· ·· _{ee e} zloženého z akridinyl-, benzimidazolyl-, benzodloxolánu,

1,3-benzodioxol-5-yl - , benzotb]furyl-, benzoíb]tienyl-, benzoxazolyl-, benztiazolyl-, karbazolyl-, cinolinyl-.

2,3-dihydrobenzofuryl - ,

1,3-dioxánu,

1,3-dioxolánu,

1,3-ditiánu,

1,3-ditiolánu, f uryl-, imidazolidlnyl imidazolinyl imidazolyl -,

1H-indazolyl, indolinyl indolyl-,

3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolyl izotiazolyl-, izoxazolyl-, morfolinyl-, 1,8-naftyridinyl oxadiazolyl-,

1,3-oxatiolánu, oxazolidinyl, oxazolyl ox i ranyl-, parat i az i ny1 -, fenazinyl-, fenotiazinyl fenoxazinyl-, ftalazinyl-, piperazinyl-, piperidýl pteridinyl-, pyranyl-, pyrazinyl-, pyrazolidinyl pyrazolinyl-, pyrazolo[1,5-c]triazinyl-, pyrazoly1 pyridazinyl-, pyridyl-, pyrimidinyl - , pyrimidyl-, pyrolyl pyrolidinyl-, purinyl-, chinazolinyl- , chinolyl

4H-chinolizinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolidinyl tetrazolyl-, tiadiazolyl-, tiazolidinyl-, tiazolyltienyl-, tiomorfolinyl-, triazinyl- a triazolylskupiny: a pričom vo výhodnejších realizáciách heterocyklylový zvyšok zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z pyrolidinyl-, piperidyl-, piperazinyla morfolinylskupiny;

R⁹ a R¹⁰ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú 0 až 3 atómami fluóru:

R^B1 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka: alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka: fenylskupiny; cykloalkylskúpiny s 3 až 7 atómami uhlíka a skupiny

-alkylcykloalkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylové, alkenylové a fenylové skupiny uvedené v definícii R^Bi sú substituované 0 až substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z metylskúpiny, etylskupiny, tri fluórmetylskupiny a halogénu: a • · ·

R^xa a R^xb predstavujú každý jednotlivo a nezávisle Sien zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 5.12, 5.14, 5.16,

5.18, 5.19, 5.21, 5.23, 5.25, 5.26 a 5.28 uvedenými ďalej, pri Som však R¹ a a R¹b nemôžu súSasne predstavovať atómy vodíka;

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R¹a a R^xb je nezávisle zvolený ako vodík; a pričom substituenty okrem z R⁴a a R*b, zahrnujú člen vodíka, ktoré definujú každý nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého zo zvyškov parciálnych vzorcov

5.12, 5.14,

5.16, 5.18,

5.19, 5.21,

5.23, 5.25, 5.26 a 5.28:

kde ( I-A)

(5.12)

R², R³, a R⁴ sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej O až 3 substituentmi R⁵, pričom substituent R⁵ je zvolený zo súboru v podstate zloženého z fluóru, chlóru, ffletylskupiny, trifluórmetylskupiny, hydroxyskupiny a metoxyskupiny;

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R², R³ a R⁴ predstavujú metylskupinu a počet substituentov R⁵ je O, ktorá zodpovedá vzorcu 5.13

O (5.13) ·· a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

(I-B)

R*a predstavuje R⁶ a R⁴b predstavuje skupinu parciálneho vzorca

5. 14

OH (5.14) kde

R⁶ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a hydroxyskupiny;

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R⁶ predstavuje etoxyskupinu, ktorá zodpovedá vzorcu 5.15

a jej farmaceutický vhodné soli;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodnej katecholovej zlúčeniny, napríklad trepibutónu, vzorca 5.14, sú popísané v Matura et al., US patent č. 3 943 196;

(5.16) ··

R⁸. R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej O až 3 substituentmi, ktorých každý je člen nezávisle zvolený z vyššie uvedených významov R⁵;

kde pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R⁸ a R⁹ predstavujú metylskupiny a R¹⁰ predstavuje metoxyskupinu, ktorá zodpovedá vzorcu 5.17

a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodnej katecholovej zlúčeniny, napríklad mebeverínu, vzorca 5.16, sú popísané v Kralt et al., US patente 3 265 577;

(I-D)

R^xa a R¹b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

5.18

(5.18) • · ·· ·· • · · · · kde ·· ·· • · · ········ • ··· • ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· · predstavuje číslo O alebo p predstavuje číslo 1 a

W predstavuje skupinu -CH2- alebo -NH-;

R¹² chýba alebo predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

Rä a rb majú vyššie uvedený význam; a

R¹³ predstavuje skupinu -CH3 alebo predstavuje zvyšnú časť zvyšku vzorca 5.18, čím vznikne bis-zlúčenina parciálneho vzorca 5.19

(5.19)

kde HX predstavuje adičnú soľ s kyselinou;

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R^A a R^B predstavuje cyklohexylskupinu a etylskupinu, adičnou soľou s kyselinou je besylát, a R¹² predstavuje metylskupinu, ktorá zodpovedá vzorcu 5.20 • · ··

a jej farmaceutický vhodné soli proliečivá a metabolity;

pričom bližšie podrobnosti týkajúce sa pôvodnej katecholovej zlúčeniny, napríklad atrakuriumbesylátu, vzorca 5.19, sú popísané v Hill et al. , zverejnenej medzinárodnej prihláške WO 92/00965;

(I-E)

R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -NH2; -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; a -N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami ·· • · ·· uhlíka v každej z alkýlových častí. ktoré sú vzájomne nezávislé;

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ predstavuje každý skupinu -NHz, ktorá zodpovedá vzorcu 5.22

(5.22) a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom bližšie podrobnosti týkajúce sa pôvodnej katecholovej zlúčeniny, napríklad troxipidu, vzorca 5.21, sú popísané v Irikura et al, US patente č. 3 647 805;

(I-F)

(5.23)

kde skupina vzorca

-0

predstavuje zvyšok nasýtenej sekundárnej heterocyklickej bázy so 4, 5, 6 alebo 7 atómami v kruhu, kde X predstavuje skupinu -CH2-, -0-, -Salebo -NH-; pričom táto sekundárna heterocyklická báza prednostne predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z pyrolidínu, 1,3-tiazolidínu, imidazolidínu,

1,2-oxazolidínu,

1,3-oxazolidínu.

piperidínu, plperazínu, tetrahydro-1,2-oxazínu, tetrahydro-1,3-oxazí nu, tetrahydro-1,4-oxazínu.

to znamená morfolínu.

tetrahydro-1,4-tiazínu a perhydroazep í nu;

pričom prednostné realizácie tohoto typu zahrnujú zlúčeniny, ktoré je možné znázorniť nasledujúcim vzorcom 5.24

(5.24)	R2
ch2ch3 N^\ - /7 R s	Ό' 0 0Ό	°CrO σσ	o

a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad tritiozínu, vzorca 5.23, sú popísané v Pifferi US patente 3 862 138;

(I-G)

(5.25) (5.26) kde

R¹⁴ má vyššie uvedený význam; a

R¹⁸ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylová a alkenylová skupina sú substituované O až 3 substituentmi R⁵, a substituent R⁵ je zvolený zo súboru v postate zloženého z fluóru, chlóru, metylskupiny, tri f1uórmetylskupiny, hydroxyskupiny a metoxyskupiny;

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, predstavuje skupinu -NHz a R¹⁸ predstavuje kde R¹⁴ prop-2-en

-1-ylskupinu, ktorú je možné znázorniť vzorcom 5.27

(5.27) a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabollty;

(I-H)

R¹* a R^xb sú brané dokopy za vzniku zvyšku vzorca 5.28 ··

(5.28) kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu;

Y^A predstavuje skupinu -C(=0)-, -(C=O)NH- alebo -C(=0)N(CH3)-;

γΒ predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z priamej jednoduchej väzby, priamej dvojitej väzby, skupiny -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, = CH-, =CHCHz-, *=CHCH2CHzCH2-, =CHCH2CH2CH2CHz- a =CH-CH=CH-: a

Y^c predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z cyklohexylskupiny; fenylskupiny substituovanej 0 až 3 substituentmi R²°, kde R²° predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z metylskúpiny, metoxyskupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny a nitroskupiny;

pyridýlskupiny; 1-naftylskupiny a 2-naftylskupiny;

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde Y^A predstavuje skupinu -(C=0)-; Y^B predstavuje skupinu =CH-CH=CH-; a Y^c predstavuje fenylskupinu; ktorú je možné znázorniť! vzorcom 5.29

(5.29)

··	• ·	··	··	··
• ·	• ·	• ·	•	• ·	•
•	•	• ·	···	• >
•	•	• · ·	• ·	• · ·
•	•	• ·	• ·	• ·
····	····	··	··	··	•

a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity: a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodnej katecholovej zlúčeniny vzorca 5.28 sú popísané v Sugimoto et al. US patentoch 4 895 841 a 5 100 901, ktoré sú tu citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohoto textu.

(II) Zlúčeniny s bioizostérickou náhradou účinné ako adrenergickí cti-antagonisti a 0i-agonisti

Vynález je založený na zistení, že indazolové jadro je zvyšok, ktorý môže predstavuje bioizostérickú náhradu za zvyšok, ktorý tvorí podstatnú časť mnohých endogénnych ligandov, ktoré sú aktívne na dôležitých adrenergických receptoroch a tým uskutočňujú základné telesné metabolické funkcie. Indazolové jadro tiež predstavuje bioizostérickú náhradu za zvyšok katecholu, ktorý je základnou časťou mnohých

1iečiv, ktoré bol i a v budúcnosti budú vytvorené a vyvinuté na

1iečenie, ako je podrobne popísané ďalej.

Predmetom vynálezu sú predovšetkým cti-antagonistické a Pi-agonistické triedy adrenergických činidiel, ktoré obsahujú zvyšok katecholu ako ústrednú a charakteristickú časť svojej celkovej chemickej štruktúry a ktorú je možné bioizostéricky nahradiť imidazolom podľa tohoto vynálezu, to znamená, že typ biologickej aktivity, ktorý vykazujú pôvodné zlúčeniny, obsahujúce katechol, zostane zachovaný.

Jenu dôležitú terapeutickú triedu antagonistov cti-receptora obsahujúcich katechol tvoria zlúčeniny, ktoré sa používajú ako antihypertenzívne činidlá. Ako príklady takýchto činidiel je možné uviesť:

vesnarinon, ktorý účinkuje ako kardiostimulancium a koronárne vazodilatancium vzorca 6.0 ·· • · trimazosin,

terazosin,

prazosin, doxazosin, a1 fuzos i n a bunazosin, čo sú antihypertenzlvne činidlá

TERAZOSIN

H.CO

PRAZOSIN

H₃CO

TRIMAZOSÍN

H₃CO

DOXAZOSIN

H.CO

(6.3)

(6.5) (6.4)

(6.6) • ·

dilazep, čo je koronárne vazodilaLancium:

DILAZEP (6.7) cinepazid, čo je periférne vazodilaLancium:

CINEPAZID (6.8) cinepazet, čo je protiangínové činidlo:

CINEPAZET ···· a butobendín, čo je antiarytmické

Činidlo, ktoré zvyšuje srdcový krvný tok:

(6.1O)

BUTOBENDÍN

Ďalšiu dôležitú terapeutickú triedu agonistov /31-receptora obsahujúcich katechol tvoria zlúčeniny, ktoré sa používajú ako činidlá, ktoré priaznivo pôsobia na kontrakciu srdcového svalu. Ako príklady takýchto činidiel je možné uviesť ibopamín, čo je iónotropné činidlo s účinnosťou dopamínergického a adrenergického agonistu, užitočné ako kardiotonikum:

(6.11) denopam í n a βι-adrenoceptora kardiotonlká:

dobutamín, s pozitívnou čo sú selektívni agonisti ionotropnou aktivitou užitoční ak

h3co		OH
H
J	U1
h3co			OH

DENOPAMIN'

DOBUTAMIN (6.12) (6.13) a bevantolol, čo je kardioselektívny

Pi-adrenergický blokátor užitočný ako protiangínové, antihypertenzívne a antiarytmioké činidlo:

OH oXK

BEVANTOLOL (6. 14)

Na bioizostérickú náhradu indazolom podľa vynálezu sú vhodné aj ďalšie typy agonistov a antagonistov adrenergického receptora s obsahom katecholu. Napríklad dipivefrín je adrenergické Činidlo s oftalmologickou účinnosťou. ktoré je užitočné ako činidlo pri liečení glaukómu:

(6.15) a bitolterol je bronchod i 1atátor^: β2-adrenerg i cký agonista užitočný ako

BITOLTEROL (6.16)

V základnej biosyntetickej dráhe produkcie katecholamínov v tele cicavca je hydroxylácia tyrozínu považovaná za stupeň obmedzujúci rýchlosť. Tyrozín hydroxyláza sa aktivuje po stimulácii adrenergických nervov alebo drene nadobličiek. Tento enzým je substrátom pre cyklický AMP-dependentný a na Ca²*-kalmodulain senzitívnu proteínkinázu a proteínkinázu C. Kinázou katalyzovaná fosforylácia môže byť takisto spojená so zvýšenou aktivitou hydroxylázou. To tvorí mechanizmus, ktorý je akútny a organizmu umožňuje zvýšiť biosyntézu katecholaminu v odpovedi na nervovú stimuláciu.

Klasifikácia a vlastnosti rôznych typov adrenergických receptorov boli v stručnosti popísané vyššie, ale pochopenie týchto charakteristík je nevyhnutné pre pochopenie pozoruhodne rôznych účinkov katecholamínov v príbuzných sympatomimetických činidiel. Toto pochopenie je nutné pre porozumenie extenzívnemu rozsahu a prekvapivej úrovne biologických aktivít, ku ktorým vedie bioizostérické nahradenie zvyšku katecholu podľa tohoto vynálezu.

Odpovede, ktoré nasledujú po aktivácii všetkých rôznych ·· ·· ·· • · ···· •· •· •· •· • · ··· • · • · ·· • ·· •· •· ·· · typov adrenergických receptorov, sú sprostredkované G-proteínom, ktorý sa zúčastňuje tvorby mnohých druhých poslov a aktivity iónových kanálov. Existujú teda tri typy proteínov, ktoré interagujú v tomto systéme:

adrenergický receptor, G-proteín a efektorový enzým, to znamená, iónový kanál. Napriek tomu, že sú adrenergické receptory charakterizované heterogenitou svojho účinku, tvoria blízko príbuznú skupinu proteínov a sú tiež blízko príbuzné, pokiaľ ide o štruktúru a funkciu, mnohým rôznym iným hormónom a neurotransmitérom, ktoré sa viažu ku G-protefnom.

Konzervované úseky adrenergických receptorov prestupujúcich membránu tvoria väzbové vrecká pre ligand, ktoré sa zásadným spôsobom zúčastňujú väzby.

Napríklad boli identifikované j ednot1 i vé am i nokyse1 i ny

Pz-adrenergického receptora, ktoré interagujú a funkčnými skupinami molekuly agonistu katecholamínu. 0 iných zvyškoch v transmembránových doménach sa zistilo, že sa predovšetkým zúčastňujú antagonistických interakcií. Všetky f]-adrenerg ické receptory stimulujú adenylylcyklázu prostredníctvom interakcie s

Gs-proteinom, čo následne vedie k akumuláci i cyklického AMP, aktivácii proteínkinázy dependentnej na AMP a predovšetkým zmenenej funkcii mnohých bunkových prote ínov.

následkom ich fosforylácie. V tomto odbore bolo akceptované, že okrem receptorov samotných, existuje niekoľko miest regulácie odpovede adrenergických receptorov, a že tieto miesta zahrnujú G-proteíny, adenylylcyklázu a cyklický nukleotid fosfodiesterázu.

Sympatomimetické liečivá vykazujú účinky, ktorými sa dosahujú vyššie uvedené odpovede, aj keď úroveň odpovede v jednotlivom prípade môže výrazne kolísať. Mnohé sympatomimetické liečivá ovplyvňujú ako «-receptory, tak aj p-receptory, ale obvykle nie rovnako. V skutočnosti pomer takýchto aktivít tvorí široké spektrum od prevažujúcej ct aktivity na jednom konci, v prípade fenylefrínu, až po prevažujúcu p-aktivitu na opačnom konci, v prípade izoproterenolu. Aj keď p-fenyletylamín je najjednoduchší a teda rodičovskou zlúčeninou sympatomimetických amínových liečiv popísaných v tomto texte, konkrétnu triedu sympatom i met ických liečiv, ktorých sa týka tento vynález.

predstavujú orto-dihydroxybenzény, to znamená katecholamíny.

Doteraz boli pre sympatomimetické katecholamíny stanovené určité kľúčové vzťahy medzi štruktúrou a aktivitou. Napríklad, ak aromatický kruh a aminoskupiny sú oddelené dvoma atómami uhlíka, úroveň sympatomimetickej aktivity je v ich prípade nich najvyššia. Zväčšenie rozmeru alkylových substituentov aminoskupiny zvyšuje aktivitu p-receptora. Tak sa napríklad skôr nízka úroveň βζ aktivity v prípade norepinefrínu dramaticky zvýši pridaním metylskupiny za vzniku epinefrínu. Selektivita pre βζ receptory oproti Pi receptorom vyžaduje iné substitúcie.

Prítomnosť orto-dihydroxysubstitúcie v polohách a 4, ktorá z týchto zlúčenín robí katecholy, je potrebná pre maximálnu ct a p aktivitu. Doterajšie štúdie p-adrenergického receptora silne podporujú predpoklad.

že táto optimalizácia aktivity je výsledkom vodíkových väzieb medzi 3-hydroxyskupinou a 4-hydroxyskupinou katecholu a príslušnými hydroxyskupinami serínových zvyškov 204 a 207, ktoré ležia v piatom úseku proteínu receptora prestupujúcom membránu. Na základe týchto štúdií sa tiež predpokladá, že zvyšok asparágovej kyseliny 113, ktorý sa nachádza v treťom úseku proteínu p-adrenergického receptora prestupujúcim membránu, interaguje s am i noskup i nou katecholamínu za vzniku elektrostatickej väzby. Z týchto priestorových vzťahov tiež je možné odvodiť, že katecholamin, ktorý je predmetom diskusie, sa viaže rovnobežne s rovinou p-adrenergický receptor-membrána, pričom vytvára mostík medzi vyššie uvedenými úsekmi prestupujúcimi membránou.

Keď hydroxyskupiny katecholamínu nie sú po1ohe orto, ale v polohe metá, to znamená v polohách

5, je zlúčenine prepožičaná selektivita pre βζ-receptor pri predpoklade, že obsahuje veľký aminosubstituent. Metaproterenol, terbutalín a podobné zlúčeniny sa teda podávajú ako terapeutické činidlá astmatickým bronchiálnej pacientom, u muškulatúry, pričom na rozdiel od iných, menej ktorých vyvolávajú relaxáciu selektívnych činidiel*, vyvolávajú menšiu priamu stimuláciu ·· srdca =

Metaproterenol (6.17)

Terbutalí n (6. 18)

V zlúčeninách, kde hydroxyskupiny na aromatickom kruhu chýbajú a β-hydroxylová skupina bočného reťazca tiež chýba, je aktivita zlúčenín obmedzená takmer výhradne na uvoľňovanie norepinefrínu 2 adrenergických nervových 2akončení.

Miesto účinku zlúčeniny, to znamená, jej tkanivová kompartmentali zác i a, je takisto dôležité pre jej terapeutické využ i t i e.

Napríklad dihydroxysubsti túcia katecholov ich robí menej lipofilnými, a nesubstituovaná alebo alkylsubstituované zlúčeniny sú teda schopnejšie prechodu cez hematoencefalickú bariéru a majú zvýšenú aktivitu v centrálnom nervovom systéme, na rozdiel od sympatického nervového systému. Efedrín, amfetamín a metamfetamín teda vykazujú značnú aktivitu v centrálnom nervovom systéme, zatiaľ čo zlúčeniny, ktoré neobsahujú polárne hydroxyskupiny nemajú priamu sympatomimetickú aktivitu.

Pre terapeutické využitie je tiež dôležitá rýchlosť katabolizmu, to znamená doba trvania účinku katecholamínov.

Napríklad v intestinálnej mukóze a pečeni je doba účinku katecholamínov veľmi krátka a pred dosiahnutím systémického obehu sú rýchlo inaktivované katechol-O-metyltransferázou. Sú teda neúčinné pri orálnom podávaní.

··

Štruktúra niektorých vyššie uvedených adrenergických činidiel obsahujúcich katechol, ktoré sú vhodné na bioizostérickú náhradu indazolom. je v indazolovéj forme možné ilustrovať takto:

Bioizostér dobutaminu

Bioizostér alfuzosínu (6.19) (6.20)

Bioizostér terbutalínu (6.21)

Do rozsahu tohoto vynálezu patria všetky bioizostérické nahradenia katecholu indazolom. ktoré sa týkajú adrenergických činidiel triedy cti-antagonistov a βι-agonistov a to ako predovšetkým nové indazolové zlúčeniny, tak aj tieto náhrady všeobecne. Predmetom vynálezu sú ďalej príslušné spôsoby liečenia, pri ktorých sa využívajú tieto zlúčeniny s bioizostérickou náhradou katecholu indazolom, ako účinné terapeutické činidlá, a príslušné farmaceutické kompozície, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú ako účinnú prísadu. Prednostné realizácie tohoto vynálezu sú podrobnejšie popísané ďalej.

Predmetom vynálezu sú predovšetkým bioizostérické nahradenia katecholu indazolom v zlúčeninách, ktoré sú účinné ako adrenergickí «1-antagonisti a βι-agonisti, zahrnujúc zlúčeniny ·· ··· všeobecných vzorcov (6.22) alebo (6.23) ( II)

(6.22) (6.23) kde

Rcz, RA2 a RBz sú definované rovnako ako Rc i,	RAi a RBi v pr í páde
všeobecných	vzorcov 5.	10	a	5.11, vrátane
prednostných	reálizáci í ,	avšak	sú zvolené na
nezávislom základe; a

R²a a R²b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 6.24, 6.26, 6.41,

6.43, 6.48 a 6.50 uvedenými ďalej, pričom R² _a a R²b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík:

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R²a a R²b je nezávisle zvolený ako vodík; a pričom substituenty okrem vodíka, ktoré definujú každý z R²a a R²b, zahrnujú člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého zo zvyškov parciálnych vzorcov

6.24, 6.26, 6.41, 6.43, 6.48 a 6.50 (II-A)

(6.24) kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu;

R²³ predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka a fenylalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkylskupina, alkenylskupina a fenylskupina alebo alkylskupina pripojená k fenylskupine sú substituované 0 až 3 substituentmi R⁵, kde R⁵ má vyššie uvedený význam, avšak je volený nezávisle; a

R²⁴ predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R²³ a R²⁴ predstavuje každý vodík, napríklad bioizostér visnarinónu, ktorý

(6.25)

Bioizostér visnarinónu ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · · · ··· · · • · ···· ··· ···· ···· ·· ·· ·· _Ml a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad visnarinónu, vzorca 6.0, sú popísané v Tominaga et al., US patente 4 415 572:

(II-B)

R²a a R²b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

6.26

(6.26) kde

E predstavuje dusík, čo vedie k vzniku pyrimidinylového zvyšku a celej chinazolínovej triedy zlúčenín; alebo predstavuje skupinu CH, čo vedie k vzniku pyridýlového zvyšku a celej chinolínovej triedy zlúčenín;

R²⁵ a R²⁶ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka; hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; fenylskupiny; benzylskupiny: fenyletylskupiny; a 2-furfurylskupiny; a

R²⁷ je nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z

(6.27) ··· ··· ··· • · · · ··· · · • · ······ ···· ···· ·· ·· _{se e} kde

R²² predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; acetylskupiny;

alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka;

(b) aminoskupiny alebo subst i tuovanej am i noskupi ny parciálneho vzorca 6.28

(6.28) kde R²⁵ a R²⁶ majú vyššie uvedený význam;

(c) morfolinoskupiny;

-azacyk1oheptyskup i ny;

-azacyk1ooktylskupiny;

pyro1 i d i noskup i ny;

alebo piperídinoskupi ny;

(d) N-substituovanej piperazinoskupiny parciálneho vzorca

6.29

(6.29) kde R²⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alylskupiny; propargylskupiny; 2-metylalylskupiny; fenylskupiny poprípade substituovanej brómom alebo chlórom; benzylskupiny poprípade substituovanej brómom alebo chlórom; tri fluórmetylskupiny; metoxyfenylskúpiny; metylfenylskupiny; skupiny alkylesteru si až 6 atómami uhlíka karboxylovej kyseliny; skupiny alkenylesteru s 2 až 6 ·· atómami uhlíka karboxylovej kyseliny; a skupiny =C(=0)“R³⁰, kde R³° predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; skupiny -0-alkyl s i až 6 atómami uhlíka; hydroxyalkyl-0- s 1 až 6 atómami uhlíka; -0-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka; fenylskupiny poprípade substituovanej brómom, chlórom, metylskupinou, 3, 4, 5-tri metoxyskupinou alebo tr i f 1 uórme tyl skupinou;

naftylskupiny;

furylskupiny;

benzof urylskupiny;

tienylskupiny; pyridylskupiny; tetrahydrofurylskupinyí a tetrahydropyránu!

(e) piperidinoskupiny parciálneho vzorca 6.30

(6.30) kde R³¹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s i až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; nydroxyskupiny; hydroxyalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; fenylskupiny; benzylskupiny; a skupiny alkylesteru s 1 až 6 atómami uhlíka 4-fenyl-4-karboxylovej kyseliny;

(f) 4-( 1,4-benzodioxán-2-karbonyl ) piperazin-1-ylskupiny parciálneho vzorca 6.31

(6.31) kde

··	··	··	··	··	•
• ·	9 ·	9	•	•	• ·	··
•	•	• ·	···	•	•	•
•	• 9	•	•	• e	9 ·	•	•
•	•	• ·	• ·	•	a	•
····	····	··	··	··	···

R³³ _a 34 predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkýlskuplny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxy·* skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; brómu, chlóru a fluóru; skupiny *C(-O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; -C(=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; -C( =0) NR^3ÔR³⁷ a =S(=0)zNR³⁶R³⁷, kde R³⁶ a R³⁷ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu 1 až 6 atómami uhlíka;

R³⁵ predstavuje nezávisle vodík alebo alkylskupinu s až 6 atómami uhlíka; a

X predstavuje skupinu -CHR³⁵ alebo -CH2CH2-, kde

R³⁵ má vyššie uvedený význam, zvolený na nezávislom základe;

(g) zvyšku parciálneho vzorca 6.32

kde

L chýba alebo predstavuje (i) heterocyklickú skupinu parciálneho vzorca

6.32.1 (W ^Z^a (CH₂)_m ^A

(6.32.1)

	·· ·· ·· 90 · · · · · · x · · · · • · · · · • · · · ···· ···· ··	·· ·· • · · · ··· · · • · · · · • · · · ·· ·· ·
kde
Aa	Chýba álébô predstavuje skúpiňu	Č(=0)
	alebo S(=0)z;
Za	predstavuje skupinu CH alebo dusík;
m	predstavujé celé číslô zvolené 2	1 a 2.
	ako aj O, ak Za predstavuje skupinu	CH; a
n	predstavuje celé čišlú žvólené 2 1,	2 a 3;

pričom súčet m ♦ n je zvolený ž 2, 3, 4 a 5;

(11) skupinu parciálneho vzorca 6.32.2

(6.32.2) kde dusík je pripojený v polohe 2 chinolínového alebo china2olinového kruhu;

A* a Z* majú rovnaký vý2nam ako A^a a Z^a uvedené vyššie;

R*- a R^u predstavuje každý člen nezávisle zvolený 20 súboru v podstate 21oženého 2 vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a predstavuj

3, pričom keď Z^b predstavuje skupinu CH,

P tiež môže predstavovať O: a

R³⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z 4-, 5- a 6-členných heterocyklických kruhov obsahujúcich 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom uvedený kruh je poprípade anelovaný k benzénovému kruhu alebo 5* alebo 6-člennému heterocyklickému kruhu obsahujúcemu 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom kruhový systém obsahujúci R³⁹ je substituovaný 0 až 2 členmi zvolenými zo súboru podstate zloženého z hydroxyskupiny;

alkylskupiny s až 4 atómami uhlíka;

alkoxyskupiny s až 4 atómami uhlíka; brómu, chlóru alebo fluóru;

skupiny S(=O)2NR^tR^u a

NHS(=0)2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; a keď je kruhovým heteroatómom síra, môže byť substituovaná O až 2 atómami kyslíka; a R^v a R^u majú vyššie uvedený význam, avšak sú volené nezávisle; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

benzylskupiny poprípade substituovanej fluórom, brómom, chlórom alebo metoxyskupinou; a v prípade, že A^a chýba, -C(=0)R⁴°, kde R⁴° predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; fenylskuplny poprípade subst11uovanej f1uórom, brómom, chlórom, me toxyskup i nou alebo metánsulfonylskupinou.

styrylskúpi ny, ktorá je na kruhu popr í páde metoxyskupinou alebo 3,4*metyléndioxyskupinou;

4-morfolinoskupiny; a 2-£urylskuplny, čo zahrnuje predovšetkým prípad, kedy R²⁷ predstavuje 1,4-diazepan parciálneho vzorca subst1tuovaná f1uórom, brómom, chlórom, ·· ··

6.32.3

(6.32.3) kde

R³⁹ _a »á rovnaký význam ako R³⁹, ale je volený nezávisle;

pričom vak

L-R³⁹ parciálneho vzorca 6.32 nemôže predstavovať piperidinoskupinu alebo piperazinoskuplnu;

(h) alkyléndiamínu parciálneho vzorca 6.33

(6.33) kde

R⁴³

R⁴⁴ každý predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vod í ka;

alkylskupiny s 1 až atómami uhlíka; a benzylskupiny;

n predstavuje celé číslo zvolené z 2, 3 a 4; a

R⁴⁵ predstavuje cykloalkylskuplnu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo zvyšok zvolený zo súboru zloženého z

kde predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z

O, 1 a 2; a n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z

0, 1 a 2;

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R²⁵ a R²⁶ predstavuje každý atóm vodíka; a R²⁷ predstavuje skupinu parciálneho vzorca 6.29 uvedenú v časti (d), kde R²⁹ predstavuje skupinu -C(=0)-R³° a R³° predstavuje skupinu hydroxyalkyl-O- s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad bioizostér trimazosínu, ktorý zodpovedá vzorcu 6.34

(6.34) a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a

Bioizostér trimazosínu ·· pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad trimazosínu, vzorca 6.1 sú popísané v Hess,

US patente 3 669 968;

pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R²⁵ a R²⁶ obidva predstavujú atómy vodíka; a R²⁷ predstavuje skupinu parciálneho vzorca 6.29 uvedenú v časti (d), kde R²⁹ predstavuje skupinu -C(=0)-R³° a R³° predstavuje tetrahydrofurylskupinu, napríklad bioizostér terazosínu vzorca 6.35, alebo predstavuje tetrahydropyrán, ako je to v prípade vzorca 6.36=

O

Bioizostér terazosínu (6.35) (6.36) a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad terazosínu, vzorca 6.2, sú popísané v Roteman US patente 4 251 a týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín vzorca 6.36 sú popísané vo Winn et al., US patente č. 4 026 894;

pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R²⁵ a

R²⁶ predstavuje každý atóm vodíka; a R²⁷ predstavuje skupinu parciálneho vzorca 6.29 uvedenú v Časti (d), kde R²⁹ predstavuje skupinu -C(=0)-R³° a R³° predstavuje furoylskupinu, napríklad bioizostér prazosinu, ktorý zodpovedá vzorcu 6.37

(6.37)

Bioizostér prazosínu a jej farmaceutický vhodné soli;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodnýoh katecholových zlúčenín, napríklad prazosínu, vzorca 6.3, sú popísané v Hess, US patente 3 511 836;

pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R²⁵ a R²⁶ predstavuje každý atóm vodíka; a R²⁷ predstavuje skupinu parciálneho vzorca 6.31 uvedenú v časti (f), kde R³³, R³⁴ a R³⁵ predstavuje každý atóm vodíka, a X predstavuje skupinu -CH2-, napríklad bioizostér doxazosínu vzorca 6.38

(6.38)

Bioizostér prazosínu a jej farmaceutický vhodné soli;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín. napríklad doxazosínu, vzorca 6.4 sú popísané v Campbell, US patente 4 188 390;

pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R²⁵ a R²⁶ predstavuje každý atóm vodíka; a R²⁷ predstavuje skupinu parciálneho vzorca

6.32 uvedenú v časti (g).

kde L chýba; n predstavuje číslo m predstavuje číslo

3; Z^a predstavuje dus í k; a^a chýba;

R³⁹ predstavuje skupinu

-C(=O)R⁴⁰ a R⁴° predstavuje alkylskupinu až 6 atómami uhlíka;

bioizostér bunazosí nu.

vzorca 6.39

Bioizostér bunazosínu alebo R⁴° predstavuje

4-morfolinoskupinu, čo vedie k vzniku bioizostéru vzorca 6.39.1

(6.39.1)

a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad bunazosínu, vzorca 6.6, sú popísané v Takahashi a Sugimoto, US patente, č. 3 920 636; a pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R²⁵ a R²⁶ predstavuje každý atóm vodíka; a R²⁷ predstavuje skupinu parciálneho vzorca 6.33 uvedenú v časti (h), kde n predstavuje číslo 3, R⁴³ predstavuje metylskupinu. R⁴⁴ predstavuje vodík a

R⁴⁵ predstavuje zvyšok vzorca

kde m predstavuje číslo 1, čo je bioizostér alfuzosínu vzorca 6.40 ··

(6.40)

Biolzostér alfuzosínu a jej farmaceutický vhodné soli, prollečlvá a metabollty; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad alfuzosínu, vzorca 6.5, sú popísané v Manoury US patente Č. 4 315 007;

(II-C)

(6.41) kde m predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte celé číslo alebo 3;

predstavuje celé číslo 2, alebo 4;

predstavuje celé číslo 2 alebo 3; a ·· • · ···· ·· ···· ·· • · ·· ··· • · • · ·· • · •· · •· •· •· ·· · súčet n + p je 5, 6 alebo 7;

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde

R^cz predstavuje metoxyskupinu; m v ob i dvoch prípadoch predstavuje

Číslo 3;

n predstavuje číslo

2; a p predstavuje číslo 3;

napríklad bioizostér dilazepu, vzorca 6.42

(6.42)

Bioizostér dilazepu a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodnej katecholovej zlúčeniny, napríklad dilazepu, vzorca 6.7, sú popísané v Arnold et al. US patent č. 3 532 685;

(II-D)

N (6.43)

100 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate ·· ··· kde

R⁴⁷ zloženého z (a) alkylskupiny až 4 atómami uhlíka popr í páde subst1tuovanej alebo hydroxyskupi nam i;

fenylalkylskupiny až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je na fenylovej časti poprípade subst i tuovaná alebo hydroxyskupinami;

a cinamylskúpiny;

(b) skupiny -CH2C(=0)NHR⁴³, kde _R4S predstavuje člen (c) nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

poprípade substituovanej alkoxyskupinou s uhlíka, tri fluórmetylskupinou, fluórom, chlórom;

fenylskupiny až 4 atómami brómom alebo skupiny -CHzC( ·*0) NHR⁴⁹R⁵°, kde R⁴⁹ a R^so majú rovnaký význam ako R⁴⁸, ale sú volené nezávisle;

(d) zvyšku parciálneho vzorca 6.44

(6.44) kde atóm dusíka tvorí čaši! heterocykl ického zvyšku zvoleného zo súboru v podstate zloženého z morfolinoskupiny; hexametyléniminoskupiny;

a pyroli ··

101 ·· • · · · • · • · · • · ········ ·· ·· • f· • ···· • · ·· • · ·· ···· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ····· dinoskupiny; a (e) skupiny-CHzC( =0)0R⁵¹, kde R⁵¹ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R°2 predstavuje netoxyskupinu, čo bioizostéru dáva EX-formu; a kde R⁴⁷ predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 6.44, v ktorom dusíkový atóm tvorí heterocyklický zvyšok pyrolidino; za vzniku EX-formy bioizostéru cinepazidu vzorca 6.45

O

O (6.45)

Bioizostér cinepazidu a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad cinepazidu, vzorca 6.8, sú popísané vo Fauran et al., US patente č. 3 634 411; a pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R^c2 vodík, čo bioizostéru dáva IN-formu, alebo metoxyskuplnu, čo bioizostéru dáva EX-formu; a kde zvyšok R⁴⁷ predstavuje zvyšok parciálneho vzorca (e), kde R⁵¹ predstavuje etylskupinu; čo vedie k vzniku bioizostérov cinepazetu v IN-formu a EX-forme, ktoré

102 zodpovedajú vzorcom 6.46 a 6.47

Blolzostér cinepazetu

Biolzostér cinepazeLu (IN-forma) (6.46) a jej farmaceutický vhodné soli, (EX*forma) proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových kde sú popísané vo Fauran

034;

et al., US patente č. 3 590 zlúčenín, napríklad cinepazeLu, vzorca

súboru v podstate skupiny -0-alkyl s 1

R^ez predstavuje člen nezávisle zvolený zloženého z vodíka; hydroxyskupiny; a

až 4 atómami uhlíka, podľa toho, či je zamýšľaná IN-forma

103 alebo EX-forma bioizostéru; a ·· ·· ···

R⁵⁴a a R⁵⁴k> sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z

CnH2n+t. kde n je zvolený zo súboru zahrnujúceho celé čísla 1, 2, 3 a 4:

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R^c2 predstavuje metoxyskupinu, Čo bioizostéru dáva EX-formu; a kde n 1, takže R⁵⁴a a R⁵⁴b obidva predstavujú metylskupinu; za vzniku EX-formy bioizostéru butobendínu, vzorca 6.49

Bioizostér butobendínu (EX-forma) a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad butobendínu, vzorca 6.10, sú popísané v Eckstein et al., US patente č. 4 021 473;

(II-F)

(6.50) kde

R⁵⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate

104 ·· • · · • · • · • · ·· · ·· zloženého z vodíka;

alkylskupiny s 1 až 2 hydroxyskupiny;

predstavuje člen nezávisle zvolený zo zloženého z vodíka alkylskupiny s 1 až 2 skupinu predstavuje

-CH(R⁶⁴)CH(R⁶⁵)CH2-;

zvolený 20 súboru metylskupiny; a R⁶⁵ • · · · • · • · • · ···· ···· ·· • · • ··· • · · • · · ·· ·· atómami uhlí ka;

súboru v podstate atómami uhlíka;

-C(R⁶⁴)(R⁶⁵)-CH(R⁶⁴)CH(R⁶⁵)-; alebo kde R⁶⁴ predstavuje Člen v podstate 21oženého z predstavuje člen nezávisle nezávisle vodíka zvolený súboru v podstate zloženého z vodíka, metylskupiny hydroxyskupi ny;

R⁵⁹ predstavuje člen nezávisle 2volený 20 súboru v podstate zloženého 2 vodíka; metylskupiny; fenylskupiny; a benzoylskupiny; pričom uvedená fenylskupina a benzoylskúpi na je poprípade substituovaná členom nezávisle zvoleným 20 súboru v podstate zloženého 2 m-hydroxyskupiny:

p-hydroxyskupíny; m- a p-dihydroxyskupiny; m-alkylskuplny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; fluóru, chlóru; kyanoskupiny; hydroxymety1skupiny; acetylskupiny; a o-alylskuplny; a

R⁶⁰ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a metylskupiny;

pričom prednostná realizácia 2áhrnuje zlúčeninu, kde R⁵⁷, R⁵⁸ a R⁶⁰ predstavuje každý vodík; W predstavuje skupinu -CÍR⁶⁴)(R⁶⁵), kde R⁶⁴ a R⁶⁵ obidva predstavujú vodík; a R⁵⁹ predstavuje vodík; čo vedie k vzniku bloizostéru ibopamínu, vzorca 6.51

(6.51)

Bioizostér ibopamínu • ·

105 • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad ibopamínu, vzorca 6.11, sú popísané v Casagrande a Ferrarl, US patente č. 4 218 470;

pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R⁵⁷, R⁵⁸ a R⁶° predstavuje každý vodík; W predstavuje skupinu -CH(R⁶⁴)CH(R⁶⁵), kde R⁶⁴ predstavuje vodík a R⁶⁵ predstavuje hydroxyskupinu; a R⁵⁹ predstavuje fenylskupinu substituovanú m-hydroxyskupinou alebo p-hydroxyskupinou; čo vedie k vzniku bioizostéru denopamínu, vzorca 6.52

OH (6.52)

Bioizostér denopamínu a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad denopamínu, vzorca 6.12, sú popísané v Ikezaki et al. , US patente ô. 4 032 575;

pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R⁵⁷, R⁵⁸ a R⁶⁰ predstavuje každý vodík; W predstavuje skupinu -CH(R⁶⁴)CH(R⁶⁵)CHz, kde R⁶⁴ predstavuje metylskuplnu a R⁶⁵ predstavuje vodík; a R⁵⁹ predstavuje fenylskupinu substituovanú p-hydroxyskupinou; čo vedie k vzniku bioizostéru dobutamínu, vzorca 6.53 • ·

106 • · • · • ···

(6.53) a jej farmaceutický vhodné soli.

proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad dobutamínu, vzorca 6.13, sú popísané v Tuttle a Mi lis, US patente č. 3 987 200;

pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R⁵⁷, R^5S a R6° predstavuje každý vodík; W predstavuje skupinu -CH(R⁶⁴)CH(R⁶⁵)CH2, kde R⁶⁴ predstavuje vodík a R⁶⁵ predstavuje hydroxyskupinu; a R⁵⁹ predstavuje benzoyl, m-metyl: čo vedie k vzniku bioizostéru bevantololu, vzorca 6.54

(6.54)

Bioizostér bevantololu a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad bevantololu, vzorca 6.14, sú popísané v Holmes a Meyer US patente č. 3 857 891;

107

• · · ·	• · • ·	• ···	• · · • ·
•	•
•	•	• ·	• ·	• ·
····	····	• ·	··	• · ·

pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R⁵⁷ predstavuje hydroxyskupinu: R⁵⁸ a R⁶⁰ predstavuje každý vodík: W predstavuje skupinu -C(R⁶⁴)(R⁶⁵)-, kde R⁶⁴ a R⁶⁵ obidva predstavujú vodík: a R⁵⁹ predstavuje vodík: čo vedie k vzniku bioizostéru dipivefrínu, vzorca 6.55

Bioizostér dipivefrínu (6.55) a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolityl a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholovýc’n zlúčenín, napríklad dipivefrínu, vzorca 6.15, sú popísané v Hussain a Truelove US patente č. 3 809 714:

pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R⁵⁷ predstavuje hydroxyskupinu: R^5S a R⁶⁰ predstavuje každý vodík: W predstavuje skupinu -C( R⁶⁴)(R⁶⁵)-, kde R⁶⁴ a R⁶⁵ obidva predstavujú metylskupinu: a R⁵⁹ predstavuje metylskupinu; čo vedie k vzniku bioizostéru bitolterolu, vzorca 6.56

(6.56)

Bioizostér bitolterolu • · • 9

108 • · · • · ··· • · ·· · · · · · · • · ······ ········ ·· ·· ·· a jej farmaceutický vhodné soli, próliečivá á métäbôlitý; á pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad bitolterolu, vzorca 6.16, sú popísané v Minatóya et al. US patente č. 4 138 581;

pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R⁵⁷ Predstavuje hydroxyskupinu; R^5S á R⁶⁰ predstavuje každý vodík; W predstavuje skupinu -C(R⁶⁴) (R⁶⁵)-, kde R⁶⁴ á R⁶⁵ Obidva Predstavujú metylskupinu; a R⁵⁹ predstavuje vodík; čo vedie k vzniku bioizostéru metaproterenolu, vzorca 6.57

(6.57)

Bioizostér metaproterenolu ä jej farmaceutický vhodné soli, proliéčivá á ttetabolity; a pričom ďälšié podrobnosti týkajúce ša pôvodných kátechOloVých zlúčenín, napríklad metaprôterenoiu, vzorca 6.17, sú popísané v Thómá ä Zéilé US pátéňté č. 3 341 594;

pričom ďalšia prednostná realizácia zahrnuje zlúčeninu, kde R⁵⁷ predstavuje hýdŕôxýšk'Upiňu; R^5S ä R⁶° predstavuje každý vodík;

W predstavuje skupinu -C(R⁶⁴)(R^6S)- , kde R⁶⁴ a R⁶⁵ obidva predstavujú metylskupinu; a R⁵⁹ predstavuje metylskupinu; čo vedie k vzniku bioizostéru terbutalínu, vzorca 6.58

109

• ·	• ·	• ·	•	• ·	• ·
•	•	• ·	···	• ·	•
•					•
•	•	• ·	• ·	• ·	•
• · · ·	····	• ·	··	• ·	···

(6.58)

Biolzostér terbutalínu a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad terbutalínu, vzorca 6.18, sú popísané vo Wetterlln a Svensson US patente č. 3 937 838.

(III) Zlúčeniny s bioizostérickou náhradou účinné ako antagonisti vápnikového kanála

Existuje dôležitá terapeutická trieda antagonistov vápnikového kanála, do ktorej patrí verapamil, ktorej členy sú charakterizované zvyškom katecholu, ako ústrednou charakteristickou časťou celkovej chemickej štruktúry, ktorý je možné bioizostéricky nahradiť indazolom podľa vynálezu, to znamená, že biologická aktivita pôvodnej zlúčeniny obsahujúcej katechol zostane zachovaná. Antagonisti vápnikového kanála sú predovšetkým užitoční pri liečení variantnej angíny, námahovej angíny, nestabilnej angíny, hypertenzie, ischémie myokardu a arytmie a pri profylaxii migrény. Chemickú štruktúru verapamilu, zlúčeniny obsahujúcej katechol, je možné znázorniť vzorcom 7.0

CH, I ³ NL

(7.0)

110 ·· ·· ·· • · · · · • · · • · · ········ ··

	··	• ·	•
•	•	• ·	• ·
•	···	• ·	•
			•
•	• ·	• ·	•
	• ·	• ·	···

Vzhľadom na zvyšky katecholu verapamilu, je táto zlúčenina v podstate dinárom, to znamená, že obsahuje dve identické, márne, jednotky, ktoré tvoria di polymér. Je možné si povšimnúť, že verapamil nemá úplne symetrickú štruktúru, takže nie je úplným dimérôm. Avšak, äkô už búl ó uvedené vyššie, dimárna povaha katécholových zvyškov dáva dve možnosti na rôzne realizácie bioižóštérického nahradenia katecholu indazolom podľa vynálezu. Tak je možné (1) indazolovými zvyškami nahradiť obidva zvyšky katecholu, čo je prednostná realizácia, alebo (2) indazolovým zvyškom nahradiť prvý alebo druhý zvyšok katecholu, čo je realizácia, ktorej sa dáva menšia prednosť.

Ak chemická štruktúra prítomná medzi zvyškami katecholu nie je symetrická, ako je to v prípade verapamilu, existuje možnosť ďalších dvoch alternatív realizácie.

kde je indazolom nahradený len jeden zvyšok katecholu. Existujú bioizostérického nahradenia katecholu teda tri realizácie indazolom v prípade verapamilu pre každú izomérnu formu indazolu podľa vynálezu. Celkovo teda existuje šesť realizácií bioizostérického nahradenia verapamilu, čo zodpovedá vzorcom 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5 a 7.6:

(7. 1)

Bioizostér verapamilu; prvý izomér indazolu; dvoj i té nahradeni e

111 • · • · · • · ···

Bioizostér vercipoini i 1 u5 prvý izomér inddzoiul jediné nahradenie - prvý izomér (rn λ \ t . Z!

B i u i zuaLér v tí r d ραιϊπ i 1 u: prvý izomér indazolu! jediné nahradenie - druhý izomér (7.3)

Bioizostér verapaBi iu’> uruhý izuluér inudzulu!

dvojité ridtu'ddenie

Bioizostér verapanilu:

druhý izomér indazolu;

jediné nahradenie - prvý izomér

112 • · • · · • · ···

Bioizostér verapaBilu; druhý izomér indazolu;

jediné nahradenie - druhý izomér

Ďalším antagonistom vápnikového kanála typu verapamilu je gallopamil, ktorý je možné znázorniť vzorcom 7.7

(7.7)

Gallopami1

Ako už bolo podrobne diskutované vyššie, prítomnosť tretej, susednej, metoxyskupiny na jedenej z fenylskúpín gallopamilu umožňuje uskutočniť IN-formu a

EX-formu bioizostérického nahradenia podľa vynálezu, čo je možné znázorniť vzorcami 7.8 a

7.9

(7.8)

Bioizostér gallopamilu (IN-forma) ·· ·· • · · ·

113 ···· ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · ch₃

H₃C—( .CN

(7.9)

Bioizostér gallopamilu (EX-forma)

Ďalšie realizácie bioizostérických náhrad v gallopamile podľa vynálezu prichádzajú do úvahy vzhľadom na izomérne formy popísané vyššie v súvislosti š véräpáffii 1ôffi. Gallôpäffiil je svojou formou dimérny, ale štruktúrne je asymetrický, rovnako ako verapamll. Ďalej existujú dve izomérne formy indazolovej náhrady. Všetky tieto izomérne štruktúry sú prítomné v každej z IN- a EX-foriem bioizostérického nahradenia katecholu indazolom v gállôpámilé. Celkovo teda existuje dvanásť realizácií bioizostérickéhô nahradenia v gallopamile podľa tohoto vynálezu.

Ďalší antagonisti vápnikového kanála typu verapamilu, ktorí sú vhodní na bioizostérickú náhradu katecholu indazolom podľa vynálezu, zahrnujú fantofarón a blízko príbuzné aminoalkoxyfenylové deriváty. Indázolové bioizostéry týchto zlúčenín, rovnako ako aj indázolové bioizostéry ostatných antagonistov vápnikového kanála uvedené v tomto popise, vykazujú inhibičnú účinnosť na transport vápnika, ako aj bradykardické, hypotenzívne a antiadrenergické vlastnosti. Výsledné indázolové bioizostéry sú teda užitočné pri liečení angíny pektoris, hypertenzie, arytmie mozgovej obehovej nedostatočnosti. Ďalej sú užitočné pri prot inádorovom liečení, kedy účinkujú ako potenciátory protirakovinových chemoterapeutík. Fantofarón a jeho

114 bioizostér s náhradou katecholu Indazolom

• · •	• · •	• · ·	• · • ·
• ·	···
•	•	• ·	• ·	• ·
··· ·	····	··	··	• ·

znázorniť je možné vzorcami 7.10 a 7.11

(7.10)

Fantofarón

(7.11)

Bioizostér fantofarónu

Ďalším antagonistom vápnikového kanála typu verapamilu, ktorý je vhodný na bioizostérické nahradenie katecholu indazolom podľa vynálezu, je trimetazidln a blízko príbuzné metoxybenzylpiperazíny.

Trimetazidln má 2,3,4-trimetoxyfenylovú štruktúru a teda patrí do kategórie bioizostérických nahradení katecholu indazolom podľa vynálezu, ktoré môžu mať

IN- alebo

EX-formu.

ako už bolo podrobne popísané vyššie, čo j e možné v prípade trimetazidínu ilustrovať vzorcami 7.12, 7.13 a

7. 14:

• ·	• ·	• ·	•	•	• ·
•	•	• ·	···	•	•
•	•	• ·	• ·	•	•
····	····	··	··	• ·	•

Trlmetazidln	Bioizostér	Bioizostér
(7.12)	trimetazidinu	trimetazidinu
	(IN-forma)	(EX-forma)
	(7.13)	(7.14)

Zlúčeniny s bioizostérickou náhradou katecholu indazolom tohoto typu vykazujú cenné farmakologické vlastnosti ako periférne vazodilatanciá, ktorých účinok sa uplatňuje ako v prípade periférneho obehu, tak aj v prípade koronárnych artérií, pričom takýto mechanizmus zahrnuje vlákna hladkého svalstva cievnych stien obehového systému, a nie autonómny nervový systém. Tieto bioizostéry podľa vynálezu teda je možné používať pri liečení rôznych obehových porúch, ako je arteritis alebo koronárna insuficiencia.

Ďalším antagonistom vápnikového kanála typu verapamilu, ktorý je vhodný na bioizostérické nahradenie katecholu Indazolom podľa vynálezu, je lomerizín a blízko príbuzné 1-(2,3,4-trimetoxybenzyl-4-[bis(4-fluórfenyl)metylJpiperazínové deriváty. Indazolové bioizostéry týchto zlúčenín sú užitočné ako činidlá na liečenie cerebrovaskulárnych chorôb u ľudí a predovšetkým ako antimigrénové činidlá. Lomerizín a jeho bioizostéry s náhradou katecholu indazolom, IN-formu a EX-formu, je možné znázorniť vzorcam1 7.15, 7.16 a 7.17

116

• ·	• ·	• ·	•	•	• ·
•	•	• ·	···	•	•
•
•	•	• ·	• ·	•	•
··· ·	····	··	··	• ·	•

(7.15)

Lomerlzíη

Bioizostér lomerizínu

Bioizostér lomerizínu (IN-forma) (7.16) (EX-forma) (7.17)

Ako príklady cerebrovaskulárnych chorôb je možné uviesť vnútrolebečné krvácanie, ako napríklad intracerebrálne krvácanie alebo subarachnoidové krvácanie, ako aj mozgové infarkty, ako napríklad mozgovú trombózu alebo mozgovú embóliu, transientný ischemický záchvat a hypertezívnu encefalopatlu. Pri týchto chorobách je kľúčovým mechanizmom infarkt mozgového parenchýmu priamo vyvolaný hemoraglou, trombom alebo embolom v mozgu, ktorý následne vedie ku glukózovej a kyslíkovej nedostatočnosti, čim sú neuróny odrezané od zdrojov potrebnej energie. Funkčné a organické poruchy vedú k vzniku Ischemickej oblasti. Terapeutické činidlá, ktoré dodávajú glukózu a kyslík alebo podporujú ich dodávku do ischemickej oblasti tak, že zvyšujú prekrvenie mozgu, sú teda užitočné pri liečení alebo prevencii takýchto

117 • · • · • ··· cerebrovakulárnych chorôb.

Terapeutické činidlá, ktoré sa doteraz klinicky používali na ciele liečenia cerebrovaskulárnych chorôb a ich následných komplikácií a na zabránenie relapsu, sú napríklad také zlúčeniny, ako je clnnarizín, bencyklán, fumarát, cyklandelát a clnepazid maleát.

Ďalším antagonistom vápnikového kanála typu verapamilu, ktorý je vhodný na bioizostérické nahradenie katecholu indazolom podľa vynálezu, je zatebradín a blízko príbuzné deriváty

7,8-dimetoxy-3-benzazepin-2-ónu. Indazolové bioizostéry týchto zlúčenín vykazujú dlhodobú bradykardickú účinnosU a znižujú kyslíkovú potrebu srdca, len s miernymi vedľajšími účinkami v podobe antimuskarínovej aktivity. Zatebradín má asymetrickú dimérnu štruktúru, ktorá bola diskutovaná vyššie, umožňujúcu mnohé realizácie zlúčenín s bioizostérickou náhradou katecholu indazolom podľa vynálezu. Tieto realizácie sú ilustrované všeobecnými vzorcami 7.18, 7,19, 7.20 a 7.21:

	,0		och3
h3co	Of			AJ	c OCH,
H3ccr			ÍH,		3

(7.18)

Zatebradín

(7.19)

Bioizostér zatebradínu:

Prvý indazolový izomér: dvojité nahradenie

118

• · •	• · •	• •	• •	• ···	• · • ·	•
•	•	•	•	• ·	• ·
··· ·	····	« ·	··	• ·

(7.20)

Bioizostér zatebradinu;

Prvý indazolový izomér; jediné nahradenie; prvý izomér

Bioizostér zatebradinu;

Prvý indazolový izomér; jediné nahradenie: druhý izomér

Predmetom vynálezu je predovšetkým bioizostérické nahradenie katecholu lndazolom v zlúčeninách, ktoré sú účinné ako antagonisti vápnikového kanála zahrnujúc zlúčeniny všeobecných vzorcov 7.22 alebo 7.23 ( III)

(7.22) (7.23)

119 • · • · • ··· kde

R^c3, R^a3 a R^b3 sú definované rovnako ako R^ci, R^fti a R^B i v prípade všeobecných vzorcov 5.10 a 5.11, vrátane prednostných realizácií, avšak sú zvolené na nezávislom základe; a

R³a a R³b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 7.25, 7.28, 7.35 a

7.41 uvedenými ďalej, pričom R³ a a R³b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík;

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R³a a R³b je nezávisle zvolený ako vodík; a pričom substituenty okrem vodíka, ktoré definujú každý z R³a a R³b zahrnujú člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z parciálnych vzorcov 7.25, 7.28,

7.35 a 7.41;

(III-A)

(7.24) (7.25) kde

120 • · · · ··· ·· · · · ··· · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ··

R⁷⁰ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka:

fenylskupiny: benzylskupiny: a cyklohexylskupiny;

R⁷¹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka:

n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 2, 3 a 4: a m predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 1, 2 a 3:

pričom prednostná realizácia zahrnuje zlúčeniny, kde R⁷° predstavuje izopropyl: R⁷i predstavuje metylskupinu: n predstavuje číslo 2: a m predstavuje číslo 2: napríklad bioizostér verapamilu, vzorca 7.26

(7.26)

Bioizostér verapamilu a jej farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad verapamilu, vzorca 7.0, sú popísané v Dengel, US patente č. 3 261 859:

pričom ďalšia prednostná reálizácia zahrnuje zlúčeniny, kde R^c3 vo všeobecných vzorcoch 7.22 a 7.23 predstavuje metoxyskupinu a • ·

121 vo všeobecných vzorcoch 7.24 a 7.25 predstavuje vodík: R⁷° predstavuje izopropylskupinu; R⁷¹ predstavuje metylskupinu: n predstavuje číslo 2: a m predstavuje číslo 2; napríklad bioizostér gallopamilu založený na druhom indazolovon Izoméri popísanom vyššie, vzorca 7.27

(7.27)

Bioizostér gallopamilu a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabollty; a pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad gallopamilu. vzorca 7.7, sú tiež popísané v Dengel, US patente č. 3 261 859;

(III-B)

(7.28) kde • · • · • ···

122

					• · ···· ····	• · · · · ·· ··
R73	predstavuje	člen	nezávisle	zvolený zo	súboru v	podstate
	zloženého z	vodíka	a alkylskupiny s 1 až	4 atómami	uhlíka:
R74	predstavuje	člen	nezávisle	zvolený zo	súboru v	podstate
	zloženého	z jednoduchej	väzby a	lineárneho alebo

rozvetveného alkylénového zvyšku alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka;

Wi predstavuje δlen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z priamych alebo rozvetvených alkylénových zvyškov alkylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka a 2-hydroxypropylénu»

R⁷⁵ a R⁷⁶ predstavujú členy nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka, metylskúpiny, etylskúpiny, chlóru a brómu:

tr predstavuj e člen nezáv i s1e zvo1ený zo súboru v podstate e*

-S0Γ·Γ» _

HrôdstäVUje člen nezávi s1 e zvo1ený súboru v podstate zloženého

kde

R⁷⁷ a R⁷⁹ sú brané dokopy s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku poprípade aromatickej mono- alebo bicyklickej karbccyklickej skupiny s 5 až 10 atómami uhlíka a poprípade substituovanej v polohe a vzhľadom na • · • ··· • ·

123 • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · metylénovú skupinu parciálneho vzorca 7.29 substituentom R⁸⁴ definovaným ďalej: poprípade aromatickej päťčlennej heterocyklickej skupiny, ktorej heteroatómy alebo heteroskupiny sú členmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z O, S, N, -N(R⁷⁹)-, O spolu N, 0 spolu s -N(R⁷⁹), S spolu s N, S spolu s -N(R⁷⁹)-, N spolu s N a N spolu s -N(R⁷⁹)-, s prípadnou substitúciou v polohe a vzhľadom na metylénovú skupinu parciálneho vzorca 7.29 substituentom R⁸⁴ definovaným ďalej, kde R⁷⁹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskúpinu: alebo poprípade aromatickej šesť- až desaťčlennej nono- alebo bicyklickej heterocyklickej skupiny, ktorej heteroatómy alebo heteroskupiny sú členmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z O, S, N, -N(R⁷⁹)-, 0 spolu N, 0 spolu s -N(R⁷⁹) , S spolu s N, S spolu s -N(R⁷⁹)-, N spolu s N a N spolu s -N(R⁷⁹)-, s prípadnou substitúciou v polohe <x vzhľadom na metylénovú skupinu parciálneho vzorca 7.29 substituentom R⁸⁴ definovaným ďalej, kde R⁷⁹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu:

(b) (c)

(7.30) (7.31) (7.32) (7.33) • · • ··· • ·

124 kde

R⁸⁰ a R²¹ sú členy nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a fenylskupiny; a brané dokopy s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú poprípade aromatický šesťčlenný karbocyklický kruh:

rS2 predstavuje O alebo S:

R⁸³ predstavuje O: S: alebo -N(R⁷⁹)-:

R⁸⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka: benzylskupiny: a fenylskupiny poprípade substituovanej 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a nitroskupiny; a

R⁸⁵ a R⁸⁶ predstavujú členy nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka: alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: a benzoylskupiny:

pričom v prednostných realizáciách skupina A predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z fenyl-, cyklohexenyl-, indenyl-, naftyl-, dihydronaftyl-, pyridyl-, dihydropyridýl -, furyl-, dihydrofuryl-, tienyl-, dihydrotienyl- , pyrolyl-, dihydropyrolyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl- , pyrazinyl- pyridazinyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, benzofuryl-, benzotienyl-, indolyl-, benzimidazolyl- , benzoxazolyl-, chinolyl-, benzizoxazolyl -, cinolinyl-, • · • · • ··· • ·

125 • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · chinoxalinyl, ch inazolinyl-, indolizinyl-, tienopyridyl-, teLrahydrotienopyridyl - , pyrolopyridýl - , pyrazolopyridýl -, pyrolopyridazinyl-, imidazopyridyl- , dihydrofuranonyl-, im idazol inonyl - a chroiponylskupi ny!

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde R⁷² predstavuj e skupinu predstavuje skupinu

CH3-; R⁷⁴ predstavuje

R^7S

-CHz-CHz-;

skupinu -CH2-CH2-; Vi R⁷⁶ predstavujú atómy vodíka > Hz predstavuje skupinu

-soz-;

parciálneho vzorca 7.29, kde _R77 a A predstavuje skupinu R⁷² dokopy predstavujú bicyklickú hetecocyklickú skupinu, ktorej je heteroatómom dusík, substituovanú v polohe <x parciálneho vzorca 7.29 substituentom vzhľadom na metylénskupinu R²⁴, pričom R³⁴ predstavuje izopropylskupinu, co vedie k vzniku bioizostéru fantofarónu.

ktorý je založený na druhom izoméri indazolu, ako je to popísané vyšš i e, vzorca 7.34

(7.34)

Bioizostér fantofarónu a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

pričom ďalšie- podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín,, napríklad fantofarónu, vzorca 7.0, sú popísané v Gubin et al., US patente č. 4 957 925;

• · • ··· • ·

126 • · ········ (III-C) kde

(7.35)

R⁸⁸ predstavuje vodík alebo skupinu parciálneho vzorca 7.36

(7.36) kde

R⁸⁹ predstavuje vodík alebo fluór;

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde R⁸⁸ predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 7.36, kde R⁸⁹ predstavuje fluór, ako je napríklad bioizostér lomerizínu založený na druhom izoméri indazolu, vzorca 7.37 a 7.38

Bioizostér lomerizínu

Bioizostér lomerizínu (IN-forma) (7.37) (EX-forma) (7.38)

127 • · • · • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad lomerizínu, vzorca 7.15, sú popísané v Ohtaka et al. , US patente č. 4 663 325;

pričom ďalšie realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde R³⁸ predstavuje vod f k, ako je napríklad bioizostér trittetazidínu, založený ria druhom izoméri indazolu, vzorca 7.39 a 7.40

Bioizostér trimetazidínu

Bioizostér trimetazidínu (IN-forma) (7.39) (EX-forma) (7.40) a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity:

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad trimetazidínu, vzorca 7.12, sú popísané v Servier, US patente č. 3 262 852;

(III-D)

R³ a a R³b brané dokopy tvoria zvyšok parciálneho vzorca 7.41 kde

C7.41) • · • · • ··· • ·

128

A predstavuje skupinu -CH2CH2-; -CH-CH-: -NH-C(^eO)-;

-CHa-C(-O)-; alebo -C(R⁹⁴)-N-, kde R⁹⁴ predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; a

B predstavuje metylénskupinu: karbonylskupinu; alebo t iokarbonylskupinu; alebo

A predstavuje skupinu -C(“0)-C(·0)-; -K*CH-; -CH(OH)-C(O)-;

-CH(OH)-CH2-; -C(-NOH)-C(-O)-; alebo -CH(NHR^9B)-C(-0)-, kde R⁹⁵ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú fenylskúpinou. metoxyfenylskupinou alebo dimetoxyfenylskupinou; a

B predstavuje metylénskupinu:

E predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z n-alkylénskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka poprípade substituovanej alkylskúpinou s 1 až 3 atómami uhlíka: 2-hydroxy-n-propylénu, 2-hydroxy-n-butylénu alebo

3-hydroxy-n-butylénu:

predstavuje člen nezávisle zvolený zo úboru v podstate zloženého z n-alkylénskupiny s 1 až atómami uhlíka popr í páde subst i tuovanej a1ky1skúp i nou až 3 atómami uhlíka.

pričom jedna z metylénových skúp í n tej to n-alkylénskupiny s 2 až 5 karbonylskúpinou, pričom B atómami uhlíka môže byť nahradená predstavuje metylénskupinu alebo karbonylskupinu, alebo metylén-n-hydroxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, keď metylénskupina je pripojená k atómu dus í ka;

R⁹⁰ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka;

fenylalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti:

alkanoylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a • · • · • ··· • · ·

129 • ········· • t ······ ···· ···· ·· ·· ·· alkenylskupiny s 3 až 5 aLúaaai uhlíka: a

R⁹¹, R⁹² a R⁹³ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: fluóru: chlóru: brómu: hydroxyskuplny: kyanoskuplny: r.l troskuplny; tr1 fluórmetylskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: alkylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; dlalkylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; alkanoylamlnoskuplny s 1 až 3 atómami uhlíka: alkoxykarbonylamlnoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: bisalkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí: (trifluórmetyl)metylam inoskuplny: a (tr1 fluórmetyl)etylaminoskupiny: a R⁹¹ a R⁹² brané dokopy predstavujú alkylér.dioxyskuplnu s 1 až 2 atómami uhlíka:

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde A predstavuje skúpinu-CHa-C(=0); B predstavuje metylénskuplnu: E predstavuje n-alkylénskuplnu s 3 atómami uhlíka, to znamená n-propylénskuplnu: R⁹° predstavuje metylskupinu: G predstavuje n-alkylénskuplnu s 2 atómami uhlíka, to znamená etylénskupinu: a jeden z R⁹¹, R⁹² a R⁹³ predstavuje vodík a každý zo zvyšných predstavuje alkoxyskupinu s i atómom uhlíka, to znamená metoxyskupinu; za vzniku bioízostérov zatebradínu založených na druhom lndazole, vzorca 7.42, 7.43 a 7.44

(7.42)

Biolzostér zatebradínu;

druhý lndazolový izomér; dvojité nahradenie • · ·

130 • · · · • · • · ········ • ·· • ···· • ·· · ·· ·· • · · • · · • · · • e ···

Bioizostér zatebradínu;

druhý indazolový izomér; jediné nahradenie - prvý izomér

Bioizostér zatebradínu;

druhý indazolový izomér; jediné nahradenie - druhý izomér a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad zatebradínu, vzorca 7.18, sú popísané v Reiffen et al. , US patente 6. 4 40 369;

(IV) Zlúčeniny s bioizostérickou náhradou účinné ako antineopiastické činidlá

Ako reprezentatívny príklad antineoplastických činidiel, ktoré obsahujú zvyšok katecholu ako časť svojej základnej štruktúry, je možné uviesť trlmetrexát, ktorý je možné znázorniť vzorcom 8.3 • · • ··· • ·

131

Trlmetrexát 1e antifolát. Lo znamená inhlbftor dihydrofolátreduktázy a príbuzný metotrexátu. s ktorým je možné dosiahnuť úplné vyliečenie chórlokarcinómu. Trlaetrexát je antagonista kyseliny listovej rozpustný v tukoch, čo uľahčuje prestup cez hematoencefalickú bariéru. Trimetrexát bol tiež úspešne použitý pri liečení psoriasis. neneoplastickej choroby kože charakterizovanej abnormálne rýchlou proliferáciou buniek epidermis. ako aj pri úspešnom liečení infekcií Pneumocystis carini i.

Ďalšiu triedu terapeutických činidiel užitočných pri liečení neoplastických chorôb tvoria inhibitory proteínovej tyrozínkinázy. ktoré hrajú základnú úlohu v transdukčnej dráhe signálu. Deregulovaná aktivita proteínovej tyrozínkinázy bola okrem rakoviny a psoriasis zistená v prípade mnohých proliferatívnych chorôb, ako je restenóza. Mnohé typy nádorov vykazujú dysfunkčné proteínové tyrozínkinázy receptorov rastových faktorov. čo vedie k nezodpovedajúcej mitogénnel signalizácii. Liečenie rakoviny teda bolo založené na činidlách, ktoré inhlbujú proteínovú tyrozinkinázu, ako je predovšetkým proteínová tyrozínkináza receptora epidermálneho rastového faktora (EGF-R PTK). Medzi mimoriadne účinné a selektívne inhibitory proteínovej tyrozínkinázy receptora epidermálneho rastového faktora patrí trieda 4-ani1inochinazolínov. Ako príklad takéhoto inhibítora je možné uviesť zlúčeninu PD 153 035 (Park Davis), ktorá bola prvý raz popísaná vo Ward et al., Biochem. Pharmacol. (1994), 48 (4), • ·

132 • · • ··· ···· • · · · · · m • · · · e · ·· ·· ·· ·

659 až 666 a neskôr vo rry et ai.

Science

C 1994)

265. 1093 až

1095. ktorú je možné znázorniť

VZOrCúffl 8.4

PD-153 035 (8.4)

S cieľom dosiahnutia prijateľnej úrovne aktivity, napríklad selektívneho blokovania autofosforylácie EGF-R alebo Indukcie c-jun. sa dáva prednosť skupine brómu odoberajúcej elektróny v polohe metá 4-ani1 ínového 2vyšku. rovnako ako aj prítomnosti malých elektrón-donorových substituentov v polohách 6 a 7. ako sú napríklad dve metoxyskupiny. ktoré tvoria katecholový zvyšok. Takéto zlúčeniny sú vhodné na bioizostérické nahradenie katecholu indazolom podľa vynálezu, čo je možné znázorniť vzorcami 8.5 a

8.6

Bioizostér PD-153 035; prvý inda2olový izomér (8.5)

Bioizostér PD-153 035; druhý indážólový izomér (8.6) • · · · «·· ··· • · · · ··· e

133 • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· *

Poloha 4 anilínového zvyšku môže byť L lež nahradená inými substituentmi. s ktorými sa dosiahne rovnaká alebo zvýšená úroveň inhibicie EGF-R PTK alebo zlepšenie selektlvlty vzhľadom na iné proteínové tyrozínklnázy. Poloha 4 takisto môže byť obsadená bicyklickými amlnoheteroaromatickýml zvyškami alebo heterocyklyl-substituovanými-6,7-dimetoxychinazolínmi, ako je to napríklad v prípade dihyroindolylovej zlúčeniny CP-292 597 znázornenej vo vzorcoch 8.7 a 8.8

(8.7) (8.8)

Výsledné zlúčeniny sú vhodné na náhradu katecholu indazolom podľa tohoto vynálezu.

Ďalej sú vhodné zlúčeniny, v ktorých je ani 1 ínový dusík metylovaný alebo nahradený kyslíkom alebo sírou; v ktorých je prítomný fenoxyani1 fnový zvyšok alebo podobný fenetylamínový zvyšok, čo je možné ilustrovať zlúčeninami vzorcov 8.9, 8.10 a

8.11 ··

134

(8.9) (8.10) (8.11)

Výsledné zlúčeniny sú vhodné na náhradu katecholu indazolom podľa tohoto vynálezu.

Boli vyvinuté selektívne inhibítory EGF-R PTK na báze derivátov chinazolínu, ktoré sa bočných anillnových reťazcoch majú rôzne substituenty. napríklad etinylový zvyšok, ako je to v prípade zlúčeniny CP-358 774, alebo na báze 4-indolylových zlúčenín, ktoré je možné znázorniť vzorcami 8.12 a 8.13

(8.12) (8.13) ··

135

Výsledné zlúčeniny sú vhodné podľa tohoto vynálezu.

na náhradu katecholu indazolom

Poloha 4 môže byť obsadená bicyklickými aminoheteroaromatickými zvyškami alebo heterocyklyl-substituovanými-6,7-dimetoxychinazolínmi, ako je to napríklad v prípade dihydroindolylovej zlúčeniny CP-292 597. Vyššie popísané modifikácie triedy 4-ani1inochinazolinov sa však neobmedzujú len ne 4-ani1inoskupinu samotnú. Na zlepšenie rozpustnosti

4-ani1inochinazolínov sa používajú bázické am ínové bočné reťazce v polohe 6 chinazolínového kruhu a do 4-ani1 ínového zvyšku sa zavádzajú rôzne substituenty. ako je to napríklad v prípade zlúčeniny ZD-1839 vzorca 8.18

Cl

Výsledné zlúčeniny sú vhodné na náhradu katecholu indazolom podľa tohoto vynálezu, pričom bočný bázický amfnový reťazec v polohe 6 pôvodnej zlúčeniny sa premiesti do príslušnej polohy fenylového kruhu indazolovej skupiny. Tento princíp je v prípade zlúčenín ZD-1839 možné znázorniť vzorcami 8.19 a 8.20

136

Bioizostér ZD-1839; prvý indazolový izomér

Bioizostér ZD-1839; druhý Indazolový Izomér (8.19) (8.20)

Predmetom vynálezu sú náhrady katecholu indazolom inhibítoroch proteínových proteínová tyrozínkináza faktora (EGF-R PTK), a1ebo 8.22 t yroz í nk i náz, receptora zahrnujúc zlúčeniny teda predovšetkým bioizostérické v zlúčeninách, predovšetkým ako je predovšetkým epidermálneho rastového všeobecných vzorcov 8.21 kde

(8.21)

·· ··

137

Rc4, RA4 a Rb4 sú definované rovnako ako R®t,	RRi a RB t v pri páde
všeobecných	vzorcov 5.	10	a	5.11	, vrátane
prednostných	reálizáci í ,	avšak	sú	zvolené na

nezávislom základe; a

R⁴a a R⁴b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami S.23, 8.28, 8.40 a

8.45 uvedenými ďalej, pričom R⁴a a R⁴b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík;

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R⁴ _a a R⁴b je nezávisle zvolený ako vodík; a pričom substituenty okrem vodíka, ktoré definujú každý z R⁴a a R⁴b zahrnujú člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého zo zvyškov parciálnych vzorcov

8.23, 8.28, 8.40 a 8.45·· (IV-A)

(8.23) kde

Z predstavuje 2-hydroxyetánsulfónovú kyselinu alebo glukurónovú kyselinu, ako aj farmaceutický vhodné proliečivo alebo metabolit;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad trimetrexátu, vzorca 8.3, sú popísané v Colbry US patente č. 4 376 858;

pričom realizácie tohoto vynálezu zahrnujúce bioizostéry trimetrexátu je možné znázorniť vzorcami 8.24. 8.25, 8.26 a 8.27

138

Bioizostér trimetrexátu; prvý indazolový izomér; (IN-forma) (8.24)

Bioizostér trimetrexátu; druhý indazolový izomér;

(IN-forma) (8.25)

Bioizostér trimetrexátu; prvý indazolový izomér:

Bioizostér trimetrexátu: druhý indazolový izomér;

(EX-forma) (EX-forma) (8.26) (8.27) (IV-B)

R⁴a a R⁴b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

8.28

(8.28)

139 ·· ·· • · · · • a • · · • · ···· ···· kde

Ar predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný mono- alebo bicyklický arylový alebo heteroarylový kruhový systém obsahujúci 5 až 12 atómov, pričom každý monocyklický kruh môže obsahovať O až 3 heteroatómy a každý bicyklický kruh môže obsahovať 0 až 4 heteroatómy zvolené 2 dusíka, kyslíka a síry, ale Lieto heteroatómy nie sú vicinálnymi atómami kyslíka a/alebo síry;

Vt4 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z väzby; -0-; -S-; -S(=0)-; -S(=O)z-; -OCH2-;

-c=c-; -c=c-; -C(=S)-; -SCHz-; -NH-; -NHCHz-; -NHCHIR⁹⁷)-,

-N(R⁹⁷)- alebo -N(R⁹⁷)CHz-, kde R⁹⁷ alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; -CHz-CHz- alebo -CHz-CHz-CHz-;

predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1,

R⁹* predstavuje člen nezávisle zvolený súboru v podstate zloženého z vod í ka;

'alkylskupiny s 1 až atómami uhlíka;

-alkenylskupiny s až 4 atómami uhlíka; -fenylskupiny;

fenylalkylskupiny s až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;

fenylalkenylskupiny alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; -hydroxyskupiny; hydroxyalkylskupiny s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti; -alkoxyskupiny s 1 až atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s 1 až 3 atómam i uhlíka v alkoxylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;

až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej čast i; fenyloxyskup i ny;

alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

fenylkarbonyloxyskupiny;

brómu, chlóru alebo fluóru; bróm-.

chlór- alebo fluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -nitroskupiny;

-kyanoskupiny; -aminoskupiny; nono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;

alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; fenylkarbonylaminoskupiny; -karboxyskupiny;

karboxyalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej ··

140 v

·· ·· • · · · • · • · • · ···· ···· ·· ·· ··· • · • · ·· •· · •· •· •· ·· · časti; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alkoxylovej častí:

fenylalkoxykarbonylskupiny s až atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alifatických častí;

aminoalkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; amidoskupíny;

dialkylamidoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkýlových častí;

N, N-cykloalkylamidoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; alkyltioskupiny až atómami uhlíka v alkylovej časti alkylsulf inylskupiny až atómami uhlíka v alkylovej časti; -sulfony1skúpiny;

monodialkylsulfonylskupiny s až 3 atómami uhlíka v každej alkýlových čast í;

-sulfamoylskupiny;

monodialkylsulfamoylskupiny s až 3 atómami uhlíka v každej alkylových častí; bróm, chlór alebo f1uór feny1skupiny;

benzoylskupiny; a keď m predstavuje číslo 1, azido

R⁹⁴a-etinyl, kde R⁹⁴ predstavuje vodík alebo alkylskupinu až 6 atómami uhlíka substituovanú O až 2 substituentmi, ktorých každý je člen nezávisle zvolený zo súboru podstate zloženého z vodíka; aminoskupiny; hydroxyskupiny;

R⁹⁴b-0;

R⁹⁴b-NH; a (R⁹⁴b)2-N.

kde R⁹⁴ _b predstavuje pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeninu, kde Ar, ako monocyklický arylový alebo heteroarylový kruh, predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého zo substituovaného alebo nesubstituovaného benzénu; pyrolu; tiofénu; furánu; tiazolu; lmidazolu; pyrazolu; 1,2,4-triazolu; pyridínu; 2( 1H)-pyridónu; 4(1H)-pyridónu; pyrazínu, pyrlmidínu: pyridazínu; ízotiazolu; izoxazolu; oxazolu; a tetrazolu; a kde Ar, ako bicyklický arylový alebo heteroarylový kruh, predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého zo substituovaného alebo nesubstituovaného naftalénu; tetralínu; naftyridínu; benzofuránu; benzotiofénu; indolu:

2.3- dihydroindolu; ÍH-Índazolu; indolínu; benzopyrazolu;

1.3- benzodioxolu; benzoxazolu; purínu; chromónu; chinolínu; tetrahydrochinolínu; izochinolínu; benzlmidazolu; chĺnazollnu;

141 pyridot 3,4-b]pyrazínu; pyrido[3,4-b]pyridínu;

2(1H)chinolónu; 1 -(2H)izochinolónu; chinoxalínu; chinolín-N-oxidu; chinazolín-N-oxidu;

nezávisle zvolený skupiny -alkylo s 1 uhlíka;

chlóru alebo až 3 atómami až 4 atómami pyrido[3,2-cllH-pyrazol[3,4-d]pyrimidínu;

1,4-benzizoxazínu;

ižochino1ín-N-oxidu; ftalazínu; a cinolínu; a zo súboru v podstate až 4 atómami uhlíka;

hydroxyskupiny; -alkoxy s 1 až fluóru; (bróm, chlór alebo uhlíka; -amino; nono- alebo uhlíka v každej z alkylových 1 až 4 atómami uhlíka v -karboxy; čast i; uhlíka až 3 až 3 ža 3 ialkylsulfony1skupiny časti; a nono- a 3 atómami uhlíka v každej z f eny1karbony1am i noskupi ny;

až 3 atómami uhlíka v alkylovej mono a dialkylamidoskupiny s 1 až 3 atómami pyrido[2,3-blpyrazínu; pyridazínu; pteridínu;

benzot i azolu;

chinoxal ín-N-oxidu; R⁹⁶ predstavuje člen zloženého z vodíka;

-alkenyl s 2 až 4 atómami 4 atómami uhlíka; brómu, fluór)alkylskupiny s 1 dialkylaminoskupiny s 1 časti; alkylkarbonylaminoskupiny alkylovej časti;

karboxyalkylskupiny s amidoskupiny;

v každej z a1kýlových častí; atómami uhlíka v cykloalkýlovéj atómami uhlíka v alkylovej časti; atómami uhlíka v alkylovej časti; s 1 až 3 atómami uhlíka v dialkylsulfamoylskupiny s 1 až alkylových častí;

N, N-cykloalkylamidoskupiny s 1 časti; alkyltioskupiny s 1 alkylsulf inylskupiny mono- a d alkylovej pričom výhodnejšie realizácie zahrnujú zlúčeninu, kde Ar predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný benzén; pyridín; tiofén; naftalén; chinolín; indol; lH-pyrazol[3,4-dlpyrimidín; ako je napríklad bioizostér znázornený vo vzorcoch 8.29 a 8.30=

(8.29)

(8.30) ·· ·· • · e

142 ·· ·· • · · · • · • ·

·· •··· · · • · · · · · • · · · · ·· ·· · a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad zlúčenín vzorca 8.9, sú popísané v Myers et al., medzinárodnej patentovej prihláške W095/15758;

pričom ďalšie prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde R⁴ _a a R⁴b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca 8.31 (8.31)

kde R⁹⁵ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; hydroxyskupiny; brómu, chlóru alebo fluóru; tri f1uórmetylskupiny; aminoskupiny; nitroskupiny; kyanoskupiny; a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: a n predstavuje celé číslo zvolené z 1 a 2; pričom mimoriadne prednostné realizácie zahrnujú zlúčeninu, kde R⁹⁵ predstavuje bróm a je v polohe metá vzhľadom na 4-anilínový zvyšok; a n predstavuje číslo 1; napríklad bioizostér zlúčeniny PD-153 035, vzorca 8.5, ktorý bol uvedený vyššie a pre účelnosť je tu opäť uvedený

Br

(8.5)

Bioizostér zlúčeniny PD-153 035;

prvý lndazolový izomér

143 ·· ··· a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity:

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad zlúčenine PD-153 035, vzorca 8.4 sú popísané v Barker et al., EP 566 226:

pričom ďalšie prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde Wa predstavuje väzbu; Ar predstavuje indol; a R⁹⁶ predstavuje vodík; napríklad bioizostéry zlúčeniny vzorca 8.12, ktoré je možné znázorniť vzorcami 8.32 a 8.33

(8.23) (8.33) a ich farmaceutický vhodné soli, prollečivá a metabolity;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad zlúčenín vzorca 8.12, sú popísané v Myers et al., medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/39145;

pričom ďalšie prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde Ar predstavuje benzén; Wa predstavuje skupinu NH; a R⁹⁶ predstavuje skupinu R⁹⁶a-etinyl, kde R⁹⁶a predstavuje vodík; napríklad bioizostéry zlúčeniny vzorca 8.13, ktoré je možné znázorniť vzorcami 8.34 a 8.35

144

(8.35) (8.34) a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad zlúčenín vzorca 8.13, sú popísané v Schnur a Arnold, medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/30347;

pričom ďalšie prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde Ar predstavuje indol: W4 predstavuje skupinu NH: a R⁹⁶ predstavuje vodík, čo vedie k 4-(5-indolylamino)chinazolínovým zlúčeninám, napríklad bioizostérom zlúčeniny vzorca 8.7, ktoré je možné znázorniť vzorcami 8.36 a 8.37

(8.36) (8.37)

145 a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad zlúčenín vzorca 8.37, sú popísané v Barker et al., EP 602 851;

pričom ďalšie prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde Ar predstavuje benzén; Ma predstavuje skupinu -NHCHCR⁹⁷)-, kde R⁹⁷ predstavuje (R)-metylskúpinu‘> a R⁹⁰ predstavuje vodík, čo vedie k (R)-fenyletylamínovým zlúčeninám, napríklad bioizostérom zlúčeniny vzorca 8.11, ktoré je možné znázorniť vzorcami 8.38 a 8.39

(8.38) (8.39) a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

pričom ďalšie prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde Ar predstavuje benzén: Wá predstavuje skupinu NH; m predstavuje číslo 2; a R⁹⁶ predstavuje chlór alebo fluór, čo vedie napríklad k bioizostérom zlúčeniny ZD-1839 vzorca 8.18, ktoré je možné znázorniť vzorcami 8.19 a 8.20, ktoré už boli uvedené vyššie a tu sa opakujú

146

Bioizostér ZD-1839;

prvý indazolový izomér

Bioizostér ZD-1839;

druhý indazolový izomér (8.19) (8.20) a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad zlúčenín ZD-1839, vzorca 8.18, sú popísané v Barker, medzinárodných patentových prihláškach WO 96/33977; WO 96/33978; WO 96/33979; WO 96/33980 a WO 96/33981;

(IV-C) kde

z (8.40)

Z predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 8.41 a 8.42

105» 'm

(8.41) (8.42)

147 kde m

n

D

R1O5 predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4; predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2: predstavuje nasýtený* uhlík, oxyskupinu alebo tíoskupinu:

predstavuje člen pri každom svojom výskyte v parciálnych vzorcoch 8.41 a 8.42 nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z nono-, di- alebo tri í 1uórmetylskupiny: brómu, chlóru alebo fluóru:

nitroskupiny; hydroxyskupiny:

aminoskupiny:

azidoskupiny:

i zot i okyanatoskupiny:

alkylskupiny s až 4 atómami uhlíka: fenylskupíny:

t ienylskupiny:

alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka:

benzyloxyskup iny; fenoxyskupiny: alkenylskupiny s až 6 atómami uhlíka: alkinylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka:

alkyléndioxyskupiny s až 4 atómami uhlíka: kyanoskupiny:

benzoylami noskupiny:

alkanoylaminoskupiny s tr i f1uórmety1karbonylam i noskup i ny; až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: alkanoyl-N-monoalebo -N,N-dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí:

alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: tri fluórmetylsulfonylaminoskupiny: alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: alkylsulfiny1 skupiny: alkylsulfonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: pyrol-1-ylskupiny; piperidin-1-ylskupiny; a pyrolidin-1-ylskupiny; pričom uvedené fenyl-, benzyloxy-, fenoxya benzoylaminoskupiny sú poprípade monosubstituované členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru, nitroskupiny: tri fluórmetylskúpiny; hydroxyskupiny; a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a alkyléndioxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je na obidvoch svojich koncoch viazaná k susedným uhlíkom benzénového zvyšku, ku ktorému je pripojená:

ri°6 _t keď nie je pripojený ku kruhovému uhlíku, ktorý susední s ··

148 kruhovou oxyskupinou, tioskupinou alebo skupinou -N-, predstavuje člen nezávisle pri každom svojom výskyte v parciálnych vzorcoch 8.41 a 8.42 zvolený zo súboru v podstate zloženého 2 hydroxyskup i ny:

aminoskupiny;

N-mono- alebo N,N-dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylových častí:

sulfoskupiny;

a alkoxyskupiny sl až 4 atómami uhlíka: a

R¹⁰⁶ , keď je pripojený ku kruhovému uhlíku.

ktorý susedí s kruhovou oxyskupinou, tioskupinou alebo skupinou -N-, predstavuje člen nezávisle pri každom svojom výskyte v parciálnych vzorcoch 8.41 a 8.42 v podstate 21oženého 2 karboxyskupiny:

až 4 atómami uhlíka: alkoxyalkylskupiny

2volený 20 súboru s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí: am inoalkylskupiny s až 4 atómami: mono-N- a di-N, N-alkylaminoalkylskupiny s až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí:

morfol inoalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: 4-alkylpiperazin-1-ylalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí: karboxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej Časti: alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: sulfoalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylskupiny s až 4 atómami uhlíka:

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde n predstavuje číslo 0: a m predstavuje číslo 1: a r¹⁰⁵ predstavuje chlór, čo vedie k chinazolí n-(6-chlór-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)metylamínovým zlúčeninám, napríklad bioizostérom CP-292 597, vzorca 8.8, ktoré je možné znázorniť vzorcami 8.43 a 8.44 (8.43) (8.44)

149 ·· ·· • · • · • · ···· ···· ·· • · • ··· • · · • · · ·· •· •· •· ·· · a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

pričom ďalšie zlúčenín, v Arnold, podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových napríklad CP-292 597 zlúčenín, vzorca 8.8, sú popísané medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/23141;

(Iv-D)

R⁴a

R⁴b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

8.45 kde

(8.45)

R⁹⁶

m majú význam uvedený vyššie ale sú volené nezávisle:

všeobecnom vzorci IV-C,

W₅ predstavuje skupinu predstavuje kyslík.

-Y-CHz-.

S(0)q,

R⁹⁹

-CH2-Y-; alebo -Y-; kde Y zvolené z 0, 1 a 2;

alebo alkylskupinu s kde q predstavuje celé Číslo alebo NR^1O°, kde R^1O° predstavuje vodík 1 až 8 atómami

-ZR¹*³¹-, kde uhlíka; a predstavuje skupinu prostredníctvom mostíka (CHz)p, kde 1 a 2; a Z nezávisle zvolený -V-CFz-, -CHz-V-, zvolený zo súboru alebo 2 atómami je k R¹⁰¹ pripojený P predstavuje celé Číslo zvolené z 0, 1 a 2; a Z predstavuje člen zo súboru v podstate zloženého z -V-CHz-, -ČF2-V- a -V-, kde V je Člen nezávisle zloženého z hydrokarby1skúpiny s 0, 1 uhlíka; karbonylskupiny; -CH(OH)-; sulónamidu: amidu: -0-;

-S(o)q-; a -NR¹*³², kde R^loa predstavuje vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: a R¹⁰¹ je poprípade substituovaný cykloalkylskúpinou s 3 až 7 atómami uhlíka;

alebo poprípade substituovaný 5-, 6-, 7-, 8-, 9- alebo • ·

150 • · • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·

10-členný karbocyklický alebo heterocyklický zvyšok, pričom karbocyklický zvyšok predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z íenylskupiny; benzylskúpiny; indénu; naftalénu; tetralínu; dekalinu; cyklopentylskupiny; cyklohexylskupiny; a cykloheptylskupiny; a heterocyklický zvyšok je člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z furánu; dioxolánu; tiofénu; pyrolu; imidazolu; pyrolidínu; pyránu; pyridínu; pyrimidínu; morfolínu; piperidínu; oxazolínu; oxazolidínu; tiazolu; tiadiazolu; benzofuránu; indolu; izoindolu; chinazolínu; chinolínu; a izochinolínu: alebo R⁹⁹ predstavuje skupinu -ZR^1O1> kde Z predstavuje skupinu -NR¹⁰², a -NR¹⁰² a R¹⁰¹ dokopy tvoria

5-, 6-, 7-, 8-, 9- alebo 10-členný heterocyklický zvyšok definovaný vyššie vo význame R¹⁰¹;

pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde R je vzhľadom na Ws v polohe para; Ws predstavuje skupinu NR¹⁰², kde R¹⁰² predstavuje vodík; a Rpredstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z benzylskupiny; fenoxyskupiny; a benzyloxyskupiny; napríklad bioizostér znázornený vzorcami 8.46 a 8.47

(8.46) (8.47) a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a metabolity;

• ·

151 • · · • · ··· pričom ďalšie podrobnosti týkajúce sa pôvodných katecholových zlúčenín, napríklad vzorca 8.10, sú popísané v Hudson etal., medzinárodnej patentovej prihláške W096/09294.

(V) Zlúčeniny s bioizostérickou náhradou účinné ako inhibitory PDE4

Od zistenia, že cyklický adenozínfosfát (AHP) je intracelu1árnym druhým poslom, je inhibícia fosodiesteráz cieľom na moduláciu a teda terapeutickú intervenciu v prípade rôznych chorobných procesoch. Neskôr boli rozpoznané zvláštne triedy PDE a ich selektívna inhibícia umožnila zlepšenie chemoterapie. Zistilo sa, že konkrétne inhibícia PDE typu IV môže viesť k inhibícii odpovede mediátorov zápalu a relaxácii hladkého svalstva dýchacích ciest. Zlúčeniny, ktoré inhibujú PDE IV, ale vykazujú zlú aktivitu oproti iným typom PDE, teda inhibujú uvoľňovanie mediátorov zápalu a uvoľňujú hladké svalstvo dýchacích ciest bez kardiovaskulárnych a protidoštičkových účinkov. Tiež sa zistilo, že sa na mnohých infekciách a autoimunitných chorobách zúčastňuje TNF a ukázalo sa, že TNF je prvým mediátorom zápalovej odpovede v prípade sepsy a septického šoku.

Mimoriadnou realizáciou tohoto vynálezu sú zlúčeniny, ktorých terapeutická užitočnosť je založená na ich aktivite ako inhibítorov fosfodiesterázy-4, s bioizostérickou náhradou katecholu indazolom, pričom terapeutická užitočnosť je rovnaká alebo lepšia ako terapeutická užitočnosť príslušných pôvodných zlúčenín obsahujúcich katechol. V prednostnej realizácii sú predmetom vynálezu zlúčeniny obsahujúce indazol náhradou za katechol, terapeuticky užitočné pri liečení astmy.

Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce indazol náhradou za katechol sú užitočné pri liečení alebo prevencii chorôb alebo stavov zvolených zo súboru v podstate zloženého zo (1) zápalových chorôb a stavov zahrnujúcich zápaly kĺbov, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondyli tídu, osteoartri t ídu, zápalovú

152 • · chorobu čriev, ulceraLí vnu • · • · ········ kolitídu.

• · • ··· • · · · · · ·· ·· · · chronickú glomerulonefri tídu, dermatitídu a

Crohňovú chorobu;

(2) respiračných chorôb stavov zahrnujúcich astmu, syndróm akútneho dlstresu, chronický zápal pľúc, bronchitídu, chronickú obštrukčnú chorobu dýchac í ch ciest;

(3) infekčných chorôb a stavov zahrnujúcich sepsu, septický šok.

endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, horúčku a myalgie vyvolané bakteriálnymi, vírusovými alebo fungálnymi infekciami a chrípku;

(4) imunitných chorôb a stavov zahrnujúcich autoimunitný diabetes, systemický lupus erythrematosus, reakciu graft-versus-host, odmietnutie aloštepu, roztrúsenú sklerózu, psoriasis a alergickú rinitldu;

a (5) iných chorôb stavov zahrnujúcich resorpciu kost i;

reperfúzne poranenie;

sekundárnu kachexiu následkom infekčnej alebo zhubnej choroby;

sekundárnu kachexiu následkom syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti u človeka (AIDS), infekcie vírusom imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo komplexom spojeným s AIDS (ARC); tvorbu u človeka j azvového tkaniva; diabetes mellitus typu 1; a leukémiu: pričom takéto zlúčeniny zahrnujú inhibítor izozýmu fosfodiesterázy 4 (PDE4) .

Z vyššie uvedených chorôb a stavov, ktoré je možné liečiť použitím indazolových bioizostérov podľa vynálezu, sú mimoriadne dôležité zápalové choroby a stavy a respiračné choroby a stavy. Zo zápalových chorôb a stavov, ktoré sú mimoriadne dôležité vzhľadom na úspešné liečenie použitím zlúčenín podľa vynálezu, je možné uviesť zápaly kĺbov, reumatoidnú artritídu, osteoartri tídu a zápalovú chorobu čriev. Z respiračných chorôb a stavov, ktoré sú mimoriadne dôležité vzhľadom na úspešné liečenie použitím zlúčenín podľa vynálezu, je možné uviesť astmu, syndróm akútneho respiračného distresu a bronchitídu.

Ďalšou realizáciou vynálezu sú teda predovšetkým bioizostérické náhrady katecholu indazolom účinné ako inhibítory PDE4, predovšetkým inhibítory užitočné pri liečení astmy a iných respiračných a zápalových chorôb a stavov zahrnujúce zlúčeniny vzorcov 9.0 a 9.1

153 • · (V)

(9.0) kde • · • ···

R^cs predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; hydroxyskupiny; skupiny -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; -O-alkylalkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a -O-alkylmorfollno s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R^ft5 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka; skupiny -(CHa)n-cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z O, la 2; alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -(CHz)_n-heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2; a -(Z⁴)t>( Z²)c^_aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde ba c predstavuje každý nezávisle číslo 0 alebo 1, Z¹ predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, a Z² predstavuje O, S, SOz alebo NR¹¹⁹, a ďalej, kde heterocyklyl predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z akridlnyl-, benzimidazolyl-, benzodioxolánu,

1.3- benzodioxol-5-yl-, benzotb]furyl- , benzotb]tlenyl-, benzoxazolyl-, benztiazolyl-, karbazolyl-, clnollnyl,

2.3- dihydrobenzofuryl-, 1,3-dioxánu, 1,3-dioxolánu,

1.3- ditlánu, 1,3-ditlolánu, furyl-, imidazolldinyl-,

154 • · • · ··· imidazolinyl-, ímidazolyl-, 1H-1ndazolyl, indolinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-. lzoindolyl-, izochinolyl-, izotíazolyl- , izoxazolyl-, morfolinyl-, 1,8-naftyridinyl-, oxadiazolyl-,

1,3-oxatiolánu, oxazolldinyl, oxazolyl, oxiranyl-, paratiazinyl-, fenazinyl-, fenotlazInyl-, fenoxazinyl-, ftalazinyl-, piperazinyl-, plperldyl-, pteridinyl-, pyranyl-.

pyrazinyl-, pyrazolidinyl-, pyrazolinyl-, pyrazolo[1,5-c]triazinyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl- , pyridýl -, pyrimidinyl-, pyrimidyl-, pyrolyl-, pyrolIdinyl-, purinyl-.

chlnazolinyl-, chinolyl-,

4H-chinollzinyl -, chinoxalinyl-, tetrazolidinyl-, tetrazolyl-, tiadiazolyl- , tiazolidinyl-, tiazolyl-, tienyl-, tiomorfolinyl - , triazinyl- a triazolylskúpiny; a aryl predstavuje karbocyklický zvyšok, ktorý je členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zloženého z benzyl-; cis- a trans-dekahydronaf tyl - ; 2,3-ΙΗ-dihydroindenyl(indanyl-); lndenyl-·* 1-naftyl-; 2-naftyl-: fenyl-; a

1,2,3,4-tetrahydronaftylskupiny; pričom alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zvyšky uvedené v definícii R^As sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka: cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; nono-, di- a tri fluórmetylskupiny: nitroskupiny; a skupiny -C(=O)OR¹¹⁹, -C(=0)NR¹¹⁹R¹²°, -NR^11QR^l2° a -S(=0)2NR^11oR¹²°;

R^b5 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; fenylskuplny; cyk loalkyl skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka a cyk loalkyl alkyl skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkýlovej časti; pričom alkylové, alkenylové a fenylová skupiny uvedené v definícii R^Bs sú substituované O až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje člen nezávisle • · • · • ···

155 • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · zvolený zo súboru v podstate zloženého z metylskupiny, etylskupiny, mono-, dl- a tri fluórmetylskupiny, brómu, chlóru a fluóru; a

R⁵a a R⁵b sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka a ďalej uvedených substituentov, pričom však jeden, ale nie obidva zo symbolov R⁵ _a a R⁵b, je nezávisle definovaný ako vodík a uvedené substituenty zahrnujú zvyšky parciálnych vzorcov - 9.2, 9.3, 9.4 a 9.5;

(V-A)

(9.2) (9.3) (9.4) (9.5) kde prerušované čiary v parciálnych vzorcoch 9.2 a 9.3 nezávisle a poprípade predstavujú jednoduchú alebo dvojitú väzbu, pričom v parciálnom vzorci 9.2 nemôžu obidve súčasne predstavovať dvojité väzby;

m predstavuje celé číslo zvoleného z O, 1, 2, 3 a 4 a ak predstavuje číslo 2, môže sa vzťahovať na jediný atóm na kruhu;

Ri13 predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; brómu, chlóru alebo fluóru; kyanoskupiny s2 až 4 atómami uhlíka substituovanej O alebo 1 substituentom, ktorý • · • · • ···

156 je členom zvoleným zo súboru v • · · · · · ········ ·· ·· podstate zloženého

R**⁴ fenylskupiny.

alkylskupiny s brómu, chlóru pyridýlskupiny pyr i m i d i ny1skúp i ny;

až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 6 alebo fluóru; skupiny -CHzNHC(=0)C( =0)NH2;

cyklopropylskupiny substituovanej O alebo 1 substituentom, ktorým je člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z R121_; RÍ2⁷; CH2OR¹*⁹; NR**⁹R*²°;

C(=O)OR**⁹; C(=O)NR¹¹⁹R¹²°; C=CR¹²¹; C(Z)H pričom R¹¹³ vo vzorci 9.2 predstavuje vodík.

čiara vedúca ku kruhovému atómu uhlíka s predstavuje predstavuje

CHzNR*19R120;

a -CH=CR*²*R*²¹;

keď prerušovaná pripojením R¹¹³ dvojitú väzbu;

člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate

C(Y)NR*²⁷R*²⁴; CN; C(NR*²⁷)NR*²⁷R*²⁴; C(NOR**⁹)R¹²⁴;

C(=0)NR¹¹⁹NR^l19C(=0)R¹¹⁹; C(=0)NR¹*⁹NR*²⁷R*²⁴; C(NOR¹²⁴)^-

R**⁹; C(NR**⁹)NR*²⁷R*²⁴í C(NR*²⁴)NR**⁹R*²⁰ ; C(NCN)‘ NR*²⁷R*²⁴; C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; CR**⁹R*^2OOR*²⁴; CR**⁹R*^2oSR*²⁴; CR*¹⁹R*^2OS(0)_nR¹²⁵, kde n predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2; CR**⁹R*^2ONR*²⁴R¹²⁷; CR*¹⁹R^12ONR¹²⁷S( =0)2R*²⁵; CR**⁹R*^2ONR12⁷C(Y)R*²⁴; CR**⁹R*²⁰NR*²⁷C(=0)OR*²⁵: CR**⁹R*^2ONR*²⁷C(Y)NR*²⁷R*²⁴; CR*¹⁹R^12ONR*²⁷C(NCN)NR¹²⁷R¹²⁴; CR**⁹R*²°NR*²⁷C(CR¹¹⁹N02)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; CR**⁹R*^2OC(=0)OR*²⁵; CR¹*⁹R^12OC(Y)NR*²⁷R¹²⁴;

CR¹¹⁹R^12OC(NR*²⁷)nr*²⁷r*²⁴; CR**⁹R*^2OCN; CR**⁹R*^2OC(N0R*²°)R*²⁴: CR*¹⁹R^12OC(NOR*²⁴)R¹²⁵; CR**⁹R*^2ONR*²⁷C(NR¹²⁷)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíkov v alkylovej časti;

CR* *⁹R*²0NR*³⁷C(NR*²⁷)NR*²⁷R*²⁴; CR* *⁹R*²°NR*²⁷C(=0)C(=0)NR*²⁷R*²⁴;

CR* *⁹R*^2ONR*²⁷C(=0)C(=0)0R*²⁴;

tetrazolyl-;

tiazolyl-;

imidazolyl-;

i a idazo1 i d i ny1 - ;

pyrazolyl-;

tiazolidinyl- ;

oxazolyl-;

oxazolidinyl-;

triazolyl- ;

izoxazolyl-; oxadiazolyl-;

t iadiazolylskupiny; skupiny

CR**⁹R*2O₍tetrazolyl); CR**⁹R*^2O( tiazolyl); CR**⁹R*²°(imidazolyl); CR**⁹R*^2O(imidazolidinyl); CR**⁹R*²°(pyrazolyl); CR**⁹R*^2O(tiazolidinyl); CR**⁹R*^2O(oxazolyl);

CR**⁹R*2O₍oxazolidinyl); CR* *⁹R*^2O(triazolyl); CR**⁹R*²°• · • ··· . · · ······ 157 ········ ·· ·· ·· (izoxazolyl); CR¹¹⁹R^l2O(oxadiazolyl); CR^tl9R*²⁹(tiadiazolyl) ; CR¹¹⁹R^12O(morfolinyl); CR¹¹⁹R¹²°(piperidyl) ;

CR¹¹⁹R^12O(piperazinyl); a CR¹¹⁹R^12O(pyrolyl); pričom heterocyklické skupiny uvedené v definícii R¹¹⁴ sú substituované 0 až 3 substituentmi R¹²⁴;

R115 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z R¹¹⁹; OR¹¹⁹; -CH2OR¹¹⁹; kyanoskupiny; C(0)R¹¹⁹;

C(=O)OR¹¹⁹; C(=0)NR¹¹⁹R¹²°; a NR¹¹⁹R¹²°, pričom R¹¹⁵ chýba, ak prerušovaná čiara vo vzorci 9.2 predstavuje dvojitú väzbu; alebo

R¹¹⁴ a R¹¹⁵ sú brané dokopy za vzniku skupiny =0 alebo =R^11S; alebo

Rl15 predstavuje vodík a R¹¹⁴ predstavuje skupinu OR¹²⁴; SR¹²⁴; S(0)nR¹²⁵í kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; S(=0)NR^l27R¹²⁴; NR^l27R¹²⁴; NR¹²⁴C(=0)R*^l9; NR^t27C(Y)R¹²⁴;

NR¹²⁷C(=0)OR¹²⁵; NR¹²⁷C(Y)NR^í27R¹²⁴; NR¹²⁷S(=0)2NR¹²⁷R¹²⁴;

NR¹²⁷C(NCN)NR¹²⁷R¹²⁴; NR¹²⁷S(=0)2R¹²⁵; NR¹²⁷C(CR¹¹⁹N02)_NR127_R124_; NR^l27C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; NR^l27C(CR¹¹⁹N02)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; NR¹²⁷C(NR¹²⁷)NR¹²⁷R¹²⁴; NR¹²⁷C(=0)C(=0)NR¹²⁷R¹²⁴; a

NR¹²⁷C(=0)C(=0)0Rⁱ²⁴;

R¹¹⁶ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z metylskupiny a etylskupiny substituovanej 0 až 5 atómami brómu, chlóru alebo fluóru; pričom vzhľadom na jediný atóm uhlíka, ku ktorému je R¹¹⁶ pripojený, m môže predstavovať 2;

R¹¹⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z OR¹²⁴; SR¹²⁴; S02NR¹²⁷Ri²⁴; NR¹²⁷R¹²⁴;

NR¹²⁴C(=0)R¹¹⁹; NR¹²⁷C(Y)R¹²⁴; NR¹²⁷C(=0)0R¹²⁵; S(0)nRi2.

kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;

osí=o)2R¹²²; or¹²²; oc( >0) nr¹²³r¹²²; occ=»o)r¹²³;

• ·

158

0C(=0)OR¹²³; O(CR¹²²R¹²³)mOR¹²², kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, la 2 ; CR¹¹⁹R^12O0R¹²⁴:

cr¹¹⁹r¹²°nr¹²⁷r¹²⁴; C(Y)R¹²⁴; C(=0)0R¹²⁴; C(Y)nr¹²⁷r¹²⁴; cn;

C( NR¹²⁷)NR¹²⁷R¹²⁴: C(NOR¹¹⁹)R¹²⁴: C(=0)NR¹¹⁹NR⁴¹⁹C( = 0)R^{4 19} ;

C( =O)NR¹¹⁹NR¹²⁷R¹²⁴: C( NOR¹²⁴)R¹¹⁹; C( NR¹¹⁹) NR¹²⁷R¹²⁴;

C( NR¹²⁴)NR¹¹⁹R¹²°: C(NCN)NR¹³⁷R¹²⁴: C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 • · · • · ··· atómami uhlíka v alkylovej časti; tetrazolyl-; tiazolyl-;

imidazolyl-:

imidazolidinyl-; pyrazolyl-; tiazolidinyl - ;

oxazolyl-;

oxazolidinyl-:

triazolyl-;

izoxazolyl-;

oxadiazolyla tiadiazolylskupiny;

pričom uvedené heterocyklické skupiny sú substituované 0 až 3 substituentmi, pričom substituentom je R¹²⁴;

R¹¹⁸ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého zo skupín -NR¹²⁵; -NCR¹¹⁹R¹²°-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti: -NOR¹²⁴: -NOR¹²⁹:

-NOCR¹¹⁹R¹²°-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti; -NNR^ll9R¹²⁴; -NNR¹¹⁹R¹²⁹; -NCN; -NNR¹¹⁹C(Y)NR¹¹⁹R¹²⁴;

-C(CN)2: -CR¹²⁴CN: -CR¹²⁴C(=0)OR¹¹⁹; -CR¹²⁴C(=0)NR¹¹⁹R¹²⁴:

-C(CN)N02í -C( CN)C(=0)O-alkyl s 1 alkylovej časti; -C(CN)0C(=0)O-alkyl až 4 atómami uhlíka v s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

alkylovej časti;

-C(CN)-alkyl 1 -C(CN)C(=0)MR¹¹⁹R¹²⁴;

až 4 atómami uhlíka v

2-(1,3-ditiánu),

2-(l,3-ditiolánu), dimetyltioketalu, dietyltioketalu,

- ( 1,3-diooxo1ánu),

-( 1,3-dioxánu), 2-(1,3-oxatiazolánu) ;

dímetylketalu a dietylketalu;

R¹¹⁹ a R¹²° predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru

	v podstate atómami uhl	zloženého z vodíka a íka substituovanej 0	alkylskupiny	s 1 až 4 fluóru:
až	3 atómami
R121	predstavuje	člen	nezávisle	zvolený	zo	súboru v	podstate
	zloženého z	f1uóru	a R12°;
R122	predstavuje	člen	nezávisle	zvolený	zo	súboru v	podstate
	zloženého z	alkylskupiny s 1	až 6 atómami	uhlíka; alkenyl s

až 3 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami

159 • · • · • · • ··· • · ·· ·· ··· · • · ······ ········ ·· ·· ·· · uhlíka; cykloalkylskúpiny s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka: a heterocyklylskuplny s 3 až 9 atómami uhlíka, pričom uvedená arylskupina a heterocyklylskúpina majú význam uvedený v definícii R^As vyššie a skupiny R¹²² sú substituované 0 až 3 substituentm! nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z metylskupiny; etylskupiny; mono-, di - a tri fluórmetylskupiny; a brómu, chlóru alebo fluóru;

R123	predstavuje zloženého z	člen vodíka	nezávisle a R122;	zvolený	20	súboru v	podstate
R124	predstavuje	člen	nezáv i sle	zvolený	zo	súboru v	podstate
	zloženého z	vodíka a R125;	alebo,	ak	sa R124	a R127

vyskytujú spoločne, ako NR¹²⁷R¹²⁴, potom môžu bytí brané dokopy spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, za vzniku

5- až 7-členného kruhu, ktorý poprípade obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z O, N a S:

R¹²⁵ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a skupiny -(CR¹¹⁹R¹²°)nR¹²⁶. kde n predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2, a R¹²⁶ a uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý je člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru; nitroskupiny; kyanoskupiny; NR^12OR¹²⁷; C(=0)R¹¹⁹; OR¹¹⁹; C(=0)NR^12OR¹²⁷;

0C(=0)NR⁴²°R¹²⁷; NR¹²⁷C(«0)NR¹²⁷R¹²°; NR¹²⁷C(=0)R¹²°;

NR^l27C(=0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; C(NR¹²⁷)NR¹²⁷R¹²°; C(NCN)NR¹²⁷R¹²°; C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; NR¹²⁷C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; NR¹²⁷C(NCN)NR¹²⁷R¹²°; NR¹²⁷S(=0)z-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; S(0)_n-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; NR¹²⁷C(=0)C(=0)NR*²⁷R¹²°;

NR¹²⁷C(=0)C(=0)R¹²⁷; tiazolylskupiny; imidazolylskúpiny;

• · · · ·· ··· · • * ······ ···· ···· ·· ·· ·

160

R¹²⁶ oxazo1y1skúp i ny;

pyrazo1y1skúp i ny;

tetrazolylskupiny; a alkylskupiny s 1 substituovanej O až 3 atómami fluóru;

predstavuje člen nezávisle zvolený zloženého z cykloaklylskupiny s 3 pyridýlskupiny;

pyrimidinylskupiny;

imidazolylskupiny;

piperazinylskupiny;

furylskupiny;

• 9 • ··· tr i azo1 y1skupiny;

až 2 atómami uhlíka zo až triazolylskupiny;

piperidýlskupiny;

t ienylskupiny;

súboru v podstate atómami uhlíka;

pyrazo1y1skúp i ny;

pyro1y1skúpiny;

morfolinylskupiny;

t i azoly1skúp i ny;

chinolylskupiny; naftylskupiny; a fenylskupiny:

R127	predstavuje zloženého z	člen nezávisle OR119 a R120;	zvolený	zo	súboru	v podstate
R128	predstavuje	člen nezávisle	zvolený	zo	súboru	v podstate
	zloženého z	vodíka; C(Y)R124:	C(=0)0R	124;	C( Y) NR1	27R124; CN;

C(NR127)_NR127_R124; C( NOR¹¹⁹) R¹²⁴: C(=O)NR¹i⁹NR¹¹⁹C(=O)R¹¹⁹; C(=O)NR¹¹⁹NR¹²⁷R¹²⁴: C( N0R^l24)R¹¹⁹; C(NR¹¹⁹)NR^l27R¹²⁴; C(NR¹²⁴)NR¹¹⁹R¹²°: C(NCN)NR¹²⁷R¹²⁴; C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: CR¹¹⁹R^i2OOR¹²⁴; CR¹‘9RÍ2OSR124; CR¹¹⁹R^12OS(O)nR¹²⁵, kde n predstavuje celé číslo zvolené z O. 1 a 2: CR¹¹⁹R^12ONR¹²⁴R¹²⁷; CR¹¹⁹R¹²⁰NR¹²⁷S(=O)2R¹²⁵; CR^ll9R¹²⁰NR¹²⁷C(Y)R¹²⁴; CR*¹⁹· r120NR12⁷c(=0)0R¹²⁵: CR¹¹⁹R¹²°NR¹²⁷C(Y)NR¹²⁷R¹²⁴; CR¹¹⁹r120_Nr12⁷c(NCN)NR¹²⁷R¹²⁴; CR¹¹⁹R^12oNR¹²⁷C(CR¹¹⁹NO2)S- -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: tetrazolylskupiny: tiazolylskupiny: imidazolylskupiny; imidazolidinylskupiny: pyrazolylskupiny; tiazolidinylskupiny; oxazolylskupiny; oxazolidinylskupiny; triazolylskupiny; izoxazolylskupiny; oxadiazolylskupiny; a tiadiazolylskupiny; pričom uvedené heterocyklické skupiny sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z R¹²⁴;

R¹²⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -C(=0)R¹²; -C(=0)NR¹¹⁹R¹²⁴: -S(=0)₂R¹²5 a

161 • · · • · • ··· • · ·· ·· ··· e · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·« ···

-S(=O)₂NR* »⁹R*²⁴;

Y predstavuje kyslík alebo síru; a

Z predstavuje kyslík; NR¹²⁷; NCN; C(-CN)2; CR¹¹⁹CN; CR¹¹⁹NO2; CR¹¹⁹C(=0)OR¹¹⁹; CR^1J9C(=0)NR^1l9R¹²⁰; C(-CN)C(=0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a C( -CN) -CC =0)NR‘19R120;

(V-B) alebo substituenty definujúce R⁵a a R⁵b zahrnujú člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z R²²⁹; -C( =0) NR²²²( CHR²²²)mC( =0) NR²²²0( CHa!)q-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti: -C( =NR²⁴²NH(CH2)p-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(=0)NR²¹⁸(CHR²²²)mC( =0)NR²²²(CH2)q0R²²²; -C(=0)NR²²²(CHR²²²)mS-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -C[=N0C(=0)R²³⁵]R²³⁶; -CR²²⁷R²²⁸CHR²³⁸NR²¹⁹SO2(CH2)pA: -CR²²⁷R²²⁸CHR²³⁸NR²¹⁹P( =0) (OR²²²)C( =0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -CR²²⁷R²²⁸CHR²³⁸NR²¹⁹P(=0)(alkoxy)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí; -Z³-R²¹⁷; a - ( CR²²⁷R²²⁸)mNR²¹⁹(C(0))qR²²⁰, kde p predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; a m predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2, 3,, 4, 5 a 6; a q predstavuje celé číslo zvolené z 1 a 2;

alebo substituenty definujúce R⁵ _a a R⁵b zahrnujú:

zvyšok parciálneho vzorca 9.6 až 9.14, vrátane:

162 ···· ····

(9. 12) (9.13) (9.14) pričom pre parciálne vzorce 9.6 až 9.14 platí, že štruktúry parciálnych vzorcov 9.41 a- 9.12 sú'k jadru 9.0 alebo

9.1 pripojené na- uhlíkoch- 5, 6 alebo 7 uvedených parciálnych vzorcov 9.6 a 9.7; prerušovaná čiara v parciálnych vzorcoch 9.8 a

9.9 označuje jednoduchú väzbu alebo dvojitú väzbu s tou výnimkou, že R³¹⁶ vo vzorcoch 9.8 a 9.9 chýba, keď táto prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu; n predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2; p predstavuje celé číslo zvolené z O, 1, 2, 3, 4, 5 a 6; a m predstavuje celé číslo zvolené z O a 1;

R²¹³ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate • · • ··· • · ······

163 ..............

zloženého z zo skupín -C( =0)N(CH3)(OCH3) a -(CHz)nOH, kde n predstavuje celé číslo zvolené z O, 1, 2, 3 a 4;

R²¹⁴ a R²¹⁵ sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka: etylskupiny: -CH2H a -C(=O)NHOH;

R²¹⁶ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: hydroxyskupiny: alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; -0C(=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a -0C(-0)-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;

R² 17 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka a 5- až

10-členné he terocyk1 y1skúp i ny, pričom tieto skúp i ny def i nujúce

R²¹⁷ sú substituované až substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru;

nitroskupiny;

skupiny tri fluórmetylskupiny; kyanoskupiny: -COzR²²²; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómam i uhlí ka;

skupiny-OC(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -NRR²²²C(»0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alkylovej časti:

-C(=0)NH2;

-C(=0)NHOH;

-C(=0)0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

v alkylovej časti; -S(0)_nR²²². kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1

2; benzoylskupiny;

-NR222R2Z3;

-or²²²;

alkanoylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

-Y^x-aryl s až atómami uhlíka v arylovej čast i;

-C(=0)0-aryl až 10 atómami uhlíka v arylovej čast i;

-NH-aryl s 6 atómami uhlíka v arylovej až 10 atómami uhlíka; -C(=0)NH-aryl s časti; -C(=O)NR²²²0(CH2)_n-aryl s 6 až 10 až 10 atómami uhlíka v celé číslo zvolené z 1,

2, a 3; a

-SO2NH-aryl s 6 až 10 atómam i uhlí ka;

r218 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a -(CHz)n-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde

·· ·· • · · ·· ·· •· · •· ··· ···· • · · · ·· ·· • · •· · •· •· •· • · ·

164 n predstavuje celé číslo zvolené z O, 1,

R²¹⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo zloženého z vodíka: -OR²²²: -(CH2)mA: a predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2:

R22O predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: -OR²²²: •.CR223RZ23oR232; - CR²²²R²²³NR²²²R²²³ » - CR²²² ( OR²²³ ) Cr222r2Z30rZ22; 2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-ylskupiny:

-NR²²²C(=0)NR222r223; -S(CR²²²R²²³)nCH3, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3, 4 a 5: -NR³²²(CH2)q (pyridyl), kde q predstavuje celé číslo zvolené z O a 1: -P( =0)(alkoxy)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových časti: -NR²²²r223; -NR³22qr223_;

-NR²²²NR²²³R221; -NR2Z2_CH2R224; -OCHzNR²²²C(=0)R²²⁴i

-OCHzCt=O)NR²³⁵R²²⁶: -OCHR²²²OC(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -OCHR^ZZZC(. =0)-alkoxy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej častí; -0(CH2)mR³²¹ a -NR²²²(CH2)mR²²¹, kde m predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2:

R²²¹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a A:

R²²² a R²²³ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka:

R²²⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z metylskupiny a fenylskupiny:

R225 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: metylskupiny; etylskupiny a skupiny

-CH2CH2OH;

R226 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate ·· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · ···· • · · · ··· · · · • ··· ······ m • * ······· ···· ···· ·· ·· ··

165 zloženého z vodíka; metylskupiny; etylskupiny; -CHzC(»0)NH2

R²²⁷ a “CH2CH2OH;

predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého vodíka;

hydroxyskupiny; kyanoskupíny;

halogénskupiny;

alkylskuplny s 1 až 3 atómami uhlíka;

alkoxyskupiny až 3 atómam í uhlíka;

-_Nr222r223;

-C(-O)or²²²;

-C(-o)R²²²;

-CH=CR²²²R²²³;

-C=CR²³²;

-CH2NR²²²R²²³;

-CH2OR²²²;

-C(=0)NR²²²R³²³;

-C(Y⁵)H; a

-CH2NRi2C( =0)c< =0)nr²²²r²²³; hydroxyskupinu, potom R³²⁸ pričom ak R³²⁷ predstavuje predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

r228 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; fluóru; kyanoskupiny; a alkylskuplny s 1 až 4 atómami uhlíka: pričom uvedená metylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje atóm fluóru; alebo

R²²⁷ a r228 _Slj brané dokopy za vzniku oxoskupiny (=0);

R²²⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z fenylskupiny; naftylskupiny; pyroly1skupiny;

f urylskupiny;

t ienylskupiny;

oxazolylskupiny; pyridylskupiny;

pyri m i diny1skúpiny;

pyridazinylskupiny; chinolylskupiny;

í žoch i no1 y1skúp í ny;

5,6, 7,8-tetrahydrochinolylskupiny;

uvedené a 5, 6, 7,8-tetrahydroizochinolylskupiny, pričom skupiny R³²⁹, substituované O až 3 substituentmi s výnimkou fenylskupiny. sú r233 _a fenylskúpina vo význame R³³⁹ je substituovaná 0 až 3 R233 _a R234;

zvolenými z substituentmi nezávisle

R23O predstavuje zloženého člen nezávisle zvolený z -C(=O)R²³¹;

zo súboru v podstate

-C(=0)C(=0)R³³¹; -C(«O)C(Y²)C(=0)R³³¹ a zvyšku parciálneho vzorca 9.15

O (9. 15)

166

··	··	··	··	99	•
• ·	• ·	• ·	•	• ·	• e
•	•	• ·	···	• ·	•
•	•	• · ·	9 9	• · ·	•
•	•	• ·	9 9	• ·	•
····	····	··	99	··	···

kde

R²³¹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; -OR²³²; -NHR²³²; -NHOH; -NHNHz;

-( CH2)nY³(fenyl) a - ( CH2)nY³(pyridyl) . kde n predstavuje celé číslo zvolené z O, 1, 2, 3 a 4;

R²³² predstavuje člen nezávisle zvolený 20 súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka; -(CH2)nY³<fenyl) a -(CH2)nY³(pyridyl) , kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4;

R²³³ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíka; alkyléndioxyskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; tri fluórmetylskupiny; -NR²²²R²²³; nitroskupiny; -C(NR²²²)N_RSZ2_R233; -C(=0)NR²²²R²²³C(=0)R²²²; -C(NOR²²²)R²²³;

-C( NCN)NR²³³R²²³; -C(NCN)SR³²²; -(CH2)CN), kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3; hydroxyskupiny; -C(=0)R³²³; -C(=0)NR²²²0R²²³;

-CC(=0)NR²²²NR²²²R²²³; -0C(=0)NR²²²R²²³; -NR²²²C(=0)R²²²;

-C( =0)C(=0)NR²²²R³³³: -CO2R²²²; -SO2R²³³; -S02NR²³²R³²³;

-C( =0)NR³²²R³³³; -NR²²²S0₂R²²³ a -NR³³³C(=0)NR²²²R²³³;

R²³⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z imidazoly1skúpiny; pyrazoly1skupiny:

triazolylskupiny; tetrazolylskúpiny; oxazolylskupiny;

izoxazolylskupi ny; oxadiazolylskupiny; t iadiazolylskupiny; tiazolylskupiny; oxazolidinylskupiny: tiazolidinylskupiny: a imidazolidinylskupiny, pričom každý z vyššie uvedených substituentov R²³⁴ je substituovaný 0 až 3 substituentmi R²³³;

R²³⁵ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -NR²²²R²²³; -NH-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti: alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a

167 aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka:

R²³⁶ predstavuje člen nezávisle .zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a skupiny -(CH2)_mY⁴<fenyl) , kde m predstavuje celé číslo zvolené z O, 1, 2, 3 a 4 a fenylová časť skupiny -CCH2)_mY⁴(fenyl) uvedenej v definícii R²³⁶ je substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru: -OR²³²:

alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka: -NR³³³R²²³; -NH-aryl s 6 až 10 atómami uhlika: a -NHC(=0)alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylove j čast i:

R²³⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru:

- ( CH2)pNR²²²C(=0)CH3. kde p predstavuje celé číslo zvolené z 1. 2, 3, 4 a 5: alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka:

nitroskupiny: kyanoskupiny: -NR²²³R²²³; -CO2R²²²; -OR²²²;

-C(Y¹)NR²²²R²²³: -NR²²²C(NCN)S-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti: -NR²²²C(NCN)NR²²²R²²³: -NR²²²C(=O)Nr222_R223; -NR²²³C(=0)C(=0)NR²²²R²²³; -C(=NR³²²)NR²²²R²²³;

~S(0)mCH3, kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, a 2: -C( =NR²²²)S-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti: -NR²²²S02-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti: -0C(=0)R²³³: -0C(=0)NR²²²R²²³: -NR²²²S02CF3: -NR²²²C(=0) C(=0)0R²²³; -NR²²²C(=0)R²²²; -NR³²³C(=0)OR³²²; imidazolylskupiny: t iazolylskupiny; oxazolylskupiny; pyrazolylskupiny; triazolylskupiny; a tetrazolylskupiny:

R²³⁸ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: fluóru: kyanoskupiny; a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru: -C( =0)NR²²²R²²³: a -C(=0)0R²²³:

R²³⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z fenylskúpiny substituovanej O až 2 substituentmi nezávisle zvolenými z -NR²²²R²²³, n itroskupiny, halogénu,

-OR²²², -NHR²⁴⁰, -NR^24OR²⁴¹ a -C(=0)OR²²²:

R²⁴° a R²⁴¹ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a alkenylskúpiny s 2 až 8 atómami uhlíka;

168 ··

R²⁴² predstavuje pyridin-4-ylskupinu substituovanú O až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru; a alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;

A predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; pyridyl-i morfolinyl-; piperidyl-; imidazolyl-; tienyl-; pyrimidinyl-; tiazolyl-: triazolyl-; chinolyl-; fenyl- a naftylskupiny!

pričom skupiny uvedené v definícii A sú substituované O až 3 substituentmi R²³⁷: alebo A predstavuje skupinu

-(CH2)qS-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde q predstavuje celé číslo zvolené z 1 a 2;

W	predstavuje zloženého z	člen nezávisle zvolený zo O: NOH: NNH2; N0C(=0)CH3; a	súboru NNHC(=0)(	v podstate íHa;
Y1	predstavuje	0 alebo S;
Y2	predstavuje	0, NOH alebo H2:
Y3	predstavuje	väzbu alebo skupinu -CH=CH-5
Y4	predstavuje	väzbu, 0, S alebo -NH-:
γ5	predstavuje	člen nezávisle zvolený zo	súboru	v podstate
	zloženého z 0; NR222; NOR222: NCN;	C(CN)Z;	CR222NOa;

169

CRZ22c(=0)R²²²; CR²²²C(=0)NR²²²R²²³;

C(=0)0R²²² a C(CN)C(=0)NR²²²R²²³; a

C(CN)N02! C(CN)Z³ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -NR²²²-; -(CHz)»: -CH₂C(=0)NH-, -NHCHzCť=0)-;

-CH2C(Y¹)CH2-; -CH=CH-; -c=c-; -CHĺYiH)-; -CÍY¹)-; -CHzCťY¹); -CťY^CHz-; -C(Y¹>C(Y¹>-; -CH2NR²²²; -CH2-Y¹-;

-C(Y¹)NR²¹⁸(CHR²²²)n-; - NR²¹⁸C(Y¹)(CHR²²²)n - : -NHCHz-i

-Y¹-CHz-; -SOCH2-, -CH2SO-; -SO2CH2-; -CH2SO2-; -OCíY¹)-;

-N = N-; -NHSO2-; -SO2NH-; -CÍYOCÍYONH-; -NHC(=O)O-;

-0C(=0)NH-	a -NHC(=O)NH-	·; pričom	v	týchto	zvyškoch Z3 n
predstavuje	celé číslo	zvolené	z	0, 1,	2, 3 a 4: a m
predstavuje	celé číslo zvolené z 1,	2	a 3;
(V-C)
alebo	subst i tuenty	def inujúce	R5	a a R5b	zahrnujú:

člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z 2-oxo-4-pyrolylskupiny; pyrazoly1skupiny; 2-oxo-3,4-hydroxy-5-pyr i m i d i ny1 skúp iny; 2-oxo-3,4-di hydro-4-pyr i m i d1ny1skúp i ny; 2-oxotetrahydro-4-pyr i m i d i ny1 skupiny; 2-oxote trahydro-5-pyr i m i d i ny1skúp i ny;

2-oxo-4-pyrimidinylskupiny; a 2-oxo-5-pyrimidinylskupiny: pričom každá z uvedených R⁵a a R⁵b je substituovaná 0, 1, 2, 3 alebo 4 skupinami R²³⁶;

alebo substituenty definujúce R⁵ a a R⁵b zahrnujú:

zvyšok parciálneho vzorca 9.16 až 9.35, vrátane:

(9.19) (9.16) (9.17) (9.18)

(9.25) (9.26) (9.20) (9.21)

(9.22) (9.23) (9.24) (9.27)

(9.29)

(9.30)

(9.31)

(9.35) pričom pre tieto parciálne vzorce platí, že q v parciálnom vzorci

9.17 predstavuje celé číslo zvolené z 0 a 1; n v parciálnom

171 vzorci 9.18 predstavuje celé číslo zvolené z O, prerušovaná čiara, ktorá sa vyskytuje vo vzorcoch 9.17, 9.19,

9.22, 9.23,

9.24, 9.20 a y. 30 predstavuje dvojitú alebo jednoduchú väzbu;

X¹ predstavuje kyslík alebo síru;

X² v parciálnom vzorci 9.26, a keď prerušovaná čiara v parciálnom vzorci 9.25 predstavuje dvojitú väzbu.

predstavuje člen nezávisle zloženého z

CR335;

CR336;

zvolený zo súboru v

CR³⁴⁰; a C'OCť =0) NR³³⁵K³⁴²: alebo, podstate keď prerušovaná čiara vo vzorci 9.25 predstavuje jednoduchú väzbu,

X² predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z CR³³⁵R³³⁹; CR^33ÔR³³⁹ a

C³⁴⁶R339;

X³ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z C(=Z³); C(S) a CR³³⁶R³⁴⁰;

X⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -(CHz)m-, kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;

X⁵ predstavuje vä2bu alebo skupinu -CH2-;

X⁶ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -CH2- a -C(=0)-;

R³³³ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: -CHR³³⁷(0)q(CH2)mA, kde q predstavuje celé číslo zvolené z O a 1, am predstavuje celé číslo zvolené z

O, 1 a 2;

R³³⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a1koxyskup1ny s 1 až 2 atómami uhlíka;

172

-0C(=0)CH3; aikenylskupiny s 2 až 3 fenylalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka

R³³⁵ predstavuje člen nezávisle zvolený zo

R336 zloženého predstavuje z vodíka; hydroxyskupiny;

·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ··· • · · · · · ···· ···· ·· ·· atómami uhlíka • · • ·· •· •· ·· · v alkylovej časti;

súboru v podstate

-lCH2)mA, kde m celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom subst i tuentm i zloženého z

-NR340_R34í;

kyanoskupi ny;

uhlíka a alkanoylskupiny s 2 až 3 atómami uvedená alkylskúpina nezávisle zvolenými brómu, chlóru alebo -CO2R³⁴⁰; -0fi³⁴°;

-nr^34Oc<=yjr^j4°;

-ClNCN)NR^34OR³⁴¹:

je substituovaná 0 až 3 zo súboru v podstate fluóru: nitroskupiny;

-dci=ú)R³⁴°; -ci=U)R³⁴⁰;

-Cl = Y)nr^34Or^34í;

-NR^34oci =ϋ)UK³⁴⁰;

- NR³⁴⁰Cl = Y)NR^34OR³⁴¹;

-c< nr^34O>nr^34Or³⁴¹;

-Cl NCNJSR⁰⁴⁰; -NR³⁴⁰SU2R³⁴⁰; -SlU>mR³⁴°;

kde m predstavuje celé Číslo zvolené z 0,

-nr^34oc< =ojci=u)Nr^34Ok^34í;

-nk³⁴°so2CF3;

ci =0)or³⁴° ;

skupiny;

predstavuje zloženého a 2;

-nr³⁴⁰ci =u>imidazoiylskupiny a 1 - l NHR^34G)-2-imidazolylčlen nezávisle zvolený zo súboru v podstate z vodíka;

brómu, chlóru alebo fluóru;

kyanoskupiny: R³⁴³;

cyklopropylskupiny substituovanej O alebo 1 substituentom ne2ávisle zvoleným 20 súboru -OR³⁴⁰; -CH2UR³⁴⁰; -nr³⁴⁰R³⁴²;

v podstate zloženého z R³³⁹; -CH2NR³⁴⁰r³⁴²; -ci=ujur³⁴°;

-Cl=U)NR³⁴⁰R³⁴²; -CH=CR³³⁵R³³⁵;

-c=cr³³⁹; a -ci=z³>h;

R337 zvolený 20 súboru v podstate vodíka; -C(=O)R^33S; i midazo1y1 - , pyrazolyl-, predstavuje člen nezávisle zloženého z triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-.

tiadiazolyl-, oxazolidinyl-, t iadiazo1idinyl a imidazolidinylskupiny;

R^33S predstavuje zloženého z

R³³⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate

-OR³⁴°; -NR³⁴⁰R³⁴²; a -R³⁴³;

• · e

173 • · • ··· zloženého z vodíka: brómu, chlóru alebo fluóru: a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 atómami fluóru:

R³⁴° a R³⁴¹ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka:

R³⁴² predstavuje vždy člen nezávisle zvolený z -OR³⁴⁰ a -R³⁴°;

R³⁴³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka:

R³⁴⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru: nitroskupiny: kyanoskupiny: -NR^34OR³⁴⁰: -NR^34ÔK³⁴²; -C(=Z³)R^33S;

-S(O)mR³⁴³, kde m predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2: -OR³⁴²; -OCi=cn NR³⁴⁰R³⁴²; -ccnr³⁴²)nr³⁴⁰r³⁴²; -ccnr^34ojSR³⁴³; -UC(=O)CH3: -CCNCN)NR^34oR³⁴²: CCS)NR^34OR³⁴²;

-NR³⁴²Cc=U)R³⁴⁷; -C(=0)R³⁴⁷; oxazolyl-: imidazolyl-;

tiazolyl-: pyrazolyl-: triazolyl- a tetrazolylskupiny:

R³⁴⁵ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej U až 3 atómami fluóru:

R³⁴⁶ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: -R³⁴³; -Ciojr³⁴³; -U(>O)CC=0)R³³⁵;

C<=Ú)NR³⁴⁰R³⁴²; -SC0)_bR³⁴³; kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; -C(NCN)SR³⁴³; -CCNCNJR³⁴³;

-C( NR³⁴²)R³⁴³; -CC NR³⁴²)SR³⁴³: a C(NCN)NR³⁴⁰R³⁴²:

R³⁴⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -R³⁴³: -C(=0)R³⁴³; oxazolidinyl-; oxazolyl-:

tiazolyl-: pyrazolyl-i triazolyl-i tetrazolyl-; imidazolyl-:

imidazolidinyl-: tiazolidlnyl-; izoxazolyl-: oxadiazolyl-:

tladiazolyl-: morfollnyl-: piperidyl-: piperazinyl-; a pyrolylskupiny; pričom každá z vyššie uvedených

174 ·· ·· heterocyklických skupín R³⁴⁷ je substi tuovaná až 2 alkylskupinami s 1 až 2 atómami uhlíka;

R^34S predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka:

alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka; benzylskupiny a fenetylskupiny;

R³⁴⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkanoylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; a benzoylskupiny;

K³⁵⁰ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; karboxyskupiny; aminokarbony1skúpiny; alkylskupiny s 1 až b atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 karboxyskuplnou, -(CH2)mC(=0)-alkoxy s 1 až b atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alebo - (CH2) mm-aryl s b až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde m predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2;

R³³¹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: alkylskupiny s až b atómami uhlíka:

-C(=Y)R³³²:

-C(=Y)NH3t»: -Cl =U) OR³³²;

a -(CHz)nX⁷(pyrldyl), kde n predstavuje celé číslo zvolené

0, 1, 2, 3, 4 a 5: a

X predstavuje väzbu alebo skupinu

-CH=CH-, pričom uvedený pyridylový zvyšok je substituovaný 0 alebo 1 brómom.

chlórom alebo fluórom;

R³⁵² predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylcykloalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; -(CH2)m-ary1 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -(CHa)nX⁷(pyridýl), kde n predstavuje celé číslo zvolené z O, 1,2, 3, 4 a 5: a X⁷ predstavuje väzbu alebo skupinu

-CH=CH-, pričom uvedený pyridylový zvyšok je substituovaný 0 alebo 1 brómom, chlórom alebo fluórom;

175 ·· ·· • · · · • · • · ········ ·· ·· •· · •· ··· • · · · ·· ·· • · · • ··· • ·· • ·· • ·· ·····

R³⁵³ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodika; -R³⁴⁵; alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka substituované? 0 alebo 1 hydroxysubstituentom; alebo alkyloxyalkylskuplny s 1 až 3 atómami uhlika v každé? z alifatických časti:

R³⁵⁴ predstavu?e člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; -R³⁴⁵; karboxyskuplny:

alkyloxyalkylskuplny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 skupinou -NR^34OR³⁴¹; alebo

R³⁵³ a R³⁵⁴ sú brané dokopy za vzniku -CH2OCH2OCH2-:

R³⁵⁵ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka poprípade substituované? 0 alebo 1 substituentom zahrnu?úcim člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z hydroxyskupiny; -C*(=O)R³⁴°; -NR^34OR³⁴¹;

-(CH2)mNHC(=0)R³⁴°; -<CH2)mNHC<=0)R³⁴³; -(CHz)_BCÚ2R³⁴°:

- ( CH2 ) aC‘( =0) NR³⁴⁰R^{34 1}; -ICHzJmCl = 0) N( OH) R³⁴° ; -(CH2>mSO₂NR³⁴°R³⁴¹; - ( CH2 ) Π1ΡΟ3Η2 ’ - ( CH2) mS02NHC( =0) R³⁴³; a

-(CH2>mS02NHC(=0)<fenyl) , kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2. 3 a 4;

R³⁵⁶ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: fenylskupiny: -NR^34OR³⁴¹: a -NR³⁴⁰-alkanoyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;

R³⁵⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z

-R³⁴°; -CH2CO2R³⁴³;

a -CH2C(=0)NR^34OR³⁴¹;

R^3SS predstavuje Člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -C(=O)R³⁴⁰; -C(=0)-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka ··

1?6 arylovej časti; -C(=0)-heteroaryl s 3 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti; -CO2R³⁴⁰; -C( =0)NR³⁴⁰R³⁴¹:

kyanoskupi ny; n i troskupiny; -CH2OH: - NR^34OS02R³⁴°;

-NHSOz-aryi s 6 až 1U atómami uhlíka; -NHCÚ2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: -NR³⁴⁰C(=U)R³⁴⁰; a

-NHCOa-aryl s b až 10 atómami uhlíka v arylovej časti:

R³⁵⁵ predstavuje člen nezávisle zvolený 20 súboru v podstate zloženého z -R³⁴⁵; kyanoskupiny, karboxyskupiny, formylskupiny, -C(=0)R³⁴⁰ a alkanoylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

R³⁶⁰ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z kyanoskupiny; -NR³⁴⁰R³⁴ⁱ; -SÚ2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka: -S02-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka:

-C(=O)R³⁴⁰; -C(=0)-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti: -C(=0)-heteroaryl s 3 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti; -C(=0)NR³⁴⁰R³⁴¹; a -CO2R³⁴⁰;

R^3Bl a R³®² predstavu]e každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; kyanoskupiny; nitroskupiny; -COzR³⁴⁰: -C(=0)NR³⁴⁰R³⁴¹; -CH2OH;

-C(=O)R³⁴⁰; -NHCO2R³⁴⁰ a -NHSO2R³⁴⁰;

A predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z pyridyl-: morfolinyl-; piperidyl-; imidazolyl-: tienyl-: pyrimidlnyl-; tiazolyl-: fenyl- a naftylskupiny;

pričom každá z uvedených skupín A je substituovaná 0 až 2 substituentmi R³⁴⁴ alebo jedným substituentom R³⁴⁵;

Z³ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z 0; NR³⁴²: NOR³⁴⁰: N(CN): C(CN)2: CR³⁴°N02:

CR³⁴⁰C(=0)OR³⁴³: CR³⁴0C(=0)NR³⁴<>R³⁴i; C(CN)N02: C(CN)CC-O)OR³⁴³; a C(CN)C(=0)NR³⁴⁰R³⁴¹: a predstavuje kyslíka alebo síru:

177 alebo substituenty definujúce R⁵ _a a R® b zahrnujú:

kde (V-D) zvyšok parciálneho vzorca 9.36=

X2

X¹ prerušovaná čiara

X²

R⁴⁷²

R⁴⁷³ • · · · · · · • · · · ··· • ······ • · · · · · ········ ·· ·· označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu:

• ·· •· •· ·· · (9.36) skupinu -CR⁴⁷²R⁴⁷³-, keď prerušovaná čiara označuje jednoduchú väzbu; alebo -CR⁴⁷³-, keď prerušovaná predstavuje čiara označuje dvojitú väzbu;

predstavuje skupinu -CR⁴⁷®R⁴⁷⁷R⁴⁷⁸- alebo -C(=N0R⁴⁸¹ * R⁴⁸²-.

keď prerušovaná čiara označuje jednoduchú vä2bu; alebo

-CR⁴⁷⁷R⁴⁷⁸-, predstavuje zloženého z keď prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu;

člen nezávisle zvolený vodíka; hydroxyskupiny;

fluóru; a -OR⁴⁷⁹;

predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate brómu, chlóru alebo zo súboru v podstate kyanome ty1skúp i ny;

zloženého z kyanoskupiny; skupiny: -R⁴⁷⁵; -CO2R⁴⁷⁵; -C02ÍCH2)_n-aryl benzyloxyuhlika arylovej čast i;

s 6 až atómami

-C(Y)NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶;

-C(Y)NR⁴⁷⁵(CH2)p-aryl s až atómami uhlíka v arylovej časti; -(CH2)n-aryl s až atómami uhlíka v arylovej časti; a -(CH2>n-(päťaž desaťčlenný heteroaryl); kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0,

1, 2a 3; a každá skupina R⁴⁷³ je substituovaná O až 3 každá skupina R⁴⁷³ je substituovaná O substituentmi R⁴⁷⁴; a alebo 1 6ubstituentom

R480;

• ·

178

R⁴⁷⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate chlóru alebo fluóru; kyanoskupiny;

zloženého z brómu,

nitroskuplny; alkylskupiny	s
alkenylskupiny s	2	až	6
cyk1oa1koxyskup i ny	s 3	až	7
-nr475or476; -S(O)	eR475,	kde
nezávisle zvolené	z 0,	1	a

-SOzNR^SR⁴⁷⁶; -(O0)R⁴⁷⁵R⁴⁷⁶;

až 6 atómami uhlíka; atómami uhlíka; -OR⁴⁷⁵; atómami uhlíka; -NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶; m predstavuje celé číslo 2; -COzR⁴⁷⁵; -C(-O)R⁴⁷⁵;

-CR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶SOzNR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶;

-CR^47SR⁴⁷⁶C( =0) NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶; -NHSOaR⁴⁷⁵; -NHSO₂NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶; -NHC(=0)NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶; -NHCí=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a -NHC(=0)O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R⁴⁷⁵ a R⁴⁷⁶ predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka:

R⁴⁷⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého

-R⁴⁷³!

2-oxopyridyl-;

3-oxopyridyl-:

4-oxopyridyl

2-oxopyrolyl-;

4-oxotiazolyl-;

4-oxopiperidýl -;

2-oxochinolyl-;

4-oxoch i no1y1 - ;

1-oxoizochinolyl-;

4-oxooxazolyl-;

5-oxopyrazolyl -;

5-oxoizoxazolyl-;

a 4-oxoizoxazolylskupiny;

pričom každá z vedených skupín R⁴⁷⁷ je substituovaná O až 3 substituentmi

R⁴⁷⁴;

R⁴⁷⁸ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -R⁴⁷⁵; kyanoskupiny; -(CHzlp-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v ary1ovej časti; a -(CH2)p(päť- až desaťčlenný heteroaryl); kde p predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2 a 3; pričom každá z vedených skupín R⁴⁷⁸ je substituovaná O až 3 subst 1 tuentmi R⁴⁷⁴;

R⁴⁷⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z formylskupiny; karbamoylskupiny:

t i okarbamoyl skupiny; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

179 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ··· ··· • · · · ··· · · · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ··· alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických časti: a alkanoylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom alkylové zvyšky v každej z uvedených skupín R⁴⁷⁹ sú substituované 0 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru; hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁴⁸° predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z cyklobutyl-; cyklopentyl-; cyklohexyl-; 2-cyklobuten-1-yl -; 2-cyklopenten-1-yl-; 3-cyklopenten-1-yl-; 2, 4-cyklopentadien-1-yl-; 3,5-cyklohexadien-1-yl-;

pyrolyl-; pyrolidinyl-; dioxolanyl-; imidazolyl-; oxazolyl-; imidazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl- ; pyranyl-; piperidyl-; 1,4-dioxanyl-; morfolinyl-; 1,4-ditianyl-; tiomorfolinyl-; piperazinyl-; 1,3,5-tri tianyl-; oxazinyl-;

izoxazinyl-; oxatiazinyl-; a oxadiazinylskúpiny; pričom každá zo skupín R⁴⁸° je substituovaná O až 2 alkylskúpinam i s 1 až 2 atómami uhlíka:

R⁴⁸¹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka: alkinylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka: -C(Y)N⁴⁷⁵R⁴⁷⁶, -C(Y)NH-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti: -C(Y)-alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; -C(Y)-aryloxy s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -C(Y)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

R⁴⁸² predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z fenylskupiny a pyridýlskupiny, pričom každá z uvedených skupín R⁴⁸² je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -NN⁴⁷⁵R⁴⁷⁶; a -S(0)mR⁴⁷⁵, kde m predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2; a • ·

180 alebo substituenty definujúce R⁵ a a R⁵b zahrnujú:

Y predstavuje O alebo S;

(V-E) zvyšok parciálneho vzorca 9.37 až 9.49, vrátane

(9.45)

O (9.46) (947)

181 • · • e • · • · ········ • · • ···

(9-48) (9.49) a ich farmaceutický vhodné soli.

Prednosť sa dáva zlúčeninám vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵a a R⁵b majú význam uvedený v časti V-D, kde R¹ predstavuje etylskupinu a R predstavuje cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka.

Inými prednostnými zlúčeninami vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁴⁷³ predstavuje skupinu -(CHz)n-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo -(CH2)n(päť až desaťčlenný heteroaryl), kde n predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2 a 3: pričom R⁴⁷³ výhodnejšie predstavuje fenylskupinu alebo pyridin-4-ylskupinu.

Špeciálna realizácia zlúčenín všeobecného vzorca 9.0 alebo

9.1, kde R⁵a a R⁵b majú význam uvedený v časti V-A, zahrnuje zlúčeniny, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu. R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlika, prednostne etylskupinu, jeden z R⁵a a R⁵b predstavuje vodik a druhý predstavuje substituent vzorca 9.2, kde prerušovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu, m predstavuje číslo 0, R¹¹³ a R¹¹⁴ sú vo vzájomnej polohe cis. R¹¹³ predstavuje kyanoskupinu.

182

R¹¹⁵ predstavuje vodík.

a R¹¹⁴ predstavuje karboxyskupinu.

-CH2OH, alebo -CFfeCC =0) NH2 .

Iné konkrétne realizácie zlúčenín vzorca 9.0 a 9.1 zahrnujú zlúčeniny, kde R predstavuje fenylskupinu substituovanú fluórom, R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, prednostne e tyl skupinu, jeden z R^s _a a R⁵b predstavuje vodík a druhý predstavuje substituent vzorca 9.2, kde prerušovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu, R¹¹³ predstavuje kyanoskupinu, a R¹¹⁵ a R¹¹⁴ predstavujú atómy vodíka.

Ak nie je uvedené niečo iné, rozumie sa pod pojmom halogén“ fluór, chlór, bróm alebo jód. Prednostným halogénom je fluór, chlór a bróm.

Ak nie je uvedené niečo iné, rozumie sa pod pojmom “alkyl, ako sa používa v tomto texte, nasýtený jednoväzbový uhľovodíkový zvyšok reťazcom priamym alebo rozvetveným, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, prednostne 1 až 4 atómy uhlíka.

Ak nie je ako sa používa uvedené niečo iné, rozumie sa pod pojmom “alkoxy, v tomto texte, skupina vzorca 0-alkyl, má vyššie uvedený význam.

Ak nie je uvedené niečo iné, rozumie sa pod pojmom alkenyl, ako sa použ1va v tomto texte, nenasýtený alkyl ktorý obsahuje jednu alebo viac dvojitých väzieb.

Ak nie je uvedené niečo iné, rozumie sa pod pojmom cykloalkyl“, ako sa používa v tomto texte, nasýtený j ednoväzbový uhľovod1kový zvyšok cyklickým reťazcom s 3 až 7, prednostne 5 alebo 6, atómami uhlíka.

Ako príklady cykloalkylskupín je možné predovšetkým uv i esť cyklobutyl-, cyklopentylcykloheptylskupinu.

Ak nie je uvedené aryl“, ako sa používa v niečo iné, rozumie sa pod pojmom tomto texte, organický zvyšok odvodený

183 ·· • * ···· ··· ········ ·· ·· · · ··· od aromatického uhľovodíka odstránením jedného vodíkového atómu, obsahujúci karbocyklický zvyšok, ktorý je Členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zloženého z benzylskupiny; cis- a trans-dekahydronaftylskupiny; 2,3-lH-dihydroindenylskupiny ( indanylskupiny); indeny1skúpiny; 1-naftylskupiny; 2-naftylskupiny; fenylskupiny; a 1,2,3,4-tetrahydronaftyl skupiny, a prednostne predstavuje fenylskupinu.

Ak nie je uvedené niečo iné, rozumejú sa pod pojmom heterocykly1”, heterocyklus a pod..

ako sa používajú v tomto texte, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo zloženého kyslíka, síry viac heteroatómov zvolených zo súboru a dusíka. Do rozsahu heterocyklických skupín patria tiež kruhové systémy s anelovanou benzoskupinou a kruhové systémy substituované oxoskupinou. Ako konkrétne príklady je možné uviesť akrldinyl-, benzimidazolyl-, benzodioxolan-,

1.3- benzodioxol-5-yl, benzo[b]furyl-, benzoEb]tlenyl-, benzoxazolyl-, benztiazolyl-, karbazolyl-, cinolinyl,

2.3- dihydrobenzofuryl-, 1,3-dioxán, 1,3-dioxolán, 1,3-ditián,

1.3- ditiolán, furyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl-, imidazolyl-, 1H-indazolyl, indolinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, lzoindolyl-, izochinolyl-, izotiazoly1 -, izoxazolyl-, morfolinyl-, 1,8-naftyrIdinyl-, oxadiazolyl-, 1,3-oxatiolán, oxazolidinyl-, oxazolyl-, oxiranyl-, paratiazinyl-, fenazinyl-, fenotiazinyl-, fenoxazinyl-, ftalazinyl-, piperazinyl-, plperidyl-, pteridinyl-, pyranyl-, pyrazinyl-, pyrazolidinyl-, pyrazolinyl-, pyrazoloE1,5-c]triazinyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrimidyl-, pyrolyl-, pyrolidinyl-, purinyl-, chinazolinyl-, chinolyl-,

4H-chinolizinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolidinyl-, tetrazolyl-, tiadiazolyl-, tiazolidinyl-, tiazolyl-, tienyl-, tlomorfolinyl-, triazinyl- a triazolylskupinu.

V prípade skupiny R¹¹⁴ v zvyšku parciálneho vzorca 9.2 v zlúčeninách vzorca 9.0 alebo 9.1 môže byť heterocyklická skupina s 3 až 9 atómami uhlíka pripojená k alkylskúpine s 1 až 6 atómami uhlíka prostredníctvom atómu dusíka, alebo, prednostne, atómu

184 ·· ·· ·· · • · · · · ·· • ···· · · · * · ······· ········ ·· ·· uhlíka. Ako príklad heterocykllckej skupiny s 3 atómami uhlíka je možné uviesť tiazolylskupinu a ako príklad heterocyklickej skupiny s 9 atómami uhlíka je možné uviesť chinolylskupinu. Ako nearomatické heterocyklické skupiny je možné uviesť pyrolidinyl-, pi peridl no-, morfolino-, tiomorfolino- a piperazinylskupinu. Ako príklady aromatických heterocyklických skupín je možné uviesť pyrldyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazlnyl-, tetrazolyl-, furyl-, tienyl-, izoxazolyl- a tiazolylskupinu. Heterocyklickou skupinou s anelovaným benzénovým kruhom je prednostne benzlmidazolylskupina.

Do rozsahu heterocyklických skupín, ktoré sú konkrétne uvedené ako významy substituentov pre zlúčeniny všeobecného vzorca 9.0 alebo 9.1 v časti V-A, alebo ich časti, patria všetky ich vhodné izoméry. Tak napríklad definícii substituentu R¹¹⁴ sa pod pojmom “tiazolyl rozumie

2-,

4- alebo 5-tiazolyi; pod pojmom imidazolyl*' 2-,

4alebo

5-imidazolyl: pod pojmom

5-pyrazolyl;

4- alebo 5-oxazolyl a pod pojmom

Izoxazolyl“ 3-, 4- alebo

5-i zoxazo1y1 a tď.

pojmom pyridyl“

Podobne sa v definícii substituentu R¹¹⁶ pod rozumie 2-, 3- alebo 4-pyridyl.

Prítomnosť určitých štruktúr podobných aminálu“ alebo acetálu” v zlúčeninách vzorca 9.0 alebo 9.1 môže mať za následok vznik nestabilných zlúčenín. Tieto štruktúry sa môžu vyskytovať v prípade kedy k rovnakému atómu uhlíka sú pripojené dva heteroatómy. Tak napríklad, keď R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskuplnou, je možné, aby hydroxyskuplna bola pripojená k rovnakému atómu uhlíka, ktorý je pripojený k dusíkovému atómu, ku ktorému je viazaný zvyšok R. Takéto nestabilné zlúčeniny samozrejme nepatria do rozsahu tohoto vynálezu.

Prednosť sa dáva zlúčeninám vzorca 9.0 alebo 9.1 definovaným v časti V-A, kde R⁵a alebo R⁵b predstavuje skupinu parciálneho vzorca 9.50 alebo 9.51

185

(9.50) (9.51) pričom v parciálnom vzorci 9.50 R¹¹³ a R¹¹⁴, predovšetkým keď R¹¹⁴ predstavuje skupinu -OH, sú vo vzájomnej polohe cis: a v parciálnom vzorci 9.51 sú R¹¹⁶a. R¹¹⁶b, R¹¹⁶© a R¹¹⁶a nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z -H; -CHsl· -CF3; -CHF2; a -CH2F.

Iné prednostné zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 definované v časti V-A zahrnujú zlúčeniny, kde R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z cyklohexylskupiny, cyklopentylskupiny, metyléncyklopropylskupiny, izopropylskupiny, fenylskupiny a 4-fluórfenylskupiny.

Iné prednostné zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 definované v časti V-A zahrnujú zlúčeniny, kde R¹ predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka substituovanú O až 3 atómami fluóru, výhodnejšie etylskupinu.

Iné prednostné zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 definované v časti V-A zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R⁵ a a R⁵ b predstavuje vodík a druhý skupinu parciálneho vzorca 9.2, kde prerušovaná čiara pripojená ku kruhovému atómu uhlíka, ku ktorému je viazaný R¹¹³, predstavuje jednoduchú väzbu.

Iné prednostné zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 definované v časti V-A zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R⁵ a a R⁵b predstavuje

186 ·· ·· ·· ·· • · · ♦ · ··· • · ···· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· · vodík a druhý skupinu parciálneho vzorca čiara pripojená ku kruhovému atómu uhlíka.

R¹¹³, predstavuj e jednoduchú väzbu:

• · • · •

999 9

9.2, kde prerušovaná ku ktorému je viazaný a R¹¹³ predstavuje kyanoskup1nu.

Iné prednostné zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 definované v časti V-A zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R⁵ _a a R⁵b predstavuje vodík a druhý skupinu parciálneho vzorca 9.2, kde prerušovaná čiara pripojená ku kruhovému atómu uhlíka, ku ktorému je viazaný R¹¹³, predstavuje jednoduchú väzbu: m predstavuje číslo 0; a R¹¹⁵ predstavuje vodík.

Iné prednostné zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 definované v časti V-A zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R^s _a a R^sb predstavuje vodík a druhý skupinu parciálneho vzorca 9.2, kde prerušovaná čiara pripojená ku kruhovému atómu uhlíka, ku ktorému je viazaný R¹¹³, predstavuje jednoduchú väzbu: m predstavuje číslo O: a R¹¹⁵ predstavuje vodík: a R¹¹⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -OH: -CH2OH: -C(CH3>20H: -C(=0)0H: -C(=O)OCH3: -C(=0)0CH2CH3: a -CH2C(=0)NH2.

Iné prednostné zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 definované v časti V-A zahrnujú zlúčeniny, kde R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl a 4-fluórfenylskupiny: R¹ predstavuje etylskupinu: jeden z R⁵a a R⁵b predstavuje vodík a druhý skupinu parciálneho vzorca 9.51, R¹¹³ predstavuje kyanoskupinu: R¹¹⁵ predstavuje vodík: R¹¹⁴ predstavuje skupinu -OH: pričom R¹¹³ a R¹¹⁴ sú vo vzájomnej polohe cis: a R^ll6a, R^ll6b, R¹¹⁶c a R¹¹⁶a predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -H a CH3.

Prednosť sa dáva zlúčeninám vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R¹ predstavuje etylskupinu.

Iné prednostné zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 zahrnujú zlúčeniny, kde R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v

187 ·· podstate zloženého z cyklohexyl-, cyklopentyl-, metyléncyklo propyl-, izopropyl-, fenyl- a 4-f1uórfenylskupiny.

Ako konkrétne zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 definované v časti V-A, ktorým sa dáva prednosť je možné uviesť

- (1 -cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarboni tril:

metylester trans-4-kyano-4-( 1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;

metylester cis-4-kyano-4-(1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;

trans-4-kyano-4- ( 1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovú kyselinu:

cis-4-kyano-4-(1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovú kyselinu:

1-(1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitri 1;

metylester trans-4-kyano-4-( 1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;

metylester cis-4-kyano-4-(1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;

trans-4-kyano-4-(1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxy lovú kyselinu;

cis-4-kyano-4-(1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxy 1 ovú kyse1 i nu;

cis-1 - ( 1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-hydroxymetyl• · • · ·

188

«· ♦· • · · ·· ·· • · · • · ··· • · · ·· ·· cyklohexánkarbonitri 1:

am id cis-4-kyano-4-(l-(cyklohexyl-3-etyl)-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;

amid trans-4-kyano-4-(1 -(cyklohexyl-3-etyl) - 1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;

cis-1-C 1-cyklohexyl-3-etyl -1H-indazol-6-yl)-4-C 1-hydroxy-1 -metyletyl)cyklohexánkarboni tri 1:

cis-l-íl-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarbonitri 1í cis -1 - [3-etyl - 1 - ( 4- fluór f enyl) - 1H- indazol - 6-yl 1 -4-hydroxycyk1ohexánkarbon i tr i 1;

cis- 1 - C 1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-hydroxycyk1ohexánkarbon i tr i 1;

cis- 1 - ( 1-cyklobutyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl>-4-hydroxycyklohexánkarboni tr i 1;

cis - 1 - ( 1 - cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-hydroxy-4-metyl cyklohexánkarbonitri 1;

trans-1 - (1 -cyklopentyl -3-etyl - 1H- indazol -6-yl) -4-hydroxy-4-metyl cyk1ohexánkarbon i tr i 1;

cis-4-kyano-4- ( 1 -cyklobutyl -3-etyl - 1H- indazol -6-yl) cyklohexánkarboxylovú kyselinu;

trans-4-kyano-4-( 1 - cyklobutyl -3-etyl -1H- indazol -6-yl)cyklohexánkarboxylovú kyselinu;

6-bróm-3-etyl - 1 - ( 4- fluór f enyl) - 1H - indazol;

• · · • · ·· • · · • · · • · · ·· ·· ·

189 etylester 4-t3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-1H-indazol-6-yl]-4-hydroxycyklohexánkarboxylovej kyseliny;

·· ·· • · · · • · • · ···· ···· ·· ·· • · · • · ··· • · · · ·· ·· etylester 4-kyano-4-[3-etyl -1- C 4-f 1uórfenyl) - 1H-indazol-6-yllcyklohexánkarboxylovej kyseliny;

etylester 4-í3-etyl -1-(4-f 1uórfenyl) - 1H-indazol-6-ylJcyklohex-3-énkarboxylovej kyseliny;

etylester 4-kyano-4-(1-cyklohexyl-3-etyl - 1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;

cis-4-kyano-4-[3-etyl-1-(4-f1uórfenyl)-1H-indazol-6-ylIcyklohexánkarboxy1ovú kyselinu;

4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-1H-indazol-6-yl]cyklohex-3-énkarboxylovú kyselinu; a

4-C 1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarboxylovú kyselinu.

Ak nie je uvedené nieCo iné, pod pojmom “farmaceutický vhodné soli sa v tomto texte rozumejú soli, ktoré tvoria kyslé alebo bázické skupiny prítomné v zlúčeninách vzorca 9.0 alebo 9.1. Ako príklady farmaceutický vhodných soli je možné uviesť sodné, vápenaté alebo draselné soli skupín karboxylovej kyseliny a hydrochloridové soli aminoskupin. Inými farmaceutický vhodnými soľami, ktoré tvoria aminoskupiny, sú hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, cltráty, tartráty, laktáty, mandeláty, metánsulfonáty a p-toluénsulfonáty.

Určité zlúčeniny popísané vyššie môžu obsahovať centrá asymetrie a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu tohoto vynálezu patria všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín vzorca 9.0 alebo 9.1 a ich zmesi.

Vzhľadom na zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 do rozsahu vynálezu i qh jodnotlivé

1 r»4y a v/a tatj m a ·· ·· • · · · • · ·· ·· • · · • · ··· ··

9 9

9 • · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· · /•V·» rsm&c* 4 71 4 ηχ» a vaa λλ 4 mmm a a a a t f

Q Γ\ a 1 Q 4 ^WA MM «* · M M a M ,·* · A

Pred:

♦ r»m i iwn á] aoii -i a ♦ i a^ λαι 4 ♦

WMeaa w f 44M 1 Mjmm J W w 4 m 4· j-*MM^4 a a ♦ r> ♦ aai4 a

M Va>m Maa m λ a mm μμμμΟβμμα mv m

AMaa amivOI ďs 1 a4 f 3v»m 3αλμ| i λ«Ιζ á a W J A MA MMM M M W a M

V» ( I h /γ»γ·/λγ1 i a w* 4 a 4 a a a 4 a> a M 4 m a a a w ** a a4*4a«aa«* f TMF1 1»

M 4* A UÍA/ a «ΜΜΜΑ MV 4 4 4« A / M vynálezu je ďalej ♦ 4 o*

V Λ Wm :pôsob inhibície fosfodi esterázy (PDE) typu IV a produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF), ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podá látky zahrnujúcej vyšš i e popísanú zlúčeninu alebo jej farmaceutický vhodnú soľ.

Ďalej je predmetom vynálezu alebo prevencie chorôb alebo stavov u cicavcov, ktoré takéto liečenie potrebujú, pričom takáto choroba alebo tav priaznivo odpovedá na inhlbíciu

PDE4 alebo produkcie TNF a je zloženého z kĺbov.

artri tídy, reumatoi dnej pondyli t idy, csteoartridly a i ných artritických stavov: sepsy, ept i akého

Šoku, endotoxického šoku, sepsy vyvolanej negatívnymi baktériami.

syndrómu toxického šoku, syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronickej zápalovej choroby

Pľúc, silikózy, pulmonálnej sarkoidózy, resorpcie kosti, eakcic gra f t-versus-host, odmietania a1oštepu, horúčky a myalgie vyvolanej infekciou (napríklad bakteriálnou, vírusovou alebo fungálnou infekciou), ako >e napríklad chrípka, sekundárnej kachexie vyvolanej infekciou alebo malígnym procesom, sekundárnej kachexie vyvolanej syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, HIV,

ARC (“AIDS related complex), tvorby keloidov.

tvorby jazvovčho tkan1va,

Crohňovéj choroby, ulccratívncj kolitídy, pyresis, oztrúsenej sklerózy, diabetes ne 11 i tus typu

191 • · · · · · · ···· • · · · ··· · · · • · · · · · ··· ···· ···· ·· ·· ·· ···

1, autoimunitného diabetes. systemického lupus erythrematosus, bronchitídy. chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázy, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpury, nefritídy, chronickej glomerulonefri tídy, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergickej rinitídy a dermatitídy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo účinnej látky zahrnujúcej zlúčeninu vzorca IA alebo IB, poprípade spolu s farmaceutický vhodným nosičom.

Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na prevenciu alebo liečenie vyššie uvedených chorôb a stavov, predovšetkým astmy, u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia alebo prevencie uvedených chorôb a stavov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli. Vynález predovšetkým zahrnuje zlúčeniny užitočné pri liečení alebo prevenei i chorôb a stavov zvolených zo súboru v podstate zloženého zo (1) zápalových chorôb a stavov zahrnujúcich zápaly kĺbov, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondyli t ídu, osteoatri tídu, zápalovú chorobu čriev, ulceratívnu kolitídu, chronickú glomerulonefritídu, dermatitis a Crohňovú chorobu: (2) respiračných chorôb a stavov zahrnujúcich astmu, syndróm akútneho respiračného distresu, chronický zápal pľúc, bronchitídu, chronickú obštrukčnú chorobu dýchacích ciest a silikózu: (3) infekčných chorôb a stavov zahrnujúcich sepsu, septický Šok, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, horúčku a fungálnymi myalgíe vyvolané bakteriálnymi, vírusovými infekciami a chrípku: (4) imunitných chorôb a alebo stavov zahrnujúcich autoimuni tný diabetes, systémický lupus erythrematosus, reakciu graft-versus-host, roztrúsenú sklerózu, psoriasis a alergickú odmietnutie a1oštepu, rinitídu; a (5) iných chorôb a stavov zahrnujúcich resorpciu kosti: reperfúzne ·· ·· ··

192 poranenie;

choroby;

imunitnej imunitnej spojeným diabetes zahrnuje • · • · ···· sekundárnu kachexiu následkom infekčnej sekundárnu kachexiu následkom nedostatočnosti u človeka nedostatočnosť i u človeka

AIDS (ARC); tvorby keloidov;

mellitus typu 1: a leukémie;

inhibitor PDE4.

(AIDS) (HIV) tvorby ·· • ·é • ···· • · ·· • · ·· ·· ·· •t · •· •· •· ·· · alebo zhubnej syndrómu získanej

Infekcie vírusom alebo komplexom jazvového tkaniva;

pr i čom takáto zlúčenina

Z vyššie uvedených chorôb a stavov. ktoré je možné liečiť, alebo je možné im predchádzať, pri použití zlúčenín podľa vynálezu, sú mimoriadne dôležité zápalové choroby a stavy a respiračné choroby a stavy. Zo zápalových chorôb a stavov, ktoré sú mimoriadne dôležité vzhľadom na úspešné liečenie alebo prevenciu pri použití zlúčenín podľa vynálezu, je možné uviesť zápaly kĺbov, reumatoidnú artritídu, osteoartritldu a zápalovú chorobu čriev. Z respiračných chorôb a stavov, ktoré sú mimoriadne dôležité vzhľadom na ich úspešné liečenie alebo prevenciu pri použití zlúčenín podľa vynálezu, je možné uviesť astmu, syndróm akútneho respiračného distresu a bronchitídu.

Pod pojmom “liečenie alebo prevencia“, ako sa tu používa v súvislosti s podávaním zlúčenín podľa tohoto vynálezu na terapeutické ciele v prípade rôznych chorôb a stavov, ktoré sú uvedené v tomto texte, sa rozumie jednak terapeutický cieľ, a tak aj výsledky terapie, ktoré sa takýmto podávaním skutočne dosiahnu. Rozsah liečenia uskutočňovaného podávaním zlúčenín podľa tohoto vynálezu siaha od zlepšenia, cez významné zmiernenie priebehu choroby, až k účinnému liečeniu takejto choroby, ako je zvrátenie samotného postupu choroby. Vyšší a najvyšší stupeň terapeutickej efektívnosti vedie k zamedzeniu poranenia, poškodenia, zhoršenia alebo úbytku telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií následne po raných štádiách degenerácie a úpadku takýchto telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií pri nástupe choroby.

Pod pojmom rané štádiá degenerácie a úpadku telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií“ sa rozumejú

193 ·· veľmi skoré začiatočné patologické zmeny telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií, ktoré definujú chorobný proces a sú jeho výsledkom. Takéto patologické zmeny tkanív a orgánov zahrnujú zmeny zloženia a súdržnosti; formy a skladby; tuhosti, pevnosti, pružnosti, elasticity, konformačnej integrity a stability, hustoty, pevnosti v ťahu a iných mierok fyzikálnych vlastností; početnosti a rozsahu ich prítomnosti v organizme; životaschopnosti a schopnosti regenerácie ako na mikro-, tak aj na makroúrovni: a schopnosti úspešne odolávať rôznym druhom vonkajších stresov, vrátane mechanickej sily a invázie mikroorganizmov; na rozdiel od stavu takýchto tkanív a orgánov pred nástupom daného chorobného procesu vedúceho k degradácii a oslabeniu prospešných a nevyhnutných vlastností, ktoré charakterizujú dané tkanivá a orgány.

Patologickými zmenami funkcií sú zmeny, ktoré inherentne vyplývajú z vyššie popísaných zmien tkanív a orgánov a teda takisto vedú k degradácii a úpadku prospešnej a nevyhnutnej výkonnosti, ktorá charakterizuje normálny a správny priebeh takýchto telesných funkcii. Tieto patologické zmeny, ako v prípade tkanív a orgánov, tak aj v prípade telesných funkcií, predovšetkým zahrnujú nedostatočnú korekciu vyššie uvedených popísaných skorých štádií degenerácie a úpadku.

Syntetická príprava každej a všetkých z vyššie uvedených látok s bioizostérickou náhradou katecholu indazolom prirodzene nezačína od katecholových zlúčenín. Priama príprava indazolu, ako takého, pri použití spôsobov, ktoré sú v odbore prípravy organických zlúčenín veľmi dobre známe, je najjednoduchším a najúčelnejším spôsobom výroby zlúčenín s bioizostérickou náhradou podľa vynálezu. V technickej literatúre je možné nájsť mnoho vhodných spôsobov na túto výrobu. S cieľom lepšieho dokreslenia spôsobu, ktorým je možné zlúčeniny s bioizostérickou náhradou podľa vynálezu pripravovať, je ďalej uvedená skupina reakčných schém a príkladov realizácie príprava indazolových zlúčenín typu II, III a V popísaných vyššie, to znamená zlúčenín s bioizostérickou náhradou, ktoré sú účinné ako adrenergické

194 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ··· · · · · ··· · · · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · činidlá, blokátory vápn1kového kanála a lnhibítory PDE4. Tieto reakčné schémy sú doplnené nadväzujúcim vysvetlením každého stupňa uvedenej syntézy. V súlade s týmito stupňami syntézy sú ďalej tiež uvedené príklady realizácie. S cieľom získania iných zlúčenín podľa vynálezu je možné používať analogické spôsoby, pri ktorých sa v prípade nutnosti modifikujú východiskové látky a reakčné činidlá.

Príprava	zlúčenín	podľa	vynálezu typu V je ilustrovaná v
nas1eduj úc i ch	schémach 1	l až 7.
		S c h	é m a 1

R’

195

Schéma 2 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · ···· • · · · ··· · · · • · ·· ·· ··· · · · ······· ···· ···· ·· ·· ,, ,,,

XV

196

S c h é & a 3 ·· ·· • · · · • · • · · • · ···· ····

··· • · • · • · ··

·· • · ·

7-a

OH • · ··

197 o H ó s & 4

Zlúčeniny vo vyššie uvedených reprezentatívnych schémach sú číslované rímskymi číslicami v postupnom poradí od II. Toto číslovanie sa utne nevzťahuje na číslovanie rímskymi číslicami, ktoré bolo použité inde pri definícii zlúčenín podľa vynálezu. Ak nie je uvedené niečo iné, R a R¹ majú v týchto schémach význam uvedený v predchádzajúcom texte.

Zlúčeniny s bioizostérickou náhradou indazolom podľa vynálezu, predovšetkým zlúčeniny vzorca 9.0 a 9.1, je možné pripravovať spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore použitím jedného alebo viacerých postupov znázornených v predchádzajúcich schémach 1 až 4 a nasledujúcich príkladoch realizácie. Pri postupe podľa schémy 1 sa v stupni 1 nitruje karboxylová kyselina II, ktorá je dostupná zo známych obchodných zdrojov alebo je možné ju pripraviť spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore, pri štandardných podmienkach nitrácie (HNO3/H2SO4/O °C). V stupni 2 postupu podľa schémy 1 sa výsledný nitrovaný derivát všeobecného vzorca III hydrogenizuje použitím štandardných postupov hydrogenizácie (Hz-Pd/C pri tlaku) pri teplote okolia (20 až 25 ^eC) počas niekoľkých (2 až 10) hodín, čim sa získa

198 zlúčenina všeobecného vzorca IV. V stupni 3 postupu podľa schémy 1 sa aminobenzoová kyseliny všeobecného vzorca IV nechá reagovať s bázou, ako napríklad uhličitanom sodným, pri vhodných podmienkach. Reakčná zmes sa mierne zahrieva, dokiaľ sa nerozpustí väčšina východiskovej látky, potom sa ochladí na nižšiu teplotu (okolo 0 °C) a nechá reagovať s dusičnanom sodným vo vode. Po asi 15 minútach sa reakčná zmes pomaly prevedie do vhodnej nádoby obsahujúcej drvený ľad a silnú kyselinu, ako napríklad kyselinu chlorovodíkovú. Reakčná zmes sa 10 až 20 minút mieša a potom pri teplote okolia pridá k roztoku prebytku terc.butyl tiolu vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad etanole. Hodnota pH reakčnej zmesi sa prídavkom anorganickej bázy, prednostne nasýteného vodného uhličitanu sodného, upraví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 až 3 hodiny mieša pri teplote okolia a pridá sa k nej roztok vodného chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje, čím sa oddelí sulfid všeobecného vzorca V.

V stupni 4 postupu podľa schémy 1 sa sulfid všeobecného vzorca V prevedie na príslušnú indazolkarboxylovú kyselinu VI tak, že sa sulfid všeobecného vzorca V pri teplote miestnosti nechá reagovať so silnou bázou, prednostne terc.butoxidom draselným, v dimetylsulfoxide (DMSO). Reakčná zmes sa niekoľko hodín (1 až 4 hodiny) mieša a potom okyslí silnou kyselinou, ako napríklad kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, a potom sa extrahuje obvyklými postupmi. V stupni 5 postupu podľa schémy 1 sa indazolkarboxylová kyselina všeobecného vzorca VI obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore prevedie na príslušný ester všeobecného vzorca VII. V stupni 6 postupu podľa schémy 1 sa alkyluje ester všeobecného vzorca VII, tak že sa podrobí obvyklým alkylačným podmienkam (silná báza/rôzne alkylačné činidlá a poprípade katalyzátor na báze medi, ako napríklad bromid meďnatý) v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne (THF), N-metylpyrolidinóne alebo dimetylformamide (DMF) pri teplote okolia alebo vyššej (25 až 200 °C) počas 6 až 24, prednostne asi 12, hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII. V stupni 7 postupu podľa schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca VIXI obvyklými postupmi redukcie

199 esterov na alkoholy známymi odborníkom v tomto odbore prevedie na príslušný alkohol všeobecného vzorca IX. Redukcia sa prednostne uskutočňuje použitím redukčného činidla na báze hydridu kovu; ako napríklad 1 ítiumalumíniumhydridu, v polárnom aprotickom rozpúšťadle pri nízkej teplote (asi O °C) . V stupni 8 postupu podľa schémy 1 sa alkohol všeobecného vzorca IX obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore oxiduje na príslušný aldehyd všeobecného vzorca X. Tak je napríklad oxidáciu možné uskutočniť pri použití katalytického množstva rutenistánu tetrapropylamónneho a nadbytku N-metylmorfol ín-N-oxidu, ako je to popísané v J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625 (1987), v bezvodom rozpúšťadle, prednostne metylénchloride.

V schéme 2 je znázornený alternatívny spôsob výroby aldehydu všeobecného vzorca X. V stupni 1 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca XI nitruje pri obvyklých nitračných podmienkach (kyselina dusičná a sírová) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII. Nitroderivát všeobecného vzorca XII sa v stupni 2 postupu podľa schémy 2 redukuje obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore na príslušný amín všeobecného vzorca XIII. V prednostnej realizácii sa zlúčenina všeobecného vzorca XII redukuje na amín všeobecného vzorca XIII pri použití bezvodého chloridu cínatého v bezvodom aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad etanole. V stupni 3 postupu podľa schémy 2 sa amín všeobecného vzorca XIII prevedie na príslušný indazol všeobecného vzorca XIV tak, že sa pripravia príslušné diazóniumfluórforáty spôsobom popísaným v A. Roe, Organ i c Reaclions, zv. 5, Wiley, Ne v York, 1949, str. 198 až 206 a následnou cyklizáciou v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, spôsobom popísaným v R. A. Bartsch a I.W. Yang, J. Het. Chem. 21, 1063 (1984). V stupni 4 postupu podľa schémy 2 sa alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca XIV pri použití štandardných postupov známych odborníkom v tomto odbore (to znamená silná báza, polárne aprotické rozpúšťadlo a alkylhalogénid) za vzniku N-alkylovanej zlúčeniny všeobecného vzorca XV. V stupni 5 postupu podľa schémy 2 sa v zlúčenine všeobecného vzorca XV vymení halogén za kov pri použití alkyllítia, ako napríklad n-butyl1 í tia, v polárnom aprotickom

200 ·· ·· ·· • · · · • t • · • · ········ • · • ·· • ···· • · · ·· • · ·· ·· ·· • · •· · •· • ·· •· ·· · rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, pri nízkej teplote (pri -50 až -100, prednostne pri -78 °C). Po následnom rozložení dimetylformámidu pri nízkej teplote a zahriatí na teplotu okolia sa získa aldehyd všeobecného vzorca X.

V schéme 3 je ilustrovaná príprava zlúčeniny všeobecného vzorca XXII, ktorá je zlúčeninou vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵a alebo R⁵b predstavuje kruhový zvyšok vzorca 9.2. V stupni 1 postupu podľa schémy 3 sa aldehydový zvyšok v zlúčenine všeobecného vzorca X prevedie na vhodnú odstupujúcu skupinu, ako napríklad halogén alebo metánsulfonyloxy, alebo inú odstupujúcu skupinu známu odborníkom v tomto odbore. Výsledná zlúčenina sa potom nechá reagovať s kyanatánom sodným v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformámide, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVI. V stupni 2 postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI nechá pri bázických podmienkach reagovať s metylakrylátom (alebo podobným derivátom, v závislosti od toho, aká skupina R^s _a alebo R⁵b sa má zaviesť) v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dimetyléteri etylénglykolu (DME) pri vysokej teplote, prednostne pri teplote spätného toku, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII. V stupni 3 postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca XVIII pri použití silnej bázy, ako napríklad hydridu sodného, a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako napríklad dimetylformámidu alebo tetrahydrofuránu, pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote spätného toku.

V stupni 4 postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII obvyklým postupom dekarboxyluje, napríklad pri použití chloridu sodného v dimetylsulfoxide pri teplote asi 140 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIX. V stupni 5 postupu podľa schémy 3 sa derivát ižuje zlúčenina všeobecného vzorca XIX na príslušný ditian-2-ylidíncyk1ohexánkarbonitri 1 všeobecného vzorca XX tak, že sa nechá reagovať s 2-1 itio-1,3

-ditiánom. V stupni 5a postupu podľa schémy 3 sa uskutoční ďalšia derivátizácia zlúčeniny všeobecného vzorca XIX na príslušný cyk1ohexánkarbon i tr i 1 všeobecného vzorca

XXV, ktorý je ··

201 para-substituovaný na cyklohexánovej skupine hydroxylovým zvyškom a substituentom R⁴, napríklad metylskúpinou, reakciou s ketónom a nukleofilným činidlom, napríklad alkyllítnou zlúčeninou alebo

Grignardovým činidlom. Táto derivatizácia sa uskutočňuje o sebe známymi spôsobmi. V stupni 5b postupu podľa schémy 3 sa uskutoční ďalšia derivatizácia zlúčeniny všeobecného vzorca XIX na príslušný cyklohexánkarbonitri 1 všeobecného vzorca XXVI, ktorý je para-substituovaný na cyklohexánovej skupine hydroxyskupinou, redukciou ketónu, napríklad 1 í tiumaluminiumhydridom alebo tetrahydroboritanom sodným, vždy pri použití o sebe známych postupov. V stupni 6 postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XX prevedie na príslušný ester všeobecného vzorca XXI pri použití chloridu ortuťnatého a kyseliny chloristej v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad metanole. V stupni 7 postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI hydrolyticky prevedie na príslušnú karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca XXII. Pritom sa využívajú obvyklé hydrolytické postupy, ako je použitie vodného hydroxidu sodného v polárnom rozpúšťadle, alebo ktorýkoľvek z mnohých existujúcich spôsobov hydrolýzy známych odborníkom v tomto odbore. Takéto postupy sú napríklad popísané v T. Green a P.G.M. Wuts, protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie CJohn Wiley and Sons, New York, 1991). Syntetické stupne znázornené v schéme 3 sú podobné syntetickým postupom popísaným v PCT publikácii WO 93/19751 a WO 93/17949 na prípravu príslušných zlúčenín obsahujúcich katechol.

Iné zlúčeniny s bioizostérickou náhradou indazolu, predovšetkým vzorca 9.0 a 9.1, kde R® a a R® b sú zvolené zo zvyškov vzorca 9.2, 9.3, 9.4 a 9.5, je možné pripravovať z jedného alebo viacerých medziproduktov znázornených v schémach 1 až 3. Na výrobu rôznych zlúčenín s bioizostérickou náhradou indazolom podľa vynálezu, predovšetkým vzorca 9.0 alebo 9.1, je konkrétne možné použiť aldehyd všeobecného vzorca X alebo ketozlúčeninu všeobecného vzorca XIX. Do jedného alebo viacerých medziproduktov uvedených vyššie je možné zaviesť ktorýkoľvek zo zvyškov R® a alebo R® t vzorca 9.2, 9.3, 9.4a 9.5, a to pri použití postupov syntézy popísaných pre príslušné neindazolové ··

202 analógy v zverejnených PCT prihláškach MO 93/19748, WO 93/19749, MO 93/09751, WO 93/19720, WO 93/19750, WO 95/03794, WO 95/09623, WO 95/09624, WO 95/09627, WO 95/09836 a WO 95/09837.* Tak napríklad je v stupni 1 postupu podľa schémy 4 karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca XXII možné previesť na alkohol všeobecného vzorca XXIII redukciou pôsobením rôznych hydridov kovov v polárnom rozpúšťadle, ako je to popísané v príklade 9 ďalej, pri využití spôsobov syntézy príslušných neindazolových analógov popísaných v zverejnených PCT prihláškach WO 93/19747, WO 93/19749 a WO 95/09836. V stupni 2 postupu podľa schémy 4 je ďalej možné karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca XXII previesť na príslušný karboxami d všeobecného vzorca

XXIV konverziou na i ntermed i árny ch 1 os? i d kyse1 i ny r>r* i * — * použ i t í obvyklých syntet i ckých postupov a následnou rekciou chloridu kyseliny s amoni akom v aprot iokom rozpúšťadle. Iné karboxamidové analógy všeobecného vzorca

XXIV je možné pr i práv i ť reakci ou intermediárneho chloridu kyseliny s rôznymi primárnymi alebo sekundárnymi amínm i pri použití obvyklých postupov známych odborníkom v tomto odbore a popísaných v zverejnených PCT prihláškach uvedených vyššie.

Iné zlúčeniny s bioizostérickou náhradou indazolom, predovšetkým vzorca 9.0 alebo 9.1, je možné pripravovať z medziproduktov všeobecného vzorca XIX postupmi popísanými na prípravu príslušných neindazolových analógov vo vyššie uvedených zverejnených PCT prihláškach. Zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵ a alebo R⁵b predstavuje zvyšok vzorca 9.2, a R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje vodík, je možné pripravovať z ketomedzi produktu všeobecného vzorca XIX, reakciou s bázou, ako napríklad 1 ítiumdiizopropylamínom v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, a prebytkom N-fenyltri fluórmetylsulfónamidu, ako je to popísané v zverejnenej PCT prihláške W0

93/19749 pre príslušné neindazolové analógy. Zlúčeniny vzorca 9.0 R⁵ a alebo R⁵b a1ebo 9.1, kde vzorca 9.2, R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje predstavuje zvyšok vodík, a R¹¹⁵ (R⁵) parciálneho predstavuje skupinu -CO2CH3 alebo -CO2H, je možné pripravovať tak, že sa ketomedz i produkt všeobecného vzorca XIX nechá reagovať s ·· ··

203 anhydridom tri fluórmetánsulfónovej kyseliny v prítomnosti terciárnej amínovej bázy a na výsledný tri f 1uórmetánsulfonát sa pôsobí Ctrifenylfosfín)paládiom a oxidom uhoľnatým v prítomnosti alkoholu alebo amínu za vzniku metylesterovej zlúčeniny vzorca

9.0 alebo

9.1, kde R^{1 15} (R⁵) predstavuje skupinu

-CO2CH3. Tento metylester je možné štandardnými hydro1yt i ckými postupmi, ako napríklad pri použ i t í hydrox i du sodného alebo draselného vo vodnom metanole/tetrahydrofuráne.

hydro1yzovať na príslušnú karboxylovú kyselinu. Tieto postupy syntézy sú ďalej popísané v zverejnenej PCT prihláške WO 93/19749 na prípravu príslušných neindazolových analógov.

Iné zlúčeniny s bioizostérickou náhradou indazolom podľa vynálezu, predovšetkým vzorca 9.0 alebo 9.1, je možné pripravovať z medziproduktov všeobecného vzorca XIX pri použití postupov popísaných pre príslušné neindazolové analógy v zverejnených PCT prihláškach uvedených vyššie. Zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵a alebo R⁵b predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 9.2, R¹¹⁵ (R⁵) predstavuje vodík, a R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje hydroxyskupinu, je možné pripravovať tak, že sa medziprodukt všeobecného vzorca XIX nechá reagovať s vhodným redukčným činidlom, ako napríklad tetrahydroboritanom lítnym, diamylbóranom, 1 í tiumalumíniumtris(terc.butoxidom) alebo tetrahydroboritanom sodným vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad 1,2-dimetoxyetáne, tetrahydrofuráne alebo alkohole. Zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵a alebo R⁵b predstavuje R¹¹⁵ (R⁵) predstavuje vodík, a

-NHz, -NHCH3 alebo -N(CH3)2, je medziprodukt všeobecného vzorca zvyšok parciálneho vzorca 9.2, R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje skupinu možné pripravovať tak, že sa XIX nechá reagovať s amónnou soľou, ako napríklad mravenčanom amónnym.

hydrochlor i dom metylamínu alebo hydrochloridom dimetylamínu, v prítomnosti kyanbórhydridu sodného vo vhodnom rozpúšťadle.

ako napríklad a1koho1 e.

Alternatívne je zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵ _a alebo R⁵b predstavuje zvyšok vzorca 9,2, R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje aminoskupinu, a R¹¹⁵ (R⁵) predstavuje atóm vodíka, možné

··

204 ·· ·· · pripravovať tak, že sa príslušný alkohol vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje hydroxyskupinu a R¹¹⁵ (R⁵) predstavuje atóm vodíka, nechá reagovať s komplexnou zlúčeninou esteru azidokarboxylovej kyseliny v prítomnosti imidu alebo ftalimidu a vzniknutý produkt sa potom nechá reagovať v alkoholickom rozpúšťadle, ako napríklad etanole. Zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵ _a alebo R⁵b predstavuje zvyšok vzorca 9.2, R¹¹⁵ (R⁵) predstavuje vodík, a R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje skupinu -SR¹²⁴, je možné pripravovať tak, že sa príslušná zlúčenina, kde R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje odstupujúcu skupinu, ako napríklad metánsulfonyloxy, toluénsulfonyloxy, bróm alebo chlór, nechá reagovať s kovovou soľou merkaptánu, ako napríklad NaSR¹²⁴, vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle. Príslušné zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje skupinu -SH, je možné pripravovať tak, že sa príslušný alkohol, kde R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje hydroxyskupinu, nechá reagovať s komplexom fosfínu, ako napríklad trifenylfosfínu, a esteru azidokarboxylovej kyseliny, v prítomnosti tioloctovej kyseliny a výsledný tiolacetát sa podrobí hydrolýze. Okrem toho je zlúčeniny s touto štruktúrou, kde R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje hydroxyskupinu, možné prevádzať medzi sebou pri použití štandardných postupov alkoholov inverzie známych odborníkom v tomto odbore. Vyššie uvedené zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵ _a alebo R⁵b predstavuje zvyšok vzorca 9.2, R¹¹⁵ (R⁵) predstavuje vodík, a R¹¹⁴ (R⁴) predstavuje hydroxyskupinu, -SH alebo -NH2, je možné pri použití jedného alebo viacerých postupov popísaných v zverejnenej PCT prihláške W0 93/19751 a W0 93/19749 pre príslušné neindazolové analógy prevádzať na rôzne iné zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1.

Zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵ _a alebo R® b predstavuje zvyšok vzorca 9.2, a prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu pripojenú ku kruhovému atómu uhlíka, ku ktorému je viazaný substituent R¹¹³ (R³), je možné pripravovať z medziproduktov všeobecného vzorca XIX pri použití jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných v zverejnenej PCT prihláške W0 93/19720 na prípravu príslušných neindazolových analógov. Zlúčeniny vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵ _a alebo R⁵b ·· ··

205 predstavuje zvyšok všeobecného vzorca 9.2, a R¹¹⁴ (R⁵), brané dokopy, tvoria skupinu =0 alebo =R^lls, (R⁴) a R¹¹⁵ kde R¹¹⁸ má vyššie uvedený význam, je možné pripravovať z príslušných ketónových medziproduktov všeobecného vzorca XIX pr i použ i t í jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných v zverejnenej PCT prihláške WO 93/19750 na prípravu príslušných neindazolových analógov. Iné zlúčeniny všeobecného vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵a alebo R⁵b predstavuje zvyšok všeobecného vzorca 9.2, a R¹¹⁴ (R⁴) a R¹¹⁵ (R⁵), sú brané dokopy ako =R¹¹⁸, je možné pripravovať z príslušných medziproduktov všeobecného vzorca XIX pri použití jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných v zverejnenej PCT prihláške WO 93/19748 na prípravu príslušných neindazolových analógov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵a alebo

R⁵b predstavuje zvyšok vzorca 9.3, je možné pripravovať z jedného alebo viacerých vyššie uvedených medziproduktov, ako je napríklad bróm i ndazo1ový medziprodukt všeobecného vzorca XV, pri použití jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných v zverejnených

PCT prihláškach W0 95/09627, W0 95/09624, W0

95/09623, W0

95/09836 a W0 95/03794 na prípravu príslušných ne i ndazo1ových analógov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 9.0 alebo

9.1, kde R⁵ _a alebo R⁵b predstavuje zvyšok vzorca 9.4, je možné pripravovať z medziproduktov všeobecného vzorca XV pri použití jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných v zverejnených PCT prihláškach W0 95/09624 a W0 95/09837 na prípravu príslušných neindazolových analógov. Zlúčeniny všeobecného vzorca 9.0 alebo 9.1, kde R⁵a alebo R⁵b predstavuje zvyšok vzorca 9.5, je možné pripravovať z brómindazolových medziproduktov všeobecného vzorca XV pri použití jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných v zverejnených PCT prihláškach W0 95/09627, W0 95/09623 a W0 95/09624 na prípravu príslušných zlúčenín obsahujúcich katechol.

Špeciálne prednostnými zlúčeniami s bioizostérickou náhradou indazolom podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca 9.51 a 9.52 ··

206

(9.51) (9.52)

Spôsoby prípravy zlúčenín vzorca I-ii je popísaný ďalej v príklade 23. Túto zlúčeninu je tiež možné pripraviť spôsobom syntézy znázorneným vyššie v schéme 2 a schéme 3, pri ktorom sa ako východisková látka použije zlúčenina pripravená spôsobom popísaným ďalej v príklade 20. ktorá zodpovedá vzorcu 9.53

(9.53)

Prednostnú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca 9.51 je možné pripravovať pri použití syntetických postupov znázornených v schémach 1, 2 a 3, pričom podrobnosti takejto prípravy sú popísané ďalej v príkladoch realizácie. Ďalej je túto zlúčeninu možné vyrábať pri použití prednostného spôsobu prípravy, ktorý je znázornený v nasledujúcej schéme 5. Táto schéma je všeobecnejším spodobnením prednostného spôsobu výroby vyššie uvedenej prednostnej zlúčeniny podľa vynálezu.

207

Schéma 5

Pri postupe podľa tejto schémy sa východisková zlúčenia všeobecného vzorca XVIII nechá reagovať s hydrazínom všeobecného vzorca XXIX a produkt všeobecného vzorca XXX sa in situ, bez Izolácie, zahrieva za vzniku indazolu všeobecného vzorca XXXI, ·· ·· ··

208

·· • · · · · · • · · · · ·· ·· · ktorý sa ďalej nechá reagovať s dikyanocyklohexánom vzorca XXXII za vzniku kyanoanalógu vyššie popísanej prednostnej zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII.

V stupni 1 postupu podľa schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVIII nechá reagovať s derivátom hydrazínu všeobecného vzorca XXIX a kyselinou, prednostne octanom amónnym, v rozpúšťadle, ako napríklad heptáne, tetrahydrofuráne, xylénoch, toluéne alebo mezlteléne alebo zmesi dvoch alebo viacerých takýchto rozpúšťadiel, prednostne toluéne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXX. Zlúčenina všeobecného vzorca XXX sa obvykle z reakčnej zmesi neoddeľuje ani neizoluje.

V stupni 2 postupu podľa schémy 5 sa zmes obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca XXX zahrieva na teplotu od asi 75 do asi 200, prednostne od asi 90 do asi 120 °C, počas asi 2 až 48 hodín, prednostne počas 12 hodín, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXXI.

Alternatívne je stupeň 1 postupu podľa schémy 5 možné uskutočňovať pri použití soli derivátu hydrazínu, ako napríklad hydrochloridovej, hydrobromidovej , metánsulfonátovej, toluénsulfonátovej alebo oxalátovej soli tejto zlúčeniny, prednostne metánsulfonátovej soli, ktorá sa nechá reagovať s bázou, ako napríklad octanom sodným alebo draselným, v rozpúšťadle, ako napríklad heptáne, tetrahydrofuráne, xylénoch, toluéne alebo mezltyléne, alebo zmesi dvoch alebo viacerých takýchto rozpúšťadiel, prednostne v toluéne.

V stupni 3 postupu podľa schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXI nechá reagovať so zlúčeninou vzorca XXXII v prítomnosti bázy, ako napríklad bi(trimetylsilyl)amldu lltneho, bis(trimetylsilyl)amidu sodného, bis(trimetylsilyllamidu draselného, dlizopropylamidu lítneho alebo 1 í tium-2,2,6,6-tetrametylpiperidinu, prednostne bis(trimetylsilyllamidu draselného, v rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, toluéne alebo xylénoch, prednostne toluéne, pri teplote od asi 25

				209
do asi	125 °C, prednostne	pri	asi
hod i n,	prednostne	počas	asi	5
všeobecného vzorca	XXXIII.

·· • ·	·· • ·	·· • ·	·· •	·· • ·
*	•	• ·	···	• ·
c • ····	• • ····	• · · • · ··	• · • · ··	• · · • · ··

100 °C, počas 1 hodiny až 15 hodín, za vzniku zlúčeniny

V stupni 4 postupu podľa schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII nechá reagovať s kyselinou, ako napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou tri fluórmetánsulfónovou, prednostne kyselinou chlorovodíkovou, v rozpúšťadle všeobecného vzorca XXXIV, to znamená R¹²⁴-OH, kde R¹²⁴ má vyššie uvedený význam, napríklad predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca XXXIV je možné uviesť metanol.

etanol, propano1, i zopropy1a1koho1, prednostne etanol. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od

O do 50 °C, prednostne pri teplote okolia (20 až 25 °C) počas až 48 hodín, prednostne počas asi 14 hodín, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca

XXXV. Zlúčeninu všeobecného vzorca XXXV obvykle nie je nutné oddeľovať alebo izolovať z reakčnej zmesi.

V stupni 5 postupu podľa schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXV nechá reagovať s vodou v rozpúšťadle, ako napríklad toluéne, etylacetáte, diizopropy1éteri, metylterc.butyléteri alebo dichlórmetáne, prednostne toluéne. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 50 °C, prednostne pri teplote okolia (20 až 25 °C) počas 1 až 24 hodín, prednostne počas 8 hodín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVI.

Konkrétna verzia syntézy podľa vyššie uvedenej schémy 5 uskutočňovaná pri použití reakčných činidiel, ktoré sú vhodné na získanie prednostnej zlúčeniny cyklohexánkarboxylovej kyseliny, je ilustrovaná v nasledujúcej schéme 6.

• ·

210

Schéma 6

V nasledujúcej schéma 7 je znázornený postup uľahčujúci spracovanie a purifikáciu indazolového medziproduktu všeobecného vzorca XXXX popísaného vyššie v súvislosti so schémou 5. V stupni

Žil • “ - *---

···· ···· ·· ·· ·· · postupu podľa schémy 7 sa indazol všeobecného vzorca XXXI nechá reagovať s kyselinou, ako napríklad kyselinou bromovodíkovou, kyse1 i nou ch1orovod1kovou, kyselinou sírovou, prednostne kyselinou bromovodíkovou, v rozpúšťadle, ako napríklad toluéne, xylénoch, kyseline octovej alebo etylacetáte, prednostne toluéne. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od Ô °C do teploty okolia (20 až 25 °C), prednostne pri teplote okolia, za vzniku soli zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII, kde HX označuje kyselinu, ktorá bola použitá na prípravu soli, pričom X predstavuje anión tejto kyseliny. Soľ je možné oddeľovať a čistiť postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore. V stupni 2 postupu podľa schémy 7 sa soľ prevedie späť na voľnú bázu. V tomto stupni sa soľ zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII nechá reagovať s vodnou bázou, ako napríklad hydroxidom sodný, hydroxidom draselným, uhličitanom sodným, hydrogenuhličitanom sodným, uhličitanom draselným alebo hydrogenuhličitanom draselným, prednostne hydroxidom sodným, v rozpúšťadle, ako napríklad hexáne, toluéne alebo dichlórmetáne. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od O ®Č do teploty okolia (20 až 25 , prednostne pri teplote okolia, počas 5 minút až 1 hodiny, prednostne počas asi 20 minút, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXI.

Schéma

• ·

212 • · • ···

Zlúčeniny všeobecných vzorcov XXVIII až XXXVIII BÔžu obsahovať asymetrické atómy uhlika a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Diastereoizomérne zmesi je možné rozdeľovať na jednotlivé diastereoizoméry na základe ich fyzikálne-chem i ckých známych odborn1kom v uviesť odlišností pri tomto odbore. Ako je možné Enantioméry reakciou s j e možné vhodnou použití postupov dobre príklady takýchto postupov frakčnú kryštalizáciu.

že sa enantiomérna zmes alkoholom, sa rozde1 i a chromatograflu rozdeľovať tak, opticky aktívnou prevedie na diastereolzomérnu a jednotlivé na príslušné hydrolýzou, vynálezu patri použitie diastereoizomérnych zmesi d i astereo1zoméry čisté enantioméry. všetkých takýchto čistých enantiomérov.

zlúčeninou, napríklad zmes, diastereoizoméry prevedú, napríklad Do rozsahu sa tohoto izomérov.

vrátane

Ďalšie podrobnosti syntetické postupy, ktorým uvedených prednostných zlúčenín podľa vzťahujúce sa na vyššie sa dáva prednosť pri príprave vyššie vynálezu, je možné nájsť v uvedené doteraz nevybavenej prihláške US č. 09/153 762, podanej 15.

septembra 1998, ktorá je pokračovaním dočasnej americkej patentovej prihlášky č. 60/064 211 podanej 4. novembra 1997.

Posledná uvedená prihláška bola odvolaná.

V reakčných schémach Ô a 9 je ilustrovaná výroba zlúčenín podľa vynálezu typu II, to znamená zlúčenín, ktoré sú antagonistami cti-adr energické ho receptora, typu II.

• · · · ··· · · · · · · ··· · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·

213

XLIV

XLV

XLV1 • · • ·

214

Schéma 9 • e • ··· r^b ₂

Syntéza znázornená v schéme 8 sa uskutočňuje pri použití obvyklých postupov, aké sú popísané napríklad v J. Org. Chem. , 44, 4609 (1979). Tento spôsob vedie k vzniku kľúčového Indazolového medziproduktu vzorca XLVI. Kľúčový medziprodukt vzorca XLVI sa následne nechá reagovať s vhodným reakčným činidlom, čím sa získa požadovaný konečný produkt. V schéme 9 je • · · ·

215 • · ········ • · · · · · • ···· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· znázornená príprava zlúčeniny typu II podľa vynálezu, konkrétne jedného typu vzorca II-B, kde R² _a a R²b sú brané dokopy za vzniku *

zvyšku parciálneho vzorca 6.26

(6.26)

kde E predstavuje dusík, čo vedie k vzniku pyrimidinylového zvyšku a tým aj celého množstva chinazolínových zlúčenín; alebo skupinu CH, čo vedie k vzniku pyridylového zvyšku, a tým aj celého množstva ch1 no1 ínových zlúčenín.

Schéma 9 konkrétnejšie znázorňuje prípravu zlúčeniny typu vzorca II-B, kde R²⁵ a R²⁶ predstavujú atómy vodíka, a R²⁷ predstavuje zvyšok typu (g), ktorý zodpovedá parciálnemu vzorcu 6.32.3

(6.32.3) kde R³⁹ _a predstavuje skupinu -C(=O)-R⁴°, kde R⁴° predstavuje 4-morfolinoskupinu. Príprava konečného produktu vzorca XLIX pri postupe podľa schémy 9 vyžaduje použitie reakčného činidla vzorca XLVII. Reakčná činidla vzorca XLVII sa pripraví pri použití obvyklých spôsobov, ktoré sú napríklad uvedené vo WO 97/23452.

Reakčné schémy 10 až 12 ilustrujú prípravu zlúčenín podľa ··

216 znamená zlúčenín vzorca III, kanála, predovšetkým zlúčenín,

Verapam11, vynálezu typu III, to antagonistami vápnikového b1o i zostéry verapamÍlu. znázorn i ť vzorcom 7.0.

známu zlúčeninu.

ktoré ktoré sú sú je možné (7.0)

Chemická štruktúra celkovo šiestich bioizostérov verapamilu je popísaná v predchádzajúcom texte a syntéza troch z týchto bioizostérov je popísaná v nasledujúcich odstavcoch. Šesť realizácií bioizostérlckej náhrady katecholu indazolom vo verapamile, ktoré sú popísané vyššie, je založených na prvom/druhom indazolovom izoméri a jedinom!dvoj i tom nahradení. Tretia možnosť vzniku Izomérov vzniká v prípade, že sa kombinuje dvojité nahradenie a prvý a druhý indazolový izomér, to znamená prvý Indazolový izomér je na jednom konci molekuly a druhý Indazolový izomér je na opačnom konci rovnakej molekuly. K vzniku ďalších dvoch izomérov bioizostéru vedie asymetria molekuly, ako je to v prípade verapamilu, takže celkový počet Izomérov bioizostéru verapamilu je osem.

Troma izomérmi bioizostéru verapamilu, ktorých príprava je tu Ilustrovaná, sú: zlúčenina z triedy vzorca 7.2, identifikovaná vzorcom 7.2.1, a z triedy 7.4, identifikovaná vzorcom 7.4.1, ako aj zlúčenina vzorca 7.1.1, ktorá predstavuje jeden z vyššie uvedených ďalších izomérov, ktoré obsahujú dvojité nahradenie a ako prvý, tak aj druhý indazolový izomér a patria do rozsahu vzorca 7.1.

• · • ·

217 • · · • · ···

(7.2.1)

(7.4.1)

V schéme je

11ustrovaný spôsob prípravy biolzostérov vzorca 7.1.1 uvedeného vyššie, pri ktorom sa ako východisková látka používa zlúčenina vzorca XV, ktorej príprava je ilustrovaná v schéme 2 vyššie, ktorá bola v reakčnej schéme označená číslom L.

218

Schéma 10

LIV (=7.1.1)

V nasledujúcej schéme 11 je ilustrovaná príprava bioizostéru vzorca 7.2.1 znázorneného vyššie. Východisková látka je dostupná na trhu alebo je možné ju pripraviť spôsobmi známymi v tomto odbore.

219 ·· ·*.

• :· :

• · • · >··· ···· • · ·· • ··· ·· ··

pokračovan le

Schéma

11- pokračovan1e

220

Schéma 12 znázorňuje prípravu bioizostéru vzorca 7.4.1 uvedeného vyššie. Východisková látka, ktorou je zlúčenina vzorca LXX, je priamo dostupná na trhu alebo je možné ju pripraviť spôsobmi známym i v tomto odbore.

Schéma 12

LXXIV (=7.4.1)

221

Vyššie popísané zlúčeniny s bioizostérickou náhradou indazolom podľa vynálezu je možné používať vo forme kyselín, esterov alebo iných chemických tried zlúčenín, ku ktorým popísané zlúčeniny patria. Do rozsahu tohoto vynálezu tiež patrí použitie týchto zlúčenín vo forme farmaceutický vhodných soli odvodených od rôznych organických a anorganických kyselín a báz pri použití spôsobov, ktoré sú v tomto odbore dobre známe. Ako neobmedzujúce príklady takýchto dobre známych farmaceutický vhodných solí je možné uviesť acetáty, adlpáty, algináty, aspartáty, benzoáty.

benzénsulfonáty (besyláty), hydrogensulfáty, butyráty, citráty, gafráty, gáforsulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glukonáty, glycerolfosfáty, hernisukeináty, hemlsulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy.

hydrojodldy, 2-hydroxyetánsulfonáty, izetionáty, laktáty, laktobionáty, maleáty, mandeláty.

maleáty.

metánsulfonáty.

2-naftalénsulfonáty, nikotináty, ni tráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty.

persulfáty,

3-fenylpropionáty, fosfonáty.

Pikráty, pivaláty propionáty, salicyláty, natriumfofáty.

stearáty.

sukeináty, sulf áty.

sulfosalicyláty, tartráty, tiokyanáty, tiomaláty, toluénsulfonáty a undekanoáty.

Ako neobmedzujúce príklady solí, ktoré zlúčeniny s bioizostérickou náhradou Indazolom podľa vynálezu tvoria bázami, je možné uviesť amónlové soli; soli s alkalickými kovmi, ako je sodík a draslík: soli s kovmi alkalických zemín, ako je vápnik a horčík; soli s organickými bázami, ako je dicyklohexylamín, meglumín, N-metyl-D-glukamín, tris(hydroxymetyl) metylamín (trometamín); a soli aminokyselinami, ako je arginín, lyzin atď. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú skupiny s bázickým dusíkom, môžu byť kvarternizované takými činidlami, ako sú alkylhalogénidy s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- a terc.butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dlalkylsulfáty s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, napríklad dlmetyl-, dietyl- a diamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atómami uhlíka, napríklad decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlóridy, -bromidy a

222

-jodidy; a arylalkylhalogénidy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad benzylchloridom alebo fenetylbrómidom. Takéto soli umožňujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú rozpustné ako vo vode, tak aj v oleji.

Z vyššie uvedených farmaceutických solí sa dáva prednosť soliam, ktorých neobmedzujúcimi pr í k1adm i sú acetáty, benzénsulfonáty, citráty, fumaráty, glukonáty, hernisukeináty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, izotionáty, mandeláty.

soli s meglumínom, nitráty, oleáty, fosfonáty, pi valáty, natrlumfosfáty, stearáty, sulfáty, sulfosalicyláty.

tartráty, tiomaláty, toluénsulfonáty a trometamínové soli.

V prípade, že zlúčenina podľa vynálezu obsahuje viac ako jednu skupinu schopnú tvoriť farmaceutický vhodné soli, do rozsahu vynálezu patria tiež niekoľkonásobné soľné formy. Ako neobmedzujúce príklady takýchto niekoľkonásobných soľných foriem je možné uviesť bitartráty, diacetáty, difumaráty, dimeglumínové soli, difosfáty, dvojsodné soli a trihydrochloridy.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú jednu alebo väčší počet z vyššie popísaných zlúčenín s bioizostérickou náhradou indazolom podľa vynálezu alebo ich farmaceutický vhodných soli, ktoré sú takisto popísané vyššie, spolu s farmaceutický vhodným nosičom v súlade s vlastnosťami a predpokladanou funkčnosťou takýchto nosičov, ktoré sú dobre známe v tomto odbore.

Pod pojmom “nosič, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú prijateľné riedidlá, exciplenty, adjuvanty a vehikulá. Ako neobmedzujúce príklady nosičov, ktoré je možné používať vo farmaceutických kompozíciách podľa tohoto vynálezu, je možné uviesť ionexové kompozície; alumlnu; stearan hlinitý; lecitín; sérové proteíny, napríklad ľudský sérový albumín; fosfáty; glycfn; kyselinu sorbovú; sorban draselný; zmesi parciálnych glyceridov nasýtených kyselín rastlinných tukov; vodu; soli alebo elektrolyty, napríklad prolamínsulfát, hydrogenfosforečnan

223 dvojsodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný a soli zinku: koloidný oxid kremičitý; kremičitan draselný: polyvinylpyrolldón: látky na báze celulózy, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy: polyetylénglykol: polyakryláty: vosky:

blokové polyméry polyetylénu a polyoxypropylénu: a vlnový tuk.

Riedidlá, excipienty, adjuvanty a vehlkulá, ktoré sa používajú vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu, konkrétne zahrnujú členy zvolené zo súboru v podstate zloženého z okysľujúcich a alkalizačných činidiel, ktoré sa pridávajú s cieľom dosiahnutia požadovaného alebo dopredu určeného pH, pričom okysľujúcim činidlom je napríklad kyselina sírová, ľadová kyselina octová, kyselina jablčná a kyselina propiónová, a alkalízačnými činidlami sú napríklad edetol, uhličitan draselný, hydroxid draselný, borltan sodný, uhličitan sodný a hydroxid sodný: aerosólových hnacích plynov, ktoré sú potrebné, ak farmaceutická kompozícia má byť dodávaná vo forme aerosólu pod výrazným tlakom, ako sú napríklad prijateľné halogénizované uhľovodíky: dusík; alebo prchavé uhľovodíky, ako napríklad bután, propán, izobután alebo ich zmesi: antimikrobiálnych činidiel, ako sú antibakter1álne, antifungálne a antiprotozoálne činidlá, ktoré sa pridávajú do farmaceutických kompozícií na podávanie na kožu.

pričom antimikrobiálnymi činidlami sú napríklad benzylalkohol, chlórbutanol, fenyletylalkohol, octan ant1 fungálnymí činidlami sú napríklad kyselina benzoová, butylparabén, etylparabén, metylparabén, propylparabén a benzoan sodný: antimikrobiálnych konzervačných činidiel, ktoré sa do farmaceutických kompozícií pridávajú s cieľom ich ochrany pred rastom potenciálne škodlivých mikroorganizmov, ako sú napríklad alkylestery p-hydroxybenzoovej kyseliny, propionátové soli.

fenoxyetanol, sodná soľ metylparabénu, sodná soľ propylparabénu, dehydroacetát sodný, benzalkóniumchlorid, benzetióniumchlorid a benzylalkohol: antioxidanlov, ktoré sa pridávajú na ochranu všetkých zložiek farmaceutickej kompozície pred poškodením alebo degradáciou oxidačnými činidlami, ktoré sú prítomné v kompozícii samotnej, alebo v aplikačnom prostredí, pričom takýmito

224 ···· ·· • · ·· ····

·· • · · • · • · ·· ·· antioxidantmi sú napríklad anoxomér, askorbylpalnítát, butylovaný hydroxyani201, butylovaný hydroxytoluén, kyselina fosforná, disiríčitan draselný, propyloktyl a dodecylgalát, disiríčitan sodný, oxid siričitý a tokoferoly: pufrovacích činidiel, ktoré sa používajú, aby sa po nastavení udržalo požadované pH kompozície, ako je napríklad octan vápenatý, metafosforečnan draselný, monobá2ický fosforečnan draselný a kyselina vínna: a chelatačných činidiel, ktoré pomáhajú udržať iónovú silu farmaceutickej kompozície a viažu sa k deštruktívnym zlúčeninám a kovom a účinne ich odstraňujú, ako sú napríklad edetát dvojdraselný. edetát dvojsodný a kyselina edetová.

K farmaceutickým kompozíciám podľa vynálezu, ktoré sa majú podávať topicky, sa pridávajú dermatologicky aktívne činidlá, napríklad činidlá s hojivým účinkom na rany, ako sú deriváty peptidov, kvasnice, pantenol, hexylresorcinol, fenol, tetracyklín hydrochlorid, lamin a kinetín, glukokortikosteroídy na liečenie zápalov, napríklad hydrokortizón, dexametazón, betametazón, triamcinolon, fluocinolon a metylprednízolon, relinoidy na liečenie akné, psoriázy, starnutia kože a rakoviny kože, napríklad retinol, tretinoln, izotretinoin, etretinát, acitretín a arotinoid, imunosupresívne činidlá na liečenie zápalov, napríklad dapson a sulfasalazín: mierne antibakteriálne činidlá, napríklad resorcinol, kyselina salicylová, benzoylperoxid, erytromycín-benzoylperoxid, erytromycín, klindamycín a mupirocín, antifungálne činidlá, napríklad griseofulvin, azoly, ako napríklad mikonazol, ekonazol, ítrakonazol, flukonazol a ketokonazol a alylamlny, ako napríklad naftifin a terfinafin, ant1vírusové činidlá, napríklad acyklovir, famciklovir a valacyklovir, antihlstamíny, napríklad difenhydramín, terfenadín, astemizol, loratadín, citirizín, aktivastín a temelastín, topické anestetiká, napríklad benzokain, lidokafn, díbukain a pramoxín hydrochlorid, topické analgetiká, napríklad metylsalyci lát, gáfor, mentol a resorcinol: topické antiseptiká na zabránenie infekcie, napríklad benzalkóniumchlorid a povidón-jód: vitamíny a ich deriváty, ako napríklad tokoferol, tokoferol acetát, kyselina retínová a retinol.

225

·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ··· • ······ • · · · · · ···· ···· ·· ··

Ako ďalšie príklady riedidiel, excipientov, adjuvantov a vehikúl, ktoré sa používajú vo farmaceutických kompozíciách podľa tohoto vynálezu, je možné uviesť členy zvolené zo súboru v podstate zahrnujúceho dispergačné a suspenzné činidlá, napríklad poligénan, povidón a oxid kremičitý; zmäkčovadlá, napríklad uhľovodíkové oleje a vosky, triglyceridy, acetylované monoglyceridy, mety- a iné alkylestery mastných kyselín s 10 až 20 atómami uhlíka, mastné kyseliny s 10 až 20 atómami uhlíka, alifatické alkoholy s 10 až 20 atómami uhlíka, lanolín a jeho deriváty, estery polyfunkčných alkoholov, ako je polyetylénglykol (s relatívne molekulovou hmotnosťou 200 až 600), polyoxyetylénsorbitanové estery mastných kyselín, voskovité estery, fosfolipidy a steroly; emulgátory, ktoré sa používajú na prípravu emulzií typu olej vo vode; excipienty, napríklad laurokaprám a monometyléter polyetylénglykoluí navlhčovadlá, napríklad sorbitol, glycerola kyselina hyalurónová; masťové základy, napríklad vazelína, polyetylénglykol, lanolín a poloxamér: látky uľahčujúce penetráciu, napríklad dimetylizosorbid, dietylglykol monoetyléter, 1-dodecylazacykloheptan-2-ón a dimetylsulfoxid (DMSO); konzervačné činidlá, napríklad benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid, alkylestery p-hydroxybenzoovej kyseliny, deriváty hydantoínu, cetylpyrinídiumchlorid, propylparabén, kvartérne amóniové zlúčeniny, ako je benzoan draselný a timerosal;sekvestračné činidlá zahrnujúce cyklodextríny; rozpúšťadlá, napríklad acetón, alkohol, amylénhydrát, butanol, kukuričný olej, bavlníkový olej, etylacetát, glycerol, hexylénglykol, izopropylalkohol, izostearylalkohol, metanol, metylénchlorid, minerálny olej, arašídový olej, kyselina fosforečná, polyetylénglykol, polyoxypropylén-15-stearyléter, propylénglykol, propylénglykol diacetát sezamový olej a purifikovaná voda; stabilizátory, napríklad sacharát vápenatý a tymol; povrchovo aktívne činidlá, napríklad lapyriumchlorid; laureth 4, to znamená alfa-dodecyl-omega-hydroxy(oxy-1,2-etándiyl) alebo polyetylénglykol monododecyléter.

Farmaceutické kompozície podľa tohoto vynálezu mOžu mať

226 ft ·· • · • · ·· · · • · · · · • · ···€··· ···· ···· *· ·« ·· «·· formu sterilných prípravkov, napríklad sterilných vodných alebo olejových injekčných suspenzií. Tieto suspenzie je možné pripravovať spôsobmi známymi v tomto odbore pri použití vhodných dispergačných činidiel alebo namáčadiel a suspenzných činidiel. Sterilným Injekčným prípravkom tiež môže byť sterilný injekčný roztok alebo suspenzia v netoxickom riedidle alebo rozpúšťadle vhodnom na parenterálne podávanie, napríklad vo forme roztoku v

1,3-butándiole. Medzi vhodné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré je možné použiť, patrí voda. Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa ako rozpúšťadlá alebo suspenzné médiá používajú sterilné stále oleje.

akékoľvek stabilizované

Na tieto ciele sa používajú oleje, vrátane syntetických mono- alebo dlglyceridov. Pri výrobe injekčných prípravkov sú užitočné mastné kyseliny, ako napríklad kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, predovšetkým ako prírodné farmaceutický vhodné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej.

predovšetkým v polyoxyetylovaných verziách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu takisto obsahovať alkoholické riedidlá alebo dispergačné činidlá s dlhým reťazcom, ako je Rh, HCIX alebo podobný a1koho1.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné podávať perorálne v akejkoľvek dávkovacej forme, ktorá je vhodná na perorálne podávanie. Ako neobmedzujúce príklady takýchto foriem je možné uviesť kapsulky, tablety, vodné suspenzie alebo roztoky. V prípade perorálnych tabliet je možné ako príklady obvyklých riedidiel uviesť laktózu a kukuričný škrob. Ak sú pri peroráInom použití potrebné vodné suspenzie, účinná prísada sa zmieša s emulgačnýai a suspenznými činidlami. V prípade potreby je možné tiež pridať určité sladidlá, aromatizačné alebo farbiace činidlá. Farmaceutické kompozície podľa tohoto vynálezu je takisto možné podávať vo forme rektálnych čapíkov. Čapíky je možné pripraviť tak, že sa činidlo zmieša s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri teplote miestnosti tuhý, ale pri teplote v konečníku kvapalný, takže sa v ňom topí za uvoľnenia liečiva. Ako príklady takýchto excipientov je možné uviesť kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.

227

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné podáva tiež toplcky, predovšetkým ak cieľ liečenia zahrnuje oblasti alebo orgány, ktoré sú ľahko dostupné topickým podávaniam, ako je to v prípade chorôb očí, kože alebo dolného intestináIného traktu. Toplcké prípravky na všetky tieto oblasti alebo orgány sa pripravujú ľahko.

Toplcké podávanie do spodnej časti intestinálneho traktu sa môže uskutočňovať použitím rektálnych čapíkov, ako je to uvedené vyššie, alebo vhodných črevných nálevov. Je možné takisto použiť topicky účinné transdermálne náplasti.

Farmaceut i cké kompozície na toplcké podávanie môžu byť spracované do formy vhodných mastí, ktoré obsahujú účinnú zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo väčšom počte nosičov. Ako neobmedzujúce príklady nosičov na toplcké podávanie zlúčenín podľa tohoto vynálezu je možné uviesť minerálne oleje, tekutú vazelínu, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylén, polyoxypropylénovú zlúčeninu, emulgačný vosk a vodu. Farmaceutické kompozície tiež môžu byť spracované do formy vhodných loušnov alebo krémov, ktoré obsahujú účinnú zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo väčšom počte nos1čov.

Ako neobmedzujú príklady vhodných nosičov je možné uviesť minerálne oleje, sorbltan monostearát, polysorbát.

cetylesterový vosk, cetearylalkohol,

2-okty1dodekanol, benzylalkohol a vodu.

Farmaceutické kompozície na očné podávanie môžu byť pripravované vo forme mikronizovanej suspenzie v izotonickom sterilnom soľnom roztoku, s nastaveným pH, alebo prednostne, vo forme roztokov v izotonickom sterilnom soľnom roztoku, s nastaveným pH, poprípade v prítomnosti konzervačného činidla, ako je benzylalkóniumchlorid. Farmaceutické kompozície na očné podávanie môžu byť tiež spracované v podobe mastí, ako je napríklad väzel ínová masť.

228

Farmaceutické kompozície podľa tohoto vynálezu je možné takisto podávať vo forme nosného spreja alebo inhalácie pri použití rozprašovača, inhalátora na suché prášky alebo dávkovacieho inhalátora. Takéto kompozície sa pripravujú postupmi dobre známymi v odbore farmácie a môžu mať podobu roztokov v soľnom roztoku, pri použití benzylalkohol u alebo iných vhodných konzervačných činidiel, posilňovačov absorpcie na zvýšenie biodostupnosti, fluorovaných uhľovodíkov a/alebo iných obvyklých solubi1izačných alebo dispergačných činidiel.

Množstvo účinnej prísady, ktoré je možné zmiešať s nosičom za vzniku jedinej dávkovacej formy bude kolísať v závislosti od liečeného hostiteľa a zvoleného spôsobu podávania. V prípade konkrétneho pacienta však špecifická dávka a liečebný režim bude závisieť od rôznych faktorov, ako je účinnosť danej použitej látky, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie a strava pacienta, doba podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiv, úvaha ošetrujúceho lekára a závažnosť liečenej choroby. Množstvo účinnej prísady môže tiež poprípade závisieť od terapeutického alebo profylaktického činidla, ktoré sa s touto účinnou prísadou spolupodáva.

Dávkovanie a početnosť dávok zlúčenín s bioizostérickou náhradou indazolom podľa tohoto vynálezu, ktoré sú účinné pri prevencii, inhibícii, potláčaní alebo redukcii priamych a nepriamych alebo sprostredkovaných súvisiacich patogénnych procesov následne rôznymi endogénnymi llgandmi, receptormi, enzýmami, substrátmi a regulačnými a signálne transdukčnými entitami popísanými v tomto texte, bude závisieť od mnohých faktorov.

ako j e povaha ligandu atď., veľkosť pacienta, liečebný cieľ, povaha liečenej choroby, konkrétne použitá farmaceutická kompozícia a pozorovania a závery ošetrujúceho lekára.

Napríklad v prípade perorálnych dávkovacích foriem, ako napríklad tabliet alebo kapsúl iek, bude vhodná úroveň dávky zlúčeniny s bioizostérickým nahradením Indazolom podľa vynálezu ležať v rozmedzí od asi 1,0 pg do asi 10,0 mg/kg telesnej

229 hmotnosti za deň, prednostne od asi 5,0 Mg do asi 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od asi 10,0 xig do asi 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, a najvýhodnejšie od asi 20^0 yg do asi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pre účinnú prísadu.

Ak sa dávkovacia forma podáva topicky do priedušiek a pľúc, napríklad pomocou inhalátorov na prášky alebo pomocou rozhmlovača, bude vhodná úroveň dávky zlúčeniny s bioizostérlckým nahradením indazolom podľa vynálezu ležať v rozmedzí od asi 0, i Mg do asi 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prednostne od asi 0,5 jig do asi 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od asi 1,0 Mg do asi 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti za deň a najvýhodnejšie od asi 2,0 M9 do asi 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pre účinnú prísadu.

Vhodná úroveň dávkovania zlúčenín s bioizostérickým nahradením indazolom podľa vynálezu pri použití reprezentatívnej telesnej hmotnosti 10 kg a 100 kg, ktorá slúži na ilustráciu rozmedzia denného dávkovania pri topíckom podávaní popísaného vyššie, bude ležať v rozmedzí asi 1,0 až 10,0 m? a 10,0 až 100,0 mg za deň, prednostne asi 5,0 až 50,0 Mg a 5,0 až 50,0 mg za deň, výhodnejšie asi 10,0 až 100,0 M9 a 1,0 až 10,0 mg za deň a najvýhodnejšie asi 20,0 až 200,0 Mg a 0,5 až 5,0 mg za deň aktívnej zložky zahrnujúcej zlúčeninu s bioizostérickým nahradením indazolom podľa vynálezu. Tieto množstevné rozmedzia dávok predstavujú celkové množstvo účinnej zložky podanej pacientovi za deň. Počet dávok podaných počas dňa závisí od farmakologických a farmakokinetlckých faktorov, ako je polčas aktívnej prísady, ktorý odráža rýchlosť jej katabolizmu a clearance, ako aj minimálnu a optimálnu hladinu aktívnej prísady v plazme alebo iných telesných tekutinách pacienta, ktorá je potrebná na účinnú terapiu.

Pri rozhodovaní o počtu dávok a množstve účinnej prísady podávaných za deň je potrebné faktorov. Takýmto faktorom je v odpoveď liečeného pacienta. AK brať do úvahy mnoho ďalších neposlednom rade individuálna sa napríklad aktívna zložka

230 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · e · <* β • · ······ e • »······· * · ···'· ·4 ········ ·· ·· ·· _a používa na topické liečenie alebo prevenciu astmy Inhaláciou aerosólu do pľúc, budú sa denne podávať jedna až štyri dávky, ktoré vznikajú činnosťou odmerného zariadenia, to znamená obláčkov inhalátora, pričom každá dávka bude obsahovať od asi 50,0 ug do asi 10,0 mg účinnej prísady.

Pri podávaní človeku sa zlúčeniny s bioizostérickým nahradením indazolom podľa vynálezu môžu podávať samotné, ale obvykle sa podávajú v zmesi s farmaceutickým riedidlom a alebo nosičom, ktorý je zvolený vzhľadom na zamýšľanú cestu podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Takéto nosiče boli u popísané v predchádzajúcom texte. V prednostnej realizácii sa zlúčeniny s bioizostérickým nahradením indazolom môžu podávať orálne vo forme tabliet, ktoré ako excipienty obsahujú škrob alebo laktózu, alebo kapsúliek obsahujúcich účinnú látku buď samotnú alebo v zmesi s excipientmi. Na orálne podávanie sa môžu použiť tiež elixíry alebo suspenzie, ktoré obsahujú aromatizačné látky alebo farbiace činidlá. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu podávať vo forme parenterálnych injekcií, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Na parenterálne podávanie sa najlepšie hodia farmaceutické prostriedky v podobe sterilného vodného roztoku, ktorý môže tiež obsahovať iné prísady, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na izotonizáciu roztoku. Účinné zlúčeniny je takisto možné podávať topicky pri liečení zápalových stavov kože a to napríklad vo forme krémov, gélov, pást a mastí v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.

Zlúčeniny s bioizostérickou náhradou indazolom podľa vynálezu je možné podávať tiež iným cicavcom než človeku. V tomto prípade bude dávkovanie závisieť od druhu cicavca a choroby a stavu, ktoré majú byť liečené. Živočíchom je účinné zlúčeniny možné podávať vo forme kapsúliek, bolusov, tabliet alebo tekutín na nútenú dodávku a ďalej tiež injekčné alebo vo forme lmplantátov. Takéto prostriedky sa pripravujú obvyklým postupom v súlade o štandardnou veterinárnou praxou. Alternatívne je tieto zlúčeniny možné podávať spolu s krmivom. Na tento cieľ je možné

231	·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· · Λ· · · · ··· · j * * ···· ·· ···· ···· ·· ·· ··
pripraviť koncentrovanú kŕmivovú prísadu alebo	premix, ktoré sa
zmiešajú s normálnym krmivom pre zvieratá.

Do rozsahu Lohoto vynálezu patria tiež kompozície, ktoré okrem zlúčeniny s bioizostérickou náhradou indazolom podľa vynálezu, ako účinnej prísady, obsahujú ďalšie terapeutické činidlo, účinnú prísadu, vybranú zo súboru v podstate zloženého z protizápalových kortikosteroidov: bronchodi1atátorov: ant1astmatických činidiel; nesteroidných protizápalových činidiel; lmunosupresív; imunostimulantov; antImetabolitov; a antipsoriatických a antidiabetických činidiel. Konkrétne zlúčeniny, ktoré patria do týchto tried, je možné voliť zo zlúčenín uvedených pod príslušnými nadpismi v Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, England, str. 970 až

986 (1990); a Goodman a Gllman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydanie, Hardman, J.G. a Límbird, L.E., ed., McGraw-Hlll, 1996. Mimoriadne prednostnou prísadou pre kombináciu so zlúčeninami typu I sú protizápalové zlúčeniny, ako napríklad teofylín.

sulfasalazln a ami nosa1icyláty;

lmunosupresíva, ako napr í k1ad cyklosporín, FK-506 a rapamycín:

antimetaboli ty, ako napríklad interferóny.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Uvádzané skratky majú tieto významy: “DMF“ znamená dimetylformámid, “THF znamená tetrahydrofurán, “DMSO znamená dimetylsulfoxid a DMAP znamená 4-dimetylamlnopyridín.

232 ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ··· ···· • · · · ··· · · · * * ······· ···· ···· ·· ·· ·· ···

Príklady realizácie vynálezu

Ďalej uvedené príklady ilustrujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu typu II, to znamená zlúčenín s bioizostérickou náhradou, ktoré sú účinné ako adrenergickí cti-antagonisti, predovšetkým vzorca 6.39.1 a 6.39.2

Príklad 1

A. 5-Benzyloxy-4-metoxy-2- (1 -[4-( morfol í nkarbonyl) - 1,4-diazepan-

-1-ylletylidénaminolbenzoni tri 1

Oxychlorid fosforečný (0,81 ml, 0,0086 mol) sa pridá k roztoku 1-acetyl-4-(4-morfolínkarbonyl)-1,4-diazepánu (4,02 g, 0,0157 mol) v dichlórmetáne (25 ml). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej roztok

2-amino-5-benzyloxy-4-metoxybenzonitrilu (2 g, 0,0078 mol) v dichlórmetáne (25 nl). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri 40 °C, ochladí sa a opatrne sa naleje do zmesi ľadu a vody (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Hnedý olejovítý zvyšok, surový produkt, sa prečistia na silikagéle pri použití elučného gradientu metanol:dichlórmetán 2:98 až 10:90 objemovo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. Rr 0,67 (0,880, vodný amoniak:metanol:dichlórmetán, 1:7=92, objemovo). MS m/z 492 (MH+) .

B. Hydrochlorid 4-amino-6-benzyloxy-7-metoxy-2-[4-(4-morfol ínkarbonyl)-1,4-diazepan-1-ylIchinolínu terc.Butoxid draselný (680 mg, 0,0061 mol) sa pridá k roztoku 5-benzyloxy-4-metoxy-2-(1 - [4- ( morfol ínkarbonyl )-1,4-diazepan-l-ylletylidénaminolbenzonitrilu (1,5 g, 0,003 mol) v 1,2-dimetoxyetáne (40 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 80 °C, ochladí a pridá sa k nej ľadová kyselina octová (0,52 ml, 0,0091 mol). Vzniknutá zmes sa skoncentruje pr zníženom tlaku.

233 • ···

Zvyšok sa rozde1 í edzi etylacetát (50 ml) a 2M vodný roztok hydroxidu sodného etylacetátom (100 (50 ml).

Vodná vrstva sa ďalej extrahuje ml) .

Spojené organické extrakty sa vyšušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Červenohnedý olejovitý zvyšok, surový produkt, sa prečistí na silikagéle pri použ i t í e1učného gradientu metanol ·· d i chlór metán :0, 880 vodný amoniak 2:98:0 až 12:84:2 (objemovo) a potom kryštalizáciou z chlorovodíka v éteri. Získa sa titulná zlúčenina vo forme pevnej látky (600 mg, 73 %) . Rf 0,22 (0,880 vodný amoniak:metanol:dichlórmetán, 1:7:92, objemovo). MS m/z 492 (MH⁺). ¹H NMR (CDC1₃): δ 2,02 (2H, q), 3,10 (4H, m), 3,30 (2H, m), 3,54 (2H, m), 3,58 (4H, m), 3,64 (2H, t), 3,95 (6H, m), 4,18 (2H, s), 5,18 (2H, s), 5,94 (1H, S), 6,90 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,40 (5H, m). Analýza pre C27H33N5O4.HCI.H2O.0,4CH2CI2í vypočítané^: C 56,71, H 6,65, N 11,87, zistené: C 56,74, H 6,40, N 12,07 %

Príklad 2

KontraktiIná odpoveď králičej aorty

Tkanivo králičej aorty sa nareže na krúžky a suspenduje v kúpeli na orgány pri kľudovom napätí 1,5 g v Krebs-Ringerovom bikarbonátovom roztoku s týmto zložením (mM): chlorid sodný (119), chlorid draselný (4,7), chlorid vápenatý (2,5, dihydrofosforečnan draselný (1,2), síran horečnatý (1,2), hydrogenuhlí č i tan sodný (25), glukóza (11) a zapiyn í sa zmesou % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého.

Roztok tiež obsahuje lmM propanol, 0,5mM idazoxán, lOmM kokaín a lOmM kortikosterón.

Tkanivá sa vystaví dvom senzitizujúcim dávkam metoxamínu (lOOmM) a 1 hod i nu premývajú.

Izometrické kontrakcie sa dosiahnu v odpovedi na kumulatívne kontrolných kriviek pre prídavky metoxamínu, čo umožní získanie všetky tkanivá. Ďalšia krivka sa potom generuje v prítomnosti alebo neprítomnosti antagonistu (j ednohodinová inkubácia). Odhady afinity antagonistu (pK*>) sa

234 • · • ··· • · ····*· ········ ·· ·· ·· · stanovia použitím jedinej koncentrácie konkurenčného antagonistu, z rovnice pKb ® -log[Al/(DR-l), pričom pomer dávky (DR), vzhľadom na príslušnú kontrolu, sa získa pomocou jedinej koncentrácie antagonistu [A] za predpokladu kompetetívneho antagonizmu.

V nasledujúcich príkladoch je ilustrovaná príprava zlúčenín podľa vynálezu typu III, to znamená zlúčenín s bioizostérickou náhradou, ktoré sú účinné ako antagonisti vápnikového kanála, predovšetkým zlúčenín 7.1.1, 7.2.1 a 7.4.1.

Príklad 3

- ( 1 - Metyl - 3-etyl indazol) - 1 - kyano -1 - izopropyl - N- [etyl -(3,4-dimetyl)-N-metylbutylamín

A. 1-Metyl-3-etyl-6-brómindazol

HN—NH₂ xylén ^CH3 NH₄OAc

Pri prvom spôsobe sa 1- C1-metylsulfonyl-3-bróm)fenyl

235 propán-1-ón (23,2 g, 76 mmol) zmieša s metylhydra2ínon (8,1 ml.

152 mmol) a octanom amónnym (14,6 g,

190 mmol) v 120 ml xylénu a reakčná znes sa ihneď zahreje na

140 °C, pričom sa

Dean-Starkovým odlučovačom odstraňuje voda.

Pr i druhom spôsobe sa

1-( 1-metylsulfonyl-3-bróm)fenylpropan-1-ón (23, 2 mmol) zmieša s metylhydrazinom (7,2 ml, 136 mmol) a octanom amónnym (13,1 g, 170 mmol) v 110 ml xylénu a reakčná znes sa spracuje rovnakým postupom, ako pri prvom spôsobe. Obidve výsledné reakčné zmesi sa spoja s cieľom spracovania a rotačnou odparkou sa z nich odstraňuje rozpúšťadlo, dokiaľ sa nezíska olej. Reakčná zmes sa potom spracuje IM kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje metylénchloridom. Extrakt sa vysuší síranom sodným a opäť skoncentruje v rotačnej odparke. Reakčná zmes sa prečistí na silikagéle, čím sa získa 35 g čistého produktu, ktorého NMR spektrum je v súlade s vyššie uvedenou štruktúrou.

B. 1-Metyl-3-etyl-6-metanalindazol

n-buLi/THF DMF

Pri prvom spôsobe sa 1-metyl-3-etyl-6-brómindazol (14 g, 59 mmol), pripravený v stupni A, rozpustí v 120 ml suchého dietyléteru pripraveného čerstvou destiláciou z Na/benzofenónu. Reakčná zmes sa pod atmosférou dusíka ochladí na -78 °C a potom sa k nej prikvapká 2.5M n-butyl 1 í t ium (26 ml, 65 mmol) v hexáne pri udržiavaní teploty. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78 °C a pridá sa k nej d i metyl f urán (DMF, 7 ml, 89 mmol). Reakčná zmes sa opäť 1 hodinu mieša pri -78 °C. Reakčná zmes sa cez noc nechá stáť a zahriať na teplotu miestnosti. Pri druhom spôsobe sa 1 -metyl-3-etyl-6-brómindazol (21 ml, 56 mmol) rozpustí v 100 ml

236 • · • ··· • · ♦ *···»_ ···· ···· «· «· i, _|M suchého dietyléteru a k vzniknutému roztoku sa pridá 2,5M n-butyl 1 í t ium (21 ml, 56 mmol) v hexáne a DMF (5,3 ml, 69 mmol). Reakčná zmes sa spracuje ako pri prvom spôsobe. Obidve výsledné reakčné zmesi sa spoja, spracujú IM kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom sodným. Potom sa reakčná zmes skoncentruje v rotačnej odparke a prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1^:3, ako elučnáho činidla. Získa sa 11 g čistého produktu, ktorého spektrum HMR je v súlade s vyššie znázornenou štruktúrou.

C. 1-Metyl-3-etyl-6-brómmetylindazol

K roztoku 1-metyl-3-etyl-6-metanalindazol (10 g, 53 mmol)), pripraveného v stupni B, v 80 ml tetrahydrofuránu (THF) sa prikvapká 1 í t iumalumíniumhydrid (LAH, 50 ml, 50 mmol). Pri tomto prídavku sa teplota reakčnej zmesi nechá pomaly narásť k spätnému toku. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote spätného toku a jej dokončenie sa potvrdí chromatografiou na tenkej vrstve (TLC). Potom sa reakčná zmes spracuje prikvapkaním etylaceátu a skoncentruje v rotačnej odparke . Zvyšok sa rozdelí medzí vodný síran sodný a etylacetát. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa vysuší pri vákuu, čím sa získa 6 g príslušného alkoholu. K tomuto alkoholu sa pridá bromíd fosforítý (PBr3> 8,5 ml, 90 mmol). Výsledná zmes sa zahreje na 75 °C a pri tejto teplote 15 minút mieša. Reakčná

237 * · · • · ···· ···· • · · · · ·· ·· ·· · zmes sa zafarbí do oranžová. So dokazuje dokončenie reakcie, ktorá sa potvrdí chromatografiou na tenkej vrstve (TLC). Reakčná %

zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a ďalej pri použití ľadu a potom vody a zalkalizuje sa (na pH asi 8) pevným hydrogenuhličitanom sodným. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátos. vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa olej (6 g). Štruktúra produktu uvedená vyššie sa potvrdí chromatografiou na tenkej vrstve (TLC). Produkt sa použije v nasledujúcom stupni priamo, bez ďalšej separáci e.

D. 1-Metyl-3-etyl-6-kyanometylindazol

1-Metyl-3-etyl-6-brčmsetylindazol (6 g, 24 mmol), pripravený spôsobom popísaným v stupni C. sa zmieša s kyanátoa sodným (2.7 g, 54 mmol) v 50 ml dimetylformámidu (DMF). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, kedy dôjde k dokončení reakcie, So sa potvrdí chromatografiou na tenkej vrstve (TLC). Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátos. Extrakt sa vysuší síranom sodným a prefiltruje. Produkt sa izoluje chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:1, ako eluSného činidla. Získa sa

4,5 g čistého produktu, ktorého spektrum HMR je v súlade s vyššie znázornenou štruktúrou.

E. 1 - [ 1-Metyl-3-etylindazol]-1-kyano-2-metylpropán

238 ·· ·· • · · · • · • · • · ········ ···· • ·· • ···· • · · ·· • · ·· ···· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····

Roztok 1-metyl-3-etvl-6-kyanometylindazolu (3 q. 15 mmol). pripraveného v stupni D. v 5 ml dimetylformámidu (DMF) sa pri teplote miestnosti pridá k suspenzii hydridu sodného (60% NaH v minerálnom oleji, 0,6 q, 15 mmol) v 15 ml suchého dimetylformámidu (DMF). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša a potom sa k nel pridá izopropylbromid (1.6 ml. 16.5 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, spracuje sa IM kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší

s í ranom	horečnatým a potom skoncentruje v rotačnej odparke.
Produkt	sa izolule chromatoqrafiou na stĺpci silikaqélu pri
POUŽ i t í	zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:2. ako elučného
činidla.	Získa sa 3,6 q viskózneho oleía. ktorého spektrum NMR íe
v súlade	s vyššie uvedenou štruktúrou.

F. 1 -ξ1-Metyl-3-etylindazol1-1-kyano-1 -izopropyl- N-metylbutyl -

• 9

239 • · • ···

K roztoku 1-[1-metyl-3-etylindazol]-1-kyano-2-metylpropánu (3.6 g. 15 mmol). pripraveného postupom podľa stupňa E, v 40 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa prlkvapká 1 ítiumdiizoprópylamid (LDA, 2,0M, 9 ml, 1S mmol) rozpustený v 10 ml tetrahydrofuránu. Počas tohoto pridávania sa teplota reakčnej zmesi udržiava na O °C. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri O °C a potom sa k nej pridá aldehyd (2,S g, 21 mmol).

Teplota reakčnej zmesi sa počas tohoto prídavku udržiava na 0 °C. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a jej vzorka sa potom podrob í chromatograf11 na tenkej vrstve, čím sa potvrdí dokončenie reakcie. Reakčná zmes sa rozloží nasýteným vodným chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným a pref i 1truje. Filtrát sa skoncentruje v rotačnej odparke a chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1=2, ako elučného činidla, sa Izoluje produkt. Získa sa 1,5 g viskózneho olejovítého produktu, ktorého spektrum NMR je v súlade s vyššie uvedenou štruktúrou. Roztok tohoto chráneného amínu sa pripraví Lak, že sa amín (1,3 g, 3,8 mmol) umiesti do 38 ml metanolu a pridá sa roztok 1,52 g (38 mmol) hydroxidu sodného v 8 ml vody. Reakčná zmes sa 10 hodín mieša k spätnému toku a potom sa chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1:5 potvrdí úplnosť reakcie. Metanol sa odstráni v rotačnej odparke a zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší síranom sodným a pref11truje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší pri vákuu. Získa sa produkt, ktorý zodpovedá vyššie uvedenej štruktúre.

G. 3,4-Dimetoxyfenetylbromld

HO

+ PBr,

Br

och₃ och₃ • · • ·

240

3, 4-Dimetoxyfenetylalkohol (2,7 g, • · • ··· mmol) sa zmieša s bronidom fosfori tým (PBr3, 4 ml). Reakčná zmes sa 15 minúL mieša pri 70 až °C, potom sa ochladí uhličiLanom sodným.

Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom.

síranom sodným a izoluje chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi extrakt sa vysuší prefiltruje. Produkt sa etylacetátu a hexánu v pomere 1^:4, ako elučného činidla. Získa a 2,0 g oleja, ktorého spektrum NMR je v súlade s vyššie uvedenou štruktúrou.

H. 1 - ( 1 -Metyl -3-etyl indazol ) - 1 - kyano -1 - izopropyl - N- [etyl - ( 3, 4 dimetoxyfenyl)-N-metylbutylamín

i - [ 1 - Metyl -3-etyl i ndazol J -1 - kyano-1 - izopropyl-N-metylbutyl amín (930 mg, 3 mmol) a 3,4-dlmetoxyfenetylbromid (810 mg, 3,3 mmol), pripravené podľa postupov popísaných v stupňoch F a G, sa zmiešajú. Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Produkt sa spracuje a • · • ·

241 • · • ··· prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 1,0 g oleja, ktorého spektrum NMR je v súlade s vyššie uvedenou štruktúrou.

Príklad 4

1, N- [Bis- ( 1-metyl-3-etylindazol1-1-kyano-1-izopropyl-N

-metylbutylamín

A. 1-Metyl-3-etyl-6-hydroxyetylindazol

K roztoku 1-metyl-3-etyl-6-brómindazolu (8,35 g, 34,9 mmol) v 350 ml dietyléteru sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka prikvapká n-butyl111ium (17,4 ml, 43,6 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78 °C, nechá sa zahriať na O až -20 °C, opäť ochladí na -78 °C a pridá sa k nej etylénoxid (9 g). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78 °C, potom nechá zahriať na teplotu • ·

242 ·· ·· ·· ·· • · · 9 9 9 · • · · · ··« • · · · · 9 · • · · e · · ···· ···· 9· 99

··· miestnosti, cez noc mieša pri teplote miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa vysuší síranom sodným a prefiltruje. Produkt sa Izoluje chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 6:4, ako elučného činidla. Získa sa 5, š g oleja, ktorého spektrum NMR je v súlade s vyššie uvedenou štruktúrou.

B. 1-Metyl-3-etyl-6-brómetylindazol

1-Metyl-6-hydroxyetylindazol (4 g, 20 mmol) sa zmieša s bróm i dom fosfor i tým (5,3 ml, 56 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri 70 až 80 °C, potom sa ochladí a zmieša s nasýteným uhličitanom sodným. Výsledná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom pri použití 100mi alikvotných dávok. Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje v rotačnej odparke. Získa sa 4,5 g produktu vo forme oleja, ktorého spektrum NMR je v súlade s vyššie uvedenou štruktúrou.

C. 1 - [3, 4-Dimetoxyfenyl ] -1 -kyano-2-metylpropán

DMF

243 ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ··· * * · · · · · · e ···· ···· ·· ·· ·· ···

K roztoku 3,4-dimetoxybenzonitrilu (35 g, 198 mmol) v 100 ml dimetylformámidu (DMF) sa pridá 60% suspenzia hydrldu sodného v minerálnom oleji (10 ml, 250 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pri miešaní prikvapká izopropylbromid (21 ml, 227 mmol). Reakčná zmes sa nechá státí cez noc pri teplote miestnosti, potom sa hydrolyzuje 5% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3 x 150ml alikvotmi etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje v rotačnej odparke. Získa sa 38,2 g produktu vo forme oleja, ktorého spektrum NMR je v súlade s vyššie uvedenou štruktúrou.

D. 1-[3,4-Dimetoxyfenyl1-1-kyano-1 -izopropyl-N-metylbutylamín

MeOH

244 ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· ···· * · · · ··· · · · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ···

K roztoku 1 -[3,4-diBetoxyfenyl]-1-kyano-2-metylpropánu (4,38 g, 20 mmol) v 150 ml suchého tetrahydrofuránu (THF) sa prikvapká 1 ítiumdiizopropylamid (LDA, 2,OH, 11 ml, 22 bboI). Počas tohoto pridávania sa teplota reakčne zmesi udržiava na 0 °C. Potom sa reakčná zmes mieša 2 hodiny pri 0 °C a potom sa k nej pridá chlorid (3,27 g, 20 mrnol). Počas tohoto pridávania sa teplota zmesi udržiava takisto na 0 °C. Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vzorka zmesi sa podrobí chromatografi i na tenkej vrstve, ktorá ukáže, že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa rozloží nasýteným vodným chloridom amónnym a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje v rotačnej odparke a produkt

Λ sa izoluje chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1^:2, ako elučného činidla. Získa sa 2,9 g produktu vo forme viskózneho oleja, ktorého spektrum NMR je v súlade s vyššie uvedenou štruktúrou. V ďalšom stupni sa pripraví roztok chráneného amínu tak, že as pridá k 50 ml metanolu a k vzniknutej zmesi sa pridá roztok 5,5 g (130 mmol) hydroxidu sodného v 25 ml vody. Reakčná zmes sa 10 hodín mieša pri teplote spätného toku a chromatografiou vzorky na tenkej vrstve pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1^:5, ako elučného činidla, sa zistí, že reakcia je dokončená. Metanol sa odstráni v rotačnej odparke a zvyšok sa extrahuje 4 x 40m 1 alikvotmi dichlórmetánu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodným roztokom chloridu sodného a vodou, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 2,6 g produktu vo forme oleja, ktorého spektrum NHR je v súlade s vyššie uvedenou štruktúrou.

245

E. 1 -1 (3, 4-Dimetoxyfenyl) -1 - kyano-1 - izopropyll - N- [etyl - d - metyl -3-etylindazol)]-N-metylbutylamín

Pr i prvom spôsobe sa 1-metyl-3-etyl-6-brómetylindazol pripravený podľa stupňa B (1 g, 3.9 mmol) zmieša s 1 - [3, 4-dimetoxyfenyl 1-1 -kyano-1 - izopropyl-N-metylbutylamínom (1 g, 3.8 mmol) pripraveným podľa stupňa D, uhličitanom draselným (1,6 g. 11,6 mmol) a acetón i tri lom (25 ml). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Pri druhom spôsobe sa 1-metyl-3-etyl-6-brómmetyl indazol (0,6 g) zmieša s 1 -[3, 4-dimetoxyfenyl ]-1 -kyano-1 - izopropyl -N-metylbutylamínon (0,6 g), uhličitanom draselným (0,96 g) a acetón! tri lom (25 ml). Reakčná zmes sa spracuje postupom popísaným vyššie v prvom spôsobe. Produkty z obidvoch spôsobov sa spracujú individuálne a prečistia sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pri použití etylacetátu, ako elučného činidla.

246 ·· ·· • · · · • · • · · • · ···· ··· ·· ·· • · • ··· • · · • · ·

• · ···

Z prvého spôsobu sa získa 900 ng produktu a Z druhého 500 jng produktu, v obidvoch prípadoch vo forné oleja. NMR spektrá týchto produktov sú v súlade s vyššie uvedenou štruktúrou.

F. l,N-[Bls-(l - metyl -3-etyl lndazol 1-1 - kyano-1 - lzopropyl - N-metyl - butylamín

Pr i prvom spôsobe sa zm i eša i-metyl-3-etyl-6-brô»ety)lndazol (0,83 g, 3,1 nmol), pripravený podľa stupňa B, 1-t!

-metyl -3-etyl lndazol 1-1 -kyano-1 - lzopropyl -N-metylbutylamín (0, 88 g, 2,8 mmol), pripravený podľa stupňa F príkladu 3, uhličitan draselný (1,2 g, 8,4 mmol) a acetonitril (25 ml). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Produkt sa spracuje a prečistí chromatograflou na stĺpci sillkagélu pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 700 mg produktu vo forme oleja, ktorého spektrum NMR je

247 ·· v súlade s vyššie uvedenou štruktúrou.

Príklad 4

A. 3-Nttro-4-propylbenzoová kyselina

9,44 a (57,5 mmol, 1,0 ekv.) 4-propylbenzoovej kyseliny sa čiastočne rozpustí v 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Vzniknutá zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a počas 1 až 2 minút sa k nej prikvapká roztok 4,7 ml (74,7 mmol. 1,3 ekv.) koncentrovanej kyseliny dusičnej v 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej . Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri O °C a naleje do 1-litrovej kadičky napoly naplnenej ľadom. Po 10-minútovom mieša sa filtráciou oddelí vylúčená biela pevná látka, ktorá sa premyje 1 x vodou a vysuší. Získa sa 12,01 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 106 až 109 °C.

IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm¹; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,59 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 1,7 Hz); ¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-dg): δ 14,2, 23,7, 34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9; Analýza pre ^c1q^h11ⁿ°4.1/^4H2^O:vypočítané: C 56,20, H 5,42, N 6,55, zistené: C 56,12, H 5,31, N 6,81

B. 3-Amino-4-propylbenzoová kyselina

Zmes 11,96 g (57,2 mmol) 3-nitro-4-pronylbenzoovej kyseliny a 1,5 g 10% paládia na uhlíku (50% vodná vlhkosť) v 250 ml metanole sa umiesti do Parrovho hydrogenlzadného zariadenia a pretrepáva pri tlaku vodíka 171,75 kPa pri teplote okolia. Po 1 hodine sa reakčná zmes prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 9,80 g (96 %) svetložltej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 139,5 až

142,5 °C.

248 ·· ·· • · • ··· • · · · • · · ··

•m •· •· ·· ·

IR (KBr) 3200-2300, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 916, 864 cm¹; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,90 (t, ^ľ 3H, J = 7,2 Hz), 1,52 (m, 2H) , 2,42 (m, 2H), 5,08 (brs, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz); MS (CL, NH3 ) m/z 180 (M+H⁺, báza); Analýza pre C10H₁₃NO₂.1/3H₂O: vypočítané:c 64,85, H 7,89, N 7,56, :zistené: C 64,69, H 7,49, N 7,86

C. 3-Karboxy-6-propylbenzéndiazoterc.butylsulf id

Znes 8,80 g (49,1 mmol, 1,0 ekv.) 3-amino-4-propylbenzoovej kyseliny a 2,34 g (22,1 mmol, 0,45 ekv.) uhličitanu sodného v 55 ml vody sa mierne zahrieva teplometom, dokiaľ sa nerozpustí väčšina východiskovej látky. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a prikvapká sa k nej 3,73 g (54,0 mmol, 1,0 ekv.) dusitanu sodného v 27 ml vody. Po 15 minútach sa reakčná zmes prevedie do kvapkacieho lievika a počas 10 minút sa prikvapká do kadičky obsahujúcej 55 g drveného ľadu a 10,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 10-minútovom miešaní sa obsah kadičky prevedie do kvapkacieho lievika a počas 5 minút pri teplote miestnosti sa prikvapká k roztoku 5,31 ml (47,1 mmol. 0,96 ekv.) terc.butyl tiolu v 130 ml etanolu. Hodnota pH vzniknutej zmesi sa prídavkom nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného nastaví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 200 ml vodného roztoku chloridu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 1 x vodou a cez noc sa suší. Získa sa 12,25 g (89 %) hrdzavohnedého prachu (pozor zapácha) s teplotou topenia 102 °C (za rozkladu).

IR (KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm¹; ^H NMR (300 MHZ, DMSO-dg): δ 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,7, 7,9 Hz), 13,18 (brs, 1H); MS (termosprej ,NH40Ac) m/z (M+H⁺, báza); Analýza pre C^4H₂qN₂O2S: vypočítané: C 59,96, H 7,19, N 9,99, zistené: C 59,71, H 7,32, N 10,02

249

D. 3-Etyl -1H-indazol-6-karboxylová kyselina ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ··· • ······ • · · · · · ···· ···· ·· ··

Roztok 12,0 g (42,8 mmol, 1 ekv.) 3-karboxy-6-propylbcnzéndiazotcrc.butylsulfidu v 150 ml dimetylsulfoxidu sa počas 15 minút prikvapká k roztoku 44,6 g (398 mmol, 9,3 ekv.) terc.butoxidu draselného v 200 cl dimetylsulfoxidu teplotou miestnosti. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 1,5 i tra 1M kyse11ny chlorovodíkovej s teplotou 0 °C.

Vzniknutá

2BOS minút mieša a potom extrahuje 2 x 350 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty (pozor vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získaná zlatohnedá pevná látka sa trituruje s 1 litrom zmesi dictylétcru a hexánov v pomere 1^:3 a vysuší sa. Získa sa 7, OS g (87 %) zlatohncdého kryštalického prachu c teplotou topenia 248 až 251 °C.

IR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm“¹; ¹H NMR (300 MHZ, DMSO-dg)? δ 1,31 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,94 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 12,95 (brs, 1H); MS (Cl, NH^) m/z 191 (M+H⁺, báza); Analýza pre ^10^10^2θ2* vypočítané:C 63,14, H 5,30, N 14,73, zistené: 62,66, H 5,42, N 14,80.

E. Metylester 3-etyl-1H-inazol-6-karboxylovej kyseliny

8,78 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) hydrochloridu 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-ctylkarbodiimidu sa v jedinej dávke pridá k roztoku 7,92 g (41,6 mmol, 1,0 ekv.) 3-etyl-1H-indazol-6-karboxylovéj kyseliny, 16,9 ml (416 mmol, 10 ekv.) metanolu a 5,59 g (45,8 saol, 1,1 ekv.) diaetylaainopyridínu v 250 ml dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 18 hodinách pri tcploto miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje na 150 ml a zriedi 500 ml etylacetátu. Etylacetátová zmes sa premyje 2 x 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného chloridu

250 • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná hnedá pevná látka (7,8 * *

g) sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití gradientu 30 až 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 6,41 g (75 %) zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 107 až 108 °C.

IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cnT¹; ¹H NMR (300 MHz,

CDC1₃): δ 8,19 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,05 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 205 (M+H⁺, bá:pfe); Analýza pre ^11^2^202· vypočítané: C 64,70, H 5,92, N 13,72, zistené: C 64,88, H 6,01, N 13,96

F. Metylester 1 -cyklopentyl-3-etyl - 1H- indazol-6-karboxylovej kyse1 i ny

1,17 g (29,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa v jedinej dávke pridá k roztoku 5,7 g (27,9 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 3-etyl-1H-indazol-6-karboxylovej kyseliny v 125 ml bezvodého dimetylformámidu s teplotou miestnosti. Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi prikvapká 3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 ekv.) cyklopentylbromidu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do 1 litra vody. Vodná zmes a extrahuje 3 x 450 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 400 ml vody a 1 x 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný jantárovo zafarbený olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexánoch (samospád), ako elučného činidla. Získa sa 5, 48 g (72 %) číreho oleja. ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 8,16 (d, 1H,

J = 1,0 Hz), 7,7 (m, 2H), 5,00 (kvintet, 1H, J = 7,5 Hz), 3;97 (s, 3H), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H),2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,6 Hz); HRMS pre ^C16^H20^N2°2^:vypočítané: 272,1526, zistené: 272,15078 • · • ·

251 • · • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·

G. C1-Cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)metanol

K roztoku 1,02 g (7,05 nmól, 1,0 ekv.) metylesteru

1-cyklopentyl-3-etyI-1H-indazol-6-karboxylovéj kyseliny v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu s teplotou O °C sa pridá 7 ml (7,0 mmol, 1,0 ekv.) IM roztoku 1 ítiumaluminimhydridu v tetrahydrofuráne. Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi opatrne pridá 1 ml metanolu. Reakčná zmes sa naleje do 500 ml 5% kyseliny sírovej a extrahuje sa 3 x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 40 ml vody a 1 x 40 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný číry olej (1,58 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu. Získa sa 1,53 g (89 %) číreho oleja. IR (CHC1₃)

3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 cm“¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,0, 8,2 Hz), 4,92 (kvintet, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (s, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H) , 2,0 (m, 2H), 1,7 )m, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (termosprej, NH₄Ac) m/z 245 (M+H⁺, báza); HRMS pre C₁₅H₂₀N₂O + H: vypočí tané : 245,1654 , zistené'·: 245,1675

H. 1-Cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-karbaldehyd

106 mg (0,301 mmol, 0,05 ekv.) rutenistánu tetrapropylamónneho sa pridá k suspenzii 1,47 g (6,02 mmol, 1,0 ekv.) (1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)metanolu, 1,06 g (9,03 mmol, 1,5 ekv.) N-oxidu N-metylmorfolínu a 3,01 g molekulového sita 0,4 nm v 12 ml bezvodého dichlórmetánu s teplotou miestnosti. Po 30 minútach sa reakčná zmes nechá prejsť cez krátky stĺpec silikagélu pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa skoncentrujú a zvyšok sa podrobí bleskovej chromatografi i na stĺpci silikagélu pri použití 15% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 924 mg (63 %) svetložltej pevnej látky s teplotou

252 • · · • · ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · topenia 41 °C.

IR (KBr) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 cm¹; ^XH NMR (300 MHz,, CDC1₃): 6 10,13 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Mz), 7,60 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,00 (kvintet, 1H, J - 7,5 Hz), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, ΝΗβ) m/z 243 (M+H⁺, báza); Analýza pre CigHig^O: vypočítané:C 74,35, H 7,49, N 11,56, Jzistené: C 74,17, H 7,58, N 11,79

Príklad 2

A. 4-Bróm-2-nitro-1-propylbenzén

125 g (628 mmol, 1,0 ekv.) 1-bróm-4-propylbenzénu sa v jedinej dávke pridá k roztoku 600 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 200 ml vody s teplotou 10 °C. K vzniknutej zmesi sa pri intenzívnom mechanickom miešaní počas 30 minút prikvapká zmes

43,2 ml (691 mmol, 1,1 ekv.) koncentrovanej kyseliny dusičnej (69 až 71%, 16M) v 150 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 50 ml vody s teplotou miestnosti. Ľadová kúpeľ sa nechá zahriati na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa 68 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje do 4-litrovej kadičky, ktorá je naplnená voľne sypaným drveným ľadom. Po 1-hodinovom miešaní sa reakčná zmes prevedie do 4-litrového deliaceho lievika a extrahuje sa 4 x 800 ml izopropyléteru. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 800 ml vody a 1 x 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná žltá kvapalina (150 ml) sa prečistí

chromatograf iou	na silikagéle (2 stĺpce, vždy s náplňou 3 kg
silikagélu) pri	použití 2% etylacetátu v hexánoch, ako elučného
činidla. Získa	sa 63,9 g (42 %) žltej kvapaliny. Požadovaný
regioizomér je	menej polárnym z dvoch izomérov, ktoré vznikli v

pomere 1:1. Teplota varu: 108 °C, 267 Pa.

253 • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·

IR (CHC1₃) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 cm¹; ^XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ 8,01 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,62 (dd, 1H, ’ J = 2,1, 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,81 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz); ¹³C NMR (75,5 Hz, CDC13): δ 13,94, 23,74, 34,43, 119,6, 127,4, 133,3, 135,7, 135,7, 136,4, 149,8; GCMS (EI) m/z 245/243 (M⁺), 147 (báza); HRMS pr© C₉H₁₀NO₂Br + H: 243,9973, zistené: 243,9954

B. 5-Bróm-2-propylfenylamín

12i g (639 mmol, 3,0 ekv.) chloridu cínatého (bezvodého) sa v jedinej dávke pridá k roztoku 51,9 g (213 mmol, 1,0 ekv.) 4-bróm-2-nitro-1-propylbenzénu v 1200 ml absolútneho etanolu a 12 ml (6 ekv.) vody s teplotou miestnosti. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa v rotačnej odparke odstráni väčšina etanolu. Zvyšok sa naleje do 4-litrovej kadičky z troch štvrtín naplnenej drveným ľadom a vodou. K reakčnej zmesi sa pri miešaní po častiach pridá 150 g peliet hydroxidu sodného až do pH = 10, dokiaľ sa väčšina hydroxidu ciničitého nerozpustí. Reakčná zmes sa rozdelí na polovice, z ktorých každá sa extrahuje 2 x 750 ml etylacetátu. Všetky štyri etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú 1 x 500 ml vždy IM hydroxidu sodného, vody a vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, vysuší a žltý kvapalný zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu (1,2 kg) pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1:12, ako elučného činidla. Získa sa 41,83 g (92 %) svetložltej kvapaliny.

IR (CHC1₃) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 cm“¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,8 - 6,9 (m, 3H), 3,90 (brs, 2H), 2,42 (m, 2H,), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz); GCMS (EI) m/z 215/213 (M⁺), 186/184 (báza); Analýza pre C9H₁₂NBr: vypočítané:C 50,49, H 5,65, N 6,54, 50,77, H 5,70, N 6,50 zistené·' C • ·

254 • · • ···

C. 6-Bróm-3-etyl-1H-indazol	• · · · · · ···· ···· ·· ··	• · ·· ·
49,22	g (230 mmol, 1,0	ekv. )	5-bróm-2-propylfenylamínu	sa
umiesti do	3-litrovej nádoby,	chladí	v ľadovom kúpeli a pridá	sa

k nemu roztok 57,5 ml (690 mmol, 3,0 ekv.) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 165 ml vody ochladený na O °C. Vylúčená pevná látka sa melie, dokiaľ nevznikne jemná biela suspenzia. K tejto suspenzii sa pridá ešte 100 ml vody a potom počas 10 minút prikvapká roztok 15,9 g (230 mmol, 1,0 ekv.) duši tanú sodného v 75 ml vody. Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná 2nes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a prefiltruje sa cez lievik so sklenou fritou dopredu ochladenou na 0 °C. Filtrát sa ochladí a v ľadovom kúpeli sa k nemu pri mechanickom miešaní počas 10 minút prikvapká roztok/suspenzia 32,8 g (313 mmol, 1,36 ekv.) tetrafluórboritanú amónneho v 110 ml vody s teplotou 0 °C. Vzniknutá hustá biela suspenzia (aryldíazóniumtetrafluórborát) sa

1,5 hodiny mieša pri 0 °C. Reakčná zmes sa prefiltruje a oddelená pevná látka sa premyje 1 x 200 ml 5% vodného tetrafluórboritanú amónneho (ochladeného na 0 °C), 1 x 150 ml metanolu (ochladeného na 0 °C) a potom 1 x 200 ml dietyléteru a suší sa pri vysokom vákuu a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Získa sa 54,47 g (76 %) diazóniovej soli vo forme špinavobielej pevnej látky.

Do 3-litrovej banky sa umiesti 1500 ml chloroformu neobsahujúceho etanol a potom 34,16 g (348 mmol, 2,0 ekv.) octanu draselného (práškovítého a vysušeného) a 2,3 g (8,7 mmol, 0,05 ekv.) 18-crown-6. Po 10 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá v jedinej dávke diazóniová soľ. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 2x chloroformom a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 47 g surového produktu (hnedé kryštály), ktorý sa podrobí chromatografi i na silikagéle pri použití elučného gradientu 15%, 20% a 40% etylacetát v hexánoch. Získa sa

21,6 g (55% výťažok v druhom stupni, celkový výťažok 42 %) zlatohnedých kryštálov s teplotou topenia 112 až 114 °C.

255 • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·

IR (KBr) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 cm^-1; ¹H

NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 9,86 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 1,3 ·

Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6

Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 227/225 (M+H⁺, báza); .Analýza pre CgHgN₂Br:

vypočítané^:C 48,02, H 4,03, N 12,45, zistenú C 48,08, H 3,87, N 12,45

D. 6-Bróm-l-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol

2,46 g (61,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa po O,5g dávkach pridá k roztoku 13,17 g (58,5 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-3-etyl-1H-indazolu v 500 ml bezvodého dimetylformámidu s teplotou O °C. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej prikvapká roztok 8,8 ml (81,9 mmol, 1,4 ekv.) cyklopentylbromidu v 10 ml bezvodého dimetylformámidu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes naleje do 2 litrov vody a vodná zmes sa extrahuje 2 x 1 litrom etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 750 ml vody, 1 x 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Surový produkt (20,7 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu (1,1 kg) pri použití 3% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 10,6 g (62 %) jantárovej kvapaliny.

IR (CHC1₃) 2875, 1606, 1501, 1048 cm“¹; ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,56 )d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,83 (kvintet, 1H, J » 7,6 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,7 Hz); MS (termosprej, NH40Ac) m/z 295/293 (M+H⁺,báza); .Analýza pre C14H₁₇N₂Br: vypočítaného 57,35, H 5,84, N 9,55, zistené: C 57,48, H 5,83, N 9,90 • ·

256 • · • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·

E. (1-Cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-karbaldehyd

11,6 ml (28,4 mmol, 1,0 ekv.) n-butyllítia (2,45M v hexánoch) sa pridá k roztoku 8,32 g (28,4 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazolu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladenému na -78 °C. Po 30 minútach pri -78 °C sa k vzniknutej zmesi prikvapká 8,8 ml (114 mmol, 4,0 ekv.) bezvodého dimetyl formámidu. Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C ďalších 30 minút, potom počas jednej hodiny zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 125 ml IM kyseliny chlorovodíkovej. Po 10-minútovom miešaní sa v rotačnej odparke odstráni väčšina tetrahydrofuránu. Zvyšok sa zriedi 500 ml vody a vodná zmes sa extrahuje 2 x 250 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 15% etylacetátu v hexánoch (samospád), ako elučného činidla. Získa sa 4,70 g (68 %) žltej kryštalickej pevnej látky, ktorej ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) je identické so spektrom zlúčeniny z príkladu 8.

F. (1-Cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)acetonitri 1

4,44 ml (35,0 mmol, 1,5 ekv.) trimetylsilylchloridu sa prikvapká k suspenzii 5,65 g (23,3 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklopentyl-3-etyl - 1H-indazol-6-karbaldehydu a 3,84 g (44,3 mmol, 1,9 ekv.) bromidu lítneho v 115 ml bezvodého acetonitrilu s teplotou miestnosti. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a prikvapká sa k nej 6,84 ml (38,7 mmol, 1,66 ekv.)

1,1,3,3-tetrametyldisiloxánu. Reakčná zmes sa počas 2 hodín nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom 6 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 300 ml dichlórmetánu. Zriedená zmes sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší pri vysokom vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa 13,08 g zlatohnedej olejoví tej pevnej látky.

Táto pevná látka sa rozpustí v 200 ml bezvodého • ·

257 • · • ··· • · · · é ···· ···· ·· dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa pr i dá

259 g <52, 9 mmol, 2,27 ekv.) kyanidu sodného. Výsledná znes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 500 ml vody.

Vodná zmes sa extrahuje x 200 ml etylacetátu.

Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 200 ml vody a 1 x vodného roztoku chloridu sodného.

vysuš i a sa si ranom sodným a prefiltrujú.

Filtrát sa skoncentruje a olejoví tá látka zvyšok sa sa prečisti na stĺpci vysuš í.

Výsledná hnedá šili kagé1u pri použ i t í grádientú

10% až

20% etylacetát v hexánoch, ako elučného činidla.

Z i ska sa

2,98 g nečistého produktu a

2,05 g regenerovanej (nečistej) východiskovej látky.

Regenerovaná východisková látka sa opäť podrobí vyššie popísaným reakčným podmienkam, pričom sa použije 50 ml

1,1,3,3-tetrametyldisiloxánu, potom 50 ml dimetylformamidu a 940 mg kyanidu sodného. Po chromatografi i na silikagéle sa získa 0,62 g nečistého produktu, ktorý sa potom spojí s 2,98 g nečistého produktu. Po opätovnej chromatografi i na silikagéle pri použití 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla, sa získa 3,27 g (55 %) žltého oleja.

IR (CHClj) 3062, 2972, 2874, 2255, 1623 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,66 (d, 1H), J = 8,3 Hz),7,39 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), 4,90 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,89 (S, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H) , 2,0 (m, 2H), 1,7 (m,2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 254 (M+H⁺, báza); Analýza pre CjgHjgN3: vypočitané:c 75,86, H 7,56, N 16,59, zistené: c 75,84, H 7,94, N 16,60

G. Dimetylester 4-kyano-4-(1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl) heptánovej kyseliny

530 μΐ (1,26 mmol. 0,1 ekv.) činidla Triton B (40% v metanole) sa pridá k roztoku 1,39 g (12,6 mmol, 1,0 ekv.) (1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)acetonitrilu v 100 ml bezvodého acetonitrílu s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa

258 • · zahreje k spätnému toku a prikvapká sa k • · • ··· • · ·· · · · · · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · nej 11,3 ml (126 mmol.

10,0 ekv.) metylakrylátu. Po 15 minútach skoncentruje na teplotu miestnosti a

Zvyšok sa zriedi 300 ml éteru, premyje sa sa reakčná znes ochladí rotačnej odparke.

ml IM kyse1 i ny chlorovodíkovej, 1 x nl vodného roztoku chloridu sodného.

a prefiltruje.

vysuš í s í ranom sodným zvyšok sa vysuší. Výsledný hnedý f

chromatografiou na stĺpci silikagélu

Filtrát olej sa sa skoncentruje a prečistí bleskovou pri použití 20% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 4, 00 g (75 %) žltého oleja.

IR (CHC1₃) 3031 (300 MHZ

6,97 (d,

3,58 (s, (m, 6H),

Hz); MS (Cl ^C24^H31^N3°4^: 67,76, , 2972, 2955, 2874, 2250, , CDClj): δ 7,68 (d, 1H, J = 8,5

1H, J = 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 6H), 2,97 (q, 2H), J = 7,7 Hz), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,37 , NH^) m/z 426 (M+H^, -báza); Analýza pre vypočítané:C 67,74, H 7,34, N 9,88, zistené: C H 7,40, N 10,08

1735 cm“¹;

^XH NMR

Hz), 7,49

1H, J = 7,6 Hz), 2,45 (m, 6H), 2,2 (t, 3H, J = 7,7 (s, 1H),

H. Metylester ( ±)-5-kyano-5-(1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-2-oxocyklohexánkarboxylovej kyseliny

924 mg (23,1 mmol, 2,5 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa v jedinej dávke pridá k roztoku 3,93 g (9,24 mmol,

I, 0 ekv.) dimetylesteru 4-kyano-4-( 1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)heptándiovej kyseliny v 100 ml bezvodého 1,2-dimetoxyetánu s teplotou miestnosti. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a po 18 hodinách rozloží 50 ml vody. Vzniknutá zmes sa naleje do 200 ml etylacetátu a etylacetátová zmes sa premyje 1 x 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa extrahuje 1 x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa

259 • ··· • · sa 2,78 g (76 X) bielej amorfnej pevnej látky.

IR (KBr) 2954, 2871, 2240, 1663, 1619 cm“¹; ^-H NMR (300 MHz, CDClj): δ 12,27 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 1,6, 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J =

7,6 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,35 (m, 2H) ,

2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 394 (M+H⁺, báza); Analýza pre ^27^2^3θ3* vypočítané:C 70,22, H 6,92, N 10,68, zistené: C 70,07, H 7,01, N 10,70

1. 1 - ( 1 -Cyklopentyl -3-etyl - 1H- lndazol -6-yl) -4-oxocyklohexánkarboni tri 1

Zmes 2,72 g (6,91 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru (+)-5-kyano-5 -( 1 - cyklopentyl - 3-etyl - 1H- lndazol - 6-yl) -2-oxocyklohexánkarboxyl ovej kyseliny a 2,58 g (44,2 mmol, 6,4 ekv.) chloridu sodného v 50 ml dimetylsulfoxidu a 4 ml vody sa pod atmosférou dusíka zahrieva v olejovom kúpeli s teplotou 140 °C. Po 3 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, 72 hodín mieša a naleje do 250 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 2 x 150 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Surový produkt sa prečistí na stĺpci sillkagélu pri použití 20% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 1,82 g (78 %) bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 81 až 89 °C.

IR (KBr) 2969, 2961, 2872, 2236, 1716 cm“¹; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,0 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), MS (NH₄0Ac) m/z 336 (M+H⁺, báza); -Analýza pre ¢23.^5^0: vypočí tané: C 75,20, H 7,51, N 12,63, zistené: C 74,06, H 7,59, N 12,41; HRMS pre ^21^25^3θ ⁺ H: vypočítané:336,20778, zistené: .336,2088

260 • · • · • · • ···

Príklad 7

A. 1-(1-Cyklopentyl-3-etyl -1H-indazol-6-yl)-4-[l,3]ditian-2-ylidéncyklohexánkarbonitri 1

3,94 ni (9,84 mmol, 2,09 ekv.) n-butyllítia (2.5M v hexánoch) sa prikvapká k roztoku 1,88 ml (9,89 mmol, 2,1 ekv.)

2-trimetylsilyl-1,3-dit iánu v 80 ml bezvodého tetrahydrofuránu s teplotou O °C. Po 25 minútach pri O °C sa reakčná zmes ochladí na -78 °C a pridá sa k nej roztok 1,58 g (4,71 mmol, 1,0 ekv.) 1 -(1-cyklopentyl-3-etyl -1H-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitrilu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po 1 hodine pri -78 °C sa reakčná zmes rozloží prídavkom 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, potom zahreje na teplotu miestnosti a zriedi 100 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 1 x 100 ml dich1órmetánu a 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a prefiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný číry olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 10% etylacetátu v hexánoch, ako e1učného činidla. Získa sa 1,51 g (73 %) bielej amorfnej pevnej látky.

IR (KBr) 2962, 2870, 2232, 1620, 1569, 108, 1434, 1217 cm¹;

^XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6 Hz), 4,92 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,36 (m, 2H), 3,0 (m, 6H), 2,42 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,2 (m, 6H), 2,0 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH3) m/z 438 (M+H⁺, báza); Analýza pre C25H₃₁N₃S₂: vypočítané:C 68,60, H 7,14, N 9,60, zistené: _c 68,26, H 7,29, N 9,58

B. Metylester trans-4-kyano-4-(1-cyklopentyl-3-etyl- 1H- indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny a metylester cis-4-kyano-4-( 1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny

Zmes 1,45 g (3,31 mmol, 1,0 ekv.) 1 - C 1-cyklopentyl-3-etyl261 • · · · • · · ··· · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·

- 1Η - indazol - 6-yl )-4-11,3]di t ian-2-yl idéncyklohexánkarboni Lri lu, 3,59 g (13,2 mmol, 4,0 ekv.) chloridu ortuťnatého a 1,48 ml (16,9 mmol, 5,1 ekv.) 70% kyseliny chloristej v 60 ml metanolu sa pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku. Po 2 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi 250 ml dichlórmetánu a prefiltruje cez celit. Filtrát sa premyje 1 x 100 ml nasýteného vodného hydrogenuhl iči tanú sodného, 1 x 75 ml 10% vodného siričitanú sodného a 1 x 100 ml vody, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný číry olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 15% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 340 mg (27 %) trans-izoméru (menej polárneho) vo forme bielej pevnej látky a 794 mg (63 %) cis-izoméru (polárnejšieho vo forme bielej pevnej látky.

trans-Izomér: teplota topenia 79 až 82 °C; IR (KBr) 2973, 2949, 2890, 2871, 2235, 1721, 1618, 1484, 1453, 1217, 1170cm ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz),7,52 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 1,4, 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,74 (S, 3H), 2,97 (q, 2H, J = 7,6 Hz),2,85 (m, 1H) , 2,3 (m, 2H), 2,2 (m, 10H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m,

2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 380 (M+H⁺, báza); .Analýza pre C₂₃H₂gN₃O₂: vypočítané: C 72,79, H 7,70, N 11,07, zistené: C 73,05, H 7,80, N 11,03 cis-lzomér: teplota topenia 112 až 114 °C; IR (KBr) 3065, 2952, 2866, 2234, 1731, 1622, 1487, 1445, 1220, 1204 cm¹;

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55 (s, 1H) , 7,14 (dd, 1H, J = 1,3, 8,4 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,73 (S, 3H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,42 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,9 - 2,3 (m, 13H), 1,8 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 380 (M+H⁺, báza);

Analýza pre C₂₃H₂₉N₃O₂: vypočítané:C 72,79, H 7,70, N 11,07, zistené: C 72,93, H 7,56, N 10,92

262 • · • · • · • ··· • · é······ ···· ···· ·· ·· ·· ···

Príklad 8

Trans-4-kyano-4-(1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylová kyselina

Zmes 337 mg (0,888 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru trans-4-kyano-4-(1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny v 10 ml metanolu, 2 ml tetrahydrofuránu a 2,7 ml (2,66 mmol, 3,0 ekv.) IM hydroxidu sodného sa mieša pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje v rotačnej odparke a zvyšok sa zriedi vodou (100 ml). Vodná zmes sa okyslí na pH 1 a extrahuje 2 x 70 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 50 ml vody a 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná biela pevná látka sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 197 mg (61 %) bielej amorfnej pevnej látky.

IR (KBr) 3200-2500, 3060, 2963, 2871, 2245, 1729, 1702, 1621, 1453, 1219 cm“¹; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 12,4 (brs, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,20 )dd, 1H, J = 1,3, 8,5 Hz), 5,17 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 2,90 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,75 (m, 1H), 1,9 - 2,3 (m, 16H), 1,7 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NHj) m/z 366 (M+H⁺, báza); Analýza pre vypočítané: C 72,29, H

7,45, N 11,50, zistené: C 71,98, H 7,75, N 11,21

Príklad 9

Cis-4-kyano-4-(i-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylová kyselina

Zmes 831 mg (2,19 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru cis-4-kyano-4-(1-cyklopentyl-3-etyl-1H- indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny v 20 ml metanolu, 4 ml tetrahydrofuránu a 6,6 ml (6,57

263 • · • · • ··· • · ····*· ···· ···· ·· ·· ·· · mmol, 3,0 ekv.) IM hydroxidu sodného sa mieša pri teplote miestnosti. Po 1,5 hodine sa reakčná zmes skoncentruje v rotačnej odparke a zvyšok sa zriedi vodou (100 ml). Vodná zmes sa okysl í na pH 1 a extrahuje 2 x 70 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 50 ml vody a 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná biela pevná látka (0,80 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 730 mg (91 %) bielej kryštalickej pevnej látky a po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánov 538 mg bielych kryštálov s teplotou topenia 197 až 199 °C.

IR (KBr) 3200-2600, 3061, 2961, 2948, 2939, 2871, 2245, 1732, 1625, 1451, 1255, 1185, 1169 cm^-1; ^XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): S 12,5 (brs, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 5,13 (kvintet, 1H, J = 7,5 Hz), 2,90 (q, 2H, J= 7,6 Hz), 2,42 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,7 - 2,1 (m, 14H), 1,29 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 366 (M+H⁺, báza); Analýza pre ^C22^27^N3°2^: vypočítanésC 72,29, H 7,45, N 11,50, zistené: C 72,01 H 7,60, N 11,29

Príklad 10

A. 6-Bróm-1-cyklohex-2-enyl-3-etyl-1H-indazol

2,12 g (52,9 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa počas 10 minút v štyroch dávkach pridá k roztoku 11,35 g (50,4 mmol, 1,0 ekv.) 6-brómetyl-1H-indazolu v 300 ml bezvodého dimetylformamidu s teplotou miestnosti. Po

20-minútovom miešaní sa k vzniknutej zmesi prikvapká 9,0 ml (70,6 mmol, 1,4 ekv.) 3-brómcyklohexánu. Reakčná zmes sa skoncentruje a vysuší pri vysokom vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa 7,52 g oranžovožltej pevnej látky.

264 • · • ··· • · *t 9 ·· ··· · • · ····»· ···· ···· ·· · ·· «

Táto pevná látka sa rozpustí v bezvodom dimetylformamide a k vzniknutému roztoku sa pridá 1,56 9 (31,8 mmol, 2,27 ekv.) kyanidu sodného. Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 400 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 150 ml vody a 1 x 150 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití gradientu 5 až 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného Činidla. Získa sa 1,40 g (38 %) žltozeleného oleja. MS (Cl, NH3) m/z 268 (M+H*, báza); Analýza pre C17H21N3:

vypočítané: C 76,38, H 7,92, N 15,72, zistené: C 76,43, H 7,53, N 15,39

B. 6-Bróm-1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol

Zmes 10,22 g (33,5 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-1-cyklohex-2-enyl-3-etyl-1H-indazolu a 1,5 g 10% platiny na uhlíku v 1 litri cyklohexánu sa umiesti do Parrovho hydrogenizačného zariadenia a pretrepáva sa pri tlaku vodíka 13,74 až 34,35 kPa pri teplote miestnosti. Po 1 hodine sa reakčná zmes prefi 1truje cez celit a filtrát sa skoncentruje v rotačnej odparke. Zvyšok sa podrobí bleskovej chromatografi i pri použití 5% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 9,70 g (94 %) svetložltého oleja. MS (Cl, NH3) m/z 309/307 (M+H+, báza): Analýza pre CisHigNzBr:

vypočítané: C 58,64, H 6,23, N 9,12, zistené: C 58,56, H 6,29, N 8,77

C. 1-Cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-karbaldehyd

Spôsobom popísaným v príklade 2E sa pri použití 5,02 g (16,3 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (3,65 g, 87 %) vo forme svetložltého oleja. MS (Cl, NH3) m/z 257 (M+H+, báza); Analýza pre C16H20N2O: vypočítané: C 74,97, H 7,87, N 10,93, zistené: C 75,00, H 7,70, N 10,74

265 • · ······« ···· ···· · ·· ·· ···

D. (1-Cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)acetóni tri 1

2,7 ml (21,0 mmol, 1,5 ekv.) trlmetylsilylchloridu sa prikvapká k suspenzii 3,58 g (14,0 mmol, 1,0 ekv.) 1-cyklohexyl-3-etyl - 1H- indazol -6-karba1dehydu a 2,31 g (26,6 mmol, 1,9 ekv.) bromidu lítneho v 100 ml bezvodého acetonitrilu s teplotou miestnosti. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a prikvapká sa k nej 4,1 ml (23,2 mmol, 1,66 ekv.)

1,1,3,3-tetrametyldisiloxánu. Reakčná zmes sa počas 30 minút nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 300 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánová zmes sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší pri vysokom vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa 7,52 g oranžovožltej pevnej látky.

Táto látka sa rozpustí v 100 ml bezvodého dimetylformamidu a k vzniknutému roztoku sa pridá 1,56 g (31,8 mmol, 2,27 ekv.) kyanidu sodného. Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 400 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 150 ml vody a 1 x 150 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití gradientu 5 až 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 1,40 g (38 %) žltozeleného oleja. MS (Cl, NH3) m/ z 268 (M+H⁺, báza); Analýza pre C17H21N3:

vypočítané: c 76,38, H 7,92, N 15,72, zistené: C 76,43, H 7,53, N 15,39

E. Dimetylester 4-kyano-4-(1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl) heptándiovej kyseliny

Spôsobom popísaným v príklad 2G sa pri použití 1,33 g (4,98 mmol, 1,0 ekv.) (1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)acetonitrilu, ako východiskovej látky, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (1,38 g, 63 %) vo forme žltého oleja.

MS (Cl, NH3) m/z 440 (M+H*, báza); Analýza pre C25H33N3O4:

266 • · é ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · vypočítané: c 68.32. H 7.57. N 9.56, zistené: C 68,18, H 7,52, N 9,28

F. Metylester 5-kyano-5-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-2-oxocyklohexánkarboxylovej kyseliny

Spôsobom popísaným v príklad 2H sa pri použití dimetylesteru 4-kyano-4-( 1 -cyklohexyl -3-etyl - 1H- indazol -6-yI)heptánovej kyseliny 1,33 g, 3,03 mmol, 1,0 ekv.), ako východiskovej látky, vyrobí 983 mg (80 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej amorfnej látky.

MS (Cl, NH3) m/z 408 (M+H⁺, báza): Analýza pre C24H29N3O3:

vypočítané: C 70,75, H 7,18, N 10,31, zistené: C 70,75, H 7,33, N 10, 19

G. 1 -(1 -Cyklohexyl -3-etyl - 1H- indazol -6-yl) -4-oxocyklohexánkarbo- ni tri 1

Spôsobom popísaným v príklade 21 sa pri použití 933 mg (2,29 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 5-kyano-5-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-2-oxocyklohexánkarboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 588 mg (74 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej amorfnej pevnej látky.

MS (Cl, NH3) m/z 350 (M+H*, báza): Analýza pre C22H27N3O:

vypočítané: C 75,62, H 7,79, N 12,03, zistené: C 75,57, H 7,90, N 12, 15

Príklad 11

Metylester cis-4-kyano-4-(1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny a metylester trans-4-kyano-4- (1 -cyklohexyl -3-etyl - 1H- indazol -6-yl) cyklohexánkarboxylovej kyse1 iny

Spôsobom popísaným v príklade 3B sa pri použití 540 mg (1,20 mmol, 1,0 ekv.) 1-(1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4- í 1,3]ditian-2-ylidéncyklohexánkarbonitrilu, ako východiskovej

267 ···· ··· ··· • · · · ··· · · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ··· látky vyrobí 117 ng (25 X) titulného trans - i zoméru vo forme bielej olejovitej pevnej látky a 233 ng (50 X) titulného cis-izoméru vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

Trans izomér: 1_H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,68 (d, 1H, J =

8.4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 1,6,

8.5 Hz), 4,34 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,98 (q, 2H, J + 7,6

Hz), 2,85 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,9 - 2,2 (m, 12H), 1,8 (m,

2H), 1,55 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J= 7,6 Hz); Analýza pre ^24^31^3°2^{: ν}^Ρ°^δίta;,j · C 73,25, H 7,95, N 10,68, zistené: c 73,07, H 8,12, N 10,89

Cis-izomér: ^H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 7,68 (d, 1H, J = 8,4

Hz), 7,53 (d, 1H, J = 0,9 Hz),7,14 (dd, 1H, J = 1,6, 8,5

Hz), 4,34 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,98 (2H, J = 7,6 Hz), 2,43 (m, 1H), 1,9 - 2,3 (m, 15H), 1,8 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH₃) m/z 394 (M+⁺,báza);

Analýza pre ^2^Η₃^Ν₃Ο2: vypočítané’· C 73,25, H 7,95, N 10,68, zistené: C 73,17, H 7,89, N 10,43

Príklad 12

Cls-4-kyafto-4- ( 1 -cyklohexyl -3-etyl - 1H- indazol -6-yl) cyklohexánkarboxylová kyselina

Spôsobom popísaným v príklade 5 sa pri použití 201 mg (0,511 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru cis-4-kyano-4-(1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky, vyrobí 178 mg (92 X) bielej kryštalickej látky. Z tejto látky sa po prekryštalizovaní z etylacetátu a hexánov získa 153 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 192 až 194 °C. Analýza pre Cz3Hz91Í302 ’· vypočítané’· C 72,79, H 7,70, N 11,07, zistené: C 72,25, H 7,99, N 10, 97

268 • · • ···

Príklad 13

Cis-1 - (1 -cyklohexyl -3-etyl - 1H- indazol -6-yl ) -cis-4-hydroxyetylcyklohexánkarbonitri1 miešanému produktu z príkladu (220 mg, 0,58 mmol) suchom tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri 0 °C pri kvapká roztok bóranu v tetrahydrofuráne (IM, 1,3 ml,

1,3 mmol). Reakčná zmes sa hodinu mieša pri °C, rozloží sa pomalým prídavkom metanolu (1 ml) a naleje sa do vody (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x

100 ml). Organické extrakty sa spoja, premyj ú vodou (1 x 20 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x ml), vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú na olejov!tý Oddelene sa uskutoční rovnaký postup zvyšok.

pri použití produktu z príkladu 8 (100 mg, 0,26 mmol) a bóranu v tetrahydrofuráne (IM,

0,6 ml, 0,58 mmol). Surový produkt sa obidvoch postupov spojí a chromatografuje na silikagéle pri použití 2,5% (objemovo) metanolu v metylénchloride. Olejovitý produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu v hexánoch, čím sa získa

214 mg bielej pevnej látky (67 %) s teplotou topenia 117 až 119 °C.

MS (m/e) 367 (M+l, 20) 366 (M+, 100)

Príklad 14

Amid cis-4-kyano-4- (1 - ( cyklohexyl - 3-etyl) -1H- indazol - 6-yl ) cyklohexánkarboxylovej kyseliny

Zmes produktu z príkladu 8 (150 mg, 0,4 mmol), t i onyl chloridu (36 ul, 0,49 mmol) a d i metyl formám i du (5 jil) v suchom metylénchloride (3 ml) sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom sa ochladí na 0 °C a nechá sa cez ňu prebublávať plynný amoniak. Pridá sa 200 ml chloroformu a zmes sa premyje vodou (1 x 40 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na pevnú látku. Táto látka sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získa sa 125 mg bielej pevnej látky (83 %) s teplotou topenia 180 až 182 °C.

Hmotnostné spektrum (m/e) (M + l, 20), 379 (M+, 100)

269 • · • · • · • ···

Príklad 15

Amid trans-4-kyano-4-(l-( cyklohexyl-3-etyl) - 1H-indazol-6-yl) cyklohexánkarboxylovej kyseliny

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným postupom, aký je popísaný v príklade 4. Teplota topenia izolovaného produktu je 140 až 143 °C.

Príklad 16

Cis-1-(1 -cyklohexyl -3-etyl - 1H- indazol -6-yl )-4-(1 -hydroxy-1 - metyl etyl) cykl ohexánkarbon i tr i 1

K miešanému produktu metylesteru cis-kyano-4-(1-cyklohexyl-3-etyl - 1H-indazol-6-yl) cyk lohexánkarboxy love j kyseliny (360 mg, 0,90 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri -40 °C pod atmosférou dusíka pridá 0,7 ml (2,1 mmol) 3,0M metylmagnéziumbromidu. Reakčná zmes sa počas 1 hodiny nechá zahriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa 3 hodiny mieša. Potom sa reakčná zmes rozloží prebytkom metanolu (5,0 ml), naleje sa do

100 ml vody, okyslí kyselinou šťavelovou a extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného.

vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni etylacetát. Získaný surový produkt, ktorý je podľa HPLC homogénny, sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 180 mg čistého konečného produktu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 58 až 60 °C. MS m/z 394 (M+H*. báza).

Príklad 17

Cis-1 - (1 -cyklopentyl -3-etyl - 1H- indazol -6-yl) -4-hydroxycyk1ohexánkarbon i tr i 1

K miešanému roztoku 2,9 g (8,6 mmol) 1-(1-cyklopentyl-3• · • ·

270 • · • t·· • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ···

-etyl -1H-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarboni trilu (zlúčenina 2G, strana 35 PC) v 100 Dl absolútneho metanolu sa pri 0 °C po častiach pridá tetrahydroboritan sodný (382 mg, 10,8 mmol). Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri 0 °C, rozloží sa 2 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, skoncentruje sa na objem 2 ml a naleje do zmesi 100 ml vody a 100 ml nasýteného roztoku chlorid amónneho. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 200 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou (1 x 1OO ml) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Olejovltý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1:1, čím sa získa olejovitý produkt. Po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánov sa získa 1,9 g (66 %) cis-1 - (1 -cyklopentyl -3-etyl - 1H- indazol -6-yl ) -4-hydroxycyklohexánkarbonitrilu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 107 až 109 ®C.

Analýza pre C21H27N3O: vypočítané: C 74,74, H 8,06, N 12,45, zistené: c 74,81, H 8,04, N 12,43

Príklad 18

Cis-l-[3-e ty 1-1-( 4-f luór fenyl) - 1H- indazol -6-yl] -4-hydroxycyk1ohexánkarbon i tr i 1

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným bezprostredne vyššie na prípravu cis-1-(1-cyklopentyl-3-etyl -1H-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarbonitrilu pri použití

-(4-fluórfenyl-3-etyl-1H-indazol-5-y])-4-oxocyklohexánkarboni trilu (0,415 g, 1,148 mmol), ako východiskovej látky. Získa sa 0,28 g (76 %) kryštalickej bielej pevnej látky s teplotou topenia 132 až 134 °C.

Analýza pre C22H22N3OF: vypočítané: c 72,71, H 6,10, N 11,56, zistené: C 72,55, H 6,22, N 11,40

Východisková látka 1-(4-fluórfenyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitrií sa pripraví z 6-bróm-3-etyl-1 -(4-fluórfenyl)-1H-indazolu syntetickým spôsobom znázorneným v

271 • · • · • · • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · schéme 3 (medziprodukt X -> XIX) a popísaným vyššie.

Príklad 19

Cis-1-(1-cyklohexyl-3-etyl -1H-indazol-6-yl)-4-hydroxycyk1ohexánkarbon i tr i 1

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným vyššie na prípravu cis-1-(1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarboni trilu pri použití

1-(1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitrilu, ako východiskovej látky. Získa sa produkt s teplotou topenia 124 až 126 °C. MS m/z 352 (M+H+, báza)

Príklad 20

Trans-1 - C 1-cyklobutyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-hydroxycyk1ohexánkarbon i tr i 1

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným vyššie na prípravu cis-1-(1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarboni trilu pri použití

- (1-cyklobutyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitrilu, ako východiskovej látky. Získa sa produkt s teplotou topenia 60 až 65 °C. MS m/z 324 (M+H+, báza)

Príklad 21

Cis-1-(1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-hydroxy-4metylcyklohexánkarbonitri 1 a trans-1-(1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-hydroxy-4metylcyklohexánkarboni tri 1

K miešanej suspenzii 0,275 g (1,115 mmol) bezvodého chloridu céritého v 10 ml suchého tetrahydrofuránu sa pod atmosférou dusíka pri O °C pri kvapká 0,4 ml (1,115 mmol) 3,0M metylmagnéziumchloridu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C

272 • · • · · • · ··· a potom sa k nej prikvapká 1-( 1-cyklopentyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitri 1 rozpustný v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri O °C a potom sa rozloží 5 ml 2M kyseliny octovej. Výsledná zmes sa naleje do 100 ml vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou (1 x 100 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu pri použití 2% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 0,15 g menej polárneho produktu (trans-izoméru) vo forme amorfnej pevnej látky, MS (Cl, NH3) m/z 353 (M+H*, báza) a 0,045 g polárnejšieho produktu (cis-izoméru) vo forme bieleho kryštalického produktu s teplotou topenia 156 až 158 °C, MS (Cl, NHz) m/z 352 (M+H*, báza)

Príklad 22

Cis-4-kyano-4-(1-cyklobutý1-3-etyl-1H-indazol-6-yl) cyklohexánkarboxylová kyselina

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným v príklade 5 pri použití 0,28 g (0,767 mmol) metylesteru cis-4-kyano-4-( 1-cyklobutyl -3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky. Získa sa 0,24 g (89 %) bielej pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu za vzniku 0,15 g bieleho kryštalického produktu s teplotou topenia 201 až 203 °C. MS (m/z) 352 (M+H*, báza)

Príklad 23

Trans-4-kyano-4-(1-cyklobutyl-3-etyl-1H-Indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylová kyselina

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným v príklade 4 pri použití 0,13 g (0,365 mmol) metylesteru trans-4-kyano-4- (1-cyklobutyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexán• · • ·

273 • · • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · karboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky. Biely pevný *

produkt šá prečistí ťiä štipci šilikagélu pri použití zmesi métäňôlu ä metylénchloridu v pomere 5:95, ako elučného činidla.

w

Čistý produkt (80 mg) sa prekryštaližuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 43 mg bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 157 až 159 °C. MS (m/z) 312 (M+H*, báza)

Príklad 24

6-Bróm-3-etyl-1-(4- fluórfenyl)-1H-indazol

5-Bróm-2-propionylfenylester metánsulfónovej kyseliny, pripravený podľa US prihlášky č. 08/046 858, podanej 8. mája 1997, (30 g, 97,66 mmol) sa zmieša s hydrochlor idom 4-fluórfenylhydrazínu (31,76 g, 175,33 mmol) a octanom sodným (30 g, 364 mmol) v mezityléne (400 ml). Reakčná zmes sa 96 hodín v Dean-Starkovom zariadení zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa zriedi 500 ml dietyléLeru a 600 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 500 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (2 x 600 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. K hnedočervenému olejoví tému surovému produktu sa pridá hexán (600 ml). Vzniknutá zmes sa niekoľko minút varí v parnom kúpeli. Stále heterogénna zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, 12 až 14 hodín nechá stáť pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a nerozpustená pevná hnedá látka sa premyje ďalším hexánom. Filtrát, ktorý obsahuje asi 80 % čistého požadovaného produktu sa skoncentruje pri zníženom tlaku.

*

Hnedožltý pevný zvyšok sa prečistí na stĺpci šilikagélu pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 15*·85, ako elučného činidla. Získa sa 14, 1 g svetlozlatohnedej pevnej látky. Po preryštalizovaní z hexánu sa získajú svetlozlatohnedé ihličky s teplotou topenia 72 až 73 °C. MS (APCI) m/z 319 (báza)

Príklad 25 ·· ·· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·

274 ·· ·· • · · · • · • · • · ···· ····

Etylester 4- [3-etyl -1 - C 4- f luórfenyl) - 1H- indazol -6-yl 1-4- hydroxycyk 1 ohexánkarboxy 1 ove j kyse 1 i ny

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným v US prihláške č. 08/046 858, podanej 8. mája 1997 pri použití 3,0 g (9,4 mmol) 6-bróm-3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-1 H-indazolu a 2,0 g (11,7 mmol) etylesteru 4-oxocyklohexánkarboxylovej kyseliny, ako východiskovej látky. Po bleskovej chromatografi i na stĺpci silikagélu pri použití 20 etylacetátu, ako elučného činidla, sa získa 2, 17 g svetložltej polotuhej látky, ktorá je zmesou d i astereoi zomérov.

¹H NMR (CDC1₃): δ 1,25 - 1,3 (t, 3H) , 1,4 - 1,5 (t, 3H) ,

1,6 - 1,78 (m, 2H), 1,8 - 2,5 (m, 7H), 2,70 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 7,+7 - 7,28 (m, 3H) , 7,61 - 7,79 (m, 4H). MS m/z 342,4 (M+H⁺, báza)

Príklad 26

Etylester 4-kyano-4- [3-etyl - 1 - ( 4-f luórfenyl) - 1H - indazol -6-yl]-cyklohexánkarboxylovej kyseliny a etylester 4-[3-etyl-1- ( 4-fluórfenyl)-1H-indazol-6-yl1 -cyklohex-3-énkarboxylovej kyseliny

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným v príklade 7 US prihlášky č. 08/046 858, podanej 8. mája 1997 pri použití 2, 1 g (5,12 mmol) etylesteru 4-[3-etyl-l- ( 4-f luórfenyl ) - 1H- indazol -6-yl ] - 4-hydroxycykl ohexánkarboxy love j kyseliny, ako východiskovej látky. Po bleskovej chromatograf i i na stĺpci Flash 40 Biotage pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 10 = 90 sa získa 0,714 g produktu, ktorý je zmesou diastereoizomérov. MS m/z 420 (M+H+, báza). ¹H NMR (400 MHz, CDC1-,) : δ 1,27 (t, J = 7,26, 3H) ,

1,43 (t, J = 7,68, 3H), 1,57 (s, 2H), 1,85 - 1,98 (m, 2H) ,

2,02 - 2,19 (m, 2H), 2,18 -2,40 (m, 3H), 3,04 (q, J = 7,67, 2H), 4,15 (q, J = 7,26, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 3H), 7,61 (m,

2H), 7,71 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,5, 1H) .

275 • · • · • · • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·

Okrem požadovaného produktu, etylesteru 4-kyano-4-[3-etyl-1- C 4-fluórfenyl ) - 1H- indazol -6-yl Icyklohexánkarboxylovej kysel iny, sa získa hlavný vedľajší produkt a to etylester 4-[3-etyl-l-(4-f luórfenyl) -1H- indazol-6-yl]cyklohex-3-énkarboxylovej kysel iny (1,16 g). MS m/z 393 (M+H⁺, báza). ‘H NMR (400 MHz, CDCI3) ^: á 1,24 (m, 3H), 1,43 (m, 3H), 1,6 - 2,7 (m, 7H), 3,02 (m, 2H) , 4,13 (m, 2H), 6,17 (brs, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 4H) , 7,50 (s, 1H), 7,61 - 7,67 (m, 2H)

Príklad 27

C i s-4-kyano-4- [3-etyl -1 - ( 4 - f luórfenyl) - 1H- indazol-6-ylJ -cyklohexánkarboxylová kyselina

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podobne ako cis-4-kyano-4-( 1 -cyklohexyl -3-etyl - 1H- indazol -6-yl)cyklohexánkarboxylová kyselina, ktorej syntéza je podrobne popísaná v schémach la II US prihlášky podanej 8. mája 1997, pri použití 0,71 g (1,694 mmol) etylesteru 4-kyano-4-[3-etyl -1 -(4-f luórfenyl)- 1H-Indazol-6-ylIcyklohexánkarboxylovej kyseliny.

Teplota topenia: 173 až 175 °C. MS m/z 392 (M+H*, báza). Analýza pre C23H23O12N2F: vypočítané: c 70,57, H 5,66, N 10,73, zistené: C 70,39, H 5,61, N 10,82. ⁺H NMR (400 MHz, CDClg):

δ 1,42 - 1,45 (t, J = 7,57, 3H) , 1,91 (t, J = 13,28, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,23 - 2,35 (m, 4H) , 2,40 - 2,48 (m, 1H), 3,06 (q, J = 7,67, 2H), 7,2 - 7,26 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,47, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5, 7H)

Alternatívne sa cís-4-kyano-4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina môže pripraviť podobným spôsobom ako cis-4-kyano-4-( 1-cyklohexyl-3-etyl - 1H276 • · · · · • · · · ··· · * • · ·· · · ··· · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·

- indazol-6-yl)cyklohexánkarboxy1ová kyselina, pri použití 6-bróm-1-(4-fluórfenyl)indazolu podľa syntetického stupňa znázorneného v schéme 2 stupni 5 a schémy 3 stupňoch 1 až 7 popísaných vyššie.

Príklad 28

4-(3-etyl-1 -(4-fluórfenyl)-1H-indazol -6-yl)cyklohex-3-énkarboxylová kyselina

K miešanému roztoku 1.13 g (2,87 mmol) etylesteru 4-(3-etyl -1 -( 4- f luórfenyl) - 1H- indazol -6-yl) cyklohex-3-énkarboxyl ovej kyseliny v 50 ml metanolu a 15 ml tetrahydrofuránu sa pridá 8,62 ml (8,61 mmol) IM hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Po 3 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje v rotačnej odparke, zriedi 200 ml vody a vodná zmes sa IM kyselinou chlorovodíkovou okysl í na pH 1 a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa 0,31 g bieleho kryštalického produktu s teplotou topenia 214 až 216 °C. MS m/z 365 (M+H+, báza).

Príklad 29

1-Cyklohexyl-3-etyl-6-fluór-1H-indazol

K roztoku 1-(2,4-difluórfenyl)propan-1-ónu (21,29 g, 125,1 mmol) v toluéne (120 ml) sa pridá octan sodný (26,75 g, 326,1 mmol) a metánsulfonát cyklohexylhydrazínu (34,0 g, 163 mmol). Reakčná zmes sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku pri použití Dean-Starkovho odlučovača, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje do IM kyseliny chlorovodíkovej (100 ml). Toluénová vrstva sa oddelí, premyje vodou (75 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (75 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, preflitruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 30,07 g 1 -cyklohexyl-3-etyl-6-fluór-1H-indazolu (výťažok 98 %) .

277 • · • · • · • ··· ^XH NMR (400 MHz, CDC13): S 1,33 (t, 3, J = 7,7), 1,35 - 1,44 (m, 2), 1,47 - 1,96 (m, 8), 2,93 (q, 2, J = 7,7 (, 4,14 4,22 (m, 1), 6,81 (dt, 1, J = 8,9, 2,1), 6,99 (dd, 1, J = 9,8, 2,1), 7,40 (ddd, 1, J = 8,7, 5,2, 0,4). ¹³C NMR (100 MHZ, CDC13): δ 13,97, 20,53, 25,37, 25,84, 32,32, 58,18, 94,77 (d, J = 27,4), 109,11 (d, J = 26,0), 119,38, 121,75 (d, J = 11,5), 139,89 (d, J = 13,0), 146,61, 161,95 (d, J = 242). IR: 2968, 2934, 2856, 1624, 1507, 1174, 1125, 825 cm Analýza pre vypočítané:C 73,14, H 7,77, N

11,37, zistené: _{c 73;33z H} 7,90, N 11,46

Príklad 30

1-( 1-Cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexán-1,4-dikarboni tri 1

K roztoku 1-cyklohexyl-3-etyl-6-fluór-1H-indazolu (1,50 g, 6,09 mmol) a cyklohexán-1,4-dikarbonitrilu (3,27 g, 24,4 mmol) v toluéne (15 ml) sa pridá bis(trimetyDsilylamid draselný (1,82 g, 9,12 mmol). Reakčná zmes sa pri miešaní zahrieva na 100 °C, ochladí na teplotu miestnosti a naleje do IM kyseliny chlorovodíkovej (15 ml). Vrstvy sa rozdelia a organický extrakt sa skoncentruje. Surový produkt sa 20 minút mieša v 20% etylacetáte v hexánoch (15 ml). Pevná látka sa odfiltruje (regeneruje sa 1,1 g cyklohexán-1,4-dikarbonitrilu) . Filtrát sa skoncentruje na surový olej. S cieľom charakterizácie sa purifikujú diastereo1zornéry (chromatografiou na silikagéle (125 g) pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2=1, ako elučného činidla). Získa sa 1,69 g izolovaného produktu (výťažok 77 %). Diastereoizomér

278 ···· ··· ··· • · · · ··· · · • · ·· ·· · · · · • · ·····* ···· ···· ·· ·· ·· .

s vyššou hodnotou Rf: NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 1,37 (t, 3,

J = 7,7), 1,24 - 1,78 (m, 4), 1,92 - 2,10 (m, 6), 2,19 - 2,35 (m, 8), 2,98 (q, 2, J = 7,7), 3,25 - 3,17 (m, 1), 4,30 - 4,39 (m, 1), 7,19 (dd, 1, J = 8,5, 1,7), 7,51 (d, 1, J = 0,8), 7,71 (d, 1, J = 8,5). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl-j): δ 14,07, 20,60, 25,34, 25,79, 25,92, 32,61, 33,36, 44,30, 57,66, 105,92, 117,04, 121,00, 121,52, 121,79, 122,09, 137,33, 139,54, 146,41. IR 2934, 2239, 1620, 1448, 1435, 1238, 1049, 803 cm”¹. Analýza pre C₂₅H_2gN₄: vypočítam

C 76,63, H 7,83, N 15,54, zistené: C 76,69, H 7,78, N 15,65

Diastereoizomér s nižšou hodnotou Rf^{: 1}H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,36 (t, 3, J = 7,7), 1,42 - í,53 (m, 2), 1,74 - 1,82 (m, 2), 1,89 - 2,08 (m, 8), 2,17 - 2,34 (m, 6), 2,58 (tt, 1, J = 12,2, 3,5), 2,97 (q, 2, J = 7,7), 4,28 - 4,36 (m, 1), 7,09 (dd, 1, J = 8,5, 1,7), 7,49 (d, 1, J = 1,0), 7,69 (d, 1, J = 8,5). ¹³C NMR (100 MHz, CDC13): δ 14,02, 20,57, 25,32, 25,81, 27,07, 27,27, 32,57, 36,04, 43,63, 57,75, 106,05, 116,65, 121,17, 121,50, 122,13, 137,17, 139,54, 146,38. IR: 2935, 2231, 1620, 1447, 1211, 1061, 807 cm¹. -Analýza pre. ^25^28^4 vypočítané' C 76,63, H 7,83, N 15,54, zistené: C 76,52, H 7,95, N 15,37

279

··	··	··	··	·· ·
• ·	• ·	• ·	•	• ·	··
•	•	• ·	···	• ·	•
•
•	•	• ·	• ·	• ·	•
····	····	··	··	··	···

Príklad 31

Etylester 4-kyano-4-( 1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny

Roztokom 1 - (1-cyklohexyl-3-etyl-1H-indazol-6-yl)cyklohexán-1,4-dikarbonitrilu (2,58 g, 7,16 mmol) v etanole (35 ml) sa 20 minút vedie prúd plynného chlorovodíka. Reakčná zmes sa 20 minút mieša a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. K surovému produktu sa pridá toluén (20 ml) a voda (20 ml). Výsledná zmes sa 8 hodín mieša. Vrstvy sa rozdelia a toluénová vrstva sa skoncentruje na surovú penu. S cieľom charakterizácie sa chromatografiou na silikagéle (125 g) pri použití zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4:1 izolujú diastereoizoméry (2,37 g izolovaného produktu, výťažok 81 %).

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY • · • ···

   1. Terapeuticky aktívne látky a ich jednoLlivé členy, zahrnujúce zlúčeniny obsahujúce Indazol, pričom tieto členy a ich terapeutická aktivita sú priamym výsledkom bioizostérického nahradenia katecholu indazolom v zlúčeninách obsahujúcich katechol, ktoré vykazujú uvedenú terapeutickú aktivitu, pričom nekatecholové substituenty sú pred a po takomto nahradení rovnaké alebo homológne, pričom tieto látky zahrnujú zlúčeniny všeobecného vzorca I¹ alebo I² (I¹) (I²) kde

   R^c predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z vodíka; hydroxyskupiny; skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; a fenylskupiny substituovanej 0 až 2 substituentmi R^s, kde R^s predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z brómu, chlóru a fluóru; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a CF3

   Rä predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z vodíka; alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka; skupiny -(CHz)n-cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2;

   • ·

   281 • · • ··· • · · · · · · ···· ···· ·· ·· ··

   -alkylalkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -(CH2)n-heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2; a -(Z*)b(Z”)o-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavuje každý nezávisle číslo 0 alebo 1, Z* predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Z predstavuje skupinu -0-, -S-, -SO2- alebo -N(R⁹)-, pričom alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zvyšky uvedené v definícii Rⁿ sú substituované O až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého 2 halogénu; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; tri fluórmetylskupiny; nitroskupiny; a skupiny -C(=0)0R⁹, -C(=0)NR⁹R^1Q, -NR⁹R^1Q a -S(=0)2NR⁹R^ÍO;

   pričom arylový zvyšok zahrnuje člen zvolený 20 súboru v podstate 21oženého 2 fenylskupiny; naftylskúpiny, i ndenyl skupiny (odvodenej od 2, 3-dihydro-1H-indénu) ; indanylskupiny; a f1uorenylskupiny (odvodenej od 9-H-fluorénu);

   pričom heterocyklylový zvyšok zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z akridinyl-, benz i m i dazoly1 -, benzodioxolánu,

   1,3-benzodioxol-5-yl-, benzotb]f uryl-, benzo[b]tlenyl-, benzoxazolyl-, benzLiazolyl-, karbazolyl-, cinolinyl-,
2. 2,3-dihydrobenzofuryl-,

   1,3-dioxánu,

   1,3-dioxolánu, 1,3-ditlánu,

   1,3-dltiolánu.

   furyl-, imidazolidinyl- , imidazolinyl-, imidazolyl-,

   1H-indazolyl, indolinyl-,

   Indolyl-,
3. 3H-indolyl-, i20indolyl- , izochinolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, morfolinyl-, 1,8-naftyridinyl- , oxadiazolyl-,

   1,3-oxatiolánu, oxazolidinyl, oxazoly 1, oxiranyl-, paratiazinyl-, fenazinyl-, fenotiazinyl -, fenoxazinyl-, ftalazinyl-, piperazinyl-, piperidýl-, pteridinyl-,

   282 ·· pyrazolidinyl-, pyrany1 -, pyraz i nyl-, pyrazolo[1,5-c]triazinyl- , pyridyl-, pyrimldinyl-, pyrimidyl-, pyrolyl-, purinyl-, chinazolinyl- , pyrazolyl-, ·· ·· ·· ·· • · ··· ··· • · ···· « · • · · · · · · ···· ·· ·· ·· · ···· pyrazolinyl-, pyridazinyl-, pyrolIdinyl-, chinolyl-, 4H-chinolizinyl-, chinoxalinyl-, LeLrazolidinyl-, tetrazolyl-, tiadlazolyl-, tiazolidinyl-, tiazolyl-, tienyl-, tiomorfolinyl-, triazinyl- a triazolylskupiny; a

   R⁹

   R¹⁰ predstavuje každý nezávisle vodík až 4 atómami uhlíka substituovanú alebo alkylskupinu s 1

   O až 3 atómami fluóru;

   R^B predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka;

   alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka;

   alkenylskupiny s až 3 atómami uhlíka; fenylskupiny;

   cyk1oa1ky1skúp i ny

   3 až 7 atómami uhlíka a skupiny

   -alkylcykloalkyl s až 2 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až cykloalkylovej časti; pričom alkylové, alkenylové a fenylové skupiny uvedené v definícii R^B sú

   7 atómami uhlíka substituované O až

   3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z metylskúpiny, etylskúpiny, tri fluórmetylskupiny halogénu: a

   Ra

   Rb predstavujú každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a nekaLeoholových substituentov zlúčenín, ktoré sú priamym výsledkom bioizostérického nahradenia katecholu indazolom v zlúčenine obsahujúcej katechol s uvedenou terapeut i ckou aktivitou, pr i čom nekatecholové substituenty sú pred a po takomto nahradení rovnaké alebo homológne;

   pričom Ra a Rb nemôžu obidva súčasne predstavovať atómy vodíka;

   a ich farmaceutický vhodné soli.

   2. Terapeuticky aktívne látky podľa nároku 1, kde terapeutická aktivita zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z aktivity inhibítora cholínesterázy. aktivity

   283 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ··· _β· · · · ··· · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ₉ adrenergického ati-antagonistu a βι-agonistu, aktivity inhibítora vápnikového kanála, antineopiastickej aktivity a aktivity inhibítora fosfodiesterázy typu IV.

   3. Terapeuticky účinné látky podľa nároku 1, ktoré zahrnujú terapeuticky aktívne zlúčeniny s bioizostérickým nahradením katecholu indazolom, kde Ra a Rb predstavujú každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodika a nekatecholových substi tuentov, s vylúčením prípadu, v ktorom Ra. a Rb súčasne predstavujú atómy vodíka; pričom Ra a Rb zahrnujú člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z typov I až V definovaných ďalej:

   (I) cholínergickí antagonisti a anticholinesterázové činidlá zahrnujúci zlúčeniny všeobecných vzorcov 5.10 alebo 5.11 kde

   R^ci, Rⁿi, a R^Bi majú rovnaký význam ako R^c, R^R a R^B v nároku 1, ktorým zodpovedajú; a

   R*a a R¹b predstavujú každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 5.12, 5.14, 5.16,

   5.18, 5.19, 5.21, 5.23, 5.25, 5.26 a 5.28 uvedenými ďalej, pričom však R¹a a R¹b nemôžu súčasne predstavovať atómy vodíka;

   ( I-A) 284 • · · · · · · • · · · ··· • · · · · · ···· ···· ·· ·· 0 rV χθ (5.12) kde R⁴— R³

   R2, R³, a R⁴ sú nezávisle zvolené zo súboru v podstaLe zloženého

   2 vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 substituentmi R⁵, pričom substituent R⁵ je zvolený zo súboru v podstate zloženého z fluóru, chlóru, metylskupiny, trifluórmetylskupiny, hydroxyskupiny a metoxyskupiny;

   (I-B)

   R¹a predstavuje R⁶ a R¹b predstavuje skupinu parciálneho vzorca

   5. 14

   0 (5. 14) kde Ó R⁶ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. a1koxyskup i ny s 1 až 4 atómami uhlíka a hydroxyskup i ny:

   (I-C) (5.16)

   285 • · • · • ··♦ kde

   R^s, R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z vyššie uvedených významov R⁵:

   (I-D)

   R¹a a R¹b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

   5. 18 (5.18) kde

   P predstavuje číslo 0 alebo p predstavuje 1 a W predstavuje skupinu -CH2- alebo -NH-:

   R¹² chýba alebo predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   Ri^A a Ri^B majú vyššie uvedený význam: a

   R¹³ predstavuje skupinu -CH3 alebo predstavuje zvyšnú časť zvyšku vzorca 5.18, čím vznikne bis-zlúčenina parciálneho vzorca 5.19 • ·

   286 (5.19) kde HX predstavuje adičnú soľ s kyselinou;

   (I-E) kde (5.21) člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -NH2; -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; a -N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, ktoré sú vzájomne nezávislé;

   R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ predstavuje každý

   287 (I-F) kde skupina vzorca predstavuje zvyšok nasýtenej (5.23) sekundárnej heterocykl ickej bázy so 4, 5. 6 alebo 7 atómami v kruhu, kde X predstavuje skupinu -CH2-, -0-, -Salebo -NH-; pričom táto sekundárna heterocyklická báza prednostne predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z pyrolidínu, 1,3-tiazolidínu, imidazolidínu, 1,2-oxazolidínu, 1,3-oxazolidínu, piperidínu, piperazínu, tetrahydro-1,2-oxazínu, tetrahydro-1,3-oxazínu, tetrahydro-1,4-oxazínu, to znamená morfolínu, tetrahydro-1,4-tiazínu a perhydroazep í nu:

   (I-G) (5.25) (5.26) kde

   R¹⁴ má vyššie uvedený význam; a

   288

   • · • • • · • • · · • · · * · • · ··· • • • · • · • · ··· · ···· ·· ·· ·· ·

   R¹⁸ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylová a alkenylová skupina sú substituované 0 až 3 substituentmi R⁵, a substituent R⁵ je zvolený zo súboru v postate zloženého z fluóru, chlóru, metylskupiny, tri fluórmetylskupiny, hydroxyskupiny a metoxyskupiny;

   (I-H)

   R¹^ a R¹b sú brané dokopy za vzniku zvyšku vzorca 5.28 (5.28) kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu;

   Y^A predstavuje skupinu -C(=0)-, -(C=O)NH- alebo -C( =0)N(CH3)-:

   Y^B predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z priamej jednoduchej väzby, priamej dvojitej väzby, skupiny -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, =CH-, =CHCH2-, =CHCH2CH2CH2-, =CHCH2CH2CH2CH2- a =CH-CH=CH-; a

   Y^c predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z cyklohexylskupiny; fenylskupiny substituovanej 0 až 3 substituentmi R²⁰, kde R²⁰ predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z metylskupiny, metoxyskupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny a nitroskupiny;

   pyridylskupiny; 1-naftylskupiny a 2-naftylskupiny;

   (II) adrenergickí cti-antagonist i £i-agonisti zahrnujúci zlúčeniny všeobecných vzorcov (6.22) alebo (6.23)

   289 • · · • · ··· (6.22) (6.23) kde

   R^c2, R^r2 a R^b2 sú definované rovnako ako R^c, R^A a R^B, avšak sú zvolené na nezávislom základe; a

   R²a a R²b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 6.24, 6.26, 6.41,

   6.43, 6.48 a 6.50 uvedenými ďalej, pričom R² _a a R² b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík;

   ( II-A) (6.24) kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu;

   290

   ·· ·· • · · · ·· • · ·· • • · • • · • · • · ··· • · • · • · ········ • · · • · ·· • · · • · *· • · • · ·· • • ···

   R²³ predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka a fenylalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkylskupina, alkenylskúpina a fenylskúpina alebo alkylskupina pripojená k fenyl skúp i ne sú substituované 0 až 3 subst i tuentmi R⁵, kde R⁵ má vyššie uvedený význam, avšak je volený nezávisle; a

   R²⁴ predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

   R²a a R²1 sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

   6.26 kde

   E predstavuje dusík, čo vedie k vzniku pyrimidinylového zvyšku a celej chinazolínovej triedy zlúčenín; alebo predstavuje skupinu CH, čo vedie k vzniku pyridylového zvyšku a celej chinolínovej triedy zlúčenín;

   R²⁵ a R²⁶ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka; hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka: fenylskupiny; benzylskupiny; fenyletylskupiny: a 2-furfurylskupiny; a

   R²⁷ je nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z

   291 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ··· • · · · ··· · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· ·

   (a) (b) (c) (d) R²⁸ _v Vcn, o t X N Ŕ²⁵ Morfolino; 1-azacykloheptyl 1-azacyklooktyl; pyrolidino alebo piperidino \l-R²⁹ (6.27) i (6.28) (6.29) (e) (0 (g) (h) X^N\X R³⁵ L-R³⁹ R⁴³ 1 ^X C_nH_2n r-ⁿY^r45 0 (6.30) (6.31) (6.32) (6.33)

   (II-C) (6.41) kde m predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte celé číslo

   2 a1ebo 3:

   292 n predstavuje celé číslo 2, 3 alebo 4;

   ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ·· · · é ··· · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· predstavuje celé číslo 2 alebo 3: a súčet n + p je 5,

   6 alebo 7;

   (II-D) kde (6.43)

   R⁴⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z

   (a) alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka poprípade subst i tuovanej 1 alebo 2 hydroxyskupinami; fenylalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je na fenylovej časti poprípade subst i tuovaná 1 alebo 2 hydroxyskup i nam i;

   a cinamylskupiny;

   (b) skupiny -CHzCl=0)NHR⁴⁸, kde R⁴⁸ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a fenylskupiny poprípade substituovanej alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, tri fluórmetylskupinou, fluórom, brómom alebo chlórom;

   (c) skupiny -CH2C(=0)NHR⁴⁹R^SO, kde R⁴⁹ a R⁵° majú rovnaký význam ako R⁴⁸, ale sú volené nezávisle;

   (d) zvyšku parciálneho vzorca 6.44

   293 ·· • · ··

   i 0 x (6.44)

   kde atóm dusíka tvorí čast! heterocykl ického zvyšku zvoleného zo súboru v podstate zloženého z morfolinoskupiny; hexametyléníminoskupiny;

   a pyro1 í dinoskupiny; a (e) skupiny-CH2C(-0)OR⁵¹, kde R⁵¹ predstavuje vodík alebo alkylskuplnu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   súboru v podstate .48) predstavuje člen nezávisle zvolený zloženého z vodíka; hydroxyskupiny; a skupiny -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, podľa toho.

   či sa substituent zúčastňuje alebo nezúčastňuje bioizostérického nahradenia; a

   R⁵⁴a a R⁵⁴b sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z CnHzn+i, kde n je zvolený zo súbor zahrnujúceho celé čísla 1, 2, 3 a 4; a (II-F) (6.50)

   294 kde

   R⁵⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; a hydroxyskup i ny: R⁵⁸ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka:

   skupinu predstavuje

   - CH( R⁶⁴) CH( R⁶⁵ ) CH2 - ;

   -C(R⁶⁴)(R⁶⁵)-: -CH(R⁶⁴)CH(R⁶⁵)-: alebo kde R⁶⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka metylskupiny: a R⁶⁵ predstavuje člen nezávisle zvolený súboru v podstate zloženého z vodíka, metylskupiny hydroxyskup i ny:

   R⁵⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: metylskupiny: fenylskúpiny: a benzoylskúpiny: pričom uvedená fenylskupina a benzoylskupina je poprípade substituovaná členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zloženého z m-hydroxyskupiny: P-hydroxyskupiny: m- a p-dihydroxyskupiny; m-alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka: alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka: fluóru, chlóru: kyanoskupiny: hydroxymetylskupiny;

   acetylskúpiny: a o-alylskupiny: a

   R⁶° predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a metylskupiny;

   (III) antagonisti vápnlkového kanála, zahrnujúci zlúčeniny všeobecných vzorcov 7.22 alebo 7.23 (7.22) (7.23)

   295 ·· kde

   R^c3, R^a3 a R^B3 sú definované rovnako ako R^c, R^R a R^B, avšak sú zvolené na nezávislom základe; a

   R³a a R³b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 7.25, 7.28, 7.35 a

   7.41 uvedenými ďalej, pričom R³a a R³b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík;

   pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R³a a R³b je nezávisle zvolený ako vodík; a pričom substituenty okrem vodíka, ktoré definujú každý z R³ _a a R³b zahrnujú člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z parciálnych vzorcov 7.24, 7.25, 7.28, 7.35 a 7.41;

   (III-A) (7.24) (7.25 kde

   R⁷° predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

   296 ·· ·· • · · ·· ·· • · · · • · · ··· • · · · · · · • · · · ·· ·· ·· fenylskupiny; benzylskupiny; a cyklohexylskupiny;

   R⁷¹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

   n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 2, 3 a 4; a m predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 1, 2 a 3:

   (III-B) ese • · • · (7.28) kde

   R⁷³ predstavuje zloženého z člen nezávisle vodíka a alkylsk zvolený zo upiny s 1 až súboru v 4 atómami podstate uhlíka; R⁷⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z jednoduchej väzby a lineárneho alebo rozvetveného alkylénového zvyšku alkylskupiny s 1 až 5 atómam i uhlí ka;

   Wi predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z priamych alebo rozvetvených alkylénových zvyškov alkylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka a 2-hydroxypropylénu;

   R⁷⁵ a R⁷⁶ predstavujú členy nezávisle zvolený zo súboru podstate zloženého z vodíka, metylskupiny, etylskupiny, chlóru a brómu;

   • ·

   297 • ···

   Wz predstavuje zloženého z člen -S-, nezávisle -SO- a -SOz^- zvolený zo V d súboru v podstate A predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate

   zloženého z (a) kde

   R⁷⁷ a R⁷⁸ sú brané dokopy s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku poprípade aromatickej mono- alebo bicyklickéj karbocyk1 i cke j skúp i ny s 5 až

   10 atómami uh1 i ka a popr í páde substituovanej v polohe a vzhľadom na metylénovú skupinu parciálneho vzorca 7.29 substituentom R⁸⁴ definovaným ďalej: poprípade aromatickej päťčlennej heterocyklickej skupiny, ktorej heteroatómy alebo heteroskupiny sú členmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z 0, S, N, -N(R⁷⁹)-, O spolu N, 0 spolu s -N(R⁷⁹), S spolu s N, S spolu s -N(R⁷⁹)-, N spolu s N a N spolu s -N(R⁷⁹)-, s prípadnou substitúciou v polohe a vzhľadom na metylénovú skupinu parciálneho vzorca 7.29 substituentom R⁸⁴ definovaným ďalej, kde R⁷⁹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu: alebo poprípade aromatickej šesť- až desaťčlennej mono- alebo bicyklickej heterocyklickej skupiny, ktorej heteroatómy • · · • · ··· alebo heteroskupiny sú členmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z 0, S, N, -N(R⁷⁹)-, O spolu N, O spolu s -N(R⁷⁹) , S spolu s N, S spolu s -N(R⁷⁹)-, N spolu s N a N spolu s -N(R⁷⁹)-, s prípadnou substitúciou v polohe a vzhľadom na metylénovú skupinu parciálneho vzorca 7.29 substituentom R⁸⁴ definovaným ďalej, kde R⁷⁹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;

   (b) (c) (d) (e) (7.30) (7.31) (7.32) (7.33) kde

   R⁸⁰ a R⁸¹ sú členy nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a fenylskupiny; a brané dokopy s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú poprípade aromatický šesťčlenný karbocyklický kruh;

   R⁸² predstavuje 0 alebo S;

   R⁸³ predstavuje 0; S; alebo -N(R⁷⁹)-;

   R⁸⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až

   299 ··· · · · ··· • · · · ··· · · • · · · · · · · ·
4. 4 atómami uhlíka; cykloalkylskúpiny s 3 až 7 atómami uhlíka; benzylskupiny; a fenylskúpiny poprípade substituovanej 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z fluóru. chlóru, brómu, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a nitroskupiny; a

   R⁸⁵ a R⁸⁶ predstavujú členy nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s

   1 až 4 atómami uhlíka; a benzoylskúpiny;

   (III-C) kde (7.35)

   R⁸⁸ predstavuje vodík alebo skupinu parciálneho vzorca 7.36 (7.36) kde

   R⁸⁹ predstavuje vodík alebo fluór;

   (III-D) w

   • · ·#·

   R³«* a R³b brané dokopy tvoria zvyšok parciálneho, vzorca 7.41 (7.41) kde

   A predstavuje skupinu

   -CH2CH2-;

   -CH=CH-; -NH-C(=O)-;

   -CH2-C(=0)-;

   alebo -C(R⁹⁴)=N-, kde R⁹⁴ predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; a

   B predstavuje metylénskupi nu:

   karbony1skúp i nu;

   alebo t iokarbonylskupinu; alebo

   A predstavuje skupinu -C( =0)-C( =0). - ; -N = CH-; -CH( OH)-C( =0) - ; -CH(OH)-CH2-: -C(=N0H)-C(=0)-; alebo -CH(NHR⁹⁵)-C(=0)-, kde

   R⁹⁵ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú fenylskúpinou, metoxyfenylskupinou alebo dimetoxyfenylskupinou; a

   B predstavuje metylénskupinu;

   E predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z n-alkylénskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka poprípade substituovanej alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka; 2-hydroxy-n-propylénu, 2-hydroxy-n-butylénu alebo

   3-hydroxy-n-butylénu;

   predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z n-alkylénskupiny s 1 až atómami uhlíka popr í páde subst i tuovane j alkylskupinou i až 3 atómam i uhlíka, pričom jedna metylénových skupín tej to n-alkylénskupiny s 2 až 5 karbonylskupinou, pričom B atómami uhlíka môže byť nahradená predstavuje metylénskupinu alebo • ·

   301 • · • · • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · karbonylskupinu, alebo metylén-n-hydroxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kde metylénskupina je pripojená k atómu dusíka;

   R⁹° predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; fenylalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkanoylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a alkenylskupiny s 3 až 5 atómami uhlíka; a

   R⁹¹, R⁹² a R⁹³ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; fluóru; chlóru; brómu; hydroxyskupiny; kyanoskupiny; nitroskupiny; tri fluórmetylskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; dialkylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; alkanoylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka: alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; bisalkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; (tri fluórmetyl )metylaminoskupiny; a (tri fluórmetyl)etylam inoskupiny; a R⁹¹ a R⁹² brané dokopy predstavujú alkyléndioxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;

   (IV) antineoplastické a antiproliferatívne činidlá zahrnujúceho zlúčeniny všeobecných vzorcov 8.21 alebo 8.22 (8.21) (8.22) • ·

   302 • ·

   R^c4, R^a4 a R^b4 sú definované rovnako ako R^c, R^A kde • · • ··· a R^B, avšak sú zvolené na nezávislom základe; a

   R⁴a a R⁴b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 8.23. 8.28,

   8.40 a

   8.45 uvedenými ďalej, pričom R⁴a a R⁴b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík;

   (IV-A) (8.23) kde predstavuje

   2-hydroxyetánsulfónovú kyse1 i nu alebo glukurónovú kyselinu, ako aj farmaceutický vhodnú soľ;

   (IV-B)

   R⁴a a R⁴b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

   8.28 (8.28) kde

   Ar predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný mono- alebo bicyklický arylový alebo heteroarylový kruhový systém obsahujúci 5 až 12 atómov, pričom každý monocyklický kruh

   303 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· β · · · ··· · · • · ·· ·· ··· · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · môže obsahovať O až 3 heteroatómy a každý bicyklický kruh môže obsahovať 0 až 4 heteroatómy zvolené z dusíka, kyslíka a síry, ale tieLo heLeroatómy nie sú vicinálnymi atómami kyslíka a/alebo síry:

   W4 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z väzby: -0-; -S-; -S(=0)-; -S(=0)2-: -OCH2-:

   -C=C-; -C=C-; -C(=S)-; -SCH2-: -NH-; -NHCH2-; -NHCHÍR⁹⁷)-,

   -N(R⁹⁷)- alebo -N(R⁹⁷)CH2^_, kde R⁹⁷ alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: -CH2-CH2- alebo - CH2 - CH2 - CHz -;

   m predstavuje celé číslo zvolené z O, 1, 2 a 3: a

   R⁹⁶ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: -alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka: -fenylskupiny; fenylalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti: fenylalkenylskupiny s 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti: -hydroxyskupiny; hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: -alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: alkoxyalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti: fenylalkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej Časti; fenyloxyskupiny: alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; fenylkarbonyloxyskupiny:

   brómu, chlóru alebo fluóru;

   bróm-, chlór- alebo fluóralkylskupiny s až 3 atómami uhlíka; -nitroskupiny:

   -kyanoskupiny: -aminoskupiny: nono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: fenylkarbonylaminoskupiny; -karboxyskúpiny;

   karboxyalkylskúpiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti: alkoxykarbonylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; fenylalkoxykarbonylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; aminoalkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v • ·

   304 alkoxylovej časti; amidoskupiny;

   mono- a • · • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· dialkylamidoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každé j z a1kýlových častí;

   N,N-cykloalkylamidoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v cykloalkýlovéj časti; alkyltioskupiny s 1 až atómam i uhlíka v alkylovej časti;

   alkylsulf inylskupiny

   1 až atómami uhlíka v alkylovej časti; -sulfonylskupiny;

   monodialkylsulfonylskupiny s až 3 atómami uhlíka v každej alkýlových častí;

   -sulfamoylskupiny;

   monodialkylsulfamoylskupiny s

   1 až 3 atómami uhlíka v každej alkýlových častí; bróm, chlór alejoo m predstavuje f1uórfenylskúp i ny;

   benzoylskupiny; a keď

   R⁹⁴a-etinyl, kde R⁹⁴ predstavuje vodík číslo 1 , azido alebo alkylskupinu

   1 až 6 atómami uhlíka substituovanú O až 2 substi tuentmi, z ktorých každý je člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; aminoskupiny; hydroxyskupiny; R⁹⁴b-0; R⁹⁴b-NH; a (R⁹⁴b)z-N, kde R⁹⁴b predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   (IV-C) (8.40) kde predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 8.41 a 8.42 (8.41) (8.42)

   305 • e ·· • · · · • · • · ········ ·· ·· • · · • · ··· • · · · ·· ·· • 9 • ·· •9 •· ·· · kde m n

   D _Rios predstavuje celé číslo zvolené z O, 1. 2, 3 a 4:

   predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2;

   predstavuje nasýtený uhlík, oxyskupinu alebo tioskupinu;

   predstavuje člen pri každom svojom výskyte v parciálnych vzorcoch 8.41 a 8.42 nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z mono-, di- alebo tri f1uórmetylskupiny; brómu.

   chlóru alebo fluóru;

   nitroskupiny; hydroxyskupiny;

   am i noskup i ny;

   azidoskupiny;

   i zot i okyanatoskup i ny;

   alkylskupiny s

   1 až 4 atómami uhlíka; fenylskupiny;

   t ienylskupiny;

   alkoxyskupiny s až 4 atómami uhlíka;

   benzyloxyskupiny; fenoxyskupiny;

   alkenylskupiny s

   2 až 6 atómami uhlíka; alkinylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka;

   alkyléndioxyskupiny s až 4 atómami uhlíka; kyanoskupiny;

   benzoy1aminoskupiny;

   tr i f1uórme tylkarbony1am i noskup i ny;

   alkanoylaminoskupiny s až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti; alkanoyl-N-monoalebo -N, N-dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí;

   alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej čast i;

   tri fluórmetylsulfonylaminoskupiny;

   alkyltioskupiny s 1 až

   4 atómami uhlíka; alkylsulfinylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

   alkylsulfonylskupiny až 4 atómami uhlíka;

   pyrol-1-ylskupiny;

   piperidín-1-ylskupiny; a pyrolidin-1-ylskupiny; pričom uvedené fenyl-, benzyloxy-, fenoxy- a benzoy1am i noskupi ny sú poprípade monosubstituované členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zloženého z brómu.

   chlóru alebo fluóru, nitroskupiny; tri í 1uórmetylskupiny; hydroxyskupiny; a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: a alkyléndioxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je na obidvoch svojich koncoch viazaná k susedným uhlíkom benzénového zvyšku, ku ktorému je pripojená;

   306 • · • · · • · ···

   R¹⁰⁶ , keď nie je pripojený ku kruhovému uhlíku, ktorý susední s kruhovou oxyskupinou, tioskupinou alebo skupinou -N-, predstavuje člen nezávisle pri každom svojom výskyte v parciálnych vzorcoch 8.41 a 8.42 zvolený zo súboru v podstate zloženého z hydroxyskup i ny;

   am i noskup i ny;

   N-mono- alebo N,N-dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkýlových častí;

   su1 foskup i ny;

   a alkoxyskupiny sl až 4 atómami uhlíka; a

   R¹⁰⁶ , keď je pripojený ku kruhovému uhlíku, ktorý susedí s kruhovou oxyskup i nou, t ioskupinou alebo skupinou -N-, predstavuje člen nezávisle pri každom svojom výskyte v parciálnych vzorcoch 8.41 a 8.42 zvolený zo súboru v podstate zloženého z karboxyskupiny; hydroxyalkylskúpiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; aminoalkylskupiny s 1 až 4 atómami; mono-Na di-N,N-alkylaminoalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; morfol i noal kyl skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

   4-alkylpiperazin-1-ylalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; karboxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; sulfoalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

   (IV-D)

   R⁴ a a R⁴b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

   8.45 (8.45) ·· ·· • · · · • ·

   307 • · ···· ···· ·· ·· • · · • · ··· • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · ·· ··· kde

   R⁹⁶ a m majú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci IV-C, ale sú volené nezávisle;

   Ws predstavuje skupinu -Y-CH2-, -CH2-Y-; alebo -Y-; kde Y predstavuje kyslík, S(O)q, kde q predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; alebo NR^1O°, kde R^1O° predstavuje vodík alebo alkylskupinu s i až 8 atómami uhlíka: a

   R⁹⁹ predstavuje skupinu -ZR¹⁰¹-, kde Z je k R¹⁰¹ pripojený prostredníctvom mostíka (CH2)p, kde p predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;

   a Z predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -V-CH2-,

   -V-CF2-, -CHz-V-,

   -CF2-V- a -V-, kde

   V je člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého z hydrokarbylskupiny s O, 1 alebo 2 atómami uhlíka: karbonylskúpiny: -CH(OH)-; sulfónamidu: amidu: -0-;

   -S(0)q-; a -NR¹⁰², kde R¹⁰² predstavuje vodíka alebo

   R¹⁰¹ je popr í páde alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: a substituovaný cykloalkylskupinou s 3 až alebo poprípade substituovaný 5-, 6-,

   7 atómami uhlíka;

   7-, 8-, 9- alebo

   10-členný karbocyklický alebo heterocyklický zvyšok, pričom karbocyklický zvyšok predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z fenylskúpiny; benzylskúpiny; indénu: naftalénu; tetralínu; dekalinu; cyklopentylskupiny; cyklohexylskúpiny; a cykloheptylskupiny; a heterocyklický zvyšok je člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z furánu; dioxolánu; tiofénu; pyrolu: imidazolu; pyrolidínu: pyránu; pyridínu: pyrimidínu; morfolínu; piperidínu; oxazolínu: oxazolidínu; tiazolu; tiadiazolu; benzofuránu; indolu; izoindolu; chinazolínu; chinolínu; a izochinolínu; alebo R⁹⁹ predstavuje skupinu -ZR¹⁰¹, kde Z predstavuje skupinu -NR¹⁰², a -NR¹⁰² a R¹⁰¹ dokopy tvoria 5-, 6-, 7-, 8-, 9- alebo 10-členný heterocyklický zvyšok definovaný vyššie vo význame R¹⁰¹;

   (V) inhibítory PDE4, predovšetkým inhibítory užitočné pri

   308

   • • · • • • • • ·· • • • • ··· • • • • · • · • • ·· ···· • · ·· ·· • ·

   liečení astmy a iných respiračných zahrnujúcich zlúčeniny všeobecných ·· a zápalových chorôb a stavov, vzorcov 9.0 a 9.1 (9.0) kde (9.1)

   R^c5 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; hydroxyskupiny; skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; -O-alkylalkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a -0-alkylmorfolino s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

   R^As predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka: skupiny -(CHz)n-cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z

   O, 1 a 2; alkoxyalkylskupiny si až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -(CHz)n-heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocykl ickej časti, kde n predstavuje celé Číslo zvolené z 0, 1 a 2; a -(Z*)b(Z²)c*aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v ary1ove j čast i, kde b a c predstavuje každý nezávisle číslo

   0 alebo 1, Z¹ predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, a Z² predstavuje 0, S, SOz alebo NR¹¹⁹, a ďalej, kde heterocyklyl predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z akridlnyl-, benzimidazolyl -, benzodioxolánu,

   1,3-benzodioxol-5-yl- , benzoíb]furyl - , benzoíb]tienyl-,

   309 ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · ·· • · · · ··· ·9

   9 9 9 9 9 99

   9 9 9 9 99

   99 9999 • · ···· ···· benzoxazolyl-, benztiazolyl-, karbazolyl-, ci nolinyl,

   2,3-dihydrobenzofuryl- ,

   1,3-dioxánu,

   1,3-dioxolánu,

   1,3-di tlánu,

   1,3-ditiolánu, furyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl imidazolyl-,

   1H-indazolyl, indolinyl-, indolyl-,

   3H-indolyl -, izoindolyl-, ižochinoly1 - , izot iazolyl-, izoxazolyl-, morfolinyl-, 1,8-naftyridinyl- , oxadiazolyl-,

   1,3-oxatiolánu, oxazolidinyl, oxazolyl, oxiranyl-, paratiazinyl-.

   fenazinyl-, fenotiazinyl- , f enoxaz i ny1 -, ftalazinyl-, piperazinyl-, piperidyl-, pLeridinyl-, pyranyl-, pyrazinyl-, pyrazolidinyl-, pyrazolinyl-, pyrazolo[1,5-c]trlazinyl- , pyrazoly1 -, pyr i daz i ny1 -, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrimidyl-, pyrolyl-, pyrolidinyl-, purinyl-, chinazolinyl-, chinolyl-,

   4H-chinolizinyl -, ch i noxa1 i ny1 -, tetrazolidinyl-, tetrazoly1 -, tiadiazolyl-, tiazolidinyl-, tiazolyl-, tienyl-, tiomorfolinyl-, triazinyl- a triazolylskupiny; a aryl predstavuje karbocyklický zvyšok, ktorý je členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zloženého z benzyl-;

   cis- a trans-dekahydronaftyl -; (indanyl-); indenyl-; 1-naftyl-; 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupiny;

   2,3-ΙΗ-dihydroindenyl2-naftyl-; fenyl-; a pričom a1kýlové, alkenylové, alkoxyalkýlové, heterocyklylové a arylové zvyšky uvedené v definícii R^As sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; mono-, di- a tri fluórmetylskupiny; nitroskupiny; a skupiny -C(=O)OR¹¹⁹, -C(=0)NR¹¹⁹R¹²°, -NR¹¹⁹R¹²° a -S(=0)2NR¹¹⁹R¹²°;

   R^b5 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka: alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; fenylskupiny; cyk loalkyl skúp iny s 3 až 7 atómami uhlíka a cykloalkylalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami ·· ·· ·· • · ···· ···· o 4 w* A KZ ·· ··· • · ·· ·· •· · •· •· •· ·· · ·· ο

   až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z metylskupiny, etylskupiny, mono-, di- a tri fluórmetylskupiny, brómu.

   chlóru u fluóru;

   a R^Bb su nezávisia zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka a ďalej uvedených substituentov, pričom však jeden, ale me obidva zo symbolov R^Ba a R^bô, je nezávisia definovaný ako vodík a uvedené substituenty

   zahrnujú zvyšky parciálnych vzorcov C V-A) n O -Ä 9.5; (V B) 9.6 až O 4 A · / \9 K » V» 9 9.16 až 9.35; f \9 _ T\> O k V Az Z ^z « - t \9 - V\ « 4Λ KV Arf Z S · 37 až 9. 45·· X9 - A \ * n z

   (V-B) člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z R^22Q; -CC -O)NR²²²CCHR²²²)_BC( =0) HR²²²O( CHz)q-ary 1 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;

   -CC-NR²⁴²NH(CHz)p-arzl s 6 až 10 atómami uhlíka arylovej časti; CC=0)NR^2taCCHR²²²)BCC-O)NR²²²C CHzlqOR²²²; -CC-0)NR²²²CCHR^22a)mS-alkyl

   311 • · atómami uhlí ka v

   alkylovej • · • · ········ • · · • · ··· ···

   Čast i;

   -C[=NOC(=0)R²³⁵]R²³⁶; -CR²²⁷R²²⁸CHR²³⁸NR²¹⁹S02(CHz)pA;

   _CR227_R22⁸chR²³⁸NR²¹⁹P(-0)(OR²²²)C(-0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -CR²²⁷R²²⁸CHR²³⁸NR²¹⁹P(=0)(alkoxy)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej

   z alkoxylových čast í; -Z³-R²¹⁷: a -(CR²²⁷R²²⁸)_aNR²¹⁹(C(0))qR²²°, kde P predstavuje celé číslo zvolené z 0, la 2: m predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2. 3, , 4, 5 a 6: a q predstavuje

   celé číslo zvolené z 1 a 2;

   alebo substituenty definujúce R⁵ a a R⁵ b zahrnujú: zvyšok parciálneho vzorca 9.6 až 9.14. vrátane:

   (9.6) (9.7) (9.8) (9.9) (9.10) (9.11) (9.12) (9.13) (9.14)

   312

   • · • • · • • · * · • Hl • é • • • ·· • • • • · • · • • • ···· ···· ·· ·· • · ···

   ( V-C) alebo substituenty definujúce R⁵a a R⁵b zahrnujú:

   člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z 2-oxo-4-pyrolylskupiny: pyrazolylskupiny: 2-oxo-3,4-hydroxy-5-pyrimidinylskupiny: 2-oxo-3,4-dihydro-4-pyr i m i d i ny1skúp i ny: 2-oxote trahydro-4-pyr imidinylskúp i ny; 2 - oxo t e trahydro - 5 - pyr i m i d i ny 1 skúp i ny;

   2-oxo-4-pyrimidinylskupiny: a 2-oxo-5-pyrimidinyl - skupiny: pričom každá z uvedených R⁵ a a R⁵b je substituovaná O, 1, 2, 3 alebo 4 skupinami R²³⁶;

   alebo substituenty definujúce R⁵a a R⁵b zahrnujú:

   zvyšok parciálneho vzorca 9.16 až 9.35, vrátane:

   (9.16) (9.17) (9.18) (9.19) (9.20) (9.21)

   313

   • · · • · · • · • · • · • • • · ··· • · • ···· • · ·· • · ·· • · • · ··

   (9-32) (9.33) (9.34) (9.35)

   C V-D) alebo substituenty definujúce R⁵ a a R⁵b zahrnujú:

   zvyšok parciálneho vzorca 9.36:

   kde

   X² (9.36) prerušovaná čiara označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu:

   X¹ predstavuje skupinu ~CR^A7ZR*⁷³-, keď prerušovaná čiara

   314 • · · · ··· · · ·· • · · · ··· · · · • · · · ·· · · · · · • · ······· ···· ···· ·· ·· ·· ··· označuje jednoduchú väzbu; alebo -CR⁴⁷³-, keď prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu;

   X² predstavuje skupinu -CR⁴⁷⁵R⁴⁷⁷R⁴⁷⁸- alebo -C(=NOR^481>R⁴⁸²-, keď prerušovaná čiara označuje jednoduchú väzbu; alebo -CR⁴⁷⁷R⁴⁷⁸-, keď prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu;

   R⁴⁷² predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; hydroxyskupiny; brómu, chlóru alebo fluóru; a -OR⁴⁷⁹;

   R⁴⁷³ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z kyanoskupiny; kyanometylskupiny; benzyloxyskupiny; -R⁴⁷⁵; -CO2R⁴⁷⁵; -C02<CHzín-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(Y)NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶;

   -C(Y)NR⁴⁷⁵(CH2>p-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -(CH2>n~aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -(CH2)n~(päť- až desaťčlenný heteroaryl) ; kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3; a každá skupina R⁴⁷³ je substituovaná 0 až 3 substituentmi R⁴⁷⁴; a každá skupina R⁴⁷³ je substituovaná 0 alebo 1 substituentom R⁴⁸°;

   R⁴⁷⁴ predstavuje zvolený zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru: kyanoskupiny;

   nitroskupiny;

   alkylskupiny

   1 až 6 atómami uhlíka:

   alkenylskupiny s 2 až atómami uhlíka; -OR⁴⁷⁵;

   cykloalkoxyskupiny s 3 -NR⁴⁷⁵0R⁴⁷⁶; -S(0)mR⁴⁷⁵, až kde nezávisle zvolené z O,

   -(C=0)R⁴⁷⁵R⁴⁷⁶;

   -S0₂NR⁴⁷⁸R⁴⁷⁶;

   atómami uhlíka;

   -NR⁴⁷⁵R^47e;

   m predstavuje

   1 a 2i -C0zR^47S;

   -CR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶S02NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶;

   celé číslo

   -C( =0)R⁴⁷⁵;

   -CR^47SR⁴⁷⁶C( =0>nr⁴⁷⁵r⁴⁷⁶; -NHSO2R⁴⁷⁵; -NHS0zNR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶; -NHC(*0)NR⁴⁷⁵R⁴⁷⁶; -NHC(=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a -NHC(=0)0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti;

   R⁴⁷⁵ a R⁴⁷⁶ predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru • · • · · • · ··· • · · · • · · ·

   315 v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 ·· ·· ·· ·· • · · · • · • · • · ···· ···· • ··· • ·« • ·· • ·· ·· ··· atómami uhlíka;

   R⁴⁷⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého

   -R473;

   2-oxopyridýl -;

   3-oxopyridyl-;

   4-oxopyridyl-;

   2-oxopyrolyl-;

   4-oxotiazolyl-;

   4-oxopiperidýl -;

   2-oxochinolyl-;

   4-oxochinolyl -;

   1-oxoizochinolyl-;

   4-oxooxazolyl-;
5. 5-oxopyrazo1 y 1 -;

   5-oxoa 4-oxoizoxazolylskúpiny; vedených skupín R⁴⁷⁷ je substituovaná O R⁴⁷⁴;

   izoxazolyl-:

   pr i čom každá z až 3 substituentmi

   R⁴⁷⁸ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -R⁴⁷⁵; kyanoskupiny; -(CH2>_P-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti: a -(CH2>p(päť- až desaťčlenný heteroaryl); kde p predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2 a 3; pričom každá z vedených skupín R⁴⁷⁸ je substituovaná O až 3 substituentmi R⁴⁷⁴;

   R⁴⁷⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z formylskúpiny: karbamoylskupiny;

   tiokarbamoylskupíny: alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí: a alkanoylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka: pričom alkylové zvyšky v každej z uvedených skupín R⁴⁷⁹ sú substituované O až 3 substituentmi zvolenými zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru: hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

   r48O predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z cyklobutyl-: cyklopentyl-; cyklohexyl-;

   2-cyklobuten-1-yl -; 2-cyklopenten-1-yl- ; 3-cyklopenten-1-yl-; 2, 4-cyklopentadien-1-yl-: 3, 5-cyklohexadien-l-yl -:

   pyrolyl-: pyrolidinyl-: dioxolanyl-: imidazolyl-> oxazolyl-: imidazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl-; pyranyl-:

   316 piperidyl-; 1,4-dioxanyl-; morfolinyl- ; 1,4-ditianyl-;

   tiomorfolinyl-; piperazinyl -; 1,3,5-tritianyl-; oxazinyl-;

   lzoxazinyl-; oxatiazinyl-; a oxadiazinylskupiny; pričom každá zo skupín R⁴⁸° je substituovaná 0 až 2 alkylskupnami s

   1 až 2 atómami uhlíka; t »

   R⁴⁸¹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate ti zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

   alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; alkinylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -C(Y)N⁴⁷⁵R⁴⁷⁶, -C(Y)NH-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(Y)-alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; -C(Y)-aryloxy s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -C(Y)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;

   R⁴⁸² predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z fenylskupiny a pyr idýl skupiny, pričom každá z uvedených skupín R⁴⁸² je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z brómu, í chlóru alebo fluóru; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

   hydroxyskup i ny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -NN⁴⁷⁵R⁴⁷⁶; a -S(0)_mR⁴⁷⁵, kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; a Y predstavuje 0 alebo S: ( V-E)

   alebo substituenty definujúce R⁵ _a a R⁵b zahrnujú: zvyšok parciálneho vzorca 9.37 až 9.49, vrátane

   317 • · a ich farmaceutický vhodné soli.

   4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 spolu s farmaceutioky vhodným nosičom.

   5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 3 spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
6. 6. Spôsob liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov.

   318 vyzná čujúci sa alebo prevenciu množstvo účinnej prísady.

   cholí nesterázy, akt i v i tu

   Pi -agonistu, aktivitu • · • · ···· tým, že sa pacientovi, potrebuje, podáva ktorá vykazuje adrenerg i ckého inhibítora • · • · ···· ktorý takéto • · ·· ·· • · • ··· • · · • · · • · • · •· · •« •· •· • · · terapeuticky účinné aktivitu inhibítora cŕ 1 - antagon i stu a vápnikového kanála, antineoplastickú aktivitu alebo aktivitu inhibítora fosfodiesterázy typu IV, pričom choroba alebo stav sú mediované alebo spojené s interakciou medzi receptormi a ligandmi charakteristickou pre takúto chorobu alebo stav, ktorá je pozitívne ovplyvňovaná aktívnou prísadou, pričom touto aktívnou prísadou je zlúčenina podľa nároku 1.
7. 7. Spôsob liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov.

   vyzná čuj ú c 1 sa tým, že sa pacientovi, ktorý takéto

   1 tečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo účinnej prísady, ktorá vykazuje aktivitu inhibítora cholínesterázy, aktivitu adrenerg i ckého ct i - antagon i stu a

   Pi-agonistu, aktivitu inhibítora vápn i kového kanála, ant i neopiast i ckú aktivitu alebo aktivitu inhibítora fosfodiesterázy typu IV, pričom choroba alebo stav su mediované alebo spojené interakciou medzi receptormi

   1 i gandm i charakteristickou pre takúto chorobu alebo stav, ktorá je pozitívne ovplyvňovaná aktívnou prísadou, pričom touto aktívnou prísadou je zlúčenina podľa nároku 3.
8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca Ii alebo Iz (I¹) (I²)

   319
9. 9 9 • 9

   9999 9999 kde

   R^c predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z vodíka: hydroxyskupiny; skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka: a fenylskupiny substituovanej O až 2 substituentmi R^s, kde R^s predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z brómu, chlóru a fluóru; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a CF3

   R^A predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého v podstate z vodíka: alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)_n~cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje číslo O až 2: -alkylalkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka: -(CH2)n-heterocykly1 s 3 až 9 atómami uhlíka v heterocyklickej časti, kde n predstavuje číslo 0 až 2: a -(Z’)b(Z)c-ary1 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavuje každý nezávisle číslo O alebo 1, Z* predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Z predstavuje skupinu -0-, -S-, -SOz- alebo -N(R⁹)-, pričom alkylové, alkenylové, alkoxyalkýlové, heterocyklylové a arylové zvyšky uvedené v definícii R^A sú substituované O až 3 substituentmi nezávisle zvolenými 20 súboru zloženého z halogénu: hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka: alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka: cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka: tri fluórmetylskupiny: nitroskupiny; a skupiny -C(=0)0R⁹, -C(=0)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ a -S(-0)zNR^R¹⁰i pričom arylový zvyšok zahrnuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z fenylskúpiny: naftylskupiny, indenylskupiny (odvodenej od 2,3-dihydro-1H-indénu);

   indanylskupiny;

   f1uoreny1skúp i ny (odvodenej od

   9-H-fluorénu);

   320 pričom heterocyklylový zvyšok zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z akridinyl-.

   benzimidazolyl-.

   benzodioxo1ánu,

   1,3-benzodioxol-5-yl-, benzoEb]furyl- , benzo!b]t i enyl- , benzoxazolyl-, benztiazolyl-, karbazolyl-, cinolinyl-,

   2,3-dihydrobenzofuryl-,

   1,3-dioxánu, 1,3-dioxolánu, 1,3-ditiánu,

   1,3-ditiolánu.

   furyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl-, imidazolyl-,

   1H-indazoly1, indolinyl-, indolyl-,

   3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, morfolinyl-, 1,8-naftyridinyl- , oxadi azoly1-,

   1,3-oxatiolánu.

   oxazolidinyl, oxazolyl, oxiranyl-, parat i az i ny1-, fenazinyl-, fenotiazinyl-, fenoxazinyl-, ftalazinyl-, piperazinyl-, piperidýl -, pLeridinyl-, pyranyl-, pyrazinyl-, pyrazolidinyl-, pyrazolinyl-, pyrazoloi1,5-c]Lriazinyl- , pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrimidyl-, pyrolyl-, pyrolidinyl-, purinyl-, chinazolinyl-, chinolyl-, 4H-chinolizinyl-, chinoxalinyl- , tetrazolidinyl-, tetrazolyl-, tiadiazolyl-, tiazolidinyl- , tiazolyl-,

   L ienyl-, tiomorfolinyl-, triazinyl- a triazolylskúpiny; a

   R⁹

   R¹⁰ predstavuje každý nezávisle vodík až 4 atómami uhlíka substituovanú alebo alkylskupinu s 1

   O až 3 atómami fluóru;

   R^B predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka: fenylskupiny; cykloalkylskúpiny s 3 až 7 atómami uhlíka a skupiny

   -alkylcykloalkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pričom alkylové, alkenylová a fenylové skupiny uvedené v definícii R^B sú substituované O až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z metylskupiny, etylskupiny, trifluórmetylskupiny a halogénu; a

   Ra a Rb predstavujú každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený

   321 • · ···· zo súboru v ·· podstate zloženého z vodíka ·· • · e · e e • · • · · • · • · • · ·· •· · •· •· •· nekatecholových substituentov zlúčenín.

   ktoré sú priamym výsledkom bioizostérického nahradenia katecholu indazolom v zlúčenine obsahujúcej katechol s uvedenou terapeut i ckou aktivitou.

   pr i čom nekatecholové substituenty sú pred a po takomto nahradení rovnaké alebo homológne;

   pričom Ra a Rb nemôžu obidva súčasne predstavovať atómy vodíka;

   a ich farmaceutický vhodné soli;

   (I) cholínergickí antagonisti a anticholínesterázové činidlá zahrnujúci zlúčeniny všeobecných vzorcov 5.10 alebo 5.11

   N- r^b. R^C1 R^Bi r^a/^N' A r^a<\₌₌A^r R¹b (5. 10) (5.11)

   kde

   R^C1, R^Ai, a R®t majú rovnaký význam ako R°,

   R^A a R® v nároku 1, ktorým zodpovedajú; a

   R¹» a R¹b predstavujú každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 5.12, 5.14, 5.16.

   5.18, 5.19, 5.21, 5.23, 5.25, 5.26 a 5.28 uvedenými ďalej, pričom však R¹® a R*b nemôžu súčasne predstavovať atómy vodíka;

   (I-A)

   322 • · · kde (5.12)

   R², R³, a R⁴ sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej O až 3 substituentmi R⁵, pričom substítuent R⁵ je zvolený zo súboru v podstate zloženého z fluóru, chlóru, metylskupiny, trifluórmetylskupiny, hydroxyskupiny a metoxyskupiny:

   ( I-B)

   R*a predstavuje R⁶ a R*b predstavuje skupinu parciálneho vzorca

   5. 14 (5.14) kde

   R⁶ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a hydroxyskupiny;

   (I-C) (5.16) kde

   323

   R⁸,

   R*a

   R⁹ a R*° sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej O až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z vyššie uvedených významov R⁵;

   (I-D) a R*jt> sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca (5.18) kde

   P

   R¹²

   R1^A

   R¹³ predstavuje číslo 0 alebo p predstavuje 1 a W predstavuje skupinu -CHa- alebo -NH-;

   chýba alebo predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   a Rt^B majú vyššie uvedený význam; a predstavuje skupinu -CHs alebo predstavuje 2vyšnú časť zvyšku vzorca 5.18. čím vznikne bis-zlúčenina parciálneho vzorca 5.19 ·· • · ····

   324 ·· • · ···· ·· • · • · • ··· • · · • · · ·· • · •· · •· •· •· ·· · (5. 19) kde HX predstavuje adičnú soľ s kyselinou;

   (I-E) kde (5.21)

   R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -NH2; -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; a -N(alkyl>z s 1 až 4 atómami uhlíka v každej 2 a1kýlových častí, ktoré sú vzájomne nezávislé;

   325 ·· ·· (I-F) (5.23)

   kde skupina vzorca Ό predstavuje zvyšok nasýtenej sekundárne j

   heterocyklickej bázy so 4, 5, 6 alebo 7 atómami v kruhu, kde X predstavuje skupinu -CH2-, -0-, -Salebo -NH-: pričom táto sekundárna heterocyklická báza prednostne predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z pyrolidínu, 1,3-tiazolidínu, imidazolidínu, 1,2-oxazolidínu, 1,3-oxazolidínu, piperidinu, piperazínu, tetrahydro-1,2-oxazínu, tetrahydro-1,3-oxazínu, tetrahydro-i,4-oxazínu, to znamená morfolínu, tetrahydro-1,4-tiažínu a perhydroazepí nu;

   (I-G) (5.25) (5.26) kde

   R¹⁴ vyššie uvedený význam; a

   326

   R¹⁸ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylová a alkenylová skupina sú substituované O až 3 substituentmi R⁵, a substituent R⁵ je zvolený zo súboru v postate zloženého z fluóru, chlóru, metylskupiny, tri fluórmetylskupiny, hydroxyskupiny a metoxyskupiny;

   (I-H)

   R¹a a R¹b sú brané dokopy za vzniku zvyšku vzorca 5.28 (5.28) kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu;

   Y^A predstavuje skupinu -C(=0)-, -(C=O)NH- alebo -C( =0) N( CH3) - '·

   Y^B predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z priamej jednoduchej väzby, priamej dvojitej väzby, skupiny -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, = CH-, =CHCH2-, =CHCH2CH2CHz-, =CHCH2CH2CHzCH2- a =CH-CH=CH-; a

   Y^c predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z cyklohexylskupiny; fenylskupiny substituovanej 0 až 3 substituentmi R²°, kde R²° predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z metylskupiny, metoxyskupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny a nitroskupiny;

   pyr i dyl skupiny; 1-naftyl skupiny a 2-naf tyl skupiny;

   (II) adrenergickí cti -antagonisti βι-agonisti zahrnujúci zlúčeniny všeobecných vzorcov (6.22) alebo (6.23)

   327 (6.22) (6.23) kde

   R^c2. R^r2 a R^b2 sú definované rovnako ako R^c, R^Ä a R^B, avšak sú zvolené na nezávislom základe; a

   R²a a R²b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 6.24, 6.26, 6.41,

   6.43, 6.48 a 6.50 uvedenými ďalej, pričom R²a a R² b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík;

   (II-A) (6.24) kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu;

   328

   R²³ predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka a fenylalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkylskupina, alkenylskupina a fenylskúpina alebo alkylskupina pripojená k fenylskúpine sú substituované O až 3 substituentmi R⁵, kde R⁵ má vyššie uvedený význam, avšak je volený nezávisle; a

   R²⁴ predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

   CII-B)

   R²a a R²b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

   6.26 (6.26) kde

   E predstavuje dusík, čo vedie k vzniku pyrimidinylového zvyšku a celej chinazolínovej triedy zlúčenín; alebo predstavuje skupinu CH, čo vedie k vzniku pyridylového zvyšku a celej chinolínovej triedy zlúčenín;

   R²⁵ a R²⁶ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka; hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; fenylskupiny; benzylskupiny; fenyletylskupiny; a 2-furfurylskupiny; a

   R²⁷ je nezávisle zvolený 20 súboru v podstate zloženého z

   329

   ·· ·· ·· • · · · • • · • • · • · • · • ···· ·♦·· ··

   ·· ·· m • • • · • · • ··· • · • • · • · m • m • · • · ·· ·· ·· ·

   (a) (b) 1 (0 (d) r yN CH, 0 A x N Ŕ^2S Morfoll.no; 1-azacykloheptyl 1-azacyklookcyl; pyrolidino alebo piperidino J-n^2)n-r^m (6.27) (6.28) (6.29) (e) (f) (9) (HJ p(2X-^r’' rÄ R” L-R” r Aa r-ⁿY^r,í 0 (6.30) (6.31) (632) (5.33)

   (6.41) kde m predstavuje nezávisle pri každom svojom výskyte celé číslo

   2 alebo 3;

   predstavuje celé číslo 2. 3 alebo 4;

   330 p predstavuje celé číslo 2 alebo 3; a súčet n + p je 5, 6 alebo 7;

   ···· * *t • ···· • ·· • ·· ···· ·· •· •· • · ·· • ·· ·· ·· ··· kde (II-D) (6.43)

   R⁴⁷ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z (a) alkylskupiny až

   4 atómami uhlíka poprípade subst i tuovanej alebo hydroxyskupinami;

   fenylalky1skupiny

   1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej subst i tuovaná na fenylovej časti poprípade alebo hydroxyskupi nam i;

   a cinamylskupiny;

   (b) skupiny -CHzC(=0)NHR⁴⁸, kde

   R⁴⁸ predstavuje člen (c) nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

   poprípade substituovanej alkoxyskupinou s uhlíka, trif1uórmetylskúpinou, fluórom.

   chlórom ;

   fenylskupiny až 4 atómami brómom alebo skupiny -CHzC(-0)NHR⁴⁹R⁵⁰, kde R⁴⁹ a R⁵⁰ majú rovnaký význam ako R⁴⁸, ale sú volené nezávisle;

   (d) zvyšku parciálneho vzorca 6.44

   ·· ·· ·· ·· am • · • · • e • «1 B • • • • · ··· • a • • · • · • · • · • • • • · • · a a ···· ···· ·· • B • B •

   (6.44) kde atóm dusíka tvorí časť heterocykliokého zvyšku zvoleného zo súboru v podstate zloženého z morfolinoskupiny: hexametyléniminoskupiny: a pyroli d inoskupiny: a (e) skupiny-CHzC(=0)OR⁵¹, kde R⁵¹ predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka:

   R«z predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: hydroxyskupiny: a skupiny -0-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, podľa toho, či sa substituent zúčastňuje alebo nezúčastňuje bioizostérického nahradenia: a

   R⁵⁴a a R⁵⁴b sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z

   CnH2n+i, kde n je zvolený zo súbor zahrnujúceho celé čísla 1, 2, 3 a 4: a (II-F) (6.50) kde

   332 • ···

   R⁵⁷

   ZO • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· súboru v podstate _R58 zloženého z vodíka: alkylskupiny s 1 hydroxyskupi ny;

   predstavuje člen nezávisle zvolený až 2 zo zloženého z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 skupinu predstavuje

   -CH( R⁰⁴ )CH(R⁶⁵)CHz- :

   zvolený zo súboru metylskupiny; a R⁶⁵ atómami uhlíka; a súboru v podstate atómam i uhlí ka;

   -C(R⁶⁴)(R⁶⁵)-: -CH(R⁶⁴)CH(R⁶⁵)-! alebo kde R⁶⁴ predstavuje člen v podstate zloženého z predstavuje člen nezávisle nezávisle vodíka zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka, metylskupiny hydroxyskupi ny;

   R⁵⁹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; metylskupiny; fenylskupiny; a benzoylskupiny; pričom uvedená fenylskupina a benzoy1skúpina je poprípade substituovaná členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zloženého z m-hydroxyskupiny;

   P-hydroxyskupiny; m- a p-dihydroxyskupiny; m-alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; fluóru, chlóru; kyanoskupiny: hydroxymetylskupiny: acetylskupiny; a o-alylskupiny; a

   R⁶° predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a metylskupiny;

   (III) antagonisti vápnikového kanála, zahrnujúci zlúčeniny všeobecných vzorcov 7.22 alebo 7.23 kde (7.23)

   333

   R^c3. R^a3 a R^b3 sú definované rovnako ako R^c,

   R^A a R^B, avšak sú zvolené na nezávislom základe; a

   R³a a R³ b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 7.25, 7.28, 7.35 a

   7.41 uvedenými ďalej, pričom R³a a R³b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík;

   pričom prednostné realizácie zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R³a a R³b je nezávisle zvolený ako vodík; a pričom substituenty okrem vodíka, ktoré definujú každý z R³a a R³b zahrnujú člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z pare i á1nych vzorcov

   7.24, 7.25,

   7.28, 7.35 a 7.41;

   (III-A) kde (7.24) (7.25

   R⁷⁰ predstavuj e člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

   fenylskupiny; benzy1skupiny; a cyklohexylskupiny;

   334

   • · • · • · • • · · • • • · ··· • · • • • · • · • · • · m · ···· ·· • · • · ·

   R⁷¹ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstaLe zloženého 2 alkylskupiny s i až 4 atómami uhlíka;

   n predstavuje celé ClblU nezáv isle zvolené ž 2, 3 ď 4; «& m predstavuje celé CiSlU nezávisle zvolené s 1, a a 0» (III-B)

   (7.23)

   kde R⁷³ predstavuj e člen nezávisle Zvulený 20 súburu v podsLate slúženého s vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; R⁷⁴ predstavuje člen nezávisle zvolený 20 súburu v podstate žluženého 2 j ednoduche j väzby a 1 i neáriiehu dlebu

   ru2vetvenéliu u 1kyléňúvého zvyšku alkylskupiny s i až 5 atómami uhlíka;

   W* predsLavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v pudsLate Slúženého 2 priamych alebo rozvetvených dlhylénových zvyškov alkylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka a 2-hydruxypropylénu;

   R⁷⁵ a R⁷⁶ predsLavujú členy nezávisle zvolený 20 súboru podsLate 21oženého z vodíka, inetylskupiny, etylskupiny, chlóru a brómu;

   Wz predstavuje člen nezávisle zvolený 20 súboz'u v podstate

   OJJ

   • · • · • · • · • · • · • · • • · e • • · ··· • • • • • · · • · • · • • • • · • · • • ···· ···· ·· ·· • ·

   zloženého z -S- , h predstavuje uletí zluženéhu z

   SO- a -SOz-» a nezávisle zvolený zu súbux'u v puusLate i eu

   e.ue

   R⁷⁷ a

   B.' — SU bx'ané dokopy s atóiiiuíu uhl íka, ku ktorému sú px'ipu jené.

   za vzniKU jpupx* liatie dX'uiiidL ioke j inunu- alebo b i cyki i cke j kai'bucyki iuke j skupiny s u az iv atúiúaui i um ικα a popx- x paue substi Luuvanej v puluhe a vzhľadum na metylénuvú skupinu ραχ-ci álnehu

   VZUI'Ud subst i Luentuúi R³- definovaným ďalej; popx'ípade αχΌΰια L i cke j päťčlennej heterocyklíckej skupiny, k Lore j he Leroa Lómy alebo heteroskupiny sú členmi nezávisle

   2volenými zo súboru podstate zloženého v O,

   S.

   n.

   O spolu s -iu

   R⁷⁹) spolu s n,

   S spolu spolu

   ... M

   S M ä 11 spolu s prípadnou substitúciou v polohe ct vzhľadom na parciálneho vzorca 7 metylénovú skupinu substituentom R³⁴ definovaným ďalej, kde

   R⁷⁹ predstavuje vodík.

   alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka alebo fenylskupinu;

   alebu pupx· í páde αχ'υϊΰαί i cke j

   V · W « , 1 w .

   sesv- az uesavcxennej íňoiiu- aiexxu bicyklickej heterocyklickeí skupiny, R Lux e j hetex*uäLúuiy alebu hetex-uskupiny aú ul entu i nezávisle zvuienými zu súbúx'u v pudstate zloženého 2 O □jo

   O, «V n. *W A k¹ /o * ** * ·» ** - πι R· - t - , v s po i u h , w spoxu S -nklV ^J J , zo spolu s ·· c M, O Spolu s “ ·* * r**7O * ** _ 9 W MV - 1 - , H SpoX U s •v n a K spolu _ ·· z r<7Q * S -íimv > -, s pr í pádnou

   _ > < J Λ .· . ? - . .

   StUUJSUl LUU1UU ., -.-9-¾.. ___t_ 9« J - —

   V >«jiúue a V^si 11 auutu liÔL — - Λ . . 9 / _ . . e

   Itttŕ L·/ 1VI1UVU skupinu pareiálneho vzorca 7

   29 suLaL i LueiiLuiu

   R²- dei inovanýui ďalej.

   kde R⁷⁹ predstavuje alebo zenylskupifiu!

   k C'/

   V UJ » * k ŕ . J»ZO « v

   ÄUe «on w-»O «

   Λ** * Cl Π.^- “ sú členy (íezávisie ^vuletié kio súburu v podsLcxLe ^loženéliu >s vuuikdí dlkylskupiny a í dž 4 dLúiudiui uhlíka! d fény 1skupiny ! d brané dokopy

   XV“ s dLúiuoíu uhl íkd, ku predstavuj ú popi* í paue kdu buuyki i oký kruh;

   predstavuje

   0 alebo S!

   kturéaiu sú pripojené, dX'OÍUdL i oký šesťčlenný pľedsldvuje cien íie'Zdvisle zvolený ^o súboru v pod»Late uloženého 22 vodíka! alkylskupiny s 1 až

   4 dluiudaii uhl xka! oykloalky 1 skupiny s 3 až 7 atómaiúi uhlíka! ben^ylskupiny! a fenylskupiny

   337 • · • · ··· • · • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· · puprípaue substiLuovanej i až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zloženého z fluóru, chlóru, brómu, alkylskupiny s i až 4 atóttatti unlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a nitroskupiny! a predstavujú členy nezávisle zvolené zo súboru v podstate zloženého z vodíka! alkylskupiny s

   1 až 4 atómami uhlíka! a benzoylskupiny!

   F TP W· * iii-v?

   v v

   Kde

   R²² predstavuje vodík alebo skupinu parciálneho vzorca 7.36

   Í, « kLÍ'vt

   R²a a R² b brané dokopy tvoria zvyšok parciálneho vzorca 7.41

   338 • · • · · • · ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· • *

   Kae

   A predstavuje

   Λ·· Λ * Λ A -ΌΠ2-<,1 = O) - bkupiuu -CH2CH2-; -CH-CH-; -Nri-Cí =0)-5 alebo -C(R^O4)^SN-, kde R°⁴ predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlika; a

   B predstavuje metylénskupinu;

   karbonylskupinu;

   alebo t iokarbonylskupinu; alebo

   A predstavuje skupinu -C<*0)-C(-0)-; -N=CH-; -CH(On)-C(-O)->

   -CH(OH)-CHž-; -C( ^aNOH)-C( -Ό) - alebo -CH(NHR?⁵)-C(^a0)- , kde predstavuje vodík alebo alkylskupinu s í až 3 atómami uhlíka substituovanú xenylskúpinou, metoxyienylskupinou alebo dimetoxyiénylskupinou; a

   B predstavuje metylénskupinu;

   E predstavuje člen nezávisle Zvolený zo súboru v podstate zloženého 2 n-alkylénskupiňy s 2 až 4 atómami uhlíka poprípade substituovanej alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka; 2 - hydrOXy-<i-propy lénu, 2-hydťOxy-n-butylénu alebo

   3-hydroxy-n-buty1énu;

   predstavuje člen nezávisle zvolený 20 súboru v podstate zloženého z n-alkylénskupiny s i až atómami uhlíka poprí páde substi tuovanej alkylskupinou

   1 až 3 atómam i m z « um 1 sa, pr i čom jedna metyIónových skupín tej to n-alkylénskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka môže byt nahradená karbony1skup i nou, predstavuje metylénskupinu alebo karbonylskupinu, pričom B alebo metylén-n-hydroxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kde metylénskupina je pripojená k atómu

   339 • · • ··· • · ······ ···· ···· ·· ·· ·· dus i ka:

   R⁹° predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka: fenylalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti: alkanoylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka: alkoxykarbonylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a alkenylskupiny s 3 až 5 atómami uhlíka: a

   R⁹¹, R⁹² a R⁹³ predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka: fluóru: chlóru: brómu: hydroxyskupiny; kyanoskupiny; nitroskupiny; tri fluórmetylskupiny: alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka: alkylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; díalkylamínoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí: alkanoylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka: alkoxykarbonylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: bisalkoxykarbonylamínoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; (tri fluórmetyl) metyl am i noskupiny: a (tri fluórmetyl)etylaminoskupiny: a R⁹¹ a R⁹² brané dokopy predstavujú alkyléndioxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka:

   ( IV) antineoplastické a antiproliferatívne činidlá zahrnujúceho zlúčeniny všeobecných vzorcov 8.21 alebo 8.22 kde

   340 • · · · · · • · · · ··· · · • · · · ·· · · · · • · ······ ···· ···· ·· ·· ··

   R^C4. R^a4 a R^B4 sú definované rovnako ako R^c, R^A a R^B, avšak sú zvolené na nezávislom základe; a

   R⁴a a R⁴b predstavuje každý jednotlivo a nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka a substituentov definovaných parciálnymi vzorcami 8.23, 8.28,

   8.40 a

   8.45 uvedeným i ďalej.

   pr i čom R⁴a a R⁴b nemôžu predstavovať obidva súčasne vodík;

   (IV-A)

   kde H /ΎΥ^Ηζ ch₃ nh₂ (8.23) Z predstavuje 2-hydroxyetánsulfónovú kyse1 i nu alebo

   glukurónovú kyselinu, ako aj farmaceutický vhodnú soľ;

   (IV-B)

   R⁴a a R⁴b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho V2orca

   8.28 (8.28) kde

   Ar predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný nono- alebo bicyklický arylový alebo heteroarylový kruhový systém obsahujúci 5 až 12 atómov, pričom každý monocyklický kruh môže obsahovať O až 3 heteroatómy a každý bicyklický kruh môže obsahovať 0 až 4 heteroatómy zvolené z dusíka, kyslíka

   341

   • · • · • • • • · • ·· • • • • ··· • • • • • • • • · • • • B··· ···· ·· ·· ·· • •4

   a síry, ale tieto heteroatómy nie sú vicinálnymi atómami kyslíka a/alebo síry;

   W4 predstavuje člen nezávisle zvolený 20 súboru v podstate zloženého 2 väzby: -0-; -S-: -S(=0)-: -S(=0)2-; -OCH2-;

   -C=C-: -C=C-: -C(=S)-: -SCH2-; -NH-; -NHCHz-; -NHCH(R⁹⁷)-,

   -N(R⁹⁷)- alebo -N(R⁹⁷)CH2-, kde R⁹⁷ alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; -CH2-CH2 alebo - CH2 - CH2 - CH2 -:

   m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3: a

   R⁹⁶ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka: -fenylskupiny: fenylalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti: fenylalkenylskupiny s 2 alebo 3 atómami uhlíka v alkylovej časti: -hydroxyskupiny: hydroxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti: fenylalkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: fenyloxyskupiny: alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; fenylkarbonyloxyskupiny: brómu, chlóru alebo fluóru: bróm-, chlór- alebo fluóralkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -nitroskupiny; -kyanoskupiny: -aminoskupiny; nono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkýlových častí; alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: feny1karbony1aminoskupiny: -karboxyskupiny: karboxyalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: fenylalkoxykarbonylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej Časti, alkoxykarbonylalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej 2 alifatických častí: aminoalkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; amidoskupiny: nono- a dialkylamidoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;

   342

   • · • • · • • · · • · ··· • · • · ·· • • • • • · • · • · • ···· ···· ·· ·· • š ···

   uhlíka v

   N, N-cykloalkylamidoskupiny s 1 až 3 atómami cykloalkylovej časti; alkyltioskupiny s 1 až atónami uhlíka v alkylovej časti;

   alkylsulf inylskúpiny

   1 až atómami uhlíka v alkylovej časti; -sulfonylskupiny;

   monodialkylsulfonylskupiny s až 3 atómami uhlíka v každej alkýlových čast i;

   -sulfamoylskúpiny;

   monodialkylsulfamoylskupiny s

   1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylových častí; bróm.

   chlór alebo fluórfenylskupiny;

   m predstavuje benzoylskupiny; a keď

   R⁹⁴a-etinyl, kde R⁹⁴ predstavuje vodík číslo 1, az i do alebo alkylskupinu

   1 až 6 atómami uhlíka substituovanú O až 2 substituentmi, z ktorých každý je člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z vodíka; aminoskupiny; hydroxyskupiny: R⁹⁴b-O; R⁹⁴b-NH; a (R⁹⁴b>2-N, kde R⁹⁴b predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka:

   (IV-C) (8.40) kde predstavuje zvyšok parciálneho vzorca 8.41 a 8.42 (8.41) (8.42) kde

   343

   • · • · • • • • • é • · • • • • ··· • · • • • • • • · • • • ···· ···· ·· ·· ·· ···

   m n

   D

   RiOS predstavuje celé číslo zvolené z 0, predstavuje celé číslo zvolené z 0,

   1 2, 3 a 4;

   a 2;

   predstavuje nasýtený uhlík, oxyskupinu alebo tioskupinu;

   člen pri každom predstavuje vzorcoch 8.41 a 8.42 nezávisle svojom výskyte v parciálnych zvolený zo súboru v podstate zloženého z nono-, di- alebo tri fluórmetylskupiny; brómu, chlóru alebo fluóru;

   nitroskupiny; hydroxyskupiny;

   aminoskupiny;

   azidoskupiny;

   i zot i okyanatoskupi ny;

   alkylskupiny s

   1 až 4 atómami uhlíka; fenylskupiny;

   tienylskupiny;

   alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

   benzyloxyskupiny; fenoxyskupiny; alkenylskupiny s

   2 až 6 atómami uhlíka; alkinylskupiny s 2 až 6 atómami uhlí ka;

   alkyléndioxyskupiny s až 4 atómami uhlíka; kyanoskupiny;

   benzoylam i noskupi ny;

   tr i f1uórmety1karbony1am i noskupi ny;

   alkanoylaminoskupiny s až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti; alkanoyl-N-monoalebo -N,N-dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí;

   alkylsulfonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti:

   tri f1uórmetylsulfonylam inoskupiny;

   alkyltioskupiny s 1 až

   4 atómami uhlíka; alkylsulfinylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

   alkylsulfonylskupiny až 4 atómam i uhlí ka;

   pyrol-1-ylskupiny;

   -ylskupiny; pričom benzoylam i noskupi ny nezávisle zvoleným piperidin-1-ylskupiny; a pyrolidin-1uvedené fenyl-, benzyloxy-, fenoxy- a sú poprípade monosubstituované členom zo súboru v podstate zloženého z brómu, chlóru alebo fluóru, nitroskupiny; tri fluórmetylskupiny;

   hydroxyskupiny; a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a alkyléndioxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je na obidvoch svojich koncoch viazaná k susedným uhlíkom benzénového zvyšku, ku ktorému je pripojená;

   R¹⁰⁶ , keď nie je pripojený ku kruhovému uhlíku, ktorý susední s kruhovou oxyskupinou, tioskupinou alebo skupinou -N-,

   344 člen nezávisle • · · • · ··· • · · · · · ········ ·· ·· pri každom svojom výskyte parciálnych vzorcoch 8.41 a 8.42 zvolený zo súboru v podstate zloženého z hydroxyskúp i ny;

   aminoskupiny;

   N-mono-· alebo N,N-dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylových čast í;

   sulfoskupiny;

   až 4 atómami uhlíka; a

   R¹⁰⁶ , keď je pripojený ku kruhovému uhlíku.

   ktorý susedí s kruhovou oxyskupinou, tioskupinou alebo skupinou -N-, predstavuje člen nezávisle pri každom svojom výskyte v parciálnych vzorcoch 8.41 a 8.42 zvolený zo súboru v podstate zloženého z karboxyskupiny; hydroxyalky1 skúpiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; aminoalkylskupiny s 1 až 4 atómami; mono-Na di-N, N-alkylaminoalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; morfolinoalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;

   4-alkylpiperazin-1-ylalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; karboxyalkylskúpiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; sulfoalkylskúpiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

   (IV-D)

   R⁴ a a R⁴b sú brané dokopy za vzniku zvyšku parciálneho vzorca

   8.45 kde (8.45)

   345 ···· ··· ··· • · · ♦ ··· · é • · ····«·· ········ ·· ·· ·· ···

   R⁹⁶ a m najú význam uvedený vyššie pri všeobecnom vzorci IV-C.

   ale sú volené nezávisle;

   Ws predstavuje skupinu -Y-CH2-, -CH2-Y-; alebo -Y-; kde Y predstavuje kyslík, S(O)<i, kde q predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; alebo.NR^1O°, kde R^1O° predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka: a

   R predstavuje skupinu -ZR¹⁰¹-, kde Z je k R¹⁰¹ pripojený prostredníctvom mostíka (CH2)r, kde p predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; a Z predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z -V-CHz-, -V-CF2-, -CH2-V-,

   -CF2-V- a -V-, kde V je člen nezávisle zvolený zo súboru zloženého z hydrokarbylskupiny s O, 1 alebo 2 atómami uhlíka: karbonylskupiny; -CH(OH)-; sulfónamidu; amidu: -0-;

   -S(0)_R-; a -NR¹⁰², kde R¹⁰² predstavuje vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a substituovaný cykloalkylskupinou s 3 až alebo poprípade substituovaný 5-, 6-,

   R¹⁰¹ je poprípade

   7 atómami uhlíka;

   7-, 8-, 9- alebo
10. 10-členný karbocyk1 ický alebo heterocyklický zvyšok, pričom karbocyk1 ický zvyšok predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z fenylskupiny; benzylskupiny; indénu; naftalénu; tetralínu; dekalínu; cyklopentylskupiny; cyklohexylskupiny: a cykloheptylskupiny; a heterocyklický zvyšok je člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zloženého z furánu; dioxolánu; tiofénu; pyrolu; imidazolu; pyrolidínu: pyránu; pyridínu; pyrimidinu; morfolínu; piperidínu; oxazolínu; oxazolidínu; tiazolu; tiadiazolu; benzofuránu: indolu; izoindolu; chinazolínu; chinolínu; a izochinol ínu: alebo R predstavuje skupinu -ZR¹⁰¹, kde Z predstavuje skupinu -NR^1OZ, a -NR¹⁰² a R¹⁰¹ dokopy tvoria

    5-, 6-, 7-, 8-, 9- alebo 10-členný heterocyklický zvyšok definovaný vyššie vo význame R¹⁰¹.